FI101795B - Menetelmiä diritromysiinin muodon II valmistamiseksi ja eristämiseksi sekä välituotteena käyttökelpoinen kiteinen diritromysiinin solvaatti - Google Patents
Menetelmiä diritromysiinin muodon II valmistamiseksi ja eristämiseksi sekä välituotteena käyttökelpoinen kiteinen diritromysiinin solvaatti Download PDFInfo
- Publication number
- FI101795B FI101795B FI921877A FI921877A FI101795B FI 101795 B FI101795 B FI 101795B FI 921877 A FI921877 A FI 921877A FI 921877 A FI921877 A FI 921877A FI 101795 B FI101795 B FI 101795B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dirithromycin
- solvate
- water
- solid
- acetone
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Formation And Processing Of Food Products (AREA)
Description
101795
Menetelmiä diritromysiinin muodon II valmistamiseksi ja eristämiseksi sekä välituotteena käyttökelpoinen kiteinen diritromysiinin solvaatti Tämän keksinnön ala on puolisynteettinen farmaseuttinen kemia, ja se koskee makrolidiantibiootin uusia sol-vaattimuotoja. Tarkemmin ottaen tämä keksintö tarjoaa mak-5 rolidiantibiootin 9-deokso-ll-deoksi-9,ll-{imino-[2-(2-metoksietoksi)etylideeni]oksi}-(95)-erytromysiinin, josta seuraavassa käytetään nimeä diritromysiini, asetoni-, 1-propanoli-, 2-propanoli- ja 1-butanolisolvaatteja. Stabiilit solvaatit tarjoavat tehokkaan tavan eristää farmaseut-10 tisesti hyväksyttävä diritromysiini siten, että puhtaus ja saanto ovat erinomaisia.
Diritromysiini on erytromysiinistä johdettu makro-lidiantibiootti. Antibiootti on kuvattu Boehringer Ingel-heimin US-patentin n:o 4 048 306 esimerkissä 9. Tämän an-15 tibiootin vaikutuskirjo on suunnilleen sama kuin erytromysiinin, muta diritromysiinin edullisena ominaisuutena on, että sillä aikaansaadaan kudoksissa suuri antibiootti-vaikutuksen konsentraatio samalla kun antibiootin pitoisuus plasmassa pysyy pienenä. Tähän saakka tämän antibioo-20 tin puhdistus on ollut hankalaa ja jossain määrin tehotonta .
Patentinhaltijat ovat havainneet, että diritromysiini esiintyy kahtena muotona, jotka voidaan erottaa toisistaan jauheröntgendiffraktometrisesti. Kahta muotoa 25 kutsutaan muodoksi I ja muodoksi II. Diritromysiinin muodolla I on olennaisesti seuraavat jauheröntgendiffraktio-arvot, jolloin d tarkoittaa tasojen välisiä etäisyyksiä ja .! I/I0 suhteellista intensiteettiä: 2 101795 älli ILL· 11,28 1,00 9,81 0,35 5 8,53 0,76 7,67 0,23 7,12 0,02 6.94 0,02 6,66 0,10 10 6,39 0,09 5,97 0,21 5.65 0,69 5.42 0,67 5,18 0,23 15 4,98 0,08 4.83 0,31 4,64 0,07 4.43 0,40 4,26 0,17 20 4,14 0,05 4,06 0,15 3,86 0,15 3,76 0,17 3,62 0,10 25 3,50 0,08 3.43 0,03 3,35 0,07 3,04 0,07 2.95 0,02 ; 30 2,88 0,02 2.84 0,02 2,71 0,03 2.66 0,02 2,58 0,03 35 101795 3 Tähän verrattuna diritromysiinin muodolla II on olennaisesti seuraavat jauheröntgendiffraktioarvot, jolloin d tarkoittaa tasojen välisiä etäisyyksiä ja I/IQ suhteellista intensiteettiä.
5 d(Ä) I/I„ 14,17 0,02 10,43 0,11 9,65 1,00 10 8,86 0,84 8,18 0,54 7.07 0,33 6,99 0,10 6,84 0,21 15 6,59 0,03 6,24 0,05 6.07 0,29 5,97 0,19 5,77 0,06 20 5,54 0,36 5.50 0,47 5,45 0,26 5,13 0,22 5.11 0,29 25 4,84 0,29 4,75 0,47 4,72 0,42 4.50 0,62 4,44 0,31 30 4,24 0,20 4,20 0,05 4.11 0,17 4,09 0,18 3,92 0,14 35 3,87 0,12 101795 4 dill Ι/Ιβ 3.83 0,12 3.73 0,06 5 3,55 0,08 3,49 0,15 3,46 0,07 3,42 0,11 3,33 0,05 10 3,17 0,04 3,11 0,02 2,96 0,04 2.83 0,02 2.74 0,04 15 2,57 0,03
Muodon I kiteet voidaan eristää diritromysiinin asetonitriilisolvaatin kautta ja kuivata ilmassa tai va-kuumissa. Diritromysiinin muodon I valmistusmenetelmä on 20 kuvattu Boehringer Ingelheimin US-patentissa n:o 4 048 306, joka on liitteenä tähän patenttihakemukseen viitteenä. Muodon I varjopuolena on sen metastabiilisuus. Muodon II kiteet ovat yllättäen stabiileja ympäristölämpö-tilassa. On toivottavaa eristää diritromysiinin puhtaat 25 muoto II-kiteet tuotteen tasalaatuisuuden varmistamiseksi.
Tämän keksinnön menetelmä tarjoaa diritromysiinin eristetyn, laadullisesti huomattavasti parantuneen muodon II kätevän, tehokkaan ja ympäristöystävällisen eristämismenetelmän avulla.
'30 On tunnettua, että solvaatit muodostuvat erittäin yksilöllisellä tavalla. On tunnettua, että diritromysiini kiteytyy solvatoituneina kiteinä asetonitriilistä. Diritromysiinin asetonitriilisolvaatti on kuitenkin tunnetusti epästabiili. Ks. P. Lugar, R. Maier, Molecular Structure 35 of 9-deoxy-ll-deoxy-9,ll-imino(2-(2-methoxyethoxy)ethyli- 101795 5 dene)oxy)-(9S)-erythromycin, 9 Journal of Crystal and Molecular Structure, 329 (1979).
Erään näkökohtansa mukaisesti tämä keksintö tarjoaa diritromysiinin asetoni-, 1-butanoli-, 1-propanoli- ja 2-5 propanolisolvaattimuotoja. Keksintö tarjoaa menetelmän diritromysiinin puhdistetun muodon II eristämiseksi, tunnettu siitä, että jokin tämän keksinnön solvaateista lie-tetään sekoittaen liuottimeen, jossa on n. 40... n. 100 % vettä, ja saadaan kiinteä, farmaseuttisesti puhdas dirit-10 romysiini. Diritromysiinin puhdistetussa muodossa II ei olennaisesti ole diritromysiinin muotoa I.
Lisänäkökohtansa mukaisesti tämä keksintö tarjoaa myös menetelmän diritromysiinin muodon II eristämiseksi, tunnettu siitä, diritromysiinin muoto I lietetään sekoit-15 taen liuottimeen, jossa on n. 60... n. 100 % vettä, jolloin liuottimen lämpötila on n. 40... n. 80 °C, ja saadaan kiinteä, farmaseuttisesti puhdas diritromysiini. Toisen näkökohtansa mukaisesti keksintö tarjoaa menetelmän diritromysiinin muodon II saamiseksi, tunnettu siitä, että vä-20 lituote diritromysiini liuotetaan solvaattina tai muotona I etyyliasetaattiin, jolloin etyyliasetaatin lämpötila on suunnilleen ympäristölämpötilassa n. 80 “Csseen, ja saadaan diritromysiinin muoto II. Eräänä lisänäkökohtana tarjotaan diritromysiinin puhdistettu muoto II.
25 Kaikki yllä esitetyt jauheröntgendiffraktioarvot saatiin käyttämällä Nicolet 12 V jauhediffraktomeeriä, joka oli varustettu grafiittimonokromaattorilla, kupa- risäteily 1 = 1,5418 Ängströmiä. On selvää, että näytteen preparointi ja laite-erilaisuudet vaikuttavat intensiteet-30 tiarvoihin.
Tämä keksintö tarjoaa tehokkaan menetelmän diritromysiinin muodon II valmistamiseksi. Diritromysiinin muoto II voidaan valmistaa diritromysiinin asetoni-, 1-buta noli-, 1-propanoli- tai 2-propanolisolvaattien kautta tai 35 muodosta I. Diritromysiinin solvaatit, jotka ovat uusia 101795 6 yhdisteitä, parantavat farmaseuttisesti hyväksyttävän di-ritromysiinin eristämistä poistamalla epäpuhtauksia, kuten HPLC-kromatogrammin tarkastelu osoittaa.
Solvaatit voidaan muodostaa liuottamalla diritro-5 mysiini liuottimeen, jossa on n. 0...80 % vettä ja n. 20 ...100 % ei-vesiliuotinta. Ei-vesiliuotin vastaa haluttua diritromysiinisolvaattituotetta. Halutessaan asetonaatti liuotinseos muodostuu siten vedestä ja asetonista. Seoksen lämpötilan on oltava ympäristölämpötilasta n. 90 °C;seen.
10 Seosta on sekoitettava n. 20 minuuttia tai kauemmin. Tarvittava reaktioaika vaihtelee reaktiolämpötilasta, paineesta ja halutusta reaktioasteesta riippuen. Reaktion edistymistä voidaan seurata jauheröntgendiffraktioteknii-kalla. Edullisia reaktio-olosuhteita ovat reaktiolämpötila 15 n. 50... n 92 eC ja reaktioaika n. 30 minuuttia tai pidempi. Diritromysiinin kiinteä solvaattimuoto voidaan kiteyttää liuoksesta tavanomaisin menetelmin kuten jäähdyttämällä tai jäädyttämällä, ymppäämällä kiteillä, haihduttamalla osa liuoksesta tai lisäämällä vettä tai orgaanisia aineita 20 kiteytymisen edistämiseksi. Kiintoaine voidaan eristää tavanomaisin menetelmin kuten suodattamalla ja sentrifu-goimalla. Eristetty kiintoaine voidaan pestä liuottimena puhtauden parantamiseksi. Solvaatti voidaan kuivata tai käyttää kosteana kakkuna myöhemmissä reaktioissa tai eris- 25 tämismenettelyissä.
Solvaatti voidaan vaihtoehtoisesti muodostaa diritromysiinin muodostuksen yhteydessä. Tämä menetelmä tunnetaan siitä, että liuotetaan 2-(2-metoksietoksi)asetaldehy-di tai vastaava yhdiste hydraatin tai hemiasetaatin muo-30 dossa asetoniin, 1-butanoliin, 1-propanoliin tai 2-pro- panoliin. Liuotin valitaan diritromysiinin halutun sol-vaattimuodon mukaan. Reaktioseokseen lisätään sekoittaen 9(S)-erytromysyyliamiinia. Erytromysyyliamiini on konsent-raatioltaan edullisesti n. 0,2... n. 0,7 moolinen. Asetal-35 dehydin ja erytromysyyliamiinin konsentraatio voi vaihdel- 101795 7 la laajasti, mutta reaktio tapahtuu tehokkaimmin, kun moo-lisuhde on suurempi kuin 1,1 moolia asetaldehydiä per 1 mooli erytromysyyliamiinia. Reaktioseosta sekoitetaan n.
30 minuutista n. 20 tuntiin. Reaktioajan on pohjauduttava 5 haluttuun reaktioasteeseen ja reaktio voi jatkua pidempäänkin. Reaktio voi tapahtua typpisuojassa. Solvaatti voidaan kiteyttää tavanomaisin menetelmin, joita ovat, niihin kuitenkaan rajoittumatta, jäähdyttäminen, ymppääminen kiteillä ja liuottimen haihduttaminen. Prosentuaalista 10 saantoa voidaan parantaa antamalla kiteytymisen jatkua yli yön ja sekoittamalla jäähauteessa. Kiintoaine voidaan eristää tavanomaisin menetelmin. Eristetty kiintoaine voidaan pestä kylmällä liuottimena puhtauden parantamiseksi. Kiintoaine voidaan kuten yllä mainittiin kuivata tai käyt-15 tää kosteana kakkuna.
Diritromysiinin muodon II eristämiseksi voidaan käyttää diritromysiinin asetoni-, 1-butanoli-, 1-pro-panoli- ja 2-propanolisolvaattimuotoja. Yllä mainitusta neljästä solvaatista valittu solvaatti lietetään liuok-20 seen, jossa on n. 80...10 % vettä ja n. 0...20 % ei-vesi-liuotinta. Ei-vesiliuotin vastaa tuotteen solvaattimuotoa ja se on valittava ryhmästä asetoni, 1-butanoli, 1-pro-panoli ja 2-propanoli. Edullisimmassa seoksessa on n. 9... n. 100 % vettä. Lietettä sekoitetaan suunnilleen ympäris-25 tölämpötilasta n. 80 °C:seen n. 2,5 tuntia tai kauemmin. Lämpötila voi vaihdella paineesta ja halutusta reaktionopeudesta riippuen. Reaktion edistymistä voidaan seurata jauheröntgendiffraktiotekniikalla ja differentiaalitermo-analyysillä. Diritromysiinin kiinteä muoto II voidaan ' 30 eristää tavanomaisin menetelmin kuten vakuumisuodattamal- la, suodattamalla tavalliseen tapaan tai sentrifugoimalla. Kiintoaine voidaan pestä vedellä tai liuoksella, joka muodostuu yhdestä neljästä mainitusta liuottimesta ja vedestä, ja kuivata.
35 Diritromysiinin muoto II voidaan vaihtoehtoisesti 101795 8 valmistaa diritromysiinin muodosta I. Diritromysiinin muoto I lietetään ja kuumennetaan ja muoto II eristetään yllä kuvatun menetelmän avulla, jossa käytetään diritromysiinin solvaattimuotoa. Edullinen lämpötila-alue on n. 45... n.
5 80 °C. Menetelmässä saatava tuote on diritromysiinin sta biili muoto II, joka voidaan kuivata vakuumilämpökaapissa tai muulla tunnetulla tavalla.
Muoto II voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa solva-toitumattomasta diritromysiinistä, diritromysiinisolvaa-10 tista tai diritromysiinin muodosta I liuottamalla etyyliasetaattiin tai tolueeniin. Diritromysiini on konsent-raatioltaan edullisesti n. 0,10... n. 0,28 moolinen. Kon-sentraatio voi vaihdella lämpötilasta, paineesta, ajasta ja sekoitusnopeudesta riippuen. Diritromysiinin muoto II 15 voidaan kiteyttää tavanomaisin menetelmin kuten haihduttamalla liuotin, ymppäämällä, jäähdyttämällä ja lisäämällä vastaliuotinta kuten n-heptaania tai n-oktaania. Kiintoaine voidaan eristää tunnetuin menetelmin. Eristetty kiintoaine voidaan pestä vastaliuottimella puhtauden paranta-20 miseksi.
Tehokkaita kuivausmenetelmiä ovat kuivaus vakuumilämpökaapissa, kuivaus ilmassa tai tavanomainen kuivaus vakuumieksikkaattorissa. Solvaatit ovat stabiileja ympä-ristölämpötilassa ja ne kestävät kuivausta vakuumissa.
« 25 Kuivattaessa vakuumissa on varottava solvaatin hajoamista.
Asetonisolvaatti kuivataan edullisesti vakuumilämpökaapissa n. 40... n. 50 °C:ssa ja isopropanolisolvaatti kuivataan edullisesti vakuumilämpökaapissa n. 30... n. 40 °C:-ssa. Diritromysiinin muoto II kuivataan edullisesti vakuu-. 30 milämpökaapissa n. 45... n. 55 °C:ssa.
On huomattava, että diritromysiinin konsentraatio ei ole kriittinen tekijä valmistettaessa diritromysiinin solvaatti tai sen muoto II. Diritromysiinin solvaattimuo-don edullinen konsentraatioalue on n. 0,1.... n. 0,2 moo-35 linen. Diritromysiinin muodon II eristämisessä käytettävän 101795 9 solvaatin edullinen konsentraatioalue on n. 0,1... n. 0,2 moolinen.
Tämän keksinnön solvaatit ovat aitoja solvaatteja, joissa vakiokoostumuksena on n. 1 liuotinmolekyyli per 5 molekyyli diritromysiiniä. Tämän keksinnön solvaatit ovat erityisen käyttökelpoisia stabiilisuutensa vuoksi ympäris-tölämpötilassa. Ne on havaittu hyvin käyttökelpoisiksi diritromysiiniä puhdistettaessa ja välituotteina myöhemmissä reaktioissa.
10 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä edelleen.
Seuraavissa esimerkeissä ilmoitetut tehoarvot tarkoittavat tuotteen puhtautta laskettuna vedettömästä standardista. Koska yhdisteet sisältävät 5...10 % liuotinta, ilmoitetut tehoarvot ovat pienempiä kuin todellinen teho verrattaessa 15 sitä saman liuotinpitoisuuden omaavaan standardiin. Sukulaisaineiden kokonaismäärä (SAK) määritettiin HPLC-analyy-sillä käyttäen UV-detektiota aallonpituudella 205 nm.
Seuraava taulukko on yhteenveto diritromysiinin (muoto I) ja neljän solvaatin 13C-NMR-määrityksistä. Dirit-20 romysiinisolvaattien NMR-spektrit rekisteröitiin kohdassa 75,4 MHz konsentraationa 100 mg/ml deuteroidussa kloroformissa. Siirtymien vertailuna on kloroformi-d kohdassa 77,0 ppm. Diritromysiinispektrit rekisteröitiin kohdassa 75,4 MHz konsentraationa 50 mg/ml deuteroidussa kloroformissa, 25 jossa oli 1 % tetrametyylisilaania. Kemiallisten siirtymien vertailuna on kloroformi-d kohdassa 77,00 ppm. Huomaa NMR-spektritaulukkoa seuraava numeroitu rakennekaava.
101795 10
Taulukko
Merkintä Diritro- Propanoli Iso~ n-butanoli Asetoni _mysiini_propanoli_ 5 1 176,99 176,95 176,95 176,95 176,94 2 44,39 44,39 44,40 44,40 44,40 3 76,88 76,81 76,82 76,81 76,81 4 44,58 44,51 44,52 44,51 44,52 10 5 79,17 79,07 79,08 79,07 79,08 6 74,53 74,51 74,51 74,52 74,49 7 39,28 39,19 39,20 39,19 39,21 8 29,39 29,33 29,34 29,33 29,34 9 66,03 65,95 65,96 65,96 65,96 15 10 27,57 27,51 27,52 27,51 27,51 11 72,75 72,74 72,74 72,76 72,71 11 74,37 74,31 74,32 74,32 74,31 13 76,44 76,37 76,37 76,37 76,37 14 21,41 21,34 21,34 21,34 21,35 20 15 11,23 11,17 11,18 11,17 11,18 16 82,81 82,54 82,66 82,63 82,73 17 71,99 71,90 71,91 71,90 71,93 18 72,90 72,84 72,85 72,85 72,84 19 71,07 70,95 70,96 70,94 70,99 25 20 49,21 49,15 49,16 49,16 49,15 21 12,91 12,85 12,86 12,85 12,86 22 9,01 8,95 8,96 8,95 8,96 23 24,75 24,67 24,68 24,67 24,69 24 20,77 20,74 20,74 20,74 20,73 30 25 14,15 14,09 14,10 14,10 14,10 26 14,85 14,83 14,83 14,84 14,81 101795 11
Merkintä Diritro- Propanoli Iso- n-butanoli Asetoni _mysiini______propanoli_ 5 1' 101,00 100,93 100,94 100,94 100,93 2' 71,09 71,04 71,04 71,05 71,03 3' 65,01 64,91 64,93 64,91 64,94 4' 28,92 28,90 28,89 28,91 28,87 10 5' 69,43 69,36 69,37 69,37 69,37 6' 21,09 21,03 21,03 21,03 21,03 N(CH3)2 40,40 40,34 40,35 40,34 40,34 1" 94,35 94,30 94,31 94,31 94,30 2" 34,46 34,39 34,40 34,40 34,40 15 3" 72,72 72,68 72,68 72,68 72,68 4" 78,47 78,41 78,42 78,41 78,42 5" 65,77 65,72 65,73 65,73 65,72 6" 18,39 18,33 18,34 18,33 18,34 7" 21,86 21,83 21,83 21,83 21,83 20 8" 58,99 58,93 58,93 58,93 58,94
Solvaatti 1 10,8 25,27 13,78 30,78
Solvaatti 2 25,8 64,16 18,85 206,62
Solvaatti 3 64,43 34,80
Solvaatti 4 64,48 25 * 12 1C 1795
Esimerkki 1
Diritromysiinin asetonisolvaatti 4,9 g:n annos 2-(2-metoksietoksi)asetaldehydiä liuotettiin 60 ml:aan analyysipuhdasta asetonia. Reaktio-5 seokseen lisättiin 20,0 g:n annos (9S)-erytromysyyliemiini A:ta. Seosta sekoitettiin 2 tuntia typpisuojassa huoneenlämpötilassa. Seos ympättiin diritromysiinikiteillä ja sekoitettiin yli yön huoneenlämpötilassa.
Reaktioseosta sekoitettiin tunti jäähauteessa.
10 Kiintoaine eristettiin suodattamalla ja pestiin 20,0 ml:lla kylmää asetonia. Kostea kiintoainekakku suspendoi-tiin uudelleen 40 ml:aan asetonia. Uudelleenlietettyä seosta sekoitettiin tunti n. 0... n. 5 °C:ssa. Kiintoaine eristettiin suodattamalla ja pestiin 20,0 ml:11a kylmää 15 asetonia. Kiintoaine kuivattiin vakuumilämpökaapissa yli yön 50 eC:ssa. Tuote tunnistettiin diritromysiinin ase-tonisolvaatiksi jauheröntgendiffraktiometrialla ja NMR-spektroskopialla. Yhdisteen kokonaissaanto oli 17,68 g (77,8 %), teho 91,6 %, SAK 2,9 % (pienentynyt uudelleen-20 suspendointia edeltävästä arvosta 12,2 %).
Esimerkki 2
Diritromysiinin asetonisolvaatti 10,0 g:n annos diritromysiiniä lisättiin 30 ml:aan .. liuotinseosta, jossa oli 90 % asetonia ja 10 % vettä.
25 Reaktioseosta kuumennettiin palautuslämpötilassa ja lisättiin vielä 10 ml liuotinta jäljelle jääneen kiintoaineksen liuottamiseksi. Kirkasta, väritöntä liuosta sekoitettiin samalla lisäten 68 ml 58...60 °C:seen lämmitettyä vettä. Reaktioseosta sekoitettiin 0,5 tuntia n. 58 °C:ssa. Seok-30 sen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan (n. 2 tuntia). Jäähtynyt seos asetettiin jäähauteeseen ja sekoitettiin 2 tuntia. Kiintoaine eristettiin suodattamalla ja huuhdeltiin jäähdytetyllä seoksella, jossa oli 67 % vettä ja 33 % asetonia. Eristetty kiintoaine kuivattiin yli yön vakuu-35 missä 40 °C:ssa. Tuote tunnistettiin diritromysiinin ase- 101795 13 tonisolvaatiksi jauheröntgendiffraktiometriällä. Kokonaissaanto 87,1 %, teho 87,3 %, SAK 1,92 % (pienentynyt lähtö-ainediritromysiinin arvosta 4,51 %).
Esimerkki 3 5 Diritromysiinin asetonisolvaatti 10,0 g;n annos diritromysiiniä lisättiin 55 ml:aan liuotinseosta, jossa oli 90 % asetonia ja 10 % vettä. Reaktioseosta kuumennettiin ja siitä poistui tislautumalla 23 ml liuotinta. Kirkasta, väritöntä liuosta sekoitettiin 10 0,5 tuntia 58...60 °C:ssa. Kuumennettaessa sekoittaen 30 minuuttia lisättiin 52 ml:n annos vettä pieninä määräosina. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan. Jäähtynyt seos asetettiin jäähauteeseen ja sekoitettiin 0,75 tuntia. Kiintoaine eristettiin suodattamalla ja huuh-15 deltiin 20 ml:11a jäähdytettyä seosta, jossa oli 67 % vettä ja 33 % asetonia. Eristetty kiintoaine kuivattiin yli yön vakuumissa 40 °C:ssa. Tuote tunnistettiin diritromysiinin asetonisolvaatiksi jauheröntgendiffraktiometrial-la. Kokonaissaanto 92,6 %, teho 89,0 %, SAK 1,93 % (pie-20 nentynyt lähtöainediritromysiinin arvosta 4,51 %).
Esimerkki 4
Diritromysiinin asetonisolvaatti 9 g:n annos diritromysiinin muotoa 1 lisättiin 27 ml:aan asetonia. Reaktioseos kuumennettiin 50 °C:seen ja 25 sekoitettiin 2,5 tuntia. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä 5 °C:seen ja seosta sekoitettiin 40 minuuttia 5 °C:ssa. Kiintoaine eristettiin suodattamalla ja pestiin 20 ml:11a 5 °C:seen jäähdytettyä asetonia. Näyte kuivattiin vakuumi-lämpökaapissa 50 °C:ssa. Tuote tunnistettiin diritromysii-30 nin asetonisolvaatiksi jauheröntgendiffraktiometrialla.
Saanto 77 %.
14 101/95
Esimerkki 5
Diritromysiinin 1-propanolisoivaatti 5 g:n annos diritromysiiniä lisättiin liuotinseok-seen, jossa oli 5 ml vettä ja 23 ml 1-propanolia. Liuos 5 kuumennettiin kiehuvaksi ja annettiin kiehua, kunnes tilavuus oli 10 ml. Seokseen lisättiin diritromysiiniymppiki-teitä. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan ja näytteeseen lisättiin sekoittaen 20 ml vettä. Kiintoaine eristettiin suodattamalla ja pestiin kolme kertaa 50 10 ml:n annoksilla vettä. Näyte kuivattiin vakuumieksikkaat-torissa. Tuote tunnistettiin 1-propanolisolvaatiksi jau-heröntgendiffraktiometrialla ja NMR-spektroskopialla.
Esimerkki 6
Diritromysiinin 1-propanolisolvaatti 15 10,0 g:n näyte diritromysiiniä liuotettiin liuotin- seokseen, jossa oli 18 ml 1-propanolia ja 12 ml vettä. Liuotin kuumennettiin n. 50 °C:seen jäljelle jääneen kiintoaineksen liuottamiseksi. Liuosta sekoitettiin 0,5 tuntia n. 50 °C:ssa. Kuumennettaessa ja sekoitettaessa 30 minuut-20 tia lisättiin vielä hitaasti 30 ml:n annos vettä. Reaktio-seoksen annettiin jäähtyä ympäristölämpötilaan. Jäähtynyt seos asetettiin jäähauteeseen ja sekoitettiin 1,0 tunti. Kiintoaine eristettiin suodattamalla ja huuhdeltiin 20 ml:11a jäähdytettyä seosta, jossa oli 67 % vettä ja 33 % 25 1-propanolia. Eristetty kiintoaine kuivattiin yli yön va- kuumissa 35 °C:ssa. Kiintoaine tunnistettiin diritromysiinin propanolisolvaatiksi ^-NMR-spektroskopialla. Kokonaissaanto 77,6 %, teho 89,9 %.
Esimerkki 7 30 Diritromysiinin 2-propanolisolvaatti 5 g:n annos diritromysiiniä lisättiin liuotinseok-seen, jossa oli 5 ml vettä ja 23 ml 2-propanolia. Liuos kuumennettiin 55 °C:seen kiintoaineksen liuottamiseksi. Reaktioseos kuumennettiin 83 °C:seen ja annettiin kiehua, 35 kunnes tilavuus oli 10 ml. Seokseen lisättiin sekoittaen 101795 15 diritromysiiniymppikiteitä. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan ja näytteeseen lisättiin sekoittaen 3 ml vettä. Kiintoaine eristettiin suodattamalla ja pestiin kolme kertaa 50 mlsan annoksilla vettä. Tuote kui-5 vattiin ja tunnistettiin 2-propanolisolvaatiksi jauhe-röntgendiffraktiometrialla ja NMR-spektroskopialla.
Esimerkki 8
Diritromysiinin 1-butanolisolvaatti 5 g:n annos diritromysiiniä lisättiin liuotinseok-10 seen, jossa oli 5 ml vettä ja 40 ml 1-butanolia. Liuos kuumennettiin kiehuvaksi ja annettiin kiehua, kunnes reak-tiotilavuus oli 15 ml. Reaktioseos jäähdytettiin sekoittaen huoneenlämpötilaan. Sekoitettuun seokseen lisättiin diritromysiiniymppikiteitä. Reaktioseosta sekoitettiin 10 15 minuuttia ja reaktioseokseen lisättiin 40 ml heksaania solvaatin saostamiseksi. Seosta sekoitettiin 5 minuuttia huoneenlämpötilassa. Kiintoaine eristettiin suodattamalla ja pestiin kolme kertaa 50 ml s n annoksilla deionoitua vettä. Näyte kuivattiin vakuumieksikkaattorissa. Tuote tun-20 nistettiin 1-butanolisolvaatiksi jauheröntgendiffraktiolla ja NMR-spektroskopialla.
Esimerkki 9
Diritromysiinin muodon II eristäminen asetonaatista 20 g:n annos solvatoitumatonta diritromysiiniä li-25 sättiin liuotinseokseen, jossa oli 81 ml asetonia ja 9 ml vettä. Liuos kuumennettiin n. 60 °C:seen. Liuosta pidettiin 60 °C:ssa, kunnes reaktiotilavuus oli 35 ml. Yhden tunnin aikana lisättiin vielä hitaasti 100 ml:n annos vettä. Seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan. Jäähty-30 nyt seos asetettiin jäähauteeseen ja sekoitettiin tunti. Kiintoaine eristettiin suodattamalla ja huuhdeltiin 25 ml:11a jäähdytettyä liuotinta, jossa oli 67 % vettä ja 33 % asetonia. Kiintoaine huuhdeltiin 40 ml:n annoksella ym-päristölämpötilassa olevaa vettä. Diritromysiinin kostea 35 asetonisolvaattikakku sai seistä yli yön ympäristöolosuh- 101795 ie teissä.
Kosteaan asetonisolvaattikakkuun lisättiin 180 ml:n annos vettä. Seos kuumennettiin 70 eC:seen ja sekoitettiin typpisuojassa 4 tuntia 70 °C:ssa. Kiintoaine eristettiin 5 välittömästi suodattamalla ja huuhdeltiin 30 ml:n annoksella 70 °C:seen lämmitettyä vettä. Eristetty kiintoaine kuivattiin vakuumissa 40 °C:ssa yli yön. Kiintoaine tunnistettiin diritromysiinin muodoksi II jauheröntgendif-fraktiometrialla. Kokonaissaanto 90,8 %, teho 96,05 %, SAK 10 3,04 % (pienentynyt solvatoitumattoman diritromysiinin sisältämästä 4,53 %:sta).
Esimerkki 10
Diritromysiinin muodon II eristäminen 10,0 g: n annos diritromysiinin asetonisolvaattia 15 lisättiin sekoittaen ja typpisuojassa 100 ml:aan vettä. Reaktioseoksen lämpötila kohotettiin 74 °C:seen ja sekoitettiin 4 tuntia 72...75 °C:ssa. Lämmin seos vakuumisuoda-tettiin ja pestiin n. 35 ml:11a 60 eC:seen lämmitettyä vettä. Kiintoaine kuivattiin yli yön vakuumissa 50 °C:ssa.
20 Kiintoaine tunnistettiin diritromysiinin muodoksi II jau-heröntgendiffraktiometrialla. Kokonaissaanto reaktiossa oli 8,74 g (87,4 %), teho 90,7 %, asetonipitoisuus alle 0,03 %.
Esimerkin 8 menetelmä toistettiin seuraavin tulok-25 sin: kokonaissaanto 8,77 g (87,7 %), teho 93,2 %, asetonipitoisuus alle 0,03 %.
Esimerkki 11
Diritromysiinin muodon II eristäminen 15 g:n annos diritromysiinin muotoa I lisättiin 150 30 mitään vettä. Reaktioseos kuumennettiin 74 °C:seen ja sekoitettiin 4 tuntia 74 °C:ssa. Kiintoaine eristettiin suodattamalla ja pestiin kaksi kertaa 40 ml:n annoksilla 70 °C:seen lämmitettyä vettä. Näyte kuivattiin vakuumilämpö-kaapissa n. 68 tuntia 25 °C:ssa. Tuote tunnistettiin di-35 ritromysiinin muodoksi II jauheröntgendiffraktiometrialla.
101795 17
Saanto 97,5 %, teho 96,0 %, SAK 3,8 %.
Esimerkki 12
Diritromysiinin muodon II eristäminen 5 g:n annos diritromysiinin muotoa I lisättiin 25 5 ml:aan etyyliasetaattia. Liuos kuumennettiin 76 °C:seen ja annettiin kiehua, kunnes reaktiotilavuus oli n. 15 ml. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan ja näytteeseen lisättiin sekoittaen 20 ml vettä. Kiintoaine eristettiin suodattamalla ja pestiin kolme kertaa 25 ml:n 10 annoksilla vettä. Näyte pestiin kerran heptaanilla. Tuote tunnistettiin diritromysiinin muodoksi II jauheröntgendif-fraktiometrialla.
Esimerkki 13
Diritromysiinin muodon II eristäminen 15 3,01 g:n annos diritromysiinin muotoa I lisättiin 15 ml saan etyyliasetaattia. Reaktioseos kuumennettiin n.
76 °C:seen ja seoksen annettiin kiehua kunnes tilavuus oli n. 10 ml. Lisättiin 20 ml:n annos n-oktaania. Seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan. Kiintoaine eristettiin 20 suodattamalla. Näyte kuivattiin huoneenlämpötilassa. Tuote tunnistettiin diritromysiinin muodoksi II jauheröntgendif-fraktiometrialla. Kokonaissaanto 95 %.
Claims (5)
1. Menetelmä diritromysiinin muodon II valmistamiseksi, tunnettu siitä, että asetoni-, propanoli- 5 tai 1-butanolisolvaatti lietetään liuottimeen, jossa on 40 - 100 % vettä.
2. Menetelmä diritromysiinin muodon II eristämiseksi, tunnettu siitä, että diritromysiinin muoto I lietetään liuottimeen, jossa on 80 - 100 % vettä, jolloin 10 liuottimen lämpötila on 40 - 80 °C.
3. Menetelmä diritromysiinin muodon II saamiseksi, tunnettu siitä, että välituote diritromysiini liuotetaan etyyliasetaattiin, jolloin etyyliasetaatin lämpötila on ympäristölämpötilasta 80 °C:seen.
4. Diritromysiinin kiteinen asetoni-, 1-butanoli-, 1-propanoli- tai 2-propanolisolvaatti.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen diritromysiinin kiteinen asetonisolvaatti. 101 /'SE
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US69284291A | 1991-04-29 | 1991-04-29 | |
US69284291 | 1991-04-29 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI921877A0 FI921877A0 (fi) | 1992-04-27 |
FI921877A FI921877A (fi) | 1992-10-30 |
FI101795B1 FI101795B1 (fi) | 1998-08-31 |
FI101795B true FI101795B (fi) | 1998-08-31 |
Family
ID=24782254
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI921876A FI921876A (fi) | 1991-04-29 | 1992-04-27 | Farmaceutisk komposition innehaollande diritromycin |
FI921877A FI101795B (fi) | 1991-04-29 | 1992-04-27 | Menetelmiä diritromysiinin muodon II valmistamiseksi ja eristämiseksi sekä välituotteena käyttökelpoinen kiteinen diritromysiinin solvaatti |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI921876A FI921876A (fi) | 1991-04-29 | 1992-04-27 | Farmaceutisk komposition innehaollande diritromycin |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP0511800B1 (fi) |
JP (2) | JP3333545B2 (fi) |
KR (2) | KR100194307B1 (fi) |
CN (2) | CN1069197C (fi) |
AT (2) | ATE144425T1 (fi) |
AU (2) | AU655978B2 (fi) |
BR (2) | BR9201540A (fi) |
CA (2) | CA2067275C (fi) |
CY (2) | CY1946A (fi) |
CZ (2) | CZ282021B6 (fi) |
DE (2) | DE69214710T2 (fi) |
DK (2) | DK0511800T3 (fi) |
ES (2) | ES2093779T3 (fi) |
FI (2) | FI921876A (fi) |
GR (2) | GR3020439T3 (fi) |
HK (2) | HK153696A (fi) |
HU (2) | HU215917B (fi) |
IE (2) | IE76296B1 (fi) |
IL (2) | IL101705A (fi) |
MX (2) | MX9201946A (fi) |
MY (2) | MY114226A (fi) |
NO (2) | NO180450C (fi) |
NZ (2) | NZ242505A (fi) |
RU (2) | RU2070203C1 (fi) |
TW (2) | TW216399B (fi) |
YU (2) | YU44392A (fi) |
ZA (2) | ZA922776B (fi) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW271400B (fi) * | 1992-07-30 | 1996-03-01 | Pfizer | |
CR5278A (es) * | 1995-03-24 | 1996-07-04 | Lilly Co Eli | Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina |
DE29724846U1 (de) * | 1996-07-29 | 2004-12-16 | Abbott Laboratories, Abbott Park | Herstellung von kristalliner Form II von Clarithromycin |
ID21762A (id) * | 1996-09-24 | 1999-07-22 | Lilly Co Eli | Formulasi partikel bersaput |
US6390690B1 (en) | 2000-05-17 | 2002-05-21 | 3M Innovative Properties Company | Fiber optic connector for coupling devices on intersecting planes |
CN101547931B (zh) * | 2006-12-05 | 2012-11-14 | 辉瑞有限公司 | 促动内酯多晶型 |
CN102145008B (zh) * | 2010-12-29 | 2013-06-05 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种地红霉素药物组合物及其制备方法 |
CN107151261B (zh) * | 2017-06-09 | 2020-06-12 | 广州大光制药有限公司 | 一种地红霉素化合物的晶型及其结晶制备方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT342770B (de) * | 1975-04-07 | 1978-04-25 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung neuer erythromycinderivate |
DE2515075C2 (de) * | 1975-04-07 | 1985-10-24 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Erythromycinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
EP0184921A3 (en) * | 1984-12-08 | 1986-10-29 | Beecham Group Plc | Erythromycin derivatives |
DE3524572A1 (de) * | 1985-07-10 | 1987-01-15 | Thomae Gmbh Dr K | Feste arzneimittelformen zur peroralen anwendung enthaltend 9-deoxo-11-deoxy-9,11-(imino(2-(2-methoxyethoxy)ethyliden)-oxy)-(9s)-erythromycin und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1992
- 1992-04-15 ZA ZA922776A patent/ZA922776B/xx unknown
- 1992-04-15 ZA ZA922777A patent/ZA922777B/xx unknown
- 1992-04-24 YU YU44392A patent/YU44392A/sh unknown
- 1992-04-24 IL IL10170592A patent/IL101705A/en active IP Right Grant
- 1992-04-24 YU YU44492A patent/YU44492A/sh unknown
- 1992-04-27 ES ES92303753T patent/ES2093779T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-27 HU HU9203168A patent/HU215917B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-04-27 NZ NZ242505A patent/NZ242505A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-04-27 CZ CS921276A patent/CZ282021B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-04-27 CZ CS921277A patent/CZ282218B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-04-27 DK DK92303753.5T patent/DK0511800T3/da active
- 1992-04-27 CA CA002067275A patent/CA2067275C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-27 ES ES92303752T patent/ES2088098T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-27 HU HU9201398A patent/HU213613B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-04-27 MY MYPI92000718A patent/MY114226A/en unknown
- 1992-04-27 BR BR929201540A patent/BR9201540A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-04-27 DE DE69214710T patent/DE69214710T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-27 FI FI921876A patent/FI921876A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-04-27 JP JP10732592A patent/JP3333545B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-27 BR BR929201541A patent/BR9201541A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-04-27 NO NO921616A patent/NO180450C/no unknown
- 1992-04-27 CN CN92103161A patent/CN1069197C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-27 CY CY194692A patent/CY1946A/xx unknown
- 1992-04-27 JP JP04107514A patent/JP3135672B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-27 DE DE69211220T patent/DE69211220T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-27 IE IE921346A patent/IE76296B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-27 CN CN92103160A patent/CN1030611C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-27 MY MYPI92000719A patent/MY109498A/en unknown
- 1992-04-27 MX MX9201946A patent/MX9201946A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-04-27 KR KR1019920007116A patent/KR100194307B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-04-27 IE IE921345A patent/IE74885B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-27 DK DK92303752.7T patent/DK0511799T3/da active
- 1992-04-27 FI FI921877A patent/FI101795B/fi active
- 1992-04-27 RU SU925011639A patent/RU2070203C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-04-27 AT AT92303753T patent/ATE144425T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-04-27 CA CA002067274A patent/CA2067274C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-27 RU SU925011642A patent/RU2045953C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-04-27 EP EP92303753A patent/EP0511800B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-27 IL IL101704A patent/IL101704A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-27 EP EP92303752A patent/EP0511799B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-27 KR KR1019920007117A patent/KR100193742B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-04-27 MX MX9201944A patent/MX9201944A/es unknown
- 1992-04-27 NZ NZ242506A patent/NZ242506A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-04-27 NO NO921617A patent/NO179504C/no unknown
- 1992-04-27 AT AT92303752T patent/ATE138924T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-04-28 AU AU15257/92A patent/AU655978B2/en not_active Ceased
- 1992-04-28 AU AU15255/92A patent/AU646734B2/en not_active Ceased
- 1992-06-09 TW TW081103332A patent/TW216399B/zh active
- 1992-06-09 TW TW081103328A patent/TW315371B/zh active
-
1996
- 1996-07-02 GR GR960401812T patent/GR3020439T3/el unknown
- 1996-08-08 HK HK153696A patent/HK153696A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-11-20 GR GR960403099T patent/GR3021706T3/el unknown
- 1996-12-12 HK HK215096A patent/HK215096A/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-09-05 CY CY197597A patent/CY1975A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2688877B1 (en) | Solid state forms of cabazitaxel and processes for preparation thereof | |
US7538213B2 (en) | Methods for preparation of olanzapine polymorphic form I | |
HU230717B1 (hu) | Eljárás a 4"-es helyzetben szubsztituált 9-dezoxo-9a-aza-9a-homoeritromicin-A-származékok előállítására | |
FI101795B (fi) | Menetelmiä diritromysiinin muodon II valmistamiseksi ja eristämiseksi sekä välituotteena käyttökelpoinen kiteinen diritromysiinin solvaatti | |
KR20010088795A (ko) | EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH의 결정질형태 | |
HU215967B (hu) | Eljárás 6,9-bisz(helyettesített amino)-benzo[g]izokinolin-5,10-dion-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására | |
EP1414836B1 (en) | Process for the preparation of l-ribavirin | |
KR19990036134A (ko) | 에리트로마이신 유도체의 제조 방법 | |
WO2011153221A1 (en) | Solid state forms of ixabepilone | |
DK152133B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oleandomycinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
CN112679575A (zh) | 苝酰亚胺-糖肽类自组装抗冻化合物及其制备方法和应用 | |
RU2515936C2 (ru) | Высокочистый пентамицин | |
EP0285805B1 (en) | New heptaene antibiotic, v-28-3m | |
US20230096670A1 (en) | Intermediate useful for synthesis of sglt inhibitor and method for preparing sglt inhibitor using same | |
RU2130942C1 (ru) | Способ получения 3'-азидо-2', 3'-дидезокситимидина | |
US4542227A (en) | Processes for the preparation of spectinomycin analogs, novel products and intermediates therein | |
KR101256692B1 (ko) | 결정 형태의 1β-메틸카르바페넴 중간체 | |
NZ525116A (en) | Novel polymorphic form of 17- beta -(N-ter.butyl carbamoyl)-4-AZA-5- alpha -androst-1-en-3-one and a process for preparing it | |
EP1907406B1 (en) | Crystalline forms of macrolide compounds endowed with antiinflammatory activity | |
US6605606B1 (en) | Solid forms of tin ethyl etiopurpurin and processes for producing such forms | |
EP1463743A1 (en) | Anhydrate/hydrate of an erythromycin derivative and processes for preparing said anhydrate/hydrate | |
HU208968B (en) | Process for producing 6-acyl, 7-acyl and 6,7-diacyl derivatives of forskoline | |
KR20070012644A (ko) | 약학 화합물의 결정체 형태 | |
EP1754711A1 (en) | Process for producing indolopyrrolocarbazole derivative |