DE2515075C2 - Erythromycinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Erythromycinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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DE2515075C2
DE2515075C2 DE2515075A DE2515075A DE2515075C2 DE 2515075 C2 DE2515075 C2 DE 2515075C2 DE 2515075 A DE2515075 A DE 2515075A DE 2515075 A DE2515075 A DE 2515075A DE 2515075 C2 DE2515075 C2 DE 2515075C2
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Description

OH
CH3 OCH3
i k ihre physiologisch verträglichen Säureaddiiionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, Verfahren zu
|| ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
I;; 25 In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
ρ R die Hydroxygruppe, eine Phenylalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, eine Alkoxy-
Nj gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkoxy-, Alkoxyalkoxy-, Dialkylaminoalkoxy- oder
g Alkoxycarbonylalkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
?4 im Alkylteil, des weiteren
p 30 eine Amidogruppe der allgemeinen Formel -NH-CO-R2, in der R2 eine geradkettige oder verzweigte
;; Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alky-
V- lenteil, eine Phenoxyalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, eine Phenylalkylengruppc
\ mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkenylenteil, eine Phenylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe oder durch
ft eine bis drei Methoxygruppen substituiert sein kann, oder eine Pyridyl-, Furyl- oder Thienylgruppe darstellt,
J;--.'. 35 R kann aber auch eine Sulfonamidogruppe der allgemeinen Formel -NH-SO2-R1 bedeuten, in der R3 eine
f~ Aikyigruppe mit i bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
ν Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich wie folgt herstellen:
a) Durch Umsetzung von Erythromycylamin der Formel II
CH3
H2N
N(CHj)2
(Π)
al) mit Aldehyden der allgemeinen Formel III
O
R-CH2-C
in der R wie oben angegeben definiert ist, oder
(IH)
a2) mit deren Acetaten der allgemeinen Formel IV
OR4
R-CH2-CH
OR5
(IV) 5
in der R wie oben angegeben definiert ist und R4 und R5 die weiter unten beschriebenen Bedeutungen besitzen.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel bei Temperaturen zwischen 00C und 150°C durchgeführt. Als Lösungs- oder Suspensionsmittel kommen vorzugsweise polare Lösungsmittel wie Wasser, Alkohole, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid sowie Gemische dieser Lösungsmittel in Betracht.
Es ist für die Durchführung der Reaktion vorteilhaft, wenn der Aldehyd der allgemeinen Formel III in situ aus den Acetalen der allgemeinen Formel IV freigesetzt wird. Es kommen insbesondere Acetale der allgemeinen Formel IV in Frage, in der R die obengenannten Bedeutungen besitzt, R4 und R', die gleich Quer voneinander verschieden scm können, A'kyigruppci· bedeuten, webe: R und R' auch zusammen mit dem dazwischenliegenden Rest
Χ / C
Ο
ein cyclisches 5- bis 7gliedriges Acetal bilden können.
Zur Freisetzung der Aldehyde der allgemeinen Formel III aus Acetalen der allgemeinen Formel IV sind saure Katalysatoren, insbesondere saure Ionenaustauscher besonders geeignet.
b) Durch katalytische Hydrierung und gleichzeitige Decarboxylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel V,
CH3 O HH
Il I I
RjO-C — C = C-N
* hoCH3
ν \—ο—v^
CHj
CH3-CH
OH
CH3 OCH3
in der
R wie oben definiert ist und R8 einen durch Hydrierung abspaltbaren Rest, beispielsweise den Benzyl-, Benzhydryl- oder Trityirest bedeutet
Die Hydrierung und gleichzeitige Decarboxylierung wird vorteilhafterweise unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen 0° C und 1500C, vorzugsweise aber bei Raumtemperatur durchgeführt Als Lösungsmittel kommen vorzugsweise polare organische Lösungsmittel wie Alkohole, Ester, Dioxan in Betracht. Als Katalysatoren für die Hydrierung sind insbesondere Edelmetalle, zum Beispiel feinverteiltes Palladium oder Platin, geeignet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich gewünschte nfalls in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführen. Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Laurylschwefelsäure in Frage.
Die Ausgangsverbindung Erythromycylamin der Formel II ist literaturbekannt Ihre Herstellung ist beispielsweise in J. med. Chem. 17,105-107 (1974) beschrieben. Aldehyde und Acetale der allgemeinen Formeln III und IV sind ebenfalls literaturbekannt oder lassen sich in Anlehnung an literaturbekannte Methoden herstellen.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V lassen sich durch Umsetzung von Erythromycylamin der Formel II mit ungesättigten Estern der allgemeinen Formel VI
O H
11 /
R'—O — C — C = C (VI)
R R6
ίο in der
R und R8 wie oben definiert sind und R6 die Hydroxy-, Alkoxy- oder Dialkylaminogruppe bedeutet, gewinnen. Die Umsetzung erfolgt in einem organischen Suspensions- oder Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 00C und 1500C, vorzugsweise zwischen 200C und 1200C. Als Lösungs- und Suspensionsmittel dienen Alkohole wie Äthanol, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Gemische dieser Lösungsmittel.
Die ungesättigten Ester der allgemeinen Formel VI, in der R6 die Hydroxygruppe bedeutet, können durch Kondensation von Essigsäureestern der allgemeinen Formel VII
R-CH2-C-OR1 (VU)
in der
R und R8 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Ameisensäureestern in Gegenwart basischer Kondensationsmittel gewonnen werden.
Als basische Kondensationsmittel eignen sich Alkalimetalle, Alkalihydride oder -alkoholate.
Die so erhaltenen Enole lassen sich gegebenenfalls durch Alkylierungsmittel, z. B. Diazomethan, bzw. durch Umsetzung mit Dialkylaminen in Verbindungen der allgemeinen Formel VI überführen, in der R6 die Alkoxygruppe bzw. eine Dialkylaminogruppe bedeutet.
Die Erythromycinderivate der allgemeinen Formel I und ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische Ligenschaften; sie sind insbesondere wirksam gegen gram-positive und gram-negative Bakterien.
Es wurden beispielsweise die in-vitroAktivitäten einiger Substanzen gemäß vorliegender Erfindung und die entsprechenden Aktivitäten des vorbekannten Kondensationsproduktes von Erythromycylamin mit
Acetaldehyd (J. Med.Chem. 17(1974], 105-106) = X
Phenylacetaldehyd (J. Med. Chem. 17 [1974], 105-106) = Y
sowie die Werte fijr das Erythromycin
bestimmt und die MIC-Werte (minimale Hemmwerte) miteinander verglichen.
Es zeigte sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine signifikant bessere Wirkung gegen gram-negative Bakterien neben einer teilweise besseren Wirkung gegenüber gram-positiven Keimen aufweisen. Durch die Verwendung der erfindungsgemäß substituierten Acetaldehyde gelang es, das Wirkungsspektrum der Kondensationsprodukte so zu erweitern, daß diese neuen Kondensationsprodukte im Gegensatz zu Erythromycin und den vorbekannten Erythromycylamin-Kondensationsprodukten als echte Breitspektrum-Antibiotika angesehen werden können. Hinsichtlich der Verträglichkeit bzw. Toxizität bestehen zwischen den vorbekannten und den erfindungsgemäßen Verbindungen keine Unterschiede.
Durchführung der Versuche
Für die Untersuchungen wurde die Methode des Reihenverdünnungstestes im Mikrotitersystem angewandt. Die Prüfung der Substanzen auf Bakteriostase erfolgte in flüssigem Medium. Es wurde die Bakteriostasewirkung bei folgenden Konzentrationen untersucht: 80; 40; 20; 10; 5; 2,5; 1,25; 0,6 und 0,3 μg/ml. Als Nährmedium diente eine Bouillon aus 5 g Pepton, 3 g Fleischextrakt, aufgefüllt mit destilliertem Wasser auf ein Volumen von 1000 ml; pH-Wert 6,7. Das Alter der Primärkulturen betrug 24 Stunden. Die Einstellung der Keimsuspension erfolgte am Photometer (nach »Eppendorf«) (Reagenzglas-Durchmesser 14 mm, Filter 546 nm) anhand der Trübung einer Bariumsulfat-Vergleichssuspension, die durch eine Bariumsulfat-Aufschwemmung erzeugt wurde, welche durch die Zugabe von 3,0 ml l%ige Bariumchloridlösung in97 ml l%ige Schwefelsäure entstand. Nach Einstellung wurden Streptococcus Aronson im Verhältnis 1:150 und die übrigen Testkeime im Verhältnis 1 :1500 mit einer Kochsalzlösung weiter verdünnt.
16 mg der jeweiligen Substanz wurden in 10-mI-Meßkolben eingewogen und mit dem Lösungsmittel bis zur Marke aufgefüllt. Die weitere Verdünnungsreihe wurde mit destilliertem Wasser oder dem jeweiligen Lösungsmittel hergestellt.
Die Vertiefungen der Mikrotiterplatten wurden mit 0,2 ml Nährmedium, 0,01 ml der entsprechenden Substanzverdünnung und mit einem Tropfen Keimsuspension beschickt und 18 bis 20 Stunden bei 3 7° C bebrütet.
Eine Lösungsmittelkontrolle wurde stets mitgeführt.
Die Ablesung wurde makroskopisch vorgenommen, wobei die jeweilige Grenzkonzentration (= niedrigste und bakteriostatisch wirksame Konzentration) ermittelt wurde.
Als Testorganismen wurden benutzt:
I Staphylococcus aureus SG 511 ATCC 9637 im Vergleich zu Erythromycin und den Vergleichssubstanzen X und Y (H. Massey et al) Aktivität MIC ^g/ml) E. coli Ps. aerug.
I Streptococcus Aronson Pseudomonas aeruginosa Hbg. Sc. Aronson ATCC 9637 Hbg.
: Escherichia CoIi
Antibakterielk
Staph. aureus 10 20
SG 511 0,08 5 20
0,08 10 40
0,02 10 40
0,31 0,08 10 20
0,31 0,08 20 40
0,31 0,08 20 20
0,08 0,31 10 20
0,31 0,02 10 20
0,31 0,31 10 20
i In der nachfolgenden Tabelle sind die ermittelten minimalen Hemmkonzentrationen (MIC) der erfindungsge- 0,31 0,08 10 40
j mäßen Verbindungen 0,08 0,31 10 20
! aufgeführt.
S-Vi
f. 		0,08 1,25 10 40
Si
ffi Tabelle
% 		0,31 0,08 20 10
(7
P 		0,31 0,31 10 20
I 0,31 0,31
I 0,08
P
Sä Substanz 		1,25 >80 >80
j§ Beispiel Nr. 5,0 1,25 80 80
ii) L 0,31 80 80
1 J 1,25
I 2b 5,0
f 3b 1,25
I 3a 1,25
la
3c
3d
2e
2g
2n
2i
21
2m
2p
Vergleichs
substanzen
X
Y
Erythromycin
Die akute Toxizität der in der vorstehenden Tabelle genannten Verbindungen und von Erythromycin wurde an der Maus bestimmt.
Nach subcutaner Applikation von 500 und 1000 mg/kg sowie nach oraler Applikation von 1000 und mg/kg traten innerhalb der Beobachtungszeit von 14 Tagen keine Todesfälle auf.
Für sämtliche Substanzen ist demnach an der Maus die
LD50 subcutan LD50 oral
> 1000 mg/kg >2000 mg/kg
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Beispiele zur Herstellung der Ausgangsprodukte
Beispiel A N-Q-Methoxy^-carbobenzy.Oxy^vinyl-erythromycylamin
1,2 g (0,0062 Mol) 2-Methoxy-3-hydroxyacrylsäurebenzylester und 3,6 g (0,005 Mol) Erythromycylamin wurden in 20 ml Dioxan zwei Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Der Ansatz wurde mit 100 ml Äther verdünnt, zweimal mit je 25 ml 1-n-Natronlauge und einmal mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat ge-
60
trocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (AIu- ; ■ mininmoxid basisch, Chloroform/Methanol 49 :1). Man erhielt 3 g eines farblosen amorphen Pulvers vom
jrü Schmelzpunkt 179°C.
ή Auf dieselbe Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
P 5
! ■' a) N-[2-(2-DimethyIamino)-äthoxy-2-carbobenzyloxy]-vinyl-erythromycylamin
' aus 2-(2-Dimethylamino->äthoxy-3-hydroxyacrylsäurebenzylester und Erythromycylamin.
£ 10 F.: 100-1050C.
b) N-[2-(N'-o-Methoxybenzoyl)-amino-2-carbobenzyloxy]-vinyl-erythromycylamin
15 aus 2-[N-(o-Methoxy)-benzoyl]-amino-3-hydroxy-acrylsäurebenzylester und Erythromycylamin.
• F.: 140-1440C.
c) N-[?-(N'-Acetyl)-amino-2-carbobenzyloxy]-vinyl-erythromycylamin
j 20
ι aus 2-(N-Acetyl)-amino-3-hydroxyacrylsäurebenzylester und Erythromycylamin
Γ F.: 125-131°C.
25 Beispiele
2-Methoxy-2-hydroxy-acrylsäurebenzylester
Zu 1,15 g (0,05 Mol) Nauiumstaub in 50 ml absolutem Toluol wurde unter heftigem Rühren ein Gemisch aus
so 8,4 g (0,05 Mol) Methoxyessigsäurebenzylester und 7,5 g (0,055 Mol) Ameisensäurebenzylester in 10 ml ab-
■ solutem Toluol bei Raumtemperatur in 1,5 Stunden zugetropft. Die klare Lösung wurde mit 80 ml Äther ver-
f dünnt und die organische Phase mit 100 ml Wasser ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wurde bei pH 5 und 7 mit
' 3mal 30 ml Äther extrahiert und die Extrakte bei pH 5 verworfen. Aus dem Extrakt bei pH 7 wurden 1,2 g eines
ι farblosen Öls erhalten.
35 Rf: 0,3 (Silicagel, Chloroform/Methanol = 40 :1).
Auf dieselbe Weise wurden die folgenden Verbindungen dargestellt:
a) 2-(2-Dimethylamino)-äthoxy-3-hydroxyacrylsäurebenzylester
40
' aus 2-Dimethylaminoäthoxyessigester und Ameisensäurebenzylester, braunes Öl.
b) 2-(o-Methoxybenzoyl)-amino-3-hydroxyacrylsäurebenzyiester
45
aus o-Methylbenzoylaminoessigsäurebenzylester und Ameisensäurebenzylester.
F.: 67-69°C.
50 c) 2-Acetylamino-3-hydroxyacrylsäurebenzylester
aus Acetylaminoessigsäurebenzylester und Ameisensäurebenzylester.
Öl. Rf: 0,2 (Silicagel, Chloroform/Methanol = 13 :1).
55
Beispiele zur Herstellung der Endprodukte Beispiel 1
-* 60
e 9-Deoxo-ll-deoxy-9,ll-[imino[2-(2-methoxy)ethyliden]oxy]-(9S)-erythromycin
1 g N-(2-Methoxy-2-carbobenzyloxy)-vinyl-erythromycylamin wurden in einem Gemisch aus 15 ml tert.-
' Butanol und 3 ml Essigester in Gegenwart von 0,5 g 20%iger Palladiumkohle drei Stunden in einer Schüttelente
65 hydriert. Anschließend wurde der Katalysator abfiitriert und das Filirat eingedampft. Der Rückstand wurde in
{,,' Äther aufgenommen, filtriert und das Filtrat mit Petroläther versetzt. Man erhielt 600 mg eines weißen Pulvers
\'t (85% der Theorie) vom Schmelzpunkt 191°C.
C40H74N2O1, (791,05)
Ber.: C 60,73, H 9,43, N 3,54, §
Gef.: C 60,70, H 9,43, N 3,61.
Das aus der freien Baie erhaltene Hydrochloric! zersetzt sich ab 193°C, das Laurylsulfat besitzt einen Schmelz- 5 punkt von 132°C. Auf dieselbe Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
λ) 9-Deoxo-ll-deoxy-9,lHiminoP-{2-methylaniinoäthoxy)-ethyliden]oxyH9S)-erythromycin io
aus N-{2-{2-Dimethylamino)äthoxy-2-carbobenzoyloxy]-vinyl-erythromycylamin. F.: 160-1650C.
15
b) 9-Deoxo-ll-deoxy-9,ll-[imino{2-((o-methoxybenzoyI)aniino)-ethyliden]oxy]-(9S)-erythroniycin
aus N-P-iN'-o-MethoxybenzoyOamino-carbobenzyloxyJ-vinyl-eiythromycylaniin. F.: 148-1500C.
20
c) 9-Deoxo-ll-deoxy-9,ll-[imino[2-{acetylamino)-ethyliden]-oxyH9S)-erythroniycin
aus n-P-iN'-AcetyOamino-carbobenzyloxyJ-vinyl-erythromycylamin.
F.: 143-147°C. 25
Beispiel 2
30
9-Deoxc-ll-deoxy-9,ll-iimino[2-(2-hydroxy)ethyliden]oxyJ-(9S)-erythrornycin
42 g Erythromycylamin und 4,2 g Glykolaldehyd wurden in 600 ml absolutem Äthanol 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Nach Verdampfen des Äthanols wurde der Rückstand in 500 ml heißem Acetonitril aufgenommen. Beim Erkalten schieden sich 35 g farblose Kristalle ab, die bei 800C im Vakuum getrocknet wur- 35 den.
F.:210-215°C(Zers.).
Q9H72N2O13 (777,0)
Ber.: C 60,30, H 9,35, N 3,61, 40
Gef.: C 60,00, H 9,32, N 3,58.
Auf dieselbe Weise wurden die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I dargestellt:
45
50
55
60
65
R Schmelzpunkt, ° C
a) n-Butoxy 92-96
b) Benzyloxy 96-100
c) N-(Benzoyl)-amino 148-153
d) N-(o-Methoxybenzoyl>amino 148-150
e) N-(PhenyIacetyl>amino 132-138
0 N-(Caproyl)-amino 132-135
g) N-(2-Phenoxyacetyl)-amino 122-125
h) 2-N-(o,o'-Dimethoxybenzoyl)-amino 150-155
i) 2-N-(m,m',p-Trimethoxybenzoyl)-amino 159-162
k) 2-N-(p-Methoxybenzoyl)-amino 148-152
D N-(2-Thienoyl)-amino 150-152
m) N-(Nicotinoyl)-amino 152-154
n) N-(Cinnamoyl)-amino 155-159
o) N-(o-Hydroxybenzoyl)-amino 203-206
P) N-(Methylsulfonyl)amino 130-135
Beispiel3
9-Deoxo-ll-deoxy-9,ll-[imino[2-(2-methoxy)ethyliden]oxy]-(9S)-erythromycin
S 2,3 g (0,03 MoI) Erythromycylamin und 1,2 g (0,01 Mol) Methoxyacetaldehyddimethylacetal wurden in 20 ml Dioxan und 2 ml Wasser mit 12 g Dowex SO W bei Raumtemperatur gerührt Nach 6 Stunden wurde der Ionenaustauscher abfiltriert und mit Dioxan gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Aluminiumoxid basisch, Aktivitätsstufe 3, Chloroform/Methanol = 40 :1). Die Fraktion mit Rf = 0,6 wurde eingedampft und durch Behandeln mit Äther/Petroläther zur Kristallisation 10 gebracht. Man erhielt 0,8 g (33% der Theorie) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 191°C.
C40H74N2O1J (791,05)
Ben: C 60,73, H 9,43, N 3,54,
Gef.: C 60,63, H 9,48, N 3,60.
Auf dieselbe Weise wurden die folgenden Verbindungen dargestellt: a) 9-Deoxo-ll-deoxy-9,ll-[imino[2-((2-methoxy>äthoxy)-ethyliden]oxyH9S>erythromycin
20 g
aus (2-Methoxy)-äthoxyacetaldehyddiäthylacetal und Erythromycylamin. ■
F.: 95-1000C.
25 b) (9-Deoxo-ll-deoxy-9,ll-[imino[2-((2-hydroxy)-äthoxy)-ethyliden]oxy]-(9S)-erythromycin
aus (2-Kydroxy)-äthoxyacetaldehyddiäthylacetal und Erythromycylamin. F.: 95-98°C.
c) (9-Deoxo-ll-deoxy-9,ll-[imino[2-((2-carbäthoxy)-methoxy>ethyliden]oxy]-(9S>erythromycin
aus (Carbäthoxy^methoxyacetaldehyddiäthylacetal und Erythromycylamin. F.: 105-1100C.
d) (9-Deoxo-ll-deoxy-9,ll-[imino[2-(N-acetyl-amino)-ethyliden]oxyM9S>erythromycin
aus N-iAcetyl^aminoacetaldehyddimethylacetal und Erythromycylamin. 40 F.: 143-147°C.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, zum Beispiel in Lösungen, Suppositorien, Tabletten, einarbeiten. Die Einzel-45 dosis beträgt für Erwachsene bei peroraler Applikation 50 bis 500 mg, die bevorzugte Einzeldosis 100 bis 250 mg, die Tagesdosis 0,5 bis 4 g, die bevorzugte Tagesdosis 1 bis 2 g. Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung einiger pharmazeutischer Zubereitungen verdeutlichen:
Beispiel I
Tabletten mit 100 mg 9-Deoxo-ll-deoxy-9,ll-[imino[2-(2-methoxy)ethyliden]oxy]-(9S)-erythromycin
55 Zusammensetzung:
1 Tablette enthält:
Wirkstoff 100,0 mg
Milchzucker 63,0 mg
60 Kartoffelstärke 50,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
220,0 mg
Zusammensetzung: 100,0 mg
1 Dragee enthält: 30,0 mg
Wirkstoff 30,0 mg
Milchzucker 3,0 mg
Maisstärke 6,0 mg
Gelatine 1,0 mg
Cellulose, mikrokristallin
Magnesiumstearat
Herstellungsverfahren
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Kartoffelstärke wird mit einer 10%igen wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 45°C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat ge- s mischt und zu Tabletten verpreßt.
Tablettengewicht: 220 mg Stempel: 9 mm flach, Teilkerbe.
Beispiel II Dragees mit 100 mg 9-Deoxo-ll-deoxy-9,ll-[iniino[2-(2-niethoxy)ethyliden]oxyH9S)-erythromycin
20
170,0 mg 25
Herstellungsverfahren
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 12%igen wäßrigen Lösung der }0 Gelatine befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 45°C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenwdte 1,0 ,um gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Cellulose und Magnesiumstearat gemischt und zu D.-ageekernen verpreßt.
Kerngewicht: 170 mg 35 Stempel: 7 mm, gewölbt.
Die so erhaltenen Drageekerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die;-·? wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
40
Drageegewicht: 210 mg. Beispiel III
45
Schüttelmixtur mit l%9-Deoxo-ll-deoxy-9,ll-[imino[2-(2-hydroxy)ethyliden]oxyH9S)-erythromycin
100,0 g
60
Herstellungsverfahren
Die Substanzen der dispersen Phase werden zusammengeschmolzen, auf 700C gebracht und anschließend in Wasser der gleichen Temperatur einemulgiert. Man kühlt auf 40° C ab und suspendiert mit Hilfe eines Eintauch- 65 homogenisators die feingemahlene Wirksubstanz. Anschließend wird auf Raumtemperatur abgekühlt.
11
Zusammensetzung: 1,0 g
Wirkstoff 1,0 g
Sorbitanmonopalmiiat (Span 40) 2,0 g
Cremophor O (Fa. BASF) 2,0 g
Cetylstearylalkohol (Lanette O) 1,0 g
Walrat 5,0 g
Ölsäuredecylester 1,0 g
Paraftinöl 87,0 g
Dest. Wasser
Beispiel IV
f - Dragees mit 50 mg 9-Deoxo-U-deoxy-9,ll-[imino[2-(2-hydroxy)ethyliden]oxy]-(9S>erythromycin
Zusammensetzung: 50,0 mg
1 Drageekern enthält: 25,0 mg
Wirkstoff 32,0 mg
Papaverin 3,0 mg
Maisstärke 9,0 mg
Gelatine 1,0 mg
Cellulose, mikrokristallin
Magnesiumstearat
15 120,0 mg
Herstellungsverfahren
Die Mischung der Wirksubstanzen mit Maisstärke wird mit einer 12%igen wäßrigen Lösung der Gelatine befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 45°C getrocknet und i*jchmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Cellulose und Ma^nesiumslcarat gemischt und zu Drageekernen verpreist.
Kerngewicht: 120 mg
Stempel: 7 mm, gewölbt.
Die so erhaltenen Drageekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drageegewicht: 160 mg.
12

Claims (7)

  1. 25 30
    40 45 50 55 60
    Patentansprüche: 1. Erythromycinderivati; der allgemeinen Formel I
    in der
    R die Hydroxygruppe, eine Phenylalkoxygruppe mit 1 bis 3 KohlenstofTatomen im Alkylenteil, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkoxy-, Alkoxyalkoxy-, Dialkylaminoalkoxy- oder Alkoxycarbonylalkoxygruppe mit 1 bis 4 KohlenstofTatomen im Alkylenteil und i bis 3 KohlenstofTatomen im Alkylteil,
    eine Amidogruppe der allgemeinen Formel -NH-CO-R2, in der R2 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis S KohlenstofTatomen, eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 KohlenstofTatomen im Alkylenteil, eine Phenoxyalkylgruppe mit 1 bis 3 KohlenstofTatomen im Alkylenteil, eine Phenylalkylengruppe mit 2 bis 4 KohlenstofTatomen im Alkenylenteil, eine Phenylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe oder durch eine bis drei Methoxygruppen substituiert sein kann, oder eine Pyridyl-, Furyl- oder Thienylgruppe bedeutet,
    oder in der R eine Sulfonamidogruppe der allgemeinen Formel -NH-SO2-R3 bedeutet, in der R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 KohlenstofTatomen darstellt, und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
  2. 2. Erythromycinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Hydroxy-, Phenoxy-, o-Methoxybenzoylamino-, o-Toluylamino- oder N-Acetylaminogruppe bedeutet und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
  3. 3. 9-Deoxo-ll-deoxy-9,ll-[imino[2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyliden]oxy]-(9S)-erythromycin und dessen Säureadditionssalze.
  4. 4. P-Deoxo-ll-deoxy^.lHiminoß-^-methoxyJethylidenloxyl-^SVerythromycin und dessen Säureadditionssalze.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung der Erythromycinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch I und von deren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) Erythromycylamin der Formel II CH3
    H2N
    N(CHj)2
    CH3 CH3
    X CH3 OCH3
    al) mit Aldehyden der allgemeinen Formel III O
    R-CH2—C
    in der R wie oben angegeben definiert ist, oder a2) in Gegenwart saurer Katalysatoren mit deren Acetale η der allgemeinen Formel IV
    OR4
    K-CH1-C^
    OR5
    in der R wie oben definiert ist und R4 und R5, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Alkylpnjppen bedeuten, wobei R4 und R5 auch zusammen mit dem dazwischenliegenden Rest
    O—
    einen cyclischen 5- bis 7gliedrigen Ring bilden können, bei Temperaturen zwischen 00C und 1500C umsetzt oder
    b) ein Erythromycinderivat der allgemeinen Formel V,
    CH3
    O HH.
    ti ti 7     Ί OH
    I^ CH3     CHj CHj CHj
    \ /
    N
    HO I     (     Il II/
    R,O —C —C = C-N—<
    R CH3-J
    HO 7     I C X s OH
    OCH3     HO Υ
    ν I     y ><
    CH3     CH3 Cir     CH3X \—° CH3-CH2A I
    O
    (HD 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    (V)
    in der
    R wie oben definiert ist und R8 einen durch Hydrieren abspaltbaren Rest bedeutet, zwischen 0 und
    1500C hydriert und gleichzeitig decarboxyüert,
    und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ihre Säureadditionssalze über-
    rührt.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5b, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrierung mit einem Edelmetallkatalysator in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels erfolgt.
  7. 7. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem oder mehreren Wirkstoffen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 neben den üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
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