KR100194307B1

KR100194307B1 - 약학적화합물

Info

Publication number: KR100194307B1
Application number: KR1019920007116A
Authority: KR
Inventors: 마이클 그린 제임스; 마리 핸킨스 홀리; 알란 스테펜슨 그레고리; 데일 위쓰 데이비드
Original assignee: 피터 지. 스트링거; 일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date: 1991-04-29
Filing date: 1992-04-27
Publication date: 1999-06-15
Also published as: RU2070203C1; IL101705A0; ES2093779T3; HU215917B; NO180450B; GR3021706T3; FI921876A0; KR920019364A; AU1525592A; MX9201944A; DK0511800T3; KR100193742B1; FI921877A0; IE74885B1; FI921876A; EP0511799A1; DE69211220T2; EP0511799B1; CN1069197C; NO179504C

Abstract

본 발명은 형태 II 디리트로마이신을 단리하는 효과적인 수단을 제공하는 디리트로마이신의 아세톤, 1-부탄올, 1-프로판올 및 2-프로판올 용매화물을 개시한다. 용매화물로부터 또는 형태 I 디리트로마이신으로부터 형태 II 디리트로마이신을 단리하는 방법이 제공된다. 비-용매화 디리트로마이신으로부터 형태 II 디리트로마이신을 수득하는 방법이 또한 제공된다.

Description

약학적 화합물

본 발명은 반합성 약제 화학 및 매크롤라이드 항생물질의 신규한 용매화물 형태에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 매크롤라이드 항생물질인 9-데옥소-11-데옥시-9,11-{이미노[2-2(2-메톡시에톡시)에틸리덴]옥시}-(9S)-에리스로마이신 (이후로는 디리스로마이신으로 지칭함)의 아세톤, 1-프로판올, 2-프로판올 및 1-부탄올 용매화물을 제공한다. 안정한 용매화물은 약제학적으로 허용되는 디리스로마이신을 탁월한 순도 및 수율로 단리하는 효과적인 방법을 제공한다.

디리스로마이신은 에리스로마이신으로부터 유도된 매크롤라이드 항생물질이다. 상기 항생물질은 베링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim)의 미합중국 특허 제4,048,306호의 실시예 9에 개시되어 있다. 상기 항생물질의 활성 스펙트럼은 에리스로마이신의 활성 스펙트럼과 유사하다. 그러나, 디리스로마이신은 항생물질의 혈장내 농도를 낮게 유지하면서 조직중에 고농도의 항생물질 활성을 제공하는 유리한 성질을 갖는다. 현재까지, 상기 항생물질의 정제는 어렵고 다소 비효율적이었다.

본 출원인은 디리스로마이신이 X-선 분말 회절법으로 구분할 수 있는 2가지 형태로 존재함을 밝혀내었다. 상기 2가지 형태는 형태 I(Form I) 및 형태 II(Form II)로 표시된다. 형태 I의 디리스로마이신은 본질적으로 하기 X-선 분말 회절 패턴(여기서, d는 결정면간 거리를 나타내고, I/Io는 상대 강도를 나타낸다)을 갖는다.

대조적으로, 형태 II의 디리스로마이신은 본질적으로 하기 X-선 분말 회절 패턴(여기서, d는 결정면간 거리를 나타내고 I/Io는 상대 강도를 나타낸다)을 갖는다.

형태 I의 결정체는 디리스로마이신의 아세토니트릴 용매화물을 거쳐 용매화물을 공기에 노출시키거나 진공 건조시켜 단리할 수 있다. 형태 I의 디리스로마이신을 제조하는 방법은 본원에 참고로 인용한 베링거 잉겔하임의 미합중국 특허 제4,048,306호에 개시되어 있다. 형태 I의 단점은 준안정하다는 점이다. 놀랍게도, 형태 II의 결정체 타입은 주위 온도에서 안정하다. 생성물의 균일성을 보장하기 위해 디리스로마이신의 순수한 형태 II의 결정체를 단리하는 것이 바람직하다. 본 발명의 방법은 편리하고, 효과적이며, 생태학적으로 안전한 단리 공정을 거쳐 대단히 개선된 질을 갖는 단리된, 형태 II의 디리스로마이신을 제공한다.

용매화물의 형성은 높은 개별화된 효과를 갖는 것으로 알려져 있다. 디리스로마이신은 아세토니트릴로부터 용매화된 결정체 형태로 결정화되는 것으로 알려져 있으나, 디리스로마이신의 아세토니트릴 용매화물은 불안정한 것으로 알려져 있다.(피. 루가(P. Lugar), 알. 마이어(R. Maier)의 문헌[Molecular Structure of 9 Journal of Crystal and Molecular Structure 329(1979)] 참조).

본 발명의 한 측면은 디리스로마이신의 아세톤, 1-부탄올, 1-프로판올 및 2-프로판올 용매화물 형태를 제공한다. 본 발명은, 본 발명의 용매화물 중 하나를 교반하에 약 40% 내지 약 100%의 물을 포함하는 용매 중에서 슬러리화시켜 고형의 약제학적으로 순수한 디리스로마이신을 생성시킴을 포함하는, 정제된 형태 II 디리스로마이신을 단리하는 방법을 제공한다. 정제된 형태 II 디리스로마이신은 형태 I 디리스로마이신을 거의 함유하지 않는다.

본 발명의 또다른 측면은 또한 약 80% 내지 약 100%의 물을 포함하는 용매(용매 온도는 약 40℃ 내지 약 80℃이다)중에서 형태 I 디리스로마이신을 교반하에 슬러리화시켜 고형의 약제학적으로 순수한 디리스로마이신을 생성시킴을 포함하는, 형태 II 디리스로마이신을 단리하는 방법을 제공한다. 본 발명의 또다른 측면은 용매화물 또는 형태 I로서의 디리스로마이신 중간체를 에틸 아세테이트(에틸 아세테이트 온도는 대략 주위 온도 내지 약 80℃이다)에 용해시켜 형태 II 디리스로마이신을 생성시킴을 포함하는, 형태 II 디리스로마이신을 수득하는 방법을 제공한다. 또다른 한 측면은 정제된 형태 II 디리스로마이신을 제공한다.

전술한 X-선 분말 회절 패턴은 모두 1=1.5418/Å의 구리 복사를 갖는 흑연 단색광기가 장착된 니콜렛(Nicolet) 12V 분말 회절계를 사용하여 수득하였다. 강도 값은 샘플 제법 및 기기 변화로 인해 달리질 수도 있음을 알 것이다.

본 발명은 형태 II 디리스로마이신을 제조하는 효과적인 방법을 제공한다. 형태 II 디리스로마이신은 디리스로마이신의 아세톤, 1-부탄올, 1-프로판올 또는 2-프로판올 용매화물을 거쳐, 또는 형태 I로부터 제조할 수 있다. 신규한 화합물인, 디리스로마이신의 용매화물은 HPLC 크로마토그램 시험으로 입증된 바와 같이, 불순물을 제거함으로써 약제학적으로 허용되는 디리스로마이신의 단리를 촉진한다.

용매화물은, 디리스로마이신을 약 0% 내지 80%의 물 및 약 20% 내지 100%의 비-수성 용매를 포함하는 용매에 용해시켜 제조할 수도 있다. 비-수성 용매는 목적하는 디리스로마이신 용매화물 생성물에 상응하는 것이다. 따라서, 아세토네이트를 목적하는 경우, 용매 혼합물은 물과 아세톤이 될 것이다. 혼합물의 온도는 대략 주위 온도 내지 약 90℃ 이어야 한다. 혼합물은 약 20분 이상 교반시켜야 한다. 필요한 반응시간은 반응 온도, 압력 및 목적하는 반응의 완료에 따라 달라질 것이다. 반응 과정이 끝나면 X-선 분말 회절 기법을 수행할 수 있다. 바람직한 반응 조건으로는 약 50℃ 내지 약 92℃의 반응 온도 및 약 30분 이상의 반응 시간이 포함된다. 디리스로마이신의 고체 용매화물 형태는 냉각 또는 냉도, 결정핵 형성(crystal seeding), 용액 일부의 증발을 비롯한 통상적인 방법으로, 또는 결정화를 촉진시키기 위해 물 또는 유기물(예:헥산)을 가하여 용액으로부터 결정화시킬 수도 있다. 고형물은 여과 및 원심분리를 포함하는 통상적인 방법으로 단리할 수 있다. 단리된 고형물은 순도를 향상시키기 위해 용매로 세척할 수도 있다. 용매화물은 건조시키거나 또는 습윤 케이크로서 후속 반응 또는 단리공정에 사용할 수 있다.

다른 방법으로, 용매화물은 디리스로마이신 생성과정 동안 생성시킬 수도 있다. 상기 방법은 2-(2-메톡시에톡시)아세트알데하이드 또는 수화물 또는 헤미아세탈 형태의 그의 등가물은 아세톤, 1-부탄올, 1-프로판올 또는 2-프로판올에 용해시킴을 포함한다. 용매는 목적하는 디리스로마이신의 용매화물 형태를 기준으로 선택한다. 9(S)-에리트로마이실아민을 교반하에 반응 혼합물에 가한다. 바람직한 에리트로마이실아민 농도는 약 0.2M 내지 약 0.7M이다. 아세트알데하이드 및 에리트로마이실아민의 농도는 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 반응은 몰비가 에리트로마이실아민 1몰당 알데하이드 1.1몰 이상인 경우 가장 효과적이다. 반응은 약 30분 내지 약 20시간 동안 교반시킨다. 반응 시간은 목적하는 완료정도를 기준으로 해야하며, 보다 긴 시간동안 수행할 수 있다. 반응은 질소 대기하에 수행할 수 있다. 용매의 결정화는 냉각, 결정핵 형성 및 용매 증발을 포함하는(이에 제한되는 것은 아니다) 통상적인 방법으로 완료될 수 있다. % 회수율은 결정화를 밤새 수행하고 빙욕중에서 교반시킴으로써 증대될 수 있다. 고형물은 통상적인 방법으로 단리할 수 있다. 단리된 고형물은 순도를 향상시키기 위해 냉각된 용매로 세척할 수 있다. 고형물은 전술한 바와 같이, 건조시키거나 또는 습윤 케이크로서 사용할 수 있다.

디리스로마이신의 아세톤, 1-부탄올,1-프로판올 및 2-프로판올 용매화물 형태를 사용하여 형태 II 디리트로마이신을 단리할 수 있다. 전술한 4가지 용매화물로 부터 선택된 용매화물을 약 80% 내지 100%의 물 및 약 0% 내지 20%의 비수성 용매를 포함하는 용매에 슬러리화시킨다. 비수성 용매는 생성물의 용매화물 형태에 상응하는 것이며, 아세톤, 1-부탄올, 1-프로판올 및 2-프로판올로부터 선택해야 한다. 가장 바람직한 조성은 약 95% 내지 약 100%의 물이다. 슬러리는 대략 주위온도 내지 약 80℃에서 약 2.5시간 이상 교반시킨다. 온도는 압력 및 목적하는 반응 속도를 기준으로 달라질 수 있다. 반응 완료는 X-선 분말 회절계 기법 및 시차열 분석으로 조사할 수 있다. 고체 형태 II 디리스로마이신은 진공 여과, 단순 여과 또는 원심분리를 포함하는 통상적인 방법에 의해 단리할 수 있다. 상기 고체는 물, 또는 4개 용매중 하나와 물과의 용액으로 세척하고 건조시킬 수 있다.

다른 방법으로, 형태 II 디리스로마이신은 형태 I 디리스로마이신으로부터 제조할 수도 있다. 형태 I 디리스로마이신을 슬러리화시키고 가열한 후, 형태 II를 상기 디리스로마이신의 용매화물 형태를 사용하는 방법에서와 같이 단리한다. 바람직한 온도 범위는 약 45℃ 내지 약 80℃이다. 상기 과정의 고체 생성물은 안정한 형태 II 디리스로마이신이며, 이것은 진공 오븐 중에서 또는 다른 공지된 방법으로 건조시킬 수 있다.

다른 방법으로는, 형태 II는 비용매화 디리트로마이신, 디리트로마이신 용매화물 또는 형태 I 디리트로마이신을 에틸 아세테이트 또는 톨루엔에 용해시켜 제조할 수 있다. 바람직한 디리트로마이신 농도는 약 0.01M 내지 약 0.28M이다. 농도는 온도, 압력, 시간 및 교반정도에 따라 달라질 수 있다. 형태 II 디리트로마이신의 결정화는 용매 증발, 결정핵 형성, 냉각, 및 n-헵탄 또는 n-옥탄과 같은 비용매(antisolvent)의 첨가를 포함하는 통상적인 방법으로 완료될 수 있다. 고형물은 통상적인 방법으로 단리할 수 있다. 단리된 고형물을 순도를 향상시키기 위해 비용매로 세척할 수 있다.

효과적인 건조 방법으로는 진공 오븐 건조, 공기 오븐 또는 단순 진공 건조기 건조가 포함된다. 용매화물은 주위온도에서 안정하며 진공 건조에 견딜 것이다. 진공 오븐 건조를 사용하는 경우, 용매화물이 파괴되는 것을 피하도록 주의해야 한다. 아세톤 용매화물에 대한 바람직한 건조 조건은 약 40 내지 약 50℃이 진공 오븐 건조이고 이소프로판올 용매화물에 대해서는 약 30 내지 약 40℃의 진공 오븐 건조이다. 형태 II 디리스로마이신에 대한 바람직한 건조 조건은 약 45℃ 내지 약 55℃의 온도에서 진공 오븐 건조시키는 것이다.

디리트로마이신의 농도는 용매화물의 제조 또는 형태 II 디리트로마이신 제조에 중요한 요인이 아님을 알 것이다. 용매화물 제조시 디리트로마이신에 대한 바람직한 농도 범위는 약 0.1 내지 약 0.2M이다. 형태 II 디리트로마이신의 단리에 사용될 용매화물의 바람직한 농도 범위는 약 0.1M 내지 약 0.2M이다.

본 발명의 용매화물은 디리트로마이신 분자당 약 1용매 분자의 고정된 조성을 갖는 진정한 용매화물이다. 본 발명의 용매화물은 주위 온도에서 안정하므로 특히 유용하다. 이들은 디리트로마이신의 정제에 있어서, 및 후속 반응의 중간체로서 매우 유용한 것으로 밝혀졌다.

하기 실시예는 본 발명을 더욱 예시한다. 하기 실시예에 기록된 효능 값은 무수 표준물에 대한 생성물의 순도를 나타낸다. 샘플을 유사한 용매 함량을 갖는 표준물과 비교할 경우, 5 내지 10% 용매 함량으로 인해 기록된 효능 값은 실제 효능보다 더 낮다. 총 관련 물질(TRS)에 대한 값은 205nm에서 UV 탐지를 이용하는 HPLC 분석으로 측정하였다.

하기 표는 디리트로마이신(형태 I) 및 4가지 용매화물에 대한¹³C NMR 실시를 요약한 것이다. 디리트로마이신 용매화물의 NMR 스펙트럼은 중수소화 클로로포름중에서 100mg/ml의 농도로 75.4MHz에서 기록하였다. 이동(shift)은 77.00ppm에서 클로로포름-d에 관한 것이다. 디리트로마이신의 스펙트럼은 1% 테트라메틸실란을 함유하는 중수소화 클로로포름 중에서 50mg/ml의 농도로 75.4MHz에서 기록하였다. 화학적 이동은 77.00ppm에서 클로로포름-d에 관한 것이다. 번호가 붙여진 구조를 NMR 스펙트럼 표 뒤에 나타내었다.

[실시예 1]

[디리트로마이신의 아세톤 용매화물]

4.9g 분량의 2-(2-메톡시에톡시)아세트알데하이드를 60ml의 시약용 아세톤에 용해시켰다. 20.0g 분량의 (9S)-에리트로마이실아민 A를 교반하에 반응 혼합물에 가하였다. 혼합물을 실온에서 질소대기하에 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물에 디리트로마이신 결정핵을 생성시키고 실온에서 밤새 교반시켰다.

반응 혼합물을 빙욕에서 1시간 동안 교반시켰다. 여과에 의해 고형물을 단리하고 20.0ml의 차가운 아세톤으로 세척하였다. 고형물의 습윤 케이크를 40ml의 아세톤에 재현탁시켰다. 재슬러리화시킨 혼합물을 약 0℃ 내지 약 5℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 고형물을 여과에 의해 단리하고 20.0ml의 차가운 아세톤으로 세척하였다. 고형물을 50℃에서 진공 오븐 중에서 밤새 건조시켰다. 생성물은 X-선 분말 회절법 및 NMR 분광 분석법에 의해 디리트로마이신의 아세톤 용매화물로서 확인되었다. 화합물의 총 수율은 17.68g(77.8%)이었다. 효능:91.6%

TRS:2.9%(재현탁전의 12.2%에서 감소됨).

[실시예 2]

[디리트로마이신의 아세톤 용매화물]

디리트로마이신 샘플 10.0g을 90% 아세톤 및 10% 물을 포함하는 용매 혼합물 30ml에 가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하고 10ml의 용매를 더 가하여 잔류 고형물을 용해시켰다. 58 내지 60℃의 물 68ml를 가하면서 투명한 무색 용액을 교반시켰다. 반응 혼합물을 약 58℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다(약 2시간). 냉각시킨 혼합물을 빙욕에 넣고 2시간 동안 교반시켰다. 고형물을 여과에 의해 단리하고, 67% 물:33% 아세톤의 냉각시킨 혼합물 20ml로 헹구었다. 단리된 고형물을 40℃에서 진공하에 밤새 건조시켰다. 생성물은 X-선 분말 회절법에 의해 디리트로마이신의 아세톤 용매화물로 확인되었다. 총수율:87.1%, 효능:87.3%

TRS:1.92%(출발 디리트로마이신에서의 4.51%에서 감소됨)

[실시예 3]

[디리트로마이신의 아세톤 용매화물]

디리트로마이신 샘플 10.0g을 90% 아세톤 및 10% 물을 포함하는 용매 혼합물 55ml에 가하하였다. 반응 혼합물을 가열하고 23ml의 용매를 증류시켰다. 투명한 무색 용액을 58 내지 60℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 52ml 분량의 물을 30분간 가열 교반하면서 소 분취량으로 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 냉각시킨 혼합물을 빙욕에 넣고 0.75시간 동안 교반시켰다. 고형물을 여과에 의해 단리하고, 67% 물:33% 아세톤의 냉각시킨 혼합물 20ml로 헹구었다. 단리된 고형물을 40℃에서 진공하에 밤새 건조시켰다. 생성물은 X-선 분말 회절법에 의해 디리트로마이신의 아세톤 용매화물로 확인되었다.

총수율:92.6%, 효능:89.0%

TRS:1.93%(출발 디리트로마이신에서의 4.51%에서 감소됨)

[실시예 4]

[디리트로마이신의 아세톤 용매화물]

9g 분량의 형태 I 디리트로마이신을 27ml의 아세톤에 가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고 2.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 5℃로 냉각시키고 혼합물을 5℃에서 40분간 교반시켰다. 고형물을 여과에 의해 단리하고 20ml의 5℃ 아세톤으로 세척하였다. 샘플을 50℃에서 진공 오븐 중에서 건조시켰다. 생성물은 X-선 분말 회절법에 의해 디리트로마이신의 아세톤 용매화물로 확인되었다. 수율 77%.

[실시예 5]

[디리트로마이신의 1-프로판올 용매화물]

5g 분량의 디리트로마이신을 5ml의 물과 23ml의 1-프로판올을 포함하는 용매 혼합물에 가하였다. 용매를 가열하여 비등시키고, 반응물 부피가 10ml가 될 때까지 비등시켰다. 디리트로마이신핵 결정체를 교반하에 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 20ml의 물을 교반하에 샘플에 가하였다. 고형물을 여과에 의해 단리하고 각각 50ml의 물로 3회 세척하였다. 샘플을 진공 건조기에서 건조시켰다. 생성물은 X-선 분말 회절법 및 NMR 분광분석법에 의해 1-프로판올 용매화물로 확인되었다.

[실시예 6]

[디리트로마이신의 1-프로판올 용매화물]

디리트로마이신 샘프 10.0g을 18ml의 1-프로판올과 12ml의 물을 포함하는 용매 혼합물에 용해시켰다. 용매를 약 50℃까지 가열하여 잔여 고형물을 용해시켰다. 용액을 약 50℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 30ml 분량의 물을 30분간 가열 교반하면서 서서히 추가로 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 냉각시킨 혼합물을 빙욕에 넣고 1.0시간 동안 교반시켰다. 고형물을 여과에 의해 단리하고, 67% 물과 33% 1-프로판올의 냉각시킨 혼합물 20ml로 헹구었다. 단리된 고형물을 35℃에서 진공하에 밤새 건조시켰다. 고형물은¹H NMR 분광분석법에 의해 디리트로마이신의 프로판올 용매화물로 확인되었다. 총수율:77.6%, 효능:89.9%

[실시예 7]

[디리트로마이신의 2-프로판올 용매화물]

5g 분량의 디리트로마이신을 5ml의 물과 23ml의 2-프로판올을 포함하는 용매 혼합물에 가하였다. 용액을 55℃로 가열시켜 고형물을 용해시켰다. 반응 혼합물을 83℃로 가열하고 반응물 부피가 10ml가 될 때까지 비등시켰다. 디리트로마이신 핵결정체를 교반하에 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 3ml의 물을 교반하에 샘플에 가하였다. 고형물을 여과에 의해 단리하고 각각 50ml의 물로 3회 세척하였다. 생성물을 건조시키고 X-선 분말 회절법 및 NMR 분광분석법에 의해 2-프로판올 용매화물로 확인하였다.

[실시예 8]

[디리트로마이신의 1-부탄올 용매화물]

5g 분량의 디리트로마이신을 5ml의 물과 40ml의 1-부탄올을 포함하는 용매 혼합물에 가하였다. 용액을 가열 비등시키고, 반응물 부피가 15ml가 될 때까지 비등시켰다. 반응 혼합물을 교반하에 실온으로 냉각시켰다. 디리트로마이신 핵 결정체를 교반하에 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 10분간 교반시키고, 40ml의 헥산을 반응 혼합물에 가하여 용매화물을 침전시켰다. 혼합물을 5분간 실온에서 교반시켰다. 고형물을 여과에 의해 단리하고 각각 50ml의 탈이온수로 3회 세척하였다. 샘플을 진공 건조기에서 건조시켰다. 생성물은 X-선 분말 회절법 및 NMR 분광분석법에 의해 1-부탄올 용매화물로 확인되었다.

[실시예 9]

[아세토네이트로부터 디리트로마이신 형태 II의 단리]

20g 분량의 비용매화된 디리트로마이신을 81ml의 아세톤과 9ml의 물을 포함하는 용매 혼합물에 가하였다. 용액을 약 60℃로 가열하였다. 용액을 반응물 부피가 35ml가 될 때까지 60℃로 유지시켰다. 100ml 분량의 물을 1시간에 걸쳐 서서히 추가로 가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 냉각시킨 혼합물을 빙욕에 넣고 1시간 동안 교반시켰다. 고형물을 여과에 의해 단리하고, 67% 물과 33% 아세톤을 포함하는 냉각 용매 25ml로 헹구었다. 고형물을 주위 온도에서 40ml 분량의 물로 헹구었다. 디리트로마이신의 아세톤 용매화물의 습윤 케이크를 주위 조건에서 밤새 방치하였다.

180ml 분량의 물을 아세톤 용매화물의 습윤 케이크에 가하였다. 혼합물을 70℃로 가열하고, 질소 퍼지하에 4시간 동안 70℃에서 교반시켰다. 고형물을 여과에 의해 즉시 단리하고, 70℃로 가온시킨 30ml 분량의 물로 헹구었다. 단리된 고형물을 40℃에서 진공하에 밤새 건조시켰다. 고형물은 X-선 분말 회절법에 의해 형태 II 디리트로마이신으로 확인되었다.

총수율:90.8%, 효능:96.05%

TRS:3.04%(비용매화된 디리트로마이신에서의 4.53%에서 감소됨)

[실시예 10]

[형태 II 디리트로마이신의 단리]

디리트로마이신의 아세톤 용매화물 샘플 10.0g을 교반하면서 질소 퍼지하에 100ml의 물에 가하였다. 반응 혼합물의 온도를 74℃로 상승시키고 약 72 내지 75℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 따뜻한 혼합물을 진공 여과시키고 60℃의 물 약 35ml로 세척하였다. 고형물을 50℃에서 진공하에 밤새 건조시켰다. 고형물은 X-선 분말 회절법에 의해 형태 II 디리트로마이신으로 확인되었다. 반응의 총 수율은 8.74g(87.4%)이었다.

효능:90.7%, 아세톤:0.03%.

실시예 8의 공정을 반복한 결과는 다음과 같다.

총 수율:8.77g(87.7%)

효능:93.2%

아세톤:0.03%

[실시예 11]

[형태 II 디리트로마이신의 단리]

15g 분량의 형태 I 디리트로마이신을 150ml의 물에 가하였다. 반응 혼합물을 74℃로 가열하고 74℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 고형물을 여과에 의해 단리하고 각각 70℃의 물 40ml로 2회 세척하였다. 샘플을 25℃에서 진공 오븐 중에서 약 68시간 동안 건조시켰다. 생성물은 X-선 분말 회절법에 의해 형태 II 디리트로마이신으로 확인되었다.

수율:97.5%, 효능:96.0%, TRS:3.8%

[실시예 12]

[형태 II 디리트로마이신의 단리]

5g 분량의 형태 I 디리트로마이신을 25ml의 에틸 아세테이트에 가하였다. 용액을 76℃로 가열하고, 반응물 부피가 약 15ml가 될 때까지 비등시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 20ml의 물을 교반하에 샘플에 가하였다. 고형물을 여과에 의해 단리하고 각각 25ml의 물로 3회 세척하였다. 샘플을 헵탄으로 1회 세척하였다. 생성물은 X-선 분말 회절법에 의해 형태 II 디리트로마이신으로 확인되었다.

[실시예 13]

[형태 II 디리트로마이신의 단리]

3.01g 분량의 형태 I 디리트로마이신을 15ml의 에틸 아세테이트에 가하였다. 반응 혼합물을 약 76℃로 가열하고, 혼합물을 반응물 부피가 약 10ml가 될 때까지 비등시켰다. 20ml 분량의 n-옥탄을 가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고형물을 여과에 의해 단리하였다. 샘플을 실온에서 건조시켰다. 생성물은 X-선 분말 회절법에 의해 형태 II 디리트로마이신으로 확인되었다. 총수율:95%

Claims

디리트로마이신의 아세톤, 1-부탄올, 1-프로판올 또는 2-프로판올 용매화물.
하기 X-선 분말 회절 패턴을 본질적으로 갖는 정제된 형태 II 디리트로마이신.

여기서, d는 결정면간 거리를 나타낸다.
제1항에 청구된 바와 같은 용매화물을 40% 내지 100%의 물을 포함하는 용매중에서 슬러리화시킴을 포함하는, 제2항에 청구된 바와 같은 형태 II 디리트로마이신의 제조방법.