NO180450B - Farmasöytiske formuleringer og fremgangsmåte for fremstilling av form II diritromycin - Google Patents
Farmasöytiske formuleringer og fremgangsmåte for fremstilling av form II diritromycin Download PDFInfo
- Publication number
- NO180450B NO180450B NO921616A NO921616A NO180450B NO 180450 B NO180450 B NO 180450B NO 921616 A NO921616 A NO 921616A NO 921616 A NO921616 A NO 921616A NO 180450 B NO180450 B NO 180450B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dirithromycin
- solvate
- water
- acetone
- solid
- Prior art date
Links
- WLOHNSSYAXHWNR-NXPDYKKBSA-N dirithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H]2O[C@H](COCCOC)N[C@H]([C@@H]2C)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WLOHNSSYAXHWNR-NXPDYKKBSA-N 0.000 title claims abstract description 113
- 229960004100 dirithromycin Drugs 0.000 title claims description 111
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 80
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 61
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- 229940044613 1-propanol Drugs 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 10
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 8
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XCLJRCAJSCMIND-JCTYMORFSA-N (9S)-erythromycyclamine Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](N)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 XCLJRCAJSCMIND-JCTYMORFSA-N 0.000 description 5
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Natural products O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 4
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 3
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 3
- 238000000643 oven drying Methods 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- KEAGYJMKALOSDP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)acetaldehyde Chemical compound COCCOCC=O KEAGYJMKALOSDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisobutyric acid Chemical compound CC(C)(O)C(O)=O BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022682 acetone Drugs 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229960005335 propanol Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Formation And Processing Of Food Products (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører semi-syntetisk farmasøytisk kjemi, nye solvatformer av et makrolid antibiotika, og fremgangsmåte for fremstilling av formel II diritromycin. Oppfinnelsen vedrører spesielt aceton, 1-propanol, 2-propanol og 1-butanolsolvater av makrolidantibiotikaet, 9-deokso-ll-deoksy-9,ll-{imino[2-( 2-metoksyetoksy) etyl iden] oksy}-(9S) - erytromycin, nedenfor betegnet som diritromycin. Stabile solvater utgjør en effektiv fremgangsmåte for isolering av farmasøytisk akseptabel diritromycin med god renhet og godt utbytte.
Diritromycin er et makrolidantibiotika avledet fra erytromycin. Antibiotikaet er beskrevet i eksempel 9 i US-PS nr. 4,048,306 til Boehringer Ingelheim. Aktivitetsspekteret til dette antibiotikaet er omtrent som til erytromycin, men diritromycin har den fordelaktige egenskapen av å tilveie-bringe høye konsentrasjoner av antibiotisk aktivitet i vevene, mens plasmanivåene av antibiotikaet forblir lavt. Frem til nå har rensningen av dette antibiotikaet vært vanskelig og ueffektivt.
Det er i foreliggende oppfinnelse blitt oppdaget at diritromycin eksisterer i to former som kan sjeldnes ved røntgenpul-verdiffraktometri. De to formene er betegnet form I og form II. Form I diritromycin har vesentlig følgende røntgenpulver-diffraksjonsmønstere, hvori det representerer interplanarav-stand og I/Iq relativ intensitet:
Form II diritromycin har derimot vesentlig følgende røntgen-pulverdiffraksjonsmønstere, hvori d representerer inter-planaravstand og I/Iq relativ intensitet: Form I krystallen kan bli isolert via acetonitrilsolvat av diritromycin og utsetting for solvatet for luft eller vakuumtørking. Fremgangsmåte for fremstilling av form I diritromycin er beskrevet i US-PS nr. 4,048,306 til Boehringer Ingelheim, som herved er inkorporert som refe-ranse. Fordelen med form I er at den er metastabil. Det er overraskende at form II krystalltypen er stabil ved omgivende temperatur. Det er ønskelig å isolere ren form II krystall av diritromycin for å forsikre jevnt produkt. Fremgangsmåten ifølge denne oppfinnelsen tilveiebringer isolert form II diritromycin med meget forbedret kvalitet ved hjelp av en hensiktsmessig, effektiv og økologisk god isoleringsfrem-gangsmåte.
Dannelsen av solvater er kjent å være en meget individualis-tisk effekt. Diritromycin er kjent for å krystallisere som en solvatisert krystall fra acetonitril, men acetonitrilsolvatet av diritromycin er derimot kjent for å være ustabil. Se P. Lugar, E. Maier, "Molecular Structure of 9-deoxy-ll-deoxy-9-ll-imino(2-(2-methoxyethoxy)ethylidene)oxy)-(9S)-erythromycin, 9 Journal of Crystal and Molecular Structure", 329 (1979).
Et aspekt av denne oppfinnelsen tilveiebringer aceton, 1-butanol, 1-propanol og 2-propanolsolvatformene av diritromycin. Oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for isolering av renset form II diritromycin som omfatter oppslemming av et av solvatene ifølge denne oppfinnelsen i et oppløsningsmiddel, omfattende fra omtrent 4056 til omtrent 10056 vann med omrøring for å fremstille fast, farmasøytisk ren diritromycin. Renset form II diritromycin er vesentlig fri for form II diritromycin.
Et ytterligere aspekt ved denne oppfinnelse omfatter videre en fremgangsmåte for isolering av form II diritromycin som omfatter oppslemming av form I diritromycin i et oppløsnings-middel bestående av fra omtrent 80% til omtrent 100$ vann, hvori oppløsningsmiddeltemperaturen er omtrent 40° til omtrent 80°C, med omrøring for å fremstille fast, farma-søytisk ren diritromycin. Et annet aspekt av oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for oppnåelse av form II diritromycin som omfatter oppløsning av intermediær diritromycin, som et solvat eller form I, i etylacetat, hvori temperaturen til etylacetat er fra omtrent omgivende temperatur til omtrent 80° C for å fremstille form II diritromycin. Et ytterligere aspekt som er tilveiebragt er renset form II diritromycin.
Alle ovennevnte røntgenpulverdiffraksjonsmønsterene ble oppnådd ved anvendelse av et Nicolet 12V pulverdiffraktometer utstyrt med et grafittmonokrometer med kobberbestrålning på 1 = 1,5418/Ångstrøm. Det er å bemerke at intensitetsverdiene kan variere på grunn av prøvepreparering og instrumentvaria-sjoner.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en effektiv fremgangsmåte for å fremstille form II diritromycin. Form II diritromycin kan bli fremstilt via aceton, 1-butanol, 1-propanol eller 2-propanol solvater av diritromycin eller fra form I. Solvater av diritromycin som er nye forbindelser letter isoleringen av farmasøytisk akseptabel diritromycin ved fjerning av urenheter, som demonstrert ved granskning av HPLC kromatogrammet.
Solvater kan bli dannet ved oppløsning av diritromycin i et oppløsningsmiddel omfattende fra omtrent 0% til 80% vann og omtrent 20% til 100% ikke-vandig oppløsningsmiddel. Det ikke-vandige oppløsningsmidlet tilsvarer det ønskede diritromycin-solvatproduktet. Når acetonat derfor er ønskelig, er oppløsningsmiddelblandingen vann og aceton. Temperaturen på blandingen bør være fra romtemperatur til omtrent 90°C. Blandingen bør bli omrørt i omtrent 20 minutter eller mere. Reaksjonstiden som er nødvendig vil variere med reaksjonstem-peraturen, trykket og med fullføring av reaksjonen. Reak-sjonsforløpet kan bli fulgt ved røntgenpulverdiffraksjons-teknikker. Foretrukne reaksjonsbetingelser omfatter en reaksjonstemperatur på omtrent 50° C til omtrent 92° C med en reaksjonstid på omtrent 30 minutter eller lengre. Fastsolvat-form av diritromycin kan bli krystallisert fra oppløsningen ved konvensjonelle fremgangsmåter, inkludert avkjøling eller kjøling, krystallsåing, avdampning av en del av oppløsningen eller ved tilsetning av vann eller organiske stoffer, så som heksan, for å fremme krystalliseringen. Det faste stoffet kan bli isolert ved konvensjonelle fremgangsmåte inkludert filtrering og sentrifugering. Det isolerte faste stoffet kan bli vasket med oppløsningsmiddel for å forbedre renheten. Solvatet kan bli tørket eller anvendt som våt kake for påfølgende reaksjoner eller isoleringsprosedyrer.
Solvatdannelsen kan alternativt bli oppnådd i løpet av dannelsen av diritromycin. Denne fremgangsmåten omfatter oppløsning av 2-(2-metoksyetoksy)-acetaldehyd eller ek-vivalent derav, i form av et hydrat, eller hemiacetal, i aceton, 1-butanol, 1-propanol eller 2-propanol. Oppløsnings-midlet blir valgt basert på solvatformen av diritromycin som er ønskelig. 9(S)-erytromycylamin blir tilsatt til reaksjonsblandingen med omrøring. En foretrukket konsentrasjon av erytromycylamin er fra omtrent 0,2 molar til 0,7 molar. Konsentrasjonen av acetaldehyd og erytromycylamin kan variere meget, men reaksjonen blir mest effektiv når det molare forholdet er høyere enn 1,1 mol aldehyd pr. 1 mol erytromycylamin. Reaksjonen blir omrørt fra omtrent 30 minutter til omtrent 20 timer. Reaksjonstiden bør være basert på grad av fullføring som er ønskelig og kan bli kjørt i en lengre tidsperiode. Reaksjonen kan bli kjørt under nitrogenatmos-fære. Krystallisering av solvatet kan bli fullført ved konvensjonelle metoder inkludert, men ikke begrenset til avkjøling, krystallsådannelse og oppløsningsmiddelavdampning. Prosent isolert kan bli forsterket ved at man muliggjør at krystall iseringen forløper over natt og ved omrøring i et isbad. Det faste stoffet kan bli isolert ved konvensjonelle metoder. Det isolerte faste stoffet kan bli vasket med avkjølt oppløsningsmiddel for å forbedre renheten. Det faste stoffet kan bli tørket eller anvendt som våt kake, som nevnt ovenfor.
Aceton, 1-butanol, 1-propanol og 2-propanolsolvatformene av diritromycin kan bli anvendt for å isolere form II diritromycin. Solvatet, valgt fra de fire ovennevnte, blir oppslemmet i et oppløsningsmiddel bestående av fra omtrent 80% til 100% vann og fra omtrent 0% til 20% ikke-vandig oppløsningsmiddel. Det ikke-vandige oppløsingsmidlet tilsvarer solvatformen av produktet og bør bli valgt fra aceton, 1-butanol, 1-propanol og 2-propanol. Den mest foretrukne sammensetningen er fra omtrent 95% til omtrent 100$ vann. Oppslemmingen blir omrørt ved fra omtrent omgivende temperatur til omtrent 80°C i omtrent 2,5 timer eller mere. Temperaturen kan variere basert på trykket og ønsket reaksjonshastighet. Fullføring av reaksjonen kan bli registrert ved røntgenpulverdiffrakto-metriteknikker og differensialtermiske analyser. Fast form II diritromycin kan bli isolert ved konvensjonelle metoder inkludert vakuumfiltrering, enkel filtrering eller sentrifugering. Det faste stoffet kan bli vasket med vann eller en oppløsning av en av de fire oppløsningsmidlene med vann og tørket.
Alternativt, kan form II diritromycin bli fremstilt fra form I diritromycin. Form II diritromycin blir oppslemmet og oppvarmet og form II blir isolert som i fremgangsmåten ved anvendelse av solvatformen av diritromycin, ovenfor. Foretrukket temperaturområde er omtrent 45°C til og med 80°C. Det faste produktet ifølge fremgangsmåten er stabil form II diritromycin som kan bli tørket i en vakuumovn eller ved andre kjente fremgangsmåter.
Alternativt kan form II bli fremstilt fra ikke-solvatisert, diritromycin, diritromycinsolvat eller form I diritromycin ved oppløsning i etylacetat eller toluen. Foretrukket konsentrasjon av diritromycin er omtrent 0,10 molar til omtrent 0,28 molar. Konsentrasjonen kan variere med temperatur, trykk og tid og grad agitering. Krystallisering av form II diritromycin kan bli fullført ved konvensjonelle metoder inkludert oppløsningsmiddelavdampning, sådannelse, avkjøling og tilsetning av et antioppløsningsmiddel så som n-heptan eller n-oktan. Det faste stoffet kan bli isolert ved konvensjonelle metoder. Det isolerte faste stoffet kan bli vasket med antioppløsningsmiddel for å forbedre renheten.
Effektive tørkemetoder omfatter vakuumovntørking, luftovn-eller enkel vakuumdesikkatortørking. Solvatene er stabile ved romtemperatur og vil tolerere vakuumtørking. Når tørking i vakuumovn blir anvendt, må man være forsiktig med å unngå brekking av solvatet. Foretrukne betingelser for tørking av acetonsolvatet er omtrent 40 til omtrent 50° C tørking i vakuumovn og omtrent 30 til omtrent 40°C tørking i vakuumovn for isopropanolsolvatet. Foretrukne tørkebetingelser for form II diritromycin er tørking i vakuumovn ved temperaturer fra omtrent 45°C til omtrent 55°C.
Det er å bemerke at konsentrasjonen av diritromycin ikke er en kritisk faktor for fremstilling av solvatet eller for fremstilling av form II diritromycin. Et foretrukket konsentrasjonsområde for diritromycin i solvatdannelsen er fra omtrent 0,1 til omtrent 0,2 molar. Et foretrukket konsentrasjonsområde av solvatet som skal bli anvendt for isolering av form II diritromycin er fra omtrent 0,1 molar til omtrent 0,2 molar.
Solvatene ifølge denne oppfinnelsen er sanne solvater som har en bestemt sammensetning på omtrent 1 oppløsningsmiddel-molekyl pr. molekyl diritromycin. Solvatene ifølge denne oppfinnelsen er spesielt nyttige på grunn av at de er stabile ved omgivende betingelser. De er blitt funnet å være meget nyttige for rensing av diritromycin og som mellomprodukter for påfølgende reaksjoner.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen ytterligere. Potensverdiene rapportert i følgende eksempler representerer renheten til produktet med hensyn på en vannfri standard. På grunn av 5 til 10% innhold av oppløsningsmiddel er de rapporterte potensverdiene mindre enn den virkelige potent-heten dersom prøvene ble sammenlignet med en standard med lignende innhold av oppløsningsmiddel. Verdiene for totalt beslektede forbindelser (TES) ble bestemt ved HPLC analyse ved anvendelse av UV deteksjon ved 205 nm.
Følgende tabell oppsummerer <13>C NMR verdiene for diritromycin (form I) og de fire solvatene. NMR spektrene av diritromycin-solvatene ble registrert ved 75,4 MEz ved en konsentrasjon på 100 mg/ml i deuterert kloroform. Skiftene refererer til kloroform-d ved 77,00 ppm. Spektret til diritromycin ble registrert ved 75,4 MEz ved en konsentrasjon på 50 mg/ml i deuterert kloroform med 1% tetrametylsilan. Kjemiske skift refererer til kloroform-d ved 77,00 ppm. Det er å bemerke at et antall strukturer følger tabellen for NMR spektra.
EKSEMPEL 1
Acetonsolvat av diritromycin
En 4,9 g porsjon av 2-(2-metoksyetoksy)-acetaldehyd ble oppløst i 60 ml aceton i reagenskvalitet. En 20,0 g porsjon (9S)-erytromycylamin A ble tilsatt til reaksjonsblandingen ble omrøring. Blandingen ble omrørt i 2 timer i en nitrogen-atmosfære ved romtemperatur. Blandningen ble podet med diritromycinkrystaller og omrørt over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time i et isbad. Det faste stoffet ble isolert ved filtrering og ble vasket med 20,0 ml kald aceton. Den våte kaken av fast stoff ble resuspendert i 40 ml aceton. Den på ny oppslemmede blandingen ble omrørt ved omtrent 0°C til omtrent 5°C i 1 time. Det faste stoffet ble isolert ved filtrering og vasket med 20,0 ml kald aceton. Det faste stoffet ble tørket i en vakuumovn ved 50° C over natt. Produktet ble identifisert som acetonsolvat av diritromycin ved røntgenpulverdiffraktometri og NMR-spektroskopi. Det totale utbyttet av forbindelsen var 17,68 g (77,8$).
Potenthet: 91, 6%
TRS: 2, 9% (redusert fra 12,256 før resuspensjon).
EKSEMPEL 2
Acetonsolvat av diritromycin
En 10,0 g prøve av diritromycin ble tilsatt til en 30 ml oppløsningsmiddelblanding bestående av 9056 aceton og 1056 vann. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp og 10 ytterligere ml oppløsningsmiddel ble tilsatt for å oppløse gjenværende faste stoffer. Den klare, fargeløse oppløsningen ble omrørt med tilsetning av 68 ml 58-60°C vann. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 0,5 t. ved omtrent 58°C. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur (omtrent 2 timer). Den avkjølte blandingen ble plassert i et isbad og omrørt i 2 timer. Det faste stoffet ble isolert ved filtrering og skylt med en 20 ml avkjølt blanding av 6756 vann: 3056 aceton. Det isolerte faste stoffet ble tørket i vakuum ved 40° C over natt. Produktet ble identifisert som acetonsolvat av diritromycin ved røntgenpulverdiffraktometri.
Totalt utbytte: 87,156
Potenthet: 87 , 356
TRS: 1 , 9256 (redusert fra 4,5156 i utgangsdiritromycin)
EKSEMPEL 3
Acetonsolvat av diritromycin
En 10,0 g prøve av diritromycin ble tilsatt til en 55 ml oppløsningsmiddelblanding omfattende 9056 aceton og 1056 vann. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet og 23 ml oppløsningsmiddel ble destillert ut. Den klar, fargeløse oppløsningen ble omrørt ved 58-60°C i 0,5 time. En 52 ml del vann ble tilsatt i små alikvoter i løpet av 30 minutter oppvarmet omrøring. Reaksjonsblandingen ble avkjølt ved romtemperatur. Den avkjølte blandingen ble plassert i et isbad og omrørt i 0,75 timer. Det faste stoffet ble isolert ved filtrering og skylt med en 20 ml avkjølt blanding av 6756 vann: 33$ aceton. Det isolerte faste stoffet ble tørket i vakuum ved 40°C over natt. Produktet ble identifisert som acetonsolvat av diritromycin ved røntgenpulverdiffraktometri.
Totalt utbytte: 92, 6%
Potenthet: 89,056
TRS: 1,9356 (redusert fra 4,5156 i utgangsdir itromycin)
EKSEMPEL 4
Acetonsolvat av diritromycin
En 9 g porsjon av form I diritromycin ble tilsatt til 27 ml aceton. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 50°C og omrørt i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 5°C og blandingen ble omrørt i 40 minutter ved 5°C. Det faste stoffet ble isolert ved filtrering og vasket med 20 ml 556 aceton. Prøven ble tørket i en vakuumovn ved 50°C. Produktet ble identifisert som acetonsolvat av diritromycin ved røntgenpulverdiffraktometri.
Utbytte: 7756
EKSEMPEL 5
1- propanolsolvat av diritromycin
En 5 g porsjon av diritromycin ble tilsatt til en oppløs-ningsmiddelblanding omfattende 5 ml vann og 23 ml 1-propanol. Oppløsningen ble oppvarmet til koking og kokt helt til reaksjonsvolumet var 10 ml. Diritromycinpodekrystallene ble tilsatt til blandingen med omrøring. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og 20 ml vann ble tilsatt til prøven med omrøring. Det faste stoffet ble isolert ved filtrering og vasket med 3 vaskinger, hver med 50 ml vann. Prøven ble tørket i en vakuumdessikator. Produktet ble identifisert som 1-propanolsolvat ved røntgenpulverdiffrakto-metri og NMR-spektroskopi.
EKSEMPEL 6
1- propanolsolvat av diritromycin
En 10,0 g prøve av diritromycin ble løst opp i en oppløs-ningsmiddelblanding bestående av 18 ml 1-propanol og 12 ml vann. Oppløsningsmidlet ble oppvarmet til omtrent 50°C for å oppløse gjenværende faste stoffer. Oppløsningen ble omrørt ved omtrent 50° C i 0,5 time. En ytterligere 30 ml del vann ble sakte tilsatt sakte under oppvarmet omrøring i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur. Den avkjølte blandingen ble plassert i et isbad og omrørt i 1,0 time. Det faste stoffet ble isolert ved filtrering og skylt med en 20 ml avkjølt blanding av 6756 vann og 3356 1-propanol. Det isolerte faste stoffet ble tørket i vakuum ved 35°C over natt. Det faste stoffet ble identifisert som propanolsolvat av diritromycin ved <*>E NMR-spektroskopi.
Totalt utbytte: 77 ,656
Potenthet: 89 ,956
EKSEMPEL 7
2- propanolsolvat av diritromycin
En 5 g porsjon diritromycin ble tilsatt til en oppløsnings-middelblanding bestående av 5 ml vann og 23 ml 2-propanol. Oppløsningen ble oppvarmet til 55°C for å muliggjør at det faste stoffet ble oppløst. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 83° C og kokt helt til reaks jonsvolumet var 10 ml. Diritromycin og såkrystallene ble tilsatt til blandingen med omrøring. Reaksjonsblandingen ble avkjølt ved romtemperatur og 3 ml vann ble tilsatt til prøven med omrøring. Det faste stoffet ble isolert ved filtrering og vasket med 3 vaskinger, som hver inneholdt 50 ml vann. Produktet ble tørket og ble identifisert som 2-propanolsolvat ved røntgenpulverdiffrakto-metri og NMR-spektroskopi.
EKSEMPEL 8
1- butanolsolvat av diritromycin
En 5 g porsjon diritromycin ble tilsatt til en oppløsnings-middelblanding omfattende 5 ml vann og 40 ml 1-butanol. Oppløsningen ble oppvarmet til koking og kokt helt til reaksjonsvolumet var 15 ml. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur med omrøring. Diritromycinpodekrystallene ble tilsatt til den omrørende blandingen. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter og 40 ml heksan ble tilsatt til reaksjonsblandingen for å presipitere solvatet. Blandingen ble omrørt i 5 minutter ved romtemperatur. Det faste stoffet ble isolert ved filtrering og vasket med 3 vaskinger som hver inneholdt 50 ml deionisert vann. Prøven ble tørket i en vakuumdessikator. Produktet ble identifisert som 1-butanolsolvat ved røntgenpulverdiffraksjon og NMR-spektroskopi.
EKSEMPEL 9
Isolering av diritromycin form II fra acetonat
En 20 g porsjon av ikke-solvatisert diritromycin ble tilsatt til en oppløsningsmiddelblanding bestående av 81 ml aceton og 9 ml vann. Oppløsningen ble oppvarmet til omtrent 60°C. Oppløsningen ble opprettholdt ved 60" C frem til reaksjonsvolumet var 35 ml. En ytterligere 100 ml porsjon vann ble sakte tilsatt i løpet av 1 time. Den avkjølte blandingen ble plassert i et isbad og omrørt i 1 time. Det faste stoffet ble isolert ved filtrering og skylt med 25 ml avkjølt oppløs-ningsmiddel bestående av 67% vann og 33% aceton. Det faste stoffet ble skylt med en 40 ml porsjon vann ved romtemperatur. Den våte kaken av acetonsolvat av diritromycin ble latt stå ved omgivelsesbetingelser over natt.
En 180 ml porsjon vann ble tilsatt til den våte kaken av acetonsolvatet. Blandingen ble oppvarmet til 70° C og ble omrørt ved 700 C med en nitrogenstrøm i 4 timer. Det faste stoffet ble øyeblikkelig isolert ved filtrering og skylt med en 30 ml del vann som var blitt oppvarmet til 70" C. Det isolerte faste stoffet ble tørket i vakuum ved 40°C over natt. Det faste stoffet "ble identifisert som form II diritromycin ved røntgenpulverdiffraktometri.
Totalt utbytte: 90,856
Potenthet: 96 ,0556
TRS: 3 , 0456 (redusert fra 4 , 5356 i ikke-solvatisert diritromycin ).
EKSEMPEL 10
Isolering av form II diritromycin
En 10,0 g prøve av acetonsolvat av diritromycin ble tilsatt med omrøring til 100 ml vann med nitrogenstrøm. Temperaturen til reaksjonsblandingen ble øket til 74° C og omrørt ved 72-75"C i 4 timer. Den varme blandingen ble vakuumfiltrert og vasket med omtrent 35 ml 60°C vann. Det faste stoffet ble tørket i vakuum ved 50° C over natt. Det faste stoffet ble identifisert som form II diritromycin ved røntgenpulverdif-fraktometri. Det totale utbyttet av reaksjonen av 8,74 g (87 ,456).
Potenthet: 90 ,756
Aceton: <0,0356
Fremgangsmåten ifølge eksempel 8 ble gjentatt med følgende resultater:
Totalt utbytte: 8,77 g (87 ,756)
Potenthet: 93,256
Aceton: <0 ,0356
EKSEMPEL 11
Isolering av form II diritromycin
En 15 g porsjon av form I diritromycin ble tilsatt til 150 ml vann. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 74°C og omrørt i 4 timer ved 74°C. Det faste stoffet ble isolert ved filtrering og vasket med 2 vaskinger som hver inneholdt 40 ml 70°C vann. Prøven ble tørket i en vakuumovn ved 25°C i omtrent 68 timer. Produktet ble identifisert som form II diritromycin ved røntgenpulverdiffraktometri.
Utbytte: 97 ,556
Potenthet: 96,0$
TRS: 3,856
EKSEMPEL 12
Isolering av form II diritromycin
En 5 g porsjon av form I diritromycin hie tilsatt til 25 ml etylacetat. Oppløsningen ble oppvarmet til 76°C og kokt helt til reaksjonsvolumet var omtrent 15 ml. Reaksjonsblandingen ble avkjølt ved romtemperatur og 20 ml vann ble tilsatt til prøven med omrøring. Det faste stoffet ble isolert ved filtrering og vasket med tre vaskinger som hver inneholdt 25 ml vann. Prøven ble vasket med en vask heptan. Produktet ble identifisert som form II diritromycin ved røntgenpulverdif-f raktometri.
EKSEMPEL 13
Isolering av form II diritromycin
En 3,01 g porsjon av form I diritromycin ble tilsatt til 15 ml etylacetat. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til omtrent 76°C og blandingen ble kokt helt til reaksjonsvolumet var omtrent 10 ml. En 20 ml porsjon n-oktan ble tilsatt. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur. Det faste stoffet ble isolert ved filtrering. Prøven ble tørket ved romtemperatur. Produktet ble identifisert som form II diritromycin ved røntgenpulverdiffraktometri.
'Totalt utbytte: 9556
Claims (8)
1.
Aceton, 1-butanol, 1-propanol eller 2-propanolsolvat, karakterisert ved at det er av diritromycin .
2.
Krystallinsk aceton, 1-butanol, 1-propanol eller 2-propanolsolvat, karakterisert ved at det er av diritromycin.
3.
Acetonsolvat av diritromycin, karakterisert ved at det er ifølge krav 1 eller 2.
4.
1-butanolsolvat av diritromycin, karakterisert ved at det er ifølge krav 1 eller 2.
5 .
Renset form II diritromycin, karakterisert ved at det har vesentlig følgende røntgenpulverdif-fraksj onsmønstere:
6.
Fremgangsmåte for fremstilling av form II diritromycin ifølge krav 5, karakterisert ved å oppslemme et solvat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, i et oppløsningsmiddel bestående av fra 4056 til 10056 vann.
7.
Fremgangsmåte for isolering av form II diritromycin ifølge krav 5, karakterisert ved å oppslemme form I diritromycin i et oppløsningsmiddel bestående av fra 8056 til 10056 vann, hvori oppløsningsmiddel temperaturen er fra 40°C til 80°C.
8.
Fremgangsmåte for å oppnå form II diritromycin ifølge krav 5, karakterisert ved å oppløse intermediær diritromycin i etylacetat, hvori etylacetattemperaturen er fra omgivende temperatur til 80°C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US69284291A | 1991-04-29 | 1991-04-29 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO921616D0 NO921616D0 (no) | 1992-04-27 |
| NO921616L NO921616L (no) | 1992-10-30 |
| NO180450B true NO180450B (no) | 1997-01-13 |
| NO180450C NO180450C (no) | 1997-04-23 |
Family
ID=24782254
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO921616A NO180450C (no) | 1991-04-29 | 1992-04-27 | Farmasöytiske formuleringer og fremgangsmåte for fremstilling av form II diritromycin |
| NO921617A NO179504C (no) | 1991-04-29 | 1992-04-27 | Legemiddel i form av en tablett inneholdende diritromycin |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO921617A NO179504C (no) | 1991-04-29 | 1992-04-27 | Legemiddel i form av en tablett inneholdende diritromycin |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0511800B1 (no) |
| JP (2) | JP3333545B2 (no) |
| KR (2) | KR100194307B1 (no) |
| CN (2) | CN1069197C (no) |
| AT (2) | ATE144425T1 (no) |
| AU (2) | AU655978B2 (no) |
| BR (2) | BR9201540A (no) |
| CA (2) | CA2067275C (no) |
| CY (2) | CY1946A (no) |
| CZ (2) | CZ282021B6 (no) |
| DE (2) | DE69214710T2 (no) |
| DK (2) | DK0511800T3 (no) |
| ES (2) | ES2093779T3 (no) |
| FI (2) | FI921876A (no) |
| GR (2) | GR3020439T3 (no) |
| HK (2) | HK153696A (no) |
| HU (2) | HU215917B (no) |
| IE (2) | IE76296B1 (no) |
| IL (2) | IL101705A (no) |
| MX (2) | MX9201946A (no) |
| MY (2) | MY114226A (no) |
| NO (2) | NO180450C (no) |
| NZ (2) | NZ242505A (no) |
| RU (2) | RU2070203C1 (no) |
| TW (2) | TW216399B (no) |
| YU (2) | YU44392A (no) |
| ZA (2) | ZA922776B (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW271400B (no) * | 1992-07-30 | 1996-03-01 | Pfizer | |
| CR5278A (es) * | 1995-03-24 | 1996-07-04 | Lilly Co Eli | Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina |
| DE29724846U1 (de) * | 1996-07-29 | 2004-12-16 | Abbott Laboratories, Abbott Park | Herstellung von kristalliner Form II von Clarithromycin |
| ID21762A (id) * | 1996-09-24 | 1999-07-22 | Lilly Co Eli | Formulasi partikel bersaput |
| US6390690B1 (en) | 2000-05-17 | 2002-05-21 | 3M Innovative Properties Company | Fiber optic connector for coupling devices on intersecting planes |
| CN101547931B (zh) * | 2006-12-05 | 2012-11-14 | 辉瑞有限公司 | 促动内酯多晶型 |
| CN102145008B (zh) * | 2010-12-29 | 2013-06-05 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种地红霉素药物组合物及其制备方法 |
| CN107151261B (zh) * | 2017-06-09 | 2020-06-12 | 广州大光制药有限公司 | 一种地红霉素化合物的晶型及其结晶制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT342770B (de) * | 1975-04-07 | 1978-04-25 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung neuer erythromycinderivate |
| DE2515075C2 (de) * | 1975-04-07 | 1985-10-24 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Erythromycinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| EP0184921A3 (en) * | 1984-12-08 | 1986-10-29 | Beecham Group Plc | Erythromycin derivatives |
| DE3524572A1 (de) * | 1985-07-10 | 1987-01-15 | Thomae Gmbh Dr K | Feste arzneimittelformen zur peroralen anwendung enthaltend 9-deoxo-11-deoxy-9,11-(imino(2-(2-methoxyethoxy)ethyliden)-oxy)-(9s)-erythromycin und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1992
- 1992-04-15 ZA ZA922776A patent/ZA922776B/xx unknown
- 1992-04-15 ZA ZA922777A patent/ZA922777B/xx unknown
- 1992-04-24 YU YU44392A patent/YU44392A/sh unknown
- 1992-04-24 IL IL10170592A patent/IL101705A/en active IP Right Grant
- 1992-04-24 YU YU44492A patent/YU44492A/sh unknown
- 1992-04-27 ES ES92303753T patent/ES2093779T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-27 HU HU9203168A patent/HU215917B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-04-27 NZ NZ242505A patent/NZ242505A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-04-27 CZ CS921276A patent/CZ282021B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-04-27 CZ CS921277A patent/CZ282218B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-04-27 DK DK92303753.5T patent/DK0511800T3/da active
- 1992-04-27 CA CA002067275A patent/CA2067275C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-27 ES ES92303752T patent/ES2088098T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-27 HU HU9201398A patent/HU213613B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-04-27 MY MYPI92000718A patent/MY114226A/en unknown
- 1992-04-27 BR BR929201540A patent/BR9201540A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-04-27 DE DE69214710T patent/DE69214710T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-27 FI FI921876A patent/FI921876A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-04-27 JP JP10732592A patent/JP3333545B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-27 BR BR929201541A patent/BR9201541A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-04-27 NO NO921616A patent/NO180450C/no unknown
- 1992-04-27 CN CN92103161A patent/CN1069197C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-27 CY CY194692A patent/CY1946A/xx unknown
- 1992-04-27 JP JP04107514A patent/JP3135672B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-27 DE DE69211220T patent/DE69211220T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-27 IE IE921346A patent/IE76296B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-27 CN CN92103160A patent/CN1030611C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-27 MY MYPI92000719A patent/MY109498A/en unknown
- 1992-04-27 MX MX9201946A patent/MX9201946A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-04-27 KR KR1019920007116A patent/KR100194307B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-04-27 IE IE921345A patent/IE74885B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-27 DK DK92303752.7T patent/DK0511799T3/da active
- 1992-04-27 FI FI921877A patent/FI101795B/fi active
- 1992-04-27 RU SU925011639A patent/RU2070203C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-04-27 AT AT92303753T patent/ATE144425T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-04-27 CA CA002067274A patent/CA2067274C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-27 RU SU925011642A patent/RU2045953C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-04-27 EP EP92303753A patent/EP0511800B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-27 IL IL101704A patent/IL101704A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-27 EP EP92303752A patent/EP0511799B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-27 KR KR1019920007117A patent/KR100193742B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-04-27 MX MX9201944A patent/MX9201944A/es unknown
- 1992-04-27 NZ NZ242506A patent/NZ242506A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-04-27 NO NO921617A patent/NO179504C/no unknown
- 1992-04-27 AT AT92303752T patent/ATE138924T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-04-28 AU AU15257/92A patent/AU655978B2/en not_active Ceased
- 1992-04-28 AU AU15255/92A patent/AU646734B2/en not_active Ceased
- 1992-06-09 TW TW081103332A patent/TW216399B/zh active
- 1992-06-09 TW TW081103328A patent/TW315371B/zh active
-
1996
- 1996-07-02 GR GR960401812T patent/GR3020439T3/el unknown
- 1996-08-08 HK HK153696A patent/HK153696A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-11-20 GR GR960403099T patent/GR3021706T3/el unknown
- 1996-12-12 HK HK215096A patent/HK215096A/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-09-05 CY CY197597A patent/CY1975A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0984020B1 (en) | Azithromycin monohydrate isopropanol clathrate and methods for the manufacture thereof. | |
| CA2326930C (en) | Preparation of non-crystalline and crystalline dihydrate forms of azithromycin | |
| KR20010099806A (ko) | 아지트로마이신의 에탄올레이트, 이것의 제조 방법 및약학 조성물 | |
| NO180450B (no) | Farmasöytiske formuleringer og fremgangsmåte for fremstilling av form II diritromycin | |
| KR20020082682A (ko) | 아지트로마이신 수화물의 1,2-프로필렌글리콜 내포화합물,그의 제조방법 및 그의 약학적 조성물 | |
| KR100375957B1 (ko) | D4t 동질이상 i 형의 제조방법 | |
| US9127018B2 (en) | Solid forms of ortataxel | |
| EP0503949A1 (en) | Novel process for the preparation of 9-deoxo-9(z)-hydroxyiminoerythromycin A | |
| CA2575376A1 (en) | Novel crystalline forms of 6alpha, 9alpha-difluoro-11beta hydroxy-16alpha-methyl-3-oxo-17alpha-propionyloxy-androsta-1,4-diene-17beta-carboxylic acid and processes for preparationthereof | |
| RU2678085C2 (ru) | Иминосахар в кристаллической форме | |
| De Bie et al. | A mechanistic study on the amination of 2-chloro-3, 5-dinitropyridine with liquid ammonia | |
| WO2002020553A1 (en) | NOVEL POLYMORPHIC FORM OF 17-β-(N-TER.BUTYL CARBAMOYL)-4-AZA-5-α-ANDROST-1-EN-3-ONE AND A PROCESS FOR PREPARING IT | |
| CA2485433C (en) | Preparation of non-crystalline and crystalline dihydrate forms of azithromycin | |
| EP1790653A2 (en) | Novel polymorphic form of 17-beta-(n-ter.butyl carbamoyl)-4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-one and a process for preparing it | |
| KR20030029947A (ko) | 17-β-(엔-티-부틸카르바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온의 신규의다형태 및 그 제조방법 | |
| AU2001269911A1 (en) | Novel polymorphic form of 17-beta-(n-ter.butyl carbamoyl)-4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-one and a process for preparing it | |
| KR20020039951A (ko) | 클라리스로마이신 결정형 2의 제조 방법 및 이 방법에사용되는 결정성 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물 | |
| EP0643722A4 (en) | N-T-BUTYL-ANDROSTA-3,5-DIEN-17-g (b) -CARBOXAMID-3-CARBONIC ACID POLYMORPH B. |