JP2016000722A - ニコチン嗜癖の予防または治療用コンジュゲートおよびそれらを製造する関連方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】禁煙における、更にはニコチン関連依存の治療における禁煙率を向上させる、又は再発を低減させることができる化合物の製造方法の提供。【解決手段】式(VII)で表される化合物を生成する方法。さらにその原料化合物。【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2014年5月16日出願の米国仮特許出願第61/994,627号の利益を主張し、その全体を本明細書に組み込む。
本出願は、2014年5月16日出願の米国仮特許出願第61/994,627号の利益を主張し、その全体を本明細書に組み込む。
本発明は、抗ニコチンワクチンにおいて抗原成分として働くニコチン誘導ハプテン、ハプテン−スペーサーコンジュゲート、およびハプテン−担体コンジュゲートを含有するワクチン組成物を製造する方法に関する。本発明はまた、アジュバントと共に製剤化したこのようなニコチン誘導ハプテン−担体コンジュゲート抗原を含有するワクチン組成物を製造する方法に関する。このような組成物は、禁煙における、およびタバコ/ニコチン依存の治療努力における禁煙率を向上させる、または再発率を低減させるために使用される。
喫煙は、健康に多くの重大な悪影響を与えるものであり、喫煙を低減させるまたは予防するための多くの政府の取り組みにより、社会的に許容されにくくなってきた。その結果、多くの喫煙者がその習慣を断つことを望み、毎年多くの人が試みるが、どうにか断煙できた人のうち再発しないのはごくわずかである。非常に高い失敗率は、ニコチンの嗜癖性に加え、タバコの入手しやすさの結果である。
喫煙、または他の形態(例えば、サイナス、パッチ、ガム)でのニコチンの使用により、ニコチンは血流に入り、その後迅速に脳に入り、そこでニコチン性アセチルコリン受容体を刺激して、ドーパミンの放出を引き起こし、次いでこれが報酬中枢を活性化する。断煙を試みると、報酬応答の喪失、ならびに認知機能の低下を含む禁断症状がある。再発の主な理由は、報酬の喪失および不快な禁断症状が喫煙によって直ちに軽減され得ることである。
禁煙のための様々な非ワクチン療法がある。ニコチン含有チューインガムまたは皮膚パッチなどのニコチン置換療法は、喫煙者がタバコをやめるのを助けることはできるが、ニコチンが引き起こす嗜癖サイクルを断ち切るものではない。
別の手法は、バレニクリンなどの、ニコチン性アセチルコリン受容体を標的とする薬物の使用である。こうした薬物は、喫煙によって通常起こる報酬を低減させて、禁煙を支援することには比較的成功しているが、ささいな過ち(例えば、1本のタバコを吸うこと)が報酬中枢を再活性化させて容易に完全再発させ得るので、薬物治療終了後の再発率が高い。より最近の禁ニコチン方策は、免疫系を刺激して血流中のニコチンと結合する抗ニコチン抗体を生成し、それによりニコチンが脳に入ることができる量および速度を低減させるワクチンに焦点を合わせている。これは引き続いて報酬中枢が活性化されるのを阻止し、嗜癖サイクルを断ち切るのを助ける。
ワクチンによって誘発された抗体は長寿命であり得るので、抗ニコチンワクチンは、禁煙ならびに再発予防の両方を援助するのに有用である。さらに、抗体は末梢で作用するので、中枢神経系(CNS)への悪影響のリスクはない。このようなワクチンの例は、WO00/32239、WO02/49667、WO03/82329、およびUS2006/111271に記載されている。ニコチン誘導体は、EP−A−421762、WO01/70730、WO01/80844、およびUS2005/119480に記載されている。さらなるニコチン誘導体は、登録番号136400−02−7、250683−10−4、861023−80−5、および861025−049で識別されている。ニコチンハプテンは、WO99/61054、WO02/58635、WO03/82329、WO2005/40338、およびEP−A−1849780号に記載されている。
Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use、StahlおよびWermuth著(Wiley−VCH、Weinheim、Germany、2002)
J Pharm Sci、64(8)、1269〜1288、Haleblian著(1975年8月)
Stereochemistry of Organic Compounds、E.L.ElielおよびS.H.Wilen著(Wiley、New York、1994)
一実施形態では、本発明は、式(VII)の化合物を生成する方法であって、
別の一実施形態では、本発明は、第1の塩基が水酸化ナトリウムであり、第2の塩基が炭酸塩塩基である、本明細書に記載の式(VII)の化合物を生成する方法を含む。
さらなる一実施形態では、本発明は、金属触媒が銅塩である、本明細書に記載の式(VII)の化合物を生成する方法を含む。
さらに別の一実施形態では、本発明は、配位子がジアミンである、本明細書に記載の式(VII)の化合物を生成する方法を含む。
さらに別の一実施形態では、本発明は、アミン塩基が、ピリジン、ルチジン、1,4−ジアゾビシクロ[2.2.2]オクタン、およびN−メチルイミダゾールから選択される、本明細書に記載の式(VII)の化合物を生成する方法を含む。
別の一実施形態では、本発明は、式(IIIA)の化合物を生成する方法であって、
さらなる一実施形態では、本発明は、式(IIIB)の化合物を生成する方法であって、
さらに別の一実施形態では、本発明は、式(VII)の化合物を生成する方法であって、
さらに別の一実施形態では、本発明は、第1の塩基が水酸化ナトリウムであり、前記第2の塩基が炭酸塩塩基である、本明細書に記載の式(VII)の化合物を生成する方法を含む。
別の一実施形態では、本発明は、金属触媒が銅塩である、本明細書に記載の式(VII)の化合物を生成する方法を含む。
さらなる一実施形態では、本発明は、配位子がジアミンである、本明細書に記載の式(VII)の化合物を生成する方法を含む。
さらに別の一実施形態では、本発明は、アミン塩基が、ピリジン、ルチジン、1,4−ジアゾビシクロ[2.2.2]オクタン、およびN−メチルイミダゾールから選択される、本明細書に記載の式(VII)の化合物を生成する方法を含む。
さらに別の一実施形態では、本発明は、式(VII)の化合物を生成する方法であって、
別の一実施形態では、本発明は、第1の塩基が水酸化ナトリウムであり、前記第2の塩基が炭酸塩塩基である、本明細書に記載の式(VII)の化合物を生成する方法を含む。
さらなる一実施形態では、本発明は、有機配位子がジアミンである、本明細書に記載の式(VII)の化合物を生成する方法を含む。
さらに別の一実施形態では、本発明は、金属触媒が銅塩である、本明細書に記載の式(VII)の化合物を生成する方法を含む。
さらに別の一実施形態では、本発明は、アミン塩基が、ピリジン、ルチジン、1,4−ジアゾビシクロ[2.2.2]オクタン、およびN−メチルイミダゾールから選択される、本明細書に記載の式(VII)の化合物を生成する方法を含む。
別の一実施形態では、本発明は、式(VII)の化合物を生成する方法であって、
さらなる一実施形態では、本発明は、式(IIIA)の化合物を含む。
さらに別の一実施形態では、本発明は、式(VI)の化合物を含む。
さらに別の一実施形態では、本発明は、式(VIII)の化合物を生成する方法であって、
本発明を下記の調製および実施例によって説明するが、これらに限定するものではなく、その中で下記の略号を使用する。
用語「EDC」は、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩を指す。
用語「FTIR」は、フーリエ変換赤外分光を指す。
用語「GC/MS」は、ガスクロマトグラフィー−質量分析を指す。
用語「sNHS」は、スルホ−N−ヒドロキシスルホスクシンイミドを指す。
用語「L−DBTA」は、L−ジベンゾイル酒石酸を指す。
1H NMR(プロトン核磁気共鳴)スペクトルは、すべての場合で推定構造と一致していた。特徴的な化学シフト(δ)は、主要なピークの呼称を表す従来の略号:例えば、s、一重線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;m、多重線;br、広幅;brm、広幅多重線;brt、広幅三重線を使用して、テトラメチルシランからのppmダウンフィールドで記す。
13C NMR(カーボン核磁気共鳴)スペクトルは、すべての場合で推定構造と一致していた。特徴的な化学シフト(δ)は、テトラメチルシランから低磁場側(正数)および高磁場側(負数)にppmで記す。
LCMSは、別段の指示がない限り、以下の条件下で実施した:Waters Xbridge C18 5nm、2.1×30mmカラム、3.1分間かけて0:100から95:5勾配、MeCN:(10mMの(NH4)2HCO3水溶液)。
本明細書で利用する化合物および方法は、従来技術よりも特に有利である。代表的な利点の1つは、開示の方法によって1種または複数の固体化合物を単離できることである。例えば、本明細書に開示の化合物VIは、固体として単離することができ、扱いが比較的容易である。それにより、合成を次のステップに進める前に、化合物VIを精製できることが特に有利である。代表的な別の利点には、開示の方法でのジオキサンまたは他の望ましくない試薬/溶媒の排除、ならびにより安全でそれほど危険ではない試薬の使用が挙げられる。代表的なさらなる利点には、所望の化合物の収率向上、ならびに規模の拡大縮小がより容易な成分、条件、およびプロセスが挙げられる。
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有してもよい。このようなジアステレオマー混合物は、当業者に公知の方法によって、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって、それらの物理化学的な違いに基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物(例えばアルコール)との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換(例えば加水分解)することで分離することができる。ジアステレオマー混合物および純粋なエナンチオマーを含むこのような異性体はすべて、本発明の一部と考えられる。
本化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基塩が挙げられる。適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例として、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
適切な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例として、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オールアミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が挙げられる。
酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成することができる。
適切な塩についての概説に関しては、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use、StahlおよびWermuth著(Wiley−VCH、Weinheim、Germany、2002)を参照されたい。
本化合物の薬学的に許容できる塩は、次の3種の代表的な方法のうちの1種または複数によって調製することができる:
(i)本化合物を所望の酸もしくは塩基と反応させることによる方法;
(ii)本化合物の適切な前駆体から酸もしくは塩基不安定性保護基を除去するか、または所望の酸もしくは塩基を使用して、適切な環式前駆体、例えばラクトンもしくはラクタムを開環することによる方法;または
(iii)適切な酸もしくは塩基との反応により、または適切なイオン交換カラムを用いて、本化合物のある塩を別の塩に変換することによる方法。
3種の反応はすべて、典型的には溶液中で実施する。生じた塩を沈殿させ、ろ過で収集してもよいし、溶媒を蒸発させて回収してもよい。生じた塩の電離度は、完全な電離から、ほとんど非電離まで変動してよい。
(i)本化合物を所望の酸もしくは塩基と反応させることによる方法;
(ii)本化合物の適切な前駆体から酸もしくは塩基不安定性保護基を除去するか、または所望の酸もしくは塩基を使用して、適切な環式前駆体、例えばラクトンもしくはラクタムを開環することによる方法;または
(iii)適切な酸もしくは塩基との反応により、または適切なイオン交換カラムを用いて、本化合物のある塩を別の塩に変換することによる方法。
3種の反応はすべて、典型的には溶液中で実施する。生じた塩を沈殿させ、ろ過で収集してもよいし、溶媒を蒸発させて回収してもよい。生じた塩の電離度は、完全な電離から、ほとんど非電離まで変動してよい。
本発明の化合物は、非溶媒和形態と溶媒和形態のどちらでも存在することができる。本明細書では、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と、化学量論量の1種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールとを含む分子複合体の説明に使用する。用語「水和物」は、前記溶媒が水の場合に用いる。
包接化合物、薬物−宿主包接複合体などの複合体は、本発明の範囲に含まれるが、前述の溶媒和物とは対照的に、薬物および宿主は、化学量論量または非化学量論量で存在する。また、化学量論量でも非化学量論量でもよい2種以上の有機および/または無機成分を含有する薬物の複合体も含まれる。生じた複合体は、イオン化されていても、部分的にイオン化されていても、イオン化されていなくてもよい。こうした複合体の概説に関しては、J Pharm Sci、64(8)、1269〜1288、Haleblian著(1975年8月)を参照されたい。
以下、化合物という言及すべてに、その塩、溶媒和物、および複合体、ならびにその塩の溶媒和物および複合体という言及が含まれる。
前述の例および他のプロドラッグタイプの例による置換基のさらなる例は、前述の参考文献中に見ることができる。
1個または複数個の不斉炭素原子を含有する化合物は、2種以上の立体異性体として存在することができる。化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス/トランス(またはZ/E)異性体が可能である。構造異性体が低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な場合、互変異性の異性(「互変異性」)が生じ得る。これは、例えばイミノ、ケト、もしくはオキシム基を含有する化合物におけるプロトン互変異性、または、いわゆる、芳香族部分を含有する化合物における原子価互変異性の形態を取り得る。単一の化合物が、複数タイプの異性を示してもよい。
複数タイプの異性を示す化合物、およびその1種または複数の混合物を含む、化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性型が、本発明の範囲内に含まれる。対イオンが光学活性な、例えばd−乳酸もしくはl−リシン、またはラセミ、例えばdl−酒石酸もしくはdl−アルギニンである酸付加塩または塩基塩も含まれる。
シス/トランス異性体は、当業者に周知の従来技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離することができる。
個々のエナンチオマーの調製/単離のための従来技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用するラセミ化合物(または塩もしくは誘導体のラセミ化合物)分割が挙げられる。
別法として、ラセミ化合物(またはラセミ前駆体)を、適切な光学活性化合物、例えばアルコールと反応させてもよいし、または化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合には、1−フェニルエチルアミンもしくは酒石酸などの塩基もしくは酸と反応させてもよい。生じたジアステレオマー混合物をクロマトグラフィーおよび/または分別結晶により分離し、一方または両方のジアステレオ異性体を当業者に周知の手段で対応する純粋なエナンチオマーに変換することができる。
本発明のキラル化合物(およびそのキラル前駆体)は、不斉樹脂上で、0〜50体積%のイソプロパノール、典型的には2〜20体積%、および0〜5体積%のアルキルアミン、典型的には0.1体積%のジエチルアミンを含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いるクロマトグラフィー、典型的にはHPLCを使用して、エナンチオマーの富化した形で得ることができる。溶出液を濃縮すると、富化した混合物が得られる。
立体異性体の集塊は、当業者に公知の従来技術によって分離することができる。例えば、Stereochemistry of Organic Compounds、E.L.ElielおよびS.H.Wilen著(Wiley、New York、1994)を参照されたい。
本発明には、同一の原子番号を有するが自然界で優勢である原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により1個または複数個の原子が置き換えられている薬学的に許容できる同位体標識化合物がすべて含まれる。
本発明の化合物に含めるのに適した同位体の例には、次の同位体が挙げられる:水素、例えば2Hおよび3H;炭素、例えば11C、13C、および14C;塩素、例えば36Cl;フッ素、例えば18F;ヨウ素、例えば123Iおよび125I;窒素、例えば13Nおよび15N;酸素、例えば15O、17O、および18O;リン、例えば32P;ならびに硫黄、例えば35S。
ある同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだものは、薬物および/または基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム(すなわち3H)および炭素−14(すなわち14C)は、それらの組み込みやすさおよび検出手段の容易さからみて、この目的に特に有用である。
重水素(すなわち2H)などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性、例えばin vivo半減期の延長、または必要投与量の減少から得られるある種の治療的利点をもたらす可能性があり、したがってある状況では好ましい場合がある。
11C、18F、15O、および13Nなどの陽電子放射同位体による置換は、基質の受容体占有率を調査するための陽電子放射断層撮影(PET)試験に有用となる可能性がある。
同位体標識した化合物は、一般に、当業者に公知の従来技術によって、または後記の実施例および調製に記載するものと類似の方法によって、従来用いられている同位体標識していない試薬の代わりに適切な同位体標識した試薬を使用して調製することができる。
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されていてもよいもの、例えば、D2O、d6−アセトン、d6−DMSOが含まれる。
ボロン酸エステル(II)を、(S)−(−)−ニコチン(I)と、適切なイリジウム触媒、典型的にはクロロ(1,5−シクロオクタジエン)イリジウム(I)二量体、配位子、例えば、4,4’−ジ−tert−ブチル−2,2’−ジピリジル、3,4,7,8−テトラメチル−1,10−フェナントロリン、または1,10−フェナントロリン、ホウ素源、例えば、ビス(ピナコラト)ジボロンまたは4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランとの、適切な溶媒、例えば、THFまたはヘプタンにおける、典型的には60℃から還流の間の温度での反応から形成させた。次いで、ボロン酸エステル(II)を、臭化銅(II)を使用して、適切な溶媒系、例えば、メタノールまたはメタノール/水において20℃から還流の間の温度で臭化物(III)に変換した。臭化物(III)を、標準的な反応条件下で、酸、例えば、p−トルエンスルホン酸または(−)−ジベンゾイル−L−酒石酸を用いて、適切な溶媒、例えば、アセトンまたはエタノールにおいて、結晶性の塩、例えば、ビス−トシラート(IIIA)またはL−ジベンゾイル酒石酸塩(IIIB)として単離した。
臭化物(III)を、ヨウ化ナトリウムおよび適切な銅触媒、典型的にはヨウ化第一銅を用いて、配位子、例えば、N,N’−ジメチルエチレンジアミンの存在下で、適切な溶媒、例えば、メチルイソブチルケトン、1−ブタノール、または1,4−ジオキサンにおいて約100℃の温度でヨウ化物(IV)に変換した。
ヨウ化物(IV)を、適切な塩基、典型的には炭酸カリウムの存在下で、約100℃の温度で、エチレングリコールおよび適切な銅触媒、典型的にはヨウ化第一銅と反応させて、アルコール(V)を形成させた。
標準的な反応条件下で、塩化p−トルエンスルホニルおよび適切な塩基、例えば、ピリジンまたはN−メチルイミダゾールを用いて、適切な溶媒、例えば、トルエンまたはジクロロメタン中で−10〜20℃の間の温度で、アルコール(V)からスルホン酸エステル(VI)へのエステル化を行った。次いで、スルホン酸エステル(VI)を、適切な溶媒系、例えば、酢酸エチル/ヘプタンまたはtert−ブチルメチルエーテル/ヘプタンから再結晶させた。
スルホン酸エステル(VI)からアミンへの変換は、適切な溶媒、典型的にはメタノール中で、閉じた系において、典型的には65〜100℃の間の温度で、スルホン酸エステル(VI)をアンモニアと反応させることで実施した。次いで、アンモニアおよび反応溶媒を蒸留した後、適切な溶媒、典型的にはアセトニトリルを添加することによって反応からトシル酸塩(VII)を単離した。
調製
調製1:(S)−3−(1−メチルピロリジン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(II)。
調製1:(S)−3−(1−メチルピロリジン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(II)。
無水ヘプタン(10mL)を、FTIRプローブ、還流冷却器、およびN2注入管を備えた反応容器に装入した。N2をヘプタンに30分間通気した。N2注入管を取り外し、ヘッドスペースのN2掃引器と置き換えた。ビス(ピナコラト)ジボロン(1.1740g、4.62mmol、0.75当量)、ニコチン(I)(1.00g、6.16mmol、1.00当量)、3,4,7,8−テトラメチル−1,10−フェナントロリン(0.0297g、0.123mmol、0.020当量)、およびクロロ(1,5−シクロオクタジエン)イリジウム(I)二量体(0.0418g、0.0616mmol、0.010当量)を反応容器に添加した。
懸濁液を目標温度の90℃に加熱した。45℃ですべての固体が溶解して、橙色溶液になった。FTIR動向データによって、反応物が目標温度の90℃に達するまでに反応がほぼ完了したようであった。GC/MS分析から、目標温度で75分後にニコチンから生成物に約99%変換したことが示された。
反応物を20℃に冷却し、ろ過により黄色固体(1.707g)を単離した。この固体のポテンシーをQNMRで定量したところ80%であり、(S)−3−(1−メチルピロリジン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(II)の補正済み単離収率は1.366g、77%であった。
調製2:(S)−3−ブロモ−5−(1−メチルピロリジン−2−イル)ピリジン(2R,3R)−2,3−ビス(ベンゾイルオキシ)スクシナート(IIIB)。
(S)−3−(1−メチルピロリジン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(II)(1.69g、5.88mmol、1.0当量)をメタノール(22mL)中で45〜50℃に加熱して溶解させた。臭化第二銅(3.49g、15.6mmol、2.6当量)の水(22mL)溶液を、黄褐色のメタノール溶液にゆっくり添加して、濃い緑色懸濁液を形成した。GC/MS分析から、50℃で1時間後に反応が完了したことが示された。
20℃に冷却後、酢酸イソプロピル(22mL)および水酸化アンモニウム(28質量%、13.5mL)を混合物に添加した。相を分離させ、水層を酢酸イソプロピル(11mL)で再抽出した。一緒にした有機層を、水(22mL)で希釈した水酸化アンモニウム(28質量%、7mL)、続いて飽和NaCl水溶液(13.5ml)で洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水した。(S)−3−ブロモ−5−(1−メチルピロリジン−2−イル)ピリジン(III)の乾燥酢酸イソプロピル溶液をろ過し、濃縮して、黄褐色オイルを得、その後、所望の塩としての単離を行った。
(−)−ジベンゾイル−L−酒石酸一水和物(2.11g、5.89mmol、1.0当量)のエタノール(22mL)溶液を、(S)−3−ブロモ−5−(1−メチルピロリジン−2−イル)ピリジン(III)(5.88mmol、1.0当量)を溶解させたエタノール(22mL)に20℃で添加した。固体を沈殿させ、混合物を18時間粒状化した。混合物からろ過した淡黄色固体を、エタノールで洗浄し、フィルタ上で乾燥させて、(S)−3−ブロモ−5−(1−メチルピロリジン−2−イル)ピリジン(2R,3R)−2,3−ビス(ベンゾイルオキシ)スクシナート(IIIB)(2.9556g、84%、99.5%ee)を得た。
1H NMR
(400MHz, メタノール-d4) δ
2.05-2.19 (m, 3H) 2.35-2.50 (m, 1H) 2.58-2.63 (m, 3H) 3.02-3.16 (m, 1H)
3.65-3.75 (m, 1H) 4.16-4.25 (m, 1H) 5.89 (s, 2H) 7.41-7.49 (m, 5H) 7.58 (tt,
2H) 8.06-8.09 (m, 2H) 8.09-8.12 (m, 2H) 8.24 (t, 1H) 8.59 (d, 1H) 8.69 (d, 1H)
8.69 (d, 1H).
13C NMR
(400MHz, メタノール-d4) δ
13.91, 20.96, 31.01, 37.64, 55.73, 73.22, 128.10, 129.51, 129.56, 133.04,
138.93, 147.93, 151.19, 165.56, 169.74.
1H NMR
(400MHz, メタノール-d4) δ
2.05-2.19 (m, 3H) 2.35-2.50 (m, 1H) 2.58-2.63 (m, 3H) 3.02-3.16 (m, 1H)
3.65-3.75 (m, 1H) 4.16-4.25 (m, 1H) 5.89 (s, 2H) 7.41-7.49 (m, 5H) 7.58 (tt,
2H) 8.06-8.09 (m, 2H) 8.09-8.12 (m, 2H) 8.24 (t, 1H) 8.59 (d, 1H) 8.69 (d, 1H)
8.69 (d, 1H).
13C NMR
(400MHz, メタノール-d4) δ
13.91, 20.96, 31.01, 37.64, 55.73, 73.22, 128.10, 129.51, 129.56, 133.04,
138.93, 147.93, 151.19, 165.56, 169.74.
調製3:(S)−3−ブロモ−5−(1−メチルピロリジン−2−イル)ピリジン−ビス(4−メチルベンゼンスルホナート)(IIIA)。
ビス(ピナコラト)ジボロン(4.70kg、18.49mol、0.75当量)、4,4’−ジ−tert−ブチル−2,2’−ジピリジル(0.41kg、1.48mol、0.06当量)、および(S)−ニコチン(I)(4.00kg、24.66mol、1.00当量)を、窒素パージした反応器中の無水テトラヒドロフラン(40.00L)に添加した。クロロ(1,5−シクロオクタジエン)イリジウム(I)二量体(0.50kg、0.74mol、0.03当量)を装入する前および後に、窒素を無色溶液に30分間激しく通気した。混合物を加熱し、60℃で18時間保持する間、ヘッドスペースの窒素掃引を維持した。GC/MS分析から、ニコチン(I)からボリン酸エステル(II)への>95%変換が示された。溶液を真空下で濃縮した。テトラヒドロフランをメタノールと置き換えて、(S)−3−(1−メチルピロリジン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(II)を含むメタノール(36L)の橙色懸濁液を得た。
臭化第二銅(16.52kg、mol、当量)の水(30L)溶液を、メタノール懸濁液に20℃で30分かけて添加した。GC/MS分析から、20℃で12時間後に反応が完了したことが示された。酢酸イソプロピル(40.00L)および水酸化アンモニウム(28質量%、24.00L)を、混合物に撹拌しながら添加した。相を分離させ、水層を酢酸イソプロピル(20.00L)で再抽出した。一緒にした有機層を、水(5.60L)で希釈した水酸化アンモニウム(28質量%、2.80L)、続いて塩化ナトリウム(2.15kg)の水(15.04L)溶液で洗浄した。(S)−3−ブロモ−5−(1−メチルピロリジン−2−イル)ピリジン(III)の酢酸イソプロピル溶液を濃縮して、黄褐色オイル(約12L)を得、その後、所望の塩としての単離を行った。
(S)−3−ブロモ−5−(1−メチルピロリジン−2−イル)ピリジン(III)を含有している粗オイルを、アセトン(4.0L)に溶解させた。p−トルエンスルホン酸(9.38kg、49.3mol、2.0当量)のアセトン(16.0L)溶液を、15℃で30分かけて添加した。濁った混合物に、(S)−3−ブロモ−5−(1−メチルピロリジン−2−イル)ピリジンビス(4−メチルベンゼン−スルホナート)(IIIA)(30g、0.051mol、0.002当量)の結晶種を入れ、0℃に冷却した。0℃で2時間後、混合物をろ過し、白色固体を冷アセトンで洗浄した。フィルタ上で16時間乾燥させた後、(S)−3−ブロモ−5−(1−メチルピロリジン−2−イル)ピリジンビス(4−メチルベンゼンスルホナート)(IIIA)(9.69kg、16.52mol、67%(補正済み収率))を単離した。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ 2.13 (m,2H), 2.23
(m,1H), 2.29 (s,3H), 2.45 (m,1H), 2.72 (d,3H), 3.24 (m,1H), 3.78 (m,1H), 4.49
(q,1H), 7.14 (d,2H), 7.50 (d, 2H), 8.33 (t,1H), 88.73 (d,1H), 8.83 (d,1H).
13C NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ 20.8, 21.3, 30.5, 38.2,
55.6, 68.1, 120.5, 125.5, 128.2, 131.1, 137.9, 139.0, 145.2, 148.7, 151.5.
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ 2.13 (m,2H), 2.23
(m,1H), 2.29 (s,3H), 2.45 (m,1H), 2.72 (d,3H), 3.24 (m,1H), 3.78 (m,1H), 4.49
(q,1H), 7.14 (d,2H), 7.50 (d, 2H), 8.33 (t,1H), 88.73 (d,1H), 8.83 (d,1H).
13C NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ 20.8, 21.3, 30.5, 38.2,
55.6, 68.1, 120.5, 125.5, 128.2, 131.1, 137.9, 139.0, 145.2, 148.7, 151.5.
調製4:(S)−3−ヨード−5−(1−メチルピロリジン−2−イル)ピリジン(IV)。
(S)−3−ブロモ−5−(1−メチルピロリジン−2−イル)ピリジンビス(4−メチルベンゼンスルホナート)(IIIA)(23.4kg、39.96mol、1.00当量)を水(117L)に溶解させた。メチルイソブチルケトン(117L)を溶液に添加して、二相を形成させた。
水酸化ナトリウム(18.9mol/L、4.24L、79.92mol、2.0当量)の水溶液を混合物に添加して、水層のpHを2から12に変化させた。15〜20分の撹拌後、相を分離させた。下部の黄色の水層をメチルイソブチルケトン(23.4L)で再抽出し、次いで、廃棄した。一緒にした有機抽出物を真空下で濃縮して、(S)−3−ブロモ−5−(1−メチルピロリジン−2−イル)ピリジン(II)の黄色のメチルイソブチルケトン溶液を70〜75L得た。
ヨウ化ナトリウム(12.10kg、79.93mol、2.0当量)、ヨウ化第一銅(0.38kg、2.00mol、0.050当量)、およびN,N’−ジメチルエチレンジアミン(0.35kg、4.00mol、0.10当量)を溶液に添加した。溶液を105℃に加熱し、12時間保持した。UPLC/MS分析により、ヨウ化物への変換が完了したことを確認し、反応物を20℃に冷却した。
メチルイソブチルケトン(23.4L)、水(28L)、および水酸化アンモニウム(28質量%、28L)を添加した。30分の撹拌後、相を分離させた。下部の濃青色の水相を廃棄した。生成物を含有している上部の黄褐色有機相を、水(46.8L)で洗浄し、真空下で約12Lに濃縮した。
(S)−3−ヨード−5−(1−メチルピロリジン−2−イル)ピリジン(IV)(9.66kg、33.43mol、86.3%(補正済み収率))を、黄褐色のメチルイソブチルケトン溶液として単離した。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ 1.58 (m,1H), 1.75
(m,1H), 1.85 (m,1H), 2.08 (s,3H), 2.18 (m,1H), 2.25 (q,1H), 3.10 (t,1H), 3.15
(td,1H), 8.09 (t,1H), 8.50 (d,1H), 8.69 (d,1H).
13C NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ 22.3, 34.9, 40.0, 56.3,
67.1, 94.4, 141.5, 142.6, 147.6, 153.8.
HRMS: (ESI+) C10H14N2Iの計算値(M+H)+: 289.01962, 実測値: 289.02002 (ずれ 1.0 ppm).
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ 1.58 (m,1H), 1.75
(m,1H), 1.85 (m,1H), 2.08 (s,3H), 2.18 (m,1H), 2.25 (q,1H), 3.10 (t,1H), 3.15
(td,1H), 8.09 (t,1H), 8.50 (d,1H), 8.69 (d,1H).
13C NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ 22.3, 34.9, 40.0, 56.3,
67.1, 94.4, 141.5, 142.6, 147.6, 153.8.
HRMS: (ESI+) C10H14N2Iの計算値(M+H)+: 289.01962, 実測値: 289.02002 (ずれ 1.0 ppm).
調製5:(S)−2−(5−(1−メチルピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イルオキシ)エタノール(V)。
炭酸カリウム(10.74kg、77.74mol、2.00当量)およびヨウ化第一銅(0.74kg、3.89mol、0.10当量)を、(S)−3−ヨード−5−(1−メチルピロリジン−2−イル)ピリジン(IV)(11.20kg、38.87mol、1.00当量)の無水エチレングリコール(46L)溶液に添加した。粘性のある反応混合物を100℃に加熱して、容易に撹拌できる暗赤色溶液を得た。
UPLC/MS分析から、100℃で4時間後に反応が完了したことが示された。
生成物をエチレングリコールから抽出し、トルエン(31.36L)とジクロロメタン(31.36L)との混合物で7回抽出した。すべての抽出物を一緒にし、溶液を真空下で濃縮した(約90L)。
炭酸カリウム(10.74kg、77.74mol、2.00当量)をトルエン溶液に装入し、混合物を20℃で18時間撹拌した。混合物を、珪藻土でコーティングされたフィルタを通してろ過した。緑色固体をトルエン(22.4L)で2回洗浄し、一緒にしたろ液を真空下で濃縮した(約25L)。(S)−2−(5−(1−メチルピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イルオキシ)エタノール(V)(6.99kg、31.37mol、80.9%(補正済み収率))をトルエン溶液として単離した。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ 1.60 (m,1H), 1.76
(m,1H), 1.85 (m,1H), 2.08 (s,3H), 2.16 (m,1H), 2.24 (q,1H), 3.11 (t,1H), 3.15
(td,1H), 3.72 (b,2H), 4.06 (m,2H), 4.91 (b,1H), 7.28 (dd,1H), 8.11 (b,1H), 8.18
(b,1H).
13C NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ 22.2, 34.9, 40.0, 56.3,
59.4, 67.7, 69.8, 119.2, 136.6, 139.8, 141.0, 155.1.
HRMS: (ESI+) C12H19N2O2の計算値(M+H)+: 223.14410, 実測値: 223.04420
(ずれ 0.4 ppm).
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ 1.60 (m,1H), 1.76
(m,1H), 1.85 (m,1H), 2.08 (s,3H), 2.16 (m,1H), 2.24 (q,1H), 3.11 (t,1H), 3.15
(td,1H), 3.72 (b,2H), 4.06 (m,2H), 4.91 (b,1H), 7.28 (dd,1H), 8.11 (b,1H), 8.18
(b,1H).
13C NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ 22.2, 34.9, 40.0, 56.3,
59.4, 67.7, 69.8, 119.2, 136.6, 139.8, 141.0, 155.1.
HRMS: (ESI+) C12H19N2O2の計算値(M+H)+: 223.14410, 実測値: 223.04420
(ずれ 0.4 ppm).
調製6:(S)−2−(5−(1−メチルピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル4−メチルベンゼンスルホナート(VI)。
(S)−2−(5−(1−メチルピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イルオキシ)エタノール(V)(33L/7.00kg、31.49mol、1当量)のトルエン溶液を、塩化p−トルエンスルホニル(9.01kg、47.24mol、1.5当量)およびN−メチルイミダゾール(5.17kg、62.98mol、2.0当量)のジクロロメタン(56L)溶液に−10℃で15分かけて添加した。黄色懸濁液を−10℃で1時間保持し、次いで、10℃に30分かけて温め、さらに1時間保持した。UPLC分析から、反応が完了したことが確認された。
反応を炭酸カリウム(15.23kg、110.22mol、3.50当量)の水(55L)溶液でクエンチし、20℃に温めた。相を分離させ、有機層を塩化ナトリウム(10.12kg)の水(56L)溶液で洗浄した。両方の水層を廃棄した。
生成物をクエン酸(12.10kg、62.98mol、2.0当量)の水(28L)溶液に抽出し、トルエン/ジクロロメタン層も廃棄した。tert−ブチルメチルエーテル(140L)、続いて水酸化カリウム(45wt%、24.34kg、6.2当量)の水溶液を添加した。相を分離させ、有機層を塩化ナトリウム(10.12kg)の水(56L)溶液で洗浄した。tert−ブチルメチルエーテル溶液をDarco(登録商標)KB−B(0.70kg、10wt%)と共に35℃で1時間撹拌し、その後、硫酸ナトリウム床を通してフィルタろ過した。固体をtert−ブチルメチルエーテル(7.0L)で3回洗浄した。すべてのろ液を一緒にし、0.5μmのフィルタを通過させて、炭素微粒子を除去した。溶液を真空下で≦30℃で濃縮し(約70L)、次いで、15℃に冷却した。冷却すると、自発的に結晶化が始まった。懸濁液を15℃で1時間撹拌し、次いで、ヘプタン(70L)を添加した。混合物を0℃に冷却し、さらに1時間撹拌した。
混合物からろ過した白色固体を、ヘプタン(35L)で2回洗浄し、フィルタ上で乾燥させて、(S)−2−(5−(1−メチルピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル4−メチルベンゼンスルホナート(VI)(7.97kg、21.17mol、67%(補正済み収率))を得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ 1.57 (m, 1H), 1.76 (m,
1H), 1.84 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.14 (m,1H), 2.24 (q, 1H), 2.42 (s,3H), 3.09
(t, 1H), 3.15 (td, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.36 (dd, 2H), 7.17 (dd, 1H), 7.47 (d,
2H), 7.80 (d, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.10 (s, 1H).
13C NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ 21.1, 22.2, 34.9, 40.0,
56.3, 65.6, 67.6, 69.0, 119.3, 127.7, 130.1, 132.2, 136.4, 139.8, 141.5, 145.0,
154.1.
HRMS: (ESI+) C19H25N2O4Sの計算値(M+H)+: 377.152895, 実測値: 377.15268 (ずれ -0.7 ppm).
(400MHz, DMSO-d6) δ 1.57 (m, 1H), 1.76 (m,
1H), 1.84 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.14 (m,1H), 2.24 (q, 1H), 2.42 (s,3H), 3.09
(t, 1H), 3.15 (td, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.36 (dd, 2H), 7.17 (dd, 1H), 7.47 (d,
2H), 7.80 (d, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.10 (s, 1H).
13C NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ 21.1, 22.2, 34.9, 40.0,
56.3, 65.6, 67.6, 69.0, 119.3, 127.7, 130.1, 132.2, 136.4, 139.8, 141.5, 145.0,
154.1.
HRMS: (ESI+) C19H25N2O4Sの計算値(M+H)+: 377.152895, 実測値: 377.15268 (ずれ -0.7 ppm).
調製7:(S)−2−(5−(1−メチルピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イルオキシ)エタンアミン4−メチルベンゼンスルホナート(VII)。
(S)−2−(5−(1−メチルピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル−4−メチルベンゼンスルホナート(VI)(7.92kg、21.04mol)を、圧力反応器において7Nのアンモニアを含むメタノール(95L)に溶解させた。溶液を65〜75℃に加熱して、反応圧力を45〜50psiで維持した。
8時間後、反応物を20℃に冷却した。UPLC分析から、反応が完了したことが確認された。
反応溶液をメタノール(80L)で希釈し、次いで、真空下(最高40℃)で濃縮して、アンモニアを除去した。濃縮中、追加のメタノールを添加して、75〜80Lの一定容量に維持した。溶液のpHが7.5で安定し続けるまで、濃縮を継続し、確実にすべてのアンモニアを除去した。
メタノール濃縮物を、0.5μmのカートリッジフィルタを介して微塵および繊維のついていない容器に移した。アセトニトリル(118.8L)を添加し、溶液を真空下(45〜50℃)で濃縮して、メタノールを除去した。濃縮中、追加のアセトニトリルを添加して、75〜80Lの一定容量に維持した。結晶化が明らかになるまで、濃縮を継続した。混合物を冷却し、懸濁液を5℃で18時間粒状化した。
混合物からろ過した白色固体を、アセトニトリルで洗浄し、50℃で12時間真空乾燥させて、(S)−2−(5−(1−メチルピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イルオキシ)エタンアミン−4−メチルベンゼンスルホナート(VII)(6.0kg、15.27mol、72.5%(補正済み収率))を得た。
1H NMR
(600MHz, DMSO-d6) δ 1.60 (m, 1H), 1.78 (m,
1H), 1.85 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 3.15
(m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H),
7.48 (d, 2H), 7.91 (b, 2H), 8.16 (d, 1H), 8.22 (d, 1H).
13C NMR
(600MHz, DMSO-d6) δ 20.8, 22.2, 34.9, 38.4,
40.0, 56.3, 64.8, 67.5, 119.6, 125.5, 128.1, 136.7, 137.7, 139.8, 141.8, 145.6,
154.3.
HRMS: (ESI+) C12H20N3Oの計算値(M+H)+: 222.15971, 実測値: 222.16009 (ずれ-1.7 ppm)(遊離塩基); (ESI+) C19H27N3SO4の計算値(M+H)+: 394.17950, 実測値: 394.17873
(一塩).
1H NMR
(600MHz, DMSO-d6) δ 1.60 (m, 1H), 1.78 (m,
1H), 1.85 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 3.15
(m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H),
7.48 (d, 2H), 7.91 (b, 2H), 8.16 (d, 1H), 8.22 (d, 1H).
13C NMR
(600MHz, DMSO-d6) δ 20.8, 22.2, 34.9, 38.4,
40.0, 56.3, 64.8, 67.5, 119.6, 125.5, 128.1, 136.7, 137.7, 139.8, 141.8, 145.6,
154.3.
HRMS: (ESI+) C12H20N3Oの計算値(M+H)+: 222.15971, 実測値: 222.16009 (ずれ-1.7 ppm)(遊離塩基); (ESI+) C19H27N3SO4の計算値(M+H)+: 394.17950, 実測値: 394.17873
(一塩).
調製8:(S)−2−((5−(1−メチルピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)エタン−1−アミンビス(4−メチルベンゼンスルホナート)二水和物(VIII)。
(S)−2−(5−(1−メチルピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イルオキシ)エタンアミン−4−メチルベンゼンスルホナート(VII)(5.00g、12.7mmol)およびp−トルエンスルホン酸(98質量%、2.42g、12.7mmol)を、メタノール(25ml)に一緒に溶解させた。溶液を真空下(45〜50℃)で濃縮して、メタノールを除去した。濃縮中、アセトニトリルを添加して、100mlの一定容量に維持した。2つの液相が明らかになるまで、濃縮を継続した。混合物を22℃に冷却し、撹拌させた混合物に水(2.29ml、127mmol)をゆっくり添加した。水を添加すると結晶化が明らかになり、懸濁液を30分間粒状化した。
混合物からろ過した白色固体を、アセトニトリルで2回洗浄し、50℃で18時間真空乾燥して、(S)−2−((5−(1−メチルピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)エタン−1−アミンビス(4−メチルベンゼンスルホナート)二水和物(VIII)(5.96g、10.54mmol、83%(収率))を得た。
1H NMR
(DMSO-d6, 600MHz, 25 ℃): δ 9.82 (b, 1H), 8.41 (d, J=2.7Hz, 1H), 8.35 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.02
(b, 3H), 7.66 (b, 1H), 7.50 (d, J=8.1Hz, 4H), 7.13 (d, J=8.1Hz, 4H), 4.47 (b,
1H), 4.34-4.24 (m, 2H), 3.76 (b, 1H), 3.30-3.19 (b, 3H), 2.69 (b, 3H),
2.47-2.40 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.25-2.06 (m, 3H).
13C NMR
(DMSO-d6, 150.8MHz, 25 ℃): δ 154.2, 145.2 (2X), 142.6, 139.7, 138.0 (2X), 129.7, 128.2 (2X),
125.5 (2X), 120.6, 68.6, 64.9, 55.4, 38.3, 37.9, 30.6, 21.2, 20.8 (2X).
HRMS: (ESI+) C12H20N3Oの計算値(M+H)+: 222.16009, 実測値: 222.15948
(遊離塩基).
注:アミノおよびメチル−ピロリジン基は両方ともプロトン化する。遊離塩基とp−トルエンスルホン酸のモル比は、1:2である。
(DMSO-d6, 600MHz, 25 ℃): δ 9.82 (b, 1H), 8.41 (d, J=2.7Hz, 1H), 8.35 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.02
(b, 3H), 7.66 (b, 1H), 7.50 (d, J=8.1Hz, 4H), 7.13 (d, J=8.1Hz, 4H), 4.47 (b,
1H), 4.34-4.24 (m, 2H), 3.76 (b, 1H), 3.30-3.19 (b, 3H), 2.69 (b, 3H),
2.47-2.40 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.25-2.06 (m, 3H).
13C NMR
(DMSO-d6, 150.8MHz, 25 ℃): δ 154.2, 145.2 (2X), 142.6, 139.7, 138.0 (2X), 129.7, 128.2 (2X),
125.5 (2X), 120.6, 68.6, 64.9, 55.4, 38.3, 37.9, 30.6, 21.2, 20.8 (2X).
HRMS: (ESI+) C12H20N3Oの計算値(M+H)+: 222.16009, 実測値: 222.15948
(遊離塩基).
注:アミノおよびメチル−ピロリジン基は両方ともプロトン化する。遊離塩基とp−トルエンスルホン酸のモル比は、1:2である。
以上に定義した中間体化合物、該化合物について以上に定義した、その塩、溶媒和物、および複合体すべて、ならびにその塩の溶媒和物および複合体すべても本発明の範囲内にある。本発明は、前述の種およびその晶癖の多形をすべて含む。
本発明による化合物を調製する場合、当業者なら、本目的のための最良の特徴の組合せをもたらす化合物の形態を常法的に自由に選択することができる。このような特徴には、中間体形態の融点、溶解性、処理可能性、および収率、ならびにその結果としてもたらされる、単離時の生成物の精製の容易性が含まれる。
Claims (21)
- 式(VII)の化合物を生成する方法であって、
(ii)ステップ(i)の生成物をヨウ化物源、金属触媒、および配位子と反応させるステップと、
(iii)ステップ(ii)の生成物をエチレングリコール、第2の塩基、および金属触媒と反応させるステップと、
(iv)式(V)の化合物を生成するステップと、
(vi)式(VI)の化合物を生成し、単離するステップと、
(viii)結果として生じる式(VII)の化合物を得るステップと
を含む方法。 - 前記第1の塩基が水酸化ナトリウムであり、前記第2の塩基が炭酸塩塩基である、請求項1に記載の方法。
- 前記金属触媒が銅塩である、請求項1に記載の方法。
- 前記配位子がジアミンである、請求項1に記載の方法。
- 前記アミン塩基が、ピリジン、ルチジン、1,4−ジアゾビシクロ[2.2.2]オクタン、およびN−メチルイミダゾールから選択される、請求項1に記載の方法。
- 式(VII)の化合物を生成する方法であって、
(ii)ステップ(i)の生成物をヨウ化物源、金属触媒、および配位子と反応させるステップと、
(iii)ステップ(ii)の生成物をエチレングリコール、第2の塩基、および金属触媒と反応させるステップと、
(iv)式(V)の化合物を生成するステップと、
(vi)式(VI)の化合物を生成し、単離するステップと、
(viii)結果として生じる式(VII)の化合物を得るステップと
を含む方法。 - 前記第1の塩基が水酸化ナトリウムであり、前記第2の塩基が炭酸塩塩基である、請求項8に記載の方法。
- 前記金属触媒が銅塩である、請求項8に記載の方法。
- 前記配位子がジアミンである、請求項8に記載の方法。
- 前記アミン塩基が、ピリジン、ルチジン、1,4−ジアゾビシクロ[2.2.2]オクタン、およびN−メチルイミダゾールから選択される、請求項8に記載の方法。
- 式(VII)の化合物を生成する方法であって、
(ii)ステップ(i)の生成物をヨウ化物源、金属触媒、および配位子と反応させるステップと、
(iii)ステップ(ii)の生成物をエチレングリコール、第2の塩基、および金属触媒と反応させるステップと、
(iv)式(V)の化合物を生成するステップと、
(vi)式(VI)の化合物を生成し、単離するステップと、
(viii)結果として生じる式(VII)の化合物を得るステップと
を含む方法。 - 前記第1の塩基が水酸化ナトリウムであり、前記第2の塩基が炭酸塩塩基である、請求項13に記載の方法。
- 前記有機配位子がジアミンである、請求項13に記載の方法。
- 前記金属触媒が銅塩である、請求項13に記載の方法。
- 前記アミン塩基が、ピリジン、ルチジン、1,4−ジアゾビシクロ[2.2.2]オクタン、およびN−メチルイミダゾールから選択される、請求項13に記載の方法。
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