JP2015517490A - コロニー刺激因子1受容体(csf1r)を結合させる抗体を用いて状態を治療する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
コロニー刺激因子1受容体(CSF1R)を結合させる抗体を用いて状態を治療する方法が提供される。そのような方法には、関節リウマチ、多発性硬化症、および全身性紅斑性狼瘡を治療する方法が含まれるが、これらに限定されない。
コロニー刺激因子1受容体(本明細書では、CSF1Rと称される、当該技術分野において、FMS、FIM2、C−FMS、M−CSF受容体、およびCDl15とも称される)は、N末端細胞外ドメイン(ECD)およびC末端細胞内ドメインを有し、チロシンキナーゼ活性を有する一回膜貫通受容体である。CSF1RへのCSF1またはインターロイキン34リガンド(本明細書では、IL−34と称される、Lin et al.,Science 320:807−11(2008)(非特許文献1))のリガンド結合は、受容体二量化、CSF1Rタンパク質チロシンキナーゼ活性の上方調節、CSF1Rチロシン残基のリン酸化反応、およびシグナル伝達事象の下流をもたらす。CSF1およびIL−34の両方は、単球の生存、増殖、ならびに、マクロファージへの分化に加え、破骨細胞、樹状細胞、およびミクログリア等の他の単球細胞系統への分化を刺激する。
いくつかの実施形態において、関節リウマチに関連する状態を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態において、本方法は、関節リウマチを有している対象に、コロニー刺激因子1受容体(CSF1R)を結合させる抗体を投与する段階を含み、該抗体は、CSF1Rへのコロニー刺激因子1(CSF1)の結合を遮断し、かつCSF1RへのIL−34の結合を遮断する。いくつかの実施形態において、関節リウマチに関連する状態を治療することは、炎症を減少させること、パンヌス形成を減少させること、軟骨損傷を減少させること、骨吸収を減少させること、関節リウマチに罹患した少なくとも1つの関節におけるマクロファージの数を減少させること、自己抗体レベルを減少させること、および骨喪失を減少させることから選択される少なくとも1つの効果を含む。いくつかの実施形態において、関節リウマチに関連する状態を治療することが、炎症を減少させることを含む。いくつかの実施形態において、関節リウマチに関連する炎症を減少させる方法は、赤血球沈降速度を決定する段階を含み、沈降速度の低下は、炎症の減少を示す。
CSF1Rを結合させてCSF1およびIL−34のリガンド結合を遮断する抗体を投与する段階を含む、状態を治療する方法が提供される。本明細書で論じられるように、CSF1Rを結合させてCSF1およびIL−34のリガンド結合を遮断する抗体は、リウマチ性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、および多発性硬化症を治療するのに有効である。本発明者らは、カニクイザルに、かかる抗体を投与することが、カニクイザルにおいて、CD16+末梢血単球の数を減少させるが、CD16−末梢血単球の数に影響を及ぼさず、CD16+末梢血単球が高度に炎症性の単球であることを見出した。例えば、Ziegler−Heitbrock,J.Leukocyte Biol.,2007,81:584−592を参照されたい。さらに、関節リウマチのマウスモデルにおいて、かかる抗体を投与することは、臨床的疾患スコアを抑制し、例えば、紅斑および腫れの抑制、酒石酸抵抗性酸ホスファターゼ5b(TRAP5b)レベルの減少によって測定されるような、抑制された骨喪失、抑制された炎症、軟骨破壊、パンヌス形成、および骨破壊が含まれる。特に、前記抗体が関節リウマチの臨床症状の出現後に投与された場合、骨喪失(TRAP5bレベルの減少によって測定されるような)、パンヌス形成、および骨破壊が減少した。また、関節リウマチのマウスモデルにおいて、かかる抗体を投与することは、関節マクロファージ数および自己抗体形成を減少した。
特に定義されない限り、本発明に関連して使用される科学用語および技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。さらに、文脈によって特に必要とされない限り、単数形の用語には複数形が含まれ、複数形の用語には単数形が含まれるものとする。
抗CSF1R抗体には、ヒト化抗体、キメラ抗体、マウス抗体、ヒト抗体、ならびに本明細書で論じられる重鎖および/または軽鎖CDRを含む抗体が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、CSF1Rを結合させるヒト化抗体が提供される。ヒト化抗体は、抗体治療薬に対する免疫応答をもたらして、治療薬の有効性を低下させ得る、非ヒト抗体に対するヒト免疫応答(例えば、ヒト抗マウス抗体(HAMA)応答)を減少または排除するため、治療用分子として有用である。
いくつかの実施形態において、ヒト化抗CSF1R抗体は、SEQ ID NO:9、11、13、および39〜45から選択される配列と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%同一である可変領域配列を含む重鎖を含み、この抗体はCSF1Rを結合させる。いくつかの実施形態において、ヒト化抗CSF1R抗体は、SEQ ID NO:10、12、14、および46〜52から選択される配列と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%同一である可変領域配列を含む軽鎖を含み、この抗体はCSF1Rを結合させる。いくつかの実施形態において、ヒト化抗CSF1R抗体は、SEQ ID NO:9、11、13、および39〜45から選択される配列と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%同一である可変領域配列を含む重鎖と、SEQ ID NO:10、12、14、および46〜52から選択される配列と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%同一である可変領域配列を含む軽鎖とを含み、この抗体はCSF1Rを結合させる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるヒト化抗体は、1つ以上のヒト定常領域を含む。いくつかの実施形態において、ヒト重鎖定常領域は、IgA、IgG、およびIgDから選択されるアイソタイプから成る。いくつかの実施形態において、ヒト軽鎖定常領域は、κおよびλから選択されるアイソタイプから成る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるヒト化抗体は、ヒトIgG定常領域を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるヒト化抗体は、ヒトIgG4重鎖定常領域を含む。いくつかのかかる実施形態において、本明細書に記載されるヒト化抗体は、ヒトIgG4定常領域内にS241P突然変異を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるヒト化抗体は、ヒトIgG4定常領域およびヒトκ軽鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗CSF1R抗体は、キメラ抗体である。いくつかの実施形態において、抗CSF1R抗体は、少なくとも1つの非ヒト可変領域と少なくとも1つのヒト定常領域とを含む。いくつかのかかる実施形態において、抗CSF1R抗体の可変領域はすべて、非ヒト可変領域であり、抗CSF1R抗体の定常領域はすべて、ヒト定常領域である。いくつかの実施形態において、キメラ抗体の1つ以上の可変領域は、マウス可変領域である。キメラ抗体のヒト定常領域は、それが置換する非ヒト定常領域がもし存在したとしても、非ヒト定常領域と同じアイソタイプである必要はない。キメラ抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号、およびMorrison et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81:6851−55(1984)において論じられている。
いくつかの実施形態において、キメラ抗CSF1R抗体は、SEQ ID NO:9、11、13、および39〜45から選択される配列と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%同一である可変領域配列を含む重鎖を含み、この抗体は、CSF1Rを結合させる。いくつかの実施形態において、キメラ抗CSF1R抗体は、SEQ ID NO:10、12、14、および46〜52から選択される配列と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%同一である可変領域配列を含む軽鎖を含み、この抗体は、CSF1Rを結合させる。いくつかの実施形態において、キメラ抗CSF1R抗体は、SEQ ID NO:9、11、13、および39〜45から選択される配列と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%同一である可変領域配列を含む重鎖と、SEQ ID NO:10、12、14、および46〜52から選択される配列と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%同一である可変領域配列を含む軽鎖とを含み、この抗体はCSF1Rを結合させる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるキメラ抗体は、1つ以上のヒト定常領域を含む。いくつかの実施形態において、ヒト重鎖定常領域は、IgA、IgG、およびIgDから選択されるアイソタイプから成る。いくつかの実施形態において、ヒト軽鎖定常領域は、κおよびλから選択されるアイソタイプから成る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるキメラ抗体は、ヒトIgG定常領域を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるキメラ抗体は、ヒトIgG4重鎖定常領域を含む。いくつかのかかる実施形態において、本明細書に記載されるキメラ抗体は、ヒトIgG4定常領域内にS241P突然変異を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるキメラ抗体は、ヒトIgG4定常領域およびヒトκ軽鎖を含む。
ヒト抗体は、任意の好適な方法によって作製することができる。非限定的な例示的方法は、ヒト免疫グロブリン遺伝子座を含むトランスジェニックマウスにおいて、ヒト抗体を作製する段階を含む。例えば、Jakobovits et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:2551−55(1993)、Jakobovits et al.,Nature 362:255−8(1993)、Lonberg et al.,Nature 368:856−9(1994)、ならびに米国特許第5,545,807号、同第6,713,610号、同第6,673,986号、同第6,162,963号、同第5,545,807号、同第6,300,129号、同第6,255,458号、同第5,877,397号、同第5,874,299号、および同第5,545,806号を参照されたい。
例示的抗CSF1R抗体にはまた、例えば、本明細書に記載されるCDR配列のうちの1つ以上を含むマウス、ヒト化、ヒト、キメラ、および操作された抗体が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、抗CSF1R抗体は、本明細書に記載される重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態において、抗CSF1R抗体は、本明細書に記載される軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態において、抗CSF1R抗体は、本明細書に記載される重鎖可変領域と本明細書に記載される軽鎖可変領域とを含む。いくつかの実施形態において、抗CSF1R抗体は、本明細書に記載される重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3を含む。いくつかの実施形態において、抗CSF1R抗体は、本明細書に記載される軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3を含む。いくつかの実施形態において、抗CSF1R抗体は、本明細書に記載される重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3と、本明細書に記載される軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3とを含む。
いくつかの実施形態において、抗CSF1R抗体は、SEQ ID NO:9、11、13、および39〜45から選択される配列と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%同一である可変領域配列を含む重鎖を含み、この抗体は、CSF1Rを結合させる。いくつかの実施形態において、抗CSF1R抗体は、SEQ ID NO:10、12、14、および46〜52から選択される配列と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%同一である可変領域配列を含む軽鎖を含み、この抗体は、CSF1Rを結合させる。いくつかの実施形態において、抗CSF1R抗体は、SEQ ID NO:9、11、13、および39〜45から選択される配列と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%同一である可変領域配列を含む重鎖と、SEQ ID NO:10、12、14、および46〜52から選択される配列と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%同一である可変領域配列を含む軽鎖とを含み、この抗体はCSF1Rを結合させる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗体は、1つ以上のヒト定常領域を含む。いくつかの実施形態において、ヒト重鎖定常領域は、IgA、IgG、およびIgDから選択されるアイソタイプから成る。いくつかの実施形態において、ヒト軽鎖定常領域は、κおよびλから選択されるアイソタイプから成る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗体は、ヒトIgG定常領域を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗体は、ヒトIgG4重鎖定常領域を含む。いくつかのかかる実施形態において、本明細書に記載される抗体は、ヒトIgG4定常領域内にS241P突然変異を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗体は、ヒトIgG4定常領域およびヒトκ軽鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗CSF1R抗体重鎖可変領域が提供される。いくつかの実施形態において、抗CSF1R抗体重鎖可変領域は、マウス可変領域、ヒト可変領域、またはヒト化可変領域である。
いくつかの実施形態において、抗CSF1R抗体軽鎖可変領域が提供される。いくつかの実施形態において、抗CSF1R抗体軽鎖可変領域は、マウス可変領域、ヒト可変領域、またはヒト化可変領域である。
いくつかの実施形態において、CSF1Rを結合させるさらなる分子が提供される。そのような分子には、非標準骨格、例えば、アンチカリン、アドネクチン、アンキリン反復等が含まれるが、これらに限定されない。例えば、Hosse et al.,Prot.Sci.15:14(2006)、Fiedler,M.and Skerra,A.,"Non−Antibody Scaffolds," pp.467−499 in Handbook of Therapeutic Antibodies,Dubel,S.,ed.,Wiley−VCH,Weinheim,Germany,2007を参照されたい。
いくつかの実施形態において、上述の構造を有する抗体は、1nM未満の結合親和性(KD)を有するCSF1Rに結合し、CSF1RへのCSF1および/またはIL−34の結合を遮断し、かつCSF1および/またはIL−34誘導性のCSF1Rのリン酸化を抑制する。
いくつかの実施形態において、抗CSF1R抗体を、標識および/または細胞毒性物質にコンジュゲートする。本明細書で使用される、標識は、抗体の検出を促進する、および/または抗体が結合する分子の検出を促進する部分である。非限定的な例示的標識には、放射性同位体、蛍光基、酵素基、化学発光基、ビオチン、エピトープタグ、金属結合タグ等が含まれるが、これらに限定されない。当業者は、目的の用途に準じて、適切な標識を選択することができる。
一部の分泌タンパク質が大量に発現および分泌するためには、異種タンパク質由来のリーダー配列が望ましい場合がある。いくつかの実施形態において、リーダー配列は、それぞれ、軽鎖および重鎖リーダー配列であるSEQ ID NO:3および4から選択される。いくつかの実施形態において、異種リーダー配列を使用することは、分泌プロセス中、リーダー配列がERで除去される際に、得られた成熟ポリペプチドが変化しないままであるという点において有利となり得る。異種リーダー配列の付加は、一部のタンパク質を発現および分泌するために必要となり得る。
抗CSF1R抗体の1つ以上の鎖をコードするポリヌクレオチドを含む核酸分子が提供される。いくつかの実施形態において、核酸分子は、抗CSF1R抗体の重鎖または軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、核酸分子は、抗CSF1R抗体の重鎖をコードするポリヌクレオチドと軽鎖をコードするポリヌクレオチドとの両方を含む。いくつかの実施形態において、第1の核酸分子は、重鎖をコードする第1のポリヌクレオチドを含み、第2の核酸分子は、軽鎖をコードする第2のポリヌクレオチドを含む。
ベクター
抗CSF1R重鎖および/または抗CSF1R軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含むベクターが提供される。抗CSF1R重鎖および/または抗CSF1R軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含むベクターも提供される。そのようなベクターには、DNAベクター、ファージベクター、ウイルスベクター、レトロウイルスベクター等が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ベクターは、重鎖をコードする第1のポリヌクレオチド配列と、軽鎖をコードする第2のポリヌクレオチド配列とを含む。いくつかの実施形態において、この重鎖および軽鎖は、2つの別個のポリペプチドとしてベクターから発現される。いくつかの実施形態において、この重鎖および軽鎖は、例えば、抗体がscFvである場合のような、単一のポリペプチドの一部として発現される。
様々な実施形態において、抗CSF1R重鎖および/または抗CSF1R軽鎖は、原核細胞、例えば細菌細胞、または真核細胞、例えば真菌細胞(酵母等)、植物細胞、昆虫細胞、および哺乳動物細胞中で発現され得る。そのような発現は、例えば、当技術分野で知られている手順に従って実施され得る。ポリペプチドを発現させるために使用され得る例示的真核細胞には、COS7細胞を含むCOS細胞、293−6E細胞を含む293細胞、CHO−SおよびDG44細胞を含むCHO細胞、PER.C6(登録商標)細胞(Crucell)、ならびにNSO細胞が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、抗CSF1R重鎖および/または抗CSF1R軽鎖は、酵母中で発現され得る。例えば、米国特許出願公開第2006/0270045 A1号を参照されたい。いくつかの実施形態において、抗CSF1R重鎖および/または抗CSF1R軽鎖に対して所望の翻訳後修飾を行うその能力に基づいて、特定の真核宿主細胞が選択される。例えば、いくつかの実施形態において、CHO細胞は、293細胞中で産生される同じポリペプチドよりも高いレベルのシアリル化を有するポリペプチドを生産する。
抗CSF1R抗体は、任意の適切な方法によって精製してもよい。そのような方法には、親和性マトリックスまたは疎水性相互作用クロマトグラフィーの使用等が含まれるが、これらに限定されない。適切な親和性リガンドには、CSF1R ECDおよび抗体定常領域を結合させるリガンドが含まれる。例えば、タンパク質A、タンパク質G、タンパク質A/G、または抗体親和性カラムを使用して、定常領域を結合させ、かつ抗CSF1R抗体を精製してもよい。疎水性相互作用クロマトグラフィー、例えば、ブチルまたはフェニルカラムも、一部のポリペプチドを精製するのに適していることがある。ポリペプチドを精製する多くの方法が、当技術分野で知られている。
いくつかの実施形態において、抗CSF1R抗体は、無細胞系で産生される。非限定的な例示的無細胞系は、例えば、Sitaraman et al.,Methods Mol.Biol.498:229−44(2009)、Spirin,Trends Biotechnol.22:538−45(2004)、Endo et al.,Biotechnol.Adv.21:695−713(2003)に記載されている。
抗CSF1R抗体を使用した疾患を治療する方法
CSF1Rを結合させてCSF1およびIL−34リガンド結合を遮断する抗体を用いて、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、関節リウマチ、および多発性硬化症を治療する方法が本明細書で提供される。
様々な実施形態において、抗CSF1R抗体は、経口、動脈内、非経口、鼻腔内、筋肉内、心腔内、心室内、気管内、口腔内、直腸、腹腔内、皮内、局所、経皮、および髄腔内が含まれるが、これらに限定されない、様々な経路によって、あるいは移植または吸入により、インビボ投与され得る。本組成物は、固体、半固体、液体、または気体の形態の調製物に製剤化され得、これには、錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒、軟膏、溶液、坐剤、かん腸剤、注射剤、吸入剤、およびエアロゾル剤が含まれるが、これらに限定されない。抗CSF1R抗体をコードする核酸分子は、金微小粒子上にコーティングして、文献(例えば、Tang et al.,Nature 356:152−154(1992)を参照されたい)に記載されるように、粒子衝突装置または「遺伝子銃」によって皮内に送達され得る。適切な製剤および投与経路は、目的の用途に準じて選択され得る。
抗CSF1R抗体は、単独で、または他の治療様式とともに投与してもよい。これらは、例えば、手術、化学療法、放射線療法等の他の治療様式、あるいは、別の治療抗体等の生物製剤の投与前、実質的には同時に、またはその後に提供され得る。関節リウマチの治療のために、抗CSF1R抗体は、他の治療物質、例えば、メトトレキサート、抗TNF物質、例えば、Remicade(インフリキシマブ)、Humira(アダリムマブ)、Simponi(ゴリムマブ)、およびEnbrel(エタネルセプト)、プレドニゾン等のグルココルチコイド、レフルノミド、アゾチオプリン、CP590690等のJAK阻害因子、R788等のSYK阻害因子、抗IL−6抗体、トシリズマブ等の抗IL−6R抗体、リツキシマブ等の抗CD−20抗体、抗CD19抗体、抗GM−CSF抗体、抗GM−CSF−R抗体、アナキンラ等のIL−1受容体拮抗物質、アバタセプト等のCTLA−4拮抗物質、シクロスポリン等の免疫抑制剤とともに投与してもよい。
様々なヒト化抗CSF1R抗体が以前に開発された。例えば、PCT公報番号WO2011/140249を参照されたい。
0mg/kg、3mg/kg、10mg/kg、または30mg/kgのhuAb1を、カニクイザル(群あたり2匹のサル)に静脈内投与した。末梢血は、14日後に採血し、CD16+またはCD16−単球の数をフローサイトメトリーによって分析した。簡潔に述べると、0.2mlの末梢血を、20μlの抗CD16−PE(Becton−Dickenson)で、30分間室温、暗所で標識した。赤血球を、2mlの1X BD PharmLyse(Becton−Dickenson)で20分間インキュベーションによって溶解し、細胞を、分析前に、1mlのFACS 緩衝剤(PBS/0.1% BSA)で洗浄した。Divaソフトウェアプログラム(Becton−Dickenson)を使用して、LSRIIフローサイトメーターでデータを回収し、FloJoデータ分析プログラム(Tree Star)を使用して、結果を分析した。
ヒト化抗体huAb1〜huAb16はマウスCSF1Rに結合しないため、キメラ抗マウスCSF1R抗体(「cAb1」)が、マウスモデルで使用するためのサロゲート抗体として選択された。この抗体は、ラット可変領域およびマウス定常領域を含む。cAb1を作製するために、ラットをマウスCSF1R−ECD−Fc融合タンパク質で免疫化し、マウスCSF1RへのマウスCSF1およびマウスIL−34の両方の結合を遮断する抗体を分泌するハイブリドーマを、ELISAアッセイ法によって特定した。1つのそのような遮断抗体の可変領域を、標準的な分子生物学的技術(Sambrook and Russell,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,Third Edition,CSH Press,Cold Spring Harbor,New York,2001)を使用して、マウスIgG定常領域上にグラフトした。次いで、組み換えキメラ抗体cAb1を、標準的な技術(Sambrook and Russell、同書)を使用して、CHO細胞中に発現させた。
リガンド誘導性の因子依存性マウス細胞株mNFS60の増殖を遮断する能力について、cAb1を以下のように試験した。cAb1の段階希釈物の存在または不在下で、10ng/mlの組み換えマウスCSF1または100ng/mlの組み換えマウスIL−34(ともに、R&D Systems市販)で、mNFS60細胞を刺激した。37℃で48時間のインキュベーション後、製造者の取扱説明書に従って、Cell Titer Glo試薬(Promega)を使用して、各個体の培養物の相対細胞ATP含有量を判定した。このアッセイ法において、相対細胞ATP含有量は、培養物中の生存細胞の数と正比例し、したがって、mNFS60細胞の増殖応答を反映する。
雄DBA/1マウスにおいて、研究0日目および再度研究21日目に、150μlの完全フロイントアジュバント(Sigma)中2mg/mlのウシII型コラーゲン(Elastin Products,Owensville,MO)の皮内注射によって関節炎を誘導した。研究0日目に、マウスを処置群に無作為化し、投薬を開始した。マウスに、研究の32日目まで、週3回(3回/週)、ビヒクルまたはcAb1(3、6、10、または30mg/kg)を腹腔内に投与し、研究18日目〜35日目に、各足についての臨床的疾患スコアを測定した。臨床的疾患スコアは、以下のように割り当てた。
0=正常。
1=1つの後または前足の関節が罹患したか、または最小限のびまん性紅斑および膨張。
2=2つの後または前足の関節が罹患したか、または軽度のびまん性紅斑および膨張。
3=3つの後または前足の関節が罹患したか、または中程度のびまん性紅斑および膨張。
4=4つの後または前足の関節が罹患したか、または顕著なびまん性紅斑および膨張。
5=全部の足が罹患し、重篤なびまん性紅斑、および重篤な膨張があり、指を動かすことができない。
高レベルの酒石酸抵抗性酸ホスファターゼ5b(TRAP5b)は、骨の再構成に関連しており、骨吸収の増加を特徴とする様々な状態において観察されている。したがって、TRAP5bレベルは、骨吸収(すなわち、骨喪失)のマーカーとして使用され得る。
実施例5に記載されるように、マウスにおいて、関節炎を誘導し、マウスをcAb1で処置した。研究の終了時に、足および膝を回収し、中性緩衝ホルマリン(NBF;Sigma−Aldrichから入手可能、カタログ番号#HT−501128)中に一晩置き、次いで、組織病理学および免疫組織化学のために70%エタノールに移した。
炎症
0=正常。
1=罹患した関節の滑膜および関節周囲組織における炎症細胞の最小限の浸潤。
2=炎症細胞の軽度の浸潤。足に言及する場合、一般的に、罹患した関節(1〜3個の患部)に限定される。
3=中程度の浮腫を伴う中程度の浸潤。足に言及する場合、少なくとも1つの手首または足首の関節を含む、一般的に、3〜4個の関節の罹患した関節に限定される。
4=顕著な浮腫を伴う大部分の領域が罹患している顕著な浸潤、1つまたは2つの罹患していない関節が存在する場合もある。
5=すべての関節および関節周囲組織が罹患している重篤な浮腫を伴う重篤なびまん性浸潤。
パンヌス
0=正常。
1=軟骨および軟骨下骨、辺縁帯中のパンヌスの最小限の浸潤。
2=罹患した関節における硬組織の辺縁帯破壊を伴う軽度の浸潤。
3=罹患した関節における中程度の硬組織破壊を伴う中程度の浸潤。
4=大部分の関節が罹患している、関節構造の顕著な破壊を伴う顕著な浸潤。
5=すべての関節が罹患する、関節構造全体またはほぼ全体の破壊を伴う重篤な浸潤。
軟骨損傷
0=正常。
1=最小限=罹患した関節における明らかな軟骨細胞喪失またはコラーゲン崩壊を伴わないトルイジンブルー染色の概ね最小限〜軽度の喪失。
2=軽度=いくつかの罹患した関節における病巣領域の軟骨組織喪失および/またはコラーゲン崩壊を伴うトルイジンブルー染色の概ね軽度の喪失。
3=中程度=罹患した関節における多病巣性の軟骨細胞喪失および/またはコラーゲン崩壊を伴うトルイジンブルー染色の概ね中程度の喪失、いくつかのマトリックスは、重篤なマトリックス喪失領域を有する任意の患部表面に留まる。
4=顕著=膝の1つの表面で軟骨のすべてまたはほぼすべてが喪失している場合、大部分の関節における多病巣性の顕著な(深層の深さまで)軟骨細胞喪失および/またはコラーゲン崩壊を伴うトルイジンブルー染色の顕著な喪失。
5=重篤=膝の2つ以上の表面で軟骨のすべてまたはほぼすべてが喪失している場合、すべての関節における多病巣性の重篤な(タイドマーク(tide mark)の深さまで)軟骨細胞喪失および/またはコラーゲン崩壊を伴うトルイジンブルー染色の重篤なびまん性喪失。
骨再吸収
0=正常。
1=最小限=小さな領域の再吸収、低倍率では容易に明らかではない、罹患した関節内の破骨細胞は稀で、辺縁帯に限定される。
2=軽度=より多数の領域の再吸収、低倍率では容易に明らかではない、罹患した関節内のより多数の破骨細胞、辺縁帯に限定される。
3=中程度=皮質における全層の欠損を伴わない、髄骨梁および皮質骨の明らかな再吸収、いくつかの髄骨梁の喪失、低倍率で明らかな病変、罹患した関節内のより多数の破骨細胞。
4=顕著=皮質骨内の全層の欠損、多くの場合、皮質表面に留まるプロファイルの変形を伴う、髄様骨の顕著な喪失、多数の破骨細胞、大部分の関節を冒している。
5=重篤=皮質骨内の全層の欠損、およびすべての関節の関節構造の破壊。
6つの関節すべての各々のパラメーターの組織学的スコアの合計を計算した。
実施例5に記載されるように、マウスにおいて、関節炎を誘導し、マウスをcAb1で処置し、実施例7に記載されるように、足および膝関節部分を調製した。ペルオキシダーゼ共役抗F4/80抗体で足および膝関節部分を染色し、顕微鏡下で陽性染色細胞を計数することによって、マクロファージ数を計数した。組織セクショニングおよび染色は、Histotox Labs,Boulder,COによって行われた。F4/80は、マウスマクロファージマーカーである(Leenen et al.,J.Immunol.Methods,1994,174:5−19)。
実施例5に記載されるように、マウスにおいて、関節炎を誘導し、マウスをcAb1で処置した。35日目に、血液を回収し、製造者の取扱説明書に従って、マウス抗1型および2型コラーゲンIgGアッセイキット(Chondrex)を使用して、抗マウスII型コラーゲン抗体の血漿レベルを測定した。
実施例5に記載されるように、マウスにおいて、関節炎を誘導した。臨床的疾患スコアが0.05〜1.0に達したとき、30mg/kgのcAb1で開始して、3回/週、マウスを腹腔内処置した。cAb1で初期処置してから23日後、血液を回収し、製造者の取扱説明書に従って、マウス血清(Immunodiagnostics Systems)中の破骨細胞由来TRAP5bの判定のために、市販の固相免疫固定酵素活性アッセイ法を使用して、TRAP5b(酒石酸抵抗性酸ホスファターゼ5b)の血漿レベルを測定した。TRAP5bは、骨代謝回転マーカーである。
実施例10に記載されるように、マウスにおいて、関節炎を誘導し、マウスをcAb1で処置した。研究の終了時に、足および膝を回収し、中性緩衝ホルマリン(NBF)中に一晩置き、次いで、組織病理学および免疫組織化学のために70%エタノールに移した。
狼瘡患者のサブセットは、ループス腎炎を発症し、これは、腎臓において1つ以上の構造の炎症を引き起こし、腎不全をもたらし得る。ループス腎炎は、患者において検出され得、疾患の重症度は、例えば、タンパク尿、もしくは尿中タンパク質を測定する、および/または単位時間あたりどれだけの流体が腎臓を通して濾過されるかを示す測定結果である糸球体濾過速度を決定することによって評価される。ループス腎炎はまた、腎生検の試験を通じて、または超音波検査法等の画像化技術を通じて組織学的に検出され得る(Hahn et al.,Arthr.Care Res.,2012,64:797−808)。
糸球体腎炎
0=正常。
1=病巣性または多病巣性、最小限から軽度、早期の増殖。
2=多病巣性の軽度から中程度または軽度のびまん性の増殖。
3=多病巣性の重篤な領域を含む、または含まない中程度のびまん性の増殖。
4=半月体/硬化症を伴う顕著なびまん性の増殖、多病巣性のタンパク質円柱が存在する。
5=半月体/硬化症を伴う重篤なびまん性の増殖、びまん性のタンパク質円柱が存在する。
タンパク質円柱重症度
0=正常な尿細管。
1=最小限=タンパク質円柱を伴う1〜5の尿細管のプロファイル。
2=軽度=タンパク質円柱を伴う多病巣性尿細管(6〜20)。
3=中程度=タンパク質円柱を伴う多病巣性尿細管(21〜40)。
4=顕著=タンパク質円柱を伴う多病巣性尿細管(すべての尿細管の40超であるが、50%未満罹患している)。
5=重篤=タンパク質円柱を伴うびまん性尿細管、すべての尿細管の50%超罹患している。
間質性腎炎(血管には明らかに関連しない炎症)
0=正常。
0.5=超最小限=骨盤のみのMNCの小さな病巣性領域。
1=最小限=少量の病巣性のMNCが蓄積することもあり、全間質の10%未満罹患しており、一般に、骨盤周辺に局在化する。
2=軽度=骨盤および皮質周辺に分散した多病巣性の少量からより多量の浸潤:皮質領域の10〜25%に罹患している。
3=中程度=骨盤および皮質中の多病巣性の少量から広範囲に及ぶ浸潤:皮質領域の26〜50%に罹患している。
4=顕著=多病巣性からびまん性浸潤:骨盤および皮質領域の51〜75%に罹患している。
5=重篤=びまん性浸潤:骨盤および皮質領域の76〜100%に罹患している。
血管
0=正常。
0.5=超最小限=1つの血管が最小限の血管周囲性浸潤を有する。
1=最小限=少量であるが、血管周囲性浸潤(1〜2)を画定する。
2=軽度=血管周囲性浸潤のいくつかの(3〜4)病巣があるが、壊死はない。
3=中程度=血管周囲性浸潤の多病巣性(5〜6)の病巣は、より広範囲に及び、血管壁の一部の壊死を有し得る。
4=顕著=血管周囲性浸潤の多病巣性(7〜8)の病巣は、壊死を伴い広範囲に及ぶ。
5=重篤=血管周囲性浸潤の多病巣性(8超)の病巣は、壊死を伴い広範囲に及ぶ。
雌MRL/MpJ−Faslpr/Jマウスに、実施例12に記載されるcAb1を投薬した。10週齢から20週齢のマウスを、皮膚病変の存在および重症度についてスコア化した。皮膚病変を以下の通りにスコア化した。
0=なし。
1=軽度(口先および耳)。
2=中程度(2cm未満の口先、耳、および肩甲骨内)。
3=重篤(2cm超の口先、耳、および肩甲骨内)。
実験的自己免疫性脳炎(EAE)は、研究0日目および再度研究7日目に、完全フロイントアジュバント中の300ngのミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質ペプチド35−55(MOG35−55、Sigma−Aldrich,カタログ番号#M4939)の皮下注射によって雌C57B1/6マウスに誘導された。EAEの誘導および稠度を増強させるために、500ngの百日咳毒素(List Biological Laboratories、カタログ番号#180)を、0日目および2日目に腹腔内投与した。EAEは、多発性硬化症モデルである。研究0日目に、マウスを処置群に無作為化し、投薬を開始した。マウスに、ビヒクルまたは30mg/kgのcAb1を、研究15日目まで、週に3回(3回/週)腹腔内投与した。臨床的疾患スコアを、研究6〜15日目に測定した。臨床的疾患スコアは、以下のように割り当てた。
0.0=臨床的兆候なし。
0.5=尾を部分的に引きずっている。
1.0=尾が麻痺している。
2.0=協調運動の喪失、後肢麻痺。
2.5=片方の後肢が麻痺した。
3.0=両方の後肢が麻痺した。
3.5=後肢が麻痺し、前肢が脆弱になる。
4.0=前肢および後肢が麻痺した。
5.0=瀕死。
表5は、本明細書で論じられる特定の配列を提供する。すべてのポリペプチドおよび抗体配列は、特に指示しない限り、リーダー配列を含まずに示される。
[本発明1001]
関節リウマチを有している対象に、コロニー刺激因子1受容体(CSF1R)を結合させる抗体を投与する段階を含む、関節リウマチに関連する状態を治療する方法であって、該抗体が、CSF1Rへのコロニー刺激因子1(CSF1)の結合を遮断し、かつCSF1RへのIL−34の結合を遮断し、かつ、関節リウマチに関連する状態を治療することが、炎症を減少させること、パンヌス形成を減少させること、軟骨損傷を減少させること、骨吸収を減少させること、関節リウマチに罹患した少なくとも1つの関節におけるマクロファージの数を減少させること、自己抗体レベルを減少させること、および骨喪失を減少させることから選択される少なくとも1つの効果を含む、方法。
[本発明1002]
関節リウマチに関連する状態を治療することが炎症を減少させることを含む、本発明1001の方法。
[本発明1003]
CD16+単球の数が少なくとも30%減少する、本発明1002の方法。
[本発明1004]
CD16−単球の数が、減少しないかまたは20%未満減少する、本発明1003の方法。
[本発明1005]
赤血球沈降速度を決定する段階をさらに含み、沈降速度の低下が炎症の減少を示す、本発明1002の方法。
[本発明1006]
関節リウマチに関連する状態を治療することが、パンヌス形成を減少させること、骨吸収を減少させること、および骨喪失を減少させることから選択される少なくとも1つの効果を含む、本発明1001の方法。
[本発明1007]
関節リウマチに関連する状態を治療することが骨吸収を減少させることを含む、本発明1006の方法。
[本発明1008]
骨吸収に関する少なくとも1つのマーカーのレベルが減少する、本発明1007の方法。
[本発明1009]
前記骨吸収マーカーが、酒石酸抵抗性酸ホスファターゼ5b(TRAP5b)、尿中総ピリジノリン、尿中総デオキシピリジノリン、尿中遊離ピリジノリン、血清中I型コラーゲン架橋N−テロペプチド、尿中I型コラーゲン架橋N−テロペプチド、および、血清中I型コラーゲンのカルボキシ末端テロペプチドから選択される、本発明1008の方法。
[本発明1010]
関節リウマチに関連する状態を治療することが、パンヌス形成を減少させることおよび骨喪失を減少させることから選択される少なくとも1つの効果を含む、本発明1006の方法。
[本発明1011]
前記少なくとも1つの効果が、画像化技術を使用して測定される、本発明1010の方法。
[本発明1012]
前記画像化技術が、X線画像法、磁気共鳴画像法、コンピュータ断層撮影(CT)スキャン、関節鏡検査法、シンチグラフィー、超音波検査法、骨密度測定法、単一光子吸収測定法(SPA)、二重光子吸収測定法(DPA)、単一エネルギーX線吸収測定法(SXA)、二重エネルギーX線吸収測定法(DXA)、シンチグラフィー、超音波検査法、デュプレックス超音波検査法、およびパワードプラ画像法から選択される方法を含む、本発明1011の方法。
[本発明1013]
関節リウマチを有している対象に、CSF1Rを結合させる抗体を投与する段階を含む、関節リウマチを治療する方法であって、該抗体が、CSF1RへのCSF1の結合を遮断し、かつCSF1RへのIL−34の結合を遮断し、かつ、該抗体が、該対象においてCD16+単球の数を少なくとも30%減少させ、かつ、CD16−単球が減少しないかまたは20%未満減少する、方法。
[本発明1014]
メトトレキサート、抗TNF物質、グルココルチコイド、シクロスポリン、レフルノミド、アザチオプリン、JAK阻害因子、SYK阻害因子、抗IL−6抗体、抗IL−6R抗体、抗CD−20抗体、抗CD19抗体、抗GM−CSF抗体、IL−1受容体拮抗物質、CTLA−4拮抗物質、および抗GM−CSF−R抗体から選択される少なくとも1つのさらなる治療物質を投与する段階をさらに含む、本発明1001〜1013のいずれかの方法。
[本発明1015]
狼瘡を有している対象に、CSF1Rを結合させる抗体を投与する段階を含む、狼瘡に関連する皮膚病変を治療する方法であって、該抗体が、CSF1RへのCSF1の結合を遮断し、かつCSF1RへのIL−34の結合を遮断し、かつ、狼瘡に関連する皮膚病変を治療することが、皮膚病変の数を減少させること、皮膚病変の形成速度を低下させること、および皮膚病変の重症度を低下させることから選択される少なくとも1つの効果を含む、方法。
[本発明1016]
ループス腎炎を有している対象に、CSF1Rを結合させる抗体を投与する段階を含む、ループス腎炎を治療する方法であって、該抗体が、CSF1RへのCSF1の結合を遮断し、かつCSF1RへのIL−34の結合を遮断する、方法。
[本発明1017]
腎機能が前記対象において改善される、本発明1016の方法。
[本発明1018]
タンパク尿が前記対象において減少する、本発明1016または本発明1017の方法。
[本発明1019]
前記対象において糸球体濾過速度を向上させる、本発明1016〜1018のいずれかの方法。
[本発明1020]
狼瘡を有している対象に、CSF1Rを結合させる抗体を投与する段階を含む、狼瘡を治療する方法であって、該抗体が、CSF1RへのCSF1の結合を遮断し、かつCSF1RへのIL−34の結合を遮断し、かつ、該抗体が、該対象においてCD16+単球の数を少なくとも30%減少させ、かつ、CD16−単球が減少しないかまたは20%未満減少する、方法。
[本発明1021]
CD16+単球が少なくとも50%減少する、本発明1020の方法。
[本発明1022]
ヒドロキシクロロキン(Plaquenil)、コルチコステロイド、シクロホスファミド(Cytoxan)、アザチオプリン(Imuran、Azasan)、ミコフェノレート(Cellcept)、レフルノミド(Arava)、およびメトトレキサート(Trexall)、ならびにベリムマブ(Benlysta)から選択される少なくとも1つのさらなる治療物質を投与する段階をさらに含む、本発明1015〜1021のいずれかの方法。
[本発明1023]
炎症状態を有している対象に、CSF1Rを結合させる抗体を投与する段階を含む、炎症状態を治療する方法であって、該抗体が、CSF1RへのCSF1の結合を遮断し、かつCSF1RへのIL−34の結合を遮断し、かつ、該抗体が、CD16+単球の数を少なくとも30%減少させ、かつ、CD16−単球が減少しないかまたは20%未満減少する、方法。
[本発明1024]
CD16+単球が少なくとも50%減少する、本発明1023の方法。
[本発明1025]
CD16+障害を有している対象に、CSF1Rを結合させる抗体を投与する段階を含む、CD16+障害を治療する方法であって、該抗体が、CSF1RへのCSF1の結合を遮断し、かつCSF1RへのIL−34の結合を遮断し、かつ、該抗体が、CD16+単球の数を少なくとも30%減少させ、かつ、CD16−単球が減少しないかまたは20%未満減少する、方法。
[本発明1026]
CD16+単球が少なくとも50%減少する、本発明1025の方法。
[本発明1027]
前記狼瘡、前記炎症状態、または前記CD16+障害が、メトトレキサートに応答しない、本発明1020〜1026のいずれかの方法。
[本発明1028]
対象に、CSF1Rを結合させる抗体を投与する段階を含む、CD16+単球の数を減少させる方法であって、該抗体が、CSF1RへのCSF1の結合を遮断し、かつCSF1RへのIL−34の結合を遮断し、かつ、該抗体が、CD16+単球の数を少なくとも30%減少させ、かつ、CD16−単球が減少しないかまたは20%未満減少する、方法。
[本発明1029]
CD16+単球が少なくとも50%減少する、本発明1028の方法。
[本発明1030]
前記CD16+単球がCD16+末梢血単球である、本発明1020〜1029のいずれかの方法。
[本発明1031]
対象に、CSF1Rを結合させる抗体を投与する段階を含む、狼瘡に関連する腎臓状態の進行を遅延させる方法であって、該抗体が、CSF1RへのCSF1の結合を遮断し、かつCSF1RへのIL−34の結合を遮断する、方法。
[本発明1032]
タンパク尿が、前記対象において増加しないか、または、該対象において、前記抗体が投与されない対象と同じ速度で増加しない、本発明1031の方法。
[本発明1033]
糸球体濾過速度が、前記対象において低下しないか、または、該対象において、前記抗体が投与されない対象と同じ速度で低下しない、本発明1031または本発明1032の方法。
[本発明1034]
関節リウマチを有している対象に、コロニー刺激因子1受容体(CSF1R)を結合させる抗体を投与する段階を含む、関節リウマチを有している対象においてパンヌス形成の進行を遅延させる方法であって、該抗体が、CSF1Rへのコロニー刺激因子1(CSF1)の結合を遮断し、かつCSF1RへのIL−34の結合を遮断する、方法。
[本発明1035]
関節リウマチを有している対象に、コロニー刺激因子1受容体(CSF1R)を結合させる抗体を投与する段階を含む、関節リウマチを有している対象において骨喪失の進行を遅延させる方法であって、該抗体が、CSF1Rへのコロニー刺激因子1(CSF1)の結合を遮断し、かつCSF1RへのIL−34の結合を遮断する、方法。
[本発明1036]
前記抗体が、
(a)SEQ ID NO:39の配列を含む重鎖と、SEQ ID NO:46の配列を含む軽鎖とを含む、抗体、
(b)SEQ ID NO:15の配列を有する重鎖(HC)CDR1、SEQ ID NO:16の配列を有するHC CDR2、およびSEQ ID NO:17の配列を有するHC CDR3を含む重鎖と、SEQ ID NO:18の配列を有する軽鎖(LC)CDR1、SEQ ID NO:19の配列を有するLC CDR2、およびSEQ ID NO:20の配列を有するLC CDR3を含む軽鎖とを含む、抗体、ならびに
(c)SEQ ID NO:53の配列を含む重鎖と、SEQ ID NO:60の配列を含む軽鎖とを含む、抗体
から選択される、本発明1001〜1035のいずれかの方法。
[本発明1037]
前記抗体がヒト化抗体である、本発明1036の方法。
[本発明1038]
前記抗体が、Fab、Fv、scFv、Fab'、および(Fab') 2 から選択される、本発明1036または本発明1037の方法。
Claims (38)
- 関節リウマチを有している対象に、コロニー刺激因子1受容体(CSF1R)を結合させる抗体を投与する段階を含む、関節リウマチに関連する状態を治療する方法であって、該抗体が、CSF1Rへのコロニー刺激因子1(CSF1)の結合を遮断し、かつCSF1RへのIL−34の結合を遮断し、かつ、関節リウマチに関連する状態を治療することが、炎症を減少させること、パンヌス形成を減少させること、軟骨損傷を減少させること、骨吸収を減少させること、関節リウマチに罹患した少なくとも1つの関節におけるマクロファージの数を減少させること、自己抗体レベルを減少させること、および骨喪失を減少させることから選択される少なくとも1つの効果を含む、方法。
- 関節リウマチに関連する状態を治療することが炎症を減少させることを含む、請求項1に記載の方法。
- CD16+単球の数が少なくとも30%減少する、請求項2に記載の方法。
- CD16−単球の数が、減少しないかまたは20%未満減少する、請求項3に記載の方法。
- 赤血球沈降速度を決定する段階をさらに含み、沈降速度の低下が炎症の減少を示す、請求項2に記載の方法。
- 関節リウマチに関連する状態を治療することが、パンヌス形成を減少させること、骨吸収を減少させること、および骨喪失を減少させることから選択される少なくとも1つの効果を含む、請求項1に記載の方法。
- 関節リウマチに関連する状態を治療することが骨吸収を減少させることを含む、請求項6に記載の方法。
- 骨吸収に関する少なくとも1つのマーカーのレベルが減少する、請求項7に記載の方法。
- 前記骨吸収マーカーが、酒石酸抵抗性酸ホスファターゼ5b(TRAP5b)、尿中総ピリジノリン、尿中総デオキシピリジノリン、尿中遊離ピリジノリン、血清中I型コラーゲン架橋N−テロペプチド、尿中I型コラーゲン架橋N−テロペプチド、および、血清中I型コラーゲンのカルボキシ末端テロペプチドから選択される、請求項8に記載の方法。
- 関節リウマチに関連する状態を治療することが、パンヌス形成を減少させることおよび骨喪失を減少させることから選択される少なくとも1つの効果を含む、請求項6に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの効果が、画像化技術を使用して測定される、請求項10に記載の方法。
- 前記画像化技術が、X線画像法、磁気共鳴画像法、コンピュータ断層撮影(CT)スキャン、関節鏡検査法、シンチグラフィー、超音波検査法、骨密度測定法、単一光子吸収測定法(SPA)、二重光子吸収測定法(DPA)、単一エネルギーX線吸収測定法(SXA)、二重エネルギーX線吸収測定法(DXA)、シンチグラフィー、超音波検査法、デュプレックス超音波検査法、およびパワードプラ画像法から選択される方法を含む、請求項11に記載の方法。
- 関節リウマチを有している対象に、CSF1Rを結合させる抗体を投与する段階を含む、関節リウマチを治療する方法であって、該抗体が、CSF1RへのCSF1の結合を遮断し、かつCSF1RへのIL−34の結合を遮断し、かつ、該抗体が、該対象においてCD16+単球の数を少なくとも30%減少させ、かつ、CD16−単球が減少しないかまたは20%未満減少する、方法。
- メトトレキサート、抗TNF物質、グルココルチコイド、シクロスポリン、レフルノミド、アザチオプリン、JAK阻害因子、SYK阻害因子、抗IL−6抗体、抗IL−6R抗体、抗CD−20抗体、抗CD19抗体、抗GM−CSF抗体、IL−1受容体拮抗物質、CTLA−4拮抗物質、および抗GM−CSF−R抗体から選択される少なくとも1つのさらなる治療物質を投与する段階をさらに含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 狼瘡を有している対象に、CSF1Rを結合させる抗体を投与する段階を含む、狼瘡に関連する皮膚病変を治療する方法であって、該抗体が、CSF1RへのCSF1の結合を遮断し、かつCSF1RへのIL−34の結合を遮断し、かつ、狼瘡に関連する皮膚病変を治療することが、皮膚病変の数を減少させること、皮膚病変の形成速度を低下させること、および皮膚病変の重症度を低下させることから選択される少なくとも1つの効果を含む、方法。
- ループス腎炎を有している対象に、CSF1Rを結合させる抗体を投与する段階を含む、ループス腎炎を治療する方法であって、該抗体が、CSF1RへのCSF1の結合を遮断し、かつCSF1RへのIL−34の結合を遮断する、方法。
- 腎機能が前記対象において改善される、請求項16に記載の方法。
- タンパク尿が前記対象において減少する、請求項16または請求項17に記載の方法。
- 前記対象において糸球体濾過速度を向上させる、請求項16〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 狼瘡を有している対象に、CSF1Rを結合させる抗体を投与する段階を含む、狼瘡を治療する方法であって、該抗体が、CSF1RへのCSF1の結合を遮断し、かつCSF1RへのIL−34の結合を遮断し、かつ、該抗体が、該対象においてCD16+単球の数を少なくとも30%減少させ、かつ、CD16−単球が減少しないかまたは20%未満減少する、方法。
- CD16+単球が少なくとも50%減少する、請求項20に記載の方法。
- ヒドロキシクロロキン(Plaquenil)、コルチコステロイド、シクロホスファミド(Cytoxan)、アザチオプリン(Imuran、Azasan)、ミコフェノレート(Cellcept)、レフルノミド(Arava)、およびメトトレキサート(Trexall)、ならびにベリムマブ(Benlysta)から選択される少なくとも1つのさらなる治療物質を投与する段階をさらに含む、請求項15〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 炎症状態を有している対象に、CSF1Rを結合させる抗体を投与する段階を含む、炎症状態を治療する方法であって、該抗体が、CSF1RへのCSF1の結合を遮断し、かつCSF1RへのIL−34の結合を遮断し、かつ、該抗体が、CD16+単球の数を少なくとも30%減少させ、かつ、CD16−単球が減少しないかまたは20%未満減少する、方法。
- CD16+単球が少なくとも50%減少する、請求項23に記載の方法。
- CD16+障害を有している対象に、CSF1Rを結合させる抗体を投与する段階を含む、CD16+障害を治療する方法であって、該抗体が、CSF1RへのCSF1の結合を遮断し、かつCSF1RへのIL−34の結合を遮断し、かつ、該抗体が、CD16+単球の数を少なくとも30%減少させ、かつ、CD16−単球が減少しないかまたは20%未満減少する、方法。
- CD16+単球が少なくとも50%減少する、請求項25に記載の方法。
- 前記狼瘡、前記炎症状態、または前記CD16+障害が、メトトレキサートに応答しない、請求項20〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 対象に、CSF1Rを結合させる抗体を投与する段階を含む、CD16+単球の数を減少させる方法であって、該抗体が、CSF1RへのCSF1の結合を遮断し、かつCSF1RへのIL−34の結合を遮断し、かつ、該抗体が、CD16+単球の数を少なくとも30%減少させ、かつ、CD16−単球が減少しないかまたは20%未満減少する、方法。
- CD16+単球が少なくとも50%減少する、請求項28に記載の方法。
- 前記CD16+単球がCD16+末梢血単球である、請求項20〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 対象に、CSF1Rを結合させる抗体を投与する段階を含む、狼瘡に関連する腎臓状態の進行を遅延させる方法であって、該抗体が、CSF1RへのCSF1の結合を遮断し、かつCSF1RへのIL−34の結合を遮断する、方法。
- タンパク尿が、前記対象において増加しないか、または、該対象において、前記抗体が投与されない対象と同じ速度で増加しない、請求項31に記載の方法。
- 糸球体濾過速度が、前記対象において低下しないか、または、該対象において、前記抗体が投与されない対象と同じ速度で低下しない、請求項31または請求項32に記載の方法。
- 関節リウマチを有している対象に、コロニー刺激因子1受容体(CSF1R)を結合させる抗体を投与する段階を含む、関節リウマチを有している対象においてパンヌス形成の進行を遅延させる方法であって、該抗体が、CSF1Rへのコロニー刺激因子1(CSF1)の結合を遮断し、かつCSF1RへのIL−34の結合を遮断する、方法。
- 関節リウマチを有している対象に、コロニー刺激因子1受容体(CSF1R)を結合させる抗体を投与する段階を含む、関節リウマチを有している対象において骨喪失の進行を遅延させる方法であって、該抗体が、CSF1Rへのコロニー刺激因子1(CSF1)の結合を遮断し、かつCSF1RへのIL−34の結合を遮断する、方法。
- 前記抗体が、
(a)SEQ ID NO:39の配列を含む重鎖と、SEQ ID NO:46の配列を含む軽鎖とを含む、抗体、
(b)SEQ ID NO:15の配列を有する重鎖(HC)CDR1、SEQ ID NO:16の配列を有するHC CDR2、およびSEQ ID NO:17の配列を有するHC CDR3を含む重鎖と、SEQ ID NO:18の配列を有する軽鎖(LC)CDR1、SEQ ID NO:19の配列を有するLC CDR2、およびSEQ ID NO:20の配列を有するLC CDR3を含む軽鎖とを含む、抗体、ならびに
(c)SEQ ID NO:53の配列を含む重鎖と、SEQ ID NO:60の配列を含む軽鎖とを含む、抗体
から選択される、請求項1〜35のいずれか一項に記載の方法。 - 前記抗体がヒト化抗体である、請求項36に記載の方法。
- 前記抗体が、Fab、Fv、scFv、Fab'、および(Fab')2から選択される、請求項36または請求項37に記載の方法。
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