ES2913071T3 - Forma sólida de 1-etil-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-B]pirazin-2(1H)-ona, composiciones de la misma y procedimientos de uso - Google Patents

Abstract

Una forma de cristal que comprende el compuesto de fórmula (I), o un tautómero del mismo: **(Ver fórmula)** que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en: 6,18, 21,74 y 26,7 ±0,2 °2θ; donde la forma de cristal comprende 1 equivalente molar de 1,2-etanodiol.

Description

DESCRIPCIÓN

Forma sólida de 1 -etil-7-(2-metil-6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-B]pirazin-2(1 H)-ona, composiciones de la misma y procedimientos de uso

1. CAMPO

En esta solicitud, se proporcionan formas sólidas de 1 -etil-7-(2-metil-6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona, composiciones de las mismas y usos de las mismas para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección como se define en las reivindicaciones.

2. ANTECEDENTES

La identificación y selección de una forma sólida de un compuesto farmacéutico es compleja, dado que un cambio en la forma sólida puede afectar una variedad de propiedades físicas y químicas, lo que puede generar beneficios o inconvenientes en el procesamiento, la formulación, la estabilidad y la biodisponibilidad, entre otras importantes características farmacéuticas. Los posibles sólidos farmacéuticos incluyen sólidos cristalinos y sólidos amorfos. Los sólidos amorfos se caracterizan por la falta de orden estructural de largo alcance, mientras que los sólidos cristalinos se caracterizan por la periodicidad estructural. La clase deseada de sólido farmacéutico depende de la aplicación específica; los sólidos amorfos a veces se seleccionan con base en, por ejemplo, un perfil de disolución mejorado, mientras que los sólidos cristalinos pueden ser deseables por propiedades tales como, por ejemplo, estabilidad física o química (véase, por ejemplo, S. R. Vippagunta y col., Adv. Drug. Deliv. Rev., (2001) 48:3-26; L. Yu, Adv. Drug. Deliv. Rev., (2001) 48:27-42).

Ya sean cristalinas o amorfas, las posibles formas sólidas de un compuesto farmacéutico incluyen sólidos de un solo componente y de múltiples componentes. Los sólidos de un solo componente consisten esencialmente en el compuesto farmacéutico en ausencia de otros compuestos. La variedad entre los materiales cristalinos de un solo componente puede surgir potencialmente del fenómeno del polimorfismo, donde existen múltiples disposiciones tridimensionales para un compuesto farmacéutico en particular (véase, por ejemplo, SR Byrn y col., Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette). La importancia de descubrir polimorfos fue subrayada por el caso del Ritonavir, un inhibidor de la proteasa del VIH que se formuló en forma de cápsulas de gelatina blanda. Alrededor de dos años después del lanzamiento del producto, la precipitación imprevista de un nuevo polimorfo menos soluble en la formulación hizo necesario retirar el producto del mercado hasta que se pudiera desarrollar una formulación más estable (véase SR Chemburkar y col., Org Process Res. Dev., (2000) 4:413-417).

La diversidad adicional entre las posibles formas sólidas de un compuesto farmacéutico puede surgir de la posibilidad de sólidos de múltiples componentes. Los sólidos cristalinos que comprenden dos o más especies iónicas se denominan sales (véase, por ejemplo, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl y CG Wermuth, Eds., (2002), Wiley, Weinheim). Los tipos adicionales de sólidos de múltiples componentes que potencialmente pueden ofrecer otras mejoras de propiedades para un compuesto farmacéutico o sal del mismo incluyen, por ejemplo, hidratos, solvatos, cocristales y clatratos, entre otros (véase, por ejemplo, S. R. Byrn y col., Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette). Además, las formas de cristal de múltiples componentes pueden ser potencialmente susceptibles al polimorfismo, donde una determinada composición de múltiples componentes puede existir en más de una disposición cristalina tridimensional. El descubrimiento de formas sólidas es de gran importancia en el desarrollo de un compuesto farmacéutico seguro, efectivo, estable y comercializable.

En particular, no es posible predecir a priori si las formas cristalinas de un compuesto siquiera existen, mucho menos cómo prepararlas satisfactoriamente (véase, por ejemplo, Braga y Grepioni, 2005, «Making crystals from crystals: a green route to crystal engineering and polymorphism», Chem. Commun.: 3 63 5-3 645 (con respecto al diseño de cristales, si las instrucciones no son muy precisas y/o si otros factores externos afectan el proceso, el resultado puede ser impredecible); Jones y col., 2006, «Pharmaceutical Cocrystals: An Emerging Approach to Physical Property Enhancement», MRS Bulletin 31:875-879 (En la actualidad, en general no es posible predecir informáticamente la cantidad de polimorfos observables de incluso las moléculas más simples); Price, 2004, «The computational prediction of pharmaceutical crystal structures and polymorphism», Advanced Drug Delivery Reviews 56:301-319 ("Price"); y Bernstein, 2004, «Crystal Structure Prediction and Polymorphism», ACA Transactions 39:14-23 (aún es necesario aprender y hacer mucho antes de poder manifestar algún grado de confianza en la capacidad de predecir una estructura de cristal, mucho menos formas polimórficas)). El documento US2013/245254 se refiere a procedimientos para preparar ciertos compuestos de heteroarilo que son útiles para tratar o impedir el cáncer, afecciones inflamatorias, afecciones inmunitarias, enfermedades neurodegenerativas, diabetes, obesidad, trastornos neurológicos, enfermedades relacionadas con la edad o afecciones cardiovasculares.

El compuesto denominado químicamente 1 -etil-7-(2-metil-6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona y sus tautómeros (denominados colectivamente en esta solicitud «compuesto 1») se describió en la solicitud de patente de EE.UU. n.° 12/605.791, depositada el 26 de octubre de 2009, y la publicación internacional n.° WO 2010/062571. Hemos descubierto múltiples formas sólidas de 1 -etil-7-(2-metil-6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H).

La mención o identificación de cualquier referencia en la Sección 2 de esta solicitud no debe interpretarse como una admisión de que la referencia sea técnica anterior a la presente solicitud.

3. RESUMEN

En esta solicitud, se proporcionan formas sólidas del compuesto de la fórmula 1:

con el nombre 1 -etil-7-(2-metil-6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona y tautómeros del mismo como se define en las reivindicaciones. Otras formas sólidas se describen en esta solicitud como referencia.

También se proporcionan en esta solicitud formulaciones de formas sólidas del compuesto de fórmula 1 y tautómeros del mismo como se define en las reivindicaciones.

La forma de cristal proporcionada en esta solicitud tiene picos de difracción de rayos X en polvo característicos en un ángulo de dos theta de aproximadamente 6,18, 21,74 y 26,7 grados. El patrón de difracción de rayos X en polvo puede comprender además picos de difracción de rayos X en polvo característicos en un ángulo de dos theta de aproximadamente 12,34, 22,5 y 23,42 grados. La forma de cristal puede tener un termograma de análisis termogravimétrico que comprenda una pérdida de masa total de alrededor del 15,5% de la masa total de la forma de cristal cuando se calienta desde alrededor de 25 °C hasta alrededor de 300 °C. La forma de cristal puede tener un único termograma de análisis térmico diferencial que comprende una endotermia entre alrededor de 90 °C y alrededor de 185 °C con un máximo a aproximadamente 140 °C cuando se calienta desde alrededor de 25 °C hasta alrededor de 300 °C. El termograma de análisis térmico diferencial único puede comprender además una endotermia entre alrededor de 240 °C y alrededor de 285 °C con un máximo a aproximadamente 264 °C. La forma de cristal es 1,2-etanodiol solvatado que comprende 1 equivalente molar de 1,2-etanodiol. La forma de cristal puede ser sustancialmente pura.

Otra forma de cristal descrita en esta solicitud tiene picos de difracción de rayos X en polvo característicos en un ángulo de dos theta de aproximadamente 3,5, 9,26 y 18,62 grados. El patrón de difracción de rayos X en polvo puede comprender además picos de difracción de rayos X en polvo característicos en un ángulo de dos theta de aproximadamente 7,06, 12,66 y 15,3 grados. La forma de cristal puede tener un termograma de análisis termogravimétrico que comprenda una pérdida de masa total de alrededor del 12,8% de la masa total de la forma de cristal cuando se calienta desde alrededor de 25 °C hasta alrededor de 300 °C. La forma de cristal puede tener un único termograma de análisis térmico diferencial que comprende una endotermia entre alrededor de 110 °C y alrededor de 175 °C con un máximo a aproximadamente 160 °C cuando se calienta desde alrededor de 25 °C hasta alrededor de 300 °C. El termograma de análisis térmico diferencial único puede comprender además una endotermia entre alrededor de 225 °C y alrededor de 275 °C con un máximo a aproximadamente 254 °C. La forma de cristal puede estar solvatada en 2,2,2-trifluoroetanol. La forma de cristal puede comprender 0,5 equivalentes molares de 2,2,2-trifluoroetanol. La forma de cristal puede ser sustancialmente pura.

Otra forma de cristal descrita pero no reivindicada en esta solicitud tiene picos de difracción de rayos X en polvo característicos en un ángulo de dos theta de aproximadamente 10,66, 21,94 y 26,26 grados. El patrón de difracción de rayos X en polvo puede comprender además picos de difracción de rayos X en polvo característicos en un ángulo de dos theta de aproximadamente 10,14, 18,1 y 22,66 grados. La forma de cristal puede tener un termograma de análisis termogravimétrico que comprenda una pérdida de masa total de aproximadamente 16,4% de la masa total de la forma de cristal cuando se calienta desde alrededor de 25 °C hasta alrededor de 300 °C. La forma de cristal puede tener un único termograma de análisis térmico diferencial que comprende una endotermia entre alrededor de 100 °C y alrededor de 175 °C con un máximo a aproximadamente 140 °C cuando se calienta desde alrededor de 25 °C hasta alrededor de 300 °C. El termograma de análisis térmico diferencial único puede comprender además una endotermia entre alrededor de 235 °C y alrededor de 275 °C con un máximo a aproximadamente 258 °C. La forma de cristal puede estar solvatada en dimetilsulfóxido. La forma de cristal puede comprender 0,8 equivalentes molares de dimetilsulfóxido. La forma de cristal puede ser sustancialmente pura.

Otra forma de cristal aun descrita pero no reivindicada en esta solicitud tiene picos de difracción de rayos X en polvo característicos en un ángulo de dos theta de aproximadamente 9,26, 11,7 y 26,18 grados. El patrón de difracción de rayos X en polvo puede comprender además picos de difracción de rayos X en polvo característicos en un ángulo de dos theta de aproximadamente 7,46, 24,26 y 24,94 grados. La forma de cristal puede tener un termograma de análisis termogravimétrico que comprenda una pérdida de masa total de aproximadamente 9,4% de la masa total de la forma de cristal cuando se calienta desde alrededor de 25 °C hasta alrededor de 300 °C. La forma de cristal puede tener un único termograma de análisis térmico diferencial que comprende una endotermia entre alrededor de 50 °C y alrededor de 140 °C con un máximo a aproximadamente 80 °C cuando se calienta desde alrededor de 25 °C hasta alrededor de 300 °C. El termograma de análisis térmico diferencial único puede comprender además una exotermia entre alrededor de 160 °C y alrededor de 200 °C con un máximo a aproximadamente 181 °C. El termograma de análisis térmico diferencial único puede comprender además una endotermia entre alrededor de 225 °C y alrededor de 275 °C con un máximo a aproximadamente 251 °C. La forma de cristal se puede hidratar. La forma de cristal puede comprender 2 equivalentes molares de agua. La forma de cristal puede ser sustancialmente pura.

También se describe, pero no se reivindica en esta solicitud, una forma amorfa que comprende el compuesto 1, o un tautómero del mismo. La forma amorfa tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial que comprende una endotermia entre alrededor de 160 °C y alrededor de 200 °C con un máximo a aproximadamente 188,1 °C. La forma amorfa tiene una temperatura de transición vítrea de alrededor de 120 °C. La forma amorfa puede ser sustancialmente pura.

Las formas sólidas proporcionadas en esta solicitud se pueden usar como medicamento. En ciertas realizaciones, las formas sólidas del compuesto 1 y los tautómeros del mismo son útiles para tratar o impedir el cáncer y las afecciones tratables o prevenibles mediante la inhibición de una vía de cinasa, por ejemplo, la vía mTOR/PI3K/Akt. Las formas sólidas proporcionadas en esta solicitud se pueden usar en procedimientos para tratar o impedir el cáncer, una afección inflamatoria, una afección inmunitaria, una enfermedad neurodegenerativa, diabetes, obesidad, un trastorno neurológico, una enfermedad relacionada con la edad, una afección cardiovascular o una afección tratable o prevenible mediante la inhibición de una vía de cinasa. Los procedimientos comprenden la administración de una cantidad efectiva de una forma de cristal proporcionada en esta solicitud a un sujeto que lo necesita. La vía de la cinasa es la vía de la cinasa TOR.

Las formas sólidas del compuesto 1 y los tautómeros del mismo pueden usarse en procedimientos para lograr un Criterio de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST 1.1) de respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable en un sujeto. Los procedimientos comprenden la administración de una cantidad eficaz de una forma de cristal proporcionada en esta solicitud a un sujeto que tiene un tumor sólido.

Las formas sólidas del compuesto 1 y los tautómeros del mismo se pueden usar en procedimientos para mejorar los Criterios del taller internacional (IWC, por sus siglas en inglés) para NHL, los Criterios internacionales de respuesta uniforme para mieloma múltiple (IURC, por sus siglas en inglés), el Estado de desempeño del grupo oncológico cooperativo del este (ECOG, por sus siglas en inglés) o el Grupo de trabajo de evaluación de respuesta para neurooncología (RANO, por sus siglas en inglés) para GBM. Los procedimientos comprenden la administración de una cantidad efectiva de una forma de cristal proporcionada en esta solicitud a un sujeto que lo necesita.

Las presentes realizaciones pueden comprenderse de manera más completa por referencia a la descripción detallada y los ejemplos, que pretenden ejemplificar realizaciones no limitativas.

4. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La figura 1 representa un diagrama de barras apiladas de difractograma de rayos X en polvo de las formas 1, 2, 3, 4 y 5 del compuesto 1.

La figura 2 representa un difractograma de rayos X en polvo de la forma 1 del compuesto 1.

La figura 3 representa una imagen digital de la forma 1 del compuesto 1.

La figura 4 representa un análisis termogravimétrico y un análisis térmico diferencial único de la forma 1 del compuesto 1.

La figura 5 representa un análisis termogravimétrico acoplado con espectroscopía de masas de la forma 1 del compuesto 1.

La figura 6 representa la cromatografía líquida de gran rendimiento junto con la espectrometría de masas de la forma 1 del compuesto 1.

La figura 7 representa un diagrama de barras apiladas de difractograma de rayos X en polvo de la forma 1, la forma 2 y la forma 2 después de la exposición a condiciones de envejecimiento acelerado (AAC) del compuesto 1. La figura 8A representa una imagen digital de la forma 2 del compuesto 1.

La figura 8B representa una imagen digital de la forma 2 del compuesto 1 después de la exposición a condiciones de envejecimiento acelerado.

La figura 9 representa un análisis termogravimétrico y un análisis térmico diferencial único de la forma 2 del compuesto 1.

La figura 10 representa un análisis termogravimétrico acoplado con espectroscopía de masas de la forma 2 del compuesto 1.

La figura 11 representa la cromatografía líquida de gran rendimiento acoplada a la espectrometría de masas de la forma 2 del compuesto 1.

La figura 12 representa un diagrama de barras apiladas de difractograma de rayos X en polvo de la forma 1, la forma 3 y la forma 3 después de la exposición a condiciones de envejecimiento acelerado (AAC) del compuesto 1. La figura 13A representa una imagen digital de la forma 3 del compuesto 1.

La figura 13B representa una imagen digital de la forma 3 del compuesto 1 después de la exposición a condiciones de envejecimiento acelerado.

La figura 14 representa un análisis termogravimétrico y un análisis térmico diferencial único de la forma 3 del compuesto 1.

La figura 15 representa un análisis termogravimétrico acoplado con espectroscopía de masas de la forma 3 del compuesto 1.

La figura 16 representa la cromatografía líquida de gran rendimiento acoplada a la espectrometría de masas de la forma 3 del compuesto 1.

La figura 17 representa un diagrama de barras apiladas de difractograma de rayos X en polvo de la forma 1, la forma 4 como sólido húmedo, la forma 4 como sólido seco, la forma amorfa del compuesto 1 y la mezcla de las formas 1 y 4 como sólido seco después de la exposición a condiciones de envejecimiento acelerado (AAC) del compuesto 1.

La figura. 18A representa una imagen digital de la forma 4 del compuesto 1 como sólido húmedo.

La figura 18B representa una imagen digital de la forma 4 del compuesto 1 como un sólido seco.

La figura 19 representa un análisis termogravimétrico y un análisis térmico diferencial único de la forma 4 del compuesto 1.

La figura 20 representa un análisis termogravimétrico acoplado con espectroscopía de masas de la forma 4 del compuesto 1.

La figura 21 representa la cromatografía líquida de gran rendimiento acoplada a la espectrometría de masas de la forma 4 del compuesto 1.

La figura 22 representa un diagrama de barras apiladas de difractograma de rayos X en polvo de la forma 1, la forma 5 y la forma 5 después de la exposición a condiciones de envejecimiento acelerado (AAC) del compuesto 1. La figura 23A representa una imagen digital de la forma 5 del compuesto 1.

La figura 23B representa una imagen digital de la forma 5 del compuesto 1 después de la exposición a condiciones de envejecimiento acelerado.

La figura 24 representa un análisis termogravimétrico y un análisis térmico diferencial único de la forma 5 del compuesto 1.

La figura 25 representa un análisis termogravimétrico acoplado con espectroscopía de masas de la forma 5 del compuesto 1.

La figura 26 representa la cromatografía líquida de gran rendimiento acoplada a la espectrometría de masas de la forma 5 del compuesto 1.

La figura 27 representa un termograma calorimétrico de barrido diferencial del compuesto amorfo 1.

La figura 28 representa un difractograma de rayos X en polvo del compuesto amorfo 1.

La figura 29 representa un espectro Raman del compuesto amorfo 1.

La figura 30 representa un espectro de resonancia magnética nuclear del compuesto amorfo 1.

La figura 31 representa la cromatografía líquida de gran rendimiento acoplada a la espectrometría de masas del compuesto amorfo 1.

La figura 32 representa un termograma de calorimetría de barrido diferencial del compuesto amorfo 1 para la determinación de su temperatura de transición vítrea.

5. DESCRIPCIÓN DETALLADA

5.1 DEFINICIONES

Como se utiliza en esta solicitud, la expresión «sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)» se refiere a una sal preparada a partir de un ácido o base no tóxico farmacéuticamente aceptable que incluye un ácido y una base inorgánicos y un ácido y una base orgánicos. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen, pero no se limitan a sales metálicas elaboradas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc o sales orgánicas elaboradas de lisina, N,N’-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Los ácidos no tóxicos adecuados incluyen, pero no están limitados a, ácidos orgánicos e inorgánicos tales como ácido acético, algínico, antranílico, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, fórmico, fumárico, furoico, galacturónico, glucónico, glucurónico, glutámico, glicólico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, propiónico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfúrico, tartárico y p-toluenosulfónico. Los ácidos no tóxicos específicos incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico y metanosulfónico. Los ejemplos de sales específicas incluyen, por lo tanto, sales de hidrocloruro y mesilato. Otras son muy conocidas en la técnica, véase por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18.a ed., Mack Publishing, Easton PA (1990) o Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19.a ed., Mack Publishing, Easton PA (1995).

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos del compuesto 1 pueden formarse mediante técnicas convencionales y conocidas, tales como mediante la reacción de un compuesto 1 con un ácido adecuado como se describe anteriormente. Tales sales se forman normalmente con altos rendimientos a temperaturas moderadas, y a menudo se preparan simplemente aislando el compuesto de un lavado ácido adecuado en la etapa final de la síntesis. El ácido formador de sal puede disolverse en un disolvente orgánico apropiado, o disolvente orgánico acuoso, tal como un alcanol, una cetona o un éster. Por otra parte, si se desea el compuesto 1 en forma de base libre, puede aislarse de una etapa de lavado final básica, según técnicas conocidas. Por ejemplo, una técnica típica para preparar sal de clorhidrato es disolver la base libre del compuesto 1 en un disolvente adecuado y secar la solución a fondo, como en tamices moleculares, antes de burbujear gas de cloruro de hidrógeno a través de ella.

Como se utiliza en esta solicitud y a menos que se indique lo contrario, el término «estereoisómero» o «estereoméricamente puro» significa un estereoisómero de un compuesto que se encuentra sustancialmente libre de otros estereoisómeros de ese compuesto. Por ejemplo, un compuesto estereoméricamente puro que tiene un centro quiral carecerá sustancialmente del enantiómero opuesto del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro que tiene dos centros quirales carecerá sustancialmente de los otros diastereómeros del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro típico comprende más de alrededor del 80% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de alrededor del 20% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, más de alrededor del 90% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de alrededor del 10% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, más de alrededor del 95% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de alrededor del 5% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, o más de alrededor del 97% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de alrededor del 3% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto. Los compuestos pueden tener centros quirales y pueden producirse como racematos, enantiómeros individuales o diastereómeros y mezclas de los mismos. Todas las formas isoméricas de este tipo están incluidas en las realizaciones descritas en el presente documento, incluyendo mezclas de las mismas. El uso de formas estereoméricamente puras de tales compuestos, así como el uso de mezclas de esas formas, se abarca en las realizaciones descritas en el presente documento. Por ejemplo, pueden utilizarse mezclas que comprendan cantidades iguales o dispares de los enantiómeros de un compuesto particular en los procedimientos y las composiciones descritos en esta solicitud. Estos isómeros pueden resolverse o sintetizarse de manera asimétrica mediante el uso de técnicas convencionales tales como columnas quirales o agentes de resolución quiral. Véase, por ejemplo., Jacques, J., y col., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., y col., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).

También cabe señalar que los compuestos pueden incluir isómeros E y Z o una mezcla de los mismos, e isómeros cis y trans o una mezcla de los mismos. Los compuestos se pueden aislar como isómero cis o trans. Los compuestos se pueden aislar como isómero cis o trans.

«Tautómeros» se refiere a formas isoméricas de un compuesto que están en equilibrio entre sí. Las concentraciones de las formas isoméricas dependerán del entorno en el que se encuentre el compuesto y pueden diferir dependiendo, por ejemplo, de si el compuesto es un sólido o se encuentra en una solución orgánica o acuosa. Por ejemplo, en solución acuosa, los pirazoles pueden presentar las siguientes formas isoméricas, que se indican como tautómeros entre sí:

Como comprenderá fácilmente el experto en la materia, una amplia variedad de grupos funcionales y otras estructuras pueden presentar tautomerismo y todos los tautómeros del compuesto 1 se encuentran dentro del alcance de la presente invención.

También cabe señalar que el compuesto 1 puede contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos. Por ejemplo, el compuesto 1 puede estar marcado radiactivamente con isótopos radiactivos, como por ejemplo tritio (3H), o carbono-14 (14C), o puede estar enriquecido isotópicamente, como con deuterio (2H), carbono-13 (13C), o nitrógeno-15 (15N). Como se usa en esta invención, un "isotopólogo" es un compuesto enriquecido isotópicamente. La expresión "enriquecido isotópicamente" se refiere a un átomo que tiene una composición isotópica diferente a la composición isotópica natural de ese átomo. "Enriquecido isotópicamente" también puede referirse a un compuesto que contiene al menos un átomo que tiene una composición isotópica distinta de la composición isotópica natural de ese átomo. La expresión "composición isotópica" se refiere a la cantidad de cada isótopo presente para un átomo dado. Los compuestos radiomarcados e isotópicamente enriquecidos son útiles como agentes terapéuticos, por ejemplo, agentes terapéuticos contra el cáncer y la inflamación, reactivos de investigación, por ejemplo, reactivos de ensayos de unión y agentes de diagnóstico, por ejemplo, agentes de imágenes in vivo. Se pretende que todas las variaciones isotópicas del compuesto 1, ya sean radioactivas o no, se encuentren comprendidas dentro del alcance de las realizaciones proporcionadas en esta solicitud. Los isotopólogos del compuesto 1, por ejemplo, pueden ser compuesto 1 enriquecido con deuterio, carbono-13 o nitrógeno-15.

La expresión «forma sólida» se refiere a una forma física que no está predominantemente en un estado líquido o gaseoso. Como se utiliza en esta solicitud y, a menos que se especifique lo contrario, la expresión «forma sólida», cuando se utiliza en esta solicitud para referirse al compuesto 1, se refiere a una forma física que comprende el compuesto 1 que no está predominantemente en un estado líquido o gaseoso. Una forma sólida puede ser una forma cristalina, una forma amorfa o una mezcla de las mismas. Una forma sólida puede ser un cristal líquido. La expresión «formas sólidas que comprenden el compuesto 1» puede incluir formas de cristal que comprenden el compuesto 1, formas amorfas que comprenden el compuesto 1, y mezclas de las mismas. La forma sólida del compuesto 1 puede ser forma 1, forma 2, forma 3, forma 4, forma 5, amorfa o una mezcla de las mismas.

Como se utiliza en esta solicitud y a menos que se especifique lo contrario, el término «cristalino» cuando se utiliza para describir un compuesto, sustancia, modificación, material, componente o producto, a menos que se especifique lo contrario, significa que el compuesto, sustancia, modificación, material, componente o producto es sustancialmente cristalino según lo determinado mediante difracción de rayos X. Véase, por ejemplo., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21.a edición, Lippincott, Williams y Wilkins, Baltimore, MD (2005); The United States Pharmacopeia, 23 a ed., 1843-1844 (1995).

La expresión «forma de cristal» o «forma cristalina» se refiere a una forma sólida que es cristalina. En ciertas realizaciones, la forma de cristal incluye sales. En ciertas realizaciones, una forma de cristal de una sustancia puede encontrarse sustancialmente libre de formas amorfas y/u otras formas de cristal. En ciertas realizaciones, la forma de cristal comprende menos de alrededor de 1%, menos de alrededor de 2%, menos de alrededor de 3%, menos de alrededor de 4%, menos de alrededor de 5%, menos de alrededor de 6%, menos de alrededor de 7%, menos de alrededor de 8%, menos de alrededor de 9%, menos de alrededor de 10%, menos de alrededor de 15%, menos de alrededor de 20%, menos de alrededor de 25%, menos de alrededor de 30%, menos de alrededor de 35%, menos de alrededor de 40%, menos de alrededor de 45%, o menos de alrededor de 50% en peso de una o más formas amorfas y/u otras formas de cristal. En ciertas realizaciones, la forma de cristal es física y/o químicamente pura. En ciertas realizaciones, la forma de cristal es de alrededor de 99%, alrededor de 98%, alrededor de 97%, alrededor de 96%, alrededor de 95%, alrededor de 94%, alrededor de 93%, alrededor de 92%, alrededor de 91%, o alrededor de 90% física y/o químicamente pura.

El término «amorfo» o «forma amorfa» significa que la sustancia, el componente o el producto en cuestión no es sustancialmente cristalino según lo determinado mediante difracción de rayos X. En particular, la expresión «forma amorfa» describe una forma sólida desordenada, es decir, una forma sólida que carece de orden cristalino de largo alcance. En ciertos ejemplos, una forma amorfa de una sustancia puede encontrarse sustancialmente libre de otras formas amorfas y/o formas de cristal. En ciertos ejemplos, una forma amorfa de una sustancia puede contener menos de alrededor de 1%, menos de alrededor de 2%, menos de alrededor de 3%, menos de alrededor de 4%, menos de alrededor de 5%, menos de alrededor de 10%, menos de alrededor de 15%, menos de alrededor de 20%, menos de alrededor de 25%, menos de alrededor de 30%, menos de alrededor de 35%, menos de alrededor de 40%, menos de alrededor de 45%, o menos de alrededor de 50% en peso de una o más de otras formas amorfas y/o formas de cristal sobre una base en peso. En ciertos ejemplos, una forma amorfa de una sustancia puede ser física y/o químicamente pura. En ciertos ejemplos, una forma amorfa de una sustancia puede ser alrededor de 99%, alrededor de 98%, alrededor de 97%, alrededor de 96%, alrededor de 95%, alrededor de 94%, alrededor de 93%, alrededor de 92%, alrededor de 91%, o alrededor de 90% física y/o químicamente pura.

«Tratar», como se utiliza en esta solicitud, significa un alivio, en todo o en parte, de la enfermedad o el trastorno, o los síntomas asociados con la enfermedad o el trastorno, o la ralentización, o la detención de la evolución adicional o empeoramiento de la enfermedad o el trastorno, o los síntomas asociados a la enfermedad o el trastorno.

«Impedir», como se utiliza en esta solicitud, se refiere a la prevención de la aparición, la recurrencia o la propagación de la enfermedad o el trastorno, o síntomas asociados con el trastorno o la enfermedad, en un paciente que corre riesgo de desarrollar la enfermedad o el trastorno.

La expresión «cantidad efectiva» en relación con la forma sólida del compuesto 1 significa, en una realización, una cantidad capaz de aliviar, en su totalidad o en parte, los síntomas asociados con un trastorno o una enfermedad, o ralentizar o detener la evolución adicional o el empeoramiento de esos síntomas, o, en otra realización, una cantidad capaz de impedir o proporcionar profilaxis para la enfermedad o el trastorno en un sujeto que corre riesgo de desarrollar la enfermedad o el trastorno como se describe en esta solicitud, tal como cáncer. En una realización, una cantidad eficaz del compuesto 1 es una cantidad que inhibe una cinasa en una célula, tal como, por ejemplo, in vitro o in vivo. En una realización, la cinasa es mTOR, DNA-PK, PI3K o una combinación de las mismas. En algunas realizaciones, la cantidad efectiva del compuesto 1 inhibe la cinasa en una célula en 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% o 99%, en comparación con la actividad de la cinasa en una célula no tratada. La cantidad efectiva del compuesto 1, por ejemplo en una composición farmacéutica, puede estar a un nivel que ejercerá el efecto deseado; por ejemplo, alrededor de 0,005 mg/kg del peso corporal de un sujeto a alrededor de 100 mg/kg del peso corporal de un paciente en dosis unitaria tanto para administración por vía oral como parenteral. Como resultará evidente para los expertos en la materia, es de esperar que la cantidad efectiva del compuesto 1 descrita en esta solicitud pueda variar dependiendo de la indicación que se esté tratando, por ejemplo, la cantidad efectiva del compuesto 1 probablemente sería diferente para tratar a los pacientes que sufren de, o con riesgo de, afecciones inflamatorias en relación con la cantidad efectiva del compuesto 1 para tratar a pacientes que sufren o que corren riesgo de sufrir un trastorno diferente, por ejemplo, cáncer o un trastorno metabólico.

El término «paciente» incluye un animal incluido, de modo no taxativo, un animal tal como una vaca, un mono, un caballo, una oveja, un cerdo, un pollo, un pavo, una codorniz, un gato, un perro, un ratón, una rata, un conejo o un conejillo de indias, en una realización un mamífero, en otro ejemplo un humano.

El término «cáncer» se refiere a cualquiera de las diversas neoplasias malignas caracterizadas por la proliferación de células que pueden invadir el tejido circundante y metastatizar a nuevos sitios del cuerpo. Tanto los tumores benignos como los malignos se clasifican según el tipo de tejido en el que se encuentran. Por ejemplo, los fibromas son neoplasias de tejido conectivo fibroso, y los melanomas son crecimientos anormales de células pigmentarias (melanina). Los tumores malignos que se originan en el tejido epitelial, por ejemplo, en la piel, los bronquios y el estómago, se denominan carcinomas. Las neoplasias malignas del tejido glandular epitelial, como las que se encuentran en la mama, la próstata y el colon, se conocen como adenocarcinomas. Los crecimientos malignos de tejido conectivo, por ejemplo, músculo, cartílago, tejido linfático y hueso, se denominan sarcomas. Los linfomas y las leucemias son neoplasias malignas que surgen entre los glóbulos blancos. A través del proceso de metástasis, la migración de células tumorales a otras áreas del cuerpo establece neoplasias en áreas alejadas del sitio de aparición inicial. Los tejidos óseos son uno de los sitios predilectos de metástasis de tumores malignos, que se producen en aproximadamente el 30 % de todos los casos de cáncer. Entre los tumores malignos, se sabe particularmente que los cánceres de pulmón, mama, próstata o similares es probable que metastaticen al hueso.

En el contexto de la neoplasia, el cáncer, el crecimiento tumoral o el crecimiento de células tumorales, la inhibición puede evaluarse mediante la aparición tardía de tumores primarios o secundarios, el desarrollo ralentizado de tumores primarios o secundarios, la disminución de la aparición de tumores primarios o secundarios, la ralentización o disminución de la gravedad de los efectos secundarios de la enfermedad, la detención del crecimiento del tumor y la regresión de tumores, entre otros. En el extremo, se hace referencia a la inhibición completa en esta solicitud como prevención o quimioprevención. En este contexto, el término "prevención" incluye prevenir totalmente la aparición de neoplasia clínicamente evidente o prevenir la aparición de una etapa preclínicamente evidente de neoplasia en individuos en riesgo. También se pretende que esté englobada por esta definición la prevención de la transformación en células malignas o parar o revertir la progresión de células premalignas a células malignas. Esto incluye el tratamiento profiláctico de las personas con riesgo de desarrollar la neoplasia.

En ciertas realizaciones, el tratamiento del linfoma puede evaluarse según los Criterios del taller internacional (IWC) para linfoma no Hodgkin (NHL) (véase Cheson BD, Pfistner B, Juweid, ME, y col. Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma. J. Clin. Oncol: 2007: (25) 579--586), usando las definiciones de respuesta y punto final mostradas a continuación:

Abreviaturas: CR, remisión completa; FDG, [18F] fluorodesoxiglucosa; PET, tomografía de emisión de positrones; CT, tomografía computarizada; PR, remisión parcial; SPD, suma del producto de los diámetros; SD, enfermedad estable; PD, enfermedad progresiva.

En una realización, el criterio de valoración para el linfoma es el indicio de beneficio clínico. El beneficio clínico puede reflejar una mejora de la calidad de vida, o reducción de los síntomas del paciente, requerimientos de transfusión, infecciones frecuentes, u otros parámetros. El tiempo hasta la reaparición o progresión de los síntomas relacionados con el linfoma también puede usarse en este criterio de valoración.

En ciertas realizaciones, el tratamiento de CLL puede evaluarse mediante las Pautas del taller internacional para CLL (véase Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, y col. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood, 2008; (111) 12: 5446-5456) utilizando las definiciones de respuesta y criterio de valoración mostradas en el mismo y, en particular:

Los criterios del grupo A definen la carga tumoral; los criterios del grupo B definen la función del sistema hematopoyético (o médula ósea). CR (remisión completa): se deben cumplir todos los criterios y los pacientes deben carecer de síntomas constitutivos relacionados con la enfermedad; PR (remisión parcial): se deben cumplir al menos dos de los criterios del grupo A más uno de los criterios del grupo B; SD es la ausencia de enfermedad progresiva (PD) y el fracaso para lograr al menos una PR; PD: se debe cumplir al menos uno de los criterios anteriores del grupo A o del grupo B. Suma de los productos de múltiples nodos linfáticos (evaluados mediante escáneres CT o mediante examen físico en la práctica general). Estos parámetros son irrelevantes para algunas categorías de respuesta.

En ciertas realizaciones, el tratamiento de mieloma múltiple puede ser evaluado por Criterios uniformes de respuesta internacional para mieloma múltiple (IURC) (véase Durie BGM, Harousseau J-L, Miguel JS, y col. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia, 2006; (10) 10: 1-7), usando las definiciones de respuesta y criterio de valoración mostrados a continuación:

Abreviaturas: CR, respuesta completa; FLC, cadena ligera libre; PR, respuesta parcial; SD, enfermedad estable; sCR, respuesta completa astringente; VGPR, respuesta parcial muy buena; aTodas las categorías de respuesta requieren dos evaluaciones consecutivas hechas en cualquier momento antes de la institución de cualquier terapia nueva; todas las categorías también requieren ausencia de rastros conocida de lesiones óseas progresivas o nuevas si se realizaran estudios radiográficos. No se requieren estudios radiográficos para satisfacer estos requisitos de respuesta; bConfirmación con repetición de biopsia de la médula ósea no necesaria; cPresencia/ausencia de células clonales se basa en la relación k/A. Una relación k/A anormal por inmunohistoquímica y/o inmunofluorescencia requiere un mínimo de 100 células plasmáticas para el análisis. Una relación anormal que refleja la presencia de un clon anormal es k/A de >4:1 o < 1:2.dEnfermedad medible definida por al menos una de las siguientes mediciones: células plasmáticas de la médula ósea >30%; proteína M en suero >1 g/dl (>10 g/l); proteína M en orina >200 mg/24 h; ensayo de FLC en suero: nivel de FLC implicado >10 mg/dl (>100 mg/l); siempre que el cociente de FLC en suero sea anormal.

En ciertas realizaciones, el tratamiento de un cáncer puede evaluarse mediante los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST 1.1) (véase Thereasse P., y col New Guidelines to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumors. J. of the National Cancer Institute; 2000; (92) 205--216 y Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J., y col. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (versión 1.1). European J. Cancer; 2009; (45) 228--247). Las respuestas globales para todas las posibles combinaciones de respuestas tumorales en lesiones diana y no diana con o sin la aparición de nuevas lesiones son como sigue:

Con respecto a la evaluación de las lesiones diana, la respuesta completa (CR) es la desaparición de todas las lesiones diana, la respuesta parcial (PR) es al menos una disminución del 30 % en la suma del diámetro más largo de las lesiones diana, tomando como referencia la suma de diámetro más largo de referencia, la enfermedad progresiva (PD) es al menos un aumento del 20 % en la suma del diámetro más largo de las lesiones diana, tomando como referencia la suma más pequeña de diámetro más largo registrada desde que comenzó el tratamiento o la aparición de una o más lesiones nuevas y la enfermedad estable (SD) no es una contracción suficiente para calificar para respuesta parcial ni un aumento suficiente para calificar para enfermedad progresiva, tomando como referencia el diámetro más largo de la suma más pequeña desde que comenzó el tratamiento

Con respecto a la evaluación de lesiones no diana, la respuesta completa (CR) es la desaparición de todas las lesiones no diana y la normalización del nivel de marcador tumoral; la respuesta incompleta/enfermedad estable (SD) es la persistencia de una o más lesiones no diana y/o el mantenimiento del nivel de marcador tumoral por encima de los límites normales, y la enfermedad progresiva (PD) es la aparición de una o más nuevas lesiones y/o la evolución inequívoca de las lesiones no diana existentes.

Los procedimientos, convenciones, y definiciones descritos más adelante proporcionan una guía para implementar las recomendaciones de la Evaluación de respuesta para el grupo de trabajo de Neurooncología (RANO) respecto de los criterios de respuesta para gliomas de grado alto (Wen P., Macdonald, DR., Reardon, DA., y col. Updated response assessment criteria for highgrade gliomas: Response assessment in neuro-oncology working group. J Clin Oncol 2010; 28: 1963--1972). Las modificaciones primarias a los criterios de RANO para los Criterios para Respuestas de Punto Temporal (TPR) pueden incluir la adición de convenciones operativas para definir cambios en la dosis de glucocorticoides, y la retirada del componente de deterioro clínico de los sujetos para centrarse en las evaluaciones radiológicas objetivas. El escaneo de MRI basal se define como la evaluación realizada al final del periodo de descanso posterior a la cirugía, antes de reiniciar el tratamiento con el compuesto. El MRI basal se usa como la referencia para evaluar la respuesta completa (CR) y la respuesta parcial (PR). Mientras, la SPD más pequeña (suma de los productos de los diámetros perpendiculares) obtenida bien en el inicio del estudio o en evaluaciones posteriores se designará como la evaluación nadir y se utilizará como la referencia para determinar la progresión. Durante los 5 días que preceden a cualquier escaneo MRI definido por el protocolo, los sujetos bien no reciben glucocorticoides o están en una dosis estable de glucocorticoides. Una dosis estable se define como la misma dosis diaria durante los 5 días consecutivos que preceden al escaneo MRI. Si la dosis prescrita de glucocorticoides se cambia en los 5 días anteriores al escaneo basal, se requiere un nuevo escaneo en el inicio del estudio con el uso de glucocorticoides cumpliendo los criterios descritos anteriormente. Se usarán las siguientes definiciones.

Lesiones medibles: las lesiones medibles son lesiones que aumentan el contraste que pueden medirse bidimensionalmente. Se hace una medición del diámetro tumoral con un aumento máximo (también conocido como el diámetro más largo, LD). El mayor diámetro perpendicular se mide en la misma imagen. Las guías centrales de las mediciones bidimensionales deben cruzarse y se calculará el producto de estos diámetros.

Diámetro mínimo: imagen ponderada en T1 en la que las secciones son 5 mm con un salto de 1 mm. El LD mínimo de una lesión medible se establece en 5 mm por 5 mm. Pueden requerirse diámetros mayores para la inclusión y/o designación como lesiones diana. Después del inicio del estudio, las lesiones diana que se vuelven más pequeñas que el mínimo requerimiento para la medición o que ya no son susceptibles de medición bidimensional se registrarán en el valor por defecto de 5 mm para cada diámetro menor de 5 mm. Las lesiones que desaparecen se registrarán como 0 mm por 0 mm.

Lesiones multicéntricas: las lesiones que se consideran multicéntricas (al contrario que continuas) son lesiones donde hay tejido cerebral interviniente normal entre las dos (o más) lesiones. Para las lesiones multicéntricas que son focos discretos de mejora, la estrategia es medir separadamente cada lesión mejorada que cumple con los criterios de inclusión. Si no hay tejido cerebral normal entre dos (o más) lesiones, se considerarán la misma lesión.

Lesiones no medibles: todas las lesiones que no cumplan con los criterios para la enfermedad medible como se definió anteriormente se considerarán lesiones no medibles, así como todas las lesiones sin realce y otras realmente no medibles. Las lesiones no medibles incluyen focos de realce que son menores que el diámetro más pequeño especificado (es decir, menos de 5 mm por 5 mm), lesiones sin realce (por ejemplo, como se observa en poscontraste ponderado en T1, ponderado en T2 o imágenes de recuperación de inversión atenuada de fluido (FLAIR), lesiones hemorrágicas o predominantemente quísticas o necróticas, y tumor leptomeníngeo. Las lesiones hemorrágicas a menudo tienen hiperintensidad intrínseca ponderada en T1 que podría interpretarse erróneamente como un tumor con realce y, por este motivo, la imagen ponderada en T1 precontraste puede examinarse para excluir una hemorragia subaguda de referencia o intervalo.

En el inicio del estudio, las lesiones se clasificarán de la siguiente manera: lesiones diana: se pueden seleccionar hasta 5 lesiones medibles como lesiones diana, cada una de las cuales mide al menos 10 mm por 5 mm, representativas de la enfermedad del sujeto; lesiones no diana: todas las demás lesiones, incluidas todas las lesiones no medibles (incluidos los efectos de masa y hallazgos T2/FLAIR) y cualquier lesión medible no seleccionada como una lesión diana. En el inicio del estudio, las lesiones diana deben medirse como se describe en la definición para lesiones medibles y debe determinarse el SPD de todas las lesiones diana. Debe documentarse la presencia de todas las demás lesiones. En todas las evaluaciones posteriores al tratamiento, la clasificación en el inicio del estudio de lesiones como lesiones diana y no diana se mantendrá y las lesiones se documentarán y describirán de una forma consistente en el tiempo (p. ej., se registrarán en el mismo orden en documentos fuente y eCRF). Todas las lesiones medibles y no medibles deben evaluarse usando la misma técnica que en el inicio del estudio (p. ej., los sujetos deben someterse a imagenología en el mismo escáner MRI o al menos con la misma fuerza magnética) durante la duración del estudio para reducir las dificultades en la interpretación de los cambios. En cada evaluación, las lesiones diana se medirán y se calculará el SPD. Las lesiones no diana se evaluarán cualitativamente y las nuevas lesiones, si existen, se documentarán separadamente. En cada evaluación, se determinará una respuesta de punto temporal para las lesiones diana, lesiones no diana, y nueva lesión. La progresión tumoral puede establecerse incluso si solo se evalúa un subconjunto de lesiones. Sin embargo, a no ser que se observe evolución, el estado objetivo (enfermedad estable, PR o CR) solo puede determinarse cuando se evalúan todas las lesiones.

Las evaluaciones de confirmación para las respuestas de puntos temporales generales de CR y PR se realizarán en la próxima evaluación programada, pero la confirmación puede no producirse si las exploraciones tienen un intervalo de < 28 días. La mejor respuesta, que incorpora los requerimientos de confirmación, se derivará de la serie de puntos temporales.

En ciertas realizaciones, el tratamiento de un cáncer puede evaluarse mediante la inhibición de la fosforilación de S6RP, 4E-BP1, AKT y/o DNA-PK en sangre circulante y/o células tumorales, y/o biopsias de la piel o biopsias/aspirados de tumores, antes, durante y/o después del tratamiento con un inhibidor de la cinasa TOR. Por ejemplo, la inhibición de la fosforilación de S6Rp , 4E-BP1, AKT y/o DNA-PK se evalúa en células B, células T y/o monocitos. En otras realizaciones, eltratamiento de un tumor sólido puede evaluarse por la inhibición de la actividad de la proteína quinasa dependiente de ADN (ADN-PK) en muestras de piel y/o biopsias/aspirados tumorales, tal comopor la evaluación de la cantidad de pADN-PK S2056 como un biomarcador para rutas de daño en el ADN, antes, durante y/o después del tratamiento con uninhibidor de la quinasa TOR. En una realización, la muestra de piel se irradiacon luz UV.

En el extremo, se hace referencia a la inhibición completa en esta solicitud como prevención o quimioprevención. En este contexto, el término "prevención" incluye impedir totalmente la aparición de cáncer clínicamente evidente o impedir la aparición de una etapa preclínicamente evidente de un cáncer. También se pretende que esté englobada por esta definición la prevención de la transformación en células malignas o parar o revertir la progresión de células premalignas a células malignas. Esto incluye el tratamiento profiláctico de aquellos con riesgo de desarrollar un cáncer.

Como se usa en esta solicitud y a menos que se indique lo contrario, la expresión «sustancialmente puro» cuando se usa para describir un polimorfo de un compuesto, es decir, una forma de cristal o una forma amorfa de un compuesto, significa una forma de cristal o una forma amorfa del compuesto que comprende esa forma de cristal o forma amorfa y está sustancialmente libre de otros polimorfos del compuesto.

Como se usa en esta solicitud, y a menos que se especifique lo contrario, los términos «alrededor de» y «aproximadamente», cuando se usan en relación con dosis, cantidades o porcentaje en peso de los ingredientes de una composición o forma de dosificación, significan una dosis, cantidad o porcentaje en peso que es reconocido por el experto en la técnica para proporcionar un efecto farmacológico equivalente al obtenido a partir de la dosis, cantidad o porcentaje en peso especificado. Específicamente, los términos «alrededor de» y «aproximadamente», cuando se usan en este contexto, contemplan una dosis, cantidad o porcentaje en peso dentro del 15%, más específicamente dentro del 10%, más específicamente dentro del 5%, de la dosis, cantidad o porcentaje en peso especificados.

Como se usa en esta solicitud, y a menos que se especifique lo contrario, los términos «alrededor de» y «aproximadamente», cuando se usan en relación con un valor numérico o intervalo de valores que se proporciona para caracterizar una forma sólida particular, por ejemplo, una temperatura específica o intervalo de temperatura, como, por ejemplo, la que describe una temperatura de fusión, deshidratación, desolvatación o transición vítrea; un cambio de masa, como por ejemplo un cambio de masa en función de la temperatura o la humedad; un contenido de disolvente o agua, en términos de, por ejemplo, masa o un porcentaje; o una posición de pico, tal como, por ejemplo, en análisis por espectroscopía IR o Raman o XRPD; indican que el valor o el intervalo de valores puede desviarse hasta un punto que se considere razonable para un experto en la técnica mientras se sigue describiendo la forma sólida particular. Específicamente, los términos «alrededor de» y «aproximadamente», cuando se usan en este contexto, indican que el valor numérico o intervalo de valores puede variar, en realizaciones particulares, dentro del 20%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1,5%, 1%, 0,5%, 0,25% del valor indicado o intervalo de valores. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el valor de la posición máxima de XRPD puede variar hasta ±0,2 grados dos theta mientras sigue describiendo el pico de XRPD particular.

5.2 COMPUESTO 1

Las formas sólidas, las formulaciones y los usos proporcionados en esta solicitud se relacionan con el compuesto 1:

con el nombre de 1-etil-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona, y tautómeros.

Los tautómeros del compuesto 1 incluyen los siguientes:

El compuesto 1 se puede preparar utilizando reactivos y procedimientos conocidos en la técnica, incluidos los procedimientos descritos en la patente de EE. UU. n.° 8.110.578, depositada el 26 de octubre de 2009; la solicitud de publicación de patente de EE. UU. n.° 2011/0137028, depositada el 25 de octubre de 2010; y la solicitud de patente provisional de EE. UU. n.° 61/813.064, depositada el 17 de abril de 2013.

Cabe señalar que si hay una discrepancia entre una estructura representada y el nombre que se le da a esa estructura, se le debe dar más peso a la estructura representada. Además, si la estereoquímica de una estructura o una porción de una estructura no es indicada, por ejemplo, en negrita o líneas discontinuas, la estructura o porción de la estructura debe interpretarse como que abarca todos los estereoisómeros de la misma.

5.3 FORMAS SÓLIDAS DEL COMPUESTO 1

Una forma sólida en el contexto de la presente invención es una forma de cristal del compuesto 1 como se define en las reivindicaciones. Otras formas sólidas se describen en esta solicitud como referencia. En esta solicitud, se describen formas sólidas del compuesto 1 o tautómeros del mismo. En ciertos ejemplos, la forma sólida es cristalina. En ciertos ejemplos, la forma sólida es una forma sólida de un solo componente. En ciertos ejemplos, la forma sólida es un solvato.

Si bien no se pretende ceñirse a ninguna teoría particular, ciertas formas sólidas se caracterizan por propiedades físicas, por ejemplo., estabilidad, solubilidad y velocidad de disolución, adecuadas para formas de dosificación farmacéutica y terapéutica. Asimismo, sin intención de ceñirse a ninguna teoría en particular, ciertas formas sólidas se caracterizan por propiedades físicas (por ejemplo, densidad, compresibilidad, dureza, morfología, escisión, adherencia, solubilidad, absorción de agua, propiedades eléctricas, comportamiento térmico, reactividad de estado sólido, estabilidad física y estabilidad química) que afectan a procedimientos particulares (por ejemplo, rendimiento, filtración, lavado, secado, molienda, mezcla, formación de comprimidos, fluidez, disolución, formulación y liofilización), lo que hace que ciertas formas sólidas sean adecuadas para la fabricación de una forma de dosificación sólida. Tales propiedades pueden determinarse utilizando técnicas de química analítica particulares, incluidas técnicas analíticas de estado sólido (por ejemplo, difracción de rayos X, microscopía, espectroscopía y análisis térmico), tal como se describe en esta solicitud y se conoce en la técnica.

Las formas sólidas (porejemplo., la forma 1, la forma 2, la forma 3, la forma 4, la forma 5 y la forma amorfa del compuesto 1) se pueden caracterizar utilizando una serie de procedimientos conocidos por los expertos en la materia, incluida, entre otras, difracción de rayos X de cristal único, difracción de rayos X en polvo (XRPD), microscopía (por ejemplo, microscopía electrónica de barrido (SEM)), análisis térmico (por ejemplo, calorimetría diferencial de barrido (DSC), análisis termogravimétrico (TGA) y microscopía de etapa caliente), espectroscopía (por ejemplo, infrarrojo, Raman y resonancia magnética nuclear de estado sólido), análisis térmico diferencial simple (SDTA), cromatografía líquida de alta resolución acoplada con espectroscopía de masas (HPLC-MS), análisis termogravimétrico junto con análisis térmico diferencial único (TGA-SDTA) y análisis termogravimétrico junto con espectroscopia de masas (TGA-MS). El tamaño de partícula y la distribución de tamaño de la forma sólida proporcionados en esta solicitud pueden determinarse mediante procedimientos convencionales, tales como la técnica de dispersión de luz láser.

La pureza de las formas sólidas proporcionada en esta solicitud puede determinarse mediante procedimientos analíticos estándar, tales como cromatografía de capa fina (TLC), electroforesis en gel, cromatografía gaseosa, cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) y espectrometría de masas (MS).

Debería entenderse que los valores numéricos de los picos de un patrón de difracción de rayos X en polvo pueden variar ligeramente de una máquina a otra o de una muestra a otra, por lo que los valores citados no deben interpretarse como absolutos, sino con una variabilidad permitida, tal como ± 0,2 grados dos theta (°20) (véase United State Pharmacopoeia, página 2228 (2003)).

5.3.1 Forma 1 del compuesto 1 descrita como referencia

En ciertos ejemplos, en esta solicitud se describe la forma 1 del compuesto 1.

En un ejemplo, la forma 1 es una forma anhidra del compuesto 1. En otro ejemplo, la forma 1 del compuesto 1 es cristalina.

En determinados ejemplos, una forma sólida descrita en esta solicitud, por ejemplo, la forma 1, es sustancialmente cristalina, como se indica, por ejemplo, mediante mediciones de difracción de rayos X en polvo. En un ejemplo, la forma 1 del compuesto 1 tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la figura 2. En un ejemplo, la forma 1 del compuesto 1 tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos en un ángulo de dos theta de aproximadamente 7,94, 9,74, 11,94, 15,86, 17,3, 17,86, 19,46, 25,14, 26,42, 27,06, 27,98 o 29,38 grados como se muestra en la FIG. 2. En un ejemplo específico, la forma 1 del compuesto 1 tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo en un ángulo de dos theta de alrededor de 9,74, 11,94, 15,86, 17,3,25,14, 26,42, 27,06 o 27,98 grados. En otro ejemplo, la forma 1 del compuesto 1 tiene uno, dos, tres o cuatro picos característicos de difracción de rayos X en polvo a un ángulo dos theta de aproximadamente 9,74, 15,86, 25,14 o 27,06 grados. En otro ejemplo, la forma 1 del compuesto 1 tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once o doce picos característicos de difracción de rayos X en polvo como se indica en la Tabla 25.

En un ejemplo, la forma 1 del compuesto 1 tiene una imagen digital sustancialmente como se muestra en la figura 3.

En un ejemplo, se proporciona en esta solicitud una forma cristalina del compuesto 1 que tiene un único termograma de análisis térmico diferencial (SDTA) según se describe en la figura 4 que comprende un episodio endotérmico entre alrededor de 240 °C y alrededor de 285 °C con un máximo a alrededor de 268,9 °C cuando se calienta de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 300 °C (véase Tabla 24).

En un ejemplo, se proporciona en esta solicitud una forma cristalina del compuesto 1 que tiene un termógrafo termogravimétrico (TGA) que corresponde sustancialmente el termograma TGA representativo como se muestra en la FIG.5. En determinados ejemplos, la forma cristalina presenta un termograma TGA que comprende una pérdida de masa total de aproximadamente el 0,44 % de la masa total de la muestra entre alrededor de 30 °C y alrededor de 250 °C cuando se calienta desde aproximadamente 20 °C hasta aproximadamente 300 °C. Así, en ciertos ejemplos, la forma cristalina pierde alrededor del 0,44% de su masa total cuando se calienta desde alrededor de la temperatura ambiente hasta alrededor de 300 °C.

En aun otros ejemplos, la forma 1 del compuesto 1 es sustancialmente pura. En cierto ejemplo, la forma 1 sustancialmente pura del compuesto 1 se encuentra sustancialmente libre de otras formas sólidas, por ejemplo, forma amorfa. En ciertos ejemplos, la pureza de la forma 1 sustancialmente pura del compuesto 1 no es menor que alrededor de 95 % pura, no menor que alrededor de 96 % pura, no menor que alrededor 97 % pura, no menor que alrededor de 98 % pura, no menor que alrededor de 98,5 % pura, no menor que alrededor de 99 % pura, no menor que alrededor de 99,5 % pura, o no menor que alrededor de 99,8 % pura.

5.3.2 Forma 2 del compuesto 1

En esta solicitud, se proporciona la forma 2 del compuesto 1.

En determinadas realizaciones, la forma 2 se obtiene por cristalización a partir de determinados sistemas de disolventes, por ejemplo, sistemas de disolventes que comprenden uno o más de los siguientes disolventes o combinaciones de disolventes: 1,2-etanodiol y THF. En ciertas realizaciones, la forma 2 proporcionada en esta solicitud se obtiene mediante cristalización en suspensión, cristalización por evaporación o cristalización por termociclado (véase la tabla 23).

En cierto ejemplo, en esta solicitud se describen procedimientos para elaborar la forma 2 del compuesto 1, que comprende obtener una suspensión de la forma 1 del compuesto 1 en un disolvente, agitar la suspensión, recolectar el sólido de la suspensión por filtración (p. ej., filtración centrífuga) y opcionalmente lavado (porejemplo, lavado con el disolvente) y secado. En determinadas realizaciones, los procedimientos para preparar la forma 2 del compuesto 1 comprenden obtener una suspensión del compuesto 1 en 1,2-etanodiol, agitar la suspensión, recoger el sólido de la suspensión mediante filtración centrífuga y, opcionalmente, lavar con 1,2-etanodiol y secar.

En ciertos ejemplos, en esta solicitud se describen procedimientos para hacer la forma 2 del compuesto 1, que comprende disolver la forma 1 del compuesto 1 en un disolvente para producir una solución, filtrar la solución si la forma 1 no se disuelve completamente y evaporar la solución bajo cierta presión de aire para producir un sólido. En ciertas realizaciones, los procedimientos para elaborar la forma 2 del compuesto 1 comprenden disolver la forma 1 del compuesto 1 en 1,2-etanodiol/THF (50/50) para producir una solución, filtrar la solución si la forma 1 no se disuelve completamente y evaporar la solución bajo una presión de aire de 200 mbar para producir un sólido.

En ciertos ejemplos, en esta solicitud se describen procedimientos para elaborar la forma 2 del compuesto 1, que comprenden 1) obtener una suspensión de la forma 1 del compuesto 1 en un disolvente; 2) calentar la suspensión hasta una primera temperatura (p. ej., de alrededor de 30 °C a alrededor de 50 °C); 3) enfriar la suspensión a una segunda temperatura (p. ej., de alrededor de -5 °C a alrededor de 15 °C); 4) mantener la suspensión a la segunda temperatura durante un período de tiempo; 5) agitar la suspensión durante las etapas 1-5; 6) repetir las etapas 2-5 (por ejemplo, de 6 a 10 veces); y 7) filtrar la suspensión para producir un sólido. En ciertas realizaciones, los procedimientos para preparar la forma 2 del compuesto 1 comprenden 1) obtener una suspensión de la forma 1 del compuesto 1 en 1,2-etanodiol; 2) calentar la suspensión a alrededor de 40 °C; 3) enfriar la suspensión a alrededor de 5 °C; 4) mantener la suspensión a alrededor de 5 °C durante alrededor de 30 minutos; 5) agitar la suspensión durante las etapas 1-5; 6) repetir las etapas 2-58 veces; y 7) filtrar la suspensión para producir un sólido.

La forma 2 es una forma monosolvatada de 1,2-etanodiol del compuesto 1. La forma 2 del compuesto 1 es cristalina.

En ciertas realizaciones, la forma 2 es sustancialmente cristalina, como se indica, por ejemplo, mediante mediciones de difracción de rayos X en polvo. La forma de cristal (forma 2) del compuesto 1 de la presente invención tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en un ángulo de dos theta de 6,18, 21,74 y 26,7 grados. En una realización, la forma 2 del compuesto 1 tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la figura 7 (patrón medio). En una realización, la forma 2 del compuesto 1 tiene un patrón de difracción de rayos X que comprende picos de difracción de rayos X característicos en un ángulo dos-teta de aproximadamente 6,18, 10,02, 11,54, 12,34, 13,86, 18,54, 21,74, 22,5, 23,42, 24,54, 25,5, 26,02, 26,7, 27,82, 28,34 o 34,14 grados según se describe en la figura 7. En una realización específica, la forma 2 del compuesto 1 tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos de difracción de rayos X en polvo a un ángulo dos theta de aproximadamente 6,18, 12,34, 18,54, 21,74, 22,5, 23,42, 26,7 o 28,34 grados. En otra realización, la forma 2 del compuesto 1 tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos de difracción de rayos X en polvo a un ángulo dos theta de aproximadamente 6,18, 12,34, 21,74 o 26,7 grados. En otra realización, la forma 2 del compuesto 1 tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos de difracción de rayos X en polvo característicos como se establece en la tabla 26.

En una realización, la forma 2 del compuesto 1 tiene una imagen digital sustancialmente como se muestra en la figura 8A.

En una realización, la forma cristalina del compuesto 1 tiene un termógrafo termogravimétrico (TGA) que corresponde sustancialmente al termograma TGA representativo como se muestra en la figura 10. En ciertas realizaciones, la forma cristalina presenta un termograma TGA que comprende una pérdida de masa total de aproximadamente el 15,5 % de la masa total de la muestra entre aproximadamente 95 °C y aproximadamente 175 °C cuando se calienta desde aproximadamente 25 °C hasta aproximadamente 300 °C. Así, en ciertas realizaciones, la forma cristalina pierde alrededor del 15,5% de su masa total cuando se calienta desde alrededor de la temperatura ambiente hasta alrededor de 300 °C. La forma cristalina contiene 1 equivalente molar de disolvente en la red de cristal correspondiente a aproximadamente 1 mol de 1,2-etanodiol por mol de compuesto 1. El contenido teórico de 1,2-etanodiol de un monosolvato de 1,2-etanodiol del compuesto 1 es 15,6 % en peso, coincidiendo con la pérdida de peso de TGA observada. La forma cristalina es un monosolvato de 1,2-etanodiol del compuesto 1.

En una realización, la forma cristalina del compuesto 1 tiene un único termograma de análisis térmico diferencial (SDTA) según se describe en la figura 9 que comprende un episodio endotérmico entre alrededor de 95 °C y alrededor de 176 °C con un máximo a alrededor de 137 °C cuando se calienta de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 300 °C (véase la tabla 24).

En una realización, la forma cristalina del compuesto 1 tiene un único termograma de análisis térmico diferencial (SDTA) según se describe en la figura 9 que comprende un episodio endotérmico entre alrededor de 240 °C y alrededor de 285 °C con un máximo a alrededor de 264 °C cuando se calienta de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 300 °C (véase la tabla 24).

En aun otra realización, la forma 2 del compuesto 1 es sustancialmente pura. En ciertas realizaciones, la forma 2 sustancialmente pura del compuesto 1 se encuentra sustancialmente libre de otras formas sólidas, por ejemplo, forma amorfa. En ciertas realizaciones, la pureza de la forma 2 sustancialmente pura del compuesto 1 no es menor que alrededor de 95 % pura, no menor que alrededor de 96 % pura, no menor que alrededor de 97 %, pura, no menor que alrededor de 98 % pura, no menor que alrededor de 98,5 % pura, no menor que alrededor de 99 % pura, no menor que alrededor de 99,5 % pura, o no menor que alrededor de 99.8 % pura.

5.3.3 Forma 3 del compuesto 1 (descrita como referencia)

En ciertos ejemplos, en esta solicitud se describe la forma 3 del compuesto 1.

En determinados ejemplos, la forma 3 se obtiene por cristalización a partir de determinados sistemas de disolventes, por ejemplo, sistemas de disolventes que comprenden uno o más de los siguientes disolventes o combinaciones de disolventes: 2,2,2-trifluoroetanol (TFE) combinado con agua o ciclohexano, cloroformo y la mezcla de disolventes de isopropanol y acetona. En ciertos ejemplos, la forma 3 se obtiene por cristalización por evaporación, cristalización por filtración en caliente, difusión de vapor en cristalización líquida o difusión de vapor en cristalización sólida (véase la tabla 23).

En ciertos ejemplos, en esta solicitud se describen procedimientos para elaborar la forma 3 del compuesto 1, que comprende mezclar la forma 1 del compuesto 1 con un disolvente o mezcla de disolventes, filtrar la mezcla para producir una solución si la forma 1 no se disuelve completamente y evaporar la solución bajo cierta presión de aire para producir un sólido. En ciertos ejemplos, en esta solicitud se describen procedimientos para elaborar la forma 3 del compuesto 1, que comprende mezclar la forma 1 del compuesto 1 con una solución de TFE y agua 1:1, filtrar la solución si la forma 1 no se disuelve completamente y evaporar la solución de TFE y agua bajo una presión de aire de 200 mbares para producir un sólido.

En ciertos ejemplos, en esta solicitud se describen procedimientos para elaborar la forma 3 del compuesto 1, que comprende obtener una suspensión de la forma 1 del compuesto 1 en un disolvente, calentar la suspensión hasta una primera temperatura (por ejemplo, de alrededor de 50 °C a alrededor de 70 °C), filtrar la suspensión para producir una solución, enfriar la solución a una segunda temperatura (por ejemplo, de alrededor de 15 °C a alrededor de 35 °C) para producir una precipitación sólida y recolectar el sólido. En ciertos ejemplos, en esta solicitud se describen procedimientos para preparar la forma 3 del compuesto 1, que comprende obtener una suspensión de la forma 1 del compuesto 1 en una solución de acetona e isopropanol 1:1, calentando la suspensión hasta alrededor de 60 °C, filtrando la suspensión para producir una solución, enfriando la solución hasta alrededor de 25 °C para producir una precipitación sólida y recolectando el sólido.

En ciertos ejemplos, en esta solicitud se describen procedimientos para elaborar la forma 3 del compuesto 1, que comprende obtener una solución saturada de la forma 1 del compuesto 1 en un disolvente, difundir un antidisolvente en la solución saturada, recolectar el sólido precipitado si hay precipitación, y evaporar el disolvente para recolectar sólidos si no hay precipitación. En ciertos ejemplos, en esta solicitud se describen procedimientos para elaborar la forma 3 del compuesto 1, que comprende obtener una solución saturada de la forma 1 del compuesto 1 en TFE, difundir ciclohexano en la solución saturada, recolectar el sólido precipitado si hay precipitación, y evaporar el disolvente para recolectar sólidos si no hay precipitación.

En ciertos ejemplos, en esta solicitud se describen procedimientos para elaborar la forma 3 del compuesto 1, que comprende obtener la forma amorfa del compuesto 1, difundir un disolvente sobre la forma amorfa del compuesto 1 durante un período de tiempo (por ejemplo, de alrededor de 1 semana a alrededor de 1 mes) y recolectar el sólido. En ciertos ejemplos, en esta solicitud se describen procedimientos para preparar la forma 3 del compuesto 1, que comprende obtener la forma amorfa del compuesto 1 triturando la forma 1 del compuesto 1 durante alrededor de dos horas, difundiendo cloroformo sobre la forma amorfa del compuesto 1 durante alrededor de dos semanas, y recolectar el sólido.

En un ejemplo, la forma 3 es una forma solvatada de 2,2,2-trifluoroetanol del compuesto 1. En un ejemplo, la forma 3 es una forma hemisolvatada de 2,2,2-trifluoroetanol del compuesto 1. En otro ejemplo, la forma 3 del compuesto 1 es cristalina.

En un ejemplo, la forma 3 es una forma solvatada de cloroformo del compuesto 1. En un ejemplo, la forma 3 es una forma hemisolvatada de cloroformo del compuesto 1.

En un ejemplo, la forma 3 es una forma solvatada en acetona del compuesto 1. En un ejemplo, la forma 3 es una forma semisolvatada de acetona del compuesto 1.

En un ejemplo, la forma 3 es una forma solvatada en isopropanol del compuesto 1. En un ejemplo, la forma 3 es una forma hemisolvatada de isopropanol del compuesto 1.

En determinados ejemplos, una forma sólida descrita en esta solicitud, (porejemplo, la forma 3) es sustancialmente cristalina, como se indica, por ejemplo, mediante mediciones de difracción de rayos X en polvo. En un ejemplo, la forma 3 del compuesto 1 tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la figura 12 (patrón medio). En un ejemplo, la forma 3 del compuesto 1 tiene uno o más picos característicos de difracción de rayos X en polvo a un ángulo dos theta de aproximadamente 3,5, 7,06, 9,26, 10,5, 12,66, 15,3, o 18, 62 grados como se describe en la figura 12. En otro ejemplo, la forma 3 del compuesto 1 tiene uno, dos, tres o cuatro picos característicos de difracción de rayos X en polvo a un ángulo dos teta de aproximadamente 3,5, 9,26, 15,3 o 18,62 grados. En otro ejemplo, la forma 3 del compuesto 1 tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete picos característicos de difracción de rayos X en polvo como se indica en la Tabla 27.

En un ejemplo, la forma 3 del compuesto 1 tiene una imagen digital sustancialmente como se muestra en la figura 13A.

En un ejemplo, se describe en esta solicitud una forma cristalina del compuesto 1 que tiene un termógrafo termogravimétrico (TGA) que corresponde sustancialmente al termograma TGA representativo como se muestra en la figura 15. En determinados ejemplos, la forma cristalina presenta un termograma TGA que comprende una pérdida de masa total de aproximadamente el 12,8 % de la masa total de la muestra entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 190 °C cuando se calienta desde aproximadamente 25 °C hasta aproximadamente 300 °C. Así, en ciertos ejemplos, la forma cristalina pierde alrededor del 12,8% de su masa total cuando se calienta desde alrededor de la temperatura ambiente hasta alrededor de 300 °C. En ciertos ejemplos, la forma cristalina contiene 0,5 equivalentes molares de disolvente en la red de cristall correspondiente a aproximadamente 0,5 mol de 2,2,2-trifluoroetanol por mol de compuesto 1. El contenido teórico de 2,2,2-trifluoroetanol de un hemisolvato de 2,2,2-trifluoroetanol del compuesto 1 es 11,5 % en peso, coincidiendo con la pérdida de peso TGA observada. En ciertos ejemplos, la forma cristalina es un hemisolvato de 2,2,2-trifluoroetanol del compuesto 1.

En un ejemplo, se describe en esta solicitud una forma cristalina del compuesto 1 que tiene un único termograma de análisis térmico diferencial (SDTA) según se describe en la figura 14 que comprende un episodio endotérmico entre alrededor de 110 °C y alrededor de 175 °C con un máximo a alrededor de 149 °C cuando se calienta de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 300 °C (véase la tabla 24).

En un ejemplo, se describe en esta solicitud una forma cristalina del compuesto 1 que tiene un termograma de SDTA que comprende un episodio endotérmico según se describe en la figura 14 entre alrededor de 225 °C y alrededor de 275 °C con un máximo a alrededor de 254 °C cuando se calienta de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 300 °C (véase Tabla 24).

En aun otro ejemplo, la forma 3 del compuesto 1 es sustancialmente pura. En ciertas realizaciones, la forma 3 sustancialmente pura del compuesto 1 se encuentra sustancialmente libre de otras formas sólidas, por ejemplo, forma amorfa. En ciertos ejemplos, la pureza de la forma 3 sustancialmente pura del compuesto 1 no es menor que alrededor de 95 % pura, no menor que alrededor de 96 % pura, no menor que alrededor de 97 % pura, no menor que alrededor de 98 % pura, no menor que alrededor de 98,5 % pura, no menor que alrededor de 99 % pura, no menor que alrededor de 99,5 % pura o no menor que alrededor de 99,8 % pura.

5.3.4 Forma 4 del compuesto 1 (descrita como referencia)

En ciertos ejemplos, en esta solicitud se describe la forma 4 del compuesto 1.

En ciertos ejemplos, la forma 4 se obtiene por cristalización a partir de ciertos sistemas de disolventes, por ejemplo, sistemas de disolventes que comprenden uno o más de los siguientes disolventes o combinaciones de disolventes: dimetilsulfóxido, agua y tolueno. En ciertos ejemplos, la forma 4 se obtiene por cristalización antidisolvente y difusión de vapor en cristalización líquida.

En ciertos ejemplos, en esta solicitud se describen procedimientos para elaborar la forma 4 del compuesto 1, que comprende disolver la forma 1 del compuesto 1 en un disolvente, agregar un antidisolvente, recolectar el sólido de la solución por filtración y, opcionalmente, lavar (por ejemplo, lavado con la mezcla de disolvente y antidisolvente en la misma razón de la solución) y secado. En ciertos ejemplos, en esta solicitud se describen procedimientos para elaborar la forma 4 del compuesto 1, que comprende disolver la forma 1 del compuesto 1 en dimetilsulfóxido, agregar agua, recolectar el sólido de la solución por filtración y, opcionalmente, lavar con la mezcla de dimetilsulfóxido y agua a la misma razón de solución y secado. En ciertos ejemplos, en esta solicitud se describen procedimientos para elaborar la forma 4 del compuesto 1, que comprende disolver la forma 1 del compuesto 1 en dimetilsulfóxido, agregar tolueno, recolectar el sólido de la solución por filtración y, opcionalmente, lavar con la mezcla de dimetilsulfóxido y tolueno en la misma razón de solución y secado.

En ciertos ejemplos, en esta solicitud se describen procedimientos para elaborar la forma 4 del compuesto 1, que comprende obtener una solución saturada de la forma 1 del compuesto 1 en un disolvente, difundir un antidisolvente en la solución saturada, recolectar el sólido precipitado si hay precipitación, y evaporar el disolvente para recolectar sólido si no hay precipitación. En ciertos ejemplos, en esta solicitud se describen procedimientos para elaborar la forma 4 del compuesto 1, que comprende obtener una solución saturada de la forma 1 del compuesto 1 en DMSO, difundir agua en la solución saturada, recolectar el sólido precipitado si hay precipitación, y evaporar el disolvente para recolectar sólido si no hay precipitación.

En un ejemplo, la forma 4 es una forma solvatada de dimetilsulfóxido del compuesto 1. En un ejemplo, la forma 4 es una forma solvatada de dimetilsulfóxido de 0,8 equivalentes molares del compuesto 1. En otro ejemplo, la forma 4 del compuesto 1 es cristalina.

En determinados ejemplos, una forma sólida descrita en esta solicitud, por ejemplo, la forma 4, es sustancialmente cristalina, como se indica, por ejemplo, mediante mediciones de difracción de rayos X en polvo. En un ejemplo, la forma 4 del compuesto 1 tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la figura 17 (patrón medio). En un ejemplo, la forma 4 del compuesto 1 tiene uno o más picos característicos de difracción de rayos X en polvo en un ángulo dos theta de aproximadamente 8,22, 10,14, 10,66, 14,02, 18,1,20,62, 21,94, 22,66, 23,78, 24,34, 25,42 o 26,26 grados según se describe en la figura 17. En un ejemplo específico, la forma 4 del compuesto 1 tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo a un ángulo dos theta de aproximadamente 10,14, 10,66, 18,1, 20,62, 21,94, 22,66, 24,34 o 26,26 grados. En otro ejemplo, la forma 4 del compuesto 1 tiene uno, dos, tres o cuatro picos característicos de difracción de rayos X en polvo a un ángulo dos theta de aproximadamente 10,14, 10,66, 21,94 o 26,26 grados. En otro ejemplo, la forma 4 del compuesto 1 tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once o doce picos característicos de difracción de rayos X en polvo como se indica en la tabla 28.

En un ejemplo, la forma 4 del compuesto 1 como sólido húmedo tiene una imagen digital sustancialmente como se muestra en la figura 18A. En un ejemplo, la forma 4 del compuesto 1 como sólido seco tiene una imagen digital sustancialmente como se muestra en la figura 18B.

En un ejemplo, se describe en esta solicitud una forma cristalina del compuesto 1 que tiene un termógrafo termogravimétrico (TGA) que corresponde sustancialmente al termograma TGA representativo como se describe en la figura 20. En determinados ejemplos, la forma cristalina presenta un termograma TGA que comprende una pérdida de masa total de aproximadamente el 16,4 % de la masa total de la muestra entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 180 °C cuando se calienta desde aproximadamente 25 °C hasta aproximadamente 300 °C. Así, en ciertos ejemplos, la forma cristalina pierde alrededor del 16,4% de su masa total cuando se calienta desde alrededor de la temperatura ambiente hasta alrededor de 300 °C. En ciertos ejemplos, la forma cristalina contiene 0,8 equivalentes molares de disolvente en la red de cristal correspondiente a alrededor de 0,8 moles de dimetilsulfóxido por mol de compuesto 1. El contenido teórico de dimetilsulfóxido de un solvato de dimetilsulfóxido de 0,8 equivalentes molares del compuesto 1 es 18,9 % en peso, coincidiendo con la pérdida de peso de TGA observada. En ciertos ejemplos, la forma cristalina es un solvato de dimetilsulfóxido de 0,8 equivalentes molares del compuesto 1.

En un ejemplo, se describe en esta solicitud una forma cristalina del compuesto 1 que tiene un termograma de SDTA según se describe en la figura 19 que comprende un episodio endotérmico entre alrededor de 100 °C y alrededor de 175 °C con un máximo a alrededor de 139 °C cuando se calienta de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 300 °C (véase la tabla 24).

En un ejemplo, se describe en esta solicitud una forma cristalina del compuesto 1 que tiene un termograma de SDTA según se describe en la figura 19 que comprende un episodio endotérmico entre alrededor de 235 °C y alrededor de 275 °C con un máximo a alrededor de 258 °C cuando se calienta de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 300 °C (véase la tabla 24).

En aun otro ejemplo, la forma 4 del compuesto 1 es sustancialmente pura. En ciertos ejemplos, la forma 4 sustancialmente pura del compuesto 1 se encuentra sustancialmente libre de otras formas sólidas, por ejemplo, forma amorfa. En ciertos ejemplos, la pureza de la forma 4 sustancialmente pura del compuesto 1 no es menor que alrededor de 95 % pura, no menor que alrededor de 96 % pura, no menor que alrededor de 97 % pura, no menor que alrededor de 98 % pura, no menor que alrededor de 98,5 % pura, no menor que alrededor de 99 % pura, no menor que alrededor de 99,5 % pura o no menor que alrededor de 99,8 % pura.

5.3.5 Forma 5 del compuesto 1 (descrita como referencia)

En ciertos ejemplos, en esta solicitud se describe la forma 5 del compuesto 1.

En ciertos ejemplos, la forma 5 se obtiene por cristalización a partir de ciertos sistemas de disolventes, por ejemplo, sistemas de disolventes que comprenden uno o más de los siguientes disolventes o combinaciones de disolventes: THF, agua, 1,4-dioxano, metanol y etanol. En determinados ejemplos, la forma 5 se obtiene mediante cristalización por filtración en caliente, cristalización antidisolvente o cristalización por evaporación.

En ciertos ejemplos, en esta solicitud se describen procedimientos para elaborar la forma 5 del compuesto 1, que comprende obtener una suspensión de la forma 1 del compuesto 1 en un disolvente, calentar la suspensión a una temperatura (por ejemplo, de alrededor de 50 °C a alrededor de 70 °C) durante un período de tiempo (por ejemplo, de alrededor de 10 minutos a alrededor de 2 horas), filtrar la suspensión para producir una solución, enfriar la solución a una temperatura (porejemplo, alrededor de 10 °C a alrededor de 35 °C), recolectar sólidos de la solución por filtración y, opcionalmente, lavado (por ejemplo., lavado con el disolvente) y secado. En ciertos ejemplos, en esta solicitud se describen procedimientos para preparar la forma 5 del compuesto 1, que comprende obtener una suspensión de la forma 1 del compuesto 1 en una mezcla de disolventes de THF y agua (50/50), calentar la suspensión a alrededor de 60 °C durante alrededor de una hora, filtrar la suspensión para producir una solución, enfriar la solución a alrededor de 25 °C, recolectar el sólido de la solución por filtración y, opcionalmente, lavar con la mezcla de disolventes de THF y agua (50/50) y secar. En ciertos ejemplos, en esta solicitud se describen procedimientos para preparar la forma 5 del compuesto 1, que comprende obtener una suspensión de la forma 1 del compuesto 1 en una mezcla de disolventes de metanol y agua (50/50), calentar la suspensión a alrededor de 60 °C durante alrededor de una hora, filtrar la suspensión para producir una solución, enfriar la solución a alrededor de 25 °C, recolectar el sólido de la solución por filtración y, opcionalmente, lavar con la mezcla de disolventes de metanol y agua (50/50) y secar. En ciertos ejemplos, en esta solicitud se describen procedimientos para preparar la forma 5 del compuesto 1, que comprende obtener una suspensión de la forma 1 del compuesto 1 en una mezcla de disolventes de 1,4-dioxano y agua (50/50), calentar la suspensión a alrededor de 60 °C durante alrededor de una hora, filtrar la suspensión para producir una solución, enfriar la solución a alrededor de 25 °C, recolectar el sólido de la solución por filtración y, opcionalmente, lavar con la mezcla de disolventes de 1,4-dioxano y agua (50/50) y secar. En ciertos ejemplos, en esta solicitud se describen procedimientos para preparar la forma 5 del compuesto 1, que comprende obtener una suspensión de la forma 1 del compuesto 1 en una mezcla de disolventes de etanol y agua (50/50), calentar la suspensión a alrededor de 60 °C durante alrededor de una hora, filtrar la suspensión para producir una solución, enfriar la solución a alrededor de 25 °C, recolectar el sólido de la solución por filtración y, opcionalmente, lavar con la mezcla de disolventes de etanol y agua (50/50) y secar.

En ciertos ejemplos, en esta solicitud se describen procedimientos para elaborar la forma 5 del compuesto 1, que comprende obtener una solución saturada de la forma 1 del compuesto 1 en un disolvente, difundir un antidisolvente en la solución saturada, recolectar el sólido precipitado si hay precipitación, y evaporar el disolvente para recolectar sólido si no hay precipitación. En ciertos ejemplos, en esta solicitud se describen procedimientos para elaborar la forma 5 del compuesto 1, que comprende obtener una solución saturada de la forma 1 del compuesto 1 en THF, difundir agua en la solución saturada, recolectar el sólido precipitado si hay precipitación, y evaporar el disolvente para recolectar sólido si no hay precipitación.

En ciertos ejemplos, en esta solicitud se describen procedimientos para elaborar la forma 5 del compuesto 1, que comprende mezclar la forma 5 del compuesto 1 con un disolvente, filtrar la mezcla para producir una solución si la forma 1 no se disuelve completamente y evaporar la solución bajo cierta presión de aire para producir sólido. En ciertos ejemplos, en esta solicitud se describen procedimientos para elaborar la forma 5 del compuesto 1, que comprende mezclar la forma 1 del compuesto 1 con THF/agua (50:50), filtrar la mezcla para producir una solución si la forma 1 no se disuelve completamente y evaporar la solución bajo una presión de aire de 200 mbares para producir sólido.

En un ejemplo, la forma 5 es una forma hidratada del compuesto 1. En un ejemplo, la forma 5 es una forma dihidratada del compuesto 1. En otro ejemplo, la forma 5 del compuesto 1 es cristalina.

En determinados ejemplos, una forma sólida descrita en esta solicitud, , por ejemplo, la forma 5, es sustancialmente cristalina, como se indica, por ejemplo, mediante mediciones de difracción de rayos X en polvo. En un ejemplo, la forma 5 del compuesto 1 tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la figura 22 (patrón medio). En un ejemplo, la forma 5 del compuesto 1 tiene uno o más picos característicos de difracción de rayos X en polvo a un ángulo dos-theta de aproximadamente 6,02, 7,46, 9,26, 11,7, 12,18, 19,78, 22,02, 23,74, 24,26, 24,94, 26,18, 27,06 o 29,86 grados como se ilustra en la figura 22. En un ejemplo específico, la forma 5 del compuesto 1 tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo a un ángulo dos theta de aproximadamente 7,46, 9,26, 11,7, 22,02, 23,74, 24,26, 24,94 o 26,18 grados. En otro ejemplo, la forma 5 del compuesto 1 tiene uno, dos, tres o cuatro picos característicos de difracción de rayos X en polvo a un ángulo dos theta de aproximadamente 9,26, 11,7, 24,94 o 26,18 grados. En otro ejemplo, la forma 5 del compuesto 1 tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce o trece picos característicos de difracción de rayos X en polvo como se indica en la Tabla 29.

En un ejemplo, la forma 5 del compuesto 1 tiene una imagen digital sustancialmente como se muestra en la figura 23A.

En un ejemplo, se describe en esta solicitud una forma cristalina del compuesto 1 que tiene un termógrafo termogravimétrico (TGA) que corresponde sustancialmente al termograma TGA representativo como se describe en la figura 25. En determinados ejemplos, la forma cristalina presenta un termograma TGA que comprende una pérdida de masa total de aproximadamente el 9,4 % de la masa total de la muestra entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 240 °C cuando se calienta desde aproximadamente 25 °C hasta aproximadamente 300 °C. Así, en ciertos ejemplos, la forma cristalina pierde alrededor del 9,4% de su masa total cuando se calienta desde alrededor de la temperatura ambiente hasta alrededor de 300 °C. En ciertos ejemplos, la forma cristalina contiene 2 equivalentes molares de disolvente en la red de cristal correspondiente a alrededor de 2 moles de agua por mol de compuesto 1. El contenido de agua teórico de un dihidrato de compuesto 1 es 10,2 % en peso, coincidiendo con la pérdida de peso de TGA observada. En ciertos ejemplos, la forma cristalina es una forma dihidratada del compuesto 1.

En un ejemplo, se describe en esta solicitud una forma cristalina del compuesto 1 que tiene un termograma de SDTA según se describe en la figura 24 que comprende un evento endotérmico entre alrededor de 50 °C y alrededor de 140 °C con un máximo a alrededor de 80 °C cuando se calienta de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 300 °C (véase la tabla 24).

En un ejemplo, se describe en esta solicitud una forma cristalina del compuesto 1 que tiene un termograma de SDTA según se describe en la figura 24 que comprende un episodio endotérmico entre alrededor de 160 °C y alrededor de 200 °C con un máximo a alrededor de 181 °C cuando se calienta de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 300 °C (véase la tabla 24).

En un ejemplo, se describe en esta solicitud una forma cristalina del compuesto 1 que tiene un termograma de SDTA según se describe en la figura 24 que comprende un episodio endotérmico entre alrededor de 225 °C y alrededor de 275 °C con un máximo a alrededor de 251 °C cuando se calienta de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 300 °C (véase la tabla 24).

En aun otro ejemplo, la forma 5 del compuesto 1 es sustancialmente pura. En ciertas realizaciones, la forma 5 sustancialmente pura del compuesto 1 se encuentra sustancialmente libre de otras formas sólidas, por ejemplo, forma amorfa. En ciertos ejemplos, la pureza de la forma 5 sustancialmente pura del compuesto 1 no es menor que alrededor de 95 % pura, no menor que alrededor de 96 % pura, no menor que alrededor de 97 % pura, no menor que alrededor de 98 % pura, no menor que alrededor de 98,5 % pura, no menor que alrededor de 99 % pura, no menor que alrededor de 99,5 % pura o no menor que alrededor de 99,8 % pura.

5.3.6 Compuesto amorfo 1 (descrito como referencia)

En ciertos ejemplos, en esta solicitud se describe el compuesto amorfo 1.

En ciertos ejemplos, en esta solicitud se describen procedimientos para elaborar el compuesto amorfo 1, que comprenden 1) equilibrar la temperatura de una muestra de una de las formas sólidas del compuesto 1 proporcionado en esta solicitud a temperatura ambiente; 2) calentar la muestra a una primera temperatura a una primera velocidad; 3) mantener la muestra isotérmicamente durante un período de tiempo; 4) enfriar la muestra a una segunda temperatura a una segunda velocidad; 5) calentar la muestra a una tercera temperatura a alrededor de una tercera velocidad; y 6) recolectar los sólidos restantes. En un ejemplo, la muestra es la forma 1 del compuesto 1. En un ejemplo, la primera temperatura es más alta que el punto de fusión de una de las formas sólidas del compuesto 1 descritas en esta solicitud. En un ejemplo, la segunda temperatura es menor que la temperatura ambiente. En otro ejemplo, la tercera temperatura es mayor que la temperatura de transición vítrea de la forma sólida amorfa del compuesto 1 descrita en esta solicitud. En otro ejemplo, la primera y la tercera velocidades son alrededor de 10 °C/min y la segunda velocidad es de unos 30 °C/min, independientemente la una de la otra. En un ejemplo, el período de tiempo en el que la muestra se mantiene isotérmicamente es de alrededor de 5 minutos.

En ciertos ejemplos, en esta solicitud se describen procedimientos para elaborar el compuesto amorfo 1, que comprenden 1) equilibrar la temperatura de una muestra de la forma 1 a alrededor de 25 °C; 2) calentar la muestra a unos 275 °C a una velocidad de alrededor de 10 °C/min; 3) mantener la muestra isotérmicamente durante alrededor de 5 minutos; 4) enfriar la muestra a alrededor de -10 °C a una velocidad de unos 30 °C/min; 5) calentar la muestra a alrededor de 150 °C a alrededor de 10 °C a una velocidad de alrededor de 10 °C/min; y 6) recolectar los sólidos restantes.

En un ejemplo, el compuesto amorfo 1 tiene una temperatura de transición vítrea (Tg) de alrededor de 120 °C.

En un ejemplo, el compuesto 1 amorfo tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la figura 28.

En un ejemplo, se describe en esta solicitud una forma sólida amorfa del compuesto 1 que tiene un termograma de DSC según se describe en la figura 32 que comprende un episodio endotérmico entre alrededor de 160 °C y alrededor de 200 °C con un máximo a alrededor de 188,1 °C cuando se calienta de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 300 °C (véase la figura 32).

En aun otro ejemplo, el compuesto amorfo 1 es sustancialmente puro. En ciertos ejemplos, el compuesto amorfo 1 sustancialmente puro está sustancialmente libre de otras formas sólidas, por ejemplo, forma 1, forma 2, forma 3, forma 4 o forma 5. En ciertos ejemplos, la pureza del compuesto amorfo 1 sustancialmente puro no es menos que alrededor de 95 % de pureza, no menos que alrededor de 96 % de pureza, no menos que alrededor de 97 % de pureza, no menos que alrededor de 98 % de pureza, no menos que alrededor de 98,5 % de pureza, no menos que alrededor de 99 % de pureza, no menos que alrededor de 99,5% de pureza, o no menos que alrededor de 99,8% de pureza.

5.4 PROCEDIMIENTOS DE USO

Las formas sólidas proporcionadas en esta solicitud o las combinaciones de las diversas formas sólidas proporcionadas en esta solicitud se pueden usar en los procedimientos descritos en esta solicitud. Las formas sólidas proporcionadas en esta solicitud o las combinaciones de las diversas formas sólidas proporcionadas en esta solicitud se pueden usar en el tratamiento de todas las enfermedades, trastornos o afecciones descritos en esta solicitud.

Las formas sólidas proporcionadas en esta solicitud son para uso como medicamento.

En algunas realizaciones, los procedimientos son para tratar o impedir un cáncer, comprenden administrar una forma sólida del compuesto 1 proporcionado en esta solicitud o una composición farmacéutica del mismo a un paciente que tiene un cáncer.

Las formas sólidas proporcionadas en esta solicitud se pueden usar en un procedimiento para tratar o impedir el cáncer, una afección inflamatoria, una afección inmunitaria, una enfermedad neurodegenerativa, diabetes, obesidad, un trastorno neurológico, una enfermedad relacionada con la edad, una afección cardiovascular o una afección tratable o prevenible mediante la inhibición de una vía de cinasa. El procedimiento comprende administrar una cantidad efectiva de una forma cristaina a un individuo que lo necesita. En una realización, la vía de la cinasa es la vía de la cinasa TOR.

En algunas realizaciones, el cáncer es un tumor sólido avanzado no resecable, o una neoplasia maligna hematológica. Por ejemplo, la neoplasia maligna hematológica es CLL, NHL o MM. En algunas de tales realizaciones, el cáncer ha progresado con la terapia estándar contra el cáncer, o el paciente no puede tolerar la terapia estándar contra el cáncer. En otras más, el cáncer es un cáncer para el cual no existe una terapia aprobada. En algunas realizaciones, el cáncer es resistente a la terapia estándar. En otras, el paciente ha recaído después de la terapia estándar. En una realización, el cáncer es una metástasis neoplásica.

En ciertas realizaciones, el cáncer es un tumor de transmisión sanguínea.

En ciertas realizaciones, el cáncer es un linfoma, una leucemia o un mieloma múltiple.

En ciertas realizaciones, el cáncer es un linfoma no Hodgkin. En ciertas realizaciones, el linfoma no Hodgkin es un linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma folicular (FL), leucemia mieloide aguda (AML), linfoma de células del manto (MCL), o linfoma anaplásico de células grandes ALK . En una realización, el linfoma no Hodgkin es un linfoma no Hodgkin sólido avanzado. En una realización, el linfoma no Hodgkin es un linfoma difuso de células B grandes (DLBCL).

En ciertas realizaciones, el cáncer es un linfoma de células B.

En ciertas realizaciones, el linfoma de células B es un linfoma no Hodgkin de células B seleccionado de entre el linfoma difuso de células B grandes, linfoma de Burkitt/leucemia, linfoma de células del manto, linfoma mediastínico (tímico) de células B grandes, linfoma folicular, linzoma de zona marginal (incluido linfoma de células B de zona marginal extranodal y linfoma de células B de zona marginal nodal), linfoma linfoplasmocítico/macroglobulinemia de Waldenstrom. En algunas realizaciones, el linfoma de células B es leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño (CLL/SLL). En una realización, el linfoma de células B es macroglobulinemia de Waldenstrom.

En una realización, el linfoma no Hodgkin de células B es un linfoma no Hodgkin de células B refractario. En una realización, el linfoma no Hodgkin de células B es un linfoma no Hodgkin de célilas B recidivante.

En ciertas realizaciones, el cáncer es un linfoma de células T.

Los trastornos de células B, leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño (CLL/SLL), representan 2 extremos de un espectro del mismo proceso de enfermedad que difiere en el grado de implicación de la sangre/médula ósea (CLL) frente a la implicación de los ganglios linfáticos (SLL).

En otra realización, el cáncer es CLL caracterizado por la deleción del cromosoma 11q22, pérdida de la expresión de ATM, mutación de IgVH, IgVH natural, p53/ATM natural, mutación de p53 o p53 disfuncional.

En otras realizaciones, el cáncer es un mieloma múltiple.

En ciertas realizaciones, el cáncer es un cáncer de cabeza, cuello, ojo, boca, garganta, esófago, bronquio, laringe, faringe, tórax, hueso, pulmón, colon, recto, estómago, próstata, vejiga urinaria, útero, cuello uterino, mama, ovarios, testículos u otros órganos reproductores, piel, tiroides, sangre, ganglios linfáticos, riñón, hígado, páncreas y cerebro o sistema nervioso central.

En otras realizaciones, el cáncer es un tumor sólido. En ciertas realizaciones, el tumor sólido es un tumor sólido recidivante o refractario.

En otras realizaciones, el tumor sólido puede ser un tumor sólido avanzado.

En otras realizaciones, el tumor sólido puede ser un tumor neuroendocrino, glioblastoma multiforme (GBM), carcinoma hepatocelular (HCC), cáncer de mama, cáncer colorrectal (CRC), cáncer salival, cáncer pancreático, cáncer adenoquístico, cáncer suprarrenal, cáncer esofágico, cáncer renal, leiomiosarcoma, paraganglioma, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, E-veintiséis (ETS) que sobreexpresa el cáncer de próstata resistente a la castración o E-veintiséis (ETS) que sobreexpresa el sarcoma de Ewings.

En una realización, el tumor sólido es un tumor neuroendocrino. En ciertas realizaciones, el tumor neuroendocrino es un tumor neuroendocrino de origen intestinal. En ciertas realizaciones, el tumor neuroendocrino no es de origen pancreático. En ciertas realizaciones, el tumor neuroendocrino es no pancreático de origen intestinal. En ciertas realizaciones, el tumor neuroendocrino tiene un origen primario desconocido. En ciertas realizaciones, el tumor neuroendocrino es un tumor con producción endocrina sintomático o un tumor no funcional. En ciertas realizaciones, el tumor neuroendocrino es localmente no resecable, metastásico moderado, bien diferenciado, bajo (grado 1) o intermedio (grado 2). En ciertas realizaciones, el tumor neuroendocrino es de origen no intestinal. En una realización, el tumor neuroendocrino de origen no intestinal es resistente a la rapamicina. En una realización, el tumor neuroendocrino de origen no intestinal es un tumor neuroendocrino bronquial o un tumor neuroendocrino con origen en un órgano por encima del diafragma, por ejemplo, un tumor neuroendocrino de laringe, un tumor neuroendocrino de faringe o un tumor neuroendocrino de tiroides. En una realización, el tumor neuroendocrino de origen no intestinal es un tumor productor endocrino sintomático o un tumor no funcional. En ciertas realizaciones, el tumor neuroendocrino de origen no intestinal es localmente no resecable, metastásico moderado, bien diferenciado, bajo (grado 1) o intermedio (grado 2).

En una realización, el tumor sólido es cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC).

En otras realizaciones, el tumor sólido es glioblastoma multiforme (GBM).

En otra realización, el tumor sólido es carcinoma hepatocelular (HCC).

En otra realización, el tumor sólido es cáncer de mama. En una realización, el cáncer de mama es receptor de hormonas positivo. En una realización, el cáncer de mama es receptor de estrógeno positivo (ER+, ER+/Her2 o ER+/Her2+). En una realización, el cáncer de mama es receptor de estrógeno negativo (ER-/Her2+). En una realización, el cáncer de mama es triple negativo (TN) (cáncer de mama que no expresa los genes y/o proteína correspondiente al receptor de estrógeno (ER), receptor de progesterona (PR), y que no sobreexpresa la proteína Her2/neu).

En una realización, el tumor sólido es un tumor sólido avanzado.

En otra realización, el cáncer es carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello.

En otra realización, el cáncer es E-veintiséis (ETS) que sobreexpresa el cáncer de próstata resistente a la castración.

En otra realización, el cáncer es E-veintiséis (ETS) que sobreexpresa el sarcoma de Ewings.

En otra realización, el cáncer es carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) caracterizado por la deleción del cromosoma 11q22 o la pérdida de la expresión de ataxia telangiectasia mutada (ATM).

En otra realización, el cáncer es glioblastoma multiforme (GBM) caracterizado por metilación de O6-metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT).

En otras realizaciones, el cáncer es un cáncer asociado con las vías que implican las cinasas mTOR, PI3K o Akt y mutantes o isoformas de las mismas. Otros cánceres dentro del alcance de los procedimientos proporcionados en esta solicitud incluyen los asociados con las vías de las siguientes cinasas: cinasas PI3Ka, PI3Kp, PI3K5, KDR, GSK3a, GSK3p, ATM, ATX, ATR, cFMS, y/o ADN-PK y mutantes o isoformas de las mismas. En algunas realizaciones, los cánceres asociados con las vías de mTOR/PI3K/Akt incluyen tumores sólidos y de transmisión sanguínea, por ejemplo, mieloma múltiple, linfoma de células del manto, linfoma difuso de células B grandes, linfoma mieloide agudo, linfoma folicular, leucemia linfocítica crónica; y tumores sólidos, por ejemplo, cáncer de mama, pulmón, endometrio, ovario, gástrico, cervical y de próstata; glioblastoma; carcinoma renal; carcinoma hepatocelular; carcinoma de colon; tumores neuroendocrinos; tumores de cabeza y cuello; y sarcomas, como el sarcoma de Ewing.

En ciertas realizaciones, los procedimientos son para lograr un Criterio de evaluación de respuesta en tumores sólidos (por ejemplo, RECIST 1.1) de respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable en un paciente que tiene un tumor sólido, que comprende administrar una forma sólida del compuesto 1 proporcionado en esta solicitud o una composición farmacéutica del mismo a dicho paciente. En ciertas realizaciones, los procedimientos son para lograr un Grupo de trabajo patrocinado por el Instituto Nacional del Cáncer sobre leucemia linfocítica crónica (CLL NCI-WG) de respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable en un paciente que tiene leucemia, que comprende administrar una forma sólida del compuesto 1 proporcionado en esta solicitud o una composición farmacéutica del mismo a dicho paciente. En ciertas realizaciones, los procedimientos son para lograr un Criterio del grupo de trabajo 2 de cáncer de próstata (PCWG2) de respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable en un paciente que tiene cáncer de próstata, que comprende administrar una forma sólida del compuesto 1 proporcionado en esta solicitud o una composición farmacéutica del mismo a dicho paciente. En ciertas realizaciones, los procedimientos son para lograr los Criterios del taller internacional (IWC) para el linfoma no Hodgkin de respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable en un paciente que tiene linfoma no Hodgkin, que comprende administrar una forma sólida del compuesto 1 proporcionado en esta solicitud o una composición farmacéutica del mismo a dicho paciente . En ciertas realizaciones, los procedimientos son para lograr los Criterios internacionales de respuesta uniforme (IURC) para el mieloma múltiple de respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable en un paciente que tiene mieloma múltiple, que comprende administrar una forma sólida del compuesto 1 proporcionado en esta solicitud o una composición farmacéutica del mismo a dicho paciente. En ciertas realizaciones, los procedimientos son para lograr un grupo de trabajo de evaluacón de respuestas para neurooncología (RANO) para el glioblastoma multiforme de respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable en un paciente que tiene glioblastoma multiforme, que comprende administrar una forma sólida del compuesto 1 proporcionada en esta solicitud o una composición farmacéutica de la misma a dicho paciente.

En ciertas realizaciones, las formas sólidas proporcionadas en esta solicitud son para uso en un procedimiento para lograr un Criterio de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST 1.1) de respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable en un sujeto. Los procedimientos comprenden la administración de una cantidad efectiva de una forma sólida a un sujeto que tiene un tumor sólido.

En ciertas realizaciones, las formas sólidas proporcionadas en esta solicitud son para uso en un procedimiento para mejorar los Criterios del taller internacional (IWC) para NHL, los Criterios internacionales de respuesta uniforme para mieloma múltiple (IURC), el Estado de desempeño del grupo de oncología cooperativo del este (ECOG) o el Grupo de trabajo de evaluación de respuestas para neurooncología (RANO) para GBM. El procedimiento comprende administrar una cantidad efectiva de una forma sólida a un sujeto que lo necesita.

En ciertas realizaciones, los procedimientos son para aumentar la supervivencia sin evolución de la enfermedad de un paciente que tiene cáncer, que comprende administrar una forma sólida del compuesto 1 proporcionado en esta solicitud o una composición farmacéutica del mismo a dicho paciente.

En ciertas realizaciones, los procedimientos son para tratar un cáncer, comprendiendo los procedimientos administrar una forma sólida del compuesto 1 proporcionada en esta solicitud o una composición farmacéutica de la misma a un paciente que tiene un cáncer, donde el tratamiento da lugar a la prevención o el retraso de la evolución clínica, como la caquexia relacionada con el cáncer o el aumento del dolor.

En algunas realizaciones, los procedimientos son para tratar un cáncer, los procedimientos comprenden administrar una forma sólida del compuesto 1 proporcionada en esta solicitud o una composición farmacéutica del mismo a un paciente que tiene un cáncer, donde el tratamiento da lugar a uno o más de inhibición de la evolución de la enfermedad, mayor tiempo de evolución (TTP), aumento de la supervivencia libre de evolución (PFS), y/o aumento de la supervivencia general (OS), entre otros.

5.5 COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS

Las formas sólidas del compuesto 1 proporcionadas en esta solicitud son útiles para la preparación de composiciones farmacéuticas, que comprenden una cantidad efectiva de una forma sólida del compuesto 1 y un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en esta solicitud son adecuadas para administración oral, parenteral, mucosa, transdérmica o tópica.

En un ejemplo, las composiciones farmacéuticas descritas en esta solicitud comprenden una forma sólida del compuesto 1 y uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables. En un ejemplo, las composiciones farmacéuticas descritas en esta solicitud comprenden la forma 1 del compuesto 1 y uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables. En una realización, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en esta solicitud comprenden la forma 2 del compuesto 1 y uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables. En un ejemplo, las composiciones farmacéuticas descritas en esta solicitud comprenden la forma 3 del compuesto 1 y uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables. En un ejemplo, las composiciones farmacéuticas descritas en esta solicitud comprenden la forma 4 del compuesto 1 y uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables. En un ejemplo, las composiciones farmacéuticas descritas en esta solicitud comprenden la forma 5 del compuesto 1 y uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables. En un ejemplo, las composiciones farmacéuticas descritas en esta solicitud comprenden el compuesto amorfo 1 y uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables. En un ejemplo, las composiciones farmacéuticas descritas en esta solicitud comprenden una o más de las siguientes formas sólidas o combinaciones de formas sólidas: forma 1, forma 2, forma 3, forma 4, forma 5 y forma amorfa del compuesto 1 y uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.

En una realización, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en esta solicitud comprenden tautómeros de una o más formas sólidas del compuesto 1 y uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.

En una realización, los excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables se seleccionan de entre aglutinantes, diluyentes, desintegrantes y lubricantes. En otra realización, los excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen además uno o más antioxidantes (porejemplo, EDTA o BHT).

En determinadas realizaciones, los aglutinantes incluyen, de modo no taxativo, celulosa (por ejemplo, celulosa microcristalina, como A VICEL® PH 101, A VICEL® PH112 y A VICEL® PH 102) y almidón (por ejemplo, almidón pregelatinizado (STARCH 1500®)). En una realización, el aglutinante es celulosa. En otra realización, el aglutinante es celulosa microcristalina. En aun otra realización, el aglutinante es A VICEL® PH 101. En aun otra realización, el aglutinante es A VICEL® PH 102. En aun otra realización, el aglutinante es almidón. En aun otra realización, el aglutinante es almidón pregelatinizado. En aun otra realización, el aglutinante es STARCH 1500®.

En ciertas realizaciones, los diluyentes incluyen, de modo no taxativo, lactosa (por ejemplo, monohidrato de lactosa (FAST FLO® 316) y anhidro de lactosa), celulosa (por ejemplo, celulosa microcristalina, tal como A VICEL® PH 101 y A VICEL® PH 102) , y manitol. En una realización, el diluyente es lactosa. En otra realización, el diluyente es lactosa monohidrato. En aun otra realización, el diluyente es FAST FLO® 316. En aun otra realización, el diluyente es lactosa anhidra. En aun otra realización, el diluyente es celulosa. En aun otra realización, el diluyente es celulosa microcristalina. En aun otra realización, el diluyente es A VICEL® PH 101. En aun otra realización, el diluyente es A VICEL® PH 102).

En ciertas realizaciones, los desintegrantes incluyen, de modo no taxativo, almidón (por ejemplo, almidón de maíz) y carboximetilcelulosa (por ejemplo, croscarmelosa sódica, como AC-DI-SOL®), y glicolato sódico de almidón. En una realización, el desintegrante es almidón. En otra realización, el almidón es almidón de maíz. En aun otra realización, el desintegrante es carboximetilcelulosa. En aun otra realización, el desintegrante es croscarmelosa sódica. En aun otra realización, el desintegrante es AC-DI-SOL®.

En ciertas realizaciones, los lubricantes incluyen, de modo no taxativo, almidón (por ejemplo, almidón de maíz), estearato de magnesio y ácido esteárico. En una realización, el lubricante es almidón. En otra realización, el lubricante es almidón de maíz. En otra realización más, el lubricante es estearato de magnesio. En aun otra realización, el lubricante es ácido esteárico.

En otra realización, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en esta solicitud comprenden una forma sólida del compuesto 1 y uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables, cada uno seleccionado independientemente de carboximetilcelulosa, celulosa, lactosa, estearato de magnesio, almidón y ácido esteárico.

En una realización, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en esta solicitud comprenden alrededor del 2,5-10% en peso de una forma sólida del compuesto 1, alrededor del 70-90% en peso de diluyente(s)/aglutinante(s), alrededor del 1-5% en peso de desintegrante(s) y alrededor del 0,1-2% en peso de lubricante(s).

En otra realización, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en esta solicitud comprenden alrededor del 10 % en peso de una forma sólida del compuesto 1, alrededor del 59,85 % en peso de manitol, alrededor del 25 % en peso de celulosa microcristalina, alrededor del 3 % en peso de glicolato sódico de almidón, alrededor del 1 % en peso de dióxido de silicio, alrededor del 0,5 % en peso de ácido esteárico y alrededor del 0,65 % en peso de estearato de magnesio.

En otra realización, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en esta solicitud comprenden alrededor del 10 % en peso de una forma sólida del compuesto 1, alrededor del 59,45 % en peso de manitol, alrededor del 25% en peso de celulosa microcristalina, alrededor del 3 % en peso de glicolato sódico de almidón, alrededor del 1 % en peso de dióxido de silicio, alrededor del 0,5% en peso de ácido esteárico, alrededor del 0,4 % de BHT y alrededor del 0,65 % en peso de estearato de magnesio.

En otra realización, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en esta solicitud comprenden alrededor del 10% en peso de una forma sólida del compuesto 1, alrededor del 59,35% en peso de manitol, alrededor del 25% en peso de celulosa microcristalina, alrededor del 3% en peso del glicolato sódico de almidón, alrededor del 1% en peso de dióxido de silicio, alrededor del 0,5% en peso de ácido esteárico, alrededor del 0,5% de EDTA disódico, y alrededor del 0,65% en peso de estearato de magnesio.

En otra realización, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en esta solicitud comprenden alrededor del 10 % en peso de una forma sólida del compuesto 1, alrededor del 58,95 % en peso de manitol, alrededor del 25 % en peso de celulosa microcristalina, alrededor del 3 % en peso de glicolato sódico de almidón, alrededor del 1 % en peso de dióxido de silicio, alrededor del 0,5% en peso de ácido esteárico, alrededor del 0,5 % de EDTA disódico, alrededor del 0,4 % de BHT y alrededor del 0,65 % en peso de estearato de magnesio.

En ciertas realizaciones, en esta solicitud se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un recubrimiento opaco. Sin estar limitado por la teoría, se encontró que un recubrimiento más opaco protegía el producto farmacológico de la degradación. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se formula como un comprimido. En algunas de tales realizaciones, el comprimido está recubierto con película. En algunas realizaciones, el comprimido está recubierto con película hasta una ganancia de peso del 1-8 %. En otras, el recubrimiento de película es alrededor del 5 % en peso del comprimido.

En ciertas realizaciones, en esta solicitud se proporcionan composiciones farmacéuticas, donde las cantidades de los componentes enumerados se pueden variar independientemente en 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20% o 25%.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en esta solicitud pueden proporcionarse en una forma de dosificación unitaria o en una forma de dosificación múltiple. Una forma de dosificación unitaria, como se utiliza en esta solicitud, se refiere a una unidad físicamente discreta adecuada para la administración a un sujeto humano y un sujeto animal, y envasada individualmente como se conoce en la técnica. Cada dosis unitaria contiene una cantidad predeterminada de un ingrediente o ingredientes activos suficiente para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con los vehículos o excipientes farmacéuticos requeridos. Ejemplos de una forma de dosificación unitaria incluyen un comprimido o una cápsula envasada individualmente. Una forma de dosificación unitaria puede administrarse en fracciones o múltiplos de la misma. Una forma de dosificación múltiple es una pluralidad de formas de dosificación unitaria idénticas envasadas en un único recipiente que han de ser administradas en forma de dosis unitaria segregada.

En otra realización, se proporcionan en esta solicitud formulaciones de dosificación unitaria que comprenden entre alrededor de 0,1 mg y alrededor de 2000 mg, alrededor de 1 mg y 200 mg, alrededor de 35 mg y alrededor de 1400 mg, alrededor de 125 mg y alrededor de 1000 mg, alrededor de 250 mg y alrededor de 1000 mg, o alrededor de 500 mg y alrededor de 1000 mg de una forma sólida del compuesto 1, o una forma sólida del mismo.

En una realización particular, se proporciona en la esta solicitud una formulación de dosificación unitaria que comprende alrededor de 0,1 mg, alrededor de 0,25 mg, alrededor de 0,5 mg, alrededor de 1 mg, alrededor de 2 mg, alrededor de 2,5 mg, alrededor de 5 mg, alrededor de 7,5 mg, alrededor de 8 mg, alrededor de 10 mg, alrededor de 15 mg, alrededor de 20 mg, alrededor de 25 mg, alrededor de 30 mg, alrededor de 35 mg, alrededor de 40 mg, alrededor de 45 mg, alrededor de 50 mg, alrededor de 60 mg, alrededor de 70 mg, alrededor de 75 mg, alrededor de 100 mg, alrededor de 125 mg, alrededor de 140 mg, alrededor de 150 mg, alrededor de 175 mg, alrededor de 200 mg, alrededor de 250 mg, alrededor de 280 mg, alrededor de 300 mg, alrededor de 350 mg, alrededor de 400 mg, alrededor de 500 mg, alrededor de 560 mg, alrededor de 600 mg, alrededor de 700 mg, alrededor de 750 mg, alrededor de 800 mg, alrededor de 1000 mg o alrededor de 1400 mg de una forma sólida del compuesto 1. En una realización particular, se proporcionan en esta solicitud formulaciones de dosificación unitaria que comprenden alrededor de 2,5 mg, alrededor de 5 mg, alrededor de 7,5 mg, alrededor de 8 mg, alrededor de 10 mg, alrededor de 15 mg, alrededor de 20 mg, alrededor de 25 mg, alrededor de 30 mg, alrededor de 40 mg, alrededor de 45 mg, alrededor de 50 mg, alrededor de 60 mg o alrededor de 100 mg de una forma sólida del compuesto 1 o un tautómero del mismo. En una realización particular, en esta solicitud se proporcionan formulaciones de dosificación unitaria que comprenden alrededor de 1 mg, alrededor de 2 mg, alrededor de 5 mg, alrededor de 7,5 mg y alrededor de 10 mg.

En algunas realizaciones, una forma de dosificación unitaria que comprende el compuesto 1, o un tautómero del mismo puede administrarse una vez al día (QD), dos veces al día (BID), tres veces al día, cuatro veces al día o más a menudo.

En ciertas realizaciones, los procedimientos para preparar un composición proporcionada en esta solicitud, comprenden: (i) pesar la cantidad deseada de una forma sólida del compuesto 1 y la cantidad deseada de excipientes (como monohidrato de lactosa, croscarmelosa sódica y/o celulosa microcristalina); (ii) mezclar o combinar la forma sólida del compuesto 1 y los excipientes; (iii) pasar la mezcla de la forma sólida del compuesto 1 y los excipientes a través de un tamiz (como un tamiz de malla 25); (iv) mezclar o combinar la forma sólida del compuesto 1 y los excipientes después del pasaje a través del tamiz; (v) pesar la cantidad deseada de agentes lubricantes (como ácido esteárico y estearato de magnesio); (vi) pasar los agentes lubricantes a través de un tamiz (como un tamiz de malla 35); (vii) mezclar o combinar la forma sólida del compuesto 1, los excipientes y los agentes lubricantes; (viii) comprimir la mezcla de la forma sólida del compuesto 1, los excipientes y los agentes lubricantes (como en forma de comprimido); y opcionalmente (ix) recubrir la mezcla comprimida de la forma sólida del compuesto 1 de la misma, los excipientes y los agentes lubricantes con un agente de recubrimiento (como Opadry rosa, amarillo o beis) En ciertas realizaciones, los procedimientos para preparar una composición proporcionada en esta solicitud se llevan a cabo en la oscuridad, bajo luz amarilla o en ausencia de luz UV.

En cierto ejemplo, las composiciones farmacéuticas descritas en esta solicitud comprenden la forma 1 del compuesto 1, incluida la forma 1 sustancialmente pura.

En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en esta solicitud comprenden la forma 2 del compuesto 1, incluida la forma 2 sustancialmente pura.

En ciertos ejemplos, las composiciones farmacéuticas descritas en esta solicitud comprenden la forma 3 del compuesto 1, que incluye la forma 3 sustancialmente pura.

En ciertos ejemplos, las composiciones farmacéuticas descritas en esta solicitud comprenden la forma 4 del compuesto 1, que incluye la forma 4 sustancialmente pura.

En ciertos ejemplos, las composiciones farmacéuticas descritas en esta solicitud comprenden la forma 5 del compuesto 1, que incluye la forma 5 sustancialmente pura.

En ciertos ejemplos, las composiciones farmacéuticas descritas en esta solicitud comprenden el compuesto amorfo 1, que incluye sustancialmente el compuesto amorfo 1 sustancialmente puro.

6. EJEMPLOS

Los siguientes ejemplos se presentan a título ilustrativo, no limitativo. Se usan las siguientes abreviaturas en las las descripciones y los ejemplos:

2MXETOH: 2-metoxietanol

AAC: Condiciones de envejecimiento acelerado (48 horas a 40 °C y 75 % RH)

ACN: Acetonitrilo

Am: Amorfo

AmPhos p-dimetilamino fenilditbutilfosfina

API: principio farmacéutico activo

AS: ID para experimento de cristalización antidisolvente

Boc: terc-butoxicarbonilo

dba: Acetona de dibencilideno

DCM: Diclorometano

DIPEA: W,W-Diisopropiletilamina

DMF: W,W-Dimetilformida

DMSO: Dimetilsulfóxido

DSC: Calorimetría diferencial de barrido

ECP: ID para el experimento de evaporación

EDTA: Tetraacetato de etilendiamina

ESI: Ionización por electronebulización

EtOH: Etanol

FTIR: Espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier

GRP: Experimento de molienda

HF: ID para experimento de cristalización por filtración en caliente

HPLC: Cromatografía líquida de alta resolución

IPA: 2-Propanol

LCMS: Cromatografía líquida con espectroscopia de masas

MeOH: Metanol

mp: Punto de fusión

MS: Espectrometría de masas

Ms: Mesilato o metanosulfonilo

MTBE: Eter metílico de terc-butilo

MTBE: Éter terc-butil metílico

NBS: W-Bromosuccinimida

NMP: W-metil-2-pirrolidona

NMP: W-metilpirrolidinona

NMR: Resonancia magnética nuclear

PSU: ID para experimento de cristalización por enfriamiento por evaporación

QSA: ID para experimentos de fase 1

RH: Humedad relativa

RT: Temperatura ambiente

S: Disolvente

SDTA: Análisis térmico diferencial único

SLP: ID para el experimento de suspensión

SM: Material de partida

TA: Análisis Térmico

TCP: ID para termociclado y experimento de reflujo

Tf: Triflato o trifluorometanosulfonilo

TFA: Ácido trifluoroacético

TFE: 2,2,2-trifluoroetanol

TGA: Análisis termogravimétrico

TGA-MS/TG-MS: Análisis termogravimétrico acoplado a espectroscopia de masas

THF: Tetrahidrofurano

TLC: Cromatografía de capa fina

VDL: ID para experimento de difusión de vapor en soluciones

VDS: ID para experimento de difusión de vapor en sólidos

XRPD: Difracción de rayos X en polvo

6.1 FORMAS SOLIDAS

La presente invención proporciona una forma de cristal del compuesto 1 como se define en las reivindicaciones. Otras formas sólidas se describen en esta solicitud como referencia.

6.1.1 Selección de polimorfos

Se realizó una selección de polimorfos del Compuesto 1 para investigar si las diferentes formas sólidas podía generarse en distintas condiciones, tal como diferentes disolventes, temperatura y cambios de humedad.

Los disolventes utilizados en la selección de polimorfos fueron HPLC o grado de reactivo, incluida acetona, acetonitrilo (ACN), n-butanol (n-BuOH), etanol absoluto (EtOH), etanol/agua (1:1), metanol (MeOH), 2-propanol (IPA), acetato de ^{etilo (EtOAc), cloruro de metileno (DCM), metil etil cetona (MEK), metil t-butil éter} (MtBe), ^{heptano, tolueno, tetrahidrofurano (THF), dimetil sufóxido} (dMsO) ^{, N-metilpirrolidona} (NmP), ^{N,N-dimetilformamida} (dMf) ^{y agua}

Todas las muestras sólidas generadas en la selección de polimorfos se analizaron mediante XRPD. El análisis XRPD se realizó en un difractómetro de rayos X en polvo de alto rendimiento Crystallics T2 utilizando radiación Cu Ka a 1,54 Á. El instrumento estaba equipado con un tubo de rayos X de foco fino. El voltaje y el amperaje del generador de rayos X se fijaron a 45 kV y 40 mA, respectivamente. Las ranuras de divergencia se fijaron en 4 mm y 2 mm y las ranuras de medición se fijaron en 0,5 mm y 0,2 mm. La radiación difractada se midió usando un detector de estado sólido de Si (Li) enfriado por Peltier. Se utilizó un barrido continuo theta-dos theta a 2,40 °/minutos (etapa de 0,5 s/0,02°) de 1,5 ° a 41,5 ° 20. Se utilizó alúmina sinterizada estándar para comprobar las posiciones de los picos.

Los análisis DSC se realizaron en un instrumento DSC822e (Mettler-Toledo GmbH, Suiza). Se utilizó indio como estándar de calibración. Se colocaron alrededor de 2-5 mg de muestra en una bandeja de DSC. La muestra se calentó bajo nitrógeno a una velocidad de 10 °C/min, hasta una temperatura final de 300 °C. Los puntos de fusión se informaron como las temperaturas de inicio extrapoladas.

Los análisis de TGA se realizaron en un analizador termogravimétrico Q5000 de TA instrument. Se utilizó oxalato de calcio para una comprobación del rendimiento. Se colocaron aproximadamente 5-20 mg de muestra pesada con precisión en una bandeja y se cargaron en el horno de TGA. La muestra se calentó bajo nitrógeno a una velocidad de 10 °C/min, hasta una temperatura final de 300 °C.

Los análisis de TGA/SDTA se realizaron en un instrumento TGA/ SDTA851e (Mettler-Toledo GmbH, Suiza). El instrumento TGA/SDTA851e se calibró para temperatura con indio y aluminio. Las muestras se pesaron en crisoles de aluminio de 100 gl y se sellaron. Los sellos se agujerearon y los crisoles se calentaron en el TGA de 25 a 300 °C a una velocidad de calentamiento de 10 °C/min. Se usó gas N2 seco para la purga.

El análisis morfológico de las muestras se llevó a cabo en un microscopio Olympus. Se dispersaron pequeñas cantidades de muestras en aceite mineral en un portaobjetos de vidrio con cubreobjetos y se observaron con un aumento de 20 veces o 50 veces.

Se determinó la higroscopicidad en un DVS de Surface Measurement Systems. Típicamente, se cargó un tamaño de muestra de 2-10 mg en la bandeja de muestras del instrumento DVS y la muestra se analizó en un analizador de sorción automatizado de DVS a temperatura ambiente. La humedad relativa se incrementó de 0 % a 90 % de RH en la etapa de 10% de RH, a continuación 95 % de RH. A continuación, se disminuyó la humedad relativa de manera similar para lograr un ciclo de adsorción/desorción. Para las formas hidratadas seleccionadas, el análisis comenzó con el 50 % de RH y aumentó hasta el 90 % de RH en la etapas del 10 % de RH. A continuación, la humedad relativa se redujo de manera similar al 0 % de RH seguido de un aumento al 50 % de RH.

La cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) se realizó de acuerdo con las condiciones de la Tabla 1 y el programa de gradiente de la Tabla 2.

Tabla 1. Condiciones experimentales de cromato rafía líquida de alta resolución HPLC

Tabla 2. Programa de gradiente experimental de cromatografía líquida de alta

resolución (HPLC

La integridad del compuesto se expresa como un porcentaje del área pico, calculado a partir del área de cada pico en el cromatograma, excepto el «pico de inyección», y el área del pico total, de la siguiente manera:

máximo ^{máxima - área} - % de área = ------------------- _* 100_%

total - área

El porcentaje del área pico del compuesto de interés se emplea como indicación de la pureza del componente en la muestra.

El sistema de reactores múltiples Crystal 16® (Avantium Technologies) contiene 16 viales de vidrio HPLC estándar (4 x 4) (11,5 mm de diámetro, fondo plano, volumen de 1,8 mL). Una unidad consta de cuatro bloques de reactores de aluminio calentados de forma independiente encerrados en una configuración robusta de mesa de trabajo. Estos bloques se calientan y enfrían eléctricamente mediante una combinación de elementos Peltier y un criostato. Para impedir la condensación de agua en los bloques del reactor y la electrónica durante los ciclos a temperaturas menores que 10 °C, el sistema Crystal 16® proporciona una entrada para un gas de purga seco (normalmente, nitrógeno). Los parámetros de funcionamiento se proporcionan en la tabla 3.

Tabla 3. Parámetros operativos del sistema de reactores múltiples Cr stal 16®

6.1.2 Experimentos y procedimientos

6.1.2.1 Experimento de solubilidad:

Para seleccionar los disolventes de cribado y determinar el intervalo de concentración que se utilizará en el cribado, se realizó una evaluación cuantitativa de la solubilidad del material de partida, la forma 1 del compuesto 1. Se analizó un conjunto de 15 disolventes. Para cada disolvente, se cargó un vial estándar de 1,8 mL con tapón de rosca con alrededor de 30 mg del material de partida, forma 1 del compuesto 1,400 pL de disolvente y una barra de agitación magnética. A continuación, los viales se cerraron y equilibraron a 25 °C durante 24 h mientras se agitaban. Las mezclas resultantes (suspensiones) se filtraron (0,5 micras) y los líquidos madres aislados se diluyeron en dos diluciones seleccionadas según la curva de calibración. Las cantidades del compuesto 1 en las soluciones diluidas se determinaron mediante análisis HPLC. La curva de calibración se obtuvo a partir de dos soluciones madre preparadas de forma independiente del compuesto 1 en TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo (50:50).

Posteriormente a la determinación de la solubilidad, los sólidos húmedos se recogieron y analizaron por XRPD. Además, el disolvente residual se evaporó de cada vial (suspensión) al vacío a temperatura ambiente. Todos los residuos resultantes fueron analizados por XRPD para buscar nuevas formas (cristalinas).

Además de la determinación de la solubilidad, se realizaron 15 experimentos de suspensión de la forma 1 del compuesto 1 a 50°C durante 24 horas en 15 disolventes (los mismos 15 disolventes). La Tabla 4 resume las condiciones experimentales. Al final del tiempo de suspensión, los sólidos se separaron de las soluciones mediante centrifugación, se recogieron en húmedo y se secaron y se analizaron mediante XRPD e imágenes digitales.

Tabla 4: Condiciones experimentales para 30 experimentos de conversión de suspensión, combinados con determinación de solubilidad

6.1.2.2 Estudio de factibilidad

Las condiciones experimentales del estudio de viabilidad con el compuesto 1 se resumen en la Tabla 5. Los experimentos de liofilización se realizaron en viales de 1,8 ml. Se pesaron aproximadamente 20 mg de material de partida en un vial de HPLC y se disolvieron en cinco mezclas de disolventes diferentes. El material de partida, la forma 1, no se disolvió en THF/agua (90/10 o 50/50) y etanol/agua (90/10); por lo tanto, estas muestras experimentales no se liofilizaron. Forma 1 disuelta en TFE y TFE/agua (90/10). Estas dos muestras experimentales se liofilizaron en nitrógeno líquido, y a continuación se colocaron los viales en un liofilizador durante 24 horas. A continuación, el sólido obtenido se recogió y analizó mediante XRPD e imágenes digitales.

Los experimentos de molienda se realizaron en viales de molienda de acero inoxidable, que contenían 2 bolas de molienda de acero inoxidable y una frecuencia de 30 Hz. Después de los experimentos, se realizó un análisis XRPD para evaluar la cristalinidad de los materiales.

Tabla 5: Condiciones aplicadas para el estudio de viabilidad en la forma 1

6.1.2.3 Estudio de estabilidad física a temperatura ambiente y diferente RH

Se realizaron estudios de estabilidad física durante un período prolongado (p. ej., 4 semanas) en desecadores a una humedad relativa definida (0%, 50%, 75% y 100%). A intervalos regulares (por ejemplo, 3 días, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas y 4 semanas), los materiales se analizaron por XRPD. Para determinar si el material absorbe moléculas de agua bajo diferentes niveles de humedad relativa, se colocaron cuatro viales adicionales en los desecadores para pesarlos periódicamente y determinar el cambio en la masa(véase tabla 7 y tabla 8). Los materiales utilizados en los desecadores para alcanzar la humedad relativa definida se presentan en la Tabla 6.

Tabla 6: preparación de los diferentes intervalos de humedad

Tabla 7: condiciones experimentales iniciales para los cuatro viales utilizados para determinar la absorción de a ua

Tabla 8: Condiciones experimentales para las 20 pruebas de estabilidad

6.1.2.4 Procedimientos experimentales de cribado de polimorfos:

Los experimentos de cribado para el compuesto 1 comprendieron 96 experimentos a escala de microlitros (pL) y 125 experimentos a escala de mililitros (mL). Se aplicaron los siguientes diez procedimientos de cristalización: enfriamiento-evaporación, evaporación, cristalización por enfriamiento con filtración en caliente, cristalización por choque con adición de antidisolvente, conversión de suspensión, difusión de vapor en soluciones, difusión de vapor en sólido, termociclado, reflujo y molienda.

Experimentos de cristalización evaporativa por enfriamiento a escala ul:

Los 96 experimentos de enfriamiento-evaporación a escala pL se realizaron en placas de pocillos, empleando 12 disolventes diferentes y 12 mezclas de disolventes en la Tabla 9 y cuatro perfiles de temperatura en la Tabla 9. Había una dosis sólida de alrededor de 4 mg del compuesto 1 en cada pocillo de la placa de pocillos de microlitros. Posteriormente, se agregaron 80 pL del disolvente de detección al pocillo para alcanzar una concentración de 50 mg/ml.

Las placas, con cada pocillo sellado individualmente, se situaron en un Crystal Breeder para someterse a un perfil de temperatura como se describe en la tabla 10. Las placas se situaron al vacío después de completar el perfil de temperatura. Los disolventes se evaporaron durante varios días a 200 mbares o 5 mbares y se analizaron mediante XRPD e imágenes digitales. A continuación, las muestras sólidas se expusieron a condiciones de envejecimiento acelerado (2 días a 40 °C/75% RH) y se volvieron a analizar por XRPD e imágenes digitales.

T abl

Tabla 10: Perfiles de temperatura empleados para los 96 experimentos de enfriamiento-evaporación

6.1.2.5 Cristalización por enfriamiento con filtración en caliente:

El procedimiento de cristalización con filtración en caliente comprendió 15 mezclas de disolventes. Las soluciones supersaturadas se prepararon agitando suspensiones (véase Tabla 12) a 60 °C durante una hora y a continuación filtrando las suspensiones. A continuación, todas las soluciones se situaron en un sistema Crystal 16® para someterse a un perfil de enfriamiento y se envejecieron durante 62 h (véase la tabla 11). Si los sólidos precipitaron después del perfil de temperatura, se recogieron húmedos y secos y se analizaron mediante XRPD e imágenes digitales. Los experimentos sin sólido después del perfil de temperatura se dejaron evaporar al vacío. Las muestras sólidas secas obtenidas se analizaron mediante XRPD e imágenes digitales. Todas las muestras sólidas se expusieron a condiciones de envejecimiento acelerado (2 días a 40 °C/75% RH) y se volvieron a analizar por XRPD e imágenes digitales.

Tabla 11: Perfil de enfriamiento empleado para los experimentos de filtración en caliente

6.1.2.6 Cristalización antidisolvente:

Para los experimentos de cristalización por choque con adición de antidisolvente, se aplicaron 15 condiciones de cristalización diferentes, utilizando los disolventes seleccionados y once antidisolventes diferentes (véase la tabla 14). Se prepararon soluciones madre en cada disolvente (véase la tabla 13). Estas soluciones se saturaron con la forma 1 del compuesto 1 y se equilibraron durante 24 h antes de filtrar. A continuación, las soluciones madre se dosificaron líquidas en los viales experimentales, seguido de la adición del antidisolvente. El antidisolvente se añadió a cada vial de disolvente con una razón de disolvente a antidisolvente de 1:0.25. En caso de que no ocurriera precipitación, esta relación se incrementó a 1:1 o 1:4 con un tiempo de espera de 60 minutos entre las adiciones. Después de la última adición, las muestras se dejaron en agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. Los sólidos precipitados se aislaron de los líquidos madre y se analizaron húmedos y secos mediante XRPD e imágenes digitales. Las muestras, en las que no se produjo precipitación, se situaron al vacío y los sólidos secos se analizaron mediante XRPD e imágenes digitales. Todos los sólidos se expusieron a condiciones de envejecimiento acelerado (2 días a 40 °C/75% RH) y se volvieron a analizar por XRPD e imágenes digitales.

T l 1 : l i n m r r l x rim n i i n n i i lv n

T l 14: R l n i i n x rim n l r l x rim n i i n ni i lv n

6.1.2.7 Experimento de conversión de suspensión:

Los experimentos se llevaron a cabo añadiendo alrededor de 30 mg de la forma 1 del compuesto 1 a 500 pL de un disolvente de prueba. La mezcla resultante se agitó durante al menos 24 horas a 25 °C. Al alcanzar el equilibrio, se eliminó la solución de sobrenadante saturada. El sólido resultante del equilibrio se filtró y se secó al aire antes del análisis.

Se realizó un total de diez experimentos de suspensión con la forma 1 del compuesto 1 con diez disolventes a temperatura ambiente durante dos semanas (véase la tabla 15). Al final del tiempo de suspensión, los sólidos se separaron de las soluciones mediante centrifugación, se recogieron en húmedo y se analizaron mediante XRPD e imágenes digitales. A continuación, los sólidos se expusieron a condiciones de envejecimiento acelerado (2 días a 40 °C/75% RH), seguido de un nuevo análisis de XRPD.

Tabla 15: Condiciones experimentales de los experimentos con lodo

6.1.2.8 Experimentos evaporativos

Los 15 experimentos evaporativos se realizaron disolviendo la forma 1 del compuesto 1 en 15 mezclas de disolventes diferentes en la Tabla 16. El material de partida, forma 1 del compuesto 1, se añadió al disolvente y si el material de partida no se disolvía completamente en el disolvente, las mezclas se filtraban y a continuación las soluciones transparentes se evaporaban. Los disolventes se evaporaron lentamente al vacío (200 mbares o 5 mbares) hasta sequedad para producir un sólido. El sólido se analizó por XRPD e imágenes digitales. A continuación, el sólido se expuso a condiciones de envejecimiento acelerado (2 días a 40 °C/75% RH), seguido de un nuevo análisis de XRPD e imágenes digitales.

Tabla 16: Condiciones experimentales de los experimentos evaporativos

6.1.2.9 Difusión de vapor en soluciones:

Para los 15 experimentos de difusión de vapor en solución, se expusieron soluciones saturadas de la forma 1 del compuesto 1 a vapores de disolvente a temperatura ambiente durante dos semanas. Se prepararon soluciones madre en cada disolvente. Estas soluciones se saturaron con la forma 1 del compuesto 1 y se equilibraron durante 24 h antes de filtrar en un juego de viales de 8 ml. Estos viales se dejaron abiertos y se situaron en viales cerrados de 40 ml que contenían 2 ml de antidisolvente (véase la tabla 17). Después de dos semanas, se comprobó la formación de sólidos en las muestras. Cuando se formó el sólido, las muestras sólidas se analizaron en húmedo mediante XRPD e imágenes digitales. Si no ocurría precipitación, las muestras se situaban al vacío y las muestras sólidas resultantes se analizaban mediante XRPD e imágenes digitales. A continuación, todas las muestras sólidas se expusieron a condiciones de envejecimiento acelerado (2 días a 40 °C/75% RH), seguido de un nuevo análisis de XRPD e imágenes digitales.

Tabla 17: Condiciones experimentales de los experimentos de difusión de vapor en solución

6.1.2.10 Difusión de vapor sobre sólidos

Para los 15 experimentos de difusión de vapor sobre sólidos, se preparó el compuesto amorfo 1 moliendo el compuesto cristalino 1 durante dos horas. El material amorfo se transfirió a viales de 1,8 ml, que se dejaron abiertos y se situó en viales cerrados de 40 ml que contenían 2 ml de disolvente (véase la tabla 18). El material se expuso a vapores de disolvente a temperatura ambiente durante dos semanas. Después de ese tiempo, los experimentos se recogieron y analizaron por XRPD e imágenes digitales. A continuación, todos los sólidos se expusieron a condiciones de envejecimiento acelerado (40 °C y 75 % de RH) durante dos días, seguido de un nuevo análisis de XRPD e imágenes digitales.

Tabla 18: Condiciones experimentales de los experimentos de difusión de vapor en sólidos

6.1.2.11 Experimentos de termociclado

Se preparó un total de 15 suspensiones del compuesto 1 en disolventes a temperatura ambiente (véase la tabla 19). Las mezclas se situaron en el Crystal Breeder para someterse al perfil de temperatura de la siguiente manera: a) se calentaron a una velocidad de calentamiento de 5 °C/h hasta alcanzar los 40 °C; b) se enfriaron a una velocidad de enfriamiento de 5 °C/h hasta alcanzar los 5 °C; c) se mantuvieron a 5 °C durante 30 min; d) se repitió el ciclo 8 veces; y e) se agitó a 300 rpm durante el perfil de temperatura.

Después de completar el programa de ciclos, los sólidos se separaron de los líquidos y se analizaron húmedos y secos mediante XRPD e imágenes digitales. Todos los sólidos a continuación se expusieron a condiciones de envejecimiento acelerado (2 días a 40 °C/75% RH), seguido de un nuevo análisis de XRPD e imágenes digitales.

Tabla 19: condiciones experimentales de los experimentos de termociclado

6.1.2.12 Experimentos de reflujo

En los 15 experimentos de reflujo (véase la tabla 21), el material de partida, la forma 1 del compuesto 1, se mezcló con disolventes seleccionados en viales de 1,8 mL para producir suspensiones. A continuación, las suspensiones se mantuvieron a temperatura constante (ligeramente por debajo del punto de ebullición correspondiente del disolvente elegido) durante una semana y después a 5 °C durante dos días (véase la tabla 20).

Tabla 20: perfil de temperatura (Tperfil) aplicado a los experimentos de reflujo

Después del perfil de temperatura, los sólidos se analizaron en húmedo mediante XRPD e imágenes digitales. A continuación, todos los sólidos se expusieron a condiciones de envejecimiento acelerado (2 días a 40 °C/75% RH), seguido de un nuevo análisis de XRPD e imágenes digitales.

Tabla 21: condiciones experimentales de los experimentos de refluo

6.1.2.13 Experimentos de molienda

En diez experimentos de molienda (véase la tabla 22), se molieron alrededor de 30 mg de forma 1 del compuesto 1 en viales de molienda de metal cargados con dos bolas de molienda de metal. A continuación, se agregaron 10 pl de disolvente. Las muestras se molieron durante 1 hora con una frecuencia de 30 Hz.

Los sólidos obtenidos molidos se recogieron y analizaron mediante XRPD e imágenes digitales. A continuación, los sólidos se expusieron a condiciones de envejecimiento acelerado (40 °C/75 % de RH) durante dos días, seguido de un nuevo análisis de XRPD e imágenes digitales.

Tabla 22: condiciones experimentales de los experimentos de molienda

En esta solicitud, se proporcionan cinco formas cristalinas identificadas por cribado de polímeros. Se encontró que la forma 1 era una forma cristalina anhidra estable que funde a aproximadamente 268,9 °C. La forma 2, una forma monosolvatada de 1,2-etanodiol del compuesto 1, se preparó al menos cuando se usó 1,2-etanodiol como disolvente en un experimento de conversión de suspensión. La forma 3, una forma hemisolvatada de 2,2,2-trifluorotolueno del compuesto 1, se preparó a partir de al menos un experimento de evaporación en TFE/agua (50:50). La forma 4, una forma solvatada en DMSO de 0,8 equivalentes molares del compuesto 1, se preparó al menos a partir de cristalización antidisolvente utilizando DMSO como disolvente y agua como antidisolvente. La forma 5, una forma dihidratada del compuesto 1, se preparó en experimentos de filtración en caliente al menos cuando se usó agua como parte del disolvente de cristalización. En la Tabla 23, se presenta un resumen de las condiciones experimentales en las que se produjeron las nuevas formas sólidas. En la Tabla 24, se presenta un resumen de los datos físicos de las formas sólidas.

Tabla 23. Resumen de las condiciones experimentales de las formas sólidas

Tabla 24. Caracterización física de formas sólidas del compuesto 1

6.1.2.14 Forma 1 (descrita como referencia)

El patrón de XRPD, hábito de cristal, TGA, SDTA, TGA-MS, HPLC y MS de la forma 1 del compuesto 1 se muestra en las Figuras 2-6.

La figura 2 proporciona un patrón de XRPD de la forma 1 del compuesto 1. A continuación, se proporciona una lista de picos de difracción de rayos X para la forma 2 del compuesto 1 en la tabla 25.

Tabla 25. Picos de difracción de ra os X para la forma 1 del compuesto 1

La figura 3 es una imagen digital de la forma 1 del compuesto 1.

Las figuras 4 y 5 proporcionan señal de TGA/SDTA y datos TGA-MS, respectivamente, de la forma 1.

El termograma de TGA de la forma 1 en la FIG.4 no muestra ninguna pérdida de masa significativa cuando se calienta de 25 °C a 300 °C. Los datos SDTA de la forma 1 en la figura 4 muestran un episodio de fusión a 268,9 °C, correspondientes al punto de fusión de la forma 1 del compuesto 1.

El termograma TGA de la forma 1 en la FIG. 5 comprende una pérdida de masa total de alrededor del 0,44 % de la masa total de la muestra entre alrededor de 30 °C y alrededor de 250 °C cuando se calienta desde alrededor de 25 °C hasta alrededor de 300 °C. Por lo tanto, la forma 1 pierde alrededor del 0,44 % de su masa total cuando se calienta desde la temperatura ambiente hasta alrededor de los 300 °C. Estas observaciones sugieren que la forma 1 es un material cristalino anhidro.

La figura.6 proporciona datos de HPLC y MS de la forma 1. El tiempo de retención máximo es de 4,9 minutos e indica que la pureza de la muestra es del 99,90 % (% de área).

6.1.2.15 Forma 2

El patrón de XRPD, hábito de cristal, TGA, SDTA, TGA-MS, HPLC y MS de la forma 2 del compuesto 1 se muestra en las figuras 7-11. La forma 2 se preparó en experimentos de conversión de suspensión cuando se usó 1,2-etanodiol como disolvente. La forma 2 parece estable en condiciones de envejecimiento acelerado (2 días a 40 °C/75% de RH).

La figura.7 proporciona una superposición de patrones de XRPD (de abajo hacia arriba) de: material de partida (forma 1 del compuesto 1), forma 2 obtenida del experimento de conversión de suspensión en 1,2 etanodiol y forma 2 después de la exposición a condiciones de envejecimiento acelerado (AAC). A continuación, se proporciona una lista de picos de difracción de rayos X para la forma 2 del compuesto 1 en la tabla 26.

Tabla 26. Picos de difracción de rayos X para la forma 2 del compuesto 1

La figura. 8A es una imagen digital de la forma 2 del compuesto 1. La figura 8B es una imagen digital de la forma 2 del compuesto 1 después de la exposición a condiciones de envejecimiento acelerado.

Las figuras 9 y 10 proporcionan señal de TGA/SDTA señal y datos de TGA-MS, respectivamente, de la forma 2 obtenidos de un experimento de conversión de suspensión en 1,2-etanodiol.

El termograma de TGA de la forma 2 en la figura 9 muestra una pérdida de masa correspondiente a un amplio episodio endotérmico observado en la señal SDTA entre 95 y 176 °C con un máximo a aproximadamente 137 °C, que puede ser la desolvatación de la forma 2 del compuesto 1. Después de la desolvatación, los datos de SDTA de la forma 2 en la figura 9 muestran un episodio de fusión a 264 °C, correspondiente al punto de fusión de la forma 1 del compuesto 1.

El termograma de TGA de la forma 2 en la figura 10 comprende una pérdida de masa total de alrededor del 15,5 % de la masa total de la muestra entre aproximadamente 95 °C y aproximadamente 175 °C cuando se calienta desde aproximadamente 25 °C hasta aproximadamente 300 °C. Por lo tanto, la forma 2 pierde alrededor del 15,5 % de su masa total cuando se calienta desde la temperatura ambiente hasta alrededor de los 300 °C. Los datos térmicos indican que la forma 2 contiene 1 equivalente molar de solvente en la rede de cristal correspondiente a aproximadamente 1 mol de 1,2-etanodiol por mol del compuesto 1. El contenido teórico de 1,2-etanodiol de monosolvato de 1,2-etanodiol del compuesto 1 es 15,6 % en peso, lo que coincide con la pérdida de peso de TGA observada. Estas observaciones sugieren que la forma 2 es un monosolvato de 1,2-etanodiol del compuesto 1.

La figura. 11 proporciona datos de HPLC y MS de la forma 2 obtenidos del experimento de conversión de suspensión en 1,2-etanodiol. El tiempo de retención máximo es de 4,8 minutos e indica que la pureza de la muestra es del 100 % (% de área).

6.1.2.16 Forma 3 (descrita como referencia)

El patrón de XRPD, hábito de cristal, TGA, SDTA, TGA-MS, HPLC y MS de la forma 3 del compuesto 1 se muestra en las figuras 12-16. La forma 3 se produjo en una variedad de disolventes de cristalización, incluidos: 2,2,2-trifluoroetanol (TFE) combinado con agua o ciclohexano, cloroformo y la mezcla de disolventes de isopropanol y acetona. La mayoría de las muestras de la forma 3 mostraron un color amarillento. Las muestras utilizadas para análisis posteriores se prepararon en el experimento de evaporación en TFE/agua(50:50).

Figura 12 proporciona una superposición de patrones de XRPD (de abajo hacia arriba) de: material de partida (forma 1 del compuesto 1), forma 3 obtenida del experimento de evaporación en TFE/agua (50:50) y forma 3 después de la exposición a condiciones de envejecimiento acelerado (AAC: 2 días a 40 °C/75% de RH). A continuación, se proporciona una lista de picos de difracción de rayos X para la forma 3 del compuesto 1 en la tabla 27.

a a . cos e racc n e rayos para a orma e compuesto

La figura 13A es una imagen digital de la forma 3 del compuesto 1. La figura 13B es una imagen digital de la forma 3 del compuesto 1 después de la exposición a condiciones de envejecimiento acelerado.

Las figuras. 14 y 15 proporcionan señal de TGA/SDTA y datos de TGA-MS, respectivamente, de la forma 3 obtenidos de un experimento de evaporación en TFE/agua (50:50).

El termograma TGA de la forma 3 en la figura 14 muestra una pérdida de masa correspondiente a un amplio episodio endotérmico observado en la señal de SDTA entre 110 °C y 175 °C con un máximo a alrededor de 149 °C, que puede ser la desolvatación de la forma 3. Después de la desolvatación, los datos de SDTA de forma 3 en la figura 14 muestra un episodio de fusión a 254 °C, correspondiente al punto de fusión del material de partida, forma 1 del compuesto 1. La diferencia de temperatura de fusión de la forma 1 anhidra (Tpico de 264 °C) y después de la desolvatación de la forma 3 (Tpico de 254 °C) puede atribuirse a la degradación parcial observada en el análisis de HPLC. Se determinó que la pureza química de la muestra de forma 3 por HPLC en la figura 16 era de 91.8%.

El termograma de TGA de la forma 3 en la figura 15 comprende una pérdida de masa total de alrededor del 12,8 % de la masa total de la muestra entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 190 °C cuando se calienta desde aproximadamente 25 °C hasta aproximadamente 300 °C. Por lo tanto, la forma 3 pierde alrededor del 12,8 % de su masa total cuando se calienta desde la temperatura ambiente hasta alrededor de los 300 °C. Los datos térmicos indican que la forma 3 contiene 0,5 equivalentes molares de disolvente en la red de cristal correspondiente a aproximadamente 0,5 mol de 2,2,2-trifluoroetanol por mol del compuesto 1. El contenido teórico de 2,2,2-trifluoroetanol de un hemisolvato de 2,2,2-trifluoroetanol del compuesto 1 es 11,5 % en peso, lo que coincide con la pérdida de peso de TGA observada. Estas observaciones sugieren que la forma 3 es un hemisolvato de 2,2,2-trifluoroetanol del compuesto 1.

La figura. 16 proporciona datos de HPLC y MS de la forma 3 obtenidos de un experimento evaporativo en TFE/agua (50:50). El tiempo de retención máximo es de 4,8 minutos con una pureza de muestra del 91,8 % (% de área).

6.1.2.17 Forma 4 (descrita como referencia)

El patrón de XRPD, hábito de cristal, TGA, SDTA, TGA-MS, HPLC y MS de la forma 4 del compuesto 1 se muestra en las figuras 17-21. La forma 4 se preparó mediante cristalización antidisolvente con DMSO como disolvente y agua como antidisolvente. La forma 4 es físicamente inestable y se contrapone a la forma 1 o mezclas de las formas 1 y 4 tras la exposición a condiciones de envejecimiento acelerado. Lo más probable es que después de condiciones de estabilidad a largo plazo, pueda producirse una conversión completa a la forma 1.

La figura. 17 proporciona una superposición de patrones de XRPD (de abajo hacia arriba) de: material de partida, forma 1 de compuesto 1; forma 4 como sólido húmedo obtenido de un experimento antidisolvente utilizando DMSO como disolvente y agua como antidisolvente; forma 4 como sólido seco obtenido de un experimento antidisolvente utilizando DMSO como disolvente y agua como antidisolvente; forma amorfa del compuesto 1 como sólido húmedo de un experimento antidisolvente utilizando DMSO como disolvente y agua como antidisolvente después de la exposición a condiciones de envejecimiento acelerado (AAC: 2 días a 40 °C/75% de RH); mezcla de las formas 1 y 4 como sólido seco obtenido tras exposición a condiciones de envejecimiento acelerado (AAC). A continuación, se proporciona una lista de picos de difracción de rayos X para la forma 4 del compuesto 1 en la tabla 28.

Tabla 28. Picos de difracción de ra os X para la forma 4 del compuesto 1

La figura. 18A es una imagen digital de la forma 4 del compuesto 1 como sólido húmedo obtenido de un experimento antidisolvente usando DMSO como disolvente y agua como antidisolvente. La figura. 18B es una imagen digital de la forma 4 del compuesto 1 como sólido seco obtenido de un experimento antidisolvente usando DMSO como disolvente y agua como antidisolvente.

Las figuras 19 y 20 proporcionanseñal de TGA/SDTA y datos de TGA-MS, respectivamente, de la forma 4 obtenidos de un experimento antidisolvente utilizando DMSO como disolvente y agua como antidisolvente.

El termograma de TGA de la forma 4 en la figura 19 muestra una pérdida de masa correspondiente a un episodio endotérmico amplio observado en la señal de SDTA entre 100 y 175 °C con un máximo a alrededor de 140 °C, que puede ser la desolvatación de la forma 4. Después de la desolvatación, el SDTA muestra un episodio de fusión a 258 °C, correspondiente al punto de fusión de la forma 1 del compuesto 1. La diferencia de temperatura entre la fusión de la forma anhidra 1 (Tpico 264 °C) y la fusión después de la desolvatación de la forma 4 (Tpico 258 °C) puede atribuirse a la degradación parcial observaba en el análisis de HPLC. Se determinó que la pureza química de la muestra de forma 4 por HPLC en la figura 21 era de 93.6%.

El termograma de TGA de la forma 4 en la figura 20 comprende una pérdida de masa total de alrededor del 16,4 % de la masa total de la muestra entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 180 °C cuando se calienta desde aproximadamente 25 °C hasta aproximadamente 300 °C. Por lo tanto, la forma 4 pierde alrededor del 16,4 % de su masa total cuando se calienta desde la temperatura ambiente hasta alrededor de los 300 °C. Los datos térmicos indican que la forma 4 contiene 0,8 equivalentes molares de disolvente en la red de cristal correspondiente a aproximadamente 0,8 moles de dimetilsufóxido por mol del compuesto 1. El contenido teórico de dimetilsulfóxido de 0,8 equivalentes molares de solvato de dimetilsulfóxido del compuesto 1 es 18,9 % en peso, lo que coincide con la pérdida de peso de TGA observada. Estas observaciones sugieren que la forma 4 es un solvato de dimetilsulfóxido del compuesto 1.

La figura. 21 proporciona datos de HPLC y MS de la forma 4 obtenidos de un experimento antidisolvente utilizando DMSO como disolvente y agua como antidisolvente. El tiempo de retención máximo es de 4,8 minutos con una pureza de muestra del 93,6 % (% de área).

6.1.2.18 Forma 5 (descrita como referencia)

El patrón de XRPD, hábito de cristal, TGA, SDTA, TGA-MS, HPLC y MS de la forma 5 del compuesto 1 se muestra en las figuras 22-26. La forma 5 se preparó en experimentos de filtración en caliente en THF/agua (50:50). La forma 5 parece estable durante al menos dos días en condiciones de envejecimiento acelerado.

La figura. 22 proporciona una superposición de patrones de XRPD (de abajo hacia arriba) de: material de partida, forma 1 del compuesto 1; forma 5 del compuesto 1; y forma 5 del compuesto 1 después de la exposición a condiciones de envejecimiento acelerado (AAC: 2 días a 40 °C/75% de RH). A continuación, se proporciona una lista de picos de difracción de rayos X para la forma 5 del compuesto 1 en la tabla 29.

Tabla 29. Picos de difracción de ra os X para la forma 5 del compuesto 1

La figura 23A es una imagen digital de la forma 5 del compuesto 1. La figura 23B es una imagen digital de la forma 5 del compuesto 1 después de la exposición a condiciones de envejecimiento acelerado.

Las figuras 24 y 25 proporcionan señal de TGA/SDTA y datos de TGA-MS, respectivamente, de la forma 5 obtenidos de un experimento de filtración en caliente en THF/agua (50:50).

El termograma TGA de la forma 5 en la figura 24 muestra una pérdida de masa correspondiente a un episodio endotérmico amplio observado en la señal SDTA en Tpico de 80 °C que probablemente esté relacionado con el procedimiento de deshidratación, seguido de recristalización a 181 °C y fusión de la forma 1 a 251 °C. La gran diferencia de la temperatura de fusión de la forma 1 en esta solicitud en comparación con la de la forma 1 del material de partida (264 °C) se puede atribuir a la historia diferente de los dos sólidos. Debe tenerse presente que la forma 5 se produjo solo cuando se utilizó agua mezclada con otros disolventes, por ejemplo, THF, 1,4-dioxano, metanol y etanol. El experimento de suspensión en agua durante dos semanas a temperatura ambiente produjo el material de partida anhidro, la forma 1. Esta observación podría explicarse por el hecho de que la forma 1 del compuesto 1 es prácticamente insoluble en agua. Se necesita algo de disolución del material de partida para producir la forma 5 dihidratada, que es proporcionada por el disolvente orgánico (THF, 1,4-dioxano, metanol o etanol), seguida de la precipitación de la forma 5. Se determinó que la pureza química de la muestra de la forma 5 por HPLC en la figura 26 era de 90,1%.

El termograma de TGA de la forma 5 en la figura 25 comprende una pérdida de masa total de alrededor del 9,4 % de la masa total de la muestra entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 240 °C cuando se calienta desde aproximadamente 25 °C hasta aproximadamente 300 °C. Por lo tanto, la forma 5 pierde alrededor del 9,4 % de su masa total cuando se calienta desde la temperatura ambiente hasta alrededor de los 300 °C. Los datos térmicos indican que la forma 5 contiene 2 equivalentes molares de disolvente en la red de cristal correspondiente a aproximadamente 2 moles de agua por mol del compuesto 1. El contenido teórico de agua de un dihidrato del compuesto 1 es 10,2 % en peso, lo que coincide con la pérdida de peso de TGA observada. Estas observaciones sugieren que la forma 5 es una forma dihidratada del compuesto 1.

La figura 26 proporciona datos de HPLC y MS de la forma 5 como sólido obtenido de un experimento de filtración en caliente en THF/agua (50:50). El tiempo de retención máximo es de 4,8 minutos con una pureza de muestra del 89,9 % (% de área).

6.1.2.19 Forma amorfa (descrita como referencia)

La DSC, el patrón de XRPD, el espectro Raman, la NMR, la HPLC y la MS del compuesto amorfo 1 se muestran en las figuras 27-32.

El compuesto amorfo 1 se preparó 1) equilibrando la temperatura de una muestra de la forma 1 a 25 °C; 2) calentando la muestra a 275 °C a razón de 10 °C/min; 3) manteniendo la muestra isotérmicamente durante 5 minutos; 4) enfriando la muestra a -10 °C a razón de 30 °C/min; 5) calentando la muestra a 150 °C a razón de 10 °C/min; y 6) recogiendo los sólidos restantes.

El análisis térmico por calorimetría diferencial de barrido del compuesto amorfo 1 en la figura 27 muestra que la temperatura de transición vítrea (Tg) del compuesto amorfo 1 es de 120 °C.

La figura 28 proporciona un patrón de XRPD del compuesto amorfo 1.

La figura 30 proporciona un espectro de resonancia magnética nuclear del compuesto amorfo 1.

La figura. 31 proporciona datos de HPLC y MS del compuesto amorfo 1.

El termograma DSC del compuesto amorfo 1 en la figura 32 muestra un episodio endotérmico amplio entre 160 y 200 °C con un máximo en alrededor de 188,1 °C

6.2 EJEMPLOS BIOLÓGICOS

6.2.1 Ensayos bioquímicos

Ensayo de HTR-FRET para TOR. El siguiente es un ejemplo de un ensayo que puede usarse para determinar la actividad inhibidora de la cinasa TOR de las formas sólidas del compuesto 1. Una forma sólida del compuesto 1 se disuelve en DMSO y se prepara como soluciones 10 mM y se diluyen apropiadamente para los experimentos. Los reactivos se prepararon de la siguiente manera:

"Tampón TOR simple" (usado para diluir la fracción TOR alta en glicerol): Tris 10 mM pH 7,4, NaCl 100 mM, Tween-20 al 0,1 %, DTT 1 mM. La enzima TOR recombinante de Invitrogen (cat. n.° PV4753) se diluyó en este tampón hasta una concentración de ensayo de 0,200 pg/mL.

Solución de ATP/sustrato: ATP 0,075 mM, MnCb12,5 mM, Hepes 50 mM, pH 7,4, p-GOP 50 mM, Microcistina LR 250 nM, EDTA 0,25 mM, DTT 5 mM y 3,5 pg/mL de GST-p70S6.

Solución de reactivo de detección: HEPES 50 mM, pH 7,4, Triton X-100 al 0,01 %, BSA al 0,01 %, EDTA 0,1 mM, Cy5-aGST de Amersham 12,7 pg/mL (n.° de cat. PA92002V), a-fosfo p70S6 (Thr389) (Monoclonal de ratón de señalización celular n.° 9206L) 9 ng/mL, a-ratón Lance Eu 627 ng/mL (Perkin Elmer n.° cat. AD0077).

A 20 pL de tampón TOR simple se añaden 0,5 pL de compuesto de prueba en DMSO. Para iniciar la reacción, se añadieron 5 pl de solución de ATP/sustrato a 20 pL de la solución tamponada de TOR simple (control) y a la solución de compuesto preparada anteriormente. El ensayo se detuvo después de 60 minutos añadiendo 5 pL de una solución de EDTA 60 mM; después se añadieron 10 pL de solución de reactivo de detección y la mezcla se dejó reposar durante al menos 2 horas antes de la lectura en un lector de microplacas Perkin-Elmer Envision ajustado para detectar TR-FRET en LANCE Eu (excitación a 320 nm y emisión a 495/520 nm).

Ensayo de ADN-PK. El ensayo de ADN-PK se lleva a cabo usando los procedimientos suministrados en el kit de ensayo Promega ADN-PK (n.° de cat. V7870). La enzima ADN-PK puede adquirirse de Promega (Promega n.° de cat. V5811).

6.3 EJEMPLOS DE FORMULACIÓN

Se prepararon y probaron ciertas formulaciones que comprenden el compuesto 1 para una serie de propiedades físicas y químicas. Se realizaron modificaciones y a continuación también se analizaron las formulaciones posteriores, hasta que se encontraron formulaciones con propiedades físicas y químicas deseables. El siguiente ejemplo describe estas formulaciones y sus pruebas.

Estudio 1: un estudio 23-1 que evalúa evaluar el efecto de los diluyentes, el desintegrante y la carga del fármaco sobre las propiedades físicas y la estabilidad química de un comprimido. Los ejemplos de las composiciones de la formulación se muestran en la tabla 30. El desarrollo inicial del comprimido se llevó a cabo en luz UV ambiente normal.

Tabla 30: composición de formulación ilustrativa de varias formulaciones de comprimidos

Estudio 2: se realizó un estudio para evaluar el efecto del antioxidante (por ejemplo, hidroxitolueno butilado, BHT) y agente quelante (por ejemplo, edentado disódico, Na2-EDTA) sobre la estabilidad de las formas sólidas del compuesto 1 en el producto formulado. Se evaluó el impacto de la forma de dosificación (comprimido frente a cápsula) sobre la estabilidad de las formas sólidas del compuesto 1.

Las ejemplos de la formulación se muestran en la tabla 31. Todos los procedimientos se llevaron a cabo en la oscuridad.

Tabla 31: composición de formulación ilustrativa

Estudio 3: se puede realizar un estudio adicional para estudiar la influencia del recubrimiento y el desecante sobre la estabilidad de los comprimidos del compuesto 1. Todos los procedimientos pueden llevarse a cabo bajo luz amarilla para impedir cualquier exposición a la luz UV en las formulaciones del compuesto 1.

Una composición de formulación ejemplar se proporciona en la tabla 32.

Tabla 32: composición de formulación ilustrativa de comprimido

Tabla 33: eem los de formulaciones de com rimidos

Preparación de los comprimidos: Las mezclas según la tabla 34 a la tabla 39 se prepararon de la siguiente manera. Se pesó y añadió celulosa microcristalina a un frasco de vidrio de lados rectos de color ámbar. Se cerró la tapa y se agitó el frasco para recubrir el interior del frasco. Se añadió el principio activo (forma sólida del compuesto 1) y se mezcló durante 10 minutos a 46 rpm utilizando un mezclador Turbula. La mezcla se pasó a través de un tamiz de malla 25 y se mezcló nuevamente durante 10 minutos a 46 rpm utilizando un mezclador Turbula. La combinación resultante se pasó a través de un tamiz de malla 35. Se añadieron los excipientes restantes, excepto el lubricante (estearato de magnesio). La mezcla resultante se mezcla durante 10 minutos a 46 rpm utilizando un mezclador Turbula. Se añaden 6 gramos de la mezcla resultante a un frasco de vidrio color ámbar. Se añade lubricante y se mezcla durante 1 minuto y 35 segundos a 46 rpm utilizando un mezclador Turbula. Para formulaciones de comprimidos de baja concentración, se prepararon comprimidos de 140 mg utilizando un troquel de 7,14 mm y una matriz. Para formulaciones de comprimidos de alta concentración, se prepararon comprimidos de 400 mg utilizando un troquel de 10,3 mm y una matriz.

T l 4: F rm l i n il r iv n.° 1 m rimi n nr i n

Tabla 35: Formulación ilustrativa n.° 2 de comprimidos de baa concentración

Tabla 36: Formulación ilustrativa de comprimidos de baa concentración n.° 3

Tabla 37: Formulación ilustrativa n.° 1 de comprimidos de alta concentración

Tabla 38: Formulación ilustrativa n.° 2 de comprimidos de alta resistencia

Tabla 39: Formulación ilustrativa n.° 3 de comprimidos de alta resistencia

Las formulaciones anteriores se sometieron a un estudio de estabilidad de 6 semanas.

El alcance de las realizaciones descritas en esta solicitud no está limitado por las realizaciones específicas descritas en los ejemplos, las cuales pretenden ser ilustraciones de unos pocos aspectos de las realizaciones descritas, y cualquier realización que sea funcionalmente equivalente se encuentra abarcada por la presente descripción. De hecho, diversas modificaciones de las realizaciones descritas en esta solicitud son adicionales a las mostradas y descritas en esta solicitud, y resultarán evidentes para los expertos en la técnica y se pretende que entren dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (9)

REIVINDICACIONES

1. Una forma de cristal que comprende el compuesto de fórmula (I), o un tautómero del mismo:

que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en: 6,18, 21,74 y 26,7 ±0,2 °20; donde la forma de cristal comprende 1 equivalente molar de 1,2-etanodiol.

2. La forma de cristal de la reivindicación 1, donde dicho patrón de difracción de rayos X en polvo comprende además picos en 12,34, 22,5 y 23,42 ± 0,2 °20.

3. La forma de cristal de la reivindicación 1 o 2 que tiene un termograma de análisis termogravimétrico que comprende una pérdida de masa total de 15,5% ±5% de la masa total de la forma de cristal, cuando se calienta desde 25 °C ± 5% hasta 300 °C ± 5%.

4. La forma de cristal de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que tiene un termograma de análisis térmico diferencial único que comprende una endotermia entre 90 °C ± 5% y 185 °C ± 5% con un máximo a 140 °C ± 5%, cuando se calienta desde 25 °C ± 5% hasta 300 °C ± 5%.

5. La forma de cristal de la reivindicación 4, donde dicho termograma de análisis térmico diferencial único comprende además una endotermia entre 240 °C ± 5% y 285 °C ± 5% con un máximo a 264 °C ± 5%.

6. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que es al menos 90% pura.

7. La forma de cristal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso como un medicamento.

8. La forma de cristal de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para usar en un procedimiento para tratar o impedir el cáncer, una afección inflamatoria, una afección inmunitaria, una enfermedad neurodegenerativa, diabetes, obesidad, un trastorno neurológico, una enfermedad relacionada con la edad, o una afección cardiovascular.

9. La forma de cristal para su uso de la reivindicación 8,

(a) donde se logra un Criterio de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST 1.1) de respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable en un sujeto; o

(b) donde se cumplen los Criterios del taller internacional (IWC) para el linfoma no Hodgkin, los Criterios internacionales de respuesta uniforme (IURC) para el mieloma múltiple, el Estado de desempeño del grupo de oncología cooperativo del este (ECOG) o se mejora una Evaluación de respuestas para el grupo de trabajo de neurooncología (RANO) para glioblastoma multiforme.