ES2883938T3 - Inhibidores de molécula pequeña de lactato deshidrogenasa y métodos de utilización de los mismos - Google Patents

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Ajit Jadhav
Ganesha Rai Bantukallu
Kyle Ryan Brimacombe
Bryan T Mott
Shyh Ming Yang
Daniel Jason Urban
Xin Hu
Anton Simeonov
Jennifer L Kouznetsova
Alex Gregory Waterson
Gary Allen Sulikowski
Kwangho Kim
Plamen Christov
Somnath Jana
Victor M Darley-Usmar
Leonard M Neckers
William J Moore
Chi V Dang
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Abstract

Compuesto of formula (Ia): **(Ver fórmula)** en la que: Y1, Y2, Y3, Y4 y Y5 son, cada uno independientemente, CH o N, R1 se selecciona independientemente de entre halo, -C(O)R4, -CH2OH, -C(O)NHCN, - C(O)NHSO2H, - C(S)R4, -CO2R4, -C(O)NR5R6, -(hidrocarbilo C1-C8), -C(O)NHOH, -C(O)OCR5R6OC(O)OR4, -P(O)(OH)2, - B(OR13)(OR14), -SO2(OH), -C(O)NHS(O)2Me, -SO2NRSR6, -(hidrocarbil C0-C4)(heterociclo monocíclico o bicíclico que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, O y S), y - C(O)O-(hidrocarbilo C0-C4)(heterociclo monocíclico o bicíclico que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, O y S), en cada uno de los cuales R1 excepto halo, - P(O)(OH)2 y -SO2(OH), está sustituido o no sustituido, R2 se selecciona independientemente de entre hidroxilo, halo, -CN, -NO2, hidrocarbilo C1-C8, - O(hidrocarbilo C1-C8), -(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8, -O(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8, - (hidrocarbil C0-C4)cicloalquenilo C3-C8, -O(hidrocarbil C0-C4)cicloalquenilo C3-C8, - O(hidrocarbil C0- C4)arilo C6-C12, -(hidrocarbil C0-C4)arilo C6-C12, -O(hidrocarbil C0-C4)(heterociclo monocíclico y bicíclico que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, O y S), - (hidrocarbil C0- C4)(heterociclo monocíclico y bicíclico que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, O y S), -C(O)R4 , -CO2R4, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R4, -(CH2)qNR5(SO2)R4, - (CH2)qNR5C(O)R4, -(CH2)qNR7C(O)NR5R6, -(CH2)qNR5R6, -(CH2)qSO2NR5R6, -(CH2)qSO2R4, en cada uno de los cuales hidrocarbilo C1-Cs, -O(hidrocarbilo C1-C8), -(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8, - O(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8, -(hidrocarbil C0-C4)cicloalquenilo C3-C8, -O(hidrocarbil C0- C4)cicloalquenilo C3-C8, -O(hidrocarbil C0-C4)arilo C6-C12, -(hidrocarbil C0-C4)arilo C6-C12, -O(hidrocarbil C0-C4)(heterociclo monocíclico y bicíclico que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, O y S), -(hidrocarbil C0-C4)(heterociclo monocíclico y bicíclico que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, O y S) está sustituido o no sustituido, R3 se selecciona independientemente de entre hidroxilo, halo, -CN, -NO2, -SF5, hidrocarbilo C1-C8, - O(hidrocarbilo C1-C8), -(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8, -O(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8, - (hidrocarbil C0-C4)cicloalquenilo C3-C8, -O(hidrocarbil C0-C4)cicloalquenilo C3-C8, -O(hidrocarbil C0- C4)arilo C6-C12, -(hidrocarbil C0-C4)arilo C6-C12, -O(hidrocarbil C0-C4)(heterociclo monocíclico o bicíclico que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, O y S), -(hidrocarbil C0- C4)heterociclo monocíclico o bicíclico que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, O y S), -C(O)R4, -CO2R4, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R4, -(CH2)qNR5(SO2)R4, - (CH2)qNR5C(O)R4, -(CH2)qNR7C(O)NR5R6, -(CH2)qNR5R6, -(CH2)qSO2NR5R6, -(CH2)qSO2R4, en cada uno de los cuales hidrocarbilo C1-C8, -O(hidrocarbilo C1-C8), -(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8, - O(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8, -(hidrocarbil C0-C4)cicloalquenilo C3-C8, -O(hidrocarbil C0- C4)cicloalquenilo C3-C8, -O(hidrocarbil C0-C4)arilo C6-C12, -(hidrocarbil C0-C4)arilo C6-C12, -O(hidrocarbil C0-C4)(heterociclo monocíclico o bicíclico que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, O y S), -(hidrocarbilo C0-C4)(heterociclo monocíclico o bicíclico que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, O y S) está sustituido o no sustituido, o dos fracciones R3 y el grupo fenilo al que se encuentran unidos forman un grupo naftilo o su análogo heterocíclico que está sustituido opcionalmente, cada R4, R5, R6, R7, R8 y R9 es igual o diferente y cada uno es hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroarilo C1-C12 o heterocicloalquilo C1-C12, en cada uno de los cuales alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroarilo C1-C12 o heterocicloalquilo C1- C12 está sustituido o no sustituido, R10 es hidrógeno, halo, -CN, -NO2, -CO2R4, -C(O)NR5R6, -NR5(SO2)R4, -NR5C(O)R4, - NR7C(O)NR5R6, - NR5R6, -SO2NRSR6, -SO2R4, hidrocarbilo C1-C8, -O(hidrocarbilo C1-C8), -(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3- C8, -O(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8, -(hidrocarbil C0-C4)cicloalquenilo C3-C8, -O(hidrocarbil C0- C4)cicloalquenilo C3-C8, -O(hidrocarbil C0-C4)arilo C6-C12, -O(hidrocarbil C0-C4)(heterociclo monocíclico o 266 bicíclico que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, O y S), - (hidrocarbilo C0-C4)(heterociclo monocíclico o bicíclico que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, O y S), en cada uno de los cuales R10 excepto hidrógeno, halo, -CN y - NO2 está sustituido o no sustituido, cada R13 y R14 es igual o diferente y cada uno es hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, en los que R13 y R14 se conectan opcionalmente entre sí formando un anillo, X1 es un enlace, -CR8R9-, -NR5-, -CR8NR5-, -NR5CR8-, -NR5C(O)- -O-, -CO-, -SO-, -SO2- o -S-, X2 es -NR5-, -O-, -SO2- o -S-, m, n y q son iguales o diferentes y cada uno es 0, 1, 2, 3, 4 o 5, y p es 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que "sustituido" significa que uno o más hidrógenos cualesquiera en el átomo o grupo indicado se sustituye con un grupo seleccionado de entre un halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo nitro, un grupo alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, un grupo (cicloalquil)alquilo con 4 a 8 átomos de carbono, un alquenilo con uno o más enlaces insaturados, y 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alquinilo con uno o más enlaces insaturados y 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi con uno o más enlaces de oxígeno y 1 a 8 átomos de carbono, un grupo ariloxi y un grupo alquiltio con uno o más enlaces tioéter y 1 a 8 átomos de carbono.

Description

DESC Inhibidores de molécula pequeña de lactato deshidrogen Antecedentes
Los agentes con diana en enzimas que participan en terapéutica atractiva en vista del potencial de reconocimi Aunque el tejido normal típicamente utiliza la glucolisis ú bajo, los tejidos de cáncer se basan fuertemente en la gl de oxígeno. Esta propiedad se conoce como efecto War 2009). La lactato deshidrogenasa (LDH) participa en la et en lactato. La reducción de la velocidad de entrada del incremento concurrente de la producción de lactato result Existen dos subunidades diferentes de LDH: LDHA y L activo y catalizan la conversión de piruvato en lactato. En l deshidrogenasa (LDH5, un tetrámero de subunidades glicolisis) con frecuencia están incrementados, y el gen tumorales pueden entonces metabolizar el lactato com estimulación de la respiración mitocondrial como meca reduzca la capacidad de la célula de metabolizar eficazme y el crecimiento tumoral. De esta manera, los compuesto desarrollo como terapéuticos anticáncer.
Los inhibidores de LDHA se han conocido anteriormente. que bloquea la unión de NADH, con un K para LDHA respectivamente (Doherty et al., J. Clin. Invest. 123(9): 36 1-17, 2013) informan de que determinados deriv metoxiquinolín-4-il) amino)benzoico son potentes inhibido inhibición de LDHA que para la inhibición de LDHB. Sin e los inhibidores es reducida. Se señala que el documento de indol de la lactato deshidrogenasa (LDH).
En vista de lo anteriormente expuesto, sigue existiendo u potencia, selectividad y/o biodisponibilidad mejorados par Descripción resumida
La presente exposición se refiere a compuestos de fórmu CIÓN
y métodos de utilización de los mismos
etabolismo de las células de cáncer ofrecen una ruta to preferente del tejido canceroso sobre el tejido normal. amente en el caso de que el suministro de oxígeno sea olisis aeróbica con independencia del nivel de suministro g (Vander Heiden et al., Science, 324(5930): 1029-1033, a final de la glucolisis, en la que el piruvato es convertido uvato en el ciclo de los ATC (ácidos tricarboxílicos) y el vitales para el crecimiento y supervivencia de los tumores.
, aunque ambas subunidades presentan el mismo sitio pacientes de cáncer, los niveles séricos totales de lactato LDHA, el isoenzima principal de LDH implicado en la LDHA se encuentra regulado positivamente. Las células fuente de energía. La inhibición de LDH resulta en la o compensatorio. Se espera que la inhibición de LDH la glucosa y reduzca la prolfieración de células tumorales ue inhiben la actividad de LDH presentan el potencial de
r ejemplo, el gosipol es un inhibidor no selectivo de LDH la lactato deshidrogenasa B (LDHB) de 1,9 y 1,4 ^M, 3692, 2013). Billiard et al. (Cancer and Metabolism, 1(19): s del ácido 3-carbamoil-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-de LDH y que son 10 a 80 veces más selectivos para la argo, se ha encontrado que la biodisponibilidad in vivo de WO2013/092753A1 da a conocer inhibidores derivados
necesidad de proporcionar nuevos inhibidores de LDH de l tratamiento del cáncer.
(I):
Figure imgf000003_0001
en la que Ar1, R1, U, V, W, X y p son tal como se indica e definido por la fórmula (I) resulta eficaz para inhibir la a deshidrogenasa B (LDHB), de manera que el compuesto encontrado que los inhibidores de LDHA y/o LDHB resulta idiopática. Se encuentra contemplado que un compuesto debido a que el compuesto tiende a ser selectivo para GAPDH y PHGDH) y/o presenta una solubilidad, permea un agente anticáncer.
De esta manera, la exposición describe además un méto administrar en el paciente una cantidad eficaz del farmacéuticamente aceptable del mismo.
La exposición describe además un método de tratamient un paciente, que comprende administrar en el pacient profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable del m presente memoria. Se ha encontrado que un compuesto idad de lactato deshidrogenasa A (Ld Ha ) y/o de lactato sulta eficaz en el tratamiento del cáncer. También se ha tiles para tratar la fibrosis, incluyendo la fibrosis pulmonar fórmula (I) resulte deseable para el tratamiento del cáncer HA y/o LDHB respecto a otras deshidrogenasas (p.ej., ad y/o perfil farmacocinético deseado (p.ej., ADME) para
de tratamiento del cáncer en un paciente, que comprende mpuesto de fórmula (I) o un profármaco o una sal
e la fibrosis, incluyendo la fibrosis pulmonar idiopática, en na cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) o un o.
Se describe además un método de tratamiento de un anticáncer, que comprende administrar en el paciente profármaco o sal farmacéuticamente aceptables del mis profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mi anticáncer.
Se describe además un método de inhibición de la acti deshidrogenasa B en una célula, que comprende admini farmacéuticamente aceptable del mismo en una célula. reivindicaciones adjuntas.
Descripción detallada de la invención
La presente exposición se refiere a compuestos de fórmu ciente con células de cáncer resistentes a un agente a cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) o un , y el agente anticáncer, de manera que el compuesto, o resensibiliza las células de cáncer frente al agente
ad de lactato deshidrogenasa A (LDHA) y/o de lactato r un compuesto de fórmula (I) o un profármaco o una sal n embargo, la invención reivindicada se expone en las
(I):
Figure imgf000004_0001
en la que:
Ar1 es una fracción sustituida opcionalmente que co elementos que contiene uno, dos o tres heteroátomos U es arilo, -C(O)arilo, Het, o -C(O)Het, cada uno de l fracción monocíclico o bicíclica que comprende un het y uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de entr R1 se selecciona independientemente de entre halo, (hidrocarbilo C0-C4)( (heterociclo monocíclico o bi independientemente de entre N, O y S), -C(O)O-(hidro 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientement -C(O)NHS(O)2Me y - SO2NR5R6, en cada uno de los c R2 se selecciona independientemente de entre hidrox C8), -(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8, -O(hidrocar C3-C8 , -O(hidrocarbil C0-C4)cicloalquenilo C3-C8, -O(hi -O(hidrocarbil C0-C4)(heterociclo monocíclico o bic independientemente de entre N, O y S), -(hidrocarbil heteroátomos seleccionados independientemente de C(O)NHS(O)2Me y -SO2NR5R6, en cada uno de los cu V es arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, cada uno de o heterocicloalquilo es una fracción monocíclica de 5 seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
W es -(R3)m o
rende por lo menos un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 leccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
cuales se sustituye opcionalmente, en el que Het es una cicloalquilo que contiene por lo menos dos dobles enlaces itrógeno, oxígeno y azufre,
O2R4, -C(O)NR5R6, -(hidrocarbilo C1-C8), -C(O)NHOH, -ico que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados bil C0-C4)(heterociclo monocíclico o bicíclico que presenta e entre N, O y S), -P(O)(OH)2 , -SO2(OH), -B(Or 13)(OR14), les R1 excepto halo está sustituido o no sustituido,
halo, -CN, -NO2, hidrocarbilo C1-C8, - O(hidrocarbilo C1-C0-C4)cicloalquilo C3-C8, -(hidrocarbil C0-C4)cicloalquenilo carbil C0-C4)arilo C6-C12, -(hidrocarbil C0-C4)arilo C6-C12, co que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados 4)(heterociclo monocíclico o bicíclico que presenta 1 a 4 tre N, O y S), -P(O)(OH)2, - B(OR13)(OR14), -SO2(OH), -s R1 excepto halo está sustituido o no sustituido;
s cuales está sustituido con -(R2)n, en el que el heteroarilo 6 elementos que contiene uno, dos o tres heteroátomos
Figure imgf000004_0002
R2 se selecciona independientemente de entre hidrox C8), -(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8,-O(hidrocarb C3-C8 , -O(hidrocarbil C0-C4)cicloalquenilo C3-C8, -O(hi -O(hidrocarbilo C0-C4)(heterociclo monocíclico o bi independientemente de entre N, O y S), -(hidrocarbil heteroátomos seleccionados independientemente de -(CH2)qNR5(SO2)R4, -(CH2)qNR5C(O)R4, -(CH2)qNR7C cada uno de los cuales hidrocarbilo C1-C8, -O(hi O(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8, -(hidrocarbil C C3-C8 , -O(hidrocarbil C0-C4)arilo C6-C12, -(hidroca halo, -CN, -NO2, hidrocarbilo C1-C8, - O(hidrocarbilo C1-0-C4)cicloalquilo C3-C8, -(hidrocarbil C0-C4)cicloalquenilo carbil C0-C4)arilo C6-C12, -(hidrocarbil C0-C4)arilo C6-C12, ico que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados 4)(heterociclo monocíclico o bicíclico que presenta 1 a 4 re N, O y S), -C(O)R4, -CO2R4 , -C(O)n R5R6, -NR5C(O)R4, NR5R6, -(CH2)qNR5R6, -(CH2)qSO2NR5R6, -(CH2)qSO2R4, carbilo C1-C8), -(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8, -4)cicloalquenilo C3-C8, -O(hidrocarbil C0-C4)cicloalquenilo C0-C4)arilo C6-C12, -O(hidrocarbil C0-C4)(heterociclo monocíclico o bicíclico que presenta 1 a 4 heteroáto (hidrocarbilo C0-C4)(heterociclo monocíclico o bi independientemente de entre N, O y S) está sustitui R3 se selecciona independientemente de entre hidro Ci-C8), -(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8,-C4)cicloalquenilo C3-C8, -O(hidrocarbil C0-C4)cicloal C0-C4)arilo C6-C12, -O(hidrocarbilo C0-C4)(heterocicl seleccionados independientemente de entre N, O y presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados indepen -NR5C(O)R4, -(CH2)qNR5(SO2)R4, -(CH2)qNR5C(O)R (CH2)qSO2 R4,, cada uno de los cuales hidrocarbilo C1 C8, -O(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8 , -(h C4)cicloalquenilo C3-C8 , -O(hidrocarbil C0-C4)arilo C4)(heterociclo monocíclico o bicíclico que present entre N, O y S), -(hidrocarbilo C0-C4)(heterociclo seleccionados independientemente de entre N, O y en el caso de que W sea fenilo, dos fracciones R3 y naftilo que se sustituye opcionalmente con por lo me cada R4, R5, R6, R7, R8y R9 es igual o diferente y cad C3-C6, arilo C6-C12, heteroarilo o heterocicloalquilo, cada R13y R14 es igual o diferente y cada uno es hid C6-C12, en los que R13 y R14 se conectan opcionalme X es un enlace, -CR8R9-, -NR5-, -CR8NR5- , -NR5CR m, n y q son iguales o diferentes y cada uno es 0 o p es 0, 1 o 2,
con la condición de que:
en el caso de que Ar1 sea quinolinilo, U no es pirimid en el caso de que Ar1-U sea 2-(1H-indol-1-il)tiazolilo, , o W en la posición 3 en el grupo indolilo no es fenil en el caso de que Ar1-U sea 2-(1H-pirazol-1-il)tia trifluorometilfenilo o 4-nitrofenilo, o X en la posición
o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del
En un aspecto de la exposición, Ar1 es indolilo, pirrolo quinolinilo, indazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, f pirimidinilo, cada uno de los cuales está sustituido o presentar 1 a 3 sustituyentes (p.ej., 1, 2 o 3 sustituy adecuados se incluyen, p.ej., alquilo C1-C8, alquenilo C2 hidroxilo, alcoxi C1-C8, cicloalquiloxi C3-C6, haloalcoxi C -C(O)NR5R6, -NR5(SO2)R4, -NR5C(O)R4, -NR7C(O)N heterocicloalquilo.
En determinados compuestos, Ar1 es pirazolilo, indolilo opcionalmente. Por ejemplo, Ar1 puede ser pirazolilo o i alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C6, ciclo haloalcoxi C1-C8 , haloalquilo C1-C8 , halo, -CN, cianoalq NR7C(O)NR5R6, -NR5R6, -SO2NR5R6, -So2R4, arilo, ar pirazolilo puede sustituirse con alquilo C1-C8, ciclopropilo alcoxi C1-C8, CF3, Cl, F, I, -CN, -CH2CN, NH2, -C(O)NH
En cualquiera de los aspectos anteriormente indicados, furanilo, tiofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinil los cuales está sustituido opcionalmente.
En otros aspectos, U es Het o -C(O)Het y Het es:
seleccionados independientemente de entre N, O y S), -que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados o sustituido,
alo, -CN, -NO2,-SF5, hidrocarbilo Ci-C8, - O(hidrocarbilo ocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8, -(hidrocarbil C0-lo C3-C8, -O(hidrocarbil C0-C4)arilo C6-C12, -(hidrocarbil nocíclico o bicíclico que presenta 1 a 4 heteroátomos idrocarbil C0-C4)(heterociclo monocíclico o bicíclico que mente de entre N, O y S), -C(O)R4, -CO2R4, -C(O)NR5R6, H2)qNR7C(O)NR5R6, -(CH2)qNR5R6, -(CH2)qSO2NR5R6, -O(hidrocarbilo C1-C8), -(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-rbil C0-C4)cicloalquenilo C3-C8, -O(hidrocarbil C0-12, -(hidrocarbil C0-C4)arilo C6-C12, -O(hidrocarbil C0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de ocíclico o bicíclico que presenta 1 a 4 heteroátomos tá sustituido o no sustituido, o
upo fenilo al que se encuentran unidas forman un grupo na fracción R3 adicional,
es hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, cicloalquilo
o, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, cicloalquilo C3-C6, arilo ntre sí formando un anillo,
R5C(O), -O-, -SO-, -SO2- o - S-,
mero entero entre 1 y 5, y
la posición 3 en el grupo indolilo no es un enlace o -CH2-3 en la posición 3 en el grupo indolilo no es bencilo, y
, W en la posición 3 en el grupo pirazolilo no es 4-l grupo pirazolilo no es un enlace,
o.
]piridinilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, o, tiofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, o lmente. En el caso de que Ar1 esté sustituido, puede ) que son iguales o diferentes. Entre los sustituyentes lquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C8, halo, -CN, cianoalquilo, -NO2, -CO2R4, -NR5R6, - SO2NR5R6, -SO2R4, arilo, heteorarilo y/o
lo[2,3-b]piridinilo, cada uno de los cuales está sustituido lo sustituido con un sustituyente, tal como alquilo C1-C8, lquilo C3-C6, hidroxilo, alcoxi C1-C8, cicloalquiloxi C3-C6, NO2 , -CO2R4 , -C(O)NR5R6, -NR5(SO2)R4, -NR5C(O)R4, -ilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo. El 2-ciclopropilo, -CH=CH2, -C=C-ciclopropilo, -OH, -CO2H, -piridinilo, -CH2-tetrazolilo, fenilo, bencilo o -SO2Me.
enilo, -C(O)fenilo, indolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, rimidinilo o 6-oxo-1,6-dihidropiridazín-3-ilo, cada uno de
Figure imgf000006_0001
en el que R5 es hidrógeno, alquilo C1-C8 , alquenilo C2-C8, una de dichas fracciones Het está sustituida opcionalmen Opcionalmente, U es:
loalquilo C3-C6 , arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, cada y cada punto de unión puede ser Ar1 o R1.
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0003
cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente, y e En el caso de que U esté sustituido, puede presentar sustituyentes adecuados se incluyen, p.ej., alquilo C l que cada punto de unión puede ser Ar1 o R1.
2 sustituyentes que son iguales o diferentes. Entre los 8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilalquilo C3-C6, hidroxilo, alcoxi Ci-C8, cicloalq cianoalquilo, -NO2, CO2R4 , C(O)NR5R6, NR5(SO2)R4, N arilalquilo, heteroarilo y/o heterocicloalquilo.
Opcionalmente, Ar1 es pirazolilo, indolilo o pirrolo[2,3-b]p y U es:
C3-C6, haloalcoxi Ci-C8, haloalquilo Ci-C8, halo, -CN, )R4, NR7C(O)NR5R6, -NR5R6, -SO2NR5R6, -SO2R4, arilo, lo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente,
Figure imgf000007_0001
cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente. siguientes de fórmula (I):
ho aspecto, pueden formarse las estructuras nucleares
Figure imgf000007_0002
en las que X2 es -NR5-, -O- o -S-; p es 0, 1 o 2, y R1 es -C(O)NHOH-C(O)OCR5R6OC(O)OR4, -C(O)O-2,3-dihi 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, isoxazol-3(2H)-ona, -P(O)(O
Opcionalmente, R1 es -CO2H o -CO2(alquilo C1-C8), e profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable del
Opcionalmente, V es fenilo, piperazinilo, pirrolinilo, piran piridinilo, piridazinilo, pirimidilo o pirazinilo, cada uno de fenilo sustituido con -(R2)n.
Opcionalmente, R2 es -SO2NR5R6; y R5y R6 son iguale etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, sec-butilo, o tere-butilo
Opcionalmente, n es 1, de manera que V está monosus
Opcionalmente, W es:
CO2R4 , -C(O)NR5R6, -CH2OH, -CHCF3OH, -C(CF3)2OH, -indenilo, -C(O)O-(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo, B(OR13)(OR14), -SO2(OH), -SO2NR5R6, o tetrazolilo.
que alquilo C1-C8 está sustituido o no sustituido, o un o.
peridilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, morfolinilo, ales se sustituye con -(R2)n. En algunos aspectos, V es
iferentes y cada uno es H o alquilo C1-C8 (p.ej., metilo, algunos aspectos, R2 es -SO2NH2.
.
Figure imgf000008_0001
Opcionalmente, R3 es, independientemente, halo, halo sustituido, o fenilo sustituido o no sustituido.
Opcionalmente, m es 1 o 2.
Opcionalmente, X es -CR8R9- (p.ej., -CH2-), -O- o -NH hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, cicloalquilo C Sin embargo, la invención reivindicada proporciona u aceptable del mismo:
lo Ci-C8, haloalcoxi Ci-C8, alquilo Ci-C4 sustituido o no
el que R8y R9 son iguales o diferentes y cada uno es arilo.
mpuesto de fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente
Figure imgf000008_0002
en la que:
Y1, Y2, Y3, Y4 y Y5 son, cada uno independientement R1 se selecciona independientemente de entre halo CO2R4 , -C(O)NR5R6, -(hidrocarbilo C1-C8), -C( (heterociclo monocíclico o bicíclico que presenta 1 a N, O y S), -C(O)O-(hidrocarbilo C0-C4)(heterociclo seleccionados independientemente de entre N, O y y -SO2NR5R6, en cada uno de los cuales R1 excepto R2 se selecciona independientemente de entre hidro C8), -(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8,-O(hidroca C3-C8, -O(hidrocarbil C0-C4)cicloalquenilo C3-C8, -O( -O(hidrocarbilo C0-C4)(heterociclo monocíclico o independientemente de entre N, O y S), -(hidrocarbil heteroátomos seleccionados independientemente de -(CH2)qNR5(SO2)R4, -(CH2)qNR5C(O)R4, -(CH2)qNR7 cada uno de los cuales hidrocarbilo C1-C8, -O(h O(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8, -(hidrocarbil C3-C8, -O(hidrocarbil C0-C4)arilo C6-C12, -(hidroc monocíclico o bicíclico que presenta 1 a 4 heteroáto (hidrocarbilo C0-C4)(heterociclo monocíclico o bi independientemente de entre N, O y S) está sustitui R2 se selecciona independientemente de entre hidro C1-C8), -(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8 ,-C4)cicloalquenilo C3-C8, -O(hidrocarbil C0-C4)cicloal C0-C4)arilo C6-C12, -O(hidrocarbilo C0-C4)(heterocicl seleccionados independientemente de entre N, O y presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados inde C(O)NR5R6, -NR5C(O)R4, -(CH2)qNR5(SO2)R4, -( (CH2)qSO2NR5R6, -(CH2)qSO2R4,cada uno de los cua C4)cicloalquilo C3-C8 , -O(hidrocarbil C0-C4)cicloalquil C0-C4)cicloalquenilo C3-C8, -O(hidrocarbil C0-C4)aril C4)(heterociclo monocíclico o bicíclico que presenta o N,
(O)R4, -CH2OH, -C(O)NHCN, -C(O)NHSO2 H, -C(S)R4, -OH, -C(O)OCR5R6OC(O)OR4, -(hidrocarbilo C0-C4) teroátomos seleccionados independientemente de entre nocíclico o bicíclico que presenta 1 a 4 heteroátomos P(O)(OH)2, -B(OR13)(OR14), -SO2(OH), -C(O)NHS(O)2Me está sustituido o no sustituido,
halo, -CN, -NO2, hidrocarbilo C1-C8, - O(hidrocarbilo C1-0-C4)cicloalquilo C3-C8, -(hidrocarbil C0-C4)cicloalquenilo carbil C0-C4)arilo C6-C12, -(hidrocarbil C0-C4)arilo C6-C12, ico que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados 4)(heterociclo monocíclico o bicíclico que presenta 1 a 4 e N, O y S), -C(O)R4, -CO2R4, -C(O)n R5R6, -NR5C(O)R4, NR5R6, -(CH2)qNR5R6, -(CH2)qSO2NR5R6, -(CH2)qSO2R4, arbilo C1-C8), -(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8, -)cicloalquenilo C3-C8, -O(hidrocarbil C0-C4)cicloalquenilo C0-C4)arilo C6-C12, -O(hidrocarbilo C0-C4)(heterociclo seleccionados independientemente de entre N, O y S), -o que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados no sustituido,
halo, -CN, -NO2 , -SF5 , hidrocarbilo C1-C8, - O(hidrocarbilo rocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8, -(hidrocarbil C0-ilo C3-C8 , -O(hidrocarbil C0-C4)arilo C6-C12, -(hidrocarbil onocíclico o bicíclico que presenta 1 a 4 heteroátomos hidrocarbil C0-C4)(heterociclo monocíclico o bicíclico que ientemente de entre N, O y S), -C(O)R4, -CO2R4 , -qNR5C(O)R4, -(CH2)qNR7C(O)NR5R6, -(CH2)qNR5R6, -idrocarbilo C1-C8, -O(hidrocarbilo C1-C8), -(hidrocarbil C0-C8 , -(hidrocarbil C0-C4)cicloalquenilo C3-C8, -O(hidrocarbil -C12, -(hidrocarbil C0-C4)arilo C6-C12, -O(hidrocarbilo C0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, O y S), -(hidrocarbilo Co-C4)(heterocido mon seleccionados independientemente de entre N, O y S) est dos fracciones R3 y el grupo fenilo al que se encuentran u que está sustituido opcionalmente,
cada R4, R5, R6, R7, R8 y R9 es igual o diferente y cada uno C3-C6 , arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo,
R10 es hidrógeno, halo, -CN, -NO2, -CO2R4, -C(O)NR5R6 SO2NR5R6, -SO2R4, hidrocarbilo Ci-Ca, -O(hidrocarbilo Ci-Co-C4)cicloalquilo C3-C8, -(hidrocarbil Co-C4)cicloalquen O(hidrocarbil Co-C4)arilo C6-C12, -O(hidrocarbil Co-C4)(h heteroátomos seleccionados independientemente de entr o bicíclico que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionad de los cuales R1° excepto hidrógeno, halo, -CN y -NO2 es cada R13 y R14 es igual o diferente y cada uno es hidrógen C6-C12, en los que R13 y R14 se conectan opcionalmente e X1 es un enlace, -CR8R9-, -NR5-, -CR8NR5-, -NR5CR8-, -N X2 es -NR5-, -O-, -CO-, -SO2- o -S-,
m, n y q son iguales o diferentes y cada uno es o o un nú p es 1 o 2, en el que "sustituido" significa que uno o más sustituye con un grupo seleccionado de entre un halógen grupo alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, u ngrupo (cicloalquil)alquilo con 4 a 8 átomos de carbono, un alque de carbono, un grupo alquinilo con uno o más enlaces ins uno o más enlaces de oxígeno y 1 a 8 átomos de carbo enlaces tioéter y 1 a 8 átomos de carbono.
En una realización de fórmula (la),
R1 se selecciona independientemente de entre halo, -CO2R4 SO2(OH), -SO2NR5R6, -(alquilén C1-C8)OH, alquilo C1-C4, alc y -C(O)O-heteroarilo, en cada uno de los cuales R1 excepto sustituido o no sustituido,
cada R4, R5 y R6 es igual o diferente y cada hidrógeno, alquil heteroarilo o heterocicloalquilo, en cada uno de los cuales R2 se selecciona independientemente de entre hidroxilo, hal C3-C6 , alcoxi C1-C8 , -O-cicloalquilo C3-C6, arilo
(CH2)qheterocicloalquilo, -C(O)R4, -CO2R4, -C(O)NR5R6, -(CH2)qNR7C(O)NR5R6, -(CH2)qNR5R6, -(CH2)qSO2NR5R6 y -hidrógeno, hidroxilo, halo, -CN, -NO2, SF5, está sustituido o n R3 se selecciona independientemente de entre hidroxilo, halo, C2-C8 , alqueninilo C3-C6, alcoxi C1-C8, -(CH2)qcicloalquilo C3-C8, -(alquinil C2-C4)(cicloalquenilo C3-C6), -(CH2)qarilo
O(CH2)qheteroarilo, -(alquenil C2-C4)heteroarilo, -(alqui O(CH2)q(heterociloalquenilo), -(alquenil C2-C4)heterocicl (CH2)qheterocicloalquilo, -O(CH2)qheterocicloalquilo, -(al C4)heterocicloalquilo, en cada uno de los cuales R3 excepto o no
R1o es hidrógeno, -CN, halo, alquilo C1-C8 , alquenilo C2-C8, a Co-C2)cicloalquilo C3-C6 , -CEC(cicloalquilo C3-C6), -(alquil Co que cada uno de los cuales R10 excepto hidrógeno y halo es diferente y cada uno es hidrógeno, alquilo C1-C8 , alquenilo R14 se conectan opcionalmente entre sí formando un anillo.
En otra realización de fórmula (la), R1 se selecciona indepen C4 , alcoxi C1-C4 , -CO2R4, -CH2OH, -CHCF3OH, -C(CF3)2OH, SO2NR5R6, -C(O)O-2,3-dihidro-1 H-indenilo, -C(O)O-(5-metil isoxazol-3(2H)-ona y tetrazolilo, en cada uno de los cuales R R2 se seleccionó independientemente de entre halo y -(C R3 se seleccionó independientemente de entre hidroxilo, halo, C2-C8 , alqueninilo C3-C6, alcoxi C1-C8, -(CH2)qcicloalquilo C3-C6, -(alquinil C2-C4)(cicloalquenilo C3-C6), -( -(CH2)qheteroarilo, -O(CH2)qheteroarilo, -(alquenil C2-C4)hete heteroarilo es un grupo oxalilo, tienilo, tiazolilo, furanilo, O(CH2)q(heterocicloalquenilo, -(alquenil C2-C4)heterocicloalq heterocicloalquenilo es dihidropiranilo, dihidrof -(CH2)qheterocicloalquilo, -O(CH2)qheterocicloalquilo, -( C4)heterocicloalquilo, en los que el heterocicloalquilo es tetra ico o bicíclico que presenta 1 a 4 heteroátomos
stituido o no sustituido, o
s forman un grupo naftilo o su análogo heterocíclico
hidrógeno, alquilo C-i-Ca, alquenilo C2-C8, cicloalquilo
5(SO2)R4, -NR5C(O)R4, -NR7C(O)NR5R6, -NR5R6, --(hidrocarbil Co-C4)cicloalquilo C3-C8, -O(hidrocarbil
3-C8 , -O(hidrocarbil Co-C4)cicloalquenilo C3-C8, -ociclo monocíclico o bicíclico que presenta 1 a 4
O y S), -(hidrocarbilo Co-C4)(heterociclo monocíclico
dependientemente de entre N, O y S), en cada uno
stituido o no sustituido,
lquilo C1-C8 , alquenilo C2-C8 , cicloalquilo C3-C6, arilo
sí formando un anillo,
(O)-, -O- o -S-,
entero entre 1 y 5, y
genos cualesquiera en el átomo o grupo indicado se
n grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo nitro, un
loalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, un grupo
con uno o más enlaces insaturados, y 2 a 8 átomos
dos y 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi con
un grupo ariloxi y un grupo alquiltio con uno o más
ONH2, -C(O)NHOH, -P(O)(OH)2, - B(OR13)(OR14), -1-C4, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2, heteroarilo
ógeno, halo, -P(O)(OH)2, -CONH2 y -SO2(OH), está
-C8 , alquenilo C2-C8, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12,
R5 y R6 excepto H está sustituido o no sustituido;
N, -NO2, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 , cicloalquilo
12, -O-ariloxi C6-C12, -(CH2)qarilo, -(CH2)qheteroarilo, C(O)R4, -(CH2)qNR5(SO2)R4, -(CH2)qNR5C(O)R4, -2)qSO2R4, en cada uno de los cuales R2 excepto
stituido;
, -NO2 , SF5, alquilo C1-C8 , alquenilo C2-C8 , alquinilo
-O(CH2)qcicloalquilo C3-C8, -(CH2)qcicloalquenilo C3-12, -O(CH2)qarilo C6-C12, -(CH2)qheteroarilo, -C2-C4)heteroarilo, -(CH2)qheterocicloalquenilo, -enilo, -alquinil (C2-C4)heterocicloalquenilo, -il C2-C4)heterocicloalquilo y -(alquinil C2-geno, hidroxilo, halo, -CN, -NO2 y SF5 es sustituido
sustituido;
ilo C2-C8 , alcoxi C1-C6, -(alquil Co-C2)NR5R6, -(alquil
eterocicloalquilo, o -(alquil Co-C2)heteroarilo, en los
ustituido o no sustituido; y cada R13 y R14 es igual o
8 , cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, en los que R13y
emente de entre halo, hidroxilo, -CONH2, alquilo C1-O)NHOH, -P(O)(OH)2, -B(OR13)(OR14), -SO2(OH), -xo-1,3-dioxol-4-il)metilo, 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona,
epto hidrógeno y halo está sustituido o no sustituido;
SO2NR5R6, en el que un R2 es -(CH2)qSO2NR5R6;
, -NO2 , SF5, alquilo C1-C8 , alquenilo C2-C8 , alquinilo
-O(CH2)qcicloalquilo C3-C6, -(CH2)qcicloalquenilo C3-)qfenilo C6-C12, -O(CH2)qfenilo C6-C12,
ilo y -(alquinil C2-C4)heteroarilo, en los que el grupo
zolilo e imidazolilo, -(CH2)qheterocicloalquenilo, -o, -(alquinil C2-C4)heterocicloalquenilo, en los que el
ilo, dihidrotiopiranilo y dihidropiridinilo,
enil C2-C4)heterocicloalquilo, -(alquinil C2-piranilo, tetrahidrofuranilo, piperazinilo, piperidinilo y pirrolidinilo, en cada uno de los cuales R3 excepto hidró sustituido;
cada R4, R5 y R6 es igual o diferente y cada uno es H o sustituido;
R10 es hidrógeno, halo, -CH2OH, -CN, -CH2CN, -NH2, alq haloalcoxi C1-C2, -(alquil C0-C3)-ciclopropilo, -(alquil C0-tetrazolilo, en cada uno de los cuales ciclopropilo, -(al sustituido o no sustituido, y cada R13y R14es igual o dife C8, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, en los que R13 y R14 s En todavía otra realización de fórmula (la),
R1 se selecciona independientemente de entre hidroxilo, h C1-C2 sustituido opcionalmente con halo, R2 se selecciona de entre F y -SO2NH2 , en los que un R2 R3 se selecciona independientemente de entre:
(a) halógeno, hidroxilo y SF5,
(b) hidrocarbilo C1-C6 en el que cualquier grupo opcionalmente con NH, O o S,
(c) -hidrocarbil C0-C2 (fenilo), -hidrocarbil C0-C2 (fenilo -hidrocarbil C0-C2 ( tiazolilo), -hidrocarbilo C0-C2 (te hidrocarbil C0-C2 (cicloalquilo C3-C6), -hidrocarbil C0-C6), -hidrocarbil C0-C2(tetrahidropirenilo), -hidrocarbil cualquier grupo alquileno (CH2) en la cadena hidrocar en los que cada (b) está no sustituido o sustituido con 1 entre halógeno, hidroxilo, ciano, amino, haloalquilo C1-C2 en los que cada (c) está no sustituido o sustituido con 1 entre halógeno, hidroxilo, ciano, amino, alquilo C1-C4, cicl haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2
La invención reivindicada también proporciona un compu del mismo:
, hidroxilo, halo, -CN, -NO2 y SF5 está sustituido o no ilo Ci-C8, en los que alquilo Ci-C8 está sustituido o no C1-C4, alquenilo C2-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C2, iclobutilo, -C=C-ciclopropilo, -C=C-ciclobutilo, o -CH2-C1-C3)-ciclopropilol, -Ch =CH2 o -C=C-ciclopropilo está e y cada uno es hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-ectan opcionalmente entre sí formando un anillo.
-CO2H, -SO2NH2, alquilo C1-C4 , alcoxi C1-C4 , haloalquilo haloalcoxi C1-C2 y -CO2(alquilo C1-C6), SO2 NH2 ,
ileno (CH2) en la cadena hidrocarbilo se sustituye idrocarbil C0-C2 (tiofenilo), -hidrocarbil C0-C2 (oxazolilo), idrofuranilo), -hidrocarbilo C0-C2 (cicloalquilo C3-C6), -icloalcanilo C3-C6), -hidrocarbil C0-C2 (cicloalquenilo C3-2 (imidazolilo), -hidrocarbil C0-C2 (tiofenilo), en los que C0-C2 se sustituye opcionalmente con NH, O o S,
ás sustituyentes seleccionados independientemente de loalcoxi C1-C2,
ás sustituyentes seleccionados independientemente de uilo C1-C6, mono- o di-alquil C1-C4-amino, alcoxi C1-C4,
de fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable
Figure imgf000010_0001
en la que:
R1 se selecciona independientemente de entre halo, C(O)OCR5R6OC(O)OR4, -P(O)(OH)2, - B(OR13)(OR14), los cuales R1 excepto halo está sustituido o no sustitui R2 se selecciona independientemente de entre hidrox C8), -(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8, -O(hidrocar C3-C8 , -O(hidrocarbil C0-C4)cicloalquenilo C3-C8, -O(hi O(hidrocarbil C0-C4)(heterociclo monocíclico y bicí independientemente de entre N, O y S), -(hidrocarbil heteroátomos seleccionados independientemente de -(CH2)qNR5(SO2)R4, -(CH2)qNR5C(O)R4, -(CH2)qNR7C -(CH2)qarilo, -(CH2)qheteroarilo, o -(CH2)qheterociclo O(hidrocarbilo C1-C8), -(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C0-C4)cicloalquenilo C3-C8, -O(hidrocarbil C0-C4)cicloal C0-C4)arilo C6-C12, -O(hidrocarbil C0-C4)(heterociclo seleccionados independientemente de entre N, O y S) presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados independi 2R4 , -C(O)NR5R6, -(hidrocarbilo C1-C8), -C(O)NHOH, -2(OH), -C(O)NHS(O)2Me y -SO2NR5R6, en cada uno de
halo, -CN, -NO2 , hidrocarbilo C1-C8, - O(hidrocarbilo C1-0-C4)cicloalquilo C3-C8 , -(hidrocarbil C0-C4)cicloalquenilo arbil C0-C4)arilo C6-C12, -(hidrocarbil C0-C4)arilo C6-C12 -que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados 4)(heterociclo monocíclico y bicíclico que presenta 1 a 4 N, O y S), -C(O)R4, -CO2R4, -C(O)n R5R6, -NR5C(O)R4, R5R6, -(CH2)qNR5R6, -(CH2)qSO2NR5R6, -(CH2)qSO2R4, ilo, en cada uno de los cuales hidrocarbilo C1-C8, -8, -O(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8, -(hidrocarbil nilo C3-C8, -O(hidrocarbil C0-C4)arilo C6-C12, -(hidrocarbil ocíclico y bicíclico que presenta 1 a 4 heteroátomos idrocarbil C0-C4)(heterociclo monocíclico y bicíclico que mente de entre N, O y S) está sustituido o no sustituido; R3 se selecciona independientemente de entre hidrox Ci-C8), -(hidrocarbil C0-C4)cidoalquilo C3-C8, -O C4)cicloalquenilo C3-C8, -O(hidrocarbil C0-C4)cicloalq C0-C4)arilo C6-C12, -O(hidrocarbil C0-C4)(heterociclo seleccionados independientemente de entre N, O y presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados independi -NR5C(O)R4, -(CH2)qNR5(SO2)R4, -(CH2)qNR5C(O)R4 (CH2)qSO2R4, en cada uno de los cuales hidrocarbilo C3-C8 , -O(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8 , -(h C4)cicloalquenilo C3-C8 , -O(hidrocarbil C0-C4)arilo C4)(heterociclo monocíclico o bicíclico que presenta entre N, O y S), -(hidrocarbilo C0-C4)(heterociclo seleccionados independientemente de entre N, O y
cada R4, R5, R6, R7, R8y R9 es igual o diferente y cada C3-C6, arilo, heteroarilo o heteorcicloalquilo, en cada C3-C6, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está susti R10 es hidrógeno, halo, -CN, -NO2, -CO2R4, -C(O)N SO2NR5R6, -SO2R4, C1-C8hidrocarbilo, -O(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8, -(hidrocarbil C0-C4)cicloal O(hidrocarbil C0-C4)arilo C6-C12, -(hidrocarbil C0-C4) bicíclico que presenta 1 a 4 heteroátomos selecciona C4)(heterociclo monocíclico o bicíclico que presenta entre N, O y S), en cada uno de los cuales R10 except cada R13y R14 es igual o diferente y cada uno es hidr C6-C12, en los que R13 y R14 se conectan opcionalme X1 es un enlace, -CR8R9-, -NR5-, -CR8NR5-, -NR5CR X2 es -NR5-, -O-, -SO- o -SO2-, o -S-,
X3 es CH o N,
m y q son iguales o diferentes y cada uno es 0 o un n es un número entero entre 1 y 5, y
p es 1 o 2, en el que "sustituido" significa que uno o sustituye con un grupo seleccionado de entre un hal grupo alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, un g (cicloalquil)alquilo con 4 a 8 átomos de carbono, un de carbono, un grupo alquinilo con uno o más enlace uno o más enlaces de oxígeno y 1 a 8 átomos de c enlaces tioéter y 1 a 8 átomos de carbono.
Se describe un compuesto de fórmula (I) que es un co fórmula (Ic):
halo, -CN, -NO2, -SF5, hidrocarbilo Ci-C8, -O(hidrocarbilo rocarbil C0-C4)cidoalquilo C3-C8, -(hidrocarbil C0-ilo C3-C8, -O(hidrocarbil C0-C4)arilo C6-C12, -(hidrocarbil nocíclico o bicíclico que presenta 1 a 4 heteroátomos hidrocarbil C0-C4)heterociclo monocíclico o bicíclico que mente de entre N, O y S), -C(O)R4, -CO2R4, -C(O)NR5R6, H2)qNR7C(O)NR5R6, -(CH2)qNR5R6, -(CH2)qSO2NR5R6, -8, -O(hidrocarbilo C1-C8), -(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo carbil C0-C4)cicloalquenilo C3-C8, -O(hidrocarbil C0-12, -(hidrocarbil C0-C4)arilo C6-C12, -O(hidrocarbil C0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de ocíclico o bicíclico que presenta 1 a 4 heteroátomos tá sustituido o no sustituido, o
es hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, cicloalquilo de los cuales alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, cicloalquilo o no sustituido,
, -NR5(SO2)R4, -NR5C(O)R4, -NR7C(O)NR5R6, -NR5R6, --C8), -(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8, -O(hidrocarbil ilo C3-C8, -O(hidrocarbil C0-C4)cicloalquenilo C3-C8, -C6-C12, -O(hidrocarbil C0-C4)(heterociclo monocíclico o independientemente de entre N, O y S), -(hidrocarbil C0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de drógeno, halo, -CN y -NO2 está sustituido o no sustituido, o, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, cicloalquilo C3-C6, arilo ntre sí formando un anillo,
R5C(O)-, -O-, -CO-, -SO2- o -S-,
ro entero entre 1 y 5,
hidrógenos cualesquiera en el átomo o grupo indicado se o, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo nitro, un cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, un grupo nilo con uno o más enlaces insaturados, y 2 a 8 átomos aturados y 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi con no, un grupo ariloxi y un grupo alquiltio con uno o más
esto, profármaco o sal farmacéuticamente aceptable de
Figure imgf000011_0001
en la que:
R1 se selecciona independientemente de entre halo, P(O)(OH)2 , -B(OR13)(OR14), -SÜ2(OH), -C(O)NHS(O) está sustituido o no sustituido,
R2 se selecciona independientemente de entre hidro C8), -(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8, -O(hidrocar C3-C8, -O(hidrocarbil C0-C4)cicloalquenilo C3-C8, -O(h -O(hidrocarbilo C0-C4)(heterociclo monocíclico o bi independientemente de entre N, O y S), -(hidrocarbil heteroátomos seleccionados independientemente de O2R4, -C(O)NR5R6, -(hidrocarbilo C1-C8), -C(O)NHOH, -y -SO2NR5R6, en cada uno de los cuales R1 excepto halo
halo, -CN, -NO2, hidrocarbilo C1-C8, - O(hidrocarbilo C1-0-C4)cicloalquilo C3-C8, -(hidrocarbil C0-C4)cicloalquenilo carbil C0-C4)arilo C6-C12, -(hidrocarbil C0-C4)arilo C6-C12, co que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados 4)(heterociclo monocíclico o bicíclico que presenta 1 a 4 N, O y S), -C(O)R4, -CO2R4, -C(O)n R5R6, -NR5C(O)R4, -(CH2)qNR5(SO2)R4, -(CH2)qNR5C(O)R4, -(CH2)qNR7 en cada uno de los cuales hidrocarbilo Ci-C8, -O O(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8, -(hidrocarbil C3-C8, -O(hidrocarbil C0-C4)arilo C6-C12, -(hidroc monocíclico o bicíclico que presenta 1 a 4 heteroáto (hidrocarbilo C0-C4)(heterociclo monocíclico o bi independientemente de entre N, O y S) está sustitui R3 se selecciona independientemente de entre hidro C1-C8), -(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8 , -C4)cicloalquenilo C3-C8, -O(hidrocarbil C0-C4)cicloal C0-C4)arilo C6-C12, -O(hidrocarbil C0-C4)(heterociclo seleccionados independientemente de entre N, O y presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados indepen -NR5C(O)R4, -(CH2)qNR5(SO2)R4, -(CH2)qNR5C(O)R (CH2)qSO2 R4, en cada uno de los cuales hidrocarbilo C3-C8, -O(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8, -( C4)cicloalquenilo C3-C8, -O(hidrocarbil C0-C4)arilo C4)(heterociclo monocíclico o bicíclico que presenta entre N, O y S), -(hidrocarbilo C0-C4)(heterociclo seleccionados independientemente de entre N, O y cada R4, R5, R6, R7, R8y R9 es igual o diferente y cad C3-C6, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo,
R10 es hidrógeno, halo, -CN, -NO2, -CO2R4, -C(O)N SO2NR5R6, -SO2R4, hidrocarbilo C1-C8, -O(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8, -(hidrocarbil C0-C4)cicloal O(hidrocarbil C0-C4)arilo C6-C12, -(hidrocarbil C0-C4) bicíclico que presenta 1 a 4 heteroátomos selecciona C4)(heterociclo monocíclico o bicíclico que presenta entre N, O y S), en cada uno de los cuales R10 excep cada R13y R14 es igual o diferente y cada uno es hid C6-C12, en los que R13 y R14 se conectan opcionalme el anillo Cy es cicloalquilo C3-C6 sustituido o no susti X1 es un enlace, -CR8R9-, -NR5-, -CR8NR5-, -NR5CR X2 es -NR5-, -O-, -SO2- o -S-,
m, n y q son iguales o diferentes y cada uno es 0 o p es 1 o 2.
Se describe un compuesto de fórmula (I) que es un co fórmula (Id):
NR5R6, -(CH2)qNR5R6, -(CH2)qSO2NR5R6, -(CH2)qSO2R4, ocarbilo Ci-C8), -(hidrocarbil C0-C4)cidoalquilo C3-C8, -4)cicloalquenilo C3-C8, -O(hidrocarbil C0-C4)cicloalquenilo C0-C4)arilo C6-C12, -O(hidrocarbilo C0-C4)(heterociclo seleccionados independientemente de entre N, O y S), -o que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados no sustituido,
halo, -CN, -NO2, -SF5, hidrocarbilo C1-C8, -O(hidrocarbilo rocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8, -(hidrocarbil C0-ilo C3-C8 , -O(hidrocarbil C0-C4)arilo C6-C12, -(hidrocarbil nocíclico o bicíclico que presenta 1 a 4 heteroátomos (hidrocarbil C0-C4)heterociclo monocíclico o bicíclico que emente de entre N, O y S),-C(O)R4, -CO2R4, -C(O)NR5R6, H2)qNR7C(O)NR5R6, -(CH2)qNR5R6, -(CH2)qSO2NR5R6, -C8, -O(hidrocarbilo C1-C8), -(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo carbil C0-C4)cicloalquenilo C3-C8, -O(hidrocarbil C0-12, -(hidrocarbil C0-C4)arilo C6-C12, -O(hidrocarbilo C0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de ocíclico o bicíclico que presenta 1 a 4 heteroátomos tá sustituido o no sustituido,
o es hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, cicloalquilo
, -NR5(SO2)R4, -NR5C(O)R4, -NR7C(O)NR5R6, -NR5R6, -1-C8), -(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8, -O(hidrocarbil ilo C3-C8, -O(hidrocarbil C0-C4)cicloalquenilo C3-C8, -C6-C12, -O(hidrocarbilo C0-C4)(heterociclo monocíclico o independientemente de entre N, O y S), -(hidrocarbilo C0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de idrógeno, halo, -CN y -NO2 está sustituido o no sustituido, no, alquilo C1-C8 , alquenilo C2-C8 , cicloalquilo C3-C6, arilo entre sí formando un anillo,
,
R5C(O)-, -O-, -CO-, -SO-, - SO2- o -S-,
mero entero entre 1 y 5, y
esto, profármaco o sal farmacéuticamente aceptable de
Figure imgf000012_0001
en la que:
R1 se selecciona independientemente de entre hal (hidrocarbilo C0-C4)( (heterociclo monocíclico o
independientemente de entre N, O y S), -C(O)O-(hidr 1 a 4 heteroátomos seleccionados independienteme -SO2NR5R6, en cada uno de los cuales R1 excepto h R3 se selecciona independientemente de entre hidro C1-C8), -(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8, -C4)cicloalquenilo C3-C8, -O(hidrocarbil C0-C4)cicloal C0-C4)arilo C6-C12, -O(hidrocarbil C0-C4)(heterociclo seleccionados independientemente de entre N, O y presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados indepen O2R4, -C(O)NR5R6, -(hidrocarbilo C1-C8), -C(O)NHOH, -ico que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados bil C0-C4)(heterociclo monocíclico o bicíclico que presenta e entre N, O y S), -P(O)(OH)2, -B(OR13)(OR14), -SO2(OH), stá sustituido o no sustituido,
halo, -CN, -NO2, -SF5, hidrocarbilo C1-C8, -O(hidrocarbilo idrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8, -(hidrocarbil C0-ilo C3-C8, -O(hidrocarbil C0-C4)arilo C6-C12, -(hidrocarbil nocíclico o bicíclico que presenta 1 a 4 heteroátomos (hidrocarbil C0-C4)heterociclo monocíclico o bicíclico que emente de entre N, O y S), -C(O)R4, -CO2R4, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R4, -(CH2)qNR5(SO2)R4, -(CH2)qNR5C(O)R4 (CH2)qS o2R4, en cada uno de los cuales hidrocarbilo C3-C8, -O(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8, -( C4)cicloalquenilo C3-C8, -O(hidrocarbil C0-C4)arilo C4)(heterociclo monocíclico o bicíclico que presenta entre N, O y S), -(hidrocarbilo C0-C4)(heterociclo seleccionados independientemente de entre N, O y dos fracciones R3y el grupo fenilo al que se encuentr que está sustituido opcionalmente,
cada R4, R5, R6 y R7 es igual o diferente y cada uno C6, arilo C6-C12, heteroarilo C1-C12 o heterocicloalquil C2-C8 , cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroarilo C1-R10 es hidrógeno, halo, -CN, -NO2, -CO2R4, -C(O)N SO2NR5R6, -SO2R4, hidrocarbilo C1-C8 , -O(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8, -(hidrocarbil C0-C4)cicloal O(hidrocarbil C0-C4)arilo C6-C12, -(hidrocarbil C0-C4)a bicíclico que presenta 1 a 4 heteroátomos selecciona C4)(heterociclo monocíclico o bicíclico que presenta entre N, O y S), en cada uno de los cuales R10 except cada R13y R14 es igual o diferente y cada uno es hidr C6-C12, en los que R13 y R14 se conectan opcionalme X2 es -NR5-, -O-, -SO-, -SO2- o -S-,
m y q son iguales o diferentes y cada uno es 0 o un p es 1 o 2.
Dentro de las limitaciones indicadas anteriormente, R10 C2-C8, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilalquilo C3-C6, arilo, ari cianoalquilo, -NR5R6, o heteroarilalquilo. Opcionalmente, ciclopropilo, - OH, -CH2OH, -CF3, -Cf2CF3, -Cl, -F, -I, -C Dentro de las limitaciones indicadas anteriormente para C8) sustituido o no sustituido, o un profármaco o una sal es 1.
Dentro de las limitaciones indicadas anteriormente para l iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo C Dentro de las limitaciones indicadas anteriormente para l Dentro de las limitaciones indicadas anteriormente para l C1-C8 sustituido o no sustituido, haloalcoxi C1-C8 sustitui Dentro de las limitaciones indicadas anteriormente para l Dentro de las limitaciones indicadas anteriormente para o -NH-, en los que R8 y R9 son iguales o diferentes y ca alquenilo C2-C8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-Dentro de las limitaciones indicadas anteriormente para l Dentro de las limitaciones indicadas anteriormente para l Opcionalmente, el compuesto de fórmula (la) es un com H2)qNR7C(O)NR5R6, -(CH2)qNR5R6, -(CH2)qSO2NR5R6, -8, -O(hidrocarbilo Ci-C8), -(hidrocarbil C0-C4)cidoalquilo carbil C0-C4)cicloalquenilo C3-C8, -O(hidrocarbil C0-12, -(hidrocarbil C0-C4)arilo C6-C12, -O(hidrocarbil C0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de ocíclico o bicíclico que presenta 1 a 4 heteroátomos tá sustituido o no sustituido, o
nidos forman un grupo naftilo o su análogo heterocíclico idrógeno, alquilo C1-C8 , alquenilo C2-C8, cicloalquilo C3--C12, en cada uno de los cuales alquilo C1-C8, alquenilo heterocicloalquilo C1-C12 está sustituido o no sustituido, , -NR5(SO2)R4, -NR5C(O)R4, -NR7C(O)NR5R6, -NR5R6, --C8), -(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8 , -O(hidrocarbil ilo C3-C8 , -O(hidrocarbil C0-C4)cicloalquenilo C3-C8, -C6-C12, -O(hidrocarbilo C0-C4)(heterociclo monocíclico o ndependientemente de entre N, O y S), -(hidrocarbilo C0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de rógeno, halo, -CN y -NO2 está sustituido o no sustituido, o, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, cicloalquilo C3-C6, arilo ntre sí formando un anillo,
ro entero entre 1 y 5, y
e ser hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo ilo, hidroxilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo C1-C8, -CN, s hidrógeno, alquilo C1-C8, -CH=CH2, ciclopropilo, -C=C-H2CN, -NH2, fenilo, bencilo o -CH2-tetrazolilo.
rmulas (Ia)-(Id), R1 puede ser -CO2H o -CO2(alquilo C1-acéuticamente aceptable del mismo. Opcionalmente, p
rmulas (Ia)-(Ic), R2 puede ser - SO2 NR5R6; y R5 y R6 son sustituido o no sustituido.
rmulas (Ia)-(Ic), n puede ser 1.
mulas (Ia)-(Id), R3 puede ser hidrógeno, halo, haloalquilo no sustituido, o arilo sustituido o no sustituido.
rmulas (Ia)-(Id), m puede ser 1 o 2.
órmulas (Ia)-(Ic), X1 puede ser -CR8R9-(e.g., -CH2-), -O-no es hidrógeno, alquilo C1-C8 sustituido o no sustituido, ustituido o no sustituido, o arilo sustituido o no sustituido.
rmulas (Ia)-(Id), X2 puede ser S.
mula (Ib), X3 puede ser -CH-.
to o sal farmacéuticamente aceptable de fórmula (Ia-1):
Figure imgf000013_0001
en la que:
Ra es -R4, -OR4 o -NR5R6, cada uno de los cuales es Rb y Rc son iguales o diferentes y cada uno es H o al cada R2 es igual o diferente y se selecciona indepen C8, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C8, cicloalquiloxi C3-haloariloxi, -CN, -NO2, -C(O)R4, -CO2R4, -C(O)NR (CH2)qNR7C(O)NR5R6, -(CH2)qNR5R6, -(CH2)qSO2 (CH2)qheterocicloalquilo, en cada uno de los cuales
R3 se selecciona independientemente de entre hidrox C3-C6 , -(hidrocarbil C1-C4)cicloalquilo C3-C6 , alcoxi halo, haloalcoxi C1-C8 , haloalquilo C1-C8, haloarilo NR5C(O)R4, -(CH2)qNR5(SO2)R4, -(CH2)qNR5C(O)R4 (CH2)qSO2R4, -(hidrocarbil C0-C4)arilo, -(hidrocarbil C4)heterocicloalquilo y -(hidrocarbil C0-C4)heterociclo está sustituido o no sustituido, o
dos fracciones R3 y el grupo fenilo al que se enc opcionalmente,
cada R4, R5, R6 y R7 es igual o diferente y cada uno de los cuales alquilo C1-C8 y cicloalquilo C3-C6 está s R10 es hidrógeno, alquilo C1-C8 , alquenilo C2-C8,
hidroxialquilo, alcoxi C1-C8, halo, haloalquilo C1-C8, -de los cuales R10 excepto hidrógeno y halo está susti X1 es un enlace, -CR8R9-, -NR5-, -O-, -S(O)- o -S(O) n es un número entero entre 0 y 4, y
m y q son iguales o diferentes y cada uno es 0 o un
En una realización, un compuesto de fórmula (Ia-1) com R2 es hidrógeno; R3 es halo, arilo o haloarilo (p.ej., ha encuentran unidos forman un grupo naftilo que está ciclopropilo, -CH2-ciclopropilo, -CH2CH2ciclopropilo, ciclo -NH2 o -CN, y X1 es -CH2- o -NH-, y m es 0, 1 o 2.
En una realización, la exposición incluye compuestos y R2 es uno o más sustituyentes seleccionados independie -CO2R4, -C(O)NR5R6, -Nr 5C(O)R4, alquilo C1-C2, alcoxi cada R4, R5 y R6 es igual o diferente y cada uno es hidr C1-C4, hidroxil-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquenilo C2-C C1-C2 , -CO2R4, -NR5R6 o -SO2R4.
En una realización, la exposición incluye además un R3 se selecciona de entre alquinilo C2-C6, -(alquil C (alquinil C2-C4)cicloalquilo C3-C6, -(alcoxi C0-C2)cicloalq C4)fenilo, -(alquenil C2-C4)fenilo, -(alquinil C2-C4)fenilo, -C2-C4)heteroarilo y -(alquinil C2-C4)heteroarilo, en el qu pirazolilo e imidazolilo, cada uno de los cuales es uno o alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C1-C4, alcoxi
haloalcoxi C1-C2, y 0 o 1 o más R3 se seleccionan de ent C1-C2 y haloalcoxi C1-C2.
Opcionalmente, un compuesto de fórmula (Ia-1) es un c 2 ):
stituido o no sustituido,
Ci-C8 sustituido o no sustituido,
temente de entre hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-riloxi, halo, haloalcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, haloarilo, -NR5C(O)R4, -(CH2)qNR5(SO2)R4, -(CH2)qNR5C(O)R4, -6, -(CH2)qSO2R4, -(CH2)qarilo, -(CH2)qheteroarilo y -cepto hidroxilo y halo está sustituido o no sustituido,
alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 , alquinilo C2-C8, cicloalquilo 8, -(alcoxi C0-C4)cicloalquilo C3-C6 , -(alcoxi C0-C4)arilo, loariloxi, -CN, -NO2, -C(O)R4, -CO2R4 , -C(O)NR5R6, -H2)qNR7C(O)NR5R6, -(CH2)qNR5R6, -(CH2)qSO2NR5R6, --C4)heteroarilo, -(alcoxi C0-C4)heteroarilo, -(alcoxi C0-ilo, en cada uno de los cuales R3 excepto hidroxilo y halo
an unidos forman un grupo naftilo que está sustituido
idrógeno, alquilo C1-C8 o cicloalquilo C3-C8, en cada uno uido o no sustituido,
inilo C2-C8, cicloalquilo C3-C6 , cicloalquilalquilo C3-C6 , -CO2R4 , -NR5R6, heteroarilalquilo o -SO2R4 , en cada uno o o no sustituido,
-S-,
ro entero entre 1 y 5.
de Ra que es hidróxilo o -O(alquilo C1-C8); Rb y Rc son H;
fenil), o dos fracciones R3y el grupo fenilo al que se titido opcionalmente; R10 es hidrógeno, alquilo C1-C8 , o, -CH2-ciclobutilo, - CH=CH2, -C=C-ciclopropilo, -I, -CF3,
de fórmula (Ia-1), en la que Ra es R4, -OR4 o -NR5R6,
ente de entre halo, hidroxilo, -CN, - NO2, amino, -C(O)R4, 2, haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2,
o o alquilo C1-C2, y R10 es hidrógeno, halo, -CN, alquilo cloalquil C3-C6)alquilo C0-C2, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi
mpuestos y sales de fórmula (Ia-1), en la que: )cicloalquilo C3-C6 , -(alquenil C2-C4)cicloalquilo C3-C6, -C3-C6, dihidropiranilo, -(alcoxi C0-C4)fenilo, -(alquil C0-xi C0-C4)heteroarilo, -(alquil C0-C4)heteroarilo, -(alquenil teroarilo se selecciona de entre tienilo, furanilo, tiaozlilo, sustituyentes seleccionados de entre hidroxilo, halo, -CN, 4, (cicloalquil C3-C6 )alquilo C0-C2, haloalquilo C1-C2 y idroxilo, halo, -CN, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo
uesto o sal farmacéuticamente aceptable de fórmula (la-
Figure imgf000014_0001
en la que:
Y= -CH=CH-, O, S, NH,
Ra es -R4, -OR4 o -NR5R6, en cada uno de los cuales cada R2 es igual o diferente y cada uno es hidrógen cicloalquilalquilo C3-C6, alcoxi C1-C8, cicloalquiloxi C3-haloariloxi, -CN, -NO2, -C(O)R4, -CO2 R4, -C(O)NR (CH2)qNR7C(O)NR5R6, -(CH2)qNR5R6, -(CH2)qSO2N (CH2)qheterocicloalquilo, en cada uno de los cuales sustituido,
cada R11 y R12 se seleccionan independientemente
C8-alcoxi C1-C8, haloalcoxi C1-C2, haloalquilo
(CH2)qNR5(SO2)R4, -(CH2)qNR5C(O)R4, -(CH2)qNR7C en cada uno de los cuales R11 y R12 aparte de hidrox cada R4, R5, R6 y R7 es igual o diferente y cada uno de los cuales alquilo C1-C8 y cicloalquilo C3-C6 está s R10 es hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8,
hidroxialquilo, alcoxi C1-C8, halo, haloalquilo C1-C8, h de los cuales R10 excepto hidrógeno y halo está susti m y q son iguales o diferentes y cada uno, y
m' es 0 o un número entero entre 1 y 4.
Opcionalmente, un compuesto de fórmula (Ia-1) es un c 3):
R5 y R6 está sustituido o no sustituido,
roxilo, alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, cicloalquilo C3-C6, riloxi, halo, haloalcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, haloarilo, -NR5C(O)R4, -(CH2)qNR5(SO2)R4, -(CH2)qNR5C(O)R4, -6, -(CH2)qSO2R4, -(CH2)qarilo, - (CH2)qheteroarilo o -xcepto hidrógeno, hidroxilo y halo está sustituido o no
tre hidroxilo, halo, -CN, NO2, alquilo C1-C8 , alquenil C2-, -C(O)R4, -CO2R4, - C(O)NR5R6, -NR5C(O)R4, -R5R6, -(CH2)qNR5R6, -(CH2)qSO2NR5R6 y -(CH2)qSO2R4, alo, -CN y NO2, está sustituido o no sustituido,
idrógeno, alquilo C1-C8 o cicloalquilo C3-C8 , en cada uno uido o no sustituido,
ilo C2-C8, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilalquilo C3-C6, arilalquilo, -CN, -CO2R4, -NR5R6 o -SO2R4, en cada uno o no sustituido,
esto o sal farmacéuticamente aceptable de fórmula (Ia-
Figure imgf000015_0001
en la que:
Ra es -R4, -OR4 o -NR5R6, en cada uno de los cuales cada R2 es igual o diferente y cada uno es hidrógen cicloalquilalquilo C3-C6, alcoxi C1-C8, cicloalquiloxi C3-haloariloxi, -CN, -NO2, -C(O)R4, -CO2 R4, -C(O)NR (CH2)qNR7C(O)NR5R6, -(CH2)qNR5R6, -(CH2)qSO2N (CH2)qheterocicloalquilo, en cada uno de los cuales sustituido,
R3 es hidroxilo, alquilo C1-C8 , alquenilo C2-C8 , cicloal C3-C6 , ariloxi, halo, haloalcoxi C1-C8 , haloalquilo
C(O)NR5R6, -NR5C(O)R4, -(CH2)qNR5(SO2)R4, -( (CH2)qSO2 NR5R6, -(CH2)qSO2R4,
o -(CH2)qheterocicloalquilo, en cada uno de los cuale cada R4, R5, R6 y R7 es igual o diferente y cada uno de los cuales alquilo C1-C8 y cicloalquilo C3-C6 está s R4 es hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alqui hidroxialquilo, alcoxi C1-C8, halo, haloalquilo C1-C8, SO2R4,
q son iguales o diferentes y cada uno, y
m' es 0 o un número entero entre 1 y 4.
R10 es hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, hidroxialquilo, alcoxi C1-C8, halo, haloalquilo C1-C8, h de los cuales R10 excepto hidrógeno y halo está susti Rd es hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquin hidroxialquilo, alcoxi C1-C8, halo, haloalquilo C1-C8, NR5R6 o -SO2R4; en cada uno de los cuales R11 apar R5 y R6 está sustituido o no sustituido,
roxilo, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, cicloalquilo C3-C6, riloxi, halo, haloalcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, haloarilo, -NR5C(O)R4, -(CH2)qNR5(SO2)R4, -(CH2)qNR5C(O)R4, -6, -(CH2)qSO2R4, -(CH2)qarilo, - (CH2)qheteroarilo o -xcepto hidrógeno, hidroxilo y halo está sustituido o no
C3-C6 , cicloalquilalquilo C3-C6 , alcoxi C1-C8 , cicloalquiloxi , haloarilo, haloariloxi, -CN, -NO2, -C(O)R4, -CO2R4, -NR5C(O)R4, -(CH2)qNR7C(O)NR5R6, -(CH2)qNR5R6, --(CH2)qarilo, -(CH2)qheteroarilo, excepto hidroxilo y halo está sustituido o no sustituido, idrógeno, alquilo C1-C8 o cicloalquilo C3-C8, en cada uno uido o no sustituido,
2-C8, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilalquilo C3-C6, hidroxilo, o,arilalquilo, heteroarilalquilo, -CN, -CO2R4, -NR5R6 o -
ilo C2-C8, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilalquilo C3-C6, arilalquilo, -CN, -CO2R4, -NR5R6 o -SO2R4, en cada uno o no sustituido, y
2-C8, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilalquilo C3-C6, hidroxilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -CN, -CO2R4, -hidrógeno y -CN está sustituido opcionalmente.
En determinadas realizaciones, Rd es fenilo, tienilo, tiazolilo, f cada uno de los cuales está sustituido o no sustituido. En det furanilo, oxazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo o imidazolilo, cada u más sustituyentes seleccionados independientemente de entr mono- o di-alquil C1-C2-amino, haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi sustituido con metilo.
En determinadas realizaciones, la exposición incluye compues
Ra es hidrógeno, hidroxilo, amino, alquilo C1-C2, alcoxi C1-cada R2 es igual o diferente y se selecciona independient amino, -C(O)R4, -CO2R4, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R4, C2,
cada R3 se selecciona independientemente de entre hi haloalcoxi C1-C2 y haloalquilo C1-C2,
cada R4, R5, R6y R7 es igual o diferente y cada uno es hidr m' es 0 o un número entero entre 1 y 4, y
R10 es hidrógeno, halo, -CN, alquilo C1-C4, hidroxil-alquilo C6)alquilo C0-C2, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2, -CO2 Rd en dichas realizaciones puede ser tienilo sustituido con
En una realización del compuesto de fórmula fórmula (Ia-2) sustituido; R2 es hidrógeno, alquilo C1-C8 sustituido o no sustitu R12 se seleccionan, cada uno independientemente, de entre al tal como metilo, etilo, propilo o butilo), alcoxi C1-C8 sustituido hidrógeno, alquilo C1-C8 sustituido o no sustituido, ciclopro CH=CH2, -C=C-ciclopropilo, -C=C-ciclobutilo, -I, -CF3, -NH2 o -
Opcionalmente, un compuesto de fórmula (la) es un compuest lo, oxazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo o imidazolilo,
adas realizaciones, Rd es fenilo, tienilo, tiazolilo,
los cuales está no sustituido o sustituido con 1 o
roxilo, ciano, amino, alquilo Ci-C2, alcoxi Ci-C2,
2. En determinadas realizaciones, Rd es tienilo
sales de fórmula (Ia-3), en la que:
ono- o di-alquil C1-C2-amino,
te de entre hidrógeno, halo, hidroxilo, -CN, -NO2,
lquilo C1-C2 , alcoxi C1-C2 , haloalquilo C1-C2 y h , halo, -CN, NO2 , alquilo C1-C2 , alcoxi C1-C2 ,
o o alquilo C1-C2,
4, alcoxi C1-C4, alquenilo C2-C4, (cicloalquil C3-R5R6 o -SO2R4.
.
es hidroxilo o -O(alquilo C1-C8) sustituido o no
lcoxi C1-C8 sustituido o no sustituido o halo; R11 y
C1-C8 sustituido o no sustituido (p.ej., alquilo C1-4,
sustituido, o halo (p.ej., -F, -I, -Cl o -Br); R10 es
-CH2-ciclopropilo, ciclobutilo, -CH2-ciclobutilo, -es 0, 1 o 2, y m' es 0.
l farmacéuticamente aceptable de fórmula (Ia-4):
Figure imgf000016_0001
En la fórmula (Ia-4):
Ra es -R4, -OR4 o -NR5R6, en cada uno de los cuales R4, R cada R2 es igual o diferente y es hidrógeno, hidroxilo, cicloalquilalquilo C3-C6, alcoxi C1-C8, cicloalquiloxi C3-C6, ari haloariloxi, -CN, -NO2, -C(O)R4, -CO2R4, - C(O)NR5R6, -(CH2)qNR7C(O)NR5R6, -(CH2)qNR5R6, -(CH2)qSO2NR5R6, (CH2)qheterocicloalquilo, en cada uno de los cuales R2 ex sustituido,
R3 se selecciona de entre alquinilo C2-C6, -(alquil C0-C2)ci (alquinil C2-C4)cicloalquilo C3-C6, -(alcoxi C0-C2)cicloalquilo C4)fenilo, -(alquenil C2-C4)fenilo, -(alquinil C2-C4)fenilo, -(alquenil C2-C4)heteroarilo y -(alquinil C2-C4)heteroarilo, en l que presenta 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados inde R3 está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyen C1-C4 , alquenilo C2-C4, alquinilo C1-C4 , alcoxi C1-C4 , (cicloal C1-C2 ,
cada R11 se selecciona independientemente de entre hidrox C1-C8 , haloalcoxi C1-C2, haloalquilo C1-C2, -C(O)R4, -CO2 (CH2)qNR5C(O)R4, -(CH2)qNR7C(O)NR5R6, -(CH2)qNR5R6, -cuales R11 y R12 aparte de hidroxilo, halo, -CN y No2, está cada R4, R5, R6 y R7 es igual o diferente y cada uno es hidr de los cuales alquilo C1-C8 y cicloalquilo C3-C6 está sustitui está sustituido o no sustituido,
uilo C1-C8, alquenilo C2-C8, cicloalquilo C3-C6, alo, haloalcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, haloarilo, (O)R4, -(CH2)qNR5(SO2)R4, -(CH2)qNR5C(O)R4, -2)qSO2R4, -(CH2)qarilo, - (CH2)qheteroarilo o -hidrógeno, hidroxilo y halo está sustituido o no
quilo C3-C6, -(alquenil C2-C4)cicloalquilo C3-C6, -6, dihidropiranilo, -(alcoxi C0-C4)fenilo, -(alquil C0-i C0-C4)heteroarilo, -(alquil C0-C4)heteroarilo, -e heteroarilo es un heteroarilo de 5 o 6 elementos ientemente de entre N, O y S, y en los que cada eleccionados de entre hidroxilo, halo, -CN, alquilo 3-C6)alquilo C0-C2, haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi
alo, -CN, NO2 , alquilo C1-C8, alquenil C2-C8-alcoxi C(O)NR5R6, -NR5C(O)R4, -(CH2)qNR5(SO2)R4, -)qSO2NR5R6 y -(CH2)qSO2R4, en cada uno de los uido o no sustituido,
o, alquilo C1-C8 o cicloalquilo C3-C8, en cada uno no sustituido,
R10 es hidrógeno, alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, hidroxialquilo, alcoxi C1-C8, halo, haloalquilo C1-C8, R10 excepto hidrógeno y halo está sustituido o no su m es 0 o 1,2, 3, 4 o 5, y
m' es 0 o un número entero entre 1 y 4.
En una realización, la exposición incluye un Ra es hidrógeno, hidroxilo, amino, alquilo C1-C2, alcoxi cada R2 es igual o diferente y se selecciona independien -C(O)R4, -CO2R4, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R4, alquilo
R3 se selecciona de entre alquinilo C2-C6, -(alquil C0-C2) C2-C4)cicloalquilo C3-C6 , -(alcoxi C0-C2)cicloalquilo C3-(alquenil C2-C4)fenilo, -(alquinil C2-C4)fenilo, -(alcoxi C4)heteroarilo y -(alquinil C2-C4)heteroarilo, en los que pirazolilo, imidazolilo, en cada uno de los cales uno o m alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4 , alquinilo C1-C4 , alcoxi haloalcoxi
cada R11 se selecciona independientemente de entre hi C2 y
cada R4, R5 y R6 es igual o diferente y cada uno es hidr m' es 0 o un número entero entre 1 y 4, y
R10 es hidrógeno, halo, -CN, alquilo C1-C4, hidroxil-alquil C0-C2 , haloalquilo C1-C2 , haloalcoxi C1-C2, -CO2R4 , -NR
En determinadas realizaciones, la exposición incluye un Ra es hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C2 o alco cada R2 es igual o diferente y se selecciona in C1-C2 , alcoxi C1-C2, haloalquilo C1-C2 y haloalc R3 se selecciona de entre alquinilo C2-C6, -(alq -(alquinil C2-C4)cicloalquilo C3-C6, -(alcoxi C0-(alquil C0-C4)fenilo, -(alquenil C2-C4)fenilo, -( C4)heteroarilo, -(alquenil C2-C4)heteroarilo y selecciona de entre tienilo, furanilo, tiazolilo, sustituyentes seleccionados de entre hidroxilo alcoxi C1-C4, (cicloalquil C3-C6)alquilo C0-C2, h cada R11 se selecciona independientemente haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2,
m' es 0 o un número entero entre 1 y 4, y
R10 es hidrógeno, halo, -CN, alquilo C1-C4, hidr C6)alquilo C0-C2, haloalquilo C1-C2 o haloalcoxi
La exposición incluye además compuestos y sales de fó cada R2 se selecciona independientemente de entre hid
En cualquiera de las realizaciones de fórmula (Ia-1 a Iailo C2-C8, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilalquilo C3-C6, -CO2R4, -NR5R6 o -SO2R4, en cada uno de los cuales o,
puesto o sal de fórmula (Ia-4), en la que y mono- o di-alquil C1-C2-amino,
te de entre hidrógeno, halo, hidroxilo, -CN, -NO2, amino, alcoxi C1-C2, haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2, quilo C3-C6 , -(alquenil C2-C4)cicloalquilo C3-C6, -(alquinil idropiranilo, -(alcoxi C0-C4)fenilo, -(alquil C0-C4)fenilo, -4)heteroarilo, -(alquil C0-C4)heteroarilo, -(alquenil C2-roarilo se selecciona de entre tienilo, furanilo, tiazolilo, stituyentes se seleccionan de entre hidroxilo, halo, -CN, 4 , (cicloalquil C3-C6)alquilo C0-C2, haloalquilo C1-C2 y C1-C2, o, halo, -CN, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-haloalcoxi C1-C2, o alquilo C1-C2,
4, alcoxi C1-C4, alquenilo C2-C4, (cicloalquil C3-C6)alquilo -SO2R4.
uesto o sal de fórmula (Ia-4), en la que:
2,
dientemente de entre hidrógeno, halo, hidroxilo, alquilo 1-C2 ,
C2)cicloalquilo C3-C6, -(alquenil C2-C4)cicloalquilo C3-C6, loalquilo C3-C6, dihidropiranilo, -(alcoxi C0-C4)fenilo, -il C2-C4)fenilo, -(alcoxi C0-C4)heteroarilo, -(alquil C0-uinil C2-C4)heteroarilo, en los que el heteroarilo se lilo, imidazolilo; en cada uno de los cuales uno o más , -CN, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C1-C4, uilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2,
ntre hidroxilo, halo, -CN, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 ,
quilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquenilo C2-C4, (cicloalquil C3-2.
(Ia-4), en los que Ra es hidroxilo, y
o y halógeno.
grupo
Figure imgf000017_0001
puede ser un grupo en el que Ra es hidroxilo, NHC NHOalquilo, o puede ser un grupo en el que -C(O)Ra SO2OH.
En algunos aspectos, el compuesto de fórmula (Ib) es (Ib-1):
NHSO2H, -NHSO2alquilo, CH2SO2fenilo, -NHOH o -stituye por -CH2OH, -P(O)(OH)2, -P(O)(OH)alquilo, o -puesto o sal farmacéuticamente aceptable de fórmula
Figure imgf000018_0001
en la que:
Ra es -R4, -OR4 o -NR5R6, en cada uno de los cuales Rb y Rc son iguales o diferentes y cada uno es H o alq cada R2 es igual o diferente y cada uno es hidrógeno, alcoxi C1-C8, cicloalquiloxi C3-C6, ariloxi, halo, haloalco -C(O)R4, -CO2R4 , -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R4, -(CH2)q (CH2)qNR5R6, -(CH2)qSO2NR5R6, -(CH2)qSO2R4, -(C cada uno de los cuales R2 excepto hidroxilo, halo, -CN R3 es halo, -C(O)R4 , alquinilo C2-C8 , haloarilo, -(CH2)q uno de los cuales R3 está sustituido o no sustituido,
cada R4, R5, R6, R7, R8y R9 es igual o diferente y cada C3-C6 , arilo, heteroarilo o heteorcicloalquilo, en cada C3-C6, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está sustit R10 es hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, al hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-NR5R6 o -SO2R4, en cada uno de los cuales R10 exc sustituido,
X1 es un enlace, -CR8R9-, -NR5-, -O-, -SO- o -SO2-, o -R9 está sustituido o no sustituido,
X3 es CH o N, y
m y q son iguales o diferentes y cada uno es 0 o un n
En una realización, el compuesto de fórmula (Ib-1) que c sustituido; Rb y Rc son, cada uno, hidrógeno; R2 es hidró 2-fluorofenilo sustituido o no sustituido; R10 es hidrógeno, o no sustituido, ciclopropilo sustituido o no sustituido, -C= o no sustituido, -C=C-ciclobutilo sustituido o no sustituid NH2, fenilo sustituido o no sustituido, bencilo sustituido X1 es -CH2- o -NH-, y m es 0, 1 o 2.
Los compuestos de fórmula (I), incluyendo los compuesto en la Tabla 6. Las sales farmacéuticamente aceptables d
Terminología
La utilización de los términos "un" y "una y "el" o "la" y " descripción de la invención (especialmente en el contexto que cubre tanto el singular como el plural, a menos qu claramente contradicho por el contexto. La utilización de l más elementos (por ejemplo, "por lo menos uno de entr seleccionado de los elementos listados (A o B) o cualqui que se indique lo contrario en la presente memoria o resu "que comprende", "que presenta", "que incluye" y "que co decir, que significan "que incluye, aunque sin limitación"), indiquen intervalos de valores en la presente memoria, referencia individualizada a cada valor separado que se e indique lo contrario en la presente memoria, y cada valor mencionado individualmente en la presente memoria. To llevarse a cabo en cualquier orden adecuado, a menos q R5 y R6 está sustituido o no sustituido,
Ci-C8 sustituido o no sustituido,
droxilo, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, cicloalquilo C3-C6 , 1-C8 , haloalquilo C1-C8 , haloarilo, haloariloxi, -CN, -NO2, 5(SO2)R4, -(CH2)qNR5C(O)R4, -(CH2)qNR7C(O)NR5R6, -arilo, -(CH2)qheteroarilo y -(CH2)qheterocicloalquilo, en -NO2 , está sustituido o no sustituido,
o, -(CH2)qheteroarilo o -(CH2)qheterocicloalquilo, en cada
es hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, cicloalquilo de los cuales alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 , cicloalquilo o o no sustituido,
nilo C2-C8, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilalquilo C3-C6, halo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, -CN, -CO2R4, -o hidrógeno, hidroxilo, halo y -CN, está sustituido o no
en cada uno de los cuales R5, R8 y
ro entero entre 1 y 5.
rende Ra es hidroxilo o -O(alquilo C1-C8) sustituido o no o; R3 es halo, -C(O)morfolinilo sustituido o no sustituido, uilo C1-C8 sustituido o no sustituido, -CH=CH2 sustituido iclopropilo sustituido o no sustituido, ciclobutilo sustituido OH, -CH2OH, -CF3, -CF2CF3, -Cl, -F, -I, -CN, -CH2CN, -sustituido, o -CH2-tetrazolilo sustituido o no sustituido;
e fórmulas (Ia), (Ib), (Ic) y (Id), se indican posteriormente, chos compuestos también se encuentran contempladas.
lo menos un" y referentes similares en el contexto de la las reivindicaciones, posteriormente) debe interpretarse e indique lo contrario en la presente memoria o resulta xpresión "por lo menos un" seguido de una lista de uno o y B") debe interpretarse que se refiere a un elemento combinación de los elementos listados (A y B), a menos claramente contradicho por el contexto. Las expresiones ne" debe interpretarse que son expresiones abiertas (es menos que se indique lo contrario. En el caso de que se eramente pretenden servir como método abreviado de entre comprendido dentro del intervalo, a menos que se arado se incorpora en la especificación como se hubiese los métodos indicados en la presente memoria pueden se indique lo contrario en la presente memoria o que, de otra manera, resulte claramente contradicho por el con palabras referidas a ejemplos (p.ej., tal como") proporcio mejor la invención y no plantea una limitación del alcance Ningún termino en la especificación debe interpretarse resulte esencial para la práctica de la invención.
El término "sustituido" tal como se utiliza en la presente o grupo designado han sido sustituidos por una selecc normal del átomo designado no se supere. En el caso hidrógenos en el átomo. En el caso de que un grupo oxo en ocasiones puede adoptar formas tautoméricas. Por 4 en ocasiones puede escribirse como una piridina sustituyentes y/o variables, aunque únicamente en el estables o intermediarios sintéticos útiles. La expresión " compuesto que es suficientemente robusto para sobre formulación posterior en un agente terapéutico eficaz.
nombran en la estructura nuclear. Por ejemplo, debe en de dicho sustituyente a la estructura nuclear se encuen unión es un enlace al nitrógeno del grupo amino.
Entre los grupos adecuados que pueden encontrars sustituida" se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, ha cicloalquilo y (cicloalquil)alquilo) que presentan entre aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alque enlaces insaturados y entre 2 y aproximadamente 8, o e que presentan uno o más enlaces de oxígeno y entre 1 de carbono; ariloxi, tal como fenoxi; grupos alquiltio, incl y aproximadamente 8 átomos de carbono, o entre 1 y a grupos adecuados que pueden encontrarse presentes incluyen hidroxilo, halógeno, ciano, grupos alquilo y gru
En cualquiera de las realizaciones anteriores, el términ ramificada que contiene, por ejemplo, entre aproximada aproximadamente 1 y aproximadamente 6 átomos de car etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, definición se aplica además en cualquier caso en que " cicloalquilalquilo C3-C6 , hidroxialquilo, haloalquilo (p.ej., aminoalquilo, alquilamino, dialquilamino, arilalquilo, etc. indica en la presente memoria. Incluso en casos en los q alquilo puede estar sustituido o no sustituido. Un ejempl
En cualquiera de las realizaciones, anteriormente, el tér se refiere a un sustituyente alquenilo lineal que contiene 8 átomos de carbono (los alquenilos ramificados prese de carbono), p.ej., entre aproximadamente 3 y aproxi presentan entre aproximadamente 3 y aproximadame alquenilo es un alquenilo C2-C4. Entre los ejemplos de gr 2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 1-hex sustituido, tal como se indica en la presente memoria.
En cualquiera de las realizaciones, anteriormente, el tér refiere a un sustituyente alquinilo lineal que contien aproximadamente 2 y aproximadamente 8 átomos aproximadamente 4 y aproximadamente 8 átomos de ca átomos de carbono (los alquinilos ramificados presenta carbono), p.ej., entre aproximadamente 2 y aproximad sustituyentes se incluyen propinilo, propargilo, n-butinilo, puede estar sustituido o no sustituido, tal como se indic
En cualquiera de las realizaciones anteriores, el térmi contiene, por ejemplo, entre 3 y 6 átomos de carbono, o fracciones se incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentil o no sustituido, tal como se indica en la presente memori sustituido con halo o haloalquilo, tal como 2-fluorociclopr (trifluorometil)ciclopropilo.
La utilización de todos y cada uno de los ejemplos, o s en la presente memoria, pretende meramente iluminar misma, a menos que se reivindique en sentido contrario.
indicativo de que cualquier elemento no reivindicado
oria se refiere a que uno o más hidrógenos en el átomo el grupo indicado, con la condición de que la valencia el sustituyente sea oxo (es decir, =O), se sustituyen 2 uya una fracción heteroaromático, la molécula resultante lo, un grupo piridilo sustituido por oxo en la posición 2 o idroxipiridina. Son permisibles las combinaciones de de que dichas combinaciones resulten en compuestos uesto estable" o "estructura estable" pretende indicar un al aislamiento a partir de una mezcla de reacción y la os que se especifique lo contrario, los sustituyentes se rse que aminoalquilo se refiere a que el punto de unión la parte alquilo y alquilamino significa que el punto de
entes en una posición "sustituida" u "opcionalmente o, ciano, -OH, nitro, grupos alquilo (incluyendo grupos aproximadamente 8 átomos de carbono, o entre 1 y alquinilo que incluye grupos que presentan uno o más y aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alcoxi ximadamente 8 o entre 1 y aproximadamente 6 átomos o los que presentan uno o más enlaces tioétery entre 1 adamente 6 átomos de carbono. Por ejemplo, entre los a posición "sustituida" u "opcionalmente sustituida" se coxi.
uilo" implica un sustituyente alquilo de cadena lineal o 1 y aproximadamente 8 átomos de carbono, p.ej., entre . Entre los ejemplos de grupos alquilo se incluyen metilo, butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo y similares. Dicha o" aparece como parte de un grupo, tal como, p.ej., en ohaloalquilo, dihaloalquilo y trihaloalquilo), cianoalquilo, uilo puede estar sustituido o no sustituido, tal como se alquilo es una cadena alquileno (p.ej., -(CH2V ), el grupo na cadena alquileno sustituida incluye -CF2-ciclopropilo.
"alquenilo", tal como se utiliza en la presente memoria, ejemplo, entre aproximadamente 2 y aproximadamente ntre aproximadamente 3 y aproximadamente 8 átomos ente 6 átomos de carbono (los alquenilos ramificados átomos de carbono). Según una realización, el grupo lquenilo se incluyen etenilo, alilo, 2-propenilo, 1 -butenilo, y similares. El alquenilo puede estar sustituido o no
alquinilo", tal como se utiliza en la presente memoria, se lo menos un triple enlace carbono-carbono y entre carbono (los alquinilos ramificados presentan entre ), p.ej., entre aproximadamente 2 y aproximadamente 6 e aproximadamente 4 y aproximadamente 8 átomos de te 4 átomos de carbono. Entre los ejemplos de dichos nilo, isopentinilo, hexinilo, octinilo y similares. El alquinilo presente memoria.
clo alquilo" implica una fracción de alquilo cíclico que 5 y 6 átomos de carbono. Entre los ejemplos de dichas lohexilo y similares. El cicloalquilo puede estar sustituido ejemplo, un cicloalquilo sustituido incluye un ciclopropilo 2,2-difluorociclopropilo, 1 -(trifluorometil)ciclopropilo y 2-En cualquiera de las realizaciones, anteriormente, el térm el número especificado de átomos de carbono y la valenc en la estructura. Los grupos hidrocarbilo contienen por l carbono-carbono sencillos, dobles y triples. En deter opcionalmente 1 o más (p.ej., 1 a 8) heteroátomos selec mismos. Los grupos hidrocarbilo pueden estar no sustitui la valencia permitida por el grupo hidrocarbilo. Por ejempl ciano, amino, halógeno, oxo, cicloalquilo, heterocicloalq seleccionados de entre N, O y S, heteroarilo de 5 o 6 ele de entre N, O y S, y fenilo.
En cualquiera de las realizaciones, anteriormente, el térm
En cualquiera de las realizaciones, anteriormente, los tér cicloalquilo lineales o ramificados, respectivamente, que cicloalquilo son iguales a los indicados en la presente presentan un grupo arilo unido a oxígeno divalente. El gr
En cualquiera de las realizaciones, anteriormente, el tér flúor, cloro, bromo y yodo.
En cualquiera de las realizaciones, anteriormente, el tér monocíclico, bicíclico o tricíclico que presenta uno, dos o t o bifenilo. El término "arilo" se refiere a una fracción ca entiende comúnmente en la técnica, e incluye aromáticos bifenilo, naftilo, antracenilo, pirenilo y similares. Una fracc de carbono, 6 a 18 átomos de carbono, 6 a 14 átomos que el término arilo incluye fracciones carbocíclicas que de Hückel, en la que n=1, 2 o 3. Dicha definición se apli parte de un grupo, tal como, p.ej., en haloarilo (p.ej., mo puede estar sustituido o no sustituido, tal como se indica
En cualquiera de las realizaciones, anteriormente, el tér elementos aromáticos, a grupos bicíclicos de 9 o 10 el presentan por lo menos un heteroátomo (O, S o N) en por que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos de nitrógeno, con la condición de que el número total de anillo presente por lo menos un átomo de carbono. Lo tricíclicos pueden contener únicamente átomos de car insaturados. Los átomos de nitrógeno y azufre pueden opcionalmente pueden estar cuaternizados. Entre los gru por lo menos un anillo totalmente aromático, aunque el aromáticos. El grupo heteroarilo puede unirse a cualquier Son ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo, piridinilo, imidazolilo, (1,2,3)- y (1,2,4)-triazolilo, pirazinilo, tetrazoli oxadiazolilo. El heteroarilo puede estar sustituido o no su
El término "Het" significa "heterocicloalquilo", que es un menos dos dobles enlaces, 3 a 7 elementos annulare seleccionados de entre nitrógeno, azufre y/o oxígeno.
elementos y contiene uno, dos o tres heteroátomos sele casos, "Het" es un heteroarilo, tal como se indica en la pr
El término "heterocicloalquilo" se refiere a un sistema de insaturado estable que contiene 3 a 7 elementos anular entre nitrógeno, azufre y/o oxígeno. En un aspecto, un het y contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados puede estar unido a la estructura parental mediante un heterocicloalquilo que resulte en una estructura estable.
tiazolinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo. El heterocicloalquilo puede estar sustituido o
En cualquiera de las realizaciones, anteriormente, los ramificados.
"hidrocarbilo" se refiere a un grupo alifático que presenta apropiada en vista del número de sustituciones mostrado enos carbono e hidrógeno, y pueden contener enlaces adas realizaciones, los grupos hidrocarbilo contienen nados de entre N, O, S, Si, P o una combinación de los s o sustituidos con uno o más grupos sustituyentes hasta el grupo hidrocarbilo puede estar sustituido con hidroxilo, de 5 a 7 elementos que contiene 1 a 3 heteroátomos tos seleccionados con 1 a 5 heteroátomos seleccionados
"hidroxi" se refiere a un grupo -OH.
os "alcoxi" y "cicloalquiloxi" comprenden grupos alquilo y tán unidos a un oxígeno divalente. Los grupos alquilo y moria. El término "ariloxi" se refiere a sustituyentes que arilo es igual al indicado en la presente memoria.
o "halo" se refiere a un halógeno seleccionado de entre
no "arilo" se refiere a un sistema de anillos carbocíclico anillos aromáticos, por ejemplo fenilo, naftilo, antracenilo cíclica aromática no sustituida o sustituida, tal como se onocíclicos y policíclicos, tales como, por ejemplo, fenilo, arilo generalmente contiene, por ejemplo, 6 a 30 átomos carbono o 6 a 10 átomos de carbono. Debe entenderse planas y comprenden 4n+2n electrones, según la Regla además en cualquier caso en que "arilo" aparezca como haloarilo, dihaloarilo y trihaloarilo), arilalquilo, etc. El arilo la presente memoria.
o "heteroarilo" se refiere a grupos monocíclicos de 5 o 6 entos, y a grupos tricíclicos de 11 a 14 elementos, que menos uno de los anillos. Cada anillo del grupo heteroarilo omos de oxígeno o azufre y/o entre uno y cuatro átomos teroátomos en cada anillo sea de cuatro o menos y cada nillos fusionados que completan los grupos bicíclicos y o y pueden estar saturados, parcialmente saturados o tar oxidados opcionalmente y los átomos de nitrógeno heteroarilos que son bicíclicos o tricíclicos deben incluirse anillo o anillos fusionados pueden ser aromáticos o no mo disponible de nitrógeno o carbono de cualquier anillo. idazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, bencimidazolilo, triazinilo, furilo, pirrolilo, tienilo, isotiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo y uido, tal como se indica en la presente memoria.
tema monocíclico o bicíclico estable que contiene por lo e átomos de carbono y uno, dos o tres heteroátomos un aspecto, "Het" es un anillo monocíclico de 5, 6 o 7 onados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunos nte memoria.
os monocíclico, bicíclico y espiro saturado o parcialmente de átomos de carbono y otros átomos seleccionados de cicloalquilo es un anillo monocíclico de 5, 6 o 7 elementos entre nitrógeno, oxígeno y azufre. El heterocicloalquilo tomo de carbono o mediante cualquier heteroátomo del ejemplos de dichos anillos heterocicloalquilo, isoxazolilo, rolilo, pirrolinilo, pirazolilo, piranilo, piperidilo, oxazolilo y sustituido, tal como se indica en la presente memoria.
pos alquilo, alcoxi y alquilamino pueden ser lineales o En otros aspectos, cualquier sustituyente que no sea hidró cicloalquilo C3-C6, cicloalquilalquilo C3-C6, arilo, arilalq heterocicloalquilalquilo) pueden ser una fracción sustitu comprende por lo menos un sustituyente (p.ej., 1, 2, 3, 4, 5, 1,2, 3, 4, 5 o 6, etc.). En el caso de que un grupo arilo se su alcoxi y otros, el hidrógeno anular aromático es sustituido de los hidrógenos disponibles, p.ej., en la posición 2, 3, 4, grupo arilo en el compuesto de la presente invención. Entre l alquenilo, alquinilo, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquila carboxialquiloxi, amido, alquilamido, haloalquilamido, arilo, indica en la presente memoria. En algunos casos, el sustituy 1 o 2).
En cualquiera de las realizaciones, anteriormente, en todo átomos (p.ej., un alquilo, cicloalquilo, etc. C1-12, C1-8, C1-6, cualquier subintervalo o número individual de átomos de ca pueda utilizarse. De esta manera, por ejemplo, indicar un in 6 átomos de carbono (p.ej., C1-C6), de 1 a 4 átomos de car C3), o de 2 a 8 átomos de carbono (p.ej., C2-C8) tal como alquilo, cicloalquilo, etc.) al que se hace referencia en la pre 3, 4, 5, 6, 7 y/o 8 átomos de carbono, según el caso, así átomos de carbono, 1 a 3 átomos de carbono, 1 a 4 átomo carbono, 1 a 7 átomos de carbono, 1 a 8 átomos de carbo 5 átomos de carbono, 2 a 6 átomos de carbono, 2 a 7 áto carbono, 3 a 5 átomos de carbono, 3 a 6 átomos de carbo 5 átomos de carbono, 4 a 6 átomos de carbono, 4 a 7 áto caso).
Los subíndices "m" y "n" representan el número de sustituye R3, puede ser igual o diferente. Los subíndices m y n pue entero entre 1 y 5 (es decir, 1, 2, 3, 4 o 5). En el caso de q R2 o R3, no se encontrará presente en el compuesto de fór unidades repetitivas de metileno. Los subíndices o y q son En el caso de que o o q sea 0, la fracción respectiva no con
Puede proporcionarse un compuesto en forma de un pro precursor de fármaco que típicamente es inactivo o menos mediante un proceso metabólico normal, tal como, por eje en el fármaco activo. Un profármaco puede seleccionarse y ejemplo, en su forma profármaco es menos tóxicos, y/o distribución, metabolismo y excreción (ADME) y similares, utilizarse para mejorar la selectividad de la interacción del fá Dicho enfoque puede utilizarse particularmente, por ejemplo tratamiento del cáncer, que pueden ser especialmente pro indeseables graves.
El término "profármaco" denota un derivado de un compues de sangre caliente, p.ej., seres humanos, es convertido en enzimático y/o químico de un compuesto derivado de la pre fármaco demostrada resulta liberada, y la fracción o fra metabolizadas de manera que se producen metabolitos no t esterificado, p.ej., con un grupo metilo o grupo etilo, rindien es cortado, enzimática o no enzimáticamente, reductivame aniónico. Un grupo aniónico puede ser esterificado con frac revelar un compuesto intermediario que después se desco
El profármaco puede prepararse in situ durante el aislamien un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), o haciendo agente derivatizante adecuado. Por ejemplo, pueden conve un ácido carboxílico en presencia de un catalizador. Entre lo se incluyen fracciones éster de alquilo ramificado o no rami ésteres de alquenilo, alquil-ésteres de dialquilamino, p.ej. alquil-ésteres de aciloxi (p.ej., éster de pivaloiloximetilo), és p.ej., éster de bencilo, sustituidos opcionalmente, p.ej., co arilalquilo, amidas, alquilamidas, dialquilamidas e hidroxiam o (p.ej., alquilo C1-C8 , alquenilo C2-C8 , alquinilo C2-C8 ,
, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o
opcionalmente. La fracción sustituida típicamente
etc.) en cualquier posición adecuada (p.ej., la posición
uya con un sustituyente, p.ej., halo, amino, alquilo, OH,
un sustituyente y ello puede tener lugar en cualquiera
y/o 6, en la que la posición 1 es el punto de unión del
sustituyentes adecuados se incluyen, p.ej., halo, alquilo,
o, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, carboxilo, carboxialquilo,
eroarilo y heterocicloalquilo, cada uno de los cuales se
te es por lo menos un alquilo, halo y/o haloalquilo (p.ej.,
s casos en que se indique un intervalo de número de
C1-4), se encuentra específicamente contemplado que
no comprendido dentro del intervalo indicado también
valo de 1 a 8 átomos de carbono (p. ej., C1-C8), de 1 a
o (p.ej., C1-C4), de 1 a 3 átomos de carbono (p.ej., C1-utiliza con respecto a cualquier grupo químico (p.ej.,
nte memoria comprende e indica específicamente 1, 2,
o cualquier subintervalo de los mismos (p.ej., 1 a 2
e carbono, 1 a 5 átomos de carbono, 1 a 6 átomos de
, 2 a 3 átomos de carbono, 2 a 4 átomos de carbono, 2 a
s de carbono, 2 a 8 átomos de carbono, 3 a 4 átomos de , 3 a 7 átomos de carbono, 3 a 8 átomos de carbono, 4 a
de carbono, 4 a 8 átomos de carbono, etc., según el
s, p.ej., R2 o R3, en el que cada sustituyente, p.ej., R2 o
ser iguales o diferentes y cada uno es 0 o un número
m o n sea 0, el sustituyente correspondiente, es decir,
(I). Los subíndices "o" y "q" representan el número de
un número entero entre 1 y 5 (es decir, 1, 2, 3, 4 o 5).
ne ninguna unidad repetitiva de metileno.
maco, que es un derivado de fármaco o compuesto
totalmente activo hasta que es convertido en el cuerpo
, la hidrólisis de una forma éster o amida del fármaco,
ilizarse en lugar del fármaco parental debido a que, por
ede presentar mejores características de absorción,
e el fármaco parental. Un profármaco también podría
co con células procesos que no son su diana deseada.
ara evitar o reducir efectos adversos, especialmente en
sos a presentar efectos secundarios no pretendidos e
en el que el derivado, al ser administrado en animales
compuesto (fármaco). Por ejemplo, el corte hidrolítico
te invención se produce de tal manera que la forma de
nes escindidas se mantienen no tóxicos o resultan
cos. Por ejemplo, un grupo ácido carboxílico puede ser
un éster. Al administrar un éster en un sujeto, el éster
, oxidativamente o hidrolíticamente, revelando el grupo
nes (p.ej., ésteres de aciloximetilo) que se cortan para
ne, rindiendo el compuesto activo.
y purificación del compuesto de fórmula (I), incluyendo
ccionar por separado el compuesto purificado con un
se grupos hidroxi en ésteres mediante tratamiento con
jemplos de fracciones profármaco alcoholes escindibles
do, sustituidas o no sustituidas, p.ej., ésteres de etilo,
ster de dimetilaminoetilo, alquil-ésteres de acilamino,
es de arilo, p.ej., éster de fenilo, ésteres de aril-alquilo,
sustituyentes metilo, halo o metoxi, ésteres de arilo y
s.
La efectividad de un profármaco particular puede determi (p.ej., farmacocinética, bioensayos, estudios de eficaci ordinario en la materia.
Un profármaco de un compuesto de fórmula (I), incluy prepararse mediante la utilización de procedimientos quí compuesto de fórmula (I) puede sustituirse con -CO alquenilo, -CONH-alquenilo, -CO-arilo, - CO2-arilo, heterociclo o -PO3H2. Entre los grupos modificadores e acetilo, propionilo, isobutirilo, pivaloilo, pal dimetilaminometilcarbonilo, sulfo, alanil y fumarilo.
Un grupo amino puede sustituirse con -CO-alquilo, -CO2 -CO-heterociclo, -CO2-heterociclo o -PO3H2. Las frac opcionalmente con halógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, OPO3H2 y -OSO3H. Entre los grupos modificadores
docosanoilo, pivaloilmetiloxi, alanilo, hexilcarbamoilo, sulfo-1-(3-etoxi-4-hidroxifenil)metilo, (5-metil-2-o il)metoxicarbonilo, tetrahidrofuranilo y pirrolidilmetilo.
Entre los grupos modificadores adecuados de carboxilo s isobutilo, terc-butilo, pivaloiloximetilo, carboximetilo, di (isopropiloxicarboniloxi)etilo, 1-(ciclohexiloxicarboniloxi bencilo, fenilo, o-tolilo, morfolinoetilo, N,N-dietilcarbamoil
En cualquiera de las realizaciones, anteriormente, el térm sales no tóxicas sintetizadas a partir del compuesto p métodos químicos convencionales. Generalmente, dicha libres de ácido o base de dichos compuestos con una ca o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos.
clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o ácido bromhí ácido cítrico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido má trifluoroacético, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido (p.ej., hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido cál orgánica (p.ej., metilamina, dietilamina, trietilamina, guanidina, colina o cinchonina) o un aminoácido (p.ej., lis no acuosos, tales como éter, acetato de etilo, etanol, adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 1 y Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19, 1977. Po o potasio), metal alcalino-térreo (p.ej., calcio) o sal amón
Los métodos indicados en la presente memoria compre profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable de particular, una composición farmacéutica comprenderá una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
farmacéuticamente aceptables indicados en la presente diluyentes, son bien conocidos por el experto en la Típicamente, el portador farmacéuticamente aceptable activos y uno que no presenta efectos secundarios perju
Las composiciones farmacéuticas pueden administrars subcutánea, tópica, mediante absorción a través de rev intranasal, intraarterial, intramuscular, intratumoral, perit composición farmacéutica puede administrarse por vía o
El compuesto de fórmula (I) o un profármaco o una sal f por vía oral en un sujeto que lo necesita. Las formulaci en: (a) soluciones líquidas, tales como una cantidad efi solución salina o zumo de naranja, e incluir un aditi hidroxipropil-ciclodextrina) o polietilenglicol (p.ej., PEG4 uno de los cuales contiene una cantidad predeterminad polvos; (d) suspensiones en un líquido apropiado, y (e) pueden incluir diluyentes, tales como agua y alcoholes, p con o sin adición de un tensioactivo, agente de suspensi formas de cápsula pueden ser del tipo orindario de cu rse mediante la utilización de uno o más métodos analíticos vivo y similares) que son bien conocidos por el experto
do un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), puede cos rutinarios. Por ejemplo, un sustituyente hidroxilo en un quilo, -CO2alquilo, -CONH-alquilo, -CO-alquenilo, -CO2-ONH-arilo, -CO-heterociclo, -CO2-heterociclo, -CONH-ecíficos de hidroxilo se incluyen, por ejemplo, los grupos ilo, benzoilo, 4-metilbenzoilo, dimetilcarbamoilo,
quilo, -CO-alquenilo, -CO2-alquenilo, -CO2-arilo, -CO-arilo, nes alquilo, alquenilo, arilo y heterociclo se sustituyen rboxi, amino, un residuo aminoácido, -PO3H2, -SO3H, -ecíficos de amino se incluyen, por ejemplo, terc-butilo, tilcarbamoilo, 3-metiltio-1-(acetilamino)propilcarbonilo, 1--1,3-dioxol-4-il)metilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-
ncluyen, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ilaminometilo, 1 -(acetiloxi)etilo, 1-(etoxicarboniloxi)etilo, 1-ilo, carboxilmetilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo, lo y ftalidilo.
"sal" o "sal farmacéuticamente aceptable" pretende incluir ntal que contiene una fracción básica o ácida, mediante ales pueden prepararse mediante la reacción de las formas dad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua ejemplo, puede utilizarse un ácido inorgánico (p.ej., ácido co), un ácido orgánico (p.ej., ácido oxálico, ácido malónico, , ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido etilsulfónico o ácido bencilsulfónico), una base inorgánica o, hidróxido de magnesio, o hidróxido amónico), una base ietanolamina, etilendiamina, tris(hidroximetil)metilamina, , arginina o alanina). Generalmente, son típicos los medios opropanol o acetonitrilo. Se encuentran listas de sales d., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p. 1445, emplo, pueden ser una sal de un metal alcalino (p.ej. sodio .
en la administración de un compuesto de fórmula (I) o un ismo en la forma de una composición farmacéutica. En lo menos un compuesto de fórmula (I) o un profármaco o portador farmacéuticamente aceptable. Los excipientes emoria, por ejemplo, vehículos, adyuvantes, portadores o teria y se encuentran fácilmente disponibles al público. uno que es químicamente inerte frente a los compuestos iales o toxicidad bajo las condiciones de utilización.
n forma de formulaciones oral, sublingual, transdérmica, timientos epiteliales o mucocutáneos, por vía intravenosa, oral, interperitoneal, intratecal, rectal, vaginal o aerosol. La o intravenosa.
acéuticamente aceptable del mismo puede administrarse s adecuadas para la administración oral pueden consistir del compuesto disuelto en diluyentes, tales como agua, tal como ciclodextrina (p.ej., a-, p- o Y-ciclodextrina, o ; (b) cápsulas, sobres, tabletas, pastillas y trociscos, cada del ingrediente activo, en forma de sólidos o gránulos; (c) mulsiones y geles adecuados. Las formulaciones líquidas ejemplo etanol, alcohol bencílico y alcoholes de polietileno, o agente emulsionante farmacéuticamente aceptable. Las rta de gelatina dura o blanda, que contiene, por ejemplo, tensioactivos, lubricantes y rellenos inertes, tales como l formas de tableta pueden incluirse uno o más de entre lac ácido algínico, celulosa microcristalina, acacia, gelatina, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, estear diluyentes, agentes tamponadores, agentes desinte saborizantes y portadores farmacológicamente compatibl activo en un sabor, habitualmente sacarosa y acacia o tr activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina contienen, además del ingrediente activo, portadores tale
Entre las formulaciones adecuadas para la administració acuosas y no acuosas estériles, que pueden contener anti la formulación en isotónica con la sangre del receptor pre pueden incluir agentes de suspensión, solubilizzadores compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo puede ad portador farmacéutico, tal como un líquido o mezcla de l acuosas de dextrosa y azúcares relacionados, un alcohol, tales como propilenglicol o polietilenglicol, glicerol-cetales, como poli(etilenglicol) 400, un aceite, un ácido graso, un acetilado con o sin la adición de un tensioactivo farmac agente de suspensión, tal como pectina, carbómeros, me o agentes emulsionantes y otros adyuvantes farmacéutic
Entre los aceites que pueden utilizarse en formulaciones p o sintéticos. Entre los ejemplos específicos de aceites s algodón, maíz, oliva, petrolato y mineral. Entre los ácid parenterales se incluyen ácido oleico, ácido esteárico y á son ejemplos de ésteres de ácido graso adecuados. Entr parenterales se incluyen sales grasas de metal alcalin adecuados se incluyen (a) detergentes catiónicos, tales co de alquil-piridinio, (b) detergentes aniónicos, tales como, alquilo, olefina, éter y monoglicérido, y sulfosuccinatos, ( de amina grasa, alcanolaminas de ácido graso y co anfotéricos, tales como, por ejemplo, alquil-beta-aminopr y (3) mezclas de los mismos.
Las formulaciones parenterales típicamente contienen ent de los inhibidores en solución. Pueden utilizarse conserv el fin de minimizar o eliminar la irritación en el sitio de in tensioactivos no iónicos que presentan un equilibrio aproximadamente 17. La cantidad de tensioactivo en aproximadamente 5% y aproximadamente 15% en peso ácido graso de polietilén-sorbitano, tales como monooleat de etileno con una base hidrofóbica, formados mediante l formulaciones parenterales pueden presentarse en reci ampollas y viales, y pueden almacenarse en una condició la adición del portador líquido estéril, por ejemplo agua, Pueden prepararse soluciones para inyección extemporá anteriormente indicado.
Los inhibidores pueden prepararse en formulaciones i eficaces para composiciones inyectables son bien conoci and Pharmacy Practice, J. B. Lippincott Co., Philadelphia, y ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4a ed., p
Las composiciones aplicadas tópicamente generalmen bucales), cremas, pastas, lociones y geles. La administrac la cavidad oral, el epitelio oral, el paladar, las encías y contiene por lo menos un componente activo y un veh componentes, tales como un antirritante. El portador pued la composición es una solución acuosa, tal como un enju vehículo dispersión, emulsión, gel, loción o crema para primario es agua o un solvente biocompatible que sustancialmente neutro. El vehículo líquido puede incluir y aceites minerales con diversos emulsionadores o agen fin de obtener el pH, consistente y viscosidad deseados.
sa, sacrosa, fosfato cálcico y almidón de maíz. Entre las a, sacarosa, manitol, almidón de maíz, almidón de patata, a guar, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, de cinc, ácido esteárico, y otros excipientes, colorantes, ntes, agentes humectantes, conservantes, agentes Las formas de pastilla pueden comprender el ingrediente canto, así como pastillas que comprenden el ingrediente sacarosa y acacia, emulsiones, geles y similares que omo los conocidos de la técnica.
arenteral se incluyen soluciones para inyección estériles dantes, tampones, bacteriostatos y solutos que convierten dido, y suspensiones acuosas y no acuosas estériles que gentes espesantes, estabilizadores y conservantes. El istrarse en un diluyente fisiológicamente aceptable en un idos estéril, incluyendo agua, solución salina, soluciones como etanol, isopropanol o alcohol hexadecílico, glicoles, les como 2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4-metanol, éteres, tales r de ácido graso o glicérido, o un glicérido de ácido graso icamente aceptable, tal como un jabón o un detergente, elulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o carboximetilcelulosa,
nterales se incluyen petróleo, aceites animales, vegetales incluyen aceites de cacahuete, soja, sésamo, semilla de grasos adecuados para la utilización en formulaciones isoesteárico. El oleato de etilo y el miristato de isopropilo s jabones adecuados para la utilización en formulaciones amónicas y de trietanolamina, y entre los detergentes , por ejemplo, haluros de dimetil-dialquil-amonio y haluros r ejemplo, sulfonatos de alquilo, arilo y olefina, sulfatos de detergentes no niónicos, tales como, por ejemplo, óxidos límeros de polioxietileno-polipropileno, (d) detergentes onatos y sales de amonio cuaternario 2-alquilimidazolina,
aproximadamente 0,5% y aproximadamente 25% en peso es y tampones adecuados en dichas formulaciones. Con ción, dichas composiciones pueden contener uno o más idrófilo-lipófilo (EHL) de entre aproximadamente 12 y ichas formulaciones se encuentra comprendida entre ntre los tensioactivos adecuados se incluyen ésteres de e sorbitano y los aductos de alto peso molecular de óxido ondensación de óxido de propileno con propilenglicol. Las ntes sellados de dosis unitaria o multidosis, tales como eca por congelación (liofilizada) que requiere únicamente ara la inyección inmediatamente antes de la utilización. as a partir de polvos estériles, gránulos y tabletas del tipo
ectables. Los requisitos para portadores farmacéuticos por el experto ordinario en la materia. Ver Pharmaceutics a., Banker and Chalmers, eds., páginas 238 a 250, 1982, inas 622 a 630, 1986.
se encuentran en forma de líquidos (p.ej., enjuagues tópica incluye la aplicación en la mucosa oral, que incluye mucosa nasal. En algunas realizaciones, la composición lo o portador adecuado. Puede contener además otros er un líquido, un sólido o un semisólido. En realizaciones, ue bucal. Alternativamente, la composición puede ser un diversos componentes. En una realización, el vehículo sustancialmente neutro o que se ha convertido en os materiales, tales como tampones, alcoholes, glicerina dispersantes tal como es conocido de la técnica, con el ulta posible que las composiciones puedan producirse en forma de sólidos, tales como polvos o gránulos. Los sólido un solvente biocompatible antes de la utilización para for ha convertido en sustancialmente neutra y que a continua la invención, el vehículo para la aplicación tópica en la alcoholes, glicoles, tales como glicerina, materiales li fosfoglicéridos, colágeno, gelatina y materiales a base de s
El compuesto de fórmula (I) o un profármaco o una sal farm con otros componentes adecuados, puede prepararse en inhalación. Dichas formulaciones de aerosol pueden introd diclorodifluorometano, propano, nitrógeno y similares. Ta preparaciones no presurizadas, tal como en un nebulizado
La dosis administrada en el mamífero, particularmente en invención debería resultar suficiente para afectar a la resp dosis dependerá de una diversidad de factores, incluye predisposición a enfermedades, uno o más defectos genéti también resultará determinado por la vía, tiempos y frecuen y grado de cualesquiera efectos secundarios adversos q particular y el efecto deseado. El experto en la materia apr pueden requerir un tratamiento prolongado que implique m
Los métodos indicados comprenden la administración de profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable del suficiente para mostrar un beneficio significativo en un indi la citotoxicidad para las células tumorales (p.ej., la inhibici célula de cáncer, la reducción de la proliferación, la reduc sólido) o el tratamiento, curación, prevención, retraso d condiciones médicas relevantes asociadas a un cáncer pa puede ser en cualquier grado adecuado (10%, 20%, Opcionalmente, uno o más síntomas del cáncer se previen un compuesto de fórmula (I), que incluye un compuesto farmacéuticamente aceptable del mismo, tratando eficazme
Las cantidades eficaces pueden variar dependiendo del ef tratarse y/o las características específicas del compuesto d (Ic) o (Id), o un profármaco o una sal farmacéuticamente ac dosis adecuada del compuesto de fórmula (I) o un profár puede administrarse en el paciente (p.ej., ser humano) consideraciones generales realizadas al determinar la "ca se indican en, p.ej., Gilman et al., eds., Goodman And Gilm Pergamon Press, 1990, yRemington's Pharmaceutical Sci cada una de las cuales se incorpora en la presente memor que incluye un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), mismo, deseablemente comprende entre aproximadament (mg/kg) y aproximadamente 400 mg/kg (p.ej., aproxi aproximadamente 30 mg/kg, aproximadamente 75 mg/kg, a o aproximadamente 300 mg/kg). En otra realización, la dos de fórmula (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), comprende entre aproxima aproximadamente 0,75 mg/kg, aproximadamente 5 mg/kg, or aproximadamente 200 mg/kg), entre aproximadam aproximadamente 25 mg/kg, aproximadamente 75 mg/kg, 50 mg/kg y aproximadamente 100 mg/kg (e.g., aprox aproximadamente 90 mg/kg).
En un aspecto, un compuesto de fórmula (I) inhibe LDHA selectivo para LDHA y/o LDHB respecto a otras deshidroge puede ser por lo menos 2 veces (p.ej., por lo menos 5 vec menos 50 veces o por lo menos 100 veces) más selectivo
Aunque los niveles elevados de LDHA son un marcador glucolíticos y/o hipóxicos, LDHB puede restar sobreexp pulmonar y el cáncer de próstata). Ver, p.ej., McCleland e al., Oncogene, 25(20): 2953-2960, 2006). De esta manera un compuesto que pueda inhibir selectivamente LDHB compuesto de fórmula (I) puede inhibir eficazmente LDHB.
ueden aplicarse directamente o disolverse en agua o en una solución que sea sustancialmente neutra o que se n puede aplicarse en el sitio diana. En realizaciones de puede incluir agua, soluciones tamponadas, diversos icos, tales como ácidos grasos, aceites minerales, ona.
uticamente aceptable del mismo, sola o en combinación mulaciones de aerosol para la administración mediante rse en propelentes aceptables presurizados, tales como én pueden formularse en forma de farmacéuticos para en un atomizador.
ser humano y en otros mamíferos, según la presente ta deseada. El experto en la materia reconocerá que la o la edad, la condición o estado de enfermedad, la s y el peso corporal del mamífero. El tamaño de la dosis de la administración, así como la existencia, naturaleza podrían acompañar a la administración de un inhibidor ará que diversas condiciones o estados de enfermedad ples administraciones.
cantidad eficaz de un componente de fórmula (I) o un smo. Una "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad uo, p.ej., la estimulación de por lo menos un aspecto de del crecimiento, la inhibición de la supervivencia de una n del tamaño y/o masa de un tumor (p.ej., de un tumor la aparición, detención o mejora de otra condición o ular. El beneficio significativo observado en el paciente %, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% o superior). , reducen, detienen o eliminan tras la administración de fórmula (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), o un profármaco o una sal de esta manera el cáncer por lo menos en cierto grado.
o biológico deseado en el individuo, condición que debe rmula (I), incluyendo un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), able del mismo, y el individuo. A este respecto, cualquier co o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, egún el tipo de cáncer que debe tratarse. Diversas ad eficaz" son conocidas por el experto en la materia y 's: The Pharmacological Bases of Therapeutics, 8th ed., ces, 17a ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1990, como referencia. La dosis del compuesto de fórmula (I), un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del ,1 mg por kilogramo (kg) de peso corporal del mamífero damente 0,75 mg/kg, aproximadamente 5 mg/kg, ximadamente 100 mg/kg, aproximadamente 200 mg/kg, del compuesto de fórmula (I), que incluye un compuesto mente 0,5 mg/kg y aproximadamente 300 mg/kg (p.ej., oximadamente 50 mg/kg, aproximadamente 100 mg/kg, e 10 mg/kg y aproximadamente 200 mg/kg (p.ej., proximadamente 150 mg/kg), o entre aproximadamente adamente 60 mg/kg, aproximadamente 70 mg/kg o
LDHB. Opcionalmente, un compuesto de fórmula (I) es as (p.ej., GAPDH y PHGDH). Por ejemplo, el compuesto , por lo menos 10 veces, por lo menos 20 veces, por lo a LDHA y/o LDHAB que otra u otras deshidrogenasas.
muchos tipos de cáncer, la mayoría de los cuales son ado en algunos cánceres (p.ej., el adenocarcinoma l., Clin. Cancer Res., 19(4): 773-784, 2013 y Leiblich et pcionalmente, se encuentra contemplado proporcionar inhibir tanto LDHA como LDHB. Opcionalmente, un n éste, el compuesto puede presentar o no selectividad para LDHA, de manera que la inhibición resulta más sele aproximadamente igual a la inhibición de LDHB o la inhib
La inhibición de LDHA y/o LDHB se ha descrito en la téc et al. (Cancer and Metabolism, 1(19): 1-17, 2013). De fórmula (I), que incluye compuestos de las fórmulas (Ia aceptable del mismo, pueden administrarse en el pacient de restringirse a ninguna teoría en particular, se cree q reduce el potencial proliferativo y tumorigénico de las cualquier método adecuado, incluyendo los ensayos ind mide como una función de la producción de lactato, extracelular), que cuantifica la glucolisis, y/o el % OCR ( es una medida de la respiración mitocondrial.
El tipo de cáncer no se encuentra particularmente limit hipóxico y/o altamente glucolítico respecto al tejido norm en la presente memoria se refieren a una o más células q parcial de oxígeno (pO2) que es inferior a la pO2 típica e las células hipóxicas pueden incluirse, por ejemplo, célul en un tumor sólido.
Entre los ejemplos de cáncer tratable con el método in cutáneo, bucal, de garganta, esófago, tórax, hueso, p ovarios, riñón, hígado, páncreas, cerebro, intestino, cor cánceres se incluyen tumor sólido, sarcoma, carcinomas sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endote sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomios pancreático, cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer d células basales, adenocarcinoma, carcinoma de glándula papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, células renales, hepatoma, carcinoma de los conductos tumor de Wilms, cáncer cervical, tumor testicular, carci carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astr sarcoma de Kaposi, pinealoma, hemangioblastoma, neu neuroblastoma, retinoblastoma, tumor sanguíneo, leuce agudo, leucemia de células T linfoblástico agudo, leu leucemia monoblástica aguda, leucemia eritroleucémi mielomonocítica aguda, leucemia no linfocítico agudo, le leucemia linfocítica crónica, leucemia de células pilosas Medicine, Eugene Braunwald et al., eds., páginas 491 sólido. Opcionalmente, el cáncer se selecciona de entre cáncer pulmonar, cáncer de colon, cáncer cerebral, cán renal. Opcionalmente, el cáncer es cáncer hepático, cá cáncer de mama o cáncer renal.
Se describe un método de tratamiento de un paciente co comprende administrar en el paciente una cantidad efica fórmula (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), o un profármaco o sal farma de manera que el compuesto, profármaco o sal farmacé cáncer frente al agente anticáncer. La célula de cáncer e las células de cáncer se seleccionan de entre leucemi pulmonar, cáncer de colon, cáncer cerebral, cáncer ov Opcionalmente, las células de cáncer son cáncer hep pequeñas, cáncer de mama o cáncer renal.
Opcionalmente, el compuesto de fórmula (I), que incluye o una asl farmacéuticamente aceptable del mismo, pued quimioterapéutico) y/o terapia de radiación. Opcionalme compuesto, profármaco o sal que resulta eficaz para sen terapéuticos (p.ej., quimioterapia o terapia de radiació refieren a la administración simultánea o secuencial. Un después de la administración de otro compuesto.
Puede administrarse uno o más de un, p.ej., dos, tres inventores describen una composición farmacéutica que combinación del compuesto de fórmula (I), que incluye u para LDHA que para LDHB, o la inhibición de LDHA es n es más selectiva para LDHB que para LDHA.
como un tratamiento viable del cáncer. Ver, p.ej., Billiard manera, determinados compuestos de la invención de ), (Ic) y (Id), o un profármaco o sal farmacéuticamente e necesita de los mismos para tratar el cáncer. Sin deseo la inhibición de LDH inhibe la respiración mitocondrial y ulas. La actividad anticáncer puede medirse mediante os en la presente memoria. En general, la actividad se ECAR (por sus siglas en inglés, tasa de acidificación sus siglas en inglés, tasa de consumo de oxígeno), que
aunque opcionalmente, el cáncer se caracteriza como l mismo tipo. Las células "hipóxicas" tal como se utilizan e exponen, transitoria o permanentemente, a una presión lulas de un tejido que se considera normal o sano. Entre on un acceso reducido o nulo a la vasculatura, tal como
o se incluyen los cánceres de cabeza y cuello, ocular, n, colon, sigmoide, recto, estómago, próstata, mama, o glándulas adrenales. Más particularmente, entre los rosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, arcoma, linfangiosarcoma, sarcoma linfangioendotelial, ma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer óstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de doríparas, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma cinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de res, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, a pulmonar, carcinoma pulmonar de células pequeñas, ma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, a acústico, oligodendroglioma, menangioma, melanoma, linfoblástica aguda, leucemia de células B linfoblástico a mieloblástica aguda, leucemia promielocítica aguda, aguda, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia mia no diferenciada aguda, leucemia mielocítica crónica, loma múltiple. Ver, p.ej., Harrison's Principles of Internal (15a ed., 2001). Opcionalmente, el cáncer es un tumor cemia, melanoma, cáncer hepático, cáncer pancreático, ovárico, cáncer de mama, cáncer de próstata y cáncer pancreático, cáncer pulmonar de células no pequeñas,
lulas de cáncer resistentes a un agente anticáncer, que l compuesto de fórmula (I), que incluye un compuesto de ticamente aceptables del mismo, y el agente anticáncer, mente aceptable del mismo resensibiliza las células de al a la descrita en la presente memoria. Opcionalmente, elanoma, cáncer hepático, cáncer pancreático, cáncer , cáncer de mama, cáncer de próstata y cáncer renal. , cáncer pancreático, cáncer pulmonar de células no
ompuesto de fórmula (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), o un profármaco administrarse con un agente anticáncer (p.ej., un agente el método comprende administrar una cantidad de un lizar las células de cáncer frente a uno o más regímenes Los términos "coadministrado" o "coadministración" se puesto puede administrarse antes, concurrentemente o
ás, agentes anticáncer. A este respecto, los presentes prende un portador farmacéuticamente aceptable y una mpuesto de fórmula (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), o un profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y quimioterapéutico).
Entre los ejemplos de agentes anticáncer se incluye oxaliplatino), agentes alquilantes (p.ej., ciclofosfamida melfalán, busulfán, procarbazina, estreptozocina, te antitumorales (p.ej., daunorrubicina, doxorrubicina, idarru plicamicina, dactinomicina), taxanos (p. ej., paclitaxel y premetrexed, tioguanina, floxuridina, capecitabina y
clofarabina, cladribina, pentostatina y nelarabina), inhi agentes hipometilantes (p.ej., azacitidina y decitab epipodofilotoxinas (p. ej., etopósido y tenipósido), inhibido (p. ej., vincristina, vindesina, vinorelbina y vinblastina), nilotinib, sorafenib y sunitinib), anticuerpos monoclonale trastuzumab, alemtuzumab, gemtuzumab ozogamicina y y lomustina), enzimas (p.ej., L- asparaginasa), ag hexametilmelamina, mitotano, inhibidores de la angiogé prednisona, dexametasona y prednisolona), agentes bicaluatmida, granisetrón y flutamida), inhibidores de ar tretinoina, inhibidores no selectives de ciclooxigenasa ( aspirina, piroxicam, ibuprofeno, indometacina, Napr oxaprozina), inhibidores selectives de la ciclooxigenasa-
Para los fines de la presente exposición, el término "pac sujeto puede ser cualquier paciente con una enfermeda los mamíferos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, el tales como conejos. Opcionalmente, los mamíferos son (perros), artiodáctilos, incluyendo bovinos (vacas) y cerd Opcionalmente, los mamíferos son del orden Primates, C humanos y monos). Opcionalmente, el paciente es un se
Se describe además un método de inhibición de la act deshidrogenasa B en una célula, que comprende admini de fórmula (Ia), (Ib), (Ic9 o (Id), o un profármaco o una s manera que se inhibe la actividad de LDHA y/o LDHB cualquier método conocido de la técnica para medir las indicados en la presente memoria. Típicamente, la inhibic una reducción de la acumulación del lactato y/o un incre
Los ejemplos a continuación se proporcionan a título ilus en modo alguno. Se señala que los compuestos 1-18, 21 116, 121-122, 126, 128-130, 138, 140, 143-145, 149-150 399, 424-427, 441,474 y 544 no se encuentran compren (y, por lo tanto, únicamente son ejemplos de referencia).
Ejemplos
Ejemplo 1
El presente ejemplo describe un ensayo bioquímico pri compuestos de ensayo:
Los compuestos de ensayo se introdujeron en una plac Bio-ona (Monroe, NC). Como tampón de ensayo se utiliz (mM) y TWEEN-20™ al 0,01%, concentración final. El (Meridian Life Science, Inc., Memphis, TN), concentraci NADH 0,06 mM y piruvato sódico 0,2 mM, concentración resazurina/diaforsasa era resazurina 0,037 mM y 0,133 final, en tampón de ensayo. La secuencia de etapas, ca etapa se indican en la Tabla 1. La inhibición de la activid
T r lo menos un agente anticáncer (p. ej., un agente
mpuestos de platino (p.ej., cisplatino, carboplatino y osfamida, cloranbucilo, mostaza nitrogenada, tiotepa, olomida, dacarbazina y bendamustina), antibióticos a, epirrubicina, mitoxantrona, bleomicina, mitomicina C, taxel), antimetabolitos (p. ej., 5-fluorouracilo, citarabina, trexato), análogos de nucleósido (p. ej., fludarabina, res de topoisomerasa (p. ej., topotecán e irinotecán), , inhibidores de proteosoma (p. ej., bortezomib), de la síntesis de ADN (p.ej., hidroxiurea), alcaloides vinca ibidores de tirosina quinasa (p. ej., imatinib, dasatinib, ej., rituximab, cetuximab, panetumumab, tositumomab, acizumab), nitrosoureas (p. ej., carmustina, fotemustina s biológicos (p. ej., interferones e interleuquinas), is (p. ej., talidomida y lenalidomida), esteroides (p. ej., rmonales (p. ej., tamoxifeno, raloxifeno, leuprólido, tasa (p. ej., letrozol y anastrozol), trióxido de arsénico, j., agentes antiinflamatorios no esteroideos, salicilatos, , diclofenac, tolmetina, ketoprofeno, nabumetona y X-2), o cualquier combinación de los mismos.
" típicamente se refiere a un mamífero. Por ejemplo, el e requiera quimioterapia y/o terapia de radiación. Entre n Rodentia, tales como ratones, y el orden Lagomorpha, l orden Carnivora, incluyendo felinos (gatos) y caninos del orden Perisodáctilos, incluyendo equinos (caballos). ides o Simioides (simios), o del orden Antropoides (seres mano.
ad de lactato deshidrogenasa A (LDHA) y/o de lactato un compuesto de fórmula (I), que incluye un compuesto rmacéuticamente aceptable del mismo en una célula, de actividad de LDHA y LDHB puede medirse mediante ibiciones enzimáticas, incluyendo mediante los ensayos de la actividad de LDHA y LDHB se demuestra mediante o del piruvato respecto a una muestra de control.
vo adicional y no deberían interpretarse como limitativos 25, 34-35, 49, 62-64, 66, 71, 74-75, 84-85, 90-112, 114­ 2, 155, 161, 179, 185, 190-191, 210-211, 275, 297-302, s dentro del alcance según las reivindicaciones adjuntas
io de LDHA humano utilizado en la caracterización de
ensayo de fondo sólido negro de 1536 pocillos Greiner TA 100 micromolar (|jM), pH 7,4, Tris-HCl 200 milimolar ctivo de LDHA era LDhA humana 2 nanomolar (nM) inal, en tampón de ensayo. El reactivo de sustrato era l, en tampón de ensayo. El reactivo de acoplamiento de gramos por mililitro (mg/ml) de diaforasa, concentración ades y tipos de reactivos, y tiempo requerido para cada e LDHa se midió a partir de la emisión de fluorescencia.
1
Figure imgf000026_0001
Tabla 1 ( inuación)
Figure imgf000027_0003
Ejemplo 2
El presente ejemplo describe un ensayo bioquímico i compuestos de ensayo:
Los compuestos de ensayo se introdujeron en una plac Bio-ona (Monroe, NC). Como tampón de ensayo se utiliz 0,01%, concentración final. El reactivo de LDHB era LD concentración final, en tampón de ensayo. El reactivo concentración final, en tampón de ensayo. El reactivo d mM y diaforasa 0,133 mg/ml, concentración final, en ta de reactivos, y tiempo requerido para cada etapa se ind midió a partir de la emisión de fluorescencia.
T o de LDHB humano utilizado en la caracterización de
ensayo de fondo sólido negro de 1536 pocillos Greiner TA 100 j M, pH 7,4, Tris-HCl 200 mM y Tw EEN-20tm al umana 2 nM (Meridian Life Science, Inc., Memphis, TN), strato era NADH 0,13 mM y piruvato sódico 0,16 mM, plamiento de resazurina/diaforasa era resazurina 0,037 de ensayo. La secuencia de etapas, cantidades y tipos en la Tabla 2. La inhibición de la actividad de LDHB se
2
Figure imgf000027_0001
Ejemplo 3
El presente ejemplo describe un ensayo bioquímico in compuestos de ensayo.
Los compuestos de ensayo se introdujeron en una plac Bio-ona (Monroe, NC). Como tampón de ensayo se utiliz 20TM al 0,01%, concentración final. El reactivo de sustrat nM, PSPH humano 500 nM, 3-fosfoglicerato 0,05 mM, r en tampón de ensayo. El reactivo de PHGDH era NAD+ tampón de ensayo. La secuencia de etapas, cantidades indican en la Tabla 3. La inhibición de la actividad de PH T de PHGDH humano utilizado en la caracterización de
ensayo de fondo sólido negro de 1536 pocillos Greiner 50 mM, pH 8,0, MgCh 10 mM, BSA al 0,05% y TWEEN-EDTA 10 j M, glutamato 0,625 mM, PSAT1 humano 500 urina 0,1 mM y diaforasa 0,1 mg/ml, concentración final, mM y PHGDH humano 10 mM, concentración final, en os de reactivos, y tiempo requerido para cada etapa se se midió a partir de la emisión de fluorescencia.
3
Figure imgf000027_0002
Ejemplo 4
El presente ejemplo describe un ensayo bioquímico in compuestos de ensayo.
de GAPDH humano utilizado en la caracterización de Los compuestos de ensayo se introdujeron en una plac Bio-ona (Monroe, NC). Como tampón de ensayo se utili MgCl20,875 mM, BSA al 0,0875%, DTT 0,01 mM y TWE era gliceraldehído-3-fosfato 0,48 mM, resazurina 0,06 ensayo. El reactivo de GAPDH era NAD+ 0,007 mM y ensayo. La secuencia de etapas, cantidades y tipos de r Tabla 4. La inhibición de la actividad de GAPDH se midi
T de ensayo de fondo sólido negro de 1536 pocilios Greiner Tris-HCl 105 mM, pH 7,4, EDTA 10 jM , KH2PO4 1,27 mM, -20™ al 0,01%, concentración final. El reactivo de sustrato y diaforasa 0,21 mg/ml, concentración final, en tampón de PDH humano 2,5 mM, concentración final, en tampón de ctivos, y tiempo requerido para cada etapa se indican en la partir de la emisión de fluorescencia.
la 4
Figure imgf000028_0002
Ejemplo 5
El presente ejemplo describe un ensayo celular de met la caracterización de compuestos de ensayo.
La secuencia de etapas, cantidades y tipos de reactivos, T litos mediante espectrometría de masas (EM) utilizado en
tiempo requerido para cada etapa se indican en la Tabla 5. la 5
Figure imgf000028_0001
Ejemplo 6
El presente ejemplo describe un ensayo celular de meta en la caracterización de compuestos de ensayo.
El ensayo celular de Lactato HT es un kit de ensayo col (n° de cat. K607-100). El ensayo es aproximadamente de 1536 pocillos. La optimización del número de células número óptimo en el que la producción de lactato sea a La optimización del número de células por pocillo se llev células/pocillo, SNU398 - 500 células/pocillo y P493 - 5 de reactivos, y tiempo requerido para cada etapa se indi
T tos mediante detección colorimétrica/fluorométrica utilizado
métrico/fluorométrico miniaturizado de lactato de Biovision operación de ensayo de 3,5 horas en un formato de placa be efectuarse para cada línea celular a fin de conseguir un ximadamente igual a 90% del intervalo de la curva patrón.
cabo con las líneas celulares siguientes: MiaPaCa2 - 500 células/pocillo. La secuencia de etapas, cantidades y tipos n en la Tabla 6.
la 6
Figure imgf000028_0003
Tabla 6 ( inuación)
Figure imgf000029_0002
Ejemplo 7
El presente ejemplo describe la preparación de 2-bromot l-4-carboxilato de terc-butilo 1.
Figure imgf000029_0001
Se añadió 2,2,2-tricloroacetimidato de terc-butilo (17,20 2-bromotiazol-4-carboxílico (10 g, 48,1 mmoles, 1 eq.) e ml), seguido de la adición gota a gota de BF3-OEt2 (0, agitación a temperatura ambiente durante 16 h, se conc bicarbonato y se extrajo con acetato de etilo. La capa org después se secó, y el producto en bruto se purificó en u de etilo al 5-30% en hexanos en 12 volúmenes de colum bromotiazol-4-carboxilato de terc-butilo 1 en forma de un
Ejemplo 8
El presente ejemplo describe la preparación de 2-hidrazi
Una solución de 2-bromotiazol-4-carboxilato de terc-butil hidrazina (13 ml, 415 mmoles, 10 eq.) en EtOH (80 ml) se eliminó el solvente y se añadió agua helada. El precipi fría y se secó al aire. El producto en bruto (2-hidrazinilti para la utilización en la reacción siguiente.
Ejemplo 9
El presente ejemplo describe la preparación de 2-hidrazi
Se añadió bromopiruvato de etilo (15,71 ml, 113 mmole 113 mmoles) en etanol (200 ml) y se sometió a agitación la solución; después, se sometió a reflujo durante 1,5 agitación con 20 ml de MeOh y 300 ml de éter. El precip y se secó, obteniendo un sólido amarillo (2-hidraziniltiaz
Ejemplo 10
El presente ejemplo describe un procedimiento general 6 moles, 2 eq.) a una suspensión bajo agitación de ácido lorometano (DCM) (100 ml) y tetrahidrofurano (THF) (50 ml, 7,40 mmoles, 10% molar). La mezcla se sometió a , se desactivó lentamente con una solución saturada de se lavó con bicarbonato saturado y solución hipersalina, ema flash Biotage (Charlotte, NC), eluyendo con acetato La fracción de producto se concentró, proporcionando 2-do blanco (10,4 g, 82%).
zol-4-carboxilato de terc-butilo 2. Ver el Esquema 1.
(10,96 g, 41,5 mmoles, 1 eq.) del Ejemplo 1 e hidrato de ometió a reflujo durante 2 h. Tras completar la reacción, formado se recogió mediante filtración, se lavó con agua -4-carboxilato de terc-butilo 2) era suficientemente puro
zol-4-carboxilato de etilo 3. Ver el Esquema 1.
una suspensión de 2-acetilhidrazín-carbotiamida (15 g, mperatura ambiente durante 30 minutos, hasta clarificar continuación, la solución se concentró y se sometió a amarillo se recogió mediante filtración, se lavó con éter arboxilato de etilo 3) en forma de sa1HBr.
la síntesis de benzoil-acetonitrilos sustituidos 4.
Figure imgf000030_0001
Se añadió gota a gota acetonitrilo (ACN) (5,33 ml, 102 litio (LDA) 1 molar (102 ml, 102 mmoles, 2 eq.) en THF durante 30 minutos y después se añadió gota a gota u ml de THF gota a gota durante 15 minutos. Se dejó después se desactivó con HCl 1 M (molar). El produc orgánica con agua y solución hipersalina, y se secó sobr Biotage (Charlotte, NC), eluyendo con acetato de etilo al un benzoil-acetonitrilo sustituido 4 en forma de un sólid
Ejemplo 11
El presente ejemplo describe un procedimien arilpropil)bencenosulfonamida 5. Ver el Esquema 2.
Se añadió dietil-éster de ácido 2,6-dimetil-1,4-dihidrommoles, 1,4 eq.) y L-prolina (0,793 g, 6,89 mmoles, 20 mmoles, 1 eq.) y 4-formilbencenosulfonamida (7,02 g, 3 a agitación a 60°C durante 30 minutos. A continuación, y se purificó en un sistema flash Biotage (Charlotte, NC de columna, seguido de acetato de etilo al 100% e arilpropil)bencenosulfonamida 5 en forma de un sólido
Ejemplo 12
El presente ejemplo describe un procedimiento general pirazol-1-il)tiazol-4-carboxilato 6. Ver el Esquema 2.
Una mezcla de sal hidrogenobromuro de 2-hidraziniltia ciano-3-oxo-3-arilpropil)bencenosulfonamida (5,59 mm etanol (15 ml) se calentó en un horno microondas dur filtración y se lavó con etanol frío, obteniendo produ il)tiazol-4-carboxilato de etilo 6) en forma de un sólido a
Ejemplo 13
El presente ejemplo describe un procedimiento general pirazol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo 7. Ver el Esquem
Se añadió ácido tósico (5,37 g, 28,2 mmoles, 3,5 eq.) a pirazol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo 6 (8,07 mmoles, minutos. Durante este periodo, la solución se clarificó; NaNO2 (1,113 g, 16,13 mmoles, 2 eq.) y KI (4,02 g, 24,2 a 15 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de rea la noche. Tras completarse la reacción, el exceso de sol se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se la agua y solución hipersalina. El producto en bruto se puri es, 2 eq.) a una solución enfriada de diisopropilamida de l) a -78°C. La mezcla de reacción se sometió a agitación ución de un cloruro de ácido (51,0 mmoles, 1 eq.) en 20 reacción alcanzase la temperatura ambiente en 4 h y extrajo con acetato de etilo. Después se lavó la capa SO4. El producto en bruto se purificó en un sistema flash % en hexanos en 12 volúmenes de columna, obteniendo rillo.
eneral para la síntesis de 4-(2-ciano-3-oxo-3-
n-3,5-dicarboxílico (éster de Hantzsch) (12,21 g, 48,2 ar) a una solución de 3-oxo-3-fenil-propanonitrilo 4 (34,4 moles, 1,1 eq.) en etanol (150 ml). La mezcla se sometió zcla se enfrió, se mezcló con gel de sílice, se concentró acetato de etilo al 20-100% en hexanos en 6 volúmenes olúmenes de columna, obteniendo 4-(2-ciano-3-oxo-3-.
la síntesis de 2-(5-amino-3-aril-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-
carboxilato de etilo (3, 1,5 g, 5,59 mmoles, 1 eq.), 4-(2-1 eq.) y ácido tósico (2,128 g, 11,19 mmoles, 2 eq.) en 5 minutos. El precipitado formado se recogió mediante uro (2-(5-amino-3-aril-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-.
la síntesis de 2-(5-yodo-3-aril-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-
uspensión de 2-(5-amino-3-aril-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-.) en ACN (100 ml) y se sometió a agitación durante 10 és, se añadió gota a gota una solución premezclada de oles, 3 eq.) en 10 ml de agua, durante un periodo de 10 se dejó bajo agitación a la temperatura ambiente durante se eliminó bajo presión reducida, y el producto en bruto guidamente con solución saturada de tiosulfato sódico, n un sistema flash Biotage (Charlotte, NC) utilizando una columna de alto rendimiento, eluyendo con acetona al hexanos en 20 volúmenes de columna, obteniendo prod
Ejemplo 14
El presente ejemplo describe un procedimiento general pirazol-1 -il)tiazol-4-carboxilato de etilo 7.
% en diclorometano o en acetato de etilo 1-100% en puros.
la síntesis de 2-(5-yodo-3-aril-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-
Figure imgf000031_0001
Una mezcla de 2-(5-yodo-3-aril-4-(4-sulfamoilbencil)-mmoles) 7 y 1,10-fenantrolín)(trifluorometil)cobre (I) 8 (0 continuación, se añadió DMF (2 ml) y se sometió a agita acetato de etilo y se lavó con HCl 1 molar, agua y solu concentró y se purificó en un sistema flash Biotage (Charl con 12 volúmenes de columna, obteniendo 2-(5-tri carboxilato de etilo 9 en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 15
El presente ejemplo describe un procedimiento genera sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etil
En un vial para microondas sellado, se añadió Na2CO32 yodo-3-aril-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-c Pd (0,1 g), ácido borónico (0,336 mmoles, 2 eq.) en éte microondas durante 30 minutos a 130°C. La mezcla de r residuo se introdujo en DMF (2 ml) y se sometió a agitac de un cartucho de resina de tiol para eliminar cualquier purificaron en una HPLC preparativa, obteniendo produc
Ejemplo 16
El presente ejemplo describe un procedimiento general p sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etil
A una mezcla de 2-(5-yodo-3-aril-4-(4-sulfamoilbencil)-1 razol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo 7 (0,4 g, 0,673 g, 1,009 mmoles, 1,5 eq.) se desgasificó con argón; a 55°C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con hipersalina. La capa orgánica se secó con MgSO4 , se nC), eluyendo con acetato de etilo 20-100% en hexanos metil-3-aril-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-
ra el acoplamiento de Suzuki de 2-(5-yodo-3-aril-4-(4-r el Esquema 3.
ar (0,17 ml, 0,336 mmoles, 2 eq.) a una mezcla de 2-(5-ilato de etilo 7 (0,168 mmoles, 1 eq.), SILIACAT™ DPP-etílico (DME) (2 ml); a continuación, se calentó en un ión se concentró mediante el soplado de aire forzado. El on un DMT unido a sílice, seguido de filtración a través uo de paladio lixiviado. Finalmente, los compuestos se e acoplamiento puros 10.
l acoplamiento de Sonogashira de 2-(5-yodo-3-aril-4-(4-Ver el Esquema 3.
azol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo 7 (0,202 mmoles, 1 eq.), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,014 g, 0, molar) en THF (1 ml) se añadió trietilamina (TEA) (0,169 2 eq.) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se selló el vial y la reacción, el producto se extrajo con acetato de etilo y s El producto en bruto se purificó en un sistema flash Biot o en HPLC preparativa, obteniendo productos de acopla Ejemplo 17
El presente ejemplo describe un procedimiento general pirazol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo. Ver el Esquema Una mezcla de 2-(5-yodo-3-aril-4-(4-sulfamoilbencil)-1 eq.) y CuCN (0,023 g, 0,252 mmoles, 1,5 eq.) en dimetils 0,5 h a 160°C. El producto se extrajo con acetato de bicarbonato, agua y solución hipersalina. El producto en eluyendo con acetato de etilo al 30-100% en hexanos c Ejemplo 18
El presente ejemplo describe un procedimiento genera Esquema 3.
Se añadió una solución 1,5 de LiOH en agua a una sol carboxilato de etilo 10 (0,252 mmoles, 1 eq.) en THF/ ambiente durante 0,5 a 1 h. Tras completarse la reacci se introdujo en DMSO. Finalmente, los compuestos 11 Ejemplo 19
El presente ejemplo describe un procedimiento general 1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo 12a (Esquema 4, etapa imóles, 10% molar) y CuI (3,84 mg, 0,020 mimóles, 10% ,211 mmoles, 6 eq.) seguido del alquino (0,404 mmoles, metió a agitación a 80°C durante 4 h. Tras completarse la capa orgánica con HCl 1 molar y solución hipersalina. harlotte, NC), eluyendo con acetato de etilo al 20-100% o puros 10.
a cianación de 2-(5-yodo-3-aril-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-
zol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo 7 (0,168 mmoles, 1 o (DMSO) (0,5 ml) se calentó en un microondas durante e lavó la capa orgánica con una solución saturada de se purificó en un sistema flash Biotage (Charlotte, NC), volúmenes de columna, obteniendo productos puros 10.
la hidrólisis de los ésteres de etilo y metilo 10. Ver el
de 2-(3-aril-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-(3ml/1,5 ml) y se sometió a agitación a la temperatura evaporó el solvente bajo presión reducida y el residuo ificaron en HPLC preparativa.
2-(5-(cianometil)-3-aril-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-
Figure imgf000032_0001
Se añadió DMSO (2,5 ml) a una solución de KF (0,147 yodo-3-aril-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-PdCh(dppf)-CH2Cl2 (0,137 g, 0,168 mmoles, 20% molar) g, 1,262 mmoles, 1,5 eq.). La mezcla se burbujeó con sometió a agitación en un bloque térmico precalentado 0,9 ml de agua y la mezcla se sometió a agitación a 130 añadió un secuestrante de metales unido a sílice y se s se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de un saturado y solución hipersalina. El producto en bruto se con acetato de etilo 20-100% en hexano, obteniendo el pirazol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etio 12a en forma de 52 mmoles, 3 eq.) en 0,9 ml de agua, seguido de 2-(5-ilato de etilo 7 (0,841 mmoles, 1 eq.), aducto de 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)isoxazol (0,246 durante 2 minutos. A continuación, se selló el vial y se C durante 3 h; a continuación, se añadió otra porción de rante 21 h adicionales. Tras completarse la reacción, se a agitación durante 30 minutos. La mezcla de reacción de sílice. El filtrado se lavó con agua, cloruro amónico ó en un sistema flash Biotage (Charlotte, NC), eluyendo to puro 2-(5-(cianometil)-3-aril-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-do blanco.
Ejemplo 20
El presente ejemplo describe un procedimiento general p pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 12b. Ver el esquema 4, eta
Una mezcla de 2-(5-(cianometil)-3-fenil-4-(4-sulfamoilb mmoles) y hidroxitrimetilestanano (0,018 g, 0,099 mmoles durante 24 h. Se eliminó el solvente con aire forzado. El ácido sulfónico para eliminar el hidróxido de trimetil-esta sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 12b se
Ejemplo 21
El presente ejemplo describe un procedimiento general p
Una mezcla de 2-(5-(cianometil)-3-aril-4-(4-sulfamoilbe mmoles, 1 eq.), NH4C (0,066 g, 1,241 mmoles, 3 eq.) y N en un microondas durante 2 h a 125°C. El producto se productos puros 13a.
Ejemplo 22
El presente ejemplo describe un procedimiento general p 4, etapa e.
A una solución de 2-(5-((1H-tetrazol-5-il)metil)-3-aril etilo 13a (0,091 mmoles, 1 eq.) en THF (3 ml) se añadió La mezcla de reacción se sometió a agitación a temperat residuo se suspendió en una mezcla de DCM/MeOH bruto 13c obtenido tras evaporar el solvente se purificó e
Ejemplo 23
El presente ejemplo describe la preparación de W, Esquema 5, primera etapa.
el ácido 2-(5-(cianometil)-3-aril-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-c.
il)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo 12a (0,049 eq.) en dicloroetano (DCE) se sometió a agitación a 80°C duo se introdujo en DMSO y se pasó por un cartucho de El producto en bruto ácido 2-(5-(cianometil)-3-aril-4-(4-rificó mediante HPLC.
la síntesis de tetrazoles 13a. Ver el esquema 4, etapa b.
l)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo 12a (0,414 (0,081 g, 1,241 mmoles, 3 eq.) en DMF (2 ml) se calentó ficó en un sistema flash de fase inveras, obteniendo los
la síntesis de derivados de tetrazol 13c. Ver el esquema
4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxilato de lH4 (0,363 ml, 0,363 mmoles, 4 eq.) tras el enfriamiento. ambiente durante 1 y después se desactivó con agua. El e filtró a través de un tapón de sílice. El producto en a HPLC preparativa.
is(3,4-dimetoxibencil)-4-nitrobencenosulfonamida 14. Ver Se añadió cloruro de 4-nitrobenceno-1-sulfonilo (1, dimetoxibencil)amina (2,5 g, 7,88 mimóles, 1 eq.) y base el enfriamiento. La mezcla de reacción se sometió a a bruto obtenido después de evaporar el solvente se purifi acetato de etilo 25-100% en hexanos para obtener forma de un sólido amarillo. Rendimiento (2,85 g, 72%).
Ejemplo 24
El presente ejemplo describe la preparación de 4-ami esquema 5, segunda etapa.
Una solución de cloruro amónico (0,8 g, 14,92 mmoles) se añadió a una suspensión de N,N-bis(3,4-dimetoxiben en etanol (50 ml). La mezcla de reacción se sometió a diluyó con metanol y se filtró a través una almohadill bicarbonato y se extrajo con DCM. La capa de DCM s bruto se purificó en un sistema flash Biotage (Charlott obteniendo 4-amino-N,N-bis(3,4-dimetoxibencil)bencen (2,2 g, 94%).
Ejemplo 25
El presente ejemplo describe una preparación general d bencenosulfonamida 16. Ver el esquema 5, tercera etap
Una mezcla de 4-bromo-3-aril-1H-pirazol
dimetoxibencil)bencenosulfonamida 15 (1,038 g, 2,197 (Stem Chemicals, Newburyport, MA, n° de catálogo 15-paladaciclo (CAS n° 1148148-01-9) (Stem Chemicals, mmoles, 5% molar) en un vial de microondas (MW) se p de hexametildisilazida de litio (LHMDS) (2,62 ml, 3,92 m precalentado a 80°C durante 14 h. La mezcla de reacció acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agu dimetoxibencil)-4-((3-aril-1H-pirazol-4-il)amino)-benceno (Charlotte, NC), eluyendo con acetato de etilo 30-100%
Ejemplo 26
El presente ejemplo describe una preparación general d 3-aril-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxilato de terc-butilo 17
Una mezcla de N,N-bis(3,4-dimetoxibencil)-4-((3-aril-1 eq.), K2CO3 (0 , 2 02 g, 1,464 mmoles) y 2-bromotiazol-4-DMSO (1,5 ml) se sometió a agitación durante 12 h a 1 se filtró a través una almohadilla de CELITE™. El filtrad El producto en bruto 2-(4-((4-(N,N-bis(3,4-dimet carboxilato de terc-butilo 17 se purificó en un sistema fla 1 0 0 % en hexanos.
Ejemplo 27
El presente ejemplo describe un procedimiento ge dimetoxibencilo) y f-butilo y la síntesis de compuestos 1
Se calentó 2-(4-((4-(N,N-bis(3,4-dimetoxibencil)sulfa terc-butilo (0,251 mmoles) 17 en una mezcla de DCM (1 a 100°C durante 15 min a absorción normal. Se eliminó en DMSO, y a continuación se purificó mediante HPLC
Ejemplo 28
, 7,88 mimóles, 1 eq. a una solución de bis(3,4-nig (2,75 ml, 15,75 mimóles, 2 eq.) en DCM (15 ml) tras n a temperatura ambiente durante 1 h. El producto en un sistema flash Biotage (Charlotte, NC), eluyendo con is(3,4-dimetoxibencil)-4-nitrobencenosulfonamida 14 en
-bis(3,4-dimetoxibencil)bencenosulfonamida 15. Ver el
ml de agua y polvos de hierro (1,389 g, 24,87 mmoles) nitrobencenosulfonamida 14 (2,5 g, 4,97 mmoles, 1 eq.) ión durante la noche a 85°C. La mezcla de reacción se CELITE™. Se concentró el filtrado, se neutralizó con con bicarbonato y solución hipersalina. El producto en ), eluyendo con MeOH 1-15% (amoniacado) en DCM, namida 15 en forma de un sólido blanco. Rendimiento
-bis(3,4-dimetoxibencil)-4-((3-aril-1H-pirazol-4-il)amino)-
9 mmoles, 1 eq.), 4-amino-N,N-bis(3,4-les, 1,4 eq.), f-butil BrettPhos (CAS n° 1160861-53-9) (0,038 g, 0,078 mmoles, 5% molar) y f-butilo BrettPhos uryport, MA, n° de catálogo 46-0325) (0,067 g, 0,078 on argón y a continuación se añadió THF (4 ml), seguido 2,5 eq.). La mezcla se sometió a agitación en un bloque vertió en agua acidificada (HCl 1 molar) y se extrajo con olución hipersalina. El producto en bruto N,N-bis(3,4-amida 16 se purificó en un sistema flash Biotage xanos.
-((4-(N,N -bis(3,4-dimetoxibencil)sulfamoil)fenil)-amino)-el Esquema 5, cuarta etapa
zol-4-il)amino)bencenosulfonamida 16 (0,32 mmoles, 1 xilato de terc-butilo (0,213 g, 0,805 mmoles, 1 , 1 eq.) en La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y vó con cloruro amónico saturado y solución hipersalina. cil)sulfamoil)fenil)-amino)-3-aril-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-otage (Charlotte, NC), eluyendo con acetato de etilo 40-
para la desprotección de los grupos (N,N-bis(3,4-el Esquema 5, quinta etapa.
enil)amino)-3-aril-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxilato de y ácido trifluoroacético (TFA) (1,5 ml) en un microondas ente con aire forzado; el producto en bruto 18 se disolvió rativa.
El presente ejemplo describe la síntesis de carboxílico 19 en una realización de la invención.
2-(3-fenil-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-
Figure imgf000035_0001
ETAPA 1: síntesis de 2-(4-bromo-3-fenil-1H-pirazol-1-il)t
En un tubo de microondas se introdujo 2-bromotiazol-4-1H-pirrol (995 mg, 4,48 mmoles) y K2CO3 (929 mg, 6,72 se calentó a 120°C durante 4 h. La mezcla se vertió en trituró con H2O, y se secó. El sólido se redisolvió en hidrolizado. El filtrado se concentró y se trituró con Et 1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo (1329 mg, 3,5
ETAPA 2: síntesis de 2-(3-fenil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,
En un tubo de microondas se introdujo 2-(4-bromo-3-feni 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) ( y acetato potásico (294 mg, 3,00 mmoles). Se selló el veces). A continuación, se añadió 1,4-dioxano (4 ml) y s La mezcla se diluyó con EtOAc y se filtró a través c El I el producto se purificó mediante cromatografía en gel d proporcionando producto, que se trituró con una peque (3-fenil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)-1H-mmoles, rendimiento: 76%) en forma de sólido. El p reducción (de-Br), que se utilizó para la etapa siguiente
ETAPA 3: síntesis de 2-(3-fenil-4-(4-sulfamoilbencil)-1H
En un tubo de microondas se introdujo 2-(3-fenil-4-(4,4 carboxilato de etilo (70,9 mg, 0,1 mmoles), 4-(bro Pd(Ph3P)4 (11,56 mg, 10,00 pmoles). Se selló el tubo y Se añadió una mezcla de tolueno (0,75 ml, proporción: añadió Na2CO3(aq) 2 N (0,3 ml, 0,6 mmoles, 6 equiv.). La 2 h. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se ext (Na2SO4) y se filtró. Tras la eliminación del solvente, el utilizando EtOAc/hexano 30-60% como el eluyente, il)tiazol-4-carboxilato de etilo (29 mg, 0,062 mmoles, ren
E T A P A 4: s ín te s is d e á c id o 2 -(3 - fe n il-4 -(4 -s u lfa m o ilb e n c -4-carboxilato de etilo
xilato de etilo (1058 mg, 4,48 mmoles), 3-bromo-4-feniles). Se selló el tubo y se añadió DMSO (4 ml). La mezcla (100 ml) bajo agitación vigorosa, y se filtró el sólido, se c y se filtró. Algo de material no disuelto era el ácido exano aprox. al 3%, proporcionando 2-(4-bromo-3-feniloles, rendimiento: 78%).
xaborolán-2-il)-1H-pirazol-1-il)tiaxol-4-carboxilato de etilo
pirazol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo (378 mg, 1 mmol), g, 1,300 mmoles), PdCh(dppf) (73,2 mg, 0,100 mmoles) y se eliminó el aire y se llenó nuevamente con N2 (2-3 etió a agitación a 95°C (precalentado) durante la noche. y se eluyó con EtOAc. Tras la eliminación del solvente, e utilizando EtOAc/hexano al 10-25% como el eluyente, ntidad de hexano y después se secó, proporcionando 2 -l-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo (540 mg, 0,762 to contenía aproximadamente 40% de producción de urificación adicional.
ol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo
etrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-til)bencenosulfonamida (25,01 mg, 0,100 mmoles) y liminó el aire y se llenó nuevamente con N2 (2-3 veces). )/EtOH (0,3 ml, proporción: 1,000) y, a continuación, se cla se sometió a agitación a 80°C (precalentado) durante on EtOAc (2 ml x 3). La capa orgánica agrupada se secó ucto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice orcionando 2-(3-fenil-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-nto: 61,9%) en forma de un sólido blanco.
-p ira z o l-1 - i l) t ia z o l-4 -c a rb o x í l ic o (19 )
A una solución de 2-(3-fenil-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-pira THF (1 ml) se añadió LiOH(aq) (1,5 N en H2O, 0,4 ml, 0, ambiente durante 2 h. A continuación, se añadió HCl(aq) alcanzó aproximadamente 4. A continuación, se añadió (1 ml x 2), hexano (2 ml x 2) y se secó, proporcionand carboxílico 19 (21 mg, 0,48 mmoles, rendimiento: 8 6 %).
El compuesto era suficientemente puro y se envió (19 13,18 (s, 1H), 8,21 (s, 2H), 7,80 - 7,71 (m, 2H), 7,72 - 7, (M+H)+=441.
Ejemplo 29
El presente ejemplo describe la síntesis de ácido 2-(3-carboxílico 2 0 en una realización de la invención.
ES -il)tiazol-4-carboxilato de etilo (26 mg, 0,055 mimóles) en óles). La mezcla se sometió a agitación a temperatura prox.0,6 a 0,65 ml) y hasta que el pH de la capa acuosa o (5 ml) y el sólido resultante se filtró, se trituró con H2O o 2-(3-fenil-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1 -il)tiazol-4-
sistema directamente. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 , 2H), 7,52 - 7,37 (m, 5H), 7,28 (s, 2H), 4,15 (s, 2H); EM
-bifenil]-3-il)-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-
A7
Figure imgf000036_0001
ETAPA 1: síntesis de 3-([1,1'-bifenil]-3-il)-1H-pirazol
En un matraz de 2 cuellos se introdujo 3-(3-bromofenil)-7,50 mmoles), PdCh(dppf) (366 mg, 0,500 mmoles) y K nuevamente con N2 (2-3 veces). A continuación, se añ agua ( 6 ml, proporción: 1,000) y se sometió a agitación a y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (5 ml x 2). La c eliminación del solvente, el producto se purificó mediant 40-50% como el eluyente, proporcionando 3-([1,1'-bifenil
ETAPA 2: síntesis de 3-([1,1'-bifenil]-3-il)-4-bromo-1H-pir
A una solución de 3-([1,1'-bifenil]-3-il)-1H-pirazol (1050 5,01 mmoles). La mezcla se sometió a agitación a t EtOAc/H2O/ Na2CO3(aq) sat. (50 ml/30 ml/20 ml). Se lav filtró. Tras la eliminación del solvente, el producto se EtOAc/hexano 20-30% como el eluyente, proporcion mmoles, rendimiento: 84%).
ETAPA 3: síntesis de 2-(3-([1,1'-bifenil]-3-il)-4-bromo-1H
En un tubo de microondas se introdujo 2-bromotiazol-4razol (1115 mg, 5 mmoles), ácido fenilborónico (914 mg, (2073 mg, 15,00 mmoles). Se eliminó el aire y se llenó na mezcla de 1,4-dioxano (12 ml, proporción: 2,000) y (precalentado) durante 5 h. La capa orgánica se separó orgánica agrupada se secó (Na2SO4) y se filtró. Tras la matografía en gel de sílice utilizando EtOAc/hexano 30-)-1H-pirazol (1050 mg, 4,77 mmoles, rendimiento: 95%).
,77 mmoles) en DMF (7,5 ml) se añadió NBS (891 mg, ratura ambiente durante 1 h. La mezcla se vertió en capa orgánica con H2O (50 ml), se secó (Na2SO4) y se icó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando 3-([1,1'-bifenil]-3-il)-4-bromo-1H-pirazol (1200 mg, 4,1
ol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo
xilato de etilo (472 mg, 2 mmoles), 3-([1,1'-bifenil]-3-il)- 4-bromo-1H-pirrol (596 mg, 2,000 mimóles) y K2CO3 (4 ml). La mezcla se calentó a 130°C durante 4 h. La mezc el sólido, se trituró con H2O, y se secó. El sólido se redi hidrolizado (21, aprox. 110 mg con una pequeña canti EtOAc/hexano aprox. al 5%, proporcionando 420 mg d extracción de la capa acuosa original y, a continuación, EtOAc/hexano 20-30% como el eluyente, proporcionand 2-(3-([1,1'-bifenil]-3-il)-4-bromo-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-c 69,3%).
ETAPA 4: síntesis de 2-(3-([1,1'-bifenil]-3-il)-4-(4,4 carboxilato de etilo
En un tubo de microondas se introdujo 2-(3-([1,1'-bifenil mg, 1 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-di 0,100 mmoles) y acetato potásico (294 mg, 3,00 mmole con N2 (2-3 veces). A continuación, se añadió 1,4-dio durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se filtr del solvente, el producto se purificó mediante cromatogr el eluyente, proporcionando producto, que se trituró proporcionando 2-(3-fenil-([1,1'-bifenil]-3-il)-4-(4,4 carboxilato de etilo (450 mg, 0,494 mmoles, rendi aproximadamente 45% de producto de reducción (de-Br
ETAPA 5: síntesis de 2-(3-([1,1'-bifenil]-3-il)-4-(4-sulfam
En un tubo de microondas se introdujo 2-(3-fenil-([1, pirazol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo (91 mg, 0 , 1 m mmoles) y Pd(Ph3P)4 (11,56 mg, 10,00 pmoles). Se sell 3 veces). Se añadió una mezcla de tolueno (0,75 m continuación, se añadió Na2CO3(aq) 2 N (0,3 ml, 0,6 m (precalentado) durante 2 h. La capa orgánica se separó, orgánicas agrupadas se secaron (Na2SO4) y se filtrar mediante cromatografía en gel de sílice utilizando EtOA ([1,1'-bifenil]-3-il)-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tia rendimiento: 64,3%) en forma de un sólido blanco. Part de una etapa anterior se recogió y se sometió a hidrólisi
ETAPA 6 : síntesis de ácido 2-(3-([1,1'-bifenil]-3-il)-4-(4-
A una solución de 2-(3-([1,1'-bifenil]-3-il)-4-(4-sulfamoilb mmoles) en THF (1 ml) se añadió LiOH(aq) (1,5 N en temperatura ambiente durante 2 h. A continuación, se a capa acuosa alcanzó aproximadamente 4. A continuaci trituró con H2O (1 ml x 2) seguido de hexano (2 ml x 2) sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 20 (2
El compuesto era suficientemente puro y se envió (24 13,20 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,81 (d, J = 1,8 7,6 Hz, 3H), 7,50 - 7,42 (m, 4H), 7,37 (dd, J = 8,4, 6,3 H
Ejemplo 30
El presente ejemplo describe la síntesis de ácido 2-(3 TFA21.
El producto lateral de la etapa 3 en el Ejemplo 28 se proporcionando ácido 2-(3-([1,1'-bifenil]-3-il)-4-bromo-1 DMSO-cfe) 8 13,25 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 2H), Hz, 1H); MS (M+H)+=427
Ejemplo 31
E l p re s e n te e je m p lo d e s c r ib e la s ín te s is d e á c T F A 22. V e r e l E s q u e m a 7A .
, 3,00 mimóles). Se selló el tubo y se añadió DMSO (4 vertió en H2O (100 ml) bajo agitación vigorosa, y se filtró en EtOAc y se filtró. El material no disuelto era el ácido e impurezas). El filtrado se concentró y se trituró con ucto puro. La solución se concentró y se agrupó con la rificó mediante cromatografía de gel de sílice utilizando s 210 mg de producto. Se obtuvo un total de 630 mg de lato de etilo (630 mg, 1,387 mmoles, rendimiento:
etrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-
4-bromo-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo (454 rolano) (381 mg, 1,500 mmoles), PdCh(dppf) (73,2 mg, selló el tubo y se eliminó el aire y se llenó nuevamente (4 ml) y se sometió a agitación a 95°C (precalentado) vés c El ITE™ y se eluyó con EtOAc. Tras la eliminación n gel de sílice utilizando EtOAc/hexano al 10-25% como na pequeña cantidad de hexano y después se secó, etrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-: 49,4%) en forma de sólido. El producto contenía
cil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo
nil]-3-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)-1H-, 4-(bromometil)bencenosulfonamida (25,01 mg, 0 , 1 0 0 bo y se eliminó el aire y se llenó nuevamente con N2 (2­ porción: 2.500)/EtOH (0,3 ml, proporción: 1,000) y, a , 6 equiv.). La mezcla se sometió a agitación a 80°C capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 ml x 3). Las capas ras la eliminación del solvente, el producto se purificó no 30-60% como el eluyente, proporcionando 2-(3-fenilcarboxilato de etilo 20 (35 mg, 0,064 mmoles, producto de reacción (aprox. 30 mg) de la reacción y/o porcionando 22 (ver el Ejemplo 31, Esquema 7A).
oilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico (20)
1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo (35 mg, 0,064 ,4 ml, 0,6 mmoles). La mezcla se sometió a agitación a HCl(aq) 1 N (aprox.0,6 a 0,65 ml) y hasta que el pH de la añadió hexano (5 ml) y el sólido resultante se filtró, se secó, proporcionando ácido 2-(3-([1,1'-bifenil]-3-il)-4-(4-0,054 mmoles, rendimiento: 84%).
sistema directamente. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 H), 7,80 -7,74 (m, 2H), 7,74 - 7,67 (m, 2H), 7,57 (d, J = ), 7,30 (s, 2H), 4,21 (s, 2H); MS (M+H)+=517.
-bifenil]-3-il)-4-bromo-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico,
nuevamente mediante cromatografía de fase inversa, zol-1-il)tiazol-4-carboxílico, TFA21. RMN 1H (400 MHz, d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,79 , J = 7,8 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,4
- (3 - ( [1 ,1 '-b ife n il ] -3 - i l) -1 H -p ira z o l-1 - i l) t ia z o l-4 -c a rb o x í l ic o ,
Figure imgf000038_0001
A una solución de 2-(3-([1,1'-bifenil]-3-il)-1H-pirazol-1 -il) ml) se añadió LiOH(aq) (1,5 N en H2O, 0,4 ml, 0,6 mmol durante 2 h. A continuación, se añadió HCl(aq) 1 N (apro aproximadamente 4. A continuación, se añadió hexano 2) y, a continuación, hexano (2 ml x 2), y se secó. El pr que se disolvieron en DMF, se filtraron a través de un fil ([1,1'-bifenil]-3-il)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico, TF (M+H)+=348.
Ejemplo 32
El presente ejemplo describe la síntesis de ácido 2-(3-(3, TFA 23 en una realización de la invención.
4-carboxilato de etilo (30 mg, 0,080 mimóles) en THF (1 mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente a 0,65 ml) y hasta que el pH de la capa acuosa alcanzó y el sólido resultante se filtró, se trituró con H2O (1 ml x todavía contenía una pequeña cantidad de impurezas, e sometieron a purificación, proporcionando ácido 2-(3-0,8 mg, 1,734 pmoles, rendimiento: 2,170%). Em
orofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-1-il)tiazol-4-carboxílico,
Figure imgf000038_0002
ETAPA 1: síntesis de 3-(3,4-difluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-
En un matraz de 2 cuellos se introdujo 3-bromodifluorofenil)borónico (758 mg, 4,80 mmoles), PdCh(dpp Se eliminó el aire y se llenó nuevamente con N2 (2-3 vec ml, proporción: 2,000) y agua ( 6 ml, proporción: 1,000) y capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo (Na2SO4) y se filtró. Tras la eliminación del solvente, el utilizando EtOAc/hexano 30-40% como el eluyente, pro mg, 1,129 mmoles, rendimiento: 28,2%).
ETAPA 2: síntesis de 2-(3-(3,4-difluorofenil)-1H-pirrolo[
En un tubo de microondas se introdujo 3-(3,4-difluor bromotiazol-4-carboxilato de terc-butilo (52,8 mg, 0,2 m 0,040 mmoles), Cul (3,81 mg, 0,020 mmoles) y K3P nuevamente con N2 (3 veces). A continuación, se añad durante la noche. Tras enfriar hasta la temperatura amb de Celite y se eluyó con EtOAc. El filtrado se concentró utilizando EtOAc/hexano 10-30% como el eluyente, pr il)tiazol-4-carboxilato de terc-butilo (75 mg, 0,181 mmole de material de partida de Br y se utilizaron impurezas p ina
rolo[2,3-b]piridina (788 mg, 4 mmoles), ácido (3,4-mg, 0,200 mmoles) y K2CO3 (1658 mg, 12,00 mmoles). continuación, se añadió una mezcla de 1,4-dioxano (12 metió a agitación a 95°C (precalentado) durante 3 h. La tOAc (5 ml x 2). La capa orgánica agrupada se secó cto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice nando 3-(3,4-difluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (260
iridín-1-il)tiazol-4-carboxilato de terc-butilo
)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (50,6 mg, 0,220 mmoles), 2-, (1S,2S)-Wí,W2-dimetilciclohexán-1,2-diamina (5,69 mg, 7 mg, 0,600 mmoles). Se eliminó el aire y se llenó eno (2 ml) y la mezcla se sometió a agitación a 110°C la mezcla se diluyó con EtOAc (3 ml) y se filtró a través ezcla se purificó mediante cromatografía en gel de sílice onando 2-(3-(3,4-difluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-1-dimiento: 91%). Dicho material contenía cierta cantidad desprotección y se purificaron en la etapa siguiente.
ETAPA 3: síntesis de ácido 2-(3-(3,4-difluorofenil)-1H-pir A una solución de 2-(3-(3,4-difluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-mmoles) en 1,4-dioxano (1 ml) se añadió HCl (4 M en d temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concen un filtro y se envió para la purificación, proporcionando 4-carboxílico, TFA 23 (1,6 mg, 3,39 pmoles, rendimiento Ejemplo 33
El presente ejemplo describe la síntesis de ácido 2-carboxílico, TFA 24, en una realización de la invención.
2,3-b]piridín-1 -il)tiazol-4-carboxílico, TFA (23)
idín-1-il)tiazol-4-carboxilato de terc-butilo (75 mg, 0,181 o, 1 ml, 4 mmoles). La mezcla se sometió a agitación a el material en bruto se disolvió en DMF, se filtró a través 2-(3-(3,4-difluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-1-il)tiazol-71%). EM (M+H)+=358.
roxi-3-fenN-4-(4-sulfamoNfenoxi)-1H-pirazol-1-N)tiazol-4-
Figure imgf000039_0001
ETAPA 1: síntesis de 3-oxo-3-fenil-2-(4-sulfamoilfenoxi)
A una mezcla de 4-sulfamoilfenolato sódico (195 mg, 1 1,100 mmoles) se añadió EtOH (1 ml). La mezcla se so mezcla se concentró y se purificó mediante cromatogra eluyente, proporcionando 3-oxo-3-fenil-2-(4-sulfamoilfen 18,16%).
ETAPA 2: síntesis de ácido 2-(5-hidroxi-3-fenil-4-(4-sulfa
En un tubo de microondas se introdujo 3-oxo-3-fenil-2-( 2-hidraziniltiazol-4-carboxilato de etilo (34,0 mg, 0,182 (2 ml). Se selló el tubo y se calentó a 150°C durante 2 continuación, se añadió THF (1 ml) y LiOH(aq) 1,5 N (1 ml, ambiente durante 1 h. A continuación, se añadió HCl(aq aprox. 3) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 ml x se concentró. El producto en bruto se disolvió en DMF hidroxi-3-fenil-4-(4-sulfamoilfenoxi)-1H-pirazol-1-il)tiazol-20,00%). EM (M+H)+=459.
Ejemplo 34
El presente ejemplo describe la síntesis de ácido carboxílico 25.
noato de etilo
ol) y 2-bromo-3-oxo-3-fenilpropanoato de etilo (298 mg, a agitación a temperatura ambiente durante 30 min. La gel de sílice utilizando EtOAc/hexano 30-50% como el ropanoato de etilo (66 mg, 0,182 mmoles, rendimiento:
fenoxi)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico, TFA (24)
famoilfenoxi)propanoato de etilo (66 mg, 0,182 mmoles), s) y p-TsoH (34,5 mg, 0,182 mmoles) y se añadió EtoH n. Se eliminó el solvente mediante soplado de aire y, a mmoles). La mezcla se sometió a agitación a temperatura (aprox. 1,5 a 1,55 ml) (el pH de la capa acuosa era de La capa orgánica agrupada se secó (Na2SO4), se filtró y envió para la purificación, proporcionando ácido 2-(5-boxílico, TFA 24 (20,8 mg, 0,036 mmoles, rendimiento:
3-(3,4-difluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridín-1-il)tiazol-4-
Figure imgf000040_0001
ETAPA 1: síntesis de 2-(3-yodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridí En un tubo de microondas se introdujo 2-bromotiaz pirazolo[3,4-b]piridina (515 mg, 2,100 mmoles) y K2CO3 (2 ml). La mezcla se calentó a 140°C durante 2 h. La m agrupada se secó (Na2SO4) y se filtró. Tras la eliminació en gel de sílice utilizando EtOAc/hexano 30-50-80% c b]piridín-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo (328 mg, 0,820 ETAPA 2: síntesis de 2-(3-(3,4-difluorofenil)-1H-pirazolo En un matraz de 2 cuellos se introdujo 2-(3-iodo-1H-pira mmoles), ácido (3,4-difluorofenil)borónico (31,6 mg, K2CO3(69,1 mg, 0,500 mmoles). Se eliminó el aire y añadió una mezcla de 1,4-dioxano (1 ml, proporción: 2,0 a 95°C (precalentado) durante 3 h. La capa orgánica se capa orgánica agrupada se secó (Na2SO4) y se filtró. Tr cromatografía en gel de sílice utilizando EtOAc/hex difluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridín-1-il)tiazol-4-carbo ETAPA 3: síntesis de ácido 2-(3-(3,4-difluorofenil)-1H-pi A una solución de 2-(3-(3,4-difluorofenil)-1H-pirazolo[ mmoles) en THF (1 ml) se añadió LiOH(aq) (1,5 N en H temperatura ambiente durante 2 h. A continuación, se a capa acuosa alcanzó aproximadamente 4. A continuaci trituró con hexano (2 ml x 2) y se secó, proporcionando á 4-carboxílico 25 ( 6 mg, 0,017 mmoles, rendimiento: 64,7 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,15 (ddd, J = 11,7, 7,7, 2,2 Hz, (dd, J = 8,1,4,6 Hz, 1H); EM (M+H)+=359.
Ejemplo 35
El presente ejemplo describe la síntesis de ácid carboxílico 26 en una realización de la invención.
iazol-4-carboxilato de etilo
arboxilato de etilo (472 mg, 2 mimóles), 3-yodo-1H-mg, 2,200 mmoles). Se selló el tubo y se añadió DMSO se vertió en EtOAc/H2O (30 ml/30 ml). La capa orgánica solvente, el producto se purificó mediante cromatografía el eluyente, proporcionando 2-(3-yodo-1H-pirazolo[3,4-es, rendimiento: 41,0%).
]piridín-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo
,4-b]piridín-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo (40,0 mg, 0,1 mmoles), Pdch(dppf) (7,32 mg, 10,00 pmoles) y ó nuevamente con N2 (2-3 veces). A continuación, se gua (0,5 ml, proporción: 1,000) y se sometió a agitación ró y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (5 ml x 3). La liminación del solvente, el producto se purificó mediante 0-70% como el eluyente, proporcionando 2-(3-(3,4-de etilo (11 mg, 0,028 mmoles, rendimiento: 28,5%).
[3,4-b]piridín-1-il)tiazol-4-carboxílico (25)
piridín-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo (10 mg, 0,026 4 ml, 0,6 mmoles). La mezcla se sometió a agitación a HCl(aq) 1 N (aprox.0,6 a 0,65 ml) y hasta que el pH de la añadió hexano (5 ml) y el sólido resultante se filtró, se -(3-(3,4-difluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridín-1-il)tiazol-MN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 13,16 (s, 1H), 8 , 8 8 - 8,78 ,05 - 7,97 (m, 1H), 7,68 (dt, J = 10,8, 8,5 Hz, 1H), 7,60
3-(4-sulfamoilbencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-1-il)tiazol-4-ESQUE 1
Figure imgf000041_0001
ETAPA 1: síntesis de 2-(3-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridí
En un tubo de microondas se introdujo 2-bromotiaz pirrolo[2,3-b]piridina (867 mg, 4,40 mmoles) y K2CO3 (6 ml). La mezcla se calentó a 150°C durante 2 h. La me agrupada se secó (Na2SO4) y se filtró. Tras la eliminaci cromatografía en gel de sílice utilizando EtOAc/hexan pirrolo[2,3-b]piridín-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo (587
ETAPA 2: síntesis de 2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-di de etilo
En un tubo de microondas se introdujo 2-(3-bromo-1H-mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxabor mmoles) y AcOK (294 mg, 3,00 mmoles). Se selló el tubo A continuación, se añadió 1,4-dioxano (3 ml) y se so mezcla se diluyó con EtOAc y se filtró a través CELITE producto se purificó mediante cromatografía en gel de proporcionando el producto, que se trituró con una pequ tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridí rendimiento: 73,4%) en forma de sólido.
ETAPA 3: síntesis de 2-(3-(4-sulfamoilbencil)-1H-pirrolo
En un tubo de microondas se introdujo 2-(3-(4,4,5, il)tiazol-4-carboxilato de etilo (39,9 mg, 0,1 mmoles), 4-( Pd(Ph3P)4 (11,56 mg, 10,00 pmoles). Se selló el tubo y Se añadió una mezcla de tolueno (0,75 ml, proporción: añadió Na2CO3(aq) 2 N (0,3 ml, 0,6 mmoles, 6 equiv.). La 2 h. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se ext (Na2SO4) y se filtró. Tras la eliminación del solvente, el utilizando EtOAc/hexano 30-80% como el eluyente, pro il)tiazol-4-carboxilato de etilo (28 mg, 0,063 mmoles, ren
E T A P A 4: s ín te s is d e á c id o 2 -(3 -(4 -s u lfa m o ilb e n c il) -1 H tiazol-4-carboxilato de etilo
arboxilato de etilo (944 mg, 4 mmoles), 3-bromo-1H-, 4.80 mmoles). Se selló el tubo y se añadió DMSO (7,5 e vertió en EtOAc/H2O (30 ml/30 ml). La capa orgánica l solvente, el producto se purificó (dos veces) mediante 0% como el eluyente, proporcionando 2-(3-bromo-1H-,667 mmoles, rendimiento: 41,7%).
rolán-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-1-il)tiazol-4-carboxilato
[2,3-b]piridín-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo (352 mg, 1 ) (330 mg, 1,300 mmoles), PdCh(dppf) (73,2 mg, 0,100 eliminó el aire y se llenó nuevamente con N2 (2-3 veces). a agitación a 95°C (precalentado) durante la noche. La se eluyó con EtOAc. Tras la eliminación del solvente, el utilizando EtOAc/hexano al 10-25% como el eluyente, antidad de hexano, proporcionando 2-(3-fenil-4-(4,4,5,5-tiazol-4-carboxilato de etilo (293 mg, 0,734 mmoles,
]piridín-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo
ametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-1-ometil)bencenosulfonamida (25,01 mg, 0,100 mmoles) y iminó el aire y se llenó nuevamente con N2 (2-3 veces). )/EtOH (0,3 ml, proporción: 1.000) y, a continuación, se cla se sometió a agitación a 80°C (precalentado) durante on EtOAc (2 ml x 3). La capa orgánica agrupada se secó ucto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice nando 2-(3-(4-sulfamoilbencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-1-nto: 63,3%).
[2 ,3 -b ]p ir id ín -1 - i l) t ia z o l-4 -c a rb o x í l ic o (26 )
A una solución de 2-(3-(4-sulfamoilbencil)-1H-pirrolo[ mimóles) en THF (1 ml) se añadió LiOH(aq) (1,5 N en H temperatura ambiente durante 2 h. A continuación, se a capa acuosa alcanzó aproximadamente 4. A continuaci trituró con H2O (1 ml x 2) seguido de hexano (2 ml x 2) pirrolo[2,3-b]piridín-1-il)tiazol-4-carboxílico 26(21 mg, 0, de) 8 13,04 (s, 1H), 8,46 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,19 ( (m, 2H), 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,32 (dd, J = 7,9, 4,8
Ejemplo 36
El presente ejemplo describe la síntesis de ácid carboxílico 27 in una realización de la invención.
piridín-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo (28 mg, 0,063 4 ml, 0,6 mmoles). La mezcla se sometió a agitación a HCl(aq) 1N (aprox.0,6 a 0,65 ml) y hasta que el pH de la añadió hexano (5 ml) y el sólido resultante se filtró, se secó, proporcionando ácido 2-(3-(4-sulfamoilbencN)-1H-moles, rendimiento: 80%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-, 8,09 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,80 -7,72 ), 7,27 (s, 2H), 4,23 (s, 2H); EM (M+H)+=415.
(4-(4-(metilsulfonil)bencil)-3-fenil-1H-pirazol-1 -il)tiazol-4-
Figure imgf000042_0001
ETAPA 1: síntesis de 2-(4-(4-(metilsulfonil)bencil)-3-fenil
En un tubo de microondas se introdujo 2-(3-fenN-4-(4,4 carboxilato de etilo (70,9 mg, 0,1 mmoles), 1-(bromo Pd(Ph3P)4 (11,56 mg, 10,00 pmoles). Se selló el tubo y Se añadió una mezcla de tolueno (0,75 ml, proporción: añadió Na2CO3(aq) 2 N (0,3 ml, 0,6 mmoles, 6 equiv.). La 2 h. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extr (Na2SO4) y se filtró. Tras la eliminación del solvente, el utilizando EtOAc/hexano 25-50% como el eluyente, pr il)tiazol-4-carboxilato de etilo (35 mg, 0,075 mmoles, ren
ETAPA 2: síntesis de ácido 2-(4-(4-(metilsulfonyl)bencil)
A una solución de 2-(4-(4-(metilsulfonil)bencil)-3-fenil mmoles) en THF (1 ml) se añadió LiOH(aq) (1,5 N en H temperatura ambiente durante 2 h. A continuación, se a capa acuosa alcanzó aproximadamente 4. A continuaci trituró con H2O (1 ml x 2) seguido de hexano ( 2 ml x 2 ) 3-fenil-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 27 (30 mg, 0 , 0 6 8 13,17 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,23 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,8 (s, 2H), 3,17 (s, 3H); EM (M+H)+=440.
Ejemplo 37
El presente ejemplo describe la síntesis de ácid carboxílico, TFA 2 8 en una realización de la invención.
irazol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo
etrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-N)-1H-pirazoM-N)tiazol-4--4-(metilsulfonil)benceno (24,91 mg, 0,100 mmoles) y iminó el aire y se llenó nuevamente con N2 (2-3 veces). )/EtOH (0,3 ml, proporción: 1.000) y, a continuación, se la se sometió a agitación a 80°C (precalentado) durante on EtOAc (2 ml x 3). La capa orgánica agrupada se secó ucto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice onando 2-(4-(4-metilsulfonil)bencil)-3-fenil-1H-pirazol-1 -nto: 74,9%) en forma de un sólido blanco.
il-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico (27)
irazol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo (35 mg, 0,075 ,4 ml, 0,6 mmoles). La mezcla se sometió a agitación a HCl(aq) 1 N (aprox.0,6 a 0,65 ml) y hasta que el pH de la añadió hexano (5 ml) y el sólido resultante se filtró, se ecó, proporcionando ácido 2-(4-(4-(metilsulfonil)bencil)-oles, rendimiento: 91%). Rm N 1H (400 MHz, DMsO-d6) 79 (m, 2H), 7,70 - 7,62 (m, 2H), 7,53 - 7,37 (m, 5H), 4,19
3-fenil-4-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-
Figure imgf000043_0001
ETAPA 1: síntesis de 2-(3-fenil-4-(4-(trifluorometil)bencil
En un tubo de microondas se introdujo 2-(3-fenN-4-(4,4 carboxilato de etilo (70,9 mg, 0,1 mmoles), 1-(bromo Pd(Ph3P)4 (11,56 mg, 10,00 emoles). Se selló el tubo, s añadió una mezcla de tolueno (0,75 ml, proporción: 2, añadió Na2CO3(aq) 2 N (0,3 ml, 0,6 mmoles, 6 equiv.). La 2 h. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se ext (Na2SO4) y se filtró. Tras la eliminación del solvente, el utilizando EtOAc/hexano al 10-25% como el eluyente, p 1 -il)tiazol-4-carboxilato de etilo (58 mg, 0,070 mmoles material se mezcló con el producto de reducción y se siguiente.
ETAPA 2: síntesis de ácido 2-(3-fenil-4-(4-(trifluorometil)
A una solución de 2-(3-fenil-4-(4-(trifluorometil)bencil mmoles) en THF (1 ml) se añadió LiOH(aq) (1,5 N en H temperatura ambiente durante 2 h. A continuación, se a capa acuosa alcanzó aproximadamente 4. A continuació filtró a través de un filtro y se envió para purificación, pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico, TFA 28 (13 mg, 0,024 m 13,17 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,69 - 7,59 (m,
Ejemplo 38
El presente ejemplo describe la síntesis de ácido 2-(3-([1 TFA 29 en una realización de la invención.
-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo
tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-N)-1H-pirazoM-N)tiazol-4-)-4-(trifluorometil)benceno (23,90 mg, 0,100 mmoles) y inó el aire y se llenó nuevamente con N2 (2-3 veces). Se /EtOH (0,3 ml, proporción: 1.000) y, a continuación, se cla se sometió a agitación a 80°C (precalentado) durante on EtOAc (2 ml x 3). La capa orgánica agrupada se secó ucto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice cionando 2-(3-fenil-4-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-pirazoldimiento: 69,7%) en forma de un sólido blanco. Dicho para la hidrólisis directamente y se purificó en la etapa
il)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico, TFA (28)
pirazol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo (58 mg, 0,070 ,4 ml, 0,6 mmoles). La mezcla se sometió a agitación a HCl(aq) 1 N (aprox.0,6 a 0,65 ml) y hasta que el pH de la mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DMF, se rcionando ácido 2-(3-fenil-4-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-s, rendimiento: 34,3%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 7,50 - 7,36 (m, 5H), 4,18 (s, 2H); EM (M+H)+=430.
ifenil]-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-1-il)tiazol-4-carboxílico,
Figure imgf000043_0002
ETAPA 1: síntesis de 2-(3-([1,1'-bifenil]-3-il)-1H-pirrolo[2 piridín-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo
En un matraz de 2 cuellos se introdujo 2-(3-bromo-1H 0 , 1 mmoles), ácido [1,1'-bifenil]-3-ilborónico (39,6 m K2CO3(69,1 mg, 0,500 mmoles). Se eliminó el aire y añadió una mezcla de 1,4-dioxano (1 ml, proporción: 2,0 a 95°C (precalentado) durante 3 h. La capa orgánica se capa orgánica agrupada se secó (Na2SO4) y se filtró. Tr cromatografía en gel de sílice utilizando EtOAc/hexano a 3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-1-il)tiazol-4-carboxilato de producto contenía algunas impurezas y se utilizó para l
ETAPA 2: síntesis de ácido2-(3-([1,1'-bifenil]-3-il)-1H-pir
A una solución de 2-(3-([1,1'-bifenil]-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b en THF (1 ml) se añadió LiOH(aq) (1,5 N en H2O, 0,4 ml, ambiente durante 3 h. A continuación, se añadió HCl(aq) alcanzó aproximadamente 4. La mezcla se concentró y envió para la purificación, proporcionando ácido 2-(3-([1 TFA 29 (2,1 mg, 4,11 pmoles, rendimiento: 5,82%). RM (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,55 - 8,50 (m, 1H), 8,28 (s, 1H), 8, 7,61 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54 - 7,44 (m, 3H), 7,43 - 7,35
Ejemplo 39
El presente ejemplo describe la síntesis de ácido 2-(5-( carboxílico 30 en una realización de la invención.
lo[2,3-b]piridín-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo (35,2 mg, 00 mmoles), PdCh(dppf) (7,32 mg, 10 , 00 emoles) y nó nuevamente con N2 (2-3 veces). A continuación, se agua (0,5 ml, proporción: 1,000) y se sometió a agitación ró y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (5 ml x 3). La liminación del solvente, el producto se purificó mediante 0% como el eluyente, proporcionando 2-(3-([1,1'-bifenil]-(30 mg, 0,053 mmoles, rendimiento: 52,9%). Dicho a siguiente sin purificación adicional.
,3-b]piridín-1-il)tiazol-4-carboxílico, TFA (29)
ín-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo (30 mg, 0,071 mmoles) moles). La mezcla se sometió a agitación a temperatura prox. 0,6 a 0,65 ml) y hasta que el pH de la capa acuosa siduo se disolvió en DMF, se filtró a través un filtró y se fenil]-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-1-il)tiazol-4-carboxílico, (400 MHz, DMSO-d6) 8 13,08 (s, 1H), 8 , 6 8 (s, 1H), 8,57 , J = 2,0 Hz, 1H), 7,83 (m, 3H), 7,68 (d, J = 7,7 Hz, 1H), H); EM (M+H)+=398.
lín-4-carbonil)-3-(4-sulfamoilbencil)-1H-indol-1-il)tiazol-4-
Figure imgf000044_0001
ETAPA 1: síntesis de (3-bromo-1H-indol-5-il)(morfolino)
A una mezcla de ácido 3-bromo-1H-indol-5-carboxílico ( DMF (5 ml) y, a continuación, morfolina (697 mg, 8,00 se sometió a agitación a temperatura ambiente durant capa orgánica se secó (Na2SO4) y se filtró. Tras la cromatografía en gel de sílice utilizando EtOAc/hexano 5 5-il)(morfolino)metanona (1204 mg, 3,89 mmoles, rendi
ETAPA 2: síntesis de 2-(3-bromo-5-(morfolín-4-carbony
En un tubo de microondas se introdujo 2-bromotiazolindol-5-il)(morfolino)metanona (464 mg, 1,5 mmoles) y DMSO (3 ml). La mezcla se calentó a 125°C durante vigorosa (100 ml), el sólido se filtró, se trituró con H2O, sonicó y se filtró. El sólido se secó, proporciona carboxilato de etilo (485 mg, 1,045 mmoles, rendimiento ona
g, 4 mmoles) y HATU (2281 mg, 6,00 mmoles) se añadió s) y base de Hünig (1,048 ml, 6,00 mmoles). La mezcla h. La mezcla se vertió en EtOAc/H2O (60 ml/60 ml). La nación del solvente, el producto se purificó mediante % como el eluyente, proporcionando (3-bromo-1H-indol-: 97%).
indol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo
oxilato de etilo (425 mg, 1,800 mmoles), (3-bromo-1H-3(415 mg, 3,00 mmoles). Se selló el tubo y se añadió che. La mezcla se vertió en H2O sometido a agitación secó. Al sólido se añadió hexano (30 ml) y la mezcla se 2-(3-bromo-5-(morfolín-4-carbonyl)-1H-indol-1-il)tiazol-4-%).
ETAPA 3: síntesis de 2-(5-(morfolín-4-carbonyl)-3-(4 carboxilato de etilo
En un tubo de microondas se introdujo 2-(3-bromo-5-(464 mg, 1 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3 mg, 0,100 mmoles) y acetato potásico (294 mg, 3,00 nuevamente con N2 (2-3 veces). A continuación, se
(precalentado) durante la noche. La mezcla se diluyó c Tras la eliminación del solvente, el producto se p EtOAc/hexano 40-100% como el eluyente, proporcion hexano, proporcionando 2-(5-(morfolm-4-carbonil)-3-(4 carboxilato de etilo (360 mg, 0,669 mmoles, rendimien cantidad muy reducida de producto de reducción (de-br)
ETAPA 4: síntesis de 2-(5-(morfolín-4-carbonyl)-3-(4-sul
En un tubo de microondas se introdujo 2-(5-(morfol indol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo (77 mg, 0,15 m mmoles) y Pd(Ph3P)4 (17,33 mg, 0,015 mmoles). Se sell 3 veces). Se añadió una mezcla de tolueno (0,75 ml continuación, se añadió Na2CO3(aq) 2 N (0,3 ml, 0,6 m (precalentado) durante 2 h. La capa orgánica se separ orgánica agrupada se secó (Na2SO4) y se filtró. Tras l cromatografía en gel de sílice utilizando EtOAc/hexano carbonil)-3-(4-sulfamoilbencil)-1H-indol-1-il)tiazol-4-carb forma de un sólido blanco.
ETAPA 5: síntesis de ácido 2-(5-(morfolín-4-carbonyl)-3
A una solución de 2-(5-(morfolín-4-carbonil)-3-(4-sulfa 0,117 mmoles) en THF (1 ml) se añadió LiOH(aq) (1,5 N a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación, se la capa acuosa alcanzó aproximadamente 4. A continu se trituró con H2O (1 ml x 2) y, a continuación, hexa CH2Ch/hexano al 10% (15 ml) y la mezcla se sonicó y s 4-carbonyl)-3-(4-sulfamoilbencil)-1H-indol-1-il)tiazol-4-ca 30,8%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 13,20 (s, 1H), 8,0 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,43 8 H); EM (M+H)+=527.
Ejemplo 40
El presente ejemplo describe la síntesis de
carboxílico 31 en una realización de la invención.
-tetrametiM,3,2-dioxaborolán-2-il)-1H-indol-1-il)tiazol-4-
lín-4-carbonil)-1H-indol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo xaborolano) (381 mg, 1,500 mmoles), PdCh(dppf) (73,2 les). Se selló el tubo y se eliminó el aire y se llenó 1,4-dioxano (3 ml) y se sometió a agitación a 95°C Ac y se filtró a través CELITE™ y se eluyó con EtOAc. mediante cromatografía en gel de sílice utilizando producto, que se trituró con una pequeña cantidad de -tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)-1H-indol-1-il)tiazol-4-,9%) en forma de sólido. Dicho material contenía una , y se utilizó sin purificación adicional.
lbencil)-1H-indol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo
rbonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)-1H-, 4-(bromometil)bencenosulfonamida (49,9 mg, 0,200 bo y se eliminó el aire y se llenó nuevamente con N2 (2­ porción: 2,500)/EtOH (0,3 ml, proporción: 1.000) y, a , 4 equiv.). La mezcla se sometió a agitación a 80°C capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 ml x 3). La capa inación del solvente, el producto se purificó mediante 0% como el eluyente, proporcionando 2-(5-(morfolín-4-de etilo (70 mg, 0,126 mmoles, rendimiento: 84%) en
lfamoilbencil)-1H-indol-1-il)tiazol-4-carboxílico (30)
encil)-1H-indol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo (65 mg, , 0,4 ml, 0,6 mmoles). La mezcla se sometió a agitación ió HCl(aq) 1 N (aprox.0,6 a 0,65 ml) y hasta que el pH de se añadió hexano (5 ml) y el sólido resultante se filtró, ml x 2), y se secó. Se recogió el sólido y se añadió . El sólido se secó, proporcionando ácido 2-(5-(morfolínlico 30 (19 mg, 0,036 mmoles, rendimiento: , J = 8,5 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 7,25 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,76 - 3,34 (m,
2-(5-fluoro-3-(4-sulfamoilbencil)-1H-indol-1-il)tiazol-4-
Figure imgf000046_0001
ETAPA 1: síntesis de 3-bromo-5-fluoro-1H-indol
A una solución de 5-fluoro-1H-indol (1351 mg, 10 mimól se añadió NBS (1958 mg, 11,00 mmoles). La mezcla se para eliminar la mayor parte del solvente. El residuo s HCl(aq) 0,5 N (50 ml), H2O (50 ml), Na2CO3(aq) 2 N (50
producto mediante CL-EM y se secó, proporcionando 3-91%). Dicho material se utilizó para la etapa siguiente si
ETAPA 2: síntesis de 2-(3-bromo-5-fluoro-1H-indol-1-il)ti
En un tubo de microondas se introdujo 2-bromotiazol-4-indol (642 mg, 3,00 mmoles) y K2CO3 (829 mg, 6,00 m se calentó a 125°C durante 5 h. La mezcla se vertió en se trituró con H2O y, a continuación, hexano, y se se carboxilato de etilo (800 mg, 2,167 mmoles, rendimiento
ETAPA 3: síntesis de 2-(5-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,
En un tubo de microondas se introdujo 2-(3-bromo-5-mmoles), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxab mmoles) y acetato potásico (442 mg, 4,50 mmoles). Se N2 (2-3 veces). A continuación, se añadió 1,4-dioxano ( la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se filtró a tr solvente, el producto se purificó mediante cromatograf eluyente, proporcionando producto, que se trituró con u 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)-1H-indol-1-i 0,965 mmoles, rendimiento: 64,3%) en forma de sólido.
ETAPA 4: síntesis de 2-(5-fluoro-3-(4-sulfamoilbencil)-1
En un tubo de microondas se introdujo 2-(5-fluoro-3-(4 carboxilato de etilo (114 mg, 0.15 mmoles, pureza -55%), y Pd(Ph3P)4 (17,33 mg, 0,015 mmoles). Se selló el tubo Se añadió una mezcla de tolueno (0,75 ml, proporción: añadió Na2CO3(aq) 2 N (0,3 ml, 0,6 mmoles, 4 equiv.). La 2 h. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se ext (Na2SO4) y se filtró. Tras la eliminación del solvente, el utilizando EtOAc/hexano 20-50% como el eluyente, il)tiazol-4-carboxilato de etilo (47 mg, 0,102 mmoles, ren CHCI3 (10 ml) y piridina (1,779 ml, 22,00 mmoles) a 0°C tió a agitación a 0°C durante 2 h. La mezcla se concentró olvió en EtOAc (50 ml) y la capa orgánica se lavó con O (50 ml), se secó (Na2S o 4) y se filtró. Se comprobó el o-5-fluoro-1H-indol (1945 mg, 9,09 mmoles, rendimiento: ificación adicional.
4-carboxilato de etilo
xilato de etilo (708 mg, 3 mmoles), 3-bromo-5-fluoro-1H-). Se selló el tubo y se añadió d Ms O (4 ml). La mezcla ometido a agitación vigorosa (100 ml) y el sólido se filtró, roporcionando 2-(3-bromo-5-fluoro-1H-indol-1-il)tiazol-4-%).
ioxaborolán-2-il)-1H-indol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo
-1H-indol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo (554 mg, 1,5 o) (571 mg, 2,250 mmoles), PdCh(dppf) (110 mg, 0,150 el tubo y se eliminó el aire y se llenó nuevamente con y se sometió a agitación a 95°C (precalentado) durante CELITE™ y se eluyó con EtOAc. Tras la eliminación del gel de sílice utilizando EtOAc/hexano 5-20% como el queña cantidad de hexano, proporcionando 2-(5-fluorool-4-carboxilato de etilo (730 mg, pureza aprox. de 55%, material contenía producto de reducción (de-Br), -45%.
ol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo
-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)-1H-indol-1-il)tiazol-4-omometil)bencenosulfonamida (49,9 mg, 0.200 mmoles) eliminó el aire y se llenó nuevamente con N2 (2-3 veces). )/EtOH (0,3 ml, proporción: 1.000) y, a continuación, se cla se sometió a agitación a 80°C (precalentado) durante on EtOAc (2 ml x 3). La capa orgánica agrupada se secó ucto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice orcionando 2-(5-fluoro-3-(4-sulfamoilbencil)-1H-indol-1-nto: 68,2%) en forma de un sólido blanco.
ETAPA 5: síntesis de ácido 2-(5-fluoro-3-(4-sulfamoilben A una solución de 2-(5-fluoro-3-(4-sulfamoilbencil)-1H-in THF (1 ml) se añadió LiOH(aq) (1,5 N en H2O, 0,4 ml, 0, ambiente durante 2 h. A continuación, se añadió HCl(aq) alcanzó aproximadamente 4. A continuación, se añadió (1 ml x 2) y después hexano (2 ml x 2), y se secó, prop il)tiazol-4-carboxílico 31 (37 mg, 0,086 mmoles, rendimi 8,40 (dd, J = 9,2, 4,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7 7,37 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 7,27 -7,18 (m, 3H), 4,16 ( Ejemplo 41
El presente ejemplo describe la síntesis de ácido 2-carboxílico 32 en una realización de la invención.
H-indol-1-il)tiazol-4-carboxílico (31)
-il)tiazol-4-carboxilato de etilo (47 mg, 0,102 mimóles) en óles). La mezcla se sometió a agitación a temperatura prox. 0,6 a 0,65 ml) y hasta que el pH de la capa acuosa o (5 ml) y el sólido resultante se filtró, se trituró con H2O ando ácido 2-(5-fluoro-3-(4-sulfamoilbencil)-1H-indol-1-84%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 13,17 (s, 1H), s, 1H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 2H), ); EM (M+H)+=432.
orfolinometil)-3-(4-sulfamoilbencil)-1H-indol-1-il)tiazol-4-
Figure imgf000047_0001
ETAPA 1: síntesis de 4-((3-bromo-1H-indol-5-il)metil)mo
A una solución de (3-bromo-1H-indol-5-il)(morfolino)met se añadió DIBAL-H (1636 mg, 11,50 mmoles) (1 M en mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente dura Rochelle (aq.) sometida a agitación vigorosa. (15 ml) y acuosa se extrajo con CH2Ch (10 ml x 2). La capa orgán del solvente, el producto se purificó mediante cromatogr el eluyente, proporcionando 4-(3-bromo-1H-indol-5-il)me
ETAPA 2: síntesis de 2-(3-bromo-5-(morfolinometil)-1H-i
En un tubo de microondas se introdujo 2-bromotiazol-4-indol-5-il)metil)morfolina (443 mg, 1,5 mmoles) y K2CO3 (2 ml). La mezcla se calentó a 125°C durante 3 h. La m se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). La capa orgánica ag solvente, el producto se purificó mediante cromatografí eluyente, proporcionando 2-(3-bromo-5-(morfolinometil mmoles, rendimiento: 63,1%).
ETAPA 3: síntesis de 2-(5-(morfolinometil)-3-(4, carboxilato de etilo
En un tubo de microondas se introdujo 2-(3-bromo-5-(mo 0,946 mmoles), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-d 0,095 mmoles) y acetato potásico (371 mg, 3,78 mmole con N2 (2-3 veces). A continuación, se añadió 1,4-dioxan a (711 mg, 2,3 mmoles) en CH2Ch (5 ml) bajo N2 a 0°C , 11,5 ml). Tras la adición de DIBAL-H, se dejó que la h. La mezcla se vertió lentamente en solución salina de ezcla se sometió a agitación durante 30 min. The capa grupada se secó (Na2SO4) y se filtró. Tras la eliminación n gel de sílice utilizando EtOAc/hexano 50-100% como rfolina (477 mg, 1,616 mmoles, rendimiento: 70,3%).
1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo
xilato de etilo (443 mg, 1,875 mmoles), 4-((3-bromo-1H-mg, 2,250 mmoles). Se selló el tubo y se añadió DMSO se vertió en EtOAc/H2O (50 ml/50 ml). La capa acuosa a se secó (Na2SO4) y se filtró. Tras la eliminación del gel de sílice utilizando EtOAc/hexano 40-100% como el indol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo (426 mg, 0,946
-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)-1H-indol-1-yl)tiazol-4-
metil)-1H-indol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo (426 mg, orolano) (480 mg, 1,892 mmoles), PdCh(dppf) (6 9 , 2 mg, selló el tubo y se eliminó el aire y se llenó nuevamente l) y se sometió a agitación a 95 C (precalentado) durante 5 h. La mezcla se diluyó con EtOAc and se filtró a través el producto se purificó mediante cromatografía en gel de proporcionando 2-(5-(morfolinometil)-3-(4,4,5,5-tetrameti etilo en forma de sólido.
ETAPA 4: síntesis de 2-(5-(morfolinometil)-3-(4-sulfamoil
En un tubo de microondas se introdujo 2-(5-(morfolino il)tiazol-4-carboxilato de etilo (99 mg, 0.2 mmoles), 4-( Pd(Ph3P)4 (23,11 mg, 0,020 mmoles). Se selló el tubo y Se añadió una mezcla de tolueno (0,75 ml, proporción: 2 añadió Na2CO3(aq) 2 N (0,3 ml, 0,6 mmoles, 6 equiv.). La 2 h. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extr (Na2SO4) y se filtró. Tras la eliminación del solvente, el utilizando EtOAc/hexano 60-100% como el eluyente, pr indol-1 -il)tiazol-4-carboxilato de etilo (37 mg, 0,068 mmol
ETAPA 5: síntesis de ácido 2-(5-(morfolinometil)-3-(4-sulf
A una solución de 2-(5-(morfolinometil)-3-(4-sulfamoilbe mmoles) en THF (1 ml) se añadió LiOH(aq) (1,5 N en H2 temperatura ambiente durante 2 h. A continuación, se añ de aproximadamente 6. A continuación, se añadió hexa ml x 2) y después hexano (2 ml x 2), y se secó , proporci indol-1 -il)tiazol-4-carboxílico 32 (23 mg, 0,045 mmoles, r
Ejemplo 42
El presente ejemplo describe la síntesis de á carboxílico 33 en una realización de la invención.
e y se eluyó con EtOAc. Tras la eliminación del solvente, e utilizando EtOAc/hexano 50-100% como el eluyente, ,2-dioxaborolán-2-il)-1H-indol-1-il)tiazol-4-carboxilato de
il)-1H-indol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo
-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)-1H-indol-1-ometil)bencenosulfonamida (50,0 mg, 0.2 mmoles) y liminó el aire y se llenó nuevamente con N2 (2-3 veces). )/EtOH (0,3 ml, proporción: 1.000) y, a continuación, se la se sometió a agitación a 80°C (precalentado) durante on EtOAc (2 ml x 3). La capa orgánica agrupada se secó ucto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice cionando 2-(5-(morfolinometil)-3-(4-sulfamoilbencil)-1H-endimiento: 34,2%).
ilbencil)-1H-indol-1-il)tiazol-4-carboxílico (32)
1H-indol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo (37 mg, 0,068 4 ml, 0,6 mmoles). La mezcla se sometió a agitación a HCl(aq) 1 N (aprox. 0,6 ml) y el pH de la capa acuosa era ml) y el sólido resultante se filtró, se trituró con H2O (1 do ácido 2-(5-(morfolinometil)-3-(4-sulfamoilbencil)-1H-iento: 65,6%). EM (M+H)+=513.
2-(3-fenil-4-(4-sulfamoilfenoxi)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-
Figure imgf000048_0001
ETAPA 1: síntesis de 4-(2-oxo-2-feniletoxi)bencenosulfon A una mezcla de 4-hidroxibencenosulfonamida (520 mg acetona (10 ml) y se sometió a agitación a la temperat bromo-1-feniletanona (597 mg, 3 mmoles) en acetona (5 durante 20 h. A continuación, se añadió H2O (15 ml) y h lavó con H2O (2 ml x 2) y, a continuación, EtOAc/hexano 2-feniletoxi)bencenosulfonamida (804 mg, 2,76 mmoles, ETAPA 2: síntesis de 4-((3-fenil-1H-pirazol-4-il)oxi)bence a
0 mmoles) y K2CO3(551 mg, 3,99 mmoles) se añadió mbiente durante 30 min. A continuación, se añadió 2-a mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente o (20 ml) a la mezcla de reacción. El sólido se filtró y se (5 ml x 3). El sólido se secó, proporcionando 4-(2-oxoimiento: 92%) en forma de un sólido blanco.
lfonamida
En un tubo de microondas se introdujo 4-(2-oxo-2-fenilet N, N-dimetilmetanamina (1,5 ml, 11,29 mmoles) (pura). S se concentró mediante soplado de aire y el residuo se s bruto de 4-((1-(dimetilamino)-3-oxo-3-fenilprop-1-en-2-il) isómero o aldehído). Al intermediario en bruto se añadió E ml, 3 mmoles). La mezcla se selló y se calentó a 60°C d eliminó el solvente mediante soplado de aire y el residuo s EtOAc/hexano 40-80% como el eluyente, proporcionando O, 270 mmoles, rendimiento: 27,0%) (2 etapas). Dicho
siguiente sin purificación adicional.
ETAPA 3: síntesis de 2-(3-fenil-4-(4-sulfamoilfenoxi)-1H-pi
En un tubo de microondas se introdujo 2-bromotiazol-4-c pirazol-4-il)oxi)bencenosulfonamida (85 mg, 0,270 mmole el tubo y se añadió DMSO (1,5 ml). La mezcla se calentó ml/30 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml). L la eliminación del solvente, el producto se purificó media 30-50-60% como el eluyente, proporcionando 2-(3-fenil etilo (35 mg, 0,074 mmoles, rendimiento: 27,6%).
ETAPA 4: síntesis de ácido 2-(3-fenil-4-(4-sulfamoilfenoxi)
A una solución de 2-(3-fenil-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-piraz THF (1 ml) se añadió LiOH(aq) (1,5 N en H2O, 0,4 ml, 0,6 ambiente durante 2 h. A continuación, se añadió HCl(aq) 1 alcanzó aproximadamente 4. A continuación, se añadió h (1 ml x 2) y después hexano (2 ml x 2), y se secó, propor il)tiazol-4-carboxílico 33 (21 mg, 0,047 mmoles, rendimien
Ejemplo 43
El presente ejemplo describe la síntesis de ácido carboxílico, NH334.
encenosulfonamida (291 mg, 1 mmol) y 1,1-dimetoxiló el tubo y se calentó a 90°C durante la noche. La mezcla al vacío durante horas, proporcionando una mezcla en encenosulfonamida (posiblemente cierta cantidad de (4 ml) y monohidrato de N2H4 (MW=50, d=1,032, 0,145 te 4 h. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se rificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando (3-fenil-1H-pirazol-4-il)oxi)bencenosulfonamida (85 mg, ial contenía algunas impurezas y se utilizó para la etapa
l-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo
xilato de etilo (70,0 mg, 0,296 mmoles), 4-((3-fenil-1H-carbonato potásico (55,9 mg, 0,404 mmoles). Se selló 0°C durante 3 h. La mezcla se vertió en EtOAc/H2O (30 pa orgánica agrupada se secó (Na2SO4) y se filtró. Tras romatografía en gel de sílice utilizando EtOAc/hexano -sulfamoilfenoxi)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxilato de
-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico (33)
il)tiazol-4-carboxilato de etilo (32 mg, 0,068 mmoles) en oles). La mezcla se sometió a agitación a temperatura rox. 0,6 a 0,65 ml) y hasta que el pH de la capa acuosa o (5 ml) y el sólido resultante se filtró, se trituró con H2O ando ácido 2-(3-fenil-4-(4-sulfamoilfenoxi)-1H-pirazol-1-9,8%).
-(4-sulfamoilbencil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridín-1-il)tiazol-4-
Figure imgf000049_0001
De acuerdo con procedimientos similares indicados a partiendo de 3-bromo-1H-pirrolo[3,2-c]piridina, y el produ inversa bajo condiciones básicas , proporcionando ácido carboxílico, NH334 (sal NH3). EM (M+H)+= 415.
Ejemplo 44
El presente ejemplo describe la síntesis de ácido 2-(3-(4ormente para 26, el compuesto del título se preparó final se purificó mediante cromatografía HPLC de fase -(4-sulfamoilbencil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridín-1-il)tiazol-4-
moilbencil)-1H-indazol-1-il)tiazol-4-carboxílico (35).
ESQUE
Figure imgf000050_0001
De acuerdo con procedimientos similares indicados partiendo de 3-bromoindazol, proporcionando ácid 35. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 513,15 (s, 1H), 8,51 7,77 - 7,72 (m, 2H), 7,67 (ddd, J = 8,3, 7,0, 1,1 Hz, 1H), (s, 2H), 4,49 (s, 2H); EM (M+H)+=415.
Ejemplo 45
El presente ejemplo describe la síntesis de ácido 2-(3-il)tiazol-4-carboxílico, NH336 in una realización de la in iormente para 26, el compuesto del titulo se preparo (3-(4-sulfamoilbencil)-1H-indazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 8,4 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), -7,51 (m, 2H), 7,35 (ddd, J = 8,1, 7,0, 0,9 Hz, 1H), 7,27
famoilbencil)-5-((tetrahidro-2H-pirán-4-il)oxi)-1H-indol-1-n.
Figure imgf000050_0002
ETAPA 1: síntesis de 5-((tetrahidro-2H-pirán-4-il)oxi)-1H
A una mezcla de 1H-indol-5-ol (0,799 g, 6 mmoles), tetr 9,00 mmoles) en THF (10 ml) bajo N2 se añadió una sol g, 9,00 mmoles) en THF ( 6 ml). A continuación, la m tetrahidropirán-4-ol (3 mmoles) y, a continuación, s dicarboxilato de (E)-di-ferc-butilo (3 mmoles) en THF ( adicionales. La mezcla se concentró y el residuo se EtOAc/hexano 20-40% como el eluyente, proporcion mmoles, rendimiento: 91%).
ETAPA 2: síntesis de ácido 2-(3-(4-sulfamoilbencil)-5-NH3 (36)
De acuerdo con procedimientos similares indicados partiendo de 5-((tetrahidro-2H-pirán-4-il)oxi)-1H-indol y inversa bajo condiciones básicas , proporcionando áci carboxílico, NH336 (sal NH3). EM (M+H)+=514.
Ejemplo 46
El presente ejemplo describe la síntesis de ácido 2-(6-( carboxílico 37 en una realización de la invención.
l
-2H-pirán-4-ol (0,919 g, 9,00 mmoles) y PPh3 (2,361 g, de diazene-1,2-dicarboxilato de (E)-di-terc-butilo (2,072 se sometió a agitación a 50°C durante 3 h. Se añadió dió una solución de PPh3 (3 mmoles) y diazén-1,2-La mezcla se sometió a agitación a 50°C durante 3 h có mediante cromatografía en gel de sílice utilizando 5-((tetrahidro-2H-pirán-4-il)oxi)-1H-indol (1,18 g, 5,43
hidro-2H-pirán-4-il)oxi)-1H-indol-1-il)tiazol-4-carboxílico,
iormente para 31, el compuesto del título se preparó ducto final se purificó by cromatografía HPLC de fase 3-(4-sulfamoilbencil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridín-1-il)tiazol-4-
ín-4-carbonil)-3-(4-sulfamoilbencil)-1H-indol-1-il)tiazol-4-
Figure imgf000051_0001
ETAPA 1: síntesis de ácido 3-bromo-1H-indol-6-carboxíl A una solución de 3-bromo-1H-indol-6-carboxilato de m añadió LiOH(aq) (1,5 N en H2O, 12 ml, 18 mmoles). La 2 h. A continuación, se añadió HCl(aq) 1 N y el pH de l añadió hexano (30 ml) y el sólido resultante se filtró, se y se secó, proporcionando ácido 3-bromo-1H-indol-6-ca ETAPA 2: síntesis de ácido 2-(6-(morfolín-4-carbonil)-3-De acuerdo con procedimientos similares indicados partiendo de ácido 3-bromo-1H-indol-6-carboxílico y el p inversa bajo condiciones básicas, proporcionando áci il)tiazol-4-carboxílico, NH337 (sal NH3). EM (M+H)+=527 Ejemplo 47
El presente ejemplo describe la síntesis de 1-(1H-benzo ,270 g, 5 mmoles) en THF (10 ml, proporción: 10,00) se se sometió a agitación a temperatura ambiente durante acuosa era de aproximadamente 4. A continuación, se con H2O (3 ml x 2) y, a continuación, hexano (5 ml x 2), ico (1,136 g, 4,73 mmoles, rendimiento: 95%).
lfamoilbencil)-1H-indol-1-il)tiazol-4-carboxílico, NH337 iormente para 30, el compuesto del título se preparó to final se purificó mediante cromatografía HPLC de fase 6-(morfolín-4-carbonyl)-3-(4-sulfamoilbencil)-1H-indoM-
2,3]triazol-1-il)-cetonas.
Figure imgf000051_0002
A una solución de 1H-benzo[d][1,2,3]triazole (4000 m mmoles) y se sometió a agitación a ta durante 0,5 h. A y la mezcla de reacción se sometió a agitación durante mezcla de reacción se filtró y la torta de filtración se la v de bicarbonato y se sometió a agitación durante 30 min La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato y a se filtró y se concentró. El residuo se purificó directame 0-20% en hexanos en 10 VC). Se recolectó el primer pi Ejemplo 48
El presente ejemplo describe la síntesis de 4-(bromome ) en CH2Cl2 se añadió cloruro de tionilo (SOCl2, 1000 uación, se añadió ácido alquilcarboxílico (1000 mmoles) Tras completarla según detección mediante CL-EM, la CH2Cl2. El filtrado se neutralizó lentamente con solución continuación, se transfirió a un embudo de separación. nuación con solución hipersalina; se secó sobre Na2SO4, sílice utilizando un gradiente orgánico (acetato de etilo e secó, obteniendo un aceite o un sólido.
cenosulfonamidas.
Figure imgf000051_0003
ETAPA 1: síntesis de derivados de 4-metilbencenosulfo Una solución bajo agitación de cloruro de 4-metilbence amonio durante 45 minutos. A continuación, se filtró la a
ulfonilo (95 g, 455 mmoles) en CH2Cl2 se burbujeó con la de reacción. El filtrado se concentró y se secó bajo presión reducida. Los polvos blanquecinos resultantes s adicional; (M+H)+=190
ETAPA 2: síntesis de derivados de 4-(bromometil)bence Una solución bajo agitación de 4-metil-2 o 3-fluorobenc mmoles) y AIBN (0,73 mmoles) en CCl4 (volumen: 20 m el residuo se suspendió en acetato de etilo y se filtró. hipersalina, se secó sobre Na2SO4 , y se filtró. Se añadi El producto cargado seco se purificó en sílice utilizando en 16 VC en una columna de 120 g de sílice). El compu sin purificación o caracterización adicional.
Ejemplo 49
El presente ejemplo describe la síntesis de ácido 2-carboxílico y ácido 2-(3-(alquil)-5-fenil-4-(4-sulfamoilben ron a la etapa siguiente sin purificación o caracterización
lfonamida
lfonamida (7,3 mmoles), N-bromosuccinimida (NBS 9,5 sometió a reflujo durante 24 h. Se evaporó el solvente y ltrado se lavó con soluciones de Na2S2O3 , NaHCO3 e de sílice y se eliminó el solvente bajo presión reducida. ción en gradiente (acetato de etilo 5-100% en hexanos incoloro pálido producido se utilizó en la etapa siguiente
quil)-3-fenil-4-(4-sulfamoilbencil)-1 H-pirazol-1 -il)tiazol-4--pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico.
Figure imgf000052_0001
ETAPA 1: síntesis de 1-fenil-3-alquil-1,3-diona
A una solución bajo agitación de 1-(1H-benzo[d][1,2, magnesio-bromo (413 mmoles) en CH2Ch se añadieron gota diisopropiletilamina (500 mmoles) durante varios durante 2 h. Tras completarla según detección mediant y se lavó con HCl 1,0 M y solución hipersalina. El residu reducida. El residuo se purificó directamente en sílice hexanos en 20 VC). Los aceites resultantes se utiliza adicional.
ETAPA 2: síntesis de 4-(2-benzoil-3-oxo)-3-alquil-bence
Se disolvió 1-fenil-3-alquil-1,3-diona (150 mmoles) y car mezcla de reacción se sometió a agitación a ta durante 150 mmoles) y 4-(bromometil)-bencenosulfonamidas (1 durante 1 h. Tras completarla según detección mediante de acetato de etilo y se filtró a través de Celite. El filtrad hipersalina, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concen en sílice utilizando un gradiente orgánico (acetato de eti
ETAPA 3: 2-(5-(alquil)-3-fenil)-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-
Método A - Una solución de 4-(2-benzoil-3-oxo)-3-al carboxilato de etilo, 2 HBr (7,3 mmoles) y ácido p-tolue recipiente sellado en el microondas durante 15 min a 1 mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se reducida y el producto en bruto se purificó directamente hexanos 0-100% en 15 VC).
Método B - Una solución de 4-(2-(benzoil)-3-oxo-3-alquil (pTsOH, 57 mmoles) y pirrolidina (57 mmoles) en etan adición de 2-hidraziniltiazol-4-carboxilato de etilo, 2 HBr reflujo durante la noche. Tras completarla según dete reducida y el residuo se purificó sin reacción final, direct etilo al 20-40% en hexanos en 20 VC). Se recolectó u eliminar el solvente, se separaron los regioisómeros elución en gradiente (acetonitrilo 50-100% modificado ol-1-il)-2-alquilcetona (200 mmoles) y dietileterato de ados de 1-feniletanona (165 mmoles). Se añadió gota a s y la mezcla de reacción se sometió a agitación a ta EM, la reacción se desactivó lentamente con HCl 1,0 M secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión ndo un gradiente orgánico (acetato de etilo 0-30% en n la etapa siguiente sin purificación o caracterización
fonamidas
o de cesio (Cs2CO3, 226 mmoles) en DMSO (50 ml). La inutos, tiempo en el que se añadió yoduro potásico (KI, oles). La mezcla resultante se sometió a agitación a ta M, la mezcla de reacción se diluyó con un amplio exceso lavó con HCl 1 M, solución aq. sat. de NH4O y solución jo presión reducida. El residuo se purificó directamente 40 % en hexanos en 16 VC).
l-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo
encenosulfonamida (6,7 mmoles), 2-hidraziniltiazol-4-ónico (pTsOH, 20 mmoles) en dioxano se calentó en un Tras completarla según detección mediante CL-EM, la a través de Celite. Se eliminó el solvente bajo presión ice utilizando la elución en gradiente (acetato de etilo en
enosulfonamida (113 mmoles), ácido p-toluenosulfónico sometió a agitación a 100°C durante 1 h, seguido de la mmoles). La mezcla de reacción resultante se sometió a mediante CL-EM, se eliminó el solvente bajo presión te en sílice utilizando la elución en gradiente (acetato de zcla de regioisómeros en forma de un único pico. Tras nte columna preparativa de fase inversa, utilizando la A al 0,1% en agua modificada con TFA al 0,1% en 25 VC). El segundo pico de elución se agrupó y se concent solución transparente de NaHCO3. Se recogió el precipita se secó, bajo aire, durante la noche; a continuación, m incoloros.
ETAPA 4: síntesis de ácido 2-(5-(alquil)-3-fenil-4-(4-sulfam
A una solución de 2-(5-(alquil)-3-fenil)-4-(4-sulfamoilbencil en THF/MeOH se añadió LiOH 1,5 M (0,27 mmoles). La
Tras completarla según detección mediante CL-EM, se eli DMSO y se purificó directamente mediante fase inversa p 100% modificado con TFA al 0,1% en agua modificada co y liofilizaron directamente durante la noche, rindiendo unos
Ejemplo 50
El presente ejemplo describe la síntesis de ácido 2-(5-(cicl 1H-pirazol-1 -il)tiazol-4-carboxílico.
y el sólido resultante se sometió a agitación con una mediante filtración, se lavó con agua y secuencialmente ante alto vacío bajo P2O5 , resultando en unos polvos
encil)-1H-pirazol-1 -il)tiazol-4-carboxílico
H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo (0,07 mmoles) cla de reacción se sometió a agitación a ta durante 1 h. ó el solvente con aire forzado. El residuo se introdujo en arativa utilizando la elución en gradiente (acetonitrilo 4-FA al 0,1%). Las fracciones de producto se congelaron lvos blanquecinos.
ropilmetil)-4-(4-sulfamoilbencil)-3-(meta sustituido-fenil)-
Figure imgf000053_0001
ETAPA 1: síntesis de 2-(5-(alquil)-3-(3-(alqu-1-ín-1-il)fenil) etilo
Una solución de 2-(3-(3-bromofenil)-5-(alquil)-4-(4-sulfam mmoles, preparado según el procedimiento indicado de m método B en la etapa 3), se burbujeó con argón duran mmoles), dímero de cloruro de alilpaladio (0,008 mmoles) añadió alquiletino y la mezcla de reacción se sometió a detección mediante CL-EM, la mezcla de reacción se diluy sílice (DMT). Tras la agitación durante 2 h a ta, la suspe concentró y el residuo se purificó directamente en sílice uti hexanos en 20 VC).
ETAPA 2: síntesis de ácido 2-(5-(alquil)-3-(3-(alqu carboxílico
Los compuestos deseados se sintetizaron según el proc Ejemplo 49, proporcionando ácido 2-(5-(alquil)-3-(3-(alqu carboxílico en forma de sólidos blanquecinos.
Ejemplo 51
El presente ejemplo describe la síntesis de 4-((1-(4-o il)metil)bencenosulfonamida 2 1 0.
(4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxilato de
encil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo (0,161 era general en el Ejemplo 49, etapas 1 a 3, utilizando el 5 minutos tri(terc-butilfosfonio)tetrafluoroborato (0,016 ABCO (0,323 mmoles) en dioxano. A continuación, se itación a ta durante la noche. Tras completarla según on acetato de etilo y se añadió secuestrante de paladio n se filtró a través de un tapón de sílice. El filtrado se ndo la elución en gradiente (acetato de etilo 20-40% en
ín-1-il)fenil)-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-
imiento descrito de manera general en la etapa 4 del ín-1-il)fenil)-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-
3,4-dihidrotieno[3,2-d]pirimidín-7-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-
Figure imgf000054_0001
ETAPA 1: síntesis de 7-bromo-4-(terc-butoxi)tieno[3,2-d]
A una suspensión final de 7-bromo-4-dorotieno[3,2-d]pir KOtBu (4,40 ml, 4,40 mimóles) (solución 1 M en THF). La se vertió en H2O/NH4Cl(aq) (25 ml/25 ml) y se extrajo c (Na2SO4) y se filtró. Tras la eliminación del solvente, el utilizando EtOAc/hexano 5-10% como el eluyente, prop mg, 1,219 mmoles, rendimiento: 30,5%).
ETAPA 2: síntesis de 4-((1-(4-(terc-butoxi)tie metoxibencil)bencenosulfonamida
En un tubo de microondas se introdujo N,N-bis(4-met (138 mg, 0,25 mmoles), 7-bromo-4-(terc-butoxi)tieno[ dimetilciclohexán-1,2-diamina (7,11 mg, 0,050 mmoles), (159 mg, 0,750 mmoles). Se eliminó el aire y se llenó nu (volumen: 2 ml) y la mezcla se sometió a agitación a 1 diluyó con EtOAc (3 ml) y se filtró a través de Celite y purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizan 4-((1-(4-(terc-butoxi)tieno[3,2-d]pirimidín-7-il)-3-fenil-1H-metoxibencil)bencenosulfonamida (64 mg, 0,084 mmole
ETAPA 3: síntesis de 4-((1-(4 il)metil)bencenosulfonamida (210)
A una solución de 4-((1-(4-(terc-butoxi)tie metoxibencil)bencenosulfonamida (64 mg, 0,084 mmol mmoles). Se selló el tubo y se calentó a 100°C durante EtOAc/H2O (30 ml/30 ml) y se añadió Na2CO3(aq) hasta orgánica con cierta cantidad de suspensión se lavó con todo el solvente y los residuos de H2O. El producto se añadió EtOAc (5 ml) y, a continuación, hexano (50 ml). y, a continuación, se secó, proporcionando 4-((1-(4 il)metil)bencenosulfonamida 210 (36,5 mg, 0,079 mmole idina
ina (998 mg, 4 mimóles) en THF (12 ml) a 0°C se añadió cla se sometió a agitación a 0°C durante 1,5 h. La mezcla tOAc (50 ml x 2). La capa orgánica agrupada se secó ucto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice nando 7-bromo-4-(terc-butoxi)tieno[3,2-d]pirimidina (350
2-d]pirimidm-7-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-il)metil)-W,A/-bis(4-
ncil)-4-((3-fenil-1H-pirazol-4-il)metil)bencenosulfonamida ]pirimidina (71,8 mg, 0,250 mmoles), (1S,2S)-N1,N2-(4,76 mg, 0,025 mmoles) y ácido fosfórico, sal potásica ente con N2 (3 veces). A continuación, se añadió tolueno durante la noche. Tras enfriar hasta la ta, la mezcla se luyó con EtOAc. El filtrado se concentró y la mezcla se tOAc/hexano 10-25% como el eluyente, proporcionando ol-4-il)metil)-N,N-bis(4-ndimiento: 33,7%). EM (M+H)+=760.
-3,4-dihidrotieno[3,2-d]pirimidín-7-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-
,2-d]pirimidín-7-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-il)metil)-N,N-bis(4-en 1,2-dicloroetano (1 ml) se añadió TFA (1 ml, 12,98 in bajo radiación de microondas. La mezcla se vertió en el pH de la capa acuosa era de aprox. 7,5-8. La capa (20 ml x 3) y, a continuación, se concentró para eliminar al vacío durante 10 min. A continuación, al producto se lido se filtró y se lavó con EtOAc/hexano al 5% (3 ml x 3) -3,4-dihidrotieno[3,2-d]pirimidín-7-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-ndimiento: 93%) en forma de un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 12,79 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 2H), 7,45 - 7,39 (m, 2H), 7,39 - 7,34 (m, 3H), 7,25 (s, 2H Ejemplo 52
El presente ejemplo describe la síntesis de il)metil)bencenosulfonamida, TFA 211.
s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,74 - 7,68 (m, 2H), 7,68 - 7,62 (m, 6 (s, 2H); EM (M+H)+=464.
(1-(4-aminotieno[3,2-d]pirimidín-7-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-
Figure imgf000055_0001
ETAPA 1: síntesis de 7-bromo-N-(terc-butil)tieno[32-d]pi
A una suspensión parcial de 7-bromo-4-dorotieno[3,2-añadió 2-metilpropan-2-amina (0,585 g, 8,0 mmoles) y mezcla se calentó y se sometió a agitación a 80°C dura para eliminar todo el solvente. El producto se disolvió e agrupada se secó (Na2SO4) y se filtró. Tras la eliminació en gel de sílice utilizando EtOAc/CH2Ch 2-5-10% como d]pirimidín-4-amina (1,09 g, 3,81 mmoles, rendimiento:
ETAPA 2: síntesis de 4-((1-(4-aminotieno[3,2-d]p TFA (211)
En un tubo de microondas se introdujo N,N-bis(4-met (138 mg, 0,25 mmoles), 7-bromo-N-(terc-butil)tieno[3,2-dimetilciclohexán-1,2-diamina (7,11 mg, 0,050 mmoles), (159 mg, 0,750 mmoles). Se eliminó el aire y se llenó nu (2 ml) y la mezcla se sometió a agitación a 110°C dura EtOAc (3 ml) y se filtró a través de Celite y se eluyó con cromatografía en gel de sílice utilizando EtOAc/hexan butilamino)tieno[3,2-d]pirimidín-7-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-producto contenía algunas impurezas y se sometió a tr El producto se disolvió en TFA/dicloroetano (2 ml/1 ml) y A continuación, la mezcla se calentó a 120°C durante 1 concentró y se envió para la purificación, proporcionand il)metil)bencenosulfonamida, TFA 211 (5,7 mg, 9,89 p ín-4-amina
midina (0,998 g, 4 mmoles) en EtOH (6 ml) a 80°C se ontinuación, base de Hunig (0,699 ml, 4,0 mmoles). La a noche. La mezcla se diluyó con CH2Ch y se concentró Ac (50 ml) y se lavó con H2O (50 ml). La capa orgánica solvente, el producto se purificó mediante cromatografía luyente, proporcionando 7-bromo-N-(terc-butil)tieno[3,2-.
ín-7-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-il)metil)bencenosulfonamida,
ncil)-4-((3-fenil-1H-pirazol-4-il)metil)bencenosulfonamida idín-4-amina (71,5 mg, 0,250 mmoles), (1S,2S)-N1,N2-(4,76 mg, 0,025 mmoles), y ácido fosfórico, sal potásica ente con N2 (3 veces). A continuación, se añadió tolueno noche. Tras enfriar hasta la ta, la mezcla se diluyó con . El filtrado se concentró y la mezcla se purificó mediante -25% como el eluyente, proporcionando 4-((1-(4-(terctil)-N,N-bis(4-metoxibencil)bencenosulfonamida. El iento para eliminar los grupos protectores directamente. lentó a 100°C durante 1 h bajo radiación de microondas. adicionales bajo radiación de microondas. La mezcla se (1-(4-aminotieno[3,2-d]pirimidín-7-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-, rendimiento: 3,95%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,92 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,32 ( 5H), 7,26 (s, 2H), 4,17 (s, 2H); EM (M+H)+=463.
Ejemplo 53
El presente ejemplo describe la síntesis de ácido 1-me 5-carboxílico, TFA212 en una realización de la invenció
ESQ 2,2 Hz, 1H), 7,87 (s, 2H), 7,69 (m, 4H), 7,49 - 7,30 (m,
3-fenil-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)-1H-imidazol-A 25
Figure imgf000056_0001
ETAPA 1: síntesis de 2-(4-(4-(N,N-bis(4-metoxibencil) carboxilato de metilo
En un tubo de microondas se introdujo N,N-bis(4-met (138 mg, 0,25 mmoles), 2-bromo-1-metil-1H-imidazol-5-c dimetilciclohexán-1,2-diamina (14,22 mg, 0,100 mmoles) (159 mg, 0,750 mmoles). Se eliminó el aire y se llenó nu (2 ml) y la mezcla se sometió a agitación a 110°C dura EtOAc (3 ml) y se filtró a través de Celite y se eluyó con E cromatografía en gel de sílice utilizando EtOAc/hexano metoxibencil)sulfamoil)bencil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-1-m mmoles, rendimiento: 33,0%). EM (M+H)+=692.
ETAPA 2: síntesis de ácido 1-metil-2-(3-fenil-4-TFA (212)
A una solución de 2-(4-(4-(N,N-bis(4-metoxibencil) carboxilato de metilo (57 mg, 0,082 mmoles) en THF (1 se sometió a agitación a ta durante 2 h. A continuación, acuosa era de aproximadamente 4-5. La mezcla se extra UV en la capa orgánica. La capa orgánica agrupada se producto se secó al vacío, proporcionando intermediario 1,2-dicloroetano/TFA (0,6 ml/0,6 ml) en un tubo de micr de microondas durante 20 min. La mezcla se concentró purificación, proporcionando ácido 1-metil-2-(3-fenil-4 TFA212 (2 mg, 3,63 pmoles, rendimiento: 4,40%). EM ( oil)bencil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-1-metil-1H-imidazol-5-
ncil)-4-((3-fenil-1H-pirazol-4-il)metil)bencenosulfonamida xilato de metilo (54,8 mg, 0,25 mmoles), (1S,2S)-N1,N2-l (9,52 mg, 0,050 mmoles) y ácido fosfórico, sal potásica ente con N2 (3 veces). A continuación, se añadió tolueno noche. Tras enfriar hasta la ta, la mezcla se diluyó con . El filtrado se concentró y la mezcla se purificó mediante % como el eluyente, proporcionando 2-(4-(4-(N,N-bis(4-H-imidazol-5-carboxilato de metilo (57 mg, 0,082
lfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)-1H-imidazol-5-carboxílico,
oil)bencil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-1-metil-1H-imidazol-5-añadió LiOH(aq) (1,5 N, 0,4 ml, 0,6 mmoles). La mezcla adió lentamente HCl(aq) 1 N hasta que el pH de la capa n EtOAc (2 ml x 10) hasta no detectar producto mediante (Na2SO4) y se filtró. Tras la eliminación del solvente, el en bruto. A continuación, el intermediario se disolvió en as. Se selló el tubo y se calentó a 100°C bajo radiación residuo se disolvió en DMF, se filtró y se envió para la lfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)-1H-imidazol-5-carboxílico, )+=438.
Ejemplo 54
El presente ejemplo describe la síntesis de ácido 5-(3-f TFA 213 en una realización de la invención.
l-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiofén-3-carboxílico,
Figure imgf000057_0001
De acuerdo con procedimientos similares indicados an partiendo de N,N-bis(4-metoxibencil)-4-((3-fenil-1H-pira carboxilato de etilo y después se hidrolizó. El producto f inversa, proporcionando ácido 5-(3-fenil-4-(4-sulfamoilbe (400 MHz, DMSO-de) 5 12.88 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.96 ( 7.44 - 7.32 (m, 5H), 7.26 (s, 2H), 4.08 (s, 2H); MS (M+H)+ Ejemplo 55
El presente ejemplo describe la síntesis de ácido 2-(5-(cicl fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico iormente para 212, el compuesto del título se preparó -4-il)metil)bencenosulfonamida y 5-bromotiofén-3-l se purificó mediante cromatografía de HPLC de fase l)-1H-pirazol-1-il)tiofén-3-carboxílico, TFA 213. RMN 1H = 1.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.63 -7.55 (m, 3H), 0.
opilmetil)-3-(4-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-(2-FA 214 en una realización de la invención.
Figure imgf000057_0002
ETAPA 1: síntesis de 2-(5-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluoro-3 1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo y 2-(3-(cicl fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxilato -metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-(2-fluoro-4-sulfamoilbencil)-opilmetil)-5-(4-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-(2-etilo.
En un tubo de microondas se introdujo 2-(3-(3-bromo-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo (63,8 mg, 0,1 dioxaborolán-2-il)-1H-pirazol (41,6 mg, 0 , 2 0 mmoles), K2CO3 (69,1 mg, 0,50 mmoles). Se eliminó el aire y se ll una mezcla de 1,4-dioxano (1,5 ml)/agua (0,5 ml). La 1,5 h. Tras enfriar hasta la ta, la mezcla se extrajo con Et y se filtró. Tras la eliminación del solvente, el producto EtOAc/hexano 40-70% como el eluyente , proporciona il)fenil)-4-(2-fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazo 42,3%) y 2-(3-(ciclopropilmetil)-5-(4-fluoro-3-(1-metil-1 il)tiazol-4-carboxilato de etilo (27 mg, 0,042 mmoles, ren
ETAPA 2: síntesis de ácido -2-(5-(ciclopropil sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico, TFA
A una solución de 2-(5-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluoro-3-( pirazol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo (27 mg, 0,042 mm 4-il)fenil)-4-(2-fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tia ml)/MeOH (0,3 ml) se añadió LiOH(aq) (1,5 N, 0,4 ml, 0, 2 h. Tras enfriar hasta la ta, se añadió Hcl(aq) 1 N hasta concentró y el residuo se disolvió en DMF, se filtró a trav ácido 2-(5-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluoro-3-(1 -metil-1 il)tiazol-4-carboxílico, TFA (0,9 mg, 1,242 emoles, rendi QC final) y ácido 2-(3-(ciclopropilmetil)-5-(4-fluoro-3-( pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico, TFA (no recogido) (para 1H), 8,01 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,78 -7,72 (m, 2H), 7,52 ( 2H), 7,34 (ddd, J = 8,5, 5,0, 2,2 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 1 3H), 3,15 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,14 -1,01 (m, 1H), 0,37 -
Ejemplo 56
El presente ejemplo describe la síntesis de ácido 2-(5-( (2-fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carbo dimetilisoxazol-4-il)-4-fluorofenil)-4-(2-fluoro-4-sulfamoilb realización de la invención.
rofenil)-5-(ciclopropilmetil)-4-(2-fluoro-4-sulfamoilbencil)-es) (2 regioisómeros), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-cto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (8,17 mg, 10 , 0 emoles) y uevamente con N2 (3 veces). A continuación, se añadió se sometió a agitación a 95°C (precalentado) durante (2 ml x 3). La capa orgánica agrupada se secó (Na2SO4) rificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando 2-(5-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-rboxilato de etilo (27 mg, 0,042 mmoles, rendimiento: zol-4-il)fenil)-4-(2-fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-nto: 42,3%), total: 54 mg.
-3-(4-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-(2-fluoro-4-
til-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-(2-fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-y 2-(3-(ciclopropilmetil)-5-(4-fluoro-3-(1 -metil-1H-pirazol--carboxilato de etilo (27 mg, 0,042 mmoles) en THF (1 oles). La mezcla se sometió a agitación a 50°C durante el pH de la capa acuosa alcanzó aprox. 4. La mezcla se un filtro y se envió para la purificación, proporcionando zol-4-il)fenil)-4-(2-fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1 -: 2,94%) 214 (peso de los polvos: 0,9 mg, tR=5,30 min, til-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-(2-fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 13,15 (s, 1H), 8,29 (s, 9,6, 1,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,40 (s, ,5 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,85 (s, (m, 4H); EM (M+H)+= 611.
propilmetil)-3-(3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-fluorofenil)-4-, TFA 215 y ácido 2-(3-(ciclopropilmetil)-5-(3-(3,5-)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico, TFA 216 en una
Figure imgf000058_0001
De acuerdo con procedimientos similares indicados ant y se purificó el producto final mediante cromatogr (ciclopropilmetil)-3-(3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-fluorofe carboxílico, TFA 215 y ácido 2-(3-(ciclopropil sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico, t Fa Ejemplo 57
El presente ejemplo describe la síntesis de ácido 2-(5-(ci fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxíli metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-(3-fluoro-4-sulfamoilbencil)-realización de la invención.
ente para 212, se prepararon los compuestos del título HPLC de fase inversa , proporcionando ácido2-(5--(2-fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-5-(3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-fluorofenil)-4-(2-fluoro-4-EM (M+H)+=626.
opilmetil)-3-(4-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-(3-FA 217 y ácido 2-(3-(ciclopropilmetil)-5-(4-fluoro-3-(1-azol-1-il)tiazol-4-carboxílico, TFA 218 en una
Figure imgf000059_0001
De acuerdo con procedimientos similares indicados ant y el producto final se purificó mediante cromatogra (ciclopropilmetil)-3-(4-fluoro-3-(1-metiMH-pirazol-4-il)fen carboxílico, TFA217 y ácido 2-(3-(ciclopropil sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico, TFA Ejemplo 58
El presente ejemplo describe la síntesis de ácido 2-(5-( (3-fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carbo dimetilisoxazol-4-il)-4-fluorofenil)-4-(3-fluoro-4-sulfamoilb realización de la invención.
mente para 212, se prepararon los compuestos del título HPLC de fase inversa , proporcionando ácido 2-(5-(3-fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-l)-5-(4-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-(3-fluoro-4-EM (M+H)+=611.
propilmetil)-3-(3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-fluorofenil)-4-, TFA 219 y ácido 2-(3-(ciclopropilmetil)-5-(3-(3,5-l)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico, TFA 220 en una
Figure imgf000059_0002
De acuerdo con procedimientos similares indicados ant y se purificó el producto final mediante cromatogra (ciclopropilmetil)-3-(3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-fluorofe carboxílico, TFA 219 y ácido 2-(3-(ciclopropil sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico, t Fa Ejemplo 59
El presente ejemplo describe la síntesis de ácido 2-fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxíli metiltiofén-2-il)fenil)-4-(2-fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-pir invención.
mente para 212, se prepararon los compuestos del título HPLC de fase inversa , proporcionando ácido 2-(5--(3-fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4--5-(3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-fluorofenil)-4-(3-fluoro-4-EM (M+H)+=626.
iclopropilmetil)-3-(4-fluoro-3-(4-metiltiofén-2-il)fenil)-4-(2-TFA 221 y ácido 2-(3-(ciclopropilmetil)-5-(4-fluoro-3-(4-1-il)tiazol-4-carboxílico, TFA 222 en una realización de la
Figure imgf000060_0001
De acuerdo con procedimientos similares indicados ant y el producto final se purificó mediante cromatogra (ciclopropilmetil)-3-(4-fluoro-3-(4-metiltiofén-2-il)fenil)-4-( TFA 221 y ácido 2-(3-(ciclopropilmetil)-5-(4-fluoro-3-(4-1 -il)tiazol-4-carboxílico, TFA 222. EM (M+H)+=627.
Ejemplo 60
El presente ejemplo describe la síntesis de ácido 2-fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxíli metiltiofén-2-il)fenil)-4-(3-fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-pir invención.
rmente para 212, se prepararon los compuestos del título HPLC de fase inversa , proporcionando ácido 2-(5-luoro-4-sulfamoilbencil)-1H-pirazoM-il)tiazol-4-carboxílico, tiltiofén-2-il)fenil)-4-(2-fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-
(ciclopropilmetil)-3-(4-fluoro-3-(4-metiltiofén-2-il)fenil)-4-(3-TFA 223 y ácido 2-(3-(ciclopropilmetil)-5-(4-fluoro-3-(4-l-1-il)tiazol-4-carboxílico, TFA 224 en una realización de la
Figure imgf000060_0002
De acuerdo con procedimientos similares indicados ant y el producto final se purificó mediante cromatogra (ciclopropilmetil)-3-(4-fluoro-3-(4-metiltiofén-2-il)fenil)-4-( TFA 223 y ácido 2-(3-(ciclopropilmetil)-5-(4-fluoro-3-(4-1 -il)tiazol-4-carboxílico, TFA 224. EM (M+H)+=627.
Ejemplo 61
El presente ejemplo describe la síntesis de ácido 2-fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxíli metiltiofén-2-il)fenil)-4-(2-fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-pir invención.
rmente para 212, se prepararon los compuestos del título HPLC de fase inversa , proporcionando ácido 2-(5-luoro-4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico, tiltiofén-2-il)fenil)-4-(3-fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-
(ciclopropilmetil)-3-(4-fluoro-3-(5-metiltiofén-2-il)fenil)-4-(2-TFA 225 y ácido 2-(3-(ciclopropilmetil)-5-(4-fluoro-3-(5-l-1-il)tiazol-4-carboxílico, TFA 226 en una realización de la
Figure imgf000061_0001
De acuerdo con procedimientos similares indicados ant y el producto final se purificó mediante cromatogr (ciclopropilmetil)-3-(4-fluoro-3-(5-metiltiofén-2-il)fenil)-4-( TFA 225 y ácido 2-(3-(ciclopropilmetil)-5-(4-fluoro-3-(5-1 -il)tiazol-4-carboxílico, TFA 226. EM (M+H)+=627.
Ejemplo 62
El presente ejemplo describe la síntesis de ácido 2-fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxíli metiltiofén-2-il)fenil)-4-(3-fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-pir invención.
ente para 212, se prepararon los compuestos del título HPLC de fase inversa, proporcionando ácido 2-(5-ro-4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxflico, iofén-2-il)fenil)-4-(2-fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-
clopropilmetil)-3-(4-fluoro-3-(5-metiltiofén-2-il)fenil)-4-(3-FA 227 y ácido 2-(3-(ciclopropilmetil)-5-(4-fluoro-3-(5--il)tiazol-4-carboxílico, TFA 228 en una realización de la
Figure imgf000061_0002
De acuerdo con procedimientos similares indicados ant y el producto final se purificó mediante cromatogra (ciclopropilmetil)-3-(4-fluoro-3-(5-metiltiofén-2-il)fenil)-4-( TFA 227 y ácido 2-(3-(ciclopropilmetil)-5-(4-fluoro-3-(5-1 -il)tiazol-4-carboxílico, TFA 228. EM (M+H)+=627; (para 8,29 (s, 1H), 7,67 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 7,6, 7,34 (dd, J = 11,3, 8 , 6 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 11,3, 1,6 Hz 1H), 6,81 (dt, J = 3,6, 1,1 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,15 (d, 0,39 - 0,28 (m, 2H), 0,24 - 0,14 (m, 2H).
Ejemplo 63
El presente ejemplo describe la síntesis de 2-(5-(ciclo sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etil ente para 212, se prepararon los compuestos del título PLC de fase inversa , proporcionando ácido 2-(5-ro-4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxflico, iofén-2-il)fenil)-4-(3-fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-pirazolsal HCl). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 513,13 (s, 1H), z, 1H), 7,58 (s, 2H), 7,50 (ddd, J = 8,5, 4,8, 2,2 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 3,6, 0,9 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 9 Hz, 2H), 2,44 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,19 - 1,03 (m, 1H),
metil)-3-(4-fluoro-3-(5-metiltiofén-2-il)fenil)-4-(3-fluoro-4-en una realización de la invención.
Figure imgf000062_0001
En un tubo de microondas se introdujo 2-(3-(3-bromo-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo (287 mg, 0,45 mg, 0,068 mmoles) y K2CO3 (466 mg, 3,38 mmoles). S veces). A continuación, se añadió una solución de 4,4,5, 1,125 mmoles) en 1,4-dioxano (4,5 ml) y agua (1,5 ml). L 1,5 h. Tras enfriar hasta la ta, la mezcla se extrajo con (Na2SO4) y se filtraron. Tras la eliminación del solvente, utilizando EtOAc/hexano 25-35% como el eluyente, pro color marrón pálido y podía recristalizarse a partir del sist y a continuación se añadió hexano (aprox. 10 ml). A cont de aire hasta aprox. 1/4 de la cantidad de solvente y, a c trituró con hexano (3 ml x 3) y, a continuación, se metiltiofén-2-il)fenil)-4-(3-fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-pir mmoles, rendimiento: 94%) en forma de un sólido blanqu 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,96 (s, 1H), 7,81 (t, J = 7 4,7, 2,2 Hz, 1H), 7,15 -7,04 (m, 3H), 7,00 (dd, J = 11,1, (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,21 (d, J = 6 , 8 Hz, 2H), (m, 1H), 0,49 -0,38 (m, 2H), 0,28 (dt, J = 6,1,4,7 Hz, 2H
Ejemplo 64
El presente ejemplo describe la síntesis de ácido 2-(5-(cic 4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 230 rofenil)-5-(ciclopropilmetil)-4-(3-fluoro-4-sulfamoilbencil)-les) (2 regioisómeros), aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (55,1 inó el aire y se llenó nuevamente con N2 (repetición 3 metil-2-(5-metiltiofén-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (252 mg, cla se sometió a agitación a 90°C (precalentado) durante (5 ml x 3). Las capas orgánicas agrupadas se secaron ducto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice nando el producto deseado. El producto presentaba un CH2Cl2/hexano. Se disolvió el producto en CH2Cl2 (5 ml) ión, se eliminó lentamente el solvente mediante soplado uación, se añadió hexano (15 ml). Se filtró el sólido y se proporcionando 2-(5-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluoro-3-(5--il)tiazol-4-carboxilato de etilo 229 (276 mg, 0,422 . 241 mg 35 mg, total: 276 mg (2 producciones). RMN , 1H), 7,55 (dd, J = 7,4, 2,2 Hz, 1H), 7,37 (ddd, J = 8,5, z, 1H), 6,73 (dt, J = 3,7, 1,0 Hz, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,40 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,19 -1,06 (M+H)+=655.
pilmetil)-3-(4-fluoro-3-(5-metilfurán-2-il)fenil)-4-(3-fluorona realización de la invención.
Figure imgf000062_0002
ETAPA 1: síntesis de 2-(5-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluo pirazol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo
En un tubo de microondas se introdujo 2-(3-(3-bromo-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo (31,9 mg, 0,05 mg, 10,0 emoles) y K2CO3 (51,8 mg, 0,375 mmoles). S continuación, se añadió una solución de 4,4,5,5-tetram mmoles) en 1,4-dioxano (1 ml) y agua (0,5 ml). La mez h. Tras enfriar hasta la ta, la mezcla se extrajo con Et (Na2SO4) y se filtraron. Tras la eliminación del solvente, (5-metilfurán-2-il)fenil)-4-(3-fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-
rofenil)-5-(ciclopropilmetil)-4-(3-fluoro-4-sulfamoilbencil)-les) (2 regioisómeros), aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (8,17 inó el aire y se llenó nuevamente con N2 (3 veces). A -(5-metilfurán-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (26,0 mg, 0,125 sometió a agitación a 90°C (precalentado) durante 1,5 (3 ml x 3). Las capas orgánicas agrupadas se secaron ducto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando EtOAc/hexano 20-40% como el eluyente, pro 2-il)fenil)-4-(3-fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tia 94%). EM (M+H)+=639.
ETAPA 2: síntesis de ácido 2-(5-(ciclopropilmetil)-3-(4 1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico (230)
A una solución de 2-(5-(ddopropilmetil)-3-(4-fluoro-3-(5-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo (30 mg, 0,047 mmoles) ml, 0,6 mmoles). La mezcla se sometió a agitación a 50 hasta que el pH de la capa acuosa alcanzó aprox. 3-4. L se extrajo con EtOAc (5 ml x 3). La capa orgánica agr solvente, el producto se disolvió en CH2Ch (2 ml) y, a resultante y se trituró con hexano (3 ml x 3) y, a continu proporcionando ácido 2-(5-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluo pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 230 (22 mg, 0,036 mmole (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 7,4, 2,3 Hz, 1H), 7,6 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 11,2, 8,6 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 11 Hz, 1H), 6,22 (dt, J = 3,1, 1,0 Hz, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,1 0,28 (m, 2H), 0,24 - 0,14 (m, 2H); EM (M+H)+=611.
Ejemplo 65
El presente ejemplo describe la síntesis de ácido 2-fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxíli nando 2-(5-(cidopropilmetil)-3-(4-fluoro-3-(5-metilfuráncarboxilato de etilo (30 mg, 0.047 mmoles, rendimiento:
o-3-(5-metilfuran-2-il)fenil)-4-(3-fluoro-4-sulfamoilbencil)-
urán-2-il)fenN)-4-(3-fluoro-4-sulfamoilbendl)-1H-pirazol-F (1 ml)/MeOH (0,3 ml) se añadió LiOH(aq) (1,5 N, 0,4 rante 1 h. Tras enfriar hasta la ta, se añadió HCl(aq) 1 N zcla se vertió en EtOAc/H2O (5 ml/5 ml). La capa acuosa a se secó (Na2SO4) y se filtró. Tras la eliminación del inuación, se añadió hexano (40 ml). Se filtró el sólido se secó bajo vacío doméstico a 50°C durante la noche, (5-metilfuran-2-il)fenil)-4-(3-fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-dimiento: 77%). Rm N 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 513,10 = 7,9 Hz, 1H), 7,57 (s, 2H), 7,54 (ddd, J = 8,6, 4,8, 2,3 6 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 6,70 (t, J = 3,5 = 6,9 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,17 - 1,06 (m, 1H), 0,38 -
iclopropilmetil)-3-(4-fluoro-3-(5-metiltiazol-2-il)fenil)-4-(3-A 231 en una realización de la invención.
Figure imgf000063_0001
De acuerdo con procedimientos similares indicados ant y el producto final se purificó mediante cromatogr (ciclopropilmetil)-3-(4-fluoro-3-(5-metiltiazol-2-il)fenil)-4-( TFA231. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 13,13 (s, 1H) 3H), 7,54 (s, 2H), 7,43 (dd, J = 11,1, 8,7 Hz, 1H), 7,16 ( (s, 2H), 3,19 -3,14 (m, 2H), 2,49 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 1,1 (M+H)+=628.
Ejemplo 66
El presente ejemplo describe la síntesis de ácido 2-fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxíli ente para 230, se prepararon los compuestos del título HPLC de fase inversa, proporcionando ácido 2-(5-ro-4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico, 0 (dd, J = 7,2, 2,3 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,70 - 7,59 (m, = 11,4, 1,6 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 4,14 05 (m, 1H), 0,39 -0,29 (m, 2H), 0,24 -0,15 (m, 2H); EM
iclopropilmetil)-3-(4-fluoro-3-(2-metiltiazol-5-il)fenil)-4-(3-A 232 en una realización de la invención.
Figure imgf000064_0001
De acuerdo con procedimientos similares indicados ante proporcionando ácido 2-(5-(cidopropilmetil)-3-(4-fluo pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 232. RMN 1H (400 MHz, (dd, J = 7,4, 2,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,57 ( 1H), 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,16 (d, J = 2H), 0,21 (d, J = 4,9 Hz, 2H); EM (M+H)+ = 628.
Ejemplo 67
El presente ejemplo describe la síntesis de ácido 2-fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxíli ente para 230, se prepararon los compuestos del título, (2-metiltiazol-5-il)fenil)-4-(3-fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-O-de) 5 13,13 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,68 H), 7,39 (dd, J = 10,8, 8,7 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 11,3 Hz, z, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,18 - 1,01 (m, 1H), 0,37 - 0,27 (m,
iclopropilmetil)-3-(4-fluoro-3-(5-metiltiofén-2-il)fenil)-4-(2-3 en una realización de la invención.
Figure imgf000064_0002
De acuerdo con procedimientos similares indicados ante proporcionando ácido 2-(5-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluo pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 233. RMN 1H (400 MHz, Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 9,6, 1, 8 Hz, 1H), 7,53 - 7,49 (m, Hz, 1H), 7,19 -7,11 (m, 2H), 6,81 (dt, J = 3,6, 1,1 Hz, 1 3H), 1,17 - 1,02 (m, 1H), 0,35 - 0,27 (m, 2H), 0,22 - 0,14
Ejemplo 68
El presente ejemplo describe la síntesis de ácido 2-(5 sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico, TFA ente para 230, se prepararon los compuestos del título, (5-metiltiofén-2-il)fenil)-4-(2-fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H--de) 5 13,09 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 7,5, 2,2 7,49 - 7,44 (m, 1H), 7,42 (s, 2H), 7,34 (dd, J = 11,3, 8 , 6 ,08 (s, 2H), 3,16 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,44 (d, J = 1,1 Hz, H); EM (M+H)+=627.
lopropilmetil)-3-(4-fluoro-3-(tiofén-2-il)fenil)-4-(3-fluoro-4-n una realización de la invención.
Figure imgf000065_0001
De acuerdo con procedimientos similares indicados anter y el producto final se purificó mediante cromatograf (cidopropNmetN)-3-(4-fluoro-3-(tiofén-2-N)fenN)-4-(3-fluoro TFA234. EM (M+H)+=613.
Ejemplo 69
Ácido 2-(5-hidroxi-3-(naftalén-2-il)-4-(4-sulfamoilbencil)-1 mente para 230, se prepararon los compuestos del título HPLC de fase inversa, proporcionando ácido 2-(5-sulfamoNbencil)-1H-pirazoM-N)tiazol-4-carboxflico,
irazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 451:
ETAPA 1. Síntesis de 3-(naftalén-1-il)-3-oxopropanoato Se disolvió hexametildisiloxano de litio (LHMDS) (1 M e a -78°C. Se añadió acetato de etilo (760 pl, 7,8 mmole durante 30 min a -78°C. Se disolvió cloruro de 1-naftoilo esta solución, se añadió la solución de acetato de etilo/ la temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se d (50 ml). Se separó la capa orgánica y se lavó con agua magnesio anhidro. El residuo se purificó mediante cro isocrático), proporcionando 3-(naftalén-1-il)-3-oxopropa ETAPA 2. Síntesis de 3-(naftalén-1-il)-3-oxo-2-(4-sulfam Se disolvió 3-(naftalén-1-il)-3-oxopropanoato de etilo (3 hidruro sódico (70 mg, 1,74 mmoles). La mezcla de rea 30 min y se añadió 4-(bromometil)bencenosulfonamida ( la noche a temperatura ambiente. El residuo se purificó gradiente 0-60%), proporcionando 3-(naftalén-1-il)-3-ox ETAPA 3. Síntesis de 2-(5-hidroxi-3-(naftalén-2-il)-4-(4-Se introdujo 3-(naftalén-1-il)-3-oxo-2-(4-sulfamoilbencil) 4-carboxilato de terc-butilo (137 mg, 0,63 mmoles), ácid un vial para microondas y se sometió a radiación a 1 1 0 de etilo (50 ml) y se lavó con bicarbonato sódico saturad de magnesio anhidro. El residuo se purificó mediante cr 0-10%), proporcionando 2-(5-hidroxi-3-(naftalén-2-il)-4-( 210 mg, 60%).
ETAPA 4. ácido 2-(5-hidroxi-3-(naftalén-2-il)-4-(4-sulfam Se disolvió 2-(5-hidroxi-3-(naftalén-2-il)-4-(4-sulfamoilbe mmoles) en THF/MeOH (1ml:1ml) y se añadió LiOH ( ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se n diluyó con acetato de etilo (15 ml), se lavó con agua ( orgánica se concentró utilizando un evaporador rotatorio mediante HPLC (Phenomenex Gemini C18, H2O/CH3CN proporcionando el compuesto del título 451 (76%). RM (d, 1H, J = 8 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 8 Hz) 7,63-7,51 (m (M+H)+ CL-EM RT=0,88 min.
Ejemplo 70
Ácido 2-(3-(3,4-difluorofenil)-5-hidroxi-4-(4-sulfamoilben ilo.
ano, 7,8 ml, 7,8 mmoles) en THF seco (5 ml) y se enfrió a a gota y la mezcla de reacción se sometió a agitación l, 5,2 mmoles) en THF seco (5 ml) y se enfrió a -78°C. A S gota a gota y la mezcla de reacción se calentó hasta vó con cloruro amónico y se diluyó con acetato de etilo l) y solución hipersalina (50 ml), y se secó con sulfato de rafía flash (Combi-flash Rf, hexano/acetato de etilo=5% de etilo (300 mg, 24%).
ncil)propanoato de etilo.
, 1,24 mmoles) en 1,4-dioxano seco (2 ml) y se añadió se sometió a agitación a temperatura ambiente durante g, 1,48 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante te cromatografía flash (Combi-flash Rf, hexano/metanol, -sulfamoilbencil)propanoato de etilo (380 mg, 75%).
oilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo.
noato de etilo (260 mg, 0,63 mmoles), 2-hidraziniltiazolluenosulfónico (120 mg, 0,63 mmoles) y etanol ( 6 ml) en rante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato ml) y solución hipersalina (50 ml), y se secó con sulfato grafía flash (Combi-flash Rf, DCM/metanol, gradiente de lfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo
ncil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 451:
1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo (50 mg, 0,096 500 pl). La mezcla de reacción se agitó a temperatura lizó mediante la adición de ácido clorhídrico (1,2 M), se l) y se secó con sulfato de magnesio anhidro. La capa disolvió en una mezcla de DMSO y MEOH, y se purificó iente de 20% a 85% CH3CN durante 4 min, TfA al 0,1%), (d6-DMSO) 58,19 (s, 1H), 8,09 (d, 2H, J = 1,6 Hz), 8,00 , 7,12 (d, 1H, J = 8 Hz), 3,69 (s, 2H); EM (ES) 506,9
-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 452
Figure imgf000066_0001
Mediante la utilización de procedimientos análogos compuesto del título y se purificó mediante HPLC: á pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 452. RMN 1H (d®-DMSO) 7,41 (m, 4H), 3,99 (s, 2H); EM (ES) 492,9 (M+H)+ CL-E
Ejemplo 71
Ácido 2-(5-hidroxi-3-(piridín-3-il)-4-(4-sulfamoilbencil)-1 indicados para la preparación de 451, se preparó el -(3-(3,4-difluorofenil)-5-hidroxi-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-8 (s, 1H), 7,85 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,56 (m, 1H), 7,45 =0,88 min.
zol-1-il)tiazol-4-carboxílico 453
Figure imgf000067_0001
Mediante la utilización de procedimientos análogos a lo compuestos del título y se purificaron mediante HPLC pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 453 EM (ES) 457,9 (M+H)+ Ejemplo 72
Ácido 2-(3-(6-fluoronaftalén-1-il)-5-hidroxi-4-(4-sulfamoilb dicados para la preparación de 451, se prepararon los ido 2-(5-hidroxi-3-(piridín-3-il)-4-(4-sulfamoilbencil)-1H--EM RT=0,30 min.
l)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 454
Figure imgf000067_0002
Mediante la utilización de procedimientos análogos a lo compuestos del título y se purificaron mediante HPLC: áci 1H-pirazol-1-il)tiazo|-4-carboxílico 454. RMN 1H (d6-DMS 7,32 (m, 1H), 7,12 (d, 1H, J = 8 Hz), 3,69 (s, 2H); EM (ES) Ejemplo 73
Ácido 2-(3-(3,4-difluorofenil)-5-metoxi-4-(4-sulfamoilbencil dicados para la preparación de 451, se prepararon los -(3-(6-fluoronaftalén-1-il)-5-hidroxi-4-(4-sulfamoilbencil)-8,20 (m, 2H), 7,88 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,70-7,55 (m, 5H), ,9 (M+H)+CL-EM RT=0,94 min.
-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 455
Figure imgf000067_0003
Se disolvió ácido 2-(3-(3,4-difluorofenil)-5-hidroxi-4-(4-sul 0,038 mmoles) en DMF anhidro (300 pl). Se añadió carb metilo (3 pl, 0,05 mmoles). La mezcla de reacción se agi reacción se diluyó con acetato de etilo (5 ml) y se lavó co evaporador rotatorio y se añadió THF (500 pl) e hidróxid neutralizó con ácido clorhídrico (0,1 M) y el residuo se puri gradiente de 20% a 95% CH3CN durante 4 min, TFA al 0,1 1H (d6-DMSO) 58,20 (s, 1H), 7,81 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,54 EM (ES) 506,9 (M+H)+ CL-EM RT=0,89 min.
oilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 452 (20 mg, o potásico anhidro (16 mg, 0,114 mmoles) y yoduro de temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de ua (3x 1 ml). Se concentraron las capas orgánicas en un ódico (5 N, 200 pl). Tras 1 h, la mezcla de reacción se mediante HPLC (Phenomenex Gemini C18, H2O/CH3CN proporcionando el compuesto del título 455 (85%). RMN 0 (m, 2H), 7,39-7,36 (m, 3H), 3,69 (s, 2H), 3,49 (s, 3H); Ejemplo 74
Ácido 2-(3-(3-isopropoxifenil)-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-pi l-1-il)tiazol-4-carboxílico 459
Figure imgf000068_0001
ETAPA 1. Síntesis de 3-(3-metoxifenil)-3-oxopropanal
Se disolvió 3-metoxifenil acetofenona (3 g, 0,17 moles) sódico (930 mg, 0,23 moles) y formato de etilo (4,3 ml, durante la noche a la temperatura ambiente, se desacti capas acuosas se acidificaron con ácido clorhídrico (2 orgánicas se secaron con sulfato de magnesio anhidro y 3-(3-metoxifenil)-3-oxopropanal (rendimiento cuantitativ reacción siguiente.
ETAPA 2. Síntesis de 3-(3-metoxifenil)-1H-pirazol
A una solución bajo agitación de 3-(3-metoxifenil)-3-oxo la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 h volumen original, y se añadió agua (50 ml) e hidróxido s (3 x 50 ml) y se secó con sulfato de magnesio anhidro HF anhidro (25 ml) y se enfrió a 0°C. Se añadió hidruro moles). La mezcla de reacción se sometió a agitación n hidróxido sódico (2 N) y se lavó con éter dietílico. Las se extrajeron con éter dietílico (3 x 50 ml). Las capas oncentraron en un evaporador rotatorio, proporcionando ue era suficientemente puro para la utilización en la
anal en etanol, se añadió hidrazina (1 ml, 0,3 mmoles) y mezcla de reacción se concentró hasta la mitad de su (1 M, 100 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo separaron las capas orgánicas mediante filtración y se concentraron en un evaporador rotatorio, proporcio suficientemente puro para la reacción siguiente.
ETAPA 3. Síntesis de 4-bromo-3-(3-metoxifenil)-1H-pira
Se disolvió 3-(3-metoxifenil)-1H-pirazol (3 g, 0,017 mole (3,20 g, 0,018 moles) en tres partes y la mezcla de rea la noche. La mezcla de reacción se vertió en una mezcl ml) y se separó la capa orgánica, se lavó con solución anhidro. Se eliminaron los solventes en un evaporador r flash Rf, hexano/acetato de etilo, gradiente de 0-50% 70%).
ETAPA 4. Síntesis de 2-(4-bromo-3-(3-metoxifenil)-1H-p
Se disolvió 4-bromo-3-(3-metoxifenil)-1H-pirazol (3 g, 0 potásico anhidro (2,46 g, 0,018 moles) y 2-bromotiazolcalentó a 120°C durante 6 h. Tras enfriarla, la mezcla de filtración, proporcionando 2-(4-bromo-3-(3-metoxifenil)-1
ETAPA 4A. Síntesis de ácido etil 2-(4-bromo-3-(3-hidrox
Se disolvió 2-(4-bromo-3-(3-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il)ti (20 ml). Se añadió tribromuro de boro (1 M en DCM, 9 sometió a agitación a temperatura ambiente durante 30 DCM, proporcionando ácido etil 2-(4-bromo-3-(3-hidroxif
ETAPA 4B. Síntesis de 2-(4-bromo-3-(3-isopropoxifenil)
Se disolvió ácido etil 2-(4-bromo-3-(3-hidroxifenil)-1H-p anhidro. Se añadió carbonato potásico (2,1 g, 15 mmol se sometió a radiación a 130°C durante 40 min en un re y se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml). Las capas secaron con sulfato de magnesio anhidro. Se eliminar mediante se purificó mediante cromatografía flash (Co proporcionando 2-(4-bromo-3-(3-isopropoxifenil)-1H-pira
ETAPA 5. Síntesis de 2-(3-(3-isopropoxifenil)-4-(4,4 carboxilato de isopropilo.
Se disolvió 2-(4-bromo-3-(3-isopropoxifenil)-1H-pirazol-1 THF anhidro (5 ml) y se añadió acetato potásico (340 bis(pinacolato)diborano (408 mg, 1,61 mmoles). El vial 100°C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con eliminó el solvente en un evaporador rotatorio y s hexano/acetato de etilo, gradiente de 0-40%), propor tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4 pirazol-1-il)tiazol-4-carboxilato de isopropilo.
ETAPA 6. Síntesis de 2-(3-(3-isopropoxifenil)-4-(4-sulfa
Una mezcla de 2-(3-(3-isopropoxifenil)-4-(4,4,5,5-tetram de isopropilo y 2-(3-(3-isopropoxifenil)-1H-pirazol-1-il)tia mg, 3 mmoles), Pd(PPh3)4 (1,2 mg, 0,001 mmoles) y 4 añadió a un vial de microondas, seguido de THF ( 8 ml) h. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en agua y s se lavaron con solución hipersalina (2 x 20 ml) y se s solventes en un evaporador rotatorio y se purificaron
de etilo, gradiente de 0-70%), proporcionando el compu
ETAPA 7. Síntesis de ácido 2-(3-(3-isopropoxifenil)-4-(4
Se disolvió 2-(3-(3-isopropoxifenil)-4-(4-sulfamoilbencil)-mmoles) en THF/MeOH (1 ml: 1 ml) y se añadió LiOH ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se n diluyó con acetato de etilo (15 ml), se lavó con agua ( un líquido amarillo (3 g, 92%). El producto era
DMF anhidro (30 ml) y se enfrió a 0°C. Se añadió NBS se sometió a agitación a temperatura ambiente durante acetato de etilo y bicarbonato sódico saturado (1:1, 300 rsalina ( 2 x 100 ml) y se secó con sulfato de magnesio io y se purificaron mediante cromatografía flash (Combiporcionando 4-bromo-3-(3-metoxifenil)-1H-pirazol (3 g,
l-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo
mol) en DMSO anhidro (15 ml) y se añadió carbonato oxilato de etilo (2,8 g, 0,012). La mezcla de reacción se ión se vertió en agua y se separó el precipitado mediante azol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo (3,54 g, 73%).
-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico
4-carboxilato de etilo (3 g, 0,008 moles) en DCM anhidro , 0,0096 moles) gota a gota. La mezcla de reacción se e separó el precipitado mediante filtración y se lavó con 1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico (2 g, 60%).
irazol-1-il)tiazol-4-carboxilato de isopropilo
-1-il)tiazol-4-carboxílico (500 mg, 0,1 mmoles) en DMF bromuro de isopropilo (1,4 ml, 10 mmoles) y la reacción de microondas. La mezcla de reacción se vertió en agua icas se lavaron con solución hipersalina (2 x 50 ml) y se solventes en un evaporador rotatorio y se purificaron lash Rf, hexanO/acetato de etilo, gradiente de 0-20%), -il)tiazol-4-carboxilato de isopropilo (520 mg, 84%).
etrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-
zol-4-carboxilato de isopropilo (520 mg, 1,15 mmoles) en 3,46 mmoles), PdCh(dppf) (0,9 mg, 0,0011 mmoles) y rgó con argón durante 5 min. La reacción se calentó a ato de etilo y se filtró a través de un tapón de Celite. Se rificó mediante cromatografía flash (Combi-flash Rf, ndo una mezcla de 2-(3-(3-isopropoxifenil)-4-(4,4,5,5-oxilato de isopropilo y 2-(3-(3-isopropoxifenil)-1H-
ncil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxilato de isopropilo.
,3,2-dioxaborolán-2-il)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxilato -carboxilato (500 mg, 1 mmol), carbonato potásico (414 mometil)bencenosulfonamida (275 mg, 1,1 mmoles) se a (3 ml). Se selló el vial y se calentó a 100°C durante 1 ajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas n con sulfato de magnesio anhidro. Se eliminaron los te cromatografía flash (Combi-flash Rf, hexano/acetato el título (150 mg, 27%).
moilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 459
irazol-1-il)tiazol-4-carboxilato de isopropilo (50 mg, 0,09 500 pl). La mezcla de reacción se agitó a temperatura lizó mediante la adición de ácido clorhídrico (1,2 M), se l) y se secó con sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica se concentró utilizando un evaporador rotatorio mediante HPLC (Phenomenex Gemini C18, H2O/CH3CN proporcionando el compuesto del título 459 (34 mg, 76%) 7.44 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.39-7.30 (m, 3H), 7.22 (d, 1H, J = 4.15 (s, 2H), 1.27 (d, 6 H, J = 8 Hz); EM (ES) 499.0 (M+
Ejemplo 75
Ácido 2-(3-(3-(ciclopentiloxi)fenil)-4-(4-sulfamoilbencil)-1 disolvió en una mezcla de DMSO y MEOH, y se purificó iente de 45% a 85% CH3CN durante 7 min, TFA al 0,1%), MN 1H (d6-DMSO) 58.24 (m, 2H), 7.78 (d, 2H, J = 8 Hz), ), 7.09 (d, 1H, J = 4 Hz), 6.99-6.96 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), CL-EM RT=1,07 min.
razol-1-il)tiazol-4-carboxílico 460
Figure imgf000070_0001
Mediante la utilización de procedimientos análogos a compuesto del título y se purificó mediante HPLC: ácido 1 -il)tiazol-4-carboxílico 460. RMN 1H (ds-DMSO) 5 8,55 ( 7,26 (m, 3H), 7,22 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 8 Hz) 2H), 1,69-1,58 (m, 4H), 1,23 (m, 2H); EM (ES) 525,0 (M+ Ejemplo 76
Ácido 2-(4-(4-sulfamoilbencil)-3-(3-((tetrahidrofurán-3-il) indicados para la preparación de 459, se preparó el 3-(3-(ciclopentiloxi)fenil)-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-2H), 8,25 (d, 2H, J = 4 Hz), 7,77 (d, 2H, J = 4 Hz), 7,55 99-6,96 (m, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,15 (s, 2H), 1,91-1,82 (m, CL-EM RT=1,15 min.
xi)fenil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 461
Figure imgf000070_0002
Mediante la utilización de procedimientos análogos a compuesto del título y se purificó mediante HP il)metoxi)fenil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 461 EM Ejemplo 77
Ácido 2-(3-(3-((3-metoxibencil)oxi)fenil)-4-(4-sulfamoilben indicados para la preparación de 459, se preparó el ácido 2-(4-(4-sulfamoilbencil)-3-(3-((tetrahidrofurán-3-) 540,7 (M+H)+ CL-EM RT=1,13 min.
-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 462
M e d ia n te la u t i l iz a c ió n d e p ro c e d im ie n to s a n á lo g o s a c o m p u e s to d e l t í tu lo y se p u r if ic ó m e d ia n te H P L C : á c id p ira z o l-1 - i l) t ia z o l-4 -c a rb o x í l ic o 462 E M (E S ) 576.9 (M H ) Ejemplo 78
Ácido 2-(4-(4-sulfamoilbencil)-3-(3-((tetrahidrofurán-2-il) in d ic a d o s p a ra la p re p a ra c ió n d e 459 , s e p re p a ró e l (3 - (3 - ( (3 -m e to x ib e n c il)o x i) fe n il) -4 - (4 -s u lfa m o ilb e n c i l) -1 H --E M R T = 1 ,02 m in .
i)fenil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 463
Figure imgf000071_0001
Mediante la utilización de procedimientos análogos a los purificó mediante HPLC: ácido 2-(4-(4-sulfamoilbencil)-carboxílico 463. EM (ES) 540,9 (M+H)+ CL-EM RT=0,76 Ejemplo 79
Ácido 2-(3-(3-fenoxifenil)-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol icados para 459, se preparó el compuesto del título y se ((tetrahidrofurán-2-il)metoxi)fenil)-1H-pirazoM-il)tiazol-4-tiazol-4-carboxílico 464
Figure imgf000071_0002
Mediante la utilización de procedimientos análogos a compuesto del título y se purificó mediante HPLC: ácido 4-carboxílico 464 EM (ES) 532,9 (M+H)+ CL-EM RT=0,9 Ejemplo 80
ácido 2-(3-(3-(piridín-3-ilmetoxi)fenil)-4-(4-sulfamoilbencil indicados para la preparación de 459, se preparó el (3-fenoxifenil)-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-.
-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico, TFA 465
Figure imgf000071_0003
Mediante la utilización de procedimientos análogos a indicados para la preparación de 459, se preparó el compuesto del título y se purificó mediante HPLC: á pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico, TFA465 EM (ES) 548,0 Ejemplo 81
Ácido 2-(3-(3-(piridín-2-ilmetoxi)fenil)-4-(4-sulfamoilbenc 2-(3-(3-(piridm-3-ilmetoxi)fenil)-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-)+ CL-EM RT=0,68 min.
-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico, TFA 466
Figure imgf000072_0001
Mediante la utilización de procedimientos análogos a compuesto del título y se purificó mediante HPLC: á pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico, TFA 466 EM (ES) 547,9 Ejemplo 82
Ácido 2-(5-(naftalén-2-il)-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-pirazo indicados para la preparación de 459, se preparó el 2-(3-(3-(piridm-2-ilmetoxi)fenil)-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-)+ CL-EM RT=0,68 min.
iazol-4-carboxílico 474
Figure imgf000072_0002
Mediante la utilización de procedimientos análogos a compuesto del título y se purificó mediante HPLC: ácido 4-carboxílico 474. RMN 1H (d6-DMSO) 5 8.24(s, 1H), 7.58(m, 3H), 7.32(s, 2H), 4.25(s, 2H); EM (ES) 491 (M+ Ejemplo 83
Ácido 2-(5-(piridín-3-il)-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-pirazolindicados para la preparación de 459, se preparó el (naftalén-2-il)-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazols, 1H), 7.91-8.03(m, 4H), 7.80(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.52-L-EM RT 1,04 min.
zol-4-carboxílico 475
M e d ia n te la u ti l iz a c ió n d e p ro c e d im ie n to s a n á lo g o s a c o m p u e s to d e l t í tu lo y s e p u r if ic ó m e d ia n te H P L C : á c id o c a rb o x í lic o , T F A 475 E M (E S ) 442 (M H )+ C L -E M R T = 0 , Ejemplo 84
Ácido 2-(3-(6-fluoro-4'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-(4-sulfam in d ic a d o s p a ra la p re p a ra c ió n d e 459 , s e p re p a ró e l (p ir id ín -3 - i l) -4 - (4 -s u lfa m o ilb e n c il) -1 H -p ira z o l-1 - i l) t ia z o l-4 -in .
ncil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 476.
Figure imgf000073_0001
Mediante la utilización de procedimientos análogos a compuesto del título y se purificó mediante HPLC: ácido 1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 476. RMN 1H d-D M S 8 H), 4,2(s, 2H), 2,35 (s, 3H); EM (ES) 549 (M+H)+ CL-E
Ejemplo 85
Ácido 2-(3-(6-fluoro-3'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-(4-sulfa indicados para la preparación de 459, se preparó el -(6-fluoro-4'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-(4-sulfamoilbencil)-8,27(d, J = 9,24 Hz, 2H), 7,76-7,78(m, 4H), 7,29-7,46(m, 1,27 min.
encil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 456.
Figure imgf000074_0001
Mediante la utilización de procedimientos análogos a los i 3-(3-bromo-4-fluorofenil)-1H-pirazol.
Etapa 2A: Se agruparon en un vial para microondas, 3-ácido 3-metoxifenil borónico (95 mg, 0,622 mmoles), K2C (8,0 ml) y, a continuación, se desgasificaron y purgaron c se calentó a 120°C durante 1 h. La mezcla de reacción s ml, 1 M) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La solución hipersalina, se secaron sobre MgSO4, se filtraro en bruto se purificó mediante cromatografía flash (Co proporcionando 3-[4-fluoro-3-(3-metoxifenil)fenil]-1H-pira Hz), 7,71 (1H, m), 7,63 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,37 (1H, t, J 6,61 (1H, d, J = 2,3 Hz), 3,84 (3H, s). EM (M+H)+=270,1.
Mediante la utilización de procedimientos análogos a los el compuesto del título y se purificó mediante
sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 456 E
Ejemplo 86
Ácido 2-(3-(3'-cloro-6-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-(4-sulfamo cados para la preparación de 459, etapas 1-2, se preparó
bromo-4-fluorofenil)-1H-pirazol (100 mg, 0,415 mmoles), (678 mg, 4,977 mmoles) y una mezcla 2:1 de dioxano/H2O argón (3x). Se añadió Pd(dppf)Ch y la mezcla de reacción nfrió hasta la temperatura ambiente, se añadió NaOH ( 8 apas orgánicas agrupadas a continuación se lavaron con se concentraron con un evaporador rotatorio. El producto -flash Rf, diclorometano/metanol, gradiente de 0-10%), (419 mg, 94%). RMN 1H (CDCh) 8 7,69 (1H, d, J = 2,2 ,0 Hz), 7,21-7,09 (3H, m), 6,78 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz),
scritos en la preparación of 459, etapas 3 a 7, se preparó C: ácido 2-(3-(6-fluoro-3'-metoxi-[1,1'-bifenill-3-il)-4-(4-ES) 565,0 (M+H)+ CL-EM RT=1,08 min.
encil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 457
Figure imgf000075_0001
Mediante la utilización de procedimientos análogos a compuesto del título y se purificó mediante HPLC: ácido 1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 457 EM (ES) 568,9 (M Ejemplo 87
Ácido 2-(3-(3',6-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-(4-sulfamoilbe indicados para la preparación de 456, se preparó el -(3'-cloro-6-fluoro-[1,1'-bifenill-3-il)-4-(4-sulfamoilbencil)-CL-EM RT=1,16 min.
-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 458
Figure imgf000075_0002
Mediante la utilización de procedimientos análogos a compuesto del título y se purificó mediante HPLC: ácido pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 458 EM (ES) 552,9 (M+H) Ejemplo 88
Ácido 2-(3-(4-metil-3-(piridín-3-il)fenil)-4-(4-sulfamoilbenc indicados para la preparación of456, se preparó el -(3',6-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-(4-sulfamoilbencil)-1H--EM RT=1,12 min.
-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 486.
Figure imgf000075_0003
Mediante la utilización de procedimientos análogos a los i ácido 2-(3-(3-cloro-4-metilfenil)-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-
Etapa modificada 7: Un matraz seco a la llama se car carbonato de cesio (1 ml, solución 1 M), ácido piridín-3-ilb 4-(4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico ( sometió a radiación de microondas a 120°C durante 20 residuo se filtró a través de una almohadilla de Celite evaporador rotatorio. El residuo se purificó mediante HP 25% a 85% de CH3CN durante 4 min, TFA al 0,1%), pro dos para la preparación de 459, etapas 1 a 6 , se preparó ol-1-il)tiazol-4-carboxílico.
n bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (5,.1 mg, 10% molar), ico (25 mg, 0,2 mmoles), ácido 2-(3-(3-cloro-4-metilfenil)-g, 0,1 mmoles) y THF (2 ml). La mezcla de reacción se y se eliminó el solvente con un evaporador rotatorio. El MeOH; a continuación, se eliminó el solvente con un Phenomenex Gemini C18, gradiente de H2O/CH3CN de onando el compuesto del título 486 (32 mg, 60%). RMN 1H (MeOD) 58.77 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.
1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H); EM (ES) 532.7 (M+H)+, CL-EM RT = 0 Ejemplo 89
ácido 2-(3-(3'-doro-6-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-(4-sulfamo J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 7.6, 5.6 Hz, 47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.21 (s, in.
il)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 487
Figure imgf000076_0001
Mediante la utilización de procedimientos análogos compuesto del título y se purificó mediante HPLC: ácido 1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 487. RMN 1H (MeOD (dd, J = 7,6, 6 , 6 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (d, 7,15 (s, 1H), 4,19 (s, 2H), 2,30 (s, 3H); EM (ES) 546,7
Ejemplo 90
Ácido 2-(3-(3'-etil-6-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-(4-sulfamoil indicados para la preparación of 486, se preparó el (3'-amino-6-metil-[1,1-bifenil]-3-il)-4-(4-sulfamoilbencil)-37 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,63 , 6 Hz, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,27-7,20 (m, 2H), ; CL-EM RT=0,87 min.
)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 488
Figure imgf000076_0002
Mediante la utilización de procedimientos análogos compuesto del título y se purificó mediante HPLC: ácido pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 488. RMN 1H (MeOD) 58 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8 7,15 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,20 (s, 2H), 2,7 (ES) 559,4 (M+H)+; CL-EM RT=1,28 min.
Ejemplo 91
Ácido 2-(3-(3',5'-difluoro-6-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-(4-su indicados para la preparación of 486, se preparó el (3'-etil-6-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,59 (dd, J = 2H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), = 8,0 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,30 (t, J = 8,0 Hz, 3H); EM
ilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 489 M e d ia n te la u t i l iz a c ió n d e p ro c e d im ie n to s a n á lo g o s c o m p u e s to d e l t í tu lo y se p u r if ic ó m e d ia n te H s u lfa m o ilb e n c il) -1 H -p ira z o l-1 - i l) t ia z o l-4 -c a rb o x í l ic o 489.
Ejemplo 92
Ácido 2-(3-(4-metil-3-(piridín-4-il)fenil)-4-(4-sulfamoilben in d ic a d o s p a ra la p re p a ra c ió n d e 486 , s e p re p a ró e l á c id o 2 - (3 - (3 ',5 -d if lu o ro -6 -m e t i l- [1 ,1 '-b ife n il ] -3 - i l ) -4 - (4 -S ) 569 ,6 (M H )+ C L -E M R T = 1 ,24 m in .
-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 490.
Figure imgf000077_0001
Mediante la utilización de procedimientos análogos compuesto del título y se purificó mediante HPLC: 2-(3-il)tiazol-4-carboxílico 490; RMN 1H (MeOD) 58,80 (br s, 6,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,38 EM RT=0,83 min.
Ejemplo 93
Ácido 2-(3-(6-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-(4-sulfamoilbencil indicados para la preparación de 486, se preparó el til-3-(piridín-4-il)fenil)-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-8,44 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,85-7,76 (m, 5H), 7,49 (d, J = ), 4,21 (s, 2H), 2,39 (s, 3H); EM (ES) 533,6 (M+H)+; CL-
irazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 491
Figure imgf000077_0002
Mediante la utilización de procedimientos análogos compuesto del título y se purificó mediante HPLC: ácido 1 -il)tiazol-4-carboxílico 491. RMN 1H (MeOD) 58,34 (s, 7,60 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), (s, H); EM (ES) 531,6 (M+H)+; CL-EM RT=1,18 min.
Ejemplo 94
Ácido 2-(3-(3',4'-difluoro-6-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-(4-su indicados para la preparación de 486, se preparó el -metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-,14 (s, 1H), 7,89-7,82 (m, 2H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), ,35 (m, 4H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,20 (s, 2H), 2,30
ilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 492 M e d ia n te la u t i l iz a c ió n d e p ro c e d im ie n to s a n á lo g o s a c o m p u e s to d e l t í tu lo y se p u r if ic ó m e d ia n te H P s u lfa m o ilb e n c il) -1 H -p ira z o l-1 - i l) t ia z o l-4 -c a rb o x í l ic o 492. E
Ejemplo 95
Ácido 2-(3-(4'-fluoro-3',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-(4-su in d ic a d o s p a ra la p re p a ra c ió n d e 486 , s e p re p a ró e l á c id o 2 - (3 - (3 ',4 -d if lu o ro -6 -m e t i l- [1 ,1 '-b ife n il ] -3 - i l ) -4 - (4 -S ) 567 ,9 (M H )+ C L -E M R T = 1 ,20 m in .
oilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 493
Figure imgf000078_0001
Mediante la utilización de procedimientos análogos a compuesto del título y se purificó mediante HP sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 493.
Ejemplo 96
Ácido 2-(3-(3'-fluoro-4'-metoxi-6-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-4indicados para la preparación de 486, se preparó el ácido 2-(3-(4'-fluoro-3',6-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-(4-S) 563,9 (M+H)+ CL-EM RT=1,25 min.
lfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 494
Figure imgf000078_0002
Mediante la utilización de procedimientos análogos a compuesto del título y se purificó mediante HPLC: sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 494. Ejemplo 97
Ácido 2-(4-(4-sulfamoilbencil)-3-(3',5',6-trimetil-[1,1'-bifen indicados para la preparación de 486, se preparó el o 2-(3-(3'-fluoro-4'-metoxi-6-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-(4-S) 579,6 (M+H)+ CL-EM RT=1,18 min.
il)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 495
Figure imgf000078_0003
Mediante la utilización de procedimientos análogos a compuesto del título y se purificó mediante HPLC: ácido pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 495 EM (ES) 559,9 (M+H) indicados para la preparación de 486, se preparó el (4-sulfamoilbencil)-3-(3',5',6-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-1H--EM RT=1,29 min.
Ejemplo 98
Ácido 2-(3-(3'-ciano-4',6-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-(4-sulf oilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 496
Figure imgf000079_0001
Mediante la utilización de procedimientos análogos a compuesto del título y se purificó mediante HPLC: ácido 1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 496. EM (ES) 549,6 ( Ejemplo 99
Ácido 2-(3-(3'-fluoro-6-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-(4-sulfamo s indicados para la preparación de 486, se preparó el (3-(3'-fluoro-6-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-(4-sulfamoilbencil)-)+ CL-EM RT=1,18 min.
encil)-1H-pirazol-1 -il)tiazol-4-carboxílico 497
Figure imgf000079_0002
Mediante la utilización de procedimientos análogos a compuesto del título y se purificó mediante HPLC: ácido 1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 497. EM (ES) 549,6 ( Ejemplo 100
Ácido 2-(3-(4'-fluoro-6-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-(4-sulfam VV)
s indicados para la preparación de 486, se preparó el (3-(3'-fluoro-6-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-(4-sulfamoilbencil)-)+ CL-EM RT=1,18 min.
encil)-1H-pirazol-1 -il)tiazol-4-carboxílico 498 (compuesto
Figure imgf000079_0003
Mediante la utilización de procedimientos análogos a compuesto del título y se purificó mediante HPLC: ácido 1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 498. EM (ES) 549,6 ( Ejemplo 101
Á c id o 2 -(3 -(3 '-e t i l- 6 - f lu o ro -[1 ,1 '-b ife n il ] -3 - i l) -4 -(4 -s u lfa m o il s indicados para la preparación de 486, se preparó el (3-(4'-fluoro-6-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-(4-sulfamoilbencil)-)+ CL-EM RT=1,16 min.
c il) -1 H -p ira z o l-1 - i l) t ia z o l-4 -c a rb o x í l ic o 513
Figure imgf000080_0001
Mediante la utilización de procedimientos análogos a los ácido 2-(3-(3-doro-4-fluorofenil)-4-(4-sulfamoilbencil)-1 Etapa modificada 7: al ácido 2-(3-(3-cloro-4-fluorofen mg, 0,10 mmoles) en dioxan/agua (2,5 ml, 4:1) se añadi Cs2CÜ3 ( 68 mg, 0,20 mmoles), Pd2(dba)3 (10,0 mg, 0,01 y se purgó con argón. La mezcla de reacción se calent diluyó con HCl (10 ml, 1 M) y se extrajo con acetato de se secaron con MgSÜ4 y se concentraron con un evapo mediante HPLC (Phenomenex Gemini C18, gradiente al 0,1%), proporcionando ácido 2-(3-(3'-etil-6-fluoro carboxílico 513 (12 mg, 21%). RMN 1H (MeÜD) 58,37 ( Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 9,62 Hz, 1 (q, J = 7,1, 14,2 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H); EM (E Ejemplo 102
Ácido 2-(3-(3'-etil-6-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-(4-sulfamo dos para la preparación de 459, etapas 1 a 6 , se preparó ol-1-il)tiazol-4-carboxílico.
4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico (50 o 3-etilfenil)borónico (23 mg, 0,15 mmoles), seguido de les) y f-Bu3p (5 pl, 0,03 mmoles). Dicha solución se lavó 5°C durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió y se x 15ml). Las capas orgánicas agrupadas a continuación rotatorio. El producto en bruto a continuación se purificó /CH3CN de 25% a 85% de CH3CN durante 4 min, TFA -bifenil]-3-il)-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-), 8,17 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 6,4 16 (d, J = 7,79 Hz, 2H), 7,03 (m, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,63 2,9 (M+H)+; CL-EM RT=1,24 min.
il)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 514
Figure imgf000080_0002
Mediante la utilización de procedimientos análogos compuesto del título y se purificó mediante HPLC: ácido pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 514. RMN 1H (MeÜD) 58 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,46 (M, 2H), 7,34 (m, 2H), 4,2 Ejemplo 103
Ácido 2-(3-(6-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-(4-sulfamoilbenci indicados para la preparación de 513, se preparó el 3'-etil-6-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,87 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,81 (m, 2H), H); EM (ES) 602,9 (M+H)+; CL-EM RT=1,30 min.
-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 515
Figure imgf000081_0001
Mediante la utilización de procedimientos análogos a l compuesto del título y se purificó mediante HPLC: áci pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 515. EM (ES) 544,0 (M+H)+ Ejemplo 104
Ácido 2-(3-(6-fluoro-3',4'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-(4-sulfa indicados para la preparación de 513, se preparó el 2-(3-(6-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-(4-sulfamoilbencil)-1H--EM RT=1,18 min.
ilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 516
Figure imgf000081_0002
Mediante la utilización de procedimientos análogos a l compuesto del título y se purificó mediante HPL sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 516. E Ejemplo 105
Ácido 2-(4-(4-sulfamoilbencil)-3-(3',4',6-trifluoro-[1,1'-bifenil indicados para la preparación de 513, se preparó el ácido 2-(3-(6-fluoro-3',4-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-(4-S) 562,9 (M+H)+ CL-EM RT=1,23 min.
-il)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 517
Figure imgf000081_0003
Mediante la utilización de procedimientos análogos a l compuesto del título y se purificó mediante HPLC: ácido 1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 517. EM (ES) 571,0 (M+ Ejemplo 106
Ácido 2-(3-(4',6'-difluoro-3-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-(4-sul indicados para la preparación de 513, se preparó el (4-(4-sulfamoilbencil)-3-(3',4',6-trifluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-; CL-EM RT=1,18 min.
oilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 518
Figure imgf000082_0001
Mediante la utilización de procedimientos análogos a compuesto del título y se purificó mediante HPL sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 518.
Ejemplo 107
Ácido 2-(3-(3'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-(4-sulfamoilbencil) s indicados para la preparación de 513, se preparó el ácido 2-(3-(4',6-difluoro-3'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-(4-(ES) 582,9 (M+H)+ CL-EM RT=1,14 min.
-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 519
Figure imgf000082_0002
Mediante la utilización de procedimientos análogos a compuesto del título y se purificó mediante HPLC: á pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 519. EM (ES) 530,9 (M+H)
Ejemplo 108
Ácido 2-(3-(3',6-difluoro-4-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-(4-sulf s indicados para la preparación de 513, se preparó el o 2-(3-(3'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-L-EM RT=1,00 min.
oilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 520
Figure imgf000082_0003
Mediante la utilización de procedimientos análogos a compuesto del título y se purificó mediante HP sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 520. Ejemplo 109
ácido 2-(3-(3'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-(4-sulfamoilbenc s indicados para la preparación de 513, se preparó el : ácido 2-(3-(3',6-difluoro-4-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-(4-(ES) 566,9 (M+H)+ CL-EM RT=1 , 22 min.
1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 521
Figure imgf000083_0001
Mediante la utilización de procedimientos análogos compuesto del título y se purificó mediante HPLC: á pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 521. EM (ES) 546,9 (M+ Ejemplo 110
Ácido 2-(3-(3-(piridín-3-il)fenil)-4-(4-sulfamoilbencil)-1Hindicados para la preparación de 513, se preparó el -(3-(3'-metoxi-[1,1-bifenil]-3-il)-4-(4-sulfamoilbencil)-1H--EM RT=0,89 min.
l-1-il)tiazol-4-carboxílico 522.
Figure imgf000083_0002
Mediante la utilización de procedimientos análogos compuesto del título y se purificó mediante HPLC: áci il)tiazol-4-carboxílico 522. EM (ES) 517,9 (M+H)+ CL-E
Ejemplo 111
Ácido 2-(3-(3'-amino-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-(4-sulfamoilben indicados para la preparación de 513, se preparó el (3-(3-(piridín-3-il)fenil)-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-0,82 min.
-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 523
Figure imgf000083_0003
Mediante la utilización de procedimientos análogos compuesto del título y se purificó mediante HPLC: á pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 524. EM (ES) 532,0 (M+ Ejemplo 112
Ácido 2-(5-ciclopropil-3-(4',6-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4indicados para la preparación de 513, se preparó el 2-(3-(3-amino-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-(4-sulfamoilbencil)-1H--EM RT=0,70 min.
lfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 482
Figure imgf000084_0001
ETAPA 1. Síntesis de 1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-ciclopro
Se disolvió 1-(3-doro-4-fluorofenil)etan-1-ona (1,5 g, 8,7 de agitación, se añadió gota a gota LHMDS (1 M en hex bajo agitación durante 2 0 minutos adicionales; a continu (1,1 ml, 12,2 mmoles, 1,4 eq.). La reacción se dejó baj temperatura ambiente. La reacción se desactivó con H reextrajo tres veces con acetato de etilo. Se lavó la cap La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografí 0-20%), proporcionando 1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-ciclo EM RT=1,357 min.
ETAPA 2. Síntesis de 4-(2-(3-cloro-4-fluorobenzoil)-3-cic
Se disolvió 1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-ciclopropilpropán-1 sometió a agitación. Se añadió 4-(bromometil)bencenos mmoles, 1,3 eq.) y yoduro sódico (624 mg, 4,16 mmoles hora. Después de este tiempo, la reacción se vertió en reextrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas or secaron sobre MgSO4. La reacción se purificó mediante gradiente de 0-80%), proporcionando 4-(2-(3-cloro-(750 mg, 45%). EM: EM (ES) 410 (M+H)+ CL-EM RT=1, pán-1,3-diona.
oles, 1 eq.) en THF y se enfrió a -78°C. Tras 10 minutos 12,2 ml, 1,4 eq.) durante 20 minutos. Lo anterior se dejó , se añadió gota a gota cloruro de ciclopropanocarbonilo itación durante 3 h, tiempo en el que se llevó hasta la M y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se ánica con solución hipersalina y se secó sobre MgSO4. h (Combi-flash Rf, hexano/acetato de etilo, gradiente de propán-1,3-diona (1 g, 50%). EM (ES) 241 (M+H)+CL-
pil-3-oxopropil)bencenosulfonamida
ona (1 g, 4,16 mmoles, 1 eq.) en DMSO (10 ml) y se mida (1,34 g, 5,4 mmoles, 1,3 eq.), Cs2CO3 (1,75 g, 5,4 q.). La reacción se sometió a agitación a 50°C durante 1 M y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se as agrupadas se lavaron con solución hipersalina y se atografía flash (Combi-flash Rf, hexano/acetato de etilo, robenzoil)-3-ciclopropil-3-oxopropil)bencenosulfonamida in.
ETAPA 3. Síntesis de 2-(3-(3-doro-4-fluorofenil)-5-cidop de etilo.
Se añadió 4-(2-(3-doro-4-fluorobenzoil)-3-ddopropN-3-o un vial para microondas con 2-hidraziniltiazol-4-carb toluenosulfónico (650 mg, 3,4 mmoles, 2 eq.). Se purgar en etanol (4 ml). La reacción se llevó a cabo en el reacto purificó mediante cromatografía flash (Combi-flash Rf, h 2-(3-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-ciclopropil-4-(4-sulfamoilben ETAPA 4. Ácido 2-(5-ciclopropil-3-(4',6-difluorocarboxílico 482
Se introdujo 2-(3-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-ciclopropil-4-( (15 mg, 0,03 mmoles) en un vial para microondas, junto y Pd(P(f-Bu)s)2 (5 mg). La mezcla de reacción se purgó Cs2CÜ3 (1 M, 1 ml) y THF (2 ml). La reacción se calentó que la CL/EM mostrase la conversión completa en pro mediante evaporación rotatoria y la reacción se purific H2ü /CH3CN de 45% a 85% CH3CN durante 7 min, TF mg). RMN 1H (MeÜD): 58,27(s, 1H) 7,85(d, J= 12 Hz, 2 7,12-7,25(m, 4H), 4,25(s, 2H), 2,32-2,41(m, 1H), 1,15 (d, RT=1,28 min.
Ejemplo 113
Ácido 2-(5-ciclopropil-3-(6-fluoro-3'-metoxicarboxílico 483.
-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxilato
pil)bencenosulfonamida (700 mg, 1,7 mmoles, 1 eq.) a o de etilo (300 mg, 1,7 mmoles, 1 eq.) y ácido preactivos con gas argón; a continuación, se disolvieron microondas durante 15 minutos a 100°C. La reacción se o/acetato de etilo=gradiente de 0-80%), proporcionando H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo (300 mg).
bifenil]-3-il)-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-
amoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo ácido (4-fluorofenil)borónico ( 8 mg, 0,06 mmoles, 2 eq.) cío y con gas argón. Después de lo anterior, se añadió l microondas durante 15 minutos a 100°C. Después de junto con la hidrólisis del éster, se eliminó el solvente diante HPLC (Phenomenex Gemini C18, gradiente de 0,1%) , proporcionando el compuesto del título 482 (5 ,57-7,63(m, 1H), 7,5(d, J= 16 Hz, 1H), 7,29-7,42(m, 4H), 2 Hz, 2H), 0,7(d, J= 9 Hz, 2H); (ES) 593 (M+H)+ CL-EM
bifenil]-3-il)-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-
Figure imgf000085_0001
Mediante la utilización de procedimientos análogos a compuesto del título y se purificó mediante HPLC: ácid sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 483.
7,59(m, 1H), 7,35-7,39(m, 2H), 7,25-7,31(m, 4H), 7,17(t, 2 Hz, 1H), 6,73(s, 1H), 5,04(s, Broad, 2H), 4,17(s, 2H), 3, Hz, 2H), EM (ES) 605 (M+H)+ CL-EM RT=1,25 min.
Ejemplo 114
Ácido 2-(5-ciclopropil-3-(6-fluoro-4'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il) indicados para la preparación de 482, se preparó el -ciclopropil-3-(6-fluoro-3-mcthoxi-[1,1-bifenil]-3-il)-4-(4-1H (CDCl3) 5 8,13(s, 1H), 7,85(d, J= 8 Hz, 2H), 7,55-,84 Hz, 1H), 7,04(d, J=7,56 Hz, 1H), 6,91-6,94(dd, J=2, 3H), 2,23-2,27(m, 1H), 1,12(d, J=7 Hz, 2H), 0,73(d, J=5
-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 484.
Figure imgf000086_0001
Mediante la utilización de procedimientos análogos a compuesto del título y se purificó mediante HPLC: á sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 484. J1=2; J2= 2 Hz, 1H), 7,41-7,45(m, 1H), 7,22-7,32(m, 7H 2,17-2,23(m, 1H), 1,07(d, J= 8 Hz, 2H), 0,68(d, J=5, Hz,
Ejemplo 115
Ácido 2-(5-(ciclopropilmetil)-3-(3-(fenilamino)fenil)-4-(4-s s indicados para la preparación de 482, se preparó el 2-(5-ciclopropil-3-(6-fluoro-4'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-(4-N 1H (CDCls) 5 8,10(s, 1H), 7,82(d, J= 8 Hz, 2H), 7,5(dd, ,13(t, J=19 Hz, 1H), 5,06(s, 2H), 4,14(s, 2H), 2,40 (s, 3H), , EM (ES) 589 (M+H)+ CL-EM RT=1,31 min.
moilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 485.
Figure imgf000086_0002
Mediante la utilización de procedimientos análogos a los etil-2-[3-(3-bromofenil)-5-(ciclopropilmetil)-4-[(4-sulfamoil Etapa modificada 4: se agruparon en un vial etil-2-[3-(3 pirazol-1-il]-1,3-tiazol-4-carboxilato (80 mg, 0,139 mmol 0,199 mmoles) y dimetilacetamida (1,3 ml). A continuació de la adición de Pd(P(tBu)3)2. Seguidamente se selló el horas. Tras completarla, la mezcla de reacción se enfrió se lavó con H2O (2 x 10 ml), seguido de solución hiper sobre MgSO4, se filtró y se concentró con un evaporad flash (Combi-flash Rf, hexano/acetato de etilo, gradiente 53%). RMN 1H (CDCls) 57,96 (1H, s), 7,72 (2H, d, J = 8 7,4 Hz), 4,02 (2H, s), 3,10 (2H, d, J = 6 , 8 Hz), 1,01 (1H, Hz); EM(ES) 585,7 (M+H)+.
Ejemplo 116
Ácido 2-(5-ciclopropil-3-(4-metil-3-(piridín-3-il)fenil)-4-(4icados para la preparación of 482, etapas 1 a 3, se preparó il)metil]-1H-pirazol-1-il]-1,3-tiazol-4-carboxilato.
omofenil)-5-(ciclopropilmetil)-4-[(4-sulfamoilfenil)metil]-1H-, K3 PO4 en polvo (56,6 mg, 0 , 2 67 mmoles), anilina (18 pl, la mezcla se desgasificó y se purgó con argón (x3), seguido l y la mezcla se sometió a agitación a 1 0 0 °C durante 16 sta la temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (40 ml), ina (2 x 10 ml). La capa orgánica a continuación se secó rotatorio. La reacción se purificó mediante cromatografía 80%), proporcionando el compuesto del título 485 (43 mg, Hz), 7,23-7,18 (6 H, m), 7,02-6,99 (4H, m), 6 , 8 8 (1H, t, J = 0,33 (2H, dd, J = 13,8, 5,8 Hz), 0,14 (2H, dd, J = 10,2, 5,0
famoil-bencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 499
Figure imgf000087_0001
Mediante la utilización de procedimientos análogos a los ácido 2-(3-(3-doro-4-metilfenil)-5-cidopropil-4-(4-sulfam
Etapa modificada 4: Un matraz seco a la llama se ca carbonato de cesio (1 ml, solución 1 M), ácido piridín-3 cidopropil-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-c mezcla de reacción se sometió a radiación de microon evaporador rotatorio. El residuo se filtró a través de una el solvente con un evaporador rotatorio. El residuo se p de H2O/CH3CN de 35% a 85% de CH3CN durante 4 min, mg, 30%). RMN 1H (MeOD) 58 , 8 6 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8, 8,0, 1, 6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,64 (dd, J = 8 1H,), 4,25 (s, 2H), 2,42-2,34 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,10 ( 572,9 (M+H)+; CL-EM RT=0,87 min.
Ejemplo 117
Ácido 2-(3-(3'-amino-6-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-ciclopro ados para la preparación de 482, etapas 1 a 3, se preparó ncil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxilato.
con b¡s(tri-fe/-c-but¡lfosfina)palad¡o (5,1 mg, 10% molar), rónico (22 mg, 0,2 mmoles), 2-(3-(3-cloro-4-metilfenil)-5-xilato de etilo (50 mg, 0,1 mmoles) y THF (2 ml). La a 120°C durante 20 min y se eliminó el solvente con un ohadilla de Celite con MeOH; a continuación, se eliminó ó mediante HPLC (Phenomenex Gemini C18, gradiente al 0,1%) , proporcionando el compuesto del título 499 (15 s, 1H), 8,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,13 (dd, J = , 6 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (s, 2H), 7,27 (s, = 8,4, 4,6 Hz, 2H), 0,69 (dt, J = 5,6, 4,6 Hz, 2H); EM (ES)
(4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 500
Figure imgf000087_0002
Mediante la utilización de procedimientos análogos compuesto del título y se purificó mediante HPLC: á sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 500 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.32 ( Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 2.41-2.33 (m, 1H), 2. Hz, 2H); EM (ES) 586.9 (M+H)+; CL-EM RT=0,92 min.
Ejemplo 118
Ácido 2-(3-(3-(benciloxi)fenil)-5-ciclopropil-4-(4-sulfamoil indicados para la preparación de 499, se preparó el 2-(3-(3'-amino-6-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-ciclopropil-4-(4-1H (MeOD) 58.26 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.27 (s, 3H), 7.18 (d, J = 8.0 s, 3H), 1.08 (dt, J = 8.4, 6.4 Hz, 2H), 0.67 (dt, J = 5.6, 4.6
cil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 501
Figure imgf000088_0001
Mediante la utilización de procedimientos análogos compuesto del título y se purificó mediante HPLC: ácido pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 501 EM (ES) 549,6 (M+H Ejemplo 119
Ácido 2-(5-ciclopropil-3-(3-fenoxifenil)-4-(4-sulfamoilben indicados para la preparación de 482, se preparó el (3-(benciloxi)fenil)-5-ciclopropil-4-(4-sulfamoilbencil)-1H--EM RT=1,16 min.
-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 502
Figure imgf000088_0002
Mediante la utilización de procedimientos análogos compuesto del título y se purificó mediante HPLC: á pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 502 RMN 1H (MeOD) 5 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,13 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H) (s, 2H), 2,37-2,29 (m, 1H), 1,03 (dt, J = 8,4, 6,4 Hz, 2H), RT=0,94 min.
Ejemplo 120
Ácido 2-(3-(3-(ciclopentiloxi)-4-metilfenil)-5-(ciclopropi 467
indicados para la preparación de 482, se preparó el -(5-ciclopropil-3-(3-fenoxifenil)-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40-7,31 (m, 4H), 7,19 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,15 (dt, J = 5,6, 4,8 Hz, 2H); EM (ES) 573,6 (M+H)+; CL-EM
)-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000089_0001
ETAPA 1. Síntesis de 1-(3-(cidopentiloxi)-4-metilfenil)etá
Se disolvió 3-hidroxi-4-metil acetofenona (1 g, 0,0066 m 0,053 mol) y bromuro de ciclopentilo (2,8 ml, 0,026 mol min. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extr lavaron con solución hipersalina (2 x 50 ml) y se secaron en un evaporador rotatorio y se purificaron mediante cr gradiente de 0-50%), proporcionando 1-(3-(ciclopentiloxi)
ETAPA 2. Síntesis de 1 -(3-(ciclopentiloxi)-4-metilfenil)-4-
A una solución del derivado (1H-benzo[d][1,2,3]triazoldietileterato de bromuro de magnesio (3,55 g, 0,013 m (1,44 g, 0,007 moles) y DIPEA (2,88 ml, 0,016 moles). L La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo, se DCM se lavó con HCl (1 M), agua y solución hipersalina. (Combi-flash Rf, hexano/acetato de etilo, gradiente de ciclopropilbután-1,3-diona (0,7 g, 42%).
ETAPA 3. Síntesis de 4-(2-(3-(ciclopentiloxi)-4-metilbenz
1- (3-(Ciclopentiloxi)-4-metilfenil)-4-ciclopropilbután-1,3-moles) en DMSO (10 ml) se sometió a agitación a ta dur moles) y 4-(bromometil)bencenosulfonamida (0,63 g, 0,0 50°C durante 5 min. Tras completarse la reacción, la me Se lavó la capa orgánica con cloruro amónico saturado y cromatografía flash (Combi-flash Rf, hexano/acetato (ciclopentiloxi)-4-metilbenzoil)-4-ciclopropil-3-oxobutil)-be
ETAPA 4. 2-(3-(3-(ciclopentiloxi)-4-metilfenil)-5-carboxilato de etilo.
Una mezcla que contenía 4-(2-(3-(ciclopentiloxi)-4-metilb 0,0017 moles), ácido p-toluenosulfónico (0,16 g, 0,0009 calentó a 90°C durante 1 h. Se añadió 2-hidraziniltiazolcalentó hasta completarse. La mezcla de reacción se hipersalina. Las capas orgánicas se secaron con sulfat purificó mediante cromatografía flash (Combi-flash Rf, h 2- (3-(3-(ciclopentiloxi)-4-metilfenil)-5-(ciclopropilmetil)-4 en forma de una mezcla de regioisómeros (0,99 g, 93%).
ETAPA 5. Ácido 2-(3-(3-(ciclopentiloxi)-4-metilfenil)-5-carboxílico 467
na
DMF anhidro y se añadió carbonato potásico (7,35 g, la reacción se sometió a radiación a 140°C durante 40 n acetato de etilo (3 x 40 ml). Las capas orgánicas se ulfato de magnesio anhidro. Se eliminaron los solventes ografía flash (Combi-flash Rf, hexano/acetato de etilo, tilfenil)etán-1-ona (1,20 g, 83%).
ropilbután-1,3-diona
(1,20 g, 0,0055 moles) en DCM (30 ml) se añadió seguido de 1-(3-(ciclopentiloxi)-4-metilfenil)etán-1-ona cla de reacción se sometió a agitación a ta durante 2 h. ctivó con HCl (1 M) y se extrajo con DCM. La capa de ducto en bruto se purificó mediante cromatografía flash %), proporcionando 1-(3-(ciclopentiloxi)-4-metilfenil)-4-
ciclopropil-3-oxobutil)-bencenosulfonamida.
(0,7 g, 0,0023 moles) y carbonato de cesio (0,9 g, 0,0028 5 minutos; a continuación, se añadió KI (0,42 g, 0,0025 oles). La mezcla de reacción se sometió a agitación a se vertió en HCl (1 M) y se extrajo con acetato de etilo. ón hipersalina. El producto en bruto se purificó mediante etilo, gradiente de 0-50%), proporcionando 4-(2-(3-osulfonamida (0,82 g, 76%).
ropilmetil)-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-
il)-4-ciclopropil-3-oxobutil)benceno-sulfonamida (082 g, s), pirrolidina (71 pl, 0,0009 moles) y etanol (7 ml) se oxilato de etilo (0,41 g, 0,0022 moles) y la reacción se con acetato de etilo y se lavó con agua y solución magnesio y se concentraron. El producto en bruto se /acetato de etilo, gradiente de 0-80%), proporcionando lfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo
ropilmetil)-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-Se disolvió 2-(3-(3-(cidopentiloxi)-4-metilfenil)-5-( carboxilato de etilo ( 11 0 mg, 0,18 mmoles) en THF/Me reacción se sometió a agitación a temperatura ambie mediante la adición de ácido clorhídrico (1,2 M), se dilu secó con sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánic en una mezcla de DMSO y MEOH, y se purificó mediant 55% a 90% CH3CN durante 4 min, TFA al 0,1%), propo (c^-DMSO) 58,07 (s, 1H), 7,53 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,12-7 (s, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 2,93 (m, 2H), 1,87 (s, 2H); EM (ES) 593,4 (M+H)+ CL-EM RT=0,81 min.
Ejemplo 121
ácido 2-(5-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluoro-3-((tetrahydrofu 1-il)tiazol-4-carboxílico 469
propilmetil)-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-ml : 2 ml) y se añadió LiOH (5 M, 500 ^l). La mezcla de urante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó n acetato de etilo (15 ml), se lavó con agua (10 ml) y se concentró utilizando un evaporador rotatorio y se disolvió LC (Phenomenex Gemini C18, H2O/CH3CN gradiente de ando el compuesto del título 467 (35 mg, 33%). RMN 1H , 5H), 6,95 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,63 1,40-1,29 (m, 8 H), 0,91 (m, 1H), 0,11 (m, 2H), 0,014 (m,
-il)metoxi)fenil)-4-(3-fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-
Figure imgf000090_0001
Mediante la utilización de procedimientos análogos compuesto del título y se purificó mediante HPLC: il)metoxi)fenil)-4-(3-fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1H), 7.44 (m, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.05-6.82 (m, 5H), 3.9 1.38 (m, 1H), 0.90 (m,1H), 0.013 (m, 2H) 0.010 (m, 2H); Ejemplo 122
Ácido 2-(5-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluoro-3-((tetrahydrofu 1-il)tiazol-4-carboxílico 470
indicados para la preparación de 467, se preparó el 2-(5-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluoro-3-((tetrahydrofurán-2-zol-4-carboxílico 469; r Mn 1H (c^ -Dm SO) 5 8.07 (s, 2H), 3.87-3.43 (m, 6 H), 2.93 (m, 2H), 1.75-159 (m, 3H), (ES) 630.9 (M+H)+ CL-EM RT=1,10 min.
-il)metoxi)fenil)-4-(3-fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-
Figure imgf000090_0002
Mediante la utilización de procedimientos análogos compuesto del título y se purificó mediante HPLC: il)metoxi)fenil)-4-(3-fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1H), 7,44 (m, 1H), 7,35 (s, 2H), 7,04-7,01 (m, 1H), 6,95 4H), 3,40-3,35 (m, 2H), 3,20(m, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,4 ( 0,010 (m, 2H); EM (ES) 552,9 (M+H)+ CL-EM RT=1,12
Ejemplo 123
Ácido 2-(3-(3-ciclopropoxi-4-fluorofenil)-5-(ciclopr carboxílico 471
indicados para la preparación de 467, se preparó el 2-(5-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluoro-3-((tetrahydrofurán-3-zol-4-carboxílico 470. r Mn 1H (c^ -Dm SO) 5 8,07 (s, (m, 3H), 6,84-6,82 (m, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,52-3,50 (m, ), 1,77(m, 1H), 1,39 (m, 1H), 0,91 (m,1H), 0,013 (m, 2H)
etil)-4-(3-fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-
Figure imgf000091_0001
Mediante la utilización de procedimientos análogos compuesto del título y se purificó mediante HPLC: ác fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxíli (s, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,05-6,85 (m, 5H), 3,92 (s, 2H), 3, 2H); EM (ES) 586,9 (M+H)+ CL-EM RT=1,12 min.
Ejemplo 124
Ácido 2-(5-ddopropilmetil)-3-(6-fluoro-4'-metil-[1,1'-bif carboxílico 472.
indicados para la preparación de 467, se preparó el -(3-(3-ciclopropoxi-4-fluorofenil)-5-(ciclopropilmetil)-4-(3-1. RMN 1H (c^-DMSO) 58,07 (s, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,37 , 1H), 2,93 (m, 2H), 0,91 (m,1H), 0,013 (m, 2H) 0,010 (m,
-il)-4-(2-fluoro-4-sulfamoilbendl)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-
Figure imgf000091_0002
ETAPA 1: 1-(6-fluoro-4'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)etán-1-on
En un vial para microondas de 20 ml, se añadió metilfenilborónico (0,75 g, 0,0055 moles), ca butilfosfinoferrocén)dicloropaladio (II) (150 mg, 5% mol durante 5 min. The vial se irradicó a 150°C durante 15 vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lav sulfato de magnesio. El producto en bruto se purificó de etilo, gradiente de 0-20%), proporcionando 1-(6-fluor
Mediante la utilización de procedimientos análogos a l compuesto del título a partir de 1-(6-fluoro-4'-metil-[1,1'-4'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-(2-fluoro-4-sulfamoilbencil)-1 8,31 (s, 1H), 7,59-7,35 (m, 11H), 7,17 (m, 1H), 4,13 (s, 0,021 (m, 2H); EM (ES) 621,4 (M+H)+ CL-EM RT=0,79
Ejemplo 125
Ácido 2-(5-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluoro-3-((5-(trifluoro pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 473
o-4-fluro-acetofenona (1 g, 0,0046 moles), ácido 4-to potásico (1,27 g, 0,009 moles), bis-(di-t-MSO (12 ml) y agua (4 ml) y el vial se purgó con argón Tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se apa orgánica con solución hipersalina y se secaron con nte cromatografía flash (Combi-flash Rf, hexano/acetato etil-[1,1'-bifenil]-3-il)etán-1-ona (1 g, 90%).
ilizados para preparar 467, etapas 2 a 5, se preparó el l]-3-il)etán-1-ona: ácido 2-(5-(ciclopropilmetil)-3-(6-fluorozol-1-il)tiazol-4-carboxílico 472; Rm N 1H (c^ -Dm SO) 5 3,02 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,15 (m, 1H), 0,033 (m, 2H)
)furán-2-il)metoxi)fenil)-4-(3-fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-
Figure imgf000092_0001
ETAPA 1: 1-(4-fluoro-3-((5-(trifluorometil)furán-2-il)metox Una solución de diazocarboxilato de di-f-butilo (480 m trifenilfosfina (553 mg, 2 mmoles). Se añadierion secu mmoles) y 3-hidroxi-4-fluoroacetofenona (250 mg, 1,6 m sometió a agitación durante 30 min, se concentró en un e (Combi-flash Rf, hexano/acetato de etilo, gradiente de 0-il)metoxi)fenil)etán-1-ona (0,66 g, 95%).
Mediante la utilización de procedimientos análogos a lo compuesto del título 473 a partir de 1-(4-fluoro-3-((5-(tri (M+H)+ CL-EM RT=1,20 min.
Ejemplo 126
Ácido 2-(3-(3-(ciclopentiloxi)fenil)-5-(ciclopropilmetil)-4-(4 il)etán-1-ona.
mmoles) en THF (11 ml) se enfrió a 0°C y se añadió almente (5-(trifluorometil)furán-2-il)metanol (350 mg, 2 s) y se retiró el enfriamiento. La mezcla de reacción se rador rotatorio y se purificó mediante cromatografía flash , proporcionando 1-(4-fluoro-3-((5-(trifluorometil)furán-2-
dicados para preparar 467, etapas 2 a 5, se preparó el ometil)furán-2-il)metoxi)fenil)etán-1-ona; EM (ES) 694.9
amoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 477
Figure imgf000092_0002
Mediante la utilización de procedimientos análogos a compuesto del título y se purificó mediante HPLC sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 477.
7,31(m, 4H), 7,02-7,07(m, 2H), 6 ,8 8 (dd, J=1,76, 1,8 Hz, 1,79(m, 9H), 1,12-1,16(m, 1H), 0,43(d, J=8 Hz, 2H), 0,21(
Ejemplo 127
Ácido 2-(3-(3-(benciloxi)-4-fluorolfenil)-5-(ciclopropilmetil indicados para la preparación de 467, se preparó el ido 2-(3-(3-(ciclopentiloxi)fenil)-5-(ciclopropilmetil)-4-(4-1H (CDCls) 5 8,10(s, 1H(, 7,84(d, J=8,4 Hz, 2H), 7,23-4,97(s, 2H), 4,11(s, 2H), 3,15(d, J=6,64 Hz, 2H), 1,58-5,4 Hz, 2H), EM (ES) 579 (M+H)+CL-EM RT 1,15 min.
-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 480
Figure imgf000093_0001
Mediante la utilización de procedimientos análogos a compuesto del título y se purificó mediante HPLC: á sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 480.
7.38(m, 8 H), 7.15(d, J= 7.4 Hz, 1H) 7.08(d, J= 8 Hz, 2H), 1.11-1.15(m, 1H), 0.42(d, J=7 Hz, 2H), 0.21(d, J=5.24 H
Ejemplo 128
Ácido 2-(5-(ciclopropilmetil)-4-(4-sulfamoilbencil)-3-(3-(4 481
indicados para la preparación de 467, se preparó el 2-(3-(3-(benciloxi)-4-fluorofenil)-5-(ciclopropilmetil)-4-(4-1H (CDCh) 5 8.11(s, 1H), 7.84(d, J= 8 Hz, 2H), 7.24-(s, 2H), 4.95(s, 3H), 4.02(s, 2H), 3.16(d, J=6.7 Hz, 2H), ; EM (ES) 619 (M+H)+ CL-EM RT=1,28 min.
orometil)fenoxi)-fenil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000093_0002
Mediante la utilización de procedimientos análogos a compuesto del título y se purificó mediante HPL (trifluorometil)fenoxi)-fenil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carbox 7,6(d, J= 8 Hz, 2H), 7,21-7,40(m, 5H), 7,01-7,06(m, 3H), 1H) 0,42(d, J= 8 , Hz, 2H), 0,21 (d, J=5 Hz, 2H), EM (ES)
Ejemplo 129
Ácido 2-(5-ciclopropilmetil)-3-(3-fenoxifenil)-4-(4-sulfamo indicados para la preparación de 467, se preparó el ido 2-(5-(ciclopropilmetil)-4-(4-sulfamoilbencil)-3-(3-(4-481 RMN 1H (CDCls) 58,11(s, 1H), 7,8(d, J= 8 Hz, 2 H), (s, 2H), 4,08(s, 2H), 3,16(d, J= 6 Hz, 2H), 1,09-1,15(m, (M+H)+ CL-EM RT=1,38 min.
cil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 503
Figure imgf000094_0001
Mediante la utilización de procedimientos análogos compuesto del título y se purificó mediante HPLC: ácid 1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 503; RMN 1H (MeOD 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,15-7,10 (m, 2H), 7,02-6,97 ( 6 , 8 Hz, 2H), 1,12-1,06 (m, 1H), 0,39-0,33 (m, 2H), 0, RT=1,00 min.
Ejemplo 130
Ácido 2-(5-ciclopropilmetil)-3-(3-isopropoxifenil)-4-(4-sul s indicados para la preparación de 467, se preparó el (5-(ciclopropilmetil)-3-(3-fenoxifenil)-4-(4-sulfamoilbencil)-8,19 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38-7,31 (m, 4H), ), 7,00 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,22 (d, J = dt, J = 6,0, 5,2 Hz, 2H); EM (ES) 587,7 (M+H)+; CL-EM
ilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 504
Figure imgf000094_0002
Mediante la utilización de procedimientos análogos compuesto del título y se purificó mediante H sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 504
Ejemplo 131
Ácido 2-(5-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluoro-3-((4-fluo carboxílico 527
s indicados para la preparación de 467, se preparó el ácido 2-(5-(ciclopropilmetil)-3-(3-isopropoxifenil)-4-(4-ES) 552,6 (M+H)+ CL-EM RT=0,98 min.
ncil)oxi)fenil)-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-
Figure imgf000094_0003
Mediante la utilización de procedimientos análogos compuesto del título y se purificó mediante HPLC: ácid 4-(4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 7,40 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,17 6,83 Hz, 2H), 1,12 (m, 1H), 0,38 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 0,2 min.
s indicados para la preparación de 467, se preparó el 5-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluoro-3-((4-fluorobencil)oxi)fenil)-RMN 1H (MeOD) 58,21 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 1H), 7,107 (m, 3H), 4,96 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,25 (d, J = J = 5,1 Hz, 2H); EM (ES) 636,9 (M+H)+; CL-EM RT=1,12 Ejemplo 132
ácido 2-(5-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluoro-3-((3-fluoroben 4-carboxílico 528
)fenil)-4-(3-fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-pirazoM-il)tiazol-
Figure imgf000095_0001
Mediante la utilización de procedimientos análogos compuesto del título y se purificó mediante HPLC: ácid 4-(3-fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-car Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,16 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 0,39 (d, J = 7,8 Hz), 0,23 (d, J = 4,6 Hz); EM (E
Ejemplo 133
4-((3-(ciclopropilmetil)-5-(3',5-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-1 il)metil)bencenosulfonamida 525
indicados para la preparación de 467, se preparó el -(ciclopropilmetil)-3-(4-fluoro-3-((3-fluorobencil)oxi)fenil)-co 528; RMN 1H (MeOD) 58,19 (s, 1H), 7,77 (t, J = 7,7 H), 5,08 (s, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,25 (d, J = 6,5 Hz), 1,11 5,0 (M+H)+; CL-EM RT=1,19 min.
oxo-13-metil)-13-oxidanyl)tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-
Figure imgf000095_0002
Mediante la utilización de procedimientos análogos compuesto del título y se purificó mediante HPLC: 4-(( 13-metil)-13-oxidanil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)metil)ben (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,24 (m, 4H) 7,06 (m, (m, 2H), 0,22 (d, J = 5,8 Hz, 2H); EM (ES) 607,0 (M+H)+
Ejemplo 134
Ácido 2-(5-(ciclopropilmetil)-3-(3-(4-fluorofenoxi)fenil)-4indicados para la preparación de 482, se preparó el lopropilmetil)-5-(3',5-difluoro-[1,1-bifenil]-3-il)-1-(4-((oxosulfonamida 525 RMN 1H (CDCh) 5 7,96 (s, 1H), 7,84 3,93 (s, 2H) 2,53 (d, J = 6 , 8 Hz, 2H), 1,05 (m, 1H), 0,55 EM RT=0,95 min.
lfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 507.
Figure imgf000095_0003
Etapa 1: 1-(3-(4-fluorofenoxi)fenil)etán-1-ona: Una mezcla de 1-(3-hidroxifenil)etán-1-ona (1,0 g, 7,34 Cu(OAc) 2 (2,67 g, 14,7 mmoles) y piridina (1,18 ml, 14, temperatura ambiente durante 48 h; a continuación, se secó sobre MgSO4. La reacción se purificó mediante c gradiente 0-40%), proporcionando el compuesto del tít 1,2 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 3H).
Etapa 2: Mediante la utilización de procedimientos análo compuesto del título se preparó a partir de 1-(3-(4-fluoro (5-(ciclopropilmetil)-3-(3-(4-fluorofenoxi)fenil)-4-(4-sulfa (MeOD) 5 (ppm) 8,14 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7 2H), 7,01-6,96 (m, 4H), 6,84 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 3,92 (s, 8,4, 6,0, 4,4 Hz, 2H), 0,13 (dd, J = 10,0, 4,4 Hz, 2H); EM
Ejemplo 135
Ácido 2-(5-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluoro-3-fenoxifenil)-4-( les), ácido (4-fluorofenil)borónico (2,06 g, 14,7 mmoles), oles) en diclorometano (20 ml) se sometió a agitación a tivó con agua (25 ml), se extrajo con diclorometano y se tografía flash (Combi-flash Rf, hexano/acetato de etilo, ,56 g, 30%). RMN 1H (CDCh) 5 (ppm) 7,67 (dt, J = 7,6, 7,67 (dq, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 7,08-6,97 (m, 4H), 2,58 (s,
a los descritos en la preparación de 467, etapas 2 a 5, el xi)fenil)etán-1-ona y se purificó mediante HPLC: ácido 2-ncil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 507. RMN 1H t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,10-7,04 (m, ,46 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,00-0,90 (m, 1H), 0,44 (ddd, J = ) 605.2 (M+H)+; CL-EM RT=1,20 min.
famoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 508
Figure imgf000096_0001
Mediante la utilización de procedimientos análogos compuesto del título y se purificó mediante HPLC sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 508; 4H), 7,23 (s, 2H), 7,25 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8 6 , 8 Hz, 2H), 0,87-0,80 (m, 1H), 0,30 (ddd, J = 10,0, 6,0, (M+H)+; CL-EM RT=1,18 min.
Ejemplo 136
Ácido 2-(5-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluoro-3-(3-fluorofen carboxílico 509
indicados para la preparación de 507, se preparó el ido 2-(5-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluoro-3-fenoxifenil)-4-(4-1H (d^DMSO) 57,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42-7,33 (m, , 2H), 6,90 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,12 (d, J = Hz, 2H), 0,13 (dd, J = 10,0, 5,2 Hz, 2H); EM (ES) 605,2
nil)-4-(3-fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-
Figure imgf000096_0002
Mediante la utilización de procedimientos análogos compuesto del título y se purificó mediante HPLC: ácido fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxíli indicados para la preparación de 507, se preparó el -(ciclopropilmetil)-3-(4-fluoro-3-(3-fluorofenoxi)fenil)-4-(3-9; r Mn 1H (MeOD) 5 8,20 (s, 1H), 7,72 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50-7,46 (m, 1H), 7,37-7,25 (m, 3H), 6,99 (s, 1H), (dt, J = 10,0, 2,0 Hz, 1H), 6 , 6 6 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), (ddd, J = 8,0, 5,6, 4,0 Hz, 2H), 0,22 (dd, J = 10,4, 5,2 H Ejemplo 137
Ácido 2-(5-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluoro-3-(p-tolil carboxílico 510
(d, J = 16,8 Hz, 1H), 6 , 8 8 (dt, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,73 (s, 2H), 3,24 (d, J = 6 , 8 Hz, 2H), 1,13-1,05 (m, 1H), 0,44 EM (ES) 640,9 (M+H)+; CL-EM RT=1,19 min.
nil)-4-(3-fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-
Figure imgf000097_0001
Mediante la utilización de procedimientos análogos compuesto del título y se purificó mediante HPLC: ácido 4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 510 7,40 (m, 1H), 7,25 (dd, J = 10,8, 8 , 8 Hz, 1H), 7,17-7,12 ( Hz, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,22 (d, J = 6 , 8 Hz, 2H), 1,11-1, 10,4, 5,2 Hz, 2H); EM (ES) 636,9 (M+H)+; CL-EM RT=1, Ejemplo 138
Ácido 2-(5-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluoro-3-(4-fluorofen carboxílico 511
indicados para la preparación de 507, se preparó el ciclopropilmetil)-3-(4-fluoro-3-(p-toliloxi)fenil)-4-(3-fluoro-1H (MeOD) 58,19 (s, 1H), 7,70 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44­ ), 6,93 (s, 1H), 6,92 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 6 , 8 8 (d, J = 8,4 1H), 0,37 (ddd, J = 8,0, 6,0, 4,8 Hz, 2H), 0,21 (dd, J = n.
nil)-4-(3-fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-
Figure imgf000097_0002
Mediante la utilización de procedimientos análogos compuesto del título y se purificó mediante HPLC: ácido fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxíli 1H), 7,45-7,41 (m, 1H), 7,26 (dd, J = 8 ,8 , 11,0 Hz, 1H), 6,98-6,89 (m, 4H), 4,09 (s, 2H), 3,23 (d, J = 7,05 Hz, 2H) (ES) 641.0 (M+H)+; CL-EM RT=1,18 min.
Ejemplo 139
Ácido 2-(5-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluoro-3-(4-trifluoromet carboxílico 512
indicados para la preparación de 507, se preparó el (ciclopropilmetil)-3-(4-fluoro-3-(4-fluorofenoxi)fenil)-4-(3-1; RMN 1H (MeOD): 58,19 (s, 1H), 7,71 (t, J = 8 , 8 Hz, (dd, J = 2,2, 7,9 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,5, 9,0 Hz, 2H), -1,04 (m, 1H), 0,40-0,35 (m, 2H), 0,23-0,19 (m, 2H); EM
xi)-4-(3-fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-
Figure imgf000098_0001
Mediante la utilización de procedimientos análogos compuesto del título y se purificó median (trifluorometil)fenoxi)fenil)-4-(3-fluoro-4-sulfamoilbencil)-8,28 (s, 1H), 7,73 (t, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7,09 (dd, J = 8,5, 9,0 Hz, 2H), 7,03-6,96 (m, 4H), 4,16 ( (m, 2H), 0,26-0,23 (m, 2H); EM (ES) 691,0 (M+H)+; CL-Ejemplo 140
Ácido 2-(5-(ciclopropilmetil)-3-(3-(3-fluorofenoxi)fenil)-4indicados para la preparación de 507, se preparó el HPLC: ácido 2-(5-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluoro-3-(4-razol-1-il)tiazol-4-carboxílico 5 l2; RMN 1H (MeOD): 5 (dd, J = 2,1,7,6 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,5, 10,5 Hz, 1H), ), 3,27 (d, J = 6 , 8 Hz, 2H), 1,18-1,08 (m, 1H), 0,42-0,38 T=1,24 min.
lfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 526.
Figure imgf000098_0002
Mediante la utilización de procedimientos análogos compuesto del título y se purificó mediante HPLC sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 526; (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,12 (m, Hz, 2H), 0,32 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 0,12 (d, J = 4,39 Hz, 2
Ejemplo 141
Ácido 2-(5-(ciclopropilmetil)-3-(3'-fluoro-5-metil carboxílico 505
indicados para la preparación de 507, se preparó el do 2-(5-(ciclopropilmetil)-3-(3-(3-fluorofenoxi)fenil)-4-(4-1H (MeOD) 57,89 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 8,87 (m, 2H), 6,70 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,25 (d, J = 6,7 M (ES) 605,2 (M+H)+; CL-EM RT=1,21 min.
-bifenil]-3-il)-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-
Figure imgf000099_0001
[0468] Mediante la utilización de procedimientos similare a 3, se preparó 2-(3-(3-bromo-5-metilfenil)-5-(ciclopropil de etilo.
ETAPA 4. Ácido 2-(5-(ciclopropilmetil)-3-(3'-fluoro-5-met 4-carboxílico
Se cargó un matraz seco a la llama con bis(tri-ferc-butilfo solución 1 M), ácido (3-fluorofenil)borónico (23 mg, 0,162 (2 ml). La mezcla de reacción se sometió a radiación de con un evaporador rotatorio. Después de la saponifica (Phenomenex Gemini C18, gradiente de H2O/CH3CN proporcionando el compuesto del título 505 (10 mg, 21% Ejemplo 142
Ácido 2-(5-(ciclopropilmetil)-3-(4'-fluoro-5-metilcarboxílico 506
s procedimientos indicados para preparar 467, etapas 1 )-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxilato
'-bifenil]-3-M)-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-
)paladio (4.0 mg, 10 mol%), carbonato de cesio (0,5 ml, oles), regioisómero pirazol (50 mg, 0,081 mmoles) y THF oondas a 120°C durante 20 min y se eliminó el solvente y neutralización, el residuo se purificó mediante HPLC 0% a 90% de CH3CN durante 4 min, TFA al 0,1%), (ES) 603,7 (M+H)+ CL-EM RT=1,26 min.
-bifenil]-3-il)-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-
Figure imgf000099_0002
Mediante la utilización de procedimientos similares a lo del título se preparó y se purificó mediante HPLC: ácido (4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 506 Ejemplo 143
cedimientos indicados para preparar 505, el compuesto -(ciclopropilmetil)-3-(4'-fluoro-5-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-(ES) 603,4 (M+H)+ CL-EM RT=1,26 min.
Ácido 2-(5-(ciclopropilmetil)-3-(5-fluoro-3'-metoxi-[1, carboxílico 478
nil]-3-il)-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-
Figure imgf000100_0001
Mediante la utilización de procedimientos similares a los pr compuesto del título 478 y se purificó mediante HPLC; RM 7,29 (m, 7H), 7,00 (d, J=7,12 Hz, 1H), 6,91 (dd, J= 1 ), 3,87(s, 3H), 3,21(d, J=6,64 Hz, 2H) 1,17-1,25(m, 1H) 0,4 619 (M+H)+ CL-EM RT=1,32 min.
Ejemplo 144
Ácido 2-(5-(ciclopropilmetil)-3-(4',5-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-479
mientos indicados para preparar 505, se preparó el
CDCls) 58,10 (s, 1H) 7,86 (d, J=8,32 Hz, 2H,) 7,23­
88 Hz, 1H), 6,60 (t, J=3,92 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,11(s, 2H), =7,28 Hz, 2H), 0,24(d, J=5,2 Hz, 2H), EM: EM (ES)
4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1 -il)tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000100_0002
Mediante la utilización de procedimientos similares a los pr del título se preparó y se purificó mediante HPLC: ácido 2-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 479;
Ejemplo 145
mientos indicados para preparar 505, el compuesto clopropilmetil)-3-(5-fluoro-3'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-ES) 607 (M+H)+ CL-EM RT 1,35 min.
ETAPA 1: síntesis general de 2-(3-(fenilo 3 sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etil
Método A - se añadió dioxano (2 ml) y agua (0,5 (ciclopropilmetil)-4-(3-sustituido-4-sulfamoilbencil)-1H-pir fosfato potásico (0,4 mmoles, 2 eq.), S-PHOS (5% molar apropiado o trifluoroborato potásico en un vial para micro durante unos cuantos minutos; a continuación, se some durante 1 a 6 h. Tras completarse la reacción según dete sometió a agitación con secuestrante metálico durante 1 de etilo y se filtró a través una almohadilla de Celite.
mediante la utilización de la elución en gradiente (acetat
Método B - una mezcla de 2-(3-(3-bromo-4-fenilo sustitui 1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo (1 mmol), tri(terc-butilfo alilpaladio (5% molar) y DABCO (2 mmoles, 2 eq.) en diox 5 minutos. Se añadió el alquino apropiado (1,5 mmoles, temperatura ambiente durante la noche. Tras completarse y la suspensión se sometió a agitación a temperatura a etilo y se filtró a través una almohadilla de Celite. El filtrad utilizando la elución en gradiente (20-40% de acetato de transfirió a la etapa siguiente.
ETAPA 2: ácido 2-(3-(3-sustituido-4-fenilo sustituido)-5-( 1-il)tiazol-4-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó y se purificó de una
Ejemplo 146
tituido-4-sustituido)-5-(ciclopropilmetil)-4-(3-sustituido-4-
a una mezcla de 2-(3-(3-bromo-4-sustituidofenil)-5--1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo (0,2 mmoles, 1 eq.), ladaciclo SPhos G3 (2,5% molar) y ácido/éster borónico as sellado. La mezcla de reacción se burbujeó con argón a agitación a 100°C en un bloque térmico precalentado n mediante CL-EM, la mezcla de reacción se enfrió y se mezcla de reacción a continuación se diluyó con acetato oncentró el filtrado y se purificó directamente en sílice etilo 20-40% en hexanos).
-5-(sustituido)-4-(3/4-fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-pirazolio)tetrafluoroborato (10% molar), dímero de cloruro de (concentración 0,5 molar) se burbujeó con argón durante eq.) y la mezcla de reacción se sometió a agitación a reacción, se añadió secuestrante de paladio unido a sílice nte durante 1 h; seguidamente, se diluyó con acetato de concentró y el residuo se purificó directamente en sílice o en hexanos), rindiendo el compuesto deseado, que se
propilmetil)-4-(3-sustituido-4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-
ra similar a la indicada en el Ejemplo 18.
Figure imgf000101_0001
ETAPA 1: síntesis general de 2-(3-(3-sustituido-4-sustitui 1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo utilizando acop
Una mezcla de 2-(3-(3-bromo-4-sustituidofenil)-5-(ci il)tiazol-4-carboxilato de etilo (1 eq.) (0,1 g, 0,157 mmole 763004, 2,5% molar) en un vial para microondas Biotag una solución en THF de haluro de alquil/cicloalquil-cinc agitación a temperatura ambiente o a 60°C durante 0,5 con HCl 1 molar y se extrajo con acetato de etilo. Se la seguidamente se secó bajo sulfato de magnesio. El mat elución en gradiente (EA en hexanos 10-40% en 20 volú
ETAPA 2: síntesis general de ácido etil 2-(3-(3-sustit sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó y se purificó de una
Ejemplo 147
nil)-5-(ciclopropilmetil)-4-(3-sustituido-4-sulfamoilbencil)-iento de Negishi
ropilmetil)-4-(3-sustituido-4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-Phos (5% molar), CPhos Pdciclo G3 (Sigma, n° de cat. llenó nuevamente con argón; a continuación, se añadió 5 eq.) bajo argón. La mezcla de reacción se sometió a h. Tras completarla, la mezcla de reacción se desactivó capa orgánica con bicarbonato y solución hipersalina y l en bruto se purificó directamente en sílice utilizando la es de columna).
-4-fenilo sustituido)-5-(ciclopropilmetil)-4-(3-sustituido-4-
ra similar a la indicada en el Ejemplo 18.
El presente ejemplo describe la síntesis de ácido 2-(5-( carboxílico.
roxi)-3-fenil-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-
Figure imgf000102_0001
Se añadió gota a gota acetato de etilo (102 mmoles) a un durante 30 minutos, tiempo en el que se añadió el cloruro reacción alcanzase la ta. Tras completarla según detecci aq. sat. de NH4CL El producto se extrajo con acetato de etil se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo pres utilizando un gradiente orgánico (acetato de etilo 5-50 % utilizaron en la etapa siguiente sin purificación o caracteriz
ETAPA 2: síntesis de 3-oxo-3-fenil-2-(4-sulfamoilbencil)pr
Se disolvió 3-oxo-3-fenilpropanoato de etilo (150 mmoles) ml). La mezcla de reacción se sometió a agitación a ta dur (KI, 150 mmoles) y 4-(bromometil)-bencenosulfonamidas a ta durante 1 h. Tras completarla según detección media exceso de acetato de etilo y se filtró a través de Celite. E solución hipersalina, se secó sobre Na2SO4, se filtró y directamente en sílice utilizando un gradiente orgánico (ac
ETAPA 3: 2-(5-hidroxi-3-fenil)-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-pir
Una solución de 3-oxo-3-fenil-2-(4-sulfamoilbencil)propano etilo, 2 HBr (7,3 mmoles) y ácido p-tolueno-sulfónico (pT sellado en el microondas durante 15 min a 160°C. Tras c reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través producto en bruto se purificó directamente en sílice utiliza 100% en 15 VC).
ETAPA 4: síntesis de ácido 2-(5-hidroxi-3-fenil)-4-(4-sulfa
A una solución de 2-(5-hidroxi-3-fenil)-4-(4-sulfamoilbenci en THF/MeOH se añadió LiOH 1,5 M (0,27 mmoles). La Tras completarla según detección mediante CL-EM, se eli DMSO y se purificó directamente mediante fase inversa p 100% modificado con TFA al 0,1% en agua modificada c y liofilizaron directamente durante la noche, rindiendo uno
Ejemplo 148
El presente ejemplo describe la síntesis de ácido 2-(5-( carboxílico.
olución bajo enfriamiento de litio; se sometió a agitación nzoilo apropiado (56,6 mmoles); dejando después que la mediante CL-EM, la reacción se desactivó con solución la capa orgánica se lavó con agua y solución hipersalina; reducida. El residuo se purificó directamente en sílice hexanos en 12 VC). Los aceites amarillos resultantes se ión adicional.
noato
arbonato de cesio (Cs2CO3 , 226 mmoles) en DMSO (50 10 minutos, tiempo en el que se añadió yoduro potásico 5 mmoles). La mezcla resultante se sometió a agitación CL-EM, la mezcla de reacción se diluyó con un amplio trado se lavó con HCl 1 M, solución aq. sat. de NH4Ó y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó to de etilo 20-40% en hexanos en 16 VC).
l-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo
de etilo (6,7 mmoles), 2-hidraziniltiazol-4-carboxilato de H, 20 mmoles) en dioxano se calentó en un recipiente pletarla según detección mediante CL-EM, la mezcla de Celite. Se eliminó el solvente bajo presión reducida y el o la elución en gradiente (acetato de etilo en hexanos 0 -
ilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico (19)
H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo (0,07 mmoles) cla de reacción se sometió a agitación a ta durante 1 h. ó el solvente con aire forzado. El residuo se introdujo en arativa utilizando la elución en gradiente (acetonitrilo 4-TFA al 0,1%). Las fracciones de producto se congelaron olvos blanquecinos.
roxi)-3-fenil-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-
Figure imgf000103_0001
ETAPA 1: síntesis de 4-((5-amino-1-sustituido-3-fenil-1H-p Una solución de 2-hidrazinil-5-metiltiazol-4-carboxil fenilpropil)bencenosulfonamida (0,267 mimóles) y ácido tó durante 15 min. Los cristales tras el enfriamiento se recogi y utilizaron de esta manera en la etapa siguiente.
ETAPA 2: ácido 2-(5-amino-3-fenil-4-(4-sulfamoilbencil)-1 El compuesto del título se sintetizó y se purificó de una ma Ejemplo 149
El presente ejemplo describe la síntesis de 4-(((5-hidroxi una realización de la invención.
zol-4-il)metil)bencenosulfonamida
de etilo (0,267 mimóles), 4-(2-ciano-3-oxo-3-(0,534 mimóles) en MeOH se calentó en el microondas n mediante filtración y se lavaron con etanol y se secaron
irazol-1-il)-5-metiltiazol-4-carboxílico
ra similar a la indicada en el Ejemplo 18.
fenil-1H-pirazol-4-il)metil)amino)bencenosulfonamida en
Figure imgf000103_0002
ETAPA 1: síntesis de 3-fenil-1H-pirazol-5-ol
A una solución de 3-oxo-3-fenilpropanoato de etilo (24,7 m mmoles) a 0°C; a continuación, se sometió a agitación a t acetato de etilo, se lavó con agua, bicarbonato y solución bajo presión reducida. El producto en bruto obtenido tras siguiente.
ETAPA 2: 4-(((5-hidroxi-3-fenil-1H-pirazol-4-il)metil)amino) 3-fenil-1H-pirazol-5-ol (0,5 g, 3,12 mmoles y 4-aminobenc 6,24 ml) se sometió a agitación en un tubo sellado a 100° suspensión se sonicó durante 5 minutos y se filtró. El pre purificó directamente en fase inversa utilizando la elución 0,1% en agua modificado con TFA al 0,1%).
Ejemplo 150
El presente ejemplo describe la síntesis de ácido 2-(3-(4-clo les) en etanol (15 ml) se añadió hidrato de hidrazina (49 urante 1 h. Tras completarla, el producto se extrajo con ersalina, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró aporar el solvente se utilizó sin modificación en la etapa
ncenosulfonamida
sulfonamida (0,538 g, 3,12 mmoles) en EtOH (volumen: urante 1 h. El producto precipitó tras el enfriamiento, y la itado se lavó con etanol, se resuspendió en DMSO y se gradiente (acetonitrilo 4-100% modificado con TFA al
fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico.
Figure imgf000103_0003
ETAPA 1: síntesis de 1-(3,4-difluorofenil)-4,4,4-trifluorobut
Una solución bajo agitación de 1-(3,4-difluorofenil)etanon añadir en partes NaH (3,8 mimóles). La mezcla de reacció que se añadió 2,2,2-trifluoroacetato de etilo (3,84 mmoles completarse la reacción, se desactivó con agua; se ajustó etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y solución hiper presión reducida. El residuo se purificó directamente en 50% en hexanos en 12 VC), proporcionando un aceite am
ETAPA 2: síntesis de ácido 2-(3-(4-clorofenil)-5-(trifluorom
Una solución de 1-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluorobután-1,3-di en EtOH se sometió a reflujo durante 12 h. Se eliminó el ebullición en cloroformo y se filtró. Se concentró el filtrado 2-oxopropanoato de etilo (3,99 mmoles) y se sometió a refl sometió a reflujo durante la noche. Se concentró el solve capa orgánica con bicarbonato y solución hipersalina, se reducida. El producto en bruto que contenía la mezcla de inversa. Se recolectó el segundo pico y se hidrolizó con eliminar el solvente con aire forzado, el producto en bruto s inversa (acetonitrilo 4-100% modificado con TFA al 0,1%
Ejemplo 151
El presente ejemplo describe la síntesis de ácido 2-carboxílico y ácido 3-(3,4-difluorofenil)-1-(4-(metoxicarboni 1,3-diona
3,20 mimóles) en DMF ( 6 ml) se enfrió a 0°C antes de e sometió a agitación durante 30 minutos, momento en la mezcla de reacción se dejó que alcanzase la ta. Tras pH con HCl 1 N y el producto se extrajo con acetato de na, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo e utilizando la elución en gradiente (acetato de etilo 5-lo.
)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico
(3,99 mmoles) e hidrazín-carbotioamida (3,99 mmoles) lvente bajo presión reducida y el residuo se sometió a e introdujo en EtOH; a continuación, se añadió 3-bromodurante 1 h. Se añadió ácido sulfúrico concentrado y se y el producto se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la có sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró bajo presión oductos se purificó en una columna preparativa de fase l/AcOH a 120°C en un tubo sellado durante 1 h. Tras urificó directamente en una columna preparativa de fase agua modificado con TFA al 0,1%).
(3,4-difluorofenil)-5-(hidroximetil)-1H-pirazol-1 -il)tiazol-4-azol-2-il)-1H-pirazol-5-carboxílico.
Figure imgf000104_0001
ETAPA 1: síntesis de 4-(3,4-difluorofenil)-2,4-dioxobutano A una solución de NaOEt (144 mmoles) en etanol se aña agitación durante 5 minutos, seguido de la adición de o sometió a agitación durante 10 minutos y se formó un ppt contenía 7 ml de HCl conc. Se formó un precipitado y se aire. El producto en bruto se utilizó sin modificación en la ETAPA 2: síntesis de 3-(3,4-difluorofenil)-1H-pirazol-5-car A una solución de 4-(3,4-difluorofenil)-2,4-dioxobutanoato hidrazina (99 mmoles) y la mezcla de reacción se someti solución transparente y finalmente el producto precipitó. mediante recristalización en etanol.
ETAPA 3: síntesis de (3-(3,4-difluorofenil)-1H-pirazol-5-il) A una solución de 3-(3,4-difluorofenil)-1H-pirazol-5-carboxil de litio-aluminio (11,34 mmoles, 1,0 M en THF) lentamen agitación durante 1 h; a continuación, se desactivó con N de etilo
1-(3,4-difluorofenil)etanona (96 mmoles) y se sometió a to de dietilo (106 mmoles). La mezcla de reacción se eso. La mezcla de reacción se vertió en hielo-agua que ogió mediante filtración y se lavó con agua y se secó al pa siguiente.
ilato de etilo
etilo (90 mmoles) en etanol se añadió monohidrato de agitación a ta durante 12 h. La reacción se tornó una eliminó el solvente y se purificó el compuesto deseado
anol
de etilo (5,67 mmoles) en THF (20 ml) se añadió hidruro gota a gota a 0°C. La mezcla de reacción se sometió a aq. sat. El producto se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y solución hipersalina, s reducida. El residuo se purificó directamente en sílice utili
ETAPA 4: síntesis de 2-(3-(3,4-difluorofenil)-5-(hidroximeti Una solución de (3-(3,4-difluorofenil)-1H-pirazol-5-il)met butilo (1,047 mmoles), (1S,2S)-N1,N2-dimetilciclohexá K3 PO4 (2,093 mmoles) en dioxano se sometió a agitación la mezcla de reacción se sometió a agitación con resina lavó con acetato de etilo. Tras la concentración, el produ elución en gradiente (acetato de etilo 10-50% en hexanos) ETAPA 5: síntesis de ácido 2-(3-(3,4-difluorofenil)-5-(hidro Se desprotegió 2-(3-(3,4-difluorofenil)-5-(hidroximetil)-1H-El producto se purificó directamente en una columna prep TFA al 0,1% en agua modificada con TFA al 0,1%).
ETAPA 6 : síntesis de ácido 3-(3,4-difluorofenil)-1-(4-(meto A un vial de 5 dram se añadió 2-(3-(3,4-difluorofenil)-5-f 0,04 mmoles) y oxona (0,025 g, 0,04 mmoles). La mezcl reacción se había completado según la CL-EM. La mezcla EtOAc. La capa orgánica se secó con solución hipersalina producto se purificó directamente en una columna prepa TFA al 0,1% en agua modificada con TFA al 0,1%).
Ejemplo 152
El presente ejemplo describe la síntesis de 2-(3-([1,1'-bife 4-carboxamida 70 en una realización de la invención.
ecó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión do la elución en gradiente (EA en hexanos 50-100%).
H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxilato de terc-butilo
l (0,952 mmoles), 2-bromotiazol-4-carboxilato de terc-,2-diamina (0,190 mmoles), CuI (0,095 mmoles) y 10°C en un tubo sellado durante 12 h. Tras completarla, tiol y se filtró a través Celite y la almohadilla de Celite se en bruto se purificó directamente en sílice utilizando la roporcionando un sólido blanco.
etil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico
zol-1-il)tiazol-4-carboxilato de terc-butilo con TFA/DCM. tiva de fase inversa (acetonitrilo 4-100% modificado con
arbonil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-5-carboxílico
il-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxilato de metilo (0,014 g, e reacción se sometió a agitación a ta durante 16 h. La reacción se diluyó con agua y el producto se extrajo con Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El iva de fase inversa (acetonitrilo 4-100% modificado con
-3-il)-5-hidroxi-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1 -il)tiazol-
Figure imgf000105_0001
Una solución bajo agitación de 2-(3-([1,1'-bifenil]-3-il)-5-hid de etilo (0,019 mmoles) y MeOH (0,5 ml) a 0°C se burbuje calentó hasta 60°C durante 30 min. Tras completarla, la preparativa de fase inversa (acetonitrilo 4-100% modificad
Ejemplo 153
El presente ejemplo describe la síntesis de 4-((1-(4-pirazol-4-il)metil)bencenosulfonamida 72 en una realizació i-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxilato on gas amonio durante 1 min. La mezcla de reacción se cla de reacción se purificó directamente en una columna on TFA al 0,1% en agua modificada con TFA al 0,1%).
-tetrazol-5-il)tiazol-2-il)-3-([1,1'-bifenil]-3-il)-5-hidroxi-1H-e la invención.
Figure imgf000105_0002
ETAPA 1: síntesis de 4-((3-([1,1'-bifenil]-3-il)-1-(4-cianotia -2-il)-5-hidroxi-1H-pirazol-4-il)metil)bencenosulfonamida A una solución bajo agitación de 2-(3-([1,1'-bife carboxamida (0,344 mmoles) y diisopropiletilamina (1,03 gota a gota a 0°C. La mezcla de reacción se sometió a TFAA (0,687 mmoles) y 3 eq. de diisopropiletilamina (1, durante la noche. Tras completarla, la reacción se diluyó La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró una columna preparativa de fase inversa (acetonitrilo 4 TFA al 0,1%).
ETAPA 2: síntesis de 4-((1-(4-(1H-tetr il)metil)bencenosulfonamida
Una solución de N-((4-((3-([1,1'-bifenil]-3-il)-1-(4-cian trifluoroacetamida (0,036 mmoles), azida sódica (0,108 (0,4 ml) durante 2 h. Tras completarse, la mezcla de rea fase inversa (acetonitrilo 4-100% modificado con TFA al Ejemplo 154
El presente ejemplo describe la síntesis de ácido 2-( il)tiazol-4-carboxílico 80 en una realización de la invenci -il)-5-hidroxi-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-oles) en CH2Ch (3,4 ml) se añadió TFAA (0,687 mmoles) ión a ta durante 5 h. Se añadieron 2 eq. adicionales de mmoles) y la mezcla de reacción se sometió a agitación H2Ch, se lavó con agua, NaHCO3 y solución hipersalina. presión reducida y el residuo se purificó directamente en modificado con TFA al 0,1% en agua modificada con
5-il)tiazol-2-il)-3-([1,1'-bifenil]-3-il)-5-hidroxi-1H-pirazol-4-
ol-2-il)-5-hidroxi-1H-pirazol-4-il)metil)fenil)sulfonyl)-2,2,2-es) y NH4Cl (0,072 mmoles) se calentó a 125°C en DMF se purificó directamente en una columna preparativa de en agua modificada con TFA al 0,1%).
il-5-(piridín-3-ilamino)-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-
Figure imgf000106_0001
Una mezcla de 2-(5-yodo-3-fenil-4-(4-sulfamoilbencil)-piridín-3-amina (0,252 mmoles), XantPhos (0,168 mmol mmoles) en un vial de microondas se desgasificó con ar a 100°C durante la noche. Se eliminó el solvente con air a agitación con secuestrante de sílice-paladio a 70°C jeringa. El producto en bruto se hidrolizó según el Ejem de fase inversa (acetonitrilo 4-100% modificado con TF
Ejemplo 155
El presente ejemplo describe la síntesis de ácido 2-(3-f carboxílico 90 y ácido 2-(3-fenil-4-((piperazín-1-sulfona irazol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo (0,168 mmoles), Pd2(dba)3 (0,168 mmoles) y terc-butóxido sódico (0,370 e añadieron 2 ml de dioxano y se sometieron a agitación ado. El contenido se suspendió en DMSO y se sometió te 1 h; a continuación, se filtró a través de un filtro de y se purificó directamente en una columna preparativa ,1% en agua modificada con TFA al 0,1%).
-((4-sulfamoilpiperazín-1 -il)metil)-1H-pirazol-1 -il)tiazol-4-etil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 138.
Figure imgf000107_0001
ETAPA 1: síntesis de 2-(4-formil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)ti Una solución de 3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído (2 carboxilato de terc-butilo (2,439 mmoles) en DMSO se s se extrajo con acetato de etilo, se lavó con solución aq Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El en gradiente (EA 50-100% en hexanos), proporcionando ETAPA 2: síntesis de ácido 2-(3-fenil-4-((4-sulfamoilpipe 2-(3-fenil-4-((piperazín-1-sulfonamido)metil)-1H-pirazol-1 Una mezcla de 2-(4-formil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)tiazolsulfonamida (0,633 mmoles) en metanol (2 ml) se somet La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura a (0,844 mmoles) y se sometió a agitación a ta durante 1 etilo. La capa orgánica se lavó seguidamente con agu producto se introdujo en diclorometano (1 ml) y se trató durante 1 h. Se eliminó el solvente con aire forzado y preparativa.
Ejemplo 156
El presente ejemplo describe la síntesis de 2-(3-(3,4 alquilo y 2-(3-(3,4-difluorofenil)-5-alquiloxi-1H-pirazol-1-invención.
4-carboxilato de terc-butilo
mmoles), K2CO3 (3,48 mmoles) y 2-bromotiazol-4-ió a agitación durante 3 h. Tras completarse, el producto . de NH4Cl, agua y solución hipersalina, se secó sobre uo se purificó directamente en sílice utilizando la elución ólido amarillo.
n-1-il)metil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico 90 y ácido zol-4-carboxílico 138.
rboxilato de terc-butilo (0,422 mmoles) y piperazín-1-agitación a 90°C durante 15 minutos en un tubo sellado. te; a continuación, se trató con cianoborohidruro sódico ional. La mezcla de productos se extrajo con acetato de olución hipersalina. Tras la eliminación del solvente, el FA (0,5 ml); a continuación, se sometió a agitación a ta ducto en bruto seguidamente se purificó en una HPLC
orofenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxilato de zol-4-carboxilato de alquilo en una realización de la
Figure imgf000107_0002
A una solución bajo agitación de ácido 2-(3-(3,4-difl mmoles) en DMA (0,8 ml) se añadió etilcarbonato de 1-c de reacción se sometió a agitación a ta durante 2 h. T seguidamente se purificó en una HPLC preparativa.
Ejemplo 157
El presente ejemplo describe la síntesis de ácido e]pirimidín-6 -carboxílico 116 en una realización de la inv fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico (0,155 tilo (0,155 mmoles) y K2CO3 (0,309 mmoles). La mezcla completarla, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado
4-difluorofenil)-5-oxo-4,5-dihydropirazolo[1,5-a]tieno[3,2-n
Figure imgf000108_0001
ETAPA 1: síntesis de 4-metil-2-hidraziniltiofén-3,4-dicarb
A una solución de 2-aminotioféne-3,4-dicarboxilato de 4-añadió nitrito sódico (1,609 g, 23,32 mmoles, 1,1 eq.) en sometió a agitación durante 30 min; a continuación, se mmoles, 4 eq.) en 15 ml de HCl conc. y se sometió a agita cuidadosamente con solución de NaOH al 40% tras el e separó mediante filtración y el filtrado se extrajo con acet y se secó sobre sulfato sódico. El producto en bruto se 220 G Gold, eluyendo con acetato de etilo al 20-100% en concentró, obteniendo un sólido amarillo pálido (1,36 g c
ETAPA 2: síntesis de 2-(3,4-difluorofenil)-5-oxo-4, metilo 115
Una mezcla mezclada a fondo de 4-metil-2-hidraziniltiofé 3-(3,4-difluorofenil)-3-oxopropanonitrilo (0,222 g, 1,228 estado puro a 130°C durante 1,5 h. El líquido fundido se t bruto se purificó en un sistema flash utilizando una colu en 12 volúmenes de columna. Se agrupó la fracción pu sólido blanco.
ETAPA 3: síntesis de ácido 2-(3,4-difluorofenil)-5-oxo-4,5
Una solución de 2-(3,4-difluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidropira 0,277 mmoles, 1 eq.) en una mezcla de THF/MeOH (3/1 eq.); a continuación, se sometió a agitación a la tempera con aire forzado; a continuación, el residuo se acidificó c se purificó en una HPLC preparativa.
Ejemplo 158
El presente ejemplo describe la síntesis de ácido
carboxílico y ácido 2-(3-fenil-4-(4-sulfamoilbenzamido)-1 to de 3-etilo.
o (4,86 g, 21,20 mimóles, 1 eq.) en HCl conc. (30 ml) se l de agua gota a gota a 0°C. La mezcla de reacción se dió una solución de cloruro de estaño (II) (16,08 g, 85 durante 15 minutos. La mezcla de reacción se neutralizó miento en un baño de hielo. La sal sólida de estaño se e etilo. Se lavó la capa orgánica con solución hipersalina có en un sistema flash utilizando una columna de sílice anos. Se agrupó el primer pico con masa M+H=245 y se n rendimiento de 26%).
idropirazolo[1,5-a]tieno[3,2-e]pirimidín-6-carboxilato de
4-dicarboxilato de 3-etilo (0,3 g, 1,228 mmoles, 1 eq.) y les, 1 eq.) en un vial abierto se sometió a agitación en un sólido, que se trituró en DCM/MeOH. El producto en de 24 g de sílice, eluyendo con metanol 1-10% en DCM se concentró, obteniendo 0,49 g (rendimiento=84%) de
idropirazolo[1,5-a]tieno[3,2-e]pirimidín-6-carboxílico 116
[1,5-a]tieno[3,2-e]pirimidín-6-carboxilato de metilo (0,1 g, trató con una solución 1,5 molar de LiOH en agua (4-5 ambiente durante 1 h. El exceso de solvente se eliminó Cl 1 molar. El producto en bruto se introdujo en DMSO y
fenil-4-((4-sulfamoilbencil)amino)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-azol-1-il)tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000109_0001
ETAPA 1: síntesis de 2-(4-amino-3-fenil-1H-pirazol-1-il)ti
Una solución de 3-fenil-1H-pirazol-4-amina (0,25 g, 1,5 carboxilato de terc-butilo (0,47 g, 1,73 mimóles) en D completarla, la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó co orgánica con cloruro amónico y solución hipersalina, s reducida. El residuo se purificó directamente en gel de sí que contenía 1% de TEA en hexanos en 15 VC), proporci
ETAPA 2 - Método A. Síntesis de ácido 2-(3-fenil-4-((4-s
A una solución bajo agitación de 2-(4-amino-3-fenil-1 mmoles) y 4-formilbencenosulfonamida (0,09 g, 0,49 m ácido acético. La mezcla de reacción se sometió a agitac de reacción se enfrió hasta la ta; a continuación, se a sometió a agitación a ta durante 15 minutos adicionales. cromatografía preparativa de fase inversa sin reacción modificado con TFA al 0,1% en agua modificada con TF se purificó finalmente en una HPLC.
ETAPA 2 - Método B. Síntesis de ácido 2-(3-fenil-4-((4-s
Una solución de ácido 4-sulfamoilbenzoico (0,09 g, 0,44 a agitación a ta durante 15 minutos, momento en que s de terc-butilo (0,1 g, 0,29 mmoles) y base de Hunig (0 agitación a 60°C durante 4 h. Tras completarla, la mezc lavó la capa orgánica con agua, bicarbonato y solución hi presión reducida. El residuo se purificó directamente e etilo 20-100% en hexanos en 15 VC). Se recogió la pri TFA/DCM, se secó utilizando aire forzado y, a continuac HPLC.
Ejemplo 159
El presente ejemplo describe la síntesis de 4-((3 il)metil)bencenosulfonamida in una realización de la inve l-4-carboxilato de tec-butilo
imóles), K2CO3 (0,33 g, 2,36 mimóles) y 2-bromotiazol-4-se sometió a agitación durante 24 h a 120°C. Tras etato de etilo y se filtró a través de Celite. Se lavó la capa có sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión utilizando la elución en gradiente (acetato de etilo 5-80% ndo el compuesto deseado en forma de un sólido amarillo.
moilbencil)aimino)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico
azol-1-il)tiazol-4-carboxilato de terc-butilo (0,13 g, 0,38 s) en MeOH (3 ml) se añadieron unas cuantas gotas de a 80°C durante 30 minutos en un tubo sellado. La mezcla cianoborohidruro sódico (0,048 g, 0,759 mmoles) y se mezcla de reacción en bruto se purificó directamente en l, utilizando la elución en gradiente (acetonitrilo 4-100% l 0,1%). El producto puro se desprotegió con TFA/DCM y
moilbenzamido)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico
oles) y HATU (0,22 g, 0,58 mmoles) en DMF se sometió adió 2-(4-amino-3-fenil-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxilato ml, 0,58 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a e reacción se enfrió y se extrajo con acetato de etilo. Se alina, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo l de sílice utilizando un gradiente de elución (acetato de fracción y se secó. Se desprotegió el producto puro con se introdujo en DMSO y finalmente se purificó mediante
il-1-(4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-n
Figure imgf000110_0001
ETAPA 1: síntesis de 4-((1-(4-formiltiazol-2-il)-3-fenil-1H-A una solución bajo agitación de 4-((1-(4-(hidroximeti (0,36 g, 0,84 mmoles) en CHCh (10 ml) se añadió dióxido se sometió a agitación a ta durante 12 h. Tras completarl presión reducida, proporcionando el compuesto del título purificación.
ETAPA 2: síntesis de 4-((3-fenil-1-(4-(2,2,2-trifluoro-1-hid A una solución bajo agitación de 4-((1-(4-formiltiazol-2 0,35 mmoles) en t Hf (2 ml) se añadió (trifluorometil)trim 0,18 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se sometió a extrajo con acetato de etilo, se lavó con HCl 1 molar y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó dir Ejemplo 160
El presente ejemplo describe la síntesis de ácido 2-(5-(ox carboxílico.
zol-4-il)metil)bencenosulfonamida
azol-2-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-il)metil)bencenosulfonamida manganeso (0,37 g, 4,2 mmoles). La mezcla de reacción la solución se filtró a través de Celite y se concentró bajo l producto en bruto se introdujo en la etapa siguiente sin
ietil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)metil)bencenosulfonamida
3-fenil-1H-pirazol-4-il)metil)bencenosulfonamida (0,15 g, ilano (0,16 ml, 1,060 mmoles) seguido de TBAF (0,18 ml, itación a ta durante 4 h. Tras completarla, el producto se lución hipersalina, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se tamente en HPLC de fase inversa.
n-2-il)-3-fenil-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1 -il)tiazol-4-
Figure imgf000110_0002
A una solución bajo agitación de 2-(3-fenil-4-(4-sulfamoil g, 0,2 mmoles) en una mezcla de acetato de etilo/aceton mmol) en 2 ml de agua seguido de la adición de una solu mezcla de reacción se sometió a agitación vigorosa a ta acetato de etilo, se lavó con agua y solución hipersalina, reducida. El producto en bruto se hidrolizó con LiOH en utilizar ningún modificador ácido.
Ejemplo 161
El presente ejemplo describe la síntesis de ácido 2-(5-(ox carboxílico en una realización de la invención.
cil)-5-vinil-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo (0,1 e añadió una solución de bicarbonato sódico (0,09 g, 1,0 n de oxona (0,373 g, 0,607 mmoles) en 1 ml de agua. La rante 3 días. Tras completarla, el producto se extrajo con secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión F/MeOH/agua; a continuación, se purificó en HPLC sin
n-2-il)-3-fenil-4-(4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4- A un matraz de fondo redondo se añadió 4-((3-fenil-1H-DMF (0,5 ml), seguido de NaH (3,6 mg, 0,09 mmoles). min, tiempo en que se añadió 2,4-dibromotiazol (0,02 durante 1 h. La reacción predominantemente se finalizó desactivó con agua y se extrajo con EtOAc y se lavó co y se concentró al vacío. El residuo se purificó directame 20-80% en hexanos en 12 VC), proporcionando el com
Ejemplo 162
El presente ejemplo describe la síntesis de ácido 2-(3 fluoro-4-sulfamoilbencil -1 H- irazol-1 -il tiazol-4-carboxíl ol-4-il)metil)bencenosulfonamida (0,03 g, 0,09 mimóles) y ezcla de reacción se sometió a agitación a ta durante 20 9 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 100°C material de partida visible en este tiempo. La reacción se a y solución hipersalina, se secó sobre Na2SO4 , se filtró n sílice utilizando la elución en gradiente (acetato de etilo o del título.
terc-butilcarbamoil)-4-fluorofenil)-5-(ciclopropilmetil)-4-(3-
Figure imgf000111_0001
ETAPA 1: síntesis de 2-(3-(3-(terc-butilcarbamoil)-4-fl pirazol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo
A una mezcla de 2-(3-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-(ciclopr carboxilato de etilo (100,0 mg, 0,156 mmoles), PdCh (1 DMSO (1,8 ml) se añadió CsF (26,0 mg, 0,171 mmole dejó bajo agitación durante 5 min a ta, y se añadió iso reacción se irradió a 150°C durante 25 min en un react se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Las capas o secaron con sulfato de magnesio anhidro. La capa org producto en bruto (43,0 mg) se utilizó en la etapa siguie
ETAPA 2. síntesis de ácido 2-(3-(3-(terc-butilcarbamoil)-1H-pirazol-1 -il)tiazol-4-carboxílico
Se disolvió 2-(3-(3-(terc-butilcarbamoil)-4-fluorofenil)-il)tiazol-4-carboxilato de etilo de la etapa 1 (43,0 mg, 0, ml) y se añadió 1,0 ml de NaOH acuoso 1 N. La mezcl durante 2 h. La mezcla de reacción se neutralizó media se diluyó con acetato de etilo (15 ml), se lavó con agua orgánica se concentró utilizando un evaporador rotatorio (Phenomenex Gemini C18, gradiente de H2O/CH3CN proporcionando el compuesto del título (11,0 mg, 26% (dd, J = 8 ,6 , 10,0 Hz, 1H), 7,11-7,05 (m, 2H), 4,21 (s, 0,43-0,39 (m, 2H), 0,28-0,24 (m, 2H); EM (ES) 630,1 [M
Ejemplo 163
El presente ejemplo describe la síntesis de ácido 2-(5-fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxíli enil)-5-(ciclopropilmetil)-4-(3-fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-
etil)-4-(3-fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-g, 0,0078 mmoles) y PPh3 (4,0 mg, 0,0156 mmoles) en agua (0,2 ml) sucesivamente. La mezcla de reacción se ro de tere-butilo (26,4 pl, 0,234 mmoles). La mezcla de microondas. La mezcla de reacción se vertió en agua y icas se lavaron con solución hipersalina (1 x 20 ml) y se agrupada se concentró en un evaporador rotatorio y el
rofenil)-5-(ciclopropilmetil)-4-(3-fluoro-4-sulfamoilbencil)-
lopropilmetil)-4-(3-fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-moles) en una mezcla de dioxano y MeOH (1,0 ml / 0,5 reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente a adición de solución acuosa 1,0 M de ácido clorhídrico, ml) y se secó con sulfato de magnesio anhidro. La capa residuo se disolvió en DMSO y se purificó mediante HPLc 0% a 100% de CH3CN durante 4 min, TFA al 0,1%), N 1H (MeOD) 6 : 8,21 (s, 1H), 7,79-7,69 (m, 3H), 7,19 ,28 (d, J = 6 , 8 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,18-1,10 (m, 1H), , CL-EM RT=1,048 min.
propilmetil)-3-(4-fluoro-3-(pirrolidín-1-carbonil)fenil)-4-(3-omp. C).
Figure imgf000112_0001
ETAPA 1: síntesis de 2-(5-(cidopropilmetil)-3-(4-fluoropirazol-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo
A una solución de 2-(3-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-(ciclopr carboxilato de etilo (100,0 mg, 0,156 mmoles) en CH3 0,234 mmoles), Pd(OAc)2 (3,5 mg, 0,0156 mmoles), T-mmoles) y pirrolidina (20,0 pl, 0,234 mmoles). La mezcl reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de hipersalina (1 x 20 ml) y se secaron con sulfato de mag evaporador rotatorio y el producto en bruto (31,0 mg) se
ETAPA 2: síntesis de ácido 2-(5-(ciclopro sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxílico
Se disolvió 2-(5-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluoro-3-(pirrolid il)tiazol-4-carboxilato de etilo de la etapa 1 (31,0 mg, 0, ml) y se añadió 1,0 ml de solución acuosa 1 N de NaOH ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se neutr clorhídrico, se diluyó con acetato de etilo (15 ml), se lavó La capa orgánica se concentró utilizando un evapora mediante HPLC (Phenomenex Gemini C18, gradiente d al 0,1%), proporcionando el compuesto del título (10,0 7,54 (dd, J = 2,2, 6,4 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 8 , 8 Hz, 1H), 3,30 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,19 (t, J = 2H), 2,03-1,91 (m, EM (ES) 628,0 [M H]+, CL-EM RT=0,968 min.
Ejemplo 164
El presente ejemplo describe la actividad inhibidora de de los compuestos ejemplificados de fórmula (I) como r nivel de actividad basado en IC50 de la manera siguient nM y -> 57000 nM.
T olidín-1-carbonil)fenil)-4-(3-fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-
til)-4-(3-fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-4-,0 ml) y tolueno (1,0 ml) se añadió Mo(CO)6 (6 1 , 7 mg, P (10,5 mg, 0,0156 mmoles), Cs2CO3 (76,2 mg, 0,234 reacción se calentó a 90°C durante 16 h. La mezcla de x 15 ml). Las capas orgánicas se lavaron con solución anhidro. La capa orgánica agrupada se concentró en un ó en la etapa siguiente.
til)-3-(4-fluoro-3-(pirrolidín-1-carbonil)fenil)-4-(3-fluoro-4-
arbonil)fenil)-4-(3-fluoro-4-sulfamoilbencil)-1H-pirazol-1-moles) en una mezcla de dioxano y MeOH (1,0 ml/ 0,5 ezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura mediante la adición de solución acuosa 1,0 M de ácido agua (10 ml) y se secó con sulfato de magnesio anhidro. tatorio y el residuo se disolvió en DMSO y se purificó /CH3CN de 40% a 100% de CH3CN durante 4 min, TFA %). RMN 1H (MeOD) 8 : 8,22 (s, 1H), 7,75-7,71 (m, 2H), t, J = 7,4 Hz, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,59 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 0,95-0,86 (m, 1H), 0,45-0,40 (m, 2H), 0,29-0,25 (m, 2H);
, medida mediante el ensayo indicado en el Ejemplo 1, ciones. Ver la Tabla 7. A los compuestos se asigna un < 100 nM; + 100 nM - 1000 nM; > 1000 nM - 57000
7
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Ejemplo 165
E l p re s e n te e je m p lo d e s c r ib e la in h ib ic ió n d e la p ro d u c c i e n e l E je m p lo 1 d e lo s c o m p u e s to s e je m p la re s d e fó rm u l re p re s e n ta m e d ia n te 0 a 3 s ím b o lo s d e '+ ' d e la m a n e ra s d e la c ta to , s e g ú n m e d ic ió n m e d ia n te e l e n s a y o in d ic a d o I). V e r la T a b la 8. L a a c t iv id a d d e la c ta to e n la T a b la 8 se ie n te : <1 p M ; 1 -10 p M ; 10 -57 p M y -> 57 pM .
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Ejemplo 167
El presente ejemplo evalúa la farmacocinética (FC) del c éster de etilo (compuesto 141).
El compuesto 141 es el profármaco éster de etilo del com que comprendía compuesto 42 o compuesto 141 en un PEg400 y 50% de SOLUTOL™ (al 30%) en agu compuesto 42 o 141. La formulación de dosis se somet primeros 30 minutos después de la preparación.
Se alimentaron ratones CD1 macho obtenidos de Si
administración de dosis. El primer día de las dosis, los r semanas y pesaban aproximadamente 20 a 30 g. En los la formulación que comprende compuesto 42 o 141.
Se realizaron mediciones FC a los 5 min, 15 min, 30 min, Para las recolecciones de muestra, se recogieron aproxi dorsal en cada punto temporal. Todas las muestras de sa que contenían 2 microlitros ( jl) de 1.000 IU de hepari muestras de sangre y anticoagulante se invirtieron varias y después se dejaron sobre hielo húmedo antes de la centrifugaron a 4.000 g durante 5 minutos a 4°C para obt tubos de polipropileno, se congelaron rápidamente en u plasma se analizaron utilizando un método de CL/EM/ máxima (Cmax) y la fracción de la dosis que entra en la cir a continuación en la Tabla 9.
puesto 42 al administrarlo por vía oral como profármaco
sto 42. Se preparó nuevamente una formulación de dosis olución de 10% de N-metil-2-pirrolidona (NMP), 40% de proporcionando una concentración de 1 mg/ml de a agitación a temperatura ambiente y se utilizó en los
Fu Laboratory Animal Technology Co. Ltd antes de la nes presentan edades de entre aproximadamente 7 y 9 ones se administraron por vía oral 10 ml/kg (10 mg/kg) de
h, 2 h, 4 h, 8 h, 12, h y 24 h de la administración de dosis. damente 0,03 ml de sangre desde la vena metatarsiana re se transfirieron en tubos de microcentrífuga de plástico como anticoagulante. Los tubos de recolección con las ces para la mezcla apropiada del contenido de los tubos trifugación para el plasma. Las muestras de sangre se r el plasma. Las muestras de plasma se almacenaron en nevera y se mantuvieron a -75±15°C. Las muestras de . La superficie bajo la curva (AUClast) de concentración ción sistémica (F) de los compuestos 42 y 142 se indican Tabla 9
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ELIMINADO

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Compuesto of formula (la):
    Figure imgf000267_0001
    en la que:
    Y 1, Y2, Y3 , Y4 y Y5 son, cada uno independientemente, CH o N,
    R1 se selecciona independientemente de entre halo, -C(O)R4 , -CH2OH, -C(O)NHCN, - C(O)NHSO2H, -C(S)R4, -CO2R4 , -C(O)NR5 R6, -(hidrocarbilo C1-C8), -C(O)NHOH, -C(O)OCR5R6OC(O)OR4 , -P(O)(OH)2, -B(OR13)(OR14), -SO2(OH), -C(O)NHS(O)2Me, -SO2NRSR6, -(hidrocarbil C0-C4)(heterociclo monocíclico o bicíclico que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, O y S), y -C(O)O-(hidrocarbilo C0-C4)(heterociclo monocíclico o bicíclico que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, O y S), en cada uno de los cuales R1 excepto halo, -P(O)(OH)2 y -SO2 (OH), está sustituido o no sustituido,
    R2 se selecciona independientemente de entre hidroxilo, halo, -CN, -NO2 , hidrocarbilo C1-C8 , -O(hidrocarbilo C1-C8), -(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8, -O(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8, -(hidrocarbil C0-C4)cicloalquenilo C3-C8, -O(hidrocarbil C0-C4)cicloalquenilo C3-C8, - O(hidrocarbil C0-C4)arilo C6-C12, -(hidrocarbil C0-C4)arilo C6-C12, -O(hidrocarbil C0-C4)(heterociclo monocíclico y bicíclico que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, O y S), -(hidrocarbil C0-C4)(heterociclo monocíclico y bicíclico que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, O y S), -C(O)R4 , -CO2R4 , -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R4 , -(CH2)qNR5(SO2)R4, -(CH2)qNR5C(O)R4, -(CH2)qNR7C(O)NR5R6 , -(CH2)qNR5 R6 , -(CH2)qSO2NR5R6, -(CH2)qSO2R4 , en cada uno de los cuales hidrocarbilo C1-Cs, -O(hidrocarbilo C1-C8), -(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8, -O(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8 , -(hidrocarbil C0-C4)cicloalquenilo C3-C8 , -O(hidrocarbil C0-C4)cicloalquenilo C3-C8 , -O(hidrocarbil C0-C4)arilo C6-C12, -(hidrocarbil C0-C4)arilo C6-C12, -O(hidrocarbil C0-C4)(heterociclo monocíclico y bicíclico que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, O y S), -(hidrocarbil C0-C4)(heterociclo monocíclico y bicíclico que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, O y S) está sustituido o no sustituido,
    R3 se selecciona independientemente de entre hidroxilo, halo, -CN, -NO2, -SF5 , hidrocarbilo C1-C8, -O(hidrocarbilo C1-C8), -(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8, -O(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8, -(hidrocarbil C0-C4)cicloalquenilo C3-C8, -O(hidrocarbil C0-C4)cicloalquenilo C3-C8, -O(hidrocarbil C0-C4)arilo C6-C12, -(hidrocarbil C0-C4)arilo C6-C12, -O(hidrocarbil C0-C4)(heterociclo monocíclico o bicíclico que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, O y S), -(hidrocarbil C0-C4)heterociclo monocíclico o bicíclico que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, O y S), -C(O)R4 , -CO2R4 , -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R4 , -(CH2)qNR5(SO2)R4, -(CH2)qNR5C(O)R4, -(CH2)qNR7C(O)NR5R6 , -(CH2)qNR5 R6 , -(CH2)qSO2NR5R6, -(CH2)qSO2R4 , en cada uno de los cuales hidrocarbilo C1-C8, -O(hidrocarbilo C1-C8), -(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8 , -O(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8 , -(hidrocarbil C0-C4)cicloalquenilo C3-C8 , -O(hidrocarbil C0-C4)cicloalquenilo C3-C8 , -O(hidrocarbil C0-C4)arilo C6-C12, -(hidrocarbil C0-C4)arilo C6-C12, -O(hidrocarbil C0-C4)(heterociclo monocíclico o bicíclico que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, O y S), -(hidrocarbilo C0-C4)(heterociclo monocíclico o bicíclico que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, O y S) está sustituido o no sustituido, o
    dos fracciones R3 y el grupo fenilo al que se encuentran unidos forman un grupo naftilo o su análogo heterocíclico que está sustituido opcionalmente,
    cada R4, R5, R6, R7, R8 y R9 es igual o diferente y cada uno es hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroarilo C1-C12 o heterocicloalquilo C1-C12, en cada uno de los cuales alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 , cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroarilo C1-C12 o heterocicloalquilo C1-C12 está sustituido o no sustituido,
    R10 es hidrógeno, halo, -CN, -NO2, -CO2R4, -C(O)NR5R6, -NR5(SO2)R4, -NR5C(O)R4, - NR7C(O)NR5R6, -NR5R6 , -SO2NRsR6, -SO2R4, hidrocarbilo C1-C8, -O(hidrocarbilo C1-C8), -(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8 , -O(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8 , -(hidrocarbil C0-C4)cicloalquenilo C3-C8, -O(hidrocarbil C0-C4)cicloalquenilo C3-C8, -O(hidrocarbil C0-C4)arilo C6-C12, -O(hidrocarbil C0-C4)(heterociclo monocíclico o bicíclico que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, O y S), -(hidrocarbilo C0-C4)(heterociclo monocíclico o bicíclico que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, O y S), en cada uno de los cuales R10 excepto hidrógeno, halo, -CN y -NO2 está sustituido o no sustituido,
    cada R13 y R14 es igual o diferente y cada uno es hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, en los que R13 y R14 se conectan opcionalmente entre sí formando un anillo, X 1 es un enlace, -CR8R9-, -NR5-, -CR8NR5-, -NR5CR8-, -NR5C(O)- -O-, -CO-, -SO-, -SO2- o -S-, X2 es -NR5-, -O-, -SO2- o -S-,
    m, n y q son iguales o diferentes y cada uno es 0, 1,2, 3, 4 o 5, y
    p es 1 o 2 ,
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    en el que "sustituido" significa que uno o más hidrógenos cualesquiera en el átomo o grupo indicado se sustituye con un grupo seleccionado de entre un halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo nitro, un grupo alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, un grupo (cicloalquil)alquilo con 4 a 8 átomos de carbono, un alquenilo con uno o más enlaces insaturados, y 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alquinilo con uno o más enlaces insaturados y 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi con uno o más enlaces de oxígeno y 1 a 8 átomos de carbono, un grupo ariloxi y un grupo alquiltio con uno o más enlaces tioéter y 1 a 8 átomos de carbono.
    Compuesto o sal según la reivindicación 1, en el que:
    R1 se selecciona independientemente de entre hidroxilo, halo, -CO2H, -SO2NH2, alquilo Ci-C4, alcoxi Ci-C4, haloalquilo C1-C2 sustituido opcionalmente con halo, haloalcoxi C1-C2 y -CO2(alquilo C1-C6),
    R2 se selecciona de entre F y -SO2NH2, en el que un R2 es -SO2NH2,
    R3 se selecciona independientemente de entre:
    (a) halógeno, hidroxilo y SF5,
    (b) hidrocarbilo C1-C6 en el que cualquier grupo alquileno (CH2) en la cadena hidrocarbilo se sustituye opcionalmente con NH, O o S,
    (c) -hidrocarbil C0-C2 (fenilo), -hidrocarbil C0-C2 (fenilo), -hidrocarbil C0-C2 (tiofenilo), -hidrocarbil C0-C2 (oxazolilo), -hidrocarbil C0-C2 ( tiazolilo), -hidrocarbilo C0-C2 (tetrahidrofuranilo), -hidrocarbilo C0-C2 (cicloalquilo C3-C6), -hidrocarbil C0-C2 (cicloalquilo C3-C6), -hidrocarbil C0-C2 (cicloalcanilo C3-C6), -hidrocarbil C0-C2 (cicloalquenilo C3-C6), -hidrocarbil C0-C2 (tetrahidropirenilo), -hidrocarbil C0-C2 (imidazolilo), -hidrocarbil C0-C2 (tiofenilo), en los que cualquier grupo alquileno (CH2) en la cadena hidrocarbilo C0-C2 se sustituye opcionalmente con NH, O o S,
    en los que cada (b) está no sustituido o sustituido con 1 o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, hidroxilo, ciano, amino, haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2 , en los que cada (c) está no sustituido o sustituido con 1 o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, hidroxilo, ciano, amino, alquilo C1-C4, cicloalquilo C1-C6, mono- o di-alquil C1-C4-amino, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2.
    Compuesto o sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que se cumple una o más de las condiciones siguientes:
    (a) R2 es -SO2NR5R6 y R5 y R6 son iguales o diferentes y cada uno es H o alquilo C1-C8.
    (b) n es 1 ,
    (c) R3 es independientemente halo, haloalquilo C1-C8, haloalcoxi C1-C8, alquilo C1-C8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, o fenilo sustituido o no sustituido,
    (d) m es 1 o 2 ,
    (e) X 1 es -CR8 R9-, -O- o -NH-, y
    (f) X2 es -S.
    Compuesto o sal según la reivindicación 1, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula (Ia-1)
    Figure imgf000268_0001
    en la que:
    Ra es -R4, -OR4 o -NR5R6, cada uno de los cuales está sustituido o no sustituido,
    Rb y Rc son iguales o diferentes y cada una es H o alquilo Ci-C8 sustituido o no sustituido,
    R3 se selecciona independientemente de entre hidroxilo, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, cicloalquilo C3-C6 , alcoxi C1-C8, cicloalquiloxi C3-C6, ariloxi, halo, haloalcoxi C1-C8 , haloalquilo C1-C8, haloarilo, haloariloxi, -CN, -NO2, -C(O)R4 , -CO2R4, -C(O)NR5 R6, -NR5C(O)R4, -(CH2)qNR5(SO2)R4, - (CH2)qNR5C(O)R4, -(CH2)qNR7C(O)NR5R6 , -(CH2)qNR5R6 , -(CH2)qSO2NR5R6, -(CH2)qSO2R4 , -(CH2)qarilo, -(CH2)qheteroarilo, y -(CH2)qheterocicloalquilo, en cada uno de los cuales R2 excepto hidroxilo y halo está sustituido o no sustituido,
    R3 se selecciona independientemente de entre hidroxilo, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 , cicloalquilo C3-C6 , -(hidrocarbil C1-C4)cicloalquilo C3-C6 , alcoxi C1-C8, -(alcoxi C0-C4)cicloalquilo C3-C6, -(alcoxi C0-C4)arilo, halo, haloalcoxi C1-C8 , haloalquilo C1-C8 , haloarilo, haloariloxi, -CN, -NO2 , -C(O)R4 , -CO2 R4 , -C(O)NR5 R6 , -NR5C(O)R4, -(CH2)qNR5(SO2)R4, - (CH2)qNR5C(O)R4, -(CH2)qNR7C(O)NR5R6, -(CH2)qNR5 R6, -(CH2)qSO2NR5 R6, -(CH2)qSO2R4 , -(hidrocarbil C0-C4)arilo, -(hidrocarbil C0-C4)heteroarilo, -(alcoxi C0-C4)heteroarilo, -(alcoxi C0-C4)heterocicloalquilo y -(hidrocarbil C0-C4)heterocicloalquilo, en cada uno de los cuales R3 excepto hidroxilo y halo está sustituido o no sustituido, o
    dos fracciones R3 y el grupo fenilo al que se encuentran unidas forman un grupo naftilo que está sustituido opcionalmente,
    cada R4 , R5 , R6, R7, R8 y R9 es igual o diferente y cada uno es hidrógeno, alquilo C1-C8 o cicloalquilo C3-C6 , en cada uno de los cuales alquilo C1-C8 y cicloalquilo C3-C6 está sustituido o no sustituido,
    R10 es hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 , cicloalquilo C3-C6 , cicloalquilalquilo C3-C6 , hidroxialquilo, alcoxi C1-C8, halo, haloalquilo C1-C8 , heteroarilalquilo, - CN, -CO2R4 , -NR5 R6 o -SO2R4, en cada uno de los cuales R10 excepto hidrógeno y halo está sustituido o no sustituido,
    X 1 es un enlace, -CR8 R9-, -NR5-, -O-, -S(O)- o -S(O)2-, o -S-, en cada uno de los cuales R8 y R9 está sustituido o no sustituido,
    n es un número entero entre 0 y 4, y
    m y q son iguales o diferentes y cada uno es 0 o un número entero entre 1 y 5,
    o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    Compuesto o sal según la reivindicación 4, en el que:
    Ra es R4 , -OR4, o -NR5R6 ,
    R3 es uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, hidroxilo, -CN, -NO2 , amino, -C(O)R4 , -CO2R4, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R4, alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2 , haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2 , cada R4, R5 y R6 es igual o diferente y cada uno es hidrógeno o alquilo C1-C2 ; y R10 es hidrógeno, halo, -CN, alquilo C1-C4 , hidroxilalquilo C1-C4 , alcoxi C1-C4, alquenilo C2-C4 , (cicloalquil C3-C6)alquilo C0-C2, haloalquilo C1-C2 , haloalcoxi C1-C2, -CO2R4, -NR5R6 o - SO2R4 , y
    R3 se selecciona de entre alquinilo C2-C6, -(alquil C0-C2)cicloalquilo C3-C6, -(alquenil C2-C4)cicloalquilo C3-C6 , -(alquinil C2-C4)cicloalquilo C3-C6, -(alcoxi C0-C2)cicloalquilo C3-C6 , dihidropiranilo, -(alcoxi C0-C4)fenil, -(alquil C0-C4)fenilo, -(alquenil C2-C4)fenilo, -(alquinil C2-C4)fenilo,-(alcoxi C0-C4)heteroarilo, -(alquil C0-C4)heteroarilo, -(alquenil C2-C4)heteroarilo y -(alquinil C2-C4)heteroarilo, en los que heteroarilo se selecciona de entre tienilo, furanilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo; en cada uno de los cuales uno o más sutituyentes seleccionados de entre hidroxilo, halo, -CN, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4 , alquinilo C1-C4, alcoxi C1-C4, (cicloalquil C3-C6)alquilo C0-C2 , haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2 ,
    y 0 o 1 o más R3 se seleccionan de entre hidroxil, halo, -CN, alquilo C1-C4 , alcoxi C1-C4 , haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2.
    Compuesto o sal según la reivindicación 4, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula (Ia-2) o fórmula (Ia-3):
    Figure imgf000269_0001
    en la que:
    Y= -CH=CH-, O, S, NH,
    Ra es -R4, -OR4 o -NR5R6, en cada uno de los cuales R4 , R5 y R6 está sustituido o no sustituido, cada R2 es igual o diferente y es hidrógeno, hidroxilo, alquilo Ci-C8 , alquenilo C2-C8 , cicloalquilo C3-C6 , cicloalquilalquilo C3-C6 , alcoxi C1-C8, cicloalquiloxi C3-C6, ariloxi, halo, haloalcoxi C1-C8 , haloalquilo C1-C8, haloarilo, haloariloxi, -CN, -NO2, -C(O)R4, -CO2 R4, -C(O)NR5 R6 , -NR5C(O)R4 , -(CH2)qNR5(SO2)R4 , -(CH2)qNR5C(O)R4 , -(CH2)qNR7C(O)NR5R6 , -(CH2)qNR5R6 , -(CH2)qSO2NR5R6 , -(CH2)qSO2R4 , -(CH2)qarilo, -(CH2)qheteroarilo o -(CH2)qheterocicloalquilo, en cada uno de los cuales R2 excepto hidrógeno, hidroxilo y halo está sustituido o no sustituido,
    cada R11 y R12 se seleccionan independientemente de entre hidroxilo, halo, -CN, NO2 , alquilo C1-C8, alquenil C2-C8-alcoxi C1-C8 , haloalcoxi C1-C2, haloalquilo C1-C2 ,C(O)R4, CO2R4, C(O)NR5R6, Nr 5C(O)R4, -(CH2)qNR5 (SO2)R4 , -(CH2)qNR5C(O)R4, -(CH2)qNR7C(O)NR5 R6 , -(CH2)qNR5R6 , - (CH2)qSO2NR5R6 y -(CH2)qSO2 R4, en cada uno de los cuales R11 y R12 aparte de hidroxilo, halo, -CN y NO2 , está sustituido o no sustituido,
    R10 es hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 , cicloalquilo C3-C6 , cicloalquilalquilo C3-C6 , hidroxialquilo, alcoxi C1-C8, halo, haloalquilo C1-C8, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -CN, -CO2 R4, -NR5 R6 o -SO2 R4, en cada uno de los cuales Rd excepto halo y -CN está sustituido o no sustituido, cada R4 , R5 , R6 y R7 es igual o diferente y cada uno es hidrógeno, alquilo C1-C8 o cicloalquilo C3-C8, en cada uno de los cuales alquilo C1-C8 y cicloalquilo C3-C6 está sustituido o no sustituido,
    R10 es hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 , cicloalquilo C3-C6 , cicloalquilalquilo C3-C6 , hidroxialquilo, alcoxi C1-C8, halo, haloalquilo C1-C8, heteroarilalquilo, -CN, -CO2R4 , -NR5R6 o -SO2R4, en cada uno de los cuales R10 excepto hidrógeno y halo está sustituido o no sustituido,
    m y q son iguales o diferentes y cada uno es 0, 1,2, 3, 4 o 5, y
    m' es 0 o un número entero entre 1 y 4.
    Compuesto o sal según la reivindicación 6 , en el que:
    Ra es hidrógeno, hidroxilo, amino, alquilo C1-C2 , alcoxi C1-C2 y mono- o di-alquil C1-C2-amino-, cada R2 es igual o diferente y se selecciona independientemente de entre hidrógeno, halo, hidroxilo, -CN, -NO2 , amino, -C(O)R4 , -CO2R4 , -C(O)NR5R6 , -n R5C(O)R4 , alquilo C1-C2 , alcoxi C1-C2 , haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2 , cada R3 se selecciona independientemente de entre hidroxilo, halo, -CN, NO2, alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2 , haloalcoxi C1-C2,
    y haloalquilo C1-C2 ,
    cada R4, R5, R6 y R7 es igual o diferente y cada uno es hidrógeno o alquilo C1-C2,
    m' es 0 o un número entero entre 1 y 4,
    R10 es hidrógeno, halo, -CN, alquilo C1-C4, hidroxil-alquilo C1-C4 , alcoxi C1-C4, alquenilo C2-C4 , (cicloalquil C3-C6)alquilo C0-C2, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2 , -CO2 R4, -Nr 5R6 o - SO2R4,
    Rd es tienilo sustituido con metilo.
    Compuesto o sal según la reivindicación 6 , en el que:
    Ra es hidroxilo o -O(alquilo C1-C8) sustituido o no sustituido,
    R3 es hidrógeno, alquilo C1-C8 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C8 sustituido o no sustituido o halo, R11 y R12 se seleccionan, cada uno independientemente, de entre alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C8 sustituido o no sustituido, o halo,
    R10 es hidrógeno, alquilo C1-C8 sustituido o no sustituido, ciclopropilo sustituido o no sustituido, -CH2-ciclopropilo sustituido o no sustituido, -CH=CH2 sustituido o no sustituido, -C=C-ciclopropilo sustituido o no sustituido, -I, -CF3 , -NH2 o -CN,
    m is 0 , 1 o 2 , y
    m' es 0.
    Compuesto o sal según la reivindicación 4, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula (Ia-4):
    Figure imgf000270_0001
    en la que:
    Ra es -R4, -OR4 o -NR5R6, en cada uno de los cuales R4, R5 y R6 está sustituido o no sustituido, cada R2 es igual o diferente y es hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilalquilo C3-C6, alcoxi C1-C8, cicloalquiloxi C3-C6, ariloxi, halo, haloalcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, haloarilo, haloariloxi, -CN, -NO2 , -C(O)R4 , -CO2 R4 , - C(O)NR5 R6 , -NR5C(O)R4 , -(CH2)qNR5(SO2)R4 , -(CH2)qNR5C(O)R4 , -(CH2)qNR7C(O)NR5R6, -(CH2) qNR5R6, -(CH2)qSO2 NR5 R6, -(CH2)qSO2R4 , -(CH2)qarilo, -(CH2)qheteroarilo o -(cH 2)qheterocicloalquilo, en cada uno de los cuales R2 excepto hidrógeno, hidroxilo y halo está sustituido o no sustituido,
    R3 se selecciona de entre alquinilo C2-C6, -(alquil C0-C2)cicloalquilo C3-C6, -(alquenil C2-C4)cicloalquilo C3-C6 , -(alquinil C2-C4)cicloalquilo C3-C6, -(alcoxi C0-C2)cicloalquilo C3-C6 , dihidropiranilo, -(alcoxi C0-C4)fenilo, -(alquil C0-C4)fenilo, -(alquenil C2-C4)fenilo, -(alquinil C2-C4)fenilo, -(alcoxi C0-C4)heteroarilo, -(alquil C0-C4)heteroarilo, -(alquenil C2-C4)heteroarilo y -(alquinil C2-C4)heteroarilo, en los que heteroarilo es un heteroarilo de 5 o 6 elementos que presenta 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, O y S, y en los que cada R3 está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre hidroxilo, halo, -CN, alquilo C1-C4 , alquenilo C2-C4, alquinilo C1-C4 , alcoxi C1-C4, (cicloalquil C3-C6)alquilo C0-C2 , haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2 ,
    cada R11 se selecciona independientemente de entre hidroxilo, halo, -CN, NO2, alquilo C1-C8, alquenil C2-C8-alcoxi C1-C8 , haloalcoxi C1-C2, haloalquilo C1-C2 , -C(O)R4 , -CO2R4 , -C(O)NR5R6 , -NR5C(O)R4, -(CH2)qNR5(SO2)R4, -(CH2)qNR5C(O)R4, -(CH2)qNR7C(O)NR5R6 , -(CH2)qNR5 R6 , -(CH2)qSO2 NR5 R6 y -(CH2)qSO2 R4, en cada uno de los cuales R11 y R12 aparte de hidroxilo, halo, -CN y NO2 , está sustituido o no sustituido,
    cada R4 , R5 , R6 y R7 es igual o diferente y cada uno es hidrógeno, alquilo C1-C8 o cicloalquilo C3-C8, en cada uno de los cuales alquilo C1-C8 y cicloalquilo C3-C6 está sustituido o no sustituido,
    R10 es hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 , cicloalquilo C3-C6 , cicloalquilalquilo C3-C6 , hidroxialquilo, alcoxi C1-C8, halo, haloalquilo C1-C8, heteroarilalquilo, -CN, -CO2R4 , -NR5R6 o -SO2R4, en cada uno de los cuales R10 excepto hidrógeno y halo está sustituido o no sustituido,
    m es 0 o 1,2, 3, 4 o 5, y
    m' es 0 o un número entero entre 1 y 4.
    Compuesto o sal de fórmula (Ib):
    Figure imgf000271_0001
    en la que:
    R1 se selecciona independientemente de entre halo, -CO2R4, -C(O)NR5 R6, -(hidrocarbilo C1-C8), -C(O)NHOH, -C(O)OCR5R6OC(O)OR4 , -(hidrocarbilo C0-C4) (heterociclo monocíclico o bicíclico que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, O y S), -C(O)-(hidrocarbilo C0-C4) (heterociclo monocíclico o bicíclico que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, O y S), -P(O)(OH)2 , -B(OR13)(OR14), -SO2(OH), -C(O)NHS(O)2Me y -SO2NR5R6 , en cada uno de los cuales R1 excepto halo está sustituido o no sustituido,
    R2 se selecciona independientemente de entre hidroxilo, halo, -CN, -NO2 , hidrocarbilo C1-C8 , -O(hidrocarbilo C1-C8), -(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8, -O(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8, -(hidrocarbil C0-C4)cicloalquenilo C3-C8, -O(hidrocarbil C0-C4)cicloalquenilo C3-C8, -O(hidrocarbil C0-C4)arilo C6-C12, -(hidrocarbil C0-C4)arilo C6-C12, -O(hidrocarbil C0-C4) (heterociclo monocíclico y bicíclico que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, O y S), -(hidrocarbilo C0-C4) (heterociclo monocíclico y bicíclico que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, O y S), -C(O)R4 , -CO2R4, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R4 , -(CH2)qNR5(SO2)R4, -(CH2)qNR5C(O)R4, -(CH2)qNR7C(O)NR5R6 , -(CH2)qNR5R6, -(CH2)qSO2 NR5R6, -(CH2)qSO2R4 , -(CH2)qarilo, -(CH2)qheteroarilo, o -(CH2)qheterocicloalquilo, en cada uno de los cuales hidrocarbilo C1-C8, -O(hidrocarbilo C1-C8), -(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8, -O(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8, -(hidrocarbil C0-C4)cicloalquenilo C3-C8, -O(hidrocarbil C0-C4)cicloalquenilo C3-C8, -O(hidrocarbil C0-C4)arilo C6-C12, -(hidrocarbil C0-C4)arilo C6-C12, -O(hidrocarbilo C0-C4) (heterociclo monocíclico y bicíclico que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, O y S), -(hidrocarbilo C0-C4) (heterociclo monocíclico y bicíclico que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, O y S) está sustituido o no sustituido,
    R3 se selecciona independientemente de entre hidroxilo, halo, -CN, -NO2, -SF5 , hidrocarbilo C1-C8, -O(hidrocarbilo C1-C8), -(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8, -O(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8, -(hidrocarbil C0-C4)cicloalquenilo C3-C8, -O(hidrocarbil C0-C4)cicloalquenilo C3-C8, -O(hidrocarbil C0-C4)arilo C6-C12, -(hidrocarbil C0-C4)arilo C6-C12, -O(hidrocarbilo C0-C4) (heterociclo monocíclico o bicíclico que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, O y S), -(hidrocarbilo C0-C4) (heterociclo monocíclico o bicíclico que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, O y S), -C(O)R4, -CO2R4, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R4, -(CH2)qNR5(SO2)R4, -(CH2)qNR5C(O)R4, -(CH2)qNR7C(O)NR5R6, -(CH2)qNR5R6, -(CH2)qSO2NR5R6, -(CH2)qSO2R4, en cada uno de los cuales hidrocarbilo C1-C8, -O(hidrocarbilo C1-C8), -(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8 , -O(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8 , -(hidrocarbil C0-C4)cicloalquenilo C3-C8, -O(hidrocarbil C0-C4)cicloalquenilo C3-C8, -O(hidrocarbil C0-C4)arilo C6-C12, -(hidrocarbil C0-C4)arilo C6-C12, -O(hidrocarbilo C0-C4)(heterociclo monocíclico o bicíclico que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, O y S), -(hidrocarbilo C0-C4)(heterociclo monocíclico o bicíclico que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, O y S) está sustituido o no sustituido, o
    cada R4, R5, R6, R7, R8 y R9 es igual o diferente y cada uno es hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 , cicloalquilo C3-C6, arilo, heteroarilo o heteorcicloalquilo, en cada uno de los cuales alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 , cicloalquilo C3-C6, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está sustituido o no sustituido,
    R10 es hidrógeno, halo, -CN, -NO2, -CO2R4, -C(O)NR5R6, -NR5(SO2)R4, -NR5C(O)R4, - NR7C(O)NR5R6, -NR5R6, -SO2NRsR6, -SO2R4 , hidrocarbilo C1-C8 , -O(hidrocarbilo C1-C8), -(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8, -O(hidrocarbil C0-C4)cicloalquilo C3-C8 , -(hidrocarbil C0-C4)cicloalquenilo C3-C8, -O(hidrocarbil C0-C4)cicloalquenilo C3-C8, -O(hidrocarbil C0-C4)arilo C6-C12, -(hidrocarbil C0-C4)arilo C6-C12, -O(hidrocarbilo C0-C4) (heterociclo monocíclico o bicíclico que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, O y S), -(hidrocarbilo C0-C4) (heterociclo monocíclico o bicíclico que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, O y S), en cada uno de los cuales R10 excepto hidrógeno, halo, -CN y -NO2 está sustituido o no sustituido,
    cada R13y R14 es igual o diferente y cada uno es hidrógeno, alquilo C1-C8 , alquenilo C2-C8, cicloalquilo C3-C6 , arilo C6-C12, en los que R13 y R14 se conectan opcionalmente entre sí formando un anillo, X1 es un enlace, -CR8R9-, -NR5-, -CR8NR5-, -NR5CR8-, -NR5C(O)-, -O-, -CO-, -SO-, -SO2- o -S-, X2 es -NR5-, -O-, -SO2- o -S-,
    X3 es CH o N,
    m y q son iguales o diferentes y cada uno es 0 o un número entero entre 1 y 5,
    n es un número entero entre 1 y 5, y
    p es 1 o 2 ,
    en el que "sustituido" significa que uno o más hidrógenos cualesquiera en el átomo o grupo indicado se sustituye con un grupo seleccionado de entre un halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo nitro, un grupo alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, un grupo (cicloalquil)alquilo con 4 a 8 átomos de carbono, un alquenilo con uno o más enlaces insaturados, y 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alquinilo con uno o más enlaces insaturados y 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi con uno o más enlaces de oxígeno y 1 a 8 átomos de carbono, un grupo ariloxi y un grupo alquiltio con uno o más enlaces tioéter y 1 a 8 átomos de carbono.
    Compuesto o sal según la reivindicación 10, en el que se cumplen una o más de las condiciones siguientes:
    (a) R1 es -CO2H o -CO2(alquilo C1-C8), en el que el alquilo C1-C8 está sustituido o no sustituido, (b) R2 es -SO2NR5R6 y R5 y R6 son iguales o diferentes y cada uno es H o alquilo C1-C8 ,
    (c) cada R3 es, independientemente, halo, haloalquilo C1-C8, haloalcoxi C1-C8 , alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C8sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C8 sustituido o no sustituido, -(CH2)qarilo sustituido o no sustituido, -(CH2)qheteroarilo sustituido o no sustituido, o -(CH2)qheterocicloalquilo sustituido o no sustituido,
    (d) n es 1 ,
    (e) m es 0 , 1 o 2 ,
    (f) R10 es alquilo C1-C3 sustituido o no sustituido, ciclopropilo sustituido o no sustituido, -(C1-C3 alquil)-ciclopropilo sustituido o no sustituido, -CH=CH2 sustituido o no sustituido, -CEC-ciclopropilo sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, bencilo sustituido o no sustituido, -OH, -CH2OH, -CF3, -CF2CF3 , -Cl, -F, -I, -CN, -CH2CN, - NH2 , o -CH2-tetrazolilo,
    (g) X1 es -CR8R9-, -O- o -NH-, y
    (h) X2 es -S-.
    Compuesto o sal según la reivindicación 10, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula (Ib-1):
    Figure imgf000273_0001
    en la que:
    Ra es -R4, -OR4 o -NR5R6, en cada uno de los cuales R4 , R5 y R6 está sustituido o no sustituido, Rb y Rc son iguales o diferentes y cada uno es H o alquilo Ci-C8 sustituido o no sustituido,
    cada R2 es igual o diferente y cada uno es hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, cicloalquilo C3-C6 , alcoxi C1-C8, cicloalquiloxi C3-C6, ariloxi, halo, haloalcoxi C1-C8 , haloalquilo C1-C8 , haloarilo, haloariloxi,-CN, -NO2, -C(O)R4, -CO2R4 , -C(O)NR5R6 , - NR5C(O)R4 , -(CH2)qNR5(SO2)R4, -(CH2)qNR5C(O)R4 , -(CH2)qNR7C(O)NR5R6 , -(CH2)qNR5 R6 , -(CH2)qSO2NR5R6, -(CH2)qSO2R4, -(CH2)qarilo, -(CH2)qheteroarilo o -(CH2)qheterocicloalquilo, en cada uno de los cuales R2 excepto hidrógeno, hidroxilo, halo, -Cn y -NO2, está sustituido o no sustituido,
    R3 es halo, -C(O)R4 , alquinilo C2-C8 , haloarilo, -(CH2)qarilo, -(CH2)qheteroarilo o -(CH2)qheterocicloalquilo, en cada uno de los cuales R3 está sustituido o no sustituido,
    cada R4 , R5, R6 , R7, R8 y R9 es igual o diferente y cada uno es hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 , cicloalquilo C3-C6, arilo, heteroarilo o heteorcicloalquilo, en cada uno de los cuales alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 , cicloalquilo C3-C6, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está sustituido o no sustituido,
    R10 es hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 , cicloalquilo C3-C6 , cicloalquilalquilo C3-C6 , hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi C1-C8 , haloalquilo C1-C8 , halo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, -CN, -CO2 R4 , -NR5R6 o -SO2 R4 , en cada uno de los cuales R10 excepto hidrógeno, hidroxilo, halo y -CN, está sustituido o no sustituido,
    X 1 es un enlace, -CR8R9-, -NR5-, -O-, -SO-, -SO2- o -S-, en cada uno de los cuales R5, R8 y R9 está sustituido o no sustituido,
    X3 es CH o N, y
    m y q son iguales o diferentes y cada uno es 0 o un número entero entre 1 y 5.
    Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, seleccionado de entre las estructuras siguientes (bajo cada una de ellas se encuentra el número de compuesto):
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    14. Composición farmacéutica que comprende por l según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13
    15. Compuesto o sal según cualquiera de las reivind 14, para la utilización en un método de tratami agente anticáncer, en el que, en dicho método, d administran en el paciente y en el que, en d nuevamente las células de cáncer frente a dicho enos un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable n portador farmacéuticamente aceptable.
    ciones 1 a 13, o una composición según la reivindicación de un paciente con células de cáncer resistentes a un o compuesto o composición y dicho agente anticáncer se o método, dicho compuesto o composición sensibiliza ente anticáncer.
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