CN111936138A - 作为ep4受体拮抗剂的杂二环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I代表的新型EP4受体拮抗剂化合物或其药学上可接受的盐，其可用于治疗癌症或炎性疾病。

Description

作为EP4受体拮抗剂的杂二环化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年2月5日提交的美国申请号62/709,882的优先权，其全部内容合 并于此。
背景技术
本发明涉及杂环酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，药学上可接受的前药，包含它 们的药物组合物及其医疗用途。本发明的化合物具有作为***素E2受体拮抗剂的活性， 它们可用于治疗或减轻疼痛和炎症以及其他与炎症相关的疾病，例如关节炎，治疗或预防 选自疼痛、炎性疾病及类似的疾病或医学病症。
***素是引发疼痛，发烧和与炎症有关的其他症状的介质。特别的，***素E2(PGE2)是在炎症条件下检出的主要类花生酸。此外，PGE2还被认为是许多实体瘤产生的 免疫抑制环境中的重要成分(Whiteside，生物治疗专家意见，2010。10，1019-1035)， 并且拮抗剂对EP4信号的抑制作用已显示降低了肿瘤动物模型中的肿瘤生长(Terada等人， 癌症研究，2010，70，1606-1615)和肿瘤转移(Yang等人，癌症研究，2006，66，9665-9672)。 还已显示出PGE2可以促进小鼠结直肠癌干细胞的扩增和转移(Wang等，消化内科，2015， 1-12)。还显示出抗肿瘤活性EP4拮抗剂可改善或协同抗检查点蛋白的抗体，例如抗CTLA4， 抗PD-L1或抗PD-1的抗肿瘤作用(Bao等，癌症的免疫疗法2015，3(增刊2)：P35)。
本发明涉及一系列新的EP4拮抗剂和治疗***素E2介导的疾病，特别是用于疼痛，炎症和癌症免疫疗法的方法，及它的某些药物组合物。
发明内容
本发明涉及作为EP4受体拮抗剂的一系列新的杂二环衍生物，可用于治疗EP4介导的疾病或病症，例如急性和慢性疼痛，骨关节炎，类风湿性关节炎和癌症。还包括药物组 合物和使用方法。
一方面，本发明提供了式I所示化合物或其药学上可接受的盐或其前药，
Figure BDA0002603179660000021
其中：
A，B和C′各自独立地选自N，CH和C(R)；
-D-E-F-是-C(Rc)2-N＝C-，-N(Rc)-C(Rc)＝C-，-S-N＝C-，-O-N＝C-，-N(Rc)-N＝C-，-C(Rc)2-C(Rc)2-N-， -C(Rc)＝C(Rc)-N-，-C(Rc)＝N-N-，-N＝N-N-，-O-C(Rc)＝C-，或-S-C(Rc)＝C-；
R1a和R2a各自独立地为H，C1-6烷基，C1-6环烷基，C1-6氟环烷基或C1-6氟烷基；或 R1和R2与它们都连接的碳原子一起形成一个三至六元碳环，其任选地被Rc取代，或形成 包含一个或两个杂原子的三至六元环，所述杂原子各自独立地为S，S(O)2，S(O)(NH)，O， 或NRe，其中Re为H，C1-6烷基，C1-6环烷基，C1-6氟环烷基，C1-6氟烷基，芳基，杂芳基， C(O)C1-6烷基，C(O)芳基，S(O)2烷基，或S(O)2芳基；
每个Rc独立地为H，卤素，C1-4烷基，C1-4氟烷基，C1-4烷氧基，C1-4氟烷氧基，或乙 酰基；
每个R独立地为H，C1-4烷基，C1-4氟烷基，C1-4烷氧基，C1-4氟烷氧基，或乙酰基；
Y是-CH2-，-C(O)-，-C(S)-，或-S(O)2-；
X是CH2，O，或S；
W是NH或O；
Ar1和Ar2各自独立地为C3-6环烷基，芳基，杂芳基或杂环基，或C3-6环烷基、芳基、 杂芳基或杂环基的稠合类似物，并且Ar1和Ar2各自任选地被1-3个Rb基团取代；
每个Rb独立地为H，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-6氟烷基；
Rf是-CO2H，-CO2M，或
Figure BDA0002603179660000022
并且
M是药学上可接受的盐或酯前药基团。
在一些实施方案中，式I所示的化合物如式Ia所示
Figure BDA0002603179660000031
其中：
A，B和C′各自独立为N，CH或C(R)；
-D-E-F-是-C(Rc)2-N＝C-，-N(Rc)-C(Rc)＝C-，-S-N＝C-，-O-N＝C-，-N(Rc)-N＝C-， -C(Rc)2-C(Rc)2-N-，-C(Rc)＝C(Rc)-N-，-C(Rc)＝N-N-，-N＝N-N-，-O-C(Rc)＝C-，或者-S-C(Rc)＝C-；
每个Rb独立地为H，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-6氟烷基；
R1a和R2a各自独立地为H，C1-6烷基，C1-6环烷基，C1-6氟环烷基，或C1-6氟烷基，或
R1和R2各自独立地为H，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6环烷基，C1-6氟环烷基，C1-6氟烷基或SF5；或R1和R2与它们都连接的碳原子一起形成一个三元至六元碳，该环可任选被 Rc取代，或含有一个或两个杂原子的三元至六元环，所述杂原子各自独立地为S，S(O)2， S(O)(NH)，O，或NRe，其中Re为H，C1-6烷基，C1-6环烷基，C1-6氟环烷基，C1-6氟烷基，芳基， 杂芳基，C(O)C1-6烷基，C(O)芳基，S(O)2烷基，或S(O)2芳基；
每个Rc独立地为H，C1-4烷基，C1-4氟烷基，C1-4烷氧基，C1-4氟烷氧基或乙酰基；
每个R独立地为H，卤素，C1-4烷基，C1-4氟烷基，C1-4烷氧基，C1-4氟烷氧基，或乙酰 基；
X是CH2，O，或S；
每个Rb独立地为H，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，或C1-6氟烷基；
n是0，1，2，或3。
在一些其他实施方案中，化合物如式Ib所示：
Figure BDA0002603179660000032
Figure BDA0002603179660000041
其中：
-D-E-F-是-C(Rc)2-N＝C-，-N(Rc)-C(Rc)＝C-，-S-N＝C-，-O-N＝C-，-N(Rc)-N＝C-， -C(Rc)2-C(Rc)2-N-，-C(Rc)＝C(Rc)-N-，-C(Rc)＝N-N-，-N＝N-N-，-O-C(Rc)＝C-，-S-C(Rc)＝C-；
R1和R2各自独立地为H，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6环烷基，C1-6氟环烷基，C1-6氟烷基，或SF5；
每个Rb独立地为H，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，或C1-6氟烷基；
R1a和R2a各自独立地为H，C1-6烷基，C1-6环烷基，C1-6氟环烷基，或C1-6氟烷基；或R1和R2与它们都连接的碳原子一起形成一个三元至六元碳环，该碳环可任选被Rc取代，或形 成一个含有一个或两个杂原子的三元至六元环，所述杂原子各自独立地为S，O或NRe，其 中Re为H或C1-6烷基；
每个Rc独立地为H，C1-4烷基，C1-4氟烷基，C1-4烷氧基，C1-4氟烷氧基或乙酰基；
每个R独立地为H，卤素，C1-4烷基，C1-4氟烷基，C1-4烷氧基，C1-4氟烷氧基或乙酰基；
每个Rb独立地为H，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-6氟烷基；和
n是0，1，2，或3。
在另一些其他实施方案中，式I所示化合物中的稠合环部分
Figure BDA0002603179660000042
选自以下 杂环部分：
Figure BDA0002603179660000043
本发明化合物的实例包括
4-(1-(7-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吲哚-1-羧酰胺基)环丙基)苯甲酸；
4-(1-(7-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吲哚-1-羧酰胺基)环丙基)苯甲酸；
4-(2-(7-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吲哚-1-羧酰胺基)丙-2-基)苯甲酸；
(±)4-(1-(7-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吲哚-1-羧酰胺基)乙基)苯甲酸；
(±)4-(1-(7-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吲哚-1-羧酰胺基)乙基)苯甲酸；
(±)4-(1-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吲哚-3-羧酰胺基)乙基)苯甲酸；
4-(1-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吲哚-3-羧酰胺基)环丙基)苯甲酸；
4-(1-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吲哚-3-羧酰胺基)环丙基)苯甲酸；
4-(1-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯并呋喃-3-羧酰胺基)环丙基)苯甲酸；
4-(1-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯并呋喃-3-羧酰胺基)环丙基)苯甲酸；
(±)4-(1-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯并呋喃-3-羧酰胺基)乙基)苯甲酸；
(±)4-(1-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯并[b]噻吩-3-羧酰胺基)乙基)苯甲酸；
(±)4-(1-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯并[b]噻吩-3-羧酰胺基)乙基)苯甲酸；
4-(1-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯并[b]噻吩-3-羧酰胺基)环丙基)苯甲酸；
4-(1-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯并[b]噻吩-3-羧酰胺基)环丙基)苯甲酸；
4-(1-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯并[d]异噻唑-3-羧酰胺基)环丙基)苯甲酸；
4-(1-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯并[d]异噻唑-3-羧酰胺基)环丙基)苯甲酸；
(±)4-(1-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯并[d]异噻唑-3-羧酰胺基)乙基)苯甲酸；
(±)4-(1-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯并[d]异噻唑-3-羧酰胺基)乙基)苯甲酸；
(±)4-(1-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯并[d]异恶唑-3-羧酰胺基)乙基)苯甲酸；
(±)4-(1-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯并[d]异恶唑-3-羧酰胺基)乙基)苯甲酸；
4-(1-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯并[d]异恶唑-3-羧酰胺基)环丙基)苯甲酸；
4-(1-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯并[d]异恶唑-3-羧酰胺基)环丙基)苯甲酸；
4-(1-(7-(4-(三氟甲基)苯氧基)吲哚啉-1-羧酰胺基)环丙基)苯甲酸；和
4-(1-(7-(3-(三氟甲基)苯氧基)二氢吲哚-1-羧酰胺基)环丙基)苯甲酸。
如上所述，本发明还包括式I所示化合物的盐或前药。前药可以选自式I所示化合物 的酯或酰胺。
在另一方面，本发明提供了药物组合物，每种药物组合物均包含上述化合物和药学 上或生理学上可接受的载体。
本发明还涉及一种用于治疗受PGE2对EP4受体作用介导的疾病的受试者的方法。该 方法包括向有需要的受试者施用有效量的上述化合物或药物组合物。
在一些实施方案中，所述病症是炎性疾病或癌症。炎性疾病的例子包括关节炎，寻常痤疮，哮喘，自身免疫性疾病，自身炎性疾病，腹腔疾病，慢性***炎，结肠炎，憩 室炎，肾小球肾炎，脂溢性汗腺炎，过敏反应，炎症性肠病，间质性膀胱炎，肥大细胞活 化综合征，肥大细胞增多症，中耳炎，***，再灌注损伤，风湿热，类风湿关节炎，鼻 炎，结节病和血管炎。
在一些其他实施方案中，所述病症是癌症，并且所述方法包括向有此需要的受试者 施用有效量的上述化合物或组合物，任选地与第二治疗剂组合，所述第二治疗剂是抗体， 激酶抑制剂，IDO抑制剂，TDO抑制剂，STING活化剂，HDAC抑制剂或化学治疗剂。合适的抗体的实例包括抗CTCLA4，PDL1和PD1的那些抗体.
具体实施方式
定义
本文使用的缩写在化学和生物学领域内具有其常规含义。.
如本文所用，术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分，除非另有说明，是指直链(即非支链)或支链，或环状烃基，或其组合，可以是完全饱和的，单不饱和或多不 饱和的，可以包括具有指定碳原子数(即C1-C10表示1至10个碳原子)的二价和多价基团。 饱和烃基的实例包括但不限于诸如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，异丁 基，仲丁基，环己基，(环己基)甲基，环丙基甲基，同系物的基团。以及异构体例如正 戊基，正己基，正庚基，正辛基等类似物的异构体。不饱和烷基是具有一个或多个双键或 三键的烷基。不饱和烷基的实例包括但不限于乙烯基，2-丙烯基，巴豆基，2-异戊烯基， 2-(丁二烯基)，2，4-戊二烯基，3-(1，4-戊二烯基)，乙炔基，1-和3-丙炔基，3-丁炔基以 及更高的同系物和异构体。限于烃基的烷基被称为“纯烷基”。
如本文所用，术语“氟烷基”是指如上所定义的烷基，其中一个或多个氢原子已被氟原子取代。
如本文所用，术语“亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自烷基的二价基团，所述烷基例如但不限于，-CH2CH2CH2CH2-，-CH2CH＝CHCH2-，-CH2C≡CCH2-，-CH2CH2CH(CH2CH2CH3)CH2-。通常，烷基(或亚烷基)具有1至24个碳原子，在本发明中优 选具有10个或更少碳原子的那些基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”是较短链的烷基 或亚烷基，通常具有八个或更少的碳原子。
如本文所用，术语“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的碳链，其可以是直链或支链或其组合。炔基的实例包括乙炔基，炔丙基，3-甲基-1-戊炔基，2-庚炔基等类似物.
如本文所用，术语“环烷基”是指单环或双环饱和碳环，每个碳环具有3至10个碳原子。环烷基的“稠合类似物”是指与芳基或杂芳基基团稠合的单环，其中连接点在非芳 族部分上。环烷基及其稠合类似物的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基， 四氢萘基，十氢萘基，茚满基等类似物。
如本文所用，术语“烷氧基”是指具有指定的碳原子数的直链或支链的烷氧基。C1-6烷氧基，例如，包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基等类似物。.
除非另外说明，否则本文所用的术语“杂烷基”本身或在与另一术语的组合中是指， 由至少一个碳原子和至少一个选自O、N、P、Si和S的杂原子组成的稳定的直链或支链或环 状烃基或其组合，其中，所述氮、磷和硫原子可任选被氧化，而氮杂原子可任选被季铵化。 所述杂原子O，N，P和S和Si可以位于杂烷基的任何内部位置或烷基与分子的其余部分连接 的位置。实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3，-CH2-CH2-NH-CH3，-CH2-CH2-N(CH3)-CH3，-CH2-S-CH2-CH3，-CH2-CH2，-S(O)-CH3，-CH2-CH2-S(O)2-CH3，-CH＝CH-O-CH3，-Si(CH3)3， -CH2-CH＝N-OCH3，-CH＝CH-N(CH3)-CH3，-O-CH3，-O-CH2-CH3，和-CN。最多两个或三个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。类似地，术语“杂亚烷基”本身或 作为另一取代基的一部分是指衍生自杂烷基的二价基团，所述杂烷基例如但不限于 -CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于杂亚烷基，杂原子也可以占据链末端 中的一个或两个(例如，亚烷基氧代，亚烷基二氧代，亚烷基氨基，亚烷基二氨基等类似 物)。更进一步，对于亚烷基和杂亚烷基连接基团，该连接基团的化学式的写法没有暗示 该连接基团的取向。例如，式-C(O)OR′-代表-C(O)OR′-和-R′OC(O)-两种。如上所述，本文 所用的杂烷基基团包括通过杂原子连接至分子其余部分的那些基团，例如-C(O)R′，-C(O)NR′， -NR′R″，-OR′，-SR′，和/或-SO2R′。在叙述“杂烷基”，接着列举特定的杂烷基，例如-NR′R″ 或类似物时，应理解为术语杂烷基和-NR′R″并不多余或互斥。相反，列举特定的杂烷基以 增加清晰度。术语“杂烷基”在本文中不应解释为排除特定的杂烷基，例如-NR′R″或类似 物。
如本文所用，术语“环烷氧基”是指与氧原子键合的如上定义的环烷基，例如环丙氧基。
如本文所用，术语“氟烷氧基”是指如上所定义的烷氧基，其中一个或多个氢原子已被氟原子取代。
如本文所用，术语“芳基”是指仅包含碳原子的单环或双环芳环。芳基的“稠合类似物”是指与单环环烷基或单环杂环基稠合的芳基，其中连接点在芳族部分上。芳基及其稠合类似物的实例包括苯基，萘基，茚满基，茚基，四氢萘基，2，3-二氢苯并呋喃基，二 氢苯并吡喃基，1，4-苯并二恶烷基和类似物。
如本文所用，术语“杂芳基”是指含有至少一个选自N，O和S的杂原子的单环或双环芳族环，每个环含有5至6个原子。杂芳基的“稠合类似物”是指与单环环烷基或单环杂 环基稠合的杂芳基，其中连接点在芳族部分上。杂芳基的实例包括吡咯基，异恶唑基，异 噻唑基，吡唑基，吡啶基，恶唑基，恶二唑基，噻二唑基，噻唑基，咪唑基，***基，四 唑基，呋喃基，三嗪基，噻吩基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，苯并恶唑基，苯并噻唑基， 苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，呋喃(2，3-b)吡啶基，喹啉基，吲哚基，异喹 啉基，和类似物。
Ar1和Ar2的定义中所指的芳基和杂芳基未被取代或被选自取代基中的至少一个取代基取代。
取代基选自卤素原子，具有1-4个碳原子的烷基，具有1-4个碳原子的烷氧基，具有1-4个碳原子的卤代烷基，具有1-4个碳原子的卤代烷氧基，氰基，具有2至6个碳原子的炔基，具有1至5个碳原子的烷酰基，具有3至7个环原子的环烷基，杂芳基，芳基，具有7至 10个碳原子的芳烷氧基，芳基羰基，两个相邻的x基团任选地连接在一起以形成具有3或4 个碳原子的亚烷基或亚烯基链，氨基羰基，具有2至5个碳原子的烯基，具有1至4个碳原子 的烷硫基，氨基亚磺酰基，氨基磺酰基，羟基，具有1至4个碳原子的羟烷基，硝基，氨基， 羧基，具有2至5个碳原子的烷氧羰基，具有1-4个碳原子的烷氧基烷基，具有1-4个碳原子 的烷基磺酰基，具有1-4个碳原子的烷酰氨基，具有1-6个碳原子的烷酰基(烷基)氨基， 在烷酰基和烷基部分中具有1-6个碳原子的烷酰基氨基烷基，在烷酰基和每个烷基部分中具 有1至6个碳原子的烷酰基(烷基)氨基烷基，碳原子数为1至4的烷基磺酰基氨基，具有1-6 个碳原子的单或二烷基氨基羰基，具有1-6个碳原子的单或二烷基氨基亚磺酰基，具有1-6 个碳原子的单或二烷基氨基磺酰基，具有1-4个碳原子的氨基烷基，具有1至6个碳原子的单 或二-烷基氨基，在每个烷基部分中具有1至6个碳原子的单或二烷基氨基烷基，具有7至10 个碳原子的芳烷基，在烷基中具有1至4个碳原子的杂芳基烷基，在烷氧基部分中具有1-4 个碳原子的杂芳基烷氧基，和具有1-4个碳原子的烷基磺酰基氨基。
本文所用的术语“杂环基”是指含有至少一个选自N，S和O的杂原子的单环或双环饱和环，所述环中的每一个具有3至10个原子，其中连接点可以是碳或氮。杂环基的“稠 合类似物”是指与芳基或杂芳基稠合的单环杂环，其中连接点在非芳族部分上。“杂环基” 及其稠合类似物的实例包括吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，咪唑烷基，2，3-二氢呋喃(2， 3-b)吡啶基，苯并恶嗪基，四氢氢喹啉基，四氢异喹啉基，二氢吲哚基和类似物。该术语 还包括不是芳族的部分不饱和单环，例如通过氮或N-取代的-(1H，3H)-嘧啶-2，4-二酮(N- 取代的尿嘧啶)连接的2-或4-吡啶酮。
除非另有说明，否则本文所用的术语“卤代”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分，是指氟，氯，溴或碘原子。另外，诸如“卤代烷基”的术语是指包括单卤代烷基 和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”是指包括但不限于三氟甲基，2，2，2-三 氟乙基，4-氯丁基，3-溴丙基，和类似物。
如本文所用，术语“前药”是指在体内转化成母体药物的试剂。前药通常是有用的，因为在某些情况下，它们可能比母体药物更容易给药。例如，它们可能是通过口服给药是生物可利用的，而母体却不是。与母体药物相比，前药还可在药物组合物中具有改善的溶解度。无限制地，前药的一个例子是式I所示的任何一种化合物，其作为酯(“前药”)施 用，以促进在细胞膜上的传递，其中水溶性不利于迁移，但一旦进入细胞内，水溶性是有 利的，酯随后会代谢水解成活性的羧酸。前药的另一个例子可能是与酸性基团结合的短肽 (聚氨基酸)，其中该肽被代谢以显示出活性部分。
光学异构体-非对映异构体-几何异构体-互变异构体
式I所示的化合物包含一个或多个不对称中心，因此可以作为外消旋体和外消旋混 合物，单一对映体，非对映体混合物和单个非对映体存在。本发明旨在理解式I所示化合物 的所有此类异构形式。
本文所述的一些化合物包含烯属双键，并且除非另有说明，否则是指包括E和Z几何 异构体。
本文所述的某些化合物可能以不同的氢连接点存在，称为互变异构体。这样的例子 可以是酮及其烯醇形式，称为酮-烯醇互变异构体。式I至式Ig所示化合物涵盖各个互变异构 体及其混合物。
式I所示化合物可通过例如从合适的溶剂例如MeOH或EtOAc或其混合物中分级结晶 而分离成对映异构体的非对映异构体对。可以通过常规方式，将所获得的对映异构体对分 离成单独的立体异构体，例如通过使用旋光胺作为拆分剂或在手性HPLC柱上。
或者，可以使用光学纯的起始原料或已知构型的试剂通过立体定向合成获得通式I 所示化合物的任何对映异构体。
盐类
术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸，包括无机或有机碱以及无机或有机酸，制备的盐。衍生自无机碱的盐包括铝，铵，钙，铜，铁，亚铁，锂， 镁，锰盐，锰，钾，钠，锌和类似物。特别优选的是铵盐，钙盐，镁盐，钾盐和钠盐。衍 生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯、仲和叔胺的盐，包括天然存在的取代的胺、 环胺和碱性离子交换树脂的取代胺，例如精氨酸，甜菜碱，咖啡因，胆碱，N，N′-二苄基 乙二胺，二乙胺，2-二乙基氨基乙醇，2-二甲基氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基吗啉， N-乙基哌啶，葡糖胺(glucamine)，葡萄糖胺(glucosamine)，组氨酸，肼苯二胺，异丙 胺，赖氨酸，甲基葡糖胺，吗啉，哌嗪，哌啶，多胺树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三 乙胺，三甲胺，三丙胺，氨丁三醇等。
当本发明的化合物是碱性时，盐可以由药学上可接受的无毒酸，包括无机和有机酸， 制备。这样的酸包括乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙磺酸，富马酸，葡萄 糖酸，谷氨酸，氢溴酸，盐酸，等离子，乳酸，马来酸，苹果酸，扁桃酸，甲磺酸，粘胶， 硝酸，帕莫酸，泛酸，硫酸，磷酸，琥珀酸，酒石酸，对甲苯磺酸，和类似物。特别优选 柠檬酸，氢溴酸，盐酸，马来酸，磷酸，硫酸和酒石酸。
应当理解，如本文所用，对式I所示化合物的提及还意指包括药学上可接受的盐。
实用
本发明的化合物是EP4受体的拮抗剂，因此可用于治疗***素E2介导的疾病或病 症。
本发明还包括治疗癌症的方法，使用有效量的本发明化合物或使用有效量的本发明 化合物结合有效量放射线；细胞毒性t淋巴细胞抗原4的抗体(抗CTLA4)；程序性死亡配体 1的抗体(抗PDL1)；程序性细胞死亡蛋白1的抗体(抗PD1)；吲哚胺-2，3-二加氧酶(IDO)抑制剂；色氨酸-2，3-双加氧酶(TDO)抑制剂；和抗代谢物。这些抗体可以选自，但不限 于，MDX-010(ipilimumab，Bristol-Myers Squibb)，CP-675，206(tremelimumab，Pfizer)，MPDL3280A(Roche)，MDX-1106(nivolumab，Bristol-Myers Squibb)，labrolizumab(Merck)和pembrolizumab(
Figure BDA0002603179660000111
Merck)。
在本发明的另一方面，所治疗的癌症选自乳腺癌，子***，结肠直肠癌，子宫内膜癌，胶质母细胞瘤，头颈癌，肾癌，肝癌，肺癌，髓母细胞瘤，卵巢癌，胰腺癌，前列 腺癌，皮肤癌和尿路癌。在本发明的更具体的方面，提供了治疗癌症和/或产生记忆免疫应 答的方法，包括施用式I所示的化合物。
如本文所用，术语“治疗***素E2介导的疾病或病症”是指治疗或预防任何慢性疾病或病症，所述慢性疾病或病症选择EP4拮抗剂能有利地被治疗或预防。该术语包括减轻各种疾病的疼痛、发烧和炎症，所述疾病包括风湿热，与流感或其他病毒感染有关的症状，普通感冒，下背痛，颈部疼痛，痛经，头痛，偏头痛，牙痛，扭伤和拉伤，风湿性关 节炎，肌炎，神经痛，滑膜炎，关节炎(包括类风湿关节炎)，退行性关节疾病(骨关节 炎)，痛风，强直性脊柱炎，滑囊炎，烧伤，伤害以及手术后的疼痛和炎症。另外，此类 化合物可抑制细胞赘生性转化和转移性肿瘤生长，因此可用于治疗和/或预防癌症。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指有效治疗***素E2介导的疾病或病症或癌症的量，如通过临床测试和评估，患者观察，和/或类似行为指出的量。“有 效量”可以进一步指引起生物学或化学活性的可检测变化的量。基于相关的机制或过程， 本领域技术人员可以检测和/或进一步量化可检测的变化。而且，“有效量”可以指维持期 望的生理状态，即减少或防止状况显着下降和/或促进状况改善的量。“有效量”可以进一 步指治疗有效量。
如本文所用，术语“癌症”可包括由于基因遗传突变而导致的癌症。这种癌症的例子包括但不限于乳腺癌，与李-弗劳梅尼综合症有关的癌症，例如儿童肉瘤，白血病和脑癌，与林奇综合症有关的癌症，例如结肠癌，胆管癌，脑癌，子宫内膜癌，肾癌，卵巢癌，胰 腺癌，小肠癌，胃癌和输尿管癌，肺癌，黑素瘤，***癌，成视网膜细胞瘤，甲状腺癌 和子宫癌。此外，癌症可以是获得性突变的结果，例如，饮食，环境和/或生活方式引起的 突变或体细胞突变。此类癌症的实例可包括但不限于肾上腺癌，肾上腺皮质癌，膀胱癌， 脑癌，原发性脑癌，神经胶质瘤，成胶质细胞瘤，乳腺癌，***，结肠癌(非限制性实 例包括结直肠癌如结肠腺癌和结肠癌)，子宫内膜癌，表皮癌，食道癌，胆囊癌，泌尿生 殖道癌，头颈癌，肾癌，肝癌，肺癌(非限制性例子包括腺癌，小细胞肺癌和非小细胞肺 癌)，淋巴瘤(非限制性例子包括B细胞淋巴瘤，T细胞淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤，非霍奇金 淋巴瘤)，黑素瘤，恶性黑素瘤，恶性类癌，恶性胰腺胰岛素瘤，骨髓瘤，多发性骨髓瘤， 卵巢癌，胰腺癌(例如外分泌胰腺癌)，***癌，肾细胞癌，皮肤癌，除了前面提到的 其他癌症外，还包括鳞状细胞癌，胃癌，睾丸癌，甲状腺癌，甲状腺滤泡癌，威尔姆斯氏 肿瘤，绒毛膜癌，真菌病，恶性高钙血症，子宫颈增生，白血病，急性淋巴细胞性白血病， 慢性淋巴细胞性白血病，毛细胞淋巴瘤，伯克氏淋巴瘤，急性粒细胞白血病，慢性粒细胞 白血病，骨髓增生异常综合征，早幼粒细胞白血病，慢性粒细胞白血病，急性粒细胞白血 病，纤维肉瘤，横纹肌肉瘤，星形细胞瘤，神经母细胞瘤，横纹肌肉瘤，神经鞘瘤，卡波 西氏肉瘤，真性红细胞增多症，原发性血小板增多症，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤，软组 织肉瘤，成骨肉瘤，原发性巨球蛋白血症，***瘤，畸胎瘤，骨肉瘤，异种皮癌，角 化角膜瘤和成视网膜细胞瘤。
式I所示化合物也可以与一种或多种化学治疗剂结合使用，所述化学治疗剂例如：
i.芳香酶抑制剂，
ii.抗***药，抗雄激素药(特别是在***癌的情况下)或***激动剂，
iii.拓扑异构酶I抑制剂或拓扑异构酶II抑制剂，
iv.微管活性剂，烷化剂，抗肿瘤抗代谢药或铂化合物，
v.靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性或蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物，进一步 的抗血管生成化合物或诱导细胞分化过程的化合物，
vi.缓激肽I受体或血管紧张素II拮抗剂，
vii.环加氧酶抑制剂，双膦酸盐，雷帕霉素衍生物如依维莫司，乙酰肝素酶抑制剂 (防止硫酸乙酰肝素降解)，例如P188，一种生物反应调节剂，优选地是免疫球蛋白或干 扰素，例如，干扰素，泛素抑制剂或阻滞抗凋亡途径的抑制剂，
viii.Ras致癌同工型的抑制剂，例如。H-Ras，K-Ras或N-Ras，或法呢基转移酶抑 制剂，例如L-744、832或DK8G557，
ix.端粒酶抑制剂，例如端粒他汀(telomestatin)，
x.蛋白酶抑制剂，基质金属蛋白酶抑制剂，甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂，例如苯甲酰 胺或其衍生物，或蛋白体抑制剂，例如PS 341，
xi.组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，例如伏立诺他(Vorinostat)，MG0103或MS275， 以及
xii.激酶抑制剂。
本发明的药物组合物包含式I所示化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，并 且还可以包含药学上可接受的载体和任选的其他治疗成分。术语“药学上可接受的盐”是 指由药学上可接受的无毒碱，包括无机碱和有机碱制备的盐。衍生自无机碱的盐包括铝， 铵，钙，铜，铁，亚铁，锂，镁，锰盐，锰，钾，钠，锌和类似物。特别优选的是铵盐， 钙盐，镁盐，钾盐和钠盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯，仲和叔胺的盐， 包括天然存在的取代胺，环胺和碱性离子交换树脂的取代胺，例如精氨酸，甜菜碱，咖啡 因，胆碱，N，N-二苄基乙二胺，二乙胺，2-二乙基氨基乙醇，2-二甲基氨基乙醇，乙醇 胺，乙二胺，N-乙基吗啉，N-乙基哌啶，葡糖胺，葡萄糖胺，组氨酸，肼苯二胺，异丙胺， 赖氨酸，甲基葡糖胺，吗啉，哌嗪，哌啶，聚胺树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三乙胺， 三甲胺，三丙胺，氨丁三醇和类似物。
应理解，在随后的治疗方法的讨论中，对式I所示化合物的提及也意指包括药学上可接受的盐。
EP4拮抗剂，抗体和/或抗代谢物可以通过任何合适的途径向受试者给药，包括口服 (包括通过口腔给药，还包括通过口腔胃饲管给药)，腹膜内，肠胃外，通过局部(即， 皮肤和粘膜表面，包括气道表面)吸入喷雾，经皮，直肠，鼻(包括鼻胃饲管)，舌下， 颊，***或通过植入式储液罐。本文所用的术语“肠胃外”包括皮下，肌内，皮内，静脉 内，关节内，滑膜内，胸骨内，鞘内，肝内，病变内和颅内注射或输注技术。在一个具体 的实施方案中，EP4拮抗剂，抗体和/或抗代谢物经口服施用。在另一个特定的实施方案中， EP4拮抗剂，抗体和/或抗代谢物是静脉内施用。
含有活性成分的药物组合物可以是适合口服使用的形式，例如片剂，锭剂，含片，水性或油性悬浮液，可分散的粉剂或颗粒剂，乳剂，硬或软胶囊剂或糖浆剂或酏剂。可以 根据用于制造药物组合物的本领域已知的任何方法来制备用于口服的组合物，并且这些组合物可以包含一种或多种选自甜味剂，调味剂，着色剂和防腐剂的试剂，以提供药学上优雅且可口的制剂。片剂含有与适于制备片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是，例如惰性稀释剂，例如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠； 制粒和崩解剂，例如玉米淀粉，或藻酸；粘合剂，例如淀粉，明胶或***胶，以及润滑 剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石。片剂可以是未涂覆涂层的，也可以通过已知技术进行 涂覆涂层，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在更长的时间内提供持续的作用。例如， 可以使用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们也可以通过美国专利 4,256,108；4,166,452和4,265,874中所述的技术进行涂覆，以形成用于控制释放的渗透性治 疗片。
口服制剂也可以以硬明胶胶囊剂形式存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳 酸钙，磷酸钙或高岭土混合，或者以软明胶胶囊剂形式存在，其中活性成分与水或油介质， 例如花生油，液体石蜡或橄榄油混合。
水性悬浮液包含与适于制备水性悬浮液的赋形剂混合的活性物质。这类赋形剂是悬 浮剂，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄原胶和***胶。分散剂或湿润剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如庚烷乙烯-氧鲸蜡醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合物，例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性悬浮液还可包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂，以及一种或多种甜味剂， 例如蔗糖，糖精或阿斯巴甜。
可以通过将活性成分悬浮在植物油例如花生油，橄榄油，芝麻油或椰子油，或矿物油例如液体石蜡中来配制油悬浮剂。油性悬浮剂可包含增稠剂，例如蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡醇。可以添加诸如上述的甜味剂和调味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过添加抗氧化剂例如抗坏血酸来保存。
适用于通过添加水制备水性悬浮液的分散性粉末和颗粒提供了与分散剂或湿润剂， 悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂由上面已经 提到的那些举例说明。也可以存在其他赋形剂，例如甜味剂，调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油 或花生油，或矿物油，例如液体石蜡或这些的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的磷 脂，例如大豆，卵磷脂，以及衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨醇单油酸酯，以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳剂还可以包含甜味剂和调味剂。
糖浆剂和酏剂可以与甜味剂例如甘油，丙二醇，山梨糖醇或蔗糖一起配制。这样的制剂还可以包含缓和剂，防腐剂以及调味剂和着色剂。药物组合物可以是无菌可注射的水性或油性悬浮液的形式。该悬浮液可以根据已知技术使用上面已经提到的那些合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。无菌注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂是水，林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外， 发现脂肪酸如油酸可用于注射剂的制备中。
本发明的化合物也可以鼻内或通过吸入给药，通常是来自干粉吸入器的干粉形式(单独，作为混合物，例如与乳糖的干混物，或作为混合成分颗粒，例如，与磷脂，如磷 脂酰胆碱混合)，或是来自加压容器，泵，喷雾器，雾化器(优选使用电动流体动力学产 生细雾的I雾化器)，或使用或不使用合适的推进剂的雾化器的气雾剂形式，推进剂例如1， 1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷。对于鼻内使用，粉末可包含生物粘附剂，例如壳 聚糖或环糊精。
加压容器，泵，喷雾器，雾化器(atomizer)或雾化器(nebuliser)包含本发明所 述的化合物的溶液或悬浮液，所述溶液或悬浮液包含例如乙醇，乙醇水溶液或用于分散、 增溶或延长活性物质的释放的合适替代剂。一种或多种推进剂作为溶剂和一种任选的表面活性剂，如脱水山梨糖醇三油酸酯，油酸或低聚乳酸。
在用于干粉或悬浮液制剂之前，将药物产品微粉化至适合于通过吸入递送的尺寸(通常小于5微米)。
这可以通过任何适当的粉碎方法来实现，例如螺旋喷射研磨，流化床喷射研磨，超临界流体处理以形成纳米颗粒，高压均质化或喷雾干燥.
用于吸入器或吹入器的胶囊(例如，由明胶或HPMC制成)，水泡和药筒可以被配 制成含有混合有本发明化合物的粉末，合适的粉末基质例如乳糖或淀粉和性能改良剂，例 如1-亮氨酸，甘露醇或硬脂酸镁。乳糖可以是无水的，也可以是一水合物的形式，优选后 者。其他合适的赋形剂包括右旋糖酐，葡萄糖，麦芽糖，山梨糖醇，木糖醇，果糖，蔗糖 和海藻糖。
用于在使用电动流体力学产生细雾的雾化器中使用的合适的溶液制剂每次致动可 包含从log至20mg的本发明的化合物，并且致动体积可在11至1001之间变化。典型的制剂 可包含式(1)所示的化合物，丙二醇，无菌水，乙醇和氯化钠。可以代替丙二醇使用的 替代溶剂包括甘油和聚乙二醇。
可以将适合的调味剂，例如薄荷醇和左薄荷醇，或甜味剂，例如糖精或糖精钠，添加到打算用于吸入/鼻内给药的本发明的那些制剂中。
用于吸入/鼻内给药的制剂可以使用例如聚(DL-乳酸-乙醇酸(PGLA))配制为立即和/ 或缓释制剂。缓释制剂包括延迟-，持续-，脉冲-，受控-，有针对性和程序性的释放。
在干粉吸入器和气雾剂的情况下，剂量单位是通过输送定量的阀门确定的。根据本 发明的单元通常被设置成施用含有1至10mg的式I所示化合物的计量剂量或“喷(puff)”。 每日总剂量通常在1至10毫克的范围内，可以单次给药，或，更常用的，也可以全天分次 给药。
式I所示的化合物也可以以栓剂的形式给药，用于直肠给药。这些组合物可以通过将药物与合适的无刺激性的赋形剂混合来制备，该赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此将在直肠中融化以释放出药物。这样的材料是可可脂和聚乙二醇。
对于局部使用，使用含有式I所示化合物的乳膏，软膏，胶冻，溶液或悬浮液等。(出于本申请的目的，局部应用应包括漱口水和含漱剂。)
每天约0.01mg至约140mg/kg体重的剂量水平可用于治疗上述疾病，或者每位患者每天约0.5mg至约7g。例如，可以通过每天每千克体重施用约0.01至50mg的化合物，或者 每位患者每天约0.5mg至约3.5g，优选每位患者每天2.5mg至1g的化合物来有效地治疗炎症。
可与载体材料组合以产生单一剂量的活性成分的量将根据所治疗的宿主和特定的 给药方式而变化。例如，用于人口服的制剂可含有0.5mg至5g活性剂，以及适当和方便量的载体材料，所述载体材料可占组合物的总量的约5％至约95％。剂量单位形式通常将包含约1mg至约500mg的活性成分，通常为25mg，50mg，100mg，200mg，300mg，400mg， 500mg，600mg，800mg或1000毫克。
测定生物活性的检测
可以使用以下测定法检测式I所示的化合物，以测定它们在体外和体内的***素 拮抗剂或激动剂活性及其选择性。展示活性的***素受体是DP，EP1，EP2，EP3，EP4，FP，IP和TP。
***素受体在人胚胎肾(HEK)293(ebna)细胞系中的稳定表达
将对应于全长编码序列的***素受体cDNA亚克隆到哺乳动物表达载体的适当位 点中，并转染到HEK 293(ebna)细胞中。表达单个cDNA的HEK 293(ebna)细胞在选择 条件下生长，生长2-3周后，使用克隆环方法分离出单个菌落，然后扩增为克隆细胞系。
***素受体结合测定
将转染的HEK 293(ebna)细胞保持在培养中，收获，并通过差异离心法制备膜， 然后在蛋白酶抑制剂存在下裂解细胞，用于受体结合测定。***素受体结合试验(针对DP1，DP2(CRTH2)，EP1，EP2，EP3-III，EP4，FP，IP和TP)在10mM MES/KOH(pH 6.0) (EPs，FP和TP)中进行或在10mM HEPES/KOH(pH 7.4)(DP和IP)中进行，包含1mM EDTA， 2.5-30mM二价阳离子和适当的放射性配体。将合成化合物添加到二甲基亚砜中，在所有孵 育中均保持恒定于1％(v/v)。通过添加膜蛋白来引发反应。在10μM相应的非放射性类 ***素存在下确定非特异性结合。在室温或30℃下孵育60-90分钟，并通过快速过滤终止。 通过从总结合中减去非特异性结合来计算特异性结合。计算每个配体浓度下的残留特异性 结合，并将其表示为配体浓度的函数，以构建S型浓度-反应曲线。通过从方程Ki＝InPt/1+ 放射性配体/Kd计算平衡抑制常数(Ki)来确定化合物的结合亲和力，其中Kd是放射性配体： 受体相互作用的平衡解离常数，InPt是剂量反应曲线的拐点。
EP4受体结合测定是在中国台湾省MSD Pharma服务处在以下测定条件下进行的：
来源：人重组Chem-1细胞
配体：1nM[3H]***素E2(PGE2)
媒介物：1％DMSO
孵育时间/温度：2小时，25℃
孵育缓冲液：10mM MES，pH 6.0，1mM EDTA，10mM MgCl。
非特异性配体：10μM***素E2(PGE2)
KD：0.69nM
Bmax：4.3pmole/mg蛋白质*
特异性结合：90％
定量方法：放射性配体结合
显着性标准：＞50％最大抑制
表1.代表化合物对PGE2结合的抑制
Figure RE-GDA0002634851890000181
Figure RE-GDA0002634851890000191
***素受体激动剂和拮抗剂测定
使用全细胞第二信使测定法测量HEK-293(ebna)-hEP4细胞中的细胞内cAMP积累的刺激，以确定受体配体是激动剂或拮抗剂。收获细胞并将其重悬于含有25mM HEPES，pH7.4的HBSS中。孵育物包含0.5mM IBMX(磷酸二酯酶抑制剂，可从Biomol获得)。将样 品在37℃下孵育10分钟，终止反应，然后测量cAMP水平。将配体加入二甲基亚砜中，在所 有孵育中均保持恒定在1％(v/v；激动剂)或2％(v/v；拮抗剂)。对于激动剂，将第二 信使响应表示为配体浓度的函数，并计算与PGE2标准品相比的EC50值和最大响应。对于拮 抗剂，通过在PGE2激动剂以对应其EC70的浓度存在的情况下进行剂量-反应曲线来确定配体 抑制激动剂反应的能力。IC50值计算为抑制50％的PGE2诱导的活性所需的配体浓度。
大鼠爪水肿试验
该方法与Chan等人(J.Pharmacol.Exp.Ther.274：1531-1537，1995)描述的方法相同。
角叉菜胶诱导大鼠急性炎性痛觉过敏
该方法与Boyce等人所述(Neuropharmacology 33：1609-1611，1994)相同。
佐剂诱发的大鼠关节炎
称重雌鼠Lewis大鼠(体重约146-170g)，耳标，并分组(未诱导关节炎的阴性对 照组，媒介物对照组，阳性对照组每天服用总剂量为1mg/kg的吲哚美辛且四组每天总剂 量为0.10-3.0mg/kg的受试化合物给药)，这样每组的体重相等。将在0.1mg轻质矿物油中 的0.5mg丁酸分枝杆菌(佐剂)注射到六组大鼠(每组10只)的后爪中，而阴性对照组的 10只大鼠未注射佐剂。在佐剂注射之前的1天和注射后21天确定体重，对侧爪体积(由汞 置换体积描记法测定)和侧位X线照片(在***和甲苯噻嗪麻醉下获得)，并在注射前 (第-1天)以及佐剂注射后的第4天和第21天确定主爪体积。用0.03-0.1mL的*** (87mg/kg)和甲苯噻嗪(13mg/kg)的组合肌内注射麻醉大鼠，以进行射线照相和佐剂注 射。X射线照片是使用Faxitron(45kVp，30秒)和Kodak X-OMAT TL胶片在第0天和第21天 用两后爪制成的，并在自动冲洗机中显影。一位不愿进行实验治疗的研究者对X光片进行 了软组织和硬组织变化的评估。以下影像学改变根据严重程度按数字进行分级：增加软组 织体积(0-4)，缩小或扩大关节间隙(0-5)，软骨下糜烂(0-3)，骨膜反应(0-4)，骨 溶解(0-4)，半脱位(0-3)，关节退行性改变(0-3)。使用特定的标准来确定每个射线 照相变化的严重程度的数字等级。每只脚的最大可能得分为26。施用受试化合物每日总剂 量为0.1、0.3、1和N3mg/kg/天，施用消炎痛每日总剂量为1mg/kg/天，或施用媒介物(0.5％ 甲基纤维素，在无菌水中)(per osb.i.d.)。注射佐剂后开始，持续21天。每周制备化合 物，在黑暗中冷藏直至使用，并在给药前立即涡旋混合。
小鼠抗肿瘤模型
Spranger等人的文章(Journal for lmmunoTherapy of Cancer 2014，2：3)中描述的 测定法可用于评估本发明化合物与有效量的下述抗体联合的协同作用：抗细胞毒性t淋巴细 胞抗原4的抗体(抗CTLA4)；抗程序性死亡配体1的抗体(抗PDL1)；抗程序性细胞死亡 蛋白1的抗体(抗PD1)；吲哚胺-2，3-二加氧酶(IDO)抑制剂；色氨酸-2，3-双加氧酶(TDO)抑制剂。
合成方法
方案1
Figure BDA0002603179660000221
方案2：
Figure BDA0002603179660000222
方案3：
Figure BDA0002603179660000231
方案4
Figure BDA0002603179660000232
在以上方案中，名称Ar对应于式I中的Ar1，并且如本文所述可任选地被取代。
实施例1：4-(1-(7-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吲哚-1-羧酰胺基)环丙基)苯甲酸
Figure BDA0002603179660000241
方案1
步骤1：4-(1-异氰酸根合环丙基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0002603179660000242
向4-(1-氨基环丙基)苯甲酸甲酯(1.3g，6.87mmol)和三光气(0.621g，2.09mmol)在甲苯(30mL)中的溶液中于0℃滴加Et3N(1.45mL，10.46mmol)。将该反应在0℃搅拌 30分钟，然后在室温搅拌1小时。TLC检查反应，起始原料被TLC消耗，过滤该悬浮液并浓缩， 得到0.69g浅黄色固体状标题产物，其无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤2：1-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯
Figure BDA0002603179660000243
将1-氟-2-硝基苯(1.41g，10mmol)，4-(三氟甲基)苯酚(1.63g，10mmol)和 k2CO3(2.76g，20mmol)在DMF(25ml)中的溶液于100℃搅拌6小时。TLC显示所有起始 原料均被消耗，并检测到新的斑点。加入150ml水，然后将该混合物用EtOAc(40ml×3)萃 取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷中的EtOAc，从0至10％) 分离粗产物，得到2.79g的标题产物，为浅黄色固体。MS(ES-API阳性)：284(M+1)+。
步骤3：7-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吲哚
Figure BDA0002603179660000251
在-40℃，在N2气氛中，向1-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯(2.79g，10mmol) 的THF(40mL)溶液中滴加EtMgBr(1M，30mL)。将所得溶液在-40℃搅拌1h。TLC显示 起始原料已被消耗。加入30毫升饱和NH4Cl水溶液以淬灭该反应，该混合物用EtOAc (30mL×3)萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将该粗产物通过硅胶柱(己烷中的 EtOAc，从0至7％)纯化，得到0.91g的标题产物，为黄色固体。
MS(ES-API阳性)：278(M+1)+。
步骤4：4-(1-(7-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吲哚-1-羧酰胺基)环丙基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0002603179660000252
在0℃，向7-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吲哚(0.1g，0.36mmol)在THF(3mL) 中的溶液中添加正丁基锂(1.6M，0.24mL)。在将反应混合物在0℃搅拌15分钟并且在室 温搅拌10分钟之后，加入在1mL THF中的4-(1-异氰酸根合环丙基)苯甲酸甲酯(0.078g， 0.36)。在室温搅拌5分钟后，加入饱合NH4Cl(3mL)和水(9mL)溶液以淬灭该反应。所 得溶液用EtOAc(15mL×3)萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。经由硅胶柱(己 烷中的EtOAc，从0至15％)纯化粗产物，得到0.07g的标题产物，为白色固体。MS(ES-API 阳性)：495(M+1)+。.
步骤5：4-(1-(7-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吲哚-1-羧酰胺基)环丙基)苯甲酸
Figure BDA0002603179660000261
在室温，向4-(1-(7-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吲哚-1-羧酰胺基)环丙基) 苯甲酸甲酯(70mg，0.142mmol)在THF(12mL)中的溶液中加入在水(6mL)中的LiOH (5.1mg，0.213mmol)。将所得溶液在室温搅拌过夜。通过LCMS检测到所需的MS峰，并 且保留了大部分的起始原料，还分解了约10％的起始原料。加入另外的3.1mg LiOH，并再 搅拌2天。通过LCMS检测到期望的MS峰作为主峰，并且保留了约10％的起始原料和18％的 分解组分。加入5mL饱和NH4Cl以淬灭该反应。将该混合物用EtOAc(15mL×3)萃取，用 盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将该粗产物与约500mg的二氧化硅混合，并通过硅胶柱 (MeOH的DCM溶液，从0至2％)分离，得到0.008g的白色固体状的最终产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.61(s，1H)，8.03(d，1H)，7.87(d，2H)，7.57(d，2H)，7.51(d，1H)， 7.24(t，1H)，7.14(d，2H)，7.01(d，2H)，6.89(d，1H)，6.68(d，1H)，1.25-1.36，(m，4H)。
MS(ES-API阳性)：481(M+1)+。
实施例2：4-(1-(7-(4-(三氟甲基)苯氧基)二氢吲哚-1-羧酰胺基)环丙基)苯甲酸
Figure BDA0002603179660000271
方案2
步骤1：7-(4-(三氟甲基)苯氧基)吲哚啉
Figure BDA0002603179660000272
在室温，向7-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吲哚(0.1g，0.361mmol)在HOAc(2mL) 中的溶液中加入NaBH3CN(0.045g，0.722mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC显 示所有起始原料均被消耗，并检测到一个新斑点。用饱和Na2CO3淬灭反应，并将所得溶液 用EtOAc(10mL×3)萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到0.1g标题化合物，为 浅黄色固体，无需进一步纯化即可用于下一步。
MS(ES-API阳性)：280(M+1)+。
步骤2：4-(1-(7-(4-(三氟甲基)苯氧基)吲哚啉-1-羧酰胺基)环丙基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0002603179660000281
向7-(4-(三氟甲基)苯氧基)吲哚啉(0.1g，0.36mmol)和4-(1-异氰酸根合环 丙基)苯甲酸甲酯(0.156g，0.716mmol)的DCM(3mL)溶液中在0℃添加Et3N(0.11g，1.07mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。通过LCMS检测到所需的MS峰，并且运行良 好。加入饱和NH4Cl溶液以淬灭该反应，并将所得溶液用EtOAc(20mL×3)萃取，用盐水 洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。经由硅胶柱(己烷中的EtOAc，从0至30％)分离粗产物，得 到0.14g的浅黄色固体状的最终产物。
MS(ES-API阳性)：497(M+1)+。
步骤3：4-(1-(7-(4-(三氟甲基)苯氧基)二氢吲哚-1-羧酰胺基)环丙基)苯甲酸
Figure BDA0002603179660000282
向4-(1-(7-(4-(三氟甲基)苯氧基)二氢吲哚-1-羧酰胺基)环丙基)苯甲酸甲 酯(0.14g，0.282mmol)在THF/MeOH(1/1，20mL)中的溶液中，在室温，加入LiOH.H2O (0.036g，0.845mmol)在水(10mL)中的溶液。将得到的溶液在室温搅拌5h，通过LCMS 检测到所需的MS峰，并且保留了大部分起始原料。然后加入另外36mg的LiOH.H2O，并在室 温下搅拌过夜。LCMS显示该反应完成。加入1N HCl溶液终止反应，调节pH值约5-6，然后 减压除去有机溶剂，得到悬浮液。过滤固体，用水洗涤并通过油泵干燥，得到0.101g白色 固体产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.87(d，2H)，7.55(d，2H)，7.18(d，1H)，7.14(d，2H)，7.09(t，1H)， 6.99(s，1H)，6.90(t，3H)，4.28(t，2H)，3.09(t，2H)，1.27-1.36(m，4H)。
MS(ES-API阳性)：483(M+1)+。
实施例3：4-((7-(4-(三氟甲基)苯氧基)二氢吲哚-1-羧酰胺基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0002603179660000291
方案3
步骤1：4-硝基苯基7-(4-(三氟甲基)苯氧基)吲哚啉-1-羧酸酯
Figure BDA0002603179660000292
在0℃，向7-(4-(三氟甲基)苯氧基)吲哚啉(0.1g，0.358mmol)和4-硝基苯基 碳氯化物(0.072g，0.358mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加吡啶(0.030g，0.358mmol)。 将所得溶液在室温在N2气氛下搅拌5h。TLC显示起始原料已被消耗。加入饱和NH4Cl以淬灭 该反应，并将所得溶液用EA(15mL×3)萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到浅 黄色固体状的粗标题产物，其无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤2：4-((7-(4-(三氟甲基)苯氧基)吲哚啉-1-羧酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0002603179660000293
向吡啶(5mL)中的粗制的4-硝基苯基7-(4-(三氟甲基)苯氧基)吲哚啉-1-羧酸 酯(0.361mmol)溶液中，在室温，加入4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.360g，1.79 mmol)和DBU(0.270g，1.79mmol)。将反应混合物在室温搅拌2天。TLC显示所有起始 原料均被消耗，并检测到一个新斑点。LCMS显示该反应运行很好。用1N HCl溶液淬灭该 反应，并将所得溶液用EA(15mL×3)萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，通过硅胶 柱(己烷中的EtOAc，从0到20％)分离粗产物，得到0.088g的标题产物，为白色固体。 MS(ES-API阳性)：471(M+1)+。
步骤3：4-((7-(4-(三氟甲基)苯氧基)吲哚啉-1-羧酰胺基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0002603179660000301
向4-((7-(4-(三氟甲基)苯氧基)吲哚啉-1-羧酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.088g，0.187mmol)的THF/MeOH(1/1/，12mL)溶液中，在室温，加入LiOH.H2O(0.079g， 1.87mmol)溶于水(6mL)的溶液。将所得溶液在50℃搅拌5h。LCMS显示该反应完成。加 入1N HCl溶液终止反应，调节pH值约3-4，然后减压除去有机溶剂，得到悬浮液。出现大 量固体，然后将其放入超声波清洗机中5分钟。通过过滤收集固体，用水洗涤并通过油泵 干燥，得到0.054g的标题产物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.83(s，1H)，7.82(d，2H)，7.61(d，2H)，7.39(t，1H)，7.22(d， 2H)，7.14(d，1H)，7.03(t，1H)，6.96(d，2H)，6.90(d，1H)，4.23(d，2H)，4.00(t，2H)，3.11(t.2H)。 MS(ES-API阳性)：457(M+1)+。
实施例4：4-(1-(1-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吲哚-3-羧酰胺基)环丙基)苯甲酸
实施例5：(S)-4-(1-(1-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吲哚-3-羧酰胺基)乙基)苯甲酸
Figure BDA0002603179660000311
方案4
步骤1：4-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吲哚
Figure BDA0002603179660000312
1H-吲哚-4-醇(3.20g，24mmol)，1-氟-4-(三氟甲基)苯(3.58g，21.8mmol) 和Cs2CO3(10.66g，32.7mmol)在DMSO(40mL)中的溶液，在150℃搅拌3小时。TLC 显示大部分起始原料被消耗掉，并且检测到所需的产物。加入300mL水以淬灭该反应，并 将其混合物用EtOAc(70mL×3)萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。粗产物通过硅 胶柱(己烷中的EtOAc，从0至15％)纯化，得到0.95g的标题产物，为棕色固体。.
MS(ES-API阳性)：278(M+1)+。
步骤2：1-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吲哚
Figure BDA0002603179660000321
在0℃，在氮气气氛下，向4-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吲哚(0.30g，3.047mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加NaH(0.062g，1.6mmol，60％)。将所得溶液在0℃搅拌 20分钟，然后添加Mel(0.08mL，1.3mmol)，并在室温搅拌1h。TLC显示该反应进行良好。 加入饱和NH4Cl溶液以淬灭该反应，并将所得溶液用EtOAc(10mL×3)萃取，用盐水洗涤， 经Na2SO4干燥并浓缩，得到0.315g呈棕色油状的标题产物，将其用于下一步步骤，无需进 一步纯化。
MS(ES-API阳性)：292(M+1)+。
步骤3：1-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吲哚-3-羧酸
Figure BDA0002603179660000322
在0℃，在N2气氛下，向1-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吲哚(0.295g，1.013mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入TFAA(0.319g，1.52mmol)。将所得溶液在0℃ 搅拌20分钟，然后在室温再搅拌1小时。LCMS显示该反应进行得很好，并且所有的起始原 料都被转化为中间体。减压除去溶剂。所得粗品无需进一步纯化即可用于下一步。向在 MeOH(3mL)中的该粗产物中加入NaOH(10M，3mL)溶液。将该混合物在90℃搅拌3小 时。LCMS显示该反应完成。将该反应冷却至室温，并添加HCl溶液(10％)以调节pH＝1-2。 所得溶液用EA(20mL×3)萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到0.29g的标题产 物，为白色固体。
MS(ES-API阳性)：336(M+1)+。
步骤4：4-(1-(1-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吲哚-3-羧酰胺基)环丙基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0002603179660000331
在室温，向1-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吲哚-3-羧酸(0.032g，0.095mmol)， 4-(1-氨基环丙基)苯甲酸甲酯(0.022g，0.114mmol)和HATU(0.054g，0.143mmol)在 DMF(3mL)的溶液中，加入NMM(0.019g，0.19mmol)。将所得溶液在室温搅拌3h。通 过LCMS检测到所需的MS峰，但保留了大部分起始原料。加入另一个10当量的B并在60℃搅 拌3天。LCMS显示该反应完成。加入1N HCl溶液淬灭该反应并调节pH＝3-4。然后，将所得溶液用EtOAc(10mL×3)萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱(MeOH 在DCM中，0至3％)分离该粗产物，得到0.040g的标题产物，为浅黄色固体。
MS(ES-API阳性)：509(M+1)+。
步骤5：4-(1-(1-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吲哚-3-羧酰胺基)环丙基)苯甲酸
Figure BDA0002603179660000332
在室温，向4-(1-(1-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吲哚-3-羧酰胺基)环 丙基)苯甲酸甲酯(0.40g，0.079mmol)的THF/MeOH(1/1/，6mL)溶液中，添加LiOH.H2O(0.033g，0.790mmol)在水(3mL)中的溶液。将所得溶液在室温搅拌过夜。LCMS显示该 反应完成。加入1N HCl溶液终止反应，调节pH值约3-4，然后减压除去有机溶剂，得到悬浮 液。将该混合物用EtOAc(15mL×3)萃取，用盐水洗涤并浓缩。该粗产物用1.5mL的CH3CN 溶解，并将其放入超声清洗机中5分钟。通过过滤收集固体，并通过油泵干燥，得到13.7mg 的标题产物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.48(brs，1H)，8.00(s，1H)，7.80(d，2H)，7.72(d，2H)，7.47(d， 1H)，7.32(t，1H)，7.23(d，2H)，7.18(d，2H)，6.85(d，1H)，3.98(s，3H)，1.20-1.29(m，4H)。
MS(ES-API阳性)：495(M+1)+。
步骤6：(S)-4-(1-(1-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吲哚-3-羧酰胺基)乙基) 苯甲酸甲酯
Figure BDA0002603179660000341
在室温，向1-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吲哚-3-羧酸(0.055g，0.164mmol)， 甲基(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸酯(0.147g，0.820mmol)和HATU(0.125g，0.328mmol) 在DMF(3mL)中的溶液中加入NMM(0.050g，0.492mmol)。将所得溶液在60℃搅拌过 夜。LCMS显示该反应进行良好，并且所有起始原料均被消耗。加入1N HCl溶液淬灭该反应并调节pH＝3-4。然后，将所得溶液用EtOAc(10mL×3)萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干 燥并浓缩。通过硅胶柱(MeOH的DCM溶液，从0至3％)分离该粗产物，得到0.062g的标 题产物，为浅黄色固体。.
MS(ES-API阳性)：497(M+1)+。
步骤7：(S)-4-(1-(1-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吲哚-3-羧酰胺基)乙基) 苯甲酸
Figure BDA0002603179660000342
在室温，向(S)-4-(1-(1-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吲哚-3-羧酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯(0.062g，0.125mmol)在THF/MeOH(1/1/，10mL)中的溶液中，加入LiOH.H2O(0.053g，1.25mmol)在水(5mL)中的溶液。将所得溶液在50℃搅拌5h。LCMS 显示该反应完成。加入1N HCl溶液终止反应，调节pH值约5-6，然后减压除去有机溶剂， 得到悬浮液。将该混合物用EA(15mL×3)萃取，用盐水洗涤并浓缩。用1.5mL CH3CN溶 解该粗产物，并将其放入超声清洗机中5分钟。通过过滤收集固体，并用1mL CH3CN洗涤， 然后通过油泵干燥，得到21.9mg标题产物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.79(s，1H)，8.23(d，1H)，7.97(s，1H)，7.75(d，2H)，7.68(d， 2H)，7.45(d，1H)，7.27(t，1H)，7.25(d，2H)，7.08(d，2H)，6.78(d，1H)，5.01(dt，1H)，3.87(s，3H)， 1.29(d，3H)。
MS(ES-API阳性)：483(M+1)+。
实施例6：4-(1-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吲哚-3-羧酰胺基)环丙基)苯甲酸
Figure BDA0002603179660000361
方案5
步骤1：4-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吲哚-3-甲醛
Figure BDA0002603179660000362
在0℃，向DMF(2mL)溶液中加入POCl3(0.10mL，1.08mmol)。将所得溶液在0℃ 搅拌20分钟，并在室温搅拌20分钟。然后加入在DMF(2mL)中的4-(4-(三氟甲基)苯氧 基)-1H-吲哚(0.20g，0.72mmol)，并将该混合物在室温搅拌2h。TLC显示所有起始原料 均已消耗。通过LCMS检测到所需的MS峰。将该混合物倒入25mL饱和Na2CO3溶液中，再搅 拌5分钟。所得溶液用EA(20mL×3)萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。经由硅胶 柱(在己烷中的EtOAc，从0至20％)分离粗产物，得到0.11g的标题产物，为白色固体。
MS(ES-API阳性)：306(M+1)+。
步骤2：4-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吲哚-3-羧酸
Figure BDA0002603179660000371
在室温，向4-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吲哚-3-甲醛(0.11g，0.361mmol)在 丙酮(3mL)中的溶液中添加KMnO4(0.11g，0.721mmol)在水(1.5mL)中的溶液。将所 得溶液在室温搅拌4h。通过LCMS检测到所需的MS峰，并且反应运行良好。加入0.2mL H2O2 (10％)以淬灭该反应并过滤。然后除去丙酮，然后将pH调节至1-2，并加入40mL EtOAc， 用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱(MeOH的DCM溶液，从0至6％)分离该 粗产物，得到0.073g的标题产物，为棕色固体。
MS(ES-API阳性)：322(M+1)+。
步骤3：4-(1-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吲哚-3-羧酰胺基)环丙基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0002603179660000372
]在室温，向1-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吲哚-3-羧酸(0.073g，0.227mmol)， 4-(1-氨基环丙基)苯甲酸甲酯(0.217g，1.14mmol)和HATU(0.173g，0.454mmol)在 DMF(3mL)的溶液中加入NMM(0.046g，0.454mmol)。将所得溶液在50℃搅拌5小时。LCMS 显示该反应完成。加入1N HCl溶液淬灭该反应并调节pH＝3-4。然后，将所得溶液用EtOAc (10mL×3)萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。经由硅胶柱(MeOH在DCM中，0至3％)分离该粗产物，得到0.079g浅黄色固体状的标题产物.
MS(ES-API阳性)：495(M+1)+。
步骤4：4-(1-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吲哚-3-羧酰胺基)环丙基)苯甲酸
Figure BDA0002603179660000381
在室温，向4-(1-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吲哚-3-羧酰胺基)环丙基) 苯甲酸甲酯(0.079g，0.160mmol)的THF/MeOH(1/1，6mL)溶液中，添加LiOH.H2O(0.062g，1.60mmol)在水(6mL)中的溶液。将所得溶液在50℃搅拌5h。LCMS显示该反应完成。 加入1NHCl溶液淬灭该反应并调节pH至约3-4，然后在减压下除去有机溶剂以得到悬浮液。 将该混合物用EA(15mL×3)萃取，用盐水洗涤并浓缩。将该粗产物通过反相柱分离(CH3CN 的H2O溶液(0.1％HCOOH)，从0至70％)并冻干，得到0.0415g的标题产物，为白色固体。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.94(s，1H)，8.51(s，1H)，7.92(d，1H)，7.70(d，2H)，7.65(d， 2H)，7.40(d，1H)，7.22(t，1H)，7.06(d，2H)，7.04(d，1H)，6.78(d，1H)，1.05-1.22(m，4H)。MS(ES-API阳性)：481(M+1)+。

Claims (11)

1.如式I所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0002603179650000011
其中：
A，B和C′各自独立地选自N，CH和C(R)；
-D-E-F-是-C(Rc)2-N＝C-，-N(Rc)-C(Rc)＝C-，-S-N＝C-，-O-N＝C-，-N(Rc)-N＝C-，-C(Rc)2-C(Rc)2-N-，-C(Rc)＝C(Rc)-N-，-C(Rc)＝N-N-，-N＝N-N-，-O-C(Rc)＝C-，或-S-C(Rc)＝C-；
R1a和R2a各自独立地为H，C1-6烷基，C1-6环烷基，C1-6氟环烷基，或C1-6氟烷基；或R1和R2与它们都连接的碳原子一起形成一个三至六元碳环，该碳环可任选地被Rc取代，或形成含有一个或两个杂原子的三至六元环，所述杂原子各自独立地为S，S(O)2，S(O)(NH)，O，或NRe，其中Re为H，C1-6烷基，C1-6环烷基，C1-6氟环烷基，C1-6氟烷基，芳基，杂芳基，C(O)C1-6烷基，C(O)芳基，S(O)2烷基，或S(O)2芳基；
每个Rc独立地为H，卤素，C1-4烷基，C1-4氟烷基，C1-4烷氧基，C1-4氟烷氧基，或乙酰基；
每个R独立地为H，C1-4烷基，C1-4氟烷基，C1-4烷氧基，C1-4氟烷氧基，或乙酰基；
Y是-CH2-，-C(O)-，-C(S)-，或-S(O)2-；
X是CH2，O，或S；
W是NH或O；
Ar1和Ar2各自独立地为C3-6环烷基，芳基，杂芳基，或杂环基，或C3-6环烷基、芳基、杂芳基或杂环基的稠合类似物，并且Ar1和Ar2各自任选地被1-3个Rb基团取代；
每个Rb独立地为H，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，或C1-6氟烷基；
Rf为-CO2H，-CO2M，或
Figure FDA0002603179650000012
并且
M是药学上可接受的盐或酯前药基团。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物如式Ia所示
Figure FDA0002603179650000021
其中：
A，B和C′各自独立为N，CH或C(R)；
-D-E-F-是-C(Rc)2-N＝C-，-N(Rc)-C(Rc)＝C-，-S-N＝C-，-O-N＝C-，-N(Rc)-N＝C-，-C(Rc)2-C(Rc)2-N-，-C(Rc)＝C(Rc)-N-，-C(Rc)＝N-N-，-N＝N-N-，-O-C(Rc)＝C-，或-S-C(Rc)＝C-；
R1和R2各自独立地为H，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6环烷基，C1-6氟环烷基，C1-6氟烷基或SF5；
每个Rb独立地为H，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，或C1-6氟烷基；
R1a和R2a各自独立地为H，C1-6烷基，C1-6环烷基，C1-6氟环烷基，或C1-6氟烷基，或
R1和R2与它们都连接的碳原子一起形成三元至六元碳环，该碳环任选被Rc取代，或形成含有一个或两个杂原子的三元至六元环，所述杂原子各自独立地为S，S(O)2，S(O)(NH)，O，或NRe，其中Re为H，C1-6烷基，C1-6环烷基，C1-6氟环烷基，C1-6氟烷基，芳基，杂芳基，C(O)C1-6烷基，C(O)芳基，S(O)2烷基或S(O)2芳基；
每个Rc独立地为H，C1-4烷基，C1-4氟烷基，C1-4烷氧基，C1-4氟烷氧基或乙酰基；
每个R独立地为H，卤素，C1-4烷基，C1-4氟烷基，C1-4烷氧基，C1-4氟烷氧基，或乙酰基；
X是CH2，O或S；
每个Rb独立地为H，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，或C1-6氟烷基；
n为0、1、2或3。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物如式Ib所示：
Figure FDA0002603179650000031
其中：
-D-E-F-是-C(Rc)2-N＝C-，-N(Rc)-C(Rc)＝C-，-S-N＝C-，-O-N＝C-，-N(Rc)-N＝C-，-C(Rc)2-C(Rc)2-N-，-C(Rc)＝C(Rc)-N-，-C(Rc)＝N-N-，-N＝N-N-，-O-C(Rc)＝C-，-S-C(Rc)＝C-；
R1和R2各自独立地为H，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6环烷基，C1-6氟环烷基，C1-6氟烷基或SF5；
每个Rb独立地为H，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，或C1-6氟烷基；
R1a和R2a各自独立地为H，C1-6烷基，C1-6环烷基，C1-6氟环烷基，或C1-6氟烷基；或R1和R2与它们都连接的碳原子一起形成一个三元至六元碳环，该碳环可任选被Rc取代，或形成一个含有一个或两个杂原子的三元至六元环，所述杂原子各自独立地为S，O或Re，其中Re为H或C1-6烷基；
每个Rc独立地为H，C1-4烷基，C1-4氟烷基，C1-4烷氧基，C1-4氟烷氧基或乙酰基；
每个R独立地为H，卤素，C1-4烷基，C1-4氟烷基，C1-4烷氧基，C1-4氟烷氧基或乙酰基；
每个Rb独立地为H，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，或C1-6氟烷基；和
n为0、1、2或3。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式I中的稠环部分
Figure FDA0002603179650000032
选自以下杂环部分：
Figure FDA0002603179650000041
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
4-(1-(7-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吲哚-1-羧酰胺基)环丙基)苯甲酸；
4-(1-(7-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吲哚-1-羧酰胺基)环丙基)苯甲酸；
4-(2-(7-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吲哚-1-羧酰胺基)丙-2-基)苯甲酸；
(±)4-(1-(7-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吲哚-1-羧酰胺基)乙基)苯甲酸；
(±)4-(1-(7-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吲哚-1-羧酰胺基)乙基)苯甲酸；
(±)4-(1-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吲哚-3-羧酰胺基)乙基)苯甲酸；
4-(1-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吲哚-3-羧酰胺基)环丙基)苯甲酸；
4-(1-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吲哚-3-羧酰胺基)环丙基)苯甲酸；
4-(1-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯并呋喃-3-羧酰胺基)环丙基)苯甲酸；
4-(1-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯并呋喃-3-羧酰胺基)环丙基)苯甲酸；
(±)4-(1-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯并呋喃-3-羧酰胺基)乙基)苯甲酸；
(±)4-(1-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯并[b]噻吩-3-羧酰胺基)乙基)苯甲酸；
(±)4-(1-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯并[b]噻吩-3-羧酰胺基)乙基)苯甲酸；
4-(1-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯并[b]噻吩-3-羧酰胺基)环丙基)苯甲酸；
4-(1-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯并[b]噻吩-3-羧酰胺基)环丙基)苯甲酸；
4-(1-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯并[d]异噻唑-3-羧酰胺基)环丙基)苯甲酸；
4-(1-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯并[d]异噻唑-3-羧酰胺基)环丙基)苯甲酸
(±)4-(1-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯并[d]异噻唑-3-羧酰胺基)乙基)苯甲酸；
(±)4-(1-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯并[d]异噻唑-3-羧酰胺基)乙基)苯甲酸；
(±)4-(1-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯并[d]异恶唑-3-羧酰胺基)乙基)苯甲酸；
(±)4-(1-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯并[d]异恶唑-3-羧酰胺基)乙基)苯甲酸；
4-(1-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯并[d]异恶唑-3-羧酰胺基)环丙基)苯甲酸；
4-(1-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯并[d]异恶唑-3-羧酰胺基)环丙基)苯甲酸；
4-(1-(7-(4-(三氟甲基)苯氧基)吲哚啉-1-羧酰胺基)环丙基)苯甲酸；或
4-(1-(7-(3-(三氟甲基)苯氧基)二氢吲哚-1-羧酰胺基)环丙基)苯甲酸。
6.一种药物组合物，其包含权利要求1-5中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
7.一种治疗患有由PGE 2对EP 4受体的作用介导的病症的受试者的方法，其包括向有此需要的受试者施用有效量的权利要求1-5中任一项所述的化合物或权利要求6所述的药物组合物。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述疾病是炎性疾病或癌症。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述炎性疾病是关节炎，寻常痤疮，哮喘，自身免疫性疾病，自身炎性疾病，腹腔疾病，慢性***炎，结肠炎，憩室炎，肾小球肾炎，化脓性汗腺炎，过敏症，炎症性肠病，间质性膀胱炎，肥大细胞活化综合症，肥大细胞增多症，中耳炎，***，再灌注损伤，风湿热，类风湿性关节炎，鼻炎，结节病或血管炎。
10.根据权利要求7所述的方法，其中所述病症是癌症，并且所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的权利要求1-5中任一项所述的化合物与第二治疗剂的组合，所述第二治疗剂是抗体，激酶抑制剂，IDO抑制剂，TDO抑制剂，STING活化剂，HDAC抑制剂或化学治疗剂。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述抗体是抗CTCLA4，PDL1或PD1的抗体。
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