ES2837043T3 - Una composición que comprende un extracto de tomate para prevenir la inflamación del sistema inducida por el ejercicio - Google Patents
Una composición que comprende un extracto de tomate para prevenir la inflamación del sistema inducida por el ejercicio Download PDFInfo
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Abstract
Una composición que comprende: (a) un extracto soluble en agua de fruta de tomate, en donde el extracto: (i) consiste en componentes que tienen un peso molecular inferior a 1000; y (ii) contiene uno o más nucleósidos; un ácido fenólico o un éster fenólico glicosilados, o un flavonoide glicosilado; (b) una fuente exógena de nitrato dietético o un precursor de óxido nítrico endógeno seleccionado entre citrulina, glutamina o arginina y en donde la fuente exógena comprende un extracto a base de agua de tejido de frutas u hortalizas frescas, en donde la fruta u hortaliza contienen niveles de nitrato suficientemente altos para proporcionar como resultado concentraciones de extracto final de 7,5 g/l de nitrato o más; y (c) Ácido fólico o un metabolito del ácido fólico seleccionado entre 5-metoxitetrahidrofolato o tetrahidrofolato.
Description
DESCRIPCIÓN
Una composición que comprende un extracto de tomate para prevenir la inflamación del sistema inducida por el ejercicio
La presente invención se refiere a una composición que contiene un extracto de frutas o combinaciones de extractos de frutos y opcionalmente otros nutrientes específicos que pueden usarse para prevenir la inflamación sistémica inducida por el ejercicio y promover la recuperación del ejercicio intenso.
Mantener cualquier régimen de ejercicio requiere tanto compromiso psicológico como capacidad física. La composición según la presente invención es la que se expone en las reivindicaciones.
El grado de capacidad física continua está determinado en gran medida (en ausencia de una lesión sostenida) por la resistencia del cuerpo a las tensiones que le impone el régimen de ejercicio, es decir, la velocidad de recuperación de los efectos de estas tensiones.
La recuperación del ejercicio implica muchos procesos físicos. Estos incluyen la reparación del tejido muscular dañado; reposición de las reservas de glucógeno muscular; eliminación de subproductos del metabolismo que se acumulan en los músculos u otros tejidos durante el ejercicio; y respuesta a, y disminución, de la inflamación que surge durante el ejercicio.
Es necesaria cierta inflamación inducida por el ejercicio para una recuperación completa. Por ejemplo, la señalización inflamatoria localizada dentro de los grupos de músculos utilizados durante el ejercicio ayuda a reclutar leucocitos a los sitios de daño muscular y, por lo tanto, ayuda al proceso de curación.
Sin embargo, algunos tipos de ejercicio pueden inducir inflamación sistémica, que actúa no como un estímulo para la curación, sino como una carga inflamatoria perjudicial para todo el cuerpo que puede, especialmente si se mantiene durante sesiones de ejercicio repetidas, reducir la capacidad del cuerpo para recuperarse y poner algunos sistemas biológicos bajo estrés innecesario y potencialmente peligroso.
Cualquier modalidad de ejercicio puede desencadenar esta inflamación sistémica si la intensidad del ejercicio es suficiente. El ejercicio intenso, a lo que los autores de la presente invención se refieren como cualquier ejercicio realizado a una intensidad correspondiente a más de aproximadamente 60% del VO2max, se acompaña muy rápidamente de la activación del sistema hemostático. El sistema hemostático comprende plaquetas y factores de coagulación y tanto las plaquetas como los factores de coagulación se activan con intensidades de ejercicio superiores a 60% del VO2max. Su activación da como resultado la generación de trombina, liberación de micropartículas circulantes procoagulantes y proinflamatorias, activación de leucocitos circulantes, activación del endotelio vascular, reducción del óxido nítrico disponible y vasodilatación asociada, y aumento de marcadores inflamatorios circulantes tales como IL-6.
Los niveles altos de IL-6 circulante están relacionados con un dolor muscular más intenso después del ejercicio y una recuperación más lenta de la sesión de ejercicio anterior.
A la luz de esto, el autor de la presente invención ha apreciado que los agentes capaces de reducir la generación de IL-6 inducida por el ejercicio y los marcadores inflamatorios asociados son de uso potencial para promover la recuperación del ejercicio. Sin embargo, se ha establecido que no todos los agentes que suprimen el sistema hemostático afectan a la activación de plaquetas, la coagulación y la generación de marcadores inflamatorios inducidas por el ejercicio. Existen muchos agentes antiagregantes plaquetarios conocidos que actúan en diferentes etapas de la producción y acción de las plaquetas, por ejemplo, la aspirina (ácido acetilsalicílico), que es el más utilizado y estudiado. Sin embargo, tales fármacos antiplaquetarios no suprimen la activación del sistema hemostático inducida por el ejercicio. Esto se ha demostrado en pacientes que reciben tratamiento antiplaquetario a largo plazo y es el motivo de la prohibición del ejercicio entre grupos de pacientes que, de otro modo, podrían beneficiarse de un régimen de ejercicio regular. Los principales activadores biológicos de las plaquetas durante el ejercicio intenso son la trombina y la epinefrina, frente a los cuales los antiagregantes plaquetarios más utilizados tienen una eficacia muy limitada. La trombina y la epinefrina trabajando juntas presentan un sistema muy potente para la activación plaquetaria, que es irreversible y de acción muy rápida.
Por lo tanto, un objeto de la presente invención es identificar una composición que tratará, reducirá, minimizará o evitará la inflamación sistémica inducida por el ejercicio en un sujeto y, por lo tanto, será útil para promover la recuperación del ejercicio en un sujeto.
Según un primer aspecto de la invención, se proporciona un extracto soluble en agua de frutas de la familia Solanaceae con actividad para inhibir la agregación plaquetaria para su uso en el tratamiento, reducción, minimización o prevención de la inflamación sistémica inducida por el ejercicio en un sujeto.
Por "prevención" los autores de la presente invención quieren significar que el extracto detendrá la inflamación inducida por el ejercicio o, como alternativa, reducirá la gravedad de la inflamación inducida por el ejercicio; el retraso en el conjunto de la inflamación inducida por el ejercicio; o la disminución de los síntomas asociados con la inflamación
inducida por el ejercicio.
Por "reducción" los autores de la presente invención quieren significar que el extracto, cuando se compara con un sujeto de control que no recibe el extracto, reducirá la gravedad de la inflamación inducida por el ejercicio; el retraso en el conjunto de la inflamación inducida por el ejercicio; o la disminución de los síntomas asociados con la inflamación inducida por el ejercicio.
Por "minimización" los autores de la presente invención quieren significar que la inflamación inducida por el ejercicio se reducirá (incluso si no se elimina) hasta tal punto que no retrasará la recuperación del ejercicio en un sujeto.
En una realización preferida, el uso del extracto mejora o promueve la recuperación del ejercicio en un sujeto (en comparación con un sujeto de control que no recibe el extracto.
Los períodos de recuperación son necesarios para que los sistemas nervioso, endocrino y musculoesquelético tengan la oportunidad de realizar trabajos de reparación vitales. El sistema muscular, por ejemplo, requiere tiempo para reparar las células dañadas durante un esfuerzo intenso. Los músculos también requieren tiempo para metabolizar los nutrientes, reponer las reservas de glucógeno y sintetizar nuevas enzimas y mitocondrias productoras de energía. Durante la recuperación, el sistema nervioso se adapta a las tensiones que se le imponen para poder controlar mejor los patrones motores especializados utilizados durante el entrenamiento. El sistema endocrino debe volver al equilibrio. El aumento de la carga inflamatoria puede interferir en estos procesos, reduciendo el grado de recuperación durante los descansos del entrenamiento y alterando potencialmente el equilibrio entre el entrenamiento y la recuperación, que es esencial para el rendimiento atlético máximo.
Según un segundo aspecto de la invención, se proporciona un extracto soluble en agua de frutas de la familia Solanaceae con actividad para inhibir la agregación plaquetaria para su uso en la promoción de la recuperación del ejercicio en un sujeto.
La autora de la presente invención ha descubierto que la mayoría de los agentes antiplaquetarios (p. ej., aspirina) eran ineficaces para tratar o prevenir la inflamación sistémica inducida por el ejercicio en un sujeto o promover la recuperación del ejercicio en un sujeto. Por lo tanto, se sorprendió al descubrir que un extracto de tomate soluble en agua conocido con actividad antiplaquetaria (descrito en la solicitud de patente internacional WO 99/55350 con mejoras inventivas descritas en el documento WO 2010/049707) demostraron eficacia en la reducción de la inflamación inducida por el ejercicio definida por la producción de iL-6 endotelial en condiciones que simulaban un ejercicio intenso.
El documento WO 2010/049707 describe un método para producir extracto de tomate soluble en agua con una actividad antiplaquetaria óptima. En ensayos en seres humanos, se encontró que tales extractos solubles en agua tienen una eficacia significativa para prevenir o reducir la agregación plaquetaria en respuesta al difosfato de adenosina y al colágeno, y se han comercializado, con una declaración de propiedades saludables autorizada por la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria en Europa, como un suplemento nutricional con beneficios para la salud en el área cardiovascular.
Los nuevos datos generados por la autora de la presente invención (véanse los ejemplos) indican que los extractos de tomate solubles en agua (p. ej., elaborados como se describe en el documento W o 2010/049707), particularmente cuando se toma antes de que comience el ejercicio intenso, también reduce los tiempos de recuperación del ejercicio y mejora la calidad de la recuperación después del ejercicio intenso. El documento de patente JP2006193435 describe un agente que mejora la fatiga que comprende jugo de tomate o un fluido seroso del mismo.
Se apreciará que la prevención de la inflamación sistémica inducida por el ejercicio mejorará la capacidad de un sujeto para recuperarse de un ejercicio intenso.
Se prefiere que el extracto de frutas se utilice para promover la recuperación del ejercicio intenso. Por "ejercicio intensivo" los autores de la presente invención se refieren a cualquier ejercicio realizado a una intensidad correspondiente a más de aproximadamente 60% de VO2max.
El extracto de frutas puede administrarse a cualquier sujeto mamífero y tiene utilidad en el tratamiento de animales de interés veterinario (p. ej., para mejorar la recuperación de caballos después del ejercicio o una carrera). Sin embargo, se prefiere que el sujeto sea un sujeto humano y es más preferido que el sujeto sea un sujeto humano que está a punto de someterse o acaba de realizar un ejercicio intenso como se define anteriormente. La autora de la presente invención ha descubierto que los extractos tienen la mayor eficacia cuando se administran a individuos en buena forma física y a atletas particularmente entrenados o atletas de "élite" que desean una recuperación óptima del ejercicio intenso.
El extracto de frutas es un extracto de tomate activo soluble en agua (WSTC), conteniendo la fracción un compuesto o compuestos solubles en agua incoloros sustancialmente estables al calor con actividad para prevenir la agregación plaquetaria que tienen un peso molecular de menos de 1000.
El extracto se puede obtener de la pulpa de un fruto pelado y/o el zumo que rodea las pepitas de un fruto.
Los extractos pueden comprender esencialmente el zumo del fruto y ese zumo puede procesarse a continuación, adicionalmente como se describe en este documento y en los documentos WO 99/55350 o WO 2010/049707. El extracto puede ser una fracción activa que es aislable del tomate y se caracteriza preferiblemente porque:
(a) es incoloro o de color pajizo;
(b) es un compuesto soluble en agua;
(c) consiste en componentes que tienen un peso molecular inferior a 1000; y
(d) contiene uno o más nucleósidos que tienen actividad inhibidora de la agregación plaquetaria.
Los extractos de frutass preferidos comprenden:
(a) un ácido fenólico o un éster fenólico glicosilados, o sus derivados;
(b) un flavonoide glicosilado; y
(c) un nucleósido.
El ácido fenólico o éster fenólico glicosilados pueden ser un ácido cinámico glicosilado o un derivado del mismo. Tales ácido cinámico glicosilado o derivado del mismo pueden seleccionarse del grupo que comprende ácido cafeoil-4-O-quínico, cafeoil-4-O-glucósido, cumaroil-4-O-glucósido (glue/gal) y cumaroil-4-O-glucósido (disacárido).
El ácido fenólico o éster fenólico glicosilados se pueden seleccionar entre: glucósido de ácido cafeico; hexosa de ácido p-Cumarico/dihidrokaempferol hexosa; glucósido de ácido Ferúlico; y un derivado del ácido p-Cumarico.
El flavonoide glicosilado puede ser Quercetin-3-O-glucósido o Rutina.
El nucleósido puede seleccionarse del grupo que comprende AMP, Uridina, Adenosina, Guanosina o GMP.
En las realizaciones más preferidas, el extracto es cualquier extracto con actividad para prevenir la agregación plaquetaria que se describe en los documentos WO 99/55350 o WO 2010/049707.
El documento WO 99/55350, y particularmente el documento WO 2010/049707, también describen métodos preferidos para fabricar extractos que se pueden utilizar de acuerdo con la presente invención.
El documento WO 2010/049707 describe los métodos más preferidos para producir extractos y los extractos per se que se pueden utilizar de acuerdo con la presente invención, en la Figura 2 (métodos para preparar un extracto líquido/jarabe del fruto) y la Figura 4 (métodos para procesar el extracto para preparar un polvo con los azúcares eliminados del mismo).
La autora de la presente invención realizó un trabajo de desarrollo adicional para producir nuevas composiciones que comprenden extractos de tomate solubles en agua y un nitrato susceptible de conversión en óxido nítrico exógeno por tejidos biológicos.
La autora de la presente invención se sorprendió al descubrir que una combinación del extracto de frutas con el nitrato era particularmente útil según el primer o segundo aspectos de la invención. La autora de la presente invención no desea ceñirse a ninguna hipótesis, pero cree que esta combinación es eficaz porque no solo se dirige a la activación plaquetaria por la trombina y la epinefrina, sino que también proporciona una fuente exógena de óxido nítrico para que las plaquetas y las células endoteliales la utilicen si se agotaran las fuentes endógenas.
Los extractos complementados con nitrato representan una característica importante de la invención. Por lo tanto, de acuerdo con un tercer aspecto de la invención, se proporciona una composición que comprende:
(a) un extracto soluble en agua de frutas de la familia Solanaceae con actividad para inhibir la agregación plaquetaria, en donde el extracto comprende:
(i) componentes que tienen un peso molecular inferior a 1000; y
(ii) contiene uno o más nucleósidos; un ácido fenólico o un éster fenólico glicosilados, o un derivado de los mismos; o un flavonoide glicosilado con actividad inhibidora de la agregación plaquetaria;
y
(b) una fuente de nitrato dietético o un precursor de óxido nítrico endógeno.
El extracto (a) en la composición del tercer aspecto de la invención puede ser cualquier extracto soluble en agua de frutas de la familia Solanaceae con actividad para inhibir la agregación plaquetaria. Preferiblemente, el extracto es uno definido anteriormente y en particular uno descrito en los documentos WO 99/55350 o WO 2010/049707.
Las fuentes de nitrato dietético (b) adecuadas para su uso en la composición de acuerdo con este aspecto de la invención incluyen extractos a base de agua de tejidos de frutas u hortalizas frescas, donde se sabe que las frutas o las hortalizas seleccionadas contienen niveles de nitrato suficientemente altos para proporcionar como resultado concentraciones finales de extracto superiores a 7,5 g/l o aproximadamente 7,5 g/l de nitrato. Los ejemplos de tales frutas y hortalizas incluyen hortalizas de hoja verde, por ejemplo, las hojas de espinaca, rúcula, lechuga, acelga, berros; hortalizas crucíferas tales como repollo o col rizada; frutas tales como fresa, manzana o ruibarbo.
Las fuentes de nitrato dietético pueden estar recién preparadas a partir de tejidos de frutas u hortalizas frescas o liofilizadas, o pueden obtenerse de productos básicos disponibles comercialmente tales como concentrados de zumos de frutas y hortalizas. El contenido de nitrato de tales concentrados se puede normalizar , titulando la dosis utilizada dependiendo del contenido de nitratos presente. Alternativamente, se pueden preparar nitratos dietéticos macerando tejido vegetal fresco después de la adición de agua; eliminación de pulpa por centrifugación o filtración; y concentración a baja temperatura para evitar la degradación del nitrato, por ejemplo, por liofilización, por secado al vacío a baja temperatura o por evaporación a baja temperatura. Se apreciará que el contenido de nitrato de tales preparaciones también se puede normalizar.
Las fuentes de nitrato en la dieta se pueden usar individualmente o se pueden preparar combinaciones de materiales de diferentes fuentes. Los ejemplos de combinaciones preferidas son extracto de acelga y extracto de ruibarbo, o extracto de fresa, extracto de ruibarbo y extracto de lechuga.
Las fuentes de nitrato dietético se pueden utilizar en forma líquida o después de eliminar el agua por secado, en forma de polvo. La concentración final de nitrato presente en la forma final de la fuente de nitrato dietético puede estar en el intervalo de 7,5 g/L - 100 g/L para líquidos, o 7,5 g/kg - 80 g/kg para la forma en polvo. El nivel de nitrito presente en la forma final no debe exceder los 150 mg/L para líquidos o 150 mg/kg para polvos.
Se prefiere que la composición según el tercer aspecto de la invención; o, si se incluye un número significativo de otros ingredientes en un producto comercial (véase más abajo), un producto que comprende la composición contenga menos de 6,5 g/lo menos de 6,5 g/kg de nitrato. Preferiblemente, la composición o producto comprenden entre aproximadamente 400 y 4500 mg/l o aproximadamente 400 y 4500 mg/kg de nitrato. En una realización, la composición o producto comprenden aproximadamente 1,666 g/l o 1,666 g/kg de nitrato.
Se pueden usar varios precursores de óxido nítrico endógeno según la invención. Tales precursores se pueden convertir dentro del cuerpo para formar nitratos. Los ejemplos incluyen citrulina, glutamina y arginina. El precursor más preferido para su uso según la invención es la citrulina.
La composición según la invención también comprende ácido fólico, o metabolitos del mismo que actúan como cofactores en la ruta del óxido nítrico endógeno, como tercer componente (c). El ácido fólico es un cofactor que mantiene la producción de óxido nítrico endógeno por las células endoteliales. La autora de la presente invención ha descubierto que los efectos combinados de un suplemento de nitrato y ácido fólico en un experimento (véanse los Ejemplos) que simula ejercicio intenso mejoraron sorprendentemente la supresión tanto de la activación plaquetaria como de la liberación de micropartículas inflamatorias. Además, las composiciones del tercer aspecto de la invención provocaron una reducción incluso mayor de la generación de IL-6 en las células endoteliales activadas que cuando se utilizó solo extracto de tomate soluble en agua.
Los ejemplos de metabolitos del ácido fólico que pueden usarse de acuerdo con la invención incluyen 5-metoxitetrahidrofolato o tetrahidrofolato.
Las fuentes de ácido fólico o sus metabolitos que actúan como cofactores en la ruta del óxido nítrico endógeno, adecuadas para su uso en la preparación, son típicamente preparaciones comerciales de calidad farmacéutica, por ejemplo, ácido fólico BP/EP, 96% de pureza, suministrado por DSMK.
Según un cuarto aspecto de la invención, se proporciona una composición según el tercer aspecto de la invención para su uso en el tratamiento o la prevención de la inflamación sistémica inducida por el ejercicio en un sujeto.
Según un quinto aspecto de la invención, se proporciona una composición según el tercer aspecto de la invención para su uso en la promoción de la recuperación del ejercicio en un sujeto.
La composición de acuerdo con el tercer aspecto de la invención representa una composición preferida que puede usarse como se discute con relación al primer y segundo aspectos de la invención y como se discute a continuación.
Formulaciones farmacéuticas y nutracéuticas
Los extractos de frutass utilizados según el primer o segundo aspecto de la invención o las composiciones del tercer aspecto de la invención se pueden preparar sin ningún componente adicional (véanse, p. ej., el Ejemplo 1 o 2) aunque en realizaciones preferidas los extractos y composiciones se formulan con otros agentes, como se describe a continuación y en el Ejemplo 5, para mejorar sus propiedades comerciales (p. ej., para mejorar el suministro, la vida útil, el sabor y similares).
Los extractos de frutass y las composiciones de la invención pueden formularse para administración oral. Como tales, se pueden formular como geles, soluciones, suspensiones, jarabes, comprimidos, cápsulas, pastillas y barras de aperitivo, bebidas, insertos y parches a modo de ejemplo. Tales formulaciones se pueden preparar de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, el extracto o la composición se pueden formar en un jarabe u otra solución para la administración oral, por ejemplo, como bebida saludable. En tales jarabes o soluciones pueden incluirse uno o más excipientes seleccionados entre azúcares, vitaminas, agentes aromatizantes, agentes colorantes, conservantes y espesantes. Se pueden añadir agentes de ajuste de la tonicidad tales como cloruro de sodio o azúcares para proporcionar una solución de una fuerza osmótica particular, por ejemplo, una solución isotónica. También se pueden usar uno o más agentes de ajuste del pH, tales como agentes tamponadores, para ajustar el pH a un valor particular, y preferiblemente mantenerlo en ese valor. Los ejemplos de agentes tamponadores incluyen tampones de citrato de sodio/ácido cítrico y tampones de fosfato.
Alternativamente, el extracto o composición se pueden secar (por ejemplo, mediante secado por pulverización o liofilización) y el producto seco se puede formular en una forma de dosificación sólida o semisólida, por ejemplo, en forma de comprimido, pastilla, cápsula, polvo, granulado o gel.
Las composiciones que contienen los extractos o composiciones del tercer aspecto de la invención se pueden preparar adsorbiendo sobre un soporte sólido; por ejemplo un soporte compuesto por un azúcar tal como sacarosa, lactosa, glucosa, fructosa, manosa o un alcohol de azúcar tal como xilitol, sorbitol o manitol; o un derivado de celulosa. Otros adsorbentes particularmente útiles incluyen adsorbentes a base de almidón tales como harinas de cereales, por ejemplo, harina de trigo y harina de maíz.
Para la formación de comprimidos, el extracto o la composición se pueden mezclar típicamente con un diluyente tal como un azúcar, p. ej. sacarosa y lactosa y alcoholes de azúcar tales como xilitol, sorbitol y manitol; o celulosa modificada o derivado de celulosa tal como celulosa en polvo o celulosa microcristalina o carboximetilcelulosa. Los comprimidos también contendrán típicamente uno o más excipientes seleccionados entre agentes granuladores, aglutinantes, lubricantes y agentes disgregantes. Los ejemplos de los disgregantes incluyen almidón y derivados de almidón, y otros polímeros hinchables, por ejemplo, disgregantes poliméricos entrecruzados tales como carboximetilcelulosa entrecruzada, polivinilpirrolidona entrecruzada y glicolatos de almidón. Los ejemplos de lubricantes incluyen estearatos tales como estearato de magnesio y ácido esteárico. Los ejemplos de aglutinantes y agentes de granulación incluyen polivinilpirrolidona. Cuando el diluyente no es naturalmente muy dulce, se puede añadir un edulcorante, por ejemplo, glicirricinato de amonio o un edulcorante artificial tal como aspartamo o sacarinato de sodio.
Los extractos o composiciones también se pueden formular en forma de polvos, gránulos, geles o semisólidos para su incorporación a cápsulas. Cuando se usan en forma de polvos, los extractos se pueden formular junto con uno cualquiera o más de los excipientes definidos anteriormente en relación con los comprimidos, o se pueden presentar sin diluir. Para la presentación en forma de gel o semisólido, los extractos o composiciones secos se pueden disolver o suspender en un vehículo líquido viscoso o semisólido tal como un polietilenglicol, o un portador líquido tal como un glicol, p. ej. propilenglicol, o glicerol o un aceite vegetal o de pescado, por ejemplo, un aceite seleccionado entre aceite de oliva, aceite de girasol, aceite de cártamo, aceite de onagra, aceite de soja, aceite de hígado de bacalao, aceite de arenque, etc. Estos pueden cargarse a continuación en cápsulas del tipo de gelatina dura o gelatina blanda o preparadas a partir de equivalentes de gelatina dura o blanda, prefiriéndose la gelatina blanda o cápsulas equivalentes de gelatina para cargas líquidas viscosas o semisólidas. En una realización preferida, un extracto o composición de acuerdo con la invención se proporciona en forma de polvo opcionalmente junto con un excipiente sólido preferido (p. ej., en polvo) para su incorporación a cápsulas, por ejemplo una cápsula de gelatina dura.
Una forma de dosificación sólida o semisólida de la presente invención puede contener hasta aproximadamente 1000 mg de la formulación, por ejemplo hasta aproximadamente 800 mg.
Los extractos de la invención o las composiciones según el tercer aspecto de la invención se pueden presentar en forma de formas de dosificación unitarias que contienen una concentración definida de compuestos con actividad para inhibir la agregación plaquetaria. Tales formas de dosificación unitaria se pueden seleccionar para lograr un nivel deseado de actividad biológica. Por ejemplo, una forma de dosificación unitaria puede contener una cantidad de hasta 1000 mg (peso seco) de un extracto de fruta o composición de acuerdo con la invención, más típicamente hasta 800 mg, por ejemplo de 50 mg a 800 mg, p. ej. de 100 mg a 500 mg. Las cantidades particulares del extracto o composición que se pueden incluir en una forma de dosificación unitaria se pueden seleccionar entre 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg y 800 mg.
Regímenes de dosificación
La cantidad de extracto utilizado según el primer aspecto de la invención o composición según la invención que necesita administrarse a un sujeto dependerá de varios factores. Por ejemplo, cuando el sujeto es un ser humano, la cantidad requerida dependerá del tipo de ejercicio realizado o por realizar; la duración del ejercicio; el nivel de condición física de la persona y también factores tales como la edad, el sexo y el peso del sujeto.
Para los extractos líquidos fabricados según el método 1.1 (véase el Ejemplo 1 a continuación), la dosis diaria
recomendada del extracto de frutas según la invención está entre 0,5 g y 20 g, y más preferiblemente entre 2 g y 7 g. Una dosis diaria puede ser de aproximadamente 3 g. Un régimen de dosificación típico para un ser humano puede ser, por cada día de ejercicio, de aproximadamente 70 mg a 285 mg, preferiblemente de aproximadamente 25 mg a 100 mg por kilogramo de peso corporal.
Para los extractos en polvo fabricados de acuerdo con el método 1.2 (véase el Ejemplo 1 a continuación), la dosis diaria recomendada puede estar entre 10 mg y 500 mg y más preferiblemente entre aproximadamente 85 mg y aproximadamente 150 mg. Un régimen de dosificación típico para un ser humano puede ser, por cada día de ejercicio, de aproximadamente 1 mg a 2,25 mg por kilogramo de peso corporal.
Una composición preferida de acuerdo con el tercer aspecto de la invención comprende extracto de tomate soluble en agua (p. ej., en la cantidad discutida en los párrafos anteriores) y una fuente de nitrato dietético que proporciona entre 25 mg y 250 mg de nitrato por dosis, preferiblemente entre 50 mg y 150 mg de nitrato por dosis y lo más preferiblemente aproximadamente de 100 mg de nitrato por dosis. Lo más preferido es que el nitrato esté comprendido en una composición que contenga niveles bajos de nitrito. Preferiblemente, la composición comprende menos de 400 mg de nitrato por dosis.
Una composición muy preferida de acuerdo con el tercer aspecto de la invención comprende extracto de tomate soluble en agua (p. ej., en una cantidad de aproximadamente 3 g de extracto líquido por dosis) y una fuente de nitrato dietético (p. ej., aproximadamente 100 mg de nitrato por dosis) y ácido fólico. El ácido fólico se puede incluir en el intervalo de 10 a 500 pg por dosis, preferiblemente de 50 a 400 pg por dosis, más preferiblemente de 10 a 300 pg por dosis; y lo más preferiblemente aproximadamente 200 pg por dosis.
Se prefiere que un sujeto reciba una dosis del extracto (y opcionalmente nitrato y ácido fólico) antes del ejercicio. El extracto (y opcionalmente nitrato y ácido fólico) se consume preferiblemente por vía oral en cualquier momento antes del ejercicio. Por ejemplo, se podría tomar una dosis por la mañana o al mediodía si se va a realizar ejercicio por la tarde o la noche. Preferiblemente, la dosis se toma entre 0 y 5 horas antes del ejercicio y más preferiblemente entre 1,5 y 3 horas antes del ejercicio.
Por tanto, según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una forma de dosificación que comprende la composición según el tercer aspecto de la invención que comprende entre 25 mg y 250 mg de nitrato.
Se prefiere que la forma de dosificación comprenda aproximadamente 100 mg de nitrato
La forma de dosificación puede comprender entre 10 pg y 500 pg de ácido fólico, preferiblemente de 50 a 400 pg por dosis, más preferiblemente de 10 a 300 pg por dosis; y lo más preferiblemente aproximadamente 200 pg por dosis.
La forma de dosificación puede comprender extracto soluble en agua de frutas de la familia Solanaceae como se describe anteriormente bajo el encabezado regímenes de dosificación.
Composiciones preferidas para el consumo humano
El extracto o composición se pueden presentar como suplementos alimentarios o aditivos alimentarios, o se pueden incorporar a alimentos, por ejemplo, alimentos funcionales o nutracéuticos.
Productos en gel
Los productos en gel acuoso para el consumo como suplemento alimentario representan composiciones preferidas de acuerdo con la invención. Tales geles se pueden envasar de manera que el envase se pueda abrir y el gel se consuma antes del ejercicio.
Los productos en gel contienen un extracto soluble en agua de fruta de la familia Solanaceae como se define arriba. Preferiblemente, el gel comprende una fuente de nitrato dietético o un precursor de óxido nítrico endógeno como se discutió anteriormente y lo más preferiblemente también comprende ácido fólico o un derivado del mismo. Los productos en gel pueden incluir adicionalmente uno o más electrolitos, carbohidratos, antioxidantes, conservantes, aromatizantes y edulcorantes.
Los geles deben contener un agente o agentes adecuados que formen un gel comestible con la consistencia correcta para exprimirse del envase y consumirse fácilmente.
Se pueden usar varios agentes para geles adecuados que se conocen en la técnica. Por ejemplo, se puede utilizar una goma gellan (p. ej., Kelcogel-F). En algunas realizaciones, el gel puede comprender dos agentes para geles. Por ejemplo, puede comprender una goma gellan y una goma de xantano.
Los geles preferidos se definen y fabrican de acuerdo con los métodos descritos, en el documento WO 2007/083117 (p. ej., como se describe en las páginas 19-22 de esa memoria descriptiva). Se apreciará que los geles según la presente invención pueden ser isotónicos como se describe en el documento WO 2007/083117 pero no es necesario que lo sean para su uso de acuerdo con la invención. Por ejemplo, los productos preferidos que se analizan a continuación y en los Ejemplos no son isotónicos. Un experto en la técnica apreciará que la tonicidad de un producto
se puede adaptar fácilmente según las necesidades.
Un producto de gel muy preferido para su uso de acuerdo con la invención puede tener ingredientes en los siguientes intervalos:
Ingrediente Cantidad (g/L)
Agua 650-890
Kelcogel-F 1-3
Citrato de sodio 0,2-0,8
Sorbato de potasio 0,1-0,5
Benzonato de sodio 0,1-0,5
Satiaxano CX911 1-3
Acesulfamo K 0,2-0,5
Sucralosa 0,05-1,2
Ácido cítrico 0,875-1,25
Ácido fólico 0,003
Concentrado de zumo de acelgas 55-222
Extracto líquido preparado según 1.1 50
Saborizante 2-7
Una dosis típica para administrar a un atleta humano será de 10-200 ml del gel antes mencionado, preferiblemente de 20 a 150 ml de gel, más preferiblemente de 30-100 ml de gel, más preferiblemente de 40-80 ml de gel y lo más preferiblemente aproximadamente 60 ml de gel.
Se apreciará que muchos de los ingredientes anteriores pueden ser ajustados o sustituidos por un experto en la técnica de formulación de geles para consumo oral. Por ejemplo, la Maltodextrina se puede utilizar como fuente de energía y cuando este es el caso, la cantidad de agua se puede reducir hasta en 50%.
Se puede elegir saborizar para preparar un gel de un gusto elegido. Por ejemplo, un gel preferido es el saborizado con plátano y mango. Alternativamente, se pueden utilizar sabores de grosella negra, naranja o tropical.
Productos en polvo
Los extractos y composiciones de acuerdo con la invención también se pueden proporcionar en forma de polvo para reconstituir como una solución. Como tales, también pueden contener excipientes solubles tales como azúcares, agentes tamponadores tales como tampones de citrato y fosfato y pueden comprender agentes efervescentes formados a partir de carbonatos, p. ej. bicarbonatos tales como bicarbonato de sodio o amonio y un ácido sólido, por ejemplo ácido cítrico o una sal de citrato de ácido.
Los extractos en polvo preparados de acuerdo con el método 1.2 (a continuación) se utilizan preferiblemente en productos en polvo.
Se pueden usar mezclas en polvo para llenar sobres. Las mezclas de sobres preferidas comprenderán una fuente de nitrato dietético y las mezclas de sobres más preferidas contendrán ácido fólico. Un sobre de polvo típico puede comprender:
Ingrediente Cantidad (g/kg)
Ácido cítrico 5-10
Maltodextrina 650-850
Polvo de acelgas 133-266
Fructosa 20-30
Sabor 10-20
Extracto en polvo preparado según 1.2 3
Sucralosa 0,5-0,1
Ácido fólico 0,004
Los ejemplos de sabor para su uso en una mezcla de sobres de este tipo incluyen sabores de limón y bayas.
Tales polvos en sobres se pueden dividir en unidades de dosis de 10-150 g, más preferiblemente aproximadamente 25-75 g, y lo más preferiblemente se dividen en cantidades de 50 g y se sellan dentro de los sobres. En su uso, el polvo se puede mezclar con entre 50 y 250 ml de agua y consumir antes de iniciar el ejercicio.
Alternativamente, se pueden formular polvos (p. ej., mediante la compresión del polvo con el uso opcional de agentes aglutinantes) para formar comprimidos dispersables (también conocidos como comprimidos efervescentes). Los comprimidos dispersables típicos se pueden preparar para que contengan ingredientes en las siguientes cantidades:
Ingrediente Cantidad (g/kg)
Sales de electrolitos 0-300
Ácido cítrico 200-400
Polvo de acelgas 500-800
Extracto en polvo preparado según 1.2 15
Ácido fólico 0,017-0,023
Sucralosa 0,5-1,0
Sabor 10-20
Maltodextrina 0-200
Tales comprimidos pueden ser de 1-30 g, preferiblemente de 2-20 g, y lo más preferiblemente se formulan como comprimidos de 10 g. En su uso, un comprimido de 10 g se puede disolver en entre 50 y 250 ml de agua y consumir antes de iniciar el ejercicio.
Barras de alimento
Los extractos utilizados de acuerdo con la invención o las composiciones de acuerdo con el tercer aspecto de la invención también se pueden proporcionar en forma de polvo para su incorporación a barras de alimento para aperitivo, por ejemplo barras de frutas, barras de nueces y barras de cereales. Para la presentación en forma de barras de alimento para aperitivo, los extractos o composiciones se pueden mezclar con uno o más ingredientes seleccionados entre frutas secas tales como tomates secados al sol, uvas pasas y pasas sultanas, cacahuetes o cereales tales como avena y trigo.
Las barras de alimentos preferidas pueden estar preparadas para contener ingredientes en las siguientes cantidades:
ingrediente Cantidad (g/kg)
Zumo de frutas mixtas 35-80
Extracto líquido de acelgas 83,3-333
Maltodextrina 100-200
Avena 50-150
Lactato de calcio 2-5
Copos/picadillo de frutas 50-300
Arroz/soja crujiente 50-300
Extracto líquido preparado según 1.1 75
Sabor 5-10
Sucralosa 0,5-1,0
Ácido fólico 0,005
Los sabores pueden ser, por ejemplo, manzana y grosella negra, chocolate o arándano.
Se apreciará que el tamaño de una barra de alimento se puede variar y esto dependerá de varios factores (incluida la cantidad de extracto soluble en agua y, opcionalmente, nitrato y ácido fólico, incluidos en la barra. Típicamente una barra puede tener 10-200 g, preferiblemente 20-60 g y lo más preferiblemente aproximadamente 40 g. La barra de alimento debe consumirse antes del ejercicio para obtener un efecto óptimo.
Los productos más referidos que comprenden extractos de acuerdo con la invención se definen en el Ejemplo 5.
Los extractos o composición de la invención o formulaciones de los mismos pueden incluirse en un recipiente, paquete o dispensador junto con las instrucciones de administración.
indicaciones de eficacia
La capacidad de las composiciones que comprenden extractos de la invención para proporcionar efectos beneficiosos puede evaluarse con referencia a varios parámetros diferentes.
Los Ejemplos siguientes proporcionan detalles de protocolos adecuados para la evaluación de la agregación plaquetaria o la hemostasia primaria, cualquiera de las cuales puede investigarse para evaluar la eficacia terapéutica. El analizador de función plaquetaria PFA-100® descrito en los Ejemplos es un dispositivo relativamente nuevo para la evaluación de la hemostasia primaria, pero ha sido bien validado (véase, por ejemplo, "The platelet-function analyzer (PFA-100®) for evaluating primary hemostasis" de M. Franchini Hematology, Volumen 10, Número 3 de junio de 2005, páginas 177 - 181).
La medición de la capacidad de generación de trombina es un protocolo convencional comúnmente utilizado para la evaluación de trastornos hematológicos o la eficacia de los tratamientos antitrombóticos, y puede llevarse a cabo mediante coagulómetros automáticos o manualmente.
Las micropartículas circulantes derivadas de células son un índice de capacidad procoagulante y de inflamación, y pueden medirse con mayor precisión mediante métodos de citometría de flujo, aunque también existen otros métodos.
La medición de IL-6 se realiza con mayor frecuencia mediante ELISA o mediante sistemas automatizados tales como Luminex. La IL-6 es uno de los biomarcadores de inflamación más aceptados.
La evaluación de la recuperación del ejercicio es compleja, ya que están involucrados muchos sistemas. Sin embargo, las medidas simples de bienestar son razonablemente buenas para controlar la recuperación, y algunas de las más frecuentemente utilizadas incluyen: medición de los niveles plasmáticos de norepinefrina; control de la fuerza y la potencia muscular antes y después de las sesiones de ejercicio; evaluación del dolor muscular después del ejercicio (por ejemplo, utilizando un cuestionario validado para medir el grado de Dolor Muscular de Aparición Tardía (DOMS en sus siglas en inglés); registro de las alteraciones del sueño (por ejemplo, utilizando dispositivos que miden el movimiento de las extremidades durante el sueño); evaluar el estrés y la fatiga (por ejemplo, utilizando un cuestionario
de Perfil de Estados de Ánimo (“POMS en sus siglas en inglés”) - - o POMS modificado, validado para su uso en atletas); control de las tasas de esfuerzo percibido durante el ejercicio (por ejemplo, utilizando un sistema de cuestionario validado); control de la frecuencia cardíaca durante la actividad y control del estado de ánimo general (por ejemplo, utilizando un cuestionario POMS modificado). Se ha demostrado en estudios que estas variables son indicadores fiables de recuperación eficaz. También se ha demostrado que DOMS se correlaciona con los niveles circulantes de IL-6.
Otros aspectos de la invención
Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para promover la recuperación de un ejercicio intenso que comprende administrar a un sujeto que necesita tratamiento un extracto soluble en agua de frutas de la familia Solanaceae con actividad para inhibir la agregación plaquetaria.
Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para prevenir o reducir la gravedad de la inflamación sistémica inducida por el ejercicio que comprende administrar a un sujeto que necesita tratamiento un extracto soluble en agua de frutas de la familia Solanaceae con actividad para inhibir la agregación plaquetaria. Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un extracto soluble en agua de frutas de la familia Solanaceae con actividad para inhibir la agregación plaquetaria para tratar o prevenir la inflamación sistémica inducida por el ejercicio en un sujeto.
Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un extracto soluble en agua de frutas de la familia Solanaceae con actividad para inhibir la agregación plaquetaria en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la inflamación sistémica inducida por el ejercicio en un sujeto.
Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un extracto soluble en agua de frutas de la familia Solanaceae con actividad para inhibir la agregación plaquetaria para promover la recuperación del ejercicio intenso.
Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un extracto soluble en agua de frutas de la familia Solanaceae con actividad para inhibir la agregación plaquetaria en la fabricación de un medicamento para promover la recuperación del ejercicio intenso.
Breve descripción de los dibujos
La invención se ilustrará ahora, pero no se limitará, mediante los siguientes ejemplos, y con referencia a los dibujos adjuntos, en los que:
Figura 1: ilustra los efectos de la incubación de plasma rico en plaquetas con extracto de tomate soluble en agua (WSTC) sobre la agregación plaquetaria en respuesta a la trombina y la epinefrina, como se discute en el Ejemplo 3. Figura 2: ilustra los efectos del tratamiento con extracto de tomate soluble en agua (WSTC) sobre la liberación de micropartículas de plaquetas expuestas a trombina y epinefrina como se discute en el Ejemplo 3.
Figura 3: ilustra los efectos del tratamiento con extracto de tomate soluble en agua (WSTC) sobre la liberación de IL-6 por las células endoteliales después de la exposición a plaquetas y micropartículas activadas por trombina y epinefrina como se discute en el Ejemplo 3. 'Con -' representa células HUVEC de control no tratadas con suspensión activada de plaquetas-leucocitos. 'Con ' representa células HUVEC tratadas con suspensión de plaquetas-leucocitos y que utilizan solución salina como tratamiento. WSTC representa células HUVEC incubadas con suspensión activada de plaquetas-leucocitos y usando WSTC como tratamiento.
Figura 4: ilustra los efectos de la incubación de plasma rico en plaquetas con extracto de tomate soluble en agua (WSTC) nitrato dietético (NO3); y extracto de tomate soluble en agua (WSTC) nitrato dietético ácido fólico sobre la agregación plaquetaria en respuesta a la trombina y epinefrina como se discute en el Ejemplo 4.
Figura 5: ilustra los efectos del tratamiento con extracto de tomate soluble en agua (WSTC) nitrato dietético (NO3); y extracto de tomate soluble en agua nitrato dietético ácido fólico sobre la liberación de micropartículas de plaquetas expuestas a trombina y epinefrina como se discute en el Ejemplo 4.
Figura 6: ilustra los efectos del tratamiento con extracto de tomate soluble en agua (WSTC) nitrato dietético (NO3); y extracto de tomate soluble en agua nitrato dietético ácido fólico sobre la liberación de IL-6 por células endoteliales después de la exposición a plaquetas y micropartículas activadas por trombina y epinefrina como se discute en el Ejemplo 4. 'Con -' representa células HUVEC de control no tratadas con suspensión activada de plaquetas-leucocitos. 'Con ' representa células HUVEC tratadas con suspensión de plaquetas-leucocitos y que utilizan solución salina como tratamiento. WSTC NO3 y WSTC NO3 ácido fólico representan células HUVEC incubadas con suspensión activada de plaquetas-leucocitos y usando WSTC NO3 o WSTC NO3 ácido fólico como tratamiento, respectivamente.
Figura 7: Recuento de micropartículas derivadas de plaquetas en el momento inicial (antes de la complementación),
antes del ejercicio (después de la complementación) y después del ejercicio en sujetos sanos (n = 3). P = complementación con placebo. FF = combinación preferida de WSTC, nitrato dietético y ácido fólico como se discute en el Ejemplo 6.
Figura 8: Capacidad de generación de trombina plasmática (nM) en el momento inicial (antes de la complementación), antes del ejercicio (después de la complementación) y después del ejercicio en sujetos sanos (n = 3). P = complementación con placebo. FF = combinación preferida de WSTC, nitrato dietético y ácido fólico como se discute en el Ejemplo 6.
Figura 9: Concentración plasmática circulante de IL-6 (pg/ml) en el momento inicial (antes de la complementación), antes del ejercicio (después de la complementación) y después del ejercicio en sujetos sanos (n = 3). P = complementación con placebo. FF = combinación preferida de WSTC, nitrato dietético y ácido fólico como se discutió en el Ejemplo 6.
Ejemplo 1
Se preparó un extracto de tomate soluble en agua con actividad para inhibir la agregación plaquetaria siguiendo los protocolos:
1.1 Se preparó un extracto líquido (jarabe) que puede utilizarse según la invención siguiendo los protocolos del Ejemplo 2 y la Figura 2 del documento WO 2010/049707.
1.2 Se preparó un extracto en polvo (con bajo contenido de azúcares), utilizable según la invención, siguiendo los protocolos del Ejemplo 3 y la Figura 4 del documento WO 2010/049707.
Ejemplo 2
El Ejemplo 2 proporciona métodos para preparar una composición preferida de acuerdo con el tercer aspecto de la invención, que comprende una combinación de extracto de tomate soluble en agua, una fuente de nitrato dietético y una fuente de ácido fólico.
2.1 El extracto de tomate soluble en agua debe obtenerse y prepararse como se indica en el Ejemplo 1. Se preparó una solución de este extracto a una concentración de 430 pg/ml diluyendo el extracto descrito en el Ejemplo 1.1 o disolviendo el extracto en polvo descrito en Ejemplo 1.2, en agua desionizada. Las soluciones resultantes a 430 pg/ml se tamponaron a pH 7,4 para su uso en protocolos experimentales en los que se diluyeron adicionalmente diez veces para proporcionar una concentración de trabajo final de 43 pg/ml. Esta concentración representa la concentración plasmática circulante máxima calculada de compuestos antiplaquetarios dentro del extracto aproximadamente 3 horas después de la ingestión de la dosis unitaria más preferida (3 g de extracto líquido (1.1), 150 mg de extracto en polvo (12).
2.2 Un extracto rico en nitrato dietético se obtuvo de Diana Naturals, Francia. Esto comprendía un extracto de acelga soluble en agua de aproximadamente 60 Brix, que contenía nitrato inorgánico a un nivel de aproximadamente 20 g/L y nitrito inorgánico a un nivel de menos de 150 mg/L. Se produjo una solución de este extracto a una concentración de 186 mg/ml de nitrato por dilución del extracto original en agua desionizada. La solución resultante se tamponó a pH 7,4 para su uso en protocolos experimentales en los que se diluyó adicionalmente diez veces para proporcionar una concentración de trabajo final de 18,6 mg/ml. Esta concentración de extracto de acelga corresponde a una concentración de trabajo final de 372 ng/ml de nitrato. Según los datos publicados en los que se ha consumido nitrato dietético en forma de extractos de hortalizas, esta concentración de 372 ng/ml de nitrato en plasma podría obtenerse 3 horas después de consumir una dosis de 100 mg de nitrato dietético (Cermak N et al, Int J Sport Nutr Exerc Metab 2012, 22, 64-71).
2.3 La fuente de ácido fólico fue el ácido fólico EP/BP del proveedor DMSK. Este material es insoluble en agua, por lo que se produjo una solución de este material a una concentración de 50 ng/ml mediante disolución en ácido diluido. La solución resultante, una vez preparada, se tamponó con éxito a pH 7,4 sin precipitación de material, y se usó en protocolos experimentales en los que se diluyó adicionalmente diez veces para proporcionar una concentración de trabajo final de 5 ng/ml. Esto corresponde a una concentración plasmática típica de folato 3 horas después de la complementación con suplementos multivitamínicos/minerales que suministran la dosis diaria recomendada de Reino Unido de 200 pg de ácido fólico (Navarro M et al, JACN, 2003, 22, 124-132).
2.4 Utilizando componentes obtenidos y preparados como se describe anteriormente, se preparó una mezcla mezclando en cantidades iguales la solución de extracto preparada descrita en 2.1 y la solución de nitrato dietético preparada descrita en 2.2. Esta mezcla, cuando se diluye diez veces en protocolos experimentales, proporciona concentraciones finales de 43 mg/ml de extracto y 372 ng/ml de nitrato dietético. Estas cantidades representan concentraciones aproximadas de cada componente que se espera que circule en el plasma 3 horas después de la ingestión de 3 g de extracto de jarabe (1.1) y 100 mg de nitrato dietético de 5 g de extracto de acelga.
2.5 Utilizando componentes obtenidos y preparados como se describe anteriormente, se preparó una mezcla mezclando en cantidades iguales la solución de extracto preparada descrita en 2.1, la solución de nitrato dietético
preparada descrita en 2.2 y la solución de ácido fólico preparada descrita en 2.3. Esta mezcla, cuando se diluye diez veces en protocolos experimentales, proporciona concentraciones finales de 43 mg/ml de extracto; 372 ng/ml de nitrato dietético y 5 ng/ml de ácido fólico. Estas cantidades representan concentraciones aproximadas de cada componente que se espera que circule en el plasma 3 horas después de la ingestión de 3 g de concentrado de jarabe WSTC, 100 mg de nitrato dietético de 5 g de extracto de acelga y 200 pg de ácido fólico. Esta mezcla de ingredientes activos representa una composición preferida según el tercer aspecto de la invención. A la mezcla se le pueden añadir agentes de gel y otros excipientes para obtener un volumen de producto de gel final de 60 ml.
Ejemplo 3
La presente invención se basa en una investigación que estableció sorprendentemente que el extracto de tomate soluble en agua modula tres sistemas biológicos que se ven afectados por el ejercicio intenso y que representan diferentes aspectos de la respuesta inflamatoria engendrada por el ejercicio intenso. Estos tres sistemas biológicos son: las plaquetas sanguíneas, parte del sistema hemostático que se sabe que se activa fuertemente con el ejercicio intenso, debido a la liberación de trombina y epinefrina inducida por el ejercicio en el torrente sanguíneo y al agotamiento del óxido nítrico circulante; micropartículas circulantes derivadas de células plasmáticas, un índice de activación de plaquetas y leucocitos y de inflamación; y liberación de citocinas de células endoteliales, en particular la citocina IL-6, uno de los marcadores de inflamación mejor validados. Se puede considerar que el ejercicio intenso induce una reacción en cadena que conduce a la inflamación sistémica, que comienza con la activación plaquetaria y la liberación de micropartículas de plaquetas-leucocitos, seguida de la liberación de citocinas de células endoteliales como resultado de la exposición a las células sanguíneas activadas y micropartículas producidas. Esta inflamación sistémica puede provocar retrasos en la recuperación del ejercicio y dificultades para mantener las sesiones de ejercicio de alta intensidad necesarias para mejorar el rendimiento.
La autora de la presente invención examinó la eficacia de diferentes cantidades de componentes de extracto de tomate soluble en agua para prevenir la agregación plaquetaria inducida por trombina y epinefrina, la liberación de micropartículas procoagulantes y proinflamatorias de plaquetas y leucocitos y la liberación de citocinas de células endoteliales. Los niveles de trombina y epinefrina utilizados fueron compatibles con los niveles medidos en sangre durante el ejercicio de alta intensidad.
3.1. Métodos
3.1.1 Preparación de un Extracto de Tomate para su uso como solución de tratamiento y de una solución de control
Para preparar soluciones de extracto de tomate adecuadas para su uso en experimentos que examinan sus actividades biológicas, se diluyó extracto de tomate líquido de 62 °Brix, preparado como se describe en el Ejemplo 1, a una concentración de 430 pg/ml como se describe en el Ejemplo 2.1. Se preparó solución salina tamponada con fosfato (PBS, Sigma-Aldrich UK) como solución de control.
3.1.2 Métodos de ensayo de la actividad para inhibir la agregación plaquetaria.
El protocolo experimental que se describe a continuación se diseñó para comparar el grado de inhibición de la agregación plaquetaria desencadenada por combinaciones del análogo de trombina TRAP (péptido activador del receptor de trombina) y epinefrina (relevante para una carga de ejercicio intensa) que se logró después de la incubación de plaquetas con cualquiera de los extractos preparados o con los controles.
Flebotomía y muestras de sangre
La sangre para estudios in vitro se extrajo de voluntarios humanos sanos y libres de fármacos, tanto hombres como mujeres, de entre 18-60 años, con función plaquetaria normal. Los sujetos declararon que no habían consumido fármacos o suplementos conocidos por afectar la función plaquetaria durante un mínimo de 10 días antes de proporcionar una muestra de sangre. La sangre se extrajo después de una única punción en una vena antecubital a través de agujas siliconizadas en tubos plásticos de recolección de sangre con citrato añadido (Sarstedt Monovettes, concentración final de citrato de sodio, 13 mmoles/L). Toda la sangre se mantuvo a 37°C desde el momento de la toma de muestras de sangre.
Preparación de plasma rico en plaquetas
Se obtuvo plasma rico en plaquetas (PRP) por centrifugación de sangre con citrato añadido durante 15 minutos a 200 x g, y se ajustó con plasma pobre en plaquetas a un número de plaquetas patrón de 320 ± 20 x 109/L antes de su uso. Se utilizó PRP para las mediciones de la función plaquetaria en dos horas.
Agonistas plaquetarios
Se utilizaron los siguientes agonistas para las mediciones de la función plaquetaria. TRAP, concentración final 2 nmoles/L; epinefrina, concentración final 0,15 pmoles/L (ambos de Sigma-Aldrich, Poole, Reino Unido). Los agonistas se prepararon a partir de soluciones de partida inmediatamente antes de su uso diluyéndolos en solución salina
fisiológica templada (NaCI al 0,9%) y se mezclaron para proporcionar un agonista combinado de TRAP/epinefrina. A estas concentraciones, ninguno de los agonistas pudo inducir una respuesta de agregación plaquetaria individualmente. Sin embargo, combinados, el efecto potenciador de la epinefrina sobre TRAP dio como resultado una fuerte respuesta plaquetaria.
Incubación de soluciones de tratamiento (3.1.1) con PRP
Se incubaron 180 pL de PRP con 20 pL de soluciones de tratamiento o control preparadas a 37°C durante 10 minutos, en tubos ependorrf de baja retención.
Medición de la agregación plaquetaria e inhibición de la agregación.
Después de la incubación con inhibidores de plaquetas, las muestras de PRP se transfirieron a cubetas de vidrio y se controló el grado de agregación inducido por el agonista combinado de TRAP/epinefrina durante 10 minutos en un agregómetro de plaquetas (Aggram, Helena Biosciences, Sunderland, Reino Unido). A partir de las curvas de agregación generadas, se calculó el área bajo la curva para cada muestra de PRP, y se calculó la inhibición de agregación lograda por la solución de tratamiento comparando el área bajo la curva para estas muestras de PRP con la de la muestra de control. Los resultados se muestran en la Figura 1.
3.1.3 Métodos para analizar la liberación de micropartículas derivadas de células
El protocolo experimental que se describe a continuación se diseñó para comparar el número de micropartículas derivadas de plaquetas liberadas de plaquetas intactas después de la exposición a combinaciones de trombina y epinefrina (relevantes para una carga de ejercicio intensa), en presencia de extractos preparados o controles.
Flebotomía y muestras de sangre
La sangre para estudios in vitro se extrajo de voluntarios humanos sanos y libres de fármacos, tanto hombres como mujeres, de entre 18-60 años, con función plaquetaria normal, como se describe en el apartado 3.1.2 anterior.
Preparación de plasma pobre en plaquetas
A los 10 minutos de la recolección, se centrifugó sangre completa con citrato añadido a 2000 g durante 20 minutos a temperatura ambiente para aislar el plasma pobre en plaquetas (PPP).
Preparación de agonistas
Los agonistas utilizados para estimular la activación de las plaquetas de una manera diseñada para simular el ejercicio intenso fueron nuevamente combinaciones de trombina y epinefrina, y estas se prepararon como se describe en el apartado 3.1.2 anterior.
Preparación de extractos y soluciones de control.
Las soluciones de tratamiento y control para la incubación con el PPP preparado se prepararon como se describe en el apartado 3.1.2 anterior.
Incubación de soluciones de tratamiento con PPP
Se incubaron 180 pL de PPP con 20 pL de soluciones de tratamiento o control preparadas a 37°C durante 10 minutos, en tubos ependorrf de baja retención.
Medición de micropartículas antes y después del tratamiento con trombina-epinefrina
Las micropartículas derivadas de plaquetas se detectaron mediante citometría de flujo, que permite la cuantificación de partículas marcadas en solución/suspensión. Las muestras de PPP pretratadas con las soluciones de tratamiento o de control se activaron mediante la adición de agonista combinado de TRAP/epinefrina o PBS, y se dejaron reposar durante 10 minutos. Las muestras activadas se incubaron a continuación con diferentes anticuerpos marcados con fluorescencia. Se usó anticuerpo monoclonal anti-CD61-PerCP (BD Bioscience, San José, CA, EE.UU.) para detectar micropartículas derivadas de plaquetas. Se usaron anticuerpos monoclonales anti-CD45-PE (BD Pharmingen, BD Bioscience) para marcar LMP. Se usaron controles de isotipo conjugados con PE y PerCP (lgG1, BD Bioscience) para definir el ruido de fondo. Se incubaron 25 pL de PPP activado con 5 pL de cada anticuerpo en la oscuridad durante 20 min a temperatura ambiente, a continuación se añadieron 470 pL de FACSFlow frío (4°C) (FACSFlow Sheath Fluid, BD Bioscience).
Estas muestras se pasaron a través de un citómetro de flujo FACSCalibur y las partículas marcadas con anticuerpos se contaron dentro de la ventana de análisis de micropartículas (a <1 p, determinado mediante cuentas de 1 p). Los datos se adquirieron y analizaron con el soporte lógico CellQuest (versión 2: BD Biosciences) después de contar durante 100 segundos a alta velocidad de flujo. La concentración de micropartículas en cada muestra se calculó por el volumen de lectura, que se estimó por el tiempo de lectura multiplicado por el caudal de la muestra. Los resultados
se expresan en número de micropartículas por pl de PPP y se muestran en la Figura 1.
3.1.4 Métodos para medir la liberación de IL-6 de células endoteliales incubadas con soluciones de control y tratamiento de extracto de tomate
Preparación de extractos de tratamiento y extractos de control
Las soluciones de tratamiento y control para la incubación con suspensiones celulares se prepararon como se describe en el apartado 3.1.2 anterior.
Preparación de suspensiones activadas de plaquetas-leucocitos y suspensiones de control inactivadas, en presencia de extractos de tratamiento y control
Se tomaron alícuotas de 450 pl de sangre completa con citrato añadido en 2 tubos de baja retención de 12 ml. Se añadieron 4,5 ml de reactivo de lisis diluido (Haemolyse, Sigma-Aldrich Reino Unido), diluido diez veces de la solución de partida original, a cada uno, los tubos se taparon y se mezclaron bien, y se dejaron reposar a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después, las muestras sometidas a hemolisis se centrifugaron a 400 g durante 10 minutos. Se retiraron y desecharon 4,5 ml del sobrenadante. Se añadieron 250 pl de tampón Hepes-Mg a los sedimentos, se mezclaron y se transfirieron a un tubo eppendorff. Los tubos se lavaron con 250 pl más de tampón Hepes-Mg y los lavados se transfirieron para proporcionar un volumen de aproximadamente 1 ml. Las suspensiones se mezclaron y a continuación, se centrifugaron como antes. Se eliminaron y descartaron 900 pl del sobrenadante. A los 100 pl restantes de cada tubo, se les añadieron 250 pl de tampón Hepes-Mg y las suspensiones se mezclaron a fondo. Las células en suspensión se contaron usando un Analizador de Hematología Sysmex (Sysmex UK) y el volumen de suspensión final se ajustó para proporcionar un recuento de células leucocitarias de 3,3 - 3,4 x 103/pl.
A una suspensión, se le añadió agonista de TRAP/epinefrina en una cantidad tal que se consiguió una dilución 1:10 de la solución de partida y se obtuvo una suspensión de células activadas. A la segunda suspensión, se le añadieron PBS y 10 pl de solución de prostaglandina E2, para mantener las células en un estado inactivado.
Preparación de cultivos de células endoteliales
Las células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC) (Lonza Suiza) se cultivaron en matraces T75 cm en medio EBM-2 (Lonza, Suiza) con la adición de los suplementos del kit de bala EGM-2, que consisten en factores de crecimiento y antibióticos, específicos para ese medio. Las células se mantuvieron a 37°C en presencia de CO2 al 5%. Este medio se cambió cada 2 días y las células siempre se subcultivaron antes de la confluencia.
Aproximadamente a 75% de confluencia, las células se subcultivaron en placas de 6 pocillos. Primero se descartó el medio del matraz T75 y la monocapa celular restante se lavó tres veces con ~2 ml de d-PBS (Lonza, Suiza). Inmediatamente después, se añadieron 2 ml de tripsina (Lonza, Suiza) para separar la capa celular de la pared del matraz. A continuación, se inspeccionó el matraz (T75) bajo el microscopio para asegurar la eliminación de todas las células del fondo del matraz. Después de 2 min, se añadieron ~2 ml de Suero Bovino Fetal (FBS) para inhibir la digestión de las células por la tripsina. Posteriormente, se midió el volumen restante y se añadió el resto del medio requerido para llenar las placas de 6 pocillos (2 ml cada pocillo). Las placas se mantuvieron a 37°C hasta que las células fueron 100% confluentes durante 1-2 días antes de someterse a un tratamiento adicional.
Tratamiento de células endoteliales.
Se cultivaron HUVEC confluentes en EMB-2 con soluciones de tratamiento o control preparadas como se describe, durante 24 h. Las soluciones de tratamiento y control se diluyeron en medio de cultivo celular antes de la incubación y se añadieron en una cantidad suficiente para lograr una dilución 1:10 de las soluciones de partida preparadas.
Después de 24 h de tratamiento, el medio se recogió en tres alícuotas iguales por pocillo, se congeló instantáneamente en nitrógeno líquido y se almacenó a -80°C. Se añadió medio de nueva aportación a las células para tratamientos adicionales. Las células se incubaron durante 24 h más con 3 ng/ml de TNF-a, o 1 ml de la suspensión activada de plaquetas-leucocitos descrita anteriormente, manteniendo uno de los pocillos libre de estimulantes para tener un control.
Método de ensayo de IL-6 liberada
La IL-6 se detectó mediante ELISA, como se describe en las instrucciones del fabricante (Biosource, Reino Unido). En resumen, se incubó el sobrenadante de cultivo celular diluido 1:2 (100 pl) durante 1 hora, a continuación se lavaron los pocillos 4-5 veces con tampón de lavado y se cargaron con 100 pl de producto conjugado anti-IL-6 y 50 pl de solución A. Después de 1 h de incubación a temperatura ambiente, los pocillos se lavaron de nuevo y se cargaron con 200 pl de cromógeno en cada pocillo y se incubaron durante 15 min. La reacción se terminó añadiendo 100 pl de solución de parada. Los valores de absorbancia se leyeron a 450 nm. Las curvas patrón se obtuvieron analizando diferentes patrones de IL-6 (con concentraciones de 16 a 1690 pg/ml) proporcionados en los kits.
Los resultados del experimento 3.1.4 se muestran en la Figura 3.
3.2 Resultados
Los resultados de los experimentos descritos se muestran en formato gráfico en las Figuras 1, 2 y 3.
3.3 Conclusiones
Los experimentos realizados muestran que el extracto soluble en agua de frutas de la familia Solanaceae es capaz de suprimir la activación plaquetaria que depende del ejercicio intenso, que se caracteriza por un aumento de la activación mediada por trombina y epinefrina, y que en gran medida no se ve afectada por los fármacos antiplaquetarios conocidos. Adicionalmente, esta acción primaria del extracto da como resultado la supresión de la liberación de micropartículas plaquetarias, como resultado de la activación plaquetaria. Las micropartículas de plaquetas constituyen aproximadamente 70% de la población de micropartículas de células circulantes y se reconocen como un importante sistema de señalización inflamatoria que opera en todo el cuerpo. También son altamente procoagulantes y capaces de exacerbar la liberación de trombina y mantener un estado procoagulante y proinflamatorio durante muchas horas después de la interrupción del ejercicio. Se demostró que los efectos de las micropartículas de plaquetas y leucocitos, generadas por trombina y epinefrina, sobre las células endoteliales son un aumento en la liberación de IL-6 de las células endoteliales. Se demostró que el pretratamiento de las células endoteliales con una solución de extracto de acuerdo con la invención en cantidades fisiológicamente relevantes suprime esta liberación de IL-6, lo que da como resultado un estado inflamatorio reducido del endotelio. Se ha demostrado en otros estudios que la supresión de la IL-6 circulante afecta los tiempos de recuperación y el dolor muscular de aparición tardía. Por lo tanto, el pretratamiento con extracto soluble en agua de fruta de la familia Solanaceae antes del ejercicio vigoroso ayuda a promover la recuperación después del ejercicio.
Ejemplo 4
La autora de la presente invención también examinó la eficacia de las composiciones preferidas según el tercer aspecto de la invención, descrito en el Ejemplo 2, para prevenir la activación de los sistemas biológicos examinados en el Ejemplo 3.
4.1. Métodos
4.1.1 Preparación de combinaciones de extracto de tomate soluble en agua con fuentes de nitrato dietético y ácido fólico para su uso como soluciones de tratamiento y de una solución de control.
Para su uso en experimentos que examinan las actividades biológicas del extracto soluble en agua de frutas de la familia Solanaceae combinada con nitratos dietéticos y ácido fólico, se usaron las formulaciones preferidas descritas en los Ejemplos 2.4 y 2.5. Se preparó PBS como solución de control.
4.1.2 Métodos de ensayo de la actividad para inhibir la agregación plaquetaria.
El protocolo experimental descrito en el apartado 3.1.2 se siguió con todo detalle, con la excepción de que se utilizaron las soluciones de tratamiento descritas en el apartado 4.1. Los resultados se muestran en la Figura 4.
4.1.3 Métodos para analizar la liberación de micropartículas derivadas de células
El protocolo experimental descrito en el apartado 3.1.3 se siguió con todo detalle, con la excepción de que se utilizaron las soluciones de tratamiento descritas en el apartado 4.1. Los resultados se muestran en la Figura 5.
4.1.4 Métodos para medir la liberación de IL-6 de células endoteliales incubadas con soluciones de control y tratamiento de extracto de tomate
El protocolo experimental descrito en el apartado 3.1.3 se siguió con todo detalle, con la excepción de que se utilizaron las soluciones de tratamiento descritas en el apartado 4.1. Los resultados se muestran en la Figura 6.
4.2 Resultados
Los resultados de los experimentos descritos se muestran en formato gráfico en las Figuras 4, 5 y 6.
4.3 Conclusiones
A través de los experimentos realizados en el Ejemplo 4, la autora de la presente invención pudo mostrar una mejora significativa en la bioactividad para combinaciones de extracto soluble en agua de frutas de la familia Solanaceae con extractos de nitrato dietético, con y sin la adición de ácido fólico. La combinación del extracto con nitrato dietético y ácido fólico fue la más eficaz examinada, en términos de efectos sobre la agregación plaquetaria, la generación de micropartículas plaquetarias y la liberación de IL-6 de células endoteliales después de la exposición a plaquetas activadas, leucocitos y aumento de niveles de micropartículas asociadas. Para la inhibición de la agregación plaquetaria y la liberación de micropartículas inducidas por el ejercicio, esta combinación preferida fue más del doble de eficaz que el WSTC utilizado solo; mientras que para la inhibición de la generación de IL-6 a partir de células endoteliales después de la exposición a plaquetas y leucocitos activados, fue casi tres veces más eficaz.
Estos resultados muestran que, mientras que el extracto soluble en agua de fruta de la familia Solanaceae solo afecta de manera sorprendente y beneficiosa la inflamación sistémica inducida por el ejercicio, su eficacia puede incrementarse material e inventivamente aún más combinándola con nitrato dietético y ácido fólico.
Ejemplo 5
En vista del conocimiento adquirido con respecto a las combinaciones de extracto de tomate soluble en agua y fuentes de óxido nítrico que mostraron la mejor eficacia general, la autora de la presente invención procedió a desarrollar composiciones que se pueden utilizar para suministrar adecuadamente estas combinaciones antes y durante los períodos de ejercicio intenso.
5.1 Geles
Se fabricó un producto de gel de acuerdo con los métodos descritos en el documento WO 2007/083117 (como se describe en las páginas 19-22 de esa memoria descriptiva) con la excepción de que el producto en gel (véase más abajo) no fue diseñado para ser isotónico.
Un producto de gel más preferido para su uso de acuerdo con la invención puede comprender:
Ingrediente Cantidad (g/L) Agua 848
Kelcogel-F 2,4
Citrato de sodio 0,4
Sorbato de potasio 0,2 Benzonato de sodio 0,2
Satiaxano CX911 2,4 Acesulfamo K 0,3
Sucralosa 0,08
Ácido cítrico 1
Ácido fólico 0,003 Concentrado de zumo de acelgas 90
Extracto líquido preparado según el apartado 1.1 50 Saborizante* 5,5
* El saborizante puede ser plátano y mango. Alternativamente, se pueden utilizar aromas de grosella negra, naranja o tropical.
Los geles pueden envasarse en sobres de papel de aluminio laminado para asegurar la vida útil, utilizando, por ejemplo, una máquina de envasado de gel tal como la fabricada por Universal Pack. Los tamaños de gel típicos oscilan entre aproximadamente 40 ml y aproximadamente 100 ml (p. ej., pueden ser de 60 ml).
5.2 Polvo en sobres
Se pueden preparar mezclas en polvo para que contengan ingredientes en las siguientes cantidades:
Ingrediente Cantidad (g/kg)
Ácido cítrico 7
Maltodextrina 755
Polvo de acelgas 200
Fructosa 22
Sabor a limón 12
Extracto en polvo preparado según el apartado 1.2 3
Sucralosa 0,6
Ácido fólico 0,004
Tales mezclas de polvos se pueden preparar mediante técnicas convencionales de mezcla en seco, por ejemplo, utilizando un mezclador de cinta o similar, en condiciones de fábrica adecuadas que controlen el polvo y la humedad. Se pueden añadir agentes para asegurar el libre flujo del polvo resultante, p. ej. agentes antiaglutinantes. El envasado en recipientes adecuados, tales como tarrinas o sobres, debe realizarse en condiciones de estricto control del polvo y humedad controlada.
Los polvos se pueden dividir en unidades de dosis de 50 g y sellar dentro de sobres. En su uso, el polvo se mezcla con entre 50 y 250 ml de agua y se consume antes de iniciar el ejercicio.
5.3 Comprimido efervescente
Se pueden preparar comprimidos dispersables (también conocidos como comprimidos efervescentes) para que contengan ingredientes en las siguientes cantidades:
Ingrediente Cantidad (g/kg)
Sales de electrolitos 2,5
Ácido cítrico 300
Polvo de acelgas 670
Extracto en polvo preparado según el apartado 1.2 15
Ácido fólico 0,02
Sucralosa 0,8
Sabor 10
Maltodextrina 2,5
Las formulaciones de comprimidos efervescentes también se pueden preparar mediante técnicas convencionales de mezcla en seco, por ejemplo, utilizando un mezclador de cinta o similar, donde todo el proceso se lleva a cabo en condiciones atmosféricas controladas con una humedad relativa inferior a 10. La compresión de los comprimidos a partir de los ingredientes secos mezclados puede ser realizada por una gama de prensadoras de comprimidos capaces de ejercer presiones del orden de 5-10 toneladas, dependiendo del tamaño de comprimido deseado. El envasado en sobres individuales o multitubos debe realizarse en condiciones de humedad controlada y los paquetes individuales deben contener suficiente material desecante para asegurar la vida útil y la estabilidad de los comprimidos. Estos comprimidos se componen de comprimidos de 10 g. En su uso, el comprimido se disuelve en entre 50 y 250 ml de agua y se consume antes de iniciar el ejercicio.
5.4 Barras de alimento
Las barras de alimento se pueden preparar para que contengan ingredientes en las siguientes cantidades:
Ingrediente Cantidad (g/kg)
Zumo de frutas mixtas 50
Extracto líquido de acelgas 125
Maltodextrina 140
Avena 60
Lactato de calcio 3
Copos/picadillo de frutas 290
Arroz/soja crujiente 250
Extracto líquido preparado según el apartado 1.1 75
Sabor* 7
Sucralosa 0,8
Ácido fólico 0,005
* Los sabores pueden ser, por ejemplo, manzana y grosella negra, chocolate o arándano. Un procedimiento apropiado para preparar una barra de alimento consiste en calentar los zumos de frutas a aproximadamente 100°C para eliminar algo de humedad, seguido de la mezcla de ingredientes secos y pasteurización. A continuación, el contenido del mezclador se puede vaciar en bandejas o transportadores y se puede laminar a una altura adecuada, normalmente de 10-15 mm, utilizando un rodillo industrial. Se pueden emplear ventiladores para enfriar la mezcla durante este procedimiento, después de lo cual las barras pueden cortarse al tamaño requerido usando guillotinas mecánicas. Las barras se pueden envasar individualmente por envoltura continua “FloWrap” en papel de aluminio para conservar la frescura.
Las barras de 40 g son una unidad de dosis adecuada y deben consumirse antes del ejercicio.
Ejemplo 6
La autora de la presente invención también examinó la eficacia de una composición preferida de acuerdo con la invención, fabricada en forma de gel como se describe en el Ejemplo 5, para prevenir la activación de las plaquetas y el sistema de coagulación y los aumentos en los niveles de IL-6 en plasma asociados con un período establecido de ejercicio realizado al 70% VO2max.
6.1. Métodos
6.1.1 Sujetos
Se reclutaron tres sujetos varones sanos, de entre 18-55 años, cuyo VO2max se había determinado previamente.
6.1.2 Suplementos
Se prepararon dos geles de prueba, como se describe en el Ejemplo 5. Los geles se empaquetaron en paquetes de láminas de 60 ml de volumen. El gel de tratamiento (FF) contenía 3 g de extracto de tomate soluble en agua (WSTC) 5,4 g de concentrado de zumo de acelga equivalente a aproximadamente 100 mg de nitrato dietético y aproximadamente 200 pg de ácido fólico. El gel de placebo contenía 3 g de jarabe de glucosa en lugar de esta mezcla.
6.1.3 Protocolo de ejercicio
Todos los sujetos realizaron dos protocolos de ejercicio, separados por al menos 72 horas. Los sujetos se presentaron en el centro de investigación en ayunas, y se tomó una muestra de sangre de referencia utilizando citrato trisódico como anticoagulante. A los sujetos se les proporcionó un desayuno fijo, en donde se consumió un solo gel de prueba,
asignado aleatoriamente para ser tratamiento (FF) o placebo (P). Después de 90 minutos, se tomó una muestra de sangre antes de la prueba. A continuación, los sujetos realizaron una carrera en cinta rodante de 20 minutos al 70% de VO2max. Al finalizar la carrera en cinta rodante, los sujetos corrieron a 90% del VO2max hasta el agotamiento volitivo. Se tomó una muestra de sangre después del ejercicio, después de lo cual se proporcionó un refrigerio a los sujetos y se les permitió partir. Los sujetos regresaron a la instalación 72 horas después y repitieron el día de la prueba, incorporando el gel de prueba restante.
6.1.5 Análisis de muestras
A los 20 minutos de la recogida, se centrifugó sangre completa con citrato añadido a 2000 g durante 20 minutos a temperatura ambiente para aislar el plasma pobre en plaquetas. Se congelaron alícuotas para determinar la capacidad de generación de trombina, un índice de la actividad del sistema de coagulación, que se midió utilizando un ensayo basado en fluorescencia (Thrombin Generation Assay, Technoclone, Reino Unido) y para la medición de IL6 plasmática (mediante ELISA de Biosource, Reino Unido como se describe en el apartado 3.1.4). El plasma pobre en plaquetas restante se utilizó inmediatamente para medir las micropartículas circulantes, un índice de la actividad de las plaquetas circulantes (como se describe en el apartado 3.1.3).
6.2 Resultados
Los resultados de los experimentos descritos se muestran en formato gráfico en las Figuras 7, 8 y 9.
6.3 Conclusiones
Mediante el experimento realizado en el Ejemplo 6, la autora de la presente invención pudo demostrar la eficacia de una combinación de WSTC, nitrato dietético y ácido fólico para reducir la activación de las plaquetas y el sistema de coagulación después de 20 minutos de ejercicio moderado a extenuante, en comparación con el placebo. Esta reducción de la activación hemostática se acompañó de una reducción de la IL6 plasmática circulante para el tratamiento con FF, en comparación con el placebo.
En este experimento se utilizó el recuento de micropartículas plaquetarias como índice de activación plaquetaria. El recuento inicial de micropartículas no cambió significativamente después del consumo de los geles de prueba en los grupos de prueba FF o P. Sin embargo, después del ejercicio, el número de micropartículas de plaquetas circulantes aumentó 1,9 veces en el grupo de placebo, en comparación con 1,2 veces en el grupo de FF. Es decir, el tratamiento con FF pareció reducir la liberación de micropartículas plaquetarias inducida por el ejercicio en aproximadamente 70%, en comparación con el placebo.
La capacidad de generación de trombina no se alteró con respecto al valor inicial después del consumo del gel P, pero se redujo en 19% después del consumo del gel FF (antes del ejercicio). Es probable que esto se deba a una inhibición aguda de la función plaquetaria. Después del ejercicio, la capacidad de generación de trombina aumentó 2,2 veces en el grupo de prueba P. En el grupo de prueba de FF, la capacidad de generación de trombina después del ejercicio se incrementó 1,4 veces en comparación con los niveles previos al ejercicio; esto representa un aumento de la capacidad de generación de trombina inicial de 1,1 veces. Por lo tanto, mientras que el ejercicio mientras se tomaba el tratamiento con placebo se acompañó de un aumento de más del 120% de la capacidad de generación de trombina inicial, el tratamiento con FF restringió eficazmente este aumento al 13% desde el valor inicial.
Los niveles en el momento inicial de IL6 no se vieron afectados por el consumo de ninguno de los geles (antes del ejercicio). Los niveles de IL6 circulante aumentaron 4,5 veces en el grupo de placebo después del ejercicio, mientras que en el grupo de FF, los niveles aumentaron 2,6 veces. Por lo tanto, el ejercicio después del tratamiento con FF dio como resultado solamente 42% del aumento de IL6 en plasma observado después del ejercicio después del tratamiento con placebo.
En resumen, consumir el tratamiento con FF redujo significativamente la liberación de micropartículas plaquetarias asociada al ejercicio y el aumento relacionado en la capacidad de generación de trombina plasmática, así como los niveles de IL6 sistémica inducida por el ejercicio. Estos resultados muestran que la combinación preferida de WSTC, nitrato dietético y ácido fólico puede afectar de manera beneficiosa la inflamación sistémica inducida por el ejercicio y, por lo tanto, demuestra que las composiciones de acuerdo con la invención promoverán la recuperación del ejercicio.
Claims (8)
1. Una composición que comprende:
(a) un extracto soluble en agua de fruta de tomate, en donde el extracto:
(i) consiste en componentes que tienen un peso molecular inferior a 1000; y
(ii) contiene uno o más nucleósidos; un ácido fenólico o un éster fenólico glicosilados, o un flavonoide glicosilado;
(b) una fuente exógena de nitrato dietético o un precursor de óxido nítrico endógeno seleccionado entre citrulina, glutamina o arginina y en donde la fuente exógena comprende un extracto a base de agua de tejido de frutas u hortalizas frescas, en donde la fruta u hortaliza contienen niveles de nitrato suficientemente altos para proporcionar como resultado concentraciones de extracto final de 7,5 g/l de nitrato o más; y
(c) Ácido fólico o un metabolito del ácido fólico seleccionado entre 5-metoxitetrahidrofolato o tetrahidrofolato.
2. La composición según la reivindicación 1, en donde la fuente de nitrato dietético (b) se selecciona entre un extracto soluble en agua de acelgas, rúcula, espinaca, ruibarbo, fresa y lechuga.
3. La composición según las reivindicaciones 1 o 2 en forma de producto farmacéutico, producto nutracéutico, bebida, sustancia alimentaria o suplemento alimentario.
4. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 formulada como un gel, polvo, barra de alimento o comprimido dispersable.
5. Una forma de dosificación que comprende la composición definida por una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que comprende entre 25 mg y 250 mg de nitrato.
6. La forma de dosificación según la reivindicación 5, que comprende entre 10 pg y 500 pg de ácido fólico.
7. Una composición como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una forma de dosificación como se define en las reivindicaciones 5 o 6 para su uso en el tratamiento, reducción, minimización o prevención de la inflamación sistémica inducida por el ejercicio en un sujeto.
8. El uso de una composición como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una forma de dosificación como se define en las reivindicaciones 5 o 6 para promover la recuperación del ejercicio en un sujeto realizado a una intensidad correspondiente a más de 60% de VÜ2max.
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