ES2729381T3 - Ciertas entidades químicas, composiciones y métodos - Google Patents

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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula Ia:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde X1 es C-R2 o N; X2 es C-R11 o N; X3 es C-R12 o N; X4 es C-R13 o N; Xes C-R14 o N; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R11, R12, R13 y R14 son independientemente hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, azido, nitro, carboxi, sulfinilo, sulfanilo, sulfonilo, alcoxi opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, heterocicloalquiloxi opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, aminosulfonilo opcionalmente sustituido o carbamimidoilo opcionalmente sustituido; R8, R9 y R10 son independientemente hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, azido, nitro, carboxi, sulfinilo, sulfanilo, sulfonilo, alcoxi opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, heterocicloalquiloxi opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, aminosulfonilo opcionalmente sustituido, carbamimidoilo opcionalmente sustituido o E; en donde al menos uno de R8, R9 y R10 es E; y en donde E es un grupo electrofílico seleccionado del grupo que consiste en:**Fórmula**

Description

DESCRIPCIÓN
Ciertas entidades químicas, composiciones y métodos.
Antecedentes de la invención
Existen al menos 400 enzimas identificadas como proteínas quinasas. Estas enzimas catalizan la fosforilación de los sustratos de proteínas diana. La fosforilación es usualmente una reacción de transferencia de un grupo fosfato de ATP al sustrato de proteína. La estructura específica en el sustrato diana al que se transfiere el fosfato es un residuo de tirosina, serina o treonina. Debido a que estos residuos de aminoácidos son las estructuras diana para la transferencia de fosforilo, estas enzimas proteína quinasa se denominan comúnmente tirosina quinasas o serina/treonina quinasas.
Las reacciones de fosforilación y las reacciones contrarrestantes de fosfatasa en los residuos de tirosina, serina y treonina participan en innumerables procesos celulares que subyacen a las respuestas a diversas señales intracelulares (típicamente mediadas a través de receptores celulares), la regulación de las funciones celulares y la activación o desactivación de los procesos celulares. Una cascada de proteínas quinasas a menudo participa en la transducción de señales intracelulares y es necesaria para la realización de estos procesos celulares. Debido a su ubicuidad en estos procesos, las proteínas quinasas pueden encontrarse como parte integrante de la membrana plasmática o como enzimas citoplasmáticas o localizadas en el núcleo, a menudo como componentes de complejos enzimáticos. En muchos casos, estas proteínas quinasas son un elemento esencial de los complejos de enzimas y proteínas estructurales que determinan dónde y cuándo ocurre un proceso celular dentro de una célula.
Por lo tanto, es deseable la identificación de compuestos pequeños eficaces que inhiban específicamente la transducción de señales y la proliferación celular mediante la modulación de la actividad de tirosina y serina/treonina quinasas para regular y modular la proliferación, diferenciación o metabolismo celular anormales o inapropiados. En particular, sería beneficioso identificar compuestos que inhiban específicamente la función de una quinasa esencial para los procesos que conducen al cáncer.
US7932262 describe compuestos de quinazolina que son inhibidores de PDK1, composiciones farmacéuticas que incluyen los compuestos y métodos para tratar las enfermedades proliferativas, tales como el cáncer, con los compuestos o composiciones.
Resumen de la invención
La presente invención se define en las reivindicaciones anexas. Cualquier referencia adicional a "aspectos" o "modalidades" que no están cubiertos por las reivindicaciones se describen en la presente descripción pero no son parte de la invención reivindicada.
La presente invención proporciona un compuesto que tiene la estructura de Fórmula la:
Figure imgf000002_0001
R9
Fórmula la
o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde
X i es C-R 2 o N;
X2 es C -R 11 o N;
X3 es C -R 12 o N;
X4 es C -R 13 o N;
X5 es C -R 14 o N;
R1, R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7, R11, R12, R13 y R14 son independientemente hidrógeno, cia carboxi, sulfinilo, sulfanilo, sulfonilo, alcoxi opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, heterocicloalquiloxi opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, aminosulfonilo opcionalmente sustituido o carbamimidoilo opcionalmente sustituido;
R8 , R9 y R10 son independientemente hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, azido, nitro, carboxi, sulfinilo, sulfanilo, sulfonilo, alcoxi opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, heterocicloalquiloxi opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, aminosulfonilo opcionalmente sustituido, carbamimidoilo opcionalmente sustituido o E;
en donde al menos uno de R8 , R9 y R10 es E; y
en donde E es un grupo electrofílico seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000003_0001
En un aspecto, la presente descripción proporciona un compuesto de Fórmula I
Figure imgf000003_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde
X3 es C -R 12 o N;
X4 es C -R 13 o N;
X5 es C -R 14 o N;
n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
m es 0, 1,2, 3, 4 o 5;
Figure imgf000003_0003
es arilo o heteroarilo;
Figure imgf000003_0004
es arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo;
R6 , R12, R13, R14 y cada Z es independientemente hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, azido, nitro, carboxi, oxo, sulfinilo, sulfanilo, sulfonilo, alcoxi opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, heterocicloalquiloxi opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, aminosulfonilo opcionalmente sustituido o carbamimidoilo opcionalmente sustituido; cada Q es independientemente hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, azido, nitro, carboxi, oxo, sulfinilo, sulfanilo, sulfonilo, alcoxi opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, heterocicloalquiloxi opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, aminosulfonilo opcionalmente sustituido, carbamimidoilo opcionalmente sustituido o E; en donde E es un grupo electrofílico capaz de formar un enlace covalente con un nucleófilo.
En algunas modalidades,
Figure imgf000004_0001
se selecciona del grupo que consiste en:
pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, furazanilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, tiadiazolilo, ditiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piranilo, tiopiranilo, diazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazinilo, tiazinilo, dioxinilo, ditiinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,3,5-triazinilo, tetrazinilo y fenilo; y
Figure imgf000004_0002
se selecciona del grupo que consiste en: piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, diazepanilo, azetidinilo, oxetanilo, oxiranilo, aziridinilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, furazanilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, tiadiazolilo, ditiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piranilo, tiopiranilo, diazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazinilo, tiazinilo, dioxinilo, ditiinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,3,5-triazinilo, tetrazinilo y fenilo. Por ejemplo
Figure imgf000004_0003
se selecciona del grupo que consiste en: fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo y tienilo. Por ejemplo,
Figure imgf000004_0004
se selecciona del grupo que consiste en: fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo y tienilo. En algunas modalidades,
/ j
\ \ A
\ ^ . i
es fenilo o piridinilo. En otras modalidades,
' \
! B )
es fenilo o piridinilo. En algunas modalidades,
Figure imgf000004_0005
se selecciona del grupo que consiste en: piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, diazepanilo, azetidinilo, oxetanilo, oxiranilo y aziridinilo. En algunas modalidades,
Figure imgf000005_0001
se selecciona del grupo que consiste en: piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo y diazepanilo. En algunas modalidades,
Figure imgf000005_0002
se selecciona del grupo que consiste en: piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo y pirrolidinilo.
En algunas modalidades, m es 1, 2 o 3; y al menos un Q es E. En algunas modalidades, n es 1 y Z es un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, Z es piperazinilo opcionalmente sustituido. Por ejemplo, Z es metilpiperazinilo o acetilpiperazinilo. En algunas modalidades, Z es amino opcionalmente sustituido con heterocicloalquilo opcionalmente sustituido.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula I en donde
Figure imgf000005_0003
X 1 es C-R 2 o N; y
R1, R2 , R3 , R4 y R5 son independientemente hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, azido, nitro, carboxi, sulfinilo, sulfanilo, sulfonilo, alcoxi opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, heterocicloalquiloxi opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, aminosulfonilo opcionalmente sustituido o carbamimidoilo opcionalmente sustituido. Otra modalidad de la descripción en donde
Figure imgf000005_0004
es
Figure imgf000006_0001
X2 es C -R 11 o N; y
R11, R7, R8 , R9 y R10 son independientemente, hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, azido, nitro, carboxi, oxo, sulfinilo, sulfanilo, sulfonilo, alcoxi opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, heterocicloalquiloxi opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, aminosulfonilo opcionalmente sustituido o carbamimidoilo opcionalmente sustituido o E; en donde E es un grupo electrofílico capaz de formar unenlace covalente con un nucleófilo.
En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula Ia
Figure imgf000006_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde
X1 es C-R 2 o N;
X2 es C -R 11 o N;
X3 es C -R 12 o N;
X4 es C -R 13 o N;
X5 es C -R 14 o N;
R1, R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7, R11, R12, R13 y R14 son independientemente hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, azido, nitro, carboxi, sulfinilo, sulfanilo, sulfonilo, alcoxi opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, heterocicloalquiloxi opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, aminosulfonilo opcionalmente sustituido o carbamimidoilo opcionalmente sustituido;
R8 , R9 y R10 son independientemente hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, azido, nitro, carboxi, sulfinilo, sulfanilo, sulfonilo, alcoxi opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, heterocicloalquiloxi opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, aminosulfonilo opcionalmente sustituido, carbamimidoilo opcionalmente sustituido o E; en donde E puede ser un grupo electrofílico capaz de formar un enlace covalente con un nucleófilo. En algunas modalidades, al menos uno de R8 , R9 y R10 es E. En algunas modalidades, R3 es amino opcionalmente sustituido con heterocicloalquilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, R4 es amino opcionalmente sustituido con heterocicloalquilo opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades, el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable tiene la Fórmula Ib:
Figure imgf000007_0001
en donde:
X i es N o C -R 2 ;
cada Ri , R2 , R4 o R5 es independientemente H o halo;
R3 es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y
E es un grupo electrofílico capaz de formar un enlace covalente con un nucleófilo.
Por ejemplo, el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable tiene la Fórmula Ib':
Figure imgf000007_0002
En algunas modalidades, X i es C-R 2. En algunas modalidades, Ri y R2 son independientemente hidrógeno o halo. En algunas modalidades, Ri y R2 son hidrógeno. En algunas modalidades, Ri es hidrógeno y R2 es halo. En algunas modalidades, Ri es hidrógeno y R2 es flúor. En algunas modalidades, Ri es halo y R2 es hidrógeno. En algunas modalidades, Ri es flúor y R2 es hidrógeno. En algunas modalidades, Ri y R2 son halo. En algunas modalidades, Ri y R2 son flúor.
En algunas modalidades, R3 es morfolinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, azetidinilo opcionalmente sustituido o amino sustituido. Por ejemplo, R3 es morfolinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo.
En algunas modalidades, R3 es piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo o pirrolidinilo, opcionalmente sustituido con -R a , -ORb, amino opcionalmente sustituido (que incluye -N R cCORb , -N R cCO2Ra , -N R cCONRbRc , -N R bC(NRc)NRbRc , -NRbC(NCN)NRbRc y -N R cSO2Ra), halo, ciano, azido, nitro, oxo (como un sustituyente para cicloalquilo o heterocicloalquilo), acilo opcionalmente sustituido (tal como -CO R b), alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido (tal como -C O 2 Rb), aminocarbonilo (tales como -CONRbRc), -OCORb, - o C o 2Ra , -OCONRbRc , -O P(O)(ORb)ORc , sulfanilo (tal como SRb), sulfinilo (tal como -SOR a) o sulfonilo (tal como -S O 2Ra y -s O 2NRbRc),
donde Ra es Ci -C 6 alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
Rb es hidrógeno, Ci -C 6 alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; y
Rc es hidrógeno o Ci -C 4 alquilo opcionalmente sustituido; o
Rb y Rc y el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y
donde cada grupo opcionalmente sustituido es no sustituido o independientemente sustituido con uno o más, tales como uno, dos o tres, sustituyentes independientemente elegidos de C1-C 4 alquilo, arilo, heteroarilo, aril-C i -C 4 alquil— , heteroaril-C i -C 4 alquil-, C1-C 4 haloalquilo, -O C 1-C 4 alquilo, -O C 1-C 4 alquilfenilo, -C 1-C 4 alquil-OH, -O C 1-C 4 haloalquilo, halo, -OH, -N H 2 , -C 1-C 4 alquil-NH2 , -N (C 1-C 4 alquil)(C1-C 4 alquilo), -NH(C 1-C 4 alquilo), -N (C 1-C 4 alquil)(C1-C 4 alquilfenilo), -NH(C 1-C 4 alquilfenilo), ciano, nitro, oxo (como un sustituyente para cicloalquilo o heterocicloalquilo), -C O 2H, -C(O)OC1-C 4 alquilo, -CON(C1-C 4 alquil)(C1-C 4 alquilo), -C O n H(C1-C 4 alquilo), -CONH2 , -NHC(O)(C1-C 4 alquilo), -NHC(O)(fenilo), -N (C 1-C 4 alquil)C(O)(C1-C 4 alquilo), -N (C 1-C 4 alquil)C(O)(fenilo), -C(O)C1-C 4 alquilo, -C(O)C 1-C 4 alquilfenil, -C(O)C1-C 4 haloalquilo, -OC(O)C1-C 4 alquilo, -S O 2(C1-C 4alquilo), -SO2(fenilo),-SO2(C1-C 4 haloalquilo), -S O 2NH2 , -SO 2NH(C1-C 4alquilo), -SO 2NH(fenilo), -NHSO2 (C1-C 4 alquilo), -NHSO2(fenilo), y -NHSO 2(C1-C 4 haloalquilo).
En algunas modalidades, R3 es
Figure imgf000008_0001
En algunas modalidades, Ra es C1-C 6 alquilo, opcionalmente sustituido con C1-C 4 alquilo, arilo, heteroarilo, aril-C 1-C4 alquil-, heteroaril-C1-C 4alquil-, C1-C 4 haloalquilo, -O C 1-C 4 alquilo, -O C 1-C 4 alquilfenilo, -C 1-C 4 alquil-OH, -OC1-C 4 haloalquilo, halo, -OH, -N H 2 , -C 1-C 4 alquil-NH2 , -N (C 1-C 4alquil)(C1-C 4 alquilo), -NH(C 1-C 4 alquilo), -N (C 1-C4 alquil)(C1-C 4 alquilfenilo), -NH(C 1-C 4 alquilfenilo), ciano, nitro, oxo (como un sustituyente para cicloalquilo o heterocicloalquilo), -C O 2H, -C(O)OC1-C 4 alquilo, -C o N(C1-C 4 alquil)(C1-C 4 alquilo), -CONH(C1-C 4 alquilo), -CONH2 , -NHC(O)(C1-C 4 alquilo), -NHC(O)(fenilo), -N (C 1-C 4 alquil)C(O)(C1-C 4 alquilo), -N (C 1-C 4 alquil)C(O)(fenilo), -C(O)C1-C 4 alquilo, -C(O)C 1-C 4 alquilfenilo, -C(O)C1-C 4 haloalquilo, -OC(O)C1-C 4 alquilo, -SO 2(C1-C 4 alquilo), -SO2(fenil),-SO2(C1-C 4haloalquilo), -SO 2NH2 , -SO 2NH(C1-C 4 alquilo), -SO 2 NH(fenilo), -NHSO2(C1-C 4 alquilo), -NHSO2(fenilo) o -NHSO2(C1-C 4 haloalquilo).
En algunas modalidades, Ra es C1-C 6 alquilo, opcionalmente sustituido con -OH, halo, C1-C 4 alquilo o -O C 1-C 4 alquilo. En algunas modalidades, Raes -CH 3 , -C H 2CH2OH, -C H 2CH2F,-CH2CH2OMe, -C H 2C(CH3)2OH o -CH2CH(CH3)OH.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos descritos en la presente descripción. La composición farmacéutica puede formularse en una forma que es una tableta, cápsula, polvo, líquido, suspensión, supositorio o aerosol. La composición farmacéutica puede envasarse con instrucciones para el uso de la composición para tratar a un sujeto que padece cáncer.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona un método para tratar el cáncer en un sujeto que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos descritos en la presente descripción. El cáncer puede ser carcinoma de colon, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de ovarios, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, condroma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales, adenocarcinoma, carcinoma de las glándulas sudoríparas, carcinoma de la glándula sebácea, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma del conducto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilm, cáncer de cuello uterino, tumor testicular, carcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma, leucemia, leucemia linfocítica aguda y leucemia mielocítica aguda (mieloblástica, promielocítica, mielomonocítica, monocítica y eritroleucemia); leucemia crónica (leucemia mielocítica crónica (granulocítica) y leucemia linfocítica crónica); y policitemia vera, linfoma (enfermedad de Hodgkin y enfermedad no de Hodgkin), mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstrom o enfermedad de las cadenas pesadas. En una modalidad adicional, el cáncer es melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de tiroides, cáncer de ovarios o cáncer de colon. El melanoma puede ser un melanoma no resecable o metastásico.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona un método para tratar un trastorno mediado por EGFR quinasa o EGFR mutantes en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos descritos en la presente descripción.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona un método para tratar un trastorno en un sujeto que lo necesite, que comprende: a) determinar la presencia o ausencia de una mutación del EGFR en una muestra biológica aislada del sujeto; y b) si se determina que una mutación de EGFR está presente en el sujeto, administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos descritos en la presente descripción.
Se han encontrado mutaciones somáticas activadoras del gen EGFR, un mayor número de copias de genes y ciertas características clínicas y patológicas en ciertos tipos de cáncer. Los tipos específicos de mutaciones de activación pueden ser las mutaciones por deleción del exón 19 (del E746-A750), la mutación por sustitución de punto único L858R en el exón 21 y la mutación puntual T790M. Un tipo específico de mutación activadora también puede ser las mutaciones dobles de L858R y T790M. En algunas modalidades, determinar la presencia o ausencia de la mutación de EGFR comprende amplificar el ácido nucleico de EGFR de una muestra biológica y secuenciar el ácido nucleico amplificado. En algunas modalidades, determinar la presencia o ausencia de la mutación de EGFR comprende detectar un polipéptido EGFR mutante en una muestra biológica que usa un agente de unión a un polipéptido EGFR mutante. El agente de unión puede ser un anticuerpo. La muestra biológica puede aislarse de un tumor del sujeto. En algunas modalidades, determinar la presencia o ausencia de las mutaciones de EGFR L858R y T790M comprende amplificar el ácido nucleico de EGFR de la muestra biológica y secuenciar el ácido nucleico amplificado o detectar un polipéptido de EGFR mutante doble de la muestra biológica.
En algunas modalidades, el trastorno es cáncer. El cáncer puede ser carcinoma de colon, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de ovarios, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, condroma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales, adenocarcinoma, carcinoma de las glándulas sudoríparas, carcinoma de la glándula sebácea, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma del conducto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilm, cáncer de cuello uterino, tumor testicular, carcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma, leucemia, leucemia linfocítica aguda y leucemia mielocítica aguda (mieloblástica, promielocítica, mielomonocítica, monocítica y eritroleucemia); leucemia crónica (leucemia mielocítica crónica (granulocítica) y leucemia linfocítica crónica); y policitemia vera, linfoma (enfermedad de Hodgkin y enfermedad no de Hodgkin), mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstrom o enfermedad de las cadenas pesadas. En una modalidad adicional, el cáncer es melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de tiroides, cáncer de ovarios o cáncer de colon. El melanoma puede ser un melanoma no resecable o metastásico.
El método de tratamiento descrito en la presente descripción puede comprender además administrar un agente anticancerígeno y/o citotóxico adicional.
La invención proporciona compuestos o sales farmacéuticamente aceptables para usar en métodos de tratamiento, como se define en las reivindicaciones. Los métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante cirugía o terapia y los métodos de diagnóstico practicados en el cuerpo humano o animal no son parte de la invención.
Descripción detallada de la invención
Como se usa en la presente descripción, las siguientes palabras y frases están destinadas a tener los significados que se indican a continuación, excepto en la medida en que el contexto en el que se usan indique lo contrario.
Las abreviaturas y términos siguientes tienen los significados indicados a lo largo de toda la descripción:
AcOH = ácido acético
Boc = terc- butoxicarbonilo
c - = ciclo
DCC = diciclohexilcarbodiimida
DIEA = N,N-diisopropiletilamina
DMAP = 4-dimetilaminopiridina
EDC = 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida
eq = equivalente(s)
Et = etilo
EtOAc o EA = acetato de etilo
EtOH = etanol
g = gramo
h o hr = hora
HBTU = O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexaflúorfosfato HOBt = hidroxibenzotriazol
HPLC = cromatografía líquida de alta presión
i- = iso
kg o Kg = kilogramo
L o l = litro
LC/MS = LCMS = cromatografía líquida - espectrometría de masas LRMS = espectrometría de masas de baja resolución
m/z = relación masa-carga
Me = metilo
MeOH = metanol
mg = miligramo
min = minuto
mL = mililitro
mmol = milimol
n - = normal
NaOAc = acetato de sodio
PE = éter de petróleo
Ph = fenilo
Prep = preparativa
cuant. = cuantitativa
RP-HPLC = fase inversa-cromatografía líquida de alta presión
rt, r.t. o RT = temperatura ambiente
s - = sec- = secundario
t - = terc- = terciario
THF = tetrahidrofurano
TLC = cromatografía de capa fina
UV = ultravioleta
Como se usa en la presente descripción, cuando una variable aparece más de una vez en una fórmula química, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cada otra aparición.
Como se usa en la presente descripción, un guión ("-") que no está entre dos letras o símbolos se usa para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, -CONH2 se une a través del átomo de carbono.
Como se usa en la presente descripción, "opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia posteriormente descrito puede o no ocurrir y que la descripción incluye casos en donde el evento o circunstancia ocurre y casos en los que no lo hace. Por ejemplo, "alquilo opcionalmente sustituido" abarca "alquilo" y "alquilo sustituido" como se define a continuación. Los expertos en la técnica entenderán, con respecto a cualquier grupo que contenga uno o más sustituyentes, que dichos grupos no pretenden introducir ninguna sustitución o patrones de sustitución que sean estéricamente imprácticos, sintéticamente no factible y/o inherentemente inestable.
Como se usa en la presente descripción, "alquilo" se refiere a la cadena lineal y cadena ramificada que tiene el número indicado de átomos de carbono, generalmente de 1 a 20 átomos de carbono, por ejemplo 1 a 8 átomos de carbono, tal como 1 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo C1-C 6 alquilo abarca alquilo de cadena lineal como ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Cuando se nombra un residuo alquilo que tiene un número específico de carbonos, se pretende que incluya todas las versiones de cadena lineal y ramificada que tengan ese número de carbonos; así, por ejemplo, "butilo" incluye n-butilo, sec-butilo, isobutilo y t-butilo; "propilo" incluye n-propilo e isopropilo. "Alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo que tienen de uno a seis carbonos. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc—butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 3-metilpentilo y similares. Alquileno es un subconjunto de alquilo, que se refiere a los mismos residuos que el alquilo, pero que tiene dos puntos de unión. Los grupos alquileno normalmente tendrán de 2 a 20 átomos de carbono, por ejemplo de 2 a 8 átomos de carbono, tal como de 2 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, Coalquileno indica un enlace covalente y C1 alquileno es un grupo metileno.
Como se usa en la presente descripción, "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada insaturada que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono derivado de la eliminación de una molécula de hidrógeno de los átomos de carbono adyacentes del alquilo principal. El grupo puede estar en la configuración cis o trans respecto al doble enlace. Los grupos alquenilo típicos incluyen, pero no se limitan a, etenilo; propenilos tales como prop—1—en—1—ilo, prop—1—en—2—ilo, prop—2—en—1—il (alilo), prop—2—en—2—ilo; butenilos tales como but—1—en—1 — ilo, but—1 —en—2—ilo, 2—metil—prop—1—en—1—ilo, but—2—en—1—ilo, but—2—en—1—ilo, but—2—en—2—ilo, buta—1,3—dien—1—ilo, buta—1,3—dien—2—ilo; y similares. En ciertas modalidades, un grupo alquenilo tiene de 2 a 20 átomos de carbono y en otras modalidades, de 2 a 6 átomos de carbono. "Alquenilo inferior" se refiere a grupos alquenilo que tienen dos a seis carbonos.
Como se usa en la presente descripción, "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada insaturada que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono derivado de la eliminación de dos moléculas de hidrógeno de átomos de carbono adyacentes del alquilo principal. Los grupos alquinilo típicos incluyen, pero no se limitan a, etinilo; propinilos tales como prop—1—in—1—ilo, prop—2—in—1—ilo; butinilos tales como but—1—in—1—ilo, but—1 — in—3—ilo, but—3—in—1—ilo; y similares. En ciertas modalidades, un grupo alquinilo tiene de 2 a 20 átomos de carbono y en otras modalidades, de 3 a 6 átomos de carbono. "Alquinilo inferior" se refiere a grupos alquinilo que tienen de dos a seis carbonos.
Como se usa en la presente descripción, "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico no aromático, que normalmente tiene de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo. El anillo puede ser saturado o tener uno o más dobles enlaces carbono-carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo, así como grupos de anillos con puente y enjaulados tales como norbornano.
Como se usa en la presente descripción, "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo del número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno como, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n—butoxi, sec— butoxi, terc—butoxi, pentiloxi, 2—pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi, hexiloxi, 2—hexiloxi, 3—hexiloxi, 3—metilpentiloxi y similares. Los grupos alcoxi generalmente tendrán de 1 a 7 átomos de carbono unidos a través del puente de oxígeno. "Acoxi inferior" se refiere a grupos alcoxi que tienen de uno a seis carbonos.
Como se usa en la presente descripción, "acilo" se refiere a los grupos H—C(O)—; (alquil)-C(O)—; (cicloalquilo)-C(O)— ; (aril)-C(O)—; (heteroaril)-C(O)—; y (heterocicloalquilo)-C(O)—, en donde el grupo está unido a la estructura principal a través de la funcionalidad carbonilo y en donde alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo son como se describen en la presente descripción. Los grupos acilo tienen el número indicado de átomos de carbono y el carbono del grupo ceto se incluye en los átomos de carbono numerados. Por ejemplo un grupo C2 acilo es un grupo acetilo que tiene la fórmula CH3(C=O)—.
Como se usa en la presente descripción, "formilo" se refiere al grupo —C(O)H.
Como se usa en la presente descripción, "alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo de la fórmula (alcoxi)(C=O) unido a través del carbono carbonilo en donde el grupo alcoxi tiene el número indicado de átomos de carbono. Asi un grupo C1-C6alcoxicarbonilo es un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono unidos a través de su oxígeno a un enlazador carbonilo.
Como se usa en el presente documento, "azido" se refiere al grupo -N3.
Como se usa en la presente descripción, "amino" se refiere al grupo -N H 2.
Como se usa en la presente descripción, "mono- y di-(alquil)amino" se refieren a grupos alquil amino secundarios y terciarios, en donde los grupos alquilo son como se definen arriba y tienen el número indicado de átomos de carbono. El punto de unión del grupo alquilamino está en el nitrógeno. Los ejemplos de grupos mono y di-alquilamino incluyen etilamino, dimetilamino y metil-propil-amino.
Como se usa en la presente descripción, "aminocarbonilo" se refiere al grupo -CONRbRc , donde
Rb es H, C1-C 6 alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o alcoxi opcionalmente sustituido; y
Rc es hidrógeno o C1-C 4 alquilo opcionalmente sustituido; o
Rb y Rc tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterocicloalquilo que contiene nitrógeno de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido que incluye opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales elegidos de O, N y S en el anillo heterocicloalquilo;
donde cada grupo sustituido es independientemente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente C1-C4 alquilo, arilo, heteroarilo, aril-C1-C 4 alquil-, heteroaril-C1-C 4 alquil-, C1-C 4haloalquilo, -O C 1-C 4 alquilo, -O C 1-C 4 alquilfenilo, -C 1-C 4 alquil-OH, -O C 1-C 4 haloalquilo, halo, -OH, -N H 2 , -C 1-C 4 alquil-NH2 , -N (C 1-C 4alquil)(C1-C 4 alquilo), -NH(C 1-C 4 alquilo), -N (C 1-C 4 alquil)(C1-C 4alquilfenilo), -NH(C 1-C 4 alquilfenilo), ciano, nitro, oxo (como un sustituyente para cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroaril), -C O 2H, -C(O)OC1-C 4 alquilo, -CON(C1-C 4 alquil)(C1-C4 alquilo), -CONH(C1-C 4 alquilo), -CONH2, -NHC(O)(C1-C 4 alquilo), -NHC(O)(fenilo), -N (C 1-C 4 alquil)C(O)(C1-C 4 alquilo), -N (C 1-C 4 alquil)C(O)(fenilo), -C(O)C 1-C 4 alquilo, -C(O)C 1-C 4 alquilfenilo, -C(O)C1-C 4 haloalquilo, -oC(O)C1-C 4 alquilo,-SO2(C1-C 4 alquilo), -S o 2(fenilo), -S O 2(C1-C 4haloalquilo), -S O 2NH2 , -s O 2NH(C1-C 4 alquilo), -SO2NH(fenilo), -NHSO2(C1-C 4 alquilo), -NHSO2(fenilo) o -NHSO2(C1-C 4haloalquilo).
Como se usa en la presente descripción, "arilo" se refiere a: anillos aromáticos carbocíclicos de 6 miembros, por ejemplo, benceno; sistemas de anillos bicíclicos en donde al menos un anillo es carbocíclico y aromático, por ejemplo, naftaleno, indano y tetralina; y sistemas de anillos tricíclicos en donde al menos un anillo es carbocíclico y aromático, por ejemplo, fluoreno.
Por ejemplo, arilo incluye anillos aromáticos carbocíclicos de 6 miembros fusionados a un anillo heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros que contiene 1 o más heteroátomos elegidos de N, O y S. Para dichos sistemas de anillos bicíclicos fusionados en donde solo uno de los anillos es un anillo aromático carbocíclico, el punto de unión puede estar en el anillo aromático carbocíclico o en el anillo heterocicloalquilo. Los radicales bivalentes formados a partir de derivados de benceno sustituidos y que tienen las valencias libres en los átomos del anillo se denominan radicales fenileno sustituidos. Los radicales bivalentes derivados de radicales de hidrocarburos policíclicos univalentes cuyos nombres terminan en "-ilo" mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno del átomo de carbono con la valencia libre se nombran agregando "-ideno" al nombre del radical univalente correspondiente, por ejemplo, un grupo naftilo con dos puntos de unión se denomina naftilideno. Arilo, sin embargo, no abarca ni se superpone de ninguna manera con heteroarilo, definido por separado a continuación. Por lo tanto, si uno o más anillos aromáticos carbocíclicos se fusionan con un anillo aromático heterocicloalquilo, el sistema de anillo resultante es heteroarilo, no arilo, como se define en la presente descripción.
Como se usa en la presente descripción, "ariloxi" se refiere al grupo -O-arilo.
Como se usa en la presente descripción, "aralquilo" se refiere al grupo -alquil-arilo.
Como se usa en la presente descripción, "carbamimidoilo" se refiere al grupo -C(=NH)-NH2.
Como se usa en la presente descripción, "carbamimidoilo sustituido" se refiere al grupo -C(=NRe )-NR fRg donde
Re es hidrógeno, ciano, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y
Rf y Rg son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido,
siempre que al menos uno de Re , Rf y Rg no sea hidrógeno y en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo sustituidos se refieren respectivamente a alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo en donde uno o más (tal como hasta 5, por ejemplo, hasta 3) átomos de hidrógeno se reemplazan por un sustituyente independientemente -R a , -O R b, amino opcionalmente sustituido (que incluye -N R cCORb, -N R cCO2Ra , -NRcCoNRbRc ,-NR bC(NRc)NRbRc , -N R bC(NCN)NRbRc, y -N R cSO2Ra ), halo, ciano, nitro, oxo (como un sustituyente para cicloalquilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo), acilo opcionalmente sustituido (tal como -CO R b), alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido (tal como -C o 2Rb), aminocarbonilo (tal como -CONR bRc), -OCORb, -OCO 2Ra , -OCONRbRc, -OP(O)(ORb)ORc , sulfanilo (tal como SRb), sulfinilo (tal como -SO R a) o sulfonilo (tal como -S O 2Ra y -S O 2NRbRc),
donde Ra es C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
Rb es H, C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; y
Rc es hidrógeno o C1-C4 alquilo opcionalmente sustituido; o
Rb y Rc y el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y
donde cada grupo opcionalmente sustituido es no sustituido o independientemente sustituido con uno o más, tal como uno, dos o tres, sustituyentes independientemente C1-C 4 alquilo, arilo, heteroarilo, aril-C i -C 4 alquil-, heteroaril-C i -C4 alquil-, C1-C 4 haloalquilo, -O C 1-C 4 alquilo, -O C 1-C 4 alquilfenilo, -C 1-C 4 alquil-OH, -O C i -C 4haloalquilo, halo, -OH, -N H 2 , -C 1-C 4 alquil-NH2, -N (C 1-C 4 alquil)(C1-C 4 alquilo), -NH(C 1-C 4 alquilo), -N (C 1-C 4 alquil)(C1-C 4 alquilfenilo), -NH(C 1-C 4 alquilfenilo), ciano, nitro, oxo (como un sustituyente para cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroaril), -C O 2H, -C(O)OC1-C 4alquilo, -CON(C1-C 4 alquil)(C1-C 4 alquilo), -CONH(C1-C 4 alquilo), -CONH2 , -NHC(O)(C1-C 4 alquilo), -NHC(O)(fenilo), -N (C 1-C 4alquil)C(O)(C1-C 4 alquilo), -N (C 1-C 4 alquil)C(O)(fenilo), -C(O)C1-C4alquilo, -C(O)C 1-C 4 fenilo, -C(O)C 1-C 4 haloalquilo, -oC (O )C 1-C 4alquilo, -SO 2(C1-C 4 alquilo), -S O 2(fenil),-SO2(C1-C 4 haloalquilo), -S O 2 NH2 , -S O 2NH(C1-C 4 alquilo), -S O 2 NH(fenilo), -NHSO2(C1-C 4alquilo), -NHSO 2(fenilo) o -NHSO2(C1-C 4 haloalquilo).
Como se usa en la presente descripción, E se refiere al grupo electrofílico capaz de formar un enlace covalente con un nucleófilo. En algunas modalidades, los compuestos que comprenden E pueden experimentar una reacción espontánea con una proteína. En algunas modalidades, los compuestos que comprenden E pueden experimentar una reacción espontánea con una proteína para formar un nuevo enlace covalente bajo condiciones de reacción moderadas. En algunas modalidades, los compuestos que comprenden E pueden experimentar una reacción espontánea con una proteína para formar un nuevo enlace covalente en donde el nuevo enlace covalente se forma entre el compuesto y el nitrógeno o azufre de una cadena lateral de residuo de aminoácido. Algunos ejemplos no limitantes del aminoácido pueden ser lisina o cisteína, por ejemplo. En algunas modalidades, las condiciones de reacción moderadas pueden ser a una temperatura por debajo de aproximadamente 50 °C, 45 °C, 40 °C, 39 °C, 38 °C, 37 °C, 36 °C, 35 °C, 34 °C, 33 °C, 30 °C, 27 °C, 25 °C, 20 °C o 5 °C en una solución acuosa a una concentración de proteína y del compuesto por debajo de aproximadamente 1M, por ejemplo. En algunas modalidades, E es un grupo electrofílico capaz de formar un enlace covalente con un residuo de cisteína de una proteína. En algunas modalidades, los compuestos que comprenden E son capaces de formar un enlace covalente con un residuo de cisteína de una proteína. Los ejemplos de E incluyen, pero sin limitarse a, los siguiente grupos:
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Como se usa en la presente descripción, "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo y el término "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
Como se usa en la presente descripción, "haloalquilo" se refiere a alquilo como se define arriba con el número especificado de átomos de carbono, sustituido con 1 o más átomos de halógeno, hasta el número máximo permitido de átomos de halógeno. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, triflúormetilo, difluorometilo, 2 -fluoroetilo y penta-fluoroetilo.
Como se usa en la presente descripción, "heteroarilo" se refiere a:
anillos aromáticos monocíclicos de 5 a 7 miembros que contienen uno o más, por ejemplo, de 1 a 4, o en ciertas modalidades, de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre N, O y S y los átomos restantes del anillo son carbono;
anillos heterocicloalquilo bicíclicos que contienen uno o más, por ejemplo, de 1 a 4, o en ciertas modalidades, de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre N, O y S y los átomos restantes del anillo son carbono y en donde al menos un heteroátomo está presente en un anillo aromático; y
anillos heterocicloalquilo tricíclicos que contienen uno o más, por ejemplo, de 1 a 5, o en ciertas modalidades, de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre N, O y S y los átomos restantes del anillo son carbono y en donde al menos un heteroátomo está presente en un anillo aromático.
Por ejemplo, heteroarilo incluye un heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros, anillo aromático fusionado a un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros. Para tales sistemas de anillo heteroarilo bicíclicos fusionados en los que solo uno de los anillos contiene uno o más heteroátomos, el punto de unión puede estar en cualquiera de los anillos. Cuando el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo excede de 1, esos heteroátomos no son adyacentes entre sí. En ciertas modalidades, el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo no es mayor que 2. En ciertas modalidades, el número total de átomos de S y O en el heterociclo aromático no es mayor que 1. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero sin limitarse a, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirazolinilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, tienilo, benzotiofenilo, furanilo, pirrolilo, benzofuranilo, benzoimidazolilo, indolilo, piridazinilo, triazolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, pirazolilo y 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo. Los radicales bivalentes derivados de radicales heteroarilo univalentes cuyos nombres terminan en "-ilo" por la eliminación de un átomo de hidrógeno del átomo con la valencia libre se nombran agregando "-ideno" al nombre del radical univalente correspondiente, por ejemplo, un grupo piridilo con dos puntos de unión es un piridilideno. El heteroarilo no abarca o se superpone con arilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, como se define en la presente descripción.
Heteroarilo sustituido también incluye sistemas de anillos sustituidos con uno o más sustituyentes óxidos (-O -), tales como piridinil N-óxidos.
Como se usa en la presente descripción, "heterocicloalquilo" se refiere a un solo anillo no aromático, generalmente con 3 a 8 átomos en el anillo, que contiene al menos 2 átomos de carbono además de 1-3 heteroátomos elegidos independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, así como como combinaciones que comprenden al menos uno de los heteroátomos anteriores. El anillo puede ser saturado o tener uno o más dobles enlaces carbono-carbono. Los grupos heterocicloalquilo adecuados incluyen, pero sin limitarse a, por ejemplo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, azetidinilo, diazepanilo, diazocanilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, dihidrofuranilo y tetrahidrofuranilo. El heterocicloalquilo sustituido también puede incluir sistemas de anillos sustituidos con uno o más sustituyentes oxo (=O) u óxido (-O -), tales como piperidinil N-óxido, morfolinil-N-óxido, 1 -oxo-1-tiomorfolinilo y 1,1-dioxo-1-tiomorfolinilo.
"Heterocicloalquilo" también incluye sistemas de anillos bicíclicos en los que un anillo no aromático, generalmente con 3 a 7 átomos en el anillo, contiene al menos 2 átomos de carbono además de 1-3 heteroátomos elegidos independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, así como combinaciones que comprende al menos uno de los heteroátomos anteriores; y el otro anillo, generalmente con 3 a 7 átomos en el anillo, contiene opcionalmente 1-3 heteroátomos elegidos independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno y no es aromático.
Como se usa en la presente descripción, "sulfanilo" se refiere a los grupos: -S -((C 1-C 6)alquilo opcionalmente sustituido), -S-(cicloalquilo opcionalmente sustituido), -S-(arilo opcionalmente sustituido), -S-(heteroarilo opcionalmente sustituido), y -S-(heterocicloalquilo opcionalmente sustituido). Por lo tanto, sulfanilo incluye el grupo C1-C6 alquilsulfanilo.
Como se usa en la presente descripción, "sulfinilo" se refiere a los grupos: -S(O )-((C i -C 6)alquilo opcionalmente sustituido), -S(O)-(cicloalquilo opcionalmente sustituido), -S(O)-(arilo opcionalmente sustituido), -S(O)-heteroarilo opcionalmente sustituido), -S(O)-(heterocicloalquilo opcionalmente sustituido); y -S(O)-(amino opcionalmente sustituido).
Como se usa en la presente descripción, "sulfonilo" se refiere a los grupos: -S(O 2)-((C i -C 6)alquilo opcionalmente sustituido), -S(O 2)-(cicloalquilo opcionalmente sustituido), -S (O 2)-(arilo opcionalmente sustituido),-S(O2)-(heteroarilo opcionalmente sustituido), -S(O 2)-(heterocicloalquilo opcionalmente sustituido) y -S(O 2)-(amino opcionalmente sustituido).
Como se usa en la presente descripción, "sustituido" se refiere a cualquiera de uno o más hidrógenos en el átomo o grupo designado que se reemplaza con una selección del grupo indicado, siempre y cuando no se exceda la valencia normal del átomo designado. Cuando un sustituyente es oxo (es decir, =O), entonces se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables o intermedios sintéticos útiles. Un compuesto estable o estructura estable implica un compuesto que sea lo suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento de una mezcla de reacción y la formulación posterior como un agente que tenga al menos una utilidad práctica. A menos que se especifique de otra manera, los sustituyentes se nombran en la estructura central. Por ejemplo, debe entenderse que cuando (cicloalquil)alquilo se enumera como un posible sustituyente, el punto de unión de este sustituyente a la estructura del núcleo está en la porción alquilo.
Como se usa en la presente descripción, los términos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo "sustituidos", a menos que se defina expresamente de otro modo, se refieren respectivamente a alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo en donde uno o más (tal como hasta 5, por ejemplo, hasta 3) átomos de hidrógeno se reemplazan por un sustituyente independientemente -R a , -O R b, amino opcionalmente sustituido (que incluye -NRcCORb, -N R cCO2Ra , -N R cCONRbRc, -N R bC(NRc)NRbRc ,-NR bC(NCN)NRbRc y -N R cSO2Ra ), halo, ciano, azido, nitro, oxo (como un sustituyente para cicloalquilo o heterocicloalquilo), acilo opcionalmente sustituido (tal como -CORb), alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido (tal como -C O 2Rb), aminocarbonilo (tal como -CONRbRc), -OCORb, -OCO 2Ra , -OCONRbRc , -OP(O)(ORb)ORc , sulfanilo (tal como SRb), sulfinilo (tal como -SOR a ) o sulfonilo (tal como -SO2Ra y -S O 2NRbRc),
donde Ra es C1-C 6 alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; Rbes hidrógeno, C1-C 6 alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; y
Rc es hidrógeno o C1-C 4 alquilo opcionalmente sustituido; o
Rb y Rc y el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y
donde cada grupo opcionalmente sustituido no está sustituido o es independientemente sustituido con uno o más, tal como uno, dos o tres, sustituyentes independientemente C1-C 4 alquilo, arilo, heteroarilo, aril-C i -C 4 alquil-, heteroaril-C1-C 4 alquil-, C1-C 4 haloalquilo, -O C 1-C 4 alquilo, -O C 1-C 4 alquilfenilo, -C 1-C 4 alquil-OH, -O C 1-C 4haloalquilo, halo, -OH, -N H 2 , -C 1-C 4 alquil-NH2 , -N (C 1-C 4 alquil)(C1-C 4 alquilo), -NH(C 1-C 4 alquilo), -N (C 1-C 4 alquil)(C1-C 4 alquilfenilo), -NH(C 1-C 4 alquilfenilo), ciano, nitro, oxo (como un sustituyente para cicloalquilo o heterocicloalquilo), -CO2H, -C(O)OC1-C 4 alquilo, -CON(C1-C 4 alquil)(C1-C 4 alquilo), -CONH(C1-C 4 alquilo), -CONH2 , -NHC(O)(C1-C 4 alquilo), -NHC(O)(fenilo), -N (C 1-C 4 alquil)C(O)(C1-C 4 alquilo), -N (C 1-C 4 alquil)C(O)(fenilo), -C(O)C 1-C 4 alquilo, -C(O)C1-C 4 alquilfenilo, -C(O)C1-C 4 haloalquilo, -OC(O)C1-C 4 alquilo, -SO 2(C1-C 4 alquilo), -SO 2(fenil),-SO2(C1-C 4 haloalquilo), -S O 2NH2 , -SO 2NH(C1-C 4 alquilo), -S O 2NH(fenilo), -NHSO2(C1-C 4 alquilo), -NHSO2(fenilo) o -NHSO2(C1-C 4 haloalquilo).
Como se usa en la presente descripción, "acilo sustituido" se refiere a los grupos (alquilo sustituido)-C(O)-; (cicloalquilo sustituido)-C(O)-; (arilo sustituido)-C(O)-; (heteroarilo sustituido)-C(O)-; y (heterocicloalquilo sustituido)-C(O)-, en donde el grupo está unido a la estructura principal a través de la funcionalidad carbonilo y en donde alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo sustituido, se refieren respectivamente a alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo en donde uno o más (tal como hasta 5, por ejemplo hasta 3) átomos de hidrógeno se reemplazan con un sustituyente independientemente -R a , -O R b, amino opcionalmente sustituido (que incluye -N R cCORb, -N R cCO2Ra , -N R cCONRbRc , -N R bC(NRc)NRbRc,-NR bC(NCN)NRbRc , y -N R cSO2 Ra ), halo, ciano, nitro, oxo (como un sustituyente para cicloalquilo o heterocicloalquilo), acilo opcionalmente sustituido (tal como -CORb), alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido (tal como -C O 2Rb), aminocarbonilo (tal como -CONRbRc), -OCORb, -OCO 2Ra , -OCONRbRc , -OP(O)(ORb)ORc , sulfanilo (tal como SRb), sulfinilo (tal como -SOR a ) o sulfonilo (tal como -SO2Ra y -S O 2NRbRc),
donde Ra es C1-C 6 alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
Rb es H, C1-C 6 alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; y
Rc es hidrógeno o C1-C 4 alquilo opcionalmente sustituido; o
Rb y Rc y el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y
donde cada grupo opcionalmente sustituido no está sustituido o es independientemente sustituido con uno o más, tal como uno, dos o tres, sustituyentes independientemente C1-C 4 alquilo, arilo, heteroarilo, aril-C i -C 4 alquil-, heteroaril-C1-C 4 alquil-, C1-C 4 haloalquilo, -O C 1-C 4 alquilo, -O C 1-C 4 alquilfenilo, -C 1-C 4 alquil-OH, -O C 1-C 4haloalquilo, halo, -OH, -N H 2 , -C 1-C 4 alquil-NH2 , -N (C 1-C 4 alquil)(C1-C 4 alquilo), -NH(C 1-C 4 alquilo), -N (C 1-C 4 alquil)(C1-C 4 alquilfenilo), -NH(C 1-C 4 alquilfenilo), ciano, nitro, oxo (como un sustituyente para cicloalquilo o heterocicloalquilo), -CO2H, -C(O)OC1-C 4 alquilo, -CON(C1-C 4 alquil)(C1-C 4 alquilo), -CONH(C1-C 4 alquilo), -CONH2 , -NHC(O)(C1-C 4 alquilo), -NHC(O)(fenilo), -N (C 1-C 4 alquil)C(O)(C1-C 4 alquilo), -N (C 1-C 4 alquil)C(O)(fenilo), -C(O)C 1-C 4 alquilo, -C(O)C1-C 4 alquilfenilo, -C(O)C1-C 4 haloalquilo, -OC(O)C1-C 4 alquilo, -SO 2(C1-C 4 alquilo), -SO 2(fenil),-SO2(C1-C 4 haloalquilo), -S O 2NH2 , -SO 2NH(C1-C 4 alquilo), -S O 2NH(fenilo), -NHSO2(C1-C 4 alquilo), -NHSO2(fenilo) o -NHSO2(C1-C 4 haloalquilo).
Como se usa en la presente descripción, "alcoxi sustituido" se refiere a alcoxi en donde el constituyente alquilo está sustituido (es decir, -O-(alquilo sustituido)) en donde "alquilo sustituido" se refiere a alquilo en donde uno o más (tal como hasta 5, por ejemplo hasta 3) átomos de hidrógeno se reemplazan con un sustituyente independientemente
-R a , -O R b, amino opcionalmente sustituido (que incluye -N R cCORb, -N R cCO2Ra , -N R cCONRbRc ,-NR bC(NRc)NRbRc , -N R bC(NCN)NRbRc, y -N R cSO2Ra ), halo, ciano, nitro, oxo (como un sustituyente para cicloalquilo o heterocicloalquilo), acilo opcionalmente sustituido (tal como -CO R b), alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido (tal como -C O 2R13), aminocarbonilo (tal como -CONRbRc), -OCORb, -OCO 2Ra , -OCONRbRc, -OP(O)(ORb)ORc, sulfanilo (tal como SRb), sulfinilo (tal como -SOR a ) y sulfonilo (tal como -S O 2Ra y -S O 2NRbRc),
donde Ra es C1-C 6 alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
Rb es H, C1-C 6 alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; y
Rc es hidrógeno o C1-C 4 alquilo opcionalmente sustituido; o
Rb y Rc y el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y
donde cada grupo opcionalmente sustituido no está sustituido o es independientemente sustituido con uno o más, tal como uno, dos o tres, sustituyentes independientemente C1-C 4 alquilo, arilo, heteroarilo, aril-C 1-C 4 alquil-, heteroaril-C1-C 4 alquil-, C1-C 4 haloalquilo, -O C 1-C 4 alquilo, -O C 1-C 4 alquilfenilo, -C 1-C 4 alquil-OH, -O C 1-C 4haloalquilo, halo, -OH, -N H 2 , -C 1-C 4 alquil-NH2 , -N (C 1-C 4 alquil)(C1-C 4 alquilo), -NH(C 1-C 4 alquilo), -N (C 1-C 4 alquil)(C1-C 4 alquilfenilo), -NH(C 1-C 4 alquilfenilo), ciano, nitro, oxo (como un sustituyente para cicloalquilo o heterocicloalquilo), -CO2H, -C(O)OC1-C 4 alquilo, -CON(C1-C 4 alquil)(C1-C 4 alquilo), -CONH(C1-C 4 alquilo), -CONH2 , -NHC(O)(C1-C 4 alquilo), -NHC(O)(fenilo), -N (C 1-C 4 alquil)C(O)(C1-C 4 alquilo), -N (C 1-C 4 alquil)C(O)(fenilo), -C(O)C 1-C 4 alquilo, -C(O)C1-C 4 alquilfenilo, -C(O)C1-C 4 haloalquilo, -OC(O)C1-C 4 alquilo, -SO 2(C1-C 4 alquilo), -SO 2(fenil),-SO2(C1-C 4 haloalquilo), -S O 2NH2 , -SO 2NH(C1-C 4 alquilo), -S O 2NH(fenilo), -NHSO2(C1-C 4 alquilo), -NHSO2(fenilo) o -NHSO2(C1-C 4 haloalquilo).
En algunas modalidades, un grupo alcoxi sustituido es "polialcoxi" u -O-(alquileno opcionalmente sustituido)-(alcoxi opcionalmente sustituido) e incluye grupos tales como -OCH 2CH2OCH3 y residuos de glicoléteres tal como polietilenglicol, y -O(CH 2CH2O)xCH3 , donde x es un entero 2-20, tal como 2-10 y por ejemplo, 2-5. Otro grupo alcoxi sustituido es hidroxialcoxi o -OCH 2(CH2)yOH, donde y es un número entero de 1-10, tal como 1-4.
Como se usa en la presente descripción, "alcoxicarbonilo sustituido" se refiere al grupo (alquilo sustituido)-O-C(O)-en donde el grupo se une a la estructura principal a través de la funcionalidad carbonilo y en donde sustituido se refiere al alquilo en donde uno o más (tal como hasta 5, por ejemplo hasta 3) átomos de hidrógeno se reemplazan con un sustituyente independientemente -R a , -O R b, amino opcionalmente sustituido (que incluye -N R cCORb, -N R cCO2Ra , -NRcCONRbRc ,-NR bC(NRc)NRbRc , -N R bC(NCN)NRbRc, y -N R cSO2Ra ), halo, ciano, nitro, oxo (como un sustituyente para cicloalquilo o heterocicloalquilo), acilo opcionalmente sustituido (tal como -CO R b), alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido (tal como -C O 2Rb), aminocarbonilo (tal como -CONRbRc), -OCORb, -OCO 2Ra , -OCONRbRc , -OP(O)(ORb)ORc, sulfanilo (tal como SRb), sulfinilo (tal como -SOR a ), y sulfonil (tal como -S O 2Ra y -S O 2NRbRc), donde Ra es C1-C 6 alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
Rb es H, C1-C 6 alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; y
Rc es hidrógeno o C1-C 4 alquilo opcionalmente sustituido; o
Rb y Rc y el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y
donde cada grupo opcionalmente sustituido no está sustituido o es independientemente sustituido con uno o más, tal como uno, dos o tres, sustituyentes independientemente C1-C 4 alquilo, arilo, heteroarilo, aril-C i -C 4 alquil-, heteroaril-C1-C 4 alquil-, C1-C 4 haloalquilo, -O C 1-C 4 alquilo, -O C 1-C 4 alquilfenilo, -C 1-C 4 alquil-OH, -O C 1-C 4haloalquilo, halo, -OH, -N H 2 , -C 1-C 4 alquil-NH2 , -N (C 1-C 4 alquil)(C1-C 4 alquilo), -NH(C 1-C 4 alquilo), -N (C 1-C 4 alquil)(C1-C 4 alquilfenilo), -NH(C 1-C 4 alquilfenilo), ciano, nitro, oxo (como un sustituyente para cicloalquilo o heterocicloalquilo), -CO2H, -C(O)OC1-C 4 alquilo, -CON(C1-C 4 alquil)(C1-C 4 alquilo), -CONH(C1-C 4 alquilo), -CONH2 , -NHC(O)(C1-C 4 alquilo), -NHC(O)(fenilo), -N (C 1-C 4 alquil)C(O)(C1-C 4 alquilo), -N (C 1-C 4 alquil)C(O)(fenilo), -C(O)C 1-C 4 alquilo, -C(O)C1-C 4 alquilfenilo, -C(O)C1-C 4 haloalquilo, -OC(O)C1-C 4 alquilo, -SO 2(C1-C 4 alquilo), -SO 2(fenil),-SO2(C1-C 4 haloalquilo), -S O 2NH2 , -SO 2NH(C1-C 4 alquilo), -S O 2NH(fenilo), -NHSO2(C1-C 4 alquilo), -NHSO2(fenilo) o -NHSO2(C1-C 4 haloalquilo).
Como se usa en la presente descripción, "amino sustituido" se refiere al grupo -NHR d o -NR dRe en donde Rd es hidroxilo, formilo, alcoxi opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamimidoilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, sulfinilo y sulfonilo y en donde Re se elige de alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido y en donde alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo sustituidos se refieren respectivamente a alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo en donde uno o más (tal como hasta 5, por ejemplo hasta 3) átomos de hidrógeno se reemplazan con un sustituyente independientemente -R a , -O R b, amino opcionalmente sustituido (que incluye -N R cCORb, -N R cCO2Ra , -N R cCoNRbRc, -N R bC(NRc)NRbRc , -N R bC(NCN)NRbRc, y -N R cSO2Ra ), halo, ciano, nitro, oxo (como un sustituyente para cicloalquilo o heterocicloalquilo), acilo opcionalmente sustituido (tal como -CO R b), alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido (tal como -C O 2R13), aminocarbonilo (tal como -CONRbRc), -OCORb, -OCO 2Ra , -OCONRbRc, -OP(O)(ORb)ORc, sulfanilo (tal como SRb), sulfinilo (tal como -SOR a ) o sulfonilo (tal como -S O 2Ra y -S O 2NRbRc),
en donde Ra es C1-C 6 alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
Rb es H, C1-C 6 alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; y
Rc es hidrógeno o C1-C 4 alquilo opcionalmente sustituido; o Rb y Rc y el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y en donde cada grupo opcionalmente sustituido no está sustituido o es independientemente sustituido con uno o más, tal como uno, dos o tres, sustituyentes independientemente elegidos de C1-C 4 alquilo, arilo, heteroarilo, aril-C 1-C 4 alquil-, heteroaril-C1-C 4 alquil-, C1-C 4 haloalquilo, -O C 1-C 4 alquilo, -O C 1-C 4 alquilfenilo, -C 1-C 4 alquil-OH, -O C 1-C 4 haloalquilo, halo, -OH, -N H 2 , -C 1-C 4 alquil-NH2 , -N (C 1-C4 alquil)(C1-C 4 alquilo), -NH(C 1-C 4 alquilo), -N (C 1-C 4 alquil)(C1-C 4 alquilfenilo), -NH(C 1-C 4alquilfenilo), ciano, nitro, oxo (como un sustituyente para cicloalquilo o heterocicloalquilo), -C O 2H, -C(O)OC1-C 4 alquilo, -CON(C1-C 4 alquil)(C1—C4 alquilo), -CONH(C1-C 4 alquilo), -CONH2 , -NHC(O)(C1-C 4alquilo), -NHC(O)(fenilo), -N (C 1-C 4 alquil)C(O)(C1-C 4 alquilo), -N (C 1-C 4 alquil)C(O)(fenilo), -C(O)C 1-C 4 alquilo, -C(O)C 1-C 4 alquilfenilo, -C(O)C1-C 4 haloalquilo, -OC(O)C1-C 4 alquilo, -S O 2(C1-C 4 alquilo), -SO 2(fenil),-SO2(C1-C 4 haloalquilo), -S O 2NH2, -S O 2NH(C1-C4alquilo), -S O 2NH(fenilo), -N h SO2(C1-C 4 alquilo), -NHSO2(fenilo) o -NHSO 2(C1-C 4 haloalquilo); y
en donde acilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, sulfinilo y sulfonilo son como se definen en la presente descripción.
El término "amino sustituido" también se refiere a los N-óxidos de los grupos -NHR d y NRdRd cada uno como se describió anteriormente. Los N-óxidos pueden prepararse por tratamiento del grupo amino correspondiente, por ejemplo, con peróxido de hidrógeno o ácido m-cloroperoxibenzoico. El experto en la técnica está familiarizado con las condiciones de reacción para llevar a cabo la N-oxidación.
Compuestos descritos en la presente descripción incluyene, pero sin limitarse a, sus isómeros ópticos, racematos y otras mezclas de estos. En esas situaciones, los enantiómeros o diastereómeros individuales, es decir, las formas ópticamente activas, pueden obtenerse por síntesis asimétrica o por resolución de los racematos. La resolución de los racematos puede lograrse, por ejemplo, mediante métodos convencionales como la cristalización en presencia de un agente de resolución o cromatografía, usando, por ejemplo, una columna quiral de cromatografía líquida de alta presión (HPLC). Además, los compuestos incluyen las formas Z - y E -(o las formas cis- y trans-) de los compuestos con dobles enlaces carbono-carbono. Cuando los compuestos descritos en la presente descripción existen en diversas formas tautoméricas, el término "compuesto" pretende incluir todas las formas tautoméricas del compuesto.
Los compuestos de Fórmula I incluyen además las formas cristalinas y amorfas de esos compuestos, que incluyen, por ejemplo, polimorfos, pseudopolimorfos, solvatos (incluidos los hidratos), polimorfos no solvatados (incluidos los anhidratos), polimorfos conformacionales y formas amorfas de los compuestos, así como sus mezclas. En la presente descripción pueden usarse indistintamente "forma cristalina", "polimorfo" y "nueva forma" y se pretende que incluyan todas las formas cristalinas y amorfas del compuesto, incluidos, por ejemplo, los polimorfos, pseudopolimorfos, solvatos (incluidos los hidratos), polimorfos no solvatados (incluidos los anhidratos), polimorfos conformacionales y formas amorfas, así como sus mezclas, a menos que se haga referencia a una forma cristalina o amorfa particular. De manera similar, las "formas farmacéuticamente aceptables" de los compuestos de Fórmula I también incluyen formas cristalinas y amorfas de esos compuestos, que incluyen, por ejemplo, polimorfos, pseudopolimorfos, solvatos (incluidos los hidratos), polimorfos no solvatados (incluidos los anhidratos), polimorfos conformacionales y formas amorfas de las sales farmacéuticamente aceptables, así como sus mezclas.
Un "solvato" se forma por la interacción de un solvente y un compuesto. El término "compuesto" pretende incluir los solvatos de los compuestos. De igual manera, "sales farmacéuticamente aceptables" incluye los solvatos de las sales farmacéuticamente aceptables. Los solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente aceptables, tales como hidratos, incluyendo monohidratos y hemihidratos.
Los compuestos de Fórmula I también incluyen otras formas farmacéuticamente aceptables de los compuestos citados, que incluyen quelatos, complejos no covalentes, profármacos y sus mezclas.
Un "quelato" se forma mediante la coordinación de un compuesto a un ion metálico en dos (o más) puntos. El término "compuesto" pretende incluir los quelatos de los compuestos. De manera similar, "sales farmacéuticamente aceptables" incluye los quelatos de las sales farmacéuticamente aceptables.
Un "complejo no covalente" se forma por la interacción de un compuesto y otra molécula en la que no se forma un enlace covalente entre el compuesto y la molécula. Por ejemplo, la formación del complejo puede ocurrir a través de las interacciones de van der Waals, el enlace de hidrógeno y las interacciones electrostáticas (también llamadas enlaces iónicos). Tales complejos no covalentes se incluyen en el término "compuesto". De manera similar, sales farmacéuticamente aceptables incluyen "complejos no covalentes" de las sales farmacéuticamente aceptables.
El término "enlace de hidrógeno" se refiere a una forma de asociación entre un átomo electronegativo (también conocido como un aceptor de enlace de hidrógeno) y un átomo de hidrógeno unido a un segundo átomo relativamente electronegativo (también conocido como un donante de enlace de hidrógeno). Los donantes y aceptores de enlaces de hidrógeno adecuados son bien conocidos en la química médica.
"Aceptor de enlace de hidrógeno" se refiere a un grupo que comprende un oxígeno o nitrógeno, tal como un oxígeno o nitrógeno que tiene hibridación sp2, un éter de oxígeno, o el oxígeno de un sulfóxido o N-óxido.
El término "donante de enlace de hidrógeno" se refiere a un oxígeno, nitrógeno o carbono heteroaromático que contiene un grupo de hidrógeno que contiene un anillo de nitrógeno o un grupo heteroarilo que contiene un anillo de nitrógeno.
Los compuestos descritos en la presente descripción pueden usarse en diferentes formas isotópicas enriquecidas, por ejemplo, enriquecidas en el contenido de 2H, 3H, 11C, 13C y/o 14C. En una modalidad particular, el compuesto es deuterado al menos en una posición. Tales formas deuteradas pueden prepararse por el procedimiento descrito en las patentes de EE.UU. núms. 5,846,514 y 6,334,997. Como se describe en las patentes de EE.UU. núms. 5,846,514 y 6,334,997, la deuteración puede mejorar la eficacia y aumentar la duración de la acción de los fármacos.
Los compuestos sustituidos con deuterio pueden sintetizarse usando varios métodos, como se describe en: Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis y Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)]2000, 110 pp; George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21; y Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981,64(1-2), 9-32.
Las "sales farmacéuticamente aceptables" incluyen, pero sin limitarse a sales con ácidos inorgánicos, tales como hidroclorato, carbonato, fosfato, hidrogenofosfato, difosfato, hidrobromato, sulfato, sulfinato, nitrato y sales similares; así como sales con un ácido orgánico, tales como malato, malonato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, acetato, lactato, gluconato, metanosulfonato, tris (hidroximetil-aminometano), p-toluensulfonato, priopionato, 2-hidroxietilsulfonato, benzoato, salicilato, estearato, oxalato, pamoato y alcanoato, tal como acetato, HoOC-(CH2)n-COOH donde n es 0-4 y sales similares. Otras sales incluyen sulfato, metasulfonato, bromuro, trifluoracetato, picrato, sorbato, bencilato, salicilato, nitrato, ftalato o morfolina. Los cationes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitarse a sodio, potasio, calcio, aluminio, litio y amonio.
Además, si los compuestos descritos en la presente descripción se obtienen como una sal de adición de ácido, la base libre puede obtenerse basificando una solución de la sal ácida. Por el contrario, si el producto es una base libre, se puede producir una sal de adición, particularmente una sal de adición farmacéuticamente aceptable, disolviendo la base libre en un solvente orgánico adecuado y tratando la solución con un ácido, de acuerdo con los procedimientos convencionales para preparar sales de adición de ácido a partir de compuestos básicos. Los expertos en la técnica reconocerán diversas metodologías sintéticas que pueden usarse para preparar sales de adición farmacéuticamente aceptables no tóxicas.
Los "profármacos" descritos en la presente descripción incluyen cualquier compuesto que se transforma en un compuesto de Fórmula I cuando se administra a un sujeto, por ejemplo, tras el tratamiento metabólico del profármaco. De manera similar, "sales farmacéuticamente aceptables" incluye los "profármacos" de las sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de profármacos incluyen derivados de grupos funcionales, tales como un grupo ácido carboxílico, en los compuestos de Fórmula I. Los profármacos ilustrativos de un grupo ácido carboxílico incluyen, pero sin limitarse a, ésteres de ácido carboxílico tales como alquil ésteres, hidroxialquil ésteres, arilalquil ésteres e ariloxialquil ésteres. Otros profármacos ilustrativos incluyen alquil ésteres inferiores tales como etil éster, aciloxialquil ésteres tales como pivaloiloximetilo (POM), glicosidos y derivados de ácido ascórbico.
Otros profármacos ilustrativos incluyen amidas de ácidos carboxílicos. Los profármacos de amida ilustrativos incluyen amidas metabólicamente lábiles que se forman, por ejemplo, con una amina y un ácido carboxílico. Las aminas ilustrativas incluyen NH2 , aminas primarias y secundarias tales como NHRx , y NRxRy, en donde Rx es hidrógeno, (Ci -Ci 8)-alquilo, (C3-C 7)-cicloalquilo, (C3-C 7)-cicloalquilo-(C i -C 4)-alquil-, (C6-C i 4)-arilo el cual es sustituido o no sustituido por un residuo (Ci -C 2)-alquilo, (Ci -C 2)-alcoxi, flúor o cloro; heteroaril-, (C6-C i 4)-aril-(C i -C 4)-alquil-donde el arilo es sustituido o no sustituido por un residuo (Ci -C 2)-alquilo, (Ci -C 2 )-alcoxi, flúor o cloro; o heteroaril-(C i -C 4)-alquil- y en el cual Ry tiene los significados indicados para Rx con la excepción del hidrógeno o en donde Rx y Ry, juntos con el nitrógeno al cual se unen, forman un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido el cual opcionalmente incluye uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre. Una discusión de los profármacos se proporciona en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. i4 de la A.C.S. Symposium Series, en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, i987 y en Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, i985.
Como se usa en la presente descripción, los términos "grupo", "radical" o "fragmento" son sinónimos y están destinados a indicar grupos funcionales o fragmentos de moléculas que pueden unirse a un enlace u otros fragmentos de moléculas.
Como se usa en la presente descripción, el término "grupo saliente" se refiere al significado asociado convencionalmente con él en la química orgánica sintética, es decir, un átomo o grupo desplazable bajo condiciones de desplazamiento nucleofílico. Los ejemplos de grupos salientes incluyen, pero sin limitarse a, dimetilhidroxilamino (por ejemplo, amida de Weinreb), halógeno, alcano o arilsulfoniloxi, tales como metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, tiometilo, bencenosulfoniloxi, tosiloxi y tieniloxi, dihalofosfinoiloxi, benciloxi opcionalmente sustituido, isopropiloxi, aciloxi y similares.
Como se usa en la presente descripción, el término "grupo protector" o "grupo de protección" se refiere a un grupo que bloquea selectivamente un sitio reactivo en un compuesto multifuncional, de manera que una reacción química puede llevarse a cabo selectivamente en otro sitio reactivo desprotegido en el significado convencionalmente asociado con él en química sintética. Ciertos procesos de esta descripción se basan en los grupos protectores para bloquear ciertos sitios reactivos presentes en los reactivos. Los ejemplos de grupos de protección pueden encontrarse en Wuts y otros, Green's Protective grupos in Organic Synthesis, (J. Wiley, 4ta ed. 2006).
Como se usa en la presente descripción, el término "deprotección" o "deproteger" se refiere a un proceso por el cual se elimina un grupo protector después que se completa una reacción selectiva. Ciertos grupos protectores pueden ser preferidos a otros debido a su conveniencia o relativa facilidad de la eliminación. Sin ser limitante, los reactivos de desprotección para el grupo amino o anilino protegidos incluyen ácidos fuertes tales como: ácido trifluoroacético (TFA), HCl concentrado, H2SO4 o HBr y similares.
Como se usa en la presente descripción, "modulación" se refiere a un cambio en la actividad como una respuesta directa o indirecta a la presencia de una entidad química como se describe en la presente, en relación con la actividad en ausencia de la entidad química. El cambio puede ser un aumento en la actividad o una disminución en la actividad y puede deberse a la interacción directa del compuesto con una diana o debido a la interacción del compuesto con uno o más factores que a su vez afectan la actividad de la diana. Por ejemplo, la presencia de la entidad química, por ejemplo, puede aumentar o disminuir la actividad diana al unirse directamente a la diana, haciendo que (directa o indirectamente) otro factor aumente o disminuya la actividad diana o (directa o indirectamente) aumentando o disminuyendo la cantidad de diana presente en la célula u organismo.
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Como se usa en la presente descripción, "agente activo" se usa para indicar una entidad química que tiene actividad biológica. En ciertas modalidades, un "agente activo" es un compuesto que tiene utilidad farmacéutica. Por ejemplo, un agente activo puede ser un agente terapéutico contra el cáncer.
Como se usa en la presente descripción, "significativo" se refiere a cualquier cambio detectable que sea estadísticamente significativo en una prueba paramétrica estándar de significación estadística, como la prueba T de Student, donde p <0,05.
Como se usa en la presente descripción, un componente "farmacéuticamente aceptable" es uno que es adecuado para su uso con humanos y/o animales sin efectos secundarios adversos indebidos (tal como toxicidad, irritación y respuesta alérgica) en proporción con una relación razonable de riesgo/beneficio.
Como se usa en la presente descripción, "cantidad terapéuticamente eficaz" de una entidad química descrita en la presente descripción se refiere a una cantidad eficaz, cuando se administra a un sujeto humano o no humano, para proporcionar un beneficio terapéutico tal como la mejora de los síntomas, la disminución de la progresión de la enfermedad o la prevención de la enfermedad.
"Tratar" o "tratamieno" abarca la administración de al menos un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de este, a un sujeto mamífero, particularmente un sujeto humano, que necesita tal administración incluye (i) detener el desarrollo de síntomas clínicos de la enfermedad, tal como el cáncer, (ii) llevar aproximadamente a una regresión en los síntomas clínicos de la enfermedad, tal como cáncer y/o (iii) tratamiento profiláctico para prevenir la aparición de la enfermedad, tal como el cáncer.
Como se usa en la presente descripción, "cáncer" se refiere a todos los tipos de cáncer o neoplasma o tumores malignos que se encuentran en mamíferos, incluyendo carcinomas y sarcomas. Los ejemplos de cáncer son cáncer de cerebro, mama, cérvix, colon, cabeza y cuello, riñón, pulmón, de pulmón de células no pequeñas, melanoma, mesotelioma, ovario, sarcoma, estómago, útero y meduloblastoma.
Como se usa en la presente descripción, "sujeto" se refiere a un mamífero que ha sido o será objeto de tratamiento, observación o experimento. Los métodos descritos en la presente descripcón pueden ser útiles en terapia humana y en aplicaciones veterinarias. En algunas modalidades, el sujeto es un ser humano.
El término "mamífero" pretende tener su significado estándar y abarca humanos, perros, gatos, ovejas y vacas, por ejemplo.
Como se usa en la presente descripción, el término EGFR se usa para referirse al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), un receptor de tirosina quinasa de la familia ErbB. Los términos "EGFR", "Her1", "ErbB1" y similares se usan indistintamente para referirse al gen o producto proteico del gen.
A. Compuestos
En un aspecto, se describe un compuesto de Fórmula I
Figure imgf000020_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde
X3 es C -R 12 o N;
X4 es C -R 13 o N;
X5 es C -R 14 o N;
n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
m es 0, 1,2, 3, 4 o 5;
Figure imgf000021_0001
es arilo o heteroarilo;
Figure imgf000021_0002
es arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo;
R6 , R12, R13, R14 y cada Z es independientemente hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, azido, nitro, carboxi, oxo, sulfinilo, sulfanilo, sulfonilo, alcoxi opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, heterocicloalquiloxi opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, aminosulfonilo opcionalmente sustituido o carbamimidoilo opcionalmente sustituido;
cada Q is independientemente hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, azido, nitro, carboxi, oxo, sulfinilo, sulfanilo, sulfonilo, alcoxi opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, heterocicloalquiloxi opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, aminosulfonilo opcionalmente sustituido, carbamimidoilo opcionalmente sustituido o E; en donde E es un grupo electrofílico capaz de formar un enlace covalente con un nucleófilo.
En algunas modalidades,
Figure imgf000021_0003
son cada independientemente arilo de 5 miembros, arilo de 6 miembros, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros.
En algunas modalidades,
Figure imgf000021_0004
es arilo de 5 miembros, arilo de 6 miembros, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros; y
Figure imgf000021_0005
independientemente arilo de 5 miembros, arilo de 6 miembros, heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros, heterocicloalquilo de 5 miembros o heterocicloalquilo de 6 miembros.
En algunas modalidades,
Figure imgf000021_0006
se selecciona del grupo que consiste en: pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, furazanilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, tiadiazolilo, ditiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piranilo, tiopiranilo, diazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazinilo, tiazinilo, dioxinilo, ditiinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,3,5-triazinilo, tetrazinilo y fenilo; y
Figure imgf000021_0007
se selecciona del grupo que consiste en: piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, diazepanilo, azetidinilo, oxetanilo, oxiranilo, aziridinilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, furazanilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, tiadiazolilo, ditiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piranilo, tiopiranilo, diazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazinilo, tiazinilo, dioxinilo, ditiinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,3,5-triazinilo, tetrazinilo y fenilo.
En algunas modalidades,
Figure imgf000022_0001
se selecciona del grupo que consiste en: fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo y tienilo.
En algunas modalidades,
Figure imgf000022_0002
se selecciona del grupo que consiste en: fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo y tienilo. En algunas modalidades, m es 1, 2 o 3; y al menos una Q es E.
En algunas modalidades,
Figure imgf000022_0003
se selecciona del grupo que consiste en: piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, diazepanilo, azetidinilo, oxetanilo, oxiranilo, aziridinilo. En algunas modalidades,
Figure imgf000022_0004
se selecciona del grupo que consiste en: piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo y tetrahidrofuranilo y diazepanilo. En algunas modalidades,
Figure imgf000022_0005
se selecciona del grupo que consiste en: piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo y pirrolidinilo. En algunas modalidades,
Figure imgf000022_0006
está unido al núcleo a través de un enlace carbono-carbono. En algunas modalidades,
Figure imgf000022_0007
está unido al núcleo a través de un enlace carbono-nitrógeno. En algunas modalidades,
Figure imgf000022_0008
se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000023_0001
en donde cada W se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, azido, nitro, carboxi, oxo, sulfinilo, sulfanilo, sulfonilo, alcoxi opcionalmente sustituido, cidoalquiloxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, heterocicloalquiloxi opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, aminosulfonilo opcionalmente sustituido, carbamimidoilo opcionalmente sustituido o E; en donde E es un grupo electrofílico capaz de formar un enlace covalente con un nucleófilo. En algunas modalidades, W es E; en donde E es un grupo electrofílico capaz de formar un enlace covalente con un nucleófilo. En algunas modalidades, al menos una W es E. En algunas modalidades, W se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo opcionalmente sustituido y
Figure imgf000023_0002
En algunas modalidades, cada W se selecciona del grupo que consiste en H, C1-C 4 alquilo y
Figure imgf000023_0003
En algunas modalidades, al menos una Q es E; en donde E es un grupo electrofílico capaz de formar un enlace covalente con un residuo de cisteína de una proteína. En algunas modalidades, E se selecciona de
Figure imgf000023_0004
Figure imgf000024_0001
Por ejemplo, en algunas modalidades, E es
A mA /
En algunas modalidades, E es
Figure imgf000024_0002
En otra modalidad, se proporciona el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de la Fórmula I en donde
Figure imgf000024_0003
X i es C-R 2 o N; y
R1, R2 , R3 , R4 y R5 son independientemente hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, azido, nitro, carboxi, sulfinilo, sulfanilo, sulfonilo, alcoxi opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, heterocicloalquiloxi opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, aminosulfonilo opcionalmente sustituido o carbamimidoilo opcionalmente sustituido.
En otra modalidad, se proporciona el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de la Fórmula I en donde
Figure imgf000024_0004
es
Figure imgf000025_0001
X i es C -R 2 o N; y
Ri , R2 , R3 , R4 y R5 son independientemente hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, azido, nitro, carboxi, sulfinilo, sulfanilo, sulfonilo, alcoxi opcionalmente sustituido, cidoalquiloxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, heterocicloalquiloxi opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, aminosulfonilo opcionalmente sustituido o carbamimidoilo opcionalmente sustituido.
Otra modalidad de la descripción en donde
Figure imgf000025_0002
X2 es C -R 11 o N; y
R11, R7, R8 , R9 y R10 son independientemente, hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, azido, nitro, carboxi, oxo, sulfinilo, sulfanilo, sulfonilo, alcoxi opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, heterocicloalquiloxi opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, aminosulfonilo opcionalmente sustituido o carbamimidoilo opcionalmente sustituido o E; en donde E es un grupo electrofílico capaz de formar unenlace covalente con un nucleófilo.
Otra modalidad de la descripción en donde
Figure imgf000025_0003
es
Figure imgf000025_0004
X2 es C -R 11 o N; y
R11, R7, R8 , R9 y R10 son independientemente, hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, azido, nitro, carboxi, oxo, sulfinilo, sulfanilo, sulfonilo, alcoxi opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, heterocicloalquiloxi opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, aminosulfonilo opcionalmente sustituido o carbamimidoilo opcionalmente sustituido o E; en donde E es un grupo electrofílico capaz de formar unenlace covalente con un nucleófilo.
En algunas modalidades, el compuesto es de la Fórmula Ia
Figure imgf000026_0001
Fórmula la
o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde
X i es C-R 2 o N;
X2 es C -R 11 o N;
X3 es C -R 12 o N;
X4 es C -R 13 o N;
X5 es C -R 14 o N;
R1, R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7, R11, R12, R13 y R14 son independientemente hidrógeno, ciano, carboxi, sulfinilo, sulfanilo, sulfonilo, alcoxi opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, heterocicloalquiloxi opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, aminosulfonilo opcionalmente sustituido o carbamimidoilo opcionalmente sustituido;
R8 , R9 y R10 son independientemente hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, azido, nitro, carboxi, sulfinilo, sulfanilo, sulfonilo, alcoxi opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, heterocicloalquiloxi opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, aminosulfonilo opcionalmente sustituido, carbamimidoilo opcionalmente sustituido o E; donde E es un grupo electrofílico capaz de formar un enlace covalente con un nucleófilo. En algunas modalidades, E es un grupo electrofílico capaz de formar un enlace covalente con un residuo de cisteína de una proteína.
En algunas modalidades, el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable tiene la Fórmula Ib:
Figure imgf000026_0002
en donde:
Xi es N o C -R 2 ;
cada Ri, R2 , R4 o R5 es independientemente H o halo;
R3 es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y
E es un grupo electrofílico capaz de formar un enlace covalente con un nucleófilo.
En algunas modalidades, el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable tiene la Fórmula Ib':
Figure imgf000027_0001
Fórmula Ib
En algunas modalidades, Ri es hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, -CONH2 , alcoxi opcionalmente sustituido o cicloalquiloxi opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, Ri es hidrógeno, ciano, flúor, cloro, hidroxi, hidroximetilo, -CONH2 o metoxi. En algunas modalidades, Ri es hidrógeno, ciano, flúor, cloro, hidroxi o metoxi. En algunas modalidades, Ri es hidrógeno. En algunas modalidades, Ri es metoxi. En algunas modalidades, Ri es flúor. En algunas modalidades, R2 , R3 y R4 son independientemente hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, carboxi, alcoxi opcionalmente sustituido, alquilo inferior opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido o aminocarbonilo opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades, R2 es hidrógeno. En algunas modalidades, R2 es flúor.
En algunas modalidades, R3 es hidrógeno, alcoxi opcionalmente sustituido, alquilo inferior opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o amino opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, R3 es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, R3 es morfolinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, imidazolidinilo opcionalmente sustituido, pirazolidinilo opcionalmente sustituido, azetidinilo opcionalmente sustituido, i,4-diazepanilo opcionalmente sustituido, i,4-diazocanilo opcionalmente sustituido, piranilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido o piridilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, R3 es pirrolidin— i —ilo, morfolin-4-ilo, piperidin— i —ilo, piperazin— i —ilo, 4-metilpiperazin-i-ilo, azetidini- ilo , i,4 -d ia ze pa n-i-il o i,4 -d iazocan-i-ilo , cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientes hidroxilo, metoxi, amino, fluoro, oxo o alquilo inferior opcionalmente sustituido con hidroxi, metoxi, fluoro o amino. En algunas modalidades, R3 es pirrolidin-2-ilo, morfolin-2-ilo, piperidin-2-ilo, piperazin-2-ilo, 4-metilpiperazin-2-ilo, azetidin-2-ilo, i,4-diazepan-2-ilo, i,4-diazocan-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, morfolin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-3-ilo, azetidin-3-ilo, i,4-diazepan-3-il o i-4 ,-d iazocan-3-ilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientes hidroxilo, metoxi, amino, fluoro, oxo o alquilo inferior opcionalmente sustituido con hidroxi, metoxi, fluoro o amino. En algunas modalidades, R3 es 2,4-imidazolidinilo, 2,3-pirazolidinilo, 2,3-dihidrofuranilo o 2,5-dihidrofuranilo, piperidinil N-óxido, morfolinil-N-óxido, i -oxo-i-tiomorfolinilo o i,i-d ioxo-i-tiom orfo lin ilo , cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientes que consisten en hidroxilo, metoxi, amino, fluoro, oxo o alquilo inferior opcionalmente sustituido con hidroxi, metoxi, fluoro o amino.
En algunas modalidades, R3 es
Figure imgf000027_0002
en donde Ra es C1-C 6 alquilo, opcionalmente sustituido con C1-C 4 alquilo, arilo, heteroarilo, aril-C i -C 4 alquil-, heteroaril-C1-C 4 alquil-, C1-C 4 haloalquilo, -O C 1-C 4 alquilo, -O C 1-C 4 alquilfenilo, -C 1-C 4 alquil-OH, -O C 1-C 4 haloalquilo, halo, -O h , -NH 2 , -C 1-C 4 alquil-NH2, -N (C 1-C 4 alquil)(C1-C 4 alquilo), -NH(C 1-C 4 alquilo), -N (C 1-C 4 alquil)(C1-C 4 alquilfenilo), -NH(C 1-C 4 alquilfenilo), ciano, nitro, oxo (como un sustituyente para cicloalquilo o heterocicloalquilo), -C O 2H, -C(O)OC1-C 4 alquilo, -CON(C1-C 4 alquil)(C1-C 4 alquilo), -C O n H(C1-C 4 alquilo), -CONH2, -NHC(O)(C1-C 4 alquilo), -NHC(O)(fenilo), -N (C 1-C 4alquil)C(O)(C1-C 4 alquilo), -N (C 1-C 4 alquil)C(O)(fenilo), -C(O)C1-C 4 alquilo, -C(O)C1-C 4 alquilfenilo, -C(O)C 1-C 4 haloalquilo, -OC(O)C1-C 4 alquilo,-SO2(C1-C 4 alquilo), -SO2(fenilo), -S O 2(C1-C 4 haloalquilo), -S O 2NH2 , -S O 2NH(C1-C 4 alquilo), -S O 2NH(fenilo), -NHSO2(C1-C 4 alquilo), -NHSO2(fenilo) o -NHSO2(C1-C 4 haloalquilo).
En algunas modalidades, Ra es C1-C 6 alquilo, opcionalmente sustituido con -OH, halo, C1-C 4 alquilo o -O C 1-C 4 alquilo. En algunas modalidades, Raes -C H 3 , -C H 2CH2OH, -CH 2CH2F,-CH2CH2OMe, -C H 2C(CH3)2OH o -CH2CH(CHa )OH.
En algunas modalidades, R4 es hidrógeno, alcoxi opcionalmente sustituido, alquilo inferior opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o amino opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, R4 es hidrógeno, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, R4 es morfolinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, imidazolidinilo opcionalmente sustituido, pirazolidinilo opcionalmente sustituido, azetidinilo opcionalmente sustituido, 1,4-diazepanilo opcionalmente sustituido, 1,4-diazocanilo opcionalmente sustituido, piranilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido o piridilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, R4 es pirrolidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, azetidin-1-ilo, 1,4-diazepan-1-il o 1,4-diazocan-1-ilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientes hidroxilo, amino, fluoro, oxo o alquilo inferior opcionalmente sustituido con hidroxi, fluoro o amino. En algunas modalidades, R4 es pirrolidin-2-ilo, morfolin-2-ilo, piperidin-2-ilo, piperazin-2-ilo, 4 -metilpiperazin-2-ilo, azetidin-2-ilo, 1,4-diazepan-2-ilo, 1,4-diazocan-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, morfolin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-3-ilo, azetidin-3-ilo, 1,4-diazepan-3-il o 1-4,-diazocan-3-ilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientes hidroxilo, amino, fluoro, oxo o alquilo inferior opcionalmente sustituido con hidroxi, fluoro o amino. En algunas modalidades, R4 es 2,4-imidazolidinilo, 2,3-pirazolidinilo, 2,3-dihidrofuranilo o 2,5-dihidrofuranilo, piperidinil N-óxido, morfolinil-N-óxido, 1-oxo-1-tiomorfolinilo o 1,1-dioxo-1-tiomorfolinilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientes hidroxilo, amino, fluoro, oxo o alquilo inferior opcionalmente sustituido con hidroxi, fluoro o amino.
En algunas modalidades, R2 y R4 son hidrógeno y R3 es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, R2 y R4son hidrógeno y R3 es morfolinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, azetidinilo opcionalmente sustituido, 1,4-diazepanilo opcionalmente sustituido o 1,4-diazocanilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, R2 y R4 son hidrógeno y R3 es pirrolidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, azetidin-1-ilo, 1,4-diazepan-1-il o 1-4,-diazocan-1-ilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientes hidroxilo, amino, fluoro, oxo o alquilo inferior opcionalmente sustituido con hidroxi, fluoro o amino.
En algunas modalidades, R2 y R4 son hidrógeno y R3 es amino opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, R2 y R4 son hidrógeno y R3 es amino sustituido, el cual está sustituido con heterocicloalquilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, R2 y R4son hidrógeno y R3 es amino sustituido, el cual está sustituido con morfolinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, azetidinilo opcionalmente sustituido, 1,4-diazepanilo opcionalmente sustituido o 1,4-diazocanilo opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades, R2 y R3 son hidrógeno y R4 es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, R2 y R3son hidrógeno y R4 es morfolinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, azetidinilo opcionalmente sustituido, 1,4-diazepanilo opcionalmente sustituido o 1,4-diazocanilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, R2 y R4 son hidrógeno y R3 es pirrolidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, azetidin-1-ilo, 1,4-diazepan-1-il o 1-4,-diazocan-1-ilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientes hidroxilo, amino, fluoro, oxo o alquilo inferior opcionalmente sustituido con hidroxi, fluoro o amino.
En algunas modalidades, R2 y R3 son hidrógeno y R4 es amino opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, R2 y R4 son hidrógeno y R3 es amino sustituido, el cual está sustituido con heterocicloalquilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, R2 y R4son hidrógeno y R3 es amino sustituido, el cual está sustituido con morfolinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, azetidinilo opcionalmente sustituido, 1,4-diazepanilo opcionalmente sustituido o 1,4-diazocanilo opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades, R5 es hidrógeno, halo, ciano, alcoxi opcionalmente sustituido o alquilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, R5 es hidrógeno.
En algunas modalidades, R6 es hidrógeno o amino opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, R6 es hidrógeno o amino. En algunas modalidades, R6 es hidrógeno. En algunas modalidades, R6 es amino.
En algunas modalidades, R7 , R11, R13 y R14 son independientemente hidrógeno, ciano, alquilo inferior opcionalmente sustituido, halo o metoxi. En algunas modalidades, R7 , R11, R13 y R14 son independientemente hidrógeno, ciano, fluoro, cloro, metilo, hidroximetilo, -C H 2F o metoxi. En algunas modalidades, R7, R11, R13 y R14 son hidrógeno. En algunas modalidades, R7 es flúor o cloro y R11, R13 y R14 son hidrógeno. En algunas modalidades, R11 es flúor o cloro y R7 , R13 y R14 son hidrógeno.
En algunas modalidades, R8 , R9 y R10 son independientemente hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, carboxi, alcoxi opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, o E.
En algunas modalidades, al menos uno de R8 , R9 y R10 es halo. En algunas modalidades, al menos uno de R8 , R9 y R10 es flúor o cloro. En algunas modalidades, al menos uno de R8 , R9 y R10 es amino opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, al menos uno de R8 , R9 y R10 es alcoxi opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, al menos uno de R8 , R9 y R10 es alcoxi sustituido con amino opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades, al menos uno de R8 , R9 y R10 es E, donde E es un grupo electrofílico capaz de formar un enlace covalente con un residuo de cisteína de una proteína.
En algunas modalidades, al menos uno de R8 , R9 y R10 se selecciona de
Figure imgf000029_0001
En algunas modalidades, al menos uno de R8 , R9 y R10 es
Figure imgf000029_0002
En algunas modalidades, al menos uno de R8 , R9 y R10 es
Figure imgf000029_0003
En algunas modalidades, Rg es
Figure imgf000029_0004
y R9 y R10 son hidrógeno. En algunas modalidades, Rg es
Figure imgf000029_0005
y R9 y R10 son hidrógeno. En algunas modalidades, R10 es
Figure imgf000030_0001
y Rg y Rg son hidrógeno. En algunas modalidades, Río es
Figure imgf000030_0002
y R8 y R9 son hidrógeno.
En algunas modalidades, R8 es flúor y Rg y Río son hidrógeno. En algunas modalidades, R8 es cloro y Rg y Río son hidrógeno. En algunas modalidades, Río es flúor y R8 y R9 son hidrógeno. En algunas modalidades, Río es cloro y Rg y Rg son hidrógeno.
En algunas modalidades, R8 es alcoxi opcionalmente sustituido y Rgy Río son hidrógeno. En algunas modalidades, Rg es alcoxi opcionalmente sustituido y Rg y Río son hidrógeno.
En algunas modalidades, Rí2 es hidrógeno, halo, ciano, -CONH2 , -NHCOCH3 o alquilo inferior opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, Rí2 es hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metilo, etilo, propilo, -C F 3 , -CH 2 F, -CHF2 , -CH2CF3 , -C H 2CH2F, -C H 2CHF2 -CH 2OH, -CONH2 , -C H 2CONH2 o -NHCOCH3. En algunas modalidades, Rí2 es hidrógeno. En algunas modalidades, Rí2 es flúor. En algunas modalidades, Rí2 es metilo. En algunas modalidades, Rí2 es -C H 2OH.
En algunas modalidades, X í es C-R 2 o N, X2 es C -R í í o N, X3 es C-R í2 o N, X4 es C -R í 3 o N y X5 es C -R í 4 o N. En algunas modalidades, X í es C-R 2, X2 es C -R í í , X3 es C -R í 2 , X4 es C -R í 3 y X5 es C -R í 4.
En algunas modalidades, X í es N, X2 es C -R í í , X3 es C -R í2 , X4 es C-R í 3 y X5 es C -R í 4.
En algunas modalidades, X í es C-R 2, X2 es N, X3 es C-R í 2 , X4 es C-R í 3 y X5 es C -R í 4.
En algunas modalidades, X í es C-R 2, X2 es C -R í í , X3 es N, X4 es C-R í 3 y X5 es C -R í 4.
En algunas modalidades, X í es C-R 2, X2 es C -R í í , X3 es C -R í 2 , X4 es N y X5 es C -R í 4.
En algunas modalidades, X í es C-R 2, X2 es C -R í í , X3 es C -R í 2 , X4 es C -R í 3 y X5 es N.
En algunas modalidades, X í es N, X2 es N, X3 es C -R í 2 , X4 es C-R í 3 y X5 es C -R í 4.
En algunas modalidades, X í es N, X2 es C -R í í , X3 es N, X4 es C -R í 3 y X5 es C-R í 4.
En algunas modalidades, X í es C-R 2, X2 es N, X3 es N, X4 es C -R í 3 y X5 es C-R í 4.
En algunas modalidades, X í es N, X2 es N, X3 es N, X4 es C -R í 3 y X5 es C -R í 4.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
N-(3-(2-((4-(piperazin-í-il)fenil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-8-il)fenil)acetamida
N-(3-(2-((4-(piperazin-í-il)fenil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-8-il)fenil)acetamida
N-(3-(2-((4-(piperazin-í-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acetamida
8-(2-fluorofenil)-N-(4-morfolinofenil)pirido[4,3-d]pirimidin-2-amina
8-(2-fluorofenil)-N-(4-morfolinofenil)pirido[3,2-d]pirimidin-2-amina
8-(2-fluorofenil)-N-(4-morfolinofenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
8-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-(4-morfolinofenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
8-(3-clorofenil)-N-(4-morfolinofenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
8-(3-fluorofenil)-N-(4-morfolinofenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
3o
8-(2,6-difluorofenil)-N-(4-morfolinofenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
8-(2-fluoro-5-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N-(4-morfolinofenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
8-(5-(2-(dimetilamino)etoxi)-2-fluorofenil)-N-(4-morfolinofenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
8-(3-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N-(4-morfolinofenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
8-(3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-N-(4-morfolinofenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
8-(4-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N-(4-morfolinofenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
8-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-N-(4-morfolinofenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
8-(2-fluoro-4-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N-(4-morfolinofenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
8-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)-2-fluorofenil)-N-(4-morfolinofenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
8-fenil-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
8-(2-fluorofenil)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
8-(2-dorofenil)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
8-(2,6-difluorofenil)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
8-(5-doro-2-fluorofenil)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
8-(3-dorofenil)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
8-(3-fluorofenil)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
N-(4-fluoro-3-(2-((4-(piperazin-1-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acetamida
8-(2-fluoro-5-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
8-(5-(2-(dimetilamino)etoxi)-2-fluorofenil)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
8-(3-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
8-(3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
8-(4-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
8-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
8-(2-fluoro-4-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
8-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)-2-fluorofenil)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
N1-(1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)-N4-(8-(2-fluorofenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)benceno-1,4-diamina
N1-(1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)-N4-(8-(3-(2-morfolinoetoxi)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)benceno-1,4-diamina N1-(8-(2-fluoro-5-(2-morfolinoetoxi)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-N4-(1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)benceno-1,4-diamina
N1-(8-(5-doro-2-fluorofenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-N4-(1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)benceno-1,4-diamina 8-(3-aminofenil)-N-(4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina
8-(3-aminofenil)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina
8-(3-aminofenil)-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina
N-(3-(2-((4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acetamida
N-(3-(2-((4-(piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acetamida N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acetamida
N-(4-morfolinofenil)-8-fenilquinazolin-2-amina
8-(2-fluorofenil)-N-(4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina
8-(2-dorofenil)-N-(4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina
8-(5-doro-2-fluorofeml)-N-(4-morfolmofeml)quinazolm-2-amma
8-(3-dorofenil)-N-(4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina
8-(3-fluorofenil)-N-(4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina
8-(2,6-difluorofenil)-N-(4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina
8-(2-fluoro-5-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N-(4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina
8-(5-(2-(dimetilamino)etoxi)-2-fluorofenil)-N-(4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina 8-(3-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N-(4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina
8-(3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-N-(4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina
8-(4-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N-(4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina
8-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-N-(4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina
8-(2-fluoro-4-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N-(4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina
8-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)-2-fluorofenil)-N-(4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina 8-fenil-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina
8-(2-fluorofenil)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina
8-(2-dorofenil)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina
8-(2,6-difluorofenil)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina
8-(5-doro-2-fluorofenil)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina
8-(3-dorofenil)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina
8-(3-fluorofenil)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina
N-(4-fluoro-3-(2-((4-(piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acetamida 8-(2-fluoro-5-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina 8-(5-(2-(dimetilamino)etoxi)-2-fluorofenil)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina 8-(3-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina
8-(3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina 8-(4-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina
8-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina 8-(2-fluoro-4-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina 8-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)-2-fluorofenil)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina N1-(1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)-N4-(8-(2-fluorofenil)quinazolin-2-il)benceno-1,4-diamina
N1-(1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)-N4-(8-(3-(2-morfolinoetoxi)fenil)quinazolin-2-il)benceno-1,4-diamina N1-(8-(2-fluoro-5-(2-morfolinoetoxi)fenil)quinazolin-2-il)-N4-(1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)benceno-1,4-diamina N1-(8-(5-doro-2-fluorofenil)quinazolin-2-il)-N4-(1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)benceno-1,4-diamina
N-(3-(2-((4-morfolinofenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(piperazin-1-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-morfolinofenil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-morfolinofenil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(piperidin-1-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(azetidin-3-ilamino)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-((1-metilazetidin-3-il)amino)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
terc-butil 3-((4-((8-(3-acrilamidofenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)fenil)amino)azetidina-1-carboxilato N-(3-(2-((4-((1-acetilazetidin-3-il)amino)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)fenil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)fenil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(piperidin-4-ilamino)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(pirrolidin-3-ilamino)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
(R) -N-(3-(2-((4-(pirrolidin-3-ilamino)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
(S) -N-(3-(2-((4-(pirrolidin-3-ilamino)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
(S)-N-(3-(2-((4-(2-(hidroximetil)morfolino)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
(R)-N-(3-(2-((4-(2-(hidroximetil)morfolino)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
(R) -N-(3-(2-((4-(2-(aminometil)morfolino)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
(S) -N-(3-(2-((4-(2-(aminometil)morfolino)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
(R) -N-(3-(2-((4-(3-(aminometil)morfolino)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
(S) -N-(3-(2-((4-(3-(aminometil)morfolino)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((2-metoxi-4-morfolinofenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((2-metoxi-4-morfolinofenil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((2-metoxi-4-morfolinofenil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((2-metoxi-4-((1-metilazetidin-3-il)amino)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((4-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)-2-metoxifenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((2-metoxi-4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((2-metoxi-4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((2-metoxi-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(4-etilpiperazin-1-il)-2-metoxifenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((2-metoxi-4-(piperidin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(azetidin-3-ilamino)-2-metoxifenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((2-metoxi-4-((1-metilazetidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
terc-butil 3-((4-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)-3-metoxifenil)amino)azetidina-1-carboxilato N-(3-(2-((4-((1-acetilazetidin-3-il)amino)-2-metoxifenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)-2-metoxifenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((2-metoxi-4-(piperidin-4-ilamino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((2-metoxi-4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((2-metoxi-4-(pirrolidin-3-ilamino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
(R) -N-(3-(2-((2-metoxi-4-(pirrolidin-3-ilamino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
(S) -N-(3-(2-((2-metoxi-4-(pirrolidin-3-ilamino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
(S)-N-(3-(2-((4-(2-(hidroximetil)morfolino)-2-metoxifenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
(R)-N-(3-(2-((4-(2-(hidroximetil)morfolino)-2-metoxifenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
(R) -N-(3-(2-((4-(2-(aminometil)morfolino)-2-metoxifenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
(S) -N-(3-(2-((4-(2-(aminometil)morfolino)-2-metoxifenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
(R) -N-(3-(2-((4-(3-(aminometil)morfolino)-2-metoxifenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
(S) -N-(3-(2-((4-(3-(aminometil)morfolino)-2-metoxifenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(7-fluoro-2-((4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(7-fluoro-2-((2-metoxi-4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(7-cloro-2-((4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(7-cloro-2-((2-metoxi-4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(7-metil-2-((4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((2-metoxi-4-morfolinofenil)amino)-7-metilquinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(7-etil-2-((4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(7-fluoro-2-((4-(piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(7-fluoro-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(7-fluoro-2-((2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(7-doro-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(7-doro-2-((2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(7-metil-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-7-metilquinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(7-etil-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)-7-fluorquinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(7-fluoro-2-((4-(piperidin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(azetidin-3-ilamino)fenil)amino)-7-fluorquinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(7-fluoro-2-((4-((1-metilazetidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida terc-butil 3-((4-((8-(3-acrilamidofenil)-7-fluorquinazolin-2-il)amino)fenil)amino)azetidina-1-carboxilato N-(3-(2-((4-((1-acetilazetidin-3-il)amino)fenil)amino)-7-fluorquinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(7-fluoro-2-((4-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(7-doro-2-((4-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((4-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)fenil)amino)-7-metilquinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(7-etil-2-((4-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(7-fluoro-2-((4-(piperidin-4-ilamino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(7-fluoro-2-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(7-fluoro-2-((4-(pirrolidin-3-ilam ino )fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
(R) -N-(3-(7-fluoro-2-((4-(pirrolidin-3-ilamino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
(S) -N-(3-(7-fluoro-2-((4-(pirrolidin-3-ilamino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
(S)-N-(3-(7-fluoro-2-((4-(2-(hidroximetil)morfolino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (R)-N-(3-(7-fluoro-2-((4-(2-(hidroximetil)morfolino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (R) -N-(3-(2-((4-(2-(aminometil)morfolino)fenil)amino)-7-fluorquinazolin-8-il)fenil)acrilamida (S) -N-(3-(2-((4-(2-(aminometil)morfolino)fenil)amino)-7-fluorquinazolin-8-il)fenil)acrilamida (R) -N-(3-(2-((4-(3-(aminometil)morfolino)fenil)amino)-7-fluorquinazolin-8-il)fenil)acrilamida (S) -N-(3-(2-((4-(3-(aminometil)morfolino)fenil)amino)-7-fluorquinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
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N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
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terc-butil 3-((4-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)amino)azetidina-1-carboxilato N-(3-(2-((4-((1-acetilazetidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((4-(piperidin-4-ilamino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(pirrolidin-3-ilamino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
(R) -N-(3-(2-((4-(pirrolidin-3-ilamino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
(S) -N-(3-(2-((4-(pirrolidin-3-ilamino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
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(R)-N-(3-(2-((4-(2-(hidroximetil)morfolino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
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(S) -N-(3-(2-((4-(2-(aminometil)morfolino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
(R) -N-(3-(2-((4-(3-(aminometil)morfolino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
(S) -N-(3-(2-((4-(3-(aminometil)morfolino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-8-il)fenil)acetamida
N-(3-(2-((6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-8-il)fenil)acetamida
N-(3-(2-((6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acetamida
8-(2-fluorofenil)-N-(6-morfolinopiridin-3-il)pirido[4,3-d]pirimidin-2-amina
8-(2-fluorofenil)-N-(6-morfolinopiridin-3-il)pirido[3,2-d]pirimidin-2-amina
8-(2-fluorofenil)-N-(6-morfolinopiridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
8-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-(6-morfolinopiridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
8-(3-clorofenil)-N-(6-morfolinopiridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
8-(3-fluorofenil)-N-(6-morfolinopiridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
8-(2,6-difluorofenil)-N-(6-morfolinopiridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
8-(2-fluoro-5-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N-(6-morfolinopiridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina 8-(5-(2-(dimetilamino)etoxi)-2-fluorofenil)-N-(6-morfolinopiridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina 8-(3-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N-(6-morfolinopiridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
8-(3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-N-(6-morfolinopiridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina 8-(4-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N-(6-morfolinopiridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
8-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-N-(6-morfolinopiridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
8-(2-fluoro-4-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N-(6-morfolinopiridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
8-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)-2-fluorofenil)-N-(6-morfolinopiridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
8-fenil-N-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirido[3,4-d]pirim idin-2-amina
8-(2-fluorofenil)-N-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
8-(2-dorofenil)-N-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
8-(2,6-difluorofenil)-N-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
8-(5-doro-2-fluorofenil)-N-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirido[3,4-d]pirim idin-2-amina
8-(3-dorofenil)-N-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
8-(3-fluorofenil)-N-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
N-(4-fluoro-3-(2-((6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acetamida
8-(2-fluoro-5-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
8-(5-(2-(dimetilamino)etoxi)-2-fluorofenil)-N-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina 8-(3-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
8-(3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-N-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
8-(4-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
8-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-N-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
8-(2-fluoro-4-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
8-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)-2-fluorofenil)-N-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina N2-(1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)-N5-(8-(2-fluorofenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)piridina-2,5-diamina
N2-(1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)-N5-(8-(3-(2-morfolinoetoxi)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)piridina-2,5-diamina N5-(8-(2-fluoro-5-(2-morfolinoetoxi)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-N2-(1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)piridina-2,5-diamina
N5-(8-(5-doro-2-fluorofenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-N2-(1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)piridina-2,5-diamina 8-(3-aminofenil)-N-(6-morfolinopiridin-3-il)quinazolin-2-amina
8-(3-aminofenil)-N-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)quinazolin-2-amina
8-(3-aminofenil)-N-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)quinazolin-2-amina
N-(3-(2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acetamida
N-(3-(2-((6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acetamida
N-(3-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acetamida
N-(6-morfolinopiridin-3-il)-8-fenilquinazolin-2-amina
8-(2-fluorofenil)-N-(6-morfolinopiridin-3-il)quinazolin-2-amina
8-(2-dorofenil)-N-(6-morfolinopiridin-3-il)quinazolin-2-amina
8-(5-doro-2-fluorofenil)-N-(6-morfolinopiridin-3-il)quinazolin-2-amina
8-(3-dorofenil)-N-(6-morfolinopiridin-3-il)quinazolin-2-amina
8-(3-fluorofenil)-N-(6-morfolinopiridin-3-il)quinazolin-2-amina
8-(2,6-difluorofenil)-N-(6-morfolinopiridin-3-il)quinazolin-2-amina
8-(2-fluoro-5-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N-(6-morfolinopiridin-3-il)quinazolin-2-amina
8-(5-(2-(dimetilamino)etoxi)-2-fluorofenil)-N-(6-morfolinopiridin-3-il)quinazolin-2-amina
8-(3-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N-(6-morfolinopiridin-3-il)quinazolin-2-amina
8-(3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-N-(6-morfolinopiridin-3-il)quinazolin-2-amina
8-(4-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N-(6-morfolinopiridin-3-il)quinazolin-2-amina
8-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-N-(6-morfolinopiridin-3-il)quinazolin-2-amina
8-(2-fluoro-4-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N-(6-morfolinopiridin-3-il)quinazolin-2-amina
8-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)-2-fluorofenil)-N-(6-morfolinopiridin-3-il)quinazolin-2-amina
8-fenil-N-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)quinazolin-2-amina
8-(2-fluorofenil)-N-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)quinazolin-2-amina
8-(2-dorofeml)-N-(6-(piperazm-1 -il)piridin-3 -il)quinazolin-2-amina
8-(2,6-difluorofenil)-N-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)quinazolin-2-amina
8-(5-doro-2-fluorofenil)-N-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)quinazolin-2-amina
8-(3-dorofenil)-N-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)quinazolin-2-amina
8-(3-fluorofenil)-N-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)quinazolin-2-amina
N-(4-fluoro-3-(2-((6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acetamida
8-(2-fluoro-5-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)quinazolin-2-amina
8-(5-(2-(dimetilamino)etoxi)-2-fluorofenil)-N-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)quinazolin-2-amina
8-(3-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)quinazolin-2-amina
8-(3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-N-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)quinazolin-2-amina
8-(4-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)quinazolin-2-amina
8-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-N-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)quinazolin-2-amina
8-(2-fluoro-4-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)quinazolin-2-amina
8-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)-2-fluorofenil)-N-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)quinazolin-2-amina
N2-(1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)-N5-(8-(2-fluorofenil)quinazolin-2-il)piridina-2,5-diamina
N2-(1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)-N5-(8-(3-(2-morfolinoetoxi)fenil)quinazolin-2-il)piridina-2,5-diamina N5-(8-(2-fluoro-5-(2-morfolinoetoxi)fenil)quinazolin-2-il)-N2-(1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)piridina-2,5-diamina N5-(8-(5-doro-2-fluorofenil)quinazolin-2-il)-N2-(1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)piridina-2,5-diamina
N-(3-(2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((6-(4-etilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((6-(piperidin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((6-(azetidin-3-ilamino)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((6-((1-metilazetidin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida terc-butil 3-((5-((8-(3-acrilamidofenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)piridin-2-il)amino)azetidina-1-carboxilato N-(3-(2-((6-((1-acetilazetidin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((6-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((6-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((6-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((6-(piperidin-4-ilamino)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((6-((1-metilpiperidin-4-il)amino)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((6-(pirrolidin-3-ilamino)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
(R) -N-(3-(2-((6-(pirrolidin-3-ilamino)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
(S) -N-(3-(2-((6-(pirrolidin-3-ilamino)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
(S)-N-(3-(2-((6-(2-(hidroximetil)morfolino)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida (R)-N-(3-(2-((6-(2-(hidroximetil)morfolino)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida (R) -N-(3-(2-((6-(2-(aminometil)morfolino)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida (S) -N-(3-(2-((6-(2-(aminometil)morfolino)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida (R) -N-(3-(2-((6-(3-(aminometil)morfolino)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida (S) -N-(3-(2-((6-(3-(aminometil)morfolino)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((2-metoxi-6-morfolinopiridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((2-metoxi-6-morfolinopiridin-3-il)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((2-metoxi-6-morfolinopiridin-3-il)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((2-metoxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((2-metoxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((2-metoxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((2-metoxi-6-((1-metilazetidin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((6-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)-2-metoxipiridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((2-metoxi-6-((1-metilpiperidin-4-il)amino)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((2-metoxi-6-morfolinopiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((2-metoxi-6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((2-metoxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((6-(4-etilpiperazin-1-il)-2-metoxipiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((2-metoxi-6-(piperidin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((6-(azetidin-3-ilamino)-2-metoxipiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((2-metoxi-6-((1-metilazetidin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida terc-butil 3-((5-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)-6-metoxipiridin-2-il)amino)azetidina-1-carboxilato N-(3-(2-((6-((1-acetilazetidin-3-il)amino)-2-metoxipiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((6-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)-2-metoxipiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((2-metoxi-6-(piperidin-4-ilamino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((2-metoxi-6-((1-metilpiperidin-4-il)amino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((2-metoxi-6-(pirrolidin-3-ilamino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
(R) -N-(3-(2-((2-metoxi-6-(pirrolidin-3-ilamino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
(S) -N-(3-(2-((2-metoxi-6-(pirrolidin-3-ilamino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
(S)-N-(3-(2-((6-(2-(hidroximetil)morfolino)-2-metoxipiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (R)-N-(3-(2-((6-(2-(hidroximetil)morfolino)-2-metoxipiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (R) -N-(3-(2-((6-(2-(aminometil)morfolino)-2-metoxipiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (S) -N-(3-(2-((6-(2-(aminometil)morfolino)-2-metoxipiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (R) -N-(3-(2-((6-(3-(aminometil)morfolino)-2-metoxipiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (S) -N-(3-(2-((6-(3-(aminometil)morfolino)-2-metoxipiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(7-fluoro-2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(7-fluoro-2-((2-metoxi-6-morfolinopiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(7-cloro-2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(7-cloro-2-((2-metoxi-6-morfolinopiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(7-metil-2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((2-metoxi-6-morfolinopiridin-3-il)amino)-7-metilquinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(7-etil-2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(7-fluoro-2-((6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(7-fluoro-2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(7-fluoro-2-((2-metoxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(7-doro-2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(7-doro-2-((2-metoxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(7-metil-2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((2-metoxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-7-metilquinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(7-etil-2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((6-(4-etilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-7-fluorquinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(7-fluoro-2-((6-(piperidin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((6-(azetidin-3-ilamino)piridin-3-il)amino)-7-fluorquinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(7-fluoro-2-((6-((1-metilazetidin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida terc-butil 3-((5-((8-(3-acrilamidofenil)-7-fluorquinazolin-2-il)amino)piridin-2-il)amino)azetidina-1-carboxilato N-(3-(2-((6-((1-acetilazetidin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)-7-fluorquinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(7-fluoro-2-((6-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(7-doro-2-((6-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((6-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)-7-metilquinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(7-etil-2-((6-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(7-fluoro-2-((6-(piperidin-4-ilamino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(7-fluoro-2-((6-((1-metilpiperidin-4-il)amino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(7-fluoro-2-((6-(pirrolidin-3-ilamino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
(R) -N-(3-(7-fluoro-2-((6-(pirrolidin-3-ilamino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
(S) -N-(3-(7-fluoro-2-((6-(pirrolidin-3-ilamino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
(S)-N-(3-(7-fluoro-2-((6-(2-(hidroximetil)morfolino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (R)-N-(3-(7-fluoro-2-((6-(2-(hidroximetil)morfolino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (R) -N-(3-(2-((6-(2-(aminometil)morfolino)piridin-3-il)amino)-7-fluorquinazolin-8-il)fenil)acrilamida (S) -N-(3-(2-((6-(2-(aminometil)morfolino)piridin-3-il)amino)-7-fluorquinazolin-8-il)fenil)acrilamida (R) -N-(3-(2-((6-(3-(aminometil)morfolino)piridin-3-il)amino)-7-fluorquinazolin-8-il)fenil)acrilamida (S) -N-(3-(2-((6-(3-(aminometil)morfolino)piridin-3-il)amino)-7-fluorquinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((6-(4-etilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((6-(piperidin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((6-(azetidin-3-ilamino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((6-((1-metilazetidin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
terc-butil 3-((5-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)piridin-2-il)amino)azetidina-1-carboxilato N-(3-(2-((6-((1-acetilazetidin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((6-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((6-(piperidin-4-ilamino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((6-((1-metilpiperidin-4-il)amino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((6-(pirrolidin-3-ilamino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
(R) -N-(3-(2-((6-(pirrolidin-3-ilamino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
(S) -N-(3-(2-((6-(pirrolidin-3-ilamino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
(S)-N-(3-(2-((6-(2-(hidroximetil)morfolino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
(R)-N-(3-(2-((6-(2-(hidroximetil)morfolino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
(R) -N-(3-(2-((6-(2-(aminometil)morfolino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
(S) -N-(3-(2-((6-(2-(aminometil)morfolino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
(R) -N-(3-(2-((6-(3-(aminometil)morfolino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
(S) -N-(3-(2-((6-(3-(aminometil)morfolino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
8-(4-aminopiridin-2-il)-N-(4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina
8-(4-aminopiridin-2-il)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina
8-(4-aminopiridin-2-il)-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina
N-(2-(2-((4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acetamida
N-(2-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acetamida
N-(4-morfolinofenil)-8-(piridin-2-il)quinazolin-2-amina
8-(4-(2-morfolinoetoxi)piridin-2-il)-N-(4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina
8-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-N-(4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina
8-(5-(2-morfolinoetoxi)piridin-2-il)-N-(4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina
8-(5-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-N-(4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina
N-(4-(piperazin-1-il)fenil)-8-(piridin-2-il)quinazolin-2-amina
N-(2-(2-((4-(piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acetamida
8-(4-(2-morfolinoetoxi)piridin-2-il)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina
8-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina
8-(5-(2-morfolinoetoxi)piridin-2-il)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina
8-(5-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-N-(4-(piperazm-1-il)fenil)quinazolin-2-amina
N1-(1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)-N4-(8-(4-(2-morfolinoetoxi)piridin-2-il)quinazolin-2-il)benceno-1,4-diamina N-(2-(2-((2-metoxi-4-morfolinofenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(2-(2-((2-metoxi-4-morfolinofenil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((2-metoxi-4-morfolinofenil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((2-metoxi-4-(4-metilpiperazm-1-il)fenil)ammo)pirido[3,4-d]pirimidm-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(2-(2-((2-metoxi-4-(4-metilpiperazm-1-il)fenil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(2-(2-((2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(2-(2-((2-metoxi-4-((1-metilazetidm-3-il)amino)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(2-(2-((4-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)-2-metoxifenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((2-metoxi-4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(2-(2-((2-metoxi-4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((2-metoxi-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((4-(4-etilpiperazm-1-il)-2-metoxifenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((2-metoxi-4-(piperidin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((4-(azetidin-3-ilamino)-2-metoxifenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((2-metoxi-4-((1-metilazetidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida terc-butil 3-((4-((8-(4-acrilamidopiridin-2-il)quinazolin-2-il)amino)-3-metoxifenil)amino)azetidina-1-carboxilato N-(2-(2-((4-((1-acetilazetidin-3-il)amino)-2-metoxifenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((4-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)-2-metoxifenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(2-(2-((2-metoxi-4-(piperidin-4-ilamino)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((2-metoxi-4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((2-metoxi-4-(pirrolidin-3-ilamino)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
(R) -N-(2-(2-((2-metoxi-4-(pirrolidin-3-ilamino)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
(S) -N-(2-(2-((2-metoxi-4-(pirrolidin-3-ilamino)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
(S)-N-(2-(2-((4-(2-(hidroximetil)morfolino)-2-metoxifenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida (R)-N-(2-(2-((4-(2-(hidroximetil)morfolino)-2-metoxifenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida (R) -N-(2-(2-((4-(2-(aminometil)morfolino)-2-metoxifenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida (S) -N-(2-(2-((4-(2-(aminometil)morfolino)-2-metoxifenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida (R) -N-(2-(2-((4-(3-(aminometil)morfolino)-2-metoxifenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida (S) -N-(2-(2-((4-(3-(aminometil)morfolino)-2-metoxifenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(2-(2-((4-morfolinofenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((4-(piperazm-1-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((4-morfolinofenil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((4-morfolinofenil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(2-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((4-(piperidin-1-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((4-(azetidin-3-ilamino)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((4-((1-metilazetidin-3-il)amino)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida terc-butil 3-((4-((8-(4-acrilamidopiridin-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)fenil)amino)azetidina-1-carboxilato N-(2-(2-((4-((1-acetilazetidin-3-il)amino)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((4-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(2-(2-((4-((1-(2-fluoroetil)azetidm-3-il)ammo)fenil)ammo)pirido[3,2-d]pirimidm-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(2-(2-((4-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)fenil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(2-(2-((4-(piperidin-4-ilamino)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((4-(pirrolidin-3-ilamino)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
(R) -N-(2-(2-((4-(pirrolidin-3-ilamino)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
(S) -N-(2-(2-((4-(pirrolidin-3-ilamino)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
(S)-N-(2-(2-((4-(2-(hidroximetil)morfolino)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida (R)-N-(2-(2-((4-(2-(hidroximetil)morfolino)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida (R) -N-(2-(2-((4-(2-(aminometil)morfolino)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida (S) -N-(2-(2-((4-(2-(aminometil)morfolino)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida (R) -N-(2-(2-((4-(3-(aminometil)morfolino)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida (S) -N-(2-(2-((4-(3-(aminometil)morfolino)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(2-(7-fluoro-2-((4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(7-fluoro-2-((2-metoxi-4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(7-cloro-2-((4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(7-cloro-2-((2-metoxi-4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(7-metil-2-((4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((2-metoxi-4-morfolinofenil)amino)-7-metilquinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(7-etil-2-((4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(7-fluoro-2-((4-(piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(7-fluoro-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(7-fluoro-2-((2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(2-(7-doro-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quimazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(2-(7-doro-2-((2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(2-(7-metil-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quimazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-7-metilquinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(2-(7-etil-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)-7-fluorquinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(7-fluoro-2-((4-(piperidin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((4-(azetidin-3-ilamino)fenil)amino)-7-fluorquinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(7-fluoro-2-((4-((1-metilazetidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida terc-butil 3-((4-((8-(4-acrilamidopiridin-2-il)-7-fluorquinazolin-2-il)amino)fenil)amino)azetidina-1-carboxilato N-(2-(2-((4-((1-acetilazetidin-3-il)amino)fenil)amino)-7-fluorquinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(7-fluoro-2-((4-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(2-(7-doro-2-((4-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(2-(2-((4-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)fenil)amino)-7-metilquinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(2-(7-etil-2-((4-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(2-(7-fluoro-2-((4-(piperidin-4-ilamino)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(7-fluoro-2-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(2-(7-fluoro-2-((4-(pirrolidin-3-ilamino)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
(R) -N-(2-(7-fluoro-2-((4-(pirrolidin-3-ilamino)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
(S) -N-(2-(7-fluoro-2-((4-(pirrolidin-3-ilamino)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
(S)-N-(2-(7-fluoro-2-((4-(2-(hidroximetil)morfolino)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida (R)-N-(2-(7-fluoro-2-((4-(2-(hidroximetil)morfolino)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida (R) -N-(2-(2-((4-(2-(aminometil)morfolino)fenil)amino)-7-fluorquinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida (S) -N-(2-(2-((4-(2-(aminometil)morfolino)fenil)amino)-7-fluorquinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida (R) -N-(2-(2-((4-(3-(aminometil)morfolino)fenil)amino)-7-fluorquinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida (S) -N-(2-(2-((4-(3-(aminometil)morfolino)fenil)amino)-7-fluorquinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(2-(2-((4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((4-(piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((4-(piperidin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((4-(azetidin-3-ilamino)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((4-((1-metilazetidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
terc-butil 3-((4-((8-(4-acrilamidopiridin-2-il)quinazolin-2-il)amino)fenil)amino)azetidina-1-carboxilato
N-(2-(2-((4-((1-acetilazetidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((4-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((4-(piperidin-4-ilamino)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((4-(pirrolidin-3-ilamino)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
(R) -N-(2-(2-((4-(pirrolidin-3-ilamino)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
(S) -N-(2-(2-((4-(pirrolidin-3-ilamino)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
(S)-N-(2-(2-((4-(2-(hidroximetil)morfolino)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
(R)-N-(2-(2-((4-(2-(hidroximetil)morfolino)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
(R) -N-(2-(2-((4-(2-(aminometil)morfolino)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
(S) -N-(2-(2-((4-(2-(aminometil)morfolino)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
(R) -N-(2-(2-((4-(3-(aminometil)morfolino)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
(S) -N-(2-(2-((4-(3-(aminometil)morfolino)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acetamida
N-(2-(2-((6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acetamida
N-(6-morfolinopiridin-3-il)-8-(piridin-2-il)pirido[4,3-d]pirimidin-2-amina
N-(6-morfolinopiridin-3-il)-8-(piridin-2-il)pirido[3,2-d]pirimidin-2-amina
N-(6-morfolinopiridin-3-il)-8-(piridin-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
8-(4-(2-morfolinoetoxi)piridin-2-il)-N-(6-morfolinopiridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
8-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-N-(6-morfolinopiridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
8-(5-(2-morfolinoetoxi)piridin-2-il)-N-(6-morfolinopiridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
8-(5-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-N-(6-morfolinopiridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
N-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-8-(piridin-2-il)pirido[3,4-d]pirim idin-2-amina
N-(2-(2-((6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acetamida
8-(4-(2-morfolinoetoxi)piridin-2-il)-N-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirido[3,4-d]pirim idin-2-amina
8-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-N-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina 8-(5-(2-morfolinoetoxi)piridin-2-il)-N-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirido[3,4-d]pirim idin-2-amina
8-(5-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-N-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina N2-(1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)-N5-(8-(4-(2-morfolinoetoxi)piridin-2-il)pirido[3,4-d]pirim idin-2-il)piridina-2,5-diamina
8-(4-aminopiridin-2-il)-N-(6-morfolinopiridin-3-il)quinazolin-2-amina
8-(4-aminopiridin-2-il)-N-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)quinazolin-2-amina
8-(4-aminopiridin-2-il)-N-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)quinazolin-2-amina
N-(2-(2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acetamida
N-(2-(2-((6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acetamida
N-(2-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acetamida
N-(6-morfolinopiridin-3-il)-8-(piridin-2-il)quinazolin-2-amina
8-(4-(2-morfolinoetoxi)piridin-2-il)-N-(6-morfolinopiridin-3-il)quinazolin-2-amina
8-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-N-(6-morfolinopiridin-3-il)quinazolin-2-amina
8-(5-(2-morfolinoetoxi)piridin-2-il)-N-(6-morfolinopiridin-3-il)quinazolin-2-amina
8-(5-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-N-(6-morfolinopiridin-3-il)quinazolin-2-amina
N-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-8-(piridin-2-il)quinazolin-2-amina
8-(4-(2-morfolinoetoxi)piridin-2-il)-N-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)quinazolin-2-amina
8-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-N-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)quinazolin-2-amina
8-(5-(2-morfolinoetoxi)piridin-2-il)-N-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)quinazolin-2-amina
8-(5-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-N-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)quinazolin-2-amina
N2-(1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)-N5-(8-(4-(2-morfolinoetoxi)piridin-2-il)quinazolin-2-il)piridina-2,5-diamina N-(2-(2-((2-metoxi-6-morfolinopiridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((2-metoxi-6-morfolinopiridin-3-il)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((2-metoxi-6-morfolinopiridin-3-il)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((2-metoxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(2-(2-((2-metoxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(2-(2-((2-metoxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(2-(2-((2-metoxi-6-((1-metilazetidin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirim idin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((6-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)-2-metoxipiridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirim idin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((2-metoxi-6-((1-metilpiperidin-4-il)amino)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((2-metoxi-6-morfolinopiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((2-metoxi-6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((2-metoxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((6-(4-etilpiperazin-1-il)-2-metoxipiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((2-metoxi-6-(piperidin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((6-(azetidin-3-ilamino)-2-metoxipiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((2-metoxi-6-((1-metilazetidin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida terc-butil 3-((5-((8-(4-acrNa iT iidopiridin-2-N)quinazoNn-2-N)aiT im o )-6 - iT ietoxipiridin-2-N)aiT iino)azetidina-1-carboxilato
N-(2-(2-((6-((1-acetilazetidin-3-il)amino)-2-metoxipiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(2-(2-((6-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)-2-metoxipiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(2-(2-((2-metoxi-6-(piperidin-4-ilamino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((2-metoxi-6-((1-metilpiperidin-4-il)amino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(2-(2-((2-metoxi-6-(pirrolidin-3-ilamino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
(R) -N-(2-(2-((2-metoxi-6-(pirrolidin-3-ilamino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida (S) -N-(2-(2-((2-metoxi-6-(pirrolidin-3-ilamino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida (S)-N-(2-(2-((6-(2-(hidroximetil)morfolino)-2-metoxipiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida (R)-N-(2-(2-((6-(2-(hidroximetil)morfolino)-2-metoxipiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida (R) -N-(2-(2-((6-(2-(aminometil)morfolino)-2-metoxipiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida (S) -N-(2-(2-((6-(2-(aminometil)morfolino)-2-metoxipiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida (R) -N-(2-(2-((6-(3-(aminometil)morfolino)-2-metoxipiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida (S) -N-(2-(2-((6-(3-(aminometil)morfolino)-2-metoxipiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(2-(2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((6-(4-etilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((6-(piperidin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((6-(azetidin-3-ilamino)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((6-((1-metilazetidin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida terc-butil 3-((5-((8-(4-acrilamidopiridin-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)piridin-2-il)amino)azetidina-1-carboxilato
N-(2-(2-((6-((1-acetilazetidin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(2-(2-((6-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(2-(2-((6-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(2-(2-((6-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(2-(2-((6-(piperidin-4-ilamino)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((6-((1-metilpiperidin-4-il)amino)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(2-(2-((6-(pirrolidin-3-ilamino)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4- il)acrilamida (R) -N-(2-(2-((6-(pirrolidin-3-ilamino)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida (S) -N-(2-(2-((6-(pirrolidin-3-ilamino)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida (S)-N-(2-(2-((6-(2-(hidroximetil)morfolino)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida (R)-N-(2-(2-((6-(2-(hidroximetil)morfolino)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida (R) -N-(2-(2-((6-(2-(aminometil)morfolino)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida (S) -N-(2-(2-((6-(2-(aminometil)morfolino)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida (R) -N-(2-(2-((6-(3-(aminometil)morfolino)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida (S) -N-(2-(2-((6-(3-(aminometil)morfolino)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(2-(7-fluoro-2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(7-fluoro-2-((2-metoxi-6-morfolinopiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(7-doro-2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(7-doro-2-((2-metoxi-6-morfolinopiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(7-metil-2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((2-metoxi-6-morfolinopiridin-3-il)amino)-7-metilquinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(7-etil-2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(7-fluoro-2-((6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(7-fluoro-2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(7-fluoro-2-((2-metoxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(2-(7-doro-2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(7-doro-2-((2-metoxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(2-(7-metil-2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((2-metoxi-6-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-3-il)amino)-7-metilquinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(2-(7-etil-2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((6-(4-etilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-7-fluorquinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(7-fluoro-2-((6-(piperidin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((6-(azetidin-3-ilamino)piridin-3-il)amino)-7-fluorquinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(7-fluoro-2-((6-((1-metilazetidin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida terc-butil 3-((5-((8-(4-acrilamidopiridin-2-il)-7-fluorquinazolin-2-il)amino)piridin-2-il)amino)azetidina-1-carboxilato
N-(2-(2-((6-((1-acetilazetidin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)-7-fluorquinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(7-fluoro-2-((6-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(2-(7-cloro-2-((6-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(2-(2-((6-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)-7-metilquinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(2-(7-etil-2-((6-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(2-(7-fluoro-2-((6-(piperidin-4-ilamino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(7-fluoro-2-((6-((1-metilpiperidin-4-il)amino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(2-(7-fluoro-2-((6-(pirrolidin-3-ilamino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
(R) -N-(2-(7-fluoro-2-((6-(pirrolidin-3-ilamino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida (S) -N-(2-(7-fluoro-2-((6-(pirrolidin-3-ilamino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida (S)-N-(2-(7-fluoro-2-((6-(2-(hidroximetil)morfolino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida (R)-N-(2-(7-fluoro-2-((6-(2-(hidroximetil)morfolino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida (R) -N-(2-(2-((6-(2-(aminometil)morfolino)piridin-3-il)amino)-7-fluorquinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida (S) -N-(2-(2-((6-(2-(aminometil)morfolino)piridin-3-il)amino)-7-fluorquinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida (R) -N-(2-(2-((6-(3-(aminometil)morfolino)piridin-3-il)amino)-7-fluorquinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida (S) -N-(2-(2-((6-(3-(aminometil)morfolino)piridin-3-il)amino)-7-fluorquinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(2-(2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((6-(4-etilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((6-(piperidin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((6-(azetidin-3-ilamino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((6-((1-metilazetidin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida terc-butil 3-((5-((8-(4-acrilamidopiridin-2-il)quinazolin-2-il)amino)piridin-2-il)amino)azetidina-1-carboxilato N-(2-(2-((6-((1-acetilazetidin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((6-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(2-(2-((6-(piperidin-4-ilamino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((6-((1-metilpiperidin-4-il)amino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((6-(pirrolidin-3-ilamino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
(R) -N-(2-(2-((6-(pirrolidin-3-ilamino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
(S) -N-(2-(2-((6-(pirrolidin-3-ilamino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
(S)-N-(2-(2-((6-(2-(hidroximetil)morfolino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
(R)-N-(2-(2-((6-(2-(hidroximetil)morfolino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
(R) -N-(2-(2-((6-(2-(aminometil)morfolino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
(S) -N-(2-(2-((6-(2-(aminometil)morfolino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
(R) -N-(2-(2-((6-(3-(aminometil)morfolino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
(S) -N-(2-(2-((6-(3-(aminometil)morfolino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida (E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(2-((4-morfolinofenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)but-2-enamida
(E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(2-((4-(piperazin-1-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)but-2-enamida (E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)but-2-enamida (E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-8-il)fenil)but-2-enamida (E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-8-il)fenil)but-2-enamida (E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(2-((4-(piperidin-1-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)but-2-enamida (E)-N-(3-(2-((4-((1-acetilazetidin-3-il)amino)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida
(E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(2-((4-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)but-2-enamida
(E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(2-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)but-2-enamida
(E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(2-((4-(pirrolidin-3-ilamino)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)but-2-enamida (E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(2-((4-(2-(hidroximetil)morfolino)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)but-2-enamida
N-(3-(2-((4-morfolinofenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)propiolamida
N-(3-(2-((4-(piperazin-1-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)propiolamida
N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)propiolamida
N-(3-(2-((4-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)propiolamida (E)-N-(3-(2-((4-morfolinofenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)but-2-enamida
(Z)-N-(3-(2-((4-morfolinofenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)but-2-enamida
(Z)-3-fluoro-N-(3-(2-((4-morfolinofenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)but-2-enamida
(E)-3-fluoro-N-(3-(2-((4-morfolinofenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)but-2-enamida
N-(3-(2-((4-morfolinofenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)methacrilamida
N-(3-(2-((4-morfolinofenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)etenosulfonamida
(E)-N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)but-2-enamida
(Z)-N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)but-2-enamida
(Z)-3-fluoro-N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)but-2-enamida (E)-3-fluoro-N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)but-2-enamida N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)methacrilamida
N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)etenosulfonamida
3,3-difluoro-N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
3-metil-N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)but-2-enamida
(E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(2-((4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)but-2-enamida
(E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(2-((4-(piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)but-2-enamida (E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)but-2-enamida (E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(2-((4-(piperidin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)but-2-enamida
(E)-N-(3-(2-((4-((1-acetilazetidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida (E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(2-((4-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)but-2-enamida
(E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(2-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)but-2-enamida (E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(2-((4-(pirrolidin-3-ilamino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)but-2-enamida
(E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(2-((4-(2-(hidroximetil)morfolino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)but-2-enamida N-(3-(2-((4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)propiolamida
N-(3-(2-((4-(piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)propiolamida
N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)propiolamida
N-(3-(2-((4-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)propiolamida
(E)-N-(3-(2-((4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)but-2-enamida
(Z)-N-(3-(2-((4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)but-2-enamida
(Z)-3-fluoro-N-(3-(2-((4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)but-2-enamida
(E)-3-fluoro-N-(3-(2-((4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)but-2-enamida
N-(3-(2-((4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)methacrilamida
N-(3-(2-((4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)etenosulfonamida
(E)-N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)but-2-enamida
(Z)-N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)but-2-enamida
(Z)-3-fluoro-N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
(E)-3-fluoro-N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
(Z)-3-fluoro-N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)but-2-enamida
N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)methacrilamida
3,3-difluoro-N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
3-metil-N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)but-2-enamida
(E)-3-fluoro-N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)but-2-enamida
N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)etenosulfonamida
(E)-4-(dimetilamino)-N-(2-(2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida (E)-4-(dimetilamino)-N-(2-(2-((6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida
(E)-4-(dimetilamino)-N-(2-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida
(E)-4-(dimetilamino)-N-(2-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida
(E)-4-(dimetilamino)-N-(2-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida
(E)-4-(dimetilamino)-N-(2-(2-((6-(piperidin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirim idin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida
(E)-N-(2-(2-((6-((1-acetilazetidin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)-4-(dimetilamino)but-2-enamida
(E)-4-(dimetilamino)-N-(2-(2-((6-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida
(E)-4-(dimetilamino)-N-(2-(2-((6-((1-metilpiperidin-4-il)amino)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida
(E)-4-(dimetilamino)-N-(2-(2-((6-(pirrolidin-3-ilamino)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida
(E)-4-(dimetilamino)-N-(2-(2-((6-(2-(hidroximetil)morfolino)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida
N-(2-(2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)propiolamida
N-(2-(2-((6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)propiolamida
N-(2-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)propiolamida
N-(2-(2-((6-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)propiolamida
(E)-N-(2-(2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida
(Z)-N-(2-(2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida
(Z)-3-fluoro-N-(2-(2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida (E)-3-fluoro-N-(2-(2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirim idin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida N-(2-(2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)methacrilamida
N-(2-(2-((6-morfolinopiridin-3-il)am ino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)etenosulfonamida
(E)-N-(2-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirim idin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida (Z)-N-(2-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirim idin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida (Z)-3-fluoro-N-(2-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)am ino)pirido[3,4-d]pirim idin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida
(E)-3-fluoro-N-(2-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)am ino)pirido[3,4-d]pirim idin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida
N-(2-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)methacrilamida N-(2-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)etenosulfonamida 3,3-difluoro-N-(2-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida 3-metil-N-(2-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirim idin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida (E)-4-(dimetilamino)-N-(2-(2-((4-morfolinofenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida (E)-4-(dimetilamino)-N-(2-(2-((4-(piperazin-1-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida (E)-4-(dimetilamino)-N-(2-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida
(E)-4-(dimetilamino)-N-(2-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida
(E)-4-(dimetilamino)-N-(2-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida
(E)-4-(dimetilamino)-N-(2-(2-((4-(piperidin-1-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida (E)-N-(2-(2-((4-((1-acetilazetidin-3-il)amino)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)-4-(dimetilamino)but-2-enamida
(E)-4-(dimetilamino)-N-(2-(2-((4-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida
(E)-4-(dimetilamino)-N-(2-(2-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida
(E)-4-(dimetilamino)-N-(2-(2-((4-(pirrolidin-3-ilamino)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida
(E)-4-(dimetilamino)-N-(2-(2-((4-(2-(hidroximetil)morfolino)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)but-2 - enamida
N-(2-(2-((4-morfolinofenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)propiolamida
N-(2-(2-((4-(piperazin-1-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)propiolamida
N-(2-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)propiolamida
N-(2-(2-((4-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)propiolamida (E)-N-(2-(2-((4-morfolinofenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida
(Z)-N-(2-(2-((4-morfolinofenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida
(Z)-3-fluoro-N-(2-(2-((4-morfolinofenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida
(E)-3-fluoro-N-(2-(2-((4-morfolinofenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida
N-(2-(2-((4-morfolinofenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)methacrilamida
N-(2-(2-((4-morfolinofenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)etenosulfonamida
(E)-N-(2-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida
(Z)-N-(2-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida
(Z)-3-fluoro-N-(2-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirim idin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida (E)-3-fluoro-N-(2-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirim idin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida N-(2-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)methacrilamida
N-(2-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)etenosulfonamida
3,3-difluoro-N-(2-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida 3 - metil-N-(2-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida (E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)but-2-enamida (E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(2-((6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)but-2-enamida (E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido [3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)but-2-enamida
(E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-8-il)fenil)but-2-enamida
(E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-8-il)fenil)but-2-enamida
(E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(2-((6-(piperidin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)but-2-enamida (E)-N-(3-(2-((6-((1-acetilazetidin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida
(E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(2-((6-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)but-2-enamida
(E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(2-((6-((1-metilpiperidin-4-il)amino)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)but-2-enamida
(E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(2-((6-(pirrolidin-3-ilamino)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)but-2-enamida
(E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(2-((6-(2-(hidroximetil)morfolino)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)but-2 - enamida
N-(3-(2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)propiolamida
N-(3-(2-((6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)propiolamida
N-(3-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)propiolamida
N-(3-(2-((6-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)propiolamida (E)-N-(3-(2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)but-2-enamida
(Z)-N-(3-(2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)but-2-enamida
(Z)-3-fluoro-N-(3-(2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)but-2-enamida
(E)-3-fluoro-N-(3-(2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)but-2-enamida
N-(3-(2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)methacrilamida
N-(3-(2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)etenosulfonamida
(E)-N-(3-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)but-2-enamida
(Z)-N-(3-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)but-2-enamida
(Z)-3-fluoro-N-(3-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirim idin-8-il)fenil)but-2-enamida (E)-3-fluoro-N-(3-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirim idin-8-il)fenil)but-2-enamida N-(3-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)methacrilamida
N-(3-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)etenosulfonamida
3,3-difluoro-N-(3-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida 3 - metil-N-(3-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)but-2-enamida (E)-4-(dimetilamino)-N-(2-(2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida
(E)-4-(dimetilamino)-N-(2-(2-((6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida (E)-4-(dimetilamino)-N-(2-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida
(E)-4-(dimetilamino)-N-(2-(2-((6-(piperidin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida (E)-N-(2-(2-((6-((1-acetilazetidin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)-4-(dimetilamino)but-2-enamida
(E)-4-(dimetilamino)-N-(2-(2-((6-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida
(E)-4-(dimetilamino)-N-(2-(2-((6-((1-metilpiperidin-4-il)amino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)but-2 - enamida
(E)-4-(dimetilamino)-N-(2-(2-((6-(pirrolidin-3-ilamino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida
(E)-4-(dimetilamino)-N-(2-(2-((6-(2-(hidroximetil)morfolino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida
N-(2-(2-((6-morfolmopiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)propiolamida
N-(2-(2-((6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)propiolamida
N-(2-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)propiolamida
N-(2-(2-((6-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)propiolamida (E)-N-(2-(2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida
(Z)-N-(2-(2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida
(Z)-3-fluoro-N-(2-(2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida
(E)-3-fluoro-N-(2-(2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida
N-(2-(2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)methacrilamida
N-(2-(2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)etenosulfonamida
(E)-N-(2-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida
(Z)-N-(2-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida
(Z)-3-fluoro-N-(2-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
(E)-3-fluoro-N-(2-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
(Z)-3-fluoro-N-(2-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida N-(2-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)methacrilamida
3,3-difluoro-N-(2-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
3 - metil-N-(2-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida (E)-3-fluoro-N-(2-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida N-(2-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)etenosulfonamida
(E)-4-(dimetilamino)-N-(2-(2-((4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida
(E)-4-(dimetilamino)-N-(2-(2-((4-(piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida
(E)-4-(dimetilamino)-N-(2-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida (E)-4-(dimetilamino)-N-(2-(2-((4-(piperidin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida
(E)-N-(2-(2-((4-((1-acetilazetidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)-4-(dimetilamino)but-2-enamida
(E)-4-(dimetilamino)-N-(2-(2-((4-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)but-2 - enamida
(E)-4-(dimetilamino)-N-(2-(2-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida
(E)-4-(dimetilamino)-N-(2-(2-((4-(pirrolidin-3-ilamino)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida (E)-4-(dimetilamino)-N-(2-(2-((4-(2-(hidroximetil)morfolino)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida N-(2-(2-((4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)propiolamida
N-(2-(2-((4-(piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)propiolamida
N-(2-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)propiolamida
N-(2-(2-((4-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)propiolamida
(E)-N-(2-(2-((4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida
(Z)-N-(2-(2-((4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida
(Z)-3-fluoro-N-(2-(2-((4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida
(E)-3-fluoro-N-(2-(2-((4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida
N-(2-(2-((4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)methacrilamida N -(2 -(2 -((4 -morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)etenosulfonamida
(E)-N-(2-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida
(Z)-N-(2-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida
(Z)-3-fluoro-N-(2-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
(E)-3-fluoro-N-(2-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
(Z)-3-fluoro-N-(2-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida
N-(2-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)methacrilamida
3,3-difluoro-N-(2-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
3 - metil-N-(2-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida
(E)-3-fluoro-N-(2-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)but-2-enamida
N-(2-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)etenosulfonamida
(E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)but-2-enamida
(E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(2-((6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)but-2-enamida
(E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)but-2-enamida (E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(2-((6-(piperidin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)but-2-enamida
(E)-N-(3-(2-((6-((1-acetilazetidin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida
(E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(2-((6-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)but-2 - enamida
(E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(2-((6-((1-metilpiperidin-4-il)amino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)but-2-enamida
(E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(2-((6-(pirrolidin-3-ilamino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)but-2-enamida (E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(2-((6-(2-(hidroximetil)morfolino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)but-2-enamida N-(3-(2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)propiolamida
N-(3-(2-((6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)propiolamida
N-(3-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)qunazolin-8-il)fenil)propiolamida
N-(3-(2-((6-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)propiolamida
(E)-N-(3-(2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)but-2-enamida
(Z)-N-(3-(2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)but-2-enamida
(Z)-3-fluoro-N-(3-(2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)but-2-enamida
(E)-3-fluoro-N-(3-(2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)but-2-enamida
N-(3-(2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)methacrilamida
N-(3-(2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)etenosulfonamida
(E)-N-(3-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)but-2-enamida
(Z)-N-(3-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)but-2-enamida
(Z)-3-fluoro-N-(3-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
(E)-3-fluoro-N-(3-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
(Z)-3-fluoro-N-(3-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)but-2-enamida
N-(3-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)methacrilamida
3,3-difluoro-N-(3-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
3 - metil-N-(3-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)but-2-enamida
(E)-3-fluoro-N-(3-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)but-2-enamida
N-(3-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)etenosulfonamida
8-(4-(2-morfolinoetoxi)piridin-2-il)-N2-(6-morfolinopiridin-3-il)quinazolina-2,4-diamina
8-(4-(2-morfolinoetoxi)piridin-2-il)-N2-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)quinazolina-2,4-diamina
N2-(6-morfolinopiridin-3-il)-8-(piridin-2-il)quinazolina-2,4-diamina
8-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-N2-(6-morfolinopiridin-3-il)quinazolina-2,4-diamina
8-(5-(2-morfolinoetoxi)piridin-2-il)-N2-(6-morfolinopiridin-3-il)quinazolina-2,4-diamina
8-(5-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-N2-(6-morfolinopiridin-3-il)quinazolina-2,4-diamina
N2-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-8-(piridin-2-il)quinazolina-2,4-diamina
8-(2-fluorofenil)-N2-(6-morfolinopiridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina
8-(5-doro-2-fluorofenil)-N2-(6-morfolinopiridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina 8-(5-doro-2-fluorofenil)-N2-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirido[3,4-d]pirim idina-2,4-diamina
8-(3-fluorofenil)-N2-(6-morfolinopiridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina
8-(2,6-difluorofenil)-N2-(6-morfolinopiridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina
8-(2,6-difluorofenil)-N2-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina
8-(2-fluoro-5-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N2-(6-morfolinopiridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina 8-(5-(2-(dimetilamino)etoxi)-2-fluorofenil)-N2-(6-morfolinopiridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina 8-(3-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N2-(6-morfolinopiridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina
8-(3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-N2-(6-morfolinopiridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina 8-(4-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N2-(6-morfolinopiridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina
8-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-N2-(6-morfolinopiridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina 8-(2-fluoro-4-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N2-(6-morfolinopiridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina 8-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)-2-fluorofenil)-N2-(6-morfolinopiridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina 8-(2-fluorofenil)-N2-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina
N2-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-8-(piridin-2-il)pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina
8-(2-fluoro-4-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N2-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina 8-(4-(2-morfolinoetoxi)piridin-2-il)-N2-(4-morfolinofenil)pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina
8-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-N2-(4-morfolinofenil)pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina 8-(5-(2-morfolinoetoxi)piridin-2-il)-N2-(4-morfolinofenil)pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina
8-(5-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-N2-(4-morfolinofenil)pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina N2-(4-(piperazin-1-il)fenil)-8-(piridin-2-il)pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina
8-(4-(2-morfolinoetoxi)piridin-2-il)-N2-(4-morfolinofenil)quinazolina-2,4-diamina
8-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-N2-(4-morfolinofenil)quinazolina-2,4-diamina
8-(5-(2-morfolinoetoxi)piridin-2-il)-N2-(4-morfolinofenil)quinazolina-2,4-diamina
8-(5-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-N2-(4-morfolinofenil)quinazolina-2,4-diamina
N2-(4-(piperazin-1-il)fenil)-8-(piridin-2-il)quinazolina-2,4-diamina
8-(2-fluorofenil)-N2-(6-morfolinopiridin-3-il)quinazolina-2,4-diamina
8-(5-doro-2-fluorofenil)-N2-(6-morfolinopiridin-3-il)quinazolina-2,4-diamina
8-(3-fluorofenil)-N2-(6-morfolinopiridin-3-il)quinazolina-2,4-diamina
8-(3-fluorofenil)-N2-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)quinazolina-2,4-diamina
8-(2,6-difluorofenil)-N2-(6-morfolinopiridin-3-il)quinazolina-2,4-diamina
8-(5-doro-2-fluorofenil)-N2-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)quinazolina-2,4-diamina
8-(2,6-difluorofenil)-N2-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)quinazolina-2,4-diamina -(2-fluoro-5-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N2-(6-morfolinopiridin-3-il)quinazolina-2,4-diamina
-(2-fluoro-5-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N2-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)quinazolina-2,4-diamina -(5-(2-(dimetilamino)etoxi)-2-fluorofenil)-N2-(6-morfolinopiridin-3-il)quinazolina-2,4-diamina -(5-(2-(dimetilamino)etoxi)-2-fluorofenil)-N2-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)quinazolina-2,4-diamina -(3-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N2-(6-morfolinopiridin-3-il)quinazolina-2,4-diamina
-(3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-N2-(6-morfolinopiridin-3-il)quinazolina-2,4-diamina
-(4-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N2-(6-morfolinopiridin-3-il)quinazolina-2,4-diamina
-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-N2-(6-morfolinopiridin-3-il)quinazolina-2,4-diamina
-(2-fluoro-4-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N2-(6-morfolinopiridin-3-il)quinazolina-2,4-diamina
-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)-2-fluorofenil)-N2-(6-morfolinopiridin-3-il)quinazolina-2,4-diamina -(2-fluorofenil)-N2-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)quinazolina-2,4-diamina
-(2-fluoro-4-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N2-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)quinazolina-2,4-diamina -(2-fluorofenil)-N2-(4-morfolinofenil)pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina
-(5-doro-2-fluorofenil)-N2-(4-morfolinofenil)pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina
-(3-fluorofenil)-N2-(4-morfolinofenil)pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina
-(2,6-difluorofenil)-N2-(4-morfolinofenil)pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina
-(5-doro-2-fluorofenil)-N2-(4-(piperazin-1-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina
-(2,6-difluorofenil)-N2-(4-(piperazin-1-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina
-(2-fluoro-5-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N2-(4-morfolinofenil)pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina
-(2-fluoro-5-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N2-(4-(piperazin-1-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina -(5-(2-(dimetilamino)etoxi)-2-fluorofenil)-N2-(4-morfolinofenil)pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina -(5-(2-(dimetilamino)etoxi)-2-fluorofenil)-N2-(4-(piperazin-1-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina -(3-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N2-(4-morfolinofenil)pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina
-(3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-N2-(4-morfolinofenil)pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina
-(4-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N2-(4-morfolinofenil)pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina
-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-N2-(4-morfolinofenil)pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina
-(2-fluoro-4-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N2-(4-morfolinofenil)pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina
-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)-2-fluorofenil)-N2-(4-morfolinofenil)pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina -(2-fluorofenil)-N2-(4-(piperazin-1-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina
-(2-fluoro-4-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N2-(4-(piperazin-1-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina -(2-fluorofenil)-N2-(4-morfolinofenil)quinazolina-2,4-diamina
-(2-fluorofenil)-N2-(4-(piperazin-1-il)fenil)quinazolina-2,4-diamina
-(5-doro-2-fluorofenil)-N2-(4-morfolinofenil)quinazolina-2,4-diamina
8-(5-doro-2-fluorofenil)-N2-(4-(piperazin-1-il)fenil)quinazolina-2,4-diamina
8-(3-fluorofenil)-N2-(4-morfolinofenil)quinazolina-2,4-diamina
8-(2,6-difluorofenil)-N2-(4-morfolinofenil)quinazolina-2,4-diamina
8-(2,6-difluorofenil)-N2-(4-(piperazin-1-il)fenil)quinazolina-2,4-diamina
8-(2-fluoro-5-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N2-(4-morfolinofenil)quinazolina-2,4-diamina
8-(2-fluoro-5-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N2-(4-(piperazin-1-il)fenil)quinazolina-2,4-diamina
8-(5-(2-(dimetilamino)etoxi)-2-fluorofenil)-N2-(4-morfolinofenil)quinazolina-2,4-diamina
8-(3-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N2-(4-morfolinofenil)quinazolina-2,4-diamina
8-(3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-N2-(4-morfolinofenil)quinazolina-2,4-diamina
8-(4-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N2-(4-morfolinofenil)quinazolina-2,4-diamina
8-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-N2-(4-morfolinofenil)quinazolina-2,4-diamina
8-(2-fluoro-4-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N2-(4-morfolinofenil)quinazolina-2,4-diamina
8-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)-2-fluorofenil)-N2-(4-morfolinofenil)quinazolina-2,4-diamina
8-(2-fluoro-4-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N2-(4-(piperazin-1-il)fenil)quinazolina-2,4-diamina
(E)-N-(3-(4-amino-2-((4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida
N-(3-(4-amino-2-((4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(4-amino-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
(E)-N-(3-(4-amino-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida N-(3-(4-amino-2-((4-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
(E)-N-(3-(4-amino-2-((4-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida
N-(3-(4-amino-2-((4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)propiolamida
N-(3-(4-amino-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)propiolamida
N-(3-(4-amino-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)etenosulfonamida
N-(3-(4-amino-2-((4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)methacrilamida
N-(3-(4-amino-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)methacrilamida
(E)-N-(2-(4-amino-2-((4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)-4-(dimetilamino)but-2-enamida N-(2-(4-amino-2-((4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(4-amino-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
(E)-N-(2-(4-amino-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)-4-(dimetilamino)but-2-enamida
N-(2-(4-amino-2-((4-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida (E)-N-(2-(4-amino-2-((4-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)-4-(dimetilamino)but-2-enamida
N-(2-(4-amino-2-((4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)propiolamida
N-(2-(4-amino-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)propiolamida N-(2-(4-amino-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)etenosulfonamida
(E)-N-(3-(4-amino-2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida N-(3-(4-amino-2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(4-amino-2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
(E)-N-(3-(4-amino-2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida
N-(3-(4-amino-2-((6-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (E)-N-(3-(4-amino-2-((6-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida
N-(3-(4-amino-2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)propiolamida
N-(3-(4-amino-2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)propiolamida
N-(3-(4-amino-2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)etenosulfonamida
(E)-N-(3-(4-amino-2-((4-morfolinofenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida N-(3-(4-amino-2-((4-morfolinofenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(4-amino-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
(E)-N-(3-(4-amino-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida
N-(3-(4-amino-2-((4-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida (E)-N-(3-(4-amino-2-((4-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida
N-(3-(4-amino-2-((4-morfolinofenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)propiolamida
N-(3-(4-amino-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)propiolamida
N-(3-(4-amino-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)etenosulfonamida (E)-N-(2-(4-amino-2-((4-morfolinofenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)-4-(dimetilamino)but-2-enamida
N-(2-(4-amino-2-((4-morfolinofenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(4-amino-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida (E)-N-(2-(4-amino-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirim idin-8-il)piridin-4-il)-4-(dimetilamino)but-2-enamida
N-(2-(4-amino-2-((4-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
(E)-N-(2-(4-amino-2-((4-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)-4-(dimetilamino)but-2-enamida
N-(2-(4-amino-2-((4-morfolinofenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)propiolamida
N-(2-(4-amino-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)propiolamida N-(2-(4-amino-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)etenosulfonamida (E)-N-(2-(4-amino-2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)-4-(dimetilamino)but-2-enamida N-(2-(4-amino-2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(4-amino-2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quiazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
(E )-N -(2 -(4 -am ino-2-((6 -(4 - ir ietNpiperazin-1-N)piridin-3-N)aiT im o)quinazoNn-8-N)piridin-4-N)-4-(dimetilamino)but-2-enamida
N-(2-(4-amino-2-((6-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida (E)-N-(2-(4-amino-2-((6-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)-4-(dimetilamino)but-2-enamida
N-(2-(4-amino-2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)propiolamida
N-(2-(4-amino-2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)propiolamida
N-(2-(4-amino-2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)etenosulfonamida (E)-N-(3-(4-amino-2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida
N-(3-(4-amino-2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(4-amino-2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida N-(2-(4-amino-2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piridin-4-il)acrilamida (E)-N-(3-(4-amino-2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirim idin-8-il)fenil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida
N-(3-(4-amino-2-((6-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
(E)-N-(3-(4-amino-2-((6-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida
N-(3-(4-amino-2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)propiolamida
N-(3-(4-amino-2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)propiolamida N-(3-(4-amino-2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)etenosulfonamida terc-butil 4-(4-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)-3-metoxifenil)piperazina-1-carboxilato
N-(3-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-metoxifenil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-metoxifenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-metoxifenil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-metoxiphe)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(7-(hidroximetil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
8-(3-acrilamidofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolina-7-carboxamida
N-(3-(7-(2-amino-2-oxoetil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(7-acetamido-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-7-fluorquinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-7-doroquinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-7-(hidroximetil)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-7-(2-amino-2-oxoetil)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida 2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8-(3-acrilamidofenil)quinazolina-7-carboxamida
N-(3-(7-acetamido-2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((2-doro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
2-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)-5-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida
N-(3-(2-((2-(hidroximetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-fluorofenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-dorofenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
5-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)benzamida
N-(3-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-(hidroximetil)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(2-fluoro-3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(2-doro-3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(2-(hidroximetil)-3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(2-metoxi-3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(2-(flúormetil)-3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)-2-fluorofenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)-2-dorofenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)-2-(hidroximetil)fenil)acrilamida N-(3-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)-2-(flúormetil)fenil)acrilamida N-(3-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)-2-metoxifenil)acrilamida
N-(6-(2-((4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida
N-(6-(2-((4-(piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida
N-(6-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida
N-(6-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida
N-(4-(2-((4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida
N-(4-(2-((4-(piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida
N-(4-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida
N-(4-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida N-(5-(2-((4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-3-il)acrilamida
N-(5-(2-((4-(piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-3-il)acrilamida
N-(5-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-3-il)acrilamida
N-(5-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-3-il)acrilamida
N-(2-(2-((2-doro-4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((2-doro-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((2-doro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-dorofenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((2-fluoro-4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((2-fluoro-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((2-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-fluorofenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
2-((8-(4-acrilamidopiridin-2-il)quinazolin-2-il)amino)-5-morfolinobenzamida
2-((8-(4-acrilamidopiridin-2-il)quinazolin-2-il)amino)-5-(piperazin-1-il)benzamida
2-((8-(4-acrilamidopiridin-2-il)quinazolin-2-il)amino)-5-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida
5-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-((8-(4-acrilamidopiridin-2-il)quinazolin-2-il)amino)benzamida
N-(2-(2-((2-(hidroximetil)-4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((2-(hidroximetil)-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((2-(hidroximetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(2-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-(hidroximetil)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(2-(2-((2-doro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-7-fluorquinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(2-(7-doro-2-((2-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(2-(7-fluoro-2-((2-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(3-(2-((2-doro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-7-fluorquinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(7-doro-2-((2-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(2-(7-(2-amino-2-oxoetil)-2-((2-doro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)am ino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(7-(2-amino-2-oxoetil)-2-((2-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)am ino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(2-(2-((2-doro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-7-(hidroximetil)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(2-(2-((2-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-7-(hidroximetil)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida 8-(4-acrilamidopiridin-2-il)-2-((2-doro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolina-7-carboxamida 8-(4-acrilamidopiridin-2-il)-2-((2-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolina-7-carboxamida N-(3-(7-fluoro-2-((2-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(7-(2-amino-2-oxoetil)-2-((2-doro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(7-(2-amino-2-oxoetil)-2-((2-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((2-doro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-7-(hidroximetil)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-7-(hidroximetil)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida 8-(3-acrilamidofenil)-2-((2-doro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolina-7-carboxamida
8-(3-acrilamidofenil)-2-((2-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolina-7-carboxamida
N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)oxazol-2-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-2-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)tiofen-2-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-imidazol-2-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((2-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-imidazol-5-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-pirazol-5-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((3-(4-metilpiperazin-1-il)isoxazol-5-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((5-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-2-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-5-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((5-(4-metilpiperazin-1-il)tiofen-2-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(5-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)oxazol-2-il)acrilamida
N-(4-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)-1H-imidazol-2-il)acrilamida
N-(1-metil-5-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)-1H-imidazol-2-il)acrilamida
N-(2-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)quinazolin-8-il)pirimidin-4-il)acrilamida
N-(6-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)pirimidin-4-il)acrilamida
N-(5-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)isoxazol-3-il)acrilamida
N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)-1H-pirazol-5-il)acrilamida
N-(2-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)tiazol-5-il)acrilamida
N-(5-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)tiazol-2-il)acrilamida
N-(5-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)tiofen-2-il)acrilamida
N-(4-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)tiofen-2-il)acrilamida
1-(2-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)morfolino)prop-2-en-1-ona
(R) -1-(2-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)morfolino)prop-2-en-1-ona
(S) -1-(2-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)morfolino)prop-2-en-1-ona
1-(2-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)morfolino)prop-2-en-1-ona
1-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
(R) -1-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (S) -1-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona 1-(3-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (R) -1-(3-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)am ino)quinazolin-8-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (S) -1-(3-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)am ino)quinazolin-8-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona 1-(4-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
N-(1-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piperidin-4-il)acrilamida
1-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona
(R) -1-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (S) -1-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona 1-(3-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (S)-1-(3-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (R)-1-(3-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona N-(1-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)pirrolidin-3-il)acrilamida
N-(1-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piperidin-3-il)acrilamida
N-(1-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piperidin-3-il)acrilamida
1-(4-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona
N-(4-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)pirimidin-2-il)acrilamida
N-(6-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)pirazin-2-il)acrilamida
N-(3-(2-((5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(2-fluoro-3-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(2-doro-3-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(6-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida
N-(4-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida
N-(5-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-3-il)acrilamida
terc-butil 4-(4-((8-(2-fluorofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato
terc-butil 4-(4-((8-(2-dorofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato
terc-butil 4-(4-((8-(3-fluorofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato
terc-butil 4-(4-((8-(5-cloro-2-fluorofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato terc-butil 4-(4-((8-(3-clorofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato
terc-butil 4-(4-((8-fenilquinazolin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato
terc-butil 4-(4-((8-(2-fluoro-5-(2-morfolinoetoxi)fenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)propionamida N-(3-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-7-metilquinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((6-(4-acetilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)-2-fluorofenil)acrilamida
N-(3-(7-metil-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)propionamida
(E)-N-(3-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida N-(3-(2-((4-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(5-(2-((4-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-3-il)acrilamida
N-(3-(2-((4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
(E)-N-(3-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)-2-dorofenil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida N-(2-fluoro-3-(2-((4-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
(E)-4-(dimetilamino)-N-(2-fluoro-3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)but-2-enamida N-(3-(2-((4-((2-fluoroetil)(metil)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(2-fluoro-3-(2-((4-((2-fluoroetil)(metil)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-((2-hidroxietil)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(4-fluoro-3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(2-ciano-3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
1-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)quinazolin-8-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)prop-2-en-1-ona
N-(3-(2-((3-doro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(4-doro-3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((3-ciano-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((3-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
metil 4-(4-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato
N-(3-(2-((4-(3-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-((3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(2-fluoro-3-(2-((4-((3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((5-cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(4-(2-hidroxiacetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
4 - (4-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)-N-metilpiperazina-1-carboxamida
N-(3-(2-((4-(4-propionilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
5 - ((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)-2-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida N-(3-(2-((5-ciano-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(7-fluoro-2-((4-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida metil 4-(4-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)-1-metilpiperazina-2-carboxilato 4-(4-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)-1-metilpiperazina-2-carboxílico ácido N-(3-(2-((4-(2-oxooxazolidin-3-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida 4-(4-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)-1-metilpiperazina-2-carboxamida N-(3-(2-((4-(1H-imidazol-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(3-oxomorfolino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(2-oxoimidazolidin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-((1-(2-hidroxietil)azetidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(4-ciano-3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida metil 2-acrilamido-6-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)benzoato N-(3-(2-((4-(1,4-oxazepan-4-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
metil 2-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)-5-(4-metilpiperazin-1-il)benzoato N-(3-(2-((4-((3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((4-(4-metil-2-oxopiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((4-(2-metoxietoxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(2-hidroxietoxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(2-(azetidin-1-il)etoxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (S)-N-(3-(2-((4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (S)-N-(3-(2-((4-((tetrahidrofuran-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (R)-N-(3-(2-((4-((tetrahidrofuran-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((4-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((4-(3-oxopiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
(R) -N-(3-(2-((4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((4-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (S) -N-(3-(2-((4-((1-metilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((4-((1-acetilazetidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
(R) -N-(3-(2-((4-((1-metilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-((1-acetilpiperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
(S) -N-(3-(2-((4-((1-metilpirrolidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
(S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
(R)-N-(3-(2-((4-((1-metilpirrolidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
(R) -N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
(S) -N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
(R)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-((2-fluoroetil)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-((2,2-difluoroetil)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-((1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-((1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-((1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((4-((1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((2-fluoro-4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((2-fluoro-4-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((2,3-difluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((3,5-difluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((2,6-difluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((2,3-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((3,5-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((2,6-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((3,5-difluoro-4-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((2,3-difluoro-4-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((2,6-difluoro-4-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((2-doro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((2-ciano-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-2-metoxifenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-2-(hidroximetil)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida 2-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)-5-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)benzamida N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((2-doro-4-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)-2-metoxifenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((2-ciano-4-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)-2-(hidroximetil)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
2-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)-5-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)benzamida
N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((2-doro-4-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((2-ciano-4-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((4-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)-2-metoxifenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida 2-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)-5-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1 -il)benzamida N-(3-(2-((4-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)-2-(hidroximetil)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((2-doro-4-(4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((2-ciano-4-(4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
2-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)-5-(4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-il)benzamida
N-(3-(2-((4-(4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-il)-2-metoxifenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((2-(hidroximetil)-4-(4-(2-hidroxipropil)piperazin-1 - il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((3-(hidroximetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((3-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((3-doro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((3-ciano-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
5-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)-2-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)benzamida
N-(3-(2-((4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-3-(hidroximetil)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((3-fluoro-4-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((3-doro-4-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((3-ciano-4-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
5-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)-2-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)benzamida
N-(3-(2-((4-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)-3-(hidroximetil)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((3-fluoro-4-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((3-doro-4-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((3-ciano-4-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida 5-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)-2-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)benzamida N-(3-(2-((4-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)-3-(hidroximetil)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((3-fluoro-4-(4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((3-doro-4-(4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((3-ciano-4-(4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
5-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)-2-(4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-il)benzamida
N-(3-(2-((3-(hidroximetil)-4-(4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (S)-N-(3-(2-((3-fluoro-4-(4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
(R)-N-(3-(2-((3-fluoro-4-(4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((3-fluoro-4-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((3-fluoro-4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((2-fluoro-4-((1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((2-fluoro-4-((1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((3-fluoro-4-((1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((3-fluoro-4-((1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(((3S,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(((3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(((3R,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(((3S,4S)-3-fluoro-l-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(((3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(((3R,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((6-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((5-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)piridin-2-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(4-(2-((4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida
N-(5-(2-((4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-3-il)acrilamida
N-(2-(2-((4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
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N-(4-fluoro-3-(2-((4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(2-fluoro-3-(2-((4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(4-fluoro-3-(2-((6-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(5-(2-((6-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-3-il)acrilamida
N-(4-(2-((6-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida N-(4-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida
N-(4-(2-((3-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida N-(5-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-3-il)acrilamida
N-(5-(2-((3-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-3-il)acrilamida
N-(4-fluoro-3-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
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N-(5-(2-((3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-3-il)acrilamida
N-(3-(2-((6-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((5-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)piridin-2-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
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N-(4-(2-((6-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida
N-(4-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida
N-(4-(2-((3-fluoro-4-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida
N-(5-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-3-il)acrilamida
N-(5-(2-((3-fluoro-4-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-3-il)acrilamida
N-(3-(2-((6-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((5-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)piridin-2-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(4-(2-((4-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida N-(5-(2-((4-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-3-il)acrilamida N-(2-(2-((4-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(6-(2-((4-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida N-(4-fluoro-3-(2-((4-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(2-fluoro-3-(2-((4-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(4-fluoro-3-(2-((6-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(5-(2-((6-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-3-il)acrilamida N-(4-(2-((6-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida N-(4-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida N-(4-(2-((3 -fluoro-4-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida N-(5-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-3-il)acrilamida N-(5-(2-((3-fluoro-4-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-3-il)acrilamida N-(3-(2-((6-(4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
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N-(4-fluoro-3-(2-((6-(4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(5-(2-((6-(4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-3-il)acrilamida
N-(4-(2-((6-(4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida
N-(4-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida N-(4-(2-((3-fluoro-4-(4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida N-(5-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-3-il)acrilamida N-(5-(2-((3-fluoro-4-(4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-3-il)acrilamida N-(3-(2-((4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)-7-metilquinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(7-fluoro-2-((4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)-7-(hidroximetil)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
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N-(3-(2-((4-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)-7-(hidroximetil)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)pirido [3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)-7-metilquinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(7-fluoro-2-((4-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((4-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)-7-(hidroximetil)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((4-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((4-(4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-il)fenil)amino)-7-metilquinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(7-fluoro-2-((4-(4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(7-(hidroximetil)-2-((4-(4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((4-(4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
N-(4-(7-fluoro-2-((3-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida N-(4-(7-fluoro-2-((3-fluoro-4-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida N-(4-(7-fluoro-2-((3-fluoro-4-(4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida N-(4-(7-fluoro-2-((3-fluoro-4-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida
N-(4-(7-fluoro-2-((3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida
N-(4-(7-fluoro-2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida N-(4-(7-fluoro-2-((2-fluoro-4-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida N-(4-(7-fluoro-2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida N-(4-(7-fluoro-2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida
N-(4-(7-fluoro-2-((2-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida
N-(3-(7-fluoro-2-((3-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(7-fluoro-2-((3-fluoro-4-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(7-fluoro-2-((3-fluoro-4-(4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(7-fluoro-2-((3-fluoro-4-(4-(2-hidroxi-2-metNpropN)piperazin-1-N)feml)aiTimo)qumazoNn-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(7-fluoro-2-((3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(7-fluoro-2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(7-fluoro-2-((2-fluoro-4-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(7-fluoro-2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(7-fluoro-2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxi-2-metNpropN)piperazin-1-N)feml)aiTiino)qumazoNn-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((2,3-difluoro-4-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((2,3-difluoro-4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
(R) -N-(3-(2-((2,3-difluoro-4-(4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (S) -N-(3-(2-((2,3-difluoro-4-(4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((2,3-difluoro-4-(4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((3,5-difluoro-4-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((2,6-difluoro-4-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((2,6-difluoro-4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((3,5-difluoro-4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((2,5-difluoro-4-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((2-doro-4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((2-ciano-4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((2-metoxi-4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((2-(hidroximetil)-4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida 2-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)-5-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)benzamida
N-(3-(2-((3-fluoro-4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((3-doro-4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((3-ciano-4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
5-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)-2-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)benzamida
N-(3-(2-((3-(hidroximetil)-4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((6-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((5-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)piridin-2-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(4-(2-((4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida
N-(5-(2-((4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-3-il)acrilamida
N-(2-(2-((4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(6-(2-((4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida
N-(4-fluoro-3-(2-((4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(2-fluoro-3-(2-((4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(4-fluoro-3-(2-((6-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(5-(2-((6-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-3-il)acrilamida N-(4-(2-((6-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida N-(4-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida N-(4-(2-((3-fluoro-4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida N-(5-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-3-il)acrilamida N-(5-(2-((3-fluoro-4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-3-il)acrilamida N-(4-(2-((2,3-difluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida N-(5-(2-((2,3-difluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-3-il)acrilamida N-(2-(2-((2,3-difluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(6-(2-((2,3-difluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida N-(3-(2-((2,3-difluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)-4-fluorofenil)acrilamida N-(3-(2-((2,3-difluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)-2-fluorofenil)acrilamida N-(3-(2-((2,3-difluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)-5-fluorofenil)acrilamida N-(5-(2-((2,3-difluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)-2-fluorofenil)acrilamida N-(4-(2-((2,3-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida
N-(5-(2-((2,3-difluoro-4- (4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-3-il)acrilamida
N-(2-(2-((2,3-difluoro-4- (4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(6-(2-((2,3-difluoro-4- (4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida
N-(3-(2-((2,3-difluoro-4- (4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)-4-fluorofenil)acrilamida
N-(3-(2-((2,3-difluoro-4- (4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)-2-fluorofenil)acrilamida
N-(3-(2-((2,3-difluoro-4- (4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)-5-fluorofenil)acrilamida
N-(5-(2-((2,3-difluoro-4- (4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)-2-fluorofenil)acrilamida
N-(4-(2-((2,3-difluoro-4- (4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida N-(5-(2-((2,3-difluoro-4- (4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-3-il)acrilamida N-(2-(2-((2,3-difluoro-4- (4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(6-(2-((2,3-difluoro-4- (4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida N-(3-(2-((2,3-difluoro-4- (4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)-4-fluorofenil)acrilamida N-(3-(2-((2,3-difluoro-4- (4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)-2-fluorofenil)acrilamida N-(4-(2-((2,3-difluoro-4- (4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida
N-(5-(2-((2,3-difluoro-4- (4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-3-il)acrilamida
N-(2-(2-((2,3-difluoro-4- (4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida
N-(6-(2-((2,3-difluoro-4- (4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida
N-(3-(2-((2,3-difluoro-4- (4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)-4-fluorofenil)acrilamida
N-(3-(2-((2,3-difluoro-4- (4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)-2-fluorofenil)acrilamida
N-(4-(2-((2,3-difluoro-4- (4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida N-(5-(2-((2,3-difluoro-4- (4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-3-il)acrilamida N-(2-(2-((2,3-difluoro-4- (4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(6-(2-((2,3-difluoro-4- (4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida N-(3-(2-((2,3-difluoro-4- (4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)-4-fluorofenil)acrilamida N-(3-(2-((2,3-difluoro-4- (4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)-2-fluorofenil)acrilamida N-(4-(2-((2,3-difluoro-4- (4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida N-(5-(2-((2,3-difluoro-4- (4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-3-il)acrilamida N-(2-(2-((2,3-difluoro-4- (4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-4-il)acrilamida N-(6-(2-((2,3-difluoro-4-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida N-(3-(2-((2,3-difluoro-4-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)-4-fluorofenil)acrilamida N-(3-(2-((2,3-difluoro-4-(4-(2-fluoroetil)piperazm-l-il)fenil)ammo)quinazolm-8-il)-2-fluorofenil)acrilamida N-(3-(2-((4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)-7-metilquinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(7-fluoro-2-((4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(7-(hidroximetil)-2-((4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
N-(4-(7-fluoro-2-((4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida
N-(4-(7-fluoro-2-((3-fluoro-4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida N-(4-(7-fluoro-2-((2-fluoro-4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida N-(3-(7-fluoro-2-((3-fluoro-4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(7-fluoro-2-((2-fluoro-4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((4-(2,3-difluoro-4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)-7-metilquinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((4-(2,3-difluoro-4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)-7-fluorquinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((4-(2,3-difluoro-4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)-7-(hidroximetil)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(2,3-difluoro-4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida N-(4-(2-((4-(2,3-difluoro-4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)-7-fluorquinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida N-(3-(2-((4-(2,3-difluoro-4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-il)fenil)amino)-7-metilquinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((4-(2,3-difluoro-4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-il)fenil)amino)-7-fluorquinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((4-(2,3-difluoro-4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-il)fenil)amino)-7-(hidroximetil)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(2,3-difluoro-4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida N-(4-(2-((4-(2,3-difluoro-4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-il)fenil)amino)-7-fluorquinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida
N-(3-(2-((4-(2,3-difluoro-4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)-7-metilquinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(2,3-difluoro-4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)-7-fluorquinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(2,3-difluoro-4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)-7-(hidroximetil)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(2,3-difluoro-4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
N-(4-(2-((4-(2,3-difluoro-4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)-7-fluorquinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida
N-(3-(2-((4-(2,3-difluoro-4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)-7-metilquinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((4-(2,3-difluoro-4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)-7-fluorquinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((4-(2,3-difluoro-4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)-7-(hidroximetil)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((4-(2,3-difluoro-4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida N—(4—(2—((4—(2,3—difluoro—4—(2—fluoroetil)piperazin—1 —il)fenil)amino)—7—fluorquinazoMn—8—il)piridin—2—M)acrilamida N-(3-(2-((4-(2,3-difluoro-4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)-7-metilquinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((4-(2,3-difluoro-4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)-7-fluorquinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((4-(2,3-difluoro-4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)-7-(hidroximetil)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(2,3-difluoro-4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida N-(4-(2-((4-(2,3-difluoro-4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)-7-fluorquinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida N-(3-(2-((2,3-difluoro-4-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)-5-fluorofenil)acrilamida
N-(5-(2-((2,3-difluoro-4-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)-2-fluorofenil)acrilamida
N-(2-fluoro-5-(2-((6-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-fluoro-5-(2-((6-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin-1-il)-2-fluorofenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(1H-pirazol-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N -(3-(2-((4-(1H -pirazo l-4-il)fenil)amino)quinazolin—8—il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((2,5-difluoro-4-(4-metNpiperazin-1-N)fenN)amino)quinazoNn-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((2,5-difluoro-4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((2,5-difluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((2,5-difluoro-4-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida y N-(3-(2-((4-(4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin-1-il)-3-fluorofenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida.
En aún otro aspecto, la presente descripción proporciona un compuesto seleccionado de los compuestos expuestos en la Tabla 1 más abajo y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Tabla 1. Compuestos ilustrativos de la presente descripción
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En algunas modalidades, un compuesto de Fórmula I se une a una quinasa que incluye, pero sin limitarse a, Abl, Akt1, Akt2, Akt3, ALK, Alk5, A-Raf, B-Raf, Brk, Btk, Cdk2, CDK4, CDK5, CDK6, CHK1, c-Raf-1, Csk, EGFR, EphA1, EphA2, EphB2, EphB4, Erk2, Fak, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Flt1, Flt3, Flt4, Fms, Frk, Fyn, Gsk3alpha, Gsk3beta, HCK, Her2/Erbb2, Her4/Erbb4, IGF1R, IKK beta, Irak4, Itk, Jak1, Jak2, Jak3, Jnk1, Jnk2, Jnk3, KDR, Kit, Lck, Lyn, MAP2K1, MAP2K2, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, Mnk1, MLK1, p38, PDGFRA, PDGFRB, PDPK1, Pim1, Pim2, Pim3, PKC alpha, PKC beta, PKC theta, Plk1, Pyk2, ROCK1, ROCK2, Ron, Src, Stk6, Syk, TEC, Tie2, TrkA, T rkB, Yes y Zap70, que incluye cualquiera de sus versiones mutadas. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula I se une a una quinasa seleccionada del grupo que consiste en EGFR, HER2, HER4, k Dr , ALK, ARK5, BLK, BTK, FMS, ITK, JAK1, JAK2, JAK3, PLK1, PLK2, PLK3, PLK4, FAK, y SNARK. En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula I se une a una quinasa seleccionada del grupo que consiste en EGFR mutantes tal como EGFR del E746-A750, EGFR del E747-E749/A750P, EGFR del E747-S752/P753S, EGFR del E747-T751/Sins/A750P, EGFR del S752-I759, EGFR G719S, EGFR G719C, EGFR L861Q, EGFR L858R, EGFR T790M, EGFR L858R/T790M. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula I se une a una quinasa que es EGFR L858R, EGFR T790M o EGFR L858R /T790M mutantes. En algunas modalidades, un compuesto de Fórmula I se une a una quinasa que incluye, pero sin limitarse a, Abl, Akt1, Akt2, Akt3, ALK, Alk5, A-Raf, B-Raf, Brk, Btk, Cdk2, CDK4, CDK5, CDK6, CHK1, c-Raf-1, Csk, EGFR, EphAI, EphA2, EphB2, EphB4, Erk2, Fak, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Flt1, Flt3, Flt4, Fms, Frk, Fyn, Gsk3alpha, Gsk3beta, HCK, Her2/Erbb2, Her4/Erbb4, IGF1R, IKK beta, Irak4, Itk, Jak1, Jak2, Jak3, Jnk1, Jnk2, Jnk3, KDR, Kit, Lck, Lyn, MAP2K1, MAP2K2, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, Mnk1, MLK1, p38, PDGFRA, PDGFRB, PDPK1, Pim1, Pim2, Pim3, PKC alpha, PKC beta, PKC theta, Plk1, Pyk2, ROCK1, ROCK2, Ron, Src, Stk6, Syk, TEC, Tie2, TrkA, TrkB, Yes y Zap70, incluyendo cualquiera de sus versiones mutadas, con una Kd que es inferior a 50 pM, 25 pM, 10 |jM, 5 pM o 1 pM medida en un ensayo in vitro. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula I se une a una quinasa seleccionada del grupo que consiste en EGFR, EGf R l858R, EGFR T790M, EGFR del E746-A750 o EGFR L858R/T790M mutant, Her2, Her4, Fak, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Btk, Met, Pim1, Pim2, Pim3, Pyk2, KDR, Src y Ret y cualquiera de sus versiones mutadas con una Kd que es inferior a 50 pM, 25 pM, 10 pM, 5 pM o 1 pM medida en un ensayo in vitro. En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula I se une a una quinasa seleccionada del grupo que consiste en Btk, KDR, EGFR, EGFR L858R, EGFR T790M o EGFR L858R/T790M mutantes con una kd que es inferior a 50 pM, 25 pM, 10 pM, 5 pM o 1pM medida en un ensayo in vitro. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula I se une a una quinasa la cual es EGFR, EGFR L858R, EGFR T790M, EGFR del E746-A750, EGFR L858R/T790M mutant con una kd que es inferior a 50 pM, 25 pM, 10 pM, 5 pM o 1pM medida en un ensayo in vitro.
En algunas modalidades, un compuesto de Fórmula I inhibe una quinasa que incluye, pero sin limitarse a, Abl, Akt1, Akt2, Akt3, ALK, Alk5, A-Raf, B-Raf, Brk, Btk, Cdk2, CDK4, CDK5, CDK6, CHK1, c-Raf-1, Csk, EGFR, EphA1, EphA2, EphB2, EphB4, Erk2, Fak, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Flt1, Flt3, Flt4, Fms, Frk, Fyn, Gsk3alpha, Gsk3beta, HCK, Her2/Erbb2, Her4/Erbb4, IGF1R, IKK beta, Irak4, Itk, Jak1, Jak2, Jak3, Jnk1, Jnk2, Jnk3, KDR, Kit, Lck, Lyn, MAP2K1, MAP2K2, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, Mnk1, MLK1, p38, PDGFRA, PDGFRB, PDPK1, Pim1, Pim2, Pim3, PKC alpha, PKC beta, PKC theta, Plk1, Pyk2, ROCK1, ROCK2, Ron, Src, Stk6, Syk, TEC, Tie2, TrkA, TrkB, Yes y Zap70, incluyendo cualquiera de sus versiones mutadas. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula I inhibe una quinasa seleccionada del grupo que consiste en EGFR, Btk, Fak, FGFR1, FGFR2, f Gf R3, FGFR4, Jnk1, Jnk2, Jnk3, Lck, Lyn, Met, Pim1, Pim2, Pim3, Pyk2, KDR, Src y Ret y cualquiera de sus versiones mutadas. En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula I inhibe una quinasa seleccionada del grupo que consiste en EGFR, EGFR L858R , EGFR del E746-A750, EGFR T790M o EGFR L858R/T790M mutantes. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula I inhibe una quinasa la cual es EGFR o EGFR L858R/T790M mutantes. En algunas modalidades, un compuesto de Fórmula I inhibe una quinasa que incluye, pero sin limitarse a, Abl, Akt1, Akt2, Akt3, ALK, Alk5, A-Raf, B-Raf, Brk, Btk, Cdk2, CDK4, CDK5, CDK6, CHK1, c-Raf-1, Csk, EGFR, EphA1, EphA2, EphB2, EphB4, Erk2, Fak, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Flt1, Flt3, Flt4, Fms, Frk, Fyn, Gsk3alpha, Gsk3beta, HCK, Her2/Erbb2, Her4/Erbb4, IGF1R, IKK beta, Irak4, Itk, Jak1, Jak2, Jak3, Jnk1, Jnk2, Jnk3, KDR, Kit, Lck, Lyn, MAP2K1, MAP2K2, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, Mnk1, MLK1, p38, PDGFRA, PDGFRB, PDPK1, Pim1, Pim2, Pim3, PKC alpha, PKC beta, PKC theta, Plk1, Pyk2, ROCK1, ROCK2, Ron, Src, Stk6, Syk, TEC, Tie2, TrkA, TrkB, Yes y Zap70, incluyendo cualquiera de sus versiones mutadas con un IC50 en un ensayo in vitro de 10 pM, 5 pM, 2 pM, 1 pM, 500 nM, 200 nM, 100 nM o menos según lo establecido en un ensayo de quinasa in vitro. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula I inhibe una quinasa seleccionada del grupo que consiste en EGFR, HER2, HER3, HER4, KDR, ALK, ARK5, BLK, BTK, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FMS, ITK, JAK1, JAK2, JAK3, PLK1, PLK2, PLK3, PLK4, FAK y SNARK, Src y Ret y cualquiera de sus versiones mutadas con un IC50 en un ensayo in vitro de 10 pM, 5 pM, 2 pM, 1 pM, 500 nM, 200 nM, 100 nM o menos según lo establecido en un ensayo de quinasa in vitro. En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula I inhibe una quinasa seleccionada del grupo que consiste en EGFR, EGFR L858R, EGFR del E746-A750, EGFR T790M o EGFR L858R/T790M mutantes con un IC50 en un ensayo in vitro de 10 pM, 5 pM, 2 pM, 1 pM, 500 nM, 200 nM, 100 nM o menos según lo establecido en un ensayo de quinasa in vitro. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula I inhibe una quinasa la cual es EGFR o EGFR L858R/T790M mutantes con un IC50 en un ensayo in vitro de 10 pM, 5 pM, 2 pM, 1 pM, 500 nM, 200 nM, 100 nM o menos según lo establecido en un ensayo de quinasa in vitro.
En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula I inhibela actividad de una o más quinasas seleccionadas del grupo que consiste en EGFR, EGFR L858R, EGFR T790M o EGFR L858R/T790M con un IC50 en un ensayo in vitro de 1 pM, 500 nM, 200 nM, 100 nM, 50 nM, 25 nM o menos según lo establecido en un ensayo de quinasa in vitro.
En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula I inhibe selectivamente la actividad de una o más quinasas seleccionadas del grupo que consiste en Abl, Akt1, Akt2, Akt3, ALK, Alk5, A-Raf, B-Raf, Brk, Btk, Cdk2, CDK4, CDK5, CDK6, CHK1, c-Raf-1, Csk, EGFR, EphA1, EphA2, EphB2, EphB4, Erk2, Fak, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Flt1, Flt3, Flt4, Fms, Frk, Fyn, Gsk3alpha, Gsk3beta, HCK, Her2/Erbb2, Her4/Erbb4, IGF1R, IKK beta, Irak4, Itk, Jak1, Jak2, Jak3, Jnk1, Jnk2, Jnk3, KDR, Kit, Lck, Lyn, MAP2K1, MAP2K2, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, Mnk1, MLK1, p38, PDGFRA, PDGFRB, PDPK1, Pim1, Pim2, Pim3, PKC alpha, PKC beta, PKC theta, Plk1, Pyk2, ROCK1, ROCK2, Ron, Src, Stk6, Syk, TEC, Tie2, T rkA, T rkB, Yes y Zap70, incluyendo cualquiera de sus versiones mutadas. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula I inhibe selectivamente la actividad de una o más quinasas seleccionadas del grupo que consiste en EGFR, EGFR L858R, EGFR T790M, EGFR del E746-A750 o EGFR L858R/T790M, HER2, HER3, HER4, KDR, ALK, ARK5, BLK, BTK, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FMS, ITK, JAK1, JAK2, JAK3, PLK1, PLK2, PLK3, PLK4, FAK, y SNARK, Src y Ret. En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula I inhibe selectivamente la actividad de una o más quinasas seleccionadas del grupo que consiste en EGFR, EGFR L858R, EGFR T790M, EGFR del E746-A750 o EGFR L858R/T790M mutantes.
En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula I inhibe selectivamente la actividad de, EGFR L858R, EGFR T790M, EGFR del E746-A750 o EGFR L858R/T790M mutantes en relación a una o más quinasas seleccionadas del grupo que consiste en ABL1, AKT1 (PKB alpha), AURKB (Aurora B), BLK, BTK, CDK1/ciclina B, CHEK1 (CHK1), CSF1R (FMS), CSNK1G2 (CK1 gamma 2), EGFR (ErbB1), FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGR, FLT3, FRAP1 (mTOR), FYN, IGF1R, IKBKB (IKK beta), INSR, JAK1, JAK2, JAK3, KDR, KIT, LCK, LYN A, MAP2K1 (MEK1), MAP4K5 (KHS1), MAPK1 (ERK2), MAPK14 (p38 alpha), MAPKAPK2, MET (cMet), PDGFRB (PDGFR beta), PIK3CA/PIK3R1 (p110 alpha/p85 alpha)PRKCB2 (PKC beta II), PTK2B (FAK2), PTK6 (Brk), RAF1 (cRAF) Y340D Y341D, RET, RPS6KB1 (p70S6K), SRC, SRMS (Srm), y YES1. En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula I inhibe selectivamente la actividad de una o más quinasas seleccionadas del grupo que consiste en EGFR L858R, EGFR T790M EGFR del E746-A750 o EGFR L858R/T790M con un IC50 que es 1/ 2, 1/3, 1/4, 1/5, 1/7, 1/10, 1/15, 1/20, 1/25, 1/30, 1/40, 1/50, 1/100, 1/150, 1/200, 1/300, 1/400, 1/500, 1/1000, 1/2000 o menos del IC50 para una quinasa seleccionada del grupo que consiste en ABL1, AKT1 (PKB alpha), AURKB (Aurora B), BLK, BTK, CDK1/ciclina B, CHEK1 (CHK1), CSNK1G2 (CK1 gamma 2), EGFR (ErbB1), FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGR, FLT3, FRAP1 (mTOR), FYN, IGF1R, IKBKB (IKK beta), INSR, JAK1, JAK2, JAK3, KDR, KIT, LCK, LYN A, MAP2K1 (MEK1), MAP4K5 (KHS1), MAPK1 (ERK2), MAPK14 (p38 alpha), MAPKAPK2, MET (cMet), PDGFRB (PDGFR beta), PIK3CA/PIK3R1 (p110 alpha/p85 alpha)PRKCB2 (PKC beta II), PTK2B (FAK2), PTK6 (Brk), RAF1 (cRAF) Y340D Y341D, RET, RPS6KB1 (p70S6K), SRC, SRMS (Srm) y YES1.
En algunas modalidades, uno o más compuestos de Fórmula I son capaces de inhibir la proliferación celular. Por ejemplo, en algunas modalidades, uno o más compuestos de Fórmula I inhiben la proliferación de células tumorales o líneas de células tumorales. Por ejemplo, tales líneas celulares expresan una quinasa la cual es EGFR L858R, EGFR T790M, EGFR del E746-A750 o EGFR L858R/T790M mutantes. En algunas modalidades, los compuestos de Fórmula I inhiben la proliferación de células de A549, A431, HCC827 o H1975 in vitroo en un modelo in vivo tal como un modelo de xenoinjerto en ratón. En algunas modalidades, la proliferación de las células HCC827 o H1975 cultivadas in vitro puede inhibirse con un IC50 de menos de 100 ^M, 75 ^M, 50 ^M, 25 ^M, 15 ^M, 10 ^M, 5 ^M, 3 ^M, 2 ^M, 1 ^M o mneos por uno o más compuestos de Fórmula I.
B. Métodos de preparación
Los compuestos descritos en la presente descripción pueden prepararse por las rutas descritas a continuación. Los materiales usados en la presente descripción están disponibles comercialmente o se preparan mediante métodos sintéticos generalmente conocidos en la técnica. Estos esquemas no se limitan a los compuestos enumerados o por cualquier sustituyente particular, que se emplean con fines ilustrativos. Aunque se describen y representan varias etapas en el Esquema A, las etapas en algunos casos pueden llevarse a cabo en un orden diferente al orden que se muestra en el Esquema A. Se pueden hacer varias modificaciones a estos esquemas de reacción sintética y se sugerirán a un experto en la técnica que se refiera a la descripción contenida en esta Solicitud. La numeración no corresponde necesariamente a la de las reivindicaciones u otras tablas.
Esquema A
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En el Esquema A, A-1 reacciona con A-2 en presencia de una base. Las bases adecuadas incluyen CS2CO3 , NaH, KH, t-BuOK, LiH y CaH2. Los solventes adecuados incluyen, pero sin limitarse a, DMF, DMSO, DMA y N-metil piperidona. La reacción se lleva a cabo generalmente a una temperatura en el intervalo de 25 a 240 °C. La reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki de A-3 con ácido borónico o éster A -4 en presencia de una base, tal como Na2CO3, K2CO3 , Cs2CO3 y un catalizador de Pd, da los compuestos de Fórmula la. La reacción se lleva a cabo generalmente a una temperatura en el intervalo de 25 a 180 °C en un solvente adecuado tal como 1,4-dioxano, agua, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos.
Esquema B
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En el Esquema B, A-1 reacciona con A-5 en presencia de una base. Las bases adecuadas incluyen Cs2CO3, NaH, KH, t-BuOK, LiH, y CaH2. Los solventes adecuados incluyen, pero sin limitarse a, DMF, DMSO, DMA, y N-metil piperidona. La reacción se lleva a cabo generalmente a una temperatura en el intervalo de 25 a 240 °C. La reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki de A-6 con ácido borónico o éster A-7 en presencia de una base, tal como Na2CO3, K2CO3 , Cs2CO3 y un catalizador de Pd, da los compuestos de Fórmula I. La reacción se lleva a cabo generalmente a una temperatura en el intervalo de 25 a 180 °C en un solvente adecuado tal como 1,4-dioxano, agua, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos.
C. Formulaciones y composiciones farmacéuticas
En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente descripción se formulan en composiciones farmacéuticas. En modalidades específicas, las composiciones farmacéuticas se formulan de una manera convencional usando uno o más portadores fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente. La formulación propia depende de la ruta de administración escogida. Cualquier técnica, portador y excipiente farmacéuticamente aceptables se usan como adecuados para formular las composiciones farmacéuticas descritas en la presente: Remington: The Science y Practice of Pharmacy, Decimonovena Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsilvania 1975; Liberman, H.A. y Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, N.Y., 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Séptima Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999).
En la presente descripción se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I y un diluyente(s), excipiente(s) o portador(es) farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, los compuestos descritos se administran como composiciones farmacéuticas en las cuales los compuestos de Fórmula I se mezclan con otros ingredientes activos, como en la terapia de combinación. En la presente descripción se incluyen todas las combinaciones de agentes activos establecidas en la sección de terapias de combinación a continuación y a lo largo de esta descripción. En modalidades específicas, las composiciones farmacéuticas incluyen uno o más compuestos de Fórmula I.
Una composición farmacéutica, como se usa en la presente, se refiere a una mezcla de un compuesto de Fórmula I, con otros componentes químicos, tales como portadores, estabilizantes, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes y/o excipientes. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. En algunas modalidades, cuando se practican los métodos de tratamiento o uso proporcionados en la presente, las cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos de Fórmula I, proporcionados en la presente, se administran en una composición farmacéutica a un mamífero que tiene una enfermedad o afección a tratar. En modalidades específicas, el mamífero es un humano. En ciertas modalidades, las cantidades terapéuticamente eficaces varían dependiendo de la gravedad de la enfermedad, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto usado y otros factores. Los compuestos descritos en la presente descripción se usan individualmente o en combinación con uno o más agentes terapéuticos como componentes de mezclas.
En una modalidad, uno o más compuestos de Fórmula I, se formulan en una solución acuosa. En modalidades específicas, la solución acuosa se selecciona de, a manera de ejemplo solamente, un tampón fisiológicamente compatible, como la solución de Hank, la solución de Ringer o un tampón salino fisiológico. En otras modalidades, uno o más compuestos de Fórmula I, se formulan para administración transmucosa. En modalidades específicas, las formulaciones transmucosales incluyen penetrantes que son apropiados para la barrera a permear. En aún otras modalidades en donde los compuestos descritos en la presente descripción se formulan para otras inyecciones parenterales, las formulaciones apropiadas incluyen soluciones acuosas o no acuosas. En modalidades específicas, tales soluciones incluyen tampones y/o excipientes fisiológicamente compatibles.
En otra modalidad, los compuestos descritos en la presente descripción se formulan para administración oral. Los compuestos descritos en la presente descripción, incluidos los compuestos de Fórmula I, se formulan combinando los compuestos activos, por ejemplo, con portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. En varias modalidades, los compuestos descritos en la presente descripción se formulan en formas de dosificación oral que incluyen, a manera de ejemplo solamente, comprimidos, polvos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, elixires, lechadas, suspensiones y similares.
En ciertas modalidades, las preparaciones farmacéuticas para uso oral se obtienen mezclando uno o más excipientes sólidos con uno o más de los compuestos descritos en la presente descripción, opcionalmente moliendo la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, luego de agregar auxiliares adecuados, si se desea, para obtener los núcleos de comprimidos o de grageas. Los excipientes adecuados son, particularmente, rellenos tales como azúcares, que incluyen lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como: por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio; u otros tales como: polivinilpirrolidona (PVP o povidona) o fosfato de calcio. En modalidades específicas, se añaden opcionalmente agentes desintegrantes. Los agentes desintegrantes incluyen, a manera de ejemplo, croscarmelosa sódica reticulada, polivinilpirrolidona, agar o ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato sódico.
En una modalidad, las formas de dosificación, tales como núcleos de grageas y de comprimidos, se proporcionan con uno o más recubrimientos adecuados. En modalidades específicas, las soluciones de azúcar concentradas se usan para recubrir la forma de dosificación. Las soluciones de azúcar contienen, opcionalmente, componentes adicionales, tales como a manera de ejemplo solamente, goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes. Los colorantes y/o pigmentos también se agregan opcionalmente a los recubrimientos para fines de identificación. Además, los colorantes y/o pigmentos se usan opcionalmente para caracterizar diferentes combinaciones de dosis del compuesto activo.
En ciertas modalidades, las cantidades terapéuticamente eficaces de al menos uno de los compuestos descritos en la presente descripción se formulan en otras formas de dosificación oral. Las formas de dosificación oral incluyen cápsulas duras hechas de gelatina, así como cápsulas blandas, cápsulas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. En modalidades específicas, las cápsulas duras contienen los ingredientes activos en mezcla con uno o más rellenos. Los rellenos incluyen, a manera de ejemplo, lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En otras modalidades, las cápsulas blandas contienen uno o más compuestos activos que se disuelven o suspenden en un líquido adecuado. Los líquidos adecuados incluyen, a manera de ejemplo, uno o más aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicol líquido. Además, se añaden opcionalmente estabilizadores.
En otras modalidades, las cantidades terapéuticamente eficaces de al menos uno de los compuestos descritos en la presente descripción se formulan para administración bucal o sublingual. Las formulaciones adecuadas para administración bucal o sublingual incluyen, a manera de ejemplo solamente, comprimidos, pastillas para chupar o geles. En otras modalidades, los compuestos descritos en la presente descripción se formulan para inyección parental, incluyendo formulaciones adecuadas para inyección en bolo o infusión continua. En modalidades específicas, las formulaciones para inyección se presentan en forma de dosificación unitaria (por ejemplo en ampollas) o en recipientes de múltiples dosis. Opcionalmente, a las formulaciones para inyección se agregan conservantes. En otras modalidades, la composición farmacéutica de un compuesto de Fórmula I se formula en una forma adecuada para inyección parenteral como suspensión, solución o emulsión estéril en vehículos oleosos o acuosos. Las formulaciones para inyección parenteral contienen opcionalmente agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. En modalidades específicas, las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. En modalidades adicionales, las suspensiones de los compuestos activos se preparan como suspensiones oleosas apropiadas para inyección. Los solventes o vehículos lipófilos adecuados para uso en las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción incluyen, a manera de ejemplo solamente, aceites grasos tales como aceite de sésamo o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como etil oleato o triglicéridos o liposomas. En ciertas modalidades específicas, las suspensiones para inyección acuosas contienen sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión tal como carboximetil celulosa de sodio, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión contiene estabilizadores o agentes adecuados que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas. Alternativamente, en otras modalidades, el ingrediente activo está en forma de polvo para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril sin pirógenos, antes de su uso.
En otras modalidades, los compuestos de Fórmula I se administran por vía tópica. Los compuestos descritos en la presente descripción se formulan en una variedad de composiciones administrables por vía tópica, tales como soluciones, suspensiones, lociones, geles, pastas, barras medicinales, bálsamos, cremas o pomadas. Las composiciones farmacéuticas contienen opcionalmente solubilizantes, estabilizantes, agentes que mejoran la tonicidad, tampones y conservantes.
En otras modalidades, los compuestos de Fórmula I se formulan para la administración transdérmica. En modalidades específicas, las formulaciones transdérmicas emplean dispositivos de administración transdérmica y parches de administración transdérmica y pueden ser emulsiones lipófilas o soluciones acuosas tamponadas, disueltas y/o dispersas en un polímero o un adhesivo. En diversas modalidades, dichos parches se construyen para la administración continua, pulsátil o a pedido de agentes farmacéuticos. En modalidades adicionales, la adminsitración transdérmica de los compuestos de Fórmula I, se realiza mediante parches iontoforéticos y similares. En ciertas modalidades, los parches transdérmicos proporcionan una administración controlada de los compuestos de Fórmula I. En modalidades específicas, la velocidad de absorción disminuye mediante el uso de membranas que controlan la velocidad o al atrapar el compuesto dentro de una matriz de polímero o gel. En modalidades alternativas, se usan potenciadores de absorción para aumentar la absorción. Los potenciadores de absorción o portadores incluyen solventes farmacéuticamente aceptables absorbibles que ayudan el paso a través de la piel. Por ejemplo, en una modalidad, los dispositivos transdérmicos tienen la forma de un vendaje que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con portadores, opcionalmente una barrera que controla la velocidad para suministrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y predeterminada durante un período de tiempo prolongado y medios para asegurar el dispositivo a la piel.
En otras modalidades, los compuestos de Fórmula I, se formulan para administración por inhalación. Varias formas adecuados para la administración por inhalación incluyen, pero sin limitarse a, aerosoles, neblinas o polvos. Las composiciones farmacéuticas de Fórmula I, se suminsitran convenientemente en forma de una presentación de atomizador en aerosol desde paquetes presurizados o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado (por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado). En modalidades específicas, la unidad de dosificación de un aerosol presurizado se determina al proporcionar una válvula para suministrar una cantidad medida. En ciertas modalidades, se formulan cápsulas y cartuchos, por ejemplo, a manera de ejemplo solamente, de gelatina para usar en un inhalador o insuflador que contiene una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada, tal como lactosa o almidón.
En otras modalidades, los compuestos de Fórmula I se formulan en composiciones rectales tales como enemas, geles rectales, espumas rectales, aerosoles rectales, supositorios, supositorios de jalea o enemas de retención, que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos. así como polímeros sintéticos tales como polivinilpirrolidona, PEG y similares. En las formas de supositorio de las composiciones, primero se funde una cera de bajo punto de fusión tal como, por ejemplo, una mezcla de glicéridos de ácidos grasos, opcionalmente en combinación con manteca de cacao.
En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas se formulan de cualquier manera convencional mediante el uso uno o más portadores fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente. La formulación propia depende de la ruta de administración escogida. Cualquier técnica, portador y excipientes farmacéuticamente aceptables se usan opcionalmente según sea adecuado. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I, se fabrican de manera convencional, tal como, a manera de ejemplo solamente, por medio de procesos convencionales de mezcla, disolución, granulación, fabricación de grageas, levigación, emulsificación, encapsulación, atrapamiento o compresión.
Las composiciones farmacéuticas incluyen al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable y al menos un compuesto de Fórmula I, descrito en la presente descripción como un ingrediente activo. El ingrediente activo se encuentra en forma de ácido libre o de base libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable. Además, los métodos y composiciones farmacéuticas descritos en la presente descripción incluyen el uso de N -óxidos, formas cristalinas (también conocidas como polimorfos), así como metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad. Todos los tautómeros de los compuestos descritos en la presente descripción se incluyen dentro del alcance de los compuestos presentados en la presente descripción. Además, los compuestos descritos en la presente descripción abarcan formas no solvatadas así como solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. Las formas solvatadas de los compuestos expuestos en la presente se consideran también descritos en la presente descripción. Además, las composiciones farmacéuticas incluyen opcionalmente otros agentes medicinales o farmacéuticos, portadores, adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica, tampones y/u otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Los métodos para la preparación de composiciones que comprenden los compuestos descritos en la presente descripción incluyen formular los compuestos con uno o más excipientes o portadores inertes, farmacéuticamente aceptables, para formar un sólido, semisólido o líquido. Las composiciones sólidas incluyen, pero sin limitarse a, polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Las composiciones líquidas incluyen soluciones en las que se disuelve un compuesto, emulsiones que comprenden un compuesto o una solución que contiene liposomas, micelas o nanopartículas que comprenden un compuesto como se describe en la presente descripción. Las composiciones semisólidas incluyen, pero sin limitarse a, geles, suspensiones y cremas. La forma de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción incluye soluciones o suspensiones líquidas, formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en un líquido antes de su uso o como emulsiones. Estas composiciones también contienen opcionalmente cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas, tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes tampones de pH, etc.
En algunas modalidades, una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de Fórmula I, toma ilustrativamente la forma de un líquido donde los agentes están presentes en solución, en suspensión o en ambos. Típicamente, cuando la composición se administra como una solución o suspensión, una primera porción del agente está presente en la solución y una segunda porción del agente está presente en forma de partículas, en suspensión en una matriz líquida. En algunas modalidades, una composición líquida incluye una formulación en gel. En otras modalidades, la composición líquida es acuosa.
En ciertas modalidades, la suspensión acuosa útil contiene uno o más polímeros como agentes de suspensión. Los polímeros útiles incluyen polímeros solubles en agua tales como polímeros celulósicos, por ejemplo, hidroxipropil metilcelulosa y polímeros insolubles en agua tales como polímeros reticulados que contienen carboxilo. Ciertas composiciones farmacéuticas descritas en a presente descripción comprenden un polímero mucoadhesivo, seleccionado por ejemplo de carboximetilcelulosa, carbómero (polímero de ácido acrílico), poli(metilmetacrilato), poliacrilamida, policarbofilo, copolímero de ácido acrílico/acrilato de butilo, alginato de sodio y dextrano.
Además, las composiciones farmacéuticas útiles incluyen, opcionalmente, agentes solubilizantes para ayudar en la solubilidad de un compuesto de Fórmula I. El término "agente solubilizante" generalmente incluye agentes que dan como resultado la formación de una solución micelar o una solución verdadera del agente. Ciertos tensioactivos no iónicos aceptables, por ejemplo, polisorbato 80, son útiles como agentes solubilizantes, como pueden ser glicoles oftálmicamente aceptables, poliglicoles, por ejemplo, polietilenglicol 400 y glicol éteres.
Además, las composiciones farmacéuticas útiles incluyen opcionalmente uno o más agentes de ajuste de pH o agentes tampón, incluyendo ácidos tales como ácidos acético, bórico, cítrico, láctico, fosfórico y clorhídrico; bases tales como hidróxido de sodio, fosfato de sodio, borato de sodio, citrato de sodio, acetato de sodio, lactato de sodio y trishidroximetilaminometano; y tampones tales como citrato/dextrosa, bicarbonato de sodio y cloruro de amonio. Tales ácidos, bases y tampones se incluyen en una cantidad requerida para mantener el pH de la composición en un intervalo aceptable.
Además, las composiciones útiles incluyen, opcionalmente, una o más sales en una cantidad requerida para llevar la osmolalidad de la composición a un intervalo aceptable. Tales sales incluyen aquellas que tienen cationes de sodio, potasio o amonio y aniones de cloruro, citrato, ascorbato, borato, fosfórico, bicarbonato, sulfato, tiosulfato o bisulfito; las sales adecuadas incluyen cloruro de sodio, cloruro de potasio, tiosulfato de sodio, bisulfito de sodio y sulfato de amonio.
Otras composiciones farmacéuticas útiles incluyen opcionalmente uno o más conservantes para inhibir la actividad microbiana. Los conservantes adecuados incluyen sustancias que contienen mercurio, tales como merfen y tiomersal; dióxido de cloro estabilizado; y compuestos de amonio cuaternario tales como cloruro de benzalconio, bromuro de cetiltrimetilamonio y cloruro de cetilpiridinio.
Otras composiciones útiles incluyen uno o más tensioactivos para mejorar la estabilidad física o para otros fines. Los tensioactivos no iónicos adecuados incluyen glicéridos de ácidos grasos de polioxietileno y aceites vegetales, por ejemplo, aceite de ricino hidrogenado polioxietileno (60); y alquiléteres de polioxietileno y alquilfenil éteres, por ejemplo, octoxinol 10, octoxinol 40.
Otras composiciones útiles incluyen uno o más antioxidantes para mejorar la estabilidad química cuando sea necesario. Los antioxidantes adecuados incluyen, a manera de ejemplo solamente, ácido ascórbico y metabisulfito de sodio.
En ciertas modalidades, las composiciones de suspensión acuosa se envasan en recipientes de una sola dosis que no pueden volver a cerrarse. Alternativamente, se usan recipientes que pueden volver a cerrarse con dosis múltiples, en cuyo caso es típico incluir un conservante en la composición.
En modalidades alternativas, se emplean otros sistemas de administración para los compuestos farmacéuticos hidrófobos. Los liposomas y las emulsiones son ejemplos de vehículos o portadores de administración útiles en la presente descripción. En ciertas modalidades, también se emplean los solventes orgánicos tales como N -metilpirrolidona. En modalidades adicionales, los compuestos descritos en la presente descripción se administran usando un sistema de liberación sostenida, tal como matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el agente terapéutico. Varios materiales de liberación sostenida son útiles en la presente descripción. En algunas modalidades, las cápsulas de liberación sostenida liberan los compuestos durante unas semanas y hasta por 100 días. Dependiendo de la naturaleza química y la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, se emplean estrategias adicionales para la estabilización de proteínas.
En ciertas modalidades, las formulaciones descritas en la presente descripción comprenden uno o más antioxidantes, agentes quelantes de metales, compuestos que contienen tiol y/u otros agentes estabilizantes generales. Ejemplos de tales agentes estabilizantes, incluyen, pero sin limitarse a: (a) aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 2 % p/v de glicerol, (b) aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 1 % p/v de metionina, (c) aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 2 % p/v de monotioglicerol, (d) aproximadamente 1 mM a aproximadamente 10 mM de EDTA, (e) aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 2 % p/v de ácido ascórbico, (f) 0,003 % a aproximadamente 0,02 % p/v de polisorbato 80, (g) 0,001 % a aproximadamente 0,05 % p/v de polisorbato 20, (h) arginina, (i) heparina, (j) sulfato de dextrano, (k) ciclodextrinas, (1) polisulfato de pentosano y otros heparinoides, (m) cationes divalentes tales como magnesio y zinc; o (n) combinaciones de los mismos.
D. Rutas de administracion
Las rutas de administración adecuadas incluyen, pero sin limitarse a, administración oral, intravenosa, rectal, aerosol, parenteral, oftálmica, pulmonar, transmucosa, transdérmica, vaginal, ótica, nasal y tópica. Además, a manera de ejemplo solamente, la administración parenteral incluye inyecciones intramusculares, subcutáneas, intravenosas, intramedulares, así como inyecciones intratecales, intraventriculares directas, intraperitoneales, intralinfáticas e intranasales.
En ciertas modalidades, un compuesto como se describe en la presente se administra de manera local en lugar de sistémica, por ejemplo, a través de la inyección del compuesto directamente en un órgano, a menudo en una preparación de depósito o formulación de liberación sostenida. En modalidades específicas, las formulaciones de acción prolongada se administran por implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. Además, en otras modalidades, el fármaco se administra en un sistema de administración de fármacos dirigido, por ejemplo, en un liposoma recubierto con un anticuerpo específico de órgano. En tales modalidades, los liposomas se dirigen a y se absorben selectivamente por el órgano. En otras modalidades, el compuesto como se describe en la presente se proporciona en forma de una formulación de liberación rápida, en forma de una formulación de liberación prolongada o en forma de una formulación de liberación intermedia. En otras modalidades, el compuesto descrito en la presente se administra por vía tópica.
E. Kits/Artículos de Fabricación
Para su uso en las aplicaciones terapéuticas descritas en la presente descripción, también se proporcionan kits y artículos de fabricación. En algunas modalidades, los kits comprenden un portador, paquete o recipiente que está compartimentado para recibir uno o más recipientes, tales como viales, tubos y similares, cada uno de los recipientes comprende uno de los elementos separados que se usarán en un método descrito en la presente descripción. Los recipientes adecuados incluyen, por ejemplo, botellas, viales, jeringas y tubos de ensayo. Los recipientes están formados por una variedad de materiales como vidrio o plástico.
Los artículos de fabricación proporcionados en la presente descripción contienen materiales de envasado. Los materiales de envasado para su uso en el envasado de productos farmacéuticos incluyen aquellos que se encuentran, por ejemplo, en laspatentes de EE.UU. núms. 5,323,907, 5,052,558 y 5,033,252. Los ejemplos de materiales de envasado farmacéutico incluyen, pero sin limitarse a, envases de burbuja, botellas, tubos, inhaladores, bombas, bolsas, viales, recipientes, jeringas, botellas y cualquier material de envasado adecuado para una formulación seleccionada y el modo de administración y el tratamiento previstos. Por ejemplo, el(los) recipiente(s) incluye(n) uno o más compuestos descritos en la presente, opcionalmente en una composición o en combinación con otro agente como se describe en la presente descripción. El(los) recipiente(s) tiene(n) opcionalmente un puerto de acceso estéril (por ejemplo, el recipiente es una bolsa de solución intravenosa o un vial que tiene un tapón perforable por una aguja de inyección hipodérmica). Dichos kits comprenden opcionalmente un compuesto con una descripción o etiqueta de identificación o instrucciones relacionadas con su uso en los métodos descritos en la presente descripción.
Por ejemplo, un kit típicamente incluye uno o más recipientes adicionales, cada uno con uno o más de diversos materiales tales como reactivos, opcionalmente en forma concentrada y/o dispositivos) deseables desde el punto de vista comercial y del usuario para el uso de un compuesto descrito en la presente descripción. Los ejemplos no limitantes de tales materiales incluyen, pero sin limitarse a, tampones, diluyentes, filtros, agujas, jeringas; portador, empaque, recipiente, vial y/o etiquetas de los tubos que enumeran el contenido y/o las instrucciones de uso y los prospectos con instrucciones de uso. Típicamente también se incluirá un conjunto de instrucciones. Una etiqueta está opcionalmente en o asociada con el recipiente. Por ejemplo, una etiqueta está en un recipiente cuando las letras, números u otros caracteres que forman la etiqueta están pegados, moldeados o grabados en el recipiente, una etiqueta está asociada con un recipiente cuando está presente dentro de un receptáculo o portador que también contiene el recipiente, por ejemplo, como un prospecto. Además, se usa una etiqueta para indicar que los contenidos se usarán para una aplicación terapéutica específica. Además, la etiqueta indica las instrucciones de uso de los contenidos, tal como en los métodos descritos en la presente descripción. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas se presentan en un paquete o dispositivo dispensador que contiene una o más formas de dosificación unitaria que contienen un compuesto proporcionado en la presente descripción. Por ejemplo, el paquete contiene una lámina de metal o plástico, como un envases de burbuja. O, el paquete o dispositivo dispensador está acompañado de instrucciones para la administración. O, el paquete o dispositivo dispensador está acompañado de un aviso asociado con el contenedor en forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos, cuyo aviso refleja la aprobación por parte de la agencia de la forma del medicamento para administración humana o veterinaria. Tal aviso, por ejemplo, es el etiquetado aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos para medicamentos recetados o el prospecto del producto aprobado. En algunas modalidades, las composiciones que contienen un compuesto proporcionado en la presente descripción formulado en un portador farmacéutico compatible se preparan, se colocan en un recipiente apropiado y se etiquetan para el tratamiento de una afección indicada.
F. Métodos de uso
Las entidades químicas descritas en la presente descripción son útiles en el tratamiento o en la preparación de un medicamento para el tratamiento de diversos trastornos. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula I son útiles como inhibidores de las proteínas quinasas. En algunas modalidades, las entidades químicas descritas en la presente descripción son inhibidores de una o más quinasas. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula I son inhibidores de EGFR y de mutantes de esas quinasas, que incluyen el mutante de EGFR del E746-A750, EGFR del E747-E749/A750P, EGFR del E747-S752/P753S, EGFR del E747-T751/Sins/A750P, EGFR del S752-I759, EGFR G719S, EGFR G719C, EGFR L861Q, EGFR L858R, EGFR T790M o EGFR L858R/T790M. Por lo tanto, sin querer limitarse a ninguna teoría particular, los compuestos de Fórmula I son particularmente útiles para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad, afección o trastorno donde la activación de una o más quinasas, tal como EGFR, que está implicada en la enfermedad, afección o trastorno. Cuando la activación de EGFR quinasa está implicada en una enfermedad, afección o trastorno particular, la enfermedad, afección o trastorno también puede denominarse "enfermedad mediada por EGFR" o síntoma de la enfermedad. Por consiguiente, en otro aspecto, la presente descripción proporciona un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad, afección o trastorno donde la activación de EGFR y/u otras quinasas está implicada en el estado de la enfermedad.
La inhibición de las quinasas puede ensayarse in vitro, in vivo o en una línea celular. Los ensayos in vitro incluyen ensayos que determinan la inhibición de la actividad de fosforilación o la actividad ATPasa de la quinasa activada. Los ensayos in vitro alternativos cuantifican la capacidad del inhibidor para unirse a la quinasa. La unión del inhibidor puede medirse radiomarcando el inhibidor antes de la unión, aislando el inhibidor, formando complejos y determinando la cantidad de radiomarcadores unidos. Alternativamente, la unión del inhibidor puede determinarse mediante la ejecución de un experimento de competencia donde los nuevos inhibidores se incuban con quinasa unida a radioligandos conocidos. A la concentración de 1 micromolar, uno o más compuestos de la presente descripción exhiben al menos aproximadamente 50 %, 60 %, 70, 80 %, 90 % o incluso una mayor inhibición de las quinasas incluidas EGFR, EGFR L858R, EGFR del E746-A750, EGFR T790M o EGFR L858R/T790M.
Las entidades químicas descritas en la presente descripción pueden prepararse en forma sustancialmente pura, típicamente mediante métodos cromatográficos estándar, antes de la formulación en una forma farmacéuticamente aceptable.
Las entidades químicas descritas en la presente descripción pueden usarse en el tratamiento de una variedad de cánceres. Los cánceres que pueden prevenirse y/o tratarse por las entidades químicas, composiciones y métodos descritos en la presente descripción incluyen, pero sin limitarse a, sarcomas y carcinomas humanos, por ejemplo, carcinomas, por ejemplo, carcinoma de colon, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de ovarios, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, condroma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales, adenocarcinoma,carcinoma de las glándulas sudoríparas, carcinoma de la glándula sebácea, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma del conducto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilm, cáncer de cuello uterino, tumor testicular, carcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma, leucemias, por ejemplo, leucemia linfocítica aguda y leucemia mielocítica aguda (mieloblástica, promielocítica, mielomonocítica, monocítica y eritroleucemia); leucemia crónica (leucemia mielocítica crónica (granulocítica) y leucemia linfocítica crónica); y policitemia vera, linfoma (enfermedad de Hodgkin y enfermedad no de Hodgkin), mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstrom, y enfermedad de las cadenas pesadas.
En algunas modalidades, las entidades químicas descritas en la presente descripción se usan para el tratamiento de los cánceres de
i. sistema digestivo que incluye, sin limitación, el esófago, el estómago, el intestino delgado, el colon (incluido el colorrectal), el hígado y el conducto biliar intrahepático, la vesícula biliar y otros órganos biliares, páncreas y otros órganos digestivos;
ii. sistema respiratorio, que incluye, entre otros, laringe, pulmón y bronquios y otros órganos respiratorios;
iii. piel;
iv. tiroide;
v. mamas;
vi. sistema genital, que incluye, entre otros, cérvix uterino, ovario y próstata;
vii. sistema urinario, incluyendo, sin limitación, vejiga urinaria y riñón y pelvis renal; y
viii. cavidad bucal y faringe, incluyendo, sin limitación, lengua, boca, faringe y otra cavidad bucal.
En algunas modalidades, las entidades químicas descritas en la presente descripción se usan para el tratamiento del cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, melanoma, cáncer de tiroides, cáncer de mama, cáncer de ovarios y cáncer oral.
Las entidades químicas descritas en la presente descripción también pueden usarse junto con otros agentes terapéuticos bien conocidos que se seleccionan por su utilidad particular frente a la afección que se está tratando. Por ejemplo, las entidades químicas descritas en la presente descripción pueden ser útiles en combinación con al menos un agente anticancerígeno y/o citotóxico adicional. Además, las entidades químicas descritas en la presente descripción también pueden ser útiles en combinación con otros inhibidores de partes de la vía de señalización que vinculan los receptores del factor de crecimiento de la superficie celular a señales nucleares que inician la proliferación celular.
Dichos agentes citotóxicos y/o anticancerígenos conocidos que pueden usarse en combinación con las entidades químicas descritas la presente descripción incluyen:
(i) otros fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y sus combinasiones, como se usa en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo, cis—platino, oxaliplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza de nitrógeno, melfalán, clorambucilo, busulfán, temozolamida y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo, gemcitabina y antifolatos tales como fluorpirimidinas como 5-fluoruracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosida e hidroxiurea); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicinC, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides como taxol y taxotere e inhibidores de poloquinasa); e inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina);
(ii) agentes citostáticos tales como antioestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y ortodoxifeno), antiandrógenos (por ejemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo, goserelina, leuprorelina y buserelina), progestágenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo, como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5a-reductasa tal como finasteride;
(iii) agentes anti-invasión [por ejemplo, inhibidores de la familia de c-Src quinasa como 4-(6-cloro-2,3metilenedioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4iloxiquinazolina (AZD0530; solicitud internacional de patente WO 01/94341), W -('2-cloro-6-metilfenil)-2-{6-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-2-metilpirimidin-4ilamino}tiazol-5-carboxamida (dasatinib, BMS-354825; J. Med. Chern., 2004, 47, 66586661)y bosutinib (SK1-606) y inhibidores de la metaloproteinasa como marimastat, inhibidores de la función del receptor del activador del plasminógeno de la uroquinasa o anticuerpos contra la heparanasa];
(iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento: por ejemplo, tales inhibidores incluyen anticuerpos contra el factor de crecimiento y anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbB2 trastuzumab [Herceptin™], el anticuerpo anti-EGFR panitumumab, el anticuerpo anti-erbB 1 cetuximab [Erbitux, C225]y cualquiera de los anticuperpos contra el factor de crecimiento o receptor del factor de crecimiento descritos por Stem y otros. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp 11-29); tales inhibidores también incluyen inhibidores de tirosina quinasa, por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo, inhibidores de la tirosina quinasa de la familia EGFR tales como W -^3-c/oro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, ZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (CI 1033), inhibidores de la tirosina quinasa erbB2 tal como lapatinib); inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos; inhibidores de la familia del factor de crecimiento de la insulina; inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas tales como imatinib y/o nilotinib (AMN107); inhibidores de serina/treonina quinasas (por ejemplo, inhibidores de señalización de Ras/Raf tales como inhibidores de la farnesil transferasa, por ejemplo, sorafenib (BAY 43-9006), tipifarnib (RI15777) y lonafarnib (SCH66336)), inhibidores de la señalización celular a través de MEK y/o AKT quinasas, inhibidores de c-kit, inhibidores de abl quinasa, inhibidores de P13 quinasa, inhibidores de de Plt3 quinasa, inhibidores de CSF-IR quinasa, inhibidores del receptor IGF (factor de crecimiento similar a la insulina) quinasa; inhibidores de aurora quinasa (por ejemplo, AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 y AX39459) y inhibidores de la quinasa dependientes de ciclina tales como inhibidores de CDK2 y/o CDK4;
(v) agentes antiangiogénicos, como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular, [por ejemplo, el anticuerpo anti-factor de crecimiento celular endotelial vascular bevacizumab (Avastin™) y por ejemplo, un inhibidor del receptor de tirosina quinasa VEGF tales como vandetanib(ZD6474), vatalanib (PTK787), sunitinib (SU1l248), axitinib (AG-013736), pazopanib (GW 786034) y 4{4-fluoro-2-m etilindol-5-iloxi)-6-m etoxi-7-(3pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina (AZD2l7l; Ejemplo 240 en WO 00/47212), compuestos tales como los descritos en las solicitudes internacionales de patente WO 97/22596, WO 97/30035, w O 97/32856y WO 98/13354 y compuestos que funcionan por otros mecanismos (por ejemplo linomide, inhibidores de la función de la integrin av~3 y angiostatina));
(vi) agentes dañinos vasculares tales como Combretastatin A4 y compuestos descritos en las solicitudes internacionales de patente WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;
(vii) un antagonista del receptor de endotelina, por ejemplo, zibotentan (ZD4054) o atrasentan;
(viii) terapias antisentido, por ejemplo, aquellas que están dirigidas a las dianas mencionadas anteriormente, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;
(ix) enfoques de terapia génica, que incluyen, por ejemplo, enfoques para reemplazar genes aberrantes como p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2 aberrantes, enfoques GDEPT (terapia profármaco con enzimas dirigida a los genes) tales como las que usan citosina desaminasa, timidina quinasa o una enzima nitroreductasa bacteriana y enfoques para aumentar la tolerancia del sujeto a la quimioterapia o radioterapia, tal como la terapia génica de resistencia a múltiples fármacos; y
(x) enfoques de inmunoterapia, que incluyen, por ejemplo, los enfoques ex vivo e in vivo para aumentar la inmunogenicidad de las células tumorales del sujeto, tal como la transfección con citoquinas como la interleucina 2, la interleucina 4 o el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, enfoques para disminuir la energía de la célula T , enfoques que usan células inmunes transfectadas, tales como las células dendríticas transfectadas con citoquinas, enfoques que usan líneas de células tumorales transfectadas con citoquinas y enfoques que usan anticuerpos antiidiotípicos.
En ciertas modalidades, al menos una entidad química se administra en combinación con uno o más agentes seleccionados de pacliataxel, bortezomib, dacarbazina, gemcitabina, trastuzumab, bevacizumab, capecitabina, docetaxel, erlotinib, inhibidores de la aromatasa, tales como AROMASIN™ (exemestane) e inhibidores del receptor de estrógeno, tal como FASLODEX™ (fulvestrant).
Cuando una entidad química descrita en la presente ddescripción se administra en un sujeto humano, la dosis diaria normalmente será determinada por el médico que la prescribe y la dosis generalmente varía de acuerdo con la edad, peso y respuesta del sujeto individual, así como la gravedad de los síntomas del sujeto.
En una aplicación ilustrativa, se administra una cantidad adecuada de al menos una entidad química a un mamífero en tratamiento para el cáncer, por ejemplo, cáncer de mama. La administración típicamente ocurre en una cantidad de entre aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día (administrada en dosis únicas o divididas), tal como al menos aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal por día. Una dosis terapéutica particular puede incluir, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1000 mg de la entidad química, tal como incluyendo, por ejemplo, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg. La cantidad de al menos una entidad química en una dosis unitaria de preparación se puede variar o ajustar de aproximadamente 0,1 mg a 1000 mg, tal como de aproximadamente 1 mg a 300 mg, por ejemplo 10 mg a 200 mg, de acuerdo a la aplicación particular. La cantidad administrada variará en dependencia del valor de IC 50 particular de al menos una entidad química usada y del criterio del médico tratante teniendo en cuenta factores tales como la salud, el peso y la edad. En aplicaciones combinadas en las que al menos una entidad química descrita en la presente descripción no es el único ingrediente activo, puede ser posible administrar cantidades menores de al menos una entidad química y aún tener un efecto terapéutico o profiláctico.
En algunas modalidades, la preparación farmacéutica está en forma de dosis unitaria. En esa forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para lograr el propósito deseado.
La dosis real empleada puede variar dependiendo de los requisitos del sujeto y la gravedad de la afección que se está tratando. La determinación de la dosis adecuada para una situación particular está dentro de la experiencia del especialista en la técnica. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosis más pequeñas que son menos de la dosis óptima de al menos una entidad química. Después de eso, la dosis se aumenta en pequeñas cantidades hasta que se alcanza el efecto óptimo bajo las circunstancias. Por conveniencia, la dosis total diaria puede dividirse y administrarse en porciones durante el dían si se desea.
La cantidad y la frecuencia de administración de al menos una entidad química descrita en la presente descripción y, si corresponde, otros agentes quimioterapéuticos y/o radioterapia, se regularán de acuerdo con el criterio del médico tratante (facultativo) teniendo en cuenta factores tales como la edad, la afección y el tamaño del sujeto, así como la gravedad de la enfermedad a tratar.
El agente quimioterapéutico y/o la radioterapia pueden administrarse de acuerdo con protocolos terapéuticos bien conocidos en la técnica. Será evidente para los expertos en la técnica que la administración del agente quimioterapéutico y/o la radioterapia puede variar dependiendo de la enfermedad que se esté tratando y los efectos conocidos del agente quimioterapéutico y/o la radioterapia en esa enfermedad. Además, de acuerdo con el conocimiento del clínico experto, los protocolos terapéuticos (por ejemplo, cantidades de dosis y tiempos de administración) pueden variar en vista de los efectos observados de los agentes terapéuticos administrados (es decir, agente antineoplásico o radiación) en el sujeto y en vista de las respuestas observadas de la enfermedad a los agentes terapéuticos administrados.
Además, en general, al menos una de las entidades químicas descritas en la presente descripción no necesitan administrarse en la misma composición farmacéutica que un agente quimioterapéutico y, por sus diferentes características físicas y químicas, pueden administrarse por una ruta diferente. Por ejemplo, las entidades químicas/composiciones pueden administrarse por vía oral para generar y mantener buenos niveles en sangre de las mismas, mientras que el agente quimioterapéutico puede administrarse por vía intravenosa. La determinación del modo de administración y la conveniencia de administración, siempre que sea posible, en la misma composición farmacéutica, está dentro del conocimiento del clínico especialista. La administración inicial puede realizarse de acuerdo con los protocolos establecidos conocidos en la técnica y basado en los efectos observados, la dosis, los modos de administración y los tiempos de administración pueden modificarse después por el clínico especialista.
La elección particular de la entidad química (y, cuando corresponda, el agente quimioterapéutico y/o la radiación) dependerá del diagnóstico de los médicos tratantes y de su criterio de la afección del sujeto y del protocolo de tratamiento apropiado.
Las entidades químicas descritas en la presente descripción (y, cuando sea apropiado, el agente quimioterapéutico y/o la radiación) pueden administrarse simultáneamente (por ejemplo, simultáneamente, esencialmente simultáneamente o dentro del mismo protocolo de tratamiento) o secuencialmente, dependiendo de la naturaleza de la enfermedad proliferativa, la afección del sujeto y la elección real del agente quimioterapéutico y/o la radiación a ser administrada en conjunto (es decir, dentro de un único protocolo de tratamiento) con la entidad química/composición.
En aplicaciones y usos combinados, la entidad química/composición y el agente quimioterapéutico y/o la radiación no necesitan administrarse simultánea o esencialmente simultáneamente y el orden inicial de administración de la entidad química/composición y el agente quimioterapéutico y/o la radiación, puede que no sea importante. Por lo tanto, al menos una entidad química descrita en la presente descripción puede administrarse primero, seguida de la administración del agente quimioterapéutico y/o radiación; o el agente quimioterapéutico y/o la radiación pueden administrarse primero, seguido de la administración de al menos una entidad química descrita en la presente descripción. Esta administración alterna puede repetirse durante un protocolo de tratamiento único. La determinación del orden de administración y el número de repeticiones de administración de cada agente terapéutico durante un protocolo de tratamiento, está dentro del conocimiento del médico experimentado después de evaluar la enfermedad que se está tratando y la condición del sujeto. Por ejemplo, el agente quimioterapéutico y/o la radiación puede administrarse primero, y después el tratamiento continúa con la administración de al menos una entidad química descrita en la presente descripción, donde se considere ventajoso, mediante la administración del agente quimioterapéutico y/o la radiación y así sucesivamente hasta que el protocolo de tratamiento se complete.
Por lo tanto, de acuerdo con la experiencia y el conocimiento, el médico practicante puede modificar cada protocolo para la administración de una entidad química/composición para el tratamiento de acuerdo con las necesidades del sujeto individual, a medida que avanza el tratamiento.
El médico tratante, al juzgar si el tratamiento es eficaz a la dosis administrada, considerará el bienestar general del sujeto así como los signos más definidos, como el alivio de los síntomas relacionados con la enfermedad, la inhibición del crecimiento del tumor y la disminución real del tumor, o la inhibición de la metástasis. El tamaño del tumor puede medirse por métodos estándar tales como estudios radiológicos, por ejemplo, exploración CAT o MRI y las mediciones sucesivas pueden usarse para evaluar si el crecimiento del tumor se ha retrasado o no o incluso si se revierte. El alivio de los síntomas relacionados con la enfermedad, tal como el dolor y la mejora de la condición general también se pueden usar para ayudar a juzgar la efectividad del tratamiento.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos sirven para describir de manera más completa la manera de usar la descripción. Estos ejemplos se presentan con propósitos ilustrativos y no deben servir para limitar el verdadero alcance de los ejemplos de la descripción y que quedan fuera del alcance de las reivindicaciones son ejemplos de referencia.
Al llevar a cabo los procedimientos de los métodos descritos en la presente descripción, debe entenderse, por supuesto, que las referencias a tampones, medios, reactivos, células, condiciones de cultivo particulares y similares no pretenden ser limitantes, sino que deben leerse de modo que incluya todos los materiales relacionados que un experto en la técnica reconocería como de interés o valor en el contexto particular en el que se presenta esa discusión. Por ejemplo, a menudo es posible sustituir un sistema tampón o medio de cultivo por otro todavía se obtienen resultados similares, si no idénticos. Los expertos en la técnica tendrán suficiente conocimiento de tales sistemas y metodologías para, sin experimentación excesiva, poder realizar tales sustituciones que servirán óptimamente a sus fines al usar los métodos y procedimientos descritos en la presente descripción.
Ejemplo 1: Preparación de N-(3-(2-((2-metoxi-4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000096_0001
N-(3-(2-((2-metoxi-4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000096_0002
Una mezcla de ácido 2-amino-3-bromobenzoico (10,8 g, 50 mmol, 1 eq.) y urea (15 g, 250 mmol, 5 eq.) se agitó a 200 °C por 3 h, después se enfrió y se vertió en agua helada. El sólido se recogió por filtración, se lavó con H2O por tres veces y se secó al vacío para proporcionar 8-bromoquinazolina-2,4(1 H,3H)-diona como un sólido amarillo (12,1 g, ca.100 % de rendimiento).
Figure imgf000096_0003
A una mezcla de 8-bromoquinazolina-2,4(1H,3H)-diona (12,1 g, 50 mmol, 1 eq.) en POCb (130 mL) se añadió DMF (0,5 mL). La mezcla se agitó a 130°C por 12 h, después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró. El residuo resultante se disolvió en EA (100 mL) y se vertió en agua helada con agitación vigorosa. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (PE/EA==10:1, v/v) para proporcionar 8-bromo-2,4-dicloroquinazolina como un sólido amarillo (9,1 g, 60 % de rendimiento).
Figure imgf000096_0004
A una solución de hidróxido de amoniaco (25 mL, 330 mmol, 10 eq.) en THF (50 mL) enfriada hasta 0 °C se añadió una solución de 8-bromo-2,4-dicloroquinazolina (9,1 g, 32,7 mmol, 1 eq.) en THF (50 mL). La mezcla se agitó a 0 °C por 30 min, después se diluyó con EA (100 mL), se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (PE/EA=10:1, v/v) para proporcionar 8-bromo-2-cloroquinazolin-4-amina como un sólido amarillo (7,1 g, 83,5% de rendimiento).
Figure imgf000096_0005
A una solución de 8-bromo-2-cloroquinazolin-4-amina (7,1 g, 27 mmol, 1 eq.) en THF (80 mL) a 70 °C se añadió nitrito de isopentilo (14 mL, 108 mmol, 4 eq.) en forma de gotas. La mezcla resultante se agitó a 70 °C por 12 h, después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (PE/EA=5:1, v/v) para proporcionar 8-bromo-2-cloroquinazolina como un sólido amarillo (1,5 g, 23% de rendimiento).
Figure imgf000097_0001
A una solución de 2-metoxi-4-morfolinoanilina (104 mg, 0,5 mmol, 1 eq.) y 8-bromo-2-cloroquinazolina (121 mg, 0,5 mmol, 1 eq.) en MeCN (10 mL) se añadió K2CO3 (138 mg, 1 mmol, 2 eq.). La mezcla se agitó a 120 °C por 12 h, después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (PE/EA=3:1, v/v) para proporcionar 8-bromo-N-(2-metoxi-4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina como un sólido amarillo (29 mg, 29% de rendimiento).
Figure imgf000097_0002
A una solución de 8-bromo-N-(2-metoxi-4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina (60 mg, 0,15 mmol, 1 eq.) y 3 -(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (50 mg, 0,23 mmol, 1,5 eq.) en dioxano (4 mL) se añadió Na2CO3 (31,8 mg, 0,3 mmol, 2 eq.), seguido por Pd(dppf)Cl2 (6 mg, 0,007 mmol, 0,05 eq.) bajo protección de N2. La mezcla se agitó a 90 °C por 12 h, después se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EA (40 mL) y se filtró. El filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (PE/EA=1/3, v/v) para proporcionar 8-(3-aminofenil)-N-(2-metoxi-4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina como un sólido amarillo (41 mg, 64% de rendimiento).
Figure imgf000097_0003
A una solución de 8-(3-aminofenil)-N-(2-metoxi-4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina (41 mg, 0,1mmol, 1 eq.) en THF (50 mL) se añadió DIEA (0,06 mL, 0,3 mmol, 3 eq.), seguido por cloruro de acriloilo (0,01 mL, 0,12 mmol, 1,2 eq.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h, después se diluyó con EA (10 mL), se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (PE/EA=1:3, v/v) para proporcionar N-(3-(2-((2-metoxi-4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida como un sólido amarillo (17,3 mg, 36% de rendimiento). LRMS (M+H+) m/z calculado 482,2, encontrado 482,1, 1H NMR (CDCls, 400 MHz) 59,07 (s, 1 H), 8,58 (d, 1 H), 8,09-8,11 (m, 1 H), 7,81-7,84 (m, 3 H), 7,71(dd, 1 H), 7,51-7,55 (m, 2 H), 7,33-7,39 (m, 2 H), 3,90 (s, 3 H). 3,85 (t, 4 H), 3,07 (t, 4 H).
Ejemplo 2: Preparación de N-(3-(2-((4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000097_0004
N-(3-(2-((4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000097_0005
A una solución de 4-morfolinoanilina (154 mg, 0,86 mmol, 1 eq.) y 8-bromo-2-cloroquinazolina (210 mg, 0,86 mmol, 1 eq.) en MeCN (10 mL) se añadió K2CO3 (138 mg, 1 mmol, 2 eq.) y la mezcla se agitó a 120 °C por 12 h. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (PE/EA=1:1, v/v) para proporcionar 8-bromo-N-(4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina como un sólido marrón (170 mg, 51,5% de rendimiento).
Figure imgf000097_0006
A una solución de 8-bromo-N-(4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina (77 mg, 0,2 mmol, 1 eq.) y 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (66 mg, 0,3 mmol, 1,5 eq.) en dioxano (5 mL) y H2O (1 mL) se añadió Na2CO3 (63 mg, 0,6 mmol, 3 eq.), seguido por Pd(dppf)Cl2 (16 mg, 0,006 mmol, 0,1 eq.) bajo protección de N2. La mezcla se agitó a 90 °C por 12 h, después se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EA (30 mL) y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (PE/EA=1:2, v/v) para proporcionar 8-(3-aminofenil)-N-(4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina como un sólido amarillo (61 mg, 76,8% de rendimiento).
Figure imgf000098_0001
A una solución de 8-(3-aminofenil)-N-(4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina (61 mg, 0,15mmol, 1 eq.) en THF (5 mL) se añadió DIEA (0,12 mL, 0,6 mmol, 4 eq.), seguido por cloruro de acriloilo (27 mg, 0,3 mmol, 2 eq.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h, después se lavó con salmuera, se secó, se concentró y se purificó por cromatografía de columna (PE/EA=1:2, v/v) para proporcionar N-(3-(2-((4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida como un sólido amarillo (25,1 mg, 38,7% de rendimiento) LRMS (M+H+) m/z calculado 452,2, encontrado 452,3, 1H NMR (CDCls, 400 MHz) 59,08 (s, 1 H), 8,02-8,05 (m, 1 H), 7,82-7,84 (m, 2 H), 7,65-7,73(m, 3 H), 7,50-7,53 (m, 2 H), 7,38 (t, 1 H), 7,26-7,28 (m, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 6,77-6,81(m, 2 H), 6,45 (dd, 1 H), 6,20-6,26 (m, 1 H), 5,77 (dd, 1 H), 3,85 (t, 4 H), 3,07 (t, 4 H).
Ejemplo 3: Preparación de N-(3-(2-((2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil) amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000098_0002
N-(3-(2-((2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil) amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000098_0003
A una solución de 2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (331 mg, 1,5 mmol, 1 eq.) y 8-bromo-2-cloroquinazolina (363 mg, 1,5 mmol, 1 eq.) en n-BuOH (10 mL) se añadió TfA (0,14 mL, 1,8 mmol, 1,2 eq.). La mezcla se agitó a 110 °C por 12 h. La solución se enfrió después hasta la temperatura ambiente y se concentró. El residuo resultante se disolvió en EA (20 mL), se lavó con solución de Na2CO3 acuoso, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (EA/MeOH=5:1, v/v) para proporcionar 8-bromo-N-(2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina (140 mg, 22% de rendimiento).
Figure imgf000098_0004
A una solución de 8-bromo-N-(2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina (140 mg, 0,33 mmol, 1 eq.) y 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (110 mg, 0,5 mmol, 1,5 eq.) en dioxano (10 mL) y H2O (2 mL) se añadió Na2CO3 (70 mg, 0,6 mmol, 3 eq.), seguido por Pd(dppf)Cl2 (25 mg, 0,03 mmol 0,1 eq.) bajo protección de N2. La mezcla se agitó a 90 °C bajo protección de N2 por 12 h, después se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EA (10 mL) y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (EA/MeOH=5:1, v/v) para proporcionar 8-(3-aminofenil)-N-(2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina (110 mg, 75,8% de rendimiento).
Figure imgf000098_0005
A una solución de 8-(3-aminofenil)-N-(2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina (110 mg, 0,25mmol, 1 eq.) en THF ( 5 mL) se añadió DlEA (0,13 mL, 0,75 mmol, 3 eq.) seguido por cloruro de acriloilo (27 mg, 0,3 mmol, 2 eq.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h, después se diluyó con EA (10 mL), se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo resultante se recristalizó a partir de EA para proporcionar 8-(3-aminofenil)-N-(2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina como un sólido amarillo (32.7 mg, 26,4% de rendimiento) LRMS (M+H+) m/z calculado 495,2, encontrado 495,3. 1H NMR (CDCla, 300 MHz) 59,08 (s, 1 H), 8,57 (d, 2 H), 8,19 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,82-7,87 (m, 3 H), 7,71 (dd, 1 H),7,52-7,54 (m, 2 H), 7,35-7,42 (m, 2 H), 6,43-6,54 (m, 2 H), 6,26-6,37 (m, 2 H), 5,78 (dd, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,16 (t, 4 H), 2,64 (t, 4 H), 2,40 (s, 3 H).
Ejemplo 4: Preparación de N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)propionamida
Figure imgf000099_0001
N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)propionamida (20 mg) se preparó como se describió para N-(3-(2-((2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 467,2, encontrado 467,2. 1H NMR (CDCla, 300 MHz) 59,05 (s, 1 H), 7,62-7,90 (m, 6 H), 7,28­ 7,49 (m, 5 H), 6,81 (d, 2 H), 3,15 (t, 4 H), 2,61 (t, 4 H), 2,32-2,43 (m, 5 H), 1,12 (t, 3 H).
Ejemplo 5: Preparación de N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000099_0002
N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000099_0003
A una suspensión de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (9,55 g, 50 mmol, 1 eq.) y 8-bromo-2-cloroquinazolina (12,1 g, 50 mmol, 1 eq.) en n-BuOH (200 mL) se añadió TFA (7,6 mL, 100 mmol, 2 eq.). La mezcla se agitó a 90 °C por 12 h. La solución se enfrió hasta la temperatura ambiente y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con EA, se secó al vacío para proporcionar 8-bromo-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina como un sólido verde (17,2 g, 67%).
Figure imgf000099_0004
A una solución de 8-bromo-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina (17,2 g, 33,6 mmol, 1 eq.) y ácido (3-aminofenil)borónico (5,52g, 40,3 mmol, 1,2 eq.) en dioxano (200 mL) y H2O (40 mL) se añadió Na2CO3 (14,2 g, 134,4 mmol, 4 eq.), seguido por Pd(dppf)Cl2 (1,4 g, 1,7 mmol, 0,05 eq.) bajo protección de N2. La mezcla se agitó a 90 °C por 12 h, después se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EA (30 mL) y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (DCM/MeOH=20:1, v/v) para proporcionar 8-(3-aminofenil)-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina como un sólido amarillo (13,3 g, 96% de rendimiento).
Figure imgf000099_0005
A una solución de 8-(3-aminofenil)-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina (13,3 g, 32,4 mmol, 1 eq.) en DCM (400 mL) enfriada en un baño de hielo se añadió TEA (9 mL, 64,8 mmol, 2 eq.) se añadió cloruro de acriloilo (3,1 mL, 39 mmol, 1,2 eq.) en forma de gotas. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h, se lavó con salmuera, se secó sobre N2SO4 anhidro, se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (DCM/MeOH=10:1, v/v) para proporcionar N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida como un sólido amarillo (11 g, 73% de rendimiento). LRMS (M+H+) m/z calculado 465,2, encontrado 465,1, 1H NMR (CDCla, 300 MHz) 59,06 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,49-7,97 (m, 8 H), 7,34-7,39 (m, 2 H), 6,81 (d, 2 H), 6,42-6,48 (m, 1 H), 6,22-6,31 (m, 1 H), 5,76 (dd, 1 H), 3,16 (t, 4 H), 2,64 (t, 4 H), 2,41 (s, 3 H).
Ejemplo 6: Preparación de N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acetamida
Figure imgf000100_0001
N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acetamida
N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acetamida (20 mg) se preparó como se describió para N-(3-(2-((2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 453,2, encontrado 453,2. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 59,08 (s, 1 H), 7,63-7,90 (m, 6 H), 7,50 (d, 2 H), 7,38 (t, 1 H), 7,23 (s, 2 H), 6,83 (d, 2 H), 3,17 (t, 4 H), 2,61 (t, 4 H), 2,34 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H).
Ejemplo 7: Preparación de N-(3-(2-((4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000100_0002
N-(3-(2-((4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (44,2 mg) se preparó como se describió para N-(3-(2-((2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 479,2, encontrado 479,2. 1H NMR (CDCla, 400 MHz) 59,07 (s, 1 H), 7,47-7,92 (m, 9 H), 7,38 (t, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 6,81 (d, 2 H), 6,42-6,46 (m, 2 H), 5,77 (d, 1 H), 3,21-3,24 (m, 4 H), 2,75-2,81 (m, 4 H), 2,63-2,65 (m, 2 H), 1,22-1,29 (m, 3 H).
Ejemplo 8: Preparación de N-(3-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000100_0003
N-(3-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (653 mg) se preparó como se describió para N-(3-(2-((2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 493,2, encontrado 493,1, 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 10,29 (s, 1 H), 9,70 (s, 1 H), 9,30 (s, 1 H), 7,75-8,01 (m, 6 H), 7,32-7,51 (m, 3 H), 6,73 (d, 2 H), 6,44-6,53 (m, 1 H), 6,24-6,53 (m, 1 H), 5,75-5,79 (m, 1 H), 3,54-3,56 (m, 4 H), 2,90-3,00 (m, 4 H), 2,04 (s, 3 H).
Ejemplo 9: Preparación de N-(3-(2-((6-(4-acetilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000100_0004
N-(3-(2-((6-(4-acetilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (10,4 mg) se preparó como se describió para N-(3-(2-((2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 494,2, encontrado 494,1. 1H NMR (CDCb, 300 MHz) 59,10 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,11-8,13 (m, 1 H), 7,32-7,89 (m, 9 H), 6,26-6,58 (m, 3 H), 5,78 (d, 1 H), 3,40-3,77(m, 8 H), 2,16 (s, 3 H).
Ejemplo 10: Preparación de N-(3-(2-((6-(4-acetilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000101_0001
N-(3-(2-((6-(‘4-acetilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (22 mg) se preparó como se describió para N-(3-(2-((2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 466,2, encontrado 465,9, 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 59,18 (s, 1 H), 8,33-8,42 (m, 2 H), 7,82­ 7,93 (m, 4 H), 7,39-7,49(m, 3 H), 6,40-6,63 (m, 3 H), 5,80 (dd, 1 H), 3,52-3,54 (m, 4 H), 2,91-2,94 (m, 4 H), 2,63 (s, 3 H).
Ejemplo 11: Preparación de N-(3-(2-((4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)-2-fluorofenil)acrilamida
Figure imgf000101_0002
N-(3-(2-((4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)-2-fluorofenil)acrilamida (9,1 mg) se preparó como se describió para N-(3-(2-((2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 497,2, encontrado 497,2. 1H NMR (CDCI3 , 300 MHz) 59,09 (s, 1 H), 8,54 (t, 1 H), 7,78-7,80 (m, 3 H), 7,53 (d, 2 H), 7,23-7,43 (m, 4 H), 7,10 (t, 1 H), 6,71 (d, 2 H), 6,30-6,50 (m, 2 H), 5,84 (d, 1 H), 4,64 (d, 2 H), 3,35-3,38 (m, 4 H), 3,00-3,13 (m, 4 H), 2,84-2,89 (m, 2 H), 1,34-1,43 (m, 3 H).
Ejemplo 12: Preparación de N-(5-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-3-il)acrilamida
Figure imgf000101_0003
N-(5-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-3-il)acrilamida (23,7 mg) se preparó como se describió para N-(3-(2-((2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 494,2, encontrado 494,2. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 10,52 (s, 1 H), 9,75 (s, 1 H), 9,32 (s, 1 H), 9,01 (s, 1 H), 8,48-8,50 (m, 2 H), 7,95 (dd, 2 H), 7,70 (d, 2 H), 7,45 (t, 1 H), 6,72 (d, 2 H), 6,28-6,55 (m, 2 H), 5,82 (d, 1 H), 3,50-3,56 (m, 4 H), 2,90-3,02 (m, 4 H), 2,05 (s, 3 H).
Ejemplo 13: Preparación de N-(5-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-3-il)acrilamida
Figure imgf000101_0004
N-(5-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-3-il)acrilamida (24,2 mg) se preparó como se describió para N-(3-(2-((2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 466,2, encontrado 465,9, 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 59,16 (s, 1 H), 9,08 (s, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,47-8,48 (s, 1 H), 7,85-7,89 (m, 2 H), 7,65(d, 2 H), 7,43 (t, 1 H), 6,81 (d, 2 H), 6,45-6,49 (m, 2 H), 5,86 (dd, 1 H), 3,17-3,20 (m, 4 H), 2,90-2,93 (m, 4 H), 2,59 (s, 3 H).
Ejemplo 14: Preparación de terc-butil 4-(4-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)-3-metoxifenil)piperazina-1-carboxilato
Figure imgf000102_0001
terc-butil 4-(4-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)-3-metoxifenil)piperazina-1-carboxilato
Figure imgf000102_0002
A una solución de terc-butil 4-(4-amino-3-metoxifenil)piperazina-1-carboxilato (450 mg, 1,5 mmol, 1 eq.) y 8 -bromo-2-doroquinazolina (363 mg, 1,5 mmol, 1 eq.) en n-BuOH (10 mL) se añadió TFA (0,14 mL, 1,8 mmol, 1,2 eq.). La mezcla se agitó a 110 °C por 12 h, después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró. El residuo resultante se disolvió en EA, se lavó con aqueous solución de Na2CO3, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (PE/EA=1:1, v/v) para proporcionar terc-butil 4 -(4-((8-bromoquinazolin-2-il)amino)-3-metoxifenil)piperazina-1-carboxilato como un sólido amarillo (110 mg, 13%).
Figure imgf000102_0003
A una solución de terc-butil 4-(4-((8-bromoquinazolin-2-il)amino)-3-metoxifenil)piperazina-1-carboxilato (110 mg, 0,2 mmol, 1 eq.) y 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (66 mg, 0,3 mmol, 1,5 eq.) en dioxano (10 mL) y H2O (2 mL) se añadió Na2CO3 (43 mg, 0,4 mmol, 2 eq.), seguido por Pd(dppf)Cl2 (20 mg, 0,02 mmol, 0,1 eq.) bajo protección de N2. La mezcla se agitó a 90 °C bajo protección de N2por 12 h, después se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EA (20 mL) y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (PE/EA=1:1, v/v) para proporcionar terc-butil 4-(4-((8-(3-aminofenil)quinazolin-2-il)amino)-3-metoxifenil)piperazina-1-carboxilato (82 mg, 72% de rendimiento).
Figure imgf000102_0004
A una solución de terc-butil 4-(4-((8-(3-aminofenil)quinazolin-2-il)amino)-3-metoxifenil)piperazina-1-carboxilato (82 mg, 0,16 mmol, 1 eq.) en THF (5 mL) se añadió DIEA (0,1 mL, 0,48 mmol, 3 eq.) seguido por cloruro de acriloilo (30 mg, 0,32 mmol, 2 eq.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h, después se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (PE/EA=2:3, v/v) para proporcionar terc-butil 4-(4-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)-3-metoxifenil)piperazina-1-carboxilato como un sólido amarillo (19,7 mg, 22% de rendimiento). LRMS (M+H+) m/z calculado 581,3, encontrado 581,2. 1H NMR (CDCls, 300 MHz) 59,09 (s, 1 H), 8,58 (d, 2 H), 8,11 (d, 1 H), 7,82-7,87 (m, 3 H), 7,73 (d, 1 H), 7,52-7,54 (m, 1 H), 7,36-7,41 (m, 2 H), 6,45-6,55 (m, 2 H), 6,21-6,35 (m, 2 H), 5,78 (dd, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,58 (t, 4 H), 3,04 (t, 4 H), 1,48 (s, 9 H).
Ejemplo 15: Preparación de N-(4-morfolinofenil)-8-fenilquinazolin-2-amina
Figure imgf000102_0005
N-(4-morfolinofenil)-8-fenilquinazolin-2-amina
Figure imgf000102_0006
A una solución de 8-bromo-N-(4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina (77 mg, 0,2 mmol, 1 eq.) y ácido fenilborónico (37 mg, 0,3 mmol, 1,5 eq.) en dioxano (5 mL) y H2O (1 mL) se añadió Na2CO3(63 mg, 0,6 mmol, 3 eq.), seguido por Pd(dppf)Cl2 (16 mg, 0 , 006 mmol, 0,1 eq.) bajo protección de N2. La mezcla se agitó a 90 °C bajo protección de N2 por 12 h, después se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EA (15 mL) y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (PE/EA=1:1, v/v) para proporcionar N -(4 -morfolinofenil)-8-fenilquinazolin-2-amina. (30,3 mg, 39,4% de rendimiento) LRMS (M+H+) m/z calculado 383,2, encontrado 383,1. 1H NMR (CDCb, 400 MHz) 59,08 (s, 1 H), 7,63-7,81 (m, 6 H), 7,38-7,53 (m, 4 H), 7,21 (s, 1 H), 6,81 (d, 2 H), 3,88 (t, 4 H), 3,10 (t, 4 H).
Ejemplo 16: Preparación de 8-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-(4-morfolinofenil) quinazolin-2-amina
Figure imgf000103_0001
8-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-(4-morfolinofenil) quinazolin-2-amina
8-(5-Cloro-2-fluorofenil)-N-(4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina (80 mg) se preparó como se describió para N -(4 -morfolinofenil)-8-fenilquinazolin-2-amina Lr MS (M+H+) m/z calculado 435,1, encontrado 435,1. 1H NMR (CDCh, 400 MHz) 59,08 (s, 1 H), 7,76-7,79 (m, 2 H), 7,61-7,64 (m, 1 H), 7,54-7,56 (m, 2 H), 7,24 (s, 1 H), 7,15 (t, 1 H), 6,82-6,85 (m, 2 H), 3,88 (t, 4 H), 3,10 (t, 4 H).
Ejemplo 17: Preparación de 8-(3-clorofenil)-N-(4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina
Figure imgf000103_0002
8-(3-clorofenil)-N-(4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina
8-(3-Clorofenil)-N-(4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina (50,4 mg) se preparó como se describió para N -(4 -morfolinofenil)-8-fenilquinazolin-2-amina. LRMS (M+H+) m/z calculado 417,1, encontrado 417,1. 1H NMR (CDCl3 , 300 MHz) 59,09 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,74-7,81 (m, 2 H), 7,60-7,67 (m, 3 H), 7,37-7,45 (m, 3 H), 7,30 (s, 1 H), 7,15 (t, 1 H), 6,90 (d, 2 H), 3,90 (t, 4 H), 3,13 (t, 4 H).
Ejemplo 18: Preparación de 8-(3-fluorofenil)-N-(4-morfolinofenil) quinazolin-2-amina
Figure imgf000103_0003
8-(3-fluorofenil)-N-(4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina (58,6 mg) se preparó como se describió para N -(4-morfolinofenil)-8-fenilquinazolin-2-amina. LRMS (M+H+) m/z calculado 401,2, encontrado 401,2. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 59,10 (s, 1 H), 7,59-7,83 (m, 5 H), 7,37-7,57 (m, 3 H), 7,31 (s, 1 H), 7,13-7,19 (m, 1 H), 6,86 (d, 2 H), 3,90 (t, 4 H), 3,13 (t, 4 H).
Ejemplo 19: Preparación de 8-(2-fluorofenil)-N-(4-morfolinofenil) quinazolin-2-amina
Figure imgf000103_0004
8-(2-fluorofenil)-N-(4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina (40,2 mg) se preparó como se describió para N -(4-morfolinofenil)-8-fenilquinazolin-2-amina. LRMS (M+H+) m/z calculado 401,2, encontrado 401,2. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 59,10 (s, 1 H), 7,76-7,83 (m, 2 H), 7,55-7,60 (m, 3 H), 7,23-7,42 (m, 5 H), 6,78 (d, 2 H), 3,89 (t, 4 H), 3,10 (t, 4 H).
Ejemplo 20: Preparación de 8-(2-clorofenil)-N-(4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina
Figure imgf000104_0001
8-(2-clorofenil)-N-(4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina
8-(2-Clorofenil)-N-(4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina (19,4 mg) se preparó como se describió para N -(4 -morfolinofenil)-8-fenilquinazolin-2-amina. LRMS (M+H+) m/z calculado 417,1, encontrado 417,1, 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 59,10 (s, 1 H), 7,75-7,80 (m, 3 H), 7,59-7,62 (m, 1 H), 7,38-7,451 (m, 6 H), 7,18 (s, 1 H), 6,73 (d, 2 H), 3,87 (t, 4 H), 3,09 (t, 4 H).
Ejemplo 21: Preparación de terc-butil 4-(4-((8-(2-fluorofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato
Figure imgf000104_0002
terc-butil 4-(4-((8-(2-fluorofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato Terc-butil 4-(4-((8-(2-fluorofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato (7,7 mg) se preparó como se describió para N-(4-morfolinofenil)-8-fenilquinazolin-2-amina. LRMS (M+H+) m/z calculado 500,2, encontrado 500,1.
1H NMR (CDCh, 300 MHz) 59,10 (s, 1 H), 7,76-7,82 (m, 2 H), 7,54-7,57 (m, 3 H), 7,38-7,43 (m, 1 H), 7,29-7,33 (m, 2 H), 7,19-7,26 (m, 2 H), 6,76-6,81 (m, 2 H), 3,61 (t, 4 H), 3,04 (t, 4 H), 1,51 (s, 9 H).
Ejemplo 22: Preparación de terc-butil 4-(4-((8-(2-clorofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato
Figure imgf000104_0003
Terc-butil 4-(4-((8-(2-clorofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato (5,2 mg) se preparó como se describió para N-(4-morfolinofenil)-8-fenilquinazolin-2-amina. LRMS (M+H+) m/z calculado 515,2, encontrado 516,1.
1H NMR (CDCls, 300 MHz) 59,10 (s, 1 H), 7,78 (t, 2 H), 7,59 (d, 1 H), 7,38-7,50 (m, 6 H), 7,18 (s, 1 H), 6,73 (d, 2 H), 3,60 (m, 4 H), 3,04 (m, 4 H).
Ejemplo 23: Preparación de terc-butil 4-(4-((8-(3-fluorofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato
Figure imgf000104_0004
Terc-butil 4-(4-((8-(3-fluorofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato (7,3 mg) se preparó como se describió para N-(4-morfolinofenil)-8-fenilquinazolin-2-amina. LRMS (M+H+) m/z calculado 500,2, encontrado 500,1.
1H NMR (CDCls, 300 MHz) 59,10 (s, 1 H), 7,37-7,83 (m, 8 H), 7,22-7,27 (m, 2 H), 6,87 (d, 2 H), 3,60-3,63 (m, 4 H), 3,06-3,09(m, 4 H), 1,51 (s, 9 H).
Ejemplo 24: Preparación de terc-butil 4-(4-((8-(5-cloro-2-fluorofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato
Figure imgf000104_0005
Terc-butil 4-(4-((8-(5-cloro-2-fluorofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato (3,2 mg) se preparó como se describió para N-(4-morfolinofenil)-8-fenilquinazolin-2-amina. LRMS (M+H+) m/z calculado 500,2, encontrado 500,1. 1H NMR (CDCh, 300 MHz) 5 9,10 (s, 1 H), 7,37-7,83 (m, 8 H), 7,22-7,27 (m, 2 H), 6,87 (d, 2 H), 3,60-3,63 (m, 4 H), 3,06-3,09 (m, 4 H), 1,51 (s, 9 H).
Ejemplo 25: Preparación de terc-butil 4-(4-((8-(3-dorofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato
Figure imgf000105_0001
Terc-butil 4-(4-((8-(3-dorofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato (6,1 mg) se preparó como se describió para N-(4-morfolinofenil)-8-fenilquinazolin-2-amina. LRMS (M+H+) m/z calculado 516,2, encontrado 516,2.
1H NMR (CDCls, 300 MHz) 59,10 (s, 1 H), 7,37-7,88 (m, 9 H), 7,23 (s, 1 H), 6,91 (d, 2 H), 3,60-3,63 (m, 4 H), 3,06­ 3,09 (m, 4 H), 1,51 (s, 9 H).
Ejemplo 26: Preparación de terc-butil 4-(4-((8-fenilquinazolin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato
Figure imgf000105_0002
Terc-butil 4-(4-((8-fenilquinazolin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato (7,6 mg) se preparó como se describió para N-(4-morfolinofenil)-8-fenilquinazolin-2-amina. LRMS (M+H+) m/z calculado 482,2, encontrado 482,2. 1H NMR (CDCls, 300 MHz) 59,10 (s, 1 H), 7,40-7,81 (m, 9 H), 7,21 (s, 1 H), 6,84 (d, 2 H), 3,60-3,63 (m, 4 H), 3,05-3,09 (m, 4 H), 1,51 (s, 9 H).
Ejemplo 27: Preparación de 8-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina
Figure imgf000105_0003
8-(5-Cloro-2-fluorofenil)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina (13,5 mg) se preparó como se describió para N-(4-morfolinofenil)-8-fenilquinazolin-2-amina. LRMS (M+H+) m/z calculado 434,1, encontrado 434,2. 1H NMR (CDCh, 400 MHz) 59,07 (s, 1 H), 7,37-7,79 (m, 8 H), 6,85 (d, 2 H), 3,12-3,15 (m, 8 H).
Ejemplo 28: Preparación de 8-(3-clorofenil)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina
Figure imgf000105_0004
8-(3-Clorofenil)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina (20,1 mg) se preparó como se describió para N -(4-morfolinofenil)-8-fenilquinazolin-2-amina. LRMS (M+H+) m/z calculado 416,2, encontrado 416,2. 1H n Mr (CDQ3 , 400 MHz) 59,07 (s, 1 H), 7,30-7,85 (m, 10 H), 6,89 (d, 2 H), 3,12-3,15 (m, 8 H).
Ejemplo 29: Preparación de 8-(2-clorofenil)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina
Figure imgf000105_0005
8-(2-Clorofenil)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina (24,5 mg) se preparó como se describió para N -(4-morfolinofenil)-8-fenilquinazolin-2-amina. LRMS (M+H+) m/z calculado 416,2, encontrado 416,2. 1H n Mr (CDCl3, 400 MHz) 59,07 (s, 1 H), 7,28-7,78 (m, 10 H), 6,72 (d, 2 H), 3,10 (m, 8 H).
Ejemplo 30: Preparación de 8-(3-fluorofenil)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina
Figure imgf000106_0001
8-(3-fluorofenil)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina (7,6 mg) se preparó como se describió para N -(4-morfolinofenil)-8-fenilquinazolin-2-amina. LRMS (M+H+) m/z calculado 400,2, encontrado 400,1. 1H n Mr (CDCl3, 300 MHz) 59,07 (s, 1 H), 7,29-7,80 (m, 9 H), 7,15 (t, 1 H), 6,86 (d, 2 H), 3,06-3,11 (m, 8 H).
Ejemplo 31: Preparación de 8-fenil-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina
Figure imgf000106_0002
8-fenil- (piperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina
8-Fenil-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina (14,6 mg) se preparó como se describió para N -(4 -morfolinofenil)-8-fenilquinazolin-2-amina. LRMS (M+H+) m/z calculado 382,2, encontrado 382,2. 1H NMR (CD3Cl3, 400 MHz) 59,07 (s, 1 H), 7,33-7,81 (m, 11 H), 6,82 (d, 2 H), 3,10 (m, 8 H).
Ejemplo 32: Preparación de 8-(2-fluorofenil)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina
Figure imgf000106_0003
8-(2-fluorofenil)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina (41,6 mg) se preparó como se describió para N -(4-morfolinofenil)-8-fenilquinazolin-2-amina. LRMS (M+H+) m/z calculado 400,2, encontrado 400,2. 1H n Mr (CDCl3, 400 MHz) 59,07 (s, 1 H), 7,18-7,79 (m, 10 H), 6,78 (d, 2 H), 3,04-3,06 (m, 8 H).
Ejemplo 33: Preparación de terc-butil 4-(4-((8-(2-fluoro-5-(2-morfolinoetoxi)fenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato
Figure imgf000106_0004
terc-butil ‘4-(4-((8-(2-fluoro-5-(2-morfolinoetoxi)fenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato
Terc-butil 4-(4-((8-(2-fluoro-5-(2-morfolinoetoxi)fenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato (12,6 mg) se preparó como se describió para N-(4-morfolinofenil)-8-fenilquinazolin-2-amina. LRMS (M+H+) m/z calculado 629,3, encontrado 629,2. 1H NMR (CDCb, 300 MHz) 59,08 (s, 1 H), 7,79 (t, 2 H), 7,58-7,75 (m, 3 H), 7,40 (t, 1 H), 7,00-7,20 (m, 3 H), 6,80 (d, 2 H), 4,10 (t, 2 H), 3,59-3,73 (m, 8 H), 3,04-3,07 (m, 4 H), 2,78 (t, 2 H), 2,54-2,58 (m, 4 H), 1,51 (s, 1 H).
Ejemplo 34: Preparación de 8-(2-fluoro-5-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N-(4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina
Figure imgf000107_0001
8-(2-fluoro-5-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N-(4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina
8-(2-fluoro-5-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N-(4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina (11 mg) se preparó como se describió para N-(4-morfolinofenil)-8-fenilquinazolin-2-amina. LRMS (M+H+) m/z calculado 530,2, encontrado 530,3, 1H NMR (CDCls, 300 MHz) 59,07 (s, 1 H), 7,77 (t, 2 H), 7,57 (d, 2 H), 7,30-7,40 (m, 2 H), 7,07-7,17 (m, 2 H), 6,97­ 7,00 (m, 1 H), 6,77 (d, 2 H), 4,09 (t, 2 H), 3,87 (t, 4 H), 3,70 (t, 4 H), 3,08 (t, 4 H), 2,79 (t, 2 H), 2,55 (t, 4 H), 2,34 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H).
Ejemplo 35: Preparación de 8-(2-fluoro-5-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina
8-(2-fluoro-
Figure imgf000107_0002
-1-il)fenil)quinazolin-2-amina
8-(2-fluoro-5-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina (53,4 mg) se preparó como se describió para N-(4-morfolinofenil)-8-fenilquinazolin-2-amina. LRMS (M+H+) m/z calculado 529,3, encontrado 529,3. 1H NMR (CDCls, 400 MHz) 59,08 (s, 1 H), 7,78 (t, 2 H), 7,57 (d, 2 H), 7,39 (t, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,16 (t, 1 H), 7,06­ 7,14 (m,3 H), 6,79 (d, 2 H), 4,091 (t, 2 H), 3,69 (t, 4 H), 3,20 (m, 8 H), 2,78 (t, 2 H), 2,54 (m, 4 H).
Ejemplo 36: Preparación de N-(3-(4-amino-2-((4-morfolinofenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000107_0003
A una solución de 2-cloropiridin-3-amina (12,9 g, 0,1 mol, 1 eq.) y DMAP (13,4 g, 0,11 mmol, 1,1 eq.) en DCM (150 mL) se añadió Boc2O (24,0 g, 0,11 mmol, 1,1 eq.) en forma de gotas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 3 h, después se concentró. El residuo resultante se purificó via cromatografía rápida de columna (EA/PE=1/30, v/v) para proporcionar terc-butil (2-cloropiridin-3-il)carbamato (16,99 g, 74,2% de rendimiento).
Figure imgf000107_0004
A una mezcla de terc-butil (2-cloropiridin-3-il)carbamato (2,29 g, 10 mmol, 1 eq.) en THF (50 mL) se añadió n-BuLi (12mL ,2,5M, 30mmol, 3eq.) en forma de gotas a -78 °C bajo N2, La mezcla se agitó a -78 °C por 1 h, después se burbujeó con CO2 por 30 min, se concentró, se lavó con solución de Na2CO3 sat. y se extrajo con EA (100 mL X 2). La fase acuosa se acidificó con HCl conc. hasta pH 4-5, se extrajo con EA (100 mL X 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron para proporcionar ácido 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-cloroisonicotínico (2,1 g, 76,9% de rendimiento).
Figure imgf000107_0005
Una mezcla de ácido 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-cloroisonicotínico (7,26 g, 27 mmol, 1 eq.), ácido (3-nitrofenil)borónico (4,9 g, 29 mmol, 1,1 eq.), Na2CO3 (11,45 g, 110mmol, 4 eq.) y Pd(PPh3)4 (1,54 g, 2,7 mmol, 0,1 eq.) en dioxano (100 mL) y agua (10 mL) se calentó a 100 °C durante la noche, después se enfrió y se concentró. El residuo resultante se disolvió en DCM (30 mL) y se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar ácido 3-((tercbutoxicarbonil)amino)-2-(3-nitrofenil)isonicotínico crudo, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Figure imgf000108_0001
A una solución de ácido 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(3-nitrofenil)isonicotínico crudo (6,8 g, 19 mmol, 1 eq.) en DCM (50 mL) a temperatura ambiente se añadió TFA (10 mL, 108 mmol, 4 eq.) en forma de gotas. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se concentró. El residuo se purificó mediante RP-HPLC para proporcionar ácido 3-amino-2-(3-nitrofenil)isonicotínico como un sólido amarillo (4,7 g, 96% de rendimiento).
Figure imgf000108_0002
Una mezcla de ácido 3-amino-2-(3-nitrofenil)isonicotínico (4,7 g, 18 mmol, 1 eq.) y urea (10,9 g, 180 mmol, 50 eq.) se agitó a 200 °C por 6 h, después se enfrió y se vertió en agua helada. El sólido se recogió por filtración, después se suspendió en 5% NaOH ac. y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se recogió por filtración, se lavó con H2O (100 mL X 3) y se secó al vacío para proporcionar 8-(3-nitrofenil)pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diol (3,7 g, 71,8% de rendimiento).
Figure imgf000108_0003
A una mezcla de 8-(3-nitrofenil)pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diol (3,7 g, 13 mmol, 1 eq.) en POCb (40 mL) se añadió DMF (0,5 mL). La mezcla se agitó a 130 °C por 12 h, después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en EA (40 mL) y se vertió lentamente en agua helada con agitación vigorosa. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía rápida de columna (PE/EA=4/1, v/v) para proporcionar 2,4-dicloro-8-(3-nitrofenil)pirido[3,4-d]pirimidina (1,25g, 30 % de rendimiento).
Figure imgf000108_0006
A una solución de hidróxido de amoniaco (2,97 mL, 38,9 mmol, 10 eq.) en THF (5 mL) a 0 °C se añadió una solución de 2,4-dicloro-8-(3-nitrofenil)pirido[3,4-d]pirimidina (1,25 g, 3,89mmol, 1 eq.) en THF (25 mL). La mezcla se agitó a 0 °C por 30 min, después se diluyó con Ea (50 mL), se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía rápida de columna (DCM/MeOH=10:1, v:v) para proporcionar 2-cloro-8-(3-nitrofenil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (0,517 g, 44% de rendimiento).
Figure imgf000108_0004
A una solución de 4-morfolinoanilina (65 mg, 0,36 mmol, 1,1 eq.) y 2—cloro—8—(3—nitrofenil)pirido[3,4—d]pirimidin—4— amina (100 mg, 0,33 mmol, 1 eq.) en n-BuOH (20 mL) se añadió t Fa (75mg, 0,66 mmol, 2 eq.). La mezcla se agitó a 100 °C por 12 h, después se enfrió hasta la temperatura ambiente. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con MeOH (10 mL X 2) y se secó al vacío para proporcionar N2-(4-morfolinofenil)-8-(3-nitrofenil)pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina (95mg, 65% de rendimiento).
Figure imgf000108_0005
A una solución de N2-(4-morfolinofenil)-8-(3-nitrofenil)pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina (55 mg, 0,12 mmol, 1 eq.) y DIEA (32 mg, 0,24 mmol, 2eq.) en EA (10 mL) se añadió Pd/C (5,5 mg, p/p >50 %). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de H2 (1 atm) durante la noche, después se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida de columna (DCM/MeOH=10:1, v:v) para proporcionar 8-(3-aminofenil)-N2- (4 -morfolinofenil)pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina (32 mg, 65% de rendimiento).
Figure imgf000109_0001
A una solución de 8-(3-aminofenil)-N2-(4-morfolinofenil)pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina (26 mg, 0,06 mmol, 1 eq.) en DCM (10 mL) se añadió DIEA (0,04 mL, 0,18 mmol, 3 eq.), seguido por cloruro de acriloilo (0,006 mL, 0,12 mmol, 1,2 eq.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h, después se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante RP-HPLC para proporcionar N -(3-(4-amino-2-((4-morfolinofenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida como un sólido amarillo (8,3 mg, 30 % de rendimiento). LRMS (M+H+) m/z calculado 468,2, encontrado 468,2. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 8,60 (d, 1 H),8,15 (m, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 7,60 (t, 1 H), 7,45-7,48 (m, 3 H), 7,03 (d, 2 H), 6,43-6,49 (m, 2 H), 5,85 (dd, 1 H), 3,85-3,87 (m, 4 H), 3,85-3,87 (m, 4 H).
Ejemplo 37: Preparación de N-(3-(2-((4-morfolinofenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000109_0002
N-(3-(2-((4-morfolinofenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000109_0003
A una solución de 2,4-dicloro-8-(3-nitrofenil)pirido[3,4-d]pirimidina (455 mg, 1,42 mmol, 1 eq.) en THF (10 mL) se añadió NaOH (IN, 5 mL, 5 mmol, 3,52 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 h, después se diluyó con EA (50 mL), se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía rápida de columna (DCM/MeOH=10:1, v:v) para proporcionar 2 -c lo ro -8 -(3 -nitrofenil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol (395 mg, 92,7% de rendimiento).
Figure imgf000109_0004
A una solución de 4-morfolinoanilina (258 mg, 1,45 mmol, 1,1 eq.) y 2-cloro-8-(3-nitrofenil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol (395 mg, 1,32 mmol, 1 eq.) en n-BuOH (20 mL) se añadió TfA (266 mg, 2,64 mmol, 2 eq.). La mezcla se agitó a 100 °C por 12 h, después se enfrió hasta la temperatura ambiente. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con MeOH (10 mL X 2) y se secó al vacío para proporcionar 2-((4-morfolinofenil)amino)-8-(3-nitrofenil)pirido[3,4-d]pirimidin -4 -o l (350 mg, 65% de rendimiento).
Figure imgf000109_0005
Una mezcla de 2-((4-morfolinofenil)amino)-8-(3-nitrofenil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol (350 mg, 0,79 mmol, 1 eq.) en POCla (15 mL) se calentó hasta 140°C por 2 h, después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en EA (50 mL) y se vertió lentamente en agua helada. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para proporcionar 4-cloro-N-(4-m orfolinofenil)-8-(3-nitrofenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (305 mg, 83,8% de rendimiento).
Figure imgf000110_0001
A una solución de 4-cloro-N-(4-morfolinofenil)-8-(3-nitrofenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (305 mg, 0,66 mmol, 1 eq.) y DIEA (235 mg, 1,82 mmol, 2,76 eq.) en EA (15 mL) se añadió Pd/C (30 mg, p/p >50 %). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de H2 (1 atm) durante la noche, después se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía rápida de columna (PE/EA=1/4, v:v) para proporcionar 8-(3-aminofenil)-N-(4-morfolinofenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina.
Figure imgf000110_0002
A una solución de 8-(3-aminofenil)-N-(4-morfolinofenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (50 mg, 0,13 mmol, 1 eq.) en DCM (10 mL) se añadió TEA (35 mg, 0,35 mmol, 2,7 eq.), seguido por cloruro de acriloilo (0,008 mL, 0,16 mmol, 1,2 eq.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h, después se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante RP-HPLC para proporcionar N -(3 -(2 -((4 -morfolinofenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida (4,1 mg, 6,9% de rendimiento). LRMS (M+H+) m/z calculado 453,2, encontrado 453,1. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 59,44 (s, 1 H), 8,53-8,55 (m, 2 H), 7,90-8,34(m,3 H), 7,56-7,75 (m, 3 H), 7,05-7,28 (m, 2 H), 6,43-6,49 (m, 2 H), 5,81-5,87 (m, 1 H), 3,84-3,96 (m, 4 H), 3,18-3,38 (m, 4 H).
Ejemplo 38: Preparación de N-(3-(7-metil-2-((4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000110_0003
N-(3-(7-metil-2-((4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000110_0004
A una solución de ácido 3-amino-4-metilbenzoico (100 g, 0,66 mol, 1,0 eq.) en AcOH (1,34 L) se añadió Ac2O (412 g, 4,04 mol, 6 eq.) en forma de gotas a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se agitó durante la noche. El sólido se recogió por filtración, se lavó con EA (200 mL X 3) y se secó al vacío para proporcionar ácido 3-acetamido-4-metilbenzoico (123 g, 96,2% de rendimiento).
Figure imgf000110_0005
A una solución de HNO3 humeante (500 mL) a 0-5 °C se añadió ácido 3-acetamido-4-metilbenzoico (123 g, 0,637 mol, 1 eq.) en porciones durante 1 h. La mezcla se agitó por 1,5 h, después se añadió hielo. La mezcla se agitó por unos 30 min adicionales. El sólido se recogió por filtración y se secó al vacío para proporcionar ácido 3-acetamido-4-metil-2-nitrobenzoico (82 g, 54% de rendimiento).
Figure imgf000110_0006
A una solución de ácido 3-acetamido-4-metil-2-nitrobenzoico (79 g, 0,33 mol, 1,0 eq.) en dioxano (400 mL) se añadió HCl (6 N, 200 mL) en forma de gotas. La mezcla se calentó bajo reflujo durante la noche, después se extrajo con EA (200 mL X 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El sólido se trituró con el solvente mezclado (PE/EA=10/1, v/v) y se filtró para proporcionar ácido 3-amino-4-metil-2-nitrobenzoico (60 g, 92,7% de rendimiento).
Figure imgf000111_0001
A una solución de ácido 3-amino-4-metil-2-nitrobenzoico (48,5 g, 0,25 mol, 1,0 eq.) en HBr (500 mL) a 0 °C se añadió NaNO2 (30,7 g, 0,44mol, 1,8 eq.) en agua (100 mL) en forma de gotas. Después de 15 min, polvo de Cu (2,91 g, 0,045 mol, 0,18 eq.) se añadió en porciones. Después de 30 min, la mezcla se calentó a 60 °C por 1 h, después se enfrió y se añadió agua helada hasta que se formó un precipitado amarillo. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar ácido 3-bromo-4-metil-2-nitrobenzoico (56,7 g, 86,5% de rendimiento).
Figure imgf000111_0002
A una solución de ácido 3-bromo-4-metil-2-nitrobenzoico (56,7 g, 0,22 mol, 1,0 eq.) y conc. (50 mL) en EtOH (700 mL) se añadió Fe (36,8 g, 0,66 mol, 3 eq.) en porciones. La mezcla se calentó bajo reflujo durante la noche, después se concentró y se ajustó hasta pH 8~9 con NaOH (IN) y se filtró. El filtrado se neutralizó hasta pH~6, el precipitado resultante se filtró y se secó al vacío para proporcionar ácido 2-amino-3-bromo-4-metilbenzoico (49,5 g, 97,8% de rendimiento).
Figure imgf000111_0003
Una mezcla de ácido 2-amino-3-bromo-4-metilbenzoico (2,29 g, 10 mmol, 1 eq.) y urea (8,9 g, 150 mmol, 15 eq.) se agitó a 200 °C por 3 h, después se vertió en agua helada. El sólido se recogió por filtración, se lavó con H2O por tres veces y se secó al vacío para proporcionar 8-bromo-7-metilquinazolina-2,4-diol (1,6 g, 64% de rendimiento).
Figure imgf000111_0004
A una mezcla de 8-bromo-7-metilquinazolina-2,4-diol (1,6g, 6,2 mmol, 1 eq.) en POCb (20 mL) se añadió DMF (0,5 mL). La mezcla se agitó a 130 °C por 12 h, después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró. El residuo resultante se disolvió en EA (50 mL) y se vertió en agua helada con agitación vigorosa. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (PE/EA==10:1, v/v) para proporcionar 8-bromo-2,4-dicloro-7-metilquinazolina como un sólido blanco (1,2 g, 66,7% de rendimiento).
Figure imgf000111_0005
A una solución de hidróxido de amoniaco (3 mL, 41 mmol, 10 eq.) en THF (25 mL) enfriada hasta 0 °C se añadió una solución de 8-bromo-2,4-dicloro-7-metilquinazolina (1,2 g, 4,1 mmol, 1 eq.) en THF (25 mL). La mezcla se agitó a 0 °C por 30 min, después se diluyó con EA (50 mL), se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (PE/EA=10:1, v/v) para proporcionar 8-bromo-2-cloro-7-metilquinazolin-4-amina como un sólido blanco (1,0 g, 90,9% de rendimiento).
Figure imgf000111_0006
A una solución de 8-bromo-2-cloro-7-metilquinazolin-4-amina (1,0 g, 3,7 mmol, 1 eq.) en THF (20 mL) a 70 °C se añadió nitrito de isopentilo (1,9 mL, 14,8 mmol, 4 eq.) en forma de gotas. La mezcla resultante se agitó a 70 °C por 12 h, después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (PE/EA=8:1, v/v) para proporcionar 8-bromo-2-cloro-7-metilquinazolina como un sólido amarillo (540 mg, 56,8% de rendimiento).
Figure imgf000112_0001
A una solución de 4-morfolinoanilina (186 mg, 1,05 mmol, 1 eq.) y 8-bromo-2-doro-7-metilquinazolina (270 mg, 1,05 mmol, 1 eq.) en n-BuOH (10 mL) se añadió TFA (0,09 mL, 1,2 mmol, 1,2 eq). La mezcla se agitó a 80 °C por 12 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró. El residuo resultante se disolvió en EA (10 mL), se lavó con solución de Na2CO3, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (PE/EA=3:1, v/v) para proporcionar 8-bromo-7-metil-N-(4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina como un sólido amarillo 311 m , 74,6% de rendimiento .
Figure imgf000112_0002
A una solución de 8-bromo-7-metil-N-(4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina (311 mg, 0,78 mmol, 1 eq.) y 3 -(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (213,7 mg, 1,56 mmol, 2 eq.) en dioxano (16 mL) y agua (4 mL) se añadió Na2CO3(330 mg, 3,12 mmol, 4 eq.), seguido por Pd(dppf)Cl2 (65 mg, 0,08 mmol, 0,1 eq.) bajo protección de N2. La mezcla se agitó a 90 °C por 12h bajo protección de N2 , se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EA (40 mL) y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna (PE/EA=1/2, v/v) para proporcionar 8-(3-aminofenil)-7-metil-N-(4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina (274 mg, 85,4% de rendimiento).
Figure imgf000112_0003
A una solución de 8-(3-aminofenil)-7-metil-N-(4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina (70 mg, 0,17mmol, 1 eq.) en DCM (10 mL) se añadió DIEA (0,10 mL, 0,51 mmol, 3 eq.), seguido por cloruro de acriloilo (0,017 mL, 0,20 mmol, 1,2 eq.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h, se diluyó con EA, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (PE/EA=1:3, v/v) para proporcionar N-(3-(7-metil-2-((4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (22 mg, 27,8% de rendimiento). LRMS (M+H+) m/z calculado 466,2, encontrado 466,2. 1H NMR (CDCls, 300 MHz) 59,06 (s, 1 H), 8,07-8,11 (m, 1 H), 7,14-7,66 (m, 9 H), 6,69-6,76 (m, 2 H), 6,18-6,47 (m, 2 H), 5,75-5,79 (m, 1 H), 3,85-3,90 (m, 4 H), 3,03-3,10 (m, 4 H), 2,41 (t, 4 H), 2,41(s, 3 H).
Ejemplo 39: Preparación de N-(3-(7-metil-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000112_0004
N-(3-(7-metil-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(7-metil-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (18,7 mg) se preparó como se describió para N-(3-(7-metil-2-((4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 479,2, encontrado 479,2. 1H NMR (DMSO-CÍ6, 300 MHz) 510,32 (s, 1 H), 9,65 (s, 1 H), 9,20 (s, 1 H), 7,96­ 7,99 (m, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,31-7,56 (m, 5 H), 7,00 (d, 1 H), 6,63 (d, 2 H), 6,09-6,52 (m, 2 H), , 5,73 (d, 1 H), 2,90­ 2,95 (m, 8 H), 2,55-2,59 (m, 3 H), 2,38 (s, 3 H).
Ejemplo 40: Preparación de N-(3-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-7-metilquinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000112_0005
N-(3-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-7-metilquinazolin-8-il)fenil)acrilamida (14,1 mg) se preparó como se describió para N-(3-(7-metil-2-((4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 507,2, encontrado 507,2. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 59,05(s, 1 H), 8,06(d, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 7,50-7,53 (m, 4 H), 7,31 (d, 1 H), 7,07 (d, 1 H), 6,72(d, 2 H), 6,39-6,45 (m, 2 H), 5,77 (dd, 1 H), 3,66-3,74 (m, 4 H), 2,98-3,06 (m, 4 H), 2,38 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H).
Ejemplo 41: Preparación de N-(3-(7-metil-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)propionamida
Figure imgf000113_0001
N-(3-(7-metil-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)propionamida
N-(3-(7-metil-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)propionamida (40,8 mg) se preparó como se describió para N-(3-(7-metil-2-((4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 481,3, encontrado 481,0, 1H NMR ((DMSO-d6, 300 MHz) 5 10,00(s, 1 H), 9,60(s, 1 H), 9,19 (s, 1 H), 7,79­ 7,86 (m, 2 H), 7,31-7,57 (m, 5 H), 6,96(d, 1 H), 6,66(d, 2 H), 3,15-3,28 (m, 6 H), 2,73-2,89 (m, 4 H), 2,28-2,33(m, 6 H), 1,05(t, 3 H).
Ejemplo 42: Preparación de N-(3-(7-(hidroximetil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000113_0002
N-(3-(7-(hidroximetil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000113_0003
A una solución de 8-bromo-2-cloro-7-metilquinazolina (2,7 g, 10,5 mmol, 1 eq.) y NBS (2,2 g, 12,6 mmol, 1,2 eq.) in CCl4 (30 mL) se añadió BPO (254 mg, 1,05 mmol, 0,1eq.). La mezcla se calentó a 100 °C durante la noche, se enfrió hasta la temperatura ambiente, se lavó con solución de NaHCO3 sat., se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (PE/EA=10/1, v/v) para proporcionar 8-bromo-7-(bromometil)-2-cloroquinazolina como un sólido amarillo (2,0 g, 57,1% de rendimiento).
Figure imgf000113_0004
A una solución de 8-bromo-7-(bromometil)-2-cloroquinazolina (1 g, 3,0 mmol, 1 eq.) en AcOH (50 mL) se añadió AgOAc (1 g, 6,0 mmol, 2 eq.). La mezcla se calentó a 100 °C por 1,5 h, se enfrió y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (PE/EA=5/1, v/v) para proporcionar (8-bromo-2-cloroquinazolin-7-il)metil acetato (756 mg, 80 % de rendimiento).
Figure imgf000113_0005
A una solución de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (56 mg, 0,291 mmol, 1,1 eq.) y (8-bromo-2-cloroquinazolin-7-il)metil acetato (84 mg, 0,265 mmol, 1 eq.) en n-BuOH (10 mL) se añadió TFA (30 mg, 0,265 mmol, 1 eq.). La mezcla se agitó a 80 °C por 12 h, se enfrió y se concentró. El residuo resultante se disolvió en EA (40 mL), se lavó con solución de Na2CO3 , se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (DCM/MeOH=20:1, v/v) para proporcionar (8-brom o-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-7-il)metil acetato (52 mg, 42% de rendimiento).
Figure imgf000113_0006
A una solución de (8-bromo-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-7-il)metil acetato (52 mg, 0,11 mmol, 1 eq.) y 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (18 mg, 0,132 mmol, 1,2 eq.) en dioxano (10 mL) y agua (1 mL) se añadió Na2CO3(23 mg, 0,22 mmol, 2 eq.), seguido por Pd(dppf)Cl2 (9 mg, 0,011 mmol, 0,1 eq.) bajo N2. La mezcla se agitó a 90 °C por 12 h bajo N2. La solución se enfrió, se diluyó con EA y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (DCM/MeOH=20:1, v/v) para proporcionar (8-(3-aminofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-7-il)metil acetato (35,5 mg, 67% de rendimiento).
Figure imgf000114_0001
A una solución de (8-(3-aminofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-7-il)metil acetato (35,5 mg, 0,07mmol, 1 eq.) en DCM (10 mL) se añadió DIEA (28 mg, 0,22 mmol, 3 eq.), seguido por cloruro de acriloilo (7,24 mg, 0,08 mmol, 1,2 eq.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h, se diluyó con EA (30 mL), se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (DCM/MeOH=20:1, v/v) para proporcionar (8-(3-acrilamidofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-7-il)metil acetato (23 mg, 27,8% de rendimiento).
Figure imgf000114_0002
A una solución de (8-(3-acrilamidofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-7-il)metil acetato (23 mg, 0,04 mmol, 1 eq.) en THF (8 mL) se añadió NaOH (1N, 2 mL, 2 mmol, 50 eq.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h, se diluyó con EA (10 mL), se lavó mediante RP-HPLC para proporcionar N -(3 -(7 -(hidroximetil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (13,5 mg, 68,2% de rendimiento). LRMS (M+H+) m/z calculado 494,2, encontrado 494,9. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 59,10 (s, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 7,86 (d, 1 H), 7,64 (d, 1 H), 7,48-7,54 (m, 4 H), 7,10 (t, 1 H), 6,71(d, 2 H), 6,39-6,46 (m, 2 H), 5,77 (d, 1 H), 4,64(d, 2 H), 3,27-3,29(m, 4 H), 3,13-3,17 (m, 4 H), 2,52 (s, 3 H).
Ejemplo 43: Preparación de (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000114_0003
(S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000114_0004
A una solución de 8-bromo-2-cloroquinazolina (15,4 g, 63,6 mmol, 1 eq.) y ácido (3-aminofenil)borónico (8,7 g, 63,6 mmol, 1 eq.) en dioxano/H2O (200 mL/20 mL) se añadió Na2CO3 (13,5 g, 127,2 mmol, 2 eq.), seguido por Pd(dppf)Cl2 (2,6 g, 3,2 mmol, 0,05 eq.) bajo N2 , después la mezcla se agitó a 80 °C por 12 h. Después la solución se enfrió hasta la temperatura ambiente, se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (PE/EA=3:2, v/v) para proporcionar 3-(2-cloroquinazolin-8-il)anilina como un sólido amarillo (8,7 g, 53,7% de rendimiento).
Figure imgf000114_0005
A una solución de 3-(2-cloroquinazolin-8-il)anilina (8,7 g, 34 mmol, 1 eq.) en DCM (200 mL) enfriada en un baño de hielo se añadió TEA (9,5 mL, 68 mmol, 2 eq.), seguido por cloruro de acriloilo (4,1 mL, 51 mmol, 1,5 eq.) en forma de gotas. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h, después se lavó con salmuera, se secó sobre N2SO4 anhidro, se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (PE/EA=1:1, v:v) para proporcionar N-(3-(2-cloroquinazolin-8-il)fenil)acrilamida como un sólido amarillo(6,6 g, 65% de rendimiento).
Figure imgf000115_0001
A una solución de (S)-terc-butil 3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato (1,87 g, 10 mmol, 1 eq.) en DMA (20 mL) enfriada en un baño de hielo se añadió NaH (480 mg, 12 mmol, 1,2 eq.) y la mezcla se agitó a 0 °C por 30 min, después 1-fluoro-4-nitrobenceno (1,41 g, 10 mmol, 1 eq) se añadió. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se vertió en agua helada (200 mL). El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar (S)-terc-butil 3-(4-nitrofenoxi)pirrolidina-1-carboxilato como un sólido amarillo(3,08 g, 100 % de rendimiento).
Figure imgf000115_0002
A una solución de (S)-terc-butil 3-(4-nitrofenoxi)pirrolidina-1-carboxilato (3,08 g, 10 mmol, 1 eq.) en EA (10 mL) se añadió HCl/EA (6N, 30 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h. Después la mezcla se concentró para proporcionar hidrocloruro de (S)-3-(4-nitrofenoxi)pirrolidina como un sólido amarillo (2,44 g, 100 % de rendimiento).
Figure imgf000115_0003
A una solución de hidrocloruro (S)-3-(4-nitrofenoxi)pirrolidina (2,44 g, 10 mmol, 1 eq.) en DCM (40 mL) enfriada en un baño de hielo se añadió TEA (4,0 g, 40 mmol, 4 eq.) seguido por cloruro de acetilo (1,57 g, 20 mmol, 2 eq.) en forma de gotas. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h, después se lavó con salmuera, se secó sobre NaSO4 anhidro y se concentró para proporcionar (S)-1-(3-(4-nitrofenoxi)pirrolidin-1-il)etanona como un aceite marrón (2,2 g, 88% de rendimiento).
Figure imgf000115_0004
A una solución de (S)-1-(3-(4-nitrofenoxi)pirrolidin-1-il)etanona (2,2 g, 8,8 mmol, 1 eq.) en MeOH (20 mL) se añadió Pd/C (400 mg) y la mezcla resultante se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche. Después el catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar (S )-1 -(3 -(4 -aminofenoxi)pirrolidin-1-il)etanona como un sólido marrón (1,7 g, 88% de rendimiento).
Figure imgf000115_0005
A una solución de N-(3-(2-cloroquinazolin-8-il)fenil)acrilamida (154 mg, 0,5 mmol, 1 eq.) y (S )-1 -(3 -(4 -aminofenoxi)pirrolidin-1-il)etanona (110 mg, 0,5 mmol, 1 eq.) en n-BuOH (10 mL) se añadió TFA (286 mg, 2,5 mmol, 5 eq.) y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DCM, se lavó con solución de Na2CO3 , se secó sobre Na2SO4 anhidro, después se purificó mediante cromatografía de columna (DCM/MeOH=10/1) para proporcionar (S)-N-(3—(2—((4—(( 1-acetilp irrolidi n -3 -il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida como un sólido amarillo (35,2 mg, 14,7% de rendimiento). LRMS (M+H+) m/z calculado 494,2, encontrado 494,2. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 10,30 (s, 1 H), 9,80 (s, 1 H), 9,32 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,80-7,93 (m, 5 H), 7,35-7,51 (m, 3 H), 6,71 (t, 2 H), 6,44-6,51 (m, 1 H), 6,26 (d, 1 H), 5,76 (dd, 1 H), 4,86-4,94 (m, 1 H), 3,48-3,76 (m, 3 H), 3,28-3,31 (m, 1 H), 1,93-2,16 (m, 5 H).
Ejemplo 44: Preparación de N-(3-(2-((2-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000115_0006
N-(3-(2-((2-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (25,1 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 499,2.1, encontrado 498,9. 1H NMR (CDsOD, 300 MHz) 59,22 (s, 1 H), 8,48 (d, 1 H), 7,85-7,94 (m, 4 H), 7,38-7,50 (m, 3 H), 7,03 (s, 1 H), 6,66 (d, 1 H), 6,40-6,46 (m, 2 H), 5,78-5,82 (m, 1 H), 3,18-3,23 (m, 4 H), 2,93-2,96 (m, 4 H), 2,62 (s, 3 H) .
Ejemplo 45: Preparación de N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000116_0001
N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (59 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 483,6, encontrado 483,9. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 59,21 (s, 1 H), 8,37 (t, 1 H), 7,85-7,97 (m, 4 H), 7,40-7,51 (m, 3 H), 6,83 (dd, 1 H), 6,41-6,54 (m, 3 H), 5,79-5,83 (m, 1 H), 3,17-3,32 (m, 8 H) 2,81 (s, 3 H).
Ejemplo 46: Preparación de N-(5-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-3-il)acrilamida
Figure imgf000116_0002
N-(5-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-3-il)acrilamida
N-(5-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-3-il)acrilamida (43,3 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 467,2, encontrado 466,9. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 59,20 (s, 1 H), 9,02 (s, 1 H), 8,53 (s, 2 H), 8,18-8,31 (m, 2 H), 7,90 (t, 2 H), 7,47 (t, 1 H), 6,39-6,64 (m, 3 H), 5,84 (d, 1 H) 3,40-3,45 (m, 4 H), 2,55­ 2,620 (m, 4 H), 2,34 (s, 3 H).
Ejemplo 47: Preparación de N-(2-fluoro-3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000116_0003
N-(2-fluoro-3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (37,1 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 483,2, encontrado 482,9. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 9,16 (s, 1 H), 8,35 (t, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 7,88 (d, 1 H), 7,61 (d, 2 H), 7,23-7,46 (m, 3 H), 6,42-6,77 (m, 4 H),5,84 (d, 1 H) 3,13-3,16 (m, 4 H), 2,82-2,84 (m, 4 H), 2,51 (s, 3 H).
Ejemplo 48: Preparación de N-(2-fluoro-3-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000116_0004
N-(2-fluoro-3-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(2-fluoro-3-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (135,5 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 484,2, encontrado 483,9. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 10,02 (s, 1 H), 9,75 (s, 1 H), 9,31 (s, 1 H), 8,25-8,31 (m, 2 H), 8,12 (d, 1 H), 7,97 (d, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 7,45 (t, 1 H), 7,29 (t, 1 H),7,17 (t, 1 H),6,67-6,76 (m, 1 H), 6,29-6,46 (m, 2 H), 5,81 (d, 1 H), 3,26-3,37 (m, 4 H), 2,41-2,49 (m, 4 H), 2,24 (s, 3 H).
Ejemplo 49: Preparación de N-(3-(2-((2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000117_0001
il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (31,9 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 467,2, encontrado 466,9. 1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz) 5 10,18 (s, 1 H), 9,66(s, 1 H), 9,33 (s, 1 H), 8,75 (s, 2 H), 7,80-8,04 (m, 4 H), 7,32-7,47 (m, 3 H), 6,19-6,46 (m, 2 H), 5,74 (d, 1 H), 3,55-3,61 (m, 4 H), 2,39­ 2,42 (m, 4 H), 2,32 (s, 3 H) .
Ejemplo 50: Preparación de N-(3-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)-2-fluorofenil)acrilamida
Figure imgf000117_0002
N-(3-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)-2-fluorofenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)-2-fluorofenil)acrilamida (50,7 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 511,2, encontrado 510,9. 1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz) 5 10,05 (s, 1 H), 9,72 (s, 1 H), 9,31 (s, 1 H), 8,33 (t, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 7,61 (d, 2 H), 7,42 (t, 1 H), 7,32 (t, 1 H),7,20 (t, 1 H), 6,66-6,77 (m, 3 H), 6,30-6,37 (m, 1 H), 5,81 (d, 1 H), 3,52-3,54 (m, 4 H), 2,87-2,97 (m, 4 H), 2,04 (s, 3 H).
Ejemplo 51: Preparación de (E)-N-(3-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)-4-(dimetilamino)but-2 -enamida
Figure imgf000117_0003
(E)-N-(3-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1 -il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida
(E)-N-(3-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida (46,9 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 550,3, encontrado 549,9. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 59,17 (s, 1 H), 7,76-7,99 (m, 6 H), 7,42-7,53 (m, 3 H), 6,81-6,97 (m, 3 H), 6,31 (d, 1 H), 3,68-3,75 (m, 4 H), 3,19 (d, 2 H),3,02-3,10 (m, 4 H) 2,30 (s, 6 H), 2,18 (s, 3 H).
Ejemplo 52: Preparación de N-(3-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)-2-clorofenil)acrilamida
Figure imgf000117_0004
N-(3-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)-2-clorofenil)acrilamida (60,6 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 527,2, encontrado 527,2, 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 59,16 (s, 1 H), 8,20 (d, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 7,42-7,55 (m, 4 H), 7,25 (d, 1 H), 6,76 (d, 2 H), 6,63-6,69 (m, 1 H) 6,46-6,50 (m, 1 H), 5,86 (d, 1 H), 3,68-3,75 (m, 4 H), 3,02-3,09 (m, 4 H),2,18 (s, 3 H).
Ejemplo 53: Preparación de (E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)but-2-enamida
Figure imgf000118_0001
(E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)but-2-enamida (139,4 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 522,3, encontrado 522,3, 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 59,02 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,76 (d, 1 H), 7,69 (d, 2 H), 7,61 (d, 2 H), 7,26-7,37 (m, 3 H), 6,77-6,81 (m, 1 H),6,67 (d, 2 H), 6,19 (d, 1 H), 3,10 (d, 1 H), 2,97-2,99 (m, 4 H), 2,53-2,55 (m, 4 H),2,28 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H).
Ejemplo 54: Preparación de N-(3-(2-((4-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000118_0002
N-(3-(2-((4-(‘4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (43,1 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 497,2, encontrado 497,2. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 59,14 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 7,82 (d, 2 H), 7,73 (m, 2 H), 7,38-7,52 (m, 3 H), 6,79 (d, 2 H), 6,36-6,47 (m, 2 H) 5,77 (d, 1 H), 4,72 (t, 1 H),4,56 (t, 1 H), 3,10-3,13 (m, 4 H), 2,73-2,87 (m, 6 H).
Ejemplo 55: Preparación de N-(2-cloro-3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000118_0003
N-(2-cloro-3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (23,1 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 499,2, encontrado 499,2. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 59,03 (s, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 7,76 (d, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,28-7,41 (m, 4 H), 7,11 (d, 1 H), 6,51-6,63 (m, 3 H), 6,32-6,36 (m, 1 H), 2,97-2,98 (m, 4 H), 2,51­ 2,53 (m, 4 H),2,26 (s, 3 H).
Ejemplo 56: Preparación de N-(3-(2-((2-metoxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000118_0004
N-(3-(2-((2-metoxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (30,3 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 496,2, encontrado 496,2. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 59,16 (s, 1 H), 8,65 (d, 1 H), 7,84­ 7,95 (m, 4 H), 7,38-7,50 (m, 3 H), 6,40-6,46 (m, 2 H), 6,04 (d, 1 H), 5,80 (d, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 3,51-3,55 (m, 4 H), 2,86-2,87 (m, 4 H), 2,59 (s, 3 H).
Ejemplo 57: Preparación de (E)-N-(3-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)-2-clorofenil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida
Figure imgf000119_0001
(E)-N-(3-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)-2-clorofenil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida
(E)-N-(3-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)-2-dorofenil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida (l0,2 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 584,2, encontrado 584,2. 1H NMR (CDCls, 300 MHz) 5 9,10 (s, 1 H), 8,65 (d, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,73-7,81 (m, 2 H), 7,39-7,48 (m, 4 H), 7,18-7,28 (m, 2 H), 7,01-7,06 (m, 1 H), 6,70 (d, 2 H), 6,20 (d, 1 H), 3,74-3,78 (m, 2 H), 3,60-3,64 (m, 2 H), 3,16 (d, 2 H), 3,02-3,08 (m, 4 H), 2,31 (s, 6 H), 2,16 (s, 3 H).
Ejemplo 58: Preparación de N-(3-(2-((4-(4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000119_0002
N-(3-(2-((4-(4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (74,2 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 515,2, encontrado 515,2. 1H NMR (CDsOD, 300 MHz) 59,15 (s, 1 H), 7,52-7,99 (m, 6 H), 7,39­ 7,50 (m, 3 H), 6,80(d, 2 H), 6,41-6,52 (m, 2 H), 6,02 (t, 1 H), 5,77-5,84 (m, 1 H), 3,03-3,12 (m, 4 H), 2,74-2,88 (m, 6 H).
Ejemplo 59: Preparación de N-(5-(2-((4-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-3-il)acrilamida
Figure imgf000119_0003
N-(5-(2-((4-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-3-il)acrilamida (36,2 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 498,2, encontrado 498,2. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 59,18 (s, 1 H), 9,06 (s, 1 H), 8,53­ 8,57 (m, 2 H), 7,817-7,91 (m, 2 H), 7,65 (d, 2 H), 7,45 (t, 1 H), 6,82 (d, 2 H), 6,45-6,49 (m, 2 H), 5,84-5,88 (m, 1 H), 4,72 (t, 1 H), 4,55 (t, 1 H), 3,10-3,13 (m, 4 H), 2,71-2,85 (m, 6 H).
Ejemplo 60: Preparación de N-(4-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida
Figure imgf000119_0004
N-(4-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida (10,9 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 466,2, encontrado 466,2. 1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz) 5 10,90 (s, 1 H), 9,73 (s, 1 H), 9,32 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,46 (d, 1 H), 7,97 (d, 1 H), 7,87 (d, 1 H),7,66 (d, 2 H), 7,39-7,48 (m, 2 H), 6,63-6,74 (m, 3 H), 6,22-6,28 (m, 1 H), 5,77 (d, 1 H), 3,03 (m, 4 H), 2,51 (m, 4 H), 2,25 (s, 3H).
Ejemplo 61: Preparación de N-(3-(2-((4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000120_0001
N-(3-(2-((4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000120_0002
A una solución de 1-fluoro-4-nitrobenceno (4,23 g, 30 mmol, 1,0 eq.) en DMSO (40 mL) se añadió TEA (9,1 g, 90 mmol, 3,0 eq.) seguido por 2-(piperazin-1-il)etanol (3,9 g, 30 mmol, 1,0 eq.) y la mezcla se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla se vertió en agua helada (400 mL), se filtró y se secó al vacío para proporcionar 2 -(4 -(4 -nitrofenil)piperazin-1-il)etanol como un sólido amarillo (7,2 g, 95,6%).
Figure imgf000120_0003
A una solución de 2-(4-(4-nitrofenil)piperazin-1-il)etanol (3,6 g, 14,3 mmol) en MeOH (40 mL) se añadió Pd/C (700 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar 2-(4-(4-aminofenil)piperazin-1-il)etanol (2,8 g, 88% de rendimiento) como un sólido amarillo.
Figure imgf000120_0004
A una suspensión de 2-(4-(4-aminofenil)piperazin-1-il)etanol (221 mg, 1 mmol, 1 eq.) y 8-bromo-2-cloroquinazolina (243 mg, 1 mmol, 1 eq.) en n-BuOH (10 mL) se añadió TFA (570 mg, 5 mmol, 5 eq.) y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante la noche. La solución se enfrió después hasta la temperatura ambiente y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con EA, se secó al vacío para proporcionar 2-(4-(4-((8-bromoquinazolin-2-il)amino)fenil)piperazin-1-il)etanol como un sólido amarillo (340 mg, 79%).
Figure imgf000120_0005
A una solución de 2-(4-(4-((8-bromoquinazolin-2-il)amino)fenil)piperazin-1-il)etanol (200 mg, 0,47 mmol, 1,0 eq.) y ácido (3-aminofenil)borónico (97 mg, 0,71 mmol, 1,5 eq.) en dioxano/H2O (10 mL/1 mL) se añadió Na2CO3 (100 mg, 0,94 mmol, 2,0 eq.), seguido por Pd(dppf)Cl2 (38 mg, 0,05 mmol, 0,1 eq.) bajo N2. La mezcla se agitó a 90 °C por 12 h. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (DCM/MeOH=30:1, v/v) para proporcionar 2-(4-(4-((8-(3-aminofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)piperazin-1-il)etanol como un sólido amarillo (100 mg, 48% de rendimiento).
Figure imgf000120_0006
A una solución de 2-(4-(4-((8-(3-aminofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)piperazin-1-il)etanol (100 mg, 0,23 mmol, 1,0 eq.) en DCM (5 mL) enfriada en un baño de hielo se añadió TEA (46 mg, 0,46 mmol, 2,0 eq.) seguido por cloruro de acriloilo (62,1 mg, 0,69 mmol, 3,0 eq.) en forma de gotas. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h, después se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para proporcionar 2 -(4 -(4 -((8 -(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)piperazin-1-il)etil acrilato como un sólido amarillo(100 mg, 79,4% de rendimiento).
Figure imgf000120_0007
A una solución de 2-(4-(4-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)piperazin-1-il)etil acrilato (100 mg, 0,2 mmol, 1 eq.) en THF (2 mL) se añadió IN NaOH (0,4 mL, 0,4 mmol, 2 eq.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (DCM/MeOH=30:1, v/v) para proporcionar N -(3 -(2 -((4 -(4 -(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (21 mg, 25,5% de rendimiento). Lr Ms (m H+) m/z calculado 495,2, encontrado 495,2. 1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz) 59,14 (s, 1 H), 7,72-7,97 (m, 6 H), 7,38-7,49 (m, 3 H), 6,80 (d, 2 H), 6,41-6,47 (m, 2 H), 5,78 (d, 1 H), 3,78 (t, 3 H), 3,13-3,17 (m, 4 H), 2,75-2,88 (m, 6 H).
Ejemplo 62: Preparación de (E)-4-(dim etilam ino)-N-(2-fluoro-3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8 -il)fenil)but-2 -enamida
Figure imgf000121_0001
(E)-4-(dimetilamino)-N-(2-fluoro-3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)but-2-enamida
(E)-4-(dimetilamino)-N-(2-fluoro-3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)but-2-enamida (45,5 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 540,3, encontrado 540,3. 1H NMR (CDsOD, 400 MHz) 59,17 (s, 1 H), 8,34 (t, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,60 (d, 2 H), 7,45 (t, 1 H), 7,23-7,42 (m, 2 H), 6,97-7,01 (m, 1 H), 6,76 (d, 2 H), 6,47 (d, 1 H), 3,23 (d, 2 H), 3,11 (m, 4 H), 2,65-2,67 (m, 4 H), 2,40 (s, 3 H), 2,33 (s, 6 H).
Ejemplo 63: Preparación de N-(2-fluoro-3-(2-((4-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000121_0002
N-(2-fluoro-3-(2-((4-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(2-fluoro-3-(2-((4-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (35,6 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 515,2, encontrado 515,2. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 59,17 (s, 1 H), 8,37 (t, 1 H), 7,89 (d, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,60 (d, 2 H), 7,44 (t, 1 H), 7,22-7,34 (m, 2 H), 6,77 (d, 2 H), 6,61-6,67 (m, 1 H), 6,46 (dd, 1 H), 5,84 (dd, 1 H), 4,71 (t, 1 H), 4,59 (t, 1 H), 3,11 (t, 4 H), 2,72-2,84 (m, 6 H).
Ejemplo 64: Preparación de 1-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)prop-2-en-1-ona
Figure imgf000121_0003
1 —(3—(2—((4—(4—metilpiperazin—1 —il)fenil)amino)quinazolin—8—il)—5,6—dihidropiridin—1 (2H)-il)prop-2-en-1-ona
1-(3-(2-((4-(4-Metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)prop-2-en-1-ona (14,9 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 455,2, encontrado 455,2. 1H NMR (CDCb, 400 MHz) 58,96 (d, 1 H), 7,52-7,60 (m, 4 H), 7,19-7,36 (m, 2 H), 6,81 (d, 2 H), 6,14-6,75 (m, 2 H), 5,99 (s, 1 H), 5,48-5,52 (m, 1 H), 4,52-4,62 (m, 2 H), 3,74-3,87 (m, 2 H), 3,20-3,25 (m, 4 H), 2,76-2,80 (m, 4 H), 2,39-2,47(m, 5 H).
Ejemplo 65: Preparación de N-(2-ciano-3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000122_0001
N-(2-ciano-3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(2-ciano-3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (41,2 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 490,2, encontrado 490,2. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 59,08 (s, 1 H),7,93 (d, 1 H), 7,83 (d, 1 H), 7,67-7,73 (m, 2 H), 7,43 (d, 2 H), 7,31-7,36 (m, 2 H), 6 , 66 (d, 2 H), 6,34-6,51 (m, 2 H), 5,76-5,79 (m, 1 H), 3,08­ 3,09 (m, 4 H), 2,80-2,82 (m, 4 H), 2,48 (s, 3 H).
Ejemplo 66 : Preparación de N-(3-(2-((3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000122_0002
N-(3-(2-((3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (33,7 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 483,2, encontrado 483,2. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 59,07 (s, 1 H),7,92 (s, 1 H), 7,72-7,77 (m, 4 H), 7,29-7,41 (m, 4 H), 6,73 (t, 1 H), 6,20-6,35(m, 2 H), 5,64-5,67 (m, 1 H), 2,60-2,65(m, 4 H), 2,30-2,34 (m, 4 H), 2,05(s, 3 H).
Ejemplo 67: Preparación de N-(3-(2-((3-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000122_0003
N-(3-(2-((3-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (33,7 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 499,2, encontrado 499,1, 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 59,21 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,71-7,93 (m, 5 H), 7,44-7,54 (m, 3 H), 6,93 (d, 1 H), 6,34-6,48 (m, 2 H), 5,76-5,79 (m, 1 H), 2,99-3,01 (m, 4 H), 2,62-2,65 (m, 4 H), 2,37 (s, 3 H).
Ejemplo 68 : Preparación de N-(3-(2-((3-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000122_0004
N-(3-(2-((3-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (122,7 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 495,2, encontrado 495,2. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 59,10 (s, 1 H), 7,88 (d, 1 H),7,69-7,76 (m, 3 H), 7,32-7,38 (m, 5 H), 6,65 (d, 1 H), 6,25-6,33 (m, 2 H), 5,66-5,69 (m, 1 H), 3,31-3,34 (m, 5 H), 3,10-3,15 (m, 2 H), 2,83-2,85 (m, 5 H).
Ejemplo 69: Preparación de N-(3-(2-((3-ciano-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000123_0001
N-(3-(2-((3-ciano-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((3-ciano-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (35,9 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 490,2, encontrado 490,2. 1H NMR (CDsOD, 400 MHz) 59,11 (s, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 7,72-7,96 (m, 5 H), 7,33-7,46 (m, 3 H), 6,90 (d, 1 H), 6,22-6,40 (m, 2 H), 5,66-5,68 (m, 1 H), 3,07-3,21 (m, 8 H), 2,70 (s, 3 H). Ejemplo 70: Preparación de N-(4-doro-3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000123_0002
N-(4-cloro-3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(4-cloro-3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (43,4 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 499,2, encontrado 499,2. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 59,18 (s, 1 H), 8,05 (d, 1 H),7,90 (d, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,57-7,7,62 (m, 4 H), 7,44 (t, 1 H), 6,72 (d, 2 H), 6,36-6,49 (m, 2 H), 5,80 (d, 1 H), 3,22-3,28 (m, 4 H), 3,08-3,09 (m, 4 H), 2,72(s, 3 H).
Ejemplo 71: Preparación de metil 4-(4-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato
Figure imgf000123_0003
Metil 4-(4-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato (31,4 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 509,2, encontrado 509,2. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 59,08 (s, 1 H), 8,01-8,02 (m, 1 H), 7,83 (d, 2 H), 7,72 (d, 2 H), 7,67 (d, 3 H), 7,50-7,52 (m, 2 H), 7,34-7,40 (m, 2 H), 6,81 (d, 2 H), 6,46 (d 1 H), 6,24-6,26 (m,1H), 5,77 (d, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,49-3,62 (m, 4 H), 3,03-3,24 (m, 4 H).
Ejemplo 72: Preparación de N-(3-(2-((4-(3-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000123_0004
N-(3-(2-((4-(3-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (41,4 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 495,2, encontrado 495,2. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 59,01 (s, 1 H), 7,80-7,86 (m, 2H), 7,68 (d, 2 H), 7,62 (d, 2 H), 7,35-7,38 (m, 1 H), 7,25-7,30 (m, 2 H), 6,68 (d, 2 H), 6,25-6,39 (m, 2 H), 5,68 (d, 1 H), 3,66-3,67 (m, 2 H), 3,45 (d, 1 H), 3,33 (d, 1 H), 2,99 (d, 1 H), 2,56-2,71 (m, 1 H), 2,46(s, 1 H)
Ejemplo 73: Preparación de N-(3-(2-((5-cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000124_0001
N-(3-(2-((5-cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((5-doro-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (41,4 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 500,2, encontrado 500,2. 1H NMR (CDCla, 400 MHz) 59,08 (s, 1 H), 8,32 (d, 1H), 8,03 (s, 1 H), 7,63-7,84 (m, 4H), 7,26-7,51 (m, 4H), 6,30-6,44 (m, 2H), 5,74 (d, 1H), 3,31-3,33 (m, 4H), 2,70-2,74 (m, 4H), 2,45(s, 3H).
Ejemplo 74: Preparación de N-(3-(2-((4-(4-(2-hidroxiacetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000124_0002
N-(3-(2-((4-(4-(2-hidroxiacetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (27,5 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 509,2, encontrado 509,2. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 10,41 (s, 1 H), 9,74 (s, 1 H), 9,30 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,78-7,92 (m, 5H), 7,32-7,47(m, 3H), 6,73(d, 2H), 6,29-6,52 (m, 2H), 5,74-5,78 (m, 1H), 4,68 (t, 1H), 4,13 (d, 2H), 3,45-3,60 (m, 4H), 2,93-2,99 (m, 4H).
Ejemplo 75: Preparación de 4-(4-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)-N-metilpiperazina-1-carboxamida
Figure imgf000124_0003
4-(4-((8-(3-Acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)-N-metilpiperazina-1-carboxamida (71,0 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 508,2, encontrado 508,2, 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 10,30 (s, 1 H), 9,70 (d, 1H), 9,29 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,74-7,91 (m, 5H), 7,31-7,507 (m, 3H), 6,72 (d, 2H), 6,31-6,53 (m, 3H), 5,75-5,78 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 2,90-2,97 (m, 4H), 2,45-2,59(m, 4H).
Ejemplo 76: Preparación de N-(3-(2-((4-(4-propionilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000124_0004
N-(3-(2-((4-(4-propionilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (39,6 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 507,2, encontrado 507,2. 1H NMR (CDCla, 400 MHz) 59,07 (s, 1 H), 8,03 (brs, 1 H), 7,81-7,83 (m, 2 H), 7,65-7,72 (m, 3 H), 7,49-7,53 (m, 3 H), 7,33-7,39 (m, 2 H), 6,79 (d, 3 H), 6,45(d, 1 H), 6,23-6,28 (m, 1 H), 5,76 (d, 1 H), 3,76 (t, 2 H), 3,59 (t, 2 H), 3,01-3,05 (m, 4 H), 2,39 (q, 2 H), 1,18 (t, 3 H).
Ejemplo 77: Preparación de N-(3-(2-((5-ciano-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000125_0001
N-(3-(2-((5-ciano-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((5-ciano-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (55,4 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 491,2, encontrado 491,2. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 59,05 (s, 1 H), 8,64 (brs, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 7,73-7,85 (m, 3 H), 7,28-7,54 (m, 5 H), 6,28-6,43 (m, 2 H), 5,74(d, 1 H), 3,56 (t, 4 H), 2,68 (t, 4 H), 2,43 (s, 3 H).
Ejemplo 78: Preparación de 5-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)-2-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida
Figure imgf000125_0002
5-((8-(3-Acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)-2-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida (50,0 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 508,2, encontrado 508,2. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 59,07 (s, 1 H), 8,35 (dd, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,71­ 7,78 (m, 4 H), 7,31-7,40 (m, 3 H), 6 , 88 (d, 1H), 6,29-6,37 (m, 2 H), 5,67(dd, 2 H), 2,89 (t, 4 H), 2,66 (brs,4 H), 2,37 (s, 3 H).
Ejemplo 79: Preparación de N-(3-(7-fluoro-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000125_0003
N-(3-(7-fluoro-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (45,1 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 483,2, encontrado 483,2. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 59,10 (s, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,88 (q, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,65 (d, 2 H), 7,51 (t, 1H), 7,20-7,30 (m, 2 H), 6,76 (d, 2 H), 6,37-6,47 (m, 2 H), 5,79 (dd, 1 H), 3,13 (t, 4 H), 2,75 (t, 4 H), 2,47 (s, 3 H).
Ejemplo 80: Preparación de metil 4-(4-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)-1-metilpiperazina-2-carboxilato
Figure imgf000125_0004
metil 4-(4-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)-1-metilpiperazina-2-carboxilato
Metil 4-(4-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)-1-metilpiperazina-2-carboxilato (34,0 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 523,2, encontrado 523,2. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 59,16 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 7,84 (d, 2 H), 7,75 (d, 2 H), 7,40-7,53 (m, 3H), 6,79 (d, 2 H), 6,38-6,51 (m, 2 H), 5,79 (dd, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,47 (d, 1 H), 3,31 (d, 1 H), 3,18 (dd, 1 H), 3,03-3,07 (m, 1 H), 2,87-2,97 (m, 2 H), 2,45-2,51 (m, 1 H), 2,40 (s, 1 H). Ejemplo 81: Preparación de N-(3-(7-fluoro-2-((4-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000126_0001
N-(3-(7-fluoro-2-((4-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (34,0 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 515,2, encontrado 515,2, 1H NMR (CDsOD, 400 MHz) 59,11 (s, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 7,88 (dd, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,64 (d, 2 H), 7,52 (t, 1H), 7,21-7,30 (m, 2 H), 6,77 (d, 2 H), 6,39-6,61 (m, 2 H), 5,79 (dd, 1 H), 4,72 (t, 1 H), 4,60 (t, 1 H), 3,12 (t, 4 H), 2,86 (t, 1 H), 2,75-2,80 (m, 5 H).
Ejemplo 82: Preparación de N-(3-(2-((4-(2-oxooxazolidin-3-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000126_0002
N-(3-(2-((4-(2-oxooxazolidin-3-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (71,0 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 452,2, encontrado 452,1. 1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) 510,30 (s, 1 H), 9,95 (s, 1 H), 9,36 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,81-7,96 (m, 5 H), 7,48 (q, 2H), 7,41 (d, 1 H), 7,29 (d, 2 H), 6,43-6,47 (m, 1 H), 6,26 (d, 1 H), 5,75 (d, 1 H), 4,42 (t, 2 H), 3,97 (t, 2 H).
Ejemplo 83: Preparación de ácido 4-(4-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)-1-metilpiperazina-2-carboxílico
Figure imgf000126_0003
4-(4-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)-1-metilpiperazina-2-carboxílico
Ácido 4-(4-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)-1-metilpiperazina-2-carboxílico (32,3 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 509,2, encontrado 509,2. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 59,06 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,68­ 7,77 (m, 5 H), 7,32-7,47 (m, 3 H), 6,77 (d, 2 H), 6,36-6,53 (m, 2H), 5,80 (d, 1 H), 3,78 (d, 1 H), 3,45 (d, 1 H), 3,23­ 3,34 (m, 2 H), 2,82-2,91 (m, 3 H), 2,70 (s, 3 H).
Ejemplo 84: Preparación de N-(3-(2-((4-(1H-imidazol-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000126_0004
N-(3-(2-((4-(1H-imidazol-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (41,2 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 433,2, encontrado 433,1. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 59,13 (s, 1 H), 7,89-7,98 (m, 4 H), 7,74-7,79 (m, 3 H), 7,31-7,44 (m, 4 H), 7,17 (d, 2 H), 7,07 (s, 1 H), 6,17-6,31 (m, 2 H), 5,58 (dd, 1 H).
Ejemplo 85: Preparación de 4-(4-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)-1-metilpiperazina-2-carboxamida
Figure imgf000126_0005
4-(4-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)-1-metilpiperazina-2-carboxamida 4-(4-((8-(3-Acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)-1-metilpiperazina-2-carboxamida (74,0 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 508,2, encontrado 508,2. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 510,32 (s, 1 H), 9,72 (s, 1 H), 9,30 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,73-8,06 (m, 5 H), 7,17-7,50 (m, 5H), 6,71 (d, 2 H), 6,43-651 (m, 1 H), 6,30 (d, 1 H), 5,75 (dd, 1 H), 3,34-3,42 (m, 2 H), 2,87 (t, 1 H), 2,60-2,71 (m, 3 H), 2,18-2,21 (m, 4 H).
Ejemplo 86: Preparación de N-(3-(2-((4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000127_0001
N-(3-(2-((4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (24,0 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 529,2, encontrado 529,1. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 510,33 (s, 1 H), 9,74 (s, 1 H), 9,31 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,76-7,93 (m, 5 H), 7,41-7,50 (m, 2H), 7,34 (d, 1 H), 7,75 (d, 2 H), 6,42-6,50 (m, 1 H), 6,28 (d, 1 H), 5,77 (d, 1 H), 3,22 (brs, 4 H), 3,08 (brs, 4 H), 2,93 (s, 3 H).
Ejemplo 87: Preparación de N-(3-(2-((4-(3-oxomorfolino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000127_0002
N-(3-(2-((4-(3-oxomorfolino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (98,0 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 466,2, encontrado 466,2, 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 510,28 (s, 1 H), 10,01 (s, 1 H), 9,38 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,91-7,97 (m, 3 H), 7,83-7,86 (m, 2H), 7,49 (t, 2 H), 7,40 (d, 2 H), 6,42-6,49 (m, 1 H), 6,25 (dd, 1 H), 5,75 (d, 1 H), 4,17 (s, 2 H), 3,95 (t, 2 H), 3,62 (t, 2 H).
Ejemplo 88: Preparación de N-(3-(2-((4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000127_0003
N-(3-(2-((4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (67,3 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 450,2, encontrado 450,2. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 510,29 (s, 1 H), 9,92 (s, 1 H), 9,35 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,93 (dd, 1 H), 7,83-7,88 (m, 4H), 7,45-7,50 (m, 2 H), 7,35-7,40 (m, 3 H), 6,40-6,47 (m, 1 H), 6,25 (dd, 1 H), 5,75 (d, 1 H), 3,73 (t, 2 H), 2,45 (t, 2 H), 2,02-2,06 (m, 2 H).
Ejemplo 89: Preparación de N-(3-(2-((4-(2-oxoimidazolidin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000127_0004
N-(3-(2-((4-(2-oxoimidazolidin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(2-oxoimidazolidin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (12,0 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 451,2, encontrado 451,1. 1H NMR (DMSO-CÍ6, 400 MHz) 5 10,43 (s, 1 H), 9,82 (s, 1 H), 9,34 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,94 (d, 1 H), 7,82-7,88 (m, 4H), 7,40-7,50 (m, 3 H), 7,30 (d, 2 H), 6,82 (s, 1 H), 6,50-6,54 (m, 1 H), 6,25-6,29 (m, 1 H), 5,75-5,78 (m, 1 H), 3,74-3,78 (m, 2 H), 3,35-3,39 (m, 2 H).
Ejemplo 90: Preparación de N-(3-(2-((4-((1-(2-hidroxietil)azetidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000128_0001
N-(3-(2-((4-((1-(2-hidroxietil)azetidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-((1-(2-hidroxietil)azetidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (52,4 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 481.2, encontrado 481.2. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 510,27 (s, 1 H), 9,49 (s, 1 H), 9,24 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,84-7,87 (m, 2 H), 7,77 (d, 1 H), 7,58 (d, 2 H), 7,43-7,46 (m, 1 H), 7,36-7,40 (m, 2 H), 6,45-6,51 (m, 1 H), 6,26-6,31 (m,3 H), 5,75-5,78 (m,1 H), 5,62 (d, 1 H), 4,38-4,41 (m,1 H), 4,08-4,12 (m,1 H), 3,80­ 3,85 (m,2 H), 3,33-3,38 (m,2 H), 2,73-2,77 (m,2 H), 2,46-2,50 (m,2 H).
Ejemplo 91: Preparación de N-(3-(2-((4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000128_0002
N—(3—(2—((4—(3—hidroxipirrolidin—1 —il)fenil)amino)quinazolin—8—il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (30,8 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 452,2, encontrado 452,2. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 510,29 (s, 1 H), 9,52 (s, 1 H), 9,24 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,85-7,87 (m, 2 H), 7,77 (d, 1 H), 7,66 (d, 2 H), 7,43-7,47 (m, 1 H), 7,36-7,40 (m, 1 H), 7,32-7,33 (m, 1 H), 6,45-6,51 (m, 1 H), 6,24-6,31 (m, 3 H), 5,74-5,77 (m, 1 H), 4,90 (s, 1 H), 4,36 (s, 1 H),3,30-3,37 (m, 1 H), 3,21­ 3,23 (m, 1 H), 3,13-3,15 (m, 1 H), 2,95-2,98 (m, 1 H), 1,94-2,06 (m, 1 H), 1,76-1,88 (m, 1 H).
Ejemplo 92: Preparación de N-(4-ciano-3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000128_0003
N-(4-ciano-3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (41,3 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 490,2, encontrado 490,2. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 510,70 (s, 1 H), 9,77 (s, 1 H), 9,33 (s, 1 H), 7,87-8,07 (m, 5 H), 7,57 (d, 2 H), 7,45-7,48 (m, 1 H), 6,65 (d, 2 H), 6,42-6,47 (m, 1 H), 6,28-6,33 (m,1 H), 5,82­ 5,85 (m,1 H), 2,95-2,31 (m,4 H), 2,42-2,46 (m,4 H), 2,23 (s,3 H).
Ejemplo 93: Preparación de metil 2-acrilamido-6-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)benzoato
Figure imgf000128_0004
Metil 2-acrilamido-6-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)benzoato (21,2 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 523,2, encontrado 523,2. 1H NMR (CDsOD, 400 MHz) 59,13 (s, 1 H), 8,34 (d, 1 H), 7,65-7,83 (m, 3 H), 7,54-7,57 (m, 2 H), 7,41-7,44 (m, 1 H), 7,28 (d, 1 H), 6,77 (d, 2 H), 6,39-6,42 (m, 2 H), 5,83-5,87 (m, 1 H), 3,13-3,18 (m, 7 H), 2,90-2,94 (m, 4 H), 2,60 (s, 3 H).
Ejemplo 94: Preparación de metil 2-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)-5-(4-metilpiperazin-1-il)benzoato
Figure imgf000129_0001
M etil 2 -( (8 -(3 -a c r i la m id o fe n il)q u in a z o lin -2 - i l)a m in o ) -5 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l)b e n z o a to (10 ,9 m g) se p re p a ró com o se d e sc rib ió pa ra (S ) -N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -a c e t ilp ir ro lid in -3 - il)o x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a . LR M S (M H+) m /z c a lcu la d o 523 ,2 , e n c o n tra d o 523 ,2. 1H N M R (C D sO D , 400 M H z) 57 ,69 (s, 1 H), 7 ,44 (d, 1 H), 7 ,40 -7 ,43 (m, 2 H), 7 ,25 -7 ,28 (m , 3 H), 7 ,09 -7 ,13 (m, 2 H), 6 ,98 -7 ,03 (m, 2 H), 6 ,24 -6 ,28 (m , 2 H), 5 ,64 -5 ,68 (m, 1 H), 3 ,19 ­ 3 ,24 (m, 3 H ) ,3 ,08 -3 ,17 (m, 4 H), 2 ,67 -2 ,69 (m, 4 H), 2 ,37 (s, 3 H).
E jem p lo 95: P re p a ra c ió n de N -(3 -(2 -( (4 -(1 ,4 -o x a z e p a n -4 - il) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
Figure imgf000129_0002
N-(3-(2-((4-(1,4-oxazepan-4-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N -(3 -(2 -( (4 -(1 ,4 -o x a z e p a n -4 - il) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a (38 ,0 m g) se p re p a ró co m o se d e scrib ió para (S ) -N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -a c e t ilp ir ro lid in -3 - il)o x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a . LR M S (M+H+) m /z c a lcu la d o 466 ,2 , e n c o n tra d o 466 ,2. 1H N M R (D M S O -d 6 , 400 M H z) 5 10 ,30 (s, 1 H), 9 ,54 (s, 1 H), 9 ,25 (s, 1 H), 8 ,02 (s, 1 H), 7 ,87 (d, 2 H), 7 ,78 (d, 1 H), 7 ,65 (d, 2 H), 7 ,39 -7 ,47 (m, 2 H), 7 ,30 (d, 1 H), 6 ,44 -6 ,51 (m, 3 H), 6 ,24 -6 ,29 (m, 1 H), 5 ,75 -5 ,78 (m, 1 H), 3 ,63 -3 ,67 (m, 2 H), 3 ,46 -3 ,52 (m, 6 H), 1 ,83 -1 ,86 (m, 2 H).
E jem p lo 96: P re p a ra c ió n de N -(3 -(2 -( (4 -(4 -m e t i l-2 -o x o p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a
Figure imgf000129_0003
N -(3 -(2 -( (4 -(4 -m e t i l-2 -o x o p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a (32 ,1 m g ) se p re p a ró co m o se d e sc rib ió pa ra (S ) -N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -a c e t ilp ir ro lid in -3 - il)o x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a . LR M S (M+H+) m /z c a lcu la d o 479 ,2 , e n c o n tra d o 479 ,2. 1H N M R (D M S O -d 6 , 400 M H z) 510 ,28 (s, 1 H), 9 ,99 (s, 1 H), 9 ,37 (s, 1 H), 8 ,03 (s, 1 H), 7 ,81 -7 ,97 (m, 5 H), 7 ,47 -7 ,50 (m , 2 H), 7 ,36 -7 ,39 (m, 1 H), 7 ,02 (d, 2 H), 6 ,42 -6 ,54 (m, 1 H), 6 ,22 -6 ,27 (m, 1 H), 5 ,73 -5 ,75 (m, 1 H), 3 ,49 -3 ,56 (m, 2 H), 3 ,06 (s, 2 H), 2 ,64 -2 ,71 (m, 2 H), 2 ,32 (s, 3 H).
E jem p lo 97: P re p a ra c ió n de N -(3 -(2 -( (4 -(2 -m e to x ie to x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
Figure imgf000129_0004
N-(3-(2-((4-(2-metoxietoxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N -(3 -(2 -( (4 -(2 -m e to x ie to x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a (85 ,0 m g ) se p re p a ró co m o se d e sc rib ió para (S ) -N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -a c e t ilp ir ro lid in -3 - il)o x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a . LR M S (M+H+) m /z c a lcu la d o 441 ,2 , e n c o n tra d o 441 ,2 , 1H N M R (C D sO D , 400 M H z) 5 9,01 (s, 1 H), 7 ,89 (s, 1 H), 7 ,59 -7 ,76 (m, 5 H), 7 ,25 -7 ,38 (m, 3 H), 6 ,60 -6 ,63 (m, 3 H), 6 ,24 -6 ,34 (m, 2 H), 5 ,64 -5 ,67 (m, 1 H), 3 ,89 -3 ,91 (m, 2 H), 3 ,58 -3 ,60 (m, 2 H), 3,31 (s, 3 H).
E jem p lo 98: P re p a ra c ió n de N -(3 -(2 -( (4 -(2 -h id ro x ie to x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
Figure imgf000129_0005
N-(3-(2-((4-(2-hidroxietoxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N -(3 -(2 -( (4 -(2 -h id ro x ie to x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a (37 ,1 m g ) se p re p a ró co m o se d e sc rib ió para (S ) -N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -a c e t ilp ir ro lid in -3 - il)o x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a . LR M S (M+H+) m /z c a lcu la d o 427 ,2 , e n c o n tra d o 427 ,1 , 1H N M R (D M S O -CÍ6 , 400 M H z) 5 10 ,33 (s, 1 H), 9 ,75 (s, 1 H), 9,31 (s, 1 H), 8 ,05 (s, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 7 ,76 -7 ,82 (m, 4 H), 7 ,41 -7 ,50 (m, 2 H ),7 ,36 (d , 1 H), 6 ,69 (d , 2 H ) ,6 ,45 -6 ,49 (m, 1 H), 6 ,24 -6 ,28 (m, 1 H), 5 ,74 -5 ,77 (m , 1 H), 4,81 (s, 1 H), 3 ,85 -3 ,88 (m, 2 H), 3 ,66 -3 ,69 (m, 2 H).
E jem p lo 99: P re p a ra c ió n de N -(3 -(2 -( (4 -(2 -(d im e tila m in o )e to x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
Figure imgf000130_0001
N-(3-(2-((4-(2--(dimetilamino)etoxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N -(3 -(2 -( (4 -(2 -(d im e tila m in o )e to x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a (98 ,5 m g ) se p re p a ró co m o se d e sc rib ió pa ra (S ) -N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -a c e t ilp ir ro lid in -3 - il)o x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a . LR M S (M+H+) m /z c a lcu la d o 454 ,2 , e n c o n tra d o 454 ,2. 1H N M R (D M S O -d 6 , 400 M H z) 510 ,32 (s, 1 H), 9 ,77 (s, 1 H), 9 ,32 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7 ,79 -7 ,93 (m, 5 H), 7 ,36 -7 ,50 (m , 3 H), 6 ,69 (d, 2 H), 6 ,67 -6 ,73 (m, 1 H), 6 ,24 -6 ,28 (m, 1 H), 5 ,74 -5 ,77 (m, 1 H), 4 ,01 -4 ,04 (m, 2 H), 2 ,90 (s, 2 H), 2 ,44 (s, 6 H).
E jem p lo 100: P re p a ra c ió n de N -(3 -(2 -( (4 -(2 -(a z e t id in -1 - il)e to x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
Figure imgf000130_0002
N -(3 -(2 -( (4 -(2 -(a z e t id in -1 - il)e to x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a (41 ,4 m g ) se p re p a ró co m o se d e sc rib ió pa ra (S ) -N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -a c e t ilp ir ro lid in -3 - il)o x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a . LR M S (M+H+) m /z c a lcu la d o 466 ,2 , e n c o n tra d o 466 ,2. 1H N M R (C D sO D , 400 M H z) 5 9 ,04 (s, 1 H), 7 ,79 -7 ,83 (m, 2 H), 7 ,64 -7 ,72 (m, 4 H ),7 ,28 -7 ,37 (m , 3 H), 6 ,63 -6 ,70 (m , 3 H ),6 ,28 -6 ,37 (m, 2 H), 5 ,68 (d, 1 H), 4 ,08 -4 ,12 (m, 4 H), 3 ,99 -4 ,01 (m, 2 H), 3 ,20 -3 ,24 (m, 2 H), 2 ,39 -2 ,43 (m, 2 H).
E jem p lo 101: P re p a ra c ió n de (S ) -N -(3 -(2 -( (4 -( ( te tra h id ro fu ra n -3 - i l)a m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 -il)fe n il)a c rila m id a
Figure imgf000130_0003
(S)-N-(3-(2-((4-((tetrahidrofuran-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (S ) -N -(3 -(2 -( (4 -( ( te tra h id ro fu ra n -3 - il)a m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a (55 ,9 m g) se p re p a ró com o se d e sc rib ió pa ra (S ) -N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -a c e t ilp ir ro lid in -3 - il)o x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a . LR M S (M H+) m /z ca lc u la d o 452 ,2 , e n c o n tra d o 452 ,2. 1H N M R (D M S O -d 6 , 400 M H z) 510 ,27 (s, 1 H), 9 ,50 (s, 1 H), 9 ,24 (s, 1 H), 7 ,98 (s, 1 H), 7 ,86 -7 ,88 (m, 2 H), 7 ,76 -7 ,78 (m, 1 H), 7 ,59 (d, 2 H), 7 ,35 -7 ,46 (m, 3 H), 6 ,24 -6 ,51 (m , 4 H), 5 ,74 ­ 5 ,77 (m, 1 H), 5 ,42 -5 ,44 (m, 1 H), 3 ,67 -3 ,86 (m, 4 H), 3 ,42 -3 ,46 (m, 1 H), 2 ,09 -2 ,14 (m, 1 H), 1 ,66 -1 ,72 (m,1 H). E jem p lo 102: P re p a ra c ió n de N -(3 -(2 -( (4 -( ( te tra h id ro -2 H -p ira n -4 - il)o x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
Figure imgf000130_0004
N-(3-(2-((4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N -(3 -(2 -( (4 -( ( te tra h id ro -2 H -p ira n -4 - il)o x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a (103 m g) se p re p a ró co m o se d e sc rib ió pa ra (S ) -N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -a c e t ilp ir ro lid in -3 - il)o x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a . LR M S (M+H+) m /z c a lcu la d o 467 ,2 , e n c o n tra d o 467 ,2. 1H N M R (D M S O -d 6 , 400 M H z) 510 ,30 (s, 1 H), 9 ,76 (s, 1 H), 9,31 (s, 1 H), 8 ,04 (s, 1 H), 7 ,77 -7 ,92 (m, 5 H), 7 ,32 -7 ,50 (m, 3 H), 6 ,71(d , 2 H), 6 ,44 -6 ,50 (m, 1 H), 6 ,24 -6 ,29 (m, 1 H), 5 ,75 -5 ,78 (m, 1 H), 4 ,34 -4 ,38 (m, 1 H), 3 ,82 -3 ,86 (m, 2 H), 3 ,42 -3 ,48 (m, 2 H), 1 ,87 -1 ,92 (m , 2 H), 1 ,47 -1 ,56 (m, 2 H).
E jem p lo 103: P re p a ra c ió n de (S ) -N -(3 -(2 -( (4 -( ( te tra h id ro fu ra n -3 - il)o x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
Figure imgf000131_0001
(S)-N-(3-(2-((4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
(S)-N-(3-(2-((4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (85 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 453,2, encontrado 453,1. 1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz) 510,29 (s, 1 H), 9,77 (s, 1 H), 9,31 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,77-7,93 (m, 5 H), 7,33-7,51 (m, 3 H), 6,65 (d, 2 H), 6,43-6,52 (m, 1 H), 6,22-6,28 (m, 1 H), 5,74-5,78 (m, 1 H), 4,84-4,88 (m, 1 H), 3,69-3,87 (m,4 H), 2.12-2.19 (m,1 H), 1,85-1,94 (m,1 H).
Ejemplo 104: Preparación de N-(3-(2-((4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000131_0002
N-(3-(2-((4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (62,7mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 466,2, encontrado 466,2. 1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz) 510,25 (s, 1 H), 9,47 (s, 1 H), 9,24 (s, 1 H), 7,75-7,96 (m, 4 H), 7,34-7,59 (m, 5 H), 6,30-6,47 (m, 4 H), 5,74-5,78 (m,1 H), 5,07-5,10 (m,1 H), 3,84-3,88 (m, 2 H), 3,28-3,44(m,2 H), 1,79-1,83 (m,2 H), 1,29-1,32 (m,2 H).
Ejemplo 105: Preparación de (R)-N-(3-(2-((4-((tetrahidrofuran-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000131_0003
(R)-N-(3-(2-((4-((tetrahidrofuran-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (37,2mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 452,2, encontrado 452,2. 1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) 510,26 (s, 1 H), 9,49 (s, 1 H), 9,24 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,87 (d, 2 H), 7,76 (d, 1 H), 7,59 (d, 2 H), 7,35-7,46 (m, 3 H), 6,44-6,51 (m, 1 H), 6,37(d, 2 H), 6,24-6,29 (m, 1 H), 5,74-5,77 (m, 1 H), 5,41-5,43 (m, 1 H), 3,68-3,86 (m, 4 H), 3,43-3,46 (m, 1 H), 2,09-2,14 (m, 1 H), 1,66-1,70 (m, 1 H).
Ejemplo 106: Preparación de (R)-N-(3-(2-((4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000131_0004
(R)-N-(3-(2-((4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
(R)-N-(3-(2-((4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (55,0mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 453,2, encontrado 453,1. 1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) 5 10,29 (s, 1 H), 9,76 (s, 1 H), 9,31 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,78-7,93 (m, 5 H), 7,33-7,50 (m, 3 H),6 , 66 (d, 2 H), 6,44-6,50 (m, 1 H), 6,23-6,28 (m, 1 H), 5,74-5,77 (m, 1 H), 4,85-4,87 (m, 1 H), 3,37-3,86 (m, 4 H), 2,12-2,17 (m, 1 H), 1,89-1,91 (m, 1 H).
Ejemplo 107: Preparación de (S)-N-(3-(2-((4-((1-metilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000131_0005
(S)-N-(3-(2-((4-((1-metilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (71,7mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 466,2, encontrado 466,2. 1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) 510,41 (s, 1 H), 9,81 (s, 1 H), 9,33 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,80-7,94 (m, 5 H), 7,43-7,50 (m, 2 H), 7,37 (d, 1 H), 6,70 (d, 2 H), 6,48-6,53 (m, 1 H), 6,25-6,29 (m,1 H), 5,75-5,78 (m,1 H), 4,95 (s, 1 H), 3,43 (m, 1 H), 3,27-3,33 (m, 1 H), 3,16-3,17 (m, 1 H), 2,77 (s, 3 H), 2,31-2,39 (m, 1 H), 1,96-2,04 (m, 1 H).
Ejemplo 108: Preparación de N-(3-(2-((4-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000132_0001
N-(3-(2-((4-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (39,6 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 507,2, encontrado 507,2. 1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz) 5 10,28 (s, 1 H), 9,48 (s, 1 H), 9,24 (s, 1 H), 7,75-7,96 (m, 4 H), 7,76 (d, 2 H), 7,35-7,44 (m, 3 H), 6,30-6,44 (m,4 H), 5,79 (d,1 H), 5,10 (d, 1 H), 4,17-4,21 (m, 1 H), 3,73-3,78 (m, 1 H), 3,34(s, 1 H), 3,11-3,18 (m, 1 H), 2,74-2,81 (m, 1 H), 2,01 (s, 3 H), 1,83-1,87 (m, 2 H), 1,14­ 1,24 (m, 2 H).
Ejemplo 109: Preparación de N-(3-(2-((4-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000132_0002
N-(3-(2-((4-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (72,3 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 479,2, encontrado 479,2. 1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) 510,30 (s, 1 H), 9,71 (s, 1 H), 9,30 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,75-7,91 (m, 5 H), 7,34-7,51 (m, 3 H), 6,72 (d, 2 H), 6,44-6,51 (m, 1 H), 6,25-6,30 (m, 1 H), 5,75 (dd, 1 H), 3,60 (s, 2 H), 3,38-3,40 (m, 2 H), 3,31-3,32 (m, 2 H),2,89 (s, 3 H).
Ejemplo 110: Preparación de (R)-N-(3-(2-((4-((1-metilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000132_0003
(R)-N-(3-(2-((4-((1-metilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (131,7mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 466,2, encontrado 466,2. 1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) 510,30 (s, 1 H), 9,74 (s, 1 H), 9,31 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,76-7,92(m, 5 H), 7,32-7,50 (m, 3 H), 6,61 (d,2 H), 6,44-6,51 (m, 1 H), 6,24-6,28 (m,1 H), 5,76 (dd,1 H), 4,68-4,71 (m,1 H), 2,59-2,74 (m,2 H), 2,50-2,52 (m,1 H),2,18-2,37 (m,5 H), 1,68-1,73 (m,1 H).
Ejemplo 111: Preparación de N-(3-(2-((4-((1-acetilazetidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000132_0004
N-(3-(2-((4-((1-acetilazetidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (105,2 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 479,2, encontrado 479,2. 1H NMR (DMSO-CÍ6 , 400 MHz) 5 10,27 (s, 1 H), 9,54 (s, 1 H), 9,26 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,87 (d, 2 H), 7,78 (d, 1 H), 7,63 (d, 2 H), 7,36-7,47 (m, 3 H), 6,46-6,52 (m, 1 H), 6,26-6,31 (m, 3 H), 5,92 (d, 1 H), 5,77 (dd, 1 H), 4,37-4,41 (m, 1 H), 4,02-4,15 (m, 2 H), 3,75-3,78 (m, 1 H), 3,55-3,58 (m, 1 H),1,77 (s, 3 H).
Ejemplo 112: Preparación de N-(3-(2-((4-((1-acetilazetidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000133_0001
N-(3-(2-((4-((1-acetilazetidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-((1-acetilazetidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (66,3 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 480,2, encontrado 480,2. 1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) 5 10,30 (s, 1 H), 9,80 (s, 1 H), 9,32 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 7,79-7,83(m, 4 H), 7,34-7,51 (m, 3 H), 6,59(d, 2 H), 6,45-6,52 (m, 1 H), 6,25-6,29 (m, 1 H), 5,75-5,78 (m, 1 H), 4,86-4,89 (m, 1 H), 4,47-4,51 (m, 1 H), 4,21-4,26 (m, 1 H), 4,00-4,03 (m, 1 H), 3,69-3,72 (m, 1 H), 1,79 (s, 3 H).
Ejemplo 113: Preparación de N-(3-(2-((4-(3-oxopiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000133_0002
N-(3-(2-((4-(3-oxopiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (8,3mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 465,2, encontrado 465,2. 1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) 5 10,31 (s, 1 H), 9,71 (s, 1 H), 9,30 (s, 1 H), 8,05 (d, 2 H), 7,89 (d, 1 H), 7,75-7,84 (m, 4 H), 7,33-7,50 (m, 3 H), 6,72(dd, 2 H), 6,44-6,50 (m, 1 H), 6,25-6,29 (m,1 H), 5,74-5,77 (m,1 H), 3,56 (s, 2 H), 3,23-3,27 (m,4 H).
Ejemplo 114: Preparación de (S)-N-(3-(2-((4-((1-metilpirrolidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000133_0003
(S)-N-(3-(2-((4-((1-metilpirrolidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
(S)-N-(3-(2-((4-((1-metilpirrolidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (14 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 465,2, encontrado 465,2. 1H NMR (DMSO-CÍ6 , 400 MHz) 510,26 (s, 1 H), 9,47 (s, 1 H), 9,24 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,87 (d, 2 H), 7,76 (d, 1 H), 7,56 (d, 2 H), 7,36-7,47 (m, 3 H), 6,46-6,51 (m, 1 H), 6,24-6,36 (m, 3 H), 5,75 (dd, 1 H), 5,27 (d, 1 H), 3,75-3,76 (m, 1 H), 2,67-2,70 (m, 1 H), 2,04-2,70 (m, 7 H), 1,49-1,51 (m, 1 H).
Ejemplo 115: Preparación de (R)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000133_0004
(R)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
(R)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (36,4 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 493,2, encontrado 493,2. 1H NMR (DMSO-CÍ6 , 400 MHz) 5 10,28 (t, 1 H), 9,52 (d, 1 H), 9,25 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,86 (d, 2 H), 7,76 (d, 1 H), 7,61 (d, 2 H), 7,35-7,49 (m, 3 H), 6,38-6,53 (m, 3 H), 6,27 (d, 1 H), 5,76 (d, 1 H), 5,48 (dd, 1 H), 3,48-3,54 (m, 2 H), 3,31-3,40 (m, 2 H), 3,14-3,19 (m, 1 H), 2,47-2,50 (m, 1 H), 1,94 (d, 3 H), 1,80-1,92 (m, 1 H).
Ejemplo 116: Preparación de (R)-N-(3-(2-((4-((1-metilpirrolidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000134_0001
(R)-N-(3-(2-((4-((1-metilpirrolidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
(R)-N-(3-(2-((4-((1-metilpirrolidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (54,8 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 465,2, encontrado 465,2. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 59,11 (s, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 7,78-7,82 (m, 3 H), 7,63 (d, 2 H), 7,35-7,49 (m, 3 H), 6,36-6,50 (m, 4 H), 6,29 (dd, 1 H), 5,79 (dd, 1 H), 4,14-4,17 (m, 1 H), 3,54­ 3,61 (m, 2 H), 3,31-3,38 (m, 2 H), 2,96 (s, 3 H), 2,85-2,88 (m, 1 H), 2,02-2,05 (m, 1 H).
Ejemplo 117: Preparación de (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000134_0002
(S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (57,4 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 493,2, encontrado 493,2. 1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) 5 10,27 (d, 1 H), 9,51 (s, 1 H), 9,25 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,66-7,88 (m, 3 H), 7,61 (d, 2 H), 7,37-7,47 (m, 3 H), 6,39-6,52 (m, 3 H), 6,26 (d, 1 H), 5,76 (d, 1 H), 5,47 (dd, 1 H), 3,49-3,91 (m, 4 H), 3,15-3,18 (m, 1 H), 2,05-2,14 (m, 1 H), 1,94 (d, 3 H), 1,73-1,85 (m, 1 H).
Ejemplo 118: Preparación de N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)-1H-pirazol-5-il)acrilamida
Figure imgf000134_0003
N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)-1 H-pirazol-5-il)acrilamida (6,3 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 455,2, encontrado 455,2. 1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) 5 13,02 (s, 1 H), 10,73 (s, 1 H), 9,91 (t, 1 H), 9,33 (s, 1 H), 8,15 (d, 1H), 7,88 (d, 1 H), 7,62 (d, 2 H), 7,37-7,41 (m, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 6,96 (d, 2 H), 6,52­ 6,59 (m, 1 H), 6,29 (dd, 1 H), 5,76 (d, 1 H), 3,08 (t, 4 H), 2,46 (t, 4 H), 2,34 (s, 3 H).
Ejemplo 119: Preparación de N-(2-metoxi-3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000134_0004
N-(2-metoxi-3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(2-metoxi-3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (30,1 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 495,2, encontrado 426,2. 1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) 59,60 (d, 1 H), 9,27 (s, 1 H), 9,37 (s, 1 H), 8,37 (d, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,56 (d, 2 H), 7,42 (t, 1 H), 7,21 (t, 1 H), 7,04 (d, 1 H), 6,81-6,88 (m, 1 H), 6,62 (d, 2 H), 6,30 (d, 1 H), 5,75 (d, 1 H), 3,34 (s, 3 H), 3,25 (t, 4 H), 2,42 (t, 4 H), 1,99 (s, 3 H).
Ejemplo 120: Preparación de N-(3-(2-((4-((2-fluoroetil)(metil)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000135_0001
N-(3-(2-((4-((2-fluoroetil)(metil)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N -(3 -(2 -( (4 -((2 - f lu o ro e til) (m e til)a m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a (30 ,4 m g) se p re p a ró co m o se d e sc rib ió para (S ) -N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -a c e t ilp ir ro lid in -3 - il)o x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a . LR M S (M+H+) m /z ca lcu la d o 442 ,2 , e n c o n tra d o 442 ,2. 1H N M R (C D C ls, 400 M H z) 5 9 ,05 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7 ,85 (s, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7 ,69 (d, 1 H), 7 ,59 (d, 2 H), 7 ,48 (d, 2 H), 7 ,33 -7 ,36 (m, 1 H), 7 ,26 -7 ,28 (m, 1 H), 7 ,14 (d, 1 H), 6,61 (d, 2 H), 6 ,41 -6 ,45 (m, 1 H), 6 ,21 -6 ,24 (m , 1 H), 5 ,74 -5 ,77 (m, 1 H ),4 ,63 (t, 1 H), 4 ,52 (t, 1 H ),3 ,54 -3 ,61 (m, 2 H), 2 ,95 (s, 3 H).
E jem p lo 121: P re p a ra c ió n de N -(2 - f lu o ro -3 -(2 -( (4 -( (2 - f lu o ro e t i l) (m e t i l)a m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 -il)fe n il)a c rila m id a
Figure imgf000135_0002
N-(2-fluoro-3-(2-((4-((2-fluoroetil)(metil)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N -(2 - f lu o ro -3 -(2 -( (4 -( (2 - f lu o ro e til) (m e til)a m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a (32 ,4 m g) se p re p a ró com o se d e sc rib ió para (S ) -N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -a c e t ilp ir ro lid in -3 - il)o x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a . LR M S (M H+) m /z ca lcu la d o 460 ,2 , e n c o n tra d o 460 ,2. 1H N M R (CDCla, 400 M H z) 5 9 ,06 (s, 1 H), 8 ,58 (m, 1 H), 7 ,76 (d, 2 H), 7 ,57 -7 ,58 (m, 1 H), 7 ,46 (d, 2 H), 7 ,37 (t, 1 H), 7 ,30 (t, 1 H), 7 ,20 -7 ,23 (m, 1 H), 7 ,14 (d, 1 H), 6 ,53 (d, 2 H), 6 ,44 -6 ,49 (m, 1 H), 6 ,24 -6 ,31 (m, 1 H), 5 ,79 -5 ,82 (m, 1 H), 4 ,62 (t, 1 H), 4 ,50 (t, 1 H), 3 ,51 -3 ,60 (m, 2 H), 2 ,93 (s, 3 H).
E jem p lo 122: P re p a ra c ió n de N -(3 -(2 -( (4 -((2 -h id ro x ie t i l)a m in o )fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
Figure imgf000135_0003
N-(3-(2-((4-((2--hidroxietil)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N -(3 -(2 -( (4 -( (2 -h id ro x ie t i l)a m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a (34 ,4 m g) se p re p a ró co m o se d e scrib ió para (S ) -N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -a c e t ilp ir ro lid in -3 - il)o x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a . LR M S (M H+) m /z ca lcu la d o 426 ,2 , e n c o n tra d o 426 ,2. 1H N M R (D M S O -d 6 , 400 M H z) 5 10,30 (s, 1 H), 10 ,00 (s, 1 H), 9 ,37 (s, 1 H), 7 ,83 ­ 7 ,97 (m, 6 H), 7 ,42 -7 ,51 (m, 3 H), 6 ,96 -6 ,99 (m, 2 H), 6 ,44 -6 ,51 (m, 1 H), 6 ,24 -6 ,29 (m, 1 H), 5 ,75 -5 ,78 (m, 1 H), 3 ,58 (t, 2 H), 3,21 (t, 2 H).
E jem p lo 123: P re p a ra c ió n de N -(4 - f lu o ro -3 -(2 -( (4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il) a m in o )q u in a z o lin -8 -il)fe n il)a c rila m id a
Figure imgf000135_0004
Figure imgf000135_0005
N -(4 - f lu o ro -3 -(2 -( (4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a (38 ,7 m g) se p re p a ró co m o se d e sc rib ió para (S ) -N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -a c e t ilp ir ro lid in -3 - il)o x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a . LR M S (M H+) m /z ca lcu la d o 483 ,2 , e n c o n tra d o 483 ,2. 1H N M R (C D sO D , 400 M H z) 5 9 ,14 (s, 1 H), 7 ,80 -7 ,96 (m, 4 H), 7 ,64 (d, 1 H), 7 ,39 (t, 1 H), 7 ,27 (t, 1 H), 6 ,76 (d, 2 H), 6 ,62 (d, 2 H), 6 ,36 -6 ,45 (m, 2 H), 5 ,78 (dd, 1 H), 3,11 (t, 4 H), 2 ,67 (t, 4 H), 2 ,40 (s, 3 H).
E jem p lo 124: P re p a ra c ió n de 1 -(4 -(2 -( (4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ip e ra z in -1 - i l) p ro p -2 -e n -1 -o n a
Figure imgf000136_0001
1-(4-(2-((4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piperazin--1 -il)prop-2-en-1 -ona 1 -( 4 -(2 -( (4 -(4 -M e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ip e ra z in -1 - i l) p ro p -2 -e n -1 -o n a (10 ,5 m g) se p re p a ró co m o se d e sc rib ió pa ra ( S ) -N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -a c e t i lp ir ro l id in -3 - i l) o x i) fe n il) a m in o )q u in a z o lin -8 -il)fe n il)a c rila m id a . LR M S (M+H+) m /z c a lcu la d o 458 ,2 , e n c o n tra d o 458 ,2. 1H N M R (C D C ls, 400 M H z) 5 9 ,06 (s, 1 H), 7 ,72 (d, 2 H), 7 ,39 -7 ,43 (m, 2 H), 7 ,18 -7 ,30 (m , 2 H), 7 ,00 (d, 2 H), 6 ,65 -6 ,72 (m, 1 H), 6 ,40 (d, 1 H), 5 ,79 (d, 1 H), 4 ,06 (s, 2 H), 3 ,89 (s, 2 H), 3,41 (t, 4 H), 3 ,24 (t, 4 H), 2 ,66 (t, 4 H), 2,41 (s, 3 H).
E jem p lo 125: P re p a ra c ió n de (R )-N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -a c e t ilp ir ro lid in -3 - il)o x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
Figure imgf000136_0002
(R )-N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -a c e t ilp ir ro lid in -3 - il)o x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a (89 ,3 m g) se p re p a ró com o se d e sc rib ió pa ra (S ) -N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -a c e t ilp ir ro lid in -3 - il)o x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a . LR M S (M H+) m /z c a lcu la d o 494 ,2 , e n c o n tra d o 494 ,2. 1H N M R (D M S O -CÍ6 , 400 M H z) 5 10,31 (s, 1 H), 9 ,79 (s, 1 H), 9 ,32 (s, 1 H), 8 ,04 (s, 1 H), 7 ,93 (d, 1 H), 7 ,79 -7 ,91 (m , 4 H), 7 ,42 -7 ,51 (m, 2 H), 7 ,36 (d, 1 H), 6,71 (t, 2 H), 6 ,45 -6 ,51 (m, 1 H), 6 ,26 (d, 1 H), 5 ,74 -5 ,77 (m, 1 H), 4 ,90 (dd, 1 H), 3 ,48 -3 ,76 (m, 4 H ),3 ,28 -3 ,33 (m, 1 H), 1 ,96 -2 ,16 (m, 5 H). E jem p lo 126: P re p a ra c ió n de N -(3 -(2 -( (4 -( (2 - f lu o ro e til)a m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
Figure imgf000136_0003
N -(3 -(2 -( (4 -( (2 - f lu o ro e til)a m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a (25 ,7 m g) se p re p a ró co m o se d e scrib ió para (S ) -N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -a c e t ilp ir ro lid in -3 - il)o x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a . LR M S (M+H+) m /z c a lcu la d o 428 ,2 , e n c o n tra d o 428 ,2 , 1H N M R (D M S O -CÍ6 , 300 M H z) 5 10 ,26 (s, 1 H), 9 ,50 (s, 1 H), 9 ,25 (s, 1 H), 7 ,97 (d, 1 H), 7 ,76 -7 ,88 (m, 3 H), 7 ,59 -7 ,63 (m, 2 H), 7 ,36 -7 ,48 (d, 2 H), 6 ,24 -6 ,49 (m, 4 H), 5 ,74 -5 ,78 (m, 1 H), 5 ,40 -5 ,43 (m, 1 H ),4 ,59 (t, 1 H), 4 ,43 (t, 1 H ),3 ,36 -3 ,31 (m, 2 H).
E jem p lo 127: P re p a ra c ió n de N -(3 -(2 -( (4 -((2 ,2 -d if lu o ro e til)a m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
Figure imgf000136_0004
N-(3-(2-((4-((2,2-difluoroetil)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N -(3 -(2 -( (4 -((2 ,2 -d if lu o ro e til)a m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a (29 ,6 m g) se p re p a ró co m o se d e sc rib ió pa ra (S ) -N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -a c e t ilp ir ro lid in -3 - il)o x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a . LR M S (M+H+) m /z c a lcu la d o 446 ,2 , e n c o n tra d o 446 ,2. 1H N M R (C D 3O D , 400 M H z) 5 9,01 (s, 1 H), 7 ,86 (s, 1 H), 7 ,56 -7 ,78 (m, 1 H), 7 ,68 -7 ,70 (m, 2 H), 7 ,49 (d, 2 H), 7 ,25 -7 ,39 (m, 3H ), 6 ,26 -6 ,45 (m, 4 H), 5 ,66 -5 ,80 (m , 2 H), 3 ,28 -3 ,36 (m , 2 H). E jem p lo 128: P re p a ra c ió n de N -(3 -(2 -( (4 -(4 -(2 -a m in o -2 -o x o e t i l) p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 -il)fe n il)a c rila m id a
Figure imgf000136_0005
N -(3 -(2 -( (4 -(4 -(2 -a m in o -2 -o x o e t i l)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a (79 ,2 m g) se p re p a ró co m o se d e sc rib ió pa ra (S ) -N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -a c e t ilp ir ro lid in -3 - il)o x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a . LR M S (M+H+) m /z c a lcu la d o 508 ,2 , e n c o n tra d o 508 ,2. 1H N M R (D M S O -CÍ6 , 400 M H z) 5 10 ,29 (s, 1 H), 9 ,66 (s, 1 H), 9 ,29 (s, 1 H), 8 ,02 (s, 1 H), 7 ,73 -7 ,91 (m , 5 H), 7 ,14 -7 ,49 (m , 5 H), 6 ,70 (d, 2 H), 6 ,45 -6 ,47 (m, 1 H), 6 ,28 -6 ,29 (m, 1 H), 5 ,75 -5 ,78 (m, 1H), 3 ,01 -3 ,03 (m , 4 H), 2 ,92 (s, 2 H), 2 ,55 -2 ,57 (m, 4 H).
E jem p lo 129: P re p a ra c ió n de N -(3 -(2 -( (4 -(4 -(2 -m e to x ie t i l)p ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
Figure imgf000137_0001
N-(3-(2-((4-(4--(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8--il)fenil)acrilamida
N -(3 -(2 -( (4 -(4 -(2 -m e to x ie t i l)p ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a (58 ,2 m g) se p re p a ró com o se d e sc rib ió pa ra (S ) -N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -a c e t ilp ir ro lid in -3 - il)o x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a . LR M S (M H+) m /z c a lcu la d o 509 ,3 , e n c o n tra d o 509 ,2. 1H N M R (D M S O -d 6 , 400 M H z) 5 10 ,30 (s, 1 H), 9 ,66 (s, 1 H), 9 ,29 (s, 1 H), 7 ,73 -8 ,03 (m, 6 H), 7 ,32 -7 ,50 (m, 3 H), 6 ,70 (d, 2 H), 6 ,45 -6 ,50 (m, 1 H), 6 ,26 -6 ,30 (m, 1 H), 5 ,76 (d, 1 H), 3 ,46 ­ 3 ,48 (m, 2H ), 3 ,26 (s , 3 H), 2 ,97 (m, 4 H), 2 ,50 -2 ,53 (m, 6 H).
E jem p lo 130: P re p a ra c ió n de N -(3 -(2 -( (4 -( (3 - f lu o ro -1 -m e t i lp ip e r id in -4 - il) o x i) fe n il) a m in o )q u in a z o lin -8 -il)fe n il)a c rila m id a
Figure imgf000137_0002
N-(3-(2-((4-((3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000137_0003
A una so lu c ión de te rc -b u til 3 - f lu o ro -4 -h id ro x ip ip e r id in a -1 -c a rb o x ila to (10 ,07 g, 46 m m ol, 1 eq .) en D M A (200 m L) e n fria d a a 0 °C se a ñ a d ió N aH (3 ,7 g, 92 m m ol, 2 eq.) en p e q u e ñ a s p o rc io n e s y la m ezc la resu lta n te se a g itó a 0 °C p o r 30 m in. D e sp u é s 1 - f lu o ro -4 -n it ro b e n c e n o (4 ,9 m L, 46 m m ol, 1 eq.) se a ñ a d ió le n ta m e n te y la m ezc la se a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ra n te la noche. La m ezc la se ve rtió en a g u a h e la da (1000 m L), se e x tra jo con E A (3 x 200 m L) y las ca p a s o rg á n ica s se co m b in a ro n , se lava ro n con s a lm u e ra (600 m L), se se ca ro n so b re Na2SO4 a n h id ro , se c o n c e n tra ro n y se p u rifica ro n m ed ia n te c ro m a to g ra fía de c o lu m n a (P E /E A = 2 /1 ) para p ro p o rc io n a r te rc -b u til 3 - f lu o r o -4 -(4 -n itro fe n o x i)p ip e r id in a -1 -c a rb o x ila to (8 ,7 g, 55 ,6 % ) co m o un só lido a m arillo .
Figure imgf000137_0004
A una so lu c ión de HC l en M eO H (20 m L) se a ñ a d ió te rc -b u til 3 - f lu o ro -4 -(4 -n itro fe n o x i)p ip e r id in a -1 -c a rb o x ila to (1,7 g, 5 m m o l) y la m ezc la resu lta n te se a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n te p o r 1 h. D e sp u é s la so lu c ión se co n ce n tró para p ro p o rc io n a r h id ro c lo ru ro de 3 - f lu o ro -4 -(4 -n itro fe n o x i)p ip e r id in a (1 ,38 g, 100 % ) co m o un só lid o a m arillo .
Figure imgf000137_0005
A una so lu c ión de h id ro c lo ru ro de 3 - f lu o ro -4 -(4 -n itro fe n o x i)p ip e r id in a (1 ,38 g, 5 m m ol, 1 eq .) en M eO H (20 m L) se a ñ a d ió H O A c (2 m L) y H C H O (0 ,77 m L, 10 m m ol, 2 eq.) se g u ido p o r N aBH sC N (630 m g, 10 m m ol, 2 eq.) y la m ezc la resu lta n te se a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n te p o r 30 m in. D e sp u é s N a 2 C O 3sat. (50 m L) se añ a d ió , se e x tra jo con E A (3 x 50 m L) y las ca p a s o rg á n ica s se co m b in a ro n , se lava ro n con sa lm u e ra (200 m L), se se ca ro n so b re Na2SO4 a n h id ro y se c o n ce n tró pa ra p ro p o rc io n a r 3 - f lu o ro -1 -m e t i l-4 -(4 -n it ro fe n o x i)p ip e r id in a (1 ,26 g, 100 % ) co m o un a ce ite am arillo .
Figure imgf000137_0006
A una so lu c ión de 3 - f lu o ro -1 -m e t i l -4 -(4 -n it ro fe n o x i) p ip e rid in a (1 ,26 g, 5 m m o l) en M eO H (20 m L) se a ñ a d ió P d /C (250 m g) y la m ezc la resu lta n te se ag itó a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ra n te la noche. El P d /C se e lim in ó p o r filtra c ió n y el filtra d o se c o n ce n tró pa ra p ro p o rc io n a r 4 -( (3 - f lu o ro -1 -m e t i lp ip e r id in -4 - i l)o x i)a n il in a (1 ,04 g, 93% ).
Figure imgf000138_0001
A una s u sp e n s ió n de 4 -( (3 - f lu o ro -1 -m e t i lp ip e r id in -4 - i l)o x i)a n il in a (1 ,04 g, 4 ,6 m m ol, 1,2 eq.) y N -( 3 -( 2 -c lo ro q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a (1 ,17 g, 3 ,8 m m ol, 1 eq .) en n -B u O H (20 m L) se a ñ a d ió T F A (2 ,6 g, 23 m m ol, 5 eq.) y la m ezc la resu lta n te se a g itó a 90 °C d u ra n te la noche. La m ezc la se co n ce n tró , se d ilu yó con D C M (50 m L), se lavó con sat.N a2C O 3 (50 m L), se secó so b re Na2SO4 a n h id ro , se co n c e n tró y se pu rificó m ed ia n te c ro m a to g ra fía de co lu m n a (D C M /M e O H = 20 /1 ) para p ro p o rc io n a r N -(3 -(2 -( (4 -( ( 3 - f lu o r o - 1 - m e t i lp ip e r id in - 4 -i l)o x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a (1,1 g, 58 ,2 % ) co m o un só lido am a rillo . LR M S (M+H+) m /z ca lcu lad o 498 ,2 , e n c o n tra d o 498 ,2. 1H N M R (C D C b , 400 M H z) 5 9 ,07 (s, 1 H), 7 ,88 -7 ,91 (m , 2 H), 7 ,82 (d, 1 H), 7,71 (d, 1 H), 7 ,66 (d, 2 H), 7 ,36 -7 ,51 (m, 5 H), 6 ,82 (d, 2 H), 6 ,44 (d, 1 H), 6 ,21 -6 ,28 (m , 1 H), 5 ,78 (d, 1 H), 4 ,77 -4 ,91 (m, 1 H), 4.3 3 -4.35 (m, 1 H), 3 ,61 -4.22 (m, 1 H), 3 ,01 -3 ,03 (m, 1 H), 2 ,74 -2 ,75 (m , 2 H), 2 ,35 -2 ,44 (m , 4 H), 2 ,10 -2 ,17 (m, 1 H), 1 ,86 -1 ,91 (m, 1 H).
E jem p lo 131: P re p a ra c ió n de N -(2 - f lu o ro -3 -(2 -( (4 -( (3 - f lu o ro -1 -m e t i lp ip e r id in -4 - i l)o x i) fe n il) a m in o )q u in a z o lin -8 -il)fe n il)a c rila m id a
Figure imgf000138_0002
N-(2-fluoro-3-(2-((4-((3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-infeniDacrilamida
N -(2 - f lu o ro -3 -(2 -( (4 -( (3 - f lu o ro -1 -m e t i lp ip e r id in -4 - i l)o x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a (31 ,4 m g) se p re p a ró co m o se d e sc rib ió pa ra N -(3 -(2 -( (4 -( (3 - f lu o ro -1 -m e t i lp ip e r id in -4 - il) o x i) fe n il) a m in o )q u in a z o lin -8 -il)fe n il)a c rila m id a . LR M S (M+H+) m /z c a lcu la d o 516 ,2 , e n c o n tra d o 516 ,2 , 1H N M R (C D C ls, 400 M H z) 5 8 ,82 (s, 1 H), 8 ,56 -8 ,60 (m, 1 H), 7 ,79 (d, 2 H), 7 ,50 -7 ,62 (m, 3 H), 7 ,40 -7 ,44 (m, 1 H), 7 ,26 -7 ,33 (m, 1 H), 7 ,22 -7 ,24 (m, 1 H), 6 ,76 -6 ,88 (m, 2 H), 6 ,48 (d, 1 H), 6 ,25 -6 ,32 (m,1 H), 5 ,82 (d, 1 H), 4 ,73 -4 ,88 (m, 1 H), 4 ,28 -4 ,32 (m, 1 H), 2 ,98 -3 ,02 (m, 1 H), 2 ,69 -2 ,74 (m, 1 H), 2 ,32 -2 ,38 (m, 5 H), 2 ,03 -2 ,17 (m, 2 H), 1 ,83 -1 ,87 (m , 1 H).
E jem p lo 132: P re p a ra c ió n de N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -(2 - f lu o ro e t i l) a z e t id in -3 - i l)o x i) fe n il) a m in o )q u in a z o lin -8 -il)fe n il)a c rila m id a
Figure imgf000138_0003
N-(3-(2-((4-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -(2 - f lu o ro e t il)a z e t id in -3 - il)o x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a (87 ,7 m g) se p re p a ró com o se d e sc rib ió para N -(3 -(2 -( (4 -( (3 - f lu o ro -1 -m e t ilp ip e r id in -4 - il)o x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a . LR M S (M H+) m /z ca lcu lad o 484 ,2 , e n c o n tra d o 484 ,2. 1H N M R (C D C ls, 400 M H z) 5 9 ,06 (s, 1 H), 8 ,09 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7 ,70 (d, 2 H), 7 ,62 (d, 2 H), 7 ,45 (d, 2 H), 7 ,35 -7 ,38 (m, 2 H), 6 ,62 (d, 2 H), 6 ,41 -6 ,45 (m, 1 H), 6 ,30 ­ 6 ,32 (m, 1 H), 5 ,74 (d, 1 H), 4 ,81 -4 ,84 (m, 1 H), 4 ,60 (t, 1 H), 4 ,47 (t, 1 H), 4,01 (t, 2 H), 3 ,27 (t, 2 H), 2 ,86 -2 ,96 (m, 2 H).
E jem p lo 133: P re p a ra c ió n de N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -a c e t ilp ip e r id in -4 - il)o x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
Figure imgf000138_0004
N-(3-(2-((4-((1-acetilpiperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -a c e t ilp ip e r id in -4 - il)o x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a (101 ,7 m g ) se p re p a ró co m o se d e sc rib ió para N -(3 -(2 -( (4 -( (3 - f lu o ro -1 -m e t ilp ip e r id in -4 - il)o x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a . LR M S (M H+) m /z ca lc u la d o 508 ,2 , e n c o n tra d o 508 ,2. 1H N M R (D M S O -d 6 , 400 M H z) 510 ,29 (s, 1 H), 9 ,76 (s, 1 H), 9,31 (s, 1 H), 8 ,03 (d, 1 H), 7 ,77 -7 ,92 (m, 5 H), 7 ,33 -7 ,50 (m , 3 H), 6 ,73 (d , 2 H), 6 ,44 -6 ,50 (m, 1 H), 6 ,24 -6 ,28 (m, 1 H), 5 ,74 5 ,77 (m, 1 H), 4 ,40 -4 ,42 (m, 1 H), 3 ,76 -3 ,78 (m, 1 H), 3 ,62 -3 ,63 (m, 1 H), 3 ,16 -3 ,33 (m, 2 H), 2.02 (s, 3 H), 1 ,79 -1 ,90 (m, 2 H), 1 ,44 -1 ,56 (m, 2 H).
E jem p lo 134: P re p a ra c ió n de N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -m e t ilp ip e r id in -4 - il)o x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
Figure imgf000139_0001
N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -m e t i lp ip e r id in -4 - il)o x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a (94 ,3 m g) se p re p a ró co m o se d e sc rib ió para N -(3 -(2 -( (4 -( (3 - f lu o ro -1 -m e t ilp ip e r id in -4 - il)o x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a . LR M S (M H+) m /z ca lc u la d o 480 ,2 , e n c o n tra d o 480 ,2. 1H N M R (D M S O -d 6 , 400 M H z) 510 ,29 (s, 1 H), 9 ,74 (s, 1 H), 9,31 (s, 1 H), 8 ,04 (s, 1 H), 7 ,76 -7 ,92 (m, 4 H), 7 ,41 -7 ,49 (m, 2 H), 6 ,33 (d, 1 H), 6 ,68 (d, 2 H), 6 ,44 -6 ,50 (m, 1 H), 6 ,25 -6 ,29 (m, 1 H), 5 ,76 (d, 1 H), 4 ,14 -4 ,16 (m, 1 H), 2 ,57 -2 ,58 (m, 2 H), 2 ,11 -2 ,17 (m, 5 H), 1 ,81 -1 ,83 (m, 2 H), 1 ,55 -1 ,59 (m, 2 H).
E jem p lo 135: P re p a ra c ió n de N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -(2 - f lu o ro e t i l)p ip e r id in -4 - il)o x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 -il)fe n il)a c rila m id a
Figure imgf000139_0002
N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -(2 - f lu o ro e t il)p ip e r id in -4 - il)o x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a (62,1 m g) se p re p a ró co m o se d e sc rib ió para N -(3 -(2 -( (4 -( (3 - f lu o ro -1 -m e t ilp ip e r id in -4 - il)o x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a . LR M S (M+H+) m /z c a lcu la d o 512 ,2 , e n c o n tra d o 512 ,2. 1H N M R (D M S O -d 6 , 400 M H z) 5 10 ,29 (s, 1 H), 9 ,75 (s, 1 H), 9,31 (s, 1 H), 8 ,04 (s, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 7 ,76 -7 ,87 (m, 4 H), 7 ,42 -7 ,50 (m, 2 H), 7 ,33 (d, 1 H), 6 ,69 (d, 2 H), 6 ,44 ­ 6,51 (m, 1 H), 6 ,27 (dd, 1 H), 5 ,76 (dd, 1 H), 4 ,60 (t, 1 H), 4 ,48 (t, 1 H), 4 ,17 -4 ,19 (m , 1 H), 2 ,59 -2 ,74 (m, 4 H), 2 ,26 ­ 2 ,32 (m, 2 H), 1 ,85 -1 ,89 (m, 2 H), 1 ,54 -1 ,57 (m, 2 H).
E jem p lo 136: P re p a ra c ió n de N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -(2 -h id ro x ie t i l)p ip e r id in -4 - il)o x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 -il)fe n il)a c rila m id a
Figure imgf000139_0003
N-(3-(2-((4-((1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000139_0004
A una so lu c ión de te rc -b u til 4 -h id ro x ip ip e r id in a -1 -c a rb o x ila to (603 m g, 3 m m ol, 1 eq .) en D M A (10 m L) e n fria d a a 0 °C se a ñ a d ió N aH (180 m g, 4 ,5 m m ol, 1,5 eq.) en p e q u e ñ a s p o rc io n e s y la m ezc la resu lta n te se ag itó a 0 °C p o r 30 m in. D e sp u é s 1 - f lu o ro -4 -n it ro b e n c e n o (423 m g, 3 m m ol, 1 eq.) se a ñ a d ió le n tam e n te . La m ezc la se a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ra n te la noche. La m ezc la se ve rtió en a g u a h e lada (100 m L), se e x tra jo con E A (3 x 20 m L) y las c a p a s o rg á n ica s se co m b in a ro n , se lava ron con s a lm u e ra (60 m L), se se ca ro n so b re Na2SO4, se c o n c e n tra ro n y se p u rifica ron m e d ia n te c ro m a to g ra fía de c o lu m n a (P E /E A = 2 /1 ) para p ro p o rc io n a r te rc -b u til 4 -( 4 -n itro fe n o x i)p ip e rid in a -1 -c a rb o x ila to (818 m g, 85 % ) co m o un só lid o a m arillo .
Figure imgf000139_0005
A una so lu c ión de HCl en M eO H (20 m L) se a ñ a d ió te rc -b u til 4 -(4 -n itro fe n o x i)p ip e r id in a -1 -c a rb o x ila to (818 m g, 2 ,5 m m ol). La m ezc la resu lta n te se ag itó a te m p e ra tu ra a m b ie n te p o r 1 h. La m ezc la se c o n ce n tró pa ra p ro p o rc io n a r h id ro c lo ru ro de 4 -(4 -n itro fe n o x i)p ip e r id in a (760 m g, 100 % ) co m o un só lid o a m arillo .
Figure imgf000139_0006
A una solución de hidrodoruro de 4-(4-nitrofenoxi)piperidina (516 mg, 2 mmol, 1 eq.) en DMF (10 mL) se añadió K2CO3 (828 mg, 6 mmol, 3 eq.) seguido por 2-bromoetanol (273 mg, 2,2 mmo, 1,1 eq.) y la mezcla resultante se agitó a 90 °C por 12h. La mezcla se purificó mediante cromatografía de columna (DCM/MeOH=10/1) para proporcionar 2 -(4-(4-nitrofenoxi)piperidin-1-il)etanol (240 mg, 45%) como un sólido blanco.
Figure imgf000140_0001
A una solución de 2-(4-(4-nitrofenoxi)piperidin-1-il)etanol (240 mg, 0,9 mmol) en MeOH (10 mL) se añadió Pd/C (50 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El Pd/C se eliminó por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar 2-(4-(4-aminofenoxi)piperidin-1-il)etanol (200 mg, 94%) como un aceite incoloro.
Figure imgf000140_0002
A una suspensión de 2-(4-(4-aminofenoxi)piperidin-1-il)etanol (83 mg, 0,35 mmol, 1,1 eq.) y N -(3 -(2 -cloroquinazolin-8 -il)fenil)acrilamida (100 mg, 0,32 mmol, 1 eq.) en n-BuOH (10 mL) se añadió TfA (180 mg, 1,6 mmol, 5 eq.) y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla se concentró, se diluyó con DCM (20 mL), se lavó con solución de Na2CO3 (20 mL), se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna (DCM/MeOH=20/1) para proporcionar N-(3-(2-((4-((1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8 -il)fenil)acrilamida (65 , 8 mg, 40 %) como un sólido amarillo. LRMS (M+H+) m/z calculado 510,2, encontrado 510,2. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 10,45 (s, 1 H), 9,78 (s, 1 H), 9,32 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,78-7,94 (m, 5 H), 7,37-7,48 (m, 3 H), 6,74 (d, 2 H), 6,44-6,76 (m, 1 H), 6,27 (d, 1 H), 5,76 (d, 1 H), 5,07 (s, 1 H), 3,70-4,45 (m, 4 H), 2,94-3,27 (m, 4 H), 1,80-2,06 (m, 4 H).
Ejemplo 137: Preparación de N-(3-(2-((4-((3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000140_0003
N-(3-(2-((4-((3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000140_0004
A una solución de terc-butil 4-amino-3-flúorpiperidina-1-carboxilato (1,1 g, 4 mmol, 1,2 eq.) en DMSO (4 mL) se añadió TEA (1,2 mL 8 mmol, 2 eq.) seguido por 1-fluoro-4-nitrobenceno (465 mg, 3,3 mmol, 1 eq.) y la mezcla se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla se vertió en agua helada (40 mL) y el precipitado se recogió por filtración, se secó al vacío para proporcionar terc-butil 3-fluoro-4-((4-nitrofenil)amino)piperidina-1-carboxilato (1,1 g, 100 %) como un sólido amarillo.
Figure imgf000140_0005
A una solución de HCl en MeOH (10 mL) se añadió terc-butil 3-fluoro-4-((4-nitrofenil)amino)piperidina-1-carboxilato (678 mg, 2 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h. Después la solución se concentró para proporcionar hidrocloruro de 3-fluoro-N-(4-nitrofenil)piperidin-4-amina (624 mg, 100 %) como un sólido amarillo.
Figure imgf000140_0006
A una solución de hidrocloruro de 3-fluoro-N-(4-nitrofenil)piperidin-4-amina (624 mg, 2 mmol, 1 eq.) en MeOH (5 mL) se añadió HOAc (1 mL) y HCHO (0,3 mL, 4 mmol, 2 eq.) seguido por NaBHsCN (252 mg, 4 mmol, 2 eq.) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 min. Después a la mezcla se añadió una solución de Na2CO3 (10 mL). La mezcla se extrajo con EA (3x10 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (40 m L), se s e ca ro n sob re , se co n ce n tra ro n y se p u rifica ron m e d ia n te c ro m a to g ra fía de c o lu m n a (D C M /M e O H = 30 /1 ) para p ro p o rc io n a r 3 - f lu o ro -1 -m e t i l-N -(4 -n it ro fe n il) p ip e r id in -4 -a m in a (310 m g, 61% ).
Figure imgf000141_0001
A una so lu c ión de 3 - f lu o ro -1 -m e t i l-N -(4 -n it ro fe n il) p ip e r id in -4 -a m in a (253 m g, 1 m m o l) en M eO H (5 m L) se a ñad ió P d /C (50 m g) y la m ezc la resu lta n te se a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ra n te la noche. El P d /C se e lim in ó p o r filtra c ió n y el filtra d o se c o n ce n tró pa ra p ro p o rc io n a r N 1 -(3 - f lu o ro -1 -m e t i lp ip e r id in -4 - i l)b e n c e n o -1 ,4 -d ia m in a (210 m g, 96% ) co m o un a ce ite o scu ro .
Figure imgf000141_0002
A una s u s p e n s ió n de N 1 -(3 - f lu o ro -1 -m e t i lp ip e r id in -4 - i l)b e n c e n o -1 ,4 -d ia m in a (210 m g, 0 ,95 m m ol, 1 eq.) y N -( 3 -(2 -c lo ro q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a (290 m g, 0 ,95 m m ol, 1 eq.) en n -B u O H (10 m L) se a ñ a d ió T F A (520 m g, 4 ,8 m m ol, 5 eq.) y la m ezc la resu lta n te se ag itó a 90 °C d u ra n te la noche. La m ezc la se co n ce n tró , se d ilu yó con D C M (20 m L), se lavó con so lu c ión de Na2CO3 (20 m L), se se có so b re Na2SO4, se co n ce n tró y se pu rificó m ed ia n te c ro m a to g ra fía de co lu m n a (D C M /M e O H = 10 /1 ) pa ra p ro p o rc io n a r N -(3 -(2 -( ( 4 -( ( 3 - f lu o r o - 1 - m e t i lp ip e r id in - 4 -il)a m in o )fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a (44 ,4 m g, 9 ,4 % ) co m o un só lid o a m arillo . LR M S (M H+) m /z c a lcu la d o 497 ,2 , e n c o n tra d o 497 ,2. 1H N M R (D M S O -d 6 , 400 M H z) 5 10 ,26 (s, 1 H), 9 ,49 (s, 1 H), 9 ,24 (s, 1 H), 7 ,76 ­ 7 ,96 (m, 4 H), 7 ,56 -7 ,60 (m , 2 H), 7 ,35 -7 ,47 (m, 3 H), 6 ,43 -6 ,51 (m, 3 H), 6 ,25 -6 ,30 (m, 1 H), 5 ,77 (d, 1 H), 5 ,03 (d, 1 H), 473 (d, 1 H), 2 ,99 -3 ,04 (m , 1 H), 2 ,75 -2 ,78 (m, 1 H), 2 ,44 -2 ,59 (m , 1 H), 2 ,15 -2 ,27 (m, 5 H), 1 ,66 -1 ,67 (m , 2 H). E jem p lo 138: P re p a ra c ió n de N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -m e t ilp ip e r id in -4 - il)a m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
Figure imgf000141_0003
N-(3-(2-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000141_0004
A una so lu c ión de 1 -m e tilp ip e r id in -4 -a m in a (1 ,25 g, 11 m m ol, 1,1 eq .) en D M S O (20 m L) se a ñ a d ió T E A (4,2 m L 30 m m ol, 3 eq.) se g u ido p o r 1 - f lu o ro -4 -n it ro b e n c e n o (1,41 g, 10 m m ol, 1 eq.) y la m ezc la se ag itó a 90 °C d u ra n te la noche. La m ezc la se ve rtió en agua h e la da (40 m L) y el p re c ip ita d o se reco g ió p o r filtra c ió n , se se có al v a c ío para p ro p o rc io n a r 1 -m e t i l-N -(4 -n it ro fe n il)p ip e r id in -4 -a m in a (2 g, 85 % ) co m o un só lid o b lanco.
Figure imgf000141_0005
A una so lu c ión de 1 -m e ti l-N -(4 -n it ro fe n il)p ip e r id in -4 -a m in a (2 g, 8 ,5 m m o l) en M eO H (20 m L) se a ñ a d ió P d /C (200 m g) y la m ezc la resu lta n te se a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ra n te la noche. El P d /C se e lim in ó p o r filtra c ió n y el filtra d o se co n c e n tró pa ra p ro p o rc io n a r N 1 -(1 -m e t ilp ip e r id in -4 - il)b e n c e n o -1 ,4 -d ia m in a (1 ,7 g, 99 % ) co m o un só lido am arillo .
Figure imgf000141_0006
A una s u s p e n s ió n de N 1 -(1 -m e t i lp ip e r id in -4 - i l)b e n c e n o -1 ,4 -d ia m in a (103 m g, 0 ,5 m m ol, 1 eq .) y N -( 3 -( 2 -c lo ro q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a (155 m g, 0 ,5 m m ol, 1 eq.) en n -B u O H (10 m L) se a ñ a d ió T F A (290 m g, 2 ,5 m m ol, 5 eq.) y la m ezc la resu lta n te se ag itó a 90 °C d u ra n te la noche. La m ezc la se co n ce n tró , se d ilu yó con D C M (20 m L), se lavó con so lu c ión de N a 2C O 3 (20 m L), se se có so b re Na2SO4, se c o n ce n tró y se p u rificó m ed ia n te c ro m a to g ra fía de co lu m n a (D C M /M e O H = 10 /1 ) para p ro p o rc io n a r N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -m e t i lp ip e r id in -4 - i l)a m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a (13 ,9 m g, 31% ) co m o un só lido a m a rillo .L R M S (M+H+) m /z c a lcu la d o 479 ,2 , e n c o n tra d o 479 ,2 , 1H N M R (D M S O -CÍ6 , 400 M H z) 5 10,24 (s, 1 H), 9 ,45 (s, 1 H), 9 ,23 (s, 1 H), 7 ,97 (s, 1 H), 7 ,85 -7 ,89 (m , 2 H), 7 ,76 (m, 1 H), 7 ,56 (d, 2 H), 7 ,35 -7 ,43 (m, 3 H), 6 ,30 -6 ,37 (m, 4 H), 5 ,77 (d, 1 H), 4 ,99 (d, 1 H), 2 ,69 -2 ,72 (m , 2 H), 2 ,17 (s, 3 H), 1,99 (t, 2 H), 1 ,79 -1 ,82 (m, 2 H), 1 ,29 -1 ,32 (m, 2 H).
E jem p lo 139: P re p a ra c ió n de N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -(2 - f lu o ro e til)p ip e r id in -4 -N )a m in o ) fe n N )a m in o )q u in a z o lin -8 -il)fe n il)a c rila m id a
Figure imgf000142_0001
N-(3-(2-((4-((1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000142_0002
A una so lu c ión de te rc -b u til 4 -a m in o p ip e r id in a -1 -c a rb o x ila to (5 g, 25 m m ol, 1,1 eq .) en D M S O (50 m L) se a ñ a d ió T E A (7 ,5 m L 54 m m ol, 2 ,2 eq.) se g u ido p o r 1 - f lu o ro -4 -n it ro b e n c e n o (5 ,4 g, 36 m m ol, 1,4 eq.) y la m ezc la se ag itó a 90 °C d u ra n te la noche. La m ezc la se ve rtió en a g u a h e lada (500 m L) y el p re c ip ita d o se reco g ió p o r filtra c ió n , se secó al v a c ío pa ra p ro p o rc io n a r te rc -b u til 4 -( (4 -n itro fe n il)a m in o )p ip e r id in a -1 -c a rb o x ila to (6 ,7 g, 84% ) co m o un só lido b lanco.
Figure imgf000142_0003
A una so lu c ión de HCl en M eO H (40 m L) se a ñ a d ió te rc -b u til 4 -( (4 -n itro fe n il)a m in o )p ip e r id in a -1 -c a rb o x ila to (3,7 g, 11,5 m m ol). La m ezc la resu lta n te se ag itó a te m p e ra tu ra a m b ie n te p o r 1 h. El P d /C se e lim in ó p o r filtra c ió n y el filtra d o se c o n ce n tró para p ro p o rc io n a r N -(4 -n it ro fe n il)p ip e r id in -4 -a m in a h id ro c lo ru ro (2 ,96 g, 100 % ) co m o un só lido am arillo .
Figure imgf000142_0004
A una so lu c ión de h id ro c lo ru ro de N -(4 -n it ro fe n il)p ip e r id in -4 -a m in a (1 ,48 g, 5 ,8 m m ol, 1 eq.) en D M F (15 m L) se a ñ a d ió K2C O 3 (2 ,38 g, 17,3 m m ol, 3 eq.) s e g u id o p o r 1 -b ro m o -2 - f lú o re ta n o (1 ,08 g, 8 ,6 m m ol, 1,5 eq .) y la m ezc la resu lta n te se a g itó a 120 °C p o r 2 h en un re a c to r de m ic ro o n d as . La m ezc la se pu rificó m ed ia n te c ro m a to g ra fía de co lu m n a (D C M /M e O H = 30 /1 ) para p ro p o rc io n a r 1 -(2 - f lu o ro e t i l) -N -(4 -n it ro fe n il)p ip e r id in -4 -a m in a (700 m g, 45 % ) co m o a ce ite m arrón.
Figure imgf000142_0005
A una so lu c ión de 1 -(2 - f lu o ro e t i l) -N -(4 -n it ro fe n il)p ip e r id in -4 -a m in a (150 m g, 0 ,56 m m o l) en M eO H (20 m L) se a ñ a d ió P d /C (20 m g) y la m ezc la resu lta n te se a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ra n te la noche. El P d /C se e lim in ó p o r filtra c ió n y el filtra d o se c o n ce n tró pa ra p ro p o rc io n a r N 1 -(1 -(2 - f lu o ro e t i l)p ip e r id in -4 - i l)b e n c e n o -1 ,4 -d ia m in a (133 m g, 100 % ) co m o a ce ite m arrón.
Figure imgf000142_0006
A una su sp e n s ió n de N 1 -(1 -(2 - f lu o ro e t i l)p ip e r id in -4 - i l)b e n c e n o -1 ,4 -d ia m in a (133 m g, 0 ,56 m m ol, 1,7 eq .) y N -( 3 -(2 -c lo ro q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a (100 m g, 0 ,32 m m ol, 1 eq.) en n -B u O H (15 m L) se a ñ a d ió T F A (290 m g, 2 ,5 m m ol, 5 eq.) y la m ezc la resu lta n te se ag itó a 90 °C d u ra n te la noche. La m ezc la se co n ce n tró , se d ilu yó con D C M (20 m L), se lavó con so lu c ión de N a 2C O 3 (20 m L), se se có so b re Na2SO4, se co n ce n tró y se pu rificó m ed ia n te c ro m a to g ra fía de c o lu m n a (D C M /M e O H = 20 /1 ) para p ro p o rc io n a r N -( 3 -(2 -( (4 -( ( 1 -( 2 - f lu o r o e t i l ) p ip e r id in - 4 -il)a m in o )fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a (27 m g, 16 ,3% ) co m o un só lido am a rillo . LR M S (M+H+) m /z c a lcu la d o 511 ,3 , e n c o n tra d o 511 ,2. 1H N M R (D M S O -d 6 , 300 M H z) 5 10 ,25 (s, 1 H), 9 ,46 (s, 1 H), 9 ,24 (s, 1 H), 7 ,97 (s, 1 H), 7 ,85 -7 ,97 (m, 3 H), 7 ,76 (dd, 1 H), 7 ,57 (d, 2 H), 7 ,35 -7 ,45 (m, 3 H), 6 ,25 -6 ,53 (m, 4 H), 5 ,76 (dd, 1 H), 5 ,00 (d, 1 H), 4,61 (t, 1 H), 4,45 (t, 1 H), 3,05-3,06 (m, 1 H), 2.82-2,86 (m, 2 H), 2,56-2,69 (m, 2 H), 2,10-2,18 (m, 2 H), 1,80-1,85 (m, 2 H), 1,29-1,33 (m, 2 H).
Ejemplo 140: Preparación de N-(3-(2-((4-((1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000143_0001
N-(3-(2-((4-((1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000143_0002
A una solución de hidrocloruro de N-(4-nitrofenil)piperidin-4-amina (1,48 g, 5,8 mmol, 1 eq.) en DMF (15 mL) se añadió K2CO3 (2,38 g, 17,3 mmol, 3 eq.) seguido por 1-bromo-2-flúoretano (0,86 g, 6,9 mmol, 1,2 eq.) y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla se vertió en agua helada (100 mL), se extrajo con EA (3x40 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (150 mL), se concentraron y se purificaron mediante cromatografía de columna (DCM/MeOH=30/1) para proporcionar 2-(4-((4-nitrofenil)amino)piperidin-1-il)etanol (700 mg, 45%) como aceite marrón.
Figure imgf000143_0003
A una solución de 2-(4-((4-nitrofenil)amino)piperidin-1-il)etanol (150 mg, 0,56 mmol) en MeOH (15 mL) se añadió Pd/C (15 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El Pd/C se eliminó por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar 2-(4-((4-aminofenil)amino)piperidin-1-il)etanol (133 mg, 100 %) como un aceite marrón.
Figure imgf000143_0004
A una suspensión de 2-(4-((4-aminofenil)amino)piperidin-1-il)etanol (153 mg, 0,56 mmol, 1,75 eq.) y N -(3 -(2 -cloroquinazolin-8 -il)fenil)acrilamida (100 mg, 0,32 mmol, 1 eq.) en n-BuOH (10 mL) se añadió TFA (0,3 mL, 2,5 mmol, 5 eq.) y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla se concentró, se diluyó con DCM (20 mL), se lavó con solución de Na2CO3 (20 mL), se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna (DCM/MeoH=10 / 1 ) para proporcionar N-(3-(2-((4-((1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8 -il)fenil)acrilamida (51 mg, 31%) como un sólido amarillo.LRMS (M+H+) m/z calculado 509,3, encontrado 509,2, 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 10,25 (s, 1 H), 9,46 (s, 1 H), 9,24 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,85-7,90 (m, 2 H), 7,76 (dd, 1 H), 7,57 (d, 2 H), 7,35-7,46 (m, 3 H), 6,44-6,51 (m, 1 H), 6,26-6,34 (m, 3 H), 5,76 (dd, 1 H), 4,99 (d, 1 H), 4,37-4,38 (m, 1 H), 3,47-3,52 (m, 2 H), 3,03-3,06 (m, 1 H), 2,80-2,83 (m, 2 H), 2,40 (t, 2 H), 2,05-2,11 (m, 2 H), 1,78-1,83 (m, 2 H), 1,29-1,34 (m, 2 H).
Ejemplo 141: Preparación de N-(3-(2-((4-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000143_0005
N-(3-(2-((4-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (117mg) se preparó como se describió para N-(3-(2-((4-((3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida . LRMS (M+H+) m/z calculado 483,2, encontrado 483,2. 1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) 5 10,27 (s, 1 H), 9,50 (s, 1 H), 9,24 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,84-7,87 (m, 2 H), 7,76 (d, 1 H), 7,59 (d, 2 H), 7,35-7,47 (m, 3 H), 6,45-6,52 (m, 1 H), 6,26-6,31 (m,3 H), 5,75-5,78 (m,1 H), 5,64 (d, 1 H), 4,33-4,48 (m,2 H), 3,83-3,87 (m,1 H), 3,64­ 3,68 (m,2 H), 2,79-2,83 (m,2 H), 2,71-2,74 (m,1 H), 2,64-2,66 (m,1 H).
Ejemplo 142: Preparación de N-(3-(2-((2-fluoro-4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000144_0001
N-(3-(2-((2-fluoro-4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Pd(dppf)CI2
KOAc, dioxano,
Figure imgf000144_0003
85 °C, toda la noche
Figure imgf000144_0002
A una solución de 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenceno (2,2 g, 10 mmol, 1 eq.) y 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (3,81g, 15 mmol, 1,5 eq.) en dioxano (80 mL) se añadió KOAc (1,96 g, 20 mmol, 2 eq.), seguido por Pd(dppf)Cl2 (408 mg, 0,5 mmol, 0,05 eq.) bajo N2 protección. La mezcla se agitó a 90 °C por 12 h, después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (PE/EA=20/1~ 5/1, v/v) para proporcionar 2-(3-fluoro-4-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como un sólido blanco (2,1 g, 78,6% de rendimiento).
Figure imgf000144_0004
A una solución de 1-metilpiperidin-4-amina (674 mg, 5,9 mmol, 1 eq.) y TEA (323 mg, 18,9 mmol, 3,2 eq.) en DCM (80 mL) se añadió una lechada premezclada de Cu(AcO)2 y 2-(3-fluoro-4-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,58 g, 5,9 mmol, 1 eq.). La mezcla azul se calentó después hasta 30 °C y se agitó por 24 hs abierta al aire con un condensador. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (DCM/MeOH=20/1, v/v) para proporcionar N-(3-fluoro-4-nitrofenil)-1-metilpiperidin-4-amina como un aceite amarillo (224 g, 14,9% de rendimiento).
Figure imgf000144_0005
A una solución de N-(3-fluoro-4-nitrofenil)-1-metilpiperidin-4-amina (224 mg, 0,88 mmol, 1 eq.) en MeOH(15 mL) se añadió Pd/C (50 mg, p/p >50 %). bajo una atmósfera de H2 (1 atm) y se agitó durante la noche, después se filtró y se concentró para proporcionar 3-fluoro-N1-(1-metilpiperidin-4-il)benceno-1,4-diamina (127 mg, 64,5% de rendimiento).
A una solución de 3-fluo
Figure imgf000144_0006
mol, 1,2 eq.) y N -(3 -(2 -cloroquinazolin-8 -il)fenil)acrilamida (100 mg, 0,47 mmol, 1 eq.) en n-BuOH (10 mL) se añadió TFA (0,14 mL, 1,8 mmol, 1,2 eq.). La mezcla se agitó a 90 °C por 12 h. La solución se enfrió después hasta la temperatura ambiente y se concentró. El residuo resultante se disolvió en DCM (20 mL), se lavó con solución de Na2CO3 acuoso, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (DCM/MeOH=10:1, v/v) para proporcionar N-(3-(2-((2-fluoro-4-((1-m etilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8 -il)fenil)acrilamida (23,0 mg, 10 % de rendimiento). LRMS (M+H+) m/z calculado 497,2, encontrado 497,2. 1H NMR (DMSO-CÍ6, 300 MHz) 5 10,18 (s, 1 H), 9,26 (s, 1 H), 8,81 (s, 1 H), 7,86-7,90 (m, 2 H), 7,75-7,78 (m, 1 H), 7,34-7,41 (m, 3 H), 6,30-6,47 (m, 5 H), 5,77 (d, 1 H), 5,51 (d, 1 H), 3,02-3,07 (m, 1 H), 2,62­ 2,76 (m, 2 H), 2,29 (s, 1 H), 1,84-2,19 (m, 2 H), 1,29-1,33 (m, 2 H).
Ejemplo 143: Preparación de N-(3-(2-((4-(1H-pirazol-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000145_0001
N-(3-(2-((4-(1H-pirazol-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (78,6 mg) se preparó como se describió para N-(3-(2-((2-fluoro-4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 433,2, encontrado 433,2. 1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) 5 10,30 (s, 1 H), 10,07 (s, 1 H), 9,39 (s, 1 H), 8,28(d, 1 H), 7,41-8,07 (m, 12 H), 6,20-6,51 (m, 3 H), 5,70 (dd, 1 H).
Ejemplo 144: Preparación de N-(3-(2-((4-(1H-pirazol-4-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000145_0002
N-(3-(2-((4-(1H-pirazol-4-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (28,9 mg) se preparó como se describió para N-(3-(2-((2-fluoro-4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 433,2, encontrado 433,2. 1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz) 5 10,31 (s, 1 H), 9,88 (s, 1 H), 9,35 (s, 1 H), 7,31-8,06 (m, 14 H), 6,28-6,51 (m, 2 H).
Ejemplo 145: Preparación de N-(3-(2-((2-fluoro-4-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000145_0003
N-(3-(2-((2-fluoro-4-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000145_0004
A una suspensión de 3-fluoro-4-nitrofenol (1,57 g, 10 mmol, 1 eq.), terc-butil 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (2,01 g, 10 mmol, 1 eq.) y PPh3 (3,9 g, 15 mmol, 1,5 eq.) en THF (100 mL) se añadió DIa D (3,0 g, 15 mmol, 1,5 eq.) en forma de gotas a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna (PE/EA=10/1) para proporcionar terc-butil 4 -(3-fluoro-4-nitrofenoxi)piperidina-1-carboxilato (2,5 g, 67 %) como un aceite incoloro.
Figure imgf000145_0005
A una solución de HCl en MeOH (20 mL) se añadió terc-butil 4-(3-fluoro-4-nitrofenoxi)piperidina-1-carboxilato (2,5 g, 7,3 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h. Después la solución se concentró para proporcionar hidrocloruro de 4-(3-fluoro-4-nitrofenoxi)piperidina (1,83 g, 91%) como un sólido blanco.
Figure imgf000145_0006
A una solución de hidrocloruro de 4-(3-fluoro-4-nitrofenoxi)piperidina (500 mg, 1,8 mmol, 1 eq.) en MeOH (10 mL) se añadió HOAc (0,2 mL) y HCHO (0,2 mL, 3,6 mmol, 2 eq.) seguido por NaBH3CN (342 mg, 5,4 mmol, 3 eq.) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 min. Después Na2CO3 sat. (20 mL) se añadió, se extrajo con EA (3x20 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se concentraron para proporcionar 4-(3-fluoro-4-nitrofenoxi)-1-metilpiperidina (450 mg, 98%) como un aceite rojo.
Figure imgf000146_0001
A una solución de 4-(3-fluoro-4-nitrofenoxi)-1-metilpiperidina (450 mg, 1,8 mmol) en MeOH (10 mL) se añadió Pd/C (25 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El Pd/C se eliminó por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar 2-fluoro-4-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)anilina (401 mg, 98%) como un aceite amarillo.
Figure imgf000146_0002
A una suspensión de 2-fluoro-4-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)anilina
Figure imgf000146_0003
cloroquinazolin-8 -il)fenil)acrilamida (100 mg, 0,32 mmol) en n-BuOH (5 mL) se añadió TFA (0,4 mL, 1,6 mmol, 5 eq.) y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla se concentró, se diluyó con DCM (20 mL), se lavó con Na2CO3 sat. (20 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna (DCM/MeOH=10 / 1 ) para proporcionar N-(3-(2-((2-fluoro-4-((1-m etilpiperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8 -il)fenil)acrilamida (35,5 mg, 18%) como un sólido amarillo. LRMS (M+H+) m/z calculado 498,2, encontrado 498,2. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 59,23 (s, 1 H), 8,32 (t, 1 H), 7,86-7,94 (m, 4 H), 7,42-7,50 (m, 3 H), 6,77-6,81 (m, 1 H), 6,38-6,55 (m, 3 H), 5,80-5,83 (m, 1 H), 4,41 (m, 1 H), 2,89-2,92 (m, 2 H), 2,65-2,66 (m, 2 H), 2,51 (s, 3 H), 2,01-2,07 (m, 2 H), 2,02-2,07 (m, 2 H).
Ejemplo 146: Preparación de N-(3-(2-((3-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000146_0004
N-(3-(2-((3-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida ( 88 mg) se preparó como se describió para N-(3-(2-((2-fluoro-4-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 513,2, encontrado 513,2. 1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) 5 10,26 (s, 1 H), 9,92 (s, 1 H), 9,35 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,77-7,95 (m, 4 H), 7,36-7,57 (m, 4 H), 6,79 (m, 1 H), 6,43-6,50 (m, 1 H), 6,22-6,27 (m, 1 H), 4,33 (m, 1 H), 5,73 (d, 1 H), 4,43-4,44 (m, 1 H), 3,53-3,56 (m, 2 H), 3,17-3,18 (m, 2 H), 2,89 (m, 4 H), 2,46-2,56 (m, 4 H).
Ejemplo 147: Preparación de N-(3-(2-((3-fluoro-4-(4-(2-hidroxi-2-m etilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8 -il)fenil)acrilamida
Figure imgf000146_0005
N-(3-(2-((3-fluoro-4-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (46,2 mg) se preparó como se describió para N-(3-(2-((2-fluoro-4-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 541,3, encontrado 541,2, 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 10,24 (s, 1 H), 9,90 (s, 1 H), 9,34 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,72-7,95 (m, 4 H), 7,35-7,61 (m, 4 H), 6,78 (t, 1 H), 6,42-6,49 (m, 1 H), 5,71-5,75 (m, 1 H), 4,09 (s, 1 H), 2,87 (m, 4 H), 2,64 (m, 4 H), 2,25 (s, 2 H), 1,23 (s, 6 H).
Ejemplo 148: Preparación de N-(3-(2-((4-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000147_0001
N-(3-(2-((4-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (64,6 mg) se preparó como se describió para N-(3-(2-((2-fluoro-4-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 523,3, encontrado 523,2, 1H NMR (DMSO-CÍ6, 300 MHz) 5 10,30 (s, 1 H), 9,68 (s, 1 H), 9,28 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,72-7,92 (m, 5 H), 7,30-7,50 (m, 3 H), 6,67 (d, 2 H), 6,23-6,52 (m, 2 H), 5,74 (dd, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 2,96 (m, 4 H), 2,64 (m, 4 H), 2,24 (s, 2 H), 1,11 (s, 6 H).
Ejemplo 149: Preparación de N-(3-(2-((3,5-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000147_0002
N-(3-(2-((3,5-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (27,2 mg) se preparó como se describió para N-(3-(2-((2-fluoro-4-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 501,2, encontrado 501,2. 1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) 5 10,20 (s, 1 H), 10,13 (s, 1 H), 9,39 (s, 1 H), 7,82-8,05 (m, 4 H), 7,37-7,60 (m, 5 H), 6,41-6,44 (m, 1 H), 6,23-6,24 (m, 1 H), 5,71 (d, 1 H), 2,97 (m, 4 H), 2,38 (m, 4 H), 2,21 (s, 3 H).
Ejemplo 150: Preparación de N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000147_0003
A una solución de 2-(piperazin-1-il)etanol (1,56 g, 12 mmol, 1,2 eq.) en DMF (20 mL) se añadió K2CO3 (2,76 g, 20 mmol, 2 eq.) seguido por 2,4-difluoro-1-nitrobenceno (1,59 g, 10 mmol, 1 eq.) y la mezcla se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla se vertió en agua helada (200 mL), se extrajo con eA (3x40 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (150 mL), se concentraron para proporcionar la mezcla de 2-(4-(3 -fluo ro -4-nitrofenil)piperazin-1 -il)etanol y 2-(4-(5-fluoro-2-nitrofenil)piperazin-1-il)etanol (2 g) la cual se usó sin purificación adicional.
Figure imgf000147_0004
A una solución de la mezcla de 2-(4-(3-fluoro-4-nitrofenil)piperazin-1-il)etanol y 2 -(4-(5 -fluo ro -2-nitrofenil)piperazin-1-il)etanol (2 g en MeOH (50 mL) se añadió Pd/C (200 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El Pd/C se eliminó por filtración y el filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna (10-95% CH3CN-H2O) para proporcionar 2-(4-(4-amino-3-fluorofenil)piperazin-1-il)etanol (500mg, 25% for dos steps) como un sólido marrón.
Figure imgf000148_0001
A una suspensión de 2-(4-(4-amino-3-fluorofenil)piperazin-1-il)etanol (76 mg, 0,32 mmol, 1 eq.) y N -(3 -(2 -doroquinazolin-8 -il)fenil)acrilamida (100 mg, 0,32 mmol, 1 eq.) en n-BuOH (10 mL) se añadió TFA (0,2 mL, 1,6 mmol, 5 eq.) y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla se concentró, se diluyó con DCM (20 mL), se lavó con solución de Na2CO3 (20 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna (DCM/MeOH=10/1) para proporcionar N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8 -il)fenil)acrilamida (54 mg, 33%) como un sólido amarillo. Lr Ms (M+H+) m/z calculado 513,2, encontrado 513,2. 1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) 5 10,22 (s, 1 H), 9,30 (s, 1 H), 8,97 (s, 1 H), 7,76-7,93 (m, 5 H), 7,36-7,45 (m, 3 H), 6,78 (d, 1 H), 6,46-6,52 (m, 2 H), 6,26-6,30 (m, 1 H), 5,77 (d, 1 H), 4,44 (t, 1 H), 3,53-3,57 (m, 2 H), 3,06 (m, 4 H), 2,51-2,54 (m, 4 H), 2,44 (t, 2 H).
Ejemplo 151: Preparación de N-(3-(2-((2,6-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000148_0002
A una solución de 1,3,5-triflúor-2-nitrobenceno (500 mg, 5 mmol, 1,1 eq.) en DMSO (20 mL) se añadió TEA (1,4 mL 10 mmol, 2 eq.) seguido por 1-metilpiperazina (885 mg, 5 mmol, 1 eq.) y la mezcla se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla se vertió en agua helada (200 mL), se extrajo con EA (3x50 mL) y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (150 mL), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para proporcionar una mezcla de dos isómeros (2 g, 90 %) como un sólido marrón.
Figure imgf000148_0003
A una solución de una mezcla de dos isómeros (200 mg, 0,8 mmol) en MeOH (20 mL) se añadió Pd/C (20 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El Pd/C se eliminó por filtración y el filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna (10-95% CH3CN-H 2 O) para proporcionar 2,6-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (160 mg, 94%) como un aceite marrón.
Figure imgf000148_0004
A una suspensión de 2,6-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (73 mg, 0,32 mmol, 1 eq.) y N -(3 -(2 -cloroquinazolin-8 -il)fenil)acrilamida (100 mg, 0,32 mmol, 1 eq.) en n-BuOH (10 mL) se añadió TFA (180 mg, 1,6 mmol, 5 eq.) y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla se concentró, se diluyó con DCM (20 mL), se lavó con solución de Na2CO3 (20 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar N-(3-(2-((2,6-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8 -il)fenil)acrilamida (4,7 mg, 2%) como un sólido amarillo. LRMS (M+H+) m/z calculado 501,2, encontrado 501,2. 1H NMR (CD3Cl, 400 MHz) 59,11 (s, 1 H), 7,71-7,83 (m, 4 H), 7,30-7,46 (m, 4 H), 6,30-6,52 (m, 5 H), 5,78 (d, 1 H), 3,16-3,18 (m, 4 H), 2,53-2,56 (m, 4 H), 2,35 (s, 3 H).
Ejemplo 152: Preparación de N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxi-2-m etilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8 -il)fenil)acrilamida
Figure imgf000149_0001
N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N -(3 -(2 -( (2 - f lu o ro -4 -(4 -(2 -h id ro x i-2 -m e t ilp ro p il)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a (16 ,4 m g) se p re p a ró co m o se d e scrib ió pa ra N -(3 -(2 -( (2 - f lu o ro -4 -(4 -(2 -h id ro x ie t i l)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il) a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a . LR M S (M H+) m /z c a lcu la d o 541 ,3 , e n c o n tra d o 541 ,2. 1H N M R (D M S O -d 6 , 400 M H z) 5 10 ,29 (s, 1 H), 9 ,30 (s, 1 H), 8 ,90 (s, 1 H), 7 ,78 -7 ,92 (m, 5 H), 7 ,38 -7 ,45 (m , 3 H), 6 ,75 (dd, 1 H), 6 ,48 -6 ,52 (m , 2 H), 6 ,30 -6 ,38 (m, 1 H), 5 ,75 (d, 1 H), 4 ,12 (s, 1H), 3 ,03 -3 ,05 (m , 4 H), 2 ,63 -2 ,65 (m , 4 H), 2 ,25 (s, 2 H).
E jem p lo 153: P re p a ra c ió n de N -(3 -(2 -( (2 ,3 -d if lu o ro -4 -(4 -(2 -h id ro x ie t i l) p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 -il)fe n il)a c rila m id a
Figure imgf000149_0002
N-(3--(2-((2,3-difluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000149_0003
A una so lu c ión de 1 ,2 ,3 - tr if lú o r -4 -n itro b e n c e n o (2 ,5 g, 14 m m ol, 1,0 eq.) en D M F (20 m L) se a ñ a d ió K2C O 3 (3 ,8 g, 28 m m ol, 2 ,0 eq .) se g u ido p o r 2 -(p ip e ra z in -1 - i l)e ta n o l (1 ,8 g, 14 m m ol, 1,0 eq.) a 0 °C y la m ezc la se a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ra n te la noche. La m ezc la se ve rtió en a g u a h e la da (200 m L), se filtró y se se có al v a c ío pa ra p ro p o rc io n a r 2 -( 4 -(2 ,3 -d if lu o r o - 4 -n it ro fe n il)p ip e ra z in - 1 - il)e ta n o l (2 ,7 g, 67 ,5% ).
Figure imgf000149_0004
A una so lu c ión de 2 -(4 -(2 ,3 -d if lu o ro -4 -n it ro fe n il) p ip e ra z in - 1 - il)e ta n o l (2,7 g, 9 ,0 m m o l) en M eO H (30 m L) se a ñ a d ió P d /C (270 m g) y la m ezc la resu lta n te se ag itó a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ra n te la noche. El P d /C se e lim in ó p o r filtra c ió n y el filtra d o se c o n ce n tró pa ra p ro p o rc io n a r 2 -(4 -(4 -a m in o -2 ,3 -d if lu o ro fe n il)p ip e ra z in -1 - i l)e ta n o l (2 ,39 g, 99% de re n d im ie n to ) co m o un só lid o b la n cuzco .
Figure imgf000149_0005
A una su sp e n s ió n de 2 -(4 -(4 -a m in o -2 ,3 -d if lu o ro fe n il)p ip e ra z in -1 - i l)e ta n o l (83 m g, 0 ,32 m m ol, 1 eq .) y N -( 3 -( 2 -c lo ro q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a (100 m g, 0 ,32 m m ol, 1 eq.) en n -B u O H (5 m L) se a ñ a d ió T F A (68 m g, 0 ,64 m m ol, 2 eq.) y la m ezc la resu lta n te se ag itó a 90 °C d u ra n te la noche. La m ezc la se co n ce n tró , se d ilu yó con D C M (20 m L), se lavó con so lu c ión de Na2CO3 (20 m L), se secó sob re Na2SO4 a n h id ro , se c o n ce n tró y el res id u o se pu rificó m ed ia n te c ro m a to g ra fía de c o lu m n a (M e O H /D C M = 1 /30 , v :v ) para p ro p o rc io n a r N -( 3 -( 2 -( ( 2 ,3 - d i f lu o r o - 4 -( 4 -( 2 -h id ro x ie til)p ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a co m o un só lido a m a rillo (16 ,3 m g, 9 ,5 % de ren d im ie n to ). LR M S (M H+) m /z c a lcu la d o 531 ,2 , e n c o n tra d o 531 ,2. 1H N M R (C D 3O D , 400 M H z) 5 9,21 (s, 1 H), 7 ,19 ­ 8,01 (m, 10 H), 8 ,90 (s, 1 H), 6 ,41 -6 ,49 (m, 3 H), 5 ,86 (m , 1 H), 3 ,98 -4 ,01 (m, 3 H), 3 ,70 -3 ,76 (m, 3 H), 3 ,40 -3 ,49 (m , 2 H), 3 ,37 -3 ,39 (m, 4 H), 3 ,18 (m , 2H ).
E jem p lo 154: P re p a ra c ió n de N -(3 -(2 -( (4 -(4 -(2 -a m in o -2 -o x o e t i l) p ip e ra z in -1 - i l ) -2 - f lu o ro fe n i l) a m in o )q u in a z o l in -8 -il)fe n il)a c rila m id a
Figure imgf000149_0006
N-(3-(2-((4-(4-(2-am ■fluorofenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida N-(3-(2-((4-(4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin-1-il)-2-fluorofenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (152.7 mg) se preparó como se describió para N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 526,2, encontrado 526,2. 1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) 5 10,23 (s, 1 H), 9,31 (s, 1 H), 8,99 (s, 1 H), 7,77-7,93 (m, 5 H), 7,15-7,45 (m, 5 H), 6,79 (dd, 1 H), 6,46-6,52 (m, 2 H), 6,25-6,30 (m, 1 H), 5,78 (d, 1 H), 3,09-3,12 (m, 4H), 2,93(s, 2 H), 2,54-2,57 (m, 4 H).
Ejemplo 155: Preparación de N-(3-(2-((4-(4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin-1-il)-3-fluorofenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000150_0001
N-(3-(2-((4-(4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin-1-il)-3-fluorofenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((4-(4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin-1-il)-3-fluorofenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (30,8 mg) se preparó como se describió para N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 526,2, encontrado 526,2, 1H NMR (CD3CI, 400 MHz) 59,00 (s, 1 H), 7,72-7,83 (m, 5 H), 7,66 (s, 1 H), 7,42-7,45 (m, 3 H), 7,34 (t, 1 H), 7,16 (d, 1 H), 6,98 (m, 1 H), 6,72 (t, 1 H), 6,16-6,37 (m, 2 H), 5,61-5,67 (m, 2 H), 3,00(s, 2 H), 2,93-2,96 (m, 4 H), 2,62-2,64 (m, 4 H).
Ejemplo 156: Preparación de N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000150_0002
N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (60,1 mg) se preparó como se describió para N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 528,2, encontrado 528,2. 1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) 5 10,22 (s, 1 H), 9,30 (s, 1 H), 8,97 (s, 1 H), 7,75-7,93 (m, 5 H), 7,36-7,45 (m, 3 H), 6,78 (dd, 1 H), 6,44-6,52 (m, 2 H), 6,25-6,30 (m, 1 H), 5,78 (d, 1 H), 3,48 (t, 2H), 3,26(s, 3 H), 3,04-3,06 (m, 4 H), 2,50-2,53 (m, 6 H).
Ejemplo 157: Preparación de N-(3-(2-((3-fluoro-4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000150_0003
N-(3-(2-((3-fluoro-4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((3-fluoro-4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (92,8 mg) se preparó como se describió para N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 527,2, encontrado 527,2. 1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz) 5 10,24 (s, 1 H), 9,91 (s, 1 H), 9,34 (s, 1 H), 7,81-8,04 (m, 4 H), 7,38-7,54 (m, 3 H), 6,78 (t, 1 H), 6,26-6,50 (m, 2 H), 5,74 (d, 1 H), 4,08 (q, 1 H), 3,46 (t, 2H), 3,26(d, 2 H), 2,87 (m, 3 H), 2,50-2,53 (m, 8 H).
Ejemplo 158: Preparación de N-(3-(2-((2,3-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000151_0001
N-(3-(2-((2,3-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
A una so lu c ión de 1 -m e tilp i 2 eq .) s e g u id o p o r 1 ,2 ,3 - tr if l
Figure imgf000151_0002
se ve rtió en a g u a h e la da (100 m L), se e x tra jo con E A (3 x 40 m L) y las ca p a s o rg á n ica s se c o m b in a ro n , se lava ron con s a lm u e ra (150 m L), se c o n c e n tra ro n y se p u rifica ron m e d ia n te c ro m a to g ra fía de c o lu m n a (10 -95 % C H 3 C N -H 2 O ) para p ro p o rc io n a r (1 ,3 g, 86 % ) co m o un só lid o a m arillo .
Figure imgf000151_0003
A una so lu c ión de 1 -(2 ,3 -d if lu o ro -4 -n it ro fe n il) -4 -m e t i lp ip e ra z in a (1 ,3 g, 5 ,4 m m o l) en M eO H (50 m L) se a ñ a d ió P d/C (200 m g) y la m ezc la re su lta n te se ag itó a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ra n te la noche. El c a ta liz a d o r se e lim in ó p o r filtra c ió n y el f iltra d o se c o n ce n tró para p ro p o rc io n a r 2 ,3 -d if lu o ro -4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l)a n il in a (1 ,3 g, 100 % ) com o un só lid o am arillo .
Figure imgf000151_0004
A una s u s p e n s ió n de 2 ,3 -d if lu o ro -4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l)a n il in a
Figure imgf000151_0005
1 eq .) y N -( 3 -( 2 -c lo ro q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a (114 m g, 0 ,5 m m ol, 1 eq.) en n -B u O H (10 m L) se a ñ a d ió T F A (0,3 m L, 2.5 m m ol, 5 eq .) y la m ezc la resu lta n te se a g itó a 90 °C d u ra n te la noche. La m ezc la se co n ce n tró , se d ilu yó con D C M (20 m L), se lavó con so lu c ión de Na2CO3 (20 m L), se secó , se c o n ce n tró y se pu rificó m ed ia n te una c o lu m n a en ge l de s ílice (D C M /M e O H = 10 /1 ) pa ra p ro p o rc io n a r N -(3 -(2 -( (2 ,3 -d if lu o ro -4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - il) fe n il) a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a (37 m g, 14% ) co m o un só lid o am a rillo . LR M S (M H+) m /z ca lcu lad o 501 ,2 , e n c o n tra d o 501 ,2. 1H N M R (D M S O -CÍ6 , 400 M H z) 5 10,24 (s, 1 H), 9 ,35 -9 ,36 (m , 2 H), 7 ,32 -7 ,96 (m , 8 H), 6 ,24 -6 ,57 (m, 3 H), 5 ,78 (d, 1 H), 2 ,94 -2 ,96 (m, 4 H), 2 ,46 -2 ,47 (m , 4 H), 2 ,24 (s, 3 H).
E jem p lo 159: P re p a ra c ió n de N -(3 -(2 -( (2 ,5 -d if lu o ro -4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - il) fe n il) a m in o )q u in a z o lin -8 -il)fe n il)a c rila m id a
Figure imgf000151_0006
N-(3-(2-((2,5-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000151_0007
A una so lu c ión de 1 -m e tilp ip e ra z in a (0 ,57 g, 5 ,7 m m ol, 1 eq .) en D M F (10 m L) se a ñ a d ió K 2C O 3 (1 ,56 g, 11,3 m m ol, 2 eq.) s e g u id o p o r 1 ,2 ,4 - tr if lú o r -5 -n itro b e n c e n o (1 g, 5 ,7 m m ol, 1 eq .) y la m ezc la se ag itó a 0 °C p o r 1 hora . La m ezc la se v e rtió en a g u a h e la da (100 m L), se e x tra jo con E A (3 x 40 m L) y las ca p a s o rg á n ica s se co m b in a ron , se lava ron con s a lm u e ra (150 m L), se c o n c e n tra ro n y se p u rifica ro n m ed ia n te c ro m a to g ra fía de co lu m n a (10 -95 % C H 3C N -H 2O ) pa ra p ro p o rc io n a r 1 -(2 ,5 -d if lu o ro -4 -n it ro fe n il) -4 -m e t i lp ip e ra z in a (1 ,4 g, 93% ) co m o un só lid o am arillo .
Figure imgf000152_0001
A una so lu c ión de 1 -(2 ,5 -d if lu o ro -4 -n it ro fe n il) -4 -m e t i lp ip e ra z in a (1 ,4 g, 5 ,5 m m o l) en M eO H (50 m L) se a ñ a d ió P d/C (200 m g) y la m ezc la re su lta n te se ag itó a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ra n te la noche. El c a ta liz a d o r se e lim in ó p o r filtra c ió n y el f iltra d o se co n c e n tró para p ro p o rc io n a r 2 ,5 -d if lu o ro -4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l)a n il in a (1,4 g, 100 % ).
Figure imgf000152_0002
A una s u s p e n s ió n de 2 ,5 -d if lu o ro -4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l)a n il in a (154 m g, 0 ,5 m m ol, 1 eq .) y N -( 3 -( 2 -c lo ro q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a (114 m g, 0 ,5 m m ol, 1 eq.) en n -B u O H (10 m L) se a ñ a d ió T F A (0,3 m L, 2 ,5 m m ol, 5 eq.) y la m ezc la resu lta n te se ag itó a 90 °C d u ra n te la noche. La m ezc la se co n ce n tró , se d ilu yó con D C M (20 m L), se lavó con so lu c ión de N a 2C O 3 (20 m L), se secó , se co n ce n tró y se p u rificó m ed ia n te c ro m a to g ra fía de co lu m n a (D C M /M e O H = 10 /1 ) para p ro p o rc io n a r N -(3 -(2 -( (2 ,5 -d if lu o ro -4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - il) fe n il) a m in o )q u in a z o lin -8 -il)fe n il)a c rila m id a (42 m g, 16% ) co m o un só lid o a m arillo . LR M S (M H+) m /z ca lcu lad o 501 ,2 , e n co n tra d o 501 ,2 , 1H N M R (D M S O -CÍ6 , 300 M H z) 5 10 ,17 (s, 1 H), 9 ,37 (s, 1 H), 9 ,17 (s, 1 H), 7 ,75 -7 ,97 (m, 5 H), 7 ,39 -7 ,51 (m, 3 H), 6 ,84 ­ 6 ,89 (m, 1 H), 6 ,19 -6 ,49 (m, 2 H), 5 ,74 (dd, 1 H), 2 ,91 -2 ,94 (m , 4 H), 2 ,45 -2 ,49 (m , 4 H), 2 ,23 (s, 3 H).
E jem p lo 160: P re p a ra c ió n de N -(3 -(2 -( (2 ,5 -d if lu o ro -4 -(4 -(2 -m e to x ie t i l) p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 -il)fe n il)a c rila m id a
Figure imgf000152_0003
N-(3-(2-((2,5-difluoro-4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1 -il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N -(3 -(2 -( (2 ,5 -d if lu o ro -4 -(4 -(2 -m e to x ie t i l)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a (55m g) se p re p a ró co m o se d e sc rib ió para N -(3 -(2 -( (2 - f lu o ro -4 -(4 -(2 -h id ro x ie t i l)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il) a m in o )q u in a z o lin -8 -il)fe n il)a c rila m id a . LR M S (M+H+) m /z c a lcu la d o 545 ,2 , e n c o n tra d o 545 ,2. 1H N M R (C D sO D , 400 M H z) 5 9 ,13 (s, 1 H), 8 ,31 -8 ,36 (m, 1 H), 7 ,74 -7 ,82 (m, 4 H), 7 ,30 -7 ,40 (m, 3 H), 6 ,77 -6 ,82 (m , 3 H), 6 ,21 -6 ,38 (m , 2 H), 5 ,64 -5 ,66 (m, 1 H), 3 ,65 -3 ,68 (m, 2 H), 3 ,54 -3 ,56 (m , 2 H), 3 ,32 -3 ,37 (m , 3 H), 3 ,17 (m, 6 H), 2 ,99 -3 ,01 (m , 2 H).
E jem p lo 161: P re p a ra c ió n de N -(3 -(2 -( (2 ,5 -d if lu o ro -4 -(4 -(2 -h id ro x ie t i l) p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 -il)fe n il)a c rila m id a
Figure imgf000152_0004
N-(3-(2-((2,5-difluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000152_0005
A una so lu c ión de 2 -(p ip e ra z in -1 - il)e ta n o l (0 ,73 g, 5 ,6 m m ol, 1 eq.) en D M F (10 m L) se a ñ a d ió K 2C O 3 (1 ,56 g, 11,3 m m ol, 2 eq .) s e g u id o p o r 1 ,2 ,4 - tr if lú o r -5 -n itro b e n c e n o (1 g, 5 ,6 m m ol, 1 eq .) y la m ezc la se ag itó a 0 °C p o r 1 hora. La m ezc la se v e rtió en a g u a h e la da (100 m L), se e x tra jo con E A (3 x 40 m L) y las ca p a s o rg á n ica s se co m b in a ron , se lava ron con s a lm u e ra (150 m L), se c o n c e n tra ro n y se p u rifica ro n m ed ia n te c ro m a to g ra fía de co lu m n a (10 -95 % C H 3C N -H 2O ) para p ro p o rc io n a r 2 -(4 -(2 ,5 -d if lu o ro -4 -n it ro fe n il) p ip e ra z in -1 - i l) e ta n o l (0 ,65 g, 41 % ) co m o un só lido am arillo .
Figure imgf000152_0006
A una solución de 2-(4-(2,5-difluoro-4-nitrofenil)piperazin-1-il)etanol (0,65 g, 2,3 mmol) en MeOH (50 mL) se añadió Pd/C (100 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El Pd/C se eliminó por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar 2-(4-(4-amino-2,5-difluorofenil)piperazin-1-il)etanol (0,58 g, 99%).
Figure imgf000153_0001
A una suspensión de 2-(4-(4-amino-2,5-difluorofenil)piperazin-1-il)etanol (270 mg, 0,88 mmol, 1 eq.) y N -(3 -(2 -cloroquinazolin-8 -il)fenil)acrilamida (225 mg, 0,88 mmol, 1 eq.) en n-BuOH (10 mL) se añadió TFA (0,5 mL , 4,4 mmol, 5 eq.) y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla se concentró, se diluyó con DCM (20 mL), se lavó con solución de Na2CO3 (20 mL), se secó, se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna (DCM/MeOH=10 / 1 ) para proporcionar N-(3-(2-((2,5-difluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8 -il)fenil)acrilamida (120 mg, 26%) como un sólido amarillo. Lr Ms (M+H+) m/z calculado 531,2, encontrado 531,2. 1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) 510,18 (s, 1 H), 9,37 (s, 1 H), 9,17 (s, 1 H), 7,97-7,94 (m, 3 H), 7,83-7,74 (m, 2H), 7,50-7,39 (m, 3 H), 6,90-6,85 (m, 1 H), 6,48-6,41 (m, 1 H), 6,23 (dd, 1 H), 5,73 (dd, 1 H), 4,42 (t, 1 H), 3,55-3,50 (m, 2 H), 2,94-2,91 (m, 4 H), 2,55-2,54 (m, 4 H), 2,44 (t, 2 H).
Ejemplo 162: Preparación de N-(3-(2-((2,5-difluoro-4-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8 -il)fenil)acrilamida
Figure imgf000153_0002
N-(3-(2-((2,5-difluoro-4-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (42 mg) se preparó como se describió para N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8 -il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 559,2, encontrado 559,2. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 510,18 (s, 1 H), 9,37 (s, 1 H), 9,18 (s, 1 H), 8,00-7,94 (m, 3 H), 7,83-7,74 (m, 2H), 7,50-7,39 (m, 3 H), 6,90-6,85 (m, 1 H), 6,47­ 6,41 (m, 1 H), 6,22 (dd, 1 H), 5,75-5,71 (m, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 2,92-2,91 (m, 4 H), 2,65-2,64 (m, 4 H), 2,24 (s, 2 H), 1,11 (s, 6 H).
Ejemplo 163: Preparación de N-(3-(2-((2,3-difluoro-4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000153_0003
N-(3-(2-((2,3-difluoro-4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (55 mg) se preparó como se describió para N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 545,2, encontrado 545,2. 1H NMR (CDsOD, 400 MHz) 59,13 (s, 1 H), 8,09-8,04 (m, 1 H), 7,86-7,68 (m, 4 H), 7,40-7,27 (m, 3 H), 6,48-6,25 (m, 3 H), 5,69 (dd, 1 H), 3,67 (t, 2 H), 3,58-3,55 (m, 2 H), 3,36-3,33 (m, 3 H), 3,25-3,20 (m, 7 H), 3,04-3,01 (m, 2 H).
Ejemplo 164: Preparación de N-(3-(2-((2,3-difluoro-4-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8 -il)fenil)acrilamida
Figure imgf000153_0004
N-(3-(2-((2,3-difluoro-4-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((2,3-difluoro-4-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (33 mg) se preparó como se describió para N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8 -il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 559,2, encontrado 559,2. 1H NMR (DMSO-CÍ6, 400 MHz) 510,22 (s, 1 H), 9,36 (s, 1 H), 9,32 (s, 1 H), 7,96-7,77 (m, 5 H), 7,49-7,34 (m, 3 H), 6,46-6,42 (m, 2 H), 6,29-6,28 (m, 1 H), 5,76 (dd, 1 H), 4,11 (s, 1 H), 2,95-2,93 (m, 4 H), 2,67-2,66 (m, 4 H), 2,25 (s, 2 H), 1,12 (s, 6 H).
Ejemplo 165: Preparación de N-(3-(2-((2-fluoro-4-((1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000154_0001
A una solución de terc-butil 4-(4-amino-3-flúorfenoxi)piperidina-1-carboxilato (1,1 g, 3,6 mmol, 1 eq.) en THF (20 mL) enfriada a 0 °C se añadió T e a (1,1 g, 10,8 mmol, 3 eq.) seguido por cloruro de pivaloilo (0,6 mL, 4,3 mmol, 1,2 eq.) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 10 min. La mezcla se diluyó con EA (20 mL), se lavó con salmuera (40 mL) y se concentró para proporcionar terc-butil 4-(3-fluoro-4-pivalamidofenoxi)piperidina-1-carboxilato (1,4 g, 100 %).
Figure imgf000154_0002
A una solución de HCl en MeOH (15 mL) se añadió terc-butil 4-(3-fluoro-4-pivalamidofenoxi)piperidina-1-carboxilato (1,4 g, 3,6 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h. Después la solución se concentró para proporcionar hidrocloruro de N-(2-fluoro-4-(piperidin-4-iloxi)fenil)pivalamida (1,2 g, 100 %).
Figure imgf000154_0003
A una solución de hidrocloruro de N-(2-fluoro-4-(piperidin-4-iloxi)fenil)pivalamida (1,2 g, 3,6 mmol, 1 eq.) en DMF (10 mL) se añadió K2CO3 ( 994 mg, 7,2 mmol, 2 eq.) seguido por 1-bromo-2-flúoretano (680 mg, 5,4 mmo, 1,5 eq.) y la mezcla resultante se agitó a 120 °C por 2h en un reactor de microondas. La mezcla se purificó mediante Prep-HPLC para proporcionar N-(2-fluoro-4-((1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)oxi)fenil)pivalamida (430 mg, 35%).
Figure imgf000154_0004
A una solución de N-(2-fluoro-4-((1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)oxi)fenil)pivalamida (430 mg, 1,3 mmol) en HOAc (8 mL) se añadió HCl conc. (4 mL) y la mezcla resultante se agitó a 110 °C por 12 h. La mezcla se enfrió y se vertió en agua helada (100 mL), se basificó con solución de Na2CO3 to PH=10, se extrajo con EA y la fase orgánica se secó, se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna (DCM/MeOH=10/1) para proporcionar 2-fluoro-4-((1 -(2 -fluoroetil)piperidin-4-il)o
Figure imgf000154_0005
A una suspensión de 2-fluoro-4-((1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)oxi)anilina (150 mg, 0,6 mmol, 1,2 eq) y N -(3 -(2 -cloroquinazolin-8 -il)fenil)acrilamida (154 mg, 0,5 mmol, 1 eq.) en n-BuOH (10 mL) se añadió TFA (285 mg, 2,5 mmol, 5 eq.) y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla se concentró, se diluyó con DCM (20 mL), se lavó con solución de Na2CO3 (20 mL), se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna (DCM/MeOH=10/1) y Prep-HPLC para proporcionar N-(3-(2-((2-fluoro-4-((1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8 -il)fenil)acrilamida (45,8 mg, 17,3%). Lr Ms (M+H+) m/z calculado 530,2, encontrado 530,2, 1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) 5 10,24 (s, 1 H), 9,37 (s, 1 H), 8,41-8,45 (m, 1 H), 7,76-8,09(m, 5 H), 7,37 7,52 (m, 3 H), 7,04 (dd, 1 H), 6,23-6,50 (m, 3 H), 5,77 (dd, 1 H), 4,44-4,58 (m, 3 H), 2,52-2,66 (m, 5 H), 2,39 (m, 2 H), 1,90-1,95 (m, 2 H), 1,71-1,76 (m, 2 H).
Ejemplo 166: Preparación de N-(3-(2-((2-fluoro-4-((1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000155_0001
N-(3-(2-((2-fluoro-4-((1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
N-(3-(2-((2-fluoro-4-((1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (32,3 mg) se preparó como se describió para N-(3-(2-((2-fluoro-4-((1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculado 528,2, encontrado 528,2. 1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) 5 10,22 (s, 1 H), 9,32 (s, 1 H), 9,08 (s, 1 H), 7,73-7,93 (m, 5 H), 7,36-7,45 (m, 3 H), 6,87 (d, 1 H), 6,44-6,56 (m, 2 H), 6,24-6,29 (m, 1 H), 5,76 (d, 1 H), 4,33 (m, 1 H), 3,52-3,56 (m, 2 H), 2,75-2,81 (m, 2 H), 1,91-1,97 (m, 2 H), 1,65-1,71 (m, 2 H).
Ejemplo 167: Preparación de N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida maleato
Figure imgf000155_0002
N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida maleato
Figure imgf000155_0003
3,8 mL de EtOH/H2O de reflujo (20/1) se añadió lentamente a 100 mg de N -(3 -(2-((2 -fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il)fenil)amino)quinazolin-8 -il)fenil)acrilamida y 1 , 2 eq de ácido maléico hasta que todo el sólido se disolvió, la mezcla se enfrió lentamente y reposó durante la noche, el precipitado se recogió por filtración para dar N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida maleato (86,7 mg). LRMS (M+H+) m/z calculado 513,2, encontrado 513,2. 1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) 5 10,23 (s, 1 H), 9,31 (s, 1 H), 9,07 (s, 1 H), 7,93-7,79 (m, 5 H), 7,46-7,38 (m, 3H), 6,92-6,87 (m, 1 H), 6,58-6,47 (m, 2 H), 6,34 (dd, 1 H), 6,03 (s, 2 H), 5,77 (dd, 1 H), 5,33 (s, 1 H), 4,34 (s, 1 H), 3,76-3,44 (m, 2 H), 3,46-3,11 (m, 12 H), 1,05 (t, 3 H).
Ejemplo 168: Preparación de N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida maleato
Figure imgf000155_0004
N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida maleato se preparó como se describió para N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida maleato. LRMS (M+H+) m/z calculado 465,2, encontrado 465,2. 1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) 5 10,27 (s, 1 H), 9,72 (s, 1 H), 9,31 (s, 1 H), 7,92-7,90 (m, 3 H), 7,83-7,77 (m, 3H), 7,50-7,36 (m, 3 H), 6,76 (d, 2 H), 6,51-6,44 (m, 1 H), 6,28 (dd, 1 H), 6,03 (s, 2 H), 5,77 (dd, 1 H), 3,31-3,19 (m, 8 H), 2,83 (s, 3 H).
Ejemplo 169: Preparación de N-(3-(2-((4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida maleato
Figure imgf000155_0005
N-(3-(2-((4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida maleato se preparó como se describió para N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida maleato. LRMS (M+H+) m/z calculado 495,2, encontrado 495,2. 1H NMR (DMSO-CÍ6 , 400 MHz) 5 10,31 (s, 1 H), 9,64 (s, 1 H), 9,28 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,91-7,71 (m, 5H), 7,49-7,33 (m, 3 H), 6,69 (d, 2 H), 6,46-6,43 (m, 1 H), 6,29­ 6,28 (m, 1 H), 5,75 (dd, 1 H), 4,43 (s, 1 H), 3,53 (t, 2 H), 3,33 (t, 2 H), 2,98-2,95 (m, 4 H), 2,53-2,40 (m, 4 H).
Ejemplo 170: Preparación de N-(3-(2-((2,3-difluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida maleato
Figure imgf000156_0001
N-(3-(2-((2,3-difluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida maleato se preparó como se describió para N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida maleato. LRMS (M+H+) m/z calculado 531,2, encontrado 531,2. 1H Nm R (DMsO-d6 , 400 MHz) 5 10,22 (s, 1 H), 9,43 (s, 1 H), 9,37 (s, 1 H), 7,96 (dd, 1 H), 7,84-7,81 (m, 3H), 7,69 (t, 1 H), 7,48 (t, 1 H), 7,41-7,37 (m, 2 H), 6,65 (t, 1 H), 6,50-6,44 (m, 1 H), 6,28 (dd, 1 H), 6,02 (d, 2 H), 5,77 (dd, 1 H), 3,75-3,72 (m, 2 H), 3,44-3,06 (m, 12 H).
Ejemplo 171: Preparación de N-(3-(2-((2,3-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida maleato
Figure imgf000156_0002
N-(3-(2-((2,3-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
maleato
N-(3-(2-((2,3-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida maleato se preparó como se describió para N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il)fenil)amino)quinazolin-8 -il)fenil)acrilamida maleato. LRMS (M+H+) m/z calculado 501,2, encontrado 501,2. 1H Nm R (d Ms O -cí6 , 400 MHz) 5 10,28 (s, 1 H), 9,44 (s, 1 H), 9,38 (s, 1 H), 7,98 (dd, 1 H), 7,81-7,95 (m, 3H), 7,71 (t, 1 H), 7,48 (t, 1 H), 7,41-7,37 (m, 2 H), 6,65 (t, 1 H), 6,50-6,44 (m, 1 H), 6,28 (dd, 1 H), 6,02 (s, 1,4 H), 5,77 (dd, 1 H), 2,86 (s, 3 H).
Ejemplo 172: Preparación de N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida maleato
Figure imgf000156_0003
N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000156_0004
4,6 mL de iPrOH/H2O de reflujo (20/1) se añadió lentamente a 100mg de N -(3 -(2-((2 -fluoro -4 -(4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il)fenil)amino)quinazolin-8 -il)fenil)acrilamida y 1 , 2 eq de ácido maléico hasta que todo el sólido se disolvió, la mezcla se enfrió lentamente y reposó durante la noche, el precipitado se recogió por filtración para dar N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida maleato (72mg).
LRMS (M+H+) m/z calculado 513,2, encontrado 513,2. 1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) 5 10,23 (s, 1 H), 9,32 (s, 1 H), 9,07 (s, 1 H), 7,93-7,79 (m, 5 H), 7,46-7,38 (m, 3H), 6,92-6,87 (m, 1 H), 6,58-6,47 (m, 2 H), 6,27 (dd, 1 H), 6,03 (s, 2 H), 5,80-5,76 (m, 1 H), 5,33 (s, 1 H), 3,76-3,75 (m, 2 H), 3,42-3,08 (m, 11 H).
Ejemplo 173: Preparación de N-(3-(2-((2,3-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida maleato
Figure imgf000157_0001
N-(3-(2-((2,3-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida maleato
N-(3-(2-((2,3-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida maleato se preparó como se describió para N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il)fenil)amino)quinazolin-8 -il)fenil)acrilamida maleato. LRMS (M+H+) m/z calculado 501,2, encontrado 501,2. 1H Nm R (d Ms O -cí6 , 400 MHz) 5
Figure imgf000157_0002
Ejemplo 174: Preparación de hidrocloruro de N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000157_0003
A una suspensión de N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (80 mg, 0,17 mol) en EA(10 mL) se añadió una solución de Hcl en dioxano (3m , 1 mL) en forma de gotas a 0 °C lo cual resultó en la formación del precipitado gradualmente. El precipitado se filtró 30 min más tarde para proporcionar hidrocloruro de N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida como un sólido marrón (56mg, 65% de rendimiento). LRMS (M+H+) m/z calculado 465,2, encontrado 465,2. 1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz) 10,8 (br, 1 H), 10,5 (s, 1 H), 9,77 (s, 1 H), 9,31(s, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,77-7,93 (m, 5 H), 7,42-7,51 (m, 2 H), 7,35 (d, 1 H), 6,77 (d, 2 H), 6,50-6,55 (m, 1 H), 6,23-6,30 (m, 1 H), 5,76-5,79 (m, 1 H), 3,60-3,64 (m, 2H), 3,45-3,50 (m, 2 H), 2,98-3,15 (m, 4 H), 2,81(d, 3 H).
Ejemplo 175: Actividad inhibitoria contra EGFR, EGFR mutantes y varias otras quinasas.
Las actividades inhibitorias de los compuestos contra BTK, EGFR y EGFR mutantes (EGFR L858R, EGFR T790M, EGFR L858R/T790M), FGFR1, FGFR2, JAK2, JAK3 y KDR se midieron por Invitrogen usando el método Z '- LYTE® como se describe brevemente a continuación.
Los compuestos de prueba se tamizaron en DMSO al 1% (final) en el pocillo. Para titulaciones de 10 puntos, se realizan diluciones en serie de 3 veces a partir de la concentración inicial. Todas las soluciones de ATP se diluyen a una concentración de trabajo 4X en tampón de quinasa (50 mM HEPES pH 7,5, 0,01 % BRIJ-35, 10 mM MgCl2 , 1 mM EGTA). Las mezclas de péptidos/quinasas se diluyen a una concentración de trabajo 2X en los tampones de quinasa apropiados como se describe a continuación.
(i) Mezclas de péptidos/quinasas para la medición de EGFR (ErbB1):
La mezcla 2X de EGFR (ErbB1) / Tyr 04 se prepara en 50 mM HEPES pH 7,5, 0,01 % BRIJ-35, 10 mM MgCh, 4 mM MnCl2 , 1 mM EGTA, 2 mM DTT. La reacción final de la quinasa de 10 pL consiste en 1,1 - 5,25 ng EGFR (ErbB1) y 2 |jM Tyr 04 en 50 mM HEPES pH 7,5, 0,01 % BRIJ-35, 10 mM MgCh, 2 mM MnCh, 1 mM EGTA, 1 mM DTT. Después de la incubación de la reacción de quinasa 1 hora, se añaden 5 pL de una dilución 1:64 del reactivo de desarrollo B. (ii) Mezclas de péptidos/quinasas para la medición de EGFR (ErbB1) L858R:
La mezcla 2X de EGFR (ErbB1) L858R / Tyr 04 se prepara en 50 mM HEPES pH 7,5, 0,01 % BRIJ-35, 10 mM MgCl2 , 4 mM MnCl2 , 1 mM EGTA, 2 mM DTT. La reacción final de la quinasa de 10 pL consiste en 0,2 - 1,68 ng EGFR (ErbB1) L858R y 2 pM Tyr 04 en 50 mM HEPES pH 7,5, 0,01 % BRIJ-35, 10 mM MgCh, 2 mM MnCh, 1 mM EGTA, 1 mM DTT. Después de la incubación de la reacción de quinasa 1 hora, se añaden 5 pL de una dilución 1:64 del reactivo de desarrollo B.
(iii) Mezclas de péptidos/quinasas para la medición de EGFR (ErbB1) T790M:
La mezcla 2X de EGFR (ErbB1) T790M / Tyr 04 se prepara en 50 mM HEPES pH 6,5, 0,01 % BRIJ-35, 10 mM MgCb, 1 mM EGTA, 0,02 % NaN3 , La reacción final de la quinasa de 10 pL consiste en 3,9 - 30,2 ng EGFR (ErbB1) T790M y 2 |jM Tyr 04 en 50 mM HEPES pH 7,0, 0,01 % BRIJ-35, 10 mM MgCb, 1 mM EGTA, 0,01 % NaN3, Después de la incubación de la reacción de quinasa 1 hora, se añaden 5 j L de una dilución 1:64 del reactivo de desarrollo B.
(iv) Mezclas de péptidos/quinasas para la medición de EGFR (ErbB1) T790M L858R:
La mezcla 2X de EGFR (ErbB1) T790M L858R / Tyr 04 se prepara en 50 mM HEPES pH 6,5, 0,01 % BRIJ-35, 10 mM MgCl2 , 1 mM EGTA, 0,02 % NaN3. La reacción final de la quinasa de 10 j L consiste en 0,38 - 4,22 ng EGFR (ErbB1) T790M L858R y 2 j M Tyr 04 en 50 mM HEPES pH 7,0, 0,01 % BRIJ-35, 10 mM MgCb, 1 mM EGTA, 0,01 % NaN3. Después de la incubación de la reacción de quinasa 1 hora, se añaden 5 j L de una dilución 1:64 del reactivo de desarrollo B.
(v) Mezclas de péptidos/quinasas para la medición deBTK:
La mezcla 2X de BTK / Tyr 01 se prepara en 50 mM HEPES pH 7,5, 0,01 % BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA. La reacción final de la quinasa de 10 j L consiste en 1,04 - 10,4 ng BTK y 2 j M Tyr 01 en 50 mM HEPES pH 7,5, 0,01 % BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA. Después de la incubación de la reacción de quinasa 1 hora, se añaden 5 j L de una dilución 1:256 del reactivo de desarrollo B.
(v) Mezclas de péptidos/quinasas para la medición de FGFR1:
La mezcla 2X de FGFR1 / Tyr 04 se prepara en 50 mM HEPES pH 7,5, 0,01 % BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 4 mM MnCl2, 1 mM EGTA, 2 mM DTT. La reacción final de la quinasa de 10 j L consiste en 0,41 - 3.5 ng FGFR1 y 2 j M Tyr 04 en 50 mM HEPES pH 7,5, 0,01 % BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 1 mM EGTA, 1 mM DTT. Después de la incubación de la reacción de quinasa 1 hora, se añaden 5 j L de una dilución 1:64 del reactivo de desarrollo B.
(v) Mezclas de péptidos/quinasas para la medición de FGFR2:
La mezcla 2X de FGFR2 / Tyr 04 se prepara en 50 mM HEPES pH 7,5, 0,01 % BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 4 mM MnCl2, 1 mM EGTA, 2 mM DTT. La reacción final de la quinasa de 10 j L consiste en 0,19 - 2,36 ng FGFR2 y 2 j M Tyr 04 en 50 mM HEPES pH 7,5, 0,01 % BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 1 mM EGTA, 1 mM DTT. Después de la incubación de la reacción de quinasa 1 hora, se añaden 5 j L de una dilución 1:64 del reactivo de desarrollo B.
(v) Mezclas de péptidos/quinasas para la medición de JAK2:
La mezcla 2X de JAK2 / Tyr 06 se prepara en 50 mM HEPES pH 7,5, 0,01 % BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA. La reacción final de la quinasa de 10 j L consiste en 0,06 - 0,81 ng JAK2 y 2 j M Tyr 06 en 50 mM HEPES pH 7,5, 0,01 % BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA. Después de la incubación de la reacción de quinasa 1 hora, se añaden 5 j L de una dilución 1:64 del reactivo de desarrollo A.
(v) Mezclas de péptidos/quinasas para la medición de JAK3:
La mezcla 2X de JAK3 / Tyr 06 se prepara en 50 mM HEPES pH 7,5, 0,01 % BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA. La reacción final de la quinasa de 10 j L consiste en 0,29 - 1,34 ng JAK3 y 2 j M Tyr 06 en 50 mM HEPES pH 7,5, 0,01 % BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA. Después de la incubación de la reacción de quinasa 1 hora, se añaden 5 j L de una dilución 1:64 del reactivo de desarrollo A.
(v) Mezclas de péptidos/quinasas para la medición de KDR (VEGFR2):
La mezcla 2X de KDR (VEGFR2) / Tyr 01 se prepara en 50 mM HEPES pH 7,5, 0,01 % BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA. La reacción final de la quinasa de 10 j L consiste en 0,5 - 11,7 ng KDR (VEGFR2) y 2 j M Tyr 01 en 50 mM HEPES pH 7,5, 0,01 % BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA. Después de la incubación de la reacción de quinasa 1 hora, se añaden 5 j L de una dilución 1:256 del reactivo de desarrollo B.
La reacción comienza con 30 segundos de agitación de la mezcla que consiste en 2,5 j L 4X del compuesto de prueba, 5 j L de la mezcla de reacción de quinasa 2X y 2,5 j L solución a T p 4X en placa de 384 pocillos negra, NBS de bajo volumen, Corning con código de barras (Corning Cat. #3676). Después la mezcla se incuba por 60 minutos a temperatura ambiente para la reacción de la quinasa, seguido por la adición de 5 j L de una dilución 1:1024 del reactivo de desarrollo A y se sacude la placa 30 segundos. La mezcla se incuba después por otros 60 minutos a temperatura ambiente para la reacción de desarrollo. Finalmente la fluorescencia es leída por el lector de placas.
La Tabla 2 muestra el % de inhibición contra EGFR, EGFR L858R, EGFR T790M y EGFR L858R/T790M a 0,0137, 0,041 o 1 j M de varios compuestos de la descripción usando el método Z'-LYTE®. La escala utilizada en la Tabla 2 es como sigue: + más de 50 % de inhibición y menos de 50 % de inhibición.
Tabla 2. Actividad biológica de los compuestos ilustrativos contra BTK, EGFR y EGFR L5858R/T790M
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La T a b la 3 m ue s tra el % de in h ib ic ió n c o n tra BTK, JA K 2 y FG FR 1 a 0,041 pM de v a rio s co m p u e s to s de la d e scrip c ió n u sa n do el m é to d o Z '-L Y T E ® . La esca la u tilizada en la T ab la 3 es co m o sigue: + m ás de 50 % de inh ib ic ión y m enos de 50 % de inh ib ic ión .
T a b la 3. A c tiv id a d b io lóg ica de los c o m p u e s to s ilu s tra tivo s co n tra BTK, JA K 2 y FG FR1
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P ara d e te rm in a r la IC 50 de un c o m p u e s to co n tra E G FR , E G F R m uta n te y o tras qu in asa s , una se rie de co n ce n tra c io n e s del c o m p u e s to se p robó para la inh ib ic ion . La IC 50 se ca lcu ló m ed ia n te el tra z a d o de la c o n ce n tra c ió n del co m p u e s to co n tra el p o rce n ta je de inh ib ic ió n en los poc illo s tra ta d o s con G ra p h P a d P rism 5. La T a b la 4 m ue stra los v a lo re s de IC 50 de v a rio s co m p u e s to s de la d e scrip c ió n co n tra E G FR , E G F R L 858 R /T 790 M y v a ria s o tras qu in asa s . La e sca la u tilizad a en la T a b la 4 es com o sigue: ++ m en o s de 100 nM, 100 -500 nM y m a y o r que 500 nM.
T ab la 4. La IC 50 de v a rio s co m p u e s to s ilu s tra tivo s co n tra E G F R , E G F R L 858 R /T 790 M , BTK, F G F R 1, F G F R 2, K D R y
JA K 3
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Figure imgf000165_0001
E je m p lo 176: Inh ib ic ión de l c re c im ie n to de cé lu las c a n c e ríg e n a s p o r co m p u e s to s m ed ia n te el e n sa yo M T T
Inh ib ic ió n del c re c im ie n to ce lu la r p o r los co m p u e s to s se m id ió u sa n do el e n sa yo M T T (M o sm a nn , T., Jo u rn a l o f Im m u n o lo g ica l M ethods, 1983, 65, 55 -63 ) . Las lín e a s de cé lu las tu m o ra le s se a d q u irie ro n de A T C C (C o lecc ió n A m e ric a n a de C u ltivo s T ipo , M an a ssa s , VA ). T o d a s las lín e a s ce lu la re s se m a n tu v ie ro n en R PM I 1640 (H yc lo n e ) s u p le m e n ta d o con 10 % de su e ro bo v in o fe ta l (FB S, H yc lone ), g lu ta m in a (2 m M, H yc lo n e ) y a n tib ió tico s (p e n ic ilin a 100 U /m L y e s tre p to m ic in a 50 p g /m L ) a 37 °C en una a tm ó s fe ra h u m id ifica d a de 5 % C O 2 en aire. T axo l (co m o un co n tro l positivo , S ig m a ) y los c o m p u e s to s se d iso lv ie ro n en D M S O (S ig m a ) y la c o n ce n tra c ió n fina l de D M S O en el m ed io fue 1 %. Las cé lu las tu m o ra le s se co lo ca ro n en p la ca s de 96 p o c illo s a d e n s id a d e s de a p ro x im a d a m e n te 4000 c é lu la s /p o c illo de una p laca de 96 poc illos y se de jó a d h e rir /c re c e r p o r 24 h. D e sp u é s se tra ta ro n con d ive rsa s c o n c e n tra c io n e s de fá rm a c o d u ra n te 72 h. B ro m u ro de 3 - ( 4 ,5 -D im e t i l t ia z o l- 2 - i l ) - 2 ,5 - d ife n ilte tra z o lio (M T T, S ig m a ) se usó p a ra d e te rm in a r el n ú m e ro de cé lu las v ia b le s en el m o m e n to de la ad ic ión de l c o m p u e s to y el n ú m e ro de cé lu las re s ta n te s d e sp u é s de 72 h de e x p o s ic ió n de l co m p u e sto . El n ú m e ro de cé lu las res ta n te s d e sp u é s de 72 h se c o m p a ró con el n ú m e ro de cé lu las v ia b le s en el m om e n to de la ad ic ión del c o m p u e s to al m e d ir la a b so rb a n c ia a 570 nm, lo que p e rm ite el cá lcu lo de la inh ib ic ió n de l c rec im ie n to .
T o d a s las co n c e n tra c io n e s de los co m p u e s to s se a n a liza ro n po r tr ip lic a d o y los co n tro le s se p ro m e d ia ro n en 4 pocillos. La IC 50 se ca lcu ló m ed ia n te el tra z a d o de la c o n ce n tra c ió n de l co m p u e s to co n tra el p o rce n ta je de inh ib ic ión en los poc illo s tra ta d o s con G ra p h P a d P rism 5. Los d a tos para c o m p u e s to s re p re s e n ta tiv o s se m ue s tra n a co n tinu a c ió n . Las T a b la s 5 m ue s tra n los v a lo re s de IC 50 de v a rio s c o m p u e s to s de la d e sc rip c ió n en cé lu las A 431 , H C T 827 , H 3255, H 1299 y H 1975. Las cé lu las H 1299 tie n e n una m u ta c ió n en N R A S , las cé lu las H C C 827 tie n en una e lim in a c ió n del exón 19 (de l E 746 -A 750 ), las cé lu las H 3255 tie n e n la m u ta c ió n L 858R y las cé lu las H 1975 tie n e n do b le m uta c io n e s E G F R (L858 R /T 790 M ). La esca la u tilizad a en la T a b la s 5 es com o sigue: ++ m en o s de 100 nM; + e n tre 100 nM y 500 nM; y m a y o r que 500 nM.
T a b la 5. IC 50 de v a rio s c o m p u e s to s ilu s tra tivo s en cé lu las A 549 , A 431 , H 1299, H C C 827 , H 3255 y H 1975
Figure imgf000165_0002
Figure imgf000166_0001
Figure imgf000167_0001
Figure imgf000168_0001
Figure imgf000169_0002
E je m p lo 177: Inh ib ic ión de l c re c im ie n to tu m o ra l en el m od e lo de x e n o in je rto
Las cé lu las H 1975 se im p la n ta ro n en ra to n e s h e m b ra B A L B /c d e s n u d o s y c rec ie ro n com o x e n o in je rto s tu m o ra le s . C u a n d o los tu m o re s a lca n zaro n 120 - 200 m m 3, los ra to n e s se a s ig n a ro n a g ru p o s de tra ta m ie n to y co n tro l m ed ia n te el d ise ñ o de b lo q ue s a le a to rio s en fu n c ión del vo lu m e n de sus tu m o re s . C a d a g ru p o co n te n ía 6 ra to m e s p ro ta d o re s de tu m o re s . Los tu m o re s se m id ie ro n dos v e c e s p o r se m a n a en dos d im e n s io n e s u sa n do un ca lib ra d o r y el v o lu m e n del tu m o r se ca lcu ló a p a rtir de m e d ic io n e s b id im e n s io n a le s u sa n do la e cu a c ión V = 0 ,5 x a x b2 d o n d e a y b son los d iá m e tro s la rgo y co rto de l tum or, resp e c tiva m en te . El v o lu m e n re la tivo del tu m o r (R T V ) se de fin ió co m o TVt/TV i, la re lac ión del vo lu m e n en un d ía d e te rm in a d o (TV t) y el vo lu m e n al in ic io del tra ta m ie n to (TVi). La ve lo c id a d de c re c im ie n to re la tivo del tu m o r (T /C ) se d e fin ió co m o R T V t /R T V c , la re lac ión de l vo lu m e n re la tivo del tu m o r del g rupo de tra ta m ie n to (R T V t ) y vo lu m e n re la tivo del tu m o r del g ru p o co n tro l (R T V c ) en un d ía dado. La inh ib ic ió n del c re c im ie n to tu m o ra l en un m od e lo de x e n o in je rto de tu m o r H 1975 po r a lg u no s co m p u e s to s se m ue stra a co n tin u a c ió n en la T a b la 6 y T a b la 7.
T a b la 6. A c tiv id a d in v iv o de los co m p u e s to s ilu s tra tivo s en el m od e lo de tu m o r H 1975
Figure imgf000169_0001
T a b la 7. A c tiv id a d in v ivo de los co m p u e s to s m ás ilu s tra tivo s en el m od e lo de tu m o r H 1975
Figure imgf000170_0001

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Un co m p u e s to que tie n e la e s tru c tu ra de la F ó rm u la la:
    Figure imgf000171_0001
    o una sal fa rm a c é u tic a m e n te a c e p ta b le de este , en do n de
    Figure imgf000171_0002
    son in d e p e n d ie n te m e n te h id ró g e n o , c iano , n itro , ca rbox i, su lfin ilo , su lfan ilo , su lfo n ilo , a lcox i o p c io n a lm e n te su s titu id o , c ic lo a lq u ilo x i o p c io n a lm e n te
    su s titu id o , a rilox i o p c io n a lm e n te su s titu id o , h e te ro a rilo x i o p c io n a lm e n te su s titu id o , h e te ro c ic lo a lq u ilo x i o p c io n a lm e n te su s titu id o , a lq u ilo o p c io n a lm e n te su s titu id o , c ic lo a lq u ilo o p c io n a lm e n te su s titu id o , a lq u en ilo
    o p c io n a lm e n te su s titu id o , a lq u in ilo o p c io n a lm e n te su s titu id o , a rilo o p c io n a lm e n te su s titu id o , h e te ro a rilo
    o p c io n a lm e n te su s titu id o , h e te ro c ic lo a lq u ilo o p c io n a lm e n te su s titu id o , a m in o o p c io n a lm e n te su s titu id o , ac ilo
    o p c io n a lm e n te su s titu id o , a lc o x ic a rb o n ilo o p c io n a lm e n te su s titu id o , a m in o c a rb o n ilo o p c io n a lm e n te su s titu ido , a m in o s u lfo n ilo o p c io n a lm e n te s u s titu id o o ca rb a m im id o ilo o p c io n a lm e n te su s titu id o ;
    R8, R9 y R 10 son in d e p e n d ie n te m e n te h id ró g e n o , c iano , ha lo , h id roxi, az ido , n itro , ca rb o x i, su lfin ilo , su lfan ilo , su lfo n ilo , a lco x i o p c io n a lm e n te su s titu id o , c ic lo a lq u ilo x i o p c io n a lm e n te su s titu id o , a rilox i o p c io n a lm e n te
    su s titu id o , h e te ro a rilo x i o p c io n a lm e n te su s titu id o , h e te ro c ic lo a lq u ilo x i o p c io n a lm e n te su s titu id o , a lq u ilo
    o p c io n a lm e n te su s titu id o , c ic lo a lq u ilo o p c io n a lm e n te su s titu id o , a lq u e n ilo o p c io n a lm e n te su s titu id o , a lq u in ilo
    o p c io n a lm e n te su s titu id o , a rilo o p c io n a lm e n te su s titu id o , h e te ro a rilo o p c io n a lm e n te su s titu id o , h e te ro c ic lo a lq u ilo o p c io n a lm e n te su s titu id o , a m in o o p c io n a lm e n te su s titu id o , ac ilo o p c io n a lm e n te su s titu id o , a lc o x ic a rb o n ilo o p c io n a lm e n te su s titu id o , a m in o c a rb o n ilo o p c io n a lm e n te su s titu id o , a m in o su lfo n ilo
    o p c io n a lm e n te su s titu id o , c a rb a m im id o ilo o p c io n a lm e n te s u s titu id o o E;
    en d o n de al m e n o s uno de R8, R 9 y R 10 es E; y
    en d o n de E es un g ru p o e le c tro fílic o se le cc io n a d o de l g ru p o que c o n s is te en:
    Figure imgf000171_0003
    El co m p u e s to o la sa l fa rm a c é u tic a m e n te a c e p ta b le de la re iv in d ica c ió n 1, en d o nde :
    (i) R 1 es h id ró g e n o , c iano , ha lo , h id roxi, -C O N H 2 , a lco x i o p c io n a lm e n te s u s titu id o o o p c io n a lm e n te su s titu id o c ic lo a lq u ilo x i; o
    (ii) R i es h id ró g e n o , c iano, flúo r, c loro , h idroxi, h id ro x im e tilo , -C O N H 2 o m etoxi; o
    (Ni) R 2 , R 3 y R 4 son in d e p e n d ie n te m e n te h id ró g e n o , c iano , halo, h idroxi, ca rbox i, a lcox i o p c io n a lm e n te sus titu id o , C 1- C 6 a lq u ilo o p c io n a lm e n te sus titu id o , h e te ro c ic lo a lq u ilo o p c io n a lm e n te su s titu id o , arilo o p c io n a lm e n te su s titu id o , h e te ro a rilo o p c io n a lm e n te su s titu id o , a m in o o p c io n a lm e n te sus titu id o , ac ilo o p c io n a lm e n te su s titu id o , a lco x ic a rb o n ilo o p c io n a lm e n te s u s titu id o o a m in o c a rb o n ilo o p c io n a lm e n te sus titu id o ; o
    (iv) R 2 y R 4 son h id ró g e n o y R 3 es h e te ro a rilo o p c io n a lm e n te su s titu id o , h e te ro c ic lo a lq u ilo o p c io n a lm e n te su s titu id o o am ino o p c io n a lm e n te su s titu id o ; o
    (v) R 2 y R 4 son h id ró g e n o y R 3 es m orfo lin ilo o p c io n a lm e n te su s titu id o , p ip e ra z in ilo o p c io n a lm e n te sus titu id o , p irro lid in ilo o p c io n a lm e n te su s titu id o , p ip e rid in ilo o p c io n a lm e n te su s titu id o , a z e tid in ilo o p c io n a lm e n te su s titu id o o a m in o sus titu id o ; o
    (vi) R 2 y R 3 son h id ró g e n o y R 4 es h e te ro a rilo o p c io n a lm e n te su s titu id o , h e te ro c ic lo a lq u ilo o p c io n a lm e n te su s titu id o o a m in o o p c io n a lm e n te su s titu id o ; o
    (v ii) R 2 y R 3 son h id ró g e n o y R 4 es m orfo lin ilo o p c io n a lm e n te sus titu id o , p ip e ra z in ilo o p c io n a lm e n te sustitu ido , p irro lid in ilo o p c io n a lm e n te su s titu id o , p ip e rid in ilo o p c io n a lm e n te su s titu id o , a z e tid in ilo o p c io n a lm e n te su s titu id o o a m in o su s titu id o .
    3. El c o m p u e s to o la sa l fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le de la re iv in d ica c ió n 1 o 2, en donde:
    (i) R5 es h id rógeno , halo, c iano , a lcox i o p c io n a lm e n te s u s titu id o o a lq u ilo o p c io n a lm e n te sus titu id o ; o (ii) R 5 es h id ró g e n o ; o
    (iii) R6 es h id ró g e n o o a m in o o p c io n a lm e n te su s titu id o ; o
    (iv) R6 es h id ró g e n o o am ino.
    4. El c o m p u e s to o la sa l fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le de c u a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 1 a 3, en donde:
    (i) R 7 y R 11 son in d e p e n d ie n te m e n te h id ró g e n o , c iano, C 1 - C 6 a lq u ilo o p c io n a lm e n te sus titu id o , ha lo o m etoxi; o (ii) R 7 y R 11 son in d e p e n d ie n te m e n te h id ró g e n o , c iano , flúo r, c lo ro , m etilo , h id ro x im e tilo , - C H 2 F o m etoxi.
    5. El c o m p u e s to o la sa l fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le de c u a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 1 a 4, en donde:
    (i) R8, R 9 y R 10 son in d e p e n d ie n te m e n te h id rógeno , c iano, halo, h idroxi, ca rbox i, a lcox i o p c io n a lm e n te sus titu id o , c ic lo a lq u ilo x i o p c io n a lm e n te sus titu id o , a lq u ilo o p c io n a lm e n te su s titu id o , a lq u e n ilo o p c io n a lm e n te sustitu ido , a lq u in ilo o p c io n a lm e n te sus titu id o , a m in o o p c io n a lm e n te su s titu id o , ac ilo o p c io n a lm e n te sustitu ido , a lc o x ica rb o n ilo o p c io n a lm e n te su s titu id o , a m in o c a rb o n ilo o p c io n a lm e n te su s titu id o o E; o
    (ii) al m en o s uno de R8, R 9 y R 10 es ha lo o a m in o o p c io n a lm e n te su s titu id o ; o
    (iii) al m enos uno de R8, R9 y R 10 es a lcox i o p c io n a lm e n te su s titu id o ; o
    (iv) al m en o s uno de R8, R 9 y R 10 es a lcox i su s titu id o con a m in o o p c io n a lm e n te s u s titu id o o h e te ro c ic lo a lq u ilo o p c io n a lm e n te sustitu ido .
    6. El co m p u e s to o la sa l fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le de c u a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 1 a 5, en d o n d e E se s e le cc io n a de l g rupo que c o n s is te en:
    Figure imgf000172_0001
    7. El c o m p u e s to o la sa l fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le de c u a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 1 a 6, en d onde (i) E es
    Figure imgf000172_0002
    o
    (ii) E es
    Figure imgf000172_0003
    8. El co m p u e s to o la sa l fa rm a c é u tic a m e n te a c e p ta b le de c u a lq u ie ra de las re iv in d ic a c io n e s 1 a 7, en donde: (i) R 12 es h id ró g e n o , halo, c iano , -C O N H 2 , -N H C O C H 3 o C 1- C 6 a lq u ilo o p c io n a lm e n te su s titu id o ; o
    (ii) R 12 es h id ró g e n o , flúo r, c lo ro , c iano , m etilo , e tilo , p rop ilo , - C F 3 , - C H 2 F, - C H F 2 - C H 2C F 3 , - C H 2 C H 2 F, -C H 2C H F 2 , - C H 2O H , -C O N H 2 , - C H 2C O N H 2 o -N H C O C H 3.
    9. El co m p u e s to o la sa l fa rm a c é u tic a m e n te a c e p ta b le de c u a lq u ie ra de las re iv in d ic a c io n e s 1 a 8, en donde:
    (i) R 13 y R 14 son in d e p e n d ie n te m e n te h id ró g e n o , c iano , C 1- C 6 a lq u ilo o p c io n a lm e n te su s titu id o , ha lo o m etoxi; o
    (ii) R 13 y R 14 son in d e p e n d ie n te m e n te h id ró g e n o , c iano , flúo r, c lo ro , m etilo , h id ro x im e tilo , - C H 2 F o m etoxi.
    10. El co m p u e s to o la sa l fa rm a c é u tic a m e n te a c e p ta b le de c u a lq u ie ra de las re iv in d ic a c io n e s 1 a 9, en donde:
    (i) X 3 es C - R 12 , X 4 es C - R 13 y X 5 es C - R 14 ; o
    (ii) X 3 es N, X 4 es C - R 13 y X 5 es C - R 14 ; o
    (iii) X 3 es C - R 12 , X 4 es N y X 5 es C - R 14 ; o
    (iv) X 3 es C - R 12 , X 4 es C - R 13 y X 5 es N; o
    (v) X 1 es C - R 2 , X 2 es C - R 11, X 3 es C - R 12 , X 4 es C - R 13 y X 5 es C - R 14 ; o
    (vi) X 1 es N, X 2 es C - R 11, X 3 es C - R 12 , X 4 es C - R 13 y X 5 es C - R 14 ; o
    (v ii) X 1 es C - R 2 , X 2 es N, X 3 es C - R 12 , X 4 es C - R 13 y X 5 es C - R 14 ; o
    (v iii) X 1 es C - R 2 , X 2 es C - R 11, X 3 es N, X 4 es C - R 13 y X 5 es C - R 14 ; o
    (ix) X 1 es C - R 2 , X 2 es C - R 11, X 3 es C - R 12 , X 4 es N y X 5 es C - R 14 ; o
    (x) X 1 es C - R 2 , X 2 es C - R 11, X 3 es C - R 12 , X 4 es C - R 13 y X 5 es N; o
    (xi) X 1 es N, X 2 es N, X 3 es C - R 12 , X 4 es C - R 13 y X 5 es C - R 14 ; o
    (x ii) X 1 es N, X 2 es C - R 11, X 3 es N, X 4 es C - R 13 y X 5 es C - R 14 ; o
    (x iii) X 1 es C - R 2 , X 2 es N, X 3 es N, X 4 es C - R 13 y X 5 es C - R 14 ; o
    (x iv) X 1 es N, X 2 es N, X 3 es N, X 4 es C - R 13 y X 5 es C - R 14.
    11. El co m p u e s to o la sa l fa rm a c é u tic a m e n te a c e p ta b le de la re iv in d ica c ió n 1, que tiene:
    (i) una F ó rm u la Ib:
    Figure imgf000173_0001
    en donde:
    X 1 es N o C - R 2 ;
    cada R 1, R2 , R4 o R 5 es in d e p e n d ie n te m e n te H o halo;
    R 3 es h e te ro c ic lo a lq u ilo o p c io n a lm e n te su s titu id o ; o
    (ii) una F ó rm u la Ib':
    Figure imgf000173_0002
    Fórmula Ib'
    12. El co m p u e s to o la sa l fa rm a c é u tic a m e n te a c e p ta b le de la re iv in d ica c ió n 11, en d o nde :
    (i) R 1 es h id ró g e n o o halo; o
    (ii) X 1 es C - R 2 y R2 es h id ró g e n o o ha lo ; o
    (iii) X 1 es C - R 2 y R 1 y R 2 son flúor.
    13. El co m p u e s to o la sa l fa rm a c é u tic a m e n te a c e p ta b le de la re iv in d ica c ió n 11 o 12, en d onde :
    (i) R3 es m o rfo lin ilo o p c io n a lm e n te su s titu id o , p ip e ra z in ilo o p c io n a lm e n te su s titu id o , p irro lid in ilo o p c io n a lm e n te su s titu id o , p ip e rid in ilo o p c io n a lm e n te su s titu id o , a ze tid in ilo o p c io n a lm e n te su s titu id o o a m in o s u s titu id o o en do n de
    (ii) R3 es m orfo lin ilo o p c io n a lm e n te su s titu id o ; o
    (iii) R3 es p irro lid in ilo o p c io n a lm e n te su s titu id o ; o
    (iv) R3 es p ip e ra z in ilo o p c io n a lm e n te su s titu id o ; o
    (v) R3 es p ip e rid in ilo o p c io n a lm e n te su s titu id o ; o
    (vi) R3 es p ip e ra z in ilo , m orfo lin ilo , p ip e rid in ilo o p irro lid in ilo , o p c io n a lm e n te s u s titu id o s con - R a, - O R b, a m in o o p c io n a lm e n te s u s titu id o (que inc luye - N R cC O R b, - N R cC O 2 Ra, - N R cC O N R bR c, - N R bC (N R c)N R bRc, -N R bC (N C N )N R bRc, y - N R cS O 2 Ra) halo, c iano , az ido , n itro , oxo (com o un s u s titu ye n te pa ra c ic lo a lq u ilo o h e te ro c ic lo a lq u ilo ), ac ilo o p c io n a lm e n te s u s titu id o (tal co m o - C O R b), a lco x ic a rb o n ilo o p c io n a lm e n te su s titu id o (tal co m o - C O 2 R b), a m in o c a rb o n ilo (tal co m o -C O N R bRc), - O C O R B, - o C o 2 Ra, -O C O N R bRc, -0 p (O ) (O R b)O R c, su lfa n ilo (tal co m o S R b), su lfin ilo (tal co m o - S o R a) o su lfo n ilo (tal co m o - S O 2 Ra y -S O 2N R bRc),
    d o n de R a es C 1 - C 6 a lq u ilo o p c io n a lm e n te su s titu id o , c ic lo a lq u ilo o p c io n a lm e n te su s titu id o , h e te ro c ic lo a lq u ilo o p c io n a lm e n te su s titu id o , a lq u e n ilo o p c io n a lm e n te su s titu id o , a lq u in ilo o p c io n a lm e n te su s titu id o , arilo o p c io n a lm e n te s u s titu id o o h e te ro a rilo o p c io n a lm e n te su s titu id o ; R bes h id ró g e n o , C 1- C 6 a lq u ilo o p c io n a lm e n te su s titu id o , c ic lo a lq u ilo o p c io n a lm e n te su s titu id o , h e te ro c ic lo a lq u ilo o p c io n a lm e n te su s titu id o , arilo o p c io n a lm e n te s u s titu id o o h e te ro a rilo o p c io n a lm e n te su s titu id o ; y R c es h id ró g e n o o C 1 - C 4 a lqu ilo o p c io n a lm e n te su s titu id o ; o R b y Rc y el n itró g e n o al que están un idos, fo rm a n un g ru p o h e te ro c ic lo a lq u ilo o p c io n a lm e n te su s titu id o ; y d o n de cada g ru p o o p c io n a lm e n te su s titu id o no está s u s titu id o o es in d e p e n d ie n te m e n te su s titu id o con uno o m ás, ta l co m o uno, d o s o tres , su s titu y e n te s in d e p e n d ie n te m e n te e le g id o s de C 1- C 4 a lqu ilo , arilo , h e te ro a rilo , a r i l-C i-C 4 a lq u il- , h e te ro a r il-C i-C 4 a lq u il- , C 1- C 4 ha lo a lq u ilo , -O C 1- C 4 a lq u ilo , - O C 1- C 4 a lq u ilfe n ilo , - C 1- C 4 a lq u il-O H , - O C 1 - C 4 h a lo a lq u ilo , ha lo , -O H , - N H 2 , - C 1- C 4 a lq u il-N H 2 , -N (C 1 -C 4 a lqu il)(C 1-C 4 a lqu ilo ), -N H (C 1 -C 4 a lqu ilo ), -N (C 1 -C 4 a lq u il)(C 1 -C 4 a lq u ilfe n ilo ), - N H (C 1-C 4a lqu ilfen ilo ), c iano , n itro , oxo (com o un s u s titu y e n te para c ic lo a lq u ilo o h e te ro c ic lo a lq u ilo ), - C O 2 H, -C (O )O C 1 -C 4 a lqu ilo , -C O N (C 1 -C 4 a lq u il)(C 1 -C 4 a lq u ilo ), -C O N H (C 1 -C 4 a lqu ilo ), -C O N H 2 , -N H C (O ) (C 1-C 4alquilo ), -N H C (O )( fe n ilo ) , -N (C 1 -C 4 a lq u il)C (O )(C 1 -C 4 a lqu ilo ), -N (C 1 -C 4 a lq u il)C (O )(fe n ilo ), -C (O )C 1 -C 4 a lqu ilo , -C (O )C 1 -C 4 a lq u ilfe n ilo , -C (O )C 1 -C 4 h a lo a lq u ilo , -o C (O )C 1 -C 4 a lqu ilo , -S O 2 (C 1 -C 4 a lqu ilo ), -S O 2 (fen ilo ), -S O 2 (C 1 -C 4 h a lo a lq u ilo ), - S O 2 N H 2 , -S O 2 N H (C 1 -C 4 a lq u ilo ), - S O 2 N H (fen ilo ), -N H S O 2 (C 1 -C 4 a lq u il) , -N H s O 2 (fen ilo ), y -N H S O 2 (C 1 -C 4 h a lo a lq u ilo ); o
    (vii) R3 es
    Figure imgf000174_0001
    en d o n de Ra es C 1- C 6 a lq u ilo , o p c io n a lm e n te s u s titu id o con C 1- C 4 a lq u ilo , arilo , he te ro a rilo , a r i l - C 1- C 4 a lq u il­ , h e te ro a ril-C 1 -C 4 a lq u il- , C 1 -C 4 ha lo a lq u ilo , - O C 1- C 4 a lqu ilo , - O C 1 - C 4 a lq u ilfe n ilo , - C 1- C 4 a lq u il-O H , - O C 1-C 4 h a lo a lq u ilo , halo, -O H , - N H 2 , - C 1- C 4 a lq u il-N H 2 , -N (C 1 -C 4 a lq u il)(C 1 -C 4 a lq u ilo ), -N H (C 1 -C 4 a lq u ilo ), -N (C 1-C 4 a lq u il)(C 1 -C 4 a lq u ilfe n ilo ), -N H (C 1 -C 4 a lq u ilfe n ilo ), c iano , n itro , oxo (com o un s u s titu ye n te para c ic lo a lq u ilo o h e te ro c ic lo a lq u ilo ), - C O 2 H, -C (O )O C 1 -C 4 a lqu ilo , -C O N (C 1 -C 4 a lqu il)(C 1-C 4 a lqu ilo ), -C O N H (C 1 -C 4 a lqu ilo ), -C O N H 2 , -N H C (O )(C 1 -C 4 a lqu ilo ), -N H C (O )( fe n ilo ) , -N (C 1 -C 4 a lq u il)C (O )(C 1 -C 4 a lq u ilo ), -N (C 1 -C 4 a lq u il)C (O )(fe n ilo ), - C (O ) C 1- C 4a lqu ilo , -C (O )C 1 -C 4 a lq u ilfe n ilo , -C (O )C 1 -C 4 h a lo a lq u ilo , -O C (O )C 1 -C 4 a lq u ilo ,-s O 2 (C 1 -C 4 a lq u ilo ), - S O 2 (fen ilo ), -S O 2 (C 1 -C 4 h a lo a lq u ilo ), - S O 2 N H 2 , -S O 2 N H (C 1 -C 4 a lq u ilo ), - S O 2 N H (fen ilo ), -N H S O 2 (C 1 -C 4 a lq u ilo ), -N H S O 2 (fen ilo ) o -N H S O 2 (C 1 -C 4 h a lo a lq u ilo ); o
    (v iii) R3 es
    Figure imgf000174_0002
    en d o n de Ra es C 1- C 6 a lqu ilo , o p c io n a lm e n te s u s titu id o con -O H , halo, C 1 - C 4 a lqu ilo o - O C 1- C 4 a lqu ilo ; o (ix) R3 es
    Figure imgf000174_0003
    en d o n de Ra es - C H 3 , - C H 2C H 2 O H , - C H 2C H 2 F ,-C H 2C H 2O M e, -C H 2C (C H 3)2O H o -C H 2 C H (C H 3 )O H .
    4. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1, en donde el compuesto se elige del grupo que consiste en:
    N -(3 -(2 -( (4 -m o r fo lin o fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(p ip e ra z in - 1 - i l ) fe n i l) a iTimo )p ir id o [3 ,4 -d ]p iniTiid in -8 - i l ) fe ml)a c r ila iTiida
    N -(3 -(2 -( (4 -m o r fo lin o fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,2 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -m o r fo lin o fe n il)a m in o )p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(4 -m e t ilp ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(4 -m e t ilp ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,2 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(4 -m e t ilp ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(4 -e t ilp ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(p ip e r id in -1 - il) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(a z e t id in -3 - ila m in o ) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -m e t ila z e t id in -3 - il)a m in o ) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    te rc -b u til 3 -( (4 -( (8 -(3 -a c r ila m id o fe n il)p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -2 - il)a m in o ) fe n il)a m in o )a z e tid in a -1 -c a rb o x ila to N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -a c e t ila z e tid in -3 - il)a m in o ) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -(2 - f lu o ro e t il)a z e t id in -3 - il)a m in o ) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)a c r ila m id a N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -(2 - f lu o ro e t il)a z e t id in -3 - il)a m in o ) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,2 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)a c r ila m id a N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -(2 - f lu o ro e t il)a z e t id in -3 - il)a m in o ) fe n il)a m in o )p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)a c r ila m id a N -(3 -(2 -( (4 -(p ip e r id in -4 - ila m in o ) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -m e t ilp ip e r id in -4 - il)a m in o ) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(p ir ro lid in -3 - ila m in o ) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    (R ) -N -(3 -(2 -( (4 -(p ir ro lid in -3 - ila m in o ) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    (S ) -N -(3 -(2 -( (4 -(p ir ro lid in -3 - ila m in o ) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    (S )-N -(3 -(2 -( (4 -(2 -(h id ro x im e til)m o r fo lin o ) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    (R )-N -(3 -(2 -( (4 -(2 -(h id ro x im e til)m o r fo lin o ) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    (R ) -N -(3 -(2 -( (4 -(2 -(a m in o m e til)m o r fo lin o ) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    (S ) -N -(3 -(2 -( (4 -(2 -(a m in o m e til)m o r fo lin o ) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    (R ) -N -(3 -(2 -( (4 -(3 -(a m in o m e til)m o r fo lin o ) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    (S ) -N -(3 -(2 -( (4 -(3 -(a m in o m e til)m o r fo lin o ) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (2 -m e to x i-4 -m o r fo lin o fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (2 -m e to x i-4 -m o r fo lin o fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,2 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (2 -m e to x i-4 -m o r fo lin o fe n il)a m in o )p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (2 -m e to x i-4 -(4 -m e ti lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a N -(3 -(2 -( (2 -m e to x i-4 -(4 -m e ti lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,2 -d ]p ir im id in -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a N -(3 -(2 -( (2 -m e to x i-4 -(4 -m e ti lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a N -(3 -(2 -( (2 -m e to x i-4 -( ( l-m e t ila z e t id in -3 - il)a m in o ) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)a c r ila m id a N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -(2 - f lu o ro e t i l)a z e t id in -3 - i l)a m in o ) -2 -m e to x ife n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 -il)fe n il)a c rila m id a
    N -(3 -(2 -( (2 -m e to x i-4 -( (1 -m e t ilp ip e r id in -4 - il)a m in o ) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)a c r ila m id a N -(3 -(2 -( (2 -m e to x i-4 -m o r fo lin o fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (2 -m e to x i-4 -(p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a
    N -(3 -(2 -( (2 -m e to x i-4 -(4 -m e ti lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(4 -e t ilp ip e ra z in -1 - i l) -2 -m e to x ife n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a
    N -(3 -(2 -( (2 -m e to x i-4 -(p ip e r id in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(a z e t id in -3 - ila m in o )-2 -m e to x ife n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (2 -m e to x i-4 -( (1 -m e t ila z e tid in -3 - il)a m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    te rc -b u til 3 -( (4 -( (8 -(3 -a c r ila m id o fe n il)q u in a z o lin -2 - il)a m in o ) -3 -m e to x ife n il)a m in o )a z e t id in a -1 -c a rb o x ila to N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -a c e t ila z e tid in -3 - il)a m in o )-2 -m e to x ife n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -(2 - f lu o ro e t il)a z e t id in -3 - il)a m in o )-2 -m e to x ife n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a N -(3 -(2 -( (2 -m e to x i-4 -(p ip e r id in -4 - ila m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (2 -m e to x i-4 -( (1 -m e t ilp ip e r id in -4 - il)a m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (2 -m e to x i-4 -(p ir ro lid in -3 - ila m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    (R ) -N -(3 -(2 -( (2 -m e to x i-4 -(p ir ro l id in -3 - i la m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a
    (S ) -N -(3 -(2 -( (2 -m e to x i-4 -(p ir ro l id in -3 - i la m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a
    (S ) -N -(3 -(2 -( (4 -(2 -(h id ro x im e t il)m o r fo lin o ) -2 -m e to x ife n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    (R ) -N -(3 -(2 -( (4 -(2 -(h id ro x im e t il)m o r fo lin o )-2 -m e to x ife n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    (R ) -N -(3 -(2 -((4 -(2 -(a m in o m e til)m o r fo lin o ) -2 -m e to x ife n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    (S ) -N -(3 -(2 -((4 -(2 -(a m in o m e til)m o r fo lin o ) -2 -m e to x ife n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    (R ) -N -(3 -(2 -((4 -(3 -(a m in o m e til)m o r fo lin o ) -2 -m e to x ife n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    (S ) -N -(3 -(2 -((4 -(3 -(a m in o m e til)m o r fo lin o ) -2 -m e to x ife n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(7 - f lu o ro -2 -( (4 -m o r fo lin o fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(7 - f lu o ro -2 -( (2 -m e to x i-4 -m o rfo lin o fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(7 -c lo ro -2 -( (4 -m o rfo lin o fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(7 -c lo ro -2 -( (2 -m e to x i-4 -m o rfo lin o fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(7 -m e t il-2 -( (4 -m o r fo lin o fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (2 -m e to x i-4 -m o r fo lin o fe n il)a m in o )-7 -m e t ilq u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(7 -e t i l-2 -( (4 -m o rfo lin o fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a N -( 3 -( 7 - f lu o r o - 2 -( ( 4 -( p ip e r a z in - 1 -il) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(7 - f lu o ro -2 -( (4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a
    N -(3 -(7 - f lu o ro -2 -( (2 -m e to x i-4 -(4 -m e t ilp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a
    N -(3 -(7 -d o ro -2 -( (4 -(4 -m e ti lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(7 -d o ro -2 -( (2 -m e to x i-4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il) a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a
    N -(3 -(7 -m e t i l-2 -( (4 -(4 -m e ti lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r i la m id a
    N -(3 -(2 -( (2 -m e to x i-4 -(4 -m e ti lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o ) -7 -m e t i lq u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a
    N -(3 -(7 -e t i l-2 -( (4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(4 -e t ilp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o ) -7 - f lu o rq u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a
    N -(3 -(7 - f lu o ro -2 -( (4 -(p ip e r id in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r i la m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(a z e t id in -3 - ila m in o ) fe n il)a m in o ) -7 - f lu o rq u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(7 - f lu o ro -2 -( (4 -( (1 -m e t ila z e t id in -3 - il)a m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    te rc -b u til 3 -( (4 -( (8 -(3 -a c r ila m id o fe n il) -7 - f lu o rq u in a z o lin -2 - il)a m in o ) fe n il)a m in o )a z e t id in a -1 -c a rb o x ila to N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -a c e t ila z e tid in -3 - il)a m in o ) fe n il)a m in o )-7 - f lu o rq u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(7 - f lu o ro -2 -( (4 -( (1 -(2 - f lu o ro e til)a z e tid in -3 - il)a m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a N -(3 -(7 -d o ro -2 -( (4 -( (1 -(2 - f lu o ro e t i l)a z e t id in -3 - i l)a m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -(2 - f lu o ro e t il)a z e t id in -3 - il)a m in o ) fe n il)a m in o ) -7 -m e t ilq u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a N -(3 -(7 -e t il-2 -( (4 -( (1 -(2 - f lu o ro e t i l)a z e t id in -3 - i l)a m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a
    N -(3 -(7 - f lu o ro -2 -( (4 -(p ip e r id in -4 - ila m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(7 - f lu o ro -2 -( (4 -( (1 -m e t ilp ip e r id in -4 - il)a m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(7 - f lu o ro -2 -( (4 -(p ir ro lid in -3 - ila m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    (R ) -N -(3 -(7 - f lu o ro -2 -( (4 -(p ir ro l id in -3 - ila m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a
    (S ) -N -(3 -(7 - f lu o ro -2 -( (4 -(p ir ro l id in -3 - ila m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a
    (S ) -N -(3 -(7 - f lu o ro -2 -( (4 -(2 -(h id ro x im e t il)m o r fo lin o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    (R ) -N -(3 -(7 - f lu o ro -2 -( (4 -(2 -(h id ro x im e t il)m o r fo lin o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    (R ) -N -(3 -(2 -( (4 -(2 -(a m in o m e til)m o r fo lin o ) fe n il)a m in o ) -7 - f lu o rq u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    (S ) -N -(3 -(2 -( (4 -(2 -(a m in o m e til)m o r fo lin o ) fe n il)a m in o ) -7 - f lu o rq u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    (R ) -N -(3 -(2 -( (4 -(3 -(a m in o m e til)m o r fo lin o ) fe n il)a m in o ) -7 - f lu o rq u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    (S ) -N -(3 -(2 -( (4 -(3 -(a m in o m e til)m o r fo lin o ) fe n il)a m in o ) -7 - f lu o rq u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -m o r fo lin o fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(p ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(4 -m e t ilp ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(4 -e t ilp ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(p ip e r id in -1 - il) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(a z e t id in -3 - ila m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -m e t ila z e t id in -3 - il)a m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    te rc -b u til 3 -( (4 -( (8 -(3 -a c r ila m id o fe n il)q u in a z o lin -2 - il)a m in o ) fe n il)a m in o )a z e tid in a -1 -c a rb o x ila to
    N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -a c e t ila z e tid in -3 - il)a m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -(2 - f lu o ro e t il)a z e t id in -3 - il)a m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(p ip e r id in -4 - ila m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -m e t ilp ip e r id in -4 - il)a m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(p ir ro lid in -3 - ila m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    (R ) -N -(3 -(2 -( (4 -(p ir ro lid in -3 - ila m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    (S ) -N -(3 -(2 -( (4 -(p ir ro lid in -3 - ila m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    (S )-N -(3 -(2 -( (4 -(2 -(h id ro x im e til)m o r fo lin o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    (R )-N -(3 -(2 -( (4 -(2 -(h id ro x im e til)m o r fo lin o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    (R ) -N -(3 -(2 -( (4 -(2 -(a m in o m e til)m o r fo lin o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    (S ) -N -(3 -(2 -( (4 -(2 -(a m in o m e til)m o r fo lin o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    (R ) -N -(3 -(2 -( (4 -(3 -(a m in o m e til)m o r fo lin o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    (S ) -N -(3 -(2 -( (4 -(3 -(a m in o m e til)m o r fo lin o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (6 -m o r fo lin o p ir id in -3 - il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (6 -(p ip e ra z in -1 - i l)p ir id in -3 - i l)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (6 -m o r fo lin o p ir id in -3 - il)a m in o )p ir id o [3 ,2 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (6 -m o r fo lin o p ir id in -3 - il)a m in o )p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (6 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l)p ir id in -3 - i l)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a
    N -(3 -(2 -( (6 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l)p ir id in -3 - i l)a m in o )p ir id o [3 ,2 -d ]p ir im id in -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a
    N -(3 -(2 -( (6 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l)p ir id in -3 - i l)a m in o )p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a
    N -(3 -(2 -( (6 -(4 -e t ilp ip e ra z in -1 - i l)p ir id in -3 - i l)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a
    N -(3 -(2 -( (6 -(p ip e r id in -1 - i l)p ir id in -3 - i l)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a
    N -(3 -(2 -( (6 -(a z e t id in -3 - ila m in o )p ir id in -3 - il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (6 -( (1 -m e t ila z e t id in -3 - il)a m in o )p ir id in -3 - il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)a c r ila m id a te rc -b u til 3 -( (5 -( (8 -(3 -a c r ila m id o fe n il)p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -2 - i l)a m in o )p ir id in -2 - i l)a m in o )a z e t id in a -1 -ca rb o x ila to
    (R ) -N -(2 -(7 - f lu o ro -2 -( (4 -(p ir ro l id in -3 - ila m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - il) a c r i la m id a
    (S ) -N -(2 -(7 - f lu o ro -2 -( (4 -(p ir ro l id in -3 - ila m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - il) a c r i la m id a
    (S ) -N -(2 -(7 - f lu o ro -2 -( (4 -(2 -(h id ro x im e t il)m o r fo lin o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il)p ir id in -4 - il)a c r ila m id a (R ) -N -(2 -(7 - f lu o ro -2 -( (4 -(2 -(h id ro x im e t il)m o r fo lin o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il)p ir id in -4 - il)a c r ila m id a (R ) -N -(2 -(2 -( (4 -(2 -(a m in o m e til)m o r fo l in o ) fe n il)a m in o ) -7 - f lu o rq u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l)a c r i la m id a (S ) -N -(2 -(2 -( (4 -(2 -(a m in o m e til)m o r fo l in o ) fe n il)a m in o ) -7 - f lu o rq u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l)a c r i la m id a (R ) -N -(2 -(2 -( (4 -(3 -(a m in o m e til)m o r fo l in o ) fe n il)a m in o ) -7 - f lu o rq u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l)a c r i la m id a (S ) -N -(2 -(2 -( (4 -(3 -(a m in o m e til)m o r fo l in o ) fe n il)a m in o ) -7 - f lu o rq u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l)a c r i la m id a N -(2 -(2 -( (4 -m o r fo lin o fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il)p ir id in -4 - il)a c r ila m id a
    N -(2 -(2 -( (4 -(p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il)p ir id in -4 - i l)a c r i la m id a
    N -(2 -(2 -( (4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l)a c r i la m id a
    N -(2 -(2 -( (4 -(4 -e t ilp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l)a c r i la m id a
    N -(2 -(2 -( (4 -(p ip e r id in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l)a c r i la m id a
    N -(2 -(2 -( (4 -(a z e t id in -3 - ila m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il)p ir id in -4 - il)a c r ila m id a
    N -(2 -(2 -( (4 -( (1 -m e t ila z e t id in -3 - il)a m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il)p ir id in -4 - il)a c r ila m id a
    te rc -b u til3 -( (4 -((8 -(4 -a c r ila m id o p ir id in -2 - il)q u in a z o lin -2 - il)a m in o ) fe n il)a m in o )a z e t id in a -1 -c a rb o x ila to N -(2 -(2 -( (4 -( (1 -a c e t ila z e tid in -3 - il)a m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il)p ir id in -4 - il)a c r ila m id a
    N -(2 -(2 -( (4 -( (1 -(2 - f lu o ro e t i l)a z e t id in -3 - i l)a m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l)a c r i la m id a
    N -(2 -(2 -( (4 -(p ip e r id in -4 - ila m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il)p ir id in -4 - il)a c r ila m id a
    N -(2 -(2 -( (4 -( (1 -m e t ilp ip e r id in -4 - il)a m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il)p ir id in -4 - il)a c r ila m id a
    N -(2 -(2 -( (4 -(p ir ro lid in -3 - ila m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il)p ir id in -4 - il)a c r ila m id a
    (R ) -N -(2 -(2 -( (4 -(p ir ro l id in -3 - i la m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l)a c r i la m id a
    (S ) -N -(2 -(2 -( (4 -(p ir ro l id in -3 - i la m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l)a c r i la m id a
    (S ) -N -(2 -(2 -( (4 -(2 -(h id ro x im e t il)m o r fo lin o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il)p ir id in -4 - il)a c r ila m id a
    (R ) -N -(2 -(2 -( (4 -(2 -(h id ro x im e t il)m o r fo lin o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il)p ir id in -4 - il)a c r ila m id a
    (R ) -N -(2 -(2 -( (4 -(2 -(a m in o m e til)m o r fo lin o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il)p ir id in -4 - il)a c r ila m id a
    (S ) -N -(2 -(2 -( (4 -(2 -(a m in o m e til)m o r fo lin o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il)p ir id in -4 - il)a c r ila m id a
    (R ) -N -(2 -(2 -( (4 -(3 -(a m in o m e til)m o r fo lin o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il)p ir id in -4 - il)a c r ila m id a
    (S ) -N -(2 -(2 -( (4 -(3 -(a m in o m e til)m o r fo lin o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il)p ir id in -4 - il)a c r ila m id a
    N -(2 -(2 -( (2 -m e to x i-6 -m o r fo l in o p ir id in -3 - i l)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l)p ir id in -4 - i l)a c r i la m id a
    N -(2 -(2 -( (2 -m e to x i-6 -m o r fo l in o p ir id in -3 - i l)a m in o )p ir id o [3 ,2 -d ]p ir im id in -8 - i l)p ir id in -4 - i l)a c r i la m id a
    N -(2 -(2 -( (2 -m e to x i-6 -m o r fo l in o p ir id in -3 - i l)a m in o )p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -8 - i l)p ir id in -4 - i l)a c r i la m id a
    N -(2 -(2 -( (2 - m e to x i-6 -( 4 - m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) p ir id in -3 - i l)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l) p ir id in -4 -il)a c rila m id a
    N -(2 -(2 -( (2 - m e to x i-6 -( 4 - m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) p ir id in -3 - i l)a m in o )p ir id o [3 ,2 -d ]p ir im id in -8 - i l) p ir id in -4 -il)a c rila m id a
    N -(2 -(2 -( (2 - m e to x i-6 -( 4 - m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) p ir id in -3 - i l)a m in o )p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -8 - i l) p ir id in -4 -il)a c rila m id a
    N -(2 -(2 -( (2 -m e to x i-6 -( (1 -m e t i la z e t id in -3 - i l) a m in o )p ir id in -3 - i l) a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l) p ir id in -4 -il)a c rila m id a
    N -(2 -(2 -( (6 -( (1 -(2 - f lu o ro e t i l) a z e t id in -3 - i l)a m in o ) -2 -m e to x ip ir id in -3 - i l) a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 -il)p ir id in -4 - il)a c r ila m id a
    N -(2 -(2 -( (2 -m e to x i-6 -( (1 -m e t i lp ip e r id in -4 - i l)a m in o )p ir id in -3 - i l)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l)p ir id in -4 -il)a c rila m id a
    N -(2 -(2 -( (2 -m e to x i-6 -m o r fo l in o p ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l)a c r i la m id a
    N -(2 -(2 -( (2 -m e to x i-6 -(p ip e ra z in -1 - i l) p ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) p ir id in -4 - i l)a c r i la m id a
    N -(2 -(2 -( (2 -m e to x i-6 -(4 -m e ti lp ip e ra z in -1 - i l) p ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l) a c r i la m id a N -(2 -(2 -( (6 -(4 -e t ilp ip e ra z in -1 - i l) -2 -m e to x ip ir id in -3 - i l) a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) p ir id in -4 - i l)a c r i la m id a N -(2 -(2 -( (2 -m e to x i-6 -(p ip e r id in -1 - i l) p ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) p ir id in -4 - i l)a c r i la m id a
    N -(2 -(2 -( (6 -(a z e t id in -3 - ila m in o ) -2 -m e to x ip ir id in -3 - il) a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l) a c r i la m id a N -(2 -(2 -( (2 -m e to x i-6 -( (1 -m e t i la z e tid in -3 - i l)a m in o )p ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l)a c r i la m id a te rc -b u til 3 -( ( 5 -( (8 -(4 -a c rN a iTiid o p ir id in -2 -N )q u ma z o lm- 2 - N ) a iTimo ) - 6 - iTie to x ip ir id in -2 -N )a iTiin o )a z e tid ma - 1 -ca rb o x ila to
    N -(2 -(2 -( (6 -( (1 -a c e t i la z e tid in -3 - i l)a m in o ) -2 -m e to x ip ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - il)a c r i la m id a N -(2 -(2 -( (6 -( (1 -(2 - f lu o ro e t i l) a z e t id in -3 - i l)a m in o ) -2 -m e to x ip ir id in -3 - i l) a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 -il)a c rila m id a
    N -(2 -(2 -( (2 -m e to x i-6 -(p ip e r id in -4 - i la m in o )p ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) p ir id in -4 - i l)a c r i la m id a N -(2 -(2 -( (2 -m e to x i-6 -( (1 -m e t i lp ip e r id in -4 - i l)a m in o )p ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l)a c r i la m id a N -(2 -(2 -( (2 -m e to x i-6 -(p ir ro l id in -3 - i la m in o )p ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - il) a c r i la m id a (R ) -N -(2 -(2 -( (2 -m e to x i-6 -(p ir ro l id in -3 - i la m in o )p ir id in -3 - i l) a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) p ir id in -4 - i l) a c r i la m id a (S ) -N -(2 -(2 -( (2 -m e to x i-6 -(p ir ro l id in -3 - i la m in o )p ir id in -3 - i l) a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) p ir id in -4 - i l) a c r i la m id a (S ) -N -(2 -(2 -( (6 -(2 -(h id ro x im e t i l)m o r fo l in o ) -2 -m e to x ip ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) p ir id in -4 -il)a c rila m id a
    ( R ) - N -(2 -(2 -( (6 -(2 -(h id ro x im e t i l)m o r fo l in o ) -2 -m e to x ip ir id in -3 - i l) a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 -il)a c rila m id a
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    (S ) - N -( 2 -( 2 -( ( 6 -(p ir ro l id in -3 - i la m in o )p ir id in -3 - i l) a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) p ir id in -4 - i l)a c r i la m id a
    (S ) -N -(2 -(2 -( (6 -(2 -(h id ro x im e t i l)m o r fo l in o )p ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l)a c r i la m id a (R )-N -(2 -(2 -( (6 -(2 -(h id ro x im e t i l)m o r fo l in o )p ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l)a c r i la m id a (R ) -N -(2 -(2 -( (6 -(2 -(a m in o m e til)m o r fo l in o )p ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l)a c r i la m id a (S ) -N -(2 -(2 -( (6 -(2 -(a m in o m e til)m o r fo l in o )p ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l)a c r i la m id a (R ) -N -(2 -(2 -( (6 -(3 -(a m in o m e til)m o r fo l in o )p ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l)a c r i la m id a (S ) -N -(2 -(2 -( (6 -(3 -(a m in o m e til)m o r fo l in o )p ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l)a c r i la m id a (E ) -4 -(d im e t ila m in o ) -N -(3 -(2 -( (4 -m o rfo lin o fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)b u t-2 -e n a m id a (E ) -4 -(d im e tila m in o ) -N -(3 -(2 -( (4 -(p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l) fe n il)b u t-2 -e n a m id a ( E ) -4 -(d im e t ila m in o ) -N -(3 -(2 -( (4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l) fe n il) b u t -2 -ena m id a
    ( E ) -4 -(d im e t ila m in o ) -N -(3 -(2 -( (4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,2 -d ]p ir im id in -8 - i l) fe n il) b u t -2 -ena m id a
    ( E ) -4 -(d im e t ila m in o ) -N -(3 -(2 -( (4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -8 - i l) fe n il) b u t -2 -ena m id a
    (E ) -4 -(d im e tila m in o ) -N -(3 -(2 -( (4 -(p ip e r id in -1 - i l) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l) fe n il)b u t-2 -e n a m id a (E ) -N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -a c e t i la z e t id in -3 - i l) a m in o ) fe n il) a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l) fe n il) -4 -(d im e tila m in o )b u t-2 -e n a m id a
    (E ) -4 -(d im e t ila m in o ) -N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -(2 - f lu o ro e t i l)a z e t id in -3 - i l)a m in o ) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 -il) fe n il)b u t-2 -e n a m id a
    (E ) -4 -(d im e t ila m in o ) -N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -m e ti lp ip e r id in -4 - i l)a m in o ) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 -il) fe n il)b u t-2 -e n a m id a
    (E ) -4 -(d im e t ila m in o ) -N -(3 -(2 -( (4 -(p ir ro l id in -3 - i la m in o ) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)b u t-2 -ena m id a
    (E ) -4 -(d im e t ila m in o ) -N -(3 -(2 -( (4 -(2 -(h id ro x im e t il)m o r fo lin o ) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)b u t-2 -e n a m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -m o r fo lin o fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)p ro p io la m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(p ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)p ro p io la m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(4 -m e t ilp ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)p ro p io la m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -(2 - f lu o ro e t il)a z e t id in -3 - il)a m in o ) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)p ro p io la m id a (E ) -N -(3 -(2 -( (4 -m o r fo lin o fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)b u t-2 -e n a m id a
    (Z ) -N -(3 -(2 -( (4 -m o rfo lin o fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)b u t-2 -e n a m id a
    (Z ) -3 - f lu o ro -N -(3 -(2 -( (4 -m o r fo l in o fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l) fe n il)b u t-2 -e n a m id a
    (E ) -3 - f lu o ro -N -(3 -(2 -( (4 -m o r fo l in o fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l) fe n il)b u t-2 -e n a m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -m o r fo lin o fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)m e th a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -((4 -m o rfo lin o fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)e te n o s u lfo n a m id a
    (E ) -N -(3 -(2 -( (4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l) fe n il)b u t-2 -e n a m id a (Z ) -N -(3 -(2 -( (4 -(4 -m e t ilp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l) fe n il)b u t-2 -e n a m id a
    (Z ) -3 - f lu o ro -N -(3 -(2 -( (4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il) a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l) fe n il) b u t-2 -e n a m id a (E ) -3 - f lu o ro -N -(3 -(2 -( (4 -(4 -m e t ilp ip e ra z in -1 - i l) fe n il) a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l) fe n il) b u t -2 -e n a m id a N -(3 -(2 -( (4 -(4 -m e t ilp ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)m e th a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(4 -m e t ilp ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)e te n o s u lfo n a m id a
    3 .3 - d if lu o ro -N -(3 -(2 -( (4 -(4 -m e t ilp ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)a c r ila m id a 3 -m e t i l-N -(3 -(2 -( (4 -(4 -m e ti lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l) fe n il)b u t -2 -e n a m id a (E ) -4 -(d im e tila m in o ) -N -(3 -(2 -( (4 -m o r fo l in o fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)b u t-2 -e n a m id a
    (E ) -4 -(d im e t ila m in o ) -N -(3 -(2 -( (4 -(p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)b u t-2 -e n a m id a
    (E ) -4 -(d im e t ila m in o ) -N -(3 -(2 -( (4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)b u t-2 -e n a m id a (E ) -4 -(d im e t ila m in o ) -N -(3 -(2 -( (4 -(p ip e r id in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)b u t-2 -e n a m id a
    (E ) -N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -a c e t i la z e t id in -3 - i l)a m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il) -4 -(d im e t i la m in o )b u t-2 -ena m id a
    (E ) -4 -(d im e t ila m in o ) -N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -(2 - f lu o ro e t i l)a z e t id in -3 - i l)a m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)b u t-2 - e n a m id a
    (E ) -4 -(d im e t ila m in o ) -N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -m e ti lp ip e r id in -4 - i l) a m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il) b u t-2 -ena m id a
    (E ) -4 -(d im e t ila m in o ) -N -(3 -(2 -( (4 -(p ir ro l id in -3 - i la m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)b u t-2 -e n a m id a (E ) -4 -(d im e tila m in o ) -N -(3 -(2 -( (4 -(2 -(h id ro x im e t il)m o r fo lin o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)b u t-2 -e n a m id a N -(3 -(2 -( (4 -m o r fo lin o fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)p ro p io la m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(p ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)p ro p io la m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(4 -m e t ilp ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)p ro p io la m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -(2 - f lu o ro e t il)a z e t id in -3 - il)a m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)p ro p io la m id a
    (E ) -N -(3 -(2 -( (4 -m o r fo l in o fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)b u t-2 -e n a m id a
    (Z ) -N -(3 -(2 -( (4 -m o r fo l in o fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)b u t-2 -e n a m id a
    (Z ) -3 - f lu o ro -N -(3 -(2 -( (4 -m o r fo l in o fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)b u t-2 -e n a m id a
    (E ) -3 - f lu o ro -N -(3 -(2 -( (4 -m o r fo l in o fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)b u t-2 -e n a m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -m o r fo lin o fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)m e th a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -m o r fo lin o fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)e te n o s u lfo n a m id a
    (E ) -N -(3 -(2 -( (4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)b u t -2 -e n a m id a
    (Z ) -N -(3 -(2 -( (4 -(4 -m e t ilp ip e ra z in -1 - i l) fe n il) a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)b u t -2 -e n a m id a
    (Z ) -3 - f lu o ro -N -(3 -(2 -( (4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a
    (E ) -3 - f lu o ro -N -(3 -(2 -( (4 -(4 -m e t ilp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a
    (Z ) -3 - f lu o ro -N -(3 -(2 -( (4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il) a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)b u t -2 -e n a m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(4 -m e t ilp ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)m e th a c r ila m id a
    3 .3 - d if lu o ro -N -(3 -(2 -( (4 -(4 -m e t ilp ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    3 - m e t i l -N -(3 -(2 -( (4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)b u t-2 -e n a m id a
    (E ) -3 - f lu o ro -N -(3 -(2 -( (4 -(4 -m e t ilp ip e ra z in -1 - i l) fe n il) a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)b u t -2 -e n a m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(4 -m e t ilp ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)e te n o s u lfo n a m id a
    (E ) -4 -(d im e t ila m in o ) -N -(2 -(2 -( (6 -m o r fo l in o p ir id in -3 - i l)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l)p ir id in -4 - i l) b u t -2 -ena m id a
    ( E ) -4 -(d im e t ila m in o ) -N -(2 -(2 -( (6 -(p ip e ra z in -1 - i l)p ir id in -3 - i l) a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l) p ir id in -4 -il)b u t-2 -e n a m id a
    (E ) -4 -(d im e t ila m in o ) -N -(2 -(2 -( (6 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) p ir id in -3 - i l) a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 -il)p ir id in -4 - il)b u t-2 -e n a m id a
    (E ) -4 -(d im e t ila m in o ) -N -(2 -(2 -( (6 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) p ir id in -3 - i l) a m in o )p ir id o [3 ,2 -d ]p ir im id in -8 -il)p ir id in -4 - il)b u t-2 -e n a m id a
    (E ) -4 -(d im e t ila m in o ) -N -(2 -(2 -( (6 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) p ir id in -3 - i l) a m in o )p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -8 -il)p ir id in -4 - il)b u t-2 -e n a m id a
    ( E ) -4 -(d im e t ila m in o ) -N -(2 -(2 -( (6 -(p ip e r id in -1 - i l)p ir id in -3 - i l) a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l) p ir id in -4 -il)b u t-2 -e n a m id a
    ( E ) -N -( 2 -( 2 -( (6 -( (1 -a c e t i la z e t id in -3 - i l ) a m in o )p ir id in -3 - i l )a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l ) p ir id in -4 - i l ) -4 -(d im e tila m in o )b u t-2 -e n a m id a
    ( E ) -4 -(d im e t ila m in o ) -N -(2 -(2 -( (6 -( (1 -(2 - f lu o ro e t i l)a z e t id in -3 - i l)a m in o )p ir id in -3 - i l) a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l)p ir id in -4 - i l)b u t-2 -e n a m id a
    (E ) -4 -(d im e t ila m in o ) -N -(2 -(2 -( (6 -( (1 -m e ti lp ip e r id in -4 - i l) a m in o )p ir id in -3 - i l) a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 -il)p ir id in -4 - il)b u t-2 -e n a m id a
    (E ) -4 -(d im e t ila m in o ) -N -(2 -(2 -( (6 -(p ir ro l id in -3 - i la m in o )p ir id in -3 - i l) a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l)p ir id in -4 - i l)b u t-2 -e n a m id a ( E ) -4 -(d im e t ila m in o ) -N -(2 -(2 -( (6 -(2 -(h id ro x im e t il)m o r fo l in o )p ir id in -3 -i l)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il)p ir id in -4 - il)b u t-2 -e n a m id a
    N -(2 -(2 -( (6 -m o r fo lin o p ir id in -3 - il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il)p ir id in -4 - il)p ro p io la m id a
    N -(2 -(2 -( (6 -(p ip e ra z in -1 - i l)p ir id in -3 - i l)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l)p ir id in -4 - i l)p ro p io la m id a
    N -(2 -(2 -( (6 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l)p ir id in -3 - i l)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l)p ir id in -4 - i l)p ro p io la m id a N -(2 -(2 -( (6 -( ( 1 -( 2 - f lu o ro e t i l) a z e t id in -3 - i l)a m in o )p ir id in -3 - i l) a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l) p ir id in -4 -il)p ro p io la m id a
    ( E ) -N -(2 -(2 -( (6 -m o r fo l in o p ir id in -3 - i l) a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l) p ir id in -4 - i l)b u t -2 -e n a m id a ( Z ) -N -( 2 -(2 -( (6 -m o r fo l in o p ir id in -3 - il) a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l) p ir id in -4 - i l)b u t -2 -e n a m id a
    (Z ) -3 - f lu o ro -N -(2 -(2 -( (6 -m o r fo l in o p ir id in -3 - i l)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l) p ir id in -4 - i l)b u t -2 -e n a m id a (E ) -3 - f lu o ro -N -(2 -(2 -( (6 -m o r fo l in o p ir id in -3 - il) a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l) p ir id in -4 - i l)b u t -2 -e n a m id a N -(2 -(2 -( (6 -m o r fo lin o p ir id in -3 - il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il)p ir id in -4 - il)m e th a c r ila m id a
    N -(2 -(2 -( (6 -m o r fo lin o p ir id in -3 - il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il)p ir id in -4 - il)e te n o s u lfo n a m id a
    (E ) -N -(2 -(2 -( (6 -(4 -m e t i lp ip e ra z in - 1 - i l ) p ir id in -3 - i l )a m in o ) p ir id o [3 ,4 - d ]p ir im id in - 8 - i l ) p ir id in - 4 - i l )b u t - 2 -ena m id a
    (Z ) -N -(2 -(2 -( (6 -(4 -m e t ilp ip e ra z in - 1 - i l ) p ir id in -3 - i l )a m in o ) p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in - 8 - i l) p ir id in - 4 - i l ) b u t - 2 -ena m id a
    (Z ) -3 - f lu o ro -N -(2 -(2 -( ( 6 -( 4 -m e t i lp ip e r a z in - 1 - i l ) p ir id in -3 - i l )a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l )p ir id in - 4 -il)b u t-2 -e n a m id a
    (E ) -3 - f lu o ro -N -(2 -(2 -( (6 -( 4 -m e t ilp ip e ra z in - 1 - i l ) p ir id in -3 - i l )a m in o ) p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in - 8 - i l) p ir id in - 4 -il)b u t-2 -e n a m id a
    N -(2 -(2 -( (6 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l)p ir id in -3 - i l)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l)p ir id in -4 - i l)m e th a c r i la m id a N -(2 -(2 -( (6 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l)p ir id in -3 - i l) a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l) p ir id in -4 -il)e te n o su lfo n a m id a
    3 .3 - d i f lu o ro -N -(2 -(2 -( (6 -(4 -m e t ilp ip e ra z in -1 - i l) p ir id in -3 - i l)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l) p ir id in -4 -il)a c rila m id a
    3 -m e t i l-N -(2 -(2 -( ( 6 -( 4 - m e t i lp ip e ra z in - 1 - i l ) p ir id in -3 - i l )a m in o ) p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in - 8 - il ) p ir id in - 4 - i l ) b u t - 2 -ena m id a
    (E ) -4 -(d im e tila m in o ) -N -(2 -(2 -( (4 -m o r fo l in o fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l)p ir id in -4 - i l)b u t-2 -e n a m id a (E )— 4— (d im e tila m in o )— N— (2— (2— ((4— (p ip e ra z in — 1— il)fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 — d ]p irim id in — 8— il)p irid in — 4— il)bu t— 2— ena m id a
    ( E ) -4 -(d im e t i la m in o ) -N -(2 -(2 -( (4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l) p ir id in -4 -il)b u t-2 -e n a m id a
    ( E ) -4 -(d im e t i la m in o ) -N -(2 -(2 -( (4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,2 -d ]p ir im id in -8 - i l) p ir id in -4 -il)b u t-2 -e n a m id a
    ( E ) -4 -(d im e t i la m in o ) -N -(2 -(2 -( (4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -8 - i l) p ir id in -4 -il)b u t-2 -e n a m id a
    (E ) -4 -(d im e t ila m in o ) -N -(2 -(2 -( (4 -(p ip e r id in -1 - i l) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l)p ir id in -4 - i l) b u t -2 -ena m id a
    ( E ) -N -(2 -(2 -( (4 -( (1 -a c e t i la z e t id in -3 - i l) a m in o ) fe n il) a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l)p ir id in -4 - il) -4 -(d im e tila m in o )b u t-2 -e n a m id a
    ( E ) - 4 -( d im e t i la m in o ) - N -( 2 -( 2 -( ( 4 -( ( 1 -( 2 - f lu o ro e til)a z e tid in -3 - il)a m in o ) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 -i l)p ir id in -4 - il)b u t-2 -e n a m id a
    (E ) -4 -(d im e t ila m in o ) -N -(2 -(2 -( (4 -( (1 -m e ti lp ip e r id in -4 - i l)a m in o ) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 -il)p ir id in -4 - il)b u t-2 -e n a m id a
    (E ) -4 -(d im e t ila m in o ) -N -(2 -(2 -( (4 -(p ir ro l id in -3 - i la m in o ) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il)p ir id in -4 -il)b u t-2 -e n a m id a
    (E ) -4 -(d im e t ila m in o ) -N -(2 -(2 -( (4 -(2 -(h id ro x im e t il)m o r fo l in o ) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l)p ir id in -4 -il)b u t-2 -e n a m id a
    N -(2 -(2 -( (4 -m o r fo lin o fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il)p ir id in -4 - il)p ro p io la m id a
    N -(2 -(2 -( (4 -(p ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il)p ir id in -4 - il)p ro p io la m id a
    N -(2 -(2 -( (4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l)p ir id in -4 - i l)p ro p io la m id a
    N -( 2 -( 2 -( ( 4 -( ( 1 -( 2 - f lu o ro e t i l)a z e tid in -3 - il)a m in o ) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il)p ir id in -4 -il)p ro p io la m id a
    (E ) -N -(2 -(2 -( (4 -m o r fo l in o fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l)p ir id in -4 - i l)b u t-2 -e n a m id a
    (Z ) -N -(2 -(2 -( (4 -m o r fo l in o fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l)p ir id in -4 - i l)b u t-2 -e n a m id a
    (Z ) -3 - f lu o ro -N -(2 -(2 -( (4 -m o r fo l in o fe n il) a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l)p ir id in -4 - il) b u t -2 -e n a m id a (E ) -3 - f lu o ro -N -(2 -(2 -( (4 -m o r fo l in o fe n il) a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l)p ir id in -4 - i l) b u t -2 -e n a m id a N -(2 -(2 -( (4 -m o r fo lin o fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il)p ir id in -4 - il)m e th a c r ila m id a
    N -(2 -(2 -( (4 -m o r fo lin o fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il)p ir id in -4 - il)e te n o s u lfo n a m id a
    ( E ) -N -( 2 -(2 -( (4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il) a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l)p ir id in -4 - il) b u t -2 -e n a m id a ( Z ) -N -( 2 -(2 -( (4 -(4 -m e t ilp ip e ra z in -1 - i l) fe n il) a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l) p ir id in -4 - i l)b u t -2 -e n a m id a (z ) -3 - f lu o ro -N -(2 -(2 -( (4 -(4 - m e t i lp ip e r a z in -1 - i l ) fe n i l)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l )p ir id in - 4 - i l ) b u t - 2 -ena m id a
    (E ) -3 - f lu o ro -N -(2 -(2 -( (4 -(4 -m e t ilp ip e ra z in -1 - i l ) fe n i l) a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l ) p ir id in -4 - i l )b u t -2 -ena m id a
    N -(2 -(2 -( (4 -(4 -m e t ilp ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il)p ir id in -4 - il)m e th a c r ila m id a N -(2 -(2 -( (4 -(4 -m e t ilp ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il)p ir id in -4 - il)e te n o s u lfo n a m id a 3 .3 - d i f lu o ro -N -(2 -(2 -( (4 -(4 -m e t ilp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l)p ir id in -4 - i l)a c r i la m id a 3 -m e t il-N -(2 -(2 -( (4 -(4 -m e ti lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il) a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l) p ir id in -4 - i l) b u t -2 -e n a m id a (E ) -4 -(d im e tila m in o ) -N -(3 -(2 -( (6 -m o r fo l in o p ir id in -3 - i l)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l) fe n il)b u t-2 -e n a m id a (E ) -4 -(d im e t ila m in o ) -N -(3 -(2 -( (6 -(p ip e ra z in -1 - i l)p ir id in -3 - i l) a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l) fe n il) b u t-2 -ena m id a
    (E ) -4 -(d im e t ila m in o ) -N -(3 -(2 -( (6 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) p ir id in -3 - i l) a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 -il) fe n il)b u t-2 -e n a m id a
    (E ) -4 -(d im e t ila m in o ) -N -(3 -(2 -( (6 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) p ir id in -3 - i l) a m in o )p ir id o [3 ,2 -d ]p ir im id in -8 -il) fe n il)b u t-2 -e n a m id a
    (E ) -4 -(d im e t ila m in o ) -N -(3 -(2 -( (6 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) p ir id in -3 - i l) a m in o )p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -8 -il) fe n il)b u t-2 -e n a m id a
    (E ) -4 -(d im e t ila m in o ) -N -(3 -(2 -( (6 -(p ip e r id in -1 - i l)p ir id in -3 - i l) a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l) fe n il) b u t -2 -ena m id a
    ( E ) -N -(3 -(2 -( (6 -( (1 -a c e t i la z e t id in -3 - i l) a m in o )p ir id in -3 - i l)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l) fe n il) -4 -(d im e tila m in o )b u t-2 -e n a m id a
    ( E ) -4 -(d im e t ila m in o ) -N -(3 -(2 -( (6 -( (1 -(2 - f lu o ro e t i l)a z e t id in -3 - i l)a m in o )p ir id in -3 - i l) a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)b u t-2 -e n a m id a
    (E ) -4 -(d im e t ila m in o ) -N -(3 -(2 -( (6 -( (1 -m e ti lp ip e r id in -4 - i l) a m in o )p ir id in -3 - i l) a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 -il) fe n il)b u t-2 -e n a m id a
    ( E ) -4 -(d im e t ila m in o ) -N -(3 -(2 -( (6 -(p ir ro l id in -3 - i la m in o )p ir id in -3 - i l) a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 -il) fe n il)b u t-2 -e n a m id a
    (E ) -4 -(d im e t ila m in o ) -N -(3 -(2 -( (6 -(2 -(h id ro x im e t il)m o r fo l in o )p ir id in -3 - i l)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 -il) fe n il)b u t-2 -e n a m id a
    N -(3 -(2 -( (6 -m o r fo lin o p ir id in -3 - il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)p ro p io la m id a
    N -(3 -(2 -( (6 -(p ip e ra z in -1 - il)p ir id in -3 - il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)p ro p io la m id a
    N -(3 -(2 -( (6 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l)p ir id in -3 - i l)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l) fe n il)p ro p io la m id a
    N -(3 -(2 -( (6 -( (1 -(2 - f lu o ro e t i l) a z e t id in -3 - i l)a m in o )p ir id in -3 - i l) a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 -il) fe n il)p ro p io la m id a
    (E ) -N -(3 -(2 -( (6 -m o r fo l in o p ir id in -3 - i l)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l) fe n il)b u t-2 -e n a m id a
    (Z ) -N -(3 -(2 -( (6 -m o r fo l in o p ir id in -3 - il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l) fe n il)b u t-2 -e n a m id a
    (Z ) -3 - f lu o ro -N -(3 -(2 -( (6 -m o r fo l in o p ir id in -3 - i l)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l) fe n il) b u t -2 -e n a m id a (E ) -3 - f lu o ro -N -(3 -(2 -( (6 -m o r fo l in o p ir id in -3 - il) a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l) fe n il) b u t -2 -e n a m id a N -(3 -(2 -( (6 -m o r fo lin o p ir id in -3 - il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)m e th a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (6 -m o r fo lin o p ir id in -3 - il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)e te n o s u lfo n a m id a
    ( E ) -N -( 3 -( 2 -( (6 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) p ir id in -3 - i l)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l) fe n il) b u t -2 -e n a m id a ( Z ) -N -( 3 -( 2 -( ( 6 -(4 -m e t ilp ip e ra z in -1 - i l) p ir id in -3 - i l)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l) fe n il)b u t -2 -e n a m id a (z ) -3 - f lu o ro -N -(3 -(2 -( (6 -(4 - m e t i lp ip e r a z in -1 - i l )p ir id in - 3 - i l ) a m in o ) p ir id o [3 ,4 - d ]p ir im id in - 8 - i l ) fe n i l) b u t - 2 -ena m id a
    (E ) -3 - f lu o ro -N -(3 -(2 -( (6 -(4 -m e t ilp ip e ra z in -1 - i l ) p ir id in -3 - i l )a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l) fe n i l)b u t -2 -ena m id a
    N -(3 -(2 -( (6 -(4 -m e t ilp ip e ra z in -1 - il)p ir id in -3 - il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)m e th a c r ila m id a N -(3 -(2 -( (6 -(4 -m e t ilp ip e ra z in -1 - il)p ir id in -3 - il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)e te n o s u lfo n a m id a 3 ,3 -d if lu o ro -N -(3 -(2 -( (6 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - il)p ir id in -3 - i l)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a 3 -m e t il-N -(3 -(2 -( (6 -(4 -m e ti lp ip e ra z in -1 - i l) p ir id in -3 - i l)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il) b u t -2 -e n a m id a ( E ) -4 -(d im e t ila m in o ) -N -(2 -(2 -( (6 -m o r fo l in o p ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) p ir id in -4 - i l)b u t -2 -e n a m id a (E ) -4 -(d im e t ila m in o ) -N -( 2 -(2 -( ( 6 -( p ip e ra z in -1 - i l )p ir id in - 3 - i l ) a m in o ) q u in a z o l in -8 - i l )p ir id in - 4 - i l ) b u t - 2 -ena m id a
    ( E ) -4 -(d im e t i la m in o ) - N -( 2 -(2 -( (6 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) p ir id in -3 - i l) a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) p ir id in -4 - i l)b u t -2 -e n a m id a
    (E ) -4 -(d im e t ila m in o ) - N -( 2 -(2 -( ( 6 -( p ip e r id in -1 - i l )p ir id in - 3 - i l ) a m in o ) q u in a z o l in -8 - i l) p ir id in - 4 - i l ) b u t - 2 -ena m id a
    (E ) -N -(2 -(2 -( (6 -( ( l- a c e t i la z e t id in - 3 - i l ) a m in o ) p ir id in -3 - i l )a m in o ) q u in a z o l in - 8 - i l )p ir id in - 4 - il ) - 4 -(d im e tila m in o )b u t-2 -e n a m id a
    (E ) -4 -(d im e t ila m in o ) -N -(2 -(2 -( (6 -( (1 -(2 - f lu o ro e t i l)a z e t id in -3 - i l)a m in o )p ir id in -3 - i l) a m in o )q u in a z o lin -8 -il)p ir id in -4 - il)b u t-2 -e n a m id a
    (E ) -4 -(d im e t ila m in o ) -N -(2 -(2 -( (6 -( (1 -m e ti lp ip e r id in -4 - i l) a m in o )p ir id in -3 - i l) a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 -il)b u t-2 -e n a m id a
    ( E ) -4 -(d im e t i la m in o ) - N -( 2 -(2 -( (6 -(p ir ro l id in -3 - i la m in o )p ir id in -3 - i l) a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) p ir id in -4 - i l)b u t -2 -ena m id a
    (E ) -4 -(d im e t ila m in o ) -N -(2 -(2 -( (6 -(2 -(h id ro x im e t il)m o r fo l in o )p ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 -il)b u t-2 -e n a m id a
    N -(2 -(2 -( (6 -m o r fo lin o p ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l)p ro p io la m id a
    N -(2 -(2 -( (6 -(p ip e ra z in -1 - i l)p ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - il)p ro p io la m id a
    N -(2 -(2 -( (6 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l)p ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l)p ro p io la m id a
    N -(2 -(2 -( (6 -( (1 -(2 - f lu o ro e t i l)a z e t id in -3 - i l)a m in o )p ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l)p ro p io la m id a (E ) -N -(2 -(2 -( (6 -m o r fo l in o p ir id in -3 - i l) a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l) b u t -2 -e n a m id a
    (Z ) -N -(2 -(2 -( (6 -m o r fo l in o p ir id in -3 - il) a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l) b u t-2 -e n a m id a
    ( Z ) -3 - f lu o ro -N -(2 -(2 -( (6 -m o r fo l in o p ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l) b u t -2 -e n a m id a
    ( E ) -3 - f lu o ro -N -(2 -(2 -( (6 -m o r fo l in o p ir id in -3 - il) a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l) b u t-2 -e n a m id a
    N -(2 -(2 -( (6 -m o r fo lin o p ir id in -3 - il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il)p ir id in -4 - il)m e th a c r ila m id a
    N -(2 -(2 -( (6 -m o r fo lin o p ir id in -3 - il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il)p ir id in -4 - il)e te n o s u lfo n a m id a
    ( E ) -N -( 2 -( 2 -( (6 -( 4 - m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) p ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l) b u t -2 -e n a m id a ( Z ) -N -( 2 -( 2 -( ( 6 -( 4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) p ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) p ir id in -4 - i l) b u t -2 -e n a m id a ( Z ) - 3 - f lu o r o - N -( 2 -( 2 -( ( 6 -( 4 - iTie tilp ip e ra z in -1 - il)p ir id in -3 -N )a iT iin o )q u in a z o lm -8 - il)p in d in -4 - il)a c n la iT iida (E ) -3 - f lu o ro -N -(2 -(2 -( (6 -(4 -m e t ilp ip e ra z in -1 - i l) p ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) p ir id in -4 - i l) a c r ila m id a (z ) - 3 - f lu o r o - N -(2 -(2 -( (6 -(4 - m e t i lp ip e r a z in -1 - i l ) p ir id in - 3 - i l ) a m in o ) q u in a z o l in -8 - i l ) p ir id in - 4 - i l ) b u t - 2 -ena m id a
    N -(2 -(2 -( (6 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l)p ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l)m e th a c r i la m id a
    3 .3 - d if lu o ro -N -(2 -(2 -( (6 -(4 -m e t ilp ip e ra z in -1 - i l) p ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) p ir id in -4 - i l)a c r i la m id a 3 -m e t i l -N -( 2 -( 2 -( ( 6 -( 4 - m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) p ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - il) b u t -2 -e n a m id a (E ) -3 - f lu o ro -N -(2 -(2 -( ( 6 -( 4 -m e t i lp ip e ra z in - 1 - i l ) p ir id in -3 - i l ) a m in o ) q u in a z o l in - 8 - i l ) p ir id in - 4 - i l) b u t -2 -ena m id a
    N -(2 -(2 -( (6 -(4 -m e ti lp ip e ra z in -1 - i l)p ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l)e te n o s u lfo n a m id a (E ) -4 -(d im e t ila m in o ) -N -(2 -(2 -( (4 -m o r fo l in o fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l)b u t-2 -e n a m id a ( E ) -4 -(d im e t i la m in o ) -N -(2 -(2 -( (4 -(p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) p ir id in -4 - i l)b u t -2 -e n a m id a ( E ) -4 -(d im e t i la m in o ) -N -(2 -(2 -( (4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l) b u t -2 -ena m id a
    ( E ) -4 -(d im e t i la m in o ) -N -(2 -(2 -( (4 -(p ip e r id in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) p ir id in -4 - i l)b u t -2 -e n a m id a (E ) -N -(2 -(2 -( (4 -( (1 -a c e t i la z e t id in -3 - i l) a m in o ) fe n il) a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) p ir id in -4 - i l) -4 -(d im e t i la m in o )b u t-2 -e n a m id a
    (E ) -4 -(d im e t ila m in o ) -N -(2 -(2 -( (4 -( (1 -(2 - f lu o ro e t i l)a z e t id in -3 - i l)a m in o ) fe n il) a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 -il)b u t-2 -e n a m id a
    ( E ) -4 -(d im e t ila m in o ) -N -(2 -(2 -( (4 -( (1 -m e ti lp ip e r id in -4 - i l) a m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) p ir id in -4 - i l)b u t -2 - e n a m id a
    (E ) -4 -(d im e t ila m in o ) -N -(2 -(2 -( (4 -(p ir ro l id in -3 - i la m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - il) b u t -2 -ena m id a
    (E ) -4 -(d im e t ila m in o ) -N -(2 -(2 -( (4 -(2 -(h id ro x im e t il)m o r fo l in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l)b u t-2 -ena m id a
    N -(2 -(2 -( (4 -m o r fo lin o fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il)p ir id in -4 - il)p ro p io la m id a
    N -(2 -(2 -( (4 -(p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il)p ir id in -4 - i l)p ro p io la m id a
    N -(2 -(2 -( (4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l)p ro p io la m id a
    N -(2 -(2 -( (4 -( (1 -(2 - f lu o ro e t il)a z e t id in -3 - il)a m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il)p ir id in -4 - il)p ro p io la m id a (E ) -N -(2 -(2 -( (4 -m o r fo l in o fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l)b u t-2 -e n a m id a
    (Z ) -N -(2 -(2 -( (4 -m o r fo l in o fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l)b u t-2 -e n a m id a
    ( Z ) -3 - f lu o r o - N -( 2 -( 2 -( (4 -m o r fo l in o fe n il) a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) p ir id in -4 - i l)b u t -2 -e n a m id a
    ( E ) -3 - f lu o r o -N -(2 -(2 -( (4 -m o r fo l in o fe n il) a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) p ir id in -4 - i l)b u t -2 -e n a m id a
    N -(2 -(2 -( (4 -m o r fo lin o fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il)p ir id in -4 - il)m e th a c r ila m id a
    N -(2 -(2 -( (4 -m o r fo lin o fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il)p ir id in -4 - il)e te n o s u lfo n a m id a
    (E ) -N -(2 -(2 -( (4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il) a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) p ir id in -4 - i l)b u t -2 -e n a m id a
    (Z ) -N -(2 -(2 -( (4 -(4 -m e t ilp ip e ra z in -1 - i l) fe n il) a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) p ir id in -4 - i l) b u t -2 -e n a m id a
    ( Z ) -3 - f lu o ro -N -(2 -(2 -( (4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il) a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l) a c r i la m id a
    ( E ) -3 - f lu o ro -N -(2 -(2 -( (4 -(4 -m e t ilp ip e ra z in -1 - i l) fe n il) a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) p ir id in -4 - i l) a c r i la m id a
    ( Z ) -3 - f lu o ro -N -(2 -(2 -( (4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il) a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l) b u t -2 -e n a m id a N -(2 -(2 -( (4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l)m e th a c r i la m id a
    3 .3 - d i f lu o ro -N -(2 -(2 -( (4 -(4 -m e t ilp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l)a c r i la m id a 3 - m e t i l - N -(2 -(2 -( ( 4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) p ir id in -4 - i l) b u t -2 -e n a m id a ( E ) -3 - f lu o ro -N -(2 -(2 -( (4 -(4 -m e t ilp ip e ra z in -1 - i l) fe n il) a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) p ir id in -4 - i l) b u t -2 -e n a m id a N -(2 -(2 -( (4 -(4 -m e t ilp ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il)p ir id in -4 - il)e te n o s u lfo n a m id a
    (E ) -4 -(d im e t ila m in o ) -N -(3 -(2 -( (6 -m o r fo l in o p ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)b u t-2 -e n a m id a ( E ) -4 -(d im e t i la m in o ) -N -(3 -(2 -( (6 -(p ip e ra z in -1 - i l)p ir id in -3 - i l) a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)b u t -2 -e n a m id a ( E ) -4 -(d im e t i la m in o ) -N -(3 -(2 -( (6 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) p ir id in -3 - i l) a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il) b u t -2 -ena m id a
    ( E ) -4 -(d im e t i la m in o ) -N -(3 -(2 -( (6 -(p ip e r id in -1 - i l)p ir id in -3 - i l) a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)b u t -2 -e n a m id a ( E ) -N -(3 -(2 -( (6 -( (1 -a c e t i la z e t id in -3 - i l) a m in o )p ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il) -4 -(d im e t i la m in o )b u t-2 -e n a m id a
    (E ) -4 -(d im e t ila m in o ) -N -(3 -(2 -( (6 -( ( l-(2 - f lu o ro e t i l) a z e t id in -3 - i l)a m in o )p ir id in -3 - i l) a m in o )q u in a z o lin -8 -il) fe n il)b u t-2 -e n a m id a
    (E ) -4 -(d im e t ila m in o ) -N -(3 -(2 -( (6 -( (1 -m e ti lp ip e r id in -4 - i l) a m in o )p ir id in -3 - i l) a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)b u t -2 -e n a m id a
    (E ) -4 -(d im e t ila m in o ) -N -(3 -(2 -( (6 -(p ir ro l id in -3 - i la m in o )p ir id in -3 - i l) a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il) b u t -2 -ena m id a
    (E ) -4 -(d im e t ila m in o ) -N -(3 -(2 -( (6 -(2 -(h id ro x im e t il)m o r fo l in o )p ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)b u t-2 -ena m id a
    N -(3 -(2 -( (6 -m o r fo lin o p ir id in -3 - il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)p ro p io la m id a
    N -(3 -(2 -( (6 -(p ip e ra z in -1 - i l)p ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)p ro p io la m id a
    N -(3 -(2 -( (6 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l)p ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)p ro p io la m id a
    N -(3 -(2 -( (6 -( (1 -(2 - f lu o ro e t il)a z e t id in -3 - il)a m in o )p ir id in -3 - il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)p ro p io la m id a (E ) -N -(3 -(2 -( (6 -m o r fo l in o p ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)b u t-2 -e n a m id a
    (Z ) -N -(3 -(2 -( (6 -m o r fo l in o p ir id in -3 - il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)b u t -2 -e n a m id a
    ( Z ) -3 - f lu o r o - N -( 3 -( 2 -( (6 -m o r fo l in o p ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)b u t -2 -e n a m id a
    ( E ) -3 - f lu o r o -N -(3 -(2 -( (6 -m o r fo l in o p ir id in -3 - il) a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)b u t -2 -e n a m id a
    N -(3 -(2 -( (6 -m o r fo lin o p ir id in -3 - il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)m e th a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (6 -m o r fo lin o p ir id in -3 - il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)e te n o s u lfo n a m id a
    (E ) -N -(3 -(2 -( (6 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) p ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)b u t -2 -e n a m id a
    (Z ) -N -(3 -(2 -( (6 -(4 -m e t ilp ip e ra z in -1 - i l) p ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il) b u t -2 -e n a m id a
    ( Z ) -3 - f lu o ro -N -(3 -(2 -( (6 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) p ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il) a c r i la m id a ( E ) -3 - f lu o ro -N -(3 -(2 -( (6 -(4 -m e t ilp ip e ra z in -1 - i l) p ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il) a c r i la m id a ( Z ) -3 - f lu o ro -N -(3 -(2 -( (6 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) p ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il) b u t -2 -e n a m id a N -(3 -(2 -( (6 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l)p ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)m e th a c r i la m id a
    3 ,3 -d if lu o ro -N -(3 -(2 -( (6 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - il)p ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a
    3 - m e t il-N -(3 -(2 -( (6 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l)p ir id in -3 - i l) a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il) b u t -2 -e n a m id a ( E ) -3 - f lu o ro -N -(3 -(2 -( (6 -(4 -m e t ilp ip e ra z in -1 - i l) p ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il) b u t -2 -e n a m id a N -(3 -(2 -( (6 -(4 -m e t ilp ip e ra z in -1 - il)p ir id in -3 - il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)e te n o s u lfo n a m id a
    (E ) -N -(3 -(4 -a m in o -2 -( (4 -m o r fo l in o fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il) -4 -(d im e t i la m in o )b u t-2 -e n a m id a N -(3 -(4 -a m in o -2 -( (4 -m o r fo lin o fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(4 -a m in o -2 -( (4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a
    (E ) -N -(3 -(4 -a m in o -2 -( (4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il) a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il) -4 -(d im e t i la m in o )b u t-2 -ena m id a
    N -(3 -(4 -a m in o -2 -( (4 -( (1 -(2 - f lu o ro e t il)a z e t id in -3 - il)a m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a (E ) -N -(3 -(4 -a m in o -2 -( (4 -( (1 -(2 - f lu o ro e t i l)a z e t id in -3 - il) a m in o ) fe n il) a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il) -4 -(d im e tila m in o )b u t-2 -e n a m id a
    N -(3 -(4 -a m in o -2 -( (4 -m o r fo lin o fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)p ro p io la m id a
    N -(3 -(4 -a m in o -2 -( (4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)p ro p io la m id a
    N -(3 -(4 -a m in o -2 -( (4 -(4 -m e t ilp ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)e te n o s u lfo n a m id a
    N -(3 -(4 -a m in o -2 -( (4 -m o r fo lin o fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)m e th a c r ila m id a
    N -(3 -(4 -a m in o -2 -( (4 -(4 -m e t ilp ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)m e th a c r ila m id a
    (E ) -N -(2 -(4 -a m in o -2 -( (4 -m o r fo l in o fe n il) a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) p ir id in -4 - i l) -4 -(d im e t i la m in o )b u t-2 -e n a m id a N -(2 -(4 -a m in o -2 -( (4 -m o r fo lin o fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il)p ir id in -4 - il)a c r ila m id a
    N -(2 -(4 -a m in o -2 -( (4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l)a c r i la m id a
    ( E ) -N -( 2 -( 4 -a m in o - 2 -( ( 4 -( 4 -m e t i lp ip e r a z in - 1 - i l ) fe n i l) a m in o ) q u in a z o l in -8 - i l )p ir id in - 4 - i l ) -4 -(d im e tila m in o )b u t-2 -e n a m id a
    N -(2 -(4 -a m in o -2 -( (4 -( (1 -(2 - f lu o ro e t il)a z e t id in -3 - i l)a m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l)a c r i la m id a (E ) -N -(2 -(4 -a m in o -2 -( (4 -( (1 -(2 - f lu o ro e t i l )a z e t id in -3 - il ) a m in o ) fe n i l) a m in o )q u in a z o l in -8 - i l) p ir id in -4 - i l ) -4 -(d im e tila m in o )b u t-2 -e n a m id a
    N -(2 -(4 -a m in o -2 -( (4 -m o r fo lin o fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il)p ir id in -4 - il)p ro p io la m id a
    N -(2 -(4 -a m in o -2 -( (4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l)p ro p io la m id a
    N -(2 -(4 -a m in o -2 -( (4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l)e te n o s u lfo n a m id a (E ) -N -(3 -(4 -a m in o -2 -( (6 -m o r fo l in o p ir id in -3 - i l) a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il) -4 -(d im e t i la m in o )b u t-2 -e n a m id a N -(3 -(4 -a m in o -2 -( (6 -m o r fo lin o p ir id in -3 - il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(4 -a m in o -2 -( (6 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l)p ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a
    ( E ) -N -( 3 -( 4 -a m in o - 2 -( ( 6 -( 4 -m e t i lp ip e r a z in - 1 - i l ) p ir id in -3 - i l )a m in o ) q u in a z o l in - 8 - i l ) fe n i l) -4 -(d im e tila m in o )b u t-2 -e n a m id a
    N -(3 -(4 -a m in o -2 -( (6 -( (1 -(2 - f lu o ro e t il)a z e t id in -3 - i l)a m in o )p ir id in -3 - il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a (E ) -N -(3 -(4 -a m in o -2 -( (6 -( (1 -(2 - f lu o ro e t i l )a z e t id in -3 - il ) a m in o )p ir id in -3 - i l )a m in o )q u in a z o l in -8 - i l ) fe n i l) -4 -(d im e tila m in o )b u t-2 -e n a m id a
    N -(3 -(4 -a m in o -2 -( (6 -m o r fo lin o p ir id in -3 - il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)p ro p io la m id a
    N -(3 -(4 -a m in o -2 -( (6 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l)p ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)p ro p io la m id a
    N -(3 -(4 -a m in o -2 -( (6 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l)p ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)e te n o s u lfo n a m id a (E ) -N -(3 -(4 -a m in o -2 -( (4 -m o r fo l in o fe n il) a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l) fe n il) -4 -(d im e ti la m in o )b u t-2 -ena m id a
    N -(3 -(4 -a m in o -2 -( (4 -m o r fo lin o fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(4 -a m in o -2 -( (4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a ( E ) -N -( 3 -( 4 -a m in o - 2 -( (4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il) a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l) fe n il) -4 -(d im e tila m in o )b u t-2 -e n a m id a
    N -(3 -(4 -a m in o -2 -( (4 -( (1 -(2 - f lu o ro e t il)a z e t id in -3 - i l)a m in o ) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 -il)fe n il)a c rila m id a
    ( E ) -N -(3 -(4 -a m in o -2 -( (4 -( (1 -(2 - f lu o ro e t i l)a z e t id in -3 - il) a m in o ) fe n il) a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l) fe n il) -4 - (d im e tila m in o )b u t-2 -e n a m id a
    N -(3 -(4 -a m in o -2 -( (4 -m o r fo lin o fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)p ro p io la m id a
    N -(3 -(4 -a m in o -2 -( (4 -(4 -m e t ilp ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)p ro p io la m id a N -(3 -(4 -a m in o -2 -( (4 -(4 -m e t ilp ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)e te n o s u lfo n a m id a (E ) -N -(2 -(4 -a m in o -2 -( (4 -m o r fo l in o fe n il) a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l)p ir id in -4 - il) -4 -(d im e t i la m in o )b u t-2 -e n a m id a
    N -(2 -(4 -a m in o -2 -( (4 -m o r fo lin o fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il)p ir id in -4 - il)a c r ila m id a
    N -(2 -(4 -a m in o -2 -( (4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l)p ir id in -4 - il)a c r i la m id a (E ) -N -(2 -(4 -a m in o -2 -( ( 4 -( 4 -m e t i lp ip e r a z in - 1 - i l ) fe n i l) a m in o ) p ir id o [3 ,4 - d ]p ir im id in - 8 - i l ) p ir id in -4 - i l ) - 4 -(d im e tila m in o )b u t-2 -e n a m id a
    N -(2 -(4 -a m in o -2 -( (4 -( (1 -(2 - f lu o ro e t il) a z e t id in -3 - i l) a m in o ) fe n il) a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l)p ir id in -4 -il)a c rila m id a
    (E ) -N -(2 -(4 -a m in o -2 -( (4 -( (1 -(2 - f lu o ro e t i l)a z e t id in -3 - il) a m in o ) fe n il) a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l) p ir id in -4 - i l) -4 -(d im e t ila m in o )b u t-2 -e n a m id a
    N -(2 -(4 -a m in o -2 -( (4 -m o r fo lin o fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il)p ir id in -4 - il)p ro p io la m id a
    N -(2 -(4 -a m in o -2 -( (4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l)p ir id in -4 - il)p ro p io la m id a N -( 2 -( 4 - a m in o - 2 -( ( 4 -( 4 - i r ie tilp ip e ra z in -1 - il) fe n il)a iT iin o )p in d o [3 ,4 -d ]p ir i iT iid in -8 - i l ) p ir id in - 4 -il)e te n o su lfo n a m id a
    ( E ) -N -( 2 -( 4 -a m in o -2 -( (6 -m o r fo l in o p ir id in -3 - i l) a m in o )q u in a z o l in -8 - i l )p ir id in -4 - i l ) -4 -(d im e t i la m in o )b u t-2 -ena m id a
    N -(2 -(4 -a m in o -2 -( (6 -m o r fo l in o p ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l)a c r i la m id a
    N -(2 -(4 -a m in o -2 -( (6 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) p ir id in -3 - i l) a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l) a c r i la m id a ( E ) - N -( 2 -( 4 - a iT iin o - 2 -( ( 6 -( 4 - iTie t i lp ip e ra z in -1 - i l)p ir id in -3 - i l)a iT im o )q u m a z o l in - 8 - i l ) p i r id in - 4 - i l ) - 4 -(d im e tila m in o )b u t-2 -e n a m id a
    N -(2 -(4 - a m in o - 2 -( (6 -( (1 -(2 - f lu o ro e t il) a z e t id in -3 - i l) a m in o )p ir id in -3 - il) a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 -il)a c rila m id a
    ( E ) -N -( 2 -( 4 -a m in o - 2 -( ( 6 -( (1 -(2 - f lu o ro e t i l)a z e t id in -3 - il) a m in o )p ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) p ir id in -4 -i l) -4 -(d im e t ila m in o )b u t-2 -e n a m id a
    N -(2 -(4 -a m in o -2 -( (6 -m o r fo l in o p ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l)p ro p io la m id a
    N -(2 -(4 -a m in o -2 -( (6 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) p ir id in -3 - i l) a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l) p ro p io la m id a N -(2 -(4 -a m in o -2 -( (6 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l)p ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l)e te n o s u lfo n a m id a (E ) -N -(3 -(4 -a m in o -2 -( (6 -m o r fo l in o p ir id in -3 - i l) a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l) fe n il) -4 -(d im e t i la m in o )b u t-2 -e n a m id a
    N -(3 -(4 -a m in o -2 -( (6 -m o r fo lin o p ir id in -3 - il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(4 -a m in o -2 -( (6 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l)p ir id in -3 - i l)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a N -(2 -(4 - a m in o - 2 -( (6 -( 4 - m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) p ir id in -3 - i l) a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l) p ir id in -4 -il)a c rila m id a
    (E ) -N -(3 -(4 -a m in o -2 -( ( 6 -( 4 -m e t i lp ip e r a z in - 1 - i l ) p ir id in -3 - i l )a m in o ) p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l ) fe n i l) - 4 -(d im e tila m in o )b u t-2 -e n a m id a
    N -(3 -(4 -a m in o -2 -( (6 -( (1 -(2 - f lu o ro e t il) a z e t id in -3 - i l) a m in o )p ir id in -3 - il) a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 -il)fe n il)a c rila m id a
    (E ) -N -(3 -(4 -a m in o -2 -( (6 -( (1 -(2 - f lu o ro e t i l)a z e t id in -3 - il) a m in o )p ir id in -3 - i l)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 -i l) fe n il) -4 -(d im e tila m in o )b u t-2 -e n a m id a
    N -(3 -(4 -a m in o -2 -( (6 -m o r fo lin o p ir id in -3 - il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)p ro p io la m id a
    N -(3 -(4 -a m in o -2 -( (6 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l)p ir id in -3 - i l)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - i l) fe n il)p ro p io la m id a N -(3 -(4 - a m in o - 2 -( (6 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) p ir id in -3 - i l) a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 -il)fe n il)e te n o su lfo n a m id a
    te rc -b u til 4 -(4 -((8 -(3 -a c r ila m id o fe n il)q u in a z o lin -2 - il)a m in o )-3 -m e to x ife n il)p ip e ra z in a -1 -c a rb o x ila to N -(3 -(2 -( (4 -(4 -a c e t ilp ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,2 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(4 -a c e t ilp ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(4 -a c e t ilp ip e ra z in -1 - il) -2 -m e to x ife n il)a m in o )p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)a c r ila m id a N -(3 -(2 -( (4 -(4 -a c e t ilp ip e ra z in -1 - il) -2 -m e to x ife n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)a c r ila m id a N -(3 -(2 -( (4 -(4 -a c e t ilp ip e ra z in -1 - il) -2 -m e to x ife n il)a m in o )p ir id o [3 ,2 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)a c r ila m id a N -(3 -(2 -( (4 -(4 -a c e t i lp ip e ra z in -1 - i l) -2 -m e to x ife n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a
    N -(3 -(7 -(h id ro x im e t il) -2 -( (4 -(4 -m e t ilp ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    8 -(3 -a c r ila m id o fe n il) -2 -( (4 -(4 -m e tilp ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )q u in a z o lin a -7 -c a rb o x a m id a
    N -(3 -(7 -(2 -a m in o -2 -o x o e t i l) -2 -( (4 -(4 -m e t ilp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a N -(3 -(7 -a c e ta m id o -2 -( (4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 -y l)fe n il)a c rila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(4 -a c e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o ) -7 - f lu o rq u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(4 -a c e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o ) -7 -c lo ro q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(4 -a c e t ilp ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )-7 -(h id ro x im e t il)q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(4 -a c e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o ) -7 -(2 -a m in o -2 -o x o e t i l)q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a 2 -( (4 -(4 -a c e t ilp ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o ) -8 -(3 -a c r ila m id o fe n il)q u in a z o lin a -7 -c a rb o x a m id a
    N -(3 -(7 -a c e ta m id o -2 -( (4 -(4 -a c e t ilp ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(4 -a c e t ilp ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (2 - f lu o ro -4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a
    N -(3 -(2 -( (2 -c lo ro -4 -(4 -m e t ilp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a
    2 -( (8 -(3 -a c r ila m id o fe n il)q u in a z o lin -2 - il)a m in o ) -5 -(4 -m e t ilp ip e ra z in -1 - il)b e n z a m id a
    N -(3 -(2 -( (2 -(h id ro x im e t il) -4 -(4 -m e t ilp ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(4 -a c e t i lp ip e ra z in -1 - i l) -2 - f lu o ro fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(4 -a c e t i lp ip e ra z in -1 - i l) -2 -c lo ro fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a
    5 - (4 -a c e t i lp ip e ra z in -1 - il) -2 -( (8 -(3 -a c r ila m id o fe n il)q u in a z o lin -2 - il)a m in o )b e n z a m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(4 -a c e t ilp ip e ra z in -1 - il) -2 -(h id ro x im e t il) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(2 - f lu o ro -3 -(2 -( (4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a
    N -(2 -d o ro -3 -(2 -( (4 -(4 -m e ti lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(2 -(h id ro x im e t il) -3 -(2 -( (4 -(4 -m e t ilp ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(2 -m e to x i-3 -(2 -( (4 -(4 -m e ti lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r ila m id a
    N -(2 -( f lú o rm e t il) -3 -(2 -( (4 -(4 -m e t ilp ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(4 -a c e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) -2 - f lu o ro fe n il)a c r i la m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(4 -a c e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) -2 -d o ro fe n il)a c r i la m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(4 -a c e t ilp ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) -2 -(h id ro x im e t il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(4 -a c e t ilp ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) -2 -( f lú o rm e t il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(4 -a c e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) -2 -m e to x ife n il)a c r i la m id a
    N -(6 -(2 -( (4 -m o r fo lin o fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il)p ir id in -2 - il)a c r ila m id a
    N -(6 -(2 -( (4 -(p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il)p ir id in -2 - i l)a c r i la m id a
    N -(6 -(2 -( (4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -2 - i l)a c r i la m id a
    N -(6 -(2 -( (4 -(4 -a c e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -2 - i l)a c r i la m id a
    N -(4 -(2 -( (4 -m o r fo lin o fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il)p ir id in -2 - il)a c r ila m id a
    N -(4 -(2 -( (4 -(p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il)p ir id in -2 - i l)a c r i la m id a
    N -(4 -(2 -( (4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -2 - i l)a c r i la m id a
    N -(4 -(2 -( (4 -(4 -a c e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -2 - i l)a c r i la m id a
    N -(5 -(2 -( (4 -m o r fo lin o fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il)p ir id in -3 - il)a c r ila m id a
    N -(5 -(2 -( (4 -(p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il)p ir id in -3 - i l)a c r i la m id a
    N -(5 -(2 -( (4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -3 - i l)a c r i la m id a
    N -(5 -(2 -( (4 -(4 -a c e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -3 - i l)a c r i la m id a
    N -(2 -(2 -( (2 -d o ro -4 -m o r fo lin o fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l)a c r i la m id a
    N -(2 -(2 -( (2 -d o ro -4 -(p ip e ra z in -1 - i l) fe n il) a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l) a c r i la m id a
    N -(2 -(2 -( (2 -d o ro -4 -(4 -m e ti lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il) a m in o )q u in a z o lin -8 - il) p ir id in -4 - i l) a c r i la m id a
    N -(2 -(2 -( (4 -(4 - a c e t i lp ip e ra z in -1 - i l) -2 -d o ro fe n il) a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l) a c r i la m id a
    N -(2 -(2 -( (2 - f lu o ro -4 -m o r fo l in o fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l)a c r i la m id a
    N -(2 -(2 -( (2 - f lu o ro -4 -(p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l)a c r i la m id a
    N -(2 -(2 -( (2 - f lu o ro -4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l)a c r i la m id a
    N -(2 -(2 -( (4 -(4 -a c e t i lp ip e ra z in -1 - i l) -2 - f lu o ro fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l)a c r i la m id a
    2 -( (8 -(4 -a c r ila m id o p ir id in -2 - il)q u in a z o lin -2 - il)a m in o ) -5 -m o r fo lin o b e n z a m id a
    2 -( (8 -(4 -a c r ila m id o p ir id in -2 - i l)q u in a z o lin -2 - i l)a m in o ) -5 -(p ip e ra z in -1 - i l)b e n z a m id a
    2 -( (8 -(4 -a c r i la m id o p ir id in -2 - i l)q u in a z o lin -2 - i l)a m in o ) -5 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l)b e n z a m id a
    5 -(4 -a c e tilp ip e ra z in -1 - i l) -2 -( (8 -(4 -a c r i la m id o p ir id in -2 - i l)q u in a z o lin -2 - i l)a m in o )b e n z a m id a
    N -(2 -(2 -( (2 -(h id ro x im e t il) -4 -m o rfo lin o fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il)p ir id in -4 - il)a c r ila m id a
    N -(2 -(2 -( (2 -(h id ro x im e t i l) -4 -(p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l)a c r i la m id a
    N -(2 -(2 -( (2 -(h id ro x im e t i l) -4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l)a c r i la m id a N -(2 -(2 -( (4 -(4 -a c e t i lp ip e ra z in -1 - i l) -2 -(h id ro x im e t i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l)a c r i la m id a N -(2 -(2 -( (2 -d o ro -4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il) a m in o ) -7 - f lu o rq u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l) a c r i la m id a N -(2 -(7 -d o ro -2 -( (2 - f lu o ro -4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il) a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l) a c r i la m id a N -(2 -(7 - f lu o r o - 2 -( (2 - f lu o ro -4 -(4 -m e ti lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il) a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) p ir id in -4 - i l)a c r i la m id a N -(3 -(2 -( (2 - d o r o -4 -(4 -m e ti lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il) a m in o ) -7 - f lu o rq u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a
    N -(3 -(7 - d o ro -2 -( (2 - f lu o ro -4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il) a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a
    N -(2 -(7 -(2 -a m in o -2 -o x o e t i l ) - 2 -( ( 2 - d o ro - 4 -( 4 -m e t i lp ip e r a z in - 1 - i l ) fe n i l) a m in o ) q u in a z o l in -8 - i l ) p ir id in - 4 -il)a c rila m id a
    N -(2 -(7 -(2 -a m in o - 2 -o x o e t i l ) - 2 -( ( 2 - f lu o ro - 4 -( 4 -m e t i lp ip e r a z in - 1 - i l ) fe n i l) a m in o ) q u in a z o l in -8 - i l )p ir id in - 4 -il)a c rila m id a
    N -(2 -(2 -( (2 - d o r o -4 -( 4 - m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il) a m in o ) -7 -(h id ro x im e t i l) q u in a z o lin -8 - i l) p ir id in -4 -il)a c rila m id a
    N -(2 -(2 -( (2 - f lu o r o -4 -(4 - m e t i lp ip e ra z in - 1 - i l) fe n il)a m in o ) -7 -(h id ro x im e t i l)q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 -il)a c rila m id a
    8 -( 4 -a c r i la m id o p ir id in -2 - i l) -2 -( (2 -d o ro -4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin a -7 -c a rb o x a m id a 8 -(4 -a c r i la m id o p ir id in -2 - i l) -2 -( (2 - f lu o ro -4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin a -7 -c a rb o x a m id a N -(3 -(7 - f lu o ro -2 -( (2 - f lu o ro -4 -(4 -m e ti lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(7 -(2 -a m in o -2 -o x o e t i l ) - 2 -( ( 2 - d o ro - 4 -( 4 -m e t i lp ip e r a z in - 1 - i l ) fe n i l) a m in o ) q u in a z o l in -8 -il)fe n il)a c rila m id a
    N -(3 -(7 -(2 -a m in o - 2 -o x o e t i l ) - 2 -( ( 2 - f lu o ro - 4 -( 4 -m e t i lp ip e r a z in - 1 - i l ) fe n i l) a m in o ) q u in a z o l in -8 -il)fe n il)a c rila m id a
    N -(3 -(2 -( (2 -d o ro -4 -(4 -m e ti lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o ) -7 -(h id ro x im e t i l)q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a N -(3 -(2 -( (2 - f lu o r o -4 -(4 - m e t i lp ip e ra z in - 1 - il) fe n il)a m in o ) -7 -(h id ro x im e til)q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a 8 -(3 -a c r ila m id o fe n il) -2 -( (2 -d o ro -4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin a -7 -c a rb o x a m id a
    8 -(3 -a c r ila m id o fe n il) -2 -( (2 - f lu o ro -4 -(4 -m e t ilp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin a -7 -c a rb o x a m id a N -(3 -(2 -( (4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l)o x a z o l-2 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) t ia z o l-2 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) t io fe n -2 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a
    N -(2 -c ia n o -3 -(2 -( (4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a
    N -(3 -(2 -( (3 - f lu o ro -4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a
    1 -( 3 -(2 -( (4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) -5 ,6 -d ih id ro p ir id in -1 (2 H ) - il) p ro p -2 -e n -1 -o n a N -(3 -(2 -( (3 -d o ro -4 -(4 -m e ti lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(4 -d o ro -3 -(2 -( (4 -(4 -m e ti lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (3 -c ia n o -4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a
    N -(3 -(2 -( (3 -m e to x i-4 -(4 -m e ti lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r ila m id a
    m etil 4 -(4 -( (8 -(3 -a c r ila m id o fe n il)q u in a z o lin -2 - il)a m in o ) fe n il)p ip e ra z in a -1 -c a rb o x ila to
    N -(3 -(2 -( (4 -(3 -(h id ro x im e t il) -4 -m e t ilp ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -((1 -(2 - f lu o ro e t il)a z e t id in -3 - il)o x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -( (3 - f lu o ro -1 -m e t ilp ip e r id in -4 - il)o x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(2 - f lu o ro -3 -(2 -( (4 -( (3 - f lu o ro -1 -m e t i lp ip e r id in -4 - i l)o x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a N -(3 -(2 -( (5 -c lo ro -6 -(4 -m e t ilp ip e ra z in -1 - i l) p ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il) a c r i la m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(4 -(2 -h id ro x ia c e t il)p ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    4 - (4 -( (8 -(3 -a c r ila m id o fe n il)q u in a z o lin -2 - il)a m in o ) fe n il) -N -m e t ilp ip e ra z in a -1 -c a rb o x a m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(4 -p ro p io n ilp ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    5 - ( (8 -(3 -a c r ila m id o fe n il)q u in a z o lin -2 - il)a m in o ) -2 -(4 -m e t ilp ip e ra z in -1 - il)b e n z a m id a
    N -( 3 -( 2 -( ( 5 - c ia n o - 6 -( 4 -m e t i lp ip e r a z in - 1 - i l ) p ir id in - 3 - il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(7 - f lu o ro -2 -( (4 -(4 -(2 - f lu o ro e t i l)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r ila m id a m etil 4 -(4 -( (8 -(3 -a c r ila m id o fe n il)q u in a z o lin -2 - il)a m in o ) fe n il) -1 -m e t ilp ip e ra z in a -2 -c a rb o x ila to
    4 -(4 -( (8 -(3 -a c r ila m id o fe n il)q u in a z o lin -2 - il)a m in o ) fe n il) -1 -m e t ilp ip e ra z in a -2 -c a rb o x ílic o ác ido
    N -(3 -(2 -( (4 -(2 -o x o o x a z o lid in -3 - il) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(4 -(m e tils u lfo n il)p ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    4 -(4 -((8 -(3 -a c r ila m id o fe n il)q u in a z o lin -2 - il)a m in o ) fe n il) -1 -m e t ilp ip e ra z in a -2 -c a rb o x a m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(1 H - im id a z o l-1 - il) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(3 -o x o m o r fo lin o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(2 -o x o p ir ro lid in -1 - il) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(2 -o x o im id a z o lid in -1 - il) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(3 -h id ro x ip ir ro lid in -1 - il) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -(2 -h id ro x ie t i l)a z e t id in -3 - il)a m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(4 -c ia n o -3 -(2 -( (4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a
    m etil 2 - a c n la m id o - 6 -( 2 -( ( 4 -( 4 - ir ie tilp ip e ra z in -1 - il) fe m l)a iT iin o )q u m a z o lm -8 - il)b e n z o a to
    N -(3 -(2 -( (4 -(1 ,4 -o x a z e p a n -4 - il) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    m etil 2 -( (8 -(3 -a c r i la m id o fe n il)q u in a z o lin -2 - i l)a m in o ) -5 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - i l)b e n z o a to
    N -(3 -(2 -( (4 -( (3 - f lu o ro -1 -m e t ilp ip e r id in -4 - il)a m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(4 -m e t i l-2 -o x o p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(2 -m e to x ie to x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(2 -h id ro x ie to x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(2 -(a z e t id in -1 - il)e to x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(2 -(d im e tila m in o )e to x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(( te tra h id ro -2 H -p ira n -4 - il)a m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -( ( te tra h id ro -2 H -p ira n -4 - il)o x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    (S ) -N -(3 -(2 -( (4 -( ( te tra h id ro fu ra n -3 - il)o x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    (S ) -N -(3 -(2 -( (4 -( ( te tra h id ro fu ra n -3 - il)a m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    (R )-N -(3 -(2 -( (4 -( ( te tra h id ro fu ra n -3 - il)a m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(4 -m e t i l-3 -o x o p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(3 -o x o p ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    (R ) -N -(3 -(2 -( (4 -( ( te tra h id ro fu ra n -3 - il)o x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -a c e t ilp ip e r id in -4 - il)a m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    (S ) -N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -m e t i lp ir ro l id in -3 - i l)o x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -a c e t ila z e tid in -3 - il)o x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    (R ) -N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -m e t i lp ir ro l id in -3 - i l)o x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -a c e t ilp ip e r id in -4 - il)o x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -m e t ilp ip e r id in -4 - il)o x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    (S ) -N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -m e t ilp ir ro lid in -3 - il)a m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    (S ) -N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -a c e t ilp ir ro lid in -3 - il)a m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    (R ) -N -(3 -(2 -( (4 -( ( l-m e t i lp ir ro lid in -3 - i l)a m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a
    (R ) -N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -a c e t ilp ir ro lid in -3 - il)a m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    (S ) -N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -a c e t i lp ir ro l id in -3 - i l)o x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a
    (R )-N -(3 -(2 -( (4 -( ( l-a c e t i lp ir ro l id in -3 - i l)o x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -( (2 - f lu o ro e til)a m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -((2 ,2 -d if lu o ro e til)a m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -(2 - f lu o ro e t il)p ip e r id in -4 - il)o x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -(2 -h id ro x ie t i l)p ip e r id in -4 - il)o x i) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -(2 - f lu o ro e t il)p ip e r id in -4 - il)a m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -( (1 -(2 -h id ro x ie t i l)p ip e r id in -4 - il)a m in o ) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(5 -(2 -( (4 -(4 -(2 -h id ro x ip ro p il)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -3 - i l)a c r i la m id a
    N -(2 -(2 -( (4 -(4 -(2 -h id ro x ip ro p il)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l)a c r i la m id a
    N -(6 -(2 -( (4 -(4 -(2 -h id ro x ip ro p il)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -2 - i l)a c r i la m id a
    N -(4 - f lu o ro -3 -(2 -( (4 -(4 -(2 -h id ro x ip ro p il)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a N -(2 - f lu o ro -3 -(2 -( (4 -(4 -(2 -h id ro x ip ro p il)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a N -(4 - f lu o ro -3 -(2 -( (6 -(4 -(2 -h id ro x ip ro p il)p ip e ra z in -1 - i l)p ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a N -(5 -(2 -( (6 -(4 -(2 -h id ro x ip ro p il)p ip e ra z in -1 - i l)p ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -3 - i l)a c r i la m id a N -(4 -(2 -( (6 -(4 -(2 -h id ro x ip ro p il)p ip e ra z in -1 - i l)p ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -2 - i l)a c r i la m id a N -(4 -(2 -( (2 - f lu o ro -4 -(4 -(2 -h id ro x ip ro p il)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -2 - i l)a c r i la m id a N -(4 -(2 -( (3 - f lu o ro -4 -(4 -(2 -h id ro x ip ro p il)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -2 - i l)a c r i la m id a N -(5 -(2 -( (2 - f lu o ro -4 -(4 -(2 -h id ro x ip ro p il)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -3 - i l)a c r i la m id a N -(5 -(2 -( (3 - f lu o ro -4 -(4 -(2 -h id ro x ip ro p il)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -3 - i l)a c r i la m id a N -(3 -(2 -( (4 -(4 -(2 -h id ro x ie t i l)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il) a m in o ) -7 -m e t i lq u in a z o lin -8 - i l) fe n il) a c rila m id a
    N -(3 -(7 - f lu o ro -2 -( (4 -(4 -(2 -h id ro x ie t i l)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il) a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il) a c rila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(4 -(2 -h id ro x ie t i l)p ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )-7 -(h id ro x im e til)q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a N -(3 -(2 -( (4 -(4 -(2 -h id ro x ie t i l)p ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(4 -(2 - f lu o ro e t i l)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o ) -7 -m e t i lq u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(4 -(2 - f lu o ro e t il)p ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )-7 -(h id ro x im e til)q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a N -(3 -(2 -( (4 -(4 -(2 - f lu o ro e t il)p ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(4 -(2 -h id ro x i-2 -m e ti lp ro p il)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o ) -7 -m e t i lq u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r ila m id a N -(3 -(7 - f lu o r o - 2 -( (4 -(4 -( 2 - h id ro x i- 2 -m e t ilp r o p i l) p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a N -(3 -(2 -( (4 -(4 -(2 -h id ro x i-2 -m e tilp ro p il)p ip e ra z m -1 - il) fe m l)a iT im o )-7 -(h id ro x iiT ie t i l)q u in a z o lin -8 -il)fe n il)a c rila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(4 -(2 -h id ro x i-2 -m e tilp ro p il)p ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)a c r ila m id a N -(3 -(2 -( (4 -(4 -(2 -h id ro x ip ro p il)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o ) -7 -m e t i lq u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a
    N -(3 -(7 - f lu o ro -2 -( (4 -(4 -(2 -h id ro x ip ro p il)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a N -(3 -(7 -(h id ro x im e t il) -2 -( (4 -(4 -(2 -h id ro x ip ro p il)p ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a N -(3 -(2 -( (4 -(4 -(2 -h id ro x ip ro p il)p ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)a c r ila m id a N -(4 -(7 - f lu o r o - 2 -( (3 - f lu o r o -4 -( 4 -( 2 -h id ro x ie t i l)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il) a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) p ir id in -2 -il)a c rila m id a
    N -(4 -(7 - f lu o ro -2 -( (3 - f lu o ro -4 -(4 -(2 - f lu o ro e t i l )p ip e ra z in -1 - i l ) fe n i l) a m in o )q u in a z o l in -8 - i l) p ir id in -2 -il)a c rila m id a
    N -(4 -(7 - f lu o r o - 2 -( (3 - f lu o ro -4 -(4 -(2 -h id ro x ip ro p il) p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) p ir id in -2 -il)a c rila m id a
    N -(4 -(7 - f lu o r o - 2 -( (3 - f lu o ro -4 -(4 -(2 -h id ro x i-2 -m e t i lp ro p il)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il) a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) p ir id in -2 -il)a c r ila m id a
    N -(4 -(7 - f lu o r o - 2 -( (3 - f lu o ro -4 -(4 -m e ti lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il) a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) p ir id in -2 - i l)a c r i la m id a N -(4 -(7 - f lu o r o - 2 -( (2 - f lu o r o -4 -( 4 -( 2 -h id ro x ie t i l)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il) a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) p ir id in -2 -il)a c rila m id a
    N -(4 -(7 - f lu o ro -2 -( (2 - f lu o ro -4 -(4 -(2 - f lu o ro e t i l )p ip e ra z in -1 - i l ) fe n i l) a m in o )q u in a z o l in -8 - i l) p ir id in -2 -il)a c rila m id a
    N -(4 -(7 - f lu o r o - 2 -( (2 - f lu o ro -4 -(4 -(2 -h id ro x ip ro p il) p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) p ir id in -2 -il)a c rila m id a
    N -(4 -(7 - f lu o r o - 2 -( (2 - f lu o ro -4 -(4 -(2 -h id ro x i-2 -m e t i lp ro p il)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il) a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) p ir id in -2 -il)a c r ila m id a
    N -(4 -(7 - f lu o r o - 2 -( (2 - f lu o ro -4 -(4 -m e ti lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il) a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) p ir id in -2 - i l)a c r i la m id a N -(3 -(7 - f lu o ro -2 -( (3 - f lu o ro -4 -(4 -(2 -h id ro x ie t i l)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a N -(3 -(7 - f lu o ro -2 -( (3 - f lu o ro -4 -(4 -(2 - f lu o ro e t i l)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a N -(3 -(7 - f lu o ro -2 -( (3 - f lu o ro -4 -(4 -(2 -h id ro x ip ro p il)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a N -(3 -(7 - f lu o ro -2 -( (3 - f lu o ro -4 -(4 -(2 -h id ro x i-2 - iT ie t i lp ro p il)p ip e ra z m -1 - i l) fe m l)a iT im o )q u m a z o lm -8 -il)fe n il)a c rila m id a
    N -(3 -(7 - f lu o ro -2 -( (3 - f lu o ro -4 -(4 -m e ti lp ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(7 - f lu o ro -2 -( (2 - f lu o ro -4 -(4 -(2 -h id ro x ie t i l)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a N -(3 -(7 - f lu o ro -2 -( (2 - f lu o ro -4 -(4 -(2 - f lu o ro e t i l)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a N -(3 -(7 - f lu o ro -2 -( (2 - f lu o ro -4 -(4 -(2 -h id ro x ip ro p il)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a N -(3 -(7 - f lu o ro -2 -( (2 - f lu o ro -4 -(4 -(2 -h id ro x i-2 - iT ie t i lp ro p il)p ip e ra z m -1 - i l) fe m l)a iT im o )q u m a z o lm -8 -il)fe n il)a c rila m id a
    N -(3 -(2 -( (2 ,3 -d if lu o ro -4 -(4 -(2 -h id ro x i-2 -m e t i lp ro p il) p ip e ra z in -1 - i l) fe n il) a m in o )q u in a z o lin -8 -il)fe n il)a c rila m id a
    N -(3 -(2 -( (2 ,3 -d if lu o ro -4 -(4 -(2 -m e to x ie t i l)p ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a (R ) -N -(3 -(2 -( (2 ,3 -d if lu o ro -4 -(4 -(2 -h id ro x ip ro p il)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a (S ) -N -(3 -(2 -( (2 ,3 -d if lu o ro -4 -(4 -(2 -h id ro x ip ro p il)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a N -(3 -(2 -( (2 ,3 -d if lu o ro -4 -(4 -(2 -h id ro x ip ro p il)p ip e ra z m -1 - il) fe m l)a iT iin o )q u in a z o lin -8 - il) fe m l)a c n la iT iid a N -(3 -(2 -( (3 ,5 -d if lu o ro -4 -(4 -(2 -h id ro x i-2 -m e t i lp ro p il) p ip e ra z in -1 - i l) fe n il) a m in o )q u in a z o lin -8 -il)fe n il)a c rila m id a
    N -(5 -(2 -( (2 ,3 -d if lu o ro -4 -(4 -(2 -h id ro x ip ro p il)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -3 - i l)a c r i la m id a N -(2 -(2 -( (2 ,3 -d if lu o ro -4 -(4 -(2 -h id ro x ip ro p il)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - i l)a c r i la m id a N -(6 -(2 -( (2 ,3 -d if lu o ro -4 -(4 -(2 -h id ro x ip ro p il)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -2 - i l)a c r i la m id a N -(3 -(2 -( (2 ,3 -d if lu o ro -4 -(4 -(2 -h id ro x ip ro p N )p ip e ra z m -1 -N ) fe m l)a ir i in o )q u in a z o N n -8 -N )-4 -flu o ro fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (2 ,3 -d if lu o ro -4 -(4 -(2 -h id ro x ip ro p N )p ip e ra z m -1 -N ) fe m l)a ir i in o )q u in a z o N n -8 -N )-2 -flu o ro fe n il)a c r ila m id a
    N -(4 -(2 -( (2 ,3 -d if lu o ro -4 -(4 -(2 - f lu o ro e t i l)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -2 - il)a c r ila m id a N -(5 -(2 -( (2 ,3 -d if lu o ro -4 -(4 -(2 - f lu o ro e t i l)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -3 - il)a c r ila m id a N -(2 -(2 -( (2 ,3 -d if lu o ro -4 -(4 -(2 - f lu o ro e t i l)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -4 - il)a c r ila m id a N -(6 -(2 -( (2 ,3 -d if lu o ro -4 -(4 -(2 - f lu o ro e t i l)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -2 - il)a c r ila m id a N -(3 -(2 -( (2 ,3 -d if lu o ro -4 -(4 -(2 - f lu o ro e t i l)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) -4 - f lu o ro fe n il)a c r i la m id a N -(3 -(2 -( (2 ,3 -d if lu o ro -4 -(4 -(2 - f lu o ro e t i l)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) -2 - f lu o ro fe n il)a c r i la m id a N -(3 -(2 -( (4 -(4 -(2 -m e to x ie t i l)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o ) -7 -m e t i lq u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a
    N -(3 -(7 - f lu o ro -2 -( (4 -(4 -(2 -m e to x ie t i l)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a
    N -(3 -(7 -(h id ro x im e t il) -2 -( (4 -(4 -(2 -m e to x ie t i l)p ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a N -(3 -(2 -( (4 -(4 -(2 -m e to x ie t i l)p ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(4 -(7 - f lu o ro -2 -( (4 -(4 -(2 -m e to x ie t i l)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -2 - i l)a c r i la m id a N -(4 -(7 - f lu o r o - 2 -( (3 - f lu o r o -4 -( 4 -( 2 -m e to x ie t i l) p ip e ra z in -1 - i l) fe n il) a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -2 -il)a c rila m id a
    N -(4 -(7 - f lu o r o - 2 -( (2 - f lu o r o -4 -( 4 -( 2 -m e to x ie t i l) p ip e ra z in -1 - i l) fe n il) a m in o )q u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -2 -il)a c rila m id a
    N -(3 -(7 - f lu o ro -2 -( (3 - f lu o ro -4 -(4 -(2 -m e to x ie t i l)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a N -(3 -(7 - f lu o ro -2 -( (2 - f lu o ro -4 -(4 -(2 -m e to x ie t i l)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a N -(3 -(2 -( (4 -(2 ,3 -d if lu o ro -4 -(2 -h id ro x ie t i l)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o ) -7 -m e ti lq u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a N -(3 -(2 -( (4 -(2 ,3 -d if lu o ro -4 -(2 -h id ro x ie t i l)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o ) -7 - f lu o rq u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a N -(3 -(2 -( (4 -(2 ,3 -d if lu o ro -4 -(2 -h id ro x ie t i l) p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o ) -7 -(h id ro x im e t i l) q u in a z o lin -8 -il)fe n il)a c rila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(2 ,3 -d if lu o ro -4 -(2 -h id ro x ie t i l) p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 -il)fe n il)a c rila m id a
    N -(4 -(2 -( (4 -(2 ,3 -d if lu o ro -4 -(2 -h id ro x ie t i l) p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o ) -7 - f lu o rq u in a z o lin -8 - i l) p ir id in -2 -il)a c rila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(2 ,3 -d if lu o ro -4 -(2 -h id ro x ip ro p il)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il) a m in o ) -7 -m e t i lq u in a z o lin -8 -il)fe n il)a c rila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(2 ,3 -d if lu o ro -4 -(2 -h id ro x ip ro p N )p ip e ra z m -1 -N ) fe m l)a ir i in o )-7 - f lu o rq u m a z o N n -8 -il)fe n il)a c rila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(2 ,3 -d if lu o ro -4 -(2 -h id ro x ip ro p il)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il) a m in o ) -7 -(h id ro x im e t i l) q u in a z o lin -8 -il)fe n il)a c rila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(2 ,3 -d if lu o ro -4 -(2 -h id ro x ip ro p il)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 -il)fe n il)a c rila m id a
    N -(4 -(2 -( (4 -(2 ,3 -d if lu o ro -4 -(2 -h id ro x ip ro p il)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il) a m in o ) -7 - f lu o rq u in a z o lin -8 - i l)p ir id in -2 -il)a c rila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(2 ,3 - d if lu o ro -4 -(2 -h id ro x i-2 -m e t i lp ro p il) p ip e ra z in -1 - i l) fe n il) a m in o ) -7 -m e t i lq u in a z o lin -8 -il)fe n il)a c rila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(2 ,3 - d if lu o ro -4 -(2 -h id ro x i-2 -m e t i lp ro p il) p ip e ra z in -1 - i l) fe n il) a m in o ) -7 - f lu o rq u in a z o lin -8 -il)fe n il)a c rila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(2 ,3 -d if lu o ro -4 -(2 -h id ro x i-2 -m e t i lp ro p il) p ip e ra z in -1 - i l) fe n il) a m in o ) -7 -(h id ro x im e t i l)q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(2 ,3 -d if lu o ro -4 -(2 -h id ro x i-2 -m e t i lp ro p il) p ip e ra z in -1 - i l) fe n il) a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 -il)fe n il)a c rila m id a
    N -(4 -(2 -( (4 -(2 ,3 - d if lu o ro -4 -(2 -h id ro x i-2 -m e t i lp ro p il) p ip e ra z in -1 - i l) fe n il) a m in o ) -7 - f lu o rq u in a z o lin -8 -il)p ir id in -2 - il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(2 ,3 -d if lu o ro -4 -(2 - f lu o ro e t i l)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o ) -7 -m e ti lq u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a N -(3 -(2 -( (4 -(2 ,3 -d if lu o ro -4 -(2 - f lu o ro e t i l)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o ) -7 - f lu o rq u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a N -(3 -(2 -( (4 -(2 ,3 -d if lu o ro -4 -(2 - f lu o ro e t i l) p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o ) -7 -(h id ro x im e t i l) q u in a z o lin -8 -il)fe n il)a c rila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(2 ,3 -d if lu o ro -4 -(2 - f lu o ro e t i l) p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 -il)fe n il)a c rila m id a
    N -(4 -(2 -( (4 -(2 ,3 - d if lu o ro -4 -(2 - f lu o ro e t i l) p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o ) -7 - f lu o rq u in a z o lin -8 - i l) p ir id in -2 -il)a c rila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(2 ,3 -d if lu o ro -4 -(2 -m e to x ie t i l)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o ) -7 -m e t i lq u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r ila m id a N -(3 -(2 -( (4 -(2 ,3 -d if lu o ro -4 -(2 -m e to x ie t i l)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o ) -7 - f lu o rq u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a N -(3 -(2 -( (4 -(2 ,3 -d if lu o ro -4 -(2 -m e to x ie t i l) p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o ) -7 -(h id ro x im e t i l) q u in a z o lin -8 -il)fe n il)a c rila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(2 ,3 -d if lu o ro -4 -(2 -m e to x ie t i l) p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )p ir id o [3 ,4 -d ]p ir im id in -8 -il)fe n il)a c rila m id a
    N -(4 -(2 -( (4 -(2 ,3 - d if lu o ro -4 -(2 -m e to x ie t i l) p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o ) -7 - f lu o rq u in a z o lin -8 - i l) p ir id in -2 -il)a c rila m id a
    N -(3 -(2 -( (2 ,3 -d i f lu o ro -4 -(4 -(2 -h id ro x i-2 -m e t i lp ro p i l) p ip e ra z in -1 - i l ) fe n il) a m in o )q u in a z o l in -8 - i l ) -5 -flu o ro fe n il)a c r ila m id a
    N -(5 -(2 -( (2 ,3 -d i f lu o ro -4 -(4 -(2 -h id ro x i-2 -m e t i lp ro p i l) p ip e ra z in -1 - i l ) fe n il) a m in o )q u in a z o l in -8 - i l ) -2 -flu o ro fe n il)a c r ila m id a
    N -(2 - f lu o ro -5 -(2 -( (6 -(4 -(2 -m e to x ie t i l)p ip e ra z in -1 - i l)p ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a N -(3 - f lu o ro -5 -(2 -( (6 -(4 -(2 -m e to x ie t i l)p ip e ra z in -1 - i l)p ir id in -3 - i l)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a N -(3 -(2 -( (4 -(4 -(2 -h id ro x i-2 -m e ti lp ro p il)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(4 -(2 -a m in o -2 -o x o e t i l)p ip e ra z in -1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(4 -(2 -m e to x ie t i l)p ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(4 -(2 -a m in o -2 -o x o e t i l)p ip e ra z in -1 - i l) -2 - f lu o ro fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a N -(3 -(2 -( (4 -(1 H -p ira z o l-1 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a
    N -(3 -(2 -( (4 -(1 H -p ira z o l-4 - i l) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a
    N -(3 -(2 -( (2 ,5 -d if lu o ro -4 -(4 -m e t i lp ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a
    N -(3 -(2 -( (2 ,5 -d if lu o ro -4 -(4 -(2 -m e to x ie t i l)p ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a N -(3 -(2 -( (2 ,5 -d if lu o ro -4 -(4 -(2 -h id ro x ie t i l)p ip e ra z in -1 - il) fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - il) fe n il)a c r ila m id a N -(3 -(2 -( (2 ,5 -d if lu o ro -4 -(4 -(2 -h id ro x i-2 -m e t i lp ro p il) p ip e ra z in -1 - i l) fe n il) a m in o )q u in a z o lin -8 -il)fe n il)a c rila m id a
    y N -(3 -(2 -( (4 -(4 -(2 -a m in o -2 -o x o e t i l)p ip e ra z in -1 - i l) -3 - f lu o ro fe n il)a m in o )q u in a z o lin -8 - i l) fe n il)a c r i la m id a .
    15. U na c o m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a que co m p re n d e :
    (i) un p o rta d o r fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le y el c o m p u e s to o la sa l fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le de c u a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 1 a 14; o
    (ii) un p o rta d o r fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le y el c o m p u e s to o la sal fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le de c u a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 1 a 14, en d o n de la c o m p o s ic ió n se fo rm u la en una fo rm a e le g id a del g rupo que co n s is te en co m p rim id o s , cá p su las , po lvos, líqu idos , s u sp e n s io n e s , su p o s ito r io s y ae ro so le s .
    16. El c o m p u e s to o la sal fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le de c u a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 1 a 14, para
    (i) u s a r en el tra ta m ie n to del c á n c e r en un su je to que lo n eces ite ; o
    (ii) u s a r en el tra ta m ie n to del c á n c e r en un su je to que lo n eces ite , en d o n de el uso co m p re n d e un a g e n te a n tic a n c e ríg e n o y /o c ito tó x ic o a d ic iona l; o
    (iii) u sa r en el tra ta m ie n to de un tra s to rn o m e d ia d o p o r E G F R en un su je to que lo neces ite ;
    (iv) u sa r en el tra ta m ie n to de un tra s to rn o m e d ia d o p o r E G F R en un su je to que lo n eces ite , en d o n de el uso c o m p re n d e un a g e n te a n tic a n c e ríg e n o y/o c ito tó x ico a d ic iona l; o
    (v) u sa r en el tra ta m ie n to de c á n c e r de p u lm ón de cé lu las no p e q ue ñ a s (N S C L C ) en un su je to que lo necesite .
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