JP6854776B2 - 二環式化合物、その組成物および医薬用途 - Google Patents

二環式化合物、その組成物および医薬用途 Download PDF

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Description

本発明は、一連の二環式化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、医薬的に許容される塩、多形体、溶媒和物、水和物、N-オキシド、共結晶およびそれらの製剤に関する。本発明はまた、これらの二環式化合物（I）を調製するプロセスに関する。本発明の化合物は、レチノイン酸関連オーファン受容体γ（RORγ）の阻害剤／モジュレーターとして機能するものである。より詳細には、本発明の化合物は、RORγ媒介性疾患を予防、治療または改善するために有用である。
RORγは、転写因子の核内受容体（NR）スーパーファミリーのひとつである。ヒトのNRスーパーファミリーには48種類のメンバーがあり、たとえば、ステロイドホルモン、甲状腺ホルモン、様々な脂質、およびオキシステロールの受容体などを含んでいる。NRはリガンド依存性転写因子として機能するものであり、N'-末端AF1（またはA／B）およびDNA結合ドメイン（DBD）を含み、続いてC'-末端リガンド結合ドメイン（LBD）およびAF2（またはF）を含み、且つ、両者は柔軟なヒンジ領域（D）によって接合されているモジュラードメイン構造を有している（Mangelsdorf、D. Jら、Cell 83, 835-83,1995）。
RORファミリーメンバー（RORα、RORβおよびRORγ）を含む多くのNRは、バリデーションされたリガンドを有しておらず、オーファン核レセプターと呼ばれている。RORγは、RORC遺伝子からのスプライシングの相違に起因して２つのアイソフォームとして発現される。 RORγtまたはRORγ2と呼ばれるより短い転写物は、5’−末端において２つのエクソンを欠失している。胸腺、腎臓、肝臓、および筋肉などのいくつかの組織で広範に発現するRORγとは異なり、RORγtは、未成熟CD4＋CD8＋ダブルポジティブ胸腺細胞および胎児肝臓のリンパ組織誘導因子（LTi）集団においてのみ発現される。成熟T細胞の中で、RORγtは、IL-17分泌T細胞集団（例えば、Th17、γδT細胞など）において発現される。
AGGTCAを認識するRORγ（t）のN'-DBDはDNA（RORE）に高度に保存されており、一方、C'-末端LBDはコアクチベーターまたはコリプレッサーの相互作用に重要なH3-H5を含む１２個のα-ヘリックスを含んでおり、AF2ドメインのコアモチーフであるLYKELFがH12に含まれている。静止期において、RORγtは核内に局在し、リガンドが結合すると、モノマーとしてDNAに結合する（Jetten、M.ら、Prog Nucleic acid Res Mol Biol 69,205-247,2001）。
RORγｔは、ヘルパーＴ細胞集団の新たに発見されたサブセットである、IL-17産生ヘルパーＴ（Th17）細胞系統の分化および機能のための特徴的(signature)転写因子である。Th17細胞は、乾癬、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、COPD、大腸炎、クローン病および喘息など、多くの炎症性疾患および自己免疫疾患において重要な役割を果たす、IL-17A、IL-17F、IL-22、IL-21炎症促進性サイトカインの主な製造元である（Lock et al、Nat. Med. 8、2002、500-508; Tzartos et al、Am. J. Pathol、172, 208, 146-155; Koteke et al, J. clin. Invest、103、1999、1345-1352; Kirkham et al、Arthritis Rheum、54, 2006,1122; Seiderer et al、Inflamm. Bowel Dis. 14, 208, 437-445; Wong et al、Clin. Exp. Immunol. 125, 2001, 177-183; Agache ra, Respir. Med. 104, 2010, 1131-1137.）。これらの疾患のマウスモデルでは、抗体の中和、または、IL-17もしくはIL-17受容体の遺伝子の破壊によってIL-17の機能を阻害すると、疾病経過または臨床症状は改善される（Hu et al、Ann. N.Y. Acad Sci. 1217、2011、60-67）。
全身性エリテマトーデス、ベーチェット症候群、強皮症、移植拒絶および喘息のような他の自己免疫疾患におけるTh17の役割に関する最近の証拠がある。Th17細胞は、IL-17による好中球浸潤、組織損傷、IL-22によるケラチノサイト増殖などのように、直接的および間接的な方法によって深刻な炎症反応を引き起こす。それゆえ、RORγｔに対する小分子のアンタゴニストは、これらの炎症誘発性サイトカインの産生を阻害することが期待されており、新規な抗炎症性化合物としての広範な可能性を有している（Huang, Q., et al.、Arthritis Rheumat 56、2192-2201、7、2007; Kimura, A., et al、Internat Immunopharmacol 11、319-322、2011を参照）。
RORγt阻害剤は、粘液リーシュマニア症のような感染症（Boaventuraet al、Eur. J. Immunol. 40, 2010, 2830-2836）；Hashimoto甲状腺炎（Figuerovegaet al、J. Clin. Endocrinol. Metab. 95、2010、953-962）およびKawasaki病（Jieet al、Clin. Exp. Immunol. 162、131-137、2010）などの、TH17細胞のレベル上昇および/またはIL-17、IL-22およびIL-23のレベル上昇がある疾患において有用であり得る。癌のマウスモデルはTH17細胞と関連性があることを示している。報告はエフェクターT細胞サブセットが腫瘍免疫に関与していることも示唆しており、これにより癌治療の新たな標的への道が開かれている（Nat. Rev. Immuno. 10、248-256）。また、TH-17細胞を標的とするアプローチは、いくつかの自己免疫疾患のためのいくつかのIL-17抗体を用いた臨床試験においても有効である。
マウスにおいてRORγｔを破壊すると、実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）、イミキモド誘導性乾癬、大腸炎およびアレルギー性気道疾患を含む自己免疫および炎症の動物モデルにおける疾患の進行または重症度が軽減される（Ivanovら、Cell, 126, 2006, 1121-1133; Youngら、Immunity, 28、2008、29-39; Pantelyushin ら、J. Clin Invest. 122, 2012, 2252-2256; Leppkes ら、Gastroentrology, 136, 2009, 257-267 およびTilleyら、J. Immunol. 178, 2007, 3208-3218）。
いくつかの特許出願および刊行物には、小分子RORγｔ阻害剤の発見について記載されている。国際公開第2012/027965号および国際公開第2012/028100号にはチアゾールが、国際公開第 2011/107248号にはベンゾオキサゼピンが、国際公開第 2011/112263号にはアミド化合物が、国際公開第2012/106995号、国際公開第2014/026329号および国際公開第2012064744号にはインドールおよびインダゾールアミドが、国際公開第2012/147916号にはイソオキサゾールが、 国際公開第2014/009447号および国際公開第2013/092939号にはスルホンアミドおよび環状スルホンアミドが、国際公開第2014/062667号にはキノリンが、国際公開第2014/062938号にはピリミジンが、 国際公開第2014/125426号にはピリジンがそれぞれ記載されている。
しかし、RORγｔ阻害剤はいまだにマーケティングの段階には達していない。したがって、臨床に進むための薬物動態学的／薬力学的および／または物理化学的および／または他の薬物のプロファイルのような、所望の特性を有する新規なRORγ阻害剤を開発することに対する強いニーズが依然として存在する。
それゆえに、臨床的有用性の可能性を秘めた新規の小分子RORyモジュレーターに対する大きなニーズがある。これらの化合物は、炎症、自己免疫疾患および細胞増殖、慢性関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、炎症性腸疾患、アレルギー性疾患、免疫系に影響を及ぼす感染性疾患、 喘息、1型糖尿病、重症筋無力症、造血障害、移植拒絶、癌、COPDおよび移植片対宿主病の疾患領域において、医学的に利用できるであろう。
国際公開第2013/131923号、 国際公開第2013/104598号、 国際公開第2013/030288号、 米国特許公開第2012/0029002号および米国特許公開第2010/0029653号には、次式で表される化合物が開示されており、それらが心臓血管障害の治療および／または予防に有用であると記載されている。
Figure 0006854776
米国特許公開第 2007/0043057号および米国特許公開第 2007/0015771号には、次式で表される化合物が開示されており、それらが抗癌剤であると記載されている。
Figure 0006854776
本発明は、RORγ阻害剤として特徴付けられる一連の新規な二環式化合物を提供し、そして、RORγ媒介性疾患を治療するための医薬品として疾患の病因に対するそれらの化合物の使用を提供する。
本発明は、式（Ｉ）の橋頭（bridgehead）窒素二環式化合物、それらの互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、それらを含有する医薬組成物、およびRORγ活性によって媒介される症状および疾患を治療する方法を提供する。
Figure 0006854776
 式（Ｉ）中、Ｑは下記式（ａ）および（ｂ）から選択される二環式基を表し、
Figure 0006854776
Figure 0006854776
 （式中、**はＴの結合部位を表し、
＃はＹの結合部位を表し、
各”……”はそれぞれ独立に単結合または二重結合を表し、
Ｕ、Ｖ、ＷおよびＧはそれぞれ独立にＮ、ＮＲ'、ＣＲ'およびＣＲ'Ｒ’’から選択され、
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ’およびＲ’’が結合して単環式もしくは二環式のリングを形成しており、該リングは飽和もしくは部分的に不飽和であり、任意にＯ、ＮおよびＳから選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよく、任意にハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アミノ、オキソ、アルキルスルホニル、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立に選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよい。）
ＴおよびＹは下記ａ）またはｂ）から選ばれ、
ａ）Ｔは単環式もしくは二環式の飽和、不飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式リングであり、任意にハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、−（ＣＲａＲｂ）mＯＲ６、−（ＣＲａＲｂ）mＳＲ６、−（ＣＲａＲｂ）mＮＲ7Ｒ８、オキソ、アルキルスルホニル、−（ＣＲａＲｂ）mＣＯＯＲ６、−（ＣＲａＲｂ）mＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ８、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立に選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよく、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−および−（ＣＲａＲｂ）−から選択される基である。
ｂ）Ｔは単環式もしくは二環式の飽和、不飽和もしくは部分的に不飽和のリングであり、任意にＯ、ＮおよびＳから選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよく、任意にハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、−（ＣＲａＲｂ）mＯＲ６、−（ＣＲａＲｂ）mＳＲ６、−（ＣＲａＲｂ）mＮＲ7Ｒ８、オキソ、アルキルスルホニル、−（ＣＲａＲｂ）mＣＯＯＲ６、−（ＣＲａＲｂ）mＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ８、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立に選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよく、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｓ）−から選択される基である。
（ここで、ＲａおよびＲｂは、水素、-ＯＲ７、ハロゲン、ハロアルキル、パーハロアルキルおよびアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択されるか、またはＲａおよびＲｂが結合して単環式もしくは二環式のリングを形成しており（該リングは飽和もしくは部分的に不飽和であり、任意にＯ、ＮおよびＳから選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよい）、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はそれぞれ独立にＮおよびＣＲ７から選択され、
Ｚは−Ｃ（Ｏ）−または-Ｓ（Ｏ）ｐ-であり、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、テトラゾリル、テトラゾリルアルキル、モノ、ジまたはトリ置換ハロアルキル、ニトリル、ニトロ、オキソ、−ＮＲ７Ｒ８−、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＲ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＯＲ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＣＯ（Ｒ７）および−Ｓ（Ｏ）ｐＣ（Ｒ７Ｒ８）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ７から選択されるか、またはＲ４またはＲ５が1より大きい場合には、２つのＲ４または２つのＲ５が独立に単環式もしくは二環式の飽和もしくは部分的に不飽和で、任意にＯ、ＮおよびＳから選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよいリングを形成していてもよく、各置換基は非置換またはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、パーハロアルキル、ハロアルコキシ、パーハロアルコキシ、シアノ、アルコキシ、−（ＣＲａＲｂ）nＣＯＯＲ７、−（ＣＲａＲｂ）nＮＲ7Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）nＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７または-ＳＯ３Ｈから独立に選択される１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されており、
Ｒ２およびＲ３は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロアルキル、パーハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアリールアルキルから選択され、
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、
Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ７およびＲ８が結合した単環式もしくは二環式の飽和もしくは部分的に不飽和のリングであり、該リングは任意にＯ、ＮおよびＳから選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよく、任意にハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アミノ、オキソ、アルキルスルホニル、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
ｐは０〜２であり、ｎは０〜４である。
定義
以下の用語は、特に断りのない限り、本明細書全体を通して以下に示された意味を有する。
本明細書で使用される「任意に置換されている」という用語は、該当する基が非置換であるか、または1つ以上の特定された置換基で置換されていることを意味する。該当する基が2個以上の置換基で置換されている場合、置換基は同一でも異なっていてもよい。
「アルキル」という用語は、１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９または２０個の炭素原子、好ましくは１，２，３，４，５，６，７，８，９または１０個の炭素原子、さらに好ましくは１，２，３，４，５または６個の炭素原子を有する１価の分岐状もしくは非分岐状の飽和炭化水素鎖を指し、その具体例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ヘキシル、n-デシル、テトラデシルなどである。
「アルキレン」という用語は、１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９または２０個の炭素原子、好ましくは１，２，３，４，５，６，７，８，９または１０個の炭素原子、さらに好ましくは１〜６個の炭素原子を有する２価の分岐状もしくは非分岐状の飽和炭化水素鎖を指し、その具体例は、メチレン（-CH2-)、エチレン（-CH2CH2-)、プロピレン異性体（たとえば、-CH2CH2CH2- および-CH(CH3)CH2-）などである。
「置換アルキル」または「置換アルキレン」という用語は、下記（１）〜（３）のいずれかを意味する。
（1）１，２，３，４または５個の置換基、好ましくは１，２または３個の置換基を有する上記で定義したアルキル基またはアルキレン基を指し、該置換基は、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S（O）2 NRaRa、-NRaS（O）2Raおよび-S（O）pR bからなる群から選択され（ここで各R aは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択されるか、Rbが水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであるヘテロシクリルオキシである）。定義によって他に制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-S （O）pRc （式中、RC はアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、pは０、１または２である。）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
（２）酸素、硫黄およびNRdから独立に選択される１，２，３，４，５，６，７，８，９または１０個の原子が介在する上記定義のアルキル基またはアルキレン基である。ここでRdは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボニルアルキル、カルボキシエステル、カルボキシアミドおよびスルホニルから選択される。すべての置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、または-S （O）pRc （式中、RC はアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、pは０、１または２である。）から選択される置換基で置換されていてもよい。
（３）上記で定義した１，２，３，４，５，６，７，８，９または１０個の原子が介在するとともに、上記で定義した１，２，３，４または５個の置換基を有する上記定義のアルキルまたはアルキレンである。
「アルケニル」という用語は、好ましくは２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９または２０個の炭素原子、さらに好ましくは２，３，４，５，６，７，８，９または１０個の炭素原子、とくに好ましくは２，３，４，５または６個の炭素原子を有し、且つ、１，２，３，４，５または６個の二重結合（ビニル）、好ましくは1個の二重結合をする１価の分岐状もしくは非分岐状の不飽和炭化水素基を指し、その好ましい具体例は、エテニル、すなわち、ビニル（-CH=CH2）、1-プロピレン、すなわち、アリル（-CH2CH =CH2）、イソプロピレン（-C（CH3）= CH2）、ビシクロ[2.2.1]ヘプテンなどである。
「アルケニレン」という用語は、好ましくは２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９または２０個の炭素原子、さらに好ましくは２，３，４，５，６，７，８，９または１０個の炭素原子、とくに好ましくは２，３，４，５または６個の炭素原子を有し、且つ、１，３，４，５または６個の二重結合（ビニル）、好ましくは1個の二重結合を有する２価の分岐状もしくは非分岐状の不飽和炭化水素基を指す。
「置換アルケニル」という用語は、１，２，３，４または５個の置換基、好ましくは１，２または３個の置換基を有する上記定義のアルケニルを指し、置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、SO3H、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S（O）2 NRaRa、-NRaS（O）2Raおよび-S（O）pRbから選択される。ここで各Raは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択され、Rbは、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、pは０、１または２である。定義によって他に制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-S（O）pRc（式中、RC はアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、pは０、１または２である。）から選択される１，２または３個の置換基で置換されていてもよい。
「アルキニル」という用語は、好ましくは２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９または２０個の炭素原子、好ましくは２，３，４，５，６，７，８，９または１０個の炭素原子、さらに好ましくは２，３，４，５または６個の炭素原子を有し、且つ、１，２，３，４，５または６か所、好ましくは1か所にアセチレン不飽和結合（三重結合）を有する１価の不飽和炭化水素を指し、好ましいアルキニル基には、エチニル（-C≡CH）、プロパルギル（またはプロパ-1-イン-3-イル、-CH2C≡CH）、ホモプロパギル（またはブト-1-イン-4-イル、-CH2CH2C≡CH） 等が挙げられる。
「アルキニレン」という用語は、好ましくは２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９または２０個の炭素原子、さらに好ましくは２，３，４，５，６，７，８，９または１０個の炭素原子、とくに好ましくは２，３，４，５または６個の炭素原子を有し、且つ、１，３，４，５または６か所、好ましくは１か所にアセチレン不飽和結合（三重結合）を有する２価の分岐状もしくは非分岐状の不飽和炭化水素基を指す。
「置換アルキニル」という用語は、１，２，３，４または５個の置換基、好ましくは１，２または３個の置換基を有する上記定義のアルキニル基を指し、置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、SO3H、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S（O）2 NRa Ra、-NRa S（O）2 Raおよび-S（O）pRbからなる群から選択される。ここで各R aは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択され、R bは、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、pは０、１または２である。定義によって他に制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-S（O）pRc（式中、RC はアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、pは０、１または２である。）から選択される１，２または３個の置換基で置換されていてもよい。
「シクロアルキル」という用語は、他に言及しない限り、単環または複数の環からなる縮合環、スピロ環もしくは架橋環を有する、飽和または部分的に不飽和の炭素原子数３〜２０の炭素環基を指す。このようなシクロアルキル基の具体例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロオクチルなどの単環構造；アダマンタニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、1,3,3-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル、（2,3,3-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル）などの多環構造；または、アリール基が縮合した炭素環基（例えば、インダン）などである。
「置換シクロアルキル」という用語は、１，２，３，４または５個の置換基、好ましくは１，２または３個の置換基を有する上記定義のシクロアルキル基を指し、置換基は、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チオカルボニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-C（O）Rおよび-S（O）pRbからなる群から選択される。ここで、Rは水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルオキシであり、Rbは、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、pは０、１または２である。定義によって他に制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-S（O）pRc（式中、RC はアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、pは０、１または２である。）から選択される１，２または３個の置換基で置換されていてもよい。
「ハロ」または「ハロゲン」は、単独で、または他の任意の用語との組み合わにおいて、クロロ（Cl）、フルオロ（F）、ブロモ（Br）およびヨード（I）などのハロゲンを意味する。
「ハロアルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状のハロアルキル基をいう。 アルキル基は、部分的または完全にハロゲン化されていてもよい。ハロアルキル基の代表例としては、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、2-フルオロエチル、2-クロロエチル、2-ブロモエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、3-フルオロプロピル、3-クロロプロピル、3-ブロモプロピルなどが挙げられる。
「アルコキシ」という用語は、R'''-O-基（式中、R'''、任意に置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルルケニルであり、該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルルケニルは先に定義したとおりである）を指し、その代表例は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ、1,2-ジメチルブトキシ、トリフルオロメトキシなどである。
「アミノカルボニル」という用語は、-C（O）NR'R'基を指す。ここで、各R'は独立に水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであるか、または、両方のR'基が結合してヘテロ環基（例えば、モルホリノ）を形成している。定義によって他に制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-S（O）pRc（式中、RC はアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、pは０、１または２である。）から選択される１，２または３個の置換基で置換されていてもよい。
「アシルアミノ」という用語は、-NR"C（O）R"基を指す。ここで、各R"は、独立に、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。定義によって他に制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-S（O）pRc（式中、RC はアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、pは０、１または２である。）から選択される１，２または３個の置換基で置換されていてもよい。
「アシルオキシ」という用語は、-OC（O）-アルキル、-OC（O）-シクロアルキル、-OC（O）-アリール、-OC（O）-ヘテロアリールおよび-OC（O）-ヘテロシクリルの基を指す。定義によって他に制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-S（O）pRc（式中、RC はアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、pは０、１または２である。）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
「アルコキシアルキル」とは、アルキル基の水素原子の少なくとも1つが上記で定義されたアルコキシ基で置換されている、上記定義のアルキル基を指す。アルコキシアルキル基の代表例としては、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アリールオキシアルキル」は、−アルキル-O-アリール基を意味する。アリールオキシアルキルの代表例としては、フェノキシメチル、ナフチルオキシメチル、フェノキシエチル、ナフチルオキシエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「ジアルキルアミノ」とは、1個〜6個の炭素原子を有する同一または異なる2個の直鎖または分枝鎖のアルキル基が結合しているアミノ基をいう。ジアルキルアミノの代表例には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノなどが含まれるが、これらに限定されない。
「シクロアルキルアルキル」は、上記で定義したシクロアルキル基で置換された、上記定義のアルキル基を指す。シクロアルキルアルキルの代表例には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、1-シクロペンチルエチル、1-シクロヘキシルエチル、2-シクロペンチルエチル、2-シクロヘキシルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルブチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
「アミノアルキル」は、本明細書で定義されるC 1-6のアルキレンに結合したアミノ基をいう。アミノアルキルの代表例には、アミノメチル、アミノエチル、1-アミノプロピル、2-アミノプロピルなどが含まれるが、これらに限定されない。アミノアルキルのアミノ部分は、一つもしくは二つのアルキルで置換してアルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルとされていてもよい。アルキルアミノアルキルの代表例には、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチルなどが含まれるが、これらに限定されない。ジアルキルアミノアルキルの代表例には、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、N-メチル-N-エチルアミノエチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
「アリール」という用語は、単環（例えば、フェニル）、複数の環（例えば、ビフェニル）、または複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアントラニル）を有する炭素数6〜20個の芳香族炭素環基を指す。好ましいアリールには、フェニル、ナフチルなどが含まれる。
「アリーレン」という用語は、上記定義のアリール基のジラジカルを指す。この用語は、1,4-フェニレン、1,3-フェニレン、1,2-フェニレン、1,4'-ビフェニレンなどの基によって例示される。
特に断りのない限り、アリール基またはアリーレン基は、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、SO3H、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S（O）2 NRa Ra、-NRa S（O）2 Raおよび-S（O）pRb（ここで各R aは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、R bは、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、pは０、１または２である。）から選択される１，２，３，４または５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基で置換されていてもよい。定義によって他の制約がない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-S（O）pRc（式中、RC はアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、pは０、１または２である。）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
「アリールアルキル」という用語は、アルキレン基に共有結合したアリール基を指し、ここでアリールおよびアルキレンは先に定義されたとおりである。
「任意に置換されたアリールアルキル」は、任意に置換されていてもよいアルキレン基に共有結合した、任意に置換されていてもよいアリール基を指す。このようなアリールアルキル基の例は、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなどである。
「アリールオキシ」という用語は、アリール-O-基を意味する。アリール基は先に定義されたとおりであり、上記で定義したような任意に置換されていてもよいアリール基を含む。
「アリールチオ」という用語は、-S-アリール基を意味し、ここで、アリールは、先に定義したとおりであり、先に定義されたような任意に置換されていてもよいアリール基を含む。
「置換アミノ」という用語は、-NR'R'基を指し、各R'は、水素、アルキル、シクロアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立に選択される。定義によって他の制限がない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-S（O）pRc（式中、RC はアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、pは０、１または２である。）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
「カルボキシアルキル」という用語は、−アルキレン−C（O）OH基を意味する。
「アルキルカルボキシアルキル」という用語は、−アルキレン−C（O）ORd基を指す。ここでRdは、先に定義されたアルキルまたはシクロアルキルであり、それらはアルキル、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−S（O）pRc（式中、RC はアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、pは０、１または２である。）で置換されていてもよい。
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの環内に１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４または１５個の炭素原子と、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子を１，２，３または４個有する芳香環基である。そのようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジルまたはフリル）でも複数の環からなる縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾチエニル）でもよい。ヘテロアリールの例には、[1,2,4]オキサジアゾール、[1,3,4]オキサジアゾール、[1,2,4]チアジアゾール、[1,3,4]チアジアゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、トリアジンなどが挙げられる。
「ヘテロアリーレン」という用語は、上記定義のヘテロアリール基のジラジカルを指す。特に断りのない限り、ヘテロアリール基またはヘテロアリーレン基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、SO3H、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S（O）2 NRa Ra、-NRa S（O）2 Raおよび-S（O）pRb（ここで各R aは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、R bは、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、pは０、１または２である。）からなる群から選択される１，２，３，４または５個の置換基、好ましくは１，２または３個の置換基で置換されていてもよい。定義によって他の制約がない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-S（O）ｎRc（式中、RC はアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である。）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキレン基に共有結合したヘテロアリール基を指す。ヘテロアリールおよびアルキレンは先に定義されたとおりである。
「任意に置換されたヘテロアリールアルキル」は、場合により置換されていてもよいアルキレン基に共有結合している、場合により置換されたヘテロアリール基を指す。そのようなヘテロアリールアルキル基の例は、3-ピリジルメチル、キノリン-8-イルエチル、4-メトキシチアゾール-2-イルプロピルなどである。
「ヘテロシクリル」という用語は、特に断らない限り、１〜４０個の炭素原子および環内に窒素、硫黄、リンおよび／または酸素から選択される１〜１０個、好ましくは１，２，３，または４個のヘテロ原子を有する、単環または複数の環からなる縮合環、スピロ環もしくは架橋環である飽和または部分的に不飽和の基を意味する。複素環式基は、単環または複数の環の縮合環であり、具体例はテトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニルなどである。 複素環式置換基の定義によって他の制約がない限り、そのような複素環式基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、-C(O)R（ここで、Rは水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロおよび-S（O）pRb [ここでRｂは、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、pは０、１または２である。]）からなる群から選択される１，２，３，４または５個の置換基、好ましくは１，２または３個の置換基で置換されていてもよい。定義によって他の制約がない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-S（O）ｎRc（式中、RC はアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である。）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アルキレン基に共有結合したヘテロシクリル基を指す。ヘテロシクリルおよびアルキレンは先に定義されたとおりである。
「任意に置換されたヘテロシクリルアルキル」は、場合により置換されていてもよいアルキレン基に共有結合している、場合により置換されたヘテロシクリル基を指す。
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、ヘテロアリール−O−基を意味する。
「チオール」という用語は-SH基を意味する。
「置換アルキルチオ」という用語は、−S−置換アルキル基を指す。
「ヘテロアリールチオ」という用語は、−S−ヘテロアリール基を指す。ここで、ヘテロアリール基は先に定義した通りであり、先に定義したように場合により置換されたヘテロアリール基を含む。
「スルホキシド」という用語は−S（O）基を意味する。
「置換スルホキシド」は、−S（O）R基（式中、Rは、先に定義された置換アルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである）を指す。
「スルホン」または「置換スルホン」という用語は、−S（O）2 R基を指す。ここでRは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
本発明の化合物は、2つ以上の形態で結晶化する能力（多形性として知られる特性）を有していてもよく、このような多形体（”polymorphs”）はすべて本発明の範囲内に包含される。多形性は、一般に、温度、圧力またはその両方の変化への対応として生じるが、結晶化プロセスの変動によって生ずることもある。多形体は、様々な物理的特性によって識別することができる。典型的には、化合物のX線回折パターン、溶解挙動および融点が多形体を区別するために用いられる。
本発明の化合物は、1つ以上のキラル中心および／または二重結合を含んでいてもよく、そのために二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、位置異性体、鏡像異性体またはジアステレオマーなどの立体異性体として存在することができる。したがって、本明細書に示される化学構造は、例示または同定された化合物のすべての可能な鏡像異性体および立体異性体を包含するものであり、たとえば、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋な、鏡像異性的に純粋な、またはジアステレオマー的に純粋な形態）、鏡像異性体混合物および立体異性体混合物などをを包含する。
エナンチオマー混合物および立体異性体混合物は、当業者に周知の分離技術またはキラル合成技術を用いて、それらの成分であるエナンチオマーまたは立体異性体に分割することができる。化合物はまた、エノール形態、ケト形態およびそれらの混合物を含むいくつかの互変異性形態で存在し得る。したがって、本明細書に示される化学構造は、例示または同定された化合物のすべての可能な互変異性形態を包含する。
化合物は、非溶媒和物の形態でも、また、水和物のような溶媒和物やＮ-オキシドの形態であってもよい。一般に、化合物は、水和物、溶媒和物またはＮ-オキシドであり得る。特定の化合物は、多結晶または非晶質形態で存在し得る。また、化合物の同族体、類似体、加水分解生成物、代謝産物および前駆体またはプロドラッグも、本発明の範囲に包含される。 一般に、別段の指示がない限り、すべての物理的形態は、本明細書で意図される用途において同等であり、本発明の範囲内である。
「プロドラッグ」は、活性薬物を放出するために体内での変換を必要とする薬物分子（例えば、エステル、カーボネート、カルバメート、尿素、アミドまたはホスフェートなど）の誘導体を指す。 プロドラッグは、必ずというわけではないが、しばしば、親薬物に変換されるまで薬理学的に不活性である。プロドラッグは、典型的には官能基を介して以下に定義されるプロモイアティを、薬物に結合させることによって得ることができる。
「プロモイアティ（Promoiety）」は、特定の使用条件下で切断可能な結合を介して薬物に結合した基、典型的には薬物の官能基に結合した基を指す。薬物とプロモイアティとの間の結合は、酵素的または非酵素的手段によって切断され得る。使用条件の下、例えば患者への投与後に、薬物とプロモイアティ成分との間の結合を切断して親薬物を放出させることができる。プロモイアティの切断は、加水分解反応のように自発的に進行してもよいし、酵素、光、酸のような他の作用物質によって、または、温度やｐＨの変化のような物理的もしくは環境パラメーターの変化もしくは暴露によって触媒的に進行するか、または誘導されるものであってもよい。作用物質は、プロドラッグが投与される体の体循環中に存在する酵素や胃の酸性条件のような使用条件に対して内因性ものであっても、また、外因的に供給するものであってもよい。
「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される酸または塩基との塩を包含する。薬学的に許容される酸の具体例は、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸などのような無機酸、およびクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などのような有機酸である。薬学的に許容される塩基の具体例は、アルカリ金属水酸化物（例えば、ナトリウムまたはカリウムの水酸化物）およびアルカリ土類金属の水酸化物（例えば、カルシウムまたはマグネシウムの水酸化物）、ならびにアルキルアミン、アリールアルキルアミン、複素環式アミンなどのような有機塩基である。
本発明において他の好ましい塩は、１当量の陰イオン（M-）がN原子の正電荷と結合している第四級アンモニウム化合物である。 M-は、例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオンなどの種々の鉱酸のアニオンでもよく、また、酢酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオン、クエン酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、酒石酸イオン、リンゴ酸イオン、マンデル酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、メタンスルホン酸イオンおよびp-トルエンスルホン酸イオンなどの有機酸のアニオンであってもよい。好ましいM-は、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、酢酸イオン、マレイン酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオンまたはトリフルオロ酢酸イオンから選択されるアニオンであり、より好ましいM-は、塩化物イオン、臭化物イオン、トリフルオロ酢酸イオンまたはメタンスルホン酸イオンである。
本発明においては、式（Ｉ）で表される化合物、その互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、それらを含む薬学的組成物、およびRORγ活性によって媒介される症状および疾患を治療する方法が提供される。
Figure 0006854776
 式（Ｉ）中、Ｑは下記式（ａ）および（ｂ）から選択される二環式基を表し、
Figure 0006854776
 （式中、**はＴの結合部位を表し、
＃はＹの結合部位を表し、
各”……”はそれぞれ独立に単結合または二重結合を表し、
Ｕ、Ｖ、ＷおよびＧはそれぞれ独立にＮ、ＮＲ'、ＣＲ'およびＣＲ'Ｒ’’から選択され、
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ’およびＲ’’が結合して単環式もしくは二環式のリングを形成しており［該リングは飽和もしくは部分的に不飽和であり、任意にＯ、ＮおよびＳから選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよく、任意にハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アミノ、オキソ、アルキルスルホニル、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立に選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよい。］）
ＴおよびＹは下記ａ）またはｂ）から選ばれ、
ａ）Ｔは単環式もしくは二環式の飽和、不飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式リングであり、任意にハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、−（ＣＲａＲｂ）mＯＲ６、−（ＣＲａＲｂ）mＳＲ６、−（ＣＲａＲｂ）mＮＲ7Ｒ８、オキソ、アルキルスルホニル、−（ＣＲａＲｂ）mＣＯＯＲ６、−（ＣＲａＲｂ）mＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ８、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立に選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよく、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−および−（ＣＲａＲｂ）−から選択される基である。
ｂ）Ｔは単環式もしくは二環式の飽和、不飽和もしくは部分的に不飽和のリングであり、任意にＯ、ＮおよびＳから選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよく、任意にハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、−（ＣＲａＲｂ）mＯＲ６、−（ＣＲａＲｂ）mＳＲ６、−（ＣＲａＲｂ）mＮＲ7Ｒ８、オキソ、アルキルスルホニル、−（ＣＲａＲｂ）mＣＯＯＲ６、−（ＣＲａＲｂ）mＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ８、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立に選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよく、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｓ）−から選択される基である。
（ここで、ＲａおよびＲｂは、水素、-ＯＲ７、ハロゲン、ハロアルキル、パーハロアルキルおよびアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択されるか、またはＲａおよびＲｂが結合して単環式もしくは二環式のリングを形成しており（該リングは飽和もしくは部分的に不飽和であり、任意にＯ、ＮおよびＳから選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよい）、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はそれぞれ独立にＮおよびＣＲ７から選択され、
Ｚは−Ｃ（Ｏ）−または-Ｓ（Ｏ）ｐ−であり、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、テトラゾリル、テトラゾリルアルキル、モノ、ジまたはトリ置換ハロアルキル、ニトリル、ニトロ、オキソ、−ＮＲ７Ｒ８−、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＲ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＯＲ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＣＯ（Ｒ７）および−Ｓ（Ｏ）ｐＣ（Ｒ７Ｒ８）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ７から選択されるか、またはＲ４またはＲ５が1より大きい場合には、２つのＲ４または２つのＲ５が独立に単環式もしくは二環式の飽和もしくは部分的に不飽和で、任意にＯ、ＮおよびＳから選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよいリングを形成していてもよく、各置換基は非置換またはアルキル、 ハロゲン、ハロアルキル、パーハロアルキル、ハロアルコキシ、パーハロアルコキシ、シアノ、アルコキシ、−（ＣＲａＲｂ）nＣＯＯＲ７、−（ＣＲａＲｂ）nＮＲ7Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）nＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７または-ＳＯ３Ｈから独立に選択される１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されており、
Ｒ２およびＲ３は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロアルキル、パーハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択され、
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、
Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシル、シアノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ７およびＲ８が結合した単環式もしくは二環式の飽和もしくは部分的に不飽和のリングであり、該リングは任意にＯ、ＮおよびＳから選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよく、任意にハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アミノ、オキソ、アルキルスルホニル、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
ｐは０〜２であり、ｎは０〜４である。
本発明の他の実施形態によれば、本発明は式（Ｉ）で表される化合物、その互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、それらの薬学的に許容される塩に関する。
式（Ｉ）中、Ｕ、ＶおよびＷはそれぞれ独立にＮ、ＮＲ'、ＣＲ'およびＣＲ'Ｒ’’から選択され、
ＧはＣＲ'であり、
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ’およびＲ’’が結合して単環式もしくは二環式のリングを形成しており（該リングは飽和もしくは部分的に不飽和であり、任意にＯ、ＮおよびＳから選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよく、任意にアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アミノ、オキソ、アルキルスルホニル、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立に選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよい。）、
ＴおよびＹは下記ａ）またはｂ）から選ばれ、
ａ）Ｔは単環式もしくは二環式の飽和、不飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式リングであり、任意にハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、−（ＣＲａＲｂ）mＯＲ６、−（ＣＲａＲｂ）mＳＲ６、−（ＣＲａＲｂ）mＮＲ7Ｒ８、オキソ、アルキルスルホニル、−（ＣＲａＲｂ）mＣＯＯＲ６、−（ＣＲａＲｂ）mＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ８、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立に選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよく、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−および−（ＣＲａＲｂ）−から選択される基である。
ｂ）Ｔは単環式もしくは二環式の飽和、不飽和もしくは部分的に不飽和のリングであり、任意にＯ、ＮおよびＳから選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよく、任意にハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、−（ＣＲａＲｂ）mＯＲ６、−（ＣＲａＲｂ）mＳＲ６、−（ＣＲａＲｂ）mＮＲ7Ｒ８、オキソ、アルキルスルホニル、−（ＣＲａＲｂ）mＣＯＯＲ６、−（ＣＲａＲｂ）mＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ８、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立に選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよく、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｓ）−から選択される基である。
（ここで、ＲａおよびＲｂは、水素、-ＯＲ７、ハロゲン、ハロアルキル、パーハロアルキルおよびアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択されるか、またはＲａおよびＲｂが結合して単環式もしくは二環式のリングを形成しており（該リングは飽和もしくは部分的に不飽和であり、任意にＯ、ＮおよびＳから選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよい。）
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はそれぞれ独立にＮおよびＣＲ７から選択され、
Ｚは−Ｃ（Ｏ）−または-Ｓ（Ｏ）ｐ−であり、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、テトラゾリル、テトラゾリルアルキル、モノ、ジまたはトリ置換ハロアルキル、ニトリル、ニトロ、オキソ、−ＮＲ７Ｒ８−、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＲ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＯＲ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＣＯ（Ｒ７）および−Ｓ（Ｏ）ｐＣ（Ｒ７Ｒ８）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ７から選択されるか、またはＲ４またはＲ５が1より大きい場合には、２つのＲ４または２つのＲ５が独立に単環式もしくは二環式の飽和、不飽和もしくは部分的に不飽和で、任意にＯ、ＮおよびＳから選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよいリングを形成していてもよく、各置換基は非置換またはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、パーハロアルキル、ハロアルコキシ、パーハロアルコキシ、シアノ、アルコキシ、−（ＣＲａＲｂ）nＣＯＯＲ７、−（ＣＲａＲｂ）nＮＲ7Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）nＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７または-ＳＯ３Ｈから独立に選択される１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されており、
Ｒ２およびＲ３は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロアルキル、パーハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択され、
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシル、アミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、
Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシル、シアノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ７およびＲ８が結合した単環式もしくは二環式の飽和もしくは部分的に不飽和のリングであり、該リングは任意にＯ、ＮおよびＳから選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよく、任意にハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アミノ、オキソ、アルキルスルホニル、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
ｐは０〜２であり、ｎは０〜４である。
本発明の他の実施形態によれば、本発明は式（Ｉ）で表される化合物、その互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、それらの薬学的に許容される塩に関する。
式（Ｉ）中、Ｕ、ＶおよびＷはそれぞれ独立にＮ、ＮＲ'、ＣＲ'およびＣＲ'Ｒ’’から選択され、
ＧはＣＲ´であり、
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ’およびＲ’’が結合して形成された単環式もしくは二環式の飽和もしくは部分的に不飽和のリングであり、該リングは任意にＯ、ＮおよびＳから選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよく、任意にハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アミノ、オキソ、アルキルスルホニル、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
ＴおよびＹは、下記ａ）またはｂ）から選ばれ、
ａ）Ｔは、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選ばれ（これらは非置換体であるか、またはハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、−（ＣＲａＲｂ）mＯＲ６、−（ＣＲａＲｂ）mＳＲ６、−（ＣＲａＲｂ）mＮＲ7Ｒ８、オキソ、アルキルスルホニル、−（ＣＲａＲｂ）mＣＯＯＲ６、−（ＣＲａＲｂ）mＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ８、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立に選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよい。）、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−および−（ＣＲａＲｂ）−から選択される基である。
ｂ）Ｔは、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選ばれ（これらは非置換体であるか、またはハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、−（ＣＲａＲｂ）mＯＲ６、−（ＣＲａＲｂ）mＳＲ６、−（ＣＲａＲｂ）mＮＲ7Ｒ８、オキソ、アルキルスルホニル、−（ＣＲａＲｂ）mＣＯＯＲ６、−（ＣＲａＲｂ）mＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ８、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立に選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよい。）、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｓ）−から選択される基である。
（ここで、ＲａおよびＲｂは、水素、-ＯＲ７、ハロゲン、ハロアルキル、パーハロアルキルおよびアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択されるか、または、ＲａおよびＲｂが結合して単環式もしくは二環式のリングを形成しており（該リングは飽和もしくは部分的に不飽和であり、任意にＯ、ＮおよびＳから選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよい。）
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はそれぞれ独立にＮおよびＣＲ７から選択され、
Ｚは−Ｃ（Ｏ）−または-Ｓ（Ｏ）ｐ −であり、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、テトラゾリル、テトラゾリルアルキル、モノ、ジまたはトリ置換ハロアルキル、ニトリル、ニトロ、オキソ、−ＮＲ７Ｒ８−、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＲ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＯＲ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＣＯ（Ｒ７）および−Ｓ（Ｏ）ｐＣ（Ｒ７Ｒ８）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ７から選択されるか、またはＲ４またはＲ５が1より大きい場合には、２つのＲ４または２つのＲ５が独立に単環式もしくは二環式の飽和もしくは部分的に不飽和で、任意にＯ、ＮおよびＳから選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよいリングを形成していてもよく、各置換基は非置換であるか、またはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、パーハロアルキル、ハロアルコキシ、パーハロアルコキシ、シアノ、アルコキシ、−（ＣＲａＲｂ）nＣＯＯＲ７、−（ＣＲａＲｂ）nＮＲ7Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）nＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７または-ＳＯ３Ｈから独立に選択される１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されており、
Ｒ２およびＲ３は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、パーハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択され、
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、
Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ７およびＲ８が結合した単環式もしくは二環式の飽和もしくは部分的に不飽和のリングであり、該リングは任意にＯ、ＮおよびＳから選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよく、任意にハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アミノ、オキソ、アルキルスルホニル、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
pは０〜２であり、nは０〜４である。
本発明の他の実施態様によれば、本発明は式（Ｉ）で表される化合物、その互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、それらの薬学的に許容される塩に関する。
式（Ｉ）において、Ｕ、ＶおよびＷが、独立に、Ｎ、ＮＲ'、ＣＲ'およびＣＲ'Ｒ''から選択され、
ＧがＣＲ’であり、
Ｒ’およびＲ''は、それぞれ独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ’およびＲ''が結合して形成された単環式もしくは二環式の飽和もしくは部分的に不飽和のリングであり、該リングは任意にＯ、ＮおよびＳから選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよく、任意にハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アミノ、オキソ、アルキルスルホニル、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
ＴおよびＹは、下記ａ）またはｂ）から選ばれ、
ａ）Ｔは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはフェニルであり（これらは非置換体であるか、またはハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、−（ＣＲａＲｂ）mＯＲ６、−（ＣＲａＲｂ）mＳＲ６、−（ＣＲａＲｂ）mＮＲ7Ｒ８、オキソ、アルキルスルホニル、−（ＣＲａＲｂ）mＣＯＯＲ６、−（ＣＲａＲｂ）mＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ８、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立に選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよい。）、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−および−（ＣＲａＲｂ）−から選択される基である。
ｂ）Ｔは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ベンゾジオキソリル、オキサゾリル、テトラヒドロキノリニル、モルホリニル、テトラヒドロナフタレニル、テトラヒドロチエノピリジニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルまたはベンゾオキサゾリルから選ばれ（これらは非置換体であるか、または、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、−（ＣＲａＲｂ）mＯＲ６、−（ＣＲａＲｂ）mＳＲ６、−（ＣＲａＲｂ）mＮＲ7Ｒ８、オキソ、アルキルスルホニル、−（ＣＲａＲｂ）mＣＯＯＲ６、−（ＣＲａＲｂ）mＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ８、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立に選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよい。）、
Ｙは−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｓ）−から選択される基であり、
（ここで、ＲａおよびＲｂは、水素、-ＯＲ７、ハロゲン、ハロアルキル、パーハロアルキルおよびアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択されるか、または、ＲａおよびＲｂが結合して単環式もしくは二環式のリングを形成しており、該リングは飽和もしくは部分的に不飽和であり、任意にＯ、ＮおよびＳから選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよい。）
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はそれぞれ独立にＮおよびＣＲ７から選択され、
Ｚは−Ｃ（Ｏ）−または-Ｓ（Ｏ）ｐ −であり、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、テトラゾリル、テトラゾリルアルキル、モノ、ジまたはトリ置換ハロアルキル、ニトリル、ニトロ、オキソ、−ＮＲ７Ｒ８−、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＲ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＯＲ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＣＯ（Ｒ７）および−Ｓ（Ｏ）ｐＣ（Ｒ７Ｒ８）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ７から選択されるか、またはＲ４またはＲ５が1より大きい場合には、２つのＲ４または２つのＲ５が独立に単環式もしくは二環式の飽和もしくは部分的に不飽和で、任意にＯ、ＮおよびＳから選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよいリングを形成していてもよく、各置換基は非置換であるか、またはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、パーハロアルキル、ハロアルコキシ、パーハロアルコキシ、シアノ、アルコキシ、−（ＣＲａＲｂ）nＣＯＯＲ７、−（ＣＲａＲｂ）nＮＲ7Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）nＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７または-ＳＯ３Ｈから独立に選択される１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されており、
Ｒ２およびＲ３は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロアルキル、パーハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択され、
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、
Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ７およびＲ８が結合した単環式もしくは二環式の飽和もしくは部分的に不飽和のリングであり、該リングは任意にＯ、ＮおよびＳから選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよく、任意にハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アミノ、オキソ、アルキルスルホニル、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
pは０〜２であり、nは０〜４である。
本発明の他の実施形態によれば、本発明は式（Ｉ）で表される化合物、その互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、それらの薬学的に許容される塩に関する。
式（Ｉ）において、Ｕ、ＶおよびＷが、独立に、Ｎ、ＮＲ'、ＣＲ’およびＣＲ’Ｒ''から選択され、
ＧがＣＲ’であり、
Ｒ’およびＲ''は、それぞれ独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシおよびシアノからなる群から選択され、
Ｔは、シクロヘキシル、フェニル、ピリジニル、テトラヒドロピリジニルまたはテトラヒドロピラニルから選ばれ、
Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はそれぞれ独立にＣＲ７であり、
Ｚは−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、テトラゾリル、テトラゾリルアルキル、モノ、ジまたはトリ置換ハロアルキル、ニトリル、ニトロ、オキソ、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＯＲ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）ｎＣＯ（Ｒ７）および−Ｓ（Ｏ）ｐＣ（Ｒ７Ｒ８）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ７から選択され、各置換基は非置換であるか、またはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、パーハロアルキル、ハロアルコキシ、パーハロアルコキシ、シアノ、アルコキシ、−（ＣＲａＲｂ）nＣＯＯＲ７、−（ＣＲａＲｂ）nＮＲ7Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）nＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７または-ＳＯ３Ｈから独立に選択される１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されており、
Ｒ２およびＲ３は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキルおよびパーハロアルキルから選択され、
Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
pは０〜２であり、nは０〜４である。
本発明の他の実施形態によれば、本発明は式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、多形体、および溶媒和物の製造方法に関する。
別の実施形態によれば、本発明は、以下のスキームに概説される合成経路に従って、式（I）の化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、多形体および溶媒和物の製造方法を提供する。
スキーム1： 式（Ia）で示される化合物の製造：
Figure 0006854776
スキーム１： 式Ｉａで示される化合物の合成法
上記のスキームに例示されているように、式Aおよび式Bで示される化合物（商業的に入手可能であるか、または当該分野で周知の方法によって調製することができるものであり、X1、X2、X3、G、R2、R3、R4、R5、U、V、W、XおよびYは前に定義した通りであり、Halは任意のハロゲン基である。）は、溶媒の存在下または不存在下での加熱によって、式Cで示される化合物に変換され、そして、アルキン、アルケンまたはその場で生成される親双極子と反応して環化生成物Ｄを生成する。ＮＢＳ（Ｎ-ブロモスクシンイミド）、酢酸中の液状臭素、液体臭素、ＮＣＳ（Ｎ-クロロスクシンイミド）、ピリジントリブロミド、臭化ナトリウムのような適切なハロゲン化剤を用いるハロゲン化によって、式Ｅの化合物に変換される。引き続いて、求核芳香族置換、金属媒介Ｎ-アリール化（Buchwald-Hartwig Cross Coupling反応）または金属媒介カップリング反応〔酢酸パラジウムPd（OAc）2、酢酸銅（Cu（OAc）2）、臭化銅（CuBr）、ニッケル 塩化物（NiCl2・6H2 O）〕を行うことによって、最終化合物式Ｉaが得られる。
スキーム２： 式（Ｉｂ）で示される化合物の製造：
Figure 0006854776
スキーム２： 式Ｉｂで示される化合物の合成法
上記のスキームに例示されているように、式Fの化合物（商業的に入手可能であるか、または当該分野で周知の方法によって調製することができるものであり、X 1、X 2、X 3、R 2、R 3、R 4、R 5、U、V、W、XおよびYは前に定義した通りであり、Halは任意のハロゲン基である。）は、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウムまたはトリエチルアミン、ジイソプロピルアミンのような有機塩基で媒介する、それぞれの酸クロライド、ハロゲン化アリールまたはアリールチオールとの、アシル化、スルフェニル化、ベンジル化、ベンゾイル化の反応により式Gの化合物に変換される。ＮＢＳ、酢酸中の液状臭素、液体臭素、ＮＣＳ、ピリジントリブロミド、臭化ナトリウムのような適切なハロゲン化剤を用いるハロゲン化によって、式Hの化合物に変換される。引き続いて、求核芳香族置換、金属媒介N-アリール化（Buchwald-Hartwig Cross Coupling反応）または金属媒介カップリング反応〔酢酸パラジウムPd（OAc）2、酢酸銅（Cu（OAc）2）、臭化銅（CuBr）、ニッケル 塩化物（NiCl 2・6H 2 O）〕を行うことによって、最終化合物式Ibが形成される。
所望により、または必要に応じて、上述の方法のいずれかにおいて、式（I）の化合物は、いずれも薬学的に許容される塩に変換することができ、また、その逆に変換することもできる。また、その塩の形態にある化合物を別の薬学的に許容される塩に変換することもできる。
別の実施形態によれば、本発明は、水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用することができる基を含み、適切な共結晶形成剤とともに共結晶を形成することができる式（I）の化合物を含む共結晶を提供する。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって、式（I）の化合物から調製することができる。 このような手順の具体例には、粉砕、加熱、共昇華、共融解、または結晶化条件下における溶液中での式（I）の化合物と共結晶形成剤との接触およびそれによって形成される共結晶の分離が含まれる。
別の実施形態によれば、本発明は、活性成分として、式（I）の少なくとも1つの化合物またはその互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物または医薬的に許容される塩を含み、且つ、１つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
別の実施形態によれば、組成物は、様々なRORγ関連症状を治療または改善するために、上述の1つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を薬学的に許容される担体などと混合することによって調製することができる。本発明の医薬組成物は、常法の造粒、混合、溶解、カプセル化、凍結乾燥、乳化または浮遊法などの当該分野で周知の方法によって製造することができる。組成物は、例えば、顆粒、粉末、錠剤、カプセルシロップ、坐剤、注射剤、エマルジョン剤、エリキシル剤、懸濁剤または溶液の形態であり得る。本組成物は、例えば、経口投与、経粘膜投与、直腸投与、局所投与または皮下投与、ならびに髄腔内、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、眼内または脳室内注射のような様々な投与法のために製剤化することができる。 本発明の１つまたは複数の化合物は、徐放性製剤としての注射のように、全身様式ではなく局所的に投与することもできる。
別の実施形態によれば、本発明の式（I）の化合物は、単独で、または1つ以上のさらなる治療的に活性な薬剤と組み合わせて使用することができる。
一実施形態では、本発明は、有効量の式（I）の化合物を投与することを含む、対象におけるRORγが媒介する疾患、障害または症候群を治療する方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、式（I）の化合物の有効量を投与することを含む、対象におけるRORγが媒介する炎症性または自己免疫性の疾患、障害または症候群を治療する方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、有効量の式（I）で表される化合物を投与することを含む、対象におけるRORγ媒介性の疾患、障害または症候群を治療する方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、有効量の式（I）で表される化合物を投与することを含む、対象におけるRORγ媒介性の下記の疾患、障害または症候群を治療する方法を提供する。
関節リウマチ、乾癬、慢性関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、多発性硬化症、若年性関節リウマチ、若年性特発性関節炎、I型糖尿病、炎症性腸疾患、移植片対宿主病、乾癬慢性疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、関節炎疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、手術痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中枢性疼痛、癌性疼痛、火傷による疼痛、片頭痛または群発性頭痛、神経損傷、間質性膀胱炎、ウイルス性、寄生虫性もしくは細菌性感染症、外傷後傷害、または過敏性腸症候群に関連する疼痛。
別の実施形態では、本発明は、有効量の式（I）の化合物を投与することを含む、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、喘息、咳、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、関節炎、変形性関節症、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、大腸炎、潰瘍性大腸炎および炎症性腸疾患からなる群から選択されるRORγ媒介疾患、障害または症候群を治療する方法を提供する。
実施例
本発明は、以下の実施例によってさらに説明されるが、これによってなんら限定されるものではない。当業者は、記載された特定の方法および結果が単なる例示であることを容易に理解するであろう。
合成中間体 INT-1-III： 臭化フェナシル
Figure 0006854776
 ステップ−Ｉ： INT-1-II： アリールメチルケトン
アリールメチルケトンは、文献（Vicha、Robert ら、Tetrahedron 2005, 61, 83-88および国際公開第2006094840号）の記載に基づいて合成されるか、または市販の供給元から入手できる。
ステップ−ＩＩ： INT-1-III： 臭化フェナシル合成の一般的な手順
クロロホルム（20mL）にアリールメチルケトンΙΝΤ-1-II（10mmol）を溶解した冷たい溶液に、クロロホルム（20mL）に臭素（0.51mL、10mmol）を溶解した溶液をゆっくり加えた。反応終了後（LCMSでモニターした）、混合物をDCMで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 溶媒を真空下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン/ 酢酸エチル）により精製して、純粋な臭化フェナシルを得た（収率：90-98％）。
LCMS：m/z 302.0（M + 1）+、 1H NMR（DMSO-d6，400 MHz）δ 4.82（s,3H）、7.77（dt,J = 1.2, 8.0 Hz,1H）、7.90（d,J = 8.0 Hz,1H）、7.95（d,J = 8.0 Hz,1H）
A-2の合成： 4-[3-[2-クロロ-6-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]インドリジン-1-イル]安息香酸
Figure 0006854776
ステップ-I： INT-2-11： 1- [2-クロロ-6-（トリフルオロメチル）フェニル] -2-ピリジ-1-イウム-1-イル-エタノン-ヨウ化物
ピリジン（3mL）中に1-[2-クロロ-3-（トリフルオロメチル）フェニル]エタノン（0.8g、3.6mmol）およびヨウ素（1.01g、3.6mmol）を含む溶液を一晩還流した。反応混合物を室温に冷却し、固体を沈殿させて濾別し、ジエチルエーテルで洗浄した（3×10mL）。次いで、残存した固体をジエチルエーテル（30mL）中で一晩攪拌した。 これを濾過することにより、濃褐色固体のINT-2-11が粗生成物として単離された（1.4g）。この残渣をそれ以上精製することなく次の工程で使用した。
ステップ-II： INT-2-III： エチル3- [2-クロロ-6-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]インドリジン-1-カルボキシラート
トリエチルアミン（0.7ml、5.5mmol）中に1- [2-クロロ-6-（トリフルオロメチル）フェニル]-2-ピリジ-1-ニウム-1-イル-エタノン-ヨウ化物（1.4g、4.6mmol）を含む溶液を室温で10分間撹拌した後、プロピオル酸エチル（0.7ml、6.9mmol）を添加し、室温でさらに1時間攪拌を続けた（TLCでモニターした）。 溶媒を除去して固体を取得し、これをコンビフラッシュシユ（CombiFlash）システム（グラジエント10〜30％、酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、所望の生成物を得た（0.300g、17％）。
LCMS：m/z 396（M + 1）+、 1 H NMR （DMSO-d6,400MHz）δ1.29（t, J = 6.8 Hz,3H）、4.27（q,J = 6.8 Hz,2H）、7.30（s,1H）、7.45（t,J = 7.2 Hz 1H）、7.76-7.84（m,2H）、7.94（d,J = 8.0 Hz,1H）、7.99（d,J = 8.4 Hz,1H）、8.36（t,J = 8.8 Hz,1H）、9.89 （d,J = 8.0 Hz,1H）
ステップ-III： INT-2-IV： 3-[2-クロロ-6-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]インドリジン-1-カルボン酸
エタノール（10ml）、水（5ml）およびテトラヒドロフラン（10ml）の混合物に、エチル3- [2-クロロ-6-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]インドリジン-1-カルボキシレート（1.2g）および水酸化ナトリウム（0.4g） を溶解し、その反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応が完了したところで（TLCでモニターして）反応混合物を蒸発乾固させ、水（5ml）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し（3×10ml）、合わせた有機相を1M のNaOH水溶液で抽出した（2×10ml）。合わせた水性抽出物を、1M のHClを用いて0℃でpHが3-4になるように酸性化した。 沈殿した固体を濾過により回収し、水（10ml）で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させた。 表題の化合物が淡黄色固体として得られた（0.750g、68％）。
LCMS：m/z 368（M + 1）+ 1H NMR（DMSO-d6,400 MHz）δ7.27（s,1H）、7.45（t,J = 7.2 Hz,1H）、7.76-7.84（m,2H）、7.94（d,J = 8.0 Hz, 1H）、7.99（d,J = 8.4 Hz,1H）、8.36（t,J = 8.8 Hz,1H）、9.88（d,J = 8.0 Hz,1H）、12.85（s,1H）
ステップ-IV： INT-2-V： （1-ブロモインドリジン-3-イル）- [2-クロロ-6-（トリフルオロメチル）フェニル]メタノン
DMF（3mL）中に3-[2-クロロ-6-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]インドリジン-1-カルボン酸（0.75g、2.0mmol）を含む溶液に、NaHCO3（0.52g、6.0mmol）、次いで ＮＢＳ（0.39g、2.2mmol）を0℃で10分かけて少しずつ加えた。 得られた混合物を室温でさらに30分間撹拌した。反応混合物を氷冷水（10mL）で希釈して黄色の沈殿物を得た。 沈殿物を濾取し、水（10ml）で洗浄し、真空乾燥して表題の化合物を得た（0.750g、89％）。 この残渣をそれ以上精製することなく次の工程で使用した。
LCMS: m/z 402.1 (M+l)+、１H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.23 (s, 1H)、7.30-7.35(m, 1H)、7.45-7.61 (m, 1H)、7.73-7.79 (m, 2H)、7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H)、9.84 (d, J= 8.0 Hz, 1H)
ステップ-V： A-1： エチル4- [3- [2-クロロ-6-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]インドリジン-1-イル]ベンゾエート
1mLの水およびジオキサン（3mL）の混合物中に、（1-ブロモインドリジン-3-イル）- [2-クロロ-6-（トリフルオロメチル）-フェニル]メタノン（0.1g、0.23mmol）、（4-エトキシカルボニルフェニル）ボロン酸（0.055g、0.28mmol）および炭酸カリウム（0.095g、69mmol）を含む溶液を脱気し、不活性アルゴン雰囲気下に1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン-パラジウム（II）ジクロリドのジクロロメタン錯体（0.019g、0.023mmol）を添加した。反応媒体を110℃で15分間、マイクロ波で加熱した。 反応物を1Nの塩酸水溶液で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。 残渣をコンビフラッシュシステム（グラジエント10〜30％の酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、所望の生成物A-1を得た（0.060g、54％）。
LCMS: m/z 472.2 (M+l)+、１H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.33-7.36 (m, lH), 7.38 (s, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.74-7.81 (m, 3H), 7.91-7.99 (m, 4H), 8.15 (d, J= 9.2 Hz, lH), 9.93 (d, J= 7.6 Hz, 1H)
ステップ-VI： A-2： 4- [3- [2-クロロ-6-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]インドリジン-1-イル]安息香酸
THF：EtOH：H2O（4：4：1）の混合物とメチル4-[3- [2-クロロ-6-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]インドリジン-1-イル]ベンゾエート（0.05g、0.2mmol）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（LiOH.H2O）（0.014g、0.32mmol）を加えて、室温で16時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去した。 粗生成物を水に溶解し、1NのHCl溶液でpH = 3まで酸性化した。得られた固体を濾過し、乾燥して、表題の化合物A-2を得た（0.020g、42％）。
LCMS: m/z 472.2 (M+l)+、１H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.32-7.37 (m, 2H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.77-7.81 (m, 3H), 7.91-7.99 (m, 4H), 8.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 9.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 12.96 (s, 1H)
INT-2-Vから実施例のA-2を調製するために使用した手順と同じ手順を用いて、以下の化合物をそれぞれ対応する中間体から調製した。
Figure 0006854776
Figure 0006854776
Figure 0006854776
Figure 0006854776
Figure 0006854776
Figure 0006854776
Figure 0006854776
Figure 0006854776
Figure 0006854776
Figure 0006854776
Figure 0006854776
B-2の合成： 4-[3-（2,6-ジクロロベンゾイル）-2-フルオロ-インドリジン-1-イル]安息香酸
Figure 0006854776
 ステップ-I： INT-3-II：1-（2,6-ジクロロフェニル）-2-ピリジン-1-イウム-1-イル-エタノン ヨウ化物：
標題化合物は、INT-2-IIの合成法と同様にして合成された。
ステップ-II： INT-3-IV：（2,6-ジクロロフェニル）-(2-フルオロインドリジン-3-イル)メタノン
試薬INT-3-IIIは、文献（Gogsig T.M. ら、J. Org. Chem. 2008, 72, 3404-3410）に記載された方法で調製された。
試薬INT-3-IVは、文献（Fanga Xら、Tetrahedron、2004、60、5487-5493）に記載された方法で調製された。
LCMS：m/z 308.2（M + 1）+、1H NMR（DMSO-d6、400 MHz）δ9.80-9.83（m, 1H）、7.85-7.87（m, 2H）、7.52-7.61（m, 4H）。 9.26-7.30（m, 1H）
ステップ-III： INT-3-V： （1-ブロモ-2-フルオロ-インドリジン-3-イル）-（2,6-ジクロロフェニル）メタノン
DCM（10mL）中に（2,6-ジクロロフェニル）-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル-メタノン（0.450g、1.46mmol）を含む溶液に、-78℃でNBS（0.287g、1.6mmol）を加え、得られた混合物を室温に冷却し、同じ温度で1時間撹拌した。ＴＬＣで出発物質が消失したことを確認後、反応混合物をDCMで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（2×50mL）および水（1×50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色味を帯びた固体として粗生成物を得た（0.4g、72％）。この固体をさらに精製することなく次のステップで使用した。
LCMS: m/z 385.7 (M+l)+
ステップ-IV： B-1： エチル4- [3-（2,6-ジクロロベンゾイル）-2-フルオロインドリジン-1-イル]ベンゾエート
標題化合物は、A-1の合成法と同様にして合成された。
LCMS: m/z 456.0 (M+l)+. !H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.34 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 4.34 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.53-7.54 (m, 1H), 7.62-7.64 (m, 2H), 7.69-7.72 (m, 3H), 8.02-8.06 (m, 3H), 9.96 (d, J= 6.8 Hz, 1H)
ステップ-V： B-2： 4- [3-（2,6-ジクロロベンゾイル）-2-フルオロ-インドリジン-1-イル] 安息香酸
標題化合物は、A-2の合成法と同様にして合成された。
LCMS: m/z 428 (M+l)+. !H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.39-7.43 (m, 1H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.61-7.63 (m, 2H), 7.66-7.69 (m, 3H), 8.02-8.05 (m, 3H), 9.95 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 13.01 (s, 1H)
INT-3-Vから実施例B-2の調製に使用した手順と同じ手順を用いて、以下の化合物を対応する中間体から調製した。
Figure 0006854776
C-2の合成： 4- [3-（2,6-ジクロロベンゾイル）-2-メチルインドリジン-1-イル] -3-フルオロ安息香酸
Figure 0006854776
ステップ-I： INT-4-II： 2-メチルインドリジン：
1-クロロプロパン-2-オン（32mL）、2-メチルピリジン（INT-4-1）（40mL）およびアセトン（40mL）の混合物を還流下で2時間加熱した。 混合物を室温に冷却し、得られた沈殿物を濾過によって集め、ジクロロメタンで洗浄した。その沈殿物を水（480mL）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（36g）で処理し、大気圧下で蒸留した。留出物をジエチルエーテルで抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で除去して、黄色／褐色の固体として表題化合物を得た（4.6g、9％）。生成物の構造は1 H NMRにより確認され、文献（PCT国際出願2013098763）での報告値と比較された。
LCMS: m/z 131.3 (M+l)+. 1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 232 (s, 3H), 6.23 (bs, 1H), 6.36 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.05-7.10 (m, 1H), 7.25-7.26 (m, 1H), 7.78-7.81 (m, 1H)
ステップ-II： INT-4-III： （2,6-ジクロロフェニル）-（2-メチルインドリジン-3-イル）メタノン：
20mlのジクロロエタンに2-メチルインドリジン（INT-4-II）（1g、7.6mmol）を溶解した溶液に、不活性雰囲気下、室温にてトリエチルアミン（1.33ml、9.4mmol）を加えたのち、反応混合物に2,6-ジクロロベンゾイルクロリド（1.25ml、8.3mmol）を滴下した。 反応媒体を周囲温度で18時間撹拌し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（50ml）で加水分解し、次いでジクロロメタン（3×50ml）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。 得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、褐色の固体（800mg、35％）を得た。
LCMS: m/z 304.2 (M+l)+. !H NMR (DMSO- d6, 400 MHz) δ 1.92 (s, 3H), 6.34 (s, 1H), 6.93-697 (m, 1H), 7.27-7.37 (m, 4H), 7.45-7.48 (m, 1H), 10.17 (d, J= 8.0 Hz, lH).
ステップ-III： INT-4-IV： （1-ブロモ-2-メチル-インドリジン-3-イル）-（2,6-ジクロロフェニル）メタノン：
15mLのDCM中に（2,6-ジクロロフェニル）-（2-メチルインドリジン-3-イル）メタノン（0.80g; 2.6mmol）を含む溶液に、N-ブロモスクシンイミド（0.516g、59.8mmol）を少しずつ加えた後、室温で1時間撹拌した。反応物をジクロロメタン（10ml）で希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（2×50ml）および水（1×50ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、 濃縮して粗生成物（0.810g、81％）を灰色がかった白色の固体として得た。 その固体をさらに精製することなく次の工程で使用した。
LCMS: m/z 384 (M+l)+. 1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.84 (s, 3H), 7.01-7.05 (m, 1H), 7.27-7.40 (m, 4H), 7.56-7.61 (m, 1H), 10.17 (d, J= 8.0 Hz, 1H).
ステップ-IV： C-1： エチル4- [3-（2,6-ジクロロベンゾイル）-2-メチル-インドリジン-1-イル] -3-フルオロベンゾエート
水１mlとジオサン3mlに（1-ブロモ-2-メチル-インドリジン-3-イル）-（2,6-ジクロロフェニル）メタノン（0.2ｇ, 0.63mmol）、（2-フルオロ-4-メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸（0.125g、0.63mmol）および炭酸カリウム（0.217g、0.157mmol）を溶解した溶液を脱気し、これに1,1´-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン-パラジウム（II）ジクロリドのジクロロメタン錯体（0.043g、0.53mmol）を不活性アルゴン雰囲気下に加えた。反応媒体をマイクロ波により110℃で、15分間加熱した。 反応媒体を1Nの塩酸水溶液で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。 有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュシステム（グラジエント10〜20％の酢酸エチル-ヘキサン）で精製し、所望の生成物C-1（0.09g、47％）を得た。
LCMS: m/z 456.0 (M+l)+. 1H NMR DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.74 (s,3H), 3.94 (s,3H), 7.04-7.06 (m,1H), 7.29-7.33 (m,2H), 7.37-7.38 (m,4H), 7.86 (dd, J = 1.2, 10.0 Hz,1H), 7.91 (dd, J= 1.2, 7.6 Hz,1H), 10.28 (d, J= 8.0 Hz,1H)
ステップ-V： C-2： 4- [3-（2,6-ジクロロベンゾイル）-2-メチルインドリジン-1-イル] -3-フルオロ安息香酸
テトラヒドロフラン：エタノール：水＝５：５：１（容積比）の混合物中にメチル4- [3-（2,6-ジクロロベンゾイル）-2-メチルインドリジン-1-イル] -3-フルオロ-ベンゾエート（0.70g、0.15mmol）を含む溶液に、室温で水酸化リチウム一水和物（LiOH・H2O）（0.020g、0.46mmol）を加え、混合物を16時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下に除去した。 粗生成物を水に溶解し、1Nの塩酸水溶液でpH = 3まで酸性化した。得られた固体を濾過し、乾燥させて、表題の化合物C-2（0.050g、80％）を得た。
LCMS: m/z 442 (M+l)+. 'H NMR (DMSO- d6 400 MHz) δ 1.66 (s,3H), 7.25-7.28 (m,1H), 7.50-7.55 (m,2H), 7.56-7.62 (m,1H), 7.63-7.65 (m,3H), 7.79-7.82 (m,1H), 7.86-7.88 (m,1H), 10.13 (d, J = 7.2 Hz,lH), 13.31 (s,1H)
INT-4-IVから実施例C-2の調製に使用した手順と同じ手順を用いて、以下の化合物を対応する中間体から調製した。
Figure 0006854776
Figure 0006854776
D-1の合成： 4- [3- [2-クロロ-6-（トリフルオロメチル）ベンゾイル] -6-（ジメチルカルバモイル）インドリジン-1-イル] 安息香酸
Figure 0006854776
ステップ-I： INT-5-II： エチル1- [2-[2-クロロ-6-（トリフルオロメチル）フェニル] -2-オキソ-エチル]ピリジン-1-イウム-3-カルボキシレート臭化物
アセトニトリル（30ml）中に2-ブロモ-1- [2-クロロ-6-（トリフルオロメチル）フェニル]エタノン（5g、16.6mmol）を含む溶液に、エチルピリジン-3-カルボキシレート（3.42ml、16.6mmol）を加え、混合物を48時間還流した。溶媒を真空下に蒸発させ、残渣をエーテル（30ml×3）で処理して未反応物質を除去し、粗生成物（4.5g）を得た。
ステップ-II： INT-5-III： ジエチル3- [2-クロロ-6-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]インドリジン-1,6-ジカルボキシレート
INT-2-IIIの合成法と同様にして標記化合物を得た。
LCMS: m/z 468.1 (M+l)+. !H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.24 (t, J= 6.8 Hz, 3H), 1.39 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 4.31 (q, J = 7.6 Hz, 2H); 4.44 (q, J = 6.8 Hz, 2H); 7.48 (s, 1H), 7.84 (t, J = 7.6 Hz, lH), 7.95-8.04 (m, 2H); 8.10-8.13 (m, 1H), 8.41-8.44 (m, 1H); 10.42 (s, 1H).
ステップ-III： INT-5-IV： 3- [2-クロロ-6-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]インドリジン-1,6-ジカルボン酸
ジエチル3- [2-クロロ-6-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]インドリジン-1,6-ジカルボキシレート（0.40g、0.8mmol）を、8mlのテトラヒドロフランおよび5mlのエタノールのなかでNaOH（0.102g、2.5mmol）とともに室温で１２時間撹拌した後、減圧で濃縮し、残渣を２０ｍｌの水に溶解して、酢酸エチル（50mL×3）で洗浄した。室温で、8mlのTHF中のNaOH（0.102g、2.5mmol） 反応混合物を減圧濃縮し、残渣をH 2 O（20mL）に溶解し、酢酸エチルで洗浄した（50mL×3）。水相をいMの塩酸水溶液で酸性化し、DCM（3×50mL）で抽出した。 合わせた有機相をMgSO4で乾燥うさせ、濾過し、真空中で濃縮して表題の化合物を白色固体として得た（0.3g、85％）。LCMS: m/z 412.0 (M+l)+
ステップ-IV： INT-5-V： 1-ブロモ-3-[2-クロロ-6-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]インドリジン-1,6-ジカルボン酸
INT-2-Vの合成法と同様にして表題の化合物を得た。
LCMS: m/z 446.0 (M+l)+
ステップ-V： INT-5-VI： 3- [2-クロロ-6-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]-1-（4-エトキシカルボニルスルフェニル）インドリジン-6-カルボン酸
A-1の合成法と同様にして表題の化合物を得た。LCMS: m/z 516.0 (M+l)+.
ステップ-VI： INT-5-VII： エチル4-[3-[2-クロロ-6-（トリフルオロメチル）ベンゾイル] -6-（ジメチルカルバモイル）インドリジン-1-イル] ベンゾエート
3- [2-クロロ-6-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]-1-（4-エトキシカルボニルフェニル）インドリジン-6-カルボン酸（0.090g、0.17mmol）、テトラヒドロフランに溶解したジメチルアミン（0.12ml、0.34 mmol、濃度２M）および脱水した塩化メチレンに溶解したトリエチルアミン（0.069 mL、0.51 mmol）を混合し、室温で15分間撹拌した後、プロピルホスホン酸無水物（T3P）（0.11mL、0.37mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、反応の完了後（TLCで確認）、水を添加して冷却し、塩化メチレン（3×10mL）を用いて水相と有機層を分離した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して固体を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール濃度５％の DCM溶液）で精製して、表題化合物を黄色固体として得た（0.070g、74％）。
LCMS: m/z 543.2 (M+l)+
ステップ-VII： D-I： - [3- [2-クロロ-6-（トリフルオロメチル）ベンゾイル] -6-（ジメチルカルバモイル）インドリジン-1-イル]安息香酸
テトラヒドロフラン：水＝５：１（容量比）の混合物（5mL）にエチル4- [3- [2-クロロ-6-（トリフルオロメチル）ベンゾイル] -6-（ジメチルカルバモイル）インドリジン-1-イル] ベンゾエート（0.05g、0.2mmol）を溶解し、室温でLiOH・H2O（0.014g、0.32mmol）を加えた後、16時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を水に溶解し、1NのHCl溶液でpH = 3に酸性化した。得られた固体を濾過し、乾燥して、表題の化合物D-1（0.020g、35％）を得た。LCMS: m/z 515.1 (M+l)+.1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) δ 3.07 (s, 6H), 7.49 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.41-7.82 (m, 3H), 7.91-7.99 (m, 4H), 8.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 10.04 (s, 1H), 12.97 (s, 1H)
INT-5-VII から実施例D-1を調製する手順と同様にして、以下の化合物を対応する中間体から調製した。
Figure 0006854776
Figure 0006854776
Figure 0006854776
E-2の合成： 4-[3-(2,6-ジクロロフェノキシ）インドリジン-1-イル] 安息香酸
Figure 0006854776
ステップ-１： INT-6-II： 1,3-ジクロロ-2-プロピ-2-ノキシベンゼン
この化合物は国際公開第2004054507号に記載された方法に従って合成された。
ステップ-２： INT-6-III： 2- [3-（2,6-ジクロロフェノキシ）プロピ-1-ニル] ピリジン
この化合物は国際公開第2004054507号に記載された方法に従って合成された。
ステップ-３： INT-6-IV： 3-（2,6-ジクロロフェノキシ）インドリジン
この化合物は国際公開第2004054507号に記載された方法に従って合成された。
ステップ-４： INT-6-V： 1-ブロモ-3-（2,6-ジクロロフェノキシ）インドリジン
表題の化合物は、INT-2-Vの合成法と同様にして合成された。LCMS: m/z 357.02 (M+l)+.
ステップ-５： E-1： メチル4-[3-2,6-ジクロロフェノキシ）インドリジン-1-イル]-3-フルオロベンゾエート
表題の化合物は、A-1の合成法と同様にして合成された。
LCMS: m/z 429 (M+l)+. lH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3.95 (s, 3H), 6.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.63-6.69 (m, 1H), 6.75-6.80 (m, lH), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.54-7.58 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 1.2, 11.2 Hz, 1H) 7.81 (dd, J = 2, 8.0 Hz, 1H) 8.12 (dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H).
ステップ-６： E-2： 4-[3-2,6-ジクロロフェノキシ）インドリジン-1-イル] -3-フルオロ安息香酸
表題の化合物は、A-2の合成法と同様にして合成された。
LCMS: m/z 416.1 (M+l)+. !H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 6.14 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.82-6.91 (m, 2H), 7.42 (t, J= 8.0 Hz, lH), 7.61 (dd, J = 1.2, 9.2 Hz, 1H), 7.60-7.70 (m, 4H), 7.76 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 8.27(d, J= 6.8 Hz, 1H) 13.05 (s, 1H).
INT-6-V から実施例E-2を調製する手順と同様にして、以下の化合物を対応する中間体から調製した。
Figure 0006854776
F-1の合成： 4-[3-（2,6-ジクロロ-3-フルオロベンゾイル）イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル]-N-メチルベンズアミド
Figure 0006854776
ステップ-I： F-1： 4-[3-（2,6-ジクロロ-3-フルオロベンゾイル）イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル] -N-メチル-ベンズアミド
THF（0.175ml、0.35mol）中の4- [3-（2,6-ジクロロ-3-フルオロベンゾイル）インドリジン-1-イル]安息香酸（0.050g、0.116mmol）、THFにメチルアミン（0.12ml、0.34 mmol）を溶解した溶液（濃度２M）および脱水した塩化メチレン（5mL）に溶解したトリエチルアミン（0.045 mL、0.350 mmol）の溶液を混合し、室温で15分間撹拌した後、プロピルホスホン酸無水物（T3P）（0.073 mL、0.23 mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、反応の完了後、水を添加して冷却し、塩化メチレン（3×10mL）を用いて水相と有機層を分離した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して固体を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール濃度５％のＤＣＭ溶液）で精製して、表題の化合物F-1を得た（0.048g、28％）。
LCMS: m/z 441.2 (M+l)+. !H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.79 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 7.33-7.36 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.58-7.73 (m, 5H), 7.89-7.91 (m, 2H), 8.13-8.16 (m, 1H), 8.46-8.47 (m, 1H), 9.94 (d, J= 7.2 Hz, 1H)
A-19から実施例F-1を調製する手順と同様にして、以下の化合物を対応する中間体から調製した。
Figure 0006854776
G-1の合成： 1-[4-[3-（2,6-ジクロロベンゾイル）イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル] -3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル] -3,3,3-トリフルオロ-プロパン-1-オン
Figure 0006854776
 ステップ-I： INT-7-I： （2,6-ジクロロフェニル）-[1-（1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル）インドリジン-3-イル]メタノン塩酸塩
DCM（4mL）に化合物A-54（0.180mg、1.6mmol）を溶解した溶液を撹拌し、そこに塩化水素のジオキサン溶液（1.5mL、濃度4M）を加え、反応混合物を3時間撹拌した。 反応混合物を蒸発乾固させて固体の粗生成物を得た。 これをジエチルエーテルで処理して精製した表題化合物を塩酸塩として得た（120mg、98％）。
LCMS: m/z 372 (M+l)+.
ステップ-II： G-1： （2,6-ジクロロフェニル）- [1-（1-エチルスルホニル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル）インドリジン-3-イル]メタノン
（2,6-ジクロロフェニル）- [1-（1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル）インドリジン-3-イル]メタノン塩酸塩（0.060g、0.16mmol）、トリエチルアミン（ 0.062mL、0.48mmol）および脱水した塩化メチレン（5mL）の混合溶液を撹拌し、そこに塩化エタンスルホニル（0.02mL、0.24mmol）を室温で加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後、水を添加して冷却し、塩化メチレン（3×10mL）を用いて水相と有機層を分離した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して固体を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル濃度３０％のヘキサン溶液）で精製して、表題化合物G-1を得た（0.020g、28％）。
LCMS: m/z 463.1 (M+l)+. !H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.39 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 2.57-2.58 (m, 2H), 3.02 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.02-4.04 (m 2H), 5.97-5.97 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.70-7.07 (m, 1H), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.39-7.4 (m, 2H), 7.80-7.82 (m, 1H), 10.05 (d, J= 7.6 Hz, 1H)
A-54から実施例G-1を調製する手順と同様にして、以下の化合物を対応する中間体から調製した。
Figure 0006854776
H-1の合成： 4-[3-[2-クロロ-6-（トリフルオロメチル）ベンゾイル] -5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-1-イル]安息香酸
Figure 0006854776
 ステップ-I： H-1： 4-[3-[2-クロロ-6-（トリフルオロメチル）ベンゾイル] -5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-1-イル]安息香酸
酢酸（3mL）に4- [3- [2-クロロ-6-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]インドリジン-1-イル]安息香酸A-2（0.48g、0.24mol）を溶解し、撹拌下に室温で酸化白金（10 mg）を加えた。反応混合物を水素バルーン圧下に室温で3時間撹拌した（LCMSでモニターした）。混合物をセライトを通して濾過し、メタノールで洗浄し、溶媒を真空下で蒸発させて黄色味がかった固体のH-1（20g、40％）を得た。
LCMS: m/z 448.1 (M+l)+. lH NMR DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.82-1.85 (m, 2H), 2.00-2.02 (m, 2H), 3.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.43-4.49 (m, 2H), 6.67 (s, IH), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (t, J= 8.0 Hz, IH), 7.85-7.92 (m, 4H), 12.95 (s, IH).
A-2から実施例H-1を調製する手順と同様にして、以下の化合物を対応する中間体から調製した。
Figure 0006854776
I-1の合成： 4-[3-（2,6-ジクロロ-3-フルオロベンゾイル）インドリジン-1-イル] 安息香酸ナトリウム塩
Figure 0006854776
 ステップI： I-1： 4-[3-（2,6-ジクロロ-3-フルオロベンゾイル）インドリジン-1-イル] 安息香酸ナトリウム塩
THF（4ml）に4- [3-（2,6-ジクロロ-3-フルオロベンゾイル）インドリジン-1-イル]安息香酸（0.3g、0.70mmol）を溶解した溶液と、水（2 ml）にNaOH（0.028g、0.70mmol）を溶解した水溶液を室温で混合し、0.5時間撹拌した。塩の形成が完了した後、溶媒を減圧下で除去し、次いで凍結乾燥して表題化合物I-1（0.300g、95％）を得た。
LCMS: m/z 428.0 (M+l)+. 'H NMR (DMSO-tfc, 400 MHz) δ 7.29-7.33 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49-7.59 (m, 1H), 7.61-7.69 (m, 2H), 7.88 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 2H), 8.10 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 9.92 (d, J= 6.8 Hz, 1H).
合成 J-1： 4-[3-[（2-クロロ-6-フルオロフェニル）メチル]インドリジン-1-イル] 安息香酸
Figure 0006854776
ステップ-I： INT-8-II： 1-ブロモ-3-[（2-クロロ-6-フルオロフェニル）メチルイミダゾリジン
脱水したTHF（10mL）に（1-ブロモインドリジン-3-イル）-（2-クロロ-3-フルオロフェニル）メタノン（100mg、0.29mmol）およびNaBH4（54mg、1.45mmol）を加え、次いで、塩化アルミニウム（116mg、0.87mmol）を少しずつ加えた（反応混合物はすぐにオレンジ色に変わる）。反応物を1時間還流させた（オレンジ色が徐々に退色した）。 反応の完了後、室温に冷却し、分液漏斗中で20mLの酢酸エチルおよび20mLの氷冷水に注いだ。層分離を行った後、水層を酢酸エチル（3×10mL）で処理した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル濃度20％のヘキサン溶液）で精製して化合物を得た。 収量（62mg、62％）。LCMS: m/z 351.01(M+1)+
ステップ-II： INT-8-III： エチル4-[3-[(2-クロロ-6-フルオロフェニル）メチル]インドリジン-1-イル]ベンゾエート
A-1の合成法と同様にして表題の化合物を合成した。LCMS: m/z 40S.0 i (M - ! )
ステップ-III： J-1： 4-[3-[（2-クロロ-6-フルオロフェニル）メチル]インドリジン-1-イル]安息香酸
A-2の合成法と同様にして表題の化合物を合成した。LCMS: m/z 380.1 !H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 4.34 (s, 2H), 6.46 (s, ΓΗ), 6.80-6.84 (m, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.44-7.46 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.86-7.92 (m, 3H), 8.35 (d, J = 7.2 Hz, 1 I I). 12.96 (s, 1 H).
以下に例示する具体例の化合物は、上記の合成経路に従って合成することができる。本発明は、これらの具体例に限定されるものではない。
4-[3-（2,6-ジクロロベンゾイル）インドリジン-1-イル]シクロヘキサンカルボン酸;
4-[3-[2-クロロ-6-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]インドリジン-1-イル]シクロヘキサンカルボン酸;
4-[3-[2-クロロ-6-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]インドリジン-1-イル]シクロヘキサ-3-エン-1-カルボン酸;
4-[3-（2,6-ジクロロベンゾイル）インドリジン-1-イル]シクロヘキサンカルボン酸;
1-[3-[2-クロロ-6-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]インドリジン-1-イル]ピペリジン-4-カルボン酸;
4-[3-（2,6-ジクロロベンゾイル）インドリジン-1-イル]シクロヘキサンカルボン酸;
5-[3-（2,6-ジクロロベンゾイル）インドリジン-1-イル]ノルボルナン-2-カルボン酸;
4-[3-（2,6-ジクロロベンゾイル）インドリジン-1-イル]ノルボルナン-1-カルボン酸;
8-[3-[2-クロロ-6-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]インドリジン-1-イル]スピロ[2.5]オクタン-5-カルボン酸;
5-[3-[2-クロロ-6-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]インドリジン-1-イル]スピロ[2.5]オクタン-8-カルボン酸;
4-[3-（2,6-ジクロロベンゾイル）インドリジン-1-イル] -2-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸;
4-[3-[2-クロロ-6-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]インドリジン-1-イル] -3-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸;
4-[3-（2,6-ジクロロベンゾイル）インドリジン-1-イル] -5-フルオロ-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4- [3-（2,6-ジクロロベンゾイル）-8-フルオロ - インドリジン-1-イル] -5-フルオロ-2-ヒドロキシ安息香酸;
4-[3-[2-クロロ-6-（1-ヒドロキシシクロブチル）ベンゾイル]インドリジン-1-イル]安息香酸;
4-[3-[2-クロロ-6-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]インドリジン-1-イル] -2-フルオロ-5-ヒドロキシ安息香酸;
4-[3-（2,6-ジクロロベンゾイル）-6-（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）インドリジン-1-イル]シクロヘキサンカルボン酸;
4-[3-[（2-クロロ-6-メチルフェニル）メチル]インドリジン-1-イル]安息香酸;
4-[3-[（2,6-ジクロロフェニル）メチル] -8-フルオロ９インドリジン-1-イル] -2-フルオロ安息香酸;
4-[3-[（2,3,6-トリクロロフェニル）メチル]インドリジン-1-イル]安息香酸;
4-[3-[[2-クロロ-6-（トリフルオロメチル）フェニル]メチル]インドリジン-1-イル]-3-シクロヘキセン-1-カルボン酸;
1-[3-[[2-クロロ-6-（トリフルオロメチル）フェニル]メチル]インドリジン-1-イル]ピペリジン-4-カルボン酸;
（1R）-4-[3-[[2-クロロ-6-（トリフルオロメチル）フェニル]メチル]インドリジン-1-イル]-3-シクロヘキセン-1-カルボン酸;
4-[3-[（2,6-ジクロロフェニル）-ヒドロキシメチル]インドリジン-1-イル]安息香酸;
4-[3-[（2,6-ジクロロフェニル）-ジフルオロメチル]インドリジン-1-イル]安息香酸;
4-[3-[1-（2,6-ジクロロフェニル）-1-メチル-エチル]インドリジン-1-イル]安息香酸;
4-[3-[1-（2,6-ジクロロフェニル）シクロプロピル]インドリジン-1-イル]安息香酸;
4-[3-[3-（2,6-ジクロロフェニル）オキセタン-3-イル]インドリジン-1-イル]安息香酸;
4-[3-2,6-ジクロロフェニル）スルファニルインドリジン-1-イル]安息香酸;
4-[3-2,6-ジクロロフェニル）スルホニルインドリジン-1-イル]安息香酸;
4-3-（2,6-ジクロロアニリノ）インドリジン-1-イル]安息香酸;
4-[3-（2,6-ジクロロ-N-メチル-アニリノ）インドリジン-1-イル]安息香酸;
4-[1-[（2,6-ジクロロフェニル）メチル]インドリジン-3-イル]安息香酸;
4-[1-[（2,6-ジクロロフェニル）-ジフルオロメチル]インドリジン-3-イル]安息香酸;
4-[1-[1-（2,6-ジクロロフェニル）シクロプロピル]インドリジン-3-イル]安息香酸;
4-[6-[（2,6-ジクロロフェニル）メチル]ピロロ[1,2-a]ピリミジン-8-イル]安息香酸;
4-[6-[（2-クロロ-6-メチルフェニル）-ジフルオロメチル]ピロロ[1,2-a]ピリミジン-8-イル]安息香酸;
6-[6-（1- [2,6-ジクロロフェニル）-1-メチル-エチル]ピロロ[1,2-a]ピリミジン-8-イル]ピリジン-3-カルボン酸;
6-[6-[1-（2,6-ジクロロフェニル）シクロプロピル]ピロロ[1,2-a]ピリミジン-8-イル]ピリジン-3-カルボン酸;
4-[6-（2,6-ジクロロベンゾイル）ピロロ[1,2-a]ピリミジン-8-イル]安息香酸;
4-[6-（2,6-ジクロロベンゾイル）ピロロ[1,2-a]ピラジン-8-イル]安息香酸;
4-[7-（2,6-ジクロロベンゾイル）ピロロ[1,2-c]ピリミジン-5-イル]安息香酸;
6-[6-（2,6-ジクロロフェニル）スルホニルピロロ[1,2-a]ピリミジン-8-イル]ピリジン-3-カルボン酸;
4-[6-（2,6-ジクロロフェノキシ）ピロロ[1,2-a]ピリミジン-8-イル]安息香酸;
5-[6-（2,6-ジクロロアニリノ）ピロロ[1,2-a]ピリミジン-8-イル]ピリジン-2-カルボン酸;
8-（4-カルボキシフェニル）-6-（2,6-ジクロロベンゾイル）ピロロ[1,2-a]ピリミジン-3-カルボン酸;
4-[3- [2-クロロ-6-（トリフルオロメチル）ベンゾイル] -6-（モルホリン-4-カルボニル）インドリジン-1-イル]-2,5-ジフルオロ安息香酸;
4-[3-（2,6-ジフルオロベンゾイル）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル]シクロヘキサンカルボン酸;
4-[3-（2-クロロ-6-メトキシベンゾイル）-5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-1-イル]シクロヘキサ-3-エン-1-カルボン酸;
4-[3-（2,6-ジクロロベンゾイル）インドリジン-1-イル]シクロヘキサ-3-エン-1-カルボン酸;
1-[3-（2,6-ジクロロベンゾイル）インドリジン-1-イル]ピペリジン-4-カルボン酸;
4-[3- [2-クロロ-6-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]インドリジン-1-イル]安息香酸;
4-[3-（2-ブロモ-6-クロロベンゾイル）インドリジン-1-イル]安息香酸;
4-[3-（2,6-ジクロロベンゾイル）-5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-1-イル] -2-フルオロ安息香酸;
4-[3-（2,6-ジクロロベンゾイル）-5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-1-イル]安息香酸;
4-[3-[2-クロロ-6-（トリフルオロメチル）ベンゾイル] -5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-1-イル] -2-フルオロ安息香酸;
4-[3-[2-クロロ-6-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]スピロ[6,7-ジヒドロ-5H-インドリジン-8,1´-シクロプロパン]-1-イル] -2-フルオロ安息香酸;
4-[3- [2-クロロ-6-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]スピロ[7,8-ジヒドロ-6H-インドリジン-5,1´-シクロプロパン]-1-イル]-2-フルオロ安息香酸;
4-[3-（2-クロロ-6-トリフルオロメチルベンゾイル）-2-アザ-トリシクロ[6.1.1.0＊ 2,6＊]デカ-3,5-ジエン-5-イル] -2-フルオロ安息香酸;
4-[3-（3,5-ジクロロピリジン-4-カルボニル）インドリジン-1-イル]安息香酸;
4-[3-（2,6-ジクロロベンゾイル）インドリジン-1-イル] -1H-イミダゾール-2-カルボン酸;
6-[3-（2-クロロ-6-シクロプロピルベンゾイル）インドリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸;
2-[3-（2,6-ジクロロ-4-フルオロベンゾイル）インドリジン-1-イル]ピリミジン-5-カルボン酸;
4-[3-（2-クロロ-6-フルオロベンゾイル）-8-シアノインドリジン-1-イル] -3-フルオロ安息香酸;
4-[3-（2-クロロ-6-フルオロベンゾイル）-5-シアノ - インドリジン-1-イル]-2-フルオロ安息香酸;
6-[3-[（2,4,6-トリクロロフェニル）メチル]インドリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸;
5-[3-[2-クロロ-6-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]インドリジン-1-イル]ピラジン-2-カルボン酸;
4-[6-[2-クロロ-6-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]ピロロ[1,2-a]ピリミジン-8-イル]シクロヘキサンカルボン酸;
4-[3-[2-クロロ-6-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]スピロ[6,8-ジヒドロ-5H-インドリジン-7,1'-シクロプロパン] -1-イル]安息香酸;
4-[3-（2,6-ジクロロ-3-フルオロベンゾイル）インドリジン-1-イル]ベンゼンスルホン酸;
4-[3-（2,6-ジクロロ-3-フルオロベンゾイル）インドリジン-1-イル] -3-フルオロベンゼンスルホン酸。
4-[3-（2,6-ジクロロ-3-フルオロベンゾイル）-6-（ジメチルカルバモイル）インドリジン-1-イル]ベンゼンスルホン酸;
4-[3-2,6-ジクロロ-3-フルオロベンゾイル）-5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-1-イル]-3-フルオロベンゼンスルホン酸および
4-[3-（2,6-ジクロロ-3-フルオロベンゾイル）-6-（ジメチルカルバモイル）-5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-1-イル]ベンゼンスルホン酸。
生物学的活性
TR-FRET結合アッセイプロトコール：
LanthaScreen時間分解FRET（TR-FRET）アッセイ（LanthaScreen TR-FRET RORγコアクチベーターアッセイキット、ウサギ、Invitrogen、A15147）によって、化合物のRORリガンド結合ドメイン（LBD）に対する結合親和性を評価した。簡単に説明すると、様々な濃度のＮＣＥを、３８４ウェルの低容量アッセイプレート（Corning 384ウェルプレート、低容量、Sigma-Aldrich、CLS3677）中でフルオレセイン-D22コアクチベーターペプチド、LanthaScreen Tb抗GST抗体およびGSTタグRORγ LBDと共にインキュベートした。各反応は、１５０ｎＭのフルオレセイン-D22共活性化剤ペプチド、２ｎＭのTb抗GST抗体、２ｎＭのRORγ LBDおよび所望の濃度に希釈するためのコレギュレーター緩衝液D（適切な緩衝液、pH7.5）から成り、最終アッセイ容量は２０μｌであり、 DMSOの濃度は１％に調整された。
アッセイに含まれる適切なコントロールとしては、ビヒクルコントロールがポジティブコントロールであり、ネガティブコントロールはRORγ LBDの不存在下で反応をインキュベートすることによって評価した。反応物を室温で1時間、暗所でインキュベートした。インキュベーションすると、Tb-抗GST抗体は、GSTタグに結合することによって核内受容体を間接的に標識する。アンタゴニストのRORγ LBDへの結合は、コアクチベーターペプチドに対するRORγの親和性の減少をもたらす構造変化を引き起こす。蛍光標識されたコアクチベーターペプチドがテルビウム標識抗体を持つRORγから分離すると、TR-FRETシグナルの減少を引き起こす。プレートは、励起波長332nm、発光波長490nmおよび520nmのTR-FRETモードのフレックスステーション3で読み取られた。データ分析は、520nmでの発光を495nmでの発光で除算してTR-FRET比を計算し、グラフパッド（Graph PadTM）プリズムによって提供されるようなS字状線量応答（変化する勾配）のための式を用いてデータをフィッティングしてIC50値を決定することによって行った。ビヒクルコントロール（DMSO）は阻害率0％とし、RORγ LBDを含まないDMSOのコントロールを阻害率100％とした。
RORγｔトランス活性化レポーターアッセイプロトコール：
細胞におけるRORγt活性の阻害を、ルシフェラーゼ読み出しを用いるHEK293T細胞におけるGAL4-UASレポーターシステムを用いて評価した。
RORγtリガンド結合ドメイン（LBD）を、pFN26A（BIND）ベクター（Promega＃E138A）を含有する酵母GAL4-DBDにクローニングして、RORγt LBD-GAL4 DBD融合構築物を形成させた。このベクターはまた、導入効率のコントロールとして使用される、SV40プロモーターの下で発現されたレニラルシフェラーゼレポーターを含んでいた。RORγt LBD-GAL4活性をモニターするために、転写レポーター発現構築物pGL4.35（Promega＃E137A）を用いた。この構築物は、ホタルルシフェラーゼレポーターLuc2Pの発現を制御するGAL4結合部位/上流活性化配列（UAS）を９反復含んでいた。細胞内に一緒に導入されると、RORγ-LBD-DBD融合タンパク質は、ルシフェラーゼレポーターを発現させる。
アッセイのために、HEK293T細胞を、平底の96ウェルプレートに、10％FBSおよび抗生物質を含有するDMEM高グルコース培地（Sigma D5648）に25,000細胞/ウェル/100 ulの密度で播種した。 細胞を37℃/ 5％CO2で一晩インキュベートした。翌日、ウェルから培地を除去し、30ulのOptiMEM（Invitrogen＃31985070）で置換した。pBIND RORγ LBD-DBDプラスミドおよびpGL4.35レポータープラスミドのそれぞれ100ngを、Lipofectamine 2000（Invitrogen＃11668-019）を用いてHEK293T細胞に導入し、遺伝子導入複合体10ulを各ウェルに添加した。遺伝子導入のコントロールは、空のpFN26AベクターおよびpGL4.35ベクターを用いて行った。 遺伝子導入した細胞を37℃/ 5％CO2で5時間インキュベートした。 インキュベーション後、抗生物質を含むFBSフリーのDMEM高グルコース培地40ulを各ウェルに添加した。
100％DMSO中で調製した試験化合物の10mMストック溶液をまずDMSOで希釈し、次いでFBSを含まないDMEM培地で希釈して、必要な最終化合物濃度を得た。 試験化合物溶液中のDMSOの濃度は0.4％であった。 20ulの希釈化合物溶液を各ウェルに添加した。 細胞を37℃/ 5％CO2で一晩（18〜24時間）インキュベートした。翌日、Dual Glo ルシフェラーゼアッセイシステム（Promega＃E2940）を用いてルシフェラーゼアッセイを行った。簡単に説明すると、培地をウェルから除去し、40ulのIX Passibve Lysis緩衝液（Promega＃E1941）と交換した。プレートをプレート振盪機上に置き、室温において1000rpmで40分間インキュベートした。インキュベーション後、プレートを1000rpmで2分間遠心分離した。ライセート20μlを各ウェルから白色固体で面積が半分の96ウェルプレート（Costar＃3693）のウェルに移した。Dual Glo 試薬を室温で解凍し、ライセートを含む各ウェルに20ulずつ加えた。 プレートを1000rpmで2分間遠心分離し、プレート振とう機上で、600rpmで25分間、室温でインキュベートした。
ホタルルシフェラーゼシグナルをTecan Safire2で測定した。 測定後、各ウェルに20ulのDualGloStopGlo 試薬を添加した。 プレートを1000rpmで2分間遠心分離し、プレート振とう機上で、600rpmで25分間、室温でインキュベートした。レニラルシフェラーゼシグナルをTecan Safire 2で測定した。試験化合物のIC50値を、GraphPad Prismソフトウェアを用いて標準化したルシフェラーゼシグナルデータから計算した。
本発明の代表的な化合物のデータを以下の表1に示す。
表1：GAL4-DBD / RORy-LBDによるトランス活性化アッセイ：IC 50値：
Figure 0006854776

Claims (10)

  1. 式（Ｉ）で表される化合物、その互変異性体、多形体、立体異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩であって、
    Figure 0006854776
     式（Ｉ）中、Ｑは下記式（ｂ）であり、
    Figure 0006854776
     （式中、**はＴの結合部位を表し、＃はＹの結合部位を表し、各”……”はそれぞれ独立に単結合または二重結合を表し、Ｕ、ＶおよびＷはそれぞれ独立にＣＲ'およびＣＲ’’からなる群から選択され、ＧはＣＲ’であり、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシル、シアノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ’およびＲ’’が結合して単環式もしくは二環式のリングを形成しており（該リングは飽和もしくは部分的に不飽和であり、任意にＯ、ＮおよびＳからなる群から選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよく、任意にハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アミノ、オキソ、アルキルスルホニル、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよい。）
    ＴおよびＹは下記ａ）またはｂ）で独立に定義され、
    ａ）Ｔは単環式もしくは二環式の飽和、不飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式リングであり、任意にハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、−（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ６、−（ＣＲａＲｂ）ｎＳＲ６、−（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ７Ｒ８、オキソ、アルキルスルホニル、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣＯＯＲ６、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよく、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−および−（ＣＲａＲｂ）−からなる群から選択される基である。
    ｂ）Ｔは単環式もしくは二環式の飽和、不飽和もしくは部分的に不飽和のリングであり、任意にＯ、ＮおよびＳからなる群から選ばれる１以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、任意にハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、−（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ６、−（ＣＲａＲｂ）ｎＳＲ６、−（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ７Ｒ８、オキソ、アルキルスルホニル、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣＯＯＲ６、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよく、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｓ）−である。
    （上記ａ）およびｂ）において、ＲａおよびＲｂは、水素、-ＯＲ７、ハロゲン、ハロアルキル、パーハロアルキルおよびアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択されるか、またはＲａおよびＲｂが結合して形成される、任意にＯ、ＮおよびＳからなる群から選ばれる１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい、飽和もしくは部分的に不飽和の単環式もしくは二環式のリングである。）
    Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はそれぞれ独立にＮおよびＣＲ７からなる群から選択され、
    Ｚは−Ｃ（Ｏ）−または-Ｓ（Ｏ）ｐ−であり、
    Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、テトラゾリル、テトラゾリルアルキル、モノ、ジまたはトリ置換ハロアルキル、ニトリル、ニトロ、オキソ、−ＮＲ７Ｒ８−、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＲ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＯＲ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＣＯ（Ｒ７）および−Ｓ（Ｏ）ｐＣ（Ｒ７Ｒ８）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ７からなる群から選択されるか、またはＲ４またはＲ５が1より大きい場合には、２つのＲ４または２つのＲ５が独立に単環式もしくは二環式の飽和もしくは部分的に不飽和で、任意にＯ、ＮおよびＳからなる群から選ばれる１以上のヘテロ原子を含んでいてもよいリングを形成することができ、各置換基は非置換であるか、またはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、パーハロアルキル、ハロアルコキシ、パーハロアルコキシ、シアノ、アルコキシ、−（ＣＲａＲｂ）nＣＯＯＲ７、−（ＣＲａＲｂ）nＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）nＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７および-ＳＯ３Ｈからなる群から独立に選択される１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されており、
    Ｒ２およびＲ３は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロアルキル、パーハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ７およびＲ８が結合した単環式もしくは二環式の飽和もしくは部分的に不飽和のリングであり、該リングは任意にＯ、ＮおよびＳから選ばれる１以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、任意にハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アミノ、オキソ、アルキルスルホニル、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
    ｐは０〜２であり、ｎは０〜４である。
  2. Ｕ、ＶおよびＷが、独立に、ＣＲ’およびＣＲ’Ｒ’’からなる群から選択され、
    ＧがＣＲ’であり、
    Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ’およびＲ’’が結合して形成された単環式もしくは二環式の飽和もしくは部分的に不飽和のリングであり、該リングは任意にＯ、ＮおよびＳからなる群から選ばれる１以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、任意にハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アミノ、オキソ、アルキルスルホニル、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
    ＴおよびＹは、下記ａ）またはｂ）で独立に定義され、
    ａ）Ｔは単環式もしくは二環式の飽和、不飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式リングであり、任意にハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、−（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ６、−（ＣＲａＲｂ）ｎＳＲ６、−（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ７Ｒ８、オキソ、アルキルスルホニル、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣＯＯＲ６、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよく、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−および−（ＣＲａＲｂ）−からなる群から選択される基である。
    ｂ）Ｔは単環式もしくは二環式の飽和、不飽和もしくは部分的に不飽和のリングであり、任意にＯ、ＮおよびＳからなる群から選ばれる１以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、任意にハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、−（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ６、−（ＣＲａＲｂ）ｎＳＲ６、−（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ７Ｒ８、オキソ、アルキルスルホニル、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣＯＯＲ６、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよく、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｓ）−である。
    （上記ａ）およびｂ）において、ＲａおよびＲｂは、水素、-ＯＲ７、ハロゲン、ハロアルキル、パーハロアルキルおよびアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択されるか、またはＲａおよびＲｂが結合して形成される、任意にＯ、ＮおよびＳからなる群から選ばれる１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい、飽和もしくは部分的に不飽和の単環式もしくは二環式のリングである。）
    Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はそれぞれ独立にＮおよびＣＲ７からなる群から選択され、
    Ｚは−Ｃ（Ｏ）−または-Ｓ（Ｏ）ｐ−であり、
    Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、テトラゾリル、テトラゾリルアルキル、モノ、ジまたはトリ置換ハロアルキル、ニトリル、ニトロ、オキソ、−ＮＲ７Ｒ８−、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＯＲ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＣＯ（Ｒ７）および−Ｓ（Ｏ）ｐＣ（Ｒ７Ｒ８）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ７からなる群から選択されるか、またはＲ４またはＲ５が1より大きい場合には、２つのＲ４または２つのＲ５が独立に単環式もしくは二環式の飽和もしくは部分的に不飽和で、任意にＯ、ＮおよびＳからなる群から選ばれる１以上のヘテロ原子を含んでいてもよいリングを形成することができ、各置換基は非置換またはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、パーハロアルキル、ハロアルコキシ、パーハロアルコキシ、シアノ、アルコキシ、−（ＣＲａＲｂ）nＣＯＯＲ７、−（ＣＲａＲｂ）nＮＲ7Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）nＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７および-ＳＯ３Ｈからなる群から独立に選択される１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されており、
    Ｒ２およびＲ３は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、パーハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ７およびＲ８が結合した単環式もしくは二環式の飽和もしくは部分的に不飽和のリングであり、該リングは任意にＯ、ＮおよびＳからなる群から選ばれる１以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、任意にハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アミノ、オキソ、アルキルスルホニル、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
    pは０〜２であり、
    nは０〜４である、
    請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物、その互変異性体、多形体、立体異性体、溶媒和物または薬学的に許容される塩。
  3. Ｕ、ＶおよびＷが、独立に、ＣＲ’およびＣＲ’Ｒ’’からなる群から選択され、
    ＧがＣＲ’であり、
    Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ’およびＲ’’が結合して形成された単環式もしくは二環式の飽和もしくは部分的に不飽和のリングであり、該リングは任意にＯ、ＮおよびＳからなる群から選ばれる１以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、任意にハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アミノ、オキソ、アルキルスルホニル、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
    ＴおよびＹは、下記ａ）またはｂ）で独立に定義され、
    ａ）Ｔは、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選ばれ（これらは非置換体であるか、またはハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、−（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ６、−（ＣＲａＲｂ）ｎＳＲ６、−（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ7Ｒ８、オキソ、アルキルスルホニル、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣＯＯＲ６、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、および、ヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよい。）、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−および−（ＣＲａＲｂ）−からなる群から選択される基である。
    ｂ）Ｔは、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選ばれ（これらは非置換体であるか、またはハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、−（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ６、−（ＣＲａＲｂ）ｎＳＲ６、−（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ７Ｒ８、オキソ、アルキルスルホニル、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣＯＯＲ６、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよい。）、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｓ）−である。
    （上記ａ）およびｂ）において、ＲａおよびＲｂは、水素、-ＯＲ７、ハロゲン、ハロアルキル、パーハロアルキルおよびアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択されるか、またはＲａおよびＲｂが結合して形成される、任意にＯ、ＮおよびＳからなる群から選ばれる１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい、飽和もしくは部分的に不飽和の単環式もしくは二環式のリングである。）
    Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はそれぞれ独立にＮおよびＣＲ７からなる群から選択され、
    Ｚは−Ｃ（Ｏ）−または-Ｓ（Ｏ）ｐ−であり、
    Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、テトラゾリル、テトラゾリルアルキル、モノ、ジまたはトリ置換ハロアルキル、ニトリル、ニトロ、オキソ、−ＮＲ７Ｒ８−、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＯＲ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＣＯ（Ｒ７）および−Ｓ（Ｏ）ｐＣ（Ｒ７Ｒ８）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ７からなる群から選択されるか、またはＲ４またはＲ５が1より大きい場合には、２つのＲ４または２つのＲ５が独立に単環式もしくは二環式の飽和もしくは部分的に不飽和で、任意にＯ、ＮおよびＳからなる群から選ばれる１以上のヘテロ原子を含んでいてもよいリングを形成していてもよく、各置換基は非置換またはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、パーハロアルキル、ハロアルコキシ、パーハロアルコキシ、シアノ、アルコキシ、−（ＣＲａＲｂ）nＣＯＯＲ７、−（ＣＲａＲｂ）nＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）nＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７および-ＳＯ３Ｈからなる群から独立に選択される１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されており、
    Ｒ２およびＲ３は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロアルキル、パーハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ７およびＲ８が結合した単環式もしくは二環式の飽和もしくは部分的に不飽和のリングであり、該リングは任意にＯ、ＮおよびＳから選ばれる１以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、任意にハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アミノ、オキソ、アルキルスルホニル、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
    pは０〜２であり、nは０〜４である、請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物、その互変異性体、多形体、立体異性体、溶媒和物または薬学的に許容される塩。
  4. Ｕ、ＶおよびＷが、独立に、ＣＲ’およびＣＲ’Ｒ’’からなる群から選択され、
    ＧがＣＲ’であり、
    Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ’およびＲ’’が結合して形成された単環式もしくは二環式の飽和もしくは部分的に不飽和のリングであり、該リングは任意にＯ、ＮおよびＳからなる群から選ばれる１以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、任意にハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アミノ、オキソ、アルキルスルホニル、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
    ＴおよびＹは、下記ａ）またはｂ）で独立に定義され、
    ａ）Ｔは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびフェニルから選ばれ（これらは非置換体であるか、またはハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、−（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ６、−（ＣＲａＲｂ）ｎＳＲ６、−（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ７Ｒ８、オキソ、アルキルスルホニル、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣＯＯＲ６、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよい。）、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−および−（ＣＲａＲｂ）−からなる群から選択される基である。
    ｂ）Ｔは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ベンゾジアロキシル、テトラヒドロキノリニル、モルホリニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロチエノピリジニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルまたはベンゾオキサゾリルからなる群から選ばれ（これらは非置換体であるか、または、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、−（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ６、−（ＣＲａＲｂ）ｎＳＲ６、−（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ７Ｒ８、オキソ、アルキルスルホニル、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣＯＯＲ６、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよい。）、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｓ）−からなる群から選択される基である。
    （上記ａ）およびｂ）において、ＲａおよびＲｂは、水素、-ＯＲ７、ハロゲン、ハロアルキル、パーハロアルキルおよびアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択されるか、またはＲａおよびＲｂが結合して形成される、任意にＯ、ＮおよびＳからなる群から選ばれる１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい、飽和もしくは部分的に不飽和の単環式もしくは二環式のリングである。）
    Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、それぞれ独立にＮおよびＣＲ７からなる群から選択され、
    Ｚは−Ｃ（Ｏ）−または-Ｓ（Ｏ）ｐ−であり、
    Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、テトラゾリル、テトラゾリルアルキル、モノ、ジまたはトリ置換ハロアルキル、ニトリル、ニトロ、オキソ、−ＮＲ７Ｒ８−、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＯＲ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＣＯ（Ｒ７）および−Ｓ（Ｏ）ｐＣ（Ｒ７Ｒ８）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ７からなる群から選択されるか、またはＲ４またはＲ５が1より大きい場合には、２つのＲ４または２つのＲ５が独立に単環式もしくは二環式の飽和もしくは部分的に不飽和で、任意にＯ、ＮおよびＳからなる群から選ばれる１以上のヘテロ原子を含んでいてもよいリングを形成していてもよく、各置換基は非置換またはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、パーハロアルキル、ハロアルコキシ、パーハロアルコキシ、シアノ、アルコキシ、−（ＣＲａＲｂ）nＣＯＯＲ７、−（ＣＲａＲｂ）nＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）nＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７および-ＳＯ３Ｈからなる群から独立に選択される１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されており、
    Ｒ２およびＲ３は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロアルキル、パーハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、
    Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ７およびＲ８が結合した単環式もしくは二環式の飽和もしくは部分的に不飽和のリングであり、該リングは任意にＯ、ＮおよびＳからなる群から選ばれる１以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、任意にハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アミノ、オキソ、アルキルスルホニル、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
    pは０〜２であり、nは０〜４である、請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物、その互変異性体、多形体、立体異性体、溶媒和物または薬学的に許容される塩。
  5. Ｕ、ＶおよびＷが、独立に、ＣＲ’およびＣＲ’Ｒ’’からなる群から選択され、
    ＧがＣＲ’であり、
    Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ’およびＲ’’が結合して形成された単環式もしくは二環式の飽和もしくは部分的に不飽和のリングであり、該リングは任意にＯ、ＮおよびＳからなる群から選ばれる１以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、任意にハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アミノ、オキソ、アルキルスルホニル、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
    Ｔは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ベンゾジオキシリル、テトラヒドロキノリニル、モルホリニル、テトラヒドロナフタチリジル、テトラヒドロチエノピリジニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルまたはベンゾオキサゾリルであり、（これらは非置換体であるか、またはハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、−（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ６、−（ＣＲａＲｂ）ｎＳＲ６、−（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ７Ｒ８、オキソ、アルキルスルホニル、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣＯＯＲ６、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよい。）、
    Ｔがシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、または、フェニルである場合、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−および−（ＣＲａＲｂ）−からなる群から選択される基であり、
    Ｔがテトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ベンゾジオキシリル、テトラヒドロキノリニル、モルホリニル、テトラヒドロナフタチリジル、テトラヒドロチエノピリジニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルまたはベンゾオキサゾリルである場合、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｓ）−であり、
    （上記ａ）およびｂ）において、ＲａおよびＲｂは、水素、-ＯＲ７、ハロゲン、ハロアルキル、パーハロアルキルおよびアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択されるか、
    またはＲａおよびＲｂが結合して形成される、任意にＯ、ＮおよびＳからなる群から選ばれる１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい、飽和もしくは部分的に不飽和の単環式もしくは二環式のリングである。）
    Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はそれぞれ独立にＮおよびＣＲ７から選択され、
    Ｚは−Ｃ（Ｏ）−または-Ｓ（Ｏ）ｐ−であり、
    Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、テトラゾリル、テトラゾリルアルキル、モノ、ジまたはトリ置換ハロアルキル、ニトリル、ニトロ、オキソ、−ＮＲ７Ｒ８−、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＯＲ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＣＯ（Ｒ７）および−Ｓ（Ｏ）ｐＣ（Ｒ７Ｒ８）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ７からなる群から選択されるか、またはＲ４またはＲ５が1より大きい場合には、２つのＲ４または２つのＲ５が独立に単環式もしくは二環式の飽和、不飽和もしくは部分的に不飽和で、任意にＯ、ＮおよびＳからなる群から選ばれる１以上のヘテロ原子を含んでいてもよいリングを形成していてもよく、各置換基は非置換またはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、パーハロアルキル、ハロアルコキシ、パーハロアルコキシ、シアノ、アルコキシ、−（ＣＲａＲｂ）nＣＯＯＲ７、−（ＣＲａＲｂ）nＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）nＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７および-ＳＯ３Ｈからなる群から独立に選択される１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されており、
    Ｒ２およびＲ３は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロアルキル、パーハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ７およびＲ８が結合した単環式もしくは二環式の飽和、不飽和もしくは部分的に不飽和のリングであり、該リングは任意にＯ、ＮおよびＳからなる群から選ばれる１以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、任意にハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アミノ、オキソ、アルキルスルホニル、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
    pは０〜２であり、nは０〜４である、請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物、その互変異性体、多形体、立体異性体、溶媒和物または薬学的に許容される塩。
  6. Ｕ、ＶおよびＷが、独立に、ＣＲ’およびＣＲ’Ｒ’’からなる群から選択され、
    ＧがＣＲ’であり、
    Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシおよびシアノからなる群から選択され、
    Ｔは、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジルまたはテトラヒドロピリジニルであり、
    Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、
    Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、ＣＲ７であり、
    Ｚは−Ｃ（Ｏ）−であり、
    Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、テトラゾリル、テトラゾリルアルキル、モノ、ジまたはトリ置換ハロアルキル、ニトリル、ニトロ、オキソ、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＯＲ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＣＯ（Ｒ７）および−Ｓ（Ｏ）ｐＣ（Ｒ７Ｒ８）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ７からなる群から選択され、各置換基は非置換体またはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、パーハロアルキル、ハロアルコキシ、パーハロアルコキシ、シアノ、アルコキシ、−（ＣＲａＲｂ）nＣＯＯＲ７、−（ＣＲａＲｂ）nＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）nＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７および-ＳＯ３Ｈからなる群から独立に選択される１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されており、
    Ｒ２およびＲ３は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびパーハロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
    pは０〜２であり、nは０〜４である、請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物、その互変異性体、多形体、立体異性体、溶媒和物または薬学的に許容される塩。
  7. エチル4-[3-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]インドリジン-l-イル]ベンゾエート；
    4-[3-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]インドリジン-l-イル]安息香酸；
    4-[3-(2,6-ジクロロベンゾイル)インドリジン-1-イル]-3-フルオロ安息香酸；
    メチル4-[3-(2,6-ジクロロベンゾイル)インドリジン-1-イル]-3-フルオロベンゾエート；
    メチル4-[3-(2,6-ジフルオロベンゾイル)インドリジン-l-イル]-3-フルオロベンゾエート；
    エチル4-[3-(2,6-ジクロロベンゾイル)インドリジン-l-イル]ベンゾエート；
    メチル4-[3-(2,6-ジクロロベンゾイル)インドリジン-1-イル]-3,5-ジフルオロベンゾエート；
    4-[3-(2,6-ジクロロベンゾイル)インドリジン-1-イル]安息香酸；
    4-[3-(2,6-ジクロロベンゾイル)インドリジン-1-イル]-3,5-ジフルオロ安息香酸；
    5-[3-(2,6-ジクロロベンゾイル)インドリジン-l-イル]ピリジン-2-カルボン酸；
    メチル4-[3-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]インドリジン-l-イル]-3-フルオロベンゾエート；
    4-[3-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]インドリジン-l-イル]-3-フルオロ安息香酸；
    メチル4-[3-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)インドリジン-l-イル]-3-フルオロベンゾエート；
    エチル4-[3-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)インドリジン-l-イル]ベンゾエート；
    4-[3-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)インドリジン-l-イル]-3-フルオロ-安息香酸；
    4-[3-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)インドリジン-l-イル]安息香酸；
    メチル4-[3-(2,6-ジクロロ-3-フルオロベンゾイル)インドリジン-l-イル]-3-フルオロベンゾエート；
    4-[3-(2,6-ジクロロ-3-フルオロベンゾイル)インドリジン-1-イル]-3-フルオロ安息香酸；
    4-[3-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-ベンゾイル)インドリジン-l-イル]安息香酸；
    (2,6-ジクロロフェニル)-[l-(4-メチルスルホニルフェニル)インドリジン-3-イル]メタノン；
    エチル4-[3-(2,6-ジクロロベンゾイル)-8-フルオロインドリジン-l-イル]ベンゾエート；
    メチル4-[3-(2,6-ジクロロベンゾイル)-8-フルオロインドリジン-l-イル]-3-フルオロベンゾエート；
    4-[3-(2,6-ジクロロベンゾイル)-8-フルオロインドリジン-l-イル]安息香酸エチル4-[3-(2-クロロ-6-フルオロベンゾイル)インドリジン-l-イル]ベンゾエート；
    エチル4-[3-(2-クロロ-6-フルオロベンゾイル)インドリジン-l-イル]-3-フルオロベンゾエート；
    4-[3-(2,6-ジクロロベンゾイル)-6-フルオロインドリジン-1-イル]安息香酸4-[3-(2-クロロ-6-フルオロベンゾイル)インドリジン-1-イル]-3-フルオロ-安息香酸；
    4-[3-(2-クロロ-6-フルオロベンゾイル)インドリジン-l-イル]安息香酸4-[3-(2-クロロ-6-シクロプロピルベンゾイル)インドリジン-1-イル]-3-フルオロ-安息香酸；
    エチル4-[3-(2-クロロ-6-シクロプロピルベンゾイル)インドリジン-l-イル]-3-フルオロベンゾエート；
    エチル4-[3-(2-クロロ-6-シクロプロピルベンゾイル)インドリジン-l-イル]ベンゾエート；
    エチル4-[3-(2-クロロ-6-フルオロ-ベンゾイル)-8-フルオロインドリジン-l-イル]ベンゾエートエチル4-[3-(2-クロロ-6-フルオロベンゾイル)-8-フルオロインドリジン-l-イル]-3-フルオロベンゾエート；
    4-[3-(2-クロロ-6-フルオロベンゾイル)-8-フルオロインドリジン-l-イル]安息香酸；
    4-[3-(2-クロロ-6-フルオロベンゾイル)-8-フルオロインドリジン-1-イル]-3-フルオロ-安息香酸；
    エチル4-[3-(2,6-ジフルオロベンゾイル)インドリジン-l-イル]ベンゾエート；
    4-[3-(2,6-ジフルオロベンゾイル)インドリジン-l-イル]安息香酸；
    エチル4-[3-(2,6-ジフルオロベンゾイル)インドリジン-l-イル]-3-フルオロベンゾエート；
    4-[3-(2,6-ジフルオロベンゾイル)インドリジン-1-イル]-3-フルオロ安息香酸；
    [1-(P-トリル)インドリジン-3-イル]-(2,3,6-トリフルオロフェニル)メタノン；
    エチル3-フルオロ-4-[3-(2,3,6-トリフルオロベンゾイル)インドリジン-l-イル]ベンゾエート；
    4-[3-(2,3,6-トリフルオロベンゾイル)インドリジン-l-イル]安息香酸；
    4-[3-(2,6-ジクロロ-3-フルオロベンゾイル)-8-フルオロインドリジン-l-イル]安息香酸3-フルオロ-4-[3-(2,3,6-トリフルオロベンゾイル)インドリジン-1-イル]安息香酸；
    エチル4-[3-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-8-フルオロインドリジン-l-イル]ベンゾエート；
    エチル4-[3-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-8-フルオロインドリジン-l-イル]-3-フルオロベンゾエート；
    4-[3-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-8-フルオロインドリジン-l-イル]安息香酸；
    4-[3-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-8-フルオロインドリジン-l-イル]-3-フルオロ安息香酸；
    4-[3-(2,6-ジクロロ-3-フルオロベンゾイル)-8-フルオロインドリジン-l-イル]-3-フルオロ安息香酸；
    4-[3-(2-ブロモ-6-クロロベンゾイル)インドリジン-1-イル]安息香酸；
    4-[3-(2-クロロ-6-フルオロベンゾイル)インドリジン-l-イル]安息香酸；
    4-[3-(2-ブロモ-6-クロロベンゾイル)インドリジン-1-イル]-3-フルオロ安息香酸；
    4-[3-(2,6-ジブロモベンゾイル)インドリジン-l-イル]安息香酸；
    ter-ブチル4-[3-(2,6-ジクロロベンゾイル)インドリジン-1-イル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレート；
    tert-ブチル5-[3-(2、6-ジクロロ-3-フルオロベンゾイル)インドリジン-1-イル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレート；
    エチル4-[3-(2,6-ジクロロ-3-フルオロベンゾイル)インドリジン-l-イル]ベンゾエート；
    3-[3-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]インドリジン-l-イル]安息香酸；
    4-[8-クロロ-3-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]インドリジン-l-イル]安息香酸；
    4-[8-クロロ-3-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]インドリジン-l-イル]-3-フルオロ安息香酸；
    4-[3-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]インドリジン-l-イル]-2-フルオロ安息香酸；
    4-[3-(2,6-ジクロロベンゾイル)-8-(トリフルオロメチル)インドリジン-l-イル安息香酸；
    エチル4-[3-(2,6-ジクロロベンゾイル)-8-(トリフルオロメチル)インドリジン-l-イル]ベンゾエート；
    4-[3-(2,6-ジクロロベンゾイル)-6-(トリフルオロメチル)インドリジン-l-イル]安息香酸；
    エチル4-[3-(2,6-ジクロロベンゾイル)-6-(トリフルオロメチル)インドリジン-l-イル]ベンゾエート；
    4-[3-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]インドリジン-1-イル]-3-シクロヘキセン-1-カルボン酸；
    エチル4-[3-(2-ブロモ-6-メチルベンゾイル)インドリジン-l-イル]ベンゾエート；
    エチル4-[3-(2,6-ジクロロベンゾイル)-2-フルオロインドリジン-l-イル]ベンゾエート；
    4-[3-(2,6-ジクロロベンゾイル)-2-フルオロインドリジン-1-イル]安息香酸；
    メチル4-[3-(2,6-ジクロロベンゾイル)-2-フルオロインドリジン-l-イル]-3-フルオロベンゾエート；
    4-[3-(2,6-ジクロロベンゾイル)-2-フルオロインドリジン-1-イル]-3-フルオロ安息香酸；
    エチル4-[3-(2,6-ジクロロ-3-フルオロベンゾイル)-2-フルオロインドリジン-l-イル]ベンゾエート；
    4-[3-(2,6-ジクロロ-3-フルオロベンゾイル)-2-フルオロインドリジン-l-イル]安息香酸；
    エチル4-[3-(2,6-ジクロロベンゾイル)-2-メチルインドリジン-l-イル]-3-フルオロベンゾエート；
    4-[3-(2,6-ジクロロベンゾイル)-2-メチルインドリジン-l-イル]-3-フルオロ安息香酸；
    エチル4-[3-(2,6-ジクロロベンゾイル)-2-メチルインドリジン-l-イル]ベンゾエート；
    4-[3-(2,6-ジクロロベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イル]安息香酸；
    4-[3-(2,4-ジクロロピリジン-3-カルボニル)-2-メチルインドリジン-l-イル]安息香酸；
    4-[3-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-2-メチルインドリジン-l-イル]-3-フルオロ安息香酸；
    4-[3-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル))ベンゾイル]-2-メチル-インドリジン-l-イル]安息香酸；
    メチル4-[3-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-2-メチルインドリジン-l-イル]-3-フルオロベンゾエート；
    エチル4-[3-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-2-メチルインドリジン-l-イル]ベンゾエート；
    エチル4-[3-(2,4-ジクロロピリジン-3-カルボニル)-2-メチル-インドリジン-l-イル]ベンゾエート；
    4-[3-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-6-(ジメチルカルバモイル)インドリジン-1-イル]安息香酸；
    4-[3-(2,6-ジクロロベンゾイル)-6-(ジメチルカルバモイル)インドリジン-l-イル]安息香酸；
    4-[3-(2,6-ジクロロベンゾイル)-6-(モルホリン-4-カルボニル)インドリジン-l-イル]安息香酸酸；
    4-[3-(2,6-ジクロロベンゾイル)-6-(ピペリジン-1-カルボニル)インドリジン-1-イル]安息香酸；
    4-[3-(2,6-ジクロロベンゾイル)-6-(ピロリジン-1-カルボニル)インドリジン-1-イル]安息香酸；
    4-[6-(アゼチジン-l-カルボニル)-3-(2,6-ジクロロベンゾイル)インドリジン-l-イル]安息香酸；
    4-[3-(2,6-ジクロロベンゾイル)-6-(2-ヒドロキシエチルカルバモイル)インドリジン-l-イル]安息香酸；
    4-[3-(2,6-ジクロロベンゾイル)-6-(2-メトキシエチルカルバモイル)インドリジン-1-イル]安息香酸；
    4-[3-(2,6-ジクロロベンゾイル)-6-(メチルカルバモイル)インドリジン-l-イル]安息香酸；
    4-[3-(2,6-ジクロロベンゾイル)-6-(メチルカルバモイル)インドリジン-l-イル]安息香酸；
    4-[3-(2,6-ジクロロベンゾイル)-6-(4H-l,2,4-トリアゾール-3-イル)インドリジン-1-イル]安息香酸；
    4-[6-(アゼチジン-l-カルボニル))-3-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]インドリジン-l-イル]安息香酸；
    4-[3-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-6-(ピロリジン-1-カルボニル)インドリジン-1-イル]安息香酸；
    4-[6-カルバモイル-3-(2,6-ジクロロベンゾイル)インドリジン-l-イル]安息香酸；
    4-[3-(2,6-ジクロロベンゾイル)-6-(3-メトキシアゼチジン-1-カルボニル)インドリジン-1-イル]安息香酸；
    メチル4-[3-(2,6-ジクロロフェノキシ)インドリジン-1-イル]-3-フルオロベンゾエート；
    4-[3-(2,6-ジクロロフェノキシ)インドリジン-l-イル]安息香酸；
    4-[3-(2,6-ジクロロ-3-フルオロベンゾイル)インドリジン-1-イル]-N、N-ジメチルベンズアミド；
    [4-[3-(2,6-ジクロロ-3-フルオロベンゾイル)インドリジン-l-イル]フェニル]-モルホリノメタノン；
    (2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニル)-[l-(l-エチルスルホニル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-5-イル)インドリジン-3-イル]メタノン；
    4-[3-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-l-イル]安息香酸；
    4-[3-(2,6-ジクロロベンゾイル)-2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-l-イル]-3-フルオロ安息香酸；
    4-[3-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-ベンゾイル)-5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-1-イル]安息香酸；
    4-[3-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-l-イル]-3-フルオロ安息香酸；
    4-[3-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-l-イル]安息香酸；
    4-[3-[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)メチル]インドリジン-l-イル]安息香酸；
    4-[3-(2,6-ジクロロベンゾイル)インドリジン-1-イル]シクロヘキサンカルボン酸；
    4-[3-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]インドリジン-1-イル]シクロヘキサンカルボン酸；
    4-[3-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]インドリジン-1-イル]-3-シクロヘキセン-1-カルボン酸；
    4-[3-(2,6-ジクロロベンゾイル)インドリジン-1-イル]シクロヘキサンカルボン酸；
    1-[3-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]インドリジン-1-イル]ピペリジン-4-カルボン酸；
    4-[3-(2,6-ジクロロベンゾイル)インドリジン-1-イル]シクロヘキサンカルボン酸；
    5-[3-(2,6-ジクロロベンゾイル)インドリジン-1-イル]ノルボルナン-2-カルボン酸；
    4-[3-(2,6-ジクロロベンゾイル)インドリジン-1-イル]ノルボルナン-1-カルボン酸；
    8-[3-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]インドリジン-l-イル]スピロ[2.5]オクタン-5-カルボン酸；
    5-[3-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]インドリジン-l-イル]スピロ[2.5]オクタン-8-カルボン酸；
    4-[3-(2,6-ジクロロベンゾイル)インドリジン-1-イル]-2-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸；
    4-[3-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]インドリジン-l-イル]-3-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸；
    4-[3-(2,6-ジクロロベンゾイル)インドリジン-1-イル]-5-フルオロ-2-ヒドロキシ安息香酸；
    4-[3-(2,6-ジクロロベンゾイル)-8-フルオロインドリジン-l-イル]-5-フルオロ-2-ヒドロキシ安息香酸；
    4-[3-[2-クロロ-6-(1-ヒドロキシシクロブチル)ベンゾイル]インドリジン-1-イル]安息香酸；
    4-[3-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]インドリジン-l-イル]-2-フルオロ-5-ヒドロキシ安息香酸；
    4-[3-(2,6-ジクロロベンゾイル)-6-(1H-1，2，4-トリアゾール-5-イル)インドリジン-1-イル]シクロヘキサンカルボン酸；
    4-[3-[(2-クロロ-6-メチル-フェニル)メチル]インドリジン-l-イル]安息香酸；
    4-[3-[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]-8-フルオロ-インドリジン-1-イル]-2-フルオロ安息香酸；
    4-[3-[(2,3,6-トリクロロフェニル)メチル]インドリジン-l-イル]安息香酸；
    4-[3-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]インドリジン-1-イル]-3-シクロヘキセン-1-カルボン酸；
    1-[3-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]インドリジン-1-イル]ピペリジン-4-カルボン酸；
    (lR)-4-[3-[[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]インドリジン-l-イル]-3-シクロヘキセン-l-カルボン酸；
    4-[3-[(2,6-ジクロロフェニル)-ヒドロキシメチル]インドリジン-l-イル]安息香酸；
    4-[3-[(2,6-ジクロロフェニル)-ジフルオロメチル]インドリジン-l-イル]安息香酸；
    4-[3-[1-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチルエチル]インドリジン-1-イル]安息香酸；
    4-[3-[1-(2,6-ジクロロフェニル)シクロプロピル]インドリジン-1-イル]安息香酸；
    4-[3-[3-(2,6-ジクロロフェニル)オキセタン-3-イル]インドリジン-l-イル]安息香酸；
    4-[3-(2,6-ジクロロフェニル)スルファニルインドリジン-l-イル]安息香酸；
    4-[3-(2,6-ジクロロフェニル)スルホニルインドリジン-1-イル]安息香酸；
    4-[3-(2,6-ジクロロアニリノ)インドリジン-1-イル]安息香酸；
    4-[3-(2,6-ジクロロ-N-メチルアニリノ)インドリジン-l-イル]安息香酸；
    4-[1-[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]インドリジン-3-イル]安息香酸；
    4-[1-[(2,6-ジクロロフェニル)-ジフルオロメチル]インドリジン-3-イル]安息香酸；
    4-[1-[l-(2,6-ジクロロフェニル)シクロプロピル]インドリジン-3-イル]安息香酸；
    4-[3-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-6-(モルホリン-4-カルボニル)インドリジン-l-イル]-2,5-ジフルオロ-安息香酸；
    4-[3-(2-クロロ-6-メトキシベンゾイル)-5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-1-イル]-3-シクロヘキセン-1-カルボン酸；
    4-[3-(2,6-ジクロロベンゾイル)インドリジン-1-イル]3-シクロヘキセン-1-カルボン酸；
    1-[3-(2,6-ジクロロベンゾイル)インドリジン-1-イル]ピペリジン-4-カルボン酸；
    4-[3-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]インドリジン-l-イル]安息香酸；
    4-[3-(2-ブロモ-6-クロロベンゾイル)インドリジン-1-イル]安息香酸；
    4-[3-(2,6-ジクロロベンゾイル)-5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-l-イル]-2-フルオロ安息香酸；
    4-[3-(2,6-ジクロロベンゾイル)-5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-l-イル]安息香酸；
    4-[3-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-l-イル]-2-フルオロ安息香酸；
    4-[3-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]スピロ[6,7-ジヒドロ-5H-インドリジン-8,1´-シクロプロパン]-l-イル]-2-フルオロ-安息香酸；
    4-[3-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]スピロ[7,8-ジヒドロ-6H-インドリジン-5,1´-シクロプロパン]-l-イル]-2-フルオロ-安息香酸；
    4-[3-(3,5-ジクロロピリジン-4-カルボニル)インドリジン-1-イル]安息香酸；
    4-[3-(2,6-ジクロロベンゾイル)インドリジン-1-イル]-lH-イミダゾール-2-カルボン酸；
    6-[3-(2-クロロ-6-シクロプロピルベンゾイル)インドリジン-l-イル]ピリジン-3-カルボン酸；
    2-[3-(2,6-ジクロロ-4-フルオロベンゾイル)インドリジン-l-イル]ピリミジン-5-カルボン酸；
    4-[3-(2-クロロ-6-フルオロベンゾイル)-8-シアノインドリジン-l-イル]-3-フルオロ安息香酸；
    4-[3-(2-クロロ-6-フルオロベンゾイル)-5-シアノインドリジン-l-イル]-2-フルオロ安息香酸；
    6-[3-[(2,4,6-トリクロロフェニル)メチル]インドリジン-l-イル]ピリジン-3-カルボン酸；
    5-[3-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]インドリジン-l-イル]ピラジン-2-カルボン酸；
    4-[3-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]スピロ[6,8-ジヒドロ-5H-インドリジン-7,1´-シクロプロパン]-l-イル]安息香酸；
    4-[3-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-ベンゾイル)インドリジン-1-イル]ベンゼンスルホン酸；
    4-[3-(2,6-ジクロロ-3-フルオロベンゾイル)インドリジン-l-イル]-3-フルオロベンゼンスルホン酸；
    4-[3-(2,6-ジクロロ-3-フルオロベンゾイル)-6-(ジメチルカルバモイル)インドリジン-l-イル]ベンゼンスルホン酸；
    4-[3-(2,6-ジクロロ-3-フルオロベンゾイル)-5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-l-イル]-3-フルオロベンゼンスルホン酸；または
    4-[3-(2,6-ジクロロ-3-フルオロベンゾイル)-6-(ジメチルカルバモイル)-5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-1-イル]ベンゼンスルホン酸である請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物、その互変異性体、多形体、立体異性体、溶媒和物または薬学的に許容される塩。
  8. 4-[3-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]インドリジン-l-イル]安息香酸；
    4-[3-(2,6-ジクロロベンゾイル)インドリジン-l-イル安息香酸；
    4-[3-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]インドリジン-l-イル]-3-フルオロ安息香酸；
    4-[3-(2,6-ジクロロ-3-フルオロベンゾイル)インドリジン-l-イル]安息香酸；
    4-[3-(2,6-ジクロロベンゾイル)-8-フルオロインドリジン-l-イル安息香酸；
    4-[3-[2-ブロモ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]インドリジン-l-イル]安息香酸；
    4-[3-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-6-(ジメチルカルバモイル)インドリジン-l-イル]安息香酸；
    4-[3-(2,6-ジクロロベンゾイル)-6-(ジメチルカルバモイル)インドリジン-l-イル]安息香酸；
    4-[3-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-6-(ピロリジン-1-カルボニル)インドリジン-1-イル]安息香酸；または
    4-[3-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-l-イル]安息香酸
    である請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物、その互変異性体、多形体、立体異性体、溶媒和物または薬学的に許容される塩。
  9. 請求項１〜８のいずれかに記載の式（Ｉ）で表される化合物、その互変異性体、多形体、立体異性体、溶媒和物またはその薬学的に許容される塩の少なくともひとつを含有し、且つ、1つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
  10. さらに、少なくともひとつの追加の治療用活性剤を含む請求項９記載の医薬組成物。
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