BR112021011571A2 - Compostos de tienopiridinona - Google Patents

Abstract

compostos de tienopiridinona. são fornecidos novos compostos de tienopiridinona, composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos, processos para a preparação dos referidos compostos, uso dos referidos compostos como inibidores do fgfr (receptor do fator de crescimento de fibroblastos) e seu uso no tratamento de doenças, p.ex. do câncer.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COM- POSTOS DE TIENOPIRIDINONA".

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A invenção se refere a novos compostos de tienopiridinona, a composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos, a processos para a preparação dos referidos compostos e ao uso dos referidos compostos como inibidores do FGFR (receptor do fator de crescimento de fibroblastos) e ao seu uso no tratamento de doenças, p.ex. câncer.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] Demonstrou-se que as vias de sinalização do fator de cres- cimento de fibroblastos (FGF) desempenham papéis determinantes em processos que variam desde a embriogênese até à cicatrização de feridas e mostraram também fortes ligações a diversas características do câncer. Alterações genéticas em membros da família dos FGFR estão associadas ao crescimento tumoral, metástase, angiogênese e sobrevivência. Uma variedade de inibidores dos FGFR se encontra em testes clínicos e mostrou uma resposta clínica em pacientes com aber- rações de FGFR. No entanto, se relatou que mutações que afetam os aminoácidos nos FGFR, por exemplo, FGFR1, 2 ou 3, podem provocar resistência aos inibidores dos FGFR ou diminuir a sensibilidade a ini- bidores dos FGFR. O desenvolvimento de mutações secundárias no domínio da FGFR quinase após tratamento com inibidores dos FGFR é um mecanismo importante de resistência adquirida à inibição dos FGFR. Mutações pontuais equivalentes dos FGFR também existem de novo em cânceres. Mutações no gatekeeper foram relatadas como um dos principais mecanismos que levam à resistência a inibidores de ti- rosina quinase. As mutações no gatekeeper incluem FGFR3 V555L/V555M, FGFR1 V561M, FGFR2 V564F/V564I/V564M e FGFR4 V550L. Mutações resistentes a FGFR foram relatadas em ensaios clí-

nicos e sistemas celulares in vitro. Portanto, novos inibidores de FGFR (de segunda geração) são necessários para atividade mais durável em cânceres que possuem alterações na via de sinalização dos FGFR pa- ra superar a resistência clínica adquirida à terapia com inibidores de FGFR de primeira geração. São necessários inibidores de FGFR de segunda geração para superar a atividade reduzida observada em ini- bidores de FGFR de primeira geração contra FGFR que possuem as mutações no gatekeeper acima e assim manter atividade inibidora de FGFR.

[003] Constatou-se que os compostos da invenção mostram ati- vidade contra FGFR mutados, em particular contra FGFR que possu- em mutações no gatekeeper ou contra FGFR1 mutado ou FGFR2 mu- tado ou FGFR3 mutado, em particular contra FGFR3 V555L, FGFR3 V555M, FGFR1 V561M e FGFR2 V564I, particularmente contra FGFR3 V555L e FGFR3 V555M.

[004] WO2002/022598, WO2003/087095, WO2004/018419, WO2004/043389, WO2005/046589 divulgam, cada um deles, uma sé- rie de derivados de quinolinona.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

[005] A invenção fornece compostos de fórmula (I): (I) incluindo qualquer forma tautomérica e estereoquimicamente isoméri- ca dos mesmos, em que A1, A2 e A3 representam, cada um independentemente, CH, CRa ou N, desde que no máximo dois de A1, A2 e A3 possam represen- tar CRa;

C1 é hidrogênio ou alquila C1-4; C2 é hidrogênio, alquila C1-4, hidroxila ou alcóxi C1-4; ou C1 e C2 são tomados conjuntamente para formar uma cicloalquila C3-6 conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados; Y é uma ligação direta, -O-, C(=O), NRy, S(=O)2 ou alquila C1-4; Ry é hidrogênio ou alquila C1-4; cada Ra independentemente é alquila C1-6, haloalquila C1-6, halogênio, alcóxi C1-6, carboxila, alquil C1-6 oxicarbonila, alcenila C2-6, alcinila C2-6, ciano, cianoalquila C1-6, hidroxialquila C1-6, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquila C1-4), -C(=O)-N(alquila C1-4)2 ou uma he- terociclila monocíclica saturada de 3 a 6 membros contendo pelo me- nos um heteroátomo selecionado de N, O ou S; cada Rb independentemente é hidrogênio, alquila C1-6, ha- loalquila C1-6, alcóxi C1-6, alquil C1-6 oxicarbonila, alcenila C2-6, alcinila C2-6, cianoalquila C1-6, hidroxialquila C1-6, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquila C1-4), -C(=O)-N(alquila C1-4)2, cicloalquila C3-6, fenila, uma heterociclila monocíclica de 3 a 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, ou alquila C1-6 substituída por cicloalquila C3-6 ou com fenila ou com uma heterociclila monocíclica de 3 a 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S; D é uma heterociclila de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que a referida heterociclila é opcionalmente substituída por 1 a 5 substituintes Rc; cada Rc independentemente é oxo, halogênio, alquila C1-6, alquilóxi C1-6, hidroxialquila C1-6, haloalquila C1-6alquila, haloalquilóxi C1-6, carboxila, HOOC-alquil C1-6-, alquila C1-6 substituída por -C(=O)- O-alquila C1-6, alquil C1-6-O-C(=O)-, ciano, cianoalquila C1-6, alquil C1-6-

C(=O)-, -SO2-alquila C1-6, cicloalquila C3-6, fenila, uma heterociclila mo- nocíclica saturada de 3 a 6 membros contendo pelo menos um hetero- átomo selecionado de N, O ou S, ou uma heterociclila monocíclica aromática de 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S; B é uma carbociclila de 3 a 12 membros ou uma heterocicli- la de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecio- nado de N, O ou S, em que a referida carbociclila e heterociclila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 a 5 substituintes R; cada R independentemente é alquila C1-6, ciano, halogênio, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, hidroxila, hidroxialquila C1-6, haloalquila C1-6, oxo, -SO2-NH2, -SO2-NH(alquila C1-4), -SO2-N(alquila C1-4)2, -NH-C(=O)-alcenila C2-6, -C(=O)-alquila C1-6, -C(=O)- alcenila C2-6, alquil C1-6-O-C(=O)-, cicloalquila C3-6, fenila ou uma hete- rociclila monocíclica de 3 a 6 membros contendo pelo menos um hete- roátomo selecionado de N, O ou S; ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou os solvatos dos mesmos.

[006] Em um outro aspecto, é fornecido um método para a profi- laxia ou tratamento de um estado patológico ou condição mediados por uma FGFR quinase, método esse que compreende a administra- ção a um sujeito com necessidade do mesmo, de um composto de fórmula (I) tal como aqui definido, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou de um solvato do mesmo.

[007] Em um aspecto adicional, é fornecido um composto de fór- mula (I) tal como aqui definido ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo para uso na profilaxia ou trata- mento de um estado patológico ou condição mediados por uma FGFR quinase.

[008] Em outro aspecto ainda, é fornecido o uso de um composto de fórmula (I) tal como aqui definido ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou de um solvato do mesmo para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de um estado patoló- gico ou condição mediados por uma FGFR quinase.

[009] Em um outro aspecto, é fornecido um método para a profi- laxia ou tratamento, em particular para o tratamento, do câncer, méto- do esse que compreende a administração a um sujeito com necessi- dade do mesmo, de um composto de fórmula (I) tal como aqui definido, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou de um solvato do mesmo. Em particular, o câncer é um câncer mediado por uma FGFR quinase.

[0010] Em um aspecto adicional, é fornecido um composto de fór- mula (I) tal como aqui definido ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo para uso na profilaxia ou trata- mento, em particular no tratamento, do câncer. Em particular, o câncer é um câncer mediado por uma FGFR quinase.

[0011] Em um outro aspecto ainda, é fornecido o uso de um com- posto de fórmula (I) tal como aqui definido ou de um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo ou de um solvato do mesmo para a fabri- cação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento, em particu- lar para o tratamento, do câncer. Em particular, o câncer é um câncer mediado por uma FGFR quinase.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0012] A menos que o contexto indique o contrário, referências à fórmula (I) em todas as seções deste documento (incluindo os usos, métodos e outros aspectos da invenção) incluem referências a todas as outras subfórmulas (por exemplo, (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I- C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a)), subgrupos, preferências, modalidades e exemplos tais como aqui definidos.

[0013] O prefixo "Cx-y" (onde x e y são números inteiros) tal como aqui usado se refere ao número de átomos de carbono em um dado grupo. Assim, um grupo alquila C1-6 contém 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila C3-6 contém 3 a 6 átomos de carbono, um grupo alcóxi C1-4 contém 1 a 4 átomos de carbono, e assim por diante.

[0014] O termo "halo" ou "halogênio" tal como aqui usado se refere a um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo.

[0015] O termo "alquila C1-4" ou "alquila C1-6" tal como aqui usado como um grupo ou parte de um grupo se refere a um grupo hidrocar- boneto saturado linear ou ramificado contendo 1 a 4 ou 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila ou hexila e semelhantes.

[0016] O termo "alcenila C2-4" ou "alcenila C2-6" tal como aqui usa- do como um grupo ou parte de um grupo se refere a um grupo hidro- carboneto linear ou ramificado contendo 2 a 4 ou 2 a 6 átomos de car- bono e contendo uma ligação dupla carbono-carbono.

[0017] O termo "alcinila C2-4" ou "alcinila C2-6" tal como aqui usado como um grupo ou parte de um grupo se refere a um grupo hidrocar- boneto linear ou ramificado possuindo 2 a 4 ou 2 a 6 átomos de carbo- no e contendo uma ligação tripla carbono-carbono.

[0018] O termo "alcóxi C1-4" ou "alcóxi C1-6" tal como aqui usado como um grupo ou parte de um grupo se refere a um grupo -O-alquila C1-4 ou um grupo -O-alquila C1-6, em que a alquila C1-4 e a alquila C1-6 são tais como aqui definidas. Exemplos de tais grupos incluem metóxi, etóxi, propóxi, butóxi e semelhantes.

[0019] O termo "cicloalquila C3-6" tal como aqui usado se refere a um anel de hidrocarboneto monocíclico saturado de 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos incluem ciclopropila, ciclobutila, ci- clopentila ou ciclo-hexila.

[0020] O termo "hidroxialquila C1-4" ou "hidroxialquila C1-6" tal como aqui usado como um grupo ou parte de um grupo se refere a um grupo alquila C1-4 ou alquila C1-6 tal como aqui definido, em que um ou mais de um átomo de hidrogênio são substituídos por um grupo hidroxila. Os termos "hidroxialquila C1-4a" ou "hidroxialquila C1-6" incluem, portan- to, mono-hidroxialquila C1-4, mono-hidroxialquila C1-6 e também poli- hidroxialquila C1-4 e poli-hidroxialquila C1-6. Podem existir um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio substituídos por um grupo hidroxila, de modo que a hidroxialquila C1-4 ou hidroxialquila C1-6podem ter um, dois, três ou mais grupos hidroxila. Exemplos de tais grupos incluem hidro- ximetila, hidroxietila, hidroxipropila e semelhantes.

[0021] O termo "haloalquila C1-4" ou "haloalquila C1-6" tal como aqui usado como um grupo ou parte de um grupo se refere a um grupo al- quila C1-4 ou alquila C1-6 tal como aqui definido, em que um ou mais de um átomo de hidrogênio são substituídos por um halogênio. O termo "haloalquila C1-4" ou "haloalquila C1-6", portanto, inclui mono-haloalquila C1-4, mono-haloalquila C1-6 e também poli-haloalquila C1-4 e poli- haloalquila C1-6. Podem existir um, dois, três ou mais átomos de hidro- gênio substituídos por um halogênio, de modo que a haloalquila C1-4 ou haloalquila C1-6 podem ter um, dois, três ou mais halogênios. Exemplos de tais grupos incluem fluoroetila, fluorometila, trifluorometila ou trifluoroetila e semelhantes.

[0022] O termo "haloalcóxi C1-4" ou "haloalcóxi C1-6" tal como aqui usado como um grupo ou parte de um grupo se refere a um grupo -O- alquila C1-4 ou um grupo -O-alquila C1-6 tal como aqui definido, em que um ou mais de um átomo de hidrogênio são substituídos por um halo- gênio. Os termos "haloalcóxi C1-4" ou "haloalcóxi C1-6", portanto, inclu- em mono-haloalcóxi C1-4, mono-haloalcóxi C1-6 e também poli- haloalcóxi C1-4 e poli-haloalcóxi C1-6. Podem existir um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio substituídos por um halogênio, de modo que o haloalcóxi C1-4 ou haloalcóxi C1-6 podem ter um, dois, três ou mais halogênios. Exemplos de tais grupos incluem fluoroetilóxi, difluo- rometóxi ou trifluorometóxi e semelhantes.

[0023] O termo cianoalquila C1-4 ou cianoalquila C1-6 tal como aqui usado se refere a um grupo alquila C1-4 ou alquila C1-6 tal como aqui definido que é substituído por um ou dois grupos ciano, em particular com um grupo ciano.

[0024] O termo "heterociclila" tal como aqui usado deve, a menos que o contexto indique o contrário, incluir sistemas de anel tanto aro- máticos como não aromáticos. Assim, por exemplo, o termo "heteroci- clila" inclui em seu escopo, sistemas de anel heterociclila aromáticos, não aromáticos, insaturados, parcialmente saturados e completamente saturados. Em geral, salvo se o contexto indicar o contrário, tais siste- mas de anel podem ser monocíclicos ou bicíclicos ou em ponte, e po- dem conter, por exemplo, 3 a 12 membros no anel, ou 4 a 10 membros no anel, ou mais normalmente 5 a 10 membros no anel. Referência a 4 a 7 membros no anel inclui 4, 5, 6 ou 7 átomos no anel, referência a 3 a 6 membros no anel inclui 3,4, 5 ou 6 átomos no anel, e referência a 4 a 6 membros no anel inclui 4, 5 ou 6 átomos no anel. Exemplos de sis- temas de anel heterociclila monocíclicos são sistemas de anel conten- do 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 membros no anel, mais normalmente, 3 a 7 e pre- ferencialmente 4, 5, 6 ou 7 membros no anel, mais preferencialmente 5 ou 6 membros no anel. Exemplos de sistemas de anel heterociclila bicíclicos são aqueles contendo 8, 9, 10, 11 ou 12 membros no anel, e mais normalmente 9 ou 10 membros no anel. Os sistemas de anel he- terociclila contêm pelo menos um heteroátomo tipicamente seleciona- do de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, em particular, contêm até 5, até 4, até 3, até 2 ou um único heteroátomo. Quando aqui é feita referên- cia a um sistema de anel heterociclila, o anel heterociclila pode, a me- nos que o contexto indique o contrário, ser opcionalmente substituído (isto é, não substituído ou substituído) por um ou mais substituintes tal como aqui descrito.

[0025] Os sistemas de anel heterociclila podem ser sistemas de anel heteroarila possuindo 5 a 12 membros no anel, mais normalmente 5 a 10 membros no anel. O termo "heteroarila" é aqui usado para de- notar um sistema de anel heterociclila possuindo caráter aromático. O termo "heteroarila" abrange sistemas de anel policíclicos (por exemplo, bicíclicos) em que um ou mais anéis são não aromáticos, desde que pelo menos um anel seja aromático. Em tais sistemas policíclicos, o sistema de anel pode estar ligado ao restante do composto por um anel aromático ou por um anel não aromático.

[0026] Exemplos de grupos heteroarila são grupos monocíclicos e bicíclicos contendo cinco a doze membros no anel e, mais normalmen- te, cinco a dez membros no anel. O grupo heteroarila pode ser, por exemplo, um anel monocíclico de 5 membros ou 6 membros ou uma estrutura bicíclica formada a partir de anéis fundidos de cinco ou seis membros ou dois anéis fundidos de seis membros, ou dois anéis fun- didos de cinco membros. O sistema de anel heteroarila pode conter até cerca de cinco heteroátomos tipicamente selecionados de nitrogê- nio, oxigênio e enxofre. Tipicamente, o anel heteroarila conterá até 4 heteroátomos, mais tipicamente até 3 heteroátomos, mais normalmen- te até 2, por exemplo, um único heteroátomo. Em uma modalidade, o anel heteroarila contém pelo menos um átomo de nitrogênio no anel. Os átomos de nitrogênio nos anéis heteroarila podem ser básicos, tal como no caso de um imidazol ou uma piridina, ou essencialmente não básicos tal como no caso de um nitrogênio de um indol ou pirrol. Em geral, o número de átomos de nitrogênio básicos presentes no grupo heteroarila, incluindo quaisquer substituintes do grupo amino do anel, será menor que cinco.

[0027] Exemplos de grupos heteroarila de cinco membros incluem, mas não se limitam a, grupos pirrolila, furanila, tienila, imidazolila, oxa-

zolila, oxadiazolila, oxatriazol, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila, isoti- azolila, pirazolila, triazolila e tetrazolila. Em particular, exemplos de grupos heteroarila de cinco membros incluem, mas não se limitam a, grupos pirrolila, furanila, tienila, imidazolila, oxazolila, oxadiazolila, iso- xazolila, tiazolila, tiadiazolila, isotiazolila, pirazolila e triazolila.

[0028] Exemplos de grupos heteroarila de seis membros incluem, mas não se limitam a, piridila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila e tria- zinila.

[0029] Um grupo heteroarila bicíclico pode ser, por exemplo, um grupo selecionado de: a) um anel benzeno fundido a um anel de 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel; b) um anel piridina fundido a um anel de 5 ou 6 membros contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel; c) um anel pirimidina fundido a um anel de 5 ou 6 membros contendo 0, 1 ou 2 heteroátomos no anel; d) um anel pirrol fundido a um anel de 5 ou 6 membros con- tendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel; e) um anel pirazol fundido a um anel de 5 ou 6 membros contendo 0, 1 ou 2 heteroátomos no anel; f) um anel imidazol fundido a um anel de 5 ou 6 membros contendo 0, 1 ou 2 heteroátomos no anel; g) um anel oxazol fundido a um anel de 5 ou 6 membros contendo 0, 1 ou 2 heteroátomos no anel; h) um anel isoxazol fundido a um anel de 5 ou 6 membros contendo 0, 1 ou 2 heteroátomos no anel; i) um anel tiazol fundido a um anel de 5 ou 6 membros con- tendo 0, 1 ou 2 heteroátomos no anel; j) um anel isotiazol fundido a um anel de 5 ou 6 membros contendo 0, 1 ou 2 heteroátomos no anel;

k) um anel tiofeno fundido a um anel de 5 ou 6 membros contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel; l) um anel furano fundido a um anel de 5 ou 6 membros contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel; m) um anel ciclo-hexila fundido a um anel aromático de 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel; e n) um anel ciclopentila fundido a um anel aromático de 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel.

[0030] Exemplos específicos de grupos heteroarila bicíclicos con- tendo um anel de cinco membros fundido a um outro anel de cinco membros incluem, mas não se limitam a, imidazotiazolila (por exemplo, imidazo[2,1-b]tiazol) e imidazoimidazolila (por exemplo, imidazo[1,2- a]imidazol).

[0031] Exemplos particulares de grupos heteroarila bicíclicos con- tendo um anel de seis membros fundido a um anel de cinco membros incluem, mas não se limitam a, grupos benzofuranila, benzotiofenila, benzimidazolila, benzoxazolila, isobenzoxazolila, benzisoxazolila, ben- ztiazolila, benzisotiazolila, isobenzofuranila, indolila, isoindolila, indoli- zinila, indolinila, isoindolinila, purinila, indazolila, pirazolopirimidinila (por exemplo, pirazolo[1,5-a]pirimidina), triazolopirimidinila (por exem- plo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina), benzodioxolila, imidazopirazinila, imidazopiridazinila, imidazopiridinila e pirazolopiridinila (por exemplo, pirazolo[1,5-a]piridina).

[0032] Exemplos particulares de grupos heteroarila bicíclicos con- tendo um anel de seis membros fundido a um anel de cinco membros incluem, mas não se limitam a, grupos benzofuranila, benzotiofenila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benztiazolila, benziso- tiazolila, indolila, isoindolila, indolizinila, indolinila, isoindolinila, indazoli- la, pirazolopirimidinila (por exemplo, pirazolo[1,5-a]pirimidina), triazolopirimidinila (por exemplo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina), imi-

dazopirazinila, imidazopiridazinila, imidazopiridinila e pirazolopiridinila (por exemplo, pirazolo[1,5-a]piridina).

[0033] Exemplos específicos de grupos heteroarila bicíclicos con- tendo um anel de seis membros fundido a um anel de cinco membros incluem, mas não se limitam a, grupos benzofuranila, benzotiofenila, benzimidazolila, benztiazolila, indolila, isoindolila, indolizinila, indolinila.

[0034] Exemplos específicos de grupos heteroarila bicíclicos con- tendo dois anéis fundidos de seis membros incluem, mas não se limi- tam a, grupos quinolizinila, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, croma- nila, isocromanila, tiocromanila, benzopiranila, benzodioxanila, ben- zoxazinila, piridopiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, ftalazinila, naftiri- dinila e pteridinila.

[0035] Exemplos particulares de grupos heteroarila bicíclicos con- tendo dois anéis fundidos de seis membros incluem, mas não se limi- tam a, grupos quinolizinila, quinolinila, isoquinolinila, benzopiranila, benzodioxanila, benzoxazinila, piridopiridinila, quinoxalinila, quinazoli- nila, ftalazinila, naftiridinila e pteridinila.

[0036] Exemplos particulares de grupos heteroarila bicíclicos con- tendo dois anéis fundidos de seis membros incluem, mas não se limi- tam a, grupos quinolizinila, quinolinila, isoquinolinila, quinoxalinila, qui- nazolinila, ftalazinila, naftiridinila e pteridinila.

[0037] Exemplos de grupos heteroarila policíclicos contendo um anel aromático e um anel não aromático incluem, tetra- hidroisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, di-hidrobenzotienila, di- hidrobenzofuranila, 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxinila, benzo[1,3]dioxolila, 4,5,6,7-tetra-hidrobenzofuranila, tetra-hidrotriazolopirazinila (por exem- plo, 5,6,7,8-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinila) e indolinila.

[0038] Um anel heteroarila contendo nitrogênio deve conter pelo menos um átomo de nitrogênio no anel. Cada anel pode, para além disso, conter até cerca de quatro outros heteroátomos tipicamente se-

lecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Tipicamente, o anel hete- roarila conterá até 3 heteroátomos, por exemplo, 1, 2 ou 3, mais nor- malmente até 2 nitrogênios, por exemplo, um único nitrogênio. Os átomos de nitrogênio nos anéis heteroarila podem ser básicos, tal co- mo no caso de um imidazol ou uma piridina, ou essencialmente não básicos tal como no caso de um nitrogênio de indol ou pirrol. Em geral, o número de átomos de nitrogênio básicos presentes no grupo hetero- arila, incluindo quaisquer substituintes do grupo amino do anel, será menor que cinco.

[0039] Exemplos de grupos heteroarila contendo nitrogênio inclu- em, mas não se limitam a, piridila, pirrolila, imidazolila, oxazolila, oxa- diazolila, tiadiazolila, oxatriazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pi- razolila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, triazinila, triazolila (por exemplo, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila), tetrazolila, quinolinila, isoqui- nolinila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benztiazolila e benzisotiazol, indolila, 3H-indolila, isoindolila, indolizinila, isoindolinila, purinila, indazolila, quinolizinila, benzoxazinila, piridopiridinila, quinoxa- linila, quinazolinila, cinolinila, ftalazinila, naftiridinila e pteridinila.

[0040] Exemplos de grupos heteroarila policíclicos contendo nitro- gênio, contendo um anel aromático e um anel não aromático, incluem tetra-hidroisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila e indolinila.

[0041] O termo "grupo não aromático" abrange, a menos que o contexto indique o contrário, sistemas de anel insaturados sem caráter aromático, sistemas de anel heterociclila parcialmente saturados e completamente saturados. Os termos "insaturado" e "parcialmente sa- turado" se referem a anéis em que a(s) estrutura(s) do anel con- tém/contêm átomos que partilham mais de uma ligação de valência, isto é, o anel contém pelo menos uma ligação múltipla, por exemplo, uma ligação C=C, CC ou N=C. O termo "completamente saturado" se refere a anéis em que não há ligações múltiplas entre os átomos do anel. Grupos heterociclila saturados incluem piperidina, morfolina, tio- morfolina, piperazina. Grupos heterociclila parcialmente saturados in- cluem pirazolinas, por exemplo, 2-pirazolina e 3-pirazolina.

[0042] Exemplos de grupos heterociclila não aromáticos são gru- pos que possuem 3 a 12 membros no anel, mais normalmente 5 a 10 membros no anel. Tais grupos podem ser monocíclicos ou bicíclicos, por exemplo, e possuem tipicamente 1 a 5 membros do anel que são heteroátomos (mais normalmente, 1, 2, 3 ou 4 membros do anel que são heteroátomos), normalmente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os grupos heterociclila podem conter, por exemplo, unida- des cíclicas de éter (por exemplo, tal como no tetra-hidrofurano e dioxano), unidades cíclicas de tioéter (por exemplo, tal como no tetra- hidrotiofeno e ditiano), unidades cíclicas de amina (por exemplo, tal como na pirrolidina), e combinações das mesmas (por exemplo, tio- morfolina).

[0043] Exemplos particulares incluem morfolinila, tiomorfolinila, piperidinila (por exemplo, 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila e 4- piperidinila), pirrolidinila (por exemplo, 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila e 3- pirrolidinila), azetidinila, piranila (2H-piranila ou 4H-piranila), di- hidrotiofenila, di-hidropiranila, di-hidrofuranila, di-hidrotiazolila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, dioxanila, dioxolanila, tetra- hidropiranila, imidazolinila, oxazolinila, oxazolidinila, oxetanila, tiazolini- la, 2-pirazolinila, pirazolidinila e piperazinila. Em geral, grupos hetero- ciclila não aromáticos preferidos incluem grupos saturados tais como piperidinila, pirrolidinila, azetidinila, morfolinila e piperazinila.

[0044] Exemplos particulares incluem morfolinila, tiomorfolinila, piperidinila (por exemplo, 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila e 4- piperidinila), pirrolidinila (por exemplo, 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila e 3- pirrolidinila), piranila (2H-piranila ou 4H-piranila), di-hidrotiofenila, di- hidropiranila, di-hidrofuranila, di-hidrotiazolila, tetra-hidrofuranila, tetra-

hidrotiofenila, dioxanila, tetra-hidropiranila, imidazolinila, oxazolinila, oxazolidinila, 2-pirazolinila, pirazolidinila e piperazinila. Em geral, gru- pos heterociclila não aromáticos preferidos incluem grupos saturados tais como piperidinila, pirrolidinila, azetidinila, morfolinila e piperazinila.

[0045] Em um anel heterociclila não aromático contendo nitrogênio, o anel deve conter pelo menos um átomo de nitrogênio no anel.

[0046] Exemplos específicos de grupos heterociclila não aromáti- cos contendo nitrogênio incluem aziridinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperidinila (por exemplo, 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila e 4- piperidinila), pirrolidinila (por exemplo, 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila e 3- pirrolidinila), di-hidrotiazolila, imidazolinila, oxazolinila, tiazolinila, 2- pirazolinila, 3-pirazolinila, pirazolidinila e piperazinila.

[0047] Exemplos particulares de heterociclilas saturadas monocí- clicas de 3 a 6 membros incluem sistemas de anel morfolinila, tiomor- folinila, dioxanila, piperidinila (por exemplo, 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila e 4-piperidinila), piperazinila, pirrolidinila (por exemplo, 1- pirrolidinila, 2-pirrolidinila e 3-pirrolidinila), imidazolidinila, pirazolidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, dioxolanila, ditiolanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, tetra-hidropiranila (por exemplo, 4-tetra-hidropiranila), ditianila, trioxanila, tritianila, aziridinila, oxiranila, ti-iranila, diaziridinila, dioxarinila, oxetanila, azetidinila, tietani- la, dioxetanila.

[0048] Exemplos particulares de heterociclilas saturadas monocí- clicas de 3 a 6 membros incluem sistemas de anel morfolinila, tiomor- folinila, dioxanila, piperidinila (por exemplo, 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila e 4-piperidinila), piperazinila, pirrolidinila (por exemplo, 1- pirrolidinila, 2-pirrolidinila e 3-pirrolidinila), imidazolidinila, pirazolidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, dioxolanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, tetra-hidropiranila (por exemplo, 4-tetra-hidropiranila), oxiranila, azetidinila.

[0049] Exemplos particulares de heterociclilas saturadas monocí- clicas de 3 a 6 membros incluem sistemas de anel morfolinila, tiomor- folinila, dioxanila, piperidinila (por exemplo, 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila e 4-piperidinila), piperazinila, pirrolidinila (por exemplo, 1- pirrolidinila, 2-pirrolidinila e 3-pirrolidinila), imidazolidinila, pirazolidinila, dioxolanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, tetra-hidropiranila (por exemplo, 4-tetra-hidropiranila).

[0050] Exemplos particulares de heterociclilas monocíclicas de 3 a 6 membros incluem sistemas de anel morfolinila, tiomorfolinila, piperi- dinila (por exemplo, 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila e 4- piperidinila), pirrolidinila (por exemplo, 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila e 3- pirrolidinila), imidazolidinila, pirazolidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, dioxolanila, ditiolanila, piperazinila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, dioxanila, tetra-hidropiranila (por exemplo, 4-tetra-hidropiranila), ditianila, trioxanila, tritianila, aziridinila, oxiranila, ti-iranila, diaziridinila, dioxarinila, oxetanila, azetidinila, tietani- la, dioxetanila, azirinila, azetila, 1,2-ditietila, pirrolila, furanila, tiofenila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, oxadi- azolila, tiadiazolila, ditiazolila, piridinila, piranila, tiopiranila, pirimidinila, tiazinila, oxazinila, triazinila.

[0051] Exemplos particulares de heterociclilas monocíclicas de 3 a 6 membros incluem sistemas de anel morfolinila, tiomorfolinila, piperi- dinila (por exemplo, 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila e 4- piperidinila), pirrolidinila (por exemplo, 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila e 3- pirrolidinila), imidazolidinila, pirazolidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, dioxolanila, ditiolanila, piperazinila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, dioxanila, tetra-hidropiranila (por exemplo, 4-tetra-hidropiranila), oxiranila, oxetanila, azetidinila, pirrolila, furanila, tiofenila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, ditiazolila, piridinila, piranila, tiopira-

nila, pirimidinila, tiazinila, oxazinila, triazinila.

[0052] Exemplos particulares de heterociclos de 3 a 12 membros incluem sistemas de anel morfolinila, tiomorfolinila, piperidinila (por exemplo, 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila e 4-piperidinila), pirrolidinila (por exemplo, 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila e 3-pirrolidinila), imidazolidinila, pirazolidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, dioxolanila, ditiolanila, piperazinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, dioxanila, tetra-hidropiranila (por exemplo, 4-tetra- hidropiranila), ditianila, trioxanila, tritianila, aziridinila, oxiranila, ti-iranila, diaziridinila, dioxarinila, oxetanila, azetidinila, tietanila, dioxetanila, azi- rinila, azetila, 1,2-ditietila, pirrolila, furanila, tiofenila, imidazolila, pira- zolila, oxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, ditiazolila, piridinila, piranila, tiopiranila, pirimidinila, tiazinila, oxazinila, triazinila, azepanila, oxepanila, tiepanila, 1,2-diazepanila, 1,4- diazepanila, diazepinila, tiazepinila, azocanila, azocinila, imidazotiazoli- la (por exemplo, imidazo[2,1-b]tiazolila), imidazoimidazolila (por exem- plo, imidazo[1,2-a]imidazolila), benzofuranila, benzotiofenila, benzimi- dazolila, benzoxazolila, isobenzoxazolila, benzisoxazolila, benztiazolila, benzisotiazolila, isobenzofuranila, indolila, isoindolila, indolizinila, indo- linila, isoindolinila, purinila, indazolila, pirazolopirimidinila (por exemplo, pirazolo[1,5-a]pirimidinila), triazolopirimidinila (por exemplo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinila), benzodioxolila, imidazopiridinila e pi- razolopiridinila (por exemplo, pirazolo[1,5-a]piridinila), quinolinila, iso- quinolinila, cromanila, tiocromanila, isocromanila, benzodioxanila, qui- nolizinila, benzoxazinila, piridopiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, ci- nolinila, ftalazinila, naftiridinila, pteridinila, tetra-hidroisoquinolinila, te- tra-hidroquinolinila, di-hidrobenztienila, di-hidrobenzfuranila, 2,3-di- hidro-benzo[1,4]dioxinila, benzo[1,3]dioxolila, 4,5,6,7-tetra- hidrobenzofuranila, tetra-hidrotriazolopirazinila (por exemplo, 5,6,7,8- Tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinila), 8-oxa-3-

azabiciclo[3.2.1]octanila, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanila, 3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octanila, 3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptanila.

[0053] Exemplos particulares de heterociclos de 3 a 12 membros incluem sistemas de anel morfolinila, tiomorfolinila, piperidinila (por exemplo, 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila e 4-piperidinila), pirrolidinila (por exemplo, 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila e 3-pirrolidinila), imidazolidinila, pirazolidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, dioxolanila, piperazinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidrotiofenila, dioxanila, tetra-hidropiranila (por exemplo, 4-tetra- hidropiranila), oxiranila, oxetanila, azetidinila, pirrolila, furanila, tiofenila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, oxadi- azolila, tiadiazolila, ditiazolila, piridinila, piranila, tiopiranila, pirimidinila, tiazinila, oxazinila, triazinila, imidazotiazolila (por exemplo, imidazo[2,1- b]tiazolila), imidazoimidazolila (por exemplo, imidazo[1,2-a]imidazolila), benzofuranila, benzotiofenila, benzimidazolila, benzoxazolila, isoben- zoxazolila, benzisoxazolila, benztiazolila, benzisotiazolila, isobenzofu- ranila, indolila, isoindolila, indolizinila, indolinila, isoindolinila, indazolila, pirazolopirimidinila (por exemplo, pirazolo[1,5-a]pirimidinila), triazolopi- rimidinila (por exemplo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinila), benzodioxolila, imidazopiridinila e pirazolopiridinila (por exemplo, pirazolo[1,5- a]piridinila), quinolinila, isoquinolinila, benzodioxanila, quinolizinila, benzoxazinila, piridopiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, fta- lazinila, naftiridinila, pteridinila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra- hidroquinolinila, di-hidrobenztienila, di-hidrobenzfuranila, 2,3-di-hidro- benzo[1,4]dioxinila, benzo[1,3]dioxolila, 4,5,6,7-tetra- hidrobenzofuranila, tetra-hidrotriazolopirazinila (por exemplo, 5,6,7,8- tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinila).

[0054] Exemplos particulares de heterociclos aromáticos de 5 a 6 membros incluem, mas não se limitam a, sistemas de anel pirrolila, furanila, tiofenila, imidazolila, furazanila, oxazolila, oxadiazolila, oxatri-

azolila, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila, isotiazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, piridinila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila e triazinila

[0055] Os anéis heterociclila e carbociclila que representam o substituinte B ou D incluem sistemas de anel em ponte tais como por exemplo, cicloalcanos em ponte, tais como por exemplo, norbornano (1,4-endo-metileno-ciclo-hexano), adamantano, oxa-adamantano; anéis morfolina em ponte, tais como por exemplo, 8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]octano, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano, 3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octano; anéis piperazina em ponte tais como por exemplo, 3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano; anéis piperidina em ponte tais como por exemplo, 1,4-etilenopiperidina. Para uma explicação da dis- tinção entre sistemas de anel fundidos e em ponte, consultar Advan- ced Organic Chemistry, de Jerry March, 4ª edição, Wiley Interscience, páginas 131-133, 1992.

[0056] O termo "carbociclila" tal como aqui usado deve, a menos que o contexto indique o contrário, incluir sistemas de anel de carbo- nos tanto aromáticos como não aromáticos. Assim, por exemplo, o termo "carbociclila" inclui, em seu escopo, sistemas de anel carbocícli- cos aromáticos, não aromáticos, insaturados, parcialmente saturados e completamente saturados. Em geral, a menos que o contexto indi- que o contrário, tais sistemas de anel podem ser monocíclicos ou bicí- clicos ou estar ligados em ponte e podem conter, por exemplo, 3 a 12 membros no anel, ou 4 a 10 membros no anel, ou mais normalmente 5 a 10 membros no anel. Referência a 4 a 7 membros no anel inclui 4, 5, 6 ou 7 átomos no anel, e referência a 4 a 6 membros no anel inclui 4, 5 ou 6 átomos no anel. Exemplos de sistemas de anel carbociclila mo- nocíclicos são sistemas de anel contendo 3, 4, 5, 6, 7 e 8 membros no anel, mais normalmente, 3 a 7 e preferencialmente 4, 5, 6 ou 7 mem- bros no anel, mais preferencialmente 5 ou 6 membros no anel. Exem- plos de sistemas de anel carbociclila bicíclicos são aqueles que con-

têm 8, 9, 10, 11 e 12 membros no anel, e mais normalmente 9 ou 10 membros no anel. Quando aqui é feita referência a um sistema de anel carbociclila, o anel carbociclila pode, a menos que o contexto indique o contrário, ser opcionalmente substituído (isto é, não substituído ou substituído) por um ou mais substituintes tal como aqui discutido.

[0057] Os sistemas de anel carbociclila podem ser sistemas de anel arila. O termo "arila" tal como aqui usado se refere a grupos aro- máticos carbociclila e abrange sistemas de anel policíclicos (por exemplo, Bicíclicos) em que um ou mais anéis são não aromáticos, desde que pelo menos um anel seja aromático. Em tais sistemas poli- cíclicos, o sistema de anel pode estar ligado ao restante do composto por um anel aromático ou por um anel não aromático. O termo "arila" inclui grupos fenila, naftila, indenila e tetra-hidronaftila.

[0058] Exemplos particulares de carbociclos de 3 a 12 membros incluem sistemas de anel ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila, fenilnaftila, indenila, tetra-hidronaftila, azulenila, norbornano (1,4-endo-metileno-ciclo-hexano), adamantano.

[0059] As linhas desenhadas nos sistemas de anel indicam que a ligação pode estar ligada a qualquer um dos átomos do anel adequa- dos e disponíveis.

[0060] Em uma modalidade em que dois ou mais heteroátomos estão envolvidos, estes heteroátomos podem ser iguais, ou parte ou a totalidade dos dois ou mais heteroátomos pode ser diferente.

[0061] O termo "opcional" ou "opcionalmente" significa que o even- to descrito posteriormente ao mesmo pode ou não acontecer. Este termo abrange os casos em que o evento pode ou não acontecer.

[0062] Tal como aqui usado, a expressão "um ou mais" se refere a pelo menos um, por exemplo, um, dois, três, quatro, cinco ou mais, sempre que possível e dependendo do contexto.

[0063] Nos compostos de fórmula (I), o átomo de carbono indicado com um "*" na fórmula abaixo é um centro quiral. A presente invenção fornece compostos de fórmula (I) em que o referido centro quiral re- presenta uma estereoquímica específica (S ou R), em particular, com- postos de fórmula (I) em que o referido centro quiral tem estereoquími- ca S. Os compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo dos mesmos possuindo a estereoquímica S no centro quiral * exibem elevada ativi- dade inibidora dos FGFR.

[0064] Assim, a presente invenção fornece compostos de fórmula (I-a) (I-a) incluindo qualquer forma tautomérica e estereoquimicamente isoméri- ca dos mesmos, em que A1, A2 e A3 representam, cada um independentemente, CH, CRa ou N, desde que no máximo dois de A1, A2 e A3 possam represen- tar CRa; C1 é hidrogênio ou alquila C1-4; C2 é hidrogênio, alquila C1-4, hidroxila ou alcóxi C1-4; ou C1 e C2 são tomados conjuntamente para formar uma cicloalquila C3-6 conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados;

Y é uma ligação direta, -O-, C(=O), NRy, S(=O)2 ou alquila C1-4; Ry é hidrogênio ou alquila C1-4; cada Ra independentemente é alquila C1-6, haloalquila C1-6, halogênio, alcóxi C1-6, carboxila, alquil C1-6 oxicarbonila, alcenila C2-6, alcinila C2-6, ciano, cianoalquila C1-6, hidroxialquila C1-6, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquila C1-4), -C(=O)-N(alquila C1-4)2 ou uma he- terociclila monocíclica saturada de 3 a 6 membros contendo pelo me- nos um heteroátomo selecionado de N, O ou S; cada Rb é independentemente hidrogênio, alquila C1-6, ha- loalquila C1-6, alcóxi C1-6, alquil C1-6 oxicarbonila, alcenila C2-6, alcinila C2-6, cianoalquila C1-6, hidroxialquila C1-6, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquila C1-4), -C(=O)-N(alquila C1-4)2, cicloalquila C3-6, fenila, uma heterociclila monocíclica de 3 a 6 mem- bros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, ou alquila C1-6 substituída com cicloalquila C3-6 ou com fenila ou com uma heterociclila monocíclica de 3 a 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S; D é uma heterociclila de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que a referida heterociclila é opcionalmente substituída por 1 a 5 substituintes Rc; cada Rc independentemente é oxo, halogênio, alquila C1-6, alquil C1-6-óxi, hidroxialquila C1-6, haloalquila C1-6, haloalquil C1-6-óxi, carboxila, HOOC-alquil C1-6-, alquila C1-6 substituída por -C(=O)-O- alquila C1-6, alquil C1-6-O-C(=O)-, ciano, cianoalquila C1-6, alquil C1-6- C(=O)-, -SO2-alquila C1-6, cicloalquila C3-6, fenila, uma heterociclila sa- turada monocíclica de 3 a 6 membros contendo pelo menos um hete- roátomo selecionado de N, O ou S, ou uma heterociclila aromática monocíclica de 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S;

B é uma carbociclila de 3 a 12 membros ou uma heterocicli- la de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecio- nado de N, O ou S, em que a referida carbociclila e heterociclila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 a 5 substituintes R; cada R independentemente é alquila C1-6, ciano, halogênio, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, hidroxila, hidroxialquila C1-6, haloalquila C1-6, oxo, -SO2-NH2, -SO2-NH(alquila C1-4), -SO2-N(alquila C1-4)2, -NH-C(=O)-alcenila C2-6, -C(=O)-alquila C1-6, -C(=O)-alcenila C2-6, alquil C1-6-O-C(=O)-, cicloalquila C3-6, fenila, ou uma heterociclila monocíclica de 3 a 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S; ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou os solvatos dos mesmos.

[0065] A presente invenção fornece compostos de fórmula (I-A) (I-A) incluindo qualquer forma tautomérica e estereoquimicamente isoméri- ca dos mesmos, em que A1, A2 e A3 representam, cada um independentemente, CH, CRa ou N, desde que no máximo dois de A1, A2 e A3 possam represen- tar CRa; C1 é hidrogênio ou alquila C1-4; C2 é hidrogênio, alquila C1-4, hidroxila ou alcóxi C1-4; ou C1 e C2 são tomados conjuntamente para formar uma cicloalquila C3-6 conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados; Y é uma ligação direta, -O-, C(=O), NRy, S(=O)2 ou alquila

C1-4; Ry é hidrogênio ou alquila C1-4; cada Ra independentemente é alquila C1-6, haloalquila C1-6, halogênio, alcóxi C1-6, carboxila, alquil C1-6 oxicarbonila, alcenila C2-6, alcinila C2-6, ciano, cianoalquila C1-6, hidroxialquila C1-6, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquila C1-4), -C(=O)-N(alquila C1-4)2 ou uma he- terociclila monocíclica saturada de 3 a 6 membros contendo pelo me- nos um heteroátomo selecionado de N, O ou S; cada Rb independentemente é hidrogênio, alquila C1-6, ha- loalquila C1-6, alcóxi C1-6, alquil C1-6 oxicarbonila, alcenila C2-6, alcinila C2-6, cianoalquila C1-6, hidroxialquila C1-6, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquila C1-4), C(=O)-N(alquila C1-4)2, cicloalquila C3-6, fenila, uma hetero- ciclila monocíclica de 3 a 6 membros contendo pelo menos um hetero- átomo selecionado de N, O ou S, ou alquila C1-6 substituída por ciclo- alquila C3-6 ou com fenila ou com uma heterociclila monocíclica de 3 a 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S; D1 é piperazin-1-ila, sendo que a referida piperazin-1-ila é opcionalmente substituída por 1 a 5 substituintes Rc; cada Rc independentemente é oxo, halogênio, alquila C1-6, alquil C1-6-óxi, hidroxialquila C1-6, haloalquila C1-6, haloalquil C1-6-óxi, carboxila, HOOC-alquil C1-6-, alquila C1-6 substituída por -C(=O)-O- alquila C1-6, alquil C1-6-O-C(=O)-, ciano, cianoalquila C1-6, alquil C1-6- C(=O)-, -SO2-alquila C1-6, cicloalquila C3-6, fenila, uma heterociclila sa- turada monocíclica de 3 a 6 membros contendo pelo menos um hete- roátomo selecionado de N, O ou S, ou uma heterociclila aromática monocíclica de 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S; B é uma carbociclila de 3 a 12 membros ou uma heterocicli-

la de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecio- nado de N, O ou S, em que a referida carbociclila e heterociclila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 a 5 substituintes R; cada R independentemente é alquila C1-6, ciano, halogênio, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, hidroxila, hidroxialquila C1-6, haloalquila C1-6, oxo, -SO2-NH2, -SO2-NH(alquila C1-4), -SO2-N(alquila C1-4)2, -NH-C(=O)-alcenila C2-6, -C(=O)-alquila C1-6, -C(=O)-alcenila C2-6, alquil C1-6-O-C(=O)-, cicloalquila C3-6, fenila, ou uma heterociclila monocíclica de 3 a 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S; ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou os solvatos dos mesmos.

[0066] A presente invenção fornece compostos de fórmula (I-A) tais como definidos acima no presente documento possuindo um este- reocentro S tal como na seguinte fórmula (I-A-a): (I-A-a), incluindo qualquer forma tautomérica e estereoquimicamente isoméri- ca dos mesmos, em que os substituintes são tais como definidos acima para os compostos de fórmula (I-A); ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou os solvatos dos mesmos.

[0067] A presente invenção fornece compostos de fórmula (I-B)

(I-B), incluindo qualquer forma tautomérica e estereoquimicamente isoméri- ca dos mesmos, em que A1, A2 e A3 representam, cada um independentemente, CH, CRa ou N, desde que no máximo dois de A1, A2 e A3 possam represen- tar CRa; C1 é hidrogênio ou alquila C1-4; C2 é hidrogênio, alquila C1-4, hidroxila ou alcóxi C1-4; ou C1 e C2 são tomados conjuntamente para formar uma cicloalquila C3-6 conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados; Y é uma ligação direta, -O-, C(=O), NRy, S(=O)2 ou alquila C1-4; Ry é hidrogênio ou alquila C1-4; cada Ra independentemente é alquila C1-6, haloalquila C1-6, halogênio, alcóxi C1-6, carboxila, alquil C1-6 oxicarbonila, alcenila C2-6, alcinila C2-6, ciano, cianoalquila C1-6, hidroxialquila C1-6, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquila C1-4), -C(=O)-N(alquila C1-4)2 ou uma he- terociclila monocíclica saturada de 3 a 6 membros contendo pelo me- nos um heteroátomo selecionado de N, O ou S; cada Rb é independentemente hidrogênio, alquila C1-6, ha- loalquila C1-6, alcóxi C1-6, alquil C1-6 oxicarbonila, alcenila C2-6, alcinila C2-6, cianoalquila C1-6, hidroxialquila C1-6, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquila C1-4), -C(=O)-N(alquila C1-4)2, cicloalquila C3-6, fenila, uma heterociclila monocíclica de 3 a 6 mem- bros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S,

ou alquila C1-6 substituída com cicloalquila C3-6 ou com fenila ou com uma heterociclila monocíclica de 3 a 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S; D2 é morfolin-1-ila, em que a referida morfolin-1-ila é opcio- nalmente substituída por 1 a 5 substituintes Rc; cada Rc independentemente é oxo, halogênio, alquila C1-6, alquil C1-6-óxi, hidroxialquila C1-6, haloalquila C1-6, haloalquil C1-6-óxi, carboxila, HOOC-alquil C1-6-, alquila C1-6 substituída por -C(=O)-O- alquila C1-6, alquil C1-6-O-C(=O)-, ciano, cianoalquila C1-6, alquil C1-6- C(=O)-, -SO2-alquila C1-6, cicloalquila C3-6, fenila, uma heterociclila sa- turada monocíclica de 3 a 6 membros contendo pelo menos um hete- roátomo selecionado de N, O ou S, ou uma heterociclila aromática monocíclica de 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S; B é uma carbociclila de 3 a 12 membros ou uma heterocicli- la de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecio- nado de N, O ou S, em que a referida carbociclila e heterociclila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 a 5 substituintes R; cada R independentemente é alquila C1-6, ciano, halogênio, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, hidroxila, hidroxialquila C1-6, haloalquila C1-6, oxo, -SO2-NH2, -SO2-NH(alquila C1-4), -SO2-N(alquila C1-4)2, -NH-C(=O)-alcenila C2-6, -C(=O)-alquila C1-6, -C(=O)-alcenila C2-6, alquil C1-6-O-C(=O)-, cicloalquila C3-6, fenila ou uma heterociclila monocíclica de 3 a 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S; ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou os solvatos dos mesmos.

[0068] A presente invenção fornece compostos de fórmula (I-B) tais como definidos acima no presente documento, possuindo um este- reocentro S tal como na seguinte fórmula (I-B-a):

(I-B-a), incluindo qualquer forma tautomérica e estereoquimicamente isoméri- ca dos mesmos, em que os substituintes são tais como definidos acima para os compostos de fórmula (I-B); ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou os solvatos dos mesmos.

[0069] A presente invenção fornece compostos de fórmula (I-C) (I-C), incluindo qualquer forma tautomérica e estereoquimicamente isoméri- ca dos mesmos, em que A1, A2 e A3 representam, cada um independentemente, CH, CRa ou N, desde que no máximo dois de A1, A2 e A3 possam represen- tar CRa; C1 é hidrogênio ou alquila C1-4; C2 é hidrogênio, alquila C1-4, hidroxila ou alcóxi C1-4; ou C1 e C2 são tomados conjuntamente para formar uma cicloalquila C3-6 conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados; Y é uma ligação direta, -O-, C(=O), NRy, S(=O)2 ou alquila C1-4;

Ry é hidrogênio ou alquila C1-4; cada Ra independentemente é alquila C1-6, haloalquila C1-6, halogênio, alcóxi C1-6, carboxila, alquil C1-6 oxicarbonila, alcenila C2-6, alcinila C2-6, ciano, cianoalquila C1-6, hidroxialquila C1-6, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquila C1-4), -C(=O)-N(alquila C1-4)2 ou uma he- terociclila monocíclica saturada de 3 a 6 membros contendo pelo me- nos um heteroátomo selecionado de N, O ou S; cada Rb é independentemente hidrogênio, alquila C1-6, ha- loalquila C1-6, alcóxi C1-6, alquil C1-6 oxicarbonila, alcenila C2-6, alcinila C2-6, cianoalquila C1-6, hidroxialquila C1-6, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquila C1-4), -C(=O)-N(alquila C1-4)2, cicloalquila C3-6, fenila, uma heterociclila monocíclica de 3 a 6 mem- bros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, ou alquila C1-6 substituída com cicloalquila C3-6 ou com fenila ou com uma heterociclila monocíclica de 3 a 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S; D3 é uma heterociclila monocíclica de 4, 5, 6 ou 7 membros, em que a referida heterociclila é opcionalmente substituída por 1 a 5 substituintes Rc; cada Rc independentemente é oxo, halogênio, alquila C1-6, alquil C1-6-óxi, hidroxialquila C1-6, haloalquila C1-6, haloalquil C1-6-óxi, carboxila, HOOC-alquil C1-6-, alquila C1-6 substituída por -C(=O)-O- alquila C1-6, alquil C1-6-O-C(=O)-, ciano, cianoalquila C1-6, alquil C1-6- C(=O)-, -SO2-alquila C1-6, cicloalquila C3-6, fenila, uma heterociclila sa- turada monocíclica de 3 a 6 membros contendo pelo menos um hete- roátomo selecionado de N, O ou S, ou uma heterociclila aromática monocíclica de 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S; B é uma carbociclila de 3 a 12 membros ou uma heterocicli- la de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecio-

nado de N, O ou S, em que a referida carbociclila e heterociclila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 a 5 substituintes R; cada R independentemente é alquila C1-6, ciano, halogênio, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, hidroxila, hidroxialquila C1-6, haloalquila C1-6, oxo, -SO2-NH2, -SO2-NH(alquila C1-4), -SO2-N(alquila C1-4)2, -NH-C(=O)-alcenila C2-6, -C(=O)-alquila C1-6, -C(=O)-alcenila C2-6, alquil C1-6-O-C(=O)-, cicloalquila C3-6, fenila, ou uma heterociclila monocíclica de 3 a 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S; ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou os solvatos dos mesmos.

[0070] A presente invenção fornece compostos de fórmula (I-C) tais como definidos acima no presente documento possuindo um este- reocentro S tal como na seguinte fórmula (I-C-a): (I-C-a), incluindo qualquer forma tautomérica e estereoquimicamente isoméri- ca dos mesmos, em que os substituintes são tais como definidos acima para os compostos de fórmula (I-C); ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou os solvatos dos mesmos.

[0071] A invenção fornece compostos de fórmula (I-D):

(I-D), incluindo qualquer forma tautomérica e estereoquimicamente isoméri- ca dos mesmos, em que A1, A2 e A3 representam, cada um independentemente, CH, CRa ou N, desde que no máximo dois de A1, A2 e A3 possam represen- tar CRa; C1 é hidrogênio ou alquila C1-4; C2 é hidrogênio, alquila C1-4, hidroxila ou alcóxi C1-4; ou C1 e C2 são tomados conjuntamente para formar uma cicloalquila C3-6 conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados; cada Ra independentemente é alquila C1-6, haloalquila C1-6, halogênio, alcóxi C1-6, carboxila, alquil C1-6-oxicarbonila, alcenila C2-6, alcinila C2-6, ciano, cianoalquila C1-6, hidroxialquila C1-6, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquila C1-4), -C(=O)-N(alquila C1-4)2 ou uma he- terociclila monocíclica saturada de 3 a 6 membros contendo pelo me- nos um heteroátomo selecionado de N, O ou S; cada Rb é independentemente hidrogênio, alquila C1-6, ha- loalquila C1-6, alcóxi C1-6, alquil C1-6 oxicarbonila, alcenila C2-6, alcinila C2-6, cianoalquila C1-6, hidroxialquila C1-6, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquila C1-4), -C(=O)-N(alquila C1-4)2, cicloalquila C3-6, fenila, uma heterociclila monocíclica de 3 a 6 mem- bros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, ou alquila C1-6 substituída com cicloalquila C3-6 ou com fenila ou com uma heterociclila monocíclica de 3 a 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S;

D é uma heterociclila de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que a referida heterociclila é opcionalmente substituída por 1 a 5 substituintes Rc; cada Rc independentemente é oxo, halogênio, alquila C1-6, alquil C1-6-óxi, hidroxialquila C1-6, haloalquila C1-6, haloalquil C1-6-óxi, carboxila, HOOC-alquil C1-6-, alquila C1-6 substituída por -C(=O)-O- alquila C1-6, alquil C1-6-O-C(=O)-, ciano, cianoalquila C1-6, alquil C1-6- C(=O)-, -SO2-alquila C1-6, cicloalquila C3-6, fenila, uma heterociclila mo- nocíclica saturada de 3 a 6 membros contendo pelo menos um hetero- átomo selecionado de N, O ou S, ou uma heterociclila aromática mo- nocíclica de 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S; B é uma carbociclila de 3 a 12 membros ou uma heterocicli- la de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecio- nado de N, O ou S, em que a referida carbociclila e heterociclila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 a 5 substituintes R; cada R independentemente é alquila C1-6, ciano, halogênio, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, hidroxila, hidroxialquila C1-6, haloalquila C1-6, oxo, -SO2-NH2, -SO2-NH(alquila C1-4), -SO2-N(alquila C1-4)2, -NH-C(=O)-alcenila C2-6, -C(=O)-alquila C1-6, -C(=O)-alcenila C2-6, alquil C1-6-O-C(=O)-, cicloalquila C3-6, fenila, ou uma heterociclila monocíclica de 3 a 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S; ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou os solvatos dos mesmos.

[0072] A presente invenção fornece compostos de fórmula (I-D) tais como definidos acima no presente documento possuindo um este- reocentro S tal como na seguinte fórmula (I-D-a):

(I-D-a), incluindo qualquer forma tautomérica e estereoquimicamente isoméri- ca dos mesmos, em que os substituintes são tais como definidos acima para os compostos de fórmula (I-D); ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou os solvatos dos mesmos.

[0073] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), A1, A2 e A3 re- presentam CH ou CRa.

[0074] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), A1, A2 e A3 re- presentam CH.

[0075] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), um de A1, A2 e A3 representa CRa.

[0076] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), pelo menos um de A1, A2 e A3 representa CRa.

[0077] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), A1 representa CRa e A2 e A3 representam CH.

[0078] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), A2 representa CRa e A1 e A3 representam CH.

[0079] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I-

A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), A1, A2 e A3 re- presentam N ou CH.

[0080] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), um de A1, A2 e A3 representa CRa e Ra representa alquila C1-6, em particular alquila C1-4, por exemplo, metila; haloalquila C1-6, por exemplo, trifluorometila; ou halogêneo, por exemplo, flúor.

[0081] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), um de A1, A2 e A3 representa CRa e Ra representa alquila C1-6, em particular alquila C1-4, por exemplo, metila; haloalquila C1-6, por exemplo, trifluorometila; halogênio, por exemplo, flúor; ou alcóxi C1-6, em particular alcóxi C1-4, por exemplo, metóxi.

[0082] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), um de A1, A2 e A3 representa N e os restantes substituintes A representam CH ou CRa.

[0083] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), A2 representa N e A1 e A3 representam CH ou CRa, em particular A2 representa N e A1 e A3 representam CH.

[0084] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), A3 representa N e A1 e A2 representam CH ou CRa, em particular A3 representa N e A1 e A2 representam CH.

[0085] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), dois dos substi- tuintes A1, A2 e A3 representam N e o A restante representa CH ou CRa.

[0086] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C) ou (I-C-a), Y é uma ligação direta.

[0087] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C) ou (I-C-a), Y é -O-, C(=O), NRy, S(=O)2 ou alquila C1-4.

[0088] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C) ou (I-C-a), Y é uma ligação direta, C(=O), ou NRy, por exemplo, NCH3.

[0089] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C) ou (I-C-a), Y é uma ligação direta, -O-, ou C(=O).

[0090] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C) ou (I-C-a), Y é -O-, ou C(=O).

[0091] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), C1 é hidrogênio.

[0092] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), C2 é hidrogênio.

[0093] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), C1 é hidrogênio e C2 é alquila C1-4.

[0094] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), C1 e C2 são am- bos hidrogênio.

[0095] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), C1 é hidrogênio e C2 é hidroxila.

[0096] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), C1 é hidrogênio e C2 é alcóxi C1-4.

[0097] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), C1 e C2 são am- bos alquila C1-4.

[0098] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), C1 e C2 são to- mados conjuntamente para formar cicloalquila C3-6 conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, em particular ciclopropila.

[0099] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), representa -CH3.

[00100] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), representa -CH2(alquila C1-4), em particular, -CH2CH3 ou - CH2CH2CH3.

[00101] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), representa -CH(alquila C1-4)2, em particular, -CH(CH3)2.

[00102] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), representa -CH2-(alcóxi C1-4), em particular -CH2-OCH3.

[00103] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), representa -ciclopropila.

[00104] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C) ou (I-C-a), Ry é hidrogênio.

[00105] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C) ou (I-C-a), Ry é alquila C1-4, em particular metila.

[00106] Em uma modalidades, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), cada Rb é hi- drogênio.

[00107] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), cada Rb é inde- pendentemente alquila C1-6, haloalquila C1-6, alcóxi C1-6, alquil C1-6 oxi- carbonila, alcenila C2-6, alcinila C2-6, cianoalquila C1-6, hidroxialquila C1- 6, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquila C1-4), -C(=O)-N(alquila C1-4)2, cicloal- quila C3-6, fenila, uma heterociclila monocíclica de 3 a 6 membros con- tendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, ou alqui- la C1-6 substituída com cicloalquila C3-6 ou com fenila ou com uma he- terociclila monocíclica de 3 a 6 membros contendo pelo menos um he- teroátomo selecionado de N, O ou S.

[00108] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), cada Rb é inde- pendentemente alquila C1-6, haloalquila C1-6, alcóxi C1-6, alquil C1- 6oxicarbonila, alcenila C2-6, alcinila C2-6, cianoalquila C1-6, hidroxialquila C1-6, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquila C1-4), ou -C(=O)-N(alquila C1-4)2.

[00109] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), cada Rb é inde- pendentemente alquila C1-6, em particular metila ou etila.

[00110] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), D, D1, D2 ou D3 é não substituído.

[00111] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), D, D1, D2 ou D3 é substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rc.

[00112] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), D, D1, D2 ou D3 é substituído por 2 substituintes Rc.

[00113] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), D, D1, D2 ou D3 é substituído por 1 ou 2 substituintes Rc.

[00114] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), D, D1, D2 ou D3 é substituído por 1 ou 2 substituintes Rc e cada Rc é independentemente selecionado de oxo; halogênio, por exemplo, flúor; alquila C1-6, em par- ticular alquila C1-4, por exemplo, metila; alquil C1-6-óxi, em particular alquilóxi C1-4, por exemplo, metóxi; haloalquila C1-6, por exemplo, triflu- orometila ou trifluoroetila; haloalquil C1-6óxi, por exemplo, trifluorome- tóxi; HOOC-alquil C1-6-, por exemplo, -CH2-COOH; carboxila; alquila C1-6 substituída por -C(=O)-O-alquila C1-6, por exemplo, -CH2-C(=O)-O- CH2-CH3; alquil C1-6-O-C(=O)-, por exemplo, -C(=O)-O-CH3.

[00115] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), D, D1, D2 ou D3 é substituído por 1 ou 2 substituintes Rc e cada Rc é independentemente selecionado de oxo; halogênio, por exemplo, flúor; alquila C1-6, em par- ticular alquila C1-4, por exemplo, metila; alquil C1-6-óxi, em particular alquilóxi C1-4, por exemplo, metóxi; ou haloalquila C1-6, por exemplo, trifluorometila ou trifluoroetila.

[00116] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), D, D1, D2 ou D3 é substituído por 2 substituintes Rc, e cada substituinte Rc representa independentemente alquila C1-6, em particular alquila C1-4, por exemplo, metila.

[00117] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), D, D1, D2 ou D3 é substituído por 4 substituintes Rc, e cada substituinte Rc representa independentemente alquila C1-6, em particular alquila C1-4, por exemplo, metila.

[00118] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), D ou D3 é uma heterociclila em ponte, por exemplo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano.

[00119] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), D ou D3 é uma heterociclila em ponte em que a ponte é -CH2-, -CH2-CH2- ou -CH2-CH2-CH2-, em particular, - CH2-CH2-, tal como por exemplo, em 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano.

[00120] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I-C) ou (I- C-a), D3 é uma heterociclila monocíclica saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que a referida heterociclila é opcionalmente substituída por 1 a 5 substituintes Rc, com 1 a 4 substituintes Rc, com 1 a 3 substituintes Rc, com 1 ou 2 substituintes Rc ou com 1 substituinte Rc.

[00121] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I-C) ou (I- C-a), D3 é uma heterociclila monocíclica saturada de 4, 5, 6 ou 7 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que a referida heterociclila é não substituída.

[00122] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I-C) ou (I- C-a), D3 é uma heterociclila monocíclica de 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que a refe- rida heterociclila é opcionalmente substituída por 1 a 5 substituintes Rc, em particular uma heterociclila monocíclica saturada de 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que a referida heterociclila é opcionalmente substituída por 1 a 5 subs- tituintes Rc, cor 1 a 4 substituintes Rc, com 1 a 3 substituintes Rc, com 1 ou 2 substituintes Rc ou com 1 substituinte Rc.

[00123] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I-C) ou (I-

C-a), D3 é uma heterociclila monocíclica saturada de 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que a referida heterociclila é opcionalmente substituída cor 1 a 5 subs- tituintes Rc, com 1 a 4 substituintes Rc, com 1 a 3 substituintes Rc, com 1 ou 2 substituintes Rc ou com 1 substituinte Rc. Em uma modalidade, a heterociclila é não substituída. Em uma modalidade, D3 é piperidinila, morfolinila, piperazinila, pirrolidinila ou tetra-hidropiranila opcionalmen- te substituída. Em uma modalidade, D3 é piperidinila, morfolinila, pipe- razinila, pirrolidinila ou tetra-hidropiranila não substituída. Em uma mo- dalidade, D3 é piperazinila não substituída; piperazinila substituída com 1 alquila 1 C1-4, p.ex. metilal; morfolinila não substituída; ou morfolinila substituída com 1 ou 2 alquilas C1-4, em particular 2 alquilas C1-4, p.ex. metila.

[00124] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I-C) ou (I- C-a), D3 é uma heterociclila monocíclica saturada de 4 membros con- tendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que a referida heterociclila é opcionalmente substituída por 1 a 5 substituin- tes Rc, com 1 a 4 substituintes Rc, com 1 a 3 substituintes Rc, com 1 ou 2 substituintes Rc ou com 1 substituinte Rc. Em uma modalidade, a he- terociclila é não substituída. Em uma modalidade, D3 é azetidinila não substituída.

[00125] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I-C) ou (I- C-a), D3 é uma heterociclila monocíclica aromática de 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que a referida heterociclila é opcionalmente substituída por 1 a 5 subs- tituintes Rc, em particular uma heterociclila monocíclica aromática de 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que a referida heterociclila é opcionalmente substituída por 1 a 5 substituintes Rc, com 1 a 4 substituintes Rc, com 1 a 3 substituintes Rc, com 1 ou 2 substituintes Rc ou com 1 substituinte Rc, por exemplo,

pirazol opcionalmente substituído.

[00126] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), cada Rc inde- pendentemente é oxo, alquila C1-6, hidroxialquila C1-6, haloalquila C1-6, haloalquil C1-6-óxi, carboxila, HOOC-alquil C1-6-, ciano, cianoalquila C1-6, alquil C1-6-C(=O)-, -SO2-alquila C1-6, cicloalquila C3-6, fenila, uma hete- rociclila saturada monocíclica de 3 a 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, ou uma heterociclila aro- mática monocíclica de 5 ou 6 membros contendo pelo menos um hete- roátomo selecionado de N, O ou S.

[00127] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), cada Rc inde- pendentemente é oxo, halogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-6 ou haloalquila C1-6, em particular alquila C1-6, p.ex. metila.

[00128] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), B é uma carbo- ciclila ou heterociclila de 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que as referidas carbocicli- la e heterociclila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 a 5, em particular 1 a 4, ou 1 a 3, ou 1 ou 2, ou 1 substituinte R. Em uma modalidade, B é não substituído.

[00129] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), B é fenila ou uma heterociclila aromática de 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que as referidas fenila e heterociclila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 a 5, em particular, 1 a 4, ou 1 a 3, ou 1 ou 2, ou 1 substituinte R. Em uma modalidade, B é não substituído.

[00130] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), B é uma carbo-

ciclila ou heterociclila monocíclica de 3 a 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que as referi- das carbociclila e heterociclila são, cada uma, opcionalmente substitu- ídas por 1 a 5, em particular, 1 a 4, ou 1 a 3, ou 1 ou 2, ou 1 substituin- te R. Em uma modalidade, B é não substituído.

[00131] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), B é uma carbo- ciclila ou heterociclila não aromática monocíclica de 3 a 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que as referidas carbociclila e heterociclila são, cada uma, opcional- mente substituídas por 1 a 5, em particular, 1 a 4, ou 1 a 3, ou 1 ou 2, ou 1 substituinte R. Em uma modalidade, B é não substituído.

[00132] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), B é uma hetero- ciclila monocíclica aromática de 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que a referida heterociclila é opcionalmente substituída por 1 a 4, em particular 1 a 3, ou 1 ou 2, ou 1 substituinte R. por exemplo, B é piridila, pirimidinila ou pirazinila opcionalmente substituída, em particular B é piridila ou pirimidinila op- cionalmente substituída. Em uma modalidade, B é não substituído. Em uma modalidade, B é substituído por 1 substituinte R. Em uma modali- dade, o substituinte R é selecionado de alquila C1-6, alcóxi C1-6 e ciclo- alquila C3-6. Em uma modalidade, o substituinte R é haloalquila C1-6. Em uma modalidade, B é pirimidinila opcionalmente substituída. Em uma modalidade, B é pirimidinila não substituída.

[00133] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), B é uma hetero- ciclila monocíclica aromática de 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que a referida heterociclila é opcionalmente substituída por 1 a 3, em particular 1 ou 2, ou 1 subs-

tituinte R. por exemplo, B é pirazolila, oxazolila ou tiazolila opcional- mente substituída, em particular B é oxazolila ou tiazolila opcionalmen- te substituída. Em uma modalidade, B é não substituído. Em uma mo- dalidade, B é substituído por 1 substituinte R. Em uma modalidade, o substituinte R é selecionado de alquila C1-6, alcóxi C1-6 e cicloalquila C3-6. Em uma modalidade, o substituinte R é haloalquila C1-6.

[00134] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), B é uma carbo- ciclila ou heterociclila bicíclica de 9 a 12 membros contendo pelo me- nos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que as referidas carbociclila e heterociclila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 a 5, em particular 1 a 4, ou 1 a 3, ou 1 ou 2, ou 1 substituinte R. Em uma modalidade, B é não substituído.

[00135] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), B é pirimidinila opcionalmente substituída por 1 a 3, em particular 1 ou 2, ou 1 substi- tuinte R; em particular, B é pirimidinila não substituída.

[00136] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), cada R indepen- dentemente é alquila C1-6, ciano, halogênio, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, hidroxila, hidroxialquila C1-6, haloalquila C1-6, oxo, -SO2-NH2, -SO2- NH(alquila C1-4), -SO2-N(alquila C1-4)2, -NH-C(=O)-alcenila C2-6, - C(=O)-alquila C1-6, -C(=O)-alcenila C2-6 ou alquil C1-6-O-C(=O)-.

[00137] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), cada R indepen- dentemente é alquila C1-6, ciano, halogênio, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, hidroxila, hidroxialquila C1-6, haloalquila C1-6, oxo, -SO2-NH2, -SO2- NH(alquila C1-4), -SO2-N(alquila C1-4)2, -NH-C(=O)-alcenila C2-6, - C(=O)-alquila C1-6, -C(=O)-alcenila C2-6, cicloalquila C3-6, fenila, ou uma heterociclila monocíclica de 3 a 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S.

[00138] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), há 1 substituinte R, sendo o referido R haloalquila C1-6.

[00139] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), B é não substitu- ído.

[00140] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), B é substituído por 1 a 5 substituintes R, em particular 1 a 4 substituintes R, ou 1 a 3 substituintes R, ou 1 ou 2 substituintes R, ou 1 substituinte R.

[00141] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), uma ou mais, em particular quando possível todas as seguintes condições se aplicam: cada um de A1, A2 e A3 representa CH; ou A1 e A3 repre- sentam CH e A2 representa N; ou pelo menos um de A1, A2 e A3 repre- senta CRa; ou A1 representa CRa e A2 e A3 representam CH; ou A2 re- presenta CRa e A1 e A3 representam CH; ou A3 representa N e A1 e A2 representam CH; em particular A1 e A3 representam CH e A2 represen- ta N ou A3 representa N e A1 e A2 representam CH; C1 é hidrogênio ou alquila C1-4, em particular, hidrogênio ou metila; C2 é hidrogênio ou alquila C1-4 ou alcóxi C1-4, em particular hidrogênio, metila ou metóxi; Y é uma ligação direta, -O- ou C(=O); em particular, Y é uma ligação direta; cada Ra independentemente é alquila C1-6, por exemplo, metila, haloalquila C1-6, por exemplo, trifluorometila, halogênio, por exemplo, flúor ou alcóxi C1-6, por exemplo, metóxi; cada Rb é independentemente hidrogênio ou alquila C1-6,

em particular alquila C1-4, p.ex. metila ou etila; em particular cada Rb é hidrogênio; D é uma heterociclila monocíclica saturada de 4, 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que a referida heterociclila é opcionalmente substituída com 1 ou 2 substituintes Rc; em particular, D é piperazinila, morfolinila, pi- peridinila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila ou morfolinila, em que os refe- ridos sistemas de anel são opcionalmente substituídos com 1 ou 2 substituintes Rc; em particular D é piperazinila ou morfolinila, em que os referidos sistemas de anel são opcionalmente substituídos com 1 ou 2 substituintes Rc, em particular em que Rc é alquila C1-4, p.ex. meti- la; cada Rc independentemente é oxo; alquila C1-6, por exem- plo, metila; halogênio, por exemplo, flúor; alcóxi C1-6, por exemplo, me- tóxi, ou haloalquila C1-6, por exemplo, trifluorometila ou trifluoroetila; B é uma heterociclila monocíclica aromática de 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que a referida heterociclila é opcionalmente substituída por 1 substituinte R; em particular, B é piridila, pirimidinila, pirazinila, pirazoli- la, tiazolila, oxazolila; em particular, B é pirimidinila. cada R independentemente é alquila C1-6, por exemplo, me- tila ou isopropila, alcóxi C1-6, por exemplo, metóxi, ou cicloalquila C3-6, por exemplo, ciclopropila.

[00142] Em uma modalidade, o composto é um composto de fórmu- la (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), em que uma ou mais, em particular quando possível todas as seguintes condições se aplicam: cada um de A1, A2 e A3 representa CH; ou A1 e A3 repre- sentam CH e A2 representa N; ou pelo menos um de A1, A2 e A3 repre- senta CRa; ou A1 representa CRa e A2 e A3 representam CH; ou A2 re- presenta CRa e A1 e A3 representam CH; ou A3 representa N e A1 e A2 representam CH; em particular A1 e A3 representam CH e A2 represen- ta N ou A3 representa N e A1 e A2 representam CH; C1 é hidrogênio ou alquila C1-4, em particular hidrogênio ou metila; C2 é hidrogênio ou alquila C1-4 ou alcóxi C1-4, por exemplo, hidrogênio, metila ou metóxi; em particular hidrogênio ou alquila C1-4, por exemplo, hidrogênio ou metila; Y é uma ligação direta, -O- ou C(=O), em particular uma ligação direta ou C(=O), mais em particular uma ligação direta; cada Ra independentemente é alquila C1-6, por exemplo, metila, haloalquila C1-6, por exemplo,. trifluorometila, halogênio, por exemplo, flúor, ou alcóxi C1-6, por exemplo, metóxi; em particular hi- drogênio, halogênio ou alquila C1-6; cada Rb é hidrogênio; D ou D3 é uma heterociclila monocíclica saturada de 4, 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que a referida heterociclila é opcionalmente substituída com 1 ou 2 substituintes Rc; em particular, D é piperazinila, morfolinila, piperidinila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila ou azetidinila, em que os referidos sistemas de anel são opcionalmente substituídos com 1 ou 2 substituintes Rc; em particular, D é piperazinila, morfolinila ou pirroli- dinila opcionalmente substituída; em particular, D é piperazinila ou morfolinila opcionalmente substituída; cada Rc independentemente é oxo, alquila C1-6, p.ex. metila, halogênio, p.ex., flúoro, alcóxi C1-6, p.ex. metóxi, ou haloalquila C1-6, p.ex. trifluorometila ou trifluoroetila; em particular alquila C1-6, p.ex. me- tila; B é uma heterociclila monocíclica aromática de 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que a referida heterociclila é opcionalmente substituída por 1 substituinte R; em particular, B é piridila, pirimidinila, pirazinila, pirazoli- la, tiazolila, oxazolila; em particular, B é pirimidinila não substituída; cada R independentemente é alquila C1-6, por exemplo, me- tila ou isopropila, alcóxi C1-6, por exemplo, metóxi, ou cicloalquila C3-6, por exemplo, ciclopropila.

[00143] Em uma modalidade, o composto é um composto de fórmu- la (I-D) ou (I-D-a), em que uma ou mais das, em particular quando possível todas as, seguintes condições se aplicam: A1 e A3 representam CH e A2 representa N, ou A3 represen- ta N e A1 e A2 representam CH; C1 é hidrogênio ou alquila C1-4, em particular hidrogênio ou metila; C2 é hidrogênio ou alquila C1-4 ou alcóxi C1-4, em particular hidrogênio, metila ou metóxi; Y é uma ligação direta; cada Rb é hidrogênio; D é uma heterociclila monocíclica saturada de 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N ou O, em que a referida heterociclila é opcionalmente substituída com 1 ou 2 substi- tuintes Rc; em particular, D é piperazinila ou morfolinila, em que os re- feridos sistemas de anel são opcionalmente substituídos com 1 ou 2 substituintes Rc; em particular, D é piperazinila opcionalmente substitu- ída ou morfolinila opcionalmente substituída, em que os referidos sis- temas de anel são opcionalmente substituídos com 1 ou 2 substituin- tes Rc, p.ex. 1 ou 2 alquilas C1-4, p.ex. 1 ou 2 metilas; B é uma heterociclila monocíclica aromática de 6 membros contendo um ou dois heteroátomos N; em particular, B é pirimidinila não substituída.

[00144] Em uma modalidade, o composto da invenção é seleciona- do de

, ou dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou dos solva- tos dos mesmos.

[00145] Em uma modalidade, o composto da invenção é , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo.

[00146] Em uma modalidade, o composto da invenção é

, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo.

[00147] Em uma modalidade, o composto da invenção é , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo.

[00148] Em uma modalidade, o composto da invenção é , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo.

[00149] Em uma modalidade, o composto da invenção é , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo.

[00150] A título de esclarecimento, se deve compreender que cada preferência, modalidade e exemplo geral e específico para um substi- tuinte pode ser combinado, se quimicamente possível, com cada pre- ferência, modalidade e exemplo geral e específico para um ou mais, de preferência, todos os outros substituintes tais como aqui definidos, e que todas tais modalidades estão abrangidas por este pedido. Métodos para a Preparação de Compostos de Fórmula (I)

[00151] Nesta seção, como em todas as outras seções deste pedi- do, a menos que o contexto indique o contrário, referências à fórmula (I) também incluem todos os outros subgrupos e exemplos da mesma (por exemplo, (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I- D-a)) tais como aqui definidos.

[00152] Em geral, os compostos de fórmula (I) podem ser prepara- dos de acordo com o Esquema reacional 1 que se segue. No Esque- ma 1, W1 e W2 representam um grupo de saída adequado, tal como por exemplo, halogênio, por exemplo, cloro, e P representa um grupo protetor adequado, tal como por exemplo, 4-metoxibenzila. Todas as outras variáveis no Esquema 1 são definidas de acordo com a presen- te invenção. Esquema 1

[00153] No Esquema 1, se aplicam as seguintes condições reacio- nais: 1: na presença de um reagente protetor adequado H-P, tal como por exemplo, 4-metoxibenzaldeído, e um agente redutor ade- quado, tal como por exemplo, NaBH4, um ácido adequado, tal como por exemplo, ácido trifluoroacético, e um solvente adequado, tal como por exemplo, acetato de etila, a uma temperatura adequada, tal como por exemplo, à temperatura ambiente; 2: a) na presença de cloreto de metilmalonila, um agente redutor adequado, tal como por exemplo, hidreto de sódio, e um sol- vente adequado, tal como por exemplo, N,N-dimetilformamida, a uma temperatura adequada, tal como por exemplo, temperatura ambiente;

e b) na presença de metóxido de sódio, a uma temperatura adequada, tal como por exemplo, 110oC; 3: na presença de um agente introdutor de um grupo de sa- ída adequado, tal como por exemplo, por exemplo, cloreto de oxalila ou cloreto de fosforila, na presença de um solvente adequado, tal co- mo por exemplo, N,N-dimetilformamida, e diclorometano, a uma tem- peratura adequada, tal como por exemplo, à temperatura ambiente ou 15oC; 4: na presença de um agente redutor adequado, tal como por exemplo, hidreto de di-isobutilalumínio e um solvente adequado, tal como por exemplo, tetra-hidrofurano ou diclorometano, a uma tem- peratura adequada, tal como por exemplo, -78 °C; 5: na presença de fenilmetanamina, uma base adequada, tal como por exemplo, di-isopropiletilamina, e um solvente adequado, tal como por exemplo, acetonitrila, a uma temperatura adequada, tal como por exemplo, 70oC; 6: na presença de um agente redutor adequado, tal como por exemplo, H2, e um catalisador adequado, tal como por exemplo, paládio sobre carvão vegetal, em um solvente adequado, tal como por exemplo, um álcool, por exemplo, metanol, a uma temperatura ade- quada, tal como por exemplo, 50ºC; 7: na presença de um oxidante adequado, tal como por exemplo, FeCl3, e um solvente adequado, tal como por exemplo, 1,4- dioxano, a uma temperatura adequada, tal como por exemplo, 20oC ou 25oC; 8: na presença de um agente de desproteção adequado, tal como por exemplo, ácido trifluorometanossulfônico, e um solvente adequado, tal como por exemplo, ácido trifluoroacético, a uma tempe- ratura adequada, tal como por exemplo, 20oC, 60oC, 80oC ou 85oC;

9: na presença de uma base adequada, tal como por exemplo, N,N-di-isopropiletilamina, bicarbonato de potássio ou bicar- bonato de sódio, um catalisador de transferência de fase adequado, tal como por exemplo iodeto de tetrabutilamônio ou 18-coroa-6, e um sol- vente adequado, tal como por exemplo diclorometano, clorofórmio, N,N-dimetilacetamida ou um álcool, p.ex. etanol, a uma temperatura adequada, tal como por exemplo, 35oC, 40oC, 60oC, 85oC ou 110oC;

[00154] No Esquema 1, o intermediário de fórmula (XII) pode ser um estereoisômero específico, por exemplo, o enantiômero S, resul- tando em um estereoisômero específico, por exemplo, o enantiômero S, de fórmula (I), tal como mostrado abaixo no Esquema 1a para a preparação de compostos de fórmula (I-a). Esquema 1a

[00155] Os intermediários de fórmula (IX) em que Y representa NRy, sendo os referidos intermediários representados pela fórmula (IX-a), podem também ser preparados de acordo com o Esquema reacional 2 que se segue. No Esquema 2, W3 representa um grupo de saída ade- quado, tal como por exemplo, halogênio, por exemplo, bromo. Todas as outras variáveis no Esquema 2 são definidas de acordo com a pre- sente invenção. Esquema 2

[00156] No Esquema 2, se aplicam as seguintes condições reacio-

nais: 1: na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0), um ligante adequado, tal como por exemplo, (2-bifenil)di-terc-butilfosfina, uma base adequa- da, tal como por exemplo, terc butóxido de sódio, em um solvente adequado, tal como por exemplo, tetra-hidrofurano, a uma temperatura adequada, tal como por exemplo, 60oC; 2: na presença de um agente redutor adequado, tal como H2, um catalisador adequado, tal como por exemplo, Níquel Raney em um solvente adequado, tal como por exemplo, dioxano, a uma tempe- ratura adequada, tal como por exemplo, à temperatura ambiente;

[00157] Os intermediários de fórmula (IX) em que Y representa uma ligação, sendo os referidos intermediários representados pela fórmula (IX-b), podem também ser preparados de acordo com o Esquema rea- cional 2a que se segue. No Esquema 2a, W3 representa um grupo de saída adequado, tal como por exemplo halogênio, p.ex. bromo ou clo- ro. Todas as outras variáveis no Esquema 2a são definidas de acordo com a presente invenção. Esquema 2a

[00158] No Esquema 2a, as seguintes condições de reação são aplicáveis: 1: na presença de uma base adequada, tal como por exemplo N,N-di-isopropiletilamina, e um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, p.ex. n-butanol, a uma temperatura adequada, tal como por exemplo 110oC; 2: na presença de um agente redutor adequado, tal como H2, um catalisador adequado, tal como por exemplo paládio sobre car-

vão vegetal, em um solvente adequado, tal como por exemplo um ál- cool, p.ex. metanol, e a uma temperatura adequada, tal como por exemplo 30 ºC;

[00159] Os intermediários de fórmula (XIV) em que Y representa - C(=O)-, sendo os referidos intermediários representados pela fórmula (XIV-a), podem também ser preparados de acordo com o Esquema reacional 3 que se segue. No Esquema 3, as variáveis são definidas de acordo com a presente invenção. Esquema 3

[00160] Os compostos de fórmula (I) em que Y representa NRy, sendo os referidos compostos representados pela fórmula (I-1), podem também ser preparados de acordo com o Esquema reacional 4 que se segue. No Esquema 4, W4 representa um grupo de saída adequado, tal como por exemplo, halogênio, por exemplo, bromo. Todas as ou- tras variáveis no Esquema 4 são definidas de acordo com a presente invenção. Esquema 4

[00161] A reação do Esquema 4 é realizada na presença de um ca- talisador adequado, tal como por exemplo, um catalisador de paládio, por exemplo, Pd2(dba)3, um ligante adequado, tal como por exemplo, davephos (2-diciclo-hexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenila), uma ba-

se adequada, tal como por exemplo, LiHMDS (bis(trimetilsilil)amida de lítio), e um solvente adequado, tal como por exemplo, tetra-hidrofurano.

[00162] No Esquema 4, o intermediário de fórmula (XVI) pode ser um estereoisômero específico, por exemplo, o enantiômero S, resul- tando em um estereoisômero específico, por exemplo, o enantiômero S, de fórmula (I), tal como mostrado abaixo no Esquema 4a para a preparação de compostos de fórmula (I-1-a). Esquema 4a

[00163] Os compostos de fórmula (I) em que Y representa uma li- gação direta, sendo os referidos compostos representados pela fórmu- la (I-D), também podem ser preparados de acordo com o seguinte Es- quema reacional 5. No Esquema 5, W4 representa um grupo de saída adequado, tal como por exemplo, halogênio, por exemplo, bromo. To- das as outras variáveis no Esquema 5 são definidas de acordo com a presente invenção. Esquema 5

[00164] A reação do Esquema 5 é realizada na presença de um ca- talisador adequado, tal como por exemplo um catalisador de paládio, por exemplo, Pd2(dba)3, um ligante adequado, tal como por exemplo,

PCy3 (triciclo-hexilfosfina), uma base adequada, tal como por exemplo, K3PO4 (fosfato tripotássico), e um solvente adequado, tal como por exemplo, dioxano e água.

[00165] No Esquema 5, o intermediário de fórmula (XVI) pode ser um estereoisômero específico, por exemplo, o enantiômero S, resul- tando em um estereoisômero específico, por exemplo, o enantiômero S, de fórmula (I-D), tal como mostrado abaixo no Esquema 5a para a preparação de compostos de fórmula (I-D-a). Esquema 5a

[00166] Os intermediários de fórmula (XVI) podem ser preparados de acordo com o Esquema reacional 6 que se segue. No Esquema 6, W1 representa um grupo de saída adequado, tal como por exemplo, halogênio, por exemplo, cloro, e W4 representa um grupo de saída adequado, tal como por exemplo, halogênio, por exemplo, bromo. To- das as outras variáveis no Esquema 6 são definidas de acordo com a presente invenção.

Esquema 6

[00167] No Esquema 6, se aplicam as seguintes condições reacio- nais: 1: na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo, um álcool, por exemplo, etanol, a uma temperatura adequa- da, tal como por exemplo, 70 °C; 2: na presença de uma base adequada, tal como por exemplo, NaHCO3, um solvente adequado, tal como por exemplo, di- metilformamida, a uma temperatura adequada, tal como por exemplo, 80oC.

[00168] Os intermediários de fórmula (XVIII) em que W1 representa cloro, sendo os referidos intermediários representados pela fórmula (XVIII-a), e os intermediários de fórmula (XI) em que W1 representa cloro, sendo os referidos intermediários representados pela fórmula (XI-a), podem ser preparados de acordo com o Esquema reacional 7 que se segue. No Esquema 7, as variáveis são definidas de acordo com a presente invenção.

Esquema 7

[00169] No Esquema 7, se aplicam as seguintes condições reacio- nais: 1: na presença de anilina, um reagente introdutor de um grupo protetor adequado, tal como por exemplo trimetoximetano, um solvente adequado, tal como por exemplo etilenoglicol, a uma tempe- ratura adequada, tal como por exemplo 135 oC; 2: na presença de um reagente introdutor de cloro adequa- do, tal como por exemplo tricloreto de fosforila, e um solvente adequa- do, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida, a uma temperatura adequada, tal como por exemplo 60 oC; 3: na presença de um oxidante adequado, tal como por exemplo, FeCl3, e um solvente adequado, tal como por exemplo 1,4- dioxano, a uma temperatura adequada, tal como por exemplo, 110 oC.

[00170] Os compostos de fórmula (I) podem ser também converti- dos uns nos outros através de reações ou transformações de grupos funcionais conhecidas na técnica.

[00171] Por exemplo, os compostos de fórmula (I) em que Rc re- presenta alquila C1-6 substituída por -C(=O)-O-alquila C1-6 ou alquil C1-

6-O-C(=O)-, podem ser convertidos em um composto de fórmula (I) em que Rc representa HOOC-alquila C1-6 ou carboxila na presença de hi- dróxido de lítio, e na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo, tetra-hidrofurano ou um álcool, por exemplo, metanol.

[00172] Os compostos da invenção tais como preparados nos pro- cessos aqui descritos podem ser sintetizados na forma de misturas de enantiômeros, em particular misturas racêmicas de enantiômeros, que podem ser separados uns dos outros seguindo procedimentos de re- solução conhecidos na técnica. Compostos racêmicos de fórmula (I) contendo um átomo de nitrogênio básico podem ser convertidos nas formas salinas diastereoméricas correspondentes por reação com um ácido quiral adequado. As referidas formas salinas diastereoméricas são posteriormente separadas, por exemplo, por cristalização seletiva ou fracionada e os enantiômeros são liberados das mesmas por álca- lis. Uma maneira alternativa de separar as formas enantioméricas dos compostos de fórmula (I), e os solvatos e sais de adição farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, envolve cromatografia líquida usan- do uma fase quiral estacionária, por exemplo, por cromatografia de fluidos supercríticos. As referidas formas estereoquimicamente isomé- ricas puras podem ser também derivadas a partir das formas estereo- quimicamente isoméricas puras correspondentes dos materiais de par- tida apropriados, desde que a reação ocorra estereoespecificamente. De preferência, se for desejado um estereoisômero específico, o refe- rido composto seria sintetizado por métodos de preparação estereoes- pecíficos. Estes métodos empregarão vantajosamente materiais de partida enantiomericamente puros.

[00173] Na preparação dos compostos da presente invenção pode ser necessária proteção de funcionalidades remotas (por exemplo, uma amina primária ou secundária) de intermediários. A necessidade de tal proteção varia dependendo da natureza da funcionalidade remo-

ta e das condições dos métodos de preparação. Grupos aminoproteto- res adequados (NH-PG) incluem acetila, trifluoroacetila, t- butoxicarbonila (Boc), benziloxicarbonila (CBz) e 9-fluorenilmetileno- oxicarbonila (Fmoc). A necessidade de tal proteção é prontamente de- terminada por um perito na técnica. Para uma descrição geral de gru- pos protetores e seus usos, consultar T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4ª edição, Wiley, Hoboken, Nova Jersey, 2007.

[00174] Em todas estas preparações, os produtos reacionais podem ser isolados a partir do meio reacional e, se necessário, adicionalmen- te purificados de acordo com metodologias geralmente conhecidas na técnica tais como, por exemplo, extração, cristalização, trituração e cromatografia. A pureza dos produtos reacionais pode ser determinada de acordo com metodologias genericamente conhecidas na técnica tal como por exemplo, LC-MS, TLC, HPLC.

[00175] Um aspecto adicional da invenção é um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) tal como aqui definido, pro- cesso esse que compreende: (i) a reação de um intermediário de fórmula (XI) em que W1 representa um grupo de saída adequado, tal como por exemplo, halogênio, p.ex. cloro, com um intermediário de fórmula (XII) na presença de uma base adequada, tal como por exemplo N,N-di-

isopropiletilamina, bicarbonato de potássio ou bicarbonato de sódio, um catalisador de transferência de fase adequado, tal como por exem- plo, iodeto de tetrabutilamônio ou 18-coroa-6, e um solvente adequado, tal como por exemplo, diclorometano, clorofórmio, N,N- dimetilacetamida ou um álcool, p.ex. etanol; ou (ii) a reação de um intermediário de fórmula (XVI)

em que W4 representa um grupo de saída adequado, tal como por exemplo, halogênio, por exemplo, bromo, com um intermediário de fórmula na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo, um catalisador de paládio, p.ex.

Pd2(dba)3, um ligante adequado, tal como por exemplo davephos (2-diciclo-hexilfosfino-2'-(N,N- dimetilamino)bifenila), uma base adequada, tal como por exemplo Li- HMDS (bis(trimetilsilil)amida de lítio), e um solvente adequado, tal co- mo por exemplo tetra-hidrofurano; ou (iii) a reação de um intermediário de fórmula (XVI)

em que W4 representa um grupo de saída adequado, tal como por exemplo, halogênio, por exemplo, bromo, com um intermediário de fórmula na presença de um catalisador adequado, tal co- mo por exemplo, um catalisador de paládio, por exemplo, Pd2(dba)3, um ligante adequado, tal como por exemplo, PCy3 (triciclo-hexilfosfina), uma base adequada, tal como por exemplo, K3PO4 (fosfato tripotássi- co), e um solvente adequado, tal como por exemplo, dioxano e água; em que as variáveis são tais como aqui definidas; e opcionalmente depois a conversão de um composto de fórmula (I) em um outro com- posto de fórmula (I). Sais Farmaceuticamente Aceitáveis, Solvatos ou Derivados dos mesmos

[00176] Nesta seção, assim como em todas as outras seções deste pedido, a menos que o contexto indique o contrário, referências à fór- mula (I) incluem referências a todos os outros subgrupos, preferências, modalidades e exemplos da mesma tais como aqui definidos.

[00177] Salvo especificação em contrário, uma referência a um composto particular também inclui formas iônicas, sais, solvatos, isô- meros, tautômeros e isótopos, por exemplo, preferencialmente, os sais ou isômeros ou solvatos do mesmo. Os compostos de fórmula (I) po- dem existir na forma de sais, por exemplo, sais de adição de ácidos ou, em certos casos, sais de bases orgânicas e inorgânicas, tais como sais de carboxilato, sulfonato e fosfato. Todos esses sais estão dentro do escopo desta invenção, e referências a compostos de fórmula (I) incluem as formas salinas dos compostos.

[00178] As formas salinas dos compostos da invenção são tipica- mente sais farmaceuticamente aceitáveis, e exemplos de sais farma- ceuticamente aceitáveis são discutidos em Berge et al. (1977) "Phar- maceutically Acceptable Salts", J. Pharm. Sci., volume 66, páginas 1-

19. No entanto, os sais que não são farmaceuticamente aceitáveis também podem ser preparados como formas intermediárias que po- dem então ser convertidas em sais farmaceuticamente aceitáveis. Tais formas salinas não farmaceuticamente aceitáveis, que podem ser úteis, por exemplo, na purificação ou separação dos compostos da invenção, fazem também parte da invenção.

[00179] Os sais da presente invenção podem ser sintetizados a par- tir do composto de origem que contém uma unidade química básica ou ácida por métodos químicos convencionais tais como os métodos des- critos em Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639- 026-8, Capa dura, 388 páginas, agosto de 2002. Geralmente, tais sais podem ser preparados reagindo as formas ácidas ou básicas livres destes compostos com a base ou ácido adequado em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; geralmente são usa- dos meios não aquosos, tais como éter, acetato de etila, etanol, iso- propanol ou acetonitrila. Os compostos da invenção podem existir co- mo mono ou dissais, dependendo do pKa do ácido a partir do qual o sal é formado.

[00180] Os sais de adição de ácidos podem ser formados com uma ampla variedade de ácidos, tanto inorgânicos como orgânicos. Exem- plos de sais de adição de ácidos incluem sais formados com um ácido selecionado do grupo consistindo nos ácidos acético, 2,2- dicloroacético, adípico, algínico, ascórbico (por exemplo, L-ascórbico), L-aspártico, benzenossulfônico, benzoico, 4-acetamidobenzoico, buta- noico, (+) canfórico, canforsulfônico, (+)-(1S)-canfor-10-sulfônico, cá- prico, caproico, caprílico, cinâmico, cítrico, ciclâmico, dodecilsulfúrico, etano-1,2-dissulfônico, etanossulfônico, 2-hidroxietanossulfônico, fór- mico, fumárico, galactárico, gentísico, gluco-heptônico, D-glucônico, glucurônico (por exemplo, D-glucurônico), glutâmico (por exemplo, L- glutâmico), α-oxoglutárico, glicólico, hipúrico, bromidríco, clorídrico,

iodídrico, isetiônico, láctico (por exemplo, (+)-L-láctico, (±)-DL-láctico), lactobiônico, maleico, málico, (-)-L-málico, malônico, (±)-DL-mandélico, metanossulfônico, naftalenossulfônico (por exemplo, naftaleno-2- sulfônico), naftaleno-1,5-dissulfônico, 1-hidroxi-2-naftoico, nicotínico, nítrico, oleico, orótico, oxálico, palmítico, pamoico, fosfórico, propiônico, L-piroglutâmico, pirúvico, salicílico, 4-amino-salicílico, sebácico, esteá- rico, succínico, sulfúrico, tânico, (+)-L-tartárico, tiociânico, toluenossul- fônico (por exemplo, p-toluenossulfônico), undecilênico e valérico, bem como aminoácidos acilados e resinas de troca catiônica.

[00181] Um grupo particular de sais consiste em sais formados a partir dos ácidos acético, clorídrico, iodídrico, fosfórico, nítrico, sulfúri- co, cítrico, láctico, succínico, maleico, málico, isetiônico, fumárico, benzenossulfônico, toluenossulfônico, metanossulfônico (mesilato), etanossulfônico, naftalenossulfônico, valérico, acético, propanoico, bu- tanoico, malônico, glucurônico e lactobiônico. Um outro grupo de sais de adição de ácidos inclui os sais formados a partir dos ácidos acético, adípico, ascórbico, aspártico, cítrico, DL-láctico, fumárico, glucônico, glucurônico, hipúrico, clorídrico, glutâmico, DL-málico, metanossulfôni- co, sebácico, esteárico, succínico e tartárico.

[00182] Se o composto for aniônico ou tiver um grupo funcional que possa ser aniônico (por exemplo, -COOH pode ser -COO-), então pode ser formado um sal com um cátion adequado. Exemplos de cátions inorgânicos adequados incluem, mas não se limitam a, íons de metais alcalinos tais como Na+ e K+, cátions de metais alcalino-terrosos tais como Ca2+ e Mg2+, e outros cátions tais como Al3+. Exemplos de cá- tions orgânicos adequados incluem, mas não se limitam ao, íon amô- nio (isto é, NH4+) e íons de amônio substituído (por exemplo, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+).

[00183] Exemplos de alguns íons de amônio substituído adequados são os derivados de: etilamina, dietilamina, diciclo-hexilamina, trietila-

mina, butilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, pipera- zina, benzilamina, fenilbenzilamina, colina, meglumina e trometamina, bem como aminoácidos, tais como lisina e arginina. Um exemplo de um íon de amônio quaternário comum é N(CH3)4+.

[00184] Quando os compostos de fórmula (I) contêm uma função amina, estes podem formar sais de amônio quaternário, por exemplo, por reação com um agente alquilante de acordo com métodos bem conhecidos pelo perito na técnica. Tais compostos de amônio quater- nário estão dentro do escopo da fórmula (I).

[00185] Os compostos da invenção podem formar solvatos, por exemplo, com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns. Tal como aqui usado, o termo "solvato" designa uma associação física dos compostos da presente invenção a uma ou mais moléculas de solvente, bem como sais de adição farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Esta associação física envolve graus variáveis de ligação iônica e covalente, incluindo ligação de hidrogênio. Em certos casos, o solvato poderá ser isolado, por exemplo, quando uma ou mais molécu- las de solvente são incorporadas na rede cristalina do sólido cristalino. O termo "solvato" se destina a abranger solvatos tanto em fase de so- lução como isoláveis. Exemplos não limitativos de solvatos adequados incluem compostos da invenção em combinação com água (hidrato), isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etila, acético ácido ou etanolamina e semelhantes. Os compostos da invenção podem exer- cer seus efeitos biológicos enquanto estão em solução.

[00186] Os solvatos podem ser importantes nos processos para a preparação de uma substância (por exemplo, em relação à sua purifi- cação), o armazenamento da substância (por exemplo, sua estabilida- de) e a facilidade de manuseio da substância, e são frequentemente formados como parte dos estágios de isolamento ou purificação de uma síntese química. Um perito na técnica pode determinar por meio de técnicas-padrão e há muito usadas, se um hidrato ou outro solvato se formou pelas condições de isolamento ou condições de purificação usadas para preparar um determinado composto. Exemplos de tais técnicas incluem a análise termogravimétrica (TGA), calorimetria de varredura diferencial (DSC), cristalografia de raios X (por exemplo, cristalografia de raios X de cristal único ou difração de raios X de pós) e RMN em estado sólido (SS-RMN, também conhecida como RMN com Rotação em torno do Ângulo Mágico ou MAS-RMN). Tais técnicas fazem parte do kit de ferramentas analítico padrão do químico perito, tal como RMN, IV, HPLC e MS. Alternativamente, o perito na técnica pode deliberadamente formar um solvato usando condições de cristali- zação que incluem uma quantidade do solvente necessária para o sol- vato específico. Consequentemente, os métodos-padrão descritos acima podem ser usados para estabelecer se os solvatos se formaram.

[00187] Além disso, os compostos da presente invenção podem ter uma ou mais formas polimorfas (cristalinas) ou amorfas, e estas for- mas propriamente ditas, se destinam a estar incluídas no escopo da invenção.

[00188] Os compostos de fórmula (I) podem existir em várias for- mas geométricas isoméricas e tautoméricas diferentes, e referências a compostos de fórmula (I) incluem todas essas formas. A título de es- clarecimento, quando um composto puder existir em uma de diversas formas geométricas isoméricas ou tautoméricas, e somente uma é es- pecificamente descrita ou mostrada, todas as outras estão, não obs- tante, abrangidas pela fórmula (I). Exemplos de formas tautoméricas incluem, por exemplo, formas ceto, enol e enolato, tal como, por exemplo, nos seguintes pares tautoméricos: ceto/enol (ilustrado abai- xo), imina/enamina, amida/iminoálcool, amidina/enediaminas, nitro- so/oxima, tiocetona/enetiol e nitro/aci-nitro.

[00189] Tais formas, na medida em que possam existir, se destinam a estar incluídas no escopo da presente invenção. Assim, um único composto pode existir tanto na forma estereoisomérica como na forma tautomérica.

[00190] Quando os compostos de fórmula (I) contiverem um ou mais centros quirais e puderem existir na forma de dois ou mais isô- meros ópticos, as referências aos compostos de fórmula (I) incluem todas as formas isoméricas ópticas dos mesmos (por exemplo, enanti- ômeros, epímeros e diastereoisômeros), como isômeros ópticos indivi- duais ou misturas (por exemplo, misturas racêmicas) de dois ou mais isômeros ópticos, a menos que o contexto requeira de outro modo. Quando um composto de fórmula (I) tiver mais de um centro quiral e um centro quiral for indicado como tendo uma estereoconfiguração ab- soluta, tal como em compostos de fórmula (I-a), (I-A-a), (I-B-a), (I-C-a) ou (I-D-a), o outro centro quiral (ou centros quirais) inclui todas as for- mas isoméricas ópticas, como isômeros ópticos individuais ou misturas (por exemplo, misturas racêmicas) de dois ou mais isômeros ópticos dos mesmos, a menos que o contexto requeira de outro modo. Os isômeros ópticos podem ser caracterizados e identificados pela sua atividade óptica (isto é, como isômeros + e -, dependendo da direção na qual giram a luz polarizada no plano, ou isômeros d e l ) ou podem ser caracterizados em termos da sua estereoquímica absoluta usando a nomenclatura "R e S" desenvolvida por Cahn, Ingold e Prelog, con- sultar Advanced Organic Chemistry de Jerry March, 4ª edição, John Wiley & Sons, Nova York, 1992, páginas 109 a 114, e consultar tam- bém Cahn, Ingold & Prelog (1966) Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 5, 385 a 415. por exemplo, enantiômeros resolvidos cuja configuração abso-

luta não seja conhecida podem ser designados por (+) ou (-), depen- dendo da direção na qual giram a luz polarizada no plano.

[00191] Os isômeros ópticos podem ser separados por várias técni- cas, incluindo cromatografia quiral (cromatografia em um suporte qui- ral), e tais técnicas são bem conhecidas do perito na técnica. Como uma alternativa à cromatografia quiral, os isômeros ópticos podem ser separados se formando sais diastereoisoméricos com ácidos quirais tais como o ácido (+)-tartárico, ácido (-)-piroglutâmico, ácido (-)-di- toluoil-L-tartárico, ácido (+)-mandélico, ácido (-)-málico e (-)- canforsulfônico, separando os diastereoisômeros por cristalização dife- rencial e, então, desassociando os sais para gerar o enantiômero indi- vidual da base livre.

[00192] Quando os compostos de fórmula (I) existirem como duas ou mais formas isoméricas, uma forma isomérica, por exemplo, um enantiômero em um par de enantiômeros, pode exibir vantagens em relação à outra forma isomérica, por exemplo, em relação ao outro enantiômero, por exemplo, em termos de atividade biológica. Assim, em certas circunstâncias, pode ser desejável usar como agente tera- pêutico somente um de entre um par de enantiômeros, ou somente um de entre uma pluralidade de diastereoisômeros. Verificou-se que com- postos em que o centro quiral indicado com * na seguinte estrutura tem a configuração S exibem maior atividade biológica do que a correspondente configuração R.

[00193] Quando um estereoisômero específico for identificado, isto significa que o dito estereoisômero é substancialmente livre, isto é, as- sociado a menos de 50%, preferencialmente, menos de 20%, mais preferencialmente menos de 10%, ainda mais preferencialmente me-

nos de 5%, em particular menos de 2% e mais preferencialmente ain- da, menos de 1%, dos outros estereoisômeros. Assim, quando um composto de fórmula (I) for por exemplo, especificado como (S), isto significa que o composto é substancialmente livre do isômero (R); quando um composto de fórmula (I) for por exemplo, especificado co- mo E, isto significa que o composto é substancialmente livre do isôme- ro Z; quando um composto de fórmula (I) for por exemplo, especificado como cis, isto significa que o composto é substancialmente livre do isômero trans.

[00194] Tal como aqui usado, qualquer fórmula química com liga- ções apresentadas apenas como linhas sólidas e não como ligações cunhadas sólidas ou tracejadas, ou de outro modo não indicada como tendo uma configuração particular (por exemplo, R, S) em torno de um ou mais átomos, contempla cada possível estereoisômero ou mistura de dois ou mais estereoisômeros.

[00195] Os termos "estereoisômeros", "formas estereoisoméricas" ou "formas estereoquimicamente isoméricas" anteriormente ou dora- vante são usados indistintamente.

[00196] Os enantiômeros são estereoisômeros que são imagens não sobreponíveis no espelho uma da outra. Uma mistura 1:1 de um par de enantiômeros é um racemato ou mistura racêmica.

[00197] Atropisômeros (ou atropoisômeros) são estereoisômeros que têm uma configuração espacial particular, resultante de uma rota- ção restrita em torno de uma ligação simples, devido ao grande impe- dimento estérico. Todas as formas atropisoméricas dos compostos de fórmula (I) se destinam a estar incluídas no escopo da presente inven- ção.

[00198] Diastereômeros (ou diastereoisômeros) são estereoisôme- ros que não são enantiômeros, isto é, não estão relacionados como imagens de espelho. Se um composto contiver uma ligação dupla, os substituintes podem estar na configuração E ou Z. Substituintes em radicais (parcialmente) saturados cíclicos bivalentes podem ter a con- figuração cis- ou trans-; por exemplo, se um composto contiver um grupo cicloalquila dissubstituído, os substituintes podem estar na con- figuração cis ou trans. Portanto, a invenção inclui enantiômeros, atro- pisômeros, diastereômeros, racematos, isômeros E, isômeros Z, isô- meros cis, isômeros trans e misturas dos mesmos, sempre que quimi- camente possível.

[00199] O significado de todos esses termos, isto é, enantiômeros, atropisômeros, diastereômeros, racematos, isômeros E, isômeros Z, isômeros cis, isômeros trans e misturas dos mesmos é conhecido do perito na técnica.

[00200] Os compostos da invenção incluem compostos com uma ou mais substituições isotópicas, e uma referência a um elemento especí- fico inclui em seu escopo todos os isótopos do elemento, de ocorrên- cia natural ou sinteticamente produzidos, com abundância natural ou em uma forma isotopicamente enriquecida. por exemplo, uma referên- cia a hidrogênio inclui no seu escopo 1H, 2H (D) e 3H (T). De modo si- milar, referências a carbono e oxigênio incluem no seu escopo, res- 12 13 14 16 18 pectivamente, C, Ce C, e Oe O. Os isótopos podem ser radi- oativos ou não radioativos. Em uma modalidade da invenção, os com- postos não contêm nenhuns isótopos radioativos. Tais compostos são preferenciais para uso terapêutico. Em uma outra modalidade, no en- tanto, o composto pode conter um ou mais radioisótopos. Os compos- tos que contêm tais radioisótopos podem ser úteis em um contexto de diagnóstico. Os compostos radiomarcados de fórmula (I) podem com- preender um isotipo radioativo selecionado do grupo de 2H, 3H, 11C, 18F, 122 I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br e 82Br. De preferência, o isotipo radioa- tivo é selecionado do grupo de 2H, 3H, 11 C e 18F. Mais preferencialmen- te, o isótopo radioativo é o 2H.

[00201] Em particular, os compostos deuterados se destinam a es- tar incluídos no escopo da presente invenção. Farmacologia Proteínas tirosina quinases (PTK)

[00202] Os compostos da invenção aqui descritos inibem ou modu- lam a atividade de certas tirosina quinases e, assim os compostos se- rão úteis no tratamento ou profilaxia, em particular no tratamento, de estados patológicos ou condições mediados por essas tirosina quina- ses, em particular FGFR.

FGFR

[00203] A família dos fatores de crescimento de fibroblastos (FGF) de receptores de proteínas tirosina quinases (PTK) regula uma diversa gama de funções fisiológicas, incluindo mitogênese, cicatrização de ferimentos, diferenciação e angiogênese de células, e desenvolvimen- to. Tanto o crescimento normal como o maligno de células, bem como a proliferação são afetados por mudanças na concentração local de FGF, moléculas sinalizadoras extracelulares que atuam como fatores autócrinos bem como parácrinos. A sinalização de FGF autócrinos po- de ser particularmente importante na progressão de cânceres depen- dentes de hormônios esteroides até um estado independente dos hormônios. Os FGF e seus receptores são expressos a níveis aumen- tados em diversos tecidos e linhagens celulares, e se acredita que a sobre-expressão contribui para o fenótipo maligno. Além disso, vários oncogenes são homólogos de genes que codificam receptores de fato- res de crescimento, e há um potencial de ativação aberrante de sinali- zação dependente de FGF no câncer pancreático humano (Knights et al., Pharmacology and Therapeutics, 2010, 125:1 (105 a 117); Korc M. et al Current Cancer Drug Targets, 2009, 9:5 (639 a 651)).

[00204] Os dois membros prototípicos são o fator de crescimento de fibroblastos ácido (aFGF ou FGF1) e o fator de crescimento de fi-

broblastos básico (bFGF ou FGF2) e, até à data, foram identificados pelo menos vinte membros distintos da família dos FGF. A resposta celular aos FGF é transmitida através de quatro tipos de receptores de fatores de crescimento de fibroblastos (FGFR) de proteínas tirosina quinases transmembranares de alta afinidade, numerados 1 a 4 (FGFR1 a FGFR4).

[00205] A disrupção da via de FGFR1 deve afetar a proliferação de células tumorais, uma vez que esta quinase está ativada em muitos tipos de tumores, além da proliferação de células endoteliais. A sobre- expressão e ativação de FGFR1 na vasculatura associada a tumores tem sugerido um papel para essas moléculas na angiogênese tumoral.

[00206] Um estudo recente mostrou uma ligação entre a expressão de FGFR1 e a tumorigenicidade em carcinomas lobulares clássicos (CLC). Os CLC são responsáveis por 10 a 15% de todos os cânceres da mama e, em geral, não têm expressão de p53 e Her2 enquanto re- têm a expressão do receptor de estrogênio. Uma amplificação do gene de 8p12-p11.2 foi demostrada em ~50% de casos de CLC e se de- monstrou que isto estava ligado a uma expressão aumentada de FGFR1. Estudos preliminares com siRNA direcionado contra FGFR1, ou um inibidor de molécula pequena do receptor, mostraram que li- nhagens celulares que transportam esta amplificação são particular- mente sensíveis à inibição desta via de sinalização. O rabdomiossar- coma (RMS) é o sarcoma de tecidos moles pediátrico mais comum, resultando provavelmente da proliferação e diferenciação anormais durante a miogênese esquelética. O FGFR1 é sobre-expresso em tu- mores de rabdomiossarcoma primários e está associado à hipometila- ção de uma ilha de CpG 5’ e expressão anormal dos genes AKT1, NOG e BMP4.

[00207] O receptor do fator de crescimento de fibroblastos 2 tem alta afinidade pelos fatores de crescimento de fibroblastos ácidos e/ou básicos, bem como pelos ligantes dos fatores de crescimento de que- ratinócitos. O receptor do fator de crescimento de fibroblastos 2 tam- bém propaga os potentes efeitos osteogênicos de FGF durante o cres- cimento e a diferenciação de osteoblastos. As mutações no receptor do fator de crescimento de fibroblastos 2, levando a alterações funcio- nais complexas, mostraram que induzem ossificação anormal de sutu- ras cranianas (craniossinostose), implicando um papel importante da sinalização de FGFR na formação óssea intramembranosa. por exem- plo, na síndrome de Apert (AP), caracterizada por ossificação prematu- ra de suturas cranianas, a maioria dos casos está associada a muta- ções pontuais que geram ganho-de-função no receptor do fator de crescimento de fibroblastos 2. Adicionalmente, o rastreamento de mu- tações em pacientes com craniossinostoses sindrômicas indica que várias mutações recorrentes de FGFR2 são responsáveis por formas graves da síndrome de Pfeiffer. Mutações específicas de FGFR2 in- cluem W290C, D321A, Y340C, C342R, C342S, C342W, N549H, K641R em FGFR2.

[00208] Diversas anormalidades graves no desenvolvimento esque- lético humano, incluindo as síndromes de Apert, Crouzon, Jackson- Weiss, cútis girata de Beare-Stevenson e Pfeiffer, estão associadas à ocorrência de mutações no receptor do fator de crescimento de fi- broblastos 2. A maioria dos, senão todos os, casos de Síndrome de Pfeiffer (PS) é também causada por mutação de novo do gene do re- ceptor do fator de crescimento de fibroblastos 2, e foi recentemente mostrado que mutações no receptor do fator de crescimento de fi- broblastos 2 quebram uma das regras cardinais que governam a es- pecificidade de ligantes. A saber, duas formas de splice mutantes do receptor do fator de crescimento de fibroblastos, FGFR2c e FGFR2b, adquiriram a capacidade de se ligar e serem ativadas por ligantes FGF atípicos. Esta perda de especificidade de ligantes leva à sinalização aberrante e sugere que os fenótipos graves dessas síndromes de do- ença resultam da ativação dependente dos ligantesectópica do recep- tor do fator de crescimento de fibroblastos 2.

[00209] As aberrações genéticas do receptor de FGFR3 tirosina quinase, tais como translocações cromossomais ou mutações pontuais, resultam em receptores de FGFR3, constitutivamente ativos, ectopi- camente expressos ou desregulados. Tais anormalidades estão asso- ciadas a um subconjunto de mielomas múltiplos e em carcinomas da bexiga, hepatocelular, de células escamosas orais e cervicais. Conse- quentemente, inibidores de FGFR3 seriam úteis no tratamento de mi- eloma múltiplo, carcinomas da bexiga e cervicais. O FGFR3 também é sobre-expresso no câncer da bexiga, em particular no câncer invasivo da bexiga. O FGFR3 é frequentemente ativado por mutação no carci- noma urotelial (UC). A expressão aumentada foi associada a mutação (85% dos tumores mutantes mostraram expressão de elevado nível) mas também 42% dos tumores sem atividade detectável mostraram sobre-expressão, incluindo muitos tumores invasivos dos músculos.

[00210] A sobre-expressão de FGFR4 foi ligada ao prognóstico fra- co em carcinomas tanto da próstata como da tireoide. Adicionalmente, um polimorfismo da linha germinativa (Gly388Arg) está associado ao aumento da incidência de cânceres de pulmão, mama, cólon, fígado (HCC) e próstata. Adicionalmente, foi também descoberto que uma forma truncada de FGFR4 (incluindo o domínio de quinase) também estava presente em 40% dos tumores da pituitária, mas não presente em tecido normal. A sobre-expressão de FGFR4 foi também observa- da em tumores do fígado, cólon e pulmão. O FGFR4 foi implicado no câncer colorretal e do fígado, onde a expressão do seu ligante FGF19 é frequentemente elevada.

[00211] As afecções fibróticas são um problema médico importante, resultando de deposição anormal ou excessiva de tecido fibroso. Isto ocorre em muitas doenças, incluindo cirrose do fígado, glomerulonefri- te, fibrose pulmonar, fibrose sistêmica, artrite reumatoide, bem como no processo natural de cicatrização de ferimentos. Os mecanismos de fibrose patológica não são totalmente entendidos, mas se pensa que resultam das ações de várias citocinas (incluindo o fator de necrose tumoral (TNF), fatores de crescimento de fibroblastos (FGF), fator de- rivado de plaquetas (PDGF) e fator beta de crescimento transforman- te). O (TGFβ) está envolvido na proliferação de fibroblastos e na depo- sição de proteínas da matriz extracelular (incluindo colágeno e fibro- nectina). Isto resulta na alteração da estrutura e função de tecidos e posterior patologia.

[00212] Um número de estudos pré-clínicos demonstrou a regula- ção crescente de fatores de crescimento de fibroblastos em modelos pré-clínicos da fibrose cística. TGFβ1 e PDGF foram relatados como estando envolvidos no processo fibrogênico, e outro trabalho publicado sugere que a elevação de FGF e o consequente aumento na prolifera- ção de fibroblastos podem ocorrer em resposta a TGFβ1 elevado. O potencial benefício terapêutico de se visar o mecanismo fibrótico em condições tais como a fibrose pulmonar idiopática (IPF) é sugerido pe- lo efeito clínico relatado do agente antifibrótico pirfenidona. A fibrose pulmonar idiopática (também denominada alveolite fibrosante cripto- gênica) é uma condição progressiva que envolve a cicatrização do pulmão. Gradualmente, os sacos de ar dos pulmões se tornam substi- tuídos por tecido fibrótico, que se torna mais espesso, causando uma perda irreversível da capacidade do tecido de transferir oxigênio para a corrente sanguínea. Os sintomas da condição incluem falta de ar, tos- se seca crônica, fadiga, dor no peito e perda de apetite, resultando em rápida perda de peso. A condição é extremamente grave, com aproxi- madamente 50% de mortalidade após 5 anos.

[00213] Como tal, os compostos que inibem FGFR serão úteis no proporcionar de um meio de prevenção do crescimento ou indução da apoptose em tumores, particularmente por inibição da angiogênese. Antecipa-se por conseguinte que os compostos provarão ser úteis no tratamento ou prevenção de distúrbios proliferativos tais como cânce- res. Em particular, tumores com mutantes ativantes de tirosina quina- ses receptoras ou sobrerregulação de tirosina quinases receptoras po- dem ser particularmente sensíveis aos inibidores. Pacientes com mu- tantes ativantes de qualquer uma das isoformas das RTK específicas aqui discutidas também podem constatar que o tratamento com inibi- dores de RTK é particularmente benéfico.

[00214] Tal como indicado acima no presente documento, uma va- riedade de inibidores de FGFR se encontra em testes clínicos e mos- traram resposta clínica em pacientes com aberrações de FGFR. No entanto, foi relatado que mutações que afetam aminoácidos no FGFR, por exemplo, FGFR1, 2 ou 3, podem provocar resistência a inibidores de FGFR ou diminuir a sensibilidade a inibidores de FGFR. O desen- volvimento de mutações secundárias no domínio de FGFR quinase após o tratamento com inibidores de FGFR é um mecanismo importan- te de resistência adquirida à inibição de FGFR. Mutações pontuais equivalentes de FGFR também existem de novo em cânceres. Muta- ções no gatekeeper foram relatadas como um dos principais meca- nismos que levam à resistência a inibidores de tirosina quinase. As mutações no gatekeeper incluem FGFR3 V555L/V555M, FGFR1 V561M, FGFR2 V564F/V564I/V564M e FGFR4 V550L. Mutações re- sistentes a FGFR foram relatadas em testes clínicos e sistemas celula- res in vitro. Portanto, são necessários novos inibidores de FGFR (de segunda geração) para superar a resistência clínica adquirida à terapia com inibidores de FGFR de primeira geração e para manter a ativida- de inibidora de FGFR contra as mutações primárias ativantes de FGFR ao mesmo tempo.

[00215] Constatou-se que os compostos da invenção mostram ati- vidade contra FGFR do tipo selvagem, em particular FGFR1, 2, 3 ou 4, mais em particular FGFR3, mas também contra FGFR mutados, em particular contra FGFR que apresentam mutações no gatekeeper, ou contra FGFR1 mutado ou FGFR2 mutado ou FGFR3 mutado, em par- ticular contra FGFR3 V555L, FGFR3 V555M, FGFR1 V561M e FGFR2 V564I, particularmente contra FGFR3 V555L e FGFR3 V555M. Atividade Biológica e Usos Terapêuticos

[00216] Os compostos da invenção, e subgrupos dos mesmos, têm atividade inibidora ou moduladora dos receptores do fator de cresci- mento de fibroblastos (FGFR) e serão úteis na prevenção ou tratamen- to, em particular no tratamento de estados patológicos ou condições aqui descritos. Adicionalmente, os compostos da invenção, e subgru- pos dos mesmos, serão úteis na prevenção ou tratamento, em particu- lar no tratamento de doenças ou condições mediadas pelas quinases. As referências à prevenção ou profilaxia ou tratamento de um estado patológico ou condição tal como o câncer incluem no seu escopo, o alívio ou a redução da incidência do câncer.

[00217] Em uma modalidade, os compostos de fórmula (I) são inibi- dores competitivos do ATP da FGFR quinase.

[00218] Tal como aqui usado, o termo "modulação", tal como apli- cado à atividade de uma quinase, se destina a definir uma mudança no nível de atividade biológica da proteína quinase. Assim, a modula- ção engloba mudanças fisiológicas que têm como efeito um aumento ou diminuição na atividade relevante da proteína quinase. No último caso, a modulação pode ser descrita como "inibição". A modulação pode surgir direta ou indiretamente, e pode ser mediada por qualquer mecanismo e a qualquer nível fisiológico, incluindo por exemplo, ao nível da expressão de genes (incluindo por exemplo, transcrição, tra- dução e/ou modificação pós-translacional), ao nível da expressão de genes que codificam elementos reguladores que atuam direta ou indi- retamente nos níveis de atividade da quinase. Assim, a modulação pode implicar a expressão elevada/suprimida ou a sobre ou sub- regulação de uma quinase, incluindo a amplificação de genes (isto é, múltiplas cópias de genes) e/ou expressão aumentada ou diminuída por um efeito transcricional, bem como hiper (ou hipo)atividade e (des)ativação da proteína quinase (ou proteínas quinases) (incluindo (des)ativação) por mutação (ou mutações). Os termos "modulado", "modular" e "modulam" são para serem interpretados em conformidade.

[00219] Tal como aqui usado, o termo "mediado", tal como usado por exemplo, em conjunto com uma quinase tal como aqui descrita (e aplicado por exemplo, a vários processos fisiológicos, doenças, esta- dos, condições, terapias, tratamentos ou intervenções) se destina a operar limitativamente de tal forma que os vários processos, doenças, estados, condições, tratamentos e intervenções aos quais o termo é aplicado sejam aqueles nos quais a quinase desempenha um papel biológico. Nos casos em que o termo é aplicado a um estado patológi- co ou condição, o papel biológico desempenhado por uma quinase pode ser direto ou indireto, e pode ser necessário e/ou suficiente para a manifestação dos sintomas do estado patológico ou condição (ou sua etiologia ou progressão). Assim, a atividade de quinase (e em par- ticular níveis aberrantes de atividade de quinase, por exemplo, sobre- expressão de quinase) não necessita necessariamente de ser a causa proximal do estado patológico ou condição: em vez disso, se contem- pla que as doenças, estados ou condições mediados por quinases in- cluem aqueles que têm etiologias multifatoriais e progressões comple- xas, nas quais a quinase em questão está somente parcialmente en- volvida. Em casos em que o termo é aplicado ao tratamento, profilaxia ou intervenção, o papel desempenhado pela quinase pode ser direto ou indireto e pode ser necessário e/ou suficiente para a operação do tratamento, profilaxia ou resultado da intervenção. Assim, um estado patológico ou condição mediados por uma quinase inclui o desenvol- vimento de resistência a qualquer fármaco ou tratamento específico para o câncer.

[00220] Assim, por exemplo, os compostos da invenção podem ser úteis no alívio ou redução da incidência do câncer.

[00221] Mais particularmente, os compostos de fórmulas (I) e seus subgrupos são inibidores de FGFR. por exemplo, os compostos da in- venção têm atividade contra FGFR1, FGFR2, FGFR3 e/ou FGFR4 e, em particular, contra FGFR1, 2 e 3. Mais particularmente, os compos- tos da presente invenção mostram atividade contra FGFR do tipo sel- vagem e/ou contra FGFR mutados, em particular FGFR com mutações pontuais, mais particularmente contra mutações no gatekeeper. As mutações no gatekeeper incluem FGFR3 V555L/V555M, FGFR1 V561M, FGFR2 V564F/V564I/V564M e FGFR4 V550L. Em particular, os compostos da presente invenção mostram atividade contra FGFR1, FGFR2 e FGFR3 mutados no gatekeeper, mais particularmente, con- tra FGFR3 V555L, FGFR3 V555M, FGFR1 V561M e FGFR2 V564I, em particular, contra FGFR3 V555L e FGFR3 V555M.

[00222] O diagnóstico de tumores com mutações poderia ser reali- zado usando técnicas conhecidas por um perito na técnica e tais como aqui descritas, tais como RT-PCR e FISH.

[00223] Exemplos de cânceres que podem ser tratados (ou inibidos) incluem, mas não se limitam a, um carcinoma, por exemplo, um carci- noma da bexiga, da mama, do cólon (por exemplo, carcinomas color- retais tais como adenocarcinoma do cólon e adenoma do cólon), do rim, urotelial, do útero, da epiderme, do fígado, do pulmão (por exem- plo, câncer do pulmão de células pequenas e carcinomas do pulmão de células não pequenas (por exemplo, adenocarcinoma e carcinoma de células escamosas)), do esôfago, da cabeça e pescoço, da vesícu-

la biliar, dos ovários, do pâncreas (por exemplo, carcinoma pancreáti- co exócrino), do estômago, câncer gastrointestinal (também conhecido como gástrico) (por exemplo, tumores estromais gastrointestinais), do colo do útero, endométrio, de tireoide, de próstata ou pele (por exem- plo, carcinoma de células escamosas ou dermatofibrossarcoma protu- berante); câncer da glândula pituitária, um tumor hematopoiético de linhagem linfoide, por exemplo, leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crônica, linfoma de células B (por exemplo, linfoma difuso de células B grandes), linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, linfoma de células pilosas ou linfoma de Burkett; um tumor hematopoiético de linhagem mieloide, por exemplo, leuce- mias, leucemias mieloides agudas e crônicas, leucemia mielomonocíti- ca crônica (CMML), disfunção mieloproliferativa, síndrome mieloprolife- rativa, síndrome mielodisplásica ou leucemia promielocítica; mieloma múltiplo; câncer folicular da tireoide; câncer hepatocelular, um tumor de origem mesenquimal (por exemplo, sarcoma de Ewing), por exem- plo, fibrossarcoma ou rabdomiossarcoma; tumor do sistema nervoso central ou periférico, por exemplo, astrocitoma, neuroblastoma, glioma (tal como glioblastoma multiforme) ou schwanoma; melanoma; semi- noma; teratocarcinoma; osteossarcoma; xeroderma pigmentoso; que- ratoctantoma; câncer folicular da tireoide; ou sarcoma de Kaposi. Em particular, câncer escamoso do pulmão, câncer de mama, câncer co- lorretal, glioblastoma, astrocitomas, câncer da próstata, câncer do pulmão de células pequenas, melanoma, câncer da cabeça e pescoço, câncer da tireoide, câncer uterino, câncer gástrico, câncer hepatocelu- lar, câncer do colo do útero, mieloma múltiplo, câncer da bexiga, cân- cer do endométrio, câncer urotelial, câncer do cólon, rabdomiossarco- ma, câncer da glândula pituitária, colangiocarcinoma.

[00224] Exemplos de cânceres que podem ser tratados (ou inibidos) incluem, mas não se limitam a, câncer da bexiga, câncer urotelial,

câncer urotelial metastático, câncer urotelial cirurgicamente não resse- cável, câncer de mama, gliobastoma, câncer do pulmão, câncer do pulmão de células não pequenas, câncer do pulmão de células esca- mosas, adenocarcinoma do pulmão, adenocarcinoma pulmonar, cân- cer de células pequenas do pulmão, câncer dos ovários, câncer do endométrio, câncer cervical, sarcoma de tecidos moles, carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço, câncer gástrico, câncer eso- fágico, carcinoma de células escamosas do esôfago, adenocarcinoma do esôfago, colangiocarcinoma, carcinoma hepatocelular.

[00225] Exemplos de cânceres que podem ser tratados (ou inibidos) incluem, mas não se limitam a, NSCLC (câncer do pulmão de células não pequenas) avançado ou refratário, câncer da mama, glioblastoma multiforme, câncer urotelial, carcinoma urotelial metastático ou local- mente avançado, câncer dos ovários, câncer da cabeça e pescoço, câncer esofágico, câncer gástrico e colangiocarcinoma, em particular NSCLC avançado ou refratário, câncer da mama, glioblastoma multi- forme, câncer urotelial, carcinoma urotelial metastático ou localmente avançado, câncer dos ovários, câncer da cabeça e pescoço, câncer esofágico, câncer gástrico e colangiocarcinoma com alterações genô- micas do FGFR (translocações, fusões e/ou mutações).

[00226] Exemplos de cânceres que podem ser tratados (ou inibidos) incluem, mas não se limitam a, câncer urotelial cirurgicamente irresse- cável ou localmente avançado, metastático, em particular câncer uro- telial cirurgicamente irressecável ou localmente avançado, metastático com alterações genômicas do FGFR (translocações, fusões e/ou mu- tações).

[00227] Exemplos de cânceres que podem ser tratados (ou inibidos) incluem, mas não se limitam a, câncer urotelial, carcinoma urotelial metastático ou localmente avançado, em particular câncer urotelial, carcinoma urotelial metastático ou localmente avançado com altera-

ções genômicas do FGFR (translocações, fusões e/ou mutações).

[00228] Exemplos de cânceres que podem ser tratados (ou inibidos) incluem, mas não se limitam a, câncer da bexiga não invasivo do mús- culo, em particular câncer da bexiga não invasivo do músculo com al- terações genômicas do FGFR (translocações, fusões e/ou mutações).

[00229] Exemplos de cânceres que podem ser tratados (ou inibidos) incluem, mas não se limitam a, câncer do pulmão de células não pe- quenas (NSCLC), câncer do pulmão escamoso e câncer do pulmão não escamoso, em particular câncer do pulmão de células não peque- nas (NSCLC), câncer do pulmão escamoso e câncer do pulmão não escamoso com alterações genômicas do FGFR (translocações, fusões e/ou mutações).

[00230] Certos cânceres são resistentes ao tratamento com fárma- cos particulares. Isto pode ser devido ao tipo do tumor ou pode surgir devido ao tratamento com o composto. A este respeito, as referências ao mieloma múltiplo incluem mieloma múltiplo sensível ao bortezomib ou mieloma múltiplo refratário. Similarmente, as referências à leucemia mieloide crônica incluem leucemia mieloide crônica sensível ao imita- nib e leucemia mieloide crônica refratária . A leucemia mieloide crônica é também conhecida como leucemia mielógena crônica, leucemia gra- nulocítica crônica ou CML. Do mesmo modo, a leucemia mieloide agu- da é também chamada leucemia mieloblástica aguda, leucemia granu- locítica aguda, leucemia não linfocítica aguda ou AML.

[00231] Os compostos da invenção também podem ser usados no tratamento de doenças hematopoiéticas de proliferação anormal de células, tanto pré-malignas como estáveis, tais como doenças mielo- proliferativas. As doenças mieloproliferativas ("MPD") são um grupo de doenças da medula óssea nas quais são produzidas células em ex- cesso. Elas estão relacionadas com, e podem evoluir até, síndrome mielodisplásica. As doenças mieloproliferativas incluem policitemia ve-

ra, trombocitemia essencial e mielofibrose primária. Uma disfunção hematológica adicional é a síndrome hipereosinofílica. As doenças lin- foproliferativas de células T incluem as derivadas de células Matado- ras naturais.

[00232] Adicionalmente, os compostos da invenção podem ser usa- dos para tratar um câncer gastrointestinal (também conhecido como gástrico), por exemplo, tumores estromais gastrointestinais. Câncer gastrointestinal se refere a condições malignas do trato gastrointestinal, incluindo o esôfago, estômago, fígado, sistema biliar, pâncreas, intes- tinos e ânus.

[00233] Assim, nas composições farmacêuticas, usos ou métodos da presente invenção para tratamento de uma doença ou condição compreendendo o crescimento anormal das células, a doença ou con- dição compreendendo o crescimento anormal das células é em uma modalidade um câncer.

[00234] Subconjuntos específicos de cânceres incluem mieloma múltiplo, cânceres da bexiga, cervical, próstata, tireoide, pulmão, ma- ma e cólon.

[00235] Um subconjunto adicional inclui o mieloma múltiplo, carci- noma da bexiga, hepatocelular, de células escamosas orais e carci- nomas cervicais.

[00236] Os compostos da invenção que têm atividade inibidora de FGFR, tal como FGFR1, podem ser particularmente úteis no tratamen- to ou prevenção do câncer de mama, em particular de carcinomas lo- bulares clássicos (CLC) e câncer de pulmão com amplificação de FGFR1 ou mutações de FGFR1.

[00237] Como os compostos da invenção têm atividade de FGFR4, eles também serão úteis no tratamento de cânceres da próstata ou pituitários, ou serão úteis no tratamento do câncer da mama, câncer do pulmão, câncer da próstata, câncer do fígado (p.ex. HCC (carcino-

ma hepatocelular)) ou câncer do pulmão.

[00238] Em particular, os compostos da invenção como inibidores de FGFR são úteis no tratamento do mieloma múltiplo, disfunções mi- eloproliferativas, câncer do endométrio, câncer da próstata, câncer da bexiga, câncer do pulmão, câncer dos ovários, câncer da mama, cân- cer gástrico, câncer colorretal e carcinoma oral de células escamosas.

[00239] Subconjuntos adicionais de cânceres são o mieloma múlti- plo, câncer do endométrio, câncer da bexiga, câncer cervical, câncer da próstata, câncer do pulmão, câncer da mama, câncer colorretal e carcinomas da tireoide.

[00240] Em particular, os compostos da invenção são úteis no tra- tamento do mieloma múltiplo (em particular mieloma múltiplo com translocação t(4;14) ou sobre-expressando FGFR3), câncer da prósta- ta (carcinomas da próstata refratários a hormônios), câncer do endo- métrio (em particular tumores do endométrio com mutações ativantes em FGFR2) e câncer da mama (em particular câncer da mama lobular).

[00241] Em particular, os compostos da invenção são úteis no tra- tamento de colangiocarcinomas, em particular colangiocarcinoma com translocações e mutações de FGFR, ou amplificações de FGF19.

[00242] Em particular, os compostos são úteis no tratamento de carcinomas lobulares tais como CLC (Carcinoma lobular clássico).

[00243] Como os compostos têm atividade contra FGFR3, eles se- rão úteis no tratamento do mieloma múltiplo e câncer da bexiga.

[00244] Em particular, os compostos têm atividade contra tumores com translocação FGFR3-TACC3, em particular tumores da bexiga ou do cérebro com translocação FGFR3-TACC3.

[00245] Em particular, os compostos são úteis para o tratamento do mieloma múltiplo positivo quanto à translocação t(4;14).

[00246] Em uma modalidade, os compostos podem ser úteis para o tratamento de sarcomas. Em uma modalidade, os compostos podem ser úteis para o tratamento do câncer do pulmão, por exemplo, do car- cinoma de células escamosas.

[00247] Como os compostos têm atividade contra FGFR2, eles se- rão úteis no tratamento de cânceres do endométrio, dos ovários, gás- tricos, hepatocelulares, do útero, do colo do útero e colorretal. O FGFR2 é também sobre-expresso no câncer epitelial dos ovários, por- tanto os compostos da invenção podem ser especificamente úteis no tratamento do câncer dos ovários tal como o câncer epitelial dos ová- rios.

[00248] Em uma modalidade, os compostos podem ser úteis para o tratamento do câncer do pulmão, em particular do NSCLC (câncer do pulmão de células não pequenas), carcinoma de células escamosas, câncer do fígado, câncer dos rins, câncer da mama, câncer do cólon, câncer colorretal, câncer da próstata.

[00249] Os cânceres podem ser cânceres que são sensíveis à inibi- ção de qualquer um ou mais FGFR selecionados de FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, por exemplo, um ou mais FGFR selecionados de FGFR1, FGFR2 ou FGFR3.

[00250] A possibilidade de um câncer específico ser ou não sensí- vel à inibição da sinalização de FGFR pode ser determinada por meio de um ensaio de crescimento de células conforme apresentado abaixo ou por um método conforme apresentado na seção intitulada "Métodos de Diagnóstico".

[00251] Os compostos da invenção podem ser particularmente úteis no tratamento ou na prevenção de cânceres de um tipo associado a, ou caracterizado pela presença de, níveis elevados de FGFR.

[00252] Os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de outras condições que resultam de distúrbios na proliferação, tais como diabetes mellitus do tipo II ou não dependente da insulina, doen- ças autoimunes, traumatismo craniano, acidente vascular cerebral,

epilepsia, doenças neurodegenerativas tais como Alzheimer, doença motora neuronal, paralisia supranuclear progressiva, degeneração cor- ticobasal e doença de Pick, por exemplo, doenças autoimunes e doen- ças neurodegenerativas.

[00253] Um subgrupo de estados patológicos e condições em que os compostos da invenção podem ser úteis, consiste em doenças in- flamatórias, doenças cardiovasculares e cicatrização de ferimentos.

[00254] É também conhecido que os FGFR desempenham um pa- pel na apoptose, angiogênese, proliferação, diferenciação e transcri- ção, e portanto os compostos da invenção também podem ser úteis no tratamento das seguintes doenças sem ser câncer; doenças inflamató- rias crônicas, por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico, glomerulone- frite mediada pelo sistema autoimune, artrite reumatoide, psoríase, doença inflamatória do intestino, diabetes mellitus autoimune, Eczema, reações de hipersensibilidade, asma, COPD (doença pulmonar obstru- tiva crônica), rinite e doenças do trato respiratório superior; doenças cardiovasculares, por exemplo, hipertrofia cardíaca, restenose, ateros- clerose; doenças neurodegenerativas, por exemplo, doença de Al- zheimer, demência relacionada com a AIDS (síndrome da imunodefici- ência adquirida), doença de Parkinson, esclerose amiotrófica lateral, retinite pigmentosa, atrofia espinal muscular e degeneração cerebelar; glomerulonefrite; síndromes mielodisplásicas, lesão isquêmica associ- ada a enfartes do miocárdio, acidente vascular cerebral e lesão por reperfusão, arritmia, aterosclerose, doenças hepáticas induzidas por toxinas ou relacionadas com o álcool, doenças hematológicas, por exemplo, anemia crônica e anemia aplásica; doenças degenerativas do sistema musculoesquelético, por exemplo, osteoporose e artrite, rinossinusite sensível à aspirina, fibrose cística, esclerose múltipla, do- enças dos rins e dor provocada por câncer.

[00255] Adicionalmente, mutações de FGFR2 estão associadas a várias anormalidades graves no desenvolvimento esquelético humano, e assim os compostos da invenção poderiam ser úteis no tratamento de anormalidades no desenvolvimento esquelético humano, incluindo ossificação anormal de suturas cranianas (craniossinostose), síndrome de Apert (AP), síndrome de Crouzon, síndrome de Jackson-Weiss, síndrome da cútis girata de Beare-Stevenson e síndrome de Pfeiffer.

[00256] O composto da invenção, tendo atividade inibidora de FGFR, tal como do FGFR2 ou FGFR3, pode ser particularmente útil no tratamento ou prevenção das doenças esqueléticas. Doenças esquelé- ticas particulares são a acondroplasia ou nanismo tanatofórico (tam- bém conhecido como displasia tanatofórica).

[00257] O composto da invenção, que tem atividade inibidora de FGFR, tal como do FGFR1, FGFR2 ou FGFR3, pode ser particular- mente útil no tratamento ou prevenção de patologias nas quais a fibro- se progressiva é um sintoma. As condições fibróticas nas quais os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento, incluem doen- ças que exibem uma deposição anormal ou excessiva de tecido fibro- so, por exemplo, na fibrose cística, glomerulonefrite, fibrose pulmonar, fibrose sistêmica, artrite reumatoide, bem como no processo natural de cicatrização de ferimentos. Em particular, os compostos da invenção também podem ser úteis no tratamento da fibrose dos pulmões, em particular na fibrose pulmonar idiopática.

[00258] A sobre-expressão e ativação de FGFR e VEGFR na vas- culatura associada a tumores também sugeriu um papel para os com- postos da invenção na prevenção e disrupção da iniciação da angio- gênese tumoral. Em particular, os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento do câncer, metastização, leucemia, tal como CLL, doenças oculares tais como a degeneração macular relacionada com a idade, em particular a forma úmida da degeneração macular relacio- nada com a idade, retinopatias proliferativas isquêmicas tais como re-

tinopatia de prematuridade (ROP) e retinopatia diabética, artrite reu- matoide e hemangioma.

[00259] A atividade dos compostos da invenção como inibidores dos FGFR1-4, em particular do FGFR3 mutado pontualmente, tal co- mo por exemplo, o FGFR3 V555L e FGFR3 V555M, pode ser medida usando os ensaios apresentados nos exemplos abaixo, e o nível de atividade exibido por um determinado composto pode ser definido em termos do valor de IC50. Compostos preferidos da presente invenção são compostos que têm um valor de IC50 inferior a 1 μM, mais prefe- rencialmente inferior a 0,1 μM, inferior a 0,01 μM ou inferior a 0,001 μM.

[00260] A invenção fornece compostos que têm atividade inibidora ou moduladora do FGFR, e que podem ser úteis na prevenção ou tra- tamento, em particular no tratamento, de estados ou condições patoló- gicas mediadas por FGFR quinases.

[00261] Em uma modalidade, é fornecido um composto tal como aqui definido para uso em terapia, para uso como um medicamento. Em uma modalidade adicional, é fornecido um composto tal como aqui definido para uso na profilaxia ou tratamento, em particular no trata- mento de um estado patológico ou condição mediados por uma FGFR quinase.

[00262] Assim, por exemplo, os compostos da invenção podem ser úteis no alívio ou redução da incidência do câncer. Por conseguinte, em uma modalidade adicional, é fornecido um composto tal como aqui definido para uso na profilaxia ou tratamento, em particular no trata- mento do câncer. Em uma modalidade, o composto tal como aqui defi- nido é para uso na profilaxia ou tratamento, em particular no tratamen- to do câncer dependente de FGFR. Em uma modalidade, o composto tal como aqui definido é para uso na profilaxia ou tratamento, em parti- cular no tratamento do câncer mediado por FGFR quinases.

[00263] Consequentemente, a invenção fornece inter alia: - Um método para a profilaxia ou tratamento, em particular para o tratamento, de um estado ou condição patológica mediada por uma FGFR quinase, método esse que compreende a administração a um sujeito com necessidade do mesmo, de um composto de fórmula (I) tal como aqui definido. - Um método para a profilaxia ou tratamento, em particular para o tratamento, de um estado ou condição patológica tal como aqui descrita, método esse que compreende a administração a um sujeito com necessidade do mesmo, de um composto de fórmula (I) tal como aqui definido. - Um método para a profilaxia ou tratamento, em particular para o tratamento, do câncer, método esse que compreende a admi- nistração a um sujeito com necessidade do mesmo, de um composto de fórmula (I) tal como aqui definido, em particular um câncer alber- gando FGFR1, FGFR2 ou FGFR3 com gatekeeper mutado, mais em particular um câncer albergando FGFR3 V555L, FGFR3 V555M, FGFR1 V561M ou FGFR2 V564I, em particular FGFR3 V555L ou FGFR3 V555M.

Em uma modalidade, o câncer alberga para além de um FGFR1, FGFR2 ou FGFR3 com gatekeeper mutado, uma ou mais aberrações dos FGFR, tal como por exemplo uma ou mais mutações dos FGFR ou uma ou mais translocações dos FGFR, tais como por exemplo as aqui definidas. - Um método para aliviar ou reduzir a incidência de um es- tado patológico ou condição mediados por uma FGFR quinase, méto- do esse que compreende a administração a um sujeito com necessi- dade do mesmo, de um composto de fórmula (I) tal como aqui definido. - Um método de inibir uma FGFR quinase, método esse que compreende o contato da quinase com um composto inibidor da quinase de fórmula (I) tal como aqui definido.

- Um método de modular um processo celular (por exemplo, a divisão celular) inibindo a atividade de uma FGFR quinase usando um composto de fórmula (I) tal como aqui definido. - Um composto de fórmula (I), tal como aqui definido para uso como um modulador de um processo celular (por exemplo, a divi- são celular) inibindo a atividade de uma FGFR quinase. - Um composto de fórmula (I) tal como aqui definido para uso na profilaxia ou tratamento do câncer, em particular o tratamento do câncer, em particular de um câncer albergando FGFR1, FGFR2 ou FGFR3 com gatekeeper mutado, mais em particular um câncer pos- suindo FGFR3 V555L, FGFR3 V555M, FGFR1 V561M ou FGFR2 V564I, em particular FGFR3 V555L ou FGFR3 V555M.

Em uma moda- lidade, o câncer alberga para além de um FGFR1, FGFR2 ou FGFR3 com gatekeeper mutado, uma ou mais aberrações dos FGFR, tal como por exemplo uma ou mais mutações dos FGFR ou uma ou mais trans- locações dos FGFR, tais como por exemplo as aqui definidas. - Um composto de fórmula (I) tal como aqui definido para uso como um modulador (por exemplo, inibidor) de FGFR. - Uso de um composto de fórmula (I) tal como aqui definido para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento, em particular para o tratamento, de um estado patológico ou condição mediados por uma FGFR quinase, possuindo o composto a fórmula (I) tal como aqui definida. - Uso de um composto de fórmula (I) tal como aqui definido para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento, em particular para o tratamento, de um estado ou condição patológica tal como aqui descrita. - Uso de um composto de fórmula (I) tal como aqui definido para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento, em particular para o tratamento do câncer, em particular de um câncer albergando FGFR1, FGFR2 ou FGFR3 com gatekeeper mutado, mais em particular de um câncer possuindo FGFR3 V555L, FGFR3 V555M, FGFR1 V561M ou FGFR2 V564I, em particular FGFR3 V555L ou FGFR3 V555M.

Em uma modalidade, o câncer alberga para além de um FGFR1, FGFR2 ou FGFR3 com gatekeeper mutado, uma ou mais aberrações dos FGFR, tal como por exemplo uma ou mais mutações dos FGFR ou uma ou mais translocações dos FGFR, tais como por exemplo as aqui definidas. - Uso de um composto de fórmula (I) tal como aqui definido para a fabricação de um medicamento para modulação (por exemplo, a inibição) da atividade de FGFR. - Uso de um composto de fórmula (I) tal como aqui definido na fabricação de um medicamento para modulação de um processo celular (por exemplo, a divisão celular) inibindo a atividade de uma FGFR quinase. - Uso de um composto de fórmula (I) tal como aqui definido para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento, em particular para o tratamento, de uma doença ou condição caracte- rizada pela sobrerregulação de uma FGFR quinase (p.ex.

FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4). - Uso de um composto de fórmula (I) tal como aqui definido para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento, em particular para o tratamento, de um câncer, sendo o câncer um que é caracterizado pela sobrerregulação de uma FGFR quinase (p.ex.

FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4). - Uso de um composto de fórmula (I) tal como aqui definido para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento, em particular para o tratamento, do câncer em um paciente seleciona- do de uma subpopulação possuindo uma aberração genética de uma FGFR quinase, em particular da FGFR3 quinase.

- Uso de um composto de fórmula (I) tal como aqui definido para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento, em particular para o tratamento, do câncer em um paciente que foi di- agnosticado como fazendo parte de uma subpopulação possuindo uma aberração genética de uma FGFR quinase, em particular da FGFR3 quinase. - Um método para a profilaxia ou tratamento, em particular para o tratamento, de uma doença ou condição caracterizada pela so- brerregulação de uma FGFR quinase (p.ex.

FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4), compreendendo o método a administração de um composto de fórmula (I) tal como aqui definido. - Um método para aliviar ou reduzir a incidência de uma doença ou condição caracterizada pela sobrerregulação de uma FGFR quinase (por exemplo, FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4), compreendendo o método a administração de um composto de fórmu- la (I) tal como aqui definido. - Um método para a profilaxia ou tratamento, em particular para o tratamento de (ou alívio ou redução da incidência de) um cân- cer em um paciente que sofra ou se suspeita sofrer de câncer; método esse que compreende (i) submeter um paciente a um teste de diag- nóstico para determinar se o paciente possui uma aberração genética do gene FGFR3; e (ii) quando o paciente não possuir a dita variante, depois disso, administrar ao paciente um composto de fórmula (I) tal como aqui definido possuindo atividade inibidora da FGFR3 quinase. - Um método para a profilaxia ou tratamento, em particular para o tratamento de (ou alívio ou redução da incidência de) um esta- do ou condição patológica caracterizada pela sobrerregulação de uma FGFR quinase (por exemplo, FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4); método esse que compreende (i) submeter um paciente a um teste de diagnóstico para detectar um marcador característico de regu-

lação crescente de uma FGFR quinase (por exemplo, FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4) e (ii) quando o teste de diagnóstico for indicativo de uma sobrerregulação de uma FGFR quinase, depois dis- so, administrar um composto de fórmula (I) tal como aqui definido pos- suindo atividade inibidora de FGFR quinases.

[00264] Em uma modalidade, a doença mediada por FGFR quina- ses é uma doença relacionada com oncologia (por exemplo, câncer). Em uma modalidade, a doença mediada por FGFR quinases é uma doença não relacionada com oncologia (por exemplo, qualquer doença aqui divulgada excluindo câncer). Em uma modalidade, a doença me- diada por FGFR quinases é uma condição aqui descrita. Em uma mo- dalidade, a doença mediada por FGFR quinases é uma condição es- quelética aqui descrita. Anormalidades especificas no desenvolvimento esquelético humano incluem ossificação anormal de suturas cranianas (craniossinostose), síndrome de Apert (AP), síndrome de Crouzon, síndrome de Jackson-Weiss, síndrome da cútis girata de Beare- Stevenson, síndrome de Pfeiffer, acondroplasia e nanismo tanatofórico (também conhecido como displasia tanatofórica). Quinases mutadas

[00265] Tal como indicado acima no presente documento, as muta- ções de quinase resistentes a fármacos podem ter origem em popula- ções de pacientes tratadas com inibidores de quinase. Estas ocorrem, em parte, nas regiões da proteína que se ligam ou interagem com o inibidor específico usado em terapia. Tais mutações reduzem ou au- mentam a capacidade do inibidor para se ligar e inibir a quinase em questão. Isto pode ocorrer em qualquer um dos resíduos de aminoáci- dos que interagem com o inibidor ou que são importantes para supor- tar a ligação do dito inibidor ao alvo. Um inibidor que se liga a uma quinase-alvo sem requerer a interação com o resíduo de aminoácido mutado não será provavelmente afetado pela mutação e permanecerá um inibidor eficaz da enzima.

[00266] Um estudo em amostras de pacientes com câncer gástrico mostrou a presença de duas mutações em FGFR2, Ser167Pro no éxon IIIa e uma mutação do local de splice 940-2A-G no éxon IIIc. Es- tas mutações são idênticas às mutações ativantes da linha germinativa que causam síndromes de craniossinostose e foram observadas em 13% dos tecidos cancerígenos gástricos primários estudados. Adicio- nalmente, mutações ativantes em FGFR3 foram observadas em 5% das amostras de pacientes testadas, e a sobre-expressão de FGFR foi correlacionada com um prognóstico insatisfatório nesse grupo de paci- entes.

[00267] Adicionalmente, há translocações cromossomais ou muta- ções pontuais que foram observadas em FGFR que dão origem a es- tados biológicos de ganho-de-função, sobre-expressos ou constituti- vamente ativos.

[00268] Os compostos da invenção encontrariam portanto aplicação particular em relação a cânceres que expressam um alvo molecular mutado tal como FGFR. O diagnóstico de tumores com tais mutações poderia ser realizado usando técnicas conhecidas por um perito na técnica e como aqui descritas, tais como RT-PCR e FISH.

[00269] Foi sugerido que mutações de um resíduo de treonina con- servado no local de ligação de ATP de FGFR resultariam em resistên- cia ao inibidor. O aminoácido valina 561 foi mutado para uma metioni- na em FGFR1, o que corresponde a mutações previamente relatadas encontradas em Abl (T315) e EGFR (T766), que se mostrou conferi- rem resistência a inibidores seletivos. Os dados de ensaios para FGFR1 V561M mostraram que esta mutação conferiu resistência a um inibidor de tirosina quinase em comparação com a do tipo selvagem. Outras mutações que foram encontradas são mutações no gatekeeper FGFR3 V555L/V555M, FGFR1 V561M, FGFR2 V564F/V564I/V564M e

FGFR4 V550L. Os compostos da invenção são especificamente ativos contra mutações no gatekeeper, em particular contra FGFR3 V555L, FGFR3 V555M, FGFR1 V561M e FGFR2 V564I, particularmente con- tra FGFR3 V555L e FGFR3 V555M.

[00270] Os compostos da presente invenção podem ser úteis para o tratamento da população adulta. Os compostos da presente inven- ção podem ser úteis para o tratamento da população pediátrica. Métodos de Diagnóstico

[00271] Antes da administração de um composto de fórmula (I), um paciente pode ser triado de modo a determinar se uma doença ou afecção da qual o paciente sofre ou pode estar sofrendo é aquela que seria suscetível a um composto que tem atividade contra FGFR, em particular FGFR albergando mutações pontuais, em particular FGFR com mutações no gatekeeper, tal como por exemplo, FGFR3 V555L, FGFR3 V555M, FGFR1 V561M e FGFR2 V564I, em particular, FGFR3 V555L e FGFR3 V555M. Em uma modalidade, o câncer alberga, para além de uma mutação do gatekeeper do FGFR, em particular um FGFR1, FGFR2 ou FGFR3 com gatekeeper mutado, tal como por exemplo FGFR3 V555L, FGFR3 V555M, FGFR1 V561M e FGFR2 V564I, em particular FGFR3 V555L e FGFR3 V555M, uma ou mais aberrações do FGFR, tal como por exemplo uma ou mais mutações do FGFR ou uma ou mais translocações do FGFR, tais como por exemplo as aqui definidas.

[00272] Por exemplo, uma amostra biológica tirada de um paciente pode ser analisada para se determinar se uma condição ou doença, tal como o câncer, da qual o paciente sofre ou pode estar sofrendo é aquela caracterizada por uma anormalidade genética ou expressão anormal de proteínas que leve à sobrerregulação dos níveis ou ativi- dade de FGFR ou à sensibilização de uma via para a atividade normal de FGFR, ou à sobrerregulação destas vias de sinalização de fatores de crescimento, tais como níveis de ligantes dos fatores de crescimen- to ou atividade de ligantes dos fatores de crescimento ou à sobrerregu- lação de uma via bioquímica a jusante da ativação de FGFR.

[00273] Exemplos de tais anormalidades que resultam na ativação ou sensibilização do sinal de FGFR incluem perda de, ou inibição de, vias apoptóticas, sobrerregulação dos receptores ou ligantes ou pre- sença de variantes mutantes dos receptores ou ligantes, por exemplo, variantes de PTK. Os tumores com mutantes de FGFR1, FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4 ou sobrerregulação, em particular sobre-expressão de FGFR1, ou mutantes de ganho-de-função de FGFR2 ou FGFR3 podem ser particularmente sensíveis a inibidores de FGFR.

[00274] por exemplo, mutações pontuais que geram ganho-de- função em FGFR2 foram identificadas em várias condições. Em parti- cular, mutações ativantes em FGFR2 foram identificadas em 10% dos tumores do endométrio.

[00275] Adicionalmente, aberrações genéticas da tirosina quinase receptora de FGFR3, tais como translocações cromossomais ou muta- ções pontuais resultando em receptores FGFR3 constitutivamente ati- vos, ectopicamente expressos ou desregulados, foram identificadas e estão ligadas a um subconjunto de mielomas múltiplos, carcinomas da bexiga e cervicais. Uma mutação específica T674I do receptor de PDGF foi identificada em pacientes tratados com imatinib. Adicional- mente, uma amplificação do gene de 8p12-p11.2 foi demonstrada em ~50% de casos de câncer lobular da mama (CLC) e foi mostrado que isto estava ligado a uma expressão aumentada de FGFR1. Estudos preliminares com siRNA dirigido contra FGFR1, ou um inibidor de mo- lécula pequena do receptor, mostraram que as linhas celulares que albergam esta amplificação são particularmente sensíveis à inibição desta via de sinalização.

[00276] Alternativamente, uma amostra biológica tirada de um paci-

ente pode ser analisada quanto à perda de um regulador negativo ou supressor de FGFR. No presente contexto, o termo "perda" abrange a deleção de um gene que codifica o regulador ou supressor, a trunca- ção do gene (por exemplo, por mutação), a truncação do produto transcrito do gene ou a inativação do produto transcrito (por exemplo, por mutação pontual) ou sequestro de outro produto genético.

[00277] O termo sobrerregulação inclui a expressão elevada ou so- bre-expressão, incluindo amplificação de genes (isto é, múltiplas có- pias de genes) e a expressão aumentada por um efeito transcricional e hiperatividade e ativação, incluindo ativação por mutações. Assim, o paciente pode ser submetido a um teste de diagnóstico para detectar um marcador característico da sobrerregulação de FGFR. O termo di- agnóstico inclui triagem. Por marcador incluímos marcadores genéti- cos, incluindo, por exemplo, a medição da composição de DNA para identificar mutações de FGFR. O termo marcador também inclui mar- cadores que são característicos da sobrerregulação de FGFR, incluin- do atividade de enzimas, níveis de enzimas, estado de enzimas (por exemplo, fosforiladas ou não) e níveis de mRNA das proteínas acima mencionadas.

[00278] Os testes de diagnóstico e triagens são tipicamente condu- zidos em uma amostra biológica selecionada de amostras de biópsia de tumores, amostras de sangue (isolamento e enriquecimento de cé- lulas tumorais derramadas), biópsias de fezes, expetoração, análise de cromossomas, fluido pleural, fluido peritoneal, lanças bucais, biópsia ou urina.

[00279] Métodos de identificação e análise de mutações e sobrer- regulação de proteínas são conhecidos de um perito na técnica. Os métodos de rastreamento poderiam incluir, mas não se limitam a, mé- todos-padrão tais como reação em cadeia da polimerase com transcri- ptase reversa (RT-PCR) ou hibridação in situ, tal como hibridação in situ por fluorescência (FISH).

[00280] A identificação de um indivíduo portador de uma mutação em FGFR pode significar que o paciente seria particularmente ade- quado para tratamento com um inibidor de FGFR. Os tumores podem ser preferencialmente rastreados quanto à presença de uma variante de FGFR antes do tratamento. O processo de triagem irá tipicamente envolver o sequenciamento direto, análise de microarranjos de oligo- nucleotídeos, ou um anticorpo específico de mutantes. Adicionalmente, o diagnóstico de tumores com tais mutações poderia ser realizado usando técnicas conhecidas por um perito na técnica e tais como aqui descritas, tais como RT-PCR e FISH.

[00281] Adicionalmente, as formas mutantes, por exemplo, de FGFR, podem ser identificadas por sequenciamento direto, por exem- plo, de biópsias tumorais usando PCR e métodos para sequenciar produtos de PCR diretamente tal como anteriormente descrito. O peri- to na técnica reconhecerá que todas essas técnicas bem conhecidas para detecção da sobre-expressão, ativação ou mutações das proteí- nas acima mencionadas poderiam ser aplicáveis no presente caso.

[00282] Na triagem por RT-PCR, o nível de mRNA no tumor é ava- liado se criando uma cópia de cDNA do mRNA seguida de amplifica- ção do cDNA por PCR. Os métodos de amplificação por PCR, a sele- ção dos iniciadores e as condições para a amplificação são conheci- dos de um perito na técnica. As manipulações de ácidos nucleicos e PCR são levadas a cabo por métodos-padrão, tal como descrito por exemplo, em Ausubel, F.M. et al., edições (2004), "Current Protocols in Molecular Biology", John Wiley & Sons Inc., ou Innis, M.A. et al., edi- ções (1990), "PCR Protocols: a guide to methods and applications", Academic Press, San Diego. As reações e manipulações envolvendo técnicas de ácidos nucleicos são também descritas em Sambrook et al., (2001), 3a edição, "Molecular Cloning: A Laboratory Manual", Cold

Spring Harbor Laboratory Press. Alternativamente, pode ser usado um kit comercialmente disponível para RT-PCR (por exemplo, Roche Mo- lecular Biochemicals), ou metodologia tal como estabelecida nas pa- tentes dos Estados Unidos 4.666.828; 4.683.202; 4.801.531;

5.192.659, 5.272.057, 5.882.864 e 6.218.529, e aqui incorporadas a título de referência. Um exemplo de uma técnica de hibridização in situ para avaliação da expressão de mRNA seria a hibridização por fluo- rescência in situ (FISH) (consultar Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152: 649).

[00283] Geralmente, a hibridização in situ compreende as seguintes etapas principais: (1) fixação do tecido a ser analisado; (2) tratamento de pré-hibridização da amostra para aumentar a acessibilidade do áci- do nucleico-alvo e para reduzir a ligação não específica; (3) hibridiza- ção da mistura de ácidos nucleicos com o ácido nucleico na estrutura ou tecido biológico; (4) lavagens pós-hibridização para remover os fra- gmentos de ácido nucleico não ligados na hibridização, e (5) detecção dos fragmentos de ácido nucleico hibridizados. As sondas usadas em tais aplicações são tipicamente marcadas, por exemplo, com radioisó- topos ou repórteres fluorescentes. As sondas preferidas são suficien- temente longas, por exemplo, de cerca de 50, 100 ou 200 nucleotídeos a cerca de 1.000 ou mais nucleotídeos, para permitir hibridização es- pecífica com o(s) ácido(s) nucleico(s)-alvo sob condições estringentes. Métodos-padrão para levar a cabo a FISH são descritos em Ausubel, F.M. et al., edições (2004), "Current Protocols in Molecular Biology", John Wiley & Sons Inc e "Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview" por John M. S. Bartlett em Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2ª ed.; ISBN: 1-59259-760-2; março de 2004, págs. 077-088; Séries: Methods in Molecular Medicine.

[00284] Métodos para caracterizar a expressão de genes são des- critos por (DePrimo et al. (2003), BMC Cancer, 3:3). Resumidamente,

o protocolo é tal como se segue: cDNA de fita dupla é sintetizado a partir de RNA total usando oligômero (dT)24 para iniciação da síntese de cDNA de fita única, seguido de síntese de cDNA de segunda fita com iniciadores de hexâmero aleatórios. O cDNA de fita dupla é usado como um molde para a transcrição in vitro de cRNA usando ribonucle- otídeos biotinilados. O cRNA é quimicamente fragmentado de acordo com protocolos descritos pela Affymetrix (Santa Clara, CA, EUA) e, então, hibridizados durante a noite em Redes de Genomas Humanos.

[00285] Alternativamente, os produtos proteicos expressos a partir dos mRNA podem ser avaliados por imuno-histoquímica de amostras de tumores, imunoensaio em fase sólida com placas de microtitulação, Western blotting, eletroforese em SDS-gel de poliacrilamida bidimensi- onal, ELISA, citometria de fluxo e outros métodos conhecidos na técni- ca para detecção de proteínas específicas. Os métodos de detecção incluiriam o uso de anticorpos sítio-específicos. O perito na técnica re- conhecerá que todas essas técnicas bem conhecidas para detecção da regulação crescente de FGFR ou detecção de variantes ou mutan- tes de FGFR poderiam ser aplicáveis no presente caso.

[00286] Os níveis anormais de proteínas tais como FGFR podem ser medidos usando ensaios de enzimas padrão, por exemplo, aque- les ensaios descritos no presente documento. A ativação ou sobre- expressão poderia ser também detectada em uma amostra de tecido, por exemplo, um tecido tumoral. Medindo a atividade de tirosina qui- nase com um ensaio tal como aquele da Chemicon International. A tirosina quinase de interesse seria imunoprecipitada a partir do lisado da amostra e sua atividade medida.

[00287] Métodos alternativos para a medição da sobre-expressão ou ativação de FGFR, incluindo as suas isoformas, incluem a medição da densidade dos microvasos. Isto pode por exemplo, ser medido usando métodos descritos por Orre e Rogers (Int J Cancer (1999), 84

(2) 101 a 108).

[00288] Portanto, todas estas técnicas poderiam ser também usa- das para identificar tumores particularmente adequados para tratamen- to com os compostos da invenção.

[00289] Os compostos da invenção são particularmente úteis no tratamento de um paciente que tem um FGFR mutado. A mutação G697C em FGFR3 é observada em 62% dos carcinomas de células escamosas orais e causa ativação constitutiva da atividade de quinase. Mutações ativantes de FGFR3 também foram identificadas em casos de carcinoma da bexiga. Essas mutações eram de 6 tipos, com graus variáveis de prevalência: R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q. Adicionalmente, se constatou que um polimorfismo Gly388Arg em FGFR4 estava associado a incidência e agressividade aumentadas do câncer da próstata, cólon, pulmão, fígado (HCC) e mama. Os com- postos da invenção são particularmente úteis no tratamento de um pa- ciente que tem uma translocação FGFR3-TACC3.

[00290] Portanto, em um aspecto adicional, a invenção inclui o uso de um composto de acordo com a invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de um estado patológico ou condição em um paciente que foi triado e se determinou que sofre, ou está em risco de sofrer, de uma doença ou condição que seria sus- cetível de tratamento com um composto possuindo atividade contra FGFR.

[00291] Mutações particulares para as quais um paciente é triado incluem mutações G697C, R248C, S249C, G372C, S373C, Y373C, K652Q em FGFR3 e polimorfismo Gly388Arg em FGFR4, em particu- lar FGFR3 R248C, FGFR3 S249C, FGFR3 G370C ou FGFR3 Y373C.

[00292] Mutações particulares para as quais um paciente é triado incluem em particular FGFR com mutações no gatekeeper. As muta- ções no gatekeeper incluem FGFR3 V555L/V555M, FGFR1 V561M,

FGFR2 V564F/V564I/V564M e FGFR4 V550L. Mutações particulares para as quais um paciente é triado incluem FGFR3 V555L, FGFR3 V555M, FGFR1 V561M e FGFR2 V564I, em particular, FGFR3 V555L e FGFR3 V555M.

[00293] Em um outro aspecto, a invenção inclui um composto da invenção para uso na profilaxia ou tratamento do câncer em um paci- ente selecionado de uma subpopulação que possui uma variante do gene FGFR (por exemplo, mutação G697C em FGFR3 e polimorfismo Gly388Arg em FGFR4).

[00294] Os compostos da invenção são particularmente úteis no tratamento de um paciente que tem uma fusão ou translocação de FGFR, em particular FGFR3:TACC3 v1; FGFR3:TACC3 v3; FGFR3:TACC3 Íntron; FGFR3:BAIAP2L1; FGFR2:AFF3; FGFR2:BICC1; FGFR2:CASP7; FGFR2:CCDC6; e FGFR2:OFD1. São usadas as seguintes abreviaturas: FGFR (receptor do fator de cresci- mento de fibroblastos); FGFR3:TACC3 (fusão entre genes que codifi- cam FGFR3 e a proteína 3 contendo bobina espiralada ácida trans- formante); FGFR3:BAIAP2L1 (fusão entre genes que codificam FGFR3 e a proteína 1 semelhante à proteína 2 associada ao inibidor de angiogênese 1 específico do cérebro); FGFR2:AFF3 (fusão entre genes que codificam FGFR2 e o membro 3 da família AF4/FMR2); FGFR2:BICC1 (fusão entre genes que codificam o FGFR2 e homólogo C bicaudal 1); FGFR2: CASP7 (fusão entre genes que codificam FGFR2 e a caspase 7); FGFR2:CCDC6 (fusão entre genes que codifi- cam o FGFR2 e o domínio da bobina espiralada contendo 6); FGFR2:OFD1 (fusão entre genes que codificam o FGFR2 e síndrome oral-facial-digital 1). Composições e Combinações Farmacêuticas

[00295] Tendo em vista as suas propriedades farmacológicas úteis, os compostos em questão podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para fins de administração.

[00296] Em uma modalidade, a composição farmacêutica (por exemplo, formulação) compreende pelo menos um composto ativo da invenção juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável que pode incluir adjuvantes, excipientes, diluentes, cargas, tampões, esta- bilizantes, conservantes, lubrificantes ou outros materiais bem conhe- cidos dos peritos na técnica e, opcionalmente, outros agentes terapêu- ticos ou profiláticos.

[00297] Para preparar as composições farmacêuticas da presente invenção, uma quantidade eficaz de um composto da presente inven- ção como ingrediente ativo é combinada em mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, veículo esse que pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração. As composições farmacêuticas podem estar em qualquer forma adequada para administração oral, parenteral, tópica, intranasal, oftálmica, ótica, retal, intravaginal ou transdérmica. Estas composições farmacêuticas estão desejavelmente na forma de dosagem unitária adequada, preferencialmente, para administração oral, retal, percutânea ou por injeção parenteral. por exemplo, na pre- paração das composições na forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos usuais pode ser empregue, tal como, por exem- plo, água, glicóis, óleos, álcoois e semelhantes no caso de prepara- ções líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou veículos sólidos tais como amidos, açúcares, caulim, lubrificantes, ligantes, agentes desintegrantes e semelhantes no caso de pós, pílu- las, cápsulas e comprimidos.

[00298] Devido à sua facilidade de administração, os comprimidos e as cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vanta- josa, sendo nesse caso obviamente empregues veículos farmacêuti- cos sólidos. Para composições parenterais, o veículo irá usualmente compreender água estéril, pelo menos em grande parte, embora pos- sam ser incluídos outros ingredientes, para auxiliar a solubilidade por exemplo,. Podem ser preparadas soluções injetáveis, por exemplo, nas quais o veículo compreende solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e de glicose. Podem ser também prepa- radas suspensões injetáveis, caso em que podem ser empregues veí- culos líquidos, agentes de suspensão e semelhantes apropriados. Nas composições adequadas para administração percutânea, o veículo compreende opcionalmente um agente intensificador da penetração e/ou um agente umectante adequado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções mínimas, adi- tivos esses que não causam um efeito prejudicial significativo à pele. Os ditos aditivos podem facilitar a administração na pele e/ou podem ajudar na preparação das composições desejadas. Estas composições podem ser administradas de vários modos, por exemplo, como um penso transdérmico, como uma solução para unção punctiforme ("spot-on"), como uma pomada. É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas acima mencionadas na forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma de dosagem unitária tal como aqui usada se refere a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade pré-determinada de princípio ativo, cal- culada de forma a produzir o efeito terapêutico desejado em associa- ção com o veículo farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de dosagem unitária são comprimidos (incluindo comprimidos sulcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pós, bolachas, soluções ou suspensões injetáveis, colheres de chá, colheres de sopa e seme- lhantes, e seus múltiplos segregados.

[00299] O composto da invenção é administrado em uma quantida- de suficiente para exercer sua atividade antitumoral ou para exercer seu efeito inibidor de FGFR.

[00300] Em uma modalidade, o composto da invenção ou a compo- sição farmacêutica da invenção é para administração oral.

[00301] Os peritos na técnica poderiam determinar a quantidade eficaz a partir dos resultados de teste apresentados doravante. Em geral, se contempla que uma quantidade terapeuticamente eficaz vari- aria de 0,005 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, e em particular de 0,005 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Pode ser apropriado admi- nistrar a dose requerida como uma, duas, três, quatro ou mais subdo- ses a intervalos apropriados ao longo do dia. As ditas subdoses po- dem ser formuladas como formas de dosagem unitária, por exemplo, contendo 0,5 a 500 mg, em particular 1 mg a 500 mg, mais em particu- lar 10 mg a 500 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária.

[00302] Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica irá preferencialmente compreender de 0,05 a 99% em peso, mais preferencialmente de 0,1 a 70% em peso, ainda mais pre- ferencialmente de 0,1 a 50% em peso do composto da presente inven- ção, e de 1 a 99,95% em peso, mais preferencialmente de 30 a 99,9% em peso, ainda mais preferencialmente de 50 a 99,9% em peso de um veículo farmaceuticamente aceitável, sendo todas as porcentagens baseadas no peso total da composição.

[00303] Foi descoberto que alguns inibidores de FGFR podem ser usados em combinação com outros agentes anticancerígenos. por exemplo, pode ser benéfico combinar um inibidor que induz apoptose com outro agente que atua através de um mecanismo diferente para regular o crescimento de células, tratando desse modo dois dos traços característicos do desenvolvimento de cânceres. Exemplos de tais combinações são apresentados em baixo.

[00304] Como um outro aspecto da presente invenção, é prevista uma combinação de um composto da presente invenção com um outro agente anticancerígeno, especialmente para uso como um medica- mento, mais especificamente para uso no tratamento do câncer ou do- enças relacionadas, em particular uma condição ou doença mediadas por uma FGFR quinase.

[00305] Para o tratamento das condições acima, os compostos da invenção podem ser vantajosamente empregues em combinação com um ou mais de outros agentes medicinais, mais particularmente, com outros agentes anticancerígenos ou adjuvantes em terapia contra o câncer. Exemplos de agentes anticancerígenos ou adjuvantes (apoi- ando agentes na terapia) incluem, mas não se limitam a: - compostos de coordenação de platina, por exemplo, cis- platina opcionalmente combinada com amifostina, carboplatina ou oxa- liplatina; - compostos de taxano, por exemplo, paclitaxel, partículas ligadas a paclitaxel proteína (AbraxaneTM) ou docetaxel; - inibidores da topoisomerase I tais como compostos de camptotecina, por exemplo, irinotecano, SN-38, topotecano, topoteca- no hcl; - inibidores da topoisomerase II, tais como epipodofilotoxi- nas antitumorais ou derivados de podofilotoxinas, por exemplo, etopo- sídeo, fosfato de etoposídeo ou teniposídeo; - alcaloides de vinca antitumorais, por exemplo, vinblastina, vincristina ou vinorelbina; - derivados de nucleosídeo antitumorais, por exemplo, 5- fluorouracila, leucovorina, gencitabina, gencitabina hcl, capecitabina, cladribina, fludarabina, nelarabina; - agentes alquilantes tais como mostarda de nitrogênio ou nitrosoureia, por exemplo, ciclofosfamida, clorambucila, carmustina, tiotepa, mefalan (melfalan), lomustina, altretamina, bussulfan, dacar- bazina, estramustina, ifosfamida opcionalmente em combinação com mesna, pipobroman, procarbazina, estreptozocina, telozolomida, uraci- la; - derivados antitumorais da antraciclina, por exemplo, dau- norrubicina, doxorrubicina opcionalmente em combinação com dexra- zoxano, doxila, idarrubicina, mitoxantrona, epirrubicina, epirrubicina hcl, valrubicina; - moléculas que visam o receptor de IGF-1, por exemplo, picropodofilina; - derivados de tetracarcina, por exemplo, tetrocarcina A; - glucocorticoides, por exemplo, prednisona; - anticorpos, por exemplo, trastuzumab (anticorpo para HER2), rituximab (anticorpo para CD20), gentuzumab, gentuzumab ozogamicina, cetuximab, pertuzumab, bevacizumab, alentuzumab, eculizumab, ibritumomab tiuxetano, nofetumomab, panitumumab, tosi- tumomab, CNTO 328; - antagonistas dos receptores de estrógeno ou modulado- res dos receptores de estrógeno seletivos ou inibidores da síntese de estrógeno, por exemplo, tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, droloxife- no, faslodex, raloxifeno ou letrozol; - inibidores da aromatase tais como exemestano, anastro- zol, letrazol, testolactona e vorozol; - agentes de diferenciação tais como retinoides, vitamina D ou ácido retinoico e agentes de bloqueio do metabolismo do ácido reti- noico (RAMBA), por exemplo, acutano; - inibidores da DNA metiltransferase, por exemplo, azaciti- dina ou decitabina; - antifolatos, por exemplo, premetrexed dissódico; - antibióticos, por exemplo, antinomicina D, bleomicina, mi- tomicina C, dactinomicina, carminomicina, daunomicina, levamisol, pli- camicina, mitramicina;

- antimetabólitos, por exemplo, clofarabina, aminopterina, citosina arabinosídeo ou metotrexato, azacitidina, citarabina, floxuridi- na, pentostatina, tioguanina; - agentes indutores da apoptose e agentes antiangiogêni- cos tais como inibidores de Bcl-2, por exemplo, YC 137, BH 312, ABT 737, gossipol, HA 14-1, TW 37 ou ácido decanoico; - agentes de ligação à tubulina, por exemplo, combrestatina, colchicinas ou nocodazol; - inibidores de quinases (por exemplo, inibidores de EGFR (receptor do fator de crescimento epitelial), MTKI (inibidores de qui- nase com múltiplos alvos), inibidores de mTOR, inibidores de cmet), por exemplo, flavoperidol, mesilato de imatinibe, erlotinibe, gefitinibe, dasatinibe, lapatinibe, ditosilato de lapatinibe, sorafenibe, sunitinibe, maleato de sunitinibe, tensirolimus, 6-{difluoro[6-(1-metil-1H-pirazol-4- il)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]metilquinolina ou um sal farmaceuti- camente aceitável da mesma, 6-[difluoro(6-piridin-4-il[1,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-3-il)metil]quinolina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; - inibidores da farnesiltransferase, por exemplo, tipifarnib; - inibidores da histona desacetilase (HDAC), por exemplo, butirato de sódio, ácido de hidroxamida de suberoílanilida (SAHA), de- psipeptídeo (FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, JNJ-26481585, tri- costatina A, vorinostat; - Inibidores da via da ubiquitina-proteassomo, por exemplo, PS-341, MLN.41 ou bortezomib; - Yondelis; - Inibidores de telomerase, por exemplo, telomestatina; - Inibidores de metaloproteinases da matriz, por exemplo, batimastat, marimastat, prinostat ou metastat. - Interleucinas recombinantes, por exemplo, aldesleucina,

denileucina diftitox, interferon alfa 2a, interferon alfa 2b, peginterferon alfa 2b; - Inibidores de MAPK - Retinoides, por exemplo, alitretinoína, bexaroteno, tretino- ína - Trióxido arsênico - Asparaginase - Esteroides, por exemplo, propionato de dromostanolona, acetato de megestrol, nandrolona (decanoato, fenpropionato), dexa- metasona - Agonistas ou antagonistas do hormônio de liberação da gonadotropina, por exemplo, abarelix, acetato de goserelina, acetato de histrelina, acetato de leuprolida - Talidomida, lenalidomida - Mercaptopurina, mitotano, pamidronato, pegademase, pe- gaspargase, rasburicase - Miméticos de BH3, por exemplo, ABT-737 - Inibidores de MEK, por exemplo, PD98059, AZD6244, CI- 1040 - análogos do fator estimulador de colônias, por exemplo, filgrastim, pegfilgrastim, sargramostim; eritropoietina ou seus análogos (por exemplo, darbepoetina alfa); interleucina 11; oprelvecina; zoldro- nato, ácido zoldrônico; fentanila; bisfosfonato; palifermina; - um inibidor da citocromo P450 esteroide 17-alfa- hidroxilase-17,20-liase (CYP17), por exemplo, abiraterona, acetato de abiraterona - um anticorpo que bloqueia a interação entre PD-1 e PD-L1.

[00306] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a uma combinação de um composto de fórmula (I), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, ou quaisquer seus subgru-

pos e exemplos, e 6-{difluoro[6-(1-metil-1H-pirazol-4- il)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]metil}quinolina ou um sal farmaceu- ticamente aceitável da mesma.

[00307] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a uma combinação de um composto de fórmula (I), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, ou quaisquer seus subgru- pos e exemplos, e 6-[difluoro(6-piridin-4-il[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin- 3-il)metil]quinolina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesma.

[00308] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a uma combinação de um composto de fórmula (I), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, ou quaisquer seus subgru- pos e exemplos, e 6-{difluoro[6-(1-metil-1H-pirazol-4- il)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]metil}quinolina ou um sal farmaceu- ticamente aceitável da mesma.

[00309] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a uma combinação de um composto de fórmula (I), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, ou quaisquer seus subgru- pos e exemplos, e 6-[difluoro(6-piridin-4-il[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin- 3-il)metil]quinolina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

[00310] Os compostos da presente invenção também têm aplica- ções terapêuticas na sensibilização de células tumorais para radiote- rapia e quimioterapia.

[00311] Consequentemente, os compostos da presente invenção podem ser usados como "radiossensibilizador" e/ou "quimiossensibili- zador", ou podem ser administrados em combinação com outro "radi- ossensibilizador" e/ou "quimiossensibilizador".

[00312] O termo "radiossensibilizador", tal como aqui usado, é defi- nido como uma molécula, preferencialmente uma molécula de baixo peso molecular, administrada a animais em quantidades terapeutica- mente eficazes para aumentar a sensibilidade das células à radiação ionizante e/ou para promover o tratamento de doenças que são tratá- veis com radiação ionizante.

[00313] O termo "quimiossensibilizador", tal como aqui usado, é de- finido como uma molécula, preferencialmente uma molécula de baixo peso molecular, administrada a animais em quantidades terapeutica- mente eficazes para aumentar a sensibilidade das células à quimiote- rapia e/ou para promover o tratamento de doenças que são tratáveis com agentes quimioterapêuticos.

[00314] Foram sugeridos na literatura vários mecanismos para o modo de ação de radiossensibilizadores, incluindo: radiossensibiliza- dores de células hipóxicas (por exemplo, compostos de 2-nitroimidazol, e compostos de dióxido de benzotriazina) mimetizando oxigênio ou alternativamente se comportando como agentes biorredutores sob hi- póxia; os radiossensibilizadores de células não hipóxicas (por exemplo, pirimidinas halogenadas) podem ser análogos de bases de DNA e se incorporam preferencialmente no DNA de células cancerígenas e pro- movem desse modo a desagregação induzida por radiação de molécu- las de DNA e/ou previnem os mecanismos normais de reparação de DNA; e vários outros mecanismos de ação potenciais foram propostos para radiossensibilizadores no tratamento de doenças.

[00315] Muitos protocolos de tratamento contra o câncer empregam correntemente radiossensibilizadores em conjunção com radiação de raios X. Exemplos de radiossensibilizadores ativados por raios x inclu- em mas não se limitam aos seguintes: metronidazol, misonidazol, desmetilmisonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mitomicina C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, nicotinamida, 5- bromodesoxiuridina (BUdR), 5-iododesoxiuridina (IUdR), bromodesoxi- citidina, fluorodesoxiuridina (FudR), hidroxiureia, cisplatina, e análogos e derivados terapeuticamente eficazes dos mesmos.

[00316] A terapia fotodinâmica (PDT) de cânceres emprega luz visí-

vel como ativador da radiação do agente sensibilizador. Exemplos de radiossensibilizadores fotodinâmicos incluem, mas não se limitam aos, seguintes: derivados da hematoporfirina, Fotofrina, derivados da ben- zoporfirina, etioporfirina de estanho, feoborbídeo-a, bacterioclorofila-a, naftalocianinas, ftalocianinas, ftalocianina de zinco e análogos e deri- vados terapeuticamente eficazes dos mesmos.

[00317] Os radiossensibilizadores podem ser administrados em conjunto com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos diferentes, incluindo, mas não se limitando a: compostos que promovem a incorporação de radiossensibilizadores nas células- alvo; compostos que controlam o fluxo de compostos terapêuticos, nu- trientes, e/ou oxigênio para as células-alvo; agentes quimioterapêuti- cos que atuam no tumor com ou sem radiação adicional, ou outros compostos terapeuticamente eficazes para tratamento do câncer ou outras doenças.

[00318] Os quimiossensibilizadores podem ser administrados em conjunto com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais de outros compostos, incluindo, mas não se limitando a: compostos que promovem a incorporação de quimiossensibilizadores nas células- alvo; compostos que controlam o fluxo de agentes terapêuticos, nutri- entes e/ou oxigênio para as células-alvo; agentes quimioterapêuticos que atuam no tumor ou outros compostos terapeuticamente eficazes para tratamento do câncer ou outra doença. Verifica-se que antagonis- tas de cálcio, por exemplo, a verapamila, são úteis em combinação com agentes antineoplásticos para se estabelecer quimiossensibilida- de em células tumorais resistentes a agentes quimioterapêuticos acei- tes e para potenciar a eficácia de tais compostos em malignidades sensíveis a fármacos.

[00319] Tendo em vista as suas propriedades farmacológicas úteis, os componentes das combinações de acordo com a invenção, isto é, o um ou mais de outros agentes medicinais e o composto de acordo com a presente invenção podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para fins de administração. Os componentes podem ser formulados separadamente em composições farmacêuticas individuais ou em uma composição farmacêutica unitária contendo todos os com- ponentes.

[00320] Portanto, a presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica que compreende o um ou mais de outros agentes medicinais e o composto de acordo com a presente invenção conjuntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável.

[00321] A presente invenção se refere adicionalmente ao uso de uma combinação de acordo com a invenção na fabricação de uma composição farmacêutica para inibição do crescimento de células tu- morais.

[00322] A presente invenção se refere ainda a um produto contendo como primeiro ingrediente ativo um composto de acordo com a inven- ção, e como um ingrediente ativo adicional, um ou mais agentes anti- cancerígenos, como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento de pacientes que sofrem de câncer.

[00323] O um ou mais de outros agentes medicinais e o composto de acordo com a presente invenção podem ser administrados simultâ- nea (por exemplo, em composições separadas ou unitárias) ou se- quencialmente em qualquer ordem. Neste último caso, os dois ou mais compostos serão administrados em um período e em uma quantidade e de modo a que sejam suficientes para assegurar que é alcançado um efeito vantajoso ou sinérgico. Será apreciado que o método e a ordem de administração preferidos e as respectivas quantidades e re- gimes de dosagem para cada componente da combinação depende- rão do outro agente medicinal particular e composto da presente in-

venção que estão a ser administrados, da sua via de administração, do tumor particular que está a ser tratado e do hospedeiro particular que está a ser tratado. O método e ordem de administração e as quantida- des e regime de dosagem ótimos podem ser prontamente determina- dos pelos peritos na técnica usando métodos convencionais e tendo em vista a informação apresentada no presente documento.

[00324] A razão em peso entre o composto de acordo com a pre- sente invenção e o um ou mais de outros agentes anticancerígenos, quando administrados como uma combinação, pode ser determinada pelo perito na técnica. A referida razão e a dosagem e frequência exa- tas da administração dependem do composto particular de acordo com a invenção e do(s) outro(s) agente(s) anticancerígeno(s) usado(s), da condição particular que está a ser tratada, da gravidade da condição que está a ser tratada, da idade, peso, gênero, regime alimentar, mo- mento da administração e estado físico geral do paciente particular, do modo de administração bem como de outra medicação que o indivíduo possa estar tomando, como é bem conhecido dos peritos na técnica. Além disso, é evidente que a quantidade diária eficaz pode ser diminu- ída ou aumentada dependendo da resposta do sujeito tratado e/ou de- pendendo da avaliação do médico que prescreve os compostos da presente invenção. Uma razão em peso particular para o presente composto de fórmula (I) e outro agente anticancerígeno pode variar de 1/10 a 10/1, mais em particular de 1/5 a 5/1, ainda mais em particular de 1/3 a 3/1.

[00325] O composto de coordenação de platina é vantajosamente administrado em uma dosagem de 1 a 500 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo, 50 a 400 mg/m2, particularmente para a cisplatina em uma dosagem de cerca de 75 mg/m2 e para a carboplatina em cerca de 300 mg/m2 por ciclo de tra- tamento.

[00326] O composto taxano é vantajosamente administrado em uma dosagem de 50 a 400 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo, 75 a 250 mg/m2, particularmente para o paclitaxel em uma dosagem de cerca de 175 a 250 mg/m2 e para o docetaxel em cerca de 75 a 150 mg/m2 por ciclo de tratamento.

[00327] O composto camptotecina é vantajosamente administrado em uma dosagem de 0,1 a

[00328] 400 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo, 1 a 300 mg/m2, particularmente para irinotecano em uma dosagem de cerca de 100 a 350 mg/m2 e para topotecano em cerca de 1 a 2 mg/m2 por ciclo de tratamento.

[00329] O derivado de podofilotoxina antitumoral é vantajosamente administrado em uma dosagem de 30 a 300 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo, 50 a 250 mg/m2, particularmente para o etoposídeo em uma dosagem de cerca de 35 a 100 mg/m2 e para o teniposídeo em cerca de 50 a 250 mg/m2 por ciclo de tratamento.

[00330] O vinca alcaloide antitumoral é vantajosamente administra- do em uma dosagem de 2 a 30 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, particularmente para a vinblastina em uma dosagem de cerca de 3 a 12 mg/m2, para a vincristina em uma dosa- gem de cerca de 1 a 2 mg/m2 e para a vinorelbina em uma dosagem de cerca de 10 a 30 mg/m2 por ciclo de tratamento.

[00331] O derivado de nucleosídeo antitumoral é vantajosamente administrado em uma dosagem de 200 a 2.500 mg por metro quadra- do (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo, 700 a 1.500 mg/m2, particularmente para 5-FU em uma dosagem de 200 a 500 mg/m2, para a gencitabina em uma dosagem de cerca de 800 a 1.200 mg/m2 e para a capecitabina em cerca de 1.000 a 2.500 mg/m2 por ciclo de tratamento.

[00332] Os agentes alquilantes tais como a mostarda de nitrogênio ou a nitrosoureia são vantajosamente administrados em uma dosagem de 100 a 500 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corpora, por exemplo, 120 a 200 mg/m2, particularmente para a ciclo- fosfamida em uma dosagem de cerca de 100 a 500 mg/m2, para o clo- rambucil em uma dosagem de cerca de 0,1 a 0,2 mg/kg, para a car- mustina em uma dosagem de cerca de 150 a 200 mg/m2, e para a lo- mustina em uma dosagem de cerca de 100 a 150 mg/m2 por ciclo de tratamento.

[00333] O derivado da antraciclina antitumoral é vantajosamente administrado em uma dosagem de 10 a 75 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corpora, por exemplo, 15 a 60 mg/m2, particularmente para a doxorrubicina em uma dosagem de cerca de 40 a 75 mg/m2, para a daunorrubicina em uma dosagem de cerca de 25 a 45 mg/m2 e para a idarrubicina em uma dosagem de cerca de 10 a 15 mg/m2 por ciclo de tratamento.

[00334] O agente antiestrogênio é vantajosamente administrado em uma dosagem de cerca de 1 a 100 mg diariamente, dependendo do agente particular e da condição que está a ser tratada. O tamoxifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de 5 a 50 mg, preferencialmente 10 a 20 mg duas vezes por dia, continuando a terapia durante tempo suficiente para se alcançar e manter um efeito terapêutico. O toremifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 60 mg uma vez por dia, continuando a terapia durante tempo suficiente para se alcançar e manter um efeito terapêutico. O anastrozol é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 1 mg uma vez por dia. O droloxifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 20 a 100 mg uma vez por dia. O raloxifeno é vantajosamente adminis- trado oralmente em uma dosagem de cerca de 60 mg uma vez por dia.

O exemestano é vantajosamente administrado oralmente em uma do- sagem de cerca de 25 mg uma vez por dia.

[00335] Os anticorpos são vantajosamente administrados a uma dosagem de cerca de 1 a 5 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, ou como conhecido na técnica, se diferente. O trastuzumab é vantajosamente administrado em uma dosagem de 1 a 5 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, par- ticularmente 2 a 4 mg/m2 por ciclo de tratamento.

[00336] Estas dosagens podem ser administradas por exemplo, uma vez, duas vezes, ou mais por ciclo de tratamento, que podem ser repetidas por exemplo, a cada 7, 14, 21 ou 28 dias.

[00337] Os componentes de fórmula (I), os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, em particular os sais de adição de áci- dos farmaceuticamente aceitáveis, e formas estereoisoméricas podem ter propriedades de diagnóstico valiosas na medida em que podem ser usadas para detecção ou identificação da formação de um complexo entre um composto marcado e outras moléculas, peptídeos, proteínas, enzimas ou receptores.

[00338] Os métodos de detecção ou identificação podem usar com- postos que estão marcados com agentes de marcação tais como ra- dioisótopos, enzimas, substâncias fluorescentes, substâncias lumino- 125 131 sas, etc. Exemplos de radioisótopos incluem I, I, 3H e 14 C. As en- zimas são usualmente tornadas detectáveis por conjugação de um substrato apropriado que, por seu turno, catalisa uma reação detectá- vel. Seus exemplos incluem, por exemplo, beta-galactosidase, beta- glucosidase, fosfatase alcalina, peroxidase e malato desidrogenase, preferencialmente peroxidase de rábano silvestre. As substâncias lu- minosas incluem, por exemplo, luminol, derivados de luminol, luciferina, aquorina a luciferase.

[00339] As amostras biológicas podem ser definidas como tecido corporal ou fluidos corporais. Exemplos de fluidos corporais são fluido cerebrospinal, sangue, plasma, soro, urina, expectoração, saliva e se- melhantes. Parte experimental

[00340] Diversos métodos para preparar os compostos da invenção são ilustrados nos exemplos a seguir. Salvo indicação em contrário, todos os materiais de partida foram obtidos de fornecedores comerci- ais e usados sem purificação adicional.

[00341] Quando um estereocentro é indicado com "RS", isto signifi- ca que uma mistura de estereoisômeros foi obtida no centro indicado, salvo indicação em contrário. A configuração estereoquímica para um estereocentro em alguns compostos é designada "R" ou "S" e/ou com uma ligação cunhada sólida ou tracejada, indicando que a estereocon- figuração absoluta é conhecida. Para alguns compostos, a configura- ção estereoquímica em um estereocentro indicado foi designada como "R*" ou "S*" com uma ligação de linha sólida ou uma ligação cunhada sólida ou tracejada, indicando que a estereoquímica absoluta no este- reocentro é indeterminada, embora seja absoluta. Assim, um estereo- centro indicado como S* significa que é um estereocentro absoluto, mas não está determinado se é S ou R.

[00342] Se usados doravante, os termos: ‘T.A.’ ou ‘t.a.’ significa temperatura ambiente; ‘TFA' significa ácido trifluoroacético,‘FA’ signifi- ca ácido fórmico, ‘TfOH’ significa ácido trifluorometanossulfônico, ‘DI- PEA’ ou ‘DIEA’ significa etildi-isopropilamina ou N-etil-N- isopropilpropan-2-amina ou N,N-di-isopropiletilamina, ‘TR’ ou ‘Tr’ signi- fica tempo de retenção, ‘SFC’ significa cromatografia de fluidos super- críticos, ‘ACN’ significa acetonitrila, ‘DEA’ significa dietilamina, ‘IPA’ significa álcool isopropílico, ‘DMF’ significa N,N-dimetilformamida, ‘DCM’ significa diclorometano, ‘TBAI’ significa iodeto de tetrabutilamô- nio, ‘P.F.’ ou ‘p.f.’ significa ponto de fusão, ‘HPLC’ significa Cromato-

grafia Líquida de Alto desempenho, ‘TLC’ significa Cromatografia em camada fina, ‘LC-MS’ significa Cromatografia Líquida-Espetrometria de Massa, ‘ee’ significa excesso enantiomérico. Exemplo 1 a) Preparação do intermediário 1 7-Hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona

[00343] O intermediário 1 foi sintetizado tal como descrito em Jour- nal of Chemical Research, Miniprint, 1980, #1 p. 113 - 126.

[00344] Procedimento geral A : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (Va- rian) 7,94 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,00 (s, 1H). b) Preparação do intermediário 2 6-((Fenilamino)metileno)tieno[3,2-b]piridino-5,7(4H,6H)-diona

[00345] Uma barra de agitação, intermediário 1 (7-hidroxitieno[3,2- b]piridin-5(4H)-ona) (65,0 g, 389 mmol) e etilenoglicol (600 mL) foram adicionados a um balão de fundo redondo de 1 L. A mistura resultante foi agitada a 135 °C e tratada com trimetoximetano (61,9 g, 583 mmol) e anilina (36,2 g, 389 mmol) em uma porção. A mistura resultante foi agitada a 135 °C durante 16 horas. A mistura foi resfriada até 25 ºC e filtrada. O bolo de filtração foi lavado com etanol (100 mL). O sólido foi seco a 50 ºC para dar o intermediário 2 (52,0 g, 97,9% de pureza, 48,4% de rendimento) como um sólido amarelo.

[00346] Procedimento geral A : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (Va- rian) 13,48 (d, J = 13,2 Hz, 0,6H), 12,80 (d, J = 13,7 Hz, 0,4H), 11,46 (s, 0,4H), 11,32 (s, 0,6H), 8,84 - 8,75 (m, 1H), 7,96 - 7,90 (m, 1H), 7,53 - 7,47 (m, 2H), 7,46 - 7,38 (m, 2H), 7,27 - 7,20 (m, 1H), 6,95 - 6,88 (m, 1H) c) Preparação do intermediário 3 7-Cloro-5-oxo-4,5-di-hidrotieno[3,2-b]piridino-6-carbaldeído

[00347] Uma barra de agitação, intermediário 2 (6- ((fenilamino)metileno)tieno[3,2-b]piridino-5,7(4H,6H)-diona) (52,0 g, 192 mmol), tricloreto de fosforila (52,7 g, 344 mmol) e N,N- dimetilformamida (800 mL) seca foram adicionados a um balão de fun- do redondo de 2 L. A mistura resultante foi agitada a 60 °C durante 18 horas. A mistura foi vertida para dentro de água gelada, um sólido amarelo se separou por precipitação e a mistura foi agitada a 25 °C durante 1 hora. O sólido amarelo foi coletado por um filtro para dar o intermediário 3 (33,0 g, 95,6% de pureza, 76,8% de rendimento) como um sólido amarelo.

[00348] Procedimento geral A : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (Va- rian) 13,13 - 12,58 (m, 1H), 10,23 - 10,14 (m, 1H), 8,25 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 5,3 Hz, 1H) d) Preparação do intermediário 4 6-Morfolinopiridino-3,4-diamina

[00349] O intermediário 4 foi sintetizado tal como descrito em WO2014/08197 A1. e) Preparação do intermediário 5 7-Cloro-6-(6-morfolino-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)tieno[3,2- b]piridin-5(4H)-ona

[00350] Uma barra de agitação, intermediário 3 (7-cloro-5-oxo-4,5- di-hidrotieno[3,2-b]piridino-6-carbaldeído) (1,00 g, 4,68 mmol), inter- mediário 4 (6-morfolinopiridino-3,4-diamina) (1,09 g, 5,61 mmol), clore- to férrico (3,04 g, 18,7 mmol) e 1,4-dioxano seco (10 mL) foram adicio- nados a uma garrafa de vidro de 40 mL que foi agitada a 110 °C du- rante 1 hora. De seguida, a mistura foi ajustada a cerca de pH = 9,0 por meio de solução de bicarbonato de sódio saturado (20 mL) e filtra- da, de seguida o filtrado foi extraído com diclorometano (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar o produto im- puro que foi purificado por cromatografia flash em coluna (tetra-

hidrofurano : diclorometano = 0% a 50%) para dar o intermediário 5 (900 mg, 86,0% de pureza, 42,6% de rendimento) como um pó preto.

[00351] LCMS (ESI) (Procedimento geral A; Método 1) : TR = 0,79 min, massa calculada. para C17H14ClN5O2S 387,06, m/z expeimental 388,1 [M+H]+. f) Preparação dos compostos 1, 2 e 3 6-(6-Morfolino-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-7-((1-(pirimidin-2- il)etil)amino)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona; (S)-6-(6-Morfolino-1H- imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-7-((1-(pirimidin-2-il)etil)amino)tieno[3,2- b]piridin-5(4H)-ona; e (R)-6-(6-Morfolino-1H-imidazo[4,5-c]piridin- 2-il)-7-((1-(pirimidin-2-il)etil)amino)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona

[00352] Uma barra de agitação, intermediário 5 (7-cloro-6-(6- morfolino-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona) (400 mg, 0,887 mmol), intermediário 6 (cloridrato de (S)-1-(pirimidin-2- il)etanamina) (213 mg, 1,33 mmol), bicarbonato de sódio (224mg, 2,67 mmol), iodeto de tetrabutilamônio (34,5 mg, 0,093 mmol), água (1 mL) e clorofórmio (6 mL) foram adicionados a uma garrafa de vidro de 8 mL que foi agitada a 60 °C durante 12 horas. A mistura resfriou lenta- mente até à temperatura ambiente e foi diluída em diclorometano (20 mL), extraída com água (10 mL x 5), a camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto 1 (mistura de estereoisômeros). O produto impuro foi purifi- cado por cromatografia em camada fina prep. (diclorometano : metanol =10 : 1). Em seguida, o produto foi ainda purificado por HPLC prep. (Coluna: Agela DuraShell 150mm_25mm_5um, Fase Móvel A: água

(NH4HCO3 10 mM), Fase Móvel B: acetonitrila, Caudal: 25 mL/min, condições de gradiente de 38% de B até 68% de B). As frações puras foram coletadas e os produtos voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi repartido entre acetonitrila (2 mL) e água (10 mL). A solu- ção foi liofilizada até à secura para dar o produto. O produto foi purifi- cado por separação por SFC (condições de separação: OJ (250mm*30mm,10um); Fase móvel: A: CO2 supercrítico, B: 0,1% de NH3H2O em EtOH, A:B = 55:45 a 80 mL/min; Temp. da Coluna: 38 °C; Pressão no Bocal: 100 Bar; Temp. do Bocal: 60 °C; Temp. do Evapo- rador: 20 °C; Temp. do Compensador: 25 °C; Comprimento de onda: 220 nm). As frações puras foram coletadas e os produtos voláteis fo- ram removidos sob vácuo. O resíduo foi repartido entre acetonitrila (2 mL) e água (10 mL). A mistura foi liofilizada até à secura para dar o composto 2 (36,4 mg, 100% de pureza, 8,7% de rendimento) como um pó amarelo, e para dar o composto 3 (106 mg, 100% de pureza, 25,1% de rendimento) como um pó amarelo. Composto 2 (S)-6-(6-Morfolino-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-7-((1-(pirimidin-2- il)etil)amino)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona

[00353] LC-MS (ESI) (Procedimento geral B; Método 1) : TR = 3,58 min, massa calculada para C23H22N8O2S 474,16, m/z experimental 475,0 [M+H]+.

[00354] Procedimento geral A : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (Va- rian) δ 13,16 (s, 0,3H), 13,12 (s, 0,7H), 12,69 (d, J = 7,9 Hz, 0,3H), 12,51 (d, J = 7,9 Hz, 0,7H), 11,99 (s, 0,3H), 11,96 (s, 0,7H), 8,87 - 8,82

(m, 2H), 8,59 (s, 0,3H), 8,52 (s, 0,7H), 7,98 - 7,94 (m, 1H), 7,45 - 7,39 (m, 1H), 7,03 (s, 0,7H), 7,00 - 6,97 (m, 1H), 6,90 (s, 0,3H), 5,73 - 5,63 (m, 1H), 3,80 - 3,70 (m, 4H), 3,41 - 3,37 (m, 4H), 1,87 - 1,78 (m, 3H). Composto 3 (R)-6-(6-Morfolino-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-7-((1-(pirimidin-2- il)etil)amino)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona

[00355] LC-MS (ESI) (Procedimento geral B; Método 1) : TR = 3,58 min, massa calculada para C23H22N8O2S 474,16, m/z experimental 475,0 [M+H]+.

[00356] Procedimento geral A : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (Va- rian) δ 13,26 (s l, 0,2H), 13,18 (s l, 0,8H), 12,68 (d, J = 7,7 Hz, 0,3H), 12,51 (d, J = 7,9 Hz, 0,7H), 11,91 (s l, 1H), 8,87 - 8,82 (m, 2H), 8,59 (s, 0,3H), 8,51 (s, 0,7H), 7,97 - 7,93 (m, 1H), 7,44 - 7,40 (m, 1H), 7,02 (s, 0,7H), 7,00 - 6,96 (m, 1H), 6,89 (s, 0,3H), 5,73 - 5,64 (m, 1H), 3,79 - 3,72 (m, 4H), 3,40 - 3,36 (m, 4H), 1,86 - 1,79 (m, 3H). Exemplo 2 a) Preparação do intermediário 9 2-(cis-2,6-dimetilmorfolino)-5-nitropiridin-4-amina

[00357] Uma barra de agitação, intermediário 7 (2-cloro-5-

nitropiridin-4-amina) (1,00 g, 5,76 mmol), intermediário 8 (cis-2,6- dimetilmorfolina) (800 mg, 6,95 mmol), N,N-di-isopropiletilaminea (2,24 g, 17,3 mmol) e n-butanol (10 mL) foram adicionados a uma garrafa de vidro de 40 mL que foi agitada a 110 °C durante 16 horas. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente, com a formação de um sólido amarelo. O precipitado foi filtrado e lavado com etanol (5 mL x 3) para dar o intermediário 9 (1,50 g, 90,0% de pureza, 92,9% de rendimento) como um pó amarelo. b) Preparação do Intermediário 10 6-(cis-2,6-dimetilmorfolino)piridino-3,4-diamina

[00358] Uma barra de agitação, intermediário 9 (2-(cis-2,6- dimetilmorfolino)-5-nitropiridin-4-amina) (1,50 g, 5,95 mmol) e metanol (50 mL) foram adicionados a um vidro hidrogenado de 75 mL antes de ser adicionado à mistura paládio úmido sobre carvão vegetal (400 mg, 50% em água) e de ser feita uma desgaseificação com nitrogênio por três vezes e hidrogênio por três vezes, de seguida a mistura foi agita- da a 30 °C durante 2 horas sob atmosfera de hidrogênio (40 psi). A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o produto impuro que foi purificado por HPLC prep. (Coluna: Gemini 150 x 25 5μ, Fase Móvel A: água (0,05% de NH3.H2O), Fase Móvel B: acetonitrila, Gradiente: desde 5% de B até 35% de B). As fra- ções puras foram coletadas e o solvente foi evaporado sob vácuo. A camada aquosa foi liofilizada até à secura para dar o intermediário 10 (800 mg, 95,0% de pureza, 57,5% de rendimento) como um pó mar- rom. 1

[00359] Procedimento geral A : H RMN (400MHz, DMSO-d6)

(Bruker) δ = 7,32 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,76 - 3,67 (m, 2H), 3,64 - 3,51 (m, 4H), 2,18 - 2,07 (m, 2H), 1,12 (d, J = 6,3 Hz, 6H) c) Preparação do intermediário 12 7-cloro-6-(6-cis-2,6-dimetilmorfolino)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2- il)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona

[00360] Uma barra de agitação, intermediário 3 (7-cloro-5-oxo-4,5- di-hidrotieno[3,2-b]piridino-6-carbaldeído) (579 mg, 2,71 mmol), inter- mediário 10 (6-(cis-2,6-dimetilmorfolino)piridino-3,4-diamina) (620 mg, 2,79 mmol) e 1,4-dioxano seco (10 mL) foram adicionados a uma gar- rafa de vidro de 40 mL, de seguida foi adicionado FeCl3 (888 mg, 5,48 mmol) à mistura reacional, a qual foi agitada a 110 °C durante 1 hora. A mistura foi ajustada a cerca de pH = 9,0 com solução saturada de bicarbonato de sódio (20 mL) e filtrada. De seguida, o filtrado foi extra- ído com diclorometano (20 mL x 3). As camadas orgânicas combina- das foram secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar o produto impuro que foi purificado por cromatografia flash em coluna (metanol : diclorometano = 0% a 5% de metanol) para dar o intermediário 12 (220 mg, 80,0% de pureza, 15,6% de rendimento) como um pó preto. d) Preparação do Composto 6, Composto 7 e Composto 8 (rac)-6-(6-(cis-2,6-dimetilmorfolino)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-7- ((2-metoxi-1-(pirimidin-2-il)etil)amino)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona; (S*)-6-(6-(cis-2,6-dimetilmorfolino)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-7- ((2-metoxi-1-(pirimidin-2-il)etil)amino)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona; e (R*)-6-(6-(cis-2,6-dimetilmorfolino)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)- 7-((2-metoxi-1-(pirimidin-2-il)etil)amino)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-

ona

[00361] Uma barra de agitação, intermediário 12 (7-cloro-6-(6-cis- 2,6-dimetilmorfolino)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin- 5(4H)-ona) (200 mg, 0,385 mmol), intermediário 13 (cloridrato de (rac)- 2-metoxi-1-(pirimidin-2-il)etanamina) (72,5 mg, 0,382 mmol), N,N-di- isopropiletilamina (494 mg, 3,82 mmol) e n-butanol (5 mL) foram adici- onados a uma garrafa de vidro de 40 mL que foi agitada a 110 °C du- rante 16 horas. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente, di- luída em diclorometano (50 mL) e extraída com água (10 mL x 5). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 anidro, fil- tradas e concentradas sob pressão reduzida para dar o produto impuro, o qual foi purificado por cromatografia em camada fina prep. (dicloro- metano:metanol = 10: 1) e adicionalmente purificado por HPLC prep. (Coluna: Phenomenex Gemini C18 250 x 50 10 u, Fase Móvel A: água (0,225% de FA); Fase Móvel B: acetonitrila, Caudal: 22 mL/min, condi- ções de gradiente de 18% de B até 48% de B). As frações puras foram coletadas e os produtos voláteis foram removidos sob vácuo. O resí- duo foi repartido entre acetonitrila (2 mL) e água (10 mL). A mistura foi liofilizada até à secura para dar o composto 6 (50,0 mg, 100% de pu- reza, 24,4% de rendimento) como um pó amarelo.

[00362] LC-MS (Procedimento Geral C, Método 1): TR = 1,98 min; Área do Pico: 100%.

[00363] O Composto 7 e 8 foram obtidos a partir de separação por SFC do composto 6 (condições de separação: OJ (250 mm x 30 mm, 10 um)); Fase Móvel: A: CO2 supercrítico, B: 0,1% de NH3H2O em

MeOH, A:B = 55:45 a 80 mL/min; Temp. da Coluna: 38 °C; Pressão no Bocal: 100 Bar; Temp. do Bocal: 60 °C; Temp. do Evaporador: 20 °C; Temp. do Compensador: 25 °C; Comprimento de onda: 220 nm). As frações puras foram coletadas e os produtos voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi repartido entre acetonitrila (2 mL) e água (10 mL). A solução foi liofilizada até à secura para dar o composto 7 (11,6 mg, 99,0% de pureza, 23,0% de rendimento) como um pó amarelo, e para dar o composto 8 (16,6 mg, 100% de pureza, 33,2% de rendi- mento) como um pó amarelo. Composto 7 (S*)-6-(6-(cis-2,6-dimetilmorfolino)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-7- ((2-metoxi-1-(pirimidin-2-il)etil)amino)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona

[00364] LC-MS (ESI) (Procedimento geral B; método 1) : TR = 3,75 min, massa calculada para C26H28N8O3S 532,20, m/z experimental 533,0 [M+H]+.

[00365] Procedimento geral A : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (Bruker) δ 13,35 - 13,07 (m, 1H), 12,77 (d, J = 8,3 Hz, 0,3H), 12,63 (d, J = 8,3 Hz, 0,7H), 12,17 - 11,71 (m, 1H), 8,83 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,57 (s, 0,3H), 8,46 (s, 0,7H), 7,94 - 7,86 (m, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 1H), 7,02 (s, 0,7H), 6,98 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,81 (s, 0,3H), 5,78 - 5,68 (m, 1H), 4,26 - 4,15 (m, 1H), 4,10 - 4,00 (m, 3H), 3,75 - 3,65 (m, 2H), 3,43 - 3,41 (m, 3H), 2,37 - 2,30 (m, 2H), 1,22 - 1,15 (m, 6H). Composto 8 (R*)-6-(6-(cis-2,6-dimetilmorfolino)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-7- ((2-metoxi-1-(pirimidin-2-il)etil)amino)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona

[00366] LC-MS (ESI) (Procedimento geral B; Método 1) : TR = 3,75 min, massa calculada para C26H28N8O3S 532,20, m/z experimental 533,0 [M+H]+.

[00367] Procedimento geral A : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (Bruker) δ 13,45 - 13,12 (m, 1H), 12,76 (d, J = 7,5 Hz, 0,3H), 12,62 (d, J = 7,8 Hz, 0,7H), 11,94 (s l, 1H), 8,82 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,57 (s, 0,3H), 8,45 (s, 0,7H), 7,89 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,01 (s, 0,7H), 6,98 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,80 (s, 0,3H), 5,79 - 5,65 (m, 1H), 4,26 - 4,15 (m, 1H), 4,11 - 3,99 (m, 3H), 3,75 - 3,63 (m, 2H), 3,43 - 3,40 (m, 3H), 2,40 - 2,30 (m, 2H), 1,21 - 1,15 (m, 6H).

[00368] Os compostos a seguir foram preparados de acordo com protocolos reacionais de um dos Exemplos acima usando materiais de partida alternativos, conforme adequado. (Na tabela 1, o Ex. X indica que a preparação deste composto é descrita no Exemplo X ou é pre- parado de acordo com o Exemplo X).

[00369] Tal como compreendido por um perito na técnica, os com- postos sintetizados usando os protocolos tais como indicados podem existir como um solvato, por exemplo, hidrato, e/ou conter solvente re- sidual ou impurezas mínimas. Os compostos isolados na forma salina podem ser estequiométricos inteiros, isto é, mono ou dissais, ou de estequiometria intermediária.

Tabela 1 ID do Composto Estrutura Método

Composto 1 Exemplo 1

Composto 2 Exemplo 1

Composto 3 Exemplo 1

Composto 4 Exemplo 1

Composto 5 Exemplo 1

Composto 6 Exemplo 2

ID do Composto Estrutura Método

Composto 7 Exemplo 2

Composto 8 Exemplo 2

Composto 9 Exemplo 2

Composto 10 Exemplo 2

Composto 11 Exemplo 2

Composto 12 Exemplo 2

Método de purificação, LC MS, SFC e RMN para compostos prepa- rados de acordo com os procedimentos indicados na Tabela 1

Composto 4 6-(6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-7-((1- (pirimidin-2-il)etil)amino)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona e composto 5 (S)-6-(6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-7-((1- (pirimidin-2-il)etil)amino)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona

[00370] Depois de completada a reação, a mistura resfriou lenta- mente até à temperatura ambiente e foi diluída em diclorometano (20 mL), extraída com água (10 mL x 5), a camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto 4 impuro (mistura de estereoisômeros), o qual foi purificado por cromatografia flash em coluna (tetra-hidrofurano : diclorometa- no=0% a 100% de tetra-hidrofurano). De seguida, o composto 4 foi ainda purificado por HPLC prep. (Coluna: Agela DuraShell 150mm_25mm_5um, Fase Móvel A: água (NH4HCO3 10 mM), Fase Móvel B: acetonitrila, Caudal: 25 mL/min, condições de gradiente: de 20% de B até 50% de B). As frações puras foram coletadas e os pro- dutos voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi repartido en- tre acetonitrila (2 mL) e água (10 mL). A solução foi liofilizada até à se- cura para dar o produto impuro, o qual foi purificado por Cromatografia de Fluidos Supercríticos (condições de separação: OJ (250 mm x 30 mm, 10 um); Fase móvel: A: CO2 supercrítico, B: 0,1% de NH3H2O em EtOH, A:B = 65:35 a 80 mL/min; Temp. da coluna: 38; Pressão no Bo- cal: 100 bar; Temperatura de bocal: 60; Temperatura de evaporador: 20; Temperatura do compensador: 25; Comprimento de onda: 220 nm). As frações puras foram coletadas e os produtos voláteis foram removi- dos sob vácuo. O resíduo foi repartido entre acetonitrila (2 mL) e água (10 mL). A solução foi liofilizada até à secura para dar o composto 5 (55,2 mg, 98,8% de pureza, 8,6% de rendimento) como um pó amarelo.

[00371] LC-MS (ESI) (Procedimento geral B; Método 1) : TR = 3,05 min, massa calculada para C24H25N9OS 487,19, m/z experimental 488,0 [M+H]+.

[00372] Procedimento geral A : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (Va- rian) δ13,12 (s, 0,3H), 13,08 (s, 0,7H), 12,70 (d, J = 7,9 Hz, 0,3H), 12,52 (d, J = 7,9 Hz, 0,7H), 11,95 (s l, 1H), 8,87 - 8,81 (m, 2H), 8,57 (s, 0,3H), 8,49 (s, 0,7H), 7,98 - 7,92 (m, 1H), 7,44 - 7,39 (m, 1H), 7,02 - 6,96 (m, 1,7H), 6,89 - 6,85 (m, 0,3H), 5,73 - 5,63 (m, 1H), 3,45 - 3,42 (m, 4H), 2,48 - 2,42 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 1,86 - 1,79 (m, 3H). Composto 9, composto 10 e composto 11 6-(5-(cis-2,6-dimetilmorfolino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-7- (((S*)-2-metoxi-1-(pirimidin-2-il)etil)amino)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)- ona; (S*)-6-(5-(cis-2,6-dimetilmorfolino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2- il)-7-(((S*)-2-metoxi-1-(pirimidin-2-il)etil)amino)tieno[3,2-b]piridin- 5(4H)-ona; e (R*)-6-(5-(cis-2,6-dimetilmorfolino)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-2-il)-7-(((S*)-2-metoxi-1-(pirimidin-2-il)etil)amino)tieno[3,2- b]piridin-5(4H)-ona

[00373] Depois de completada a reação, a mistura foi resfriada até à temperatura ambiente, diluída em diclorometano (30 mL) e extraída com água (8 mL x 5). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida pa- ra dar o produto impuro 9, o qual foi purificado por cromatografia em camada fina prep. (diclorometano:metanol = 10: 1) para dar o compos- to 9 (50,0 mg, 99,0% de pureza, 64,4% de rendimento) como um pó amarelo. O produto racêmico foi separado por SFC (condições de se- paração: AD (250 mm x 30 mm, 10 um); Fase móvel: A: CO2 supercrí- tico, B: 0,1% de NH3H2O MeOH, A:B = 55:45 a 80 mL/min; Temp. da Coluna: 38; Pressão no Bocal: 100 Bar; Temperatura do Bocal: 60 °C; Temp. do Evaporador: 20 °C; Temp. do Compensador: 25 °C; Com- primento de onda: 220 nm). As frações puras foram coletadas e os produtos voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi repartido entre acetonitrila (2 mL) e água (10 mL). A solução foi liofilizada até à secura para dar o composto 10 (9,8 mg, 99,1% de pureza, 19,4% de rendimento) como um pó amarelo, e para dar o composto 11 (2,7 mg, 98,8% de pureza, 5,3% de rendimento) como um pó amarelo. Composto 10 (S*)-6-(5-(cis-2,6-dimetilmorfolino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-7- (((S*)-2-metoxi-1-(pirimidin-2-il)etil)amino)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)- ona

[00374] LC-MS (ESI) (Procedimento geral B; Método 1) : TR = 3,94 min, massa calculada para C26H28N8O3S 532,20, m/z experimental 533,0 [M+H]+.

[00375] Procedimento geral A : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (Va- rian) δ 13,09 (s, 0,5H), 12,94 (s, 0,5H), 12,69 (d, J = 8,2 Hz, 0,5H), 12,40 (d, J = 8,2 Hz, 0,5H), 11,97 (s l, 0,5H), 11,85 (s l, 0,5H), 8,74 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 2,9 Hz, 0,5H), 7,81 (d, J = 2,9 Hz, 0,5H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 0,5H), 7,69 (d, J = 9,0 Hz, 0,5H), 7,35 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 6,92 - 6,88 (m, 1H), 6,73 - 6,66 (m, 1H), 5,70 - 5,61 (m, 1H), 4,19 - 4,02 (m, 3H), 4,00 - 3,93 (m, 1H), 3,65 - 3,54 (m, 2H), 3,40 - 3,32 (m, 3H), 2,40 - 2,28 (m, 2H), 1,14 - 1,06 (m, 6H). Composto 11 (R*)-6-(5-(cis-2,6-dimetilmorfolino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-7- (((R*)-2-metoxi-1-(pirimidin-2-il)etil)amino)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)- ona

[00376] LC-MS (ESI) (Procedimento geral B; Método 1) : TR = 3,94 min, massa calculada para C26H28N8O3S 532,20, m/z experimental 533,0 [M+H]+.

[00377] Procedimento geral A : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (Bruker) δ 12,68 (d, J = 7,3 Hz, 0,4H), 12,40 (d, J = 7,3 Hz, 0,6H), 8,87 - 8,75 (m, 2H), 7,91 - 7,79 (m, 1,4H), 7,77 - 7,69 (m, 0,6H), 7,42 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,02 - 6,93 (m, 1H), 6,81 - 6,69 (m, 1H), 5,76 - 5,69 (m, 1H), 4,25 - 4,09 (m, 3H), 4,08 - 4,00 (m, 1H), 3,74 - 3,59 (m, 2H), 3,42 - 3,40 (m, 3H), 2,46 - 2,35 (m, 2H), 1,22 - 1,14 (m, 6H). Composto 12 (S*)-7-((2-metil-1-(pirimidin-2-il)propil)amino)-6-(6-(4- metilpiperazin-1-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin- 5(4H)-ona 0,6 formato

[00378] Depois de completada a reação, a mistura resfriou lenta- mente até à temperatura ambiente e foi diluída em diclorometano (20 mL), extraída com água (10 mL x 5), a camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o produto impuro, o qual foi purificado por cromatografia em camada fina prep. (diclorometano:metanol = 10: 1) e adicionalmente purificado por HPLC prep. (Coluna: Phenomenex Gemini C18 250 x 50 10 u, Fase Móvel A: água (NH4HCO3 10Mm), Fase Móvel B: acetonitrila, Caudal: 22 mL/min, condições de gradiente: de 12% de B até 42% de B). As frações puras foram coletadas e os produtos voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi repartido entre acetonitrila (2 mL) e água (10 mL). A mistura foi liofilizada até à secura para dar o composto 12 (6,0 mg, 98,5% de pureza, 14,5% de rendimento) como um pó amarelo.

[00379] LC-MS (ESI) (Procedimento Geral B, Método 1): TR = 3,27 min, massa calculada para C26H29N9OS 515,22, m/z experimental 516,1 [M+H]+.

[00380] Procedimento geral A : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (Va- rian) δ 12,83 (s l, 1H), 12,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,36 (s l, 1H), 8,79 - 8,69 (m, 2H), 8,62 (s l, 0,7H), 8,54 (s l, 0,3H), 8,46 (s l, 0,6H), 7,55 - 7,48 (m, 1H), 7,22 - 7,11 (m, 1H), 7,03 - 6,93 (m, 1H), 6,90 (s l, 0,3H), 6,71 (s l, 0,7H), 5,61 - 5,53 (m, 1H), 3,77 - 3,39 (m, 4H), 2,89 - 2,79 (m, 4H), 2,79 - 2,71 (m, 1H), 2,63 - 2,48 (m, 3H), 1,24 - 1,17 (m, 6H). Parte Analítica

LCMS HPLC

Procedimento geral A

[00381] A medição por LCMS foi efetuada usando um sistema da série LCMS-2010 EV da Shimadzu compreendendo uma bomba qua- ternária com um desgaseificador, um amostrador automático, um forno de coluna (definido para 50 C, salvo indicação em contrário), um de- tector de arranjo de díodos (DAD) e uma coluna tal como especificada nos respectivos métodos abaixo. O fluxo da coluna foi separado para um espectrômetro de MS. O detector de MS foi configurado com uma fonte de ionização por eletropulverização. Os espectros de massa fo- ram adquiridos por escaneamento de 100 a 1000 usando um tempo de ciclo de 0,25 segundos. A voltagem do detector foi de 1,6 kV e a tem- peratura da fonte foi mantida a 250 ºC. Foi usado nitrogênio como o gás nebulizador. A aquisição de dados foi efetuada com um sistema de dados de solução LCMS. Método 1

[00382] Adicionalmente ao procedimento geral A: A HPLC de fase reversa foi levada a cabo em uma coluna C18 Xtimate (2,1*30 mm, 3 um) com um caudal de 0,8 mL/min. Foram empregadas duas fases móveis (fase móvel A:água(4 L)+TFA(1,5 mL); fase móvel B:acetonitrila(4 L)+TFA(0,75 mL)) para executar as condições de gra- diente de 90 % de A, 10% de B até 20 % de A, 80% de B em 6 minu- tos, e manter estas condições durante 0,5 minutos, até 90% de A e 10% de B em 0,01 minutos e reequilibrar com 90% de A, 10% de B durante 0,49 minutos. Foi usado um volume de injeção de 0,1-20 µL. A voltagem no cone foi de 70 V para o modo de ionização positiva. Procedimento geral B

[00383] A medição de LC foi realizada usando um sistema Agilent 1200 HPLC compreendendo um desgaseificador, uma bomba binária, um amostrador automático, um aquecedor de coluna, um detector de arranjo de diodos (DAD) e uma coluna tal como especificada nos res-

pectivos métodos abaixo. O fluxo do DAD foi dividido para um espec- trômetro de MS (Agilent 6110 ou 6140) e um ELSD. O detector de MS foi configurado com uma fonte de ionização por eletropulverização. Foi usado nitrogênio como o gás nebulizador. A temperatura do gás de secagem foi mantida a 350 °C. A voltagem capilar foi de 2,5 V para o modo de ionização positiva e de 3,0 V para o modo de ionização nega- tiva. Os espectros de massa foram adquiridos por escaneamento de 100 a 1.000 com um tamanho de passo 0,1. O tempo de ciclo é de 0,89 s/ciclo. A aquisição de dados foi efetuada com um Chemstation B.04.03 Método 1

[00384] Adicionalmente ao procedimento geral B: Foi levada a cabo uma HPLC de fase reversa em uma coluna TC-C18 (5 μm, 2,1 x 50 mm) Agilent com um caudal de 0,8 mL/min. Foram usadas duas fases móveis (fase móvel A: água com 0,1% de TFA; fase móvel B: acetoni- trila com 0,05% de TFA). Foi mantido 100% de A por 1 minuto. É apli- cado um gradiente de 100% de A até 40% de A em 4 minutos, e 40% de A até 15% de A em 2,5 minutos. E se retorna para 100% de A em 2 minutos e se mantém durante 0,5 minutos. O tempo de postagem é de 0,5 min. A temperatura do forno foi 50 °C. O volume de injeção é de 2 uL. (polaridade do MS: positiva) Procedimento geral C

[00385] A medição por LCMS foi efetuada usando um sistema da série Agilent1200 compreendendo uma bomba quaternária com um desgaseificador, um amostrador automático, um forno de coluna (pro- gramado para 50 C, salvo indicação em contrário), um detector de arranjo de díodos (DAD) e uma coluna tal como especificada nos res- pectivos métodos abaixo. O fluxo da coluna foi separado para um es- pectrômetro de MS. O detector de MS foi configurado com uma fonte de ionização por eletropulverização. Os espectros de massa foram ad-

quiridos por escaneamento de 100 a 1000 usando um tempo de ciclo de 0,52 segundos. A voltagem da agulha capilar foi de 2,5 kV e a tem- peratura da fonte foi mantida a 350 ºC. Foi usado nitrogênio como o gás nebulizador. A aquisição de dados foi efetuada com um sistema de dados de LC/MSD ChemStation. Método 1

[00386] Adicionalmente ao procedimento geral C: A HPLC de fase reversa foi levada a cabo em uma coluna RP-18 Xbridge Shield (5 um, 2,1*50 mm) com um caudal de 0,8 mL/min. Foram empregadas duas fases móveis (fase móvel A:água((1 L)+NH3H2O (0,5 mL); fase móvel B: acetonitrila) para executar as condições de gradiente de 90 % de A, 10% B até 20 % de A, 80% de B em 6 minutos, e manter estas condi- ções durante 0,5 minutos, até 90% de A e 10% de B em 0,01 minutos e reequilibrar com 90% de A, 10% de B durante 0,49 minutos. Foi usa- do um volume de injeção de 0,1-20 µL. A voltagem no cone foi de 70 V para o modo de ionização positiva.

RMN Procedimento Geral A para RMN

[00387] Os experimentos de RMN foram levados a cabo usando espectrômetros Bruker Avance III 400 e Varian 400 à temperatura am- biente, usando bloqueio de deutério interno, e equipados com uma ca- beça de sonda BBO de 400 MHz para o Bruker Avance III 400 e com um cabeça de sonda Varian 400 ASW PFG 4nuc(1H,13C,19F,31P) para o Varian 400. Os desvios químicos (δ) são relatados em partes por mi- lhão (ppm). Parte farmacológica Ensaios biológicos Ensaio de mudança de mobilidade do tipo selvagem de FGFR3 (en- saio enzimático)

[00388] Em um volume reacional final de 25 μL, 0,04 ng/μL de en-

zima do tipo selvagem de FGFR3 humano (domínio citoplasmático, da Carna Biosciences) foram incubados com ATP 75 μM, substrato de FL-peptídeo 30 1 μM e 250 nL de composto de teste (DMSO final a 1%) em tampão de ensaio (HEPES 100 mM, pH 7,4, MgCl2 10 mM, 0,003% de Brij35, DTT 1 mM). Após incubação durante 50 minutos a 30 °C a reação foi interrompida com 10 μL de EDTA 0,5 M, pH 8,0, e então 25 μL de mistura reacional foram transferidos para uma placa de leitura e medidos no leitor de calibrador EZ II. A taxa de conversão substrato- produto foi usada como dados brutos para normalização, e a curva de concentração-resposta (10 pontos de dose com diluição em série 4x, iniciando com 10 μM) foi traçada usando o Prism para calcular o valor de IC50 (M), pIC50 (-logIC50) e HillSlope. Ensaio de mudança de mobilidade de FGFR3 V555M (ensaio enzimá- tico)

[00389] Em um volume reacional final de 25 μL, 0,04 ng/μL de en- zima de FGFR3 V555M humano (domínio citoplasmático portando a mutação V555M, da Carna Biosciences) foram incubados com ATP 30 μM, substrato de FL-peptídeo 30 1 μM e 250 nL de composto de teste (DMSO final a 1%) em tampão de ensaio (HEPES 100 mM, pH 7,4, MgCl2 10 mM, 0,003% de Brij35, DTT 1 mM). Após incubação durante 45 minutos a 30 °C, a reação foi interrompida com 10 μL de EDTA 0,5 M, pH 8,0, e então 25 μL de mistura reacional foram transferidos para uma placa de leitura e medidos no leitor de calibrador EZ II. A taxa de conversão substrato-produto foi usada como dados brutos para norma- lização, e a curva de concentração-resposta (10 pontos de dose com diluição em série 4x, iniciando com 10 μM) foi traçada usando o Prism para calcular o valor de IC50 (M), pIC50 (-logIC50) e HillSlope. Ensaio de mudança de mobilidade de FGFR3 V555L (ensaio enzimáti- co)

[00390] Em um volume reacional final de 25 μL, 0,04 ng/μL de en-

zima de FGFR3 V555L humano (domínio citoplasmático portando a mutação V555L, da Carna Biosciences) foram incubados com ATP 40 μM, substrato de FL-peptídeo 30 1 μM e 250 nL de composto de teste (DMSO final a 1%) em tampão de ensaio (HEPES 100 mM, pH 7,4, MgCl2 10 mM, 0,003% de Brij35, DTT a 1 mM). Após a incubação du- rante 50 minutos a 30 °C, a reação foi interrompida com 10 μL de EDTA 0,5 M, pH 8,0, e em seguida 25 μL de mistura de reação foram transferidos para uma placa de leitura e medidos no leitor de calibrador EZ II. A taxa de conversão substrato-produto foi usada como dados brutos para normalização, e a curva de concentração-resposta (10 pontos de dose com diluição em série 4x, iniciando com 10 μM) foi tra- çada usando o Prism para calcular o valor de IC50 (M), pIC50 (-logIC50) e HillSlope. Ensaio de proliferação celular de NIH/3T3 FGFR3 WT-TACC3

[00391] No dia 1, 90 μL de suspensão de células (células NIH/3T3 que sobre-expressam a proteína de fusão FGFR3 WT-TACC3) (total de 30.000 células por poço em meio de crescimento (DMEM contendo 1% de Glutamax, 10% de FBS e 1% de Pen/Strep)) foram semeados em uma placa de 96 poços e então incubados durante a noite a 37 °C e 5% de CO2. No dia 2, 10 μL de meio de crescimento contendo 10 vezes a solução de estoque do composto de teste foram adicionados a culturas celulares (9 pontos de dose com diluição em série 4x, inician- do com 10 μM, DMSO final a 0,1%). Após 72 horas de incubação a 37 °C e 5% de CO2, foi adicionado ao dia 5 um volume de 50 μL de reagente CellTiter Glo (CTG) à placa de 96 poços contendo células, e a placa foi incubada à temperatura ambiente durante 10 minutos antes das RLU (unidades de luz relativa) serem medidas em um leitor de mi- croplacas com módulo de detecção de luminescência. O valor das RLU foi normalizado para a % de sobrevivência, e a curva de concen- tração-resposta foi traçada usando o Prism para calcular o valor de

IC50 (M), pIC50 (-logIC50) e HillSlope. Ensaio de proliferação celular de NIH/3T3 FGFR3 V555M-TACC3

[00392] No dia 1, 90 μL de suspensão de células (células NIH/3T3 que sobre-expressam a proteína de fusão FGFR3 V555M-TACC3) (to- tal de 30.000 células por poço em meio de crescimento (DMEM con- tendo 1% de Glutamax, 10% de FBS e 1% de Pen/Strep)) foram se- meados em uma placa de 96 poços e então incubados durante a noite a 37 °C e 5% de CO2. No dia 2, 10 μL de meio de crescimento conten- do 10 vezes a solução de estoque do composto de teste foram adicio- nados a culturas celulares (9 pontos de dose com diluição em série 4x, iniciando com 10 μM, DMSO final a 0,1%). Após 72 horas de incuba- ção a 37 °C e 5% de CO2, foi adicionado ao dia 5 um volume de 50 μL de reagente CellTiter Glo (CTG) à placa de 96 poços contendo células, e a placa foi incubada à temperatura ambiente durante 10 minutos an- tes das RLU (unidades de luz relativa) serem medidas em um leitor de microplacas com módulo de detecção de luminescência. O valor das RLU foi normalizado para a % de sobrevivência, e a curva de concen- tração-resposta foi traçada usando o Prism para calcular o valor de IC50 (M), pIC50 (-logIC50) e HillSlope. Ensaio simulado de proliferação celular de NIH/3T3

[00393] No dia 1, 90 μL de suspensão de células (células NIH/3T3 transfectadas com o mesmo vetor de controle que os dois ensaios de proliferação acima) (total de 30.000 células por poço em meio de cres- cimento (DMEM contendo 1% de Glutamax, 10% de FBS e 1% de Pen/Strep)) foram semeados em uma placa de 96 poços e então incu- bados durante a noite a 37 °C e 5% de CO2. No dia 2, 10 μL de meio de crescimento contendo 10 vezes a solução de estoque do composto de teste foram adicionados a culturas celulares (9 pontos de dose com diluição em série 3x, iniciando com 30 μM, DMSO final a 0,3%). Após 72 horas de incubação a 37 °C e 5% de CO2, foi adicionado ao dia 5 um volume de 50 μL de reagente CellTiter Glo (CTG) à placa de 96 poços contendo células, e a placa foi incubada à temperatura ambien- te durante 10 minutos antes das RLU (unidades de luz relativa) serem medidas em um leitor de microplacas com módulo de detecção de lu- minescência. O valor das RLU foi normalizado para a % de sobrevi- vência, e a curva de concentração-resposta foi traçada usando o Prism para calcular o valor de IC50 (M), pIC50 (-logIC50) e HillSlope. Este en- saio serviu como um contraensaio para os ensaios de proliferação ce- lular de NIH/3T3 FGFR WT/V555M-TACC3, para indicar a toxicidade geral dos compostos de teste provocada por efeito fora do alvo. Ensaio de fosfo-ERK celular de NIH/3T3 FGFR3 WT-TACC3 (ensaio PD in vitro)

[00394] 50 μL de suspensão de células (células NIH/3T3 que sobre- expressam a proteína de fusão FGFR3 WT-TACC3) (total de 10.000 células por poço em meio de crescimento (DMEM contendo 1% de Glutamax, 10% de FBS e 1% de Pen/Strep)) foram semeados em uma placa de 384 poços. Após incubação durante a noite a 37 °C e 5% de CO2, 5,5 μL de meio de crescimento contendo 10x o composto de tes- te foram adicionados em culturas celulares (10 pontos de dose com diluição em série 4x, iniciando com 10 μM, DMSO final a 0,1%). Após 1 hora de incubação a 37 °C e 5% de CO2, o meio foi esgotado e o Kit de Ensaio AlphaLISA SureFire Ultra p-ERK1/2 (Thr202/Tyr204) (da PerkinElmer) foi aplicado para detecção de nível de fosfo-ERK de acordo com as instruções do kit. As RFUs (unidades de fluorescência relativa) foram medidas no leitor de microplacas EnVision (ex. 680 nm, em. 615 nm), e a curva de concentração-resposta foi traçada usando o Prism para calcular o valor de IC50 (M), pIC50 (-logIC50) e HillSlope. Ensaio de fosfo-ERK celular de NIH/3T3 FGFR3 V555M-TACC3 (en- saio PD in vitro)

[00395] 50 μL de suspensão de células (células NIH/3T3 que sobre-

expressam a proteína de fusão FGFR3 V555M-TACC3) (total de

10.000 células por poço em meio de crescimento (DMEM contendo 1% de Glutamax, 10% de FBS e 1% de Pen/Strep)) foram semeados em uma placa de 384 poços. Após incubação durante a noite a 37 °C e 5% de CO2, 5,5 μL de meio de crescimento contendo 10x o composto de teste foram adicionados em culturas celulares (10 pontos de dose com diluição em série 4x, iniciando com 10 μM, DMSO final a 0,1%). Após 1 hora de incubação a 37 °C e 5% de CO2, o meio foi esgotado e o Kit de Ensaio AlphaLISA SureFire Ultra p-ERK1/2 (Thr202/Tyr204) (da PerkinElmer) foi aplicado para detecção de nível de fosfo-ERK de acordo com as instruções do kit. As RFUs (unidades de fluorescência relativa) foram medidas no leitor de microplacas EnVision (ex. 680 nm, em. 615 nm), e a curva de concentração-resposta foi traçada usando o Prism para calcular o valor de IC50 (M), pIC50 (-logIC50) e HillSlope.

Tabela 2: Dados farmacológicos (IC50; unidade nM) Número Calibrador Calibrador Calibrador NIH/3T3 NIH/3T3 NIH/3T3 NIH/3T3 NIH/3T3 do com- do tipo sel- de FGFR3 de FGFR3 MOCK FGFR3 FGFR3 FGFR3 FGFR3 posto vagem de V555M V555L CTG WT-TACC3 V555M- WT-TACC3 V555M- FGFR3 CTG TACC3 CTG pERK TACC3 pERK 7 35,52 2,34 3052,50 485,95 283,70 11 8,73 0,93 3205,00 100,75 91,08 8 28,58 9,42 10 290,30 118,70

147/147 12 0,24 0,33 481,75 3,82 5,02 2 0,31 0,23 0,32 891,23 0,85 1,24 1,09 1,60 3 21,19 2,74 5 0,14 0,13 571,45 2,10 4,64

Claims (30)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto de fórmula (I): (I) incluindo qualquer forma tautomérica e estereoquimicamente isoméri- ca do mesmo, caracterizado por A1, A2 e A3 representarem, cada um independentemente, CH, CRa ou N, desde que no máximo dois de A1, A2 e A3 possam re- presentar CRa; C1 ser hidrogênio ou alquila C1-4; C2 ser hidrogênio, alquila C1-4, hidroxila ou alcóxi C1-4; ou C1 e C2 serem tomados conjuntamente para formar uma cicloalquila C3-6conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados; Y ser uma ligação direta, -O-, C(=O), NRy, S(=O)2 ou alquila C1-4; Ry ser hidrogênio ou alquila C1-4; cada Ra independentemente ser alquila C1-6, haloalquila C1- 6, halogênio, alcóxi C1-6, carboxila, alquil C1-6-oxicarbonila, alcenila C2-6, alcinila C2-6, ciano, cianoalquila C1-6, hidroxialquila C1-6, -C(=O)-NH2, - C(=O)-NH(alquila C1-4), -C(=O)-N(alquila C1-4)2, ou uma heterociclila saturada monocíclica de 3 a 6 membros contendo pelo menos um he- teroátomo selecionado de N, O ou S; cada Rb ser independentemente hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alcóxi C1-6, alquil C1-6 oxicarbonila, alcenila C2-6, alcini- la C2-6, cianoalquila C1-6, hidroxialquila C1-6, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1-4 alquila), -C(=O)-N(C1-4alquila)2,

C3-6cicloalquila, fenila, uma heterociclila monocíclica com 3 a 6 mem- bros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S ou C1-6alquila substituída por C3-6cicloalquila ou por fenila ou por uma heterociclila monocíclica com 3 a 6 membros contendo pelo me- nos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S; D ser uma heterociclila de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que a referida heterociclila é opcionalmente substituída por 1 a 5 substituintes Rc; cada Rc independentemente ser oxo, halogênio, alquila C1-6, alquil C1-6-óxi, hidroxialquila C1-6, haloalquila C1-6, haloalquil C1-6-óxi, carboxila, HOOC-alquil C1-6-, alquila C1-6 substituída por -C(=O)-O- alquila C1-6, alquil C1-6-O-C(=O)-, ciano, cianoalquila C1-6, alquil C1-6- C(=O)-, -SO2-alquila C1-6, cicloalquila C3-6, fenila, uma heterociclila sa- turada monocíclica de 3 a 6 membros contendo pelo menos um hete- roátomo selecionado de N, O ou S, ou uma heterociclila aromática monocíclica de 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S; B ser uma carbociclila de 3 a 12 membros ou uma heteroci- clila de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo seleci- onado de N, O ou S, em que a referida carbociclila e heterociclila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 a 5 substituintes R; cada R independentemente é alquila C1-6, ciano, halogênio, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, hidroxila, hidroxialquila C1-6, haloalquila C1-6, oxo, -SO2-NH2, -SO2-NH(alquila C1-4), -SO2-N(alquila C1-4)2, -NH-C(=O)-alcenila C2-6, -C(=O)-alquila C1-6, -C(=O)-alcenila C2-6, alquil C1-6-O-C(=O)-, cicloalquila C3-6, fenila, ou uma heterociclila monocíclica de 3 a 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do por possuir a seguinte fórmula (I-a) (I-a).

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 a 2, caracte- rizado por D ser piperazin-1-ila, em que a referida piperazin-1-ila é op- cionalmente substituída por 1 a 5 substituintes Rc.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 a 2, caracte- rizado por D ser morfolin-1-ila, em que a referida morfolin-1-ila é opci- onalmente substituída por 1 a 5 substituintes Rc.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1 a 2, caracte- rizado por D ser uma heterociclila monocíclica de 4, 5, 6 ou 7 membros, em que a referida heterociclila é opcionalmente substituída por 1 a 5 substituintes Rc.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado por A2 representar N, e A1 e A3 repre- sentarem, cada um, CH.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 5, caracterizado por A3 representar N e A1 e A2 representa- rem, cada um, CH.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado por Y ser uma ligação direta.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado por C1 ser hidrogênio e C2 ser alquilóxi C1-4.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 8, caracterizado por C1 e C2 serem alquila C1-4.

11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 8, caracterizado por C1 e C2 serem hidrogênio.

12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado por cada Rb ser hidrogênio.

13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado por D ser opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes Rc e cada Rc ser independentemente selecionado de oxo; alquila C1-6, por exemplo, metila; halogênio, por exemplo, flúor; alcóxi C1-6, por exemplo, metóxi; e haloalquila C1-6, por exemplo, trifluo- rometila ou trifluoroetila.

14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracteri- zado por cada Rc ser alquila C1-6, p.ex. metila.

15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado por D ser não substituído.

16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado por B ser uma heterociclila de 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que a referida heterociclila é opcionalmente substituída por 1 a 5 substituintes R.

17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracteri- zado por B ser uma heterociclila aromática.

18. Composto, de acordo com a reivindicação 1 a 2, carac- terizado por A1 e A3 representarem CH e A2 representar N, ou A3 repre- sentar N e A1 e A2 representarem CH; C1 ser hidrogênio ou alquila C1-4, em particular, hidrogênio ou metila; C2 ser hidrogênio ou alquila C1-4 ou alcóxi C1-4, em particu- lar hidrogênio, metila ou metóxi; Y ser uma ligação direta;

cada Rb é hidrogênio; D ser uma heterociclila monocíclica saturada de 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N ou O, em que a referida heterociclila é opcionalmente substituída com 1 ou 2 substi- tuintes Rc; em particular, D é piperazinila ou morfolinila, em que os re- feridos sistemas de anel são opcionalmente substituídos com 1 ou 2 substituintes Rc; em particular, D é piperazinila opcionalmente substitu- ída ou morfolinila opcionalmente substituída, em que os referidos sis- temas de anel são opcionalmente substituídos com 1 ou 2 substituin- tes Rc, p.ex. 1 ou 2 alquilas C1-4, p.ex. 1 ou 2 metilas; B ser uma heterociclila monocíclica aromática de 6 mem- bros contendo um ou dois heteroátomos N; em particular, B ser pirimi- dinila não substituída.

19. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por o composto ser selecionado de ,

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo.

20. Composição farmacêutica caracterizada por compreen- der um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 19, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 19, caracterizado por ser para uso em terapia.

22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 19, caracterizado por ser para uso na profilaxia ou tratamento de um estado patológico ou condição mediados por uma FGFR qui- nase.

23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 19, caracterizado por ser para uso na profilaxia ou tratamento do câncer.

24. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado por ser para uso no tratamento do câncer.

25. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por o câncer ser um câncer albergando FGFR3 V555M.

26. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de um estado pa- tológico ou condição mediados por uma FGFR quinase.

27. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento do câncer.

28. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado por ser para o tratamento do câncer.

29. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado por o câncer ser um câncer albergando FGFR3 V555M.

30. Método para a profilaxia ou tratamento de um estado ou condição patológica mediada por uma FGFR quinase, método esse caracterizado por compreender a administração a um sujeito com ne- cessidade do mesmo, de um composto, conforme definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 19.