KR20230121820A - Prmt5 억제제 - Google Patents

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매튜 폴 부르보
존 알. 버틀러
산느 오몰트 슈로더 글라드
브라이언 알란 란만
패트리샤 로페즈
프란체스코 마노니
리핑 에이치. 페투스
이안 사바리
누리아 에이. 타마요
미켈 베스터가드
니콜라스 안토니 위어스
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Abstract

화학식 I의 신규 PRMT5 억제제 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 이의 약제학적 조성물이 본원에 기재된다. 본 발명의 화합물은 PRMT5 활성을 억제하는 데 유용하고 증식성, 대사성 및 혈액 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
[화학식 I]

Description

PRMT5 억제제
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 12월 16일에 출원된 미국 가출원 63/126,416의 이익을 주장하며, 이는 전체가 본원에 참조로 포함된다.
유전자 발현의 후생유전학적 조절은 단백질 생산 및 세포 분화의 중요한 생물학적 결정인자이며 다수의 인간 질병에서 중요한 병원성 역할을 한다.
후생유전학적 조절은 뉴클레오티드 서열을 변경하지 않고 유전 물질의 유전적 변형을 수반한다. 통상적으로, 후생유전학적 조절은 DNA의 선택적이고 가역적인 변형(예를 들어, 메틸화)과 염색질의 전사적 활성 상태와 비활성 상태 사이의 구조적 전이를 제어하는 단백질(예를 들어, 히스톤)에 의해 매개된다. 이러한 공유 변형은 메틸트랜스퍼라제(예를 들어, PRMT5)와 같은 효소에 의해 제어될 수 있으며, 이들 중 다수는 인간 질병을 유발할 수 있는 특정 유전적 변경과 연관이 있다. PRMT5는 증식 장애, 대사 장애 및 혈액 장애와 같은 질병에서 역할을 한다.
종양 억제 유전자의 동형접합 결실은 암의 주요 동인이며, 종종 종양 억제 자에 근접한 게놈에 위치한 패신저 유전자(passenger gene)의 부수적 손실을 초래한다. 이러한 패신저 유전자의 결실은 종양 세포에 특정한 치료적으로 다루기 쉬운 취약성을 만들 수 있다. 잘 알려진 종양 억제자 CDKN2A(사이클린 의존성 키나아제 억제제 2A)를 보유하고 있는 염색체 9p21 유전자좌의 동형접합 결실은 모든 종양의 15%에서 발생하며 종종 메티오닌 및 아데닌 회수 경로의 핵심 효소인 패신저 유전자 MTAP(메틸티오아데노신 포스포릴라제)를 포함한다. MTAP의 결실은 기질인 메틸티오아데노신(MTA)의 축적을 초래한다. MTA는 유형 II 메틸트랜스퍼라제 PRMT5에 대한 기질 메틸 공여체인 S-아데노실메티오닌(SAM)과 구조적으로 매우 유사하다. MTAP의 손실로 인해 증가된 MTA 수준은 PRMT5에 결합하기 위해 SAM과 선택적으로 경쟁하여 메틸트랜스퍼라제를 저형성 상태로 만들고 추가 PRMT5 억제에 취약하게 만든다. 큰 종양 세포주 패널에서 수행된 다중 게놈 규모 shRNA 드롭아웃 스크린은 MTAP 손실과 PRMT5에 대한 세포주 의존성 사이의 강한 상관관계를 확인했으며, 이 대사 취약성의 강도를 더욱 강조한다. 그러나 PRMT5는 알려진 세포 필수 유전자이며 조건부 PRMT5 녹아웃 및 siRNA 녹다운 연구는 상당한 책임이 정상 조직(예를 들어, 범혈구감소증, 불임, 골격근 손실, 심장 비대)에서 PRMT5 억제와 연관될 수 있음을 시사한다. 따라서, 이 대사 취약성을 이용하고 정상 조직(MTAP WT)에서 PRMT5를 아끼면서 MTAP 널(null) 종양 세포에서 PRMT5를 우선적으로 표적으로 삼기 위해서는 새로운 전략이 필요하다. MTA-협력 소분자 억제제로 PRMT5를 표적으로 삼는 것은 MTAP가 온전하고 MTA 수준이 낮은 정상 세포에 비해 개선된 치료 지수를 제공하면서, MTAP 널 종양 세포가 풍부한 PRMT5의 MTA 결합 상태를 우선적으로 표적으로 할 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체이성질체, 또는 임의의 전술한 것의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
여기서 R1, R2 및 이들이 부착된 질소 원자는, 포화되거나 부분적으로 포화될 수 있고 O, N 또는 S로부터 선택되는 동일하거나 상이한 0, 1, 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성하고, 여기서 S 원자는 1개 또는 2개의 옥소 기로 선택적으로 치환되고;
여기서 R1, R2 및 이들이 부착된 질소 원자에 의해 형성된 고리는 0, 1, 2 또는 3개의 R3으로 치환될 수 있고;
여기서 R3은 각 경우 C1-6알킬, 할로, C1-6할로알킬, -OC1-6알킬, -OC1-6할로알킬, -C(O)C1-6알킬, -C(O)C1-6할로알킬, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)OC1-6할로알킬, 및 포화, 부분 포화 또는 방향족일 수 있고 O, N 또는 S로부터 선택되는 동일하거나 상이한 0, 1, 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 사이클로부터 선택되고, 여기서 사이클은 하나 이상의 Ra로 선택적으로 치환될 수 있고, 여기서 Ra는 각 경우에 할로, CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 펜타플루오로설파닐, -OC1-3알킬 및 -OC1-3할로알킬로부터 선택되고;
여기서 R은 화학식 IA 및 IB로부터 선택되는 트리사이클이고:
[화학식 IA]
및
[화학식 IB]
여기서 은 단일 또는 이중결합이고,
X1, X2, X6, X7 및 X8은 각 경우에 선택적으로 치환된 N 및 C로부터 선택되며, 여기서 치환기는 C1-3알킬로부터 선택되고;
여기서 X1 및 X2는 동시에 N일 수 없으며, X6 및 X7, X7 및 X8은 동시에 N일 수 없으며;
추가로 여기서 X1이 C인 경우, 이는 할로로 선택적으로 치환될 수 있고;
X3, X4 및 X5는 각 경우에 선택적으로 치환된 C, O, N 및 S로부터 선택되며, 여기서 치환기는 C1-3알킬 및 C1-3알킬(OH)로부터 선택되며, 여기서 알킬은 할로로 선택적으로 치환될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 R이 화학식 IA의 트리사이클인 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체이성질체 또는 임의의 전술한 것의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 IA]
.
일 구현예에서, R은 또는 일 수 있다.
다른 구현예에서, R은 또는 일 수 있다.
본 발명은 X1이 C인 화합물, 이의 호변이성체, 이의 입체이성체 또는 임의의 전술한 것의 약제학적으로 허용되는 염을 추가로 제공한다. 일 구현예에서, X1은 할로로 치환될 수 있다.
일 양태에서, X1은 N일 수 있다.
본 발명은 R이 화학식 IB의 트리사이클인 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체이성질체, 또는 임의의 전술한 것의 약제학적으로 허용되는 염을 개시한다:
[화학식 IB]
.
일 구현예에서, X1은 N일 수 있다. 또 다른 구현예에서, X7은 N일 수 있다.
본 발명은 R1, R2 및 이들이 부착된 질소 원자가, 포화 또는 부분적으로 포화되고 O, N 또는 S로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함하는 6원 고리를 형성하는 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체이성질체, 또는 임의의 전술한 것의 약제학적으로 허용되는 염을 개시한다.
일 구현예에서, 6원 고리는 또는 일 수 있다.
다른 구현예에서, 6원 고리는 또는 일 수 있다.
일 양태에서, R3은 하나 이상의 Ra로 선택적으로 치환된 페닐, 피리디닐, 피라지디닐 또는 피리미디닐일 수 있다.
일 구현예에서, R3은 Ra로 선택적으로 치환된 페닐일 수 있다. 추가 구현예에서, Ra는 C1-6할로알킬일 수 있다. 다른 구현예에서, Ra는 펜타플루오로설파닐일 수 있다.
또 다른 구현예에서, R3은 하나 이상의 Ra로 선택적으로 치환된 피리디닐일 수 있다. 추가 구현예에서, Ra는 C1-6할로알킬일 수 있다. 다른 구현예에서, Ra는 펜타플루오로설파닐일 수 있다.
상기 개시된 바와 같은 양태과 구현예 사이의 모든 가능한 조합이 본 발명에 포함된다.
일 양태에서, 본 발명은 하기로부터 선택되는 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체이성질체 또는 임의의 전술한 것의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R,5S)-3-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3R)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3R)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3R)-3-(5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3R)-3-(6-에톡시-3-피리다지닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3R,5S)-3-(3,5-디플루오로페닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3R,5S)-3-(6-(디플루오로메톡시)-3-피리다지닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3R,5S)-3-(6-클로로-3-피리디닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3R,5S)-3-(6-에톡시-3-피리다지닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3R,5S)-3-메틸-5-(5-(트리플루오로메톡시)-2-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3R,5S)-3-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3R,5S)-3-메틸-5-(6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S)-3-(4-(펜타플루오로에틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S)-3-(4-(펜타플루오로-람다~6~-설파닐)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S)-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S)-3-(5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S)-3-(6-에톡시-3-피리다지닐)4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S,5R)-3-(3,5-디플루오로페닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S,5R)-3-(6-(디플루오로메톡시)-3-피리다지닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S,5R)-3-(6-클로로-3-피리디닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S,5R)-3-(6-에톡시-3-피리다지닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S,5R)-3-메틸-5-(5-(트리플루오로메톡시)-2-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S,5R)-3-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S,5R)-3-메틸-5-(6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((2R,4R)-4-(4-클로로페닐)-2-사이클로프로필-1-피롤리디닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((2R,4S)-4-(4-클로로페닐)-2-사이클로프로필-1-피롤리디닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((2S,4R)-4-(4-클로로페닐)-2-사이클로프로필-1-피롤리디닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((2S,4S)-4-(4-클로로페닐)-2-사이클로프로필-1-피롤리디닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R)-3-(2-(트리플루오로메틸)-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R)-3-(5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R)-3-(6-에톡시-3-피리다지닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R,3aR,6aR)-3-페닐헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-1(2H)-일)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R,3aR,6aS)-3-페닐헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-1(2H)-일)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R,3aR,7aR)-3-페닐헥사하이드로피라노[4,3-b]피롤-1(4H)-일)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R,3aR,7aS)-3-페닐헥사하이드로피라노[4,3-b]피롤-1(4H)-일)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R,3aS,6aR)-3-페닐헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-1(2H)-일)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R,3aS,6aS)-3-페닐헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-1(2H)-일)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R,3aS,7aR)-3-페닐헥사하이드로피라노[4,3-b]피롤-1(4H)-일)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R,3aS,7aS)-3-페닐헥사하이드로피라노[4,3-b]피롤-1(4H)-일)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R,4R)-3-(4-브로모페닐)-4-메틸-1-피롤리디닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R,4R)-3,4-디페닐-1-피롤리디닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R,4S)-3-(4-브로모페닐)-4-메틸-1-피롤리디닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R,4S)-3-(4-클로로페닐)-4-하이드록시-1-피롤리디닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R,4S)-3-(4-플루오로페닐)-4-(1H-피라졸-3-일)-1-피롤리디닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R,5S)-3-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R,5S)-3-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R,5S)-3-(6-(디플루오로메톡시)-3-피리다지닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R,5S)-3-(6-클로로-3-피리디닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R,5S)-3-(6-에톡시-3-피리다지닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R,5S)-3-메틸-5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R,5S)-3-메틸-5-(5-(트리플루오로메톡시)-2-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R,5S)-3-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R,5S)-3-메틸-5-(6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(2-(트리플루오로메틸)-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(4-(펜타플루오로에틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(4-(펜타플루오로-람다~6~-설파닐)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(6-에톡시-3-피리다지닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-플루오로-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-피롤리디닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-하이드록시-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-피롤리디닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S,3aR,6aR)-3-페닐헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-1(2H)-일)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S,3aR,6aS)-3-페닐헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-1(2H)-일)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S,3aR,7aR)-3-페닐헥사하이드로피라노[4,3-b]피롤-1(4H)-일)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S,3aR,7aS)-3-페닐헥사하이드로피라노[4,3-b]피롤-1(4H)-일)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S,3aS,6aR)-3-페닐헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-1(2H)-일)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S,3aS,6aS)-3-페닐헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-1(2H)-일)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S,3aS,7aR)-3-페닐헥사하이드로피라노[4,3-b]피롤-1(4H)-일)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S,3aS,7aS)-3-페닐헥사하이드로피라노[4,3-b] 피롤-1(4H)-일)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S,4R)-3-(4-브로모페닐)-4-메틸-1-피롤리디닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S,4R)-3-(4-클로로페닐)-4-하이드록시-1-피롤리디닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S,4R)-3-(4-플루오로페닐)-4-(1H-피라졸-3-일)-1-피롤리디닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S,4R)-3-에틸-4-(4-메틸페닐)-1-피롤리디닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S,4S)-3-(4-브로모페닐)-4-메틸-1-피롤리디닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S,4S)-3,4-디페닐-1-피롤리디닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S,5R)-3-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S,5R)-3-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S,5R)-3-(6-(디플루오로메톡시)-3-피리다지닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S,5R)-3-(6-클로로-3-피리디닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S,5R)-3-(6-에톡시-3-피리다지닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S,5R)-3-메틸-5-(5-(트리플루오로메톡시)-2-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S,5R)-3-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S,5R)-3-메틸-5-(6-(트리플루오로메틸) -3-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((4R)-4-(4-플루오로페닐)-3,3-디메틸-1-피롤리디닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((4S)-4-(4-플루오로페닐)-3,3-디메틸-1-피롤리디닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)(3-(5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)-1-아제티디닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-7-플루오로-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R,5S)-3-메틸-5-(6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)-3-피리다지닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-7-플루오로-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S,5R)-3-(6-(디플루오로메톡시)-3-피리다지닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
((3R)-4-아미노-7-플루오로-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S,5R)-3-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
((3S)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3R)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
((3S)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3R,5S)-3-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
((3S)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3R,5S)-3-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
((3S)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3R,5S)-3-메틸-5-(5-(트리플루오로메톡시)-2-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
((3S)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S)-3-(4-(펜타플루오로에틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
((3S)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
((3S)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
((3S)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S,5R)-3-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
((3S)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S,5R)-3-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
((3S)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S,5R)-3-메틸-5-(5-(트리플루오로메톡시)-2-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((1R,3S)-1-옥시도-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-티오모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((1S,3S)-1-옥시도-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-티오모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((2S)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-피페라지닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((2R)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-피페라지닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3R)-3-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3R)-3-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3R)-3-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3R)-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3R)-3-(4-(트리플루오로메틸)-2-티오페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3R)-3-(4,5-디클로로-2-티오페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3R)-3-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3R)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3R)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3R)-3-(5-(트리플루오로메틸)-2-티오페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3R)-3-(6-(2-프로파닐옥시)-3-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3R)-3-(6-(디플루오로메톡시)-3-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3R,5S)-3-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3R,5S)-3-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3R,5S)-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3R,5S)-3-(6-(디플루오로메톡시)-3-피리다지닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3R,5S)-3-(6-(디플루오로메톡시)-3-피리디닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3R,5S)-3-(6-클로로-3-피리디닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3R,5S)-3-(6-에톡시-3-피리다지닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3R,5S)-3-메틸-5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3R,5S)-3-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3R,5S)-3-메틸-5-(5-(트리플루오로메톡시)-2-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3R,5S)-3-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3R,5S)-3-메틸-5-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-피리다지닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3R,5S)-3-메틸-5-(6-(2-프로파닐옥시)-3-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3R,5S)-3-메틸-5-(6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)-3-피리다지닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3R,5S)-3-메틸-5-(6-(트리플루오로메틸)-3-피리다지닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3R,5S)-3-메틸-5-(6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S)-3-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S)-3-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S)-3-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S)-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S)-3-(4-(펜타플루오로에틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,4-옥사제판-4-일)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3R)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,4-옥사제판-4-일)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄티온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-티오모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3R)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-티오모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S)-3-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S)-3-(5-(디플루오로메톡시)-2-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S)-3-(5-(트리플루오로메틸)-2-티오페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S)-3-(5-브로모-3-플루오로-2-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S)-3-(6-(2-프로파닐옥시)-3-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S)-3-(6-(디플루오로메톡시)-3-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S)-3-(6-(트리플루오로메틸)-3-피리다지닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S,5R)-3-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S,5R)-3-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S,5R)-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S,5R)-3-(6-(사이클로프로필옥시)-3-피리다지닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S,5R)-3-(6-(디플루오로메톡시)-3-피리다지닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S,5R)-3-(6-(디플루오로메톡시)-3-피리디닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S,5R)-3-(6-클로로-3-피리디닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S,5R)-3-(6-에톡시-3-피리다지닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S,5R)-3-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S,5R)-3-메틸-5-(5-(트리플루오로메톡시)-2-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S,5R)-3-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S,5R)-3-메틸-5-(6-(2-프로파닐옥시)-3-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S,5R)-3-메틸-5-(6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)-[(2R)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피페리딜]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)-[(2R)-4,4-디플루오로-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1-피페리딜]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)-[(2R)-4,4-디플루오로-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피페리딜]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)-[(2S)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피페리딜]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)-[(2S)-4,4-디플루오로-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1-피페리딜]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)-[(2S)-4,4-디플루오로-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피페리딜]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)-[(3R)-3-(6-메틸-3-피리딜)모르폴린-4-일]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)-[(3R)-3-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]모르폴린-4-일]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)-[(3R)-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]모르폴린-4-일]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)-[(3R)-3-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]모르폴린-4-일]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)-[(3R,5S)-3-이소부틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]모르폴린-4-일]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)-[(3S)-3-(6-메틸-3-피리딜)모르폴린-4-일]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)-[(3S)-3-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]모르폴린-4-일]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)-[(3S)-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]모르폴린-4-일]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)-[(3S)-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]모르폴린-4-일]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)-[(3S)-3-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]모르폴린-4-일]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)-[(3S,5R)-3-이소부틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]모르폴린-4-일]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)-[rac-(3S)-3-(6-사이클로프로필-3-피리딜)모르폴린-4-일]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)-[rac-(3S)-3-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]모르폴린-4-일]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,8]나프티리딘-8-일)((3R)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,8]나프티리딘-8-일)((3S)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,8]나프티리딘-8-일)-[(3S)-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]모르폴린-4-일]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R)-3-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R)-3-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R,5S)-3-(6-(디플루오로메톡시)-3-피리다지닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R,5S)-3-(6-에톡시-3-피리다지닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R,5S)-3-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R,5S)-3-메틸-5-(5-(트리플루오로메톡시)-2-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R,5S)-3-메틸-5-(6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(4-(펜타플루오로에틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄티온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(5-브로모-3-플루오로-2-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(6-(트리플루오로메틸)-3-피리다지닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S,5R)-3-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S,5R)-3-(6-(디플루오로메톡시)-3-피리다지닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S,5R)-3-(6-에톡시-3-피리다지닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S,5R)-3-메틸-5-(5-(트리플루오로메톡시)-2-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S,5R)-3-메틸-5-(6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((5S)-2,2-디메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)-[(2R,5R)-2-메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]모르폴린-4-일]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)-[(2R,5S)-2-메틸-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]모르폴린-4-일]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)-[(2R,5S)-2-메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]모르폴린-4-일]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)-[(2S,5R)-2-메틸-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]모르폴린-4-일]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)-[(3R)-3-(3-클로로페닐)모르폴린-4-일]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)-[(3R)-3-(4-클로로페닐)모르폴린-4-일]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)-[(3R)-3-(5-브로모-2-피리딜)모르폴린-4-일]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)-[(3R)-3-(6-메틸-3-피리딜)모르폴린-4-일]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)-[(3R)-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]모르폴린-4-일]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)-[(3R)-3-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]모르폴린-4-일]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)-[(3R)-3-[6-(트리플루오로메톡시)-3-피리딜]모르폴린-4-일]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)-[(3R,5S)-3-메틸-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]모르폴린-4-일]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)-[(3S)-3-(3-클로로페닐)모르폴린-4-일]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)-[(3S)-3-(4-클로로페닐)모르폴린-4-일]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)-[(3S)-3-(5-브로모-2-피리딜)모르폴린-4-일]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)-[(3S)-3-(6-메틸-3-피리딜)모르폴린-4-일]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)-[(3S)-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]모르폴린-4-일]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)-[(3S)-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]모르폴린-4-일]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)-[(3S)-3-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]모르폴린-4-일]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)-[(3S)-3-[6-(트리플루오로메톡시)-3-피리딜]모르폴린-4-일]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)-[(3S)-3-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]모르폴린-4-일]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)-[(3S,5R)-3-메틸-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]모르폴린-4-일]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)-[(3S,5R)-3-메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]모르폴린-4-일]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)-[(3S,5S)-3-메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]모르폴린-4-일]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)-[rac-(2R)-2-(4-브로모페닐)-4,4-디플루오로-1-피페리딜]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)-[rac-(3R)-3-(6-메틸-3-피리딜)모르폴린-4-일]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)-[rac-(3S)-3-(2-클로로페닐)모르폴린-4-일]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)-[rac-(3S)-3-(3-브로모페닐)모르폴린-4-일]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)-[rac-(3S)-3-(3-플루오로페닐)모르폴린-4-일]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)-[rac-(3S)-3-(4-브로모페닐)모르폴린-4-일]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)-[rac-(3S)-3-(4-플루오로페닐)모르폴린-4-일]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)-[rac-(3S)-3-(4-메톡시페닐)모르폴린-4-일]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)-[rac-(3S)-3-(6-브로모피리다진-3-일)모르폴린-4-일]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)-[rac-(3S)-3-(o-톨릴)모르폴린-4-일]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)-[rac-(3S)-3-(p-톨릴)모르폴린-4-일]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)-[rac-(3S)-3-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]모르폴린-4-일]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)-[rac-(3S)-3-페닐모르폴린-4-일]메탄온,
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)-[rac-(3S)-3-피리미딘-2-일모르폴린-4-일]메탄온,
(4-아미노-1,7-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-8-일)((3S)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1,7-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3R)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1-피롤리디닐)메탄온,
(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3R)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-1-피롤리디닐) 메탄온,
(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3R)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-피롤리디닐)메탄온,
(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3R,5S)-3-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S)-3-(4-(펜타플루오로에틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S)-3-(4-(펜타플루오로-람다~6~-설파닐)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1-피롤리디닐)메탄온,
(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-1-피롤리디닐)메탄온,
(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S)-3-(6-(디플루오로메톡시)-3-피리다지닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)((3R)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-피롤리디닐)메탄온,
(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(4-(펜타플루오로에틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(4-(펜타플루오로-람다~6~-설파닐)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(6-(디플루오로메톡시)-3-피리다지닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-아제티디닐)메탄온,
(4-아미노-1-메틸-7-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)((3R)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-피롤리디닐)메탄온,
(4-아미노-1-메틸-7-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-2,3-디하이드로푸로[3,2-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-3,3-디메틸-1H-푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)-[(3S)-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]모르폴린-4-일]메탄온,
(4-아미노-3,7-디메틸-3H-피라졸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-3-메틸-3H-피라졸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R)-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-3-메틸-3H-피라졸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-3-메틸-3H-피라졸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R)-3-(5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-3-메틸-3H-피라졸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R,5S)-3-메틸-5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-3-메틸-3H-피라졸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R,5S)-3-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-3-메틸-3H-피라졸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R,5S)-3-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-3-메틸-3H-피라졸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-3-메틸-3H-피라졸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-3-메틸-3H-피라졸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(5-(디플루오로메톡시)-2-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-3-메틸-3H-피라졸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-3-메틸-3H-피라졸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S,5R)-3-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-클로로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R)-3-(2-(트리플루오로메틸)-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-클로로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-클로로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-클로로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R)-3-(5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)-1-피롤리디닐)메탄온,
(4-아미노-7-클로로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R)-3-(5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-클로로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R)-3-(6-(디플루오로메톡시)-3-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-클로로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R)-3-(6-에톡시-3-피리다지닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-클로로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R)-3-하이드록시-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-피롤리디닐)메탄온,
(4-아미노-7-클로로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R,4S)-3-(4-플루오로페닐)-4-(1H-피라졸-3-일)-1-피롤리디닐)메탄온,
(4-아미노-7-클로로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R,4S)-3-에틸-4-(4-메틸페닐)-1-피롤리디닐)메탄온,
(4-아미노-7-클로로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R,5S)-3-(6-에톡시-3-피리다지닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-클로로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R,5S)-3-메틸-5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-클로로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R,5S)-3-메틸-5-(5-(트리플루오로메톡시)-2-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-클로로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R,5S)-3-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-클로로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R,5S)-3-메틸-5-(6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-클로로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(2-(트리플루오로메틸)-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-클로로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(4-(펜타플루오로-람다~6~-설파닐)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-클로로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-클로로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-클로로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-클로로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)-1-피롤리디닐)메탄온,
(4-아미노-7-클로로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-클로로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(6-(디플루오로메톡시)-3-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-클로로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(6-에톡시-3-피리다지닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-클로로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S,4R)-3-에틸-4-(4-메틸페닐)-1-피롤리디닐)메탄온,
(4-아미노-7-클로로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S,5R)-3-(6-에톡시-3-피리다지닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-클로로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S,5R)-3-메틸-5-(5-(트리플루오로메톡시)-2-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-클로로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S,5R)-3-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-클로로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S,5R)-3-메틸-5-(6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-클로로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-아제티디닐)메탄온,
(4-아미노-7-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)((3R)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-피롤리디닐)메탄온,
(4-아미노-7-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)((3R)-3-(5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)-1-피롤리디닐)메탄온,
(4-아미노-7-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)((3R,4S)-3-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(하이드록시메틸)-1-피롤리디닐)메탄온,
(4-아미노-7-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)-1-피롤리디닐)메탄온,
(4-아미노-7-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-아제티디닐)메탄온,
(4-아미노-7-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)(3-(5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)-1-아제티디닐)메탄온,
(4-아미노-7-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)(3-하이드록시-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-아제티디닐)메탄온,
(4-아미노-7-클로로-3-메틸-3H-피라졸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(4-(펜타플루오로-람다~6~-설파닐)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R)-3-(2-(트리플루오로메틸)-4-피리디닐)-4-모르폴리닐) 메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-피롤리디닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R)-3-(5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)-1-피롤리디닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R)-3-(5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R)-3-(6-(디플루오로메톡시)-3-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R)-3-(6-에톡시-3-피리다지닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R)-3-하이드록시-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-피롤리디닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R,5S)-3-(6-(디플루오로메톡시)-3-피리다지닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R,5S)-3-(6-클로로-3-피리디닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R,5S)-3-(6-에톡시-3-피리다지닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R,5S)-3-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R,5S)-3-메틸-5-(5-(트리플루오로메톡시)-2-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R,5S)-3-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R,5S)-3-메틸-5-(6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(2-(트리플루오로메틸)-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)-1-피롤리디닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(5-브로모-3-플루오로-2-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(6-(디플루오로메톡시)-3-피리디닐)-4-모르폴리닐) 메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(6-에톡시-3-피리다지닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-하이드록시-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-피롤리디닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S,5R)-3-(6-(디플루오로메톡시)-3-피리다지닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S,5R)-3-(6-클로로-3-피리디닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S,5R)-3-(6-에톡시-3-피리다지닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S,5R)-3-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S,5R)-3-메틸-5-(5-(트리플루오로메톡시)-2-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S,5R)-3-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S,5R)-3-메틸-5-(6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((4R)-3,3-디메틸-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-피롤리디닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((4S)-3,3-디메틸-4-(4-메틸페닐)-1-피롤리디닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((4S)-4-(4-브로모페닐)-3,3-디메틸-1-피롤리디닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((4S)-4-(4-플루오로페닐)-3,3-디메틸-1-피롤리디닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-아제티디닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)(3-(5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)-1-아제티디닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)(3-하이드록시-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-아제티디닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)((1R,5S)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)((1S,5R)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)((3R)-3-((5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)옥시)-1-피롤리디닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)((3R)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1-피롤리디닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)((3R)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-1-피롤리디닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)((3R)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-피롤리디닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)((3R)-3-(5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)-1-피롤리디닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)((3R)-3-(5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)((3R,4S)-3-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(하이드록시메틸)-1-피롤리디닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)((3R,5S)-3-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-((5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)옥시)-1-피롤리디닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(4-(펜타플루오로에틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(4-(펜타플루오로-람다~6~-설파닐)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1-피롤리디닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-1-피롤리디닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(4-플루오로페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)-1-피롤리디닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(6-(디플루오로메톡시)-3-피리다지닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(6-(트리플루오로메틸)-3-피리다지닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)((3S,5R)-3-(6-(디플루오로메톡시)-3-피리다지닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)((3S,5R)-3-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)((4R)-3,3-디메틸-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-피롤리디닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)((4S)-3,3-디메틸-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-피롤리디닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-아제티디닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)(3-(5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)-1-아제티디닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)(3-하이드록시-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-아제티디닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-2,3-디하이드로푸로[3,2-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-3-메틸-3H-피라졸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-피롤리디닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-3-메틸-3H-피라졸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R,5S)-3-메틸-5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-3-메틸-3H-피라졸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R,5S)-3-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-3-메틸-3H-피라졸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R,5S)-3-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-3-메틸-3H-피라졸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(4-(펜타플루오로-람다~6~-설파닐)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-3-메틸-3H-피라졸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-3-메틸-3H-피라졸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(6-(디플루오로메톡시)-3-피리다지닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노-7-플루오로-3-메틸-3H-피라졸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S,5R)-3-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노이미다조[1,2-a]퀴녹살린-8-일)((3S)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(4-아미노티에노[2,3-c]퀴놀린-8-일)-[(2R)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피페리딜]메탄온,
(4-아미노티에노[2,3-c]퀴놀린-8-일)-[(2S)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피페리딜]메탄온,
(4-아미노티에노[2,3-c]퀴놀린-8-일)-[(3R)-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]모르폴린-4-일]메탄온,
(4-아미노티에노[2,3-c]퀴놀린-8-일)-[(3S)-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]모르폴린-4-일]메탄온,
(5-아미노-1,4-디하이드로-2H-피라노[3,4-c]퀴놀린-9-일)((3S)-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(5-아미노벤조[c][2,6]나프티리딘-9-일)((3S)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(5-아미노피리도[4,3-c][1,7]나프티리딘-9-일)((3S)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(5-아미노피리미도[4,5-c][1,7]나프티리딘-9-일)((3S)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(5-아미노피리미도[4,5-c]퀴놀린-9-일)((3S)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(6-아미노-8,9-디하이드로-7H-사이클로펜타[c][1,7]나프티리딘-2-일)((3R,5S)-3-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(6-아미노-8,9-디하이드로-7H-사이클로펜타[c][1,7]나프티리딘-2-일)((3S)-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온,
(R)-(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)(3-(4-(펜타플루오로-16-설파닐)페닐)모르폴리노)메탄온,
(R)-(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)(3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)모르폴리노)메탄온,
(S)-(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)(3-(4-(펜타플루오로-16-설파닐)페닐)모르폴리노)메탄온,
[(3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일]-[(3S)-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]모르폴린-4-일]메탄온,
[(3S)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일]-[(3S)-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]모르폴린-4-일]메탄온,
1-((3S)-4-((4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)카보닐)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-피페라지닐)에탄온,
4-((3R)-4-((4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)카보닐)-3-모르폴리닐)벤조니트릴,
4-((3R,5S)-4-((4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)카보닐)-5-메틸-3-모르폴리닐)벤조니트릴,
4-((3S)-4-((4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)카보닐)-3-모르폴리닐)벤조니트릴,
4-((3S,5R)-4-((4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)카보닐)-5-메틸-3-모르폴리닐)벤조니트릴,
4-클로로-6-[rac-(3S)-4-(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-카보닐)모르폴린-3-일]피리딘-3-카보니트릴,
6-[(3R)-4-(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-카보닐)모르폴린-3-일]피리딘-3-카보니트릴,
6-[(3S)-4-(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-카보닐)모르폴린-3-일]피리딘-3-카보니트릴,
메틸 (3R,4S)-1-((4-아미노-7-플루오로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)카보닐)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-피롤리딘카복실레이트,
메틸 (3S,4R)-1-((4-아미노-7-플루오로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)카보닐)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-피롤리딘카복실레이트,
tert-부틸(3R)-4-(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-카보닐)-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-카복실레이트, 및
tert-부틸(3S)-4-(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-카보닐)-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-카복실레이트.
일 양태에서, 본 발명은 하기 화합물을 제공한다:
(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온;
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S,5R)-3-(6-(사이클로프로필옥시)-3-피리다지닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온;
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3R,5S)-3-메틸-5-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-피리다지닐)-4-모르폴리닐)메탄온;
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S,5R)-3-(6-에톡시-3-피리다지닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온;
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S,5R)-3-(6-(디플루오로메톡시)-3-피리다지닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온;
(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(4-(펜타플루오로-람다~6~-설파닐)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온;
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)-[(3S)-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]모르폴린-4-일]메탄온;
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)-[(3S,5S)-3-메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]모르폴린-4-일]메탄온;
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)-[(3S)-3-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]모르폴린-4-일]메탄온;
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)-[(3S)-3-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]모르폴린-4-일]메탄온;
((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온;
[(3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일]-[(3S)-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]모르폴린-4-일]메탄온;
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)-[(3S)-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]모르폴린-4-일]메탄온;
(4-아미노-3-메틸-3H-피라졸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R,5S)-3-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온;
(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온;
(4-아미노-7-플루오로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(6-(디플루오로메톡시)-3-피리다지닐)-4-모르폴리닐)메탄온;
(4-아미노-7-플루오로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(6-(트리플루오로메틸)-3-피리다지닐)-4-모르폴리닐)메탄온;
(4-아미노-7-플루오로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)((3R)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-피롤리디닐)메탄온; 및
(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)-[(3S)-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]모르폴린-4-일]메탄온.
본 발명은 추가로 유효량의 본 발명의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체이성질체 또는 임의의 전술한 것의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법을 제공한다. 일 양태에서, 암은 폐암, 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 식도암, 림프암, 교모세포종, 결장암, 흑색종, 위암, 췌장암, 담즙암 또는 방광암으로부터 선택된다. 일 양태에서, 폐암은 비소세포폐암종(NSCLC)일 수 있다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체이성질체, 또는 임의의 전술한 것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 본 발명의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체이성질체 또는 임의의 전술한 것의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암 치료용 의약의 제조 방법을 제공한다. 일 양태에서, 암은 폐암, 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 식도암, 림프구암, 교모세포종, 결장암, 담즙암, 흑색종, 위암, 췌장암 또는 방광암일 수 있다. 일 양태에서, 폐암은 비소세포폐암종(NSCLC)일 수 있다. 본 발명은 또한 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체이성질체 또는 임의의 전술한 것의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 상기 방법은 대상체에게 이러한 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일 양태에서, 암은 폐암, 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 식도암, 림프구암, 교모세포종, 결장암, 흑색종, 위암, 췌장 담즙암 또는 방광암일 수 있다. 일 양태에서, 폐암은 비소세포폐암종(NSCLC)일 수 있다.
본 발명은 또한 암 치료용 약제의 제조에 있어서 본 발명의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체이성질체, 또는 임의의 전술한 것의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다. 일 양태에서, 암은 폐암, 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 식도암, 림프암, 교모세포종, 결장암, 흑색종, 위암, 췌장암, 담즙암 또는 방광암일 수 있다. 일 양태에서, 폐암은 비소세포폐암종(NSCLC)일 수 있다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 이점은 하기 설명 및 청구범위로부터 당업자에게 명백해질 것이다.
정의
본원에 사용된 바와 같이, 임의의 변수가 화학식에서 한번 이상 발생하는 경우, 각각의 경우에 대한 그의 정의는 다른 모든 경우의 정의와 독립적이다. 화학 구조와 화학명이 충돌하는 경우, 화학 구조가 화합물의 정체성을 결정한다. 본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 함유할 수 있으며, 따라서 이중 결합 이성질체(즉, 기하 이성질체), 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체와 같은 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 따라서, 전체적으로 또는 부분적으로 상대적 배열을 갖는, 묘사된 명세서의 범위 내의 임의의 화학 구조는 입체이성질체적으로 순수한 형태(예를 들어, 기하학적으로 순수한, 거울상이성질체적으로 순수하거나 부분입체이성질체적으로 순수한)를 포함하는 예시된 화합물의 모든 가능한 거울상이성질체 및 입체이성질체, 및 거울상이성질체와 입체이성질체 혼합물을 포함한다. 거울상이성질체와 입체이성질체 혼합물은 당업자에게 잘 알려진 분리 기법 또는 키랄 합성 기법을 사용하여 성분 거울상이성질체 또는 입체이성질체로 분해될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 가질 수 있으며; 라세믹체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체 및 개별 이성질체는 모두 본 발명의 범주 내에 포함되고자 한다. 또한, 서로 결합된 2개의 방향족 또는 헤테로방향족 고리에 대한 제한된 회전으로부터 생성된 것과 같은 회전장애 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함되고자 한다. 예를 들어, 치환기가 페닐기이고 트리아졸의 N 원자에 대한 부착점에 인접한 C 원자에 결합된 2개의 기로 치환된 경우, 페닐의 회전이 제한될 수 있다. 어떤 경우에는 회전 장벽이 충분히 높아 서로 다른 회전장애이성질체를 나누고 분리할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 달리 나타내지 않는 한, 용어 "입체이성질체" 또는 "입체이성질체적으로 순수한"은 화합물의 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는 화합물의 하나의 입체이성질체를 의미한다. 예를 들어, 하나의 키랄 중심을 갖는 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 거울상 거울상이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 2개의 키랄 중심을 갖는 입체이성체적으로 순수한 화합물은 화합물의 다른 부분입체이성체가 실질적으로 없을 것이다. 통상적인 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 약 80 중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 20 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 더 바람직하게는 약 90 중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체를 포함하고 약 10중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 훨씬 더 바람직하게는 약 95중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 5중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 가장 바람직하게는 약 97중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 3중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체를 포함한다. 구조 또는 구조의 일부의 입체화학이, 예를 들어 굵은 선 또는 파선으로 표시되지 않은 경우, 구조 또는 구조의 일부는 그것의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 물결선으로 그려진 결합은 두 입체이성체가 모두 포함되어 있음을 나타낸다. 이것은 기가 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내는 결합에 수직으로 그려진 물결선과 혼동되어서는 안 된다.
당업자에게 공지된 바와 같이, 본 발명의 특정 화합물은 하나 이상의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 하나의 화학 구조는 하나의 호변이성질체 형태를 나타내기 위해 사용될 수 있기 때문에, 편의상 주어진 구조식의 화합물에 대한 언급은 구조식으로 표시되는 구조의 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 화합물에 따라 일부 화합물은 주로 다른 형태보다 한 가지 형태로 존재할 수 있다. 또한, 하나의 호변이성질체를 다른 호변이성질체로 전환시키는 데 필요한 화합물 및 에너지에 따라, 일부 화합물은 실온에서 혼합물로 존재할 수 있는 반면 다른 화합물은 하나의 호변이성질체 형태 또는 다른 형태로 분리될 수 있다. 본 발명의 화합물과 연관된 다른 호변이성질체의 예는 하이드록시피리딘이 호변이성질체인 피리돈기(피리디닐)를 갖는 것들 및 에놀 호변이성질체를 갖는 케톤기를 갖는 화합물이다. 이들의 예는 아래에 나와 있다.
본 개시내용의 화합물은 화학식 I의 화합물 및 이의 모든 약제학적으로 허용되는 형태를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명은 화합물의 약제학적으로 허용되는 형태, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 결정 형태(다형체 및 포접 화합물(clathrate) 포함), 킬레이트, 비-공유 착물, 전구약물 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명은 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물, 이의 킬레이트, 이의 비-공유 착물, 이의 전구약물 및 (C1-C4)알킬 에스테르와 같은 에스테르 전구약물 및 임의의 전술한 것의 혼합물을 개시한다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산과 같은 무기산, 및 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 말레산, 숙신산, 캠포설푸르산, 이소티온산, 점액산, 젠티스산, 이소니코틴산, 사카르산, 글루쿠론산, 푸로산, 글루탐산, 아스코르브산, 안트라닐산, 살리실산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(파모인산(pamoic acid)), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 판토텐산, 스테아르산, 설피닐산, 알긴산, 갈락투론산 및 아릴설폰산, 예를 들어 벤젠설폰산 및 p-톨루엔설폰산과 같은 유기산으로 형성된 산부가염; 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 및 N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루마인(N-메틸글루카민), 라이신 및 프로카인과 같은 유기 염기로 형성된 염기 부가염; 및 내부적으로 형성된 염을 포함한다. 적합한 염은 문헌[P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection and Use; 2002]에 기재된 것을 포함한다. 약제학적으로 허용되지 않는 음이온 또는 양이온을 갖는 염은 약제학적으로 허용되는 염의 제조 및/또는 비치료적, 예를 들어 시험관내 상황에서의 사용을 위한 유용한 중간체로서 본 발명의 범주 내에 있다.
용어 "용매화물"은 용매와 화합물의 상호작용에 의해 형성된 화합물을 지칭한다. 화합물의 용매화물은 화합물의 모든 형태의 용매화물을 포함한다. 특정 구현예에서, 용매는 휘발성이고, 무독성이고/이거나 미량으로 인간에게 투여하기에 허용가능하다. 적합한 용매화물은 일수화물 및 반수화물을 포함하는 수화물과 같은 약제학적으로 허용되는 용매화물이다.
본 발명은 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 원자 동위원소의 자연 발생적 또는 비자연적 비율을 또한 함유할 수 있는 화합물을 개시한다. 예를 들어, 화합물은 삼중수소(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C)와 같은 방사성 동위원소로 방사성 표지될 수 있다. 방사성 표지 화합물은 치료제 또는 예방제, 연구 시약, 예를 들어 검정 시약 및 진단제, 예를 들어 생체내 영상화제로서 유용하다. 방사성이든 아니든, 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변형은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 예를 들어, 본 발명은 또한 중수소(D) 또는 삼중수소(T) 함유 화합물을 포함한다.
알킬"은 모 알칸의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된 포화 분지형 또는 직쇄 1가 탄화수소 기를 지칭한다. 통상적인 알킬기는 메틸, 에틸, 프로판-1-일 및 프로판-2-일과 같은 프로필, 부탄-1-일, 부탄-2-일, 2-메틸 프로판-1-일, 2-메틸-프로판-2-일, tert-부틸 등과 같은 부틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 반면, 다른 구현예에서 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 알킬 기는 1 또는 2개의 탄소 원자를 포함한다. 측쇄 알킬 기는 적어도 3개의 탄소 원자를 포함하고 통상적으로 3 내지 7개, 또는 일부 구현예에서 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기는 (C1-C6)알킬기로 지칭될 수 있고, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기는 (C1-C4)알킬로 지칭될 수 있다. 이 명명법은 또한 탄소 원자 수가 다른 알킬 기에도 사용될 수 있다.
"알케닐"은 모 알켄의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화 분지형 또는 직쇄 탄화수소 기를 지칭한다. 기는 이중 결합(들)에 대해 Z- 또는 E-형태(시스 또는 트랜스)일 수 있다. 통상적인 알케닐 기는 에테닐; 프로페닐, 예컨대 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일(알릴), 프로프-2-엔-2-일; 부테닐, 예컨대 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일, 및 부타-1,3-디엔-2-일; 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 알케닐 기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖고, 다른 구현예에서 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기는 (C2-C6)알케닐 기로 지칭될 수 있다.
"알키닐"은 모 알킨의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화 분지형 또는 직쇄 탄화수소를 지칭한다. 통상적인 알키닐 기는 에티닐; 프로피닐; 부티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 알키닐 기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖고, 다른 구현예에서 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 기는 -(C2-C6)알키닐 기로 지칭될 수 있다.
"알콕시"는 R이 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 나타내는 라디칼 -OR을 지칭한다. 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 통상적인 알콕시 기는 R기에 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시 기는 -O-(C1-C6) 알킬 또는 -O-(C1-C6 알킬) 기로 지정될 수 있다. 일부 구현예에서, 알콕시 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함할 수 있고 -O-(C1-C4) 알킬 또는 -O-(C1-C4 알킬) 기로 지정될 수 있다.
"아릴"은 모 방향족 고리 시스템의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된 1가 방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 아릴은 벤젠과 같은 모노사이클릭 카보사이클릭 방향족 고리를 포함한다. 아릴은 또한 각 고리가 방향족인 바이사이클릭 카보사이클릭 방향족 고리 시스템, 예를 들어 나프탈렌을 포함한다. 따라서 아릴 기는 각각의 고리가 카보사이클릭 방향족 고리인 융합된 고리 시스템을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 아릴기는 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 이러한 기는 C6-C10 아릴 기로 지칭될 수 있다. 그러나 아릴은 아래에 별도로 정의된 헤테로아릴과 어떤 식으로든 포함하거나 중복되지 않는다. 따라서, 하나 이상의 카보사이클릭 방향족 고리가 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 방향족 고리와 융합되면, 생성된 고리 시스템은 본원에 정의된 바와 같이 아릴 기가 아니라 헤테로아릴 기이다.
"카보닐"은 -C(=O) 기로도 지칭될 수 있는 라디칼 -C(O)를 지칭한다.
"카복시"는 -C(=O)OH로도 지칭될 수 있는 라디칼 -C(O)OH를 지칭한다.
"시아노"는 라디칼 -CN을 의미한다.
"사이클로알킬"은 모 사이클로알칸의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된 포화 사이클릭 알킬 기를 지칭한다. 통상적인 사이클로알킬 기는 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 사이클로옥탄 등으로부터 유도된 기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 사이클로알킬 기는 고리의 탄소 원자 수로 기재될 수 있다. 예를 들어, 3 내지 8개의 고리원을 갖는 사이클로알킬 기는 (C3-C8)사이클로알킬로 지칭될 수 있고, 3 내지 7개의 고리원을 갖는 사이클로알킬 기는 (C3-C7)사이클로알킬 기로 지칭될 수 있고, 4 내지 7개의 고리원을 갖는 사이클로알킬 기는 (C4-C7)사이클로알킬 기로 지칭될 수 있다. 특정 구현예에서, 사이클로알킬 기는 (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 또는 (C4-C7)사이클로알킬 기일 수 있고, 이들은 대체 언어를 사용하여 C3-C10 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C7 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C4-C7 사이클로알킬 기로 지칭될 수 있다.
"헤테로사이클릴"은 적어도 하나의 포화, 부분적으로 불포화된 사이클릭 고리를 포함하는 사이클릭 기를 지칭한다. 헤테로사이클릴 기는 적어도 하나의 헤테로원자를 고리원으로 포함한다. 통상적인 헤테로원자는 O, S 및 N을 포함하고 독립적으로 선택된다. 헤테로사이클릴 기는 모노사이클릭 고리 시스템 및 바이사이클릭 고리 시스템을 포함한다. 바이사이클릭 헤테로사이클릴 기는 사이클로알킬 고리에 융합될 수 있거나 방향족 고리에 융합될 수 있는 적어도 하나의 헤테로원자 고리원을 갖는 적어도 하나의 비-방향족 고리를 포함하며, 방향족 고리는 카보사이클릭일 수 있거나 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 바이사이클릭 헤테로사이클릴 기의 부착점은 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 비-방향족 사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릴 기의 또 다른 고리에 있을 수 있다. 예를 들어, 아래에 나타낸 9원 헤테로사이클릭 화합물 중 하나에서 수소 원자를 제거하여 유도된 헤테로사이클릴 기는 5원 고리 또는 6원 고리에서 분자의 나머지에 부착될 수 있다.
일부 구현예에서, 헤테로사이클릴 기는 5 내지 10개의 고리원을 포함하며, 상기 구성원 중 1, 2, 3 또는 4개는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자이다. 다른 구현예에서, 헤테로사이클릴 기는 3 내지 7개의 고리원을 포함하며, 상기 구성원 중 1, 2 또는 3개의 헤테로원자는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된다. 이러한 3 내지 7원 헤테로사이클릴 기에서, 고리가 3개의 구성원만을 포함할 때 고리 원자 중 1개만이 헤테로원자이고, 고리가 4개의 구성원을 포함할 때, 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클릴 기는 3개 또는 4개의 고리원을 포함하며, 상기 구성원 중 1개는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 헤테로원자이다. 다른 구현예에서, 헤테로사이클릴 기는 5 내지 7개의 고리원을 포함하며, 상기 구성원 중 1, 2 또는 3개는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자이다. 통상적인 헤테로사이클릴 기는 에폭사이드, 아지리딘, 아제티딘, 이미다졸리딘, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 헥사하이드로피리미딘, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘, 피라졸리딘, 피롤리딘, 퀴누클리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 벤즈이미다졸론, 피리디논 등으로부터 유도된 기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 헤테로사이클릴 기는 완전히 포화될 수 있지만 또한 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있다. 이러한 헤테로사이클릴 기의 예는 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 3,6-디하이드로-2H-피라닐, 3,4-디하이드로-2H-피라닐, 2,5-디하이드로-1H-피롤릴, 2,3-디하이드로-1H-피롤릴, 1H-아지리닐, 1,2-디하이드로아제테닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 치환된 헤테로사이클릴은 또한 피페리디닐 N-옥사이드, 모르폴리닐-N-옥사이드, 1-옥소-1-티오모르폴리닐, 피리디노닐, 벤즈이미다졸로닐, 벤조[d]옥사졸-2(3H)-오닐, 3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-오닐, 인돌린-오닐, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-오닐, 7H-퓨린-8(9H)-오닐, 이미다졸리딘-2-오닐, 1H-이미다졸-2(3H)-오닐, 1,1-디옥소-1-티오모르폴리닐 등과 같은 하나 이상의 옥소(=O) 또는 옥사이드(-O-) 치환기로 치환된 고리 시스템을 또한 포함한다.
"포함하는(cpmprising)"이라는 용어는 개방형, 즉 모든 것을 포괄하고 비제한적인 것을 의미한다. 이것은 본원에서 "갖는" 또는 "포함하는(including)"과 동의어로 사용될 수 있다. "포함하는"은 다른 구성요소나 요소를 배제하지 않으면서 표시되거나 언급된 모든 및 각각의 구성요소 또는 요소(들)를 포함하고자 한다.
"질병"은 임의의 질병, 장애, 병태, 증상 또는 적응증을 지칭한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 기를 지칭한다.
"할로알킬"은 적어도 하나의 수소가 할로겐으로 대체된 알킬 기를 지칭한다. 따라서, 용어 "할로알킬"은 모노할로알킬(1개의 할로겐 원자로 치환된 알킬) 및 폴리할로알킬(2개 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬)을 포함한다. 대표적인 "할로알킬" 기는 디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸 등을 포함한다. 용어 "퍼할로알킬"은 달리 언급되지 않는 한, 각각의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알킬 기를 의미한다. 예를 들어, 용어 "퍼할로알킬"은 트리플루오로메틸, 펜타클로로에틸, 1,1,1-트리플루오로-2-브로모-2-클로로에틸 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"헤테로아릴"은 모 헤테로방향족 고리 시스템의 단일 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된 1가 헤테로방향족 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기는 통상적으로 5- 내지 14-원을 포함하지만, 보다 통상적으로는O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 이상, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개, 또는 특정 구현예에서 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 탄소인 5- 내지 10-원 방향족, 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 고리를 포함한다. 모노사이클릭 헤테로아릴 기에서 단일 고리는 방향족이며 적어도 하나의 헤테로원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 모노사이클릭 헤테로아릴 기는 5 또는 6개의 고리원을 포함할 수 있고 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자, 1 또는 2개의 헤테로원자, 또는 1개의 헤테로원자를 포함할 수 있으며, 여기서 헤테로원자(들)는 는 O, S 또는 N에서 독립적으로 선택된다. 바이사이클릭 방향족 고리에서 두 고리는 모두 방향족이다. 바이사이클릭 헤테로아릴 기에서, 고리 중 적어도 하나는 헤테로원자를 포함해야 하지만, 두 고리 모두 헤테로원자를 포함하는 것이 허용되지만 반드시 필요한 것은 아니다. 예를 들어, 용어 "헤테로아릴"은 카보사이클릭 방향족 고리에 융합되거나 다른 헤테로방향족 고리에 융합된 5- 내지 7-원 헤테로방향족 고리를 포함한다. 트리사이클릭 방향족 고리에서 세 개의 고리는 모두 방향족이며 고리 중 적어도 하나는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함한다. 고리 중 하나만이 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 융합된, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 헤테로아릴 고리 시스템의 경우, 부착점은 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 고리 또는 카보사이클릭 고리에 있을 수 있다. 헤테로아릴 기의 S 및 O 원자의 총 수가 1을 초과하면, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는다. 특정 구현예에서, 헤테로아릴기 내의 S 및 O 원자의 총 수는 2 이하이다. 특정 구현예에서, 방향족 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총수는 1 이하이다. 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같은 아릴을 포괄하거나 중복되지 않는다. 헤테로아릴 기의 예는 아크리딘, 카바졸, 신놀린, 푸란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌리진, 이소벤조푸란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페난트리딘, 페난트롤린, 페나진, 프탈라진, 프테리딘, 퓨린, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸 등으로부터 유도된 기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 헤테로아릴기는 5 내지 20원 헤테로아릴, 예를 들어 5 내지 14원 또는 5 내지 10원 헤테로아릴일 수 있다. 특정 구현예에서, 헤테로아릴 기는 티오펜, 피롤, 벤조티오펜, 2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸, 벤조푸란, 인돌, 피리딘, 퀴놀린, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 옥사졸, 테트라졸 및 피라진으로부터 유도된 것일 수 있다.
"MTAP"는 포유동물 메틸티오아데노신 포스포릴라제 효소를 지칭한다.
"약제학적으로 허용되는"은 일반적으로 동물, 더 구체적으로 인간에서 사용이 인정되는 것을 의미한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적으로 허용되고 모 화합물의 원하는 약리학적 활성을 갖는 화합물의 염을 지칭한다.
"약제학적으로 허용되는 부형제"는 약제학적 조성물 또는 제형을 제조하기 위해 본 발명의 화합물 또는 염과 조합될 수 있는 광범위한 성분을 지칭한다. 통상적으로, 부형제는 희석제, 착색제, 비히클, 부착방지제, 유동화제, 붕해제, 향미제, 코팅제, 결합제, 감미제, 윤활제, 흡수제, 방부제 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"PRMT5"는 포유동물 단백질 아르기닌 N-메틸 트랜스퍼라제 5(PRMT5) 효소를 지칭한다.
"PRMT5 억제제"는 PRMT5 효소 활성의 전부 또는 일부를 억제하거나 부정적으로 조절하는 화합물을 지칭한다.
"MTA-협력적 PRMT5 억제제"는 MTA 수준이 상승된 세포에서 시험관내 또는 생체내에서 결합된 MTA의 존재하에 PRMT5 효소 활성의 전부 또는 일부를 억제하거나 부정적으로 조절하는 화합물을 의미한다.
"입체이성질체"는 공간에서 구성 원자의 배열이 다른 이성질체를 지칭한다. 서로 거울상이고 광학적으로 활성인 입체이성질체를 "거울상이성질체"라고 하고, 서로 거울상이 아니고 광학적으로 활성인 입체이성질체를 "부분입체이성질체"라고 한다.
"대상체"는 포유동물 및 인간을 포함한다. "인간" 및 "대상체"라는 용어는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
"치료적 유효량"은 질병, 또는 질병 또는 장애의 임상 증상 중 적어도 하나를 치료하기 위해 대상체에게 투여될 때 질병, 장애 또는 증상에 대한 이러한 치료에 영향을 미치기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다. 이 양은 통상적으로 단일 용량으로 제한되지 않고 대상체에서 치료적 또는 예방적 반응을 일으키는 데 필요한 상당한 기간에 걸친 다중 투여량을 포함할 수 있음을 당업자라면 인식할 것이다. 따라서 "치료적 유효량"은 단일 캡슐 또는 정제의 양으로 제한되지 않고 하나 초과의 캡슐 또는 정제를 포함할 수 있으며, 이는 자격을 갖춘 의사 또는 의료 서비스 제공자가 처방한 용량이다. "치료적 유효량"은 화합물, 질병, 장애, 및/또는 질병 또는 장애의 증상, 질병, 장애, 및/또는 질병 또는 장애 증상의 중증도, 치료될 대상체의 연령, 및/또는 치료될 대상체의 체중에 따라 달라질 수 있다. 임의의 주어진 경우에 적절한 양은 당업자에게 쉽게 명백하거나 일상적인 실험에 의해 결정될 수 있다.
임의의 질병 또는 장애의 "치료하는" 또는 "치료"는 질병, 장애, 또는 질병 또는 장애의 임상 증상 중 적어도 하나를 정지 또는 개선하고, 질병, 장애에 걸릴 위험, 질병 또는 장애의 임상 증상 중 적어도 하나를 감소시키고, 질병, 장애의 발병 또는 질병 또는 장애의 임상 증상 중 적어도 하나를 감소시키고, 또는 질병 또는 장애 발병 위험 또는 질병이나 장애의 임상 증상 중 적어도 하나를 감소시키는 것을 지칭한다. "치료하는" 또는 "치료"는 또한 질병 또는 장애를 물리적으로(예를 들어, 식별 가능한 증상의 안정화), 생리학적으로(예를 들어, 물리적 매개변수의 안정화) 또는 둘 다로 억제하거나 대상체가 식별할 수 없는 적어도 하나의 물리적 매개변수를 억제하는 것을 지칭한다. 추가로, "치료하는" 또는 "치료"는 대상체가 아직 질병 또는 장애를 경험하지 않거나 증상을 나타내지 않더라도, 질병 또는 장애에 노출되거나 소인이 있을 수 있는 대상체에서 질병 또는 장애 또는 적어도 그의 증상의 개시를 지연시키는 것을 지칭한다.
또한, 예시 중 임의의 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약제학적으로 허용되는 염, 임의의 전술한 것의 입체이성질체, 또는 이의 혼합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 일부 예에서, 양태 중 임의의 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약제학적으로 허용되는 염, 임의의 전술한 것의 입체이성질체, 또는 이의 혼합물은 PRMT5-의존성 암 치료를 위한 유효량으로 존재한다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물은 경구 전달용으로 제형화되는 반면, 다른 구현예에서는 약제학적 조성물이 정맥내 전달용으로 제형화된다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 1일 1회 또는 QD 경구 투여를 위해 제형화되고, 일부 이러한 제형에서 활성 성분의 유효량이 1 mg 내지 1000 mg 범위인 정제이다.
일부 양태에서, 대상체는 포유동물이다. 그러한 일부 양태에서, 포유동물은 설치류이다. 다른 양태에서, 포유동물은 개이다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 영장류이고, 일부 구현예에서는 인간이다.
본 발명의 화합물의 투여를 위한 약제학적 조성물 또는 제형은 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있고 당업계에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 약제학적 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 친밀하게 회합시킨 다음, 필요한 경우 생성물을 원하는 제형으로 성형함으로써 제조된다. 약제학적 조성물에서, 활성 대상 화합물은 질병의 과정 또는 상태에 대해 원하는 효과를 생성하기에 충분한 양으로 포함된다.
본 발명의 화합물은 경구, 점막(설하, 협측, 직장, 비강 또는 질 포함), 비경구(피하, 근육내, 볼루스 주사, 동맥내 또는 정맥내 포함), 경피 또는 국소 투여에 의해 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 점막(설하, 협측, 직장, 비강 또는 질 포함), 비경구(피하, 근육내, 볼루스 주사, 동맥내 또는 정맥내 포함), 경피 또는 국소 투여를 통해 투여된다. 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 경구 투여를 통해 투여된다.
본 발명의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약제학적으로 허용되는 염, 임의의 전술한 것의 입체이성질체, 또는 이의 혼합물은 다수의 병태를 치료하는 데 사용될 수 있다.
본원에 기재된 화합물 및 조성물은 일반적으로 PRMT5의 억제에 유용하다. 일부 양태에서, 유효량의 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 PRMT5-매개 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 특정 양태에서, 유효량은 치료학적 유효량이다. 특정 양태에서, 유효량은 예방적 유효량이다. 특정 양태에서, 대상체는 PRMT5-매개 장애(예를 들어, 암, 예를 들어 림프종, 유방암 또는 췌장암)를 앓고 있다. 다른 양태에서, 대상체는 PRMT5-매개 장애(예를 들어, 암, 예를 들어 림프종, 유방암 또는 췌장암)에 걸리기 쉽다.
본원에서 사용되는 용어 "PRMT5-매개 장애"는 PRMT5가 역할을 하는 것으로 알려진 임의의 질병, 장애 또는 다른 병리학적 상태를 의미한다. 따라서, 일부 양태에서, 본 개시내용은 PRMT5가 역할을 하는 것으로 알려진 하나 이상의 질병의 중증도를 치료하거나 경감시키는 것에 관한 것이다.
일부 양태에서, 유효량의 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 또는 이의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 PRMT5 활성을 억제하는 방법이 본원에 제공된다.
본 발명은 잘 알려진 종양 억제자 CDKN2A(사이클린 의존성 키나제 억제제 2A)를 보유하는 염색체 9p21 유전자좌의 동형접합 결실로부터 발생하는 암 및 기타 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일 양태에서, 본 발명은 MTAP(메틸티오아데노신 포스포릴라제)-널인 암 및 종양을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 구현예에서, 이러한 유형의 암은 MTAP 기질인 메틸티오아데노신(MTA)의 축적을 나타낸다.
본 발명에 포함되는 PRMT5 장애를 치료하는 방법은 정상 조직(MTAP WT)에서 PRMT5를 보존하면서 MTAP 널 종양에서 PRMT5를 우선적으로 표적화한다. 따라서 본 발명의 화합물은 MTAP 널 종양 세포가 풍부한 PRMT5의 MTA 결합 상태를 우선적으로 표적화할 수 있는 동시에 MTAP가 온전하고 MTA 수준이 낮은 정상 세포에 비해 개선된 치료 지수를 제공할 수 있는 MTA-협력적 소분자 억제제를 포함한다.
추가 양태에서, 본 발명에 의해 고려되는 PRMT5 억제제 MTA 협력적 화합물은 암과 같은 증식성 장애를 치료하는 데 유용하다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 암 화합물은 췌장암을 치료하는 데 유용하다. 일부 양태에서, 본원에 기재된 암 화합물은 다발성 골수종(MM)을 치료하는 데 유용하다. 추가 구현예에서, 본원에 기재된 암 화합물은 유방암 치료에 유용하다. 유방암은 에스트로겐 수용체 음성(ER-)이거나 유방암은 프로게스테론 수용체 음성(PR-)일 수 있다. 추가 구현예에서, 유방암은 HER2 음성일 수 있다. 일부 구현예에서, 유방암은 에스트로겐 수용체 음성, 프로게스테론 수용체 음성 및 HER2 음성이며, 본원에서 "삼중 음성 유방암"이라고도 한다.
추가 양태에서, 유방암은 소엽상피내암종(LCIS), 관상피내암종(DCIS), 침윤성 관암종(IDC), 염증성 유방암, 유두의 파제트병, 엽상종양, 혈관육종, 선양 낭성 암종, 저등급 선편평 암종, 수질 암종, 점액성 암종, 유두상 암종, 관상 암종, 화생성 암종, 미세유두 암종, 혼합 암종, 또는 삼중 음성, HER 양성, 에스트로겐 수용체 양성, 프로게스테론 수용체 양성, HER 및 에스트로겐 수용체 양성, HER 및 프로게스테론 수용체 양성, 에스트로겐 및 프로게스테론 수용체 양성, HER 및 에스트로겐 및 프로게스테론 수용체 양성을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 유방암일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 췌장암 치료에 유용하다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 NSCLC(비-소세포 폐암종)를 치료하는 데 유용하다. 일 구현예에서, NSCLC는 편평 NSCLC일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 이는 선암종일 수 있다.
추가 양태에서, 암은 교모세포종(GBM)일 수 있다. 추가 양태에서, 암은 중피종일 수 있다. 일 양태에서, 암은 방광암일 수 있다. 또 다른 양태에서, 암은 식도암일 수 있다. 추가 양태에서, 암은 흑색종일 수 있다. 일 양태에서, 암은 DLBCL, HNSCC 또는 담관암종일 수 있다.
일부 양태에서, 본원에 기재된 하나 이상의 화합물은 임의의 PRMT5-매개 또는 PRMT5-반응성 증식성 세포 장애, 예를 들어 PRMT5 반응성인 암을 치료하는 데 유용하다.
일 양태에서, p53이 결여된 암(예를 들어, p53 널 암)은 p53 양성인 암보다 PRMT5 억제에 덜 민감하다. 따라서, PRMT5 반응성인 암은 p53 양성 암일 수 있다. 용어 "p53 양성"은 p53 발현 및/또는 활성이 결여되지 않은 암을 지칭한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 하나 이상의 화합물은 p53 양성 암을 치료하는 데 유용하다. 일부 양태에서, p53 양성 암보다 p53 음성 암(예를 들어, p53 널 암)을 치료하기 위해 더 많은 양의 본원에 기재된 하나 이상의 화합물이 필요할 수 있다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 PRMT5 억제제를 사용한 치료에 민감한 암을 갖는 대상체를 확인하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 방법은 대상체로부터 샘플을 얻는 단계; p53의 존재 또는 부재를 검출하는 단계; 및 샘플에 p53이 존재하는 경우 대상체가 PRMT5 억제제를 사용한 치료에 민감한 암을 앓는 것으로 확인하는 단계를 포함한다. 따라서, 일부 구현예에서, p53 양성 암을 갖는 대상체는 PRMT5 억제제로 치료하기 위한 대상체로 확인된다. 일부 구현예에서, 방법은 PRMT5 억제제를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 양태는 PRMT5 억제제를 사용한 치료에 둔감한(또는 낮은 민감도를 갖는) 암을 갖는 대상체를 확인하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 방법은 대상체로부터 샘플을 얻는 단계; p53의 존재 또는 부재를 검출하는 단계; 및 p53이 샘플에 존재하지 않는 경우(예를 들어, 암이 p53 널 암인 경우), 대상체가 PRMT5 억제제를 사용한 치료에 민감하지 않은 암(예를 들어, p53 양성 암보다 덜 민감한 암)을 앓는 것으로 확인하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, p53 음성 암(예를 들어, p53 널 암)은 PRMT5 억제제로 치료되지만, p53 음성 암을 치료하기 위해서는 p53 양성 암보다 더 많은 양의 PRMT5 억제제가 필요할 수 있다. 그러나, 일부 구현예에서, p53 음성 암(예를 들어, p53 널 암)을 갖는 대상체는 PRMT5 억제제가 아닌 치료제로 치료된다.
"샘플"은 대상체로부터 유래된 임의의 생물학적 샘플을 의미하며, 세포, 조직 샘플, 체액(점액, 혈액, 혈장, 혈청, 소변, 타액, 및 정액을 포함하지만 이에 제한되지 않음), 암세포 및 암 조직을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 샘플에서 p53의 존재 또는 부재의 검출은 p53 핵산 또는 단백질을 검출하기 위한 임의의 적합한 방법, 예를 들어 핵산 시퀀싱(예를 들어, DNA 또는 RNA 시퀀싱), 정량적 PCR, 웨스턴 블롯팅 등 또는 이들의 임의의 조합에 의해 달성될 수 있다.
일부 양태에서, 본원에 기재된 하나 이상의 화합물은 청각 신경종, 선암종, 부신암, 항문암, 혈관육종(예를 들어, 림프관육종, 림프관내피육종, 혈관 육종), 충수돌기암, 양성 모노클로날 감마글로불린병증, 담도암(예를 들어, 담관암종), 방광암, 뇌암(예를 들어, 수막종; 신경아교종, 예를 들어, 성상세포종, 핍지교종, 수모세포종), 기관지암, 카르시노이드 종양, 자궁경부암(예를 들어, 자궁경부 선암종), 융모막암종, 척색종, 두개인두종, 결장직장암(예를 들어, 결장암, 직장암, 결장직장 선암종), 상피 암종, 상의세포종, 내피 육종(예를 들어, 카포시 육종, 다발성 특발성 출혈성 육종), 자궁내막암(예를 들어, 자궁암, 자궁 육종), 식도암(예를 들어, 식도의 선암종, 바렛 선암종), 유잉 육종, 눈암(예를 들어, 안내 흑색종, 망막모세포종), 친숙한 과호산구증가증, 담낭암, 위암(예를 들어, 위 선암종), 위장관 간질 종양(GIST), 두경부암(예를 들어, 두경부 편평 세포 암종, 구강암(예를 들어, 구강 편평 세포 암종(OSCC), 인후암(예를 들어, 후두암, 인두암, 비인두암, 구강인두암)), 조혈암(예를 들어, 급성 림프구성 백혈병(ALL)과 같은 백혈병(예를 들어, B-세포 ALL, T-세포 ALL), 급성 골수성 백혈병(AML)(예를 들어, B-세포 AML, T-세포 AML), 만성 골수성 백혈병(CML)(예를 들어, B-세포 CML, T-세포 CML) 및 만성 림프구성 백혈병(CLL)(예를 들어, B-세포 CLL, T-세포 CLL), 여포성 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종(CLL/SLL), 변연부 B-세포 림프종(예를 들어, 점막-연관 림프 조직(MALT) 림프종, 결절 변연부 B-세포 림프종, 비장 변연부 B-세포 림프종), 원발성 종격 B-세포 림프종, 버킷 림프종, 림프형질세포 림프종(예를 들어, "발덴스트롬 마크로글로불린혈증"), 모발상 세포 백혈병(HCL), 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모세포성 림프종 및 원발성 중추신경계(CNS) 림프종; 및 T-세포 NHL, 예컨대 전구체 T-림프구성 림프종/백혈병, 말초 T-세포 림프종(PTCL)(예를 들어, 피부 T-세포 림프종(CTCL)(예를 들어, 균상 진균종, 세자리 증후군), 혈관면역모세포 T-세포 림프종, 결절외 자연 살해 T-세포 림프종, 장병증유형 T-세포 림프종, 피하 지방층염-유사 T-세포 림프종, 역형성 대세포 림프종); 전술한 바와 같은 하나 이상의 백혈병/림프종의 혼합; 및 다발성 골수종(MM)), 중쇄 질병(예를 들어, 알파 사슬 질병, 감마 사슬 질병, 뮤 사슬 질병), 혈관모세포종, 염증성 근섬유모세포 종양, 면역구성 아밀로이드증, 신장암(예를 들어, 신모세포종, 일명 윌름스 종양, 신장 세포 암종), 간암(예를 들어, 간세포암(HCC), 악성 간암), 폐암(예를 들어, 기관지성 암종, 소세포 폐암(SCLC), 비소세포 폐암(NSCLC), 폐의 선암종), 평활근육종(LMS), 비만세포증(예를 들어, 전신 비만세포증), 골수이형성 증후군(MDS), 중피종, 골수증식성 장애(MPD)(예를 들어, 진성적혈구증가증(PV), 본태성혈소판증가증(ET), 원인불명 골수화생(AMM), 일명 골수섬유화증(MF), 만성 특발성 골수섬유증, 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 호중구성 백혈병(CNL), 과호산구성 증후군(HES)), 신경모세포종, 신경섬유종(예를 들어, 신경섬유종증(NF) 1형 또는 2형, 신경초종증), 신경내분비암(예를 들어, 위장췌장 신경내분비 종양(GEP-NET), 카르시노이드 종양), 골육종, 난소암(예를 들어, 낭선암종, 난소 배아 암종, 난소 선암종), 유두상 선암종, 음경암(예를 들어, 음경 및 음낭의 파제트병), 송과체종, 원시 신경외배엽 종양(PNT), 전립선암(예를 들어, 전립선 선암종), 직장암, 횡문근육종, 침샘암, 피부암(예를 들어, 편평 세포 암종(SCC), 각화극세포종(KA), 흑색종, 기저 세포 암종(BCC)), 소장암(예를 들어, 맹장암), 연조직 육종(예를 들어, 악성 섬유성 조직구종(MFH), 지방육종, 악성 말초신경초 종양(MPNST), 연골육종, 섬유육종, 점액육종), 피지선 암종, 땀샘 암종, 활막종, 고환암(예를 들어, 정상피종, 고환 배아 암종), 갑상선암(예를 들어, 갑상선의 유두상 암종, 갑상선 유두상 암종(PTC), 갑상선 수질암), 요도암, 질암 및 외음부암(예를 들어, 외음부의 파제트병)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 유형의 암을 치료하는 데 유용할 수 있다.
일부 양태에서, 대상체에서 암을 치료하는 방법은 대상체에게 PRMT5 억제제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 PRMT5 억제제를 사용한 치료는 암의 종양 성장을 약 25% 초과, 약 50% 초과, 약 75% 초과, 약 90% 초과(예를 들어, 25% 내지 50%, 50% 내지 75%, 75% 내지 90%, 또는 90% 내지 100%)로 억제한다. 일부 구현예에서, 대상체에서 암을 치료하는 방법은 대상체에게 PRMT5 억제제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 암의 메틸 마크는 약 50% 초과, 약 75% 초과, 약 80% 초과(예를 들어, 50% 내지 75%, 50% 내지 80%, 80% 내지 90%, 80% 내지 100%, 또는 90% 내지 100%)로 감소한다. 메틸 마크는 단백질 메틸화, 예를 들어 히스톤 메틸화(예를 들어, 히스톤 단백질의 하나 이상의 라이신 및/또는 아르기닌의 메틸화), 또는 DNA 메틸화(예를 들어, 후성유전적 DNA 메틸화, 예를 들어 메틸화된 CpG 부위)를 지칭한다. 일부 구현예에서, 세포의 메틸 마크 수준은 히스톤이 세포에서(예를 들어, 하나 이상의 특정 라이신 및/또는 아르기닌 위치에서) 메틸화되는 정도의 척도이다.
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 추가로 기재되며, 이는 청구된 발명을 예시하기 위한 것이지만 어떤 식으로든 제한하려는 것은 아니다.
실시예
중간체 섹션에서 달리 언급하지 않는 한, 모든 물질은 상업적 공급업체로부터 얻었고 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
다음 약어는 다양한 시약, 용매 또는 기기를 지칭하는 데 사용된다.
일반 합성 반응식:
방법 A
방법 A-SFC
방법 B
방법 B-SFC
방법 A: DMF 또는 DMAc와 같은 용매 중에서 Et3N 또는 DIPEA와 같은 염기, HATU 또는 PyBrOP와 같은 활성화 시약의 존재 하에 산 IA와 2차 아민 IB-1의 반응으로부터 화합물 I을 제조할 수 있다. 방법 A에서 라세믹 아민 또는 산을 사용하는 경우, 키랄 SFC를 사용하여 입체이성질체를 분리할 수 있으며, 이 경우 각 이성질체에 임의로 입체화학을 할당하였다.
방법 B: THF 또는 디옥산 또는 DCM 또는 DCE와 같은 용매에서 Et3N 또는 DIPEA 또는 피리딘과 같은 염기의 존재 하에 산 클로라이드 IC와 2차 아민 IB의 반응으로부터 화합물 I을 제조할 수 있다. 대안적으로, 화합물 I은 피리딘 중 DMAP의 존재 하에 산 클로라이드 IC와 2차 아민 IB의 반응으로부터 제조될 수 있다. 방법 B에서 라세믹 아민 또는 산을 사용하는 경우, 키랄 SFC를 사용하여 입체이성질체를 분리할 수 있으며, 이 경우 각 이성질체에 임의로 입체화학을 할당하였다.
분석적 U/HPLC
분석용 UHPLC에는 다음 장비를 사용하였다:
상온에서 0.5 mL/min의 유속과 DAD를 사용하는 이원 용매 시스템의 선형 구배가 있는 Acquity BEH C18(1.7 μm, 2.1 Х 50 mm)이 장착된 Waters Acquity 시스템을 MS 검출 SQD I와 결합하였다. 선형 구배를 사용하였다(H2O/CH3CN/HCO2H(95/5/0.1% 내지 0/100/0.1%)). 0.75 mL/min의 유속을 사용하는 이원 용매 시스템의 선형 구배가 있는 Acquity BEH C18(1.7 μm, 2.1 Х 50 mm)이 장착된 Agilent Infinity I/II-TOF6230B/CLND Antek 8060을 DAD와 결합하였다. 선형 구배를 사용하였다(H2O/MeOH/HCO2H (95/5/0.1% 내지 0/100/0.1%)).
분취용 HPLC
Prep-HPLC에는 다음 장비를 사용하였다: 4 내지 7 mL/min의 유속 및 254 nm에서의 UV 검출을 사용하는 이원 용매 시스템의 선형 구배가 있는 Merck Chromolith SpeedROD RP-18E(5 μm, 10 Х 100 mm)가 장착된 Shimadzu Nexera X2를 Shimadzu LCMS-2020 상에서 MS 검출기와 결합했다. 선형 구배를 사용하였다(H2O/MeOH/HCO2H (95/5/0.1% 내지 0/100/0.1%)).
중간체
중간체 1: 6-(디플루오로메톡시)피리다진-3-카브알데히드
단계 1. 바이알에 3-클로로-6-(디플루오로메톡시)피리다진(675 mg, 3.74 mmol), 탄산나트륨(1190 mg, 11.2 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(274 mg, 0.374 mmol)를 채웠다. 이어서 1,4-디옥산(16.8 mL) 및 물(1.87 mL)을 첨가한 다음, 비닐보론산 피나콜 에스테르(1.73 g, 1.90 mL, 11.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물에 15분 동안 질소로 살포한 다음 80℃까지 가열하였다. 15시간 후, 혼합물을 23℃까지 냉각시키고 EtOAc(20 mL) 및 H2O(20 mL)와 함께 분별 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 EtOAc(20 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 농축 건조시켰다. 생성된 미정제 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(헵탄 중 0에서 50% 3:1 EtOAc:EtOH)로 정제하여 3-(디플루오로메톡시)-6-비닐피리다진(573 mg, 3.33 mmol, 89% 수율)을 연갈색 고체로 수득하였다. m/z(ESI): 173.2 [M+H]+.
단계 2. 바이알에 3-(디플루오로메톡시)-6-비닐피리다진(573 mg, 3.33 mmol), 아세톤(7.93 mL) 및 물(1.59 mL)을 채웠다. 생성된 용액에 칼륨 오스메이트(VI) 이수화물(123 mg, 0.333 mmol)에 이어서 4-메틸모르폴린 4-옥사이드(1.37 g, 11.7 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 23℃에서 교반하였다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축한 다음 톨루엔(5 mL)과 함께 공동 증발시키고, 생성된 미정제 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0에서 100% 3:1 EtOAc:EtOH)로 정제하여 1-(6-(디플루오로메톡시)피리다진-3-일)에탄-1,2-디올(300 mg, 1.45 mmol, 43.7% 수율)을 흑색 오일로서 수득하였다. m/z(ESI): 207.1 [M+H]+.
단계 3. 바이알에 1-(6-(디플루오로메톡시)피리다진-3-일)에탄-1,2-디올(300 mg, 1.45 mmol) 및 테트라하이드로푸란(13.4 mL)을 채웠다. 생성된 용액에 나트륨(메타)퍼요오데이트(933 mg, 4.36 mmol) 및 물(1.12 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 23℃에서 교반하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고, CH2Cl2(20 mL) 및 염수(20 mL)와 함께 분별 깔때기로 옮기고, CH2Cl2(2 Х 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축 건조시켰다. 생성된 미정제 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0에서 100% 3:1 EtOAc:EtOH)로 정제하여 6-(디플루오로메톡시)피리다진-3-카브알데히드(1, 217 mg, 1.25 mmol, 86% 수율)를 맑은 오일로서 수득하였다. m/z(ESI): 175.2 [M+H]+.
중간체 2: 6-사이클로프로폭시피리다진-3-카브알데히드
단계 1. 둥근 바닥 플라스크에 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60% 분산액, 1.556 g, 38.9 mmol) 및 테트라하이드로푸란(31.1 mL)을 채웠다. 헤드스페이스를 질소로 플러싱하고 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 이어서, 사이클로프로판올(2.281 g, 1.901 mL, 39.3 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 하에 23℃까지 1시간 동안 가온시켰다. 이어서, 3-클로로-6-메틸피리다진(1.00 g, 7.78 mmol)을 테트라하이드로푸란(8.0 mL) 중의 용액으로서 적가하고, 반응 혼합물을 23℃에서 교반하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2(30 mL), H2O(20 mL) 및 포화 수성 NH4Cl(30 mL)과 함께 분별 깔때기로 옮기고, 층을 분리하고 수성층을 CH2Cl2(2 Х 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축 건조시켰다. 생성된 미정제 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 3-사이클로프로폭시-6-메틸피리다진(308.5 mg, 2.054 mmol, 26.4% 수율)을 연황색 오일로 수득하였다. m/z(ESI): 151.2 [M+H]+.
단계 2. 바이알에 3-사이클로프로폭시-6-메틸피리다진(308.5 mg, 2.054 mmol), 이산화셀레늄(365 mg, 3.29 mmol) 및 1,4-디옥산(8.22 mL)을 채웠다. 생성된 혼합물에 10분 동안 질소로 살포하고, 이어서 바이알을 110℃까지 가열하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 23℃까지 냉각시키고 셀라이트 패드(30 mL 3:1 EtOAc:EtOH 용리액)로 여과하고 농축 건조시켰다. 생성된 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 0에서 50% 3:1 EtOAc:EtOH)로 정제하여 6-사이클로프로폭시피리다진-3-카브알데히드(2, 111.7 mg, 0.680 mmol, 33.1% 수율)를 주황색 오일로 수득했다. m/z(ESI): 165.1 [M+H]+.
중간체 3: 6-에톡시피리다진-3-카브알데히드
마이크로웨이브 바이알에 3-클로로-6-메틸피리다진(1.00 g, 7.78 mmol, Combi Blocks) 및 에탄올(15.6 mL)을 채웠다. 생성된 용액에 탄산칼륨(2.69 g, 19.45 mmol)을 첨가하고 혼합물을 마이크로파에서 14시간 동안 140℃까지 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 CH2Cl2(30 mL), H2O(20 mL) 및 포화 수성 NH4Cl(30 mL)와 함께 분별 깔때기로 옮기고, 층을 분리하고 수성층을 CH2Cl2(2 Х 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축 건조시켰다. 생성된 미정제 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(헵탄 중 0에서 100% 3:1 EtOAc:EtOH)로 정제하여 3-에톡시-6-메틸피리다진(1.07 g, 7.72 mmol, 99% 수율)을 연황색 오일로 수득했다. m/z(ESI): 139.15 [M+H]+.
바이알을 3-에톡시-6-메틸피리다진(1.07 g, 7.72 mmol), 이산화셀레늄(1.37 g, 12.3 mmol) 및 1,4-디옥산(30.9 mL)으로 채웠다. 생성된 혼합물에 10분 동안 질소로 살포하고, 이어서 바이알을 110℃까지 가열하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 23℃까지 냉각시키고 셀라이트(30 mL 3:1 EtOAc:EtOH 용리액)의 1 cm 패드 상에서 여과하고 농축건조시켰다. 생성된 미정제 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(헵탄 중 0에서 50% 3:1 EtOAc:EtOH)로 정제하여 6-에톡시피리다진-3-카브알데히드(3, 332.7 mg, 2.187 mmol, 28% 수율)를 밝은 황색 고체로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 10.26 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=9.0, 0.9 Hz, 1 H), 4.75 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 1.52 (t, J=7.2 Hz, 3 H); m/z　(ESI): 153.1 [M+H]+. 이 경로는 표 1의 다른 비-상업적 알데히드 중간체에 적용될 수 있다.
중간체 4 내지 6: 3-(6-메톡시피리다진-3-일)-5-메틸모르폴린:
단계 1. 오븐-건조된 바이알에 4Å 분자체(Molecular Sieves)(2.00 g, 2.64 mmol), 디클로로메탄(10.6 mL) 및 6-메톡시피리다진-3-카브알데히드(365 mg, 2.64 mmol, Enamine)를 채웠다. 생성된 현탁액에 주사기를 통해 1-((트리부틸스타닐)메톡시)프로판-2-아민(SnAP 3Me-M 시약, 0.907 mL, 2.64 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 23℃에서 교반하였다. 17시간 후, 반응 혼합물을 여과하고(20 mL 디클로로메탄 용리액) 여액을 진공에서 농축하여 (E)-1-(6-메톡시피리다진-3-일)-N-(1-((트리부틸스타닐)메톡시)프로판-2-일)메탄이민을 갈색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.55 (s, 1 H), 8.10 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J=9.2, 0.6 Hz, 1 H), 4.20 (s, 3 H), 3.62 - 3.81 (m, 3 H), 3.38 - 3.49 (m, 2 H), 1.18 - 1.69 (m, 20 H), 0.76 - 1.01 (m, 18 H). 물질을 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계 2. 바이알에 오븐-건조된 구리(II) 트리플루오로메탄설포네이트(191 mg, 0.528 mmol), (4S,4'S)-2,2'-(프로판-2,2-디일)비스(4-페닐-4,5-디하이드로옥사졸)(88 mg, 0.264 mmol), (4R,4'R)-2,2'-(프로판-2,2-디일)비스(4-페닐-4,5-디하이드로옥사졸)(88 mg, 0.264 mmol) 및 헥사플루오로이소프로판올(4 mL)을 충전하였다. 생성된 혼합물을 23℃에서 7시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 주사기를 통해 헥사플루오로이소프로판올(19.1 mL) 중 (E)-1-(6-메톡시피리다진-3-일)-N-(1-((트리부틸스타닐)메톡시)프로판-2-일)메탄이민(1316 mg, 2.64)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물에 10분 동안 질소로 살포한 다음, 23℃에서 교반되도록 하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 30% 수성 NH4OH 및 염수(1:1, 10 mL)로 처리하고 23℃에서 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(20 mL) 및 염수(20 mL)와 함께 분별 깔때기로 옮기고, 층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2(2 Х 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 생성된 미정제 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(헵탄 중 0에서 100% 3:1 EtOAc:EtOH)로 정제하여 3-(6-메톡시피리다진-3-일)-5-메틸모르폴린(4, 337 mg, 1.611 mmol, 61% 수율) 황색 고체로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.50 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 6.97 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 4.27 - 4.38 (m, 1 H), 4.14 (s, 3 H), 4.07 (dd, J=11.0, 3.3 Hz, 1 H), 3.81 - 3.92 (m, 1 H), 3.41 (t, J=10.7 Hz, 1 H), 3.07 - 3.25 (m, 2 H), 1.92 (br s, 1 H), 1.07 (d, J=6.0 Hz, 3 H); m/z　(ESI): 210.1 [M+H]+.
단계 3. 라세믹 2차 아민 4(337 mg)를 이동상이 0.2% TEA를 포함하는 50% 액체 CO2 및 50% MeOH인 Chiral Technologies IG 컬럼(250 Х 21 mm, 5 mm)을 사용하여 80 mL/min의 유속으로 분취 SFC를 통해 정제하였다. 0.2% TEA를 포함하는 50% MeOH와 함께 IG 컬럼을 사용하여 SFC에 의해 피크 할당을 결정하였다. 첫 번째 용리 피크는 (3S,5R)-3-(6-메톡시피리다진-3-일)-5-메틸모르폴린(5, 150.7 mg, 99% 초과의 ee)으로 임의 할당하고 두 번째 용리 피크는 (3R,5S)-3-(6-메톡시피리다진-3-일)-5-메틸모르폴린(6, 152.7 mg, 99% 초고의 ee)으로 임의 할당하였다.
표 1에 요약된 라세믹 아민을 아민 4에 대해 상기 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
표 2의 키랄 아민을 아민 5 및 6에 대해 상기 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 라세믹 아민을 키랄 SFC로 처리하여 거울상이성체적으로 순수한 아민(99% 초과의 ee)을 제공했다.
중간체 57: 2-(4-브로모페닐)-4,4-디플루오로피페리딘
단계 1. 문헌[Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 9676-9]에서와 같이 수행: 25 mL 반응 바이알에서 격렬하게 교반된 DCM(25 mL) 중 Boc-1-호모프로(4,4-디플루오로)(1.050 g, 3.96 mmol, RSP Amino Acids, LLC), 4,5,6,7-테트라클로로-2-하이드록시이소인돌린-1,3-디온(1.191 g, 3.96 mmol, Aldrich) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(0.048 g, 0.396 mmol, Sigma-Aldrich Corporation)의 혼합물에 N,N'-디이소프로필카보디이미드(0.550 g, 0.674 mL, 4.35 mmol, Sigma-Aldrich Corporation)를 실온에서 주사기를 통해 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 미정제 혼합물을 실리카 겔 예비컬럼(25 g)에 직접 로딩하고 EtOAc/헵탄(10%에서 70%까지 17분)으로 용리하는 40-g ISCO 금 컬럼을 사용하는 콤비-플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 적용하여 1-(tert-부틸) 2-(4,5,6,7-테트라클로로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일) 4,4-디플루오로피페리딘-1,2-디카복실레이트(1.45 g, 2.65 mmol, 66.8% 수율)를 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (클로로포름-d, 400 MHz) δ 5.2-5.7 (m, 1H), 4.1-4.4 (m, 1H), 3.2-3.5 (m, 1H), 2.85 (br d, 1H, J=1.3 Hz), 2.1-2.5 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 1H), 1.51 (s, 9H). m/z (ESI): 569.0, 570.8 and 572.8 (M+Na)+.
단계 2. 염화니켈(ii) 6수화물(50.3 mg, 0.212 mmol, Sigma-Aldrich Corporation) 및 1,10-바토페난트롤린(70.3 mg, 0.212 mmol, Combi-Blocks Inc.)으로 채워진 25 mL 반응 용기를 진공 처리한 다음 N,N-디메틸포름아미드(4.10 mL)를 도입하기 전에 아르곤(3 Х)으로 다시 채웠다. 생성된 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 2.5시간 동안 녹색 용액으로 교반하였다. 별도로, 1-(tert-부틸) 2-(4,5,6,7-테트라클로로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일) 4,4-디플루오로피페리딘-1,2-디카복실레이트(580 mg, 1.058 mmol, 단계 1에서 형성) 및 (4-브로모페닐)보란디올(1062 mg, 5.29 mmol, Oakwood Products, Inc.)로 충전된 250-mL 단일-목 반응 용기를 진공 처리한 후 1,4-디옥산(41 mL)을 도입하기 전에 질소로 다시 충전했다(3 Х). 생성된 혼합물을 실온에서 2분 동안 질소 하에 교반한 후 트리에틸아민(1071 mg, 1.487 mL, 10.58 mmol, Sigma-Aldrich Corporation)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후 앞서 제조한 촉매 용액을 질소 하에 주사기를 통해 도입하였다. 생성된 혼합물을 즉시 90℃에서 예열된 오일 배스에 넣고 17시간 동안 교반하였다. 부피를 줄이고 미정제 잔류물을 실리카 겔 예비컬럼(25 g)에 로딩하고 MeOH/DCM(0에서 5%까지 20분)으로 용리하는 24-g ISCO 금 컬럼을 사용하여 콤비-플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 적용하고 215 nm UV 채널에서 모니터링하여 290 mg의 불순물이 포함된 tert-부틸 2-(4-브로모페닐)-4,4-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트를 무색 필름으로 수득하였다. 이것은 추가 정제 없이 다음 단계로 넘어갔다. m/z(ESI): 398.0 및 400.0(M+Na)+.
단계 3. DCM(5 mL) 중의 tert-부틸 2-(4-브로모페닐)-4,4-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트(290 mg, 0.771 mmol, 단계 2로부터의 불순물 포함)의 교반된 용액에 실온에서 2,2,2-트리플루오로아세트산(88 mg, 4.0 mL, 0.771 mmol, Aldrich)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 잔류물을 실리카 겔 예비컬럼(25 g)에 로딩하고 20% MeOH(0.5% 수산화암모늄 함유)/DCM(1%에서 20%로 12분)으로 용리하는 12-g ISCO 금 컬럼을 사용하는 콤비-플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 적용하여 불순물을 포함하는 원하는 생성물 57을 수득하였고, 이를 DCM/MeOH에 용해하고 실리카겔 예비컬럼(25 g)에 로딩하고(EtOH/EtOAc, 1/3, v/v)/헵탄(0에서 80%까지 15분)으로 용리하는 12-g ISCO 금 컬럼를 사용하여 콤비-플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 적용하고, 215 nm UV 채널에서 모니터링하여 2-(4-브로모페닐)-4,4-디플루오로피페리딘(142 mg, 0.514 mmol, 두 단계로 49% 수율)(57)을 무색 필름으로 수득하였다. 1H NMR (클로로포름-d, 400 MHz) δ 7.48 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.26 (d, 2H, J=8.4 Hz), 3.82 (br d, 1H, J=11.7 Hz), 3.23 (tdd, 1H, J=2.6, 5.3, 12.1 Hz), 2.9-3.0 (m, 1H), 2.1-2.3 (m, 2H), 1.7-2.0 (m, 3H). 19F NMR (클로로포름-d, 376 MHz) δ -88.35 (d, 1F, J=237.6 Hz), -101.82 (d, 1F, J=237.6 Hz). m/z (ESI): 276.0 및 278.0 [M+H]+.
표 3의 라세믹 아민을 아민 57에 대해 상기 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체 100: 4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-카복실산.
단계 1. 150-mL 둥근 바닥 플라스크에 1,4-디옥산(58.0 mL) 중 메틸 4-아미노-3-브로모벤조에이트(4 g, 17.39 mmol, Combi-Blocks Inc.) 및 비스(피나콜라토)디보론(8.83 g, 34.8 mmol, Frontier Scientific, Inc.)을 첨가하였다. 이어서, 용액에 칼륨 아세테이트(5.12 g, 52.2 mmol, Sigma-Aldrich Corporation)를 첨가하고, 아르곤으로 5분 동안 버블링하여 혼합물을 탈기시켰다. 이어서, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(ii), 디클로로메탄과의 착물(1.420 g, 1.739 mmol, Strem Chemicals, Inc.)을 첨가하였다. 그 후 반응물을 100℃에서 교반하였다. 18시간 후 반응물을 냉각시키고 고체를 진공 하에 여과하고 DCM으로 세척하였다. 이어서 모액을 농축하여 반고체 잔류물을 얻었다. DCM을 첨가하고, 형성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하였다. 모액을 다시 농축하고, 이 단계를 반복하였다. 원하는 메틸 4-아미노-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트(2.6 g, 9.38 mmol, 54.0% 수율)를 회색 고체로 분리하였다. m/z(ESI): 196.1 [M+H]+(보론산). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.33 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1 H), 6.57 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 5.20 (br s, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 1.37 (s, 12 H).
단계 2. 디클로로메탄(5.00 mL) 중 4-옥소테트라하이드로푸란-3-카보니트릴(0.500 g, 4.50 mmol)의 교반 용액에 DIPEA(0.943 mL, 5.40 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 -78℃까지 냉각시켰다. 이어서, 트리플산 무수물(0.760 mL, 4.50 mmol)을 -78℃에서 1분 동안 적가하고 반응 혼합물을 동일한 온도에서 15분 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 유기층을 분리하고, 염수(2 Х 10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하여 미정제 4-시아노-2,5-디하이드로푸란-3-일 트리플루오로메탄설포네이트(1.05 g, 4.32 mmol, 96% 수율)를 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3. 1,4-디옥산(200 mL) 및 물(20.00 mL) 중 4-시아노-2,5-디하이드로푸란-3-일 트리플루오로메탄설포네이트(10 g, 41.1 mmol)의 교반된 용액에 메틸 4-아미노-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트(9.12 g, 32.9 mmol), K2CO3(17.05 g, 123 mmol) 및 Pd(PPh3)4(4.75 g, 4.11 mmol)를 질소 퍼징 하에서 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축한 다음, 에틸 아세테이트(50 mL) 및 물(50 mL)로 희석하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 형성된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트(50 mL) 및 DCM(50 mL) 중 2% MeOH로 세척한 후, 진공 하에 건조시켜 메틸 4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-카복실레이트(6.6 g, 27.0 mmol, 65.7% 수율)를 회색 고체로서 수득하였다. m/z (ESI): 245.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, TFA-d) δ ppm 8.59 - 8.67 (2H, m), 7.97 (1H, d, J=9.3 Hz), 5.94 (2H, t, J=3.5 Hz), 5.65 (2H, t, J=3.4 Hz), 4.24 (3H, s). 참고: 일부 헤테로사이클의 경우 Pd(PPh3)4 대신 Pd(dppf)Cl2를 사용하였다.
단계 4. 물(300 mL):테트라하이드로푸란(300 ml):메탄올(300 mL) 중 메틸 4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-카복실레이트(30 g, 123 mmol)의 교반된 용액에 LiOH(11.77 g, 491 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 75℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축한 다음 수성 층을 1.5 N HCl로 최대 pH 6.0까지 산성화시켰다. 수득한 고체를 여과하고, 메탄올(300 mL)로 세척하고, 건조하여 4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-카복실산(28 g, 122 mmol, 수율 99%)을 회백색 고체로 수득하였다. m/z (ESI): 231.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 12.83 (1H, s), 7.88 - 8.30 (2H, m), 7.59 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.02 (2H, s), 5.40 (2H, t, J=3.5 Hz), 5.03 (2H, t, J=3.6 Hz).
표 4의 산을 중간체 100에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체 132: 6-아미노-8,9-디하이드로-7H-사이클로펜타[c][1,8]나프티리딘-2-카복실산.
단계 1. DCM(15 mL) 중 메틸 2-옥소사이클로펜탄카복실레이트(1.0 g, 0.877 mL, 7.03 mmol, Matrix Scientific) 및 1,1'-디메틸트리에틸아민(1.000 g, 1.352 mL, 7.74 mmol, Sigma-Aldrich Corporation)의 혼합물을 -78℃까지 냉각시키고 트리플루오로메탄설폰산 무수물(7.03 mL, 7.03 mmol, Sigma-Aldrich Corporation)을 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반한 다음, 드라이아이스-욕을 제거하고 실온에서 교반하였다. 15분 후, 혼합물을 농축하여 메틸 2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)사이클로펜트-1-엔-1-카복실레이트를 밝은 황색 고체로 수득하여 그대로 사용하였다. m/z(ESI): 275 [M+H]+.
단계 2. 1,4-디옥산/물(10/0.60 mL) 중 메틸 2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)사이클로펜트-1-엔-1-카복실레이트(1.982 g, 7.23 mmol), (2-아미노-5-(메톡시카보닐)피리딘-3-일)보론산(1.70 g, 8.67 mmol), 인산칼륨, 삼염기성(3.78 g, 21.69 mmol, Acros) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(ii), 디클로로메탄과 착물(0.177 g, 0.217 mmol, Strem Chemicals, Inc.)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열했다. 반응이 완결되었을 때, 실온으로 만들고 EtOAc로 희석하였다. 원하는 생성물에 상응하는 침전물을 형성하였다. 이를 여과하고 EtOAc로 세척하여 메틸 6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로펜타[c][1,8]나프티리딘-2-카복실레이트를 밝은 회색 고체로 정량적 수율로 수득했다. m/z (ESI): 245 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.93 - 12.58 (m, 1 H), 8.96 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.33 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.13 (br t, J=7.6 Hz, 2 H), 2.78 (br t, J=7.3 Hz, 2 H), 2.08 - 2.18 (m, 2 H).
단계 3. POCl3(24.68 g, 15 mL, 161 mmol, Aldrich) 중 메틸 6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로펜타[c][1,8]나프티리딘-2-카복실레이트(1.76 g, 7.21 mmol)의 혼합물을 30분 동안 환류 가열하였다. 반응이 완결되었고 조심스럽게 냉-포화 수성 NaHCO3에 첨가하여 반응물을 염기성화시켰다. 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하고 합한 유기물을 농축하여 메틸 6-클로로-8,9-디하이드로-7H-사이클로펜타[c][1,8]나프티리딘-2-카복실레이트를 황색 고체로 정량적 수율로 수득하였다. m/z(ESI): 263 [M+H]+.
단계 4. DMSO(15 mL) 중 메틸 6-클로로-8,9-디하이드로-7H-사이클로펜타[c][1,8]나프티리딘-2-카복실레이트(1.89 g, 7.19 mmol)의 현탁액에 DIPEA(2.79 g, 3.77 mL, 21.58 mmol, Aldrich)를 첨가한 후 (2,4-디메톡시페닐)메탄아민(1.564 g, 1.405 mL, 9.35 mmol, Aldrich)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 90℃에서 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고, 포화 NH4Cl로 세척하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 메틸 6-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-8,9-디하이드로-7H-사이클로펜타[c][1,8]나프티리딘-2-카복실레이트( 2.18 g, 5.54 mmol, 77% 수율)을 황색 고체로 수득하여 그대로 사용하였다. m/z(ESI): 394 [M+H]+.
단계 5. THF/MeOH(10/10 mL) 중 메틸 6-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-8,9-디하이드로-7H-사이클로펜타[c][1,8]나프티리딘-2-카복실레이트(2.18 g, 5.54 mmol)의 용액에 NaOH(10 mL, 10.00 mmol)를 첨가하고 생성된 용액을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응이 완결되었을 때, 실온으로 만들고 10 mL 1 M HCl로 산성화시켰다. 담황색 침전물이 형성되어 여과하고 톨루엔으로 공비 건조시켜 6-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-8,9-디하이드로-7H-사이클로펜타[c][1,8]나프티리딘-2-카복실산 하이드로클로라이드(1.44 g, 3.46 mmol, 62.5% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI): 380.2 [M+H]+.
중간체 138: 4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-카복실산.
단계 1. DCM(20 mL) 중 3-푸란카복실산, 테트라하이드로-4-옥소 메틸 에스테르(3.0 g, 3.00 mL, 20.82 mmol, Ambeed, Inc.) 및 DIPEA(2.96 g, 4.00 mL, 22.90 mmol, Aldrich)의 혼합물을 -78℃까지 냉각시키고 트리플루오로메탄설폰산 무수물(20.82 mL, 20.82 mmol, Sigma-Aldrich Corporation)을 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반한 후 드라이아이스-욕을 제거하고 실온에서 교반하였다. 15분 후 LCMS는 원하는 질량을 나타내었다. 혼합물을 농축하여 메틸 4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,5-디하이드로푸란-3-카복실레이트를 수득하여 그대로 사용하였다. m/z(ESI): 277(M+H)+.
단계 2. 1,4-디옥산/물(20/1.20 mL) 중 메틸 4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,5-디하이드로푸란-3-카복실레이트(2.349 g, 8.50 mmol), (5-아미노-2-(메톡시카보닐)피리딘-4-일)보론산(2.0 g, 10.21 mmol), 인산칼륨, 삼염기성(4.44 g, 25.5 mmol, Acros) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(ii), 디클로로메탄과 착물(0.347 g, 0.425 mmol, Strem Chemicals, Inc.)의 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그런 다음 실온으로 만들고 EtOAc로 희석했다. 원하는 생성물에 상응하는 침전물이 형성되었다. 이를 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 메틸 4-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-카복실레이트를 회색 고체로 얻었다. m/z(ESI): 247(M+H)+. 이론적 수율을 고려하였다.
단계 3. 메틸 4-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-카복실레이트(2.0 g, 8.12 mmol) 및 POCl3(32.9 g, 20 mL, 215 mmol, Aldrich)의 혼합물을 3시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 실온으로 만들고 조심스럽게 냉-포화 수성 NaHCO3에 첨가하여 반응물을 염기성화시켰다. 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하고 합한 유기물을 농축하여 메틸 4-클로로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-카복실레이트를 수득하였다. m/z(ESI): 265(M+H)+. 이론적 수율을 고려하였다.
단계 4. DMSO(20 mL) 중의 메틸 4-클로로-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-카복실레이트(2.15 g, 8.12 mmol)의 혼합물에 DIPEA(3.15 g, 4.26 mL, 24.37 mmol, Aldrich)를 첨가한 후, (2,4-디메톡시페닐)메탄아민(1.630 g, 1.464 mL, 9.75 mmol, Aldrich)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 90℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 만들고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 헵탄 중 0 내지 30% 3:1 EtOAc/EtOH를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 수행하여 메틸 4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-카복실레이트(0.500 g, 1.264 mmol, 15.57% 수율)를 갈색 고체로 수득하였다. m/z(ESI): 396(M+H)+.
단계 5. THF/MeOH(10/10 mL) 중 메틸 4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-카복실레이트(0.500 g, 1.264 mmol)의 용액에 NaOH(5.0 mL, 5.00 mmol, EDM)를 첨가하고 생성된 용액을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 만들고 1 M HCl(5 mL)로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 농축하고 톨루엔으로 공비 건조시켜 4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-카복실산 하이드로클로라이드를 갈색 고체로 수득하였다. m/z(ESI): 382(M+H)+. 이론적 수율을 고려하였다.
표 5의 산을 중간체 132 및 138에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체 146: 4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-카복실산
단계 1: 무수 테트라하이드로푸란(250 mL) 중 수소화나트륨(11.10 g, 278 mmol 0.5 당량, 광유 중 60%)의 현탁액에 실온에서 N2 대기 하에서 메틸 2-하이드록시아세테이트(42.4 mL, 555 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물에 (E)-부트-2-엔니트릴(54.5 mL, 666 mmol, 1.0 당량)을 65℃에서 천천히 첨가하고 같은 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 2 N NaOH 용액(250 mL)으로 켄칭하고 디에틸 에테르(500 mL)로 추출하였다. 수성층을 진한 HCl을 사용하여 pH를 약 1로 조정하여 산성화시키고 디클로로메탄(2 Х 500 mL)으로 추출했다. 합한 유기층을 염수(200 mL)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 미정제 잔류물을 용리액으로서 헥산과 함께 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔(230 내지 400 메쉬) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-메틸-4-옥소테트라하이드로푸란-3-카보니트릴(22 g, 176 mmol, 32% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 생성물의 Rf: 0.3(헥산 중 50% 에틸 아세테이트) m/z(ESI, 음성): 124.3 [M-1]. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ ppm 4.40 - 4.27 (m, 2 H), 4.26 - 4.19 (m, 1 H), 3.24 - 2.99 (m, 1 H), 1.61 (dd, J=18.6, 6.2 Hz, 3 H).
단계 2: 디클로로메탄(500 mL) 중 2-메틸-4-옥소테트라하이드로푸란-3-카보니트릴(25.0 g, 200 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 DIPEA(69.8 mL, 400 mmol, 2.0 당량) 및 트리플산 무수물(47.1 mL, 280 mmol, 1.4 당량)을 -78℃에서 첨가하고 같은 온도에서 15분 동안 교반하였다. 물(250 mL)을 천천히 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고 실온에 도달한 후 디클로로메탄(2 Х 500 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 미정제 잔류물을 디에틸 에테르에서 교반하고 여과하였다. 모액을 감압 하에 농축하여 4-시아노-5-메틸-2,5-디하이드로푸란-3-일 트리플루오로메탄설포네이트(35.0 g, 미정제)를 연갈색 부가물로서 수득하였다. 미정제 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 생성물의 Rf: 0.5(헥산 중 에틸 아세테이트 40%). m/z: 257.1[이온화되지 않음].
단계 3: 1,4-디옥산(1400 mL) 및 물(70.0 mL) 중 4-시아노-5-메틸-2,5-디하이드로푸란-3-일 트리플루오로메탄설포네이트(35 g, 136 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 메틸 4-아미노-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트(37.7 g, 136 mmol, 1.0 당량) 및 인산칼륨 삼염기성(87 g, 408 mmol, 3.0 당량)을 질소 대기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 질소로 탈기한 후 PdCl2(dppf)-DCM 부가물(9.96 g, 13.61 mmol, 0.1 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 잔류물을 용리액으로서 헥산과 함께 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔(60 내지 120 메쉬) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-카복실레이트(25 g, 97 mmol, 71% 수율)를 갈색 고체로서 수득했다. 생성물의 Rf: 0.3(100% 에틸 아세테이트). m/z: 259.2 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 4.11 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.17 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 1.41 (d, J = 5.9 Hz, 3H).
단계 4: 테트라하이드로푸란(130 mL), 메탄올(78 mL) 및 물(52 mL) 중 메틸 4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-카복실레이트(26.0 g, 101 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 수산화리튬(9.64 g, 403 mmol, 4.0 당량)을 첨가하고 75℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 미정제 잔류물을 물(100 mL)에 용해시키고 여과하여 불용성 입자를 제거하였다. 수성층을 진한 HCl으로 산성화시켰다(pH 6 내지 6.5). 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 회백색 고체로서 화합물 146(17.5 g, 71.6 mmol, 71% 수율)을 수득하였다. 생성물 Rf: 0.1(100% 에틸 아세테이트). m/z: 245.1 [M+H]+ 1H NMR (TFA, 400 MHz): δ (ppm) 8.68 (t, J=6.2 Hz, 2H), 8.01 (dd, J=9.1, 4.2 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.94 (m, 2H), 1.86 (t, J=5.4 Hz, 3H)
단계 5: 키랄 SFC 분리: 44.5 g의 라세믹 4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-카복실산을 chiral SFC로 분리하여 14 g의 각 이성질체를 수득하였다. 입체 화학은 임의로 할당된다.
분리 정보:
표 6의 산을 중간체 146에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체 151: 4-아미노-3-((벤질옥시)메틸)-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-카복실산
단계 1: 테트라하이드로푸란(2000 mL) 중 디에틸 (시아노메틸)포스포네이트(130 g, 732 mmol, 1.1 당량)의 교반된 용액에 칼륨 tert-부톡사이드(THF 중 1 M 용액; 732 mL, 732 mmol, 1.1 당량)를 -78℃에서 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(벤질옥시)아세트알데하이드(100 g, 666 mmol, 1.0 당량)를 -78℃에서 첨가하고 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온까지 가온하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(1500 mL)으로 켄칭하고 에틸 아세테이트(2 Х 3000 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 용액(1000 mL)으로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 미정제 잔류물을 용리액으로서 석유 에테르와 함께 15% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔(60 내지 120 메쉬) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(벤질옥시)부트-2-엔니트릴(100.6 g, 87% 수율)을 무색 오일로 수득하였다. 생성물의 Rf: 0.5(헥산 중 30% 에틸 아세테이트). m/z: 174.1 [M+H]+. 1H NMR (클로로포름-d, 400 MHz): δ (ppm) 7.47 - 7.32 (m, 5H), 6.80-6.62 (m, 1H), 5.77-5.72 (m, 1H), 4.59 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.18-4.16 (m, 2H). 양성자 NMR은 이성질체의 혼합물을 나타내었다.
단계 2: 테트라하이드로푸란(260 mL) 중 칼륨 tert-부톡사이드(THF 중 1 M 용액; 289.0 mL, 289 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 RT에서 메틸 2-하이드록시아세테이트(22.03 mL, 289 mmol, 1.0 당량)를 첨가하고 질소 대기 하에서 50℃까지 가열하였다. 여기에 4-(벤질옥시)부트-2-엔니트릴(50.0 g, 289 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고 같은 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 온도를 70℃까지 올리고 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고 얼음물(500 mL)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 디에틸 에테르(2 × 200 mL)로 세척한 다음 진한 HCl로 산성화시킨 후(pH 약 1 내지 2까지) DCM(2 Х 500 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 미정제 잔류물을 용리액으로서 석유 에테르와 함께 26% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔(60 내지 120 메쉬) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-((벤질옥시)메틸)-4-옥소테트라하이드로푸란-3-카보니트릴(9.2 g, 14% 수율) 무색 오일로 수득하였다. 생성물의 Rf: 0.2(헥산 중 80% 에틸 아세테이트). LCMS(ESI, 포지티브) m/z: 232.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.41-7.28 (m, 5H), 4.83 - 4.60 (m, 2H), 4.52 (dd, J = 11.8, 6.6 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 17.0, 9.0 Hz, 1H), 4.11 - 3.89 (m, 2H), 3.82 - 3.68 (m, 2H).
단계 3: 디클로로메탄(116 mL) 중 2-((벤질옥시)메틸)-4-옥소테트라하이드로푸란-3-카보니트릴(5.8 g, 25.08 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 트리플산 무수물(6.75 mL, 40.1 mmol, 1.6 당량) 및 DIPEA(8.76 mL, 50.2 mmol, 2.0 당량)을 -78℃에서 N2 대기 하에 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 켄칭하고 디클로로메탄(2 Х 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 용액(100 mL)으로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 미정제 잔류물을 디에틸 에테르(200 mL)로 세척하고 여과하였다. 유기층을 감압 농축하여 5-((벤질옥시)메틸)-4-시아노-2,5-디하이드로푸란-3-일 트리플루오로메탄 설포네이트(7.65 g)를 밝은 갈색 액체로 수득하고 그대로 다음 단계에 사용하였다. 생성물의 Rf: 0.4(헥산 중 40% 에틸 아세테이트).
단계 4: 1,4-디옥산(232 mL) 및 물(11.60 mL) 중 5-((벤질옥시)메틸)-4-시아노-2,5-디하이드로푸란-3-일 트리플루오로메탄 설포네이트(7.65 g, 20.93 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 메틸 4-아미노-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트(5.8 g, 20.93 mmol, 1.0 당량), 탄산칼륨(8.68 g, 62.8 mmol, 3.0 당량)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 N2 가스로 퍼징한 후 Pd(PPh3)4(1.209 g, 1.046 mmol, 0.05 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 미정제 잔류물을 용리액으로서 석유 에테르와 함께 80% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔(60 내지 120 메쉬) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-아미노-3-((벤질옥시)메틸)-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-카복실레이트(4.4g, 58% 수율)를 회백색 고체로 수득하였다. 생성물의 Rf: 0.2(헥산 중 100% 에틸 아세테이트). LCMS(ESI, 양이온/음이온) m/z: 365.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.20 (m, 5H), 6.91 (br s, 2H), 5.49 (dq, J = 5.6, 3.6, 2.7 Hz, 1H), 5.44 - 5.32 (m, 2H), 4.56 - 4.44 (m, 2H), 3.90 - 3.73 (m, 5H).
에스테르 151을 THF 중의 LiOH로 처리하고(중간체 146에 대한 단계 4와 유사) 151의 리튬염을 아미드 커플링 반응에서 미정제 상태로 사용하였다.
중간체 152: 4-아미노이미다조[1,2-a]퀴녹살린-8-카복실산
단계 1: 디메틸 설폭사이드(5.00 mL) 중의 메틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트(1.07 g, 5.37 mmol, 1.00 당량) 및 1H-이미다졸-2-카보니트릴(0.500 g, 5.37 mmol, 1.0 당량)의 교반된 현탁액에 DIPEA(2.35 mL, 13.43 mmol, 2.5 당량)를 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 미정제 물질을 얻었고 이를 EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. 층을 분리하고 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 중압 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 35% EtOAc)로 정제하여 메틸 3-(2-시아노-1H-이미다졸-1-일)-4-니트로벤조에이트(1.20 g, 4.41 mmol, 82% 수율)를 담갈색 고체로서 수득하였다. m/z: 273.1 [M+H]+.
단계 2: 테트라하이드로푸란(10.0 mL) 및 물(2.00 mL) 중 메틸 3-(2-시아노-1H-이미다졸-1-일)-4-니트로벤조에이트(0.900 g, 3.31 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 아세트산(0.946 mL, 16.53 mmol, 5.0 당량) 및 철 분말(1.85 g, 33.1 mmol, 10.0 당량)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 이어서 유기층을 농축한 후 잔류물을 EtOAc를 사용하여 재결정하여 메틸 4-아미노이미다조[1,2-a]퀴녹살린-8-카복실레이트(350 mg, 1.45 mmol, 44% 수율)를 옅은 황색 고체로 수득하였다. m/z: 243.1 [M+H]+.
단계 3: 테트라하이드로푸란(12.0 mL), 메탄올(4.00 mL) 및 물(4.00 mL)의 혼합물 중 메틸 4-아미노이미다조[1,2-a]퀴녹살린-8-카복실레이트(0.650 g, 2.68 mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 0℃에서 수산화리튬 일수소화물(0.450 g, 10.7 mmol, 4.0 당량)에 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 60℃까지 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 미정제 생성물로 농축하고, 이를 물로 희석하고 1.50 N HCl 용액에 의해 pH=6으로 산성화시켰다. 회백색 고체를 침전물로 형성하고 이를 여과하고 디에틸 에테르로 세척하여 4-아미노이미다조[1,2-a]퀴녹살린-8-카복실산(480 mg, 2.10 mmol, 78% 수율)을 회백색 고체로 수득하였다. m/z: 228.9 [M+H]+.
중간체 153: 4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-카복실산
단계 1: 아세트산(100 mL) 중 에틸 5-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(5.00 g, 32.4 mmol, 1.0 당량, Combi-Blocks)의 용액에 실온에서 브롬(5.01 mL, 97.0 mmol, 3.0 당량) 및 나트륨 아세테이트(10.6 g, 130 mmol, 4.0 당량)를 첨가하였다. 그 다음 반응 혼합물을 교반하고 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 중탄산나트륨으로 서서히 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 순수한 미정제 에틸 3-브로모-5-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(4.80 g, 20.6 mmol, 63.5% 수율)를 수득하였다. m/z: 230.8, 232.9 [M+H]+.
단계 2: 디클로로메탄(15 mL) 중 에틸 3-브로모-5-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(4.80 g, 20.6 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 DHP(2.26 mL, 24.7 mmol, 1.2 당량) 및 토식산(0.78 g, 4.12 mmol, 0.2 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하여 완료하였다. 반응물을 물(20 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트(20 mL Х 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 용액으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하여 미정제 물질을 얻었다. 미정제 물질을 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 3-브로모-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트(4.80 g, 15.1 mmol, 73.5% 수율)를 무색 끈적끈적한 액체로 수득하였다. m/z: 314.9, 317.0 [M+H]+.
단계 3: 1,4-디옥산(112 mL) 및 물(28.0 mL) 중 메틸 4-아미노-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트(7.34 g, 26.5 mmol, 1.2 당량, LabNetwork)의 교반된 용액에 에틸 3-브로모-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트(7.00 g, 22.1 mmol, 1.0 당량), 인산칼륨, 삼염기성(9.36 g, 44.1 mmol, 2.0 당량)을 실온에서 10분 동안 질소 퍼지 하에 첨가했다. 이어서 Pd(amphos)Cl2 부가물(0.781 g, 1.10 mmol, 0.05 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 미정제 에틸 5-(2-아미노-5-(메톡시카보닐)페닐)-3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란- 2-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트 7.00 g을 수득하였다.
1,4-디옥산(9.60 mL) 및 물(2.40 mL) 중 에틸 5-(2-아미노-5-(메톡시카보닐)페닐)-3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트(600 mg, 1.55 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 실온에서 질소 하에 DBU(2.00 mL, 13.3 mmol, 12 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 90℃까지 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 미정제 물질을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 5% MeOH)로 정제하여 순수한 메틸 4-하이드록시-3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-카복실레이트(220 mg, 0.644 mmol, 41.6% 수율)를 수득하였다. m/z: 258.0 [M-THP+H]+
단계 4: 디클로로메탄(3.00 mL) 중 메틸 4-하이드록시-3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-카복실레이트(600 mg, 1.76 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 트리플루오로메탄설폰산 무수물(992 mg, 3.52 mmol, 2.0 당량) 및 DIPEA(921 μL, 5.27 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 30-32℃에서 16시간 동안 유지했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 미정제 메틸 3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-카복실레이트 300 mg(31% 미정제 수율)을 수득하였다.
N,N-디메틸아세트아미드(2.00 mL) 중 이 미정제 메틸 3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-카복실레이트(300 mg, 0.634 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 DIPEA(332 μL, 1.90 mmol, 3.0 당량)를 첨가했다. 이어서 (4-메톡시페닐)메탄아민(130 mg, 0.950 mmol, 1.5당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축하여 미정제 물질을 얻었고 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카, 50% EtOAc:헥산)로 정제하여 순수한 메틸 4-((4-메톡시벤질)아미노)-3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-카복실레이트(250 mg, 0.543 mmol, 86.0% 수율)를 수득하였다. m/z: 377.1 [M-THP+H]+
단계 5: 트리플루오로아세트산(28.0 mL) 중의 메틸 4-((4-메톡시벤질)아미노)-3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-카복실레이트(2.80 g, 6.08 mmol, 1.0 당량)의 용액을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 미정제 메틸 4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-카복실레이트(3.50 g, 13.7 mmol, 225% 미정제 수율)를 수득하였다. m/z: 257.3 [M+H]+.
단계 6: 테트라하이드로푸란(35.0 mL), 메탄올(35.0 mL), 물(35.0 mL) 중 메틸 4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-카복실레이트(3.50 g, 13.7 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 실온에서 수산화리튬 일수화물(4.02 g, 96.0 mmol, 7.0 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 고체 침전물이 관찰되었다. 고체를 여과하고 진공하에 건조시켰다. 이 고체를 디에틸 에테르로 세척하고 건조하여 4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-카복실산(1.40 g, 5.78 mmol, 수율 42.3%)을 수득하였다. m/z: 243.1 [M+H]+.
중간체 154: 리튬 4-아미노-1-메틸-7-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-카복실레이트 하이드록사이드
단계 1. K3PO4.H2O(1.08 g, 4.70 mmol, Sigma-Aldrich Corporation), X-Phos(0.08 g, 0.16 mmol, Sigma-Aldrich Corporation), (2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(ii) 메탄설포네이트(0.14 mg, 0.16 mmol, Sigma-Aldrich Corporation), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1h-피라졸-4-카보니트릴(1.10 g, 4.70 mmol, Enamine) 및 메틸 4-아미노-5-브로모-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트(0.700 g, 2.349 mmol, Combi Blocks)를 물(1.0 mL)과 1,4-디옥산(5.0 mL)의 탈기된 혼합물에 현탁하고 60℃에서 밤새 교반한 다음 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 미정제 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(0 내지 5% MeOH/DCM + 0.5% NH3/MeOH)를 통해 정제하여 메틸 4-아미노-1-메틸-7-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-카복실레이트(0.63 g, 1.94 mmol, 83% 수율)를 약간 갈색을 띤 고체로 수득하였다. m/z (ESI): 324.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.71 - 8.76 (m, 1 H), 8.33 - 8.37 (m, 1 H), 7.87 - 7.92 (m, 1 H), 7.54 - 7.61 (m, 2 H), 4.41 - 4.46 (m, 3 H), 3.92 (s, 3 H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -58.06.
단계 2. 메틸 4-아미노-1-메틸-7-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-카복실레이트(0.62 g, 1.90 mmol) 및 수산화리튬(0.91 g, 3.79 mmol, Sigma-Aldrich Corporation)을 메탄올(3.0 mL), H2O(3.0 mL) 및 THF(3.0 mL)에 현탁시키고 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 미정제 혼합물의 휘발물을 진공에서 제거하고 밝은 갈색을 띤 고체를 DCM과 2회 공증발시킨 후, 톨루엔과 공증발시켜 리튬 4-아미노-1-메틸-7-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-카복실레이트 하이드록사이드(585 mg, 1.720 mmol, 91% 수율)를 수득하고 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용했다. m/z (ESI): 310.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.33 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.03 (br s, 2 H), 4.38 (s, 3 H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -57.47.
실시예
실시예 300: (4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)(3-(피리미딘-2-일)모르폴리노)메탄온의 제조
50-mL 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸아세트아미드(6.0 mL) 중 3-(피리미딘-2-일)모르폴린(35, 0.20 g, 1.21 mmol) 및 4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c] 퀴놀린-8-카복실산(100, 0.33 g, 1.45 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(0.56 g, 1.21 mmol, Sigma-Aldrich Corporation) 및 트리에틸아민(0.61 g, 0.9 mL, 6.05 mmol, Sigma-Aldrich Corporation)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 플러그에 흡수시키고 DCM 중 0 내지 35% MeOH의 구배로 용리하는 Interchim(15 미크론) 실리카-겔 컬럼(40 g)을 통한 크로마토그래피로 정제했다. 생성물을 수집한 후, 역상 HPLC로 정제하였다: 이동상으로서 H2O(A) 및 ACN(B)중 0.1% NH4OH, XBridge 컬럼(19Х100 mm, 5 μm)으로 정제를 수행하였다. 이로써 (4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)(3-(피리미딘-2-일)모르폴리노)메탄온(0.120 g, 0.318 mmol, 26% 수율)을 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.88 (br d, J=4.6 Hz, 2 H), 7.61 (br s, 2 H), 7.46 (t, J=4.8 Hz, 2 H), 6.68 (br s, 2 H), 5.51 - 5.69 (m, 1 H), 5.37 (br s, 2 H), 5.00 (br s, 3 H), 4.63 (br s, 1 H), 4.18 - 4.37 (m, 1 H), 3.87 - 3.97 (m, 1 H), 3.66 - 3.79 (m, 1 H), 3.54 - 3.62 (m, 1 H). m/z　(ESI): 378.1 [M+H]+.
표 7의 실시예를 표에 표시된 아미드 커플링 시약을 사용하여 실시예 300에 대해 상기 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 452 및 453: ((R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((S)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)모르폴리노)메탄온 및 ((S)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((S)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)모르폴리노)메탄온
(S)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)모르폴린(0.079 g, 0.342 mmol, PharmaBlock Science), 4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-카복실산 하이드로클로라이드(0.125 g, 0.444 mmol, Acid 149), HATU(0.169 g, 0.444 mmol, Combi-Blocks), DMF(2 mL) 및 DIPEA(0.221 g, 0.298 mL, 1.708 mmol, Aldrich)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 Na2CO3 수용액으로 희석하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 미정제물을 실리카 겔 크로마토그래피: 헵탄 중 0 내지 100% EtOAc/EtOH(3/1)로 정제하였다. 회백색 고체로서 라세믹체 생성물을 수득하였다(0.108 g, 69%). m/z(ESI): 459 [M+H]+.
100 mg의 라세믹체 생성물을 이동상이 0.2% TEA를 포함하는 75% 액체 CO2 및 25% MeOH이고 80 mL/min의 유속을 사용하는 Chiral Technologies OJ 컬럼(250 Х 21 mm, 5 mm)을 사용하여 분취용 SFC를 통해 정제하여 99% 초과의 ee를 갖는 39.7 mg의 피크 1 및 99.8%의 ee를 갖는 40.5 mg의 피크 2를 생성하였다. 0.2% TEA를 포함하는 25% MeOH와 함께 OJ 컬럼을 사용하여 SFC에 의해 피크 할당을 결정하였다. 입체 화학은 임의로 할당된다.
피크 1: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.73 - 8.92 (m, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.59 - 7.81 (m, 4 H), 6.98 (br s, 2 H), 5.57 - 5.79 (m, 1 H), 5.42 - 5.50 (m, 1 H), 5.35 - 5.40 (m, 1 H), 5.22 - 5.34 (m, 1 H), 4.38 - 4.58 (m, 1 H), 3.69 - 3.94 (m, 3 H), 3.57 (br s, 1 H), 3.17 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 1.33 - 1.48 (m, 3 H).
피크 2: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.71 - 8.97 (m, 1 H), 7.82 - 7.86 (m, 1 H), 7.59 - 7.82 (m, 4 H), 6.98 (br s, 2 H), 5.63 - 5.80 (m, 1 H), 5.46 (br s, 1 H), 5.25 - 5.41 (m, 2 H), 4.23 - 4.59 (m, 1 H), 3.71 - 3.99 (m, 3 H), 3.56 (br s, 1 H), 3.17 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 1.41 (br d, J=6.2 Hz, 3 H).
표 8의 실시예를 표에 표시된 아미드 커플링 시약 및 정제 조건을 사용하여 실시예 452 및 453에 대해 상기 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 481 및 482: (4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)모르폴리노)메탄온
단계 1: DMF(4 mL) 중 3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)모르폴린(0.100 g, 0.432 mmol, Enamine), 4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-카복실산 하이드로클로라이드(138)(0.271 g, 0.649 mmol) 및 1,1'-디메틸트리에틸아민(0.559 g, 0.755 mL, 4.32 mmol, Sigma-Aldrich Corporation)의 용액에 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(0.202 g, 0.432 mmol, Sigma-Aldrich Corporation)를 첨가하고 생성된 혼합물을 50℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 만들고, 물, 포화 NaHCO3로 희석하고, EtOAc(3Х)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 이어서, 잔류물을 헵탄 중 0 내지 50% 3:1 EtOAc/EtOH를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 수행하여 (4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)모르폴리노)메탄온(0.160 g, 0.269 mmol, 62.2% 수율)을 담황색 고체로 수득하였다. m/z(ESI): 595(M+H)+.
DCM(2 mL) 중 (4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-1,3-디히드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)모르폴리노)메탄온(0.160 g, 0.269 mmol, 62.2% 수율)의 용액에 TFA(14.80 g, 10 mL, 130 mmol, Aldrich)를 첨가하고 생성된 혼합물을 1시간 동안 50℃에서 가열하였다. 반응물을 농축하고, 10% Na2CO3로 세척하고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기물을 농축하고 헵탄 중 0 내지 50% 3:1 EtOAc/EtOH를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 수행하여 (4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)모르폴리노)메탄온을 TFA 염(0.078 g, 0.140 mmol, 32.3% 수율)으로 회백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI): 445(M+H)+.
단계 2: (S)-(4-아미노-1,3-디히드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)모르폴리노)메탄온 및 (R)-(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)모르폴리노)메탄온 (4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)모르폴리노)메탄온 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 이동상이 0.2% TEA를 포함하는 60% 액체 CO2 및 40% MeOH이고 80 mL/min의 유속을 사용하는 Chiral Technologies AD 컬럼(150 Х 21 mm, 5 mm)을 사용하여 분취용 SFC를 통해 분리하여 피크 1, (S)-(4-아미노-1,3-디히드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)모르폴리노)메탄온을 99% 초과의 ee, 및 피크 2, (R)-(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)모르폴리노)메탄온을 99.28%의 ee로 생성하였다. 0.2% TEA를 포함하는 60% 액체 CO2 및 40% MeOH와 함께 AD 컬럼을 사용하여 SFC에 의해 피크 할당을 결정하였고 절대 입체 화학은 할당되었다.
피크 1: (S)-(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)모르폴리노)메탄온(481), 백색 고체. m/z　(ESI): 445 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.67 - 9.03 (m, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.77 (br s, 4 H), 7.07 (br s, 2 H), 5.75 (s, 1 H), 5.37 (br s, 2 H), 5.04 (br s, 2 H), 4.46 - 4.61 (m, 1 H), 3.89 (br dd, J=12.2, 3.3 Hz, 4 H), 3.58 (br d, J=5.8 Hz, 1 H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ ppm -60.90 (br s, 3 F).
피크 2: (R)-(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)모르폴리노)메탄온(482), 백색 고체. m/z　(ESI): 445 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.88 (br s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.77 (br d, J=1.7 Hz, 4 H), 7.07 (br s, 2 H), 5.69 - 5.78 (m, 1 H), 5.37 (br s, 2 H), 5.04 (br s, 2 H), 4.45 - 4.61 (m, 1 H), 3.89 (br dd, J=12.4, 3.3 Hz, 4 H), 3.51 - 3.64 (m, 1 H). 19F NMR (DMSO-d6, 377 MHz) δ -60.90 (s, 3 F).
실시예 483: rac-(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,8]나프티리딘-8-일)(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)모르폴리노)메탄온
실시예 483을 상기 화합물 481-rac과 유사한 방식으로 제조하였다. m/z(ESI): 445.1 [M+H]+
실시예 484: (5-아미노-2,4-디히드로-1H-피라노[3,4-c]퀴놀린-9-일)-[(3S)-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]모르폴린-4-일]메탄온
실시예 484를 상업용 거울상순수 (3S)-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]모르폴린 하이드로클로라이드(NetChem, CAS# 1391448-60-4)를 사용하여 상기 화합물 481-rac과 유사한 방식으로 제조하였다. m/z(ESI): 474.0 [M+H]+
하기 실시예를 실시예 481 및 482에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 491: (4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S,5R)-3-(6-메톡시피리다진-3-일)-5-메틸모르폴리노)메탄온
단계 1. CH2Cl2(10.0 mL) 중의 4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-카복실산(500 mg, 2.163 mmol)의 교반된 현탁액에 1,4-디옥산(1.62 mL, 6.49 mmol) 중 4 M HCl을 첨가하고 생성된 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축한 다음, 톨루엔(2 Х 5 mL)과 함께 공동 증발시켰다. 수득한 미정제 물질을 디클로로메탄(20.0 mL)에 재현탁시키고, 0℃까지 냉각시키고, 옥살릴 클로라이드(CH2Cl2 중 2.0 M, 4.33 mL, 8.65 mmol)에 이어 DMF(5방울)로 처리하였다. 반응 용기를 질소로 플러싱하고 반응 혼합물을 밤새 질소 하에 실온에서 교반되도록 하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 수득된 미정제 잔류물을 헵탄(30 mL)으로 헹구고 진공에서 건조시켜 4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-카보닐 클로라이드 하이드로클로라이드(463 mg, 1.62 mmol, 75% 수율)를 황갈색 고체로 수득하였다; m/z(ESI): 246.1 [M+H]+는 분취량을 MeOH로 켄칭한 후 상응하는 메틸 에스테르에 대해 관찰되었다.
단계 2. 바이알에 (3S,5R)-3-(6-메톡시피리다진-3-일)-5-메틸모르폴린(35.9 mg, 0.172 mmol), 4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-카보닐 클로라이드 하이드로클로라이드(63.8 mg, 0.223 mmol) 및 디클로로메탄(3.43 mL)을 충전했다. 생성된 현탁액에 N,N-디이소프로필에틸아민(111 mg, 150 μL, 0.858 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3(10 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 염수(10 mL) 및 CH2Cl2(20 mL)와 함께 분별 깔때기로 옮기고 CH2Cl2(2 Х 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축 건조시켰다. 생성된 미정제 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(헵탄 중 0에서 100% 3:1 EtOAc:EtOH)로 정제하여 (4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S,5R)-3-(6-메톡시피리다진-3-일)-5-메틸모르폴리노)메탄온(59.8 mg, 0.142 mmol, 83% 수율)을 회백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.03 (br s, 1 H), 7.94 (br s, 1 H), 7.72 (br d, J=7.1 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 5.97 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 5.50 (t, J=3.7 Hz, 2 H), 5.29 - 5.44 (m, 1 H), 5.15 - 5.23 (m, 2 H), 4.97 (s, 2 H), 4.37 - 4.65 (m, 1 H), 4.17 (s, 3 H), 3.68 - 3.99 (m, 3 H), 1.05 (d, J=7.1 Hz, 3 H); m/z　(ESI): 423.25 [M+H]+.
하기 실시예를 실시예 491에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 566 및 567: (4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3R,5S)-3-이소부틸-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)모르폴리노)메탄온 및 (4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S,5R)-3-이소부틸-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)모르폴리노)메탄온.
4-아미노-1,3-디히드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-카보닐 클로라이드 하이드로클로라이드(71 mg, 0.25 mmol, 실시예 491, 단계 1), 트리에틸아민(97 mg, 130 μL, 0.96 mmol, Aldrich) 및 라세믹 시스-3-이소부틸-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)모르폴린(55 mg, 0.19 mmol, 문헌[Bode, J.W.; et. al.; Org. Lett.; 2014, pp. 1236-1239]에 기재된 과정에 따라 제조)의 혼합물을 THF(1.9 mL)에서 4.5시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 농축하고 잔류물을 DMSO에 용해시키고 역상 예비 HPLC(C18, 10 내지 100% MeCN:물(+0.1% TFA)로 정제하여 라세믹(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3R,5S)-3-이소부틸-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)모르폴리노)메탄온(2,2,2-트리플루오로아세테이트(80 mg, 0.055 mmol, 49% 수율)를 수득하였다. 이어서 이 라세믹 혼합물은 키랄 분리시켰다. 샘플을 컬럼 Chiralpak IC(250 Х 21 mm, 5 μm)를 사용하는 SFC에 의해 100 mL/min의 유속으로 25% MeOH+TEA 수정자로 정제하였다. 제출된 샘플은 10 mL MeOH:DCM 1:1(7 mg/mL)에 용해된 70 mg이었다. 용해된 샘플에서 99% 초과의 ee(화학 순도 > 99%)를 갖는 피크 1의 16.7 mg 및 99% 초과의 ee(화학 순도 > 99%)를 갖는 피크 2의 20.6 mg을 분리한 다음 임의로 시스-거울상이성질체(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S,5R)-3-이소부틸-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)모르폴리노)메탄온 2(피크 1, 키랄 컬럼)(17 mg, 0.033 mmol, 17% 수율) 및 (4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3R,5S)-3-이소부틸-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)모르폴리노)메탄온 3(피크 2, 키랄 컬럼)(21 mg, 0.041 mmol, 22% 수율)로 할당하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 9.14 (s, 1 H), 8.10 (br s, 1 H), 7.88 - 8.00 (m, 2 H), 7.62 - 7.76 (m, 2 H), 5.76 - 5.99 (m, 1 H), 5.47 - 5.63 (m, 2 H), 5.24 (t, J=3.9 Hz, 2 H), 4.62 - 4.88 (m, 1 H), 3.82 - 4.08 (m, 4 H), 1.13 - 1.35 (m, 2 H), 1.00 - 1.08 (m, 1 H), 0.25 (br d, J=1.5 Hz, 6 H). m/z　(ESI): 501.0 [M+H]+.
표 11의 실시예를 실시예 566 및 567에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 623: (4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S)-1-옥시도-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티오모르폴리노)메탄온.
1.5 mL DCM 중 (S)-(4-아미노-1,3-디히드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티오모르폴리노)메탄온(30 mg, 0.065 mmol)의 용액에 RT에서 3-클로로퍼옥시벤조산(36.5 mg, 0.163 mmol, Sigma-Aldrich Corporation)을 첨가했다. 이어서 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반한 다음(LCMS는 설폰과 설폭사이드의 혼합물이 형성되었음을 나타냄) 2.5 mL의 0.5 N NaOH와 25 mL의 DCM 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고 농축하였다. 잔류물을 RP-HPLC(물 중 10 내지 90% 0.1% TFA 매개된 CH3CN)를 통해 정제하여 (4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일((3S)-1-옥시도-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티오모르폴리노)메탄온 2,2,2-트리플루오로아세테이트(2 mg, 3.39 μmol, 5.2% 수율)를 회백색 고체로 수득하였다. m/z　(ESI): 476.9 [M+H]+. 19F NMR (메탄올-d4, 376 MHz) δ -64.16 (s, 3F), -77.26 (s, 3F). 1H NMR (METHANOL-d4, 400 MHz) δ 9.04 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.78 (m, 4H), 6.34 (m, 1H), 5.56 (m, 2H), 5.23 (t, J=3.9 Hz, 2H), 4.05 (dd, J=5.4, 13.2 Hz, 1H), 3.45 (m, 3H), 3.13 (m, 2H).
실시예 624: (S)-1-(4-(4-아미노-1,3-디히드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-카보닐)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)에탄-1-온.
DCM 1.5 mL 중 (S)-(4-아미노-1,3-디히드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)메탄온(50 mg, 0.113 mmol)의 용액에 0℃에서 아세트산 무수물(13.81 mg, 0.135 mmol, Sigma-Aldrich Corporation)을 첨가한 다음 트리에틸아민(31.7 μL, 0.226 mmol, Sigma-Aldrich Corporation)을 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음 실온에서 10분 동안 교반한 다음 1 mL의 0.5 N NaOH와 10 mL의 DCM 사이에 분배했다. 유기 상을 1 mL의 염수로 세척하고, 농축하고, 잔류물을 RP-HPLC(물 중 10 내지 90% 0.1% TFA 매개된 CH3CN) 상에서 정제하여 (S)-1-(4-(4-아미노-1,3-디히드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-카보닐)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)에탄-1-온 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)(55 mg, 0.077 mmol, 68.4% 수율)을 갈색 고체로 수득하였다. m/z　(ESI): 486.1 [M+H]+. 19F NMR (DMSO-d6, 376 MHz) δ -60.88 (s, 3F), -74.63 (s, 6F). 1H-NMR는 로타머(rotamer)의 혼합물이었다(1/3 비율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.00 (br s, 0.75H), 8.86 (br s, 0.25H), 7.97 (m, 2H), 7.78 (m, 3H), 7.63 (m, 2H), 5.86 (br s, 0.75H), 5.64 (br s, 0.25H), 5.42 (br s, 1.5H), 5.37 (br s, 0.5H), 5.09 (br s, 2H), 3.8-4.0 (m, 6H), 2.8-3.0 (m, 2H), 1.96 (br s, 3H).
실시예 625: (S)-(4-아미노-1,3-디히드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)모르폴리노)메탄티온
1 mL의 THF 중의 로웨손(Lawesson) 시약(63.8 mg, 0.158 mmol, Aldrich)과 (S)-(4-아미노-1,3-디히드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)모르폴리노)메탄온(70 mg, 0.158 mmol)의 혼합물을 밀봉 유리관에서 마이크로웨이브에서 95℃에서 6시간 동안 가열했다. 미정제 혼합물의 RP-HPLC 정제(물 중 10 내지 90% 0.1% TFA 매개된 CH3CN)는 (S)-(4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)모르폴리노)메탄티온 2,2,2-트리플루오로아세테이트(69.7 mg, 0.122 mmol, 77% 수율)를 황색 고체로 제공하였다. m/z　(ESI): 460.3 [M+H]+. 19F NMR (메탄올-d4, 376 MHz) δ -64.14 (s, 3F), -77.05 (s, 3F). 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 7.91 (m, 1 H), 7.69 - 7.83 (m, 3 H), 7.64 (m, 1 H), 7.51 (br s, 1 H), 7.05 (br s, 1 H), 5.52 (br s, 2 H), 5.20 (br s, 2 H), 4.90 - 5.06 (m, 2 H), 4.73 (m, 1 H), 4.11 (m, 1 H), 3.89 (m, 1 H), 3.81 (m, 1 H), 3.71 (m, 1 H).
실시예 626: (4-아미노-1,3-디히드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄티온
실시예 626을 실시예 625와 동일한 방식으로 제조하였다. m/z(ESI): 461.10 [M+H]+
HCT116 증식 활성
MTAP 발현이 소실된 세포에서 본 발명의 화합물의 선택적 항-증식 활성을 평가하기 위해, 하나의 세포주가 두 MTAP 대립유전자를 유전적으로 녹아웃시키도록 조작된 HCT-116 동질유전자 세포주 쌍을 이용하였다. 이어서 본 발명의 화합물로 처리한 지 6일 후에 모 HCT-116 세포주 및 MTAP 널 세포주 모두에서 세포 생존력을 평가하였다. MTAP 널 세포주에서 선택적 항-증식 활성은 PRMT5의 MTA-협력 억제 및 MTAP 손실이 있는 암 세포의 성장을 억제하는 능력을 나타낸다.
HCT116 MTAP 널 및 WT 세포를 RPMI 1640 배지 + 10% 태아 소 혈청에서 96-웰 조직 배양 플레이트에 시딩하였다. 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 밤새 인큐베이션했다. 이어서 세포를 최고 농도 1 또는 10 μM, 1:3 연속 희석 단계 및 DMSO-단독 대조군을 사용하여 화합물의 8- 또는 9-포인트 연속 희석액으로 처리하였다. 세포를 약물의 존재하에 6일 동안 인큐베이션하였다. 제조업체의 권장 사항에 따라 CellTiter-Glo® 발광 세포 생존력 검정(Luminescent Cell Viability Assay, Promega)을 사용하여 세포 생존력에 미치는 영향을 측정했다. 초-민감성 발광 모듈을 사용하여 EnVision?? 멀티라벨 판독기(Multilabel Reader)에서 검정 플레이트를 판독했다. IC50 값을 -1로 고정된 힐 슬로프 및 100%로 고정된 상단 제한을 갖는 대칭 S자형 용량-반응 최소 제곱법을 사용하여 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) v 5.01 또는 용량 반응 곡선을 맞추기 위한 4-매개변수 로지스틱 모델을 사용하는 GeneData Screener로 계산했다.
대안적으로, 화합물을 384 웰 플레이트 형식으로 검정할 수 있다:
화합물을 10 또는 50 μM의 최고 농도, 1:2 연속 희석 단계 및 DMSO-단독 대조군을 사용하여 화합물의 22-포인트 연속 희석으로 384개의 웰 플레이트에 사전 스폿팅하였다. 그런 다음 HCT116 MTAP 널 및 WT 세포를 상기와 같이 시딩하고 6일 후에 CellTiter-Glo® 발광 세포 생존력 검정(Promega)를 사용하여 세포 생존력에 미치는 영향을 측정했다. 검정 플레이트를 상기와 같이 판독하고 IC50 값을 GeneData Screener로 4-매개변수 로지스틱 모델을 사용하여 용량 반응 곡선에 맞추도록 계산했다. 보고된 IC50은 곡선이 대조군의 50%를 통과하는 값을 나타낸다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물 및 특허 출원은 마치 각 개별 간행물 또는 특허 출원이 참조로 포함된 것으로 구체적이고 개별적으로 표시되고 각 참조가 전체가 완전히 제시된 것처럼 모든 목적을 위해 그 전체가 본 명세서에 참조로 포함된다. 전술한 발명이 명확한 이해를 위해 예시 및 실시예에 의해 어느 정도 상세하게 기재되었지만, 첨부된 특허청구범위의 사상 또는 범주를 벗어나지 않고 특정 변경 및 수정이 이루어질 수 있다는 것은 본 발명의 교시에 비추어 당업자에게 쉽게 명백할 것이다.

Claims (24)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체이성질체, 또는 임의의 전술한 것의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]

    (여기서 R1, R2 및 이들이 부착된 질소 원자는, 포화되거나 부분적으로 포화될 수 있고 O, N 또는 S로부터 선택되는 동일하거나 상이한 0, 1, 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성하고, 여기서 S 원자는 1개 또는 2개의 옥소 기로 선택적으로 치환되고;
    여기서 R1, R2 및 이들이 부착된 질소 원자에 의해 형성된 고리는 0, 1, 2 또는 3개의 R3으로 치환될 수 있고;
    여기서 R3은 각 경우 C1-6알킬, 할로, C1-6할로알킬, -OC1-6알킬, -OC1-6할로알킬, -C(O)C1-6알킬, -C(O)C1-6할로알킬, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)OC1-6할로알킬, 및 포화, 부분 포화 또는 방향족일 수 있고 O, N 또는 S로부터 선택되는 동일하거나 상이한 0, 1, 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 사이클로부터 선택되고, 여기서 사이클은 하나 이상의 Ra로 선택적으로 치환될 수 있고,
    여기서 Ra는 각 경우에 할로, CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 펜타플루오로설파닐, -OC1-3알킬 및 -OC1-3할로알킬로부터 선택되고;
    여기서 R은 화학식 IA 및 IB로부터 선택되는 트리사이클이고:
    [화학식 IA]
    및
    [화학식 IB]

    여기서 은 단일 또는 이중결합이고,
    X1, X2, X6, X7 및 X8은 각 경우에 선택적으로 치환된 N 및 C로부터 선택되며, 여기서 치환기는 C1-3알킬로부터 선택되고;
    여기서 X1 및 X2는 동시에 N일 수 없으며, X6 및 X7, X7 및 X8은 동시에 N일 수 없으며;
    추가로 여기서 X1이 C인 경우, 이는 할로로 선택적으로 치환될 수 있고;
    X3, X4 및 X5는 각 경우에 선택적으로 치환된 C, O, N 및 S로부터 선택되며, 여기서 치환기는 C1-3알킬 및 C1-3알킬(OH)로부터 선택되며, 여기서 알킬은 할로로 선택적으로 치환될 수 있음).
  2. 제1항에 있어서, R은 화학식 IA의 트리사이클인, 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체이성질체, 또는 임의의 전술한 것의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 IA]
    .
  3. 제2항에 있어서, R은 또는 인, 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체이성질체, 또는 임의의 전술한 것의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제2항에 있어서, R은 또는 인, 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체이성질체, 또는 임의의 전술한 것의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, X1이 C인, 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체이성질체, 또는 임의의 전술한 것의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서, X1이 할로로 치환된, 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체이성질체, 또는 임의의 전술한 것의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제3항 또는 제4항에 있어서, X1이 N인, 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체이성질체, 또는 임의의 전술한 것의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, R이 화학식 IB의 트리사이클인, 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체이성질체, 또는 임의의 전술한 것의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 IB]
    .
  9. 제8항에 있어서, X1이 N인, 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체이성질체, 또는 임의의 전술한 것의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제9항에 있어서, X7이 N인, 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체이성질체, 또는 임의의 전술한 것의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제5항 또는 제7항에 있어서, R1, R2 및 이들이 부착된 질소 원자가, 포화되거나 부분적으로 포화되고 O, N 또는 S로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함하는 6원 고리를 형성하는, 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체이성질체, 또는 임의의 전술한 것의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제11항에 있어서, 상기 6원 고리가 또는 인, 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체이성질체, 또는 임의의 전술한 것의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제11항에 있어서, 상기 6원 고리가 또는 인, 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체이성질체, 또는 임의의 전술한 것의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 제8항에 있어서, R1, R2 및 이들이 부착된 질소 원자가, 포화되거나 부분적으로 포화되고 O, N 또는 S로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함하는 6원 고리를 형성하는, 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체이성질체, 또는 임의의 전술한 것의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 제14항에 있어서, 상기 6원 고리가 또는 인, 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체이성질체, 또는 임의의 전술한 것의 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 제12항, 제13항, 제14항 또는 제15항에 있어서, R3이 각 경우에 독립적으로 C1-6알킬, 할로, 및 포화, 부분 포화 또는 방향족일 수 있고 O, N 또는 S로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 사이클로부터 선택되는, 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체이성질체, 또는 임의의 전술한 것의 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 제16항에 있어서, R3이 하나 이상의 Ra로 선택적으로 치환된 페닐, 피리디닐, 피라지디닐 또는 피리미디닐인, 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체이성질체, 또는 임의의 전술한 것의 약제학적으로 허용되는 염.
  18. 제17항에 있어서, Ra가 각 경우에 할로, CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OC1-3알킬, 및 -OC1-3할로알킬로부터 선택되는, 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체이성질체, 또는 임의의 전술한 것의 약제학적으로 허용되는 염.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 다음으로부터 선택되는, 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체이성질체, 또는 임의의 전술한 것의 약제학적으로 허용되는 염:
    (4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온;
    (4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S,5R)-3-(6-(사이클로프로필옥시)-3-피리다지닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온;
    (4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3R,5S)-3-메틸-5-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-피리다지닐)-4-모르폴리닐)메탄온;
    ((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S,5R)-3-(6-에톡시-3-피리다지닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온;
    (4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S,5R)-3-(6-(디플루오로메톡시)-3-피리다지닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온;
    (4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(4-(펜타플루오로-람다~6~-설파닐)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온;
    (4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)-[(3S)-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]모르폴린-4-일]메탄온;
    (4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)-[(3S,5S)-3-메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]모르폴린-4-일]메탄온;
    (4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)-[(3S)-3-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]모르폴린-4-일]메탄온;
    (4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)-[(3S)-3-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]모르폴린-4-일]메탄온;
    ((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온;
    [(3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일]-[(3S)-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]모르폴린-4-일]메탄온;
    (4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)-[(3S)-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]모르폴린-4-일]메탄온;
    (4-아미노-3-메틸-3H-피라졸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R,5S)-3-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온;
    (4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온;
    (4-아미노-7-플루오로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(6-(디플루오로메톡시)-3-피리다지닐)-4-모르폴리닐)메탄온;
    (4-아미노-7-플루오로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(6-(트리플루오로메틸)-3-피리다지닐)-4-모르폴리닐)메탄온;
    (4-아미노-7-플루오로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)((3R)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-피롤리디닐)메탄온; 및
    (4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)-[(3S)-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]모르폴린-4-일]메탄온.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 다음으로부터 선택되는, 화합물, 또는 임의의 전술한 것의 약제학적으로 허용되는 염:
    (4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온;
    (4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S,5R)-3-(6-(사이클로프로필옥시)-3-피리다지닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온;
    (4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3R,5S)-3-메틸-5-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-피리다지닐)-4-모르폴리닐)메탄온;
    ((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3S,5R)-3-(6-에톡시-3-피리다지닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온;
    (4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S,5R)-3-(6-(디플루오로메톡시)-3-피리다지닐)-5-메틸-4-모르폴리닐)메탄온;
    (4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(4-(펜타플루오로-람다~6~-설파닐)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온;
    (4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)-[(3S)-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]모르폴린-4-일]메탄온;
    (4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)-[(3S,5S)-3-메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]모르폴린-4-일]메탄온;
    (4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)-[(3S)-3-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]모르폴린-4-일]메탄온;
    (4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)-[(3S)-3-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]모르폴린-4-일]메탄온;
    ((3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)((3S)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온;
    [(3R)-4-아미노-3-메틸-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일]-[(3S)-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]모르폴린-4-일]메탄온;
    (4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)-[(3S)-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]모르폴린-4-일]메탄온;
    (4-아미노-3-메틸-3H-피라졸로[3,4-c]퀴놀린-8-일)((3R,5S)-3-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)-4-모르폴리닐)메탄온;
    (4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)메탄온;
    (4-아미노-7-플루오로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(6-(디플루오로메톡시)-3-피리다지닐)-4-모르폴리닐)메탄온;
    (4-아미노-7-플루오로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)((3S)-3-(6-(트리플루오로메틸)-3-피리다지닐)-4-모르폴리닐)메탄온;
    (4-아미노-7-플루오로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일)((3R)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-피롤리디닐)메탄온; 및
    (4-아미노-1,3-디하이드로푸로[3,4-c][1,7]나프티리딘-8-일)-[(3S)-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]모르폴린-4-일]메탄온.
  21. 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물.
  22. 유효량의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체이성질체, 또는 임의의 전술한 것의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체이성질체, 또는 임의의 전술한 것의 약제학적으로 허용되는 염.
  23. 제22항에 있어서, 상기 암이 난소암, 폐암, HNSCC, 림프암, 교모세포종, 결장암, 흑색종, 위암, 담관암, 췌장암 또는 방광암으로부터 선택되는, 화합물.
  24. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체이성질체, 또는 임의의 전술한 것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
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