ES2683311T3 - Compuestos antimicrobianos y métodos para fabricar y usar los mismos - Google Patents

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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula:**Fórmula** en la que -G-H-J, como alternativa, es**Fórmula** en la que cada H y J se selecciona independientemente, o -G-H-J es: donde Rx se selecciona de CH2, NH, N(alquil C1-8), S y O; Ry y Rz son C o CH, cada uno sustituido independientemente con uno o más F, CH3, CF3, OH y OCH3; o Rx, Ry y Rz se seleccionan cada uno independientemente de CH2 y CRaRb, donde Ra y Rb se toman juntos para formar un carbociclo C3-5; J se selecciona de NH2, NH(alquil C1-8), N(alquil C1-8)2, NHC(>=O)CH3, NHC(>=O)NH2, NHC(>=NH)NH2 y NHC(>=NH)H; donde n es 0, 1 o 2; como alternativa, -G-H-J es**Fórmula** donde Rx se selecciona de CH2, NH, N(alquil C1-8), S y O; Rz es un C o CH, sustituido con uno o más CH3 o Rz es**Fórmula** CRaRb, donde Ra y Rb se toman juntos para formar un carbociclo C3-5, donde m es 1, 2 o 3; J se selecciona de NH2, NH(alquil C1-8), N(alquil C1-8)2, NHC(>=O)CH3, NHC(>=O)NH2, NHC(>=NH)NH2 y NHC(>=NH)H; C-B-A-, -D-E-F y -G-H-J son restos químicos, en la que D-E-F es hidrógeno; A se selecciona del grupo que consiste en: (b) -(alquil C1-8)-, (c) -(alquenil C2-8)-, (d) -(alquinil C2-8)-, en la que i) 0-4 átomos de carbono en cualquiera de (b)-(d) inmediatamente anteriores se reemplazan opcionalmente por un resto seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S(O)p-, -NR6-, -S(O)pNR6-, - NR6S(O)p-, y NR6S(O)pNR6-, ii) cualquiera de (b)-(d) inmediatamente anteriores está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R5, y iii) cualquiera de (b)-(d) inmediatamente anteriores está sustituido opcionalmente con grupos -(alquil C1-8)- R5; (e) -O-, (f) -NR6-, (g)-S(O)p-, (h) -C(O)-, (i)-C(O)O-, (j) -OC(O)-, k) -OC(O)O-, (l) -C(O)NR6-, (m) -NR6CO-, (n) - NR6C(O)NR6-, (o)-C(>=NR6)-, (p) -C(>=NR6)O-, (q)-OC(>=NR6)-, (r) -C(>=NR6)NR6-, (s) -NR6C(>=NR6)-, (t)-C(>=S)-, (u) - C(>=S)NR6-, (v)-NR6C(>=S)-, (W) -C(O)S-, (x)-SC(O)-, (y)-OC(>=S)-, (z)-C(>=S)O-, (aa) -NR6(CNR6)NR6-, (bb) - CR6R6C(O)-, (cc) -C(O)NR6(CR6R6)t-, (dd) un heterociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno y azufre, (ee) un carbociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros, y (ff)-(CR6R6)t-, en la que (dd) o (ee) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5; G se selecciona del grupo que consiste en: (a) un enlace sencillo, (b) -(alquil C1-8)-, (c) -(alquenil C2-8)-, (d) -(alquinil C2-8)-, donde i) 0-4 átomos de carbono en cualquiera de (b)-(d) inmediatamente anteriores se reemplazan opcionalmente por un resto seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S(O)p-, -NR6-, -(C>=O)-, -S(O)pNR6-, -NR6S(O)p- y - NR6S(O)pNR6-, ii) cualquiera de (b)-(d) inmediatamente anteriores está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R5, y/o iii) cualquiera de (b)-(d) inmediatamente anteriores está sustituido opcionalmente con grupos -(alquil C1-8)-R5; (e) -O-, (f) -NR6-, (g)-S(O)p-, (h) -C(O)-, (i)-C(O)O-, (j) -OC(O)-, k) -OC(O)O-, (l) -C(O)NR6-, (m) -NR6CO-, (n) - NR6C(O)NR6-, (o)-C(>=NR6)-, (p) -C(>=NR6)O-, (q)-OC(>=NR6)-, (r) -C(>=NR6)NR6-, (s) -NR6C(>=NR6)-, (t)-C(>=S)-, (u) - C(>=S)NR6-, (v)-NR6C(>=S)-, (W) -C(O)S-, (x)-SC(O)-, (y)-OC(>=S)-, (z)-C(>=S)O-, (aa) -NR6(CNR6)NR6-, (bb) - CR6R6C(O)-, (cc) -C(O)NR6(CR6R6)t-, (dd) un heterociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, (ee) un carbociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros, y (ff)-(CR6R6)t-, en la que (dd) o (ee) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5; B se selecciona del grupo que consiste en: (b) un heterociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, (c) un carbociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros, en la que (b) o (c) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5; (d) -(alquil C1-8)-, (e) -(alquenil C2-8)-, (f) -(alquinil C2-8)-, donde i) 0-4 átomos de carbono en cualquiera de (d)-(f) inmediatamente anteriores se reemplazan opcionalmente por un resto seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S(O)p-, -NR6-, -C(>=NR6)-, -S(O)pNR6-, NR6S(O)p- y NR6S(O)pNR6-, ii) cualquiera de (d)-(f) inmediatamente anteriores está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R5, y iii) cualquiera de (d)-(f) inmediatamente anteriores está sustituido opcionalmente con grupos -(alquil C1-8)-R5; y (g) -(CR6R6)t-, H se selecciona independientemente del grupo que consiste en: (a) un enlace sencillo, (b) un heterociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, (c) un carbociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros, en la que (b) o (c) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5; (d) -(alquil C1-8)-, (e) -(alquenil C2-8)-, (f) -(alquinil C2-8)-, donde i) 0-4 átomos de carbono en cualquiera de (d)-(f) inmediatamente anteriores se reemplazan opcionalmente por un resto seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S(O)p-, -NR6-, -(C>=O)-, -C(>=NR6)-, -S(O)pNR6-, NR6S(O)py NR6S(O)pNR6-, ii) cualquiera de (d)-(f) inmediatamente anteriores está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R5, y iii) cualquiera de (d)-(f) inmediatamente an 5 teriores está sustituido opcionalmente con grupos -(alquil C1-8)-R5; y (g) -(CR6R6)t-

Description

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DESCRIPCION
Compuestos antimicrobianos y metodos para fabricar y usar los mismos Campo de la invencion
La presente invencion se refiere en general al campo de los compuestos antimicrobianos y a usos de los mismos. Estos compuestos son utiles para tratar, prevenir y reducir el riesgo de infecciones microbianas en seres humanos y animales.
Antecedentes
Desde el descubrimiento de la penicilina en la decada de 1920 y la estreptomicina en la decada de 1940, se han descubierto o disenado espedficamente muchos nuevos compuestos para su uso como agentes antibioticos. Alguna vez se penso que las enfermedades infecciosas podfan controlarse completamente o erradicarse con el uso de tales agentes terapeuticos. Sin embargo, tales puntos de vista se han cuestionado porque las cepas de celulas o microorganismos resistentes a los agentes terapeuticos actualmente eficaces continuan evolucionando. Casi todos los agentes antibioticos desarrollados para su uso clmico finalmente han encontrado problemas con la aparicion de bacterias resistentes. Por ejemplo, se han desarrollado cepas resistentes de bacterias Gram-positivas tales como estafilococos resistentes a la meticilina, estreptococos resistentes a la penicilina, y enterococos resistentes a la vancomicina. Las bacterias resistentes pueden causar resultados graves e incluso fatales para los pacientes infectados. Vease, por ejemplo, Lowry, F.D. "Antimicrobial Resistance: The Example of Staphylococcus aureus," J. Clin. Invest., vol. 111, n.° 9, pags. 1265-1273 (2003); y Gold, H.S. y Moellering, R. C., Jr., "Antimicrobial-Drug Resistance", N. Engl. J. Med., vol. 335, pag. 1445-53 (1996).
El descubrimiento y desarrollo de nuevos agentes antibacterianos ha sido durante decadas un foco importante en muchas compares farmaceuticas. No obstante, en anos mas recientes ha habido un exodo de compafnas farmaceuticas de esta area de investigacion y desarrollo farmacologico. Como consecuencia de este exodo, ha habido muy pocos antibioticos nuevos en el mercado. Esta falta de nuevos antibioticos es particularmente inquietante, especialmente en un momento en que la resistencia bacteriana a las terapias actuales esta aumentando tanto en el ambito hospitalario como comunitario.
En la busqueda de nuevos agentes antibioticos, los investigadores han intentado combinar o unir varias porciones de moleculas antibioticas para crear compuestos multifuncionales o hfbridos. Otros investigadores han intentado fabricar derivados de clases conocidas de antibioticos, por ejemplo, telitromicina, que se vende bajo el nombre comercial Ketek®, es un derivado de la eritromicina. Sin embargo, estos enfoques han tenido un exito limitado.
Un enfoque para desarrollar nuevos compuestos antimicrobianos es disenar moduladores, por ejemplo, inhibidores, de la funcion ribosomica bacteriana. Al modular o inhibir la funcion ribosomica bacteriana, dichos compuestos antimicrobianos podnan interferir con procesos esenciales tales como la traduccion del ARN y la smtesis de protemas, proporcionando de ese modo un efecto antimicrobiano. De hecho, se sabe que algunos compuestos antibioticos tales como eritromicina, clindamicina y linezolida se unen al ribosoma.
La presente invencion utiliza un enfoque de diseno de farmacos basado en estructura para descubrir y desarrollar nuevos agentes antimicrobianos. Este enfoque comienza con el cristal de rayos X de alta resolucion del ribosoma para disenar nuevas clases de compuestos antimicrobianos que tienen estructuras qrnmicas espedficas, caractensticas de union a ribosomas y actividad antimicrobiana. Este enfoque de descubrimiento de farmacos basado en la estructura se describe en la siguiente publicacion: Franceschi, F. y Duffy, E.M., "Structure-based drug design meets the ribosome", Biochemical Pharmacology, vol. 71, pag. 1016-1025 (2006).
Basandose en este enfoque de diseno de farmaco basado en estructura, la presente invencion describe nuevas clases qrnmicas de compuestos antimicrobianos utiles para tratar infecciones bacterianas en seres humanos y animales. Sin quedar limitado por las teonas, se cree que estos compuestos inhiben la funcion ribosomica bacteriana uniendose al ribosoma. Aprovechando estos sitios de union a ribosomas, los compuestos antimicrobianos de la presente invencion pueden proporcionar una mejor actividad, especialmente contra cepas de bacterias resistentes, que los compuestos antibioticos actuales.
La presente invencion utiliza un enfoque de diseno de farmacos basado en estructura para descubrir y desarrollar nuevos agentes antimicrobianos. Este enfoque comienza con el cristal de rayos X de alta resolucion del ribosoma para disenar nuevas clases de compuestos antimicrobianos que tienen estructuras qrnmicas espedficas, caractensticas de union a ribosomas, y actividad antimicrobiana deseada. Este enfoque de descubrimiento de farmacos basado en la estructura se describe en la siguiente publicacion: Franceschi, F. y Duffy, E.M., "Structure- based drug design meets the ribosome", Biochemical Pharmacology, vol. 71, pag. 1016-1025 (2006).
El documento WO2007/014308 divulga 8-metoxi-9H-isotiazolo[5,4-B]quinolin-3,4-dionas para su uso en el tratamiento y la prevencion de infecciones microbianas.
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Por lo tanto, la presente invencion satisface una importante necesidad continua de proporcionar nuevos agentes antimicrobianos, particularmente para agentes antimicrobianos, que tienen actividad contra organismos bacterianos patogenos resistentes.
Sumario de la invencion
La presente invencion se refiere en general al campo de los compuestos antimicrobianos y a usos de los mismos. Estos compuestos son utiles para tratar, prevenir y reducir el riesgo de infecciones microbianas en seres humanos y animales. La presente invencion tambien proporciona sales, esteres u W-oxidos farmaceuticamente aceptables de estos compuestos.
La presente invencion proporciona compuestos como se define en la reivindicacion 1, o una sal, ester o tautomero farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Ademas, se describen en el presente documento metodos para sintetizar los compuestos anteriores. Despues de la smtesis, se puede formular una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas de los compuestos con un vehmulo farmaceuticamente aceptable para su administracion a un ser humano o animal para su uso como agentes antimicrobianos, particularmente como agentes antibacterianos. En determinadas realizaciones, los compuestos de la presente invencion son utiles para tratar, prevenir o reducir el riesgo de infecciones microbianas. Por consiguiente, los compuestos o las formulaciones se pueden administrar, por ejemplo, a traves de la ruta oral, parenteral, otica, oftalmica, nasal o topica, para proporcionar una cantidad eficaz del compuesto al ser humano o animal.
Los anteriores y otros aspectos y realizaciones de la invencion pueden entenderse mas completamente por referencia a la siguiente descripcion detallada y las reivindicaciones.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion proporciona una familia de compuestos que pueden usarse como agentes antimicrobianos, mas particularmente como agentes antibacterianos.
La presente invencion incluye sales, esteres, tautomeros y N-oxidos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden tener centros asimetricos. Los compuestos de la presente invencion que contienen un atomo asimetricamente sustituido se pueden aislar en formas opticamente activas o racemicas. Se conoce bien en la tecnica como preparar formas opticamente activas, tal como mediante resolucion de formas racemicas o mediante smtesis a partir de materiales de partida opticamente activos. Muchos isomeros geometricos de olefinas, C=N dobles enlaces, y similares, tambien pueden estar presentes en los compuestos descritos en el presente documento, y todos estos isomeros estables se contemplan en la presente invencion. Los isomeros geometricos cis y trans de los compuestos de la presente invencion se describen y se pueden aislar como una mezcla de isomeros o como formas isomeras separadas. Se preven todas las formas isomericas quirales, diastereomericas, racemicas y geometricas de una estructura, a menos que se indique la estereoqmmica o la forma isomerica espedfica. Todos los procesos utilizados para preparar los compuestos de la presente invencion e intermedios preparados en los mismos se consideran parte de la presente invencion. Todos los tautomeros de los compuestos mostrados o descritos tambien se consideran como parte de la presente invencion. Ademas, la invencion tambien incluye metabolitos de los compuestos descritos en el presente documento.
Se pretende que la presente invencion incluya todos los isotopos de los atomos que se encuentran en los presentes compuestos. Los isotopos incluyen aquellos atomos que tienen el mismo numero atomico pero numeros masicos diferentes. A modo de ejemplo general y sin limitacion, los isotopos de hidrogeno incluyen tritio y deuterio. Los isotopos de carbono incluyen C-13 y C-14.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, R6) aparece mas de una vez en cualquier constituyente o formula para un compuesto, su definicion cada vez que aparece es independiente de su definicion en cualquier otra aparicion. Por lo tanto, por ejemplo, si se muestra que un grupo esta sustituido con uno o mas restos R6, entonces R6 en cada aparicion se selecciona independientemente de la definicion de R6. Ademas, las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles, pero solo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables dentro de la valencia normal de un atomo designado.
Una estructura qrnmica que muestra una representacion de lmea discontinua para un enlace qrnmico indica que el enlace esta opcionalmente presente. Por ejemplo, una lmea discontinua dibujada junto a un enlace unico solido indica que el enlace puede ser un enlace sencillo o un doble enlace.
Cuando se muestra un enlace a un sustituyente que cruza un enlace que conecta dos atomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede unirse a cualquier atomo del anillo. Cuando se relaciona un sustituyente sin indicar el atomo mediante el cual dicho sustituyente se une al resto del compuesto de una formula dada, entonces dicho
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En casos en los que hay atomos de nitrogeno en los compuestos de la presente invencion, estos, cuando resulte apropiado, pueden convertirse en W-oxidos por tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, MCPBA y/o peroxidos de hidrogeno). Por lo tanto, se considera que los atomos de nitrogeno mostrados y reivindicados incluyen tanto el nitrogeno mostrado como su derivado W-oxido (N^O), segun sea adecuado.
Un enfoque para desarrollar agentes antiproliferativos y antiinfecciosos mejorados es proporcionar moduladores (por ejemplo, inhibidores) de la funcion ribosomica.
Los ribosomas son ribonucleoprotemas, que estan presentes tanto en procariotas como en eucariotas. Los ribosomas son los organulos celulares responsables de la smtesis de protemas. Durante la expresion genica, los ribosomas traducen la informacion genetica codificada en un ARN mensajero en protema (Garrett et al. (2000) "The Ribosome: Structure, Function, Antibiotics and Cellular Interactions", American Society for Microbiology, Washington, D.C.).
Los ribosomas comprenden dos subunidades de ribonucleoprotemas no equivalentes. La subunidad mas grande (tambien conocida como la "subunidad ribosomica grande") es aproximadamente el doble del tamano de la subunidad mas pequena (tambien conocida como la "subunidad ribosomica pequena"). La subunidad ribosomica pequena se une al ARN mensajero (ARNm) y media las interacciones entre el ARNm y los anticodones de ARN de transferencia (ARNt) de los que depende la fidelidad de la traduccion. La gran subunidad ribosomica cataliza la formacion del enlace peptfdico, es decir, la reaccion peptidil-transferasa de smtesis de protemas, e incluye, al menos, tres sitios de union a ARNt diferentes conocidos como el sitio aminoacilo, peptidilo, y de salida. El sitio aminoacilo o sitio A aloja el aminoacilo-ARNt entrante que debe contribuir con su aminoacido a la cadena peptfdica en crecimiento. Ademas, el espacio A del sitio A es importante. El sitio peptidilo o el sitio P aloja el complejo peptidil- ARNt, es decir, el ARNt con su aminoacido que es parte de la cadena peptfdica en crecimiento. La salida o sitio E aloja el ARNt desacilado despues de que ha donado su aminoacido a la cadena polipeptfdica en crecimiento.
1. Definiciones
"Isomena" significa compuestos que tienen formulas moleculares identicas pero que difieren en la naturaleza o la secuencia de union de sus atomos o en la disposicion de sus atomos en el espacio. Los isomeros que difieren en la disposicion de sus atomos en el espacio se denominan "estereoisomeros". Los estereoisomeros que no son imagenes especulares entre sf se denominan "diastereoisomeros", y los estereoisomeros que son imagenes especulares no superponibles se denominan "enantiomeros", o a veces isomeros opticos. Un atomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no identicos se denomina "centro quiral".
"Isomero quiral" significa un compuesto con al menos un centro quiral. Tiene dos formas enantiomericas de quiralidad opuesta y puede existir como un enantiomero individual o como una mezcla de enantiomeros. Una mezcla que contiene cantidades iguales de formas enantiomericas individuales de quiralidad opuesta se denomina una "mezcla racemica". Un compuesto que tiene mas de un centro quiral tiene pares 2n_1 enantiomericos, donde n es el numero de centros quirales. Los compuestos con mas de un centro quiral pueden existir como un diastereomero individual o como una mezcla de diastereomeros, denominada una "mezcla diastereomerica". Cuando hay presente un centro quiral, un estereoisomero se puede caracterizar por la configuracion absoluta (R o S) de ese centro quiral. La configuracion absoluta se refiere a la disposicion en el espacio de los sustituyentes unidos al centro quiral. Los sustituyentes unidos al centro quiral en consideracion se clasifican de acuerdo con la Sequence Rule of Cahn, Ingold and Prelog. (Cahn et al, Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn e Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (Londres), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J., Chem. Educ. 1964, 41, 116).
"Isomeros geometricos" significa los diastereomeros que deben su existencia a la rotacion impedida alrededor de dobles enlaces. Estas configuraciones se diferencian en sus nombres por los prefijos cis y trans, o Z y E, que indican que los grupos estan en el mismo lado u opuesto del doble enlace en la molecula de acuerdo con las reglas de Cahn-Ingold-Prelog.
Ademas, las estructuras y otros compuestos analizados en esta solicitud incluyen todos los isomeros atropicos de los mismos. Los "isomeros atropicos" son un tipo de estereoisomero en el que los atomos de dos isomeros estan dispuestos de forma diferente en el espacio. Los isomeros atropicos deben su existencia a una rotacion restringida causada por el obstaculo de la rotacion de grupos grandes alrededor de un enlace central. Dichos isomeros atropicos suelen existir como una mezcla, sin embargo, como resultado de los avances recientes en las tecnicas de cromatograffa, ha sido posible separar mezclas de dos isomeros atropicos en casos seleccionados.
Los "tautomeros" se refieren a los compuestos cuyas estructuras difieren marcadamente en la disposicion de los atomos, pero que existen en un equilibrio facil y rapido. Debe entenderse que los compuestos de la presente invencion se pueden representar como tautomeros diferentes. Tambien debe entenderse que cuando los
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compuestos tienen formas tautomericas, se pretende que todas las formas tautomericas esten dentro del alcance de la invencion. y la denominacion de los compuestos no excluye ninguna forma tautomerica.
Algunos compuestos de la presente invencion pueden existir en una forma tautomerica que tambien se pretende incluir dentro del alcance de la presente invencion.
Los compuestos y sales de la presente invencion pueden existir en varias formas tautomericas, incluyendo la forma enol e imina, y la forma ceto y enamina y los isomeros geometricos y mezclas de los mismos. Todas estas formas tautomericas estan incluidas dentro del alcance de la presente invencion. Los tautomeros existen como mezclas de un conjunto tautomerico en solucion. En forma solida, normalmente predomina un tautomero. Aunque se puede describir un tautomero, la presente invencion incluye todos los tautomeros de los presentes compuestos.
Un tautomero es uno de dos o mas isomeros estructurales que existen en equilibrio y se convierten facilmente de una forma isomerica en otra. Esta reaccion da como resultado la migracion formal de un atomo de hidrogeno acompanada de un cambio de dobles enlaces conjugados adyacentes. En soluciones donde es posible la tautomerizacion, se puede alcanzar un equilibrio qmmico de los tautomeros. La relacion exacta de los tautomeros depende de varios factores, incluida la temperatura, el disolvente y el pH. El concepto de tautomeros que son interconvertibles mediante tautomerizaciones se denomina tautomeria.
De los diversos tipos de tautomeria que son posibles, se observan comunmente dos. En la tautomeria ceto-enol se produce un desplazamiento simultaneo de electrones y un atomo de hidrogeno. La tautomeria de cadena de anillo, se presenta por la glucosa. Surge como resultado del grupo aldeddo (-CHO) en una molecula de la cadena de azucar que reacciona con uno de los grupos hidroxi (-OH) en la misma molecula para darle una forma dclica (en forma de anillo).
Las tautomerizaciones son catalizadas por: Base: 1. desprotonacion; 2. formacion de un anion deslocalizado (por ejemplo, un enolato); 3. protonacion en una posicion diferente del anion; Acido: 1. protonacion; 2. formacion de un cation deslocalizado; 3. desprotonacion en una posicion diferente adyacente al cation.
Los pares tautomericos comunes son: Tautomeria cetona - enol, amida - nitrilo, lactama - lactima, amida - acido imidico en anillos heterodclicos (por ejemplo, en las nucleobases guanina, timina y citosina), amina - enamina y enamina - enamina. Se incluye un ejemplo a continuacion con fines ilustrativos, y la presente invencion no se limita a este ejemplo:
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Los terminos "polimorfos de cristal" o "polimorfos" o "formas de cristal" significan estructuras cristalinas en las que un compuesto (o sal o solvato del mismo) puede cristalizar en diferentes disposiciones de empaquetamiento de cristales, todas las cuales tienen la misma composicion elemental. Las diferentes formas cristalinas suelen tener diferentes patrones de difraccion de rayos X, espectros infrarrojos, puntos de fusion, dureza de densidad, forma cristalina, propiedades opticas y electricas, estabilidad y solubilidad. El disolvente de recristalizacion, la velocidad de cristalizacion, la temperatura de almacenamiento, y otros factores pueden provocar que una forma cristalina domine. Los polimorfos de cristal de los compuestos se pueden preparar por cristalizacion en diferentes condiciones.
El termino "sustituido", como se usa en el presente documento, significa que uno o mas hidrogenos en el atomo designado, normalmente un atomo de carbono, oxigeno o nitrogeno, se reemplaza por una seleccion del grupo indicado, siempre que la valencia normal de los atomos designados no se exceda, y que la sustitucion de como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, = O), entonces se reemplazan 2 hidrogenos en el atomo. Los dobles enlaces del anillo, como se usa en el presente documento, son dobles enlaces que se forman entre dos atomos adyacentes del anillo (por ejemplo, C=C, C=N N=N, etc.).
Como se usa en el presente documento, el termino "carbono anomerico" significa el carbono acetalico de un glucosido.
Como se usa en el presente documento, el termino "glucosido" es un acetal dclico.
Como se usa en el presente documento, "alquilo" pretende incluir tanto grupos hidrocarburo alifaticos saturados de cadena ramificada o lineal que tienen el numero especificado de atomos de carbono. Por ejemplo, alquilo Ci-6 pretende incluir grupos alquilo Ci, C2, C3, C4, C5, y C6. Algunos ejemplos de alquilo incluyen, pero sin limitacion, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, y n-octilo.
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Como se usa en el presente documento, "alquenilo" pretende incluir cadenas hidrocarburo de configuracion lineal o ramificada y uno o mas enlaces carbono-carbono insaturados que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tales como etenilo y propenilo. Por ejemplo, alquenilo C2-6 pretende incluir grupos alquenilo C2,
C3, C4, C5, y C6.
Como se usa en el presente documento, "alquinilo" pretende incluir cadenas hidrocarburo de configuracion lineal o ramificada y uno o mas enlaces carbono-carbono triples que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tales como etinilo y propinilo. Por ejemplo, alquinilo C2-6 pretende incluir grupos alquinilo C2, C3, C4, C5, y C6.
Ademas, "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo" pretenden incluir restos que son dirradicales, es decir, que tienen dos puntos de union, un ejemplo de los cuales en la presente invencion es cuando D se selecciona de estos grupos qmmicos. Un ejemplo no limitante de dicho resto alquilo que es un dirradical es -CH2CH2-, es decir, un grupo alquilo C2 que esta unido covalentemente a traves de cada atomo de carbono terminal al resto de la molecula. Los dirradicales de alquilo tambien se conocen como radicales "alquilenilo". Los dirradicales de alquenilo tambien se conocen como radicales "alquenilenilo". Los dirradicales de alquinilo tambien se conocen como radicales "alquinilenilo".
Como se usa en el presente documento, "cicloalquilo" pretende incluir grupos de anillo saturados, tales como ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo. Cicloalquilo C3-8 pretende incluir grupos cicloalquilo C3, C4, C5, C6, C7, y C8.
Como se usa en el presente documento, "contraion" se usa para indicar una especie cargada positiva o negativamente presente junto con un ion de carga opuesta. Un ejemplo no limitante de un contraion es un ion o iones presentes para contrarrestar la carga o las cargas en un compuesto organico. Los ejemplos no limitantes de contraiones incluyen cloruro, bromuro, hidroxido, acetato, sulfato y amonio.
Como se usa en el presente documento, "halo" o "halogeno" se refiere a sustituyentes fluor, cloro, bromo y yodo.
Como se usa en el presente documento, "haloalquilo" pretende incluir tanto grupos hidrocarburo alifaticos saturados de cadena ramificada o lineal que tienen el numero especificado de atomos de carbono, sustituidos con 1 o mas halogeno (por ejemplo, -CvFw en la que v = 1 a 3 y w = 1 a (2v+1)). Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero sin limitacion, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, y pentacloroetilo.
Como se usa en el presente documento, "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente con el numero indicado de atomos de carbono unido a traves de un puente de oxfgeno. Alcoxi C1-6, pretende incluir grupos alcoxi Ci, C2, C3, C4, C5, y C6. Alcoxi C1-6, pretende incluir grupos alcoxi Ci, C2, C3, C4, C5, C6, C7, y C8. Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero sin limitacion, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, n- pentoxi, s-pentoxi, n-heptoxi, y n-octoxi.
Como se usa en el presente documento, "alquiltio" se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente con el numero indicado de atomos de carbono unidos a traves de un puente de azufre. Alquiltio C1-6, pretende incluir grupos alquiltio C1, C2, C3, C4, C5, y C6. Alquiltio C1-6, pretende incluir grupos alquiltio C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, y C8.
Como se usa en el presente documento, "carbociclo" o "anillo carbodclico" pretende significar, a menos que se indique otra cosa, cualquier anillo monodclico, bidclico o tridclico estable de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 miembros, cualquiera de los cuales puede estar saturado, insaturado (incluyendo parcial y totalmente insaturado) o ser aromatico. Los ejemplos de dichos carbociclos incluyen, pero sin limitacion, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano, [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, y tetrahidronaftilo. Como se ha mostrado anteriormente, los anillos con puentes tambien se incluyen en la definicion de carbociclo (por ejemplo, [2.2.2]biciclooctano). Se produce un anillo puenteado cuando uno o mas atomos de carbono enlazan dos atomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son uno o dos atomos de carbono. Se aprecia que un puente siempre convierte un anillo monodclico en un anillo tridclico. Cuando un anillo esta puenteado, los sustituyentes indicados para el anillo tambien pueden estar presentes en el puente. T ambien se incluyen anillos condensados (por ejemplo, naftilo y tetrahidronaftilo) y espiro.
Como se usa en el presente documento, el termino "heterociclo" significa, salvo que se indique de otra forma, un anillo monodclico, bidclico o tridclico estable de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 miembros que esta saturado, insaturado (incluido parcial y totalmente insaturado) o es aromatico, y consiste en atomos de carbono y uno o mas heteroatomos en el anillo, por ejemplo, 1 o 1-2 o 1-3 o 1-4 o 1-5 o 1-6 heteroatomos, independientemente seleccionados de nitrogeno, oxfgeno y azufre, e incluyendo cualquier grupo bidclico o tridclico en el que cualquiera de los anillos heterodclicos definidos anteriormente esta condensado o unido a un segundo anillo (por ejemplo, un anillo de benceno). Los heteroatomos de nitrogeno y azufre se pueden oxidar opcionalmente (es decir, N^O y S(O)p, en la que p = 1 o 2). Cuando se incluye un atomo de nitrogeno en el anillo, es N o NH, dependiendo de si esta unido a un doble enlace en el anillo (es decir, si se necesita hidrogeno para mantener la tri-valencia del atomo de nitrogeno). El atomo de nitrogeno puede estar sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR en el que R es H u otro
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sustituyente, como se define). El anillo heterodclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroatomo o atomo de carbono que de como resultado una estructura estable. Los anillos heterodclicos descritos en el presente documento pueden estar sustituidos en un atomo de carbono o en uno de nitrogeno en caso de que el compuesto resultante sea estable. Un nitrogeno en el heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado. Los anillos puenteados tambien se incluyen en la definicion de heterociclo. Un anillo puenteado se produce cuando uno o mas atomos (es decir, C, O, N o S) unen dos atomos de carbono o de nitrogeno no adyacentes. Los puentes preferidos incluyen, pero sin limitacion, un atomo de carbono, dos atomos de carbono, un atomo de nitrogeno, dos atomos de nitrogeno y un grupo de carbono-nitrogeno. Cuando un anillo esta puenteado, los sustituyentes indicados para el anillo tambien pueden estar presentes en el puente. Tambien se incluyen anillos espiro y condensados.
Como se usa en el presente documento, el termino "heterociclo aromatico" o "heteroarilo" pretende significar un anillo aromatico monodclico o bidclico estable de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 miembros que consiste en atomos de carbono y uno o mas heteroatomos, por ejemplo, 1 o 1-2 o 1-3 o 1-4 o 1-5 o 1-6 heteroatomos, independientemente seleccionados de nitrogeno, oxfgeno y azufre. En el caso de anillos aromaticos heterodclicos bidclicos, solo uno de los dos anillos necesita ser aromatico (por ejemplo, 2,3-dihidroindol), aunque ambos pueden ser (por ejemplo, quinolina). El segundo anillo tambien se puede fusionar o puentear como se ha definido anteriormente para heterociclos. El atomo de nitrogeno puede estar sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR en el que R es H u otro sustituyente, como se define). Los heteroatomos de nitrogeno y azufre se pueden oxidar opcionalmente (es decir, N^O y S(O)p, en la que p = 1 o 2). En ciertos compuestos, el numero total de atomos de S y O en el heterociclo aromatico no es mas de 1.
Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero sin limitacion, acridinilo, azabiciclooctanonilo, azetidinilo, azocinilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazolinilo, benzodioxoli, benzooxadiazoli, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, cicloheptilo, decahidroquinolinilo, dihidrobenzodioxinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-6]tetrahidrofurano, furanilo,
furazanilo, imidazolidinilo, imidazolidinilimina, imidazolinilo, imidazolilo, imidazolonilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoMo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metilendioxifenilo, metilbenztriazolilo, metilfuranilo, metilimidazolilo, metiltiazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5- oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolidinonilo, oxazolilo, oxindolilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperazinonilo, piperidinilo, piperidonilo, 4- piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridinilo, piridinonilo, piridilo, pirimidinilo, pirroldionilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1,2,5-thiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, tiomorfolinildioxidilo, triazinilo, triazolopirimidinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5- triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo.
Como se usa en el presente documento, la expresion "farmaceuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificacion que son, dentro del alcance de un criterio medico solido, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritacion, respuesta alergica u otro problema o complicacion, proporcionado con una relacion beneficio/riesgo razonable.
Como se usa en el presente documento, "sales farmaceuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en los que el compuesto precursor se modifica preparando sales acidas o basicas de los mismos. Los ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables incluyen, pero sin limitacion, sales minerales u organicas de residuos basicos tales como aminas; sales alcalinas u organicas de residuos acidos tales como acidos carboxflicos; y similares. Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen las sales no toxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto parental formado, por ejemplo, a partir de acidos inorganicos u organicos no toxicos. Por ejemplo, dichas sales convencionales no toxicas incluyen, pero sin limitacion, las derivadas de acidos inorganicos y organicos seleccionados de 2-acetoxibenzoico, 2-hidroxietanosulfonico, acetico, ascorbico, bencenosulfonico, benzoico, bicarbonico, carbonico, dtrico, edetico, etano disulfonico, etanosulfonico, fumarico, glucoheptonico, gluconico, glutamico, glicolico, glicolilarsamlico, hexilresordnico, hidrabamico,
bromtndrico, clorhfdrico, yodhidrato, hidroximaleico, hidroxinaftoico, isetionico, lactico, lactobionico, laurilsulfonico, maleico, malico, mandelico, metano sulfonico, napsflico, mtrico, oxalico, pamoico, pantotenico, fenilacetico, fosforico, poligalacturonico, propionico, salidlico, estearico, subacetico, sucdnico, sulfamico, sulfamlico, sulfurico, tanico, tartarico y toluenosulfonico.
Las sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion se pueden sintetizar a partir del precursor que contiene un resto basico o acido mediante procedimientos qrnmicos convencionales. En general, dichas sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas basicas o acidas libres de estos compuestos con una cantidad estequiometrica de la base o del acido adecuados en agua, en un solvente organico o en una mezcla de los dos; en general, medios no acuosos como eter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se encuentran listas de
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sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, USA, pag. 1445 (1990).
Como se usa en el presente documento, por "compuesto estable" y "estructura estable" se entiende un compuesto que es suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado util de pureza a partir de una mezcla de reaccion y a su formulacion en un agente terapeutico eficaz.
Como se usa en el presente documento, el termino "paciente", como se usa en el presente documento, significa el sujeto humano o animal (en el caso de un animal, mas tfpicamente un mairnfero) que se sometera a un procedimiento medico quirurgico o invasivo. Dicho paciente o sujeto podna considerarse que necesita los metodos para reducir el riesgo de o prevenir la infeccion debida a un procedimiento quirurgico o un procedimiento medico invasivo. Tambien se puede considerar que dicho paciente o sujeto que necesita profilaxis perioperatoria.
Como se usa en el presente documento, el termino "tratar" significa proporcionar una intervencion terapeutica para curar o mejorar una infeccion.
Como se usa en el presente documento, el termino "prevenir", como se usa en el presente documento, detiene completamente o casi completamente la aparicion de una infeccion, por ejemplo, cuando el paciente o sujeto esta predispuesto a una infeccion o en riesgo de contraer una infeccion. La prevencion tambien puede incluir inhibir, es decir, detener el desarrollo, de una infeccion.
Como se usa en el presente documento, el termino "reducir el riesgo de", como se usa en el presente documento, significa disminuir la posibilidad o probabilidad de que ocurra una infeccion, por ejemplo, cuando el paciente o sujeto esta predispuesto a una infeccion o en riesgo de contraer una infeccion.
Como se usa en el presente documento, "insaturado" se refiere a compuestos que tienen al menos un grado de insaturacion (por ejemplo, al menos un enlace multiple) e incluye compuestos parcial y totalmente insaturados.
Como se usa en el presente documento, el termino "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto, o una combinacion de compuestos, de la presente invencion, eficaz cuando se administra en solitario o junto como un agente antimicrobiano. Por ejemplo, una cantidad eficaz se refiere a una cantidad del compuesto presente en una composicion, una formulacion o en un dispositivo medico administrado a un paciente o sujeto receptor suficiente para provocar actividad biologica, por ejemplo, actividad antiinfecciosa, tal como, por ejemplo, actividad antimicrobiana, actividad antibacteriana, actividad antifungica, actividad antivmca, o actividad antiparasitaria.
El termino "cantidad profilacticamente eficaz" significa una cantidad eficaz de un compuesto o compuestos de la presente invencion que se administra para prevenir o reducir el riesgo de una infeccion debida a un procedimiento quirurgico o un procedimiento medico invasivo.
Se ha de sobreentender ademas que se pretende que las representaciones para “Aceptor de puentes de hidrogeno- Aceptor de puentes de hidrogeno-Dador de puentes de hidrogeno” y “Aceptor de puentes de hidrogeno-Aceptor de puentes de hidrogeno-Aceptor de puentes de hidrogeno” indiquen la orientacion relativa de los aceptores y dadores de puentes de hidrogeno y no se pretende que limiten el que dichos grupos esten conectados entre sf directamente, ya que se contempla que se puedan incluir atomos o grupos de atomos adicionales entre dichos grupos.
En la memoria descriptiva, las formas singulares tambien incluyen el plural, a menos que el contexto indique claramente otra cosa. Salvo que definan de otro modo, todos los terminos tecnicos y cientfficos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que el que entiende comunmente una persona normalmente experta en la tecnica a la cual pertenece la presente invencion. En el caso de conflicto, prevalecera la presente memoria descriptiva. Como se usa en el presente documento, "mam^fero" se refiere a pacientes humanos y no humanos.
Como se usa en el presente documento, la expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" se refiere a un compuesto, o una combinacion de compuestos, de la presente invencion presente en un receptor en una cantidad suficiente para provocar actividad biologica, por ejemplo, actividad antimicrobiana, actividad antifungica, actividad antiviral, actividad antiparasitaria, actividad antidiarreica y/o actividad antiproliferativa. La combinacion de compuestos es preferiblemente una combinacion sinergica. Sinergia, como se describe, por ejemplo, por Chou y Talalay, Adv. Enzyme Regul. vol. 22, pags. 27-55 (1984), se produce cuando el efecto de los compuestos cuando se administran en combinacion es mayor que el efecto aditivo de los compuestos cuando se administran solos como un unico agente. En general, un efecto sinergico se demuestra mucho mas claramente a concentraciones suboptimas de los compuestos. La sinergia puede ser en terminos de citotoxidad inferior, efecto antiproliferativo y/o antiinfeccioso aumentado, o algun otro efecto beneficioso de la combinacion en comparacion con los componentes individuales.
Como se usa en el presente documento, la expresion “sitio de union de la microhelice de ARN” se refiere al locus ribofuncional de la subunidad ribosomica mayor ocupado por la microhelice de ARN de Formula III. El sitio de union de la microhelice de ARN define al menos una porcion del sitio E o se solapa con el.
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Como se usa en el presente documento, la expresion “sitio A” se refiere al locus ribofuncional ocupado por una molecula de ARNt aminoadlico inmediatamente antes de su participacion en la reaccion de formacion de enlaces peptidicos.
Como se usa en el presente documento, la expresion “sitio E” se refiere al locus ribofunctional ocupado por una molecula de ARNt desacilado despues de su participacion en la reaccion de formacion de enlaces peptfdicos.
Como se usa en el presente documento, la expresion “sitio P” se refiere al locus ribofuncional ocupado por un ARNt peptidflico en el momento en que participa en la reaccion de formacion de enlaces peptidicos.
Como se usa en el presente documento, la expresion “espacio A” se refiere a la porcion del sitio A dentro del centro peptidil-transferasa en la que se une la porcion aminoaddica del ARNt aminoacilado o, como alternativa, la porcion del sitio A en la que se une el anillo de oxazolidinona de la linezolida.
Como se usa en el presente documento y en referencia a un ribosoma o subunidad ribosomica, se sobreentiende que las expresiones “una porcion de” o “una porcion de la estructura tridimensional de” se refieren a una parte de la estructura tridimensional de un ribosoma o subunidad ribosomica, que incluye una distribucion de carga e hidrofilia/hidrofobia caractensticas, formada por al menos tres, mas preferiblemente al menos de tres a diez, y mas preferiblemente al menos diez residuos de aminoacido y/o residuos de nucleotido del ribosoma o subunidad ribosomica. Los residuos que forman una parte de este tipo pueden ser, por ejemplo, (i) residuos contiguos basados en, por ejemplo, una secuencia primaria de un ARN ribosomico o protema ribosomica, (ii) residuos que forman una porcion contigua de la estructura tridimensional del ribosoma o subunidad ribosomica o (c) una combinacion de los mismos. Como se usa en el presente documento y en referencia a la microhelice de ARN, los terminos "una porcion de" o "una porcion de la estructura tridimensional de" se entienden como una porcion de la estructura tridimensional de la microhelice de ARN, incluida la distribucion de carga y las caractensticas de hidrofilicidad/hidrofobicidad, formada por al menos tres, mas preferiblemente al menos de tres a diez atomos de uno o mas residuos de nucleo de Formula III. Los atomos que forman dicha porcion pueden ser, por ejemplo, (i) atomos inaccesibles por el disolvente enterrados dentro del nucleo de la microhelice de ARN, (ii) atomos accesibles por los disolventes de la microhelice de ARN, o (iii) una combinacion de los mismos.
Todos los porcentajes y relaciones que se usan en el presente documento, salvo que se indique de otro modo, estan en peso.
A lo largo de la descripcion, cuando las composiciones se describen como que tienen, que incluyen, o que comprenden componentes espedficos, o donde los procesos se describen que tienen, que incluyen o la invencion tambien consiste esencialmente en, o consiste en, los componentes mencionados, y que los procesos de la presente invencion tambien consisten esencialmente en, o consisten en, las etapas de procesamiento enumeradas. Ademas, debe entenderse que el orden de las etapas o el orden para realizar ciertas acciones son inmateriales siempre que la invencion permanezca operativa. Ademas, dos o mas etapas o acciones se pueden realizar simultaneamente.
2. Compuestos de la invencion
En un aspecto, la invencion se refiere a un compuesto que tiene la formula:
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en la que -G-H-J es
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en la que cada H y J se seleccionan independientemente, o G-H-J es:
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donde Rx se selecciona entre CH2, NH, N(alquil C1-8), S y O; Ry y Rz son C o CH cada uno sustituido independientemente con uno o mas F, CH3, CF3, OH y OCH3; o Rx, Ry y Rz se seleccionan cada uno independientemente entre CH2 y CRaRb donde Ra y Rb se toman en conjunto para formar un carbociclo C3-5;
J se selecciona entre NH2, NH(alquil C1-8), N(alquil Ci-8)2, NHC(=O)CH3, NHC(=O)NH2, NHC(=NH)NH2 y
NHC(=NH)H;
donde n es 0, 1 o 2;
como alternativa, -G-H-J es
imagen5
donde Rx se selecciona entre CH2, NH, N(alquil C1-8), S y O; Rz es un C o CH, sustituido con uno o mas CH3 o Rz es CRaRb donde Ra y Rb se toman en conjunto para formar un carbociclo C3-5, donde m es 1, 2 o 3;
J se selecciona entre NH2, NH(alquil C1-8), N(alquil C1-8)2, NHC(=O)CH3, NHC(=O)NH2, NHC(=NH)NH2 y NHC(=NH)H;
C-B-A-, -D-E-F y -G-H-J son restos qmmicos, en donde D-E-F es hidrogeno;
A se selecciona del grupo que consiste en:
(b) -(alquil C1-8)-, (c) -(alquenil C2-8)-, (d) -(alquinil C2-8)-, en la que
i) 0-4 atomos de carbono en cualquiera de (b)-(d) inmediatamente anteriores se reemplazan opcionalmente por un resto seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S(O)p-, -NR6-, -S(O)pNR6-, NR6S(O)p-, y NR6S(O)pNR6-,
ii) cualquiera de (b)-(d) inmediatamente anteriores esta sustituido opcionalmente con uno o mas grupos
R5, y
iii) cualquiera de (b)-(d) inmediatamente anteriores esta sustituido opcionalmente con grupos -(alquil C1-8)-
R5;
(e) -O-, (f) -NR6-, (g)-S(O)p-, (h) -C(O)-, (i)-C(O)O-, (j) -OC(O)-, k) -OC(O)O-, (l) -C(O)NR6-, (m) -NR6CO-, (n) - NR6C(O)NR6-, (o)-C(=NR6)-, (p) -C(=NR6)O-, (q)-OC(=NR6)-, (r) -C(=NR6)NR6-, (s) -NR6C(=NR6)-, (t)-C(=S)-, (u) - C(=S)NR6-, (v)-NR6C(=S)-, (W) -C(O)S-, (x)-SC(O)-, (y)-OC(=S)-, (z)-C(=S)O-, (aa) -NR6(CNR6)NR6-, (bb) - CR6R6C(O)-, (cc) -C(O)NR6(CR6R6)t-, (dd) un heterociclo saturado, insaturado o aromatico de 3-14 miembros que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en nitrogeno y azufre,
(ee) un carbociclo saturado, insaturado o aromatico de 3-14 miembros, y (ff)-(CR6R6)t-,
en la que (dd) o (ee) esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R5;
G se selecciona del grupo que consiste en:
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(a) un enlace sencillo, (b) -(alquil C1-8)-, (c) -(alquenil C2-8)-, (d) -(alquinil C2-8)-, donde
i) 0-4 atomos de carbono en cualquiera de (b)-(d) inmediatamente anteriores se reemplazan opcionalmente por un resto seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S(O)p-, -NR6-, -(C=O)-, -S(O)pNR6-, -NR6S(O)p- y - NR6S(O)pNR6-,
ii) cualquiera de (d)-(d) inmediatamente anteriores esta sustituido opcionalmente con uno o mas grupos R5, y
iii) cualquiera de (b)-(d) inmediatamente anteriores esta sustituido opcionalmente con grupos -(alquil Ci-8)-R5;
(e) -O-, (f) -NR6-, (g)-S(O)p-, (h) -C(O)-, (i)-C(O)O-, (j) -OC(O)-, k) -OC(O)O-, (l) -C(O)NR6-, (m) -NR6CO-, (n) - NR6C(O)NR6-, (o)-C(=NR6)-, (p) -C(=NR6)O-, (q)-OC(=NR6)-, (r) -C(=NR6)NR6-, (s) -NR6C(=NR6)-, (t)-C(=S)-, (u) - C(=S)NR6-, (v)-NR6C(=S)-, (W) -C(O)S-, (x)-SC(O)-, (y)-OC(=S)-, (z)-C(=S)O-, (aa) -NR6(CNR6)NR6-, (bb) - CR6R6C(O)-, (cc) -C(O)NR6(CR6R6)t-, (dd) un heterociclo saturado, insaturado o aromatico de 3-14 miembros que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre,
(ee) un carbociclo saturado, insaturado o aromatico de 3-14 miembros, y (ff)-(CR6R6)t-,
en la que (dd) o (ee) esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R5;
B se selecciona del grupo que consiste en:
(b) un heterociclo saturado, insaturado o aromatico de 3-14 miembros que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre,
(c) un carbociclo saturado, insaturado o aromatico de 3-14 miembros,
en la que (b) o (c) esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R5;
(d) -(alquil C1-8)-, (e) -(alquenil C2-8)-, (f) -(alquinil C2-8)-, donde
i) 0-4 atomos de carbono en cualquiera de (d)-(f) inmediatamente anteriores se reemplazan opcionalmente por un resto seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S(O)p-, -NR6-, -C(=NR6)-, -S(O)pNR6-, NR6S(O)p- y NR6S(O)pNR6-,
ii) cualquiera de (d)-(f) inmediatamente anteriores esta sustituido opcionalmente con uno o mas grupos R5, y
iii) cualquiera de (d)-(f) inmediatamente anteriores esta sustituido opcionalmente con grupos -(alquil C1-8)-R5;
y (g) -(CR6R6)t-,
H se selecciona independientemente del grupo que consiste en:
(a) un enlace sencillo,
(b) un heterociclo saturado, insaturado o aromatico de 3-14 miembros que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre,
(c) un carbociclo saturado, insaturado o aromatico de 3-14 miembros,
en la que (b) o (c) esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R5;
(d) -(alquil C1-8)-, (e) -(alquenil C2-8)-, (f) -(alquinil C2-8)-, donde
i) 0-4 atomos de carbono en cualquiera de (d)-(f) inmediatamente anteriores se reemplazan opcionalmente por un resto seleccionado del grupo
que consiste en -O-, -S(O)p-, -NR6-, -(C=O)-, -C(=NR6)-, -S(O)pNR6-, NR6S(O)p- y NR6S(O)pNR6-,
ii) cualquiera de (d)-(f) inmediatamente anteriores esta sustituido opcionalmente con uno o mas grupos R5, y
iii) cualquiera de (d)-(f) inmediatamente anteriores esta sustituido opcionalmente con grupos -(alquil C1-8)-R5;
y (g) -(CR6R6)t-
C y J se seleccionan independientemente del grupo que consiste en:
(a) hidrogeno, (c) F, (d) Cl, (e) Br, (f) I, (g) -CF3, (h) -CN, (i) -N3 (j) -NO2, (k)-NR6(CR6R6)tR8, (l) -OR8, (m) - S(O)p(CR6R6)tR8, (n) -C(O)(CR6R6)tR8, (o)-OC(O)(CR6R6)tR8, (p) -SC(O)(CR6R6)tR8, (q) -C(O)O(CR6R6)tR8, (r)-NR6C(O)(CR6R6)tR8, (s) -C(O)NR6(CR6R6)tR8, (t) -C(=NR6)(CR6R6)tR8, (u)-C(=NNR6R6)(CR6R6)tR8, (v) - C(=NNR6C(O)R6)(CR6R6)tR8, (w)-C(=NOR8)(CR6R6)tR8, (x) -NR6C(O)O(CR6R6)tR8, (y) -OC(O)NR6(CR6R6)tR8, (z)-NR6C(O)NR6(CR6R6)tR8, (aa) NR6S(O)p(CR6R6)tR8, (bb) -S(O)pNR6(CR6R6)tR8, (cc) -
NR6S(O)pNR6(CR6R6)tR8, (dd) -NR6R8, (ee) -NR6(CR6R6)R8, (ff) -OH, (gg)-NR8R8, (hh)-OCH3, (ii) -S(O)pR8, (jj) -NC(O)R8, (kk) -NR6C(NR6)NR6R8, (ll) un grupo alquilo C1-8, (mm) un grupo alquenilo C2-8, (nn) un grupo alquinilo C2-8, (oo) un heterociclo saturado, insaturado o aromatico de 3-14 miembros que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre, (pp) un carbociclo saturado, insaturado o aromatico de 3-14 miembros, (qq)-(CR6R6)tNR6(cR6R6)tR8, (rr) -
N[(CR6R6)tR8][C=O(CR6R6)tR8], (ss)-(CR6R6)tN[(CR6R6)tR8][(CR6R6)tR8], (tt) -(CR6R6)tNR6(C=O)(CR6R6)tR8, (uu)-haloalquilo, (vv) -C(O)(CR6)[(CR6R6)tR8]R8, (ww) -(CR6R6)tC(O)NR8R8, (xx)-(CR6R6)tC(O)O(CR6R6)tR8, (yy) -NR6C(O)CR8R8R8, (zz) -N[(CR6R6)tR8]C(O)R8, y (aaa) -S(O)pNR8R8;
en la que de (11) a (pp) esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R7;
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R5 se selecciona de (a) hidrogeno, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3 (i) - NO2, (j) -NR6R6, (k) - OR8, (l) -NR6(CNR6)Nr6R6, (m) -alquilo C1-8, (n) -alquenilo C2-8, (o) -alquinilo C2-8, (p) -(alquil C1-8)-(heterociclo saturado, insaturado o aromatico de 3-14 miembros que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno, y azufre), (q) -(alquil Ci-8)-(heterociclo saturado, insaturado o aromatico de 3-14 miembros), (r) -haloalquilo, (s) -SR6, (t) -heterociclo saturado, insaturado o aromatico de -3-14 miembros que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno, y azufre, y (u) -carbociclo saturado, insaturado o aromatico de 3-14 miembros; como alternativa, dos grupos R5 se toman juntos para formar un carbociclo
en donde de (m) a (r) y de (t) a (u) esta opcionalmente sustituido con uno o mas R8;
R6 se selecciona de (a) hidrogeno, (b) -alquilo C1-8 o, como alternativa, dos grupos R6 se toman juntos para formar un carbociclo, (c) -haloalquilo, (d) -heterociclo saturado, insaturado o aromatico de -3-14 miembros que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno, y azufre, y (e) - carbociclo saturado, insaturado o aromatico de 3-14 miembros; en donde de (b) a (e) esta opcionalmente sustituido con uno o mas R8;
R7 se selecciona de (a) hidrogeno, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3 (i)-NO2, (j) -NR6R6, (k) -OR6, (l) -NR6(CNR6)NR6R6, (m) -alquilo C1-8, (n) -alquenilo C2-8, (o) -alquinilo C2-8, (p) -(alquil C1-8)-(heterociclo saturado, insaturado o aromatico de 3-14 miembros que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno, y azufre), (q) -(alquil C1-8)-(carbociclo saturado, insaturado o aromatico de 3-14 miembros), (r) -haloalquilo, (s) -NR6R8, (t) -OR8, (u) -(CR6R6)tNR6R8, (v) -CR6R8R8, (w) -SR6, (x) - heterociclo saturado, insaturado o aromatico de -3-14 miembros que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre, (y) -3-14
R10 se selecciona de (a) hidrogeno, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3 (i)-NO2, (j) -NR6R6, (k) -OR6, (l) -NR6(CNR6)NR6R6, (m) -C(O)(CR6R6)tNR6R6, (n) -alquilo C1-8, (o) -alquenilo C2-8, (p) -alquinilo C2-8, (q) - heterociclo saturado, insaturado o aromatico de -3-14 miembros que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre, (r) -carbociclo saturado, insaturado o aromatico de -3-14 miembros, (s) -haloalquilo, (t) -(CR6R6)tOR6, (u) -O(CR6R6)tNR6R6, (v) -C(O)R6, (w) -SR6, (x) - C(O)OR6, (y) -S(O)pR6, (z) -(alquil C1-8)-(heterociclo saturado, insaturado o aromatico de 3-14 miembros que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno, y azufre), (aa) - (alquil C1-8)-(heterociclo saturado, insaturado o aromatico de 3-14 miembros), (bb) -O(CR6R6)tOR6, (cc) - C(=NR6)NR6R6, (dd) -ONR6R6, (ee)-NR6C(O)NR6R6, (ff) -O(CR6R6)tOR6, (gg) -NR6C(O)R6, y (hh) -(CR6R6)tNR6R6;
donde el grupo -G-H-J es distinto de hidrogeno;
p es 0, 1, o 2; y
t es 1, 2, o 3;
o una sal, ester o tautomero farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En algunas realizaciones, la presente invencion se refiere a un compuesto de acuerdo con la formula VII u VIII, donde A se selecciona de
(a) un heterociclo saturado, insaturado o aromatico de 3-14 miembros que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en nitrogeno y azufre, y
(b) un carbociclo saturado, insaturado o aromatico de 3-14 miembros,
donde (a) o (b) esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R5;
B se selecciona de (a)-(alquil C1-8)-, (b) -(alquenil C2-8)-, y (c) -(alquinil C2-8)-, donde
i) 0-4 atomos de carbono en cualquiera de (a)-(c) inmediatamente anteriores se reemplazan opcionalmente por un resto seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S(O)p-, -NR6-, -C(=NR6)-, -S(O)pNR6-, y NR6S(O)pNR6-,
ii) cualquiera de (a)-(c) inmediatamente anteriores esta sustituido opcionalmente con uno o mas grupos R5, y
iii) cualquiera de (a)-(c) inmediatamente anteriores esta sustituido opcionalmente con grupos -(alquil C1-8)-R5, y
C se selecciona de (a) NH2, (b) -NHC(=NH)NH2 y (c) hidrogeno, o una sal, ester o tautomero farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En algunas realizaciones, la presente invencion se refiere a un compuesto de acuerdo con la formula V, VII u VIII, en la que A se selecciona de
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(a) un heterociclo saturado, insaturado o aromatico de 4-7 miembros que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en nitrogeno y azufre, y
(b) un carbociclo saturado, insaturado o aromatico de 4-7 miembros,
en la que (a) o (b) esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R5; o una sal, ester o tautomero farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En algunas realizaciones, la presente invencion se refiere a un compuesto de acuerdo con la formula V, VII u VIII, en la que A se selecciona de azepanilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, fenilo, piridinilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, o piperidenilo; en la que cualquiera de A inmediatamente anteriores esta sustituido opcionalmente con uno o mas grupos R5;
B se selecciona de (a) -(alquil Ci-8)-, donde
i) 0-4 atomos de carbono en (a) inmediatamente anteriores se reemplazan opcionalmente por un resto seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S(O)p-, NR6-, -S(O)pNR6-, y -NR6S(O)pNR6-,
ii) (a) inmediatamente anterior esta sustituido opcionalmente con uno o mas grupos R5, y
iii) (a) inmediatamente anterior esta sustituido opcionalmente con grupos -(alquil Ci-8)-R5; y
C se selecciona de (a) NH2, (b) -NHC(=NH)NH2 y (c) hidrogeno; o una sal, ester o tautomero farmaceuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, la presente invencion se refiere a un compuesto de acuerdo con la formula V, VII u VIII, en la que G se selecciona de
(a) un enlace sencillo, (b) -(alquil C1-8)-, (c) -(alquenil C2-8)-, (d) -(alquinil C2-8)-, donde
i) 0-4 atomos de carbono en cualquiera de (b)-(d) inmediatamente anteriores se reemplazan opcionalmente por un resto seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S(O)p-, -NR6-, -(C=O)-, -C(=NR6)-, -S(O)pNR6-, NR6S(O)p- y NR6S(O)pNR6-,
ii) cualquiera de (b)-(d) inmediatamente anteriores esta sustituido opcionalmente con uno o mas grupos R5, y
iii) cualquiera de (b)-(d) inmediatamente anteriores esta sustituido opcionalmente con grupos -(alquil Ci-8)-R5;
(e) un heterociclo saturado, insaturado o aromatico de 3-14 miembros que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre, y
(f) un carbociclo saturado, insaturado o aromatico de 3-14 miembros, en la que (e) o (f) esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R5; o una sal, ester o tautomero farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En algunas realizaciones, la presente invencion se refiere a un compuesto de acuerdo con la formula V, VII u VIII, en la que G se selecciona de
un enlace sencillo, (b) -(alquil C1-8)-, (c) -(alquenil C2-8)-, (d) -(alquinil C2-8)-, donde
i) 0-4 atomos de carbono en cualquiera de (b)-(d) inmediatamente anteriores se reemplazan opcionalmente por un resto seleccionado del grupo que consiste en
-O-, -S(O)p-, -NR6-, -(C=O)-, -C(=NR6)-, -S(O)pNR6-, NR6S(O)p- y NR6S(O)pNR6-,
ii) cualquiera de (b)-(d) inmediatamente anteriores esta sustituido opcionalmente con uno o mas grupos R5, y
iii) cualquiera de (b)-(d) inmediatamente anteriores esta sustituido opcionalmente con grupos -(alquil C1-8)-R5;
donde p es 0, 1, o 2,
o una sal, ester o tautomero farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En algunas realizaciones, la presente invencion se refiere a un compuesto de acuerdo con la formula V, VII 0
imagen6
se selecciona de:
imagen7
5
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o una sal, ester o tautomero farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En algunas realizaciones, la presente invencion se refiere a un compuesto de acuerdo con la formula V, VII o
VIII, donde
D—E—F
-IH-
es
imagen8
o una sal, ester o tautomero farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En algunas realizaciones, la presente invencion se refiere a un compuesto de acuerdo con la formula V, VII o VIII, donde -G-H-J se selecciona de:
imagen9
15
o una sal, ester o tautomero farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En algunas realizaciones, la presente invencion se refiere a un compuesto que tiene la formula:
C—B—A„
,0
'N'
-—E'—-F
H
'G—H—J
(V),
donde C-B-A-, -D-E-F- y -G-H-J- son como se definen anteriormente, o una sal, ester o tautomero farmaceuticamente aceptable de los mismos.
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En algunas realizaciones, la presente invencion se refiere a un compuesto que tiene la formula:
imagen10
donde D y E son enlaces sencillos, y F es hndrogeno; donde C-B-A- y -G-H-J- son como se definen anteriormente, o una sal, ester o tautomero farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En algunas realizaciones, la presente invencion se refiere a un compuesto que tiene la formula:
imagen11
donde C-B-A- y -G-H-J- son como se definen anteriormente, o una sal, ester o tautomero farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En algunas realizaciones, la presente invencion se refiere a un compuesto que tiene la formula:
imagen12
donde C-B-A- y -G-H-J- son como se definen anteriormente, o una sal, ester o tautomero farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En algunas realizaciones, la presente invencion se refiere a un compuesto que tiene la formula:
imagen13
H o
C—B—
imagen14
en la que A se selecciona de
(a) un heterociclo saturado, insaturado o aromatico de 3-14 miembros que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre, y
(b) un carbociclo saturado, insaturado o aromatico de 3-14 miembros,
en la que (a) o (b) esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R5;
B se selecciona de (a) -(alquil C1-8)-, (b) -(alquenil C2-8)-, (c) -(alquinil C2-8)-, en la que
i) 0-4 atomos de carbono en cualquiera de (a)-(c) inmediatamente anteriores se reemplazan opcionalmente por un resto seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S(O)p-, -NR6-, -C(=nR6)-, -S(O)pNR6-, y - NR6S(O)pNR6-,
ii) cualquiera de (a)-(c) inmediatamente anteriores esta sustituido opcionalmente con uno o mas grupos R5, y
iii) cualquiera de (a)-(c) inmediatamente anterior esta sustituido opcionalmente con grupos -(alquil C1-8)-R5, y
C se selecciona de (a) NH2, (b) -NHC(=NH)NH2 y (c) hidrogeno,
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30
o una sal, ester o tautomero farmaceuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, la presente invencion se refiere a un compuesto que tiene la formula:
imagen15
en la que A se selecciona de azepanilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, fenilo, piridinilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, dihidropiridilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiridilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, y piperidenilo;
en la que cualquiera de A inmediatamente anteriores esta sustituido opcionalmente con uno o mas grupos R5;
B se selecciona de (a) -(alquil Ci-8)-, en la que
i) 0-4 atomos de carbono en (a) inmediatamente anterior se reemplaza opcionalmente por un resto seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S(O)p-, -NR6-, -S(O)pNR6-, y -NR6S(O)pNR6-,
ii) (a) inmediatamente anteriores esta sustituido opcionalmente con uno o mas grupos R5, y
iii) (a) inmediatamente anteriores esta sustituido opcionalmente con grupos -(alquil Ci-8)-R5; y
como alternativa, B es un enlace sencillo;
C se selecciona de (a) NH2, (b) -NHC(=NH)NH2 y (c) hidrogeno; o una sal, ester, tautomero o profarmaco farmaceuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, la presente invencion se refiere a un compuesto que tiene la formula:
c-B-Axn/X/°Y"S C_B~A-n
0AnAnA^<
H o
en la que C-B-A- se selecciona del grupo que consiste en: hidrogeno,
imagen16

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene la formula:
    imagen1
    imagen2
    en la que cada H y J se selecciona independientemente, o -G-H-J es:
    imagen3
    donde Rx se selecciona de CH2, NH, N(alquil C1-8), S y O; Ry y Rz son C o CH, cada uno sustituido
    independientemente con uno o mas F, CH3, CF3, OH y OCH3; o Rx, Ry y Rz se seleccionan cada uno independientemente de CH2 y CRaRb, donde Ra y Rb se toman juntos para formar un carbociclo C3-5;
    J se selecciona de NH2, NH(alquil C1-8), N(alquil Ci-8)2, NHC(=O)CH3, NHC(=O)NH2, NHC(=NH)NH2 y NHC(=NH)H;
    donde n es 0, 1 o 2;
    como alternativa, -G-H-J es
    imagen4
    donde Rx se selecciona de CH2, NH, N(alquil C1-8), S y O; Rz es un C o CH, sustituido con uno o mas CH3 o Rz es CRaRb, donde Ra y Rb se toman juntos para formar un carbociclo C3-5, donde m es 1, 2 o 3;
    J se selecciona de NH2, NH(alquil C1-8), N(alquil Ci-8)2, NHC(=O)CH3, NHC(=O)NH2, NHC(=NH)NH2 y NHC(=NH)H;
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    C-B-A-, -D-E-F y -G-H-J son restos qmmicos, en la que D-E-F es hidrogeno;
    A se selecciona del grupo que consiste en:
    (b) -(alquil C1-8)-, (c) -(alquenil C2-8)-, (d) -(alquinil C2-8)-, en la que
    i) 0-4 atomos de carbono en cualquiera de (b)-(d) inmediatamente anteriores se reemplazan opcionalmente por un resto seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S(O)p-, -NR6-, -S(O)pNR6-, - NR6S(O)p-, y NR6S(O)pNR6-,
    ii) cualquiera de (b)-(d) inmediatamente anteriores esta sustituido opcionalmente con uno o mas grupos
    R5, y
    iii) cualquiera de (b)-(d) inmediatamente anteriores esta sustituido opcionalmente con grupos -(alquil C1-8)-
    R5;
    (e) -O-, (f) -NR6-, (g)-S(O)p-, (h) -C(O)-, (i)-C(O)O-, (j) -OC(O)-, k) -OC(O)O-, (l) -C(O)NR6-, (m) -NR6CO-, (n) - NR6C(O)NR6-, (o)-C(=NR6)-, (p) -C(=NR6)O-, (q)-OC(=NR6)-, (r) -C(=NR6)NR6-, (s) -NR6C(=NR6)-, (t)-C(=S)-, (u) - C(=S)NR6-, (v)-NR6C(=S)-, (W) -C(O)S-, (x)-SC(O)-, (y)-OC(=S)-, (z)-C(=S)O-, (aa) -NR6(CNR6)NR6-, (bb) - CR6R6C(O)-, (cc) -C(O)NR6(CR6R6)t-, (dd) un heterociclo saturado, insaturado o aromatico de 3-14 miembros que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en nitrogeno y azufre,
    (ee) un carbociclo saturado, insaturado o aromatico de 3-14 miembros, y (ff)-(CR6R6)t-,
    en la que (dd) o (ee) esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R5;
    G se selecciona del grupo que consiste en:
    (a) un enlace sencillo, (b) -(alquil C1-8)-, (c) -(alquenil C2-8)-, (d) -(alquinil C2-8)-, donde
    i) 0-4 atomos de carbono en cualquiera de (b)-(d) inmediatamente anteriores se reemplazan opcionalmente por un resto seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S(O)p-, -NR6-, -(C=O)-, -S(o)pNR6-, -NR6S(O)p- y - NR6S(O)pNR6-,
    ii) cualquiera de (b)-(d) inmediatamente anteriores esta sustituido opcionalmente con uno o mas grupos R5, y/o
    iii) cualquiera de (b)-(d) inmediatamente anteriores esta sustituido opcionalmente con grupos -(alquil C1-8)-R5;
    (e) -O-, (f) -NR6-, (g)-S(O)p-, (h) -C(O)-, (i)-C(O)O-, (j) -OC(O)-, k) -OC(O)O-, (l) -C(O)NR6-, (m) -NR6CO-, (n) - NR6C(O)NR6-, (o)-C(=NR6)-, (p) -C(=NR6)O-, (q)-OC(=NR6)-, (r) -C(=NR6)NR6-, (s) -NR6C(=NR6)-, (t)-C(=S)-, (u) - C(=S)NR6-, (v)-NR6C(=S)-, (W) -C(O)S-, (x)-SC(O)-, (y)-OC(=S)-, (z)-C(=S)O-, (aa) -NR6(CNR6)NR6-, (bb) - CR6R6C(O)-, (cc) -C(O)NR6(CR6R6)t-, (dd) un heterociclo saturado, insaturado o aromatico de 3-14 miembros que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre,
    (ee) un carbociclo saturado, insaturado o aromatico de 3-14 miembros, y (ff)-(CR6R6)t-,
    en la que (dd) o (ee) esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R5;
    B se selecciona del grupo que consiste en:
    (b) un heterociclo saturado, insaturado o aromatico de 3-14 miembros que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre,
    (c) un carbociclo saturado, insaturado o aromatico de 3-14 miembros,
    en la que (b) o (c) esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R5;
    (d) -(alquil C1-8)-, (e) -(alquenil C2-8)-, (f) -(alquinil C2-8)-, donde
    i) 0-4 atomos de carbono en cualquiera de (d)-(f) inmediatamente anteriores se reemplazan opcionalmente por un resto seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S(O)p-, -NR6-, -C(=NR6)-, -S(O)pNR6-, NR6S(O)p- y NR6S(O)pNR6-,
    ii) cualquiera de (d)-(f) inmediatamente anteriores esta sustituido opcionalmente con uno o mas grupos R5, y
    iii) cualquiera de (d)-(f) inmediatamente anteriores esta sustituido opcionalmente con grupos -(alquil C1-8)-R5;
    y (g) -(CR6R6)t-,
    H se selecciona independientemente del grupo que consiste en:
    (a) un enlace sencillo,
    (b) un heterociclo saturado, insaturado o aromatico de 3-14 miembros que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre,
    (c) un carbociclo saturado, insaturado o aromatico de 3-14 miembros,
    en la que (b) o (c) esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R5;
    (d) -(alquil C1-8)-, (e) -(alquenil C2-8)-, (f) -(alquinil C2-8)-, donde
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    i) 0-4 atomos de carbono en cualquiera de (d)-(f) inmediatamente anteriores se reemplazan opcionalmente por un resto seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S(O)p-, -NR6-, -(C=O)-, -C(=NR6)-, -S(O)pNR6-, NR6S(O)p- y NR6S(O)pNR6-,
    ii) cualquiera de (d)-(f) inmediatamente anteriores esta sustituido opcionalmente con uno o mas grupos R5, y
    iii) cualquiera de (d)-(f) inmediatamente anteriores esta sustituido opcionalmente con grupos -(alquil Ci-8)-R5;
    y (g) -(CR6R6)t-
    C y J se seleccionan independientemente del grupo que consiste en:
    (a) hidrogeno, (c) F, (d) Cl, (e) Br, (f) I, (g) -CF3, (h) -CN, (i) -N3 j NO2, (k)-NR6(CR6R6)tR8, (l) -OR8, (m) - S(O)p(CR6R6)tR8, (n) -C(O)(CR6R6)tR8, (o)-OC(O)(CR6R6)tR8, (p) -SC(O)(CR6R6)tR8, (q) -C(O)O(CR6R6)tR8, (r)- NR6C(O)(CR6R6)tR8, (s) -C(O)NR6(CR6R6)tR8, (t) -C(=NR6)(CR6R6)tR8, (u)-C(=NN6R6)(CR6R6)tR8, (v) - C(=NNR6C(O)R6)(CR6R6)tR8, (w) -C(=NOR8)(CR6R6)tR8, (x) NR6C(O)O(CR6R6)tR8, (y) -OC(O)NR6(CR6R6)tR8, (z) -NR6C(O)NR6(CR6R6)tR8, (aa) NR6S(O)p(CR6R6)tR8, (bb) -S(O)pNR6(CR6R6)tR8, (cc) -
    NR6S(O)pNR6(CR6R6)tR8, (dd) -NR6R8, (ee) -NR6(CR6R6)R8, (ff) -OH, (gg) -NR8R8, (hh)-OCH3, (ii) -S(O)pR8, (jj) -NC(O)R8, (kk) -NR6C(NR6)nR6R8, (11) alquilo C1-8, (mm) alquenilo C2-8, (nn) alquinilo C2-8, (oo) un heterociclo saturado, insaturado o aromatico de 3-14 miembros que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre, (pp) un carbociclo saturado, insaturado o aromatico de 314 miembros, (qq)-(CR6R6)tNR6(CR6R6)tR8, (rr) -N[(CR6R6)tR8][C=O(CR6R6)tR8], (ss)-
    (CR6R6)tN[(CR6R6)tR8][(CR6R6)tR8], (tt) -(CR6R6)tNR6(C=O)(CR6R6)tR8, (uu)-haloalquilo, (w) -
    C(O)(CR6)[(CR6R6)tR8]R8, (ww) -(CR6R6)tC(O)NR8R8, (xx)-(CR6R6)tC(O)O(CR6R6)tR8, (yy) NR6C(O)CR8R8R8, (zz) -N[(CR6R6)tR8]C(O)R8, y (aaa) -S(O)pNR8R8;
    en la que de (11) a (pp) esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R7;
    R5 se selecciona de (a) hidrogeno, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3 (i) -NO2, (j) -NR6R6, (k) -OR8, (l) -NR6(CNR6)NR6R6, (m) -alquilo C1-8, (n) -alquenilo C2-8, (o) -alquinilo C2-8, (p) -(alquil C1-8)-(heterociclo saturado, insaturado o aromatico de 3-14 miembros que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno, y azufre), (q) -(alquil C1-8)-(heterociclo saturado, insaturado o aromatico de 3-14 miembros), (r) -haloalquilo, (s) -SR6, (t) -heterociclo saturado, insaturado o aromatico de -3-14 miembros que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno, y azufre, y (u) -carbociclo saturado, insaturado o aromatico de 3-14 miembros; como alternativa, dos grupos R5 se toman juntos para formar un carbociclo;
    en donde de (m) a (r) y de (t) a (u) esta opcionalmente sustituido con uno o mas R8;
    R6 se selecciona de (a) hidrogeno, (b) -alquilo C1-8 o, como alternativa, dos grupos R6 se toman juntos para formar un carbociclo, (c) -haloalquilo, (d) -heterociclo saturado, insaturado o aromatico de -3-14 miembros que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno, y azufre, y (e) - carbociclo saturado, insaturado o aromatico de 3-14 miembros;
    en donde de (b) a (e) esta opcionalmente sustituido con uno o mas R8;
    R7 se selecciona de (a) hidrogeno, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3 (i) -NO2, (j) -NR6R6, (k) -OR6, (l) NR6(CNR6)NR6R6, (m) -alquilo C1-8, (n) -alquenilo C2-8, (o) -alquinilo C2-8, (p) -(alquil C1-8)-(heterociclo saturado, insaturado o aromatico de 3-14 miembros que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno, y azufre), (q) -(alquil C1-8)-(heterociclo saturado, insaturado o aromatico de 3-14 miembros), (r) -haloalquilo, (s) -NR6R8, (t) -OR8, (u) -(CR6R6)tNR6R8, (v) -CR6R8R8, (w) -SR6, (x) -heterociclo saturado, insaturado o aromatico de -3-14 miembros que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre, (y) -carbociclo saturado, insaturado o aromatico de -3-14 miembros, (z) -(CR6R6)tC(O)NR8R8, (aa) -S(O)pR8, (bb)-NR6C(O)NR6R6, (cc) NR6C(O)R6, y (dd) -C(=NR6)NR6R6;
    en donde de (m) a (q) y de (x) a (y) estan sustituidos opcionalmente con uno o mas R9;
    R8 se selecciona de (a) hidrogeno, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3 (i) -NO2, (j) NR6R9, (k) -OR9, (l) NR6(CNR6)NR6R6, (m) -alquilo C1-8, (n) -alquenilo C2-8, (o) -alquinilo C2-8, (p) -(alquil C1-8)-(heterociclo saturado, insaturado o aromatico de 3-14 miembros que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno, y azufre), (q) -(alquil C1-8)-(heterociclo saturado, insaturado o aromatico de 3-14 miembros), (r) -heterociclo saturado, insaturado o aromatico de -3-14 miembros que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre, (s) -carbociclo saturado, insaturado o aromatico de -3-14 miembros, (t) -haloalquilo, (u) -C(O)(CR6R6)tR9, (v) -SR6, (w)-OC(O)(CR6R6)tR9, (x) -NR6C(O)NR6R9, (y)-NR6C(O)R9, (z) -NR6(CNR9)(NR6R6), (aa)-ONR6(CNR6)NR6R6, (bb) -C(=NR9)NR6R6, (cc) -S(O)pR9, (dd) -(CR6R6)tC(O)NR6R9, (ee)-(CR6R6)tOR9, y (ff) -(CR6R6)tNR6R9;
    en donde de (m) a (s) esta opcionalmente sustituido con uno o mas R9;
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    R9 se selecciona de (a) hidrogeno, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3 (i) -NO2, (j) -NR6R10, (k) - OR6, (l) NR6(CNR6)NR6R6, (m) -C(O)(CR6R6)tNR6R6, (n) -alquilo C1-8, (o) -alquenilo C2-8, (p) -alquinilo C2-8, (q) - heterociclo saturado, insaturado o aromatico de -3-14 miembros que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre, (r) -carbociclo saturado, insaturado o aromatico de -3-14 miembros, (s) -haloalquilo, (t) -(CR6R6)tOR6, (u) -O(CR6R6)tNR6R10, (v) -C(O)R6, (w) -SR6, (x) - C(O)OR10, (y) -S(O)pR6, (z) -(alquil C1-8)-(heterociclo saturado, insaturado o aromatico de 3-14 miembros que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno, y azufre), (aa) - (alquil C1-8)-(heterociclo saturado, insaturado o aromatico de 3-14 miembros), (bb) -O(CR6R6)tOR6, (cc) - C(=NR6)NR6R6, (dd) -ONR6R6, (ee) -NR6C(O)NR6R6, (ff) -O(CR6R6)tOR6, (gg) -NR6C(O)R6, y (hh) - (CR6R6)tNR6R10;
    en donde de (n) a (r) y de (z) a (aa) esta opcionalmente sustituido con uno o mas R10;
    R10 se selecciona de (a) hidrogeno, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3 (i) -NO2, (j) -NR6R6, (k) - OR6, (l) -NR6(CNR6)NR6R6, (m) -C(O)(CR6R6)tNR6R6, (n) -alquilo C1-8, (o) -alquenilo C2-8, (p) -alquinilo C2-8, (q) - heterociclo saturado, insaturado o aromatico de -3-14 miembros que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre, (r) -carbociclo saturado, insaturado o aromatico de -3-14 miembros, (s) -haloalquilo, (t) -(CR6R6)tOR6, (u) -O(CR6R6)tNR6R6, (v) -C(O)R6, (w) -SR6, (x) - C(O)OR6, (y)-S(O)pR6, (z) -(alquil C1-8)-(heterociclo saturado, insaturado o aromatico de 3-14 miembros que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno, y azufre), (aa) - (alquil C1-8)-(heterociclo saturado, insaturado o aromatico de 3-14 miembros), (bb) -O(CR6R6)tOR6, (cc) - C(=NR6)NR6R6, (dd) -ONR6R6, (ee) NR6C(O)NR6R6, (ff) -O(CR6R6)tOR6, (gg) -NR6C(O)R6, y (hh) -(CR6R6)tNR6R6;
    donde el grupo -G-H-J es distinto de hidrogeno;
    p es 0, 1, o 2, y t es 1, 2, o 3,
    o una sal, ester o tautomero farmaceuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 que tiene la formula seleccionada de
    imagen5
    o una sal, ester o tautomero farmaceuticamente aceptable del mismo
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 2, que tiene la formula ii) o iii) en el que A se selecciona de
    (a) un heterociclo saturado, insaturado o aromatico de 3-14 miembros que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en nitrogeno y azufre, y
    (b) un carbociclo saturado, insaturado o aromatico de 3-14 miembros,
    en la que (a) o (b) esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R5;
    B se selecciona de (a) -(alquil C1-8)-, (b) -(alquenil C2-8)-, y (c) -(alquinil C2-8)-, en el que
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    i) 0-4 atomos de carbono en cualquiera de (a)-(c) inmediatamente anteriores se reemplazan opcionalmente por un resto seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S(O)p-, -NR6-, -C(=NR6)-, -S(O)pNR6-, y NR6S(O)pNR6-,
    ii) cualquiera de (a)-(c) inmediatamente anteriores esta sustituido opcionalmente con uno o mas grupos R5, y
    iii) cualquiera de (a)-(c) inmediatamente anteriores esta sustituido opcionalmente con grupos -(alquil Ci-8)-R5, y
    C se selecciona de (a) NH2, (b) -NHC(=NH)NH2 y (c) hidrogeno, o una sal, ester o tautomero farmaceuticamente aceptable del mismo.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 3, en el que A se selecciona de azepanilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, fenilo, piridinilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, y piperidenilo;
    en el que cualquiera de A inmediatamente anterior esta sustituido opcionalmente con uno o mas grupos R5;
    B se selecciona de (a) -(alquilo Ci-8)-, en el que
    i) 0-4 atomos de carbono en (a) inmediatamente anterior se reemplaza opcionalmente por un resto seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S(O)p-, -NR6-, -S(O)pNR6-, y -NR6S(O)pNR6-,
    ii) (a) inmediatamente anteriores esta sustituido opcionalmente con uno o mas grupos R5, y
    iii) (a) inmediatamente anteriores esta sustituido opcionalmente con grupos -(alquil Ci-8)-R5; y
    C se selecciona de (a) NH2, (b) -NHC(=NH)NH2 y (c) hidrogeno; o una sal, ester o tautomero farmaceuticamente aceptable del mismo.
  5. 5. El compuesto se acuerdo con la reivindicacion 4, en donde C-B-A- se selecciona del grupo que consiste en:
    imagen6
    imagen7
    o una sal, ester o tautomero farmaceuticamente aceptable del mismo.
  6. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicaciOn 2, que tiene la formula ii) o iii) en la que G se selecciona de (a) un enlace sencillo, (b) -(alquil C1-8)-, (c) -(alquenil C2-8)-, (d) -(alquinil C2-8)-, donde
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    i) 0-4 atomos de carbono en cualquiera de (b)-(d) inmediatamente anteriores se reemplazan opcionalmente por un resto seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S(O)p-, -NR6-, -(C=O)-, -C(=NR6)-, -S(O)pNR6-, NR6S(O)p- y NR6S(O)pNR6-,
    ii) cualquiera de (b)-(d) inmediatamente anteriores esta sustituido opcionalmente con uno o mas grupos R5, y
    iii) cualquiera de (b)-(d) inmediatamente anteriores esta sustituido opcionalmente con grupos -(alquil Ci-s)-R5;
    (e) un heterociclo saturado, insaturado o aromatico de 3-14 miembros que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre, y
    (f) un carbociclo saturado, insaturado o aromatico de 3-14 miembros,
    en la que (e) o (f) esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R5; o una sal, ester o tautomero farmaceuticamente aceptable del mismo.
  7. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 3, en el que R5 se selecciona de (a) hidrogeno, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CFa, (g) -CN, (h) -N3 (i) -NO2, (j) -NH2, (k) -OR6, (l) -NHC(=NH)NH2, (m) -alquilo C1-8, (n) -alquenilo C2-8, (o) - alquinilo C2-8, (p) -(alquil Ci-8)-(heterociclo saturado, insaturado o aromatico de 3-14 miembros que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno, y azufre), (q) -(alquil C1-8)- (heterociclo saturado, insaturado o aromatico de 3-14 miembros), (r) -haloalquilo, (s) -SR6, (t) -heterociclo saturado, insaturado o aromatico de -3-14 miembros que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno, y azufre, y (u) -carbociclo saturado, insaturado o aromatico de 3-14 miembros; como alternativa, dos grupos R5 se toman juntos para formar un carbociclo; o una sal, ester, tautomero o profarmaco farmaceuticamente aceptable del mismo o en el que R6 se selecciona de (a) hidrogeno, (b) -alquilo C1-8 o, como alternativa, dos grupos R6 se toman juntos para formar un carbociclo, (c) -haloalquilo, (d) -heterociclo saturado, insaturado o aromatico de -3-14 miembros que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno, y azufre, y (e) -carbociclo saturado, insaturado o aromatico de 3-14 miembros; o una sal, ester o tautomero farmaceuticamente aceptable del mismo.
  8. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 6, en el que G se selecciona de (a) un enlace sencillo, (b) -(alquil C1-8)-, (c) -(alquenil C2-8)-, (d) -(alquinil C2-8)-, donde
    i) 0-4 atomos de carbono en cualquiera de (b)-(d) inmediatamente anteriores se reemplazan opcionalmente por un resto seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S(O)p-, -NR6-, -(C=O)-, -C(=NR6)-, -S(O)pNR6-, NR6S(O)p- y NR6S(O)pNR6-,
    ii) cualquiera de (b)-(d) inmediatamente anteriores esta sustituido opcionalmente con uno o mas grupos R5, y
    iii) cualquiera de (b)-(d) inmediatamente anteriores esta sustituido opcionalmente con grupos -(alquil C1-8)-R5; en el que p es 0, 1 o 2,
    o una sal, ester o tautomero farmaceuticamente aceptable del mismo.
  9. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 2, que tiene la formula iii) en el que de:
    imagen8
    se selecciona
    imagen9
    o -G-H-J es:
    imagen10
    J
    donde Rx se selecciona de CH2, NH, N(alquil C1-8), S y O; Rz es C o CH cada uno sustituido independientemente con uno o mas CH3 o Rz es CRaRb donde Ra y Rb se toman juntos para formar un carbociclo C3-5;
    5 J se selecciona de NH2, NH(alquil C1-8), N(alquil Ci-8)2, NHC(=O)CH3, NHC(=O)NH2, NHC(=NH)NH2 y NHC(=NH)H;
    donde n es 0, 1 o 2; como alternativa, -G-H-J es
    imagen11
    10
    donde Rx se selecciona de CH2, NH, N(alquil C1-8), S y O; Rz es C o CH cada uno sustituido independientemente con uno o mas CH3 o Rz es CRaRb donde Ra y Rb se toman juntos para formar un carbociclo C3-5, donde m es 1, 2 o 3;
    J se selecciona de NH2, NH(alquil C1-8), N(alquil C1-8)2, NHC(=O)CH3, NHC(=O)NH2, NHC(=NH)NH2 y NHC(=NH)H; 15 o una sal, ester o tautomero farmaceuticamente aceptable del mismo.
  10. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el compuesto se selecciona de:
    imagen12
    imagen13
    imagen14
    imagen15
    imagen16
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    367
    B \x 0 ^rCF’ r j jl jl j H
    371
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    377
    H LA t^XX- B ll ^T)CF,
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    B m. cf o OOl^. " "UL ^^X)CH,
    379
    H o'' 0 l^tA v^Ay' H UL Y^och3 QCjja
    380
    H ^Uk Cr o Si\Uw H
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    H,N/''— a Iy C 0 MiVs, M UL 'Y Cl Cl
    391
    H fijl o' o WS ^AV, h m VCF„
    411
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    426
    0 O xxVXi1 ocf3
    430
    CK' N'^/^^'CI
    447
    H2N'^X^xN'^VNj/!S O cr' NT" NO, H 2
    469
    H
    4000c
    h.m'^Y^I ^,n/YYi Or' H OCHj
    4001c
    "OO, VVVVi V " V NH CrNNH2
    4002c
    h2n^N cl^N^irY " \ NH Vrp
    4003c
    H2N"^V^v| Vo
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    imagen46
    o una sal, ester o tautomero farmaceuticamente aceptable del mismo.
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que tiene la formula:
    imagen47
    o una sal, ester o tautomero farmaceuticamente aceptable del mismo.
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una sal, ester o tautomero farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o reduccion del riesgo de una infeccion microbiana en un ser humano o animal que comprende la administracion al ser humano o animal, en el que la infeccion microbiana se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en:
    una infeccion de la piel, una infeccion Gram positiva, una infeccion Gram negativa, neumoma nosocomial, neumoma adquirida comunitaria, neumoma post-viral, neumoma adquirida en el hospital/neumoma asociada a respirador, una infeccion del tracto respiratorio, infeccion pelvica aguda, una infeccion complicada de la piel y la estructura de piel, una infeccion de piel y tejidos blandos (SSTI), una infeccion abdominal, una infeccion intraabdominal complicada, una infeccion del tracto urinario, bacteriemia, septicemia, endocarditis, una infeccion por derivacion auriculoventricular, una infeccion de acceso vascular, meningitis, profilaxis quirurgica, una infeccion peritoneal, una infeccion osea, una infeccion articular, una infeccion resistente a meticilina por Staphylococcus aureus, una infeccion resistente a vancomicina por Enterococci, una infeccion por organismo resistente a linezolid, una infeccion por Bacillus anthracis, una infeccion por Francisella tularensis, una infeccion por Yersinia pestis, y tuberculosis.
  13. 13. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 12, en el que el compuesto, o una sal, ester o tautomero farmaceuticamente aceptable del mismo, se administra por via otica, oftalmica, nasal, oral, parenteral, intravenosa o topica.
  14. 14. Un dispositivo medico que contiene un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una sal, ester o tautomero farmaceuticamente aceptable del mismo, preferiblemente en el que el dispositivo es una endoprotesis.
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