DE10061538A1 - Ureido-Dihydropyrimidinone - Google Patents

Ureido-Dihydropyrimidinone

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DE10061538A1
DE10061538A1 DE2000161538 DE10061538A DE10061538A1 DE 10061538 A1 DE10061538 A1 DE 10061538A1 DE 2000161538 DE2000161538 DE 2000161538 DE 10061538 A DE10061538 A DE 10061538A DE 10061538 A1 DE10061538 A1 DE 10061538A1
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Rainer Endermann
Reinhold Gahlmann
Frank-Ulrich Geschke
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Joachim Krueger
Juergen Stoltefus
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Ureido-substituierte Dihydropyrimidinon-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, sie umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie ihre Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen bei Menschen oder Tieren.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Ureido-substituierte Dihydropyrimidinon- Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, sie umfassende pharmazeutische Zu­ sammensetzungen sowie ihre Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen bei Menschen oder Tieren.
Die EP-A-0339596 offenbart Antibiotika der Formel
die durch Kultivieren eines Mikroorganismus der Gattung Flexibacter erhalten werden.
Spezifisch werden dort auch die folgenden Verbindungen beschrieben
in denen das A-Kohlenstoffatom die S-Konfiguration aufweist (TAN-1057A) oder die R-Konfiguration aufweist (TAN-1057B). Y. Funabashi et al., Tetrahedron 49, 13, 1993 beschreiben die chemische und strukturelle Charakterisierung von TAN-1057A und TAN-1057B. N. Katayama et al., J. Antibiotics 46, 606, 1993 berichten über die Taxonomie der TAN-1057-erzeugenden Organismen sowie die biologischen Eigenschaften des TAN-1057. Totalsynthesen der TAN-1057-Verbindungen wurden von C. Yuan und R. M. Williams in J. Am. Chem. Soc. 119, 11777, 1997 und A. de Meijere et al. in Eur. J. Org. Chem. 1998, 777 veröffentlicht. Erste Derivate der TAN-1057-Verbindungen wurden durch R. M. Williams in J. Antibiotics 51, 189, 1998 beschrieben. Die Derivatisierungen betreffen weitgehend den cyclischen Amidinoharnstoff-Teil des Moleküls. So werden z. B. Derivate des Typs
worin R Ac, COPh, COOMe, SO2Me sowie CO2CH2Ph darstellt, beschrieben.
Die WO-A-99/07685 und US-6,110,925 offenbaren am cyclischen Amidinoharn­ stoff-Teil des Moleküls acylierte und darüber hinaus phosphorylierte Derivate der allgemeinen Formel
Zwei Derivatisierungen (J. Antibiotics 51, 189, 1998) betreffen den (S)-β- Homoarginin-Teil:
Diese Derivatisierungen führten jedoch zu einem vollständigen Verlust der biologi­ schen Aktivität.
Die WO-A-00/12484 offenbart Antibiotika der allgemeinen Formel
worin unter anderem
X eine Gruppe der Formel -(CH2)m- darstellt, worin m 0, 1 oder 2 ist, und
D ausgewählt wird aus Gruppen der Formeln D1 bis D3
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung stellten sich die Aufgabe, weitere Derivate der TAN-1057-Verbindungen zu synthetisieren, um ihre biologischen bzw. pharma­ kologischen Wirkungen zu untersuchen. Es gelang ihnen, weitere neue, am Dihydro­ pyrimidinon-Ring des TAN 1057 modifizierte Verbindungen nach einem neuen, allgemein anwendbaren Verfahren herzustellen, die überraschender Weise über eine verbesserte Wirksamkeit verfügen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R1 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht,
A für eine Gruppe der Formel
worin
R4, R5, R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkanoyl, Benzyl und Pyridylmethyl besteht,
R8 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
Q für doppelt gebundenes O oder S oder für eine doppelt gebundene Gruppe der Formel N-R9 steht,
R9 jeweils die oben angegebene Bedeutung von R4 hat,
D für eine (C2-C6)-Alkandiyl-Gruppe steht, die gegebenenfalls ein- bis zweifach gleich oder verschieden durch Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkanoyl­ oxy oder durch eine Oxo-Gruppe substituiert ist,
E für eine Bindung oder für die Gruppe der Formel -CH2- steht,
R2 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht, und
R3 (C6-C10)-Aryl oder (C6-C10)-Aroyl bedeutet, wobei die genannten Ring­ systeme jeweils gegebenenfalls ein- bis zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl oder (C1-C6)-Alkyl substituiert sind, oder
geradkettiges oder verzweigtes (C1-C10)-Alkyl bedeutet, in dem gegebenen­ falls ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch -O- ersetzt sind, und das gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch (C6-C10)-Aryl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl oder Carboxyl substituiert ist, oder
für (C1-C6)-Alkoxycarbonyl steht,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen schließen auch ihre Prodrugs ein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in ver­ schiedenen stereoisomeren Formen auftreten, die sich entweder wie Bild und Spiegel­ bild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren als auch die Diastereomeren sowie deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst.
Die erfindungsgemäßen Stoffe der allgemeinen Formel (I) können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevor­ zugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbin­ dungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser­ stoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumar­ säure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methan­ sulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphtha­ lindisulfonsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Basen sein, wie beispielsweise Metall- oder Ammoniumsalze. Be­ vorzugte Beispiele sind Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erd­ alkalisalze (z. B. Magnesium- oder Calciumsalze), sowie Ammoniumsalze, die abge­ leitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Di- bzw. Tri­ ethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Dibenzylamin, N-Methyl­ morpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin, Methylpiperidin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Solvate, insbeson­ dere in Form ihrer Hydrate, vorliegen.
(C1-C10)-Alkyl bzw. (C1-C6)-Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen gerad­ kettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 10 bzw. 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Be­ vorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und bevorzugt seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, t- Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
(C2-C6)-Alkandiyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkandiyl-Rest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein gerad­ kettiger oder verzweigter Alkandiyl-Rest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt ist ein 1,ω-Alkandiyl-Rest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Propan-1,3-diyl, Butan-1,4-diyl und Pentan-1,5-diyl.
(C6-C10)-Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugter Arylrest ist Phenyl.
(C6-C10)-Aroyl steht im Rahmen der Erfindung entsprechend für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Be­ vorzugter Aroylrest ist Benzoyl.
(C1-C6)-Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder ver­ zweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und be­ vorzugt seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy und t-Butoxy.
(C1-C6)-Alkanoyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder ver­ zweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der in der 1-Position ein doppelt ge­ bundenes Sauerstoffatom trägt und über die 1-Position verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, i-Butyryl und Pivaloyl.
(C1-C6)-Alkanoyloxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der in der 1-Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und in der 1-Position über ein weiteres Sauerstoffatom verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Acetoxy, Propionoxy, n-Butyroxy, i-Butyroxy, Pivaloyloxy und n-Hexanoyloxy.
(C1-C6)-Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und bevorzugt seien genannt: Methoxy­ carbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und t-Butoxy­ carbonyl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Be­ vorzugt sind Chlor oder Fluor.
Bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R1 für (C1-C4)-Alkyl steht,
A für eine Gruppe der Formel
worin
R4, R5, R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Acetyl besteht,
R8 (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
Q für doppelt gebundenes O oder für eine doppelt gebundene Gruppe der Formel N-R9 steht,
R9 jeweils die oben angegebene Bedeutung von R4 hat,
D für (C3-C5)-Alkandiyl steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch eine Oxo-Gruppe substitutiert ist,
E für eine Bindung steht oder für die Gruppe der Formel -CH2- steht,
R für Wasserstoff oder für (C1-C4)-Alkyl steht, und
R3 Benzoyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis zweifach gleich oder verschie­ den durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder (C1-C4)-Alkyl substituiert ist, oder
geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl bedeutet, in dem gegebenen­ falls ein oder zwei Kohlenstoffatome durch -O- ersetzt sind, und das gegebe­ nenfalls ein- bis zweifach gleich oder verschieden durch Phenyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl oder Carboxyl substituiert ist, oder
für Methoxy- oder Ethoxycarbonyl steht,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für Methyl steht,
A für eine Gruppe der Formel
worin
R4, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
R8 (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
Q für eine doppelt gebundene Gruppe der Formel N-R9 steht,
R9 jeweils die oben angegebene Bedeutung von R4 hat,
D für geradkettiges (C3-C5)-Alkandiyl steht,
E für die Gruppe der Formel -CH2- steht,
R2 für Wasserstoff steht, und
R3 Benzoyl bedeutet, das ein- oder zweifach gleich oder verschieden durch Fluor oder Chlor substituiert sein kann, oder für geradkettiges (C1-C6)-Alkyl steht, in dem gegebenenfalls ein Kohlenstoffatom durch -O- ersetzt ist,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allge­ meinen Formel (Ia),
in welcher
A, D, R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben.
Ebenso sind ganz besonders bevorzugt die erfindungsgemäßen Verbindungen der all­ gemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für Methyl steht.
Ebenso sind ganz besonders bevorzugt die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R2 für Wasserstoff steht.
Ebenso sind ganz besonders bevorzugt die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
E für die Gruppe der Formel -CH2- steht.
Ebenso sind ganz besonders bevorzugt die erfindungsgemäßen Verbindungen der all­ gemeinen Formel (I),
in welcher
A für die Gruppe der Formel H2N- steht.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbin­ dungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
R1 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
D, E und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
R10 für eine Aminoschutzgruppe, vorzugsweise für tert.-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl steht, und
A* für eine der oben unter A aufgeführten Formeln steht, wobei in diesen gegebenenfalls vorhandene freie Amino- und/oder Imino-Gruppen in vor­ zugsweise durch tert.-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl geschützter Form vorliegen,
in inerten Lösungsmitteln in Anwesenheit eines Amid-Kupplungsreagenzes und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umsetzt und gegebenenfalls in einem letzten Schritt die jeweiligen Aminoschutzgruppen nach üblichen Methoden abspaltet.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Reaktionsschema
Als Kupplungsmittel in der Reaktion des Amins der allgemeinen Formel (II) mit der Carbonsäure der allgemeinen Formel (III) können bekannte Reagenzien wie z. B. [O- (7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium]hexafluorophosphat (HATU) oder [Brom-trispyrrolidino-phosphonium]hexafluorophosphat (PyBroP) verwendet werden, da mit ihnen die Kupplung glatt und mit hohen Ausbeuten verläuft.
Als Aminoschutzgruppe können jeweils die üblichen in der Peptidchemie verwen­ deten Aminoschutzgruppen eingesetzt werden. Hierzu gehören bevorzugt: Benzyl­ oxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxy-carbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Phthaloyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Fluorenyl-9-methoxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Isovaleroyl, 2-Chloracetyl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Brom-benzoyl, 4- Nitrobenzoyl, Benzyloxymethylen, Benzyl, 4-Nitrobenzyl, 2,4-Dinitrobenzyl, 4- Nitrophenyl, 4-Methoxyphenyl oder Triphenylmethyl, wobei tert.-Butoxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl besonders bevorzugt sind.
Die Abspaltung der Aminoschutzgruppe erfolgt jeweils nach konventionellen Ver­ fahren (vgl. T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage, John Wiley and Sons, New York, 1991), und zwar vorzugsweise tert.- Butoxycarbonyl mit Salzsäure in Dioxan oder mit Trifluoressigsäure, Fluorenyl-9- methoxycarbonyl mit Piperidin und Benzyloxycarbonyl durch Hydrogenolyse in Gegenwart von Katalysatoren wie z. B. Raney-Nickel, Palladium, Palladium auf Kohle, Palladium(II)-chlorid oder Platin, oder mit Bromwasserstoff in Eisessig.
Die Reaktionen werden in der vorliegenden Erfindung in inerten organischen Lö­ sungsmitteln durchgeführt, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Ether wie Diethylether, 1,4-Dioxan oder Tetrahydrofuran, Halogen­ kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Di­ chlorethan, Trichlorethan oder Tetrachlorethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Alkohole wie Methanol, Ethanol oder iso-Propanol, Nitromethan, Dimethylformamid, Acetonitril oder Di­ methylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösungsmittel einzusetzen. Be­ sonders bevorzugt sind Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril.
Die Reaktionen werden im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt von 0°C bis 70°C durchgeführt. Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Basen für die erfindungsgemäßen Verfahren können im allgemeinen Natrium- oder Lithiumbistrimethylsilylamid, Alkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Alkalimetallcarbonate wie Natriumcarbonat oder -hydrogencarbonat, Alkalimetallacetate wie Natriumacetat oder Kaliumacetat, Natriumhydrid, organische Tri(C1-C6)alkylamine wie Triethylamin oder Diisopropyl­ ethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin, N-Methylpiperidin oder N-Methylmorpholin eingesetzt werden. Bevorzugt sind Diisopropylethylamin, Triethylamin und N- Methylmorpholin.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind bekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden [vgl. WO-A-00/12484 und H. M. M. Bastiaans et al., Tetrahedron Lett. 35, 7659 (1994)].
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind neu und können hergestellt werden, indem man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat und
Z für eine geeignete Aminoschutzgruppe, vorzugsweise für Benzyloxycarbonyl steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
R3-N=C=O (V),
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
in inerten Lösungsmitteln gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base umsetzt und
abschließend die Aminoschutzgruppe Z nach üblichen Bedingungen abspaltet, oder
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
zunächst durch Reaktion mit der Verbindung der Formel (VII)
in inerten Lösungsmitteln gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base zu den Verbin­ dungen der allgemeinen Formel (VIII)
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt, anschließend durch Einwirkung einer Base in Verbindungen der allge­ meinen Formel (IX)
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
überführt, dann mit Alkylierungsmitteln der allgemeinen Formel (X)
CH3-X (X),
in welcher
X für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom, Iod, Tosylat oder Mesylat, vorzugsweise für Iod steht,
zu Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt, danach mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XII)
in welcher
R1 und Z die oben angegebene Bedeutung haben,
in Anwesenheit einer Base in Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII)
in welcher
R1, R3 und Z die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt und abschließend die Aminoschutzgruppe Z nach üblichen Bedingungen abspaltet.
Die Reaktionen werden in inerten organischen Lösungsmitteln durchgeführt, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Ether wie Di­ ethylether, 1,4-Dioxan oder Tetrahydrofuran, Halogenkohlenwasserstoffe wie Di­ chlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan oder Tetrachlorethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Alkohole wie Methanol, Ethanol oder iso-Propanol, Nitromethan, Aceton, Acetonitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösungsmittel oder Gemische einzelner Lösungsmittel mit Wasser einzusetzen. Besonders bevorzugt sind bei der Verfahrensvariante [A] Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, für den Verfahrensschritt [B] (VI) + (VII) → (VIII) Aceton und für die Verfahrensschritte [B] (IX) + (X) → (XI) und [B] (XI) + (XII) → (XIII) Acetonitril.
Die Reaktionen werden im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt von 0°C bis 100°C durchgeführt. Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Base für die Abspaltung der Benzoylgruppe im Verfahrensschritt [B] (VIII) → (IX) können im allgemeinen Alkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid, Lithium­ hydroxid oder Kaliumhydroxid, oder Alkalimetallcarbonate wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat eingesetzt werden. Bevorzugt sind Lithiumhydroxid und Natriumhydroxid. Als Base für den Verfahrensschritt [B] (XI) + (XII) → (XIII) können im allgemeinen Alkalimetallcarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkalimetallacetate wie Natriumacetat oder Kaliumacetat, organische Tri(C1-C6)alkylamine wie Triethylamin oder Diiso­ propylethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin, N-Methylpiperidin oder N-Methylmorpholin eingesetzt werden. Bevorzugt ist Natriumacetat.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) und (XII) sind bekannt oder können, wie in WO-A-00/12484 und A. de Meijere et al., Eur. J. Org. Chem., 1998, 777 beschrieben, hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VIII), (IX) und (XI) sind teilweise neu und können, wie oben beschrieben, hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (V), (VI), (VII) und (X) sind an sich be­ kannt oder nach literaturüblichen Methoden herstellbar.
Die Naturstoffderivate der vorliegenden Erfindung weisen interessante pharmakolo­ gische Wirkungen auf. Insbesondere weisen die Verbindungen der vorliegenden Er­ findung eine antibakterielle Wirkung auf und sind daher bei der Bekämpfung von bakteriellen Infektionen bei Menschen und Tieren wirksam.
Bestimmung der Minimalen Hemmkonzentration (MHK)
Die MHK wurde im Flüssigdilutionstest bestimmt. Übernachtkulturen der Testkeime (S. aureus 133) wurden 1 : 1000 in fötalem Kälberserum (FKS) verdünnt und mit Ver­ dünnungen der Testsubstanzen (Verdünnungsstufen 1 : 2) inkubiert.
Ergebnisse
Die Kulturen wurden bei 37°C für 18-24 Stunden inkubiert. Die jeweils niedrigste Substanzkonzentration, bei der kein sichtbares Bakterienwachstum mehr auftrat, wurde als MHK definiert. Beispiel 1 zeigte einen MHK-Wert von 1,6 µg/ml gegen S. aureus 133.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen eine breite antibakterielle Wirkung, speziell gegen gram-positive Keime auf. Diese Eigen­ schaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Human- und Tiermedizin.
Mit ihrer Hilfe können gram-positive Keime (mit besonders guter Wirkung gegen Staphylokokken, einschließlich Methillicin-resistentem S. aureus) bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden.
Sie sind gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infek­ tionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch solche Erreger hervorge­ rufen werden.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht-toxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen oder Exzipienten eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen enthalten, oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Her­ stellung dieser Zubereitungen.
Für die Applikation der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kommen alle üb­ lichen Applikationsformen in Betracht, d. h. also oral, parenteral, inhalativ, nasal, sublingual, buccal, rektal oder äußerlich wie z. B. transdermal, insbesondere bevor­ zugt oral oder parenteral. Bei der parenteralen Applikation sind insbesondere intra­ venöse, intramuskuläre, subkutane Applikation zu nennen, z. B. als subkutanes Depot. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation.
Hierbei können die Wirkstoffe allein oder in Form von Zubereitungen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich als Zubereitungen u. a. Tabletten, Kapseln, Pellets, Dragees, Pillen, Granulate, feste und flüssige Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen. Hierbei muss der Wirkstoff in einer solchen Menge vorliegen, dass eine therapeutische Wirkung erzielt wird. Im allge­ meinen kann der Wirkstoff in einer Konzentration von 0,1 bis 100 Gew.-%, insbe­ sondere 0,5 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 80 Gew.-%, vorliegen. Insbesondere sollte die Konzentration des Wirkstoffs 0,5-90 Gew.-% betragen, d. h. der Wirkstoff sollte in Mengen vorliegen, die ausreichend sind, den angegebenen Dosierungsspiel­ raum zu erreichen.
Zu diesem Zweck können die Wirkstoffe in an sich bekannter Weise in die üblichen Zubereitungen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe, Hilfsstoffe, Lösungsmittel, Vehikel, Emulgatoren und/oder Dispergiermittel.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben an­ gegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie z. B. Paraffine, pflanzliche Öle (z. B. Sesamöl), Alkohole (z. B. Ethanol, Glycerin), Glykole (z. B. Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe wie natür­ liche oder synthetische Gesteinsmehle (z. B. Talkum oder Silikate), Zucker (z. B. Milchzucker), Emulgiermittel, Dispergiermittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon) und Gleit­ mittel (z. B. Magnesiumsulfat).
Im Falle der oralen Applikation können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumcitrat zusammen mit Zuschlagstoffen wie Stärke, Gelatine und derglei­ chen enthalten. Wässrige Zubereitungen für die orale Applikation können weiterhin mit Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfin­ dungsgemäßen Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe bei oraler Applikation in Gesamtmengen von etwa 0,01 bis etwa 100, vorzugsweise 0,5 bis 50 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 0,1 bis etwa 50, insbesondere 0,5 bis 30 mg/kg, Körpergewicht.
Es kann aber gegebenenfalls vorteilhaft sein, von den genannten Mengen abzu­ weichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und vom Körpergewicht des behandelten Objekts, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und Applikation, sowie dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zum Zweck der Erweiterung des Wirkungsspektrums und um eine Wirkungssteigerung zu erreichen, auch mit anderen Antibiotika kombiniert werden.
Ausgangsverbindungen
Beispiel I
N-(3-Methyl-ureidocarbothioyl)-benzamid
Unter Argonatmosphäre wird 1 g (6,13 mmol) Benzoylisothiocyanat in 10 ml getrocknetem Aceton gelöst, mit 454 mg (6,13 mmol) Methylharnstoff versetzt und 1 Stunde auf 60°C erwärmt. Nach dem Erkalten filtriert man die gelben Kristalle ab, wäscht mit wenig kaltem Aceton nach und trocknet.
Gelbe Kristalle, Rf (Dichlormethan/Ethylacetat 9/1) = 0,7
Ausbeute: 642 mg (91%ig) = 40,2 d. Th.
MS (M + H) = 238
Beispiel II
5-Methyl-thiobiuret
8,33 ml einer 5%igen wässrigen Natronlauge (~ 0,2 mmol) erwärmt man unter Rühren in einem 90°C warmen Ölbad und versetzt mit 1 g (4,21 mmol) der Ver­ bindung aus Beispiel I. Es entsteht eine gelbe Lösung, die sich nach ca. 30 min. ent­ färbt. Man kühlt auf RT ab und stellt mit 2 N Salzsäure leicht sauer. Der hierbei an­ fallende Niederschlag wird filtriert, mit etwas Wasser gewaschen und getrocknet.
Fbl. Kristalle; Rf (Dichlormethan/Ethylacetat 9/1) = 0,2
Ausbeute: 295 mg (52,6% d. Th.)
MS (M + H) = 134
Beispiel III
2,5-Dimethyl-2-thiopseudobiuret-hydrojodid
0,5 g (3,75 mmol) der Verbindung aus Beispiel II werden in 25 ml Acetonitril sus­ pendiert (teilweise gelöst), unter Rühren mit 0,28 ml (= 640 mg = 4,51 mmol) Methyliodid versetzt und über Nacht in einem 40°C warmen Ölbad erwärmt. Nach dem Erkalten dampft man i. V. etwa die Hälfte des Lösungsmittels ab, filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab, wäscht mit wenig kaltem Acetonitril nach und trocknet.
Fbl. Kristalle; Rf (Dichlormethan/Methanol 100/6) = 0,1
Ausbeute: 706 mg (68,3% d. Th.)
MS (M + H) = 148
Beispiel IV
(5R,S)-5-(N-Benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-(γ- methylureido)-pyrimidin-4-on
0,5 g (1,32 mmol) der Verbindung aus Beispiel III, 550 mg (1,82 mmol) 3-Amino-2- (N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-propionsäuremethylester-hydrochlorid und 328 mg (4 mmol) Natriumacetat werden in 5 ml Acetonitril suspendiert (teilweise gelöst) und über Nacht in einem 60°C warmen Ölbad gerührt. Nach dem Erkalten filtriert man den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser nach und trocknet.
Fbl. Kristalle, Rf (Dichlormethan/Methanol 100/5) = 0,6
Die Substanz ist in den üblichen Lösemitteln schwer löslich.
Ausbeute: 240 mg (100%ig) = 39,5% d. Th.
MS (M + H) = 334
Beispiel V
(5R,S)-5-Methylamino-3,4,5,6-tetrahydro-2-(γ-methylureido)-pyrimidin-4-on
150 mg (0,45 mmol) der Verbindung aus Beispiel IV werden in 10 ml Methanol und 5 ml Dimethylacetamid gelöst, mit 100 mg Palladium/Kohle (5%ig) versetzt und bei RT über Nacht mit Wasserstoff hydriert. Anschließend wird filtriert, der Katalysator mit heißem Methanol gründlich gewaschen und die Lösemittel i. V. abgedampft.
Fbl. Kristalle, Rf (Dichlormethan/Methanol 9/1) = 0,2
Ausbeute: 77 mg (91%ig) = 78,2% d. Th.
MS (M + H) = 200
Beispiel VI
(5R,S)-5-(N-Benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-(γ-tert.­ butylureido)-pyrimidin-4-on
Herstellung analog Beispiel IV aus 0,2 g (1,05 mmol) 2-Methyl-5-tert.butyl-2- thiopseudobiuret, 0,35 g (1,16 mmol) 3-Amino-2-(N-benzyloxycarbonyl-N-methyl­ amino)-propionsäuremethylesterhydrochlorid und 90 mg 81,16 mmol) Natriumacetat in 12 ml Acetonitril.
Fbl. Kristalle, Rf (Dichlormethan/Methanol 100/5) = 0,6
Ausbeute: 190 mg (47,9% d. Th.)
MS (M + H) = 376
Beispiel VII
(5R,S)-5-Methylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-(γ-tert.butylureido)-pyrimidin-4-on
Herstellung analog Beispiel V aus 160 mg (0,43 mmol) der Verbindung aus Beispiel VI in 6 ml Dimethylacetamid mit 50 mg Palladium/Kohle (5%ig) 2 h bei RT Wasserstoff übergeleitet.
Fbl. Schaum; Rf (Dichlormethan/Methanol 9/1) = 0,2
Ausbeute: 81 mg (91,3%ig) = 71,9% d. Th.
MS (M + H) = 242
Beispiel VIII
(5R,S)-5-(N-Benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-(γ-n- octylureido)-pyrimidin-4-on
150 mg (0,54 mmol) (5R,S)-5-(N-Benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-3,4,5,6- tetrahydro-2-amino-pyrimidin-4-on [hergestellt nach V. V. Sokolov et al., Eur. J. Org. Chem. 1998, 777-783 aus 3-Amino-2-(N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino)- propionsäuremethylester-hydrochlorid und S-Methyl-isothioharnstoff-hydrojodid mit Triethylamin als Base] werden in 2 ml getrocknetem DMF angelöst, mit 84,3 mg (0,54 mmol) n-Octyl-isocyanat versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man filtriert den ausgefallenen, farblosen Feststoff ab, wäscht mit kaltem Aceton nach und trocknet.
Fbl. Kristalle, Rf (Dichlormethan/Methanol 100/5) = 0,9
Ausbeute: 196 mg (97%ig) = 81,2% d. Th.
MS (M + H) = 432
Beispiel IX
(5R,S)-5-Methylamino-3,4,5,6-tetrahydro-2-(γ-n-octylureido)-pyrimidin-4-on
Herstellung analog Beispiel V aus 150 mg (0,35 mmol) der Verbindung aus Beispiel VIII in 10 ml Methanol/THF und 50 mg Palladium/Kohle (5%ig) 2 h mit Wasser­ stoff bei Normalbedingungen.
Fbl. Schaum, Rf (Dichlormethan/Methanol 100/5) = 0,15
Ausbeute: 90 mg (94%ig) = 81,8% d. Th.
MS (M + H) = 298
Beispiel X
(5R,S)-5-(N-Benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-[γ-(2-ethoxy­ ethyl)ureido]-pyrimidin-4-on
Herstellung analog Beispiel VIII aus 300 mg (1,09 mmol) (5R,S)-5-(N-Benzyloxy­ carbonyl-N-methylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-amino-pyrimidin-4-on und 125 mg (1,09 mmol) 2-Ethoxyethyl-isocyanat in 4 ml getrocknetem DMF.
Fbl. Kristalle, Rf (Dichlormethan/Methanol 100/3) 0,3
Ausbeute: 237 (55,8% d. Th.)
MS (M + H) = 392
Beispiel XI
(5R,S)-5-Methylamino-3,4,5,6-tetrahydro-2-[γ-(2-ethoxyethyl)ureido]-pyrimidin-4- on
Herstellung analog Beispiel V aus 730 mg (1,86 mmol) der Verbindung aus Beispiel X in 20 ml Methanol/THF und 348 mg Palladium/Kohle (5%ig) mit Wasserstoff bei Normalbedingungen.
Fbl. Schaum, Rf (Dichlormethan/Methanol 100/7) = 0,2
Ausbeute: 481 mg (quantitativ)
Beispiel XII
(5R,S)-5-(N-Benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-[γ-(3- ethoxycarbonylpropyl)ureido]-pyrimidin-4-on
Herstellung analog Beispiel VIII aus 300 mg (1,09 mmol) (5R,S)-5-(N-Benzyl­ oxycarbonyl-N-methylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-amino-pyrimidin-4-on und 170,7 mg (1,09 mmol) 3-Ethoxycarbonylpropyl-isocyanat in 5 ml getrocknetem DMF.
Fbl. Kristalle, Rf (Dichlormethan/Tetrahydrofuran 9/1) = 0,5
Ausbeute: 97 mg (95%ig) = 20,6% d. Th.
MS (M + H) = 434
Beispiel XIII
(5R,S)-5-(N-Methylamino-3,4,5,6-tetrahydro-2-[γ-(3-ethoxycarbonylpropyl)ureido]- pyrimidin-4-on
Herstellung analog Beispiel V aus 80 mg (0,18 mmol) der Verbindung aus Beispiel XII in 5 ml Methanol/THF und 40 mg Palladium/Kohle (5%ig) mit Wasserstoff 2 h bei Normalbedingungen.
Fbl. Schaum, Rf (Dichlormethan/Methanol 100/7) = 0,3
Ausbeute: 52 mg (94,2% d. Th.)
MS (M + H) = 300
Beispiel XIV
(5R,S)-5-(N-Benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-2- (γ-benzylureido)-pyrimidin-4-on
Herstellung analog Beispiel VIII aus 150 mg (0,54 mmol) (5R,S)-5-(N- Benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-amino-pyrimidin-4-on und 72,3 mg (0,54 mmol) Benzylisocyanat in 3 ml trockenem THF.
Fbl. Kristalle, Rf (Dichlormethan/Methanol 100/5) = 0,7
Ausbeute: 220 mg (99,0% d. Th.)
MS (M + H) = 410
Beispiel XV
(5R,S)-5-Methylamino-3,4,5,6-tetrahydro-2-(γ-benzylureido)-pyrimidin-4-on
Herstellung analog Beispiel V aus 200 mg (0,49 mmol) der Verbindung aus Beispiel XIV in 10 ml Methanol/THF (1/1) und 50 mg Palladium/Kohle (5%ig) mit Wasser­ stoff 2 h bei Normalbedingungen.
Fbl. Schaum, Rf (Dichlormethan/Methanol 100/5) = 0,2
Ausbeute: 132 mg (98,1% d. Th.)
MS (M + H) = 276
Beispiel XVI
(5R,S)-5-(N-Benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-[γ-(2-phenyl­ ethyl)ureido]-pyrimidin-4-on
Herstellung analog Beispiel VIII aus 150 mg (0,54 mmol) (5R,S)-5-(N-Benzyl­ oxycarbonyl-N-methylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-amino-pyrimidin-4-on und 79,9 mg (0,54 mmol) (2-Phenylethyl)-isocyanat in 2 ml getrocknetem DMF.
Fbl. Kristalle, Rf (Dichlormethan/Methanol 100/5) = 0,8
Ausbeute: 155 mg (67,4% d. Th.)
MS (M + H) = 424
Beispiel XVII
(5R,S)-5-Methylamino-3,4,5,6-tetrahydro-2-[γ-(2-phenylethyl)ureido]-pyrimidin-4- on
Herstellung analog Beispiel V aus 135 mg (0,32 mmol) der Verbindung aus Beispiel XVI in 10 ml Methanol/THF (1/1) und 50 mg Palladium/Kohle (5%ig) 2 h mit Wasserstoff bei Normalbedingungen.
Fbl. Kristalle, Rf (Dichlormethan/Methanol 100/5) = 0,2
Ausbeute: 75 mg (96%ig) = 78,1% d. Th.
MS (M + H) = 290
Beispiel XVIII
(5R,S)-5-(N-Benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-(γ-phenyl)- ureido-pyrimidin-4-on
Herstellung analog Beispiel IV aus 219,9 mg (1,05 mmol) 2-Methyl-5-phenyl-2-thio­ pseudobiuret, 350 mg 81,16 mmol) 3-Amino-2-(N-benzyloxycarbonyl-N-methyl­ amino)-propionsäuremethylester-hydrochlorid und 86,2 mg (1,05 mmol) Natrium­ acetat in 12 ml trockenem Acetonitril.
Fbl. Kristalle
Ausbeute: 200 mg (48,1% d. Th.)
MS (M + H) = 396
Beispiel XIX
(5R,S)-5-Methylamino-3,4,5,6-tetrahydro-2-(γ-phenyl)ureido-pyrimidin-4-on
Herstellung analog Beispiel V aus 80 mg (0,2 mmol) der Verbindung aus Beispiel XVIII in 3 ml Dimethylacetamid und 40 mg Palladium/Kohle (5%ig) über Nacht mit Wasserstoff bei Normalbedingungen.
Fbl. Produkt
Ausbeute: 45 mg (85,1% d. Th.)
MS (M + H) = 262
Beispiel XX
(5R,S)-5-(N-Benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-{γ-[(1S)-1- methoxycarbonyl-2-phenyl)ethyl]ureido}-pyrimidin-4-on
Herstellung analog Beispiel VIII aus 200 mg (0,72 mmol) (5R,S)-5-(N- Benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-amino-pyrimidin-4-on und 148,55 mg (0,72 mmol) (S)-2-Isocyanato-3-phenylpropionsäuremethylester in 3 ml getrocknetem DMF.
Fbl. Kristalle, Rf (Dichlormethan/Methanol 100/5) = 0,6
Ausbeute: 275 mg (92%ig) = 72,6% d. Th.
MS (M + H) = 482
Beispiel XXI
(5R,S)-(5-Methylamino-3,4,5,6-tetrahydro-2-{γ-[(1S)-1-methoxycarbonyl-2- phenyl)ethyl]ureido}-pyrimidin-4-on
Herstellung analog Beispiel V aus 230 mg (0,48 mmol) der Verbindung aus Beispiel XX in 10 ml Methanol/THF (1/1) und 100 mg Palladium/Kohle (5%ig) 2 h mit Wasserstoff bei Normalbedingungen.
Fbl. Schaum, Rf (Dichlormethan/Methanol 100/7) = 0,2
Ausbeute: 158 mg (95,2% d. Th.)
MS (M + H) = 348
Beispiel XXII
(5R,S)-5-(N-Benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-(γ-ethoxy­ carbonyl)ureido-pyrimidin-4-on
Herstellung analog Beispiel VIII aus 150 mg (0,54 mmol) (5R,S)-5-(N-Benzyloxy­ carbonyl-N-methylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-amino-pyrimidin-4-on und 62,5 mg (0,54 mmol) Ethoxycarbonylisocyanat in 2 ml getrocknetem DMF.
Fbl. Kristalle, Rf (Dichlormethan/Methanol 100/5) = 0,6
Ausbeute: 166 mg (78,2% d. Th.)
MS (M + H) = 392
Beispiel XXIII
(5R,S)-(5-Methylamino-3,4,5,6-tetrahydro-2-(γ-ethoxycarbonyl)ureido}-pyrimidin- 4-on
Herstellung analog Beispiel V aus 100 mg (0,26 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXII in 10 ml Methanol/THF (1/1) und 50 mg Palladium/Kohle (5%ig) in 2 h mit Wasserstoff unter Normalbedingungen.
Fbl. Schaum, Rf (Dichlormethan/Methanol 100/5) = 0,2
Ausbeute: 58 mg (88,2% d. Th.)
MS (M + H) = 258
Beispiel XXIV
(5R,S)-5-(N-Benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-[γ-(4- fluorphenylcarbonyl)ureido]-pyrimidin-4-on
Herstellung analog Beispiel VIII aus 150 mg (0,54 mmol) (5R,S)-5-(N-Benzyloxy­ carbonyl-N-methylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-amino-pyrimidin-4-on und 89,7 mg (0,54 mmol) 4-Fluorphenylcarbonyl-isocyanat in 2 ml getrocknetem DMF.
Rf (Dichlormethan/Methanol 100/5) = 0,2
Ausbeute: 62 mg (22,8% d. Th.)
MS (M + H) = 442
Beispiel XXV
(5R,S)-5-Methylamino-3,4,5,6-tetrahydro-2-[γ-(4-fluorphenylcarbonyl)ureido]- pyrimidin-4-on
Herstellung analog Beispiel V aus 53 mg (0,12 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXIV in 10 ml Methanol/THF (1/1) und 30 mg Palladium/Kohle (5%ig) in 2 h mit Wasserstoff unter Normalbedingungen.
Rf (Dichlormethan/Methanol 100/5) = 0,1
Ausbeute: 33 mg (82,3% d. Th.)
MS (M + H) = 308
Beispiel XXVI
(3'S,5R,S)-5-(N-3',7'-Dibenzyloxycarbonyl-amino-heptanoyl-N-methylamino)- 3,4,5,6-tetrahydro-2-(γ-methylureido)-pyrimidin-4-on
46,5 mg (0,23 mmol) der Verbindung aus Beispiel V, 100 mg (0,23 mmol) (S)-3,7- Dibenzyloxycarbonylamino-heptansäure, 177,5 mg (0,47 mmol) O-(7-Azabenzotri­ azol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HATU) und 60,3 mg (0,47 mmol) Hünig-Base werden in 3 ml getrocknetem DMF gelöst und über Nacht bei RT gerührt. Nach Einengen i. V. wird der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen, mit 1 N Salzsäure extrahiert, die Ethylacetatphase auf ein kleines Volumen eingeengt und säulenchromatgraphsich gereinigt (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlor­ methan/Methanol = 100/7).
Fbl. Kristalle, Rf (Laufmittel wie oben) = 0,4
Ausbeute: 107 mg (90%ig) = 67,7% d. Th.
MS (M + H) = 610
Beispiel XXVII
(3'S,5R,S)-5-(N-3',7'-Dibenzyloxycarbonylaminoheptanoyl-N-methylamino)- 3,4,5,6-tetrahydro-2-(γ-tert.butylureido)-pyrimidin-4-on
Herstellung analog Beispiel XXVI aus 60 mg (0,25 mmol) der Verbindung aus Beispiel VII, 106,55 mg (0,25 mmol) (S)-3,7-Dibenzyloxycarbonylamino-heptan­ säure, 189,1 mg (0,5 mmol) HATU und 64,28 mg (0,5 mmol) Hünig-Base in 4 ml getrocknetem DMF.
Fbl. Kristalle, Rf (Dichlormethan/Methanol 100/5) = 0,56
Ausbeute: 118 mg (72,8% d. Th.)
MS (M + H) = 652
Beispiel XXVIII
(3'S,5R,S)-5-(N-3',7'-Dibenzyloxycarbonylamino-heptanoyl-N-methylamino)- 3,4,5,6-tetrahydro-2-(γ-n-octylureido)-pyrimidin-4-on
Herstellung analog Beispiel XXVI aus 40 mg (0,13 mmol) der Verbindung aus Beispiel IX, 57,6 mg (0,13 mmol) (S)-3,7-Dibenzyloxycarbonylamino-heptansäure, 102,3 mg (0,27 mmol) HATU und 34,8 mg (0,27 mmol) Hünig-Base in 2 ml getrocknetem DMF.
Fbl. Kristalle, Rf (Dichlormethan/Methanol 100/7) = 0,6
Ausbeute: 68 mg (71,4% d. Th.)
MS (M + H) = 708
Beispiel XXIX
(3'S,5R,S)-5-(N-3',6',Dibenzyloxycarbonylamino-hexanoyl-N-methylamino)- 3,4,5,6-tetrahydro-2-[γ-(2-ethoxyethyl)ureido]-pyrimidin-4-on
Herstellung analog Beispiel XXVI aus 550 mg (2,14 mmol) der Verbindung aus Beispiel XI, 886 mg (2,14 mmol) (S)-3,6-Dibenzyloxycarbonylaminohexansäure, 1,63 g (4,3 mmol) HATU und 553 mg (4,3 mmol) Hünig-Base in 7 ml getrocknetem DMF.
Fbl. Kristalle, Rf (Dichlormethan/Methanol 100/5) = 0,5
Ausbeute: 986 mg (92%ig) = 70,55% d. Th.
MS (M + H) = 654
Beispiel XXX
(3'S,5R,S)-5-(N-3',7'-Dibenzyloxycarbonylamino-heptanoyl-N-methylamino)- 3,4,5,6-tetrahydro-2-[γ-(2-ethoxyethyl)ureido)]-pyrimidin-4-on
Herstellung analog Beispiel XXVI aus 50 mg (0,19 mmol) der Verbindung aus Beispiel XI, 83,3 mg (0,19 mmol) (S)-3,7-Dibenzyloxycarbonylaminoheptansäure, 147,8 mg (0,39 mmol) HATU und 50,2 mg (0,39 mmol) Hünig-Base in 2 ml getrocknetem DMF.
Fbl. Kristalle, Rf (Dichlormethan/Methanol 100/5) = 0,4
Ausbeute: 114 mg (98%ig) = 86,1% d. Th.
MS (M + H) = 668
Beispiel XXXI
(3'S,5R,S)-5-(N-3',6'-Dibenzyloxycarbonyl-aminohexanoyl-N-methylamino)- 3,4,5,6-tetrahydro-2-[γ-(3-ethoxycarbonylpropyl)ureido]-pyrimidin-4-on
Herstellung analog Beispiel XXVI aus 40 mg (0,13 mmol) der Verbindung aus Beispiel XIII, 55,4 mg (0,13 mmol) (S)-3,6-Dibenzyloxycarbonylaminohexansäure, 101,6 mg (0,27 mmol) HATU und 34,5 mg (0,27 mmol) Hünig-Base in 2 ml getrocknetem DMF.
Fbl. Kristalle, Rf (Dichlormethan/Methanol 100/5) = 0,2
Ausbeute: 56 mg (93%ig) = 60,2% d. Th.
MS (M + H) = 696
Beispiel XXXII
(3'S,5R,S)-5-(N-3',7'-Dibenzyloxycarbonylaminoheptanoyl-N-methylamino)- 3,4,5,6-tetrahydro-2-(γ-benzylureido)-pyrimidin-4-on
Herstellung analog Beispiel XXVI aus 50 mg (0,18 mmol) der Verbindung aus Beispiel XV, 77,8 mg (0,18 mmol) (S)-3,7-Dibenzyloxycarbonylamino-heptansäure, 138,1 mg (0,36 mmol) HATU und 46,95 mg (0,36 mmol) Hünig-Base in 2 ml getrocknetem DMF.
Fbl. Kristalle, Rf (Dichlormethan/Methanol 100/7) = 0,7
Ausbeute: 80 mg (64,2% d. Th.)
MS (M + H) = 686
Beispiel XXXIII
(3'S,5R,S)-5-(N-3',7'-Dibenzyloxycarbonylaminoheptanoyl-N-methylamino)- 3,4,5,6-tetrahydro)-2-[γ-(2-phenylethyl)ureido]-pyrimidin-4-on
Herstellung analog Beispiel XXVI aus 60 mg (0,21 mmol) der Verbindung aus Beispiel XVII, 38,85 mg (80,21 mmol) (S)-3,7-Dibenzyloxycarbonylamino-heptan­ säure, 157,7 mg (0,41 mmol) HATU und 53,6 mg (0,41 mmol) Hünig-Base in 2 ml getrocknetem DMF.
Fbl. Kristalle, Rf (Dichlormethan/Methanol 100/7) = 0,2
Ausbeute: 131 mg (97%ig) = 87,6% d. Th.
MS (M + H) = 700
Beispiel XXXIV
(3'S,5R,S)-5-(N-3',7'-Dibenzyloxycarbonylamino-heptanoyl-N-methylamino)- 3,4,5,6-tetrahydro-2-(γ-phenyl)ureido-pyrimidin-4-on
Herstellung analog Beispiel XXVI aus 30 mg (0,11 mmol) der Verbindung aus Beispiel XIX, 49,2 mg (0,11 mmol) (S)-3,7-Dibenzyloxycarbonylamino-heptansäure, 87,31 mg (0,23 mmol) HATU und 29,7 mg (0,23 mmol) Hünig-Base in 2 ml ge­ trocknetem DMF.
Fbl. Kristalle, Rf (Dichlormethan/Methanol 100/5) = 0,52
Ausbeute: 50 mg (64,8% d. Th.)
MS (M + H) = 672
Beispiel XXXV
(3'S,5R,S)-5-(N-3',7'-Dibenzyloxycarbonylamino-heptanoyl-N-methylamino)- 3,4,5,6-tetrahydro-2-{γ-[(1S)-1-methoxycarbonyl-2-phenyl)ethyl]ureido}-pyrimidin- 4-on
Herstellung analog Beispiel XXVI aus 50 mg (0,14 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXI, 61,7 mg (0,14 mmol) (S)-3,7-Dibenzyloxycarbonylamino-heptansäure, 109,5 mg (0,29 mmol) HATU und 37,2 mg (0,29 mmol) Hünig-Base in 2 ml getrocknetem DMF.
Fbl. Kristalle, Rf (Dichlormethan/Methanol 100/5) = 0,5
Ausbeute: 50 mg (97%ig) = 44,5% d. Th.
MS (M+H) = 758
Beispiel XXXVI
(3'S,5R,S)-5-(N-3',7'-Dibenzyloxycarbonylamino-heptanoyl-N-methylamino)- 3,4,5,6-tetrahydro-2-(γ-ethoxycarbonyl)ureido-pyrimidin-4-on
Herstellung analog Beispiel XXVI aus 40 mg (0,16 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXIII, 66 mg (0,16 mmol) (S)-3,7-Dibenzyloxycarbonylamino-heptansäure, 118,3 mg (0,31 mmol) HATU und 40,2 mg (0,31 mmol) Hünig-Base in 2 ml getrocknetem DMF.
Fbl. Kristalle, Rf (Dichlormethan/Methanol 100/7) = 0,3
Ausbeute: 47 mg (45,3% d. Th.)
MS (M + H) = 668
Beispiel XXXVII
(3'S,5R,S)-5-(N-3',7'-Dibenzyloxycarbonylamino-heptanoyl-N-methylamino)- 3,4,5,6-tetrahydro-2-[γ-(4-fluorphenylcarbonyl)ureido]-pyrimidin-4-on
Herstellung analog Beispiel XXVI aus 60 mg (0,20 mmol) der Verbindung aus Bei­ spiel XXV, 83,7 mg (0,20 mmol) (S)-3,7-Dibenzyloxycarbonylamino-heptansäure, 148,5 mg (0,39 mmol) HATU und 50,5 mg (0,39 mmol) Hünig-Base in 1,5 ml ge­ trocknetem DMF.
Fbl. Schaum, Rf (Dichlormethan/Methanol 100/7) = 0,3
Ausbeute: 52 mg (82%ig) = 30,4% d. Th.
MS (M + H) = 718
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1
(3'S,5R,S)-5-(N-3',7'-Diaminoheptanoyl-N-methyl-amino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-(γ- methylureido)-pyrimidin-4-on
95 mg (0,16 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXVI werden in 5 ml Methanol gelöst, mit 100 mg Palladium/Kohle (5%ig) versetzt und 2 h bei RT und Normaldruck mit Wasserstoff hydriert. Nach Abtrennung des Katalysators dampft man i. V. zur Trockne ein und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch (Kieselgel 60, Laufmittel: Methanol/Dichlormethan/konz. Ammoniakwasser = 5/3/2).
Fbl. Schaum, Rf (Laufmittel wie oben) = 0,4
Ausbeute: 28 mg (52,6% d. Th.)
MS (M + H) = 342
Beispiel 2
(3'S,5R,S)-5-(N-3',7'-Diaminoheptanoyl-N-methyl-amino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-(γ- methylureido)-pyrimidin-4-on-dihydroacetat
12 mg (0,035 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 werden in wenig Methanol/Dichlormethan gelöst, mit einem Tropfen Eisessig versetzt, i. V. zur Trockne eingedampft und im Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Fbl. Produkt
Ausbeute: 16,2 mg (quantitativ)
Beispiel 3
(3'S,5R,S)-5-(N-3',7'-Diaminoheptanoyl-N-methyl-amino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-(γ- tert.butylureido)-pyrimidin-4-on-dihydroacetat
Herstellung analog Beispiel 1 aus 90 mg (0,14 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXVII und 40 mg Palladium/Kohle (5%ig) in 3 ml Eisessig 2 h mit Wasserstoff bei Normalbedingungen.
Fbl. Produkt
Ausbeute: 46 mg (66,1% d. Th.)
MS (M + H) = 384
Beispiel 4
(3'S,5R,S)-5-(N-3',7'-Diaminoheptanoyl-N-methyl-amino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-(γ- n-octylureido)-pyrimidin-4-on
Herstellung analog Beispiel 1 aus 20 mg (0,028 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXVIII und 20 mg Palladium/Kohle (5%ig) in 5 ml Methanol/THF (1/1) 2 h mit Wasserstoff bei Normalbedingungen.
Fbl. Schaum
Ausbeute: 12 mg (90%ig) = 87,0% d. Th.
MS (M + H) = 440
Beispiel 5
(3'S,5R,S)-5-(N-3',6'-Diaminohexanoyl-N-methyl-amino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-[γ- (2-ethoxyethyl)ureido]-pyrimidin-4-on-dihydroacetat
Herstellung analog Beispiel 1 aus 20 mg (0,03 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXIX und 10 mg Palladium/Kohle (5%ig) in 2 ml Eisessig 1 h mit Wasserstoff bei Normalbedingungen.
Fbl. Produkt
Ausbeute: 15,5 mg (quantitativ)
MS (M + H) = 386
Beispiel 6
(3'S,5R,S)-5-(N-3',7'-Diaminoheptanoyl-N-methylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-[γ- (2-ethoxyethyl)ureido]-pyrimidin-4-on
Herstellung analog Beispiel 1 aus 20 mg (0,03 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXX und 20 mg Palladium/Kohle (5%ig) in 5 ml Methanol/THF (1/1) 1 h mit Wasserstoff bei Normalbedingungen.
Fbl. Schaum, Rf (Methanol/Dichlormethan/konz. Ammoniakwasser = 5/3/2) = 0,4
Ausbeute: 10 mg (91%ig) = 76,1% d. Th.
MS (M + H) = 400
Beispiel 7
(3'S,5R,S)-5-(N-3',6'-Diaminohexanoyl-N-methyl-amino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-[γ- (3-ethoxycarbonyl-propyl)ureido]-pyrimidin-4-on-dihydroacetat
Herstellung analog Beispiel 1 aus 24 mg (0,034 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXXI und 12 mg Palladium/Kohle (5%ig) in 2 ml Eisessig mit Wasserstoff bei Normalbedingungen.
Fbl. Produkt, Rf (Methanol/Dichlormethan/konz. Ammoniakwasser 5/3/2) = 0,5
Ausbeute: 16 mg (85,1% d. Th.)
Beispiel 8
(3'S,5R,S)-5-(N-3',7'-Diaminoheptanoyl-N-methyl-amino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-(γ- benzylureido)-pyrimidin-4-on
Herstellung analog Beispiel 1 aus 21 mg (0,031 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXXII und 20 mg Palladium/Kohle (5%ig) in 5 ml Methanol/THF (1/1) 2 h mit Wasserstoff unter Normalbedingungen.
Fbl. Kristalle, Rf (Dichlormethan/Methanol 1/1) = 0 (Startfleck)
Ausbeute: 9 mg (70,4% d. Th.)
MS (M + H) = 418
Beispiel 9
(3'S,5R,S)-5-(N-3',7'-Diaminoheptanoyl-N-methylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-[γ- (2-phenylethyl)ureido]-pyrimidin-4-on
Herstellung analog Beispiel 1 aus 20 mg (0,029 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXXIII und 20 mp Palladium/Kohle (5%ig) in 5 ml Methanol/THF = 1/1 2 h mit Wasserstoff unter Normalbedingungen.
Fbl. Produkt, Rf (Dichlormethan/Methanol 1/1) = 0 (Startfleck)
Ausbeute: 10 mg (81,1% d. Th.)
MS (M + H) = 432
Beispiel 10
(3'S,5R,S)-5-(N-3',7'-Diaminoheptanoyl-N-methyl-amino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-(γ- phenylureido-pyrimidin-4-on-dihydroacetat
Herstellung analog Beispiel 1 aus 20 mg (0,03 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXXIV und 10 mg Palladium/Kohle (5%ig) in 5 ml Eisessig über Nacht mit Wasserstoff bei Normalbedingungen.
Fbl. Produkt
Ausbeute: 15 mg (96,2% d. Th.)
MS (M + H) = 404
Beispiel 11
(3'S,5R,S)-5-(N-3',7'-Diaminoheptanoyl-N-methyl-amino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-{γ- [((1S)-1-methoxycarbonyl-2-phenyl)ethyl]ureido}]-pyrimidin-4-on
Herstellung analog Beispiel 1 aus 20 mg (0,026 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXXV in 3 ml Methanol und 20 mg Palladium/Kohle (5%ig) in 6 h mit Wasserstoff bei Normalbedingungen.
Fbl. Schaum, Rf (Methanol/Dichlormethan/konz. Ammoniakwasser 5/3/2) = 0,6
Ausbeute: 10 mg (77,4% d. Th.)
MS (M + H) = 490
Beispiel 12
(3'S,5R,S)-5-(N-3',7'-Diaminoheptanoyl-N-methyl-amino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-(γ- ethoxycarbonyl)-ureido-pyrimidin-4-on-dihydroacetat
Herstellung analog Beispiel 1 aus 28 mg (0,042 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXXVI in 5 ml Eisessig/Methanol (1/1) und 30 mg Palladium/Kohle (5%ig) in 2 h mit Wasserstoff bei Normalbedingungen.
Fbl. Schaum, Rf (Methanol/Dichlormethan/konz. Ammoniakwasser 5/3/2) = 0,35
Ausbeute: 16 mg (73,4% d. Th.)
Beispiel 13
(3'S,5R,S)-5-(N-3',7'-Diaminoheptanoyl-methylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-[γ- (4-fluorphenylcarbonyl)ureido]-pyrimidin-4-on-dihydrobromid
12 mg (0,02 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXXVII werden bei RT 30 min. mit 1 ml Eisessig/HBr (33%) gerührt. Anschließend wird alles i. V. zur Trockne eingedampft und im Hochvakuum getrocknet.
Fbl. Schaum, Rf (Methanol/Dichlormethan/konz. Ammoniakwasser 5/3/2) = 0,5
Ausbeute: 9 mg (88,1% d. Th.)
MS (M + H) = 450

Claims (13)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R1 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht,
A für eine Gruppe der Formel
worin
R4, R5, R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)- Alkanoyl, Benzyl und Pyridylmethyl besteht,
R8 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
Q für doppelt gebundenes O oder S oder für eine doppelt gebundene Gruppe der Formel N-R9 steht,
R9 jeweils die oben angegebene Bedeutung von R4 hat,
D für eine (C2-C6)-Alkandiyl-Gruppe steht, die gegebenenfalls ein- bis zweifach gleich oder verschieden durch Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkanoyloxy oder durch eine Oxo-Gruppe substituiert ist,
E für eine Bindung oder für die Gruppe der Formel -CH2- steht,
R2 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht, und
R3 (C6-C10)-Aryl oder (C6-C10)-Aroyl bedeutet, wobei die genannten Ringsysteme jeweils gegebenenfalls ein- bis zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl oder (C1-C6)-Alkyl substituiert sind, oder
geradkettiges oder verzweigtes (C1-C10)-Alkyl bedeutet, in dem gegebenenfalls ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch -O- ersetzt sind, und das gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch (C6-C10)-Aryl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl oder Carboxyl substituiert ist, oder
für (C1-C6)-Alkoxycarbonyl steht,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1,
in welcher
R1 für (C1-C4)-Alkyl steht,
A für eine Gruppe der Formel
worin
R4, R5, R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Acetyl besteht,
R8 (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
Q für doppelt gebundenes O oder für eine doppelt gebundene Gruppe der Formel N-R9 steht,
R9 jeweils die oben angegebene Bedeutung von R4 hat,
D für (C3-C5)-Alkandiyl steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch eine Oxo-Gruppe substitutiert ist,
E für eine Bindung steht oder für die Gruppe der Formel -CH2- steht,
R2 für Wasserstoff oder für (C1-C4)-Alkyl steht, und
R3 Benzoyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis zweifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder (C1-C4)- Alkyl substituiert ist, oder
geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl bedeutet, in dem gegebenenfalls ein oder zwei Kohlenstoffatome durch -O- ersetzt sind, und das gegebenenfalls ein- bis zweifach gleich oder verschieden durch Phenyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl oder Carboxyl substituiert ist, oder
für Methoxy- oder Ethoxycarbonyl steht.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2,
in welcher
R1 für Methyl steht,
A für eine Gruppe der Formel
worin
R4, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
R8 (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
Q für eine doppelt gebundene Gruppe der Formel N-R9 steht,
R9 jeweils die oben angegebene Bedeutung von R4 hat,
D für geradkettiges (C3-C5)-Alkandiyl steht,
E für die Gruppe der Formel -CH2- steht,
R2 für Wasserstoff steht, und
R3 Benzoyl bedeutet, das ein- oder zweifach gleich oder verschieden durch Fluor oder Chlor substituiert sein kann, oder für geradkettiges (C1-C6)-Alkyl steht, in dem gegebenenfalls ein Kohlenstoffatom durch -O- ersetzt ist.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) nach Anspruch 1, 2 oder 3,
in welcher
A, D, R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 4,
in welcher
R1 für Methyl steht.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 5,
in welcher
R2 für Wasserstoff steht.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 6,
in welcher
E für die Gruppe der Formel -CH2- steht.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 7,
in welcher
A für die Gruppe der Formel H2N- steht.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
R1 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
D, E und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
R10 für eine Aminoschutzgruppe steht, und
A* für eine der oben unter A aufgeführten Formeln steht, wobei in diesen gegebenenfalls vorhandene freie Amino- und/oder Imino-Gruppen in geschützter Form vorliegen,
in inerten Lösungsmitteln in Anwesenheit eines Amid-Kupplungsreagenzes und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umsetzt und gegebenenfalls in einem letzten Schritt die jeweiligen Aminoschutzgruppen nach üblichen Methoden abspaltet.
10. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung als Arzneimittel.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 8 in Mischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfasst.
12. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels.
13. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung bakterieller Infektionen.
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