ES2655030T3 - Compuestos y composiciones para el tratamiento de enfermedades parasitarias - Google Patents

Compuestos y composiciones para el tratamiento de enfermedades parasitarias Download PDF

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Advait Suresh NAGLE
Prasuna PARASELLI
Ravinder Reddy Kondreddi
Seh Yong Leong
Pranab Kumar MISHRA
Robert Joseph MOREAU
Jason Thomas ROLAND
Wei Lin Sandra SIM
Oliver Simon
Liying Jocelyn Tan
Bryan Ks Yeung
Bin Zou
Venkatataiah BOLLU
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Abstract

Un compuesto de fórmula I,**Fórmula** o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, en el que n es 0, 1, 2 o 3; p es 0, 1, 2 o 3; L se selecciona del grupo que consiste en *-(CHR3)1-3-, *-CHR3N(R2)-, *-CHR3O-, *-CHR3S-, *-CHR3S(O)-, *- CHR3N(R2)CHR3-, *-C(O)-, *-C(O)N(R2)-, *-C(O)N(R2)CHR3-, *-N(R2)-, *-N(R2)CHR3-, *-N(R2)C(O)-, *- N(R2)C(O)N(R2)-, *-N(R2)S(O)2-, en el que * representa el punto de unión de L al anillo condensado con pirazolo[1,5-a]piridina representado en la fórmula I; cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, Ralquileno C0- 4, y R-alquileno C0- 4-C(O)-, en el que R se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi C1-4, amino, alquilo C1-4amino, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo C4-6, y heteroarilo C5-6, en el que el cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo C4-6, y heteroarilo C5-6 de R están cada uno no sustituido o sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, amino, hidroxilo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, oxo, y heteroarilo C5-6; y cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; El anillo A se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-10 y heteroarilo C5-10; El anillo C se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-10, heteroarilo C5-10, cicloalquilo C5-7, heterocicloalquilo C5-7, y biciclilo condensado que comprende un heterocicloalquilo C5-6 condensado a un fenilo; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, amino, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo- alquilo C1-4, -C(O)NR7R8, -NHC(O)R11, fenilo, y heteroarilo C5-6; en el que el fenilo y heteroarilo C5-6 de R1 están cada uno no sustituido o sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, amino, halo, y alquilo C1-4amino; R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4; R11 es alquilo C1-6, no sustituido o sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en amino, cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo C4-6; R17 se selecciona del grupo que consiste en ciano, halo, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, oxo, cicloalquilo C3-6, y -SO2- alquilo C1-4.

Description

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donde R es hidrógeno o un sustituyente no hidrógeno en el átomo de azufre formando diferentes grupos sulfinilo incluyendo ácidos sulfínico, sulfinamidas, ésteres de sulfinilo y sulfóxidos.
"Sulfonilo", como se usa en este documento, significa el radical -S(O)2-. Se observa que el término “sulfonilo" cuando se refiere a un sustituyente monovalente puede referirse alternativamente a un grupo sulfonilo sustituido, -S(=O)2R, donde R es hidrógeno o un sustituyente no hidrógeno en el átomo de azufre formando diferentes grupos sulfonilo incluyendo ácidos sulfónicos, sulfonamidas, ésteres de sulfonato y sulfonas.
"Tiocarbonilo", como se usa en este documento, se refiere al radical -C(=S)-. Se observa que el término tiocarbonilo cuando se refiere a un sustituyente monovalente puede referirse alternativamente a un grupo tiocarbonilo sustituido, -C (=S)R, donde R es hidrógeno o un sustituyente no hidrógeno en el átomo de carbono formando diferentes grupos tiocarbonilo incluyendo tioácidos, tioamidas, tioésteres y tiocetonas.
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son símbolos que indican el punto de unión de X a otra parte de la molécula.
Cualquier definición en este documento se puede usar en combinación con cualquier otra definición para describir un grupo estructural compuesto. Por convención, el elemento final de cualquier definición de este tipo es el que se une a la unidad estructural original. Por ejemplo, el grupo compuesto alcoxialquilo representaría un grupo alcoxi unido a la molécula original a través de un grupo alquilo.
Se observa con respecto a todas las definiciones proporcionadas en este documento que las definiciones se deben interpretar como de extremo abierto en el sentido de que se pueden incluir más sustituyentes además de los especificados. Por consiguiente, un alquilo C1 indica que hay un átomo de carbono, pero no indica cuáles son los sustituyentes en el átomo de carbono. Por consiguiente, un alquilo C1 comprende metilo (esto es, -CH3) así como -CRaRbRc donde Ra, Rb y Rc pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o cualquier otro sustituyente donde el átomo unido al carbono no es un átomo de hidrógeno. Por consiguiente, -CF3, -CH2OH y -CH2CN, por ejemplo, son todos alquilos C1.
Cualquier definición en este documento se puede usar en combinación con cualquier otra definición para describir un grupo estructural compuesto. Por convención, el elemento final de cualquier definición de este tipo es el que se une a la unidad estructural original. Por ejemplo, el grupo compuesto alcoxialquilo representaría un grupo alcoxi unido a la molécula original a través de un grupo alquilo. Se observa con respecto a todas las definiciones proporcionadas en este documento que las definiciones deben interpretarse como abierto en el sentido de que se pueden incluir sustituyentes adicionales además de los especificados. Por consiguiente, un alquilo C1 indica que hay un átomo de carbono, pero no indica cuáles son los sustituyentes en el átomo de carbono. Por consiguiente, un alquilo C1 comprende metilo (esto es, -CH3) así como -CRaRbRc donde Ra, Rb y Rc pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o cualquier otro sustituyente donde el átomo unido al carbono no es un átomo de hidrógeno. Por consiguiente, -CF3, -CH2OH y -CH2CN, por ejemplo, son todos alquilos C1.
Descripción de las realizaciones preferidas
La invención proporciona una nueva clase de compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y tales compuestos para uso para tratar o prevenir enfermedades o trastornos asociados con un parásito. En particular, los compuestos se pueden usar para tratar la malaria, la leishmaniasis y/o la enfermedad de Chagas. Los compuestos de la invención son eficaces para inhibir, mejorar o erradicar la patología y/o la sintomatología del parásito tanto en la etapa de sangre como en la etapa hepática.
En una realización, los compuestos de la invención son de fórmula I:
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o una sal, enantiómero o tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, en el que n es 0, 1,2 o3;
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, *-N(CH2-tetrahidropiran-4-il)-C(O)-, *-N(CH3)C(O)-, *-N(CH3)C(O)NH-, *-N(CH3)S(O)2-, *-C(O)N((CH2)0-1ciclopropil)-, *-C(O)N((CH2)0-1-ciclobutil)-, *-C(O)N((CH2)0-1-ciclopentil)-, *-C(O)N((CH2)0-1-ciclohexil)-, *-C(O)N(CH2tetrahidropiran-4-il)-, *-C(O)N((CH2)2-(1,1-dioxidotiomorfolino-4-il))-, *-C(O)N(CH2-1,1-dioxidotiomorfolino-4-il)-, *C(O)N((CH2)2-tetrahidropiran-4-il))-, *-C(O)N((CH2)1-2-morfolin-4-il)-, *-C(O)N(oxetan-3-il)-, *-C(O)N(CH2-oxetan-3-il)-, *-C(O)N(CH(CH3)-CH2-1-H-pirazoli-1-il)-, *-CH2N(C(O)-(CH2)1-2-morfolinil))-, *-CH2N(C(O)-(CH2)1-2-4-metilpiperizin-1il)), *-CH2N(C(O)-(CH2)1-2-tetrahidropiran-4-il)-, y *-CH2N(C(O)(CH2)1-2-oxetan-3-il)-.
En otra variación más, L se selecciona del grupo que consiste en *-CH(CH3)-, *-CH2CH2-,-*-CH2N(CH3)-, *-CH(CH3)N(CH3)-, *-CH2O-, -*-CH2S-,-*-CH2S(O)-, *-C(O)-, *-C(O)N(CH3)-, *-C(O)N(CH2CH3)-, *-C(O)N(CH(CH3)2)-, *-C(O)N(CH3)CH2-, *-C(O)N(CH2CH2OCH3)-, *-C(O)N(NH(CH3))-, *-C(O)N(CH2CH2N(CH3)2)-, *-NHCH2-, *N(CH3)CH2-, *-N(CH2-tetrahidropiran-4-il)-C(O)-, *-N(CH3)C(O)-, *-N(CH3)C(O)NH-, *-N(CH3)S(O)2-, *-C(O)N((CH2)01-ciclopropil)-, *-C(O)N(CH2-tetrahidropiran-4-il)-, *-C(O)N(oxetan-3-il)-, y *-C(O)N(CH(CH3)CH2-(1-H-pirazoli-1-il))-.
En una variación adicional, L se selecciona del grupo que consiste en *-C(O)N(CH3)-, *-C(O)N(CH2CH3)-, *C(O)N(CH(CH3)2)-, *-C(O)N(C(CH3)3)-, *-C(O)N(CH2CH(CH3)2)-, *-C(O)N(CH(CH3)CH2CH3)-, *-C(O)N((CH2)0-1ciclopropil)-, *-C(O)N((CH2)0-1-ciclobutil)-, *-C(O)N((CH2)0-1-ciclopentil)-, y *-C(O)N((CH2)0-1-ciclohexil)-.
En otra variación adicional más, L se selecciona del grupo que consiste en *-C(O)N(CH3)-*-C(O)N(CH2CH3)-, *C(O)N(CH(CH3)2)-, *-C(O)N(NH(CH3))-, y *-N(CH3)C(O)-.
En una variación particular, L es *-C(O)N(CH3)-o *-N(CH3)C(O)-. En una variación particular, L es *-C(O)N(CH3)-. En otra variación particular, L es *-N(CH3)C(O)-. En otra variación particular, L es *-C(O)N(CH2CH3)-. En otra variación particular, L es *-C(O)N(CH(CH3)2)-. En otra variación particular, L es *-C(O)N(NH(CH3))-. En otra variación particular, L es *-N((CH2)0-2)-tetrahidropiran-4-il)-C(O)-. En otra variación particular más, L es *-C(O)-. En otra variación particular más, L es -CH(CH3)-. En incluso otra variación particular más, L es *-C(O)N(CH2-ciclopropil)-. En incluso otra variación particular más, L es *-C(O)N(CH2-ciclopropil)-.
En otra realización más de los compuestos de la invención, con referencia a una cualquiera de las realizaciones y variaciones anteriores, el anillo A se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolopiridinilo, indazolilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con (R1)n.
En una variación, el anillo A se selecciona del grupo que consiste en
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cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con (R1)n. En otra variación particular, El anillo A se selecciona del grupo que consiste en
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cada uno no sustituido o sustituido con 1 a 2 grupos R1. En una variación particular, -Anillo A-R1 es de la fórmula
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En otra variación particular, el anillo A es de la fórmula
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En otra variación particular más, -Anillo A-R1 es de la fórmula
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En incluso otra variación particular más, El anillo A es de la fórmula
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En otra realización de los compuestos de la invención, con referencia a una cualquiera de las realizaciones y variaciones anteriores, el anillo C se selecciona del grupo que consiste en
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cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con (R17)p.
En una variación, el anillo C se selecciona del grupo que consiste en fenilo y piridinilo, cada uno de ellos está no sustituido o sustituido con (R17)p. En otra variación, -Anillo C-R17 es de fórmula
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En otra variación más, -Anillo C-R17 es de la fórmula
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En otra variación más, -Anillo C-R17 es de la fórmula
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en el que
n es 1 o2;
El anillo A es fenilo, piridinilo, o pirimidinilo;
5 El anillo C es fenilo o piridinilo;
L es *-C(O)NR2-o *-NR2C(O)-, en el que R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4amino-alquileno (C04),_cicloalquilo C3-6-alquileno (C0-4), heterocicloalquilo C4-6-alquileno (C0-4), en el que el heterocicloalquilo C4-6 se selecciona del grupo que consiste en piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, y oxetanilo, y en el que el cicloalquilo C3-6 se selecciona de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo;
10 cada R1 es independientemente -C(O)NR7R8 o -NH2-, en el que R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; y R17 se selecciona del grupo que consiste en ciano, halo, -NH2-, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), y -C(O)N(CH3)2.
En una variación de los compuestos de la presente invención, con referencia a la realización particular anterior, -Anillo A-R1 es de la fórmula
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En otra variación, -Anillo A-R1 es de la fórmula
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En otra variación de los compuestos de la presente invención, con referencia a la realización particular y una cualquiera de las variaciones anteriores, -Anillo C-R17 es de la fórmula
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En otra variación, -Anillo C-R17 es de la fórmula
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En otra variación más de los compuestos de la presente invención, con referencia a la realización particular o una cualquiera de las variaciones anteriores, L es *-C(O)N(CH3)-o *-N(CH3)C(O)-. En otra variación, L es *
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il)amino)etil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)benzamida; 4-(5-(1-(7-fluoro-3-oxo-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)il)etil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)benzamida; N-(4-cianofenil)-N-metil-3-(4-(metilcarbamoil) fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-5carboxamida; N-(4-(5-(1-(metil(5-metilpiridin-2-il)amino)etil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)fenil)acetamida; 3-(4acetamidofenil)-N-(5-cianopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; 4-(5-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H
benzo[b][1,4]oxazina-4-carbonil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)benzamida;
4-(5-(7-fluoro-3-metil-3,4-dihidro-2H
benzo[b][1,4]oxazina-4-carbonil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)benzamida;
4-(5-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H
benzo[b][1,4]oxazina-4-carbonil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-metilbenzamida;
4-(5-(7-fluoro-3-metil-3,4-dihidro-2H
benzo[b][1,4]oxazina-4-carbonil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-metilbenzamida;
N-(5-cianopiridin-2-il)-N-metil-3-(4
(metilcarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; N-(5-cianopiridin-2-il)-3-(4-(metilcarbamoil)fenil)-N(oxetan-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; N-(1-(1Hpirazol-1-il)propan-2-il)-3-(4-carbamoilfenil)-N-(5cianopiridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; 3-(6-amino-5-fluoropiridin-3-il)-N-(4-cianofenil)-Nmetilpirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; 3-(4-amino-3,5-dimetilfenil)-N-(4-cianofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridina5-carboxamida; 3-(6-amino-5-metilpiridin-3-il)-N-(4-cianofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; 3-(4carbamoilfenil)-N-(4-cianociclohexil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; 3-(2-aminopirimidin-5-il)-N-(4cianofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; 3-(6-amino-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-N-(5-cianopiridin-2-il)N-metilpirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; 3-(6-amino-5-cianopiridin-3-il)-N-(5-cianopiridin-2-il)-Nmetilpirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; 3-(6-amino-5-cloropiridin-3-il)-N-(5-cianopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5a]piridina-5-carboxamida;3-(6-amino-5-(dimetilcarbamoil)piridin-3-il)-N-(5-cianopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5a]piridina-5-carboxamida; 3-(6-amino-5-metoxipiridin-3-il)-N-(5-cianopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridina-5carboxamida; 3-(4-carbamoilfenil)-N-(4-cloro-2-formilfenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; N-(5Cianopiridin-2-il)-N-etil-3-(4-(metilcarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; N-(5-cianopiridin-2-il)-Nisopropil-3-(4-(metilcarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; 5-(5-(1-(4-cianofenil)-2metilhidrazinacarbonil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-metil picolinamida; N-(5-cianopiridin-2-il)-N-ciclopropil-3-(4(metilcarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; N-(5-cianopiridin-2-il)-N-metil-3-(4(metilcarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; N-etil-N-(5-fluoropiridin-2-il)-3-(4(metilcarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; N-etil-3-(4-(metilcarbamoil)fenil)-N-(5(trifluorometil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; N-(4-Cianofenil)-N-metil-3-(6-(metilcarbamoil)piridin-3il)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; 3-(5-Amino-6-cloropiridin-3-il)-N-(5-cianopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5a]piridina-5-carboxamida; N-(4-Clorofenil)-N-metil-3-(4-(metilcarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; 3(4-Carbamoilfenil)-N-(4-clorofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; ácido 4-(5-((5-cianopiridin-2il)(metil)carbamoil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)benzoico; N-(5-cianopiridin-2-il)-3-(4-((2-hidroxietil)carbamoil) fenil)-Nmetilpirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; N-Metil-3-(4-(metilcarbamoil)fenil)-N-(4-(trifluorometil) fenil)pirazolo[1,5a]piridina-5-carboxamida; 3-(4-((2-Aminoetil)carbamoil)fenil)-N-(5-cianopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridina-5carboxamida; 3-(4-Carbamoilfenil)-N-(4-cianofenil)-N-(2-hidroxietil) pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; N-(5Cianopiridin-2-il)-3-(4-(metilcarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; 3-(6-cloro-5(metilsulfonamido)piridin-3-il)-N-(5-cianopiridin-2-il)-N-metilpirazolo [1,5-a]piridina-5-carboxamida; 3-(2-Aminopiridin4-il)-N-(5-cianopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; N-(4-clorofenil)-N-metil-3-(6(metilcarbamoil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; N-(4-Cianofenil)-N-(2-hidroxietil)-3-(4(metilcarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; N-(5-(2-Aminoetoxi) piridin-2-il)-N-metil-3-(4(metilcarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; N-(5-Cianopiridin-2-il)-N-ciclobutil-3-(4(metilcarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; N-(5-Cianopiridin-2-il)-N-metil-3-(4-(piperidin-4ilcarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a] piridina-5-carboxamida; N-(5-Cianopiridin-2-il)-Nmetil-3-(4-((2(metilamino)etil)carbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; N-(5-cianopiridin-2-il)-3-(4-((2(dimetilamino)etil)carbamoil)fenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; N-(4-Clorofenil)-N-ciclopropil-3-(4(metilcarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; N-(5-Cianopiridin-2-il)-N-(ciclopropilmetil)-3-(4(metilcarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; N-(4-Cianofenil)-N-ciclopropil-3-(4(metilcarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; N-(tert-Butil)-N-(5-cianopiridin-2-il)-3-(4(metilcarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; 3-(4-Carbamoilfenil)-N-(5-cianopiridin-2-il)-Nciclopropilpirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; N-(5-Cianopiridin-2-il)-N-ciclopropil-3-(4-(isopropilcarbamoil) fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; N-(6-Metoxipiridin-3-il)-N-metil-3-(4-(metilcarbamoil) fenil)pirazolo[1,5a]piridina-5-carboxamida; N-(5-Cianopiridin-2-il)-N-ciclopropil-3-(4-(ciclopropilcarbamoil) fenil)pirazolo[1,5a]piridina-5carboxamida; N-(5-Cloropiridin-2-il)-N-ciclopropil-3-(4-(metilcarbamoil) fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; NCiclopropil-N-(5-fluoropiridin-2-il)-3-(4-(metilcarbamoil) fenil)pirazolo[1,5a]piridina-5-carboxamida; N-(5-Cianopiridin-2il)-N-ciclopentil-3-(4-(metilcarbamoil) fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; N-(5-Cianopiridin-2-il)-N-ciclopropil3-(4-(etilcarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; ácido 6-(N-ciclopropil-3-(4-(metilcarbamoil)fenil) pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamido)nicotínico; N-(5-carbamoilpiridin-2-il)-N-ciclopropil-3-(4-(metilcarbamoil) fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; N-Ciclopropil-N-(3,4-difluorofenil)-3-(4-(metilcarbamoil) fenil)pirazolo[1,5a]piridina-5-carboxamida; N-(5-Cianopiridin-2-il)-N-ciclopropil-3-(4-(oxetan-3-ilcarbamoil) fenil)pirazolo[1,5-a] piridina5-carboxamida; N-Ciclopropil-3-(4-(metilcarbamoil)fenil)-N-(5-(trifluorometil) piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina-5carboxamida; N-(5-Cianopiridin-2-il)-N-ciclopropil-3-(5-(metilcarbamoil) piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina-5carboxamida; 3-(4-carbamoilfenil)-N-(4-cianofenil)-N-ciclopropilpirazolo[ 1,5-a]piridina-5-carboxamida; 3-(4Carbamoilfenil)-N-ciclopropil-N-(3,4-difluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; N-Ciclopropil-3-(4(metilcarbamoil)fenil)-N-(5-metilpiridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; N-(4-Cianofenil)-N-ciclopropil-3-(6(metilcarbamoil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; 3-(6-Carbamoilpiridin-3-il)-N-(4-cianofenil)-Nciclopropilpirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; 3-(5-Carbamoilpiridin-2-il)-N-(5-cianopiridin-2-il)-N
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ciclopropilpirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; N-(5-cianopiridin-2-il)-N-etil-3-(4-[N-metilsulfamoil]fenil)pirazolo[1,5a]piridina-5-carboxamida; N-(4-Cianofenil)-N-ciclopropil-3-(5-(metilcarbamoil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina-5carboxamida; 3-(5-Carbamoilpiridin-2-il)-N-(4-cianofenil)-N-ciclopropilpirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; N-(4Clorofenil)-N-ciclopropil-3-(6-(metilcarbamoil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; N-(5-Cianopiridin-2-il)N-ciclobutil-3-(6-(metilcarbamoil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; N-(4-Cianofenil)-N-ciclobutil-3-(6(metilcarbamoil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; N-(4-Cianofenil)-N-isopropil-3-(6(metilcarbamoil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; 5-Ciano-N-ciclopropil-N-(3-(4-(metilcarbamoil) fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il) picolinamida; N-(5-Cianopiridin-2-il)-N-isopropil-3-(6-(metilcarbamoil) piridin-3il)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; N-(5-Ciano-6-metoxipiridin-2-il)-N-ciclopropil-3-(4(metilcarbamoil)fenil)pirazolo [1,5-a]piridina-5-carboxamida; N-(5-cianopiridin-2-il)-N-etil-3-(6-[metilcarbamoil] piridin3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; N-(5-fluoropiridin-2-il)-N-isopropil-3-(4-(metilcarbamoil) fenil)pirazolo[1,5a]piridina-5-carboxamida; N-Isopropil-3-(6-(metilcarbamoil)piridin-3-il)-N-(5-(trifluorometil) piridin-2-il)pirazolo [1,5a]piridina-5-carboxamida; N-Isopropil-3-(4-(metilcarbamoil)fenil)-N-(5-(trifluorometil) piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina5-carboxamida; N-(5-cianopiridin-2-il)-N-isopropil-3-(5-(metilcarbamoil) piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina-5carboxamida; N-(5-Cianopiridin-2-il)-N-ciclobutil-3-(5-(metilcarbamoil) piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina-5carboxamida; N-(5-fluoropiridin-2-il)-N-isopropil-3-(6-(metilcarbamoil) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-5carboxamida; N-etil-3-(6-(metilcarbamoil)piridin-3-il)-N-(5-(trifluorometil) piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina-5carboxamida; N-(5-cianopiridin-2-il)-N-etil-3-(4-(metilsulfonil)fenil) pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; N-etil-N-(5fluoropiridin-2-il)-3-(6-(metilcarbamoil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; N-ciclobutil-3-(4(metilcarbamoil)fenil)-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; N N-ciclobutil-3-(6(metilcarbamoil)piridin-3-il)-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; N-(5-ciano-6-(2hidroxietoxi)piridin-2-il)-N-etil-3-(4-(metilcarbamoil) fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; 4-(5-(N-(5Cianopiridin-2-il)-N-metilsulfamoil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-metil benzamida; 4-(5-(N-(5-Cianopiridin-2-il)-Nciclopropilsulfamoil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-metilbenzamida; 4-(5-(N-(5-cianopiridin-2-il)-Nciclopropilsulfamoil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)benzamida.
Ejemplos particulares de los compuestos o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a: 3-(4-carbamoilfenil)-N-(5-cianopiridin-2il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; N-(4-cianofenil)-N-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)pirazolo[1,5a]piridina-5-carboxamida; 3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(4-cianofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; (R)-3(4-(2-aminopropanamido)fenil)-N-(4-cianofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; N-(5-cianopiridin-2-il)-Nmetil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; N-(5-cianopiridin-2-il)-N-metil-3-(4(metilcarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; 3-(2-aminopirimidin-5-il)-N-(4-cianofenil)-Nmetilpirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; y 3-(6-amino-5-(dimetilcarbamoil)piridin-3-il)-N-(5-cianopiridin-2-il)-Nmetilpirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida.
Otros ejemplos particulares de los compuestos o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a: N-(5-Cianopiridin-2-il)-N-etil-3(4-(metilcarbamoil) fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; N-(5-cianopiridin-2-il)-N-isopropil-3-(4-(metilcarbamoil) fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; 5-(5-(1-(4-cianofenil)-2-metilhidrazinacarbonil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-Nmetil picolinamida; N-(5-cianopiridin-2-il)-N-ciclopropil-3-(4-(metilcarbamoil)fenil) pirazolo[1,5-a]piridina-5carboxamida; N-(5-cianopiridin-2-il)-N-metil-3-(4-(metilcarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; N-etil-N(5-fluoropiridin-2-il)-3-(4-(metilcarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; y N-etil-3-(4(metilcarbamoil)fenil)-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida.
Se observa que los compuestos de la presente invención pueden estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Se observa además que los compuestos de la presente invención pueden ser una mezcla de estereoisómeros, o el compuesto puede comprender un solo estereoisómero.
Otros compuestos de la invención se detallan en los ejemplos, más adelante.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que incluye como ingrediente activo un compuesto según una cualquiera de las realizaciones anteriores y variaciones en combinación con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización, la composición farmacéutica incluye además un segundo agente que puede ser un inhibidor de quinasas, un fármaco contra la malaria o un agente antiinflamatorio.
En otra realización, la composición farmacéutica incluye un fármaco contra la malaria como un segundo agente. Las selecciones para el fármaco contra la malaria pueden incluir, pero no se limitan a, artemisinina, artemeter, artesunato, artefleno, dihidroartemisinina, clorproguanil, trimetoprima, cloroquina, quinina, mefloquina, amodiaquina, atovacuona, proguanil, lumefantrina, piperaquina, pirronaridina, halofantrina, pirimetamina-sulfadoxina, quinacrina, pirimetamina-dapsona, quinidina, amopiroquina, sulfonamidas, primaquina, ferroquina, tafenoquina, arterolano y pironaridina.
En otra realización, la composición farmacéutica es una formulación sólida adaptada para administración oral. En otra realización, la composición es una formulación líquida adaptada para administración oral. En otra realización
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Realización 14. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal, tautómero o estereoisómero del mismo, según una cualquiera de las realizaciones 1 a 8, en el que el anillo A es de la fórmula
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Realización 15. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal, tautómero o estereoisómero del mismo, según una cualquiera de las realizaciones 1 a 14, en el que el anillo C se selecciona del grupo que consiste en
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cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con (R17)p.
10 Realización 16. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal, tautómero o estereoisómero del mismo, según una cualquiera de las realizaciones 1 a 7 y 9-14, en el que el anillo C se selecciona del grupo que consiste en fenilo y piridinilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con (R17)p.
Realización 17. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal, tautómero o estereoisómero del mismo, según una cualquiera de las realizaciones 1 a 7 y 9-14, en el que el -Anillo C-R17 es de la fórmula
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Realización 18. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal, tautómero o estereoisómero del mismo, según una cualquiera de las realizaciones 1 a 7 y 9-14, en el que el -Anillo C-R17 es de la fórmula
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Realización 19. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal, tautómero o estereoisómero del mismo, según una 20 cualquiera de las realizaciones 1-2, 4-5 y 8-14, en el que el -Anillo C-R17 es de la fórmula
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Realización 39. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal, tautómero o estereoisómero del mismo, según las realizaciones 36-38, en el que L es *-C(O)NH(CH3)-, *-C(O)N(CH2CH3)-, *-C(O)N(CH(CH3)2)-, *-C(O)N(NH(CH3))-, o *-NH(CH3)C(O)-.
Realización 40. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal, tautómero o estereoisómero del mismo, según las realizaciones 36-38, en el que L es *-C(O)N(ciclopropil)-
Realización 41. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal, tautómero o estereoisómero del mismo, según las realizaciones 36-40, en el que R1 es -NH2-.
Realización 42. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal, tautómero o estereoisómero del mismo, según las realizaciones 36-40, en el que R1 es -C(O)NH2 o -C(O)NCH3.
Realización 43. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal, tautómero o estereoisómero del mismo, según las realizaciones 36-42, en el que R17 es ciano.
Realización 44. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal, tautómero o estereoisómero del mismo, según las realizaciones 36-42, en el que R17 es halo.
Realización 45. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal, tautómero o estereoisómero del mismo, según la realización 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: N-(4-cianofenil)-N-metil-3-(4(trifluorometil) fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; 4-fluoro-N-metil-N-((3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5a]piridina-5-il)metil)anilina; N-(4-clorofenil)-N-metil-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; N(4-fluorofenil)-N-metil-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; N-metil-N-(5-metilpiridin-2-il)-3(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; 4-cloro-N-metil-N-((3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5a]piridina-5-il)metil)anilina; N,5-dimetil-N-((3-(4-(trifluorometil)fenil) pirazolo[1,5-a]piridina-5-il)metil)yridine-2-amina; 5((4-fluorofenoxi)metil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina; N-(4-cianofenil)-N-(2-metoxietil)-3-(4(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; N-(4-cianofenil)-N-(2-(dimetilamino)etil)-3-(4(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; N-(4-cianofenil)-N-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(4(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; N-(4-(metilsulfonil)fenil)-N-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3(4-(trifluorometil)fenil) pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; N-(5-cianopiridin-2-il)-N-metil-3-(4(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; N-metil-N-(5-metilpiridin-3-il)-3-(4(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; 5-(((5-metilpiridin-2-il)oxi)metil)-3-(4(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina; 5-(4-fluorofenetil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina; N-(4cianofenil)-N-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; 3-(6-acetamidopiridin-3-il)-N-(4cianofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; 3-(4-carbamoilfenil)-N-(4-cianofenil)-N-metilpirazolo[1,5a]piridina-5-carboxamida; 3-(4-carbamoilfenil)-N-(4-fluorofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; 5-(((4fluorofenil)tio)metil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina; 5-(((4-fluorofenil)sulfinil)metil)-3-(4(trifluorometil)fenil) pirazolo[1,5-a]piridina; 3-(4-(1H-pirazol-5-il)fenil)-N-(4-cianofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridina-5carboxamida; N-(4-cianofenil)-N-metil-3-(5-(trifluorometil)piridina-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; N-(5cianopiridin-2-il)-N-metil-3-(5-(trifluorometil)piridina-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; (S)-3-(4-(2aminopropanamido)fenil)-N-(4-cianofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; 3-(5-carbamoilpiridin-2-il)-N(4-cianofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; 4-ciano-N-metil-N-(3-(4-(trifluorometil) fenil)pirazolo[1,5a]piridina-5-il)benzamida; 4-fluoro-N-metil-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-5-il)benzamida; 4-cianoN-metil-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-5-il)bencenosulfonamida; 4-fluoro-N-metil-N-(3-(4(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-5-il)bencenosulfonamida; 3-(4-carbamoilfenil)-N-(5-cianopiridin-2-il)-Nmetilpirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; N-metil-3-(4-(trifluorometil) fenil)-N-(5-(trifluorometil)yridine-2il)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; N-metil-N-(5-(metilsulfonil) piridina-2-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5a]piridina-5-carboxamida; N-(4-fluorobencil)-3-(4-(trifluorometil) fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-5-amina; N-(4fluorobencil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-5-amina; N-metil-6-(trifluorometil)-N-(3-(4(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-5-il)nicotinamida; Nmetil-5-(trifluorometil)-N-(3-(4(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-5-il)picolinamida; 4-ciano-N-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-N-(3-(4(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)benzamida; N-(4-cianofenil)-N-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; 3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(4-cianofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridina-5carboxamida; 3-(4-aminofenil)-N-(4-cianofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; 3-(4-(2aminoacetamido)fenil)-N-(4-cianofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; (R)-3-(4-(2aminopropanamido)fenil)-N-(4-cianofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; (S)-3-(4-(2-amino-3metilbutanamido)fenil)-N-(4-cianofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; (S)-3-(4-(2-amino-2ciclohexilacetamido)fenil)-N-(4-cianofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; 3-(4-fluorofenil)-1-metil-1-(3(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)urea; 6-(1,1-difluoroetil)-N-metil-N-(3-(4(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)nicotinamida; 6-ciclopropil-N-metil-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5a]piridin-5-il)nicotinamida; 4-ciclopropil-N-metil-N-(3-(4-(trifluorometil) fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)benzamida; 5fluoro-N-metil-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)picolinamida; N-metil-4-(metilsulfonil)-N-(3-(4(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)benzamida; N-(5-cianopiridin-2-il)-N-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida; 3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(5-cianopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridina-5carboxamida; 4-cloro-N-metil-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)benzamida; N-(3-(4carbamoilfenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)-4-fluoro-N-metilbenzamida; 4-fluoro-N-metil-N-(3-(4-(5-(metilamino)-1,3,4
24
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5
10
15
20
25
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55
quinina, mefloquina, amodiaquina, atovacuona, proguanil, lumefantrina, piperaquina, pirronaridina, halofantrina, pirimetamina-sulfadoxina, quinacrina, pirimetamina-dapsona, quinidina, amopiroquina, sulfonamidas, primaquina, ferroquina, tafenoquina, arterolano y pironaridina, etc.
Cuando los compuestos de la invención se administran junto con otras terapias, las dosificaciones de los compuestos coadministrados variarán, por supuesto, dependiendo del tipo de cofármaco empleado, del fármaco específico empleado, de la afección que se está tratando y etcétera.
La invención también proporciona una combinación farmacéutica, por ejemplo, un kit, que comprende a) un primer agente que es un compuesto de la invención como se describe en este documento, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y b) al menos un coagente. El kit puede comprender instrucciones para su administración.
Los términos “administración conjunta" o “administración combinada" o similares tal como se usan en este documento pretenden abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un único paciente, y están destinados a incluir regímenes de tratamiento en los que los agentes no son necesariamente administrados por la misma vía de administración o al mismo tiempo.
El término “combinación farmacéutica" como se usa en este documento significa un producto que resulta de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo e incluye tanto combinaciones fijas como no fijas de los ingredientes activos. El término “combinación fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto de la fórmula I y un coagente, ambos se administran a un paciente simultáneamente en forma de una sola entidad o dosificación. El término “combinación no fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto de la fórmula I y un coagente, ambos se administran a un paciente como entidades separadas ya sea simultáneamente, concurrentemente o secuencialmente sin límites de tiempo específicos, en el que tal administración proporciona niveles terapéuticamente efectivos de los 2 compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la terapia de cóctel, por ejemplo, la administración de 3 o más ingredientes activos.
Ensayos biológicos
La actividad de un compuesto según la presente invención para la inhibición de parasitemia en células sanguíneas y hepáticas infectadas se puede evaluar mediante los siguientes ensayos. Se entiende que los ensayos ilustran la invención sin limitar de ninguna manera el alcance de la invención.
Ensayo de proliferación de P. falciparum en células sanguíneas infectadas humanas
Los compuestos de la invención se pueden analizar para medir su capacidad de inhibir la proliferación de parasitemia de P. falciparum en glóbulos rojos infectados. Este ensayo de proliferación de parásitos mide el aumento en el contenido de ADN del parásito usando un colorante intercalante de ADN, SYBR Green® (INVITROGEN®) que tiene una alta afinidad por el ADN bicatenario.
La cepa NF54 o 3D7 de P. falciparum se cultiva en medios de cultivo completos hasta que la parasitemia alcanza del 3% al 8% con eritrocitos humanos O+. La selección de cualquiera de las cepas es conveniente (3D7 es un clon de NF54) y no hace una diferencia en el ensayo. Se dispensan 20 µl de medio de selección en placas de ensayo de 384 pocillos. 50 nl de compuestos de la invención (en DMSO), que incluyen controles contra la malaria (mefloquina, pirimetamina y artemisinina), se transfieren luego a las placas de ensayo, así como DMSO solo para servir como un control negativo para la inhibición. Luego se dispensan 30 µl de una suspensión de un NF54 o 3D7 de eritrocitos infectados con P. falciparum en medios de selección en las placas de ensayo de manera que el hematocrito final es del 2.5% con una parasitemia final del 0.3%. Las placas se colocan en una incubadora a 37 °C, durante 72 horas en un ambiente con poco oxígeno que contiene 93% de N2, 4% de CO2 y 3% de mezcla de gas de O2. Se dispensan en las placas 10 µl de solución reguladora de lisis (saponina, tritón-X, EDTA) que contiene una solución 10X de SYBR Green I® en medio RPMI. Las placas se tapan y se mantienen a temperatura ambiente durante la noche para la lisis de los glóbulos rojos infectados. La intensidad de fluorescencia se mide (excitación 425 nm, emisión 530 nm) usando el sistema Envision™ (Perkin Elmer). El porcentaje de inhibición del 50%, EC50, se calcula para cada compuesto.
Usando el ensayo de proliferación de P. falciparum anterior, los compuestos de la invención exhiben eficacia inhibidora (EC50) de por lo general 10 µM o menos, más por lo general menos de 1 µM, más por lo general menos de 200 nM. Los compuestos de la invención pueden retrasar significativamente el aumento de la parasitemia de P. falciparum. Por ejemplo, 3-(4-carbamoilfenil)-N-(5-cianopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida (Ejemplo 32), N-(4-cianofenil)-N-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida (Ejemplo 40), 3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(4-cianofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida (Ejemplo 41), (R)-3-(4-(2aminopropanamido)fenil)-N-(4-cianofenil)-N metilpirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida (Ejemplo 44), N-(5cianopiridin-2-il)-N-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida (Ejemplo 53), N-(5cianopiridin-2-il)-N-metil-3-(4-(metilcarbamoil) fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida (Ejemplo 75), y 3-(2aminopirimidin-5-il)-N-(4-cianofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida (Ejemplo 83) todos tienen valores de EC50 de menos de 5 nM.
31
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que expresa luciferasa (Pb-luc) se disecaron y purificaron a partir de mosquitos Anopheles stephensi infectados (proporcionados por el insectario NYU) como se describió previamente por Meister et al. (Science, 2011). Los esporozoítos purificados (spz) se almacenaron a 250 spz/uL en PBS refrigerado suplementado con BSA al 3%. Se dispensaron 3 µL de solución de Pb-luc spz a cada pocillo de ensayo usando una Bottlevalve equipada con un 5 cabezal de dispensación de punta única personalizado (GNF Systems). Las placas de ensayo se centrifugaron a 330 xg durante 3 minutos para sedimentar el spz, luego las placas de ensayo se devolvieron al incubador a 37ºC, durante 48 h. La señal de luciferasa, que se corresponde con la proliferación del parásito, se detectó mediante la adición de 2 µL de BrightGlo (Promega) a cada pocillo usando MicroFlo (Biotek; casete de dispensaciónde 1 µl). La luminiscencia se midió inmediatamente en un lector de placas Envision MultiLabel (PerkinElmer). Los pocillos
10 tratados con DMSO o atovacuona (inhibidor potente de los parásitos en la etapa hepática) se utilizaron para la normalización de estos datos.
Usando el ensayo de proliferación de luciferasa P. berghei, cuatro compuestos, 5-(5-(1-(4-cianofenil)-2metilhidrazinacarbonil) pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-metil picolinamida (Ejemplo 92), 5-ciano-N-metil-N-(3-(4(metilcarbamoil) fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)picolinamida (Ejemplo 94), N-etil-N-(5-fluoropiridin-2-il)-3-(4
15 (metilcarbamoil) fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida (Ejemplo 95), y N-etil-3-(4-(metilcarbamoil)fenil)-N-(5(trifluorometil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida (Ejemplo 96) todos presentan eficacia inhibidora (EC50) de 20 nM o menos. La eficacia inhibidora de los cuatro compuestos para retrasar la proliferación de esporozoítos de P. berghei en células hepáticas se enumera en la tabla 2 (identificada por “*").
Tabla 2. Eficacia inhibidora de los compuestos de la invención por el ensayo de invasión de esporozoítos de P. yoelii 20 o el ensayo de proliferación de luciferasa P. berghei
Ejemplo No.
EC50 (nM)
1
7.3
13
17.9
19
4.3
20
13.5
25
229
27
201
28
23.2
32
8.0
34
53.2
40
63.1
41
14.3
54
79
67
4.6
75
2.25
90
39
91
23
92
15*
93
10
94
13*
95
5*
96
4*
97
92
36
98
2063
99
15
100
20
102
660
103
62
104
1200
107
180
108
472
109
62
110
253
111
>10,000
112
9
113
1649
114
950
115
79
116
3
117
7
118
1
119
56
133
34*
136
10*
137
10*
140
84
141
17*
143
7*
144
22*
145
8*
146
20*
147
151*
148
18*
149
1*
150
19*
151
7*
152
182*
153
16*
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Una suspensión de diéster (8.5 g, 34.2 mmol, 1.0 equiv) en 150 ml de H2SO4 al 40% se dejó calentar a 100 °C, durante la noche en un vial tapado con un tapón equipado con una salida de aguja a un globo vacío para acomodar la evolución del gas. La solución resultante se dejó enfriar a rt, luego se colocó en un baño de agua fría antes de llevar a aprox. pH = 2 con NaOH. Durante este ajuste de pH, el ácido precipitó y se aisló por filtración. El sólido se lavó con agua, y luego se secó a alto vacío durante la noche para proporcionar el ácido I-4. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 12.5 (br s, 1H), 8.74 (d, J = 7.3, 1H), 8.34 (m, 1H), 8.11 (d, J= 2.3, 1H), 7.25 (dd, J = 1.9, 7.3, 1H), 6.89 (dd, J = 0.8, 2.3, 1H).
Intermedio I-5: Metil pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxilato
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Una solución de ácido (200 mg, 1.23 mmol, 1.0 equiv.) en 3.7 ml de MeOH se dejó enfriar a 0ºC, luego se adicionó AcCl (370 µl) gota a gota con agitación eficiente. La solución resultante se dejó calentar a rt, luego se dejó calentar a 65 °C, durante la noche en un vial sellado. La solución resultante se dejó enfriar a rt antes de evaporar el solvente. El residuo se diluyó con EtOAc, y luego se lavó con NaHCO3 ac. saturado y salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y
15 el solvente se eliminó a presión reducida para dar 110 mg del éster I-5 deseado, que se tomó sin purificación adicional.
Intermedio I-6: Metil 3-bromopirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxilato
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Se dejó enfriar a -78ºC una solución en éster (110 mg, 0.62 mmol, 1.0 equiv.) en 6.3 ml de CH2Cl2, luego se adicionó
20 NBS (110 mg, 0.62 mmol, 1.0 equiv) en una porción. La mezcla resultante se dejó calentar a rt y luego se agitó a esa temperatura durante una hora. El solvente se eliminó a presión reducida y el material resultante se purificó por cromatografía en sílica gel, eluyendo con hexanos/EtOAc para dar I-6. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, δ): 8.43 (dd, J = 0.80, 7.28, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 1.83, 7.30 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H).
Intermedio I-7: ácido 3-bromopirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxílico
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Una solución de éster (195 mg, 0.764 mmol, 1.0 equiv.) en 4 ml de MeOH se trató con NaOH ac. 1N (2 ml, 2.0 mmol, 2.6 equivalentes) a rt, y luego se dejó agitar a temperatura ambiente durante una hora. Se concentró a presión reducida, luego se diluyó con agua y se acidificó con HCl ac. 4N. Se extrajeron 3 x 10 ml de EtOAc, se secaron los
47
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Intermedio I-22: 7-fluoro-4a,5-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
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A una solución de 2-cloro-N-(4-fluoro-2-hidroxifenil) acetamida (5.5 g, 27 mmol) en acetonitrilo (40 ml) se le adicionó DIPEA (7 g, 54 mmol) y la solución de reacción se agitó a 80 °C, durante 2 h. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se sometió a partición entre diclorometano (50 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar 3.5 g (78%) de 7-fluoro2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona como un sólido de color marrón. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (br. s, 1H) 6.67-6.77 (m, 3 H) 4.62 (s, 2 H).
Intermedio I-23: 7-fluoro-3-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina
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A una solución agitada de 7-fluoro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (I-22, 1 g, 5.98 mmol) en THF (25 ml) a 0°C se
le adicionó CH3MgBr 3M (8 ml, 24 mmol). Después de la adición, el baño de enfriamiento se retiró y la mezcla se
calentó a 65ºC, durante 4 h. La mezcla de reacción se inactivó con ácido acético (10 ml) a 0ºC y se adicionó NaBH4
(568 mg, 15 mmol) a la solución. La solución resultante se agitó a rt, durante la noche. Posteriormente, se adicionó 15 cuidadosamente solución acuosa de NaOH 3N hasta que el valor de pH de la mezcla se ajustó a 10.0. La solución
básica se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera,
se secaron sobre Na2SO4 y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto resultante se purificó por
cromatografía en columna sobre alúmina neutra (éter de petróleo/EtOAc, 0 -15% de EtOAc) para proporcionar 135
mg (14%) de 7-fluoro-3-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina (I-23) como un aceite de color marrón. 1H RMN 20 (400 MHz, DMSO) δ 6.45-6.55 (m, 3H), 4.16-4.19 (m, 1H), 3.73-3.77 (m, 1H), 3.44-3.51 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.34 Hz,
3H).
Intermedio I-24: (3-bromopirazolo[1,5-a]piridin-5-il)(7-fluoro-3-metil-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-il)metanona
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El intermedio I-24 se preparó según el procedimiento descrito para la síntesis del intermedio I-8 mediante la
25 sustitución de 4-(metilamino)benzonitrilo con 7-fluoro-3-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina (I-23, 350 mg, 2.1 mmol). El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna sobre sílica gel (cloroformo/EtOAc, 0 -30% de EtOAc) para proporcionar 150 mg (20%) de (3-bromopirazolo[1,5-a]piridin-5-il)(7-fluoro-3-metil-2Hbenzo[b][1,4joxazin-4(3H)-il)-metanona (I-24) como un sólido de color blanco crema. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.88 (br. s, 1H), 6.67-6.78 (m, 3H),
30 6.42-6.46 (m, 1H), 4.82 (br. s, 1H), 4.28-4.35 (m, 2H), 1.33 (d, J= 7.0 Hz, 3H).
Intermedio I-25: 6-(oxetan-3-ilamino) nicotinonitrilo
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Se preparó el intermedio I-37 según el procedimiento de síntesis de éster borónico general A usando 5-bromo-3fluoropiridin-2-amina (tiempo de reacción: 16 h, temperatura: 85 °C). ESI-LC/MS (m/z): [M+H]+239,1, RT 5.60 min.
Intermedio I-38: 2,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina
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Se preparó el intermedio I-38 según el procedimiento de síntesis de éster borónico general A usando 4-bromo-2,6dimetilanilina (tiempo de reacción: 16 h, temperatura: 85 °C). ESI-LC/MS (m/z): [M+H]+ 248.1, RT 6.67 min.
Intermedio I-39: 3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina
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Se preparó el intermedio I-39 según el procedimiento de síntesis de éster borónico general B usando 2-amino-3metil-5-bromopiridina (tiempo de reacción: 16 h, temperatura: 90 °C). ESI-LC/MS (m/z): [M+H]+ 235.1, RT 1.26 min.
Intermedio I-40: 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-amina
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Alternativamente, se trató una solución de pirazolopiridina (750 mg, 4.26 mmol, 1.0 equiv.) y bis(pinacolato)diboro
(1.19 g, 4.69 mmol, 1.1 equiv.) en 10 ml de THF/hexanos 1: 1 con dímero de (1,5-ciclooctadieno)(metoxi)iridio (I) (84 mg, 0.128 mmol, 0.03 equiv.) y 4,4'-di-tert-butil-2,2'-bipiridina (68 mg, 0.256 mmol, 0.06 equiv.) a rt. El matraz se cargó con gas nitrógeno, y la mezcla resultante se dejó en agitación a rt, durante la noche. La reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en sílica gel, eluyendo con hexanos/EtOAc para dar el intermedio I-46.
Intermedio I-47: ácido 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxílico
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Una solución de éster (400 mg, 1.32 mmol, 1.0 equiv.) en 3 ml de MeOH fue tratada con NaOH ac. 1N (3 ml, 3.0
10 mmol, 2.26 equiv) a rt, y luego se dejó agitar a rt, durante 30 minutos. La mezcla de reacción se neutralizó luego con 3 ml de HCl ac. 1N, y el sólido de color blanco resultante se aisló por filtración. El filtrado se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos se concentraron. Los productos sólidos se combinaron y luego se diluyeron con 22 ml de CH2Cl2/THF 10: 1 antes de adicionar pinacol (157 mg, 1.32 mmol, 1.0 equiv.) y 1 g de MgSO4. La mezcla resultante se dejó en agitación a rt, durante 20 minutos, se filtró y se concentró a presión reducida. El sólido de color blanco
15 resultante se trituró con hexanos para dar el ácido I-47, que se tomó sin purificación adicional.
Intermedio I-48: Metil 3-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxilato
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Una mezcla de 2-cloro-5-(trifluorometil) piridina (1.5 equiv.), éster aril borónico (1.0 equiv.), K2HPO4 (3.5 equiv.), y SiliaCat® DPP-Pd o Pd(dppf)Cl2 (0.05-0.15 equiv.) en THF/agua se dejó calentar a 150 °C en un reactor de
20 microondas durante 40-60 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC activada por masas o cromatografía en sílica gel para proporcionar el intermediario I-48.
Intermedio I-49: ácido 3-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a] piridina-5-carboxílico
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CH2Cl2 y luego se lavó con NaHCO3 ac. saturado, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el bromuro deseado (I-53), que se tomó sin purificación adicional.
Intermedio I-54: 3-bromo-N-(4-fluorofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida
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Se preparó el intermedio I-54 según el procedimiento descrito para la síntesis del intermedio I-8 mediante la sustitución de 4-(metilamino)benzonitrilo con 4-fluoro-N-metilanilina.
Intermedio I-55: N-(5-cianopiridin-2-il)-N-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina-5carboxamida
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10 Se preparó el intermedio I-55 según el procedimiento descrito para la síntesis del intermedio I-8 mediante la sustitución de 4-(metilamino)benzonitrilo con 6-(metilamino)nicotinonitrilo.
Intermedio I-56: tert-butil (3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)carbamato
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Una mezcla de pirazolopiridina (153 mg, 0.50 mmol), DPPA (0.129 ml, 0.60 mmol), t-BuOH (0.5 ml) y tolueno (2.0
15 ml) se calentó a 80ºC, durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se adicionó agua a la mezcla de reacción y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el producto se purificó por cromatografía sobre sílica gel, eluyendo con acetato de etilo y hexanos. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 9.88 (s, 1H), 8.67 (d, J = 7.6, 1H), 8.40 (d, J = 7.8, 1H), 8.30-8.07 (m, 1H), 7.91-7.64 (m, 4H), 7.00 (dd, J = 2.1, 7.5, 1H), 1.59-1.41 (m, 9H).
20 Intermedio I-57: tert-butil metil(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)carbamato
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Se preparó el intermedio I-66 según el procedimiento descrito para la síntesis del intermedio I-8 mediante la sustitución de 4-(metilamino)benzonitrilo con N-metil-5-(metilsulfonil)piridin-2-amina.
Intermedio I-67: 4-(1-(3-Bromopirazolo[1,5-a]piridin-5-il)etil)-7-fluoro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
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Se adicionó tert-butóxido de potasio (75 mg, 0.666 mmol) a una solución agitada de 7-fluoro-2H-benzo[b][1,4]oxazin3(4H)-ona (I-22, 100 mg, 0.606 mmol) en THF seco a rt. Después de 5 minutos, se adicionó gota a gota una solución de 3-bromo-5-(1-bromoetil) pirazolo[1,5-a]piridina (I-18, 202 mg, 0.666 mmol) en THF seco a la mezcla de reacción a rt. La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante la noche y posteriormente se enfrió a temperatura
10 ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida.
El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo/EtOAc, 0 -4% de EtOAc) para proporcionar 110 mg (42%) de 4-(1-(3-bromopirazolo[1,5-a]piridin-5-il)etil)-7-fluoro-2Hbenzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona I-67 como un sólido de color amarillo. ESI-LC/MS (Procedimiento 1) (m/z): [M+H]+
15 389.9, [(M+2)+H]+ 391.9.
Intermedio I-68: 6-(Etilamino)nicotinonitrilo:
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Una solución de 2-bromo-5-cianopiridina (75.0 g, 409.8 mmol), solución de etilamina (2 M en THF) (300 ml) se agitó a 100 °C, durante 6 h en un tubo sellado. A continuación, el solvente se separó por destilación y el residuo se 20 sometió a partición entre diclorometano (1000 ml) y agua (2 x 500 ml). La capa orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El compuesto en bruto se pasó a través de una columna de sílica (malla 100-200) usando un gradiente de solvente de acetato de etilo al 15% en éter de petróleo como eluyente para proporcionar 52.0 g (86%) de 6-(etilamino)nicotinonitrilo I-68 como un sólido cristalino de color blanco. 1 6) δ 8.37 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 7.54 (brs, 1H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.30
25 3.25 (m, 2H), 1.13 (t, J= 6.8 Hz, 3H). ESI/LC-MS: m/z 148.14 (M+H), r.t. = 0.85 [Waters Acquity UPLC con 3100 SQD; Columna Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1x50 mm; gradiente de 97: 3 H2O (TFA al 0.05 %): CH3CN (TFA al 0.05 %) a 2:98 de H2O (TFA al 0.05 %): CH3CN (TFA al 0.05 %) durante 4 minutos con 0.6 ml/min de velocidad de flujo].
Intermedio 1-69: 3-Bromo-N-(5-cianopiridin-2-il)-N-etilpirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida
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proporcionar un residuo de cloruro de ácido. El cloruro de ácido se disolvió en diclorometano (20 ml) y a la solución se le adicionaron DIPEA (12 ml, 68.73 mmol) y 6-(isopropilamino) nicotinonitrilo I-70 (4 g, 24.8 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 16 h a rt y se diluyó con diclorometano (100 ml). La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílica (malla 100-200) usando un gradiente de solvente de 30% de acetato de etilo en éter de petróleo como eluyente para proporcionar 4 g (42%) de 3-bromo-N-(5-cianopiridin-2-il)-Nisopropilpirazolo[1,5a]piridina-5-carboxamida I-71 como un sólido de color amarillo 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8.92 (m, 1H), 8.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.19-8.23 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.71 (dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 4.88-4.90 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 6H); ESI-LC/MS: m/z 386.09 [(M+2)+H]; r.t. = 1.71. [UPLC Waters Acquity con QuattroMicro; Columna Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1x50 mm; gradiente de 80:20 de H2O (TFA al 0.025%): CH3CN (TFA al 0.025%) a 10:90 de H2O (TFA al 0.025%): CH3CN (TFA al 0.025%) durante 3 minutos con una velocidad de flujo de
0.4 ml/min].
Intermedio I-72: 2-(4-cianofenil)-1-metilhidrazinacarboxilato de tert butilo
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A una solución de ácido 4-cianofenilborónico (2.0 g, 13.62 mmol), 1-metil hidrazinacarboxilato de tert-butilo (2.0 g,
13.48 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 ml), se le adicionó acetato de cobre (2.71 g, 13.6 mmol) y TEA (1.85 ml, 13.3 mmol) y se agitó a 50ºC, durante 2 h. La mezcla de reacción se sometió a partición entre agua (50 ml) y acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílica (malla 100-200) usando un gradiente de solvente de acetato de etilo al 20% en cloroformo como eluyente para proporcionar 1.2 g (36%) de tert-butil 2-(4-cianofenil)-1-metilhidrazinacarboxilato I-72 como un sólido de color de color blanco crema. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6). ESI/LC-MS: m/z: 248.08, (M+H), 97.78 % 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.36 (s, 9H); ESI-LC/MS m/z 248.08 (M+H); r.t. = 2.76 [UPLC Waters Acquity con QuattroMicro; Columna Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1x50 mm; gradiente de 98: 2 H2O (TFA al 0.025%): CH3CN (TFA al 0.025%) a 0: 100 de H2O (TFA al 0.025%): CH3CN (TFA al 0.025%) durante 5 minutos con una velocidad de flujo de 0.4 ml/min].
Intermedio I-73: 2-(3-bromopirazolo[1,5-a]piridina-5-carbonil)-2-(4-cianofenil)-1-metil hidrazinacarboxilato de tertbutilo
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A una solución de ácido 3-bromopirazolo [1,5-a] piridina-5-carboxílico I-7 (1.0 g, 4,16 mmol) en diclorometano (30 ml) se le adicionaron cloruro de oxalilo (1.5 ml, 17.37 mmol) seguido de una cantidad catalítica de N, N-dimetilformamida (0.01 ml) a rt y se agitó durante 30 minutos. Los volátiles resultantes se separaron por destilación a presión reducida. El cloruro de ácido en bruto se disolvió en diclorometano (20 ml), y a la solución resultante se le adicionaron DIPEA
(3.0 ml, 17.18 mmol), 2-(4-cianofenil)-1-metilhidrazinacarboxilato de tert-butilo I-72 (800 mg, 3.24 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 48 h a 50 °C y se diluyó con diclorometano (150 ml). La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y el solvente se separó por destilación a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílica gel (malla 100-200) usando un gradiente de solvente de acetato de etilo al 40% en éter de petróleo como eluyente para proporcionar 700 mg (36 %) de 2-(3bromopirazolo[1,5-a]piridina-5-carbonil)-2-(4-cianofenil)-1-metil hidrazina carboxilato de tert butilo I-73 como un
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Una solución de N-metil anilina (18.8 mg, 0.15 mmol, 1.5 equiv.) en 0.5 ml de THF se dejó enfriar a 0 °C, luego una solución de NaHMDS (1.0 M en THF, 150 µl, 0.15 mmol, 1.5 equiv.) se adicionó gota a gota. Después de dejar agitar la solución resultante a 0ºC, durante 10 minutos, se adicionó gota a gota una solución de bromuro (35.4 mg, 0.10 5 mmol, 1.0 equiv.) en 0.5 ml de THF. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 0ºC, durante otros 10-20 minutos, y luego la reacción se inactivó con agua y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con MeOH-DMSO y la solución resultante se purificó por HPLC activada por masas para proporcionar 2 como la sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 7.2, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.3, 2H), 7.59 (m, 3H), 6.94 (m, 2H), 6.72 (m, 3H),
4.48 (s, 2H), 2.99 (s, 3H). ESI-MS (m/z): [M+H]+ 400.2, RT 2.409 min.
10 Ejemplo 3: N-(4-clorofenil)-N-metil-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida
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El ejemplo 3 se preparó según el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1, mediante la sustitución de 4(metilamino)benzonitrilo con 4-cloro-N-metilanilina. ESI-LC/MS m/z 430.1 (M+H)+; r.t. = 2.275.
Ejemplo 4: N-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida
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El ejemplo 4 se preparó según el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1, mediante la sustitución de 4(metilamino)benzonitrilo con 4-fluoro-N-metilanilina. ESI-LC/MS m/z 414.1 (M+H)+; r.t. = 2.165.
Ejemplo 5: N-metil-N-(5-metilpiridin-2-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida
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El ejemplo 9 se preparó según el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1, mediante la sustitución de 4(metilamino)benzonitrilo con 4-((2-metoxietil)amino)benzonitrilo. ESI-LC/MS m/z 465.2 (M+H)+; r.t. = 2.098.
Ejemplo 10: N-(4-cianofenil)-N-(2-(dimetilamino)etil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida
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El ejemplo 10 se preparó según el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1, mediante la sustitución de 4-(metilamino)benzonitrilo con 4-((2-(dimetilamino)etil)amino)benzonitrilo. ESI-LC/MS m/z 478.2 (M+H)+; r.t. = 1.550.
Ejemplo 11: N-(4-cianofenil)-N-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-510 carboxamida
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El ejemplo 11 se preparó según el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1, mediante la sustitución de 4-(metilamino)benzonitrilo con 4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzonitrilo. ESI-LC/MS m/z 505.2 (M+H)+;
r.t. = 1.997.
15 Ejemplo 12: N-(4-(metilsulfonil)fenil)-N-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(4-(trifluorometil)fenil) pirazolo[1,5a]piridina-5-carboxamida
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7.36 (dd, J = 1.5, 8.6, 1H), 7.22 (oscurecido por el pico de CDCl3, 2H), 6.62 (dd, J = 1.9, 7.3, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.53 (s, 3H). ESI-MS (m/z): [M+H]+ 407.1, RT 1.6596 min. Análisis calculado para C24H18N6O + 0.1 H2O: C, 70.61; H, 4.49; N, 20.59. Encontrado: C, 70.59, 70.57; H, 4.43, 4.43; N, 20.57, 20.57.
Ejemplo 18: 3-(6-acetamidopiridin-3-il)-N-(4-cianofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida
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Una mezcla de bromuro de arilo (I-8) (1.0 equiv.), ácido (6-acetamidopiridin-3-il) borónico (1.5 equiv.), K2CO3 (3.0 equiv.) y Pd(dppf)Cl2 (0.05 – 0.15 equiv.) en DME/agua se dejó calentar a 110 °C, durante dos horas. Después de la extracción de la mezcla de reacción con CH2Cl2, los extractos orgánicos combinados se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílica gel, eluyendo con hexanos/EtOAc para dar el producto deseado. 1H RMN (400
10 MHz, MeOD) δ 8.48(dd, J = 0.8, 7.0, 1H), 8.35 (d, J = 2.4, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.4, 1H), 7.81 (dd, J = 2.4, 8.6, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.6, 2H), 7.48 (d, J = 8.6, 2H), 6.87 (dd, J = 1.8, 7.3, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). ESI-MS (m/z): [M+H]+ 411.2, RT 1.2806 min.
Ejemplo 19: 3-(4-carbamoilfenil)-N-(4-cianofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida
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15 El ejemplo 19 se preparó según el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 17, mediante la sustitución del ácido (1-metil-1H-indazol-5-il) borónico con ácido (4-carbamoilfenil)borónico. La reacción se purificó por cromatografía en sílica gel, eluyendo con hexanos/EtOAc para dar 19 como el producto deseado. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8.49 (dd, J = 0.8, 7.2, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.6, 2H), 7.53
7.46 (2d, J = 8.6, 4H), 6.91 (dd, J = 1.6, 7.2, 1H), 3.56 (s, 3H). ESI-MS (m/z): [M+H]+ 397.2, RT 1.3648 min. Análisis
20 calculado para C23H17N5O2 + 0.5 H2O: C, 68.31; H, 4.49; N, 17.32. Encontrado: C, 68.61, 68.54; H, 4.46, 4.40; N, 17.07, 16.99.
Ejemplo 20: 3-(4-carbamoilfenil)-N-(4-fluorofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida
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El ejemplo 23 se preparó según el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 17, mediante la sustitución del ácido (1-metil-1H-indazol-5-il) borónico con ácido((4-(1H-pirazol-5-il) fenil) borónico. La reacción se purificó por HPLC activada por masa para proporcionar 23 como producto deseado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (dd, J = 0.9, 7.3, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.83 -7.78 (m, 3H), 7.65 (d, J = 2.3, 1H), 7.64 -7.59 (m, 2H), 7.41 -7.34 (m, 2H), 7.25
7.21 (m, 2H), 6.70 -6.65 (m, 2H), 3.54 (s, 3H). ESI-MS (m/z): [M+H]+ 419.2, RT 1.5585 min.
Ejemplo 24: N-(4-cianofenil)-N-metil-3-(5-(trifluorometil)piridina-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida
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Una mezcla de 2-cloro-5-(trifluorometil) piridina (1.0 equiv.), I-50 (1.5 equiv.), KH2PO4 (3.5 equiv.) y Silia-Cat® DPP-Pd o Pd (dppf))Cl2 (0.05-0.15 equiv.) en THF/agua se dejó calentar a 150 °C en un reactor de microondas durante 10 40-60 minutos. El solvente se eliminó a presión reducida y el material en bruto se purificó por cromatografía en sílica gel eluyendo con acetato de etilo y hexanos. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 8.63 (dd, J = 0.8, 2.0, 1H),
8.40 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 0.8, 7.2, 1H), 7.88 (dd, J = 2.4, 8.4, 1H), 7.66 (d, J = 8.4, 1H), 7.56 (dt, J = 2.1, 8.7, 2H),
7.25 (app dt, oscurecido por el pico de CDCl3, 2H), 6.79 (dd, J = 1.9, 7.2, 1H), 3.56 (s, 3H). ESI-MS (m/z): [M+H]+ 422.1, RT 1.8535 min.
15 Ejemplo 25: N-(5-cianopiridin-2-il)-N-metil-3-(5-(trifluorometil)piridina-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida
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Una mezcla de 2-cloro-5-(trifluorometil) piridina (1.0 equiv.), I-50 (1.5 equiv.), KH2PO4 (3.5 equiv.) y Silia-Cat® DPP-Pd o Pd (dppf))Cl2 (0.05-0.15 equiv.) en THF/agua se dejó calentar a 150 °C en un reactor de microondas durante 40-60 minutos. El solvente se eliminó a presión reducida y el material en bruto se purificó por cromatografía en sílica 20 gel eluyendo con acetato de etilo y hexanos. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8.88 -8.84 (m, 1H), 8.73 (dd, J = 0.8, 2.4, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 1.2, 2.4, 1H), 8.61 (dd, J = 0.8, 7.2, 1H), 8.09 -8.02 (m, 2H), 7.99 (d, J = 8.5, 1H),
7.53 (dd, J = 0.8, 8.5, 1H), 7.02 (dd, J = 2.0, 7.2, 1H), 3.65 (s, 3H). ESI-MS (m/z): [M+H]+ 423.0, RT 1.8535 min.
Ejemplo 26: (S)-3-(4-(2-aminopropanamido)fenil)-N-(4-cianofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida
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25 Una solución de la anilina (30 mg, 0.082 mmol, 1.0 equiv.) en CH2Cl2 se trató con N-Boc-L-Ala-OH (18.5 mg, 0.098 mmol, 1.2 equiv.), seguido de HATU (34.3 mg, 0.0902 mmol, 1,1 equiv.) y DIEA (21 mg, 0,16 mmol, 2.0 equiv.). La
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(d, J = 7.4, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.94 (d, J = 6.9, 1H), 7.81 (d, J = 8.2, 1H), 7.59 (d, J = 8.2, 2H), 7.40 (d, J = 7.8, 2H),
7.32 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.51 (s, 3H). ESI-LC/MS m/z 465.1 (M+H)+; r.t. = 1.740.
Ejemplo 39: 4-ciano-N-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5il)benzamida
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El ejemplo 39 se preparó según el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 28. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 7.4, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.1, 2H), 7.52 (d, J = 8.4, 2H), 7.43 (d, J = 8.5, 2H), 7.29 (d, J = 8.1, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.50 (dd, J = 2.3, 7.4, 1H), 3.97-3.81 (m, 4H), 3.25 (dd, J = 9.8, 11.7, 2H), 1.96 (d, J = 13.1, 1H),
1.55 (d, J = 18.6, 2H), 1.45-1.29 (m, 2H). ESI-LC/MS m/z 505.1 (M+H)+; r.t. = 1.689.
10 Ejemplo 40: N-(4-cianofenil)-N-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida
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Una mezcla de bromuro de arilo (I-8) (1.0 equiv.), ácido (1H-pirrolo [2,3-b] piridin-5-il) borónico (1.5 equiv.), K2HPO4
(2.5 equiv.), y Pd(dppf)Cl2 (0.05-0.15 equiv.) en THF/agua se dejó calentar a 80 °C, durante la noche. El solvente se
15 eliminó y el residuo en bruto se purificó por cromatografía en sílica gel, eluyendo con hexanos/EtOAc, luego 5% de Me-OH/CH2Cl2 dio el producto deseado. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 11.76 (s, 1H), 8.64 (dd, J = 0.7, 7.2, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.1, 1H), 7.88 (d, J = 2.0, 1H), 7.84 (d, J = 8.6, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.59 -7.50 (m, 3H), 6.79 (dd, J = 1.8, 7.2, 1H), 6.53 (dd, J = 1.8, 3.4, 1H), 3.46 (s, 3H). ESI-MS (m/z): [M+H]+ 393.1, RT 1.1533 min.
Ejemplo 41: 3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(4-cianofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida
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El ejemplo 41 se preparó según el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 40, mediante la sustitución del ácido (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)borónico con ácido (6-aminopiridin-3-il)borónico. La reacción se purificó mediante cromatografía sobre sílica gel, eluyendo con hexanos/EtOAc, luego con MeOH al 5%/CH2Cl2, seguido de purificación por HPLC activada en masa y un tratamiento de NaHCO3/EtOAc dio el producto deseado. 1H RMN (400 MHz,
25 MeOD) δ 8.43 (dd, J = 0.7, 7.3, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.6, 1H), 7.72 (d, J = 8.6, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 2.4, 8.6, 1H), 7.46 (d, J = 8.6, 2H), 6.83 (dd, J = 1.8, 7.3, 1H), 6.69 (d, J = 8.6, 1H), 3.54 (s, 3H). ESI-MS (m/z): [M+H]+ 369.1, RT 0.8592 min.
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El ejemplo 54 se preparó a partir del intermedio I-9 según el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 32, mediante la sustitución del ácido (4-carbamoilfenil)borónico con ácido (6-aminopiridin-3-il)borónico. La purificación por cromatografía sobre sílica gel, eluyendo con hexanos/EtOAc, y luego con EtOH al 10%/EtOAc dio el producto deseado. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8.84 (d, J = 2.3, 1H), 8.63 (dd, J = 0.7, 7.3, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 2.3, 8.6, 1H), 8.09 (d, J = 2.2, 1H), 7.86 -7.80 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.6, 1H), 7.54 (dd, J = 2.5, 8.5, 1H), 6.75 (dd, J = 1.8, 7.2, 1H), 6.54 (d, J = 8.6, 1H), 6.05 (s, 2H), 3.52 (s, 3H). ESI-MS (m/z): [M+H]+ 370.0, RT 1.2469 min.
Ejemplo 55: 4-cloro-N-metil-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)benzamida
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El ejemplo 25 se preparó según el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 28, mediante la sustitución del
10 cloruro de 4-cianobenzoilo con cloruro de 4-fluorobenzoilo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 7.5, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.2, 2H), 7.42 -7.26 (m, 4H), 7.26-7.12 (m, 3H), 6.53 (dd, J = 2.3, 7.4, 1H), 3.47 (s, 3H). ESI-LC/MS m/z 430.0 (M+H)+; r.t. = 2.376.
Ejemplo 56: N-(3-(4-carbamoilfenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)-4-fluoro-N-metilbenzamida
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15 Se preparó el ejemplo 56 a partir del intermedio I-54, según el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 17, mediante la sustitución del ácido (1-metil-1H-indazol-5-il)borónico con ácido (4-carbamoilfenil)borónico. ESI-LC/MS m/z 389.1 (M+H)+; r.t. = 1.603.
Ejemplo 57: 4-fluoro-N-metil-N-(3-(4-(5-(metilamino)-1,3,4-thiadiazol-2-il)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)benzamida
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20 El ejemplo 57 se preparó a partir del intermedio I-54 según el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 17, mediante la sustitución del ácido (1-metil-1H-indazol-5-il)borónico con ácido (4-(5-(metilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il) fenil)borónico. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8.53 (d, J = 7.4, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4, 2H), 7.66-7.45 (m, 5H), 7.07 (t, J = 8.8, 2H), 6.90 (dd, J = 2.3, 7.5, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.12 (s, 3H). ESI-LC/MS m/z 459.0 (M+H)+; r.t. =
1.708.
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Ejemplo 72: 4-(5-(7-fluoro-3-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-4-carbonil)pirazolo[1,5-a]piridin-3il)benzamida
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Se preparó el ejemplo 72 a partir del intermedio I-24 según el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 65
5 (procedimiento general E de Suzuki). El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre sílica gel (MeOH/cloroformo, 0 -5% de MeOH) para dar 72 como el producto deseado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 a 80°C): δ 8.73 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.35-7.31 (m, 3H), 6.99-7.02 (m, 1H), 6.78-6.82 (m, 1H), 6.59-6.65 (m, 1H), 4.63 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.36-4.39 (m, 1H), 4.21-4.24 (m, 1H), 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (procedimiento 2) (m/z): [M+H]+ 431.
10 Ejemplo 73: 4-(5-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-4-carbonil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-Nmetilbenzamida
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Se preparó el ejemplo 73 a partir del intermedio I-20 según el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 65 (procedimiento general E de Suzuki) mediante la sustitución del ácido (4-carbamoilfenil)borónico con ácido (4
15 (metilcarbamoil) fenil)borónico. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílica gel (MeOH/Cloroformo, 0 -2% de MeOH) para dar 73 como el producto deseado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9.99 (s, 1H), 8.77 (d, J = 7.03 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 1.31 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.57-7.67 (m, 5H), 6.99-7.01 (m, 1H), 6.83-6.85 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 4.36 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 2.05 (s, 3H); ESI-MS (procedimiento 1) (m/z): [M+H]+ 431.15.
Ejemplo 74: 4-(5-(7-fluoro-3-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-4-carbonil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N20 metilbenzamida
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El ejemplo 74 se preparó a partir del intermedio I-24 según el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 65 (procedimiento general E de Suzuki) mediante la sustitución del ácido (4-carbamoilfenil)borónico con ácido (4(metilcarbamoil)fenil)borónico. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílica gel
25 (MeOH/Cloroformo, 0 -5% de MeOH) para dar 74 como el producto deseado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 a 80°C): δ 9.75 (s, 1H), 8.76 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.57-7.68 (m, 4H), 7.28-7.32 (m, 1H), 6.97-6.99 (m, 1H), 6.84-6.87 (m, 1H), 6.68-6.72 (m, 1H), 4.6 (bs, 1H), 4.22-4.4 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.195 (d, J = 6.6 Hz, 3H); ESI-MS (m/z): [M+H]+ 445.
Ejemplo 75: N-(5-cianopiridin-2-il)-N-metil-3-(4-(metilcarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida
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El ejemplo 81 se preparó a partir del intermedio I-8 según el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 79 mediante la sustitución de 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (I-37) con 3-metil-5(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (I-39). La purificación por cromatografía sobre sílica gel, eluyendo con MeOH al 5%/CH2Cl2 proporcionó 81 como el producto deseado (44%). 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ
8.56 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.30 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.30 Hz, 1H),
7.31 (s, 1H), 6.72 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.11 (s, 3H); ESI-LC/MS (m/z): [M+H]+ 383.07, RT
1.66 min.
Ejemplo 82: 3-(4-carbamoilfenil)-N-(4-cianociclohexil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida
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El ejemplo 82 se preparó a partir del intermedio I-33 según el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 65 (procedimiento general E de Suzuki). El residuo se purificó por cromatografía en sílica gel, eluyendo con MeOH al 3%/CHCl3 para dar 82 como el producto deseado (30%). 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8.68 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.97-8.01 (m, 3H), 7.76-7.78 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 4.42 & 3.62 (dos señales anchas, 1H), 3.30 (m, 3H),
15 1.50-2.59 (m, 8H); ESI-LC/MS (m/z): [M+H]+ 402.14, RT 1.02 min.
Ejemplo 83: 3-(2-aminopirimidin-5-il)-N-(4-cianofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida
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El ejemplo 83 se preparó a partir del intermedio I-8 según el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 79,
mediante la sustitución de 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (I-37) con 5-(4,4,5,520 tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-amina (I-40). La purificación por cromatografía sobre sílica gel, eluyendo
con MeOH al 5%/CH2Cl2 proporcionó 83 como el producto deseado (27%). 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8.59 (d, J =
7.50 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.77 (s, 3H), 7.52 (d, J = 7.90 Hz, 2H), 6.73 (s, 3H), 3.30 (s, 3H); ESI-LC/MS (m/z): [M+H]+ 370.10, RT 0.93 min.
Ejemplo 84: 3-(6-amino-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-N-(5-cianopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridina-525 carboxamida
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Se preparó el ejemplo 87 a partir del intermedio I-9 según el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 79 mediante la sustitución de 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (I-37) con 2-aminoN,N-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinamida (I-44). La purificación por TLC preparativa proporcionó 87 como el producto deseado (10%). 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.64 (d, J =
7.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H),
7.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 1.7, 7.0 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.97 (s, 6H); ESI-LC/MS (m/z): [M+H]+ 441.11, RT 1.54 min.
Ejemplo 88: 3-(6-amino-5-metoxipiridin-3-il)-N-(5-cianopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida
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El ejemplo 88 se preparó a partir del intermedio I-9 según el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 79 mediante la sustitución de 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (I-37) con 3-metoxi-5(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridin-2-amina (I-45). La purificación por cromatografía en sílica gel, eluyendo con MeOH al 5%/CH2Cl2 proporcionó 88 como el producto deseado (36%). 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ
15 8.78 (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.40 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.28-8.20 (dd, J = 2.2, 6.60 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.66 (s, 1H),
7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.77 (d, J = 5.70 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.52 (s, 3H); ESI-LC/MS (m/z): [M+H]+ 400.06, RT 1.11 min.
Ejemplo 89: 3-(4-carbamoilfenil)-N-(4-cloro-2-formilfenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida
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20 Se preparó el ejemplo 89 a partir del intermedio I-15 según el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 65 (procedimiento general E de Suzuki). El producto en bruto se purificó por TLC preparativa para dar 89 como el producto deseado. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 10.02 (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.02-7.86 (m, 3H), 7.86 (s, 2H), 7.74 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.43-7.35 (m, 3H), 6.81 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H); ESI-LC/MS (m/z): [M+H]+ 433.2, RT 4.75 min.
25 Ejemplo 90: N-(5-Cianopiridin-2-il)-N-etil-3-(4-(metilcarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida
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(150 ml). La capa orgánica separada se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílica gel (malla 100-200) usando un gradiente de solvente de acetato de etilo al 5% en éter de petróleo y luego acetato de etilo al 5% en cloroformo como eluyente para proporcionar 3,5 g (81%) de 6-(ciclopropilamino) nicotinonitrilo 93-1 como un sólido de color de color blanco crema. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.76-7.81 (m, 2H), 6.63 (br.s, 1H), 2.55-2.69 (m, 1H), 0.72-0.76 (m, 2H), 0.44-0.48 (m, 2H).
Etapa 2
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El compuesto 93-2 se preparó usando el procedimiento general descrito en el procedimiento 1 de acoplamiento de amida con los materiales de partida apropiados. Rendimiento 41%. Sólido de color blanco crema. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.96 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.23-3.27 (m, 1H), 0.89-0.91 (m, 2H), 0.60-0.65 (m, 2H). ESI-LC/MS: m/z 381.95 (M+H) & 383.95 [(M+2)+H]; Rt = 2.72 min [UPLC Waters Acquity con Quattro micro TQD; columna Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, de 2.1 X 50 mm; gradiente de 90:10 H2O (TFA al 0.025%): CH3CN (TFA al 0.025%) se mantiene durante 0.5 min a 10:90 H2O (TFA al 0.025%): CH3CN (TFA al 0.025%) en 2.5 min y se mantiene durante 2 min con una velocidad de flujo de 0.4 ml/min].
Etapa 3
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El compuesto 93 se preparó usando el procedimiento general descrito en el procedimiento G de Suzuki con los materiales de partida apropiados. Rendimiento 41%. Sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.44-8.50 (m, 1H), 8.36 (dd, J = 2.6, 8.7 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 1.8, 7.1 Hz, 1H), 3.26
3.30 (m, 1H), 2.81 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 0.87-0.92 (m, 2H), 0.63-0.67 (m, 2H). ESI-LC/MS: m/z 437.14 (M+H); Rt = 2.28 min [UPLC Waters Acquity con Quattro micro TQD; columna Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, de 2.1 X 50 mm; gradiente de 90:10 H2O (TFA al 0.025%): CH3CN (TFA al 0.025%) se mantiene durante 0.5 min a 10:90 H2O (TFA al 0.025%): CH3CN (TFA al 0.025%) en 2.5 min y se mantiene durante 2 min con una velocidad de flujo de 0.4 ml/min]. Pureza por HPLC => 99% a 254 nm; Rt = 2.15 min [UPLC Waters Acquity con detector PDA; columna Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, de 2.1 x 100 mm; gradiente de 70:30 H2O (TFA al 0.025%): CH3CN (TFA al 0.025%) a
20:80 H2O (TFA al 0.025%): CH3CN (TFA al 0.025%) en 4 min y se mantiene durante 2 min con una velocidad de flujo de 0.3 ml/min].
Ejemplo 94: 5-Ciano-N-metil-N-(3-(4-(metilcarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)picolinamida
Etapa 1
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un sólido de color blanco crema. El producto en bruto se usó como tal para la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI-LC/MS: m/z 147.48 (M+H); Rt. = 1.53 min [UPLC Waters Acquity con detector Quattro-micro; columna Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, de 2.1 X 50 mm; gradiente de 90:10 H2O (TFA al 0.025%): CH3CN (TFA al 0.025%) se mantiene durante 0.5 min y hasta 10:90 H2O (TFA al 0.025%): CH3CN (TFA al 0.025%) en 3.5 min y se mantiene durante 1.5 min con una velocidad de flujo de 0.4 ml/min].
Etapa 4
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El compuesto 94-4 se preparó usando el procedimiento general descrito en el procedimiento 1 de acoplamiento de amida con los materiales de partida apropiados. Rendimiento 13% (más de dos etapas). Sólido de color blanco
10 crema. ESI-LC/MS: m/z 278.3 (M+H); Rt = 2.88 min [Agilent LC con detector de trampa de iones; Columna Symmetry C18, 3.5 µm, 4.6 X 75 mm; gradiente de 80:20 H2O (HCOOH al 0.1%): CH3CN (HCOOH al 0.1%) a 10:90 H2O (HCOOH al 0.1%): CH3CN (HCOOH al 0.1%) en 4.0 min y se mantiene durante 3.0 min con una velocidad de flujo de 1.0 ml/min].
Etapa 5
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A una solución agitada de 5-ciano-N-metil-N-(pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)picolinamida 94-4 (70 mg, 0.252 mmol) en acetonitrilo (6 ml) se le adicionó NBS (49.4 mg, 0.277 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Se adicionó acetato de etilo (30 ml) a la mezcla de reacción, se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para proporcionar 90 mg (en bruto) de N-(3-bromopirazolo[1,5-a]piridin-5-il)-5-ciano20 N-metilpicolinamida 94-5 como un sólido de color marrón. El producto en bruto se usó como tal para la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H-RMN (400 MHz, DMSOd6): δ 8.82 (s, 1H), 8.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.68-6.88 (m, 1H), 3.46 (s, 3H). ESI-LC/MS: m/z
356.26 (M+H)+ & 358.24 [(M+2)+H] Rt = 2.32 min [UPLC Waters Acquity con Quattro-micro detector; columna Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, de 2.1 X 50 mm; gradiente de 90:10 H2O (TFA al 0.025%): CH3CN (TFA al 0.025%) se
25 mantiene durante 0.5 min y hasta 10:90 H2O (TFA al 0.025%): CH3CN (TFA al 0.025%) en 3.5 min y se mantiene durante 1.5 min con una velocidad de flujo de 0.4 ml/min].
Etapa 6
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