ES2635412T3 - Imidazo[1,2-a]piridincarboxamidas aminosustituidas y su uso - Google Patents

Imidazo[1,2-a]piridincarboxamidas aminosustituidas y su uso Download PDF

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Alexandros Vakalopoulos
Markus Follmann
Ingo Hartung
Philipp BUCHGRABER
Rolf Jautelat
Jorma Hassfeld
Niels Lindner
Alexey Gromov
Frank Wunder
Johannes-Peter Stasch
Gorden Redlich
Volkhart Min-Jian Li
Eva Maria Becker-Pelster
Andreas Knorr
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Abstract

ent-N-[(2S)-amino-2-metilbutil]-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (enantiómero A)**Fórmula** ent-N-(2-amino-2-metilbutil)-5 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]-piridin-3-carboxamida (enantiómero B)**Fórmula** ent-N-(2-amino-5,5,5-trifluoro-2-metilpentil)-2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobencil)oxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- carboxamida (enantiómero B)**Fórmula** ent-N-(2-amino-5,5,5-trifluoro-2-metilpentil)-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (enantiómero B)**Fórmula** ent-N-(2-amino-5,5,5-trifluoro-2-metilpentil)-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (enantiómero A)**Fórmula** ent-N-(2-amino-3-fluoro-2-metilpropil)-2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobencil)oxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (enantiómero B)**Fórmula** ent-N-(2-amino-3-fluoro-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (enantiómero B)**Fórmula** ent-N-(2-amino-3-fluoro-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (enantiómero A)**Fórmula** formiato de rac-N-(2-amino-3-fluoro-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3- carboxamida**Fórmula** ent-N-(2-amino-3-fluoro-2-metilpropil)-2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobencil)oxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (enantiómero A)**Fórmula** ent-N-(2-amino-3-fluoro-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-6-(difluorometil)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3- carboxamida (enantiómero B)**Fórmula** ent-N-(2-amino-3-fluoro-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-6-(difluorometil)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3- carboxamida (enantiómero A)**Fórmula** ent-N-(2-amino-3-fluoro-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-6-(fluorometil)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3- carboxamida**Fórmula**

Description

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5
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15
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R13
representa aza-heterociclilo de 5 a 9 miembros, unido a través de un átomo de carbono de anillo,
en donde aza-heterociclilo de 5 a 9 miembros puede estar sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) y bencilo, y
en donde aza-heterociclilo de 5 a 9 miembros puede estar condensado con un anillo de fenilo, que puede estar sustituido a su vez con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y trifluorometilo,
o representa adamantilo,
R4 representa hidrógeno,
R5 representa hidrógeno, halógeno, ciano, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4),
cicloalquilo (C3-C7), alquinilo (C2-C4), difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4), amino, heterociclilo de 4 a
7 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros,
R6 representa hidrógeno, ciano o halógeno,
así como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales.
Los compuestos según la invención son los compuestos de la fórmula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, los compuestos comprendidos por la fórmula (I) de las fórmulas mencionadas a continuación y sus sales, solvatos y solvatos de las sales y los compuestos incluidos en la fórmula (I) y mencionados a continuación como ejemplos de realización y su sales, solvatos y solvatos de las sales, siempre que los compuestos comprendidos por la fórmula (I) mencionados a continuación no sean ya sales, solvatos y solvatos de las sales.
Sales preferidas en el marco de la presente invención son sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención. También están incluidas sales que no son adecuadas en sí para usos farmacéuticos pero que se pueden usar, por ejemplo, para el aislamiento o la purificación de los compuestos según la invención.
Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos según la invención comprenden sales de adición de ácido de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo, sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico.
Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos según la invención comprenden también sales de las bases habituales tales como, a modo de ejemplo y con preferencia, sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio y de potasio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, sales de calcio y de magnesio) y sales de amonio, derivadas de amoniaco o aminas orgánicas con 1 a 16 átomos de C tales como, a modo de ejemplo y con preferencia, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina y Nmetilpiperidina.
Como solvatos se designan en el marco de la invención aquellas formas de los compuestos según la invención que forman en estado sólido o líquido un complejo por coordinación con moléculas de disolventes. Los hidratos son una forma especial de los solvatos, en los que la coordinación se realiza con agua. Los hidratos son solvatos preferidos en el marco de la presente invención.
Los compuestos según la invención pueden existir dependiendo de su estructura en distintas formas estereoisómeras, es decir en forma de isómeros de configuración o eventualmente también en forma de isómeros conformacionales (enantiómeros y/o diastereómeros, incluyendo aquellas en el caso de atropisómeros). La presente invención comprende, por ello, los enantiómeros y diastereómeros y sus mezclas particulares. Los constituyentes estereoisómeramente uniformes se pueden aislar de tales mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros de una manera conocida, los procedimientos cromatográficos se usan preferentemente para esto, en particular cromatografía de HPLC en una fase aquiral o quiral.
Siempre que los compuestos según la invención estén presentes en formas tautoméricas, la presente invención comprende todas las formas tautoméricas.
La presente invención comprende también todas las variantes isotópicas adecuadas de los compuestos según la invención. Por variante isotópica de un compuesto según la invención se entiende aquí un compuesto en el que al menos un átomo dentro del compuesto según la invención se intercambia por otro átomo del mismo número de atómico, pero con una masa atómica diferente a la masa atómica que se presenta habitual o preponderantemente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en un compuesto según la invención son aquellos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro, bromo y yodo, tales como 2H
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15
25
35
45
55
(deuterio), 3H (tritio), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I y 131I. Determinadas variantes isotópicas de un compuesto según la invención, en especial aquellos en los que se incorporan uno o varios isótopos radiactivos pueden ser beneficiosos, por ejemplo, para el análisis de un mecanismo de acción o la distribución de principios activos en el organismo; en virtud de la capacidad de fabricación y detectabilidad relativamente simple, son adecuados para este propósito especialmente los compuestos marcados con isótopos 3H-o 14C. Además, la introducción de isótopos como, por ejemplo, de deuterio, puede llevar a determinadas ventajas terapéuticas como consecuencia de una mayor estabilidad metabólica del compuesto por ejemplo una prolongación del tiempo de semivida en el organismo o una reducción de la dosis activa necesaria; tales modificaciones de los compuestos según la invención pueden representar eventualmente también una realización preferida de la presente invención. Las variantes isotópicas de los compuestos según la invención se pueden preparar según los procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, así, por ejemplo según los procedimientos descritos más adelante y los procedimientos descritos en los ejemplos de trabajo, usando las correspondientes modificaciones isotópicas de los respectivos reactivos y/o compuestos de partida.
Además, la presente invención también comprende profármacos de los compuestos según la invención. El término “profármacos” designa aquí compuestos que pueden ser en sí biológicamente activos o inactivos, pero durante su tiempo de permanencia en el organismo, se convierten en compuestos según la invención (por ejemplo, metabólica
o hidrolíticamente).
En el marco de la presente invención, los sustituyentes tienen el siguiente significado, siempre que no se especifique otra cosa:
Alquilo representa en el marco de la invención un resto alquilo lineal o ramificado que tiene la cantidad de átomos de carbono indicados en cada caso. Los siguientes se pueden mencionar a modo de ejemplo y con preferencia: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, 1-metilpropilo, terc-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, 1-etil-propilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 3,3dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo.
Cicloalquilo o bien carbociclo representa en el marco de la invención un resto alquilo saturado monocíclico que tiene la cantidad de átomos de carbono de anillo indicada en cada caso. Los siguientes se pueden mencionar a modo de ejemplo y con preferencia: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Alquenilo representa en el marco de la invención un resto alquenilo lineal o ramificado con 2 a 6 átomos de carbono y uno o dos enlaces dobles. Se prefiere un resto alquenilo lineal o ramificado que tiene 2 a 4 átomos de carbono y un enlace doble. Los siguientes se pueden mencionar a modo de ejemplo y con preferencia: vinilo, alilo, isopropenilo y n-but-2-en-1-ilo.
Alquinilo representa en el marco de la invención un resto alquinilo lineal o ramificado que tiene 2 a 6 átomos de carbono y un enlace triple. Los siguientes se pueden mencionar a modo de ejemplo y con preferencia: etinilo, nprop-1-in-1-ilo, n-prop-2-in-1-ilo, n-but-2-in-1-ilo y n-but-3-in-1-ilo.
Alcanodiílo representa en el marco de la invención un resto alquilo divalente lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Los siguientes se pueden mencionar a modo de ejemplo y con preferencia: metileno, 1,2etileno, etano-1,1-diílo, 1,3-propileno, propano-1,1-diílo, propano-1,2-diílo, propano-2,2-diílo, 1,4-butileno, butano1,2-diílo, butano-1,3-diilo y butano-2,3-diílo.
Alcoxi representa en el marco de la invención un resto alcoxi lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Los siguientes se pueden mencionar a modo de ejemplo y con preferencia: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, 1metilpropoxi, n-butoxi, iso-butoxi y terc-butoxi.
Alcoxicarbonilo representan en el marco de la invención un resto alcoxi lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono y un grupo carbonilo unido en el átomo de oxígeno. Los siguientes se pueden mencionar a modo de ejemplo y con preferencia: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo y tercbutoxicarbonilo.
Alquilsulfonilo representa en el marco de la invención un resto alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono y que está unido a través de un grupo sulfonilo. Los siguientes se pueden mencionar a modo de ejemplo y con preferencia: metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, iso-propilsulfonilo, n-butilsulfonilo y terc-butilsulfonilo.
Un heterociclo de 4 a 7 miembros representa en el marco de la invención un heterociclo saturado monocíclico que tiene un total de 4 a 7 átomos de anillo, que contiene uno o dos heteroátomos de anillo que consisten en N, O, S, SO y/o SO2 y que está unido a través de un átomo de carbono del anillo o, si es adecuado, de un átomo de nitrógeno del anillo. Los siguientes se pueden mencionar a modo de ejemplo: azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranoilo, tiolanilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, hexahidroazepinilo y hexahidro-1,4-diazepinilo. Se prefieren azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranoilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo y morfolinilo.
Un azaheterociclo de 4 a 7 miembros representa en el marco de la invención un heterociclo saturado monocíclico
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miembros,
en donde heteroarilo de 5 o 6 miembros puede estar sustituido con alquilo (C1-C4) o trifluorometilo,
en donde cicloalquilo (C3-C7) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4),
5 y en donde fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo halógeno, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alcoxicarbonilo (C1-C4) y alquilsulfonilo (C1-C4),
en donde alcoxi (C1-C4) puede estar sustituido con hidroxi,
10 y en donde en 2 átomos de carbono adyacentes del fenilo puede estar sustituido con un puente de difluorometilendioxi, R10 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4),
o
15 R9 y R10 junto con el átomo de carbono, al que están unidos, forman un carbociclo de 3 a 7 miembros o un heterociclo de 4 a 7 miembros, en donde el carbociclo de 3 a 7 miembros y el heterociclo de 4 a 7 miembros pueden estar sustituidos a su vez con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, bencilo y alquilo (C1-C4),
20 con la condición de que los restos R7 y R9 no representen ambos al mismo tiempo fenilo, o
R7 y R9 junto con los átomos de carbono, a los que están unidos, así como el grupo L1B forman un carbociclo de 3 a 7 miembros o un heterociclo de 4 a 7 miembros, en donde el carbociclo de 3 a 7 miembros puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados
25 independientemente entre sí del grupo alquilo (C1-C4), flúor, hidroxi y alcoxi (C1-C4),
con la condición de que al mismo tiempo ya no forme como uno de los pares de restos R7 y R8, R9 y R10 o R7 y R9 un carbociclo o heterociclo,
R11
representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), en donde alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente 30 entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, hidroxi y alcoxi (C1-C4),
R12
representa hidrógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), fenilo o bencilo, en donde alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) y fenoxi,
y
35 en donde fenilo y bencilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo halógeno y trifluorometilo,
o
R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un aza-heterociclo de 4 a 7 miembros,
en donde el aza-heterociclo de 4 a 7 miembros puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes 40 seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi, alcoxi (C1-C4) y heterociclilo de 4 a 7 miembros,
y
L2 representa un enlace o alcanodiílo (C1-C4),
R13
representa aza-heterociclilo de 5 a 9 miembros, unido a través de un átomo de carbono de anillo,
45 en donde aza-heterociclilo de 5 a 9 miembros puede estar sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) y bencilo, y en donde aza-heterociclilo de 5 a 9 miembros puede estar condensado con un anillo de fenilo, que puede estar sustituido a su vez con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y
50 trifluorometilo,
15
o representa adamantilo, R4 representa hidrógeno, R5 representa hidrógeno, halógeno, ciano, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), 5 cicloalquilo (C3-C7), alquinilo (C2-C4), difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4), amino, heterociclilo de 4 a 7 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros, R6 representa hidrógeno, ciano o halógeno, así como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales. Se prefieren en el marco de la presente invención los compuestos de la fórmula (I), en la que 10 A representa CH2 o CH(CH3),
R1 representa fenilo, en donde fenilo puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, cloro, ciano, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4),
y 15 en donde fenilo está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C2)
o trifluorometoxi, R2 representa hidrógeno, trifluorometilo, alquilo (C1-C3) y ciclopropilo, R3 representa un grupo de la fórmula
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20 en donde
* representa el sitio de unión al grupo carbonilo, L1A representa un enlace, L1B representa un enlace, metileno o 1,2-etanodiílo, L1C representa un enlace o metileno,
25 en donde metileno puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), ciclopropilo y ciclobutilo, R7 representa hidrógeno, trifluorometilo, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), heteroarilo de 5 o 6 miembros o fenilo, en donde alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente
30 entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi (C1-C4), fenilo, fenoxi y benciloxi,
en donde fenilo, fenoxi y benciloxi pueden estar sustituidos a su vez con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de flúor y cloro,
en donde cicloalquilo (C3-C6) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados
35 independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, metilo y etilo, y en donde fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, cloro, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -NH(CO)CH3, metilo, etenilo, alcoxi (C1-C4), y trifluorometilo,
40 en donde alcoxi (C1-C4) puede estar sustituido con hidroxi, R8 representa hidrógeno, metilo o etilo,
o
R7 y R8 junto con el átomo de carbono, al que están unidos, forman un carbociclo de 3 a 6 miembros o un anillo de oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo,
45 en donde el carbociclo de 3 a 6 miembros así como el anillo de oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo y piperidinilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de flúor y metilo,
R9 representa hidrógeno, ciano, 1,1,2,2-tetrafluoroetilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6),
16
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R6 representa hidrógeno,
así como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales.
Se prefieren en el marco de la presente invención los compuestos de la fórmula (I), en la que
A representa CH2, CD2 o CH(CH3),
5 R1 representa alquilo (C4-C6), cicloalquilo (C3-C7) o fenilo, en donde alquilo (C4-C6) puede estar sustituido hasta seis veces con flúor, en donde cicloalquilo (C3-C7) puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo y alquilo (C1-C4), y
10 en donde fenilo puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo halógeno, ciano, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), difluorometoxi y trifluorometoxi,
R2 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), ciclopropilo, monofluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo,
R3 representa un grupo de la fórmula
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en donde
* representa el sitio de unión al grupo carbonilo, L1A representa un enlace o alcanodiílo (C1-C4), en donde alcanodiílo (C1-C4) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
20 independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi y alcoxi (C1-C4), L1B representa un enlace o alcanodiílo (C1-C4), L1C representa un enlace o alcanodiílo (C1-C4), en donde alcanodiílo (C1-C4) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
25 independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi y alcoxi (C1-C4), R7 representa hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), ciano, heteroarilo de 5 a 10 miembros, naftilo o fenilo, en donde alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente
30 entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi (C1-C4), alcoxicarbonilo (C1-C4), alquilsulfonilo (C1-C4), fenilo, fenoxi y benciloxi,
en donde fenilo, fenoxi y benciloxi pueden estar sustituidos a su vez con 1 a 3 sustituyentes halógeno o alcoxi (C1-C4),
en donde cicloalquilo (C3-C7) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados
35 independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4), y en donde fenilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo halógeno, ciano, nitro, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, NH(CO)CH3, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C1-C4), alquenilo (C1-C4), alquil (C1
40 C4)-sulfonilo, alcoxicarbonilo (C1-C4), y alcoxi (C1-C4),
en donde alcoxi (C1-C4) puede estar sustituido con hidroxi,
y en donde en 2 átomos de carbono adyacentes del fenilo puede estar sustituido con un puente de difluorometilendioxi, R8 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4),
45 o
R7 y R8 junto con el átomo de carbono, al que están unidos, forman un carbociclo de 3 a 7 miembros o un heterociclo de 4 a 7 miembros, en donde el carbociclo de 3 a 7 miembros y el heterociclo de 4 a 7 miembros pueden estar sustituidos a su vez con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor y alquilo (C1
50 C4),
21
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y
L2 representa un enlace o alcanodiílo (C1-C4),
R13
representa aza-heterociclilo de 5 a 9 miembros, unido a través de un átomo de carbono de anillo, en donde aza-heterociclilo de 5 a 9 miembros puede estar sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados
5 independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) y bencilo, y en donde aza-heterociclilo de 5 a 9 miembros puede estar condensado con un anillo de fenilo, que puede estar sustituido a su vez con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y trifluorometilo, o representa adamantilo,
10 R4 representa hidrógeno,
R5 representa monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C6), difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4), amino, heterociclilo de 4 a 7 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros,
R6 representa hidrógeno, ciano o halógeno,
15 así como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales.
Se prefieren en el marco de la presente invención los compuestos de la fórmula (I), en la que
A representa CH2, CD2 o CH(CH3), R1 representa alquilo (C4-C6), cicloalquilo (C4-C6) o fenilo, en donde alquilo (C4-C6) puede estar sustituido hasta seis veces con flúor,
20 en donde cicloalquilo (C4-C6) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo y metilo, y en donde fenilo puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, cloro, ciano, metoxi, etoxi, difluorometilo, trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C6) y metilo,
25 R2 representa hidrógeno, trifluorometilo, alquilo (C1-C3) y ciclopropilo, R3 representa un grupo de la fórmula
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en donde
* representa el sitio de unión al grupo carbonilo,
30 L1A representa un enlace, L1B representa un enlace, metileno o 1,2-etanodiílo, L1C representa un enlace o metileno, en donde metileno puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), ciclopropilo y ciclobutilo,
35 R7 representa hidrógeno, trifluorometilo, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), heteroarilo de 5 o 6 miembros o fenilo, en donde alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi (C1-C4), fenilo, fenoxi y benciloxi,
40 en donde fenilo, fenoxi y benciloxi pueden estar sustituidos a su vez con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de flúor y cloro,
en donde cicloalquilo (C3-C6) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, metilo y etilo, y
45 en donde fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, cloro, ciano, nitro, metilo, etenilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -NH(CO)CH3, alcoxi (C1-C4) y trifluorometilo, en donde alcoxi (C1-C4) puede estar sustituido con hidroxi, R8 representa hidrógeno, metilo o etilo, o
50 R7 y R8 junto con el átomo de carbono, al que están unidos, forman un carbociclo de 3 a 6 miembros o un anillo de oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, en donde el carbociclo de 3 a 6 miembros así como el anillo de oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo y piperidinilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de flúor y metilo,
55 R9 representa hidrógeno, ciano, 1,1,2,2-tetrafluoroetilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), heteroarilo de 5 o 6 miembros o fenilo,
23
en donde alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo ciano, flúor, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi (C1-C4), heteroarilo de 5 miembros, fenilo, fenoxi y benciloxi, en donde fenilo, fenoxi y benciloxi pueden estar sustituidos a su vez con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de
5 flúor y cloro,
en donde heteroarilo de 5 miembros puede estar benzocondensado o sustituido con un heteroarilo de 5 miembros,
en donde cicloalquilo (C3-C6) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, metilo y etilo,
10 y en donde fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, cloro, ciano, metilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4) y trifluorometilo, en donde alcoxi (C1-C4) puede estar sustituido con hidroxi,
15 R10 representa hidrógeno, metilo o etilo, o R9 y R10 junto con el átomo de carbono, al que están unidos, forman un carbociclo de 3 a 6 miembros o un anillo de oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, en donde el carbociclo de 3 a 6 miembros así como el anillo de oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo y piperidinilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados
20 independientemente entre sí de flúor, bencilo y metilo, con la condición de que los restos R7 y R9 no representen ambos al mismo tiempo fenilo, o R7 y R9 junto con los átomos de carbono, a los que están unidos, así como el grupo L1B forman un anillo de ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo, con la condición de que al mismo tiempo ya no forme como uno de los pares de restos R7 y R8, R9 y R10 o R7
25 y R9 uno de los carbociclos o heterociclos antes mencionados,
R11
representa hidrógeno o alquilo (C1-C3), en donde alquilo (C1-C3) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, hidroxi, metoxi y etoxi, R12 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo o bencilo,
30 en donde alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) y fenoxi, y en donde fenilo y bencilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, cloro y trifluorometilo, o
35 R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo o 1,1-dioxotiomorfolinilo, en donde el azetidinilo, pirimidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo y 1,1-dioxotiomorfolinilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, pirrolidinilo y piperidinilo, y
40 L2 representa un enlace, metileno o 1,1-etanodiílo,
R13
representa pirrolidinilo unido a través de un átomo de carbono de anillo, piperidinilo, 1,2,3,4tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, indolinilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 9azabiciclo[3.3.1]nonanilo, 3-azabiciclo-[ 4.1.0]heptanilo y quinuclidinilo, en donde pirrolidinilo, piperidinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, indolinilo, 8
45 azabiciclo[ 3.2.1]octanilo, 9-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo y quinuclidinilo pueden estar sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo y bencilo,
R4 representa hidrógeno, R5 representa monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), cicloalquilo 50 (C3-C6), difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4), heterociclilo de 5 a 6 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros, R6 representa hidrógeno o flúor,
así como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales.
Se prefieren en el marco de la presente invención los compuestos de la fórmula (I), en la que
55 A representa CH2,
R1 representa alquilo (C4-C6), cicloalquilo (C4-C6) o fenilo,
en donde alquilo (C4-C6) puede estar sustituido hasta seis veces con flúor,
en donde cicloalquilo (C4-C6) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo y metilo,
24 5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
y
en donde fenilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, cloro, ciclopropilo, metoxi y metilo, R2 representa trifluorometilo, metilo, etilo y ciclopropilo, R3 representa un grupo de la fórmula
imagen19
en donde
* representa el sitio de unión al grupo carbonilo, L1A representa un enlace, L1B representa un enlace o metileno, L1C representa un enlace o metileno, en donde metileno puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo trifluorometilo, alquilo (C1-C4), ciclopropilo y ciclobutilo, R7 representa hidrógeno, trifluorometilo, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6) o fenilo, en donde alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C4), fenilo, fenoxi y benciloxi,
en donde fenilo, fenoxi y benciloxi pueden estar sustituidos a su vez con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de flúor y cloro,
en donde cicloalquilo (C3-C6) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, metilo y etilo, y en donde fenilo puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, cloro, ciano, nitro, etenilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -NH(CO)CH3, etoxi y trifluorometilo, en donde etoxi puede estar sustituido con hidroxi, R8 representa hidrógeno, metilo o etilo, o R7 y R8 junto con el átomo de carbono, al que están unidos, forman un carbociclo de 3 a 6 miembros o un anillo de oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, en donde el carbociclo de 3 a 6 miembros así como el anillo de oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo y piperidinilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de flúor y metilo, R9 representa hidrógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6) o fenilo, en donde alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo ciano, flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C4), fenilo, fenoxi y benciloxi,
en donde fenilo, fenoxi y benciloxi pueden estar sustituidos a su vez con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de flúor y cloro,
en donde cicloalquilo (C3-C6) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, metilo y etilo, y en donde fenilo puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, cloro, ciano, difluorometoxi, trifluorometoxi, etoxi y trifluorometilo,
en donde etoxi puede estar sustituido con hidroxi,
R10 representa hidrógeno, metilo o etilo, o R9 y R10 junto con el átomo de carbono, al que están unidos, forman un carbociclo de 3 a 6 miembros o un anillo de oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, en donde el carbociclo de 3 a 6 miembros, así como el anillo de oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo y piperidinilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de flúor, bencilo y metilo, con la condición de que los restos R7 y R9 no representen ambos al mismo tiempo fenilo, o R7 y R9 junto con los átomos de carbono, a los que están unidos, así como el grupo L1B forman un anillo ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo,
con la condición de que al mismo tiempo ya no forme como uno de los pares de restos R7 y R8, R9 y R10 o R7 y R9
25
uno de los carbociclos o heterociclos antes mencionados,
R11
representa hidrógeno o alquilo (C1-C3), en donde alquilo (C1-C3) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor y trifluorometilo,
R12
5 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), ciclopropilo o ciclobutilo, en donde alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor y trifluorometilo,
o
R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo,
10 piperidinilo o morfolinilo, en donde el anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, ciclopropilo y ciclobutilo,
y
15 L2 representa un enlace o metileno,
R13
representa pirrolidinilo unido a través de un átomo de carbono de anillo, piperidinilo, 1,2,3,4tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, indolinilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 9arabiciclo[3.3.1]nonanilo, 3-azabiciclo[ 4.1.0]heptanilo y quinuclidinilo, en donde pirrolidinilo, piperidinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 8-aza
20 biciclo[3.2.1]octanilo, 9-azabiciclo-[3.3.1]nonanilo, 3-aza-biciclo[4.1.0]heptanilo y quinuclidinilo pueden estar sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo y bencilo, R4 representa hidrógeno, R5 representa monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, etinilo, metoxi, morfolino,
25 R6 representa hidrógeno,
así como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales.
Se prefieren en el marco de la presente invención los compuestos de la fórmula (I), en la que
A representa CH2,
R1 representa un grupo fenilo de la fórmula
imagen20
30 en donde
# representa el sitio de unión a A, y R14, R15 y R16 representan independientemente entre sí hidrógeno, flúor, metoxi, ciclopropilo o cloro, con la condición de que al menos dos de los restos R14, R15, R16 sean distintos de hidrógeno,
35 R2 representa metilo, R3 representa un grupo de la fórmula
imagen19
en donde
* representa el sitio de unión al grupo carbonilo, L1A representa un enlace, L1B representa un enlace,
26
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(continuación)
ESI
ionización por electronebulización (en EM)
Et
etilo
h
hora(s)
HATU
(hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3triazolo[4,5-b]piridinio)
HPLC
cromatografía líquida de alta presión, de alto rendimiento
HRMS
espectrometría de masas de alta resolución
conc.
concentrado
CL/EM
espectroscopía de masa acoplada con cromatografía líquida
LiHMDS
hexametildisilazida de litio
m
multiplete
Me
metilo
min
minuto(s)
EM
espectrometría de masas
RMN
espectrometría de resonancia magnética nuclear
Ph
fenilo
c
cuartete (patrón de acoplamiento de RMN)
quint.
quintete (patrón de acoplamiento de RMN)
rac
racémico
TA
temperatura ambiente
Rt
tiempo de retención (en HPLC)
s
singlete (patrón de acoplamiento de RMN)
t
triplete (patrón de acoplamiento de RMN)
TFA
ácido trifluoroacético
THF
tetrahidrofurano
TBTU
fluoroborato de (benzotriazol-1-iloxi)bisdimetilaminometilio
UV
espectrometría ultravioleta
v/v
relación de volumen a volumen (de una solución)
XPHOS
diciclohexil-(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)-fosfina
Procedimientos de CL/EM y HPLC:
Procedimiento 1 (CL-EM):
Instrumento: Micromass Quattro Premier con Waters UPLC Acquity; columna: Thermo Hypersil GOLD 1,9 µ 50 x 1 mm; fase móvil A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, fase móvil B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A → 0,1 min 90% de A → 1,5 min 10% de A → 2,2 min 10% de A; horno: 50 °C; caudal: 0,33 ml/min; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 2 (CL-EM):
89
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CH3
imagen102OH
F
F F
330 mg de ácido 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (1,04 mmol), 399 mg de fluoroborato de (benzotriazol-1-iloxi)bisdimetilaminometilio (TBTU, 1,24 mmol) y 524 mg de 4-metilmorfolina (5,18 mmol) se cargaron inicialmente en 6,6 ml de DMF. Después de 10 min a temperatura ambiente, se añadieron 371
5 mg (1,56 mmol, pureza de aproximadamente el 60%) de 2-amino-4,4,4-trifluorobutan-1-ol (Ejemplo 31A) y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. Se añadieron aproximadamente 200 ml de agua, la solución de reacción se agitó durante otros 30 min y el precipitado formado se filtró, se lavó con agua y se secó a alto vacío durante la noche. Esto dio 439 mg del compuesto del título (96% d. t.). CL-EM (procedimiento 5): Rt = 1,62 min
10 EM (ES pos): m/z = 444 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,50 (s, 3H), 2,55-2,72 (m, 2H), 3,38-3,47 (m, 1H), 3,51-3,62 (m, 1H), 4,294,40 (m, 1H), 5,12 (t, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,92 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,23 (t, 2H), 7,59 (quint, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,56 (d, 1H).
Análogamente al Ejemplo 34A se prepararon los ejemplos mostrados en la Tabla 2A, haciendo reaccionar ácido 815 [(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico con las correspondientes aminas comercialmente disponibles en las condiciones de reacción descritas en el procedimiento general de trabajo 2:
Tabla 2A:
imagen103
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
35A
rac-8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-2-metil-N-(6,6,6trifluoro-1-hidroxihexan-2-il)imidazo[1,2-a]piridin3-carboxamida N N O NH CH3 O FF OH F F F (76% d. t.) CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,88 min EM (ES pos): m/z = 472 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,51-1,79 (m, 4H), 2,19-2,40 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 3,41-3,57 (m, 2H), 3,96-4,08 (m, 1H), 4,82 (t, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,91 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,22 (t, 2H), 7,56-7,62 (m, 2H), 8,52 (d, 1H).
108 (continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
Trifluoroacetato de rac-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]2-metil-N-[5,5,5-trifluoro-1-hidroxi-4-
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,90 min
(trifluorometil)pentan-2-il]imidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida a)
EM (ES pos): m/z = 526 (M-TFA+H)+
O FF x CF3CO2H
36A
N N O NH CH3 OH F F F F F F (52% d. t.)
a) Elaboración alternativa: la mezcla de reacción en bruto se purificó directamente por HPLC preparativa (columna RP18, fase móvil: gradiente de acetonitrilo / agua con adición de 0,1% de TFA).
Ejemplo 37A
Clorhidrato de rac-N-(1-cloro-4,4,4-trifluorobutan-2-il)-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida
imagen104
F
x HCl
imagen105
Cl
2,48 g de rac-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-N-(4,4,4-trifluoro-1-hidroxibutan-2-il)imidazo-[1,2-a]piridin-3
109 = (continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
Clorhidrato de rac-N-[1-cloro-5,5,5-trifluoro-4(trifluorometil)pentan-2-il]-8-[(2,6-
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,15 min
difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida
EM (ES pos): m/z = 544 (M-HCl+H)+
O FF x HCl
39A
N N O NH CH3 Cl F F F F F F (98% d. t.)
clorhidrato de N-[(2R)-1-clorohexan-2-il]-8-[(2,6difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,06 min
carboxamida
EM (ES pos): m/z = 436 (M-HCl+H)+
FF
40A
N N O NH CH3 O Cl H3C x HCl (98% d. t.)
Ejemplo 41A
rac-N-(1-Azido-4,4,4-trifluorobutan-2-il)-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
111
imagen106
CH3
imagen107N3
F
F F
195 mg de clorhidrato de rac-N-(1-cloro-4,4,4-trifluorobutan-2-il)-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 37A, 0,39 mmol) se cargaron inicialmente en 3,4 ml de DMF, se mezclaron con 254 mg de azida de sodio (3,91 mmol) y se agitaron durante 4 h a 40 °C. La mezcla se agitó después durante 5 h a
5 60 °C. Se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron, el filtrado se concentró y el residuo se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (fase móvil: ciclohexano:acetato de etilo 7:3, isocrático). Esto dio 50 mg del compuesto del título (27% d. t.). CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,97 min
10 EM (ES pos): m/z = 469 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,50 (s, 3H), 2,58-2,78 (m, 2H), 3,52-3,63 (m, 2H), 4,47-4,58 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,93 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,22 (t, 2H), 7,59 (quint, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,55 (d, 1H).
Análogamente al Ejemplo 41A se prepararon los ejemplos mostrados en la Tabla 4A, haciendo reaccionar azida sódica (5-20 equivalentes) con los cloruros adecuados. Los productos en bruto se purificaron por medio de 15 cromatografía en gel de sílice (fase móvil: gradiente de ciclohexano:acetato de etilo o isocrático).
Tabla 4A:
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Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
42A
rac-N-(1-Azido-6,6,6-trifluorohexan-2-il)-8-[(2,6difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida a) N N O NH CH3 O FF F F F N3 (25% d. t.) CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,03 min EM (ES pos): m/z = 497 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,52-1,70 (m, 4H), 2,20-2,41 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 3,52 (d, 2H), 4,18-4,26 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,93 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,23 (t, 2H), 7,59 (quint, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,50 (d, 1H).
112 (continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
43A
rac-N-[1-Azido-5,5,5-trifluoro-4(trifluorometil)pentan-2-il]-8-[(2,6difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida N N O NH CH3 O FF N3 CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,08 min EM (ES pos): m/z = 551 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,06-2,19 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 3,61 (d, 2H), 3,98-4,13 (m, 1H), 4,26-4,38 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,94 (t, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,23 (t, 2H), 7,59 (quint, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,59 (d, 1H).
F F F F F F (45% d. t.)
44A
ent-N-[(2R)-1-Azidohexan-2-il]-8-[(2,6difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida N N O NH CH3 O FF H3C N3 (37% d. t.) CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,04 min EM (ES pos): m/z = 443 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,88 (t, 3H), 1,22-1,42 (m, 4H), 1,491,61 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 3,48 (d, 2H), 4,10-4,21 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,93 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,23 (t, 2H), 7,59 (quint, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,50 (d, 1H).
a) Se usaron 20 equivalentes de azida sódica.
Ejemplo 45A
[2-(4-Clorofenil)-2-hidroxietil]carbamato de rac-terc-butilo
113
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O CH3
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F
6,13 g de [2-(3,4-difluorofenil)-2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-carbamato de rac-terc-butilo (Ejemplo 53A, pureza de aproximadamente el 60%, aproximadamente 9,14 mmol) se cargaron inicialmente en 13,1 ml de solución acuosa al 40% de metilamina y se agitaron durante la noche a 60 °C en un recipiente cerrado. La mezcla de
5 reacción se concentró y el residuo se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (fase móvil: diclorometano:metanol:dietilamina 30:1:0,1; 20:1:0,1). Esto dio 1,83 g del compuesto del título (74% d. t.). CL-EM (procedimiento 1): Rt = 0,65 min EM (ES pos): m/z = 273 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,33 (s, 9H), 1,96 (s. a., 2H), 2,92-3,10 (m, 2H), 3,81-3,88 (m, 1H), 6,76-6,82
10 (m, 1H), 7,11-7,17 (m, 1H), 7,27-7,40 (m, 2H).
Análogamente al Ejemplo 55A se prepararon los ejemplos mostrados en la Tabla 7A haciendo reaccionar una solución de metilamina con las correspondientes ftalimidas.
Tabla 7A:
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
56A
[2-Amino-2-(4-clorofenil)etil]carbamato trifluoroacetato de rac-terc-butilo 1) N H O O CH3 CH3 CH3 H2N Cl x CF3CO2H (41% d. t.) CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,68 min EM (ES pos): m/z = 271 (M+H-TFA)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,31 (s, 9H), 3,28-3,44 (m, 2H), 4,31 (s. a., 1H), 7,00 (t, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 8,42 (s. a., 3H).
57A
(2-Amino-2-feniletil)carbamato trifluoroacetato de rac-terc-butilo 1) N H O O CH3 CH3 CH3 H2N x CF3CO2H CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,59 min EM (ES pos): m/z = 237 (M+H-TFA)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,34 (s, 9H), 3,28-3,46 (m, 2H), 4,29 (s. a., 1H), 7,01 (t, 1H), 7,35-7,48 (m, 5H), 8,43 (s. a., 3H).
(45% d. t.)
119 (continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
58A
[2-Amino-2-(4-fluorofenil)etil]carbamato de racterc-butilo 2) N H O O CH3 CH3 CH3 H2N F (85% d. t.) CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,60 min EM (ES pos): m/z = 255 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,33 (s, 9H), 1,89 (s. a., 2H), 2,88-2,97 (m, 1H), 3,04-3,11 (m, 1H), 3,84-3,90 (m, 1H), 6,80 (t, 1H), 7,11 (t, 2H), 7,36 (dd, 2H).
59A
[2-Amino-2-(2,4-difluorofenil)etil]carbamato de rac-terc-butilo N H O O CH3 CH3 CH3 H2N F F (aproximadamente 86% d. t.) CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,65 min EM (ES pos): m/z = 273 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,31 (s, 9H), 1,91 (s. a., 2H), 2,97-3,14 (m, 2H), 4,12 (t, 1H), 6,81 (t, 1H), 6,997,17 (m, 2H), 7,54 (c, 1H).
1) El producto en bruto obtenido se concentró y por medio de HPLC preparativa se purificó otra vez (columna RP18, fase móvil: gradiente de acetonitrilo / agua con adición de 0,1% de TFA).2) Condiciones de reacción: 20 eq. de metilamina [solución al 40% en agua]; 7 h a 60 °C.
Ejemplo 60A
[2-Amino-2-(3,4-difluorofenil)etil]carbamato de ent-terc-butilo (enantiómero A)
imagen115
F
5
Se separaron 100 mg de [2-amino-2-(3,4-difluorofenil)etil]carbamato de rac-terc-butilo (Ejemplo 55A) en una fase quiral en los enantiómeros [columna: Daicel Chiralpak AY-H, 5 µm, 250 x 20 mm, fase móvil: 80% de isohexano, 20% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal 15 ml/min; 30 °C, detección: 220 nm]. Rendimiento: 43 mg enantiómero A (99% de pureza, >99% ee)
10 Rt = 4,58 min [Daicel Chiralpak AY-H, 5 µm, 250 x 4,6 mm; fase móvil: 80% de isohexano, 20% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 ml/min; 30 °C; detección: 220 nm].
Ejemplo 61A
[2-Amino-2-(3,4-difluorofenil)etil]carbamato de ent-terc-butilo (enantiómero B):
120
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1H), 7,01 (d, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,19-7,27 (m, 3H), 7,36-7,51 (m, 2H), 7,59 (c, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,56 (d, 1H).
Los ejemplos mostrados en la Tabla 8A se prepararon haciendo reaccionar ácido 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico con las aminas preparadas como se describió con anterioridad o comercialmente disponibles, (1,1-1,5 equivalentes) y 4-metilmorfolina (4-6 equivalentes) en las condiciones de reacción descritas en el procedimiento general de trabajo 3.
Tabla 8A:
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
78A
{2-(4-Clorofenil)-2-[({8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}carbamato de rac-terc-butilo N N O NH CH3 O FF N H O CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,13 min EM (ES pos): m/z = 571 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSOd6): δ = 1,32 (s, 9H), 2,58 (s, 3H), 3,29-3,46 (m, 2H), 5,16 (c, 1H), 5,31 (s, 2H), 6,91 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,09 (t, 1H), 7,23 (t, 2H), 7,38-7,45 (m, 4H), 7,59 (quint, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,56 (d, 1H).
Cl O CH3 H3C H3C
(88% d. t.)
79A
{2-[({8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3il}carbonil)amino]-2-(4-fluorofenil)etil}carbamato de rac-tercbutilo N N O NH CH3 O FF N H O CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,03 min EM (ES pos): m/z = 555 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSOd6): δ = 1,32 (s, 9H), 2,58 (s, 3H), 3,29-3,46 (m, 2H), 5,18 (c, 1H), 5,31 (s, 2H), 6,91 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,13-7,26 (m, 4H), 7,43 (dd, 2H), 7,59 (quint, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,56 (d, 1H).
O CH3 H3C H3C F
(99% d. t.)
128 (continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
80A
{2-[({8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3il}carbonil)amino]-2-feniletil}carbamato de rac-terc-butilo N N O NH CH3 O FF N H O CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,06 min EM (ES pos): m/z = 537 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSOd6): δ = 1,32 (s, 9H), 2,59 (s, 3H), 3,28-3,46 (m, 2H), 5,19 (c, 1H), 5,31 (s, 2H), 6,91 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,20-7,28 (m, 3H), 7,38 (t, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,59 (quint, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,57 (d, 1H).
O CH3 H3C H3C (63% d. t.)
81A
{2-[({8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3il}carbonil)amino]-2-(2,4-difluorofenil)etil}carbamato de entterc-butilo CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,07 min EM (ES pos): m/z = 573 (M+H)+
N N O NH CH3 O FF N H O O F F H3C CH3 H3C (64% d. t.)
129 (continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
82A
Trifluoroacetato [2-({[8-(ciclohexilmetoxi)-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-il]carbonil}amino)-2-feniletil]carbamato de rac-tercbutilo CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,09 min EM (ES pos): m/z = 507 (M-TFA+H)+
N N O NH CH3 O N H O O CH3 H3C H3C x CF3CO2H (41% d. t.)
83A
Trifluoroacetato [2-(4-clorofenil)-2-({[8-(ciclohexilmetoxi)-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]carbonil}amino)etil]carbamato de rac-terc-butilo CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,17 min EM (ES pos): m/z = 541 (M-TFA+H)+
N N O NH CH3 O N H O O CH3 H3C H3C Cl x CF3CO2H (67% d. t.)
130 (continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
84A
[2-({[8-(Ciclohexilmetoxi)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3il]carbonil}amino)-2-(3,4-difluorofenil)etil]carbamato de racterc-butilo CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,17 min EM (ES pos): m/z = 543 (M-TFA+H)+
N N O NH CH3 O N H O O CH3 H3C H3C F F x CF3CO2H (58% d. t.)
85A
Trifluoroacetato [2-({[8-(ciclo-hexilmetoxi)-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-il]carbonil}amino)-2-(2,4-difluorofenil)etil]carbamato de ent-terc-butilo N N O NH CH3 O N H O O F F H3C CH3 H3C x CF3CO2H (42% d. t.) CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,17 min EM (ES pos): m/z = 543 (M-TFA+H)+
131 (continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
86A
{2-[({8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3il}carbonil)amino]propil}carbamato de rac-terc-butilo N N O NH CH3 O FF H3C N H O O CH3 CH3 CH3 (57% d. t.) CL-EM (procedimiento 1): Rt = 1,04 min EM (ES pos): m/z = 475 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSOd6): δ = 1,14 (d, 3H), 1,36 (s, 9H), 2,50 (s, 3H), 3,04-3,20 (m, 2H), 4,06-4,16 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,89-7,03 (m, 3H), 7,22 (t, 2H), 7,56-7,64 (m, 2H), 8,61 (d, 1H).
87A
Trifluoroacetato {2-[({6-cloro-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}carbonil)amino]propil}carbamato de rac-terc-butil-N N O NH CH3 O FF N H O CH3 CH3 Cl x CF3CO2H CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,11 min EM (ES pos): m/z = 509 (M-TFA+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSOd6): δ = 1,15 (d, 3H), 1,37 (s, 9H), 2,50 (s, 3H), 3,05-3,19 (m, 2H), 4,05-4,17 (m, 1H), 5,38 (s, 2H), 6,98 (t, 1H), 7,22 (t, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,60 (quint, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,72 (s, 1H).
H3C O CH3
(74% d. t., pureza de aproximadamente el 80%)
132 (continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
88A
{2-[({8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin3-il}carbonil)amino]propil}carbamato de rac-terc-butilo N N O NH CH3 O FF H3C N H O O CH3 CH3 CH3 H3C CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,95 min EM (ES pos): m/z = 489 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSOd6): δ = 1,13 (d, 3H), 1,37 (s, 9H), 2,31 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,013,19 (m, 2H), 4,05-4,17 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,22 (t, 2H), 7,53-7,63 (m, 2H), 8,43 (s, 1H).
(78% d. t., pureza de aproximadamente el 93%)
89A
Trifluoroacetato {1-[({6-cloro-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}carbonil)amino]propan-2il}carbamato de rac-terc-butilo 1) N N O NH CH3 O FF N H O CH3 CH3 Cl x CF3CO2H CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,15 min EM (ES pos): m/z = 509 (M-TFA+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSOd6): δ = 1,07 (d, 3H), 1,36 (s, 9H), 2,50 (s, 3H), 3,20-3,37 (m, 2H), 3,69-3,82 (m, 1H), 5,37 (s, 2H), 6,69 (d, 1H), 7,24 (t, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,61 (quint, 1H), 8,02 (s. a., 1H), 8,78 (s, 1H).
O CH3 CH3 (74% d. t.)
133 (continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
90A
Trifluoroacetato {2-[({6-cloro-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}carbonil)amino]-2metilpropil}carbamato de terc-butilo 1) N N O NH CH3 O FF N H O O CH3 CH3 CH3 Cl H3C CH3 x CF3CO2H CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,23 min EM (ES pos): m/z = 523 (M-TFA+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSOd6): δ = 1,31 (s, 6H), 1,34 (s, 9H), 2,48 (s, 3H), 3,31 (d, 2H), 5,38 (s, 2H), 7,08 (t, 1H), 7,24 (t, 2H), 7,33 (s. a., 1H), 7,58-7,67 (m, 2H), 8,69 (s, 1H).
(72% d. t.)
91A
Trifluoroacetato {1-[({8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}carbonil)amino]propan-2il}carbamato rac-terc-butilo1) N N O NH CH3 O FF N H O CH3 CH3 H3C x CF3CO2H CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,95 min EM (ES pos): m/z = 489 (M-TFA+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSOd6): δ = 1,08 (d, 3H), 1,36 (s, 9H), 2,39 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,203,38 (m, 2H), 3,69-3,82 (m, 1H), 5,39 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 7,24 (t, 2H), 7,41 (s. a., 1H), 7,61 (quint, 1H), 8,28 (s. a., 1H), 8,53 (s, 1H).
O CH3 CH3
(70% d. t.)
134 (continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
92A
Trifluoroacetato {2-[({8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}carbonil)amino]-2-metilpropil}carbamato de terc-butilo1) N N O NH CH3 O FF N H O CH3 CH3 H3C x CF3CO2H CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,00 min EM (ES pos): m/z = 503 (M-TFA+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSOd6): δ = 1,32 (s, 6H), 1,34 (s, 9H), 2,42 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,32 (d, 2H), 5,41 (s, 2H), 7,09 (t, 1H), 7,24 (t, 2H), 7,50 (s. a., 1H), 7,61 (quint, 1H), 7,88 (s. a., 1H), 8,49 (s, 1H).
O CH3H3C CH3
(66% d. t.)
93A
Trifluoroacetato (1-{2-[({6-cloro-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3il}carbonil)amino]etil}ciclohexil)carbamato de terc-butilo CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,36 min EM (ES pos): m/z = 577 (M-TFA+H)+
N N O NH CH3 O FF Cl N H O O CH3 H3C CH3 x CF3CO2H (91% d. t.)
135 (continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
94A
Trifluoroacetato {1-[({8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}carbonil)amino]propan-2il}carbamato rac-terc-butilo CL-EM (procedimiento 7): Rt = 0,88 min EM (ES pos): m/z = 475 (M-TFA+H)+
N N O NH CH3 O FF N H O O CH3 CH3 CH3 CH3 x CF3CO2H (71% d. t.)
95A
Trifluoroacetato {(2R)-1-[({6-cloro-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}carbonil)amino]butan-2il}carbamato de ent-terc-butilo CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,17 min EM (ES pos): m/z = 523 (M-TFA+H)+
N N O NH CH3 O FF N H O O CH3 CH3 CH3 Cl H3C x CF3CO2H (81% d. t.)
136 (continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
96A
Trifluoroacetato {3-[({6-cloro-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}carbonil)amino]propil}carbamato de terc-butilo CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,10 min EM (ES pos): m/z = 509 (M-TFA+H)+
N N O NH CH3 O FF Cl N H O O CH3 H3C CH3 x CF3CO2H (80% d. t.)
97A
Trifluoroacetato {2-[({6-cloro-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}carbamato de terc-butilo CL-EM (procedimiento 7): Rt = 1,11 min EM (ES pos): m/z = 495 (M-TFA+H)+
N N O NH CH3 O FF N H O O CH3 CH3 CH3 Cl x CF3CO2H (76% d. t.)
137 (continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
98A
Trifluoroacetato (1-{[({8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3il}carbonil)amino]metil}ciclopropil)carbamato de terc-butilo CL-EM (procedimiento 7): Rt = 0,90 min EM (ES pos): m/z = 487 (M-TFA+H)+
N N O NH CH3 O FF N H O O CH3 CH3 CH3 x CF3CO2H (80% d. t.)
99A
Trifluoroacetato (1-{[({6-cloro-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3il}carbonil)amino]metil}ciclopropil)carbamato de terc-butilo CL-EM (procedimiento 7): Rt = 1,20 min EM (ES pos): m/z = 521 (M-TFA+H)+
N N O NH CH3 O FF N H O O CH3 CH3 CH3 Cl x CF3CO2H (66% d. t.)
138 (continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
100A
Trifluoroacetato (1-{[({8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3il}carbonil)amino]metil}ciclopropil)carbamato de terc-butilo CL-EM (procedimiento 7): Rt = 0,93 min EM (ES pos): m/z = 501 (M-TFA+H)+
N N O NH CH3 O FF N H O O CH3 CH3 CH3 H3C x CF3CO2H (86% d. t.)
101A
Trifluoroacetato (1-{[({8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3il}carbonil)amino]metil}ciclopentil)carbamato de terc-butilo CL-EM (procedimiento 7): Rt = 1,04 min EM (ES pos): m/z = 515 (M-TFA+H)+
N N O NH CH3 O FF N H O O CH3 CH3 CH3 x CF3CO2H
(73% d. t.)
139 (continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
102A
Trifluoroacetato de (1-{[({6-cloro-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3il}carbonil)amino]metil}ciclopentil)carbamato terc-butilo CL-EM (procedimiento 7): Rt = 1,36 min EM (ES pos): m/z = 549 (M-TFA+H)+
N N O NH CH3 O FF N H O O CH3 CH3 CH3 Cl x CF3CO2H
(85% d. t.)
103A
3-[({8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3il}carbonil)amino]indolin-1-carboxilato de rac-terc-butilo N N O NH CH3 O FF CH3 H3C CH3 CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,16 min EM (ES pos): m/z = 535 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSOd6): δ = 1,52 (s, 9H), 2,49 (s, 3H), 3,69 (dd, 1H), 4,29 (t, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,64-5,73 (m, 1H), 6,947,06 (m, 3H), 7,19-7,30 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,60 (quint, 1H), 7,79 (s. a., 1H), 8,51 (d, 1H), 8,67 (d, 1H).
N O O (83% d. t.)
140 (continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
104A
3-[({6-Cloro-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-il}carbonil)amino]indolin-1-carboxilato rac-tercbutilo 2) CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,39 min EM (ES pos): m/z = 569 (M+H)+
N N O NH CH3 O FF N O O CH3 H3C CH3 Cl (87% d. t.)
105A
4-[({8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3il}carbonil)amino]-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-carboxilato de racterc-butilo3) N N O NH CH3 O FF CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,14 min EM (ES pos): m/z = 549 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSOd6): δ = 1,49 (s, 9H), 1,97-2,08 (m, 1H), 2,12-2,21 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 3,72-3,79 (m, 1H), 3,823,90 (m, 1H), 5,27 (c, 1H), 5,31 (s, 2H), 6,94-7,11 (m, 3H), 7,187,28 (m, 3H), 7,36 (d, 1H), 7,59 (quint, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,60 (d, 1H).
N O O CH3 H3C CH3 (75% d. t.)
1) Elaboración: La mezcla de reacción se concentró y se purificó por medio de HPLC preparativa (columna RP18, fase móvil: gradiente de acetonitrilo / agua con adición de 0,1% de TFA).2) Elaboración: El precipitado se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (fase móvil: diclorometano:metanol 200:1).3) Elaboración: El precipitado se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (fase móvil: ciclohexano:acetato de etilo 2:1).
141
imagen123
Tabla 9A:
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
107A
{2-[({8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-2,6dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}carbonil)amino]-2(3,4-difluorofenil)etil}carbamato de ent-terc-butilo N N O NH CH3 O FF N H F O O CH3 H3C H3C F H3C (94% d. t.) CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,13 min EM (ES pos): m/z = 587 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,32 (s, 9H), 2,28 (s, 3H); 2,52 (s, 3H), 3,33-3,46 (m, 2H; superpuesto por la señal de H2O), 5,13 (c, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,20-7,26 (m, 3H), 7,367,51 (m, 2H); 7,60 (quint, 1H), 8,19 (d, 1 H); 8,38 (s, 1H).
108A
{2-[({2-Ciclopropil-8-[(2,6difluorobencil)oxi]imidazo[1,2-a]piridin-3il}carbonil)amino]-2-(3,4-difluorofenil)etil}carbamato de ent-terc-butilo N N O NH O FF N H F O O CH3 H3C H3C F (79% d. t.) CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,23 min EM (ES pos): m/z = 599,4 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,9 – 1,05 (m, 4 H); 1,35 (s, 9H), 2,40 – 2,48 (m, 1 H); 3,31-3,48 (m, 2H; superpuesto por la señal de H2O), 5,13 (c, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,89 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,21 (t, 2H), 7,22 (m, 1 H); 7,35-7,48 (m, 2H), 7,59 (quint, 1H), 8,41 (d, 1 H); 8,51 (d, 1H).
143
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
109A
{2-[({8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]imidazo[1,2-a]piridin3-il}carbonil)amino]-2(3,4-difluorofenil)etil}carbamato de ent-terc-butilo N N O NH O FF N H F O O CH3 H3C H3C F (64 % d. t.) CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,13 min EM (ES pos): m/z = 559,4 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,30 (s, 9H), 3,29-3,35 (m, 2H, superpuesto por la señal de H2O), 5,13 (c, 1H), 5,31 (s, 2H), 7,00 – 7,12 (m, 3 H); 7,21 (m, 1 H); 7,23 (t, 2H), 7,35-7,48 (m, 2H), 7,59 (quint, 1H), 8,30 (s, 1 H); 8,71 (d, 1H), 8,99 (d, 1H).
110A
{2-[({8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-il}carbonil)amino]-3etoxipropil}carbamato de rac-terc-butilo N N O NH CH3 O FF N H O O CH3 H3C H3C O H3C (65% d. t.) CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,93 min EM (ES pos): m/z = 519,4 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,10 (t, 3H); 1,35 (s, 9H), 2,55 (s, 3H; cubierto por señal de DMSO), 3,23 (t, 2H), 3,45 – 3,52 (m, 4H); 4,20 (m, 1H); 5,31 (s, 2H), 6,90 – 7,08 (m, 3 H); 7,20 (t, 2H); 7,52 – 7,61 (m, 2H); 8,62 (d, 1H).
144
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
111A
{2-[({6-Cloro-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}carbonil)amino]-3etoxipropil}carbamato de rac-terc-butilo N N O NH CH3 O FF N H O O CH3 H3C H3C O H3C Cl (86% d. t.) CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,18 min EM (ES pos): m/z = 553,4 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,10 (t, 3H); 1,37 (s, 9H), 2,55 (s, 3H; superpuesto por la señal de DMSO), 3,183,26 (m, 2H), 3,47 – 3,51 (m, 4H); 4,21 (c, 1H), 5,32 (s, 2H), 6,92 (t, 1H), 7,20 (s, 1H); 7,23 (t, 2H), 7,59 (quint, 1H), 7,61 (d, 1H); 8,70 (s, 1 H).
112A
{2-[({8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-il}carbonil)amino]3-(4-fluorofenoxi)propil}carbamato de rac-terc-butilo N N O NH CH3 O FF N H O O CH3 H3C H3C O F (14% d. t.) CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,09 min EM (ES pos): m/z = 585,2 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,32 (s, 9H), 2,55 (s, 3H; cubierto por señal de DMSO), 3,30 (superpuesto por la señal de agua; 2H), 4,04 (c, 2H), 4,40 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,90 – 7,05 (m, 4H), 7,09 (t, 1H); 7,11 (t, 2H), 7,21 (t, 2H), 7,60 (c, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,60 (d, 1H).
145
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
113A
{2-[({8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-il}carbonil)amino]3-fenoxipropil}carbamato de rac-terc-butilo N N O NH CH3 O FF N H O O CH3 H3C H3C O (41% d. t.) CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,09 min EM (ES pos): m/z = 557,2 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,34 (s, 9H), 2,55 (s, 3H; cubierto por señal de DMSO), 3,30 (superpuesto por señal de agua; 2H), 4,08 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,90 – 7,05 (m, 5H), 7,09 (t, 1H); 7,21 (t, 2 H), 7,27 (t, 2H), 7,58 (c, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,60 (d, 1H).
114A
(3S)-3-[({8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3il}carbonil)amino]piperidin-1-carboxilato de ent-tercbutilo N N O N H CH3 O FF N O O CH3 CH3 H3C (68% d. t.) CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,95 min EM (ES pos): m/z = 501,4 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,37 (s, 9H), 1,40 – 1,48 (m, 1H); 1,60 – 1,70 (m, 2H); 1,86 – 1,93 (m, 1 H); 2,55 (s, 3H; superpuesto por señal de DMSO); 2,85 – 3,10 (m, 2H); 3,51 – 3,91 (m, 3H); 5,30 (s, 2H); 6,92 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,23 (t, 2H); 7,59 (quint, 1H), 7,71 (s. a., 1H); 8,60 (d, 1H).
146
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
115A
(3S)-3-[({8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3il}carbonil)amino]pirrolidin-1-carboxilato de entbencilo N N O NH CH3 O FF N O O (66% d. t.) CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,97 min EM (ES pos): m/z = 521,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,90 – 2,02 (m, 1H); 2,11 – 2,21 (m, 1H); 2,49 (s, 3H); 3,31 – 3,69 (m, 4 H); 4,50 (m, 1H); 5,08 (s, 2H); 5,30 (s, 2 H); 6,91 (t, 1H); 7,02 (d, 1 H); 7,23 (t, 2H); 7,25 – 7,37 (m, 5H); 7,59 (quint, 1H), 8,11 (d, 1H); 8,51 (d, 1H).
116A
{2-[({8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-il}carbonil)amino]3-isopropoxipropil}carbamato de rac-bencilo N N O NH CH3 O FF N H O OO H3C CH3 CL-EM (procedimiento 1): Rt = 1,21 min EM (ES pos): m/z = 567,1 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,08 (d, 6H), 2,55 (s, 3H; cubierto por señal de DMSO), 3,20 – 3,35 (m, 2H), 3,45 (c, 2H), 3,55 (c, 1 H), 4,20 (m, 1H), 5,00 (s, 2 H), 5,31 (s, 2H), 6,90 (t, 1H), 7,00 (d, 1 H), 7,20 – 7,30 (m, 7H), 7,38 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,60 (c, 1H), 8,60 (d, 1H).
(42% d. t.)
147
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255 mg (16% d. t.) del compuesto del título. CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,11 min EM (ES pos): m/z = 575,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,32 (s, 9 H), 2,58 (s, 3 H), 3,37 -3,46 (m, 1 H), 5,12 -5,19 (m, 1 H), 6,91 (t, 1
5 H), 7,02 (d, 1 H), 7,09 (t, 1 H), 7,19 -7,27 (m, 3 H), 7,36 -7,51 (m, 2 H), 7,54 -7,65 (m, 1 H), 8,22 (d, 1 H), 8,55 (d, 1 H), [señal adicional escondida debajo del pico de disolvente].
Análogamente al Ejemplo 34A se prepararon los ejemplos mostrados en la Tabla 10A haciendo reaccionar ácido 8[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico del Ejemplo 3A con las correspondientes aminas comercialmente disponibles en las condiciones de reacción descritas en el procedimiento general de trabajo 2.
10 Preparación de ejemplo de la mezcla de reacción: se añadió aguas la solución de reacción y el precipitado formado se agitó durante otras 0,5-1,0 h, se retiró por filtración, se lavó con agua y durante la noche se secó a alto vacío. De modo alternativo, el precipitado o la mezcla de reacción se purificó adicionalmente directamente por HPLC preparativa (columna RP18, fase móvil: gradiente de acetonitrilo / agua con adición de 0,1% de TFA) y durante la noche se secó a alto vacío. Si se requiere, las fracciones de producto se extrajeron en acetato de etilo o
15 diclorometano y se lavaron dos veces con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo o diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron.
Tabla 10A:
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
171A
Trifluoroacetato de {4-[({8-[(2,6difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3il}carbonil)-amino]-2-metilbutan-2-il}carbamato de terc-butilo CL-EM (procedimiento 1): Rt = 1,16 min EM (ES pos): m/z = 503,1 (M+H)+
N N CH3 O N H N H O O CH3 H3C CH3 CH3 O FF H3C x CF3CO2H (89% d. t.)
172
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
172A
4-[({8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-il}carbonil)amino]-6-fluoro-3,4dihidroquinolin-1(2H)-carboxilato de rac-tercbutilo CL-EM (procedimiento 7): Rt = 1,16 min EM (ES pos): m/z = 567,2 (M+H)+
N N CH3 O NH N F O O H3C CH3 CH3 O FF (75% d. t.)
173A
4-[({8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-il}carbonil)amino]-3,4dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de rac-tercbutilo CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,07 min EM (ES pos): m/z = 549,3 (M+H)+
N N CH3 O N H N O CH3 CH3 CH3 O O FF (72% d. t.)
173
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
174A
4-[({8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-il}carbonil)amino]-6-(trifluorometil)-3,4dihidroquinolin-1(2H)-carboxilato de rac-tercbutilo CL-EM (procedimiento 7): Rt = 1,28 min EM (ES pos): m/z = 617,2 (M+H)+
F O N N CH3 O NH N F O O H3C CH3 H3C F F F (54% d. t.)
175A
8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-N-(2-hidroxietil)-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida O N N CH3 O N H F F CL-EM (procedimiento 7): Rt = 0,57 min EM (ES pos): m/z = 362,1 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,35 -3,41 (m, 2 H), 3,50 -3,59 (m, 2 H), 4,77 (t, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 6,93 (t, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 7,24 (t, 2 H), 7,54 -7,65 (m, 1 H), 7,78 (t, 1 H), 8,63 (d, 1 H), [señal adicional escondida debajo del pico de DMSO].
OH (79% d. t.)
174
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
176A
1-[({8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-il}carbonil)amino]-3azabiciclo[4,1,0]heptan-3-carboxilato de racbencilo O N N CH3 O N H F F CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,00 min EM (ES pos): m/z = 547,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,53 -0,64 (m, 1 H), 0,97 (dd, 1 H), 1,29 -1,38 (m, 1 H), 1,56 -1,67 (m, 1 H), 2,04 -2,16 (m, 1 H), 2,45 (s, 3 H), 3,05 -3,21 (m, 1 H), 3,42 -3,68 (m, 2 H), 4,11 (d, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 5,30 (s, 2 H), 6,90 -6,97 (m, 1 H), 7,02 (d, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,27 -7,43 (m, 5 H), 7,51 -7,64 (m, 1 H), 8,26 (s. a., 1 H), 8,62 (d, 1 H).
N O O (84% d. t.)
177A
8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-N-[(2R)-1hidroxipropan-2-il]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida CL-EM (procedimiento 1): Rt = 0,74 min EM (ES pos): m/z = 376,1 (M+H)+
O N N CH3 O N H OH H3C F F (93% d. t.)
175
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
178A
8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-N-[(2S)-1hidroxipropan-2-il]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida CL-EM (procedimiento 1): Rt = 0,74 min EM (ES pos): m/z = 376,1 (M+H)+
O N N CH3 O N H OH H3C F F (91% d. t.)
Ejemplo 179A
Trifluoroacetato de {4-[({6-cloro-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}carbonil)amino]-2metilbutan-2-il}carbamato de terc-butilo
F
imagen148F
x CF3CO2H
O H3imagen149C CH3O
CHimagen1503H3C CH3
imagen151CH3
OCl N
H imagen152O H
5 75 mg de ácido 6-cloro-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (Ejemplo 16A, 0,21 mmol, 1 equivalente), 82 mg de fluoroborato de (benzotriazol-1-iloxi)bisdimetilamino-metilio (TBTU, 0,26 mmol, 1,2 equivalentes) y 108 mg de 4-metilmorfolina (1,06 mmol, 5 equivalentes) se cargaron inicialmente en 1,45 ml de DMF. Después de 10 min a temperatura ambiente, se añadieron 56 mg (0,23 mmol, 1,1 equivalentes) de clorhidrato de
10 terc-butil-(4-amino-2-metilbutan-2-il)carbamato y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadieron agua y ácido trifluoroacético y la solución de reacción se purificó por HPLC preparativa (procedimiento: columna RP18, fase móvil: gradiente de acetonitrilo / agua con adición de 0,1% de TFA). Esto dio 118 mg (84% d. t.) del compuesto del título. CL-EM (procedimiento 1): Rt = 1,43 min
15 EM (ES pos): m/z = 537,0 (M-TFA+H)+
Los ejemplos mostrados en la Tabla 11A se prepararon análogamente al Ejemplo 179A haciendo reaccionar ácido 6cloro-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (Ejemplo 16A) con las correspondientes aminas comercialmente disponibles o preparadas en sí en las condiciones de reacción descritas en el procedimiento general de trabajo 2:
176 Tabla 11A:
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
180A
4-[({6-Cloro-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}carbonil)amino]3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de racterc-butilo CL-EM (procedimiento 7): Rt = 1,38 min EM (ES pos): m/z = 583,1 (M+H)+
N N CH3 O N H N O CH3 CH3 CH3 O O FF Cl (70% d. t.; pureza del 90%)
Ejemplo 181A:
Trifluoroacetato de {2-[({8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}carbamato de terc-butilo
F
imagen153F
x CF3CO2H
O
CH3 imagen154CH3HO
N
imagen155CH3 CH3 H3C O imagen156O H
imagen157
60 mg de ácido 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (Ejemplo 21A, 0,18 mmol, 1 equivalente), 70 mg de fluoroborato de (benzotriazol-1-iloxi)bisdimetilamino-metilio (TBTU, 0,22 mmol, 1,2 equivalentes) y 73 mg de 4-metilmorfolina (0,72 mmol, 4 equivalentes) se cargaron inicialmente en 1,3 ml de DMF.
10 Después de 10 min a temperatura ambiente, se añadieron 32 mg de (2-aminoetil)carbamato de terc-butilo (0,2 mmol, 1,1 equivalentes) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadieron agua y ácido trifluoroacético y la solución de reacción se purificó por HPLC preparativa (procedimiento: columna RP18, fase móvil: gradiente de acetonitrilo / agua con adición de 0,1% de TFA). Esto dio 93 mg (87% d. t.) del compuesto del título. CL-EM (procedimiento 7): Rt = 0,88 min
15 EM (ES pos): m/z = 475,2 (M+H)+
177
Análogamente al Ejemplo 181A se prepararon los ejemplos mostrados en la Tabla 12A haciendo reaccionar ácido 8[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (Ejemplo 21A) con las correspondientes aminas comercialmente disponibles o preparadas en sí en las condiciones de reacción descritas en el procedimiento general de trabajo 2:
Tabla 12A:
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
182A
Trifluoroacetato de {4-[({8-[(2,6-difluorobencil)oxi]2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}carbonil)amino]-2-metilbutan-2-il}carbamato terc-butilo N H3C N N O O CHH3C CH3 CH3 O FF H3C CH3 x CF3CO2H CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,01 min EM (ES pos): m/z = 517,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,23 (s, 6 H), 1,37 (s, 9 H), 1,84 -1,96 (m, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 3,24 -3,33 (m, 2 H), 5,39 (s, 2 H), 6,51 (s. a., 1 H), 7,26 (t, 2 H), 7,41 (s. a., 1 H), 7,55 -7,68 (m, 1 H), 8,20 (s. a., 1 H), 8,53 (s, 1 H), [señal adicioanl escondida debajo de los picos de disolvente].
O N H H
3
(53% d. t.)
183A
Trifluoroacetato de (2R)-2-{[({8-[(2,6difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin3-il}carbonil)amino]metil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo 1) CL-EM (procedimiento 7): Rt = 1,07 min EM (ES pos): 529,3 m/z = (M+H)+
N H3C N CH3 O O O FF CH3 H3C CH3 x CF3CO2H
O NH N
(39% d. t.)
1) reactivo de acoplamiento: HATU
178
Análogamente al Ejemplo 34A se prepararon los ejemplos mostrados en la Tabla 13A haciendo reaccionar los correspondientes ácidos carboxílicos con las correspondientes aminas comercialmente disponibles en las condiciones de reacción descritas en el procedimiento general de trabajo 2.
Elaboración de ejemplo de la mezcla de reacción: se añadió agua a la solución de reacción y el precipitado
5 producido se agitó durante otras 0,5-1,0 h, se filtró, se lavó con agua y durante la noche se secó a alto vacío. De modo alternativo, el precipitado o la mezcla de reacción purificó adicionalmente directamente por HPLC preparativa (columna RP18, fase móvil: gradiente de acetonitrilo / agua con adición de 0,1% de TFA) y durante la noche se secó a alto vacío. Si se requiere, las fracciones de producto se extrajeron en acetato de etilo o diclorometano y se lavaron dos veces con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato
10 de etilo o diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron.
Tabla 13A:
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
184A
{(2R)-3-[({8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}carbonil)amino]butan-2-il}carbamato de bencilo N N O N H N H O OCH3 H3C CH3 O FF (68% d. t.; pureza del 96% mezcla diastereomérica aproximadamente 3:1) CL-EM (procedimiento 7): Rt = 0,94 min EM (ES pos): m/z = 523,2 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,11 (d, 3 H), 1,16 (d, 3 H), 2,47 (s, 3 H), 3,63 3,87 (m, 1 H), 4,06 -4,15 (m, 1 H), 4,94 -5,05 (m, 2 H), 5,30 (s, 2 H), 6,88 -6,94 (m, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 7,19 -7,38 (m, 8 H), 7,54 -7,64 (m, 2 H), 8,51 -8,58 (m, 1 H).
185A
{3-[({8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}carbonil)-amino]2-metilpropil}carbamato de rac-terc-butilo N N O N H N O CH3 H3C CH3 O CH3 O F F CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,96 min EM (ES pos): m/z = 489,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,86 (d, 3 H), 1,38 (s, 9 H), 1,78 -1,91 (m, 1 H), 2,82 -3,00 (m, 2 H), 3,13 -3,26 (m, 2 H), 5,30 (s, 2 H), 6,87 -6,96 (m, 2 H), 7,01 (d, 1 H), 7,24 (t, 2 H), 7,54 -7,64 (m, 1 H), 7,83 (t, 1 H), 8,63 (d, 1 H), [señal adicional escondida debajo del pico de DMSO].
H CH3 (61% d. t.; pureza del 96%)
179
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
186A
{2-[({8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}carbonil)amino]-3metoxipropil}carbamato de rac-bencilo 1) CL-EM (procedimiento 7): Rt = 0,90 min EM (ES pos): m/z = 539,2 (M+H)+
N N O N H N H O O O H3C CH3 O F F (56% d. t.; pureza del 65%)
187A
{2-[({8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}carbonil)amino]-3(3,4-difluorofenoxi)propil}carbamato de racbencilo 1) CL-EM (procedimiento 7): Rt = 1,13 min EM (ES pos): m/z = 637,2 (M+H)+
N N O N H N H O O O F F CH3 O F F (37% d. t.; pureza del 77%)
180
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
188A
{3-[({8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}carbonil)amino]2,2-dimetilpropil}carbamato de terc-butilo N N O N H N O CH3 H3C CH3 O CH3 O F F CL-EM (procedimiento 7): Rt = 1,05 min EM (ES pos): m/z = 503,2 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,84 (s, 6 H), 1,39 (s, 9 H), 2,58 (s, 3 H), 2,80 2,86 (m, 2 H), 3,13 (d, 2 H), 5,31 (s, 2 H), 6,89 -7,05 (m, 3 H), 7,17 -7,32 (m, 2 H), 7,54 -7,64 (m, 1 H), 7,81 (t, 1 H), 8,64 (d, 1 H).
H CH3 H3C (72% d. t.; pureza del 84%)
189A
Trifluoroacetato de {1-[({8-[(2,6difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin3-il}carbonil)amino]-4,4,4-trifluorobutan-2il}carbamato de rac-bencilo CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,96 min EM (ES pos): m/z = 577,2 (M+H)+
N N CH3 O N H F F F N H O O O FF x CF3CO2H (96% d. t.)
181
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
190A
Trifluoroacetato de {1-[({8-[(2,6difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2a]piridin-3-il}carbonil)amino]-4,4,4trifluorobutan-2-il}carbamato rac-bencilo CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,97 min EM (ES pos): m/z = 591,3 (M+H)+
N N CH3 O N H F F F N H O O O FF H3C x CF3CO2H
(89% d. t.; pureza del 100%)
1) La amina se usó en exceso, ya que no se conocía la pureza exacta.
Ejemplo 191A
{(2S)-3-[({6-Cloro-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}carbonil)amino]butan-2-il}carbamato de bencilo
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Cl
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O
164 mg de ácido 6-cloro-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (Ejemplo 16A, 0,47 mmol, 1 equivalente) se disolvieron en 1,4 ml de DMF, se añadieron 145 mg de [(2S)-3-aminobutan-2-il]carbamato de bencilo (Ejemplo 141A, 0,65 mmol, 1,4 equivalentes), 230 mg de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)N,N,N’N’-tetrametiluronio (HATU, 0,6 mmol, 1,3 equivalentes) y 180,7 mg de N,N-diisopropiletilamina (0,23 ml, 1,4
182
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Tabla 14A:
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
198A
{2-[({8-[(2,3-Difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-il}carbonil)amino]-2-(3,4difluorofenil)etil}carbamato de ent-terc-butilo N N CH3 O N H F F N H O CH3 CH3 CH3 O O F F (86% d. t.; pureza del 85%) CL-EM (procedimiento 1): Rt = 1,33 min EM (ES pos): m/z = 573,1 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,33 (s, 9 H), 2,60 (s, 3 H), 3,37 -3,47 (m, 2 H), 5,11 -5,20 (m, 1 H), 5,39 (s, 2 H), 6,90 (t, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 7,09 (t, 1 H), 7,21 -7,33 (m, 2 H), 7,37 -7,55 (m, 4 H), 8,23 (d, 1 H), 8,54 (d, 1 H).
199A
{2-(3,4-Difluorofenil)-2-[({2-metil-8-[(2,3,6trifluorobencil)oxi]imidazo[1,2-a]piridin-3il}carbonil)amino]etil}carbamato de ent-terc-butilo N N CH3 O N H F F N H O CH3 CH3 CH3 O O F F F (94% d. t.; pureza del 100%) CL-EM (procedimiento 1): Rt = 1,33 min EM (ES pos): m/z = 591,1 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,32 (s, 9 H), 2,58 (s, 3 H), 3,37 -3,46 (m, 2 H), 5,11 -5,20 (m, 1 H), 5,35 (s, 2 H), 6,92 (t, 1 H), 7,02 (d, 1 H), 7,08 (t, 1 H), 7,19 -7,33 (m, 2 H), 7,35 -7,52 (m, 2 H), 7,60 -7,72 (m, 1 H), 8,22 (d, 1 H), 8,56 (d, 1 H).
187
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
200A
{2-(3,4-Difluorofenil)-2-[({2-metil-8-[(2,4,6trifluorobencil)oxi]imidazo[1,2-a]piridin-3il}carbonil)amino]etil}carbamato de ent-terc-butilo N N CH3 O N H F F N H O CH3 CH3 CH3 O O F F F (76% d. t.; pureza del 90%) CL-EM (procedimiento 1): Rt = 1,33 min EM (ES pos): m/z = 591,1 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,32 (s, 9 H), 2,58 (s, 3 H), 3,37 -3,46 (m, 2 H), 5,11 -5,20 (m, 1 H), 5,27 (s, 2 H), 6,92 (t, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 7,09 (t, 1 H), 7,21 -7,27 (m, 1 H), 7,30 -7,50 (m, 4 H), 8,21 (d, 1 H), 8,55 (d, 1 H).
201A
{2-[({8-[(2-Cloro-6-fluorobencil)oxi]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}carbonil)-amino]-2(3,4-difluorofenil)etil}carbamato de ent-terc-butilo N N CH3 O N H F F N H O CH3 CH3 CH3 O O ClF (85% d. t.; pureza del 90%) CL-EM (procedimiento 1): Rt = 1,36 min EM (ES pos): m/z = 589,1 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,33 (s, 9 H), 2,58 (s, 3 H), 3,36 -3,46 (m, 2 H), 5,11 -5,20 (m, 1 H), 5,33 (s, 2 H), 6,92 (t, 1 H), 7,01 -7,12 (m, 2 H), 7,21 -7,27 (m, 1 H), 7,33 -7,51 (m, 4 H), 7,54 -7,62 (m, 1 H), 8,21 (d, 1 H), 8,54 (d, 1 H).
Ejemplo 202A:
4-[({8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}carbonil)amino]-6-fluoro-3,4-dihidroquinolin-1(2H)carboxilato de ent-terc-butilo (enantiómero A)
188
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(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
386A
Trifluoroacetato de {1-[({8-[(2,6-difluoro-3metoxibencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin3-il}carbonil)amino]-2-metilpentan-2-il}carbamato de ent-bencilo N H3C N CH3 O N H O FF O H3C H3C N H O O CH3 x CF3CO2H CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,11 min EM (ES pos): m/z = 595 (M-TFA+H)+
(69% d. t.)
387A
Trifluoroacetato de {1-[({8-[(3-ciclopropil-2,6difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin3-il}carbonil)amino]-3-fluoro-2-metilpropan-2il}carbamato de ent-bencilo CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,14 min EM (ES pos): m/z = 595 (M-TFA+H)+
N H3C N CH3 O N H O FF H3C F N H O O x CF3CO2H
(64% d. t.)
277 (continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
388A
Trifluoroacetato de {1-[({8-[(3-ciclopropil-2,6difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin3-il}carbonil)amino]-2-metilbutan-2-il}carbamato de ent-bencilo CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,17 min EM (ES pos): m/z = 591 (M-TFA+H)+
N H3C N CH3 O N H O FF H3C CH3 N H O O x CF3CO2H
(77% d. t.)
Ejemplo 389A
(2-Cianpentan-2-il)carbamato de rac-terc-butilo
CH3
5 64,2 g (294,2 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo se cargaron inicialmente en un matraz de reacción y se añadieron muy lentamente así 30,0 g (267,4 mmol) de rac-2-amino-2-metilpentanonitrilo (descrito en: Deng, S L. et al., Synthesis 2001, 2445-2449; Freifelder, M. et al., J. Am. Chem. Soc. 1960, 696-698) de modo de que la temperatura interna no superara los 30 °C. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Luego se añadió diclorometano y la mezcla se lavó dos veces con hidróxido de sodio acuoso 1 N. La fase orgánica se secó
10 sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a 30 °C temperatura del baño. Esto dio 76,33 g (rendimiento cuantitativo; terc-butanol puede detectarse en la RMN de 1H) del compuesto objetivo. CL-EM (procedimiento 15): Rt = 2,39 min EM (ES pos): m/z = 213 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,90 (t, 3H), 1,30 -1,44 (m, 11H), 1,47 (s, 3H), 1,65 -1,86 (m, 2H), 7,48 (s. a.,
15 1H).
Ejemplo 390A
(1-Amino-2-metilpentan-2-il)carbamato de rac-terc-butilo
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278
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Tabla 16A:
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
399A
{1-[({8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-6-(hidroximetil)-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}carbonil)amino]-2metilbutan-2-il}carbamato de ent-bencilo CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,94 min EM (ES pos): m/z = 567 (M+H)+
N N CH3 O N H O FF H3C CH3 N H O O OH (89% d. t.)
400A
{1-[({8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-6-(hidroximetil)-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}carbonil)amino]-3fluoro-2-metilpropan-2-il}carbamato de entbencilo CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,91 min EM (ES pos): m/z = 571 (M+H)+
N N CH3 O N H O FF H3C F N H O O OH (75% d. t., pureza del 91%)
Ejemplo 401A
Trifluoroacetato de {1-[({8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-6-(fluorometil)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}carbonil)amino]-2metilpentan-2-il}carbamato de ent-bencilo
283
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F
x CF3CO2H
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O
N
H3CH imagen261O
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198 mg (0,34 mmol) de {1-[({8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-6-(hidroximetil)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3il}carbonil)amino]-2-metilpentan-2-il}carbamato de ent-bencilo del Ejemplo 398A se cargaron inicialmente en 3,4 ml de diclorometano, se añadieron a -78 °C 82,5 mg (0,51 mmol) de trifluoruro de dietilaminoazufre a -78 ºC y la mezcla 5 se agitó a -78 ºC durante 30 min a temperatura ambiente. Durante la reacción a -78 °C, se añadieron otros 27,5 mg (0,17 mmol) de trifluoruro de dietilaminoazufre. La solución de reacción luego se diluyó con diclorometano y se lavó dos veces con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una vez con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Las fases acuosas combinadas se extrajeron dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por
10 HPLC preparativa (columna RP18, fase móvil: gradiente de acetonitrilo / agua con adición de TFA al 0,1%). Esto dio 191 mg del compuesto del título (70% d. t., pureza del 87%). CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,19 min EM (ES pos): m/z = 583 (M-TFA+H)+
Análogamente al Ejemplo 401A se prepararon los compuestos de ejemplo mostrados en la Tabla 17A haciendo 15 reaccionar los alcoholes antes descritos con trifluoruro de dietilaminoazufre en las condiciones descritas:
Tabla 17A:
CH3
CH3
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Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
402A
Trifluoroacetato de {1-[({8-[(2,6difluorobencil)oxi]-6-(fluorometil)-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}carbonil)amino]-2metilbutan-2-il}carbamato de ent-bencilo CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,13 min EM (ES pos): m/z = 569 (M-TFA+H)+
N N CH3 O N H O FF H3C CH3 N H O O F x CF3CO2H
(52% d. t., pureza del 70%)
284 (continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
403A
Trifluoroacetato de {1-[({8-[(2,6difluorobencil)oxi]-6-(fluorometil)-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}carbonil)amino]-3fluoro-2-metilpropan-2-il}carbamato de entbencilo CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,12 min EM (ES pos): m/z = 573 (M-TFA+H)+
N N CH3 O N H O FF H3C F N H O O F x CF3CO2H
(44% d. t., pureza del 73%)
Ejemplo 404A
rac-2-Amino-5,5,5-trifluoro-2-metilpentanonitrilo
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F
5
8,0 g (57,1 mmol) de 5,5,5-trifluoropentan-2-ona [número de registro CAS: 1341078-97-4; comercialmente disponible
o la metilcetona se puede preparar por medio de procedimientos conocidos de la bibliografía que son conocidos por el experto, por ejemplo a) en dos etapas a partir de 4,4,4-trifluorobutanal según Y. Bay et al. Angewandte Chemie 2012, 51, 4112-4116; K. Hiroi et al. Synlett 2001, 263-265; K. Mikami et al. 1982 Chemistry Letters, 1349-1352; o b) 10 a partir de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico según A. A. Wube et al. Bioorganic and Medicinal Chemistry 2011, 19, 567579; G. M. Rubottom et al. Journal of Organic Chemistry 1983, 48, 1550-1552; T. Chen et al. Journal of Organic Chemistry 1996, 61, 4716-4719. El producto se puede aislar por destilación o cromatografía] se cargaron inicialmente en 47,8 ml de amoniaco 2 N en metanol, se añadieron 3,69 g (75,4 mmol) de cianuro de sodio y 4,03 g (75,4 mmol) de cloruro de amonio y la mezcla se agitó durante 4 horas a reflujo. La mezcla de reacción se enfrió, se
15 añadió éter dietílico y el sólido contenido se filtró. El disolvente se retiró del filtrado por destilación a presión atmosférica. Esto dio 8,7 g del compuesto del título (92 % d. t.) como un residuo que se usó sin ulterior purificación en la siguiente etapa. CG-EM (procedimiento 14): Rt = 1,90 min EM (ES pos): m/z = 151 (M-CH3)+
20 Ejemplo 405A
(2-Cian-5,5,5-trifluoropentan-2-il)carbamato de rac-bencilo
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DMF y la mezcla se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. Luego se añadieron 51 mg (0,17 mmol) de [2-(3acetamidofenil)-2-aminoetil]carbamato de terc-butilo y la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadieron acetonitrilo, TFA y agua y el producto se purificó por medio de HPLC preparativa (RP-C18, fase móvil: gradiente de acetonitrilo / agua con adición de 0,1% de TFA). Esto dio 100 mg (92% d. t.) del
5 compuesto del título. CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,91 min EM (ES pos): m/z = 608 (M-TFA+H)+
Análogamente al Ejemplo 414A se prepararon los ejemplos mostrados en la Tabla 18A haciendo reaccionar el ácido 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico del Ejemplo 21A con las aminas adecuadas y 10 HATU en las condiciones de reacción descritas en el procedimiento de trabajo representativo 2.
Tabla 18A:
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
415A
Trifluoroacetato de 6-{2-[(tercbutoxicarbonil)amino]-1-[({8-[(2,6difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin3-il}carbonil)amino]etil}piridin-2-carboxilato de rac-etilo CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,02 min EM (ES pos): m/z = 576 (M-TFA+H)+
N H3C N CH3 N H O O FF N H O O CH3N O x CF3CO2H
CH3 CHO H3C
(35% d. t.; pureza del 94%)
291 (continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
416A
Trifluoroacetato de {2-(4-cianfenil)-2-[({8-[(2,6difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin3-il}carbonil)amino]etil}carbamato de rac-tercbutilo CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,04 min EM (ES pos): m/z = 585 (M-TFA+H)+
N H3C N CH3 N H O O FF N H O O CH3 CH3 CH3 N x CF3CO2H (42% d. t.)
Ejemplo 417A
3-{[({8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}carbonil)amino]metil}tiomorfolin-4-carboxilato de rac-terc-butilo
imagen272
imagen273F
F
O
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imagen276
N
imagen277 imagen278CH3
N
H3C
NH
O
S
N
O
imagen279
O
H3C H3C CH3
imagen280
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O
N
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70 mg de ácido 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (0,22 mmol), 209 mg de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’N’-tetrametiluronio (HATU, 0,55 mmol) y 85 mg N,Ndiisopropiletilamina (0,66 mmol) se cargaron inicialmente en 1,5 ml de DMF, la mezcla se agitó durante 15 min.
5 Luego se añadieron 59 mg de 9-ciclopropil-9-azabiciclo[3,3,1]nonan-3-amina (0,33 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Luego otra vez se agitó la mezcla durante la noche a 60 °C. A la solución de reacción se añadieron aproximadamente 12 ml de agua y el precipitado producido se filtró, se lavó con agua y se secó. El residuo formado se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (fase móvil: diclorometano/metanol 40:1). Esto dio 60 mg del compuesto del título (53% d. t., pureza del 94%).
10 CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,63 min EM (ES pos): m/z = 481 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,24 (s. a., 2H), 0,45 (d, 2H), 1,04 (d, 2H), 1,48-1,56 (m, 3H), 1,86-1,1,97 (m, 2H), 2,00-2,12 (m, 1H), 2,15-2,28 (m, 2H), 2,30-2,38 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 3,19 (d, 2H), 4,09-4,23 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,90 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,23 (t, 2H), 7,54-7,68 (m, 2H), 8,50 (d, 1H).
15 Ejemplo 2
rac-N-(1-Amino-4,4,4-trifluorobutan-2-il)-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
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F
555 mg de rac-N-(1-azido-4,4,4-trifluorobutan-2-il)-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida (Ejemplo 41A, 1,19 mmol) se cargaron inicialmente en 74 ml de etanol, se añadieron 126 mg de 20 paladio sobre carbono activo (al 10%) y se hidrogenaron durante 60 min a presión estándar de hidrógeno y
295
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Tabla 1:
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
4
rac-N-(1-Amino-6,6,6-trifluorohexan-2-il)-8[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida N N O NH CH3 O FF F F F NH2 (90% d. t.) CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,03 min EM (ES pos): m/z = 497 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,49-1,72 (m, 4H), 2,18-2,41 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,69 (d, 2H), 3,87-3,98 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,92 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,56-7,68 (m, 2H), 8,52 (d, 1H).
5
Trifluoroacetato de rac-N-[1-amino-5,5,5trifluoro-4-(trifluorometil)pentan-2-il]-8-[(2,6difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin3-carboxamida a) N N O NH CH3 O FF NH2 x CF3CO2H CL-EM (procedimiento 7): Rt = 0,70 min EM (ES pos): m/z = 525 (M-TFA+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,12-2,28 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,99-3,10 (m, 2H), 3,14-3,25 (m, 1H), 3,95-4,10 (m, 1H), 4,37-4,49 (m, 1H), 5,35 (s, 2H), 7,057,12 (m, 1H), 7,15-7,28 (m, 3H), 7,60 (c, 1H), 7,69-7,82 (m, 1H), 7,97 (s. a., 3H), 8,70 (d, 1H).
F F F F F F (91% d. t.)
a) Después de la HPLC preparativa, no se produjo una elaboración acuosa.
Ejemplo 6
ent-N-(1-Amino-6,6,6-trifluorohexan-2-il)-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (enantiómero B)
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Tabla 2:
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
17
Diclorhidrato de rac-N-(1-aminopropan-2-il)-8-[(2,6difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida N N O NH CH3 O FF H3C NH2 x 2 HCl (92% d. t.) CL-EM (procedimiento 1): Rt = 0,69 min EM (ES pos): m/z = 375 (M-HCl+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,28 (d, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,96-3,10 (m, 2H), 4,32 (quint, 1H), 5,44 (s, 2H), 7,22 (t, 2H), 7,33 (s. a., 1H), 7,46-7,66 (m, 2H), 8,18 (s. a., 3H), 8,58 (s. a., 1H), 8,73 (d, 1H).
Ejemplo 18
ent-N-(2-Amino-1-feniletil)-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (enantiómero B)
F
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5
276 mg del compuesto del Ejemplo 16 se suspendieron en acetato de etilo/diclorometano (1:1) y se lavaron con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Por separación preparativa en una fase quiral se separó el producto en bruto (247 mg) en los enantiómeros [columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, fase móvil: 30% de isohexano, 70% de etanol + 10 0,2% de dietilamina, caudal 15 ml/min; 45 °C, detección: 220 nm]. El producto obtenido se purificó otra vez por gel de sílice (fase móvil: diclorometano a diclorometano:metanol = 10:1). Se produjo una ulterior purificación por medio de HPLC preparativa (columna RP18, fase móvil: gradiente de metanol/agua con adición de 0,1% de TFA). Las fracciones de producto se concentraron, se disolvieron en acetato de etilo y se lavaron dos veces con un poco de
305
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NH2
H3C
46 mg del compuesto del Ejemplo 17 se separaron por separación preparativa en una fase quiral en los enantiómeros [columna: Daicel Chiralpak AY-H, 5 µm, 250 x 20 mm, fase móvil: 70% de isohexano, 30% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 15 ml/min; 35 °C, detección: 220 nm].
5 Enantiómero B:
Rendimiento: 13 mg (98,5% ee)
Rt = 10,57 min [Chiralpak AY-H, 5 µm, 250 x 4,6 mm; fase móvil: 70% de isohexano, 30% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 ml/min; 45 °C; detección: 235 nm].
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,57 min (pureza de aproximadamente el 92%)
10 EM (ES pos): m/z = 375 (M+H)+
Ejemplo 21
ent-N-[2-Amino-1-(2,4-difluorofenil)etil]-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
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NH2
F
A 72 mg de ent-terc-butil-{2-[({8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}carbonil)amino]-2-(2,4
15 difluorofenil)etil}carbamato (Ejemplo 81A, 0,13 mmol) se añadieron 0,63 ml de ácido clorhídrico 2 M en éter dietílico (1,26 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico y el precipitado se retiró por filtración. Se añadieron al precipitado acetato de etilo y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo
307
y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron y se liofilizaron. Esto dio 51 mg del compuesto del título (84% d. t.). CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,78 min EM (ES pos): m/z = 473 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,69 (s. a., 2H), 2,59 (s, 3H), 2,82-2,92 (m, 2H), 5,20 (t, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,90 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,05-7,11 (m, 1H), 7,18-7,28 (m, 3H), 7,50 (c, 1H), 7,59 (quint, 1H), 8,22 (s. a., 1H), 8,53 (d, 1H). Análogamente al Ejemplo 21 se prepararon los ejemplos mostrados en la Tabla 3.
Tabla 3:
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
22
ent-N-(1-Aminopropan-2-il)-6-cloro-8-[(2,6difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida 1) N N O NH CH3 O FF H3C NH2 Cl (88% d. t.) CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,68 min EM (ES pos): m/z = 409 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,24 (d, 3H), 1,63 (s. a., 2H), 2,52 (s, 3H), 2,59-2,71 (m, 2H), 3,89-4,00 (m, 1H), 5,33 (s, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,23 (t, 2H), 7,60 (quint, 1H), 7,68 (s. a., 1H), 8,70 (s, 1H).
23
rac-N-(2-Aminopropil)-6-cloro-8-[(2,6difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida 2) N N O NH CH3 O FF NH2 Cl CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,71 min EM (ES pos): m/z = 409 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,01 (d, 3H), 1,70 (s. a., 2H), 2,52 (s, 3H), 2,99 (sexteto, 1H), 3,09-3,27 (m, 2H), 5,33 (s, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,24 (t, 2H), 7,61 (quint, 1H), 7,78 (s. a., 1H), 8,76 (s, 1H).
CH3 (78% d. t., pureza de aproximadamente el 90%)
308
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
24
N-(1-Amino-2-metilpropan-2-il)-6-cloro-8-[(2,6difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida 2) N N O NH CH3 O FF NH2 Cl H3C CH3 (86% d. t.) CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,73 min EM (ES pos): m/z = 423 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,33 (s, 6H), 1,89 (s. a., 2H), 2,52 (s, 3H), 2,71 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,24 (t, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,61 (quint, 1H), 8,80 (s, 1H).
25
rac-N-(2-Aminopropil)-8-[(2,6-difluorobencil)-oxi]2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida 3) N N O NH CH3 O FF NH2 H3C CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,55 min EM (ES pos): m/z = 389 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,01 (d, 3H), 1,52 (s. a., 2H), 2,31 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,99 (sexteto, 1H), 3,093,28 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,24 (t, 2H), 7,59 (quint, 1H), 7,78 (s. a., 1H), 8,45 (s, 1H).
CH3 (73% d. t., pureza de aproximadamente el 90%)
309
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
26
N-(1-Amino-2-metilpropan-2-il)-8-[(2,6difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida 3) N N O NH CH3 O FF NH2 H3C H3C CH3 (82% d. t.) CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,64 min EM (ES pos): m/z = 403 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,32 (s, 6H), 1,70 (s. a., 2H), 2,31 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,69 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,24 (t, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,60 (quint, 1H), 8,52 (s, 1H).
27
N-(9-Azabiciclo[3,3,1]non-3-il)-8-[(2,6difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida 4) N N CH3 O N H N H O FF CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,62 min EM (ES pos): m/z = 441 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,63-1,90 (m, 8H), 1,94-2,03 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 3,28 (s. a., 2H), 4,69-4,81 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,91 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,24 (t, 2H), 7,59 (quint, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,51 (d, 1H).
(81% d. t.)
310
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
28
rac-8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-N-(2,3-dihidro-1Hindol-3-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida N N O NH CH3 O FF CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,78 min EM (ES pos): m/z = 435 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,50 (s, 3H), 3,31-3,40 (m, 1H), 3,733,80 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,58-5,69 (m, 2H), 6,57-6,63 (m, 2H), 6,93 (t, 1H), 6,987,05 (m, 2H), 7,18-7,27 (m, 3H), 7,59 (quint, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,60 (d, 1H).
NH
(99% d. t.)
1) preparado del Ejemplo 119A, (enantiómero B)2) Los compuestos de partida se disolvieron en éter dietílico, de modo que se produjo una solución 0,5 M.3) Los compuestos de partida se disolvieron en 1,4-dioxano, de modo que se produjo una solución 0,2-0,5 M. 4) El tiempo de reacción era de 2,5 h.
Ejemplo 29
ent-N-(2-Aminopropil)-6-cloro-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (enantiómero A)
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CH3 68 mg del Ejemplo 23 se separaron por separación preparativa doble en una fase quiral en los enantiómeros: 1) columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, fase móvil: 60% de isohexano, 40% de etanol + 0,2% de
311 dietilamina, caudal: 15 ml/min; 30 °C, detección: 220 nm.
2) columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, fase móvil: 60% de isohexano, 40% de isopropanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 15 ml/min; 30 °C, detección: 220 nm.
Enantiómero A:
Rendimiento: 21 mg (99% ee) Rt = 10,15 min [Chiralpak AY-H, 5 µm, 250 x 4,6 mm; fase móvil: 80% de isohexano, 20% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 ml/min; 40 °C; detección: 220 nm].
Ejemplo 30
ent-N-(2-Aminopropil)-6-cloro-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (enantiómero B)
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CH3
10 68 mg del Ejemplo 23 se separaron por separación preparativa doble en una fase quiral en los enantiómeros: 1) columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, fase móvil: 60% de isohexano, 40% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 15 ml/min; 30 °C, detección: 220 nm. 2) columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, fase móvil: 60% de isohexano, 40% de isopropanol + 15 0,2% de dietilamina, caudal: 15 ml/min; 30 °C, detección: 220 nm. Enantiómero B: Rendimiento: 21 mg (95% ee) Rt = 9,31 min [Chiralpak AY-H, 5 µm, 250 x 4,6 mm; fase móvil: 80% de isohexano, 20% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 ml/min; 40 °C; detección: 220 nm]. 20 Ejemplo 31 ent-N-(2-Aminopropil)-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (enantiómero A)
312
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Tabla 4:
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
34
Diclorhidrato de rac-N-(2-aminopropil)-8-[(2,6difluorobencil)-oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida N N O NH CH3 O FF NH2 CH3 x 2 HCl (85% d. t.) CL-EM (procedimiento 7): Rt = 0,48 min EM (ES pos): m/z = 375 (M-2HCl+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,24 (d, 3H), 2,62 (s, 3H), 3,31-3,56 (m, 3H), 5,32 (s, 2H), 7,21-7,32 (m, 3H), 7,45 (s. a., 1H), 7,61 (quint, 1H), 8,08 (s. a., 3H), 8,54 (s. a., 1H), 8,73 (d, 1H).
35
ent-N-[(2R)-2-Aminobutil]-6-cloro-8-[(2,6difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida N N O NH CH3 O FF NH2 Cl CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,72 min EM (ES pos): m/z = 423 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,90 (t, 3H), 1,18-1,30 (m, 1H), 1,391,75 (m, 3H), 2,49-2,59 (m, 4H), 2,69-2,77 (m, 1H), 3,07-3,16 (m, 1H), 5,33 (s, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,24 (t, 2H), 7,60 (quint, 1H), 7,83 (s. a., 1H), 8,77 (s, 1H).
H3C (96% d. t.)
315
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
36
N-(2-aminoetil)-6-cloro-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida N N O NH CH3 O FF NH2 Cl CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,68 min EM (ES pos): m/z = 395 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,50 (s, 3H), 2,73 (t, 2H), 3,32 (m, superpuesto por señal de agua, 2H), 5,33 (s, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,24 (t, 2H), 7,60 (quint, 1H), 7,90 (s. a., 1H), 8,77 (s, 1H).
(98% d. t.)
37
N-(3-Aminopropil)-6-cloro-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida N N O NH CH3 O FF NH2 Cl CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,68 min EM (ES pos): m/z = 409 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,62 (quint, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,63 (t, 2H), 3,32 (m, superpuesto por señal de agua, 2H), 5,32 (s, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,24 (t, 2H), 7,61 (quint, 1H), 8,10 (s. a., 1H), 8,77 (s, 1H).
(70% d. t.)
316
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
38
N-[(1-Aminociclopropil)metil]-8-[(2,6difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida N N O NH CH3 O FF NH2 CL-EM (procedimiento 7): Rt = 0,49 min EM (ES pos): m/z = 387 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,42 (t, 2H), 0,54 (t, 2H), 1,94 (s. a., 2H), 2,50 (s, 3H), 3,34 (d, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,92 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,24 (t, 2H), 7,59 (quint, 1H), 7,88 (t, 1H), 8,58 (d, 1H).
(69% d. t.)
39
N-[(1-Aminociclopropil)metil]-6-cloro-8-[(2,6difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida N N O NH CH3 O FF NH2 Cl CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,76 min EM (ES pos): m/z = 421 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,44 (t, 2H), 0,55 (t, 2H), 1,98 (s. a., 2H), 2,50 (s, 3H), 3,34 (d, 2H), 5,36 (s, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,24 (t, 2H), 7,59 (quint, 1H), 7,93 (t, 1H), 8,70 (s, 1H).
(90% d. t.)
317
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
40
N-[(1-Aminociclopropil)metil]-8-[(2,6difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida N N O NH CH3 O FF NH2 H3C CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,60 min EM (ES pos): m/z = 401 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,44 (t, 2H), 0,54 (t, 2H), 1,98 (s. a., 2H), 2,30 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,32 (d, superpuesto por señal de agua, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,24 (t, 2H), 7,59 (quint, 1H), 7,83 (t, 1H), 8,41 (s, 1H).
(76% d. t.)
41
N-[(1-Aminociclopentil)metil]-8-[(2,6difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida N N O NH CH3 O FF NH2 CL-EM (procedimiento 7): Rt = 0,54 min EM (ES pos): m/z = 415 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,32-1,44 (m, 2H), 1,50-1,61 (m, 4H), 1,65-2,10 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 3,32 (d, superpuesto por señal de agua, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,92 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,23 (t, 2H), 7,59 (quint, 1H), 7,70-7,80 (m, 1H), 8,62 (d, 1H).
(77% d. t.)
318
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
42
N-[(1-aminociclopentil)metil]-6-cloro-8-[(2,6difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida N N O NH CH3 O FF NH2 Cl CL-EM (procedimiento 7): Rt = 0,73 min EM (ES pos): m/z = 449 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,32-1,45 (m, 2H), 1,50-1,80 (m, 8H), 2,50 (s, 3H), 3,32 (d, superpuesto por señal de agua, 2H), 5,33 (s, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,24 (t, 2H), 7,60 (quint, 1H), 7,69 (s. a., 1H), 8,75 (s, 1H).
(93% d. t.)
Ejemplo 43
rac-N-[2-Amino-1-(4-clorofenil)etil]-8-(ciclohexilmetoxi)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
imagen305
5 A 107 mg del Ejemplo 83A (0,16 mmol) se añadieron 2 ml de ácido clorhídrico 2 M en éter dietílico (4,0 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado se retiró por filtración, se lavó con éter dietílico, se disolvió en diclorometano conteniendo un poco de metanol, se lavó dos veces con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y luego con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró y se liofilizó. Esto dio 61 mg del compuesto del título (85% d. t).
10 CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,80 min EM (ES pos): m/z = 441 (M+H)+
319
imagen306
imagen307
compuesto del título (89% d. t.). CL-EM (procedimiento 1): Rt = 1,04 min EM (ES pos): m/z = 443 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,02-1,13 (m, 2H), 1,14-1,34 (m, 3H), 1,50-1,90 (m, 8H), 2,62 (s, 3H), 2,852,94 (m, 2H), 3,95 (d, 2H), 4,92-4,99 (m, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,83 (t, 1H), 7,20-7,28 (m, 1H), 7,36-7,49 (m, 2H), 8,16 (s. a., 1H), 8,48 (d, 1H).
Ejemplo 47
ent-8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-N-(2,3-dihidro-1H-indol-3-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (enantiómero B)
F
10
299 mg del Ejemplo 28 (69 mmol) se separaron por separación preparativa en una fase quiral en los enantiómeros [columna: Daicel Chiralpak IA, 5 µm, 250 x 20 mm, fase móvil: 40% de acetonitrilo, 60% metanol, caudal: 20 ml/min; 25 °C, detección: 230 nm]. Las fracciones de producto se disolvieron en acetonitrilo / agua y se liofilizaron. Enantiómero B:
15 Rendimiento: 91 mg (99% ee)
Rt = 4,87 min [Chiralpak IA, 5 µm, 250 x 4,6 mm; fase móvil: 50% de acetonitrilo, 50% metanol; caudal 1,0 ml/min; 30 °C; detección: 220 nm].
Ejemplo 48
ent-N-(1-Aminopropan-2-il)-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
imagen308
imagen309
20 H3C
48 mg de {2-[({8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}carbonil)amino]propil}carbamato de entterc-butilo (Ejemplo 121A -enantiómero A, 0,1 mmol) se disolvieron en 2,4 ml de éter dietílico, se añadieron 0,49 ml de ácido clorhídrico 2 M en éter dietílico (0,98 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente.
322
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imagen311
imagen312
imagen313
Tabla 5:
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
54
ent-N-[2-Amino-1-(3,4-difluorofenil)etil]-2ciclopropil-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]imidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida N N O NH O FF NH2 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,86 – 1,08 (m, 4H), 2,38 – 2,46 (m, 1 H); 3,12 – 3,26 (m, 2 H); 5,28 (m, 1 H); 5,30 (2, 2H), 6,92 (t, 1 H); 7,02 (d, 1 H); 7,23 (t, 2 H); 7,29 – 7,34 (m, 1 H); 7,43 – 7,62 (m, 3 H); 8,53 (s. a., 1 H); 8,56 (d, 1 H).
F F (46% d. t.)
55
Diclorhidrato de ent-N-[2-amino-1-(3,4difluorofenil)etil]-8-[(2,6difluorobencil)oxi]imidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida N N O NH O FF NH2 x 2 HCl CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,84 min EM (ES pos): m/z = 459,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,29-3,35 (m, 2H), 5,38 (m, 1H), 5,41 (s, 2H), 7,20 – 7,38 (m, 4 H); 7,40-7,48 (m, 2H), 7,55 – 7,66 (m, 2H), 8,30 (s. a., 2 H); 8,90 (s. a., 1H), 9,12 (d, 1H), 9,70 (s. a., 1 H).
F F (95% d. t.)
327
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
56
ent-N-(1-Amino-3-etoxipropan-2-il)-8-[(2,6difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida (enantiómero A) N N O NH CH3 O FF NH2 O H3C CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,59 min EM (ES pos): m/z = 419,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,10 (t, 3 H); 2,55 (s, 3H; cubierto por señal de DMSO), 2,95 – 3,12 (m, 2 H); 3,47 – 3,58 (m, 4 H); 4,41 (m, 1 H); 5,32 (s, 2H), 6,95 – 7,10 (m, 2 H); 7,21 (t, 2 H); 7,59 (c, 1 H); 7,80 (s. a. 1 H); 7,91 (s. a., 2 H); 8,60 (d, 1 H).
(40% d. t.)
57
ent-N-(1-Amino-3-etoxipropan-2-il)-6-cloro-8-[(2,6difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida (enantiómero B) N N O NH CH3 O FF NH2 O H3C Cl (82% d. t.) CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,73 min EM (ES pos): m/z = 453,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,10 (t, 3 H); 1,72 (s. a., 2H), 2,55 (s, 3H; superpuesto por la señal de DMSO), 2,71 (d, 2H), 3,48 – 3,53 (m, 4 H); 4,08 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 7,14 (s, 1 H); 7,21 (t, 2H), 7,59 (quint, 1H), 7,63 (s. a., 1 H); 8,66 (s, 1 H).
328
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
58
rac-N-[1-Amino-3-(4-fluorofenoxi)propan-2-il]-8[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin3-carboxamida N N O NH CH3 O FF NH2 O CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,72 min EM (ES pos): m/z = 485,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,55 (s, 3H; cubierto por señal de DMSO), 2,85 – 2,90 (d, 2 H), 4,05 – 4,15 (m, 2 H), 4,31 (m, 1 H), 5,30 (s, 2H), 6,90 (t, 1 H), 6,95 – 7,00 (m, 3 H), 7,10 (t, 2 H), 7,21 (t, 2 H); 7,59 (c, 1 H), 7,80 (s. a. 1 H), 8,60 (d, 1 H).
F (68% d. t.)
59
Diclorhidrato de rac-N-(1-amino-3-fenoxipropan-2il)-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida N N O NH CH3 O FF NH2 O x 2 HCl CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,70 min EM (ES pos): m/z = 467,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,60 (s, 3H), 3,10 – 3,30 (m, 2 H), 4,20 (d, 2 H), 4,65 (m, 1 H), 5,40 (s, 2H), 6,95 – 7,00 (m, 3 H), 7,20 (t, 2 H), 7,26 (m, 1 H), 7,28 (t, 2 H), 7,42 (s. a. 1 H), 7,59 (c, 1 H), 8,10 (s. a., 3 H), 8,58 (s. a., 1 H), 8,70 (d, 1 H).
(100% d. t.)
329
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
60
Diclorhidrato de 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilN-[(3S)-piperidin-3-il]imidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida N N O NH CH3 O FF NH x 2 HCl (99% d. t.) CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,53 min EM (ES pos): m/z = 401,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,63 – 1,80 (m, 2 H); 1,90 – 2,00 (m, 2 H); 2,61 (s, 3H); 2,85 – 2,98 (m, 2 H); 3,20 – 3,25 (m, 2 H); 4,20 – 4,30 (m, 1 H); 5,40 (s, 2 H); 7,23 (t, 2H); 7,30 (s. a., 1 H); 7,56 (s. a., 1 H); 7,60 (quint, 1H), 8,65 (d, 1 H); 8,72 (s. a., 1 H); 9,02 (s. a., 1 H); 9,30 (s. a., 1 H).
Ejemplo 61
8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-2-metil-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
imagen314
5 130 mg de (3S)-3-[({8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}carbonil)amino]pirrolidin-1-carboxilato de bencilo (Ejemplo 115A; 0,250 mmol) se cargaron inicialmente en 60 ml de etanol, se añadieron 17,5 mg de hidróxido de paladio (II) al 20% (0,025 mmol, 0,1 equivalentes) y la mezcla se hidrogenó a presión normal de hidrógeno durante dos horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa. Esto dio 42 mg (44% d. t.) del compuesto del título.
10 CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,50 min EM (ES pos): m/z = 387,2 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,60 – 1,70 (m, 1 H); 1,95 – 2,05 (m, 1 H); 2,55 (s, 3 H; superpuesto por la señal de DMSO); 2,61 – 2,80 (m, 2 H); 2,88 – 3,03 (m, 2 H); 4,28 – 4,37 (m, 1 H); 5,30 (s, 2 H); 6,90 (t, 1 H); 6,99 (d, 1 H); 7,21 (t, 2 H); 7,60 (c 1 H); 7,81 (d, 1 H); 8,51 (d, 1 H).
330
imagen315
imagen316
Tabla 6:
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
65
ent-8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-2-metil-N-[(2R)-1(piperidin-1-il)hexan-2-il]imidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida N N O NH CH3 O FF N H3C (17 % d. t.) CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,53 min EM (ES pos): m/z = 401,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,88 (t, 3H), 1,20 – 1,62 (m, 12 H), 2,20 – 2,54 (m, 6 H), 2,54 (s, 3 H, cubierto por señal de DMSO), 4,11 – 4,24 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,91 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,21 (t, 2H), 7,57 (c, 1H), 7,61 (d, 1 H), 8,51 (d, 1H).
66
ent-8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-2-metil-N-[(2R)-1(pirrolidin-1-il)hexan-2-il]imidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida N N O NH CH3 O FF H3C N (31 % d. t.) adición del agente de reducción ya después de 10 min. CL-EM (procedimiento 5): Rt = 1,52 min EM (ES pos): m/z = 471,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,88 (t, 3H), 1,20 – 1,72 (m, 10 H), 2,40 – 2,60 (m, 9 H: parcialmente cubierto por señal de DMSO), 4,06 – 4,18 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,90 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,21 (t, 2H), 7,58 (c, 1H);, 7,63 (d, 1 H), 8,50 (d, 1H).
333
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
67
ent-8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-2-metil-N-[(2R)-1-(4metilpiperazin-1-il)hexan-2-il]imidazo[1,2-a]piridin3-carboxamida N N O NH CH3 O FF H3C N N CH3 (24 % d. t.) uso de diclorometano como disolvente en lugar de dimetilformamida CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,78 min EM (ES pos): m/z = 500,4 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,90 (t, 3H), 1,35 – 1,62 (m, 6 H), 2,10 (s, 3 H), 2,20 – 2,55 (m, 10 H: parcialmente cubierto por señal de DMSO), 2,56 (s, 3 H), 4,10 – 4,21 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,90 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,21 (t, 2H), 7,58 (c, 1H), 7,63 (d, 1 H), 8,50 (d, 1H).
68
ent-8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-N-[(2R)-1(dimetilamino)hexan-2-il]-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida N N O NH CH3 O FF H3C H3C N CH3 (30 % d. t.) uso de 1,2-dicloroetano como disolvente en lugar de dimetilformamida CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,79 min EM (ES pos): m/z = 445,4 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,88 (t, 3H), 1,25 – 1,65 (m, 6 H), 2,18 (s, 6 H), 2,20 (dd, 1 H), 2,40 (dd, 1 H), 2,56 (s, 3 H, cubierto por señal de DMSO), 4,05 – 4,18 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,90 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,21 (t, 2H), 7,58 (c, 2H), 8,50 (d, 1H).
334
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
69
ent-N-[(2R)-1-(Dietilamino)hexan-2-il]-8-[(2,6difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida N N O NH CH3 O FF H3C N CH3 CH3 (19 % d. t.) CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,85 min EM (ES pos): m/z = 473,4 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,88 (t, 3H), 0,95 (t, 6 H), 1,35 – 1,70 (m, 6 H), 2,40 (dd, 1 H), 2,49 – 2,53 (m, 5 H, superpuesto por la señal de DMSO), 2,56 (s, 3 H), 4,02 – 4,12 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,90 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,21 (t, 2H), 7,55 – 7,62 (m, 2H), 8,52 (d, 1H).
70
ent-8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-N-{(2R)-1-[(2metoxietil)amino]hexan-2-il}-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida N N O NH CH3 O FF N H O CH3 CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,81 min EM (ES pos): m/z = 475,4 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,87 (t, 3H), 1,25 – 1,68 (m, 6 H), 2,56 (s, 3 H, superpuesto por la señal de DMSO), 2,60 – 2,78 (m, 4 H), 3,33 (t, 2 H), 4,02 – 4,12 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,90 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,21 (t, 2H), 7,55 – 7,62 (m, 2H), 8,51 (d, 1H).
H3C (35 % d. t.) uso de diclorometano como disolvente en lugar de dimetilformamida
335
imagen317
imagen318
imagen319
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
77
rac-8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-2,6-dimetil-N-[1-(1metilpiperidin-4-il)etil]imidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida N N O NH CH3 O FF CH3 H3C CL-EM (procedimiento 5): Rt = 1,28 min EM (ES pos): m/z = 457 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,14 (d, 3H), 1,21-1,48 (m, 3H), 1,73 (t, 2H), 2,00 (s. a., 2H), 2,27 (s. a., 3H), 2,30 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,85-2,98 (m, 2H), 3,91 (sexteto, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,88 (s, 1H), 7,23 (t, 2H), 7,59 (quint, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,31 (s, 1H).
N H3C (80% d. t.)
78
rac-6-Cloro-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-N[1-(1-metilpiperidin-4-il)etil]imidazo[1,2-a]piridin3-carboxamida N N O NH CH3 O FF CH3 Cl CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,70 min EM (ES pos): m/z = 477 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,14 (d, 3H), 1,16-1,44 (m, 3H), 1,601,86 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,79 (d, 2H), 3,91 (sexteto, 1H), 5,34 (s, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,22 (t, 2H), 7,60 (quint, 1H), 7,69 (d, 1H), 8,61 (s, 1H).
N H3C (98% d. t.)
340
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
79
8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-N-{2-[(4-fluorofenil)amino]etil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida N N O NH CH3 O FF N H F (53% d. t.) CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,88 min EM (ES pos): m/z = 455 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,50 (s, 3H), 3,20 (c, 2H), 3,47 (c, 2H), 5,30 (s, 2H), 5,69 (t, 1H), 6,60 (dd, 2H), 6,88-6,97 (m, 3H), 7,02 (d, 1H), 7,23 (t, 2H), 7,59 (quint, 1H), 7,88 (t, 1H), 8,68 (d, 1H).
80
rac-8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-2-metil-N-(1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-1-ilmetil)-imidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida a) N N O NH CH3 O FF N H CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,70 min EM (ES pos): m/z = 463 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,43 (s, 3H), 2,67-2,75 (m, 2H), 2,842,91 (m, 1H), 3,06-3,16 (m, 1H), 3,5553,70 (m, 2H), 4,12 (dd, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,91 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,07-7,18 (m, 3H), 7,19-7,28 (m, 3H), 7,59 (quint, 1H), 7,69 (t, 1H), 8,70 (d, 1H).
(28% d. t.)
a) Se produjo una segunda separación por cromatografía: [columna: Sunfire C18, 5 µm, 250 x 20 mm, fase móvil: 60% de agua, 35% de metanol + 5% de solución acuosa al 1% de TFA., caudal: 25 ml/min; 25 °C, detección: 210 nm].
Ejemplo 81
ent-8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-2-metil-N-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (enantiómero A)
341
imagen320
filtró y el filtrado se purificó por CL-EM preparativa (procedimiento 12). Las fracciones con contenido de producto se concentraron al vacío. Esto dio 27 mg (59% d. t.) del producto objetivo. CL-EM (procedimiento 8): Rt = 0,69 min; EM (ESIpos): m/z = 457 (M+H)+
Análogamente al Ejemplo 82 se prepararon los compuestos enumerados en la Tabla 8.
Tabla 8:
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
83
8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-2-metil-N-(1,2,2,6,6pentametilpiperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida CL-EM (procedimiento 8): Rt = 0,69 min EM (ES pos): m/z = 471 (M+H)+
N N O NH CH3 O FF N CH3 CH3 CH3 H3C H3C (45% d. t.)
84
rac-8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-2-metil-N-(1metilpiperidin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida CL-EM (procedimiento 8): Rt = 0,64 min EM (ES pos): m/z = 415 (M+H)+
N N O NH CH3 O FF N CH3 (48% d. t.)
343
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
85
rac-N-(1-Bencilpirrolidin-3-il)-8-[(2,6-difluorobencil)-oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida CL-EM (procedimiento 8): Rt = 0,75 min EM (ES pos): m/z = 477 (M+H)+
N N O NH CH3 O FF N (55% d. t.)
86
8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-N-[2-(dimetilamino)etil]2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida CL-EM (procedimiento 8): Rt = 0,63 min EM (ES pos): m/z = 389 (M+H)+
N N O NH CH3 O FF N CH3 H3C (14% d. t.)
344
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
87
8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-N-[3(dimetilamino)propil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin3-carboxamida CL-EM (procedimiento 8): Rt = 0,63 min EM (ES pos): m/z = 403 (M+H)+
N N O NH CH3 O FF N CH3 CH3 (6% d. t.)
88
8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-N-[2(diisopropilamino)etil]-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida CL-EM (procedimiento 8): Rt = 0,75 min EM (ES pos): m/z = 445 (M+H)+
N N O NH CH3 O FF N CH3 CH3 H3C CH3 (10% d. t.)
345
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
89
8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-2-metil-N-[2-(morfolin4-il)etil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida CL-EM (procedimiento 8): Rt = 0,65 min EM (ES pos): m/z = 431 (M+H)+
N N O NH CH3 O FF N O (3% d. t.)
90
8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-2-metil-N-(9-metil-9azabiciclo[3,3,1]non-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida CL-EM (procedimiento 8): Rt = 0,66 min EM (ES pos): m/z = 455 (M+H)+
N N CH3 O N H N O FF CH3
(22% d. t.)
346
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
91
8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-2-metil-N-(8-metil-8azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida CL-EM (procedimiento 8): Rt = 0,65 min EM (ES pos): m/z = 441 (M+H)+
N N CH3 O N H N O FF CH3
(66% d. t.)
92
N-(1-Azabiciclo[2,2,2]oct-3-il)-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida CL-EM (procedimiento 8): Rt = 0,65 min EM (ES pos): m/z = 427 (M+H)+
N N N CH3 O N H O FF (40% d. t.)
Ejemplo 93
ent-N-(1-Amino-3-isopropoxipropan-2-il)-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (enantiómero A)
347
imagen321
imagen322
imagen323
imagen324
Tabla 9:
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
99
ent-N-[2-Amino-1-(3,4-difluorofenil)etil]-8-[(2,3difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin3-carboxamida N N O N H NH2 CH3 O F F CL-EM (procedimiento 7): Rt = 0,72 min EM (ES pos): m/z = 473,1 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,70 (s. a., 2 H), 2,62 (s, 3 H), 2,85 -2,93 (m, 2 H), 4,99 (t, 1 H), 5,39 (s, 2 H), 6,89 (t, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 7,21 -7,34 (m, 2 H), 7,36 -7,56 (m, 4 H), 8,20 (s. a., 1 H), 8,52 (d, 1 H).
F F (66% d. t.; pureza del 100%)
100
ent-N-[2-Amino-1-(3,4-difluorofenil)etil]-2-metil8-[(2,3,6-trifluorobencil)oxi]imidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida N N O N H NH2 CH3 O F F F CL-EM (procedimiento 7): Rt = 0,72 min EM (ES pos): m/z = 491,1 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,70 (s. a., 2 H), 2,60 (s, 3 H), 2,85 -2,92 (m, 2 H), 4,95 (t, 1 H), 5,36 (s, 2 H), 6,91 (t, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 7,19 -7,33 (m, 2 H), 7,35 -7,51 (m, 2 H), 7,60 -7,72 (m, 1 H), 8,20 (s. a., 1 H), 8,54 (d, 1 H).
F F (33% d. t.; pureza del 96%)
352
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
101
ent-N-[2-Amino-1-(3,4-difluorofenil)etil]-2-metil8-[(2,4,6-trifluorobencil)oxi]imidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida N N O N H NH2 CH3 O F F F CL-EM (procedimiento 7): Rt = 0,74 min EM (ES pos): m/z = 491,1 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,70 (s. a., 2 H), 2,60 (s, 3 H), 2,88 (d, 2 H), 4,95 (t, 1 H), 5,28 (s, 2 H), 6,91 (t, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 7,19 -7,28 (m, 1 H), 7,30 -7,50 (m, 4 H), 8,19 (s. a., 1 H), 8,54 (d, 1 H).
F F (58% d. t.; pureza del 96%)
102
ent-N-[2-Amino-1-(3,4-difluorofenil)etil]-8-[(2cloro-6-fluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida N N O N H NH2 CH3 O F Cl CL-EM (procedimiento 7): Rt = 0,76 min EM (ES pos): m/z = 489,1 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,70 (s. a., 2 H), 2,59 (s, 3 H), 2,84 -2,93 (m, 2 H), 4,96 (t, 1 H), 5,34 (s, 2 H), 6,93 (t, 1 H), 7,03 (d, 1 H), 7,21 -7,27 (m, 1 H), 7,33 -7,51 (m, 4 H), 7,53 -7,62 (m, 1 H), 8,18 (s. a., 1 H), 8,54 (d, 1 H).
F F (61% d. t.; pureza del 95%)
353
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
103
N-(3-Amino-2,2-dimetilpropil)-8-[(2,6difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin3-carboxamida1) N N CH3 O N H NH2 CH3 H3C O FF (39% d. t.; pureza del 95%) CL-EM (procedimiento 7): Rt = 0,60 min EM (ES pos): m/z = 403,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,87 (s, 6 H), 1,08 (s. a., 2 H), 2,41 (s, 2 H), 3,21 (d, 2 H), 5,30 (s, 2 H), 6,93 (t, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,53 -7,65 (m, 1 H), 8,21 (t, 1 H), 8,62 (d, 1 H).
1) reacción sin adición de disolvente, con 20 equivalentes de ácido clorhídrico 4 M en 1,4-dioxano.
Ejemplo 104
N-(3-Amino-3-metilbutil)-6-cloro-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
imagen325
OH
5 118 mg de {4-[({6-cloro-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}carbonil)amino]-2-metilbutan-2il}carbamato trifluoroacetato de terc-butilo (Ejemplo 179A, 0,22 mmol, 1 equivalente) se cargaron inicialmente en 4 ml de ácido clorhídrico 2 N en éter dietílico (8 mmol, 36 equivalentes) y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado resultante se retiró por filtración, se lavó bien con éter dietílico y luego se disolvió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó dos veces con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con agua. La
10 fase acuosa se extrajo dos veces con dicloroetano y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Esto dio 65,5 mg (68% d. t., pureza del 99%) del compuesto objetivo. CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,75 min EM (ES pos): m/z = 437,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,09 (s, 6 H), 1,59 (t, 2 H), 2,10 (s. a., 2 H), 3,40 (t, 2 H), 5,33 (s, 2 H), 7,20 (d,
15 1 H), 7,26 (t, 2 H), 7,55 -7,65 (m, 1 H), 8,42 (s. a., 1 H), 8,84 (d, 1 H), [señal adicional escondida debajo de los picos de disolvente].
354
Análogamente al Ejemplo 104 se prepararon los compuestos enumerados en la Tabla 10 a partir de las aminas Bocprotegidas adecuadas. Se usaron 10 -40 equivalentes de ácido clorhídrico 2 N. Para la elaboración de la reacción, se disolvió un sólido producido en acetato de etilo o diclorometano/metanol y se procesó adicionalmente de una forma análoga.
Tabla 10:
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
105
ent-8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-N-(6-fluoro-1,2,3,4tetrahidroquinolin-4-il)-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida (enantiómero A) 1) F O N N CH3 O NH N H F F (98% d. t.; pureza del 100%) CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,86 min EM (ES pos): m/z = 467,2 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,94 -2,03 (m, 2 H), 3,20 -3,27 (m, 2 H), 5,14 -5,23 (m, 1 H), 5,31 (s, 2 H), 5,82 (s, 1 H), 6,48 -6,54 (m, 1 H), 6,81 (dt, 1 H), 6,88 -6,94 (m, 1 H), 6,96 (d, 1 H), 7,02 (d, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,54 -7,64 (m, 1 H), 8,31 (d, 1 H), 8,58 (d, 1 H), [señal adicional escondida debajo del pico de DMSO].
106
ent-8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-N-(6-fluoro-1,2,3,4tetrahidroquinolin-4-il)-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida (enantiómero B) 1) F O N N CH3 O NH N H F F (99% d. t.; pureza del 100%) CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,86 min EM (ES pos): m/z = 467,2 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,93 -2,05 (m, 2 H), 3,19 -3,27 (m, 2 H), 5,14 -5,23 (m, 1 H), 5,31 (s, 2 H), 5,83 (s, 1 H), 6,48 -6,54 (m, 1 H), 6,81 (dt, 1 H), 6,88 -6,94 (m, 1 H), 6,96 (d, 1 H), 7,02 (d, 1 H), 7,24 (t, 2 H), 7,54 -7,65 (m, 1 H), 8,30 (d, 1 H), 8,58 (d, 1 H), [señal adicional escondida debajo del pico de DMSO].
355
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
107
ent-6-Cloro-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-N(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)imidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida (enantiómero A) 1) F O N N CH3 O NH NH F Cl CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,81 min EM (ES pos): m/z = 483,2 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,46 (s, 3 H), 2,97 (dd, 1 H), 3,18 (dd, 1 H), 3,80 -3,96 (m, 2 H), 5,13 -5,21 (m, 1 H), 5,35 (s, 2 H), 7,05 -7,11 (m, 1 H), 7,17 -7,29 (m, 5 H), 7,36 -7,41 (m, 1 H), 7,56 7,65 (m, 1 H), 8,26 (d, 1 H), 8,74 (d, 1 H).
(92% d. t.; pureza del 100%)
108
ent-6-Cloro-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-N(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)imidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida (enantiómero B) 1) F O N N CH3 O NH NH F Cl CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,81 min EM (ES pos): m/z = 483,2 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,46 (s, 3 H), 2,97 (dd, 1 H), 3,18 (dd, 1 H), 3,80 -3,96 (m, 2 H), 5,13 -5,22 (m, 1 H), 5,35 (s, 2 H), 7,05 -7,11 (m, 1 H), 7,16 -7,29 (m, 5 H), 7,36 -7,41 (m, 1 H), 7,56 7,65 (m, 1 H), 8,26 (d, 1 H), 8,74 (d, 1 H).
(95% d. t.; pureza del 100%)
356
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
109
ent-8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-2-metil-N-(1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida (enantiómero A) 2) F O N N CH3 F CL-EM (procedimiento 7): Rt = 0,65 min EM (ES pos): m/z = 449,2 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,47 (s, 3 H), 2,97 (dd, 1 H), 3,18 (dd, 1 H), 3,81 -3,96 (m, 2 H), 5,14 -5,22 (m, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 6,96 (t, 1 H), 7,02 (d, 1 H), 7,06 -7,11 (m, 1 H), 7,16 -7,28 (m, 4 H), 7,35 -7,41 (m, 1 H), 7,54 -7,64 (m, 1 H), 8,17 (d, 1 H), 8,64 (d, 1 H), [señal señal adicional escondida debajo de los picos de disolvente].
O NH NH
(49% d. t.; pureza del 99%)
110
ent-8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-2-metil-N-(1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida (enantiómero B) 2) F O N N CH3 F CL-EM (procedimiento 7): Rt = 0,69 min EM (ES pos): m/z = 449,2 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,47 (s, 3 H), 2,97 (dd, 1 H), 3,18 (dd, 1 H), 3,81 -3,96 (m, 2 H), 5,15 -5,22 (m, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 6,96 (t, 1 H), 7,02 (d, 1 H), 7,06 -7,11 (m, 1 H), 7,16 -7,29 (m, 4 H), 7,35 -7,40 (m, 1 H), 7,54 -7,64 (m, 1 H), 8,17 (d, 1 H), 8,64 (d, 1 H), [señal adicional escondida debajo de los picos de disolvente].
O NH NH
(53% d. t.; pureza del 99%)
357
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
111
ent-8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-2-metil-N-[6(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4il]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (enantiómero A) 1) F O N N CH3 O NH N H F F F F (64% d. t.; pureza del 97%) CL-EM (procedimiento 7): Rt = 1,02 min EM (ES pos): m/z = 517,1 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,91 -2,09 (m, 2 H), 5,18 -5,26 (m, 1 H), 5,32 (s, 2 H), 6,62 (d, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 6,96 (t, 1 H), 7,02 (d, 1 H), 7,20 -7,29 (m, 3 H), 7,37 (s, 1 H), 7,53 -7,65 (m, 1 H), 8,35 (d, 1 H), 8,56 (d, 1 H), [señales adicionales escondidas bajo los picos de disolventes].
112
ent-8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-2-metil-N-[6(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4il]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (enantiómero B) 1) F O N N CH3 O NH N H F F F F (78% d. t.; pureza del 98%) CL-EM (procedimiento 7): Rt = 1,02 min EM (ES pos): m/z = 517,1 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,91 -2,08 (m, 2 H), 5,18 -5,27 (m, 1 H), 5,32 (s, 2 H), 6,62 (d, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 6,96 (t, 1 H), 7,02 (d, 1 H), 7,20 -7,29 (m, 3 H), 7,37 (s, 1 H), 7,53 -7,65 (m, 1 H), 8,35 (d, 1 H), 8,56 (d, 1 H), [señales adicionales escondidas bajo los picos de disolventes].
358
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
113
N-(2-Aminoetil)-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida 1) N H3C N CH3 O N H NH2 O FF (74% d. t.; pureza del 98%) CL-EM (procedimiento 7): Rt = 0,56 min EM (ES pos): m/z = 375,2 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,62 (s. a., 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,71 (t, 2 H), 5,27 (s, 2 H), 6,91 (s, 1 H), 7,24 (t, 2 H), 7,54 -7,65 (m, 1 H), 7,72 -7,81 (m, 1 H), 8,46 (s, 1 H), [señales adicionales escondidas bajo los picos de disolventes].
114
N-(3-Amino-3-metilbutil)-8-[(2,6difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida 1) N N O N H NH2 CH3 O F F H3C H3CCH3 (85% d. t.; pureza del 95%) CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,62 min EM (ES pos): m/z = 417,4 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,08 (s, 6 H), 1,58 (t, 2 H), 1,78 (s. a., 2 H), 2,31 (s, 3 H), 3,36 -3,43 (m, 2 H), 5,28 (s, 2 H), 6,91 (s, 1 H), 7,24 (t, 2 H), 7,54 7,64 (m, 1 H), 8,25 -8,31 (m, 1 H), 8,53 (s, 1 H), [señal adicional escondida bajo el pico de disolvente].
115
8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-2,6-dimetil-N-[(2S)pirrolidin-2-ilmetil]imidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida 1) N H3C N CH3 O N H N H O FF CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,63 min EM (ES pos): m/z = 415,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,34 -1,45 (m, 1 H), 1,55 -1,71 (m, 2 H), 1,72 -1,84 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,70 -2,87 (m, 2 H), 3,17 -3,28 (m, 3 H), 5,28 (s, 2 H), 6,92 (s, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,54 7,64 (m, 1 H), 7,71 -7,78 (m, 1 H), 8,46 (s, 1 H), [señal adicional escondida debajo del pico de disolvente].
(79% d. t.; pureza del 94%)
359
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
116
8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-2,6-dimetil-N-[(2R)pirrolidin-2-ilmetil]imidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida 1) N H3C N CH3 O N H N H O FF CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,64 min EM (ES pos): m/z = 415,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,34 -1,45 (m, 1 H), 1,55 -1,71 (m, 2 H), 1,72 -1,84 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,71 -2,87 (m, 2 H), 3,17 -3,28 (m, 3 H), 5,28 (s, 2 H), 6,92 (s, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,54 7,64 (m, 1 H), 7,71 -7,79 (m, 1 H), 8,46 (s, 1 H), [señal adicional escondida debajo del pico de disolvente].
(80% d. t., pureza del 98%)
117
N-(3-Amino-3-metilbutil)-8-[(2,6difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida 3) N N CH3 O N H NH2 CH3 O FF H3C (58% d. t., pureza del 99%) CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,59 min EM (ES pos): m/z = 403,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,08 (s, 6 H), 1,58 (t, 2 H), 1,79 (s. a., 2 H), 3,37 -3,45 (m, 2 H), 5,30 (s, 2 H), 6,93 (t, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,54 -7,64 (m, 1 H), 8,28 -8,36 (m, 1 H), 8,70 (d, 1 H), [señal adicional escondida debajo del pico de disolvente].
360
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
118
rac-6-Cloro-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-N(piperidin-2-ilmetil)imidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida N Cl N CH3 O N H N H O FF CL-EM (procedimiento 7): Rt = 0,73 min EM (ES pos): m/z = 449,1 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,99 -1,13 (m, 1 H), 1,21 -1,37 (m, 2 H), 1,45 -1,53 (m, 1 H), 1,62 (d, 1 H), 1,74 (s. a., 1 H), 2,16 (s. a., 1 H), 2,59 -2,70 (m, 1 H), 2,94 (d, 1 H), 3,17 -3,27 (m, 2 H), 5,35 (s, 2 H), 7,18 (s, 1 H), 7,24 (t, 2 H), 7,54 -7,65 (m, 1 H), 7,83 (t, 1 H), 8,76 (s, 1 H), [señales adicionales escondidas bajo el pico de disolvente].
(92% d. t.; pureza del 98%)
119
N-[(1-Aminociclopentil)metil]-8-[(2,6difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida N N O N H NH2 CH3 O F F H3C CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,58 min EM (ES pos): m/z = 429,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,31 -1,42 (m, 2 H), 1,49 -1,62 (m, 6 H), 1,66 -1,79 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 5,28 (s, 2 H), 6,91 (s, 1 H), 7,24 (t, 2 H), 7,53 7,64 (m, 1 H), 7,66 -7,74 (m, 1 H), 8,46 (s, 1 H), [señales adicionales escondidas bajo el pico de disolvente].
(63% d. t.; pureza del 100%)
1) La reacción se produjo con 10 equivalentes de ácido clorhídrico 2 M en éter dietílico. 2) La reacción se produjo con 56 equivalentes de ácido clorhídrico 2 M en éter dietílico.3) La reacción se produjo con 31 equivalentes de ácido clorhídrico 2 M en éter dietílico.
Ejemplo 120
N-[(3S)-3-Aminobutan-2-il]-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
361
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imagen332
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
131
8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-N-[2-(1,1dioxidotiomorfolin-4-il)etil]-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida O N N CH3 O N H N S O O F F (84% d. t.; pureza del 99%) CL-EM (procedimiento 7): Rt = 0,65 min EM (ES pos): m/z = 479,1 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,53 (s, 3 H), 2,69 (t, 2 H), 2,94 – 3,00 (m, 4 H), 3,06 -3,12 (m, 4 H), 3,39 -3,46 (m, 2 H), 5,30 (s, 2 H), 6,93 (t, 1 H), 7,02 (d, 1 H), 7,23 (d, 2 H), 7,54 -7,64 (m, 1 H), 7,74 (t, 1 H), 8,64 (d, 1 H).
132
rac-8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-2-metil-N-[2(morfolin-4-il)propil]imidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida O N N CH3 O N H N O CH3 F F (85% d. t.; pureza del 100%) CL-EM (procedimiento 7): Rt = 0,53 min EM (ES pos): m/z = 445,2 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,96 (d, 2 H), 2,37 -2,45 (m, 2 H), 2,58 (m, 5 H, cubierto por señal de DMSO), 2,74 -2,84 (m, 1 H), 3,52 -3,63 (m, 4 H), 5,30 (s, 2 H), 6,94 (t, 1 H), 7,02 (d, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,54 -7,65 (m, 2 H), 8,71 (d, 1 H), [señales adicionales escondidas bajo los picos de disolventes].
133
8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-2-metil-N-[2-(4metilpiperazin-1-il)etil]imidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida O N N CH3 O N H N N CH3 F F (59% d. t.; pureza del 98%) CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,54 min EM (ES pos): m/z = 444,2 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,15 (s, 3 H), 2,24 -2,52 (m, 13 H; superpuesto por la señal de DMSO), 3,37 3,46 (m, 2 H), 5,29 (s, 2 H), 6,92 (t, 1 H), 7,02 (d, 1 H), 7,24 (t, 2 H), 7,53 -7,64 (m, 1 H), 7,69 (t, 1 H), 8,66 (d, 1 H).
369
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
134
rac-8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-2-metil-N-[2(morfolin-4-il)-1-feniletil]imidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida O N N CH3 O N H N O F F CL-EM (procedimiento 7): Rt = 0,72 min EM (ES pos): m/z = 507,2 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,34 -2,44 (m, 2 H), 2,61 (s, 3 H), 2,75 -2,84 (m, 1 H), 3,51 -3,63 (m, 4 H), 5,13 5,24 (m, 1 H), 5,31 (s, 2 H), 6,91 (t, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 7,19 -7,29 (m, 3 H), 7,35 (t, 2 H), 7,44 (d, 2 H), 7,53 -7,66 (m, 2 H), 8,27 (d, 1 H), 8,52 (d, 1 H), [señales adicionales escondidas bajo los picos de disolventes].
(71% d. t.; pureza del 95%)
135
rac-8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-N-[2(isopropilamino)etil]-2,6-dimetilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida N H3C N CH3 O N H N H CH3 CH3 O FF (74% d. t.; pureza: 100%) CL-EM (procedimiento 7): Rt = 0,59 min EM (ES pos): m/z = 417,2 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,98 (d, 6 H), 1,68 (s. a., 1 H), 2,30 (s, 3 H), 2,66 -2,80 (m, 3 H), 5,30 (s, 2 H), 6,91 (s, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,54 -7,64 (m, 1 H), 7,78 (t, 1 H), 8,48 (s, 1 H), [señales adicionales escondidas bajo los picos de disolventes].
370
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
136
8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-2,6-dimetil-N-[2(morfolin-4-il)etil]imidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida O N H3C N CH3 O N H N O F F (59% d. t.; pureza del 97%) CL-EM (procedimiento 7): Rt = 0,63 min EM (ES pos): m/z = 445,2 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,30 (s, 3 H), 2,39 -2,45 (m, 4 H), 3,39 -3,46 (m, 2 H), 3,57 (s. a., 4 H), 5,28 (s, 2 H), 6,93 (s, 1 H), 7,22 (t, 2 H), 7,52 -7,64 (m, 1 H), 7,70 (s. a., 1 H), 8,48 (s. a., 1 H), [señales adicionales escondidas bajo los picos de disolventes].
137
8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-2,6-dimetil-N-[2-(4metilpiperazin-1-il)etil]imidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida O N H3C N CH3 O N H N N CH3 F F (71% d. t.; pureza del 97%) CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,57 min EM (ES pos): m/z = 458,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,31 (s, 3 H), 3,38 -3,47 (m, 2 H), 5,28 (s, 2 H), 6,92 (s, 1 H), 7,25 (t, 3 H), 7,53 7,64 (m, 1 H), 7,68 (s. a., 1 H), 8,48 (s, 1 H), [señales adicionales escondidas bajo los picos de disolventes].
138
rac-8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-2,6-dimetil-N-[2(morfolin-4-il)propil]imidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida O N N CH3 O N H N O CH3 F F H3C (59% d. t.; pureza del 98%) CL-EM (procedimiento 7): Rt = 0,59 min EM (ES pos): m/z = 459,2 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,97 (d, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 2,38 -2,46 (m, 2 H), 2,73 -2,83 (m, 1 H), 3,50 -3,64 (m, 4 H), 5,29 (s, 2 H), 6,93 (s, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,54 -7,66 (m, 2 H), 8,52 (s, 1 H), [señal adicional escondida debajo del pico de disolvente].
371
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
139
8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-N-[2-(4isopropilpiperazin-1-il)etil]-2,6-dimetilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida N H3C N CH3 O N H N N H3C CH3 O FF CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,63 min EM (ES pos): m/z = 486,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,95 (d, 6 H), 2,31 (s, 3 H), 2,38 -2,45 (m, 6 H), 3,36 -3,45 (m, 2 H), 5,28 (s, 2 H), 6,91 (s, 1 H), 7,24 (t, 2 H), 7,52 -7,64 (m, 1 H), 7,67 (t, 1 H), 8,48 (s, 1 H), [señales adicionales escondidas bajo el pico de disolvente].
(72% d. t.; pureza del 98%)
Ejemplo 140
N-(2-Amino-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-6-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
imagen333
OH
H3C
5 45 mg de ácido 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-6-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico del Ejemplo 11A, 0,13 mmol, 1 equivalente), 65 mg fluoroborato de (benzotriazol-1-iloxi)bisdimetilamino-metilio (TBTU, 0,2 mmol, 1,5 equivalentes) y 54 mg de 4-metilmorfolina (0,54 mmol, 4 equivalentes) se cargaron inicialmente en 0,9 ml de DMF. Después de 10 min a temperatura ambiente, se añadieron 24 mg de 1,2-diamino-2-metilpropano (0,27 mmol, 2 equivalentes) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadieron otros 22 mg de
10 equivalentes de TBTU (0,07 mmol, 0,5 equivalentes) y 12 mg de 1,2-diamino-2-metilpropano (0,13 mmol, 1 equivalente) y la reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadió agua y la solución de reacción se purificó por HPLC preparativa (columna RP18, fase móvil: gradiente de acetonitrilo / agua con adición de 0,1% de TFA). El residuo se aceptó en diclorometano y dos veces se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
15 sulfato de sodio. La mezcla se filtró, se concentró y el producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en capa gruesa (fase móvil: diclorometano/amoniaco 2 N en metanol: 10:0,5). Esto dio 31 mg del compuesto del título (55% d. t.; pureza del 98%). CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,64 min EM (ES pos): m/z = 407,2 (M+H)+
20 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,05 (s, 6 H), 1,52 (s. a., 2 H), 3,15 -3,23 (m, 2 H), 5,32 (s, 2 H), 7,19 -7,32 (m, 3 H), 7,55 -7,66 (m, 1 H), 7,75 (s. a., 1 H), 8,69 -8,76 (m, 1 H), [señal adicional escondida debajo de los picos
372
imagen334
Tabla 12:
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
142
rac-8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-N-[2-(dimetilamino)-3-metilbutil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin3-carboxamida N N CH3 O NH N H3C CH3 O FF CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,61 min EM (ES pos): m/z = 431,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,95 (dd, 6 H), 1,79 -1,89 (m, 1 H), 2,31 -2,41 (m, 7 H), 3,25 -3,32 (m, 1 H), 3,39 -3,48 (m, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 6,93 (t, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 7,24 (t, 2 H), 7,54 -7,67 (m, 2 H), 8,71 (d, 1 H), [señal adicional escondida debajo de los picos de disolvente].
CH3H3C (84% d. t.; pureza del 96%)
143
8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-N-[2-(3,3difluoropirrolidin-1-il)etil]-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida N N O N H N F F CH3 O FF (90% d. t.; pureza del 99%) CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,65 min EM (ES pos): m/z = 451,2 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,16 -2,31 (m, 2 H), 2,64 (t, 2 H), 2,77 (t, 2 H), 2,96 (t, 2 H), 3,38 -3,46 (m, 2 H), 5,30 (s, 2 H), 6,93 (t, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 7,24 (t, 2 H), 7,54 -7,64 (m, 1 H), 7,82 (t, 1 H), 8,63 (d, 1 H), [señal adicional escondida debajo de los picos de disolvente].
374
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
144
8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-N-{2-[(2metoxietil)amino]etil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin3-carboxamida N N N H O CH3CH3 O FF CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,56 min EM (ES pos): m/z = 419,2 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,82 (s. a., 1 H), 2,65 -2,75 (m, 4 H), 3,23 (s, 3 H), 3,38 (m, 4 H), 5,28 (s, 2 H), 6,93 (t, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 7,24 (t, 2 H), 7,54 -7,64 (m, 1 H), 7,80 (t, 1 H), 8,63 (d, 1 H), [señal adicional escondida debajo de los picos de disolvente].
O N H (60% d. t.; pureza del 99%)
145
8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-N-[2-(dimetilamino)-2metilpropil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida N N CH3 O N H N CH3 H3C O FF CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,56 min EM (ES pos): m/z = 417,2 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,01 (s, 6 H), 2,20 (s, 6 H), 2,56 (s, 3 H), 3,29 -3,32 (m, 2 H; superpuesto por señal de disolvente), 5,31 (s, 2 H), 6,94 (t, 1 H), 7,02 (d, 1 H), 7,24 (t, 2 H), 7,37 (t, 1 H), 7,54 -7,65 (m, 1 H), 8,76 (d, 1 H).
H3C CH3 (90% d. t.; pureza del 99%)
375
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
146
N-{2-[Ciclopropil(2,2-difluoroetil)amino]etil}-8[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida N N CH3 O N H N F F O FF (77% d. t.; pureza: 97%) CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,97 min EM (ES pos): m/z = 465,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,35 -0,42 (m, 2 H), 0,45 -0,51 (m, 2 H), 2,05 -2,14 (m, 1 H), 2,89 (t, 2 H), 3,03 (td, 2 H), 3,44 (dd, 2 H), 5,30 (s, 2 H), 6,13 (tt, 1 H), 6,92 (t, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 7,24 (t, 2 H), 7,54 -7,64 (m, 1 H), 7,67 (t, 1 H), 8,67 (d, 1 H), [señal adicional escondida debajo de los picos de disolvente].
147
rac-N-(2-Amino-4,4,4-trifluorobutil)-6-cloro-8[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida N Cl N CH3 O N H F F F NH2 O FF (63% d. t.; pureza del 99%) CL-EM (procedimiento 7): Rt = 0,75 min EM (ES pos): m/z = 477,0 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,72 (s. a., 2 H), 2,18 -2,32 (m, 1 H), 2,34 -2,49 (m, 1 H), 3,16 -3,28 (m, 2 H), 3,32 -3,41 (m, 1 H), 5,32 (s, 2 H), 7,18 -7,28 (m, 3 H), 7,55 -7,65 (m, 1 H), 7,93 (t, 1 H), 8,64 (d, 1 H), [señal adicional escondida debajo de los picos de disolvente].
148
6-Cloro-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-N-[2metil-2-(pirrolidin-1-il)propil]imidazo[1,2-a]piridin3-carboxamida N Cl N CH3 O N H N H3C CH3 O FF CL-EM (procedimiento 7): Rt = 0,76 min EM (ES pos): m/z = 477,1 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,04 (s, 6 H), 1,63 -1,72 (m, 4 H), 2,57 -2,63 (m, 4 H), 3,28 -3,31 (m, 2 H), 5,34 (s, 2 H), 7,18 -7,29 (m, 3 H), 7,45 -7,53 (m, 1 H), 7,56 -7,66 (m, 1 H), 8,89 (d, 1 H), [señal adicional escondida debajo del pico de DMSO].
(64% d. t.; pureza: 98%)
376
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
149
6-Cloro-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N-[2(isopropilamino)etil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin3-carboxamida N O F F N O NH N H CH3 CH3 CH3 Cl (87% d. t.; pureza del 100%) CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,73 min EM (ES pos): m/z = 437,2 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,98 (d, 6 H), 1,63 (s. a., 1 H), 2,66 -2,79 (m, 3 H), 3,32 -3,39 (m, 2 H, superpuesto por señal de disolvente), 5,34 (s, 2 H), 7,19 (d, 1 H), 7,22 -7,29 (m, 2 H), 7,56 -7,65 (m, 1 H), 7,84 -7,90 (m, 1 H), 8,77 (d, 1 H), [señal adicional escondida debajo del pico de DMSO].
150
6-Cloro-N-{2-[ciclopropil(2,2-difluoroetil)amino]etil}-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida N Cl N CH3 O N H N F F O FF (78% d. t.; pureza: 98%) CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,22 min EM (ES pos): m/z = 499,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,35 -0,41 (m, 2 H), 0,46 -0,52 (m, 2 H), 2,06 -2,14 (m, 1 H), 2,48 (s, 3 H), 2,89 (t, 2 H), 3,02 (td, 2 H), 3,41 -3,50 (m, 2 H), 5,34 (s, 2 H), 6,14 (tt, 1 H), 7,20 (d, 1 H), 7,26 (t, 2 H), 7,56 -7,65 (m, 1 H), 7,74 (t, 1 H), 8,76 (d, 1 H).
377
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
151
6-Cloro-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N-[2-(4,4difluoropiperidin-1-il)etil]-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida N N O N H N F F CH3 Cl O FF (54% d. t.; pureza: 97%) CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,79 min EM (ES pos): m/z = 499,2 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,88 -2,03 (m, 4 H), 3,39 -3,47 (m, 2 H), 5,34 (s, 2 H), 7,19 (d, 1 H), 7,25 (t, 2 H), 7,55 -7,65 (m, 1 H), 7,85 (t, 1 H), 8,76 (d, 1 H), [señales adicionales escondidas bajo los picos de disolventes].
152
6-Cloro-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N-[2-(4isopropilpiperazin-1-il)etil]-2-metil-imidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida N N O N H N N H3C CH3 CH3 Cl O FF (88% d. t.; pureza del 100%) CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,77 min EM (ES pos): m/z = 506,4 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,94 (d, 6 H), 2,42 (s. a., 6 H), 3,37 -3,46 (m, 2 H), 5,34 (s, 2 H), 7,18 (d, 1 H), 7,25 (t, 2 H), 7,55 -7,66 (m, 1 H), 7,80 (t, 1 H), 8,75 (d, 1 H), [señales adicionales escondidas bajo los picos de disolventes].
153
6-Cloro-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N-{2-[(2metoxietil)amino]etil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin3-carboxamida N N N H O CH3CH3 Cl O FF CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,72 min EM (ES pos): m/z = 453,2 (M+H)+ RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ = 2,66 -2,76 (m, 4 H), 3,23 (s, 3 H), 3,36 -3,41 (m, 4 H), 5,34 (s, 2 H), 7,19 (s, 1 H), 7,25 (t, 2 H), 7,56 -7,66 (m, 1 H), 7,87 (t, 1 H), 8,76 (s, 1 H), [señales adicionales escondidas bajo los picos de disolventes].
O N H (39% d. t.; pureza del 97%)
378
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
154
6-Cloro-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-N-[2-(4metilpiperazin-1-il)etil]imidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida N N O N H N N CH3 CH3 Cl O FF (81% d. t.; pureza del 100%) CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,75 min EM (ES pos): m/z = 478,4 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,14 (s, 3 H), 2,24 -2,52 (m, 10 H, superpuesto por señal de disolvente), 3,38 -3,45 (m, 2 H), 5,34 (s, 2 H), 7,19 (d, 1 H), 7,26 (t, 2 H), 7,55 -7,66 (m, 1 H), 7,79 (t, 1 H), 8,77 (d, 1 H), [señales adicionales escondidas bajo los picos de disolventes].
155
Trifluoroacetato de N-[(1-aminociclobutil)metil]-6cloro-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida N Cl N CH3 O N H O FF NH2 x CF3CO2H (27% d. t.; pureza del 95%) CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,77 min EM (ES pos): m/z = 435,3 (M-TFA+H)+ RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1,79 -1,97 (m, 2 H), 2,12 -2,25 (m, 4 H), 2,56 (s, 3 H), 3,66 (d, 2 H), 5,36 (s, 2 H), 7,20 -7,28 (m, 3 H), 7,57 -7,65 (m, 1 H), 7,98 -8,06 (m, 3 H), 8,21 (t, 1 H), 8,76 (s, 1 H).
156
6-Cloro-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-N-{2-[3(pirrolidin-1-il)azetidin-1-il]etil}-imidazo[1,2a]piridin-3carboxamida N N O N H N N CH3 Cl O FF (35% d. t.; pureza del 98%) CL-EM (procedimiento 7): Rt = 0,62 min EM (ES pos): m/z = 504,2 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,63 -1,69 (m, 4 H), 2,32 -2,36 (m, 4 H), 2,87 -2,94 (m, 2 H), 2,97 -3,05 (m, 1 H), 3,22 -3,28 (m, 2 H), 3,40 (t, 2 H), 5,34 (s, 2 H), 7,19 (d, 1 H), 7,25 (t, 2 H), 7,56 7,65 (m, 1 H), 7,84 (t, 1 H), 8,77 (d, 1 H), [señales adicionales escondidas bajo los picos de disolventes].
379
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
157
rac-N-(2-Amino-2-metilbutil)-6-cloro-8-[(2,6difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida N Cl N CH3 O N H CH3 H3C NH2 O FF CL-EM (procedimiento 7): Rt = 0,69 min EM (ES pos): m/z = 437,1 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,86 (t, 3 H), 0,97 (s, 3 H), 1,30 -1,38 (m, 2 H), 1,43 (s. a., 1 H), 3,15 -3,27 (m, 2 H), 5,34 (s, 2 H), 7,19 (d, 1 H), 7,25 (t, 2 H), 7,55 -7,65 (m, 1 H), 7,66 -7,77 (m, 1 H), 8,77 (d, 1 H), [señal adicional escondida debajo de los picos de disolvente].
(89% d. t.; pureza del 99%)
158
6-Cloro-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N-{2-[(2R,6S)2,6-dimetilmorfolin-4-il]etil}-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida N N O N H N O CH3 H3C CH3 Cl O FF (92% d. t.; pureza del 99%) CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,82 min EM (ES pos): m/z = 493,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,05 (d, 6 H), 1,67 (t, 2 H), 2,81 (d, 2 H), 3,38 -3,46 (m, 2 H), 3,50 -3,60 (m, 2 H), 5,34 (s, 2 H), 7,20 (d, 1 H), 7,25 (t, 2 H), 7,56 -7,66 (m, 1 H), 7,81 (t, 1 H), 8,76 (d, 1 H), [señales adicionales escondidas bajo los picos de disolventes].
159
rac-N-(2-Amino-3-metoxi-2-metilpropil)-6-cloro-8[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida N Cl N CH3 O N H O CH3 H3C NH2 O FF CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,73 min EM (ES pos): m/z = 453,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,00 (s, 3 H), 1,72 (s. a., 2 H), 3,12 -3,20 (m, 2 H), 3,22 -3,31 (m, 5 H, superpuesto con señal de disolvente), 5,34 (s, 2 H), 7,20 (d, 1 H), 7,25 (t, 2 H), 7,56 7,71 (m, 2 H), 8,81 (d, 1 H), [señal adicional escondida debajo de los picos de disolvente].
(88% d. t.; pureza del 100%)
380
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
160
N-(3-Aminociclohexil)-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (mezcla de estereoisómeros) N H3C N CH3 O N H O FF CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,60 min EM (ES pos): m/z = 429,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,89 -1,39 (m, 4 H), 1,42 -1,99 (m, 6 H), 2,30 (s, 3 H), 2,47 (s, 3 H), 2,62 -2,72 y 3,06 -3,11 (m, juntos 1 H), 3,73 – 3,89 y 4,21 -4,28 (m, juntos 1 H), 5,28 (s, 2 H), 6,89 (s, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,54 -7,63 (m, 1 H), 7,79 y 7,92 (2 x d, juntos 1 H), 8,85 y 8,89 (2 x s, juntos 1 H).
NH2 (58% d. t.; pureza del 98%)
161
rac-N-(2-Amino-2-metilbutil)-8-[(2,6difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida N H3C N CH3 O N H CH3 H3C NH2 O FF CL-EM (procedimiento 7): Rt = 0,56 min EM (ES pos): m/z = 417,2 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,86 (t, 3 H), 0,97 (s, 3 H), 1,30 -1,40 (m, 2 H), 1,45 (s. a., 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,53 (s, 3 H, superpuesto con picos de disolvente), 3,14 -3,26 (m, 2 H), 5,29 (s, 2 H), 6,91 (s, 1 H), 7,20 -7,28 (m, 2 H), 7,54 -7,65 (m, 2 H), 8,49 (s, 1 H).
(83% d. t.; pureza del 99%)
381
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
162
8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-2,6-dimetil-N-{2-[3(pirrolidin-1-il)azetidin-1-il]etil}imidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida N N N N CH3 H3C O FF CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,58 min EM (ES pos): m/z = 484,4 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,64 -1,69 (m, 4 H), 2,31 (s, 3 H), 2,32 -2,39 (m, 4 H), 2,47 (s, 3 H), 2,56 -2,62 (m, 2 H, superpuesto con picos de disolvente), 2,88 -2,97 (m, 2 H), 2,98 -3,07 (m, 1 H), 3,21 -3,28 (m, 2 H), 3,38 -3,45 (m, 2 H), 5,28 (s, 2 H), 6,91 (s, 1 H), 7,24 (t, 2 H), 7,54 -7,64 (m, 1 H), 7,71 (t, 1 H), 8,47 (s, 1 H).
O N H (56% d. t.; pureza del 97%)
163
8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin3-carboxamida N F F O FF CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,66 min EM (ES pos): m/z = 479,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,88 -2,02 (m, 4 H), 2,31 (s, 3 H), 2,56 -2,60 (m, 4 H), 3,38 -3,46 (m, 2 H), 5,27 (s, 2 H), 6,92 (s, 1 H), 7,24 (t, 2 H), 7,55 7,64 (m, 1 H), 7,71 (t, 1 H), 8,47 (s, 1 H), [señales adicionales escondidas bajo los picos de disolventes].
N O N H N CH3 H3C (56% d. t.; pureza del 98%)
164
N-{2-[Ciclopropil(2,2-difluoroetil)amino]etil}-8[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida N N O N H N F F CH3 H3C O FF (71% d. t.; pureza del 100%) CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,99 min EM (ES pos): m/z = 479,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,35 -0,42 (m, 2 H), 0,45 -0,53 (m, 2 H), 2,06 -2,13 (m, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 2,46 (s, 3 H), 2,89 (t, 2 H), 3,03 (td, 2 H), 3,39 3,48 (m, 2 H), 5,27 (s, 2 H), 6,14 (tt, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 7,24 (t, 2 H), 7,54 -7,66 (m, 2 H), 8,48 (s, 1 H).
382
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
165
N-[(1-Aminociclobutil)metil]-8-[(2,6difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida 1) N H3C N CH3 O N H NH2 O FF (22% d. t.; pureza del 97%) CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,63 min EM (ES pos): m/z = 415,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,56 -1,83 (m, 4 H), 1,92 -2,03 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 3,39 (d, 2 H), 5,28 (s, 2 H), 6,92 (s, 1 H), 7,24 (t, 2 H), 7,53 -7,65 (m, 2 H), 8,49 (s, 1 H), [señal adicional escondida debajo de los picos de disolvente].
166
rac-N-(2-Amino-3-metoxi-2-metilpropil)-8-[(2,6difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida N H3C N CH3 O N H O CH3 H3C NH2 O FF CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,62 min EM (ES pos): m/z = 433,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,00 (s, 3 H), 1,52 -1,62 (s. a., 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,53 (s, 3 H), 3,123 – 3,19 (m, 2 H), 3,24 -3,30 (m, 5 H), 5,28 (s, 2 H), 6,92 (s, 1 H), 7,24 (t, 2 H), 7,51 -7,64 (m, 2 H), 8,52 (s, 1 H).
(80% d. t.; pureza del 100%)
167
8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-N-{2-[(2R,6S)-2,6dimetilmorfolin-4-il]etil}-2,6-dimetil-imidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida N N O N H N O CH3 H3C CH3 O FF H3C (76% d. t.; pureza del 100%) CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,71 min EM (ES pos): m/z = 473,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,05 (d, 6 H), 1,67 (t, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,80 (d, 2 H), 3,38 -3,45 (m, 2 H), 3,49 -3,60 (m, 2 H), 5,28 (s, 2 H), 6,91 (s, 1 H), 7,24 (t, 2 H), 7,54 -7,64 (m, 1 H), 7,68 (t, 1 H), 8,48 (s, 1 H), [señales adicionales escondidas bajo los picos de disolventes].
383
imagen335
Tabla 13:
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
169
8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-N-{2-[(2,2difluoroetil)amino]etil}-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida N N N H F F CH3 O FF CL-EM (procedimiento 7): Rt = 0,57 min EM (ES pos): m/z = 425,1 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,78 (t, 2 H), 2,93 (dt, 2 H), 3,34 -3,42 (m, 2 H), 5,30 (s, 2 H), 6,01 (tt, 1 H), 6,93 (t, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,55 -7,64 (m, 1 H), 7,79 (t, 1 H), 8,64 (d, 1 H), [señal adicional escondida debajo de los picos de disolvente].
O N H (51% d. t.; pureza del 93%)
170
8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-2-metil-N-[(2R)-1(morfolin-4-il)propan-2-il]imidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida 1) O N N CH3 O N H N O F F CH3 (39% d. t.; pureza del 100%) CL-EM (procedimiento 1): Rt = 0,60 min EM (ES pos): m/z = 445,2 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,17 (d, 3 H), 2,17 -2,43 (m, 3 H), 3,46 -3,62 (m, 4 H), 4,15 -4,28 (m, 1 H), 5,29 (s, 2 H), 6,91 (t, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 7,18 -7,28 (m, 2 H), 7,53 -7,63 (m, 1 H), 7,68 (d, 1 H), 8,56 (d, 1 H), [señales adicionales escondidas bajo los picos de disolventes].
171
8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-2-metil-N-[(2S)-1(morfolin-4-il)propan-2-il]imidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida 1) O N N CH3 O N H N O F F H3C CL-EM (procedimiento 7): Rt = 0,59 min EM (ES pos): m/z = 445,2 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,17 (d, 3 H), 2,15 -2,43 (m, 3 H), 3,47 -3,62 (m, 4 H), 4,15 -4,28 (m, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 6,92 (t, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 7,18 7,28 (m, 2 H), 7,53 -7,63 (m, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 8,56 (d, 1 H), [señales adicionales escondidas bajo los picos de disolventes].
(95% d. t.; pureza del 100%)
1) Los enantiómeros menores producidos en las reacciones (racemización parcial en estas condiciones) se separaron en una fase quiral [columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, fase móvil: 50% de isohexano, 50% de etanol, 0,2% de dietilamina, caudal: 20 ml/min; 25 °C/40 °C, detección: 210/220 nm].
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Tabla 14:
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
263
rac-N-[2-Amino-3-(benciloxi)-2-metilpropil]-8[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida N N CH3 O NH O NH2 O FF H3C CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,74 min EM (ES pos): m/z = 495,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,03 (s, 3 H), 1,66 (s. a., 2 H), 2,49 (s, 3 H), 3,28 -3,38 (m, 2 H; superpuesto con señal de agua), 4,51 (s, 2 H), 5,30 (s, 2 H), 6,92 (t, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 7,19 -7,37 (m, 7 H), 7,50 -7,67 (m, 2 H), 8,69 (d, 1 H).
(81% d. t.)
264
rac-N-[2-Amino-4-(benciloxi)-2-metilbutil]-8-[(2,6difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida N N CH3 O NH NH2 O FF H3C O CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,77 min EM (ES pos): m/z = 509,1 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,11 (s, 3 H), 1,74 (t, 2 H), 2,51 (s, 3 H; superpuesto con pico de DMSO), 3,28 -3,38 (m, 2 H; superpuesto con señal de agua), 3,59 -3,67 (m, 2 H), 4,47 (s, 2 H), 5,31 (s, 2 H), 6,93 (t, 1 H), 7,02 (d, 1 H), 7,19 -7,38 (m, 7 H), 7,54 -7,71 (m, 2 H), 8,68 (d, 1 H).
(81% d. t.)
438 (continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
265
rac-N-[2-Amino-3-(benciloxi)-2-metilpropil]-8[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida N N CH3 O NH NH2 O FF H3C O H3C CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,80 min EM (ES pos): m/z = 509,1 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,05 (s, 3 H), 2,30 (s, 3 H), 2,49 (s, 3 H), 3,30 3,38 (m, 2 H; superpuesto con señal de agua), 4,52 (s, 2 H), 5,30 (s, 2 H), 6,91 (s, 1 H), 7,19 -7,38 (m, 8 H), 7,52 -7,65 (m, 2 H), 8,51 (s, 1 H).
(74% d. t.)
Ejemplo 266
ent-N-[2-Amino-4-(benciloxi)-2-metilbutil]-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (enantiómero A)
F
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O
N
CH3N NH2
N
imagen389OH imagen390H3C O
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637 mg del Ejemplo 264 se separaron por separación preparativa en una fase quiral en los enantiómeros [columna: Daicel Chiralcel OD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, fase móvil: 100% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 15 ml/min; 40 °C, detección: 220 nm].
10 Enantiómero A: rendimiento: 267 mg (99% ee) Rt = 5,45 min [Daicel Chiralcel OD-H, 5 µm, 250 x 4,6 mm; fase móvil: 100% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 ml/min; 40 °C; detección: 220 nm].
Ejemplo 267
ent-N-[2-Amino-4-(benciloxi)-2-metilbutil]-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida 15 (enantiómero B)
439
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carboxamida
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106 mg (0,32 mmol) de ácido 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico del Ejemplo 21A, 134 mg (0,35 mmol) de HATU y 0,28 ml (1,60 mmol) de N,N-diisopropiletilamina se cargaron inicialmente en 2 5 ml de DMF y se agitaron durante 20 min. Luego se añadieron, a 0 °C, 70 mg (0,38 mmol) de rac-3-(4-fluorofenil)-2metilpropan-1,2-diamina del Ejemplo 317A y la mezcla se agitó durante 45 min a 0 °C. Se añadieron a la solución de reacción acetonitrilo/TFA y el producto se purificó por medio de HPLC preparativa (columna RP18, fase móvil: gradiente de acetonitrilo / agua con adición de 0,1% de TFA). Las fracciones de producto se combinaron y el residuo se aceptó en diclorometano y se lavó dos veces con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase
10 acuosa se extrajo dos veces con diclorometano, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron y el filtrado se concentró y se liofilizó. Esto dio 121 mg del compuesto objetivo (75% d. t.). CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,71 min EM (ES pos): m/z = 497 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,94 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,55 (s. a., 3H), 2,63 -2,69 (m, 2H), 3,17 -3,25 (m,
15 1H), 3,27 -3,30 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,90 -6,94 (m, 1H), 7,07 -7,15 (m, 2H), 7,19 -7,32 (m, 4H), 7,54 -7,63 (m, 1H), 7,67 (t, 1H), 8,46 -8,51 (m, 1H).
Ejemplo 297
rac-N-[2-Amino-2-metil-3-(piridin-2-il)propil]-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
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20 174 mg (0,52 mmol) de ácido 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico del Ejemplo 21ª, 219 mg (0,58 mmol) de HATU y 0,46 ml (2,62 mmol) de N,N-diisopropiletilamina se cargaron inicialmente en 3,3 ml de DMF y se agitaron durante 20 min. Luego se añadieron, a 0 °C, 1,15 g (0,63 mmol, asumida pureza de aproximadamente el 15%) de rac-2-metil-3-(piridin-2-il)propan-1,2-diamina triclorhidrato del Ejemplo 319A y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la solución de reacción se añadió acetonitrilo/TFA y el
25 producto se purificó por medio de HPLC preparativa (columna RP18, fase móvil: gradiente de acetonitrilo / agua con adición de TFA al 0,1 %). Las fracciones de producto se concentraron y el residuo se aceptó en diclorometano y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se retiraron por filtración y el filtrado se concentró y se liofilizó. Esto dio 106 mg del compuesto objetivo (42% d. t.).
457
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46 mg (0,06 mmol) de {1-[({8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3il}carbonil)amino]-2-metilpentan-2-il}carbamato trifluoroacetato de ent-bencilo del Ejemplo 333A se disolvieron en 0,7 ml de etanol y se añadieron en atmósfera de argón 4,4 mg (0,01 mmol) de hidróxido de paladio al 20% (II) sobre carbono. Luego la mezcla de reacción se hidrogenó 2 horas a temperatura ambiente a presión estándar. La mezcla
5 de reacción se absorbió en tierra de diatomeas y se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (fase móvil: diclorometano/amoniaco 2 N en metanol = 50/1). Esto dio 30 mg del compuesto objetivo (99% d. t.). CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,91 min EM (ES pos): m/z = 485 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,87 (t, 3H), 0,99 (s, 3H), 1,21 -1,42 (m, 4H), 1,49 -1,89 (m, 2H), 2,34 (s, 3H),
10 3,23 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,20 -7,30 (m, 2H), 7,56 -7,66 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,31 -8,80 (m, 1H).
Ejemplo 306
ent-N-(2-Amino-2-metilpentil)-6-bromo-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
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En atmósfera de argón, 70 mg (0,09 mmol) de trifluoroacetato {1-[({6-bromo-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2
15 metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}carbonil)amino]-2-metilpentan-2-il}carbamato de ent-bencilo del Ejemplo 292A se cargaron inicialmente en 1,9 ml de diclorometano y a 0 °C y en atmósfera de argón se añadieron 0,14 ml (0,14 mmol) de tribromuro de boro 1 N en diclorometano. Se agitó la mezcla 2,5 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción, la mezcla se concentró y el residuo se purificó por medio de HPLC preparativa (columna RP18, fase móvil: gradiente de acetonitrilo / agua con adición de 0,1% de TFA). El producto se disolvió en
20 diclorometano y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por medio de cromatografía preparativa en capa fina (fase móvil diclorometano/amoniaco 2 N en metanol = 20/1). Las fracciones de producto recolectadas se concentraron en un evaporador rotativo. Esto dio 5 mg del compuesto objetivo (11% d. t.).
25 CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,84 min EM (ES pos): m/z = 495 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,87 (t, 3H), 1,01 (s, 3H), 1,26 -1,42 (m, 4H), 1,44 -1,58 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 3,17 -3,26 (m, 2H), 5,35 (s, 2H), 7,19 -7,29 (m, 3H), 7,55 -7,65 (m, 1H), 7,66 -7,85 (m, 1H), 8,83 (d, 1H).
Ejemplo 307
30 N-[(1-Aminociclohexil)metil]-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
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CH3
75 mg (0,23 mmol) de ácido 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico del Ejemplo 21A, 111 mg (0,29 mmol) de HATU y 0,20 ml (1,13 mmol) de N,N-diisopropiletilamina se cargaron inicialmente en 2 ml de DMF, la mezcla se agitó durante 10 min, se añadieron luego a temperatura ambiente 88 mg (0,29 mmol) de 5 (7S,8aS)-2-metiloctahidropirrolo[1,2-a]pirazin-7-amina, triclorhidrato dihidrato (comercialmente disponible, número de registro CAS: 1268326-45-9) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se añadió a TFA y el producto se purificó por medio de HPLC preparativa (columna RP18, fase móvil: gradiente de acetonitrilo / agua con adición de 0,1% de TFA). Las fracciones de producto se combinaron, el disolvente se concentró y el residuo se liofilizó. El residuo se aceptó en diclorometano y se lavó una vez con solución acuosa
10 saturada de bicarbonato de sodio y la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron, el filtrado se concentró y se liofilizó. Esto dio 81 mg del compuesto objetivo (75% d. t.). CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,62 min EM (ES pos): m/z = 470 (M+H)+
15 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,36 -1,49 (m, 1H), 1,84 -2,05 (m, 1H), 2,06 -2,28 (m, 5H), 2,30 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,72 -2,84 (m, 1H), 2,86 -3,00 (m, 3H), 4,40 (quint, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,24 (quint, 2H), 7,54 7,64 (m, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,35 (s, 1H).
Ejemplo 315
ent-N-(1-Amino-2-metilbutan-2-il)-2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobencil)oxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
H3C
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165 mg (0,24 mmol) de {2-[({2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobencil)oxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}carbonil)amino]-2metilbutil}carbamato de bencilo del Ejemplo 340A se cargaron inicialmente en 2,5 ml de etanol y se añadieron en atmósfera de argón 17 mg (0,02 mmol) de hidróxido de paladio (II) al 20% sobre carbono. Luego la mezcla se
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74 mg (0,10 mmol) de {1-[({2-ciclopropil-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}carbonil)amino]-2metilpentan-2-il}carbamato trifluoroacetato de ent-bencilo del Ejemplo 357A en atmósfera de argón se cargaron inicialmente en 1 ml de etanol, se añadieron 11 mg (0,01 mmol) de paladio sobre carbono al 10% y la mezcla se
5 hidrogenó 1 hora a presión normal a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró por un filtro Millipore, se lavó con etanol y se concentró. El producto se disolvió en diclorometano y se lavó dos veces con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Las fases acuosas combinadas se extrajeron dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Esto dio 41 mg del compuesto objetivo (82% d. t.).
10 CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,78 min EM (ES pos): m/z = 457 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,86 (t, 3H), 0,92 -0,98 (m, 4H), 1,00 (s, 3H), 1,21 -1,42 (m, 4H), 1,54 -2,00
(s. a., 2H), 2,25 – 2,34 (m, 4H), 3,15 -3,29 (m, 2H), 5,28 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,19 -7,28 (m, 2H), 7,54 -7,64 (m, 1H), 7,75 (t, 1H), 8,54 (s, 1H).
15 Ejemplo 323
ent-N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-6-etil-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
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25 mg (0,04 mmol, pureza del 76%) de {1-[({8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-6-etinil-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3il}carbonil)amino]-2-metilpentan-2-il}carbamato de ent-bencilo del Ejemplo 359A se disolvieron en 0,5 ml de etanol y
20 se añadieron en atmósfera de argón 2,3 mg (0,002 mmol) de paladio sobre carbono al 10%. La mezcla de reacción se hidrogenó luego 2 horas a temperatura ambiente a presión estándar. La mezcla de reacción se filtró por un filtro Millipore, se lavó la torta del filtro con etanol y el filtrado se concentró y se secó a alto vacío. El residuo se purificó por cromatografía preparativa en capa fina (fase móvil: diclorometano/amoniaco 2 N en metanol = 40/1). Esto dio 2,8 mg del compuesto objetivo (13% d. t., pureza del 92%).
25 CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,72 min EM (ES pos): m/z = 445 (M+H)+ RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1,04 (s, 3H), 1,23 (t, 6H), 1,30 -1,40 (m, 6H), 1,42 -1,57 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,60 -2,66 (m, 2H), 5,32 (s, 2H), 6,94 -6,96 (m, 1H), 7,20 -7,26 (m, 2H), 7,55 -7,62 (m, 1H), 7,63 -7,72 (m, 1H), 8,48 -8,51 (m, 1H).
472
Ejemplo 324
N-[(1R,3S)-3-Amino-2,2,3-trimetilciclopentil]-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
F
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O N
imagen430CH3N H3C H
N
O H3C
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H3C
CH3 NH2
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75 mg (0,23 mmol) de ácido 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico del Ejemplo 21A ,
5 112 mg (0,29 mmol) de HATU y 0,20 ml (1,13 mmol) de N,N-diisopropiletilamina se cargaron inicialmente en 2,2 ml de DMF, la mezcla se agitó durante 10 min, luego se añadieron a temperatura ambiente 63 mg (0,29 mmol) de diclorhidrato de (1S,3R)-1,2,2-trimetilciclopentan-1,3-diamina y la mezcla se agitó 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió TFA a la solución de reacción y el producto se purificó por medio de HPLC preparativa (columna RP18, fase móvil: gradiente de acetonitrilo / agua con adición de 0,1% de TFA). Las fracciones de producto se concentraron y
10 secaron a alto vacío. El residuo se aceptó en diclorometano y se lavó una vez con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron y el filtrado se concentró. Esto dio 90 mg del compuesto objetivo (85% d. t.). CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,62 min
15 EM (ES pos): m/z = 457 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,86 -0,92 (m, 6H), 1,10 (s, 3H), 1,56 -1,66 (m, 1H), 1,70 (t, 2H), 2,07 -2,17 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 4,18 -4,27 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,20 -7,28 (m, 2H), 7,54 -7,64 (m, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,65 (s, 1H).
Ejemplo 325
20 ent-8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-N-[2-etil-6-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidro-1,5-naftiridin-4-il]-2,6-dimetilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida
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F
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O
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H3C
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purificó por medio de HPLC preparativa (columna RP18, fase móvil: gradiente de acetonitrilo / agua con adición de 0,1% de TFA). Las fracciones con contenido de producto se concentraron y el residuo se purificó por medio de cromatografía en capa gruesa (fase móvil: diclorometano/amoniaco 2 N en metanol = 10/1). Esto dio 18 mg del compuesto objetivo (10% d. t.).
5 CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,58 min EM (ES pos): m/z = 387 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,66 -0,72 (m, 1H), 0,73 -0,79 (m, 1H), 1,85 -1,95 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,33 -2,36 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,60 -2,66 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,19 -7,28 (m, 2H), 7,54 -7,64 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,40 (s, 1H).
10 Ejemplo 331
rac-N-(2-Amino-2-metilciclobutil)-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
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150 mg (0,45 mmol) de ácido 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico del Ejemplo 21ª, 206 mg (0,54 mmol) de HATU y 0,47 ml (2,71 mmol) de N,N-diisopropiletilamina se cargaron inicialmente en 1,34 ml
15 de DMF y la mezcla se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió lentamente gota a gota a 0,54 ml (1,81 mmol) de rac-1-metilciclobutan-1,2-diamina diclorhidrato (descrito en: K.-H. Scholz; J. Hinz; H.-G. Heine; W. Hartmann, Liebigs Annalen der Chemie, 1981, 248-255; Duschinski; Dolan Journal of the American Chemical Society, 1945, 67, 2079, 2082) en 0,9 ml de DMF y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua / TFA a la solución de reacción y el producto se purificó por medio de HPLC
20 preparativa (columna RP18, fase móvil: gradiente de acetonitrilo / agua con adición de 0,1% de TFA). Las fracciones concentradas se aceptaron en diclorometano y un poco de metanol y se lavaron dos veces con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Las fases acuosas combinadas se extrajeron dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Esto dio 100 mg del compuesto objetivo (52% d. t.).
25 CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,58 min EM (ES pos): m/z = 415 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,12 (s, 3H), 1,57 -1,73 (m, 3H), 1,88 -1,97 (m, 1H), 1,98 -2,07 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,51 (s. a., 3H), 4,20 (c, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,19 -7,28 (m, 2H), 7,54 -7,64 (m, 1H), 7,76 (d, 1H), 8,38 (s, 1H).
30 Ejemplo 332
ent-N-[2-Amino-2-metilciclobutil]-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
(enantiómero A)
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0,2% de dietilamina; caudal 1,0 ml/min; 30 °C; detección: 220 nm]. CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,59 min EM (ES pos): m/z = 429 (M+H)+ RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,25 (s, 3 H), 1,48 (s, 3 H), 1,63 – 1,82 (m, 3 H), 1,93 – 2,04 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,49 (s, 3 H), 5,29 (s, 2 H), 6,89 (s, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,54 -7,63 (m, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 8,37 (s, 1 H).
Ejemplo 337
ent-N-[(2-Amino-1,2-dimetilciclobutil]-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (enantiómero B)
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F
imagen450F
O
imagen451
imagen452N
imagen453CH3
N
H3C
imagen454H
imagen455 imagen456NH2
N
O
CH3
H3C
imagen457
imagen458
10 190 mg de rac-N-[(1S,2S)-2-amino-1,2-dimetilciclobutil]-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida (Ejemplo 335) se separaron en una fase quiral en los enantiómeros [columna: Daicel Chiralcel OZ-H, 5 µm, 250 x 20 mm, fase móvil: 45% de isopropanol, 50% de isohexano, 5%+ isopropanol + 2% de dietilamina, caudal 20 ml/min; temperatura: 25 °C, detección: 210 nm]. Enantiómero B: 16 mg (>99% ee)
15 Rt = 13,44 min [Daicel Chiralcel OZ-H, 5 µm, 250 x 4,6 mm; fase móvil: 50% de isohexano, 50% de isopropanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 ml/min; temperatura: 30 °C; detección: 220 nm]. CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,59 min EM (ES pos): m/z = 429 (M+H)+ RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,26 (s, 3 H), 1,48 (s, 3 H), 1,61 -1,78 (m, 3 H), 1,93 – 2,04 (m, 1 H), 2,31 (s, 3
20 H), 2,49 (s, 3 H), 5,29 (s, 2 H), 6,89 (s, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,54 -7,63 (m, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H).
Ejemplo 338
ent-N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-etil-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
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180 mg (0,26 mmol) de {1-[({8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-etil-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}carbonil)amino]-225 metilpentan-2-il}carbamato de ent-bencilo trifluoroacetato del Ejemplo 370A se disolvieron en 2,8 ml de etanol y en atmósfera de argón con 18,2 mg (0,03 mmol) de hidróxido de paladio (II) al 20% sobre carbono. Luego se hidrogenó
481
la mezcla de reacción durante 2 horas a temperatura ambiente a presión normal. La mezcla de reacción se transfirió a tierra de diatomeas y se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (fase móvil: diclorometano/amoniaco 2 N en metanol = 50/1). Esto dio 94 mg del compuesto objetivo (81% d. t.). CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,69 min
5 EM (ES pos): m/z = 445 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,87 (t, 3H), 0,99 (s, 3H), 1,22 (t, 3H), 1,26 -1,40 (m, 4H), 1,41 -1,54 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,91 (c, 2H), 3,14 -3,25 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,20 -7,28 (m, 2H), 7,55 -7,71 (m, 2H), 8,41 (s, 1H).
Ejemplo 339
10 rac-8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-N-(6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida
imagen460
CH3
H3C
O
imagen461CH3
imagen462
imagen463N
H
100 mg (0,30 mmol) de ácido 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico del Ejemplo 21A, 126 mg (0,33 mmol) de HATU y 117 mg (0,90 mmol) de N,N-diisopropiletilamina se cargaron inicialmente en 1 15 ml de DMF y la mezcla se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. Luego se añadieron 62 mg (0,35 mmol) de rac-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-amina y la mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadieron a la mezcla de reacción acetonitrilo, TFA y agua y el producto se purificó por medio de HPLC preparativa (RP-C18, fase móvil: gradiente de acetonitrilo / agua con adición de 0,1% de TFA). Las fracciones con contenido de producto se concentraron y el residuo se extrajo en diclorometano y se lavó dos veces con solución acuosa saturada
20 de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el filtrado se concentró. Esto dio 129 mg (87% d. t.) del compuesto del título. CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,82 min EM (ES pos): m/z = 493 (M+H)+
25 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,89 -2,10 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,15 -3,28 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 5,12 -5,20 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 5,42 -5,47 (m, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,59 -6,65 (m, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,19 -7,26 (m, 2H), 7,55 -7,64 (m, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,39 (s, 1H).
Ejemplo 340
rac-N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-(benciloxi)-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
imagen464
482
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imagen466
imagen467
imagen468
EM (ES pos): m/z = 427 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,38 -1,48 (m, 1H), 2,03 -2,15 (m, 2H), 2,21 -2,29 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,65 -2,74 (m, 2H), 2,83 -2,95 (m, 2H), 3,11 -3,18 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,20 -7,28 (m, 2H), 7,54 -7,64 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,42 (s, 1H).
Ejemplo 347
rac-8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-N-(4-fluoropirrolidin-3-il)-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
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98 mg (0,15 mmol) de 3-[({8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}carbonil)amino]-4fluoropirrolidin-1-carboxilato trifluoroacetato de rac-terc-butilo del Ejemplo 373A se cargaron inicialmente en 0,8 ml 10 de éter dietílico, se añadieron 0,77 ml (1,54 mmol) de ácido clorhídrico 2 N en éter dietílico y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadieron otros 0,77 ml (1,54 mmol) de ácido clorhídrico 2 N en éter dietílico a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró y el residuo se disolvió en diclorometano y se lavó dos veces con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Las fases acuosas combinadas se extrajeron dos veces con diclorometano. Las fases
15 orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron y se liofilizaron. Esto dio 64 mg del compuesto objetivo (99% d. t.). CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,63 min EM (ES pos): m/z = 419 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,13 -1,35 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,76 (t, 1H), 2,90 -3,04 (m, 1H),
20 3,11 (dd, 1H), 3,23 (dd, 1H), 4,26 -4,42 (m, 1H), 5,02 -5,21 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,19 -7,28 (m, 2H), 7,54 -7,64 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,40 (s, 1H).
Ejemplo 348
rac-N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-[(3-fluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
F
O
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imagen471N
CH3N imagen472NH2H3C
N
CH3
O H H3C
25
80 mg (0,19 mmol) de (1-{[(8-hidroxi-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)carbonil]amino}-2-metilpentan-2-il)carbamato
487
imagen473
imagen474
imagen475
imagen476
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,76 min EM (ES pos): m/z = 441 (M-HCO2H+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,86 -0,93 (d, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,30 -1,55 (m, 4H), 2,56 (s, 3H), 3,30 3,45 (m, 2H), 4,34 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,20 -7,29 (m, 2H), 7,55 -7,65 (m, 1H), 8,14 (s. a., 1H), 8,32 (s, 1H), 8,79 (s, 1H).
Ejemplo 356
ent-N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-6-etinil-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
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F
imagen478F
O
imagen479
imagen480
imagen481
N
CH3N NH2
H
N
imagen482O H H3C
imagen483
CH3
88 mg (0,18 mmol) de formiato de ent-N-(2-amino-2-metilpentil)-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-6-etinil-2-metilimidazo[1,2
10 a]piridin-3-carboxamida del Ejemplo 355 se disolvieron en diclorometano y dos veces se lavaron con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Las fases acuosas combinadas se extrajeron dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Esto dio 79 mg del compuesto del título (99% d. t.). CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,78 min
15 EM (ES pos): m/z = 441 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,82 -0,90 (m, 3H), 1,00 (s, 3H), 1,25 – 1,41 (m, 4H), 1,68 – 2,15 (s. a., 2H), 3,17 – 3,32 (m, 2H), 4,32 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,20 – 7,28 (m, 2H), 7,55 – 7,66 (m, 1H), 7,76 (s. a., 1H), 8,80 (s, 1H), [señal adicional escondida debajo del pico de disolvente].
Ejemplo 357
20 ent-N-(2-Amino-2-metilbutil)-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida clorhidrato (enantiómero A)
imagen484
O H H3C
302 mg (0,71 mmol) de ent-N-(2-amino-2-metilbutil)-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida (enantiómero A) del Ejemplo 200 se cargaron inicialmente en 5,7 ml de éter dietílico, se añadieron 0,43
25 ml (0,85 mmol) de ácido clorhídrico 2 N en éter dietílico y la mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Luego el disolvente se concentró. Esto dio 326 mg del compuesto objetivo (99% d. t.). CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,64 min
492
imagen485
il}carbonil)amino]-2-metilpentan-2-il}carbamato trifluoroacetato de ent-bencilo del Ejemplo 383A y 45 mg (0,04 mmol) de hidróxido de paladio sobre carbono al 10% en 5,4 ml de etanol se hidrogenó durante 1 h a temperatura ambiente y presión estándar. Luego la mezcla se filtró por un filtro Millipore. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por medio de cromatografía en capa gruesa (diclorometano/metanol = 10/1). La fracción de producto se aceptó en
5 diclorometano y se lavó dos veces con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Las fases acuosas combinadas se extrajeron dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Esto dio 75 mg del compuesto del título (73 % d. t.). CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,81 min EM (ES pos): m/z = 471 (M+H)+
10 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,71 -078 (m, 2H), 0,83 -0,91 (m, 3H), 0,94 -1,04 (m, 5H), 1,26 -1,41 (m, 4H), 2,00 -2,09 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 3,16 -3,28 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,07 -7,22 (m, 2H), 7,61 7,69 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), [señal adicional escondida debajo del pico de disolvente].
Análogamente al Ejemplo 359 se prepararon los compuestos mostrados en la Tabla 15, hidrogenando las correspondientes aminas Cbz-protegidas con paladio sobre carbono (al 10%; 0,1 -0,3 equivalentes) en etanol a
15 temperatura ambiente a presión estándar en las condiciones de reacción descritas. Los tiempos de reacción eran en este caso de 1 h y 3 h.
Tabla 15:
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
360
ent-N-(2-Amino-2-metilbutil)-8-[(2,6-difluoro-3metoxibencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida O H3C CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,64 min EM (ES pos): m/z = 447 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 0,87 (t, 3H), 0,98 (s, 3H), 1,30 -1,40 (m, 2H), 1,41 -1,69 (s. a., 2H), 2,30 (s, 3H),
O FF
3,14 -3,26 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,14 -7,21 (m, 1H), 7,28 -7,37 (m, 1H), 7,57 -7,64 (m, 1H), 8,48 (s, 1H) [señal adicional escondida debajo del pico de disolvente].
N H3C N CH3 O N H CH3 CH3 NH2 (36% d. t.)
494
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
361
ent-N-(2-Amino-3-fluoro-2-metilpropil)-8-[(2,6difluoro-3-metoxibencil)oxi]-2,6dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida O H3C CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,62 min EM (ES pos): m/z = 451 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,03 (d, 3H), 1,57 -1,71 (s. a., 2H), 2,31 (s, 3H), 3,23 -3,38 (m, 2H), 3,87 (s, 3H),
O FF
4,09 – 4,15 (m, 1H), 4,20 – 4,26 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,13 -7,21 (m, 1H), 7,28 -7,37 (m, 1H), 7,64 -7,71 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), [señal adicional escondida debajo del pico de disolvente].
N H3C N CH3 O N H F NH2 CH3 (77% d. t.)
362
N-(2-Amino-3-fluoro-2-metilpropil)-8-[(3ciclopropil-2,6-difluorobencil)oxi]-2,6dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida N H3C N CH3 O N H O FF F NH2 CH3 (72% d. t.) CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,75 min EM (ES pos): m/z = 461 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,72 -0,78 (m, 2H), 0,94 -1,01 (m, 2H), 1,05 (d, 3H), 1,99 -2,43 (s. a., 2H), 2,00 2,09 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 3,25 -3,40 (m, 2H), 4,10 – 4,16 (m, 1H), 4,22 – 4,28 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,07 -7,22 (m, 2H), 7,65 -7,72 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), [señal adicional escondida debajo del pico de disolvente].
495
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
363
ent-N-(2-Amino-2-metilbutil)-8-[(3-ciclopropil2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida N H3C N CH3 O N H O FF CH3 CH3 NH2 (62% d. t.) CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,76 min EM (ES pos): m/z = 457 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,72 -0,78 (m, 2H), 0,87 (t, 3H), 0,94 -1,03 (m, 5H), 1,32 -1,44 (m, 2H), 2,00 -2,10 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 3,16 -3,29 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,07 -7,22 (m, 2H), 7,61 -7,68 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), [señal adicional escondida debajo del pico de disolvente].
Ejemplo 364
ent-N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-[(2,6-difluoro-3-metoxibencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
imagen486
imagen487
O
CH3
H3C NH2
H3C CH3
imagen488
5 Una mezcla de 205 mg (0,28 mmol) de {1-[({8-[(2,6-difluoro-3-metoxibencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3il}carbonil)amino]-2-metilpentan-2-il}carbamato trifluoroacetato de ent-bencilo del Ejemplo 386A y 59 mg (0,06 mmol) de hidróxido de paladio sobre carbono al 10% en 7,1 ml de etanol se hidrogenó durante 2 h a temperatura ambiente y presión estándar. Luego la mezcla se filtró por un filtro Millipore. El filtrado se concentró en un evaporador rotatorio y el residuo se purificó por medio de cromatografía en capa gruesa (diclorometano/metanol = 7,5/1). La fracción de
10 producto se aceptó en diclorometano y se lavó dos veces con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Las fases acuosas combinadas se extrajeron dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. Esto dio 80 mg del compuesto del título (63 % d. t.).
496
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,69 min EM (ES pos): m/z = 461 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,87 (t, 3H), 0,99 (s, 3H), 1,24 -1,40 (m, 4H), 1,50 -1,90 (s. a., 2H), 2,30 (s, 3H), 3,14 -3,26 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,13 -7,21 (m, 1H), 7,28 -7,37 (m, 1H), 7,58 -7,67 (m, 1H), 8,47 (s, 1H) [señal adicional escondida debajo del pico de disolvente].
Ejemplo 365
Formiato de N-(3-aminoadamantan-1-il)-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
imagen489
F
imagen490F
O
imagen491
imagen492x HCO2H
N
CH3
N
H3C
H
N
O
imagen493
NH2
150 mg (0,45 mmol) de ácido 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico del Ejemplo
10 21A, 206 mg (0,54 mmol) de HATU y 117 mg (0,90 mmol) de N,N-diisopropiletilamina se cargaron inicialmente en 1,3 ml de DMF y la mezcla se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. A 60 ºC, luego se añadió la mezcla de reacción gota a gota a una mezcla de 324 mg (1,35 mmol) de diclorhidrato de adamantan-1,3-diamina (G. Senchik et al. Inorganica Chimica Acta, 2009, 362(12), 4439-4448) y 700 mg (5,42 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 0,6 ml de DMF y 3,2 ml de DMSO y la mezcla se agitó a 60 °C 1 h. La mezcla de reacción se enfrió y se retiró por filtración.
15 El filtrado se purificó por HPLC preparativa (RP-C18, fase móvil: gradiente de acetonitrilo / agua con adición de 0,05% ácido fórmico). Esto dio 60 mg (25% d. t.) del compuesto del título. CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,66 min EM (ES pos): m/z = 481 (M+H)+
Ejemplo 366
20 rac-8-[(2,6-Difluorobencil)oxi]-2,6-dimetil-N-(tiomorfolin-3-ilmetil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
imagen494
F
F
O
imagen495
N
CH3N H3C
H
NH imagen496ON
imagen497
S
497
13 mg (0,1 mmol) de 1-(tiomorfolin-3-il)metanamina (s. A. Eremeev et. Al. Zhurnal Organicheskoi Khimii, 21(10), 2239-41; 1985) se cargaron inicialmente en una placa de microtitulación de pocillos profundos de 96 pocillos. Una solución de 33 mg (0,1 mmol) de ácido 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico del Ejemplo 21A en 0,3 ml de DMF y una solución de 45 mg (0,12 mmol) de HATU en 0,3 ml de DMF se añadieron 5 sucesivamente. Después de la adición de 20 mg (0,2 mmol) de 4-metilmorfolina se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Luego la mezcla se filtró y el compuesto objetivo se aisló a partir del filtrado por CL-EM preparativa (procedimiento 12). Las fracciones conteniendo producto se concentraron por medio de secadora centrífuga a presión reducida. El residuo de las fracciones de producto se disolvió en cada caso en 0,6 ml de DMSO. Estas soluciones se combinaron y luego se liberaron del disolvente en una secadora centrífuga. Esto dio 17,8 mg
10 (39% d. t.). CL-EM (procedimiento 8): Rt = 0,65 min EM (ES pos): m/z = 447 (M+H)+
Análogamente al Ejemplo 366 se prepararon los compuestos mostrados en la Tabla 16 haciendo reaccionar el ácido 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico del Ejemplo 21A con las aminas 15 correspondientes comercialmente disponibles o con las aminas antes descritas en las condiciones descritas:
Tabla 16:
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
367
rac-N-{2-Amino-2-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]etil}-8[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida CL-EM (procedimiento 8): Rt = 0,65 min EM (ES pos): m/z = 511 (M+H)+
O NH2 N H N N H3C O FF CH3 O (17% d. t.; pureza del 82%)
O
498
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
368
rac-N-[2-Amino-3-(4-metoxifenil)-2-metilpropil]-8[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida CL-EM (procedimiento 8): Rt = 0,73 min EM (ES pos): m/z = 509 (M+H)+
CH3 NH2 N H N N H3C O FF CH3 O
O CH (36% d. t.; pureza del 94%)
369
rac-N-[2-Amino-2-(5-metil-2-furil)etil]-8-[(2,6difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin3-carboxamida CL-EM (procedimiento 8): Rt = 0,67 min EM (ES pos): m/z = 455 (M+H)+
NH2 N H N N H3C O F F CH3 O
O CH3 (19% d. t.; pureza del 89%)
499
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
370
rac-N-[2-Amino-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil]-8[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida CL-EM (procedimiento 8): Rt = 0,62 min EM (ES pos): m/z = 455 (M+H)+
NH2 N H N N H3C O F F CH3 O
N N CH3 (6% d. t.; pureza del 90%)
371
rac-N-[2-Amino-2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6il)etil]-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida CL-EM (procedimiento 8): Rt = 0,69 min EM (ES pos): m/z = 509 (M+H)+
NH2 N H N N H3C O F F CH3 O
O O (1% d. t.; pureza del 82%)
500
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
372
rac-N-[2-Amino-2-(quinolin-6-il)etil]-8-[(2,6difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin3-carboxamida CL-EM (procedimiento 8): Rt = 0,66 min EM (ES pos): m/z = 502 (M+H)+
NH2 N H N N H3C O F F CH3 O
N (6% d. t.; pureza del 78%)
501
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
373
rac-N-[2-Amino-2-(1-benzotiofen-3-il)etil]-8-[(2,6difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin3-carboxamida CL-EM (procedimiento 8): Rt = 0. 74 min EM (ES pos): m/z = 507 (M+H)+
NH2 N H N N H3C O F F CH3 O
S (8% d. t.; pureza del 75%)
502
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
374
rac-N-[2-Amino-2-(3,4,5-trifluorofenil)etil]-8-[(2,6difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin3-carboxamida CL-EM (procedimiento 8): Rt = 0. 73 min EM (ES pos): m/z = 505 (M+H)+
NH2 N H N N H3C O F F CH3 O
F F F (4% d. t.; pureza del 91%)
503
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
375
rac-N-{2-Amino-2-[3-(difluorometoxi)fenil]etil}-8[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida CL-EM (procedimiento 8): Rt = 0. 73 min EM (ES pos): m/z = 517 (M+H)+
NH2 N H N N H3C O F F CH3 O
O F (5% d. t.; pureza del 80%)
504
imagen498
En un matraz redondo, se disolvieron 100 mg (0,31 mmol) de {2-amino-2-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}carbamato de terc-butilo en 2 ml de diclorometano, se añadieron 2 ml (8 mmol) de cloruro de hidrógeno en dioxano (4 M) y la mezcla se agitó 4 horas a temperatura ambiente. Luego la mezcla se evaporó hasta sequedad y 30 mg del sólido obtenido se transfirieron a una placa de microtitulación de pocillos profundos de 96 pocillos. Se añadieron 5 sucesivamente una solución de 33 mg (0,1 mmol) de ácido 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin3-carboxílico del Ejemplo 21A en 0,3 ml de DMF y 49 mg (0,13 mmol) de HATU en 0,3 ml de DMF, luego se añadieron 20 mg (0,2 mmol) de 4-metilmorfolina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se filtró la mezcla de reacción y del filtrado se aisló el compuesto objetivo purificado por CL-EM preparativa (procedimiento 12). Las fracciones con contenido de producto se concentraron a presión reducida por medio de una
10 secadora centrífuga. El residuo de las fracciones de producto se disolvió en 0,6 ml de DMSO. Estas soluciones se combinaron y luego se liberaron del disolvente en la secadora centrífuga. Esto dio 10,3 mg (19% d. t.). CL-EM (procedimiento 8): Rt = 0,75 min EM (ES pos): m/z = 535 (M+H)+
Análogamente al Ejemplo 377 se prepararon los compuestos mostrados en la Tabla 17, haciendo reaccionar el ácido 15 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico del Ejemplo 21A con las correspondientes aminas comercialmente disponibles o previamente descritas en las condiciones descritas:
Tabla 17:
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
378
rac-N-[2-Amino-2-(3-metoxifenil)etil]-8-[(2,6difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin3-carboxamida CL-EM (procedimiento 8): Rt = 0,69 min EM (ES pos): m/z = 481 (M+H)+
N H NH2 N N H3C O FF CH3 O
O CH3 (9% d. t.; pureza del 88%)
Ejemplo 379
20 rac-N-[2-Amino-1-(2-naftil)etil]-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
506
imagen499F
F
imagen500
O
H3C
imagen501NH2
29 mg (0,1 mmol) de [2-amino-2-(2-naftil)etil]carbamato de terc-butilo se cargaron inicialmente en una placa de microtitulación de pocillos profundos de 96 pocillos. Una solución de 33 mg (0,1 mmol) de ácido 8-[(2,6difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico del Ejemplo 21A en 0,3 ml de DMF y una solución de 5 45 mg (0,12 mmol) de HATU en 0,3 ml de DMF se añadieron sucesivamente. Después de la adición de 20 mg (0,2 mmol) de 4-metilmorfolina la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se evaporó por completo el disolvente, se añadieron al residuo 0,6 ml de TFA y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evaporó luego, el residuo se disolvió una vez más en DMF y se filtró y a partir del filtrado se aisló el compuesto objetivo purificado por CL-EM preparativa (procedimiento 12). Las fracciones con contenido de
10 producto se concentraron a presión reducida por medio de una secadora centrífuga. El residuo de las fracciones de producto se disolvió en 0,6 ml de DMSO. Estas soluciones se combinaron y luego se liberaron del disolvente en una secadora centrífuga. Esto dio 25,8 mg (49% d. t.; pureza del 94%). CL-EM (procedimiento 8): Rt = 0,76 min EM (ES pos): m/z = 501 (M+H)+
15 Análogamente al Ejemplo 379 se prepararon los compuestos de ejemplo mostrados en la Tabla 18, haciendo reaccionar el ácido 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico del Ejemplo 21A con las correspondientes aminas comercialmente disponibles o previamente descritas en las condiciones descritas:
507
Tabla 18:
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
380
rac-N-{2-Amino-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}-8[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida CL-EM (procedimiento 8): Rt = 0,78 min EM (ES pos): m/z = 535 (M+H)+
N H NH2 N N H3C O FF CH3 O
O F F F (55% d. t.; pureza del 87%)
381
rac-N-[2-Amino-1-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-8[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida CL-EM (procedimiento 8): Rt = 0,70 min EM (ES pos): m/z = 495 (M+H)+
N H NH2 N N H3C O F F CH3 O
O O (69% d. t.; pureza del 94%)
508
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
382
rac-N-[2-Amino-1-(3-metoxifenil)etil]-8-[(2,6difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida CL-EM (procedimiento 8): Rt = 0,71 min EM (ES pos): m/z = 481 (M+H)+
N H NH2 N N CH3 O F F H3C O
O H3C (62% d. t.; pureza del 89%)
383
rac-N-[2-Amino-1-(3-bromfenil)etil]-8-[(2,6difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida CL-EM (procedimiento 8): Rt = 0,75 min EM (ES pos): m/z = 529 (M+H)+
NH2 N H N N H3C O FF CH3 O Br
(51% d. t.; pureza del 92%)
509
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
384
rac-N-[2-Amino-1-(4-nitrofenil)etil]-8-[(2,6difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida CL-EM (procedimiento 8): Rt = 0,73 min EM (ES pos): m/z = 496 (M+H)+
N H NH2 N N H3C O F F CH3 O
N+O O (53% d. t.; pureza del 91%)
Ejemplo 385
rac-N-[2-Amino-1-(3-etenilfenil)etil]-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
imagen502
16 mg (0,1 mmol) de 1-(3-vinilfenil)etan-1,2-diamina se cargaron inicialmente en una placa de microtitulación de pocillos profundos de 96 pocillos y se añadieron sucesivamente 0,2 ml de diclorometano y una solución de 22 mg (0,1 mmol) de di-terc-butilcarbonato en 0,2 ml de diclorometano y la mezcla se agitó 2 horas a temperatura
510
ambiente. En un matraz, se disolvieron 33 mg (0,1 mmol) de ácido 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxílico del Ejemplo 21A y 49 mg (0,13 mmol) de HATU en 0,4 ml de DMF, se añadieron 20 mg (0,2 mmol) de 4-metilmorfolina y la mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Luego se pipeteó este mezcla sobre la placa de microtitulación y se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. El disolvente se 5 evaporó por completo, se añadieron al residuo 0,6 ml de TFA y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego la mezcla se concentró, el residuo se disolvió en DMF y se filtró y a partir del filtrado se aisló el compuesto objetivo purificado por CL-EM preparativa (procedimiento 12). Las fracciones con contenido de producto se concentraron a presión reducida por medio de una secadora centrífuga. El residuo de las fracciones de producto se disolvió en 0,6 ml de DMSO. Estas soluciones se combinaron y luego se liberaron del disolvente en la secadora
10 centrífuga. Esto dio 2,9 mg (6% d. t.). CL-EM (procedimiento 8): Rt = 0,72 min EM (ES pos): m/z = 477 (M+H)+
Análogamente al Ejemplo 385 se prepararon los compuestos de ejemplo mostrados en la Tabla 19, haciendo reaccionar el ácido 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico del Ejemplo 21A con las
15 correspondientes aminas comercialmente disponibles o previamente descritas en las condiciones descritas:
Tabla 19:
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
386
rac-N-[1-Amino-3-(4-metoxifenil)-2-metilpropan2-il]-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida CL-EM (procedimiento 8): Rt = 0,75 min EM (ES pos): m/z = 509 (M+H)+
N H N N O F F H3C CH3 O CH3 NH2
OH3C (16% d. t.)
511
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
387
rac-N-[2-Amino-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil]-8[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida CL-EM (procedimiento 8): Rt = 0,62 min EM (ES pos): m/z = 455 (M+H)+
N H NH2 N N H3C O F F CH3 O
N H3C N (8% d. t.; pureza del 84%)
388
rac-N-[2-Amino-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin6-il)etil]-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida CL-EM (procedimiento 8): Rt = 0,69 min EM (ES pos): m/z = 509 (M+H)+
N H O O NH2 N N CH3 O F F H3C O (12% d. t.)
512
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
389
rac-N-[2-Amino-1-(1-benzotiofen-3-il)etil]-8[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida CL-EM (procedimiento 8): Rt = 0,75 min EM (ES pos): m/z = 507 (M+H)+
N H NH2 N N H3C O FF CH3 O
S (22% d. t.)
390
rac-N-[2-Amino-1-(3,4,5-trifluorofenil)etil]-8[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida CL-EM (procedimiento 8): Rt = 0,73 min EM (ES pos): m/z = 505 (M+H)+
N H NH2 F F F N N H3C O FF CH3 O (13% d. t.)
513
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
391
rac-N-[1-Amino-4-(metilsulfanil)butan-2-il]-8[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida CL-EM (procedimiento 8): Rt = 0,66 min EM (ES pos): m/z = 449 (M+H)+
N H SH3C NH2 N N O F F H3C CH3 O (12% d. t.; pureza del 84%)
392
rac-N-{2-Amino-1-[3-(difluorometoxi)fenil]etil}-8[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida CL-EM (procedimiento 8): Rt = 0,72 min EM (ES pos): m/z = 517 (M+H)+
N H NH2 N N H3C O FF CH3 O
O F F (16% d. t.)
514
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
393
rac-N-{2-Amino-1-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]etil}-8[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida CL-EM (procedimiento 8): Rt = 0,65 min EM (ES pos): m/z = 511 (M+H)+
N H O NH2 N N H3C O FF CH3 O HO (8% d. t.; pureza del 85%)
394
rac-N-{2-Amino-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-8[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida CL-EM (procedimiento 8): Rt = 0,77 min EM (ES pos): m/z = 519 (M+H)+
N H F F F NH2 N N H3C O FF CH3 O (15% d. t.)
515
(continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
395
rac-N-[2-Amino-1-(quinolin-6-il)etil]-8-[(2,6difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida CL-EM (procedimiento 8): Rt = 0,68 min EM (ES pos): m/z = 502 (M+H)+
N H NH2 N N H3C O FF CH3 O
N (2% d. t.)
Ejemplo 396
rac-N-[1-(3-Acetamidofenil)-2-aminoetil]-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
F
imagen503F
O
N
imagen504CH3
N
H3C
H
N
imagen505O NH2
H
N
O
imagen506
CH3
516
100 mg (0,14 mmol) de {2-(3-acetamidofenil)-2-[({8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3il}carbonil)amino]etil}carbamato trifluoroacetato de rac-terc-butilo del Ejemplo 414A se cargaron inicialmente en 0,6 ml de éter dietílico, se añadieron 2,1 ml (4,2 mmol) de cloruro de hidrógeno 2 N en éter dietílico y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se mezcló con
5 diclorometano y la mezcla se lavó dos veces con solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio. Las fases acuosas combinadas se extrajeron dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Esto dio 52 mg del compuesto objetivo (72% d. t.). CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,62 min EM (ES pos): m/z = 508 (M+H)+
10 RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,62 (s. a., 2H), 2,02 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,89 (d, 2H), 4,86 -4,94 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,19 -7,28 (m, 3H), 7,43 (d, 1H), 7,54 -7,63 (m, 2H), 8,11 (s. a., 1H), 8,38 (s, 1H), 9,89 (s, 1H).
Análogamente al Ejemplo 396 se prepararon los compuestos mostrados en la Tabla 20, haciendo reaccionar las diaminas Boc-protegidas antes descritas en las condiciones de reacción descritas con solución de cloruro de
15 hidrógeno.
Tabla 20:
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
397
rac-etil-6-{2-Amino-1-[({8-[(2,6difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2a]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}piridin-2carboxilato N H3C N CH3 N H O O FF NH2 N O O H3C CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,74 min EM (ES pos): m/z = 524 (M+H)+ RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,34 (t, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,97 -3,11 (m, 2H), 4,37 (c, 2H), 5,14 -5,19 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,19 -7,28 (m, 2H), 7,56 -7,63 (m, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,92 -8,02 (m, 2H), 8,10 -8,24 (m, 1H), 8,53 (s, 1H).
(76% d. t.)
517 (continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
398
rac-N-[2-Amino-1-(4-cianfenil)etil]-8-[(2,6difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida N H3C N CH3 N H O O FF NH2 CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,72 min EM (ES pos): m/z = 476 (M+H)+ RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,85 (s. a., 2H), 2,28 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,93 (d, 2H), 4,98 -5,06 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,19 -7,26 (m, 2H), 7,55 -7,63 (m, 3H), 7,82 (d, 2H), 8,20 (s. a., 1H), 8,37 (s, 1H).
N (76% d. t.)
Ejemplo 399
3-{1-Amino-2-[({8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoato de racmetilo
F
imagen507F
O
N
imagen508CH3
N
H3C
H
N
O
imagen509NH2
imagen510
O
imagen511CH3
O
100 mg (0,30 mmol) de ácido 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico del Ejemplo 21A, 126 mg (0,33 mmol) de HATU y 117 mg (0,90 mmol) de N,N-diisopropiletilamina se cargaron inicialmente en 1
518
imagen512
imagen513
imagen514
Tabla 21:
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
404
ent-N-(2-Amino-2-metilbutil)-8-[(2,6difluorobencil)oxi]-6-(fluorometil)-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida FF CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,67 min EM (ES pos): m/z = 435 (M+H)+ RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 0,87 (t, 3H), 0,99 (s, 3H), 1,32 -1,45 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 3,16 -3,28 (m, 2H), 5,33 (s, 2H), 5,47 (dH-F, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,21 7,28 (m, 2H), 7,55 -7,64 (m, 1H), 7,67 -7,76 (m, 1H), 8,77 -8,81 (m, 1H).
N N CH3 O N H O CH3 CH3 NH2 F
(13% d. t.)
405
ent-N-(2-Amino-3-fluoro-2-metilpropil)-8-[(2,6difluorobencil)oxi]-6-(fluorometil)-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida N N CH3 O N H O FF F NH2 CH3 F CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,65 min EM (ES pos): m/z = 439 (M+H)+ RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,01 – 1,07 (m, 3H), 1,70 (s. a., 2H), 2,56 (s, 3H), 3,30 -3,40 (m, 2H), 4,10 -4,16 (m, 1H), 4,20 -4,26 (m, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,47 (dH-F, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,21 -7,28 (m, 2H), 7,55 -7,64 (m, 1H), 7,74 -7,81 (m, 1H), 8,76 -8,80 (m, 1H).
(36% d. t.)
Ejemplo 406
rac-N-[(4E/Z)-2-Aminohex-4-en-1-il]-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
522
imagen515
imagen516
CH3
imagen517NH2H3C
imagen518CH3
200 mg (0,60 mmol) de ácido 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico del Ejemplo 21A se cargaron inicialmente en 1,8 ml de DMF, se añadieron 252 mg (0,66 mmol) de HATU y 467 mg (3,61 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y la mezcla se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se 5 enfrió hasta 0 ºC. Gota a gota se añadió una solución de 130 mg (0,69 mmol) de diclorhidrato de rac-(4E/Z)-Hex-4en-1,2-diamina y 194 mg (1,51 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 0,67 ml de DMF y la mezcla se agitó 1 h a 0 °C. La solución de reacción se diluyó con TFA/agua y acetonitrilo y se purificó por medio de HPLC preparativa (columna RP18, fase móvil: gradiente de acetonitrilo / agua con adición de 0,1% de TFA). El residuo concentrado se aceptó en diclorometano y se lavó dos veces con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Las fases acuosas
10 combinadas se extrajeron dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Esto dio 114 mg del compuesto del título (42% d. t., pureza del 94%). CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,65 min EM (ES pos): m/z = 429 (M+H)+ RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,56 -1,67 (m, 3H), 1,94 – 2,08 (m, 1H), 2,09 -2,23 (m, 1H), 2,31 (s,
15 3H), 2,50 (s, 3H), 2,83 -2,94 (m, 1H), 3,07 -3,18 (m, 1H), 3,29 -3,41 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 5,42 -5,58 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,19 -7,27 (m, 2H), 7,54 -7,63 (m, 1H), 7,68 -7,78 (m, 1H), 8,47 (m, 1H).
Ejemplo 407
6-{1-Amino-2-[({8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}piridin-2-carboxilato de rac-etilo
imagen519
imagen520
CH3
imagen521NH2 OH3C
N O
imagen522CH3
20 35 mg (0,11 mmol) de ácido 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico del Ejemplo 21A
se cargaron inicialmente en 0,32 ml de DMF, se añadieron 45 mg (0,12 mmol) de HATU y 55 mg (0,43 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina y la mezcla se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
enfrió hasta 0 ºC. Lentamente se añadió gota a gota una solución de 106 mg (0,13 mmol) de diclorhidrato de 6-(1,225 diaminoetil)piridin-2-carboxilato de rac-etilo (preparado a partir de 6-{1-amino-2-[(terc
butoxicarbonil)amino]etil}piridin-2-carboxilato de etilo por tratamiento con ácido clorhídrico 2 N en éter dietílico y por
concentración de la mezcla de reacción) y 50 mg (0,38 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 0,12 ml de DMF y la
523
imagen523
imagen524
imagen525
imagen526
imagen527
imagen528
imagen529
imagen530
(continuación)
Ejemplo
CME [µM] Ejemplo CME [µM]
37
1,00 255 0,30
38
0,40 256 3,00
39
0,10 257 1,00
40
0,10 258 1,00
41
0,30 259 0,03
42
1,00 260 0,10
43
1,00 261 0,10
44
0,30 262 0,10
45
1,00 263 1,00
46
1,00 264 0,03
47
0,30 265 0,30
48
1,00 266 0,03
49
0,30 267 0,10
50
0,03 268 0,55
51
0,20 269 0,65
52
0,03 270 1,00
53
0,30 271 0,30
54
1,00 272 5,5
55
2,00 273 1,00
56
1,00 274 0,10
57
0,30 275 0,10
58
1,00 276 0,10
59
3,00 277 1,00
60
0,30 278 0,3
61
3,00 279 0,3
62
1,00 280 0,65
63
0,30 281 0,3
64
0,30 282 0,3
65
1,00 283 0,3
66
1,00 284 0,1
67
0,30 285 0,3
68
0,30 286 0,1
69
1,00 287 0,3
70
1,00 288 0,3
71
0,30 289 0,3
72
0,30 290 0,3
73
0,30 291 1,0
74
0,20 292 0,03
75
1,00 293 0,03
76
0,30 294 0,065
77
1,00 295 0,10
78
1,00 296 0,10
79
1,00 297 0,10
80
1,00 298 0,10
81
1,00 299 0,10
82
0,20 300 0,10
83
0,10 301 0,10
84
1,00 302 0,10
85
1,00 303 0,20
86
2,00 304 0,10
87
1,00 305 0,10
88
1,00 306 0,10
89
0,65 307 0,65
90
0,10 308 0,20
91
1,00 309 0,30
92
0,30 310 0,30
93
0,30 311 0,30
94
0,30 312 0,30
95
1,00 313 0,30
96
1,00 314 0,30
532 (continuación)
Ejemplo
CME [µM] Ejemplo CME [µM]
97
0,10 315 0,30
98
1,00 316 0,30
99
1,00 317 0,30
100
0,30 318 0,30
101
1,00 319 0,30
102
1,00 320 0,30
103
3,00 321 0,30
104
0,30 322 0,30
105
0,30 323 0,30
106
0,03 324 1,00
107
0,30 325 0,30
108
1,00 326 0,30
109
1,00 327 1,00
110
0,30 328 3,00
111
1,00 329 0,30
112
0,10 330 0,30
113
0,65 331 0,30
114
0,30 332 1,00
115
1,00 333 1,00
116
3,00 334 1,00
117
1,00 335 0,30
118
1,00 336 0,30
119
0,10 337 0,55
120
0,30 338 0,10
121
0,30 340 1,00
122
1,00 341 0,30
123
3,00 342 1,00
124
1,00 343 1,00
125
1,00 344 1,00
126
0,30 345 1,00
127
1,00 346 1,00
128
0,10 347 1,00
129
0,10 348 1,00
130
1,00 349 1,00
131
3,00 350 1,00
132
1,00 351 3,00
133
3,00 352 3,00
134
3,00 353 3,00
135
1,00 354 3,00
136
0,10 355 0,30
137
1,00 356 0,10
138
0,30 357 0,03
139
1,00 358 0,30
140
1,00 359 3,00
141
3,00 360 1,00
142
1,00 361 1,00
143
0,30 362 1,00
144
3,00 363 3,00
145
3,00 364 0,30
146
1,00 365 1,00
147
0,30 366 0,10
148
1,00 367 3,00
149
1,00 368 0,10
150
0,10 369 0,30
151
0,10 370 3,00
152
1,00 371 3,00
153
1,00 372 3,00
154
1,00 373 3,00
155
0,30 374 1,00
156
3,00 375 3,00
157
0,30 376 3,00
533 (continuación)
Ejemplo
CME [µM] Ejemplo CME [µM]
158
0,30 377 3,00
159
0,30 378 1,00
160
1,00 379 1,00
161
0,10 380 1,00
162
3,00 381 0,30
163
0,30 382 0,30
164
0,10 383 0,30
165
0,10 384 0,30
166
0,30 385 1,00
167
1,00 386 0,65
168
1,00 387 10,0
169
1,65 388 0,30
170
3,00 389 1,00
171
1,00 390 0,30
172
0,30 391 0,10
173
0,30 392 1,00
174
0,30 393 1,00
175
1,00 394 0,30
176
1,00 395 1,00
177
1,00 396 3,00
178
0,30 397 1,00
179
1,00 398 0,30
180
1,00 399 1,00
181
1,00 400 0,65
182
3,00 401 1,00
183
1,00 402 0,30
184
1,00 403 0,10
185
1,00 404 0,30
186
0,30 405 0,30
187
0,30 406 0,10
188
1,00 408 0,10
189
3,00 409 0,03
190
1,00 410 0,10
191
1,00 411 0,03
192
0,30 412 0,10
193
1,00 413 5,5
194
0,10 414 0,30
195
0,30 415 5,5
196
1,00 416 1,00
197
1,00
198
0,30
199
0,30
200
0,04
201
0,10
202
0,10
203
0,10
204
1,00
205
0,30
206
0,30
207
1,00
208
0,30
209
0,30
210
0,30
211
0,30
212
1,00
213
1,00
214
0,30
215
1,00
216
1,00
217
1,00
218
0,10
534
imagen531
imagen532
de los compuestos según la invención, sondas de calibración y calificadores y sigue una precipitación de proteínas por medio de acetona en exceso. La adición de una solución tampón que se adecua a las condiciones de CL y posterior agitación en vórtex, está seguida por centrifugación a 1000 g. El sobrenadante se analiza por medio de CL-EM/EM usando columnas en fase inversa C18 y mezclas de fase móvil variables. Las sustancias se cuantifican por
5 medio de las alturas o las superficies de los picos de cromatogramas iónicos extraídos de experimentos de monitorización iónica seleccionados específicos.
Los trazados de concentración plasmática/tiempo determinados se usan para calcular los parámetros farmacocinéticos tales como AUC, Cmáx, t1/2 (tiempo de semivida terminal), F (biodisponibilidad), MRT (tiempo de residencia medio) y CL (eliminación), usando un programa de cálculo farmacocinético validado.
10 Dado que la cuantificación de la sustancia se realiza en plasma, es necesario determinar la distribución de sangre/plasma de la sustancia a fin de poder ajustar los parámetros farmacocinéticos de modo correspondiente. Para este propósito, se incuba una cantidad definida de sustancia en sangre completa heparinizada de la especie en cuestión durante 20 min en una mezcladora de rodillos oscilante. Después de centrifugación a 1000 g, se mide la concentración en plasma (por medio de CL-EM/EM; véase arriba) y se determina calculando la proporción del valor
15 de Csangre/Cplasma.
La Tabla B muestra datos de compuestos representativos de la presente invención después de la administración intravenosa en ratas:
Tabla B:
Ejemplo
AUCnorm [kg·h/L] CLsangre [L/h/kg] t1/2 [h] Temperatura ambiente media [h]
4
0,58 1,67 5,2 6,7
8
1,09 0,92 4,5 6,6
10
2,26 0,74 4,8 6,9
13
1,71 0,83 3,5 4,4
73
1,55 0,51 8,6 11,8
74
0,81 1,23 3,7 5,0
119
1,06 0,86 4,9 7,4
155
0,97 1,27 7,7 11,2
173
0,54 1,68 3,3 3,9
194
2,06 0,48 16,8 24,4
200
0,69 0,92 5,9 8,5
211
0,78 1,07 4,8 6,6
223
0,87 1,09 4,8 6,1
261
0,47 2,29 3,7 4,7
274
1,29 0,69 5,8 8,4
275
0,64 1,25 4,1 7,2
276
0,70 1,27 2,9 4,5
279
0,42 2,76 2,3 2,9
281
0,28 2,34 5,5 6,9
282
0,73 1,41 4,5 5,7
283
0,67 0,87 3,1 3,9
284
1,20 0,97 4,6 5,3
285
0,54 1,02 3,6 4,4
286
0,82 1,39 3,8 4,5
287
0,66 1,76 5,4 8,4
289
0,38 2,51 4,4 6,8
291
0,87 0,84 4,8 5,7
292
0,56 2,17 3,2 4,1
295
0,56 1,23 6,6 8,8
303
0,26 2,74 5,7 8,2
304
0,34 2,27 6,2 9,4
307
0,35 1,78 6,9 9,8
356
0,61 0,98 10,3 13,9
408
0,19 3,07 3,8 4,7
409
0,28 2,15 5,8 7,4
410
0,21 2,77 4,3 5,4
411
0,41 1,52 8,2 11,2
537
imagen533
imagen534
imagen535

Claims (2)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    imagen7
    imagen8
    imagen9
  2. 15. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (I), según se define en las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado por que
    [A] se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (II)
    imagen10
    en la que A, R1, R2, R4, R5 y R6 tienen en cada caso los significados indicados anteriormente y T1 representa alquilo (C1-C4) o bencilo,
    en un disolvente inerte en presencia de una base o de un ácido adecuados para dar un ácido carboxílico de la fórmula (III)
    imagen11
    en la que A, R1, R2, R4, R5 y R6 tienen en cada caso los significados indicados anteriormente,
    y este se hace reaccionar a continuación en un disolvente inerte en condiciones de acoplamiento de amida con una amina de la fórmula (IV-A) o (IV-B)
    imagen12
    en las que L1A, L1B, L1C, L2, R7, R8, R9, y R10 tienen en cada caso los significados indicados anteriormente y R11A, R12A y R13A tienen los significados indicados anteriormente para R11, R12 o R13 o representan un grupo protector de amino, tal como por ejemplo terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o bencilo,
    o
    [B] se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (III-B)
    550
    imagen13
    imagen14
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