JP2023533849A - Ａｌｋ５阻害剤としてのピリダジニルアミノ誘導体 - Google Patents

Ａｌｋ５阻害剤としてのピリダジニルアミノ誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、トランスフォーミング増殖因子－β(ＴＧＦ－β)タイプＩ受容体(ＡＬＫ５)を阻害する一般式(Ｉ)の化合物、そのような化合物の製造方法、それらを含む医薬組成物およびその治療用途に関する。本発明の化合物は、哺乳動物におけるＡＬＫ５シグナル伝達経路の調節不全と関連する疾患または状態の処置に有用であり得る。

Description

発明の分野
本発明は、一般にトランスフォーミング増殖因子β(ＴＧＦβ)タイプＩ受容体(ＡＬＫ５)を阻害する化合物(以後ＡＬＫ５阻害剤)、そのような化合物の製造方法、それらを含む医薬組成物およびその治療用途に関する。
本発明の化合物は、例えばＡＬＫ５シグナル伝達経路と関連する多くの疾患、障害または状態の処置に有用であり得る。
発明の背景
トランスフォーミング増殖因子β(ＴＧＦβ)は、ＴＧＦβスーパーファミリーに属するタンパク質である。
増殖、遊走および分化などの細胞過程ならびに創傷治癒、免疫抑制、発がんおよび細胞外マトリクス産生を含む生物学的過程両者の数過程に関与する。
ＴＧＦβスーパーファミリーは、数ある中で、アクチビン(Ａｃｔ)として知られる他のメンバーも含む(例えばHinck AP, FEBS Letters 586 (2012); 1860-1870参照)。
ペプチドの結合は、２個の異なるセリン／スレオニンキナーゼ受容体：タイプ１(ＴＧＦβＲ１／ＡＬＫ５)およびタイプ２(ＴＧＦβＲ２)からなるヘテロ四量体複合体の形成を介して、ＴＧＦβシグナル伝達カスケードを開始させる。
ＴＧＦβＲ１／ＡＬＫ５は、ＴＧＦβＲ２によるその細胞内ドメインのリン酸化により補充および活性化され、これが、続いて、受容体活性化(Ｒ)－Ｓｍａｄファミリーをリン酸化し、標的遺伝子転写の活性化に至る(例えばSheppard D., Proc Am Thorac Soc. (2006);(3):413-417参照)。
ＴＧＦβシグナル伝達と同様に、アクチビンのタイプＩ受容体、ＡＬＫ４は、標的遺伝子転写を活性化させる(例えばHeldin CH et al., Cold Spring Harb Perspect Biol. (2016) Aug 1;8(8)参照)。
いくつかの研究が、ＴＧＦβ活性過剰および／または調節不全とがんおよび線維症を含む多くの疾患を関連づけている(例えばSyed V, J Cell Biochem. (2016) Jun;117(6):1279-87; Jakowlew SB. Cancer Metastasis Rev. (2006) Sep;25(3):435-57)。線維性障害のうち、ＴＧＦβの重要な役割は、肺、心臓、肝臓および腎臓などの臓器において示されている(例えばAlhamad EH, J Thorac Dis. (2015);7(3):386-93参照)。特に、ＴＧＦβ発現は、特発性肺線維症(ＩＰＦ)などの線維性肺疾患ならびに慢性閉塞性肺疾患および喘息などの慢性炎症状態で増加する(例えばThomas BJ et al., Am J Respir Cell Mol Biol. (2016);(55):759-766参照)。
肺において、ＴＧＦβは上皮細胞、内皮細胞、結合組織細胞、マクロファージおよび線維芽細胞などの数細胞型で発現される。
これらの細胞集団は、ＩＰＦヒト肺組織で過剰のＴＧＦβを産生し得る。さらに、高レベルのＴＧＦβが、ＩＰＦ患者の肺組織およびＢＡＬで検出されている(例えばBergeron A et al., Eur Respir J (2003);22:69-76参照)。
ＴＧＦβ遺伝子発現およびＴＧＦβタンパク質産生が、ブレオマイシン、シリカ、アスベストおよび放射線が原因の肺線維症が多種の動物モデルで増加することが観察されており(例えばWei F et al., Int Immunopharmacol. (2017) Jul;48:67-75; Choe JY et al., Inflamm Res. (2010) Mar;59(3):177-88; Wang X et al., Respir Res (2009);10, 36参照)、またＴＧＦβ発現が齧歯類において進行性線維症を誘導するのに十分であることが報告されている(例えばSime PJ et al., J Clin Invest (1997);100:768-776; Kim KK et al.参照)。
逆に、ノックアウト(ＫＯ)動物を用いることにより得たＴＧＦβシグナル伝達阻害は、ＴＧＦβ関連機構を介して線維症進展を阻害できる(例えばBonniaud P et al., Am J Respir Crit Care Med (2005);171:889-898; 34)。
マウスブレオマイシン疾患モデルにおけるＴＧＦβＲ１阻害で類似の結果が達成されている(例えばWei Y et al., J Clin Invest. (2017); 127(10): 3675-3688参照)。
アクチビンシグナル伝達調節不全は、ＴＧＦβに類似して、線維芽細胞増殖、筋線維芽細胞分化および細胞外マトリクス(ＥＣＭ)蓄積と関連する(例えばYamashita et al., J. Am. Soc. Nephrol. (2004) 15, 91-101参照)。さらに、アクチビンの過剰発現は、肝臓(例えばPatella et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. (2006) 290, G137-G144参照)、腎臓(例えばAgapova et al., Kidney Int. (2016) 89, 1231-1243参照)、心臓(例えばYndestad et al., Circulation (2004) 109, 1379-1385参照)および肺(例えばde Kretser et al., Crit. Care (2013) 17:R263参照)などの種々の臓器における病態および線維症進展と関連付けられている。
まとめると、これらのデータは、調節不全ＴＧＦシグナル伝達経路に関連する上記疾患を薬理学的に処置するためのＡＬＫ５ターゲティングの重要性を示唆する。
ＴＧＦβシグナル伝達は、心血管恒常性に強く関連する(例えばvan Meeteren LA et al., Springer (2013)参照)。ヒトおよびマウスにおけるいくつかの試験で、血管形成および血管形態形成におけるＴＧＦβの主要な役割が示されている。さらに、ＴＧＦβは、心臓弁の発達および機能性において重要な役割を有する。それ故に、ＴＧＦβ経路を選択的に制御し、正しい恒常性に必要なシグナル伝達の抑制を回避しながら、病理学的影響を標的とする重要性は明らかである。
この重大な点に対する回答は、抗ＴＧＦβ薬物を送達するための吸入経路の使用により、対処され得る。
吸入経路は、心臓暴露問題を迂回しながら、罹患肺区画を処置することを可能とする。
文献において、種々の化合物がＡＬＫ５および／またはＡＬＫ４受容体阻害剤として記載されている。
ＷＯ２００８／００６５８３、ＷＯ２００９／０８７２１２、ＷＯ２００９／０８７２２４、ＷＯ２００９／０８７２２５、ＷＯ２００９／１３３０７０、ＷＯ２００９／０１３３３５およびＷＯ２００９／０５０１８３(Novartis)は、それぞれ、炎症性または閉塞性気道疾患、肺高血圧および肺線維症などのＡＬＫ４またはＡＬＫ５介在疾患の処置に有用なピリミジン、ピリジン、イミダゾピリジン、ピロロピリミジンおよびピロロピリジン、イミダゾピリダジン、イミダゾピリジン誘導体を開示する。
ＷＯ００／６１５７６およびＵＳ２００３／０１４９２７７(Smithkline Beecham Corp)は、とりわけ、腎疾患(renal disease)、創傷治癒、腎臓疾患(kidney disease)、うっ血性心不全、潰瘍、神経機能障害および線維症が主要な要素であるあらゆる疾患の処置に有用なＡＬＫ５阻害剤としてのトリアリールイミダゾール誘導体を開示する。
ＷＯ０１／６２７５６(Smithkline Beecham P.L.C.)は、とりわけ、腎疾患(renal disease)、創傷治癒、腎臓疾患(kidney disease)、うっ血性心不全、潰瘍、神経機能障害および線維症が主要な要素であるあらゆる疾患の処置に有用なＡＬＫ５阻害剤としてピリジニルイミダゾール誘導体を開示する。
ＷＯ０３／０８７３０４(Biogen Inc.)は、とりわけ、特発性肺線維症、糖尿病性腎症、肝線維症、肺線維症、急性肺傷害、梗塞後心線維症、線維性がんおよび線維腫の処置に有用なＡＬＫ５および／またはＡＬＫ４阻害剤として三置換ヘテロアリールを開示する。
ＷＯ２０１３／００９１４０(SK Chemicals Co)は、とりわけ、腎臓、肝臓または肺線維症の処置に有用なＡＬＫ５および／またはＡＬＫ４受容体阻害剤として２－ピリジル置換イミダゾール誘導体を開示する。
ピリダジニルアミノ誘導体は文献に開示されているものの、ＡＬＫ５阻害剤としてではない。
ＷＯ２００５／０３３１０５(Amgen)は、線維症を含まない、多数の疾患および障害の処置のためのバニロイド受容体リガンドとして、いくつかの化合物の中で、ピリダジニルアミノ誘導体を開示する。
ＷＯ２００２／０２２６０５およびＷＯ２００２／０２２６０２(Vertex)は、とりわけ、がん、糖尿病、アルツハイマー病および統合失調症の処置に有用なタンパク質キナーゼ阻害剤としてピリダジン化合物を開示する。
ＷＯ０２／２４６８１(Ortho-McNeil Pharmaceutical Inc.)は、抗腫瘍剤としておよび糖尿病性網膜症、関節リウマチ、子宮内膜症および乾癬の処置に有用なチロシンキナーゼ阻害剤としてピリダジン化合物を開示する。
注目すべきは、ＡＬＫ５受容体の阻害は、線維症ならびに線維症に起因する疾患、障害および状態の処置に有用であり得る。
いくつかの疾患の処置に有用な新規ＡＬＫ５受容体阻害剤を開発するために、ここ数年いくつかの取り組みがなされており、これらの化合物の一部はヒトにおける有効性も示している。
しかしながら、ＡＬＫ５シグナル伝達経路の調節不全と関連する疾患または状態、特に線維症の処置に有用な、良好な効力により特徴づけられる受容体ＡＬＫ５阻害剤を開発する可能性がまだある。
特に、吸入経路により投与され、肺での良好な活性、良好な肺保持ならびに全身暴露および相関する安全性問題を最小化するための低代謝安定性に対応する良好な吸入プロファイルにより特徴づけられる、呼吸器分野のＡＬＫ５シグナル伝達の調節不全と関連する疾患または状態、特に特発性肺線維症(ＩＰＦ)の処置に有用な受容体ＡＬＫ５の阻害剤を開発する可能性がまだある。
この方向で、同時に、良好な吸入プロファイル、低代謝安定性、低全身暴露、安全性および忍容性改善ならびにカイノームにわたる良好な選択性を示す、吸入により投与するための強力なＡＬＫ５受容体の阻害剤を提供する課題を解決する、新規な一連の一般式(Ｉ)の化合物を驚くべきことに発見した。
発明の概要
第一の態様において、本発明は、式(Ｉ)
〔式中、
Ｒ１は場合によりハロゲン原子、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび－(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルから選択される１以上の基で置換されているアリールであり；
ＡはＡ１、Ａ２およびＡ３
からなる群から選択され；
Ｒ２は－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６および－ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
Ｘ１はＣ、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ３は－Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ７、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、－ＯＲ７、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ７および－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３’はＨであるかまたは－(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、－ＯＨ、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび－Ｃ(Ｏ)ＮＨ－ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該ヘテロシクロアルキルは１個の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されており；
Ｒ４は－Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ７および－Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該ヘテロシクロアルキルは場合により１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されており；
Ｒ５はＨまたは－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり；
Ｒ６は－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡＲＢ；－ＮＨ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルは場合により１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されている)；場合により－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡＲＣおよび－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルは場合により１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されている)から選択される１以上の基で置換されているヘテロアリール；－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＣ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡＲＣ；－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡ－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル；場合によりヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルは場合により１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されている)で置換されているシクロアルキル；場合により１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されているヘテロシクロアルキル；－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－Ｎ－オキシド－ヘテロシクロアルキル；および－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルは場合により－ＯＨ、ハロゲン、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＯＨ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＣＮ、－(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、－Ｃ(Ｏ)－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－Ｃ(Ｏ)ＯＨ、－Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－ヘテロシクロアルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－Ｃ(Ｏ)Ｏ－ＲＣ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＣ－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－ＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＨ２、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡＲＣ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＨＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－ＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよびオキソから選択される１以上の基で置換されている)からなる群から選択され；
Ｒ７は：
－ (Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡＲＢ；
－ 場合により－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＯＨ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡＲＣ、ヘテロシクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－ヘテロシクロアルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ヘテロシクロアルキルから選択される１以上の基で置換されているヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルの各々は場合により１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されている)；
－ －(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－Ｃ(Ｏ)－ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルは場合により１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されている)；
および
－ －(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルは場合により－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＯＨ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＣＮ、－(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、－Ｃ(Ｏ)－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＨ２、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡＲＣ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＣＯＮＲＡＲＣ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＣ－共(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＣ－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＨＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－ＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから選択される１以上の基で置換されている)
から選択され；
ＲＡは－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＯＨからなる群から選択され；
ＲＢはヘテロシクロアルキルであり；
ＲｃはＨであるかまたは－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ８はＨであるかまたは－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、シクロアルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＯＨ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－シクロアルキル－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび－(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルからなる群から選択される。〕
の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
第二の態様において、本発明は、１以上の薬学的に許容される担体または添加物と混合された式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物に関する。
第三の態様において、本発明は、医薬として使用するための、式(Ｉ)の化合物および薬学的に許容される塩または式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
さらなる態様において、本発明は、哺乳動物におけるＡＬＫ５受容体により介在される疾患、障害または状態の予防および／または処置に使用するための、式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩または式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
さらなる態様において、本発明は、線維症および／または線維症が関与する疾患、障害または状態の予防および／または処置に使用するための、式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩または式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
さらなる態様において、本発明は、特発性肺線維症(ＩＰＦ)の予防および／または処置に使用するための、式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩または式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
発明の詳細な記載
定義
特に断らない限り、本発明の式(Ｉ)の化合物は、その立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩または溶媒和物も含むことを意図する。
ここで使用する用語「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、存在するならば、遊離酸または塩基性基の何れかが、慣用的に薬学的に許容されるとして意図される何らかの塩基または酸との対応する付加塩に変換されることにより適正に修飾される、式(Ｉ)の化合物の誘導体をいう。
該塩の適当な例は、故に、アミノ基などの塩基性残基の無機または有機酸付加塩ならびにカルボン酸基などの酸残基の無機または有機塩基性付加塩を含み得る。
塩の製造に適切に使用され得る無機塩基のカチオンは、カリウム、ナトリウム、カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリまたはアルカリ土類金属のイオンを含む。
塩を形成するように、塩基として機能する主化合物と、無機または有機酸の反応により得たものは、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸およびクエン酸の塩を含む。
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と、有機または無機の１以上の溶媒分子の物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む。ある場合において、溶媒和物は、例えば、１以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子内に取り込まれるとき、単離され得る。溶媒和物は、化学量論または非化学量論量の溶媒分子を含む。
用語「立体異性体」は、空間上の原子配置が異なる同一構造の異性体をいう。エナンチオマーおよびジアステレオマーは立体異性体の例である。
用語「エナンチオマー」は、互いに鏡像であり、重ね合わせられない分子種の対の一方をいう。
用語「ジアステレオマー」は、鏡像ではない立体異性体をいう。
用語「ラセミ体」または「ラセミ混合物」は、等モル量の２個のエナンチオマー種からなり、光学活性を欠く、組成物をいう。
記号「Ｒ」および「Ｓ」は、キラル炭素原子周囲の置換基の配置を表す。異性体記述子「Ｒ」および「Ｓ」は、ここでは、コア分子に対する原子配置を示すための記載として使用され、文献((IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:2193-2222 (1996))に定義されているとおりに使用されることが意図される。
用語「互変異性体」は、互いに平衡で存在し、分子内の原子または基の移動により容易に互いに交換される、化合物の２以上の異性体の各々をいう。
ここで使用する用語「ハロゲン」または「ハロゲン原子」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を含む。
用語「(Ｃｘ－Ｃｙ)アルキル」(ここで、ｘおよびｙは整数である)は、ｘ～ｙ炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基をいう。故に、ｘが１であり、ｙが６であるとき、例えば、本用語は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチルおよびｎ－ヘキシルを含む。
用語「(Ｃｘ－Ｃｙ)アルコキシ」(ここで、ｘおよびｙは整数である)は、酸素架橋を介して分子の残りに結合し、炭素が示す数である直鎖または分岐鎖炭化水素をいう。
用語「(Ｃｘ－Ｃｙ)アルキレン」(ここで、ｘおよびｙは整数である)は、二価メチレンラジカルなど、合計で２個の非充足原子価を有するＣｘ－Ｃｙアルキル基をいう。
表現「(Ｃｘ－Ｃｙ)ハロアルキル」(ここで、ｘおよびｙは整数である)は、１以上の水素原子が同一でも異なってもよい１以上のハロゲン原子に置き換わっている、上に定義した「Ｃｘ－Ｃｙアルキル」基をいう。
故に、該「(Ｃｘ－Ｃｙ)ハロアルキル」基の例は、ハロゲン化、ポリハロゲン化および全水素原子がハロゲン原子に置き換わっている完全ハロゲン化アルキル基、例えばトリフルオロメチルを含み得る。
用語「(Ｃｘ－Ｃｙ)シクロアルキル」(ここで、ｘおよびｙは整数である)は、示す数の環炭素原子を含む飽和環状炭化水素基をいう。例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルを含む。
用語「アリール」は、環が芳香族である６環原子を有する単環状炭素環系をいう。適当なアリール単環式環系の例は、例えば、フェニルを含む。
用語「ヘテロアリール」は、Ｓ、ＮおよびＯから選択される１以上のヘテロ原子を含む単環または二環式芳香族基をいい、共通結合を介して縮合された、２個のこのような単環式環を有するまたは１個のこのような単環式環と１個の単環式アリール環を有する基を含む。
用語「(Ｃｘ－Ｃｙ)ヘテロシクロアルキル」(ここで、ｘおよびｙは整数である)は、少なくとも１個の環炭素原子が少なくとも１個のヘテロ原子(例えばＮ、ＳまたはＯ)に置き換えられているまたは－オキソ(＝Ｏ)置換基を担持し得る飽和または一部不飽和単環式または二環式(Ｃｘ－Ｃｙ)シクロアルキル基をいう。該ヘテロシクロアルキルは、環の利用可能な位置、すなわち置換に利用可能な炭素原子またはヘテロ原子でさらに場合により置換されていてよい。置換は、２個のヘテロ環式環またはヘテロシクロアルキルとシクロアルキル環が単一炭素原子を介して結合される二環系を形成する、スピロ二置換を含み、炭素原子上であり得る。置換は、さらに縮合５～６員ヘテロシクロアルキル環を形成する２個の隣接炭素原子上であり得る。さらに、該ヘテロシクロアルキルはジアザビシクロ環であり得る。
用語「－(Ｃｘ－Ｃｙ)アルキレン－ヘテロシクロアルキル」は、いずれも上に定義した－(Ｃｘ－Ｃｙ)アルキレン基に結合したヘテロシクロアルキル環をいう。
用語「Ｎ－オキシド－ヘテロシクロアルキル」は、置換基として酸素原子を有する１個の窒素原子を含むヘテロシクロアルキルをいう。
本明細書をとおして、構造式におけるアスタリスク「＊」の使用は、ラジカル基の分子の残りへの結合点を示す。
２つの文字または記号の間にないダッシュ(「－」)は、置換基の結合点を表すことが意図される。
カルボニル基は、ここでは、好ましくは－ＣＯ－、－(ＣＯ)－または－Ｃ(＝Ｏ)－などの他の一般的表示の代替として－Ｃ(Ｏ)－として表す。
一般に、括弧に入った基は鎖に含まれない側鎖基であり、線形化学式の曖昧さをなくす一助として、有用であると考えるとき、括弧が使用される；例えばスルホニル基－ＳＯ２－は、例えばスルフィン基－Ｓ(Ｏ)Ｏ－との曖昧さをなくすために、－Ｓ(Ｏ)２－としても表される。
本発明は、少なくとも共通の新規コア足場について、文献に開示される構造と異なる新規化合物に関する。実際本発明は、治療上望ましい特徴を有する、特に特発性肺線維症(ＩＰＦ)を含むある線維症に有望な、受容体ＡＬＫ５の阻害剤である[ピリダジン－４－イル]アミノ誘導体である化合物に関する。
本発明の化合物はＡＬＫ５受容体の阻害剤として活性であり、強力であり、良好な吸入プロファイル、低代謝安定性、低全身暴露、安全性および忍容性改善およびカイノームにわたる良好な選択性などの改善された性質を示す。
これに関し、技術常識は、上記要望を解決する、受容体ＡＬＫ５阻害活性を有する本発明の一般式(Ｉ)のピリダジニルアミノ誘導体を記載または示唆しない。
Amgenは、いくつかの化合物の中で、ピリダジニルアミノ誘導体を記載する。本発明の式(Ｉ)の化合物は、Amgenのものと、少なくとも環Ａ１、Ａ２およびＡ３の置換基が異なる。Amgenは、多数の疾患および障害の処置のためのバニロイド受容体リガンドとして化合物を記載する。Amgenは、ＡＬＫ５阻害剤としての化合物も、線維症処置のための化合物も開示しない。
Vertexは、とりわけ、ピリダジン誘導体を記載する。本発明の式(Ｉ)の化合物は、Vertexのものと、少なくともトリアゾール基ではなく、ピリダジン環を担持するアミノリンカーに結合したピリジルまたはピリジル縮合基の存在が異なる。Vertex化合物は、がん、糖尿病、アルツハイマー病および統合失調症の処置に有用なタンパク質キナーゼ阻害剤として記載されている。Vertexは、化合物をＡＬＫ５阻害剤としても線維症処置のためとしても記載しない。
Ortho-McNeilは、ピリダジン化合物を記載する。本発明の式(Ｉ)の化合物は、Ortho-McNeilのものと、少なくともピリダジン環における２窒素原子の位置が異なる。Ortho-McNeil化合物は、抗腫瘍剤としておよび糖尿病性網膜症、関節リウマチ、子宮内膜症および乾癬の処置に有用なチロシンキナーゼ阻害剤として記載される。Ortho-McNeilは、ＡＬＫ５阻害剤としての化合物も、線維症処置のための化合物も開示しない。
さらに詳細には、本発明は、受容体ＡＬＫ５受容体に阻害活性を有する、下にさらに詳述する一般式(Ｉ)として表わされる一連の化合物に関する。
有利に、受容体ＡＬＫ５に対する阻害作用は、線維症ならびに線維症からの疾患、障害および状態などのこれら受容体が病因に相当な役割を有する疾患の処置に有効であり得る。
先行文献の類似化合物と異なり、本発明の式(Ｉ)の化合物は、特に線維症、特に特発性肺線維症の処置に有用な適当なおよび効果的な化合物を探索するときに当業者により評価される、ＡＬＫ５受容体のアンタゴニストとして作用できる。
実験部分、特に表４に示すとおり、本発明の式(Ｉ)の化合物は、受容体ＡＬＫ５に対する阻害活性に関して注目に値する効力、約１０nM未満を示し、線維症および線維症に起因する疾患に関与するＡＬＫ５受容体を阻害できることが確認される。
実験部分、比較例、特に表４に示されるとおり、ピリダジン環を担持するアミノ基に結合したピリジニルまたはピリジニル縮合基がないことを特徴とする化合物Ｃ１およびＣ２とは逆に、本発明化合物におけるピリダジン環を担持するアミノ基に結合したピリジニルまたはピリジニル縮合基の存在は、予想外にかつ顕著にＡＬＫ５受容体に対する阻害活性の関連する増加を決定することが示される。
さらに、同じく表４に示されるとおり、ピリジン環上のＮＨ２基を特徴とし、Amgenの一般式の範囲内に入る化合物Ｃ３とは逆に、本明細書に記載されるピリジン環上の特定の置換基の存在は、予想外におよび格別にＡＬＫ５受容体に対する阻害活性の関連する増加を決定することが示される。
有利なことに、本発明の化合物は極めて高い効力を有し、先行文献の化合物より低投与量でヒトに投与でき、典型的に高投与量の薬物の投与で生ずる有害事象を低減できる。
受容体ＡＬＫ５に対する阻害活性が特に強力であるのに加えて、本発明の化合物は、肺区画での効率的作用を可能とし、同時に、安全性および忍容性問題などの全身暴露と関連する欠点の最小化を可能とする低代謝安定性を有する、良好な吸入プロファイルによっても特徴づけられる。
それ故に、本発明の化合物は、特に吸入経路により投与され、肺での良好な活性、良好な肺保持および全身暴露および相関する安全性問題を最小化する低代謝安定性に対応する良好な吸入プロファイルにより特徴づけられる、線維症、特に特発性肺線維症の処置に有用な適当かつ効果的な化合物を探索するときに当業者により評価される。
故に、ある態様において、本発明は、一般式(Ｉ)
〔式中、
Ｒ１は場合によりハロゲン原子、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび－(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルから選択される１以上の基で置換されているアリールであり；
ＡはＡ１、Ａ２およびＡ３
からなる群から選択され；
Ｒ２は－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６および－ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
Ｘ１はＣ、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ３は－Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ７、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、－ＯＲ７、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ７および－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３’はＨであるかまたは－(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、－ＯＨ、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび－Ｃ(Ｏ)ＮＨ－ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該ヘテロシクロアルキルは１個の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されており；
Ｒ４は－Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ７および－Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該ヘテロシクロアルキルは場合により１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されており；
Ｒ５はＨまたは－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり；
Ｒ６は－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡＲＢ；－ＮＨ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルは場合により１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されている)；場合により－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡＲＣおよび－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルは場合により１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されている)から選択される１以上の基で置換されているヘテロアリール；－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＣ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡＲＣ；－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡ－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル；場合によりヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルは場合により１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されている)で置換されているシクロアルキル；場合により１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されているヘテロシクロアルキル；－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－Ｎ－オキシド－ヘテロシクロアルキル；および－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルは場合により－ＯＨ、ハロゲン、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＯＨ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＣＮ、－(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、－Ｃ(Ｏ)－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－Ｃ(Ｏ)ＯＨ、－Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－ヘテロシクロアルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－Ｃ(Ｏ)Ｏ－ＲＣ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＣ－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－ＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＨ２、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡＲＣ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＨＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－ＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよびオキソから選択される１以上の基で置換されている)からなる群から選択され；
Ｒ７は
－ (Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡＲＢ；
－ 場合により－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＯＨ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡＲＣ、ヘテロシクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－ヘテロシクロアルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ヘテロシクロアルキルから選択される１以上の基で置換されているヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルの各々は場合により１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されている)；
－ －(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－Ｃ(Ｏ)－ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルは場合により１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されている)；および
－ －(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルは場合により－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＯＨ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＣＮ、－(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、－Ｃ(Ｏ)－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＨ２、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡＲＣ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＣＯＮＲＡＲＣ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＣ－共(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＣ－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＨＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－ＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから選択される１以上の基で置換されている)
からなる群から選択され；
ＲＡは－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＯＨからなる群から選択され；
ＲＢはヘテロシクロアルキルであり；
ＲｃはＨであるかまたは－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ８はＨであるかまたは－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、シクロアルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＯＨ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－シクロアルキル－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび－(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルからなる群から選択される。〕
の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
他の態様において、本発明は、一般式(Ｉ)
〔式中、
Ｒ１は場合により１以上のハロゲン原子で置換されているアリールであり；
ＡはＡ１、Ａ２およびＡ３
からなる群から選択され；
Ｒ２は－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６および－ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
Ｘ１はＣ、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ３は－Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ７、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、－ＯＲ７、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ７および－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ４は－Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ７および－Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該ヘテロシクロアルキルは場合により１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されており；
Ｒ５はＨまたは－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり；
Ｒ６は－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡＲＢ、シクロアルキル、１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されているヘテロシクロアルキルおよび－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルは場合により－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、－Ｃ(Ｏ)－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－ＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよびオキソから選択される１以上の基で置換されている)からなる群から選択され；
Ｒ７は
－ (Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡＲＢ、
－ １以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されているヘテロシクロアルキル、
－ －(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－Ｃ(Ｏ)－ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルは場合により１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されている)および
－ －(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルは場合により－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルおよび－Ｃ(Ｏ)－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから選択される１以上の基で置換されている)
からなる群から選択され；
ＲＡは－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり；
ＲＢはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ８はＨまたは－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである。〕
の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
より好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物であって、Ｒ１がフェニルから選択される１以上の基で置換されているフェニルである化合物に関する。
他の好ましい実施態様において、Ｒ５はＨまたは－ＣＨ３である。
特に好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉａ)
により表される、ＡがＡ１
である式(Ｉ)の化合物であって、
Ｒ１が場合によりハロゲン原子、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび－(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルから選択される１以上の基で置換されているアリールであり；
Ｒ２が－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６および－ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
Ｒ５がＨまたは－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり；
Ｒ６が－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡＲＢ；－ＮＨ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルが場合により１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されている)、場合により－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡＲＣおよび－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルが場合により１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されている)から選択される１以上の基で置換されているヘテロアリール；－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＣ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡＲＣ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡ－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル；場合によりヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルが場合により１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されている)で置換されているシクロアルキル；場合により１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されているヘテロシクロアルキル；－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－Ｎ－オキシド－ヘテロシクロアルキル；および－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルが場合により－ＯＨ、ハロゲン、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＯＨ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＣＮ、－(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、－Ｃ(Ｏ)－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－Ｃ(Ｏ)ＯＨ、－Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－ヘテロシクロアルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－Ｃ(Ｏ)Ｏ－ＲＣ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＣ－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－ＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＨ２、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡＲＣ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＨＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－ＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよびオキソから選択される１以上の基で置換されている)からなる群から選択され；
ＲＡが－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり；
ＲＢがヘテロシクロアルキルであり；
ＲｃがＨであるかまたは－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ８がＨであるかまたは－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、シクロアルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＯＨ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－シクロアルキル－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび－(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルからなる群から選択される；
化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
さらにより好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉａａ)
により表されるＡがＡ１ａ
である式(Ｉ)の化合物であって、
Ｒ１が場合によりハロゲン原子、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび－(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルから選択される１以上の基で置換されているアリールであり；
Ｒ２が－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６および－ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
Ｒ５がＨまたは－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり；
Ｒ６が－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡＲＢ；－ＮＨ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルが場合により１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されている)；場合により－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡＲＣおよび－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルが場合により１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されている)から選択される１以上の基で置換されているヘテロアリール；－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＣ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡＲＣ；－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡ－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル；場合によりヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルが場合により１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されている)で置換されているシクロアルキル；場合により１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されているヘテロシクロアルキル；－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－Ｎ－オキシド－ヘテロシクロアルキル；および－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルが場合により－ＯＨ、ハロゲン、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＯＨ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＣＮ、－(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、－Ｃ(Ｏ)－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－Ｃ(Ｏ)ＯＨ、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－ヘテロシクロアルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－Ｃ(Ｏ)Ｏ－ＲＣ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＣ－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－ＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＨ２、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡＲＣ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＨＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－ＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよびオキソから選択される１以上の基で置換されている)からなる群から選択され；
ＲＡが－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり；
ＲＢがヘテロシクロアルキルであり；
ＲｃがＨであるかまたは－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ８がＨであるかまたは－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、シクロアルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＯＨ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－シクロアルキル－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび－(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルからなる群から選択される；
化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
好ましい実施態様によると、本発明は、下表１に挙げる式(Ｉａａ)の少なくとも１個の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
さらにより好ましい実施態様において、本発明は式(Ｉａａ)の化合物であって、ここで、Ｒ２が－ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ６であり；Ｒ６がシクロプロピル、１－エチルピペラジン、４－エチルモルホリン、１－エチル－４－メチルピペラジン、(４－アセチルピペラジン－１－イル)エチル、４－プロピルモルホリン、－(３－メチル－１,３－ジアジナン－１－イル)エチル、－(３－メタンスルホニル－１,３－ジアジナン－１－イル)エチル、４－メチルモルホリン、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルオキセタン－３－アミン、１－メチルピペリジン、－１－エチル－(４－メチル－２－オキソピペラジン－１－イル)、－４－エチル－(１－メチル－２－オキソピペラジン－１－イル)、－(４－メタンスルホニルピペラジン－１－イル)エチル、－(３－アセチル－１,３－ジアジナン－１－イル)エチル、－(３－メタンスルホニル－１,３－ジアジナン－１－イル)エチル、－[４－(２,２,２－トリフルオロエチル)ピペラジン－１－イル]エチル、－[３－(２,２,２－トリフルオロエチル)－１,３－ジアジナン－１－イル]エチル、－１－プロピル－４－メチルピペラジン、－[４－(２－アミノエチル)ピペラジン－１－イル]エチル、－[３－エトキシ－３－(ヒドロキシメチル)アゼチジン－１－イル]エチル、－[４－(２－ヒドロキシエチル)ピペラジン－１－イル]エチル、メチル(２－(４－エチルピペラジン－１－イル)エチル)カルバメート、－[４－(２－メタンスルホニルエチル)ピペラジン－１－イル]エチル、－[４－(２－シアノエチル)ピペラジン－１－イル]エチル、４－メチルピペラジン、メチル４－エチル－ピペラジン－２－カルボキシラート、４－エチル－ピペラジン－２－カルボン酸、－[２－(メチルアミノ)エチル]アミノ－エチル、メチル４－エチル－１－メチルピペラジン－２－カルボキシラート、４－エチル－１－メチルピペラジン－２－カルボン酸、メチル２－(４－メチルピペラジン－１－イル)アセテート、メチル２－(４－エチルピペラジン－２－イル)アセテート、メチル２－(４－エチル－１－メチルピペラジン－２－イル)アセテート、メチル１－エチル－４－メチルピペラジン－２－カルボキシラート、メチル２－(１－エチル－４－メチルピペラジン－２－イル)アセテート、メチル２－(１－エチル－ピペラジン－２－イル)アセテート、－４－[２－(メチルアミノ)エチル]ピペラジン－１－イル－エチル、メチル(２－(４－エチルピペラジン－１－イル)エチル)－Ｎ－メチルカルバメート、－４－[２－(メチルアミノ)エチル]ピペラジン－１－イル－メチル、メチル(２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エチル)－Ｎ－メチルカルバメート、－[４－(２－アミノエチル)ピペラジン－１－イル]メチル、メチル(２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エチル)カルバメート、－４－エチル１,１－ジメチルピペラジン－１－イウム、－[(１Ｓ,４Ｓ)－５－メチル－２,５－ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン－２－イル]－エチル、メチル１－イソプロピル－４－エチルピペラジン－２－カルボキシラート、４－エチルチオモルホリン、－(５－メチル－２,５－ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン－２－イル)－エチル、エチル４－エチル－１－メチルピペラジン－２－カルボキシラート、４－メチルモルホリン４－オキシド、プロパン－２－イル４－エチル－１－メチルピペラジン－２－カルボキシラート、シクロプロピル４－エチル－１－メチルピペラジン－２－カルボキシラート、オキセタン－３－イル４－エチル－１－メチルピペラジン－２－カルボキシラート、－(１－オキソ－チオモルホリン－４－イル)エチル、－[４－(２,２,２－トリフルオロエチル)ピペラジン－１－イル]メチル、－(１,１－ジオキソ－チオモルホリン－４－イル)エチル、－(４－メチル－４,７－ジアザスピロ[２.５]オクタン－７－イル)エチル、－[４－(２－メタンスルホンアミドエチル)ピペラジン－１－イル]エチル、－{６－メチル－２,６－ジアザスピロ[３.３]ヘプタン－２－イル}エチル、－(４,４－ジフルオロピペリジン－１－イル)エチル、－(４－ヒドロキシピペリジン－１－イル)エチル、－２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エタン－１－アミン、－(１－メチルピペリジン－４－イル)メタンアミン、－{６－メチル－２,６－ジアザスピロ[３.３]ヘプタン－２－イル}メチル、－(４－メチル－４,７－ジアザスピロ[２.５]オクタン－７－イル)メチル、－(３,４－ジメチルピペラジン－１－イル)エチル、－{６－メチル－３,６－ジアザビシクロ[３.１.１]ヘプタン－３－イル}エチル、－{２－メチル－５－オキサ－２,８－ジアザスピロ[３.５]ノナン－８－イル}エチル、－２－メチル－２,７－ジアザスピロ[３.５]ノナン、－２－メチル－２,８－ジアザスピロ[４.５]デカン、－２－(１,４－ジアゼパン－１－イル)メチル、－{１－[２－(メチルアミノ)エチル]－１Ｈ－ピラゾール}、－{１－[２－(ジメチルアミノ)エチル]－１Ｈ－ピラゾール}－(１－メチルピペリジン－４－イル)メチル、－１－プロピル－１,４－ジアゼパン、－１－メチル－４－プロピル－１,４－ジアゼパン、－[２－(ヒドロキシメチル)－４－メチルピペラジン－１－イル]エチル、－(４－メチルピペラジン－１－イル)シクロブチル、－２－(ピペラジン－１－イル)メチル、－１－メチル－４－メチル－１,４－ジアゼパン、－[３－(ヒドロキシメチル)－４－メチルピペラジン－１－イル]エチルおよび－１－メチル－４－メチルピペラジンからなる群から選択されるものに関する。
さらに好ましい実施態様において、本発明は式(Ｉａａ)の化合物であって、ここで、Ｒ２が－ＮＲ５Ｒ６であり；Ｒ６が－４－(１－メチルピペラジン)プロピルおよび－[(４－メチルピペラジン－１－イル)エチル]－１Ｈ－ピラゾール－３－イルからなる群から選択されるものに関する。
等しく好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉｂ)
により表される、ＡがＡ２
である式(Ｉ)の化合物であって、
Ｒ１が場合によりハロゲン原子および－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから選択される１以上の基で置換されているアリールであり；
Ｘ１がＣ、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ３が－Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ７、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、－ＯＲ７、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ７および－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３’がＨであるかまたは－(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、－ＯＨ、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび－Ｃ(Ｏ)ＮＨ－ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該ヘテロシクロアルキルが１個の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されており；
Ｒ５がＨまたは－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり；
Ｒ７が
－ (Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡＲＢ；
－ 場合により－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＯＨ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡＲＣ、ヘテロシクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－ヘテロシクロアルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ヘテロシクロアルキルから選択される１以上の基で置換されているヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルの各々が場合により１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されている)；
－ －(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－Ｃ(Ｏ)－ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルが場合により１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されている)；および
－ －(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルが場合により－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＯＨ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＣＮ、－(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、－Ｃ(Ｏ)－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＨ２、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡＲＣ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＣＯＮＲＡＲＣ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＣ共(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＣ－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＨＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－ＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから選択される１以上の基で置換されている)
からなる群から選択され；
ＲＡが－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＯＨからなる群から選択され；
ＲＢがヘテロシクロアルキルであり；
ＲｃがＨであるかまたは－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ８がＨであるかまたは－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＯＨおよび－(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルからなる群から選択される；
化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
より好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉｂ)の化合物の化合物であって、Ｒ３が－Ｃ(Ｏ)ＯＲ７であり；Ｒ３’がＨであり；Ｒ７が４－エチルモルホリンであり；Ｒ８がＨまたは－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであるものに関する。
好ましい実施態様によると、本発明は、下表２に挙げる式(Ｉｂ)の少なくとも１個の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
特に好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉｂａ)
により表される、ＡがＡ２ａ
である式(Ｉｂ)の化合物であって、
Ｒ１が場合によりハロゲン原子および－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから選択される１以上の基で置換されているアリールであり；
Ｒ３が－Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ７、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、－ＯＲ７、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ７および－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３’がＨであるかまたは－(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、－ＯＨおよび－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５がＨまたは－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり；
Ｒ７が
－ (Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡＲＢ、
－ 場合により－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＯＨ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡＲＣ、ヘテロシクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－ヘテロシクロアルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ヘテロシクロアルキルから選択される１以上の基で置換されているヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルの各々が場合により１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されている)；
－ －(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－Ｃ(Ｏ)－ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルが場合により１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されている)および
－ －(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルが場合により－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＯＨ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＣＮ、－(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、－Ｃ(Ｏ)－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－Ｃ(Ｏ)－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＨ２、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡＲＣ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＣＯＮＲＡＲＣ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＣ共(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＣＣ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＨＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから選択される１以上の基で置換されている)
からなる群から選択され；
ＲＡが－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＯＨからなる群から選択され；
ＲＢがヘテロシクロアルキルであり；
ＲｃがＨであるかまたは－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ８がＨであるかまたは－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＯＨおよび－(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルからなる群から選択される；
化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
より好ましい実施態様において、本発明は式(Ｉｂａ)の化合物に関し、ここで、Ｒ３が－ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ７であり、Ｒ３’がＨであり、Ｒ７が１－エチル－４－メチルピペラジンである。
特に好ましい実施態様において、本発明は式(Ｉｂａ)の化合物に関し、ここで、Ｒ１が場合により１以上のハロゲン原子で置換されているアリールであり；Ｒ３が－Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ７であり；Ｒ３’がＨであり；Ｒ７が－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルが場合により１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されている)であり；Ｒ８がＨまたは－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり；およびその薬学的に許容される塩。
より好ましい実施態様において、本発明は式(Ｉｂａ)の化合物に関し、ここで、Ｒ３が－Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ７であり；Ｒ３’がＨであり；Ｒ７が４－エチルモルホリン、４－エチルピペラジン、１－エチル－４－メチルピペラジンおよび１－エチル－４－メチルピペリジンからなる群から選択され；Ｒ８がＨまたは－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである。
より好ましい実施態様において、本発明は式(Ｉｂａ)の化合物に関し、ここで、Ｒ３が－Ｃ(Ｏ)ＯＲ７であり；Ｒ３’がＨであり；Ｒ７が４－エチルモルホリン、Ｎ－メチルピペリジンおよびＮ－メチルピロリジンからなる群から選択され；Ｒ８がＨまたは－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである。
さらに好ましい実施態様において、本発明は式(Ｉｂａ)の化合物に関し、ここで、Ｒ３が－ＯＣ(Ｏ)Ｒ７であり；Ｒ３’がＨであり；Ｒ７が場合により－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＯＨ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡＲＣ、ヘテロシクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－ヘテロシクロアルキルおよび－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルの各々が場合により１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されている)からの１以上の基で置換されているヘテロシクロアルキルであり；ＲＡが－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＯＨからなる群から選択され；ＲＢがヘテロシクロアルキルであり；ＲｃがＨであるかまたは－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＯＨからなる群から選択され；Ｒ８がＨまたは－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである。
より好ましい実施態様において、本発明は式(Ｉｂａ)の化合物に関し、ここで、Ｒ３が－ＯＣ(Ｏ)Ｒ７であり；Ｒ３’がＨであり；Ｒ７が－４－メチルピペラジン、－Ｎ－メチル－Ｎ－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エチル、－Ｎ－メチル－Ｎ－[２－(１－メチルピペリジン－４－イル)エチル]、－４－(２－メタンスルホニルエチル)ピペラジン、－４－(２－ヒドロキシエチル)ピペラジン、－４－[２－(ジメチルアミノ)エチル]ピペラジン、－４－[２－(１－メチルピペリジン－４－イル)エチル]ピペラジン、－４－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エチル]ピペリジン、－４－[２－(１－メチルピペリジン－４－イル)エチル]ピペラジン、－４－[(１－メチルピペリジン－４－イル)メチル]ピペラジン、－４－(１－メチルピペリジン－４－イル)ピペラジン、－２,８－ジアザスピロ[４.５]デカン、－２－メチル－２,７－ジアザスピロ[３.５]ノナン、－７－メチル－２,７－ジアザスピロ[３.５]ノナン、－８－メチル－２,８－ジアザスピロ[４.５]デカン、－２－メチル－２,６－ジアザスピロ[３.４]オクタン、－(１Ｒ,４Ｒ)－５－メチル－２,５－ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン、－５－メチル－２,５－ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン、－３－(ピロリジン－１－イル)アゼチジン、－４－(アゼチジン－１－イル)ピペリジン、－(１Ｓ,４Ｓ)－５－メチル－２,５－ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタンおよび－３－オキセタン－３－イル４－[２－(１－メチルピペリジン－４－イル)エチル]ピペラジン－３－カルボキシラートからなる群から選択され；Ｒ８がＨまたは－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである。
さらに好ましい実施態様において、本発明は式(Ｉｂａ)の化合物に関し、ここで、Ｒ３が－ＯＲ７であり；Ｒ３’がＨであるかまたは－(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、－ＯＨおよび－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルからなる群から選択され；Ｒ７が－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡＲＢ；場合により１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されているヘテロシクロアルキル；－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルが場合により－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＯＨ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＣＮ、－(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、－Ｃ(Ｏ)－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＨ２、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡＲＣ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＣＯＮＲＡＲＣ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＣ共(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＣＣ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＨＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび－ＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから選択される１以上の基で置換されている)からなる群から選択されン－ＮＨ２、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡＲＣ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＣＯＮＲＡＲＣ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＣ共(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＣＣ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＨＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび－ＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから選択される１以上の基で置換されている)；ＲＡが－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＯＨからなる群から選択され；ＲＢがヘテロシクロアルキルであり；ＲｃがＨであるかまたは－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＯＨからなる群から選択され；Ｒ８がＨであるかまたは－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＯＨからなる群から選択される。
より好ましい実施態様において、本発明は式(Ｉｂａ)の化合物に関し、ここで、Ｒ３が－ＯＲ７であり；Ｒ３’がＨであるかまたは－ＯＣＨ３、－ＯＨおよび－Ｃ(Ｏ)Ｏ－ＣＨ３からなる群から選択され；Ｒ７が－２－(モルホリン－４－イル)エチル、－２－(ピペラジン－１－イル)エチル、－２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エチル、２－(１－メチルピペリジン－４－イル)エチル、－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロピル、－２－(４－エチルピペラジン－１－イル)エチル、－４－エチル－１－(ピペラジン－１－イル)エタン－１－オン、－２－(４－メタンスルホニルピペラジン－１－イル)エチル、－１－(４－メチルピペラジン－１－イル)エタン－１－オン、－２－[４－(２,２,２－トリフルオロエチル)ピペラジン－１－イル]エチル、－２－[メチル(オキセタン－３－イル)アミノ]エチル、－３－(３－メチル－１,３－ジアジナン－１－イル)プロピル、－２－{５－メチル－オクタヒドロピロロ[３,４－ｃ]ピロール－２－イル}エチル、－１－(３－エチルテトラヒドロピリミジン－１(２Ｈ)－イル)エタン－１－オン、メチル－[４－エチル－(ピペラジン－１－イル)]プロパノエート、－２－(３－メチル－１,３－ジアジナン－１－イル)エチル、－３－(４－エチルピペラジン－１－イル)－Ｎ－メチルプロパンアミド、－２－[４－(２－アミノエチル)ピペラジン－１－イル]エチル、－４－エチル－[(ピペラジン－１－イル)エチル]メタンスルホンアミド、－４－[２－(ジメチルアミノ)エチル]ピペラジン－１－イル－エチル、Ｎ－(２－(４－エチルピペラジン－１－イル)エチル)アセトアミド、－３－(４－エチルピペラジン－１－イル)プロパンニトリル、－２－(４－エチルピペラジン－１－イル)エタン－１－オール、１－メチルピペリジン－４－イル、－２,２’－((２－(４－エチルピペラジン－１－イル)エチル)アザンジイル)ビス(エタン－１－オール)、メチル(２－(４－エチルピペラジン－１－イル)エチル)カルバメート、－３－(４－エチルピペラジン－１－イル)ペンタン－１,５－ジオール、－(１－メチルピペリジン－４－イル)メチルおよび－２－(３－メチルイミダゾリジン－１－イル)エチルからなる群から選択され；Ｒ８がＨであるかまたはメチル、－ＣＦ３および－ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される。
他の好ましい実施態様によると、本発明は、式(Ｉｂｂ)
により表される、ＡがＡ２ｂ
である式(Ｉ)の化合物に関し、ここで、Ｒ３’が－(１－メチルアゼチジン－３－イル)－カルボキサミドおよび－(１－メチルピペリジン－４－イル)－カルボキサミドである。
他の好ましい実施態様によると、本発明は、式(Ｉｃ)
により表される、ＡがＡ３
である式(Ｉ)の化合物であって、
Ｒ１が場合により１以上のハロゲン原子で置換されているアリールであり；
Ｒ４が－Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ７および－Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該ヘテロシクロアルキルが場合により１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されており；
Ｒ５がＨまたは－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり；
Ｒ７が１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されているヘテロシクロアルキルおよび－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルが場合により１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されている)からなる群から選択され；
Ｒ８がＨまたは－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである；
化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
好ましい実施態様によると、本発明は、下表３に挙げる式(Ｉｃ)の化合物およびその医薬許容塩に関する。
特に好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉｃａ)
であって、ＡがＡ３ａ
である式(Ｉｃ)の化合物に関し、
Ｒ４が－Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ７であり；
Ｒ５がＨまたはメチルであり；
Ｒ７が１－エチル－４－メチルピペラジンおよび１－エチル－４－メチルピペリジンからなる群から選択され；
Ｒ８がＨまたはメチルである。
さらに好ましい実施態様において、本発明は式(Ｉ)の化合物に関し、ここで、Ｒ６が－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡＲＢ；－ＮＨ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルが１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルにより置換されている)；－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡＲＣおよび－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルが１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルにより置換されている)から選択される１以上の基で置換されているヘテロアリール；－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＣ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡＲＣ；－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡ－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル；場合によりヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルが１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルにより置換されている)で置換されているシクロアルキル；１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されているヘテロシクロアルキル；－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－Ｎ－オキシド－ヘテロシクロアルキル；および－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルが－ＯＨ、ハロゲン、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＯＨ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＣＮ、－(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、－Ｃ(Ｏ)－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－Ｃ(Ｏ)ＯＨ、－Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－ヘテロシクロアルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－Ｃ(Ｏ)Ｏ－ＲＣ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＣ－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－ＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＨ２、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡＲＣ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＨＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－ＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよびオキソから選択される１以上の基で置換されている)からなる群から選択される。
他の好ましい実施態様において、本発明は式(Ｉ)の化合物に関し、ここで、Ｒ７が：
－ (Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡＲＢ；
－ －(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＯＨ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡＲＣ、ヘテロシクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－ヘテロシクロアルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ヘテロシクロアルキルから選択される１以上の基で置換されているヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルの各々が、１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されている)；
－ －(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－Ｃ(Ｏ)－ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルが１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルにより置換されている)；および
－ －(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルが－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＯＨ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＣＮ、－(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、－Ｃ(Ｏ)－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＨ２、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡＲＣ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＣＯＮＲＡＲＣ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＣ－共(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＣ－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＨＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－ＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルからの１以上の基で置換されている)
からなる群から選択される。
本発明の化合物は、上に挙げた全化合物を含み、下記一般方法および過程を使用してまたは当業者には容易に利用可能なわずかに修飾した過程を使用して、容易に入手可能な出発物質から製造できる。本発明の特定の実施態様がここに示されまたは記載されているかもしれないが、当業者は、本発明の全ての実施態様または態様が、ここに記載する方法を使用してまたは他の既知方法、反応材および出発物質を使用して、得られ得ることを認識する。典型的なまたは好ましい工程条件(すなわち反応温度、時間、反応材のモル比、溶媒、圧力など)が記載されるとき、特に断らない限り、他の工程条件も使用され得る。最適な反応条件は使用する特定の反応材または溶媒により変わり得るが、このような条件は、日常的な最適化手順により当業者により容易に決定され得る。
故に、下記工程は本発明の化合物の製造に利用可能な合成方法の範囲を限定するとみなしてはならない。
ある場合、感受性または反応性部分をマスクまたは保護するための工程が必要であり、一般に保護基(ＰＧ)を、化学の一般的原則に従い用い得る(Protective group in organic syntheses, 3rd ed. T. W. Greene, P. G. M. Wuts)。
本発明の式(Ｉ)の化合物は、驚くべきことに受容体ＡＬＫ５を効率的に阻害することが判明した。有利に、ＡＬＫ５の阻害は、ＡＬＫ５受容体が関与する疾患または状態の効果的処置をもたらし得る。
これに関し、本発明の式(Ｉ)の化合物が、本実験部分に示すとおり、ＡＬＫ５に対し１０nM以下の半分最大阻害濃度(ＩＣ５０)として表わされる阻害性薬物効力を有することが判明した。
好ましくは、本発明の化合物は、ＡＬＫ５に対し５～１０nMのＩＣ５０を有する。
よりさらに好ましくは、本発明の化合物は、ＡＬＫ５に対し１nM未満のＩＣ５０を有する。
ある態様において、本発明は、医薬として使用するための、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。故に、本発明は、好ましくは、ＡＬＫ５シグナル伝達経路と関連する疾患、障害または状態の予防および／または処置に使用するための医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物に関する。
好ましい実施態様において、本発明は、ＡＬＫ５シグナル伝達経路と関連する疾患、障害または状態の予防および／または処置に使用するための、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
ある実施態様において、本発明は、線維症および／または線維症が関与する疾患、障害または状態の予防および／または処置に有用な式(Ｉ)の化合物に関する。
ここで使用する用語「線維症」または「線維化障害」は、細胞および／またはフィブロネクチンおよび／またはコラーゲンの異常蓄積および／または線維芽細胞動員増加と関連する状態をいい、心臓、腎臓、肝臓、関節、肺、胸膜組織、腹膜組織、皮膚、角膜、網膜、筋骨格および消化管などの個々の臓器または組織の線維症を含む。
好ましくは、本発明の式(Ｉ)の化合物または式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は、肺線維症、特発性肺線維症(ＩＰＦ)、肝線維症、腎線維症、眼線維症、心線維症、動脈性線維症および全身性硬化症などの線維症の処置および／または予防に有用である。
より好ましくは、本発明の式(Ｉ)の化合物または式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は、特発性肺線維症(ＩＰＦ)の処置に有用である。
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または他の薬学的活性剤を参照してここで使用する「安全および有効量」は、患者の状態の処置に十分であるが、重篤な副作用の回避に十分に低い化合物の量をいい、それにも関わらず、当業者が日常的に決定し得る。
式(Ｉ)の化合物を１回または一定期間、種々の間隔で数回投与される投与レジメンに従い投与され得る。典型的１日投与量は、選択する投与経路により変わり得る。
本発明は、また、少なくとも１以上の薬学的に許容される担体または添加物と混合された式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物に関する。
ある実施態様において、本発明は、１以上の薬学的に許容される担体または添加物、例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.Aに記載のものと混合された式(Ｉ)の化合物の医薬組成物に関する。
本発明の化合物およびその医薬組成物の投与は、患者の必要性に応じて、例えば、経口、経鼻、非経腸(皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内および注入)および吸入により達成され得る。
好ましくは、本発明の化合物は経口または吸入により投与される。
より好ましくは、本発明の化合物は吸入により投与される。
ある好ましい実施態様において、式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は、錠剤、ジェルキャップ剤、カプセル剤、カプレット剤、顆粒剤、ロゼンジ剤および混合散剤などの固体経口剤形である。
ある実施態様において、式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は錠剤である。
本発明の化合物を単独でまたは種々の薬学的に許容される担体、希釈剤(例えばスクロース、マンニトール、ラクトース、デンプン)および懸濁化剤、可溶化剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、防腐剤、着色剤、風味剤、滑沢剤などを含む既知添加物と組み合わせて、投与し得る。
さらなる実施態様において、式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は水性および非水溶液、エマルジョンおよび懸濁液などの液体経口投与形態である。このような液体投与形態はまた水などの適当な既知不活性希釈剤および防腐剤、湿潤剤、甘味剤、風味剤ならびに本発明の化合物を乳化および／または懸濁するための薬剤などの適当な既知添加物も含み得る。
さらなる実施態様において、式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は、吸入可能粉末、噴射剤含有定量エアロゾルまたは噴射剤不含吸入可能製剤などの吸入可能製剤である。
乾燥粉末としての投与のために、先行技術から既知の単回または多回吸入器が利用され得る。この場合、粉末はゼラチン、可塑性または他のカプセル、カートリッジまたはブリスターパックまたはリザーバーに充填され得る。
吸入性画分の改善に適する、本発明の化合物に対して化学的に不活性な希釈剤または担体、例えばラクトースまたは何らかの他の添加物を、本発明の粉末化合物に添加し得る。
ヒドロフルオロアルカンなどの噴射剤ガスを含む吸入エアロゾルは、溶液または分散形態で、本発明の化合物を含み得る。噴射剤駆動製剤は、共溶媒、安定化剤および所望により他の添加物などの他の成分も含み得る。
本発明の化合物を含む噴射剤不含吸入可能製剤は、水性、アルコール性またはヒドロアルコール性媒体中の溶液または懸濁液の形であり得て、先行技術から知られる噴出または超音波ネブライザーまたはソフトミストネブライザーにより送達され得る。
本発明の化合物は、唯一の活性剤としてまたは他の医薬活性成分と組み合わせて投与され得る。
本発明の化合物の投与量は、とりわけ処置する特定の疾患、症状の重症度、投与経路などを含む、多様な因子に依存する。
本発明はまた単回または多回乾燥粉末吸入器または定量吸入器の形態の、本発明による式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を含む、デバイスにも関する。
式(Ｉ)の化合物について上記の全ての好ましい基または実施態様は互いに組み合わせてよく、必要な変更を加えて同様に適用され得る。
本発明の化合物は、上に挙げた全化合物を含み、下記一般方法および過程を使用してまたは当業者には容易に利用可能なわずかに修飾した過程を使用して、容易に入手可能な出発物質から製造できる。本発明の特定の実施態様がここに示されまたは記載されているかもしれないが、当業者は、本発明の全ての実施態様または態様が、ここに記載する方法を使用してまたは他の既知方法、反応材および出発物質を使用して、得られ得ることを認識する。典型的なまたは好ましい工程条件(すなわち反応温度、時間、反応材のモル比、溶媒、圧力など)が記載されるとき、特に断らない限り、他の工程条件も使用され得る。最適な反応条件は使用する特定の反応材または溶媒により変わり得るが、このような条件は、日常的な最適化手順により当業者により容易に決定され得る。
故に、下記のおよび次のスキームに示される工程は本発明の化合物の製造に利用可能な合成方法の範囲を限定するとみなしてはならない。
式(Ｉ)の化合物は、上に挙げた化合物の全てまたは少なくとも１個を含み、一般に既知の方法を使用して、下に示すスキームに詳述した方法に従い、一般に製造され得る。
本発明の第一の実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、スキーム１に記載のとおり製造され得る。
スキーム１
スキーム１は、Ａ、Ｒ１およびＲ８が上に定義するとおりである、式(Ｉ)の化合物の製造のための可能な合成経路を提供する。
式(III)の化合物は、Ｐｄ触媒存在下の鈴木クロスカップリングなどのクロスカップリング反応で市販の化合物(II)を反応させて、製造し得る。Ｒ８基を挿入するための典型的鈴木条件は、化合物(II)と適当なボロン酸を、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２ ＤＣＭなどのＰｄ触媒存在下、１,４－ジオキサンおよび水などの混合溶媒中、例えば、１００℃などの適切な温度で反応させることを含む。
式(III)の化合物のＰｄ触媒存在下の鈴木クロスカップリングなどのクロスカップリング条件下反応により、化合物(IV)を得た。Ｒ１基を挿入するための典型的鈴木条件は、ＫＦなどの適当な塩基およびＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２などのＰｄ触媒存在下、ＭｅＣＮおよび水などの混合溶媒中、例えば、９５℃などの適切な温度で、化合物(III)と適当なボロン酸を反応させることを含む。
最後に、式(Ｉ)の化合物標準的バックワルド・ハートウィグアミノ化条件下、式(IV)の化合物および適当なハライドを反応させることにより得られる。典型的バックワルド・ハートウィグ条件は、炭酸セシウムなどの適切な塩基、Xantphosなどの適当なリガンド剤およびＰｄ(ＯＡｃ)２などの適当な触媒の存在、１,４－ジオキサンなどの適切な溶媒中および例えば、１００℃などの適切な温度を含む。
あるいは、トリエチルアミンなどの塩基存在下、ＴＨＦなどの適当な溶媒中、例えば、７０℃などの適切な温度で、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル(Ｂｏｃ無水物、Ｂｏｃ２Ｏ)を使用するビスｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル(Ｂｏｃ)としての式(III)の化合物の窒素により、式(Ｖ)の化合物を得た。式(VI)の化合物を得るためのＲ１の導入は、例えば、Ｐｄ触媒存在下の鈴木クロスカップリングなどのクロスカップリング反応を使用して、達成され得る。典型的鈴木条件は、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２ ＤＣＭなどのＰｄ触媒存在下、炭酸ナトリウムなどの適当な塩基と、１,４－ジオキサンおよび水などの混合溶媒中、例えば、１００℃などの適切な温度で、化合物(Ｖ)と適当なボロン酸を反応させることを含む。
例えば、室温で、ＤＣＭ中のＴＦＡ溶液などの酸性条件下のＢｏｃ保護基の除去により、式(IV)の化合物が得られた。
最後に、上記標準的バックワルド・ハートウィグアミノ化条件下の化合物(IV)の反応により、化合物(Ｉ)を得た。
あるいは、式(III)の化合物への基Ａの挿入は、標準的バックワルド・ハートウィグアミノ化条件下、適当なハライドとの反応により達成され、式(VII)の化合物を得ることができる典型的バックワルド・ハートウィグ条件は、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどの適切な塩基、Xantphosなどの適当なリガンド剤およびＰｄ２(ｄｂａ)３などの適当な触媒の存在下、１,４－ジオキサンなどの適切な溶媒中および例えば、１０５℃などの適切な温度を含む。
最後に、Ｒ１の導入は、Ｐｄ触媒存在下の鈴木クロスカップリングなどのクロスカップリング反応下、化合物(VII)の反応により達成でき、Ｐｄ触媒存在下の鈴木クロスカップリングなどのクロスカップリング反応を得ることができる。典型的鈴木条件は、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４またはＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２ ＤＣＭなどのＰｄ触媒存在下、炭酸カリウムなどの塩基存在下、１,２－ジメトキシエタンおよび水などの混合溶媒中、例えば、９０℃などの適切な温度で、化合物(VII)と適当なボロン酸を反応させることを含む。
他の実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、スキーム２に記載のとおり製造され得る。
スキーム２
式(IX)の化合物は、Ｐｄ触媒下の鈴木クロスカップリングなどのクロスカップリング反応で化合物(VIII)を反応させることにより、製造され得る。Ｒ１を挿入するための典型的鈴木条件は、Ｐｄ(ＯＡｃ)２などのＰｄ触媒、ｄｐｐｆなどのリガンド剤存在下、炭酸セシウムなどの塩基存在下、１,４－ジオキサンおよび水などの混合溶媒中、例えば、６０℃などの適切な温度で、化合物(VIII)と適当なボロン酸を反応させることを含む。
バックワルド・ハートウィグクロスカップリング条件下の化合物(IX)の反応により、化合物(Ｉ)を得た。基Ａを挿入するための典型的バックワルド・ハートウィグ条件は、炭酸セシウムなどの適当な塩基、Xantphosなどの適当なリガンド剤およびＰｄ(ＯＡｃ)２などの適当な触媒の存在、１,４－ジオキサンなどの適切な溶媒中および１１０℃などの適切な温度を含む。
他の実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、スキーム３に記載のとおり製造され得る。
スキーム３
式(IX)の化合物を、上記のとおり、Ｐｄ触媒存在下の鈴木クロスカップリングなどのクロスカップリング反応で化合物(VIII)を反応させて、Ｒ１基を挿入することにより製造し得る。
式(XI)の化合物を、バックワルド・ハートウィグクロスカップリング条件下、式(IX)の化合物とＴｅｏｃ－ＮＨ２(Ｘ、２－(トリメチルシリル)エチルカルバメート)を反応させて、製造し得る。典型的バックワルド・ハートウィグ条件は、炭酸セシウムなどの適当な塩基、Xantphosなどの適当なリガンド剤およびＰｄ２(ｄｂａ)３などの適当な触媒の存在、１,４－ジオキサンなどの適切な溶媒中および１００℃などの適切な温度を含む。ＤＭＦ中セシウムフルオライドを使用するＴｅｏｃ(２－(トリメチルシリル)エトキシカルボニル)の切断により、化合物(IV)を得た。
最後に、バックワルド・ハートウィグクロスカップリング条件下の化合物(IV)の反応により、化合物(Ｉ)を得た。基Ａを挿入するための典型的バックワルド・ハートウィグ条件は、上記のとおり、Ｐｄ触媒存在下、化合物(IV)と適当なハライドを反応させることを含む
式(III)の化合物は、１,４－ジオキサンなどの適当な溶媒、９０℃などの適切な温度で、水酸化アンモニウムなどの求核試薬による求核性芳香族置換により、化合物(VIII)から製造され得る。
式(IV)の化合物は、鈴木クロスカップリング条件下、化合物(III)を反応させることにより、合成され得る。Ｒ１を挿入するための典型的鈴木条件は、上記のとおり、Ｐｄ触媒存在下、化合物(III)と適当なボロン酸を反応させることを含む。
最後に、上記のとおり、バックワルド・ハートウィグクロスカップリング条件下の化合物(IV)の反応により、化合物(Ｉ)を得た。
本発明の具体的実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、スキーム４に記載のとおり製造され得る。
スキーム４
スキーム４は、Ｒ８が－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＯＨ、例えば－ＣＨ２ＯＨである式(Ｉ)の化合物の製造のための可能性のある合成経路を提供する。
式(XIII)の化合物は、市販の化合物(XII)から、ＭｅＣＮなどの適当な溶媒中、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基存在下、典型的に室温で２,４－ジメトキシベンジルアミン(ｄｍｂ)による求核性芳香族置換(ＳＮＡｒ)により得られ得る。
式(XIV)の化合物を得るためのＲ１の導入は、例えば、Ｐｄ触媒存在下の鈴木クロスカップリングなどのクロスカップリング反応を使用して、達成され得る。典型的鈴木条件は、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基およびＰｄ(ＰＰｈ３)４などのＰｄ触媒存在下、１,４－ジオキサンなどの適当な溶媒中、例えば、１１０℃などの適切な温度で、化合物(XIII)と適当なボロン酸を反応させることを含む。
ＴＨＦなどの適当な溶媒中、０℃～室温などの適切な温度で、化合物(XIV)のリチウムアルミニウムハイドライドなどの適当な還元剤での還元により、化合物(XV)を得た。
例えば、室温で、ＤＣＭ中ＴＦＡ溶液などの酸性条件下の化合物(XV)のＮ－脱保護により、式(XVI)の化合物が得られた。
室温で、ＤＣＭなどの適当な溶媒中で反応を実施する、トリエチルアミンなどの適当な塩基および触媒量のＤＭＡＰ存在下のｔｅｒｔ－ブチル(クロロ)ジメチルシランとの反応などの標準的文献条件下、化合物(XVI)の保護により、化合物(XVII)を得た。
バックワルド・ハートウィグクロスカップリング条件下の化合物(XVII)の反応により、化合物(XVIII)を得た。基Ａを挿入するための典型的バックワルド・ハートウィグ条件は、上記のとおり、Ｐｄ触媒存在下、化合物(XVII)と適当なハライドを反応させることを含む
最後に、ＴＨＦなどの適当な溶媒中、室温などの適切な温度でのテトラブチルアンモニウムフルオライドとの反応などの標準的文献条件下の化合物(XVIII)の脱保護により、化合物(Ｉ)を得た。
本発明の具体的実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、スキーム５に記載のとおり製造され得る。
スキーム５
スキーム５は、Ｒ８が－(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび－シクロアルキル－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから選択される式(Ｉ)の化合物の製造の可能性のある合成経路を提供する。
式(XXIII)の化合物は、２個の異なる経路に従い、得ることができる。Ｒ８が－(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、例えばＣＦ３であるとき(経路Ａ)、化合物(XX)を、トリフルオロメチルスルフィン酸塩(例えば亜鉛)およびｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド(ＴＢＨＰ)などの酸化剤を、ジクロロメタンおよび水の混合物などの適当な溶媒中、適切な温度、典型的に６０℃で使用する、文献(Baran and coworkers, Nature 2012, 95-99)に報告されている一般法に従い、Minisci様反応条件下、市販のピリダジン(XIX)から出発して、製造し得る。
化合物(XX)を、典型的Ｐｄ触媒存在下、鈴木クロスカップリング反応などのクロスカップリング反応により、化合物(XXIII)に変換し得る。典型的鈴木条件は、炭酸カリウムなどの適当な塩基およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２などのＰｄ触媒の存在下、１,４－ジオキサンおよび水などの適当な溶媒中、例えば、１１０℃などの適切な温度で、化合物(XX)と適当なボロン酸を反応させることを含む。
Ｒ８が－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルまたは－シクロアルキル－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであるとき、化合物(XXIII)は、経路Ｂにより、市販の化合物(XIX)から出発して、得ることができる。故に、化合物(XIX)を、化合物(XXIII)について上記のものに類似する条件下、鈴木クロスカップリング反応により化合物(XXI)に変換する。次いで、Ｒ８ラジカルを、文献(Dhar and coworkers, J. Org. Chem. 2018, 83, 3000-3012)に記載のとおり、適切なＬＥＤランプ、典型的に青色の照射下、ＤＭＳＯなどの適当な溶媒中のレドックス活性エステル(Ｎ－ヒドロキシフタルイミドエステルＮＨＰＩなどのＲＡＥ)、４ＣｚＩＰＮなどの適当な光触媒を含むMinisci様反応により導入し、化合物(XXIII)を得ることができる。バックワルド・ハートウィグクロスカップリング条件下の化合物(XXIII)の反応により、化合物(Ｉ)を得た。基Ａを挿入するための典型的バックワルド・ハートウィグ条件は、上記のとおり、Ｐｄ触媒存在下、化合物(XXIII)と適当なハライドを反応させることを含む
中間体および実施例化合物の製造
化合物の化学名は、Structure To Name Enterprise 10.0 Cambridge Softwareを用いて作成した。
実験部分に合成が記載されていない全反応材は、市販されているかもしくは既知化合物であるかまたは当業者に既知の方法により既知化合物から製造され得る。
以下の手順において、出発物質の一部は「中間体」または「実施例」番号で、工程番号を示すことにより、同定される。これは単に熟練した化学者の補助として提供されるものである。
「類似する」または「準ずる」方法は、このような方法が、例えば反応温度、反応材／溶媒量、反応時間、後処理条件またはクロマトグラフィー精製条件の微細な変更を含み得ることを意味する。
略語 － 意味
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル
ｃＨｅｘ＝シクロヘキサン
Ｃｓ２ＣＯ３＝炭酸セシウム
ＤＩＣ＝Ｎ,Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４－(ジメチルアミノ)ピリジン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド
ｄｐｐｆ＝１,１－フェロセンジイル－ビス(ジフェニルホスフィン)
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＨＣＯＯＨ＝ギ酸
ｈ＝時間
ＨＡＴＵ＝１－[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]－１Ｈ－１,２,３－トリアゾロ[４,５－ｂ]ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＢｒ＝臭化水素酸
ＨＣｌ＝塩酸
Ｈ２Ｏ＝水
ＫＦ＝フッ化カリウム
Ｋ３ＰＯ４＝リン酸三カリウム
ＬＣ－ＭＳ＝液体クロマトグラフィー／マススペクトロメトリー
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭＴＢＥ＝ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル
ＮａＩ＝ヨウ化ナトリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム
ＮａＨＳＯ４＝硫酸水素ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３＝炭酸ナトリウム
ＮＨ３＝アンモニア
ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム／炭素
ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２＝ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド
Ｐｄ２(ｄｂａ)３＝トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)
Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２ ＤＣＭ＝[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの複合体
Ｐｄ(ＯＡｃ)２＝酢酸パラジウム(II)
Ｐｄ(ＰＰｈ３)４＝テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)
ＰＬ－ＨＣＯ３＝ポリマー支持炭酸水素
ＰＰｈ３＝トリフェニルホスフィン
ＲＴ＝室温
ＳＣＸ＝強カチオン交換
ＳＯＣｌ２＝塩化チオニル
ｓ.ｓ.＝飽和溶液
ｔ－ＢｕＯＯＨ＝ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド
Ｔ３Ｐ＝プロピルホスホン無水物
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
Ｔｅｏｃ＝２－(トリメチルシリル)エチルカルバメート
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＣＦＨ＝クロロ－Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
Xantphos＝４,５－ビス(ジフェニルホスフィノ)－９,９－ジメチルキサンテン
一般的実験詳細および方法
分析方法
分析に用いる装置、材料および方法
１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを、逆検出のためのセルフシールドＺ－勾配コイル５mm １Ｈ／ｎＸブロードバンドプローブヘッド、重水素デジタルロックチャネルユニット、トランスミッターオフセット周波数シフトを備えた直交デジタル検出ユニットを備えた、４００MHZ(プロトン周波数)で走査するVarian MR-400スペクトロメーターまたはAgilentVNMRS-500またはBruker Avance 400スペクトロメーターで取得した。化学シフトは、内部標準としてのトリメチルシラン(ＴＭＳ)に対するppmでのδ値として示す。カップリング定数(Ｊ値)をヘルツ(Hz)で示し、多重性は、以下の略語を使用して、記載する(ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂｒ. ｓ＝幅広一重項、ｎｄ＝未決定、ｄｄ＝二重二重項、ｄｄｄ＝二重二重二重項、ｑｕｉｎ＝五重項、ｔｄ＝三重二重項、ｔｔ＝三重三重項、ｑｄ＝四重二重項)。
ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ分析方法
ＬＣ／ＭＳ保持時間は、＋０.５分の実験誤差の影響があるとして推定される。ＬＣＭＳを、次の条件下で記録し得る：ダイオードアレイＤＡＤクロマトグラフィートレース、マスクロマトグラムおよびマススペクトルは、陽および／または陰エレクトロスプレーＥＳイオン化モードで操作するMicromass ZQTMまたはWaters SQD単一四重極マススペクトロメーターと連結したUPLC/PDA/MS AcquityTM系および／または陽および／または陰ＥＳイオン化モードで操作するZQTM単一四重極と連結した分析で使用するFractionlynx系。使用する品質管理方法を、低ｐＨ条件下または高ｐＨ条件下で操作した：
方法１、低ｐＨ条件カラム：Acquity CSH C18 ２.１×５０mm １.７μm、カラム温度は４０℃であった；移動相溶媒ＡはmilliQ水＋０.１％ＨＣＯＯＨ、移動相溶媒ＢはＭｅＣＮ＋０.１％ＨＣＯＯＨであった。流速は１mL／分であった。
勾配表はｔ＝０分間９７％Ａ ３％Ｂ、ｔ＝１.５分間０.１％Ａ ９９.９％Ｂ、ｔ＝１.９分間０.１％Ａ ９９.９％Ｂおよびｔ＝２分間９７％Ａ ３％Ｂであった。ＵＶ検出範囲は２１０～３５０nmであり、ＥＳ＋／ＥＳ－範囲は１００～１５００AMUであった。
方法２、高ｐＨ条件：カラム：Acquity Kinetex １.７ μm ＥＶＯ Ｃ１８ １００Ａ、２.１×５０mm、カラム温度は４０℃であった；移動相溶媒ＡはアンモニアでｐＨ＝１０に調節したＮＨ４ＨＣＯ３の１０mM水溶液、移動相溶媒ＢはＭｅＣＮであった。流速は１mL／分であった。勾配表はｔ＝０分間９７％Ａ ３％Ｂ、ｔ＝１.５分間０.１％Ａ ９９.９％Ｂ、ｔ＝１.９分間０.１％Ａ ９９.９％Ｂおよびｔ＝２分間９７％Ａ ３％Ｂであった。ＵＶ検出範囲は２１０～３５０nmであり、ＥＳ＋／ＥＳ－範囲は１００～１５００AMUであった。
中間体の製造
中間体１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル]－Ｎ－(６－クロロピリダジン－４－イル)カルバメート
６－クロロピリダジン－４－アミン(２.０ｇ、１５.４４mmol)をＴＨＦ(８０mL)に溶解し、ＴＥＡ(３.１２ｇ、３０.８８mmol)およびＤＭＡＰ(０.０９ｇ、０.７７mmol)、続いて二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル(１１.７９ｇ、５４.０３mmol)を加えた。混合物を５時間還流した。次いで、ＴＨＦを蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃおよびＮＨ４Ｃｌのｓ.ｓ.に分配し、有機相を乾燥させ、蒸発させ、粗製物質をBiotageシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ｃＨｅｘ～３０％ＥｔＯＡｃ)により精製して、中間体１(３.９６ｇ、１２.０１mmol、７８％収率)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 330.1 (方法1)
中間体２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル]－Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]カルバメート
中間体１(１.０ｇ、３.０３mmol)、(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ボロン酸(０.５８ｇ、３.３４mmol)および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３(４.５５mL、９.１mmol)の１,４－ジオキサン(１２mL)溶液をＮ２で５分間脱気し、次いでＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２ ＤＣＭ(２４８mg、０.３０mmol)を加えた。得られた混合物を１００℃で１時間加熱した。反応が完了したため、混合物を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃおよび水に分配し、有機相を分離し、乾燥させ、蒸発させた。粗製物質をBiotageシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ｃＨｅｘ～３０％ＥｔＯＡｃ)により精製して、中間体２(１.１ｇ、２.６mmol、８６％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 330.1 (方法1)
中間体３：６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－アミン
方法Ａ
中間体２(１.１ｇ、２.６mmol)をＤＣＭ(１０mL)およびＴＦＡ(３.０mL、３９.１８mmol)に溶解し、反応溶液５時間撹拌し、次いでさらに２mLのＴＦＡを加え、反応物を一夜、ＲＴで撹拌した。翌日揮発物を減圧下で除去し、残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカートリッジに負荷し、ＭｅＯＨで洗浄し、１Ｎ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出した；塩基性フラクションを集めて、中間体３(５３０mg、２.３７mmol、９１％収率)を白色固体として得た。
方法Ｂ
ＭｅＣＮ(３０mL)／水(２３.３mL)中の６－クロロピリダジン－４－アミン(３.０ｇ、２３.１６mmol)、(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ボロン酸(５.２５ｇ、３０.１mmol)およびＫＦ(３.４２ｇ、５７.８９mmol)の混合物をＮ２で２分間脱気し、次いでＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(１.６３ｇ、２.３２mmol)を加え、混合物を９５℃で加温した。７時間後、反応は完了しなかったため、さらにボロン酸(２ｇ)、触媒(３００mg)およびＫＦ(７００mg)を加え、同じ温度で２４時間撹拌した。冷却後、混合物を蒸発乾固させ、残留物を大量のＭｅＯＨに溶解し、一部不溶物を濾過した。メタノール性溶液を減圧下濃縮し、熱ＥｔＯＡｃに溶解し、ＲＴにした。不溶物を廃棄し、溶液を蒸発乾固させて残留物を得て、それを熱ＥｔＯＡｃから結晶化した。冷却後、固体を濾過して、表題化合物(２.２ｇ)の第一収集物を得た。母液を蒸発させ、BiotageシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～３％ＭｅＯＨ)により精製して、さらに５００mgを得た。２バッチを再結合して、中間体３(２.７ｇ、１２.０７mmol、５２％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 224 (方法2)
中間体４：メチル４－ブロモ－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－３－カルボキシラート
メチル４－ブロモ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－３－カルボキシラート(１.５ｇ、５.８８mmol)をＴＨＦ(２０mL)に懸濁し、Ｎ２下氷浴で冷却し、次いで水素化ナトリウム油中６０％分散(０.２８ｇ、１１.７６mmol)を加え、３０分間、同じ温度で撹拌した後、２－(クロロメトキシ)エチル－トリメチルシラン(１.３５mL、７.６４mmol)を滴下した。反応混合物をＲＴにし、３時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、生成物をＥｔＯＡｃで数回抽出し、有機相を集め、乾燥させ、蒸発させた。粗製物質をBiotageシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～５％ＭｅＯＨ)により精製して、中間体４(１.０５ｇ、２.７２mmol、４６％収率)を白色蝋状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 387.0 (方法1)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.15 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.48 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 5.70 (s, 2 H), 3.56 (dd, J = 8.9, 7.8 Hz, 2 H), 0.88 - 1.01 (m, 2 H), -0.09 - -0.01 (m, 9 H)
中間体５：メチル４－クロロ－１－{[２－(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－２－カルボキシラート
氷冷しているメチル４－クロロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－２－カルボキシラート(１.０ｇ、４.７５mmol)の乾燥ＴＨＦ(３５mL)懸濁液に、水素化ナトリウム油中６０％分散(０.２８ｇ、７.１２mmol)を加え、混合物を３０分間撹拌し、その後２－(クロロメトキシ)エチル－トリメチルシラン(１.０９mL、６.１７mmol)を加えた。反応混合物をＲＴにし、ＲＴで３時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌのｓ.ｓ.で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、塩水(１×)で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下濃縮し、残留する固体(黄色)をＲＴで、一夜、放置した。翌日、固体の色は白色であり、ＵＰＬＣ試験は、記載する位置異性体への完全な変換を示した。残留物をBiotageシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ｃＨｅｘ～１０％ＥｔＯＡｃ)により精製して、中間体５(８２０mg、２.４１mmol、５１％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 341.1 (方法1)
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.38 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 6.14 (s, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 3.52 - 3.58 (m, 2 H), 0.85 - 0.92 (m, 2 H), -0.11 - -0.05 (m, 9 H)
中間体６：リチウム４－ブロモ－１－{[２－(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－３－カルボキシラート
水酸化リチウム水和物(１１６mg、２.７７mmol)メチル４－ブロモ－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－３－カルボキシラート(中間体４、１.０ｇ、２.５２mmol)のＴＨＦ(１２mL)／ＭｅＯＨ(２mL)／水(２mL)混液に加え、５０℃で一夜撹拌した。翌日揮発物を減圧下で除去して、中間体６(１ｇ、回収は定量的と推定)を得て、次工程にそのまま使用した。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 373.0 (方法1)
中間体７：４－ブロモ－Ｎ－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エチル]－１－{[２－(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－３－カルボキサミド
中間体６(３００mg、０.８０mmol)および１－(２－アミノエチル)－４－メチルピペラジン(１２５mg、０.８７mmol)をＭｅＣＮ(８mL)中で混合し、１－メチルイミダゾール(０.２２mL、２.７８mmol)、続いてＴＣＦＨ(２６８mg、０.９５mmol)を加えた。得られた溶液をＲＴで３時間、次いで６０℃で一夜撹拌した。翌日溶媒を蒸発により除去し、残留物をＤＣＭに再溶解し、固体を濾別し、液体を濃縮し、BiotageシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～３５％ＥｔＯＡｃ)により精製して、中間体７(１７０mg、０.３４mmol、４３％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 518.3 (方法2)
中間体８：４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}－Ｎ－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エチル]－１－{[２－(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－３－カルボキサミド
６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－アミン(中間体３、７０mg、０.３１mmol)、中間体７(１７１mg、０.３４mmol)、Xantphos(２７mg、０.０５mmol)およびＫ３ＰＯ４(１３５mg、０.６３mmol)を１,４－ジオキサン(４mL)中で混合した。混合物をＮ２で３分間脱気し、その後Ｐｄ２(ｄｂａ)３(２９mg、０.０３mmol)を加え、得られた混合物を１００℃で一夜加熱した。固体を濾去し、残留液を濃縮し、Biotage C18カートリッジ上の逆相フラッシュクロマトグラフィー(Ｈ２Ｏ＋０.１％ＮＨ４ＯＨ～ＭｅＣＮ)で精製して、中間体８(３６mg、０.０６mmol、１８％収率)を得て、次工程にそのまま使用した。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 639.3 (方法2)
中間体９：メチル４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}－１－{[２－(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－２－カルボキシラート
メチル４－クロロ－１－{[２－(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－２－カルボキシラート(中間体５、５０８mg、１.４８mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(８８０mg、２.６８mmol)、Xantphos(９３mg、０.１６mmol)および中間体３(３００mg、１.３４mmol)を１,４－ジオキサン(４mL)中で混合し、Ｎ２で５分間脱気し、次いでＰｄ(ＯＡｃ)２(１５mg、０.０７mmol)を加えた。得られた反応混合物をＭＷで１１０℃で９０分間照射した。固体を濾取し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、揮発物を減圧下除去し、残留物をBiotageシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ｃＨｅｘ～４５％ＥｔＯＡｃ)により精製して、中間体９(２２０mg、０.４２mmol、３１％収率)を黄色泡状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M): 528.2 (方法1)
中間体１０：リチウム４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}－１－{[２－(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－２－カルボキシラート
中間体９(３０mg、０.０６mmol)をＴＨＦ(１.５mL)／ＭｅＯＨ(０.５０mL)／Ｈ２Ｏ(０.５０mL)混液に溶解し、次いで水酸化リチウム水和物(２.６２mg、０.０６mmol)を加え、５０℃で２時間撹拌した。揮発物を減圧下除去して、中間体１０(２９mg、０.０６mmol、９８％収率)を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 373.0 (方法1)
中間体１１：４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}－Ｎ－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エチル]－１－{[２－(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－２－カルボキサミド
１－(２－アミノエチル)－４－メチルピペラジン(８mg、０.０６mmol)を、中間体１０(２９mg、０.０６mmol)、ＨＡＴＵ(２５mg、０.０７mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０２mL、０.１１mmol)のＤＭＦ(２.５mL)溶液に加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌し、次いでさらに１当量のＨＡＴＵを加え、５０℃で一夜撹拌した。混合物をＳＣＸに負荷し、ＭｅＯＨで洗浄し、１Ｎ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出した。塩基性フラクションを集め、乾燥させ、BiotageシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(３０％ｃＨｅｘ～１０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)により精製して、中間体１１(２５mg、０.０４mmol、７０％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 639.2 (方法1)
中間体１２：４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}－Ｎ－[２－(１－メチルピペリジン－４－イル)エチル]－１－{[２－(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－２－カルボキサミド
中間体１２を、中間体１０(２９mg、０.０６mmol)および２－(１－メチルピペリジン－４－イル)エタン－１－アミン(８mg、０.０６mmol)から出発して、中間体１１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２２mg、０.０３mmol、６２％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 638.3 (方法1)
中間体１３：メチル４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－カルボキシラート
中間体３(３２０mg、１.４３mmol)、メチル４－クロロキノリン－７－カルボキシラート(３８０mg、１.７２mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(９３８mg、２.８６mmol)の１,４－ジオキサン(１６mL)懸濁液を調製し、Ｎ２で２分間脱気し、次いでＰｄ(ＯＡｃ)２(１６mg、０.０７mmol)およびXantphos(８３mg、０.１４mmol)を加え、得られた混合物をＭＷ(１１０℃で３時間)で照射した。混合物をセライト(登録商標)パッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで洗浄し、次いで有機相を減圧下蒸発させた。粗製物質をBiotageシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～５％ＭｅＯＨ)により精製して、中間体１３(３６０mg、０.８８mmol、６２％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 409.1 (方法2)
中間体１４：リチウム４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－カルボキシラート
中間体１４を、中間体１３(１２５mg、０.３１mmol)から出発して、中間体６の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１２５mg、０.３１mmol、定量的収率)を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 395.2 (方法1)
中間体１５：４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－カルボン酸
水酸化リチウム水和物(７８mg、１.８２mmol)を、撹拌中のＴＨＦ(６mL)およびＨ２Ｏ(２mL)中の中間体１３(５００mg、１.０２mmol)の混合物にＲＴで加えた。反応物を７０℃で６時間加温した。冷却後、溶媒を減圧により除去した。残留物をＨ２Ｏで処理し、ＮａＨＳＯ４をｐＨ６になるまで加えた。溶媒を減圧下除去して、中間体１５(５００mg、回収は定量的と推定)を得て、さらに精製することなく次工程で使用した。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 395.2 (方法1)
中間体１６：ｔｅｒｔ－ブチル４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)ホルムアミド]エチル}ピペラジン－１－カルボキシラート
乾燥ＤＭＦ(３mL)中の中間体１４(６５mg、０.１６mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル４－(２－アミノエチル)ピペラジン－１－カルボキシラート(４５mg、０.１９mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.１１mL、０.６５mmol)およびＨＡＴＵ(８０mg、０.２１mmol)の混合物をＲＴで一夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで水および塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色油状物を得て、それをBiotage C18カートリッジ上の逆相フラッシュクロマトグラフィー(Ｈ２Ｏ＋０.１％ＮＨ４ＯＨ～５５％ＭｅＣＮ)により精製して、中間体１６(４８mg、０.０８mmol、４９％収率)を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 606.4 (方法1)
中間体１７：４－クロロ－７－[２－(モルホリン－４－イル)エトキシ]キノリン
乾燥ＴＨＦ(１２mL)中の４－クロロ－７－ヒドロキシキノリン(１７５mg、０.９７mmol)、４－(２－ヒドロキシエチル)モルホリン(１５３mg、１.１７mmol)およびＰＰｈ３(３８３mg、１.４６mmol)の混合物を２分間窒素下で撹拌し、次いでジイソプロピルアゾジカルボキシラート(０.２３mL、１.１７mmol)の乾燥ＴＨＦ(３mL)溶液を、０℃で滴下した。得られた混合物をＲＴで一夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび塩水に分配した。水相を分離し、さらにＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカートリッジに負荷し、ＭｅＯＨで洗浄し、１Ｎ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出した；塩基性フラクションを集めて、中間体１７(３７６mg、回収は定量的と推定)を帯赤色固体として得て、それをさらに精製しなかった。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 293.2 (方法1)
中間体１８：ｔｅｒｔ－ブチル４－{２－[(４－クロロキノリン－７－イル)オキシ]エチル}ピペラジン－１－カルボキシラート
表題化合物を、４－クロロ－７－ヒドロキシキノリン(３００mg、１.６７mmol)および１－Ｂｏｃ－４－(２－ヒドロキシエチル)ピペラジン(４２３mg、１.８４mmol)から出発して、中間体１７の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(７００mg、回収は定量的と推定)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 392.3 (方法1)
中間体１９：ｔｅｒｔ－ブチル４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]エチル}ピペラジン－１－カルボキシラート
中間体１９を、中間体１８(１５９mg、０.４１mmol)および中間体３(７０mg、０.３２mmol)から出発して、中間体１３の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(３０mg、０.０５mmol、１７％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 579.3 (方法2)
中間体２０：４－クロロ－７－[３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロポキシ]キノリン
撹拌中のＴＨＦ(５mL)中の４－クロロ－７－ヒドロキシキノリン(１５０ｍｇ、０.８４０mmol)、３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパン－１－オール(１９９mg、１.２６mmol)およびＰＰｈ３(３２９mg、１.２５mmol)の混合物に、０℃でＮ２雰囲気下、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(０.２５mL、１.２７mmol)を少しずつ加え、次いで得られた反応混合物を５５℃に加温し、２時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃおよびＮＨ４Ｃｌの濃縮溶液に溶解した。有機相を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下除去した。粗製物質をBiotageシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～３％ＭｅＯＨ)により精製して、中間体２０(１７２mg、０.５４mmol、６４％収率)を橙色油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 320.1 (方法1)
中間体２１：４－クロロ－７－[２－(ピペラジン－１－イル)エトキシ]キノリン
中間体１８(５３４mg、１.３６mmol)をＤＣＭ(３.３６mL)に溶解し、ＴＦＡ(１.５７mL、２０.４４mmol)を加え、次いで得られた反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカートリッジに負荷し、ＭｅＯＨで洗浄し、４Ｎ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出した；塩基性フラクションを集めて、中間体２１(３４０mg、１.１６mmol、８６％収率)を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 292.1 (方法1)
中間体２２：４－クロロ－７－[２－(４－エチルピペラジン－１－イル)エトキシ]キノリン
撹拌中の中間体２１(１６４mg、０.５６mmol)のＭｅＯＨ(３mL)溶液に、０℃でＮ２下、酢酸(０.３２mL、５.６２mmol)およびアセトアルデヒド(０.３８mL、６.７４mmol)を続いて加えた。５分後、ナトリウムシアノボロハイドライド(１７４mg、２.８１mmol)を少しずつ加え、氷浴を外し、得られた反応混合物を一夜、ＲＴで撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して溶媒を除去し、次いで残留物をＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３の濃縮溶液に溶解した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下除去した。粗製物質をBiotageシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～４％ＭｅＯＨ)により精製して、中間体２２(７４mg、０.２３mmol、４１％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 320.1 (方法1)
中間体２３：４－クロロ－７－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エトキシ]キノリン
表題化合物を、４－クロロ－７－ヒドロキシキノリン(３００mg、１.６７mmol)および１－(２－ヒドロキシエチル)－４－メチルピペラジン(２６５mg、１.８４mmol)から出発して、中間体１７の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２００mg、０.６５mmol、３９％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 306.1 (方法1)
中間体２４：ｔｅｒｔ－ブチル４－{２－[(４－クロロキノリン－７－イル)オキシ]エチル}ピペリジン－１－カルボキシラート
中間体２４を、４－クロロ－７－ヒドロキシキノリン(２５０mg、１.３９mmol)およびｔｅｒｔ－ブチル４－(２－ヒドロキシエチル)ピペリジン－１－カルボキシラート(３８３mg、１.６７)から出発して、中間体１７の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(３２０mg、０.８２mmol、５９％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 391.3 (方法1)
中間体２５：ｔｅｒｔ－ブチル４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]エチル}ピペリジン－１－カルボキシラート
中間体２５を、ｔｅｒｔ－ブチル４－{２－[(４－クロロキノリン－７－イル)オキシ]エチル}ピペリジン－１－カルボキシラート(中間体２４、２７３mg、０.７０mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－アミン(中間体３、１２０mg、０.５４mmol)から出発して、中間体１３の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１３０mg、０.２２mmol、４２％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 578.5 (方法1)
中間体２６：Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－[２－(ピペリジン－４－イル)エトキシ]キノリン－４－アミン
中間体２６を、ｔｅｒｔ－ブチル４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]エチル}ピペリジン－１－カルボキシラート(中間体２５、１３０mg、０.２２mmol)から出発して、中間体２１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１０６mg、０.２２mmol、９８％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 478.1 (方法1)
中間体２７：Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－メトキシキノリン－４－アミン
中間体２７を、４－クロロ－７－メトキシキノリン(４８４mg、２.５mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－アミン(中間体３、４８０mg、２.０８mmol)から出発して、中間体１３の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(３５０mg、０.９２mmol、４４％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 381.1 (方法2)
中間体２８：４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－オール
４８％ＨＢｒ水溶液(４mL、０.７８mmol)を、中間体２７(３００mg、０.７８mmol)に加えた。バイアルを密封し、混合物を１２０℃で６時間加熱した。冷却後、溶媒を減圧により除去した。残留物を水で処理し、固体を濾取し、減圧下乾燥させて、中間体２８(３００mg、０.８２mmol、回収は定量的と推定)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 367.0 (方法2)
中間体２９：Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)プロプ－２－エンアミド
乾燥ＤＣＭ(３０mL)中の４－ブロモ－２－ピリジンアミン(１.０ｇ、５.７８mmol)およびＴＥＡ(２.４２mL、１７.３４mmol)の混合物を窒素下、０℃で撹拌し、次いで３－クロロプロパノイルクロライド(８０７mg、６.３６mmol)を滴下した。得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。水を加え、有機溶液を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させて、赤色油状物を得て、それをBiotageシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ｃＨｅｘ～２５％ＥｔＯＡｃ)により精製して、中間体２９(９９０mg、４.３６mmol、７５％収率)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 228.9 (方法1)
中間体３０：ｔｅｒｔ－ブチル４－{２－[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}ピペラジン－１－カルボキシラート
中間体２９(１５０mg、０.６６mmol)をＴＨＦ(５mL)に溶解し、１－ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル(２７０１mg、１.４５mmol)を加え、反応溶液を６５℃で１６時間撹拌した。揮発物を減圧下除去し、残留物をBiotageシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ｃＨｅｘ～ＥｔＯＡｃ)により精製して、中間体３０(１２５mg、０.３０mmol、４６％収率)を泡状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 415.2 (方法1)
中間体３１：ｔｅｒｔ－ブチル４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}ピペラジン－１－カルボキシラート
中間体３０(１２６mg、０.３０mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(２００mg、０.６１mmol)、Xantphos(２１mg、０.０４mmol)および中間体３(６８mg、０.３０mmol)を１,４－ジオキサン(４mL)中で混合し、Ｎ２で５分間脱気し、次いでＰｄ(ＯＡｃ)２(３.４４mg、０.０２mmol)を加えた。得られた反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。固体を濾取し、揮発物を減圧下除去し、残留物をBiotage C18カートリッジ上の逆相フラッシュクロマトグラフィー(Ｈ２Ｏ＋０.１％ＨＣＯＯＨ～５０％ＭｅＣＮ＋０.１％ＨＣＯＯＨ)により精製して、中間体３１(７０mg、０.１３mmol、４１％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 556.4 (方法1)
中間体３２：Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド
中間体３２を、中間体２９(１５０mg、０.６６mmol)および１－メチルピペラジン(３３０mg、３.３０mmol)から出発して、中間体３０の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２２０mg、０.６７mmol、定量的収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 327.2 (方法1)
中間体３３：４－クロロ－６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン
４,６－ジクロロ－３－メチルピリダジン(６３０mg、３.８７mmol)、(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ボロン酸(６７４mg、３.８７mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(３.１７ｇ、９.６６mmol)およびｄｐｐｆ(１１０mg、０.１９０mmol)を１,４－ジオキサン(１５mL)／水(５mL)中で混合した。混合物をＮ２で５分間脱気し、その後Ｐｄ(ＯＡｃ)２(４４mg、０.１９０mmol)を加え、得られた暗色混合物を６０℃で１時間加熱した。ＥｔＯＡｃおよび水を加え、生成物をＥｔＯＡｃで数回抽出し、有機相を集め、乾燥させ、蒸発させた。残留物をBiotageシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ｃＨｅｘ～１５％ＥｔＯＡｃ)により精製して、中間体３３(６６５mg、２.５９mmol、６７％収率)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 257.1 (方法1)
中間体３４：Ｎ－(４－ニトロピリジン－２－イル)プロプ－２－エンアミド
氷冷している４－ニトロピリジン－２－アミン(３００mg、２.１６mmol)の乾燥ＤＣＭ(１２mL)溶液に、ＴＥＡ(０.９mL、６.４７mmol)および２－プロペノイルクロライド(２９３mg、３.２３mmol)を加えた。溶液は橙色懸濁液となり、それを０℃で３０分間撹拌した。水を加え、相を分離し、有機相を乾燥させ、減圧下蒸発させた。粗製物質をBiotageシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ｃＨｅｘ～５０％ＥｔＯＡｃ)により精製して、中間体３４(１５０mg、０.７８mmol、３６％収率)を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 194.1 (方法1)
中間体３５：３－(４－メチルピペラジン－１－イル)－Ｎ－(４－ニトロピリジン－２－イル)プロパンアミド
中間体３５を、中間体３４(１５０mg、０.７８mmol)および１－メチルピペラジン(１７２mg、１.７１mmol)から出発して、中間体３０の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２２０mg、０.７５mmol、９７％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 294.1 (方法1)
中間体３６：Ｎ－(４－アミノピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド
エタノール(９mL)中の中間体３５(２２０mg、０.７５mmol)およびギ酸アンモニウム(２３６mg、３.７５mmol)の混合物に、１０％Ｐｄ／Ｃ(４０mg、０.０４mmol)を加え、混合物を１時間還流した。混合物をＲＴに冷却し、セライト(登録商標)パッドで濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＤＣＭに懸濁し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、減圧下乾燥させて、中間体３６(１２０mg、０.４６mmol、６１％収率)を灰白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 264.1 (方法2)
中間体３７：Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－(モルホリン－４－イル)プロパンアミド
中間体３７を、中間体２９(６０mg、０.２６mmol)およびモルホリン(５０mg、０.５８mmol)から出発して、中間体３０の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(６４mg、０.２mmol、７７％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 314.1 (方法1)
中間体３８：３－(４－アセチルピペラジン－１－イル)－Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)プロパンアミド
中間体３８を、中間体２９(３００mg、１.１mmol)および１－アセチルピペラジン(４２０mg、３.２９mmol)から出発して、中間体３０の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(４００mg、１.１mmol、定量的収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 357.0 (方法1)
中間体３９：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(４－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル)プロパンアミド
中間体３９を、中間体２９(２５０mg、１mmol)および１－メチルピペラジン－２－オン(２５２mg、２.２mmol)から出発して、中間体３０の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(３３０mg、０.９７mmol、９６％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 341.0 (方法1)
中間体４０：Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－[メチル(オキセタン－３－イル)アミノ] プロパンアミド
中間体４０を、中間体２９(１５０mg、０.６６mmol)およびＮ－メチル－３－アミノオキセタン(１７３mg、１.９８mmol)から出発して、中間体３０の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２０５mg、０.６５mmol、９９％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 314.1 (方法1)
中間体４１：Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－４－クロロブタンアミド
中間体４１を、４－ブロモ－２－ピリジンアミン(１５０mg、０.８７mmol)および塩化４－クロロブチリル(０.１１mL、０.９５mmol)から出発して、中間体２９の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１８３mg、０.６６mmol、７６％収率)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 279.1 (方法1)
中間体４２：Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－４－(モルホリン－４－イル)ブタンアミド
乾燥トルエン(１０mL)中の中間体４１(１８３mg、０.６５mmol)、モルホリン(０.１９mL、２.２２mmol)、ＴＥＡ(０.１６mL、１.１３mmol)およびＮａＩ(触媒量)の混合物を還流温度で一夜撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、次いで粗製物質をＥｔＯＡｃおよび塩水に分配し、水相をさらにＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させて、中間体４２(１００mg、０.３０mmol、４７％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 328.1 (方法1)
中間体４３：Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－(４－メチル－２－オキソピペラジン－１－イル)プロパンアミド
中間体２９(１４０mg、０.６２mmol)のＴＨＦ(７mL)／ＤＭＦ(０.８０mL)溶液に、水酸化ナトリウム(２１０mg、５.２５mmol)をＲＴで、続いて４－メチル－２－ピペラジノン(１９６mg、１.７２mmol)を加えた。反応混合物をＲＴで一夜撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を乾燥させ、減圧下蒸発させた、残留物をBiotageシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～７０％ＥｔＯＡｃ)により精製して、中間体４３(９６mg、０.２８mmol、７１％収率)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 342.9 (方法1)
中間体４４：Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)シクロプロパンカルボキサミド
４－ブロモ－２－ピリジンアミン(５００mg、２.８９mmol)をＤＣＭ(１５mL)およびピリジン(０.７mL、８.６７mmol)に溶解し、混合物をＮ２雰囲気下、０℃で撹拌し、次いでシクロプロパンカルボニルクロライド(０.３１mL、３.４７mmol)を滴下した。反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。水を加え、２相を分離し、有機相を乾燥させ、蒸発させた。残留物をBiotageシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～３０％ＥｔＯＡｃ)により精製して、中間体４４(２２０mg、０.９１mmol、３２％収率)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 241.2 (方法1)
中間体４５：Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－１－メチルピペリジン－４－カルボキサミド
中間体４５を、４－ブロモ－２－ピリジンアミン(１５０mg、０.８７mmol)および１－メチルピペリジン－４－カルボン酸から出発して、中間体７の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１１８mg、０.４０mmol、４６％収率)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 300.0 (方法1)
中間体４６：Ｎ－(４－ニトロピリジン－２－イル)シクロプロパンカルボキサミド
氷冷している２－アミノ－４－ニトロピリジン(０.２６mL、２.１６mmol)のｄｒｙピリジン(２.５mL)溶液に、シクロプロパンカルボニルクロライド(０.２９mL、３.２３mmol)を加えた。溶液をＲＴで一夜撹拌した。水を加え、相を分離し、有機相を乾燥させ、減圧下蒸発させた。粗製物質をBiotageシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ｃＨｅｘ～４０％ＥｔＯＡｃ)により精製して、中間体４６(１２５mg、０.６０mmol、２８％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 208.1 (方法1)
中間体４７：Ｎ－(４－アミノピリジン－２－イル)シクロプロパンカルボキサミド
エタノール(５mL)中の中間体４６(１２５mg、０.６０mmol)およびギ酸アンモニウム(１９０mg、３.０２mmol)の混合物に、１０％Ｐｄ／Ｃ(３２mg、０.０３mmol)を加え、混合物を３０分間、還流温度で撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、セライト(登録商標)パッドで濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＤＣＭに懸濁し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、減圧下乾燥させて、中間体４７(５７mg、０.３２mmol、５３％収率)を灰白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 178.1 (方法1)
中間体４８：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)カルバメート
ＤＰＰＡ(３６９mg、１.３４mmol)を、撹拌中のｔｅｒｔ－ブタノール(４mL)中の中間体１５(３００mg、０.７４mmol)およびＴＥＡ(１９６mg、１.９４mmol)の混合物に、ＲＴでＮ２下に滴下した。反応物を９５℃で４時間で加温した。溶媒を減圧下除去し、残留物をBiotageシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～３％ＭｅＯＨ)により精製して、中間体４８(６０mg、０.１３mmol、１７％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 466.1 (方法2)
中間体４９：Ｎ４－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]キノリン－４,７－ジアミン
４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液(１.０mL、３２.９１mmol)を、撹拌中の中間体４８(６０mg、０.１３mmol)のＭｅＯＨ溶液にＲＴで加えた。３時間後、溶媒を減圧下除去した。残留物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水相をＮＨ４ＯＨで処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、減圧下蒸発させて、中間体４９(３５mg、０.１mmol、７４％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 366.1 (方法2)
中間体５０：５－{[(２,２－ジメチル－４,６－ジオキソ－１,３－ジオキサｎ－５－イリデン)メチル]アミノ}ピリジン－２－カルボニトリル
５－アミノ－２－ピリジンカルボニトリル(１０ｇ、８３.９５mmol)、２,２－ジメチル－１,３－ジオキサン－４,６－ジオン(１２.１ｇ、８３.９５mmol)およびオルトギ酸トリエチル(８０.０mL、４８０.９７mmol)の混合物を還流温度(１４５℃、外部温度)で５時間撹拌した。混合物をＲＴにし、濾過した。固体をＥｔＯＨで洗浄し、減圧下乾燥させて、中間体５０(１６.３２ｇ、６０mmol、７１％収率)を暗色黄色固体として得て、そのまま使用した。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 274.2 (方法1)
中間体５１：８－オキソ－５,８－ジヒドロ－１,５－ナフチリジン－２－カルボニトリル
冷却剤を備えたフラスコにおいて、Dowtherm A(９０.０mL、１４.３５mmol)に、２２０℃で撹拌およびＮ２雰囲気下、中間体５０(４ｇ、１４.３５mmol)を少しずつ加え、次いで得られた反応混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。混合物をＲＴにし、次いでＥｔ２Ｏ(８０mL)を加え、そうして得た混合物を濾過した。固体をＭｅＯＨで洗浄し、濾過した。固体を廃棄し、溶液を減圧下濃縮し、粗製物質をBiotageシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～３％ＭｅＯＨ)により精製して、中間体５１(３３１mg、１.９３mmol、１３％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 172.0 (方法1)
中間体５２：８－ブロモ－１,５－ナフチリジン－２－カルボニトリル
撹拌中の中間体５１(４２５mg、２.４６mmol)のＤＭＦ(４.５２mL)溶液に、０℃でＮ２下、トリブロモホスフィン(０.３mL、３.２１mmol)を滴下し、次いで氷浴を外し、得られた反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ(２mL)、続いて１Ｎ ＮａＯＨ水溶液をゆっくり加えた。混合物ｐＨを、次いで、ＮａＨＣＯ３の濃縮溶液を加えることにより約８～９とした。混合物をＭｅＯＨを除去するために減圧下濃縮し、次いでＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下除去した。粗製物質をBiotageシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ｃＨｅｘ～６０％ＥｔＯＡｃ)により精製して、中間体５２(４１５mg、１.７７mmol、７２％収率)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 236.0 (方法1)
中間体５３：４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}－１,７－ナフチリジン－６－カルボニトリル
適当なバイアルにおいて、中間体３(３４０mg、１.５４mmol)、中間体５２(４０７mg、１.７４mmol)、Xantphos(１４２mg、０.２４mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１６mg、０.１８mmol)およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド(３０９mg、３.２mmol)の混合物に、１,４－ジオキサン(８.８mL)を加え、バイアルを密封し、１４０℃で４５分間、ＭＷサイクルに付した。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨで摩砕し、濾過し、固体を廃棄した；メタノール性溶液を濃縮した。粗製物質をBiotageシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～１２％ＭｅＯＨ)により精製して、中間体５３(２０３mg、０.５４mmol、３５％収率)を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 377.1 (方法1)
中間体５４：４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}－１,７－ナフチリジン－６－カルボン酸
中間体５３(３７５mg、１mmol)のＭｅＯＨ(８mL)溶液に、ＲＴで、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液(８mL、８mmol)を加え、得られた反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物を水に溶解し、６Ｎ水性ＨＣｌをｐＨ約２～３まで加えた。混合物を濾過した。固体を減圧下乾燥させた。この物質をＤＣＭで洗浄し、混合物を濾過し、固体を減圧下乾燥させて、中間体５４(２７８mg、０.７０mmol、７１％収率)を淡黄色固体として得て、そのまま使用した。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 396.2 (方法1)
中間体５５：メチル４－ブロモキノリン－６－カルボキシラート
４－ブロモキノリン－６－カルボン酸(１５０mg、０.６０mmol)をＭｅＯＨ(５mL)およびＴＨＦ(５mL)に懸濁し、次いで氷浴で冷却し、Ｅｔ２Ｏ中(トリメチルシリル)ジアゾメタン２Ｍ溶液(２mL、１.１９mmol)を滴下した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、次いで揮発物を減圧下除去して、中間体５５(１７０mg、０.６４mmol、定量的収率)を得て、それをそのまま使用した。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 268.0 (方法1)
中間体５６：メチル４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－６－カルボキシラート
中間体５６を、中間体５５(１７１mg、０.６４mmol)および中間体３(１２０mg、０.５４mmol)から出発して、中間体３１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(９０mg、０.２２mmol、４１％収率)を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 409.2 (方法1)
中間体５７：リチウム４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－６－カルボキシラート
中間体５７を、中間体５６(５０mg、０.１２mmol)から出発して、中間体６の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(５０mg、０.１２mmol、定量的収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 395.3 (方法1)
中間体５８：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[３－({２－[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}アミノ)プロピル]－Ｎ－メチルカルバメート
中間体５８を、中間体２９(３００mg、１.３２mmol)および３－(Ｎ－Ｂｏｃ－Ｎ－メチルアミノ)プロピルアミン(６２２mg、３.３mmol)から出発して、中間体３０の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(４２０mg、１.０mmol、７７％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 417.1 (方法1)
中間体５９：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[３－({２－[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル]アミノ)プロピル]－Ｎ－メチルカルバメート
二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル(１３７mg、０.６３mmol)を、中間体５８(２００mg、０.４８mmol)およびＴＥＡ(０.１mL、０.７２mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に加えた。ＲＴで４時間撹拌し、次いで揮発物を減圧下除去し、残留物をBiotageシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ｃＨｅｘ～４５％ＥｔＯＡｃ)により精製して、中間体５９(２１０mg、０.４１mmol、８５％収率)を白色泡状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 517.2 (方法1)
中間体６０：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－(３－{[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル]({２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル})アミノ}プロピル)－Ｎ－メチルカルバメート
中間体６０を、中間体５９(２０９mg、０.４１mmol)および中間体３(８５mg、０.３７mmol)から出発して、中間体３１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(７０mg、０.１１mmol、２９％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 659.4 (方法1)
中間体６１：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－{[３－(メチルアミノ)プロピル]アミノ}プロパンアミド
中間体６１を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－(３－{[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル]({２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル})アミノ}プロピル)－Ｎ－メチルカルバメート(中間体６０、７０mg、０.１mmol)から出発して、中間体２１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(６０mg、収率は定量的と推測)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 458.1 (方法1)
中間体６２：Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－(４－メタンスルホニルピペラジン－１－イル)プロパンアミド
中間体６２を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)プロプ－２－エンアミド(中間体２９、２００mg、０.８８mmol)および１－メチルスルホニルピペラジン(２８９mg、１.７６mmol)から出発して、中間体３０の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１９０mg、０.４９mmol、５５％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 393.0 (方法1)
中間体６３：６－[２－フルオロ－５－(プロパン－２－イル)フェニル]ピリダジン－４－アミン
ＭｅＣＮ(８mL)および水(３mL)中の６－クロロピリダジン－４－アミン(２００mg、１.５４mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２ ＤＣＭ(１０９mg、０.１５mmol)および(２－フルオロ－５－イソプロピルフェニル)ボロン酸(４２１mg、２.３２mmol)の混合物をＮ２で２分間脱気し、次いでＫＦ(２２８mg、３.８６mmol)を加え、混合物をＭＷ(１１０℃、３時間)で照射した。冷却後、混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をBiotageシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(１００％ＥｔＯＡｃ)により精製して、中間体６３(２９０mg、１.２５mmol、８１％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 232 (方法1)
中間体６４：６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－Ｎ－[２－(４－メチルピペラジン－１－カルボニル)－１－{[２－(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－４－イル]ピリダジン－４－アミン
中間体６４を、中間体１０(７０mg、０.１３mmol)および１－メチルピペラジン(１６mg、０.１６mmol)から出発して、中間体１１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(４６mg、０.０８mmol、５７％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 596.3 (方法1)
中間体６６：２－ヒドロキシ－１－(４－メチルピペラジン－１－イル)エタン－１－オン
適当なフラスコ中で、１－メチルピペラジン(２.９mL、２６.１５mmol)を、１,４－ジオキサン(５mL)中の２－ヒドロキシ酢酸エチルエステル(３.０９mL、３２.６６mmol)の混合物に加えた。フラスコを密封し、反応混合物を一夜、１２０℃で撹拌した。混合物をＲＴにし、減圧下濃縮した。粗製物質をBiotageシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～４％ＭｅＯＨ)により精製して、中間体６６(６４２mg、４.０６mmol、１２％収率)を濃い無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.16 (s, 2 H), 3.66 - 3.75 (m, 2 H), 3.25 - 3.34 (m, 2 H), 2.41 (q, J = 5.06 Hz, 4 H), 2.32 (s, 3 H)
中間体６７：２－[(４－クロロキノリン－７－イル)オキシ]－１－(４－メチルピペラジン－１－イル)エタン－１－オン
中間体６７を、４－クロロ－７－ヒドロキシキノリン(３００mg、１.６７mmol)および中間体６６(３９６mg、２.５mmol)から出発して、中間体２０の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(４０２mg、１.２６mmol、７５％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 320.1 (方法1)
中間体６８：４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}－Ｎ－メチル－Ｎ－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エチル]－１－{[２－(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－２－カルボキサミド
中間体６８を、中間体１０(７０mg、０.１３mmol)およびＮ－メチル－２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エタナミン(２４mg、０.１５mmol)から出発して、中間体１１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(６０mg、０.０９mmol、７２％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 653.4 (方法1)
中間体６９：４－クロロ－７－{２－[４－(２,２,２－トリフルオロエチル)ピペラジン－１－イル]エトキシ}キノリン
バイアル中で、中間体２１(１００mg、０.３４mmol)のＴＨＦ(２mL)溶液にＲＴで、ＤＩＰＥＡ(０.１８mL、１.０３mmol)、続いて２,２,２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(０.０７mL、０.５２mmol)を加えた。バイアルを密封し、一夜、５０℃で振盪した。溶媒を減圧下除去し、残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸに負荷し、ＭｅＯＨで洗浄し、１Ｎ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出した。塩基性フラクションを集め、蒸発させて、中間体６９(８３mg、０.２２mmol、６５％収率)を帯白色固体として得て、それをそのまま使用した。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 374.1 (方法1)
中間体７０：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－{２－[(４－クロロキノリン－７－イル)オキシ]エチル}－Ｎ－メチルカルバメート
中間体７０を、４－クロロ－７－ヒドロキシキノリン(３００mg、１.６７mmol)および１,１－ジメチルエチル(２－ヒドロキシエチル)メチルカルバメート(４５０mg、２.５７mmol)から出発して、中間体２０の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(６５３mg、回収は定量的と推定)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 337.2 (方法1)
中間体７１：{２－[(４－クロロキノリン－７－イル)オキシ]エチル}(メチル)アミン
中間体７１を、中間体７０(６５３mg、１.９３mmol)から出発して、中間体２１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(３６５mg、１.５４mmol、７９％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 237.1 (方法1)
中間体７２：Ｎ－{２－[(４－クロロキノリン－７－イル)オキシ]エチル}－Ｎ－メチルオキセタン－３－アミン
中間体７２を、中間体７１(１８０mg、０.７６mmol)および３－オキセタンｏｎｅ(１６５mg、２.２９mmol)から出発して、中間体２２の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１６８mg、０.５７mmol、７５％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 293.1 (方法1)
中間体７３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－(３－アセトアミドプロピル)カルバメート
ＴＥＡ(０.９６mL、６.８９mmol)および酢酸アセチルエステル(０.５９mL、６.３１mmol)を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－(３－アミノプロピル)カルバメート(１.０ｇ、５.７４mmol)のＤＣＭ(２８.７mL)溶液に加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで揮発物を減圧下除去し、残留物をＥｔＯＡｃおよびＮＨ４Ｃｌのｓ.ｓ.に分配し、相を分離し、有機相をＮａＨＣＯ３のｓ.ｓ.で洗浄し、次いで蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－(３－アセトアミドプロピル)カルバメート(１.１ｇ、５.０９mmol、８９％収率)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.24 (br. s., 1 H), 4.91 (br. s., 1 H), 3.30 (q, J = 6.31 Hz, 2 H), 3.13 - 3.24 (m, 2 H), 2.01 (s, 3 H), 1.63 (quin, J = 6.22 Hz, 2 H), 1.43 - 1.46 (s, 9 H)
中間体７４：Ｎ－(３－アザニウミルプロピル)アセトアミドクロライド
４Ｎ ＨＣｌの１,４－ジオキサン溶液(１１.４４mL、４５.７７mmol)を、氷冷している中間体７３(１.１ｇ、５.０９mmol)の１,４－ジオキサン(８mL)溶液に滴下した。混合物をＲＴで７２時間撹拌し、次いで揮発物を減圧下除去して、中間体７４(９９０mg、回収は定量的と推定)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87 - 8.14 (m, 4 H), 3.09 (q, J = 6.60 Hz, 2 H), 2.71 - 2.84 (m, 2 H), 1.82 (s, 3 H), 1.63 - 1.73 (m, 2 H)
中間体７５：Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－[(３－アセトアミドプロピル)アミノ]プロパンアミド
中間体７５を、中間体２９(２５０mg、１.１０mmol)および中間体７４(１６８mg、１.１０mmol)から出発して、中間体３０の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１５０mg、０.４４mmol、４０％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 345.0 (方法1)
中間体７６：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－{２－[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－Ｎ－(３－アセトアミドプロピル)カルバメート
中間体７６を、中間体７５(１５０mg、０.４４mmol)から出発して、中間体５９の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１００mg、０.２３mmol、５２％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 444.2 (方法1)
中間体７７：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－Ｎ－(３－アセトアミドプロピル)カルバメート
中間体７７を、中間体７６(１３０mg、０.２９mmol)および中間体３(６５mg、０.２９mmol)から出発して、中間体３１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(６０mg、０.１０mmol、３５％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 588.2 (方法2)
中間体７８：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－[(３－アセトアミドプロピル)アミノ]プロパンアミド
中間体７８を、中間体７７(６０mg、０.１mmol)から出発して、中間体２１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(４０mg、０.０８mmol、８０％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 486.0 (方法2)
中間体７９：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－(３－メタンスルホンアミドプロピル)カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－(３－アミノプロピル)カルバメート(１.０ｇ、５.７４mmol)をＴＨＦ(２０mL)に溶解し、氷浴で冷却し、ＴＥＡ(１.６mL、１１.４８mmol)、続いてメタンスルホニルクロライド(０.５８mL、７.４６mmol)を滴下した。沈殿が観察された。混合物をＲＴにし、２時間撹拌し、水およびＥｔＯＡｃを加え、相を分離し、有機相をＮＨ４Ｃｌのｓ.ｓ.、次いでＮａＨＣＯ３のｓ.ｓ.で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、中間体７９(１.１ｇ、４.３６mmol、７６％収率)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.31 (br. s., 1 H), 4.74 (br. s., 1 H), 3.28 (q, J = 6.38 Hz, 2 H), 3.15 - 3.22 (m, 2 H), 2.94 - 2.99 (m, 3 H), 1.73 (quin, J = 6.11 Hz, 2 H), 1.41 - 1.49 (m, 9 H)
中間体８０：Ｎ－(３－アザニウミルプロピル)メタンスルホンアミドクロライド
中間体８０を、中間体７９(１.１ｇ、４.３６mmol)から出発して、中間体７４の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(９１０mg、回収は定量的と推定)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.07 (br. s., 3 H), 7.16 (t, J = 6.05 Hz, 1 H), 2.97 - 3.08 (m, 2 H), 2.91 (s, 3 H), 2.76 - 2.88 (m, 2 H), 1.77 (quin, J = 7.21 Hz, 2 H)
中間体８１：Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－[(３－メタンスルホンアミドプロピル)アミノ]プロパンアミド
中間体８１を、中間体２９(２５０mg、１.１０mmol)および中間体８０(３１２mg、１.６５mmol)から出発して、中間体３０の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(４００mg、１.０５mmol、９５％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 381.0 (方法1)
中間体８２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－{２－[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－Ｎ－(３－メタンスルホンアミドプロピル)カルバメート
中間体８２を、中間体８１(４００mg、１.０５mmol)から出発して、中間体５９の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(３１０mg、０.６５mmol、６１％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 481.0 (方法1)
中間体８３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－Ｎ－(３－メタンスルホンアミドプロピル)カルバメート
中間体８３を、中間体８２(２６０mg、０.５４mmol)および中間体３(１１０mg、０.４９mmol)から出発して、中間体３１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１３０mg、０.２１mmol、４２％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 622.2 (方法2)
中間体８４：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－[(３－メタンスルホンアミドプロピル)アミノ]プロパンアミド
中間体８４を、中間体８３(１３０mg、０.２１mmol)から出発して、中間体２１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(８０mg、０.１５mmol、７３％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 522.2 (方法2)
中間体８５：４－ブロモ－Ｎ－[３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロピル]ピリジン－２－アミン
Ｋ２ＣＯ３(７０７mg、５.１１mmol)を、ＤＭＳＯ(３mL)中の３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパン－１－アミン(０.４４mL、２.５６mmol)および４－ブロモ－２－フルオロピリジン(３００mg、１.７mmol)の混合物に加えた。得られた混合物を一夜、９０℃で撹拌した。翌日、混合物をＲＴにし、固体を濾別し、廃棄し、粗製物質をBiotage C18カートリッジ上の逆相フラッシュクロマトグラフィー(Ｈ２Ｏ＋０.１％ＮＨ４ＯＨ～９０％ＭｅＣＮ)により精製して、中間体８５(３２０mg、１.０２mmol、６０％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 315.2 (方法2)
中間体８６：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－Ｎ－[３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロピル]カルバメート
１Ｎリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのＴＨＦ溶液(１.２３mL、１.２３mmol)を、氷冷している中間体８５(３２０mg、１.０２mmol)のＴＨＦ(６mL)溶液に、Ｎ２下に滴下した。同じ温度で１０分間撹拌後、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル(２６８mg、１.２３mmol)を加え、反応物をＲＴにし、５時間撹拌した。変換が完了しなかったため、さらに１Ｎリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのＴＨＦ溶液(１.２３mL)、続いて二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル(２６７mg)を５分後に加えた。混合物を一夜、ＲＴで撹拌した。翌日、変換は完了せず、さらに１Ｎリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのＴＨＦ溶液(２.４６mL)、続いて二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル(５４０mg)を５分後に加えた。反応混合物をＲＴで２４時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した(３回)、有機層を集め、乾燥させ、蒸発させた。粗製物質をBiotageシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ｃＨｅｘ～５％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)により精製して、中間体８６(２１０mg、０.５１mmol、５０％収率)を得た。
中間体８７：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－Ｎ－[３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロピル]カルバメート
中間体８７を、中間体８６(２０３mg、０.４９mmol)および中間体３(１０mg、０.４５mmol)から出発して、中間体１３の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(５８mg、０.１０mmol、２３％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 556.3 (方法2)
中間体８８：Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－[４－(２,２,２－トリフルオロエチル)ピペラジン－１－イル]プロパンアミド
中間体８８を、中間体２９(３００mg、１.１mmol)および１－(２,２,２－トリフルオロエチル)ピペラジン(２００mg、１.１９mmol)から出発して、中間体３０の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２２０mg、０.５６mmol、６３％)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 397.0 (方法1)
中間体８９：２－(トリメチルシリル)エチルカルバメート
１,１’－カルボニルジイミダゾール(９.９ｇ、６０.９mmol)を、撹拌中の２－(トリメチルシリル)エタノール(６.０ｇ、５０.７mmol)の乾燥トルエン(５０mL)懸濁液に加えた。反応物をＲＴで５時間撹拌し、その後水酸化アンモニウム溶液(２８％ＮＨ４ＯＨ水溶液、１０mL)を加えた。この混合物を激しく一夜撹拌した。相を分離し、有機相を塩水で洗浄し、次いで相分離器で濾過し、減圧下濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、塩水(５×)で洗浄し、次いで濾過し、蒸発させて中間体８９(７.５ｇ、４６.５mmol、９２％収率)を、冷却により固化する無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.52 (br. s., 2 H), 4.10 - 4.22 (m, 2 H), 0.93 - 1.07 (m, 2 H), 0.05 (s, 9 H)
中間体９０：６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－アミン
方法Ａ
工程１：４,６－ジクロロ－３－メチルピリダジン(４００mg、２.４５mmol)を、撹拌中の水酸化アンモニウム溶液(２８％ＮＨ４ＯＨ水溶液、３mL)の１,４－ジオキサン(３mL)溶液にＲＴで加えた。バイアルを密封し、反応物を９０℃で４０時間加熱した。溶媒を減圧下除去し、残留物をBiotageシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ)により精製して、６－クロロ－３－メチルピリダジン－４－アミン(２１０mg)を得た。
工程２：ＭｅＣＮ(８mL)およびＨ２Ｏ(２mL)中のＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２ ＤＣＭ(５０mg、０.０７mmｏ)、ＫＦ(１１５mg、１.９５mmol)(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ボロン酸(１７０mg、０.９７mmol)の混合物をＮ２で２分間脱気し、次いで６－クロロ－３－メチルピリダジン－４－アミン(１１０mg、０.７７mmol)を加え、混合物をＭＷ(１１０℃、１時間１５分間)で照射した。冷却後、混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をBiotageシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～３％ＭｅＯＨ)により精製して、６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－アミン(１００mg、０.４２mmol、５５％収率)を得た。
方法Ｂ
適当なバイアルで、４－クロロ－６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン(中間体３３(５００mg、１.９４mmol)、２－トリメチルシリルエチルカルバメート(中間体８９、３６１mg、２.２４mmol)、Xantphos(１７１mg、０.３０mmol)およびＫ３ＰＯ４(８３７mg、３.８９mmol)を１,４－ジオキサン(１５mL)中で混合し、Ｎ２で２分間バブリングし、その後Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１８４mg、０.２０mmol)を加え、次いでバイアルを密封し、ＭＷで１００℃で５時間照射した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、粗製物質BiotageシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ｃＨｅｘ～１５％ＥｔＯＡｃ)で精製して、Ｔｅｏｃ生成物中間体(４００mg)を得て、それをＣｓＦ(２９７mg、１.９４mmol)とＤＭＦ(５mL)中で混合し、４５℃で一夜加熱した。ＲＴにし、ＳＣＸカートリッジ(２０ｇ)に負荷し、ＭｅＯＨで洗浄し、１Ｎ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出した。塩基性フラクションを集め、蒸発させ、残留物をBiotageシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～３％ＭｅＯＨ)により精製して、中間体９０(１７０mg、０.７１mmol、３７％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 228.0 (方法1)
中間体９１：メチル４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}－１－{[２－(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－２－カルボキシラート
中間体９１を、中間体５(２８４mg、０.８３mmol)および中間体９０(２１０mg、０.７５mmol)から出発して、中間体９の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１００mg、０.１８mmol、２５％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 542.2 (方法1)
中間体９２：リチウム４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}－１－{[２－(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－２－カルボキシラート
中間体９２を、中間体９１(１００mg、０.１８mmol)から出発して、中間体１０の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(９０mg、０.１７mmol、９４％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 528.1 (方法1)
中間体９３：４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}－Ｎ－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エチル]－１－{[２－(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－２－
中間体９３を、中間体９２(４５mg、０.０８mmol)および１－(２－アミノエチル)－４－メチルピペラジン(１６mg、０.１１mmol)から出発して、中間体１１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(４０mg、０.０６mmol、７３％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 653.3 (方法2)
中間体９４：４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}－Ｎ－メチル－Ｎ－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エチル]－１－{[２－(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－２－カルボキサミド
中間体９４を、中間体９２(４５mg、０.０８mmol)およびＮ－メチル－２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エタナミン(１７mg、０.１１mmol)から出発して、中間体１１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(６０mg、回収は定量的と推定)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 667.4 (方法1)
比較化合物用中間体
中間体９５：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル]－Ｎ－(４－クロロピリミジン－２－イル)カルバメート
ＤＣＭ(８mL)中の４－クロロ－２－ピリミジンアミン(２００mg、１.５４mmol)とＤＭＡＰ(３８mg、０.３１mmol)、ＴＥＡ(０.０４mL、０.３１mmol)および二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル(６７４mg、３.０９mmol)の混合物をＲＴで３時間撹拌した。揮発物を減圧下除去し、残留物をBiotageシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ｃＨｅｘ～２０％ＥｔＯＡｃ)により精製して、中間体９５(５００mg、１.５２mmol、９８％収率)を白色蝋状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 330.3 (方法1)
中間体９６：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル]－Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリミジン－２－イル)カルバメート
中間体９６を、中間体９５(１１３mg、０.３４mmol)および中間体３(７０mg、０.３１mmol)から出発して、中間体３１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(３０mg、０.０６mmol、１８％収率)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 517.4 (方法1)
中間体９７：２－クロロ－３－{[２－(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン
２－クロロ－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン(２００mg、１.３mmol)をＴＨＦ(８mL)に、Ｎ２下懸濁し、ＤＩＰＥＡ(０.６８mL、３.９１mmol)、続いて２－(クロロメトキシ)エチル－トリメチルシラン(０.３mL、１.６９mmol)を加えた。反応混合物を還流温度で４時間撹拌した。次いで、ＲＴにし、水およびＥｔＯＡｃを加え、生成物をＥｔＯＡｃで数回抽出し、有機相を集め、乾燥させ、蒸発させた。粗製物質をBiotageシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ｃＨｅｘ～１００％ＥｔＯＡｃ)により精製して、中間体９７(１８０mg、０.６３mmol ４９％収率)を油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 284. 2 (方法1)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.40 (dd, J = 4.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 5.71 (s, 2 H), 3.61 - 3.72 (m, 2 H), 0.91 - 1.00 (m, 2 H), -0.05 (s, 9 H)
中間体９８：６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－Ｎ－(３－{[２－(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－２－イル)ピリダジン－４－アミン
中間体９８を、中間体９７(１１３mg、０.４０mmol)および中間体３(７０mg、０.３１mmol)から出発して、中間体３１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(３５mg、０.０７mmol、２４％収率)を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 471.4 (方法1)
中間体９９：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－{４－[(６－クロロピリダジン－４－イル)アミノ]ピリジン－２－イル}カルバメート
乾燥１,４－ジオキサン(１６mL)中の６－クロロピリダジン－４－アミン(６００mg、４.６３mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモピリジン－２－イルカルバメート(１.５２ｇ、５.５６mmol)およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド(０.９４ｇ、９.７３mmol)の混合物をＮ２で２分間脱気し、次いでXantphos(４００mg、０.６９mmol)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(０.４２mg、０.４６mmol)を加えた。得られた混合物を１０５℃で１時間、ＭＷで照射した。変換が完了したため、混合物をＭｅＯＨに懸濁し、不溶性固体を濾過した。溶液を蒸発させ、BiotageシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～３％ＭｅＯＨ)により精製して、中間体９９(２５６mg、０.８mmol、１７％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 322.2 (方法1)
中間体１００：メチル３－{５－[(２－{[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル]アミノ}ピリジン－４－イル)アミノ]ピリダジン－３－イル}－２－フルオロベンゾエート
Ｋ２ＣＯ３(７７mg、０.５６mmol)を、撹拌中の１,２－ジメトキシエタン(４mL)／Ｈ２Ｏ(０.５００mL)中の中間体９９(７０mg、０.２１mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(３２.３mg、０.０３０mmol)および(２－フルオロ－３－メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸(８３mg、０.４２mmol)の混合物に加えた。混合物をＮ２で脱気した。バイアルを密封し、９０℃で３時間加熱した。冷却後、溶媒を減圧下除去した。残留物をＨ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させた。残留物をBiotageシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～３％ＭｅＯＨ)により精製して、中間体１００(２５mg、０.０６mmol、２０％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 440.1 (方法2)
中間体１０１：４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－オール臭化水素酸塩
４８％ＨＢｒ水溶液(１０.１mL、８９.２９mmol)を、Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－メトキシキノリン－４－アミン(中間体２７、８５０mg、２.２３mmol)に加えた。バイアルを密封し、混合物を１２０℃で４８時間撹拌した。冷却後、水溶液を蒸発させて、完全に乾固させ、次いで残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨに懸濁し、白色固体を濾取して、第一取得物を得た。母液を蒸発させ、残留物をＤＣＭで摩砕し、再び濾過し、第二取得物を得て、それを第一取得物と混合して、４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－オール臭化水素酸塩(７８５mg、１.７５mmol、ｙ＝７９％)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 367.0 (方法2)
中間体１０２：エチルＮ－[２－(１－メチルピペリジン－４－イル)エチル]カルバメート
クロロギ酸エチル(４７０mg、４.３３mmol)を、撹拌中の２－(１－メチルピペリジン－４－イル)エタン－１－アミン(５６０mg、３.９４mmol)およびＴＥＡ(０.６mL、４.３３mmol)の乾燥ＴＨＦ(１０mL)溶液に、０℃でＮ２下に滴下した。２０分後、反応物をＲＴに温め、１時間撹拌し、次いで溶媒を減圧により除去した。残留物をＤＣＭに溶解し、有機相を水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をBiotageシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～２％ＭｅＯＨ)により精製して、エチルＮ－[２－(１－メチルピペリジン－４－イル)エチル]カルバメート(４５０mg、２.１mmol、ｙ＝５３％)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 215.1 (方法2)
中間体１０３：メチル[２－(１－メチルピペリジン－４－イル)エチル]アミン
エチルＮ－[２－(１－メチルピペリジン－４－イル)エチル]カルバメート(中間体１０２、４４０mg、２.０５mmol)の乾燥ＴＨＦ(１０mL)溶液を、撹拌中のＴＨＦ中２ＭのＬｉＡｌＨ４(２.５７mL、５.１３mmol)溶液に、ＲＴでＮ２下で滴下した。反応物を還流温度で３時間撹拌した。混合物をＲＴにし、次いで０～５℃に冷却し、その後０.２mlのＴＨＦ中水、続いて０.３mlの１５％ＮａＯＨおよび０.２mlのＴＨＦ中水を加えた。混合物をＲＴに温め、３０分間撹拌し、次いでセライト(登録商標)パッドで濾過した。溶媒を減圧により除去して、メチル[２－(１－メチルピペリジン－４－イル)エチル]アミン(３００mg、１.９２mmol、ｙ＝９３％)を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 157.1 (方法1)
中間体１０４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[３－(メタンスルホニルオキシ)プロピル]－Ｎ－メチルカルバメート
中間体１０４を、ｔｅｒｔ－ブチル(３－ヒドロキシプロピル)(メチル)カルバメート(１ｇ、６.２８mmol)から出発して、中間体７９の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１.３２ｇ、４.９４mmol、ｙ＝９３％)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 268.1 (方法1)
中間体１０５：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－{３－[(３－ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}－Ｎ－メチルカルバメート
バイアルにおいて、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[３－(メタンスルホニルオキシ)プロピル]－Ｎ－メチルカルバメート(中間体１０４、６５０mg、２.４３mmol)のＭｅＣＮ(５mL)溶液に３－アミノ－１－プロパノール(０.９３mL、１２.１６mmol)を加え、バイアルを密封し、７０℃で９時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、有機溶液をＮａＨＣＯ３飽和溶液、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下除去して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－{３－[(３－ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}－Ｎ－メチルカルバメート(４８７mg、１.９８mmol、ｙ＝８１％)を無色の粘凋な油状物として得て、それをそのまま使用した。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 247.5 (方法1)
中間体１０６：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－(３－{[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}プロピル)－Ｎ－(３－ヒドロキシプロピル)カルバメート
中間体１０６を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－{３－[(３－ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}－Ｎ－メチルカルバメート(中間体１０５、４８５mg、１.９７mmol)から出発して、中間体５９の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(７８０mg、回収は定量的と推定)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 347.3 (方法1)
中間体１０７：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－(３－ブロモプロピル)－Ｎ－(３－{[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}プロピル)カルバメート
撹拌中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－(３－{[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}プロピル)－Ｎ－(３－ヒドロキシプロピル)カルバメート(中間体１０６、３８０mg、１.１mmol)およびＰＰｈ３(４３３mg、１.６５mmol)のＤＣＭ(１５mL)溶液に、ＣＢｒ４(５４６mg、１.６５mmol)のＤＣＭ(３mL)溶液を、０℃およびＮ２雰囲気下少しずつ加えた。得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、粗製物質をBiotageシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ｃＨｅｘ～３０％ＥｔＯＡｃ)により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－(３－ブロモプロピル)－Ｎ－(３－{[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}プロピル)カルバメート(１９６mg、０.４８mmol、ｙ＝４４％収率)を無色の粘凋な油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.38 - 3.48 (m, 2 H), 3.34 (t, J = 6.93 Hz, 2 H), 3.22 (d, J = 7.04 Hz, 4 H), 2.87 (s, 3 H), 2.06 - 2.20 (m, 2 H), 1.71 - 1.85 (m, 2 H), 1.43 - 1.54 (m, 18 H)
中間体１０８：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－(３－{[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル]({３－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]プロピル})アミノ}プロピル)－Ｎ－メチルカルバメート
バイアルにおいて、ＤＭＦ(８mL)中の４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－オール(中間体２８、３２０mg、０.８７mmol)およびＫ２ＣＯ３(２７４mg、１.９８mmol)の混合物に、ＲＴで、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－(３－ブロモプロピル)－Ｎ－(３－{[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}プロピル)カルバメート(中間体１０７、３２１mg、０.７８mmol)を加えた。バイアルを密封し、５０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液をさらにＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗製物質をBiotageシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～３％ＭｅＯＨ)により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－(３－{[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル]({３－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]プロピル})アミノ}プロピル)－Ｎ－メチルカルバメート(１４９mg、０.２１mmol、ｙ＝２７％)を淡黄色泡状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 695.3 (方法1)
中間体１０９：Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－(３－{[３－(メチルアミノ)プロピル]アミノ}プロポキシ)キノリン－４－アミン
中間体１０９を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－(３－{[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル]({３－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]プロピル})アミノ}プロピル)－Ｎ－メチルカルバメート(中間体１０８、１４９mg、０.２１mmol)から出発して、中間体２１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１２１mg、回収は定量的と推定)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 495.2 (方法2)
中間体１１０：ｃｉｓ ｔｅｒｔ－ブチル５－(２－ヒドロキシエチル)－オクタヒドロピロロ[３,４－ｃ]ピロール－２－カルボキシラート
バイアルで、ＭｅＣＮ(３.５mL)中のｃｉｓ－２－ｂｏｃ－ヘキサヒドロピロロ[３,４－ｃ]ピロール(２５０mg、１.１８mmol)およびＫ２ＣＯ３(１６２.７６mg、１.１８mmol)の混合物に、２－ブロモエタノール(０.０８mL、１.１８mmol)をＲＴで加え、バイアルを密封し、８０℃で一夜撹拌した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡＣで洗浄した。溶液を減圧下蒸発させて、ｃｉｓ ｔｅｒｔ－ブチル５－(２－ヒドロキシエチル)－オクタヒドロピロロ[３,４－ｃ]ピロール－２－カルボキシラート(３２０mg、回収は定量的と推定)を得て、そのまま使用した。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 256.8 (方法2)
中間体１１１：ｃｉｓ ｔｅｒｔ－ブチル５－{２－[(４－クロロキノリン－７－イル)オキシ]エチル}－オクタヒドロピロロ[３,４－ｃ]ピロール－２－カルボキシラート
中間体１１１を、４－クロロ－７－ヒドロキシキノリン(１５０mg、０.８３mmol)およびｃｉｓ ｔｅｒｔ－ブチル５－(２－ヒドロキシエチル)－オクタヒドロピロロ[３,４－ｃ]ピロール－２－カルボキシラート(中間体１１０、３２０mg、１.１８mmol)から出発して、中間体１７の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(７００mg、回収は定量的と推定)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 418.2 (方法1)
中間体１１２：ｃｉｓ ｔｅｒｔ－ブチル５－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]エチル}－オクタヒドロピロロ[３,４－ｃ]ピロール－２－カルボキシラート
適当なＭＷバイアルにおいて、ｃｉｓ ｔｅｒｔ－ブチル５－{２－[(４－クロロキノリン－７－イル)オキシ]エチル}－オクタヒドロピロロ[３,４－ｃ]ピロール－２－カルボキシラート(中間体１１１、５６０mg、０.５４mmol)、６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－アミン(中間体３、１２０mg、０.５４mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(３５６mg、１.０９mmol)、Xantphos(４５mg、０.０８mmol)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(５４mg、０.０６mmol)の混合物に、１,４－ジオキサン(４mL)を加えた。バイアルを密封し、１３０℃で５０分間、ＭＷサイクルに付した。固体を濾取し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下蒸発させ、粗製物質をBiotage C18カートリッジ上の逆相フラッシュクロマトグラフィー(Ｈ２Ｏ＋０.１％ＮＨ４ＯＨ～７０％ＭｅＣＮ)により精製して、ｃｉｓ ｔｅｒｔ－ブチル５－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]エチル}－オクタヒドロピロロ[３,４－ｃ]ピロール－２－カルボキシラート(９０mg、０.１５mmol、２８％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 605.3 (方法2)
中間体１１３：ｃｉｓ Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－(２－{オクタヒドロピロロ[３,４－ｃ]ピロール－２－イル}エトキシ)キノリン－４－アミン
中間体１１３を、ｃｉｓ ｔｅｒｔ－ブチル５－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]エチル}－オクタヒドロピロロ[３,４－ｃ]ピロール－２－カルボキシラート(中間体１１２、９０mg、０.１５mmol)から出発して、中間体２１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(４５mg、０.０９mmol、ｙ＝６０％)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 505.2 (方法2)
中間体１１４：４－クロロ－７－(２－クロロエトキシ)キノリン
バイアルにおいて、ＤＭＦ(３.５mL)中の４－クロロ－７－ヒドロキシキノリン(２００mg、１.１１mmol)およびＫ２ＣＯ３(３０８mg、２.２３mmol)の混合物に、１－ブロモ－２－クロロエタン(０.３７mL、４.４５mmol)をＲＴで加えた。バイアルを密封し、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下蒸発させて、４－クロロ－７－(２－クロロエトキシ)キノリン(２２９mg、０.９５mmol、ｙ＝８５％)を淡黄色固体として得て、それをそのまま使用した。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 242.0 (方法1)
中間体１１５：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[３－({２－[(４－クロロキノリン－７－イル)オキシ]エチル}アミノ)プロピル]カルバメート
バイアルで、４－クロロ－７－(２－クロロエトキシ)キノリン(中間体１１４、１８３mg、０.７６mmol)の１,２－ジメトキシエタン(８mL)溶液にＮ－(３－アミノプロピル)カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル(１.３２ｇ、７.５８mmol)、続いてＮａＩ(１１４mg、０.７６mmol)を加え、バイアルを密封し、８５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物をBiotageシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ｃＨｅｘ～７０％ＥｔＯＡｃ)により精製した。適切なフラクションをBiotageシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～１５％ＭｅＯＨ)により再び精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[３－({２－[(４－クロロキノリン－７－イル)オキシ]エチル}アミノ)プロピル]カルバメート(２２２mg、０.５８mmol、７７％収率)を淡橙色油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 380.1 (方法1)
中間体１１６：(３－アミノプロピル)({２－[(４－クロロキノリン－７－イル)オキシ]エチル})アミン
中間体１１６を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[３－({２－[(４－クロロキノリン－７－イル)オキシ]エチル}アミノ)プロピル]カルバメート(中間体１１５、２２２mg、０.５８mmol)から出発して、中間体２１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１３２mg、０.４７mmol、８１％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 280.0 (方法2)
中間体１１７：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－(３－{[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル]({２－[(４－クロロキノリン－７－イル)オキシ]エチル})アミノ}プロピル)カルバメート
中間体１１７を、(３－アミノプロピル)({２－[(４－クロロキノリン－７－イル)オキシ]エチル})アミン(中間体１１６、１３３mg、０.４８mmol)から出発して、中間体５９の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２５５mg、回収は定量的と推定)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 480.2 (方法1)
中間体１１８：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－(３－{[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル]({２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]エチル})アミノ}プロピル)カルバメート
中間体１１８を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－(３－{[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル]({２－[(４－クロロキノリン－７－イル)オキシ]エチル})アミノ}プロピル)カルバメート(中間体１１７、５０mg、０.１０mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－アミン(中間体３、２８mg、０.１２mmol)から出発して、中間体１１２の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２４mg、０.０４mmol、ｙ＝３４％)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 667.3 (方法1)
中間体１１９：７－{２－[(３－アミノプロピル)アミノ]エトキシ}－Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]キノリン－４－アミン
中間体１１９を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－(３－{[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル]({２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]エチル})アミノ}プロピル)カルバメート(中間体１１８、２４mg、０.０４mmol)から出発して、中間体２１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２１mg、回収は定量的と推定)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 467.2 (方法2)
中間体１２０：Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－[２－(１,３－ジアジナン－１－イル)エトキシ]キノリン－４－アミン
バイアルにおいて、７－{２－[(３－アミノプロピル)アミノ]エトキシ}－Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]キノリン－４－アミン(中間体１１９、２１mg、０.０４mmol)のＭｅＯＨ(０.８mL)溶液にホルムアルデヒド３７％ｗ／ｗ水溶液(０.０２mL、０.２２mmol)をＲＴで加えた。バイアルを密封し、５０℃で１.５時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－[２－(１,３－ジアジナン－１－イル)エトキシ]キノリン－４－アミン(２２mg、回収は定量的と推定)を黄色の濃い油状物として得て、それをそのまま使用した。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 479.3 (方法2)
中間体１２１：１－{２－[(ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル)オキシ]エチル}ピペラジン
ｔｅｒｔ－ブチル－クロロ－ジフェニルシラン(２.５３ｇ、９.２２mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液を、撹拌中の２－(１－ピペラジニル)エタノール(１.０ｇ、７.６８mmol)、ピリジン(０.９３mL、１１.５２mmol)およびＤＭＡＰ(９３.８mg、０.７７mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液に、５℃で滴下した。反応物をＲＴで加温し、１０時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をBiotageシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～３％ＭｅＯＨ)により精製して、１－{２－[(ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル)オキシ]エチル}ピペラジン(２.２ｇ、５.９７mmol、ｙ＝７７％)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 368.7 (方法2)
中間体１２２：４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル４－{２－[(ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル)オキシ]エチル}ピペラジン－１－カルボキシラート
１－{２－[(ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル)オキシ]エチル}ピペラジン(中間体１２１、４１３mg、１.１２mmol)のＴＨＦ(５.４７mL)溶液を、撹拌中のＭＴＢＥ(５.４７mL)中のトリホスゲン(３３４.８mg、１.１３mmol)の混合物に、０℃でＮ２下に滴下した。１時間後、溶媒を蒸発させた。固体をＭＴＢＥで処理し、濾過した。回収された固体を乾燥ＤＭＦ(４.１mL)中の４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－オール臭化水素酸塩(中間体１０１、２００mg、０.４５mmol)およびＫ２ＣＯ３(３１７mg、２.２９mmol)の混合物に急速に加えた。混合物をＲＴで一夜撹拌した。反応物を氷冷水に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をBiotageシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～５％ＭｅＯＨ／０.５％Ｈ２Ｏ)により精製して、４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル４－{２－[(ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル)オキシ]エチル}ピペラジン－１－カルボキシラート(１２０mg、０.１６mmol、ｙ＝３５％)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 761.5 (方法2)
中間体１２３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－{３－[(２,２,２－トリフルオロエチル)アミノ]プロピル}カルバメート
中間体１２３を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－(３－アミノプロピル)カルバメート(５００mg、２.８７mmol)から出発して、中間体６９の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(８４０mg、回収は定量的と推定)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 257.1 (方法2)
中間体１２４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－{３－[Ｎ－(２,２,２－トリフルオロエチル)アセトアミド]プロピル}カルバメート
中間体１２４を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－{３－[(２,２,２－トリフルオロエチル)アミノ]プロピル}カルバメート(中間体１２３、２.８７mmol)から出発して、中間体７３の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(８１０mg、２.７１mmol、ｙ＝９４％)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 299.1 (方法2)
中間体１２５：(３－アミノプロピル)(２,２,２－トリフルオロエチル)アミン二塩酸塩
ＴＦＡ(０.８３mL、１０.８６mmol)ｔｅｒｔ－ブチルＮ－{３－[Ｎ－(２,２,２－トリフルオロエチル)アセトアミド]プロピル}カルバメート(中間体１２４、４５０mg、１.５mmol)のＤＣＭ(４mL)溶液に加え、ＲＴで一夜撹拌した。揮発物を減圧下除去して、粘性固体を得た。残留物をＥｔＯＨ(５mL)に溶解し、６Ｎ ＨＣｌ(３.０mL、１８.０２mmol)を加え、得られた混合物を３６時間還流した。揮発物を減圧下除去し、残留物を乾燥させて、(３－アミノプロピル)(２,２,２－トリフルオロエチル)アミン二塩酸塩(２３０mg、１mmol、ｙ＝６７％)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 157.4 (方法2)
中間体１２６：Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－({３－[(２,２,２－トリフルオロエチル)アミノ]プロピル}アミノ)プロパンアミド
中間体１２６を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)プロプ－２－エンアミド(中間体２９、２２８mg、１mmol)、(３－アミノプロピル)(２,２,２－トリフルオロエチル)アミン二塩酸塩(中間体１２５、２３０mg、１mmol)およびＴＥＡ(０.７mL、５mmol)から出発して、中間体３０の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２３０mg、０.６mmol、６０％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 383.1 (方法1)
中間体１２７：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－{２－[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－Ｎ－(３－{[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル](２,２,２－トリフルオロエチル)アミノ}プロピル)カルバメート
中間体１２７を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－({３－[(２,２,２－トリフルオロエチル)アミノ]プロピル}アミノ)プロパンアミド(中間体１２６、２００mg、０.５２mmol)から出発して、中間体５９の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１５０mg、０.２６mmol、５０％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 585.2 (方法1)
中間体１２８：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－(３－{[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル](２,２,２－トリフルオロエチル)アミノ}プロピル)－Ｎ－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}カルバメート
中間体１２８を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－{２－[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－Ｎ－(３－{[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル](２,２,２－トリフルオロエチル)アミノ}プロピル)カルバメート(中間体１２７、１５０mg、０.２６mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－アミン(中間体３、５８mg、０.２６mmol)から出発して、中間体３１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(５５mg、０.０８mmol、２９％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 726.2 (方法1)
中間体１２９：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－({３－[(２,２,２－トリフルオロエチル)アミノ]プロピル}アミノ)プロパンアミド
中間体１２９を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－(３－{[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル](２,２,２－トリフルオロエチル)アミノ}プロピル)－Ｎ－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}カルバメート(中間体１２８、５５mg、０.０８mmol)から出発して、中間体２１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(４０mg、回収は定量的と推定)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 526.3 (方法2)
中間体１３０：７－(２－ブロモエトキシ)－４－クロロキノリン
中間体１３０を、４－クロロ－７－ヒドロキシキノリン(２００mg、１.１１mmol)および１,２－ジブロモエタン(０.５９mL、６.８５mmol)から出発して、中間体１１４の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１５８mg、０.５５、ｙ＝５０％)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 288.0 (方法1)
中間体１３１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[３－({２－[(４－クロロキノリン－７－イル)オキシ]エチル}アミノ)プロピル]－Ｎ－メチルカルバメート
バイアルで、７－(２－ブロモエトキシ)－４－クロロキノリン(中間体１３０、１３６mg、０.４７mmol)およびＫ２ＣＯ３(１３８mg、１mmol)のＭｅＣＮ(４mL)懸濁液に、Ｎ－(３－アミノプロピル)－ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル(４４９mg、２.３８mmol)を加え、バイアルを密封し、７０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＭｅＣＮで希釈し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。有機溶液を水で２回、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗製物質をBiotageシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～４％ＭｅＯＨ)により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[３－({２－[(４－クロロキノリン－７－イル)オキシ]エチル}アミノ)プロピル]－Ｎ－メチルカルバメート(１５２mg、０.３９mmol、ｙ＝８１％)を無色油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 394.2 (方法1)
中間体１３２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－(３－{[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル]({２－[(４－クロロキノリン－７－イル)オキシ]エチル})アミノ}プロピル)－Ｎ－メチルカルバメート
撹拌中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－[３－({２－[(４－クロロキノリン－７－イル)オキシ]エチル}アミノ)プロピル]－Ｎ－メチルカルバメート(中間体１３１、１５２mg、０.３８mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル(１０３mg、０.４７mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液をＲＴで少しずつ加え、次いで得られた混合物を一夜静置した。混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去し、粗製物質をBiotageシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ｃＨｅｘ～５０％ＥｔＯＡｃ)により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－(３－{[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル]({２－[(４－クロロキノリン－７－イル)オキシ]エチル})アミノ}プロピル)－Ｎ－メチルカルバメート(１８０mg、０.３６mmol、ｙ＝９５％)を無色の濃い油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 495.7 (方法2)
中間体１３３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－(３－{[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル]({２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]エチル})アミノ}プロピル)－Ｎ－メチルカルバメート
中間体１３３を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－(３－{[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル]({２－[(４－クロロキノリン－７－イル)オキシ]エチル})アミノ}プロピル)－Ｎ－メチルカルバメート(中間体１３２、１５０mg、０.３０mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－アミン(中間体３、８２mg、０.３７mmol)から出発して、中間体１１２の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(８９mg、０.１３mmol、ｙ＝４３％)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 681.5 (方法2)
中間体１３４：Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－(２－{[３－(メチルアミノ)プロピル]アミノ}エトキシ)キノリン－４－アミン
中間体１３４を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－(３－{[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル]({２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]エチル})アミノ}プロピル)－Ｎ－メチルカルバメート(中間体１３３、８９mg、０.１３mmol)から出発して、中間体２１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(６２mg、回収は定量的と推定)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 481.2 (方法2)
中間体１３５：ｔｅｒｔ－ブチル４－{２－[(４－メチルベンゼンスルホニル)オキシ]エチル}ピペリジン－１－カルボキシラート
氷冷している４－(２－ヒドロキシエチル)－１－ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル(１ｇ、４.３６mmol)のＤＣＭ(１０.９mL)溶液に、ＴＥＡ(１.２２mL、８.７２mmol)および４－メチルベンゼンスルホニルクロライド(１.０８mL、５.６７mmol)をその後加えた。混合物をＲＴで一夜撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液(３×)で洗浄し、相分離器で濾過し、減圧下蒸発させた。粗製物質をBiotageシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ｃＨｅｘ～４０％ＥｔＯＡｃ)により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－{２－[(４－メチルベンゼンスルホニル)オキシ]エチル}ピペリジン－１－カルボキシラート(１.６０ｇ、４.１９mmol、ｙ＝９６％)を無色油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 384.2 (方法2)
中間体１３６：ベンジル４－(２－{１－[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル]ピペリジン－４－イル}エチル)ピペラジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル４－{２－[(４－メチルベンゼンスルホニル)オキシ]エチル}ピペリジン－１－カルボキシラート(中間体１３５、１.１６ｇ、２.７２mmol)およびベンジルピペラジン－１－カルボキシラート(５００mg、２.２７mmol)の混合物を乾燥ＭｅＣＮ(２２.７mL)に溶解し、ＴＥＡ(３.１６mL、２２.７mmol)を加え、反応物を８０℃で一夜撹拌した。揮発物を減圧下除去し、粗製物質をBiotageシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～１０％ＭｅＯＨ)により精製して、ベンジル４－(２－{１－[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル]ピペリジン－４－イル}エチル)ピペラジン－１－カルボキシラート(５８０mg、１.３４mmol、ｙ＝５９％)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 432.3 (方法2)
中間体１３７：ベンジル４－[２－(ピペリジン－４－イル)エチル]ピペラジン－１－カルボキシラート
中間体１３７を、ベンジル４－(２－{１－[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル]ピペリジン－４－イル}エチル)ピペラジン－１－カルボキシラート(中間体１３６、２８９mg、０.６７mmol)から出発して、中間体２１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１３０mg、０.３９mmol、ｙ＝５９％)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.29 - 7.45 (m, 5 H), 5.14 (s, 2 H), 3.47 - 3.56 (m, 4 H), 3.02 - 3.20 (m, 2 H), 2.63 (td, J = 12.27, 2.53 Hz, 2 H), 2.30 - 2.50 (m, 6 H), 1.64 - 1.77 (m, 2 H), 1.33 - 1.60 (m, 3 H), 1.10 - 1.32 (m, 2 H)
中間体１３８：ベンジル４－[２－(１－メチルピペリジン－４－イル)エチル]ピペラジン－１－カルボキシラート
中間体１３８を、ベンジル４－[２－(ピペリジン－４－イル)エチル]ピペラジン－１－カルボキシラート(中間体１３７、２５０mg、０.７５mmol)およびホルムアルデヒド３７％ｗ／ｗ水溶液(０.４１mL、９.６５mmol)から出発して、中間体２２の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２５８mg、０.７５mmol、回収は定量的と推定)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.28 - 7.51 (m, 5 H), 5.14 (s, 2 H), 3.46 - 3.56 (m, 4 H), 2.71 - 2.91 (m, 2 H), 2.30 - 2.43 (m, 6 H), 2.25 (s, 3 H), 1.80 - 1.96 (m, 2 H), 1.63 - 1.70 (m, 2 H), 1.38 - 1.47 (m, 2 H), 1.20 - 1.33 (m, 3 H)
中間体１３９：１－[２－(１－メチルピペリジン－４－イル)エチル]ピペラジン
ギ酸アンモニウム(２８２.９mg、４.４９mmol)を、撹拌中のイソプロパノール(１０mL)中のベンジル４－[２－(１－メチルピペリジン－４－イル)エチル]ピペラジン－１－カルボキシラート(中間体１３８、３１０mg、０.９０mmol)および炭素上５％Ｐｄ(１９１mg、０.０９mmol)の混合物にＲＴでＮ２下加えた。反応物を８０℃で１時間加温した。冷却後、混合物をセライト(登録商標)パッドで濾過し、有機溶媒を減圧により除去した。残留物を水で処理し、ＮａＨＣＯ３をｐＨ８まで加えた。水を蒸発させた。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨで処理し、固体を廃棄し、有機溶媒を減圧により除去して、１－[２－(１－メチルピペリジン－４－イル)エチル]ピペラジン(１７０mg、０.８０mmol、ｙ＝９０％)を得て、それをさらに精製することなく使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.71 (d, J = 3.08 Hz, 1H), 2.62 - 2.70 (m, 5H), 2.22 (dd, J = 8.72, 6.39 Hz, 5H), 2.11 (s, 3H), 1.78 (td, J = 11.20, 2.35 Hz, 2H), 1.54 - 1.63 (m, 2H), 1.27 - 1.37 (m, 2H), 1.15 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 1.04 - 1.14 (m, 2H)
中間体１４０：Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－４－(４－メチルピペラジン－１－イル)ブタンアミド
Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－４－クロロブタンアミド(中間体４１、１００mg、０.３５mmol)、ＴＥＡ(０.１５mL、１.０５mmol)および１－メチルピペラジン(０.３８mL、３.４９mmol)のＴＨＦ(５.５mL)溶液を７０℃で２４時間撹拌した。揮発物を減圧下除去し、粗製物質をBiotage C18カートリッジ上の逆フラッシュクロマトグラフィー(Ｈ２Ｏ＋０.１％ＮＨ４ＯＨ～５０％ＭｅＣＮ)により精製して、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－４－(４－メチルピペラジン－１－イル)ブタンアミド(１００mg、０.２９mmol、ｙ＝８４％)を淡黄色油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 343.1 (方法1)
中間体１４１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[２－(４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]エチル}ピペラジン－１－イル)エチル]カルバメート
乾燥ＤＭＦ(３mL)中の２－(Ｂｏｃ－アミノ)エチルブロマイド(５４mg、０.２４mmol)、Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－[２－(ピペラジン－１－イル)エトキシ]キノリン－４－アミン(実施例９、１１０mg、０.２３mmol)およびＫ２ＣＯ３(４８mg、０.３４mmol)の混合物を５５℃で２４時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で処理し、次いで塩水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、次いで合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させて、橙色油状物を得て、それをBiotageシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～２％ＭｅＯＨ)により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[２－(４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]エチル}ピペラジン－１－イル)エチル]カルバメート(１００mg、０.１６mmol、ｙ＝７０％)を赤色油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 622.9 (方法2)
中間体１４２：ｔｅｒｔ－ブチル４－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エチル]ピペリジン－１－カルボキシラート
１－メチルピペラジン(１６３mg、１.６３mmol)および触媒量のＮａＩを、撹拌中のＫ２ＣＯ３(３４６mg、２.５mmol)およびｔｅｒｔ－ブチル４－{２－[(４－メチルベンゼンスルホニル)オキシ]エチル}ピペリジン－１－カルボキシラート(中間体１３５、４８０mg、１.２５mmol)の乾燥ＭｅＣＮ(１６mL)溶液にＲＴで加えた。反応物を７０℃で１０時間撹拌した。冷却後、混合物を冷水に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をBiotageシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～５％ＭｅＯＨ)により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エチル]ピペリジン－１－カルボキシラート(２９０mg、０.９３mmol、ｙ＝７４％)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 312.3 (方法1)
中間体１４３：１－メチル－４－[２－(ピペリジン－４－イル)エチル]ピペラジン
中間体１４３を、ｔｅｒｔ－ブチル４－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エチル]ピペリジン－１－カルボキシラート(中間体１４２、２９０mg、０.９３mmol)から出発して、中間体４９の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１９０mg、０.９mmol、ｙ＝９６％)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 212.2 (方法1)
中間体１４４：ｔｅｒｔ－ブチル４－[(４－クロロキノリン－７－イル)オキシ]ピペリジン－１－カルボキシラート
表題化合物を、４－クロロ－７－ヒドロキシキノリン(２５０mg、１.３９mmol)および４－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル(３０８mg、１.５３mmol)から出発して、中間体１７の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(４３０mg、１.１９mmol、ｙ＝８５％)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 363.3 (方法1)
中間体１４５：ｔｅｒｔ－ブチル４－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]ピペリジン－１－カルボキシラート
中間体１４５を、ｔｅｒｔ－ブチル４－[(４－クロロキノリン－７－イル)オキシ]ピペリジン－１－カルボキシラート(中間体１４４、３１６mg、０.６７mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－アミン(中間体３、１５０mg、０.６７mmol)から出発して、中間体９の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２３０mg、０.４２mmol、６２％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 550.3 (方法1)
中間体１４６：Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－(ピペリジン－４－イルオキシ)キノリン－４－アミン
中間体１４６を、ｔｅｒｔ－ブチル４－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]ピペリジン－１－カルボキシラート(中間体１４５、２３０mg、０.４２mmol)から出発して、中間体４９の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１２９mg、０,２９mmol、ｙ＝６９％)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 450.2 (方法2)
中間体１４７：ｔｅｒｔ－ブチル４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}ピペラジン－１－カルボキシラート
中間体１４７を、ｔｅｒｔ－ブチル４－{２－[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}ピペラジン－１－カルボキシラート(中間体３０、９６mg、０.２３mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－アミン(中間体９０、５０mg、０.２１mmol)から出発して、中間体３１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(９０mg、０.１６mmol、７５％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 5760.3 (方法2)
中間体１４８：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[２－(４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}ピペラジン－１－イル)エチル]カルバメート
Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(ピペラジン－１－イル)プロパンアミド(実施例７４、５４mg、０.１１mmol)のＤＭＦ(０.５７mL)溶液をｔｅｒｔ－ブチルＮ－(２－ブロモエチル)カルバメート(７７mg、０.３４mmol)およびＴＥＡ(０.０９mL、０.６９mmol)で、ＲＴで処理した。混合物を６０時間、ＲＴで撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させ、塩水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ(×３)で抽出し、相分離器を使用して濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物をBiotageシリカＮＨ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～２％ＭｅＯＨ)、次いでBiotageシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ～５０％ＭｅＯＨ)により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[２－(４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}ピペラジン－１－イル)エチル]カルバメート(４９mg、０.０８mmol、６９％収率)を灰白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 613.5 (方法2)
中間体１４９：Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－[３－エトキシ－３－(ヒドロキシメチル)アゼチジン－１－イル]プロパンアミド
中間体１４９を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)プロプ－２－エンアミド(中間体２９、２３３mg、１.０３mmol)、(３－エトキシアゼチジン－３－イル)メタノール塩酸塩(２０６mg、１.２３mmol)およびＴＥＡ(０.２９mL、２.０５mmol)から出発して、中間体３０の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(３２５mg、０.９１mmol、８８％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 358.1 (方法1)
中間体１５０：Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]－７－メトキシキノリン－４－アミン
中間体１５０を、４－クロロ－７－メトキシキノリン(１３９mg、０.７２mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－アミン(中間体９０、１５０mg、０.６mmol)から出発して、中間体１３の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１７０mg、０.４３mmol、７２％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 395.1 (方法1)
中間体１５１：４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－オール臭化水素酸塩
中間体１５１を、Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]－７－メトキシキノリン－４－アミン(中間体１５０、１４０mg、０.３５mmol)から出発して、中間体１０１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１７０mg、回収は定量的と推定)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 381.1 (方法2)
中間体１５２：Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－[４－(２－メタンスルホニルエチル)ピペラジン－１－イル]プロパンアミド
中間体１５２を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)プロプ－２－エンアミド(中間体２９、２００mg、０.８８mmol)、１－(２－メタンスルホニルエチル)ピペラジン二塩酸塩(３５０mg、１.５mmol)およびＴＥＡ(０.４９mL、４mmol)から出発して、中間体３０の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(３１６mg、０.６５mmol、８６％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 421.0 (方法2)
中間体１５３：Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－２,２,２－トリクロロアセトアミド
４－ブロモ－２－ピリジンアミン(７８０mg、４.５１mmol)およびＴＥＡ(０.６９mL、４.９６mmol)のＴＨＦ(２３.１mL)溶液を２,２,２－トリクロロアセチルクロライド(０.４８mL、４.２８mmol)で０℃で処理した。混合物を同じ温度で１０分、次いでＲＴで４時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、注意深く水、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物をBiotageシリカＮＨ上のフラッシュクロマトグラフィー(ｃＨｅｘ～１００％ＥｔＯＡｃ)により精製して、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－２,２,２－トリクロロアセトアミド(１.１０ｇ、３.４５mmol、７７％収率)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 318.8 (方法1)
中間体１５４：Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－２－メチル－２,７－ジアザスピロ[３.５]ノナン－７－カルボキサミド
ＤＭＳＯ(４.２mL)およびＮａ２ＣＯ３(２３３mg、２.２mmol)中のＮ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－２,２,２－トリクロロアセトアミド(中間体１５３、２００mg、０.６３mmol)、市販の２－メチル－２,７－ジアザスピロ[３.５]ノナン二塩酸塩(１４７mg、０.６９mmol)の混合物を１００℃で２.５時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物をBiotageシリカＮＨ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～５％ＭｅＯＨ)により精製して、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－２－メチル－２,７－ジアザスピロ[３.５]ノナン－７－カルボキサミド(９０mg、０.２６５mmol、４２％収率)を無色油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 341.1 (方法2)
中間体１５５：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバメート
中間体１５５を、ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモピリジン－２－イルカルバメート(１２５mg、０.４６mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－アミン(中間体９０、１００mg、０.４２mmol)から出発して、中間体３１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(８９mg、０.２１mmol、５０％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 430.2 (方法1)
中間体１５６：Ｎ４－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]ピリジン－２,４－ジアミン
中間体１５６を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバメート(中間体１５５、８９mg、０.２１mmol)から出発して、中間体２１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(４２mg、０.１３mmol、ｙ＝６２％)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 330.1 (方法1)
中間体１５７：１,５－ジメチル３－(４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]エチル}ピペラジン－１－イル)ペンタンジオエート
バイアルにおいて、Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－[２－(ピペラジン－１－イル)エトキシ]キノリン－４－アミン(実施例９、１５０mg、０.３１mmol)のＭｅＯＨ(１.８mL)溶液にジメチル(Ｅ)－ペント－２－エンジオエート(０.３２mL、２.２６mmol)を加え、バイアルを密封し、一夜、７０℃で撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、粗製物質をBiotageシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～２％ＭｅＯＨ)により精製して、１,５－ジメチル３－(４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]エチル}ピペラジン－１－イル)ペンタンジオエート(８５mg、０.１３mmol、ｙ＝４２％)を淡黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 637.8 (方法2)
中間体１５８：４－クロロ－６－メトキシ－７－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エトキシ]キノリン
中間体１５８を、４－クロロ－６－メトキシキノリン－７－オール(５００mg、２.３９mmol)および１－(２－ヒドロキシエチル)－４－メチルピペラジン(４４７mg、３.１mmol)から出発して、中間体２０の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１９８mg、０.５８mmol、２５％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 336.2 (方法1)
中間体１５９：Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－２－クロロアセトアミド
２－クロロアセチルクロライド(０.２５mL、３.１８mmol)を、４－ブロモ－２－ピリジンアミン(５００mg、２.８９mmol)およびＴＥＡ(１.２１mL、８.６７mmol)の乾燥ＤＣＭ(１４.４５mL)溶液に、０℃で滴下した。混合物をＲＴで３時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液および塩水で洗浄した。有機相を相分離器で濾過し、減圧下蒸発させた。粗製物質をBiotageシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～１０％ＥｔＯＡｃ)により精製して、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－２－クロロアセトアミド(４７０mg、１.８８mmol、ｙ＝６５％)を灰白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 249.0 (方法2)
中間体１６０：ｔｅｒｔ－ブチル４－{[(４－クロロキノリン－７－イル)オキシ]メチル}ピペリジン－１－カルボキシラート
中間体１６０を、４－クロロ－６－メトキシキノリン－７－オール(１５０mg、０.８３mmol)およびｔｅｒｔ－ブチル４－(ヒドロキシメチル)ピペリジン－１－カルボキシラート(１９８mg、０.９２mmol)から出発して、中間体１７の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２８０mg、０.７４mmol、８９％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 377.2 (方法1)
中間体１６１：ｔｅｒｔ－ブチル４－{[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]メチル}ピペリジン－１－カルボキシラート
中間体１６１を、ｔｅｒｔ－ブチル４－{[(４－クロロキノリン－７－イル)オキシ]メチル}ピペリジン－１－カルボキシラート(中間体１６１、２４１mg、０.６４mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－アミン(中間体３、１３０mg、０.５８mmol)から出発して、中間体９の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(３１０mg、０.５５mmol、９５％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 564.3 (方法1)
中間体１６２：Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－[(ピペリジン－４－イル)メトキシ]キノリン－４－アミン
中間体１６２を、ｔｅｒｔ－ブチル４－{[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]メチル}ピペリジン－１－カルボキシラート(中間体１６１、２８２mg、０.４２mmol)から出発して、中間体２１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１９０mg、０.４１mmol、ｙ＝９６％)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 464.2 (方法2)
中間体１６３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[２－({２－[(４－クロロキノリン－７－イル)オキシ]エチル}アミノ)エチル]－Ｎ－メチルカルバメート
中間体１６３を、７－(２－ブロモエトキシ)－４－クロロキノリン(中間体１３０、１００mg、０.３５mmol)およびＮ－(２－アミノエチル)－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル(３０５mg、１.７５mmol)から出発して、中間体１３１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１４０mg、回収は定量的と推定)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 380.2 (方法1)
中間体１６４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－(２－{[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル]({２－[(４－クロロキノリン－７－イル)オキシ]エチル})アミノ}エチル)－Ｎ－メチルカルバメート
中間体１６４を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[２－({２－[(４－クロロキノリン－７－イル)オキシ]エチル}アミノ)エチル]－Ｎ－メチルカルバメート(中間体１６３、１４０mg、０.３７mmol)から出発して、中間体１３２の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１８mg、回収は定量的と推定)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 681.5 (方法2)
中間体１６５：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－(２－{[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル]({２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]エチル})アミノ}エチル)－Ｎ－メチルカルバメート
中間体１６５を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－(２－{[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル]({２－[(４－クロロキノリン－７－イル)オキシ]エチル})アミノ}エチル)－Ｎ－メチルカルバメート(中間体１６４、１７６mg、０.３１mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－アミン(中間体３、６７mg、０.３０mmol)から出発して、中間体１１２の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１３５mg、０.２０mmol、ｙ＝６８％)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 667.5 (方法2)
中間体１６６：Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－(２－{[２－(メチルアミノ)エチル]アミノ}エトキシ)キノリン－４－アミン
中間体１６６を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－(２－{[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル]({２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]エチル})アミノ}エチル)－Ｎ－メチルカルバメート(中間体１６５、１３５mg、０.２０mmol)から出発して、中間体２１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１００mg、回収は定量的と推定)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 467.3 (方法2)
中間体１６７：１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－{２－[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}ピペラジン－１,２－ジカルボキシラート
中間体１６７を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)プロプ－２－エンアミド(中間体２９、１５０mg、０.６５mmol)および１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチルピペラジン－１,２－ジカルボキシラート(２８８mg、１.１８mmol)から出発して、中間体３０の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２４８mg、０.５３mmol、８０％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 471.1 (方法1)
中間体１６８：１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}ピペラジン－１,２－ジカルボキシラート
中間体１６８を、１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－{２－[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}ピペラジン－１,２－ジカルボキシラート(中間体１６７、１０９mg、０.２３mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－アミン(中間体９０、５０mg、０.２１mmol)から出発して、中間体３１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１１０mg、０.１７mmol、８３％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 628.4 (方法2)
中間体１６９：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[２－({２－[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}アミノ)エチル]－Ｎ－メチルカルバメート
中間体１６９を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)プロプ－２－エンアミド(中間体２９、１５０mg、０.６６mmol)およびＮ－(２－アミノエチル)－ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル(２８８mg、１.６５mmol)から出発して、中間体３０の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２４０mg、０.６mmol、９０％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 403.1 (方法1)
中間体１７０：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[２－({２－[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル]アミノ)エチル]－Ｎ－メチルカルバメート
中間体１７０を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[２－({２－[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}アミノ)エチル]－Ｎ－メチルカルバメート(中間体１６９、２４０mg、０.６０mmol)から出発して、中間体５９の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２３８mg、０.４７mmol、ｙ＝７９％)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 503.2 (方法1)
中間体１７１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－(２－{[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル]({２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル})アミノ}エチル)－Ｎ－メチルカルバメート
中間体１７１を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[２－({２－[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル]アミノ)エチル]－Ｎ－メチルカルバメート(中間体１７０、１３０mg、０.２６mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－アミン(中間体９０、５６mg、０.２４mmol)から出発して、中間体３１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１１４mg、０.１７mmol、７３％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 658.4 (方法1)
中間体１７２：１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル４－メチルピペラジン－１,３－ジカルボキシラート
中間体１７２を、メチル－４－ｂｏｃ－ピペラジン－２－カルボキシラート(１５０mg、０.６１mmol)およびホルムアルデヒド３７％ｗ／ｗ水溶液(０.２３mL、３.０７mmol)から出発して、中間体２２の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１２４mg、０.４８mmol、ｙ＝７８％)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 293.1 (方法1)
中間体１７３：メチル１－メチルピペラジン－２－カルボキシラート塩酸塩
１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル４－メチルピペラジン－１,３－ジカルボキシラート(中間体１７２(１２４mg、０.４８mmol)の４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液(１.２mL、４.８mmol)およびＭｅＯＨ(１.２mL)溶液をＲＴで２時間撹拌した。揮発物を減圧下除去して、メチル１－メチルピペラジン－２－カルボキシラート塩酸塩(中間体１７３、１６０mg、０.８２mmol、回収は定量的と推定)を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 159.1 (方法2)
中間体１７４：メチル４－{２－[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－１－メチルピペラジン－２－カルボキシラート
中間体１７４を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)プロプ－２－エンアミド(中間体２９、８３mg、０.３７mmol)、メチル１－メチルピペラジン－２－カルボキシラート塩酸塩(中間体１７３、０.４７mmol)およびＴＥＡ(０.１mL、０.７３mmol)から出発して、中間体３０の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１３５mg、０.３５mmol、９６％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 383.1 (方法1)
中間体１７５：Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－２－(４－メチル－１,４－ジアゼパン－１－イル)アセトアミド
Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－２－クロロアセトアミド(中間体１５９、２００mg、０.７９mmol)を、撹拌中の１－メチル－１,４－ジアゼパン(１８１mg、１.５９mmol)の乾燥ＤＭＦ(３mL)溶液にＲＴで加えた。３時間後、混合物をＨ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－２－(４－メチル－１,４－ジアゼパン－１－イル)アセトアミド(１８０mg、０.５５mmol、６９％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 327.4 (方法2)
中間体１７６：ｔｅｒｔ－ブチル４－{[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]メチル}ピペラジン－１－カルボキシラート
乾燥ＤＭＦ(６mL)中のＮ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－２－クロロアセトアミド(中間体１５９、１５０mg、０.６０mmol)、１－ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル(２２４mg、１.２mmol)およびＫ２ＣＯ３(２４９mg、１.８mmol)の混合物を窒素下、ＲＴで１８時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で数回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、粗製物質をBiotageシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ｃＨｅｘ～４５％ＥｔＯＡｃ)により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－{[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]メチル}ピペラジン－１－カルボキシラート(１５０mg、０.３８mmol、ｙ＝６２％)を白色粘性固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 399.2 (方法1)
中間体１７７：Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－２－(ピペラジン－１－イル)アセトアミド
中間体１７７を、ｔｅｒｔ－ブチル４－{[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]メチル}ピペラジン－１－カルボキシラート(中間体１７６、１４０mg、０.３５mmol)から出発して、中間体２１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１０４mg、０.３５mmol、ｙ＝９９％)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 299.1 (方法2)
中間体１７８：メチル２－(４－{[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]メチル}ピペラジン－１－イル)アセテート
Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－２－(ピペラジン－１－イル)アセトアミド(中間体１７７、１０４mg、０.３５mmol)のＤＭＦ(３.５mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(９６mg、０.７００mmol)を加え、続いて２－ブロモ酢酸メチルエステル(０.０４mL、０.３８mmol)を加えた。混合物をＲＴで１.５時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、疎水性相分離器で濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をBiotageシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～１５％ＭｅＯＨ)により精製した。適切なフラクションを減圧下蒸発させて、メチル２－(４－{[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]メチル}ピペラジン－１－イル)アセテート(１９０mg、回収は定量的と推定)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 371.1 (方法1)
中間体１７９：エチル(２Ｅ／Ｚ)－４－[ベンジル({２－[(トリフェニルメチル)アミノ]エチル})アミノ]ブト－２－エノエート
Ｎ－ベンジル－Ｎ’－トリチルエタン－１,２－ジアミン(１.４ｇ、３.５７mmol)のＭｅＣＮ(１０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(０.９９ｇ、７.１３mmol)およびエチル(２Ｅ／Ｚ)－４－ブロモ－２－ブテノエート(０.４９mL、３.５７mmol)を加えた。混合物を５０℃で９０分間加熱した。ＥｔＯＡｃおよび水を加え、生成物をＥｔＯＡｃ(２×)で抽出し、有機相を集め、乾燥させ、蒸発させ、粗製物質をBiotageシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ｃＨｅｘ～１０％ＥｔＯＡｃ)により精製して、エチル(Ｅ／Ｚ)－４－[ベンジル－[２－(トリチルアミノ)エチル]アミノ]ブト－２－エノエート(１.５７ｇ、３.１１mmol、ｙ＝８７％)を白色蝋状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 505.1 (方法1)
中間体１８０：メチル２－(４－ベンジルピペラジン－２－イル)アセテート
４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液(３.８９mL、１５.６mmol)を、エチル(２Ｅ／Ｚ)－４－[ベンジル({２－[(トリフェニルメチル)アミノ]エチル})アミノ]ブト－２－エノエート(中間体１７９、１.５７ｇ、３.１１mmol)のＭｅＯＨ(６mL)溶液に加え、混合物を１時間、還流した。揮発物を減圧下除去し、残留物をＳＣＸに負荷し、ＭｅＯＨで洗浄し、１Ｎ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出した。塩基性フラクションの蒸発によりメチル２－(４－ベンジルピペラジン－２－イル)アセテート(５６０mg、２.２５mmol、ｙ＝７２％)を得て、次工程にそのまま使用した。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 248.7 (方法2)
中間体１８１：ｔｅｒｔ－ブチル４－ベンジル－２－(２－メトキシ－２－オキソエチル)ピペラジン－１－カルボキシラート
二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル(５９１mg、２.７１mmol)を、メチル２－(４－ベンジルピペラジン－２－イル)アセテート(中間体１８０、５６０mg、２.２６mmol)のＤＣＭ(６mL)溶液に加えた。溶液をＲＴで１時間撹拌した。揮発物を減圧下除去した。粗製物質をBiotageシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ｃＨｅｘ～１５％ＥｔＯＡｃ)により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－ベンジル－２－(２－メトキシ－２－オキソエチル)ピペラジン－１－カルボキシラート(４１０mg、１.２mmol、ｙ＝５２％)を無色油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 349.2 (方法1)
中間体１８２：ｔｅｒｔ－ブチル２－(２－メトキシ－２－オキソエチル)ピペラジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル４－ベンジル－２－(２－メトキシ－２－オキソエチル)ピペラジン－１－カルボキシラート(中間体１８１、４１０mg、１.１８mmol)のＭｅＯＨ(８mL)溶液をＮ２でバブリングし、次いで１０％Ｐｄ／Ｃ(１１８mg、１.１８mmol)を加え、得られた懸濁液を一夜、ＲＴでＨ２雰囲気下、撹拌した。翌日触媒をセライト(登録商標)パッドで濾過し、ＭｅＯＨで濯ぎ、溶媒を減圧下乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル２－(２－メトキシ－２－オキソエチル)ピペラジン－１－カルボキシラート(２８０mg、１.０８mmol、ｙ＝９２％)を無色油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 259.1 (方法1)
中間体１８３：ｔｅｒｔ－ブチル４－{２－[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－２－(２－メトキシ－２－オキソエチル)ピペラジン－１－カルボキシラート
中間体１８３を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)プロプ－２－エンアミド(中間体２９、２００mg、０.８８mmol)およびｔｅｒｔ－ブチル２－(２－メトキシ－２－オキソエチル)ピペラジン－１－カルボキシラート(中間体１８２、２７８mg、１.０７mmol)から出発して、中間体３０について記載したとおり製造して、表題化合物(３２０mg、０.５３mmol、７５％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 487.1 (方法1)
中間体１８４：ｔｅｒｔ－ブチル４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－２－(２－メトキシ－２－オキソエチル)ピペラジン－１－カルボキシラート
中間体１８４を、ｔｅｒｔ－ブチル４－{２－[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－２－(２－メトキシ－２－オキソエチル)ピペラジン－１－カルボキシラート(中間体１８３、１５７mg、０.３２mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－アミン(中間体９０、７０mg、０.２９mmol)から出発して、中間体３１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１０６mg、０.１６mmol、５６％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 642.3 (方法2)
中間体１８５：メチル２－(４－{２－[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}ピペラジン－２－イル)アセテート
中間体１８５を、ｔｅｒｔ－ブチル４－{２－[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－２－(２－メトキシ－２－オキソエチル)ピペラジン－１－カルボキシラート(中間体１８３、１００mg、０.２０mmol)から出発して、中間体２１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１００mg、回収は定量的と推定)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 387.1 (方法2)
中間体１８６：メチル２－(４－{２－[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－１－メチルピペラジン－２－イル)アセテート
中間体１８６を、メチル２－(４－{２－[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}ピペラジン－２－イル)アセテート(中間体１８５、１００mg、０.２０mmol)およびホルムアルデヒド３７％ｗ／ｗ水溶液(０.０３mL、０.３９mmol)から出発して、中間体２２について記載のとおり製造して、表題化合物(１００mg、０.２５mmol、９７％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 399.1 (方法1)
中間体１８７：１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－メチルピペラジン－１,２－ジカルボキシラート
中間体１８７を、１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチルピペラジン－１,２－ジカルボキシラート(２００mg、０.８２mmol)およびホルムアルデヒド３７％ｗ／ｗ水溶液(０.３１mL、４.０９mmol)から出発して、中間体２２の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１７３mg、０.７mmol、８２％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 259.2 (方法2)
中間体１８８：メチル４－メチルピペラジン－２－カルボキシラート塩酸塩
中間体１８８を、１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－メチルピペラジン－１,２－ジカルボキシラート(中間体１８７、１７０mg、０.６６mmol)から出発して、中間体１７３の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１７０mg、回収は定量的と推定)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 159.1 (方法2)
中間体１８９：メチル１－{２－[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－４－メチルピペラジン－２－カルボキシラート
中間体１８９を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)プロプ－２－エンアミド(中間体２９、１１０mg、０.４８mmol)、メチル４－メチルピペラジン－２－カルボキシラート塩酸塩(中間体１８８、１２３mg、０.６３mmol)およびＴＥＡ(０.１４mL、０.９７mmol)から出発して、中間体３０について記載したとおり製造して、表題化合物(８２mg、０.２１mmol、４４％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 385.1 (方法1)
中間体１９０：ｔｅｒｔ－ブチル４－{２－[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－３－(２－メトキシ－２－オキソエチル)ピペラジン－１－カルボキシラート
中間体１９０を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)プロプ－２－エンアミド(中間体２９、１１０mg、０.４８mmol)、市販のＮ－４－Ｂｏｃ－２－ピペラジン酢酸メチルエステル(１５０mg、０.５８mmol)およびＴＥＡ(０.０７mL、０.４８mmol)から出発して、中間体３０について記載したとおり製造して、表題化合物(１８０mg、０.３７mmol、７８％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 485.0 (方法2)
中間体１９１：メチル２－(１－{２－[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}ピペラジン－２－イル)アセテート
中間体１９１を、ｔｅｒｔ－ブチル４－{２－[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－３－(２－メトキシ－２－オキソエチル)ピペラジン－１－カルボキシラート(中間体１９０、１８０mg、０.３７mmol)から出発して、中間体１７３について記載のとおり製造して、表題化合物(１３３mg、０.３４mmol、９３％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 384.8 (方法2)
中間体１９２：メチル２－(１－{２－[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－４－メチルピペラジン－２－イル)アセテート
中間体１９２を、メチル２－(１－{２－[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}ピペラジン－２－イル)アセテート(中間体１９１、１３０mg、０.３４mmol)およびホルムアルデヒド３７％ｗ／ｗ水溶液(０.０４mL、０.５mmol)から出発して、中間体２２について記載のとおり製造して、表題化合物(１３５mg、０.３４mmol、９９％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 399.6 (方法2)
中間体１９３：ｔｅｒｔ－ブチル４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－３－(２－メトキシ－２－オキソエチル)ピペラジン－１－カルボキシラート
中間体１９３を、ｔｅｒｔ－ブチル４－{２－[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－３－(２－メトキシ－２－オキソエチル)ピペラジン－１－カルボキシラート(中間体１９０、１０１mg、０.２１mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－アミン(中間体９０、４５mg、０.１９mmol)から出発して、中間体３１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(７９mg、０.１２mmol、６５％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 642.2 (方法2)
中間体１９４：Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－ピペラジン－１－イルプロパンアミド
中間体１９４を、ｔｅｒｔ－ブチル４－{２－[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}ピペラジン－１－カルボキシラート(中間体３０、６５０mg、１.４１mmol)から出発して、中間体２１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(４８８mg、回収は定量的と推定)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 315.0 (方法2)
中間体１９５：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[２－(４－{２－[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}ピペラジン－１－イル)エチル]－Ｎ－メチルカルバメート
中間体１９５を、１Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－ピペラジン－１－イルプロパンアミド(中間体１９４、１５０mg、０.４８mmol)およびＮ－ｂｏｃ－(メチルアミノ)アセトアルデヒド(１２４mg、０.７２mmol)から出発して、中間体２２の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１６０mg、０.３４mmol、７１％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 470.4 (方法2)
中間体１９６：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[２－(４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}ピペラジン－１－イル)エチル]－Ｎ－メチルカルバメート
中間体１９６を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[２－(４－{２－[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}ピペラジン－１－イル)エチル]－Ｎ－メチルカルバメート(中間体１９５、１２９mg、０.２７mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－アミン(中間体９０、６０mg、０.２５mmol)から出発して、中間体３１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１０３mg、０.１６mmol、６６％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 627.1 (方法2)
中間体１９７：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[２－(４－{[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]メチル}ピペラジン－１－イル)エチル]－Ｎ－メチルカルバメート
中間体１９７を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－２－(ピペラジン－１－イル)アセトアミド(中間体１７７、１５６mg、０.５３mmol)およびＮ－Ｂｏｃ－(メチルアミノ)アセトアルデヒド(１３８mg、０.８mmol)から出発して、中間体２２の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１７６mg、０.３８mmol、７２％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 456.7 (方法2)
中間体１９８：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[２－(４－{[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]メチル}ピペラジン－１－イル)エチル]－Ｎ－メチルカルバメート
中間体１９８を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[２－(４－{[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]メチル}ピペラジン－１－イル)エチル]－Ｎ－メチルカルバメート(中間体１９７、１６９mg、０.３７mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－アミン(中間体９０、８０mg、０.３４mmol)から出発して、中間体３１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１１０mg、０.１８mmol、５３％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 627.1 (方法2)
中間体１９９：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[２－(４－{[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]メチル}ピペラジン－１－イル)エチル]カルバメート
中間体１９９を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－２－(ピペラジン－１－イル)アセトアミド(中間体１７７、２３４mg、０.７８mmol)およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－(２－オキソエチル)カルバメート(３７２mg、２.３４mmol)から出発して、中間体２２の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１７９mg、０.４mmol、５２％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 442.3 (方法2)
中間体２００：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[２－(４－{[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]メチル}ピペラジン－１－イル)エチル]カルバメート
中間体２００を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[２－(４－{[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]メチル}ピペラジン－１－イル)エチル]カルバメート(中間体１９９、１７４mg、０.３９mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－アミン(中間体９０、８５mg、０.３６mmol)から出発して、中間体３１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(６５mg、０.１１mmol、３０％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 599.5 (方法2)
中間体２０１：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)プロプ－２－エンアミド
Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド(実施例１６、１４０mg、０.２９mmol)のＭｅＯＨ(２.４３mL)およびＨ２Ｏ(０.８０mL)溶液をオキソン(登録商標)(１９５mg、０.６４mmol)で処理し、ＲＴで２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出したおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物をBiotageシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～６０％ＭｅＯＨ)により精製して、Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)プロプ－２－エンアミド(２１mg、０.０５mmol、１９％収率)を灰白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 384.7 (方法2)
中間体２０２：ｔｅｒｔ－ブチル(１Ｓ,４Ｓ)－５－{２－[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－２,５－ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン－２－カルボキシラート
中間体２０２を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)プロプ－２－エンアミド(中間体２９、２００mg、０.８９mmol)、市販のｔｅｒｔ－ブチル(１Ｓ,４Ｓ)－２,５－ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン－２－カルボキシラート(２０９mg、１.０５mmol)およびＴＥＡ(０.１２mL、０.９９mmol)から出発して、中間体３０について記載したとおり製造して、表題化合物(３８０mg、０.８９mmol、定量的収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 425.3 (方法2)
中間体２０３：Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－[(１Ｓ,４Ｓ)－２,５－ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン－２－イル]プロパンアミド
中間体２０３を、ｔｅｒｔ－ブチル(１Ｓ,４Ｓ)－５－{２－[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－２,５－ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン－２－カルボキシラート(中間体２０２、３８０mg、０.８９mmol)から出発して、中間体１７３の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２６０mg、０.８０mmol、ｙ＝８９％)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 325.3 (方法2)
中間体２０４：Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－[(１Ｓ,４Ｓ)－５－メチル－２,５－ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン－２－イル]プロパンアミド
中間体２０４を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－[(１Ｓ,４Ｓ)－２,５－ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン－２－イル]プロパンアミド(中間体２０３、２６０mg、０.８０mmol)およびホルムアルデヒド３７％ｗ／ｗ水溶液(０.３０mL、４mmol)から出発して、中間体２２の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２１５mg、０.６３mmol、ｙ＝７９％)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 340.9 (方法2)
中間体２０５：８－ｔｅｒｔ－ブチル２－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)２,８－ジアザスピロ[４.５]デカン－２,８－ジカルボキシラート
ＤＩＰＥＡ(０.１５mL、０.８７mmol)を、撹拌中のＤＣＭ(１０mL)およびＤＭＳＯ(１mL)中のｔｅｒｔ－ブチル２,８－ジアザスピロ[４.５]デカン－８－カルボキシラート(１０５mg、０.４４mmol)および－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－オール臭化水素酸塩(中間体１０１、１５０mg、０.２９mmol)の混合物にＲＴで加えた。５分後、混合物を５℃に冷却し、クロロギ酸４－ニトロフェニル(８８mg、０.４４mmol)を加えた。３０分後、反応物をＲＴで加温した。４時間後、混合物をＤＣＭで希釈し、水およびＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をBiotageシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～３％ＭｅＯＨ／０.３％Ｈ２Ｏ)により精製して、８－ｔｅｒｔ－ブチル２－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)２,８－ジアザスピロ[４.５]デカン－２,８－ジカルボキシラート(１２０mg、０.１９mmol、ｙ＝６５％)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 633.4 (方法2)
中間体２０６：１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル４－(プロパン－２－イル)ピペラジン－１,３－ジカルボキシラート
適当なバイアルにおいて、撹拌中のメチル－４－Ｂｏｃ－ピペラジン－２－カルボキシラート(３００mg、１.２３mmol)およびＫ２ＣＯ３(２７１mg、１.９６mmol)のＭｅＣＮ(２mL)懸濁液に、２－ヨードプロパン(０.１６mL、１.６mmol)を加えた。バイアルを蓋し、８５℃(外部温度)で一夜加熱した。さらにＫ２ＣＯ３(２７１mg、１.９６mmol)および２－ヨードプロパン(０.１６mL、１.６mmol)を再び加え、同じ温度でさらに８時間加熱した。混合物をＤＣＭで希釈し、固体を濾別し、さらにＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下蒸発させた。粗製物質をBiotageシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～５％ＭｅＯＨ)により精製して、１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル４－(プロパン－２－イル)ピペラジン－１,３－ジカルボキシラート(２９２mg、１.０２mmol、ｙ＝８３％)を淡黄色油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 287.6 (方法2)
中間体２０７：メチル１－(プロパン－２－イル)ピペラジン－２－カルボキシラート二塩酸塩
中間体２０７を、１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル４－(プロパン－２－イル)ピペラジン－１,３－ジカルボキシラート(中間体２０６、２９０mg、１.０１mmol)から出発して、中間体１７３の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(４００mg、回収は定量的と推定)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 187.0 (方法2)
中間体２０８：メチル４－{２－[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－１－(プロパン－２－イル)ピペラジン－２－カルボキシラート
中間体２０８を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)プロプ－２－エンアミド(中間体２９、２００mg、０.８９mmol)、メチル１－(プロパン－２－イル)ピペラジン－２－カルボキシラート二塩酸塩(中間体２０７、１.０６mmol)およびＴＥＡ(０.２５mL、１.７６mmol)から出発して、中間体３０について記載したとおり製造して、表題化合物(２１１mg、０.５１mmol、ｙ＝５８％)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 413.4 (方法2)
中間体２０９：ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－２,７－ジアザスピロ[３.５]ノナン－７－カルボキシラート
中間体２０９を、ｔｅｒｔ－ブチル２,７－ジアザスピロ[３.５]ノナン－７－カルボキシラート(３２７mg、１.４４mmol)およびホルムアルデヒド３７％ｗ／ｗ水溶液(０.２７mL、３.６mmol)から出発して、中間体２２の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２４４mg、１.０２mmol、７０％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 241.2 (方法1)
中間体２１０：２－メチル－２,７－ジアザスピロ[３.５]ノナン二塩酸塩
中間体２１０を、ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－２,７－ジアザスピロ[３.５]ノナン－７－カルボキシラート(中間体２０９、２４４mg、１.０１mmol)から出発して、中間体１７３の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２０２mg、０.９５mmol、ｙ＝９４％)を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 4.07 (s, 4H), 3.20 (t, J = 5.9 Hz, 4H), 2.96 (s, 3H), 2.17 - 2.10 (m, 4H)
中間体２１１：ｔｅｒｔ－ブチル７－メチル－２,７－ジアザスピロ[３.５]ノナン－２－カルボキシラート
中間体２１１を、ｔｅｒｔ－ブチル２,７－ジアザスピロ[３.５]ノナン－２－カルボキシラート(１.０５ｇ、４.６３mmol)およびホルムアルデヒド３７％ｗ／ｗ水溶液(３４８mL、４６.３１mmol)から出発して、中間体２２の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(７１８mg、２.９９mmol、ｙ＝６４％)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 241.2 (方法2)
中間体２１２：７－メチル－２,７－ジアザスピロ[３.５]ノナン二塩酸塩
中間体２１２を、ｔｅｒｔ－ブチル７－メチル－２,７－ジアザスピロ[３.５]ノナン－２－カルボキシラート(中間体２１１、７１８mg、２.９９mmol)から出発して、中間体１７３の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(６２０mg、２.９mmol、ｙ＝９７％)を得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.82 - 4.10 (m, 4 H), 3.48 (br. s, 2 H), 3.05 (br. s, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 2.32 (br. s, 2 H), 2.04 (br. s, 2 H)
中間体２１３：Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－２－(モルホリン－４－イル)アセトアミド
中間体２１３を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－２－クロロアセトアミド(中間体１５９、２５０mg、１mmol)およびモルホリン(０.１３mL、１.５mmol)から出発して、中間体１７６の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２００mg、０.６７mmol、ｙ＝６６％)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 302.1 (方法1)
中間体２１４：Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－(チオモルホリン－４－イル)プロパンアミド
中間体２１４を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)プロプ－２－エンアミド(中間体２９、１５０mg、０.６６mmol)およびチオモルホリン(１５４mg、１.４９mmol)から出発して、中間体３０の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１７４mg、０.５３mmol、８０％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 332.0 (方法1)
中間体２１５：２－メチル－２,５－ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン二塩酸塩
２－メチル－２,５－ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタンジ臭化水素酸塩(５００mg、１.８２mmol)をＳＣＸに充填し、１Ｎ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出した。フラクションを減圧下濃縮し、次いでＨＣｌ(ジオキサン中４Ｎ)(１.８２mL、７.３mmol)で処理した。混合物を減圧下濃縮して、２－メチル－２,５－ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン二塩酸塩(１４０mg、０.７６mmol、ｙ＝４１％)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 113.0 (方法1)
中間体２１６：Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－{５－メチル－２,５－ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン－２－イル}プロパンアミド
中間体２１６を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)プロプ－２－エンアミド(中間体２９、６０mg、０.２６mmol)、２－メチル－２,５－ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン二塩酸塩(中間体２１５、５９mg、０.３２mmol)およびＴＥＡ(０.１１mL、０.７９mmol)から出発して、中間体３０の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(７８mg、０.２３mmol、８７％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 340.9 (方法2)
中間体２１７：(１Ｒ,４Ｒ)－２－(１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル)－５－メチル－２,５－ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン
撹拌中の(１Ｒ,４Ｒ)－２－メチル－２,５－ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン二塩酸塩(２００mg、１.０８mmol)および１,１’－カルボニルジイミダゾール(１９２.７３mg、１.１９mmol)のＤＣＭ(５.４mL)懸濁液に、ＴＥＡ(０.３１mL、２.２２mmol)を加え、反応物をＲＴで一夜撹拌した。混合物を水で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を使用して、ｐＨを約９に調節した。相を分離し、水相をＤＣＭ(２×)で抽出した。合わせた有機層を相分離器で濾過し、減圧下濃縮して、(１Ｒ,４Ｒ)－２－(１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル)－５－メチル－２,５－ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン(２２５mg、１.０８mmol、定量的収率)を淡黄色油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 207.0 (方法2)
中間体２１８：Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－２－[４－(２,２,２－トリフルオロエチル)ピペラジン－１－イル]アセトアミド
中間体２１８を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－２－(ピペラジン－１－イル)アセトアミド(中間体１７７、２００mg、０.６７mmol)およびＴＥＡ(０.１４mL、１mmol)から出発して、ＲＴで、中間体６９の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２０４mg、０.５３mmol、８０％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 381.3 (方法2)
中間体２１９：Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－(１,１－ジオキソ－１λ6－チオモルホリン－４－イル)プロパンアミド
中間体２１９を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)プロプ－２－エンアミド(中間体２９、１５０mg、０.６６mmol)およびチオモルホリン－１,１－ジオキシド(１３５mg、３.５mmol)のＭｅＣＮ溶液から出発して、還流温度で、中間体３０の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２２５mg、０.６２mmol、９４％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 364.0 (方法1)
中間体２２０：１－(アゼチジン－３－イル)ピロリジン
１－(アゼチジン－３－イル)ピロリジン二塩酸塩(１５０mg、０.７５mmol)をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸに負荷し(２ｇ、ＭｅＯＨで洗浄し、１Ｎ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出した)。塩基性フラクションを蒸発させて、１－(アゼチジン－３－イル)ピロリジン(：４９mg、０.３９mmol、５１％収率)を淡黄色油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 127.0 (方法2)
中間体２２１：ｔｅｒｔ－ブチル７－{２－[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－４,７－ジアザスピロ[２.５]オクタン－４－カルボキシラート
中間体２２１を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)プロプ－２－エンアミド(中間体２９、２００mg、０.８８mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル４,７－ジアザスピロ[２.５]オクタン－４－カルボキシラート(２４３mg、１.１５mmol)およびＴＥＡ(０.２４mL、１.７６mmol)のＭｅＯＨ溶液から出発して、中間体３０の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(３６０mg、０.８２mmol、９３％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 439.1 (方法2)
中間体２２２：Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－{４,７－ジアザスピロ[２.５]オクタン－７－イル}プロパンアミド
中間体２２２を、ｔｅｒｔ－ブチル７－{２－[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－４,７－ジアザスピロ[２.５]オクタン－４－カルボキシラート(中間体２２１、３６０ｍｇ、０.８２mmol)から出発して、中間体２１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２７７mg、定量的収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 339.1 (方法2)
中間体２２３：Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－{４－メチル－４,７－ジアザスピロ[２.５]オクタン－７－イル}プロパンアミド
中間体２２３を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－{４,７－ジアザスピロ[２.５]オクタン－７－イル}プロパンアミド(中間体２２２、２７７mg、０.８２mmol)およびホルムアルデヒド３７％ｗ／ｗ水溶液(０.０９mL、１.２２mmol)から出発して、中間体２２の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２５６mg、０.７２mmol、８９％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 353.0 (方法2)
中間体２２４：Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－{６－メチル－２,６－ジアザスピロ[３.３]ヘプタン－２－イル}プロパンアミド
中間体２２４を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)プロプ－２－エンアミド(中間体２９、１５０mg、０.６６mmol)、２－メチル－２,６－ジアザスピロ[３.３]ヘプタン二塩酸塩(１４６mg、１.２mmol)およびＴＥＡ(０.３２mL、２.３１mmol)のＭｅＯＨ溶液から出発して、中間体３０の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１００mg、０.２９mmol、４７％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 339.1 (方法2)
中間体２２５：Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－(４,４－ジフルオロピペリジン－１－イル)プロパンアミド
中間体２２５を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)プロプ－２－エンアミド(中間体２９、２００mg、０.８８mmol)、４,４－ジフルオロピペリジン塩酸塩(１６６mg、１.０６mmol)およびＴＥＡ(０.２４mL、１.７６mmol)のＭｅＯＨ溶液から出発して、中間体３０の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２８８mg、０.８３mmol、９４％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 348.0 (方法2)
中間体２２６：Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－(４－ヒドロキシピペリジン－１－イル)プロパンアミド
中間体２２６を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)プロプ－２－エンアミド(中間体２９、１００mg、０.４４mmol)、４－ピペリジノール(５３mg、０.５３mmol)およびＴＥＡ(０.１２mL、０.８８mmol)のＭｅＯＨ溶液から出発して、中間体３０の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１１０mg、０.３３mmol、７６％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 328.0 (方法2)
中間体２２７：Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－２－{６－メチル－２,６－ジアザスピロ[３.３]ヘプタン－２－イル}アセトアミド
ＴＥＡ(０.８７mL、６.２５mmol)を、撹拌中の２－メチル－２,６－ジアザスピロ[３.３]ヘプタン二塩酸塩(３８６mg、２.０８mmol)の乾燥ＭｅＣＮ(８mL)溶液にＲＴでＮ２下加えた。１０分後、反応物を氷浴で冷却し、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－２－クロロアセトアミド(中間体１５９、３５０mg、１.３９mmol)、続いて触媒量のヨウ化カリウムを加えた。反応混合物をＲＴにし、２時間、この温度で撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、粗製物質をBiotageシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ｃＨｅｘ～４５％ＥｔＯＡｃ)により精製して、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－２－{６－メチル－２,６－ジアザスピロ[３.３]ヘプタン－２－イル}アセトアミド(３３０mg、１.０１mmol、ｙ＝７３％)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 327.0 (方法2)
中間体２２８：ｔｅｒｔ－ブチル７－{[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]メチル}－４,７－ジアザスピロ[２.５]オクタン－４－カルボキシラート
Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－２－クロロアセトアミド(中間体１５９、２５０mg、１mmol)、４－ｂｏｃ－４,７－ジアザスピロ[２.５]オクタン(２５５mg、１.２mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.３５mL、２mmol)の乾燥ＤＣＭ(１０mL)溶液をＲＴで４８時間撹拌した。変換がほぼ完了したため、混合物を４０℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物を水および塩水で洗浄した。有機溶媒を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル７－{[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]メチル}－４,７－ジアザスピロ[２.５]オクタン－４－カルボキシラート(４５０mg、回収は定量的と推定)を黄色粗製として得て、それをさらに精製しなかった。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 425.1 (方法1)
中間体２２９：Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－２－{４,７－ジアザスピロ[２.５]オクタン－７－イル}アセトアミド
中間体２２９を、ｔｅｒｔ－ブチル７－{[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]メチル}－４,７－ジアザスピロ[２.５]オクタン－４－カルボキシラート(中間体２２８、４５０mg、１mmol)から出発して、中間体２１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(３２２mg、０.９９mmol、ｙ＝９４％)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 325.0 (方法2)
中間体２３０：Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－２－{４－メチル－４,７－ジアザスピロ[２.５]オクタン－７－イル}アセトアミド
中間体２３０を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－２－{４,７－ジアザスピロ[２.５]オクタン－７－イル}アセトアミド(中間体２２９、３２２mg、０.９９mmol)およびホルムアルデヒド３７％ｗ／ｗ水溶液(０.１１mL、１.４８mmol)から出発して、中間体２２の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２１８mg、０.６４mmol、６５％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 330.0 (方法1)
中間体２３１：Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－(３,４－ジメチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド
中間体２３１を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)プロプ－２－エンアミド(中間体２９、２００mg、０.８８mmol)、１,２－ジメチル－ピペラジン(１６０mg、１.４１mmol)およびＴＥＡ(０.１８mL、１.３２mmol)から出発して、中間体３０の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２９７mg、０.８７mmol、９９％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 341.0 (方法2)
中間体２３２：ｔｅｒｔ－ブチル３－{２－[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－３,６－ジアザビシクロ[３.１.１]ヘプタン－６－カルボキシラート
中間体２３２を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)プロプ－２－エンアミド(中間体２９、２００mg、０.８８mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル３,６－ジアザビシクロ[３.１.１]ヘプタン－６－カルボキシラート(２６２mg、１.３２mmol)およびＴＥＡ(０.２４mL、１.７６mmol)から出発して、中間体３０の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(３９５mg、回収は定量的と推定)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 425.1 (方法1)
中間体２３３：Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－{３,６－ジアザビシクロ[３.１.１]ヘプタン－３－イル}プロパンアミド
ＨＣｌ、ジオキサン中４Ｍ(１.１８mL、４.７mmol)およびＭｅＯＨ(０.３９２mL)を、ｔｅｒｔ－ブチル３－{２－[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－３,６－ジアザビシクロ[３.１.１]ヘプタン－６－カルボキシラート(中間体２３２、２００mg、０.４７mmol)に加えた。混合物をＲＴで３時間撹拌した。揮発物を減圧下除去した。残留物をＮａＨＣＯ３のｓ.ｓ.で処理し、ＤＣＭ３回抽出した。水相をさらにＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を相分離器で濾過し、減圧下蒸発させて、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－{３,６－ジアザビシクロ[３.１.１]ヘプタン－３－イル}プロパンアミド(１４０mg、０.４３mmol、９２％収率)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 325.0 (方法1)
中間体２３４：Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－{６－メチル－３,６－ジアザビシクロ[３.１.１]ヘプタン－３－イル}プロパンアミド
中間体２３４を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－{３,６－ジアザビシクロ[３.１.１]ヘプタン－３－イル}プロパンアミド(中間体２３３、１４０mg、０.４３mmol)およびホルムアルデヒド３７％ｗ／ｗ水溶液(０.０５mL、０.６５mmol)から出発して、中間体２２の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１２１mg、０.３６mmol、８３％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 339.0 (方法2)
中間体２３５：ｔｅｒｔ－ブチル８－{２－[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－５－オキサ－２,８－ジアザスピロ[３.５]ノナン－２－カルボキシラート
中間体２３５を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)プロプ－２－エンアミド(中間体２９、１５０mg、０.６６mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル５－オキサ－２,８－ジアザスピロ[３.５]ノナン－２－カルボキシラート(１９６mg、０.８６mmol)およびＴＥＡ(０.１４mL、０.９９mmol)から出発して、中間体３０の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(３６４mg、回収は定量的と推定)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 455.1 (方法2)
中間体２３６：Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－{５－オキサ－２,８－ジアザスピロ[３.５]ノナン－８－イル}プロパンアミド
中間体２３６を、ｔｅｒｔ－ブチル８－{２－[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－５－オキサ－２,８－ジアザスピロ[３.５]ノナン－２－カルボキシラート(中間体２３５、３６４mg、０.６６mmol、先の工程回収率は定量的と推定)から出発して、中間体２３３の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２１５mg、０.６０mmol、９２％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 355.0 (方法2)
中間体２３７：Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－{２－メチル－５－オキサ－２,８－ジアザスピロ[３.５]ノナン－８－イル}プロパンアミド
中間体２３７を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－{５－オキサ－２,８－ジアザスピロ[３.５]ノナン－８－イル}プロパンアミド(中間体２３６、２１５mg、０.６０mmol)およびホルムアルデヒド３７％ｗ／ｗ水溶液(０.０７mL、０.９１mmol)から出発して、中間体２２の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１０６mg、０.２９mmol、４８％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 368.6 (方法2)
中間体２３８：ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－２,８－ジアザスピロ[４.５]デカン－８－カルボキシラート
中間体２３８を、ｔｅｒｔ－ブチル２,８－ジアザスピロ[４.５]デカン－８－カルボキシラート(３.１６ｇ、１３.１５mmol)およびホルムアルデヒド３７％ｗ／ｗ水溶液(４.９５mL、６５.７７mmol)から出発して、中間体２２の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１.３７ｇ、５.４１mmol、４１％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 255.4 (方法2)
中間体２３９：２－メチル－２,８－ジアザスピロ[４.５]デカン二塩酸塩
中間体２３９を、ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－２,８－ジアザスピロ[４.５]デカン－８－カルボキシラート(中間体２３８、１.３７ｇ、５.４mmol)から出発して、中間体１７３の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(９１２mg、４mmol、７４％収率)を得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm3.76 (ddd, J = 11.7, 7.8, 3.9 Hz, 1 H), 3.69 (d, J = 12.1 Hz, 1 H), 3.18 - 3.29 (m, 5 H), 3.04 (d, J = 12.1 Hz, 1 H), 2.97 (s, 3 H), 2.15 - 2.26 (m, 1 H), 1.87 - 2.10 (m, 5 H)
中間体２４０：Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－２－メチル－２,８－ジアザスピロ[４.５]デカン－８－カルボキサミド
中間体２４０を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－２,２,２－トリクロロアセトアミド(中間体１５３、２００mg、０.６３mmol)および２－メチル－２,８－ジアザスピロ[４.５]デカン二塩酸塩(中間体２３９、１５７mg、０.６９mmol)から出発して、中間体１５４の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１０３mg、０.２９mmol、４６％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 353.1 (方法1)
中間体２４１：Ｎ－{４－[(６－クロロ－３－メチルピリダジン－４－イル)アミノ]ピリジン－２－イル}－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド
Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド(中間体３２、７５２mg、２.３mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(１.３７ｇ、４.１８mmol)、Xantphos(１４５mg、０.２５mmol)、６－クロロ－３－メチルピリダジン－４－アミン(３００mg、２.０９mmol)をジオキサン(４mL)中で混合し、Ｎ２で５分間脱気し、次いでＰｄ(ＯＡｃ)２(２３.６７mg、０.１００mmol)を加えた。得られた反応混合物１００℃で２時間加熱した。固体を濾取し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、揮発物を減圧下除去し、残留物をBiotageシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(２０％ｃＨｅｘ～１０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)により精製して、Ｎ－{４－[(６－クロロ－３－メチルピリダジン－４－イル)アミノ]ピリジン－２－イル}－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド(６１０mg、１.５６mmol、７５％収率)を泡状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 390.9 (方法2)
中間体２４２：ｔｅｒｔ－ブチル４－{[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]メチル}－１,４－ジアゼパン－１－カルボキシラート
中間体２４２を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－２－クロロアセトアミド(中間体１５９、６００mg、２.４mmol)およびｔｅｒｔ－ブチル１,４－ジアゼパン－１－カルボキシラート(７２２mg、３.６mmol)から出発して、中間体１７６の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(７４０mg、１.７９mmol、ｙ＝４０％)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 414.3 (方法2)
中間体２４３：ｔｅｒｔ－ブチル４－{[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]メチル}－１,４－ジアゼパン－１－カルボキシラート
中間体２４３を、ｔｅｒｔ－ブチル４－{[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]メチル}－１,４－ジアゼパン－１－カルボキシラート(中間体２４２、１４０mg、０.３４mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－アミン(中間体９０、７０mg、０.２９mmol)から出発して、中間体３１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(８０mg、０.１４mmol、４８％収率)を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 570.2 (方法1)
中間体２４４：エチル１－(２－{[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}エチル)－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(１.７３mL、８.８mmol)を、撹拌中のＴＨＦ(２０mL)中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－(２－ヒドロキシエチル)－Ｎ－メチルカルバメート(１.５ｇ、８.５６mmol)、エチル１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート(８００mg、５.６１mmol)およびＰＰｈ３(２.３２ｇ、８.６５mmol)の混合物に０℃で滴下し、次いで反応混合物を５５℃に加温し、この温度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。粗製物質をBiotageシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ｃＨｅｘ～４５％ＥｔＯＡｃ)により精製して、エチル１－(２－{[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}エチル)－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート(１.４２ｇ、４.７７mmol、８４％収率)を淡黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 298.2 (方法1)
中間体２４５：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－(２－{４－[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]－１Ｈ－ピラゾール－１－イル}エチル)－Ｎ－メチルカルバメート
撹拌中の４－ブロモピリジン－２－アミン(５８５mg、３.３８mmol)のＴＨＦ(１３mL)溶液に、－７８℃およびＮ２下、１.６Ｎ ｎ－ブチルリチウムのヘキサン溶液(１.８５mL、２.９６mmol)を１０分間かけて少しずつ加え、次いで反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。エチル１－(２－{[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}エチル)－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート(中間体２４４、４００mg、１.３５mmol)のＴＨＦ(６mL)溶液を１０分間かけて－７８℃で少しずつ加えた。５分後、冷却浴を外し、得られた反応混合物を一夜、ＲＴで撹拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、減圧下濃縮した。粗製物質をBiotageシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ｃＨｅｘ～９５％ＥｔＯＡｃ)で精製し、次いでさらにBiotageシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ｃＨｅｘ～９０％ＥｔＯＡｃ)により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－(２－{４－[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]－１Ｈ－ピラゾール－１－イル}エチル)－Ｎ－メチルカルバメート(９４mg、０.２２mmol、１６％収率)を淡黄色油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 425.5 (方法2)
中間体２４６：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－(２－{４－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]－１Ｈ－ピラゾール－１－イル}エチル)－Ｎ－メチルカルバメート
中間体２４６を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－(２－{４－[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]－１Ｈ－ピラゾール－１－イル}エチル)－Ｎ－メチルカルバメート(中間体２４５、９４mg、０.２２mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－アミン(中間体９０、６４mg、０.２７mmol)から出発して、中間体３１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(７１mg、０.１２mmol、５５％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 581.3 (方法1)
中間体２４７：Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－２－(１－メチルピペリジン－４－イル)アセトアミド
中間体２４７を、エチル２－(１－メチルピペリジン－４－イル)アセテート(１５０mg、０.８１mmol)および４－ブロモピリジン－２－アミン(３５０mg、２.０２mmol)から出発して、中間体２４５の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１００mg、０.３２mmol、４０％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 312.0 (方法2)
中間体２４８：ｔｅｒｔ－ブチル４－{３－[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]プロピル}－１,４－ジアゼパン－１－カルボキシラート
中間体２４８を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－４－クロロブタンアミド(中間体４１、３５０mg、１.２６mmol)およびｔｅｒｔ－ブチル１,４－ジアゼパン－１－カルボキシラート(７５８mg、３.７８mmol)から出発して、中間体１４０の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２６０mg、０.５９mmol、ｙ＝４７％)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 441.2 (方法1)
中間体２４９：ｔｅｒｔ－ブチル４－{３－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]プロピル}－１,４－ジアゼパン－１－カルボキシラート
中間体２４９を、ｔｅｒｔ－ブチル４－{３－[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]プロピル}－１,４－ジアゼパン－１－カルボキシラート(中間体２４８、１６７mg、０.３８mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－アミン(中間体９０、７５mg、０.３２mmol)から出発して、１２０℃で、中間体１１２の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１４０mg、０.２３mmol、ｙ＝７４％)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 598.2 (方法1)
中間体２５０：ｔｅｒｔ－ブチル４－{２－[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－３－(ヒドロキシメチル)ピペラジン－１－カルボキシラート
中間体２５０を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)プロプ－２－エンアミド(中間体２９、２５０mg、１.１０mmol)および市販のｔｅｒｔ－ブチル３－(ヒドロキシメチル)ピペラジン－１－カルボキシラート(３１０mg、１.４mmol)から出発して、中間体３０について記載のとおり製造して、表題化合物(４１０mg、０.９２mmol、８４％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 444.6 (方法2)
中間体２５１：ｔｅｒｔ－ブチル４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－３－(ヒドロキシメチル)ピペラジン－１－カルボキシラート
中間体２５１を、ｔｅｒｔ－ブチル４－{２－[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－３－(ヒドロキシメチル)ピペラジン－１－カルボキシラート(中間体２５０、１８２mg、０.４１mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－アミン(中間体９０、８５mg、０.３６mmol)から出発して、中間体３１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(７０mg、０.１２mmol、３３％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 600.3 (方法2)
中間体２５２：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－[２－(ヒドロキシメチル)ピペラジン－１－イル]プロパンアミド
中間体２５２を、ｔｅｒｔ－ブチル４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－３－(ヒドロキシメチル)ピペラジン－１－カルボキシラート(中間体２５１、７０mg、０.１２mmol)から出発して、中間体２１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(４０mg、０.０８mmol、ｙ＝６７％)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 500.2 (方法2)
中間体２５３：ｔｅｒｔ－ブチル４－{[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]メチル}ピペラジン－１－カルボキシラート
中間体２５３を、ｔｅｒｔ－ブチル４－{[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]メチル}ピペラジン－１－カルボキシラート(中間体１７６、１２０mg、０.２９mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－アミン(中間体９０、６０mg、０.２５mmol)の１,２－ジメトキシエタン／トルエン(３／１比)溶液から出発して、１２０℃で１時間４５分間、中間体９の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(５５mg、０.１０mmol、３９％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 556.2 (方法2)
中間体２５４：１－メチル－４－[２－(３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル]ピペラジン
２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エタン－１－オール(７６５mg、５.３１mmol)、ＰＰｈ３(２.５ｇ、９.５５mmol)および３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール(６００mg、５.３１mmol)のＴＨＦ(２１mL)溶液をジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシラート(２.０７ｇ、９.０２mmol)でＲＴで処理した。混合物を１６時間撹拌し、次いで減圧下濃縮した；残留物をＳＣＸに負荷し、ＭｅＯＨで洗浄し、１Ｎ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出した。塩基性フラクションの蒸発により粗製物質を得て、それをBiotageシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～３０％ＭｅＯＨ)により精製して、１－メチル－４－[２－(３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル]ピペラジン(３５５mg、１.４８mmol、２８％収率)を淡黄色油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 239.7 (方法2)
中間体２５５：１－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エチル]－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン
１－メチル－４－[２－(３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル]ピペラジン(中間体２５４、５８mg、０.２４mmol)のエタノール(０.４０mL)溶液を１０％ｗ／ｗ Ｐｄ／Ｃ(５.０３mg)で処理し、Ｈ２雰囲気下、５時間、ＲＴで撹拌した。混合物をセライト(登録商標)パッドで濾過し、次いで減圧下濃縮して、１－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エチル]－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン(４８mg、０.２３mmol、９７％収率)を無色油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 210.3 (方法2)
中間体２５６：４－クロロ－Ｎ－{１－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エチル]－１Ｈ－ピラゾール－３－イル}ピリジン－２－アミン
密封した容器において、Ｃｓ２ＣＯ３(８３mg、０.２６mmol)、Xantphos(６mg、０.０１mmol)、１－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エチル]－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン(中間体２５５、２８mg、０.１３mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(６mg、０.０１mmol)および２,４－ジクロロピリジン(１８mg、０.１２mmol)を、１,２－ジメトキシエタン(１.２２mL)に、Ｎ２下懸濁した。懸濁液を数回の真空／窒素ガスサイクルにより脱気し、続いてＮ２を、ＲＴで混合物にバブリングした(１０分間)。次いで、混合物を直ぐに１００℃に加温し、４時間撹拌した。混合物をセライト(登録商標)パッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。粗製物質をBiotageシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ｃＨｅｘ～１００％ＥｔＯＡｃ)により精製して、４－クロロ－Ｎ－{１－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エチル]－１Ｈ－ピラゾール－３－イル}ピリジン－２－アミン(１７mg、０.０５mmol、４４％収率)を淡黄色油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 321.4 (方法2)
中間体２５７：１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル４－[２－(１－メチルピペリジン－４－イル)エチル]ピペラジン－１,３－ジカルボキシラート
工程１：撹拌中のＤＭＳＯ(１.１９mL、１６.７６mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液に、－７８℃およびＮ２下、二塩化オキサリル(０.７２mL、８.３８mmol)を少しずつ加え、混合物を１０分間、－７８℃で撹拌し、次いで２－(１－メチルピペリジン－４－イル)エタン－１－オール(１ｇ、６.９８mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液を１０分間かけて加え、得られた反応混合物を－７８℃で１５分間撹拌した。その後ＴＥＡ(４.９mL、３５.１８mmol)を１０分間かけて少しずつ加え、反応混合物を－７８℃で１０分間撹拌した。冷却浴を外し、反応混合物をＲＴにし、３０分間、ＲＴで撹拌した。反応混合物を濾過し、ＤＣＭを計４５mLまで加え、アルデヒド誘導体(６.９８mmol、回収は定量的と推定)を含むこの溶液をそのまま使用した。
工程２：撹拌中の２－(１－メチルピペリジン－４－イル)アセトアルデヒド(工程１から、理論上６.９８mmol)のＤＣＭ(４５mL)溶液に、ＲＴで、１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチルピペラジン－１,３－ジカルボキシラート(１.２３ｇ、５.０５mmol)を少しずつ加えた。１０分後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２.２５ｇ、１０.６１mmol)を少しずつ加え、得られた反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去し、粗製物質をBiotageシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ｃＨｅｘ～２５％ＥｔＯＡｃ)により精製して、１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル４－[２－(１－メチルピペリジン－４－イル)エチル]ピペラジン－１,３－ジカルボキシラート(１.６１ｇ、４.３６mmol、８６％収率)を淡黄色油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 371.6 (方法2)
中間体２５８：リチウム４－[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル]－１－[２－(１－メチルピペリジン－４－イル)エチル]ピペラジン－２－カルボキシラート
１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル４－[２－(１－メチルピペリジン－４－イル)エチル]ピペラジン－１,３－ジカルボキシラート(中間体２５７、１.６１ｇ、４.３６mmol)のＴＨＦ(１４mL)およびＭｅＯＨ(４mL)溶液に、水酸化リチウム水和物(２０５mg、４.８９mmol)のＨ２Ｏ(５mL)溶液を加え、混合物を４８℃で５時間.加熱した。反応混合物を減圧下濃縮して、リチウム４－[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル]－１－[２－(１－メチルピペリジン－４－イル)エチル]ピペラジン－２－カルボキシラート(１.５６ｇ、４.３６mmol、回収は定量的と推定)を白色固体として得て、それをそのまま使用した。
LC-MS (ESI): m/z (M-1): 354.3 (方法1)
中間体２５９：１－ｔｅｒｔ－ブチル３－オキセタン－３－イル４－[２－(１－メチルピペリジン－４－イル)エチル]ピペラジン－１,３－ジカルボキシラート
撹拌中のＭｅＣＮ(１３mL)中のリチウム４－[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル]－１－[２－(１－メチルピペリジン－４－イル)エチル]ピペラジン－２－カルボキシラート(中間体２５８、５５０mg、１.５２mmol)の混合物に、ＲＴで、ＨＡＴＵ(８１４mg、２.１４mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.８１mL、４.６７mmol)をその後加えた。１０分後、３－オキセセタノール(０.３３mL、５.０４mmol)を溶液に少しずつ加え、次いで得られた反応混合物を４０℃で一夜撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残留物をＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３飽和溶液に溶解し、水相をＤＣＭで抽出し、有機相を集め、溶媒を減圧下除去した。粗製物質をBiotageシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ｃＨｅｘ～２５％ＥｔＯＡｃ)により精製して、１－ｔｅｒｔ－ブチル３－オキセタン－３－イル４－[２－(１－メチルピペリジン－４－イル)エチル]ピペラジン－１,３－ジカルボキシラート(３７１mg、０.９０mmol、６４％収率)を無色油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M-1): 413.3 (方法2)
中間体２６０：メチル４－クロロ－７－ヒドロキシキノリン－６－カルボキシラート
三臭化ホウ素(５.９６mL、５.９６mmol)を、撹拌中のメチル４－クロロ－７－メトキシキノリン－６－カルボキシラート(５００mg、１.９９mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液に、０℃でＮ２下に滴下した。反応物を０℃で１時間、次いでＲＴでさらに１時間撹拌した。反応物を氷浴で冷却し、ＭｅＯＨを滴下した。溶媒を減圧により除去し、残留物をＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、メチル４－クロロ－７－ヒドロキシキノリン－６－カルボキシラート(３２０mg、１.３５mmol、６８％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M-1): 238.1 (方法1)
中間体２６１：メチル４－クロロ－７－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エトキシ]キノリン－６－カルボキシラート
ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシラート(５８１mg、２.５２mmol)を、ＲＴでＮ２下、撹拌中の乾燥ＤＣＭ(５０mL)中のメチル４－クロロ－７－ヒドロキシキノリン－６－カルボキシラート(中間体２６０、３００mg、１.２６mmol)、１－(２－ヒドロキシエチル)－４－メチルピペラジン(２２５mg、１.５６mmol)およびＰＰｈ３(６６２mg、２.５２mmol)の混合物に少しずつ加えた。３時間後、混合物をＨ２Ｏで洗浄し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を０,１Ｎ ＨＣｌで処理し、水相をＥｔＯＡｃで洗浄し、ＮａＨＣＯ３でｐＨ９まで処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、メチル４－クロロ－７－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エトキシ]キノリン－６－カルボキシラート(３５０mg、０.９６mmol、７６％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M-1): 365.5 (方法2)
中間体２６２：ｔｅｒｔ－ブチル３－(ヒドロキシメチル)－４－メチルピペラジン－１－カルボキシラート
中間体２６２を、ｔｅｒｔ－ブチル３－(ヒドロキシメチル)ピペラジン－１－カルボキシラート(３００mg、１.３９mmol)およびホルムアルデヒド３７％ｗ／ｗ水溶液(０.１mL、１.３９mmol)から出発して、中間体２２の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２７０mg、１.１７mmol、８５％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M-1): 231.3 (方法2)
中間体２６３：(１－メチルピペラジン－２－イル)メタノール二塩酸塩
３Ｍ ＨＣｌのシクロペンチルメチルエーテル溶液(１.５６mL、４.６９mmol)を、撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル３－(ヒドロキシメチル)－４－メチルピペラジン－１－カルボキシラート(中間体２６２、２７０mg、１.１７mmol)のＭｅＯＨ(４mL)溶液に加えた。反応混合物を一夜撹拌し、次いで揮発物を減圧下除去して、(１－メチルピペラジン－２－イル)メタノール二塩酸塩(２５０mg、回収は定量的と推定)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M-1): 131.3 (方法2)
中間体２６４：Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－[３－(ヒドロキシメチル)－４－メチルピペラジン－１－イル]プロパンアミド
中間体２６４を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)プロプ－２－エンアミド(中間体２９、２００mg、０.８８mmol)および(１－メチルピペラジン－２－イル)メタノール二塩酸塩(２３２mg、１.１５mmol)から出発して、中間体３０について記載のとおり製造して、表題化合物(１７０mg、０.４８mmol、５４％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 358.6 (方法2)
中間体２６５：Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－２－(４－メチルピペラジン－１－イル)アセトアミド
中間体２６５を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－２－クロロアセトアミド(中間体１５９、１５０mg、０.６mmol)および１－メチルピペラジン(１２０mg、１.２mmol)から出発して、中間体１７６の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１６８mg、０.５４mmol、ｙ＝８９％)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 313.3 (方法2)
中間体２６６：６－クロロ－３－シクロプロピルピリダジン－４－アミン
Ｋ３ＰＯ４(３２８mg、１.５２mmol)、２－シクロプロピル－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン(０.１１mL、０.６１０mmol)および３,６－ジクロロピリダジン－４－アミン(１００mg、０.６１mmol)を１,４－ジオキサン(３mL)／Ｈ２Ｏ(１mL)中で混合した。反応混合物をＮ２で２分間脱気し、その後Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２ ＤＣＭ(２５mg、０.０３mmol)を加え、次いで１００℃で一夜加熱した。混合物をＲＴに冷却し、次いでさらに２当量の２－シクロプロピル－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン、Ｋ３ＰＯ４(３２８mg、１.５２mmol)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２ ＤＣＭ(２５mg、０.０３mmol)を加え、次いで１００℃で６時間撹拌した。冷却後、反応物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡＣで希釈し、有機相を分離し、乾燥させ、減圧下蒸発させた。残留物をBiotage C18カートリッジ上の逆相フラッシュクロマトグラフィー(Ｈ２Ｏ＋０.１％ＮＨ４ＯＨ～２０％ＭｅＣＮ)により精製して、６－クロロ－３－シクロプロピルピリダジン－４－アミン(５７mg、０.３４mmol、５５％収率)を灰白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 170.0 (方法2)
中間体２６７：６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－シクロプロピルピリダジン－４－アミン
トルエン(０.８０ml)、ＥｔＯＨ(０.８０ml)およびＨ２Ｏ(０.８０ml)中の５－クロロ－２－フルオロベンゼンボロン酸(７６mg、０.４４mmol)、６－クロロ－３－シクロプロピルピリダジン－４－アミン(中間体２６６、５７mg、０.３４mmol)およびＮａ２ＣＯ３(５３mg、０.５０mmol)の混合物をＮ２で２分間脱気し、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(２４mg、０.０３mmol)を加え、混合物をマイクロ波で、９０℃で１時間照射した。さらに５－クロロ－２－フルオロベンゼンボロン酸(７６mg、０.４４mmol)、Ｎａ２ＣＯ３(５３mg、０.５０mmol)およびＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(２３.６６mg、０.０３０mmol)を加え、４０分間、９０℃で照射した。ＲＴに冷却後、混合物をＨ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させた。残留物をBiotage C18カートリッジ上の逆相フラッシュクロマトグラフィー(Ｈ２Ｏ＋０.１％ＮＨ４ＯＨ～８０％ＭｅＣＮ)により精製して、６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－シクロプロピルピリダジン－４－アミン(５８mg、０.２２mmol、６５％収率)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 264.1 (方法1)
中間体２６８：メチル６－クロロ－４－{[(２,４－ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}ピリダジン－３－カルボキシラート
１－(２,４－ジメトキシフェニル)メタンアミン(１.８mL、７.９７mmol)を、撹拌中のメチル４,６－ジクロロピリダジン－３－カルボキシラート(１.５ｇ、７.２５mmol)およびＤＩＰＥＡ(３.２７mL、１４.４９mmol)の乾燥ＭｅＣＮ(２０mL)溶液にＲＴでＮ２下加え、反応物を３時間撹拌した。溶媒を減圧により除去し、残留物をＥｔＯＡＣで処理し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を熱ＥｔＯＡｃで処理し、冷却後、Ｅｔ２Ｏを加え、固体をメチル６－クロロ－４－{[(２,４－ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}ピリダジン－３－カルボキシラート(１.２ｇ、３.５５mmol、４９％収率)で濾過して、メチル６－クロロ－４－{[(２,４－ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}ピリダジン－３－カルボキシラート(１.２ｇ、３.５５mmol、４９％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 340.1 (方法2)
中間体２６９：メチル６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－４－{[(２,４－ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}ピリダジン－３－カルボキシラート
ＤＩＰＥＡ(１.５５mL、８.８８mmol)を、撹拌中の乾燥１,４－ジオキサン(１５mL)中のメチル６－クロロ－４－{[(２,４－ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}ピリダジン－３－カルボキシラート(中間体２６８、１.０ｇ、２.９６mmol)、５－クロロ－２－フルオロベンゼンボロン酸(１.５５ｇ、８.８８mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(２３９mg、０.２１mmol)の混合物に加えた。反応物をＮ２でフラッシュし、バイアルを密封し、１１０℃でＭＷで６時間照射した。冷却後、溶媒を減圧により除去した。残留物をＨ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をBiotageシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤としてｃＨｅｘ～３０％ＥｔＯＡｃ)により精製して、メチル６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－４－{[(２,４－ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}ピリダジン－３－カルボキシラート(７１０mg、１.６４mmol、５６％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 432.2 (方法1)
中間体２７０：[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－４－{[(２,４－ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}ピリダジン－３－イル]メタノール
２ＭリチウムアルミニウムハイドライドのＴＨＦ溶液(０.７mL、１.４mmol)を、撹拌中のメチル６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－４－{[(２,４－ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}ピリダジン－３－カルボキシラート(中間体２６９、６００mg、１.１５mmol)の乾燥ＴＨＦ(１０mL)溶液に、０℃でＮ２下に滴下した。１時間後、反応物をＲＴに温め、１時間撹拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、連続的に、０.１mLのＨ２ＯのＴＨＦ溶液、０.１mLの１５％ＮａＯＨおよび０.３mLのＨ２Ｏを加えた。反応物をＲＴで１時間加温した。混合物をセライト(登録商標)パッドで濾過し、ＴＨＦで洗浄した。溶媒を減圧により除去し、残留物をBiotageシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ｃＨｅｘ～６０％ＥｔＯＡｃ)により精製して、[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－４－{[(２,４－ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}ピリダジン－３－イル]メタノール(４２０mg、１.０４mmol、９０％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 404.2 (方法1)
中間体２７１：[４－アミノ－６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－３－イル]メタノール
ＴＦＡ(１.０mL、１７.４mmol)を、撹拌中の[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－４－{[(２,４－ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}ピリダジン－３－イル]メタノール(中間体２７０、２２０mg、０.５４mmol)のＤＣＭ(４mL)溶液にＲＴでＮ２下加えた。反応物を４０時間撹拌した。溶媒を減圧により除去し、残留物を水で処理し性ＮａＨＣＯ３溶液およびＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、[４－アミノ－６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－３－イル]メタノール(１５０mg、回収は定量的と推定)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 254.1 (方法1)
中間体２７２：３－{[(ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}－６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－アミン
Ｔｅｒｔ－ブチル(クロロ)ジメチルシラン(１１３.６４mg、０.７５mmol)を、撹拌中の[４－アミノ－６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－３－イル]メタノール(中間体２７１、１５０mg、０.５０mmol)、ＴＥＡ(０.１４mL、１.０１mmol)および触媒量のＤＭＡＰの乾燥ＤＣＭ(１２.２６mL)溶液にＲＴでＮ２下加えた。２４時間後、溶媒を減圧により蒸発させ、残留物をBiotageシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ｃＨｅｘ～２０％ＥｔＯＡｃ)により精製して、３－{[(ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}－６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－アミン(１００mg、０.２７mmol、５４％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 369.1 (方法2)
中間体２７３：Ｎ－{４－[(３－{[(ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}－６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル)アミノ]ピリジン－２－イル}－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド
Ｃｓ２ＣＯ３(１５７mg、０.４８mmol)を、撹拌中の１,４－ジオキサン(６.７７mL)中のＮ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド(中間体３２、９４mg、０.２９mmol)、３－{[(ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}－６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－アミン(中間体２７２、１００mg、０.２４mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(３mg、０.０１mmol)およびXantphos(１４mg、０.０２mmol)の混合物にＲＴで加えた。混合物をＮ２で脱気した、バイアルを密封し、ＭＷ(１２０℃で２時間)で照射した。ＲＴに冷却後、混合物をセライト(登録商標)パッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、溶媒を減圧により除去し、残留物をBiotageシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～２％ＭｅＯＨ／０.２％Ｈ２Ｏ)により精製して、Ｎ－{４－[(３－{[(ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}－６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル)アミノ]ピリジン－２－イル}－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド(１０５mg、０.１７mmol、７１％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 614.5 (方法2)
中間体２７４：Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－２－{４－[２－(メチルアミノ)エチル]ピペラジン－１－イル}アセトアミド
中間体２７４を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[２－(４－{[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]メチル}ピペラジン－１－イル)エチル]－Ｎ－メチルカルバメート(中間体１９７、１５０mg、０.３３mmol)から出発して、中間体２１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(９０mg、０.２５mmol、７７％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 358.0 (方法2)
中間体２７５：メチルＮ－[２－(４－{[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]メチル}ピペラジン－１－イル)エチル]－Ｎ－メチルカルバメート
中間体２７５を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－２－{４－[２－(メチルアミノ)エチル]ピペラジン－１－イル}アセトアミド(中間体２７４、９０mg、０.２５mmol)およびクロロギ酸メチル(０.０２１mL、０.２８mmol)から出発して、中間体１０２の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(９０mg、０.２２mmol、８６％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 416.1 (方法1)
中間体２７６：メチルＮ－[２－[４－[２－[[４－[[３－[[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]－６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ]ピリジン－２－イル]アミノ]－２－オキソエチル]ピペラジン－１－イル]エチル]－Ｎ－メチルカルバメート
中間体２７６を、メチルＮ－[２－(４－{[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]メチル}ピペラジン－１－イル)エチル]－Ｎ－メチルカルバメート(中間体２７５、９０mg、０.２２mmol)および３－{[(ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}－６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－アミン(中間体２７２、７０mg、０.１９mmol)から出発して、中間体３１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２０mg、０.０３mmol、１５％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 701.4 (方法1)
中間体２７７：Ｎ－{４－[(３－{[(ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}－６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル)アミノ]ピリジン－２－イル}－２－(４－メチルピペラジン－１－イル)アセトアミド
中間体２７７を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－２－(４－メチルピペラジン－１－イル)アセトアミド(中間体２６５、７１mg、０.２３mmol)および３－{[(ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}－６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－アミン(中間体２７２、７０mg、０.１９mmol)から出発して、中間体２７３の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(５６mg、０.０９mmol、４９％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 600.2 (方法1)
中間体２７８：４－ブロモ－７－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エトキシ]キノリン
ＡｃＯＨ中３３％ＨＢｒ(０.６３mL、２.５３mmol)を、撹拌中のＭｅＣＮ(４mL)中の４－クロロ－７－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エトキシ]キノリン(中間体２３、９０mg、０.２５mmol)およびナトリウム；ブロマイド(２６３mg、２.５３mmol)の混合物にＲＴで加えた。バイアルを密封し、反応物を８０℃で１２時間加熱した。冷却後、混合物を冷ＮａＨＣＯ３水溶液に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、４－ブロモ－７－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エトキシ]キノリン(８０mg、０.２３mmol、９０％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 352.0 (方法2)
中間体２７９：Ｎ－(３－{[(ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}－６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル)－７－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エトキシ]キノリン－４－アミン
中間体２７９を、４－ブロモ－７－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エトキシ]キノリン(中間体２７８、７１mg、０.２０mmol)および３－{[(ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}－６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－アミン(中間体２７２、５０mg、０.１４mmol)から出発して、中間体２７３の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(７０mg、０.１１mmol、８１％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 637.5 (方法2)
中間体２８０：Ｎ－{４－[(３－{[(ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}－６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル)アミノ]ピリジン－２－イル}－２－(４－メチル－１,４－ジアゼパン－１－イル)アセトアミド
中間体２８０を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－２－(４－メチル－１,４－ジアゼパン－１－イル)アセトアミド(中間体１７５、１２４mg、０.３８mmol)および３－{[(ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}－６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－アミン(中間体２７２、１００mg、０.２５mmol)から出発して、中間体２７３の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(９０mg、０.１５mmol、５６％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 614.1 (方法2)
中間体２８１：Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－２－{２－メチル－２,７－ジアザスピロ[３.５]ノナン－７－イル}アセトアミド
中間体２８１を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－２－クロロアセトアミド(中間体１５９、１００mg、０.４mmol)および２－メチル－２,７－ジアザスピロ[３.５]ノナン二塩酸塩(中間体２１０、１０１mg、０.４８mmol)から出発して、中間体１７６の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(８０mg、０.２３mmol、ｙ＝５７％)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 355.1 (方法2)
中間体２８２：Ｎ－{４－[(３－{[(ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}－６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル)アミノ]ピリジン－２－イル}－２－{２－メチル－２,７－ジアザスピロ[３.５]ノナン－７－イル}アセトアミド
中間体２８２を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－２－{２－メチル－２,７－ジアザスピロ[３.５]ノナン－７－イル}アセトアミド(中間体２８１、４８mg、０.１４mmol)および３－{[(ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}－６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－アミン(中間体２７２、５０mg、０.１４mmol)から出発して、中間体２７３の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(４５mg、０.０７mmol、５２％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 640.5 (方法2)
中間体２８３：２－[５－(ジフルオロメチル)－２－フルオロフェニル]－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン
バイアルにおいて、１－ブロモ－５－ジフルオロメチル－２－フルオロベンゼン(０.５ｇ、２.２２mmol)、４,４,５,５－テトラメチル－２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１,３,２－ジオキサボロラン(０.６７ｇ、２.６４mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２ ＤＣＭ(９１mg、０.１１mmol)および酢酸カリウム(６６１mg、６.６７mmol)の混合物に、１,２－ジメトキシエタン(９mL)を加え、バイアルを密封し、９０℃で７時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト(登録商標)パッドで濾過した。有機溶媒を減圧下濃縮し、粗製物質をBiotageシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ｃＨｅｘ～５５％ＥｔＯＡｃ)により精製して、２－[５－(ジフルオロメチル)－２－フルオロフェニル]－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン(３７６mg、１.３８mmol、６２％収率)を帯白色蝋状固体として得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.87 - 7.95 (m, 1 H), 7.60-766 (m, 1 H), 7.14 (t, J = 8.69 Hz, 1 H), 6.49 - 6.82 (m, 1 H), 1.39 (s, 12 H)
中間体２８４：Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－[４－(２－ヒドロキシエチル)ピペラジン－１－イル]プロパンアミド
中間体２８４を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)プロプ－２－エンアミド(中間体２９、２００mg、０.８８mmol)および２－(１－ピペラジニル)エタノール(２２９mg、１.７６mmol)のＭｅＯＨ溶液から出発して、中間体３０の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２８３mg、０.７９mmol、９０％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 357.1 (方法2)
中間体２８５：Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－(４－{２－[(ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル}ピペラジン－１－イル)プロペンアミド
Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－[４－(２－ヒドロキシエチル)ピペラジン－１－イル]プロパンアミド(中間体２８４、２８３mg、０.７９mmol)およびＴＥＡ(０.２８mL、１.９８mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル(クロロ)ジメチルシラン(２３９mg、１.５８mmol)を加え、混合物をＲＴで一夜撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を分離し、疎水性相分離器で濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をBiotageシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～２％ＭｅＯＨ)により精製して、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－(４－{２－[(ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル}ピペラジン－１－イル)プロペンアミド(３６５mg、０.７７mmol、９８％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 471.3 (方法2)
中間体２８６：３－(４－{２－[(ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル}ピペラジン－１－イル)－Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(トリフルオロメチル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)プロペンアミド
中間体２８６を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－(４－{２－[(ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル}ピペラジン－１－イル)プロペンアミド(中間体２８５、１０７mg、０.２３mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(トリフルオロメチル)ピリダジン－４－アミン(中間体２９３、６０mg、０.２１mmol)から出発して、中間体３１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１１６mg、０.１７mmol、８３％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 682.5 (方法2)
中間体２８７：Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－[４－(２－シアノエチル)ピペラジン－１－イル]プロパンアミド
中間体２８７を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)プロプ－２－エンアミド(中間体２９、２００mg、０.８８mmol)および３－(１－ピペラジニル)プロパンニトリル(２４５mg、１.７６mmol)のＭｅＯＨ溶液から出発して、中間体３０の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２７７mg、０.７６mmol、８６％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 366.1 (方法2)
中間体２８８：２,５－ジオキソピロリジン－１－イル(２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エチル)カルバメート
中間体２８８を、この工程に従い、製造した：ビス－(２,５－ジオキソピロリジン－１－イル)カーボネート(５３７mg、２.０９４mmol)の乾燥ＴＨＦ(１０mL)溶液に２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エタン－１－アミン(３００mg、２.０９４mmol)を加え、反応物を８０℃で１時間撹拌した。次いで、得られた懸濁液を次工程に直接供した。
中間体２８９：１－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－(２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エチル)尿素
予め－７８℃に冷却した、４－ブロモピリジン－２－アミン(４３４mg、２.５１mmol)の乾燥ＴＨＦ(１０ml)溶液に、２Ｍ ＬＤＡのＴＨＦ溶液(３.１４mL、６.２８mmol)を滴下した。反応物を１０分間撹拌し、２,５－ジオキソピロリジン－１－イル(２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エチル)カルバメート(中間体２８８、５９５mg、２.０９３mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液を３０分間かけてゆっくり加えた。反応物を３０分間、－７８℃およびＲＴで１２時間撹拌した。次いで、反応物を塩水(２０mL)に注加し、ＤＣＭ(３×３０mL)で抽出した。合わせた有機層を相分離器カートリッジで濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗製物をＮＨフラッシュクロマトグラフィー(ＳＮＡＰ ５０ｇ溶離剤ＤＣＭ：ＥｔＯＨ １００：０～９５：５)により、勾配溶出で精製して、表題化合物(１２０mg、０.３５１mmol、１７％収率)を橙色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 342.2, rt = 0.30分(方法1)
中間体２９０：２,５－ジオキソピロリジン－１－イル((１－メチルピペリジン－４－イル)メチル)カルバメート
ビス－(２,５－ジオキソピロリジン－１－イル)カーボネート(０.９９９ｇ、３.９０mmol)の乾燥ＴＨＦ(１０mL)溶液に、(１－メチルピペリジン－４－イル)メタンアミン(０.５ｇ、３.９０mmol)を加え、反応物を８０℃で１時間撹拌した。次いで、得られた懸濁液を次工程に直接供した。
中間体２９１：１－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－((１－メチルピペリジン－４－イル)メチル)尿素
中間体２９１を、４－ブロモピリジン－２－アミン(０.８０９ｇ、４.６８mmol)ら出発して、２,５－ジオキソピロリジン－１－イル((１－メチルピペリジン－４－イル)メチル)カルバメート(中間体２９０、１.０５ｇ、３.９０mmol)を使用して、中間体２８９の合成で使用した方法に従い、製造した。粗製物をＮＨフラッシュクロマトグラフィー(ＳＮＡＰ ５０ｇ溶離剤ＤＣＭ：ＥｔＯＨ １００：０～９５：５)により、勾配溶出で精製して、表題化合物(１６０mg、０.４８９mmol、１２％収率)を橙色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 326.9, rt = 0.45分(方法1)
中間体２９２：６－クロロ－３－(トリフルオロメチル)ピリダジン－４－アミン
６－クロロピリダジン－４－アミン(２ｇ、１５.４４mmol)のＤＣＭ(６mL)溶液に、水(２mL)およびビストリフルオロメチルスルフィン酸亜鉛(７.６８ｇ、２３.１６mmol)を加え、二相系を６０℃に加温した。２０分後、ＴＦＡ(５.２８ｇ、４６.３mmol)およびｔ－ＢｕＯＯＨ(８.３５ｇ、９３mmol)を加え、反応物を６時間撹拌した。さらなるビストリフルオロメチルスルフィン酸亜鉛(７.６８ｇ、２３.１６mmol)、ＴＦＡ(５.２８ｇ、４６.３mmol)およびｔ－ＢｕＯＯＨ(８.３５ｇ、９３mmol)を加えた。完了後、反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２０mL)を加えた。２相を分離し、水層をＤＣＭ(５０mL×３)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗製物をＣ１８フラッシュクロマトグラフィー((Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ))９５：５＋０.１％ＨＣＯＯＨ}：{(ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ)９５：５＋０.１％ＨＣＯＯＨ}１００：０～７０：３０により精製して、２個の位置異性体６－クロロ－５－(トリフルオロメチル)ピリダジン－４－アミンおよび表題化合物６－クロロ－３－(トリフルオロメチル)ピリダジン－４－アミンのほぼ１：１混合物(１.０８ｇ)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 198.22, rt = 0.60分(方法1)
中間体２９３：６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(トリフルオロメチル)ピリダジン－４－アミン
混合物６－クロロ－５－(トリフルオロメチル)ピリダジン－４－アミンおよび６－クロロ－３－(トリフルオロメチル)ピリダジン－４－アミン(中間体２９２、１.０８ｇ、５.２６mmol)の１,４－ジオキサン(１６mL)／Ｈ２Ｏ(４mL)溶液に、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(０.４００ｇ、０.５４７mmol)、Ｋ２ＣＯ３(１.１３３ｇ、８.２０mmol)および(２－クロロ－５－フルオロフェニル)ボロン酸(０.７１５ｇ、４.１０mmol)を加え、反応物を３時間、１１０℃で撹拌した。次いで、１,４－ジオキサンを減圧下除去した；残留物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２０mL)を加えた。２相を分離し、水層をＤＣＭ(５０mL×３)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗製物をＣ１８フラッシュクロマトグラフィー((Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ)) ９５：５＋０.１％ＨＣＯＯＨ}：{(ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ)９５：５＋０.１％ＨＣＯＯＨ}１００：０～６０：４０により精製して、６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(トリフルオロメチル)ピリダジン－４－アミン(１５０mg、０.５１４mmol、１９％収率)を最初に溶出する位置異性体および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－５－(トリフルオロメチル)ピリダジン－４－アミン(１５０mg、０.５１４mmol、１９％収率)を２番目に溶出する位置異性体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 292.23, rt = 0.85分(方法1)
中間体２９４：メチル３－(４－アミノ－６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－３－イル)プロパノエート
４－メトキシ－４－オキソ酪酸(４４.３mg、０.３３mmol)、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド(５４.７mg、０.３３mmol)およびＤＭＡＰ(１.４mg、０.０１mmol)のＤＭＳＯ(１mL)溶液に、ＤＩＣ(０.０５ml、０.３３mmol)を加え、混合物をｒｔで１２時間撹拌した。次いで、６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－アミン(中間体３、５０mg、０.２２mmol)、(１Ｓ)－(＋)－１０－カンファースルホン酸(１０４mg、０.４５mmol)および２,４,５,６－テトラ(カルバゾール－９－イル)ベンゼン－１,３－ジカルボニトリル(１７.４mg、０.０２mmol)のＤＭＳＯ(１mL)溶液を加えた。得られた溶液を激しく窒素でバブリングし、密封し、２個の青色Kessil LED Photoredox光ＰＲ１６０Ｌランプ(３９０～４５６nm、３５２mW／cm２)の間に置いた。反応物を５０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、７Ｎ ＮＨ３のメタノール溶液で２ｇ ＳＣＸカートリッジを溶出させた。得られた溶液を減圧下濃縮し、Biotage NH－シリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９／１ １００：０～０：１００)により精製して、表題化合物(３０mg、０.０９７mmol、４３.３％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 309.8, rt = 0.43分(方法1)
中間体２９５：メチル４－(４－アミノ－６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－３－イル)シクロヘキサン－１－カルボキシラート
中間体２９５を、メチル４－メトキシカルボニルシクロヘキサン－１－カルボン酸(１２５mg、０.６１mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－アミン(中間体３、１００mg、０.４４７mmol)から出発して、中間体２９４の合成に使用した方法に従い製造して、メチル４－(４－アミノ－６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－３－イル)シクロヘキサン－１－カルボキシラート(３０mg、０.０８mmol、１８％収率)をｃｉｓ－ｔｒａｎｓ立体異性体の混合物として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 364.2, rt = 0.57-0.60分(方法1)
中間体２９６：メチル４－(４－アミノ－６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－３－イル)ブタノアート
中間体２９６を、５－メトキシ－５－オキソペンタン酸(０.２４５ｇ、１.６７６mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－アミン(中間体３、２５０mg、１.１１８mmol)から出発して、中間体２９４の合成に使用した方法に従い製造して、メチル４－(４－アミノ－６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－３－イル)ブタノアート(３７mg、０.１１４mmol、１０％収率)を帯黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 323.9, rt = 0.47分(方法1)
中間体２９７：ｃｉｓ エチル３－(４－メチルピペラジン－１－イル)シクロブタン－１－カルボキシラート
１－メチルピペラジン(０.５５mL、５mmol)およびエチル３－オキソシクロブタン－１－カルボキシラート(９５０mg、６.７mmol)をＤＣＭ(３０mL)中で混合し、１５分間、ＲＴで撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２.１２ｇ、１０mmol)を少しずつ加え、得られた反応混合物を一夜、ＲＴで撹拌した。ＭｅＯＨ(３０mL)を注意深く加え、混合物を３０分間撹拌し、次いで減圧下濃縮した。粗製物質をＭｅＯＨに溶解し、溶液をＳＣＸに負荷し、ＭｅＯＨで洗浄し、１Ｎ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出した。塩基性フラクションの蒸発により粗製物質を得て、それをBiotageシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ｃ－Ｈｅｘ～３０％ＥｔＯＡｃ)により精製して、ｃｉｓ エチル３－(４－メチルピペラジン－１－イル)シクロブタン－１－カルボキシラート(９２７mg、４.１mmol、８２％収率)を無色油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 227.3 (方法2)
中間体２９８：ｃｉｓ Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)シクロブタン－１－カルボキサミド
中間体２９８を、ｃｉｓ エチル３－(４－メチルピペラジン－１－イル)シクロブタン－１－カルボキシラート(中間体２９７、３００mg、１.３３mmol)および４－ブロモピリジン－２－アミン(５７７mg、３.３４mmol)から出発して、中間体２４５の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２２１mg、０.６３mmol、４７％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 354.1 (方法2)
中間体２９９：メチル４－[(３－{[(ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}－６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル)アミノ]－７－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エトキシ]キノリン－６－カルボキシラート
中間体２９９を、メチル４－クロロ－７－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エトキシ]キノリン－６－カルボキシラート(中間体２６１、９３mg、０.２６mmol)および３－{[(ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}－６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－アミン(中間体２７２、８０mg、０.２１mmol)から出発して、中間体２７３の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(５０mg、０.０７mmol、４４％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 695.5 (方法2)
実施例化合物の製造
実施例１：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(モルホリン－４－イル)プロパンアミド
中間体３７(５７mg、０.１８mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(１１７mg、０.３６mmol)、Xantphos(１２mg、０.０２mmol)および中間体３(４０mg、０.１８mmol)を１,４－ジオキサン(３mL)中で混合し、Ｎ２で５分間脱気し、次いでＰｄ(ＯＡｃ)２(２mg、０.０１mmol)を加えた。得られた反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。固体を濾過し、揮発物を減圧下除去し、残留物をBiotageシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～５％ＭｅＯＨ)、次いでさらにBiotageシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ｃＨｅｘ～１００％ＥｔＯＡＣ)で精製して、表題化合物を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 458.1 (方法1)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.22 (s, 1 H), 9.03 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 2.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.42 (ddd, J = 8.8, 4.2, 2.8 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J = 10.5, 8.8 Hz, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 6.95 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1 H), 3.88 (t, J = 4.5 Hz, 4 H), 2.73 - 2.81 (m, 2 H), 2.64 (br s, 4 H), 2.56 - 2.60 (m, 2 H)
実施例２：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(ピペラジン－１－イル)プロパンアミド
中間体３１(７０mg、０.１３mmol)をＤＣＭ(４mL)に溶解し、ＴＦＡ(０.０５mL、０.６３mmol)を加えた。反応溶液をＲＴで１時間撹拌した。揮発物を減圧下除去し、残留物をＳＣＸに負荷し、ＭｅＯＨで洗浄し、１Ｎ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出した。塩基性フラクションを集め、蒸発させて、表題化合物(５６mg、０.１２mmol、９８％収率)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 456.2 (方法1)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.75 (s, 1 H), 9.88 (s, 1 H), 9.06 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J = 6.4, 2.9 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 2.5, 1.4 Hz, 1 H), 7.62 - 7.66 (m, 1 H), 7.47 (dd, J = 10.6, 8.9 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J = 5.8, 2.2 Hz, 1 H), 4.04 - 5.96 (m, 1 H), 2.80 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 2.59 - 2.66 (m, 2 H), 2.52 - 2.57 (m, 2 H), 2.42 (br s, 4 H)
実施例３：Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－[２－(モルホリン－４－イル)エトキシ]キノリン－４－アミン
乾燥１,４－ジオキサン(９mL)中の中間体３(０.２ｇ、０.８９mmol)、中間体１７(３７６mg、１.０３mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(５８６mg、１.７９mmol)の混合物をＮ２で２分間脱気し、次いでＰｄ(ＯＡｃ)２(１０mg、０.０４mmol)およびXantphos(５２mg、０.０９mmol)を加えた。混合物をＭＷ(１１０℃、２時間)で照射した。観察された変換はわずかであり、よってさらにＰｄ(ＯＡｃ)２(１０mg、０.０４mmol)およびXantphos(５２mg、０.０９mmol)を加え、混合物を再び１２０℃で１時間３０分間照射した。懸濁液をＥｔＯＡｃおよび水の間に分配し、混合物全体を濾過して、ある不要物を除去した。有機相を分離し、水相をさらにＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させて、組成物を得て、それをＳＣＸカートリッジに負荷し、ＭｅＯＨで洗浄し、１Ｎ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出した。塩基性フラクションを集め、蒸発させ、残留物をBiotage C18カートリッジ上の逆相フラッシュクロマトグラフィー(Ｈ２Ｏ＋０.１％ＮＨ４ＯＨ～５５％ＭｅＣＮ)、次いでBiotageシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～２％ＭｅＯＨ)により精製して、表題化合物(９２mg、０.１９mmol、２１％収率)を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 480.3 (方法1)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.78 (br s, 1 H), 9.19 (br s, 1 H), 8.66 (br s, 1 H), 8.18 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.70 (br s, 1 H), 7.58 - 7.66 (m, 1 H), 7.46 (dd, J = 10.6, 8.9 Hz, 1 H), 7.40 (br s, 2 H), 7.30 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1 H), 4.27 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.51 - 3.71 (m, 4 H), 2.77 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.46 - 2.55 (m, 4 H)
実施例４：４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}－Ｎ－[２－(モルホリン－４－イル)エチル]キノリン－７－カルボキサミド
中間体１４(８０mg、０.２０mmol)をＤＭＦ(３mL)に溶解し、次いでＨＡＴＵ(９９mg、０.２６mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.１４mL、０.８０mmol)を加え、続いて２－(４－モルホリニル)エタナミン(０.０３mL、０.２６mmol)を５分間の撹拌後加えた。混合物をＲＴで一夜撹拌し、次いで揮発物を減圧下除去し、残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカートリッジに負荷し、ＭｅＯＨで洗浄し、１Ｎ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出した；塩基性フラクションを集め、蒸発させて、黄色油状物を得て、それをBiotage C18カートリッジ上の逆相フラッシュクロマトグラフィー(Ｈ２Ｏ＋０.１％ＮＨ４ＯＨ～５０％ＭｅＣＮ)により精製して、表題化合物(３０mg、０.０６mmol、３０％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 507.4 (方法1)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.87 (br s, 1 H), 9.25 (br s, 1 H), 8.68 - 8.91 (m, 2 H), 8.50 (br s, 1 H), 8.37 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.97 - 8.09 (m, 2 H), 7.78 (br s, 1 H), 7.64 (ddd, J = 8.9, 4.2, 2.9 Hz, 2 H), 7.46 (dd, J = 10.6, 8.9 Hz, 1 H), 3.58 (t, J = 4.5 Hz, 4 H), 3.46 (q, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.51 - 2.55 (m, 2 H), 2.45 (br s, 4 H)
実施例５：２－(モルホリン－４－イル)エチル４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－６－カルボキシラート
中間体５７(５０mg、０.１２５mmol)をＤＭＦ(３mL)に溶解し、次いでＨＡＴＵ(６２mg、０.１６mmol)およびＤＩＰＥＡ(６４mg、０.５０mmol)を加え、続いて４－(２－ヒドロキシエチル)モルホリン(２１mg、０.１６mmol)を、５分間の撹拌後加えた。混合物をＲＴで９０分間撹拌し、次いで揮発物を減圧下除去し、残留物を塩基性条件のBiotage C18カートリッジ上の逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、次いでさらにBiotageシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～３５％ＥｔＯＡｃ)により精製して、表題化合物(２０mg、０.０４mmol、３１％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 508.3 (方法1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.71 - 10.60 (m, 1 H), 9.24 (br s, 1 H), 9.01 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.58 - 8.92 (m, 1 H), 8.18 - 8.30 (m, 1 H), 7.96 - 8.15 (m, 2 H), 7.78 (br s, 1 H), 7.37 - 7.70 (m, 3 H), 4.48 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.50 - 3.62 (m, 4 H), 2.73 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.42 - 2.53 (m, 4 H)
実施例６：２－(モルホリン－４－イル)エチル４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－カルボキシラート
表題化合物(１１mg、０.０２mmol、１７％収率)を、中間体１４(５０mg、０.１２mmol)および４－(２－ヒドロキシエチル)モルホリン(２１mg、０.１６mmol)。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 508.4 (方法1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.74 - 10.13 (m, 1 H), 9.24 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 8.73 - 8.83 (m, 1 H), 8.55 (br s, 1 H), 8.44 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J = 6.6, 2.9 Hz, 1 H), 7.77 (br s, 1 H), 7.64 (ddd, J = 8.9, 4.3, 2.9 Hz, 2 H), 7.46 (dd, J = 10.6, 8.9 Hz, 1 H), 4.49 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.54 - 3.62 (m, 4 H), 2.76 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 2.48 - 2.53 (m, 4 H)
実施例７：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)シクロプロパンカルボキサミド
実施例７の化合物を、中間体４４(１３０mg、０.５４mmol)および中間体３(１００mg、０.４５mmol)から出発して、実施例１の合成に使用した方法に従い、製造した(３５mg、０.０９mmol、２０％収率)。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 384.2 (方法1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.76 (s, 1 H), 9.85 (s, 1 H), 9.05 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J = 6.6, 2.9 Hz, 1 H), 7.60 - 7.68 (m, 2 H), 7.46 (dd, J = 10.4, 8.9 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J = 5.6, 2.1 Hz, 1 H), 1.95 - 2.06 (m, 1 H), 0.72 - 0.92 (m, 4 H)
実施例８：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－４－(モルホリン－４－イル)ブタンアミド
実施例８の化合物を、中間体４２(５６mg、０.１７mmol)および中間体３(３５mg、０.１６mmol)から出発して、実施例３の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２８mg、０.０６mmol、３８％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 471.3 (方法1)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.43 (s, 1 H), 9.88 (s, 1 H), 9.05 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J = 2.7, 1.4 Hz, 1 H), 7.61 - 7.66 (m, 1 H), 7.46 (dd, J = 10.4, 8.8 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J = 5.8, 2.2 Hz, 1 H), 3.52 (t, J = 4.5 Hz, 4 H), 2.40 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.25 - 2.37 (m, 6 H), 1.74 (quin, J = 7.2 Hz, 2 H)
実施例９：Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－[２－(ピペラジン－１－イル)エトキシ]キノリン－４－アミン
実施例９の化合物を、中間体１９(３０mg、０.０５mmol)から出発して、実施例２の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１７mg、０.０３mmol、６９％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 479.4 (方法2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.65 - 9.90 (m, 1 H), 9.19 (br s, 1 H), 8.54 - 8.83 (m, 1 H), 8.18 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J = 6.6, 2.8 Hz, 1 H), 7.70 (br s, 1 H), 7.60 - 7.67 (m, 1 H), 7.45 (dd, J = 10.6, 8.9 Hz, 1 H), 7.39 (br s, 2 H), 7.25 - 7.33 (m, 1 H), 4.25 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 2.58 - 2.88 (m, 7 H), 2.43 (br s, 4 H)
実施例１０：４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}－Ｎ－[２－(ピペラジン－１－イル)エチル]キノリン－７－カルボキサミド
実施例１０の化合物を、中間体１６(４８mg、０.０８mmol)から出発して、実施例２の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１５mg、０.０３mmol、３７％収率)を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 506.4 (方法1)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.22 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.91 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.17 (dd, J = 6.6, 2.6 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.74 (br s, 2 H), 7.51 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.36 - 7.45 (m, 1 H), 7.20 (t, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 10.4, 9.0 Hz, 1 H), 3.64 (q, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.93 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 2.61 - 2.73 (m, 2 H), 2.51 (br s, 4 H)
実施例１１：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド
実施例１１の化合物を、中間体３２(１５４mg、０.４７mmol)および中間体３(１００mg、０.４５mmol)から出発して、実施例１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１１４mg、０.２４mmol、５４％収率)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 470.4 (方法1)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.32 (s, 1 H), 9.04 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 2.4, 1.5 Hz, 1 H), 7.41 (ddd, J = 8.8, 4.2, 2.9 Hz, 1 H), 7.10 - 7.20 (m, 2 H), 6.95 (dd, J = 5.6, 2.1 Hz, 1 H), 2.49 - 2.90 (m, 12 H), 2.37 (s, 3 H).2.50 - 2.84 (m, 8 H), 2.45 (q, J = 7.26 Hz, 2 H), 1.12 (t, J = 7.26 Hz, 3 H)
実施例１２：Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エトキシ]キノリン－４－アミン
実施例１２の化合物を、中間体２３(１５９mg、０.５２mmol)および中間体３(１００mg、０.４３mmol)から出発して、実施例３の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(８０mg、０.１６mmol、３７％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 493.1 (方法1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.76 (s, 1H), 9.19 (s, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.18 (d, J = 9.25 Hz, 2H), 8.00 (dd, J = 6.58, 2.78 Hz, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.63 (ddd, J = 8.80, 4.25, 2.77 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 10.63, 8.87 Hz, 3H), 7.39 (s, 3H), 7.29 (d, J = 9.24 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 5.74 Hz, 4H), 2.76 (t, J = 5.68 Hz, 4H), 2.52 (s, 13H), 2.33 (s, 4H), 2.15 (s, 6H), 1.23 (s, 1H)
実施例１３：４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}－Ｎ－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エチル]キノリン－７－カルボキサミド
実施例１３の化合物を、中間体１５(７４mg、０.１９mmol)および１－(２－アミノエチル)－４－メチルピペラジン(３６mg、０.２６mmol)から出発して、実施例４の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２３mg、０.０４mmol、２４％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 520.3 (方法2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.26 (d, J = 2.64 Hz, 1 H), 8.87 - 8.97 (m, 1 H), 8.39 (br.s, 1 H), 8.09 - 8.21 (m, 2 H), 7.92-7.99 (m, 2 H), 7.77 (br.s, 1 H), 7.49 - 7.58 (m, 1 H), 7.39 - 7.46 (m, 1 H), 7.08 - 7.21 (m, 2 H), 3.65 (q, J = 5.28 Hz, 2 H), 2.68 (t, J = 5.83 Hz, 2 H), 2.45 - 2.66 (m, 7 H), 2.33 (s, 3 H)
実施例１４：４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}－Ｎ－[２－(１－メチルピペリジン－４－イル)エチル]キノリン－７－カルボキサミド
実施例１４の化合物を、中間体１５(４９mg、０.１２mmol)および２－(１－メチルピペリジン－４－イル)エタナミン(２５mg、０.１８mmol)から出発して、実施例４の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(８.５mg、０.０２mmol、１３％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 519.4 (方法1)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.23 (d, J = 2.53 Hz, 1 H), 8.89 (d, J = 4.51 Hz, 1 H), 8.36 (br.s, 1 H), 8.10 - 8.19 (m, 2 H), 7.91 - 7.98 (m, 2 H), 7.75 (br.s, 1 H), 7.50 (d, J = 4.40 Hz, 1 H), 7.42 (ddd, J = 8.80, 4.29, 2.75 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 10.67, 8.80 Hz, 1 H), 6.52 (t, J = 5.50 Hz, 1 H) 3.54 - 3.63 (m, 2 H), 2.84-2.91 (m, 2 H), 2.29 (s, 3 H) 1.96 (t, J = 11.17 Hz, 2 H) 1.57 - 1.84 (m, 5 H) 1.35 - 1.43 (m, 2 H)
実施例１５：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)シクロプロパンカルボキサミド
適当なバイアルにおいて、中間体３３(６５mg、０.２５mmol)、中間体４７(５０mg、０.２８mmol)、Xantphos(２２mg、０.０４mmol)およびＫ３ＰＯ４(１０９mg、０.５１mmol)を１,４－ジオキサン(４mL)中で混合した。Ｎ２で２分間バブリングし、その後Ｐｄ２(ｄｂａ)３(２４mg、０.０３mmol)を加え、次いでバイアルを密封し、１００℃で５時間、ＭＷサイクルに付した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、粗製物質をBiotageシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ｃＨｅｘ～６０％ＥｔＯＡｃ)により精製して、表題化合物(３２mg、０.０８mmol、３２％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 413.3 (方法1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.72 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H,) 8.15 (d, J = 5.50 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J = 6.49, 2.75 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.61 (ddd, J = 8.86, 4.24, 2.75 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J = 10.56, 8.80 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J = 5.50, 2.20 Hz, 1 H), 2.67 (s, 3 H), 1.93 - 2.10 (m, 1 H), 0.76 - 0.87 (m, 4 H)
実施例１６：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド
実施例１６の化合物を、中間体３６(１１３mg、０.４３mmol)および中間体３３(１００mg、０.３９mmol)から出発して、実施例１５の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(７３４mg、０.１５mmol、３９％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 484.3 (方法1)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.63 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.14 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J = 6.5, 2.8 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.60 (ddd, J = 8.9, 4.2, 2.7 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 10.5, 8.9 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J = 5.7, 2.1 Hz, 1 H), 2.68 (s, 3 H), 2.58 - 2.62(m, 2 H), 2.51 - 2.54 (m, 2 H), 2.17 - 2.54 (m, 8 H), 2.14 (s, 3 H)
実施例１７：Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－[２－(１－メチルピペリジン－４－イル)エトキシ]キノリン－４－アミン
ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(７０.５mg、０.３３mmol)をＤＣＭ(１０mL)／ＭｅＯＨ(２mL)中の中間体２６(１０６mg、０.２２mmol)およびパラホルムアルデヒド(１３mg、０.４４mmol)の混合物に加え、次いで１滴のＡｃＯＨを加えた。得られた混合物をＲＴで一夜撹拌した。反応は完了せず、よってさらにパラホルムアルデヒド(１３mg、０.４４mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(７０.５mg、０.３３０mmol)を加えた。さらに２時間、ＲＴ後、混合物をＮａＨＣＯ３のｓ.ｓ.で反応停止させ、次いでＤＣＭで希釈した。水相をさらにＤＣＭで抽出し、次いで合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させて、黄色組成物を得て、それをBiotage C18カートリッジ上の逆相フラッシュクロマトグラフィー(Ｈ２Ｏ＋０.１％ＨＣＯＯＨ～３０％ＭｅＣＮ＋０.１％ＨＣＯＯＨ)により精製した。適切なフラクションを蒸発させ、得られた生成物を再び１Ｎ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出するＳＣＸカートリッジで精製して、表題化合物(５５mg、０.１１mmol、５０％収率)を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 492.4 (方法1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.78 (br s, 1 H), 9.18 (br d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.65 (br s, 1 H), 8.17 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.69 (br s, 1 H), 7.63 (ddd, J = 8.9, 4.2, 2.8 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 10.6, 8.9 Hz, 1 H), 7.31 - 7.41 (m, 2 H), 7.28 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1 H), 4.19 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.74 (br d, J = 11.4 Hz, 2 H), 2.13 (s, 3 H), 1.82 (td, J = 11.6, 2.0 Hz, 2 H), 1.66 - 1.77 (m, 4 H), 1.38 - 1.54 (m, 1 H), 1.24 (qd, J = 12.3, 3.5 Hz, 2 H)
実施例１８：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－[メチル(オキセタン－３－イル)アミノ]プロパンアミド
実施例１８の化合物を、中間体４０(１７４mg、０.５５mmol)および中間体３(９５mg、０.４２mmol))から出発して、実施例３の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１９mg、０.０４mmol、１０％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 457.1 (方法1)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.56 (s, 1 H), 9.90 (s, 1 H), 9.05 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J = 2.5, 1.3 Hz, 1 H), 7.64 (ddd, J = 8.9, 4.2, 2.9 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 10.5, 8.9 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1 H), 4.31 - 4.54 (m, 4 H), 3.51 (quin, J = 6.5 Hz, 1 H), 2.46 - 2.53 (m, 4 H), 2.08 (s, 3 H)
実施例１９：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－１－メチルピペリジン－４－カルボキサミド
実施例１９の化合物を、中間体４５(１１７mg、０.３９mmol)および中間体３(８０mg、０.３６mmol)から出発して、実施例１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(４７mg、０.１１mmol、３０％収率)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 441.1 (方法1)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.41 (s, 1 H), 9.85 (s, 1 H), 9.06 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J = 6.5, 2.8 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 2.6, 1.4 Hz, 1 H), 7.64 (ddd, J = 8.8, 4.2, 2.7 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 10.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.99 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1 H), 2.74 - 2.84 (m, 2 H), 2.44 (tt, J = 11.5, 4.0 Hz, 1 H), 2.14 (s, 3 H), 1.83 (td, J = 11.6, 2.4 Hz, 2 H), 1.57 - 1.77 (m, 4 H)
実施例２０：１－メチルピペリジン－４－イル４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－カルボキシラート
ＳＯＣｌ２(０.６５mL、９.０１mmol)を、中間体１５(１００mg、０.２５mmol)に、Ｎ２下、ＲＴで加えた。混合物を撹拌し、８０℃で３０分間加温した。過剰のＳＯＣｌ２を減圧下蒸発させた。残留物を５～１０℃に冷却し、１－メチル－４－ピペリジノール(２８６mg、２.４８mmol)およびＴＥＡ(０.１３mL、０.７４mmol)のＤＣＭ(６.５mL)溶液を撹拌下加えた。反応物をＲＴにし、２時間撹拌した。混合物を水で処理した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をBiotageシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～３％ＭｅＯＨ)により精製して、表題化合物(１５mg、０.０３mmol、１２％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 492 (方法2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.93 (s, 1H), 9.25 (s, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.43 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.60 Hz, 2H), 8.01 (dd, J = 6.56, 2.80 Hz, 2H), 7.78 (s, 2H), 7.63 (ddd, J = 8.87, 4.27, 2.75 Hz, 4H), 7.46 (dd, J = 10.61, 8.84 Hz, 2H), 5.03 (dd, J = 8.28, 4.17 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.28 (t, J = 9.68 Hz, 4H), 2.21 (s, 6H), 1.98 (s, 3H), 1.75 - 1.87 (m, 4H)
実施例２１：４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}－Ｎ－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エチル]－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－３－カルボキサミド
ＴＦＡ(０.０４mL、０.５６mmol)を、中間体８(３６mg、０.０６mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液に加えた。反応混合物を一夜撹拌し、次いで揮発物を除去し、残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカートリッジに負荷し、ＭｅＯＨで洗浄し、１Ｎ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出した。塩基性フラクションを集め、蒸発させ、BiotageシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ～１０％ＭｅＯＨ)により精製して、表題化合物(８.２mg、０.０２mmol、２９％収率)を淡橙色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 509.1 (方法1)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 12.07 (s, 1 H), 10.64 (br s, 1 H), 9.22 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J = 6.5, 2.7 Hz, 1 H), 7.86 (br s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.37 - 7.49 (m, 2 H), 7.22 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J = 10.3, 8.9 Hz, 1 H), 6.98 (br s, 1 H), 3.59 (q, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.67 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.36 - 2.71 (m, 8 H), 2.32 (s, 3 H)
実施例２２：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(４－メチル－２－オキソピペラジン－１－イル)プロパンアミド
実施例２２の化合物を、中間体４３(１５１mg、０.４４mmol)および中間体３(９０mg、０.４０mmol)から出発して、実施例１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２７mg、０.０６mmol、１４％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 484.1 (方法2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.54 (s, 1 H), 9.89 (s, 1 H), 9.05 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.02 (br s, 1 H), 8.00 (dd, J = 6.6, 2.9 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.60 - 7.66 (m, 1 H), 7.47 (dd, J = 10.4, 8.9 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J = 5.7, 2.0 Hz, 1 H), 3.55 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.27 - 3.35 (m, 2 H), 2.89 (s, 2 H), 2.63 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.52 - 2.57 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H)
実施例２３：４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}－Ｎ－(１－メチルアゼチジン－３－イル)－１,７－ナフチリジン－６－カルボキサミド
バイアルにおいて、ＤＭＦ(０.１６mL、０.２７mmol)中の中間体５４(９０.０mg、０.２３mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.１mL、０.５７mmol)および５０％Ｔ３Ｐ溶液の混合物に、ＤＭＦ(３.２mL)、続いて１－メチルアゼチジン－３－アミン(２９mg、０.３４mmol)を加えた。反応物をＲＴで一夜撹拌した。混合物をBiotage C18カートリッジ上の逆相フラッシュクロマトグラフィー(Ｈ２Ｏ＋０.１％ＮＨ４ＯＨ～３０％ＭｅＣＮ)により精製して、表題化合物(３.１mg、０.０１mmol、３％収率)を淡黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 464.2 (方法1)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 9.33 - 9.42 (m, 2 H), 9.11 (s, 1 H), 8.97 (d, J = 5.06 Hz, 2 H), 8.61 (s, 1 H), 8.18 (dd, J = 6.71, 2.75 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J = 2.64, 1.54 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 5.06 Hz, 1 H), 7.38 - 7.47 (m, 1 H), 7.14 (dd, J = 10.56, 8.80 Hz, 1 H), 4.86 - 5.02 (m, 1 H), 4.05 (t, J = 8.47 Hz, 2 H), 3.69 - 3.83 (m, 2 H), 2.66 (s, 3 H)
実施例２４：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(４－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル)プロパンアミド
実施例２４の化合物を、中間体３９(１４７mg、０.４３mmol)および中間体３(８０mg、０.３６mmol)から出発して、実施例３の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(７８mg、０.１６mmol、４５％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 484.1 (方法1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.87 (s, 1 H), 10.54 (s, 1 H), 9.05 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.67 - 7.69 (m, 1 H), 7.64 (ddd, J = 8.8, 4.2, 2.8 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 10.5, 8.9 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J = 5.6, 2.1 Hz, 1 H), 3.24 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 3.03 (s, 2 H), 2.80 (s, 3 H), 2.64 - 2.72 (m, 4 H), 2.54 - 2.60 (m, 2 H)
実施例２５：４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}－Ｎ－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エチル]－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－２－カルボキサミド
実施例２５の化合物を、中間体１１(２５mg、０.０４mmol)から出発して、実施例２１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１１mg、０.０２mmol、５５％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 509.1 (方法1)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.87 - 12.35 (m, 1 H), 9.60 - 10.10 (m, 1 H), 9.13 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.30 - 8.39 (m, 1 H), 8.23 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J = 6.5, 2.7 Hz, 1 H), 7. 57 - 7. 68 (m, 2 H), 7.44 (dd, J = 10.6, 8.9 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.09 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.39 (q, J = 6.7 Hz, 2 H), 2.19 - 2.49 (m, 10 H), 2.13 (s, 3 H)
実施例２６：４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}－Ｎ－(１－メチルピペリジン－４－イル)－１,７－ナフチリジン－６－カルボキサミド
実施例２６の化合物を、中間体５４(９０.０mg、０.２３mmol)および１－メチルピペリジン－４－アミン(４０mg、０.３４mmol)から出発して、実施例２３の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(５.５mg、０.０１mmol、５％収率)を淡黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 492.1 (方法1)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.41 (s, 1 H), 9.38 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 9.26 (br s, 1 H), 9.16 (s, 1 H), 9.00 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J = 6.8, 2.6 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.42 (ddd, J = 8.7, 4.1, 2.9 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 10.5, 9.0 Hz, 1 H), 3.81 - 3.99 (m, 1 H), 2.76 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.02 (t, J = 11.1 Hz, 2 H), 1.90 (d, J = 10.3 Hz, 2 H), 1.56 - 1.69 (m, 2 H)
実施例２７：４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}－Ｎ－[２－(１－メチルピペリジン－４－イル)エチル]－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－２－カルボキサミド
実施例２７の化合物を、中間体１２(２２mg、０.０３mmol)から出発して、実施例２１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(９mg、０.０２mmol、５１％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 508.2 (方法1)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.91 - 12.28 (m, 1 H), 9.68 - 10.01 (m, 1 H), 9.12 (br s, 1 H), 8.37 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J = 6.6, 2.9 Hz, 1 H), 7.56 - 7.67 (m, 2 H), 7.44 (dd, J = 10.3, 9.0 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.08 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.24 - 3.37 (m, 2 H), 2.64 - 2.79 (m, 2 H), 2.11 (s, 3 H), 1.77 (t, J = 10.6 Hz, 2 H), 1.60 - 1.70 (m, 2 H), 1.45 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 1.07 - 1.32 (m, 3 H)
実施例２８：４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル４－メチルピペラジン－１－カルボキシラート
Ｋ２ＣＯ３(４８.２３mg、０.３５mmol)を、撹拌中のＤＭＦ(２mL)中の中間体２８(８０mg、０.１７mmol)の混合物にＲＴで加えた。３０分後、混合物を５～１０℃に冷却し、４－メチル－１－ピペラジンカルボニルクロライド塩酸塩(４１.６９mg、０.２１mmol)を加えた。反応物をＲＴで加温した。１時間後、反応物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をBiotageシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～３％ＭｅＯＨ)により精製して、表題化合物(３５mg、０.０７mmol、４１％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 493.0 (方法1)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.67 - 10.01 (m, 1 H), 9.14 - 9.28 (m, 1 H), 8.61 - 8.85 (m, 1 H), 8.32 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.39 - 7.81 (m, 6 H), 3.37 - 3.75 (m, 4 H), 2.33 - 2.46 (m, 4 H), 2.24 (s, 3 H)
実施例２９：Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－[３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロポキシ]キノリン－４－アミン
適当なＭＷバイアルにおいて、中間体２０(９０mg、０.２８mmol)、中間体３(７６mg、０.３４mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(１８５mg、０.５６mmol)、Xantphos(２３mg、０.０４mmol)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(２７mg、０.０３mmol)の混合物に、１,４－ジオキサン(４mL)を加え、バイアルを密封し、１３０℃で５０分間、ＭＷサイクルに付した。反応混合物を減圧下濃縮した。粗製物質をBiotageシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～４％ＭｅＯＨ)により精製し、次いでさらにBiotage C18カートリッジ上の逆相フラッシュクロマトグラフィー(Ｈ２Ｏ＋０.１％ＮＨ４ＯＨ～３２％ＭｅＣＮ)により精製して、表題化合物(１５mg、０.０３mmol、１１％収率)を淡黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 507.2 (方法1)
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.09 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 8.78 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 8.15 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J = 2.5, 1.6 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.40 (ddd, J = 8.8, 4.3, 2.7 Hz, 1 H), 7.28 (br d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 10.6, 8.8 Hz, 1 H), 7.04 - 7.19 (m, 1 H), 4.19 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.57 - 2.64 (m, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 2.53 (br s, 8 H), 2.02 - 2.13 (m, 2 H)
実施例３０：Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－[２－(４－エチルピペラジン－１－イル)エトキシ]キノリン－４－アミン
実施例３０の化合物を、中間体２２(７４mg、０.２３mmol)および中間体３(６３mg、０.２８mmol)から出発して、実施例２９の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(８mg、０.０２mmol、７％収率)を淡黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 507.3 (方法1)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.09 (d, J = 2.86 Hz, 1 H), 8.80 (d, J = 4.84 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J = 6.60, 2.64 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 9.24 Hz, 1 H), 7.60 - 7.64 (m, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.42 (ddd, J = 8.75, 4.24, 2.86 Hz, 1 H), 7.24 - 7.35 (m, 2 H), 7.14 (dd, J = 10.56, 8.80 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 4.31 (t, J = 5.72 Hz, 2 H), 2.94 (t, J = 5.72 Hz, 2 H)
実施例３１：３－(４－アセチルピペラジン－１－イル)－Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)プロパンアミド
実施例３１の化合物を、中間体３８(１７５mg、０.４９mmol)および中間体３(１００mg、０.４５mmol)から出発して、実施例１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(４１mg、０.０８mmol、１８％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 498.2 (方法1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.66 (s, 1 H), 9.87 (s, 1 H), 9.05 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J = 6.6, 2.9 Hz, 1 H), 7.60 - 7.70 (m, 2 H), 7.46 (dd, J = 10.5, 9.0 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J = 5.7, 2.0 Hz, 1 H), 3.37 - 3.47 (m, 4 H), 2.53 - 2.70 (m, 4 H), 2.30 - 2.46 (m, 4 H), 1.98 (s, 3 H)
実施例３２：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド
５０％Ｔ３ＰのＤＭＦ溶液(３４mg、０.１１mmol)を、撹拌中の３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロピオン酸(１８mg、０.１１mmol)、中間体４９(３０mg、０.０７mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０４mL、０.２１mmol)の混合物にＲＴで加えた。反応物を９０℃で８時間加温し、次いで溶媒を減圧下除去した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、得られた生成物をＮＨ４ＯＨで処理し、ＤＣＭで抽出した。有機相を減圧下濃縮して、表題化合物(６mg、０.０１mmol、１６％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 520.2 (方法2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.47 (s, 1 H), 9.59 - 9.94 (m, 1 H), 9.19 (br s, 1 H), 8.59 - 8.84 (m, 1 H), 8.35 (br s, 1 H), 8.21 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J = 6.6, 2.6 Hz, 1 H), 7.70 (br s, 2 H), 7.58 - 7.66 (m, 1 H), 7.34 - 7.52 (m, 2 H), 2.63 - 2.70 (m, 2 H), 2.55 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.21 - 2.49 (m, 8 H), 2.15 (s, 3 H)
実施例３３：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(３－メチル－１,３－ジアジナン－１－イル)プロパンアミド
中間体６１(６０mg、０.１３mmol)をメタノール(５mL)に懸濁し、ホルムアルデヒド３７％ｗ／ｗ水溶液(０.０２mL、０.６６mmol)を加え、混合物を５０℃で１時間撹拌した。揮発物を除去し、残留物をBiotageシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～５％ＭｅＯＨ)により精製して、表題化合物(１５mg、０.０３mmol、２４％収率)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 470.1 (方法1)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.99 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.12 - 8.15 (m, 1 H), 7.95 (dd, J = 6.5, 2.7 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J = 2.4, 1.5 Hz, 1 H), 7.51 - 7.59 (m, 1 H), 7.32 (dd, J = 10.2, 8.9 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J = 5.6, 2.1 Hz, 1 H), 3.20 (br s, 2 H), 2.77 - 2.85 (m, 2 H), 2.58 - 2.65 (m, 4 H), 2.49 (br s, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.75 (quin, J = 5.4 Hz, 2 H)
実施例３４：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(４－メタンスルホニルピペラジン－１－イル)プロパンアミド
実施例３４の化合物を、中間体６２(１６４mg、０.４２mmol)および中間体３(８５mg、０.３８mmol)から出発して、実施例１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(５１mg、０.０９mmol、２５％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 534.1 (方法1)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.58 (br s, 1 H). 9.88 (s, 1 H), 9.05 (br s, 1 H), 8.17 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.06 (br s, 1 H), 8.00 (dd, J = 6.4, 2.6 Hz, 1 H), 7.61 - 7.69 (m, 2 H), 7.47 (t, J = 9.7 Hz, 1 H), 6.98 - 7.03 (m, 1 H), 3.05 - 3.14 (m, 4 H), 2.86 (s, 3 H), 2.69 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.57 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.48 - 2.54 (m, 4 H)
実施例３５：１－(４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]エチル}ピペラジン－１－イル)エタン－１－オン
撹拌中の実施例９(９０mg、０.１９mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、ＲＴで、酢酸無水物(０.０２mL、０.２３mmol)を少しずつ加え、次いで得られた反応混合物を一夜撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、粗製物質をBiotage C18カートリッジ上の逆相フラッシュクロマトグラフィー(Ｈ２Ｏ＋０.１％ＮＨ４ＯＨ～４０％ＭｅＣＮ)により精製して、表題化合物(４６mg、０.０９mmol、４７％収率)を淡黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 521.2 (方法1)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.12 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 8.77 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 8.13 (dd, J = 6.6, 2.6 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.64 (m, J = 2.0 Hz, 2 H), 7.45 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.36 - 7.42 (m, 1 H), 7.30 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J = 10.4, 8.9 Hz, 1 H), 4.28 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 3.46 - 3.73 (m, 4 H), 2.92 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 2.60 (dt, J = 16.3, 5.1 Hz, 4 H), 2.10 (s, 3 H)
実施例３６：Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－[２－(４－メタンスルホニルピペラジン－１－イル)エトキシ]キノリン－４－アミン
撹拌中の実施例９(９０mg、０.１９mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液に、ＲＴで、ＴＥＡ(０.０３mL、０.２３mmol)、続いてメタンスルホニルクロライド(０.０２mL、０.２０mmol)を加え、得られた反応混合物を一夜、ＲＴで撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残留物をＤＣＭおよび濃ＮＨ４Ｃｌ溶液に溶解し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下除去した。粗製物質をBiotage C18カートリッジ上の逆相フラッシュクロマトグラフィー(Ｈ２Ｏ＋０.１％ＮＨ４ＯＨ～４０％ＭｅＣＮ)により精製して、表題化合物(２８mg、０.０５mmol、２７％収率)を淡黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 557.1 (方法1)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.10 (d, J = 2.64 Hz, 1 H), 8.80 (d, J = 4.84 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J = 6.71, 2.75 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 9.24 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 2.64, 1.76 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 2.42 Hz, 1 H), 7.39 - 7.45 (m, 1 H), 7.31 (d, J = 5.06 Hz, 1 H), 7.25 - 7.28 (m, 1 H), 7.14 (dd, J = 10.56, 8.80 Hz, 1 H), 6.94 - 7.10 (m, 1 H), 4.30 (t, J = 5.50 Hz, 2 H), 3.26 - 3.37 (m, 4 H), 2.98 (t, J = 5.39 Hz, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.73 - 2.79 (m, 4 H)
実施例３７：Ｎ－{６－[２－フルオロ－５－(プロパン－２－イル)フェニル]ピリダジン－４－イル}－７－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エトキシ]キノリン－４－アミン
実施例３７の化合物を、中間体２３(１９８mg、０.６５mmol)および中間体６３(１００mg、０.４３mmol)から出発して、実施例３の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(８mg、０.０１６mmol、４％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 501.9 (方法1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.48 - 10.06 (m, 1 H), 9.06 (br s, 1 H), 8.43 - 8.64 (m, 1 H), 8.20 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 7.6, 2.3 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.36 - 7.44 (m, 1 H), 7.32 (br s, 1 H), 7.15 - 7.30 (m, 3 H), 4.23 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.00 (dt, J = 13.8, 6.9 Hz, 1 H), 2.76 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 2.44 - 2.56 (m, 4 H), 2.21 - 2.45 (m, 4 H), 2.15 (s, 3 H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)
実施例３８：６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－Ｎ－[２－(４－メチルピペラジン－１－カルボニル)－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－４－イル]ピリダジン－４－アミン
実施例３８の化合物を、中間体６４(４６mg、０.０８mmol)から出発して、実施例２１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(３１mg、０.０７mmol、８７％収率)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 466.2 (方法1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.16 (s, 1 H), 9.72 (s, 1 H), 9.17 (d, J = 2.64 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 5.28 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J = 6.60, 2.75 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 1.65 Hz, 1 H), 7.60 - 7.69 (m, 1 H), 7.47 (dd, J = 10.67, 8.91 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 5.39 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 2.09 Hz, 1 H), 3.67 - 3.75 (m, 4 H), 2.31 - 2.39 (m, 4 H), 2.22 (s, 3 H)
実施例３９：２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]－１－(４－メチルピペラジン－１－イル)エタン－１－オン
実施例３９の化合物を、中間体６７(１００mg、０.３１mmol)および中間体３(８６mg、０.３８mmol)から出発して、実施例２９の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２４mg、０.０５mmol、１５％収率)を淡黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 507.2 (方法1)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.11 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.73 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 8.11 (dd, J = 6.6, 2.6 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.84 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.35 - 7.43 (m, 1 H), 7.32 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.25 - 7.29 (m, 1 H), 7.03 - 7.13 (m, 2 H), 4.86 (s, 2 H), 3.46 - 3.82 (m, 4 H), 2.39 - 2.55 (m, 4 H), 2.34 (s, 3 H)
実施例４０：４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}－Ｎ－メチル－Ｎ－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エチル]－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－２－カルボキサミド
実施例４０の化合物を、中間体６８(６０mg、０.０９mmol)から出発して、実施例２１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(３５mg、０.０７mmol、７２％収率)を淡黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 532.2 (方法1)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.71 - 12.93 (m, 1 H), 9.73 (s, 1 H), 9.16 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J = 6.6, 2.8 Hz, 1 H), 7.72 (br s, 1 H), 7.58 - 7.67 (m, 1 H), 7.46 (dd, J = 10.5, 8.9 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 6.96 (br s, 1 H), 3.63 (br s, 2 H), 2.87 - 3.41 (m, 3 H), 2.53 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.18 - 2.48 (m, 8 H), 2.12 (br s, 3 H)
実施例４１：Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－{２－[４－(２,２,２－トリフルオロエチル)ピペラジン－１－イル]エトキシ}キノリン－４－アミン
実施例４１の化合物を、中間体６９(８３mg、０.２２mmol)および中間体３(６３mg、０.２８mmol)から出発して、実施例２９の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(５０mg、０.０９mmol、４０％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 561.1 (方法1)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.08 (d, J = 2.86 Hz, 1 H), 8.81 (d, J = 4.84 Hz, 1 H), 8.20 (dd, J = 6.71, 2.75 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 9.24 Hz, 1 H), 7.61 - 7.66 (m, 1 H), 7.49 (d, J = 2.20 Hz, 1 H), 7.43 (ddd, J = 8.80, 4.29, 2.75 Hz, 1 H), 7.29 - 7.34 (m, 2 H), 7.15 (dd, J = 10.67, 8.91 Hz, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 4.30 (t, J = 5.61 Hz, 2 H), 3.00 (q, J = 9.54 Hz, 2 H), 2.93 (t, J = 5.61 Hz, 2 H), 2.74 - 2.80 (m, 4 H), 2.66-2.72 (m, 4 H)
実施例４２：Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－{２－[メチル(オキセタン－３－イル)アミノ]エトキシ}キノリン－４－アミン
実施例４２の化合物を、中間体７２(９０mg、０.２８mmol)および中間体３(８０mg、０.３６mmol)から出発して、実施例２９の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(４０mg、０.０８mmol、２９％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 480.0 (方法2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.77 (br. s., 1 H), 9.21 (br. s., 1 H), 8.69 (br. s., 1 H), 8.20 (d, J = 9.24 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J = 6.60, 2.64 Hz, 1 H), 7.71 (br. s., 1 H), 7.59 - 7.67 (m, 1 H), 7.37 - 7.52 (m, 3 H), 7.31 (d, J = 9.24 Hz, 1 H), 4.52 - 4.61 (m, 2 H), 4.46 (t, J = 6.27 Hz, 2 H), 4.23 (t, J = 5.61 Hz, 2 H), 3.69 (t, J = 6.49 Hz, 1 H), 2.73 (t, J = 5.50 Hz, 2 H), 2.23 (s, 3 H)
実施例４３：３－(３－アセチル－１,３－ジアジナン－１－イル)－Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)プロパンアミド
実施例４３の化合物を、中間体７８(４０mg、０.０８mmol)から出発して、実施例３３の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２３mg、０.０５mmol、５７％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 498.2 (方法1)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm8.99 - 9.04 (m, 1 H), 8.20 (dd, J = 5.61, 2.97 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J = 4.62, 1.98 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J = 6.49, 2.75 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J = 2.64, 1.54 Hz, 1 H), 7.57 (dt, J = 8.80, 3.52 Hz, 1 H), 7.29 - 7.38 (m, 1 H), 7.00 (dd, J = 5.72, 2.20 Hz, 1 H), 4.21 - 4.40 (m, 2 H), 3.60 - 3.66 (m, 2 H), 2.83 - 2.96 (m, 4 H), 2.63-2.68(m, 2 H), 2.14 (d, J = 0.66 Hz, 3 H), 1.64 - 1.82 (m, 2 H)
実施例４４：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(３－メタンスルホニル－１,３－ジアジナン－１－イル)プロパンアミド
実施例４４の化合物を、中間体８４(８０mg、０.１５mmol)から出発して、実施例３３の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(６８mg、０.１３mmol、８３％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 534.1 (方法2)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.01 (d, J = 2.86 Hz, 1 H), 8.20 (d, J = 5.72 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 1.98 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J = 6.49, 2.75 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 2.64, 1.54 Hz, 1 H), 7.57 (ddd, J = 8.86, 4.24, 2.75 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 10.45, 8.91 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J = 5.72, 2.20 Hz, 1 H), 4.15 (s, 2 H), 3.43 - 3.48 (m, 2 H), 2.90 - 2.96 (m, 5 H), 2.84 - 2.89 (m, 2 H), 2.63 (s, 2 H), 1.73 - 1.82 (m, 2 H)
実施例４５：４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イルＮ－メチル－Ｎ－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エチル]カルバメート
Ｎ－メチル－２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エタナミン(１００mg、０.６４mmol)のＭＴＢＥ溶液を、撹拌中のＭＴＢＥ(４mL)中のトリホスゲン(１９０mg、０.６４mmol)の混合物に、０℃でＮ２下、滴下した。１時間後、固体を濾過した。回収された固体をを、撹拌下、乾燥ＤＭＦ(３mL)中の中間体２８(１００mg、０.２５mmol)およびＫ２ＣＯ３(１８０mg、１.３mmol)の混合物に直ぐに加えた。混合物を一夜撹拌し続けた。翌日、冷水に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下蒸発させた。残留物をBiotageシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～３％ＭｅＯＨ)により精製して、表題化合物(８０mg、０.１４mmol、５７％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 550.2 (方法2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.10 (s, 1 H), 8.65 (dd, J = 13.3, 4.9 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.67 - 7.81 (m, 2 H), 7.65 (br s, 1 H), 7.47 - 7.63 (m, 1 H), 7.37 - 7.44 (m, 1 H), 7.21 - 7.33 (m, 1 H), 7.13 (dd, J = 10.4, 8.9 Hz, 1 H), 3.55 - 3.71 (m, 2 H), 3.15 - 3.25 (m, 3 H), 2.65 - 2.75 (m, 2 H), 2.39 - 2.66 (m, 8 H), 2.26 - 2.33 (m, 3 H)
実施例４６：Ｎ４－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－Ｎ２－[３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロピル]ピリジン－２,４－ジアミン
実施例４６の化合物を、中間体８７(５８mg、０.１０mmol)から出発して、実施例２の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(３３mg、０.０７mmol、６９％収率)を淡黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 456.2 (方法2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.44 (s, 1 H), 8.98 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.60 - 7.68 (m, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.46 (dd, J = 10.6, 8.9 Hz, 1 H), 6.50 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 6.37 (dd, J = 5.7, 1.9 Hz, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 3.18 - 3.25 (m, 2 H), 2.13 (s, 3 H), 2.06 - 2.46 (m, 10 H), 1.65 (quin, J = 6.9 Hz, 2 H)
実施例４７：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－[４－(２,２,２－トリフルオロエチル)ピペラジン－１－イル]プロパンアミド
実施例４７の化合物(９７mg、０.１８mmol、４０％収率)を、中間体８８(１９４mg、０.４９mmol)および中間体３(１００mg、０.４５mmol)から出発して、実施例１の合成に使用した方法に従い、製造した。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 538.2 (方法1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.65 (s, 1 H), 9.87 (s, 1 H), 9.05 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.61 - 7.66 (m, 1 H), 7.47 (dd, J = 10.5, 8.9 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J = 5.7, 2.0 Hz, 1 H), 3.08 - 3.19 (m, 2 H), 2.59 - 2.66 (m, 6 H), 2.52 - 2.57 (m, 2 H), 2.44 (br s, 4 H)
実施例４８：Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]－７－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エトキシ]キノリン－４－アミン
実施例４８の化合物(１０mg、０.０２mmol、５％収率)を、中間体２３(１９３mg、０.６３mmol)および中間体９０(１００mg、０.４３mmol)から出発して、実施例３の合成に使用した方法に従い、製造した。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 507.1 (方法2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.79 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.87 - 8.00 (m, 1 H), 7.51 - 7.63 (m, 1 H), 7.50 - 8.74 (m, 1 H), 7.30 - 7.46 (m, 2 H), 6.83 - 7.29 (m, 3 H), 4.13 - 4.34 (m, 2 H), 2.44 - 2.82 (m, 5 H), 2.24 - 2.62 (m, 8 H), 2.15 (s, 3 H)
実施例４９：４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}－Ｎ－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エチル]－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－２－カルボキサミド
実施例４９の化合物(１８mg、０.０３mmol、５６％収率)を、中間体９３(４０mg、０.０６mmol)から出発して、実施例２１の合成に使用した方法に従い、製造した。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 523.2 (方法1)
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.30 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J = 6.4, 2.7 Hz, 1 H), 7.47 (ddd, J = 8.8, 4.1, 2.7 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 10.5, 8.9 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 3.52 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.58 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 2.28 - 2.76 (m, 8 H), 2.26 (s, 3 H)
実施例５０：４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}－Ｎ－メチル－Ｎ－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エチル]－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－２－カルボキサミド
実施例５０の化合物(２１mg、０.０４mmol、４３％収率)を、中間体９４(６０mg、０.０８mmol)から出発して、実施例２１の合成に使用した方法に従い、製造した。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 537.2 (方法1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.25 (br s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.23 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J = 6.5, 2.8 Hz, 1 H), 7.52 - 7.66 (m, 1 H), 7.41 (br s, 1 H), 7.36 (dd, J = 10.6, 8.9 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 3.48 - 3.65 (m, 2 H), 3.06 (br s, 3 H), 2.75 (s, 3 H), 2.15 - 2.46 (m, 10 H), 2.10 (s, 3 H)
実施例５１：４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イルＮ－メチル－Ｎ－[２－(１－メチルピペリジン－４－イル)エチル]カルバメート
実施例５１の化合物を、メチル[２－(１－メチルピペリジン－４－イル)エチル]アミン(中間体１０３、８５mg、０.５５mmol)および４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－オール(中間体２８、８０mg、０.２２mmol)から出発して、実施例４５の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２５mg、０.０５mmol、２１％収率)を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 549.3 (方法2)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.84 (br. s, 1 H), 9.22 (br. s, 1 H), 8.75 (br. s, 1 H), 8.32 (br. d, J = 8.9 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J = 6.4, 2.7 Hz, 1 H), 7.75 (br. s, 1 H), 7.66 - 7.71 (m, 1 H), 7.60 - 7.65 (m, 1 H), 7.53 (br. s, 1 H), 7.41 - 7.49 (m, 2 H), 3.34 - 3.52 (m, 2 H), 2.91 - 3.11 (m, 3 H), 2.72 (br. d, J = 11.5 Hz, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 1.75 - 1.87 (m, 2 H), 1.63 - 1.74 (m, 2 H), 1.45 - 1.62 (m, 2 H), 1.09 - 1.33 (m, 3 H)
実施例５２：Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－[３－(３－メチル－１,３－ジアジナン－１－イル)プロポキシ]キノリン－４－アミン
実施例５２の化合物を、Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－(３－{[３－(メチルアミノ)プロピル]アミノ}プロポキシ)キノリン－４－アミン(中間体１０９、１２１mg、０.２２mmol)から出発して、実施例３３の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(４０mg、０.０８mmol、３７％収率)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 507.3 (方法2)
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.12 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 8.66 (br. d, J = 4.1 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J = 6.4, 2.7 Hz, 1 H), 7.67 - 7.80 (m, 1 H), 7.49 - 7.60 (m, 1 H), 7.43 (br. d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.25 - 7.35 (m, 2 H), 4.24 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.13 (br. s, 2 H), 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.37 - 2.60 (m, 4 H), 2.23 (s, 3 H), 2.07 (quin, J = 6.7 Hz, 2 H), 1.65 - 1.83 (m, 2 H)
実施例５３：４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル４－(２－メタンスルホニルエチル)ピペラジン－１－カルボキシラート
実施例５３の化合物を、４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－オール臭化水素酸塩(中間体１０１、７８mg、０.１７mmol)および１－(２－メタンスルホニル－エチル)ピペラジン二塩酸塩(９３mg、０.３５mmol)から出発して、実施例４５の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(３０mg、０.０５mmol、２９％収率)を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 585.2 (方法2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.53 - 10.22 (m, 1 H), 9.21 (br. s, 1 H), 8.73 (br. s, 1 H), 8.32 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J = 6.6, 2.6 Hz, 1 H), 7.68 - 7.80 (m, 2 H), 7.59 - 7.67 (m, 1 H), 7.28 - 7.58 (m, 3 H), 3.39 - 3.79 (m, 4 H), 3.32 - 3.38 (m, 2 H), 3.06 (s, 3 H), 2.79 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.52 - 2.62 (m, 4 H)
実施例５４：(３Ｒ)－１－メチルピロリジン－３－イル４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－カルボキシラート
実施例５４の化合物を、４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－カルボン酸(中間体１５、１００mg、０.２５mmol)および(３Ｒ)－１－メチルピロリジン－３－オール(１２８mg、１.２７mmol)から出発して、実施例２０の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(３９mg、０.０８mmol、３２％収率)を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 478.2 (方法2)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.94 (br. s, 1 H), 9.26 (br. s, 1 H), 8.86 (br. s, 1 H), 8.56 (br. s, 1 H), 8.43 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.09 (br. d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J = 6.5, 2.8 Hz, 1 H), 7.79 (br. s, 1 H), 7.67 (br. s, 1 H), 7.64 (ddd, J = 8.8, 4.1, 2.9 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 10.4, 8.9 Hz, 1 H), 5.34 - 5.44 (m, 1 H), 2.70 - 2.83 (m, 3 H), 2.31 - 2.38 (m, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 1.91 - 1.99 (m, 1 H)
実施例５５：ｃｉｓ Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－(２－{５－メチル－オクタヒドロピロロ[３,４－ｃ]ピロール－２－イル}エトキシ)キノリン－４－アミン
ホルムアルデヒド３７％ｗ／ｗ水溶液(０.０９mL、０.８９mmol)を、撹拌中のＭｅＯＨ(４mL)および酢酸(０.０３mL、０.４５mmol)中のｃｉｓ Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－(２－{オクタヒドロピロロ[３,４－ｃ]ピロール－２－イル}エトキシ)キノリン－４－アミン(中間体１１３、４５mg、０.０９mmol)の混合物に加えた。１時間後、ナトリウムシアノボロハイドライド(１６.５mg、０.２７mmol)をＲＴで加え、１時間撹拌した。揮発物を減圧下除去し、残留物を塩基性条件下の逆相、次いでBiotageシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～３％ＭｅＯＨ)により精製した。適切なフラクションを集め、蒸発させ、得られた固体をさらに分取ＨＰＬＣにより精製して、ｃｉｓ Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－(２－{５－メチル－オクタヒドロピロロ[３,４－ｃ]ピロール－２－イル}エトキシ)キノリン－４－アミン(９mg、０.０２mmol、１９％収率)を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 519.3 (方法2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.77 (br. s, 1 H), 9.20 (br. s, 1 H), 8.68 (br. d, J = 3.5 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J = 6.4, 2.8 Hz, 1 H), 7.70 (br. s, 1 H), 7.58 - 7.66 (m, 1 H), 7.46 (dd, J = 10.6, 8.8 Hz, 1 H), 7.40 (br. s, 2 H), 7.30 (br. d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.24 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.73 - 2.88 (m, 4 H), 2.55 - 2.65 (m, 2 H), 2.35 - 2.44 (m, 2 H), 2.23 - 2.32 (m, 4 H), 2.18 (s, 3 H)
実施例５６：１－(３－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]エチル}－１,３－ジアジナン－１－イル)エタン－１－オン
実施例５６の化合物を、Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－[２－(１,３－ジアジナン－１－イル)エトキシ]キノリン－４－アミン(中間体１２０、２２mg、０.０４mmol)から出発して、実施例３５の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(７.５mg、０.０１mmol、３１％収率)を淡黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 521.3 (方法2)
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.09 - 9.16 (m, 1 H), 8.73 - 8.82 (m, 1 H), 8.13 - 8.19 (m, 1 H), 7.85 - 7.98 (m, 1 H), 7.63 - 7.69 (m, 1 H), 7.49 - 7.63 (m, 1 H), 7.42 - 7.47 (m, 1 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H), 7.20 - 7.33 (m, 2 H), 7.09 - 7.16 (m, 1 H), 4.30 - 4.46 (m, 2 H), 4.23 - 4.30 (m, 2 H), 3.53 - 3.69 (m, 2 H), 2.84 - 3.04 (m, 4 H), 2.10 - 2.14 (m, 3 H), 1.66 - 1.82 (m, 2 H)
実施例５７：４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル４－(２－ヒドロキシエチル)ピペラジン－１－カルボキシラート
ＴＨＦ中１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオライド(０.２２mL、０.２２０mmol)を、撹拌中の４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル４－{２－[(ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル)オキシ]エチル}ピペラジン－１－カルボキシラート(中間体１２２、１１０mg、０.１４mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に０℃で滴下した。反応物をＲＴに温め、１時間撹拌した。溶媒を減圧により除去した。残留物をBiotageシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～５％ＭｅＯＨ／０.５％Ｈ２Ｏ)により精製して、[４－[[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ]キノリン－７－イル]４－(２－ヒドロキシエチル)ピペラジン－１－カルボキシラート(３０mg、０.０６mmol、４０％収率)を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 523.3 (方法2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.88 (br. s, 1 H), 9.16 (br. s, 1 H), 8.68 (br. s, 1 H), 8.32 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.66 - 7.78 (m, 2 H), 7.58 - 7.66 (m, 1 H), 7.33 - 7.53 (m, 3 H), 4.46 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.65 (br. s, 2 H), 3.54 (q, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.46 (br. s, 2 H), 2.47 - 2.59 (m, 4 H), 2.42 - 2.48 (m, 2 H)
実施例５８：(３Ｓ)－１－メチルピロリジン－３－イル４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－カルボキシラート
実施例５８の化合物を、４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－カルボン酸(中間体１５、１００mg、０.２５mmol)および(３Ｓ)－１－メチルピロリジン－３－オール(１２８mg、１.２７mmol)から出発して、実施例２０の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１５mg、０.０３mmol、１２％収率)を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 478.2 (方法2)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.93 (br. s, 1 H), 9.26 (br. s, 1 H), 8.85 (br. s, 1 H), 8.56 (br. s, 1 H), 8.43 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.09 (br. d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J = 6.4, 2.7 Hz, 1 H), 7.79 (br. s, 1 H), 7.56 - 7.72 (m, 2 H), 7.47 (dd, J = 10.4, 8.9 Hz, 1 H), 5.33 - 5.44 (m, 1 H), 2.68 - 2.83 (m, 3 H), 2.31 - 2.37 (m, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 1.91 - 2.01 (m, 1 H)
実施例５９：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－[３－(２,２,２－トリフルオロエチル)－１,３－ジアジナン－１－イル]プロペンアミド
実施例５９の化合物を、Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－({３－[(２,２,２－トリフルオロエチル)アミノ]プロピル}アミノ)プロパンアミド(中間体１２９、４０mg、０.０８mmol)から出発して、実施例３３の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(３７mg、０.０７mmol、９０％収率)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 538.3 (方法2)
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.10 (s, 1 H), 9.02 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 8.15 - 8.25 (m, 2 H), 8.05 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 2.7, 1.5 Hz, 1 H), 7.42 (ddd, J = 8.8, 4.3, 2.7 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J = 10.5, 8.9 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 3.59 (s, 2 H), 3.46 (q, J = 9.6 Hz, 2 H), 2.96 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.79 (br. s, 2 H), 2.68 - 2.73 (m, 2 H), 2.51 - 2.59 (m, 2 H), 1.73 - 1.86 (m, 2 H)
実施例６０：メチル３－(４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]エチル}ピペラジン－１－イル)プロパノエート
Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－[２－(ピペラジン－１－イル)エトキシ]キノリン－４－アミン(実施例９、７０mg、０.１５mmol)のＭｅＯＨ(０.２０mL)溶液に、ＲＴで、２－プロペン酸メチルエステル(０.０２mL、０.１７mmol)を加え、得られた反応混合物をＲＴで２.５時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、粗製物質をBiotageシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～２％ＭｅＯＨ)により精製して、メチル３－(４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]エチル}ピペラジン－１－イル)プロパノエート(６mg、０.０１mmol、７％収率)を淡黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 565.3 (方法2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.09 (d, J = 2.64 Hz, 1 H), 8.80 (d, J = 4.84 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J = 6.71, 2.75 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 9.24 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J = 2.64, 1.54 Hz, 1 H), 7.39 - 7.52 (m, 2 H), 7.31 (d, J = 5.06 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 2.42 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 10.56, 8.80 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 4.30 (t, J = 5.61 Hz, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 2.92 (t, J = 5.61 Hz, 2 H), 2.71 - 2.79 (m, 2 H), 2.66 (br. s, 4 H), 2.49 - 2.60 (m, 6 H)
実施例６１：４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル４－[２－(ジメチルアミノ)エチル]ピペラジン－１－カルボキシラート
実施例６１の化合物を、４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－オール臭化水素酸塩(中間体１０１、１４０mg、０.３１mmol)およびジメチル[２－(ピペラジン－１－イル)エチル]アミン(９８mg、０.６２mmol)から出発して、実施例４５の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(３５mg、０.０６mmol、２０％収率)を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 550.3 (方法2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.85 (br. s, 1 H), 9.20 (br. s, 1 H), 8.72 (br. s, 1 H), 8.32 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J = 6.5, 2.7 Hz, 1 H), 7.73 (br. s, 1 H), 7.69 (br. s, 1 H), 7.59 - 7.66 (m, 1 H), 7.38 - 7.56 (m, 3 H), 3.64 (br. s, 2 H), 3.46 (br. s, 2 H), 2.47 - 2.60 (m, 4 H), 2.43 - 2.49 (m, 2 H), 2.34 - 2.40 (m, 2 H), 2.15 (s, 6 H)
実施例６２：Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－[２－(３－メチル－１,３－ジアジナン－１－イル)エトキシ]キノリン－４－アミン
実施例６２の化合物を、Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－(２－{[３－(メチルアミノ)プロピル]アミノ}エトキシ)キノリン－４－アミン(中間体１３４、６２mg、０.１３mmol)から出発して、実施例３３の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(３９mg、０.０８mmol、６１％収率)を淡黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 493.3 (方法2)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.76 (s, 1 H), 9.21 (d, J = 2.64 Hz, 1 H), 8.69 (d, J = 5.06 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 9.46 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J = 6.60, 2.86 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.64 (ddd, J = 8.80, 4.18, 2.86 Hz, 1 H), 7.39 - 7.51 (m, 3 H), 7.31 (dd, J = 9.24, 2.64 Hz, 1 H), 4.24 (t, J = 5.72 Hz, 2 H), 3.15 (br. s, 2 H), 2.87 (t, J = 5.72 Hz, 2 H), 2.60 (br. s, 2 H), 2.31 - 2.45 (m, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 1.54 - 1.66 (m, 2 H)
実施例６３：３－(４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]エチル}ピペラジン－１－イル)－Ｎ－メチルプロパンアミド
メチル３－(４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]エチル}ピペラジン－１－イル)プロパノエート(実施例６０、４９mg、０.０９mmol)および２ＭメチルアミンのＭｅＯＨ溶液(１.７３mL、３.４７mmol)中の溶液を３６時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、粗製物質をBiotageシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～３％ＭｅＯＨ)により精製した。適切なフラクションを集め、蒸発させ物質をＤＣＭに溶解し、溶液をＮＨ４Ｃｌの濃縮溶液で洗浄した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去して、３－(４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]エチル}ピペラジン－１－イル)－Ｎ－メチルプロパンアミド(８mg、０.０１４mmol、１６％収率)を淡黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 564.7 (方法2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.11 (d, J = 2.64 Hz, 1 H), 8.80 (d, J = 5.06 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J = 6.60, 2.64 Hz, 1 H), 8.02 - 8.10 (m, 1 H), 7.94 (d, J = 9.24 Hz, 1 H), 7.63 - 7.68 (m, 1 H), 7.48 (d, J = 2.20 Hz, 1 H), 7.36 - 7.45 (m, 2 H), 7.32 (d, J = 5.06 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J = 9.24, 2.42 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 10.56, 8.80 Hz, 1 H), 4.31 (t, J = 5.61 Hz, 2 H), 2.94 (t, J = 5.61 Hz, 2 H), 2.81 (d, J = 4.62 Hz, 3 H), 2.51 - 2.75 (m, 10 H), 2.37 - 2.45 (m, 2 H)
実施例６４：４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル４－[２－(１－メチルピペリジン－４－イル)エチル]ピペラジン－１－カルボキシラート
実施例６４の化合物を、４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－オール臭化水素酸塩(中間体１０１、１８０mg、０.４０mmol)および１－[２－(１－メチルピペリジン－４－イル)エチル]ピペラジン(中間体１３９、１７０mg、０.８mmol)から出発して、実施例４５の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(７０mg、０.１２mmol、２８％収率)を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 604.4 (方法2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.85 (br. s, 1 H), 9.21 (br. s, 1 H), 8.60 - 8.84 (m, 1 H), 8.32 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J = 6.5, 2.7 Hz, 1 H), 7.74 (br. s, 1 H), 7.70 (br. s, 1 H), 7.60 - 7.66 (m, 1 H), 7.37 - 7.58 (m, 3 H), 3.58 - 3.74 (m, 2 H), 3.39 - 3.54 (m, 2 H), 2.71 (br. d, J = 11.4 Hz, 2 H), 2.39 - 2.48 (m, 4 H), 2.29 - 2.40 (m, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 1.75 - 1.85 (m, 2 H), 1.62 (br. d, J = 11.2 Hz, 2 H), 1.34 - 1.47 (m, 2 H), 1.06 - 1.31 (m, 3 H)
実施例６５：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－４－(４－メチルピペラジン－１－イル)ブタンアミド
実施例６５の化合物を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－４－(４－メチルピペラジン－１－イル)ブタンアミド(中間体１４０、９８mg、０.２５mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－アミン(中間体９０、５８mg、０.２３mmol)から出発して、実施例１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(３１mg、０.０６mmol、２８％収率)を淡黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 498.7 (方法2)
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.29 (s, 1 H), 8.20 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.33 - 7.45 (m, 1 H), 7.12 (dd, J = 10.2, 9.0 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J = 5.6, 2.0 Hz, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 2.75 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.26 - 2.71 (m, 12 H), 1.92 (quin, J = 6.7 Hz, 2 H)
実施例６６：７－{２－[４－(２－アミノエチル)ピペラジン－１－イル]エトキシ}－Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]キノリン－４－アミン
実施例６６の化合物を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[２－(４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]エチル}ピペラジン－１－イル)エチル]カルバメート(中間体１４１、１００mg、０.１６mmol)から出発して、実施例２の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(７８mg、０.１５mmol、９３％収率)を黄色蝋状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 522.7 (方法2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.18 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.64 (br. d, J = 4.6 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.58 - 7.66 (m, 1 H), 7.45 (dd, J = 10.6, 8.9 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.36 (br. d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1 H), 4.25 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.76 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.60 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.35 - 2.60 (m, 8 H), 2.28 (t, J = 6.5 Hz, 2 H)
実施例６７：Ｎ－[２－(４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]エチル}ピペラジン－１－イル)エチル]メタンスルホンアミド
実施例６７の化合物を、７－{２－[４－(２－アミノエチル)ピペラジン－１－イル]エトキシ}－Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]キノリン－４－アミン(実施例６６、７８mg、０.１５mmol)から出発して、実施例３６の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２２mg、０.０４mmol、２５％収率)を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 600.7 (方法2)
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.07 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 8.79 (br. d, J = 4.6 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.63 (br. d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.47 (br. s, 1 H), 7.41 (ddd, J = 8.8, 4.2, 2.9 Hz, 1 H), 7.21 - 7.33 (m, 2 H), 7.13 (dd, J = 10.6, 8.9 Hz, 1 H), 6.91 (br. s, 1 H), 4.70 - 5.20 (m, 1 H), 4.29 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 3.21 (br t, J = 5.5 Hz, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 2.92 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 2.60 - 2.72 (m, 4 H), 2.48 - 2.59 (m, 6 H)
実施例６８：Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－[２－[４－[２－(ジメチルアミノ)エチル]ピペラジン－１－イル]エトキシ]キノリン－４－アミン
実施例６８の化合物を、７－{２－[４－(２－アミノエチル)ピペラジン－１－イル]エトキシ}－Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]キノリン－４－アミン(実施例６６、１１０mg、０.２１mmol)から出発して、実施例５５の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２５mg、０.０４mmol、２２％収率)を淡黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 550.7 (方法2)
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.09 (d, J = 2.86 Hz, 1 H), 8.80 (d, J = 4.84 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J = 6.60, 2.86 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 9.24 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J = 2.53, 1.65 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.41 (ddd, J = 8.80, 4.29, 2.75 Hz, 1 H), 7.21 - 7.34 (m, 3 H), 7.13 (dd, J = 10.56, 8.80 Hz, 1 H), 4.29 (t, J = 5.72 Hz, 2 H), 2.92 (t, J = 5.61 Hz, 2 H), 2.62 - 2.74 (m, 4 H), 2.42 - 2.62 (m, 8 H), 2.27 (s, 6 H)
実施例６９：Ｎ－[２－(４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]エチル}ピペラジン－１－イル)エチル]アセトアミド
実施例６９の化合物を、７－{２－[４－(２－アミノエチル)ピペラジン－１－イル]エトキシ}－Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]キノリン－４－アミン(実施例６６、５０mg、０.１mmol)から出発して、実施例３５の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２４mg、０.０４mmol、４４％収率)を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 564.7 (方法2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.12 (d, J = 2.64 Hz, 1 H), 8.79 (d, J = 5.06 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J = 6.71, 2.75 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 9.02 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 2.53, 1.65 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.47 (d, J = 2.42 Hz, 1 H), 7.41 (ddd, J = 8.80, 4.18, 2.86 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 5.06 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J = 9.24, 2.42 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 10.56, 8.80 Hz, 1 H), 6.06 (br. s, 1 H), 4.29 (t, J = 5.61 Hz, 2 H), 3.36 (q, J = 5.58 Hz, 2 H), 2.93 (t, J = 5.61 Hz, 2 H), 2.66 (br. s, 4 H), 2.45 - 2.59 (m, 6 H), 2.45 - 2.60 (m, 6 H), 2.01 (s, 3 H)
実施例７０：４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル４－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エチル]ピペリジン－１－カルボキシラート
実施例７０の化合物を、４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－オール臭化水素酸塩(中間体１０１、２００mg、０.４５mmol)および１－メチル－４－[２－(ピペリジン－４－イル)エチル]ピペラジン(中間体１４３、１４０mg、０.６６mmol)から出発して、実施例４５の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(７０mg、０.１２mmol、２６％収率)を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 604.8 (方法2)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.84 (br. s, 1 H), 9.23 (br. s, 1 H), 8.75 (br. s, 1 H), 8.31 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.75 (br. s, 1 H), 7.70 (br. s, 1 H), 7.61 - 7.66 (m, 1 H), 7.53 (br. s, 1 H), 7.46 (dd, J = 10.5, 8.9 Hz, 2 H), 3.96 - 4.28 (m, 2 H), 2.83 - 3.15 (m, 2 H), 2.16 - 2.47 (m, 10 H), 2.14 (s, 3 H), 1.67 - 1.81 (m, 2 H), 1.50 - 1.62 (m, 1 H), 1.41 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 1.05 - 1.32 (m, 2 H)
実施例７１：３－(４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]エチル}ピペラジン－１－イル)プロパンニトリル
乾燥ＤＭＦ(０.６８mL)中の３－ブロモプロパンニトリル(３０mg、０.２２mmol)、Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－[２－(ピペラジン－１－イル)エトキシ]キノリン－４－アミン(実施例９、８０mg、０.１７mmol)およびＫ２ＣＯ３(４７mg、０.３４mmol)の混合物を５０℃で一夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。溶液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物質をBiotage C18カートリッジ上の逆フラッシュクロマトグラフィー(Ｈ２Ｏ＋０.１％ＮＨ４ＯＨ～５０％ＭｅＣＮ)により精製した。適切なフラクションを合わせ、そうして得た物質をさらにBiotageシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～１.５％ＭｅＯＨ)により精製して、３－(４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]エチル}ピペラジン－１－イル)プロパンニトリル(１０mg、０.０２mmol、１１％収率)を淡黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 532.3 (方法2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.07 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.79 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.58 - 7.68 (m, 1 H), 7.47 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.41 (dt, J = 8.7, 3.5 Hz, 1 H), 7.25 - 7.33 (m, 2 H), 7.13 (dd, J = 10.4, 8.9 Hz, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 4.28 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.92 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.70 - 2.77 (m, 2 H), 2.55 - 2.70 (m, 8 H), 2.49 - 2.55 (m, 2 H)
実施例７２：２－(４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]エチル}ピペラジン－１－イル)エタン－１－オール
ＭｅＣＮ(０.５０mL)中のＮ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－[２－(ピペラジン－１－イル)エトキシ]キノリン－４－アミン(実施例９、２０mg、０.０４mmol)の混合物に、ＴＥＡ(０.１２mL、０.８４mmol)および２－ブロモエタノール(０.０２mL、０.３３mmol)を続いて加え、得られた反応混合物をＲＴで３６時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、粗製物質をBiotage C18カートリッジ上の逆フラッシュクロマトグラフィー(Ｈ２Ｏ＋０.２％ＮＨ４ＯＨ～１００％ＭｅＣＮ)により精製して、２－(４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]エチル}ピペラジン－１－イル)エタン－１－オール(６mg、０.０１mmol、２７％収率)を淡黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 523.3 (方法2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.09 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.78 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 8.15 (dd, J = 6.7, 2.6 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.46 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 7.40 (dt, J = 8.6, 3.5 Hz, 1 H), 7.30 (br. d, J = 4.9 Hz, 1 H), 7.22 - 7.26 (m, 1 H), 7.18 - 7.28 (m, 1 H), 7.12 (dd, J = 10.4, 9.0 Hz, 1 H), 4.29 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.63 (br t, J = 5.1 Hz, 2 H), 2.92 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.80 (br. s, 1 H), 2.50 - 2.75 (m, 10 H)
実施例７３：Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－[(１－メチルピペリジン－４－イル)オキシ]キノリン－４－アミン
Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－(ピペリジン－４－イルオキシ)キノリン－４－アミン(中間体１４６、１２９mg、０.２９mmol)、ホルムアルデヒド３７％ｗ／ｗ水溶液(０.１１mL、１.４３mmol)および１滴の酢酸の混合物を０℃で２分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(９１mg、０.４３mmol)を加え、得られた混合物をＲＴで一夜撹拌した。混合物を濃縮し、得られた粗製物をＤＣＭに溶解した。有機相を水(ＮａＨＣＯ３でｐＨ補正)および塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた粗製物をBiotage C18カートリッジ上の逆相フラッシュクロマトグラフィー(Ｈ２Ｏ～１００％ＭｅＣＮ、次いで１００％ＭｅＯＨ)により精製して、Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－[(１－メチルピペリジン－４－イル)オキシ]キノリン－４－アミン(６２mg、０.１３mmol、４７％収率)を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 464.3 (方法2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.81 (br. s, 1 H), 9.15 (br. d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.60 (br. d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.66 (br. s, 1 H), 7.62 (ddd, J = 8.8, 4.2, 2.8 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 10.6, 8.9 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.32 (br. d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 1 H), 4.61 (tt, J = 7.9, 3.8 Hz, 1 H), 2.57 - 2.73 (m, 2 H), 2.21 - 2.30 (m, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 1.93 - 2.08 (m, 2 H), 1.65 - 1.78 (m, 2 H)
実施例７４：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(ピペラジン－１－イル)プロパンアミド
実施例７４の化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}ピペラジン－１－カルボキシラート(中間体１４７、９０mg、０.１６mmol)から出発して、実施例２の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(５５mg、０.１２mmol、７４％収率)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 470.3 (方法2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.37 (br. s, 1 H), 8.22 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J = 6.6, 2.6 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.34 - 7.45 (m, 1 H), 7.12 (dd, J = 10.3, 9.0 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J = 5.6, 2.1 Hz, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 3.08 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 2.76 (s, 3 H), 2.73 - 2.79 (m, 2 H), 2.64 (br. s, 4 H), 2.54 - 2.58 (m, 2 H)
実施例７５：２－{[２－(４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]エチル}ピペラジン－１－イル)エチル](２－ヒドロキシエチル)アミノ}エタン－１－オール
ＭｅＣＮ(１.５mL)およびＭｅＯＨ(０.１５mL)中の７－{２－[４－(２－アミノエチル)ピペラジン－１－イル]エトキシ}－Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]キノリン－４－アミン(実施例６６、７０mg、０.１３mmol)の混合物に、ＴＥＡ(０.３７mL、２.６８mmol)および２－ブロモエタノール(０.１１mL、１.６１mmol)を続いて加え、得られた反応混合物をＲＴで２４時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、粗製物質をBiotageシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～３％ＭｅＯＨ)により精製し、適切なフラクションを集め、さらにBiotage C18カートリッジ上の逆相フラッシュクロマトグラフィー(Ｈ２Ｏ＋０.２％ＮＨ４ＯＨから３０％ＭｅＣＮ)により精製して、２－{[２－(４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]エチル}ピペラジン－１－イル)エチル](２－ヒドロキシエチル)アミノ}エタン－１－オール(６mg、０.０１mmol、７％収率)を淡黄色ガラス状固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 610.4 (方法2)
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.11 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 8.75 (br. d, J = 3.4 Hz, 1 H), 8.13 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 2.5, 1.7 Hz, 1 H), 7.60 (br. s, 1 H), 7.42 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.39 (ddd, J = 8.8, 4.3, 2.7 Hz, 1 H), 7.28 (br. s, 1 H), 7.21 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J = 10.6, 8.8 Hz, 1 H), 4.24 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 3.59 (t, J = 5.1 Hz, 4 H), 2.87 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 2.73 (t, J = 5.1 Hz, 4 H), 2.67 - 2.71 (m, 2 H), 2.47 - 2.52 (m, 2 H), 2.43 - 2.77 (m, 8 H)
実施例７６：３－[４－(２－アミノエチル)ピペラジン－１－イル]－Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)プロパンアミド
実施例７６の化合物を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[２－(４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}ピペラジン－１－イル)エチル]カルバメート(中間体１４８、４９mg、０.０８mmol)から出発して、実施例２の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(３４mg、０.０７mmol、８３％収率)を黄色ガラス状固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 513.4 (方法2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.63 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 6.6, 2.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 8.8, 4.2, 2.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 10.6, 8.8 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 5.7, 2.1 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.59 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 2.54 - 2.50 (m, 2H), 2.45 - 2.33 (m, 8H), 2.26 (t, J = 6.5 Hz, 2H)
実施例７７：メチルＮ－[２－(４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]エチル}ピペラジン－１－イル)エチル]カルバメート
撹拌中の７－{２－[４－(２－アミノエチル)ピペラジン－１－イル]エトキシ}－Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]キノリン－４－アミン(実施例６６、９６mg、０.１８mmol)およびＴＥＡ(０.０５mL、０.３７mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、０℃およびＮ２下、クロロギ酸メチル(０.０２mL、０.２０mmol)を加え、得られた反応混合物を５分間、０℃で撹拌し、次いで氷浴を外し、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗製物質をBiotageシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～３％ＭｅＯＨ)により精製して、メチルＮ－[２－(４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]エチル}ピペラジン－１－イル)エチル]カルバメート(３２mg、０.０５mmol、３０％収率)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 580.4 (方法2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.08 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 8.79 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.15 (dd, J = 6.6, 2.6 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.40 (ddd, J = 8.8, 4.2, 2.9 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.23 - 7.27 (m, 1 H), 7.05 - 7.20 (m, 2 H), 4.90 - 5.39 (m, 1 H), 4.28 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.29 (br. d, J = 5.0 Hz, 2 H), 2.91 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.34 - 2.76 (m, 10 H)
実施例７８：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(モルホリン－４－イル)プロパンアミド
実施例７８の化合物を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－(モルホリン－４－イル)プロパンアミド(中間体３７、１２０mg、０.３８mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－アミン(中間体９０、７０mg、０.２９mmol)から出発して、実施例３の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(４３mg、０.０９mmol、３１％収率)を淡黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 471.3 (方法1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.60 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.13 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.98 (dd, J = 6.6, 2.6 Hz, 1 H), 7.68 - 7.73 (m, 1 H), 7.57 - 7.64 (m, 1 H), 7.42 (dd, J = 10.4, 8.9 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J = 5.7, 2.0 Hz, 1 H), 3.56 (t, J = 4.5 Hz, 4 H), 2.67 (s, 3 H), 2.59 - 2.64 (m, 2 H), 2.52 - 2.57 (m, 2 H), 2.37 - 2.44 (m, 4 H)
実施例７９：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－[３－エトキシ－３－(ヒドロキシメチル)アゼチジン－１－イル]プロパンアミド
実施例７９の化合物を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－[３－エトキシ－３－(ヒドロキシメチル)アゼチジン－１－イル]プロパンアミド(中間体１４９、１２６mg、０.３５mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－アミン(中間体９０、７０mg、０.２９mmol)から出発して、実施例１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１０２mg、０.２mmol、６７％収率)を淡黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 515.6 (方法2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.40 (s, 1 H), 8.19 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.39 (ddd, J = 8.8, 4.2, 2.8 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 10.4, 8.9 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J = 5.7, 2.1 Hz, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 3.97 (s, 2 H), 3.59 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 3.52 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.15 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 2.91 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.44 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)
実施例８０：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－[４－(２－ヒドロキシエチル)ピペラジン－１－イル]プロパンアミド
実施例８０の化合物を、Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(ピペラジン－１－イル)プロパンアミド(実施例７４、３７mg、０.０８mmol)のＤＭＦ(０.４mL)溶液から出発して、実施例７２の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２０mg、０.０４mmol、５０％収率)を灰白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 514.3 (方法2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.21 (br. s, 1 H), 8.21 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J = 6.7, 2.8 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.38 (ddd, J = 8.7, 4.2, 2.9 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 10.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 3.66 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.60 - 2.82 (m, 12 H), 2.53 - 2.59 (m, 2 H)
実施例８１：４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル４－[２－(１－メチルピペリジン－４－イル)エチル]ピペラジン－１－カルボキシラート
実施例８１の化合物を、４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－オール臭化水素酸塩(中間体１５１、１５０mg、０.３２mmol)および１－[２－(１－メチルピペリジン－４－イル)エチル]ピペラジン(中間体１３９、１３７mg、０.６５mmol)から出発して、実施例４５の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(５０mg、０.０８mmol、２５％収率)を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 620.5 (方法2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.84 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.15 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1 H), 7.38 (ddd, J = 8.8, 4.3, 2.6 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J = 10.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 3.52 - 3.90 (m, 4 H), 2.74 - 2.95 (m, 5 H), 2.54 (br. d, J = 2.2 Hz, 4 H), 2.39 - 2.48 (m, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 1.83 - 2.01 (m, 2 H), 1.68 - 1.77 (m, 2 H), 1.42 - 1.55 (m, 3 H), 1.23 - 1.40 (m, 2 H)
実施例８２：メチルＮ－[２－(４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}ピペラジン－１－イル)エチル]カルバメート
実施例８２の化合物を、３－[４－(２－アミノエチル)ピペラジン－１－イル]－Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)プロパンアミド(実施例７６、５７mg、０.１１mmol)から出発して、実施例７７の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(４０mg、０.０７mmol、６３％収率)を淡黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 571.7 (方法2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 11.25 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.39 (ddd, J = 8.8, 4.2, 2.9 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 10.5, 8.9 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J = 5.6, 2.1 Hz, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 5.18 (br. s, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.22 - 3.39 (m, 2 H), 2.73 - 2.81 (m, 5 H), 2.65 (br. s, 8 H), 2.52 - 2.60 (m, 4 H)
実施例８３：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－[４－(２－メタンスルホニルエチル)ピペラジン－１－イル]プロパンアミド
実施例８３の化合物を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－[４－(２－メタンスルホニルエチル)ピペラジン－１－イル]プロパンアミド(中間体１５２、１１６mg、０.２８mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－アミン(中間体９０、６０mg、０.２５mmol)から出発して、実施例１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(６５mg、０.１１mmol、４５％収率)を灰白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 577.1 (方法2)
1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.10 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.39 (ddd, J = 8.8, 4.2, 2.7 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 10.5, 8.7 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J = 5.6, 2.1 Hz, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 3.19 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 2.98 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.75 - 2.79 (m, 2 H), 2.58 - 2.80 (m, 8 H), 2.51 - 2.59 (m, 2 H)
実施例８４：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－[４－(２－シアノエチル)ピペラジン－１－イル]プロパンアミド
実施例８４の化合物を、Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(ピペラジン－１－イル)プロパンアミド(実施例７４、６４mg、０.１４mmol)および３－ブロモプロパンニトリル(２８mg、０.２１mmol)のＤＭＦ(０.６９mL)溶液から出発して、実施例７２の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(４４mg、０.０８mmol、６１％収率)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 525.1 (方法2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.19 (s, 1 H), 8.21 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.39 (ddd, J = 8.7, 4.2, 2.7 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 10.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 2.76 - 2.82 (m, 4 H), 2.75 (s, 3 H), 2.61 - 2.74 (m, 8 H), 2.52 - 2.61 (m, 4 H)
実施例８５：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－４－メチルピペラジン－１－カルボキサミド
Ｎ－４－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]ピリジン－２,４－ジアミン(中間体１５６、４２mg、０.１１mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０６mL、０.３３mmol)のピリジン(０.５６mL)溶液を４－メチル－１－ピペラジンカルボニルクロライド塩酸塩(３３.５mg、０.１７mmol)で処理し、ＲＴで４時間撹拌した。数滴の水を加えることにより反応を停止させ、次いでトルエンで希釈し、減圧下濃縮した。粗製生成物をBiotageシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～２％ＭｅＯＨ)により精製し、適切なフラクションを集め、酸条件のＨＰＬＣ精製に供して、対応するギ酸を得た。この物質をＰＬ－ＨＣＯ３カートリッジで処理して、Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－４－メチルピペラジン－１－カルボキサミド(１６mg、０.０３mmol、３１％収率)を灰白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 456.4 (方法2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.08 - 8.22 (m, 2 H), 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.39 (ddd, J = 8.8, 4.2, 2.9 Hz, 1 H), 7.26 (br. s, 1 H), 7.12 (dd, J = 10.5, 8.9 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J = 5.6, 2.0 Hz, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 3.46 - 3.60 (m, 4 H), 2.73 (s, 3 H), 2.42 - 2.52 (m, 4 H), 2.34 (s, 3 H)
実施例８６：３－(４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]エチル}ピペラジン－１－イル)ペンタン－１,５－ジオール
撹拌中の１,５－ジメチル３－(４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]エチル}ピペラジン－１－イル)ペンタンジオエート(中間体１５７、８５mg、０.１３mmol)のＴＨＦ(４mL)溶液に、０℃でＮ２雰囲気下、２Ｍ ＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ溶液(０.２７mL、０.５４mmol)を滴下した。反応混合物を５分間、０℃で撹拌し、次いで、氷浴を外し、反応混合物をＲＴにし、４０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ガス発生が止むまでＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏで反応停止させた。混合物を減圧下濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解した。混合物を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、溶媒を減圧下除去した。粗製物質をBiotage C18カートリッジ上の逆相フラッシュクロマトグラフィー(Ｈ２Ｏ＋０.２％ＮＨ４ＯＨ～６５％ＭｅＣＮ)により精製して、３－(４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]エチル}ピペラジン－１－イル)ペンタン－１,５－ジオール(２５mg、０.０４mmol、３２％収率)を淡黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 581.8 (方法2)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.47 - 10.14 (m, 1 H), 9.09 - 9.23 (m, 1 H), 8.57 - 8.73 (m, 1 H), 8.18 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.60 - 7.65 (m, 1 H), 7.45 (dd, J = 10.6, 8.9 Hz, 1 H), 7.31 - 7.41 (m, 2 H), 7.28 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1 H), 4.57 (br. s, 2 H), 4.24 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.38 - 3.56 (m, 4 H), 2.75 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.64 - 2.71 (m, 1 H), 2.45 - 2.56 (m, 8 H), 1.66 (dq, J = 13.8, 7.0 Hz, 2 H), 1.24 - 1.42 (m, 2 H)
実施例８７：Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－６－メトキシ－７－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エトキシ]キノリン－４－アミン
実施例８７の化合物を、４－クロロ－６－メトキシ－７－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エトキシ]キノリン(中間体１５８、９９mg、０.２９mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－アミン(中間体３、６０mg、０.２７mmol)から出発して、実施例３の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(６８mg、０.１３mmol、４８％収率)を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 523.3 (方法2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.06 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 8.68 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.49 - 7.58 (m, 2 H), 7.45 (s, 1 H), 7.36 (ddd, J = 8.7, 4.2, 2.8 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.08 (dd, J = 10.4, 8.9 Hz, 1 H), 4.32 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 2.96 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.66 (br. s, 4 H), 2.47 (br. s, 4 H), 2.28 (s, 3 H)
実施例８８：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－１－メチルピペリジン－４－カルボキサミド
実施例８８の化合物を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－１－メチルピペリジン－４－カルボキサミド(中間体４５、６９mg、０.２３mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－アミン(中間体９０、５０mg、０.２１mmol)から出発して、実施例３の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(４１mg、０.０９mmol、４３％収率)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 455.3 (方法2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.20 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.39 (ddd, J = 8.8, 4.3, 2.8 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 10.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 2.95 (br. d, J = 11.5 Hz, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.21 - 2.33 (m, 1 H), 1.82 - 2.08 (m, 6 H)
実施例８９：Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－[(１－メチルピペリジン－４－イル)メトキシ]キノリン－４－アミン
実施例８９の化合物を、Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－[(ピペリジン－４－イル)メトキシ]キノリン－４－アミン(中間体１６２、１８０mg、０.３３mmol)から出発して、実施例７３の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(７５mg、０.１６mmol、４７％収率)を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 478.3 (方法2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.78 (br. s, 1 H), 9.18 (br. d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.65 (br. s, 1 H), 8.18 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.69 (br. s, 1 H), 7.59 - 7.66 (m, 1 H), 7.45 (dd, J = 10.5, 8.9 Hz, 1 H), 7.32 - 7.41 (m, 2 H), 7.28 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1 H), 4.01 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.80 (br. d, J = 11.2 Hz, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.83 - 1.94 (m, 2 H), 1.66 - 1.82 (m, 3 H), 1.28 - 1.49 (m, 2 H)
実施例９０：Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－[２－(３－メチルイミダゾリジン－１－イル)エトキシ]キノリン－４－アミン
実施例９０の化合物を、Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－(２－{[２－(メチルアミノ)エチル]アミノ}エトキシ)キノリン－４－アミン(中間体１６６、４３mg、０.０９mmol)から出発して、実施例３３の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２４mg、０.０５mmol、５４％収率)を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 479.3 (方法2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.08 (br. d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.79 (br. d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.87 (br. d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1 H), 7.44 - 7.52 (m, 1 H), 7.41 (ddd, J = 8.8, 4.3, 2.8 Hz, 1 H), 7.23 - 7.34 (m, 2 H), 7.13 (dd, J = 10.6, 8.9 Hz, 1 H), 6.91 (br. s, 1 H), 4.25 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.53 (s, 2 H), 3.09 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.97 - 3.04 (m, 2 H), 2.76 - 2.86 (m, 2 H), 2.42 (s, 3 H)
実施例９１：メチル４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}ピペラジン－２－カルボキシラート
１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}ピペラジン－１,２－ジカルボキシラート(中間体１６８、１１０mg、０.１８mmol)のＨＣｌ、１,４－ジオキサン中４Ｍ溶液(０.６６mL、２.６３mmol)およびＭｅＯＨ(０.６０mL)溶液をＲＴで２時間撹拌した。揮発物を減圧下除去した。残留物をＨ２Ｏ／ＥｔＯＡｃに溶解し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびＥｔＯＡｃに分配した。水相をＥｔＯＡｃ(２×)で抽出し、合わせた有機層を相分離器で濾過し、減圧下蒸発させた。粗製物質をBiotageシリカＮＨカートリッジ上の相フラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～２％ＭｅＯＨ)により精製して、メチル４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}ピペラジン－２－カルボキシラート(５０mg、０.０９mmol、５４％収率)を白色ガラス状固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 528.3 (方法2)
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.96 (br. s, 1 H), 8.20 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 7.39 (ddd, J = 8.8, 4.3, 2.7 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 10.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 3.77 (dd, J = 7.7, 3.2 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.19 (ddd, J = 12.0, 5.2, 3.1 Hz, 1 H), 2.96 - 3.09 (m, 2 H), 2.77 - 2.82 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.51 - 2.85 (m, 4 H), 2.46 (br t, J = 8.1 Hz, 1 H), 2.15 (br. s, 1 H)
実施例９２：リチウム４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}ピペラジン－２－カルボキシラート
メチル４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}ピペラジン－２－カルボキシラート(実施例９１、１０.８mg、０.０２mmol)のＴＨＦ(０.１４mL)およびＨ２Ｏ(０.０５mL)溶液に、水酸化リチウム水和物(０.９２mg、０.０２mmol)を加えた。混合物をＲＴで３時間撹拌した。揮発物を減圧下除去した。生成物をＭｅＯＨおよび水に溶解し、次いで残存溶媒を除去するために蒸発させ、一夜、５０℃のオーブンで乾燥させて、リチウム４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}ピペラジン－２－カルボキシラート(１０.５mg、０.０２mmol、９９％収率)を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 528.3 (方法2)
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.17 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.88 - 7.99 (m, 1 H), 7.82 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.51 (ddd, J = 8.7, 4.1, 2.8 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 10.3, 8.9 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J = 5.6, 2.1 Hz, 1 H), 3.34 - 3.42 (m, 1 H), 3.25 (br. d, J = 11.9 Hz, 1 H), 2.96 - 3.05 (m, 1 H), 2.66 - 2.94 (m, 7 H), 2.54 - 2.65 (m, 2 H), 1.97 - 2.19 (m, 2 H)
実施例９３：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－{[２－(メチルアミノ)エチル]アミノ}プロパンアミド
実施例９３の化合物を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－(２－{[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル]({２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル})アミノ}エチル)－Ｎ－メチルカルバメート(中間体１７１、１１４mg、０.１７mmol)から出発して、実施例２の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(６８mg、０.１５mmol、８８％収率)を灰白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 458.2 (方法2)
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.21 (br. s, 1 H), 8.20 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 7.38 (ddd, J = 8.7, 4.2, 2.8 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 10.5, 8.9 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 2.98 - 3.12 (m, 2 H), 2.85 - 2.91 (m, 2 H), 2.78 - 2.84 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.52 - 2.59 (m, 2 H), 2.49 (s, 3 H)
実施例９４：メチル４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－１－メチルピペラジン－２－カルボキシラート
実施例９４の化合物を、メチル４－{２－[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－１－メチルピペラジン－２－カルボキシラート(中間体１７４、８９mg、０.２３mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－アミン(中間体９０、５０mg、０.２１mmol)から出発して、実施例１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(８０mg、０.１５mmol、７０％収率)を灰白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 542.3 (方法2)
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.72 (br. s, 1 H), 8.23 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.39 (ddd, J = 8.8, 4.3, 2.7 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 10.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.22 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1 H), 2.82 - 3.11 (m, 3 H), 2.76 - 2.80 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.49 - 2.64 (m, 5 H), 2.42 (s, 3 H)
実施例９５：４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－１－メチルピペラジン－２－カルボン酸
メチル４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－１－メチルピペラジン－２－カルボキシラート(実施例９４、１５mg、０.０３mmol)のＴＨＦ(０.２１mL)およびＨ２Ｏ(０.０７mL)溶液に、水酸化リチウム水和物(１.２５mg、０.０３mmol)を加えた。混合物をＲＴで６時間撹拌した。次いで、さらに水酸化リチウム水和物(１.１９mg、０.０３mmol)を再び加え、混合物を一夜撹拌した。揮発物を減圧下除去した。粗製物質をBiotage C18カートリッジ上の逆フラッシュクロマトグラフィー(Ｈ２Ｏ～３０％ＭｅＣＮ)により精製して、４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－１－メチルピペラジン－２－カルボン酸(１１mg、０.０２mmol、７５％収率)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 528.3 (方法2)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.99 (br. s, 1 H), 10.59 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 8.14 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.98 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.53 - 7.62 (m, 1 H), 7.43 (dd, J = 10.4, 9.0 Hz, 1 H), 6.97 (br. dd, J = 5.7, 2.0 Hz, 1 H), 2.83 - 2.99 (m, 2 H), 2.70 - 2.83 (m, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 2.58 - 2.65 (m, 2 H), 2.51 - 2.55 (m, 2 H), 2.27 - 2.46 (m, 4 H), 2.05 - 2.27 (m, 2 H)
実施例９６：メチル２－(４－{[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]メチル}ピペラジン－１－イル)アセテート
実施例９６の化合物を、メチル２－(４－{[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]メチル}ピペラジン－１－イル)アセテート(中間体１７８、６０mg、０.１６mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－アミン(中間体９０、３５mg、０.１５mmol)から出発して、実施例１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(５９mg、０.１１mmol、７６％収率)を淡黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 528.3 (方法2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.60 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 6.6, 2.6 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.39 (ddd, J = 8.8, 4.2, 2.7 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 10.5, 8.8 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J = 5.7, 2.0 Hz, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.28 (s, 2 H), 3.20 (s, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.66 - 2.75 (m, 8 H)
実施例９７：メチル２－(４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}ピペラジン－２－イル)アセテート
実施例９７の化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－２－(２－メトキシ－２－オキソエチル)ピペラジン－１－カルボキシラート(中間体１８４、１０６mg、０.１６mmol)から出発して、実施例２の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(８１mg、０.１５mmol、９０％収率)を白色泡状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 542.2 (方法1)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.22 (s, 1 H), 8.24 (d, J = 5.61 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J = 6.71, 2.75 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 1.98 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 1.32 Hz, 1 H), 7.40 (ddd, J = 8.78, 4.21, 2.75 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 10.45, 8.80 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J = 5.67, 2.15 Hz, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.39 (dt, J = 9.66, 3.20 Hz, 1 H), 3.06 - 3.20 (m, 2 H), 2.94 (d, J = 10.78 Hz, 2 H), 2.73 - 2.81 (m, 5 H), 2.53 - 2.61 (m, 2 H), 2.50 (d, J = 6.49 Hz, 2 H), 2.28 (t, J = 10.40 Hz, 1 H), 2.04 (t, J = 10.18 Hz, 1 H)
実施例９８：メチル２－(４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－１－メチルピペラジン－２－イル)アセテート
実施例９８の化合物を、メチル２－(４－{２－[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－１－メチルピペラジン－２－イル)アセテート(中間体１８６、９２mg、０.２３mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－アミン(中間体９０、５０mg、０.２１mmol)から出発して、実施例１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２０mg、０.０４mmol、１７％収率)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 556.2 (方法1)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.05 (s, 1 H), 8.23 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.39 (ddd, J = 8.6, 4.1, 2.9 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 10.4, 8.9 Hz, 1 H), 6.89 - 6.94 (m, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 2.76 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 2.27 - 3.02 (m, 13 H)
実施例９９：メチル１－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－４－メチルピペラジン－２－カルボキシラート
実施例９９の化合物を、メチル１－{２－[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－４－メチルピペラジン－２－カルボキシラート(中間体１８９、９２mg、０.２３mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－アミン(中間体９０、５０mg、０.２１mmol)から出発して、実施例１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(６２mg、０.１１mmol、６０％収率)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 542.2 (方法2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.56 (s, 1 H), 8.24 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.39 (ddd, J = 8.8, 4.2, 2.9 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 10.4, 8.9 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J = 5.6, 2.1 Hz, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.51 (br t, J = 3.9 Hz, 1 H), 3.24 - 3.34 (m, 1 H), 3.15 - 3.24 (m, 1 H), 2.81 - 2.99 (m, 2 H), 2.76 (s, 4 H), 2.59 - 2.70 (m, 2 H), 2.44 - 2.59 (m, 3 H), 2.33 (s, 3 H)
実施例１００：４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル４－[(１－メチルピペリジン－４－イル)メチル]ピペラジン－１－カルボキシラート
実施例１００の化合物を、４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－オール臭化水素酸塩(中間体１０１、３００mg、０.６７mmol)および１－[(１－メチルピペリジン－４－イル)メチル]ピペラジン(１９８mg、１mmol)から出発して、実施例４５の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１００mg、０.１７mmol、２５％収率)を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 590.4 (方法2)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.53 - 10.01 (m, 1 H), 9.22 (br. s, 1 H), 8.65 - 8.86 (m, 1 H), 8.31 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J = 6.6, 2.9 Hz, 1 H), 7.75 (br. s, 1 H), 7.71 (br. s, 1 H), 7.62 - 7.67 (m, 1 H), 7.41 - 7.57 (m, 3 H), 3.38 - 3.79 (m, 4 H), 2.73 (br. d, J = 11.3 Hz, 2 H), 2.42 (br. s, 4 H), 2.18 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.13 (s, 3 H), 1.81 (td, J = 11.6, 2.1 Hz, 2 H), 1.67 (br. d, J = 11.3 Hz, 2 H), 1.46 (ttt, J = 11.1, 7.4, 3.6 Hz, 1 H), 1.11 (qd, J = 12.1, 3.6 Hz, 2 H)
実施例１０１：メチル２－(１－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－４－メチルピペラジン－２－イル)アセテート
実施例１０１の化合物を、メチル２－(１－{２－[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－４－メチルピペラジン－２－イル)アセテート(中間体１９２、１２８mg、０.３２mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－アミン(中間体９０、７０mg、０.２９mmol)から出発して、実施例１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２０mg、０.０４mmol、１３％収率)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 556.5 (方法2)
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.83 (br. s, 1 H), 8.23 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J = 6.6, 2.6 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.39 (ddd, J = 8.6, 3.9, 3.0 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 10.3, 8.9 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J = 5.6, 2.0 Hz, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.30 (br. s, 1 H), 2.95 (br. d, J = 6.6 Hz, 1 H), 2.81 - 2.90 (m, 1 H), 2.69 - 2.81 (m, 5 H), 2.41 - 2.69 (m, 8 H), 2.31 (s, 3 H)
実施例１０２：メチル２－(１－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}ピペラジン－２－イル)アセテート
実施例１０２の化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－３－(２－メトキシ－２－オキソエチル)ピペラジン－１－カルボキシラート(中間体１９３、７９mg、０.１２mmol)から出発して、実施例２の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(４１mg、０.０８mmol、６１％収率)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 542.4 (方法2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.02 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.34 - 7.43 (m, 1 H), 7.13 (dd, J = 10.4, 8.9 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J = 5.6, 2.0 Hz, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.17 - 3.28 (m, 1 H), 2.76 (s, 3 H), 2.44 - 3.34 (m, 12 H)
実施例１０３：４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル４－(１－メチルピペリジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシラート
実施例１０３の化合物を、４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－オール臭化水素酸塩(中間体１０１、３００mg、０.５８mmol)および１－(１－メチルピペリジン－４－イル)ピペラジン(１６０mg、０.８７mmol)から出発して、実施例４５の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１１０mg、０.１９mmol、３３％収率)を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 576.4 (方法2)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.84 (s, 1 H), 9.24 (br. d, J = 0.7 Hz, 1 H), 8.76 (br. d, J = 4.7 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J = 6.4, 2.6 Hz, 1 H), 7.69 - 7.81 (m, 2 H), 7.60 - 7.67 (m, 1 H), 7.39 - 7.59 (m, 3 H), 3.37 - 3.76 (m, 4 H), 2.81 (br. d, J = 10.7 Hz, 2 H), 2.56 (br. s, 4 H), 2.18 - 2.26 (m, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 1.86 (br t, J = 10.7 Hz, 2 H), 1.73 (br. d, J = 11.7 Hz, 2 H), 1.36 - 1.54 (m, 2 H)
実施例１０４：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－{４－[２－(メチルアミノ)エチル]ピペラジン－１－イル}プロパンアミド
実施例１０４の化合物を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[２－(４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}ピペラジン－１－イル)エチル]－Ｎ－メチルカルバメート(中間体１９６、１０３mg、０.１６mmol)から出発して、実施例２の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２０mg、０.１１mmol、６９％収率)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 527.5 (方法2)
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.32 (br. s, 1 H), 8.23 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 6.6, 2.6 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.39 (ddd, J = 8.8, 4.2, 2.8 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 10.5, 8.9 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J = 5.6, 2.1 Hz, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 2.53 - 2.92 (m, 19 H), 2.47 (s, 3 H)
実施例１０５：メチルＮ－[２－(４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}ピペラジン－１－イル)エチル]－Ｎ－メチルカルバメート
実施例１０５の化合物を、Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－{４－[２－(メチルアミノ)エチル]ピペラジン－１－イル}プロパンアミド(実施例１０４、６０mg、０.１１mmol)から出発して、実施例７７の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(３３mg、０.０６mmol、５０％収率)を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 585.5 (方法2)
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 11.21 - 11.38 (m, 1 H), 8.23 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.35 - 7.44 (m, 1 H), 7.13 (dd, J = 10.5, 8.9 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J = 5.6, 2.1 Hz, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.34 - 3.49 (m, 2 H), 2.90 - 3.02 (m, 3 H), 2.76 (s, 3 H), 2.73 - 2.77 (m, 2 H), 2.53 - 2.57 (m, 2 H), 2.51 - 2.80 (m, 10 H)
実施例１０６：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－２－{４－[２－(メチルアミノ)エチル]ピペラジン－１－イル}アセトアミド
実施例１０６の化合物を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[２－(４－{[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]メチル}ピペラジン－１－イル)エチル]－Ｎ－メチルカルバメート(中間体１９８、１１０mg、０.１８mmol)から出発して、実施例２の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(８０mg、０.１６mmol、８０％収率)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 513.5 (方法2)
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.64 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 7.39 (ddd, J = 8.8, 4.3, 2.7 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 10.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 3.18 (s, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.68 - 2.72 (m, 2 H), 2.52 - 2.57 (m, 2 H), 2.50 - 2.74 (m, 8 H), 2.47 (s, 3 H)
実施例１０７：メチルＮ－[２－(４－{[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]メチル}ピペラジン－１－イル)エチル]－Ｎ－メチルカルバメート
実施例１０７の化合物を、Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－２－{４－[２－(メチルアミノ)エチル]ピペラジン－１－イル}アセトアミド(実施例１０６、６５mg、０.１３mmol)から出発して、実施例７７の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(５９mg、０.１mmol、８２％収率)を淡黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 571.4 (方法2)
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.63 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.39 (ddd, J = 8.8, 4.3, 2.7 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 10.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.30 - 3.49 (m, 2 H), 3.18 (s, 2 H), 2.89 - 3.01 (m, 3 H), 2.77 (s, 3 H), 2.47 - 2.73 (m, 10 H)
実施例１０８：２－[４－(２－アミノエチル)ピペラジン－１－イル]－Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)アセトアミド
実施例１０８の化合物を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[２－(４－{[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]メチル}ピペラジン－１－イル)エチル]カルバメート(中間体２００、６５mg、０.１１mmol)から出発して、実施例２の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(５０mg、０.１０mmol、９２％収率)を淡黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 499.4 (方法2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.80 (br. s, 1 H), 8.91 (br. s, 1 H), 8.14 (d, J = 5.50 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.98 (dd, J = 6.60, 2.75 Hz, 1 H), 7.73 (br. s, 1 H), 7.61 (dt, J = 7.29, 4.33 Hz, 1 H), 7.40 - 7.46 (m, 1 H), 7.01 (d, J = 4.29 Hz, 1 H), 3.16 (s, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 2.61 (t, J = 6.44 Hz, 2 H), 2.39 - 2.58 (m, 8 H), 2.28 - 2.33 (m, 2 H)
実施例１０９：メチルＮ－[２－(４－{[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]メチル}ピペラジン－１－イル)エチル]カルバメート
実施例１０９の化合物を、２－[４－(２－アミノエチル)ピペラジン－１－イル]－Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)アセトアミド(実施例１０８、４０mg、０.０８mmol)から出発して、実施例７７の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２１mg、０.０４mmol、４８％収率)を淡黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 557.4 (方法2)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.81 (s, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 8.14 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.97 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.56 - 7.65 (m, 1 H), 7.43 (dd, J = 10.6, 8.9 Hz, 1 H), 6.95 - 7.05 (m, 2 H), 3.51 (s, 3 H), 3.15 (s, 2 H), 3.08 (q, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 2.39 - 2.61 (m, 8 H), 2.32 - 2.38 (m, 2 H)
実施例１１０：４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－１,１－ジメチルピペラジン－１－イウム塩酸塩塩化物
Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)プロプ－２－エンアミド(中間体２０１、２１mg、０.０５mmol)のＭｅＯＨ(０.４１mL)溶液を１,１－ジメチルピペラジン－１－イウムクロライド(３３mg、０.２２mmol)で処理し、５０℃で５時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、粗製物質を灰白色固体として得た。この物質をを分取ＨＰＬＣで精製して、残留物を得て、これをＭｅＣＮ／０.１％ＨＣｌのＨ２Ｏ溶液で希釈して、ギ酸を除去した。溶液を減圧下濃縮して、Ｎ４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－１,１－ジメチルピペラジン－１－イウム塩酸塩塩化物(９.８mg、０.０１７mmol、３１％収率)を淡黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 498.4 (方法2)
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.28 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.02 (dd, J = 6.3, 2.7 Hz, 1 H), 7.69 (ddd, J = 8.9, 4.4, 2.7 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.42 (dd, J = 10.2, 9.1 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 6.7, 2.3 Hz, 1 H), 3.82 (br. s, 4 H), 3.40 - 3.68 (m, 6 H), 3.33 (s, 6 H), 3.09 (br t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.84 (s, 3 H)
実施例１１１：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－[(１Ｓ,４Ｓ)－５－メチル－２,５－ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン－２－イル]プロパンアミド
実施例１１１の化合物を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－[(１Ｓ,４Ｓ)－５－メチル－２,５－ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン－２－イル]プロパンアミド(中間体２０４、６３mg、０.１８mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－アミン(中間体９０、４０mg、０.１７mmol)から出発して、実施例１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２６mg、０.０５mmol、３１％収率)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 496.4 (方法2)
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.82 (br. s, 1 H), 8.22 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.38 (ddd, J = 8.8, 4.3, 2.7 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 10.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 3.46 (s, 1 H), 3.32 (s, 1 H), 2.94 - 3.05 (m, 3 H), 2.86 (ddd, J = 12.4, 7.9, 4.1 Hz, 1 H), 2.74 - 2.79 (m, 4 H), 2.69 (dd, J = 10.2, 2.5 Hz, 1 H), 2.46 - 2.52 (m, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 1.79 - 1.88 (m, 2 H)
実施例１１２：４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル２,８－ジアザスピロ[４.５]デカン－２－カルボキシラート
実施例１１２の化合物を、８－ｔｅｒｔ－ブチル２－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)２,８－ジアザスピロ[４.５]デカン－２,８－ジカルボキシラート(中間体２０５、１１０mg、０.１４mmol)から出発して、温度を０℃に維持して、実施例２の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(３０mg、０.０６mmol、４０％収率)を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 533.3 (方法2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.43 - 10.21 (m, 1 H), 9.22 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.72 (br. d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J = 6.5, 2.8 Hz, 1 H), 7.69 - 7.79 (m, 2 H), 7.59 - 7.68 (m, 1 H), 7.39 - 7.55 (m, 3 H), 3.44 - 3.70 (m, 2 H), 3.21 - 3.44 (m, 2 H), 2.58 - 2.79 (m, 4 H), 1.80 (dt, J = 15.6, 7.2 Hz, 2 H), 1.42 - 1.56 (m, 4 H)
実施例１１３：メチル４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－１－(プロパン－２－イル)ピペラジン－２－カルボキシラート
実施例１１３の化合物を、メチル４－{２－[(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－１－(プロパン－２－イル)ピペラジン－２－カルボキシラート(中間体２０８、７６mg、０.１９mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－アミン(中間体９０、４０mg、０.１７mmol)から出発して、実施例１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(５５mg、０.０１mmol、５７％収率)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 570.4 (方法2)
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.80 (br. s, 1 H), 8.22 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.39 (ddd, J = 8.8, 4.3, 2.7 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 10.5, 8.9 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J = 5.6, 2.1 Hz, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 3.67 - 3.77 (m, 4 H), 2.99 - 3.12 (m, 2 H), 2.79 - 2.88 (m, 2 H), 2.68 - 2.79 (m, 7 H), 2.50 - 2.67 (m, 3 H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 3 H)
実施例１１４：４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル２－メチル－２,７－ジアザスピロ[３.５]ノナン－７－カルボキシラート
２－メチル－２,７－ジアザスピロ[３.５]ノナン二塩酸塩(中間体２１０、７５mg、０.３５mmol)を、撹拌中のＤＣＭ(６.７９mL)およびＤＭＳＯ(０.６８mL)中のＤＩＰＥＡ(０.３３mL、１.８８mmol)および４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－オール臭化水素酸塩(中間体１０１、１０５mg、０.２３mmol)の混合物にＲＴで加えた。５分後、混合物を５℃に冷却し、クロロギ酸４－ニトロフェニル(７１mg、０.３５mmol)を加えた。３０分後、反応物をＲＴで加温した。４時間後、混合物をＤＣＭで希釈し、水およびＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をBiotageシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～３％ＭｅＯＨ／０.３％Ｈ２Ｏ)により精製した。適切なフラクションを集め、さらにＨＰＬＣ分取により精製して、４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル２－メチル－２,７－ジアザスピロ[３.５]ノナン－７－カルボキシラート(７mg、０.０１３mmol、５.６％収率)を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 533.2 (方法2)
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.08 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 8.65 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.47 (br. s, 1 H), 7.39 - 7.44 (m, 1 H), 7.22 - 7.26 (m, 2 H), 7.13 (dd, J = 10.5, 8.9 Hz, 1 H), 3.54 - 3.79 (m, 4 H), 3.06 - 3.34 (m, 4H), 2.43 (s, 3 H), 1.84 - 1.99 (m, 4 H)
実施例１１５：４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル７－メチル－２,７－ジアザスピロ[３.５]ノナン－２－カルボキシラート
実施例１１５の化合物を、４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－オール臭化水素酸塩(中間体１０１、５０mg、０.１０mmol)および７－メチル－２,７－ジアザスピロ[３.５]ノナン二塩酸塩(中間体２１２、４１.４mg、０.１９mmol)から出発して、実施例４５の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(７mg、０.０１mmol、１４％収率)を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 533.2 (方法2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.12 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.55 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 8.18 (br. s, 1 H), 8.14 (dd, J = 6.6, 2.6 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.66 (br. s, 1 H), 7.63 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.35 - 7.46 (m, 1 H), 7.21 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J = 10.4, 9.0 Hz, 1 H), 3.80 - 4.12 (m, 4 H), 2.30 (s, 3 H), 2.17 - 2.60 (m, 4 H), 1.92 (br t, J = 5.0 Hz, 4 H)
実施例１１６：２－(４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}ピペラジン－２－イル)酢酸
実施例１１６の化合物を、メチル２－(４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}ピペラジン－２－イル)アセテート(実施例９７、１１３mg、０.２１mmol)から出発して、実施例９５の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１００mg、０.１９mmol、９０％収率)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 528.2 (方法1)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.75 (s, 1 H), 8.92 (br. s, 1 H), 8.14 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J = 6.4, 2.7 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.55 - 7.63 (m, 1 H), 7.43 (dd, J = 10.4, 8.9 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J = 5.6, 2.1 Hz, 1 H), 2.83 - 2.94 (m, 2 H), 2.69 - 2.76 (m, 3 H), 2.68 (s, 3 H), 2.56 - 2.62 (m, 2 H), 2.51 - 2.54 (m, 2 H), 1.92 - 2.08 (m, 3 H), 1.66 - 1.83 (m, 1 H)
実施例１１７：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－２－(モルホリン－４－イル)アセトアミド
実施例１１７の化合物を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－２－(モルホリン－４－イル)アセトアミド(中間体２１３、１４０mg、０.４５mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－アミン(中間体９０、９０mg、０.３８mmol)から出発して、実施例１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２５mg、０.０５mmol、１４％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 457.2 (方法1)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.59 (s, 1 H), 8.26 (d, J = 5.72 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J = 6.60, 2.75 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 1.98 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 1.43 Hz, 1 H), 7.41 (ddd, J = 8.80, 4.29, 2.75 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 10.56, 8.80 Hz, 1 H), 6.99 (dd, J = 5.72, 2.20 Hz, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 3.79 - 3.88 (m, 4 H), 3.21 (s, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.61 - 2.72 (m, 4 H)
実施例１１８：４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル８－メチル－２,８－ジアザスピロ[４.５]デカン－２－カルボキシラート
実施例１１８の化合物を、４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－オール臭化水素酸塩(中間体１０１、８０mg、０.１８mmol)および８－メチル－２,８－ジアザスピロ[４.５]デカン(４４mg、０.２８mmol)から出発して、実施例４５の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２８mg、０.０５mmol、２９％収率)を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 547.2 (方法2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.12 (t, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.61 (t, J = 4.9 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1 H), 7.63 - 7.80 (m, 4 H), 7.38 - 7.46 (m, 1 H), 7.22 - 7.26 (m, 2 H), 7.13 (dd, J = 10.5, 8.8 Hz, 1 H), 3.64 - 3.81 (m, 2 H), 3.43 - 3.56 (m, 2 H), 2.26 - 2.68 (m, 7 H), 1.91 (dt, J = 11.0, 7.2 Hz, 2 H), 1.67 - 1.79 (m, 4 H)
実施例１１９：４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル２－メチル－２,６－ジアザスピロ[３.４]オクタン－６－カルボキシラート
実施例１１９の化合物を、４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－オール臭化水素酸塩(中間体１０１、１００mg、０.２２mmol)および２－メチル－２,７－ジアザスピロ[３.４]オクタン(４２mg、０.３３mmol)から出発して、実施例１１４の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１２mg、０.０２mmol、１０％収率)を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 519.2 (方法2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.12 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.58 (br. d, J = 4.2 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 6.8, 2.6 Hz, 1 H), 7.85 (br. s, 1 H), 7.71 (br. d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.66 (br. s, 2 H), 7.37 - 7.47 (m, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 2 H), 7.08 - 7.17 (m, 1 H), 3.60 - 3.89 (m, 4 H), 3.22 - 3.43 (m, 4 H), 2.42 (s, 3 H), 2.17 - 2.34 (m, 2 H)
実施例１２０：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(チオモルホリン－４－イル)プロパンアミド
実施例１２０の化合物を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－(チオモルホリン－４－イル)プロパンアミド(中間体２１４、１００mg、０.３０mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－アミン(中間体９０、６０mg、０.２５mmol)から出発して、実施例１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(６７mg、０.１３mmol、５４％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 487.2 (方法1)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.16 (s, 1 H), 8.19 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.14 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.29 - 7.44 (m, 1 H), 7.10 (dd, J = 10.5, 8.8 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J = 5.6, 2.1 Hz, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 2.81 - 2.97 (m, 8 H), 2.67 - 2.78 (m, 5 H), 2.45 - 2.56 (m, 2 H)
実施例１２１：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－{５－メチル－２,５－ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン－２－イル}プロパンアミド
実施例１２１の化合物を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－{５－メチル－２,５－ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン－２－イル}プロパンアミド(中間体２１６、６３mg、０.１８mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－アミン(中間体９０、４０mg、０.１７mmol)から出発して、実施例１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(３０mg、０.０６mmol、３６％収率)を灰白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 496.2 (方法2)
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.85 (s, 1 H), 8.21 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.38 (ddd, J = 8.8, 4.3, 2.7 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 10.5, 8.9 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 5.7, 2.1 Hz, 1 H), 6.26 (s, 1 H), 3.46 (s, 1 H), 3.32 (s, 1 H), 2.93 - 3.05 (m, 3 H), 2.85 (ddd, J = 12.4, 8.1, 4.1 Hz, 1 H), 2.71 - 2.79 (m, 4 H), 2.66 (dd, J = 10.0, 2.3 Hz, 1 H), 2.48 (td, J = 8.0, 4.0 Hz, 2 H), 2.44 (s, 3 H),1.78 - 1.87 (m, 2 H)
実施例１２２：エチル４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－１－メチルピペラジン－２－カルボキシラート
４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－１－メチルピペラジン－２－カルボン酸(実施例９５、４０mg、０.０８mmol)およびＨＡＴＵ(４０.３mg、０.１１mmol)のＤＭＦ(０.７６mL)溶液をＤＩＰＥＡ(０.０４mL、０.２３mmol)で処理し、５分間、ＲＴで撹拌した。その後、ＥｔＯＨ(０.０１mL、０.２３mmol)を加え、混合物４０℃で一夜撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて反応停止させ、ＤＣＭで抽出した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物をBiotageシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ｃＨｅｘ～１００％ＥｔＯＡｃ)により精製して、エチル４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－１－メチルピペラジン－２－カルボキシラート(２８mg、０.０５mmol、６６％収率)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 556.3 (方法2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.74 (br. s, 1 H), 8.23 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 6.6, 2.6 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.35 - 7.42 (m, 1 H), 7.13 (dd, J = 10.3, 9.0 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J = 5.5, 2.0 Hz, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 4.17 - 4.30 (m, 2 H), 3.18 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1 H), 3.03 (br t, J = 10.7 Hz, 2 H), 2.82 - 2.94 (m, 1 H), 2.72 - 2.82 (m, 5 H), 2.47 - 2.64 (m, 5 H), 2.42 (s, 3 H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)
実施例１２３：４－{[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]メチル}モルホリン－４－イウム－４－オラート
３－クロロベンゼンカルボペルオキソ酸(１１mg、０.０７０mmol)を、Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－２－(モルホリン－４－イル)アセトアミド(実施例１１７、３０mg、０.０７mmol)のＤＣＭ(３mL)溶液に、ＲＴで２０分間加えた。ＮａＨＣＯ３飽和溶液を加え、生成物をＤＣＭで抽出し、有機相を乾燥させ、蒸発させた。粗製物質をBiotage C18カートリッジ上の逆フラッシュクロマトグラフィー(Ｈ２Ｏ＋０.１％ＮＨ４ＯＨ～３５％ＭｅＣＮ)により精製して、４－{[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]メチル}モルホリン－４－イウム－４－オラート(２０.５mg、０.０４mmol、６６％収率)を淡黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 473.1 (方法2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 13.81 (br. s, 1 H), 8.28 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.39 (ddd, J = 8.7, 4.1, 2.9 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 10.4, 8.9 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J = 5.6, 2.0 Hz, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 4.45 - 4.62 (m, 2 H), 3.96 (s, 2 H), 3.84 (br. d, J = 12.4 Hz, 2 H), 3.28 - 3.50 (m, 4 H), 2.76 (s, 3 H)
実施例１２４：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－[４－(２,２,２－トリフルオロエチル)ピペラジン－１－イル]プロパンアミド
実施例１２４の化合物を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－[４－(２,２,２－トリフルオロエチル)ピペラジン－１－イル]プロパンアミド(中間体８８、９１mg、０.２３mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－アミン(中間体９０、５０mg、０.２１mmol)から出発して、実施例１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(８９mg、０.１６mmol、７７％収率)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 552.2 (方法2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.19 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.39 (ddd, J = 8.7, 4.1, 2.9 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 10.5, 8.8 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J = 5.7, 2.1 Hz, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 3.05 (q, J = 9.5 Hz, 2 H), 2.86 (br t, J = 4.5 Hz, 4 H), 2.73 - 2.81 (m, 5 H), 2.68 (br. s, 4 H), 2.50 - 2.60 (m, 2 H)
実施例１２５：４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル(１Ｒ,４Ｒ)－５－メチル－２,５－ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン－２－カルボキシラート
ＤＭＦ(２.７mL)中のＤＩＰＥＡ(０.１４mL、０.８２mmol)、(１Ｒ,４Ｒ)－２－(１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル)－５－メチル－２,５－ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン(中間体２１７、９８mg、０.４１mmol)および４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－オール臭化水素酸塩(中間体１０１、１００mg、０.２２mmol)の混合物を１２０℃で２４時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３のｓ.ｓ.(３×)および塩水(１×)で洗浄した。有機相を相分離器で濾過し、減圧下濃縮した。粗製物質をBiotageシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～３％ＭｅＯＨ)により精製し、次いでさらに酸条件の分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含むフラクションをＮａＨＣＯ３を使用して塩基性化し、ＤＣＭ(５×)で抽出した。合わせた有機層を相分離器で濾過し、減圧下濃縮して、４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル(１Ｒ,４Ｒ)－５－メチル－２,５－ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン－２－カルボキシラート(５mg、０.０１mmol、４％収率)を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 505.2 (方法2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.10 (s, 1 H), 8.62 (br. d, J = 4.7 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1 H), 7.59 - 7.81 (m, 4 H), 7.41 (ddd, J = 8.7, 4.2, 2.7 Hz, 1 H), 7.21 - 7.31 (m, 2 H), 7.13 (dd, J = 10.6, 8.8 Hz, 1 H), 4.53 - 4.82 (m, 1 H), 3.74 - 3.95 (m, 1 H), 3.33 - 3.64 (m, 2 H), 2.77 - 3.11 (m, 2 H), 2.50 - 2.58 (m, 3 H), 1.99 - 2.14 (m, 1 H), 1.84 - 1.98 (m, 1 H)
実施例１２６：プロパン－２－イル４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－１－メチルピペラジン－２－カルボキシラート
実施例１２６の化合物を、４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－１－メチルピペラジン－２－カルボン酸(実施例９５、８７mg、０.１６mmol)およびプロパン－２－オール(０.０６mL、０.８２mmol)から出発して、実施例１２２の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(３８mg、０.０７mmol、４１％収率)をガラス状固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 570.3 (方法2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.75 (br. s, 1 H), 8.23 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.35 - 7.45 (m, 1 H), 7.12 (dd, J = 10.4, 8.9 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J = 5.7, 2.0 Hz, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 5.11 (spt, J = 6.3 Hz, 1 H), 3.12 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz, 1 H), 2.95 - 3.06 (m, 2 H), 2.89 (br. d, J = 8.8 Hz, 1 H), 2.71 - 2.81 (m, 5 H), 2.43 - 2.63 (m, 5 H), 2.40 (s, 3 H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3 H)
実施例１２７：シクロプロピル４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－１－メチルピペラジン－２－カルボキシラート
実施例１２７の化合物を、４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－１－メチルピペラジン－２－カルボン酸(実施例９５、９０mg、０.１７mmol)およびシクロプロパノール(０.０３mL、０.５１mmol)から出発して、実施例１２２の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(３３mg、０.０６mmol、３４％収率)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 568.2 (方法2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.69 (br. s, 1 H), 8.23 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.33 - 7.46 (m, 1 H), 7.13 (dd, J = 10.5, 8.9 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J = 5.6, 2.1 Hz, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 4.22 (quin, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.14 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1 H), 2.94 - 3.06 (m, 2 H), 2.83 - 2.93 (m, 1 H), 2.76 - 2.80 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.44 - 2.64 (m, 5 H), 2.39 (s, 3 H), 0.62 - 0.89 (m, 4 H)
実施例１２８：４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル５－メチル－２,５－ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン－２－カルボキシラート
実施例１２８の化合物を、４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－オール臭化水素酸塩(中間体１５１、１２０mg、０.２６mmol)および２－メチル－２,５－ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン二塩酸塩(中間体２１５、１８２mg、３.７８mmol)から出発して、実施例１１４の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２４mg、０.０４mmol、１７％収率)を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 519.2 (方法2)
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.80 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 8.10 - 8.17 (m, 1 H), 7.81 - 7.88 (m, 2 H), 7.58 (s, 1 H), 7.41 (dt, J = 9.1, 2.2 Hz, 1 H), 7.37 (ddd, J = 8.8, 4.2, 2.7 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J = 10.5, 8.9 Hz, 1 H), 6.58 - 6.72 (m, 1 H), 4.43 - 4.67 (m, 1 H), 3.69 - 3.87 (m, 1 H), 3.52 (br. s, 1 H), 3.33 - 3.51 (m, 1 H), 2.89 - 3.08 (m, 1 H), 2.77 - 2.89 (m, 4 H), 2.47 - 2.54 (m, 3 H), 2.00 (br. dd, J = 17.4, 9.9 Hz, 1 H), 1.81 - 1.92 (m, 1 H)
実施例１２９：オキセタン－３－イル４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－１－メチルピペラジン－２－カルボキシラート
実施例１２９の化合物を、４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－１－メチルピペラジン－２－カルボン酸(実施例９５、９６mg、０.１８mmol)および３－オキセセタノール(０.０３mL、０.５５mmol)から出発して、実施例１２２の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(３０mg、０.０５mmol、２８％収率)をガラス状固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 584.2 (方法2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.44 (br. s, 1 H), 8.23 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 6.7, 2.6 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.39 (ddd, J = 8.7, 4.0, 2.9 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 10.4, 8.9 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J = 5.6, 2.0 Hz, 1 H), 6.26 (s, 1 H), 5.51 (quin, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.79 - 5.06 (m, 2 H), 4.56 - 4.78 (m, 2 H), 3.29 (br. dd, J = 7.9, 2.6 Hz, 1 H), 3.04 - 3.14 (m, 1 H), 2.89 - 2.99 (m, 1 H), 2.76 - 2.85 (m, 3 H), 2.76 (s, 3 H), 2.63 - 2.73 (m, 1 H), 2.52 - 2.66 (m, 4 H), 2.46 (s, 3 H)
実施例１３０：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(１－オキソ－１λ4－チオモルホリン－４－イル)プロパンアミド
撹拌中のＮ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(チオモルホリン－４－イル)プロパンアミド(実施例１２０、１０１mg、０.２１mmol)のＤＣＭ(９.５mL)溶液に、０℃および窒素雰囲気下、３－クロロベンゼンカルボペルオキソ酸(４７mg、０.２１mmol)のＤＣＭ(２.５mL)溶液を少しずつ加え、得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液を加えて反応停止させ、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗製物質をBiotage C18カートリッジ上の逆フラッシュクロマトグラフィー(Ｈ２Ｏ＋０.２％ＮＨ４ＯＨ～５５％ＭｅＣＮ)により精製した。適切なフラクションを集め、さらにBiotageシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～４％ＭｅＯＨ)により精製して、Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(１－オキソ－１λ4－チオモルホリン－４－イル)プロパンアミド(５mg、０.０１mmol、５％収率)を白色固体として得た。
実施例１３１：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－２－[４－(２,２,２－トリフルオロエチル)ピペラジン－１－イル]アセトアミド
実施例１３１の化合物を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－２－[４－(２,２,２－トリフルオロエチル)ピペラジン－１－イル]アセトアミド(中間体２１８、７１mg、０.１８mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－アミン(中間体９０、４０mg、０.１７mmol)から出発して、実施例１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(５６mg、０.１０mmol、６２％収率)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 538.1 (方法2)
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.58 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 7.39 (ddd, J = 8.8, 4.3, 2.9 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 10.6, 8.9 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 3.19 (s, 2 H), 3.02 (q, J = 9.5 Hz, 2 H), 2.79 - 2.86 (m, 4 H), 2.77 (s, 3 H), 2.62 - 2.72 (m, 4 H)
実施例１３２：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(１,１－ジオキソ－１λ6－チオモルホリン－４－イル)プロパンアミド
実施例１３２の化合物を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－(１,１－ジオキソ－１λ6－チオモルホリン－４－イル)プロパンアミド(中間体２１９、１３０mg、０.３６mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－アミン(中間体９０、７０mg、０.２９mmol)から出発して、実施例１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(３９mg、０.０７mmol、２５％収率)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 519.1 (方法2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.13 (s, 1 H), 8.20 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.39 (ddd, J = 8.7, 4.2, 2.9 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 10.6, 8.9 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J = 5.7, 2.0 Hz, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 3.10 - 3.28 (m, 8 H), 2.96 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.57 (t, J = 6.0 Hz, 2 H)
実施例１３３：４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル３－(ピロリジン－１－イル)アゼチジン－１－カルボキシラート
実施例１３３の化合物を、４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－オール臭化水素酸塩(中間体１０１、９０mg、０.２０mmol)および１－(アゼチジン－３－イル)ピロリジン(中間体２２０、４３mg、０.３４mmol)から出発して、実施例４５の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１７mg、０.０３mmol、１６％収率)を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 519.2 (方法2)
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.11 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 8.68 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.61 - 7.69 (m, 1 H), 7.39 - 7.44 (m, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.28 - 7.32 (m, 2 H), 7.14 (dd, J = 10.6, 8.8 Hz, 1 H), 4.04 - 4.44 (m, 4 H), 3.36 - 3.49 (m, 1 H), 2.58 (br t, J = 5.8 Hz, 4 H), 1.90 (br t, J = 3.2 Hz, 4 H)
実施例１３４：４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル４－(アゼチジン－１－イル)ピペリジン－１－カルボキシラート
実施例１３４の化合物を、４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－オール臭化水素酸塩(中間体１０１、１００mg、０.２２mmol)および４－(アゼチジン－１－イル)ピペリジン二塩酸塩(７１mg、０.３３mmol)から出発して、実施例１１４の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２０mg、０.０４mmol、１７％収率)を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 533.2 (方法2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.09 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 8.63 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.37 - 7.47 (m, 1 H), 7.21 - 7.26 (m, 2 H), 7.14 (dd, J = 10.5, 8.9 Hz, 1 H), 3.97 - 4.36 (m, 2 H), 3.25 (t, J = 7.0 Hz, 4 H), 3.11 - 3.41 (m, 2 H), 2.25 - 2.40 (m, 1 H), 2.11 (quin, J = 6.9 Hz, 2 H), 1.82 (br. dd, J = 9.3, 4.1 Hz, 2 H), 1.35 - 1.50 (m, 2 H)
実施例１３５：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－{４－メチル－４,７－ジアザスピロ[２.５]オクタン－７－イル}プロパンアミド
実施例１３５の化合物を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－{４－メチル－４,７－ジアザスピロ[２.５]オクタン－７－イル}プロパンアミド(中間体２２３、８２mg、０.２３mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－アミン(中間体９０、５０mg、０.２１mmol)から出発して、実施例１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(４５mg、０.０９mmol、４２％収率)を淡黄色ガラス状固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 510.3 (方法2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.53 (s, 1 H), 8.24 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 6.6, 2.6 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.35 - 7.42 (m, 1 H), 7.12 (dd, J = 10.3, 9.0 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 3.07 (br. s, 2 H), 2.70 - 2.80 (m, 5 H), 2.66 (br t, J = 4.8 Hz, 2 H), 2.51 - 2.58 (m, 2 H), 2.29 - 2.50 (m, 5 H), 0.50 - 0.86 (m, 4 H)
実施例１３６：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－[４－(２－メタンスルホンアミドエチル)ピペラジン－１－イル]プロパンアミド
３－[４－(２－アミノエチル)ピペラジン－１－イル]－Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)プロパンアミド(実施例７６、３４mg、０.０７mmol)の無水ＤＭＦ(０.６６mL)溶液をＴＥＡ(０.０１mL、０.１０mmol)、次いでメタンスルホニルクロライド(７.６mg、０.０７mmol)で０℃で処理した。混合物をＲＴで３０分間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて、反応停止させた。混合物をＥｔＯＡｃ(×３)で抽出し、合わせた有機相を相分離器を使用して濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物をBiotageシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～９０％ＭｅＯＨ)により精製して、Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－[４－(２－メタンスルホンアミドエチル)ピペラジン－１－イル]プロパンアミド(２０mg、０.０３mmol、５１％収率)を灰白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 591.4 (方法2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.15 (s, 1 H), 8.21 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.39 (ddd, J = 8.8, 4.2, 2.8 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 10.5, 8.9 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J = 5.6, 2.1 Hz, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 4.99 (br. s, 1 H), 3.24 (br. s, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 2.74 - 2.82 (m, 5 H), 2.59 - 2.73 (m, 10 H), 2.50 - 2.58 (m, 2 H)
実施例１３７：４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル５－メチル－２,５－ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン－２－カルボキシラート
実施例１３７の化合物を、４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－オール臭化水素酸塩(中間体１０１、９０mg、０.１７mmol)および２－メチル－２,５－ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン二塩酸塩(中間体２１５、１１８mg、０.６４mmol)から出発して、実施例１１４の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１８mg、０.０４mmol、２０％収率)を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 505.1 (方法2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.11 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.53 (br. d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.95 - 8.22 (m, 2 H), 7.55 - 7.78 (m, 3 H), 7.39 (ddd, J = 8.8, 3.9, 3.1 Hz, 1 H), 7.05 - 7.24 (m, 3 H), 4.53 - 4.72 (m, 1 H), 3.73 - 3.93 (m, 1 H), 3.58 (br. s, 1 H), 3.41 - 3.56 (m, 1 H), 2.84 - 3.09 (m, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 1.79 - 2.24 (m, 2 H)
実施例１３８：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－{６－メチル－２,６－ジアザスピロ[３.３]ヘプタン－２－イル}プロパンアミド
実施例１３８の化合物を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－{６－メチル－２,６－ジアザスピロ[３.３]ヘプタン－２－イル}プロパンアミド(中間体２２４、９４mg、０.２８mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－アミン(中間体９０、６０mg、０.２５mmol)から出発して、実施例１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２５mg、０.０５mmol、２０％収率)を淡黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 496.2 (方法2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.76 (s, 1 H), 8.23 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.39 (ddd, J = 8.7, 4.1, 2.9 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 10.4, 8.9 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J = 5.7, 2.1 Hz, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 3.41 (s, 4 H), 3.33 (s, 4 H), 2.76 - 2.82 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.40 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.30 (s, 3 H)
実施例１３９：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(４,４－ジフルオロピペリジン－１－イル)プロパンアミド
実施例１３９の化合物を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－(４,４－ジフルオロピペリジン－１－イル)プロパンアミド(中間体２２５、８１mg、０.２３mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－アミン(中間体９０、５０mg、０.２１mmol)から出発して、実施例１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(８６mg、０.１７mmol、８１％収率)を淡黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 505.2 (方法2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.04 (s, 1 H), 8.21 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.39 (ddd, J = 8.7, 4.1, 3.0 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 10.4, 8.9 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J = 5.6, 2.1 Hz, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 2.82 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.76 (s, 7 H), 2.51 - 2.61 (m, 2 H), 2.12 - 2.28 (m, 4 H)
実施例１４０：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(４－ヒドロキシピペリジン－１－イル)プロパンアミド
実施例１４０の化合物を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－(４－ヒドロキシピペリジン－１－イル)プロパンアミド(中間体２２６、６１mg、０.１９mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－アミン(中間体９０、４０mg、０.１７mmol)から出発して、実施例１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(５１mg、０.１０mmol、６３％収率)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 485.1 (方法2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.76 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.14 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J = 6.6, 2.9 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.57 - 7.64 (m, 1 H), 7.42 (dd, J = 10.5, 9.0 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J = 5.6, 2.1 Hz, 1 H), 4.54 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 3.39 - 3.52 (m, 1 H), 2.70 - 2.81 (m, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 2.54 - 2.63 (m, 2 H), 2.41 - 2.53 (m, 2 H), 2.06 (br t, J = 10.1 Hz, 2 H), 1.61 - 1.80 (m, 2 H), 1.31 - 1.47 (m, 2 H)
実施例１４１：１－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エチル]尿素
６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－アミン(中間体９０、６０mg、０.２５２mmol)の乾燥１,４－ジオキサン(５mL)溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(１６５mg、０.５０５mmol)、xantphos(１４.６１mg、０.０２５mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(２.８３mg、０.０１３mmol)および１－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－(２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エチル)尿素(中間体２８９、１１２mg、０.３２８mmol)を加え、懸濁液を１２０℃で一夜加熱した。揮発物を減圧下除去し、粗製物をＣ１８フラッシュクロマトグラフィー((Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ))９５：５＋０.１％ＨＣＯＯＨ}：{(ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ)９５：５＋０.１％ＨＣＯＯＨ}１００：０～５０：５０により精製して、１－(４－((６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル)アミノ)ピリジン－２－イル)－３－(２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エチル)尿素(２０mg、０.０４０mmol、１６％収率)を帯黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1) 499.1, rt = 0.37分(方法1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.15 (s, 3 H) 2.33 (br s, 4 H) 2.40 (br t, J = 6.25 Hz, 5 H) 2.67 (s, 3 H) 3.23 - 3.29 (m, 3 H) 6.82 (dd, J = 5.70, 1.32 Hz, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 7.43 (t, J = 9.65 Hz, 1 H) 7.58 - 7.63 (m, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.98 (dd, J = 6.36, 2.63 Hz, 1 H) 8.02 (d, J = 5.70 Hz, 1 H) 8.28 - 8.50 (m, 1 H) 8.75 (s, 1 H) 9.18 (s, 1 H)
実施例１４２：１－(４－{[６－(２－クロロ－５－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－[(１－メチルピペリジン－４－イル)メチル]尿素
実施例１４２の化合物を、６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－アミン(中間体９０、６０mg、０.２５２mmol)、１－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－((１－メチルピペリジン－４－イル)メチル)尿素(中間体２９１、９９mg、０.３０３mmol)から出発して、実施例１４１の合成に使用した方法に従い、製造した。Ｃ１８フラッシュクロマトグラフィー((Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ))９５：５＋０.１％ＨＣＯＯＨ}：{(ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ)９５：５＋０.１％ＨＣＯＯＨ}１００：０～５０：５０による精製により、表題化合物(１０mg、０.０２１mmol、８％収率)を帯黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1) 483.9, rt = 0.40分(方法1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 - 1.21 (m, 2 H) 1.28 - 1.43 (m, 1 H) 1.59 (br d, J = 11.40 Hz, 2 H) 1.79 (br t, J = 10.74 Hz, 2 H) 2.12 (s, 3 H) 2.67 (s, 3 H) 2.73 (br d, J = 11.40 Hz, 2 H) 3.06 (br t, J = 6.14 Hz, 2 H) 6.81 (br dd, J = 5.70, 1.32 Hz, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 7.40 - 7.48 (m, 1 H) 7.55 - 7.66 (m, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.98 (dd, J = 6.47, 2.74 Hz, 1 H) 8.03 (d, J = 5.70 Hz, 1 H) 8.29 (br s, 1 H) 8.76 (s, 1 H) 9.08 (s, 1 H)
実施例１４３：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－２－{６－メチル－２,６－ジアザスピロ[３.３]ヘプタン－２－イル}アセトアミド
実施例１４３の化合物を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－２－{６－メチル－２,６－ジアザスピロ[３.３]ヘプタン－２－イル}アセトアミド(中間体２２７、３５０mg、０.７１mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－アミン(中間体９０、２００mg、０.８２mmol)から出発して、実施例３の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(７０mg、０.１４mmol、１８％収率)を非晶質固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 482.2 (方法1)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.82 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 8.13 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J = 6.5, 2.8 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.55 - 7.66 (m, 1 H), 7.43 (dd, J = 10.6, 8.9 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J = 5.7, 2.1 Hz, 1 H), 3.35 (s, 4 H), 3.21 (s, 2 H), 3.15 (s, 4 H), 2.68 (s, 3 H), 2.14 (s, 3 H)
実施例１４４：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－２－{４－メチル－４,７－ジアザスピロ[２.５]オクタン－７－イル}アセトアミド
実施例１４４の化合物を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－２－{４－メチル－４,７－ジアザスピロ[２.５]オクタン－７－イル}アセトアミド(中間体２３０、１１８mg、０.３５mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－アミン(中間体９０、７５mg、０.３２mmol)から出発して、実施例３の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(４２mg、０.０８mmol、２９％収率)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 496.1 (方法1)
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.76 (s, 1 H), 8.26 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.39 (ddd, J = 8.8, 4.3, 2.7 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 10.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J = 5.7, 2.1 Hz, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 3.16 (s, 2 H), 3.02 (br. s, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.68 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.40 (br. s, 2 H), 0.75 - 0.85 (m, 2 H), 0.47 - 0.55 (m, 2 H)
実施例１４５：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(３,４－ジメチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド
実施例１４５の化合物を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－(３,４－ジメチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド(中間体２３１、７９mg、０.２３mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－アミン(中間体９０、５０mg、０.２１mmol)から出発して、実施例１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(７３mg、０.１５mmol、７０％収率)を淡黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 498.2 (方法2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.30 (s, 1 H), 8.23 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.34 - 7.46 (m, 1 H), 7.12 (dd, J = 10.5, 8.9 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J = 5.6, 2.0 Hz, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 2.97 (br. d, J = 10.4 Hz, 1 H), 2.83 - 2.92 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.71 - 2.75 (m, 2 H), 2.54 - 2.61 (m, 2 H), 2.49 - 2.56 (m, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 2.32 - 2.44 (m, 2 H), 2.03 (br t, J = 10.5 Hz, 1 H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 3 H)
実施例１４６：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－{６－メチル－３,６－ジアザビシクロ[３.１.１]ヘプタン－３－イル}プロパンアミド
実施例１４６の化合物を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－{６－メチル－３,６－ジアザビシクロ[３.１.１]ヘプタン－３－イル}プロパンアミド(中間体２３４、７８mg、０.２３mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－アミン(中間体９０、５０mg、０.２１mmol)から出発して、実施例１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(６０mg、０.１２mmol、５７％収率)を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 496.2 (方法2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.40 (s, 1 H), 8.20 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 6.7, 2.8 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.34 - 7.45 (m, 1 H), 7.12 (dd, J = 10.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J = 5.6, 2.1 Hz, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 3.57 (br. d, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.08 - 3.17 (m, 2 H), 2.96 - 3.07 (m, 4 H), 2.76 (s, 3 H), 2.55 - 2.64 (m, 3 H), 2.37 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 2.20 (s, 3 H)
実施例１４７： Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－{２－メチル－５－オキサ－２,８－ジアザスピロ[３.５]ノナン－８－イル}プロパンアミド
実施例１４７の化合物を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－{２－メチル－５－オキサ－２,８－ジアザスピロ[３.５]ノナン－８－イル}プロパンアミド(中間体２３７、８５mg、０.２３mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－アミン(中間体９０、５０mg、０.２１mmol)から出発して、実施例１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(５４mg、０.１０mmol、４９％収率)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 526.2 (方法2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.14 (s, 1 H), 8.20 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.39 (ddd, J = 8.7, 4.2, 2.7 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 10.4, 8.9 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J = 5.6, 2.1 Hz, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 3.79 (t, J = 4.6 Hz, 2 H), 3.64 (br. d, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.96 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 2.71 - 2.84 (m, 7 H), 2.54 - 2.65 (m, 4 H), 2.40 (s, 3 H)
実施例１４８：４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}－７－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エトキシ]キノリン－６－オール
Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－６－メトキシ－７－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エトキシ]キノリン－４－アミン(実施例８７、２００mg、０.３８mmol)を、４８％ＨＢｒ水溶液(３mL、０.３８mmol)に加えた。バイアルを密閉し、混合物を１３０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧により除去した。残留物を水で処理し、ＮＨ４ＯＨをｐＨ９まで加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をBiotageシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～３％ＭｅＯＨ／０.３％Ｈ２Ｏ)により精製して、４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}－７－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エトキシ]キノリン－６－オール(１２０mg、０.２４mmol、６２％収率)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 509.3 (方法2)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.07 (br. s, 1 H), 9.59 (br. s, 1 H), 9.11 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.53 (br. d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.58 - 7.66 (m, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.40 - 7.47 (m, 3 H), 7.33 (br. d, J = 4.3 Hz, 1 H), 4.26 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.77 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.21 - 2.67 (m, 8 H), 2.15 (s, 3 H)
実施例１４９：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－２－メチル－２,７－ジアザスピロ[３.５]ノナン－７－カルボキサミド
実施例１４９の化合物を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－２－メチル－２,７－ジアザスピロ[３.５]ノナン－７－カルボキサミド(中間体１５４、４５mg、０.１３mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－アミン(中間体９０、２５mg、０.１１mmol)から出発して、実施例１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２１mg、０.０４mmol、４０％収率)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 496.3 (方法2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.10 - 8.21 (m, 2 H), 7.84 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.35 - 7.43 (m, 1 H), 7.25 (br. s, 1 H), 7.12 (dd, J = 10.4, 8.9 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J = 5.5, 2.0 Hz, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 3.42 - 3.50 (m, 4 H), 3.07 (s, 4 H), 2.73 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 1.77 - 1.85 (m, 4 H)
実施例１５０：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－２－メチル－２,８－ジアザスピロ[４.５]デカン－８－カルボキサミド
実施例１５０の化合物を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－２－メチル－２,８－ジアザスピロ[４.５]デカン－８－カルボキサミド(中間体２４０、８０mg、０.２３mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－アミン(中間体９０、４５mg、０.１９mmol)から出発して、実施例１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(６２mg、０.１２mmol、６４％収率)を灰白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 510.3 (方法2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.10 - 8.21 (m, 2 H), 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.34 - 7.42 (m, 1 H), 7.26 (br. s, 1 H), 7.12 (dd, J = 10.4, 8.9 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J = 5.6, 1.9 Hz, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 3.40 - 3.58 (m, 4 H), 2.72 (s, 3 H), 2.59 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.41 (s, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 1.57 - 1.72 (m, 6 H)
実施例１５１：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２,４－ジフルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロペンアミド
適当なバイアルにおいて、Ｎ－{４－[(６－クロロ－３－メチルピリダジン－４－イル)アミノ]ピリジン－２－イル}－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド(中間体２４１、６０mg、０.１５mmol)、２－(５－クロロ－２,４－ジフルオロフェニル)－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン(５１mg、０.１８mmol)、Ｋ２ＣＯ３(６４mg、０.４６mmol)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２ ＤＣＭ(２３mg、０.０３mmol)の混合物を１,４－ジオキサン(１.２８mL)／Ｈ２Ｏ(０.３８mL)に溶解した。バイアルを密封し、排気およびＮ２でのバックフィルを行い(３×)、次いで１００℃で１時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト(登録商標)パッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相を塩水で洗浄し、分離し、相分離器で濾過し、減圧下蒸発させた。粗製物質をBiotageシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ｃＨｅｘ～１００％ＥｔＯＡｃ)により精製して、Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２,４－ジフルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド(２６mg、０.０５２mmol、３４％収率)を淡黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 502.3 (方法2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.30 (s, 1 H), 8.30 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.00 - 7.09 (m, 1 H), 6.91 (dd, J = 5.6, 2.1 Hz, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 2.73 - 2.81 (m, 5 H), 2.49 - 2.72 (m, 10 H), 2.37 (s, 3 H)
実施例１５２：４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル３－(ピロリジン－１－イル)アゼチジン－１－カルボキシラート
実施例５１の化合物を、１－(アゼチジン－３－イル)ピロリジン(５２mg、０.４２mmol)および４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－オール臭化水素酸塩(中間体１５１、１２０mg、０.２６mmol)から出発して、実施例４５の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(８３mg、０.１６mmol、６０％収率)を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 533.2 (方法2)
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.84 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 8.15 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1 H), 7.38 (ddd, J = 8.8, 4.3, 2.7 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J = 10.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 4.02 - 4.43 (m, 4 H), 3.39 (tt, J = 7.0, 4.9 Hz, 1 H), 2.86 (s, 3 H), 2.53 - 2.60 (m, 4 H), 1.88 (dt, J = 6.7, 3.2 Hz, 4 H)
実施例１５３：４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル４－(アゼチジン－１－イル)ピペリジン－１－カルボキシラート
実施例１５３の化合物を、４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－オール臭化水素酸塩(中間体１５１、１００mg、０.２２mmol)および４－(アゼチジン－１－イル)ピペリジン二塩酸塩(６９mg、０.３３mmol)から出発して、実施例１１４の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(８mg、０.０１５mmol、７％収率)を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 547.3 (方法2)
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.85 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 8.15 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1 H), 7.38 (ddd, J = 8.7, 4.2, 2.7 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 7.04 - 7.14 (m, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 4.01 - 4.26 (m, 2 H), 3.25 (br t, J = 6.8 Hz, 5 H), 3.10 (br t, J = 10.8 Hz, 1 H), 2.87 (s, 3 H), 2.28 (br t, J = 9.1 Hz, 1 H), 2.11 (quin, J = 6.9 Hz, 2 H), 1.73 - 1.86 (m, 2 H), 1.33 - 1.47 (m, 2 H)
実施例１５４：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－２－(１,４－ジアゼパン－１－イル)アセトアミド
実施例１５４の化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル４－{[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]メチル}－１,４－ジアゼパン－１－カルボキシラート(中間体２４３、８０mg、０.１４mmol)から出発して、実施例２の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(５３mg、０.１１mmol、８０％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 470.2 (方法1)
1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.83 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.39 (ddd, J = 8.8, 4.2, 2.7 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 10.5, 8.9 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J = 5.6, 2.1 Hz, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 3.35 (s, 2 H), 3.03 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.97 - 3.01 (m, 2 H), 2.87 - 2.91 (m, 2 H), 2.83 - 2.87 (m, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 1.87 (quin, J = 6.0 Hz, 2 H)
実施例１５５：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－１－[２－(メチルアミノ)エチル]－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例１５５の化合物を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－(２－{４－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]－１Ｈ－ピラゾール－１－イル}エチル)－Ｎ－メチルカルバメート(中間体２４６、７１mg、０.１２mmol)から出発して、実施例２の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(３１mg、０.０６mmol、５３％収率)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 481.1 (方法2)
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.36 (br. s, 1 H), 8.22 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.82 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 7.39 (ddd, J = 8.8, 4.3, 2.7 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 10.5, 8.9 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 4.26 - 4.34 (m, 2 H), 3.05 - 3.12 (m, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H)
実施例１５６：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－１－[２－(ジメチルアミノ)エチル]－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例１５６の化合物を、Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－１－[２－(メチルアミノ)エチル]－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド(実施例１５５、２０mg、０.０４mmol)から出発して、実施例５５の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(７mg、０.０１４mmol、３４％収率)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 495.1 (方法2)
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.25 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 7.39 (ddd, J = 8.8, 4.3, 2.7 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 10.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J = 5.7, 2.1 Hz, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 4.26 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.74 - 2.80 (m, 5 H), 2.29 (s, 6 H)
実施例１５７：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－２－(１－メチルピペリジン－４－イル)アセトアミド
実施例１５７の化合物を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－２－(１－メチルピペリジン－４－イル)アセトアミド(中間体２４７、９８mg、０.３１mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－アミン(中間体９０、６５mg、０.２７mmol)から出発して、実施例１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(７６mg、０.１６mmol、５９％収率)を灰白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 469.3 (方法2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.17 - 8.25 (m, 2 H), 8.08 (d, J = 1.98 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.82 (d, J = 1.32 Hz, 1 H), 7.41 (ddd, J = 8.75, 4.24, 2.86 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 10.56, 8.80 Hz, 1 H), 7.08 - 7.09 (m, 1 H), 6.97 (dd, J = 5.72, 2.20 Hz, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 2.82 - 2.90 (m, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.34 (d, J = 7.04 Hz, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 1.98 (d, J = 2.42 Hz, 3 H), 1.76 - 1.84 (m, 2 H), 1.42 (d, J = 3.30 Hz, 2 H)
実施例１５８：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－４－(１,４－ジアゼパン－１－イル)ブタンアミド
実施例１５８の化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル４－{３－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]プロピル}－１,４－ジアゼパン－１－カルボキシラート(中間体２４９、７０mg、０.１２mmol)から出発して、実施例２の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(４７mg、０.０９mmol、８１％収率)を淡黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 498.2 (方法2)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.33 - 10.47 (m, 1 H), 8.75 - 8.92 (m, 1 H), 8.13 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J = 6.5, 2.8 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.58 - 7.63 (m, 1 H), 7.42 (dd, J = 10.6, 8.9 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J = 5.7, 2.1 Hz, 1 H), 2.76 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.70 - 2.74 (m, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 2.57 - 2.62 (m, 2 H), 2.52 - 2.57 (m, 2 H), 2.44 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.38 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.70 (quin, J = 7.1 Hz, 2 H), 1.63 (quin, J = 6.0 Hz, 2 H)
実施例１５９：４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル(１Ｒ,４Ｒ)－５－メチル－２,５－ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン－２－カルボキシラート
実施例１５９の化合物を、４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－オール臭化水素酸塩(中間体１５１、２００mg、０.４３mmol)および４(１Ｒ,４Ｒ)－２－メチル－２,５－ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン二塩酸塩(１２０mg、０.６５mmol)から出発して、実施例１１４の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(４３mg、０.０８mmol、１９％収率)を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 519.2 (方法2)
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.80 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.13 (dd, J = 6.3, 2.2 Hz, 1 H), 7.78 - 7.91 (m, 2 H), 7.58 (s, 1 H), 7.40 (dt, J = 9.1, 2.0 Hz, 1 H), 7.37 (ddd, J = 8.7, 4.2, 2.7 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J = 10.5, 8.9 Hz, 1 H), 6.67 (br. d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.46 - 4.67 (m, 1 H), 3.67 - 3.90 (m, 1 H), 3.32 - 3.55 (m, 2 H), 2.76 - 3.08 (m, 5 H), 2.46 - 2.54 (m, 3 H), 1.94 - 2.06 (m, 1 H), 1.81 - 1.93 (m, 1 H)
実施例１６０：４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル(１Ｓ,４Ｓ)－５－メチル－２,５－ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン－２－カルボキシラート
実施例１６０の化合物を、４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－オール臭化水素酸塩(中間体１５１、２２４mg、０.４６mmol)および４(１Ｓ,４Ｓ)－２－メチル－２,５－ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタンジ臭化水素酸塩(１９２mg、０.７０mmol)から出発して、実施例１１４の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(４２mg、０.０８mmol、１７％収率)を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 519.2 (方法2)
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.81 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 8.14 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.79 - 7.91 (m, 2 H), 7.59 (s, 1 H), 7.39 - 7.45 (m, 1 H), 7.37 (ddd, J = 8.8, 4.2, 2.8 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J = 10.5, 8.9 Hz, 1 H), 6.58 - 6.69 (m, 1 H), 4.47 - 4.67 (m, 1 H), 3.69 - 3.87 (m, 1 H), 3.32 - 3.56 (m, 2 H), 2.74 - 3.09 (m, 5 H), 2.45 - 2.54 (m, 3 H), 1.80 - 2.05 (m, 2 H)
実施例１６１：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－４－(４－メチル－１,４－ジアゼパン－１－イル)ブタンアミド
実施例１６１の化合物を、Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－４－(１,４－ジアゼパン－１－イル)ブタンアミド(実施例１５８、３０mg、０.０６mmol)から出発して、実施例５５の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(７mg、０.０１４mmol、２３％収率)を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 512.0 (方法2)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.39 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.13 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.56 - 7.65 (m, 1 H), 7.42 (dd, J = 10.5, 8.9 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J = 5.6, 2.1 Hz, 1 H), 2.68 (s, 3 H), 2.55 - 2.61 (m, 4 H), 2.44 - 2.48 (m, 4 H), 2.41 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.34 - 2.39 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 1.60 - 1.76 (m, 4 H)
実施例１６２：ｃｉｓ Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)シクロブタン－１－カルボキサミド
実施例１６２の化合物を、ｃｉｓ Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)シクロブタン－１－カルボキサミド(中間体２９８、２１９mg、０.６２mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－アミン(中間体９０、１２２mg、０.５１mmol)から出発して、実施例１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(９６mg、０.１９mmol、３７％収率)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 510.3 (方法1)
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.93 (br s, 1 H), 8.19 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 7.36 - 7.42 (m, 1 H), 7.12 (dd, J = 10.4, 8.8 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J = 5.7, 2.1 Hz, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 2.91 (quin, J = 8.3 Hz, 1 H), 2.81 (quin, J = 7.2 Hz, 1 H), 2.76 (s, 3 H), 2.41 - 2.50 (m, 2 H), 2.35 - 2.72 (m, 8 H), 2.31 - 2.36 (m, 3 H), 2.19 - 2.29 (m, 2 H)
実施例１６３：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－[２－(ヒドロキシメチル)－４－メチルピペラジン－１－イル]プロパンアミド
実施例１６３の化合物を、Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－[２－(ヒドロキシメチル)ピペラジン－１－イル]プロパンアミド(中間体２５２、３０mg、０.０６mmol)から出発して、実施例５５の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２７mg、０.０５mmol、６７％収率)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 514.2 (方法1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.59 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.14 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.57 - 7.64 (m, 1 H), 7.42 (dd, J = 10.5, 8.9 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J = 5.6, 2.0 Hz, 1 H), 4.41 (br t, J = 5.0 Hz, 1 H), 3.55 - 3.64 (m, 1 H), 3.38 (dt, J = 10.5, 5.3 Hz, 1 H), 3.01 - 3.12 (m, 1 H), 2.74 - 2.82 (m, 1 H), 2.68 (s, 3 H), 2.53 - 2.64 (m, 3 H), 2.46 (br. d, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.35 - 2.41 (m, 1 H), 2.27 - 2.34 (m, 1 H), 2.12 (s, 3 H), 2.02 - 2.10 (m, 1 H), 1.91 - 2.00 (m, 1 H)
実施例１６４：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－２－(ピペラジン－１－イル)アセトアミド
実施例１６４の化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル４－{[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]メチル}ピペラジン－１－カルボキシラート(中間体２５３、５５mg、０.１０mmol)から出発して、実施例２の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２３mg、０.０５mmol、５２％収率)を淡黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 456.1 (方法2)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.84 (s, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 8.15 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.55 - 7.67 (m, 1 H), 7.43 (dd, J = 10.6, 8.9 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J = 5.6, 2.1 Hz, 1 H), 3.14 (s, 2 H), 2.79 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 2.68 (s, 3 H), 2.45 - 2.56 (m, 4 H)
実施例１６５：メチル４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(ヒドロキシメチル)ピリダジン－４－イル]アミノ}－７－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エトキシ]キノリン－６－カルボキシラート
実施例１６５の化合物を、メチル４－[(３－{[(ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}－６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル)アミノ]－７－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エトキシ]キノリン－６－カルボキシラート(中間体２９９、４０mg、０.０６mmol)から出発して、実施例１７４の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１０mg、０.０２mmol、３０％収率)を淡黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 581.3 (方法2)
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.16 (s, 1 H), 8.69 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.20 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.43 (ddd, J = 8.8, 4.3, 2.7 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.26 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J = 10.5, 8.9 Hz, 1 H), 5.33 (s, 2 H), 5.08 (br s, 1 H), 4.21 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 2.96 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.39 - 2.90 (m, 8 H), 2.34 (s, 3 H)
実施例１６６：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－２－(４－メチル－１,４－ジアゼパン－１－イル)アセトアミド
実施例１６６の化合物を、Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－２－(１,４－ジアゼパン－１－イル)アセトアミド(実施例１５４、３０mg、０.０６mmol)から出発して、実施例５５の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１３mg、０.０３mmol、４２％収率)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 484.3 (方法1)
1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.77 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 6.6, 2.6 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.39 (ddd, J = 8.7, 4.3, 2.8 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 10.5, 8.9 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J = 5.8, 2.1 Hz, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 3.32 (s, 2 H), 2.85 - 2.94 (m, 4 H), 2.76 (s, 3 H), 2.66 - 2.75 (m, 4 H), 2.42 (s, 3 H), 1.91 (quin, J = 5.9 Hz, 2 H)
実施例１６７：Ｎ－４－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]－Ｎ－２－{１－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エチル]－１Ｈ－ピラゾール－３－イル}ピリジン－２,４－ジアミン
実施例１６７の化合物を、４－クロロ－Ｎ－{１－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エチル]－１Ｈ－ピラゾール－３－イル}ピリジン－２－アミン(中間体２５６、１６mg、０.０５mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－アミン(中間体９０、１２mg、０.０５mmol)の１,２－ジメトキシエタン溶液から出発して、１４０℃で５時間、次いで１５０℃で３時間、実施例３の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(４.５mg、０.０１mmol、１７％収率)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 522.3 (方法2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.06 - 8.21 (m, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 7.39 (ddd, J = 8.7, 4.1, 3.0 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J = 10.3, 9.0 Hz, 1 H), 6.90 (br. s, 1 H), 6.59 (dd, J = 5.7, 1.8 Hz, 1 H), 6.10 (br. s, 1 H), 6.05 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 4.05 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.66 - 2.81 (m, 5 H), 2.31 - 2.66 (m, 8 H), 2.29 (s, 3 H)
実施例１６８：１－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)３－オキセタン－３－イル４－[２－(１－メチルピペリジン－４－イル)エチル]ピペラジン－１,３－ジカルボキシラート
工程１：撹拌中の１－ｔｅｒｔ－ブチル３－オキセタン－３－イル４－[２－(１－メチルピペリジン－４－イル)エチル]ピペラジン－１,３－ジカルボキシラート(中間体２５９、３６８mg、０.８９mmol)のＤＣＭ(３.５mL)溶液に、ＲＴで、ＴＦＡ(１.７mL、２２.２mmol)を少しずつ加え、得られた反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、４－[２－(１－メチルピペリジン－１－イウム－４－イル)エチル]－３－[(オキセタン－３－イルオキシ)カルボニル]ピペラジン－１,４－ジイウムトリフルオロアセテート(５８４mg)を得て、それをそのまま使用した。
工程２：撹拌中のＤＣＭ(７mL)およびＤＭＳＯ(０.７００mL)中の４－[２－(１－メチルピペリジン－１－イウム－４－イル)エチル]－３－[(オキセタン－３－イルオキシ)カルボニル]ピペラジン－１,４－ジイウムトリフルオロアセテート(工程１から、２７６mg、０.４２mmol)、４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－オール臭化水素酸塩(中間体１５１、１３０mg、０.２８mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.５４mL、３.１mmol)の混合物に、０℃およびＮ２下、クロロギ酸４－ニトロフェニル(８５mg、０.４２mmol)を少しずつ加えた。氷浴を外し、得られた反応混合物をＲＴ撹拌した。６時間後、反応混合物を０℃に冷却し、さらに４－[２－(１－メチルピペリジン－１－イウム－４－イル)エチル]－３－[(オキセタン－３－イルオキシ)カルボニル]ピペラジン－１,４－ジイウムトリフルオロアセテート(２８０mg)およびクロロギ酸４－ニトロフェニル(８５mg)をその後加えた、氷浴を外し、反応混合物をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液および水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗製物質をBiotageシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～３％ＭｅＯＨ)で精製した；適切なフラクションを集め、塩基性ＨＰＬＣ分取により精製し、次いでさらにBiotageシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～３％ＭｅＯＨ)により精製して、１－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)３－オキセタン－３－イル４－[２－(１－メチルピペリジン－４－イル)エチル]ピペラジン－１,３－ジカルボキシラート(１９mg、０.０３mmol、９％収率)を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 718.4 (方法2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.84 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.15 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.85 (br. d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.34 - 7.46 (m, 2 H), 7.30 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J = 10.4, 8.9 Hz, 1 H), 6.54 (br. s, 1 H), 5.39 - 5.60 (m, 1 H), 4.77 - 4.96 (m, 2 H), 4.54 - 4.74 (m, 2 H), 4.15 - 4.41 (m, 1 H), 3.87 - 4.13 (m, 1 H), 3.49 - 3.54 (m, 1 H), 3.09 - 3.80 (m, 3 H), 2.79 - 2.91 (m, 5 H), 2.66 - 2.77 (m, 1 H), 2.53 - 2.65 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 1.92 (br t, J = 10.6 Hz, 2 H), 1.54 - 1.77 (m, 2 H), 1.40 - 1.52 (m, 2 H), 1.30 (br. s, 3 H)
実施例１６９：メチル４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}－７－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エトキシ]キノリン－６－カルボキシラート
実施例１６９の化合物を、メチル４－クロロ－７－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エトキシ]キノリン－６－カルボキシラート(中間体２６１、９２mg、０.２５mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－アミン(中間体９０、５０mg、０.２１mmol)の１,２－ジメトキシエタン溶液から出発して、１２０℃で４時間、実施例３の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(５０mg、０.０９mmol、４２％収率)を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 567.2 (方法2)
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.80 (br. d, J = 4.9 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.16 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.35 - 7.41 (m, 1 H), 7.21 (br. d, J = 4.9 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J = 10.5, 8.9 Hz, 1 H), 6.56 - 6.68 (m, 1 H), 4.34 (br t, J = 5.4 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 2.96 (br t, J = 5.4 Hz, 2 H), 2.87 (s, 3 H), 2.36 - 2.82 (m, 8 H), 2.31 (s, 3 H)
実施例１７０：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－[３－(ヒドロキシメチル)－４－メチルピペラジン－１－イル]プロペンアミド
実施例１７０の化合物を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－[３－(ヒドロキシメチル)－４－メチルピペラジン－１－イル]プロペンアミド(中間体２６４、１６９mg、０.４７mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－アミン(中間体９０、９０mg、０.３８mmol)の１,２－ジメトキシエタン溶液から出発して、実施例１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(６２mg、０.１２mmol、３２％収率)を白色泡状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 514.1 (方法1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.65 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.14 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J = 6.6, 2.6 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.57 - 7.64 (m, 1 H), 7.42 (dd, J = 10.4, 8.9 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J = 5.6, 2.1 Hz, 1 H), 4.44 (br. s, 1 H), 3.51 - 3.61 (m, 1 H), 3.26 (dt, J = 10.4, 5.5 Hz, 1 H), 2.88 (br. d, J = 10.7 Hz, 1 H), 2.68 (s, 3 H), 2.62 - 2.77 (m, 2 H), 2.51 - 2.62 (m, 4 H), 2.18 (s, 3 H), 2.02 - 2.17 (m, 2 H), 1.96 - 2.03 (m, 1 H), 1.79 - 1.90 (m, 1 H)
実施例１７１：メチル４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}－７－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エトキシ]キノリン－６－カルボキシラート
実施例１７１の化合物を、メチル４－クロロ－７－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エトキシ]キノリン－６－カルボキシラート(中間体２６１、１５６mg、０.４３mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－アミン(中間体３、８０mg、０.３６mmol)の１,２－ジメトキシエタン、から出発して、１２０℃で４時間、実施例３の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１４０mg、０.２５mmol、７１％収率)を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 551.2 (方法2)
1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.18 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 8.81 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.20 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.42 (ddd, J = 8.7, 4.1, 2.8 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.25 (br. s, 1 H), 7.15 (dd, J = 10.5, 8.9 Hz, 1 H), 4.34 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 2.96 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.70 (br. s, 4 H), 2.50 (br. s, 4 H), 2.31 (s, 3 H)
実施例１７２：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－２－(４－メチルピペラジン－１－イル)アセトアミド
実施例１７２の化合物を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－２－(４－メチルピペラジン－１－イル)アセトアミド(中間体２６５、８７mg、０.２８mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－アミン(中間体９０、６０mg、０.２５mmol)から出発して、実施例１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(５２mg、０.１１mmol、４４％収率)を灰白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 470.4 (方法2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.64 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.39 (ddd, J = 8.8, 4.2, 2.7 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 10.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 3.19 (s, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.68 (br. s, 4 H), 2.56 (br. s, 4 H), 2.34 (s, 3 H)
実施例１７３：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－シクロプロピルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロペンアミド
実施例１７３の化合物を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド(中間体３２、７５mg、０.２３mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－シクロプロピルピリダジン－４－アミン(中間体２６７、５５mg、０.２１mmol)から出発して、実施例１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(４０mg、０.０８mmol、３７％収率)を白色泡状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 510.2 (方法1)
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.23 (s, 1 H), 8.23 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 7.34 - 7.42 (m, 1 H), 7.12 (dd, J = 10.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 2.73 - 2.81 (m, 2 H), 2.54 - 2.59 (m, 2 H), 2.44 - 2.92 (m, 8 H), 2.37 (s, 3 H), 2.00 - 2.08 (m, 1 H), 1.33 - 1.40 (m, 2 H), 1.17 - 1.24 (m, 2 H)
実施例１７４：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(ヒドロキシメチル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロペンアミド
テトラブチルアンモニウムフルオライド(０.２３mL、０.２３mmol)を、撹拌中のＮ－{４－[(３－{[(ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}－６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル)アミノ]ピリジン－２－イル}－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド(中間体２７３、１００mg、０.１５mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液にＲＴでＮ２下加えた。１時間後、溶媒を減圧により除去し、残留物をBiotageシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～５％ＭｅＯＨ／０.５％Ｈ２Ｏ)により精製した。適切なフラクションを集め、蒸発させて固体を得て、それをＨ２Ｏで処理し、ＤＣＭで抽出し、有機層をＨ２Ｏで洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(ヒドロキシメチル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド(４０mg、０.０８mmol、５２％収率)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 500.4 (方法2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.66 (s, 1 H), 8.62 - 9.03 (m, 1 H), 8.17 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J = 6.5, 2.7 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.57 - 7.68 (m, 1 H), 7.44 (dd, J = 10.4, 8.9 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J = 5.6, 2.1 Hz, 1 H), 5.79 (s, 1 H), 4.95 (s, 2 H), 2.60 (br. d, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.53 (br. d, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.18 - 2.49 (m, 8 H), 2.14 (s, 3 H)
実施例１７５：メチルＮ－[２－(４－{[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(ヒドロキシメチル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]メチル}ピペラジン－１－イル)エチル]－Ｎ－メチルカルバメート
実施例１７５の化合物を、メチルＮ－[２－[４－[２－[[４－[[３－[[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]－６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ]ピリジン－２－イル]アミノ]－２－オキソエチル]ピペラジン－１－イル]エチル]－Ｎ－メチルカルバメート(中間体２７６、２０mg、０.０３mmol)から出発して、実施例１７４の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１６mg、０.０３mmol、９６％収率)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 587.3 (方法1)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.61 (s, 1 H), 8.23 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.12 (dd, J = 6.6, 2.9 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 7.40 (ddd, J = 8.7, 4.2, 2.9 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 10.4, 8.9 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J = 5.7, 2.0 Hz, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.24 - 3.57 (m, 3 H), 3.17 (s, 2 H), 2.84 - 3.03 (m, 3 H), 2.43 - 2.75 (m, 10 H)
実施例１７６：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(ヒドロキシメチル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－２－(４－メチルピペラジン－１－イル)アセトアミド
実施例１７６の化合物を、Ｎ－{４－[(３－{[(ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}－６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル)アミノ]ピリジン－２－イル}－２－(４－メチルピペラジン－１－イル)アセトアミド(中間体２７７、５６mg、０.０９mmol)から出発して、実施例１７４の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１８mg、０.０４mmol、４０％収率)を淡黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 486.2 (方法1)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.86 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 8.17 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.59 - 7.66 (m, 1 H), 7.44 (dd, J = 10.5, 8.9 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 5.7, 2.1 Hz, 1 H), 5.62 - 5.97 (m, 1 H), 4.95 (s, 2 H), 3.16 (s, 2 H), 2.52 - 2.61 (m, 4 H), 2.27 - 2.45 (m, 4 H), 2.18 (s, 3 H)
実施例１７７：[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－４－({７－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エトキシ]キノリン－４－イル}アミノ)ピリダジン－３－イル]メタノール
実施例１７７の化合物を、Ｎ－(３－{[(ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}－６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル)－７－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エトキシ]キノリン－４－アミン(中間体２７９、７０mg、０.０７mmol)から出発して、実施例１７４の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(３０mg、０.０６mmol、８０％収率)を淡黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 523.3 (方法2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.24 (br. s, 1 H), 7.96 (dd, J = 6.6, 2.6 Hz, 1 H), 7.91 (br. d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.67 (br. s, 1 H), 7.64 - 8.88 (m, 1 H), 7.61 (dt, J = 8.8, 3.6 Hz, 1 H), 6.33 (br. s, 1 H), 5.74 - 7.50 (m, 4 H), 5.09 (br. s, 2 H), 4.25 (br. s, 2 H), 2.76 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.23 - 2.62 (m, 8 H), 2.15 (s, 3 H)
実施例１７８：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(ヒドロキシメチル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－２－(４－メチル－１,４－ジアゼパン－１－イル)アセトアミド
実施例１７８の化合物を、Ｎ－{４－[(３－{[(ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}－６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル)アミノ]ピリジン－２－イル}－２－(４－メチル－１,４－ジアゼパン－１－イル)アセトアミド(中間体２８０、８０mg、０.０９mmol)から出発して、実施例１７４の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２０mg、０.０４mmol、４４％収率)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 500.2 (方法2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.77 (br. s, 1 H), 8.22 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.12 (dd, J = 6.7, 2.5 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.36 - 7.44 (m, 1 H), 7.14 (dd, J = 10.3, 9.0 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J = 5.5, 1.8 Hz, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 3.31 (s, 2 H), 2.83 - 2.95 (m, 4 H), 2.63 - 2.78 (m, 4 H), 2.41 (s, 3 H), 1.89 (quin, J = 5.8 Hz, 2 H)
実施例１７９：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(ヒドロキシメチル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－２－{２－メチル－２,７－ジアザスピロ[３.５]ノナン－７－イル}アセトアミド
実施例１７９の化合物を、Ｎ－{４－[(３－{[(ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}－６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル)アミノ]ピリジン－２－イル}－２－{２－メチル－２,７－ジアザスピロ[３.５]ノナン－７－イル}アセトアミド(中間体２８２、４０mg、０.０６mmol)から出発して、実施例１７４の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２８mg、０.０５mmol、８５％収率)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 526.3 (方法2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.84 (s, 1 H), 8.58 - 9.17 (m, 1 H), 8.17 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J = 6.6, 2.6 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.62 (ddd, J = 8.7, 4.1, 3.0 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 10.4, 9.1 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 5.7, 2.0 Hz, 1 H), 5.50 - 6.04 (m, 1 H), 4.95 (s, 2 H), 3.11 (s, 2 H), 2.88 (s, 4 H), 2.36 - 2.47 (m, 4 H), 2.20 (s, 3 H), 1.69 (br t, J = 5.3 Hz, 4 H)
実施例１８０：Ｎ４－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(トリフルオロメチル)ピリダジン－４－イル]ピリジン－２,４－ジアミン
６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(トリフルオロメチル)ピリダジン－４－アミン(中間体２９３、１００mg、０.３４mmol)の１,４－ジオキサン(５ml)溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(３３５mg、１.０３mmol)、Xantphos(３９.７mg、０.０７mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(７.７mg、０.０３mmol)およびｔｅｒｔ－ブチル－(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバメート(９４mg、０.３４mmol)を加え、反応物を還流温度で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水の間に分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物を２mLのＭｅＯＨおよび２mLの２Ｍ水性ＨＣｌに溶解し、７０℃で２時間加熱した。反応物を減圧下濃縮し、粗製物をBiotage C18カラム上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤＝水／ＭｅＣＮ ９／１＋０.１％のギ酸：ＭｅＣＮ：水９／１＋０.１％のギ酸１００：０～５０：５０)により精製して、Ｎ－４－(６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(トリフルオロメチル)ピリダジン－４－イル)ピリジン－２,４－ジアミン(６mg、０.０１６mmol、５％収率)を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 384.2, rt = 0.71分(方法1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.04 (dd, J = 6.61, 2.65 Hz, 1 H) 7.86 (br d, J = 4.85 Hz, 1 H) 7.75 (br s, 1 H) 7.61 - 7.72 (m, 1 H) 7.46 (dd, J = 10.69, 8.93 Hz, 1 H) 6.50 (br d, J = 4.63 Hz, 1 H) 6.36 (br s, 1 H) 6.00 (br s, 2 H)
実施例１８１：６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－Ｎ－(ピリジン－４－イル)－３－トリフルオロメチル)ピリダジン－４－アミン
実施例１８１の化合物を、６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(トリフルオロメチル)ピリダジン－４－アミン(中間体２９３、７０mg、０.２４０mmol)および４－ブロモピリジン臭化水素酸塩(８６mg、０.３６０mmol)から出発して、実施例１８０、の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２５mg、０.０６８mmol、２８.２％収率)を帯黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 369.3, rt = 0.65分(方法1)
実施例１８２：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(トリフルオロメチル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド
実施例１８２の化合物を、６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(トリフルオロメチル)ピリダジン－４－アミン(中間体２９３、１００mg、０.３４mmol)およびＮ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド(中間体３２、１１２mg、０.３４３mmol)から出発して、実施例１の合成に使用した方法に従い、製造した。得られた粗製物をBiotage NH－シリカカラム(溶離剤＝ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９／１ １００：０～０：１００)およびBiotage C18カラム上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤＝水／アセトニトリル９／１＋０.１％のギ酸：アセトニトリル：水９／１＋０.１％のギ酸１００：０～４０：６０)により精製した。残留物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配し、有機相をフェーズセパレーターチューブで濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物(３２.４mg、０.０６０mmol、１７％収率)を淡黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 538.3, rt = 0.58分(方法1)
実施例１８３：Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(トリフルオロメチル)ピリダジン－４－イル]－７－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エトキシ]キノリン－４－アミン
実施例１８３の化合物を、４－クロロ－７－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エトキシ]キノリン(中間体２３、７５mg、０.２５mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(トリフルオロメチル)ピリダジン－４－アミン(中間体２９３、６０mg、０.２１mmol)から出発して、実施例２９の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(２９mg、０.０５mmol、２５％収率)を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 561.3 (方法2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.84 (br. s, 1 H), 8.24 (br. d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J = 6.5, 2.7 Hz, 1 H), 7.74 - 7.94 (m, 1 H), 7.53 - 7.71 (m, 2 H), 7.41 - 7.52 (m, 1 H), 7.07 (br. d, J = 9.4 Hz, 1 H), 6.98 (br. s, 1 H), 6.16 - 6.44 (m, 1 H), 4.19 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.75 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 2.18 - 2.44 (m, 8 H), 2.16 (s, 3 H)
実施例１８４：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(トリフルオロメチル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－[４－(２－ヒドロキシエチル)ピペラジン－１－イル]プロペンアミド
実施例１８４の化合物を、３－(４－{２－[(ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル}ピペラジン－１－イル)－Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(トリフルオロメチル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)プロペンアミド(中間体２８６、１１６mg、０.１７mmol)から出発して、実施例１７４の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(４４mg、０.０８mmol、４６％収率)を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 568.3 (方法1)
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.39 (br. s, 1 H), 8.29 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.24 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.40 - 7.49 (m, 1 H), 7.15 (dd, J = 10.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J = 5.5, 2.1 Hz, 1 H), 6.77 (br. s, 1 H), 3.62 - 3.71 (m, 2 H), 2.75 - 2.80 (m, 2 H), 2.63 - 2.67 (m, 2 H), 2.55 - 2.59 (m, 2 H), 2.54 - 2.75 (m, 9 H)
実施例１８５：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(トリフルオロメチル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－[４－(２－メタンスルホニルエチル)ピペラジン－１－イル]プロペンアミド
実施例１８５の化合物を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－[４－(２－メタンスルホニルエチル)ピペラジン－１－イル]プロペンアミド(中間体１５２、９５mg、０.２３mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(トリフルオロメチル)ピリダジン－４－アミン(中間体２９３、６０mg、０.２１mmol)から出発して、実施例３１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(４６mg、０.０７mmol、３５％収率)を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 630.3 (方法2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.22 (s, 1 H), 8.28 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.25 (dd, J = 6.6, 2.6 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.45 (ddd, J = 6.5, 4.3, 2.1 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J = 10.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J = 5.6, 2.1 Hz, 1 H), 6.76 (br. s, 1 H), 3.12 - 3.26 (m, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 2.94 - 3.02 (m, 2 H), 2.75 - 2.81 (m, 2 H), 2.71 (br. s, 8 H), 2.52 - 2.61 (m, 3 H)
実施例１８６：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(トリフルオロメチル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－[４－(２－シアノエチル)ピペラジン－１－イル]プロペンアミド
実施例１８６の化合物を、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－[４－(２－シアノエチル)ピペラジン－１－イル]プロパンアミド(中間体２８７、９６mg、０.２６mmol)および６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(トリフルオロメチル)ピリダジン－４－アミン(中間体２９３、４０mg、０.２３mmol)から出発して、実施例３１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(３６mg、０.０６mmol、２６％収率)を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 577.2 (方法1)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.31 (s, 1 H), 8.28 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.25 (dd, J = 6.7, 2.8 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.45 (ddd, J = 6.6, 4.3, 2.1 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J = 10.6, 9.0 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J = 5.6, 2.1 Hz, 1 H), 6.75 (br. s, 1 H), 2.75 - 2.83 (m, 4 H), 2.70 (br. s, 8 H), 2.51 - 2.59 (m, 4 H)
実施例１８７：メチル３－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－４－({２－[３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド]ピリジン－４－イル}アミノ)ピリダジン－３－イル]プロパノエート
メチル３－(４－アミノ－６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－３－イル)プロパノエート(中間体２９４、３０mg、０.０９mmol)の１,４－ジオキサン(１mL)溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(９５mg、０.２９mmol)、Xantphos(１１.２１mg、０.０２mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(２mg、９.６９μmol)およびＮ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド(中間体３２、３１.７mg、０.０９mmol)を加え、反応物を還流温度で４時間撹拌した。混合物をＤＣＭおよび水に分配し、有機相を相分離器で濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をBiotage NH－シリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９／１ １００：０～９０：１０)および分取ＨＰＬＣ(カラムXSelect(登録商標)CSHTM Prep C18 ５μm OBDTM １９ｘ１００mm；５～９５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ(０.１％ＨＣＯＯＨ)、２０ml／分、ＲＴ)で精製して、表題化合物(２.８mg、５.０４μmol、６％収率)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 556.3, rt = 0.45 (方法1)
実施例１８８および１８９：メチルｃｉｓ－４－(６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－４－((２－(３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド)ピリジン－４－イル)アミノ)ピリダジン－３－イル)シクロヘキサン－１－カルボキシラートおよびメチルｔｒａｎｓ－４－(６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－４－((２－(３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド)ピリジン－４－イル)アミノ)ピリダジン－３－イル)シクロヘキサン－１－カルボキシラート
実施例１８８および１８９の化合物を、メチル４－(４－アミノ－６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－３－イル)シクロヘキサン－１－カルボキシラート(中間体２９５、３０mg、０.０８２mmol)およびＮ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド(中間体３２、２７.０mg、０.０８２mmol)から出発して、実施例１８７の合成に使用した方法に従い、製造した。得られた粗製物を分取ＨＰＬＣ(カラムXSelect(登録商標)CSHTM Prep C18 ５μm OBDTM １９ｘ１００mm；５～９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ(０.１％ＨＣＯＯＨ)、２０ml／分、ＲＴ)で精製して、メチルｃｉｓ－４－(６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－４－((２－(３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド)ピリジン－４－イル)アミノ)ピリダジン－３－イル)シクロヘキサン－１－カルボキシラート(１.３mg、２.１３１μmol、３％収率)を白色固体としておよびメチルｔｒａｎｓ－４－(６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－４－((２－(３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド)ピリジン－４－イル)アミノ)ピリダジン－３－イル)シクロヘキサン－１－カルボキシラート(１.３mg、２.１３１μmol、３％収率)を白色固体として得た。
メチルｃｉｓ－４－(６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－４－((２－(３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド)ピリジン－４－イル)アミノ)ピリダジン－３－イル)シクロヘキサン－１－カルボキシラート
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 610.5, rt = 0.54分(方法1)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.63 (s, 1 H) 8.92 (s, 1 H) 8.13 (d, J = 5.64 Hz, 1 H) 8.06 (br s, 1 H) 8.01 (dd, J = 6.54, 2.82 Hz, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.59 - 7.63 (m, 1 H) 7.39 - 7.46 (m, 1 H) 6.95 (dd, J = 5.58, 2.12 Hz, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.35 - 3.36 (m, 1 H) 2.79 - 2.83 (m, 1 H) 2.61 (t, J = 6.35 Hz, 2 H) 2.52 - 2.52 (m, 2 H) 2.23 - 2.49 (m, 8 H) 2.17 - 2.22 (m, 2 H) 2.14 (s, 3 H) 1.82 - 1.89 (m, 2 H) 1.77 - 1.81 (m, 2 H) 1.68 - 1.75 (m, 1 H)
メチルｔｒａｎｓ－４－(６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－４－((２－(３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド)ピリジン－４－イル)アミノ)ピリダジン－３－イル)シクロヘキサン－１－カルボキシラート
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 610.5, rt = 0.58分(方法1)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.64 (s, 1 H) 8.90 (s, 1 H) 8.13 (d, J = 5.64 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.00 (dd, J = 6.54, 2.69 Hz, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.59 - 7.63 (m, 1 H) 7.43 (dd, J = 10.39, 8.85 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J = 5.64, 2.05 Hz, 1 H) 3.63 (s, 3 H) 3.35 - 3.35 (m, 1 H) 2.61 (t, J = 6.92 Hz, 3 H) 2.52 - 2.54 (m, 2 H) 2.46 (dt, J = 12.18, 3.59 Hz, 1 H) 2.14 (s, 3 H) 2.05 (br dd, J = 13.08, 2.69 Hz, 2 H) 1.91 - 2.01 (m, 2 H) 1.75 - 1.83 (m, 2 H) 1.61 (qd, J = 12.87, 3.08 Hz, 2 H)
実施例１９０：Ｎ－[４－({６－[５－(ジフルオロメチル)－２－フルオロフェニル]－３－メチルピリダジン－４－イル}アミノ)ピリジン－２－イル]－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロペンアミド
実施例Ａを、Ｎ－{４－[(６－クロロ－３－メチルピリダジン－４－イル)アミノ]ピリジン－２－イル}－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド(中間体２４１、１００mg、０.２６mmol)および２－[５－(ジフルオロメチル)－２－フルオロフェニル]－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン(中間体２８３、８７mg、０.３５mmol)の１,２－ジメトキシエタン(２.８mL)／Ｈ２Ｏ(０.８３mL)溶液から出発して、実施例１５１の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(１４mg、０.０３mmol、１６％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 500.6 (方法2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.28 (s, 1 H), 8.33 (br. d, J = 6.6 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.58 - 7.69 (m, 1 H), 7.22 - 7.32 (m, 1 H), 6.93 (dd, J = 5.6, 2.1 Hz, 1 H), 6.72 (t, J = 56.5 Hz, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 2.76 (s, 3 H), 2.74 - 2.79 (m, 2 H), 2.53 - 2.59 (m, 2 H), 2.48 - 2.91 (m, 8 H), 2.37 (s, 3 H)
実施例１９１：メチル４－(６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－４－((２－(３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド)ピリジン－４－イル)アミノ)ピリダジン－３－イル)
実施例１９１の化合物を、メチル４－(４－アミノ－６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－３－イル)ブタノアート(中間体２９６、３７mg、０.１１４mmol)ら出発して、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド(中間体３２、３７.４mg、０.１１４mmol)を使用して、実施例１８７の合成に使用した方法に従い製造して、表題化合物(３mg、５.２６μmol、４.６０％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 570.5, rt = 0.73分(方法1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.62 (s, 1 H) 8.82 (s, 1 H) 8.14 (d, J = 5.48 Hz, 1 H) 8.06 - 8.08 (m, 1 H) 8.00 (dd, J = 6.58, 2.63 Hz, 1 H) 7.70 - 7.74 (m, 1 H) 7.58 - 7.63 (m, 1 H) 7.42 (dd, J = 10.52, 8.77 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J = 5.70, 1.97 Hz, 1 H) 3.59 (s, 3 H) 3.06 (t, J = 7.45 Hz, 2 H) 2.57 - 2.64 (m, 4 H) 2.52 - 2.55 (m, 2 H) 2.27 - 2.40 (m, 8 H) 2.14 (s, 3 H) 2.07 (quin, J = 7.40 Hz, 2 H)
ピリダジン環を担持するアミノ基に結合したピリジニルまたはピリジニル縮合基(Ｃ１およびＣ２)を欠くまたは本発明の式(Ｉ)に含まれない置換基をピリジニル環に担持する(Ｃ３)、新たに合成した比較化合物
実施例Ｃ１：
６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－Ｎ－{３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－２－イル}ピリダジン－４－アミン
表題化合物を、中間体９８(３５mg、０.０７mmol)から出発して、実施例２１の合成に使用した方法に従い、製造した(２５mg、０.０７mmol、９９％収率)。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 341.2 (方法1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.02 - 11.86 (m, 1 H), 10.30 - 10.72 (m, 1 H), 9.54 (br. s., 1 H), 8.63 (br. s., 1 H), 8.14 (br. s., 1 H), 8.02 (dd, J = 6.60, 2.75 Hz, 1 H), 7.76 (br. s., 1 H), 7.58 - 7.69 (m, 1 H), 7.49 (dd, J = 10.56, 8.91 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J = 7.65, 5.01 Hz, 1 H)
実施例Ｃ２：
Ｎ４－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]ピリミジン－２,４－ジアミン
表題化合物を、中間体９６(３０mg、０.０６mmol)から出発して、実施例２の合成に使用した方法に従い、製造した(１５mg、０.０５mmol、８３％収率)。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 317.2 (方法1)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.60 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 8.52 (dd, J = 2.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J = 6.4, 2.6 Hz, 1 H), 7.55 (ddd, J = 8.9, 4.3, 2.9 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J = 10.4, 8.9 Hz, 1 H), 6.22 (d, J = 5.9 Hz, 1 H)
実施例Ｃ３：
メチル３－{５－[(２－{[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル]アミノ}ピリジン－４－イル)アミノ]ピリダジン－３－イル}－２－フルオロベンゾエート
４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液(０.６２mL、２.４８mmol)を、撹拌中の中間体１００(２５mg、０.０６mmol)のＭｅＯＨ溶液にＲＴで加えた。３時間後、溶媒を減圧下除去した。残留物をＨ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水相をＮＨ４ＯＨで処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させた。残留物をBiotageシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～３％ＭｅＯＨ＋０.３％ＮＨ４ＯＨ)により精製して、表題化合物(１０mg、０.０３mmol、５２％収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 340.1 (方法2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.47 (s, 1 H), 9.00 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 8.13 (td, J = 7.3, 1.9 Hz, 1 H), 7.97 - 8.05 (m, 1 H), 7.82 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.56 (t, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.41 (dd, J = 5.7, 2.0 Hz, 1 H), 6.34 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 5.96 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H)
本発明の化合物の薬理学的活性
インビトロアッセイ
本発明の化合物の酵素活性を、ADP-GLOキナーゼアッセイを使用して、ＡＤＰの形成を測定することにより、モニターした。精製酵素、基質およびＡＴＰのインキュベーション後、産生されたＡＤＰはＡＴＰに変換され、これは続いてUltra-Glo Luciferaseにより光に変換された。発光性シグナルはＡＤＰ量およびキナーゼ活性と正に相関する。簡潔には、キナーゼ反応を２.６nMの精製した、市販のヒトＡＬＫ５(組み換えＴＧＦβ１ Ｎ末端ＧＳＴタグ付、８０エンド)、ＴＧＦβ１ペプチドの最終濃度９４.５μM(Promega, T36-58)および超純粋ＡＴＰ(Promega V915B)をインキュベートすることにより実施した。ＡＴＰ濃度をＡＬＫ５(５μM)のＫｍ値(酵素が最大速度の半分を達成することを可能にする基質濃度(Ｖmax))に設定した。全反応／インキュベーションを２５℃で実施した。化合物およびＡＬＫ５キナーゼを混合し、１５分間インキュベートした。反応を、ＡＴＰを、アッセイ中０.８３μMの最終濃度で加えることにより開始させた。１５０分間インキュベーション後、反応を停止させ、ＡＤＰ産生を製造業者の指示に従いADP-Gloキットで検出した。アッセイを３８４ウェル形式で実施し、１１点濃度－応答曲線で試験した選択した対照化合物により検証した。
個々の化合物の結果を下表４に示し、そこで化合物をＡＬＫ５受容体に対する阻害活性の効力(nM)の点で分類する。

認識されるとおり、表４の化合物全てＡＬＫ５受容体のアンタゴニスとして良好な活性を示したト。
比較例
実施例Ｃ１、Ｃ２およびＣ３の化合物を、上記と同じインビトロアッセイで試験した。

表４に示すとおり、本発明の化合物は１nMをはるかに超える効力を有し、一方比較例Ｃ１およびＣ２は、４８０nMを超えるかつ大きく超える効力を有した。比較実施例Ｃ３は、１００００nMの効力を示した。
これらのデータは、ピリダジン環を担持するアミノ基に結合したピリジニルまたはピリジニル縮合基がないことを特徴とする化合物Ｃ１およびＣ２とは逆に、本発明化合物におけるピリダジン環を担持するアミノ基に結合したピリジニルまたはピリジニル縮合基の存在が予想外におよび顕著にＡＬＫ５受容体に対する阻害活性の関連する増加を決定する。
さらに、より顕著なことに、これらのデータは、ピリジン環上のＮＨ２基を特徴とし、Amgenの一般式の範囲内に入る化合物Ｃ３とは逆に、本発明に記載するピリジン環上の特定の置換基の存在が、予想外におよび格別にＡＬＫ５受容体に対する阻害活性の関連する増加を決定することを示す。

Claims (15)

  1. 式(Ｉ)
    〔式中、
    Ｒ１は場合によりハロゲン原子、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび－(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルから選択される１以上の基で置換されているアリールであり；
    ＡはＡ１、Ａ２およびＡ３
    からなる群から選択され；
    Ｒ２は－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６および－ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
    Ｘ１はＣ、ＣＨまたはＮであり；
    Ｒ３は－Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ７、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、－ＯＲ７、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ７および－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ７からなる群から選択され；
    Ｒ３’はＨであるかまたは－(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、－ＯＨ、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび－Ｃ(Ｏ)ＮＨ－ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該ヘテロシクロアルキルは１個の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されており；
    Ｒ４は－Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ７および－Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該ヘテロシクロアルキルは場合により１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されており；
    Ｒ５はＨまたは－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり；
    Ｒ６は－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡＲＢ；－ＮＨ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルは場合により１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されている)；場合により－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡＲＣおよび－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルは場合により１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されている)から選択される１以上の基で置換されているヘテロアリール；－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＣ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡＲＣ；－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡ－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル；場合によりヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルは場合により１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されている)で置換されているシクロアルキル；場合により１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されているヘテロシクロアルキル；－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－Ｎ－オキシド－ヘテロシクロアルキル；および－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルは場合により－ＯＨ、ハロゲン、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＯＨ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＣＮ、－(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、－Ｃ(Ｏ)－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－Ｃ(Ｏ)ＯＨ、－Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－ヘテロシクロアルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－Ｃ(Ｏ)Ｏ－ＲＣ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＣ－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－ＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＨ２、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡＲＣ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＨＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－ＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよびオキソから選択される１以上の基で置換されている)からなる群から選択され；
    Ｒ７は
    － (Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡＲＢ；
    － 場合により－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＯＨ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡＲＣ、ヘテロシクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－ヘテロシクロアルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ヘテロシクロアルキルから選択される１以上の基で置換されているヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルの各々は場合により１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されている)；
    － －(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－Ｃ(Ｏ)－ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルは場合により１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されている)；および
    － －(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルは場合により－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＯＨ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＣＮ、－(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、－Ｃ(Ｏ)－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＨ２、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡＲＣ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＣＯＮＲＡＲＣ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＣ－共(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＣ－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＨＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－ＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから選択される１以上の基で置換されている)
    からなる群から選択され；
    ＲＡは－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＯＨからなる群から選択され；
    ＲＢはヘテロシクロアルキルであり；
    ＲｃはＨであるかまたは－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＯＨからなる群から選択され；
    Ｒ８はＨであるかまたは－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、シクロアルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＯＨ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－シクロアルキル－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび－(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルからなる群から選択される。〕
    の化合物およびその薬学的に許容される塩。
  2. 式(Ｉａ)
    により表される、ＡがＡ１
    である式(Ｉ)の化合物であって、
    Ｒ１が場合によりハロゲン原子、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび－(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルから選択される１以上の基で置換されているアリールであり；
    Ｒ２が－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６および－ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
    Ｒ５がＨまたは－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり；
    Ｒ６が－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡＲＢ；－ＮＨ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルが場合により１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されている)；場合により－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡＲＣおよび－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルが場合により１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されている)から選択される１以上の基で置換されているヘテロアリール；－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＣ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡＲＣ；－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡ－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル；場合によりヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルが場合により１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されている)で置換されているシクロアルキル；場合により１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されているヘテロシクロアルキル；－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－Ｎ－オキシド－ヘテロシクロアルキル；および－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルが場合により－ＯＨ、ハロゲン、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＯＨ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＣＮ、－(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、－Ｃ(Ｏ)－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－Ｃ(Ｏ)ＯＨ、－Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－ヘテロシクロアルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－Ｃ(Ｏ)Ｏ－ＲＣ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＣ－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－ＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＨ２、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡＲＣ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＨＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－ＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよびオキソから選択される１以上の基で置換されている)からなる群から選択され；
    ＲＡが－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり；
    ＲＢがヘテロシクロアルキルであり；
    ＲｃがＨであるかまたは－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＯＨからなる群から選択され；
    Ｒ８がＨであるかまたは－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、シクロアルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＯＨ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－シクロアルキル－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび－(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルからなる群から選択される；
    請求項１の化合物およびその薬学的に許容される塩。
  3. 少なくとも次の１個から選択される、請求項２に記載の式(Ｉａ)の化合物：
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(モルホリン－４－イル)プロパンアミド；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(ピペラジン－１－イル)プロパンアミド；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－４－(モルホリン－４－イル)ブタンアミド；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－[メチル(オキセタン－３－イル)アミノ]プロパンアミド；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－１－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(４－メチル－２－オキソピペラジン－１－イル)プロパンアミド；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(４－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル)プロパンアミド；
    ３－(４－アセチルピペラジン－１－イル)－Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)プロパンアミド；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(３－メチル－１,３－ジアジナン－１－イル)プロパンアミド；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(４－メタンスルホニルピペラジン－１－イル)プロパンアミド；
    ３－(３－アセチル－１,３－ジアジナン－１－イル)－Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)プロパンアミド；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(３－メタンスルホニル－１,３－ジアジナン－１－イル)プロパンアミド；
    Ｎ－４－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－Ｎ２－[３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロピル]ピリジン－２,４－ジアミン；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－[４－(２,２,２－トリフルオロエチル)ピペラジン－１－イル]プロパンアミド；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－[３－(２,２,２－トリフルオロエチル)－１,３－ジアジナン－１－イル]プロパンアミド；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－４－(４－メチルピペラジン－１－イル)ブタンアミド；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(ピペラジン－１－イル)プロパンアミド；
    ３－[４－(２－アミノエチル)ピペラジン－１－イル]－Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)プロパンアミド；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(モルホリン－４－イル)プロパンアミド；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－[３－エトキシ－３－(ヒドロキシメチル)アゼチジン－１－イル]プロパンアミド；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－[４－(２－ヒドロキシエチル)ピペラジン－１－イル]プロパンアミド；
    メチルＮ－[２－(４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}ピペラジン－１－イル)エチル]カルバメート；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－[４－(２－メタンスルホニルエチル)ピペラジン－１－イル]プロパンアミド；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－[４－(２－シアノエチル)ピペラジン－１－イル]プロパンアミド；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－４－メチルピペラジン－１－カルボキサミド；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－１－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    メチル４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}ピペラジン－２－カルボキシラート；
    ４－(３－((４－((６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル)アミノ)ピリジン－２－イル)アミノ)－３－オキソプロピル)ピペラジン－２－カルボン酸；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－{[２－(メチルアミノ)エチル]アミノ}プロパンアミド；
    メチル４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－１－メチルピペラジン－２－カルボキシラート；
    ４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－１－メチルピペラジン－２－カルボン酸；
    メチル２－(４－{[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]メチル}ピペラジン－１－イル)アセテート；
    メチル２－(４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}ピペラジン－２－イル)アセテート；
    メチル２－(４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－１－メチルピペラジン－２－イル)アセテート；
    メチル１－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－４－メチルピペラジン－２－カルボキシラート；
    メチル２－(１－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－４－メチルピペラジン－２－イル)アセテート；
    メチル２－(１－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}ピペラジン－２－イル)アセテート；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－{４－[２－(メチルアミノ)エチル]ピペラジン－１－イル}プロパンアミド；
    メチルＮ－[２－(４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}ピペラジン－１－イル)エチル]－Ｎ－メチルカルバメート；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－２－{４－[２－(メチルアミノ)エチル]ピペラジン－１－イル}アセトアミド；
    メチルＮ－[２－(４－{[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]メチル}ピペラジン－１－イル)エチル]－Ｎ－メチルカルバメート；
    ２－[４－(２－アミノエチル)ピペラジン－１－イル]－Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)アセトアミド；
    メチルＮ－[２－(４－{[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]メチル}ピペラジン－１－イル)エチル]カルバメート；
    ４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－１,１－ジメチルピペラジン－１－イウム塩酸塩塩化物；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－[(１Ｓ,４Ｓ)－５－メチル－２,５－ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン－２－イル]プロパンアミド；
    メチル４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－１－(プロパン－２－イル)ピペラジン－２－カルボキシラート；
    ２－(４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}ピペラジン－２－イル)酢酸；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－２－(モルホリン－４－イル)アセトアミド；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(チオモルホリン－４－イル)プロパンアミド；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－{５－メチル－２,５－ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン－２－イル}プロパンアミド塩酸塩；
    エチル４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－１－メチルピペラジン－２－カルボキシラート；
    ４－{[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]メチル}モルホリン－４－イウム－４－オラート；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－[４－(２,２,２－トリフルオロエチル)ピペラジン－１－イル]プロパンアミド；
    プロパン－２－イル４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－１－メチルピペラジン－２－カルボキシラート；
    シクロプロピル４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－１－メチルピペラジン－２－カルボキシラート；
    オキセタン－３－イル４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]エチル}－１－メチルピペラジン－２－カルボキシラート；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(１－オキソ－１λ４－チオモルホリン－４－イル)プロパンアミド；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－２－[４－(２,２,２－トリフルオロエチル)ピペラジン－１－イル]アセトアミド；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(１,１－ジオキソ－１λ6－チオモルホリン－４－イル)プロパンアミド；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－{４－メチル－４,７－ジアザスピロ[２.５]オクタン－７－イル}プロパンアミド；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－[４－(２－メタンスルホンアミドエチル)ピペラジン－１－イル]プロパンアミド；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－{６－メチル－２,６－ジアザスピロ[３.３]ヘプタン－２－イル}プロパンアミド；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(４,４－ジフルオロピペリジン－１－イル)プロパンアミド；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(４－ヒドロキシピペリジン－１－イル)プロパンアミド；
    １－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エチル]尿素；
    １－(４－((６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル)アミノ)ピリジン－２－イル)－３－((１－メチルピペリジン－４－イル)メチル)尿素；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－２－{６－メチル－２,６－ジアザスピロ[３.３]ヘプタン－２－イル}アセトアミド；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－２－{４－メチル－４,７－ジアザスピロ[２.５]オクタン－７－イル}アセトアミド；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(３,４－ジメチルピペラジン－１－イル)プロペンアミド；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－{６－メチル－３,６－ジアザビシクロ[３.１.１]ヘプタン－３－イル}プロパンアミド；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－{２－メチル－５－オキサ－２,８－ジアザスピロ[３.５]ノナン－８－イル}プロパンアミド；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－２－メチル－２,７－ジアザスピロ[３.５]ノナン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－２－メチル－２,８－ジアザスピロ[４.５]デカン－８－カルボキサミド；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２,４－ジフルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－２－(１,４－ジアゼパン－１－イル)アセトアミド；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－１－[２－(メチルアミノ)エチル]－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－１－[２－(ジメチルアミノ)エチル]－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－２－(１－メチルピペリジン－４－イル)アセトアミド；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－４－(１,４－ジアゼパン－１－イル)ブタンアミド；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－４－(４－メチル－１,４－ジアゼパン－１－イル)ブタンアミド；
    ｃｉｓ Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)シクロブタン－１－カルボキサミド；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－[２－(ヒドロキシメチル)－４－メチルピペラジン－１－イル]プロパンアミド；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－２－(ピペラジン－１－イル)アセトアミド；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－２－(４－メチル－１,４－ジアゼパン－１－イル)アセトアミド；
    Ｎ－４－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]－Ｎ－２－{１－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エチル]－１Ｈ－ピラゾール－３－イル}ピリジン－２,４－ジアミン；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－[３－(ヒドロキシメチル)－４－メチルピペラジン－１－イル]プロパンアミド；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－２－(４－メチルピペラジン－１－イル)アセトアミド；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－シクロプロピルピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(ヒドロキシメチル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド；
    メチルＮ－[２－(４－{[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(ヒドロキシメチル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)カルバモイル]メチル}ピペラジン－１－イル)エチル]－Ｎ－メチルカルバメート；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(ヒドロキシメチル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－２－(４－メチルピペラジン－１－イル)アセトアミド；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(ヒドロキシメチル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－２－(４－メチル－１,４－ジアゼパン－１－イル)アセトアミド；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(ヒドロキシメチル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－２－{２－メチル－２,７－ジアザスピロ[３.５]ノナン－７－イル}アセトアミド；
    Ｎ－(４－((６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(トリフルオロメチル)ピリダジン－４－イル)アミノ)ピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(トリフルオロメチル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－[４－(２－ヒドロキシエチル)ピペラジン－１－イル]プロパンアミド；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(トリフルオロメチル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－[４－(２－メタンスルホニルエチル)ピペラジン－１－イル]プロパンアミド；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(トリフルオロメチル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－[４－(２－シアノエチル)ピペラジン－１－イル]プロパンアミド；
    メチル３－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－４－({２－[３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド]ピリジン－４－イル}アミノ)ピリダジン－３－イル]プロパノエート；
    メチル(１ｓ,４ｓ)－４－(６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－４－((２－(３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド)ピリジン－４－イル)アミノ)ピリダジン－３－イル)シクロヘキサン－１－カルボキシラート；
    メチル(１ｒ,４ｒ)－４－(６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－４－((２－(３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド)ピリジン－４－イル)アミノ)ピリダジン－３－イル)シクロヘキサン－１－カルボキシラート；
    Ｎ－[４－({６－[５－(ジフルオロメチル)－２－フルオロフェニル]－３－メチルピリダジン－４－イル}アミノ)ピリジン－２－イル]－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド；
    メチル４－(６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－４－((２－(３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド)ピリジン－４－イル)アミノ)ピリダジン－３－イル)ブタノアート。
  4. 式(Ｉｂ)
    により表される、ＡがＡ２
    である式(Ｉ)の化合物であって、
    Ｒ１が場合によりハロゲン原子および－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから選択される１以上の基で置換されているアリールであり；
    Ｘ１がＣ、ＣＨまたはＮであり；
    Ｒ３が－Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ７、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、－ＯＲ７、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ７および－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ７からなる群から選択され；
    Ｒ３’がＨであるかまたは－(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、－ＯＨ、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび－Ｃ(Ｏ)ＮＨ－ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該ヘテロシクロアルキルが１個の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されており；
    Ｒ５がＨまたは－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり；
    Ｒ７が
    － (Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡＲＢ；
    － 場合により－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＯＨ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡＲＣ、ヘテロシクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－ヘテロシクロアルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ヘテロシクロアルキルから選択される１以上の基で置換されているヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルの各々が場合により１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されている)；
    － －(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－Ｃ(Ｏ)－ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルが場合により１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されている)；および
    － －(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルが場合により－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＯＨ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＣＮ、－(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、－Ｃ(Ｏ)－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＨ２、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＡＲＣ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＣＯＮＲＡＲＣ、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＣ共(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＲＣ－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＮＨＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－ＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから選択される１以上の基で置換されている)
    からなる群から選択され；
    ＲＡが－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＯＨからなる群から選択され；
    ＲＢがヘテロシクロアルキルであり；
    ＲｃがＨであるかまたは－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＯＨからなる群から選択され；
    Ｒ８がＨであるかまたは－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ＯＨおよび－(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルからなる群から選択される；
    請求項１の化合物およびその薬学的に許容される塩。
  5. 少なくとも次の１個から選択される、請求項４の式(Ｉｂ)の化合物：
    Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－[２－(モルホリン－４－イル)エトキシ]キノリン－４－アミン；
    ４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}－Ｎ－[２－(モルホリン－４－イル)エチル]キノリン－７－カルボキサミド；
    ２－(モルホリン－４－イル)エチル４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－６－カルボキシラート；
    ２－(モルホリン－４－イル)エチル４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－カルボキシラート；
    Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－[２－(ピペラジン－１－イル)エトキシ]キノリン－４－アミン；
    ４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}－Ｎ－[２－(ピペラジン－１－イル)エチル]キノリン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エトキシ]キノリン－４－アミン；
    ４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}－Ｎ－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エチル]キノリン－７－カルボキサミド；
    ４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}－Ｎ－[２－(１－メチルピペリジン－４－イル)エチル]キノリン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－[２－(１－メチルピペリジン－４－イル)エトキシ]キノリン－４－アミン；
    １－メチルピペリジン－４－イル４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－カルボキシラート；
    ４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}－Ｎ－(１－メチルアゼチジン－３－イル)－１,７－ナフチリジン－６－カルボキサミド；
    ４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}－Ｎ－(１－メチルピペリジン－４－イル)－１,７－ナフチリジン－６－カルボキサミド；
    ４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル４－メチルピペラジン－１－カルボキシラート；
    Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－[３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロポキシ]キノリン－４－アミン；
    Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－[２－(４－エチルピペラジン－１－イル)エトキシ]キノリン－４－アミン；
    Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド；
    １－(４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]エチル}ピペラジン－１－イル)エタン－１－オン；
    Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－[２－(４－メタンスルホニルピペラジン－１－イル)エトキシ]キノリン－４－アミン；
    Ｎ－{６－[２－フルオロ－５－(プロパン－２－イル)フェニル]ピリダジン－４－イル}－７－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エトキシ]キノリン－４－アミン；
    ２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]－１－(４－メチルピペラジン－１－イル)エタン－１－オン；
    Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－{２－[４－(２,２,２－トリフルオロエチル)ピペラジン－１－イル]エトキシ}キノリン－４－アミン；
    Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－{２－[メチル(オキセタン－３－イル)アミノ]エトキシ}キノリン－４－アミン；
    ４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イルＮ－メチル－Ｎ－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エチル]カルバメート；
    Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]－７－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エトキシ]キノリン－４－アミン；
    ４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イルＮ－メチル－Ｎ－[２－(１－メチルピペリジン－４－イル)エチル]カルバメート；
    Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－[３－(３－メチル－１,３－ジアジナン－１－イル)プロポキシ]キノリン－４－アミン；
    ４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル４－(２－メタンスルホニルエチル)ピペラジン－１－カルボキシラート；
    (３Ｒ)－１－メチルピロリジン－３－イル４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－カルボキシラート；
    Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－(２－{５－メチル－オクタヒドロピロロ[３,４－ｃ]ピロール－２－イル}エトキシ)キノリン－４－アミン；
    １－(３－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]エチル}－１,３－ジアジナン－１－イル)エタン－１－オン；
    ４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル４－(２－ヒドロキシエチル)ピペラジン－１－カルボキシラート；
    (３Ｓ)－１－メチルピロリジン－３－イル４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－カルボキシラート；
    メチル３－(４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]エチル}ピペラジン－１－イル)プロパノエート；
    ４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル４－[２－(ジメチルアミノ)エチル]ピペラジン－１－カルボキシラート；
    Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－[２－(３－メチル－１,３－ジアジナン－１－イル)エトキシ]キノリン－４－アミン；
    ３－(４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]エチル}ピペラジン－１－イル)－Ｎ－メチルプロパンアミド；
    ４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル４－[２－(１－メチルピペリジン－４－イル)エチル]ピペラジン－１－カルボキシラート；
    ７－{２－[４－(２－アミノエチル)ピペラジン－１－イル]エトキシ}－Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]キノリン－４－アミン；
    Ｎ－[２－(４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]エチル}ピペラジン－１－イル)エチル]メタンスルホンアミド；
    Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－(２－{４－[２－(ジメチルアミノ)エチル]ピペラジン－１－イル}エトキシ)キノリン－４－アミン；
    Ｎ－[２－(４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]エチル}ピペラジン－１－イル)エチル]アセトアミド；
    ４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル４－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エチル]ピペリジン－１－カルボキシラート；
    ３－(４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]エチル}ピペラジン－１－イル)プロパンニトリル；
    ２－(４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]エチル}ピペラジン－１－イル)エタン－１－オール；
    Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－[(１－メチルピペリジン－４－イル)オキシ]キノリン－４－アミン；
    ２－{[２－(４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]エチル}ピペラジン－１－イル)エチル](２－ヒドロキシエチル)アミノ}エタン－１－オール；
    メチルＮ－[２－(４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]エチル}ピペラジン－１－イル)エチル]カルバメート；
    ４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル４－[２－(１－メチルピペリジン－４－イル)エチル]ピペラジン－１－カルボキシラート；
    ３－(４－{２－[(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)オキシ]エチル}ピペラジン－１－イル)ペンタン－１,５－ジオール；
    Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－６－メトキシ－７－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エトキシ]キノリン－４－アミン；
    Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－[(１－メチルピペリジン－４－イル)メトキシ]キノリン－４－アミン；
    Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]－７－[２－(３－メチルイミダゾリジン－１－イル)エトキシ]キノリン－４－アミン；
    ４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル４－[(１－メチルピペリジン－４－イル)メチル]ピペラジン－１－カルボキシラート；
    ４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル４－(１－メチルピペリジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシラート；
    ４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル２,８－ジアザスピロ[４.５]デカン－２－カルボキシラート；
    ４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル２－メチル－２,７－ジアザスピロ[３.５]ノナン－７－カルボキシラート；
    ４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル７－メチル－２,７－ジアザスピロ[３.５]ノナン－２－カルボキシラート；
    ４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル８－メチル－２,８－ジアザスピロ[４.５]デカン－２－カルボキシラート；
    ４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル２－メチル－２,６－ジアザスピロ[３.４]オクタン－６－カルボキシラート；
    ４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル(１Ｒ,４Ｒ)－５－メチル－２,５－ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン－２－カルボキシラート；
    ４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル５－メチル－２,５－ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン－２－カルボキシラート；
    ４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル３－(ピロリジン－１－イル)アゼチジン－１－カルボキシラート；
    ４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル４－(アゼチジン－１－イル)ピペリジン－１－カルボキシラート；
    ４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル５－メチル－２,５－ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン－２－カルボキシラート；
    ４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}－７－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エトキシ]キノリン－６－オール；
    ４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル３－(ピロリジン－１－イル)アゼチジン－１－カルボキシラート；
    ４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル４－(アゼチジン－１－イル)ピペリジン－１－カルボキシラート；
    ４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル(１Ｒ,４Ｒ)－５－メチル－２,５－ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン－２－カルボキシラート；
    ４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル(１Ｓ,４Ｓ)－５－メチル－２,５－ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン－２－カルボキシラート；
    メチル４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(ヒドロキシメチル)ピリダジン－４－イル]アミノ}－７－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エトキシ]キノリン－６－カルボキシラート；
    １－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}キノリン－７－イル)３－オキセタン－３－イル４－[２－(１－メチルピペリジン－４－イル)エチル]ピペラジン－１,３－ジカルボキシラート；
    メチル４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}－７－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エトキシ]キノリン－６－カルボキシラート；
    メチル４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}－７－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エトキシ]キノリン－６－カルボキシラート；
    [６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－４－({７－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エトキシ]キノリン－４－イル}アミノ)ピリダジン－３－イル]メタノール；
    Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(トリフルオロメチル)ピリダジン－４－イル]－７－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エトキシ]キノリン－４－アミン。
  6. Ｒ３が－ＯＲ７であり；Ｒ７が－２－(モルホリン－４－イル)エチル、－２－(ピペラジン－１－イル)エチル、－２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エチル、２－(１－メチルピペリジン－４－イル)エチル、－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロピル、－２－(４－エチルピペラジン－１－イル)エチル、－４－エチル－１－(ピペラジン－１－イル)エタン－１－オン、－２－(４－メタンスルホニルピペラジン－１－イル)エチル、－１－(４－メチルピペラジン－１－イル)エタン－１－オン、－２－[４－(２,２,２－トリフルオロエチル)ピペラジン－１－イル]エチル、－２－[メチル(オキセタン－３－イル)アミノ]エチル、－３－(３－メチル－１,３－ジアジナン－１－イル)プロピル、－２－{５－メチル－オクタヒドロピロロ[３,４－ｃ]ピロール－２－イル}エチル、－１－(３－エチルテトラヒドロピリミジン－１(２Ｈ)－イル)エタン－１－オン、メチル－[４－エチル－(ピペラジン－１－イル)]プロパノエート、－２－(３－メチル－１,３－ジアジナン－１－イル)エチル、－３－(４－エチルピペラジン－１－イル)－Ｎ－メチルプロパンアミド、－２－[４－(２－アミノエチル)ピペラジン－１－イル]エチル、－４－エチル－[(ピペラジン－１－イル)エチル]メタンスルホンアミド、－４－[２－(ジメチルアミノ)エチル]ピペラジン－１－イル－エチル、Ｎ－(２－(４－エチルピペラジン－１－イル)エチル)アセトアミド、－３－(４－エチルピペラジン－１－イル)プロパンニトリル、－２－(４－エチルピペラジン－１－イル)エタン－１－オール、１－メチルピペリジン－４－イル、－２,２’－((２－(４－エチルピペラジン－１－イル)エチル)アザンジイル)ビス(エタン－１－オール)、メチル(２－(４－エチルピペラジン－１－イル)エチル)カルバメート、－３－(４－エチルピペラジン－１－イル)ペンタン－１,５－ジオール、－(１－メチルピペリジン－４－イル)メチルおよび－２－(３－メチルイミダゾリジン－１－イル)エチルからなる群から選択される、請求項４の式(Ｉｂ)の化合物。
  7. 式(Ｉｃ)
    により表される、ＡがＡ３
    である式(Ｉ)の化合物であって、
    Ｒ１が場合により１以上のハロゲン原子で置換されているアリールであり；
    Ｒ４が－Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ７および－Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該ヘテロシクロアルキルが場合により１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されており；
    Ｒ５がＨまたは－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり；
    Ｒ７が１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されているヘテロシクロアルキルおよび－(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルが場合により１以上の－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されている)からなる群から選択される；
    請求項１の化合物およびその薬学的に許容される塩。
  8. 少なくとも次の１個から選択される、請求項７の式(Ｉｃ)の化合物：
    ４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}－Ｎ－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エチル]－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}－Ｎ－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エチル]－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}－Ｎ－[２－(１－メチルピペリジン－４－イル)エチル]－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－２－カルボキサミド；
    ６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－Ｎ－[２－(４－メチルピペラジン－１－カルボニル)－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－４－イル]ピリダジン－４－アミン；
    ４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}－Ｎ－メチル－Ｎ－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エチル]－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－２－カルボキサミド。
    ４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}－Ｎ－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エチル]－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－メチルピリダジン－４－イル]アミノ}－Ｎ－メチル－Ｎ－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エチル]－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－２－カルボキサミド。
  9. 請求項１～８の何れかの式(Ｉ)の化合物を、１以上の薬学的に許容される担体または添加物と混合して含む、医薬組成物。
  10. 吸入により投与する、請求項９の医薬組成物。
  11. 医薬として使用するための、請求項１～８の何れかの式(Ｉ)の化合物または請求項９および１０の医薬組成物。
  12. 哺乳動物におけるＡＬＫ５シグナル伝達経路により介在される疾患、障害または状態の予防および／または処置における、請求項１１による使用のための式(Ｉ)の化合物または医薬組成物。
  13. 線維症および／または線維症が関与する疾患、障害または状態の予防および／または処置における、請求項１１および１２による使用のための式(Ｉ)の化合物または医薬組成物。
  14. 肺線維症、特発性肺線維症(ＩＰＦ)、肝線維症、腎線維症、眼線維症、心線維症、動脈性線維症および全身性硬化症を含む線維症の予防および／または処置における、請求項１３による使用のための式(Ｉ)の化合物または医薬組成物。
  15. 特発性肺線維症(ＩＰＦ)の予防および／または処置における、請求項１４による使用のための式(Ｉ)の化合物または医薬組成物。
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