CN105339368B - 3‑芳基‑取代的咪唑并[1,2‑a]吡啶及其用途 - Google Patents

3‑芳基‑取代的咪唑并[1,2‑a]吡啶及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新颖的3‑芳基‑取代的咪唑并[1,2‑a]吡啶、其制备方法、其单独或组合地用于治疗和/或预防疾病的用途，以及其用于制备用于治疗和/或预防疾病，特别是用于治疗和/或预防心血管疾病的药物的用途。

Description

3-芳基-取代的咪唑并[1,2-a]吡啶及其用途
本发明涉及新颖的3-芳基-取代的咪唑并[1,2-a]吡啶、其制备方法、其单独或组合地用于治疗和/或预防疾病的用途，以及其用于制备用于治疗和/或预防疾病，特别是用于治疗和/或预防心血管疾病的药物的用途。
哺乳动物细胞中最重要的细胞传递***之一是环磷酸鸟苷(cGMP)。其与由内皮释放并传输激素和机械信号的一氧化氮(NO)一起形成NO/cGMP体系。鸟苷酸环化酶催化由鸟苷三磷酸(GTP)生成cGMP的生物合成。迄今已知的该类的代表可以按照结构特征或按照配体的类型分为两组：可以由钠尿肽激发的粒状鸟苷酸环化酶，以及可以由NO激发的可溶性鸟苷酸环化酶。可溶性鸟苷酸环化酶由两个亚单元组成并且每个异二聚体含有一个血红素，其是调节位点的一部分。后者是活化机理的中心环节。NO能够结合至血红素的铁原子并因此显著增加酶的活性。相反，不含血红素的制剂不能由NO激发。一氧化碳(CO)也能够结合血红素的中心铁原子，其中由CO带来的激发作用明显地小于NO。
通过形成cGMP以及由此产生磷酸二酯酶、离子通道和蛋白质激酶的调节，鸟苷酸环化酶在多种生理学过程中起到关键作用，特别是在平滑肌细胞的舒张和增生、血小板凝集和-粘连以及神经元的信号传送中，和在由上述过程的紊乱所引起的病症中。在病理生理学条件下会抑制NO/cGMP***，这可导致例如高血压、血小板活化、增加的细胞增殖、内皮机能障碍、动脉粥样硬化、心绞痛、心力衰竭、心肌梗塞、血栓形成、中风和性功能障碍。
在生物体中影响cGMP信号通道的、目的在于不依赖于NO治疗此类疾病的可能性因为其可预期的高效率和小的副作用是一种大有希望的方法。
迄今仅使用其作用基于NO的化合物如有机硝酸盐用于治疗性激发可溶性鸟苷酸环化酶。NO由生物转化产生并通过攻击血红素的铁-中心原子而活化可溶性鸟苷酸环化酶。除副作用之外，耐受性的发展也是该治疗方法的关键缺点之一。
近年前，描述了一些直接地（即不先释放NO）刺激可溶性鸟苷酸环化酶的物质，例如，3-(5'-羟基甲基-2'-呋喃基)-1-苄基吲唑[YC-1; Wu等人, Blood 84 (1994), 4226;Mülsch等人, Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681]、脂肪酸[Goldberg等人，J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279], 二苯基碘鎓-六氟磷酸盐[Pettibone等人, Eur. J.Pharmacol. 116 (1985), 307]、异甘草素[Yu等人, Brit. J. Pharmacol. 114 (1995),1587]以及各种取代的吡唑衍生物(WO 98/16223)。
尤其在EP 0 266 890-A1, WO 89/03833-A1, JP 01258674-A [参见Chem. Abstr. 112:178986], WO 96/34866-A1, EP 1 277 754-A1, WO 2001/096335, WO 2006/015737-A1, WO 2006/135667, WO 2008/008539-A2, WO 2008/082490-A2, WO 2008/134553-A1, WO 2010 /030538-A2, WO 2011/113606-A1和WO 2012/165399-A1中记载了多种可用于治疗疾病的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物。
本发明的目的是提供新颖的物质，其作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激物起作用，且作为适合用于治疗和/或预防疾病的那些。
本发明提供通式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂合物
其中
A表示CH2、CD2或CH(CH3)，
R1表示(C3-C7)-环烷基、苯基或吡啶基，
其中(C3-C7)-环烷基可被1-4个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基，
其中苯基被1-4个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和二氟甲氧基，
和
其中吡啶基被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基和(C1-C4)-烷基，
R2表示(C1-C4)-烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，
R3表示苯基或5-10元的杂芳基，
其中苯基可被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羟基羰基、-(C=O)NR7R8、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C3-C6)-环烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基硫基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯氧基、羟基和(C3-C7)-环烷基，
其中(C1-C6)-烷基可被1或2个选自下述的取代基取代：氟、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基羰基、-(C=O)NR7R8、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、羟基和氨基，
其中氨基可被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C3-C6)-环烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基磺酰基和甲氧基-(C1-C4)-烷基，
和
其中(C3-C6)-环烷基可被氨基或羟基取代，
并且其中
R7和R8各自彼此独立地表示氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
其中5-10元的杂芳基可被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、氯、氰基、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羟基羰基、-(C=O)NR7R8、苯基、吡啶基、嘧啶基、1,3-噻唑-5-基和(C3-C7)-环烷基，
其中(C1-C6)-烷基可被1-3个选自下述的取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羟基羰基、-(C=O)NR7R8、-O(C=O)NR7R8、(C1-C4)-烷基硫基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯氧基、苯基、吡啶基、嘧啶基、5元杂芳基、四氢噻吩基-1,1-二氧化物、(C3-C7)-环烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷-1-基、哌嗪基、四氢噻吩基-1,1-二氧化物、硫代吗啉基-1,1-二氧化物和氮杂环丁烷，
其中5元杂芳基可被1-3个选自下述的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
其中哌啶基可被1-4个取代基氟取代，
其中苯基可被1-3个选自下述的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
其中氮杂环丁烷可被羟基取代，
和
其中哌嗪基可被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和三氟甲基，
其中(C3-C7)-烷基可被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基和羟基羰基，
其中氨基可被 (C1-C4)-烷基取代，
其中苯基、吡啶基、嘧啶基和1,3-噻唑-5-基可被1或2个选自下述的取代基取代：甲基、乙基和氟，
其中
R7和R8各自彼此独立地表示氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
和
条件是，如果5-10元的杂芳基表示吡啶基，则吡啶基不能被氨基取代，
R4表示氢，
R5表示氢、卤素、氰基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C5)-环烷基、二氟甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、4-7元杂环基或5-或6元杂芳基，
R6表示氢或卤素。
根据本发明的化合物是式(I)化合物和它们的盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，在下文中提到的式的被式(I)包括的化合物和它们的盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，以及被式(I)包括的在下文中作为实施例提到的化合物和它们的盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，只要被式(I)包括的在下文中提到的化合物还不是盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物。
作为盐，在本发明范围中优选的是根据本发明的化合物的生理学上可接受的盐。也包括尽管自身不适合药学应用，但是仍可以用于例如分离或纯化根据本发明的化合物的盐。
根据本发明的化合物的生理学上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如下述酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸。
根据本发明的化合物的生理学上可接受的盐还包括常规碱的盐，例如且优选地，碱金属盐（例如钠盐和钾盐）、碱土金属盐（例如钙盐和镁盐）和铵盐，该铵盐衍生自氨或具有1-16个碳原子的有机胺，例如且优选地，乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。
在本发明范围内的溶剂合物表示根据本发明的化合物的这样的形式：其以固态或液态通过与溶剂分子配位形成配合物。水合物是溶剂合物的一种具体形式，其中所述配位是与水进行。作为溶剂化物在本发明范围内优选水合物。
取决于它们的结构，根据本发明的化合物可以以不同的立体异构形式存在，即以构型异构体的形式存在，或也可能作为构象异构体（对映异构体和/或非对映异构体，包括在阻转异构体的情况下的那些）存在。本发明因此包括对映异构体和非对映异构体和它们的每种混合物。以已知的方式，可以从这样的对映异构体和/或非对映异构体的混合物中分离出立体异构一致的组分；为此优选使用色谱法，尤其是在非手性或手性相上的HPLC色谱法。
如果根据本发明的化合物能够以互变异构形式存在，则本发明包括所有的互变异构形式。
本发明也包括根据本发明的化合物的所有合适的同位素变体。根据本发明的化合物的同位素变体在这里理解为是指这样的化合物：其中在根据本发明的化合物内至少一个原子已经被替换为相同原子序数的另一原子，但是所述另一原子的原子质量不同于在自然界中通常存在或优势存在的原子质量。可以掺入根据本发明的化合物中的同位素的实例是：氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，诸如2H（氘）、3H（氚）、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。根据本发明的化合物的某些同位素变体（如特别是其中已经掺入一种或多种放射性同位素的那些）可能是有用的，例如，用于检查在体内的作用机理或活性物质在体内的分布；由于比较而言容易的可制备性和可检测性，用3H-或14C-同位素标记的特殊化合物适用于该目的。另外，由于化合物的更大代谢稳定性，同位素（例如氘）的掺入可以导致一定的治疗益处，例如体内半衰期的延长或必需的活性剂量的降低；因此，根据本发明的化合物的这种改性也可以任选构成本发明的优选实施方式。通过本领域技术人员已知的方法，例如根据在下面描述的方法和在工作实施例中描述的方法，通过使用各自的反应试剂和/或起始化合物的相应的同位素改性，可以制备根据本发明的化合物的同位素变体。
此外，本发明还包括根据本发明的化合物的前药。术语“前药”在这里表示这样的化合物：其本身可以是生物学上有活性的或无活性的，但是在它们在身体内的停留时间期间，其被转化（例如代谢或水解）成根据本发明的化合物。
在本发明范围内，除非另外指出，所述取代基具有下述定义：
烷基在本发明的上下文中代表具有在每种情况下所述的碳原子数目的直链或支链烷基残基。例如且优选地，可以提及：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、1-甲基丙基、叔丁基、正戊基、异戊基、1-乙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基。
环烷基或碳环在本发明的上下文中代表具有在每种情况下所述的环上的碳原子数目的单环饱和烷基残基。例如且优选地，可以提及：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
烷氧基在本发明的上下文中代表具有1-4个碳原子的直链的或支链的烷氧基残基。例如且优选地，可以提及：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、1-甲基丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。
烷氧基羰基在本发明的上下文中代表具有1-4个碳原子和在氧原子处连接的羰基的直链或支链烷氧基残基。例如且优选地，可以提及：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
烷基磺酰基在本发明的上下文中代表具有1-4个碳原子且经由磺酰基连接的直链或支链烷基残基。例如且优选地，可以提及：甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基和叔丁基磺酰基。
4-7元杂环在本发明的上下文中代表这样的单环饱和杂环：其具有共计4-7个环原子，其含有一个或两个选自N、O、S、SO和SO2的环上的杂原子，且其经由环上的碳原子或者任选环上的氮原子连接。示例性可提及：氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、六氢氮杂环庚三烯基和六氢-1,4-二氮杂环庚三烯基。优选的是氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基和吗啉基。
杂芳基在本发明的上下文中代表这样的单环芳族杂环(杂芳族环)：其具有共计5-10个环原子，其含有至多3个相同或不同的选自N、O和/或S的环上的杂原子，且其经由环上的碳原子或任选地经由环上的氮原子连接。例如且优选地，可以提及：呋喃基、吡咯基、噻吩基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、咪唑基、1,3-噻唑-5-基、1,3-噻唑-2-基、1,3-噁唑-5-基、1,3-噁唑-2-基、异噁唑基、异噻唑基、***基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和三嗪基。
卤素在本发明的上下文中包括氟、氯、溴和碘。优选的是氯或氟。
在可以代表R3或R1的基团的式中，用*、#或##符号标记的线的端点不代表碳原子或CH2基团，而是与键接在R3和R1上的各自指出的原子的键的组成部分。
如果在根据本发明的化合物中的残基被取代，除非另有说明，则该残基可以被单取代或多取代。在本发明的上下文中，对于所有多次出现的残基，其意义都彼此独立。优选用1个、2个或3个相同或不同的取代基进行的取代。
在本发明的上下文中，术语“治疗”或“处理”包括抑制、延迟、阻止、改善、减弱、限制、减少、阻抑、逆转或治愈疾病、病症、障碍、损伤和健康紊乱、这样的状态的发展、进程或进展和/或这样的状态的征状。在这里，术语“疗法”理解为与术语“治疗”同义。
在本发明的上下文中，术语“阻止”、“预防”或“预防”同义地使用，且表示避免或减少获得、遭受、罹患或具有疾病、病症、障碍、损伤或健康紊乱、这样的状态的发展或进展和/或这样的状态的征状的风险。
疾病、病症、障碍、损伤或健康紊乱的治疗或预防可以部分地或完全地进行。
在本发明范围内，优选的是式(I)化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A表示CH2或CD2，
R1表示环己基、苯基或吡啶基，
其中苯基被1-4个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、溴、氯、氰基和甲基，
和
其中吡啶基被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、氰基和甲基，
R2表示(C1-C4)-烷基、环丙基或三氟甲基，
R3表示苯基，
其中苯基可被1-3个选自下述的取代基取代：卤素、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羟基羰基、-(C=O)NR7R8、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基硫基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯氧基、羟基和(C3-C7)-环烷基，
其中(C1-C6)-烷基可被1或2个选自下述的取代基取代：三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基羰基、-(C=O)NR7R8、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、羟基和氨基，
其中氨基可被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷基磺酰基和甲氧基-(C1-C4)-烷基，
其中(C3-C6)-环烷基可被氨基或羟基取代，
并且其中
R7和R8各自彼此独立地表示氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C5)-环烷基，
或
表示5元杂芳基，
其中5元杂芳基被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氯、氰基、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羟基羰基、-(C=O)NR7R8、苯基、吡啶基、嘧啶基、1,3-噻唑-5-基和(C3-C6)-环烷基，
其中(C1-C6)-烷基可被1-3个选自下述的取代基取代：氟、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羟基羰基、-(C=O)NR7R8、-O(C=O)NR7R8、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯氧基、苯基、吡啶基、嘧啶基、5元杂芳基、四氢噻吩基-1,1-二氧化物、羟基、氨基、(C3-C7)-环烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷-1-基、哌嗪基、四氢噻吩基-1,1-二氧化物、硫代吗啉基-1,1-二氧化物和氮杂环丁烷，
其中5元杂芳基可被1或2个甲基或乙基取代基取代，
其中哌啶基可被1-4个取代基氟取代,
其中苯基可被1或2个选自下述的取代基取代：氟、氯和甲基，
其中氮杂环丁烷可被羟基取代，
其中
R7和R8各自彼此独立地表示氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
和
其中哌嗪基可被1或2个甲基或乙基取代基取代，
其中苯基、吡啶基、嘧啶基和1,3-噻唑-5-基可被1或2个选自下述的取代基取代：甲基、乙基和氟，
其中(C3-C6)-烷基可被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、甲基、乙基、(C1-C4)-烷氧基羰基和羟基羰基，
并且其中
R7和R8各自彼此独立地表示氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
R4表示氢，
R5表示氢、卤素、氰基、(C1-C4)-烷基、甲氧基、乙氧基、(C3-C5)-环烷基或二氟甲基，
R6表示氢或氟。
在本发明范围内，优选的是式(I)化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A表示CH2,
R1表示环己基或苯基,
其中苯基被1-3个取代基氟取代，
或者
表示下式的吡啶基
其中
#表示与A的连接位点，
且
R10表示氟，
R2表示甲基或乙基，
R3表示苯基，
其中苯基可被1或2个选自下述的取代基取代：氟、溴、氯、氰基、三氟甲基、二氟甲基、甲基、乙基、-(C=O)NR7R8、氨基、羟基羰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和环丁基，
其中甲基和乙基可被1或2个选自下述的取代基取代：三氟甲氧基、-(C=O)NR7R8、甲氧基、乙氧基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、羟基和氨基，
其中氨基可被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代： (C1-C4)-烷基、甲基羰基、乙基羰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基和甲氧基乙基，
其中环丁基可被氨基或羟基取代，
其中氨基可被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：甲基、乙基、甲基羰基、乙基羰基、甲基磺酰基或乙基磺酰基，
并且其中
R7和R8彼此独立地表示氢、甲基、乙基或环丙基，
或者
表示下式的基团
其中
*表示与咪唑并吡啶的连接位点，
n表示数字1或2，
R9a表示(C1-C6)-烷基、苯基、吡啶基或环丙基，
其中(C1-C6)-烷基可被1或2个选自下述的取代基取代：氟、氰基、三氟甲基、二氟甲基、甲基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、羟基羰基、-(C=O)NR7R8、-O(C=O)NR7R8、甲基磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基、苯基、吡啶基、1H-吡唑基、1H-四唑基、1,2-噁唑基、羟基、氨基、(C3-C5)-环烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、硫代吗啉基-1,1-二氧化物和氮杂环丁烷，
其中1H-吡唑基、1H-四唑基和1,2-噁唑基可被1或2个甲基或乙基取代基取代，
其中哌啶基可被1-2个取代基氟取代，
其中氮杂环丁烷可被羟基取代，
和
其中哌嗪基可被甲基取代，
其中环丙基可被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：甲基、乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和羟基羰基，
其中苯基和吡啶基可被1或2个氟取代基取代，
并且其中
R7和R8彼此独立地表示氢、甲基、乙基或环丙基，
R9b表示氢或(C1-C4)-烷基，
R9c表示氢或(C1-C4)-烷基，
R9d表示氢、(C1-C6)-烷基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、羟基羰基、-(C=O)NR7R8、苯基、吡啶基、嘧啶基、1,3-噻唑基、四氢噻吩基-1,1-二氧化物或环丙基，
其中(C1-C6)-烷基可被1或2个选自下述的取代基取代：三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、2-氧代吡咯烷-1-基、苯基、吡啶基、嘧啶基、1H-1,2,4-***基、羟基和氨基，
其中1H-1,2,4-***基可被1或2个甲基或乙基取代基取代，
且
其中氨基可被 (C1-C4)-烷基取代，
其中氨基可被 (C1-C4)-烷基取代，
其中苯基、吡啶基、嘧啶基和1,3-噻唑基可各自被1或2个甲基或乙基取代基取代，
并且其中
R7和R8各自彼此独立地表示氢、甲基、乙基或环丙基，
R4表示氢，
R5表示氢、氯、氟、甲基、乙基、二氟甲基或环丙基，
R6表示氢。
在本发明范围内特别优选的是式(I)化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A表示CH2,
R1表示环己基,
或者
表示下式的苯基
其中
## 表示与A的连接位点，
和
R11、R12和R13彼此独立地表示氢或氟，
条件是，基团R11、R12、R13中至少两个不是氢，
或者
表示下式的吡啶基
其中
#表示与A的连接位点，
和
R10表示氟，
R2表示甲基或乙基，
R3表示苯基，
其中苯基可被1或2个选自下述的取代基取代：氟、氯、氰基、氨基、三氟甲基、二氟甲基、甲基、-(C=O)NR7R8、甲氧基、哌啶基和环丁基，
其中甲基可被1或2个选自下述的取代基取代：-(C=O)NR7R8、甲氧基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、羟基和氨基，
其中氨基可被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：甲基、乙基和甲氧基乙基，
其中氨基可被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：甲基、乙基、甲基羰基、乙基羰基、甲基磺酰基或乙基磺酰基，
其中环丁基被氨基取代，
并且其中
R7和R8各自彼此独立地表示氢、甲基、乙基或环丙基，
或者
表示下式的基团
其中
*表示与咪唑并吡啶的连接位点，
R9a表示(C1-C6)-烷基、苯基、吡啶基或环丙基，
其中(C1-C6)-烷基可被下述基团取代：氟、氰基、三氟甲基、二氟甲基、甲基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、羟基羰基、-(C=O)NR7R8、-O(C=O)NR7R8、甲基磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯基、吡啶基、1H-吡唑基、1H-四唑基、1,2-噁唑基、羟基、氨基、环丙基、环丁基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、硫代吗啉基-1,1-二氧化物或氮杂环丁烷，
其中1H-吡唑基、1H-四唑基和1,2-噁唑基可被1或2个甲基或乙基取代基取代，
其中哌啶基可被1-2个取代基氟取代，
其中氮杂环丁烷可被羟基取代，
和
其中哌嗪基可被甲基取代，
其中环丙基可被甲氧基羰基、乙氧基羰基或羟基羰基取代，
其中苯基和吡啶基可被1或2个氟取代基取代，
并且其中
R7和R8彼此独立地表示氢、甲基、乙基或环丙基，
R9b表示氢或甲基，
R9c表示氢或甲基，
R9d表示氢、(C1-C6)-烷基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、羟基羰基、-(C=O)NR7R8、苯基、吡啶基、嘧啶基、1,3-噻唑基、四氢噻吩基-1,1-二氧化物或环丙基，
其中(C1-C6)-烷基可被1或2个选自下述的取代基取代：三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、2-氧代吡咯烷-1-基、苯基、吡啶基、嘧啶基、1H-1,2,4-***基、羟基和氨基，
其中1H-1,2,4-***基可被1或2个甲基或乙基取代基取代，
和
其中氨基可被 (C1-C4)-烷基取代，
其中氨基可被 (C1-C4)-烷基取代，
其中苯基、吡啶基、嘧啶基和1,3-噻唑基可各自被1或2个甲基或乙基取代基取代，
并且其中
R7和R8各自彼此独立地表示氢、甲基、乙基或环丙基，
R4表示氢，
R5表示氢、氯、氟、甲基、乙基、二氟甲基或环丙基，
R6表示氢。
在本发明范围内，还特别优选这样的式(I)化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A表示CH2，
R1表示环己基，
或者
表示下式的苯基
其中
## 表示与A的连接位点，
和
R11、R12和R13彼此独立地表示氢或氟，
条件是，基团R11、R12、R13中至少两个不是氢，
或者
表示下式的吡啶基
其中
#表示与A的连接位点，
和
R10表示氟，
R2表示甲基，
R3表示苯基，
其中苯基可被1或2个选自下述的取代基取代：氟、氯、氰基、氨基、甲基、-(C=O)NR7R8、甲氧基、哌啶基和环丁基，
其中甲基可被1或2个选自下述的取代基取代：-(C=O)NR7R8、甲氧基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、羟基和氨基，
其中氨基可被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：甲基、乙基和甲氧基乙基，
其中氨基可被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：甲基、乙基、甲基羰基、乙基羰基、甲基磺酰基或乙基磺酰基，
其中环丁基被氨基取代，
并且其中
R7和R8各自彼此独立地表示氢、甲基或环丙基，
或者
表示下式的基团
其中
*表示与咪唑并吡啶的连接位点，
R9a表示(C1-C4)-烷基或环丙基，
其中(C1-C4)-烷基可被下述基团取代：氟、氰基、甲氧基羰基、羟基羰基、-(C=O)NR7R8、-O(C=O)NR7R8、甲基磺酰基、苯基、1H-吡唑基、1H-四唑基、1,2-噁唑基、羟基、氨基、环丙基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷-1-基、哌嗪基、硫代吗啉基-1,1-二氧化物或氮杂环丁烷，
其中1H-吡唑基, 1H-四唑基和1,2-噁唑基可被1或2个甲基取代基取代，
其中哌啶基可被1或2个氟取代基取代，
其中苯基可被1或2个氟取代基取代，
其中氮杂环丁烷被羟基取代，
其中哌嗪基被甲基取代，
并且其中
R7和R8各自彼此独立地表示氢、甲基或环丙基，
和
其中环丙基被甲氧基羰基或羟基羰基取代，
R9b表示氢，
R9c表示氢，
R9d表示(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基被氨基或羟基取代，
R4表示氢，
R5表示氢、氯或甲基，
R6表示氢。
在本发明范围内，还优选这样的式(I)化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R1是下式的苯基
其中
## 表示与A的连接位点，
和
R11、R12和R13彼此独立地表示氢或氟，
条件是，基团R11、R12、R13中至少两个不是氢。
在本发明范围内，还优选这样的式(I)化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R1表示下式的吡啶基
其中
#表示与A的连接位点，
和
R10表示氟。
在本发明范围内，还优选这样的式(I)化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R2表示甲基。
在本发明范围内，还优选这样的式(I)化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R3表示下式的基团
其中
*表示与咪唑并吡啶的连接位点，
R9a表示(C1-C4)-烷基或环丙基，
其中(C1-C4)-烷基可被下述基团取代：氟、氰基、甲氧基羰基、羟基羰基、-(C=O)NR7R8、-O(C=O)NR7R8、甲基磺酰基、苯基、1H-吡唑基、1H-四唑基、1,2-噁唑基、羟基、氨基、环丙基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷-1-基、哌嗪基、硫代吗啉基-1,1-二氧化物或氮杂环丁烷，
其中1H-吡唑基, 1H-四唑基和1,2-噁唑基可被1或2个甲基取代基取代，
其中哌啶基可被1或2个氟取代基取代，
其中苯基可被1或2个氟取代基取代，
其中氮杂环丁烷被羟基取代，
其中哌嗪基被甲基取代，
和
R7和R8各自彼此独立地表示氢、甲基或环丙基，
和
其中环丙基被甲氧基羰基或羟基羰基取代，
R9b表示氢，
R9c表示氢，
R9d表示氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基被氨基或羟基取代。
在本发明范围内，还优选这样的式(I)化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R3表示下式的基团
其中
*表示与咪唑并吡啶的连接位点，
R9a表示(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基被羟基或氨基取代，
R9b表示氢，
R9c表示氢。
在本发明范围内，还优选这样的式(I)化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R3表示下式的基团
其中
*表示与咪唑并吡啶的连接位点，
R9d表示(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基被羟基或氨基取代。
在本发明范围内，还优选这样的式(I)化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R3表示下式的基团
其中
*表示与咪唑并吡啶的连接位点，
R9d表示(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基被羟基或氨基取代。
在本发明范围内，还优选这样的式(I)化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R5表示氢、氯、氟、甲基、乙基、二氟甲基或环丙基。
在本发明范围内，还优选这样的式(I)化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R5表示氢、氯或甲基。
不取决于各自给出的残基组合，在残基的各组合或优选组合中详细给出的残基的定义也被其它组合的残基定义所任意替代。
特别优选的是2个或更多个上述优选范围的组合。
本发明此外提供了一种用于制备根据本发明的式(I)化合物的方法，其特征在于，
[A]使式(II)的化合物
其中A、R1、R2、R4、R5和R6各自具有上面给出的含义，且
T1代表(C1-C4)-烷基或苄基，
在惰性溶剂中在合适的碱或酸存在下反应，得到式(III)的羧酸
其中A, R1, R2, R4, R5和R6各自具有上面给出的含义，
[A]并且其随后在合适的酸存在下转化成式(IV)的咪唑并[1,2-a]-吡啶
其中A、R1、R2、R4、R5和R6各自具有上面给出的含义，
然后，用卤素等价物将其转化成式(V)的化合物
其中A、R1、R2、R4、R5和R6各自具有上面给出的含义，并且
X1表示氯、溴或碘，
随后，其在惰性溶剂中在合适的过渡金属催化剂存在下与式(VI)的化合物反应
其中
R3A 具有上面给出的R3的含义，并且
T2表示氢或(C1-C4)-烷基，或者两个T2基团一起形成一个-C(CH3)2-C(CH3)2-桥，
生成式(I-A)的化合物
随后，在R3A表示下式的情况中
上述化合物在惰性溶剂中，在合适的碱存在下，与式(VIII)的化合物反应
其中
X1代表合适的离去基团，尤其是氯、溴、碘、甲磺酸根、三氟甲磺酸根或甲苯磺酸根，
和
R14表示(C1-C6)-烷基，
其中(C1-C6)-烷基可被1-3个选自下述的取代基取代：氟、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羟基羰基、-(C=O)NR7R8、-O(C=O)NR7R8、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯基、1H-吡唑基、1H-1,2,4-***基、1H-四唑基、1,2-噁唑基、四氢噻吩基-1,1-二氧化物、羟基、氨基、(C3-C7)-环烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷-1-基、哌嗪基、四氢噻吩基-1,1-二氧化物、硫代吗啉基-1,1-二氧化物和氮杂环丁烷，
其中1H-吡唑基、1H-1,2,4-***基、1H-四唑基和1,2-噁唑基可被1或2个甲基或乙基取代基取代，
其中哌啶基可被1或2个氟取代基取代，
其中苯基可被1或2个氟取代基取代，
其中哌嗪基可被甲基取代，
并且其中
R7和R8各自彼此独立地表示氢、甲基或环丙基，
或者
R7和R8 与它们所连接的碳原子一起形成3-5元碳环，
生成式(I-B)的化合物
其中A、R1、R2、R4、R5、R6和R14各自具有上面给出的含义，且
随后除去任选存在的保护基，并将得到的式(I)的化合物任选地用适当的(i)溶剂和/或(ii)酸或碱转化成它们的溶剂合物、盐和/或所述盐的溶剂合物，
或者
[B]使式(II)的化合物在水合肼的存在下转化成式(IX)的化合物
其中A、R1、R2、R4、R5和R6各自具有上面给出的含义，
随后，其惰性溶剂中在酰胺偶联条件下与式(X)的羧酸反应
其中R15 表示(C1-C6)-烷基，
其中(C1-C6)-烷基可被1-3个选自下述的取代基取代：三氟甲基、二氟甲基、羟基和氨基，
生成式(XI)的化合物
其中A、R1、R2、R4、R5、R6和R15各自具有上面给出的含义，
然后用2,4-双-(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫醚[Lawesson试剂]将该化合物转化成式(I-C)的化合物
其中A、R1、R2、R4、R5、R6和R15各自具有上面给出的含义，
随后除去任选存在的保护基，并将得到的式(I)的化合物任选地用适当的(i)溶剂和/或(ii)酸或碱转化成它们的溶剂合物、盐和/或所述盐的溶剂合物。
式(I-A)和(I-B)的化合物形成根据本发明的式(I)化合物的子集。
通过下面的合成路线图(路线图1和2)可以示例性地解释所述的制备方法：
路线图1:
[a): 氢氧化锂，THF/甲醇/ H2O，RT； b): 6 N盐酸，100℃； c): N-溴代琥珀酰亚胺，乙醇，RT； d): 1H-吡唑-4-基硼酸或[1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基]硼酸，双(三-叔丁基膦)钯(0)，K3PO4，乙醇/水/甲苯，120℃； e): 碳酸铯，碘化钾，碘乙醇，DMF，70℃]。
路线图2:
[a): 水合肼，乙醇，80℃； b): 3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酸，EDCI，HOBT，DMF，RT； c): 2,4-双-(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫醚[Lawesson试剂]，THF，100℃ 微波； d): TFA,二氯甲烷，RT]。
式(VI)、(VIII)和(X)的化合物是商购可得的、文献已知的或可以类似于文献已知的方法来制备。
式(II)的化合物的酯基T1的水解根据常规方法通过在惰性溶剂中用酸或者碱处理酯进行，其中在后面的方案中将首先形成的盐通过用酸处理转化成游离的羧酸。在叔丁酯的情况下，所述酯裂解优选使用酸进行。在苄酯的情况下，所述酯裂解优选使用活性炭载钯或阮内镍通过氢解进行。对于该反应合适的惰性溶剂是水或者对于酯裂解常用的有机溶剂。这些优选包括醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或者叔丁醇，或者醚，如***、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二噁烷或乙二醇二甲基醚，或者其它的溶剂，如丙酮、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或者二甲亚砜。也可以使用上述溶剂的混合物。在碱性酯水解情况中，优选使用水与二噁烷、四氢呋喃、甲醇和/或乙醇的混合物。
用于酯水解的合适的碱是通常的无机碱。这些优选地包括碱金属-或者碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钡，或者碱金属-或碱土金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾或者碳酸钙。特别优选氢氧化钠或氢氧化锂。
对于酯裂解合适的酸通常是硫酸、氯化氢/盐酸、溴化氢/氢溴酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲苯磺酸、甲磺酸或者三氟甲磺酸或者其混合物，任选地添加水。在叔丁酯的情况中优选氯化氢或者三氟乙酸，而在甲酯的情况中优选盐酸。
所述酯裂解通常在0℃至+100℃、优选地在+0℃至+50℃的温度范围进行。
所述反应可以在常压、高压或减压(例如从0.5至5巴) 下进行。通常在每种情况下在常压进行反应。
适合方法步骤(III) → (IV)的溶剂是水。
适合方法步骤(III) → (IV)的酸是氯化氢/盐酸、溴化氢/氢溴酸、硫酸、乙酸、....，或者它们的混合物, 任选添加水。优选使用盐酸。
脱羧反应(III) → (IV)通常在+20℃至+100℃，优选地在75℃+100℃的温度范围进行。所述反应可以在常压、高压或减压(例如从0.5至5巴)下进行。通常在常压下进行。
适合方法步骤(IV) → (V)的溶剂包括醇诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，或醚诸如***、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二噁烷或乙二醇二甲基醚，或其它溶剂诸如丙酮、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或二甲亚砜。也可使用上述溶剂的混合物。优选使用甲醇和/或乙醇。
在反应(IV) → (V)中合适的卤素源是，例如，N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺、氯、溴或碘。优选使用 N-溴代琥珀酰亚胺。
反应(IV) → (V)通常在+20℃至+100℃，优选+20℃至+80℃的温度范围进行。所述反应可以在常压、高压或减压(例如从0.5至5巴)下进行。通常在常压下进行。
方法步骤(V) + (VI) → (I-A)在该反应条件下为惰性的溶剂中进行。合适的溶剂例如是醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，醚诸如***、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲基醚或二乙二醇二甲基醚，或其它溶剂诸如1,2-二甲氧基乙烷 (DME)、二甲基甲酰胺 (DMF)、二甲亚砜 (DMSO)、N,N'-二甲基丙烯基脲 (DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶、乙腈、甲苯或水。也可使用上述溶剂的混合物。优选的是甲醇、乙醇、甲苯和水。
任选地，反应(V) + (VI) → (I-A)可在合适的钯-和/或铜催化剂存在下进行。合适的钯催化剂例如是乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、双(三-叔丁基膦)钯(0)、双(三苯基膦)氯化钯(II)、双(乙腈)氯化钯(II)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)和相应的二氯甲烷配合物，任选与另外的磷配体结合，例如(2-联苯)二叔丁基膦、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯 (SPHOS)、二环己基[2',4',6'-三(1-甲基乙基)联苯-2-基]膦(XPHOS)、双-(2-苯基膦基苯基)醚 (DPEphos)或4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos) [参见，例如Hassan J.等人，Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)] 。
反应(V) + (VI) → (I-A)任选在合适的碱存在下进行。适合该反应的碱通常是无机或有机碱。它们优选包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属或碱土金属碳酸盐如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙或碳酸铯，碱金属醇盐如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钠或-钾，碱金属氢化物如氢化钠或氢化钾，氨基化物如氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或二异丙基氨基锂，或有机胺如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯 (DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷 (DABCO®)或磷酸钾。优选使用磷酸钾。
反应(V) + (VI) → (I-A)通常在0℃至+200℃，优选+100℃至+150℃的温度范围进行。所述反应可以在常压、高压或减压(例如从0.5至5巴)下进行。通常在常压下进行。
用于方法步骤(I-A) + (VIII) → (I-B)的惰性溶剂是，例如，卤代烃诸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、三氯乙烯或氯苯，醚诸如***、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲基醚或二乙二醇二甲基醚，烃诸如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分，或其它溶剂诸如丙酮、甲乙酮、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N,N'-二甲基丙烯脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或吡啶。也可能使用上述溶剂的混合物。优选使用二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
用于方法步骤(I-A) + (VIII) → (I-B)的合适的碱是常规无机或有机碱。这些优选地包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属-或碱土金属碳酸盐诸如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙或碳酸铯，任选加入碱金属碘化物，例如碘化钠或碘化钾，碱烷醇盐诸如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钠或叔丁醇钾，碱金属氢化物诸如氢化钠或氢化钾，氨基化物诸如氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或二异丙基氨基锂，或有机胺诸如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO®)。优选使用碳酸钾、碳酸铯或甲醇钠。
所述反应通常在0℃至+120℃、优选地在+20℃至+80℃的温度范围进行，任选在微波中。所述反应可以在常压、高压或减压(例如从0.5至5巴)进行。
方法步骤(II) → (IX)的合适溶剂是氯仿或醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、正戊醇或叔丁醇。也可使用上述溶剂的混合物。优选使用乙醇。
方法步骤(II) → (IX)的合适试剂是肼或水合肼。优选的是水合肼。
反应(II) → (IX)通常在0℃至+200℃，优选+70℃至+100℃的温度范围进行。所述反应可以在常压、高压或减压(例如从0.5至5巴)下进行。通常在常压下进行。
用于方法步骤(IX) + (X) → (XI)的合适的惰性溶剂例如是醚诸如***、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲基醚或二乙二醇二甲基醚，烃如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分，卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其它溶剂诸如丙酮、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N'-二甲基丙烯基脲 (DMPU)或N-甲基吡咯烷酮 (NMP)。也可使用上述溶剂的混合物。优选的是二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或这些溶剂的混合物。
对于方法步骤(IX) + (X) → (XI)中的酰胺形成而言合适的缩合剂是例如碳二亚胺类诸如N,N'-二乙基-、N,N'-二丙基-、N,N'-二异丙基-、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)或N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，光气衍生物诸如N,N'-羰基二咪唑(CDI)，1,2-噁唑鎓化合物诸如2-乙基-5-苯基-1,2-噁唑鎓-3-硫酸盐或2-叔丁基-5-甲基异噁唑鎓高氯酸盐，酰氨基化合物诸如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉，或氯甲酸异丁酯、丙烷膦酸酸酐(T3P)、1-氯-N,N,2-三甲基丙-烯-1-胺、氰基膦酸二乙酯、双-(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯、苯并***-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐、苯并***-1-基氧基三(吡咯烷子基（吡咯烷子基）)鏻六氟磷酸盐(PyBOP)，诸如O-(苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、O-(苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)或O-(1H-6-氯苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TCTU)，其任选地与其它助剂相组合，所述助剂如1-羟基苯并***(HOBt)或N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)，以及作为碱，合适的是碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾，或有机碱诸如三烷基胺，例如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶或N,N-二异丙基乙胺。优选使用与N-甲基吗啉组合的TBTU，与N,N-二异丙基乙胺或1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺组合的HATU。
反应(IX) + (X) → (XI)通常在-20℃至+100℃，优选0℃至+60℃的温度范围进行。所述反应可以在常压、高压或减压(例如从0.5至5巴)下进行。通常在常压下进行。
用于方法步骤(XI) → (I-C) 的合适的溶剂是醚诸如***、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲基醚或二乙二醇二甲基醚，或其它溶剂如丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮 (NMP)、甲苯或吡啶。也可使用上述溶剂的混合物。优选的是***和四氢呋喃或这些溶剂的混合物。
对于方法步骤(XI) → (I-C)合适的试剂是2,4-双-(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫醚 [Lawesson试剂]、五硫化二磷或十硫化四磷。优选的是2,4-双-(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫醚 [Lawesson试剂]。
反应(XI) → (I-C)通常在0℃至+200℃，优选+70℃至+120℃的温度范围，任选在微波中进行。所述反应可以在常压、高压或减压(例如从0.5至5巴)下进行。该反应优选在微波中进行。
式(II)的化合物是从文献已知的，或可以如下制备：使式(XII)的化合物
其中R4、R5和R6具有上面给出的含义，
在惰性溶剂中在有合适的碱存在下与式(XIII)的化合物反应，
其中A和R1 具有上面给出的含义，且
X1表示合适的离去基团，特别是氯、溴、碘、甲磺酸根、三氟甲磺酸根或甲苯磺酸根，
生成式(XIV)的化合物
其中R1、R4、R5和R6各自具有上面给出的含义，
随后其在惰性溶剂中与式(XV)的化合物反应
其中R2和T1各自具有上面给出的含义。
下面的路线图(路线图3)以示例性的方式解释所述的方法：
路线图3:
[a): i) NaOMe, MeOH, 室温; ii) DMSO, 室温; b): EtOH, 分子筛, 回流] 。
然而，可以改变显示的合成顺序，使得各个反应步骤以不同次序进行。这样的改变的合成顺序的一个例子显示在路线图4中。
路线图4:
[a): EtOH, 分子筛, 回流; b): b) Cs2CO3, DMF, 50℃]。
用于方法步骤(XII) + (XIII) → (XIV)的惰性溶剂例如是卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、三氯乙烯或氯苯，醚诸如***、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲基醚或二乙二醇二甲基醚，烃如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分，醇如甲醇、乙醇、叔丁 醇，或其它溶剂诸如丙酮、甲乙酮、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N,N'-二甲基丙烯基脲 (DMPU)、N-甲基吡咯烷酮 (NMP)或吡啶。也可使用上述溶剂的混合物。优选使用甲醇、二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
用于方法步骤(XII) + (XIII) → (XIV)的合适的碱是常用的无机或有机碱。它们优选包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属-或碱土金属碳酸盐如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙或碳酸铯，任选添加碱金属碘化物，例如碘化钠或碘化钾，碱金属醇盐如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钠或-钾，碱金属氢化物如氢化钠或氢化钾，氨基化物如氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或二异丙基氨基锂，或有机胺如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯 (DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷 (DABCO®)。优选使用碳酸钾、碳酸铯或甲醇钠。
该反应通常在0℃至+120℃，优选+20℃至+80℃的温度范围，任选在微波中进行。所述反应可以在常压、高压或减压(例如从0.5至5巴)下进行。
用于得到咪唑并[1,2-a]吡啶骨架的环闭合(XIV) + (XV) → (II)或(XII) +(XV) → (XVI)的惰性溶剂是常规有机溶剂。这些优选地包括醇诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、正戊醇或叔丁醇，或醚诸如***、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二噁烷或乙二醇二甲基醚，或其它溶剂诸如丙酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、二甲基甲酰胺或二甲亚砜。也可能使用上述溶剂的混合物。优选使用乙醇。
该环闭合通常在+50℃至+150℃、优选地在+50℃至+100℃的温度范围进行，任选在微波中。
环闭合(XIV) + (XV) → (II)或(XII) + (XV) → (XVI)任选地在脱水反应添加剂/物存在下进行，例如在有分子筛(孔径4Å)存在下或借助水分离器。使用过量的式(XV)的试剂，例如使用1-20当量的试剂(XV)，进行反应(XIV) + (XV) → (II)或(XII) + (XV) →(XVI)，任选加入碱(诸如碳酸氢钠)，其中该试剂的添加可以一次性或分成几份进行。
通过转化各个取代基的官能团，特别是在R3下列出的那些，从通过上述方法得到的式(I)的化合物开始，也可以任选地制备根据本发明的其它化合物。这些转化通过本领域技术人员已知的常规方法进行，且包括例如反应诸如亲核取代和亲电子取代、氧化、还原、氢化、过渡金属催化的偶联反应、消除、烷基化、胺化、酯化、酯裂解、醚化、醚裂解、羧酰胺的形成，以及暂时保护基的引入和除去。
根据本发明的化合物具有有价值的药理学性质并且可以用于预防和治疗人和动物的疾病。根据本发明的化合物开启了另一种治疗替代方案，且因此充实了药学。
根据本发明的化合物导致血管舒张，抑制凝血细胞凝集并降低血压和增加冠状动脉血流量。这些效果是由于可溶性鸟苷酸环化酶的直接刺激和细胞内cGMP的增加。此外，根据本发明的化合物会强化升高cGMP水平的物质的作用，所述物质例如EDRF (内皮衍生的松弛因子)、NO供体、原卟啉IX、花生四烯酸或苯基肼衍生物。
根据本发明的化合物适合用于治疗和/或预防心血管、肺、血栓栓塞和纤维化方面的疾病。
因此，根据本发明的化合物可以在药物中使用，所述药物用于治疗和/或预防下述疾病：心血管疾病，例如高血压(血压升高)、难治性高血压、急性和慢性心力衰竭、冠心病、稳定型和不稳定型心绞痛、周围和心脏血管疾病、心律失常、房性和室性心律失常及传导紊乱，例如I-III度(AVB I-III)的房室性传导阻滞、室上性快速型心律失常、心房颤动、心房扑动、心室纤颤、心室扑动、室性快速型心律失常、尖端扭转型室性心动过速、房性和室性期外收缩、AV-交界区性期外收缩、病态窦房结综合征、晕厥、AV-结节折返性心动过速、沃-帕-怀综合征、急性冠状动脉综合征(ACS)、自身免疫性心脏疾病(心包炎、心内膜炎、心瓣膜炎(Valvolitis)、主动脉炎、心肌病)、休克诸如心源性休克、脓毒性休克和过敏性休克、动脉瘤、拳击者心肌病(心室早发性收缩(PVC))，用于治疗和/或预防下述疾病：血栓栓塞疾病和缺血症如心肌缺血、心肌梗塞、中风、心脏肥大、短暂脑缺血发作、先兆子痫、炎症性心血管疾病、冠状动脉和外周动脉痉挛、水肿形成例如肺水肿、脑水肿、肾水肿或心力衰竭引起的水肿、周围循环紊乱、再灌注损伤、动脉和静脉血栓形成、微白蛋白尿、心肌机能不全、内皮功能障碍，用于防止再狭窄，例如在血栓溶解疗法、经皮腔内血管成形术(PTA)、腔内冠状血管成形术(PTCA)、心脏移植和旁路手术以后，和微血管和大血管损伤(血管炎)、高水平的纤维蛋白原和低密度LDL以及高浓度的纤溶酶原激活物抑制剂1 (PAI-1)以及用于治疗和/或预防***功能障碍和女性性功能障碍。
在本发明的范围内，术语心力衰竭包括急性和慢性的心力衰竭表现形式，也包括特殊或相关的疾病形式，如急性代偿失调性心力衰竭、右心衰竭、左心衰竭、整体衰竭、缺血性心肌病、扩张型心肌病、肥厚型心肌病、特发性心肌病、先天性心脏缺损、心脏瓣膜缺损伴随的心力衰竭、二尖瓣狭窄、二尖瓣关闭不全、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣关闭不全、三尖瓣狭窄、三尖瓣关闭不全、肺动脉瓣狭窄、肺动脉瓣关闭不全、组合性心脏瓣膜缺损、心肌炎症(心肌炎)、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病性心力衰竭、酒精中毒性心肌病、心脏贮积性疾病（kardiale Speichererkrankungen）、舒张性心力衰竭和收缩性心力衰竭、以及现有慢性心力衰竭的急性期(恶化性心力衰竭)。
另外，根据本发明的化合物还可以用于治疗和/或预防动脉硬化、脂类代谢紊乱、低脂蛋白血症、血脂异常、高甘油三酯血症、高脂血症、高胆固醇血症、无β脂蛋白血症、谷固醇血症、黄瘤病、丹吉尔病、肥胖症、脂肪过多症和复合高脂血症和代谢综合征。
此外，根据本发明的化合物可以用于治疗和/或预防原发性和继发性雷诺现象、微循环紊乱、跛行、周围和自主神经病、糖尿病性微血管病、糖尿病性视网膜病、四肢糖尿病性溃疡、坏疽、CREST-综合征、红斑病(Erythematose)、甲癣、风湿病，以及用于促进伤口愈合。
此外，根据本发明的化合物适合用于治疗泌尿学疾病，例如良性***综合征(BPS)、良性***增生(BPH)、良性***肥大(BPE)、膀胱出口梗阻(BOO)、下泌尿道综合征(LUTS，包括猫尿路综合征(FUS))、泌尿生殖器***的疾病，包括神经源性膀胱过度活动症(OAB)和(IC)、尿失禁(UI)例如混合型失禁、急迫性失禁、压力性失禁或充溢性失禁(MUI、UUI、SUI、OUI)、骨盆痛、男性和女性泌尿生殖器***的器官的良性和恶性疾病。
此外，根据本发明的化合物适合用于治疗和/或预防肾疾病，特别是急性和慢性肾机能不全和急性和慢性肾衰竭。在本发明范围内，术语肾机能不全包含肾机能不全的急性和慢性表现形式，和潜在的或者相关的肾疾病，如肾灌注不足、透析时低血压、梗阻性尿路病、肾小球病、肾小球肾炎、急性肾小球肾炎、肾小球硬化症、小管间质性疾病、肾病诸如原发性和先天性肾病、肾炎、免疫学肾疾病例如肾移植排斥、免疫复合物诱发的肾病、毒性物质诱发的肾病、造影剂诱发的肾病、糖尿病性和非糖尿病性肾病、肾盂肾炎、肾囊肿、肾硬化、高血压性肾硬化和肾病综合征，所述疾病在诊断上例如可具有如下特征：异常减少的肌酸酐和/或水***，异常增高的尿、氮、钾和/或肌酸酐的血浓度、改变的肾酶活性，例如谷氨酰合成酶、改变的尿渗透性或尿量、增加的微白蛋白尿、大蛋白尿、肾小球和微动脉上的损伤、肾小管扩张、高磷酸酯酶血症和/或透析需要。本发明还包括本发明的化合物用于治疗和/或预防肾机能不全后遗症的用途，例如肺水肿、心力衰竭、***、贫血、电解质紊乱(例如高钾血症、低钠血症)以及骨-和碳水化合物-代谢中的紊乱。
此外，根据本发明的化合物也适合用于治疗和/或预防哮喘疾病、肺动脉高血压(PAH)和其它形式的肺性高血压(PH)，包括与左心室疾病有关的肺性高血压、HIV、镰状细胞贫血、血栓栓塞(CTEPH)、结节病、COPD或肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性肺损伤(ALI)、α-1-抗胰蛋白酶缺乏(AATD)、肺纤维化、肺气肿(例如吸烟诱发的肺气肿)和囊性纤维化(CF)。
本发明描述的化合物还为用于控制特征在于NO/cGMP***紊乱的中枢神经***疾病的活性物质。它们特别适合在认知缺损后用于改善知觉、注意力、学习能力或记忆力，所述认知缺损如特别是伴随着状况/疾病/综合征发生的那些，如轻度认知损害、伴随年老而来的学习-和记忆力减退、伴随年老而来的记忆丧失、血管性痴呆、颅脑创伤、中风、中风后痴呆、创伤后颅脑创伤、一般性注意集中障碍、儿童学习和记忆力问题方面的注意集中障碍、阿尔茨海默病、路易体痴呆、额叶退化痴呆包括皮克斯综合症、帕金森病、渐进性核麻痹、皮质基底节变性痴呆、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、亨廷顿病、脱髓鞘、多发性硬化、丘脑退化、克-雅病痴呆、HIV痴呆、伴有痴呆的精神***或柯萨可夫精神病。它们也适合用于治疗和/或预防中枢神经***的疾病如焦虑状态、紧张状态和抑郁状态、中枢神经***造成的性功能障碍和睡眠紊乱，以及用于控制病理性进食障碍和奢侈食物和上瘾性药物的使用。
此外，根据本发明的化合物还适合用于控制脑灌注并且是用于防治偏头疼的非常有效的药剂。它们也适合用于预防和防治大脑梗死(大脑中风)后遗症如中风、大脑缺血和颅脑创伤。根据本发明的化合物同样可用于防治疼痛状态和耳鸣。
另外，根据本发明的化合物具有抗炎作用，并因此可作为抗炎剂用于治疗和/或预防脓毒症(SIRS)、多器官功能衰竭(MODS、MOF)、肾的炎性疾病、慢性肠炎症(IBD、克罗恩氏病、UC)、胰腺炎、腹膜炎、风湿样疾病、炎症性皮肤疾病和炎症性眼疾病。
此外，根据本发明的化合物还可以用于治疗和/或预防自身免疫疾病。
此外，根据本发明的化合物还适合用于治疗和/或预防内脏器官例如肺、心、肾、骨髓并特别是肝的纤维化疾病，以及皮肤纤维化和眼的纤维化疾病。在本发明的范围内，术语纤维化疾病特别包括下面的疾病：肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、心内膜心肌纤维化、肾病、肾小球肾炎、间质性肾纤维化、糖尿病引起的纤维化损害、骨髓纤维化和类似的纤维化疾病、硬皮病、硬斑病、瘢痕疙瘩、肥厚型疤痕(包括外科手术以后)、痣、糖尿病性视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变和***疾病(例如结节病)。
此外，根据本发明的化合物适合用于防治手术后瘢痕形成，例如在青光眼手术后。
根据本发明的化合物还可以在美容上用于老化中的和角质化的皮肤。
此外，根据本发明的化合物适合用于治疗和/或预防肝炎、肿瘤、骨质疏松症、青光眼和胃肌轻瘫。
本发明还涉及根据本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病、尤其是前述疾病的用途。
本发明还涉及根据本发明的化合物用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺性高血压、缺血、血管疾病、肾机能不全、血栓栓塞性疾病、纤维化疾病和动脉硬化的用途。
本发明还涉及用在用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺性高血压、缺血、血管疾病、肾机能不全、血栓栓塞性疾病、纤维化疾病和动脉硬化的方法中的根据本发明的化合物。
本发明还涉及根据本发明的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防疾病、尤其是前述疾病。
本发明还涉及根据本发明的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺性高血压、缺血、血管疾病、肾机能不全、血栓栓塞性疾病、纤维化疾病和动脉硬化。
本发明还涉及使用有效量的至少一种根据本发明的化合物治疗和/或预防疾病、尤其是前述疾病的方法。
本发明还涉及使用有效量的至少一种根据本发明的化合物治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺性高血压、缺血、血管疾病、肾机能不全、血栓栓塞性疾病、纤维化疾病和动脉硬化的方法。
根据本发明的化合物可以单独使用，或者在需要时与其它活性物质联合使用。本发明还涉及含有至少一种根据本发明的化合物和一种或多种其它活性物质的药物，其特别用于治疗和/或预防前述疾病。作为合适的联用活性物质，我们可以提及例如且优选：
●有机硝酸盐/酯和NO-供体，例如硝普钠、***油、单硝酸异山梨酯、二硝酸异山梨酯、吗多明或SIN-1、和吸入性NO；
●抑制环磷酸鸟苷(cGMP)***的化合物，例如，磷酸二酯酶(PDE)1, 2和/或5抑制剂，特别是PDE 5抑制剂如西地那非, 伐地那非和他达拉非；
●抗血栓形成的试剂，例如并优选选自血小板凝集抑制剂、抗凝血剂或致纤溶（profibrinolytischen）物质；
●降低血压的活性物质，例如并优选选自：钙拮抗剂、血管紧张素AII-拮抗剂、ACE-抑制剂、内皮素-拮抗剂、肾素抑制剂、α-受体-阻滞剂、β-受体-阻滞剂、盐皮质激素-受体-拮抗剂和利尿剂；和/或
●改变脂类代谢的活性物质，例如并优选选自甲状腺受体-激动剂，胆固醇合成-抑制剂例如并优选HMG-CoA-还原酶-抑制剂或角鲨烯合成-抑制剂，ACAT-抑制剂、CETP-抑制剂、MTP-抑制剂、PPAR-α-、PPAR-γ-和/或PPAR-δ-激动剂、胆固醇-吸收抑制剂、脂肪酶-抑制剂、聚合的胆汁酸-吸附剂、胆汁酸-重吸收抑制剂和脂蛋白（a）-拮抗剂。
抗血栓形成的试剂优选指的是选自血小板凝集抑制剂、抗凝血剂或致纤溶物质的化合物。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与血小板聚集抑制剂联合施用，所述血小板聚集抑制剂例如且优选是阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定或双嘧达莫。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与凝血酶抑制剂联合施用，所述凝血酶抑制剂例如且优选是希美加群、达比加群、美拉加群、比伐芦定或克赛。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与GPIIb/IIIa拮抗剂联合施用，所述GPIIb/IIIa拮抗剂例如且优选是替罗非班或阿昔单抗。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与因子Xa抑制剂联合施用，所述因子Xa抑制剂例如且优选是利伐沙班(BAY 59-7939)、DU-176b、阿派沙班、奥米沙班、非德沙班、雷扎沙班、磺达肝素、依达肝素、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与肝素或低分子量（LMW）肝素衍生物联合施用。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与维生素K拮抗剂联合施用，所述维生素K拮抗剂例如且优选是香豆素。
降低血压的活性物质优选地理解为是指选自下述的化合物：钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、内皮缩血管肽拮抗剂、肾素抑制剂、α-受体-阻滞剂、β-受体-阻滞剂、盐皮质激素-受体拮抗剂和利尿剂。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与钙拮抗剂联合施用，所述钙拮抗剂例如且优选是硝苯地平、氨氯地平、维拉帕米或地尔硫卓。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与α-1-受体阻滞剂联合施用，所述α-1-受体阻滞剂例如且优选是哌唑嗪。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与β-受体-阻滞剂联合施用，所述β-受体-阻滞剂例如且优选是***、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、阿普洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、布拉洛尔、美替洛尔、纳多洛尔、甲吲洛尔、卡拉洛尔、索他洛尔、美托洛尔、倍他洛尔、塞利洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、艾司洛尔、拉贝洛尔、卡维地洛、阿达洛尔、兰地洛尔、奈必洛尔、依泮洛尔或布新洛尔。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与血管紧张素AII拮抗剂联合施用，所述血管紧张素AII拮抗剂例如且优选是氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、替米沙坦或恩布沙坦。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与ACE-抑制剂联合施用，所述ACE-抑制剂例如且优选是依那普利、卡托普利、赖诺普利、雷米普利、地拉普利、福辛普利、喹那普利（Quinopril）、培哚普利或川多普利（Trandopril）。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与内皮素-拮抗剂联合施用，所述内皮素-拮抗剂例如且优选是波生坦、达卢生坦、安倍生坦或西他生坦（Sitaxsentan）。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与肾素-抑制剂联合施用，所述肾素-抑制剂例如且优选是阿利吉仑、SPP-600或SPP-800。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与盐皮质激素-受体-拮抗剂联合施用，所述盐皮质激素-受体-拮抗剂例如且优选是螺内酯或依普利酮。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与以下药剂联合施用：袢利尿剂，例如呋塞米、托拉塞米、布美他尼和吡咯他尼；保钾利尿剂例如阿米洛利和氨苯蝶啶；醛固酮拮抗剂，例如螺内酯、坎利酸钾和依普利酮；和噻嗪利尿剂，例如氢***、氯噻酮、希帕胺和吲达帕胺。
改变脂类代谢的药剂优选理解为是指选自下述的化合物：CETP-抑制剂、甲状腺受体-激动剂、胆固醇合成-抑制剂如HMG-CoA-还原酶-或角鲨烯合成-抑制剂、ACAT-抑制剂、MTP-抑制剂、PPAR-α-、PPAR-γ-和/或PPAR-δ-激动剂、胆固醇-吸收抑制剂、聚合的胆汁酸吸附剂、胆汁酸-重吸收抑制剂、脂肪酶-抑制剂和脂蛋白(a)-拮抗剂。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与CETP抑制剂联合施用，所述CETP抑制剂例如且优选是达塞曲匹、BAY 60-5521、安塞曲匹或CETP-疫苗(CETi-1)。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与甲状腺受体-激动剂联合施用，所述甲状腺受体-激动剂例如且优选是D-甲状腺素、3,5,3'-三碘甲状腺原氨酸(T3)、CGS 23425或阿昔替罗(CGS 26214)。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与选自他汀类的HMG-CoA-还原酶-抑制剂联合施用，所述HMG-CoA-还原酶-抑制剂例如且优选是洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗舒伐他汀或匹伐他汀。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与角鲨烯合成-抑制剂联合施用，所述角鲨烯合成-抑制剂例如且优选是BMS-188494或TAK-475。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与ACAT-抑制剂联合施用，所述ACAT-抑制剂例如且优选是阿伐麦布、甲亚油脂酰胺、帕替麦布、Eflucimibe或SMP-797。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与MTP-抑制剂联合施用，所述MTP-抑制剂例如且优选是英普他派（Implitapide）、BMS-201038、R-103757或JTT-130。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与PPAR-γ-激动剂联合施用，所述PPAR-γ-激动剂例如且优选是吡格列酮或罗格列酮。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与PPAR-δ-激动剂联合施用，所述PPAR-δ-激动剂例如且优选是GW-501516或BAY 68-5042。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与胆固醇-吸收抑制剂联合施用，所述胆固醇-吸收抑制剂例如且优选是依折麦布、替奎安或帕马苷。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与脂肪酶-抑制剂联合施用，所述脂肪酶-抑制剂例如且优选是奥利司他。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与聚合的胆汁酸吸附剂联合施用，所述吸附剂例如且优选是考来烯胺、考来替泊、Colesolvam、考来胶或Colestimide。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与胆汁酸-重吸收抑制剂联合施用，所述胆汁酸-重吸收抑制剂例如且优选是ASBT (= IBAT)-抑制剂，例如AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与脂蛋白(a)-拮抗剂联合施用，所述脂蛋白(a)-拮抗剂例如且优选是吉卡宾（Gemcabene）钙(CI-1027)或烟酸。
本发明还涉及包含至少一种根据本发明的化合物、通常连同一种或多种惰性、无毒、药物上适合的赋形剂的药物，及其用于上面所述目的用途。
根据本发明的化合物可全身和/或局部作用。为此目的，它们可以以适合的方式给药，例如口服给药、肠胃外给药、经肺给药、经鼻给药、舌下给药、经舌给药、经颊给药、直肠给药、真皮给药、经皮给药、结膜给药、耳道给药或作为植入物或支架给药。
对于这些给药途径，根据本发明的化合物可以适合的给药方式给药。
就口服给药而言，合适的是根据现有技术起作用的，快速和/或改变释放根据本发明的化合物的给药形式，其含有结晶形式和/或无定形化形式和/或溶解形式的根据本发明的化合物，例如片剂（无包衣的或包衣的片剂，例如具有胃液抗性的或延迟溶解的或不溶性的包衣，所述包衣剂控制根据本发明的化合物的释放）、在口腔中快速崩解的片剂或膜/淀粉纸、膜/冷冻干燥粉剂、胶囊剂（例如硬或软明胶胶囊剂）、糖衣药丸、颗粒、丸剂、散剂、乳剂、混悬液、气雾剂或溶液。
绕开吸收步骤（例如静脉内的、动脉内的、心内的、椎管内的或腰椎内的给药），或包括吸收（例如肌肉内的、皮下的、皮内的、经皮的或腹膜内的给药），可以实现肠胃外给药。适合肠胃外给药的给药形式包括以溶液、混悬液、乳剂、冷冻干燥粉剂或无菌粉末形式的注射制剂和输注制剂。
就其它给药途径而言，合适的是，例如吸入药形式（尤其是粉末吸入器和喷雾器）、滴鼻剂、-溶液或-喷剂、用于舌、舌下或经颊给药的片剂、膜剂/淀粉纸剂或胶囊剂、栓剂、耳-或眼用制剂、***胶囊剂、水性混悬液（洗剂、振摇混合物）、亲脂混悬液、软膏剂、乳膏剂、透皮治疗体系（例如膏药）、乳状液、糊剂、泡沫、扑粉、植入物或支架。
优选口服或肠胃外给药，尤其是口服给药。
可以将根据本发明的化合物转化成所述的给药形式。这可以以本身已知的方式，通过与惰性的、无毒的、药学上合适的赋形剂相混合来实现。这些赋形剂尤其包括载体物质（例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇）、溶剂（例如液体聚乙二醇）、乳化剂和分散剂或润湿剂（例如十二烷基硫酸钠、聚氧山梨醇酐油酸酯）、粘合剂（例如聚乙烯吡咯烷酮）、合成的和天然的聚合物（例如白蛋白）、稳定剂（例如抗氧化剂例如抗坏血酸）、着色剂（例如无机颜料例如铁氧化物）以及口味-和/或气味矫正剂。
一般而言，已经证实有利的是，在肠胃外给药时施用约0.001-1 mg/kg、优选约0.01-0.5 mg/kg体重的量实现了有效的结果。在口服给药的情况下，所述剂量为约0.001-2mg/kg、优选约0.001-1 mg/kg体重。
尽管如此，有时可能会需要偏离所述量，更确切地说取决于体重、给药途径、个体对活性物质的应答、制剂的类型和进行给药的时间或间隔。因而，在有些情况下，少于前述最少量可能足以应付，而在另一些情况下，必须超过所述上限。在施用更大量的情况下，可能值得推荐的是，将这些量分成在一天中多次的单独给药。
下面的实际实施例说明了本发明。本发明不限于所述实施例。
除非另有说明，在下述的实验和实施例中所述的百分比数据是重量百分比，份数是重量份数。液体/液体溶液的溶剂比、稀释比和浓度数据各基于体积计。
A. 实施例
缩写和首字母简略词:
aq. 水溶液
ber. 计算的
br. 宽信号(NMR偶联模式)
CAS No. 化学文摘社编号
δ NMR谱中的位移(以计)
d 双峰(NMR偶联模式)
DC 薄层层析
DCI 直接化学电离(MS中)
DMAP 4-N,N-二甲基氨基吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EDCI N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N'-乙基碳二亚胺
d. Th 理论值的
eq. 当量
ESI 电喷射电离(MS中)
Et 乙基
gef. 发现
h 小时
HATU N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]-吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐
HOBT 1H-苯并***-1-醇
HPLC 高压、高效液相色谱法
HRMS 高分辨率质谱法
ID 内径
konc. 浓缩的
LC-MS 液相色谱法-质谱法联用
LiHMDS 六甲基二硅基氨基锂
m 多重峰
Me 甲基
min 分钟
MS 质谱法
NMR 核磁共振光谱测定法
PDA 光电二极管阵列检测器
Pd2dba3 三(二亚苄基丙酮)二钯
Ph 苯基
q 四重峰(NMR偶联模式)
quint. 五重峰(NMR偶联模式)
RF 保留系数(在薄层层析里)
RT 室温
Rt 保留时间(在HPLC中)
s 单峰(NMR偶联模式)
t 三重峰(NMR偶联模式)
THF 四氢呋喃
TBTU (苯并***-1-基氧基) 双二甲基氨基甲鎓氟硼酸盐
UPLC-MS 超高效液相色谱串联质谱法
UV 紫外光谱测定法
v/v (溶液的)体积与体积比
Xantphos 4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨
XPHOS 二环己基-(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦。
除非另有说明，下文中的实验和实施例中的数据为重量百分比；份为重量份。液/液-溶液的溶剂比、稀释比和浓度数据在每种情况中基于体积计。NMR 谱中耦合模式的说明为描述性的；高阶耦合模式未作此描述。
LC/MS和HPLC方法:
方法 1 (LC-MS):
仪器: Waters ACQUITY SQD UPLC***; 柱: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8µ 50 x 1mm; 洗脱液 A: 1 l 水 + 0.25 ml 99%的甲酸, 洗脱液 B: 1 l 乙腈 + 0.25ml 99%的甲酸;梯度: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A; 恒温箱：50℃; 流速: 0.40 ml/min; 紫外检测: 210 – 400 nm。
方法 2 (LC-MS):
仪器: 具有Waters UPLC Acquity的Micromass Quattro Premier; 柱: ThermoHypersil GOLD 1.9 µ 50 mm x 1 mm; 洗脱液 A: 1 l 水 + 0.5 ml 50%的甲酸, 洗脱液B: 1 l 乙腈 + 0.5 ml 50%的甲酸;梯度: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 1.5min 10% A → 2.2 min 10% A; 流速: 0.33 ml/min; 恒温箱：50℃; 紫外检测: 210 nm。
方法 3 (LC-MS):
MS仪器型号: Waters Micromass Quattro Micro; HPLC仪器型号: Agilent1100系列; 柱: Thermo Hypersil GOLD 3 µ 20 mm x 4 mm; 洗脱液 A: 1 l 水 + 0.5ml 50%的甲酸, 洗脱液 B: 1 l 乙腈 + 0.5 ml 50%的甲酸;梯度: 0.0 min 100% A →3.0 min 10% A → 4.0 min 10% A → 4.01 min 100% A (流速 2.5 ml/min) → 5.00min 100% A; 恒温箱：50℃; 流速: 2 ml/min; 紫外检测: 210 nm。
方法 4 (LC-MS):
MS 仪器: Waters SQD; HPLC 仪器: Waters UPLC; 柱: Zorbax SB-Aq(Agilent), 50 mm x 2.1 mm, 1.8 µm; 洗脱液 A: 水 + 0.025% 甲酸, 洗脱液 B: 乙腈(ULC) + 0.025% 甲酸;梯度: 0.0 min 98% A - 0.9 min 25% A – 1.0 min 5% A - 1.4min 5% A – 1.41 min 98% A – 1.5 min 98% A; 恒温箱：40℃; 流速: 0.600 ml/min;紫外检测: DAD; 210 nm。
方法 5 (LC-MS):
MS 仪器: Waters ZQ 2000; HPLC 仪器: Agilent 1100, 2-柱体系, 自动进样器: HTC PAL; 柱: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 µm; 洗脱液 A: 水 + 0.1% 甲酸, 洗脱液 B: 乙腈 + 0.1% 甲酸;梯度: 0.0 min 100% A - 0.2 min 95% A - 1.8 min25% A - 1.9 min 10% A - 2.0 min 5% A - 3.2 min 5% A - 3.21 min 100% A - 3.35min 100% A; 恒温箱：40℃; 流速: 3.0 ml/min; 紫外检测: 210 nm。
方法 6 (制备型HPLC):
柱: Macherey-Nagel VP 50/21 Nucleosil 100-5 C18 Nautilus. 流速: 25ml/min.梯度: A = 乙腈, B = 水 + 0.1% 甲酸, 0 min 10% A ; 2.00 min 10% A ;6.00 min 90% A ; 7.00 min 90% A ; 7.10 min 10% A ; 8 min 10% A; 紫外检测: 220nm。
方法 7 (制备型HPLC):
柱: Phenomenex Gemini C18; 110A, AXIA, 5 µm, 21.2 X 50 mm 5微米;梯度:A = 水 + 0.1% 浓度的氨 , B = 乙腈, 0 min = 10% B, 2 min = 10% B, 6 min = 90%B, 7 min = 90% B, 7.1 min = 10% B, 8 min = 10% B, 流速 25 ml/min, 紫外检测220 nm。
方法 8 (制备型HPLC):
柱: Axia Gemini 5 µ C18 110 A, 50 x 21.5 mm, P/NO: 00B-4435-P0-AX, S/NO: 35997-2,梯度: A=水 + 0.1%的氨水, B = 乙腈, 0 min = 30% B, 2 min = 30% B,6 min = 100% B, 7 min = 100% B, 7.1 min = 30% B, 8 min = 30% B, 流速 25 ml/min, 紫外检测 220 nm。
方法 9 (制备型HPLC):
柱: Macherey-Nagel VP 50/21 Nucleosil 100-5 C18 Nautilus. 流速: 25ml/min.梯度: A = 水 + 0.1% 甲酸 , B = 甲醇, 0 min = 30% B, 2 min = 30% B, 6min = 100% B, 7 min = 100% B, 7.1 min = 30% B, 8 min = 30% B, 流速 25 ml/min,紫外检测 220 nm。
方法 10 (制备型HPLC):
柱: Macherey-Nagel VP 50/21 Nucleosil 100-5 C18 Nautilus. 流速: 25ml/min.梯度: A = 水 + 0.1%的氨水, B = 甲醇, 0 min = 30% B, 2 min = 30% B, 6min = 100% B, 7 min = 100% B, 7.1 min = 30% B, 8 min = 30% B, 流速 25 ml/min,紫外检测 220 nm。
方法 11 (制备型HPLC):
MS 仪器: Waters ; HPLC 仪器: Waters (柱 Waters X-Bridge C18, 18 mm x50 mm, 5 µm, 洗脱液 A: 水 + 0.05% 三乙胺, 洗脱液 B: 乙腈 (ULC) + 0.05% 三乙胺;梯度: 0.0 min 95% A – 0.15 min 95% A – 8.0 min 5% A – 9.0 min 5% A; 流速:40 ml/min; 紫外检测: DAD; 210 – 400 nm)。
和
MS 仪器: Waters ; HPLC 仪器: Waters (柱 Phenomenex Luna 5µ C18(2)100A, AXIA Tech. 50 x 21.2 mm, 洗脱液 A: 水 + 0.05% 甲酸, 洗脱液 B: 乙腈(ULC) + 0.05% 甲酸;梯度: 0.0 min 95%A – 0.15 min 95%A – 8.0 min 5%A – 9.0 min5%A; 流速: 40 ml/min; 紫外检测: DAD; 210 – 400 nm)。
方法 12 (LC-MS):
MS 仪器: Waters SQD; HPLC 仪器: Waters UPLC; 柱: Zorbax SB-Aq(Agilent), 50 mm x 2.1 mm, 1.8 µm; 洗脱液 A: 水 + 0.025% 甲酸, 洗脱液 B: 乙腈(ULC) + 0.025% 甲酸;梯度: 0.0 min 98% A - 0.9 min 25% A – 1.0 min 5% A - 1.4min 5% A – 1.41 min 98% A – 1.5 min 98% A; 恒温箱：40℃; 流速: 0.600 ml/min;紫外检测: DAD; 210 nm。
在根据上述方法（其中洗脱剂含有添加剂诸如三氟乙酸、甲酸或氨）通过制备型HPLC纯化根据本发明的化合物时，如果根据本发明的化合物含有足够碱性或酸性的官能团，根据本发明的化合物可以以盐形式得到，例如作为三氟乙酸盐、甲酸盐或铵盐。这样的盐可以通过本领域技术人员已知的各种方法分别转化成对应的游离碱或酸。
方法 13 (DCI-MS):
仪器: DSQ II; Thermo Fisher-Scientific; DCI用NH3, 流速: 1.1 ml/min;源温度: 200℃; 电离能70 eV; DCI丝加热到800℃; 质量范围80-900。
方法 14 (GC-MS):
仪器: Micromass GCT, GC6890; 柱: Restek RTX-35, 15 m x 200 µm x 0.33µm; 恒定氦流速: 0.88 ml/min; 恒温箱：70℃; 入口: 250℃;梯度: 70℃, 30℃/min →310℃ (保持3 min)。
方法 15 (MS):
仪器: Waters ZQ; 离子化类型: ESI (+); 洗脱液: 乙腈/水。
方法 16 (LCMS):
仪器: Waters ACQUITY SQD UPLC***; 柱: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8µ 30 x 2 mm; 洗脱液 A: 1 l 水 + 0.25 ml 99%的甲酸; 洗脱液 B: 1 l 乙腈 + 0.25ml 99%的甲酸;梯度: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A 恒温箱：50℃;流速: 0.60 ml/min; 紫外检测: 208 – 400 nm。
方法 17 (LC-MS):
仪器: 具有Waters UPLC Acquity的Micromass Quattro Premier; 柱: ThermoHypersil GOLD 1.9 µ 50 x 1 mm; 洗脱液 A: 1 l 水 + 0.5 ml 50%的甲酸; 洗脱液 B:1 l 乙腈 + 0.5 ml 50%的甲酸;梯度: 0.0 min 97% A → 0.5 min 97% A → 3.2 min5% A → 4.0 min 5% A; 恒温箱：50℃; 流速: 0.3 ml/min; 紫外检测: 210 nm。
方法 18 (制备型HPLC):
Chromatorex C18 10 µ 250 x 20 mm梯度: A = 水 + 0.5% 甲酸, B = 乙腈, 0min = 5% B, 3 min = 5% B没有物质地预冲，然后注射，5 min = 5% B, 25 min = 30% B,38 min = 30% B, 38.1 min = 95% B, 43 min = 95% B, 43.01 min = 5% B, 48.0 min=5% B 流速 20 ml/min, 波长210 nm。
方法 19 (制备型HPLC):
Chromatorex C18 10µ 250x20mm梯度: A = 水 + 0./5% 甲酸, B= 乙腈, 0 min= 5% B, 3 min = 5% B 没有物质地预冲，然后注射，5 min = 5% B, 25 min = 50% B, 38min = 50% B, 38.1 min = 95% B, 43 min = 95% B, 43.01 min = 5% B, 48.0 min =5% B 流速 20 ml/min, 波长210 nm。
方法 20 (制备型HPLC):
XBridge Prep. C18 5µ 50x19mm梯度: A = 水 + 0.5% 氢氧化铵, B = 乙腈, 0min = 5% B, 3 min = 5% B 没有物质地预冲，然后注射，5 min = 5% B, 25 min = 50%B, 38 min = 50% B, 38.1 min = 95% B, 43 min = 95% B, 43.01 min = 5% B, 48.0min= 5% B 流速 15 ml/min, 波长210 nm。
方法 21 (制备型HPLC):
Chromatorex 10 µ 250 x 20 mm梯度: A = 水, B = 乙腈, 0 min = 5% B,3min = 5% B 没有物质地预冲，然后注射，5 min = 5% B, 25 min = 95% B, 38 min =95% B, 38.1 min = 5% B, 40 min = 5% B, 流速 20 ml/min, 波长210 nm。
方法 22 (LC-MS):
仪器: Acquity UPLC偶联Quattro Micro质谱仪; 柱: Acquity UPLC BEH C18(50 mm x 2.1 mm ID, 1.7 µm填充直径); 洗脱液 A: 10 mM 碳酸氢铵水溶液 (用氨调节至pH为10), 洗脱液 B: 乙腈;梯度: 0.0 min 97% A, 3% B, 流速 1 ml/min; 1.5 min100% B, 流速 1 ml/min; 1.9 min 100% B, 流速 1 ml/min; 2.0 min 97% A, 3% B, 流速 0.05 ml/min; 柱温: 40℃; 紫外检测:从210 nm至350 nm; MS条件： 离子化模式：交替扫描正负电喷射(ES+/ES-); 扫描范围: 100-1000 AMU。
方法 23 (LC-MS):
仪器: Acquity UPLC偶联Quattro Micro质谱仪; 柱: Acquity UPLC BEH C18(50 mm x 2.1 mm ID, 1.7 µm 填充直径); 洗脱液 A: 0.1% 甲酸在水中, 洗脱液 B:0.1% 甲酸在乙腈中;梯度: 0.0 min 97% A, 3% B, 流速 1 ml/min; 1.5 min 100% B,流速 1 ml/min; 1.9 min 100% B, 流速 1 ml/min; 2.0 min 97% A, 3% B, 流速 0.05ml/min; 柱温: 40℃; 紫外检测: 210 nm-350 nm; MS条件： 离子化模式：交替扫描正负电喷射(ES+/ES-); 扫描范围: 100 to 1000 AMU。
方法 24 (LC-MS):
仪器: Waters 2690, PDA检测器Waters 2996偶联Quattro Micro mass MS检测器; 柱: Waters SunFire C18 3.5 μm, 2.1x50 mm; 洗脱液 A: 10 mM 碳酸氢铵水溶液(用氨调节至pH为10), 洗脱液 B: 乙腈;梯度: 0.0 min 95% A, 5% B, 流速 0.5 ml/min; 3.0 min 95% A, 5% B, 流速 0.5 ml/min; 17.50 min 5% A, 95% B, 流速 0.5ml/min; 19.00 min 5% A, 95% B, 流速 0.5 ml/min; 19.50 min 95% A, 5% B, 流速0.5 ml/min; 20.00 min 95% A, 5% B, 流速 0.5 ml/min; 柱温: 30℃; 紫外检测:210nm-400 nm; MS条件： 离子化模式：扫描正负电喷射(ES+/ES-); 扫描范围: 130 -1100AMU。
方法 25 (LC-MS):
仪器: Waters 2690, PDA检测器Waters 2996偶联Quattro Micro mass MS检测器; 柱: Waters SunFire C18 3.5 μm, 2.1x50 mm; 洗脱液 A: 0.1% 甲酸在水中, 洗脱液 B: 0.1% 甲酸在乙腈中;梯度: 0.0 min 95% A, 5% B, 流速 0.5 ml/min; 3.0 min95% A, 5% B, 流速 0.5 ml/min; 17.50 min 5% A, 95% B, 流速 0.5 ml/min; 19.00min 5% A, 95% B, 流速 0.5 ml/min; 19.50 min 95% A, 5% B, 流速 0.5 ml/min;20.00 min 95% A, 5% B, 流速 0.5 ml/min; 柱温: 30℃; 紫外检测:210 nm-400 nm;MS条件： 离子化模式：扫描正负电喷射(ES+/ES-); 扫描范围: 130-1100 AMU。
方法 26 (制备型HPLC):
仪器: Waters 2690, PDA 检测器Waters 2996偶联Quattro Micro mass MS检测器; 柱: XBridge Prep. MS C18 OBD (150 mm x 30mm ID 5 μm 颗粒尺寸)在室温下; 洗脱液 A: 10 mM NH4HCO3, 用氨调节至pH为10, 洗脱液 B: 乙腈;梯度: 0.0 min 97% A,3% B; 1.0 min 97% A, 3% B; 30 min 0% A, 100% B; 35 min 0% A, 100% B, 流速 50ml/min; 柱温: 30℃; 紫外检测:210 nm-400 nm; MS条件： 离子化模式：扫描正负电喷射(ES+/ES-); 扫描范围: 100 to 1000 AMU。
起始原料和中间体:
实施例 1A
3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺
在室温下，将51 g 甲醇钠 (953 mmol, 1.05当量)预先放入1000 ml 甲醇中，加入100 g 2-氨基-3-羟基吡啶 (908 mmol, 1当量)并在室温下混合15 min。在真空中浓缩该反应混合物，将残余物溶解在2500 ml DMSO中并加入 197 g 2,6-二氟苄基溴 (953mmol, 1.05当量)。在室温下4 h后，向反应混合物中加入20 l 水，继续搅拌15 min并滤出固体。用 1 l 水以及100 ml 异丙醇和500 ml 石油醚洗涤该固体并在高真空中干燥。得到171 g标题化合物(理论值的78%)。
实施例 2A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将170 g 3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺(实施例1A; 719 mmol, 1当量) 预先放入3800 ml乙醇中，并加入151 g粉末状分子筛3Å和623 g 2-氯乙酰乙酸乙酯(3.6mol, 5当量)。将反应混合物回流加热24 h，然后穿过硅胶滤出并在真空中浓缩。将混合物在室温保持48 h，并将形成的固体滤出。然后将固体与少量异丙醇一起搅拌3次，然后滤出，并用***洗涤。得到60.8 g (理论值的23%)标题化合物。将合并的过滤步骤的滤液浓缩，并使用环己烷/***作为洗脱液将残余物在硅胶上色谱分离。得到另外46.5 g (理论值的18%；总收率：理论值的41%)标题化合物。
实施例 3A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
将107 g 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(实施例2A; 300 mmol, 1当量)溶解在2.8 l THF/甲醇(1:1)中，加入1.5 l 1 N氢氧化锂水溶液(1.5 mol, 5当量)，并将混合物在室温下搅拌16 h。在真空中除去有机溶剂，并将得到的水溶液在冰浴中使用1 N盐酸水溶液调至pH 3-4。将得到的固体滤出，用水和异丙醇洗涤，并在真空中干燥。得到92 g (理论值的95%)标题化合物。
实施例 4A
3-(环己基甲氧基)吡啶-2-胺
在室温下，首先将96 g的45%的氢氧化钠水溶液(1081 mmol, 1当量)放入1170 ml甲醇中，加入119 g 2-氨基-3-羟基吡啶(1080 mmol, 1当量)，并将混合物在室温下搅拌10min。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物溶解于2900 ml DMSO中，并加入101 g环己基甲基溴(1135 mmol, 1.05当量)。在室温16 h以后，将反应混合物缓慢地加入6 l水中，并将水溶液每次用2 l乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机相每次用1 l饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥，过滤并浓缩。将残余物与500 ml正戊烷一起拌和，过滤并在真空中干燥。得到130g (理论值的58%)标题化合物。
实施例 5A
8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
首先将130 g 3-(环己基甲氧基)吡啶-2-胺(实施例4A; 630 mmol, 1当量)放入3950 ml乙醇中，并加入436 ml 2-氯乙酰乙酸乙酯(3.2 mol, 5当量)。将混合物在回流下加热24 h，然后在真空中浓缩。使用环己烷/***作为洗脱液，将以此方式得到的粗产物在硅胶上色谱分离，得到66.2 g (理论值的33%)标题化合物。
实施例 6A
8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
将50 g 8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(实施例5A;158 mmol, 1当量)溶解在600 ml 1,4-二噁烷中，加入790 ml 2 N氢氧化钠水溶液(1.58mol, 10当量)，并将混合物在室温下搅拌16 h。加入316 ml 6 N盐酸水溶液，并将混合物减少至总体积的约1/5。将得到的固体滤出，用水和叔丁基甲基醚洗涤并在真空中干燥。得到35 g (理论值的74%)标题化合物。
实施例 7A
5-氯-2-硝基吡啶-3-醇
在冰冷却下，将30 g 5-氯吡啶-3-醇 (232 mmol, 1当量)溶解在228 ml浓硫酸中，并在0℃下缓慢加入24 ml 浓硝酸。将反应物温热至室温，搅拌过夜，随后搅拌进冰/水混合物中，并继续搅拌30 min。过滤固体，用冷水洗涤并且风干。得到33 g (理论值的82%)标题化合物，将其不经进一步纯化地用于下一反应。
实施例 8A
5-氯-3-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-硝基吡啶
首先将33 g 5-氯-2-硝基吡啶-3-醇(实施例7A; 189 mmol, 1当量)和61.6 g碳酸铯(189 mmol, 1当量)放入528 ml DMF中，加入40.4 g 2,6-二氟苄基溴(189 mmol, 1当量)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物搅拌进水/1N盐酸水溶液中。将固体滤出，用水洗涤和在空气中干燥。得到54.9 g (理论值的97%)标题化合物。
实施例 9A
5-氯-3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺
首先将59.7 g 5-氯-3-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-硝基吡啶(实施例8A; 199mmol, 1当量)放入600 ml乙醇中，加入34.4 g铁粉(616 mmol, 3.1当量)，并将混合物加热至回流。缓慢地逐滴加入152 ml浓盐酸，并将混合物回流煮沸另外30 min。将反应混合物冷却并搅拌进冰/水混合物中。将得到的混合物使用醋酸钠调至pH 5。将固体滤出，用水洗涤和在空气中干燥，然后在真空中在50℃干燥。得到52.7 g (理论值的98%)标题化合物。
实施例 10A
6-氯-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
首先将40 g 5-氯-3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺(实施例9A; 147.8 mmol;1当量)放入800 ml乙醇中，加入30 g粉末状分子筛3Å和128 g 2-氯乙酰乙酸乙酯(739mmol, 5当量)，并将混合物回流加热过夜。将反应混合物浓缩，并将残余物溶解于乙酸乙酯中和过滤。将乙酸乙酯相用水洗涤，干燥，过滤并浓缩。得到44 g (理论值的78%)标题化合物。
实施例 11A
6-氯-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
将44 g 6-氯-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(实施例10A; 115 mmol, 1当量)溶解在550 ml THF和700 ml甲醇中，加入13.8 g氢氧化锂(溶解于150 ml水中; 577 mmol, 5当量)，并将混合物在室温下搅拌过夜。加入1 N盐酸水溶液，并将混合物在真空中浓缩。将得到的固体滤出，并用水洗涤。得到34 g标题化合物(理论值的84%)。
实施例 12A
5-溴-3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺
将32.6 g 3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺(实施例1A; 138 mmol, 1当量)悬浮于552 ml 10%的硫酸中，并将混合物冷却至0℃。将8.5 ml溴(165 mmol, 1.2当量)溶解在85 ml乙酸中，然后历时90 min逐滴加入冰冷却的反应溶液中。逐滴加入已经结束以后，将混合物在0℃搅拌90 min，然后用600 ml乙酸乙酯稀释，并将水相分离出。将水相用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷中，并在硅胶上色谱分离(石油醚/乙酸乙酯梯度作为洗脱液)。得到24 g (理论值的55%)标题化合物。
实施例 13A
6-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将16 g粉末状分子筛3Å和52.7 ml 2-氯乙酰乙酸乙酯(380.8 mmol; 5当量)加入到24 g 5-溴-3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺(实施例12A; 76.2 mmol; 1当量)在400ml乙醇中的溶液中，并将混合物回流加热过夜。加入8 g分子筛，并将混合物回流加热另外24 h。将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物溶解于二氯甲烷中并在硅胶上色谱分离(二氯甲烷/甲醇20:1作为洗脱液)。将含有产物的级分浓缩，并将残余物与100 ml***一起拌和30 min。然后将产物滤出，用少量***洗涤并干燥。得到15 g (理论值的45%)标题化合物。
实施例 14A
6-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
将1.5 g 6-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(实施例13A; 3.5 mmol, 1当量)溶解在72 ml THF/甲醇5:1中，加入17.6 ml 1N氢氧化锂水溶液(17.6 mmol, 5当量)，并将混合物温热至40℃和在该温度搅拌6 h。然后使用6 N盐酸水溶液，将混合物调至pH 4并在真空中浓缩。将水加入形成的固体中，并将固体拌和，滤出，用水洗涤和在真空中干燥。得到1.24 g标题化合物(理论值的88%)。
实施例 15A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
方法 1:
将600 mg 6-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯 (实施例 13A; 1.4 mmol, 1当量)和230 mg 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)/二氯甲烷配合物 (0.282 mmol, 20 mol%)溶解在25 ml THF中，并加入0.88 ml(1.76 mmol, 1.2当量) 2 M的氯化甲基锌在THF中的溶液。在微波中将该混合物在100℃加热40 min。将混合物穿过硅藻土滤出，然后在真空中浓缩。对残余物进行层析(BiotageIsolera Four; 环己烷:乙酸乙酯)。得到225 mg (理论值的38%)的标题化合物。
方法 2:
将在1.18 l DMF中的20.00 g (85.38 mmol)得自实施例20A的8-羟基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯、19.44 g (93.91 mmol) 2,6-二氟苄基溴和61.20 g(187.83 mmol)碳酸铯在60℃搅拌5 h。然后将反应混合物倒入6.4 l 10%的氯化钠水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机相用854 ml 10%的氯化钠水溶液洗涤，干燥，浓缩和在高真空下在室温干燥过夜。得到28.2 g (理论值的92%；纯度约90%)标题化合物。
实施例 16A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
将220 mg 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(实施例15A; 0.524 mmol, 1当量)溶解在7 ml THF/甲醇1:1中，加入2.6 ml 1 N氢氧化锂水溶液(2.6 mmol, 5当量)，并将混合物在室温下搅拌16 h。将混合物在真空中浓缩，并将残余物用1N盐酸水溶液酸化，并搅拌15 min。将固体滤出，用水洗涤和在真空中干燥。得到120 mg标题化合物(理论值的60%)。
实施例 17A
3-(苄基氧基)-5-溴吡啶-2-胺
目标化合物是文献已知的并描述在下述文献中：
1) Palmer, A.M.等人 J Med. Chem. 2007, 50, 6240-6264.
2) ALTANA WO2005/58325
3) ALTANA WO2005/90358
4) Cui, J.T.等人 J Med. Chem. 2011, 54, 6342-6363
其它制备方法：
首先将200 g (1 mol) 2-氨基-3-苄基氧基吡啶放入4 l二氯甲烷中，然后在0℃经30 min加入62 ml (1.2 mol)溴在620 ml 二氯甲烷中的溶液。添加结束后，反应溶液在0ºC搅拌60 min。然后将大约4 l 饱和碳酸氢钠水溶液加入该混合物中。分离有机相并浓缩。借助硅胶柱色谱法纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯 6:4)并浓缩产物级分。得到214 g (理论值的77%)标题化合物。
实施例 18A
8-(苄基氧基)-6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
在氩气下，将得自实施例17A的200 g (0.72 mol) 3-(苄基氧基)-5-溴吡啶-2-胺、590 g (3.58 mol) 2-氯乙酰乙酸乙酯和436 g 3A分子筛悬浮于6 l乙醇中，并回流搅拌72 h。将反应混合物穿过硅胶滤出并浓缩。通过硅胶色谱法(石油醚: 乙酸乙酯9:1，然后6:4)纯化残余物，并将产物级分浓缩。得到221 g (理论值的79%)目标化合物。
实施例 19A
8-(苄基氧基)-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
在氩气下，将105 g (270 mmol)得自实施例18A的8-(苄基氧基)-6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯悬浮于4.2 l 1,4-二噁烷中，接连地加入135.4 g (539mmol, 纯度50%)三甲基环三硼氧烷、31.2 g (27 mmol)四(三苯基膦)钯(0)和78.3 g (566mmol)碳酸钾，并将混合物在回流下搅拌8 h。将冷却至室温的反应混合物在硅胶上从沉淀物中滤出，并浓缩滤液。将残余物溶解在二氯甲烷中，并通过硅胶色谱法(二氯甲烷: 乙酸乙酯= 9:1)纯化。得到74 g (理论值的84.6%；纯度100%)目标化合物。
实施例 20A
8-羟基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
首先将74 g (228 mmol)得自实施例19A的8-(苄基氧基)-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯放入1254 ml二氯甲烷和251 ml乙醇中，并在氩气下加入20.1 g 10%活性炭载钯(用50%水润湿)。将反应混合物在室温和大气压下氢化过夜。将反应混合物穿过硅胶滤出并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(二氯甲烷:甲醇= 95:5)纯化。得到50.4 g (理论值的94%)目标化合物。
实施例 21A
2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
首先将3.00 g (12.81 mmol) 8-羟基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯实施例20A、3.27 g (14.1 mmol) 2-(溴甲基)-1,3,4-三氟苯和9.18 g (28.17 mmol)碳酸铯放入183 ml干燥DMF中，并在加热至60℃的油浴中加热30 min。然后加入约1.8 l水，并将混合物搅拌30 min。将固体滤出，用水洗涤和在真空中干燥。得到5.07 g标题化合物(理论值的99%；纯度约96%)。
实施例 22A
2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
将5.07 g (12.87 mmol) 2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯实施例21A溶解在275 ml THF/甲醇(5/1)中，加入64.4 ml 1 N氢氧化锂水溶液，并将混合物在40℃搅拌3.5 h。在0℃，将混合物用6 N盐酸水溶液酸化至约pH 4，然后浓缩。将得到的固体滤出，用水洗涤和在真空中干燥。得到4.77 g (理论值的98%；纯度约93%)标题化合物。
实施例 23A
8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
首先将得自实施例 20A的16.92 g (72.2 mmol) 8-羟基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯放入956 ml DMF中，并加入15.78 g (86.7 mmol) 2-(氯甲基)-3-氟吡啶盐酸盐 (记载在：US5593993 A1, 1997; WO2007/2181 A2, 2007中) 和94.06 g(288.9 mmol)碳酸铯。反应混合物在60℃搅拌过夜。将冷却到室温的反应混合物过滤，用乙酸乙酯洗涤并浓缩滤液。将大约500 ml 水加入残余物中，滤出固体并在高真空中干燥。得到24.1 g (理论值的93%)目标化合物。
实施例 24A
8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
首先将得自实施例 23A的24.06 g (70.1 mmol) 8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯放入1.5 l THF/甲醇 (5:1)中，加入350.4 ml(350.4 mmol) 1 N 氢氧化锂水溶液并在40℃搅拌2.5 h。冷却后，用1 N 盐酸水溶液调节至大约pH 4，并使该溶液在真空中除去THF/甲醇。冷却残余物，滤出固体并在真空中干燥。得到22.27 g (理论值的100%)标题化合物。
实施例 25A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-碳酰氯盐酸盐
将4滴DMF加入到在25 ml干燥THF中的得自实施例3A的2.0 g 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(6.28 mmol, 1当量)中，随后逐滴加入3.19 g草酰氯(25.14 mmol, 4当量)。将反应混合物在室温下搅拌3 h。加入另外0.80 g草酰氯(6.28mmol, 1当量)，并将反应物在室温下搅拌另外4 h。将反应混合物浓缩和与甲苯一起蒸发3次，并将残余物在高真空下干燥。得到2.43 g标题化合物(理论值的103%)。
实施例 26A
8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-碳酰氯
将2.8 g 8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸 (实施例 6A,9.6 mmol)溶解在60 ml 亚硫酰氯中，并在80℃搅拌过夜。然后在真空中浓缩，溶解在甲苯中并重新浓缩。在高真空中干燥残余物。得到2.9 g (理论值的98%)标题化合物。将得到的粗产物不经纯化地继续反应。
实施例 27A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
12 g 3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺 (实施例 1A, 50.8 mmol, 1当量)和8g 1-氯丙酮 (86.4 mmol, 1.7当量) 在90 ml 乙醇中在80℃搅拌过夜。将硅胶加入反应混合物中并浓缩。借助硅胶色谱法纯化残余物(洗脱液混合物二氯甲烷/乙醇 = 50:1)。随后借助硅胶色谱法纯化所得产物混合物(洗脱液混合物二氯甲烷/乙醇/二乙胺 = 50:1:0.1,40:1:0.5, 30:1:0.5)。得到6.3 g (理论值的45%)标题化合物。
实施例 28A
3-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
预先将193 g 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶 (实施例27A, 0.7 mmol, 1当量)放入2.2 l 乙醇中，并加入150.3 g N-溴代琥珀酰亚胺 (0.8mmol, 1.2当量)。在室温下1.5 h后，在室温下在真空中浓缩。残余物用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在悬蒸仪上浓缩。借助硅胶色谱法纯化残余物(洗脱液混合物环己烷/乙酸乙酯 = 98:2, 96:4, 92:8, 9:1, 8:2和7:3)。所得产物与600 ml 乙酸乙酯一起搅拌并滗析。残余物在真空中干燥。得到23.4 g (理论值的9%)标题化合物。
滤液在真空中浓缩，将残余物与100 ml 乙酸乙酯一起搅拌。滗析乙酸乙酯相，并在真空中干燥残余物。得到另外6.1 g (理论值的2.3%)标题化合物。
实施例 29A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
首先将得自实施例 16A的10.0 g (30.09 mmol) 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸放入228 ml 二噁烷中，加入25.1 ml 6 N 盐酸水溶液并在100℃搅拌2 h。冷却后，在真空中除去二噁烷，并用2 N 氢氧化钠水溶液将水性残余物调节至pH 8。过滤所得固体，用水洗涤并在高真空中干燥。得到8.97 g 目标化合物 (理论值的97%，纯度94%)。
实施例 30A
3-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
在氩气下和在隔绝光的情况下，首先将得自实施例 29A的3.865 g (13.41 mmol)8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶放入42 ml 乙醇中，加入2.625g (14.75 mmol) N-溴代琥珀酰亚胺并在室温下搅拌4 h。浓缩反应混合物。用大约100 ml水搅拌残余物，随后所产生的悬浮液在室温下搅拌30 min。滤出所产生的沉淀，用水洗涤并在高真空中干燥。得到4.48 g 目标化合物 (理论值的91%，纯度100%)。
实施例 31A
2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶
首先将得自实施例 22A的6.48 g (18.50 mmol) 2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸放入140 ml 二噁烷中，加入15.4 ml 6 N 盐酸水溶液，并在100℃搅拌4 h。冷却后，在真空下除去二噁烷，并用1 N 氢氧化钠水溶液将水性残余物调节至pH 8。过滤形成的固体，用水洗涤并在高真空中干燥。得到5.57 g 目标化合物(理论值的96%)。
实施例 32A
3-溴-2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶
在氩气下和在隔绝光的情况下，首先将得自实施例 31A的 2.28 g (7.45 mmol)2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶放入23.4 ml 乙醇中，加入1.46 g (8.20 mmol) N-溴代琥珀酰亚胺并在室温下搅拌1.5 h。在真空中浓缩该反应混合物。用200 ml 水搅拌残余物，随后将所产生的悬浮液在室温下搅拌2 h。过滤所产生的沉淀，用水洗涤并在高真空中干燥。得到2.47 g 目标化合物(理论值的86%)。
实施例 33A
8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
首先将得自实施例 24A的2.30 g (7.29 mmol) 8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸放入55.2 ml 二噁烷中，加入12.2 ml 6 N 盐酸水溶液并在100℃搅拌过夜。冷却后，在真空下除去二噁烷，用2 N 氢氧化钠水溶液将水性残余物调节至pH 8。过滤形成的固体，用水彻底洗涤并在高真空中干燥。得到2.53 g 目标化合物 (理论值的125%)。
实施例 34A
3-溴-8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶三氟乙酸盐
在氩气下，首先将得自实施例 33A的916 mg (3.38 mmol) 8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶放入10.6 ml 二氯甲烷中，冷却至-78℃，加入631mg (3.55 mmol) N-溴代琥珀酰亚胺并在-78℃搅拌1 h。在真空中浓缩该反应混合物。将残余物溶于乙腈中，加入水/TFA并借助制备型HPLC (RP18 柱, 洗脱液: 添加0.1% TFA的乙腈/水梯度)纯化。得到508 mg目标化合物 (理论值的30%，纯度94%)。
实施例 35A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
在氩气下，首先将5 g 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸 (实施例 3A, 15.7 mmol, 1当量)放入300 ml 二氯甲烷中，并在室温下依次加入4.5g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (23.6 mmol, 1.5当量)和3.6 g 1-羟基-1H-苯并***水合物 (HOBT, 23.6 mmol, 1.5当量)并在室温下搅拌10 min。然后加入4.2 g 氯化铵 (78.5 mmol, 5当量)和19.2 ml N,N-二异丙基乙胺 (109.9 mmol, 7当量)，并在室温下搅拌过夜。在悬蒸仪上浓缩，将二氯甲烷加入残余物中，过滤，用二氯甲烷洗涤并在真空下干燥过夜。得到5.38 g (108%理论值的) 标题化合物，并且不经纯化地继续反应。
实施例 36A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
首先将912 mg 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例 35A, 2.9 mmol, 1当量)放入13 ml THF中，并加入0.6 ml 吡啶 (7.4 mmol,2.56当量)。然后滴加1.04 ml (7.4 mmol, 2.56当量)三氟乙酸酐并将该混合物在室温下搅拌过夜。随后将该混合物加入水中并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤1次，用1 N 盐酸水溶液洗涤1次，并用饱和氯化钠溶液洗涤1次，用硫酸钠干燥并在悬蒸仪上浓缩。残余物 在真空中干燥过夜。得到787 mg (理论值的91%)标题化合物。
实施例 37A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲脒
在氩气下，首先将135 mg (2.5 mmol, 2.52当量) 氯化铵放入3.9 ml 甲苯中，冷却至0℃。在此温度下，添加1.26 ml 2 M 在甲苯中的三甲基铝(2.5 mmol, 2.52当量)，在室温下搅拌该溶液2 h。在另一烧瓶中预先将300 mg 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈 (实施例 36A, 1.0 mmol, 1当量)放入3.3 ml 甲苯中，在室温下加入2 ml 先前制备的溶液并在110℃搅拌1 h。该过程重复4次。然后冷却该混合物，在室温下加入硅胶和由1:1的二氯甲烷/甲醇构成的混合物，并在室温下搅拌30 min。用砂芯漏斗滤去硅胶。用甲醇洗涤，并在真空中浓缩滤液。借助硅胶色谱法纯化残余物(洗脱液:二氯甲烷;二氯甲烷:甲醇 = 10:2)。得到137.5 mg (理论值的43%)标题化合物。
实施例 38A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-羟基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲脒
将得自实施例 36A 的50.0 g (148.9 mmol) 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈悬浮在乙醇 (1.5 l) 中，加入51.75 g (744.6 mmol) 盐酸羟胺和103.0 ml (744.6 mmol)三乙胺，并在室温下搅拌过夜。随后，在真空中浓缩，加入水(2.0 l)和乙醇 (100 ml)并搅拌1 h。过滤形成的固体，用水洗涤并在高真空中干燥过夜。得到38.5 g (理论值的78%)标题化合物。
实施例 39A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲脒盐酸盐
首先将得自实施例 38A的37.5 g (98.4 mmol, 纯度87%) 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-羟基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲脒放入乙酸 (1.0 l)中，加入11.14 ml(118.08 mmol) 乙酸酐。然后，添加7.5 g 钯/碳 (10%的, 湿润的)，在常压下氢化16 h。用硅胶过滤并用乙醇洗涤。在浓缩后，向残余物加入甲苯3次，每次500 ml并在真空中浓缩。残余物用200 ml 乙酸乙酯搅拌，过滤并在高真空中干燥。得到22.0 g (理论值的59%)标题化合物。
实施例 40A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将得自实施例 16A的7.0 g (21.07 mmol) 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸放入403 ml 二氯甲烷中，加入6.06 g (31.60 mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4.27 g (31.60 mmol) 1-羟基-1H-苯并***水合物，并在室温下搅拌10 min。随后，添加5.63 g (105.32 mmol) 氯化铵和25.68ml (147.5 mmol) N,N-二异丙基乙胺，并在室温下搅拌过夜。将水加入该反应混合物中，过滤所得固体，然后在50℃用水搅拌30 min，重新过滤并用水洗涤。得到4.59 g (理论值的65%)的标题化合物。对合并的滤液级分(二氯甲烷/水)进行相分离。分别用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤二氯甲烷相各一次。用硫酸钠干燥有机相，过滤并在真空中浓缩。用少许乙腈搅拌残余物并过滤。得到另外1.29 g (理论值的17%，纯度：93%)的标题化合物。
实施例 41A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
首先将得自实施例 40A的5.7 g (17.20 mol) 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺放入77 ml THF中，加入3.56 ml (44.0 mmol) 吡啶。然后，在室温下滴加6.22 ml (44.0 mmol) 三氟乙酸酐，并将反应混合物在室温下搅拌3 h。在反应时间结束后，加入水中，并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤1次，1 N 盐酸水溶液洗涤1次和饱和氯化钠溶液洗涤1次，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物在真空中干燥过夜。得到5.47 g (理论值的90%)标题化合物。
实施例 42A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲脒
使得自实施例 41A 的5.47 g (17.46 mmol) 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈类似于实施例 37A反应。得到1.28 g (理论值的22%)标题化合物。
实施例 43A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰亚氨肼
首先将得自实施例 42A的600 mg (1.82 mmol) 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲脒放入乙醇 (15 ml)中，加入2.025 ml (14.53 mmol) 三乙胺，然后加入220 µl (3.63 mmol) 水合肼 (80%)。在50℃搅拌过夜，然后在真空中浓缩。得到681 mg 粗产物。
实施例 44A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-碳酰肼
在室温下，首先将3 g 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸 (实施例 16A, 9.4 mmol)、5.4 g N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐 (28.3 mmol, 3当量)和3.8 g 1H-苯并***-1-醇 (28.3 mmol, 3当量)放入DMF中。30min后，加入1.4 ml 水合肼 (28.3 mmol, 1.4 g, 3当量)和3.9 ml 三乙胺 (28.3 mmol,2.9 g, 3当量)并在室温下混合6 h。然后，将水和乙酸乙酯加入到反应混合物中。分离有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并在真空中浓缩。得到3.1 g (理论值的85%，纯度：85%)标题化合物。
实施例 45A
5-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮
在室温下，首先将3.1 g 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-碳酰肼 (实施例 44A, 7.9 mmol, 1当量)放入23.7 ml DMF中，加入1.35 g 二-1H-咪唑-1-基甲酮 (CDI; 8.3 mmol, 1.05当量)。在室温下搅拌过夜，然后加入水。过滤产生的固体并在真空中干燥。得到0.71 g (理论值的23%)标题化合物。
实施例 46A
6-氯-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[(2R)-1-羟基己烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
依次将37.2 mg (2R)-2-氨基己烷-1-醇 (0.32 mmol, 1.4当量)、112 mg HATU(0.3 mmol, 1.3当量)和0.112 ml N,N-二异丙基乙胺 (0.68 mmol, 3当量)加入到在0.72ml DMF 中的80 mg 6-氯-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(实施例 11 A, 0.23 mmol, 1当量)中，并在室温下搅拌过夜。过滤形成的固体，用水洗涤并在真空中干燥。得到88 mg (理论值的82%)标题化合物。
实施例 47A
6-氯-N-[(2R)-1-氯己烷-2-基]-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐
首先将270 mg 6-氯-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[(2R)-1-羟基己烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺 (实施例 46A, 0.6 mmol, 1当量)放入2.5 ml 二氯甲烷中。在0℃下，滴加0.13 ml 亚硫酰氯 (1.79 mmol, 3当量)，并在0℃搅拌1 h，然后在室温下过夜。然后在真空中浓缩，3次加入二氯甲烷并又在真空中浓缩，然后在真空中干燥。得到295 mg (理论值的97%)标题化合物。
实施例 48A
3-[(4R)-4-丁基-4,5-二氢-1,3-噁唑-2-基]-6-氯-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
首先将393 mg 6-氯-N-[(2R)-1-氯己烷-2-基]-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐 (实施例 47A, 0.78 mmol, 1当量)放入79 mlDMF中，加入1 g 叠氮化钠 (15.5 mmol, 20当量)并在60℃搅拌6 h。然后向反应混合物中加入65 ml 水，用乙酸乙酯萃取该混合物3次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。借助硅胶色谱法纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯 = 9:1, 7:3)。得到167 mg (理论值的50%)标题化合物。
实施例 49A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基-3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]咪唑并[1,2-a]吡啶
首先将得自实施例 30A的2.0 g (5.27 mmol) 3-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶放入16 ml 乙腈中，加入1.04 g (10.55 mmol) 乙炔基(三甲基)硅烷、152 mg (0.13 mmol) 双(三苯基膦)氯化钯(II)、36 mg (0.19 mmol) 碘化铜(I)和1.04 ml (7.38 mmol) 二异丙基胺，并在回流下搅拌过夜。在真空中浓缩混合物，将残余物溶于乙酸乙酯中并用水萃取。在此不进行相分离。混合物用Celite过滤，向滤液中加入少许饱和氯化钠水溶液。然后分离两相。有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。借助硅胶色谱法纯化粗产物(洗脱液: 环己烷/乙酸乙酯 5/1- 7/3)。得到1.1 mg 目标化合物 (理论值的35%, 纯度约 64%)。
实施例 50A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-3-乙炔基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
首先将得自实施例 49A的1.1 g (1.83 mmol; 纯度64%) 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基-3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]咪唑并[1,2-a]吡啶放入9.3 ml 甲醇中，加入25 mg (0.18 mmol) 碳酸钾，并在室温下混合1 h。过滤残余物并用甲醇洗涤。在真空中浓缩滤液并在高真空中干燥残余物。得到0.97 mg 目标化合物 (理论值的99%, 纯度约60%)。
实施例 51A
2-甲基-2-硝基丙基三氟甲磺酸酯
首先将1.0 g (8.40 mmol) 2-甲基-2-硝基丙-1-醇放入20 ml 二氯甲烷中，加入1.0 ml (12.59 mmol) 吡啶，冷却至0℃并缓慢加入1.85 ml (10.91 mmol) 三氟甲磺酸酐。然后在0℃下搅拌1 h。通过DC控制反应进程(环己烷/乙酸乙酯 7/3, 着色试剂: 高锰酸钾着色剂)。用水和饱和氯化钠水溶液各洗涤反应溶液1次。有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液。获得2.18 g 目标化合物 (理论值的99%)。目标化合物储存在-18℃并不经进一步纯化地使用。
实施例 52A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-3-[1-(2-甲基-2-硝基丙基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶
将479 mg (1.47 mmol) 碳酸铯和实施例 51A 的435 mg (1.73 mmol) 2-甲基-2-硝基丙基三氟甲磺酸酯加入到在7.5 ml DMF中的得自实施例 45的417 mg (1.23 mmol)8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶中，并在100℃搅拌过夜。然后，加入242 mg (0.96 mmol) 实施例 51A 的2-甲基-2-硝基丙基三氟甲磺酸酯，并在100℃搅拌6 h。过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤固体并将滤液在真空中浓缩。借助制备型HPLC纯化残余物 (RP18 柱; 洗脱液: 添加0.1% TFA的乙腈/水梯度)。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到粗产物中，用二氯甲烷萃取3次。合并的有机相用硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液，在高真空中干燥残余物并借助硅胶色谱法纯化(洗脱液: 首先是环己烷/乙酸乙酯 1/1，然后二氯甲烷/2 N 氨的甲醇溶液 20/1)。得到193 mg 目标化合物 (理论值的33%, 纯度93%)。
实施例 53A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基-3-[1-(2-甲基-2-硝基丙基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶
首先将得自实施例 88的1.30 g (3.67 mmol) 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶放入22.5 ml DMF中，加入1.43 g (4.40mmol) 碳酸铯和2.53 g (10.07 mmol) 实施例 51A 的2-甲基-2-硝基丙基三氟甲磺酸酯，并在100℃搅拌过夜。过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤沉淀并在真空中浓缩滤液。将水和乙酸乙酯加入到残余物中，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并的有机相用硫酸钠干燥。过滤后，在真空中浓缩滤液并借助硅胶色谱法纯化残余物(洗脱液:二氯甲烷/甲醇 60/1)。粗产物再次借助硅胶色谱法纯化(洗脱液:二氯甲烷/甲醇 80/1)。得到412 mg 目标化合物 (理论值的24%)。
实施例 54A
2,6-二甲基-3-[1-(2-甲基-2-硝基丙基)-1H-吡唑-4-基]-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶
首先将得自实施例 86的100 mg (0.27 mmol) 2,6-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶放入3.8 ml THF中，加入12 mg (0.32mmol) 氢化钠 (65%)，并在室温下搅拌5 min，然后加入在0.3 ml DMF中的213 mg (0.81mmol) 实施例 51A 的2-甲基-2-硝基丙基三氟甲磺酸酯。在室温下搅拌该混合物1 h。然后用乙酸乙酯稀释并用水洗涤2次。有机相用硫酸钠干燥并过滤，浓缩滤液并借助硅胶色谱法纯化残余物(洗脱液二氯甲烷/甲醇 80/1-40/1)。得到94 mg 目标化合物 (理论值的65%,纯度89%)。
实施例 55A
8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基-3-[1-(2-甲基-2-硝基丙基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶
首先将得自实施例 84的95 mg (0.28 mmol) 8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶放入1.73 ml THF中，加入8.5 mg (0.34mmol) 氢化钠 (95%)，并在室温下搅拌5 min，然后加入185 mg (0.70 mmol) 实施例 51A的2-甲基-2-硝基丙基三氟甲磺酸酯。在室温下搅拌该混合物1 h。然后加入另外2 mg(0.09 mmol) 氢化钠 (95%)，并在室温下搅拌15 min。加入74 mg (0.28 mmol) 2-甲基-2-硝基丙基三氟甲磺酸酯，并在室温下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤2次. 有机相用硫酸钠干燥并过滤，浓缩滤液并借助硅胶色谱法纯化残余物(洗脱液二氯甲烷/2 N 氨的甲醇溶液 (60/1))。得到66 mg 目标化合物 (理论值的50%, 纯度93%)。
实施例 56A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基-3-[2-(2-甲基-2-硝基丙基)-2H-1,2,3-***-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶三氟乙酸盐
将6.1 mg (0.15 mmol) 氢化钠 (60%)加入到在1.8 ml THF和0.45 ml DMF中的70 mg (0.13 mmol; 纯度约84%)得自实施例 82的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基-3-(2H-1,2,3-***-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶中，并在室温下搅拌10 min。然后加入95 mg(0.38 mmol) 得自实施例 51A 的2-甲基-2-硝基丙基三氟甲磺酸酯，并在室温下搅拌1.5h。加入少许水/TFA并借助制备型HPLC纯化(RP18 柱, 洗脱液: 添加0.1% TFA的乙腈/水梯度)。得到46 mg 目标化合物 (理论值的48%, 纯度约75%)并不经进一步纯化继续反应。
实施例 57A
2-(4-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)乙基甲磺酸酯
在氩气下，将得自实施例 91的780 mg (1.72 mmol; 纯度约90%) 2-(4-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)乙醇溶解在4.0ml 二氯甲烷中，并加入0.72 ml (5.17 mmol) 三乙胺。在冰冷却下，滴加0.16 ml (2.08mmol) 甲磺酰氯并在室温下缓慢搅拌该反应混合物30 min。在室温下加入0.08 ml (1.04mmol) 甲磺酰氯，然后搅拌30 min。用二氯甲烷稀释该反应混合物并用饱和氯化钠水溶液洗涤1次。有机相用硫酸钠干燥并过滤，浓缩滤液并借助硅胶色谱法纯化(溶剂：乙酸乙酯/环己烷 = 2/1)。得到608 mg (理论值的74%)目标化合物。
实施例 58A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基-N-(丙-2-炔-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将1.49 g HATU (3.91 mmol)加入到得自实施例 16A 的1.00 g 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸 (3.01 mmol)、0.29 ml 丙炔胺 (4.5mmol)和2.6 ml N,N-二异丙基乙胺 (15.0 mmol)在6.0 ml DMF中的混合物中，并在室温下搅拌1 h。然后加入70 ml 水搅拌所产生的沉淀，过滤，用水洗涤并在高真空中干燥。得到933 mg (理论值的81%)标题化合物。
实施例 59A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-甲氧基-N,2,6-三甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将2.16 g EDCI (11.3 mmol)和1.73 g HOBT (11.3 mmol)加入到得自实施例16A 的2.50 g 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸 (7.52mmol)在100 ml 二氯甲烷中的溶液中，并在室温下搅拌10 min。然后加入9.2 ml N,N-二异丙基乙胺 (52.7 mmol)和3.67 g N,O-二甲基羟胺盐酸盐 (37.6 mmol)，并在室温下搅拌过夜。浓缩，残余物首先用200 ml 水，然后用150 ml 叔丁基甲基醚搅拌，然后过滤。固体溶于乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠水溶液，以及水和饱和氯化钠水溶液洗涤3次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物用二异丙基醚搅拌，过滤并在高真空中干燥。得到1.75 g (理论值的61%)标题化合物。
实施例 60A
1-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}乙酮
将1.97 ml 3 N 溴化甲基镁在THF (5.9 mmol)中的溶液缓慢滴加到冷却至0℃的得自实施例 59A 的1.70 g 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-甲氧基-N,2,6-三甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺 (4.53 mmol)在45 ml THF中的溶液中。然后在0℃搅拌15 min，在室温下搅拌2 h。滴加150 ml 水并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物用正戊烷拌和，过滤产生的固体并在高真空中干燥。得到1.24 g (理论值的78%)标题化合物。
DC (环己烷/乙酸乙酯 1:1): RF = 0.32。
实施例 61A
2-溴-1-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}乙酮
在室温下，将170 µl 溴 (3.30 mmol)滴加到得自实施例 60A 的990 mg 1-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}乙酮 (3.00 mmol)在10 ml溴化氢 (33% ，在乙酸中)的悬浮液中，并在室温下搅拌1 h。然后加入40 ml 二异丙基醚，搅拌，然后过滤固体。借助Biotage Isolera纯化固体 (100 g 硅胶筒, 环己烷/乙酸乙酯梯度，然后二氯甲烷/甲醇 5:1)。得到317 mg (理论值的23%, 纯度90%) 和819 mg (理论值的47%, 纯度70%)标题化合物。
实施例 62A
4-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2,4-二氧代丁酸乙酯
在-40℃，将2.66 ml 1 N六甲基二硅氮烷锂盐（hexamethylsilazane）在THF(2.66mmol)中的溶液滴加至得自实施例 61A 的800 mg 1-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}乙酮 (2.42 mmol) 和493 µl 草酸乙酯 (3.63 mmol) 在80ml THF 中的溶液中，并在-40℃搅拌30 min以及在室温下搅拌1.5 h。然后滴加250 ml 水，用乙酸乙酯萃取多次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到814 mg (理论值的62%; 纯度80%)标题化合物。
实施例 63A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-碳酰肼
首先将得自实施例 15A的1.474 g (4.09 mmol) 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯放入乙醇 (30 ml)中，加入7.60 ml (195.11mmol) 水合肼 (80%)。在回流下搅拌2天，然后加入3.80 ml (97.5 mmol) 水合肼 (80%)，在回流下搅拌6 h。将水加入反应混合物中并在冰浴中冷。过滤固体，用水洗涤并在高真空中干燥过夜。得到998 mg (理论值的70%)标题化合物。
实施例 64A
{4-[2-({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)肼基]-2-甲基-4-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸叔丁基酯
首先将得自实施例 63A的125.5 mg (0.58 mmol) 3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酸放入4 ml DMF中，加入266 mg (1.39 mmol) EDCI和212 mg (1.39 mmol) HOBT，在室温下混合30 min。然后加入得自实施例 63A 的200 mg (0.58 mmol) 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-碳酰肼和0.24 ml (1.39 mmol) N,N-二异丙基乙胺，并在室温下搅拌过夜。借助制备型HPLC纯化反应混合物(RP18 柱; 洗脱液: 乙腈/水梯度，添加0.05% 甲酸)。得到128 mg (理论值的40%)标题化合物。
实施例 65A
[1-(5-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁基酯
将77 mg (0.19 mmol) 2,4-双-(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫醚 [Lawesson试剂]加入到在3 ml THF中的得自实施例 64A 的126 mg (0.13mmol; 纯度55%) {4-[2-({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)肼基]-2-甲基-4-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸叔丁基酯中，在微波中在100℃下搅拌2 h。加入77 mg (0.19 mmol) 2,4-双-(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫醚 [Lawesson试剂]，并首先在微波中在100℃下搅拌8 h，然后在微波中在120℃搅拌11 h。借助制备型HPLC纯化反应混合物(RP18 柱; 洗脱液: 乙腈/水梯度，添加0.05% 甲酸)。得到12 mg (理论值的18%)标题化合物。
实施例 66A
[1-(5-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁基酯
首先将得自实施例 64A的129 mg (0.24 mmol) {4-[2-({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)肼基]-2-甲基-4-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸叔丁基酯放入4 ml THF中，加入169 mg (0.71 mmol) N-(三乙基铵磺酰)氨基甲酸甲酯(伯吉斯试剂)，反应混合物在微波中在80℃搅拌15 min。在真空中浓缩后得到125 mg 目标化合物 (定量收率)。
实施例 67A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-羟基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲脒
首先将得自实施例 41A的500 mg (1.43 mmol) 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈放入15 ml 乙醇中，加入0.43 ml (7.15 mmol) 50%的羟基胺水溶液，并在室温下搅拌16 h。在真空中浓缩该反应混合物，将 20 ml 水和1 ml 乙醇加入到残余物中。过滤形成的固体，用10 ml 水洗涤并在高真空中干燥过夜。得到512 mg目标化合物 (理论值的90%, 纯度87%)。
实施例 68A
[4-({[(Z)-氨基{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}亚甲基]氨基}氧基)-2-甲基-4-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁基酯
将121 mg (0.63 mmol) 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和96.4mg (0.63 mmol) 1-羟基-1H-苯并***水合物加入到预先放入5 ml DMF 中的137 mg(0.63 mmol) Boc-3-氨基-3-甲基丁酸中，并在室温下搅拌30 min。将得自实施例 67A 的250 mg (0.63 mmol, 87%) 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N'-羟基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲脒悬浮在3 ml DMF中，添加到反应混合物中，并在室温下搅拌48小时。然后，用制备型HPLC纯化混合物 (RP18 柱, 洗脱液: 乙腈/水梯度，添加0.05% 甲酸)，在悬蒸仪上浓缩产物级分。得到168 mg 目标化合物 (理论值的49%)。
实施例 69A
[1-(3-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁基酯
将0.092 ml (0.09 mmol) 氟化四正丁基铵溶液(1 M在THF中)加入到在3 ml THF中的得自实施例 68A 的50 mg (0.09 mmol) [4-({[(Z)-氨基{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}亚甲基]氨基}氧基)-2-甲基-4-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁基酯中，并在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物至干燥并在高真空中干燥。得到54 mg 目标化合物。产物不经进一步纯化继续使用。
实施例 70A
[4-(羟基氨基)-2-甲基戊烷-2-基]氨基甲酸苄基酯
将1.58 ml (25.83 mmol) 50%的羟基胺水溶液加入到在10 ml 乙醇中的1.20 g(5.17 mmol) (1-氰基-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酸苄基酯中，并在室温下搅拌过夜。加入另外1.58 ml (25.83 mmol) 50%的羟基胺水溶液，搅拌5天。浓缩反应混合物，将残余物溶于中20 ml 乙酸乙酯 中并用饱和氯化钠水溶液洗涤3次。有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。得到1.39 g 目标化合物 (定量)。产物不经进一步纯化继续使用。
实施例 71A
[(4Z)-4-氨基-4-{[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氧基]亚氨基}-2-甲基丁烷-2-基]氨基甲酸苄基酯
将180.6 mg (0.9 mmol) 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和144mg (0.94 mmol) 1-羟基-1H-苯并***水合物加入到在5 ml DMF 中的313 mg (0.94mmol) 得自实施例 16A的 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸中，并使反应混合物在室温下搅拌30 min。将250 mg (0.94 mmol) 得自实施例 70A的[4-(羟基氨基)-2-甲基戊烷-2-基]氨基甲酸苄基酯悬浮在3 ml DMF中并滴加至反应混合物中，在室温下搅拌过夜。用制备型HPLC纯化反应溶液 (RP18 柱, 洗脱液: 乙腈/水梯度，添加0.05% 甲酸)，并在悬蒸仪上浓缩产物级分。得到317 mg 目标化合物 (理论值的58%)。
实施例 72A
[1-(5-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基甲酸苄基酯
将0.09 ml (0.09 mmol) 氟化四正丁基铵溶液(1 M在THF中)加入到在3 ml THF中的得自实施例 71A 的50 mg (0.09 mmol) [(4Z)-4-氨基-4-{[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氧基]亚氨基}-2-甲基丁烷-2-基]氨基甲酸苄基酯中，并在室温下搅拌过夜。在真空中浓缩该反应混合物并在高真空中干燥。得到58mg 目标化合物 (定量)。产物不经进一步纯化继续使用。
实施例 73A
5-甲基-1-(2-甲基-2-硝基丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑
将69 mg (1.72 mmol) 60% 氢化钠加入到在4 ml THF和2 ml DMF中的300 mg(1.44 mmol) 5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑中，并在室温下搅拌10 min并加入得自实施例 51A 的435 mg (1.73 mmol) 2-甲基-2-硝基丙基三氟甲磺酸酯。然后在室温下搅拌反应混合物5天。然后加入29 mg (0.72 mmol) 60% 氢化钠，并在室温下搅拌5 min，然后加入得自实施例 51A 的181 mg (0.72 mmol) 2-甲基-2-硝基丙基三氟甲磺酸酯。混合物在室温下搅拌过夜。将1 ml 饱和氯化铵水溶液加入到反应混合物中。加入乙腈和水，并借助制备型HPLC纯化该混合物(RP18 柱, 洗脱液: 乙腈/水梯度，添加0.05% 甲酸)。浓缩产物级分并在高真空中干燥。得到174 mg 目标化合物 (理论值的39%)。
实施例 74A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基-3-[3-甲基-1-(2-甲基-2-硝基丙基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶
在氩气下，将30 mg (0.04 mmol) 双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)/二氯甲烷配合物和2 ml (2.0 mmol) 1 M 碳酸钾水溶液加入到在10 ml 乙腈中的得自实施例 30A的186 mg (0.51 mmol) 3-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶和得自实施例 73A 的172 mg (0.56 mmol) 5-甲基-1-(2-甲基-2-硝基丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑中，在90℃下加热过夜。过滤，将3滴水加入到滤液中，并用制备型HPLC纯化 (RP18 柱, 洗脱液: 乙腈/水梯度，添加0.05% 甲酸)。在悬蒸仪上浓缩产物级分。得到74 mg 目标化合物 (理论值的31%)。
实施例 75A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基-3-[1-(2-甲基-2-硝基丙基)-1H-1,2,4-***-3-基]咪唑并[1,2-a]吡啶
将27 mg 60% 氢化钠 (0.68 mmol)加入到在8 ml THF和2 ml DMF 中的200 mg(0.56 mmol) 得自实施例 128的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基-3-(1H-1,2,4-***-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶中。反应混合物在室温下搅拌10 min。然后加入得自实施例51A 的424 mg (1.69 mmol) 2-甲基-2-硝基丙基三氟甲磺酸酯，反应混合物在室温下搅拌30 min。将饱和氯化铵水溶液和2 ml 水加入到反应混合物中并在悬蒸仪上蒸馏除去THF。加热5 ml 乙腈，过滤形成的固体，用乙腈洗涤并在高真空中干燥。浓缩滤液，并用10 ml 水和2 ml 乙腈搅拌，过滤残余物，用乙腈洗涤并在高真空中干燥。得到287 mg 目标化合物(定量)。
实施例 76A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]咪唑并[1,2-a]吡啶
将2 ml (14.15 mmol) 三甲基甲硅烷基乙炔缓慢滴加到在3.1 ml THF中的得自实施例 28A 的2.60 g (7.08 mmol, 纯度96%) 3-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶、202 mg (1.06 mmol) 碘化铜(I)、0.50 g (0.71 mmol) 双(三苯基膦)氯化钯(II)和3.12 ml (22.41 mmol) 三乙胺中，反应混合物在氩气下在回流下搅拌8小时。浓缩，残余物溶解在二氯甲烷中并借助硅胶色谱法纯化(洗脱液:二氯甲烷)。浓缩产物级分并在高真空中干燥。1.46 g 目标化合物得到 (理论值的56%)。
实施例 77A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-3-乙炔基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
在氩气下，在室温下，将20 ml 甲醇中的得自实施例 76A 的1.46 g (3.93 mmol)8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]咪唑并[1,2-a]吡啶和54mg (0.39 mmol) 碳酸钾搅拌30 min。然后过滤，残余物用甲醇洗涤，浓缩滤液并在高真空中干燥。1.31 g 目标化合物得到 (理论值的84%, 纯度76%)。
实施例 78A
嘧啶-2-碳酰肼
标题化合物的制备可使用下列程序： 1.) WOCKHARDT RESEARCH CENTRE;TRIVEDI, Bhar在Kalidas; PATEL, Mahesh Vithalbhai, WO2010/136971 A1, 2010或2.)GLAXO GROUP LIMITED; DEAN, David Kenneth; MUNOZ-MURIEDAS, Jorge; SIME, Mairi;STEADMAN, Jon Graham Anthony; THEWLIS, Rachel Elizabeth Anne; TRANI,Giancarlo; WALTER, Daryl Simon, WO2010/125102 A1, 2010。
实施例 79A
(6-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基-4,6-二氧代己烷-2-基)氨基甲酸叔丁基酯
在室温下，搅拌在2 ml 干燥的THF中的98.6 mg (0.454 mmol) 3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酸 (CAS 129765-95-3) 和73.6 mg (0.454 mmol) 1,1'-羰基二咪唑的混合物3 h。将所得溶液滴加到新鲜制备的150 mg (0.454 mmol) 实施例 60A 的1-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}乙酮和0.454 ml (0.454mmol) 六甲基二硅氮烷锂盐 (1M，在四氢呋喃中) 在5 ml 干燥的四氢呋喃中的溶液中，在氩气下在-40℃下搅拌。在-40℃下30 min和在室温下30 min后，反应混合物分配在水 (20ml)和乙酸乙酯 (30 ml) 之间。分离相，另外用乙酸乙酯(2x15 ml)萃取水相。合并的有机相在真空中浓缩，由此在与起始材料的混合物中作为副产物得到包含目标产物的200 mg粗材料，收率为8.4%。不经进一步的纯化用于下一步骤中。
实施例 80A
[1-(3-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-5-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁基酯
在微波辐射下，200 mg (0.032 mmol, 8.4%收率在混合物中) 实施例 79A 的(6-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基-4,6-二氧代己烷-2-基)氨基甲酸叔丁基酯和21.7 mg (0.317 mmol) 肼单盐酸盐在5 ml 乙醇中的混合物在120℃下加热30 min。反应混合物冷却至室温，在真空中除去溶剂，并在乙酸乙酯 (15ml)和水 (10 ml) 之间分配残余物。分离相，有机相在真空中浓缩，由此由所述步骤在与起始材料的混合物中作为副产物得到包含目标产物的120 mg粗材料，收率为8.4%。该粗制混合物不经进一步纯化地使用。
工作实施例:
实施例 1
3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
35 mg 3-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶 (实施例28A)、5.8 mg 四(三苯基膦)钯(0) (0.005 mmol, 0.05当量)、21 mg 碳酸钠 (0.2 mmol,2当量)和0.2 ml 水加入到在0.6 ml 1,4-二噁烷中的28 mg 1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑 (0.1 mmol, 1当量)中，在85℃ 振摇过夜。在反应时间结束后，过滤反应溶液，在真空中除去1,4-二噁烷，残余物溶液少许DMSO中并借助制备型HPLC (方法 11)纯化。得到0.6 mg (1.4%理论值的)标题化合物。
类似于实施例 1，通过使3-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶 (实施例 28A)与合适的硼酸或硼酸酯反应制备表1中示出的化合物。
不能商购得到的硼酸和硼酸酯可根据下述文献方法制备：
[1] 类似于Leblanc, Catherine; Pulz, Robert Alexander; Stiefl,Nikolaus Johannes
专利: US2009/181941 A1, 2009由N-(3-溴苄基)-N-甲基乙胺制备。
[2] SIRTRIS PHARMACEUTICALS, INC.; Rebecca, L.;
专利: WO2010/101949 A1, 2010.
[3] Florentin等人，Journal of Heterocyclic Chemistry, 1976, Vol. 13,p. 1265, 1266-1268, 1271.
[4] ELI LILLY AND COMPANY; 专利: WO2005/73205 A1, 2005.
[5] Leblanc, Catherine; Pulz, Robert Alexander; Stiefl, NikolausJohannes; 专利: US2009/181941 A1, 2009.
[6] 类似于Leblanc, Catherine; Pulz, Robert Alexander; Stiefl,Nikolaus Johannes
专利: US2009/181941 A1, 2009由N-(5-溴-2-甲氧基苄基)-2-甲氧基-N-甲基乙胺制备。
[7] 类似于Leblanc, Catherine; Pulz, Robert Alexander; Stiefl,Nikolaus Johannes
专利: US2009/181941 A1, 2009由N-(3-溴-4-甲氧基苄基)-2-甲氧基-N-甲基乙胺制备。
[8] 类似于Leblanc, Catherine; Pulz, Robert Alexander; Stiefl,Nikolaus Johannes
专利: US2009/181941 A1, 2009由1-(3-溴苯基)哌啶制备。
[9] 类似于NOVARTIS AG; 专利: WO2008/148867 A2, 2008由4-(4-溴-2-氟苄基)吗啉制备。
[10] 类似于NOVARTIS AG; 专利: WO2008/148867 A2, 2008由4-(5-溴-2-甲氧基苄基)吗啉制备。
[11] 类似于ASTRAZENECA AB; 专利: WO2008/32191 A2, 2008由N-(4-溴-2-氟苄基)-N-乙基乙胺制备。
[12] 类似于NOVARTIS AG; 专利: WO2008/148867 A2, 2008由4-(5-溴-2-氟苄基)吗啉制备。
实施例 45
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
在氩气下，将95 mg 1H-吡唑-4-基硼酸 (0.85 mmol, 3当量)、180 mg 磷酸钾和15 mg 双(三-叔丁基膦)钯(0) (0.85 mmol, 3当量)加入到100 mg 3-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶 (实施例 28A, 0.28 mmol, 1当量)在2 ml 乙醇、1ml 水和1 ml 甲苯的混合物中。该悬浮液用氩气脱气并搅拌30秒，然后在CEM Discover微波炉中在120℃下搅拌15 min。在反应结束后，将反应混合物施加在硅藻土上并使用Isolera纯化(柱: Biotage SNAP筒 KP-Sil 10 g, 洗脱液:梯度: 100% 环己烷至乙酸乙酯 100%)。得到23 mg (理论值的24%)标题化合物。
类似于实施例 45，通过使3-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶 (实施例 28A)与合适的商购可得的硼酸或硼酸酯反应制备表2中示出的化合物。
实施例 57
5-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N-乙基-1,3,4-噁二唑-2-胺
在室温下，将50 mg 5-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮 (实施例 45A, 0.13 mmol, 1当量) 悬浮在1.3 ml 乙醇中，加入在THF (0.4 mmol, 3当量) 中的0.19 ml 2 M 乙胺，并在CEM Discover微波炉中在80℃下搅拌2.5 h。然后在真空中浓缩，随后将残余物溶解在1 ml 乙腈和3 ml 二氯甲烷的混合物中，依次加入0.09 ml 三乙胺 (0.6 mmol, 5当量)和0.04 ml 四氯甲烷 (0.4 mmol,3当量)。在50℃下搅拌该反应混合物1.5 h，然后在真空中浓缩。用环己烷/乙酸乙酯的洗脱液混合物通过Biotage分离粗产物。如此得到的产物再用制备型HPLC进一步纯化 (柱:Sunfire C 18, 5 µm, 250 x 20mm, 洗脱液: 45% 甲醇 + TFA)。得到18 mg (理论值的36%)标题化合物。
实施例 58
5-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1,3,4-噁二唑-2-胺
将2.3 ml 0.1 M 碳酸钠水溶液(0.23 mmol, 1.1当量)加入到在2.25 ml 1,4-二噁烷中的85 mg 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-碳酰肼 (实施例44A, 0.2 mmol, 1当量)和43 mg 溴化氰 (0.4 mmol, 2当量)中。在室温下搅拌过夜，然后用乙酸乙酯和水萃取。有机相用硫酸镁干燥，过滤并在悬蒸仪上浓缩。借助制备型HPLC纯化残余物 (方法 10)。得到32 mg (理论值的44%)标题化合物。
实施例 59
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-3-[2-(4-氟苯基)吡啶-4-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
在0.35 ml 乙腈中的2.2 mg 乙酸钯(II) (0.01 mmol, 0.05当量)和8 mg 2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯 (S-Phos, 0.02 mmol, 0.1当量)在室温下搅拌15 min。首先加入82 mg 碳酸钾 (0.6 mmol, 3当量)在0.5 ml 水中的溶液，然后加入77 mg 2-(4-氟苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶 (0.3 mmol, 1.3当量)在0.35 ml 乙腈中的溶液，然后加入70 mg 3-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶 (实施例 28A, 0.2 mmol, 1当量)。反应混合物在回流下搅拌8 h。冷却后，通过微孔过滤器过滤反应混合物，借助制备型HPLC纯化滤液 (RP18 柱, 洗脱液: 添加0.1%TFA的乙腈/水梯度)。浓缩所得产物级分，将残余物溶解在乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次，有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩并冷冻干燥。得到56 mg (理论值的63%)标题化合物。
实施例 60
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-3-(吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
将600 mg 2-(三丁基甲锡烷基)吡嗪 (1.6 mmol, 1.7当量)和60 mg 二氯钯二-三苯基膦 (0.09 mmol, 0.125当量)加入到在10.5 ml DMF 中的350 mg 3-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶 (实施例 28A, 0.99 mmol, 1当量)中。将该批次分成4个批次并各在120℃下在CEM Discover微波炉中搅拌1 h。然后加入水，并用乙酸乙酯萃取3次。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并用旋蒸仪浓缩。将残余物吸收在硅藻土上并使用Isolera纯化(柱: Biotage SNAP筒 KP-Sil 50g, 洗脱液:梯度环己烷 100%至乙酸乙酯 100%)。所得固体用甲醇拌和，过滤并在高真空中干燥。在旋蒸仪上浓缩滤液并借助制备型HPLC纯化 (方法 10)。得到56 mg (理论值的16%)标题化合物。
实施例 61
3-(4-丁基-1,3-噁唑-2-基)-6-氯-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶三氟乙酸盐
将44 mg 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌 (DDQ, 0.2 mmol, 1.8当量)加入到在2.35 ml 甲苯中的47 mg 3-[(4S)-4-丁基-4,5-二氢-1,3-噁唑-2-基]-6-氯-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶 (实施例 48A, 0.1 mmol, 1当量)中，并在150℃下在微波中搅拌45 min。然后在真空中浓缩，借助薄层色谱法纯化残余物(展开液: 环己烷/乙酸乙酯 = 7:3)。所得产物用制备型HPLC 再次纯化(柱: Nucleodur C 18, 5 µm,Gravity 21x100, 洗脱液: 乙腈/水 + TFA 50%至70%)。得到6 mg (理论值的10%)标题化合物。
实施例 62
8-(环己基甲氧基)-2-甲基-3-[5-(嘧啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶
预先放入15 mg 嘧啶-2-碳酰肼 (实施例 78A, 0.11 mmol, 1.1当量)，并加入8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-碳酰氯(实施例 26A, 0.1 mmol, 1当量)，溶解在0.6 ml 二氯甲烷中。然后将0.02 mg 吡啶 (0.3 mmol, 3当量)加入该混合物中，在室温下振摇过夜。该时间后，用0.6 ml 二氯甲烷稀释该批次，在冰浴冷却下依次加入0.05mg 吡啶 (0.6 mmol, 6当量)和0.112 mg 三氟甲磺酸 (0.4 mmol, 4当量)，并且首先在0℃振摇1 h，然后在室温下振摇过夜。所形成的产物借助制备型HPLC纯化 (方法 11)。得到13 mg (理论值的30%; 纯度92%)标题化合物。
类似于实施例 62，通过使8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-碳酰氯(实施例 26A)与合适的酰肼反应制备表3中示出的实施例化合物。
实施例 75
5-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}烟酸乙酯三氟乙酸盐
在氩气下，将2.16 ml 1 M 碳酸钾水溶液加入到在10.8 ml 乙腈中的200 mg(0.55 mmol) 得自实施例 30A 的3-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶、166 mg (0.60 mmol) 5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)烟酸乙酯和33 mg (0.04 mmol) 双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)二氯甲烷配合物中，并在90℃下搅拌过夜。将水和TFA加入该反应溶液中，分成两份借助制备型HPLC纯化(RP18 柱, 洗脱液: 添加0.1% TFA的乙腈/水梯度)。得到134 mg 目标化合物 (理论值的42%, 纯度94%)。
实施例 76
5-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}烟酸 三氟乙酸盐
将1.38 ml 1N 氢氧化锂水溶液加入到在5.9 ml THF/乙醇 (5/1)中的152 mg(0.28 mmol) 得自实施例 75的5-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}烟酸乙酯三氟乙酸盐中，并在室温下搅拌4 h。在冰冷却下，用1 N 盐酸水溶液将该混合物调节至pH = 4，然后在旋蒸仪上除去溶剂。得到189 mg 粗产物。将80 mg 该粗产物溶解在乙腈/水/TFA中并借助制备型HPLC纯化 (RP18 柱, 洗脱液: 添加0.1% TFA的乙腈/水梯度)。得到55 mg标题化合物。
实施例 77
5-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}烟酰胺
将54 mg (0.28 mmol) 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和38 mg(0.28 mmol) 1-羟基-1H-苯并***水合物加入到在1.8 ml 二氯甲烷中的50 mg (0.09mmol) 得自实施例 76的5-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}烟酸三氟乙酸盐中，并在室温下搅拌10 min。随后，加入50 mg (0.94 mmol) 氯化铵和158 mg (1.22 mmol) N,N-二异丙基乙胺，并在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物并将残余物施加在硅胶上并借助硅胶色谱法纯化(洗脱液:二氯甲烷/2 N 氨在甲醇中 50/1, 20/1)。得到25 mg (理论值的66%)标题化合物。
实施例 78
N-环丙基-5-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}烟酰胺三氟乙酸盐
将0.012 m (0.12 mmol) 环丙胺加入到在0.65 ml DMF中的54 mg (0.10 mmol)得自实施例 76的 5-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}烟酸三氟乙酸盐、49 mg (0.15 mmol) (苯并***-1-基氧基)双二甲基氨基甲鎓氟硼酸盐和0.056 ml (0.51 mmol) 4-甲基吗啉中，并在室温下搅拌过夜。反应溶液用水和TFA稀释并借助制备型HPLC纯化 (RP18 柱, 洗脱液: 添加0.1% TFA的乙腈/水梯度)。得到35 mg (理论值的60%)标题化合物。
实施例 79
2-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}嘧啶-4-甲酸甲酯
在回流下，将得自实施例 42A的200 mg (0.61 mmol) 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲脒溶解在7 ml 乙醇中。然后将该混合物冷却至50℃，加入51 mg (0.76 mmol) 乙醇钠。然后，将溶解在0.26 ml 乙醇中的207 mg (1.21 mmol)4-(二甲基氨基)-2-氧代丁-3-烯酸乙酯加入该反应溶液中，并在50℃下搅拌4天。再次向该反应溶液中加入52 mg (0.24 mmol) 4-(二甲基氨基)-2-氧代丁-3-烯酸乙酯和10 mg(0.15mmol) 乙醇钠，并在50℃下搅拌3天。用分子筛过滤反应混合物，用乙醇洗涤并在真空中浓缩滤液。借助制备型HPLC纯化滤液 (RP18 柱; 洗脱液: 添加0.1% TFA的乙腈/水梯度)。得到19 mg 目标化合物 (理论值的6%, 纯度80%)。
实施例 80
2-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}嘧啶-4-甲酰胺三氟乙酸盐
将0.29 ml (2.05 mmol) 7 N 氨在甲醇中的溶液加入到得自实施例 79的6.7 mg(0.016 mmol) 2-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}嘧啶-4-甲酸甲酯中，并在50℃下搅拌过夜。在真空中浓缩该反应混合物，残余物借助厚层色谱法纯化(展开液:二氯甲烷/甲醇 = 20/1)。再次纯化所得产物级分[柱: Sunfire C18, 5 µm,250 x 20 mm; 洗脱液: 52% 水, 35% 乙腈 + 13% 1%的含水的TFA; 流速: 25 ml/min;40℃; 检测: 210 nm]，浓缩并冷冻干燥。得到1.2 mg 目标化合物 (理论值的14%)。
实施例 81
N-环丙基-2-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}嘧啶-4-甲酰胺三氟乙酸盐
将0.256 ml (3.70 mmol) 环丙胺加入到15 mg (0.028 mmol) 实施例 79的2-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}嘧啶-4-甲酸甲酯中，并在50℃下搅拌过夜。在真空中浓缩该反应混合物，残余物借助厚层色谱法纯化(展开液:二氯甲烷/甲醇 = 20/1)。再次纯化所得产物级分[柱: Shield RP18, 5 µm, 19 x 100 mm;洗脱液 (梯度): 水/乙腈/1%的含水的TFA; 流速: 40 ml/min; 25℃; 检测: 210 nm]，浓缩并冷冻干燥。得到1 mg 目标化合物 (理论值的6%, 纯度90%)。
实施例 82
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基-3-(2H-1,2,3-***-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
首先将得自实施例 77A的762 mg (1.44 mmol; 纯度约60%) 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-3-乙炔基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶放入在干燥的试验烧瓶中的1.44 mlDMF/甲醇 (4/1)中，加入14 mg (0.07 mmol) 碘化铜(I)和249 mg (2.16 mmol) 叠氮基(三甲基)硅烷，然后在氩气下在100℃下搅拌过夜。反应溶液用水/乙腈/TFA稀释并借助制备型HPLC纯化(RP18 柱, 洗脱液: 添加0.1% TFA的乙腈/水梯度)。得到471 mg 作为TFA盐的目标化合物(理论值的59%, 纯度84%)。20 mg该级分借助厚层色谱法纯化(展开液:二氯甲烷/2N 氨在甲醇中 20/1)。由此得到6.4 mg 目标化合物。
实施例 83
1-(4-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2H-1,2,3-***-2-基)-2-甲基丙-2-胺
将大约80 mg 阮内镍 (50%水性悬浮液)加入到在0.25 ml 乙醇中的得自实施例56A 的46 mg (0.06 mmol; 纯度约75%) 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基-3-[2-(2-甲基-2-硝基丙基)-2H-1,2,3-***-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶三氟乙酸盐中，并在常温常压下氢化过夜。将反应混合物穿过硅藻土滤出，滤饼用乙醇以及二氯甲烷/2 N 氨在甲醇中的溶液(20/1)的混合物充分洗涤。滤液在真空中浓缩。残余物借助厚层色谱法纯化(展开液:二氯甲烷/2N 氨在甲醇中20/1)。得到19 mg 目标化合物 (理论值的73%)。
实施例 84
8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
在氩气下，将1.08 g (5.08 mmol) [1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基]硼酸 [可由合适的频哪醇硼酸酯根据文献已知的方法制备，例如WO2009/155527; WO2012/6760]、1.29 g (6.09 mmol) 磷酸钾和104 mg (0.20 mmol) 双(三-叔丁基-膦)钯(0)加入到在甲苯/乙醇/水 (7.2 ml/14.4 ml/7.2 ml)中的0.943 g (2.03 mmol) 得自实施例 34A 的3-溴-8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶三氟乙酸盐中，并在预热到120℃的油浴中搅拌30 min。浓缩反应混合物并将残余物溶于乙酸乙酯/水中。形成不溶固体。将溶剂从固体中滗析出来，并用乙腈/水搅拌该固体。然后，蒸馏除去乙腈并使该含水混合物冷却。过滤沉淀并在高真空中干燥。得到581 mg 目标化合物 (理论值的84%)。
实施例 85
1-(4-{8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-胺
将大约197 mg 阮内镍 (50%水性悬浮液)加入到在1.5 ml 乙醇中的65 mg(0.148 mmol) 得自实施例 55A 的8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基-3-[1-(2-甲基-2-硝基丙基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶中，并在常温常压下氢化过夜。将混合物穿过硅藻土滤出，并用二氯甲烷/2 N 氨在甲醇中的溶液 (20/1) 洗涤滤饼。浓缩滤液，借助制备型厚层色谱法纯化残余物(展开液:二氯甲烷/2 N 氨在甲醇中的溶液 (20/1))。得到42 mg 目标化合物 (理论值的69%)。
实施例 86
2,6-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶
在氩气下，将3.40 g (16.04 mmol) [1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基]硼酸[可由合适的频哪醇硼酸酯根据文献已知的方法制备，例如WO2009/155527; WO2012/6760]、4.09 g (19.25 mmol) 磷酸钾和328 mg (0.64 mmol) 双(三-叔丁基-膦)钯(0)加入到在甲苯/乙醇/水 (22.7 ml/45.3 ml/22.7 ml)中的2.47 g (6.42 mmol) 得自实施例32A的 3-溴-2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶中，并在预热到120℃的油浴中搅拌45 min。浓缩反应混合物，残余物溶解在二氯甲烷中/水。过滤不溶固体，并在高真空中干燥。用二氯甲烷萃取水相2次，并将合并的有机相用硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液，将残余物与该固体一起借助硅胶色谱法纯化(洗脱液:二氯甲烷/甲醇 50/1)。得到1.61 g 目标化合物(理论值的66%)。
实施例 87
1-(4-{2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-胺
将大约349 mg 阮内镍 (50%水性悬浮液)加入到在1.1 ml 乙醇中的140 mg(0.26 mmol) 得自实施例 54A 的2,6-二甲基-3-[1-(2-甲基-2-硝基丙基)-1H-吡唑-4-基]-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶中，并在常温常压下氢化过夜。将混合物穿过硅藻土滤出，滤饼用二氯甲烷/2 N 氨在甲醇中的溶液 (20/1)洗涤。浓缩滤液并借助硅胶色谱法纯化所得残余物(洗脱液:二氯甲烷/2 N 氨在甲醇中的溶液 (60/1))。得到73 mg 目标化合物 (理论值的61%)。
实施例 88
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
在氩气下，将1.44 g (6.81 mmol) [1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基]硼酸 [可由合适的频哪醇硼酸酯根据文献已知的方法制备，例如WO2009/155527; WO2012/6760]、1.73 g (8.17 mmol) 磷酸钾和139 mg (0.27 mmol) 双(三-叔丁基-膦)钯(0)加入到在甲苯/乙醇/水 (9.6 ml/19.2 ml/9.6 ml)中的1.0 g (2.72 mmol) 得自实施例 30A的 3-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶中，在预热到120℃的油浴中搅拌30 min。浓缩反应混合物，将残余物溶解在乙酸乙酯/水中，水相用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机相用硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液，借助硅胶色谱法纯化所得残余物(洗脱液:二氯甲烷/甲醇 50/1-20/1)。得到889 mg 目标化合物 (理论值的89%)。
实施例 89
1-(4-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-胺
将大约1200 mg 阮内镍 (50%水性悬浮液)加入到在3.75 ml 乙醇中的412 mg(0.91 mmol) 得自实施例 53A 的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基-3-[1-(2-甲基-2-硝基丙基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶中，并在常温常压下氢化过夜。将混合物穿过硅藻土滤出，并用乙醇、二氯甲烷、乙醇和THF洗涤。 浓缩滤液，借助硅胶色谱法纯化所得残余物(洗脱液:二氯甲烷/2 N 氨在甲醇中的溶液 (60/1))。得到263 mg 目标化合物(理论值的68%)。
实施例 90
1-(4-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-胺
将大约150 mg 阮内镍 (50%水性悬浮液)加入到在3.3 ml DMF 中的151 mg(0.32 mmol; 纯度93%)得自实施例 52A 的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-3-[1-(2-甲基-2-硝基丙基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶中，并在常温常压下氢化过夜。然后，加入150 mg 阮内镍 (50%水性悬浮液)并在常压下再次氢化过夜。 将混合物穿过硅藻土滤出，滤饼用二氯甲烷洗涤，浓缩滤液，借助制备型HPLC纯化残余物 (RP18 柱, 洗脱液: 添加0.1% TFA的乙腈/水梯度)。将二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液加入到产物级分中，用二氯甲烷萃取水相3次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液并冷冻干燥。将产物再次溶解在二氯甲烷中，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取水相3次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液并冷冻干燥。得到28 mg 目标化合物 (理论值的21%)。
实施例 91
2-(4-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)乙醇
将3.35 g (10.27 mmol) 碳酸铯、66 mg (0.40 mmol) 碘化钾和0.40 ml (5.14mmol) 碘乙醇加入到在21.6 DMF中的1.40 g (3.95 mmol) 得自实施例 88的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶中，并在70℃搅拌过夜。冷却后，滤出固体并用二氯甲烷/甲醇 (20/1)洗涤，浓缩滤液并借助硅胶色谱法纯化残余物(溶剂:二氯甲烷/甲醇 = 80/1)。得到962 mg 目标化合物(理论值的54%, 大约90% 纯度)。浓缩硅胶色谱法的混合级分，借助制备型HPLC纯化残余物 (RP18 柱, 洗脱液: 添加0.1% TFA的乙腈/水梯度)。浓缩的产物级分在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，用二氯甲烷萃取水相2次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液并冷冻干燥。得到另外211 mg 目标化合物 (理论值的10%, 纯度约80%)。
实施例 92
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-3-{1-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
将0.07 ml (0.40 mmol) N,N-二异丙基乙胺、0.08 ml (0.60 mmol) 三乙胺、2.4mg (0.02 mmol) 4-二甲基氨基吡啶、60 mg (0.40 mmol) 碘化钠和在2 ml THF中的157mg (1.0 mmol) 4,4-二氟哌啶盐酸盐加入到106 mg (0.20 mmol; 纯度约90%)得自实施例57A 的2-(4-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)乙基甲磺酸酯中。在回流下搅拌过夜。 冷却后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水/饱和氯化钠水溶液 (1/1)洗涤。水相用乙酸乙酯萃取2次，合并的有机相用硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液并在高真空中干燥。残余物借助厚层色谱法纯化(溶剂：乙酸乙酯/环己烷 =4/1)。得到16 mg 目标化合物 (理论值的16%)。
实施例 93
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-3-{1-[2-(1,1-二氧代硫基吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
将135 mg (0.98 mmol) 硫基吗啉-1,1-二氧化物加入到得自实施例 57A 的130mg (0.25 mmol; 纯度约90%) 2-(4-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)乙基甲磺酸酯、0.17 ml (0.98 mmol) N,N-二异丙基乙胺、3mg (0.025 mmol) 4-二甲基氨基吡啶和在2.4 ml THF 中的74 mg (0.49 mmol) 碘化钠中。在回流下搅拌过夜。 冷却后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水/饱和氯化钠水溶液(1/1)洗涤。水相用乙酸乙酯萃取2次，合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液。借助硅胶色谱法纯化所得残余物(溶剂:二氯甲烷/甲醇 = 80/1-40/1)。得到85 mg 目标化合物(理论值的64%)。
实施例 94
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基-3-{1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}咪唑并[1,2-a]吡啶
将77 mg (0.77 mmol) 1-甲基哌嗪加入到106 mg (0.20 mmol; 纯度约90%) 得自实施例 57A 的2-(4-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)乙基甲磺酸酯、0.13 ml (0.77 mmol) N,N-二异丙基乙胺、2.4 mg(0.02 mmol) 4-二甲基氨基吡啶和在1.9 ml THF中的58 mg (0.39 mmol) 碘化钠中。在回流下搅拌过夜。 冷却后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水/饱和氯化钠水溶液 (1/1)洗涤。水相用乙酸乙酯萃取2次，合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液。借助制备型HPLC纯化残余物 (RP18 柱; 洗脱液: 添加0.1% TFA的乙腈/水梯度)。浓缩所得产物级分，残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用二氯甲烷萃取水相2次，并将合并的有机相用硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液，残余物借助厚层色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇 10/1) (用二氯甲烷/2 N 氨在甲醇中的溶液 (10/1) 萃取DC板的硅胶)。得到19 mg 目标化合物 (理论值的20%)。
实施例 95
1-[2-(4-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)乙基]氮杂环丁-3-醇三氟乙酸盐
将80 mg (0.15 mmol; 纯度约90%)得自实施例 57A 的 2-(4-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)乙基甲磺酸酯、0.13 ml(0.76 mmol) N,N-二异丙基乙胺、1.8 mg (0.015 mmol) 4-二甲基氨基吡啶和45 mg(0.30 mmol) 碘化钠加入到在1.47 ml 绝对THF中的56 mg (0.76 mmol) 氮杂环丁-3-醇中。在回流下搅拌过夜。加入另外56 mg (0.76 mmol) 氮杂环丁-3-醇，在回流下搅拌3天。然后浓缩反应混合物，将水/TFA加入到残余物中，借助制备型HPLC纯化(RP18 柱, 洗脱液:添加0.1% TFA的乙腈/水梯度)。得到6.2 mg (理论值的7%)目标化合物。
实施例 96
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基-3-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吡唑-4-基}咪唑并[1,2-a]吡啶
将在2.4 ml DMF 中的130 mg (0.25 mmol; 纯度约90%)得自实施例 57A的 2-(4-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)乙基甲磺酸酯和295 mg (2.46 mmol) 甲烷亚磺酸钠在100℃搅拌过夜。 反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和氯化钠水溶液/水 (1/1)洗涤1次。水相用乙酸乙酯萃取2次，浓缩合并的有机相，借助硅胶色谱法纯化所得残余物(二氯甲烷/甲醇 = 40/1)。产物级分借助制备型HPLC再纯化(RP18 柱, 洗脱液: 添加0.1% TFA的乙腈/水梯度)。浓缩所得产物级分，残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，用二氯甲烷萃取水相2次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，冷冻干燥残余物。粗产物借助制备型HPLC再次纯化(RP18柱, 洗脱液: 添加0.1% TFA的乙腈/水梯度)。浓缩所得产物级分，残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，用二氯甲烷萃取水相2次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，冷冻干燥残余物。得到51 mg 目标化合物 (理论值的42%, 纯度94%)。
实施例 97
2-(4-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)乙基氨基甲酸酯
在-15℃，将128 mg (0.90 mmol) 异氰酸根合磺酰氯加入到在4.6 ml 二氯甲烷中的180 mg (0.45 mmol) 得自实施例 91的 2-(4-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)乙醇中，并缓慢搅拌1 h温热至室温。浓缩反应混合物，残余物借助制备型DC纯化 (展开液:二氯甲烷/甲醇 = 10/1)。粗产物借助制备型DC再次纯化 (展开液:二氯甲烷/2 N 氨的甲醇溶液 = 20/1)。得到19 mg 目标化合物(理论值的9%)。
实施例 98
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基-3-{1-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}咪唑并[1,2-a]吡啶
将0.65 ml (0.65 mmol) 叔丁醇钾溶液(1 N在THF中)加入到在1.4 ml DMF 中的100 mg (0.28 mmol) 得自实施例 88的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶，并在室温下搅拌5 min，然后加入77 mg (0.42 mmol) 3-(溴甲基)-5-甲基-1,2-噁唑和4.7 mg (0.03 mmol) 碘化钾，并在70℃搅拌过夜。 浓缩反应混合物，残余物溶于乙酸乙酯中并用水洗涤2次。有机相用硫酸钠干燥并过滤，浓缩滤液，借助制备型HPLC纯化残余物 (RP18 柱; 洗脱液: 添加0.1% TFA的乙腈/水梯度)。
浓缩包含产物的级分，残余物溶解在二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。水相用二氯甲烷萃取2次，合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液。粗产物再次借助硅胶色谱法纯化(洗脱液:二氯甲烷/甲醇 = 80/1)。得到39 mg 目标化合物 (理论值的30%)。
实施例 99
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-3-{1-[2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
将0.37 ml (0.37 mmol) 叔丁醇钾溶液(1 N在THF中)加入到在1.4 ml DMF 中的100 mg (0.28 mmol) 得自实施例 88的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶中，并在室温下搅拌5 min，然后加入90 mg (0.42 mmol) 4-(2-溴乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑 和4.7 mg (0.03 mmol) 碘化钾，并在70℃搅拌过夜。浓缩反应混合物，残余物溶于乙酸乙酯中并用水洗涤2次。有机相用硫酸钠干燥并过滤，浓缩滤液，借助制备型HPLC纯化残余物 (RP18 柱; 洗脱液: 添加0.1% TFA的乙腈/水梯度)。浓缩所得产物级分，残余物溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤1次。水相用二氯甲烷萃取2次，合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，冷冻干燥残余物。得到85 mg目标化合物 (理论值的62%)。
实施例 100
4-(4-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)丁腈
将0.37 ml (0.37 mmol) 叔丁醇钾溶液(1 N在THF中)加入到在1.4 ml DMF 中的100 mg (0.28 mmol) 得自实施例 88的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶中，并在室温下搅拌5 min，然后加入63 mg (0.42 mmol) 4-溴丁腈和4.7 mg (0.03 mmol) 碘化钾，并在70℃搅拌过夜。 浓缩反应混合物，借助制备型HPLC纯化残余物 (RP18 柱, 洗脱液: 添加0.1% TFA的乙腈/水梯度)。浓缩所得产物级分，残余物溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤1次。水相用二氯甲烷萃取2次，合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液。粗产物借助硅胶色谱法纯化(洗脱液:二氯甲烷/甲醇 = 20/1)。得到47 mg 目标化合物 (理论值的40%)。
实施例 101
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基-3-{1-[3-(1H-四zol-5-基)丙基]-1H-吡唑-4-基}咪唑并[1,2-a]吡啶
将12.3 mg (0.19 mmol) 叠氮化钠和41 mg (0.76 mmol) 氯化铵加入到在0.5ml DMF 中的20 mg (0.05 mmol) 得自实施例 100的4-(4-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)丁腈中，在150℃下在微波中辐照 8h。加入水/TFA，借助制备型HPLC纯化反应混合物(RP18 柱, 洗脱液: 添加0.1% TFA的乙腈/水梯度)。浓缩所得产物级分，用二氯甲烷/甲酸 (10/1) 浓缩3次并用二氯甲烷浓缩3次，然后冷冻干燥残余物。得到8.4 mg 目标化合物 (理论值的35%)。
实施例 102
3-(4-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯
将520 mg (1.60 mmol) 碳酸铯、10.2 mg (0.06 mmol) 碘化钾和133 mg (0.80mmol) 3-溴丙酸甲酯加入到在3.3 ml DMF 中的218 mg (0.61 mmol) 得自实施例 88的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶中， 并在70℃下搅拌 2.5 h。冷却后，滤出固体并用THF/甲醇洗涤，浓缩滤液，借助制备型HPLC纯化残余物 (RP18 柱, 洗脱液: 添加0.1% TFA的乙腈/水梯度)。 浓缩的产物级分在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。水相用二氯甲烷萃取2次，合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液。粗产物借助硅胶色谱法纯化(溶剂:二氯甲烷/甲醇 = 80/1)。得到179 mg 目标化合物 (理论值的65%)。
类似于实施例 102，通过在所述反应条件下使得自实施例 88的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶与合适的商购可得的溴化物(1.1-2.5当量)、碳酸铯 (2-4当量)和碘化钾 (0.1-0.5当量)反应 (反应时间: 2 – 24 h;温度: 70℃)制备表4中示出的实施例。
反应混合物的示例性后处理:
冷却后，滤出固体并用THF/甲醇充分洗涤，浓缩滤液，借助制备型HPLC纯化残余物(RP18 柱, 洗脱液: 添加0.1% TFA的乙腈/水梯度)。 浓缩的产物级分在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。水相用二氯甲烷萃取2次，合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液。任选再次再次借助硅胶色谱法纯化粗产物(溶剂:二氯甲烷/甲醇 = 80/1-20/1)。
实施例 107
3-(4-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)丙酸
将0.23 ml (0.23 mmol) 1 N 氢氧化锂水溶液加入到在2.45 ml THF/甲醇 (5/1)中的50 mg (0.11 mmol) 得自实施例 102的3-(4-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯中，并在室温下搅拌2 h。用1 N 盐酸水溶液将反应溶液调节至pH=2并浓缩，借助硅胶色谱法纯化所得残余物(洗脱液:二氯甲烷/甲醇 = 10/1)。借助制备型HPLC纯化粗产物 (RP18 柱; 洗脱液: 添加0.1% TFA的乙腈/水梯度)。浓缩所得产物级分，残余物用二氯甲烷/甲酸 (10/1)浓缩3次，然后用二氯甲烷浓缩3次。得到30.5 mg 目标化合物 (理论值的63%)。
类似于实施例 107通过使合适的羧酸酯与氢氧化锂 (2-5当量)在所述反应条件下(反应时间: 2 – 5 h; 温度: RT)反应制备表5中示出的实施例。
反应混合物的示例性后处理:
反应溶液用盐酸水溶液 (1 N-6 N)或TFA调节至pH=2-4，浓缩并借助硅胶色谱法纯化残余物(洗脱液:二氯甲烷/甲醇 = 10/1)。额外地或备选地，借助制备型HPLC纯化粗产物 (RP18 柱; 洗脱液: 添加0.1% TFA的乙腈/水梯度)。浓缩所得产物级分，残余物用二氯甲烷/甲酸 (10/1)浓缩3次，然后用二氯甲烷浓缩3次。
实施例 112
消旋-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-(4-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)丁酰胺
在室温下，将44 mg (0.10 mmol) 得自实施例 110的消旋-3-(4-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)丁酸、49.4 mg (0.13mmol) HATU和在0.33 ml DMF中的0.07 ml (0.40 mmol) N,N-二异丙基乙胺搅拌10 min，加入15 mg (0.13 mmol) N,N-二乙基乙烷-1,2-二胺，并在室温下搅拌过夜。然后，将19 mg(0.05 mmol) HATU、0.035 ml (0.20 mmol) N,N-二异丙基乙胺和17.4 mg (0.15 mmol)N,N-二乙基乙烷-1,2-二胺加入到反应混合物中，并在室温下搅拌30 min。将TFA加入到反应溶液中，然后借助制备型HPLC纯化(RP18 柱, 洗脱液: 添加0.1% TFA的乙腈/水梯度)。浓缩的产物级分在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。水相用二氯甲烷萃取2次，合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液，并冷冻干燥。得到33 mg 目标化合物 (理论值的60%)。
实施例 113
N-环丙基-2-(4-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
在室温下，将55 mg (0.13 mmol) 得自实施例 108 的(4-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)乙酸、56 mg (0.15 mmol)HATU和在0.85 ml DMF中的0.09 ml (0.53 mmol) N,N-二异丙基乙胺搅拌20 min，加入9mg (0.15 mmol) 环丙胺，并在室温下搅拌过夜。浓缩反应溶液，然后借助制备型DC纯化2次(1. 展开液:二氯甲烷/甲醇 = 10/1; 2. 展开液:二氯甲烷/2 N 氨在甲醇中的溶液 =20/1)。得到5.1 mg 目标化合物 (理论值的8%)。
实施例 114
N-环丙基-3-(4-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)丙酰胺
在50℃下搅拌50 mg (0.11 mmol) 得自实施例 102的3-(4-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯和843 mg (14.76mmol) 环丙胺。浓缩反应溶液，用二氯甲烷浓缩残余物2次，然后借助硅胶色谱法纯化(溶剂：纯二氯甲烷;二氯甲烷/甲醇 100/1至40/1)。浓缩的产物级分借助制备型HPLC再次纯化(RP18 柱, 洗脱液: 添加0.1% TFA的乙腈/水梯度)。浓缩所得产物级分，残余物用二氯甲烷/甲酸 (10/1)浓缩3次，然后用二氯甲烷浓缩3次。得到32 mg 目标化合物 (理论值的58%)。
实施例 115
2-(4-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
将29 mg (0.26 mmol) 叔丁醇钾、3.3 mg (0.02 mmol) 碘化钾和44 mg (0.32mmol) 2-溴乙酰胺加入到在1.1 ml DMF 中的70 mg (0.29 mmol) 得自实施例 88的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶中，并在70℃搅拌过夜。冷却后，滤出固体，用THF充分洗涤，浓缩滤液，借助制备型HPLC纯化残余物(RP18 柱, 洗脱液: 添加0.1% TFA的乙腈/水梯度)。 浓缩的产物级分在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。水相用二氯甲烷萃取2次，合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液，冷冻干燥。得到32 mg 目标化合物 (理论值的37%)。
实施例 116
1-(4-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙烷-2-醇
在0℃下，在氩气下，将0.27 ml (0.82 mmol)甲基镁溶液(3 M 在***中)加入到在2.3 ml 干燥的THF 中的100 mg (0.24 mmol) 得自实施例 103 的(4-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯中， 并在该温度搅拌 15 min。随后，使该混合物缓慢到达室温，在室温下搅拌过夜。将饱和氯化铵水溶液小心地加入到反应混合物中。将Celite加入到悬浮液中，滤出固体用THF充分洗涤，浓缩滤液并借助硅胶色谱法纯化残余物(洗脱液:二氯甲烷/甲醇 20/1)。浓缩产物级分并借助制备型DC (展开液:二氯甲烷/甲醇 = 10/1)。得到30.5 mg 目标化合物 (理论值的31%)。
实施例 117
1-(4-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-胺盐酸盐
将0.1 ml (0.20 mmol) 氯化氢溶液(2 N 在***中)加入到在1.3 ml ***中的70 mg (0.17 mmol) 得自实施例 89的1-(4-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-胺中，并在室温下搅拌30 min。在旋蒸仪上除去溶剂。得到78 mg 目标化合物 (理论值的98%)。
实施例 118
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基-3-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}咪唑并[1,2-a]吡啶
在氩气下，将1.9 ml 脱气的1,2-二甲氧基乙烷和水的3:1混合物加入到125 mg(0.33 mmol) 得自实施例 30A 的3-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶、112 mg (0.36 mmol) 4-{2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吗啉、111 mg (1.32 mmol) 碳酸氢钠和13.5 mg (0.02 mmol)双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)/二氯甲烷配合物中。反应混合物在80℃搅拌过夜。反应混合物用水/TFA稀释并借助制备型HPLC纯化(RP18 柱, 洗脱液: 添加0.1% TFA的乙腈/水梯度)。浓缩所得产物级分，残余物溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。水相用二氯甲烷萃取2次，合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩并冷冻干燥。得到44 mg 目标化合物 (理论值的27%, 纯度94%)。
类似于实施例 118，通过使得自实施例 28A的3-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶或得自实施例 30A的3-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶与合适的商购可得的频哪醇硼酸酯类化合物、碳酸氢钠或碳酸钾 (4当量)和在1,2-二甲氧基乙烷/水 (3/1)或乙腈中的双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)/二氯甲烷配合物 (0.02 – 0.1当量)在所述反应条件下(反应时间: 12 - 24 h; 温度: 80℃)反应制备示于表6中的实施例化合物。
反应混合物的示例性后处理:
反应混合物用水/TFA稀释并借助制备型HPLC纯化(RP18 柱, 洗脱液: 添加0.1%TFA的乙腈/水梯度)。 额外地或备选地，粗产物借助硅胶色谱法纯化(洗脱液:二氯甲烷/甲醇 = 20/1至10/1)。浓缩所得产物级分，残余物溶解在二氯甲烷中用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。水相用二氯甲烷萃取2次，合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩并冷冻干燥。
实施例 123
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-3-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
在氩气下，将175 mg (6.81 mmol) [1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]硼酸、180 mg(0.85 mmol) 磷酸钾和14.5 mg (0.03 mmol) 双(三-叔丁基膦)钯(0)加入到在溶剂混合物甲苯/乙醇/水 (1 ml/2 ml/1 ml)中的100 mg (0.28 mmol) 得自实施例 28A的3-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶中，并在预热到120℃的油浴中搅拌15min。浓缩反应混合物，借助制备型HPLC纯化粗产物 (RP18 柱, 洗脱液: 添加0.1% TFA的乙腈/水梯度)。 产物级分用乙腈拌和 ，过滤所得固体。得到62 mg 目标化合物 (理论值的50%)。
实施例 124
5-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-1,2,4-***-3-胺
将在20 ml 甲醇中的1.248 g (23.099 mmol) 甲醇钠冷却至0℃。加入2.844 g(11.549 mmol) 氨基胍半硫酸盐，并在室温下混合10 min。将2.00 g (5.775 mmol) 得自实施例 2A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯悬浮在20ml 甲醇中，在回流下搅拌过夜。然后浓缩，借助制备型HPLC纯化残余物 (甲醇:水:水 (+1%三氟乙酸) – 55:40:5- 无梯度)。得到60 mg 目标化合物 (理论值的2.6%)。
实施例 125
3-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-***-5-胺
将25 µl (0.152 mmol) 2,2,2-三氟乙基三氯甲磺酸酯加入到45 mg (0.127mmol) 得自实施例 124的5-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-1,2,4-***-3-胺和在DMF (2 ml)中的49.5 mg (0.152 mmol) 碳酸铯中。在室温下搅拌3天，然后加入另外20.6 mg (0.063 mmol) 碳酸铯和10 µl (0.063 mmol) 2,2,2-三氟乙基三氯甲磺酸酯，并在室温下搅拌过夜。过滤反应溶液，并借助制备型HPLC纯化(洗脱液: 乙腈/水含0.05% 甲酸,梯度)。得到12 mg (理论值的21%)目标化合物。
实施例 126
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基-3-[5-(三氟甲基)-1H-1,2,4-***-3-基]咪唑并[1,2-a]吡啶
将1 ml (7.080 mmol) 三氟乙酸酐加入到在二氯甲烷 (1 ml)中的300 mg得自实施例 43A 的粗产物8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰亚氨肼中。在室温下搅拌过夜。反应溶液借助制备型HPLC纯化 (洗脱液: 乙腈/水含0.05% 甲酸,梯度)。得到34 mg (理论值的43%)目标化合物。
实施例 127
1-(4-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-胺甲酸盐
在氩气下，将大约203 mg 阮内镍 (50%水性悬浮液)加入到在2 ml 乙醇中的59mg (0.13 mmol) 得自实施例 74A 的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基-3-[3-甲基-1-(2-甲基-2-硝基丙基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶中，并在室温和常压下与氢气搅拌过夜。反应混合物穿过硅藻土过滤，滤饼用乙醇洗涤，浓缩滤液至干燥。残余物借助制备型HPLC分离(RP18 柱, 洗脱液: 乙腈/水梯度，添加0.05% 甲酸)，在悬蒸仪上浓缩产物级分。得到45 mg 目标化合物 (理论值的74%)。
实施例 128
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基-3-(1H-1,2,4-***-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
将6.30 ml (47.58 mmol) N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛中的1.00 g (3.02mmol) 得自实施例 40A 的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺在120℃加热2小时。然后冷却，并在悬蒸仪上浓缩。将14.5 ml (252.6 mmol) 乙酸会0.135 ml (3.47 mmol) 水合肼加入到残余物中，然后在90℃搅拌过夜。冷却后，在旋蒸仪上除去溶剂。用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液强力搅拌残余物。过滤形成的固体，用水和***洗涤，然后在高真空下干燥。得到1.04 g 目标化合物(理论值的97%)。
实施例 129
1-(3-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-1,2,4-***-1-基)-2-甲基丙-2-胺
在氩气下，将大约500 mg 阮内镍 (50%水性悬浮液)加入到在5 ml 乙醇中的140mg (0.31 mmol) 得自实施例 75A 的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基-3-[1-(2-甲基-2-硝基丙基)-1H-1,2,4-***-3-基]咪唑并[1,2-a]吡啶中，并在室温和常压下与氢气搅拌过夜。反应混合物穿过硅藻土过滤，滤饼用乙醇洗涤，浓缩滤液至干燥。残余物借助制备型HPLC分离(RP18 柱, 洗脱液: 乙腈/水梯度，添加0.05% 二乙胺)，在悬蒸仪上浓缩产物级分。得到63 mg 目标化合物 (理论值的48%)。
实施例 130
1-(5-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-甲基丙-2-胺
将1.0 ml TFA 滴加至在4 ml 二氯甲烷中的125 mg (0.24 mmol) 得自实施例66A的 [1-(5-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁基酯中， 反应混合物在室温下搅拌30min。在悬蒸仪上浓缩，借助制备型HPLC分离残余物 (RP18 柱, 洗脱液: 乙腈/水梯度，添加0.05% 二乙胺)。在悬蒸仪上浓缩产物级分。残余物用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液搅拌。分离各相，水相用二氯甲烷洗涤2次，合并的有机相用硫酸钠干燥。过滤并在旋蒸仪上浓缩滤液。再次纯化所得产物级分[柱: Kromasil 100 C18, 5 µm, 250 x 20 mm; 洗脱液:56% 水, 30% 甲醇 + 14% 1%的含水的TFA; 流速: 24 ml/min; 40℃; 检测: 210 nm]，浓缩并冷冻干燥。得到46 mg 目标化合物 (理论值的45%)。
实施例 131
1-(3-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-甲基丙-2-胺
将1.0 ml TFA 滴加到在4 ml 二氯甲烷中的160 mg (0.30 mmol) 得自实施例69A的[1-(3-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁基酯中， 反应混合物在室温下搅拌1 h。在悬蒸仪上浓缩，借助制备型HPLC分离(RP18 柱, 洗脱液: 乙腈/水梯度，添加0.05% 二乙胺)，在悬蒸仪上浓缩产物级分。两次将5 ml 甲苯加入到残余物中并浓缩至干燥，然后加入5 ml乙腈/水混合物。在旋蒸仪上除去乙腈残余物，水性残余物在干冰浴中冷冻并冷冻干燥过夜。得到31 mg 目标化合物 (理论值的23%, 纯度95%)。
实施例 132
1-(5-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基丙-2-胺甲酸盐
将5.2 mg 10%的碳载钯加入到在5 ml 乙醇中的52 mg (0.09 mmol) 得自实施例72A的[1-(5-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基甲酸苄酯中，反应混合物在氩气下在室温下搅拌40min。过滤反应混合物，并在旋蒸仪上除去溶剂。 粗产物借助制备型HPLC分离(RP18 柱, 洗脱液: 乙腈/水梯度，添加0.05% 甲酸) ，在悬蒸仪上浓缩产物级分。得到21 mg 目标化合物 (理论值的44%, 纯度95%)。
实施例 133
1-(5-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-甲基丙-2-胺甲酸盐
将0.5 ml TFA加入到在3 ml 二氯甲烷中的12 mg (0.02 mmol; 粗产物) 得自实施例 65A的[1-(5-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁基酯中，并在室温下搅拌0.5 h。浓缩反应混合物，然后借助制备型HPLC纯化(RP18 柱, 洗脱液: 乙腈/水梯度，添加0.05% 甲酸)。冷冻干燥产物级分。得到6 mg (理论值的62%)标题化合物。
实施例 134
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-3-(2H-1,2,3-***-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
1.30 g (4.36 mmol) 得自实施例 77A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-3-乙炔基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶、0.57 ml (4.36 mmol) 叠氮基三甲基硅烷、33 ml 水/乙醇 (2/1)、345 mg (1.74 mmol) (2R)-2-[(1S)-1,2-二羟基乙基]-4-羟基-5-氧代-2H-呋喃3-醇盐和152 mg (0.61 mmol) 四氧代硫酸(VI)铜(II)-五水合物在50℃搅拌过夜。然后加入173 mg (0.87 mmol) (2R)-2-[(1S)-1,2-二羟基乙基]-4-羟基-5-氧代-2H-呋喃3-醇盐和76 mg (0.31 mmol) 四氧代硫酸(VI)铜(II)-五水合物，在回流下继续搅拌过夜。 加入173mg (0.87 mmol) (2R)-2-[(1S)-1,2-二羟基乙基]-4-羟基-5-氧代-2H-呋喃3-醇盐、76 mg(0.31 mmol) 四氧代硫酸(VI)铜(II)-五水合物和0.573 ml (4.36 mmol) 叠氮基三甲基硅烷，在85℃继续搅拌过夜。冷却、过滤并用水洗涤。用乙酸乙酯洗涤固体。过滤滤液，用水和***洗涤并在高真空中干燥。合并两个固体级分并再次纯化[柱: Sunfire C18, 5 µm,250 x 20 mm; 洗脱液: 56% 水, 30% 乙腈 + 14% 1%的含水的TFA; 流速: 25 ml/min;25℃; 检测: 210 nm]。得到293 mg 目标化合物 (理论值的19%)。
实施例 135
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基-3-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶
在2.0 ml N-甲基吡咯烷酮中的100 mg 得自实施例 16A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸 (0.301 mmol, 1.0 当量)、56 µl 4-溴甲苯(0.45 mmol, 1.5 当量)、49.9 mg 碳酸钾 (0.361 mmol, 1.2 当量)、11.5 mg 碘化铜(I)(0.060 mmol, 0.2 当量)和16.3 mg 1,10-菲咯啉的混合物在氩气流中脱气，然后加入3.4 mg 乙酸钯(II) (0.015 mmol, 0.05 当量)，并在微波中在200℃加热30 min。然后穿过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗脱并浓缩。加入水，用乙酸乙酯萃取2次，合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物借助Biotage Isolera纯化(10 g硅胶筒, 环己烷/乙酸乙酯梯度, 10% ->100% 乙酸乙酯)。得到50.7 mg (理论值的44%)标题化合物。
DC (环己烷/乙酸乙酯 1:1): RF = 0.66
实施例 136
5-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}吡啶-2-甲腈
在1.0 ml N-甲基吡咯烷酮中的100 mg 得自实施例 16A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸 (0.301 mmol, 1.0 当量)、82.6 mg 5-溴-2-吡啶甲腈 (0.45 mmol, 1.5 当量)、49.9 mg 碳酸钾 (0.361 mmol, 1.2 当量)、5.7 mg碘化铜(I) (0.030 mmol, 0.1 当量)和8.1 mg 1,10-菲咯啉 (0.045 mmol, 0.015 当量)的混合物在氩气流中脱气，然后加入3.4 mg 乙酸钯(II) (0.015 mmol, 0.05 当量)，并在微波中在190℃加热30 min。然后穿过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗脱并浓缩。加入水，用乙酸乙酯萃取2次，合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物借助Biotage Isolera纯化(10 g 硅胶筒, 环己烷/乙酸乙酯梯度, 10% ->66% 乙酸乙酯), 得到32.0 mg (纯度: 53%)标题化合物。该未纯化的产物与另一反应的粗产物一起借助制备型HPLC纯化(方法 19)。所得粗产物由水、甲醇和乙腈的混合物中重结晶。得到20.3mg标题化合物。
DC (环己烷/乙酸乙酯 2:1): RF = 0.17
实施例 137
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基-3-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
将4.1 mg 氯化金(III) (0.014 mmol, 0.05 当量)加入到100 mg 得自实施例58A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基-N-(丙-2-炔-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺 (0.271 mmol, 1.0 当量)在5.0 ml 乙腈中的悬浮液中，并在80℃下搅拌过夜。随后穿过硅藻土过滤，用乙腈和二氯甲烷的混合物洗脱。浓缩滤液并用Biotage Isolera纯化(10 g 硅胶筒, 环己烷/乙酸乙酯梯度)。得到59 mg (理论值的59%)标题化合物。
实施例 138
5-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1,3-噻唑-2-甲酸乙酯
在5.0 ml 乙醇中的43.0 mg 得自实施例 61A的2-溴-1-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}乙酮 (0.105 mmol, 1.0 当量)和28.0 mg 硫代草酰胺酸乙酯(0.210 mmol, 2.0 当量)的混合物在回流下加热5 h。然后浓缩，借助Biotage Isolera纯化(25 g 硅胶筒, 环己烷/乙酸乙酯梯度，二氯甲烷/甲醇梯度)。分离的产物混合物借助制备型HPLC纯化 (方法 21), 由此分离出8.9 mg (理论值的19%)标题化合物。
实施例 139
5-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-3-乙氧基噻吩-2-胺
标题化合物作为合成5-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1,3-噻唑-2-甲酸乙酯的副产物产生。
实施例 140
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基-3-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
69.5 mg 得自实施例 30A的3-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶 (0.185 mmol, 1.0 当量)、34.2 mg 吡啶-3-硼酸 (0.278 mmol, 1.5 当量)和(2-氨基联苯-2-基)(氯)钯 - 二环己基[2',4',6'-三(丙烷-2-基)联苯-2-基]膦 (1:1)[CAS 号: 1028206-56-5; Sigma Aldrich] (0.009 mmol, 0.05 当量)、2.0 ml 乙腈和1.1 ml 0.5 M磷酸钾水溶液(0.56 ml, 3.0 当量)的混合物在60℃搅拌48 h。然后穿过Extrelute筒过滤，用乙酸乙酯洗脱，浓缩滤液。借助制备型HPLC纯化粗产物 (方法 19)，由此得到32.7 mg (理论值的68%)标题化合物。
实施例 141
5-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1,2-噁唑-3-甲酸乙酯
将70 ml 乙醇中的815 mg 得自实施例 62A的4-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2,4-二氧代丁酸乙酯 (80%, 1.89 mmol)和461 mg 盐酸羟胺 (6.63 mmol, 3.5 当量) 的混合物在回流下加热7天。然后浓缩反应混合物并由沸腾加热的水/乙腈中重结晶。得到473 mg (理论值的51%, 纯度87%)标题化合物。
DC (环己烷/乙酸乙酯 1:1): RF = 0.51
实施例 142
(5-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1,2-噁唑-3-基)甲醇
将37.4 mg 硼氢化钠 (0.990 mmol, 1.0 当量)加入到得自实施例 141的470 mg5-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1,2-噁唑-3-甲酸乙酯 (0.990 mmol, 1.0 当量) 在20 ml 乙醇中的悬浮液中，并在室温下搅拌2 h，在回流下搅拌1 h。然后，将该混合物浓缩减半，加入水并多次用二氯甲烷采取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物借助Biotage Isolera纯化(50 g 硅胶筒,二氯甲烷/甲醇梯度), 得到125 mg (理论值的32%)标题化合物。
DC (二氯甲烷/甲醇 100:5): RF 0.33
实施例 143
1-(3-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-5-基)-2-甲基丙-2-胺
将0.028 ml (0.365 mmol) 三氟乙酸加入到120 mg (0.018 mmol)得自实施例80A的[1-(3-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-5-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁基酯在2 ml二氯甲烷中的混合物的溶液中。所得溶液在室温下搅拌过夜。在反应时间后，在真空中除去溶剂，保留的残余物借助制备型HPLC色谱法纯化(方法 26)，得到5.3 mg (理论值的60%, 纯度88%) 标题化合物(实施例 149)。
实施例 144
1-(5-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1,2-噁唑-3-基)-2-甲基丙-2-胺
将200 mg (0.238 mmol, 纯度63%) (6-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基-4,6-二氧代己烷-2-基)氨基甲酸叔丁基酯 (实施例79A)和165.3 mg (2.38 mmol) 盐酸羟胺在10 ml 乙醇中的混合物在微波中在120℃在搅拌下加热30 min。将反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩。将乙酸乙酯 (15 ml) 和水(10 ml)加入到残余物中，振摇，随后分离各相。有机相在真空中浓缩至干燥。然后，借助制备型HPLC纯化残余物(方法 26)。得到47 mg (理论值的46%)标题化合物。
B. 药理学活性的评估
使用以下缩写:
ATP 腺苷三磷酸
Brij35 聚氧乙烯(23)月桂基醚
BSA 牛血清白蛋白
DTT 二硫苏糖醇
TEA 三乙醇胺。
根据本发明的化合物的药理学效果可以在以下试验中显示：
B-1. 通过检测PPi来测量sGC酶活性
可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)在刺激下将GTP转化成cGMP和焦磷酸盐(PPi)。借助于在WO 2008/061626中描述的方法来检测PPi。在该试验中产生的信号随着反应进行而增加，并且用作sGC酶活性的度量。借助于PPi参比曲线，可以以已知的方式表征酶，例如关于转化速率、刺激能力（Stimulierbarkeit）或米氏常数。
试验的实施
为进行该试验，向微量培养板中预先加入29µl酶溶液[在50 mM TEA中的0-10 nM可溶性鸟苷酸环化酶(根据Hönicka等人, Journal of Molecular Medicine 77(1999)14-23制备), 2 mM氯化镁, 0.1%BSA (级分V), 0.005%Brij 35, pH 7.5]，并且加入1 μl刺激物溶液(在DMSO中的0-10µM 3-吗啉-斯得酮亚胺, SIN-1, Merck)。将混合物在室温下温育10min。然后加入20 μl检测混合物[1.2nM荧光虫萤光素酶(北美萤火虫（Photinus pyralis）萤光素酶，Promega), 29 μM脱氢萤光素(根据Bitler & McElroy, Arch.Biochem. Biophys. 72 (1957) 358制备)，122 μM萤光素(Promega), 153 μM ATP(Sigma)和0.4 mM DTT (Sigma), 在50 mM TEA中, 2 mM氯化镁, 0.1%BSA (组分V),0.005%Brij 35, pH 7.5]。通过加入20 μl底物溶液[在50 mM TEA中的1.25 mM鸟苷5'-三磷酸(Sigma)，2 mM氯化镁, 0.1%BSA (组分V), 0.005%Brij 35, pH 7.5]，开始酶反应，并且在光度计中连续测量。
B-2. 对重组鸟苷酸环化酶报告细胞系的作用
如在F. Wunder等人, Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005)中所述，在重组鸟苷酸环化酶报告细胞系上确定根据本发明的化合物的细胞作用。
根据本发明的化合物的代表性MEC值(MEC = 最低有效浓度)显示在下表中(在某些情况下，作为从各个确定得到的平均值)：
B-3. 体外血管松弛作用
通过在颈后打击将兔敲晕并放血。将主动脉取出，除去附着组织，分离成具有1.5mm宽度的环，并与预负荷一起单个地放入5-ml器官浴槽中，所述浴槽具有在37℃的用氧和5%二氧化碳的混合气充气的Krebs-Henseleit溶液，该溶液具有以下组成(各自mM)：氯化钠：119；氯化钾：4.8；氯化钙二水合物：1；硫酸镁七水合物：1.4；磷酸二氢钾：1.2；碳酸氢钠：25；葡萄糖：10。用Statham UC2细胞记录收缩力，经由A/D转换器(DAS-1802 HC,Keithley Instruments Munich)放大和数字化，并在连续线记录仪上平行地记录。为了产生收缩，将去氧肾上腺素以递增浓度累积地加入浴中。几个控制循环以后，将测试物质以递增剂量在每个随后通路中加入，并将收缩水平与在紧邻的先前通路中达到的收缩水平进行对比。这用于计算使控制值的水平下降50%所需的浓度(IC50值)。标准应用体积是5µl，且浴溶液中的DMSO的比例对应于0.1%。
B-4. 在麻醉大鼠上测量血压
用硫喷妥(100 mg/kg腹膜内)麻醉具有300-350 g体重的雄性Wistar大鼠。气管切开术以后，将用于测量血压的导管引入股动脉中。将要试验的物质作为溶液通过管饲法口服地或经由股静脉静脉内地施用(Stasch等人. Br. J. Pharmacol. 2002; 135: 344-355)。
B-5. 在清醒的自发高血压大鼠上的无线电遥测血压测量
在下述清醒大鼠上的血压测量使用得自美国公司DATA SCIENCES INTERNATIONALDSI的商购可得的遥测***。
该***由3个主要组分组成：
可植入的发射器(Physiotel®遥测发射机)
接收器(Physiotel®接收器)，其经由多路器(DSI Data Exchange Matrix)连接至数据采集计算机。
该遥测***会提供处于它们的普通生存空间中的清醒动物上的血压、心率和身体运动的连续获取。
动物材料
对体重＞200g的成年雌性自生性高血压大鼠(SHR Okamoto)进行研究。得自Okamoto Kyoto School of Medicine, 1963的SHR/NCrl由具有极大升高的血压的雄性Wistar Kyoto大鼠与具有稍微升高的血压的雌性大鼠杂交而成，并在F13递送至美国国立卫生研究院。
在发射器植入以后，将实验动物独自地圈养在3型Makrolon笼中。它们自由摄取标准饲料和水。
实验室中的日/夜节律通过室内照明在早上06:00点和在晚上19:00点进行变化。
发射器植入
将使用的TA11 PA - C40遥测发射机在第一次实验使用以前至少14天于无菌条件下手术植入实验动物中。以此方式配备仪器的动物可以在伤口愈合且植入物稳定后重复使用。
为了植入，将禁食的动物用戊巴比妥(Nembutal，Sanofi，50mg/kg腹腔注射)进行麻醉，并对腹部侧大面积剃毛和消毒。在沿着腹白线将腹腔切开以后，将所述***的液体填充的测量导管以头盖方向***分歧部以上的降主动脉，并用组织胶(VetBonDTM，3M)固定。将发射器外壳在腹膜内固定至腹壁肌肉，并进行伤口的分层闭合。
手术后施用抗菌素(Tardomyocel COMP，Bayer，1ml/kg皮下注射)以预防感染。
物质和溶液
除非另有描述，否则在每种情况下将待研究物质通过管饲口服给药至动物组(n＝6)。根据5ml/kg体重的给药体积，使用溶解在合适的溶剂混合物中或悬浮在0.5%的甲基纤维素中的测试物质。
将溶剂处理的动物组用作对照。
试验程序
将本遥测测量装置配置给24个动物。按实验编号记录每个实验(V字母表试验，年月天)。
生活在所述装置中的每只带仪器的大鼠分配有单独的接收天线(1010接收器，DSI)。
植入的发射器可以从外部通过引入的磁力开关激活。它们在实验预先开动中转换到发射状态。发射的信号可以通过数据采集***(用于Windows的DataquestTM A.R.T.，DSI)在线获得，并适当地进行处理。在每种情况下数据被存储到为此生成的带有实验编号的文件中。
在标准程序中，下面各项在每种情况下测量10-秒：
收缩压(SBP)
舒张压(DBP)
平均动脉压(MAP)
心率(小时)
活动(ACT)。
在计算机控制下以5分钟的间隔反复进行测量值采集。作为绝对值获得的源数据，在图表中用当前测量的气压表压力(Ambient Pressure Reference Monitor; APR-1)进行校正，并存储为单独的数据。进一步的技术细节在制造公司(DSI)的文件中给出。
除非另有描述，测试物质在实验当天的9:00给药。给药之后，测量以上所述的参数24小时。
评价
实验结束以后，使用分析软件(DataquestTM A.R.T.Analysis)分选获得的个体数据。作为空白值设为在给药前2小时的时间点，因此所选数据集合包括实验当天7:00到第二天9:00的时间段。
通过测定平均值(15分钟平均值)，将数据可预置时间进行平滑化（glaetten），并作为文本数据传送至存储介质。以此方式将预先分选并压缩的测量值传送至Excel模板中并制成表。将记录的数据按照试验天存储在带有实验编号的特定文件夹中。将结果和实验方案归档在文件夹中，按照编号以纸形式分类。
文献
Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Müssig, Georg Ertl和Björn Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascularcircadian rhythms and on myocardialβ-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47(2): 203-405, 2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int RevExp Pathol 7: 227- 270, 1969; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms ofBlood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in SpontaneouslyHypertensive Rats as Measured with Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55(4): 783-787, 1994。
B-6. 在静脉内和口服施用以后的药代动力学参数的确定
雄性CD-1小鼠、雄性Wistar大鼠和雌性小猎犬中确定根据本发明的化合物的药代动力学参数。在小鼠和大鼠的情况下的静脉内施用借助于物种特异性的血浆/DMSO制剂进行，且在狗的情况下，借助于水/PEG400/乙醇制剂。在所有物种中，基于水/PEG400/乙醇制剂，经由管饲法进行溶解的物质的口服施用。通过在物质施用之前将有机硅导管***右颈外静脉中，简化从大鼠的抽血。所述操作在实验之前至少一天进行，用异氟烷镇痛和施用镇痛剂(阿托品/卡布洛芬(3/1) 0.1 ml皮下注射)。在包括物质施用以后至少24小时至最多72小时的终末时间点的时间窗内取血(通常超过10个时间点)。当取血时，将它收入肝素化的试管中。然后，通过离心得到血浆，并任选地在-20℃储存，直到进一步处理。
将内部标准品(其也可以是化学无关的物质)加入根据本发明的化合物的样品、校准样品和定量物（qualifier）中，然后借助于过量的丙酮进行蛋白沉淀。加入与LC条件匹配的缓冲溶液，并随后涡旋，然后在1000 g离心。使用C18反相柱和可变的洗脱液混合物，通过LC-MS/MS分析上清液。通过来自特定选择性离子监测实验的提取离子色谱图的峰高或面积，对物质定量。
使用经验证的药代动力学计算程序，使用确定的血浆浓度/时间图来计算药代动力学参数诸如AUC、Cmax、t1/2 (终末半衰期)、F (生物利用度)、MRT (平均停留时间)和CL(清除率)。
由于在血浆中进行物质定量，必须确定所述物质的血液/血浆分布，以便能够相应地调节药代动力学参数。为此目的，将确定量的物质在摇滚滚动混合物中在目标物种的肝素化全血中温育20 min。在1000 g离心以后，测量血浆浓度(借助于LC-MS/MS；参见上文)，并通过计算C血液/C血浆值的比率来确定。
B-7. 代谢研究
为了确定根据本发明的化合物的代谢特性，将它们与得自不同动物物种(例如大鼠、狗)、以及具有人起源的重组人细胞色素P450 (CYP)酶、肝微粒体或原代新鲜肝细胞一起温育，以便得到和对比关于以下方面的信息：基本上完全的肝I期和II期代谢，和在代谢中涉及的酶。
将根据本发明的化合物以约0.1-10µM的浓度温育。为此目的，制备具有0.01-1 mM浓度的根据本发明的化合物在乙腈中的储备溶液，然后以1:100稀释度移液进温育混合物中。用和不用由1 mM NADP+、10 mM 6-磷酸葡萄糖和1单位的6-磷酸葡萄糖脱氢酶组成的NADPH产生***，将肝微粒体和重组酶在37℃在50 mM磷酸钾缓冲液pH 7.4中温育。将原代肝细胞同样在37℃在Williams E培养基中悬浮温育。0 - 4 h的温育时间以后，用乙腈(终浓度约30%)停止温育混合物，并将蛋白在约15 000 x g离心出。将如此停止的样品直接分析或在-20℃储存直到分析。
借助于具有紫外和质谱法检测的高效液相色谱法(HPLC-UV-MS/MS)进行分析。为此目的，用合适的C18反相柱以及乙腈和10 mM甲酸铵水溶液或0.05%甲酸的可变洗脱液混合物，将温育样品的上清液色谱分离。与质谱法数据结合的紫外色谱图用于代谢物的鉴别、结构阐明和定量估计，以及用于温育混合物中的根据本发明的化合物的定量代谢评估。
B-8. Caco-2渗透性试验
借助于Caco-2细胞系来确定测试物质的渗透性，所述Caco-2细胞系是在胃肠屏障处的渗透性预测的公认体外模型(Artursson, P.和Karlsson, J. (1991). Correlationbetween oral drug absorption in humans and apparent drug permeabilitycoefficients in human intestinal epithelial (Caco-2) cells. Biochem.Biophys.175 (3), 880-885)。将CaCo-2细胞(ACC No. 169, DSMZ, Deutsche Sammlungvon Mikroorganismen und Zellkulturen, Braunschweig, Germany)接种在具有***物的24-孔平板中，并培养14-16天。对于渗透性研究，将测试物质溶解在DMSO中，并用运输缓冲液(Hanks平衡盐溶液, Gibco/Invitrogen，含有19.9 mM葡萄糖和9.8 mM HEPES)稀释至最终试验浓度。为了确定测试物质从顶端至基底外侧的渗透性(PappA-B)，将包含测试物质的溶液放置在Caco-2细胞单层的顶侧，并将运输缓冲液放置在基底外侧上。为了确定测试物质从基底外侧至顶端的渗透性(PappB-A)，将包含测试物质的溶液放置在Caco-2细胞单层的基底外侧，并将运输缓冲液放置在顶侧上。在实验开始时，从各个供体隔室取出样品以确保质量平衡。在37℃温育2小时以后，从2个隔室取出样品。通过LC-MS/MS分析样品，并计算表观渗透系数(Papp)。对于每个细胞单层，确定萤光黄的渗透性以确保细胞层完整性。在每个实验运行中，还确定阿替洛尔(低渗透性的标志物)和柳氮磺吡啶(主动***的标志物)的渗透性作为质量控制。
B-9. hERG钾电流测定
hERG (人ether-a-go-go相关基因)钾电流主要促进人心脏动作电位的复极化(Scheel等人, 2011)。在罕见的情况下，药物对该电流的抑制可能导致潜在致命的心脏心律失常，且因此在药物开发的早期阶段进行研究。
本文中使用的功能性hERG测定是基于稳定地表达KCNH2(HERG)基因的重组HEK293细胞系(Zhou等人, 1998)。在自动化***(PatchlinerTM; Nanion, 慕尼黑, 德国)中使用全细胞电压钳技术(Hamill等人, 1981)检查这些细胞，所述***控制膜电压并在室温测量hERG钾电流。PatchControlHTTM软件(Nanion)控制Patchliner System、数据收集和数据分析。电压由2个受PatchMasterProTM软件控制的EPC-10 quadro放大器控制(二者: HEKAElektronik, Lambrecht, 德国)。中等电阻的NPC-16芯片(~2 MΩ; Nanion)充当电压钳实验的平面衬底。
给NPC-16芯片填充细胞内和细胞外溶液(参见Himmel, 2007)和细胞混悬液。形成GigaOhm封条以后和已经建立全细胞模式以后(包括多个自动化的质量控制步骤)，将细胞膜贴至-80 mV的维持电势。随后的电压钳方案将控制电压改变至+20 mV (持续1000 ms)、-120 mV (持续500 ms)，并改变回-80 mV的维持电势；每12 s将此重复。最初的稳定阶段(约5-6分钟)以后，将测试物质溶液以递增浓度(例如0.1, 1和10µmol/l)移入(每种浓度暴露约5-6分钟)，随后进行几个洗涤步骤)。
通过将电势从+20 mV改变至-120 mV而产生的向内尾巴流的振幅用于定量hERG钾电流，且显示为时间的函数(IgorProTM软件)。在不同间隔(例如测试物质之前的稳定阶段，测试物质的第一/第二/第三浓度)结束时的电流振幅用于建立浓度/活性曲线，该曲线用于计算测试物质的半数最大抑制浓度IC50。
C. 药物组合物的实施例
根据本发明的化合物可以以下述方式转化成药物制剂：
片剂：
组成：
100 mg根据本发明的化合物，50 mg乳糖(一水合物)，50 mg玉米淀粉(天然的)，10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25) (得自BASF, Ludwigshafen, 德国)，和2 mg硬脂酸镁。
片剂重量212 mg，直径8 mm，曲率半径12 mm。
生产：
使用5%的PVPs在水中的溶液(m/m)，将根据本发明的化合物、乳糖和淀粉的混合物造粒。干燥后将该颗粒与硬脂酸镁混合5分钟。用常规压片机压制该混合物(关于片剂的形式，参见上面)。用于压制的标准值使用15 kN的压力。
可以口服施用的混悬液：
组成：
1000 mg根据本发明的化合物，1000 mg乙醇(96%)，400 mg Rhodigel®(黄原胶，得自FMC, Pennsylvania, USA)，和99 g水。
10 ml口服混悬液相当于100 mg根据本发明的化合物的单次剂量。
生产：
将Rhodigel悬浮于乙醇中，将根据本发明的化合物加入所述悬浮液中。在搅拌下，加入水。将所述混合物搅拌约6 h，直到Rhodigel溶胀结束。
可以口服施用的溶液：
组成：
500 mg根据本发明的化合物，2.5 g聚山梨酯和97 g聚乙二醇400。20 g口服液相当于100 mg根据本发明的化合物的单次剂量。
生产：
在搅拌下，将根据本发明的化合物悬浮于聚乙二醇和聚山梨酯的混合物中。搅拌过程持续至根据本发明的化合物已经完全溶解。
静脉内溶液：
以低于在生理上耐受的溶剂(例如等渗盐水、5%葡萄糖溶液和/或30%PEG 400溶液)中的饱和溶解度的浓度，溶解根据本发明的化合物。将得到的溶液无菌过滤，并填充于无菌的且无热原的注射容器中。

Claims (9)

1.式(I)化合物及其盐
其中
A表示CH2、CD2或CH(CH3)，
R1表示(C3-C7)-环烷基、苯基或吡啶基，
其中(C3-C7)-环烷基任选地被1-4个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基，
其中苯基被1-4个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和二氟甲氧基，
和
其中吡啶基被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基和(C1-C4)-烷基，
R2表示(C1-C4)-烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，
R3表示苯基或5-10元的杂芳基，
其中苯基任选地被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羟基羰基、-(C=O)NR7R8、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C3-C6)-环烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基硫基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯氧基、羟基和(C3-C7)-环烷基，
其中(C1-C6)-烷基任选地被1或2个选自下述的取代基取代：氟、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基羰基、-(C=O)NR7R8、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、羟基和氨基，
其中氨基任选地被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C3-C6)-环烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基磺酰基和甲氧基-(C1-C4)-烷基，
和
其中(C3-C6)-环烷基任选地被氨基或羟基取代，
其中
R7和R8 各自彼此独立地表示氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
其中5-10元的杂芳基任选地被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、氯、氰基、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羟基羰基、-(C=O)NR7R8、苯基、吡啶基、嘧啶基、1,3-噻唑-5-基和(C3-C7)-环烷基，
其中(C1-C6)-烷基任选地被1-3个选自下述的取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羟基羰基、-(C=O)NR7R8、-O(C=O)NR7R8、(C1-C4)-烷基硫基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯氧基、苯基、吡啶基、嘧啶基、5元杂芳基、四氢噻吩基-1,1-二氧化物、(C3-C7)-环烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷-1-基、哌嗪基、四氢噻吩基-1,1-二氧化物、硫代吗啉基-1,1-二氧化物和氮杂环丁烷，
其中5元杂芳基任选地被1-3个选自下述的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
其中哌啶基任选地被1-4个取代基氟取代，
其中苯基任选地被1-3个选自下述的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
其中氮杂环丁烷任选地被羟基取代，
和
其中哌嗪基任选地被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和三氟甲基，
其中(C3-C7)-烷基任选地被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基和羟基羰基，
其中氨基任选地被 (C1-C4)-烷基取代，
其中苯基、吡啶基、嘧啶基和1,3-噻唑-5-基任选地被1或2个选自下述的取代基取代：甲基、乙基和氟，
其中
R7和R8 各自彼此独立地表示氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
和
条件是，如果5-10元的杂芳基表示吡啶基，则吡啶基不能被氨基取代，
R4表示氢，
R5表示氢、卤素、氰基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C5)-环烷基、二氟甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、4-7元杂环基或5-或6元杂芳基，
R6表示氢或卤素。
2.根据权利要求1 的式(I)化合物及其盐，其中
A表示CH2或CD2，
R1表示环己基、苯基或吡啶基，
其中苯基被1-4个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、溴、氯、氰基和甲基，
和
其中吡啶基被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、氰基和甲基，
R2表示(C1-C4)-烷基、环丙基或三氟甲基，
R3表示苯基，
其中苯基任选地被1-3个选自下述的取代基取代：卤素、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羟基羰基、-(C=O)NR7R8、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基硫基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯氧基、羟基和(C3-C7)-环烷基，
其中(C1-C6)-烷基任选地被1或2个选自下述的取代基取代：三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基羰基、-(C=O)NR7R8、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、羟基和氨基，
其中氨基任选地被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷基磺酰基和甲氧基-(C1-C4)-烷基，
其中(C3-C6)-环烷基任选地被氨基或羟基取代，
并且其中
R7和R8 各自彼此独立地表示氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C5)-环烷基，
或
表示5元杂芳基，
其中5元杂芳基被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氯、氰基、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羟基羰基、-(C=O)NR7R8、苯基、吡啶基、嘧啶基、1,3-噻唑-5-基或和(C3-C6)-环烷基，
其中(C1-C6)-烷基任选地被1-3个选自下述的取代基取代：氟、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羟基羰基、-(C=O)NR7R8、-O(C=O)NR7R8、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯氧基、苯基、吡啶基、嘧啶基、5元杂芳基、四氢噻吩基-1,1-二氧化物、羟基、氨基、(C3-C7)-环烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷-1-基、哌嗪基、四氢噻吩基-1,1-二氧化物、硫代吗啉基-1,1-二氧化物和氮杂环丁烷，
其中5元杂芳基任选地被1或2个甲基或乙基取代基取代，
其中哌啶基任选地被1-4个取代基氟取代,
其中苯基任选地被1或2个选自下述的取代基取代：氟、氯和甲基，
其中氮杂环丁烷任选地被羟基取代，
其中
R7和R8 各自彼此独立地表示氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
和
其中哌嗪基任选地被1或2个甲基或乙基取代基取代，
其中苯基、吡啶基、嘧啶基和1,3-噻唑-5-基任选地被1或2个选自下述的取代基取代：甲基、乙基和氟，
其中(C3-C6)-烷基任选地被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、甲基、乙基、(C1-C4)-烷氧基羰基和羟基羰基，
并且其中
R7和R8 各自彼此独立地表示氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
R4表示氢，
R5表示氢、卤素、氰基、(C1-C4)-烷基、甲氧基、乙氧基、(C3-C5)-环烷基或二氟甲基，
R6表示氢或氟。
3.根据权利要求1或2的式(I)化合物及其盐，其中
A表示CH2,
R1表示环己基或苯基,
其中苯基被1-3个取代基氟取代，
或者
表示下式的吡啶基
其中
#表示与A的连接位点，
且
R10表示氟，
R2表示甲基或乙基，
R3表示苯基，
其中苯基任选地被1或2个选自下述的取代基取代：氟、溴、氯、氰基、三氟甲基、二氟甲基、甲基、乙基、-(C=O)NR7R8、氨基、羟基羰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和环丁基，
其中甲基和乙基任选地被1或2个选自下述的取代基取代：三氟甲氧基、-(C=O)NR7R8、甲氧基、乙氧基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、羟基和氨基，
其中氨基任选地被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代： (C1-C4)-烷基、甲基羰基、乙基羰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基和甲氧基乙基，
其中环丁基任选地被氨基或羟基取代，
其中氨基任选地被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：甲基、乙基、甲基羰基、乙基羰基、甲基磺酰基或乙基磺酰基，
并且其中
R7和R8 彼此独立地表示氢、甲基、乙基或环丙基，
或者
表示下式的基团
其中
*表示与咪唑并吡啶的连接位点，
n表示数字1或2，
R9a表示(C1-C6)-烷基、苯基、吡啶基或环丙基，
其中(C1-C6)-烷基任选地被1或2个选自下述的取代基取代：氟、氰基、三氟甲基、二氟甲基、甲基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、羟基羰基、-(C=O)NR7R8、-O(C=O)NR7R8、甲基磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基、苯基、吡啶基、1H-吡唑基、1H-四唑基、1,2-噁唑基、羟基、氨基、(C3-C5)-环烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、硫代吗啉基-1,1-二氧化物和氮杂环丁烷，
其中1H-吡唑基、1H-四唑基和1,2-噁唑基任选地被1或2个甲基或乙基取代基取代，
其中哌啶基任选地被1-2个取代基氟取代，
其中氮杂环丁烷任选地被羟基取代，
和
其中哌嗪基任选地被甲基取代，
其中环丙基任选地被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：甲基、乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和羟基羰基，
其中苯基和吡啶基任选地被1或2个氟取代基取代，
并且其中
R7和R8 彼此独立地表示氢、甲基、乙基或环丙基，
R9b表示氢或(C1-C4)-烷基，
R9c表示氢或(C1-C4)-烷基，
R9d表示氢、(C1-C6)-烷基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、羟基羰基、-(C=O)NR7R8、苯基、吡啶基、嘧啶基、1,3-噻唑基、四氢噻吩基-1,1-二氧化物或环丙基，
其中(C1-C6)-烷基任选地被1或2个选自下述的取代基取代：三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、2-氧代吡咯烷-1-基、苯基、吡啶基、嘧啶基、1H-1,2,4-***基、羟基和氨基，
其中1H-1,2,4-***基任选地被1或2个甲基或乙基取代基取代，
且
其中氨基任选地被 (C1-C4)-烷基取代，
其中氨基任选地被 (C1-C4)-烷基取代，
其中苯基、吡啶基、嘧啶基和1,3-噻唑基任选地各自被1或2个甲基或乙基取代基取代，
并且其中
R7和R8 各自彼此独立地表示氢、甲基、乙基或环丙基，
R4表示氢，
R5表示氢、氯、氟、甲基、乙基、二氟甲基或环丙基，
R6表示氢。
4.根据权利要求1、2或3的式(I)化合物及其盐，其中
A表示CH2,
R1表示环己基,
或者
表示下式的苯基
其中
## 表示与A的连接位点，
和
R11、R12和R13彼此独立地表示氢或氟，
条件是，基团R11、R12、R13中至少两个不是氢，
或者
表示下式的吡啶基
其中
#表示与A的连接位点，
和
R10表示氟，
R2表示甲基或乙基，
R3表示苯基，
其中苯基任选地被1或2个选自下述的取代基取代：氟、氯、氰基、氨基、三氟甲基、二氟甲基、甲基、-(C=O)NR7R8、甲氧基、哌啶基和环丁基，
其中甲基任选地被1或2个选自下述的取代基取代：-(C=O)NR7R8、甲氧基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、羟基和氨基，
其中氨基任选地被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：甲基、乙基和甲氧基乙基，
其中氨基任选地被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：甲基、乙基、甲基羰基、乙基羰基、甲基磺酰基或乙基磺酰基，
其中环丁基被氨基取代，
并且其中
R7和R8 各自彼此独立地表示氢、甲基、乙基或环丙基，
或者
表示下式的基团
其中
*表示与咪唑并吡啶的连接位点，
R9a表示(C1-C6)-烷基、苯基、吡啶基或环丙基，
其中(C1-C6)-烷基任选地被下述基团取代：氟、氰基、三氟甲基、二氟甲基、甲基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、羟基羰基、-(C=O)NR7R8、-O(C=O)NR7R8、甲基磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯基、吡啶基、1H-吡唑基、1H-四唑基、1,2-噁唑基、羟基、氨基、环丙基、环丁基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、硫代吗啉基-1,1-二氧化物或氮杂环丁烷，
其中1H-吡唑基、1H-四唑基和1,2-噁唑基任选地被1或2个甲基或乙基取代基取代，
其中哌啶基任选地被1-2个取代基氟取代，
其中氮杂环丁烷任选地被羟基取代，
和
其中哌嗪基任选地被甲基取代，
其中环丙基任选地被甲氧基羰基、乙氧基羰基或羟基羰基取代，
其中苯基和吡啶基任选地被1或2个氟取代基取代，
并且其中
R7和R8 彼此独立地表示氢、甲基、乙基或环丙基，
R9b表示氢或甲基，
R9c表示氢或甲基，
R9d表示氢、(C1-C6)-烷基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、羟基羰基、-(C=O)NR7R8、苯基、吡啶基、嘧啶基、1,3-噻唑基、四氢噻吩基-1,1-二氧化物或环丙基，
其中(C1-C6)-烷基任选地被1或2个选自下述的取代基取代：三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、2-氧代吡咯烷-1-基、苯基、吡啶基、嘧啶基、1H-1,2,4-***基、羟基和氨基，
其中1H-1,2,4-***基任选地被1或2个甲基或乙基取代基取代，
和
其中氨基任选地被 (C1-C4)-烷基取代，
其中氨基任选地被 (C1-C4)-烷基取代，
其中苯基、吡啶基、嘧啶基和1,3-噻唑基任选地各自被1或2个甲基或乙基取代基取代，
并且其中
R7和R8 各自彼此独立地表示氢、甲基、乙基或环丙基，
R4表示氢，
R5表示氢、氯、氟、甲基、乙基、二氟甲基或环丙基，
R6表示氢。
5.用于制备如权利要求1－4中任一项定义的式(I)化合物的方法，其特征在于，
[A] 使式(II)的化合物
其中A、R1、R2、R4、R5和R6各自具有上面给出的含义，且
T1代表(C1-C4)-烷基或苄基，
在惰性溶剂中在合适的碱或酸存在下反应，得到式(III)的羧酸
其中A, R1, R2, R4, R5和R6各自具有上面给出的含义，
[A] 并且其随后在合适的酸存在下转化成式(IV)的咪唑并[1,2-a]-吡啶
其中A、R1、R2、R4、R5和R6各自具有上面给出的含义，
然后，用卤素等价物将其转化成式(V)的化合物
其中A、R1、R2、R4、R5和R6各自具有上面给出的含义，并且
X1表示氯、溴或碘，
随后，其在惰性溶剂中在合适的过渡金属催化剂存在下与式(VI)的化合物反应
其中
R3A 具有上面给出的R3的含义，并且
T2表示氢或(C1-C4)-烷基，或者两个T2基团一起形成一个-C(CH3)2-C(CH3)2-桥，
生成式(I-A)的化合物
随后，在R3A表示下式的情况中
上述化合物在惰性溶剂中，在合适的碱存在下，与式(VIII)的化合物反应
其中
X1代表合适的离去基团，尤其是氯、溴、碘、甲磺酸根、三氟甲磺酸根或甲苯磺酸根，
和
R14表示(C1-C6)-烷基，
其中(C1-C6)-烷基任选地被1-3个选自下述的取代基取代：氟、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羟基羰基、-(C=O)NR7R8、-O(C=O)NR7R8、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯基、1H-吡唑基、1H-1,2,4-***基、1H-四唑基、1,2-噁唑基、四氢噻吩基-1,1-二氧化物、羟基、氨基、(C3-C7)-环烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷-1-基、哌嗪基、四氢噻吩基-1,1-二氧化物、硫代吗啉基-1,1-二氧化物和氮杂环丁烷，
其中1H-吡唑基、1H-1,2,4-***基、1H-四唑基和1,2-噁唑基任选地被1或2个甲基或乙基取代基取代，
其中哌啶基任选地被1或2个氟取代基取代，
其中苯基任选地被1或2个氟取代基取代，
其中哌嗪基任选地被甲基取代，
并且其中
R7和R8 各自彼此独立地表示氢、甲基或环丙基，
或者
R7和R8 与它们所连接的碳原子一起形成3-5元碳环，
生成式(I-B)的化合物
其中A、R1、R2、R4、R5、R6和R14各自具有上面给出的含义，且
随后除去任选存在的保护基，并将得到的式(I)的化合物任选地用适当的(i)溶剂和/或(ii)酸或碱转化成它们的溶剂合物、盐和/或所述盐的溶剂合物，
或者
[B]使式(II)的化合物在水合肼的存在下转化成式(IX)的化合物
其中A、R1、R2、R4、R5和R6各自具有上面给出的含义，
随后，其惰性溶剂中在酰胺偶联条件下与式(X)的羧酸反应
其中R15 表示(C1-C6)-烷基，
其中(C1-C6)-烷基任选地被1-3个选自下述的取代基取代：三氟甲基、二氟甲基、羟基和氨基，
生成式(XI)的化合物
其中A、R1、R2、R4、R5、R6和R15各自具有上面给出的含义，
然后用2,4-双-(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫醚[Lawesson试剂]将该化合物转化成式(I-C)的化合物
其中A、R1、R2、R4、R5、R6和R15各自具有上面给出的含义，
随后除去任选存在的保护基，并将得到的式(I)的化合物任选地用适当的(i)溶剂和/或(ii)酸或碱转化成它们的溶剂合物、盐和/或所述盐的溶剂合物。
6.如权利要求1－4中任一项定义的式(I)化合物，其用于治疗和/或预防疾病。
7.如在权利要求1-4中的任一项中定义的式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防血管疾病。
8.如权利要求7中定义的用途，其中所述血管疾病是心力衰竭、心绞痛、高血压、肺性高血压、缺血、肾功能衰竭、血栓栓塞性疾病和动脉硬化。
9.药物，其包含与惰性的、无毒的、药学上合适的辅料组合的如在权利要求1-4中的任一项中定义的式(I)的化合物。
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