CN106103438A - 取代的咪唑并[1,2‑a]吡啶甲酰胺及其用途 - Google Patents

取代的咪唑并[1,2‑a]吡啶甲酰胺及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN106103438A
CN106103438A CN201580015369.2A CN201580015369A CN106103438A CN 106103438 A CN106103438 A CN 106103438A CN 201580015369 A CN201580015369 A CN 201580015369A CN 106103438 A CN106103438 A CN 106103438A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
substituent group
methyl
group
base
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201580015369.2A
Other languages
English (en)
Inventor
A·瓦卡洛波洛斯
G·瓦洛特
N·林德纳
M·福尔曼
F·旺德
J-P·施塔施
T·马夸特
G·雷德利克
L·迪茨
李民坚
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Publication of CN106103438A publication Critical patent/CN106103438A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及新的取代的咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑甲酰胺，涉及其制备方法，涉及其单独或结合用于治疗和/或预防疾病的用途，并且涉及其用于制备用于治疗和/或预防疾病、尤其是治疗和/或预防心血管疾病的药物的用途。

Description

取代的咪唑并[1,2-a]吡啶甲酰胺及其用途
本申请涉及新的取代的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺，涉及其制备方法，涉及其单独或结合用于治疗和/或预防疾病的用途，并且涉及其用于制备用于治疗和/或预防疾病、尤其是治疗和/或预防心血管疾病的药物的用途。
哺乳动物细胞中最重要的细胞传输***之一为环单磷酸鸟苷(cGMP)。其与由内皮释放并传送激素和机械信号的一氧化氮(NO)一起形成NO/cGMP***。鸟苷酸环化酶催化由三磷酸鸟苷(GTP)到cGMP的生物合成。迄今已知的该家族的代表可按照结构特征或按照配体类型分为两类：可被利尿钠肽刺激的颗粒鸟苷酸环化酶，和可被NO刺激的可溶性鸟苷酸环化酶。可溶性鸟苷酸环化酶由两个亚单元组成，并且极可能每个异二聚体含有一个血红素，其为调控中心的一部分。这对于活化机制至关重要。NO能够与血红素的铁原子结合，从而显著提高酶的活性。相反，不含血红素的制剂不能被NO激活。一氧化碳(CO)也能够与血红素的中心铁原子结合，但是通过CO的激活作用远小于通过NO的激活作用。
通过形成cGMP，以及由于所产生的磷酸二酯酶、离子通道和蛋白激酶的调控，鸟苷酸环化酶在多种生理过程中发挥重要作用，特别是在平滑肌细胞的舒张和增殖、血小板聚集和血小板粘附、神经元的信号传递以及基于前述过程的紊乱所引起的疾病中发挥重要作用。在病理生理条件下，NO/cGMP***会被抑制，这可导致例如高血压、血小板活化、增加的细胞增殖、内皮功能障碍、动脉粥样硬化、心绞痛、心力衰竭、心肌梗塞、血栓形成、中风和性功能障碍。
由于预期的高效率和低水平的副作用，一种可能的通过旨在影响生物体中的cGMP信号通道来治疗这些疾病的不依赖NO的治疗为一种具有希望的方法。
迄今，对于可溶性鸟苷酸环化酶的治疗性刺激，仅使用其作用基于NO的化合物如有机硝酸盐。NO通过生物转化而形成，并通过攻击血红素的中心铁原子来活化可溶性鸟苷酸环化酶。除了副作用以外，耐受性的发展也是这种治疗方式的重要缺点之一。
近年来，已记载了直接(即无需预先释放NO)刺激可溶性鸟苷酸环化酶的一些物质，例如3-(5'-羟甲基-2'-呋喃基)-1-苄基吲唑[YC-1；Wu et al.,Blood 84(1994),4226；Mülsch et al.,Brit.J.Pharmacol.120(1997),681]、脂肪酸[Goldberg et al.,J.Biol.Chem.252(1977),1279]、二苯基碘六氟磷酸盐(diphenyliodoniumhexafluorophosphate)[Pettibone et al.,Eur.J.Pharmacol.116(1985),307]、异甘草素[Yu et al.,Brit.J.Pharmacol.114(1995),1587]以及各种取代的吡唑衍生物(WO 98/16223)。
可用于治疗疾病的各种咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物记载于尤其是EP 0266890-A1、WO 89/03833-A1、JP 01258674-A[参见Chem.Abstr.112:178986]、WO 96/34866-A1、EP1277754-A1、WO 2006/015737-A1、WO 2008/008539-A2、WO 2008/082490-A2、WO 2008/134553-A1、WO 2010/030538-A2、WO 2011/113606-A1和WO 2012/165399-A1中。
本发明的目的是提供用作可溶性鸟苷酸环化酶的刺激物并且因此适用于治疗和/或预防疾病的新物质。
本发明提供通式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物
其中
A代表CH2、CD2或CH(CH3)，
R1代表(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、吡啶基或苯基，
其中(C4-C6)-烷基可被氟最高达六取代，
其中(C3-C7)-环烷基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基，
并且
其中苯基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、环烷基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，
其中吡啶基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和(C1-C4)-烷基，
R2代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与氮原子连接的点，
R7代表氢、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、4至7元杂环基、(C1-C6)-烷基羰基、(C3-C7)-环烷基羰基、5至6元杂芳基羰基、5至10元杂芳基、苯基或萘基，
其中(C1-C10)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、单烷基氨基、二烷基氨基、(C3-C7)-环烷基、4至7元氮杂环基(azaheterocyclyl)、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫基(alkylsulphanyl)、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基、苯基和5至6元杂芳基，
其中苯基和5至6元杂芳基本身可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(C1-C4)-烷基、三氟甲基、卤素和氰基，
其中(C3-C7)-环烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、羟基、氨基和(C1-C4)-烷氧基，
其中4至7元杂环基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、羟基、氨基、氧代基(oxo)和(C1-C4)-烷氧基，
其中苯基和萘基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基和(C1-C4)-烷基磺酰基，
其中5至10元杂芳基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
并且
其中(C1-C6)-烷基羰基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、三氟甲基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、4至7元氮杂环基和(C1-C4)-烷氧基，
其中4至7元氮杂环基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(C1-C4)-烷基和氧代基，
R8代表氢或(C1-C4)-烷基，
或
R7和R8和与它们连接的氮原子一起形成4至7元氮杂环，其中4至7元氮杂环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、氧代基和(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被羟基或三氟甲基取代，
R9代表氢、(C1-C10)-烷基、(C3-C7)-环烷基或4至7元杂环基，其中(C1-C10)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氰基、三氟甲基、(C2-C4)-烯基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、(C3-C7)-环烷基、4至7元杂环基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、-(C＝O)NR10R11、苯基、萘基和5至6元杂芳基，
其中苯基和萘基可被1或2个取代基取代，所述取代基
彼此独立地选自卤素、氰基、三氟甲基和(C1-C4)-烷基，
其中
R10代表氢或(C1-C4)-烷基，
R11代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被苯基取代，
其中苯基可被卤素或氰基取代，
或
R10和R11和与它们连接的氮原子一起形成4至7元氮杂环，
其中4至7元氮杂环可被苯基取代，
并且
其中4至7元杂环基可被1或2个取代基取代，所述取
代基彼此独立地选自卤素、羟基、氰基和(C1-C4)-烷基，
R4代表氢，
R5代表氢、卤素、氰基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、4至7元杂环基或5元或6元杂芳基，
R6代表氢、氰基或卤素。
本发明的化合物为下述化合物：式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物；式(I)所涵盖的并且下文所提及的式的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物；式(I)所涵盖的并且在下文中作为工作实施例而提及的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，只要式(I)所涵盖的并在下文中所提及的化合物还不是盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物。
在本发明的上下文中，优选的盐为本发明化合物的生理学上可接受的盐。也包含其本身不适于药学应用但可用于例如分离或纯化本发明化合物的盐。
本发明化合物的生理学上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如下述酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸。
本发明化合物的生理学上可接受的盐还包括常规碱的盐，例如并且优选碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)以及衍生自氨或具有1至16个碳原子的有机胺的铵盐，所述有机胺例如并且优选为乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。
在本发明的上下文中，溶剂合物被描述为本发明化合物的那些形式：通过与溶剂分子配位形成固态或液态络合物。水合物是溶剂合物的具体形式，其中与水配位。在本发明的上下文中，优选的溶剂合物为水合物。
根据其结构，本发明的化合物可以不同的立体异构的形式存在，即以构型异构体的形式存在或，如果合适，作为构象异构体(对映异构体和/或非对映异构体，包括在阻转异构体的情况下的那些)存在。因此，本发明包含对映异构体和非对映异构体及其各自的混合物。立体异构一致的成分可以已知方式从对映异构体和/或非对映异构体的这种混合物中分离；为此，优选使用色谱法，尤其是在非手性相或手性相上的HPLC色谱法。
如果本发明化合物可以互变异构形式存在，则本发明包含所有的互变异构形式。
本发明还包含本发明化合物的所有合适的同位素变体。在此，本发明化合物的同位素变体应理解为意指这样的化合物：其中本发明化合物中的至少一个原子已被替换为原子序数相同但原子质量与在自然界中通常或主要存在的原子质量不同的另一原子。可掺入本发明的化合物中的同位素的实例为氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的那些同位素，如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明化合物的特定的同位素变体，尤其是其中已掺入一种或多种放射性同位素的那些，可以有益的，例如，用于检查在体内的作用机理或活性化合物在体内的分布；由于相对容易的可制备性和可检测性，用3H或14C同位素标记的化合物尤其适于此目的。此外，由于化合物的更高的代谢稳定性，掺入同位素(例如氘)可产生特别的治疗益处，例如延长体内的半衰期或减少所需的活性剂量；因此，本发明的化合物的这种修饰在一些情况下也可构成本发明的优选实施方案。本发明的化合物的同位素变体可通过本领域技术人员已知的方法制备，例如通过下文进一步描述的方法以及在工作实施例中描述的方法，通过使用各自的反应试剂和/或起始物料的相应同位素修饰来制备。
此外，本发明还包含本发明化合物的前药。在本文中，术语“前药”是指这样的化合物：其本身可能有生物活性或无活性，但在体内停留期间进行反应(例如通过代谢或水解方式)以产生本发明的化合物。
在本发明的上下文中，除非另有说明，取代基定义如下：
在本发明的上下文中，烷基为具有指明的具体碳原子数的直链或支链烷基基团。可例如且优选地提及下列基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、1-甲基丙基、叔丁基、正戊基、异戊基、1-乙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基。
在本发明的上下文中，碳环(carbocyclus)或环烷基为具有在各情况中所述的环碳原子数以及最高达3个双键的单环或双环的饱和或部分不饱和的碳环。可例如且优选地提及下列基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、二氢化茚基、四氢化萘基。
在本发明的上下文中，烯基为具有2至6个碳原子和一或两个双键的直链或支链烯基基团。优选具有2至4个碳原子和一个双键的直链或支链烯基基团。可例如且优选地提及下列基团：乙烯基、烯丙基、异丙烯基和正丁-2-烯-1-基。
在本发明的上下文中，炔基为具有2至6个碳原子和一个叁键的直链或支链炔基基团。可例如且优选地提及下列基团：乙炔基、正丙-1-炔-1-基、正丙-2-炔-1-基、正丁-2-炔-1-基和正丁-3-炔-1-基。
在本发明的上下文中，链烷二基(alkanediyl)为具有1至4个碳原子的直链或支链的二价烷基基团。可例如且优选地提及下列基团：亚甲基、1,2-亚乙基、乙烷-1,1-二基、1,3-亚丙基、丙烷-1,1-二基、丙烷-1,2-二基、丙烷-2,2-二基、1,4-亚丁基、丁烷-1,2-二基、丁烷-1,3-二基和丁烷-2,3-二基。
在本发明的上下文中，烷氧基为具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基基团。可例如且优选地提及下列基团：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、1-甲基丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。
在本发明的上下文中，烷氧基羰基为具有1至4个碳原子和与氧原子连接的羰基的直链或支链烷氧基基团。可例如且优选地提及下列基团：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
在本发明的上下文中，烷硫基(alkylthio)为具有含1至4个碳原子的直链或支链烷基取代基的硫基(thio group)。可例如且优选地提及下列基团：甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基和叔丁硫基。
在本发明的上下文中，烷基硫基为具有1至4个碳原子并且经由硫基(sulphanyl)连接的直链或支链烷基。优选的实例包括：甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基和叔丁基硫基。
在本发明的上下文中，烷基磺酰基为具有1至4个碳原子并且经由磺酰基键合的直链或支链烷基基团。优选的实例包括：甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基和叔丁基磺酰基。
在本发明的上下文中，单烷基氨基为具有含1至4个碳原子的直链或支链烷基取代基的氨基基团。可例如且优选地提及下列基团：甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基和叔丁基氨基。
在本发明的上下文中，二烷基氨基为具有两个相同或不同的直链或支链烷基取代基的氨基基团，所述烷基取代基各自含有1至4个碳原子。可例如且优选地提及下列基团：N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-异丙基-N-正丙基氨基和N-叔丁基-N-甲基氨基。
在本发明的上下文中，4至7元氮杂环或4至7元氮杂环基为具有总共4至7个环原子的单环饱和杂环，其包含氮原子并且可另外地包含选自N、O、S、SO和SO2的另一环杂原子，并且通过环氮原子连接。可例如提及下列基团：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧代硫代吗啉基、六氢氮杂环庚烯基(hexahydroazepinyl)和六氢-1,4-二氮杂环庚烯基。
在本发明的上下文中，4至7元杂环或4至7元杂环基为具有总共4至7个环原子的单环饱和杂环，其包含一个或两个选自N、O、S、SO和SO2的环杂原子，并且经由环碳原子或任何环氮原子连接。可例如提及下列基团：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊烷基(thiolanyl)、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、六氢氮杂环庚烯基和六氢-1,4-二氮杂环庚烯基。优选氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基和吗啉基。
在本发明的上下文中，杂芳基为具有总共5至10个环原子的单环或任选的双环芳族杂环(杂芳族环)，其含有最多达三个选自N、O和S的相同或不同的环杂原子，并且经由环碳原子或任选地经由环氮原子连接。可例如提及下列基团：呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、***基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并***基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基(naphthyridinyl)、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、吡唑并[3,4-b]吡啶基。
在本发明的上下文中，卤素包括氟、氯、溴和碘。优选氯或氟。
在本发明的上下文中，氧代基取代基为经由双键与碳原子或硫原子连接的氧原子。
在R3或R1可以代表的基团的式中，由符号*和#标记的线的端点不代表碳原子或CH2基团，而是键合到与R3或R1连接的各原子的键的一部分。
当本发明化合物中的基团被取代时，所述基团可被单取代或多取代，除非另有说明。在本发明的上下文中，所有不止一次出现的基团均彼此独立地定义。优选被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代。
在本发明的上下文中，术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”包括抑制、延迟、抑止(checking)、缓解、减轻、限制、降低、压制、消退或治愈疾病、病况(condition)、病症、损伤或健康问题、或所述状态和/或所述状态的症状的出现、病程或进展。在此，术语“疗法(therapy)”应理解为与术语“治疗”同义。
在本发明的上下文中，术语“预防(prevention)”、“预防(prophylaxis)”或“预防(preclusion)”同义使用，并且指的是避免或降低感染、经受、遭受或患有疾病、病况、病症、损伤或健康问题或所述状态和/或所述状态的症状的出现或发展的风险。
可以部分或完全治疗或预防疾病、病况、病症、损伤或健康问题。
在本发明的上下文中，优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物
其中
A代表CH2或CH(CH3)，
R1代表(C4-C6)-烷基、(C4-C6)-环烷基、吡啶基或苯基，
其中(C4-C6)-烷基可被氟最高达六取代，
其中(C4-C6)-环烷基可被1至4个氟取代基取代，
并且
其中苯基可被1至3个取代基取代，所述取代基各自彼此独立地
选自氟、氯、氰基、甲基、环丙基、甲氧基和乙氧基，
其中吡啶基可被1或2个氟取代基取代，
R2代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基或三氟甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与氮原子连接的点，
R7代表氢、(C1-C10)-烷基、(C3-C6)-环烷基、4至7元杂环基、(C1-C3)-烷基羰基、(C3-C6)-环烷基羰基、5至6元杂芳基羰基、5至10元杂芳基、苯基或萘基，
其中(C1-C10)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氰基、三氟甲基、羟基、单烷基氨基、二烷基氨基、4至7元氮杂环基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基、苯基和5至6元杂芳基，
其中苯基和5至6元杂芳基本身可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(C1-C4)-烷基、三氟甲基、卤素和氰基，
其中(C3-C6)-环烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、羟基和氨基，
其中4至7元杂环基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、羟基、氨基和氧代基，
其中苯基和萘基可被1至3个取代基取代，所述取代基各自彼此独立地选自氟、溴、氯、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲氧基和苯氧基，
其中5至10元杂芳基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和甲氧基，
并且
其中(C1-C6)-烷基羰基可被三氟甲基、单烷基氨基、二烷基氨基、4至7元氮杂环基、氨基和(C1-C4)-烷氧基取代，
其中4至7元氮杂环基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自甲基和氧代，
R8代表氢、甲基或乙基，
或
R7和R8和与它们连接的氮原子一起形成4至7元氮杂环，
其中4至7元氮杂环可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、氧代基、甲基和乙基，
其中甲基和乙基可被羟基取代，
R9代表(C1-C10)-烷基或4至7元杂环基,
其中(C1-C10)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C2-C4)-烯基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、(C3-C6)-环烷基、4至7元杂环基、-(C＝O)NR10R11、苯基和5至6元杂芳基，
其中苯基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、三氟甲基、甲基和乙基，
其中
R10代表氢、甲基或乙基，
R11代表氢、甲基或乙基，
其中甲基和乙基可被苯基取代，
其中苯基可被氟、氯或氰基取代，
或
R10和R11和与它们连接的氮原子一起形成哌嗪基环，
其中哌嗪基环可被苯基取代，
并且
其中4至7元杂环基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、羟基和甲基，
R4代表氢，
R5代表氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、环丙基、乙炔基、甲氧基或乙氧基，
R6代表氢或氟。
在本发明上下文中，特别优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2，
R1代表3-甲基丁基，
其中3-甲基丁基可被氟最高达六取代，
或
代表环丁基或环己基，
其中环丁基和环己基可被2个氟取代基取代，
或
代表下式的苯基
其中
#代表与A连接的点，
并且
R12代表氢、环丙基、甲氧基或氟，
R13和R14代表氟，
或
代表下式的吡啶基
其中
#代表与A连接的点，
R2代表甲基，
R3代表下式的基团，
其中
*代表与氮原子连接的点，
R7代表氢、(C1-C10)-烷基、环戊基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基、氮杂环丁烷-3-基、1,1-二氧代四氢噻吩-3-基、1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基、(C1-C3)-烷基羰基、(C3-C6)-环烷基羰基、1,3-噻唑-2-基羰基、1,3-噻唑-2-基、1,3-噻唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、吡啶基、嘧啶-2-基、喹啉-4-基、喹喔啉-2-基、苯基或萘基，
其中(C1-C10)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氰基、三氟甲基、羟基、单烷基氨基、二烷基氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基和苯基，
其中环戊基和环己基可被羟基取代，
其中吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基、氮杂环丁烷-3-基、1,1-二氧代四氢噻吩-3-基和1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自甲基、羟基、氨基、三氟甲基和氧代基，
其中苯基或萘基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、溴、氯、三氟甲基、甲基、三氟甲氧基和苯氧基，
其中1,3-噻唑-2-基羰基、1,3-噻唑-2-基、1,3-噻唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、吡啶基、嘧啶-2-基、喹啉-4-基和喹喔啉-2-基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、甲基、乙基、叔丁基和甲氧基，
并且
其中(C1-C3)-烷基羰基可被单烷基氨基、二烷基氨基、吡咯烷-3-基、吗啉和(C1-C4)-烷氧基取代，
其中吡咯烷-3-基和吗啉可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自甲基和氧代基，
R8代表氢，
或
R7和R8和与它们连接的氮原子一起形成哌啶基环、哌嗪基环、吗啉基环或氮杂环庚烷-1-基，
其中哌啶基环、哌嗪基环、吗啉基环或氮杂环庚烷-1-基可被氧代基、甲基或乙基取代，
其中甲基和乙基可被羟基取代，
R9代表(C1-C10)-烷基或氧杂环丁烷-3-基，
其中(C1-C10)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、环丙基、-(C＝O)NR10R11和苯基，
其中苯基可被氰基取代，
其中
R10代表氢、甲基或乙基，
R11代表氢、甲基或乙基，
其中甲基和乙基可被苯基取代，
其中苯基可被氯取代，
或
R10和R11和与它们连接的氮原子一起形成哌嗪基环，
其中哌嗪基环可被苯基取代，
R4代表氢，
R5代表氢、氯、甲基或甲氧基，
R6代表氢。
本发明的上下文中，特别优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2，
R1代表下式的苯基
其中
#代表与A连接的点，
并且
R12代表氢，
R13和R14代表氟，
R2代表甲基，
R3代表下式的基团，
其中
*代表与氮原子连接的点，
R7代表氢、(C1-C10)-烷基、环戊基、吡咯烷-1-基、1,1-二氧代四氢噻吩-3-基、1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基、甲基羰基、乙基羰基、环丙基羰基、环戊基羰基、1,3-噻唑-2-基羰基、1,3-噻唑-2-基、1,3-噻唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、吡啶基、嘧啶-2-基、喹啉-4-基、喹喔啉-2-基、苯基或萘基，
其中(C1-C10)-烷基可被三氟甲基、乙氧基羰基、氨基或苯基取代，
其中环戊基可被羟基取代，
其中吡咯烷-1-基、1-二氧代四氢噻吩-3-基和1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基可被甲基、羟基、氨基或三氟甲基取代，
其中苯基或萘基可被氟、溴、氯、三氟甲基、甲基、三氟甲氧基或苯氧基取代，
其中1,3-噻唑-2-基羰基、1,3-噻唑-2-基、1,3-噻唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、吡啶基、嘧啶-2-基、喹啉-4-基和喹喔啉-2-基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、甲基、乙基、叔丁基和甲氧基，
以及
其中甲基羰基和乙基羰基可被二甲基氨基或甲氧基取代，
R8代表氢，
或
R7和R8和与它们连接的氮原子一起形成哌啶基环、哌嗪基环、吗啉基环或氮杂环庚烷-1-基，
其中哌嗪基环被乙基取代，
其中乙基被羟基取代，
R9代表甲基、乙基、丙基、2-甲基丁基或氧杂环丁烷-3-基，其中甲基、乙基、丙基和2-甲基丁基可被三氟甲基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、环丙基、-(C＝O)NR10R11和苯基取代，
其中苯基被氰基取代，
其中
R10代表氢，
R11代表氢或甲基，
其中甲基被苯基取代，
其中苯基被氯取代，
或
R10和R11和与它们连接的氮原子一起形成哌嗪基环，
其中哌嗪基环被苯基取代，
R4代表氢，
R5代表氢、氯、甲基或甲氧基，
R6代表氢。
在本发明的上下文中，也优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2。
在本发明的上下文中，也优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R1代表3-甲基丁基，
其中3-甲基丁基可被氟最高达六取代，
或
代表环丁基或环己基，
其中环丁基和环己基可被2个氟取代基取代，
或
代表下式的苯基
其中
#代表与A连接的点，
并且
R12代表氢、环丙基、甲氧基或氟，
R13和R14代表氟，
或
代表下式的吡啶基
其中
#代表与A连接的点。
在本发明的上下文中，也优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物及它其盐，其中
R1代表3-甲基丁基，
其中3-甲基丁基可被氟最高达六取代。
在本发明的上下文中，也优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R1代表环丁基或环己基，
其中环丁基和环己基可被2个氟取代基取代。
在本发明的上下文中，也优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R1代表环己基，
其中环己基可被2个氟取代基取代。
在本发明的上下文中，也优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R1代表下式的苯基
其中
#代表与A连接的点，
并且
R12代表氢、环丙基、甲氧基或氟，
R13和R14代表氟。
在本发明的上下文中，也优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R1代表下式的苯基
其中
#代表与A连接的点，
并且
R12代表氢或氟，
R13和R14代表氟。
在本发明的上下文中，也优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R1代表下式的苯基
其中
#代表与A连接的点，
并且
R12代表氢，
R13和R14代表氟。
在本发明的上下文中，也优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R1代表下式的吡啶基
其中
#代表与A连接的点。
在本发明的上下文中，也优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R2代表甲基。
在本发明的上下文中，也优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R3代表下式的基团
其中
*代表与氮原子连接的点，
R7代表氢、(C1-C10)-烷基、环戊基、吡咯烷-3-基、氮杂环丁烷-3-基、1,1-二氧代四氢噻吩-3-基、1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基、(C1-C3)-烷基羰基、(C3-C6)-环烷基羰基、1,3-噻唑-2-基羰基、1,3-噻唑-2-基、1,3-噻唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、吡啶基、嘧啶-2-基、喹啉-4-基、喹喔啉-2-基、苯基或萘基，
其中(C1-C10)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氰基、三氟甲基、羟基、单烷基氨基、二烷基氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基和苯基，
其中环戊基和环己基可被羟基取代，
其中吡咯烷-3-基、氮杂环丁烷-3-基、1,1-二氧代四氢噻吩-3-基和1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自甲基、羟基、氨基和氧代基，
其中苯基或萘基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、溴、氯、三氟甲基、甲基、三氟甲氧基和苯氧基，
其中1,3-噻唑-2-基羰基、1,3-噻唑-2-基、1,3-噻唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、吡啶基、嘧啶-2-基、喹啉-4-基和喹喔啉-2-基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、甲基、乙基、叔丁基和甲氧基，
以及
其中(C1-C3)-烷基羰基可被单烷基氨基、二烷基氨基、吡咯烷-3-基、吗啉和(C1-C4)-烷氧基取代，
其中吡咯烷-3-基和吗啉可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自甲基和氧代基，
R8代表氢。
在本发明的上下文中，也优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R3代表下式的基团
其中
*代表与氮原子连接的点，
R7代表氢、(C1-C10)-烷基、环戊基、吡咯烷-1-基、1,1-二氧代四氢噻吩-3-基、1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基、甲基羰基、乙基羰基、环丙基羰基、环戊基羰基、1,3-噻唑-2-基羰基、1,3-噻唑-2-基、1,3-噻唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、吡啶基、嘧啶-2-基、喹啉-4-基、喹喔啉-2-基、苯基或萘基，
其中(C1-C10)-烷基可被三氟甲基、乙氧基羰基、氨基或苯基取代，
其中环戊基可被羟基取代，
其中吡咯烷-1-基、1-二氧代四氢噻吩-3-基和1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基可被甲基、羟基、氨基或三氟甲基取代，
其中苯基或萘基可被氟、溴、氯、三氟甲基、甲基、三氟甲氧基或苯氧基取代，
其中1,3-噻唑-2-基羰基、1,3-噻唑-2-基、1,3-噻唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、吡啶基、嘧啶-2-基、喹啉-4-基和喹喔啉-2-基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、甲基、乙基、叔丁基和甲氧基，
以及
其中甲基羰基和乙基羰基可被二甲氨基或甲氧基取代，
R8代表氢，
或
R7和R8和与它们连接的氮原子一起形成哌啶基环、哌嗪基环、吗啉基环或氮杂环庚烷-1-基，
其中哌嗪基环被乙基取代，
其中乙基被羟基取代。
在本发明的上下文中，也优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R3代表下式的基团
其中
*代表与氮原子连接的点，
R7代表(C1-C10)-烷基，
其中(C1-C10)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氰基、三氟甲基、羟基、单烷基氨基、二烷基氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基和苯基。
在本发明的上下文中，也优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R3代表下式的基团
其中
*代表与氮原子连接的点，
R9代表(C1-C10)-烷基或氧杂环丁烷-3-基，
其中(C1-C10)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、环丙基、-(C＝O)NR10R11和苯基，
其中苯基可被氰基取代，
其中
R10代表氢、甲基或乙基，
R11代表氢、甲基或乙基，
其中甲基和乙基可被苯基取代，
其中苯基可被氯取代，
或
R10和R11和与它们连接的氮原子一起形成哌嗪基环，
其中哌嗪基环可被苯基取代。
在本发明的上下文中，也优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R3代表下式的基团
其中
*代表与氮原子连接的点，
R9代表甲基、乙基、丙基、2-甲基丁基或氧杂环丁烷-3-基，其中甲基、乙基、丙基和2-甲基丁基可被三氟甲基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、环丙基、-(C＝O)NR10R11和苯基取代，
其中苯基被氰基取代，
其中
R10代表氢，
R11代表氢或甲基，
其中甲基被苯基取代，
其中苯基被氯取代，
或
R10和R11和与它们连接的氮原子一起形成哌嗪基环，
其中哌嗪基环被苯基取代。
在本发明的上下文中，也优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R5代表氢、氯、甲基或甲氧基。
本发明还提供一种制备本发明的式(I)化合物的方法，其特征在于
[A]在惰性溶剂中在合适的碱或酸存在下，使式(II)的化合物反应得到式(III)的羧酸
其中A、R1、R2、R4、R5和R6各自如上所定义，并且
T1代表(C1-C4)-烷基或苄基，
其中A、R1、R2、R4、R5和R6各自具有上述给出的含义，
随后，在惰性溶剂中在酰胺偶联条件下，使上述式(III)的羧酸与式(IV-A)的肼或式(IV-B)的羟胺反应
其中R7、R8和R9各自具有上述给出的含义，
或
[B]在惰性溶剂中在酰胺偶联条件下，利用式(IV-A)的肼或式(IV-B)的羟胺，使式(III-B)的化合物转化为式(I-A)或(I-B)的化合物，
其中R2、R4、R5和R6各自具有上述给出的含义，
其中R2、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自具有上述给出的含义，
随后，通过本领域技术人员已知的方法从其中脱去苄基，并使所得到的式(V-A)或(V-B)的化合物在惰性溶剂中在合适的碱存在下与式(VI)的化合物反应，
其中R2、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自具有上述给出的含义，
其中A和R1具有上述给出的含义，并且
X1代表合适的离去基团，特别是氯、溴、碘、甲磺酸根、三氟甲磺
酸根或甲苯磺酸根，
然后，脱去所存在的任何保护基团，并且任选地利用合适的(i)溶剂和/或(ii)酸或碱，使所得到的式(I)的化合物转化为它的溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。
式(I-A)和(I-B)的化合物形成本发明的式(I)的化合物的子集(subset)。
所述制备方法可通过下列合成方案(方案1和2)以示例性方式说明：
方案1：
[a)：氢氧化锂、THF/甲醇/H2O、RT；b)：HATU、4-甲基吗啉或N,N-二异丙基乙基胺、DMF]。
方案2：
[a)：TBTU、N-甲基吗啉、DMF；b)：H2、Pd/C、乙酸乙酯；c)：Cs2CO3、DMF]。
式(IV-A)、(IV-B)和(VI)的化合物为市售可得、由文献中已知或可以类似于文献方法制备。
(IV-A)和(IV-B)的游离碱可分别由任选地具有氨基保护基团的化合物(IV-A)和(IV-B)释放，例如在合适的溶剂中使用酸如盐酸和三氟乙酸，所述溶剂为例如***、二氯甲烷、1,4-二噁烷、水、甲醇、乙醇及其混合物。
用于方法步骤(III)+(IV)→(I)和(III-B)+(IV-A)→(I-A)或(III-B)+(IV-B)→(I-B)的惰性溶剂为例如：醚，如***、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚；烃，如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏分；卤代烃，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯；或其他溶剂，如丙酮、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N'-二甲基亚丙基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。也可以使用上述溶剂的混合物。优选二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或这些溶剂的混合物。
在方法步骤(III)+(IV)→(I)和(III-B)+(IV-A)→(I-A)或(III-B)+(IV-B)→(I-B)中，适合用作用于形成酰胺的缩合剂的是例如：碳二亚胺，如N,N'-二乙基碳二亚胺、N,N'-二丙基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)或N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)；光气衍生物，如N,N'-羰基二咪唑(CDI)；1,2-噁唑鎓(oxazolium)化合物，如2-乙基-5-苯基-1,2-噁唑鎓3-硫酸盐或2-叔丁基-5-甲基异噁唑鎓高氯酸盐；酰氨基化合物，如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉或氯甲酸异丁酯、丙烷膦酸酐(T3P)、1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺、氰基膦酸二乙酯、双(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯、苯并***-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐、苯并***-1-基氧基三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、O-(苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、O-(苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(TPTU)、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)或O-(1H-6-氯苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(TCTU)，其任选地与其他助剂以及碱结合，所述助剂为例如1-羟基苯并***(HOBt)或N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)，所述碱为碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾，或有机碱例如三烷基胺如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶或N,N-二异丙基乙胺。优选TBTU与N-甲基吗啉结合使用、HATU与N,N-二异丙基乙胺或1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺结合使用。
缩合(III)+(IV)→(I)和(III-B)+(IV-A)→(I-A)或(III-B)+(IV-B)→(I-B)通常在-20℃至+100℃、优选0℃至+60℃的温度范围内进行。转化可在大气压、升高或降低的压力(例如0.5至5巴)下进行。通常，该反应在大气压下进行。
或者，也可以首先将式(III)的羧酸转化为相应的碳酰氯，然后利用式(IV-A)的肼或式(IV-B)的羟胺将碳酰氯直接或在单独的反应中转化为本发明的化合物。由羧酸形成碳酰氯通过本领域技术人员已知的方法进行，例如在合适的碱存在下(例如在吡啶存在下)、以及任选地在添加二甲基甲酰胺的情况下、任选地在合适的惰性溶剂下，通过用亚硫酰氯、磺酰氯或草酰氯处理来进行。
式(II)化合物中的酯基T1的水解根据常规方法通过在惰性溶剂中用酸或碱处理酯而进行，其中在碱的情况下，通过用酸处理使首先形成的盐转化成游离羧酸。在叔丁酯的情况下，酯水解优选用酸进行。在苄基酯的情况下，酯水解优选使用负载于活性碳上的钯或雷尼镍(Raney nickel)通过氢解进行。对于该反应而言，合适的惰性溶剂为水或常规用于酯水解的有机溶剂。这些优选包括：醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇；或醚，如***、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二噁烷或乙二醇二甲醚；或其他溶剂，如丙酮、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。也可使用所述溶剂的混合物。在碱性酯水解的情况下，优选使用水与二噁烷、四氢呋喃、甲醇和/或乙醇的混合物。
适用于酯水解的碱为常规无机碱。这些优选地包括碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钡；或碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾或碳酸钙。特别优选氢氧化钠或氢氧化锂。
适用于酯裂解的酸通常为硫酸、氯化氢/盐酸、溴化氢/氢溴酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸或其混合物，任选地加入水。在叔丁酯的情况下，优选氯化氢或三氟乙酸；在甲酯的情况下，优选盐酸。
酯水解通常在0℃至+100℃、优选+0℃至+50℃的温度范围内进行。
这些转化可在大气压、升高或降低的压力(例如0.5至5巴)下进行。通常，该反应在每种情况下均在大气压下进行。
用于方法步骤(V-A)+(VI)→(I)或(V-B)+(VI)→(I)的惰性溶剂为例如：卤代烃，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、三氯乙烯或氯苯；醚，如***、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚；烃，如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏分；或其他溶剂，如丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N,N'-二甲基亚丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或吡啶。也可使用所述溶剂的混合物。优选使用二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
用于方法步骤(V)+(VI)→(I)或(V-B)+(VI)→(I)的合适的碱为常规无机碱或有机碱。这些优选地包括：碱金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐，如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙或碳酸铯，任选地加入碱金属碘化物如碘化钠或碘化钾；碱金属醇盐，如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钠或叔丁醇钾；碱金属氢化物，如氢化钠或氢化钾；氨基化物，如氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或二异丙基氨基锂；或有机胺，如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷优选使用碳酸钾、碳酸铯或甲醇钠。
反应通常在0℃至+120℃、优选+20℃至+80℃的温度范围内进行，任选在微波中进行。反应可在大气压、升高或降低的压力(例如0.5至5巴)下进行。
所用的氨基保护基团优选为叔丁基羰基(Boc)或苄氧基羰基(Z)。用于羟基或羧基官能团的保护基团优选为叔丁基或苄基。这些保护基团通过常规方法脱去，优选在惰性溶剂(例如二噁烷、***、二氯甲烷或乙酸)中通过与强酸(例如氯化氢、溴化氢或三氟乙酸)反应脱去；任选地，也可在不使用额外的惰性溶剂的情况下进行脱去。在苄基或苄氧基羰基作为保护基团的情况下，其也可在钯催化剂存在下通过氢解除去。所述保护基团的脱去任选地可在一锅反应(one-pot reaction)中或在单独的反应步骤中同时进行。
在本文中，反应步骤(I-A)→(V-A)或(I-B)→(V-B)中苄基的除去通过保护基团化学中已知的常规方法进行，优选在钯催化剂(例如负载于活性碳上的钯)存在下，在惰性溶剂(例如乙醇或乙酸乙酯)中，通过氢解反应进行[同样参见，例如，T.W.GreeneandP.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley,New York,1999]。
式(II)的化合物由文献中已知或可通过下述过程制备：
在惰性溶剂中在合适的碱存在下，使式(VII)的化合物与式(VI)的化合物反应以得到式(VIII)的化合物
其中R4、R5和R6具有上文给出的含义，
其中R1、R4、R5和R6各自具有上文给出的含义，
然后，在惰性溶剂中，使式(VIII)的化合物与式(IX)的化合物反应
其中R2和T1各自如上所定义。
所述方法通过以下方案(方案3)以示例性方式说明：
方案3：
[a):i)NaOMe、MeOH、RT；ii)DMSO、RT；b):EtOH、分子筛、回流]。
所示的合成顺序可以修改，使得各反应步骤以不同的顺序进行。这种经修改的合成顺序的实例示于方案4中。
方案4：
[a):EtOH、分子筛、回流；b):b)Cs2CO3、DMF、50℃]。
用于环闭合以得到咪唑并[1,2-a]吡啶基骨架(VIII)+(IX)→(II)或(VII)+(IX)→(X)的惰性溶剂为常规有机溶剂。这些优选地包括：醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、正戊醇或叔丁醇；或醚，如***、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二噁烷或乙二醇二甲醚；或其他溶剂，如丙酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。也可使用所述溶剂的混合物。优选使用乙醇。
环闭合通常在+50℃至+150℃、优选+50℃至+100℃的温度范围内进行，任选在微波中进行。
环闭合(VIII)+(IX)→(II)或(VII)+(IX)→(X)任选地在脱水反应添加剂存在下、例如在分子筛(孔径)存在下或使用水分离器进行。反应(VIII)+(IX)→(II)或(VII)+(IX)→(X)使用过量的式(IX)的试剂、例如用1至20当量的试剂(IX)进行，任选地加入碱(例如碳酸氢钠)，在这种情况下可一次性地或分数份加入。
作为通过化合物(V)、(VII)或(X)与式(VI)的化合物的反应而引入R1(如方案1至4所示)的一种替代，也可以——如方案5所示——在Mitsunobu反应条件下，使这些中间体与式(XI)的醇反应。
方案5：
酚与醇的此类Mitsunobu缩合的通常反应条件可见于相关文献，例如Hughes,D.L.Org.React.1992,42,335；Dembinski,R.Eur.J.Org.Chem.2004,2763。通常，反应在0℃至所用溶剂沸点的温度下，在惰性溶剂(例如THF、二氯甲烷、甲苯或DMF)中，使用活化剂(例如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD))和膦试剂(例如三苯基膦或三丁基膦)来进行。
本发明的其他化合物也可任选地由通过上述方法获得的式(I)的化合物开始，通过转化各取代基的官能团，尤其是R3下列出的那些来制备。这些转化通过本领域技术人员已知的常规方法进行，并包括例如反应，如亲核和亲电取代反应、氧化反应、还原反应、氢化反应、过渡金属催化偶联反应、消去反应、烷基化反应、胺化反应、酯化反应、酯水解反应、醚化反应、醚水解反应、形成碳酰胺的反应以及引入和除去临时保护基团的反应。
本发明的化合物具有有价值的药理学特性，并且可用于预防和治疗人和动物中的疾病。本发明的化合物提供了另一种可供选择的治疗方法，从而拓展了药学领域。
本发明的化合物引起血管舒张并抑制血小板聚集，并且导致血压下降以及冠状动脉血流量上升。这些效果是通过直接刺激可溶性鸟苷酸环化酶和胞内cGMP增加而介导的。此外，本发明的化合物使提高cGMP水平的物质的作用增强，所述物质为例如EDRF(内皮衍生舒张因子)、NO供体、原卟啉IX、花生四烯酸或苯肼衍生物。
本发明的化合物适用于治疗和/或预防心血管疾病、肺病、血栓栓塞疾病和纤维化疾病。
因此，本发明的化合物可用在药物中，所述药物用于治疗和/或防治心血管疾病，例如高血压(高血压病)、急性和慢性心力衰竭、冠心病、稳定型和不稳定型心绞痛、末梢血管和心脏血管疾病、心律失常、房性和室性心律失常以及受损的传导如房室传导阻滞I-III(AB阻滞I-III)、室上性快速心律失常、心房纤颤、心房扑动、心室纤颤、心室扑动、室性快速型心律失常、尖端扭转型室性心动过速、房性和室性期外收缩、AV-交界性期外收缩、病态窦房结综合征、昏厥、AV-结折返性心动过速、预激综合征(Wolff-Parkinson-Whitesyndromesyndrome)、急性冠脉综合征(ACS)、自身免疫性心脏疾病(心包炎、心内膜炎、心瓣炎(valvolitis)、主动脉炎、心肌病)、休克(如心源性休克、感染性休克和过敏性休克)、动脉瘤、拳击手型心肌病(boxer cardiomyopathy)(室性期前收缩(PVC))；用于治疗和/或防治血栓栓塞疾病和局部缺血，例如心肌缺血、心肌梗塞、中风、心脏肥大、短暂性局部缺血发作、先兆子痫、炎性心血管疾病、冠状动脉和外周动脉痉挛、水肿形成(如肺水肿、脑水肿、肾水肿或由于心力衰竭而引起的水肿)、外周循环紊乱、再灌注损伤、动脉和静脉血栓形成、微量白蛋白尿、心肌机能不全、内皮功能障碍；用于预防例如在溶栓疗法、经皮腔内血管成形术(PTA)、腔内冠状动脉血管成形术(PTCA)、心脏移植和搭桥手术以及微血管和大血管损伤(血管炎)之后的再狭窄、增加的纤维蛋白原和低密度脂蛋白(LDL)水平和增加的纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)浓度；以及用于治疗和/或防治***功能障碍和女性性功能障碍。
在本发明的上下文中，术语“心力衰竭”包括心力衰竭的急性和慢性形式，以及更具体或相关类型的疾病，如急性失代偿性心力衰竭，右心衰竭，左心衰竭，全心衰竭(globalfailure)，缺血性心肌病，扩张型心肌病，肥厚型心肌病，特发性心肌病，先天性心脏缺损，与心脏瓣膜缺损、二尖瓣狭窄、二尖瓣关闭不全、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣关闭不全、三尖瓣狭窄、三尖瓣关闭不全、肺动脉瓣狭窄、肺动脉瓣膜关闭不全以及联合心脏瓣膜缺损相关的心力衰竭，心肌发炎(心肌炎)，慢性心肌炎，急性心肌炎，病毒性心肌炎，糖尿病心力衰竭，酒精性心肌病，心脏储存疾病，舒张性心力衰竭和收缩性心力衰竭以及现有的慢性心力衰竭恶化的急性阶段(恶化的心力衰竭)。
此外，本发明化合物也可用于治疗和/或预防动脉硬化、受损脂类代谢、低脂蛋白血症、血脂异常、高甘油三酯血症(hypertriglyceridaemias)、高脂血症、高胆固醇血症、abetelipoproteinaemia、sitosterolaemia、黄瘤病、丹吉尔(Tangier)病、脂肪过多、肥胖症，以及混合型高脂血症和代谢综合症。
本发明的化合物也可以用于治疗和/或预防原发性和继发性雷诺(Raynaud)现象、微循环损伤、跛行、外周和自主神经病、糖尿病微血管病变、糖尿病视网膜病变、四肢上的糖尿病溃疡、坏疽、CREST综合征、红斑狼疮、甲癣、风湿性疾病，以及用于促进伤口愈合。
本发明的化合物还适用于治疗泌尿***疾病，例如，良性***综合征(BPS)、良性***增生(BPH)、良性***肥大(BPE)、膀胱出口梗阻(BOO)、下尿路综合征(LUTS，包括猫泌尿综合症(FUS))；泌尿生殖***疾病，包括神经性膀胱过度活动(OAB)和(IC)，尿失禁(UI)例如混合型尿失禁、急迫性尿失禁、压力性尿失禁或溢出性尿失禁(MUI、UUI、SUI、OUI)，骨盆疼痛，男性和女性泌尿生殖***器官的良性和恶性疾病。
本发明的化合物也适用于治疗和/或预防肾脏疾病，特别是急性和慢性肾功能不全以及急性和慢性肾功能衰竭。在本发明的上下文中，术语“肾功能不全”包括肾功能不全的急性和慢性症状，以及下述病症：潜在的或相关的肾脏疾病，如肾灌注不足、透析时低血压、梗阻性尿路病、肾小球病(glomerulopathies)、肾小球肾炎、急性肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾小管间质疾病；肾病，如原发性和先天性肾脏疾病、肾炎；免疫性肾脏疾病，如肾移植排斥和免疫复合物引发的肾脏疾病、由有毒物质引发的肾病、由造影剂引发的肾病、糖尿病性和非糖尿病性肾病、肾盂肾炎、肾囊肿、肾硬化、高血压性肾硬化和肾病综合征，其可以通过下述诊断来表征：例如肌酸酐和/或水***的异常降低，脲、氮、钾和/或肌酸酐的血浓度异常升高，肾脏酶(例如谷氨酰基合成酶)活性的改变，尿浓度或尿量的改变，微量白蛋白尿增加、大量白蛋白尿、glomerulae和小动脉的损伤，肾小管扩张，高磷酸盐血症和/或需要透析。本发明也包括本发明的化合物用于治疗和/或预防肾功能不全后遗症例如肺水肿、心力衰竭、***、贫血症、电解质疾病(例如高钾血症、低钠血症)以及骨骼和碳水化合物代谢疾病的用途。
另外，本发明的化合物也适用于治疗和/或预防哮喘疾病、肺动脉高压(PAH)和其他形式的肺动脉高压(PH)，包括与左心疾病、HIV、镰状细胞性贫血、血栓栓塞(CTEPH)、结节病、COPD或肺纤维化的肺动脉高压；慢性阻塞性肺疾病(COPD)；急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；急性肺损伤(ALI)；α-1-抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)；肺纤维化；肺气肿(例如由香烟烟雾引发的肺气肿)和囊性纤维症(CF)。
本发明所述的化合物还为用于控制以NO/cGMP***的紊乱为特征的中枢神经***疾病的活性成分。它们特别适用于改善在认知障碍后的理解力、注意力集中(concentration)、学习或记忆力，所述认知障碍为例如特别是在境遇/疾病/综合征中发生的那些认知障碍，如轻度认知障碍、年龄相关的学习和记忆障碍、年龄相关的记忆损失、血管性痴呆、颅脑创伤、中风、中风后发生的痴呆(中风后痴呆)、创伤后颅脑外伤、一般的注意力集中障碍、具有学习和记忆问题的儿童的注意力集中障碍、阿尔茨海默氏疾病、路易体痴呆、额叶退化性痴呆，包括Pick's综合征、帕金森氏疾病、进行性核性麻痹、皮质基底变性痴呆、肌萎缩性侧索硬化症(amyolateral sclerosis)(ALS)、亨廷顿氏疾病、脱髓鞘、多发性硬化、丘脑变性、克雅氏(Creutzfeldt-Jakob)痴呆、HIV痴呆、痴呆性精神***症与或科尔萨科夫精神病。它们也适用于治疗和/或预防中枢神经***疾病，如焦虑、紧张和抑郁病症，CNS相关的性功能障碍和睡眠障碍，以及用于控制摄取食物、***和成瘾物质的病理性障碍。
此外，本发明的化合物也适用于控制脑血流量，并且是用于防治控制偏头痛的有效试剂。它们也适用于预防和控制脑梗塞(脑中风)的后遗症，如中风、脑缺血和颅骨-脑外伤。本发明的化合物也可用于控制疼痛和耳鸣病症。
此外，本发明的化合物具有抗炎作用，且因此可以用作治疗和/或预防下述疾病的抗炎剂：败血症(SIRS)、多器官功能衰竭(MODS、MOF)、肾脏的炎性疾病、慢性肠炎(IBD、克罗恩氏疾病、UC)、胰腺炎、腹膜炎、类风湿疾病、炎性皮肤疾病和炎性眼部疾病。
此外，本发明的化合物也可用于治疗和/或预防自身免疫性疾病。
本发明的化合物也适用于治疗和/或预防内部器官(例如肺、心脏、肾脏、骨髓且特别是肝脏)的纤维化疾病，以及皮肤纤维化和纤维化眼部疾病。在本发明的上下文中，术语纤维化疾病特别包括以下术语：肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、心内膜心肌纤维化、肾病、肾小球肾炎、肾间质纤维化、糖尿病引起的纤维化损害、骨髓纤维化和类似的纤维化疾病、硬皮病、硬斑病、瘢痕瘤、肥厚性瘢痕(也在外科手术之后)、痣、糖尿病视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变(proliferative vitroretinopathy)和***疾病(例如结节病)。
本发明的化合物也适用于控制术后瘢痕，例如由于青光眼手术产生术后瘢痕。
本发明的化合物也可在美容方面用于老化和角质化皮肤。
此外，本发明的化合物适用于治疗和/或预防肝炎、肿瘤、骨质疏松症、青光眼和胃轻瘫。
本发明还提供本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病、尤其是上述疾病的用途。
本发明还提供本发明的化合物用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、局部缺血、血管病、肾功能不全、血栓栓塞疾病、纤维化疾病和动脉硬化的用途。
本发明还提供用在治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、局部缺血、血管病、肾功能不全、血栓栓塞疾病、纤维化疾病和动脉硬化的方法中的本发明的化合物。
本发明还提供本发明的化合物用于制备用于治疗和/或预防疾病、尤其是上述疾病的药物的用途。
本发明还提供本发明的化合物用于制备用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、局部缺血、血管病、肾功能不全、血栓栓塞疾病、纤维化疾病和动脉硬化的药物的用途。
本发明还提供一种使用有效量的至少一种本发明的化合物来治疗和/或预防疾病、特别是上述疾病的方法。
本发明还提供一种使用有效量的至少一种本发明的化合物来治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、局部缺血、血管病、肾功能不全、血栓栓塞疾病、纤维化疾病和动脉硬化的方法。
本发明的化合物可单独使用或，如果需要，可与其他活性化合物结合使用。本发明还提供包含至少一种本发明的化合物和一种或多种其他活性化合物、尤其是用于治疗和/或预防上述疾病的活性化合物的药物。适用于结合物的活性成分的优选实例包括：
·有机硝酸酯和NO供体，例如硝普钠、***、单硝酸异山梨酯、二硝酸异山梨酯、吗多明或SIN-1以及吸入性NO；
·抑制环单磷酸鸟苷(cGMP)分解的化合物，例如磷酸二酯酶(PDE)1、2和/或5的抑制剂，尤其是PDE 5抑制剂，如西地那非、伐地那非和他达拉非；
·抗血栓形成剂，例如且优选选自血小板聚集抑制剂、抗凝血剂或促纤维蛋白溶解(profibrinolytic)物质；
·降血压活性化合物，例如且优选选自钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α-受体阻滞剂、β-受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂和利尿剂；和/或
·改变脂类代谢的活性成分，例如且优选选自甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂(例如且优选HMG-CoA还原酶抑制剂或角鲨烯合成抑制剂)、ACAT抑制剂、CETP抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α激动剂、PPAR-γ激动剂和/或PPAR-δ激动剂、胆固醇吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂、聚合胆汁酸吸附剂、胆汁酸再吸收抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂。
抗血栓形成剂优选应理解为意指选自下述的化合物：血小板聚集抑制剂、抗凝血剂或促纤维蛋白溶解物质。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与血小板聚集抑制剂联合给药，所述血小板聚集抑制剂例如且优选为阿司匹林、氯吡格雷(clopidogrel)、噻氯匹定(ticlopidine)或双嘧达莫(dipyridamole)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与凝血酶抑制剂联合给药，所述凝血酶抑制剂例如且优选为希美加群(ximelagatran)、达比加群(dabigatran)、美拉加群(melagatran)、比伐卢定(bivalirudin)或克赛(clexane)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与GPIIb/IIIa拮抗剂联合给药，所述GPIIb/IIIa拮抗剂例如且优选为替罗非班(tirofiban)或阿昔单抗(abciximab)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与因子Xa抑制剂联合给药，所述因子Xa抑制剂例如且优选为利伐沙班(rivaroxaban)(BAY59-7939)、DU-176b、阿哌沙班(apixaban)、奥米沙班(otamixaban)、非德沙班(fidexaban)、雷扎沙班(razaxaban)、磺达肝素(fondaparinux)、依达肝素(idraparinux)、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与肝素或与低分子量(LMW)肝素衍生物联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与维生素K拮抗剂联合给药，所述维生素K拮抗剂例如且优选为香豆素。
降血压剂优选应理解为意指选自下述的化合物：钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α制受体阻滞剂、β体受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂和利尿剂。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与钙拮抗剂联合给药，所述钙拮抗剂例如且优选为硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、维拉帕米(verapamil)或地尔硫卓(diltiazem)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与α-1-受体阻滞剂联合给药，所述α-1-受体阻滞剂例如且优选为哌唑嗪(prazosin)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与β-受体阻滞剂联合给药，所述β-受体阻滞剂例如且优选为***(propranolol)、阿替洛尔(atenolol)、噻吗洛尔(timolol)、吲哚洛尔(pindolol)、阿普洛尔(alprenolol)、氧烯洛尔(oxprenolol)、喷布洛尔(penbutolol)、布拉洛尔(bupranolol)、美替洛尔(metipranolol)、纳多洛尔(nadolol)、甲吲洛尔(mepindolol)、carazalol、索他洛尔(sotalol)、美托洛尔(metoprolol)、倍他洛尔(betaxolol)、塞利洛尔(celiprolol)、比索洛尔(bisoprolol)、卡替洛尔(carteolol)、艾司洛尔(esmolol)、拉贝洛尔(labetalol)、卡维洛尔(carvedilol)、阿达洛尔(adaprolol)、兰地洛尔(landiolol)、奈必洛尔(nebivolol)、依泮洛尔(epanolol)或布新洛尔(bucindolol)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与血管紧张素AII拮抗剂联合给药，所述血管紧张素AII拮抗剂例如且优选为氯沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、缬沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)或恩布沙坦(embursatan)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与ACE抑制剂联合给药，所述ACE抑制剂例如且优选为依那普利(enalapril)、卡托普利(captopril)、赖诺普利(lisinopril)、雷米普利(ramipril)、地拉普利(delapril)、福辛普利(fosinopril)、喹那普利(quinopril)、培哚普利(perindopril)或川多普利(trandopril)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与内皮素拮抗剂联合给药，所述内皮素拮抗剂例如且优选为波生坦(bosentan)、达卢生坦(darusentan)、安贝生坦(ambrisentan)或西他生坦(sitaxsentan)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与肾素抑制剂联合给药，所述肾素抑制剂例如且优选为阿利吉仑(aliskiren)、SPP-600或SPP-800。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与盐皮质激素受体拮抗剂联合给药，所述盐皮质激素受体拮抗剂例如且优选为螺内酯(spironolactone)或依普利酮(eplerenone)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与下述化合物联合给药：袢利尿剂，例如呋塞米(furosemide)、托拉塞米(torasemide)、布美他尼(bumetanide)和吡咯他尼(piretanide)；保钾利尿剂，例如阿米洛利(amiloride)和氨苯喋啶(triamterene)；醛固酮拮抗剂，例如螺内酯、坎利酸钾(potassium canrenoate)和依普利酮；以及噻嗪利尿剂，例如氢***(hydrochlorothiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)、希帕胺(xipamide)和吲达帕胺(indapamide)。
脂类代谢调节剂优选应理解为意指选自下述的化合物：CETP抑制剂、甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂如HMG-CoA还原酶抑制剂或角鲨烯合成抑制剂、ACAT抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α激动剂、PPAR-γ激动剂和/或PPAR-δ激动剂、胆固醇吸收抑制剂、聚合胆汁酸吸附剂、胆汁酸再吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与CETP抑制剂联合给药，所述CETP抑制剂例如且优选为达塞曲匹(dalcetrapib)、BAY 60-5521、安塞曲匹(anacetrapib)或CETP疫苗(CETi-1)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与甲状腺受体激动剂联合给药，所述甲状腺受体激动剂例如且优选为D-甲状腺素(D-thyroxine)、3,5,3'-三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine)(T3)、CGS 23425或阿昔替罗(axitirome)(CGS 26214)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与选自他汀类药物(statins)的HMG-CoA还原酶抑制剂联合给药，所述他汀类药物例如且优选为洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、罗素伐他汀(rosuvastatin)或匹伐他汀(pitavastatin)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与角鲨烯合成抑制剂联合给药，所述角鲨烯合成抑制剂例如且优选为BMS-188494或TAK-475。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与ACAT抑制剂联合给药，所述ACAT抑制剂例如且优选为阿伐麦布(avasimibe)、甲亚油酰胺(melinamide)、帕替麦布(pactimibe)、依鲁麦布(eflucimibe)或SMP-797。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与MTP抑制剂联合给药，所述MTP抑制剂例如且优选为英普他派(implitapide)、BMS-201038、R-103757或JTT-130。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与PPAR-γ激动剂联合给药，所述PPAR-γ激动剂例如且优选为吡格列酮(pioglitazone)或罗格列酮(rosiglitazone)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与PPAR-δ激动剂联合给药，所述PPAR-δ激动剂例如且优选为GW 501516或BAY 68-5042。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与胆固醇吸收抑制剂联合给药，所述胆固醇吸收抑制剂例如且优选为依泽替米贝(ezetimibe)、替奎安(tiqueside)或帕玛苷(pamaqueside)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与脂肪酶抑制剂联合给药，所述脂肪酶抑制剂例如且优选为奥利司他(orlistat)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与聚合胆汁酸吸附剂联合给药，所述聚合胆汁酸吸附剂例如且优选为消胆胺(cholestyramine)、考来替泊(colestipol)、考来维仑(colesolvam)、考来胶(CholestaGel)或考立斯帝麦德(colestimide)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与胆汁酸再吸收抑制剂联合给药，所述胆汁酸再吸收抑制剂例如且优选为ASBT(＝IBAT)抑制剂，例如AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与脂蛋白(a)拮抗剂联合给药，所述脂蛋白(a)拮抗剂例如且优选为吉卡宾钙(gemcabene calcium)(CI-1027)或烟酸。
本发明还提供包含至少一种本发明的化合物、通常和一种或多种惰性的、无毒的、药学上合适的赋形剂的药物，及其用于上述目的的用途。
本发明的化合物可全身地和/或局部地作用。为此，其可以合适的方式给药，例如通过口服、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、颊、直肠、真皮、经皮、结膜或耳途径给药，或作为植入物或支架给药。
本发明的化合物可以适用于这些给药途径的给药形式进行给药。
用于口服给药的合适的给药形式为根据现有技术起作用并且快速和/或以缓和的方式释放本发明的化合物且含有结晶和/或无定形和/或溶解形式的本发明的化合物的那些给药形式，例如片剂(未包衣或包衣片剂，例如具有控制本发明化合物释放的抗胃液的或延迟溶解的或不溶的包衣)、在口腔中快速崩解的片剂或薄膜剂/扁圆剂(oblate)、薄膜剂/冻干剂、胶囊剂(例如硬或软明胶胶囊剂)、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、悬浮剂、气雾剂或溶液剂。
肠胃外给药可在避免再吸收步骤(例如通过静脉内、动脉内、心内、脊椎内或腰椎内途径)或包括再吸收(例如通过肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内途径)的情况下完成。适用于肠胃外给药的给药形式包括溶液剂、悬浮剂、乳剂、冻干剂或无菌粉剂形式的注射和输液用制剂。
对于其他给药途径，合适的实例为可吸入药物形式(包括粉末吸入剂(powderinhaler)、雾化剂)；滴鼻剂；溶液剂或喷雾剂；用于舌、舌下或颊给药的片剂、薄膜剂/扁圆剂或胶囊剂；栓剂；耳用或眼用制剂；***胶囊剂；水性悬浮剂(洗液、振荡混合剂(shakingmixture))；亲脂性悬浮剂；软膏剂；乳膏剂(cream)；经皮治疗***(例如贴剂)；乳剂(milk)；糊剂；泡沫剂；喷粉剂(sprinkling powder)；植入物或支架。
优选口服或肠胃外给药，尤其是口服给药。
本发明的化合物可转化为上述给药形式。这可以本身已知的方式通过与惰性、无毒、药学上合适的助剂混合来完成。这些赋形剂包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧脱水山梨醇油酸酯)、粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂，如抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料，如氧化铁)以及口味矫正剂和/或气味矫正剂。
通常，已发现有利的是，在肠胃外给药的情况下，给药量为约0.001至1mg/kg体重，优选约0.01至0.5mg/kg体重，以获得有效结果。在口服给药的情况下，剂量为约0.001至2mg/kg体重，优选约0.001至1mg/kg体重。
然而，在某些情况下，可能需要偏离所述量，具体地可随体重、给药途径、个体对活性化合物的响应、制剂的性质以及给药的时间或给药间隔而变化。因此，在某些情况下，用小于上述的最小量处理可能是足够的，而在其他情况下，必须超过所述上限。在较大量给药的情况下，可行的是将这些在一天内分成几个单剂。
以下工作实施例用于说明本发明。本发明不限于所述实施例。
除非另有说明，下列试验和实施例中的百分比为重量百分比；份为重量份。溶剂比、稀释比和液体/液体溶液的浓度数据各自基于体积计。
A.实施例
缩写和首字母缩略词：
aq. 水溶液
calc. 计算
br. 宽信号(NMR耦合图)
CAS No. 化学文摘服务号
δ NMR谱中的位移(计为)
d 双重峰(NMR耦合图)
TLC 薄层色谱
DCI 直接化学电离(在MS中)
DMAP 4-N,N-二甲基氨基吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EDCI N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N’-乙基碳二亚胺
eq. 当量
ESI 电喷雾电离(在MS中)
Et 乙基
gef. 发现
h 小时
HATU N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]-吡
啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸
盐
HOBT 1H-苯并***-1-醇
HPLC 高压、高效液相色谱法
HRMS 高分辨质谱法
conc. 浓缩
LC-MS 液相色谱-质谱联用
LiHMDS 六甲基二硅基氨基锂
m 多重峰
Me 甲基
min 分钟
MS 质谱法
NMR 核磁共振波谱法
Pd2dba3 三(二亚苄基丙酮)二钯
Ph 苯基
q 四重峰(NMR耦合图)
quint. 五重峰(NMR耦合图)
RF 保留因子(薄层色谱中)
RT 室温
Rt 保留时间(HPLC中)
s 单峰(NMR耦合图)
t 三重峰(NMR耦合图)
THF 四氢呋喃
TBTU (苯并***-1-基氧基)双二甲基氨基甲鎓
(methylium)氟硼酸盐
UV 紫外分光法
v/v 体积比(溶液的)
Xantphos 4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(dimethylxanthene)
XPHOS 二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦
LC/MS和HPLC方法：
方法1(LC-MS)：
仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC***；柱：Waters Acquity UPLC HSS T31.8μ50×1mm；流动相A：1L水+0.25ml 99％甲酸，洗脱液B：1L乙腈+0.25ml 99％浓度的甲酸；梯度：0.0min 90％A→1.2min 5％A→2.0min 5％A；烘箱：50℃；流速：0.40ml/min；UV检测：210-400nm。
方法2(LC-MS)：
仪器：配有Waters UPLC Acquity的Micromass Quattro Premier；柱：ThermoHypersil GOLD 1.9μ50mm×1mm；流动相A:1L水+0.5ml50％浓度的甲酸，流动相B:1L乙腈+0.5ml 50％浓度的甲酸；梯度：0.0min 90％A→0.1min 90％A→1.5min 10％A→2.2min10％A；流速：0.33ml/min；烘箱：50℃；UV检测：210nm。
方法3(LC-MS):
MS仪器型号：Waters Micromass Quattro Micro；HPLC仪器型号：Agilent 1100系列；柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ20mm×4mm；流动相A:1L水+0.5ml 50％浓度的甲酸，流动相B:1L乙腈+0.5ml 50％浓度的甲酸；梯度：0.0min 100％A→3.0min 10％A→4.0min 10％A→4.01min 100％A(流速2.5ml/min)→5.00min 100％A；烘箱：50℃；流速：2ml/min；UV检测：210nm。
方法4(LC-MS)：
MS仪器：Waters SQD；HPLC仪器：Waters UPLC；柱：Zorbax SB-Aq(Agilent)，50mm×2.1mm，1.8μm；流动相A：水+0.025％甲酸，流动相B:乙腈(ULC)+0.025％甲酸；梯度：0.0min 98％A-0.9min 25％A–1.0min 5％A-1.4min 5％A–1.41min 98％A–1.5min 98％A；烘箱：40℃；流速：0.600ml/min；UV检测：DAD；210nm。
方法5(LC-MS):
MS仪器：Waters ZQ 2000；HPLC仪器：Agilent 1100，2-柱***，自动进样器：HTCPAL；柱：YMC-ODS-AQ，50mm×4.6mm，3.0μm；流动相A：水+0.1％甲酸，流动相B：乙腈+0.1％甲酸；梯度：0.0min 100％A-0.2min 95％A-1.8min 25％A-1.9min 10％A-2.0min 5％A-3.2min 5％A-3.21min 100％A-3.35min 100％A；烘箱：40℃；流速：3.0ml/min；UV检测：210nm。
方法6(制备型HPLC)：
柱：Macherey-Nagel VP 50/21Nucleosil 100-5C18Nautilus；流速：25ml/min；梯度：A＝乙腈，B＝水+0.1％甲酸，0min 10％A；2.00min 10％A；6.00min 90％A；7.00min90％A；7.10min 10％A；8min 10％A；UV检测：220nm。
方法7(制备型HPLC)：
柱：Phenomenex Gemini C18；110A，AXIA，5μm，21.2×50mm 5微米；梯度：A＝水+0.1％浓氨水，B＝乙腈，0min＝10％B，2min＝10％B，6min＝90％B，7min＝90％B，7.1min＝10％B，8min＝10％B，流速25ml/min，UV检测220nm。
方法8(制备型HPLC)：
柱：Axia Gemini 5μC18110A，50×21.5mm，P/NO:00B-4435-P0-AX，S/NO：35997-2，梯度：A＝水+0.1％浓氨水，B＝乙腈，0min＝30％B，2min＝30％B，6min＝100％B，7min＝100％B，7.1min＝30％B，8min＝30％B，流速25ml/min，UV检测220nm。
方法9(制备型HPLC)：
柱：Macherey-Nagel VP 50/21Nucleosil 100-5C18Nautilus。流速：25ml/min。梯度：A＝水+0.1％甲酸，B＝甲醇，0min＝30％B，2min＝30％B，6min＝100％B，7min＝100％B，7.1min＝30％B，8min＝30％B，流速25ml/min，UV检测220nm。
方法10(制备型HPLC)：
柱：Macherey-Nagel VP 50/21Nucleosil 100-5C18Nautilus。流速：25ml/min。梯度：A＝水+0.1％浓氨水，B＝甲醇，0min＝30％B，2min＝30％B，6min＝100％B，7min＝100％B，7.1min＝30％B，8min＝30％B，流速25ml/min，UV检测220nm。
方法11(制备型HPLC)：
MS仪器：Waters，HPLC仪器：Waters(柱Waters X-Bridge C18，18mm×50mm，5μm，流动相A：水+0.05％三乙胺，流动相B：乙腈(ULC)+0.05％三乙胺，梯度：0.0min 95％A–0.15min 95％A–8.0min 5％A–9.0min 5％A；流速：40ml/min；UV检测：DAD；210-400nm)。
或：
MS仪器：Waters，HPLC仪器：Waters(柱Phenomenex Luna 5μC18(2)100A，AXIATech.50×21.2mm，流动相A：水+0.05％甲酸，流动相B：乙腈(ULC)+0.05％甲酸，梯度：0.0min 95％A–0.15min 95％A–8.0min 5％A–9.0min 5％A；流速：40ml/min；UV检测：DAD；210-400nm)。
方法12(LC-MS):
MS仪器：Waters SQD；HPLC仪器：Waters UPLC；柱：Zorbax SB-Aq(Agilent)，50mm×2.1mm，1.8μm；流动相A：水+0.025％甲酸，流动相B：乙腈(ULC)+0.025％甲酸；梯度：0.0min 98％A-0.9min 25％A–1.0min 5％A-1.4min 5％A–1.41min 98％A–1.5min 98％A；烘箱：40℃；流速：0.600ml/min；UV检测：DAD；210nm。
方法13(DCI-MS)：
仪器：DSQ II；Thermo Fisher-Scientific；具有NH3的DCI，流速：1.1ml/min；源温度：200℃；电离能70eV；加热DCI丝至800℃；质量范围80-900。
方法14(GC-MS)：
仪器：Micromass GCT，GC6890；柱：Restek RTX-35，15m×200μm×0.33μm；恒定氦气流速：0.88ml/min；烘箱：70℃；入口：250℃；梯度：70℃，30℃/min→310℃(保持3min)。
方法15(MS):
仪器：Waters ZQ；电离类型：ESI(+)；流动相：乙腈/水。
方法16(LCMS)：
仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC***；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ30×2mm；流动相A：1L水+0.25ml 99％甲酸，洗脱液B:1L乙腈+0.25ml 99％浓度的甲酸；梯度：0.0min 90％A→1.2min 5％A→2.0min 5％A；烘箱：50℃；流速：0.60ml/min；UV检测：208-400nm。
方法17(LC-MS)：
仪器：配有Waters UPLC Acquity的Micromass Quattro Premier；柱：ThermoHypersil GOLD 1.9μ50×1mm；流动相A：1L水+0.5ml 50％甲酸，洗脱液B：1L乙腈+0.5ml50％浓度的甲酸；梯度：0.0min 97％A→0.5min 97％A→3.2min 5％A→4.0min 5％A；烘箱：50℃；流速：0.3ml/min；UV检测：210nm。
方法18(制备型HPLC)：
Chromatorex C18 10μ250×20mm梯度：A＝水+0.5％甲酸，B＝乙腈，0min＝5％B，3min＝5％B在没有物质时预清洗，然后注入，5min＝5％B，25min＝30％B，38min＝30％B，38.1min＝95％B，43min＝95％B，43.01min＝5％B，48.0min＝5％B，流速20ml/min，波长210nm。
方法19(制备型HPLC)：
Chromatorex C18 10μ250×20mm梯度：A＝水+0.5％甲酸，B＝乙腈，0min＝5％B,3min＝5％B在没有物质时预清洗，然后注入，5min＝5％B，25min＝50％B，38min＝50％B，38.1min＝95％B，43min＝95％B，43.01min＝5％B，48.0min＝5％B，流速20ml/min，波长210nm。
方法20(制备型HPLC)：
XBridge Prep.C18 5μ50×19mm梯度：A＝水+0.5％氢氧化铵，B＝乙腈，0min＝5％B,3min＝5％B在没有物质时预清洗，然后注入，5min＝5％B，25min＝50％B，38min＝50％B，38.1min＝95％B，43min＝95％B，43.01min＝5％B，48.0min＝5％B，流速15ml/min，波长210nm。
方法21(制备型HPLC)：
Chromatorex 10μ250×20mm梯度：A＝水，B＝乙腈，0min＝5％B，3min＝5％B在没有物质时预清洗，然后注入，5min＝5％B，25min＝95％B，38min＝95％B，38min＝5％B，40min＝5％B，流速20ml/min，波长210nm。
方法22(LC-MS)：
MS仪器：Waters(Micromass)QM；HPLC仪器：Agilent 1100系列；柱：AgilentZORBAX Extend-C18 3.0×50mm 3.5微米；流动相A：1L水+0.01mol碳酸铵，流动相B：1L乙腈，梯度：0.0min 98％A→0.2min 98％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；烘箱：40℃；流速：1.75ml/min；UV检测：210nm。
方法23(LC-MS)：
仪器：Agilent MS Quad 6150；HPLC:Agilent 1290；柱：Waters Acquity UPLCHSS T3 1.8μ50×2.1mm；流动相A：1L水+0.25ml 99％甲酸，洗脱液B：1L乙腈+0.25ml 99％浓度的甲酸；梯度：0.0min 90％A→0.3min 90％A→1.7min 5％A→3.0min 5％A；烘箱：50℃；流速：1.20ml/min；UV检测：205-305nm。
方法24(LC-MS)：
MS仪器型号：Waters Synapt G2S；UPLC仪器型号：Waters Acquity I-CLASS；柱：Waters，HSST3，2.1×50mm，C181.8μm；流动相A：1L水+0.01％甲酸；流动相B：1L乙腈+0.01％甲酸；梯度：0.0min 10％B→0.3min 10％B→1.7min 95％B→2.5min 95％B；烘箱：50℃；流速：1.20ml/min；UV检测：210nm。
方法25(FIA/MS、ES)：
仪器：Waters ZQ 2000；电喷雾电离；流动相A：1L水+0.25ml 99％浓度的甲酸，流动相B：1L乙腈+0.25ml 99％浓度的甲酸；25％A，75％B；流速：0.25ml/min。
在以下段落中所记录的1H NMR谱中的质子信号的多重性代表在每种情况下所观察到的信号形式，且不考虑任何更高级(higher-order)的信号现象。在所有1H NMR谱数据中，化学位移δ以ppm表示。
此外，起始物料、中间体和工作实施例可以水合物存在。不对水含量进行定量测定。在某些情况下，水合物可影响1H NMR谱，并且可能使1H NMR中的水信号移动和/或显著加宽。
除非另有说明，在以下试验和实施例中的百分比为重量百分比；份为重量份。溶剂比、稀释比和液体/液体溶液的浓度数据各自基于体积计。
在以下段落中所记录的1H NMR谱中的质子信号的多重性代表在每种情况下所观察到的信号形式，且不考虑任何更高级的信号现象。在所有1H NMR谱数据中，化学位移δ以ppm表示。
当本发明的化合物根据上述方法通过制备型HPLC(其中洗脱液含有添加剂例如三氟乙酸、甲酸或铵)纯化时，如果本发明化合物含有足够的碱或酸官能度，则本发明的化合物可以盐的形式获得，例如作为三氟乙酸盐、甲酸盐或铵盐获得。这种盐可通过本领域技术人员已知的各种方法转化为相应的游离碱或游离酸。
在下文所述的本发明的合成中间体和工作实施例的情况下，所指出的以相应的碱或酸的盐形式存在的任何化合物通常为未知精确化学计量组成的盐，如由各制备方法和/或纯化方法获得。因此，在这种盐的情况下，除非更详细地说明，名称和结构式的扩充部分，如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“x HCl”、“x CF3COOH”、“x Na+”，不应从化学计量的意义上来理解，而是对其中存在的形成盐的组分仅具有说明性性质。
如果合成中间体或工作实施例或其盐通过所述的制备和/或纯化方法以未知化学计量组成(如果是定义类型的)的溶剂合物(例如水合物)的形式获得，那么这也相应地适用。
起始物料和中间体：
实施例1A
3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺
在RT下，首先将51g甲醇钠(953mmol，1.05当量)加入1000ml甲醇中，然后加入100g2-氨基-3-羟基吡啶(908mmol，1当量)，将该混合物在RT下再搅拌15min。减压下浓缩该反应混合物，将残留物溶解于2500ml DMSO中，并加入197g 2,6-二氟苄基溴(953mmol，1.05当量)。在RT下4h后，将反应混合物倒入20L水中，再搅拌该混合物15min，滤出固体。将固体用1L水和100ml异丙醇和500ml石油醚洗涤，并在高真空下干燥。得到171g标题化合物(理论值的78％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝5.10(s,2H)；5.52(br.s,2H),6.52(dd,1H)；7.16-7.21(m,3H)；7.49-7.56(m,2H)。
实施例2A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
首先，将170g 3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺(实施例1A；719mmol，1当量)加入3800ml乙醇中，并加入151g粉状分子筛和623g 2-氯乙酰乙酸乙酯(3.6mol，5当量)。将反应混合物在回流下加热24h，然后经硅胶过滤并在减压下浓缩。将混合物在室温下保持48h，并滤出所形成的固体。然后，将固体用少许异丙醇搅拌三次并随后滤出，再并用***洗涤。得到60.8g(理论值的23％)标题化合物。将过滤步骤中合并的滤液浓缩，将残留物在硅胶上使用流动相环己烷/***进行色谱纯化。得到
另外46.5g(理论值的18％；总收率：理论值的41％)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝1.01min
MS(ESpos):m/z＝347(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.36(t,3H)；2.54(s,3H；被DMSO信号遮盖)；4.36(q,2H)；5.33(s,2H)；7.11(t,1H)；7.18-7.27(m,3H)；7.59(quint,1H)；8.88(d,1H)。
实施例3A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
将107g 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(实施例2A；300mmol，1当量)溶于2.8L THF/甲醇(1:1)中，加入1.5L 1N氢氧化锂水溶液(1.5mol，5当量)，并将该混合物在RT下搅拌16h。在减压下除去有机溶剂，并将所得水溶液在冰浴中使用1N盐酸水溶液调节至pH 3-4。将所得固体滤出，用水和异丙醇洗涤，并在减压下干燥。得到92g(理论值的95％)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝0.62min
MS(ESpos):m/z＝319.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.55(s,3H；与DMSO信号重叠)；5.32(s,2H)；7.01(t,1H)；7.09(d,1H)；7.23(t,2H)；7.59(quint,1H)；9.01(d,1H)。
实施例4A
3-(环己基甲氧基)吡啶-2-胺
在RT下，首先将在水中浓度为45％的96g氢氧化钠(1081mmol，1当量)加入1170ml甲醇中，加入119g 2-氨基-3-羟基吡啶(1080mmol，1当量)，并将该混合物在RT下再搅拌10min。在减压下浓缩该反应混合物，将残留物溶于2900ml DMSO中，并加入101g环己基甲基溴(1135mmol，1.05当量)。在RT下16h后，将反应混合物缓慢添加到6L水中，并将该水溶液用乙酸乙酯萃取两次，每次2L。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和水(各自1L)洗涤，干燥，过滤并浓缩。将残留物与500ml正戊烷一起搅拌，过滤并在减压下干燥。得到130g(理论值的58％)标题化合物。
LC-MS(方法3):Rt＝1.41min
MS(ESpos):m/z＝207.1(M+H)+
实施例5A
8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
首先，将130g 3-(环己基甲氧基)吡啶-2-胺(实施例4A；630mmol，1当量)加入3950ml乙醇中，并加入436ml 2-氯乙酰乙酸乙酯(3.2mol，5当量)。将该混合物在回流下加热24h，然后在减压下浓缩。将由此获得的粗产物在硅胶上使用流动相环己烷/***进行色谱纯化，得到66.2g(理论值的33％)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝1.17min
MS(ESpos):m/z＝317.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.02-1.31(m,5H)；1.36(t,3H)；1.64–1.77(m,3H)；1.79–1.90(m,3H)；2.60(s,3H)；3.97(d,2H)；4.35(q,2H)；6.95(d,1H)；7.03(t,1H)；8.81(d,1H)。
实施例6A
8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
将50g 8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(实施例5A；158mmol，1当量)溶于600ml 1,4-二噁烷中，加入790ml 2N氢氧化钠水溶液(1.58mol，10当量)，并将该混合物在RT下搅拌16h。加入316ml 6N盐酸，并将混合物浓缩到总体积的约1/5。将所得固体滤出，用水和叔丁基甲基醚洗涤并在减压下干燥。得到35g(理论值的74％)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝0.81min
MS(ESpos):m/z＝289.0(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.03-1.44(m,5H)；1.64–1.78(m,3H)；1.81–1.92(m,3H)；2.69(s,3H)；4.07(d,2H)；7.30–7.36(m,2H)；9.01(d,1H)。
实施例7A
5-氯-2-硝基吡啶-3-醇
在冰冷却下，将30g 5-氯吡啶-3-醇(232mmol，1当量)溶于228ml浓硫酸中，并在0℃下缓慢加入24ml浓硝酸。将反应升温至RT，搅拌过夜，然后搅拌至冰/水混合物中，再搅拌30min。将固体滤出，用冷水洗涤并风干。得到33g(理论值的82％)标题化合物，其无需进一步纯化即用于下一步反应。
LC-MS(方法1):Rt＝0.60min
MS(ESneg):m/z＝172.9/174.9(M-H)-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.71(d,1H)；8.10(d,1H)；12.14(br.1H)。
实施例8A
5-氯-3-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-硝基吡啶
首先，将33g5-氯-2-硝基吡啶-3-醇(实施例7A；189mmol，1当量)和61.6g碳酸铯(189mmol，1当量)加入528ml DMF中，加入40.4g 2,6-二氟苄基溴(189mmol，1当量)，并将该混合物在RT下搅拌过夜。将反应混合物搅拌至水/1N盐酸水溶液中。将固体滤出，用水洗涤并风干。得到54.9g(理论值的97％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝5.46(s,2H)；7.22(t,2H)；7.58(q,1H)；8.28(d,1H)；8.47(d,1H)。
实施例9A
5-氯-3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺
首先，将59.7g 5-氯-3-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-硝基吡啶(实施例8A；199mmol，1当量)加入600ml乙醇中，加入34.4g铁粉(616mmol，3.1当量)，并将该混合物加热至回流。缓慢地逐滴加入152ml浓盐酸，并将该混合物在回流下煮沸另外30min。将反应混合物冷却，并搅拌至冰/水混合物中。将所得混合物用乙酸钠调节至pH 5。将固体滤出，用水洗涤并风干，然后在50℃下在减压下干燥。得到52.7g(理论值的98％)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝0.93min
MS(ESpos):m/z＝271.1/273.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝5.14(s,2H)；5.82(br.s,2H)；7.20(t,2H)；7.35(d,1H)；7.55(q,1H)；7.56(d,1H)。
实施例10A
6-氯-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
首先，将40g 5-氯-3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺(实施例9A；147.8mmol，1当量)加入800ml乙醇中，加入30g粉状分子筛和128g 2-氯乙酰乙酸乙酯(739mmol，5当量)，并将该混合物在回流下加热过夜。浓缩反应混合物，并将残留物溶于乙酸乙酯中并过滤。将乙酸乙酯相用水洗涤，干燥、过滤并浓缩。得到44g(理论值的78％)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝1.27min
MS(ESpos):m/z＝381.2/383.2(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.36(t,3H)；2.54(s,3H；被DMSO信号遮盖)；4.37(q,2H)；5.36(s,2H)；7.26(t,2H)；7.38(d,1H)；7.62(q,1H)；8.92(d,1H)。
实施例11A
6-氯-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
将44g 6-氯-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(实施例10A；115mmol，1当量)溶于550ml THF和700ml甲醇中，加入13.8g氢氧化锂(溶解在150ml水中；577mmol，5当量)，并将该混合物在RT下搅拌过夜。加入1N盐酸水溶液，并将混合物在减压下浓缩。将所得固体滤出并用水洗涤。得到34g标题化合物(理论值的84％)。
LC-MS(方法2):Rt＝1.03min
MS(ESpos):m/z＝353.0/355.0(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.54(s,3H；与DMSO信号重叠)；5.36(s,2H)；7.26(t,2H)；7.34(d,1H)；7.61(q,1H)；8.99(d,1H)；13.36(br.s,1H)。
实施例12A
5-溴-3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺
将32.6g 3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺(实施例1A；138mmol，1当量)悬浮在552ml浓度为10％的硫酸中，并将该混合物冷却至0℃。将8.5ml溴(165mmol，1.2当量)溶于85ml乙酸中，然后在90min内，逐滴加入到反应溶液中，用冰冷却。添加结束后，将混合物在0℃下再搅拌90min，然后用600ml乙酸乙酯稀释，并分离出水相。水相用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。将残留物溶于二氯甲烷中，并在硅胶上进行色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯梯度作为流动相)。得到24g(理论值的55％)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝0.96min
MS(ESpos):m/z＝315.1/317.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝5.14(s,2H)；5.83(br.s,2H)；7.20(t,2H)；7.42(d,1H)；7.54(q,1H)；7.62(d,1H)。
实施例13A
6-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将16g粉状分子筛和52.7ml 2-氯乙酰乙酸乙酯(380.8mmol，5当量)添加到于400ml乙醇中的24g 5-溴-3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺(实施例12A；76.2mmol；1当量)中，并将该混合物在回流下加热过夜。加入另外8g分子筛，并将混合物在回流下再加热24h。在减压下浓缩该反应混合物，并将残留物溶于二氯甲烷中，并在硅胶上进行色谱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇20:1)。浓缩含有产物的馏分，并将残留物与100ml***搅拌30min。然后将固体滤出，用少量***洗涤并干燥。得到15g(理论值的45％)标题化合物。
LC-MS(方法2):Rt＝1.43min
MS(ESpos):m/z＝414.9/416.8(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.36(t,3H)；2.54(s,3H；被DMSO信号遮盖)；4.37(q,2H)；5.36(s,2H)；7.25(t,2H)；7.42(d,1H)；7.61(q,1H)；9.00(d,1H)。
实施例14A
6-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
将1.5g 6-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(实施例13A；3.5mmol，1当量)溶于72ml THF/甲醇5:1中，加入17.6ml 1N氢氧化锂水溶液(17.6mmol，5当量)，并将该混合物升温至40℃，并在该温度下搅拌6h。使用6N盐酸水溶液将混合物调节至pH 4，并在减压下浓缩。将水添加到所形成的固体中，搅拌混合物，并将产物滤出，用水洗涤并在减压下干燥。得到1.24g标题化合物(理论值的88％)。
LC-MS(方法1):Rt＝0.93min
MS(ESpos):m/z＝397.0/399.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.54(s,3H；与DMSO信号重叠)；5.36(s,2H)；7.25(t,2H)；7.40(d,1H)；7.61(q,1H)；9.06(d,1H)；13.35(br.s,1H)。
实施例15A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
方法1:
将600mg 6-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(实施例13A；1.4mmol，1当量)和230mg 1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)/二氯甲烷络合物(0.282mmol，20mol％)溶于25ml THF中，并加入0.88ml(1.76mmol，1.2当量)甲基氯化锌于THF中的2M溶液。在微波炉中，将反应混合物在100℃下加热40min。将该反应混合物经过硅藻土过滤，然后在减压下浓缩。将残留物进行色谱纯化(Biotage Isolera Four)。得到225mg(理论值的38％)标题化合物。
方法2:
在60℃下，将来自实施例20A的20.00g(85.38mmol)8-羟基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯、19.44g(93.91mmol)2,6-二氟苄基溴和61.20g(187.83mmol)碳酸铯于1.18L DMF中搅拌5h。然后将反应混合物倒入6.4L浓度为10％的氯化钠水溶液中，随后用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用854ml的浓度为10％的氯化钠水溶液洗涤，干燥，浓缩并在RT下在高真空下干燥过夜。得到28.2g(理论值的92％；纯度约90％)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝1.05min
MS(ESpos):m/z＝361.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.38(t,3H)；2.36(s,3H)；4.35(q,2H)；5.30(s,2H)；7.10(s,1H)；7.23(t,2H)；7.59(q,1H)；8.70(s,1H)。
实施例16A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
将220mg 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(实施例15A；0.524mmol，1当量)溶于7ml THF/甲醇(1:1)中，加入2.6ml 1N氢氧化锂水溶液(2.6mmol，5当量)，并将该混合物在RT下搅拌16h。在减压下浓缩该混合物，并将残留物用1N盐酸水溶液酸化并搅拌15min。将固体滤出，用水洗涤并在减压下干燥。得到120mg标题化合物(理论值的60％)。
LC-MS(方法1):Rt＝0.68min
MS(ESpos):m/z＝333.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.34(s,3H)；5.28(s,2H)；7.09(s,1H)；7.23(t,2H)；7.58(q,1H)；8.76(s,1H)；13.1(br.s,1H)。
实施例17A
3-(苄氧基)-5-溴吡啶-2-胺
首先，将200g(1mol)2-氨基-3-苄氧基吡啶加入4L二氯甲烷中，并在0℃下在30min内，加入62ml(1.2mol)溴于620ml二氯甲烷中的溶液。添加结束后，将该反应溶液在0℃下搅拌60min。然后，将约4L饱和碳酸氢钠水溶液添加到所述混合物中。将有机相移出并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯6:4)纯化，并浓缩产物级分。得到214g(理论值的77％)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝0.92min
MS(ESpos):m/z＝279(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝5.16(s,2H),5.94-6.00(m,2H),7.26-7.29(m,1H),7.31-7.36(m,1H),7.37-7.43(m,2H),7.47-7.52(m,2H),7.57-7.59(m,1H)。
实施例18A
8-(苄氧基)-6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
在氩气下，将来自实施例17A的200g(0.72mol)3-(苄氧基)-5-溴吡啶-2-胺、590g(3.58mol)2-氯乙酰乙酸乙酯和436g 3A分子筛悬浮于6L乙醇中，并将该悬浮液在回流下搅拌72h。反应混合物经过硅胶滤出并浓缩。残留物通过硅胶色谱(石油醚:乙酸乙酯9:1，然后为6:4)纯化，并浓缩产物级分。得到221g(理论值的79％)目标化合物。
LC-MS(方法16):Rt＝1.31min
MS(ESpos):m/z＝389(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.36(t,3H),2.58(s,3H),4.32-4.41(m,2H),5.33(s,2H),7.28-7.32(m,1H),7.36-7.47(m,3H),7.49-7.54(m,2H),8.98(d,1H)。
实施例19A
8-(苄氧基)-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
在氩气下，将来自实施例18A的105g(270mmol)8-(苄氧基)-6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯悬浮于4.2L 1,4-二噁烷中，并依次加入135.4g(539mmol，纯度50％)三甲基环硼氧烷(trimethylboroxine)、31.2g(27mmol)四(三苯基膦)钯(0)和78.3g(566mmol)碳酸钾，并将该混合物在回流下搅拌8h。将冷却至RT的反应混合物的沉淀物经硅胶过滤除去，然后浓缩滤液。将残留物溶于二氯甲烷中，并通过硅胶色谱(二氯甲基:乙酸乙酯＝9:1)纯化。得到74g(理论值的84.6％，纯度100％)目标化合物。
LC-MS(方法16):Rt＝1.06min
MS(ESpos):m/z＝325(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.35(t,3H),2.34(br.s,3H),2.56(s,3H),4.31-4.38(m,2H),5.28(br.s,2H),6.99-7.01(m,1H),7.35-7.47(m,3H),7.49-7.54(m,2H),8.68-8.70(m,1H)。
实施例20A
8-羟基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
首先，将来自实施例19A的74g(228mmol)8-(苄氧基)-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯加入1254ml二氯甲烷和251ml乙醇中，并在氩气下加入20.1g的10％负载于活性炭上的钯(用水湿润，50％)。在RT下并在标准压力下，将反应混合物氢化过夜。将该反应混合物经硅胶滤出并浓缩。粗产物通过硅胶色谱(二氯甲基:甲醇＝95:5)纯化。得到50.4g(理论值的94％)目标化合物。
DCI-MS:(方法13)(ESpos):m/z＝235.2(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.35(t,3H),2.27(s,3H),2.58(s,3H),4.30-4.38(m,2H),6.65(d,1H),8.59(s,1H),10.57(br.s,1H)。
实施例21A
2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
首先，将来自实施例20A的3.00g(12.81mmol)8-羟基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯、3.27g(14.1mmol)2-(溴甲基)-1,3,4-三氟苯和9.18g(28.17mmol)碳酸铯加入183ml无水DMF中，并且在油浴中，将该混合物于60℃下加热30min。然后加入约1.8L水，并将混合物搅拌30min。将固体滤出，用水洗涤并在减压下干燥。得到5.07g标题化合物(理论值的99％；纯度约96％)。
LC-MS(方法1):Rt＝1.14min
MS(ESpos):m/z＝379(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.35(t,3H),2.36(s,3H),2.55(s,3H；与DMSO信号重叠),4.36(q,2H),5.35(s,2H),7.09(s,1H),7.22-7.32(m,1H),7.60-7.73(m,1H),8.72(s,1H)。
实施例22A
2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
将来自实施例21A的5.07g(12.87mmol)2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯溶于275ml THF/甲醇(5/1)中，加入64.4ml 1N氢氧化锂水溶液，并将该混合物在40℃下搅拌3.5h。在0℃下，使用6N盐酸水溶液将反应酸化至pH值为约4，并进行浓缩。将所形成的固体滤出，用水洗涤，并在减压下干燥。得到4.77g(理论值的98％；纯度约93％)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝0.72min
MS(ESpos):m/z＝351(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.37(s,3H),2.54(s,3H；与DMSO信号重叠),5.36(s,2H),7.11(s,1H),7.25-7.33(m,1H),7.61-7.73(m,1H),8.78(s,1H),13.10(br.s,1H)。
实施例23A
8-(苄氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将25g(124.8mmol)2-氨基-3-苄氧基吡啶溶于781ml乙醇中，加入102.7g(624.2mmol)2-氯乙酰乙酸乙酯和2汤匙4A分子筛，然后将反应混合物在回流下(浴温度100℃)加热2天。浓缩混合物，并将过量的2-氯乙酰乙酸乙酯在旋转蒸发仪上蒸馏出，并使用干冰冷却。残留物通过硅胶色谱(流动相：环己烷/乙酸乙酯梯度-9/1,4/1)纯化。得到20.81g目标化合物(理论值的54％，纯度99％)。
LC-MS(方法2):Rt＝1.12min
MS(ESpos):m/z＝311(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.35(t,3H),2.59(s,3H),4.34(q,2H),5.32(s,2H),7.01-7.09(m,2H),7.33-7.48(m,3H),7.52(d,2H),8.81-8.86(m,1H)。
实施例24A
8-羟基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将来自实施例23A的31.45g(101.3mmol)8-(苄氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯溶于2L乙酸乙酯中，加入3.15g 10％Pd/炭，并在RT和标准氢气压力下，将该混合物搅拌5h。混合物经硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯/甲醇充分洗涤，并浓缩滤液至干燥。得到21.94g目标化合物(理论值的98％，纯度99％)。
LC-MS(方法1):Rt＝0.61min
MS(ESpos):m/z＝221(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.36(t,3H),2.60(s,3H),4.36(q,2H),6.78(d,1H),6.98(t,1H),8.73(d,1H),10.60(br s,1H)。
实施例25A
3,5-二氟异烟醛(3,5-Difluoroisonicotinaldehyde)
在氩气下，在-70℃下，将44ml 2.5M正丁基锂于正己烷(110mmol，1.1当量)中的溶液缓慢地逐滴加入到于23ml THF中的15.4ml二异丙胺(110mmol，1.1当量)中。将所得溶液升温至0℃，并在该温度下搅拌30min。然后将该反应混合物冷却至-70℃，并用23ml THF稀释，随后逐滴加入溶解在72ml THF中的11.5g 3,5-二氟吡啶(100mmol，1当量)。将该混合物在-70℃下再搅拌30min。然后缓慢地逐滴加入溶解在23ml THF中的12.4ml甲酸甲酯(200mmol，2当量)。在-70℃下1.5h后，将反应溶液缓慢倒入230ml饱和碳酸氢钠水溶液中，并且用总共460ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，每次用115ml，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，经硫酸钠干燥，并在旋转蒸发仪上浓缩。得到11.6g(理论值的81％)标题化合物，其直接进行下一步反应。
GC-MS(方法14):Rt＝1.82min
MS(ESpos):m/z＝144.0(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.75(br.s,2H),10.24(br.s,1H)。
实施例26A
(3,5-二氟吡啶-4-基)甲醇
在RT下，将溶解在100ml甲醇中的11.60g 3,5-二氟异烟醛(实施例25A，81mmol，1当量)添加到于200ml甲醇中的3.68g硼氢化钠(97.3mmol，1.2当量)中。在气体释放结束后(约2h)，加入200ml饱和氯化钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物两次，每次用200ml。将合并的有机相经硫酸钠干燥并浓缩。得到9.5g(理论值的81％)标题化合物。
LC-MS(方法2):Rt＝0.28min
MS(ESpos):m/z＝146(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝4.56(d,2H),5.56(t,1H),8.51(s,2H)。
实施例27A
4-(氯甲基)-3，5-二氟吡啶
在氩气下，首先，在-20℃下将5.0g(3,5-二氟吡啶-4-基)甲醇(实施例26A，34.5mmol，1当量)加入100ml二氯甲烷中，然后依次加入5.7ml二异丙基乙胺(34.5mmol，1当量)和2.95ml甲磺酰氯(37.9mmol，1.1当量)。将该混合物升温至RT，并在RT下搅拌16h，然后在40℃下搅拌3h。随后，将反应混合物浓缩，加入50ml甲苯两次，并将该溶液再次浓缩。得到13g(理论值的230％)粗产物，其无需纯化即可进行下一步反应。
实施例28A
8-[(3,5-二氟吡啶-4-基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
首先，将来自实施例20A的5.0g(21.34mmol)8-羟基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯和来自实施例27A的3.83g(23.48mmol)4-(氯甲基)-3,5-二氟吡啶加入306ml无水DMF中，并加入20.8g(64.03mmol)碳酸铯。将该反应混合物在60℃下搅拌过夜。将冷却至RT的反应混合物过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，并浓缩滤液。残留物通过硅胶色谱(环己烷/乙酸乙酯梯度＝4:1至2:1)纯化。得到5.40g(理论值的70％)目标化合物。
LC-MS(方法16):Rt＝0.96min
MS(ESIpos):m/z＝362(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.35(t,3H),2.36(s,3H),2.51(s,3H；与溶剂信号重叠),4.35(q,2H),5.40-5.46(m,2H),7.09(s,1H),8.68(s,2H),8.73(s,1H)。
实施例29A
8-[(3,5-二氟吡啶-4-基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
首先，将来自实施例28A的5.34g(14.78mmol)8-[(3,5-二氟吡啶-4-基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯加入160ml二噁烷中，然后加入147.8ml(147.8mmol)1M氢氧化钠水溶液，并将该混合物在RT下搅拌过夜。使用1N盐酸水溶液将已冷却至RT的反应混合物调节至约pH 4，将溶剂浓缩至其原体积的一半，将所沉淀的固体抽滤出，并在减压下干燥。得到4.61g(理论值的93％)目标化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝0.58min
MS(ESIpos):m/z＝334(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.36(s,3H),2.51(s,3H；与溶剂信号重叠),5.41-5.46(m,2H),7.08(s,1H),8.68(s,2H),8.79(s,1H),13.09(br.s,1H)。
实施例30A
2-氯-3-氧代丙酸乙酯
首先，将139ml 21％浓度的于乙醇(371mmol，0.91当量)中的乙醇钠溶液加入200ml***中，并在RT下逐滴加入43.7ml氯乙酸乙酯(408mmol，1当量)和32.9ml甲酸乙酯(408mmol，1当量)于150ml***中的溶液。将该反应混合物搅拌过夜，将所形成的固体滤出，并用***洗涤。将固体溶于水中，并在冰浴冷却下，使用浓盐酸将水相调节至pH 4。将混合物用***反复萃取，并将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得粗产物(8.2g)在高真空下除去残留溶剂，并且无需进一步纯化即可用于后续反应。
实施例31A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
首先，将1.93g 3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺(实施例1A；8.2mmol，1当量)加入50ml乙醇中，然后加入8.2g 2-氯-3-氧代丙酸乙酯(纯度75％，来自实施例30A的粗产物，40.8mmol，5当量)。将反应混合物在回流下加热过夜。然后，在减压下浓缩该混合物，并将所得的粗产物在340g硅胶(Biotage Isolera)上进行色谱纯化(流动相：环己烷:乙酸乙酯梯度；在环己烷:乙酸乙酯2:1中产物的Rf＝0.36)。将产物馏分合并并浓缩，所得残留物与二异丙醚搅拌。将固体滤出并在高真空下干燥。得到2.02g标题化合物(理论值的71％)。
LC-MS(方法1):Rt＝1.08min
MS(ESpos):m/z＝333.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.35(t,3H),4.39(q,2H),5.35(s,2H),7.15-7.28(m,4H),7.58(q,1H),8.18(s,1H),8.90(d,1H)。
实施例32A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
首先，将1g 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(实施例31A，3mmol，1当量)加入60ml甲醇/THF(5:1)中，然后加入15ml 1N氢氧化锂水溶液(15mmol，5当量)，将该混合物升温至40℃，并在该温度下搅拌4h。然后将混合物冷却，并且在冰冷却下，使用6N盐酸水溶液调节至pH 4。在旋转蒸发仪上除去有机溶剂，将水添加到所沉淀的产物中，过滤该混合物，将产物用水洗涤并在高真空下干燥。得到797mg(理论值的87％)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝0.66min
MS(ESpos):m/z＝305.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝5.38(s,2H),7.10-7.28(m,4H),7.59(q,1H),8.12(s,1H),8.92(s,1H),13.1(br.s,1H)。
实施例33A
2,6-二甲基-8-(3-甲基丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将1.23ml(9.4mmol)1-碘-3-甲基丁烷和6.12g(18.8mmol)碳酸铯添加到于122.3ml DMF中的2.0g(8.5mmol)8-羟基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(来自实施例20A)中，将该混合物在60℃下搅拌40min。将反应混合物冷却至RT，加入900ml水，将混合物在RT下搅拌1h，并将所沉淀的固体滤出，用水洗涤并在高真空下干燥。得到2.25g(理论值的84％，纯度97％)标题化合物。
LC-MS(方法16):Rt＝1.12min
MS(ESpos):m/z＝305(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝0.96(d,6H),1.35(t,3H),1.70(q,2H),1.77-1.89(m,1H),2.33(s,3H),2.56(s,3H),4.17(t,2H),4.34(q,2H),6.88(s,1H),8.64(s,1H)。
实施例34A
2,6-二甲基-8-(3-甲基丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
首先，将2.25g(7.4mmol)2,6-二甲基-8-(3-甲基丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(来自实施例33A)加入157ml THF/甲醇(5:1)中，然后加入37ml(37mmol)1N氢氧化锂溶液，并将反应混合物在RT下搅拌一个周末。然后将该混合物冷却至0℃，用6N盐酸酸化至pH 4，并在减压下除去有机溶剂。将所沉淀的固体滤出，用水洗涤并在高真空下干燥。得到1.64g(理论值的80％，纯度100％)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝0.71min
MS(ESpos):m/z＝277(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝0.96(d,6H),1.70(q,2H),1.78-1.89(m,1H),2.32(s,3H),2.56(s,3H),4.17(t,2H),6.85(s,1H),8.69(s,1H),12.86-13.08(m,1H)。
实施例35A
rac-8-[1-(2,6-二氟苯基)乙氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将5.50g(23.5mmol)8-羟基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(来自实施例20A)与4.46g(28.2mmol)1-(2,6-二氟苯基)乙醇、5.35ml(27.0mmol)偶氮二甲酸二异丙酯和7.08g(27.0mmol)三苯基膦一起溶于141ml THF中，并将该混合物在RT下搅拌2h。将0.70ml(3.5mmol)偶氮二甲酸二异丙酯和0.62g(2.3mmol)三苯基膦添加到反应混合物中，并将反应溶液在RT下搅拌1h。将所沉淀的固体滤出并在高真空下干燥。得到4.6g(理论值的52.8％，纯度100％)标题化合物。将滤液浓缩并通过硅胶色谱(环己烷/乙酸乙酯梯度＝8/1至4/1)纯化两次。将所有含产物的馏分通过制备型HPLC(RP18柱；流动相：乙腈/水梯度，添加有0.1％TFA)再次纯化。得到另外2.16g(理论值的25％)目标化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝1.08min
MS(ESpos):m/z＝375(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.34(t,3H),1.79(d,3H),2.25(s,3H),2.58(s,3H),4.33(q,2H),6.17(q,1H),6.73(s,1H),7.06-7.16(m,2H),7.37-7.48(m,1H),8.67(s,1H)。
实施例36A
ent-8-[1-(2,6-二氟苯基)乙氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(对映异构体B)
通过制备型分离，将6.8g实施例35A在手性相上分离为对映异构体[柱：DaicelChiralpak AD-H,5μm,250×30mm，流动相：70％异己烷，30％乙醇，流速：50ml/min；40℃，检测：210nm]。
对映异构体B：
收率：2.7g(98.4％ee)
Rt＝5.18min[Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250×4.6mm；流动相：70％异己烷，30％乙醇；流速1.0ml/min；30℃；检测：220nm]。
实施例37A
ent-8-[1-(2,6-二氟苯基)乙氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(对映异构体B)
将来自实施例36A的2.58g(6.9mmol)ent-8-[1-(2,6-二氟苯基)乙氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(对映异构体B)溶于154ml THF/甲醇(5:1)中，然后加入34.5ml(34.5mmol)1N氢氧化锂水溶液，并将该混合物在40℃下搅拌5h。将反应混合物冷却至RT，用6N盐酸溶液酸化并浓缩。将固体滤出，用水洗涤并在高真空下干燥。得到2.26g(理论值的95％，纯度100％)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝0.74min
MS(ESpos):m/z＝347(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.79(d,3H),2.24(s,3H),2.57(s,3H),6.16(q,1H),6.67(s,1H),7.06-7.16(m,2H),7.38-7.48(m,1H),8.74(s,1H),12.24-13.90(br.s,1H)。
实施例38A
2,6-二甲基-8-[4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将7.89g(24.2mmol)碳酸铯和2.30g(8.88mmol)4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁基溴添加到于60ml DMF中的1.89g(8.07mmol)8-羟基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(来自实施例20A)中，并将反应混合物在RT下搅拌90min。然后加入60ml水，将所沉淀的固体滤出，滤渣用100ml水洗涤，并用20ml叔丁基甲基醚洗涤两次。将沉淀物从滤液中滤出，并用滤液洗涤。将这两份滤渣溶于50ml乙酸乙酯中。在减压下浓缩溶液，将残留物在高真空下干燥过夜。得到2.25g目标化合物(纯度95％，理论值的64％)。
LC-MS(方法1):Rt＝1.16min
MS(ESpos):m/z＝413(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.36(t,3H),2.34(s,3H),2.32-2.38(m,2H),2.58(s,3H),4.18-4.30(m,1H),4.31-4.38(m,4H),6.93(s,1H),8.71(s,1H)。
实施例39A
2,6-二甲基-8-[4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
将3.28g(10.4mmol)八水合氢氧化钡添加到于30ml甲醇中的1.95g(4.73mmol)2,6-二甲基-8-[4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(来自实施例38A)中，并将该混合物在RT下搅拌3天。将悬浮液用30ml水稀释并用1M盐酸调节至pH6。将固体滤出，用50ml水洗涤并在70℃下在减压下干燥2h。得到1.64g目标化合物(纯度90％，理论值的81％)。
LC-MS(方法1):Rt＝0.78min
MS(ESpos):m/z＝385(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.29(s,3H),2.28-2.37(m,2H),2.56(s,3H),4.22-4.35(m,3H),6.74(s,1H),8.99(s,1H)。
实施例40A
5-甲氧基-2-硝基吡啶-3-醇
1)在氩气下，首先将1.46g(4.8mmol)四正丁基硝酸铵加入10ml二氯甲烷中，在0℃下缓慢加入0.68ml(4.8mmol)三氟乙酸酐，并将该混合物在0℃下搅拌10min。
2)在氩气下，在单独的反应烧瓶中，将500mg(4mmol)5-甲氧基吡啶-3-醇溶于10ml二氯甲烷中，并在-30℃下逐滴加入来自步骤1)的溶液。将该反应混合物在融化的冰浴(不超过0℃)中搅拌4h。加入硅藻土，将反应溶液在低温下浓缩，并通过硅胶色谱(流动相：环己烷/乙酸乙酯：9/1)纯化。得到637mg目标化合物(理论值的94％，纯度100％)。
LC-MS(方法1):Rt＝0.58min
MS(ESpos):m/z＝171(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.90(s,3H),7.11(d,1H),7.78(d,1H),11.35(br.1H)。
实施例41A
3-[(2,6-二氟苄基)氧基]-5-甲氧基-2-硝基吡啶
首先，将来自实施例40A的0.76g(4.47mmol)5-甲氧基-2-硝基吡啶-3-醇和2.18g(6.70mmol)碳酸铯加入12.5ml DMF中，然后加入0.93g(4.47mmol)2,6-二氟苄基溴，并将该混合物在RT下搅拌过夜。将反应混合物搅拌加入100ml 1N盐酸中，并在RT下搅拌30min。将固体滤出，用水洗涤并在减压下干燥。得到1.28g(理论值的97％)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝1.02min
MS(ESpos):m/z＝297(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝4.00(s,3H),5.42(s,2H),7.21(t,2H),7.58(quintet,1H),7.70(d,1H),7.88(d,1H)。
实施例42A
3-[(2,6-二氟苄基)氧基]-5-甲氧基吡啶-2-胺
将0.73g(13.1mmol)铁粉添加到于12.7ml乙醇中的1.25g(4.22mmol)3-[(2,6-二氟苄基)氧基]-5-甲氧基-2-硝基吡啶(来自41A)中，并加热该混合物至回流。缓慢地逐滴加入3.23ml(38.8mmol)浓盐酸，并将该混合物在回流下再搅拌30min。将反应混合物冷却，并搅拌加入冰/水混合物中，并搅拌30min。在减压下除去有机溶剂，水相用1N氢氧化钠水溶液碱化，并与二氯甲烷搅拌，并将混合物通过硅藻土滤出。滤渣用二氯甲烷洗涤，并且水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，浓缩滤液并在高真空下干燥残留物。得到974mg目标化合物(理论值的85％)。
LC-MS(方法1):Rt＝0.61min
MS(ESpos):m/z＝267(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.72(s,3H),5.10(s,2H),5.14(s,2H),7.04(d,1H),7.20(t,2H),7.32(d,1H),7.55(quintet,1H)。
实施例43A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-甲氧基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
首先，将来自实施例42A的0.97g(3.64mmol)3-[(2,6-二氟苄基)氧基]-5-甲氧基吡啶-2-胺加入18.5ml乙醇中，然后加入0.93g粉状分子筛和6.0g(36.43mmol)2-氯乙酰乙酸乙酯，并将该混合物在回流下加热过夜。在85℃的水浴温度下，将反应混合物在干冰旋转蒸发仪上浓缩。粗产物通过硅胶色谱(流动相：环己烷/乙酸乙酯：9/1等度)纯化。得到583mg目标化合物(理论值的41％)。
LC-MS(方法1):Rt＝1.09min
MS(ESpos):m/z＝377(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.36(t,3H),2.54(s,3H；被DMSO信号遮盖),3.83(s,3H),4.37(q,2H),5.32(s,2H),7.05(d,1H),7.23(t,2H),7.60(quintet,1H),8.58(d,1H)。
实施例44A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-甲氧基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
将来自实施例43A的580mg(1.54mmol)8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-甲氧基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯溶于33ml THF/甲醇(5/1)中，加入7.7ml 1M氢氧化锂水溶液，并将该混合物在40℃下搅拌过夜。将该反应混合物冷却，并且在冰冷却下使用6N盐酸调节至pH 4，然后在旋转蒸发仪上除去有机溶剂。将形成的固体滤出，用水洗涤，然后在高真空下干燥。得到507mg目标化合物(理论值的94％)。
LC-MS(方法1):Rt＝0.74min
MS(ESpos):m/z＝349(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.54(s,3H；与DMSO信号重叠),3.85(s,3H),5.38(s,2H),7.20-7.32(m,3H),7.61(quintet,1H),8.68(d,1H),13.40(br.s,1H)。
实施例45A
5-甲基-2-硝基吡啶-3-醇
在冰冷却下，首先将25g(0.23mol)5-甲基吡啶-3-醇加入226ml(4.12mol)浓硫酸中，然后使该混合物升温至RT。在起始物料完全溶解后，再次冷却反应混合物至0℃。然后在0℃至10℃下，缓慢地逐滴加入14.25ml(0.34mol)发烟硝酸，并使该混合物在3.5小时内升温至15℃。将该混合物在RT下搅拌过夜。将反应溶液倒入1000g冰中，并用乙酸乙酯萃取两次，每次用500ml。将合并的有机相干燥并浓缩。得到31.5g目标化合物(理论值的89％)。
LC-MS(方法14):Rt＝1.21min
MS(ESpos):m/z＝155(M+H)+
实施例46A
3-[(2,6-二氟苄基)氧基]-5-甲基-2-硝基吡啶
首先，将来自实施例45A的31.5g(0.155mol)5-甲基-2-硝基吡啶-3-醇和75.78g(0.23mol)碳酸铯加入432ml DMF中，然后加入33.7g(0.163mol)2,6-二氟苄基溴，并将该反应混合物在RT下搅拌过夜。将该反应溶液搅拌加入3600ml 0.5N盐酸水溶液中。将所形成的沉淀物再搅拌30min，抽滤滤出，用水洗涤并在RT和大气压力下干燥。得到45.8g目标化合物(理论值的105％)。
LC-MS(方法1):Rt＝0.98min
MS(ESpos):m/z＝281(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.44(s,3H),5.37(s,2H),7.21(quint.,2H),7.52-7.61(m,1H),8.01(s,1H),8.06(s,1H)。
实施例47A
3-[(2,6-二氟苄基)氧基]-5-甲基吡啶-2-胺
在氩气下，将56.2g(1.0mol)铁粉添加到于980ml乙醇中的91g(324.7mmol)3-[(2,6-二氟苄基)氧基]-5-甲基-2-硝基吡啶(来自实施例46A)中，并加热混合物至回流。缓慢地逐滴加入248ml浓盐酸水溶液，并将该混合物在回流下再搅拌30min。冷却后，加入约2000ml水/冰(1/1)，并在RT下搅拌该反应混合物30min。将溶液浓缩至已除去大部分溶剂的程度。水相使用浓氢氧化钠水溶液碱化，然后加入1200ml二氯甲烷，并将该混合物剧烈搅拌1h。将该混合物经过硅藻土抽滤，滤渣用总共约2800ml二氯甲烷反复充分地洗涤。分离母液，干燥并浓缩有机相。得到77.8g目标化合物(理论值的96％)。
LC-MS(方法1):Rt＝0.57min
MS(ESpos):m/z＝251(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.13(s,3H),5.08(s,2H),5.25(s,2H),7.09(d,1H),7.14-7.22(m,2H),7.37-7.41(m,1H),7.49-7.57(m,1H)。
实施例48A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-乙基-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
在氩气下，将来自实施例47A的3.5g(13.99mmol)3-[(2,6-二氟苄基)氧基]-5-甲基吡啶-2-胺和9.6ml(69.93mmol)2-氯-2-丙酰基乙酸甲酯溶于140ml甲醇中，将该溶液在回流下与500mg分子筛搅拌过夜。加入500mg分子筛，并将该混合物在回流下再搅拌16小时。将反应混合物在回流下搅拌8天，并且每天加入分子筛。使该混合物冷却并抽滤滤出，并将母液充分浓缩。将所得残留物通过硅胶色谱(流动相：环己烷/乙酸乙酯9/1至7/3)纯化。得到3.8g目标化合物(理论值的68％，作为与8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-乙基-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸甲酯的1:1混合物)。
LC-MS(方法1):Rt＝1.18min
MS(ESpos):m/z＝361(M+H)+
实施例49A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-乙基-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
将来自实施例48A的2g(5.34mmol)8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-乙基-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(甲酯和乙酯的1:1混合物)溶于114ml THF/甲醇(5/1)中，然后加入5.34ml(5.34mmol)的1N氢氧化锂水溶液，并将该混合物在RT下搅拌过夜。将反应混合物在40℃下搅拌4天，其中3天后加入另外5.34ml(5.34mmol)1N氢氧化锂水溶液。冷却后，将混合物在冰冷却下使用6N盐酸水溶液酸化至pH 4，然后在旋转蒸发仪上除去有机溶剂。将沉淀的固体抽滤滤出，用水洗涤然后在高真空下干燥。得到1.94g目标化合物(理论值的99％)。
LC-MS(方法1):Rt＝0.79min
MS(ESpos):m/z＝347(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.19(t,3H),2.36(s,3H),2.95(q,2H),5.31(s,2H),7.08(s,1H),7.26(quin,2H),7.55-7.65(m,1H),8.78(s,1H),13.02-13.06(m,1H)。
实施例50A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
在氩气下，首先将来自实施例47A的3.0g(11.99mmol)3-[(2,6-二氟苄基)氧基]-5-甲基吡啶-2-胺加入60ml乙醇中。然后加入18.48g(95.90mmol)2-氯-3-氧代己酸乙酯(记载于：M.Altuna-Urquijo et al.Tetrahedron 2009,65,975-984)和600mg分子筛，并将该混合物在回流下搅拌5天。将反应溶液浓缩并在水和乙酸乙酯之间分配。使相分离，并且水相用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶色谱(流动相：环己烷/乙酸乙酯＝95/5至8/2)纯化。得到2.4g目标化合物(理论值的47％，纯度约92％)。
LC-MS(方法1):Rt＝1.23min
MS(ESpos):m/z＝389(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝0.90(t,3H),1.35(t,3H),1.60-1.70(m,2H),2.37(s,3H),2.87-2.94(m,2H),4.35(q,2H),5.31(s,2H),7.10(s,1H),7.21-7.29(m,2H),7.55-7.65(m,1H),8.74(s,1H)。
实施例51A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
在RT下，首先将来自实施例50A的2.30g(5.92mmol)8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯加入108ml THF、29ml水和21.6ml甲醇中。然后加入1.24g(29.61mmol)氢氧化锂一水合物，并将该混合物在RT下搅拌16小时。除去反应混合物中的有机溶剂，并将所得水溶液用半浓盐酸酸化。水相用二氯甲烷萃取两次。将有机相合并，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到2.50g目标化合物(理论值的115％)。
LC-MS(方法1):Rt＝0.83min
MS(ESpos):m/z＝361(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝0.89(t,3H),1.61-1.72(m,2H),2.41(s,3H),2.95(t,2H),5.35(s,2H),7.19-7.35(m,3H),7.56-7.66(m,1H),8.85(s,1H),12.94-13.92(br.s,1H)。
实施例52A
8-[(2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
首先，将来自实施例20A的1.35g(5.75mmol)8-羟基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯和4.12g(12.66mmol)碳酸铯加入82ml DMF中。将该混合物加热至60℃，然后加入1.50g(6.33mmol)2-(溴甲基)-1,3-二氟-4-甲氧基苯。在60℃下搅拌该混合物20min。将反应混合物倒入约500ml水中并搅拌30min。将所沉淀的固体抽滤滤出，用水充分洗涤并在高真空下干燥。得到2.11g标题化合物(理论值的86％；纯度92％)。
LC-MS(方法1):Rt＝1.09min
MS(ESpos):m/z＝391(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):＝1.35(t,3H),2.37(s,3H),3.87(s,3H),4.29-4.38(m,2H),5.30(s,2H),7.09(s,1H),7.12-7.22(m,1H),7.27-7.37(m,1H),8.71(s,1H),[其他信号在溶剂峰下]。
实施例53A
8-[(2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
将来自实施例52A的2.00g(4.69mmol)8-[(2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯悬浮于50ml二噁烷中，然后加入11.73ml(23.46mmol)2N氢氧化钠水溶液，并将该混合物在90℃下搅拌5h。反应溶液用1N盐酸酸化，且水相用乙酸乙酯萃取三次。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并通过旋转蒸发仪浓缩。得到790mg标题化合物。将水相与乙酸乙酯再次搅拌1.5h，并进行相分离。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并通过旋转蒸发仪浓缩。得到70mg标题化合物。将水相与二氯甲烷再次搅拌2h，并进行相分离。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。得到60mg标题化合物。水相在减压下浓缩，并且残留物通过制备型HPLC(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，添加有0.1％TFA)纯化。得到300mg标题化合物，其为三氟乙酸盐。获得总共920mg的标题化合物(理论值的52％)(一些为三氟乙酸盐)。
LC-MS(方法1):Rt＝0.69min
MS(ESpos):m/z＝363(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):＝2.36(s,3H),3.87(s,3H),5.29(s,2H),7.06(s,1H),7.12-7.23(m,1H),7.28-7.38(m,1H),8.75(s,1H),12.09-13.12(br.s,1H),[其他信号在溶剂峰下]。
实施例54A
3-环丙基-2,6-二氟苯甲醛
将3.50g(15.84mmol)3-溴-2,6-二氟苯甲醛溶于87.5ml甲苯中。加入3.36g(31.67mmol)碳酸钠于1.5ml水中的溶液，并将该混合物在RT下搅拌10min。然后加入2.04g(23.75mmol)环丙基硼酸和366mg(0.32mmol)四(三苯基膦)钯(0)，并将混合物在回流下搅拌过夜。加入另外0.68g(7.92mmol)环丙基硼酸、0.34g(3.17mmol)碳酸钠和183mg(0.16mmol)四(三苯基膦)钯(0)，并将混合物再次在回流下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释并进行萃取。水相用乙酸乙酯洗涤两次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并在35℃的水浴温度下在减压下浓缩。得到3.50g标题化合物(理论值的92％；纯度76％)。
LC-MS(方法14):Rt＝2.11min
MS(ESpos):m/z＝183(M+H)+
实施例55A
(3-环丙基-2,6-二氟苯基)甲醇
在氩气下，在0℃下，首先将221mg(5.84mmol)硼氢化钠加入47ml四氢呋喃中。加入3.5g(14.60mmol)3-环丙基-2,6-二氟苯甲醛(来自实施例54A)于189ml四氢呋喃中的溶液。随后，在0℃下逐滴加入14.8ml甲醇，并将该混合物在室温下搅拌2h。将反应溶液倒入约88ml冰水中，并使用2N硫酸水溶液调节至约pH＝1，并将该混合物用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并在30℃的水浴温度下于旋转蒸发仪上浓缩至干燥。将残留物溶于少许二氯甲烷/甲醇中，并通过硅胶色谱(流动相：环己烷/乙酸乙酯梯度＝10/1至环己烷/乙酸乙酯5/1)纯化。将产物馏分合并，并在30℃的水浴温度下于旋转蒸发仪上浓缩。得到2.46g标题化合物(理论值的86％；纯度94％)。
LC-MS(方法14):Rt＝1.90min
MS(ESpos):m/z＝167(M-H2O+H)+
实施例56A
8-[(3-环丙基-2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯三氟乙酸盐
将来自实施例20A的2.67g(11.41mmol)8-羟基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯溶于104ml THF中。加入来自实施例55A的2.46g(12.55mmol)(3-环丙基-2,6-二氟苯基)甲醇和6.29g(23.97mmol)三苯基膦。在添加完4.75ml(23.97mmol)偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)之后，将该反应混合物在RT下搅拌过夜。将混合物浓缩并通过硅胶色谱(流动相：环己烷/乙酸乙酯＝10/1至5/1)纯化。将产物馏分合并，并通过制备型HPLC(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，添加有0.1％TFA)再次纯化。得到1.1g标题化合物(理论值的19％)。
LC-MS(方法1):Rt＝1.23min
MS(ESpos):m/z＝401(M-TFA+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):＝0.70-0.78(m,2H),0.95-1.03(m,2H),1.36(t,3H),2.00-2.13(m,1H),2.40(s,3H),4.33-4.40(m,2H),5.32(s,2H),7.08-7.28(m,3H),8.75(s,1H),[其他信号在溶剂峰下]。
实施例57A
8-[(3-环丙基-2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸三氟乙酸盐
将来自实施例56A的1.1g(2.14mmol)8-[(3-环丙基-2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯悬浮于46ml二噁烷中，然后加入6.4ml(12.8mmol)的2N氢氧化钠水溶液，并将混合物在90℃下搅拌过夜。浓缩混合物，并将TFA/水/乙腈添加到残留物中。滤出所形成的固体，并用少许水洗涤。将含产物的滤液稍微浓缩，并通过制备型HPLC(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，添加有0.1％TFA)纯化。将适当的含产物的馏分与已滤出的固体合并浓缩。得到950mg标题化合物(理论值的91％)。
LC-MS(方法1):Rt＝0.87min
MS(ESpos):m/z＝373(M-TFA+H)+
实施例58A
(2-{[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
将126mg(0.33mmol)HATU和0.16ml(10.90mmol)N,N-二异丙基乙胺添加到于0.90ml DMF中的100mg(0.30mmol)8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(来自实施例16A)中。将该反应混合物在RT下搅拌10min，然后加入64mg(0.36mmol)[2-(氨基氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯，并将混合物在RT下搅拌过夜。使反应溶液与水混合，并将所形成的固体在室温下搅拌约30min。随后，将固体滤出，用水充分洗涤并在高真空下干燥。得到49mg目标化合物(理论值的33％)。水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶色谱(流动相：二氯甲烷/甲醇梯度：100/0至50/1)纯化。得到另外71mg目标化合物(理论值的48％)。
LC-MS(方法1):Rt＝0.91min
MS(ESpos):m/z＝491(M+H)+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ＝1.39(s,9H),2.32(s,3H),2.47(s,3H),3.19-3.27(m,2H),3.85-3.94(m,2H),5.29(s,2H),6.78-6.87(m,1H),6.96(s,1H),7.18-7.29(m,2H),7.54-7.64(m,1H),8.41(s,1H),11.02(s,1H)。
类似于实施例58A，表1A中所示的实施例化合物通过下述过程制备：在所述反应条件下(反应时间：1-24h；温度：RT)，使合适的羧酸(来自实施例16A)与市售的合适的羟胺(1.1-3当量)、HATU(1.1-2.5当量)和N,N-二异丙基乙胺(2.5-8当量)于DMF中反应。
反应混合物的示例性后处理：
将反应溶液与水混合，并在室温下将所形成的固体搅拌约30min，随后，将固体滤出，用水充分洗涤并在高真空下干燥。
或者，将反应混合物用水/TFA稀释，并通过制备型HPLC(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，添加有0.1％TFA或0.05％甲酸)纯化。额外地或替代性地，将粗产物任选地通过硅胶色谱(流动相：二氯甲烷/甲醇或环己烷/乙酸乙酯)和/或薄层色谱(流动相：二氯甲烷/甲醇)纯化。
任选地将来自制备型HPLC的含有产物的馏分浓缩，并将残留物溶于二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。水相用二氯甲烷萃取两次，将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，浓缩并冻干。
表1A：
实施例63A
{2-[2-({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)肼基]-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐
将126mg(0.33mmol)HATU和0.16ml(0.90mmol)N,N-二异丙基乙胺添加到于1.0mlDMF中的100mg(0.30mmol)8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(来自实施例16A)中。将反应混合物在RT下搅拌20min，加入63mg(0.33mmol)(2-肼基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯，并在RT下搅拌该混合物60分钟。加入乙腈/水/TFA，将反应溶液通过制备型HPLC(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，添加有0.1％TFA)纯化。得到170mg目标化合物(理论值的81％，纯度89％)。
LC-MS(方法1):Rt＝0.79min
MS(ESpos):m/z＝504(M-TFA+H)+
工作实施例
实施例1
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-(2-羟基乙氧基)-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将112mg(0.29mmol)HATU和0.20ml(1.13mmol)N,N-二异丙基乙胺添加到于0.75mlDMF中的75mg(0.23mmol)8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(来自实施例16A)中。将反应混合物在RT下搅拌10min，加入23mg(0.29mmol)2-(氨基氧基)乙醇，并在RT下搅拌该混合物过夜。加入另外43mg(0.11mmol)HATU和23mg(0.29mmol)2-(氨基氧基)乙醇，并将该混合物在RT下搅拌6h。加入TFA，并将反应溶液通过制备型HPLC(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，添加有0.1％TFA)纯化。将产物馏分浓缩，溶于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。水相用二氯甲烷萃取两次，合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，将滤液浓缩并冻干。得到38mg目标化合物(理论值的43％)。
LC-MS(方法1):Rt＝0.67min
MS(ESpos):m/z＝392(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.32(s,3H),2.46(s,3H),3.60-3.68(m,2H),3.96(t,2H),4.72-4.82(m,1H),5.29(s,2H),6.96(s,1H),7.20-7.29(m,2H),7.54-7.64(m,1H),8.39(s,1H),11.16(s,1H)。
类似于实施例1，表1中所示的实施例化合物通过下述过程制备：在所述反应条件(反应时间：1-24h；温度：RT)下，使合适的羧酸(来自实施例16A)与市售的合适的羟胺或肼(1.1-3当量)、HATU(1.1-2.5当量)和N,N-二异丙基乙胺(2.5-8当量)于DMF中反应。
反应混合物的示例性后处理：
将反应溶液与水混合，并在室温下将所沉淀的固体搅拌约30min，随后，将固体滤出，用水充分洗涤并在高真空下干燥。
或者，将反应混合物用水/TFA稀释，并通过制备型HPLC(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，添加有0.1％TFA或0.05％甲酸)纯化。额外地或替代性地，将粗产物任选地通过硅胶色谱(流动相：二氯甲烷/甲醇或环己烷/乙酸乙酯)和/或薄层色谱(流动相：二氯甲烷/甲醇)纯化。
将来自制备型HPLC的含产物的馏分浓缩，并将残留物溶于二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。水相用二氯甲烷萃取两次，合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，浓缩并冻干。
表1
实施例7
N-(2-氨基乙氧基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺水合物
将来自实施例58A的120mg(0.25mmol)(2-{[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯悬浮于1.44ml***中，加入3.66ml(7.32mmol)的2N氯化氢于***中的溶液，并将该混合物在RT下搅拌过夜。将反应溶液浓缩并在高真空下干燥。将残留物溶于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，浓缩并冻干。得到86mg目标化合物(理论值的83％，纯度97％)。
LC-MS(方法1):Rt＝0.54min
MS(ESpos):m/z＝391(M-H2O+H)+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ＝2.29(s,3H),2.45(s,3H),2.76-2.86(m,2H),3.57(br.s,不能确定1H的准确数值),3.82-3.89(m,2H),5.27(s,2H),6.80(s,1H),7.19-7.27(m,2H),7.53-7.63(m,1H),8.64(s,1H)。
类似于实施例7，表2中所示的实施例化合物通过下述过程制备：在所述反应条件(反应时间：1-4天；温度：RT)下，使相应的N-Boc保护的胺与2N盐酸溶液(30-60当量)于***中反应，并进行后处理[类似地，产物以水合物形式列出；没有定量测定含水量]。
表2：
实施例11
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-{[(2R)-2,3-二羟基丙基]氧基}-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将6ml TFA/水(2/1)添加到来自实施例62A的155mg(0.34mmol)8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基}-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺中，并在室温下搅拌该混合物1h。将反应溶液通过制备型HPLC(RP18柱；流动相：乙腈/水梯度，添加有0.1％TFA)直接纯化。将产物馏分浓缩，溶于二氯甲烷和少许甲醇中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并通过旋转蒸发仪浓缩。得到71mg(理论值的48％)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝0.65min
MS(ESpos):m/z＝422(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.32(s,3H),2.46(s,3H),3.38-3.48(m,2H),3.73-3.88(m,2H),3.96-4.02(m,1H),4.58-4.69(m,1H),4.89(br.s,1H),5.29(s,2H),6.96(s,1H),7.19-7.28(m,2H),7.55-7.64(m,1H),8.39(s,1H),11.19(br.s,1H)。
实施例12
2,6-二甲基-N-(吗啉-4-基)-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先，将来自实施例22A的35mg(0.10mmol)2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸加入96孔深孔多重滴定板中。相继加入10mg(0.10mmol)吗啉-4-胺于0.4ml DMF中的溶液和45.6mg(0.12mol)HATU于0.4ml DMF中的溶液。在添加20.2mg(0.20mmol)4-甲基吗啉之后，将该混合物在RT下振荡过夜。然后过滤该混合物，并通过制备型LC-MS(方法11)使目标化合物从滤液中分离。含产物的馏分使用离心干燥器在减压下浓缩。将各产物馏分的残留物溶于0.6ml DMSO中。将这些合并，并最终在离心干燥器中除去溶剂。得到2.3mg(理论值的5％)标题化合物。
LC-MS(方法12):Rt＝0.77min
MS(ESpos):m/z＝435(M+H)+
类似于实施例12，将表3所示的实施例化合物通过下述过程制备：在所述条件下，以平行合成方式，使上述合适的羧酸与合适的腈或羟胺(其为市售的或已在上文中描述)反应：
表3：
实施例27
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N'-异丁基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-碳酰肼(carbohydrazide)
首先，将9mg(0.10mmol)异丁基肼加入96孔深孔多重滴定板(multititre plant)中。向其中相继加入33mg(0.10mmol)8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(来自实施例16A)于0.4ml DMF中的溶液和45.6mg(0.12mol)HATU于0.4ml DMF中的溶液。在添加20.2mg(0.20mmol)4-甲基吗啉之后，将该混合物在RT下振荡过夜。然后，过滤混合物，并通过制备型LC-MS(方法11)使目标化合物从滤液中分离。含产物的馏分使用离心干燥器在减压下浓缩。使各产物馏分的残留物溶于0.6ml DMSO中。将这些合并，并最终在离心干燥器中除去溶剂。得到16mg(理论值的36％；纯度89％)。
LC-MS(方法12):Rt＝0.88min
MS(ESpos):m/z＝403(M+H)+
类似于实施例27，表4中所示的实施例化合物通过下述过程制备：在所述条件下，以平行合成方式，使合适的羧酸与合适的胺(其为市售的或已在上文中描述)反应：
表4：
实施例75
N'-(氨基乙酰基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-碳酰肼
将来自实施例63A的170mg(0.25mmol，纯度89％){2-[2-({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)肼基]-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐溶于7ml***中，并加入于***中的2N盐酸。将反应混合物在RT下搅拌过夜，然后浓缩。将乙腈/水/TFA添加到残留物中，并通过制备型HPLC(RP18柱；流动相：乙腈/水梯度，添加有0.1％TFA)纯化产物。将产物馏分浓缩，溶于二氯甲烷和少许甲醇中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷萃取两次，合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并将滤液浓缩。得到51mg目标化合物(理论值的51％)。
LC-MS(方法1):Rt＝0.52min
MS(ESpos):m/z＝404(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.32(s,3H),2.52(s,3H),3.25(s,2H),5.30(s,2H),6.95(s,1H),7.20-7.27(m,2H),7.56-7.64(m,1H),8.36(s,1H)。
实施例76
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基-N'-(吗啉-4-基乙酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-碳酰肼
将101mg(0.27mmol)HATU和0.13ml(0.72mmol)N,N-二异丙基乙胺添加到于0.71mlDMF中的80mg(0.24mmol)8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(来自实施例16A)中。将反应混合物在RT下搅拌10min，加入46mg(0.29mmol)(吗啉-4-基)乙酰肼，并将该混合物在RT下搅拌过夜。加入TFA和甲醇，并将反应溶液通过制备型HPLC(RP18柱；流动相：甲醇/水梯度，添加有0.1％TFA)纯化。将产物馏分浓缩，溶于二氯甲烷中，加入1ml饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物搅拌1小时。有机相经硫酸钠干燥并过滤，将滤液浓缩并冻干。得到90mg目标化合物(理论值的79％)。
LC-MS(方法23):Rt＝0.77min
MS(ESpos):m/z＝474(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.32(s,3H),2.53(s,3H),2.54(s,4H),3.09(s,2H),3.64(t,4H),5.30(s,2H),6.96(s,1H),7.20-7.28(m,2H),7.55-7.63(m,1H),8.36(s,1H),9.74(s,1H),9.81(s,1H)。
实施例77
N-(环丙基甲氧基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将101mg(0.27mmol)HATU和0.17ml(0.96mmol)N,N-二异丙基乙胺添加到于0.71mlDMF中的80mg(0.24mmol)8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(来自实施例16A)中。将反应混合物在RT下搅拌10min，加入36mg(0.29mmol)[(氨基氧基)甲基]环丙烷盐酸盐，并将该混合物在RT下搅拌过夜。加入TFA和甲醇，并将反应溶液通过制备型HPLC(RP18柱；流动相：甲醇/水梯度，添加有0.1％TFA)纯化。将产物馏分浓缩，溶于二氯甲烷中，加入1ml饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物搅拌1小时。有机相经硫酸钠干燥并过滤，并将滤液浓缩。得到72mg目标化合物(理论值的74％)。
LC-MS(方法23):Rt＝1.06min
MS(ESpos):m/z＝402(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝0.27-0.32(m,2H),0.52-0.58(m,2H),1.07-1.17(m,1H),2.32(s,3H),2.45(s,3H),3.74-3.76(d,2H),5.29(s,2H),6.94(s,1H),7.19-7.26(m,2H),7.54-7.64(m,1H),8.38(s,1H),11.07(s,1H)。
实施例78
rac-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基-N-(1-苯基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将101mg(0.27mmol)HATU和0.17ml(0.96mmol)N,N-二异丙基乙胺添加到于0.71mlDMF中的80mg(0.24mmol)8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(来自实施例16A)中。将反应混合物在RT下搅拌10min，加入50mg(0.29mmol)rac-[1-(氨基氧基)乙基]苯盐酸盐，并将该混合物在RT下搅拌过夜。然后，将另外101mg(0.27mmol)HATU、0.17ml(0.96mmol)N,N-二异丙基乙胺和50mg(0.29mmol)rac-[1-(氨基氧基)乙基]苯盐酸盐添加到反应混合物中，并将该混合物在RT下搅拌过夜。然后将反应混合物在50℃下搅拌过夜。加入TFA和甲醇，并将反应溶液通过制备型HPLC(RP18柱；流动相：甲醇/水梯度，添加有0.1％TFA)纯化。将产物馏分浓缩，在高真空下干燥并溶于二氯甲烷中，加入1ml饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物搅拌1小时。有机相经硫酸钠干燥并过滤，并将滤液浓缩。得到92mg目标化合物(理论值的84％)。
LC-MS(方法23):Rt＝1.20min
MS(ESpos):m/z＝452(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.49-1.54(d,3H),2.17(s,3H),2.28(s,3H),5.04-5.12(m,1H),5.27(s,2H),6.91(s,1H),7.18-7.26(m,2H),7.29-7.41(m,3H),7.42-7.48(d,2H),7.53-7.62(m,1H),8.22(s,1H),10.96(s,1H).
实施例79
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基-N-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将101mg(0.27mmol)HATU和0.13ml(0.72mmol)N,N-二异丙基乙胺添加到于0.71mlDMF中的80mg(0.24mmol)8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(来自实施例16A)中。将反应混合物在RT下搅拌20min，加入55mg(0.29mmol)3-(三氟甲基)吡咯烷-1-胺盐酸盐，并将该混合物在RT下搅拌2小时。加入水和乙腈，并将反应溶液通过制备型HPLC(RP18柱：流动相：甲醇/水梯度)纯化。得到89mg目标化合物(理论值的79％)。
LC-MS(方法23):Rt＝1.09min
MS(ESpos):m/z＝469(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.78-1.89(m,1H),2.05-2.16(m,1H),2.31(s,3H),2.45(s,1H),3.00-3.14(m,3H),3.15-3.28(m,2H),5.29(s,2H),6.93(s,1H),7.18-7.27(m,2H),7.54-7.64(m,1H),8.34(s,1H),9.01(s,1H)。
实施例80
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N'-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-碳酰肼
将101mg(0.27mmol)HATU和0.13ml(0.72mmol)N,N-二异丙基乙胺添加到于0.71mlDMF中的80mg(0.24mmol)8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(来自实施例16A)中。将反应混合物在RT下搅拌20min，加入58mg(0.29mmol)(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)肼盐酸盐，并将该混合物在RT下搅拌2小时。加入水和乙腈，并将反应溶液通过制备型HPLC(RP18柱：流动相：甲醇/水梯度)纯化。得到87mg目标化合物(理论值的74％)。
LC-MS(方法23):Rt＝0.90min
MS(ESpos):m/z＝479(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.95-2.15(m,4H),2.32(s,3H),2.48(s,3H),3.01-3.11(m,2H),3.17-3.27(m,3H),5.29(s,2H),5.36(s,1H),6.94(s,1H),7.19-7.27(m,2H),7.54-7.64(m,1H),8.38(s,1H),9.38(s,1H)。
实施例81
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基-N-(2,2,2-三氟乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将101mg(0.27mmol)HATU和0.17ml(0.96mmol)N,N-二异丙基乙胺添加到于0.71mlDMF中的80mg(0.24mmol)8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(来自实施例16A)中。将反应混合物在RT下搅拌10min，加入44mg(0.29mmol)2-(氨基氧基)-1,1,1-三氟乙烷盐酸盐，并将该混合物在RT下搅拌过夜。然后，将另外101mg(0.27mmol)HATU、0.17ml(0.96mmol)N,N-二异丙基乙胺和44mg(0.29mmol)[1-(氨基氧基)乙基]苯盐酸盐添加到反应混合物中，并将该混合物在RT下搅拌过夜。然后将反应混合物在50℃下搅拌3夜。加入TFA和甲醇，并将反应溶液通过制备型HPLC(RP18柱；流动相：甲醇/水梯度，添加有0.1％TFA)纯化。将产物馏分浓缩并冻干。残留物通过制备型HPLC(柱Kinetex5μm,21.1×150mm，流动相乙腈45％/Milli-Q水50％/1％甲酸水溶液5％)再次纯化。得到34mg目标化合物(理论值的29％，纯度90％)。
LC-MS(方法23):Rt＝1.15min
MS(ESpos):m/z＝430(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.31–2.35(m,3H),2.46(s,2H),2.56(s,3H；与DMSO信号重叠),3.09(s,1H),4.53–4.62(m,1H),5.27–5.34(m,2H),6.99(s,1H),7.19–7.28(m,2H),7.54–7.63(m,1H),8.46(s,1H)。
B.药理功效的评估
使用下列缩写：
ATP 三磷酸腺苷
Brij35 聚氧乙烯(23)月桂基醚
BSA 牛血清白蛋白
DTT 二硫苏糖醇
TEA 三乙醇胺
本发明化合物的药理作用可在下列试验中证实：
B-1.借助PPi检测测量sGC酶活性
可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)在刺激下将GTP转化成cGMP和焦磷酸盐(PPi)。PPi借助WO 2008/061626中所记载的方法来检测。在该试验中产生的信号随反应进行而提高，并充当sGC酶活性的度量。借助PPi参考曲线，该酶可以已知方式进行表征，例如在转化率、可刺激性或米氏(Michaelis)常数方面。
试验的实施
为了进行该试验，首先将29μl酶溶液(0-10nM可溶性鸟苷酸环化酶(根据al.,Journal of Molecular Medicine 77(1999)14-23制备)，在50mM TEA、2mM氯化镁、0.1％BSA(级分V)、0.005％Brij 35中，pH 7.5)加入微量培养板(microplate)中，并加入1μl刺激物溶液(0-10μM 3-吗啉代斯德酮亚胺(3-morpholinosydnonimine),SIN-1,Merck于DMSO中)。将微量培养板在RT下培育10min。然后，加入20μl检测混合物(1.2nM萤火虫荧光素酶(Photinus pyralisluciferase，Promega)、29μM脱氢荧光素(根据Bitler&McElroy,Arch.Biochem.Biophys.72(1957)358制备)、122μM荧光素(Promega)、153μM ATP(Sigma)和0.4mM DTT(Sigma)于50mM TEA、2mM氯化镁、0.1％BSA(级分V)、0.005％Brij 35中，pH 7.5)。酶反应通过加入20μl底物溶液(1.25mM 5’-三磷酸鸟苷(Sigma)于50mM TEA、2mM氯化镁、0.1％BSA(级分V)、0.005％Brij中，pH 7.5)而开始，并在发光计中进行连续分析。
B-2.对重组鸟苷酸环化酶报告细胞系的作用
本发明化合物的细胞活性使用重组鸟苷酸环化酶报告细胞系来测定，如在F.Wunder et al.,Anal.Biochem.339,104-112(2005)中所记载的。
本发明化合物的代表性的MEC值(MEC＝最低有效浓度)示于下表中(在某些情况下为各测定结果的平均值)：
表A：
B-3.体外血管舒张作用
通过击打颈部使兔子昏倒并放血。取出主动脉，除去粘附的组织，并分成宽度为1.5mm的环，在预应力下，将这些环单独置于装有37℃的充入碳合气(carbogen)的克雷布斯-汉斯莱特(Krebs-Henseleit)溶液的5ml器官浴中，所述溶液具有下列组成(各自以mM计)：氯化钠：119；氯化钾：4.8；二水合氯化钙：1；七水合硫酸镁：1.4；磷酸二氢钾：1.2；碳酸氢钠：25；葡萄糖：10。收缩力利用Statham UC2细胞测定，使用A/D转换器(DAS-1802HC,Keithley Instruments Munich)放大并数字化，且平行记录在线性记录仪上。为了获得收缩，将苯肾上腺素以增加浓度的方式累积添加到该浴中。在数个控制周期之后，将待研究的物质在各后继流程中每次均以增加剂量的方式加入，并将收缩水平与前一个流程中所达到的收缩水平进行比较。这用于计算使对照值降低50％时所需的浓度(IC50值)。标准给药体积为5μl；浴溶液中的DMSO含量相当于0.1％。
B-4.麻醉大鼠的血压测量
利用硫喷妥钠(100mg/kg i.p.)将体重为300-350g的雄性Wistar大鼠麻醉。在气管切开术之后，将导管***股动脉中以测量血压。将待测的物质作为溶液借助管饲法口服给药或经由股静脉在静脉内给药(Stasch et al.Br.J.Pharmacol.2002；135:344-355)。
B-5.有意识的自发性高血压大鼠的无线电遥测血压测量
将商购自DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI,USA的遥测***用于对下述有意识的大鼠的血压测量。
该***由3个主要部件组成：
可植入式发射器(遥测发射器)
接收器(接收器)，其经由多路转换器(DSI Data Exchange Matrix)与下述部件连接；
数据采集计算机。
遥测***使得可能连续记录有意识的动物在其通常的栖息地中的血压、心率和身体运动。
动物材料
这项研究在体重>200g的成年雌性自发性高血压大鼠(SHR Okamoto)上进行。来自冈本京都医学院(Okamoto Kyoto School of Medicine),1963的SHR/NCrl为具有极大升高的血压的雄性Wistar Kyoto大鼠和具有稍微升高的血压的雌性大鼠的杂交种，并在F13下移交给美国国家卫生研究院(U.S.National Institutes of Health)。
在发射器植入后，实验动物被单独圈养在3型Makrolon笼内。它们可以自由取用标准饲料和水。
在实验室内的昼/夜节奏通过在上午6:00和下午7:00时进行室内照明而改变。
发射器植入
在首次试验使用之前至少14天，将TA11PA–C40遥测发射器在无菌条件下手术植入试验动物中。以这种方式带有仪器的动物，可在伤口愈合且植入物稳定之后再次使用。
为了植入，使用戊巴比妥(Nembutal,Sanofi:50mg/kg i.p.)将禁食动物麻醉，并在它们腹部的大面积上刮毛和消毒。在沿白线打开腹腔之后，在分叉点上方沿颅骨方向将***中充满液体的测量导管***降主动脉中，并用组织胶(VetBonD TM,3M)固定。将发射器外壳经腹膜内固定于腹壁肌肉上，并逐层闭合伤口。
手术后，给予抗生素(Tardomyocel COMP,Bayer,1ml/kg s.c.)以预防感染。
物质和溶液
除非另有说明，待研究的物质在每种情况下通过管饲法口服给予一组动物(n＝6)。按照5ml/kg体重的给药量，将测试物质溶解在合适的溶剂混合物中或悬浮于0.5％纤基乙酸钠(tylose)中。
将经溶剂处理的动物组用作对照。
实验概述
将现有的遥测测量装置配置给24只动物。每个试验记录在试验编号下(V年月日)。
将在该***中生活的带有仪器的大鼠各自配备单独的接收天线(1010接收器，DSI)。
植入的发射器可借助内置磁开关进行外部激活。在开始试验时，将它们切换到发射。所发射的信号可通过数据采集***(Dataquest TM A.R.T.用于WINDOWS,DSI)在线检测并相应地进行处理。数据在每种情况下储存于为此目的而创建的且带有试验编号的文件中。
在标准步骤中，下列这些各自测量10秒：
收缩血压(SBP)
舒张血压(DBP)
平均动脉压(MAP)
心率(HR)
活性(ACT)。
在计算机控制下，测量结果的采集以5分钟为间隔重复进行。所获得的作为绝对值的源数据使用当前测得的大气压力(Ambient Pressure Reference Monitor；APR-1)在图中进行校正，并存储为单独的数据。其他技术细节由制造商公司(DSI)的大量文档给出。
除非另有说明，在试验日的上午9:00给予测试物质。在给药后，在24小时内测量上述参数。
评估
试验结束后，所获得的各数据使用分析软件(DATAQUEST TM A.R.T.TM ANALYSIS)分类。此处，假定给药前2小时为空白值，因此所选择的数据集包括从实验日上午7:00到次日上午9:00的时间段。
在预先设定的时段内通过测定平均值(15分钟平均值)使数据平滑，并将其作为文本文件转移至存储介质中。将以这种方式预分类并压缩的测量值转移到Excel模板中并制表。对于每个试验日，所得到的数据储存在带有试验编号的专用文件中。结果和测试方案储存在文件中，以纸件形式通过编号分类。
文献：
Klaus Witte,Kai Hu,Johanna Swiatek,Claudia Müssig,Georg Ertl andLemmer:Experimental heart failure in rats:effects on cardiovascularcircadian rhythms and on myocardialβ-adrenergic signaling.Cardiovasc Res 47(2):203-405,2000；Kozo Okamoto:Spontaneous hypertension in rats.Int Rev ExpPathol 7:227-270,1969；Maarten van den Buuse:Circadian Rhythms of BloodPressure,Heart Rate,and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Ratsas Measured With Radio-Telemetry.Physiology&Behavior 55(4):783-787,1994。
B-6.静脉内和口服给药后测定药物代谢动力学参数
在雄性CD-1小鼠、雄性Wistar大鼠和雌性小猎犬中测定本发明化合物的药物代谢动力学参数。在小鼠和大鼠情况下，静脉内给药借助物种特异性血浆/DMSO制剂进行，在狗的情况下，静脉内给药借助水/PEG400/乙醇制剂进行。在所有物种中，溶解性物质的口服给药经由管饲法，基于水/PEG400/乙醇制剂进行。在物质给药前，通过将硅导管***右颈外静脉(Vena jugularis externa)中而使从大鼠中移出血液得以简化。试验前至少一天，使用异氟烷麻醉进行手术并给予止痛剂(阿托品/卡布洛芬(rimadyl)(3/1)0.1ml s.c.)。在包括物质给药后至少24小时至最长72小时的终端时间点的时间窗口中进行采血(通过超过10个时间点)。将血液移入肝素化管中。然后通过离心获得血浆；如果需要，可将其储存于-20℃下直至进一步处理。
将内标(其也可以是化学无关物质)添加到本发明化合物的样品、校准样品和限定物(qualifier)中，随后借助过量乙腈使蛋白质沉淀。加入与LC条件相匹配的缓冲溶液，随后涡旋，接着在1000g下离心。上清液通过LC-MS/MS使用C18反相柱和可变的流动相混合物进行分析。通过来自特定选择的离子监测试验的提取离子色谱图中的峰高或峰面积对物质进行量化。
借助经验证的药物代谢动力学计算程序，使用所测得的血浆浓度/时间曲线图来计算药物代谢动力学参数，例如AUC、Cmax、t1/2(最终半衰期)、F(生物利用度)、MRT(平均停留时间)和CL(清除率)。
由于物质量化在血浆中进行，因此必须测定物质的血液/血浆分布，以能够相应地调整药物代谢动力学参数。为此，将限定量的物质在所述物种的肝素化全血中，在摇摆辊式混合机中培育20min。在1000g下离心后，测量(借助LC-MS/MS；参见上文)血浆浓度并通过计算C血液/C血浆值之比来确定。
B-7.代谢研究
为了测定本发明化合物的代谢状况，将它们与来自各动物物种(例如大鼠、狗)以及人类来源的重组人细胞色素P450(CYP)酶、肝微粒体或原发性新鲜肝细胞一起培育，以获得并比较关于尽可能完整的肝期I和肝期II代谢的信息和关于参与代谢的酶的信息。
将本发明化合物以约0.1-10μM的浓度培育。为此，制备浓度为0.01-1mM的本发明化合物于乙腈中的原液，然后将其以1:100的稀释度吸移至培育混合物中。将肝微粒体和重组酶在37℃下在含有和不含有由1mM NADP+、10mM 6-磷酸葡萄糖和1单位6-磷酸葡萄糖脱氢酶组成的NADPH-生成***的50mM的pH 7.4的磷酸钾缓冲液中培育。原发性肝细胞同样在37℃下于Williams E培养基中悬浮培育。在0-4h培育时间后，使用乙腈(最终浓度约30％)终止该培育混合物，并在约15000×g下离心出蛋白质。由此终止的样品直接分析或储存于-20℃下直至分析。
通过配有紫外辐射和质谱检测的高效液相色谱(HPLC-UV-MS/MS)进行分析。为此，将培育样品的上清液用合适的C18反相柱和乙腈与10mM甲酸铵水溶液或0.05％甲酸的可变的洗脱液混合物进行色谱分析。与质谱数据联合的UV色谱图用于对代谢产物的识别、结构分析和定量估测，以及用于本发明化合物在培育混合物中的定量代谢降低。
B-8.Caco-2渗透性试验
测试物质的渗透性借助Caco-2细胞系测定，所述Caco-2细胞系为已建立的用于胃肠屏障渗透性预测的体外模型(Artursson,P.and Karlsson,J.(1991).Correlationbetween oral drug absorption in humans and apparent drug permeabilitycoefficients in human intestinal epithelial(Caco-2)cells.Biochem.Biophys.175(3),880-885)。将Caco-2细胞(ACC No.169,DSMZ,Deutsche Sammlung vonMikroorganismen und Zellkulturen,Braunschweig,Germany)接种在含有***物(insert)的24孔板中，并培育14至16天。对于渗透性研究，将测试物质溶于DMSO中，并用转移缓冲液(Hanks Buffered Salt Solution,Gibco/Invitrogen,含有19.9mM葡萄糖和9.8mM HEPES)稀释至最终测试浓度。为了测定测试物质从顶端到基底外侧的渗透性(PappA-B)，将包含测试物质的溶液施用至Caco-2细胞单层的顶面，并将转移缓冲液施用至基底外侧面。为了测定测试物质从基底外侧到顶端的渗透性(PappB-A)，将包含测试物质的溶液施用至Caco-2细胞单层的基底外侧面，并将转移缓冲液施用至顶面。在实验开始时，从各供体隔室中取出样品以确保质量平衡。在37℃下培育两下时之后，从两个隔室中取出样品。通过LC-MS/MS分析样品，并计算其表观渗透系数(Papp)。对于各细胞单层，测定荧光黄的渗透性以确保细胞层完整。在各测试流程中，也测定阿替洛尔(低渗透性标记物)和柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)(主动外排标记物)的渗透性作为定性对照。
B-9.hERG钾电流试验
hERG(人类ether-a-go-go相关基因)钾电流对人心脏动作电位的复极化作出了重要贡献(Scheelet al.,2011)。通过药物抑制该电流在极少数情况下会导致潜在致命的心律失常，且因此在药物开发的早期对其进行研究。
本文所使用的功能性hERG试验基于稳定表达KCNH2(HERG)基因的重组HEK293细胞系(Zhou al.,1998)。这些细胞通过“全细胞电压钳”技术(Hamillal.,1981)在自动化***(PatchlinerTM；Nanion,Munich,Germany)中进行研究，所述自动化***在室温下控制膜电压并测量hERG钾电流。PatchControlHTTM软件(Nanion)控制Patchliner***、数据采集和数据分析。电压通过由PatchControlHTTM软件控制的2EPC-10quadro放大器(均来自：HEKAElektronik,Lambrecht,Germany)控制。具有中等电阻的NPC-16芯片(chip)(～2MΩ；Nanion)充当电压钳实验的平面基底。
NPC-16芯片充满了细胞内和细胞外溶液(参见Himmel,2007)以及细胞悬浮液。在形成千兆欧姆密封并且建立全细胞模式(包括数个自动化定性对照步骤)之后，在-80mV钳制电位下夹住细胞膜。随后的电压钳方案改变指令电压至+20mV(1000ms)、-120mV(500ms)，并返回到-80mV钳制电压；每12s重复一次。在初始稳定阶段(约5-6分钟)之后，通过移液管将测试物质溶液以增加浓度(例如0.1、1和10μmol/l)的方式(每一浓度下暴露约5-6分钟)引入，随后进行数次清洗步骤。
通过从+20mV至-120mV的电位变化而产生的内向“尾”电流的幅度用于量化hERG钾电流，并被描述为时间的函数(IgorProTMSoftware)。将在各时间间隔(例如在测试物质之前的稳定阶段，测试物质的第一/第二/第三浓度)结束时的电流幅度用于建立电流/效应曲线，由此计算测试物质的半最大抑制浓度IC50。
Hamill OP,Marty A,Neher E,Sakmann B,Sigworth FJ.Improved patch-clamptechniques for high-resolution current recording from cells and cell-freemembrane patches.Pfluegers Arch 1981；391:85-100。
Himmel HM.Suitability of commonly used excipients forelectrophysiological in-vitro safety pharmacology assessment of effects onhERG potassium current and on rabbit Purkinje fiber action potential.JPharmacol Toxicol Methods 2007；56:145-158。
Scheel O,Himmel H,Rascher-Eggstein G,Knott T.Introduction of amodular automated voltage-clamp platform and its correlation with manualhuman ether-a-go-go related gene voltage-clamp data.Assay Drug Dev Technol2011；9:600-607。
Zhou ZF,Gong Q,Ye B,Fan Z,Makielski JC,Robertson GA,JanuaryCT.Properties of hERG channels stably expressed in HEK293cells studied atphysiological temperature.Biophys J 1998；74:230-241。
C.药物组合物的工作实施例
本发明化合物可以如下方式转化成药物制剂：
片剂：
组成：
100mg本发明化合物、50mg乳糖(一水合物)、50mg玉米淀粉(天然的)、10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(BASF,Ludwigshafen,Germany)和2mg硬脂酸镁。
片剂重量212mg。直径8mm，曲率半径12mm。
制备：
将本发明化合物、乳糖和淀粉的混合物使用5％的PVP在水中的溶液(w/w)造粒。将颗粒干燥，然后与硬脂酸镁混合5分钟。使用常规压片机将该混合物压片(参见上述片剂规格)。用于压制的指导值为15kN的压力。
用于口服给药的悬浮剂：
组成：
1000mg本发明化合物、1000mg乙醇(96％)、400mg(黄原胶，来自FMC,Pennsylvania,USA)和99g水。
10ml口服悬浮剂相当于100mg本发明化合物的单次剂量。
制备：
将Rhodigel悬浮于乙醇中；将本发明化合物添加到所述悬浮液中。边搅拌边加入水。将混合物搅拌约6h直至Rhodigel溶胀完成。
用于口服给药的溶液剂：
组成：
500mg本发明化合物、2.5g聚山梨醇酯和97g聚乙二醇400。20g口服溶液剂相当于100mg本发明化合物的单次剂量。
制备：
在搅拌下，将本发明化合物悬浮于聚乙二醇和聚山梨醇酯的混合物中。搅拌操作持续至本发明化合物完全溶解。
i.v.溶液：
将本发明化合物以低于饱和溶解度的浓度溶解于生理上可接受的溶剂(例如等渗盐水、5％葡萄糖溶液和/或30％PEG 400溶液)中。将所得溶液无菌过滤，并分配在无菌且无热原的注射容器中。

Claims (11)

1.式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物
其中
A代表CH2、CD2或CH(CH3)，
R1代表(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、吡啶基或苯基，
其中(C4-C6)-烷基可被氟最高达六取代，
其中(C3-C7)-环烷基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基，
并且
其中苯基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、环丙基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，
其中吡啶基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和(C1-C4)-烷基，
R2代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与氮原子连接的点，
R7代表氢、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、4至7元杂环基、(C1-C6)-烷基羰基、(C3-C7)-环烷基羰基、5至6元杂芳基羰基、5至10元杂芳基、苯基或萘基，
其中(C1-C10)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、单烷基氨基、二烷基氨基、(C3-C7)-环烷基、4至7元氮杂环基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基、苯基和5至6元杂芳基，
其中苯基和5至6元杂芳基本身可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(C1-C4)-烷基、三氟甲基、卤素和氰基，
其中(C3-C7)-环烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、羟基、氨基和(C1-C4)-烷氧基，
其中4至7元杂环基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、羟基、氨基、氧代基和(C1-C4)-烷氧基，
其中苯基和萘基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基和(C1-C4)-烷基磺酰基，
其中5至10元杂芳基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
并且
其中(C1-C6)-烷基羰基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、三氟甲基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、4至7元氮杂环基和(C1-C4)-烷氧基，
其中4至7元氮杂环基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(C1-C4)-烷基和氧代基，
R8代表氢或(C1-C4)-烷基，
或
R7和R8和与它们连接的氮原子一起形成4至7元氮杂环基，
其中4至7元氮杂环基本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、氧代基和(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被羟基或三氟甲基取代，
R9代表氢、(C1-C10)-烷基、(C3-C7)-环烷基或4至7元杂环基，
其中(C1-C10)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氰基、三氟甲基、(C2-C4)-烯基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、(C3-C7)-环烷基、4至7元杂环基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、-(C＝O)NR10R11、苯基、萘基和5至6元杂芳基，
其中苯基和萘基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、三氟甲基和(C1-C4)-烷基，
其中
R10代表氢或(C1-C4)-烷基，
R11代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被苯基取代，
其中苯基可被卤素或氰基取代，
或
R10和R11和与它们连接的氮原子一起形成4至7元氮杂环，
其中4至7元氮杂环可被苯基取代，
并且
其中4至7元杂环基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、羟基、氰基和(C1-C4)-烷基，
R4代表氢、
R5代表氢、卤素、氰基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、4至7元杂环基或5或6元杂芳基，
R6代表氢、氰基或卤素。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2或CH(CH3)，
R1代表(C4-C6)-烷基、(C4-C6)-环烷基、吡啶基或苯基，
其中(C4-C6)-烷基可被氟最高达六取代，
其中(C4-C6)-环烷基可被1至4个氟取代基取代，
并且
其中苯基可被1至3个取代基取代，所述取代基各自彼此独立地选自氟、氯、氰基、甲基、环丙基、甲氧基和乙氧基，
其中吡啶基可被1或2个氟取代基取代，
R2代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基或三氟甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与氮原子连接的点，
R7代表氢、(C1-C10)-烷基、(C3-C6)-环烷基、4至7元杂环基、(C1-C3)-烷基羰基、(C3-C6)-环烷基羰基、5至6元杂芳基羰基、5至10元杂芳基、苯基或萘基，
其中(C1-C10)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氰基、三氟甲基、羟基、单烷基氨基、二烷基氨基、4至7元氮杂环基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基、苯基和5至6元杂芳基，
其中苯基和5至6元杂芳基本身可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(C1-C4)-烷基、三氟甲基、卤素和氰基，
其中(C3-C6)-环烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、羟基和氨基，
其中4至7元杂环基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、羟基、氨基和氧代基，
其中苯基和萘基可被1至3个取代基取代，所述取代基各自彼此独立地选自氟、溴、氯、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲氧基和苯氧基，
其中5至10元杂芳基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和甲氧基，
并且
其中(C1-C6)-烷基羰基可被三氟甲基、单烷基氨基、二烷基氨基、4至7元氮杂环基、氨基和(C1-C4)-烷氧基取代，
其中4至7元氮杂环基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自甲基和氧代基，
R8代表氢、甲基或乙基，
或
R7和R8和与它们连接的氮原子一起形成4至7元氮杂环，其中4至7元氮杂环可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、氧代基、甲基和乙基，
其中甲基和乙基可被羟基取代，
R9代表(C1-C10)-烷基或4至7元杂环基，
其中(C1-C10)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C2-C4)-烯基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、(C3-C6)-环烷基、4至7元杂环基、-(C＝O)NR10R11、苯基和5至6元杂芳基，
其中苯基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、三氟甲基、甲基和乙基，
其中
R10代表氢、甲基或乙基，
R11代表氢、甲基或乙基，
其中甲基和乙基可被苯基取代，
其中苯基可被氟、氯或氰基取代，
或
R10和R11和与它们连接的氮原子一起形成哌嗪基环，
其中哌嗪基环可被苯基取代，
并且
其中4至7元杂环基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、羟基和甲基，
R4代表氢，
R5代表氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、环丙基、乙炔基、甲氧基或乙氧基，
R6代表氢或氟。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中A代表CH2，
R1代表3-甲基丁基，
其中3-甲基丁基可被氟最高达六取代，
或
代表环丁基或环己基，
其中环丁基和环己基可被2个氟取代基取代，
或
代表下式的苯基
其中
#代表与A连接的点，
并且
R12代表氢、环丙基、甲氧基或氟，
R13和R14代表氟，
或
代表下式的吡啶基
其中
#代表与A连接的点，
R2代表甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与氮原子连接的点，
R7代表氢、(C1-C10)-烷基、环戊基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基、氮杂环丁烷-3-基、1,1-二氧代四氢噻吩-3-基、1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基、(C1-C3)-烷基羰基、(C3-C6)-环烷基羰基、1,3-噻唑-2-基羰基、1,3-噻唑-2-基、1,3-噻唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、吡啶基、嘧啶-2-基、喹啉-4-基、喹喔啉-2-基、苯基或萘基，
其中(C1-C10)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氰基、三氟甲基、羟基、单烷基氨基、二烷基氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基和苯基，
其中环戊基和环己基可被羟基取代，
其中吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基、氮杂环丁烷-3-基、1,1-二氧代四氢噻吩-3-基和1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自甲基、羟基、氨基、三氟甲基和氧代基，
其中苯基或萘基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、溴、氯、三氟甲基、甲基、三氟甲氧基和苯氧基，
其中1,3-噻唑-2-基羰基、1,3-噻唑-2-基、1,3-噻唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、吡啶基、嘧啶-2-基、喹啉-4-基和喹喔啉-2-基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、甲基、乙基、叔丁基和甲氧基，
并且
其中(C1-C3)-烷基羰基可被单烷基氨基、二烷基氨基、吡咯烷-3-基、吗啉和(C1-C4)-烷氧基取代，
其中吡咯烷-3-基和吗啉可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自甲基和氧代基，
R8代表氢，
或
R7和R8和与它们连接的氮原子一起形成哌啶基环、哌嗪基环、吗啉基环、氮杂环庚烷-1-基，
其中哌啶基环、哌嗪基环、吗啉基环或氮杂环庚烷-1-基可被氧代基、甲基或乙基取代，
其中甲基和乙基可被羟基取代，
R9代表(C1-C10)-烷基或氧杂环丁烷-3-基，
其中(C1-C10)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、环丙基、-(C＝O)NR10R11和苯基，
其中苯基可被氰基取代，
其中
R10代表氢、甲基或乙基，
R11代表氢、甲基或乙基，
其中甲基和乙基可被苯基取代，
其中苯基可被氯取代，
或
R10和R11和与它们连接的氮原子一起形成哌嗪基环，
其中哌嗪基环可被苯基取代，
R4代表氢，
R5代表氢、氯、甲基或甲氧基，
R6代表氢。
4.根据权利要求1、2或3所述的式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2，
R1代表下式的苯基
其中
#代表与A连接的点，
并且
R12代表氢，
R13和R14代表氟，
R2代表甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与氮原子连接的点，
R7代表氢、(C1-C10)-烷基、环戊基、吡咯烷-1-基、1,1-二氧代四氢噻吩-3-基、1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基、甲基羰基、乙基羰基、环丙基羰基、环戊基羰基、1,3-噻唑-2-基羰基、1,3-噻唑-2-基、1,3-噻唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、吡啶基、嘧啶-2-基、喹啉-4-基、喹喔啉-2-基、苯基或萘基，
其中(C1-C10)-烷基可被三氟甲基、乙氧基羰基、氨基或苯基取代，
其中环戊基可被羟基取代，
其中吡咯烷-1-基、1-二氧代四氢噻吩-3-基和1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基可被甲基、羟基、氨基或三氟甲基取代，
其中苯基或萘基可被氟、溴、氯、三氟甲基、甲基、三氟甲氧基或苯氧基取代，
其中1,3-噻唑-2-基羰基、1,3-噻唑-2-基、1,3-噻唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、吡啶基、嘧啶-2-基、喹啉-4-基和喹喔啉-2-基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、甲基、乙基、叔丁基和甲氧基，
并且
其中甲基羰基和乙基羰基可被二甲基氨基或甲氧基取代，
R8代表氢，
或
R7和R8和与它们连接的氮原子一起形成哌啶基环、哌嗪基环、吗啉基环或氮杂环庚烷-1-基，
其中哌嗪基环被乙基取代，
其中乙基被羟基取代，
R9代表甲基、乙基、丙基、2-甲基丁基或氧杂环丁烷-3-基，
其中甲基、乙基、丙基和2-甲基丁基可被三氟甲基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、环丙基、-(C＝O)NR10R11和苯基取代，
其中苯基被氰基取代，
其中
R10代表氢，
R11代表氢或甲基，
其中甲基被苯基取代，
其中苯基被氯取代，
或
R10和R11和与它们连接的氮原子一起形成哌嗪基环，
其中哌嗪基环被苯基取代，
R4代表氢，
R5代表氢、氯、甲基或甲氧基，
R6代表氢。
5.制备如权利要求1至4中定义的式(I)的化合物的方法，其特征在于
[A]在惰性溶剂中在合适的碱或酸存在下，使式(II)的化合物反应以得到式(III)的羧酸
其中A、R1、R2、R4、R5和R6各自如上所定义，并且
T1代表(C1-C4)-烷基或苄基，
其中A、R1、R2、R4、R5和R6各自具有上文给出的含义，
并且随后，在惰性溶剂中在酰胺偶联条件下，使式(III)的羧酸与式(IV-A)的肼或式(IV-B)的羟胺反应
其中R7、R8和R9各自具有上文给出的含义，
或
[B]在惰性溶剂中在酰胺偶联条件下，利用式(IV-A)的肼或式(IV-B)的羟胺使式(III-B)的化合物转化为式(I-A)或(I-B)的化合物
其中R2、R4、R5和R6各自具有上文给出的含义，
其中R2、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自具有上文给出的含义，
并且随后，通过本领域技术人员已知的方法从其中脱去苄基，并使所得到的式(V-A)或(V-B)的化合物在惰性溶剂中在合适的碱存在下与式(VI)的化合物反应，
其中R2、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自具有上文给出的含义，
其中A和R1具有上文给出的含义，并且
X1代表合适的离去基团，特别是氯、溴、碘、甲磺酸根、三氟甲磺酸根或甲苯磺酸根，
然后，脱去所存在的任何保护基团，并且任选地利用合适的(i)溶剂和/或(ii)酸或碱，使所得到的式(I)的化合物转化为它的溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。
6.如权利要求1至4中任一项定义的式(I)的化合物用于治疗和/或预防疾病。
7.如权利要求1至4中任一项定义的式(I)的化合物用于制备用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、局部缺血、血管病、肾功能不全、血栓栓塞疾病和动脉硬化的药物的用途。
8.药物，其包含如权利要求1至4中任一项定义的式(I)的化合物以及惰性、无毒、药学上合适的助剂。
9.药物，其包含如权利要求1至4中任一项定义的式(I)的化合物以及其他活性化合物，所述其他活性化合物选自有机硝酸酯、NO供体、cGMP-PDE抑制剂、抗血栓形成剂、降血压剂和脂类代谢调节剂。
10.根据权利要求8或9所述的药物用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、局部缺血、血管病、肾功能衰竭、血栓栓塞疾病和动脉硬化。
11.使用有效量的至少一种如权利要求1至4中任一项定义的式(I)的化合物或有效量的如权利要求8至10中任一项定义的药物来治疗和/或预防人和动物中的心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、局部缺血、血管病、肾功能不全、血栓栓塞疾病和动脉硬化的方法。
CN201580015369.2A 2014-03-21 2015-03-19 取代的咪唑并[1,2‑a]吡啶甲酰胺及其用途 Pending CN106103438A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14161143.4 2014-03-21
EP14161143 2014-03-21
PCT/EP2015/055796 WO2015140254A1 (de) 2014-03-21 2015-03-19 Substituierte imidazo[1,2-a]pyridincarboxamide und ihre verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN106103438A true CN106103438A (zh) 2016-11-09

Family

ID=50336220

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580015369.2A Pending CN106103438A (zh) 2014-03-21 2015-03-19 取代的咪唑并[1,2‑a]吡啶甲酰胺及其用途

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20170057954A1 (zh)
EP (1) EP3119778A1 (zh)
JP (1) JP2017508811A (zh)
CN (1) CN106103438A (zh)
CA (1) CA2943051A1 (zh)
HK (1) HK1225723A1 (zh)
WO (1) WO2015140254A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106831765A (zh) * 2016-12-28 2017-06-13 郑州大学 2‑(2,6‑二氰基苯基)咪唑并[1,2‑α]吡啶类化合物及其制备方法

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9624214B2 (en) 2012-11-05 2017-04-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
JP2017508810A (ja) 2014-03-21 2017-03-30 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト シアノ置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンカルボキサミドおよびその使用
JP2017536396A (ja) 2014-12-02 2017-12-07 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト ヘテロアリール置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンおよびその使用
AU2016371762A1 (en) 2015-12-14 2018-06-21 Cyclerion Therapeutics, Inc. Use of sGC stimulators for the treatment of gastrointestinal sphincter dysfunction
WO2018111795A2 (en) 2016-12-13 2018-06-21 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of esophageal motility disorders
WO2018184976A1 (de) 2017-04-05 2018-10-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte imidazo[1,2-a]pyridincarboxamide und ihre verwendung
MA53127A (fr) 2018-07-11 2021-05-19 Cyclerion Therapeutics Inc Utilisation de stimulateurs gcs pour le traitement de maladies mitochondriales

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103608347A (zh) * 2011-05-30 2014-02-26 安斯泰来制药株式会社 咪唑并吡啶化合物
CN103649093A (zh) * 2011-05-06 2014-03-19 拜耳知识产权有限责任公司 取代的咪唑并吡啶和咪唑并哒嗪及其用途
CN105339368A (zh) * 2013-06-04 2016-02-17 拜耳制药股份公司 3-芳基-取代的咪唑并[1,2-a]吡啶及其用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016529249A (ja) * 2013-08-08 2016-09-23 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト 置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドおよびその使用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103649093A (zh) * 2011-05-06 2014-03-19 拜耳知识产权有限责任公司 取代的咪唑并吡啶和咪唑并哒嗪及其用途
CN103608347A (zh) * 2011-05-30 2014-02-26 安斯泰来制药株式会社 咪唑并吡啶化合物
CN105339368A (zh) * 2013-06-04 2016-02-17 拜耳制药股份公司 3-芳基-取代的咪唑并[1,2-a]吡啶及其用途

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106831765A (zh) * 2016-12-28 2017-06-13 郑州大学 2‑(2,6‑二氰基苯基)咪唑并[1,2‑α]吡啶类化合物及其制备方法
CN106831765B (zh) * 2016-12-28 2018-12-14 郑州大学 2-(2,6-二氰基苯基)咪唑并[1,2-α]吡啶类化合物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
HK1225723A1 (zh) 2017-09-15
EP3119778A1 (de) 2017-01-25
WO2015140254A1 (de) 2015-09-24
JP2017508811A (ja) 2017-03-30
US20170057954A1 (en) 2017-03-02
CA2943051A1 (en) 2015-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10662185B2 (en) Amino-substituted imidazo[1,2-A] pyridinecarboxamides and their use
CN106103438A (zh) 取代的咪唑并[1,2‑a]吡啶甲酰胺及其用途
TWI516263B (zh) 經取代之５－氟－１ｈ－吡唑并吡啶類及其用途
CN104955823B (zh) 羧基取代的咪唑并[1,2‑a]吡啶甲酰胺及其作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激物的用途
CN105339368B (zh) 3‑芳基‑取代的咪唑并[1,2‑a]吡啶及其用途
US9126998B2 (en) Amino-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
CN106715426A (zh) 氰基取代的咪唑并[1,2‑a]吡啶甲酰胺及其用途
ES2644784T3 (es) Pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxamidas sustituidas y su uso
CA2890291A1 (en) Hydroxy-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use as soluble guanylate cyclase stimulants
CN106414440A (zh) 芳基和杂芳基取代的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺及其用途
CN106459047A (zh) 咪唑并[1,2‑a]吡啶作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激物用于治疗心血管疾病
CN106459090A (zh) 3‑(嘧啶‑2‑基)咪唑并[1,2‑a]吡啶
CN105899510A (zh) 取代的咪唑并[1,2-a]吡嗪羧酰胺及其用途
CN107257796A (zh) 取代的吡唑并[1,5‑a]吡啶和咪唑并[1,2‑a]吡嗪及其用途
CN106507673A (zh) 6‑氯取代的咪唑并[1,2‑a]吡啶甲酰胺及其作为可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂的用途
CN106470995A (zh) 用于治疗心血管疾病的作为可溶性鸟苷酸环化酶刺激物的咪唑并[1,2‑a]吡啶类
CN107074772A (zh) 取代的喹啉‑4‑甲酰胺及其用途
CN106459037A (zh) 用于治疗心血管疾病的N‑(2‑氨基‑5‑氟‑2‑甲基戊基)‑8‑[(2,6‑二氟苄基)氧基]‑2‑甲基咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑甲酰胺的对映异构体及其二‑和三氟衍生物的对映异构体
CN107001361A (zh) 杂芳基取代的咪唑并[1，2‑a]吡啶及其用途
CN107108658A (zh) 取代的环状嘧啶及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1225723

Country of ref document: HK

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20161109

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1225723

Country of ref document: HK