ES2294026T3 - Polimeros degradables de poliacetal. - Google Patents
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Abstract
Un polímero representado por la fórmula (I), en la que R y R1 se eligen con independencia entre el grupo formado por hidrógeno y restos alquilo C1-18, alquenilo C2-18, alquinilo C2-18, arilo C6-18, alcarilo C7-18 y aralquilo C7-18; X es un grupo capaz de conjugarse con enlace covalente con un agente bioactivo mediante un enlace peptídico o un enlace hidrolíticamente lábil; Y es un resto elegido entre el grupo formado por restos alcanodiilo C1-200, alquenodiilo C2-200, alquinodiilo C2-200, cicloalcanodiilo C6-200, cicloalquenodiilo C6-200, cicloalquinodiilo C6-200, arilenodiilo C6-200, alcarilenodiilo C7-200, aralquilenodiilo C7-200 o cualquiera de los restos anteriores cuyo esqueleto carbonado esté sustituido por uno o más átomos de oxígeno dentro del esqueleto carbonado; y n es un número entero de 2 a 10.000.
Description
Polímeros degradables de poliacetal.
Esta invención se refiere a polímeros
degradables de poliacetal y agentes terapéuticos derivados de los
mismos, a la fabricación de estos materiales y a métodos de
tratamiento de enfermedades basados en la utilización de los
mismos.
La terapia con polímeros (R. Duncan, "Polymer
therapeutics for tumor specific delivery", Chem. & Ind.
7, 262-264, 1997) se desarrolla para
aplicaciones biomédicas que requieren polímeros fisiológicamente
solubles; e incluye polímeros biológicamente activos, conjugados de
polímero-fármaco, conjugados de
polímero-proteína y otros constructos covalentes de
moléculas bioactivas. Un grupo ejemplar de conjugados de
polímero-fármaco es que se deriva de los
copolímeros de hidroxipropil-metacrilamida (HPMA),
que se han estudiado ampliamente para la conjugación de fármacos
citotóxicos destinados a la quimioterapia del cáncer (R. Duncan,
"Drug-polymer conjugates: potential for improved
chemotherapy", Anti-Cancer Drugs 3,
175-210, 1992; D. Putnam y col., "Polymer
conjugates with anticancer activity", Adv. Polym. Sci.
122, 55-123, 1995; R. Duncan y col., "The
role of polymer conjugates in the diagnosis and treatment of
cancer", STP Pharma 6, 237-263, 1996). Un
polímero de HPMA conjugado con la doxorrubicina, conocido como
PK-1, se halla actualmente en la fase II de
evaluación en el Reino Unido. El PK-1 presenta una
toxicidad reducida si se compara con la doxorrubicina libre en los
estudios de la fase I (P. Vasey y col., "Phase I clinical and
pharmacokinetic study of PKI (HPMA copolymer doxorubicin): first
member of a new class of chemotherapeutic agents:
drug-polymer conjugates", Clin. Cancer Res.
5, 83-94, 1999). La dosis máxima tolerada
del PK-1 es 320 mg/m^{2}, que es
4-5 veces mayor que la dosis clínica habitual de la
doxorrubicina
libre.
libre.
Los polímeros empleados para desarrollar terapia
de polímeros pueden desarrollarse por separado para otras
aplicaciones biomédicas que requieran el uso del polímero como
material. Por lo tanto, para la entrega de fármacos específica de
sitio o de tejido pueden fabricarse estructuras de liberación de
fármaco (incluidas las micropartículas y las nanopartículas),
hidrogeles (incluidos los geles inyectables y las soluciones
viscosas), sistemas híbridos (p. ej. los liposomas con
polietilenglicol conjugado en la superficie exterior) y dispositivos
(incluidas las varillas, perdigones, cápsulas, láminas, geles). Los
polímeros se han empleado ampliamente en el ámbito clínico como
excipientes de formulaciones de fármacos. Dentro de estas tres
grandes áreas de aplicación: (1) moléculas fisiológicamente
solubles, (2) materiales y (3) excipientes, los polímeros biomédicos
proporcionan una amplia plataforma tecnológica para optimizar la
eficacia de un fármaco terapéuticamente activo.
Se está utilizando un número creciente de
polímeros fisiológicamente solubles como reactivos macromoleculares
para la conjugación de moléculas bioactivas. Muchos polímeros tienen
el inconveniente de tener una estructura no degradable. Por
ejemplo, los copolímeros de polietilenglicol (C. Monfardini y col.,
"Stabilization of substances in circulation", Bioconjugate
Chem. 9, 418-450, 1998; S. Zalipsky,
"Chemistry of polyethylene glycol conjugates with biologically
active molecules", Adv. Drug Delivery Rev. 16,
157-182, 1995; C. Delgado y col., "The uses and
properties of PEG-linked proteins", Crit. Rev.
Ther. Drug Carrier Syst. B, 249-304, 1992; M.L.
Nucci y col., "The therapeutic values of poly(ethylene
glycol)-modified proteins", Adv. Drug Delivery
Rev. 6, 133-151, 1991; A. Nathan y col.,
Copolymers of lysine and polyethylene glycol: "A new family of
functionalized drug carriers", Bioconjugate Chem. 4,
54-62, 1993) y de la HPMA (D. Putnam y col.,
"Polymer conjugates with anticancer activity", Adv. Polym.
Sci. 122, 55-123, 1995; y R. Duncan y col.,
"The role of polymer conjugates in the diagnosis and treatment de
cancer", STP Pharma 6, 237-263, 1996) se
han estudiado ampliamente los copolímeros con vistas a la
conjugación. En general, el PEG se utiliza también en la industria
farmacéutica como excipiente de formulación. Estos polímeros
hidrófilos son solubles en medios fisiológicos, pero su principal
inconveniente estriba en que la cadena principal del polímero no se
degrada "in vivo". Por ello resulta imposible evitar la
acumulación de estos polímeros en el cuerpo. Solamente pueden
utilizarse para la administración sistémica aquellos polímeros que
tienen un peso molecular inferior al umbral renal. Es imperativo
que, para el uso sistémico de los polímeros no degradables, tales
como la HPMA y el PEG, se administren solamente moléculas de un peso
molecular tal que se puedan eliminar rápidamente, de lo contrario
habrá que contar invariablemente a largo plazo con una acumulación
nociva dentro del tejido (L. Seymour y col., "Effect of molecular
weight (Mw) of N-
(2-hydroxypropyl)methacrylamide copolymers on
body distributions and rate of excretion after subcutaneous,
intraperitoneal and intravenous administration to rats", J.
Biomed. Mater. Res. 21, 341-1358, 1987; P.
Schneider y col., "A review of drug-induced
lysosomal disorders of the liver in man and laboratory animals",
Microscopy Res. Tech. 36, 253-275, 1997; C.
Hall y col., "Experimental hypertension elicited by injections of
methyl cellulose", Experientia 17,
544-454, 1961; C. Hall y col., "Macromolecular
hypertension: hypertensive cardiovascular disease from
subcutaneously administered polyvinyl alcohol", Experientia
18, 38-40,
1962).
1962).
Aunque algunos polímeros naturales, como los
polisacáridos, tienen la ventaja de ser degradables "in
vivo", p. ej. el dextrano, es típico de ellos que carezcan
de uniformidad estructural estricta y tengan la tendencia a la
modificación química (es decir, a la conjugación de una molécula
bioactiva) para convertirse en inmunógeno o no degradable (J.
Vercauteren y col., "Effect of the chemical modification of
dextran on the degradation by dextranases", J. Bio. Comp.
Polymers 5, 4-15, 1990; W. Shalaby y col.,
"Chemical modification of proteins and polysaccharides and its
effect on enzyme-catalyzed degradation", en: S.
Shalaby, coord., Biomedical Polymers.
Designed-to-degrade systems;
editorial Hanser Publishers, Nueva York, 1994). Se han estudiado
otros polisacáridos para aplicaciones de conjugación médica,
incluido el quitosano (Y. Ohya y col.,
"\alpha-1,4-Polygalactosamine
immobilised 5-fluorouracils through hexamethylene
spacer groups via urea bonds", J. Cont. Rel. 17,
259-266, 1991), los alginatos (A.
Al-Shamkhani y col., "Synthesis, controlled
release properties and antitumor activity of alginate
cis-aconityl daunomycin conjugates", Int. J.
Pharm. 122, 107-119, 1995; S. Morgan y col.,
"Alginates as drug carriers: covalent attachment of alginates to
therapeutic agents containing primary amine groups", Int. J.
Pharm. 122, 121-128, 1995), el ácido
hialurónico (B. Schechter y col., "Soluble polymers as carriers
of cisplatinum", J. Cont. Rel. 10, 75-87,
1989), el
6-O-carboximetil-quitano
(Y. Ohya y col., "In vivo and in vitro antitumor
activity of CM-Chitin immobilized doxorubicins by
lysosomal digestible tetrapeptide spacer groups", J. Bioact.
Compat. Polymers 10, 223-234, 1995) y el
6-O-carboximetil-pululano
(H. Nogusa y col., "Synthesis of carboxymethylpullulan
peptide-doxorubicin conjugates and their
properties", Chem. Pharm. Bull. 43,
1931-1936, 1995).
Para conjugarse con una molécula bioactiva
pueden utilizarse otros polímeros naturales, por ejemplo proteínas.
Se ha investigado por ejemplo la albúmina como proteína utilizada
para conjugarse con una molécula bioactiva (P. Balboni y col.,
"Activity of albumin conjugates of
5-fluorodeoxiuridine and cytosine arabinoside on
poxviruses as a lysosomotropic antiviral chemotherapy", Nature
264, 181-183, 1976; A. Trouet y col., "A
covalent linkage between daunorubicin and proteins that is stable
in serum and reversible by lysosomal hydrolases as required for a
lysosomotropic drug-carrier conjugate. In
vitro and in vivo studies", Proc. Natl. Acad. Sci. USA
79, 626-629, 1982; F. Dosio y col.,
"Preparation, characterization and properties in vitro and
in vivo of a paclitaxel-albumin
conjugate", J. Cont. Rel. 47 (3), 293-304,
1997; T. Yasuzawa y col., "Structural determination of the
conjugate of human serum albumin with a mitomycin C derivative,
KW-2149, by matrix assisted laser
desorption/ionization mass spectrometry", Bioconjugate Chem.
8, 391-399, 1997; A. Wunder y col.,
"Antitumor activity of methotrexate-albumin
conjugates in rats bearing a Walker-256
carcinoma", Int. J. Cancer 76, 884-890,
1998). Las principales limitaciones del uso de una proteína para
conjugarla con un compuesto bioactivo estriban en la propensión a la
inmunogenicidad inducida y a la degradación no específica de la
proteína "in vivo" y en la desnaturalización y la
alteración irreversible de la proteína durante la preparación del
conjugado. Se han investigado también otras proteínas, por ejemplo
la transferrina, que se fija sobre el receptor de transferrina y, de
este modo, tiene el potencial de sufrir una absorción mediada por
el receptor (T. Tanaka y col., "Intracellular disposition and
citotoxicity of transferrin-mitomycin C conjugate
in HL60 cells as a receptor-mediated drug targeting
system", Biol. Pharm. Bull. 21 (2),
147-152, 1998) y varios inmunoconjugados (D. Gaal y
col., "Low toxicity and high antitumor activity of daunomycin by
conjugation to an immunopotential amphoteric branched
polypeptide", Eur. J. Cancer, 34 (1),
155-61, 1998; P. Trail y col.,
"Site-directed delivery of anthracyclines for the
treatment of cancer", Drug Dev. Res. 34,
196-209, 1995; E. Eno-Amooquaye y
col., "Altered biodistribution of an
antibody-enzyme conjugate modified with
polyethylene glycol", Br. J. of Cancer 73,
1323-1327, 1996; P. Flanagan y col., "Evaluation
of
antibody-[N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide]-copolymer
conjugates as targetable drug-carriers. 2. Body
distribution of anti Thy-1,2 antibody,
antitransferrin receptor antibody B3/25 and transferrin conjugates
in DBA2 mice and activity of conjugates containing daunomycin
against L1210 leukemia in vivo", J. Cont. Rel. 18,
25-38, 1992; C. Springer y col., "Ablation of
human choriocarcinoma xenografts in nude mice by
antibody-directed enzyme prodrug therapy (ADEPT)
with three novel compounds", Eur. J. Cancer 11,
1362-1366, 1991). Se ha reivindicado a menudo que
la distribución monodispersa de pesos moleculares es una ventaja
significativa para el uso de proteínas en fármacos conjugados, pero
esto solamente será útil si una especie individual de conjugado de
proteína-fármaco puede obtenerse de modo
reproducible a una escala adecuada y que además sea estable al
almacenaje. En la práctica esto no es viable en general desde el
punto de vista económico ni tecnológico. Existe, pues, demanda de
polímeros sintéticos degradables, desarrollados para aplicaciones
biomédicas y, específicamente, para aplicaciones de conjugación,
que permitan evitar las limitaciones inherentes al uso de polímeros
naturales en estas
aplicaciones.
aplicaciones.
Los polímeros sintéticos que se han sintetizado
y estudiado como potencialmente degradables incluyen a los
polímeros derivados de aminoácidos (p. ej. del ácido poliglutámico,
la
poli[^{5}N-(2-hidroxietil)-L-glutamina),
la
\beta-poli-(2-hidroxietil-aspartamida),
el ácido poli(L-glutámico) y la polilisina).
Estos polímeros, si se sintetizan para aplicaciones de conjugación
que requieren la solubilidad fisiológica, no se degradan "in
vivo" en cualquier grado en un período de tiempo de 10 a 100
horas. Se han investigado también con fines de conjugación otros
polímeros y copolímeros adicionales, incluidos los
pseudo-poli(aminoácidos) (K. James y col.,
"Pseudo-poly(amino acid)s: Examples
for synthetic materials derived from natural metabolites", en:
K. Park, coord., Controlled Drug Delivery: Challenges and
Strategies; American Chemical Society 389-403, 1997,
Washington, DC) y los poliésteres, por ejemplo los copolímeros de
ácido poliláctico y ácido poli(glicólico), ácido
poli(a o b-málico) (K. Abdellaoui y col.,
"Metabolite-derived artificial polymers designed
for drug targeting, cell penetration and bioresorption", Eur. J.
Pharm. Sci. 6, 61-73, 1998; T. Ouchi y col.,
"Synthesis and antitumor activity of conjugates of
poly(a-malic acid) and
5-fluorouracil bound via ester, amide o carbamoyl
bonds", J. Cont. Rel. 12, 143-153, 1990),
copolímeros de bloques, por ejemplo PEG-lisina (A.
Nathan y col., "Copolymers de lysine and polyethylene glycol: A
new family of functionalized drug carriers", Bioconjugate Chem.
4, 54-62, 1993), la
poli(lisina-citramida) (K. Abdellaoui y col.,
"Metabolite-derived artificial polimers designed
for drug targeting, cell penetration and bioresorption", Eur. J.
Pharm. Sci. 6, 61-73, 1998) y los
copolímeros de bloques derivados de aminoácido-PEG
(G. Kwon y col., "Block copolymer micelles as
long-circulating drug vehicles", Adv. Drug Del.
Rev. 16, 295-309, 1995; y V. Alakhov y col.,
"Block copolymeric biotransport carriers as versatile vehicles
for drug delivery", Exp. Opin. Invest. Drugs 7 (9),
1453-1473, 1998).
Se sabe que los acetales son hidrolíticamente
lábiles en medio ácido suave. Por tanto, los polímeros biomédicos
que poseen enlaces acetal en la cadena principal presentan
velocidades más elevadas de hidrólisis en entornos biológicos, que
son moderadamente ácidos que en los entornos médicos de pH neutro o
básico. Por ejemplo, se espera que los poliacetales solubles, que
pueden conjugarse con una molécula bioactiva, se degraden a mayor
velocidad en sus grupos funcionales acetal durante la absorción
celular, debido al aumento de la acidez durante la endocitosis. Los
poliacetales presentan además velocidades mayores de hidrólisis en
las regiones ácidas del tracto gastrointestinal. Se espera que
poliacetales adicionales puedan degradarse a mayores velocidades en
sitios de tejidos enfermos que sean suavemente ácidos (p. ej.
tumores sólidos).
La obtención de poliacetales puede realizarse
por reacciones de acetalización o transacetalización que conducen a
la formación de un producto secundario de bajo peso molecular (p.
ej. agua o un alcohol). Es necesaria la eliminación completa de tal
producto secundario para que la polimerización sea reproducible y
para asegurar que el poliacetal no se degradará durante el
almacenaje. Normalmente se requieren condiciones enérgicas para
obtener polímeros de peso molecular elevado. Si se utilizan
monómeros funcionalizados, relevantes para aplicaciones médicas,
tales condiciones conducen a menudo a cambios químicos no
específicos en el monómero. Los poliacetales pueden obtenerse sin
generar una molécula pequeña, que requeriría la eliminación por
polimerización catiónica con apertura de anillo, empleando acetales
bicíclicos (L. Torres y col., "A new polymerization system for
bicyclic acetals: Toward the controlled/"living" cationic ring
opening polymerization of
6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane",
Macromolecules 32, 6958-6962, 1999). Estas
condiciones de reacción carecen de versatilidad, porque requieren
monómeros acetálicos bicíclicos, que son difíciles de obtener con un
amplio abanico de grupos funcionales que son útiles para las
aplicaciones de
conjugación.
conjugación.
Los poliacetales pueden obtenerse también sin
generar productos secundarios de molécula pequeña, lo cual requiere
la eliminación de los mismos por reacción de dioles y éteres de
divinilo empleando un catalizador, del modo descrito por Heller (J.
Heller y col., "Preparation of polyacetals by the reaction of
divinyl ethers and polyols", J. Polym. Sci., Polym. Lett. Ed.
18, 293-297, 1980; J. Heller y col.,
"Polyacetal hydrogels formed from divinyl ethers and polyols",
patente US-4,713,441, 1987). Estos poliacetales
tienen una estructura uniforme, porque son polímeros de estructura
estrictamente alternante del tipo A-B. La estructura
uniforme en el desarrollo de polímeros biomédicos es crítica para
la optimización del perfil biológico y para asegurar que el polímero
cumple los requisitos impuestos por las autoridades sanitarias. La
polimerización de dioles y éteres de di-vinilo se
realiza sin eliminación de moléculas pequeñas y en condiciones
suaves. Esto es más eficaz que las polimerizaciones en las que
tiene que eliminarse una molécula (p. ej. agua o metanol). Los
poliacetales idóneos para la conjugación pueden obtenerse por
utilización de monómeros de tipo dioles apropiadamente
funcionalizados, éteres de divinilo y/o éteres de
hidroxi-vinilo. De este modo es posible obtener
poliacetales para la conjugación que posean un grupo funcional para
la conjugación, ya sea en la unidad monómera A, ya sea en la B. Tal
uniformidad estructural es ventajosa para controlar la conjugación
de moléculas bioactivas a lo largo de la cadena principal del
polímero.
La obtención de poliacetales biodegradables,
derivados de polisacáridos, se ha descrito químicamente en el
documento WO 96/32419. Esta estrategia no permite obtener materiales
poliméricos provistos de uniformidad estructural y adolece de las
limitaciones ya mencionadas, en ellos la modificación química (es
decir, la conjugación de una molécula bioactiva) conduce a menudo a
polisacáridos inmunogénicos o no degradables. No es posible obtener
materiales poliméricos que tengan una estructura alternada
A-B, al contrario, los poliacetales derivados de
polisacáridos son demasiado variados para que puedan analizarse
químicamente en el grado que es necesario para cumplir los
requisitos impuestos por las autoridades sanitarias.
Las publicaciones de estos y otros documentos
aludidos a lo largo de esta aplicación se incorporan a la misma
como referencias en su totalidad.
El primer aspecto de la presente invención se
refiere a un grupo de nuevos polímeros degradables, representados
por la fórmula (I):
en la
que
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R y R^{1} se eligen con
independencia entre el grupo formado por hidrógeno y restos alquilo
C_{1-18}, alquenilo C_{2-18},
alquinilo C_{2-18}, arilo
C_{6-18}, alcarilo C_{7-18} y
aralquilo
C_{7-18};
- X
- es un grupo capaz de conjugarse con enlace covalente con un agente bioactivo mediante un enlace peptídico o un enlace hidrolíticamente lábil;
- Y
- es un resto elegido entre el grupo formado por restos alcanodiilo C_{1-200}, alquenodiilo C_{2-200}, alquinodiilo C_{2-200}, cicloalcanodiilo C_{6-200}, cicloalquenodiilo C_{6-200}, cicloalquinodiilo C_{6-200}, arilenodiilo C_{6-200}, alcarilenodiilo C_{6-200}, aralquilenodiilo C_{6-200} o cualquiera de los restos anteriores cuyo esqueleto carbonado esté sustituido por uno o más átomos de oxígeno dentro del esqueleto carbonado; y
- n
- es un número entero de 2 a 10.000.
Otro aspecto de la invención se refiere a un
agente bioactivo, con preferencia un fármaco, conjugado con un
polímero degradable de la fórmula (I).
Otro aspecto de la invención se refiere a la
obtención de los nuevos polímeros degradables y a la nueva
terapéutica de polímeros.
Otro aspecto de la invención se refiere a una
composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente
eficaz de un conjugado de polímero-fármaco de la
presente invención en combinación con uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso
de un conjugado de polímero-fármaco de la presente
invención para la fabricación de un medicamento destinado al
tratamiento de una enfermedad, por ejemplo el cáncer.
Otro aspecto de la invención se refiere a un
método para el tratamiento de enfermedades, por ejemplo el cáncer,
que consiste en administrar a un paciente, que necesite tal
tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de una terapia de
polímero de la presente invención.
Otro aspecto adicional de la invención se
refiere a prepolímeros útiles para la obtención de polímeros
degradables.
La figura 1 es una gráfica que representa la
superposición de las trazas de poliacetal 3, detectadas por
cromatografía de penetración a través de gel, disuelto en una
solución de pH 7 y a 37ºC durante un período de 21 días.
La figura 2 es una gráfica que representa la
superposición de las trazas del poliacetal 3, detectadas por
cromatografía de penetración a través de gel, del poliacetal 3
disuelto en una solución de pH 5,5 y a 37ºC durante un período de
21 días.
La figura 3 es una gráfica que representa la
degradación del poliacetal 3 expresada en forma de pérdida
porcentual de peso molecular a valores de pH de 7,4, 6,5 y 5,5
frente al tiempo.
La figura 4 es una gráfica que representa un
ensayo de lisis del poliacetal 3 en glóbulos rojos de la sangre.
La figura 5 es una gráfica que representa la
citotoxicidad del poliacetal 3 empleando una línea celular
B16F10.
La figura 6 es una gráfica que representa las
trazas del poliacetal 22, detectadas por cromatografía de
penetración a través de gel (GPC), en una solución tampón de
fosfato a pH 7,4 y una solución en la que l pH se ajusta a
1-2 por adición de HCl.
La figura 7 es una gráfica que representa el
perfil de degradación del poliacetal 22 a pH 7,4 y 5,5 que se
manifiesta en una pérdida de peso molecular (Mw).
La figura 8a es una gráfica que representa la
lisis del poliacetal en glóbulos rojos de la sangre (RBC) y sus
productos de degradación durante un período de tiempo de 1 hora. No
se observa lisis en RBC del poliacetal en este ensayo.
La figura 8b es una gráfica que representa la
lisis del poliacetal 22 en los glóbulos rojos de la sangre y sus
productos de degradación durante un período de tiempo de 5 horas. No
se observa lisis en RBC del poliacetal en este ensayo.
La figura 9 es una gráfica que representa la
citotoxicidad del poliacetal 22 empleando la línea celular B16F10.
El poliacetal 22 no despliega citotoxicidad en este ensayo.
La figura 10 es una gráfica que representa la
eficacia de marcado de un reactivo Bolton-Hunter
marcado con I^{125} del poliacetal 22 para obtener el poliacetal
conjugado 23. En esta figura se representa el producto en
bruto.
La figura 11 es una gráfica que representa la
eficacia de marcado de un reactivo Bolton-Hunter
marcado con I^{125} del poliacetal 22 para obtener el poliacetal
conjugado 23. En esta figura se representa el producto conjugado
purificado.
La figura 12 es una gráfica que representa la
distribución en el cuerpo del conjugado de poliacetal radiomarcado
23 al cabo de 5 min y 1 hora. Pone de manifiesto que el conjugado de
poliacetal permanece en la sangre sin acumularse en los órganos
mencionados.
Los términos aquí empleados se basan en sus
significados reconocidos y los expertos en la materia podrán
entenderlos de modo inequívoco.
El término "alquilo" indica un resto
hidrocarburo saturado monovalente, lineal o ramificado, que tiene el
número de átomos de carbono que se indica.
El término "alquenilo" indica un resto
hidrocarburo insaturado monovalente, lineal o ramificado, que tiene
el número de átomos de carbono que se indica y el rasgo distintivo
de un doble enlace carbono-carbono.
El término "alquinilo" indica un resto
hidrocarburo insaturado monovalente, lineal o ramificado, que tiene
el número de átomos de carbono que se indica y el rasgo distintivo
de un triple enlace carbono-carbono.
El término "cicloalquilo" indica un resto
hidrocarburo cíclico saturado monovalente, que tiene el número de
átomos de carbono que se indica.
Los términos "cicloalquenilo" y
"cicloalquinilo" indican resto hidrocarburo cíclicos
insaturados monovalentes. Un "cicloalquenilo" se caracteriza
por un doble enlace carbono-carbono y el
"cicloalquinilo" se caracteriza por un triple enlace
carbono-carbono.
El término "arilo" indica un resto
carbocíclico aromático insaturado monovalente, que tiene uno o dos
anillos, por ejemplo el fenilo, naftilo, indanilo o bifenilo, o un
resto heterocíclico aromático insaturado monovalente, por ejemplo
el quinolilo, dihidroisoxazolilo, furanilo, imidazolilo, piridilo,
ftalimido, tienilo y similares.
El término "alcarilo" indica un resto arilo
sustituido por uno o más grupos alquilo.
El término "aralquilo" indica un resto
alquilo sustituido por uno o más grupos arilo.
El término "alcanodiilo" indica un resto
hidrocarburo saturado divalente, lineal o ramificado, que tiene el
número de átomos de carbono que se indica.
Los términos "alquenodiilo" y
"alquinodiilo" indican restos hidrocarburo insaturados
divalentes, lineales o ramificados. Un "alquenodiilo" se
caracteriza por un doble enlace carbono-carbono y un
"alquinodiilo" se caracteriza por un triple enlace
carbono-carbono.
El término "cicloalcanodiilo" indica un
resto hidrocarburo cíclico saturado divalente, que tiene el número
de átomos de carbono que se indica.
Los términos "cicloalquenodiilo" y
"cicloalquinodiilo" indican restos hidrocarburo cíclicos
insaturados divalentes. Un "cicloalquenodiilo" se caracteriza
por un doble enlace carbono-carbono y un
"cicloalquinodiilo" se caracteriza por un triple enlace
carbono-carbono.
El término "arilenodiilo" indica un resto
carbocíclico aromático insaturado divalente, que tiene uno o dos
anillos. El término "alcarilenodiilo" indica un resto
arilenodiilo sustituido por uno o más grupos alquilo y el término
"aralquilenodiilo" indica un "alquilenodiilo" sustituido
por uno o más grupos arilo.
El término "enlace peptídico" se emplea en
su significado habitualmente aceptado.
El término "enlace hidrolíticamente lábil"
indica un enlace que es capaz de sufrir una hidrólisis, por ejemplo
un enlace éster, amida, acetal o hidrazona. El enlace
hidrolíticamente lábil es con preferencia lábil en medio ácido.
El término "halógeno" o "halo" indica
átomos de cloro, bromo, yodo o flúor.
El término "sacárido" se utiliza con su
significado habitualmente aceptado. Los términos "polisacárido"
y "oligosacárido" indican moléculas de hidratos de carbono que
contienen más de una unidad sacárido.
El término "grupo activador/protector"
indica un grupo un compuesto multifuncional que puede activar
temporalmente o bloquear temporalmente un sitio reactivo, cuando se
quiere efectuar una reacción química de modo selectivo en un sitio
reactivo. El sitio reactivo puede ser distinto del sitio ocupado por
el "grupo activador/protector". Los grupos
"activadores/protectores" indican también, en el contexto de la
presente invención, los grupos activadores/protectores
habitualmente conocidos, incluidos, pero sin limitarse a ellos, los
grupos activadores, tales como el N-succinimidilo,
pentaclorofenilo, pentafluorfenilo,
para-nitrofenilo, dinitrofenilo,
N-ftalimido, N-norbornilo,
cianometilo, piridilo, triclorotriazina,
5-cloroquinilino y los grupos protectores tales como
el N-(9-fluorenilmetoxicarbonilo) (Fmoc),
carbobenciloxi (Cbz),
1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexilideno)-etilo
(Dde) e imidazolilo.
El término "prepolímero" indica un reactivo
utilizado para obtener un polímero, es decir, monómeros y otras
subunidades, a partir de los cuales se obtienen los polímeros.
El término "cantidad terapéuticamente
eficaz" indica una cantidad que, cuando se administra a un
paciente para tratar una enfermedad, es suficiente para conseguir
tal tratamiento de la enfermedad.
El término "tratar" o "tratamiento"
indica la inhibición de la enfermedad (es decir, detener su
desarrollo) y el alivio de la enfermedad (es decir, producir la
regresión de la enfermedad).
Los nuevos polímeros degradables se representan
mediante la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R y R^{1} se eligen entre el
grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1-18},
alquenilo C_{2-18}, alquinilo
C_{2-18}, arilo C_{6-18},
alcarilo C_{7-18} y aralquilo
C_{7-18};
- X
- es un grupo capaz de conjugarse con enlace covalente con un agente bioactivo mediante un enlace peptídico o un enlace hidrolíticamente lábil;
- Y
- es un resto elegido entre el grupo formado por alcanodiilo C_{1-200}, alquenodiilo C_{2-200}, alquinodiilo C_{2-200}, cicloalcanodiilo C_{6-200}, cicloalquenodiilo C_{6-200}, cicloalquinodiilo C_{6-200}, arilenodiilo C_{6-200}, alcarilenodiilo C_{6-200}, aralquilenodiilo C_{6-200} o cualquiera de los restos anteriores, en el que el esqueleto carbonado esté sustituido por uno o más átomos de oxígeno dentro de dicho esqueleto; y
- n
- es un número entero de 2 a 10.000.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma preferida de ejecución, R y R^{1}
de la fórmula (I) son el mismo y se eligen entre hidrógeno, alquilo
C_{1-12}, alquenilo C_{2-12},
alquinilo C_{2-12}, arilo
C_{6-12}, alcarilo C_{7-12} y
aralquilo C_{7-12}; con mayor preferencia
hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo
C_{2-4}, alquinilo C_{2-4},
arilo C_{6-10}, alcarilo
C_{6-10} y aralquilo C_{7-10};
con preferencia especial hidrógeno, alquilo
C_{1-4} y alquenilo C_{2-4}.
En una forma preferida de ejecución, X es un
resto alcanodiilo C_{1-24}, dicho resto
alcanodiilo está opcionalmente en su esqueleto carbonado por uno o
más restos elegidos entre C(O), C(O)NR^{1},
C(O)O, >NR^{2'}, en el que N está unido a dos
átomos de carbono del esqueleto carbonado y R^{2'} es hidrógeno, o
es un grupo capaz de desplazamiento, de modo que N es capaz de
unirse a un agente bioactivo, o es un resto capaz de unirse a un
agente bioactivo, -O- y -S-, y el resto alcanodiilo puede tener un
resto o restos sustituyentes, elegidos entre haloarilo,
haloalquilo, arilo, alcarilo, aralquilo, alcoxiarilo, alcoxialquilo,
aminoalquilo, mono-, di- y trialquilaminoalquilo, arilaminoalquilo,
aminoacilo,
N-aril-N-alquilaminoalquilo
aminoarilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalcoxi,
cicloalqueniloxi, cicloalquiniloxi, haloalcoxi, aralcoxi,
alcoxiariloxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, mono-, di- y
trialquilaminoalcoxi, arilaminoalcoxi,
N-aril-N-alquilamino-alcoxi,
aciloxi, aciloxialquilo, acilaminoalquilo,
N-diacil-iminoalquilo, acilamino,
alquilamino e
hidroxi.
hidroxi.
En una forma de ejecución de la invención, el
resto alcanodiilo o el resto o restos sustituyentes contienen un
resto amina primaria, secundaria o terciaria.
Con preferencia especial, X no contiene un
sacárido, oligosacárido ni polisacárido.
En la definición de X, cualquier grupo o resto
alquilo es con preferencia alquilo C_{1-18},
cualquier resto o grupo alquenilo es con preferencia alquenilo
C_{2-18}, cualquier resto o grupo alquinilo es con
preferencia alquinilo C_{2-12}, cualquier resto o
grupo arilo es con preferencia arilo C_{6-24},
cualquier resto o grupo alcarilo es con preferencia alcarilo
C_{7-24} y cualquier resto o grupo aralquilo es
con preferencia aralquilo C_{7-24}, cualquier
resto o grupo cicloalquilo es con preferencia cicloalquilo
C_{4-24}, cualquier resto o grupo cicloalquenilo
es con preferencia cicloalquenilo C_{5-24} y
cualquier resto o grupo cicloalquinilo es con preferencia
cicloalquinilo C_{5-24}.
Con preferencia especial X se elige entre los
siguientes grupos (IV)- (VIII):
en los que R^{2} y R^{3} se
eligen con independencia entre enlaces covalentes y restos
alcanodiilo C_{1-18} terminados en OH o éter de
vinilo; cada R^{12} se elige con independencia entre cadenas de
aminoácidos sintéticos o naturales; cada R^{4} se elige con
independencia entre el grupo formado por hidrógeno, grupos
activadores/protectores y los restos (IX), (X), (XI) y
(XII)
R^{5} y R^{6} se eligen entre
el grupo formado por -NH_{2}, -NHR^{13}, -OR^{13}, cada resto
R^{13} se elige con independencia entre el grupo formado por
hidrógeno, alquilo C_{1-4} y grupos
activadores/protectores;
y
m es un número entero de 0 a 20.
Y se representa con preferencia mediante la
fórmula -(C_{n}H_{2n}O)_{q}C_{n}H_{2n}-, en la que
n es un número entero de 2 a 10, con preferencia 2 ó 3 y q es un
número entero de 1 a 200.
El peso molecular del polímero de la fórmula (I)
se sitúa con preferencia en el intervalo de 10.000 a 100.000.
El polímero de la fórmula I
en la
que
R y R^{1} se eligen entre el grupo formado por
hidrógeno, alquilo C_{1-18}, alquenilo
C_{2-18}, alquinilo C_{2-18},
arilo C_{6-18}, alcarilo
C_{7-18} y aralquilo
C_{7-18};
X es un grupo capaz de conjugarse con enlace
covalente con un agente bioactivo mediante un enlace peptídico o un
enlace hidrolíticamente lábil;
Y es un resto elegido entre el grupo formado por
alcanodiilo C_{1-200}, alquenodiilo
C_{2-200}, alquinodiilo
C_{2-200}, cicloalcanodiilo
C_{6-200}, cicloalquenodiilo
C_{6-200}, cicloalquinodiilo
C_{6-200}, arilenodiilo
C_{6-200}, alcarilenodiilo
C_{6-200}, aralquilenodiilo
C_{6-200}, en cualquiera de los grupos anteriores,
el esqueleto carbonado está sustituido por uno o más átomos de
oxígeno dentro del esqueleto carbonato; y
n es un número entero de 2 a 10.000
puede obtenerse por reacción de un diol de la
fórmula (II)
con un éter de divinilo de la
fórmula
(III)
en la que R, R^{1}, X e Y tienen
los significados definidos
anteriormente.
El diol de la fórmula (II) con preferencia es un
compuesto polietilenglicol o polipropilenglicol que tiene un peso
molecular comprendido entre 100 y 20.000, con mayor preferencia un
polietilenglicol que tiene un peso molecular comprendido entre 200
y 10.000, con preferencia especial un polietilenglicol que tiene un
peso molecular comprendido entre 200 y 5.000, en particular un peso
molecular comprendido entre 200 y 4.000. Estos materiales son
productos comerciales suministrados por muchos fabricantes, por
ejemplo Sigma-Aldrich Corporation (St. Louis, MO) y
Shearwater Polymers, Inc. (Huntsville, AL). Los expertos en la
materia comprenderán fácilmente que el reactivo de la fórmula (II)
puede contener además cualquier diol de la fórmula (II), así como
otros glicoles y dioles idóneos para el uso como biomateriales.
El éter de divinilo de la fórmula (III) puede
adquirirse como producto comercial o puede sintetizase por cualquier
método idóneo, ya conocido de la técnica. Por ejemplo, Los éteres
de amino-vinilo, que son productos comerciales,
pueden combinarse con ésteres de metilo para obtener éteres de
divinilo de la fórmula (III). De igual manera, el compuesto éter de
hidroxi-vinilo es un producto comercial y puede
utilizarse para la síntesis de polímeros poliacetales con restos
éster en la cadena principal. Los ésteres de metilo pueden incluir,
por ejemplo, a ésteres de tipo malonato, iminas por ejemplo los
iminodiacetates y otros compuestos ya conocidos de la técnica. Los
compuestos previos de síntesis preferidos son los ésteres de metilo
simétricos y aquirales.
La reacción de polimerización puede llevarse a
cabo en un sistema sin disolventes, aunque la reacción se efectúa
con preferencia en presencia de un disolvente orgánico elegido entre
hidrocarburos alifáticos y aromáticos, que puede estar
opcionalmente halogenado, éteres (incluidos los éteres cíclicos),
sulfóxidos de dialquilo y alcoholes (con preferencia alcoholes
impedidos estéricamente, por ejemplo alcoholes secundarios y
terciarios). Los disolventes preferidos incluyen al
tetrahidrofurano (THF), diclorometano y tolueno. Un disolvente
especialmente preferido es el
tolueno.
tolueno.
La polimerización se lleva a cabo en general en
presencia de un catalizador idóneo, por ejemplo un catalizador de
la catálisis ácida, por ejemplo, el ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido
acético, ácido n-butírico, ácido trifluoracético o
ácido oxálico. Un catalizador preferido es el ácido
p-toluenosulfónico (p-TSA).
La polimerización se lleva a cabo a una
temperatura de -10ºC a 200ºC, con preferencia de 20ºC a 120ºC, con
preferencia especial entre 25ºC y 60ºC.
Los polímeros funcionalizados de la invención
incluyen a los polímeros provistos de funcionalidad bioactiva y por
ello incluyen a los polímeros que llevan agentes bioactivos. Los
polímeros poliacetales degradables de la invención que llevan
grupos funcionales bioactivos pueden formarse a partir de sustratos
que incluyan agentes bioactivos, a partir de polímeros con los que
se conjugan agentes bioactivos o a partir de sustratos que se
combinan para formar agentes bioactivos.
Un agente bioactivo puede unirse a X de la
fórmula (I) en una fórmula especialmente preferida de ejecución,
cuando X es (IX), (X), (XI), (XII), o >NR^{2'}, en el que N
está unido a los átomos de carbono del esqueleto carbonado y
R^{2'} es hidrógeno, o es un grupo capaz de desplazamiento, de
modo que N sea capaz de unirse a un agente bioactivo, o es un grupo
capaz de unirse a un agente bioactivo, los átomos N de los grupos
>NR^{2'}, (IX), (X), (XI) y (XII) están o son capaces de estar
unidos mediante enlace covalente al agente bioactivo.
El agente bioactivo es con preferencia un agente
farmacéuticamente activo (un "fármaco"). Los fármacos idóneos
incluyen a cualquier fármaco, del que se desea acción prolongada y/o
una entrega intracelular dirigida o específica e incluyen a los
agentes anticancerosos, por ejemplo la doxorrubicina, la
daunomicina, el paclitaxel, el taxotero y similares, con
preferencia especial, la doxorrubicina. Otros agentes bioactivos
incluyen a los polipéptidos y proteínas. El método de unión puede
variar algo, según sea el agente bioactivo, como se describe
seguidamente; los expertos en la materia serán capaces de
seleccionar el agente bioactivo deseado aplicando sus conocidos y
las enseñanzas de esta solicitud, y unir el agente bioactivo al
polímero poliacetálico degradable de esta invención, formando de
este modo un polímero conjugado de esta invención.
La unión del agente bioactivo con el polímero de
la fórmula (I) puede efectuarse mediante reacción del polímero con
el agente bioactivo o un compuesto previo de síntesis del agente
bioactivo.
Los agentes bioactivos pueden unirse al polímero
de cualquier modo adecuado. La unión se efectúa con preferencia
después de la reacción de polimerización que produce un polímero
degradable de la fórmula (I).
La unión de los agentes bioactivos puede
efectuarse también de otras maneras. Por ejemplo, la unión puede
efectuarse mediante engarces constituidos por restos que se unen
mediante enlace covalente y reticulan a los agentes con los
polímeros. Tales engarces pueden incluir puentes disulfuro o enlaces
éster o pueden ser engarces lábiles en medio ácido, por ejemplo el
engarce hidrazona, descrito por Greenfield y col., Cancer Res.
50, 6600-6607, 1990, y las referencias que
contiene. Como alternativa, la unión puede realizarse mediante un
enlace disulfuro "protegido" que impide estéricamente el
ataque de los iones tiolato, como los existentes en los agentes de
unión tiosulfato de
S-4-succinimidiloxicarbonil-\alpha-metil-bencilo
(SMBT) y
4-succinimidiloxicarbonil-alfa-metil-\alpha-(2-piridilditio)tolueno
(SMPT), del modo descrito en la patente
US-6,048,736 de Kosak.
Cuando el agente bioactivo tiene un grupo amino,
puede ser útil formar un semiéster carbonato reactivo en el
polímero P,
P-O-CO-X, en el que
X es un grupo saliente fácil, utilizando reactivos tales como el
carbonil-diimidazol, el cloroformiato de
p-nitrofenilo o el carbonato de
bis-N-succinimidilo. El polímero
activado P,
P-O-CO-X, puede
hacerse reaccionar con el agente bioactivo en condiciones en las que
no se destruya su actividad, lo cual conduce de modo predominante a
engarces uretano que se insertan a través del grupo amino. Por
ejemplo, el carbonil-diimidazol puede hacerse
reaccionar con grupos hidroxilo terminales del polímero. La reacción
puede interrumpirse con una solución acuosa de pH neutro y aislarse
el polímero activado, por ejemplo por diálisis o cromatografía de
exclusión de tamaños, del modo descrito en la patente
US-5,468,478 de Saifer y col.
La unión (conjugación) de los agentes bioactivos
puede efectuarse por reacción con polímeros o monómeros que tengan
grupos funcionales electrófilos. Para este fin pueden formarse, por
ejemplo, prepolímeros que tengan monómeros funcionalizados en su
cadena con sustituyentes electrófilos, que tengan, por ejemplo
dioles o éteres de bis-vinilo.
El siguiente esquema de reacción ilustra un
método de obtención de un conjugado farmacológico de
polímero-doxorrubicina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
En este esquema, el PEG es el resto de un
polietilenglicol (sin los grupos hidroxi terminales), los grupos OH
terminales del polietilenglicol se representan explícitamente,
cuando se alude al glicol entero.
Los agentes bioactivos que pueden unirse
(conjugarse) a los polímeros poliacetálicos de la invención incluyen
a los polipéptidos y proteínas. Tal conjugación puede efectuarse en
las cadenas sustituyentes y en los grupos terminales. Por ejemplo,
los polímeros poliacétalicos conjugados de la invención incluyen a
las proteínas conjugadas con un polímero poliacetálico
degradable.
Las composiciones que contienen polímeros
poliacetálicos degradables, con o sin agentes bioactivos agregados,
son composiciones solubles en agua o composiciones en suspensión
coloidal, idóneas para la incorporación a soluciones farmacéuticas
o composiciones farmacéuticas o para la administración a un paciente
o un animal que tenga que tratarse. Por ejemplo, los polímeros
poliacetálicos de la invención son solubles en agua y soluciones
acuosas, por ejemplo la solución salina, la solución salina
tamponada con fosfato (PBS) y otras soluciones tampón. Los
polímeros poliacetálicos son solubles en soluciones de un amplio
intervalo de pH.
En general, las composiciones de polímeros
poliacetálicos degradables se administrarán en cantidades
terapéuticamente eficaces por cualquiera de los modos usuales, ya
conocidos de la técnica. Los polímeros poliacetálicos degradables
con agentes bioactivos agregados pueden administrarse directamente a
soluciones que bañan células, tejidos u órganos "in
vitro". Las composiciones farmacéuticas que contienen agentes
bioactivos agregados a polímeros poliacetálicos degradables pueden
administrarse a un animal, incluido el ser humano, por una de las
vías siguientes: oral, tópica, sistémica (p. ej. transdérmica,
intranasal o mediante supositorio), o parenteral (p. ej. por
inyección intramuscular, subcutánea o intravenosa). Las
composiciones pueden adoptar la forma de tabletas, píldoras,
cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación
sostenida, soluciones, suspensiones, elixires, aerosoles o
cualquier otra composición apropiada; y contienen un agente
bioactivo unido a un polímero poliacetálico degradable de la
invención en combinación por lo menos con un excipiente
farmacéuticamente aceptable. Los excipientes idóneos son bien
conocidos de los expertos y se podrá encontrar información sobre
ellos y sobre los métodos de formulación de composiciones en las
referencias estándar, por ejemplo en Alfonso, A.R.: Remington's
Pharmaceutical Sciences, 17ª ed., Mack Publishing Company, Easton,
PA, 1985. Los excipientes líquidos apropiados, en especial para las
soluciones inyectables, incluyen el agua, una solución salina
acuosa, una solución acuosa de dextrosa y los
glicoles.
glicoles.
Las formulaciones farmacéuticas que contienen
agentes bioactivos unidos a polímeros degradables de poliacetal de
la invención pueden fabricarse con arreglo a cualquier método ya
conocido de la técnica para la fabricación de productos
farmacéuticos. Tales formulaciones pueden contener agentes
edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes
conservantes. Tales formulaciones pueden mezclarse con excipientes
farmacéuticamente aceptables no tóxicos, que sean idóneos para la
fabricación.
Las formulaciones farmacéuticas para la
administración oral pueden formularse empleando vehículos
farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica, en dosis
idóneas para la administración oral. Tales vehículos permiten la
preparación de formulaciones farmacéuticas en formas de dosificación
unitarias del tipo tabletas, píldoras, polvos, grageas, cápsulas,
líquidos, pastillas, geles, jarabes, suspensiones, etc., idóneas
para la ingestión en el paciente.
Las composiciones para la inyección intravenosa
contienen un conjugado de polímero-fármaco de la
invención en combinación por lo menos con un vehículo líquido
farmacéuticamente aceptable. Los vehículos líquidos aceptables no
son tóxicos, facilitan la administración y no afectan negativamente
al beneficio terapéutico del conjugado
polímero-fármaco. Tales vehículos idóneos incluyen,
pero no se limitan a: agua, solución salina, dextrosa acuosa y
glicoles. En las composiciones farmacéuticas pueden incluirse además
excipientes y otros agentes junto con los polímeros degradables de
poliacetal y agentes bioactivos agregados. Pueden añadirse además
otros aditivos y agentes, por ejemplo antioxidantes, agentes
antisépticos o antibióticos, tampones, estabilizantes
solubilizantes y otros agentes, a las composiciones de polímeros
poliacetálicos degradables de la invención. Por ejemplo en las
composiciones farmacéuticas que contienen composiciones de polímeros
poliacetálicos degradables de la invención pueden incluirse el
sulfóxido de dimetilo, ácido benzoico, ácido ascórbico o tocoferol.
Por tanto, las composiciones inyectables que contienen agentes
bioactivos conjugados con polímeros degradables de poliacetal
contendrán con preferencia agua o soluciones o emulsiones salinas,
vehículos farmacéuticamente aceptables y pueden contener además
agentes tamponantes, tales como el tampón fosfato o el tampón HEPES
y opcionalmente otros agentes.
En general, los conjugados de
polímero-fármaco de la invención se administrarán en
cantidades terapéuticamente eficaces mediante una inyección
intravenosa. Una cantidad terapéuticamente puede variar en función
de la gravedad de la enfermedad, de la edad y de la salud relativa
del sujeto, de la potencia del conjugado empleado y de otros
factores. Una cantidad terapéuticamente eficaz puede situarse entre
0,001 miligramos por kg (mg/kg) de peso corporal al día y 100 mg/kg
de peso corporal al día. La cantidad se situará con preferencia
entre 0,1 y 10 mg/kg/día. Por lo tanto, una cantidad
terapéuticamente eficaz para un paciente de 70 kg puede situarse
entre 0,07 y 7000 mg/día, con preferencia entre 7 y 700 mg/día. Para
la práctica de esta invención, un experto en el tratamiento de
enfermedades, tales como el cáncer, será capaz de determinar, en
base a sus conocimientos y a esta solicitud, la cantidad
terapéuticamente eficaz de un agente bioactivo concreto agregado a
un polímero poliacetálico degradable.
Los polímeros degradables de poliacetal de la
invención, con o sin agentes bioactivos agregados, pueden secarse o
liofilizarse y almacenarse en este estado durante un período
considerable de tiempo sin que sufran degradación ni descomposición
significativas. Estas composiciones secas o liofilizadas pueden
reconstituir para el uso, p. ej. para la inyección, en un momento
conveniente después del almacenaje, por adición de una cantidad
apropiada de un líquido idóneo, con preferencia una solución tampón
acuosa, por ejemplo una solución salina. Una cantidad apropiada es
la cantidad suficiente para proporcionar el volumen deseado, de modo
que resulte una solución de la concentración final deseada.
Los excipientes útiles para la fabricación de
composiciones liofilizadas incluyen a los sacáridos, aminoácidos y
sales, por ejemplo sales inorgánicas. Los sacáridos pueden ser, por
ejemplo, monosacáridos, tales como glucosa y fructosa, disacáridos,
tales como maltosa, lactosa y sucrosa, polisacáridos, tales como
dextrano y almidón, y alcoholes de azúcar, tales como la manita, la
sorbita o la glicerina. Los aminoácidos pueden incluir, por
ejemplo, la glicina y las sales pueden incluir por ejemplo, el
cloruro sódico y el cloruro potásico. Tales excipientes pueden
utilizarse solos o en combinación y pueden ser útiles para impedir
la agregación de la solución reconstituida del polímero.
La cantidad de un conjugado de
polímero-fármaco de la invención puede variar en
cuanto a composición. En general, la composición final contendrá
del 0,001% p/p al 30% p/p del conjugado de
polímero-fármaco, con preferencia del 0,01% p/p al
10% p/p, con mayor preferencia del 0,1% p/p al 5% p/p, el resto está
constituido por el o los vehículos.
Los polímeros degradables son útiles en un
amplio abanico de aplicaciones farmacéuticas y biomédicas. Los usos
de los polímeros degradables incluyen el recubrimiento de tabletas
farmacológicas, el recubrimiento de lentes de contacto, el
recubrimiento de implantes quirúrgicos y dispositivos médicos, los
geles, como ingredientes de soluciones farmacéuticas tópicas y
ópticas, el uso en formulaciones farmacéuticas, incluidas las
formulaciones farmacéuticas de liberación retardada y las
formulaciones farmacéuticas específicas. La conjugación de agentes
bioactivos, por ejemplo los fármacos anticancerosos, con polímeros
degradables permite ampliar la eficacia del agente bioactivo.
Los polímeros degradables de poliacetal de la
invención son idóneos para el uso en aplicaciones farmacéuticas y
biomédicas, ya que poseen propiedades superiores si se comparan con
los materiales anteriores.
Los polímeros poliacetálicos de la invención son
degradables en condiciones fisiológicas en una escala temporal
idónea para la entrega eficaz de los agentes bioactivos a un animal.
Además, la biodistribución de los polímeros degradables de
poliacetal de la invención en el cuerpo y en el torrente
circulatorio del animal que recibe dichos polímeros es favorable
para la entrega eficaz de los agentes bioactivos destinados al
tratamiento de muchas enfermedades. Los polímeros y agentes
bioactivos permanecen en el torrente circulatorio durante horas, no
minutos, no desembocan con preferencia en el hígado, sino que
permanecen en circulación, con lo cual favorecen una acción
prolongada de los agentes bioactivos, y no son tóxicos.
La estabilidad de los poliacetales degradables
de la invención difieren en solución, en función de los diferentes
pH. Los poliacetales degradables de la invención son muy estables en
soluciones acuosas de pH cercano al neutro, menos estables en
soluciones más ácidas. Tal como se indica en la figura 1, el
poliacetal 3 (a pH 7 y 37ºC) es muy estable, con pocos cambios de
peso molecular en un lapso de tiempo comprendido entre 1 y 505 h (21
días). Sin embargo, el poliacetal 3 menos estable cuando se
disuelve a pH 5,5 a 37ºC. Tal como se representa en la figura 2, el
poliacetal 3 se degrada esencialmente en unidades de PEG monómero
después de 155 h (6,5 días). Los resultados de tres ensayos de
estabilidad se recogen en la figura 3, en la que la degradación del
poliacetal 3 a lo largo del tiempo se representa en forma de pérdida
porcentual de peso molecular (Mw) en cada valor de pH frente al
tiempo, para los valores de pH de 5,5, 6,5 y 7,4.
Los polímeros poliacetálicos de la invención no
son tóxicos para las células. Esto se representa en la figura 4, en
la que se recogen los resultados del ensayo de lisis del poliacetal
3 en los glóbulos rojos (RBC). En este ensayo no se observa lisis
en los RBC para el poliacetal 3. El dextrano, que se emplea como
control, no sufre lisis en los RBC, mientras que la
poli(etilenimina) (PEI), es el control que provoca la lisis
en los RBC. Además, las mediciones directas de toxicidad en células
de cultivo arroja resultados de citotoxicidad no medible. Tal como
se representa en la figura 5, la citotoxicidad de poliacetal 3 se
mide empleando la línea celular B16F10. El poliacetal 3 no
despliega citotoxicidad en este ensayo si se compara con la
polilisina, que se emplea como control citotóxico. El dextrano se
emplea como control no citotóxico.
De modo similar a los resultados obtenidos con
el polímero poliacetálico 3, el polímero poliacetálico 22 también
es sensible al pH. Esto se representa en la figura 6, en la que se
muestran las trazas solapadas de GPC del
amino-poliacetal 22 en una solución tamponada con
fosfato a pH 7,4 y una solución en la que el pH se ajusta a
1-2 por adición de HCl. El poliacetal 22 se degrada
por completo en minutos después de la exposición a un pH
1-2 produciendo la traza representada con la flecha
marcada a pH 1-2. Esta traza de GPC es consistente
con el peso molecular del PEG_{3.400}. El perfil de degradación
del amino-poliacetal 22 a pH 7,5 y pH 5,5 se
representa en la figura 7, en la que se recoge la pérdida de peso
molecular en función del tiempo. El estudio de degradación
representado en la figura 7 se realiza a 37ºC y con una
concentración de 3 mg/ml del poliacetal 22; en cada pH se analizan
tres muestras separadas. El poliacetal 22 se degrada con mayor
rapidez en un medio débilmente ácido de pH 5,5 que en el pH
fisiológico, relativamente neutro, de 7,4. El pH liposómico se sitúa
en el intervalo de pH 5,0 a pH 5,5. Se elige el valor experimental
de pH = 5,5 para alcanzar el pH lisosómico, que sería el existente
en un conjugado de polímero fisiológicamente soluble después de la
absorción celular por endocitosis dentro del lisosoma.
La biocompatibilidad "in vitro" del
amino-poliacetal 22 se representa en las figuras 8a,
8b y 9. En la figura 8a se representan los resultados de los
ensayos de lisis en glóbulos rojos al cabo de 1 hora y en la figura
8b se representan los resultados de los ensayos de lisis en glóbulos
rojos al cabo de 5 horas. En la figura 9 se representan los
resultados de los ensayos de citotoxicidad. Estos ensayos indican
que el poliacetal 22 no es lítico ni tóxico para estas células, por
lo tanto tiene un perfil favorable de biocompatibilidad.
Los polímeros poliacetálicos de la invención no
provocan lisis de glóbulos rojos. Los resultados del ensayo de
lisis de glóbulos rojos (RBC) del amino-poliacetal
22 y sus productos de degradación se representa en la figura 8a
durante un período de tiempo de 1 hora. Los productos de degradación
se obtienen disolviendo el poliacetal 22 en una solución salina
tamponada con fosfato (PBS), ajustando el pH a 1-2
por adición de HCl, permitiendo que se degrade el poliacetal,
añadiendo después una pequeña cantidad de NaOH para reajustar el pH
a 7,4. No se observa lisis de RBC en este ensayo para el poliacetal
22. Se emplea el dextrano como control; no provoca lisis de los
RBC. Se emplea también como control la poli(etilenimina)
(PEI); provoca la lisis de los RBC. De manera similar, en la figura
8b se representan los resultados de un ensayo de lisis de glóbulos
rojos del amino-poliacetal 22 y sus productos de
degradación durante un período de tiempo de 5 horas. En este ensayo
no se observa lisis de los RBC para el poliacetal 22. Se emplean de
nuevo como compuestos de control el dextrano y la
poli(etilenimina) (PEI): el dextrano no provoca lisis de los
RBC, mientras que la PEI provoca lisis de los RBC. Por tanto, los
resultados representados en las figuras 8a y 8b demuestran que el
polímero poliacetálico de la invención, el poliacetal 22, no es
lítico para los glóbulos rojos durante un período de cinco
horas.
Además, los polímeros poliacetálicos de la
invención no son citotóxicos. En la figura 9 se recoge un ensayo de
citotoxicidad de un poliacetal 22, cuya cadena tiene un sustituyente
amina, empleando la línea celular B16F10. Tal como se representa en
la figura 9, la polilisina es citotóxica en concentraciones muy
inferiores a 0,1 mg/ml. Sin embargo, el poliacetal 22 no presenta
citotoxicidad en este ensayo para concentraciones de varios mg/ml,
por lo cual se tolera extraordinariamente bien en estas células, si
se compara con el control citotóxico, la polilisina. Se observa que
el dextrano, empleado como control no citotóxico, no es citotóxico,
incluso cuando se emplea en concentraciones relativamente altas.
Los poliacetales de la invención permanecen en
circulación en la sangre con una pérdida relativamente pequeña
entre el torrente sanguíneo y los órganos. Los polímeros
poliacetálicos de la invención marcados con I^{125} pueden
formarse aplicando los métodos de Bolton-Hunter, tal
como se representa en las figuras 10 y 11 y se describe en el
ejemplo 7. En el estudio de distribución en el cuerpo, representado
en la figura 12, el poliacetal 23 se halla predominantemente en la
sangre, tanto al cabo de 5 min, como al cabo de 1 hora después de la
administración. La presencia continuada del poliacetal 23 en la
sangre en cantidades significativas al cabo de una hora es una
característica sorprendente y favorable del poliacetal de la
invención. Este estudio indica que el poliacetal 23 permanece en la
sangre, sin acumularse en los órganos mencionados. En particular y a
diferencia de muchos polímeros conocidos anteriormente, el
poliacetal de la invención no se absorbe significativamente en el
hígado, sino que permanece sustancialmente en circulación en la
sangre al cabo de una hora. Por lo tanto, el poliacetal de la
invención posee propiedades favorables de presencia de larga
duración en la sangre, de muy poca eliminación de la circulación
por los órganos, y, por tanto, debido a que se pierde muy poco
poliacetal retenido en el hígado, de degradación relativamente
escasa en el hígado.
Los polímeros funcionalizados de la invención,
por ejemplo los formados por síntesis a partir de productos previos
funcionalizados o por inserción de agentes bioactivos, por ejemplo
fármacos anticancerosos sobre los polímeros degradables de
poliacetal de la invención, pueden ser útiles para mejorar la
eficacia del agente bioactivo. Tal como se representa en la figura
12, los polímeros poliacetálicos permanecen en circulación con
eliminación o pérdida relativamente escasas de la sangre en una
escala de tiempo de horas, una propiedad que mejora la eficacia de
los fármacos anticancerosos insertados sobre los polímeros
degradables de poliacetal de la invención. Los animales toleran
dosis elevadas de fármacos anticancerosos, que son más eficaces para
el tratamiento del tejido canceroso que las dosis bajas, cuando
dichos fármacos anticancerosos están fijados sobre los polímeros
degradables de poliacetal de la invención.
Los prepolímeros son nuevos éteres de divinilo
representados mediante la fórmula (XIII)
en la que R^{7} y R^{8} se
eligen entre los mismos grupos que R y R^{1}, Z es un grupo
alcanodiilo C_{1-24}, opcionalmente sustituido en
su esqueleto carbonado por uno o más o una mezcla de grupos elegidos
entre carbonilo, péptido, éster, >NR^{2'}, en el que N está
unido a dos átomos de carbono del esqueleto carbonado y R^{2'} es
hidrógeno, o es un grupo capaz de desplazamiento de modo que N es
capaz de fijar un agente bioactivo, o es un grupo capaz de fijar un
agente bioactivo, -O- y -S-, y el grupo alcanodiilo contiene un
grupo sustituyente R^{9}, dicho R^{9} se elige entre haloarilo,
haloalquilo, arilo, alcarilo, aralquilo, alcoxiarilo, alcoxialquilo,
aminoalquilo, mono-, di- y tri-alquilaminoalquilo,
arilaminoalquilo, aminoacilo,
N-aril-N-alquilaminoalquilo,
aminoarilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalcoxi,
cicloalqueniloxi, cicloalquiniloxi, haloalcoxi, aralcoxi,
alcoxiariloxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, mono-, di- y
trialquilaminoalcoxi, arilaminoalcoxi,
N-aril-N-alquilamino-alcoxi,
aciloxi, aciloxialquilo, acilaminoalquilo,
N-diacil-iminoalquilo, acilamino,
alquilamino e
hidroxi.
En una forma preferida de ejecución, R^{9}
contiene por lo menos un grupo activador/protector.
En la definición de Z, cualquier grupo o resto
alquilo es con preferencia alquilo C_{1-18},
cualquier resto o grupo alquenilo es con preferencia alquenilo
C_{2-18}, cualquier resto o grupo alquinilo es con
preferencia alquinilo C_{2-18}, cualquier resto o
grupo arilo es con preferencia arilo C_{6-24},
cualquier resto o grupo alcarilo es con preferencia alcarilo
C_{7-24} y cualquier resto o grupo aralquilo es
con preferencia aralquilo C_{7-24}, cualquier
resto o grupo cicloalquilo es con preferencia cicloalquilo
C_{4-24}, cualquier resto o grupo cicloalquenilo
es con preferencia cicloalquenilo C_{5-24} y
cualquier resto o grupo cicloalquinilo es con preferencia
cicloalquinilo C_{5-24}. Los compuestos previos de
síntesis preferidos son los ésteres de metilo simétricos
aquirales.
Z tiene con preferencia una de las siguientes
estructuras (XIV), (XV), (XVI), (XVII) y (XVIII):
en las
que
R^{10} y R^{11} se eligen entre enlaces
covalentes y restos alcanodiilo C_{1-6};
R^{9} tiene el significado definido antes,
R^{12} se elige entre cadenas laterales de
aminoácido sintético o natural; y
p es un número entero de 0 a 20.
Los prepolímeros aquí descritos pueden obtenerse
por cualquier método idóneo, incluidos los métodos descritos en los
ejemplos, tales como los siguientes ejemplos 3, 4 y 5.
Un proceso de obtención de un prepolímero de la
fórmula (XIII) puede consistir en los pasos siguientes. Para
obtener un prepolímero de la fórmula (XIII):
en la
que
R^{7} y R^{8} se eligen entre el grupo
formado por hidrógeno, alquilo C_{1-18}, alquenilo
C_{2-18}, alquinilo C_{2-18},
arilo C_{6-18}, alcarilo
C_{7-18} y aralquilo
C_{7-18};
Z es un resto alcanodiilo
C_{1-24}, dicho resto alcanodiilo está
opcionalmente dentro del esqueleto carbonado por uno o más grupos
elegidos entre C(O), C(O)NR^{1},
C(O)O, >NR^{2'}, en el que N está unido a dos
átomos de carbono del esqueleto carbonado y R^{2'} es hidrógeno, o
es un grupo capaz de desplazamiento de modo que N es capaz de fijar
un agente bioactivo, o es un grupo capaz de fijar un agente
bioactivo, -O- y -S-, y el resto alcanodiilo contiene un resto
sustituyente R^{9} elegido entre haloarilo, haloalquilo, arilo,
alcarilo, aralquilo, alcoxiarilo, alcoxialquilo, aminoalquilo,
mono-, di- y tri-alquilaminoalquilo,
arilaminoalquilo, aminoacilo,
N-aril-N-alquilaminoalquilo,
aminoarilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalcoxi,
cicloalqueniloxi, cicloalquiniloxi, haloalcoxi, aralcoxi,
alcoxiariloxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, mono-, di- y
trialquilaminoalcoxi, arilaminoalcoxi,
N-aril-N-alquilamino-alcoxi,
aciloxi, aciloxialquilo, acilaminoalquilo,
N-diacil-iminoalquilo, acilamino,
alquilamino e hidroxi;
los pasos del proceso consisten en:
hacer reaccionar un éster de metilo de la
fórmula (XIX)
con un éter de vinilo de la fórmula
(XX)
o de la fórmula
(XXI)
en la que X significa un grupo
capaz de conjugarse con enlace covalente con un agente bioactivo
mediante un enlace peptídico o un enlace hidrolíticamente lábil e Y
es un resto elegido entre el grupo formado por alcanodiilo
C_{1-200} lineal o ramificado, alquenodiilo
C_{2-200}, alquinodiilo
C_{2-200}, cicloalcanodiilo
C_{6-200}, cicloalquenodiilo
C_{6-200}, cicloalquinodiilo
C_{6-200}, arilenodiilo
C_{6-200}, alcarilenodiilo
C_{7-200}, aralquilenodiilo
C_{7-200}, o cualquiera de los restos anteriores,
en los que el esqueleto carbonado está sustituido por uno o más
átomos de oxígeno dentro de dicho
esqueleto.
En una forma preferida de ejecución del método
de obtención de un prepolímero de la fórmula (XIII), R^{9}
contiene por lo menos un grupo activador/protector.
Estos prepolímeros son especialmente útiles para
la obtención de polímeros de la fórmula (I) por métodos ya
conocidos de la técnica e ilustrados en los ejemplos. Los
prepolímeros funcionalizados, como son los prepolímeros
funcionalizados con agentes bioactivos o productos previos de
agentes bioactivos, son útiles para la obtención de polímeros de la
fórmula que contienen agentes bioactivos. Las estructuras siguientes
representan algunos prepolímeros especialmente preferidos de la
presente invención.
Esquema
1
Los polímeros degradables de la presente
invención pueden obtenerse por reacción de polietilenglicol (PEG)
como fuente de diol (se emplean PEGs de pesos moleculares de 3.400
g/mol) y el éter de divinilo del trietilenglicol, que es un
producto comercial. Se elige el PEG como diol porque se reconoce en
general como seguro (GRAS) por las autoridades sanitarias y se
emplea ampliamente para la preparación de formulaciones
farmacéuticas. Sin embargo, los expertos en la materia podrán
apreciar que son también idóneos para la práctica de la invención
otros dioles, incluidos los PEGs de peso molecular más bajo o más
elevado. Se efectúa el uso del éter de divinilo no funcionalizado,
el éter de divinilo de trietilenglicol, en ensayos previos para
confirmar el perfil apropiado de degradación (requerido para la
degradación lisosómica) y para confirmar la biocompatibilidad
"in vitro". Los expertos comprenderán fácilmente que
los polímeros degradables de poliacetal de la invención pueden
obtenerse también a partir de materiales de partida
funcionalizados. Por ejemplo pueden utilizarse como materiales de
partida los éteres de vinilo funcionalizados, en particular los
éteres de divinilo funcionalizados, para la obtención de polímeros
degradables de poliacetal de la invención. Cada uno de los ejemplos
que siguen va precedido de un esquema que resumen la reacción
practicada. m es en cada caso un número entero que representa una
molécula de PEG que tiene un peso molecular identificado como
Mn.
Ejemplo
1
En un matraz de fondo redondo de 100 ml,
equipado con varilla agitadora, termómetro, trampa Dean Stark y
condensador, se introducen el polietilenglicol (Mn = 3.400 g/mol,
17,0 g, 5,0 mmoles, 1,0 eq.), ácido
para-toluenosulfónico monohidratado (0,03 g, 0,15
mmoles, 0,03 eq.) y tolueno (60 ml). En atmósfera de nitrógeno se
realiza una destilación azeotrópica de la solución agitada de
tolueno (baño de aceite, T = 150ºC) durante dos horas. Después se
deja enfriar la solución a \approx50ºC y se le añade con una
jeringuilla el éter de divinilo del tri(etilenglicol) (1,073
g, 1,083 ml, 5,2 mmoles, 1,04 eq.). En un minuto la mezcla
reaccionante se vuelve visiblemente más viscosa y después de 15
minutos la viscosidad parece ya muy elevada. Se añade tolueno (30,0
ml) para reducir la viscosidad y se agita la mezcla reaccionante
incolora transparente a temperatura ambiente durante 2 horas más.
Se le añade NaHCO_{3} acuoso (al 8,0%, 2,0 ml) a la mezcla
reaccionante, que entonces se agita rápidamente durante 15 minutos.
Se deja sedimentar la fase acuosa y se decanta cuidadosamente la
fase toluénica sobre hexano en agitación (200 ml), para precipitar
el poliacetal. Después de agitar en hexano durante 10 minutos más,
se recoge el poliacetal, se introduce en una solución recién
preparada de hexano y se agita durante 10 minutos más. Se recoge de
nuevo el poliacetal y se seca con vacío a 50ºC durante 4 horas,
obteniéndose un sólido blanco mullido (fofo). Se determina el peso
molecular, que resulta ser Mw = 42.806 g/mol, Mn = 26.760 g/mol;
polidispersidad = 1,60, según la GPC. Se calibra la GPC con patrones
de PEG de 56.000, 23.500 y 5.598 g/mol.
Ejemplo
2
Se calienta a reflujo una suspensión de
PEG_{3400} (1,041 g, 0,306 mmoles) y ácido
para-toluenosulfónico (25 mg) en tolueno (50 ml);
sobre el matraz se ha montado una trampa Dean Stark y el condensador
está conectado a un globo de argón. Pasados 150 min se ha separado
por destilación la mayor parte del tolueno. Al residuo se le añade
el éter de divinilo (0,306 mmoles, 1,0 eq.) en THF recién destilado
(10 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente y atmósfera de
argón durante 16 h. Se añade trietilamina (0,2 ml) y se agita la
mezcla durante 5 minutos. Se vierte la mezcla sobre hexano (300 ml)
con agitación rápida, pasados 5 min se separa el hexano por
decantación y se lava el residuo con más hexano (200 ml) durante 30
minutos. Se separa el polímero por filtración.
Para las polimerizaciones en diclorometano se
aplica el mismo procedimiento.
Ejemplo
3
Se obtienen los éteres de vinilo a partir de
ésteres de metilo utilizando el éter de aminovinilo, que es un
producto comercial. De este modo se evita el uso de metales pesados
para obtener el resto éter de vinilo.
Se agita a temperatura ambiente durante 3 días
una solución del éter de vinilo del
3-amino-1-propanol 5
(0,27 mmoles, 2,2 eq.) y malonato de dimetilo 4 (0,12 mmoles, 1
eq.) en diclorometano (5,0 ml). Se diluye la mezcla reaccionante
con diclorometano (50 ml), se lava con agua (2 x 35 ml), una
solución conc. de NaCl (35 ml) y se seca con MgSO_{4}. Se evapora
el disolvente, formándose un residuo semisólido, que se tritura en
éter-hexano (1:1), de este modo se obtiene el éter
de bis-vinilo 6.
Ejemplo
4
Una solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3}
(20 ml) del iminodiacetato de dimetilo 7 (10 mmoles, 1,0 eq.) y
éter de vinilo del
3-amino-1-propanol 5
(40 mmoles, 4,0 eq.) se agita a 90ºC durante 1 h. Se enfría la
solución y se extrae tres veces con acetato de etilo (80 ml cada
vez). Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con MgSO_{4}
y se concentra en el evaporador rotatorio, obteniéndose el éter de
bisvinilo 8 en forma de sólido cristalino blanco.
A continuación se hace reaccionar el éter de
bis-vinilo 8 con diversos agentes acilantes (p. ej.
glicina protegida con Fmoc, éster de
N-hidroxisuccinimida y cloroformiato de bencilo)
para proteger (bloquear) el grupo funcional amino del compuesto 8
antes de iniciar la polimerización. El grupo protector (bloqueante)
es importante, porque permite que la polimerización progrese sin
reacciones secundarias que podrían competir con el grupo funcional
a conjugar. Después de la polimerización se tiene que eliminar el
grupo protector sin provocar la degradación del poliacetal. Esta
estrategia se ilustra en el ejemplo 5 de obtención y polimerización
del éter de bis-vinilo derivado del ácido glutámico
11 y posterior desprotección del poliacetal.
Ejemplo
5
A una suspensión del ácido
Fmoc-glutámico 9 (3,13 g, 8,5 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} anhidro (50 ml) se le añade cloruro de oxalilo
(5,0 g, 39 mmoles). Se enfría la mezcla a 0ºC y se le añade la DMF
(2 gotas). Se agita la mezcla a 0ºC durante 1 h y después a
temperatura ambiente durante 1 h en atmósfera de argón. Se añade
THF recién destilado (6,0 ml) y se agita la mezcla a temperatura
ambiente durante 1 h en atmósfera de argón. Se añade hexano (400
ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos.
Se separa el hexano por decantación y se recristaliza el residuo en
CH_{2}Cl_{2}/hexano, obteniéndose el compuesto 10 en forma de
cristales blancos (1,41 g).
Al cloruro del bis-ácido 10 (1,41 g, 3,47
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (25 ml) se le añade por goteo a
0ºC durante 5 min y con agitación vigorosa una solución del éter de
vinilo del 3-aminopropilo 5 (701 mg, 6,94 mmoles) y
NaHCO_{3} en agua (10 ml). Se agita la mezcla a 0ºC durante 10 min
y después a temperatura ambiente durante 1 hora. Se diluye la
mezcla con CH_{2}Cl_{2} (200 ml), se lava con una solución
acuosa de NaHCO_{3} al 2% (150 ml), salmuera (150 ml) y se seca
con MgSO_{4}. Por concentración se forma un sólido marrón pálido,
que se recristaliza en isopropanol/hexano, obteniéndose el éter de
divinilo 11 en forma de sólido blanco mate (910 mg).
En un matraz de fondo redondo, equipado con una
trampa Dean Stark para recoger el agua, se calienta a reflujo una
suspensión de PEG_{3400} 1 (1,041 g, 0,306 mmoles) y ácido
p-toluenosulfónico (25 mg) en tolueno (50 ml).
Cuando se observa que ya no aumenta el nivel de agua recogido, se
saca la mayor parte del tolueno del matraz de fondo redondo por
destilación. Al residuo se le añade el éter de divinilo 11 (164 mg,
0,306 mmoles) en THF recién destilado (benzofenona sódica) (10 ml).
Se agita la mezcla a temperatura ambiente en atmósfera de argón
durante 16 h. Se le añade trietilamina (0,2 ml) y se agita la mezcla
durante 5 minutos. Se vierte la mezcla sobre hexano (300 ml) con
agitación rápida para precipitar el poliacetal 12. Pasados 5 min se
decanta el hexano y se agita el poliacetal 12 con hexano fresco
(200 ml) durante 30 min. Se filtra el poliacetal 12, se recoge y se
seca con vacío. Se determina el peso molecular medio por GPC
(eluyente: agua, 1 ml/min; patrones de PEG), que resulta ser de
14.300 g/mol. Se elimina el grupo Fmoc disolviendo el polímero en
diclorometano (al 7% en peso), después se añade morfolina y se
agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 15 min.
El poliacetal 13 provisto de grupos funcionales amino se precipita
en una solución agitada de hexano (200 ml).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
En un matraz de fondo redondo de 25 ml y una
sola boca se agita a temperatura ambiente durante 12 horas una
solución del Cbz-gly-NHS (0,75 g,
2,5 mmoles), el clorhidrato del aminomalonato de dimetilo 14 (0,45
g, 2,5 mmoles) y trietilamina (0,375 ml) en diclorometano (5 ml).
Se forma un precipitado blanco, que se supone que es el clorhidrato
de la trietilamina. Se diluye la mezcla reaccionante en
diclorometano (80 ml), se trasvasa a un embudo de decantación y se
lava con agua y salmuera. Se seca la fase orgánica con MgSO_{4},
se filtra y se elimina el disolvente en el evaporador rotatorio,
obteniéndose el dimetilmalonato del aminoácido 15 en forma de
sólido blanco (83%). La síntesis del éter de
bis-vinilo 16 se efectúa en diclorometano por el
mismo procedimiento que se ha descrito para la obtención del éter
de bis-vinilo 8 (ejemplo 4).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
En este ejemplo se describe la obtención de un
poliacetal funcionalizado en su cadena con un sustituyente. Este
poliacetal 22 se obtiene mediante un proceso de terpolimerización
empleando un monómero diol adecuadamente funcionalizado 20 para la
incorporación del grupo funcional de la cadena sustituyente al
poliacetal. Después se conjuga un agente radiomarcado con el
poliacetal 22 para obtener el compuesto conjugado 23, que se emplea
para el estudio de la biodistribución "in vivo". En este
ejemplo se describe también un estudio de degradación "in
vitro" del poliacetal 22.
A una solución rápidamente agitada del aminodiol
19 (1,0 g, 10,0 mmoles) y NaOH (1 M, 25 ml) que se ha enfriado a
0-2ºC con un baño de agua-hielo se
le añade lentamente una solución del cloruro de Fmoc (3,4 g, 13,1
mmoles, 1,2 eq.) en diclorometano (10 ml) durante un período de 1
h. Se agita la solución a 0ºC durante 1 h más, después a
temperatura ambiente durante 4 h. Se trasvasa la mezcla reaccionante
a un evaporador rotatorio y se elimina el diclorometano por
evaporación. Al residuo acuoso se le añade el acetato de etilo (70
ml), se trasvasa la solución a un embudo de decantación, se lava la
fase orgánica con una solución acuosa diluida de HCl (al 5%), una
solución diluida de NaHCO_{3}, salmuera, se seca con MgSO_{4} y
se concentra en el evaporador rotatorio, formándose un sólido que
se recristaliza en cloroformo, de este modo se obtiene el
amino-diol protegido con Fmoc 20.
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, de una
sola boca, equipado con varilla agitadora se introducen el
PEG_{3400} 1 (5,005 g, 1,47 mmoles, 1,0 eq.) y el ácido
p-toluenosulfónico (0,012 g). Se calienta esta
mezcla con vacío (0,5-1,0 torr) a una temperatura
de 80-90ºC (baño de aceite) durante 3,0 h. Después
de enfriar el matraz se purga con nitrógeno y se introducen en él
el Fmoc-serinol 20 (0,461 g, 1,47 mmoles, 1,0 eq.) y
THF recién destilado (10,0 ml; destilado sobre benzofenona sódica).
A esta solución agitada se le añade una solución de trietilenglicol
2 (0,601 ml, 2,94 mmoles, 2,0 eq.) en THF (10,0 ml). Se agita
vigorosamente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante
2 horas, después se le añade la trietilamina (0,3 ml) para
desprotonar al ácido p-toluenosulfónico. Se añade
lentamente la mezcla reaccionante a una solución agitada de hexano
(100 ml) para precipitar el poliacetal 21, que se filtra, se recoge
y se seca con vacío a temperatura ambiente.
El análisis GPC indica que su peso molecular se
sitúa en 25.000 g/mol (eluyente: solución de tampón fosfato, 1
ml/min; 2 columnas Hydrogel de Waters; patrones de PEG). El análisis
RMN-H confirma la incorporación equivalente del
monómero Fmoc-amino-diol 20 y el PEG
al poliacetal 21. La eliminación del grupo Fmoc se describe a
continuación.
Se agita a temperatura ambiente una solución del
poliacetal 21 (2,050 g) en piperidina al 20% en diclorometano (10
ml). Para el seguimiento de la reacción se recurre a la
cromatografía de capa fina (eluyente: acetato de etilo). Se aísla
el poliacetal provisto de grupos funcionales amino 22 en primer
lugar por reparto de la piperidina y una cantidad desconocida de
productos secundarios en hexano y después se evapora el
diclorometano. Se disuelve el residuo en THF, se vierte esta
solución sobre una solución agitada de hexano (100 ml) para
precipitar el amino-poliacetal deseado 22. El
análisis GPC indica que el peso molecular del polímero se sitúa en
23.000 g/mol (eluyente: solución de tampón fosfato 1 ml/min; 2
columnas Hydrogel de Waters; patrones de PEG). El análisis
RMN-H^{1} indica la pérdida del grupo bloqueador
aromático, sin reducción del grupo funcional acetal.
Puede aplicarse el método de
Bolton-Hunter
(3-(4-hidroxi-5-[I^{125}]yodofenil)-propionato
de N-succinimidilo) para yodar péptidos, que no
contengan restos tirosina, o péptidos cuya actividad se destruya por
yodación de la tirosina, véase por ejemplo, A.E. Bolton y col.,
Biochem. J. 133, 529-38, 1973. La conjugación
del reactivo de Bolton-Hunter radiomarcado con el
poliacetal funcionalizado con grupos amina 22 permite obtener el
poliacetal conjugado 23 que está radiomarcado con I^{125}.
Se dota al amino-poliacetal 22
de un radiomarcador empleando el reactivo de
Bolton-Hunter, para ello se disuelve en primer
lugar el poliacetal 22 (50 mg) a razón de 10 mg/ml en tampón borato
(0,1 M) a pH 8,5 con adición de una pequeña cantidad de NaOH. A
esta solución agitada se le añade una solución del reactivo de
Bolton-Hunter (500 \muCi) en benceno con un 2%
v/v de DMF. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente
durante 15 minutos, se saca una parte alícuota pequeña (10 \mul)
como muestra para guardar en archivo y para determinar la eficacia
del marcado. Se diluye la mezcla reaccionante restante con una
solución de tampón fosfato (PBS) hasta 10 ml, se trasvasa a tubos
de diálisis (corte de pesos moleculares en 1000 g/mol) y se dializa
frente al agua (5,0 l) hasta que ya no se detecta radiactividad en
el líquido dializado. Se cambia el agua dos veces al día durante un
período de tres días. Después de la diálisis se determina la
cantidad de yodo libre [I^{125}] que permanece en la preparación
por electroforesis de papel y se trasvasan los 10 ml de solución que
contienen el poliacetal radiomarcado 23 a un vial y se guardan a
-18ºC.
Se determina la eficacia del marcado por
electroforesis de papel tal como se representa en las figuras 5
(producto en bruto) y 6 (producto purificado 23). La distribución
corporal en la rata del poliacetal radiomarcado 22 se representa en
la figura 7.
Claims (25)
1. Un polímero representado por la fórmula
(I),
en la
que
R y R^{1} se eligen con
independencia entre el grupo formado por hidrógeno y restos alquilo
C_{1-18}, alquenilo C_{2-18},
alquinilo C_{2-18}, arilo
C_{6-18}, alcarilo C_{7-18} y
aralquilo
C_{7-18};
- X
- es un grupo capaz de conjugarse con enlace covalente con un agente bioactivo mediante un enlace peptídico o un enlace hidrolíticamente lábil;
- Y
- es un resto elegido entre el grupo formado por restos alcanodiilo C_{1-200}, alquenodiilo C_{2-200}, alquinodiilo C_{2-200}, cicloalcanodiilo C_{6-200}, cicloalquenodiilo C_{6-200}, cicloalquinodiilo C_{6-200}, arilenodiilo C_{6-200}, alcarilenodiilo C_{7-200}, aralquilenodiilo C_{7-200} o cualquiera de los restos anteriores cuyo esqueleto carbonado esté sustituido por uno o más átomos de oxígeno dentro del esqueleto carbonado; y
- n
- es un número entero de 2 a 10.000.
2. El polímero de la reivindicación 1, en el que
R y R^{1} son el mismo y se eligen entre hidrógeno, alquilo
C_{1-4} y alquenilo C_{2-4}.
3. El polímero de la reivindicación 1, en el que
X es un resto alcanodiilo C_{1-24}, opcionalmente
sustituido en su cadena carbonada por uno o más restos elegidos
entre C(O), C(O)NR^{1}, C(O)O,
>NR^{2'}, en el que N está unido a dos átomos de carbono del
esqueleto carbonado y R^{2'} es hidrógeno, o es un grupo capaz de
desplazamiento de manera que N es capaz de fijar un agente
bioactivo, o es un grupo capaz de fijar un agente bioactivo, -O- y
-S-, y el resto alcanodiilo puede llevar un grupo o grupos
sustituyentes elegidos entre haloarilo, haloalquilo, arilo,
alcarilo, aralquilo, alcoxiarilo, alcoxialquilo, aminoalquilo,
mono-, di- y trialquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, aminoacilo,
N-aril-N-alquilaminoalquilo,
aminoarilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalcoxi,
cicloalqueniloxi, cicloalquiniloxi, haloalcoxi, aralcoxi,
alcoxiariloxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, mono-, di- y
trialquilaminoalcoxi, arilaminoalcoxi,
N-aril-N-alquilamino-alcoxi,
aciloxi, aciloxialquilo, acilaminoalquilo,
N-diacil-iminoalquilo, acilamino,
alquilamino e hidroxi.
4. El polímero de la reivindicación 3, en el que
el resto alcanodiilo o un resto sustituyente contiene un grupo
amina primaria, secundaria o terciaria.
5. El polímero de la reivindicación 1, en el que
X no contiene un sacárido, oligosacárido ni polisacárido.
6. El polímero de la reivindicación 1, en el que
X se elige entre los restos (IV)-(VIII)
en los
que
R^{2} y R^{3} se eligen entre enlaces
covalentes y restos alcanodiilo C_{1-18};
R^{12} se elige entre cadenas laterales de
aminoácidos sintéticos o naturales;
R^{4} se elige entre el grupo formado por
hidrógeno, grupos activadores/protectores y los restos (IX), (X),
(XI) y (XII)
R^{5} y R^{6} se eligen entre el grupo
formado por -NH_{2}, -NHR^{13}, -OR^{14} (en los que los
restos R^{13} y R^{14} se eligen entre el grupo formado por
grupos activadores/protectores); los restos (IX), (X), (XI) y (XII)
y R, teniendo R la misma definición que en la reivindicación 1, y
cada resto puede ser el mismo o diferente; y
m es un número entero de 0 a 20.
7. El polímero de la reivindicación 6, en el que
X no contiene un sacárido, oligosacárido ni polisacárido, y está
unido mediante enlace covalente a un grupo activador/protector.
8. Un conjugado de
polímero-fármaco que contiene un polímero de la
fórmula (1)
en la
que
R y R^{1} se eligen con
independencia entre el grupo formado por hidrógeno y restos alquilo
C_{1-18}, alquenilo C_{2-18},
alquinilo C_{2-18}, arilo
C_{6-18}, alcarilo C_{7-18} y
aralquilo
C_{7-18};
- X
- está conjugado mediante un enlace covalente con un fármaco mediante un enlace peptídico o un enlace hidrolíticamente lábil;
- Y
- es un resto elegido entre el grupo formado por restos alcanodiilo C_{1-200}, alquenodiilo C_{2-200}, alquinodiilo C_{2-200}, cicloalcanodiilo C_{6-200}, cicloalquenodiilo C_{6-200}, cicloalquinodiilo C_{6-200}, arilenodiilo C_{6-200}, alcarilenodiilo C_{7-200}, aralquilenodiilo C_{7-200} o cualquiera de los restos anteriores cuyo esqueleto carbonado esté sustituido por uno o más átomos de oxígeno dentro del esqueleto carbonado; y
- n
- es un número entero de 2 a 10.000.
9. El conjugado de
polímero-fármaco de la reivindicación 8, en el que
el fármaco es un agente anticanceroso elegido entre el grupo
formado por la doxorrubicina, la daunomicina, el paclitaxel y el
taxotero.
10. El conjugado de
polímero-fármaco de la reivindicación 9, en el que
el fármaco es la doxorrubicina.
11. Un proceso para la obtención de un polímero
de la fórmula (I)
en la
que
R y R^{1} se eligen con
independencia entre el grupo formado por hidrógeno y restos alquilo
C_{1-18}, alquenilo C_{2-18},
alquinilo C_{2-18}, arilo
C_{6-18}, alcarilo C_{7-18} y
aralquilo
C_{7-18};
- X
- es un grupo capaz de conjugarse con enlace covalente con un agente bioactivo mediante un enlace peptídico o un enlace hidrolíticamente lábil;
- Y
- es un resto elegido entre el grupo formado por restos alcanodiilo C_{1-200}, alquenodiilo C_{2-200}, alquinodiilo C_{2-200}, cicloalcanodiilo C_{6-200}, cicloalquenodiilo C_{6-200}, cicloalquinodiilo C_{6-200}, arilenodiilo C_{6-200}, alcarilenodiilo C_{7-200}, aralquilenodiilo C_{7-200} o cualquiera de los restos anteriores cuyo esqueleto carbonado esté sustituido por uno o más átomos de oxígeno dentro del esqueleto carbonado; y
- n
- es un número entero de 2 a 10.000;
\vskip1.000000\baselineskip
dicho proceso consiste en hacer reaccionar un
diol de la fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
con un éter de divinilo de la
fórmula
(III)
en la que R, R^{1}, X e Y tienen
los significados definidos
anteriormente.
12. El proceso de la reivindicación 11, en el
que Y tiene la fórmula
-(C_{n}H_{2n}O)_{q}C_{n}H_{2n}-, en la que n es un
número entero de 2 a 10 y q es un número entero de 1 a 200.
13. El proceso de la reivindicación 11, en el
que la reacción de polimerización se lleva a cabo en presencia de
un disolvente orgánico elegido entre los hidrocarburos alifáticos y
aromáticos, que pueden estar opcionalmente halogenados, los éteres
(incluidos los éteres cíclicos), los sulfóxidos de dialquilo y los
alcoholes.
14. El proceso de la reivindicación 11, en el
que la polimerización se lleva a cabo en presencia de un
catalizador.
15. El proceso de la reivindicación 11, en el
que la polimerización se realiza a una temperatura entre -10ºC y
200ºC.
16. Un proceso la obtención de un conjugado de
polímero-fármaco que contiene un polímero de la
fórmula (I)
en la
que
R y R^{1} se eligen con
independencia entre el grupo formado por hidrógeno y restos alquilo
C_{1-18}, alquenilo C_{2-18},
alquinilo C_{2-18}, arilo
C_{6-18}, alcarilo C_{7-18} y
aralquilo
C_{7-18};
- X
- está conjugado mediante un enlace covalente con un fármaco mediante un enlace peptídico o un enlace hidrolíticamente lábil;
- Y
- es un resto elegido entre el grupo formado por restos alcanodiilo C_{1-200}, alquenodiilo C_{2-200}, alquinodiilo C_{2-200}, cicloalcanodiilo C_{6-200}, cicloalquenodiilo C_{6-200}, cicloalquinodiilo C_{6-200}, arilenodiilo C_{6-200}, alcarilenodiilo C_{7-200}, aralquilenodiilo C_{7-200} o cualquiera de los restos anteriores cuyo esqueleto carbonado esté sustituido por uno o más átomos de oxígeno dentro del esqueleto carbonado; y
- n
- es un número entero de 2 a 10.000;
dicho proceso consiste en hacer
reaccionar un polímero de la fórmula (I), en la que X es un resto
capaz de conjugarse mediante un enlace covalente con un fármaco,
con el
fármaco.
17. El proceso de la reivindicación 16, en el
que el fármaco es un agente anticanceroso.
18. Una composición farmacéutica que contiene un
conjugado de polímero-fármaco que contiene un
polímero de la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R y R^{1} se eligen con
independencia entre el grupo formado por hidrógeno y restos alquilo
C_{1-18}, alquenilo C_{2-18},
alquinilo C_{2-18}, arilo
C_{6-18}, alcarilo C_{7-18} y
aralquilo
C_{7-18};
- X
- está conjugado mediante un enlace covalente con un fármaco mediante un enlace peptídico o un enlace hidrolíticamente lábil;
- Y
- es un resto elegido entre el grupo formado por restos alcanodiilo C_{1-200}, alquenodiilo C_{2-200}, alquinodiilo C_{2-200}, cicloalcanodiilo C_{6-200}, cicloalquenodiilo C_{6-200}, cicloalquinodiilo C_{6-200}, arilenodiilo C_{6-200}, alcarilenodiilo C_{7-200}, aralquilenodiilo C_{7-200} o cualquiera de los restos anteriores cuyo esqueleto carbonado esté sustituido por uno o más átomos de oxígeno dentro del esqueleto carbonado; y
- n
- es un número entero de 2 a 10.000;
en combinación con uno o más
vehículos farmacéuticamente
aceptables.
19. La composición farmacéutica de la
reivindicación 18, en la que el fármaco es un agente
anticanceroso.
20. El uso de un conjugado de
polímero-fármaco que contiene un polímero de la
fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R y R^{1} se eligen con
independencia entre el grupo formado por hidrógeno y restos alquilo
C_{1-18}, alquenilo C_{2-18},
alquinilo C_{2-18}, arilo
C_{6-18}, alcarilo C_{7-18} y
aralquilo
C_{7-18};
- X
- está conjugado mediante un enlace covalente con un fármaco anticanceroso mediante un enlace peptídico o un enlace hidrolíticamente lábil;
- Y
- es un resto elegido entre el grupo formado por restos alcanodiilo C_{1-200}, alquenodiilo C_{2-200}, alquinodiilo C_{2-200}, cicloalcanodiilo C_{6-200}, cicloalquenodiilo C_{6-200}, cicloalquinodiilo C_{6-200}, arilenodiilo C_{6-200}, alcarilenodiilo C_{7-200}, aralquilenodiilo C_{7-200} o cualquiera de los restos anteriores cuyo esqueleto carbonado esté sustituido por uno o más átomos de oxígeno dentro del esqueleto carbonado; y
- n
- es un número entero de 2 a 10.000;
para la fabricación de un
medicamento que tiene propiedades
anticancerosas.
21. El uso según la reivindicación 20, en el que
el fármaco es la doxorrubicina.
22. Un prepolímero que tiene la estructura
(XIII)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{7} y R^{8} se eligen entre el grupo
formado por hidrógeno, alquilo C_{1-18}, alquenilo
C_{2-18}, alquinilo C_{2-18},
arilo C_{6-18}, alcarilo
C_{7-18} y aralquilo
C_{7-18};
Z es un resto alcanodiilo
C_{1-24}, dicho resto alcanodiilo está
opcionalmente dentro del esqueleto carbonado por uno o más grupos
elegidos entre C(O), C(O)NR^{1},
C(O)O, >NR^{2'}, en el que N está unido a dos
átomos de carbono del esqueleto carbonado y R^{2'} es hidrógeno, o
es un grupo capaz de desplazamiento de modo que N es capaz de fijar
un agente bioactivo, o es un grupo capaz de fijar un agente
bioactivo, -O- y -S-, y el resto alcanodiilo contiene un resto
sustituyente R^{9} elegido entre haloarilo, haloalquilo, arilo,
alcarilo, aralquilo, alcoxiarilo, alcoxialquilo, aminoalquilo,
mono-, di- y tri-alquilaminoalquilo,
arilaminoalquilo, aminoacilo,
N-aril-N-alquilaminoalquilo,
aminoarilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalcoxi,
cicloalqueniloxi, cicloalquiniloxi, haloalcoxi, aralcoxi,
alcoxiariloxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, mono-, di- y
trialquilaminoalcoxi, arilaminoalcoxi,
N-aril-N-alquilamino-alcoxi,
aciloxi, aciloxialquilo, acilaminoalquilo,
N-diacil-iminoalquilo, acilamino,
alquilamino e hidroxi.
23. El prepolímero de la reivindicación 22, en
el que R^{9} contiene por lo menos un grupo
activador/protector.
24. El prepolímero de la reivindicación 22, en
el que Z se representa mediante una estructura elegida entre (XIV),
(XV), (XVI), (XVII) y (XVIII),
en las
que
R^{9} se elige entre haloarilo, haloalquilo,
arilo, alcarilo, aralquilo, alcoxiarilo, alcoxialquilo,
aminoalquilo, mono-, di- y tri-alquilaminoalquilo,
arilaminoalquilo, aminoacilo,
N-aril-N-alquilaminoalquilo,
aminoarilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalcoxi,
cicloalqueniloxi, cicloalquiniloxi, haloalcoxi, aralcoxi,
alcoxiariloxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, mono-, di- y
trialquilaminoalcoxi, arilaminoalcoxi,
N-aril-N-alquilamino-alcoxi,
aciloxi, aciloxialquilo, acilaminoalquilo,
N-diacil-iminoalquilo, acilamino,
alquilamino e hidroxi;
R^{12} se elige entre el grupo formado por
cadenas laterales aminoácido sintético o natural;
R^{10} y R^{11} se eligen entre enlaces
covalentes y grupos alcanodiilo C_{1-6}; y
p es un número entero de 0 a 20.
25. Un proceso para la obtención de un
prepolímero de la fórmula (XIII)
en la
que
R^{7} y R^{8} se eligen entre el grupo
formado por hidrógeno, alquilo C_{1-18}, alquenilo
C_{2-18}, alquinilo C_{2-18},
arilo C_{6-18}, alcarilo
C_{7-18} y aralquilo
C_{7-18};
Z es un resto alcanodiilo
C_{1-24}, dicho resto alcanodiilo está
opcionalmente dentro del esqueleto carbonado por uno o más grupos
elegidos entre C(O), C(O)NR^{1},
C(O)O, >NR^{2'}, en el que N está unido a dos
átomos de carbono del esqueleto carbonado y R^{2'} es hidrógeno, o
es un grupo capaz de desplazamiento de modo que N es capaz de fijar
un agente bioactivo, o es un grupo capaz de fijar un agente
bioactivo, -O- y -S-, y el resto alcanodiilo contiene un resto
sustituyente R^{9} elegido entre haloarilo, haloalquilo, arilo,
alcarilo, aralquilo, alcoxiarilo, alcoxialquilo, aminoalquilo,
mono-, di- y tri-alquilaminoalquilo,
arilaminoalquilo, aminoacilo,
N-aril-N-alquilaminoalquilo,
aminoarilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalcoxi,
cicloalqueniloxi, cicloalquiniloxi, haloalcoxi, aralcoxi,
alcoxiariloxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, mono-, di- y
trialquilaminoalcoxi, arilaminoalcoxi,
N-aril-N-alquilamino-alcoxi,
aciloxi, aciloxialquilo, acilaminoalquilo,
N-diacil-iminoalquilo, acilamino,
alquilamino e hidroxi; en el que R^{9} contiene por lo menos un
grupo activador/protector;
dicho proceso consiste en hacer reaccionar un
éster de metilo de la fórmula (XIX),
con un éter de vinilo de la fórmula
(XX)
o de la fórmula
(XXI)
en la que X significa un grupo
capaz de conjugarse con enlace covalente con un agente bioactivo
mediante un enlace peptídico o un enlace hidrolíticamente lábil
e
Y es un resto elegido entre el grupo formado por
alcanodiilo C_{1-200} lineal o ramificado,
alquenodiilo C_{2-200}, alquinodiilo
C_{2-200}, cicloalcanodiilo
C_{6-200}, cicloalquenodiilo
C_{6-200}, cicloalquinodiilo
C_{6-200}, arilenodiilo
C_{6-200}, alcarilenodiilo
C_{7-200}, aralquilenodiilo
C_{7-200}, o cualquiera de los restos anteriores,
en los que el esqueleto carbonado está sustituido por uno o más
átomos de oxígeno dentro de dicho esqueleto.
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