ES2611504T3 - Compuestos de isoquinolin-1-ona 3-aril-5-sustituida y sus usos terapéuticos - Google Patents

Compuestos de isoquinolin-1-ona 3-aril-5-sustituida y sus usos terapéuticos Download PDF

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Melanie Jayne BAYFORD
Stuart Firth-Clark
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Trevor Robert Perrior
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Abstract

Un compuesto seleccionado entre los compuestos de la siguiente fórmula y sales, N-óxidos, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:**Fórmula** en la que: W es CRW, X es CRX, Y es CRY y Z es CRZ ("fenilo"); o W es N, X es CRX, Y es CRY y Z es CRZ ("pirid-2-ilo"); o W es CRW, X es N, Y es CRY y Z es CRZ ("pirid-3-ilo"); o W es N, X es CRX, Y es CRY y Z es N ("pirimidin-2-ilo"); o W es CRW, X es N, Y es N y Z es CRZ ("pirimidin-5-ilo"); o W es N, X es CRX, Y es N y Z es CRZ 15 ("pirazin-2-ilo"); o W es N, X es N, Y es CRY y Z es CRZ ("piridazin-3-ilo"); en la que: -RW es independientemente -H o -RWW; -RX es independientemente -H o -RXX; -RY es independientemente -H o -RYY; y -RZ es independientemente -H o -RZZ; en la que: -RWW es independientemente -X1, -R1, -OH, -OR1, -CF3 o -OCF3; -RXX es independientemente -X1, -R1, -OH, -OR1, -CF3 o -OCF3; -RYY es independientemente -X1, -R1, -OH, -OR1, -CF3 o -OCF3; y -RZZ es independientemente -X1, -R1, -OH, -OR130 , -CF3 o -OCF3; en la que: cada -X1 es independientemente -F, -Cl, -Br o -I; y cada -R1 es independientemente alquilo C1-4 saturado, lineal o ramificado; y en la que: - L3P- es independientemente un enlace covalente sencillo o -L3PL-; en la que: - L3PL- es independientemente -L3PR1-, -C(>=O)-, -L3PR2-C(>=O)-, -S(>=O)2-, - L3PR3-S(>=O)2- o -O-L3PR4-; en la que: cada -L3PR1- es alquileno C1-4 saturado, lineal o ramificado; cada -L3PR2- es alquileno C1-4 saturado, lineal o ramificado; cada -L3PR3- es alquileno C1-4 saturado, lineal o ramificado; cada -L3PR4- es alquileno C1-4 saturado, lineal o ramificado; y en la que: - R3N es independientemente -NH2, -NHRA, -NRARB o -NRCRD; en la que: cada -RA es independientemente: - RA1 -RA2 -RA3 -RA4, -RA5, -LA-RA2, -LA-RA3, 5 -LA-RA4 o -LA-RA5; cada -RA1 es alquilo C1-6 saturado, lineal o ramificado, y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos -RS1; cada -RA2 es cicloalquilo C3-6 saturado, y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos -RS2C; cada -RA3 es heterociclilo C3-7 no aromático, y está opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más grupos -RS2C, y está opcionalmente sustituido en el nitrógeno secundario, si está presente, con un grupo -RSN; cada -RA4 es independientemente fenilo o naftilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos -RS3C; cada -RA5 es heteroarilo C5-10, y está opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más grupos -RS3C, y está opcionalmente sustituido en el nitrógeno secundario, si está presente, con un grupo -RSN; cada -LA- es alquileno C1-4 saturado, lineal o ramificado; y en la que: cada -RS1 es independientemente: - F, -Cl, -Br, -I, - OH, -ORTT, - OCF3, - NH2, -NHRTT, -NRTT 2, -R-, - C(>=O)OH, -C(>=O)ORTT, -OC(>=O)RTT, - C(>=O)NH2, -C(>=O)NHRTT, -C(>=O)NRTT 2, -C(>=O)RTM, - NHC(>=O)RTT, -NRTNC(>=O)RTT, - NHC(>=O)NH2, -NHC(>=O)NHRTT, -NHC(>=O)NRTT 2, -NHC(>=O)RTM, - NRTNC(>=O)NH2, -NRTNC(>=O)NHRTT, -NRTNC(>=O)NRTT 2, -NRTNC(>=O)RTM, - NHC(>=O)ORTT, -NRTNC(>=O)ORTT, - OC(>=O)NH2, -OC(>=O)NHRTT, -OC(>=O)NRTT 2, -OC(>=O)RTM, - C(>=O)RTT, - S(>=O)2NH2, -S(>=O)2NHRTT, -S(>=O)2NRTT 2, -S(>=O)2RTM, - NHS(>=O)2RTT, -NRTNS(>=O)2RTT, - S(>=O)2RTT, - CN, -NO2, -SRTT o >=O; cada -RS2C es independientemente: - RTT, - F, -Cl, -Br, -I, - OH, -ORTT, - LT-OH, -LT-ORTT, - CF3, -OCF3, - NH2, -NHRTT, -NRTT 2, -RTM, - LT-NH2, -LT-NHRTT, -LT-NRTT 2, -LT-RTM, - C(>=O)OH, -C(>=O)ORTT, -OC(>=O)RTT, - C(>=O)NH2, -C(>=O)NHRTT, -C(>=O)NRTT 2, -C(>=O)RTM, - NHC(>=O)RTT, -NRTNC(>=O)RTT, - NHC(>=O)NH2, -NHC(>=O)NHRTT, -NHC(>=O)NRTT 2, -NHC(>=O)RTM, - NRTNC(>=O)NH2, -NRTNC(>=O)NHRTT, -NRTNC(>=O)NRTT 2, -NRTNC(>=O)RTM, - NHC(>=O)ORTT, -NRTNC(>=O)ORTT, - OC(>=O)NH2, -OC(>=O)NHRTT, -OC(>=O)NRTT 2, -OC(>=O)RTM, - C(>=O)RTT, - S(>=O)2NH2, -S(>=O)2NHRTT, -S(>=O)2NRTT 2, -S(>=O)2RTM, - NHS(>=O)2RTT, -NRTNS(>=O)2RTT, - S(>=O)2RTT, - CN, -NO2, -SRTT o >=O; cada -RS3C es independientemente:

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
estas patologías.
Los inventores han identificado una clase de inhibidores de moléculas pequeñas de miembros de superfamilia de PARP que incluyen PARP1 y Tanquirasa 1 que son útiles en el tratamiento de afecciones, que incluyen estados
5 proliferativos tales como cáncer. En algunos casos, estos inhibidores son capaces de provocar la inhibición bioquímica de estas dianas, así como de provocar actividad celular que incluye uno o más o todos de: (i) inhibición de la señalización Wnt; (ii) inhibición de la supervivencia/proliferación celular; (iii) estabilización de los niveles de Axin y tanquirasa; y (iv) formación de marcadores de daño en el ADN tal como foci yH2AX.
10 Parece que se conocen las siguientes 2H-isoquinolin-1-onas 3-aril-5-sustituida.
n.º
Estructura n.º de registro
P01
70351-69-8
P02
70351-70-1
P03
imagen5 70351-71-2
P04
70351-72-3
P05
imagen6 203628-15-3
P06
203628-17-5
P07
203628-19-7
P08
220630-92-2
P09
223553-35-3
P10
884500-93-0
P11
884501-99-9
P12
1256940-02-9
P13
imagen7 1256940-03-0
P14
imagen8 1256940-06-3
P15
1256940-07-4
P16
1256940-08-5
P17
1256940-09-6
P18
1256940-10-9
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1256940-12-1
P21
imagen9 1256940-13-2
P22
imagen10 1256940-16-5
P23
1256940-17-6
P24
1262335-24-9
Parece que se conocen las siguientes 2H-isoquinolin-1-onas 3-aril-5-no sustituidas.
n.º
Estructura n.º de registro
P25
19069-81-9
P26
98659-53-1
P27
98659-55-3
P28
145104-33-2
P29
223552-86-1
P30
223553-20-6
P31
376354-94-8
P32
imagen11 376354-97-1
P33
503613-43-2
P34
503613-44-3
P35
630423-61-9
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630423-64-2
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721960-60-7
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721960-73-2
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862469-72-5
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924299-93-4
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1193268-39-1
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1193268-40-4
P46
1253733-07-1
P47
1253733-10-6
P48
1417652-57-3
El documento EP 1 557 414 A1 (Mitsubishi Pharma Corporation -27 de julio de 2005) describe determinados compuestos de isoquinolina de la siguiente fórmula (I), en la que -Y- está "ausente o es una cadena alquileno con 1 a 8 átomos de carbono en la que un átomo de carbono opcional puede tener un grupo hidroxilo" y R es un grupo de la siguiente fórmula (II), en la que "X es CH o un átomo de nitrógeno, con la condición de que cuando Y está ausente, después X debería ser CH; W es CH o un átomo de nitrógeno, con la condición de que cuando X es CH, después W debería ser un átomo de nitrógeno, s es un número entero de 1 a 5; y t es un número entero de 1 a 5". Los compuestos son supuestamente útiles como inhibidores de PARP.
imagen14
El documento EP 1 544 194 A1 (Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. -22 de junio de 2005) describe determinados compuestos de isoquinolina de la siguiente fórmula (I). Los compuestos son supuestamente útiles como inhibidores de PARP.
imagen15
Sumario de la invención
20 Un aspecto de la invención se refiere a determinados compuestos de 2H-isoquinolin-1-ona 3-aril-5-sustituida (denominados en el presente documento como compuestos IQ), como se describe en el presente documento.
5
15
25
35
45
55
65
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición (por ejemplo, una composición farmacéutica) que comprende un compuesto IQ, como se describe en el presente documento, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención se refiere a un método para preparar una composición (por ejemplo, una composición farmacéutica) que comprende la etapa de mezclar un compuesto IQ, como se describe en el presente documento, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método de inhibición de la función PARP (por ejemplo, PARP1, TNKS1, TNKS2, etc.) (por ejemplo, en una célula), in vitro, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un compuesto IQ, como se describe en el presente documento.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método de inhibición de la señalización Wnt (por ejemplo, en una célula), in vitro, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un compuesto IQ, como se describe en el presente documento.
También se describe en el presente documento un método de tratamiento que comprende administrar a un sujeto en necesidad de tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto IQ, como se describe en el presente documento, preferentemente en forma de una composición farmacéutica.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto IQ como se describe en el presente documento para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia.
También se describe en el presente documento el uso de un compuesto IQ, como se describe en el presente documento, en la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento.
En una realización, el tratamiento es tratamiento de una afección proliferativa.
En una realización, el tratamiento es tratamiento de cáncer.
En una realización, el tratamiento es tratamiento del cáncer de cabeza; cáncer de cuello; cáncer del sistema nervioso; cáncer de pulmón/mediastino; cáncer de mama; cáncer de esófago; cáncer de estómago; cáncer de hígado; cáncer de las vías biliares; cáncer de páncreas; cáncer de intestino delgado; cáncer de intestino grueso; cáncer ginecológico; cáncer genito-urinario; cáncer de la glándula tiroides; cáncer de la glándula suprarrenal; cáncer de piel; sarcoma óseo; sarcoma de tejidos blandos; malignidad pediátrica; enfermedad de Hodgkin; linfoma no Hodgkin; mieloma; leucemia; o metástasis de un sitio primario desconocido.
En una realización, el tratamiento es tratamiento de: un trastorno neurodegenerativo, tal como esclerosis múltiple (EM); un trastorno neurológico asociado a desmielinización; encefalopatía isquémica hipóxica (EIH) neonatal; leucomalacia periventricular (LPV) neonatal; una patología relacionada con el corazón, tal como infarto de miocardio; daño cardíaco (por ejemplo, para reparar daño cardíaco); una enfermedad infecciosa, tal como una patología relacionada con el virus del herpes simple (VHS); una patología relacionada con el virus de Epstein-Barr (VEB); una enfermedad metabólica, tal como una enfermedad metabólica en la que la absorción de glucosa es disfuncional, tal como diabetes, tal como diabetes tipo 2; o fibrosis (por ejemplo, fibrosis pulmonar).
En una realización, el tratamiento es tratamiento de: un trastorno neurodegenerativo, tal como esclerosis múltiple (EM); encefalopatía isquémica hipóxica (EIH) neonatal; leucomalacia periventricular (LPV) neonatal; una patología relacionada con el corazón, tal como infarto de miocardio; una patología relacionada con el virus del herpes simple (VHS); una patología relacionada con el virus de Epstein-Barr (VEB); o una enfermedad metabólica tal como la diabetes tipo 2.
En una realización, el tratamiento es tratamiento de: enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Alzheimer de inicio tardío; enfermedad de la piel Dupuytren; agenesia dental; defectos vasculares en el ojo; síndrome de osteoperosis-pseudoglioma (OPPG); vitreorretinopatía exudativa; vitreorretinopatía exudativa familiar; angiogénesis retiniana; esquizofrenia; osteoporosis; hipoplasia dérmica; cambio del sexo XX; regresión y virilización del ducto mulleriano; síndrome de SERKAL; anoniquia; hiponiquia; esclerosteosis; enfermedad de Van Buchem; síndrome de Fuhrmann; hipoplasia odonto-onquio-dérmica; diabetes tipo 2; obesidad; obesidad de inicio temprano; una nefropatía, tal como una nefropatía asociada al VIH; enfermedad coronaria temprana; defectos de densidad ósea; síndrome de tetra-amelia; malformación de mano dividida/pie dividido; duplicación caudal; síndrome de Fuhrmann; displasia odonto-onquio-dérmica; displasia esquelética; hipoplasia dérmica focal; anoniquia autosómica recesiva; o defectos del tubo neural.
En una realización, el tratamiento es tratamiento de: enfermedad de Alzheimer; enfermedad de la piel Dupuytren; agenesia dental; vitreorretinopatía exudativa; esquizofrenia; osteoporosis; hipoplasia dérmica; cambio del sexo XX; anoniquia; hiponiquia; esclerosteosis; enfermedad de van Buchem; síndrome de Fuhrmann; hipoplasia odonto-onquio-dérmica; obesidad de inicio temprano; o una nefropatía, tal como nefropatía asociada a VIH.
imagen16
Algunas realizaciones de la invención incluyen los siguientes:
(1) Un compuesto seleccionado entre los compuestos de la siguiente fórmula y sales, N-óxidos, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
imagen17
en la que:
10 WesCRW, X es CRX, Y es CRY y Z es CRZ ("fenilo"); o Wes N, X esCRX, Y es CRY y Z es CRZ ("pirid-2-ilo"); o W es CRW, X es N, Y es CRY y Z es CRZ ("pirid-3-ilo"); o Wes N, X esCRX, Y es CRY y Z es N ("pirimidin-2-ilo"); o W es CRW, X es N, Y es N y Zes CRZ ("pirimidin-5-ilo"); o
15 WesN,XesCRX, Y es N y Z es CRZ ("pirazin-2-ilo"); o W es N, X es N, Y es CRY y Z es CRZ ("piridazin-3-ilo");
en la que:
-RW es independientemente -H o -RWW;
20 -RX es independientemente -H o -RXX; -RY es independientemente -H o -RYY;y -RZ es independientemente -H o -RZZ;
en la que:
25 -RWW es independientemente -X1, -R1, -OH, -OR1, -CF3 o -OCF3; -RXX es independientemente -X1, -R1, -OH, -OR1, -CF3 o -OCF3; -RYY es independientemente -X1, -R1, -OH, -OR1, -CF3 o -OCF3;y -RZZ es independientemente -X1, -R1, -OH, -OR1, -CF3 o -OCF3;
30 en la que:
cada -X1 es independientemente -F, -Cl, -Br o -I; y cada -R1 es independientemente alquilo C1-4 saturado, lineal o ramificado; 35 y en la que:
-L3P- es independientemente un enlace covalente sencillo o -L3PL-;
40 en el que:
-L3PL- es independientemente -L3PR1-, -C(=O)-, -L3PR2-C(=O)-, -S(=O)2-, -L3PR3-S(=O)2- o -O-L3PR4-;
en el que:
45 cada -L3PR1- es alquileno C1-4 saturado, lineal o ramificado; cada -L3PR2- es alquileno C1-4 saturado, lineal o ramificado; cada -L3PR3- es alquileno C1-4 saturado, lineal o ramificado; cada -L3PR4- es alquileno C1-4 saturado, lineal o ramificado;
50 y en el que:
-R3N es independientemente -NH2, -NHRA, -NRARB, o -NRCRD;
55
imagen18
5
15
25
35
45
55
65
-RTT ,
-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -ORTT , -LT-OH, -LT-ORTT ,
-CF3, -OCF3, -NH2, -NHRTT, -NRTT 2, -RTM , -LT-NH2, -LT-NHRTT, -LT-NRTT 2, -LT-RTM ,
-C(=O)OH, -C(=O)ORTT, -OC(=O)RTT , -C(=O)NH2, -C(=O)NHRTT, -C(=O)NRTT 2, -C(=O)RTM ,
-NHC(=O)RTT, -NRTNC(=O)RTT ,
-NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHRTT, -NHC(=O)NRTT 2, -NHC(=O)RTM , -NRTNC(=O)NH2, -NRTNC(=O)NHRTT, -NRTNC(=0)NRTT 2, -NRTNC(=O)RTM ,
-NHC(=O)ORTT, -NRTNC(=O)ORTT ,
-OC(=O)NH2, -OC(=O)NHRTT, -OC(=O)NRTT 2, -OC(=O)RTM ,
-C(=O)RTT ,
-S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRTT, -S(=O)2NRTT 2, -S(=O)2RTM ,
-NHS(=O)2RTT, -NRTNS(=O)2RTT ,
-S(=O)2RTT ,
-CN, -NO2 o -SRTT;
y adicionalmente, dos grupos -RS3C adyacentes, si están presentes, pueden formar juntos: -O-CH2-O- o -O-CH2CH2-O-;
cada -RSN es independientemente:
-RTT , -LT-OH, -LT-ORTT , -LT-NH2, -LT-NHRTT, -LT-NRTT 2, -LT-RTM ,
-C(=O)RTT ,
-C(=O)ORTT ,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRTT, -C(=O)NRTT 2, -C(=O)RTM,o
-S(=O)2RTT;
en el que:
cada -LT- es alquileno C1-4 saturado, lineal o ramificado; cada -RTT es independientemente alquilo C1-4 saturado, lineal o ramificado, cicloalquilo C3-6 saturado, cicloalquil C3-6-metilo, fenilo o bencilo saturado; en el que dicho alquilo C1-4 saturado, lineal o ramificado está opcionalmente sustituido con -OH o -ORTTT, en el que -RTTT es alquilo C1-4 saturado, lineal o ramificado; cada -RTN es alquilo C1-4 saturado, lineal o ramificado; cada -RTM es independientemente azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, azepano o diazepano, y está:
opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más grupos seleccionados entre: -RTMM , -C(=O)RTMM , -S(=O)2RTMM, -F, -NH2, -NHRTMM, -NRTMM 2, -OH y -ORTMM;y opcionalmente sustituido en el nitrógeno secundario, si está presente, con un grupo seleccionado entre: -RTMM, -C(=O)RTMM, -C(=O)ORTMM y -S(=O)2RTMM;
en el que cada -RTMM es independientemente alquilo C1-4 saturado, lineal o ramificado, cicloalquilo C3-6 saturado, cicloalquil C3-6-metilo, fenilo o bencilo saturado; y en el que:
- RB es independientemente -RB1, -RB2, o -LB-RB2;
- RB1 es alquilo C1-6 saturado, lineal o ramificado, y está opcionalmente sustituido con -OH o -ORBB, en el que -RBB es alquilo C1-4 saturado, lineal o ramificado;
- RB2 es cicloalquilo C3-6 saturado; y
- LB- es alquileno C1-4 saturado, lineal o ramificado;
y en el que:
- NRCRD es independientemente -NRC1RD1, -NRC2RD2, -NRC3RD3, -NRC4RD4 o -NRC5RD5;
en el que:
-NRC1RD1 es un grupo heterociclilo no aromático, monocíclico que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo, en el que exactamente 1 de dichos átomos en el anillo es un heteroátomo en el anillo, y es N, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos en el anillo, y ambos son N, o exactamente 2 de dichos átomos
en el anillo son heteroátomos en el anillo, y son N y O, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos en el anillo, y son N y S, en el que dicho S está opcionalmente en forma de S(=O) o S(=O)2;y en el que dicho grupo heterociclilo no aromático, monocíclico está:
5 opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más grupos -RNC,y opcionalmente sustituido en el nitrógeno secundario, si está presente, con un grupo -RNN;
NRC2RD2 anillo, en el que exactamente 1 de dichos átomos en el anillo es un heteroátomo en el anillo, y es N, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos en el anillo, y ambos son N, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos en el anillo, y son N y O, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos en el anillo, y son N y S, en el que dicho S está opcionalmente en forma de S(=O) o S(=O)2, o exactamente 3 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos en el anillo, uno de los cuales es N, y cada uno de los otros dos es independientemente N, O o S, en el que dicho S está 15 opcionalmente en forma de S(=O) o S(=O)2; y en el que dicho grupo heterociclilo no aromático, bicíclico, condensado está:
-es un grupo heterociclilo no aromático, bicíclico condensado que tiene de 7 a 12 átomos en el
opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más grupos -RNC,y opcionalmente sustituido en el nitrógeno secundario, si está presente, con un grupo -RNN;
-NRC3RD3 es un grupo heterociclilo no aromático, unido por puentes que tiene de 7 a 11 átomos en el anillo, en el que exactamente 1 de dichos átomos en el anillo es un heteroátomo en el anillo, y es N, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos en el anillo, y ambos son N, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos en el anillo, y son N y O, o exactamente 2 de dichos átomos en el
25 anillo son heteroátomos en el anillo, y son N y S, en el que dicho S está opcionalmente en forma de S(=O) o S(=O)2, o exactamente 3 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos en el anillo, uno de los cuales es N, y cada uno de los otros dos es independientemente N, O o S, en el que dicho S está opcionalmente en forma de S(=O) o S(=O)2; y en el que dicho grupo heterociclilo no aromático, unido por puentes está:
opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más grupos -RNC,y opcionalmente sustituido en el nitrógeno secundario, si está presente, con un grupo -RNN;
-NRC4RD4 es un grupo heterociclilo no aromático, espiro que tiene de 6 a 12 átomos en el anillo, en el que
35 exactamente 1 de dichos átomos en el anillo es un heteroátomo en el anillo, y es N, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos en el anillo, y ambos son N, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos en el anillo, y son N y O, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos en el anillo, y son N y S, o exactamente 3 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos en el anillo, uno de los cuales es N, y cada uno de los otros dos es independientemente N, O o S, en el que dicho S está opcionalmente en forma de S(=O) o S(=O)2; y en el que dicho grupo heterociclilo no aromático, espiro está:
opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más grupos -RNC,y opcionalmente sustituido en el nitrógeno secundario, si está presente, con un grupo -RNN; 45 en el que:
cada -RNC es independientemente:
-RQQ,
-F, -Cl, -Br, -I,
-OH, -ORQQ, -LQ-OH, -LQ-ORQQ,
-CF3, -OCF3,
55 - NH2, -NHRQQ, -NRQQ2, -RQM, -LQ-NH2, -LQ-NHRQQ, -LQ-NRQQ2, -LQ-RQM,
-C(=O)OH, -C(=O)ORQQ, -OC(=O)RQQ,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRQQ, -C(=O)NRQQ2, -C(=O)RQM,
-NHC(=O)RQQ, -NRQNC(=O)RQQ,
-NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHRQQ, -NHC(=O)NRQQ2, -NHC(=O)RQM, -NRQNC(=O)NH2, -NRQNC(=O)NHRQQ, -NRQNC(=O)NRQQ2, -NRQNC(=O)RQM,
-NHC(=O)ORQQ, -NRQNC(=O)ORQQ,
-OC(=O)NH2, -OC(=O)NHRQQ, -OC(=O)NRQQ2, -OC(=O)RQM, 65 - C(=O)RQQ,
-S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRQQ, -S(=O)2NRQQ2, -S(=O)2RQM,
imagen19
está opcionalmente sustituido con -OH o -ORHHH , en el que -RHHH es alquilo C1-4 saturado, lineal o ramificado; cada -RHN es alquilo C1-4 saturado, lineal o ramificado; cada -RHM es independientemente azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, azepano, o
5 diazepano, y está:
opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más grupos seleccionados entre: -RHMM, -C(=O)RHMM , -S(=O)2RHMM -F -NH2, -NHRHMM, -NRHMM 2 -OH y -ORHMM;y opcionalmente sustituido en el nitrógeno secundario, si está presente, con un grupo seleccionado entre:
10 -RHMM, -C(=O)RHMM, -C(=O)ORHMM y -S(=O)2RHMM; en el que cada -RHMM es independientemente alquilo C1-4 saturado, lineal o ramificado, cicloalquilo C3-6 saturado, cicloalquil C3-6-metilo, fenilo o bencilo saturado; y en el que:
-R5 es independientemente -R5A, -R5B, -R5C, -R5D o -R5E; 15 - R5A es alquilo C1-4 saturado, lineal o ramificado;
-R5B es cicloalquilo C3-6 saturado;
-R5C es independientemente -F, -Cl, -Br o -I;
-R5D es -CF3;y
-R5E es independientemente -C=CH o alquinilo C36 opcionalmente sustituido con uno o más grupos -REE;
20 en el que cada -REE se selecciona independientemente entre -OH, -OREEE, -NH2, -NHREEE y -NREEE 2; en el que cada -REEE es alquilo C1-4 saturado, lineal o ramificado;
y en el que:
25 - R4 es -Η;
-R6 es independientemente -H o -F; y
-R7 es independientemente -H o -F; y
-R8 es independientemente -H o -F.
30 Para evitar dudas, no se pretende que dos o más de -R3N, -L3P, W, X, Y, Z, -R4, -R5, -R6, -R7 y -R8 formen juntos un anillo condensado al anillo o anillos a los que están unidos. Por ejemplo, no se pretende que -R4 y -R5 formen juntos un anillo condensado al anillo al que están unidos. De forma análoga, no se pretende que -R4 y Z formen juntos un anillo condensado a los anillos a los que están unidos. De forma análoga, no se pretende que -R4 y W formen juntos un anillo condensado a los anillos a los que están unidos.
35 Para evitar dudas, la frase "sustituyente en carbono" pretende referirse a un sustituyente que se une a un átomo del anillo de carbono. De forma análoga, la frase "sustituyente en el nitrógeno secundario" pretende referirse a un sustituyente que se une a un átomo del anillo de nitrógeno que, en ausencia del sustituyente, sería un átomo del anillo de nitrógeno secundario (es decir, -NH-). Consecuentemente, un grupo piridilo puede tener solamente "sustituyentes
40 en el carbono", mientras que 1H-pirrol puede tener tanto "sustituyentes en el carbono" como un "sustituyente en el nitrógeno secundario", como se ilustra a continuación.
imagen20
45 De forma análoga, un grupo piperidino puede tener solamente "sustituyentes en el carbono", mientras que piperizino puede tener tanto "sustituyentes en el carbono" como un a "sustituyente en el nitrógeno secundario", como se ilustra a continuación.
imagen21
El grupo -RWW
(15) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (14), en el que -RWW , si está presente, es independientemente -X1, -R1 o -CF3.
5
(16) Un compuesto de acuerdo independientemente -X1 o -R1 . con uno cualquiera de (1) a (14), en el que -RWW , si está presente, es
10
(17) Un compuesto de acuerdo independientemente -X1 . con uno cualquiera de (1) a (14), en el que -RWW , si está presente, es
(18) Un compuesto de acuerdo independientemente -R1 .
con uno cualquiera de (1) a (14), en el que -RWW , si está presente, es
15
El grupo -RXX
(19) Un compuesto de acuerdo independientemente -X1, -R1 o -CF
con 3. uno cualquiera de (1) a (18), en el que -RXX , si está presente, es
20
(20) Un compuesto de acuerdo independientemente -X1 o -R1 . con uno cualquiera de (1) a (18), en el que -RXX , si está presente, es
25
(21) Un compuesto de acuerdo independientemente -X1 . (22) Un compuesto de acuerdo independientemente -R1 . con con uno uno cualquiera de (1) cualquiera de (1) a a (18), (18), en en el que -RXX , el que -RXX , si está presente, si está presente, es es
30
El grupo -RYY (23) Un compuesto de acuerdo independientemente -X1, -R1, o -C con F3. uno cualquiera de (1) a (22), en el que -RYY , si está presente, es
35
(24) Un compuesto de acuerdo independientemente -X1 o -R1 . con uno cualquiera de (1) a (22), en el que -RYY , si está presente, es
(25) Un compuesto de acuerdo independientemente -X1 .
con uno cualquiera de (1) a (22), en el que -RYY , si está presente, es
40
(26) Un compuesto de acuerdo independientemente -R1 . con uno cualquiera de (1) a (22), en el que -RYY , si está presente, es
El grupo -RZZ
45
(27) Un compuesto de acuerdo independientemente -X1, -R1, o -C con F3. uno cualquiera de (1) a (26), en el que -RZZ , si está presente, es
50
(28) Un compuesto de acuerdo independientemente -X1 o -R1 . (29) Un compuesto de acuerdo independientemente -X1 . con con uno uno cualquiera de (1) cualquiera de (1) a a (26), (26), en en el que -RZZ , el que -RZZ , si está presente, si está presente, es es
55
(30) Un compuesto de acuerdo independientemente -R1 . con uno cualquiera de (1) a (26), en el que -RZZ , si está presente, es
El grupo -X1
(31) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (30), en el que cada -X1, si está presente, es 60 independientemente -F, -Cl o -Br.
(32) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (30), en el que cada -X1, si está presente, es independientemente -F o -Cl.
65 (33) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (30), en el que cada -X1, si está presente, es -F.
imagen22
(57)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (50), en el que cada -L3PR1-, si está presente, es -CH2-.
(58)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (50), en el que cada -L3PR1-, si está presente, es
independientemente -CH(Me)-. 5
(59) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (50), en el que cada -L3PR1-, si está presente, es independientemente -C(Me)2-.
(60) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (50), en el que cada -L3PR1-, si está presente, es 10 -CH2CH2-.
El grupo -L3PR2
(61) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (60), en el que cada -L3PR2-, si está presente, es
15 independientemente -CH2-, -CH(Me)-, -C(Me)2-, -CH2CH2-, -CH(Me)CH2-, -CH2CH(Me)-, -C(Me)2CH2-, -CH2C(Me)2-, -CH2CH2CH2- o -CH2CH2CH2CH2-.
(62) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (60), en el que cada -L3PR2-, si está presente, es
independientemente -CH2-, -CH(Me)-, -C(Me)2-, -CH(Et)- o -CH2CH2-. 20
(63) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (60), en el que cada -L3PR2-, si está presente, es independientemente -CH2-, -CH(Me)- o -C(Me)2-.
(64) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (60), en el que cada -L3PR2-, si está presente, es 25 independientemente -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- o -CH2CH2CH2CH2.
(65) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (60), en el que cada -L3PR2-, si está presente, es independientemente -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- o -CH2CH2CH2CH2.
30 (66) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (60), en el que cada -L3PR2-, si está presente, es independientemente -CH2- o -CH2CH2-.
(67) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (60), en el que cada -L3PR2-, si está presente, es -CH2-.
35 (68) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (60), en el que cada -L3PR2-, si está presente, es independientemente -CH(Me)-.
(69) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (60), en el que cada -L3PR2-, si está presente, es
independientemente -C(Me)2-. 40
(70) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (60), en el que cada -L3PR2-, si está presente, es -CH2CH2-.
El grupo -L3PR345
(71) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (70), en el que cada -L3PR3-, si está presente, es independientemente -CH2-, -CH(Me)-, -C(Me)2-, -CH2CH2-, -CH(Me)CH2-, -CH2CH(Me)-, -C(Me)2CH2-, -CH2C(Me)2-, -CH2CH2CH2- o -CH2CH2CH2CH2-.
50 (72) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (70), en el que cada -L3PR3-, si está presente, es independientemente -CH2-, -CH(Me)-, -C(Me)2-, -CH(Et)- o -CH2CH2-.
(73) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (70), en el que cada -L3PR3-, si está presente, es
independientemente -CH2-, -CH(Me)- o -C(Me)2-. 55
(74) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (70), en el que cada -L3PR3-, si está presente, es independientemente -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- o -CH2CH2CH2CH2-.
(75) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (70), en el que cada -L3PR3-, si está presente, es 60 independientemente -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- o -CH2CH2CH2CH2.
(76) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (70), en el que cada -L3PR3-, si está presente, es independientemente -CH2- o -CH2CH2-.
65 (77) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (70), en el que cada -L3PR3-, si está presente, es -CH2-.
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1H-imidazol-1-ilo; 2H-indazol-2-ilo; 1H-indazol-1-ilo; 4H-[1,2,4]triazol-4-ilo; 1H-[1,2,3]triazol-1-ilo; 1H-[1,2,4]triazol-1-ilo; 1H-benzotriazol-1-ilo; o 1H-tetrazol-1-ilo; y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos -RH .
1H-pirrol-1-ilo
2H-isoindol-2-ilo
1H-indol-1-ilo
1H-imidazol-1-ilo
1H-benzoimidazol-1-ilo
imagen47
1H-pirazol-1-ilo
2H-indazol-2-ilo
1H-indazol-1-ilo
4H-[1,2,4]triazol-4-ilo
1H-[1,2,4]triazol-1-ilo
1H-[1,2,3]triazol-1-ilo
imagen48
imagen49
imagen50
imagen51
imagen52
El grupo -R6
(448) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (447), en el que -R6 es -H.
5 (449) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (447), en el que -R6 es -F. El grupo -R7
(450) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (449), en el que -R7 es -H. 10
(451) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (449), en el que -R7 es -F.
El grupo -R8 15 (452) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (451), en el que -R8 es -H.
(453) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (451), en el que -R8 es -F.
Compuestos específicos 20
(454) Un compuesto de acuerdo con (1), seleccionado entre los compuestos de las siguientes fórmulas y sales, N-óxidos, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Código Pat.
Estructura
IQ-001
IQ-002
IQ-003
IQ-004
IQ-005
IQ-006
IQ-007
IQ-008
IQ-009
IQ-010
IQ-011
imagen53
IQ-012
IQ-013
imagen54
IQ-014
IQ-015
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Combinaciones
Se aprecia que determinadas características de la invención, que se describen, para mayor claridad, en el contexto de
5 realizaciones separadas, pueden proporcionarse en combinación en una realización individual. Por el contrario, diversas características de la invención, que se describen, para mayor brevedad, en el contexto de una realización individual, pueden proporcionarse de manera separada o en cualquier subcombinación adecuada. Todas las combinaciones de las realizaciones se refieren a los grupos químicos representados por variables (por ejemplo, W, X, Y, Z, -RW, -RX, -RY, -RZ, -RWW, -RXX, -RYY, -RZZ, -X1, -R1, -L3P-, -L3PL-, -L3PR1-, -L3PR2-, -L3PR3-, -L3PR4-, -R3N, -RA, -RA1 ,
10 -RA2, -RXX, -RYY, -RZZ, -X1, -R1,L3P-, L3PL-, -L3PR1-, -L3PR2-, -L3PR3-, -L3PR4-, -R3N, -RA, -RA1, -RA2, -RA3, -RA4, -RA5, -LA-, -RS1 , -RS2C, -RS3C, -RSN, -LT-, -RTT, -RTTT, -RTN, -RTM, -RTMM,-RB,-RB1, -RB1, -RB2, -LB-, -RBB, -NRCRD, -NRC1RD1, -NRC2RD2 , -NRC3RD3, -NRC4RD4, -NRC5RD5, -RNC, -RNN, -LQ-, -RQQ, -RQN, -RQM, -RQMM, -RH, -LH, -RHH, -RHN, -RHM, -RHMM, -R5, -R5A , -R5B, -R5C, -R5D, -LQ-, -RQQ, RQN, -RQM, -RQMM, -RH, -LH-, -RHH, -RHN, -RHM, -RHMM, -R5, -R5A, -R5B, -R5C, -R5D, -R5E, -R5EE , -R5EEE, -R4, -R6, -R7, -R8, etc.) se abarcan específicamente por la presente invención y se desvelan en el presente
15 documento como si cada combinación se desvelara individual y explícitamente, en la medida en que tales combinaciones abarquen compuestos que son compuestos estables (es decir, compuestos que se pueden aislar, caracterizar y ensayar en cuanto a actividad biológica). Además, todas las subcombinaciones de los grupos químicos enumerados en las realizaciones que describen dichas variables también se incluyen específicamente en la presente invención y se desvelan en el presente documento como si cada una de estas subcombinaciones de grupos químicos
20 estuviera individual y explícitamente desvelada en el presente documento.
Formas sustancialmente purificadas
También se describen en el presente documento compuestos IQ, como se describe en el presente documento, en 25 forma sustancialmente puririficada y/o en una forma sustancialmente libre de contaminantes.
En una realización, el compuesto está en forma sustancialmente purificada y/o en una forma sustancialmente libre de contaminantes.
30 En una realización, el compuesto está en una forma sustancialmente purificada con una pureza de menos del 50 % en peso, por ejemplo, al menos el 60 % en peso, por ejemplo, al menos el 70 % en peso, por ejemplo, al menos el 80 % en peso, por ejemplo, al menos el 90 % en peso, por ejemplo, al menos el 95 % en peso, por ejemplo, al menos el 97 % en
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Tabla 1: Derivados de Ν,Ν-Dietil-benzamida de Fórmula 2
Compuesto
Referencia Datos analíticos Masa, %de rendimiento, Estado
Compuesto presentado por Snieckus et al., 1989
AnalpH2_MeOH_4 min: Tr 2,84 min; m/z 226 [M+1]+ 10 g, 77 %, aceite incoloro
Compuesto presentado por Fujio et al., 2009
AnalpH2_MeOH_4 min: Tr 2,63 min; m/z 210 [M+1]+ 1,15 g, 86 %, aceite incoloro
AnalpH2_MeOH_4 min: Tr 2,94 min; m/z 260 [M+1]+
1,17 g, 92 %, aceite incoloro
Compuesto presentado por Naoto et al., 2009
AnalpH2_MeOH_4 min: Tr 2,80 min; m/z 269 [M+1]+ 4,93 g, 98 %, aceite incoloro
3-Ciclopropil-N,N-dietil-2-metil-benzamida 7
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Una solución de 3-bromo-N-N-dietil-2-metilbenzamida (2,5 g, 9 mmol), ácido ciclopropilborónico (955 mg, 11 mmol), K3PO4 (9,81 g, 46 mmol) y agua (10 ml) en tolueno (40 ml) se desgasificó usando N2 durante 1,5 h, se añadieron Pd(OAc)2 (207 mg, 0,9 mmol) y trifenilfosfina (42 mg, 0,92 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se desgasificó
10 durante 1 h y se calentó a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA, se diluyó con EtOAc (40 ml), se lavó con agua (10 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 3 %/CH2Cl2 para obtener 3-ciclopropil-N,N-dietil-2-metil-benzamida en forma de un líquido amarillo pálido (1,3 g, 61 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,13-7,09 (m, 1H), 7,00-6,98 (m, 2H), 3,91-3,70 (m, 1H), 3,55-3,35 (m, 1H), 3,20-3,05 (m,
15 2H), 2,34 (s, 3H), 1,95-1,80 (m, 1H), 1,26 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,99-090 (m, 2H), 0,75-0,60 (m, 2H). AnalpH2_MeOH_4 min: Tr 2,92 min; m/z 232 [M+1]+.
Síntesis de intermedios de nitrilo 3 de Fórmula 10 (necesarios para la Etapa B, Esquema A)
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Esquema A, Etapa E (Protocolo 1): Síntesis de benzonitrilos sustituidos con amida 10 (a través de acoplamiento de ácido)
éster terc-butílico del ácido 4-{[(4-ciano-benzoil)-metil-amino]-metil}-piperidin-1-carboxílico
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A una solución en agitación de ácido 4-cianobenzoico (322 mg, 2,19 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se le añadió TBTU (702 mg, 2,19 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1,14 ml, 6,54 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 10 min. Se añadió éster terc-butílico del ácido 4-metilaminometil-piperidin-1-carboxílico (500 mg, 2,19 mmol) en DMF
15 (4 ml) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. El material en bruto se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con isohexano e incrementando la polaridad hasta EtOAc al 100 % para proporcionar éster terc-butílico del ácido 4-{[(4-ciano-benzoil)-metil-amino]-metil}-piperidin-1-carboxílico en forma de un sólido de color naranja (700 mg, 89 %). AnalpH2_MeOH_4 min(1): Tr 2,73 min; m/z 358 [M+1]+.
20 Los siguientes derivados de nitrilo benzamida se prepararon usando procedimientos análogos.
Tabla 2: Intermedios de benzonitrilo sustituidos con amida 3 de Fórmula 10
Compuesto
Datos analíticos Masa, % de rendimiento, Estado
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AnalpH9_MeO H_4 min: Tr 1,87 min; m/z 274 [M+1]+ 1,46 g (92 %), semisólido de color amarillo
AnalpH9_MeO H_4 min: Tr 1,82 min; m/z 258 [M+1]+
1,27 g (97 %), sólido de color blanco
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Se agitaron 6-cloropiridin-2-carbonitrilo (104 mg, 0,75 mmol) y 1-acetilpiperazina (384 mg, 0,75 mmol) en acetonitrilo (2,5 ml) y se irradiaron usando un reactor de microondas (300 W, 150 ºC, 60 min). La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2 e incrementando la polaridad hasta MeOH al 10 %/CH2Cl2 para proporcionar 6-(4-acetil-piperazin-1-il)-nicotinonitrilo en forma de un sólido
5 de color blanquecino (172 mg, cuant.). AnalpH2_MeOH_4 min: Tr 1,77 min; m/z 231 [M+1]+.
Los siguientes derivados de piridin-carbonitrilo sustituidos se prepararon usando procedimientos análogos.
10 Tabla 3: Derivados de amino-piridin-carbonitrilo sustituidos 3 de fórmula 12
Compuesto
Datos analíticos Masa, % de rendimiento, Estado
AnalpH9_MeOH_4 min: Tr 2,55 min; m/z 231 [M+1]+
157 mg, 91 %, sólido cristalino de color pardo claro
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Disponible en el mercado N/D
Disponible en el mercado
N/D
AnalpH9_MeOH_4 min: Tr 2,30 min; m/z 237 [M+1]+
94 mg, 17 %, sólido de color amarillo
AnalpH2_MeOH_4 min: Tr 3,10 min; m/z no observado
731 mg, 94 %, sólido de color amarillo
AnalpH9_MeOH_4 min: Tr 1,80 min; m/z 221 [M+1]+
496 mg, 88 %, sólido de color amarillo
AnalpH9_MeOH_4 min: Tr 1,46 min; m/z 260 [M+1]+
485 mg, 65 %, aceite de color amarillo
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AnalpH9_MeOH_4 min: Tr 1,85 min; m/z 233 [M+1]+ 350 mg, 70 %, sólido de color amarillo pálido
AnalpH9_MeOH_4 min: Tr 2,12 min; m/z 217 [M+1]+
312 mg, 80 %, aceite de color pardo claro
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AnalpH9_MeOH_4 min: Tr 2,22 min; m/z 231 [M+1]+ 449 mg, 87 %, sólido de color crema
AnalpH9_MeOH_4 min: Tr 2,56 min; m/z 229 [M+1]+
340 mg, 85 %, sólido de color beis
AnalpH2_MeOH_4 min(3): Tr 0,98 min; m/z 194 [M+1]+
Usado en la siguiente etapa en forma de material en bruto
Síntesis de intermedios de nitrilo 3 de Fórmula 14 (necesarios para Etapa B, Esquema A)
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6{4-[2-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-etill-piperazin-1-il}-nicotinonitrilo
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10 A una solución de 6-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-nicotinonitrilo (350 mg, 1,51 mmol) e imidazol (236 mg, 3,47 mmol) en DMF anhidra (3 ml) se le añadió cloruro de TBDMS (295 mg, 1,96 mmol) en DMF anhidra (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a TA. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (5 ml) y se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se separó, se pasó través de un cartucho de separación de fases y se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó sobre cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con
15 EtOAc al 30 %/isohexano, e incrementando la polaridad hasta EtOAc al 50 %/isohexano para proporcionar 6-{4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-piperazin-1-il}-nicotinonitrilo en forma de un sólido de color amarillo pálido (394 mg, 75 %). AnalpH2_MeOH_4 min: Tr 2,17 min; m/z 347 [M+1]+.
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AnalpH2_MeO H_4 min(1): Tr 1,24 min; m/z 320 [M+1]+
300 mg, 94 %, sólido de color crema
AnalpH2_MeO H_4 min(1): Tr 2,29 min; m/z no observado
310 mg, cuant., sólido de color blanco
AnalpH2_MeO H_4 min(1): Tr 2,07 min; m/z 268 [M+1]+
367 mg, cuant., sólido de color crema
AnalpH2_MeO H_4 min: Tr 1,80 min; m/z 294 [M+1]+
560 mg, cuant., sólido de color blanco
AnalpH2_MeO H_4 min: Tr 1,05 min; m/z 308 [M+1]+
669 mg, cuant., sólido de color blanco
AnalpH9_MeO H_4 min(1): Tr 1,86 min; m/z 294 [M+1]+
129 mg, 65 %, sólido de color amarillo
AnalpH2_MeO H_4 min: Tr 0,85 min; m/z 266 [M+1]+
268 mg, cuant., sólido de color blanquecino
AnalpH2_MeO H_4 min(1): Tr 3,49 min; m/z 479 [M+1]+
131 mg, 91 %, sólido de color amarillo
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Los siguientes derivados de amina sustituida se prepararon usando procedimientos análogos. Tabla 6: Intermedios de amina 17 protegidos con Boc
Compuesto
Código Datos analíticos Masa, % de rendimiento, Estado
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IQ-167 AnalpH2_MeO H_4 min(3): Tr 3,68 min; m/z 412 [M+1]+ 2,14 g, 90 %, aceite incoloro
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AnalpH2_MeO H_4 min(3): Tr 3,75 min; m/z 326 [M-(Boc)]+ 1,07 g, 95 %, aceite incoloro
4-(terc-Butil-difenilsilaniloxi)-piperidina
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A éster terc-butílico del ácido 4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-piperidin-1-carboxílico (54 mg, 0,124 mmol) se le añadió
10 HCl 4 M/dioxano (2 ml) y CH2Cl2 (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. Se añadió HCl 4 M/dioxano (3 ml) y la reacción se agitó durante 1 h adicional. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con CH2Cl2 e incrementando la polaridad hasta MeOH al 10 %/CH2Cl2 para obtener 4-(terc-butil-difenilo silaniloxi)-piperidina en forma de una crema de color crema (370 mg, 79 %).
15 AnalpH2_MeOH_4 min(1): Tr 2,54 min; m/z 340 [M+1]+.
Los siguientes derivados de amina sustituida se prepararon usando procedimientos análogos.
Tabla 7: Intermedios de amina 18 desprotegida con Boc
Compuesto
Referencia Datos analíticos Masa, % de rendimiento, Estado
Intermedio para IQ-167 o IQ-169
AnalpH2_MeO H_4 min(3): Tr 2,39 min; m/z 312 [M+1]+ 950 mg, 59 %, aceite de color pálido
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AnalpH2_MeO H_4 min(1): Tr 1,82 min; m/z 316 [M+1]+
220 mg, 73 %, aceite incoloro
AnalpH2_MeO H_4 min(1): Tr 2,51 min; m/z 364 [M+1]+
197 mg, 85 %, aceite incoloro
AnalpH2_MeO H_4 min(1): Tr 3,20 min; m/z 330 [M+1]+
280 mg, 83 %, aceite incoloro
AnalpH2_MeO H_4 min(1): Tr 1,55 min; m/z 316 [M+1]+
294 mg, 92 %, aceite incoloro
AnalpH2_MeO H_4 min: Tr 1,43 min; m/z 314 [M+1]+
445 mg, 69 %, aceite incoloro
AnalpH2_MeO H_4 min: Tr 2,54 min; m/z 316 [M+1]+
550 mg, 85 %, aceite incoloro
AnalpH2_MeO H_4 min: Tr 1,85 min; m/z 316 [M+1]+
420 mg, 65 %, sólido de color blanco
Disponible en el mercado
N/D
Disponible en el mercado
N/D
AnalpH9_MeO H_4 min: Tr 2,51 min; m/z 205 [M+1]+
760 mg, 80 %, líquido de color amarillo pálido
Disponible en el mercado
N/D
AnalpH9_MeC N_4 min: Tr 1,83 min; m/z 230 [M+1]+
189 mg, 89 %, aceite incoloro
AnalpH9_MeC N_4 min(1): Tr 1,39 min; m/z 230 [M+1]+
1,02 g, 85 %, aceite de color naranja
AnalpH9_MeO H_4 min(1): Tr 1,81 min; m/z 230 [M+1]+
150 mg, 64 %, aceite incoloro
AnalpH9_MeC N_4 min(1): Tr 1,72 min; m/z 256 [M+1]+
63 mg, 15 %, aceite de color pardo
AnalpH2_MeO H_4 min(1): Tr 1,47 min; m/z 230 [M+1]+
212 mg, 45 %, vidrio de color naranja
AnalpH9_MeC N_4 min: Tr 1,94 min; m/z 242 [M+1]+
171 mg, 34 %, pale aceite de color naranja
AnalpH9_MeC N_4 min: Tr 1,72 min; m/z 244 [M+1]+
231 mg, 37 %, sólido de color blanco
AnalpH2_MeO H_4 min: Tr 0,95 min; m/z 230 [M+1]+
110 mg, 23 %, aceite de color naranja
AnalpH9_MeC N_4 min: Tr 2,19 min; m/z 242 [M+1]+
68 mg, 13 %, pale aceite de color naranja
AnalpH2_MeO H_4 min: Tr 0,34, 0,74 min; m/z 201 [M+1]+
700 mg, 68 %, líquido de color amarillo pálido
AnalpH2_MeO H_4 min: Tr 0,33, 0,57 min; m/z 187 [M+1]+, 373 [2M+1]+
700 mg, 73 %, líquido de color amarillo pálido
Disponible en el mercado
N/D
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AnalpH2_MeO H_4 min(1): Tr 2,69 min; m/z 455 [M+1]+ 360 mg, 80 %, vidrio de color amarillo
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AnalpH2_MeO H_4 min: Tr 2,82 min; m/z 328 [M+1]+ 194 mg, 100 %, sólido de color crema
Intermedio para IQ-167
AnalpH2_MeO H_4 min(3): Tr 2,56 min; m/z 427 [M+1]+ 180 mg, 28 %, vidrio incoloro
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Disponible en el mercado N/D
Disponible en el mercado
N/D
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Intermedio para IQ-169 AnalpH2_MeO H_4 min(3): Tr 2,75 min; m/z 445 [M+1]+ 50 mg, 6 %, aceite de color amarillo
Intermedio para IQ-173
AnalpH2_MeO H_4 min(3): Tr 0,39 min; m/z 230 [M+1]+ 414 mg, 51 %, aceite de color naranja
Intermedio para IQ-174
AnalpH9_MeO H_4 min(2): Tr 0,39 min; m/z 230 [M+1]+ 469 mg, 65 %, aceite de color amarillo brillante
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la mezcla de reacción se agitó a -78 ºC durante 30 minutos. Se disolvió éster terc-butílico del ácido 4-{[(4-ciano-benzoil)-metil-amino]-metil}-piperidin-1-carboxílico (348 mg, 0,97 mmol) en THF anhidro (4 ml) y se añadió gota a gota, y la reacción se agitó a -78 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con hielo/agua, se dejó calentar a TA y se extrajo con CH2Cl2 y EtOAc. La fase orgánica combinada se pasó a través de un cartucho de
5 separación de fases y se concentró al vacío. El compuesto en bruto se trituró con isohexano/éter dietílico (80:20), el sólido se filtró y se secó al vacío para dar éster terc-butílico del ácido 4-({metil-[4-(5-metil-1-oxo-1,2dihidro-isoquinolin-3-il)-benzoil]-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico en forma de un sólido de color beis claro (171 mg, 36 %). AnalpH2_MeOH_OC(Sunfire1): Tr 7,81 min; m/z 490 [M+1]+.
10 4-(5-Cloro-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-3-il)-N-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-benzamida (IQ-091)
imagen134
15 Se disolvió 3-cloro-N,N-dietil-2-metil-benzamida (150 mg, 0,66 mmol) en THF anhidro (2 ml) en N2 y se enfrió a -78 ºC. Se añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en n-hexanos, 558 µl, 1,39 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a -78 ºC durante 30 minutos. Se añadió gota a gota 4-ciano-N-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-benzamida (180 mg, 0,66 mmol) en THF anhidro (2 ml) a la mezcla de reacción y se agitó continuamente a -78 ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en hielo/agua, se dejó calentar a TA y se extrajo con CH2Cl2 (x 3) y la fase orgánica se secó (MgSO4). La
20 solución se filtró y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa-EM de fase inversa para proporcionar 4-(5-cloro-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-3-il)-N-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-benzamida en forma de un sólido de color blanco (37 mg, 13 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,91 (s a, 1H), 8,25 (s, ácido fórmico, 1H), 8,21 (d, J = 8. Hz, 1 H), 7,9 (dd, J= 8 Hz, 1 H), 7,85 (d, J= 8 Hz, 2H), 7,53 (d, J= 8 Hz, 1 H), 7,51 (t, J= 8 Hz, 1H), 7,46 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 3,42-3,38
25 (m, 1H), 3,20-3,12 (m, 1H), 2,95 (s, 1H), 2,90 (s, 2H), 2,82-2,78 (m, 1H), 2,68-2,64 (m, 1H), 2,18 (s, 2H), 2,09 (s, 1H), 1,86-1,92 (m, 1H), 1,79-1,81 (m, 1H), 1,68-1,65 (m, 2H), 1,49-1,42 (m, 1H), 1,30-1,23 (m, 1 H), 0,90-0,79 (m, 1 H). AnalpH2_MeOH_OC: Tr 5,70 min; m/z 424 [M+1]+.
Tabla 10: Derivados de 2H-isoquinolin-1-ona de Fórmula 4
Compuesto
Código Datos analíticos Masa, % de rendimiento, Estado
IQ-145
AnalpH2_MeO H_QC(Sunfire 1): Tr 8,08 min; m/z 510 [M+1]+ 142 mg, 31 %, sólido de color beis claro
IQ-101
AnalpH2_MeO H_QC: Tr 5,21 min; m/z 382 [M+1]+ 10 mg, 3 %, sólido de color amarillo pálido
IQ-102
AnalpH2_MeO H_QC: Tr 5,08 min; m/z 407 [M+1]+ 24 mg, 5 %, sólido de color beis
IQ-103
AnalpH2_MeO H_QC: Tr 5,33 min; m/z 410 [M+1]+ 5 mg, 3 %, sólido de color blanco
IQ-104
AnalpH2_MeO H_QC: Tr 4,93 min; m/z 362 [M+1]+ 27 mg, 9 %, sólido de color blanco RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,61 (s a, 1H), 8,09 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,4 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,92 (s, 1 H), 3,63 (s a, 2H), 3,38 (s a, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,34 (s a, 4H), 2,21 (s, 3H).
IQ-001
AnalpH2_MeO H_QC: Tr 8,49 min; m/z 279 [M+1]+ 143 mg, 64 %, sólido de color amarillo pálido
IQ-013
AnalpH2_MeO H_QC: Tr 8,84 min; m/z 420 [M+1]+ 123 mg, 43 %, sólido de color amarillo
IQ-010
AnalpH2_MeO H_QC: Tr 9,14 min; m/z 440 [M+1]+ 231 mg, 60 %, sólido de color crema
IQ-042
AnalpH2_MeO H_4 min: Tr 5,21 min; m/z 349 [M+1]+ 46 mg, 26 %, sólido de color blanquecino
IQ-041
AnalpH2_MeO H_4 min: Tr 5,30 min; m/z 333 [M+1]+ 30 mg, 9 %, sólido de color blanquecino
IQ-137
AnalpH2_MeO H_4 min: Tr 5,55 min; m/z 388 [M+1]+ 12 mg, 6 %, sólido de color blanco
IQ-131
AnalpH2_MeO H_QC:Tr 5,74 min; m/z 377 [M+1]+ 22 mg, 10 %, goma de color pardo pálido
IQ-132
AnalpH2_MeO H_QC: Tr 5,69 min; m/z 387 [M+1]+ 1,23 g, 86 %, sólido de color crema
imagen135
IQ-128 AnalpH2_MeO H_QC: Tr 5,59 min; m/z 343 [M+1]+ 86 mg, 32 %, sólido de color beis
IQ-129
AnalpH2_MeO H_QC: Tr 5,21 min; m/z 327 [M+1]+ 135 mg, 52 %, sólido de color beis
IQ-130
AnalpH2_MeO H_QC: Tr 5,27 min; m/z 323 [M+1]+ 101 mg, 40 %, sólido de color amarillo pálido
IQ-133
AnalpH2_MeO H_QC: Tr 5,37 min; m/z 365 [M+1]+ 230 mg, 63 %, sólido de color blanco
imagen136
IQ-134 AnalpH2_MeO H_QC: Tr 5,53 min; m/z 349 [M+1]+ 42 mg, 24 %, sólido de color blanquecino
imagen137
IQ-135 AnalpH2_MeO H_QC: Tr 8,84 min; m/z 369 [M+1]+ 40 mg, 22 %, sólido de color blanquecino
IQ-003
AnalpH2_MeO H_QC: Tr 5,16 min; m/z 335 [M+1]+ 14 mg, 4 %, sólido de color blanquecino
IQ-002-1
AnalpH2_MeO H_QC: Tr 5,45 min; m/z 355 [M+1]+ 196 mg, 84 %, sólido de color amarillo pálido
IQ-153
AnalpH9_MeO H_QC: Tr 8,51 min; m/z 421 [M+1]+ 24 mg, 6 %, sólido de color amarillo
IQ-136
AnalpH2_MeO H_QC: Tr 8,79 min; m/z 441 [M+1]+ 126 mg, 29 %, sólido de color blanquecino
imagen138
IQ-144 AnalpH2_MeO H_QC: Tr 5,55 min; m/z 369 [M+1]+ 5,5 mg, 4 %, sólido de color blanco
imagen139
IQ-139 AnalpH2_MeO H_QC: Tr 9,37 min; m/z 459 [M+1]+ 139 mg, 34 %, sólido de color naranja
IQ-020
AnalpH2_MeO H_QC: Tr 9,03 min; m/z 439 [M+1]+ 63 mg, 15 %, sólido de color crema
IQ-021
AnalpH2_MeO H_QC:Tr 5,37 min; m/z 353 [M+1]+ 8 mg, 3 %, sólido de color crema
IQ-022
AnalpH2_MeO H_QC: Tr 5,69 min; m/z 373 [M+1]+ 56 mg, 23 %, sólido de color crema
IQ-019
AnalpH2_MeO H_QC: Tr 5,59 min; m/z 412 [M+1]+ 49 mg, 26 %, sólido de color blanquecino
IQ-018
AnalpH2_MeO H_QC: Tr 5,10 min; m/z 392 [M+1]+ 50 mg, 28 %, sólido de color amarillo pálido
AnalpH2_MeO H_4 min: Tr 2,68 min; m/z 499 [M+1]+
222 mg, 99 %, sólido de color amarillo
AnalpH2_MeO H_4 min: Tr 2,58 min; m/z 479 [M+1]+
214 mg, 99 %, sólido de color naranja
IQ-009
AnalpH2_MeO H_QC:Tr 5,29 min; m/z 369 [M+1]+ 25,5 mg, 15 %, sólido de color castaño
IQ-008
AnalpH2_MeO H_QC: Tr 4,77 min; m/z 349 [M+1]+ 28 mg, 18 %, sólido de color amarillo pálido
IQ-007
AnalpH2_MeO H_QC: Tr 5,51 min; m/z 384 [M+1]+ 72 mg, 42 %, sólido de color amarillo RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,72 (s a, 1 H), 8,54 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,16 (dt, J = 7,6 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,82 (s, 1H), 4,4 (d a, J = 13,1 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 11,9 Hz, 2H), 2,39-2,38 (m, 1 H), 2,19 (s, 6H), 1,83 (d a, J = 12,6 Hz, 2H), 1,39-1,29 (m, 2H).
IQ-006
AnalpH2_MeO H_QC: Tr 5,09 min; m/z 364 [M+1]+ 26 mg, 16 %, sólido de color amarillo pálido
IQ-005
AnalpH2_MeO H_QC: Tr 7,39 min; m/z 363 [M+1]+ 24,5 mg, 8 %, sólido de color amarillo pálido
IQ-004
AnalpH2_MeO H_QC: Tr 5,45 min; m/z 362 [M+1]+ 53 mg, 33 %, sólido de color amarillo pálido
IQ-114
AnalpH2_MeO H_QC(Sunfire 1): Tr 8,21 min; m/z 546 [M+1]+ 210 mg, 43 %, sólido de color blanco
IQ-113
AnalpH2_MeO H_QC(Sunfire) : Tr 7,98 min; m/z 526 [M+1]+ 230 mg, 45 %, sólido de color crema
IQ-141
AnalpH2_MeO H_QC: Tr 8,71 min; m/z 504 [M+1]+ 189 mg, 57 %, sólido de color amarillo
imagen140
IQ-140 AnalpH2_MeO H_QC: Tr 8,42 min; m/z 484 [M+1]+ 107 mg, 31 %, sólido de color amarillo
IQ-108
AnalpH2_MeO H_QC: Tr 7,56 min; m/z 343 [M+1]+ 32,5 mg, 12 %, sólido de color crema
imagen141
IQ-119 AnalpH2_MeO H_QC(1): Tr 5,71 min; m/z 452 [M+1]+ 83 mg, 20 %, sólido de color crema
IQ-118
AnalpH2_MeO H_QC(1): Tr 7,98 min; m/z 427 [M+1]+ 120 mg, 28 %, sólido de color amarillo pálido
imagen142
IQ-117 AnalpH2_MeO H_QC(1): Tr 5,38 min; m/z 400 [M+1]+ 193 mg, 43 %, sólido de color amarillo pálido
IQ-126
AnalpH2_MeO H_QC: Tr 5,85 min; m/z 446 [M+1]+ 163 mg, 56 %, sólido de color amarillo
IQ-125
AnalpH2_MeO H_QC: Tr 5,55 min; m/z 426 [M+1]+ 104 mg, 33 %, sólido de color amarillo
imagen143
IQ-110 AnalpH2_MeO H_QC: Tr 5,87 min; m/z 446 [M+1]+ 130 mg, 48 %, sólido de color blanco
IQ-111
AnalpH2_MeO H_QC: Tr 5,72 min; m/z 440 [M+1]+ 47 mg, 15 %, sólido de color blanco
IQ-112
AnalpH2_MeO H_QC: Tr 6,02 min; m/z 461 [M+1]+ 52 mg, 18 %, sólido de color blanco RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,99 (s a, 1 H), 8,23-8,21 (m, 1H), 8,21 (s, ácido fórmico CHO, 0,4H), 8,06-8,03 (m, 2H), 7,92-7,88 (m, 3H), 7,54 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 2,84 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,80-2,74 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,92-1,86 (m, 2H), 1,65-1,50 (m, 2H), 1,59-1,50 (m, 1H), 1,21-1,10 (m, 2H).
IQ-109
AnalpH2_MeO H_QC: Tr 5,58 min; m/z 426 [M+1]+ 10 mg, 4 %, sólido de color blanco
IQ-122
AnalpH2_MeO H_QC: Tr 5,80 min; m/z 418 [M+1]+ 142 mg, 68 %, sólido de color crema
IQ-121
AnalpH2_MeO H_QC: Tr 5,49 min; m/z 398 [M+1]+ 77 mg, 39 %, sólido de color crema
AnalpH2_MeO H_QC(1): Tr 9,80 min; m/z 611 [M+1]+
3,8 mg, 2 %, sólido de color blanco
IQ-031
AnalpH2_MeO H_QC: Tr 5,44 min; m/z 313 [M+1]+ 138 mg, 67 %, sólido de color crema
IQ-030
AnalpH2_MeO H_QC: Tr 4,83 min; m/z 347 [M+1]+ 2 mg, 1 % sólido de color amarillo
IQ-032
AnalpH2_MeO H-QC: Tr 4,90 min; m/z 297 [M+1]+ 175,1 mg, 91 % sólido de color crema
imagen144
IQ-034 AnalpH2_MeO H_QC: Tr 4,94 min; m/z 293 [M+1]+ 133 mg, 58 % sólido de color amarillo pálido
IQ-147
AnalpH2_MeO H_QC(1): Tr 8,32 min; m/z 448 [M+1]+ 36 mg, 8 %, sólido de color blanco
IQ-089
AnalpH2_MeO H_QC(1): Tr 6,02 min; m/z 460 [M+1]+ 11,8 mg, 31 %, espuma de color blanquecina
IQ-069
AnalpH2_MeO H_QC(1): Tr 6,51 min; m/z 438 [M+1]+ 111 mg, 51 %, sólido de color rosa
IQ-066
AnalpH2_MeO H_QC(1): Tr 6,45 min; m/z 448 [M+1]+ 131 mg, 43 %, sólido de color crema
IQ-064
AnalpH2_MeO H_QC(1): Tr 7,05 min; m/z 496 [M+1]+ 28 mg, 7,3 %, sólido de color blanco
IQ-061
AnalpH2_MeO H_QC(1): Tr 8,89 min; m/z 462 [M+1]+ 180 mg, 46 %, sólido de color crema
IQ-060
AnalpH2_MeO H_QC(1): Tr 6,03 min; m/z 448 [M+1]+ 160 mg, 38 %, sólido de color blanquecino
IQ-085
AnalpH2_MeO H_QC: Tr 6,01 min; m/z 446 [M+1]+ 37 mg, 18 %, sólido de color blanco
imagen145
IQ-143 AnalpH2_MeO H_QC: Tr 7,21 min; m/z 448 [M+1]+ 98 mg, 30 %, sólido de color blanco
IQ-142
AnalpH2_MeO H_QC: Tr 6,42 min; m/z 448 [M+1]+ 164 mg, 50 %, sólido de color blanco
IQ-047
AnalpH2_MeO H_QC: Tr 6,82 min; m/z 460 [M+1]+ 38 mg, 16 %, sólido de color blanco
IQ-044
AnalpH2_MeO H_QC: Tr 6,91 min; m/z 454 [M+1]+ 138 mg, 46 %, sólido de color blanco
IQ-040
AnalpH2_MeO H_QC: Tr 6,41 min; m/z 434 [M+1]+ 395 mg, 46 %, sólido de color blanco
IQ-058
AnalpH2_MeO H_QC(1): Tr 7,21 min; m/z 452 [M+1]+ 120 mg, 39 %, sólido de color amarillo pálido
IQ-039
AnalpH2_MeO H_QC: Tr 5,23 min; m/z 337 [M+1]+ 29 mg, 11 %, sólido de color amarillo pálido
IQ-038
AnalpH2_MeO H_QC: Tr 5,47 min; m/z 348 [M+1]+ 615 mg, 59 %, sólido de color blanco RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,56 (s a, 1 H), 8,07 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,85 (s, 1 H), 3,51 (s, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,33 (s a, 8H), 2,16 (s, 3H).
IQ-048
AnalpH2_MeO H_QC: Tr 5,77 min; m/z 362 [M+1]+ 44 mg, 15 %, sólido de color crema
IQ-056
AnalpH9_MeO H_QC(Sunfire 1): Tr 7,22 min; m/z 382 [M+1]+ 16 mg, 4 %, sólido de color beis claro
IQ-065
AnalpH2_MeO H_QC(1): Tr 4,49 min; m/z 362 [M+1]+ 14 mg, 5 %, sólido de color crema
IQ-088
AnalpH2_MeO H_QC(Sunfire) : Tr 2,93 min; m/z 388 [M+1]+ 12 mg, 13 %, sólido de color blanco
IQ-043
AnalpH2_MeO H_QC: Tr 5,75 min; m/z 368 [M+1]+ 92 mg, 38 %, sólido de color blanco
IQ-054
AnalpH2_MeO H_QC(Sunfire) : Tr 6,13 min; m/z 362 [M+1]+ 19 mg, 6 %, sólido de color naranja pálido
IQ-087
AnalpH2_MeO H_QC: Tr 4,69 min; m/z 374 [M+1]+ 17 mg, 16 %, sólido de color naranja
IQ-053
AnalpH2_MeO H_QC: Tr 4,09 min; m/z 376 [M+1]+ 14 mg, 3 %, sólido de color blanco RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,53 (s a, 1 H), 8,30 (s, ácido fórmico CHO, 0,5H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 3,50 (s, 2H), 2,86-2,83 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,18 (s, 6H), 2,12-2,04 (m, 1H), 1,98-1,92 (m, 2H), 1,74-1,71 (m, 2H), 1,44-1,34 (m,2H).
IQ-052
AnalpH2_MeO H_QC: Tr 5,70 min; m/z 362 [M+1]+ 37 mg, 21 %, sólido de color blanco
IQ-050
AnalpH2_MeO H_QC: Tr 5,60 min; m/z 374 [M+1]+ 9 mg, 8,5 %, sólido de color beis
IQ-046
AnalpH2_MeO H_QC: Tr 5,81 min; m/z 374 [M+1]+ 154 mg, 32 %, sólido de color amarillo
imagen146
IQ-037 AnalpH2_MeO H_QC: Tr 5,27 min; m/z 665 [2M+1]+ 79 mg, 30 %, sólido de color beis
IQ-036
AnalpH2_MeO H_QC: Tr 5,12 min; m/z 319 [M+1]+ 172 mg, 68 %, sólido de color amarillo/naranja
IQ-035
AnalpH2_MeO H_QC: Tr 5,11 min; m/z 335 [M+1]+ 51 mg, 19 %, sólido de color blanco
AnalpH2_MeO H_4 min(1): Tr 2,86 min m/z 587[M+1]+ .
213 mg, 46 %, sólido de color blanco
IQ-148
AnalpH2_MeO H_QC(1): Tr 7,99 min m/z 516[M+1]+ . 34 mg (29 %) Sólido de color blanco
IQ-155
AnalpH2_MeO H_QC: Tr 7,77 min m/z 460[M+1]+ . 32 mg, 23 %, sólido de color blanco
AnalpH2_MeO
Intermedio para
H_4 min(3): Tr 210 mg, 89 %, sólido de color
IQ-167
2,77 min; m/z 559 blanquecino
[M+1]+
8,2 mg, 52 %, sólido de color amarillo pálido RMN 1H (400 MHz,
AnalpH2_MeO
DMSO-d6): δ 11,59 (s a, 1 H), 8,08
IQ-168
H_QC(2): Tr 4,74 min; m/z 330 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 6,8 Hz,
[M+1]+
1H), 7,48 (s, 1 H), 7,40-7,36 (m, 3H), 7,24 (s, 1 H), 6,87 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).
imagen147
Intermedio para IQ-169 AnalpH2_MeO H_4 min(3): Tr 2,89 min; m/z 577 [M+1]+ 35 mg, 54 %, sólido de color crema
IQ-174
AnalpH2_MeO H_QC(1): Tr 4,77 min; m/z 348 [M+1]+ 119,5 mg, 43 %, sólido de color blanquecino
61 mg, 10 % sólido de color blanquecino RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,57 (s a, 1 H), 8,07
IQ-182
AnalpH2_MeO H_QC(2): Tr 7,52 min; m/z 316 [M+1]+ (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,84 (s, 1 H), 6,30 (t, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,41 (s, 2H), 2,55 (s, 3H).
Esquema A, Etapa B (Protocolo 2): Síntesis de derivados de 2H-isoquinolin-1-ona protegidas con Boc de fórmula 4 a través del protocolo de adición inverso
N-Metil-4-(5-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-3-il)-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida (IQ-100)
imagen148
A una solución de N,N-dietil-2,3-dimetil-benzamida (578 mg, 2,82 mmol) en THF anhidro (3 ml) en N2 a -78 ºC se le añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en n-hexanos, 2,4 ml, 5,92 mmol) para dar una solución de color rojo oscuro. La 10 mezcla de reacción se agitó a -78 ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se transfirió gota a gota, mediante una jeringa, a un recipiente de reacción que contenía 4-ciano-N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida (725 mg, 2,82 mmol) en THF anhidro (5 ml) a -78 ºC y en N2. La mezcla de reacción se agitó a -78 ºC durante 3,5 h. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (10 ml) y CH2Cl2 (10 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío y el sólido resultante se trituró con 2:1 de isohexano/EtOAc, se filtró y se secó al vacío. El
15 material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2 e incrementando la polaridad hasta MeOH al 15 %/CH2Cl2 para proporcionar N-metil-4-(5-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin -3-il)-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida en forma de un sólido de color blanco (487 mg, 44 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,80-11,41 (s a, 1H), 8,10 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,39 (t, J = 7 Hz, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 3,31 (s, 3H), 2,96-2,70 (m, 5H), 2,58 (s, 3H), 2,23-1,96
20 (m, 3H), 1,93-1,71 (s a, 2H), 1,71-1,53 (s a, 2H). AnalpH2_MeOH_QC(Sunfire): Tr 4,29 min; m/z 390 [M+1]+.
Los siguientes derivados de 2H-isoquinolin-1-ona se prepararon usando procedimientos análogos.
25 Tabla 11: Derivados de 2H-isoquinolin-1-ona de Fórmula 4 Esquema A, Etapa B (Protocolo 3): Síntesis de derivados de 2H-isoquinolin-1-ona protegida con Boc de fórmula 4 (Protocolo LDA)
Compuesto
Código Datos analíticos Masa, % de rendimiento, Estado
IQ-105
AnalpH2_MeOH_QC(1): Tr 4,97 min; m/z 388 [M+1]+ 2,7 mg, 3 %, sólido de color blanco
IQ-106
AnalpH2_MeOH_QC(1): Tr 4,98 min; m/z 390 [M+1]+ 4 mg, 2 %, sólido de color blanco
IQ-171
AnalpH2_MeOH_QC(1): Tr 7,41 min; m/z 317 [M+1]+ 8,5 mg, 4 %, sólido de color blanco
imagen47
Intermedio para IQ-219 AnalpH2_MeOH_4 min(3) : Tr 2,59 min; m/z 554 [M+1]+ Usado en la siguiente etapa en forma de material en bruto
Intermedio para IQ-172
AnalpH2_MeOH_4 min(3) : Tr 2,86 min; m/z 573 [M+1]+ 63 mg, 27 %, sólido de color blanco
imagen149
IQ-173 AnalpH2_MeOH_QC(1): Tr 4,46 min; m/z 363 [M+1]+ 41 mg, 23 %, sólido de color blanco
Éster terc-butílico del ácido 4-[4-(5-bromo-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-3-il)-bencil]-piperazin-1-carboxílico (IQ-149)
imagen150
A una solución en agitación de N,N-diisopropilamina (1,56 ml, 11,10 mmol) en THF (5 ml) en N2 a -78 ºC se le añadió
10 n-BuLi (2,5 M en hexanos) (4,44 ml, 11,10 mmol) y la reacción se agitó a -78 ºC durante 20 min, tiempo después del cual se añadió una solución de 3-bromo-N,N-dietil-2-metil-benzamida (1 g, 3,70 mmol) en THF (5 ml) y la reacción se agitó a -78 ºC durante 30 minutos. Se añadió una solución de éster terc-butílico del ácido 4-(4-ciano-bencil)-piperazin-1-carboxílico (1,15 g, 3,70 mmol) en THF (5 ml) y la reacción se agitó a -78 ºC durante 2 h. La reacción se interrumpió con hielo y agua, se añadió EtOAc y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó
15 por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con isohexano e incrementando la polaridad hasta EtOAc al 100 % para proporcionar éster terc-butílico del ácido 4-[4-(5-bromo-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-3-il)-bencil] -piperazin-1-carboxílico en forma de un sólido de color crema (1,22 g, 66 %). AnalpH2_MeOH_QC: Tr 6,94 min; m/z 498 [M+1]+.
20 Los siguientes derivados de 2H-isoquinolin-1-ona se prepararon usando procedimientos análogos.
Tabla 12: Derivados de 2H-isoquinolin-1-ona de Fórmula 4
Compuesto
Código Datos analíticos Masa, % de rendimiento, Estado
IQ-033
AnalpH2_MeOH_QC: Tr 5,40 min; m/z 357 [M+1]+ 56 mg, 15 % sólido de color crema
imagen151
Esquema A, Etapa C (Protocolo 1): Síntesis de derivados de 2H-isoquinolin-1-ona de fórmula 5 (a través de desprotección con BOC)
N-Metil-4-(5-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-3-il)-N-piperidin-4-ilmetil-benzamida (IQ-093)
imagen152
Al éster terc-butílico del ácido 4-({metil-[4-(5-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-3-il)-benzoil]-amino} -metil)-piperidin-1-carboxílico (170 mg, 0,35 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se le añadió HCl 4 M/dioxano (2 ml) y la mezcla
10 de reacción se agitó a TA durante 4 h. El disolvente se retiró al vacío y el producto en bruto se purificó por HPLC preparativa-EM de fase inversa para obtener N-metil-4-(5-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-3-il)-N-piperidin4-ilmetil-benzamida en forma de un sólido de color naranja pálido (44 mg, 33 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,09 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7,50 (d a, J= 8 Hz, 1 H), 7,45 (d a, J= 8 Hz, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 3,35 (d, J= 7 Hz, 1 H), 3,15 (d, J= 7 Hz, 1 H), 2,97 (s, 2H), 2,92 (s,
15 3H), 2,84-2,82 (m, 1 H), 2,51 (s, 3H), 2,46-2,36 (m, 1H), 1,84 (s, 0,5H), 1,77 (s, 0,5H), 1,61 (d, J = 10 Hz, 1H), 1,42 (d, J = 10 Hz, 1H), 1,11-1,08 (m, 1H), 0,70-0,68 (m, 1H). AnalpH2_MeOH_QC(Sunfire1): Tr 4,49 min; m/z 390 [M+1]+.
Los siguientes derivados de 2H-isoquinolin-1-ona se prepararon usando procedimientos análogos. 20 Tabla 13: 2H-isoquinolin-1-ona Fórmula 5
Compuesto
Código Datos analíticos Masa, % de rendimiento, Estado
imagen153
IQ-094 AnalpH2_MeOH_Q C(Sunfire1): Tr 4,82 min; m/z 410 [M+1]+ 66 mg, 60 %, sólido de color blanco
IQ-070
AnaIpH2_MeOH_Q C(1): Tr 5,19 min; m/z 338 [M+1]+ 63 mg, 94 %, sólido de color rosa pálido
IQ-067
AnalpH2_MeOH_Q C(1): Tr 5,57 min; m/z 348 [M+1]+ 14 mg, 12 %, sólido de color naranja
IQ-073
AnalpH2_MeOH_Q C(1): Tr 5,32 min; m/z 348 [M+1]+ 7 mg, 28 %, sólido de color blanco
IQ-090
AnalpH2_MeOH_Q C(1): Tr 3,96 min; m/z 360 [M+1]+ 48 mg, 33 %, sólido de color amarillo pálido
IQ-062
AnalpH2_MeOH_Q C(1): Tr 4,23 min; m/z 348 [M+1]+ 211 mg, 100 %, sólido de color naranja pálido
imagen154
IQ-051-1 AnalpH2_MeOH_Q C: Tr 5,65 min; m/z 348 [M+1]+ 108 mg, 77 %, sólido de color crema
IQ-051-2
AnalpH2_MeOH_Q C(1): Tr 5,47 min; m/z 348 [M+1]+ 10,2 mg, recuperación del 35 %, sólido de color blanquecino; obtenido a través de Chiral_Method_2
IQ-051-3
AnalpH2_MeOH_Q C(1): Tr 5,47 min; m/z 348 [M+1]+ 8,3 mg, recuperación del 29 %, sólido de color blanquecino; obtenido a través de Chiral_Method_2
IQ-084-3
AnalpH2_MeOH_Q C: Tr 5,61 min; m/z 348 [M+1]+ 34 mg, 42 %, sólido de color crema
IQ-084-1
AnalpH2_MeOH_Q C(Sunfire1): Tr 4,67 min; m/z 348 [M+1]+ 4,5 mg, recuperación del 13 %, sólido de color blanco; obtenido a través de Chiral_Method_1
IQ-084-2
AnalpH2_MeOH_Q C(Sunfire1): Tr 4,66 min; m/z 348 [M+1]+ 3,5 mg, recuperación del 11 %, sólido de color blanco; obtenido a través de Chiral_Method_1
IQ-063
AnalpH2_MeOH_Q C(1): Tr 5,56 min; m/z 362 [M+1 ]+ 87 mg, 55 %, sólido de color crema
IQ-059
AnalpH2_MeOH_Q C(1): Tr 5,51 min; m/z 352 [M+1]+ 112 mg, 100 %, sólido de color naranja pálido
IQ-082
AnalpH2_MeOH_Q C: Tr 5,36 min; m/z 334 [M+1]+ 107 mg, 38 %, sólido de color blanco
IQ-083
AnalpH2_MeOH_Q C: Tr 5,87 min; m/z 354 [M+1]+ 115 mg, 97 %, sólido de color amarillo
IQ-086
AnalpH2_MeOH_Q C: Tr 4,77 min; m/z 346 [M+1]+ 22 mg, 72 %, sólido de color blanco
IQ-049
AnalpH2_MeOH_Q C: Tr 5,91 min; m/z 360 [M+1]+ 25 mg, 96 %, sólido de color blanquecino
imagen155
IQ-029 AnalpH2_MeOH_Q C: Tr 5,00 min; m/z 279 [M+1]+ 9 mg, 24 %, sólido de color blanquecino
imagen156
IQ-150 AnalpH2_MeOH_Q C(1): Tr 5,83 min; m/z 400 [M+1]+ 367 mg, 56 %, sólido de color crema
IQ-158
AnalpH2_MeOH_Q C: Tr 5,62 min; m/z 356 [M+1]+ 22 mg, 65 % sólido de color blanco
IQ-081
AnalpH2_MeOH_Q C(1): Tr 5,71 min; m/z 348 [M+1]+ 29 mg, 48 %, sólido de color melocotón pálido
IQ-028-1
AnalpH2_MeOH_Q C(Sunfire1): Tr 4,29 min; m/z 321 [M+1]+ 212 mg, 45 %, sólido de color naranja RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,42 (s a, 1 H), 8,58 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,9 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 3,53 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,81 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,54 (s, 3H).
IQ-027
AnalpH2_MeOH_Q C(Sunfire1): Tr 4,73 min; m/z 341 [M+1]+ 460 mg, 66 %, sólido de color amarillo pálido RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): δ8,54 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 9,1,2,5 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 7,6 Hz, 1,0 1H), 7,43 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,83 (s, 1 H), 3,54-3,52 (m, 4H), 2,80-2,78 (m, 4H).
IQ-024
AnalpH2_MeOH_Q C: Tr 5,74 min; m/z 359 [M+1]+ 82 mg, 67 %, sólido de color naranja pálido
IQ-023
AnalpH2_MeOH_Q C: Tr 5,41 min; m/z 339 [M+1]+ 51 mg, 97 %, sólido de color amarillo
IQ-016
AnalpH2_MeOH_Q C: Tr 5,35 min; m/z 320 [M+1]+ 59 mg, 41 %, sólido de color beis
IQ-014
AnalpH2_MeOH_Q C: Tr 5,65 min; m/z 340 [M+1]+ 20 mg, 10 %, sólido de color amarillo
IQ-115
AnalpH2_MeOH_Q C(Sunfire1): TA 4,81 min; m/z 426 [M+1]+ . 60 mg, 32 %, sólido de color crema
IQ-116
AnalpH2_MeOH_Q C(Sunfire1): TA 5,13 min; m/z 446 [M+1]+ . 36 mg, 21 %, sólido de color naranja pálido
IQ-124
AnalpH2_MeOH_Q C: TA 5,79 min; m/z 404 [M+1]+ . 146 mg, 89 %, sólido de color amarillo
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IQ-123 AnalpH2_MeOH_Q C: TA 5,50 min; m/z 384 [M+1]+ . 54 mg, 59 %, sólido de color amarillo
IQ-159
AnalpH2_MeOH_Q C: Tr 6,08 min; m/z 360 [M+1]+ 4,4 mg, 17 % sólido de color crema pálido
Esquema A, Etapa C (Protocolo 2): Síntesis de derivados de 2H-isoquinolin-1-ona de fórmula 5 (a través de desprotección con TBDMS)
3-{6-[4-(2-Hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-piridin-3-il}-5-metil-2H-isoquinolin-1-ona (IQ-011)
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A una solución de 3-(6-{4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-piperazin-1-il}-piridin-3-il)-5-metil-2H-isoquinolin-1-ona
10 (214 mg, 0,45 mmol) en THF (1,5 ml) a 5 ºC se le añadió gota a gota TBAF 1 M/THF (0,58 ml, 0,58 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a TA y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 ml) y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se concentró al vacío y se purificó por HPLC preparativa-EM de fase inversa para obtener 3-{6-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-piridin-3-il}-5-metil-2H-isoquinolin-1-ona en forma de un sólido de color amarillo (27 mg, 16 %).
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Tabla 15: Derivados de 2H-isoquinolin-1-ona de Fórmula 5
Compuesto
Código Datos analíticos Masa, % de rendimiento, Estado
IQ-120
AnalpH2_MeO H_QC(1): Tr 7,31 min; m/z 373 [M+1]+ 39 mg, 60 %, sólido de color blanco
IQ-167
AnalpH2_MeO H_QC(1): Tr 5,04 min; m/z 321 [M+1]+ 70 mg, 50 %, sólido de color blanquecino
imagen160
IQ-169 AnalpH2_MeO H_QC(1): Tr 5,11 min; m/z 339 [M+1]+ 3,5 mg, 15 %, sólido de color blanquecino
IQ-172
AnalpH2_MeO H_QC(1): Tr 5,09 min; m/z 335 [M+1]+ 17 mg, 49 %, sólido de color blanquecino
Esquema A, Etapa C (Protocolo 4): Síntesis de derivados de 2H-isoquinolin-1-ona de fórmula 5 (a través de desprotección con tosilo) (IQ-075)
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A una solución de 5-metil-3-(4-{1-metil-1-[4-(tolueno-4-sulfonil)-piperazin-1-il]-etil}-fenil)-2H-isoquinolin-1-ona (33 mg, 0,064 mmol) en HBr (33 % p/p en ácido acético) (0,25 ml) se le añadió ácido 4-hidroxibenzoico (27 mg, 0,194 mmol) y la reacción se agitó durante 16 h a TA, tiempo después del cual la reacción se concentró al vacío y el residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 5-metil-3-[(4-(1-metil-1-piperazin-1-il]-etil)-fenil]-2H-isoquinolin
5 1-ona en forma de un sólido de color naranja pálido (1,06 mg, 4,5 %). AnalpH2_MeOH_QC(1): TA 6,01 min; m/z 362 [M+1]+.
Esquema A, Etapa D (Protocolo 1): Síntesis de derivados de 2H-isoquinolin-1-ona de fórmula 6 (a través de acilación)
10 3-[4-(4-Acetil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-5-metil-2H-isoquinolin-1-ona (IQ-055)
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A una solución en agitación de ácido acético (0,005 ml, 0,068 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se le añadieron añadió TBTU
15 (22 mg, 0,068 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,036 ml, 0,20 mmol) y la reacción se agitó durante 10 min a TA. Después, se añadió 5-metil-3-(4-piperazin-1-ilmetilfenil)-2H-isoquinolin-1-ona (23 mg, 0,068 mmol) y la reacción se agitó durante 2 h a TA. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por HPLC preparativa-EM de fase inversa para proporcionar 3-[4-(4-acetil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-5-metil-2H-isoquinolin-1-ona en forma de un sólido de color blanco (2 mg, 9 %).
20 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,70-11,38 (s a, 1H), 8,08 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 3,57 (s, 2H), 3,46-3,42, (m, 4H), 2,56 (s, 3H), 2,44-2,39 (m, 2H), 2,35-2,32 (m, 2H), 1,99 (3H, s). AnalpH2_MeOH_QC(Sunfire): Tr 4,38 min; m/z 376 [M+1]+.
25 Los siguientes derivados de 2H-isoquinolin-1-ona se prepararon usando procedimientos análogos.
Tabla 16 Derivados de 2H-isoquinolin-1-ona de Fórmula 6
Compuesto
Código Datos analíticos Masa, % de rendimiento, Estado
imagen163
IQ-017 AnalpH2_M eOH_QC: Tr 7,76 min; m/z 362 [M+1]+ 18 mg, 36 %, sólido de color beis
IQ-015
AnalpH2_M eOH_QC: Tr 8,16 min; m/z 382 [M+1]+ 11 mg, 43 %, sólido de color amarillo
imagen164
imagen165
imagen166
imagen167

Tabla 18: Derivados de 2H-isoquinolin-1-ona de Fórmula 33
Compuesto
Código Datos analíticos Masa, % de rendimiento, Estado
IQ-107
AnalpH2_MeO H_QC(1): Tr 7,44 min; m/z 349 [M+1]+ 12 mg, 51 %, sólido de color blanco
IQ-146
AnalpH2_MeO H_QC(1): Tr 5,27 min; m/z 376 [M+1]+ 16 mg, 35 %, sólido de color blanquecino
imagen168
IQ-098 AnalpH2_MeO H_QC(1): Tr 5,51 min; m/z 416 [M+1]+ 15 mg, 29 %, sólido de color blanquecino
IQ-153
AnalpH2_MeO H_4 min: Tr 3,15 min; m/z 476 [M+1]+ 21 mg, 100 %, sólido de color beis
Esquema I, Etapa U: Síntesis de derivados de 3-benzamida-5-metil-2H-isoquinolin-1-ona de fórmula 34 N-Metil-4-(5-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-3-il)-N-piperidin-4-il-benzamida (IQ-096)
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Al éster terc-butílico del ácido 4-{metil-[4-(5-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-3-il)-benzoil]-amino}
10 -piperidin-1-carboxílico (21 mg, 0,044 mmol) se le añadió 2:1 de CH2Cl2/TFA (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. El disolvente se retiró al vacío, se volvió a disolver en MeOH y se pasó a través de un cartucho SCX-2 (1 g). La columna se lavó con MeOH (4 x volúmenes de columna), el producto deseado se eluyó del cartucho con NH3 0,5 M/MeOH (4 x volúmenes de columna) y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa-EM de fase inversa para obtener N-metil-4-(5-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-3-il)-N-piperidin-4-il
15 benzamida en forma de un sólido de color blanco (2,4 mg, 14 %). AnalpH2_MeOH_QC(1): Tr 5,10 min; m/z 376 [M+1]+.
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Esquema J, Etapa X: Síntesis de indanona 6-Fluoro-4-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona
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5
A una solución de ácido 3-(4-fluoro-2-metilfenil)propanoico (12 g, 65,93 mmol) en CH2Cl2 (200 ml) se le añadió cloruro
de oxalilo (11,3 ml, 131,7 mmol) y se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se volvió
a disolver en CH2Cl2 (150 ml) y se añadió a una suspensión de AlCl3 (11,4 g, 85,7 mmol) en CH2Cl2 (150 ml) a 0 ºC. La 10 mezcla de reacción se calentó a 50 ºC durante 3 h y se dejó agitar a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió
en agua enfriada con hielo (150 ml), se extrajo con CH2Cl2 (2 x 100 ml), el extracto orgánico se lavó con una solución
1 N de NaOH (2 x 50 ml) y una solución salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El material en
bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 10 %/éter petróleo 60-80
para proporcionar 6-fluoro-4-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona en forma de un sólido de color blanquecino (7 g, 70 %). 15 RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,28-7,25 (m, 1H), 7,18-7,12 (m, 1H), 3,03-2,96 (m, 2H), 2,78-2,73 (m, 2H), 2,35 (s, 3H).
AnalpH2_MeCN_TFA_4 min(1): Tr 1,89 min; m/z 165 [M+1]+.
Los siguientes derivados de indanona 38 se prepararon usando procedimientos análogos.
20 Tabla 21: Derivados de indanona 38 Esquema J, Etapa Y: Síntesis de derivados de 2-(hidroxiimino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 39 6-Fluoro-2-(hidroxiimino)-4-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona
Compuesto
Referencia Datos analíticos Masa, % de rendimiento, Estado
Disponible en el mercado
N/D N/D
Presentado como disponible en el mercado
AnalpH2_MeCN _TFA_4 min(1): Tr 1,80 min; m/z 169 [M+1]+ . 5,2 g, 57 %, sólido de color blanquecino
Disponible en el mercado
N/D N/D
Presentado como disponible en el mercado
AnalpH2_MeOH _4 min(3): Tr 2,23 min; m/z 165 [M+1]+ 5,62 g, 98 %, sólido de color blanquecino
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5
A una solución en agitación de 6-fluoro-4-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (1 g, 6,09 mmol) en una mezcla de éter dietílico (10 ml) y HCl concentrado (10 ml) se le añadió nitrito de isopentilo (0,73 ml, 5,47 mmol) y se agitó a TA durante 3 h. El sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con MeOH para obtener 6-fluoro-2-(hidroxiimino)-4-metil
10 2,3-dihidro-1H-inden-1-ona en forma de un sólido de color pardo (800 mg, 68 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,73 (s, 1H), 7,52-7,45 (m, 1H), 7,32-7,29 (m, 1H), 3,67 (s, 2H), 2,35 (s, 3H). AnalpH2_MeCN_FA_7 min(XTERRA1.m): Tr 3,04 min; m/z 194 [M+1]+.
Los siguientes derivados de 2-(hidroxiimino -2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 39 se prepararon usando procedimientos 15 análogos.
Tabla 22: Derivados de 2-(hidroxiimino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona de fórmula 39
Compuesto
Referencia Datos analíticos Masa, % de rendimiento, Estado
AnalpH9_MeCN _AB_10 min(Develosil): Tr 2,85 min; m/z 176 [M+1]+
5 g, 43 %, sólido de color amarillo pálido.
AnalpH2_MeCN _FA_7 min(XTERRA1.m): Tr 2,93 min; m/z 198 [M+1]+ .
1 g, 57 %, sólido de color pardo
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AnalpH2_MeOH _4 min(1): Tr 2,08 min; m/z 198 [M+1]+ 4,27 g, 72 %, sólido de color beis
AnalpH2_MeOH _4 min(3): Tr 2,17 min; m/z 194 [M+1]+
3,84 g, 58 %, sólido de color pardo pálido
Esquema J, Etapa Z: Síntesis de derivados de 3-cloro-isoquinolin-1(2H)-ona de fórmula 40 3-Cloro-7-fluoro-5-metilisoquinolin-1(2H)-ona
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A una solución de 6-fluoro-2-(hidroxiimino)-4-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (800 mg, 4,12 mmol) en CCl4 anhidro (100 ml) se le añadió PCl5 (1,28 g, 6,18 mmol) y se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en 1,4-dioxano anhidro (100 ml), se enfrió 0 ºC, la solución se saturó con gas HCl y se dejó agitar a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se calentó a 60 ºC durante 2 h, se enfrió a TA y se diluyó con
5 EtOAc (50 ml), se lavó con agua (25 ml), una solución saturada de NaHCO3 (25 ml) y una solución de salmuera (25 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El material en bruto se lavó con éter dietílico (10 ml), n-pentano (10 ml) y se secó al vacío para obtener 3-cloro-7-fluoro-5-metilisoquinolin-1(2H)-ona en forma de un sólido de color amarillo pálido (550 mg, 68 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,55-12,40 (s a, 1H), 7,70-7,63 (m, 1H), 7,55-7,49 (m, 1 H), 6,84-6,70 (s a, 1 H), 2,48
10 (s, 3H). AnalpH2_MeOH_4 min(1): Tr 2,74 min; m/z 212 [M+1]+.
Los siguientes derivados de 3-cloro-isoquinolin-1(2H)-ona 40 se prepararon usando procedimientos análogos.
15 Tabla 23: Derivados de 3-cloro-isoquinolin-1(2H)-ona de fórmula 40
Compuesto
Referencia Datos analíticos Masa, % de rendimiento, Estado
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Compuesto presentado por Krämer et al., 1969 AnalpH2_MeO H_4 min: Tr 2,67 min(1); m/z 193 [M+1]+ 1,1 g, 20 %, sólido de color blanco
Novel
AnalpH2_MeO H_4 min(1): Tr 2,78 min; m/z 216 [M+1]+ 650 mg, 62 %, sólido de color blanquecino
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Novel AnalpH2_MeO H_4 min(1): Tr 2,51 min; m/z 215 [M+1]+ 150 mg, 28 %, sólido de color blanquecino
AnalpH2_MeO H_4 min(3): Tr 2,46 min; m/z 212 [M+1]+
2,43 g, 58 %, sólido de color amarillo pálido
Síntesis de intermedios de ácido/éster borónicos 43 (necesarios para la Etapa AA, Esquema J)
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AnalpH2_MeOH_4 min: Tr 0,33, 0,61 min; m/z 307 [M+1]+
245 mg, 49 %, sólido de color blanco
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AnalpH2_MeOH_4 min(3): Tr 1,83 min; m/z 282 [M+1]+ 554 mg, 65 %, sólido de color blanquecino
AnalpH2_MeOH_4 min(3): Tr 3,45 min; m/z 460 [M+1]+
1,56 g, 96 %, sólido de color crema
AnalpH2_MeOH_4 min(3): Tr 0,31 min; m/z 249 [M+1]+
1,54 g, 54 %, aceite incoloro
AnalpH2_MeOH_4 min(3): Tr 2,76 min; m/z 516[M+1]+
978 mg, 64 %, sólido de color blanco
AnalpH9_MeOH_4 min(2): Tr 1,62 min; m/z 263 [M+1]+
242 mg, 83 %, aceite de color naranja oscuro
AnalpH2_MeOH_4 min(3): Tr 0,77 min; m/z 291 [M+1]+
127 mg, 65 %, sólido de color blanco
AnalpH2_MeOH_4 min(3): Tr 1,71 min; m/z 359,5 [M+1]+
992 mg, 46 %, sólido de color amarillo pálido
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AnalpH2_MeOH_4 min(3): Tr 1,70 min; m/z 345 [M+1]+ 294 mg, 24 %, sólido de color blanquecino
AnalpH2_MeOH_4 min(3): Tr 1,72 min; m/z 356 [M+1]+
532 mg, 74 %, aceite de color amarillo
AnalpH2_MeOH_4 min(3): Tr 1,66 min; m/z 331 [M+1]+
118 mg, 25 %, sólido de color blanco
AnalpH2_MeOH_4 min(3): Tr 3,21 min; m/z 431 [M+1]+
899 mg, 67 %, sólido de color crema
AnalpH2_MeOH_4 min(3): Tr 1,68 min; m/z 331 [M+1]+
233 mg, 49 %, sólido de color amarillo
AnalpH2_MeOH_4 min(3): Tr 1,73 min; m/z 359 [M+1]+
149 mg, 19 %, aceite de color amarillo
AnalpH2_MeOH_4 min(3): Tr 1,74 min; m/z 387 [M+1]+
995 mg, 91 %, sólido de color amarillo
AnalpH2_MeOH_4 min(3): Tr 1,77 min; m/z 373 [M+1]+
589 mg, 81 %, sólido de color amarillo
AnalpH2_MeOH_4 min(3): Tr 1,80 min; m/z 373 [M+1]+
593 mg, 82 %, sólido de color amarillo oscuro
AnalpH2_MeOH_4 min(3): Tr 3,25 min; m/z 445 [M+1]+
889 mg, cuant., sólido de color blanco
AnalpH2_MeOH_4 min(3): Tr 1,75 min; m/z 359 [M+1]+
784 mg, 73 %, espuma de color amarillo/naranja
Esquema JJ, Etapa AC (Protocolo 2): Síntesis de derivados de ácido arilborónico de Fórmula 43 (a través de aminación reductora)
Ácido piridin-2-ilmetil-[1-(4-ciclopropilmetil-piperazina)]-5-borónico A una solución en agitación de pinacolato del ácido 2-formilpiridin-5-borónico (200 mg, 1,33 mmol) en DCE (10 ml) se le añadió 1-(ciclopropilmetil)piperazina (0,217 ml, 1,46 mmol) y se agitó a TA durante 30 min. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (424 mg, 2,00 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h a TA. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se diluyó con agua (20 ml) y la capa acuosa se lavó con EtOAc. La capa
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5 acuosa combinada se concentró al vacío y el material en bruto se purificó por HPLC preparativa-EM de fase inversa para obtener ácido piridin-2-ilmetil-[1-(4-ciclopropilmetil-piperazina)]-5-borónico en forma de un aceite de color amarillo pálido (140 mg, 38 %). AnalpH2_MeOH_4 min: Tr 0,33 min; m/z 275 [M+1]+.
10 Los siguientes derivados de ácido arilborónico 43 se prepararon usando procedimientos análogos.
Tabla 25: Derivados de ácido arilborónico de Fórmula 43
Compuesto
Datos analíticos Masa, % de rendimiento, Estado
AnalpH9_MeOH_4 min: Tr 1,85 min; m/z 290 [M+1]+
122 mg, 32 %, aceite de color pardo
AnalpH2_MeOH_4 min: Tr 1,72 min; m/z 362 [M+1]+
68 mg, 47 %, sólido de color amarillo pálido
AnalpH2_MeOH_4 min: Tr 0,73 min; m/z 253 [M+1]+
164 mg, 55 %, sólido de color blanquecino
Esquema JJ, Etapa AC (Protocolo 3): Síntesis de derivados de éster arilborónico de Fórmula 43 (a través de 15 alquilación)
2-Metil-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bencill-1H-benzoimidazol
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A una solución de pinacol éster del ácido 4-bromometilfenilborónico (564 mg, 1,90 mmol) en acetona (19 ml) se le añadieron 2-metilbenzoimidazol (377 mg, 2,85 mmol), yoduro potásico (16 mg, 0,095 mmol) y K2CO3 (394 mg, 2,85 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60 ºC durante 3,25 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc (x 2). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (cartucho de separación de fase) y se
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AnalpH9_MeOH_4 min(2): Tr 2,06 min; m/z 284 [M+1]+
1,17 g, 83 %, aceite de color naranja oscuro
AnalpH2_MeOH_4 min(3): Tr 3,65 min; m/z 530 [M+1]+
971 mg, 82 %, aceite de color naranja
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AnalpH2_MeOH_4 min(3): Tr 2,64 min; m/z 298 [M+1]+ 500 mg, 81 %, sólido de color blanco
AnalpH2_MeOH_4 min(3): Tr 2,47 min; m/z 284 [M+1]+
457 mg, 67 %, sólido de color amarillo pálido
Esquema JJ, Etapa AD (Protocolo 1a): Síntesis de derivados de bromuro de arilo de fórmula 47 (a través de acoplamiento de amida-a través de cloruro de ácido)
2-(4-Bromo-fenil)-1-[3-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-azetidin-1-il]-etanona
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A acetilcloruro de 4-bromofenilo (300 mg, 1,28 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se le añadieron
10 3-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-azetidina (399 mg, 1,28 mmol), DIPEA (670 µl, 3,85 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 2 h. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con isohexano e incrementando la polaridad hasta EtOAc al 80 %/isohexano para obtener 2-(4-bromo-fenil)-l-[3-(terc-butil-difenilsilaniloxi)-azetidin-1-il]-etanona en forma de un vidrio incoloro (632 mg, 97 %). AnalpH2_MeOH_4 min(3): Tr 3,71 min; m/z 510 [M+1]+.
15 Esquema JJ, Etapa AD (Protocolo 3): Síntesis de derivados de bromuro de arilo de fórmula 47 (a través de alquilación)
1-(4-Bromo-bencil)-3-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-azetidina
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20
A bromuro de 4-bromometilbencilo (300 mg, 1,2 mmol) en THF (5 ml) se le añadió NEt3 (418 µl, 3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 10 min. Se añadió clorhidrato de 3-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-azetidina (628 mg, 1,8 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió 25 entre CH2Cl2 y NaHCO3 al 5 % (ac.). La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con isohexano e incrementando la polaridad hasta EtOAc al 50 %/isohexano para obtener 1-(4-bromo-bencil)-3-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-azetidina en
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IQ-071
AnalpH2_MeOH _QC(1): Tr 6,35 min; m/z 435 [M+1]+ 31 mg, 27 %, sólido de color crema
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IQ-057 AnalpH2_MeOH _QC(1): Tr 4,84 min; m/z 349 [M+1]+ 17 mg, 20 %, sólido de color naranja pálido
IQ-076
AnalpH2_MeOH _QC(1): Tr 6,56 min; m/z 452 [M+1]+ 72 mg, 66 %, sólido de color naranja pálido
IQ-077
AnalpH2_MeOH _QC(1): Tr 6,69 min; m/z 456 [M+1]+ 46 mg, 29 %, sólido de color pardo pálido
IQ-154
AnalpH2_MeOH _QC(1):: Tr 6,69 min; m/z 456 [M+1]+ 46 mg, 29 %, sólido de color pardo pálido
IQ-080
AnalpH2_MeOH _QC(1): Tr 5,57 min; m/z 366 [M+1]+ 39 mg, 45 %, sólido de color pardo
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IQ-138 AnalpH2_MeOH _QC(1): Tr 5,63 min; m/z 370 [M+1]+ 25 mg, 29 %, sólido de color blanco
IQ-161
AnalpH2_MeOH QC: Tr 5,19 min; m/z 389 [M+1]+ 44 mg, 40 %, sólido de color pardo pálido
IQ-162
AnalpH2_MeOH QC: Tr 5,41 min; m/z 404 [M+1]+ 48 mg, 43 %, sólido de color pardo pálido
IQ-163
AnalpH2_MeOH QC: Tr 7,44 min; m/z 367 [M+1]+ 19 mg, 11 %, sólido de color blanquecino
IQ-164
AnalpH2_MeOH QC: Tr 5,19 min; m/z 380 [M+1]+ 40 mg, 23 %, sólido de color beis
IQ-165
AnalpH2_MeOH QC: Tr 5,38 min; m/z 420 [M+1]+ 50 mg, 26 %, sólido de color pardo claro
AnalpH2_MeOH 4 min(1): Tr 3,31 min; m/z 422 [M+1]+
Usado en la siguiente etapa en forma de material en bruto
AnalpH2_MeOH 4 min: Tr 2,31 min; m/z 476 [M+1]+
Usado en la siguiente etapa en forma de material en bruto
IQ-166
AnalpH2_MeOH QC: Tr 7,23 min; m/z 366 [M+1]+ 23 mg, 20 %, sólido de color blanco
IQ-229
AnalpH2_MeOH _QC(1): Tr 4,36 min; m/z 426 [M+1]+ 4,8 mg, 15 %, sólido de color blanquecino
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IQ-187 AnalpH2_MeOH _QC(1): Tr 8,05 min; m/z 395 [M+1]+ 79 mg, 42 %, sólido de color blanquecino
IQ-188
AnalpH2_MeOH _QC(1): Tr 7,10 min; m/z 335 [M+1]+ 92 mg, 27 %, sólido de color blanco
IQ-225
AnalpH2_MeOH _QC(1): Tr 4,27 min; m/z 382 [M+1]+ 7 mg, 8 %, sólido de color amarillo pálido
IQ-226
AnalpH2_MeOH _QC(1): Tr 4,74 min; m/z 384 [M+1]+ 3,6 mg, 4 %, sólido de color beis
IQ-227
AnalpH2_MeOH _QC(1): Tr 5,19 min; m/z 384 [M+1]+ 3,4 mg, 3 %, sólido de color blanco
IQ-189
AnalpH2_MeOH _QC(1): Tr 4,89 min; m/z 380 [M+1]+ 4,7 mg, 5 %, sólido de color blanco
IQ-190
AnalpH2_MeOH _QC(1): Tr 5,25 min; m/z 380 [M+1]+ 5 mg, 5 %, sólido de color blanco
Intermedio para IQ-228
AnalpH2_MeOH -4 min(3): Tr 3,22 min; m/z 652 [M+1]+ 83 mg, 54 %, sólido de color beis
Intermedio para IQ-192
AnalpH2_MeOH _4 min(3): Tr 3,19 min; m/z 649 [M+1]+ 63 mg, 36 %, sólido de color beis
Intermedio para IQ-193
AnalpH2_MeOH _4 min(3): Tr 3,10 min; m/z 649 [M+1]+ 79 mg, 44 %, sólido de color beis
IQ-214
AnalpH2_MeOH _QC(1): Tr 7,24 min; m/z 349 [M+1]+ 20 mg, 17 %, sólido de color blanquecino
IQ-215
AnalpH2_MeOH _QC(1): Tr 7,45 min; m/z 367 [M+1]+ 44 mg, 37 %, sólido de color blanquecino
IQ-195
AnalpH2_MeOH _QC(1): Tr 5,35 min; m/z 408 [M+1]+ 72 mg, 38 %, sólido de color blanco RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,77 (s a, 1H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,74 (dd, J = 9,6, 2,8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 9,6, 2,8 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,94 (s, 1 H), 4,33-4,24 (s a, 0,5H), 2,92-2,73 (m, 5H), 2,61 (s,
IQ-196
AnalpH2_MeOH _QC(1): Tr 5,17 m/z 377 [M+1]+ 3H), 2,22-1,93 (m, 4H), 1,92-1,55 (m, 5,5H). 99 mg, 81 %, sólido de color pardo
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IQ-205-1 AnalpH2_MeOH _OC(2): Tr 4,69 min; m/z 376,5 [M+1]+ 13,4 mg, 37,5 %, sólido de color blanquecino; obtenido a través de Chiral_Methods _3
IQ-205-2
AnalpH2_MeOH _OC(2): Tr 4,67 min; m/z 376,5 [M+1]+ 12,4 mg, 34,7 %, sólido de color blanquecino; obtenido a través de Chiral Methods _3
IQ-197
AnalpH2_MeOH _QC(1): Tr 5,35 min; m/z 394 [M+1]+ 60 mg, 48 %, sólido de color blanquecino
IQ-207-1
AnalpH2_MeOH _QC(2): Tr 4,84 min; m/z 394 [M+1]+ AnalpH2_MeOH 5,5 mg, 37 %, sólido de color blanco; obtenido a través de Chiral_Methods _3
IQ-207-2
_QC(2): Tr 4,83 min; m/z 394,5 [M+1]+ 4,9 mg, 33 %, sólido de color blanco; obtenido a través de Chiral_Method_3
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IQ-198 AnalpH2_MeOH _QC(1): Tr 5,22 min; m/z 388 [M+1]+ 80 mg, 40 %, sólido de color blanquecino
IQ-199
AnalpH2_MeOH _QC(1): Tr 5,11 min; m/z 362 [M+1]+ 70 mg, 72 %, sólido de color blanquecino
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Intermedio para IQ-200 AnalpH2_MeOH _4 min(3): Tr 3,08 min; m/z 462,5 [M+1]+ Usado en la siguiente etapa en forma de material en bruto
Intermedio para IQ-186
AnalpH2_MeOH _4 min(3): Tr 3,12 min; m/z 480,5 [M+1]+ Usado en la siguiente etapa en forma de material en bruto
IQ-201
AnalpH2_MeOH _QC(1): Tr 5,31 min; m/z 380,4 [M+1]+ 37 mg, 34 %, sólido de color blanquecino
IQ-202
AnalpH2_MeOH _QC(1): Tr 5,11 min; m/z 362 [M+1]+ 16 mg, 16 %, sólido de color blanco
IQ-203
AnalpH2_MeOH _QC(1): Tr 5,35 min; m/z 381 [M+1]+ 16 mg, 15 %, sólido de color blanco
IQ-204
AnalpH2_MeOH _QC(1): Tr 5,29 min; m/z 390,5 [M+1]+ 57 mg, 42 %, sólido de color blanquecino
IQ-175
AnalpH2_MeOH _QC(1): Tr 5,30 131 mg, 49 %, sólido de color blanquecino
IQ-176
min; m/z 376,5 [M+1]+ AnalpH2_MeOH _QC(1): Tr 5,48 min; m/z 404,5 [M+1]+ 43 mg, 31 %, sólido de color blanquecino
IQ-20
AnalpH2_MeOH _QC(2): Tr 4,91 min; m/z 418,5 [M+1]+ 28 mg, 13 %, sólido de color blanco
Intermedio para IQ-177
AnalpH2_MeOH _4 min(3): Tr 2,16 min; m/z 434,5 [M+1]+ 154 mg, 83 %, sólido pegajoso de color pardo
Intermedio para IQ-178
AnalpH2_MeOH _4 min(3): Tr 2,21 min; m/z 452,5 [M+1]+ 159 mg, 83 %, sólido pegajoso de color pardo
AnalpH2_MeOH
_QC(2): Tr 4,96 min;
IQ-208
AnalpH2_MeOH 42 mg, 19 %, sólido de color blanco
_4 min(2): m/z 422
[M+1]+
AnalpH2_MeOH
_OC(2): Tr 4,89 min;
IQ-209
AnalpH2_MeOH 86 mg, 38 %, sólido de color beis
_4 min(2): m/z 404
[M+1]+
92 mg, 29 %, sólido de color blanquecino RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,72 (s a, 1H), 7,88 (d, J =
AnalpH2_MeOH _QC(2): Tr 5,02 min;
8,3 Hz, 2H), 7,74 (dd a, J = 9,3, 2,7 Hz, 1H), 7,55-7,44 (m, 3H), 6,93 (s, 1 H), 3,63
IQ-210
AnalpH2_MeOH _4 min(2): m/z 422,5 [M+1]+ (d a, J=13,2 Hz, 1H), 3,44 (d a, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,00 (s a, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,48-2,44 (m, 1 H), 2,29 (d,
J = 9,1 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,13 (s a, 1 H), 1,86-1,79 (m, 1 H), 1,56-1,50 (m, 1 H), 1,13 (s, 3H), 0,89 (s a, 1 H).
IQ-211
AnalpH2_MeOH _QC(2): Tr 4,76 min; m/z 390,5 [M+1]+ 22 mg, 10 %, sólido de color blanquecino
IQ-212
AnalpH2_MeOH _OC(2): Tr 4,89 min; AnalpH2_MeOH 4 min(2): m/z 408 [M+1]+ 84 mg, 37 %, sólido de color blanquecino
Intermedio para IQ-213
AnalpH2_MeOH _4 min(3): Tr 3,16 min; m/z 494 [M+1]+ Usado en la siguiente etapa en forma de material en bruto
IQ-180
AnalpH2_MeOH _QC(2): Tr 4,75 min; m/z 316 [M+1]+ 140 mg, 79 %, sólido de color beis
IQ-179
AnalpH2_MeOH _QC(2): Tr 5,81 min; m/z 380,5 [M+1]+ 66 mg, 31 %, sólido de color beis
IQ-181
AnalpH2_MeOH _QC(2): Tr 6,56 min; m/z 366,5 [M+1]+ 101 mg, 49 %, sólido de color beis
IQ-183
AnalpH2_MeOH _QC(2): Tr 8,54 min; m/z 365,5 [M+1]+ 17 mg, 16 %, sólido de color beis
IQ-184
AnalpH2_MeOH _QC(2): Tr 8,16 min; m/z 315 [M+1]+ 10,6 mg, 5 %, sólido de color pardo
Esquema J, Etapa AF (Protocolo 1): Síntesis de derivados de 2H-isoquinolin-1-ona de fórmula 5 (a través de desprotección con BOC)
7-Fluoro-5-metil-3-(4-piperazin-1-ilmetil-fenil)-2H-isoguinolin-1-ona (IQ-078)
imagen194
La síntesis es análoga a procedimiento de desprotección con Boc usado en el Esquema A, Etapa C (Protocolo 1)
10 anterior para dar 7-Fluoro-5-metil-3-(4-piperazin-1-ilmetil-fenil)-2H-isoquinolin-1-ona en forma de un sólido de color blanquecino (18,4 mg, 37 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,86 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,81 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,94 (s, 1H), 3,57 (s, 2H), 2,79-2,77 (m, 4H), 2,68 (s, 3H), 2,39 (s a, 4H). AnalpH2_MeOH_QC(1): Tr 5,49 min; m/z 352 [M+1]+
15 Los siguientes derivados de 2H-isoquinolin-1-ona se prepararon usando procedimientos análogos.

Tabla 31: 2H-isoquinolin-1-ona Fórmula 5
Compuesto
Referencia Datos analíticos Masa, % de rendimiento, Estado
IQ-079
AnalpH2_Me OH_Q(1): Tr 5,05 min; m/z 356 [M+1]+ 8 mg, 14 %, sólido de color blanquecino
IQ-158
AnalpH2_Me OH_QC: Tr 5,62 min; m/z 356 [M+1]+ 22 mg, 65 % sólido de color blanco
IQ-072
AnalpH2_Me OH_OC(1): Tr 4,87 min; m/z 335 [M+1]+ 11 mg, 50 %, sólido de color blanco
IQ-026
AnalpH2_Me OH_OC(1): Tr 5,05 min; m/z 322 [M+1]+ 28 mg, 17 %, sólido de color blanco
IQ-160
AnalpH2_Me OH_QC:Tr 4,31 min; m/z 375 [M+1]+ 16 mg, 29 %, sólido de color pardo claro
IQ-200
AnalpH2_Me OH_OC(1): Tr 5,21 min; m/z 362,5 [M+1]+ 210 mg, 76 %, sólido de color blanquecino
IQ-186
AnalpH2_Me OH_OC(1): Tr 5,39 min; m/z 380,5 [M+1]+ 135 mg, 61 %, sólido de color blanquecino
IQ-177
AnalpH2_Me OH_QC(2): Tr 3,68 min; m/z 334,5 [M+1]+ 35 mg, 29 %, sólido de color blanco
imagen195
IQ-178 AnalpH2_Me OH_QC(2): Tr 3,84 min; m/z 352,5 [M+1]+ 42 mg, 34 %, sólido de color blanco
IQ-213
AnalpH2_Me OH_QC(2): Tr 4,81 min; AnalpH2_Me OH_4 min(2): m/z 394 [M+1]+ 80 mg, 36 %, sólido de color blanquecino
Esquema J, Etapa AF (Protocolo 3): Síntesis de derivados de 2H-isoquinolin-1-ona de fórmula 5 (a través de desprotección con TBDPS)
5,7-Difluoro-3-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carbonil]-fenil]-2H-isoguinolin-1-ona (IQ-228)
imagen196
La síntesis es análoga al procedimiento de desprotección con TBDPS usado en el Esquema A, Etapa C (Protocolo 3)
10 anterior para dar 5,7-difluoro-3-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carbonil]-fenil}-2H-isoquinolin-1-ona en forma de un sólido de color blanco (20 mg, 48 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,96 (s a, 1H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,80-7,75 (m, 2H), 7,50 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,91 (s, 1 H), 4,46-4,44 (m, 1 H), 3,63 (s a, 2H), 3,50 (c, J = 7 Hz, 2H), 3,35 (s a, 6H), 2,42 (t, J = 6 Hz, 2H). AnalpH2_MeOH_QC(1): Tr 5,19 min; m/z 414 [M+1]+.
15 Los siguientes derivados de 2H-isoquinolin-1-ona se prepararon usando procedimientos análogos.
imagen197
imagen198
imagen199
imagen200
60 min). La mezcla de reacción se filtró a través de un Si-tiol y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa-EM de fase inversa para obtener 3-[5-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-carbonil)-piridin-2-il]-5-metil-2H-isoquinolin-1-ona en forma de un sólido de color pardo (18 mg, 22 %). AnalpH2_MeOH_QC(1): Tr 4,97 min; m/z 403 [M+1]+.
Los siguientes derivados de 2H-isoquinolin-1-ona se prepararon usando procedimientos análogos.
Tabla 34: Derivados de 2H-isoquinolin-1-ona de Fórmula 4
Compuesto
Código Datos analíticos Masa, % de rendimiento, Estado
IQ-224
AnalpH2_Me OH_QC(1): Tr 4,41 min; m/z 364 [M+1]+ 3,2 mg, 16 %, sólido de color blanquecino
imagen201
IQ-220 AnalpH2_Me OH_QC(3): Tr 8,03 min; m/z 363 [M+1]+ 34 mg, 34 %, sólido de color blanco
IQ-221
AnalpH2_Me OH_QC(3): Tr 7,66 min; m/z 381 [M+1]+ 78 mg, 76 %, sólido de color beis
IQ-222
AnalpH2_Me OH_QC(1): Tr 4,96 min; m/z 381 [M+1]+ 35 mg, 24 %, sólido de color beis
IQ-194
AnalpH2_Me OH_QC(1): Tr 7,15 min; m/z 371 [M+1]+ 32 mg, 16 %, sólido de color blanco
Intermedio para IQ-170
AnalpH2_Me OH_4 min(3): Tr 2,80 min; m/z 577 [M+1]+ 300 mg, cuant., aceite de color negro
IQ-217
AnalpH2_Me OH_QC(1): Tr 7,87 min; m/z 378 [M+1]+ 41 mg, 32 %, sólido de color pardo pálido
IQ-218
AnalpH2_Me OH_QC(1): Tr 8,00 min; m/z 396 [M+1]+ 37 mg, 27 %, sólido de color blanquecino
IQ-216
AnalpH2_Me OH_QC(1): Tr 7,74 min; m/z 381 [M+1]+ 140 mg, 69 %, sólido de color blanquecino
imagen202
imagen203

Tabla 36: 2H-isoquinolin-1-ona Fórmula 51
Compuesto
Código Datos analíticos Masa, % de rendimiento, Estado
IQ-232
AnalpH2_MeO H_QC: Tr 4,93 min; m/z 363 [M+1]+ 19 mg, 20 %, aceite de color pardo
IQ-234
AnalpH2_MeO H_QC: Tr 5,53 min; m/z 377 [M+1]+ 36 mg, 34 %, sólido de color beis
imagen204
IQ-233 AnalpH2_MeO H_QC(1): Tr 5,70 min; m/z 402 [M+1]+ 23 mg, 44 %, sólido de color beis
IQ-231
AnalpH2_MeO H_QC(1): Tr 5,06 min; m/z 388 [M+1]+ 25 mg, 41 %, sólido de color beis
IQ-235
AnalpH2_MeO H_4 min: Tr 0,94 min m/z 415 [M+1]+ 36 mg, 54 %, sólido de color blanquecino
Esquema M, Etapa AM (Protocolo 2): Síntesis de derivados de 2H-isoquinolin-1-ona de fórmula 51 Éster terc-butílico del ácido 4-[4-(1-oxo-5-trimetilsilaniletinil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)bencil1piperazin-1-carboxílico
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Secuencia de construcción
Vector
pNIC-Bsa4
Huesped de expresión
E.coli Rosetta2(DE3) (Novagen)
Método de crecimiento
Las células de una reserva de glicerol se marcaron en placas de LB-agar. Se usaron 5-10 colonias para inocular 20 ml de TB suplementado con 8 g/l de glicerol, 100 µg/ml de canamicina y 34 µg/ml de cloranfenicol. Las células se cultivaron a 30 ºC durante una noche. Se usó el cultivo durante la noche (20 ml) para inocular 1,5 l de TB suplementado con 8 g/l de glicerol, 50 µg/ml de canamicina y aproximadamente 200 µl de solución anti-espuma PPG P2,000 81380 (Fluka). El cultivo se hizo crecer en un sistema biorreactor LEX (Harbinger Biotechnology) a 37 ºC hasta que OD600 alcanzó ~ 2. El cultivo se endureció a 18 ºC durante un período de 1 hora antes de que la expresión objetivo se indujo por la adición de IPTG 0,5 mM. La expresión se dejó continuar durante la noche y las células se cosecharon la mañana siguiente por centrifugación (5,500 x g, 10 min, 4 ºC). El sedimento de células resultante (38,2 g de peso de células húmedas) se resuspendió en tampón de lisis (2 ml/g ), suplementado con un comprimido de inhibidor de proteasa completo sin EDTA (Roche Applied Science). La suspensión celular se almacenó a -80 ºC.
Tampones de extracción
Tampón de lisis: HEPES 50 mM, NaCl 300mM, glicerol al 10 %, imidazol al 10 mM, TCEP 0,5 mM, pH 7,8
Procedimiento de extracción
La suspensión celular se descongeló rápidamente en agua y se añadió 2500 U Benzonasa (Merck). Las células se interrumpieron por sonicación (Vibra-Cell, Sonics) a una amplitud del 80 % durante 3 min de tiempo efectivo (4 seg encendido, 4 seg apagado) y los residuos celulares se retiraron por centrifugación (49,100 x g, 20 min, 4 º C). El sobrenadante se decantó y se filtró a través de un filtro de matraz de 0,45 µm.
tampón IMAC wash1: HEPES 30 mM, NaCl 500 mM, glicerol al 10 %, imidazol 10 mM imidazol, TCEP
0,5 mM, pH 7,5.
tampón IMAC wash2: HEPES 30 mM, NaCl 500 mM NaCl, glicerol al 10 %, imidazol al 25 mM, TCEP
Tampones de
0,5 mM, pH 7,5.
purificación
tampón IMAC de elución: HEPES 30 mM, NaCl 500 mM, glicerol al 10 %, imidazol 500 mM, TCEP
0,5 mM, pH 7,5.
Tampón de filtración en gel (GF): HEPES 30 mM, NaCl 300 mM, glicerol al 10 %, TCEP 0,5 mM, pH
7,5
Procedimientos de purificación
Columnas: IMAC: 1 ml HiTrap Chelating HP cargada de Ni (GE Healthcare). Columna de filtración de gel: HiLoad 16/60 Superdex 75 Prep Grade (GE Healthcare). Procedimiento: La purificación de la proteína se realizó como un proceso en dos etapas en un sistema ÄKTAxpress (GE Healthcare). Antes de la purificación, las columnas se equilibraron con tampón de lavado IMAC y tampón de filtración en gel, respectivamente. El lisado filtrado se cargó en la columna Chelating HiTrap cargada con Ni y se lavó con tampón IMAC wash1 seguido por tampón IMAC wash2. La proteína unida se eluyó de la columna IMAC con tampón de elución IMAC y se cargó automáticamente en la columna de filtración en gel. Las fracciones que contenían la proteína diana se reunieron y se añadió TCEP fresco a una concentración final de 2 mM. La proteína se concentró posteriormente usando un dispositivo de filtro centrífugo Amicon Ultra-15, 10,000 NMWL (Millipore) a 22,8 mg/ml en un volumen de 0,28 ml. La identidad de la proteína se confirmó por espectrometría de masas.
La construcción de la expresión de la tanquirasa 2 (pNIC-Bsa4-TNKS2PARP) también se obtuvo del Consorcio de Genómica Estructural (SGC) y se preparó de manera análoga al método para TNKS1. 5 La proteína PARP1 estaba disponible en el mercado y se obtuvo de Trevigen, Inc (PARP-HSA 'Alta Actividad Específica',n.º de cat. 4668-50-010). Ensayo 1 basado en células: 10 Ensayo reporter Wnt-Luciferasa
Generación de líneaas celulares reporter:
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Los siguientes compuestos se probaron en el Ensayo Clonogénico a largo plazo descrito anteriormente (células HT55):
IQ-168, IQ-185, IQ-007, IQ-018, IQ-027, IQ-053, IQ-173, IQ-006, IQ-195, IQ-075, IQ-080, IQ-170, IQ-016, IQ-011,
5 IQ-182, IQ-174, IQ-177, IQ-178, IQ-197, IQ-201, IQ-158, IQ-204, IQ-048, IQ-196, IQ-117, IQ-210, IQ-199, IQ-176, IQ-059, IQ-179, IQ-198, IQ-054, IQ-209, IQ-005, IQ-042, IQ-213, IQ-218, IQ-100, IQ-127, IQ-171, IQ-208, IQ-206, IQ-205-1, IQ-205-2, IQ-207-1, IQ-207-2, IQ-028-1.
Todos los compuestos tienen un SF50 Clonogénico (HT55) de menos de 10 µM. 10 Los siguientes compuestos tienen un SF50 Clonogénico (HT55) de menos de 3 µM:
IQ-006, IQ-007, IQ-011, IQ-016, IQ-018, IQ-027, IQ-028-1, IQ-048, IQ-053, IQ-059, IQ-075, IQ-080, IQ-117, IQ158, IQ-168, IQ-170, IQ-173, IQ-174, IQ-176, IQ-177, IQ-178, IQ-179, IQ-182, IQ-185, IQ-195, IQ-196, IQ-197, IQ15 199, IQ-201, IQ-204, IQ-205-1, IQ-205-2, IQ-207-1, IQ-207-2, IQ-210.
Los siguientes compuestos tienen un SF50 Clonogénico (HT55) de menos de 1,5 µM:
IQ-006, IQ-007, IQ-011, IQ-016, IQ-018, IQ-027, IQ-028-1, IQ-053, IQ-075, IQ-080, IQ-168, IQ-170, IQ-173, IQ20 185, IQ-195, IQ-205-1, IQ-207-1.
Por ejemplo, IQ-016 tiene un SF50 Clonogénico (HT55) de 1,235 µM.
-R5 Comparación n.º 1:
25 Como se demuestra mediante esta comparación, la presencia de R5 como -Me (en comparación con -H) disminuye el CI50 de Wnt mediante un factor de aproximadamente 13.
Código
Estructura CI50 de TNKS1 (µM) CI50 de Wnt (µmM)
IQ-025
0,017 0,062
REF-1
imagen212 0,033 0,825
30 -R5 Comparación n.º 2: Como se demuestra mediante esta comparación, la presencia de R5 como -Me (en comparación con -H) disminuye el CI50 de Wnt (mediante un factor de aproximadamente 24). 35
Código
Estructura CI50 de TNKS1 (µM) CI50 de Wnt (µM)
IQ-080
0,029 0,042
REF-2
imagen213 0,048 1,003
-R5 Comparación n.º 3:
5 Como se demuestra mediante esta comparación, la presencia de R5 como -Me (en comparación con -H) disminuye el CI50 de Wnt (mediante un factor de aproximadamente 62).
Como se demuestra mediante esta comparación, la presencia de R5 como -Cl (en comparación con -H) disminuye el CI50 de Wnt (mediante un factor de aproximadamente 4). 10
Código
Estructura CI50 de TNKS1 (µM) Wnt CI50 (µM)
IQ-003
0,021 0,012
IQ-002
0,039 0,179
imagen214
-R5 Comparación n.º 6:
Como de demuestra mediante esta comparación, la presencia de R5 como -Me (en comparación con -OH) disminuye el CI50 de Wnt (mediante un factor de al menos 14).
Código
Estructura CI50 de TNKS1 (µM) CI50 de Wnt(µM)
IQ-157
0,051 0,041
REF-6
0,024 0,611
-R5 Comparación n.º 7:
Como se ha demostrado mediante esta comparación, la presencia de R5 como -Me (en comparación con -OH) 10 disminuye el CI50 de Wnt (mediante un factor de al menos 36).
Como también se ha demostrado mediante esta comparación, el cambio adicional de R7 como -F (en comparación con -H) disminuye adicionalmente el CI50 de Wnt (ahora mediante un factor de al menos 60).
Código
Estructura CI50 de TNKS1 (µM) CI50 de Wnt (µM)
IQ-220
imagen215 0,026 0,274
IQ-222
0,016 0,174
REF-7
0,042 >10
-L3P-R3N Comparación n.º 1: -L3P-R3N
Como se ha demostrado mediante esta comparación, la presencia de como N-(ciclopropilmetil)-piperazino-carbonilo (en comparación con -OMe) disminuyo el CI50 de Wnt (mediante un factor de al menos aproximadamente 3).
Código
Estructura CI50 de TNKS1 (µΜ) CI50 de Wnt (µΜ)
IQ-223
0,076 1,34
REF-8
0,039 4,32
Lo anterior ha descrito los principios, realizaciones preferidas y modos de operación de la presente invención. Sin
10 embargo, la invención no debe interpretarse como limitada a las realizaciones particulares discutidas. En su lugar, las realizaciones descritas anteriormente deben considerarse como ilustrativas más que restrictivas. Debe apreciarse que pueden realizarse variaciones en esas realizaciones por los trabajadores expertos en la materia.
Se citan un número de publicaciones en el presente documento para describir y desvelar más completamente la 15 invención y el estado de la técnica con el que se relaciona la invención. Las citas completas de estas referencias se proporcionan a continuación.
Abbot et al., 2010, "Heterociclic antiviral compounds", Publicación de Patente de Estados Unidos número US 2010/0226879 Al publicada el 9 de septiembre de 2010.
20 Adaimy et al., 2007 "Mutation in WNT10A is associated with an autosomal recessive ectodermal dysplasia: the odonto-onquio-dérmica dysphasia", Am. J. Hum. Genet., Vol. 81, pág. 821-828. Balemans et al., 2001, "Increased bone density in sclerosteosis is due to the deficiency of a novel secreted protein (SOST)", Hum. Mol. Genet., Vol. 10, pág. 537-543. Balemans et al, 2002, "Identification of a 52 kb deletion downstream of the SOST gene in patients with van Buchem
25 disease", J. Med. Genet., Vol. 39, pág. 91-97. Bao et al., 2012, "Inhibition of tankyrases induces Axin stabilization and blocks Wnt signalling in breast cancer cells", PLoS One, Vol. 7, n.º 11, e48670. Bergmann et al, 2006, "Mutations in the gene encoding the Wnt-signaling component R-spondin 4 (RSPO4) cause autosomal recessive anoniquia", Am. J. Hum. Genet., Vol. 79, pág. 1105-1109.
30 Beugelmans et al., 1992, "A common and general access to berberine and benzo[c]phenanthridine alkaloids", Tetrahedron, Vol. 48, n.º 38, pág. 8285-8294.
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Claims (1)

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