JP2015512885A - 3−アリール−5−置換イソキノリン−1−オン化合物及びその治療的使用 - Google Patents
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Abstract
Description
がんは、世界で第2位の死因である。がんは全世界の死亡の13%を占めており、他の疾患による死亡が減少するにつれてがんの有病率が増加するものと予想されている低所得国及び中所得国では、がんによる死亡が70%を超えている。英国単独の場合では、乳がんなどの疾患により、毎年12,000人超の女性が死亡している。
PARP1、PARP2、タンキラーゼ1(TNKS1、PARP5aとしても公知である)、タンキラーゼ2(TNKS2、PARP5Bとしても公知である)などの、ポリADPリボースポリメラーゼ(PARP)スーパーファミリータンパク質の阻害が、臨床的有用性を有し得ることを示唆する一連の証拠が今や多く存在している。例えば、Krishnakumarら(2010年)を参照されたい。PARPスーパーファミリーメンバーは、基質としてベータ-NAD+を使用して、タンパク質受容体のアミノ酸残基上にADP-リボースポリマーを産生する。この結果は、タンパク質受容体の特性を著しく変えることができる、劇的な翻訳後修飾である。例えば、Krishnakumarら(2010年)を参照されたい。
Wntシグナル伝達は、細胞表面結合受容体から一連の遺伝子転写事象までのシグナルを変換する細胞内タンパク質のシグナル伝達ネットワークである。古典的なWntシグナル伝達では、Wntリガンドはフリズルド(Frizzled)ファミリーの細胞表面受容体に結合する。フリズルド結合受容体は、ディシブルドファミリータンパク質を活性化する。ひいては、活性化されたディシブルドタンパク質は、Axin1及びAxin2、GSK3、並びにタンパク質APCを含むタンパク質複合体の機能を阻害する。このAxin/GSK3/APC複合体は、通常、β-カテニンの細胞内シグナル伝達分子のタンパク質分解を促進する。Wntシグナル伝達が刺激され、及びディシブルドタンパク質が活性化されると、「β-カテニン分解複合体」が阻害され、β-カテニン分解が低減し、β-カテニンが核に進入してTCF/LEFファミリー転写因子と相互作用することができる。この後者の作用は、最終的にWntシグナル伝達を媒介する一連の特定遺伝子発現事象を推進する。
がん治療として可能性を有するタンキラーゼ阻害剤に加えて、いくつかの他の研究により、タンキラーゼ阻害剤は、他のいくつかの非がん関連性病変において使用することができ、その病変の大部分は、異常なWntシグナル伝達により推進され、そのタンキラーゼ活性が、律速段階である(例えば、Riffellら(2012年)を参照されたい)ことが示唆されている。
最近の研究により、タンキラーゼを阻害すると、未熟な希突起神経膠細胞の前駆細胞(OLP)におけるAxin2レベルを安定することができることが示された(例えば、Fancyら(2011年)を参照されたい)。Axin2機能が髄鞘再生の正常な速度にとって不可欠であるということに基づいて、タンキラーゼの阻害により、低酸素損傷及び脱髄損傷後のOLP髄鞘形成が促進されることが示された(例えば、Fancyら(2011年)を参照されたい)。このデータは、低分子タンキラーゼ阻害剤が、多発性硬化症、新生児低酸素性虚血性脳症(HIE)、及び新生児脳室周囲白質軟化症(PVL)などの神経障害における髄鞘再生を補助することができる薬剤として役立ち得ることを示唆している(例えば、Fancyら(2011年)を参照されたい)。
WntメディエーターであるB-カテニンの活性がやはり異常なデュプュイトラン(Dupuytren)皮膚病(例えば、Varalloら(2003年)を参照されたい);
WntメディエーターであるAxin2の活性が異常な歯形成不全症(tooth agenesis)(例えば、Lammiら(2004年)を参照されたい);
Wntメディエーターである分泌型フリズルド関連タンパク質3(FRP3)の活性が異常な骨関節炎(例えば、Loughlinら(2004年)を参照されたい);
Wntメディエーターであるフリズルドファミリー受容体4(FZD4)(例えば、Robitailleら(2002年)を参照されたい)及びノリエ病タンパク質(例えば、Xuら(2004年)を参照されたい)の活性が異常な滲出性硝子体網膜症;
Wntメディエーターであるグリコーゲンシンターゼキナーゼ3ベータ(GSK3b)及び無翅型MMTV統合部位ファミリーメンバー1(Wnt1)が異常である統合失調症(例えば、Kozlovskyら(2002年);Miyaokaら(1999年)を参照されたい);
Wntメディエーターである低比重リポタンパク質受容体関連タンパク質5(LRP5)の活性が異常な骨粗鬆症(例えば、Gongら(2001年)を参照されたい);
Wntメディエーターであるポーキュパイン(porcupine)ホモログ(PORCN)の活性が異常な皮膚形成不全(例えば、Grzeschikら(2007年)を参照されたい);
WntメディエーターであるR-スポンジン1(RSPO1)の活性が異常なXX性転換(例えば、Parmaら(2006年)を参照されたい);
WntメディエーターであるR-スポンジン4(RSPO4)が異常な爪甲欠損症及び爪形成不全症(hyponychia)(例えば、Bergmannら(2006年); Blaydonら(2006年)を参照されたい);
Wntメディエーターであるスクレロスチン(SOST)の活性が異常な硬結性骨化症及びファンブッヘム病(例えば、Balemansら(2001年); Balemansら(2002年)を参照されたい);
Wntメディエーターである無翅関連MMTV統合部位7A(Wnt7a)の活性が異常なフールマン症候群(例えば、Woodsら(2006年)を参照されたい);
Wntメディエーターである無翅関連MMTV統合部位10a(Wnt10a)の活性が異常な歯-爪-皮膚形成不全(Odonto-onchyo-dermal hypoplasia)(例えば、Adaimyら(2007年)を参照されたい);及び
Wntメディエーターである無翅関連MMTV統合部位10b(Wnt10b)の活性が異常な早期発症型肥満(例えば、Christodoulidesら(2006年)を参照されたい)。
(a)5位において特定の置換基(本明細書ではR5として示される);及び
(b)3位において、特定のパラ置換基(本明細書では-L3P-R3Nとして示される)を有する特定の6員カルボアリール又はヘテロアリール置換基(本明細書ではW、X、Y及びZを含有している環として示される)。
WはCRWであり、XはCRXであり、YはCRYであり、ZはCRZである(「フェニル」);又は
WはNであり、XはCRXであり、YはCRYであり、ZはCRZである(「ピリド-2-イル」);又は
WはCRWであり、XはNであり、YはCRYであり、ZはCRZである(「ピリド-3-イル」);又は
WはNであり、XはCRXであり、YはCRYであり、ZはNである(「ピリミジン-2-イル」);又は
WはCRWであり、XはNであり、YはNであり、ZはCRZである(「ピリミジン-5-イル」);又は
WはNであり、XはCRXであり、YはNであり、ZはCRZである(「ピラジン-2-イル」);又は
WはNであり、XはNであり、YはCRYであり、ZはCRZであり(「ピリダジン-3-イル」);
-RWは、独立して-H又は-RWWであり;
-RXは、独立して-H又は-RXXであり;
-RYは、独立して-H又は-RYYであり;
-RZは、独立して-H又は-RZZであり;
-RWWは、独立して-X1、-R1、-OH、-OR1、-CF3、又は-OCF3であり;
-RXXは、独立して-X1、-R1、-OH、-OR1、-CF3、又は-OCF3であり;
-RYYは、独立して-X1、-R1、-OH、-OR1、-CF3、又は-OCF3であり;
-RZZは、独立して-X1、-R1、-OH、-OR1、-CF3、又は-OCF3であり、
-X1の各々は、独立して-F、-Cl、-Br、又は-Iであり;
-R1の各々は、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-L3P-は、独立して単共有結合又は-L3PL-であり、
-L3PL-は、独立して-L3PR1-、-C(=O)-、-L3PR2-C(=O)-、-S(=O)2-、-L3PR3-S(=O)2-、又は-O-L3PR4-であり;
-L3PR1-の各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
-L3PR2-の各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
-L3PR3-の各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
-L3PR4-の各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
-R3Nは、独立して-NH2、-NHRA、-NRARB、又は-NRCRDであり;
-RAの各々は、独立して:
-RA1、-RA2、-RA3、-RA4、-RA5、-LA-RA2、-LA-RA3、-LA-RA4、又は-LA-RA5であり;
-RA1の各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜6アルキルであり;
1つ以上の基-RS1により、場合により置換されており;
-RA2の各々は、飽和C3〜6シクロアルキルであり、
1つ以上の基-RS2Cにより、場合により置換されており;
-RA3の各々は、非芳香族C3〜7ヘテロシクリルであり、
炭素上で、1つ以上の基-RS2Cにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、存在する場合、基-RSNにより、場合により置換されており;
-RA4の各々は、独立してフェニル又はナフチルであり、
1つ以上の基-RS3Cにより、場合により置換されており;
-RA5の各々は、C5〜10ヘテロアリールであり、
炭素上で、1つ以上の基-RS3Cにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、存在する場合、基-RSNにより、場合により置換されており;
-LA-の各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
-RS1の各々は、独立して:
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORTT、
-OCF3、
-NH2、-NHRTT、-NRTT 2、-RTM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORTT、-OC(=O)RTT、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRTT、-C(=O)NRTT 2、-C(=O)RTM、
-NHC(=O)RTT、-NRTNC(=O)RTT、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRTT、-NHC(=O)NRTT 2、-NHC(=O)RTM、
-NRTNC(=O)NH2、-NRTNC(=O)NHRTT、-NRTNC(=O)NRTT 2、-NRTNC(=O)RTM、
-NHC(=O)ORTT、-NRTNC(=O)ORTT、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRTT、-OC(=O)NRTT 2、-OC(=O)RTM、
-C(=O)RTT、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRTT、-S(=O)2NRTT 2、-S(=O)2RTM、
-NHS(=O)2RTT、-NRTNS(=O)2RTT、
-S(=O)2RTT、
-CN、-NO2、-SRTT、又は=O
であり、
-RS2Cの各々は、独立して:
-RTT、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-CF3、-OCF3、
-NH2、-NHRTT、-NRTT 2、-RTM、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT 2、-LT-RTM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORTT、-OC(=O)RTT、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRTT、-C(=O)NRTT 2、-C(=O)RTM、
-NHC(=O)RTT、-NRTNC(=O)RTT、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRTT、-NHC(=O)NRTT 2、-NHC(=O)RTM、
-NRTNC(=O)NH2、-NRTNC(=O)NHRTT、-NRTNC(=O)NRTT 2、-NRTNC(=O)RTM、
-NHC(=O)ORTT、-NRTNC(=O)ORTT、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRTT、-OC(=O)NRTT 2、-OC(=O)RTM、
-C(=O)RTT、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRTT、-S(=O)2NRTT 2、-S(=O)2RTM、
-NHS(=O)2RTT、-NRTNS(=O)2RTT、
-S(=O)2RTT、
-CN、-NO2、-SRTT、又は=O
であり、
-RS3Cの各々は、独立して:
-RTT、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-CF3、-OCF3、
-NH2、-NHRTT、-NRTT 2、-RTM、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT 2、-LT-RTM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORTT、-OC(=O)RTT、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRTT、-C(=O)NRTT 2、-C(=O)RTM、
-NHC(=O)RTT、-NRTNC(=O)RTT、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRTT、-NHC(=O)NRTT 2、-NHC(=O)RTM、
-NRTNC(=O)NH2、-NRTNC(=O)NHRTT、-NRTNC(=O)NRTT 2、-NRTNC(=O)RTM、
-NHC(=O)ORTT、-NRTNC(=O)ORTT、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRTT、-OC(=O)NRTT 2、-OC(=O)RTM、
-C(=O)RTT、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRTT、-S(=O)2NRTT 2、-S(=O)2RTM、
-NHS(=O)2RTT、-NRTNS(=O)2RTT、
-S(=O)2RTT、
-CN、-NO2、又は-SRTT
であり、
さらに、存在する場合、2つの隣接する基-RS3Cは、一緒になって、以下を形成してもよく:
-O-CH2-O-又は-O-CH2CH2-O-;
-RSNの各々は、独立して:
-RTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT 2、-LT-RTM、
-C(=O)RTT、
-C(=O)ORTT、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRTT、-C(=O)NRTT 2、-C(=O)RTM、又は
-S(=O)2RTT
であり、
-LT-の各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
-RTTの各々は、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、飽和C3〜6シクロアルキル-メチル、フェニル、又はベンジルであり;前記直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルは、-OH又は-ORTTTにより、場合により置換されており、-RTTTは、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-RTNの各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-RTMの各々は、独立してアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼパノ、又はジアゼパノであって、:
炭素上で、1つ以上の以下から選択される基により、場合により置換されており:-RTMM、-C(=O)RTMM、-S(=O)2RTMM、-F、-NH2、-NHRTMM、-NRTMM 2、-OH、及び-ORTMM;及び
二級窒素上で、存在する場合、以下から選択される基により、場合により置換されており:-RTMM、-C(=O)RTMM、-C(=O)ORTMM、及び-S(=O)2RTMM;
-RTMMの各々は、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、飽和C3〜6シクロアルキル-メチル、フェニル、又はベンジルであり;
-RBは、独立して-RB1、-RB2、又は-LB-RB2であり;
-RB1は、直鎖又は分岐の飽和C1〜6アルキルであり、-OH又は-ORBBにより、場合により置換されており、-RBBは直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-RB2は、飽和C3〜6シクロアルキルであり;
-LB-は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
-NRCRDは、独立して-NRC1RD1、-NRC2RD2、-NRC3RD3、-NRC4RD4、又は-NRC5RD5であり;
-NRC1RD1は、4〜8個の環原子を有する単環式非芳香族ヘテロシクリル基であり、前記環原子の正確に1個が環ヘテロ原子であり、Nであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、両方ともNであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びOであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びSであり、前記Sは場合によりS(=O)又はS(=O)2の形態であり;
前記単環式非芳香族ヘテロシクリル基は、
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、存在する場合、基-RNNにより、場合により置換されており;
-NRC2RD2は、7〜12個の環原子を有する縮合二環式非芳香族ヘテロシクリル基であり、前記環原子の正確に1個が環ヘテロ原子であり、Nであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、両方ともNであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びOであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びSであり、前記Sは、場合によりS(=O)又はS(=O)2の形態であるか、又は前記環原子の正確に3個が環ヘテロ原子であり、それらの1個がNであり、その他の2個の各々が独立してN、O又はSであり、前記Sは場合によりS(=O)又はS(=O)2の形態であり;
前記縮合二環式非芳香族ヘテロシクリル基は、
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、存在する場合、基-RNNにより、場合により置換されており;
-NRC3RD3は、7〜11個の環原子を有する架橋非芳香族ヘテロシクリル基であり、前記環原子の正確に1個が環ヘテロ原子であり、Nであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、両方ともNであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びOであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びSであり、前記Sは、場合によりS(=O)又はS(=O)2の形態であるか、又は前記環原子の正確に3個が環ヘテロ原子であり、それらの1個がNであり、その他の2個の各々が独立してN、O又はSであり、前記Sは場合によりS(=O)又はS(=O)2の形態であり;
前記架橋非芳香族ヘテロシクリル基は、
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、存在する場合、基-RNNにより、場合により置換されており;
-NRC4RD4は、6〜12個の環原子を有するスピロ非芳香族ヘテロシクリル基であり、前記環原子の正確に1個が環ヘテロ原子であり、Nであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、両方ともNであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びOであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びSであるか、又は前記環原子の正確に3個が環ヘテロ原子であり、それらの1個がNであり、その他の2個の各々が独立してN、O又はSであり、前記Sは場合によりS(=O)又はS(=O)2の形態であり;
前記スピロ非芳香族ヘテロシクリル基は、
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、存在する場合、基-RNNにより、場合により置換されており;
-RNCの各々は、独立して:
-RQQ、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORQQ、
-LQ-OH、-LQ-ORQQ、
-CF3、-OCF3、
-NH2、-NHRQQ、-NRQQ 2、-RQM、
-LQ-NH2、-LQ-NHRQQ、-LQ-NRQQ 2、-LQ-RQM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORQQ、-OC(=O)RQQ、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRQQ、-C(=O)NRQQ 2、-C(=O)RQM、
-NHC(=O)RQQ、-NRQNC(=O)RQQ、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRQQ、-NHC(=O)NRQQ 2、-NHC(=O)RQM、
-NRQNC(=O)NH2、-NRQNC(=O)NHRQQ、
-NRQNC(=O)NRQQ 2、-NRQNC(=O)RQM、
-NHC(=O)ORQQ、-NRQNC(=O)ORQQ、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRQQ、-OC(=O)NRQQ 2、-OC(=O)RQM、
-C(=O)RQQ、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRQQ、-S(=O)2NRQQ 2、-S(=O)2RQM、
-NHS(=O)2RQQ、-NRQNS(=O)2RQQ、
-S(=O)2RQQ、
-CN、-NO2、-SRQQ、又は=O
であり、
-RNNの各々は、独立して:
-RQQ、
-LQ-OH、-LQ-ORQQ、
-LQ-NH2、-LQ-NHRQQ、-LQ-NRQQ 2、-LQ-RQM、
-C(=O)RQQ、
-C(=O)ORQQ、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRQQ、-C(=O)NRQQ 2、-C(=O)RQM、又は
-S(=O)2RQQ
であり、
-LQの各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
-RQQの各々は、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、飽和C3〜6シクロアルキル-メチル、フェニル、又はベンジルであり;前記直鎖又は分岐の、飽和C1〜4アルキルは、-OH又は-ORQQQにより、場合により置換されており、前記フェニル及びベンジルは、-RQQQにより、場合により置換されており、-RQQQの各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-RQNの各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-RQMの各々は、独立してアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼパノ、又はジアゼパノであり、
炭素上で、1つ以上の以下から選択される基により、場合により置換されており:-RQMM、-C(=O)RQMM、-S(=O)2RQMM、-F、-NH2、-NHRQMM、-NRQMM 2、-OH、及び-ORQMM;及び
二級窒素上で、存在する場合、以下から選択される基により、場合により置換されており:-RQMM、-C(=O)RQMM、-C(=O)ORQMM、及び-S(=O)2RQMM;
-RQMMの各々は、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、飽和C3〜6シクロアルキル-メチル、フェニル、又はベンジルであり;
-NRC5RD5は、独立して:1H-ピロール-1-イル;2H-イソインドール-2-イル;1H-インドール-1-イル;1H-ピラゾール-1-イル;1H-ベンゾイミダゾール-1-イル;1H-イミダゾール-1-イル;2H-インダゾール-2-イル;1H-インダゾール-1-イル;4H-[1,2,4]トリアゾール-4-イル;1H-[1,2,3]トリアゾール-1-イル;1H-[1,2,4]トリアゾール-1-イル;1H-ベンゾトリアゾール-1-イル;又は1H-テトラゾール-1-イルであり;1つ以上の基-RHにより、場合により置換されており;
-RHの各々は、独立して:
-RHH、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORHH、
-LH-OH、-LH-ORHH、
-CF3、-OCF3、
-NH2、-NHRHH、-NRHH 2、-RHM、
-LH-NH2、-LH-NHRHH、-LH-NRHH 2、-LH-RHM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORHH、-OC(=O)RHH、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRHH、-C(=O)NRHH 2、-C(=O)RHM、
-NHC(=O)RHH、-NRHNC(=O)RHH、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRHH、-NHC(=O)NRHH 2、-NHC(=O)RHM、
-NRHNC(=O)NH2、-NRHNC(=O)NHRHH、-NRHNC(=O)NRHH 2、-NRHNC(=O)RHM、
-NHC(=O)ORHH、-NRHNC(=O)ORHH、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRHH、-OC(=O)NRHH 2、-OC(=O)RHM、
-C(=O)RHH、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRHH、-S(=O)2NRHH 2、-S(=O)2RHM、
-NHS(=O)2RHH、-NRHNS(=O)2RHH、
-S(=O)2RHH、
-CN、-NO2、又は-SRHH
であり、
-LH-の各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
-RHHの各々は、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、飽和C3〜6シクロアルキル-メチル、フェニル、又はベンジルであり;前記直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルは、-OH又は-ORHHHにより、場合により置換されており、-RHHHは、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-RHNの各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-RHMの各々は、独立してアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼパノ、又はジアゼパノであり、
炭素上で、1つ以上の以下から選択される基により、場合により置換されており:-RHMM、-C(=O)RHMM、-S(=O)2RHMM、-F、-NH2、-NHRHMM、-NRHMM 2、-OH、及び-ORHMM;及び
二級窒素上で、存在する場合、以下から選択される基により、場合により置換されており:-RHMM、-C(=O)RHMM、-C(=O)ORHMM、及び-S(=O)2RHMM;
-RHMMの各々は、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、飽和C3〜6シクロアルキル-メチル、フェニル、又はベンジルであり;
-R5は、独立して-R5A、-R5B、-R5C、-R5D、又は-R5Eであり;
-R5Aは、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-R5Bは、飽和C3〜6シクロアルキルであり;
-R5Cは、独立して-F、-Cl、-Br、又は-Iであり;
-R5Dは、-CF3であり;
-R5Eは、独立して、1つ以上の基-REEにより、場合により置換されている-C≡CH又はC3〜6アルキニルであり;-REEの各々は、-OH、-OREEE、-NH2、-NHREEE、及び-NREEE 2から独立して選択され、-REEEの各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-R4は-Hであり;
-R6は、独立して-H又は-Fであり;
-R7は、独立して-H又は-Fであり;
-R8は、独立して-H又は-Fである)。
(2)(1)による化合物であって、
WがCRWであり、XがCRXであり、YがCRYであり、ZがCRZである(「フェニル」);又は
WがNであり、XがCRXであり、YがCRYであり、ZがCRZである(「ピリド-2-イル」);又は
WがCRWであり、XがNであり、YがCRYであり、ZがCRZである(「ピリド-3-イル」);又は
WがNであり、XがCRXであり、YがCRYであり、ZがNである(「ピリミジン-2-イル」);又は
WがCRWであり、XがNであり、YがNであり、ZがCRZである(「ピリミジン-5-イル」)。
WがCRWであり、XがCRXであり、YがCRYであり、zがCRZである(「フェニル」);又は
WがCRWであり、XがNであり、YがCRYであり、zがCRZである(「ピリド-3-イル」);又は
WがCRWであり、XがNであり、YがNであり、zがCRZである(「ピリミジン-5-イル」。
WがCRWであり、XがCRXであり、YがCRYであり、zがCRZである(「フェニル」)。
WがCRWであり、XがNであり、YがCRYであり、zがCRZである(「ピリド-3-イル」)。
WがCRWであり、XがNであり、YがNであり、zがCRZである(「ピリミジン-5-イル」)。
(7)(1)〜(6)のいずれか1つによる化合物であって、-RWが、存在する場合、-Hである。
(9)(1)〜(8)のいずれか1つによる化合物であって、-RXが、存在する場合、-Hである。
(11)(1)〜(10)のいずれか1つによる化合物であって、-RYが、存在する場合、-Hである。
(13)(1)〜(12)のいずれか1つによる化合物であって、-RZが、存在する場合、-Hである。
(15)(1)〜(14)のいずれか1つによる化合物であって、-RWWが、存在する場合、独立して-X1、-R1、又は-CF3である。
(19)(1)〜(18)のいずれか1つによる化合物であって、-RXXが、存在する場合、独立して-X1、-R1、又は-CF3である。
(23)(1)〜(22)のいずれか1つによる化合物であって、-RYYが、存在する場合、独立して-X1、-R1、又は-CF3である。
(27)(1)〜(26)のいずれか1つによる化合物であって、-RZZが、存在する場合、独立して-X1、-R1、又は-CF3である。
(31)(1)〜(30)のいずれか1つによる化合物であって、-X1の各々が、存在する場合、独立して-F、-Cl、又は-Brである。
(37)(1)〜(36)のいずれか1つによる化合物であって、-R1の各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、又は-tBuである。
(41)(1)〜(40)のいずれか1つによる化合物であって、-L3P-が、単共有結合である。
(43)(1)〜(42)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PL-が、存在する場合、独立して-L3PR1-、-C(=O)-、-L3PR2-C(=O)-、-O-L3PR4、又はS(=O)2-である。
(51)(1)〜(50)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR1-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH2CH2-、-CH(Me)CH2-、-CH2CH(Me)-、-C(Me)2CH2-、-CH2C(Me)2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(61)(1)〜(60)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR2-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH2CH2-、-CH(Me)CH2-、-CH2CH(Me)-、-C(Me)2CH2-、-CH2C(Me)2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(71)(1)〜(70)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR3-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH2CH2-、-CH(Me)CH2-、-CH2CH(Me)-、-C(Me)2CH2-、-CH2C(Me)2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(79)(1)〜(78)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR4-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH2CH2-、-CH(Me)CH2-、-CH2CH(Me)-、-C(Me)2CH2-、-CH2C(Me)2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(87)(1)〜(86)のいずれか1つによる化合物であって、-R3Nが、独立して-NHRA、-NRARB、又は-NRCRDである。
(93)(1)〜(92)のいずれか1つによる化合物であって、-RAの各々が、存在する場合、独立して-RA1、-RA2、-RA3、-LA-RA2、又は-LA-RA3である。
(104)(1)〜(103)のいずれか1つによる化合物であって、-RA1の各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり、1つ以上の基-RS1により、場合により置換されている。
(117)(1)〜(116)のいずれか1つによる化合物であって、-RA2の各々が、存在する場合、独立してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、1つ以上の基-RS2Cにより、場合により置換されている。
(120)(1)〜(119)のいずれか1つによる化合物であって、-RA3の各々が、存在する場合、独立してオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル、又はジアゼパニルであり、
炭素上で、1つ以上の基-RS2Cにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、存在する場合、基-RSNにより、場合により置換されている。
炭素上で、1つ以上の基-RS2Cにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、存在する場合、基-RSNにより、場合により置換されている。
炭素上で、1つ以上の基-RS2Cにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、存在する場合、基-RSNにより、場合により置換されている。
炭素上で、1つ以上の基-RS2Cにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、基-RSNにより、場合により置換されている。
炭素上で、1つ以上の基-RS2Cにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、基-RSNにより、場合により置換されている。
炭素上で、1つ以上の基-RS2Cにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、基-RSNにより、場合により置換されている。
(127)(1)〜(126)のいずれか1つによる化合物であって、-RA4の各々が、存在する場合、フェニルであり、1つ以上の基-RS3Cにより、場合により置換されている。
(129)(1)〜(128)のいずれか1つによる化合物であって、-RA5の各々が、存在する場合、独立してフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、又はフタラジニルであり、
炭素上で、1つ以上の基-RS3Cにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、存在する場合、基-RSNにより、場合により置換されている。
炭素上で、1つ以上の基-RS3Cにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、存在する場合、基-RSNにより、場合により置換されている。
炭素上で、1つ以上の基-RS3Cにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、存在する場合、基-RSNにより、場合により置換されている。
炭素上で、1つ以上の基-RS3Cにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、基-RSNにより、場合により置換されている。
炭素上で、1つ以上の基-RS3Cにより、場合により置換されている。
(134)(1)〜(133)のいずれか1つによる化合物であって、-LA-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH2CH2-、-CH(Me)CH2-、-CH2CH(Me)-、-C(Me)2CH2-、-CH2C(Me)2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(142)(1)〜(141)のいずれか1つによる化合物であって、-RS1の各々が、存在する場合、独立して
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORTT、
-OCF3、
-NH2、-NHRTT、-NRTT 2、-RTM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORTT、-OC(=O)RTT、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRTT、-C(=O)NRTT 2、-C(=O)RTM、
-C(=O)RTT、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRTT、-S(=O)2NRTT 2、-S(=O)2RTM、
-NHS(=O)2RTT、-NRTNS(=O)2RTT、
-S(=O)2RTT、
-CN、-NO2、-SRTT、又は=O
である。
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORTT、
-OCF3、
-NH2、-NHRTT、-NRTT 2、-RTM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORTT、-OC(=O)RTT、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRTT、-C(=O)NRTT 2、-C(=O)RTM、
-NHC(=O)RTT、-NRTNC(=O)RTT、
-C(=O)RTT、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRTT、-S(=O)2NRTT 2、-S(=O)2RTM、
-NHS(=O)2RTT、-NRTNS(=O)2RTT、又は
-S(=O)2RTT
である。
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORTT、
-OCF3、
-NH2、-NHRTT、-NRTT 2、-RTM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORTT、-OC(=O)RTT、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRTT、-C(=O)NRTT 2、-C(=O)RTM、
-NHC(=O)RTT、-NRTNC(=O)RTT、又は
-C(=O)RTT
である。
-F、
-OH、-ORTT、
-NH2、-NHRTT、-NRTT 2、又は-RTM
である。
-OH、-ORTT、
-NH2、-NHRTT、-NRTT 2、又は-RTM
である。
(148)(1)〜(148)のいずれか1つによる化合物であって、-RS2Cの各々が、存在する場合、独立して
-RTT、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-CF3、-OCF3、
-NH2、-NHRTT、-NRTT 2、-RTM、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT 2、-LT-RTM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORTT、-OC(=O)RTT、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRTT、-C(=O)NRTT 2、-C(=O)RTM、
-NHC(=O)RTT、-NRTNC(=O)RTT、
-C(=O)RTT、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRTT、-S(=O)2NRTT 2、-S(=O)2RTM、
-NHS(=O)2RTT、-NRTNS(=O)2RTT、
-S(=O)2RTT、
-CN、-NO2、-SRTT、又は=O
である。
-RTT、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-CF3、-OCF3、
-NH2、-NHRTT、-NRTT 2、-RTM、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT 2、-LT-RTM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORTT、-OC(=O)RTT、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRTT、-C(=O)NRTT 2、-C(=O)RTM、
-NHC(=O)RTT、-NRTNC(=O)RTT、
-C(=O)RTT、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRTT、-S(=O)2NRTT 2、-S(=O)2RTM、
-NHS(=O)2RTT、-NRTNS(=O)2RTT、
-S(=O)2RTT、又は
=O
である。
-RTT、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-OCF3、
-NH2、-NHRTT、-NRTT 2、-RTM、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT 2、-LT-RTM、又は
=O
である。
-RTT、
-F、
-OH、-ORTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-OCF3、
-NH2、-NHRTT、-NRTT 2、-RTM、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT 2、-LT-RTM、又は
=O
である。
-RTT、
-F、
-OH、-ORTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-NH2、-NHRTT、-NRTT 2、-RTM、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT 2、-LT-RTM、又は
=O
である。
-RTT、
-OH、-ORTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-NH2、-NHRTT、-NRTT 2、-RTM、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT 2、-LT-RTM、又は
=O
である。
-RTT、
-OH、-ORTT、
-NH2、-NHRTT、-NRTT 2、-RTM、又は
=O
である。
(155)(1)〜(154)のいずれか1つによる化合物であって、-RS3Cの各々が、存在する場合、独立して
-RTT、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-CF3、-OCF3、
-NH2、-NHRTT、-NRTT 2、-RTM、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT 2、-LT-RTM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORTT、-OC(=O)RTT、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRTT、-C(=O)NRTT 2、-C(=O)RTM、
-NHC(=O)RTT、-NRTNC(=O)RTT、
-C(=O)RTT、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRTT、-S(=O)2NRTT 2、-S(=O)2RTM、
-NHS(=O)2RTT、-NRTNS(=O)2RTT、
-S(=O)2RTT、
-CN、-NO2、又は-SRTT
である。
-RTT、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-CF3、-OCF3、
-NH2、-NHRTT、-NRTT 2、-RTM、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT 2、-LT-RTM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORTT、-OC(=O)RTT、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRTT、-C(=O)NRTT 2、-C(=O)RTM、
-NHC(=O)RTT、-NRTNC(=O)RTT、又は
-C(=O)RTT
である。
-RTT、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-NH2、-NHRTT、-NRTT 2、-RTM、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT 2、又は-LT-RTM
である。
-RTT、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORTT、
-NH2、-NHRTT、-NRTT 2、又は-RTM
である。
(159)(1)〜(158)のいずれか1つによる化合物であって、-RSNの各々が、存在する場合、独立して
-RTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT 2、-LT-RTM、
-C(=O)RTT、
-C(=O)ORTT、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRTT、-C(=O)NRTT 2、又は-C(=O)RTM
である。
-RTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT 2、-LT-RTM、
-C(=O)RTT、又は
-C(=O)ORTT
である。
-RTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT 2、-LT-RTM、又は
-C(=O)RTT
である。
-RTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT 2、又は
-C(=O)RTT
である。
-RTT、
-C(=O)RTT、又は
-C(=O)ORTT
である。
(166)(1)〜(165)のいずれか1つによる化合物であって、-LT-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH2CH2-、-CH(Me)CH2-、-CH2CH(Me)-、-C(Me)2CH2-、-CH2C(Me)2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(174)(1)〜(173)のいずれか1つによる化合物であって、-RTTの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、飽和C3〜6シクロアルキル-メチル、フェニル、又はベンジルである。
(187)(1)〜(186)のいずれか1つによる化合物であって、-RTTTの各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、又は-tBuである。
(190)(1)〜(189)のいずれか1つによる化合物であって、-RTNの各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、又は-tBuである。
(193)(1)〜(192)のいずれか1つによる化合物であって、-RTMの各々が、存在する場合、独立してピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、又はモルホリノであり、
炭素上で、1つ以上の以下から選択される基により、場合により置換されており:-RTMM、-C(=O)RTMM、-S(=O)2RTMM、-F、-NH2、-NHRTMM、-NRTMM 2、-OH、及び-ORTMM;及び
二級窒素上で、存在する場合、以下から選択される基により、場合により置換されており:-RTMM、-C(=O)RTMM、-C(=O)ORTMM、及び-S(=O)2RTMM;
-RTMMの各々が、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、飽和C3〜6シクロアルキル-メチル、フェニル、又はベンジルである。
(194)(1)〜(193)のいずれか1つによる化合物であって、-RTMMの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルである。
(205)(1)〜(204)のいずれか1つによる化合物であって、-RBが、存在する場合、-RB1である。
(208)(1)〜(207)のいずれか1つによる化合物であって、-RB1が、存在する場合、直鎖又は分岐の飽和C1〜6アルキルである。
(217)(1)〜(216)のいずれか1つによる化合物であって、-RBBが、存在する場合、独立して-Me又は-Etである。
(219)(1)〜(218)のいずれか1つによる化合物であって、-RB2が、存在する場合、独立してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
(223)(1)〜(222)のいずれか1つによる化合物であって、-LB-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH2CH2-、-CH(Me)CH2-、-CH2CH(Me)-、-C(Me)2CH2-、-CH2C(Me)2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(231)(1)〜(230)のいずれか1つによる化合物であって、-NRCRDが、存在する場合、-NRC1RD1である。
(236)(1)〜(235)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC1RD1が、存在する場合、4〜7個の環原子を有する単環式非芳香族ヘテロシクリル基である。
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、存在する場合、基-RNNにより、場合により置換されている。
二級窒素上で、存在する場合、基-RNNにより、場合により置換されている。
二級窒素上で、存在する場合、基-RNNにより、場合により置換されている。
二級窒素上で、基-RNNにより、場合により置換されている。
二級窒素上で、基-RNNにより、場合により置換されている。
(254)(1)〜(253)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC2RD2が、存在する場合、7〜12個の環原子を有する縮合二環式非芳香族ヘテロシクリル基であり、前記環原子の正確に1個が、環ヘテロ原子であり、Nであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、両方ともNであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びOであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びSであり、前記Sが場合によりS(=O)又はS(=O)2の形態であり;
前記縮合二環式非芳香族ヘテロシクリル基は、
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、存在する場合、基-RNNにより、場合により置換されている。
二級窒素上で、存在する場合、基-RNNにより、場合により置換されている。
二級窒素上で、存在する場合、基-RNNにより、場合により置換されている。
二級窒素上で、基-RNNにより、場合により置換されている。
(268)(1)〜(267)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC3RD3が、存在する場合、7〜11個の環原子を有する架橋非芳香族ヘテロシクリル基であり、前記環原子の正確に1個が、環ヘテロ原子であり、Nであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、両方ともNであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びOであり;
前記架橋非芳香族ヘテロシクリル基は、
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、存在する場合、基-RNNにより、場合により置換されている。
二級窒素上で、存在する場合、基-RNNにより、場合により置換されている。
二級窒素上で、存在する場合、基-RNNにより、場合により置換されている。
二級窒素上で、存在する場合、基-RNNにより、場合により置換されている。
二級窒素上で、基-RNNにより、場合により置換されている。
二級窒素上で、基-RNNにより、場合により置換されている。
(285)(1)〜(284)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC4RD4が、存在する場合、7個の環原子を有するスピロ非芳香族ヘテロシクリル基である。
二級窒素上で、存在する場合、基-RNNにより、場合により置換されている。
二級窒素上で、存在する場合、基-RNNにより、場合により置換されている。
二級窒素上で、基-RNNにより、場合により置換されている。
二級窒素上で、基-RNNにより、場合により置換されている。
(302)(1)〜(301)のいずれか1つによる化合物であって、-RNCの各々が、存在する場合、独立して
-RQQ、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORQQ、
-LQ-OH、-LQ-ORQQ、
-NH2、-NHRQQ、-NRQQ 2、-RQM、
-LQ-NH2、-LQ-NHRQQ、-LQ-NRQQ 2、-LQ-RQM、又は
=O
である。
-RQQ、
-OH、-ORQQ、
-NH2、-NHRQQ、-NRQQ 2、-RQM、又は
=O
である。
(305)(1)〜(304)のいずれか1つによる化合物であって、-RNNの各々が、存在する場合、独立して
-RQQ、
-LQ-OH、-LQ-ORQQ、
-LQ-NH2、-LQ-NHRQQ、-LQ-NRQQ 2、-LQ-RQM、
-C(=O)RQQ、
-C(=O)ORQQ、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRQQ、-C(=O)NRQQ 2、又は-C(=O)RQM
である。
-RQQ、
-LQ-OH、-LQ-ORQQ、
-LQ-NH2、-LQ-NHRQQ、-LQ-NRQQ 2、-LQ-RQM、
-C(=O)RQQ、又は
-C(=O)ORQQ
である。
-RQQ、
-LQ-OH、-LQ-ORQQ、
-LQ-NH2、-LQ-NHRQQ、-LQ-NRQQ 2、-LQ-RQM、又は
-C(=O)RQQ
である。
-RQQ、
-LQ-OH、-LQ-ORQQ、
-LQ-NH2、-LQ-NHRQQ、-LQ-NRQQ 2、又は
-C(=O)RQQ
である。
-RQQ、
-C(=O)RQQ、又は
-C(=O)ORQQ
である。
(315)(1)〜(314)のいずれか1つによる化合物であって、-LQ-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH2CH2-、-CH(Me)CH2-、-CH2CH(Me)-、-C(Me)2CH2-、-CH2C(Me)2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(323)(1)〜(322)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、飽和C3〜6シクロアルキル-メチル、フェニル、又はベンジルであり;前記直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルが、-OH又は-ORQQQにより、場合により置換されており、-RQQQが、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルである。
(343)(1)〜(342)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQQの各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、又は-tBuである。
(346)(1)〜(345)のいずれか1つによる化合物であって、-RQNの各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、又は-tBuである。
(349)(1)〜(348)のいずれか1つによる化合物であって、-RQMの各々が、存在する場合、独立してピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、又はモルホリノであり、
炭素上で、1つ以上の以下から選択される基により、場合により置換されており:-RQMM、-C(=O)RQMM、-S(=O)2RQMM、-F、-NH2、-NHRQMM、-NRQMM 2、-OH、及び-ORQMM;及び
二級窒素上で、存在する場合、以下から選択される基により、場合により置換されており:-RQMM、-C(=O)RQMM、-C(=O)ORQMM、及び-S(=O)2RQMM;
-RQMMの各々が、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、飽和C3〜6シクロアルキル-メチル、フェニル、又はベンジルである。
(350)(1)〜(349)のいずれか1つによる化合物であって、-RQMMの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルである。
(361)(1)〜(360)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC5RD5が、存在する場合、独立して:1H-ピロール-1-イル;2H-イソインドール-2-イル;1H-インドール-1-イル;1H-ピラゾール-1-イル;1H-ベンゾイミダゾール-1-イル;1H-イミダゾール-1-イル;2H-インダゾール-2-イル;1H-インダゾール-1-イル;4H-[1,2,4]トリアゾール-4-イル;1H-[1,2,3]トリアゾール-1-イル;1H-[1,2,4]トリアゾール-1-イル;1H-ベンゾトリアゾール-1-イル;又は1H-テトラゾール-1-イルであり;1つ以上の基-RHにより、場合により置換されている。
(370)(1)〜(369)のいずれか1つによる化合物であって、-RHの各々が、存在する場合、独立して
-RHH、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORHH、
-LH-OH、-LH-ORHH、
-CF3、-OCF3、
-NH2、-NHRHH、-NRHH 2、-RHM、
-LH-NH2、-LH-NHRHH、-LH-NRHH 2、-LH-RHM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORHH、-OC(=O)RHH、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRHH、-C(=O)NRHH 2、-C(=O)RHM、
-NHC(=O)RHH、-NRHNC(=O)RHH、又は
-C(=O)RHH
である。
-RHH、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORHH、
-LH-OH、-LHH-ORHH、
-NH2、-NHRHH、-NRHH 2、-RHM、
-LH-NH2、-LH-NHRHH、-LH-NRHH 2、又は-LH-RHM
である。
-RHH、
-OH、-ORHH、
-NH2、-NHRHH、-NRHH 2、又は-RHM
である。
(374)(1)〜(373)のいずれか1つによる化合物であって、-LH-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH2CH2-、-CH(Me)CH2-、-CH2CH(Me)-、-C(Me)2CH2-、-CH2C(Me)2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(382)(1)〜(381)のいずれか1つによる化合物であって、-RHHの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、飽和C3〜6シクロアルキル-メチル、フェニル、又はベンジルである。
(398)(1)〜(397)のいずれか1つによる化合物であって、-RHHHの各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、又は-tBuである。
(401)(1)〜(400)のいずれか1つによる化合物であって、-RHNの各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、又は-tBuである。
(404)(1)〜(403)のいずれか1つによる化合物であって、-RHMの各々が、存在する場合、独立してピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、又はモルホリノであり、
炭素上で、1つ以上の以下から選択される基により、場合により置換されており:-RHMM、-C(=O)RHMM、-S(=O)2RHMM、-F、-NH2、-NHRHMM、-NRHMM 2、-OH、及び-ORHMM;及び
二級窒素上で、存在する場合、以下から選択される基により、場合により置換されており:-RHMM、-C(=O)RHMM、-C(=O)ORHMM、及び-S(=O)2RHMM;
-RHMMの各々が、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、飽和C3〜6シクロアルキル-メチル、フェニル、又はベンジルである。
(405)(1)〜(404)のいずれか1つによる化合物であって、-RHMMの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルである。
(416)(1)〜(415)のいずれか1つによる化合物であって、-R5が、独立して-R5A、-R5B、-R5C、又は-R5Dである。
(422)(1)〜(421)のいずれか1つによる化合物であって、-R5Aが、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、又は-tBuである。
(426)(1)〜(425)のいずれか1つによる化合物であって、-R5Bが、存在する場合、独立してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
(430)(1)〜(429)のいずれか1つによる化合物であって、-R5Cが、存在する場合、独立して-F、-Cl、又は-Brである。
(436)(1)〜(435)のいずれか1つによる化合物であって、-R5Eが、存在する場合、独立して、1つ以上の基-REEにより、場合により置換されている-C≡CH又はC3〜4アルキニルであり;-REEの各々は、-OH、-OREEE、-NH2、-NHREEE、及び-NREEE 2から独立して選択され、-REEEの各々が、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルである。
(442)(1)〜(441)のいずれか1つによる化合物であって、-REEが、存在する場合、独立して-OH又は-OREEEである。
(444)(1)〜(443)のいずれか1つによる化合物であって、-REEEの各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、又は-tBuである。
(448)(1)〜(447)のいずれか1つによる化合物であって、-R6が、-Hである。
(450)(1)〜(449)のいずれか1つによる化合物であって、-R7が、-Hである。
(452)(1)〜(451)のいずれか1つによる化合物であって、-R8が、-Hである。
明確にするため、個々の実施形態の文脈において説明されている本発明のある特定の特徴はまた、単一の実施形態において、組み合わせて提供されてもよいことを理解されたい。反対に、簡潔にするため、単一の実施形態の文脈において説明されている本発明の様々な特徴はまた、個別に提供されてよく、又は任意の適切なサブコンビネーション(subcombination)で提供されてもよい。可変基(例えば、W、X、Y、Z、-RW、-RX、-RY、-RZ、-RWW、-RXX、-RYY、-RZZ、-X1、-R1、-L3P-、-L3PL-、-L3PR1-、-L3PR2-、-L3PR3-、-L3PR4-、-R3N、-RA、-RA1、-RA2、-RA3、-RA4、-RA5、-LA-、-RS1、-RS2C、-RS3C、-RSN、-LT-、-RTT、-RTTT、-RTN、-RTM、-RTMM、-RB、-RB1、-RB2、-LB-、-RBB、-NRCRD、-NRC1RD1、-NRC2RD2、-NRC3RD3、-NRC4RD4、-NRC5RD5、-RNC、-RNN、-LQ-、-RQQ、-RQN、-RQM、-RQMM、-RH、-LH-、-RHH、-RHN、-RHM、-RHMM、-R5、-R5A、-R5B、-R5C、-R5D、-R5E、-R5EE、-R5EEE、-R4、-R6、-R7、-R8など)により表される化学基に関する実施形態の組合せはすべて、本発明により具体的に包含されており、またあらゆる組合せは、こうした組合せが安定な化合物(すなわち、単離することができ、特徴付けることができ、生物活性の試験をすることができる)を包含する程度まで、個別に及び明白に開示されているかのように、本明細書において開示されている。さらに、こうした可変基を説明する実施形態において列挙されている化学基のサブコンビネーションもすべて、本発明により具体的に包含されており、また化学基のあらゆるこうしたサブコンビネーションは、個別に及び明白に本明細書において開示されているかのように、本明細書に開示されている。
本発明の一態様は、実質的に精製されている形態及び/又は実質的に不純物を含まない形態の、本明細書に記載されているIQ化合物に関する。
ある特定の化合物は、以下に限定されないが、cis及びtrans体;E及びZ体;c、t、及びr体;エンド及びエキソ体;R、S、及びメソ体;D及びL体;d及びl体;(+)及び(-)体;ケト、エノール、及びエノレート体;syn及びanti体;シンクリナル及びアンチクリナル体;α及びβ体;アキシャル及びエカトリアル体;ボート、椅子、ツイスト、エンベロープ、及び半椅子体;並びにそれらの組合せを含む、1つ以上の特定の幾何学体、光学体、鏡像異性体、ジアステレオマー体、エピマー体、アトロプ体、立体異性体、互変異性体、立体配座体、又はアノマー体で存在することができ、これ以降、「異性体」(又は「異性形態」)として総称する。
化合物の対応する塩、例えば薬学的に許容される塩を調製する、精製する、及び/又は取り扱うのが便利であるか又は望ましいことがある。薬学的に許容される塩の例は、Bergeらの1977年「Pharmaceutically Acceptable Salts」J.Pharm.Sci.、66巻、1〜19頁に議論されている。
化合物の対応するN-オキシドを調製する、精製する、及び/又は取り扱うのが便利であるか又は望ましいことがある。例えば、ピリジル基を有する化合物は、対応するN-オキシドとして調製する、精製する、及び/又は取り扱うことができる。
化合物の対応する溶媒和物を調製する、精製する、及び/又は取り扱うのが便利であるか又は望ましいことがある。用語「溶媒和物」は、本明細書では、慣用的な意味で使用され、溶質(例えば、化合物、化合物の塩)と溶媒との複合体を指す。溶媒が水である場合、その溶媒和物は、水和物、例えば一水和物、二水和物、三水和物などと呼ぶのが好都合なことがある。
化合物を化学的な保護形態で調製する、精製する、及び/又は取り扱うのが便利であるか又は望ましいことがある。用語「化学的な保護形態」とは、本明細書では、慣用的に化学的な意味で使用され、1つ以上の反応性官能基が規定の条件下(例えば、pH、温度、照射、溶媒など)で望ましくない化学反応から保護されている化合物に関する。実際に、周知の化学的方法が使用されて、そうでなければ規定の条件下で反応性を示す、非反応性官能基を可逆的に与える。化学的な保護形態では、1つ以上の反応性官能基は、保護されている又は保護している基(マスクされている、若しくはマスクしている、又はブロックされている、若しくはブロックしている基としても知られる)の形態にある。反応性官能基を保護することにより、保護されている基に影響を及ぼすことなく、他の非保護反応性官能基が関与する反応を実施することができる;この保護している基は、通常その後の工程で、分子の残部に実質的に影響を及ぼすことなく、除去することができる。例えば、Protective Groups in Organic Synthesis(T.Greene及びP.Wuts;第4版;John Wiley and Sons、2006年を参照されたい)。
化合物をプロドラッグの形態で調製する、精製する、及び/又は取り扱うのが便利であるか又は望ましいことがある。本明細書で使用する場合、用語「プロドラッグ」とは、代謝されると(例えば、インビボ)、所望の活性化合物を生じる化合物に関する。通常、プロドラッグは不活発であるか、又は所望の活性化合物ほど活発でないが、有利な取り扱い、投与、又は代謝特性を実現することがある。
IQ化合物の化学合成のためのいくつかの方法は、本明細書に記載されている。これら及び/又は他の周知の方法は、本明細書に記載されているさらなる化合物の合成を容易にするために、公知の方法で修正及び/又は適合することができる。
APCI:大気圧化学イオン化。
DMA:ジメチルアセトアミド。
DME:ジメトキシエタン。
min:分。
PFPA:パーフルオロフタル酸無水物。
SEM:2-(トリメチルシリル)エトキシメチル。
本発明の一態様は、本明細書に記載されているIQ化合物、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む組成物(例えば、医薬組成物)に関する。
本明細書に記載されているIQ化合物は、例えば、PARP(例えば、PARP1、TNKS1、TNKS2など)の阻害により、及び/又は本明細書に記載されているWntシグナル伝達の阻害により改善される障害(例えば、疾患)の処置において有用である。
本発明の一態様は、有効量の本明細書に記載されているIQ化合物に細胞を接触させるステップを含む、インビトロ又はインビボで細胞におけるPARP(例えば、PARP1、TNKS1、TNKS2など)を阻害する方法に関する。
本発明の一態様は、有効量の本明細書に記載されているIQ化合物に細胞を接触させるステップを含む、インビトロ又はインビボで細胞におけるWntシグナル伝達を阻害する方法に関する。
本明細書に記載されているIQ化合物は、例えば、(a)細胞増殖を調節(例えば阻害)する;(b)細胞周期進行を阻害する;(c)アポトーシスを促進する;又は(d)これらの1つ以上の組合せを示す。
本発明の別の態様は、治療によるヒト又は動物の身体の処置方法において使用するための、本明細書に記載されているIQ化合物に関する。
本発明の別の態様は、処置に使用するための医薬の製造における、本明細書に記載されているIQ化合物の使用に関する。
本発明の別の態様は、治療有効量の本明細書に記載されているIQ化合物を好ましくは医薬組成物の形態で、処置を必要とする患者に投与するステップを含む、処置方法に関する。
(例えば、治療方法における使用、医薬製造における使用、処置方法の)一実施形態では、処置は、PARPの阻害により改善される障害(例えば、疾患)の処置である。
(例えば、治療方法における使用、医薬製造における使用、処置方法の)一実施形態では、処置は増殖性状態の処置である。
(例えば、治療方法における使用、医薬製造における使用、処置方法の)一実施形態では、処置はがんの処置である。
癌腫、例えば、膀胱、***、結腸(例えば、結腸腺癌及び結腸腺腫などの結腸直腸癌腫)、腎臓、表皮、肝臓、肺(例えば、腺癌、肺小細胞がん及び肺非小細胞癌腫)、食道、胆嚢、卵巣、膵臓(例えば、膵外分泌癌腫)、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺、皮膚(例えば、扁平上皮癌腫)の癌腫;
リンパ球系の血液悪性腫瘍、例えば白血病、急性リンパ性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、又はバーキットリンパ腫;
骨髄系の血液悪性腫瘍、例えば急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、又は前骨髄性白血病;
間葉に由来する腫瘍、例えば線維肉腫又は横紋筋肉腫;
中枢又は抹消神経系の腫瘍、例えば星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫又は神経鞘腫;
黒色腫;精上皮腫;奇形癌腫;骨肉腫;色素性乾皮症(xenoderoma pigmentoum);角化棘細胞腫(keratoctanthoma);甲状腺濾胞がん;又はカポジ肉腫。
一実施形態では、本処置は、多発性硬化症(MS)などの神経変性障害;脱髄に関連する神経障害;新生児低酸素性虚血性脳症(HIE);新生児脳室周囲白質軟化症(PVL);心筋梗塞などの心臓関連病変;心臓損傷(例えば、心臓損傷の修復);単純ヘルペスウイルス(HSV)に関連する病変などの感染症;エプスタイン-バールウイルス(EBV)に関連する病変;糖尿病(2型糖尿病など)などのグルコース取込みに機能障害がある代謝性疾患などの代謝性疾患;又は線維症(例えば、肺線維症)の処置である。
一実施形態では、本処置は、以下の処置である:アルツハイマー病;遅発型アルツハイマー病;デュプュイトラン皮膚病;歯形成不全症;目の脈管異常;骨粗鬆症偽性神経膠腫症候群(OPPG);滲出性硝子体網膜症;家族性滲出性硝子体網膜症;網膜の血管新生;統合失調症;骨粗鬆症;皮膚形成不全;XX性転換;ミューラー管退縮及び男性化;SERKAL症候群;爪甲欠損症;爪形成不全症;硬結性骨化症;ファンブッヘム病;フールマン症候群;歯-爪-皮膚形成不全;2型糖尿病;肥満症;早期発症型肥満症;HIV関連腎症などの腎症;早期冠動脈疾患;骨密度異常;テトラ-アメリア症候群;裂手/足変形;尾部重複体;フールマン症候群;歯-爪-皮膚形成異常;骨格形成異常;巣状皮膚形成不全;常染色体劣性爪甲欠損症;又は神経管異常の処置である。
本明細書で使用する場合、障害を処置するという文脈における用語「処置」とは、一般に、ヒト又は動物(例えば、獣医学的適用)の処置であって、ある所望の治療効果が実現し(例えば、障害の進行の阻害)、また進行速度の低下、進行速度の維持、障害の症状の緩和、障害の改善、及び障害の治癒を含む、処置に関する。予防手段(すなわち、予防)としての処置も含まれる。例えば、障害をまだ発症していないが、障害を発症するリスクがある患者での使用は、「処置」という用語に包含される。
用語「処置」には、併用処置、及び併用療法が含まれ、この場合、2種以上の処置又は治療が、例えば逐次若しくは同時に組み合わされる。例えば、本明細書に記載されている化合物は、例えば他の薬剤と組み合わせる併用療法において使用することもできる。処置及び治療の例には、以下に限定されないが、化学療法(例えば、薬物、抗体(免疫療法と同様)、プロドラッグ(光線力学療法、GDEPT、ADEPTなどと同様)を含む活性剤の投与);手術;放射線療法;光線力学療法;遺伝子治療;及び栄養制限食が含まれる。
本明細書に記載されているIQ化合物を、PARP(例えば、PARP1、TNKS1、TNKS2など)を阻害するための細胞培養用添加物として使用し、Wntシグナル伝達などを阻害することもできる。
本発明の一態様は、(a)例えば、適切な容器中で、及び/又は適切なパッケージを含んで好ましくは提供される、本明細書に記載されているIQ化合物又はIQ化合物を含む組成物、及び(b)使用するための指示書、例えば、該化合物又は組成物を投与する方法に関する書面の指示書を含むキットに関する。
IQ化合物、又はIQ化合物を含む医薬組成物は、全身的/末梢的、又は局所的(すなわち、所望の作用部位)のいずれかの、任意の都合のよい投与経路によって対象に投与することができる。
対象/患者は、脊索動物、脊椎動物、哺乳動物、胎盤を持つ哺乳動物、有袋類(例えば、カンガルー、ウォンバット)、げっ歯類(例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ科(例えば、マウス)、ウサギ目(例えば、ウサギ)、鳥類(例えば、鳥)、イヌ科(例えば、イヌ)、ネコ科(例えば、ネコ)、ウマ科(例えば、ウマ)、ブタ類(例えば、ブタ)、ヒツジ類(例えば、ヒツジ)、ウシ類(例えば、ウシ)、霊長類、サル類(例えば、サル又は類人猿)、サル(例えば、マーモセット、ヒヒ)、類人猿(例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル)、又はヒトとすることができる。
IQ化合物を単独で投与することも可能であるが、本明細書に記載されている少なくとも1つのIQ化合物を、当業者に周知の1種以上の他の薬学的に許容される成分(以下に限定されないが、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、アジュバント、充てん剤、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤、滑沢剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤(例えば、湿潤剤)、マスキング剤、着色剤、香味剤、及び甘味剤を含む)と一緒に含む、医薬製剤(例えば、組成物、調製物、医薬)として提供することが好ましい。製剤は、他の活性剤、例えば、他の治療剤又は予防剤をさらに含んでもよい。
IQ化合物、及びIQ化合物を含む組成物の適切な投薬量は、患者毎に変えることができることは、当業者に理解されよう。最適投薬量の決定には、一般に、いかなるリスク又は有害な副作用に対する治療的利益のレベルのバランスが含まれよう。選択される投薬量レベルは、以下に限定されないが、特定のIQ化合物の活性、投与経路、投与時間、IQ化合物の排出速度、処置期間、組み合わせて使用される他の薬物、化合物、及び/又は物質、障害の重症度、並びに患者の人種、性別、年齢、体重、状態、一般的健康、並びに既往歴を含む様々な要因に依存することになる。IQ化合物の量及び投与経路は、最終的には、医師、獣医師、又は臨床医の裁量となることになるが、一般には、該投薬量は、かなりの悪い又は有害な副作用を引き起こすことなく、所望の効果を作用部位に実現する局所濃度が達成されるよう選択されることになろう。
以下の実施例は、本発明を例示するためだけに提示されており、本明細書に記載されている本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
分取逆相HPLC-MS:分取C-18カラム(Phenomenex Luna C18(2)、100×21.2mm、5μm)を使用する、分取LC-MSによる質量指向精製。
AnalpH2_MeOH_4min:Phenomenex Luna C18(2) 3μm,50×4.6mm; A=水+0.1%ギ酸; B=MeOH;45℃; %B: 0min 5%,1min 37.5%,3min 95%, 3.51min 5%, 4.5min 5%; 2.25mL/min。
Chiral_Method_1: Daicel IA, 10μm, 250×20mm; MeOH+0.2%ジエチルアミン
Chiral_Method_2: Daicel IA, 10μm, 250×20mm; 50%(MeCN+3%ジエチルアミン)+50%EtOH
Chiral_Method_3: Daicel IA, 10μm, 250×20mm; EtOH+0.05%ジエチルアミン
式4〜6の2H-イソキノリン-1-オンの合成
4-{[(4-シアノ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-メチル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
(3aS,6aR)-5-(4-シアノ-ベンジル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボン酸tert-ブチルエステル
スキームF、工程K:臭化アリール中間体21の合成(アミンのジアルキル化による)
1-[1-(4-ブロモ-フェニル)-1-メチル-エチル]-4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン
4-({メチル-[4-(5-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-イル)-ベンゾイル]-アミノ}-メチル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(IQ-092)
N-メチル-4-(5-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-イル)-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド(IQ-100)
4-[4-(5-ブロモ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(IQ-149)
N-メチル-4-(5-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-イル)-N-ピペリジン-4-イルメチル-ベンズアミド(IQ-093)
3-{6-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-5-メチル-2H-イソキノリン-1-オン(IQ-011)
3-[4-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-5-メチル-2H-イソキノリン-1-オン(IQ-074)
3-[4-(4-アセチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-5-メチル-2H-イソキノリン-1-オン(IQ-055)
3-[2-(4-シクロプロパンカルボニル-ピペラジン-1-イル)-ピリミジン-5-イル]-5-メチル-2H-イソキノリン-1-オン(IQ-157)
5-クロロ-3-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1-オキシ-ピリジン-3-イル]-2H-イソキノリン-1-オン(IQ-002-2)
N-メチル-4-(5-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-イル)-N-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ベンズアミド(IQ-097)
N-メチル-4-(5-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-イル)-N-ピペリジン-4-イル-ベンズアミド(IQ-096)
6-フルオロ-2-(ヒドロキシイミノ)-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン
2-メチル-1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-1H-ベンゾイミダゾール
1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール
メチル-{1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-アゼチジン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
(5-ブロモ-ピリミジン-2-イル)-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン
2-(4-ブロモ-フェニル)-1-[3-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-アゼチジン-1-イル]-エタノン
5-メチル-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリミジン-5-イル]-2H-イソキノリン-1-オン(IQ-025)
7-フルオロ-5-メチル-3-(4-ピペラジン-1-イルメチル-フェニル)-2H-イソキノリン-1-オン(IQ-078)
5,7-ジフルオロ-3-{4-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-フェニル}-2H-イソキノリン-1-オン(IQ-228)
3-[5-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イル]-5-メチル-2H-イソキノリン-1-オン(IQ-223)
7-フルオロ-3-[4-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イルメチル)-フェニル]-5-メチル-2H-イソキノリン-1-オン(IQ-170)
3-[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニル]-5-(4-ヒドロキシブタ-1-イニル)-2H-イソキノリン-1-オン(IQ-236)
4-[4-(1-オキソ-5-トリメチルシラニルエチニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)ベンジル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
4-[4-(5-エチニル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)ベンジル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
生化学アッセイ1:
TNKS1/PARPの生化学アッセイ
タンキラーゼ活性は、96-ウェルフォーマットHT Universal Chemiluminescent PARP Assay Kit (Trevigen, Inc社、カタログ番号4676-096-K)を使用し、製造元の指示書に従ってアッセイした。手短に述べると、タンキラーゼ/PARP活性は、固定した偽基質であるヒストン上にビオチン化ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(ビオチン-NAD+)を取り込ませることにより定量する。次に、用量を増加した阻害剤の存在下、ポリ(ビオチン-ADP)リボシル化(PAR化)の程度をストレプトアビジンコンジュゲート西洋わさびペルオキシダーゼ(strep-HRP)の結合とその後の化学発光の検出により定量する。
タンキラーゼ1(pNIC-Bsa4-TNKS1PARP)発現構築物はStructural Genomics Consortium(SGC)から取得し、これは、ポリヒスチジンタグタンパク質として、TNKS1の活発なPARPドメインを発現する。TNKS1タンパク質の発現及び精製は、http://www.thesgc.org/structures/materials_methods/2RF5/において提供されているSGCプロトコルに従って実施し、これは以下の表にまとめている。
Wnt-ルシフェラーゼリポーターアッセイ
リポーター細胞系の産生:
Wnt依存性細胞系(すなわち、DLD1結腸直腸腺癌細胞系)に、最小サイトメガロウイルス(mCMV)プロモーター及びTCF/LEF転写応答エレメントのタンデム反復の制御下で、ホタルルシフェラーゼ遺伝子を発現する複製不全VSV-g偽型レンチウイルス粒子を形質導入した。形質導入後の、1週間ピューロマイシン(Sigma Aldrich社、カタログ番号P8833、ミリリットルあたり1.5マイクログラム(ug/mL))を使用した選択により、濃縮ポリクローナル細胞集団(DLD1-Wnt-Luc細胞)が展開し、これを最少継代用に採集して液体窒素中に保管した。
96ウェルプレート(Greiner Bio-One社、カタログ番号655098)中の、ウシ胎児血清(FBS、10%、GIBCO/Invitrogen社、カタログ番号10108-165)を補給したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM、GIBCO/Invitrogen社、カタログ番号41965-039)中にDLD1-Wnt-Luc細胞を播種した(5000細胞/ウェル)。終夜のインキュベート後、この培地を、二重の3連ウェル中、FBS(0.5%)及び非必須アミノ酸(1%、GIBCO/Invitrogen社、カタログ番号11140-035)、並びに1%(v/v)の最終DMSOによる10μM、3μM、1μM、0.30μM、0.10μM、0.030μM、0.010μM及び0μMの最終濃度の適切な推定TNKS阻害剤を補給したOptiMEM(GIBCO/Invitrogen社、カタログ番号11058-021)に交換した。ポジティブ対照には、XAV 939(Maybridge、Fisher Scientific社、3,5,7,8-テトラヒドロ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-チオピラノ[4,3-d]ピリミジン-4-オン、カタログ番号RF03920、Huangら、Nature、2009年、461巻、614〜620頁を参照されたい)の使用を含める。細胞を20〜22時間インキュベートした後、ONE-Glo (Promega社、カタログ番号E6110)及びCellTiter-Glo(Promega社、カタログ番号G7570)試薬を連続的に使用して、ルシフェラーゼ(3連の第1設定;Wnt活性化)、及び生存率(3連の第2設定:データの正規化対Wnt活性化に関する細胞生存)についてアッセイした。このアッセイはVictor2プレートリーダーを使用して測定した。データはDMSO対照に対して正規化し、阻害剤用量の関数としての%Wnt活性として表した。IC50値を決定するために使用した用量応答曲線は対数変換し、Prism(GraphPad Software, Inc社)を使用して非線形回帰分析(可変勾配)により解析した。
TNKS阻害剤の直接及び下流を標的とするウエスタンブロット法:Axin1
DLD1細胞は、TNKS1/2、Axin1/2及びβ-カテニンタンパク質レベルに対する推定上のタンキラーゼ1/2阻害剤の影響に関してアッセイした。有効なTNKS阻害剤により、(1)自己-PAR化の阻害及びその後のプロテアソーム分解によりTNKSタンパク質レベルが増加する、(2)TNKS誘発性のPAR化の阻害及びその後のプロテアソーム分解によりAxin1/2タンパク質レベルが増加し、その結果、(3)β-カテニンタンパク質レベルの低下をもたらす、Axin/APC/GSK/CK分解複合体の安定化が向上することになる。β-カテニンの核内蓄積の減少、及びWnt標的遺伝子の最終的なβ-カテニン/TCF/LEF転写活性化の低下は、WntリポーターアッセイにおけるWnt-lucリポーターシグナルの喪失と関連するはずである。
Wnt経路に無関係なTNKS阻害剤の直接及び下流を標的とするウエスタンブロット法:TNKS
適切な細胞系(HeLa、HT1080、HTC75)もTNKS安定化に対するTNKS阻害の影響についてアッセイした(例えば、Smithら、Science、1998年、282巻、1484〜1487頁を参照されたい)。細胞を播種して投薬し、細胞溶解物全体を単離して、上記の通りウエスタンブロットした。一次抗体にはTNKS(1:1000、Santa Cruz Biotech社、カタログ番号SC8377)を含ませた。
DLD1又はHT55細胞中のクローン原性阻害
推定上のTNKS阻害剤の長期投薬の有効性を決定するため、長期クローン原性又は「コロニー形成」アッセイを実施した。これには6ウェル皿中における細胞の薄播き、その後の12〜14日間にわたる連続投薬が含まれた(相対的な細胞成長に依存する)。FBSを補給したDMEM中、6ウェル皿中で適切な細胞系(DLD1又はHT55)を500細胞/ウェルで播種した。終夜のインキュベート後、10%FBSを補給したDMEM中(DLD1細胞は0.5%FBSを補給したDMEM中で投薬)で、0.2〜1%の最終DMSO濃度(細胞系に依存)で10μM、3μM、1μM、0.30μM、0.1μM、及び0μMの適切な推定上のTNKS阻害剤により処理した。投薬は、3連で実施した。化合物又はDMSOのみを含有している細胞培地を48時間毎に補給した。アッセイの終了には、トリクロロ酢酸(1mL、10%(v/v)、Sigma Aldrich社、カタログ番号T6399)による細胞の固定化、及び4℃で16時間のインキュベートが含まれた。次に、固定化細胞を水により洗浄して乾燥し、スルホロダミンB溶液(スルホロダミンB0.05%(w/v)、Sigma Aldrich社、カタログ番号S1402、酢酸1%(v/v)、Fisher Scientific社、カタログ番号A/0400/PB17))により室温で12時間染色した。次に、この染色を除去し、細胞を水性酢酸(1%v/v)により何度も洗浄し、乾燥した。
以下の化合物を、上記のTNKS1/PARP生化学アッセイにおいて試験した:
IQ-001、IQ-002-1、IQ-002-2、IQ-003、IQ-004、IQ-005、IQ-006、IQ-007、IQ-008、IQ-009、IQ-010、IQ-011、IQ-012、IQ-013、IQ-014、IQ-015、IQ-016、IQ-017、IQ-018、IQ-019、IQ-020、IQ-021、IQ-023、IQ-024、IQ-025、IQ-026、IQ-027、IQ-028-1、IQ-028-2、IQ-029、IQ-030、IQ-031、IQ-032、IQ-033、IQ-034、IQ-035、IQ-036、IQ-037、IQ-038、IQ-039、IQ-040、IQ-041、IQ-042、IQ-043、IQ-044、IQ-045、IQ-046、IQ-047、IQ-048、IQ-049、IQ-050、IQ-051-1、IQ-051-2、IQ-051-3、IQ-052、IQ-053、IQ-054、IQ-055、IQ-056、IQ-057、IQ-059、IQ-060、IQ-062、IQ-063、IQ-065、IQ-067、IQ-068、IQ-070、IQ-071、IQ-072、IQ-073、IQ-074、IQ-075、IQ-076、IQ-077、IQ-078、IQ-079、IQ-080、IQ-081、IQ-082、IQ-083、IQ-084-1、IQ-084-2、IQ-084-3、IQ-085、IQ-086、IQ-087、IQ-088、IQ-089、IQ-090、IQ-091、IQ-092、IQ-093、IQ-094、IQ-095、IQ-096、IQ-097、IQ-098、IQ-099、IQ-100、IQ-101、IQ-102、IQ-103、IQ-104、IQ-105、IQ-106、IQ-107、IQ-108、IQ-109、IQ-110、IQ-111、IQ-112、IQ-113、IQ-114、IQ-115、IQ-116、IQ-117、IQ-118、IQ-119、IQ-120、IQ-121、IQ-122、IQ-123、IQ-124、IQ-125、IQ-126、IQ-127、IQ-128、IQ-129、IQ-130、IQ-131、IQ-132、IQ-133、IQ-134、IQ-135、IQ-136、IQ-138、IQ-139、IQ-140、IQ-141、IQ-142、IQ-143、IQ-144、IQ-145、IQ-148、IQ-149、IQ-150、IQ-151、IQ-154、IQ-157、IQ-158、IQ-160、IQ-161、IQ-162、IQ-163、IQ-164、IQ-165、IQ-166、IQ-167、IQ-168、IQ-169、IQ-170、IQ-171、IQ-172、IQ-173、IQ-174、IQ-175、IQ-176、IQ-177、IQ-178、IQ-179、IQ-180、IQ-181、IQ-182、IQ-183、IQ-184、IQ-185、IQ-186、IQ-187、IQ-188、IQ-189、IQ-190、IQ-191、IQ-192、IQ-193、IQ-194、IQ-195、IQ-196、IQ-197、IQ-198、IQ-199、IQ-200、IQ-201、IQ-202、IQ-203、IQ-204、IQ-205-1、IQ-205-2、IQ-206、IQ-207-1、IQ-207-2、IQ-208、IQ-209、IQ-210、IQ-211、IQ-212、IQ-213、IQ-214、IQ-215、IQ-216、IQ-217、IQ-218、IQ-219、IQ-220、IQ-221、IQ-222、IQ-223、IQ-224、IQ-225、IQ-226、IQ-227、IQ-228、IQ-229、IQ-230、IQ-231、IQ-232、IQ-233、IQ-234、IQ-236。
IQ-001、IQ-002-1、IQ-003、IQ-004、IQ-005、IQ-006、IQ-007、IQ-008、IQ-009、IQ-010、IQ-011、IQ-012、IQ-013、IQ-014、IQ-015、IQ-016、IQ-017、IQ-018、IQ-019、IQ-020、IQ-021、IQ-023、IQ-024、IQ-025、IQ-026、IQ-027、IQ-028-1、IQ-029、IQ-031、IQ-032、IQ-033、IQ-034、IQ-035、IQ-036、IQ-037、IQ-038、IQ-040、IQ-041、IQ-042、IQ-043、IQ-045、IQ-046、IQ-048、IQ-050、IQ-051-1、IQ-051-2、IQ-051-3、IQ-052、IQ-053、IQ-054、IQ-055、IQ-056、IQ-057、IQ-059、IQ-060、IQ-062、IQ-063、IQ-065、IQ-067、IQ-068、IQ-070、IQ-071、IQ-072、IQ-073、IQ-074、IQ-075、IQ-076、IQ-077、IQ-078、IQ-079、IQ-080、IQ-081、IQ-082、IQ-083、IQ-084-1、IQ-084-2、IQ-084-3、IQ-085、IQ-086、IQ-087、IQ-088、IQ-089、IQ-090、IQ-091、IQ-093、IQ-094、IQ-095、IQ-096、IQ-097、IQ-098、IQ-099、IQ-100、IQ-101、IQ-102、IQ-103、IQ-104、IQ-105、IQ-106、IQ-107、IQ-108、IQ-109、IQ-110、IQ-111、IQ-112、IQ-115、IQ-116、IQ-117、IQ-118、IQ-119、IQ-120、IQ-121、IQ-122、IQ-123、IQ-124、IQ-125、IQ-127、IQ-128、IQ-129、IQ-130、IQ-132、IQ-133、IQ-134、IQ-135、IQ-138、IQ-142、IQ-143、IQ-148、IQ-149、IQ-150、IQ-151、IQ-154、IQ-157、IQ-158、IQ-160、IQ-161、IQ-162、IQ-163、IQ-164、IQ-165、IQ-166、IQ-167、IQ-168、IQ-169、IQ-170、IQ-171、IQ-172、IQ-173、IQ-174、IQ-175、IQ-176、IQ-177、IQ-178、IQ-179、IQ-180、IQ-181、IQ-182、IQ-183、IQ-184、IQ-185、IQ-186、IQ-187、IQ-188、IQ-189、IQ-190、IQ-191、IQ-192、IQ-193、IQ-194、IQ-195、IQ-196、IQ-197、IQ-198、IQ-199、IQ-200、IQ-201、IQ-202、IQ-203、IQ-204、IQ-205-1、IQ-205-2、IQ-206、IQ-207-1、IQ-207-2、IQ-208、IQ-209、IQ-210、IQ-211、IQ-212、IQ-213、IQ-214、IQ-215、IQ-216、IQ-217、IQ-218、IQ-219、IQ-220、IQ-221、IQ-222、IQ-223、IQ-224、IQ-225、IQ-226、IQ-227、IQ-228、IQ-229、IQ-230、IQ-231、IQ-232、IQ-234、IQ-236。
IQ-001、IQ-002-1、IQ-003、IQ-004、IQ-005、IQ-006、IQ-007、IQ-008、IQ-009、IQ-011、IQ-016、IQ-017、IQ-018、IQ-019、IQ-021、IQ-023、IQ-026、IQ-027、IQ-028-1、IQ-032、IQ-034、IQ-038、IQ-040、IQ-042、IQ-043、IQ-048、IQ-051-2、IQ-051-3、IQ-053、IQ-054、IQ-057、IQ-065、IQ-067、IQ-068、IQ-072、IQ-073、IQ-074、IQ-075、IQ-081、IQ-082、IQ-083、IQ-084-1、IQ-084-2、IQ-086、IQ-088、IQ-090、IQ-091、IQ-095、IQ-096、IQ-097、IQ-099、IQ-100、IQ-101、IQ-102、IQ-103、IQ-104、IQ-105、IQ-106、IQ-107、IQ-108、IQ-109、IQ-111、IQ-118、IQ-121、IQ-123、IQ-125、IQ-127、IQ-128、IQ-129、IQ-130、IQ-149、IQ-161、IQ-162、IQ-166、IQ-167、IQ-168、IQ-169、IQ-188、IQ-189、IQ-190、IQ-231、IQ-234。
IQ-168、IQ-185、IQ-007、IQ-018、IQ-027、IQ-053、IQ-173、IQ-006、IQ-195、IQ-075、IQ-080、IQ-170、IQ-016、IQ-011、IQ-182、IQ-174、IQ-177、IQ-178、IQ-197、IQ-201、IQ-158、IQ-204、IQ-048、IQ-196、IQ-117、IQ-210、IQ-199、IQ-176、IQ-059、IQ-179、IQ-198、IQ-054、IQ-209、IQ-005、IQ-042、IQ-213、IQ-218、IQ-100、IQ-127、IQ-171、IQ-208、IQ-206、IQ-205-1、IQ-205-2、IQ-207-1、IQ-207-2、IQ-028-1。
この比較により実証される通り、R5が-Me(-Hとの比較)として存在すると、Wnt IC50は低下(約62分の1)した。
この比較により実証される通り、R5が-Me(-OHとの比較)として存在すると、Wnt IC50は低下(少なくとも36分の1)した。
この比較により実証される通り、-L3P-R3NがN-(シクロプロピルメチル)-ピペラジノ-カルボニル(-OMeとの比較)として存在すると、Wnt IC50は低下(少なくとも約3分の1)した。
Claims (137)
- 以下の式の化合物、並びにその薬学的に許容される塩、N-オキシド、水和物、及び溶媒和物から選択される化合物:
WはCRWであり、XはCRXであり、YはCRYであり、zはCRZである(「フェニル」);又は
WはNであり、XはCRXであり、YはCRYであり、zはCRZである(「ピリド-2-イル」);又は
WはCRWであり、XはNであり、YはCRYであり、zはCRZである(「ピリド-3-イル」);又は
WはNであり、XはCRXであり、YはCRYであり、zはNである(「ピリミジン-2-イル」);又は
WはCRWであり、XはNであり、YはNであり、zはCRZである(「ピリミジン-5-イル」);又は
WはNであり、XはCRXであり、YはNであり、zはCRZである(「ピラジン-2-イル」);又は
WはNであり、XはNであり、YはCRYであり、zはCRZであり(「ピリダジン-3-イル」);
-RWは、独立して-H又は-RWWであり;
-RXは、独立して-H又は-RXXであり;
-RYは、独立して-H又は-RYYであり;
-RZは、独立して-H又は-RZZであり;
-RWWは、独立して-X1、-R1、-OH、-OR1、-CF3、又は-OCF3であり;
-RXXは、独立して-X1、-R1、-OH、-OR1、-CF3、又は-OCF3であり;
-RYYは、独立して-X1、-R1、-OH、-OR1、-CF3、又は-OCF3であり;
-RZZは、独立して-X1、-R1、-OH、-OR1、-CF3、又は-OCF3であり、
-X1の各々は、独立して-F、-Cl、-Br、又は-Iであり;
-R1の各々は、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-L3P-は、独立して単共有結合又は-L3PL-であり、
-L3PL-は、独立して-L3PR1-、-C(=O)-、-L3PR2-C(=O)-、-S(=O)2-、-L3PR3-S(=O)2-、又は-O-L3PR4-であり;
-L3PR1-の各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
-L3PR2-の各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
-L3PR3-の各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
-L3PR4-の各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
-R3Nは、独立して-NH2、-NHRA、-NRARB、又は-NRCRDであり;
-RAの各々は、独立して:
-RA1、-RA2、-RA3、-RA4、-RA5、-LA-RA2、-LA-RA3、-LA-RA4、又は-LA-RA5であり;
-RA1の各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜6アルキルであり、
1つ以上の基-RS1により、置換されていてもよく;
-RA2の各々は、飽和C3〜6シクロアルキルであり、
1つ以上の基-RS2Cにより、置換されていてもよく;
-RA3の各々は、非芳香族C3〜7ヘテロシクリルであり、
炭素上で、1つ以上の基-RS2Cにより、置換されていてもよく;及び
存在する場合、二級窒素上で、基-RSNにより、置換されていてもよく;
-RA4の各々は、独立してフェニル又はナフチルであり、
1つ以上の基-RS3Cにより、置換されていてもよく;
-RA5の各々は、C5〜10ヘテロアリールであり、
炭素上で、1つ以上の基-RS3Cにより、置換されていてもよく;及び
存在する場合、二級窒素上で、基-RSNにより、置換されていてもよく;
-LA-の各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
-RS1の各々は、独立して:
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORTT、
-OCF3、
-NH2、-NHRTT、-NRTT 2、-RTM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORTT、-OC(=O)RTT、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRTT、-C(=O)NRTT 2、-C(=O)RTM、
-NHC(=O)RTT、-NRTNC(=O)RTT、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRTT、-NHC(=O)NRTT 2、-NHC(=O)RTM、
-NRTNC(=O)NH2、-NRTNC(=O)NHRTT、-NRTNC(=O)NRTT 2、-NRTNC(=O)RTM、
-NHC(=O)ORTT、-NRTNC(=O)ORTT、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRTT、-OC(=O)NRTT 2、-OC(=O)RTM、
-C(=O)RTT、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRTT、-S(=O)2NRTT 2、-S(=O)2RTM、
-NHS(=O)2RTT、-NRTNS(=O)2RTT、
-S(=O)2RTT、
-CN、-NO2、-SRTT、又は=O
であり、
-RS2Cの各々は、独立して:
-RTT、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-CF3、-OCF3、
-NH2、-NHRTT、-NRTT 2、-RTM、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT 2、-LT-RTM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORTT、-OC(=O)RTT、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRTT、-C(=O)NRTT 2、-C(=O)RTM、
-NHC(=O)RTT、-NRTNC(=O)RTT、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRTT、-NHC(=O)NRTT 2、-NHC(=O)RTM、
-NRTNC(=O)NH2、-NRTNC(=O)NHRTT、-NRTNC(=O)NRTT 2、-NRTNC(=O)RTM、
-NHC(=O)ORTT、-NRTNC(=O)ORTT、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRTT、-OC(=O)NRTT 2、-OC(=O)RTM、
-C(=O)RTT、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRTT、-S(=O)2NRTT 2、-S(=O)2RTM、
-NHS(=O)2RTT、-NRTNS(=O)2RTT、
-S(=O)2RTT、
-CN、-NO2、-SRTT、又は=O
であり、
-RS3Cの各々は、独立して:
-RTT、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-CF3、-OCF3、
-NH2、-NHRTT、-NRTT 2、-RTM、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT 2、-LT-RTM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORTT、-OC(=O)RTT、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRTT、-C(=O)NRTT 2、-C(=O)RTM、
-NHC(=O)RTT、-NRTNC(=O)RTT、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRTT、-NHC(=O)NRTT 2、-NHC(=O)RTM、
-NRTNC(=O)NH2、-NRTNC(=O)NHRTT、-NRTNC(=O)NRTT 2、-NRTNC(=O)RTM、
-NHC(=O)ORTT、-NRTNC(=O)ORTT、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRTT、-OC(=O)NRTT 2、-OC(=O)RTM、
-C(=O)RTT、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRTT、-S(=O)2NRTT 2、-S(=O)2RTM、
-NHS(=O)2RTT、-NRTNS(=O)2RTT、
-S(=O)2RTT、
-CN、-NO2、又は-SRTT
であり、
さらに、存在する場合、2つの隣接する基-RS3Cは、一緒になって、以下を形成してもよく:
-O-CH2-O-又は-O-CH2CH2-O-;
-RSNの各々は、独立して:
-RTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT 2、-LT-RTM、
-C(=O)RTT、
-C(=O)ORTT、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRTT、-C(=O)NRTT 2、-C(=O)RTM、又は
-S(=O)2RTT
であり、
-LT-の各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
-RTTの各々は、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、飽和C3〜6シクロアルキル-メチル、フェニル、又はベンジルであり;前記直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルは、-OH又は-ORTTTにより、置換されていてもよく、-RTTTは、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-RTNの各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-RTMの各々は、独立してアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼパノ、又はジアゼパノであって、
炭素上で、1つ以上の以下から選択される基により、置換されていてもよく:-RTMM、-C(=O)RTMM、-S(=O)2RTMM、-F、-NH2、-NHRTMM、-NRTMM 2、-OH、及び-ORTMM;及び
存在する場合、二級窒素上で、以下から選択される基により、置換されていてもよく:-RTMM、-C(=O)RTMM、-C(=O)ORTMM、及び-S(=O)2RTMM;
-RTMMの各々は、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、飽和C3〜6シクロアルキル-メチル、フェニル、又はベンジルであり;
-RBは、独立して-RB1、-RB2、又は-LB-RB2であり;
-RB1は、直鎖又は分岐の飽和C1〜6アルキルであり、-OH又は-ORBBにより、置換されていてもよく、-RBBは直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-RB2は、飽和C3〜6シクロアルキルであり;
-LB-は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
-NRCRDは、独立して-NRC1RD1、-NRC2RD2、-NRC3RD3、-NRC4RD4、又は-NRC5RD5であり;
-NRC1RD1は、4〜8個の環原子を有する単環式非芳香族ヘテロシクリル基であり、前記環原子の正確に1個が環ヘテロ原子であり、Nであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、両方ともNであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びOであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びSであり、前記SはS(=O)又はS(=O)2の形態であってもよく;
前記単環式非芳香族ヘテロシクリル基は、
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、置換されていてもよく;及び
存在する場合、二級窒素上で、基-RNNにより、置換されていてもよく;
-NRC2RD2は、7〜12個の環原子を有する縮合二環式非芳香族ヘテロシクリル基であり、前記環原子の正確に1個が環ヘテロ原子であり、Nであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、両方ともNであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びOであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びSであり、前記SはS(=O)又はS(=O)2の形態であってもよく、又は前記環原子の正確に3個が環ヘテロ原子であり、それらの1個がNであり、その他の2個の各々が独立してN、O又はSであり、前記SはS(=O)又はS(=O)2の形態であってもよく;
前記縮合二環式非芳香族ヘテロシクリル基は:
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、置換されていてもよく;及び
存在する場合、二級窒素上で、基-RNNにより、置換されていてもよく;
-NRC3RD3は、7〜11個の環原子を有する架橋非芳香族ヘテロシクリル基であり、前記環原子の正確に1個が環ヘテロ原子であり、Nであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、両方ともNであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びOであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びSであり、前記SはS(=O)又はS(=O)2の形態であってもよく、又は前記環原子の正確に3個が環ヘテロ原子であり、それらの1個がNであり、その他の2個の各々が独立してN、O又はSであり、前記SはS(=O)又はS(=O)2の形態であってもよく;
前記架橋非芳香族ヘテロシクリル基は、
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、置換されていてもよく;及び
存在する場合、二級窒素上で、基-RNNにより、置換されていてもよく;
-NRC4RD4は、6〜12個の環原子を有するスピロ非芳香族ヘテロシクリル基であり、前記環原子の正確に1個が環ヘテロ原子であり、Nであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、両方ともNであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びOであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びSであるか、又は前記環原子の正確に3個が環ヘテロ原子であり、それらの1個がNであり、その他の2個の各々が独立してN、O又はSであり、前記SはS(=O)又はS(=O)2の形態であってもよく;
前記スピロ非芳香族ヘテロシクリル基は、
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、置換されていてもよく;及び
存在する場合、二級窒素上で、基-RNNにより、置換されていてもよく;
-RNCの各々は、独立して:
-RQQ、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORQQ、
-LQ-OH、-LQ-ORQQ、
-CF3、-OCF3、
-NH2、-NHRQQ、-NRQQ 2、-RQM、
-LQ-NH2、-LQ-NHRQQ、-LQ-NRQQ 2、-LQ-RQM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORQQ、-OC(=O)RQQ、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRQQ、-C(=O)NRQQ 2、-C(=O)RQM、
-NHC(=O)RQQ、-NRQNC(=O)RQQ、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRQQ、-NHC(=O)NRQQ 2、-NHC(=O)RQM、
-NRQNC(=O)NH2、-NRQNC(=O)NHRQQ、
-NRQNC(=O)NRQQ 2、-NRQNC(=O)RQM、
-NHC(=O)ORQQ、-NRQNC(=O)ORQQ、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRQQ、-OC(=O)NRQQ 2、-OC(=O)RQM、
-C(=O)RQQ、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRQQ、-S(=O)2NRQQ 2、-S(=O)2RQM、
-NHS(=O)2RQQ、-NRQNS(=O)2RQQ、
-S(=O)2RQQ、
-CN、-NO2、-SRQQ、又は=O
であり、
-RNNの各々は、独立して:
-RQQ、
-LQ-OH、-LQ-ORQQ、
-LQ-NH2、-LQ-NHRQQ、-LQ-NRQQ 2、-LQ-RQM、
-C(=O)RQQ、
-C(=O)ORQQ、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRQQ、-C(=O)NRQQ 2、-C(=O)RQM、又は
-S(=O)2RQQ
であり、
-LQの各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
-RQQの各々は、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、飽和C3〜6シクロアルキル-メチル、フェニル、又はベンジルであり;前記直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルは、-OH又は-ORQQQにより、置換されていてもよく、前記フェニル及びベンジルは、-RQQQにより、置換されていてもよく、-RQQQの各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-RQNの各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-RQMの各々は、独立してアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼパノ、又はジアゼパノであり、
炭素上で、1つ以上の以下から選択される基により、置換されていてもよく:-RQMM、-C(=O)RQMM、-S(=O)2RQMM、-F、-NH2、-NHRQMM、-NRQMM 2、-OH、及び-ORQMM;及び
存在する場合、二級窒素上で、以下から選択される基により、置換されていてもよく:-RQMM、-C(=O)RQMM、-C(=O)ORQMM、及び-S(=O)2RQMM;
-RQMMの各々は、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、飽和C3〜6シクロアルキル-メチル、フェニル、又はベンジルであり;
-NRC5RD5は、独立して:1H-ピロール-1-イル;2H-イソインドール-2-イル;1H-インドール-1-イル;1H-ピラゾール-1-イル;1H-ベンゾイミダゾール-1-イル;1H-イミダゾール-1-イル;2H-インダゾール-2-イル;1H-インダゾール-1-イル;4H-[1,2,4]トリアゾール-4-イル;1H-[1,2,3]トリアゾール-1-イル;1H-[1,2,4]トリアゾール-1-イル;1H-ベンゾトリアゾール-1-イル;又は1H-テトラゾール-1-イルであり;1つ以上の基-RHにより、置換されていてもよく;
-RHの各々は、独立して:
-RHH、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORHH、
-LH-OH、-LH-ORHH、
-CF3、-OCF3、
-NH2、-NHRHH、-NRHH 2、-RHM、
-LH-NH2、-LH-NHRHH、-LH-NRHH 2、-LH-RHM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORHH、-OC(=O)RHH、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRHH、-C(=O)NRHH 2、-C(=O)RHM、
-NHC(=O)RHH、-NRHNC(=O)RHH、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRHH、-NHC(=O)NRHH 2、-NHC(=O)RHM、
-NRHNC(=O)NH2、-NRHNC(=O)NHRHH、-NRHNC(=O)NRHH 2、-NRHNC(=O)RHM、
-NHC(=O)ORHH、-NRHNC(=O)ORHH、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRHH、-OC(=O)NRHH 2、-OC(=O)RHM、
-C(=O)RHH、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRHH、-S(=O)2NRHH 2、-S(=O)2RHM、
-NHS(=O)2RHH、-NRHNS(=O)2RHH、
-S(=O)2RHH、
-CN、-NO2、又は-SRHH
であり、
-LH-の各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
-RHHの各々は、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、飽和C3〜6シクロアルキル-メチル、フェニル、又はベンジルであり;前記直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルは、-OH又は-ORHHHにより、置換されていてもよく、-RHHHは、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-RHNの各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-RHMの各々は、独立してアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼパノ、又はジアゼパノであり、
炭素上で、1つ以上の以下から選択される基により、置換されていてもよく:-RHMM、-C(=O)RHMM、-S(=O)2RHMM、-F、-NH2、-NHRHMM、-NRHMM 2、-OH、及び-ORHMM;及び
存在する場合、二級窒素上で、以下から選択される基により、置換されていてもよく:-RHMM、-C(=O)RHMM、-C(=O)ORHMM、及び-S(=O)2RHMM;
-RHMMの各々は、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、飽和C3〜6シクロアルキル-メチル、フェニル、又はベンジルであり;
-R5は、独立して-R5A、-R5B、-R5C、-R5D、又は-R5Eであり;
-R5Aは、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-R5Bは、飽和C3〜6シクロアルキルであり;
-R5Cは、独立して-F、-Cl、-Br、又は-Iであり;
-R5Dは、-CF3であり;
-R5Eは、独立して、1つ以上の基-REEにより置換されていてもよい-C≡CH又はC3〜6アルキニルであり;-REEの各々は、-OH、-OREEE、-NH2、-NHREEE、及び-NREEE 2から独立して選択され、-REEEの各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-R4は-Hであり;
-R6は、独立して-H又は-Fであり;
-R7は、独立して-H又は-Fであり;
-R8は、独立して-H又は-Fである)。 - WがCRWであり、XがCRXであり、YがCRYであり、zがCRZである(「フェニル」)、請求項1に記載の化合物。
- WがCRWであり、XがNであり、YがCRYであり、zがCRZである(「ピリド-3-イル」)、請求項1に記載の化合物。
- WがCRWであり、XがNであり、YがNであり、zがCRZである(「ピリミジン-5-イル」)、請求項1に記載の化合物。
- -RWが、存在する場合、-Hである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- -RWが、存在する場合、-RWWである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- -RXが、存在する場合、-Hである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- -RXが、存在する場合、-RXXである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- -RYが、存在する場合、-Hである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- -RYが、存在する場合、-RYYである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- -RZが、存在する場合、-Hである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- -RZが、存在する場合、-RZZである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- -RWWが、存在する場合、独立して-X1である、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- -RXXが、存在する場合、独立して-X1である、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- -RYYが、存在する場合、独立して-X1である、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
- -RZZが、存在する場合、独立して-X1である、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
- -X1の各々が、存在する場合、独立して-F、-Cl、又は-Brである、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。
- -X1の各々が、存在する場合、-Fである、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。
- -L3P-が、単共有結合である、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。
- -L3P-が、-L3PL-である、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。
- -L3PL-が、存在する場合、-L3PR1-である、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。
- -L3PL-が、存在する場合、-C(=O)-である、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。
- -L3PL-が、存在する場合、-L3PR2-C(=O)-である、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。
- -L3PL-が、存在する場合、-S(=O)2-である、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。
- -L3PL-が、存在する場合、-L3PR3-S(=O)2-である、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。
- -L3PL-が、存在する場合、-O-L3PR4-である、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。
- -L3PR1-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、又は-C(Me)2-である、請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物。
- -L3PR1-の各々が、存在する場合、-CH2-である、請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物。
- -L3PR1-の各々が、存在する場合、-CH2CH2-である、請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物。
- -L3PR2-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、又は-C(Me)2-である、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物。
- -L3PR2-の各々が、存在する場合、-CH2-である、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物。
- -L3PR4-の各々が、存在する場合、-CH2CH2-である、請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物。
- -R3Nが、-NH2である、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物。
- -R3Nが、-NHRAである、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物。
- -R3Nが、-NRARBである、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物。
- -R3Nが、-NRCRDである、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物。
- -RAの各々が、存在する場合、独立して-RA1、-RA3、又は-LA-RA3である、請求項1から36のいずれか一項に記載の化合物。
- -RAの各々が、存在する場合、-LA-RA5である、請求項1から36のいずれか一項に記載の化合物。
- -RA1の各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり、1つ以上の基-RS1により、置換されていてもよい、請求項1から38のいずれか一項に記載の化合物。
- -RA1の各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり、-OH及び-ORTTから選択される1つ以上の基により、置換されていてもよい、請求項1から38のいずれか一項に記載の化合物。
- -RA1の各々が、存在する場合、-Meである、請求項1から38のいずれか一項に記載の化合物。
- -RA3の各々が、存在する場合、テトラヒドロピラニルであり、炭素上で、1つ以上の基-RS2Cにより、置換されていてもよい、請求項1から41のいずれか一項に記載の化合物。
- -RA3の各々が、存在する場合、ピペリジニルであり、
炭素上で、1つ以上の基-RS2Cにより、置換されていてもよく、及び
二級窒素上で、基-RSNにより、置換されていてもよい、請求項1から41のいずれか一項に記載の化合物。 - -RA3の各々が、存在する場合、ピロリジニルであり、
炭素上で、1つ以上の基-RS2Cにより、置換されていてもよく、及び
二級窒素上で、基-RSNにより、置換されていてもよい、請求項1から41のいずれか一項に記載の化合物。 - -RA3の各々が、存在する場合、アゼチジニルであり、
炭素上で、1つ以上の基-RS2Cにより、置換されていてもよく、及び
二級窒素上で、基-RSNにより、置換されていてもよい、請求項1から41のいずれか一項に記載の化合物。 - -RA5の各々が、存在する場合、イミダゾリルであり、
炭素上で、1つ以上の基-RS3Cにより、置換されていてもよく、及び
二級窒素上で、基-RSNにより、置換されていてもよい、請求項1から45のいずれか一項に記載の化合物。 - -LA-の各々が、存在する場合、-CH2-である、請求項1から46のいずれか一項に記載の化合物。
- -RS1の各々が、存在する場合、独立して-OH又は-ORTTである、請求項1から47のいずれか一項に記載の化合物。
- -RSNの各々が、存在する場合、独立して
-RTT、
-C(=O)RTT、又は
-C(=O)ORTT
である、請求項1から48のいずれか一項に記載の化合物。 - -RTTの各々が、存在する場合、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルである、請求項1から49のいずれか一項に記載の化合物。
- -RTTの各々が、存在する場合、-Meである、請求項1から49のいずれか一項に記載の化合物。
- -RBが、存在する場合、-RB1である、請求項1から51のいずれか一項に記載の化合物。
- -RBが、存在する場合、-RB2である、請求項1から51のいずれか一項に記載の化合物。
- -RB1が、存在する場合、独立して、-Me;又は-OH若しくは-ORBBにより、置換されていてもよいEtであり、-RBBが直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルである、請求項1から53のいずれか一項に記載の化合物。
- -RB1が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-CH2CH2OH、又は-CH2CH2OMeである、請求項1から53のいずれか一項に記載の化合物。
- -RB1が、存在する場合、-Meである、請求項1から53のいずれか一項に記載の化合物。
- -RB2が、存在する場合、シクロプロピルである、請求項1から56のいずれか一項に記載の化合物。
- -NRCRDが、存在する場合、-NRC1RD1である、請求項1から57のいずれか一項に記載の化合物。
- -NRCRDが、存在する場合、-NRC2RD2である、請求項1から57のいずれか一項に記載の化合物。
- -NRCRDが、存在する場合、-NRC3RD3である、請求項1から57のいずれか一項に記載の化合物。
- -NRCRDが、存在する場合、-NRC4RD4である、請求項1から57のいずれか一項に記載の化合物。
- -NRCRDが、存在する場合、-NRC5RD5である、請求項1から57のいずれか一項に記載の化合物。
- -RNCの各々が、存在する場合、独立して
-RQQ、
-OH、-ORQQ、
-NH2、-NHRQQ、-NRQQ 2、-RQM、又は
=O
である、請求項1から70のいずれか一項に記載の化合物。 - -RNNの各々が、存在する場合、独立して
-RQQ、
-LQ-OH、-LQ-ORQQ、
-LQ-NH2、-LQ-NHRQQ、-LQ-NRQQ 2、-LQ-RQM、
-C(=O)RQQ、又は
-C(=O)ORQQ
である、請求項1から71のいずれか一項に記載の化合物。 - -RNNの各々が、存在する場合、独立して-RQQ、-LQ-OH、又は-LQ-ORQQである、請求項1から71のいずれか一項に記載の化合物。
- -RNNの各々が、存在する場合、独立して-RQQである、請求項1から71のいずれか一項に記載の化合物。
- -RNNの各々が、存在する場合、独立して-LQ-OHである、請求項1から71のいずれか一項に記載の化合物。
- -RQQの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、又は飽和C3〜6シクロアルキル-メチルである、請求項1から75のいずれか一項に記載の化合物。
- -RQQの各々が、存在する場合、-Meである、請求項1から75のいずれか一項に記載の化合物。
- -RQQの各々が、存在する場合、シクロプロピルである、請求項1から75のいずれか一項に記載の化合物。
- -RQQの各々が、存在する場合、シクロプロピル-メチルである、請求項1から75のいずれか一項に記載の化合物。
- -NRC5RD5が、1H-ピロール-1-イルであり;1つ以上の基-RHにより、置換されていてもよい、請求項1から79のいずれか一項に記載の化合物。
- -NRC5RD5が、存在する場合、1H-ピラゾール-1-イルであり;1つ以上の基-RHにより、置換されていてもよい、請求項1から79のいずれか一項に記載の化合物。
- -NRC5RD5が、存在する場合、1H-イミダゾール-1-イルであり;1つ以上の基-RHにより、置換されていてもよい、請求項1から79のいずれか一項に記載の化合物。
- -NRC5RD5が、存在する場合、1H-[1,2,4]トリアゾール-1-イルであり;1つ以上の基-RHにより、置換されていてもよい、請求項1から79のいずれか一項に記載の化合物。
- -NRC5RD5が、存在する場合、1H-ベンゾイミダゾール-1-イルであり;1つ以上の基-RHにより、置換されていてもよい、請求項1から79のいずれか一項に記載の化合物。
- -NRC5RD5が、存在する場合、1H-インドール-1-イルであり;1つ以上の基-RHにより、置換されていてもよい、請求項1から79のいずれか一項に記載の化合物。
- -RHの各々が、存在する場合、独立して-RHHである、請求項1から85のいずれか一項に記載の化合物。
- -RHHの各々が、存在する場合、-Meである、請求項1から86のいずれか一項に記載の化合物。
- -R5が、-R5Aである、請求項1から87のいずれか一項に記載の化合物。
- -R5が、-R5Bである、請求項1から87のいずれか一項に記載の化合物。
- -R5が、-R5Cである、請求項1から87のいずれか一項に記載の化合物。
- -R5が、-R5Dである、請求項1から87のいずれか一項に記載の化合物。
- -R5が、-R5Eである、請求項1から87のいずれか一項に記載の化合物。
- -R5Aが、存在する場合、-Meである、請求項1から92のいずれか一項に記載の化合物。
- -R5Aが、存在する場合、シクロプロピルである、請求項1から92のいずれか一項に記載の化合物。
- -R5Cが、存在する場合、-Fである、請求項1から94のいずれか一項に記載の化合物。
- -R5Cが、存在する場合、-Clである、請求項1から94のいずれか一項に記載の化合物。
- -R5Cが、存在する場合、-Brである、請求項1から94のいずれか一項に記載の化合物。
- -R5Eが、存在する場合、-C≡CHである、請求項1から97のいずれか一項に記載の化合物。
- -R5Eが、存在する場合、1つ以上の基-REEにより、置換されていてもよい、C3〜4アルキニルであり;-REEの各々は、-OH、-OREEE、-NH2、-NHREEE、及び-NREEE 2から独立して選択され、-REEEの各々が、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルである、請求項1から97のいずれか一項に記載の化合物。
- -REEEの各々が、存在する場合、-Meである、請求項1から99のいずれか一項に記載の化合物。
- -R6が、-Hである、請求項1から100のいずれか一項に記載の化合物。
- -R6が、-Fである、請求項1から100のいずれか一項に記載の化合物。
- -R7が、-Hである、請求項1から102のいずれか一項に記載の化合物。
- -R7が、-Fである、請求項1から102のいずれか一項に記載の化合物。
- -R8が、-Hである、請求項1から104のいずれか一項に記載の化合物。
- -R8が、-Fである、請求項1から104のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下の式の化合物:IQ-001〜IQ-238、並びにその薬学的に許容される塩、N-オキシド、水和物、及び溶媒和物から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
- 請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を混合するステップを含む、医薬組成物の調製方法。
- 有効量の請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物に細胞を接触させるステップを含む、インビトロ又はインビボで細胞におけるPARP機能を阻害する方法。
- 有効量の請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物に細胞を接触させるステップを含む、インビトロ又はインビボで細胞におけるTNKS1及び/又はTNKS2の機能を阻害する方法。
- 有効量の請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物に細胞を接触させるステップを含む、インビトロ又はインビボで細胞におけるWntシグナル伝達を阻害する方法。
- 治療によるヒト又は動物の身体の処置方法において使用するための、請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物。
- PARPの阻害により改善されるヒト又は動物の身体の障害を処置する方法において使用するための、請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物。
- TNKS1及び/又はTNKS2の阻害により改善されるヒト又は動物の身体の障害を処置する方法において使用するための、請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物。
- Wntシグナル伝達の阻害により改善されるヒト又は動物の身体の障害を処置する方法において使用するための、請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物。
- 増殖状態の処置方法において使用するための、請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物。
- がんの処置方法において使用するための、請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物。
- 頭部がん及び頚部がん;神経系がん;肺/縦隔がん;乳がん;食道がん;胃がん;肝臓がん;胆管がん;膵臓がん;小腸がん;大腸がん;婦人科がん;尿生殖器がん;甲状腺がん;副腎がん;皮膚がん;骨肉腫;軟部組織肉腫;小児悪性腫瘍;ホジキン病;非ホジキンリンパ腫;骨髄腫;白血病;又は未知の原発部位からの転移の処置方法において使用するための、請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物。
- 多発性硬化症(MS)などの神経変性障害;脱髄に関連する神経障害;新生児低酸素性虚血性脳症(HIE);新生児脳室周囲白質軟化症(PVL);心筋梗塞などの心臓関連病変;心臓損傷(例えば、心臓損傷の修復);単純ヘルペスウイルス(HSV)に関連する病変などの感染症;エプスタイン-バールウイルス(EBV)に関連する病変;糖尿病(2型糖尿病など)などのグルコース取込みに機能障害がある代謝性疾患などの代謝性疾患;又は線維症(例えば、肺線維症)の処置方法において使用するための、請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物。
- アルツハイマー病;遅発型アルツハイマー病;デュプュイトラン皮膚病;歯形成不全症;目の脈管異常;骨粗鬆症偽性神経膠腫症候群(OPPG);滲出性硝子体網膜症;家族性滲出性硝子体網膜症;網膜の血管新生;統合失調症;骨粗鬆症;皮膚形成不全;XX性転換;ミューラー管退縮及び男性化;SERKAL症候群;爪甲欠損症;爪形成不全症;硬結性骨化症;ファンブッヘム病;フールマン症候群;歯-爪-皮膚形成不全;2型糖尿病;肥満症;早期発症型肥満症;HIV関連腎症などの腎症;早期冠動脈疾患;骨密度異常;テトラ-アメリア症候群;裂手/足変形;尾部重複体;フールマン症候群;歯-爪-皮膚形成異常;骨格形成異常;巣状皮膚形成不全;常染色体劣性爪甲欠損症;又は神経管異常の処置方法において使用するための、請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物。
- PARPの阻害により改善されるヒト又は動物の身体の障害を処置するための医薬の製造における、請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- TNKS1及び/又はTNKS2の阻害により改善されるヒト又は動物の身体の障害を処置するための医薬の製造における、請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- Wntシグナル伝達の阻害により改善されるヒト又は動物の身体の障害を処置するための医薬の製造における、請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 増殖状態を処置するための医薬の製造における、請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- がんを処置するための医薬の製造における、請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 頭部がん及び頚部がん;神経系がん;肺/縦隔がん;乳がん;食道がん;胃がん;肝臓がん;胆管がん;膵臓がん;小腸がん;大腸がん;婦人科がん;尿生殖器がん;甲状腺がん;副腎がん;皮膚がん;骨肉腫;軟部組織肉腫;小児悪性腫瘍;ホジキン病;非ホジキンリンパ腫;骨髄腫;白血病;又は未知の原発部位からの転移を処置するための医薬の製造における、請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 多発性硬化症(MS)などの神経変性障害;脱髄に関連する神経障害;新生児低酸素性虚血性脳症(HIE);新生児脳室周囲白質軟化症(PVL);心筋梗塞などの心臓関連病変;心臓損傷(例えば、心臓損傷の修復);単純ヘルペスウイルス(HSV)に関連する病変などの感染症;エプスタイン-バールウイルス(EBV)に関連する病変;糖尿病(2型糖尿病など)などのグルコース取込みに機能障害がある代謝性疾患などの代謝性疾患;又は線維症(例えば、肺線維症)を処置するための医薬の製造における、請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- アルツハイマー病;遅発型アルツハイマー病;デュプュイトラン皮膚病;歯形成不全症;目の脈管異常;骨粗鬆症偽性神経膠腫症候群(OPPG);滲出性硝子体網膜症;家族性滲出性硝子体網膜症;網膜の血管新生;統合失調症;骨粗鬆症;皮膚形成不全;XX性転換;ミューラー管退縮及び男性化;SERKAL症候群;爪甲欠損症;爪形成不全症;硬結性骨化症;ファンブッヘム病;フールマン症候群;歯-爪-皮膚形成不全;2型糖尿病;肥満症;早期発症型肥満症;HIV関連腎症などの腎症;早期冠動脈疾患;骨密度異常;テトラ-アメリア症候群;裂手/足変形;尾部重複体;フールマン症候群;歯-爪-皮膚形成異常;骨格形成異常;巣状皮膚形成不全;常染色体劣性爪甲欠損症;又は神経管異常を処置するための医薬の製造における、請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 治療有効量の請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物を、処置を必要とする対象に投与するステップを含む、PARPの阻害により改善されるヒト又は動物の身体の障害を処置する方法。
- 治療有効量の請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物を、処置を必要とする対象に投与するステップを含む、TNKS1及び/又はTNKS2の阻害により改善されるヒト又は動物の身体の障害を処置する方法。
- 治療有効量の請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物を、処置を必要とする対象に投与するステップを含む、Wntシグナル伝達の阻害により改善されるヒト又は動物の身体の障害を処置する方法。
- 治療有効量の請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物を、処置を必要とする対象に投与するステップを含む、増殖状態を処置する方法。
- 治療有効量の請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物を、処置を必要とする対象に投与するステップを含む、がんを処置する方法。
- 治療有効量の請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物を、処置を必要とする対象に投与するステップを含む、頭部がん及び頚部がん;神経系がん;肺/縦隔がん;乳がん;食道がん;胃がん;肝臓がん;胆管がん;膵臓がん;小腸がん;大腸がん;婦人科がん;尿生殖器がん;甲状腺がん;副腎がん;皮膚がん;骨肉腫;軟部組織肉腫;小児悪性腫瘍;ホジキン病;非ホジキンリンパ腫;骨髄腫;白血病;又は未知の原発部位からの転移を処置する方法。
- 治療有効量の請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物を、処置を必要とする対象に投与するステップを含む、多発性硬化症(MS)などの神経変性障害;脱髄に関連する神経障害;新生児低酸素性虚血性脳症(HIE);新生児脳室周囲白質軟化症(PVL);心筋梗塞などの心臓関連病変;心臓損傷(例えば、心臓損傷の修復);単純ヘルペスウイルス(HSV)に関連する病変などの感染症;エプスタイン-バールウイルス(EBV)に関連する病変;糖尿病(2型糖尿病など)などのグルコース取込みに機能障害がある代謝性疾患などの代謝性疾患;又は線維症(例えば、肺線維症)を処置する方法。
- 治療有効量の請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物を、処置を必要とする対象に投与するステップを含む、アルツハイマー病;遅発型アルツハイマー病;デュプュイトラン皮膚病;歯形成不全症;目の脈管異常;骨粗鬆症偽性神経膠腫症候群(OPPG);滲出性硝子体網膜症;家族性滲出性硝子体網膜症;網膜の血管新生;統合失調症;骨粗鬆症;皮膚形成不全;XX性転換;ミューラー管退縮及び男性化;SERKAL症候群;爪甲欠損症;爪形成不全症;硬結性骨化症;ファンブッヘム病;フールマン症候群;歯-爪-皮膚形成不全;2型糖尿病;肥満症;早期発症型肥満症;HIV関連腎症などの腎症;早期冠動脈疾患;骨密度異常;テトラ-アメリア症候群;裂手/足変形;尾部重複体;フールマン症候群;歯-爪-皮膚形成異常;骨格形成異常;巣状皮膚形成不全;常染色体劣性爪甲欠損症;又は神経管異常を処置する方法。
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