JP6950897B2

JP6950897B2 - ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤

Info

Publication number: JP6950897B2
Application number: JP2018557284A
Authority: JP
Inventors: リャオ，シビン; リ，ジア; ル，ジジァン; ゾウ，ユボ; ガオ，アンフイ
Original assignee: Zibo Biopolar Changsheng Pharmaceutical Co Ltd; Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Current assignee: Zibo Biopolar Changsheng Pharmaceutical Co Ltd; Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority date: 2016-01-21
Filing date: 2017-01-17
Publication date: 2021-10-13
Anticipated expiration: 2037-01-17
Also published as: ZA201805439B; US10662187B2; IL260691B; US20190062328A1; EP3405192A1; AU2017208998B2; BR112018014705A2; EP3405192A4; CA3009669C; MX2018008815A; CN109310671A; KR20180135885A; IL260691A; EA201891626A1; CA3009669A1; WO2017127371A1; CN109310671B; JP2019502763A; AU2017208998A1

Description

本出願は、２０１６年１月２１日に出願された米国特許仮出願第６２／２８１，２５２号に対する優先権を主張するものであり、なお、当該仮出願は、あたかも全体が本明細書において説明されるかのように、全ての目的のために、参照により本明細書に組み入れられる。

ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤、そのような阻害剤を製造する方法、およびそのような阻害剤を含有する医薬組成物について、本明細書において説明する。

ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）は、Ｂ細胞におけるシグナル伝達において重要な役割を果たし、ならびに、Ｂ細胞の当該生存、分化、増殖、および活性化に貢献する因子である。現在、Ｂ細胞またはマスト細胞が関与する疾患を治療する方法が必要とされている。Ｂｔｋは、マスト細胞の活性化および血小板の当該生理学的機能に貢献することも知られている。

従って、Ｂｔｋ阻害剤は、Ｂ細胞またはマスト細胞が関与する疾患、例えば、アレルギー疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、血栓塞栓症、および癌など、の当該治療にとって有効である。

本明細書において説明されるＢｔｋ阻害剤は、当該以下の式（Ｉ）を有する。

式（Ｉ）において、Ａは、ＣＲ^１であり；Ｂ、Ｃ、およびＤは、それぞれ、ＮまたはＣ−Ｈであり、ただし、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤのうちの一つだけまたは二つだけが、Ｎであり得る。Ｒ^１は、水素、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＨＯＨ、またはＣＯＮＨ_２であり；Ｒ^２は、化２または化３である。

−Ｘ−Ｅは、以下のうちの一方である：（１）Ｘは、Ｏ、ＯＣＲ^ａＲ^ｂ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、ＣＲ^ａＲ^ｂ、ＣＲ^ａＲ^ｂＯ、ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）、Ｃ＝ＯＮＲ^ｃ、または結合であり；ならびにＥは、水素、一つから三つのＲ^５置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリール；または三員〜七員の飽和または部分的不飽和炭素環、八員〜十員の二環式の飽和、部分的不飽和、またはアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される一個〜四個のヘテロ原子を有する五員〜六員の単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される一個〜三個のヘテロ原子を有する四員〜七員の飽和または部分的不飽和の複素環、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される一個〜五個のヘテロ原子を有する七員〜十員の二環式の飽和または部分的不飽和の複素環、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される一個〜五個のヘテロ原子を有する八員〜十員の二環式ヘテロアリール環であるか、あるいは（２）−Ｘ−Ｅは、水素、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−Ｏ（ＣＨ_２）_１〜４Ｒ^ａ、−ＣＮ、−ＮＯ_２である。Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ、任意選択により一個から五個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、任意選択により一個から五個のフッ素で置換されていてもよいＣ_３〜６シクロアルキル、任意選択により一個から五個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１〜４アルコキシ、任意選択により一個から五個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１〜４アルキルチオ、任意選択により一個から五個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１〜４アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルキルオキシカルボニル、およびＣ_１〜４アルキルカルボニルからなる群から選択される。Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それぞれ独立して、水素、フッ素、または任意選択により一個から五個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１〜３アルキルである。Ｒ^ｃは、水素、または任意選択により一個から五個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１〜３アルキルである。Ｒ^３は、二重結合を有する基である。

さらに、それらの異性体または互変異性体、それらの薬学的に許容される溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容されるプロドラッグについて説明する。

一態様において、式（Ｉ）において、Ｅは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリルから選択され、それらはいずれも、任意選択により一つから三つのＲ^５置換基で置換されていてもよい。別の態様において、式（Ｉ）において、Ｒ^３は、化４〜化８からなる群から選択される。

Ｙは、Ｃ（＝Ｏ）；ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）_２、またはＮＨＳ（＝Ｏ）_２であり；Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシアルキル、Ｃ_１〜８アルキルアミノアルキル、またはＣ_１〜４アルキルフェニルから選択され；あるいはＲ^７およびＲ^８は、一緒に結合を形成する。

別の態様において、式（Ｉ）において、Ｒ^３は、化９〜化１４からなる群から選択される。

Ｙは、Ｃ（＝Ｏ）；ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）_２、またはＮＨＳ（＝Ｏ）_２であり；Ｒ^６，Ｒ^７，Ｒ^８は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシアルキル、Ｃ_１〜８アルキルアミノアルキル、またはＣ_１〜４アルキルフェニルから選択され；ならびにＲ^７およびＲ^８は、任意選択により、一緒に結合を形成することができる。

別の態様において、式（Ｉ）において、Ｒ^３は、化１５〜化１９からなる群から選択される。

別の態様において、式（Ｉ）において、Ｂ、ＣおよびＤのうちの１つはＮである。

別の態様において、式（Ｉ）において、ＢはＮであり、ならびにＣおよびＤはＣ−Ｈである。

別の態様において、治療有効量の式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物について本明細書において説明する。

別の態様において、自己免疫疾患の治療に使用するための組成物であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物と他の治療薬とを含有する組成物について本明細書において説明する。

別の態様において、本明細書において説明される当該Ｂｔｋ阻害剤は、（Ｒ）−１−（３−（３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（２−クロロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−７−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（ナフタレン−１−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（３−クロロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（ｍ−トリルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（３−クロロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；１−（３−（（３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（２−クロロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（３−フルオロ−２−メチルフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；１−（４−（３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（３−フルオロ−２−メチルフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；Ｎ−（３−（３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（３−イソプロポキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（２−クロロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン；１−（６−（３−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタナ−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（７−クロロ−３−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−３−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（シクロヘキシルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；１−（６−（３−（４−（２−クロロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタナ−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｓ）−１−（３−（３−（４−（（３−クロロフェニル）チオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｓ）−１−（３−（３−（３−クロロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｓ）−１−（３−（３−（４−（３−クロロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｓ）−１−（３−（３−（４−（ｍ−トリルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（２−クロロ−３−フルオロフェノキシ）フェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（２−クロロ−３−フルオロフェノキシ）フェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｓ）−１−（３−（３−（４−（２−クロロ−３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｓ）−１−（３−（３−（４−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｓ）−１−（３−（３−（４−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）ベンズアミド；（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）ベンズアミド；（Ｒ）−１−（３−（３−（３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン：（Ｒ）−１−（３−（３−（３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；Ｎ−｛４−［１−（１−アクリロイル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；（Ｒ）−Ｎ−（４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；（Ｒ）−１−（３−（５−アセチル−３−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（５−アクリロイル−３−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（２−フルオロ−３−メチルフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（２−フルオロ−３−メチルフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（３−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロ
リジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（３−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；１−（３−（３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；１−（３−（（３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（３−メトキシ−２−メチルフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（（３−フルオロフェニル）チオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（３−メトキシ−２−メチルフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（３−メトキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（３−メトキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（（Ｒ）−１−（３−（７−フルオロ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（７−（ジフルオロメチル）−３−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（２−クロロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（２−クロロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（７−フルオロ−３−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；１−（３−（３−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−４−（１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；（Ｒ）−１−（３−（７−（ジフルオロメチル）−３−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−７−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（７−エトキシ−３−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−（３−（３−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）（２−トシル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタナ−６−イル）メタノン；（Ｒ）−１−（３−（３−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（２−クロロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（７−ブトキシ−３−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−７−プロポキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（７−エトキシ−３−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（２−クロロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−７−エトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（２−クロロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−７−エトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（２−クロロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−７−プロポキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（７−ブトキシ−３−（４−（２−クロロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（２−クロロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−７−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−７−（２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；１−（（３Ｒ）−３−（３−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−７（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピぺリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；１−（（３Ｒ）−３−（３−（４−（２−クロロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル−７−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（７−（２−アミノエトキシ）−３−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（３−メトキシ−２−プロポキシフェノキシ）フェニル）−７−プロポキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；１−（３−（３−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン；２−（３−（３−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソ酢酸；２−（３−（３−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソアセトアミド；３−（３−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸；４−（３−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカ
ルボン酸；（Ｅ）−２−（３−（３−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペンタ−２−エンニトリル；１−（２−（（３−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｅ）−２−（２−（（３−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペンタ−２−エンニトリル；（Ｒ）−１−（３−（７−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；（Ｒ）−１−（３−（７−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン；４−（３−（４−ベンズアミドフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸；４−（３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸；（Ｓ）−１−（３−（３−（４−（１−フェニルビニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；３−（３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸；４−（３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸からなる群から選択される。

発明の詳細な説明
本明細書において説明する方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書において説明する１種または複数種のＢｔｋ阻害剤化合物を含有する組成物を投与する工程を含む。

プロドラッグは、哺乳動物の対象に投与されたときに式Ｉの活性親薬物をインビボにおいて放出する任意の化合物を意味する。式Ｉの化合物のプロドラッグは、当該修飾がインビボにおいて切断されて親化合物を放出し得るように、式Ｉの当該化合物に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグは、通常の操作においてまたはインビボにおいて当該修飾が切断されて親化合物を放出するように、当該化合物に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。

互変異性体は、分子における１つの原子のプロトンが別の原子に移動する当該現象によって生成される化合物を意味する。互変異性体は、平衡状態において存在している、一方の異性体形態から別の異性体形態へと容易に転化される、２つ以上の構造異性体のうちの１つを意味する。当業者であれば、他の互変異性環原子配置が可能であることと理解するであろう。これらの化合物のそのような異性体形態は全て、明確に本開示に包含される。

異性体は、同一の分子式を有するがそれらの原子の結合の当該性質もしくは順序またはそれらの原子の空間における当該配置が異なる化合物を意味する。それらの原子の空間における当該配置が異なる異性体は、立体異性体と呼ばれる。お互いに鏡像でない立体異性体はジアステレオマーと呼ばれ、お互いに重ね合わせ不可能な鏡像である立体異性体は、エナンチオマーと呼ばれる。例えば、４つの異なる基に結合している場合など、化合物が不斉中心を有する場合には、一対のエナンチオマーが可能である。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、またはそれらの混合物として、存在し得る。特に明記されない限り、当該説明は、個々の立体異性体ならびに混合物を包含することが意図される。

本開示におけるある特定の化合物は、非溶媒和形態において、ならびに水和形態などの溶媒和形態において存在することができる。溶媒和物は、溶媒分子と式Ｉの当該化合物との組み合わせによって形成された錯体を意味する。当該溶媒は、有機化合物、無機化合物、またはそれらの混合物であり得る。

薬学的に許容される塩は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わないで、医学的判断の当該範囲内においてヒトまたは下等動物の当該組織への接触での使用にとって好適であり、適正なベネフィット／リスク比に見合うような塩を表す。それらは、本発明の当該化合物の当該最終的な単離および精製の際に、あるいは、遊離塩基官能基を好適な鉱酸、例えば、塩酸、リン酸、または硫酸などと、または有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸など、と反応させることによって、得ることができる。酸官能基は、有機塩基または鉱物性塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化リチウムなど、と反応することができる。

治療有効量は、ブルトン型チロシンキナーゼを阻害し結果として当該所望の治療効果を生じさせるために有効な、本発明の化合物または組成物の量を意味する。

本明細書において使用される場合、アルキルなる当該用語は、当該特定の範囲においていくつかの炭素原子を有する一価の直鎖状または分岐鎖状の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、Ｃ_１〜６アルキルは、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体のいずれか、ならびにｎ−、イソ−、ｓｅｃ−、およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソ−プロピル、エチルおよびメチルを意味する。アルキルは、１つまたは複数の水素が重水素で置換された飽和脂肪族炭化水素基、例えばＣＤ_３など、も包含する。

分岐鎖状アルキルなる当該用語は、当該特定の範囲における直鎖状アルキル基が除外されることを除いて、上記において定義されるようなアルキル基を意味する。本明細書において定義されるように、分岐鎖状アルキルは、当該アルキルが第二級または第三級炭素を介して当該化合物の当該残りの部分に結合しているアルキル基を包含する。例えば、イソプロピルは分岐鎖状アルキル基である。

シクロアルキルなる当該用語は、当該特定の範囲におけるいくつかの炭素原子を有するアルカンの任意の単環を意味する。例えば、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル，シクロペンチル、およびシクロヘキシルを意味する。

ハロゲンなる当該用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素（あるいは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードと呼ばれる）を意味する。

ハロアルキルなる当該用語は、当該水素原子の一つまたは複数がハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、および／またはＩ）で置き換えられた、上記において定義されるようなアルキル基を意味する。例えば、Ｃ_１〜６ハロアルキルは、一つまたは複数のハロゲン置換基を有するＣ_１からＣ_６の直鎖状または分岐鎖状の、上記において定義されるアルキル基を意味する。フルオロアルキルなる当該用語は、ハロゲン置換基がフルオロに制限されることを除いて、類似する意味を有する。好適なフルオロアルキルとしては、一連の（ＣＨ_２）_０〜４ＣＦ_３が挙げられる。

当該用語Ｃ（Ｏ）またはＣＯは、カルボニルを意味する。当該用語Ｓ（Ｏ）_２またはＳＯ_２は、スルホニルを意味する。当該用語Ｓ（Ｏ）またはＳＯは、スルフィニルを意味する。

アリールなる当該用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、イデニル（idenyl）、ジヒドロインデニルなどを意味する。特に関心が高いアリールはフェニルである。

ヘテロアリールなる当該用語は、（ｉ）Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される一個から四個のヘテロ原子を有する五または六員のヘテロ芳香環、あるいは（ｉｉ）キノリニル、イソキノリニル、およびキノキサリニルから選択されるヘテロ二環式の環、を意味する。好適な五員および六員のヘテロ芳香環としては、例えば、ピリジル（ピリジニルとも呼ばれる）、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられる。関心対象のヘテロアリールのクラスは、（ｉ）Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される一個から三個のヘテロ原子を有する五員および六員のヘテロ芳香環、および（ｉｉ）キノリニル、イソキノリニル、およびキノキサリニルから選択されるヘテロ二環式の環からなる。特に関心が高いヘテロアリールは、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、キノリニル（またはキノリル）、イソキノリニル（またはイソキノリル）、およびキノキサリニルである。

本発明の範囲内の四員から七員の飽和複素環の例としては、例えば、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、およびジオキサニルが挙げられる。本発明の範囲内の四員から七員の不飽和複素環の例としては、単結合が二重結合で置き換えられた（例えば、炭素−炭素単結合が、炭素−炭素二重結合で置き換えられた）、先行の文に列挙される当該飽和複素環に対応する一不飽和複素環が挙げられる。

上記に列挙される当該特定の環は、本発明において使用することができる当該環に対する限定ではないことは理解されたい。これらの環は、単なる代表例である。

本発明の当該化合物を調製する合成法を、当該以下のスキーム、方法、および実施例に例示する。出発材料は、一般的に入手可能であり、当技術分野において既知の手順に従って、または本明細書において説明されるように調製することができる。本発明の当該化合物は、以下に示される当該特定の実施例によって例示される。しかしながら、これらの特定の実施例は、本発明と見なされる唯一の属を形成するものと解釈されるべきではない。これらの実施例はさらに、本発明の当該化合物の当該調製について詳細に例示するものである。当業者であれば、当該条件およびプロセスにおける既知の変更を使用してそのような化合物を製造することができることは、容易に理解されるところであろう。

式Ｉの当該Ｂｔｋ阻害剤化合物は、有機化学の当技術分野において周知の方法によって調製することができる。これらの化合物の当該合成のために使用される当該出発材料は、合成することもできるし、または商業的供給元、例えば、これらに限定されるわけではないが、中国の化学薬品会社または中国のSigma-Aldrich Chemical Co. (St.Louis,Mo.)など、から入手することもできる。本明細書において説明する当該化合物および異なる置換基を有する他の関連化合物は、任意選択により、例えば、March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed.,(Wiley 1992);Carey and Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed.,Vols.A and B (Plenum 2000,2001); Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons,1991);Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals(Elsevier Science Publishers,1989);Organic Reactions, Volumes 1-40(John Wiley and Sons,1991);および、Larock’s Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)に記載されるような、技術および材料を使用して合成される。本明細書において説明される化合物の当該合成のための他の方法は、米国特許出願公開第２０１１／０１３０４２９（Ａ１）号、Burgey et al.Bioorganic&MedicinalChemisty Letters 10 (2006)5052-5056に見出すことができる。本明細書において使用される化学用語の当該定義は、これらの参考文献において見出すことができる（そうでない場合には、本明細書において定義される）。ガイドとして、当該以下の合成方法を利用することができる。

当該合成順序の間、関心対象の当該分子のいずれかにおける影響を受けやすい基または反応性の基を保護することが必要でありおよび／または望ましくあり得る。これは、従来の保護基、例えば、T.W Greene and P.G.M.Wutts「Protective groups in Organic Synthesis」 3rd Edition,JohnWiley and Sons,1999に記載のものなど、によって達成される。当該保護基は、任意選択により、当技術分野において既知の方法を用いて後続の都合の良い段階において除去される。当該反応の当該生成物は、任意選択により、単離および精製される。所望の場合、従来技術、これらに限定されるわけではないが、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィなどが使用される。そのような材料は、任意選択により、物理定数およびスペクトルデータを含む従来の手段を用いてキャラクタリゼーションされる。

本明細書において説明される化合物は、１つまたは複数の立体中心を有し得、ならびに各中心は、当該ＲまたはＳ立体配置において存在し得る。本明細書において提示される当該化合物は、全てのジアステレオマー形態、エナンチオマー形態、およびエピマー形態、ならびにそれらの当該適切な混合物を包含する。

式Ｉの当該Ｂｔｋ阻害剤化合物は、例えば、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン誘導体であり得る。詳細には、式Ｉの当該Ｂｔｋ阻害剤化合物は、例えば、化合物Ｆであり得、この場合、Ｒ_１〜Ｒ_２は、当該前に定義した意味を有する。化合物Ｆの当該調製のための合成アプローチの非限定的な例は、スキームＩおよびスキームＩＩに示された当該基本的合成経路によって調製することができる。

スキームＩを参照すると、ＦＧが官能基である（例えば、エステル、保護されたアニリン、保護されたフェノール、臭化物）、様々なアルデヒド（Ｂ）を、様々な置換されたｏ−ハロ芳香族化合物Ａに加えることにより、アルコールを形成することができ、続いて、当該生成物ＣをＣｒＯ_３で酸化することにより、ベンゾイルＤを得ることができた。還流下での（ＮＨ_２）_２−Ｈ_２Ｏによる閉環Ｄにより、当該重要な中間体インダゾールＥを得る。中間体Ｅを、Mitsunobu反応によってＲ_２ＯＨと結合させるか、または置換によってＲ_２ＯＴｓと結合させることにより、当該中間体Ｇを得て、次いで、それを、適切に置換されたフェニルボロン酸（対応するボロン酸エステルも使用することができる）を使用した金属触媒カップリング反応によって誘導体化することにより、当該所望の化合物Ｆを直接得ることができる。典型的な手順において、ＤＣＭまたはトルエンなどの好適な溶媒中における、中間体Ｇ、銅触媒（例えば、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２）、塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなど）、およびアリールボロン酸またはアリールボロン酸エステルの混合物が、化合物Ｆを形成する（ＦＧは、ＸＡｒに対して定義された基に転化される）。

スキームＩＩを参照すると、化合物Ｆは、以下のような別の経路から得ることができ、ＬＤＡによるインサイチューでの乾燥ＴＨＦ中における選択的オルト−リチウム化を行い、その後のＤＭＦによる反応によってアルデヒドＨを得、還流下において（ＮＨ_２）_２−Ｈ_２Ｏと反応させて、当該重要な中間体インダゾールＩを得て、次いで、それを、Ｂｒ_２／Ｉ_２またはＮＢＳ／ＮＩＳによる位置選択的臭素化またはヨウ素化によって化合物Ｊを得る。当該インダゾールの当該１−窒素と、Mitsunobu反応によるＲ_２ＯＨとの、または置換によるＲ_２ＯＴｓとのカップリング反応により、当該中間体Ｋを得て、次いでそれを、適切に置換されたフェニルボロン酸（対応するボロン酸エステルも使用することができる）を使用した金属触媒カップリング反応によって誘導体化することによっても、重要な中間体Ｇを得ることができ、または直接、当該所望の化合物Ｆを得ることができる。ＧからＦへの転換は、前にスキームＩにおいて示したのと同様の方法において合成される。

あるいは、化合物Ｆは、化合物Ｇから得ることができ、その場合、ＦＧは、ＸＡｒに対して定義した基へと容易に転化させることができる官能基（例えば、エステル、保護されたアニリン、保護されたフェノール、臭化物）である。好適な官能基の非限定的な例は、ベンジルエーテル、ジベンジルアミン、またはメチルエステルであり、これらは、塩基またはＰｄ／Ｃ／Ｈ_２で処理することにより、当該重要な中間体Ｇ−１ａ、Ｇ−２ａ、Ｇ−３ａを形成することができ、次いで、スキームＩＩＩにおいて、対応する化合物Ｆ−１、Ｆ−２、Ｆ−３、Ｆ−４を形成することができる。

スキームＩＶにおける化合物Ｆの当該保護基に対する当該脱保護反応は既知であり、以下において説明する当該方法によって実施することができる。ここでの例は、（ａ）Ｂｏｃ保護基に対する酸性条件下での脱保護反応、および（ｂ）ベンジル保護基に対する水素化分解に基づく脱保護反応、である。これらの条件による脱保護の後、これらに限定されるわけではないが、酸塩化物、例えば、これらに限定されるわけではないが、アリーロイルクロリドなど、とのカップリングによって当該合成が完了し、化合物Ｆ−ｂが提供される。

基本的実験条件：分取薄層クロマトグラフィ（ＰＴＬＣ）を、２０×２０ｃｍのプレート（５００ミクロン厚のシリカゲル）において実施した。シリカゲルクロマトグラフィを、Biotage Horizonフラッシュクロマトグラフィシステムにおいて実施した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、Bruker Ascend TM 400分光計により、４００ＭＨｚおよび２９８°Ｋにおいて記録し、当該化学シフトを、当該重水素化溶媒の当該残留プロトンシグナルを基準にして、百万分率（ｐｐｍ）において得る：δ＝７．２６ｐｐｍでのＣＤＣｌ_３、およびδ＝３．３０ｐｐｍでのＣＨ_３ＯＨまたはＣＨ_３ＯＤ。ＬＣＭＳスペクトルをAgilent Technologies 1260 Infinityまたは6120 Quadrupole spectrometerにおいて取得した。当該ＬＣ用の当該移動相は、０．０１％のギ酸を伴う、アセトニトリル（Ａ）および水（Ｂ）であり、溶出勾配は、ＳＢＣ１８５０ｍｍ×４．６ｍｍ×２．７μｍのキャピラリカラムを使用して、６．０分の５〜９５％のＡ、５．０分の６０〜９５％のＡ、５．０分の８０〜１００％のＡ、１０分の８５〜１００％のＡであった。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル分析（ＥＳＩ）によって測定した。特に明記しない限り、全ての温度は、摂氏である。

分析ＨＰＬＣ質量スペクトル分析の条件：
ＬＣ１：カラム：ＳＢ−Ｃ１８５０ｍｍ×４．６ｍｍ×２．７μｍ
温度：５０℃
溶出液：５：９５ｖ／ｖアセトニトリル／水＋０．０１％ギ酸で６分
流量：１．５ｍＬ／分、注入５μＬ
検出：ＰＤＡ、２００〜６００ｎｍ
ＭＳ：質量範囲１５０〜７５０ａｍｕ；正イオンエレクトロスプレーイオン化
ＬＣ２：カラム：ＳＢ−Ｃ１８５０ｍｍ×４．６ｍｍ×２．７μｍ
温度：５０℃
溶出液：５：９５〜９５：５ｖ／ｖアセトニトリル／水＋０．０５％のＴＦＡ３．００分間にわたって
流量：１．５ｍＬ／分、注入５μＬ
検出：ＰＤＡ、２００〜６００ｎｍ
ＭＳ：質量範囲１５０〜７５０ａｍｕ；正イオンエレクトロスプレーイオン化
ＬＣ３：カラム：ＳＢ−Ｃ１８５０ｍｍ×４．６ｍｍ×２．７μｍ
温度：５０℃
溶出液：１０：９０〜９８：２ｖ／ｖアセトニトリル／水＋０．０５％のＴＦＡ３．７５分間にわたって
流量：１．０ｍＬ／分、注入１０μＬ
検出：ＰＤＡ、２００〜６００ｎｍ
ＭＳ：質量範囲１５０〜７５０ａｍｕ；正イオンエレクトロスプレーイオン化

略語の一覧：
ＡｃＯＨ＝酢酸；Ａｌｋ＝アルキル；Ａｒ＝アリール；Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；ｂｓ＝幅広一重線；ＣＨ_２Ｃｌ_２＝ジクロロメタン；ｄ＝二重線；ｄｄ＝二重の二重線；ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥＡ＝酢酸エチル；ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化；Ｅｔ＝エチル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エチルアルコール；ｈ＝時間；ＨＯＡｃ＝酢酸；ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム；ｍ＝多重線；Ｍｅ＝メチル；ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；ＭｅＯＨ＝メチルアルコール；ＭｇＳＯ_４＝硫酸マグネシウム；ｍｉｎ＝分；ＭＳ＝質量分光法；ＮａＣｌ＝塩化ナトリウム；ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム；Ｎａ_２ＳＯ_４＝硫酸ナトリウム；ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光法；ＰＥ＝石油エーテル；ＰＧ＝保護基；Ｐｈ＝フェニル；ｒｔ＝室温；ｓ＝一重線；ｔ＝三重線；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；Ｔｓ＝ｐ−トルエンスルホニル（トシル）。

本発明の当該化合物は、下記においてより詳細に説明される以下の基本的方法によって調製することができる。ある特定の実施形態において、本明細書において説明する当該チロシンキナーゼ阻害剤化合物を製造する方法を本明細書において提供する。ある特定の実施形態において、本明細書において説明する化合物は、当該以下の合成スキームを使用して合成される。他の実施形態では、化合物は、適切な代替の出発材料の当該使用によって下記において説明されるものに類似する方法を用いて合成される。全ての重要な中間体は、当該以下の方法に従って調製した。

工程Ａ：２−クロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１）

撹拌しながら、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中における３−ヒドロキシベンズアルデヒド（５ｇ、４０．９８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔ−ＢｕＯＣｌ（５ｍＬ、４５．０８ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。１６時間冷却し撹拌して、結果として白色沈殿物を生じた。当該固体をろ過し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、乾燥させて、当該表題生成物（３ｇ、４６．９％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１０．６６（ｂｒ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，３Ｈ）。

工程Ｂ：２−クロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２）

ＤＭＦ（２２ｍＬ）中における２−クロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド１（３．４ｇ、２１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３．５９ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＭｅＩ（２ｍＬ、３２．５ｍｍｏｌ）を加え、当該混合物を室温で１８時間撹拌した。続いて真空において濃縮し、当該残留物を酢酸エチルに取り、Ｈ_２Ｏ、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。１／５の酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィによって精製して、当該表題生成物（３．５ｇ、９５．１％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１０．５３（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）。

工程Ｃ：２−クロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（３）

ＤＣＭ（５０ｍｌ）中における２−クロロ−３−メトキシベンズアルデヒド２（２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（３ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を４０℃で１２時間撹拌した。ろ過すると、当該残留物は収縮して固形物となった。当該固形物を１８ｍＬのＭｅＯＨ中において脱塩し、次いで、冷却しながら５ｍＬの１０％ＮａＯＨを加えた。１０℃で４５分間撹拌した後、当該混合物を、ロータリーエバポレーターにおいて３０℃の条件下で当該ＭｅＯＨを除去し、次いで、２２ｍＬの５％ＮａＯＨを加え、冷却しながら当該溶液に濃ＨＣｌを加え、次いでＥＡで抽出し（３×２０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ、５％ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して、当該表題の化合物（１．２ｇ、６６．６％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．１４−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。

工程Ｄ：１−（４−ブロモフェノキシ）−２−クロロ−３−メトキシベンゼン（４）

ジオキセン（４０ｍＬ）中における１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（２．６８ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、３（１．５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１８２ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンヒドロクロリド（０．３９６ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６．２ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を窒素下において１０５℃で１８時間撹拌した。当該混合物をろ過し、濃縮し、ＥＡで抽出した。当該有機層を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィによって精製して、当該表題生成物（１．２ｇ、４０．４％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．４３−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．７５（ｍ，３Ｈ），６．６５−６．１５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）。

工程Ｅ：１−（４−ブロモフェノキシ）−２−クロロ−３−メトキシベンゼン（５）

ＴＨＦ（３０ｍＬ）中における４（１．２ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下において−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（１．８２ｍＬ、４．６１ｍｍｏｌ）を同じ温度において滴加した。当該混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。ホウ酸トリイソプロピル（０．８６８ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を同じ温度において滴加した。１５分後、当該混合物を室温に戻して２時間撹拌し、次いで、２ＮのＨＣｌを加えてｐＨ＝５に調節し、３０分間撹拌し、次いで、当該混合物をＥＡで抽出した。当該有機層を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、当該表題の粗生成物（０．４ｇの粗原料）を得た。

〔実施例１〕
（Ｒ）−１−（３−（３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン

工程Ａ：（４−（ベンジルオキシ）フェニル）（４−クロロピリジン−３−イル）メタノール（２）

−７８℃において、乾燥ＴＨＦ（６４ｍＬ）中におけるジイソプロピルアミン（４．１ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２．５ＭのＢｕＬｉヘキサン溶液（１５ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を０℃に温め、約１時間撹拌し、次いで、当該溶液を−７８℃に冷却し、１０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中における４−クロロピリジン（３．０７ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物をさらに４時間撹拌し、次いで、当該対応する４−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（５．７５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を加え、当該混合物を撹拌し、一晩、室温に温めた。当該反応をＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）でクエンチし、当該混合物をＥｔ_２Ｏで抽出した（５０ｍＬ×３回）。当該有機相を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。揮発性成分を真空下で除去し、当該残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００：１〜５０／１）によって精製して、当該表題生成物（２．５ｇ、収率２８．４６％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２３（ｍ，８Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｓ，１Ｈ），２．１６（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６，３２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程Ｂ：（４−（ベンジルオキシ）フェニル）（４−クロロピリジン−３−イル）メタノン（３）

乾燥アセトン（１０ｍＬ）中における（４−（ベンジルオキシ）フェニル）（４−クロロピリジン−３−イル）メタノール（２）（１ｇ、３，０７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＣｒＯ_３（０．９２ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）を注意深く少しずつ加えた。当該結果として得られる溶液を、当該出発物質が完全に消費されるまで室温で撹拌し（３時間）、次いで、反応を、２−プロパノール（６ｍＬ）でクエンチし、当該混合物を３０分間撹拌した。最後に、ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）の飽和溶液を加えて、当該クロム塩を沈殿させ、それをセライトでろ過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した（１５ｍＬ×６回）。当該溶媒を真空下で除去し、当該残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００：１）によって精製して、当該表題生成物（０．７ｇ、収率７０．７％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（Ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．３５（ｍ，６Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４，３２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程Ｃ：３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（４）

無水エタノール（５ｍｌ）中における（４−（ベンジルオキシ）フェニル）（４−クロロピリジン−３−イル）メタノン（３）（０．７ｇ、２．１６ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドラジン（１．０８ｇ、１７．３ｍｏｌ）を加えた。当該溶液を還流下において３時間加熱し、次いで冷却して、当該生成物をろ別し、水およびメタノールで連続的に洗浄し、当該表題生成物（０．５４ｇ、収率８３％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．４８（ｂｒ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５６−７．３５（ｍ，６Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．２０（Ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程Ｄ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５）

１００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４１ｍＬ）中における３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（４）（０．５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（トシルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．６８ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、およびＣＳ_２ＣＯ_３（０．９７ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を装入した。当該結果として得られる溶液を６０℃で１２時間撹拌し、次いで、１００ｍＬの水を加えてクエンチした。当該結果として得られる溶液を、ＥＡで抽出し、当該有機層を収集した。当該有機物を塩水で洗浄し、無水ＮａＨＣＯ_３で乾燥させた。当該溶媒を真空下で除去し、当該残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００：１〜１００：１）によって精製して、当該表題生成物（０．７ｇ、収率８９．７％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ９．３２（ｂｒ，１Ｈ），８．４５（ｂｒ，１Ｈ），７．８５−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０２（ｍ，２Ｈ），５．１８−５．１５（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．７９（ｍ，３Ｈ），３．６３−３．５９（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｂｒ，１Ｈ），２．４５（ｂｒ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程Ｅ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６）

ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中における（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５）（０．７ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ（０．１ｇ）の懸濁液を、５０ｐｓｉにおいてＨ_２により３時間水素化した。当該懸濁液をセライトを通してろ過し、濃縮した。当該残留物を真空下で乾燥させ、表題生成物（０．４８ｇ、収率８５．７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程Ｆ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−ピロリジン−１−カルボキシレート（７）

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６）（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２５．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、および４Ａモレキュラーシーブ（０．１ｇ）を、バイアル瓶中のＤＣＭ（１０ｍＬ）に加え、酢酸銅（ＩＩ）（１８．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。当該混合物を室温で約２２時間撹拌した。揮発性成分を真空下で除去し、その後、Ｈ_２Ｏ中に注ぎ入れた。当該反応混合物をＥＡで抽出し、有機相をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜５０／１）によって精製して、当該表題生成物（４０ｍｇ、収率８８．８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程Ｇ：（Ｒ）−１−（３−（３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（８）

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−ピロリジン−１−カルボキシレート（７）（４０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を、ＣＦ_３ＣＯＯＨ／ＤＣＭ＝４／１（５ｍＬ）に一度に加えた。当該混合物を室温で約１時間撹拌した。揮発性成分を真空下で除去して、当該表題生成物の粗生成物（３０ｍｇ）を得て、それをさらなる精製を行わずに次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

０℃において、ＤＣＭ（１ｍＬ）中における塩化アクリロイル（８．７ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中における（Ｒ）−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（８）（３０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。当該反応混合物を１時間撹拌し、塩水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。当該有機層を乾燥させ、濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１から再結晶化させて、当該表題生成物（１６ｍｇ、収率４５．７％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ９．３５（ｂｒ，１Ｈ），８．４９（ｂｒ，１Ｈ），７．９５−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．０８（ｍ，５Ｈ），６．５３−６．４２（ｍ，２Ｈ），５．７６−５．７１（ｍ，１Ｈ），５．２７−５．１５（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．０３（ｍ，３Ｈ），３．８５−３．８２（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．４９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

〔実施例２〕
（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（２−クロロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン

工程Ａ：１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（２）

無水エタノール（１２０ｍｌ）中における１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１）（１７ｇ、０．１２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドラジン（８０％）（７５ｇ、１．２ｍｏｌ）を加えた。当該溶液を還流下で５時間加熱し、ＥｔＯＨを真空下で除去し、当該混合物をＥＡで抽出した（１００ｍＬ×１０回）。当該有機相を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。揮発性成分を真空下で除去し、当該残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００：１〜５０／１）によって精製して、当該表題生成物（８ｇ、収率５７．１％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１３．４８（ｂｒ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程Ｂ：３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（３）

ＡｃＯＨ（１００．０ｍＬ）中における１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（２）（８ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で臭素（５．１ｍＬ、０．１ｍｏｌ）を加えた。当該反応物を室温で７２時間撹拌し、１０％ＮａＯＨ（水溶液）でクエンチして、ｐＨ１２にした。当該有機物を分離した。当該水相をＥＡで再び抽出した（１００ｍＬ×１０回）。当該有機相を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、揮発性成分を真空下で除去し、当該残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００：１〜５０／１）によって精製して、当該表題生成物（４．５ｇ、収率３４．３％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１３．３２（ｂｒ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１９８，２００［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程Ｄ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４）

１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中における３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（３）（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（５．９ｇ、１８ｍｍｏｌ）を装入した。当該結果として得られる溶液を６５℃で２４時間撹拌し、次いで１００ｍＬの水を加えることによってクエンチした。当該結果として得られる溶液を、ＥＡで抽出し、当該有機層を収集した。当該有機物を塩水で洗浄し、無水ＮａＨＣＯ_３で乾燥させた。当該溶媒を真空下で除去し、当該残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００：１〜１００：１）によって精製して、当該表題の生成物（０．８ｇ、収率２１．０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．３８（ｍ，３Ｈ），３．２（ｂｒ，１Ｈ），２．８８−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程Ｅ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（４−（２−クロロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５）

窒素下で撹拌しながら、トルエン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中における４（１００ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）および（４−（２−クロロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）ボロン酸（１０９．９ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（７２ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）を加え、次いで（Ｐｈ_３Ｐ）_４Ｐｄ（３０ｍｇ）を加えた。当該材料が見えなくなるまで、当該混合物を８時間還流させた。当該反応混合物を室温まで冷却した。当該ジオキサンをロータリーエバポレーションによって除去した。当該残留物を水に注ぎ入れ、ＥＡで抽出した。当該有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、当該溶媒を真空下で除去して、当該残留物を、１００：１〜５０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨを使用したシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題生成物（５０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５３４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程Ｆ：（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（２−クロロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（６）

中間体５（５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を、一度にＣＦ_３ＣＯＯＨ／ＤＣＭ＝４／１（５ｍＬ）に加えた。当該混合物を室温で約２時間撹拌した。揮発性成分を真空下で除去して、当該表題の粗生成物を得て、それをさらなる精製を行わずに次の工程に直接使用した。ＤＣＭ（１ｍＬ）中における塩化アクリロイル（８．５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃において、ＤＣＭ（５ｍＬ）中における粗残留物、ＴＥＡ（４４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。当該反応混合物を１時間撹拌し、塩水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。当該有機層を乾燥させ、濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１から再結晶化させて、当該表題生成物（２９ｍｇ、収率６５％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２６．６８−６．５３（ｍ，１Ｈ），６．３８−６．３４（ｍ，１Ｈ），５．７７−５．６９（ｍ，１Ｈ），４．９４−４．９１（ｍ，０．５Ｈ），４．７２−４．４８（ｂｒ，１．４Ｈ），４．２５−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．３．７８（ｍ，０．６Ｈ），３．２４−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｂｒ，０．４Ｈ），２．５０−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．７１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４８９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

〔実施例３〕
（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン

工程Ａ：１−（４−ブロモフェノキシ）−２−フルオロ−３−メトキシベンゼン（１）

ジオキセン（１８０ｍＬ）中における１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（２０．７ｇ、７３ｍｍｏｌ、１．０当量）に、２−フルオロ−３−メトキシフェノール（１０．４ｇ、７３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣｕＩ（１．３９ｇ、７．３ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンヒドロクロリド（２．０３ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３５．９ｇ、１０９．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。当該混合物を窒素下において１００℃で１５時間撹拌し、次いで、混合物をろ過し、濃縮し、ＥＡで抽出し、当該有機層を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、当該残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、当該表題の生成物１（９．２ｇ、４２．４％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．６２−６．６６（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。

工程Ｂ：（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）ボロン酸

ＴＨＦ（１００ｍＬ）中における１（９．２ｇ、３０．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を窒素下において−７８℃に冷却し、同じ温度下でｎ−ＢｕＬｉ（１６．１ｍＬ、４０．２５ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴加した。当該混合物を同じ温度で５０分間撹拌した。ホウ酸トリイソプロピル（７．５７ｇ、４０．２５ｍｍｏｌ、１．３当量）を同じ温度下において滴加した。１５分後、当該混合物を室温に戻して２時間撹拌し、次いで、１ＮのＮＣｌを加えてｐＨ＝５．０に調節して、３０分間撹拌し、次いで当該混合物をＥＡで抽出した。当該有機層を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、当該表題の粗生成物２（７．８ｇ、９５．８％）を得た。

工程Ｃ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３）

１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中における３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（２．４５ｇ、２３．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．０６ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（６．１ｇ、１８．５５ｍｍｏｌ、１．５当量）を装入した。当該結果として得られる溶液を６５℃で１２時間撹拌し、次いで１００ｍＬの水を加えることによってクエンチした。当該結果として得られる溶液を、ＥＡで抽出し（８０ｍＬ×３回）、当該有機層を統合した。当該有機物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＣＯ_３で乾燥させた。当該溶媒を真空下で除去し、当該残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００：１〜１００：１）によって精製して、当該表題生成物（３．５ｇ、収率７６．９％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），３．７６−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．５９（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，１Ｈ），２．３８−２．４４（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程Ｄ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４）

窒素下で撹拌しながら、ジオキサン（２０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中における３（４３０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）および２（４６０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３２４ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、２．０当量）および（Ｐｈ_３Ｐ）_４Ｐｄ（３０ｍｇ）を加えた。当該材料が見えなくなるまで、当該混合物を６時間還流させた。当該反応混合物を室温まで冷却した。当該ジオキサンをロータリーエバポレーションによって除去した。当該残留物を水に注ぎ入れ、ＥＡで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、当該溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。当該残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）によって精製して、当該表題生成物（０．５ｇ．収率８４．４％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．７５（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），３．５９（ｓ，１Ｈ），２．６４（ｓ，１Ｈ），２．４１−２．４６（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５０５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程Ｅ：（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（５）

中間体４（８７０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を一度に加えた。当該混合物を室温で１．５時間撹拌した。揮発性成分を真空下で除去して、当該表題生成物の粗生成物を得て、それをさらなる精製を行わずに次の工程に直接使用した。当該粗生成物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＰＨ＝８．０になるまで当該溶液にＴＥＡを加え、次いで、当該溶液に、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中における塩化アクリロイル（１８７ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴加した。当該反応混合物を０．５時間撹拌し、水に注ぎ入れて、ＤＣＭで抽出した。当該有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、当該残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００：１〜５０：１）によって精製して、当該表題生成物（４００ｍｇ、収率５０．６％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ９．３４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４７−８．４９（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．４０−６．５２（ｍ，２Ｈ），５．６９−５．７５（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．２３（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．１７（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８１−３．８５（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．７８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４５９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

〔実施例４〕
（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（２−クロロ−３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン

工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（３−（４−（２−クロロ−３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２）

窒素下において撹拌しながら、トルエン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中における１（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）および対応するボロン酸（８８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（６１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、２．０当量）および（Ｐｈ_３Ｐ）_４Ｐｄ（２５ｍｇ，０．１当量）を加えた。当該材料が見えなくなるまで、当該混合物を６時間還流させた。当該反応混合物を室温まで冷却した。当該トルエンをロータリーエバポレーションによって除去した。当該残留物を水に注ぎ入れ、ＥＡで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、当該溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。当該生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）によって精製して、当該表題生成物（９０ｍｇ、収率８１％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程Ｂ：（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（２−クロロ−３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン

中間体２（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（１ｍＬ）を一度に加えた。当該混合物を室温で約１．５時間撹拌した。揮発性成分を真空下で除去して、当該表題生成物の粗生成物を得て、それをさらなる精製を行わずに次の工程に直接使用した。当該粗生成物をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解させ、ＰＨ＝８．０になるまで当該溶液にＴＥＡを加え、次いで、当該溶液に、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中における塩化アクリロイル（１６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴加した。当該反応混合物を０．５時間撹拌し、水に注ぎ入れて、ＤＣＭで抽出した。当該有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、当該残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００：１〜５０：１）によって精製して、当該表題生成物（４０ｍｇ、収率５０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ９．３５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，１３．７，７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．８３−５．６５（ｍ，１Ｈ），５．３８−５．１５（ｍ，１Ｈ），４．２６−３．９４（ｍ，３Ｈ），３．９５−３．６９（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．４２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４６３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

〔実施例５〕
（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−７−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン

工程Ａ：４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）ベンズアルデヒド（Ｉ）

ジオキセン（１００ｍＬ）中における４−ブロモベンズアルデヒド（６．９９ｇ、３８ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、２−フルオロ−３−メトキシフェノール（４．５ｇ、３２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣｕＩ（０．６０ｇ、３．２ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンヒドロクロリド（１．３２ｇ、９．５ｍｍｏｌ、０．３当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２０．５９ｇ、６０ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。当該混合物を窒素下において１００℃で１５時間撹拌した。当該混合物をろ過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。当該有機層を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、当該表題生成物（４．１ｇ、５２．６％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ９．９（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．０４（ｍ，３Ｈ），６．８９−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．７３（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。

工程Ｂ：４，５−ジクロロピリジン−３−イル）（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−メタノール（２）

−７８℃において、乾燥ＴＨＦ（２４ｍＬ）中におけるジイソプロピルアミン（２．１ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、ヘキサン（８．２ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ、１．３当量）中における２．５ＭのＢｕＬｉ溶液を加えた。当該混合物を０℃まで温め、約１時間撹拌した。この時間の後、当該溶液を−７８℃に冷却し、５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中における３，４−ジクロロピリジン（２．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。当該反応混合物をさらに４時間撹拌し、次いで、当該対応する４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）ベンズアルデヒド（３．３６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、１当量）を加え、当該混合物を撹拌しながら、一晩、室温に温めた。過剰なＬＤＡをＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）で破壊し、当該混合物をＥｔ_２Ｏで抽出した（５０ｍＬ×３回）。当該有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、揮発性成分を真空下で除去して、当該残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００：１〜５０／１）によって精製して、当該表題生成物（４．５ｇ、収率８３．６％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９８−６．６６（ｍ，３Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程Ｃ：（４，５−ジクロロピリジン−３−イル）（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−メタノン（３）

乾燥アセトン（１０ｍＬ）中における４，５−ジクロロピリジン−３−イル）（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）メタノール（２）（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＣｒＯ_３（０．９２ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）を注意深く少しずつ加えた。当該結果として得られる溶液を、出発物質が完全に消費されるまで室温で撹拌し（３時間）、この時間の後、当該反応を、２−プロパノール（６ｍＬ）でクエンチし、当該混合物を３０分間撹拌した。最後に、ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）の飽和溶液を加えて、当該クロム塩を沈殿させ、それをセライトでろ過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した（１５ｍＬ×６回）。当該溶媒を真空下で除去し、当該残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００：１）によって精製して、当該表題生成物（０．６９ｇ、収率７０．７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程Ｄ：７−クロロ−３−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（４）

無水エタノール（５ｍｌ）中における（４−（ベンジルオキシ）フェニル）（４−クロロピリジン−３−イル）メタノン（３）（０．７ｇ、１．７７ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドラジン（１．０８ｇ、１７．３ｍｏｌ）を加えた。当該溶液を還流下において３時間加熱し、冷却して、当該生成物をろ別し、水およびメタノールで連続的に洗浄し、当該表題生成物（０．５４ｇ、収率８３％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３−７．３．７４（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（Ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程Ｅ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−クロロ−３−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５）

１００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４１ｍＬ）中における３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（４）（０．５２ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（トシルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．６８ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．９７ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を装入した。当該結果として得られる溶液を６０℃で１２時間撹拌し、次いで、１００ｍＬの水を加えてクエンチした。当該結果として得られる溶液を、ＥＡで抽出し、当該有機層を収集した。当該有機物を塩水で洗浄し、無水ＮａＨＣＯ_３で乾燥させた。当該溶媒を真空下で除去し、当該残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００：１〜１００：１）によって精製して、当該表題生成物（０．６８ｇ、収率９０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５３９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程Ｆ：（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−７−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６）

トルエン（１０．０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中における、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−クロロ−３−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（１２．２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４・Ｈ_２Ｏ（１０２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（１０．０９ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下において、ジアセトキシパラジウム（５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、一晩、１００℃に加熱し、次いで室温まで冷却した。水（１００ｍＬ）を加え、当該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、当該統合した有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して、当該粗生成物を得、当該残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００：１〜５０：１）で精製して、当該表題生成物（２５ｍｇ、収率２６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５１９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程Ｇ：（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−７−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（７）

（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−７−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を、一度に、ＣＦ_３ＣＯＯＨ／ＤＣＭ＝４／１（５ｍＬ）に加えた。当該混合物を室温で約１時間撹拌した。揮発性成分を真空下で除去して、当該表題生成物の粗生成物（２０ｍｇ）を得て、それをさらなる精製を行わずに次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ＤＣＭ（１ｍＬ）中における塩化アクリロイル（４．３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃において、ＤＣＭ（５ｍＬ）中における（Ｒ）−３−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−７−メチル−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（４７２−７）（２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。当該反応混合物を１時間撹拌し、塩水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。当該有機層を乾燥させ、濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１から再結晶化させて、当該表題生成物（１１ｍｇ、収率５０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ９．１８（ｂｒ，１Ｈ），８．２１（ｂｒ，１Ｈ），７．８９−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．０２（ｍ，３Ｈ），６．８３−６．４９（ｍ，２Ｈ），６．４３−６．４１（ｍ，２Ｈ），５．７４−５．７１（ｍ，１Ｈ），５．３４−５．２９（ｍ，１Ｈ），４．１３−３．９３（ｍ，６Ｈ），２．７３−２．１９（ｍ，４Ｈ），２．０４−２．００（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４７３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

〔実施例６〕
（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン

工程Ａ：（４−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）（４−（２−フルオロ−３−エトキシフェノキシ）フェニル）メタノール（１）

窒素雰囲気下で−６５℃において、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中における４−クロロ−３−フルオロピリジン（６．４．０ｇ、４９ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液にＬＤＡ（２Ｎ、２５．６ｍＬ）をゆっくりと滴加した。当該添加が完了した後、当該結果として得られる溶液を、その温度で４．０時間撹拌した。次いで、当該同じ温度において、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中における４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、４１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を注意深く加えた。当該添加の後、当該反応物を室温（１５℃）で１．０時間撹拌し、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。当該反応混合物を水でクエンチし、次いで水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出して、水および塩水で洗浄した。当該有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物１を得て、それをさらなる精製を行わずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程Ｂ：（４−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）メタノン（２）

ＤＣＭ中における１（１０．０ｇ、（粗生成物）、２６．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、氷浴において何回かに分けてゆっくりと、デス・マーチン（２２．５ｇ、５３．０５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。結果として得られる溶液を１５℃で４．０時間撹拌し、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。当該反応混合物に当該飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を加え、次いでろ過した。当該ろ液を水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３、Ｎａ_２ＳＯ_３溶液、水、および塩水で洗浄した。当該有機溶液を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物２（１０．０ｇ）を得て、それをさらなる精製を行わずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程Ｃ：７−フルオロ−３−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（３）

ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中における２（４８ｇ、１２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｎ_２Ｈ_４・Ｈ_２Ｏ（６４ｇ、１．２８ｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。当該結果として得られる溶液を９０℃で２．５時間撹拌した。当該反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターし、当該反応混合物を室温まで冷却し、次いでろ過した。当該ケーキをＥｔＯＨおよびＥＡで洗浄し、真空下で乾燥させて、純粋な生成物３（３３．３ｇ）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ９．２４−９．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９−８．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−８．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０６（ｍ，３Ｈ），６．８６−６．８２（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程Ｄ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−フルオロ−３−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４）

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中における３（２０ｇ、５７ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４０ｇ、１１３ｍｍｏｌ、２．０当量）、炭酸セシウム（３７ｇ、１１３ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を、６０℃で６０時間撹拌した。当該反応をＬＣ−ＭＳによってモニターした。当該反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れた。当該混合物を酢酸エチルで抽出し、水および塩水で洗浄した。当該有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。当該生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１〜１５０：１）によって精製して、４（１７ｇ）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．２９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１４−７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０８−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．７１（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．１１（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．４２（ｍ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５３７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程Ｅ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５）

ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中における４（１５ｇ、２８．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＭｅＯＮａ（１５ｇ、２８０ｍｍｏｌ、１０．０当量）の溶液を、２５０ｍＬの封管に入れ、１００℃で一晩撹拌した。当該反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳによってモニターした。当該反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出して、水および塩水で洗浄した。当該有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。当該生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５０：１〜１００：１）によって精製して、５（１３．２ｇ）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．９４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３−７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０６−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．６９（ｍ，１Ｈ），５．０６−５．０４（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），２．８９−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｓ，１Ｈ），１．７０−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．４４（ｍ，１１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５４９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程Ｆ：（Ｒ）−３−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−７−メトキシ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（６）

ＤＣＭ（１００ｍＬ）中における５（１３ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、１８℃において、４．０時間かけてＴＦＡ（１４ｍＬ）を加え、当該反応をＬＣ−ＭＳおよびＴＬＣによってモニターした。当該反応混合物を真空下で濃縮して、粗生成物６（５．５ｇ）を得て、それをさらなる精製を行わずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程Ｇ：（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（７）

無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中における６（５．５ｇ、粗）およびＴＥＡ（２．２ｇ、２１．９ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、−３０℃において、塩化アクリロイル（無水ＤＣＭ中における４０ｍｇ／ｍＬ）を加えた。当該結果として得られる溶液を、１８℃で３０分間撹拌し、ＬＣ−ＭＳおよびＴＬＣによってモニターした。当該反応混合物を水でクエンチし、次いで水に注ぎ入れて、ＤＣＭで抽出し、水および塩水で洗浄した。当該有機溶液を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。当該生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１〜１５０：１〜１００：１）によって精製して、７（３．２ｇ）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１４−７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０６−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．６１（ｍ，１Ｈ），６．３４−６．３０（ｍ，１Ｈ），５．７３−５．６７（ｍ，１Ｈ），５．０７−４．６６（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．０６（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｍ，３Ｈ），３．６２５−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．３２−１．７２（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５０３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

下記の当該表に示される当該以下の追加の実施例７〜９９は、上記の当該一般的方法において概説され、実施例１〜６において詳述される、当該手順に従って調製した。

〔実施例１００〕
（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン

工程Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１）

１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（３ｍＬ）中における（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液、１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（２２ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（５１．３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を装入した。当該結果として得られる溶液を室温で３時間撹拌し、次いで、１００ｍＬの水を加えてクエンチした。当該結果として得られる溶液を、ＥｔＯＡｃで抽出し、当該有機層を収集した。当該有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＣＯ_４で乾燥させた。当該溶媒を真空下で除去し、当該残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００：１〜１００：１）によって精製して、当該表題生成物（３０ｍｇ、収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４８９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程Ｂ：（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２）

（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−７−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を、一度に、ＣＦ_３ＣＯＯＨ／ＤＣＭ＝４／１（５ｍＬ）に加えた。当該混合物を室温で約１時間撹拌した。揮発性成分を真空下で除去して、当該表題生成物の粗生成物（２４ｍｇ）を得て、それをさらなる精製を行わずに次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

０℃において、ＤＣＭ（１ｍＬ）中における塩化アクリロイル（５．５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中における（Ｒ）−３−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（２４ｍｇ、０，０６１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。当該反応混合物を１時間撹拌し、塩水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。当該有機層を乾燥させ、濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１から再結晶化させて、当該表題生成物（１３ｍｇ、収率５０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ９．１８（ｂｒ，１Ｈ），８．４８（ｂｒ，１Ｈ），７．９３−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．０９（ｍ，４Ｈ），６．５２−６．４０（ｍ，２Ｈ），５．７５−５．７０（ｍ，１Ｈ），５．２７−５．２３（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），４．１６−４．０７（ｍ，３Ｈ），３．８２−３．８０（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．４９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

下記の当該表に示される当該以下の追加の実施例１０１、１０２は、当該一般的方法において概説され、実施例１００において詳述される、当該手順に従って調製した。

〔実施例１０３〕
（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）ベンズアミド：

工程Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１）：

窒素下で撹拌しながら、ジオキサン（８．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中における（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１０５ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ、１．０当量）および（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（７７ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（７９ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ、２．０当量）および（Ｐｈ_３Ｐ）_４Ｐｄ（２０ｍｇ）を加えた。当該混合物を、当該材料が見えなくなるまで５．５時間還流させた。当該反応混合物を室温まで冷却した。当該ジオキサンをロータリーエバポレーションによって除去した。当該残留物を水に注ぎ入れ、ＥＡで抽出した。当該有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過して、当該溶媒を真空によって除去し、当該残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）によって精製して、当該表題生成物（９０ｍｇ、収率７７．４％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０４−８．１１（ｍ，３Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，１Ｈ），２．６２−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程Ｂ：（Ｒ）−４−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）安息香酸（２）：

ＴＨＦ（５．０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中における１（９０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（４５ｍｇ、１．０６７ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。当該混合物を、当該出発材料が見えなくなるまで室温で撹拌し、水を加え、次いで、１ＮのＨＣｌを加えてｐＨ＝５．０に調節し、次いで、当該混合物をＥＡで抽出した。当該有機層を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、当該表題の粗生成物２（７５ｍｇ、８６．２％）を得て、それを精製を行わずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程Ｃ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４−（（３−メトキシベンジル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３）：

５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中における２（７５ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液、（３−メトキシフェニル）メタンアミン（３８ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＴＥＡ（４７ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ、２．５当量）、ＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、１．２当量）を装入した。当該結果として得られる溶液を室温で１．５時間撹拌した。当該反応混合物を３０ｍＬの水でクエンチした。当該結果として得られる溶液をＥＡで抽出し（２０ｍＬ×３回）、当該有機層を収集し、塩水で洗浄して、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。当該溶媒を真空下で除去し、当該残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）によって精製して、当該表題生成物（８５ｍｇ、収率８７．７％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ９．３７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７８−３．９３（ｍ，６Ｈ），３．６０（ｓ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程Ｄ：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）ベンズアミド（４）：

中間体３（８５ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（８．０ｍＬ）、に溶解させ、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を一度に加えた。当該混合物を室温で１．５時間撹拌した。揮発性成分を真空下で除去して、当該表題生成物の粗生成物ＴＦＡ塩を得て、それをさらなる精製を行わずに次の工程に直接使用した。当該粗生成物をＤＣＭ（７．０ｍＬ）に溶解させ、ＰＨ＝８．０になるまで当該溶液にＴＥＡを加え、次いで、当該溶液に、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中における塩化アクリロイル（１７ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴加した。当該反応混合物を０．５時間撹拌し、水に注ぎ入れて、ＤＣＭで抽出した。当該有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、当該残留物をシリカゲルプレート（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、当該表題生成物（２０ｍｇ、収率２５．８％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ９．８２（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．３２−６．３８（ｍ，１Ｈ），５．７７−５．８５（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．７５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４８２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

下記の当該表に示される当該以下の追加の実施例１０４〜１０５は、上記の当該一般的方法において概説され、実施例１０３において詳述される、当該手順に従って調製した。

〔実施例１０６〕
（Ｒ）−１−（３−（３−（３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン：

工程Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１）：

窒素下で撹拌しながら、ジオキサン（７．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中における（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６６．５ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、１．０当量）および（３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ボロン酸（５５．５ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（６０．４ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＰｄ［Ｐｈ_３Ｐ］_４（１５ｍｇ）を加えた。当該混合物を６．０時間還流させ、当該反応混合物を室温まで冷却した。当該ジオキサンをロータリーエバポレーションによって除去した。当該残留物を水に注ぎ入れ、ＥＡで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、当該溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。当該生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）によって精製して、当該表題生成物（７０ｍｇ、収率８５．７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程Ｂ：（Ｒ）−１−（３−（３−（３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２）：

中間体１（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）、に溶解させ、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を一度に加えた。当該混合物を室温で１．５時間撹拌した。揮発性成分を真空下で除去して、当該表題の粗生成物ＴＦＡ塩を得て、それをさらなる精製を行わずに次の工程に直接使用した。当該粗生成物をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶解させ、ＰＨ＝８．０になるまでＴＥＡを加え、次いで、当該溶液に、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中における塩化アクリロイル（２０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴加した。当該反応混合物を０．５時間撹拌し、水に注ぎ入れて、ＤＣＭで抽出した。当該有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、当該残留物をシリカゲルプレート（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、当該表題生成物（２０ｍｇ、収率３１．７％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５６−６．６９（ｍ，１Ｈ），６．３４−６．３９（ｍ，１Ｈ），５．７０−５．７８（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，０．５Ｈ），３．２１−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｓ，０．５），２．３０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

下記の当該表に示される当該以下の追加の実施例１０７〜１１５は、上記の当該一般的方法において概説され、実施例１０６において詳述される、当該手順に従って調製した。

〔実施例１１６〕
Ｎ−｛４−［１−（１−アクリロイル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド：

工程Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１）：

窒素下で撹拌しながら、ジオキサン（８．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中における（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（７７ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ、１．０当量）および（４−アミノフェニル）−ボロン酸（５７ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（８７ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ、３．０当量）および（Ｐｈ_３Ｐ）_４Ｐｄ（２０ｍｇ）を加えた。当該混合物を、当該材料が見えなくなるまで５．５時間還流させた。当該反応混合物を室温まで冷却した。当該ジオキサンをロータリーエバポレーションによって除去した。当該残留物を水に注ぎ入れ、ＥＡで抽出した。当該有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過して、当該溶媒を真空によって除去し、当該残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）によって精製して、当該表題生成物（７７ｍｇ、収率９６．８％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２）：

ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中における１（７７ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶解させた３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（５１ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴加した。当該混合物を室温で２．０時間撹拌し、水を加え、次いで、当該混合物をＤＣＭで抽出した。当該有機層を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。当該生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）で精製して、当該表題生成物（６０ｍｇ、５６．５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程Ｃ：（Ｒ）−１−（３−（３−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（３）

中間体２（６０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（８．０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を一度に加えた。当該混合物を室温で１．５時間撹拌した。揮発性成分を真空下で除去して、当該表題の粗生成物ＴＦＡ塩を得て、それをさらなる精製を行わずに次の工程に直接使用した。当該粗生成物をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶解させ、ＰＨ＝８．０になるまでＴＥＡを加え、次いで、当該溶液に、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中における塩化アクリロイル（１２ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴加した。当該反応混合物を０．５時間撹拌し、水に注ぎ入れて、ＤＣＭで抽出した。当該有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、当該残留物をシリカゲルプレート（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、当該表題生成物（１９ｍｇ、収率３４．７％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ９．３４（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５−８．４７（ｍ，３Ｈ），７．７７−７．９５（ｍ，５Ｈ），７．５８−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，１Ｈ），６．３７−６．５４（ｍ，２Ｈ），５．６９−５．７５（ｍ，１Ｈ），５．２１−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−４．１８（ｍ，３Ｈ），３．８０−３．８５（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．７５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５０６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

下記の当該表に示される当該以下の追加の実施例１１７は、上記の当該一般的方法において概説され、実施例１１６において詳述される、当該手順に従って調製した。

下記の当該表に示される当該以下の追加の他の実施例１１８〜１２３は、上記または報告される文献からの当該一般的方法における当該手順に従って調製した。

Ｂｔｋキナーゼアッセイおよび他のキナーゼアッセイ
Ｂｔｋキナーゼ活性を、ホモジニアス時間分解蛍光法（ＨＴＲＦ）を使用して特定した。測定は、３８４ウェルのアッセイプレートを使用して、１５μＬの反応量において実施した。キナーゼ酵素、阻害剤、ＡＴＰ、および１μＭのペプチド基質を、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．０）、０．０２％のＮａＮ_３、０．０１％のＢＳＡ、０．１ｍＭのオルトバナジン酸で構成される反応バッファー中においてインキュベートした。１時間後、当該キナーゼ反応を、６０ｍＭのＥＤＴＡ（Cisbio）を含有する１倍の検出バッファー中におけるＥμ標識された抗体およびＸＬ−６６５を加えることによってクエンチし、当該混合物を１時間インキュベートした。当該ＨＴＲＦシグナルを、３３０ｎｍの励起波長（λ_Ｅｘ）ならびに６１５および６６５ｎｍの検出波長（λ_Ｅｍ）において、マルチモードプレートリーダー（EnVision（登録商標） Multilabel Reader、Perkin Elmer）により測定した。活性は、６１５ｎｍに対する６６５ｎｍの当該蛍光の当該比率によって特定した。各化合物、化合物の様々な濃度において測定した酵素活性に対して、ネガティブ対照反応を、二つの複製において、阻害剤の不在下で実施し、八つの非酵素対象を使用して、ベースラインの蛍光レベルを特定した。以下の当該方程式に従って、ＩＣ_５０を得た：

Ｙ＝１００／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）×傾き））
ＢＴＫアッセイの場合、［ＡＴＰ］＝８０μＭ、ＢＴＫ＝３．４ｎＭである。ＬＹＮアッセイの場合、［ＡＴＰ］＝２０μＭ、ＬＹＮ＝０．１２ｎＭである。ＬＣＫアッセイの場合、［ＡＴＰ］＝２０μＭ、ＬＣＫ＝０．２ｎＭである。ＢＬＫアッセイの場合、［ＡＴＰ］＝２０μＭ、ＢＬＫ＝０．６ｎＭである。

〔実施例１２７〕
以下の当該表は、選択された本発明の化合物のＢＴＫ阻害アッセイでの当該活性を示している。当該化合物番号は、前の表の当該化合物番号に対応する。「Ａ」として指定された活性を有する化合物は、≦１０ｎＭのＩＣ_５０を提供し；「Ｂ」として指定された活性を有する化合物は、１０〜１００ｎＭのＩＣ_５０を提供し；「Ｃ」として指定された活性を有する化合物は、１００〜１０００ｎＭのＩＣ_５０を提供し；「Ｄ」として指定された活性を有する化合物は、１０００〜１００００ｎＭのＩＣ_５０を提供し；「Ｅ」として指定された活性を有する化合物は、≧１００００ｎＭのＩＣ_５０を提供した。

〔実施例１２８〕
以下の当該表は、選択された本発明の化合物のＢＴＫ、ＢＬＫ、ＬＹＮ、ＬＣＫ阻害アッセイでの当該活性を示している。当該化合物番号は、前の表の当該化合物番号に対応する。「Ａ」として指定された活性を有する化合物は、≦１０ｎＭのＩＣ_５０を提供し；「Ｂ」として指定された活性を有する化合物は、１０〜１００ｎＭのＩＣ_５０を提供し；「Ｃ」として指定された活性を有する化合物は、１００〜１０００ｎＭのＩＣ_５０を提供し；「Ｄ」として指定された活性を有する化合物は、１０００〜１００００ｎＭのＩＣ_５０を提供し；「Ｅ」として指定された活性を有する化合物は、≧１００００ｎＭのＩＣ_５０を提供し；Ｎ／Ａは、利用可能ではない。

カルシウムフラックスアッセイ
カルシウムフラックスの蛍光ベースのアッセイを、ａＦＤＳＳ７０００ＥＸ（Hamamatsu Photonics）蛍光定量的イメージングプレートリーダーにおいて、製造元の取扱説明書に従って実施した。検査する化合物をＤＭＳＯに溶解させ、０から１０μＭの範囲のＣａ^２＋バッファー中における適切な濃度に希釈し（０．１の希釈係数）、各ウェルに５μｌ（６倍）を加えた（当該最終ＤＭＳＯ濃度は、各ウェルにおいて０．１％であった）。次いで、１２．５μｌの２倍染料負荷溶液（Fluo-4NW Calcium Assay Kits、Invitrogen）を３８４ウェルプレートの各ウェルに加えた。その後、１０％のＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補ったＲＰＭ１６４０培地における活発に増殖するＲａｍｏｓ細胞（ＡＴＣＣ）を洗浄し、アッセイバッファー（Fluo-4 NW Calcium Assay Kitsから、Invitrogen）におよそ６．４×１０^６／ｍｌ（３８４ウェルプレートにおいて８００００細胞／１２．５μＬ）を再播種した。当該プレートを、３７℃で３０分間インキュベートし、次いで、室温でさらに３０分間インキュベートした。ここで、当該プレートは実験に使用する準備ができた。当該移動およびベースライン蛍光の１０秒間の記録の後すぐに、当該化合物で処理した細胞を、ヤギの抗ヒトＩｇＭ抗体で刺激し（１０μｇ／ｍｌ；Jackson ImmunoResearch）、ＦＤＳＳにおいて２４０秒間記録した。調節された相対蛍光単位と称する、当該シグナルとベースラインとの間の差を、カスタムExcel（Microsoft、レッドモンド、ワシントン）テンプレートを使用して計算して、ＩｇＭ誘導カルシウムフラックスおよび化合物によるその阻害を特定した。以下の当該表は、当該結果を示している。「Ａ」として指定された活性を有する化合物は、≦１０ｎＭのＩＣ_５０を提供し；「Ｂ」として指定された活性を有する化合物は、１０〜１００ｎＭのＩＣ_５０を提供し；「Ｃ」として指定された活性を有する化合物は、１００〜１０００ｎＭのＩＣ_５０を提供する。

細胞アッセイにおけるＢｔｋ占有
ヒトＢ細胞のＰＣＩ−３３３８０による標識のために、１０^６個のＪｅｋｏ−１細胞を、標識を行う前に、１．５時間、化合物と共に予備インキュベートした。次いで、細胞を５μＭにおいてＰＣＩ−３３３８０で１時間処理した。洗浄し、試料還元剤を含有するＲｉｐａバッファー中において溶解させ、ＳＤＳ／ＰＡＧＥならびにTyphoonスキャナー９５００（GE Healthcare）（Ｅｘ、５３２ｎｍ；Ｅｍ、５５５ｎｍ）を使用した蛍光ゲルスキャニングによって分析した。次いで、当該ゲルをブロットし、総Ｂｔｋレベルを、Ｂｔｋ抗体（ＣＳＴ）を用いた標準的ウエスタンブロットによって検出した。当該蛍光タグ付けされた誘導体ＰＣＩ−３３３８０を使用することにより、本発明者らは、２５ｎＭの化合物７７；５０ｎＭの化合物３、７８、７９、８０、８３、１００ｎＭの化合物２、４、１７、４１、４３、６９、７１、７３、９８、および９９が、培養におけるヒトマントル細胞リンパ腫細胞株Ｊｅｋｏ−１細胞でのＢｔｋの当該活性部位を完全に占有するのに十分であることを見出した。

インビボでのＢｔｋ占有
Ｂａｂｃ／ＬマウスにおけるＢｔｋ占有の分析のために、４時間後に以下のように化合物の経口投薬をした。マウス末梢血分離キット（Hao Yang Biological Manufacture CO.,LTD、天津）によって、Ｂａｂｃ／Ｌマウスから、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離して収集した（２匹のマウスから１ｍｌの血液）。脾臓を処理して脾細胞を得て、続いて、赤血球溶血バッファー（マウス末梢血分離キットから）において５分間インキュベートした。次いで、ＰＢＭＣまたは脾細胞をＰＣＩ−３３３８０標識して、細胞アッセイにおいて説明した蛍光ゲルスキャニングによって溶解物を分析した。化合物２、３、４、７１は、全てのＢａｂｃ／Ｌマウスにおいて、１０ｍｇ／ｋｇの単回経口投薬において完全な占有を達成した。化合物７３、９１は、全てのＢａｂｃ／Ｌマウスにおいて、５ｍｇ／ｋｇの単回経口投薬において完全な占有を達成した。

Claims

以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物。

［式中、Ａは、ＣＲ^１であり；
Ｂ、Ｃ、およびＤは、それぞれＮまたはＣ−Ｈであり、ただし、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのうちの一つだけまたは二つだけが、Ｎであり；
Ｒ^１は、水素であり；
Ｒ^２は化２または化３であり、

−Ｘ−Ｅは、（１）Ｘは、Ｏ、ＯＣＲ^ａＲ^ｂ、ＣＲ^ａＲ^ｂＯ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、ＣＲ^ａＲ^ｂ、ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）、Ｃ＝ＯＮＲ^ｃ、または結合であり；ならびに、Ｅは、一つから三つのＲ^５置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリール；あるいは三員〜七員の飽和または部分的不飽和炭素環、八員〜十員の二環式の飽和、部分的不飽和、またはアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される一個〜四個のヘテロ原子を有する五員〜六員の単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される一個〜三個のヘテロ原子を有する四員〜七員の飽和または部分的不飽和の複素環、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される一個〜五個のヘテロ原子を有する七員〜十員の二環式の飽和または部分的不飽和の複素環、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される一個〜五個のヘテロ原子を有する八員〜十員の二環式ヘテロアリール環である；あるいは、（２）−Ｘ−Ｅは、水素、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−Ｏ（ＣＨ_２）_１〜４Ｒ^ａ、−ＣＮ、−ＮＯ_２である；のうちの一方であり；
Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ、任意選択により一個から五個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、任意選択により一個から五個のフッ素で置換されていてもよいＣ_３〜６シクロアルキル、任意選択により一個から五個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１〜４アルコキシ、任意選択により一個から五個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１〜４アルキルチオ、任意選択により一個から五個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１〜４アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルキルオキシカルボニル、およびＣ_１〜４アルキルカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それぞれ独立して、水素、フッ素、または任意選択により一個から五個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１〜３アルキルであり；
Ｒ^ｃは、水素、または任意選択により一個から五個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１〜３アルキルであり；
Ｒ^３は、以下の群から選択され、

Ｙが、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ） _２、またはＮＨＳ（＝Ｏ） _２であり、ならびに、
Ｒ ^６、Ｒ ^７、Ｒ ^８が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ _１〜４アルキル、Ｃ _１〜６アルコキシアルキル、Ｃ _１〜８アルキルアミノアルキル、またはＣ _１〜４アルキルフェニルから選択されるか；またはＲ ^７およびＲ ^８が一緒に結合を形成する、
それらの原子価互変異性体、または、それらの薬学的に許容される溶媒和物。］
Ｅが、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリルから選択され、それらのいずれも、任意選択により一つから三つのＲ^５置換基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
Ｂ、ＣおよびＤのうちの１つがＮである請求項１に記載の化合物。
ＢがＮであり、ならびにＣおよびＤがＣ−Ｈである請求項１に記載の化合物。
治療有効量の請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
自己免疫疾患の治療に使用するための組成物であって、治療有効量の請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物を含有する組成物。
抗癌剤、ステロイド剤、メトトレキサート、レフルノミド、抗ＴＮＦａ剤、カルシニューリン阻害剤、抗ヒスタミン薬、およびそれの混合物からなる群から選択される治療薬と組み合わせて投与される、請求項６に記載の組成物。
癌、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、または免疫学的媒介性疾患を予防または治療するための医薬組成物であって、治療有効量の請求項１から４のいずれか一項の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
自己免疫疾患、癌、腫瘍、炎症性疾患、または免疫学的媒介性疾患の治療に使用するための組成物であって、治療有効量の請求項１から４のいずれか一項の化合物と他の治療薬とを含有する組成物。
以下の群から選択される請求項１に記載の化合物。
以下の群から選択される化合物。