KR20150001734A - 3-아릴-5-치환-이소퀴놀린-1-온 화합물 및 그의 치료적 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 일반적으로 치료 화합물 분야에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 특히 PARP(예를 들면, PARP1, TNKS1, TNKS2 등) 및/또는 Wnt 신호전달을 저해하는 특정 3-아릴-5-치환-2H-이소퀴놀린-1-온 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 시험관내 및 생체내 모두에서 PARP(예를 들면, PARP1, TNKS1, TNKS2 등)를 저해하고; Wnt 신호전달을 저해하고; PARP(예를 들면, PARP1, TNKS1, TNKS2 등)의 저해로 개선되는 장애를 치료하고; Wnt 신호전달의 저해로 개선되는 장애를 치료하고; 암 등과 같은 증식성 증상을 치료하기 위한 상기 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 일반적으로 치료 화합물 분야에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 특히 PARP(예를 들면, PARP1, TNKS1, TNKS2 등) 및/또는 Wnt 신호전달을 저해하는 특정 3-아릴-5-치환-2H-이소퀴놀린-1-온 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 시험관내 및 생체내 모두에서 PARP(예를 들면, PARP1, TNKS1, TNKS2 등)를 저해하고; Wnt 신호전달을 저해하고; PARP(예를 들면, PARP1, TNKS1, TNKS2 등)의 저해로 개선되는 장애를 치료하고; Wnt 신호전달의 저해로 개선되는 장애를 치료하고; 암 등과 같은 증식성 증상을 치료하기 위한 상기 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명 및 본 발명이 관련된 기술 수준을 더욱 완전히 설명 및 개시하기 위해 다수의 공개물을 본 명세서에서 인용한다. 이들 참고 문헌은 각각, 각각의 개별적인 참고 문헌이 명확하게 그리고 개별적으로 참고로 인용되었다고 나타낸 것과 동일한 정도로, 본 개시에 그 전체가 참고로 인용된다.
이후 청구 범위를 포함하여 본 명세서 전체에서, 문맥이 달리 필요로 하지 않는 한, 용어 "~들을 포함하다 (comprise)"와 "~을 포함한다 (comprises)" 및 "포함하는 (comprising)"과 같은 이의 변형어는 기재된 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군을 포함하는 것을 의미하지만, 임의의 다른 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군을 배제하는 것은 아님을 의미하는 것으로 이해해야 할 것이다.
명세서 및 청구 범위에서 사용된 바의 단수 형태 "하나 (a, an)" 및 "상기 (the)"는 문맥이 달리 명시하지 않는 한 복수의 의미도 포함함을 알아야 한다. 따라서, 예컨대 "하나의 약학적 담체"는 2 이상의 이러한 담체의 혼합물 등을 포함한다.
본 명세서에서 범위는 종종 "약" 하나의 특정 값에서 및/또는 "약" 다른 특정 값까지로 표현된다. 이러한 범위가 표현된 경우, 다른 실시형태는 하나의 특정 값에서 및/또는 다른 특정 값까지를 포함한다. 유사하게, 앞에 "약"을 사용하여 값이 대략적으로 표현된 경우, 이는 특정 값이 다른 실시형태를 형성함을 이해할 것이다.
본 개시는 본 발명을 이해하는 데에 유용할 수 있는 정보를 포함한다. 이는 본 명세서에 제공된 어떤 정보도 선행 기술이거나 또는 현재 청구된 발명과 관련된 것이거나, 또는 명시적으로 또는 암시적으로 인용된 임의의 공개물이 선행 기술임을 인정한다는 것은 아니다.
암
암은 전세계 사망의 두번째로 큰 원인이다. 암은 전체 사망률의 13%를 차지하며, 암 사망의 70% 이상이 낮은 소득 국가 및 중간 소득 국가에서 일어나고 있고, 이곳에서는 다른 질환에 의한 사망이 감소함에 따라 암 발병률이 더 늘어날 것으로 기대된다. 영국에서만도 유방암과 같은 질환으로 매년 12,000명이 넘는 여성이 사망한다.
이러한 문제에 접근하기 위한 한 방법은 암 치료를 위한 새로운 표적을 찾아내고, 이를 그의 외형적인 임상 특성 보다는 그의 특정 질환의 분자 구성에 따라 각 환자의 치료에 맞추는 것이다. 이것이 과거 성공적이긴 하였지만, 표적 치료가 되지 않고 수술 및 세포독성적인 화학요법 이외 치료 선택이 거의 없는 상당수의 암 타입이 여전히 존재한다.
PARP
현재 PARP1, PARP2, 탄키라제 1(또한 TNKS1, PARP5a로도 알려져 있음) 및 탄키라제 2(또한 TNKS2, PARP5B로도 알려져 있음)와 같은 폴리 ADP 리보스 폴리머라제(PARP) 슈퍼패밀리 단백질의 저해가 임상적 유용성을 가질 수 있다는 것을 제안하는 일련의 증거가 있다. 예를 들면, [Krishnakumar et al., 2010]을 참조. PARP 슈퍼패밀리 멤버는 단백질 수용체의 아미노산 잔기 상에 ADP-리보스 폴리머라제를 생성하기 위한 기질로서 베타-NAD+를 이용한다. 그 결과 단백질 수용체의 성질을 상당히 변경할 수 있는, 현저한 번역후 변경이 따른다. 예를 들면, [Krishnakumar et al., 2010]을 참조.
PARP1에 대단히 많은 초점이 맞추어져 있지만, 지난 십년이 넘는 연구로 PARP1의 촉매적 도메인에 대해 상동성을 공유하는 17 단백질 정도로 많은 패밀리가 동정되었다. PARP-유사 도메인 외에, PARP 패밀리 멤버는 그의 전체적인 생물학적 활성을 결정하는 다양한 종류의 다른 구조 및 기능적 도메인(예를 들면, DBDs, RNA-결합 도메인, 세포이하 국소 신호, 마크로도메인, BRCT 모티브, 안키린 반복단위, 아연 핑거)으로 "기능화된다". 최근, (1) PARP는 주형-의존성 중합 반응이 아닌 트랜스퍼라제 반응을 촉매화하고; (2) 패밀리 멤버 전부가 PARP 활성을 가지는 것이 아니라; 일부가 모노(ADP-리보실) 트랜스퍼라제(mART)로서 기능하는 것과 같다는 사실을 인정하기 위해서 이러한 단백질 패밀리를 ADP-리보실 트랜스퍼라제(ART)로서 칭하는 통합된 명명법이 제안되었다. 이 새로운 명명법이 그의 촉매적 도메인: (1) PARP 촉매적 활성을 한정하는 보존 글루타메이트(PARP1 중 Glu 988)를 함유하는 정 PARP인 PARP 1-5; (2) 확인 또는 추정 mART인 PARP 6-8, 10-12, 및 14-16; 및 (3) 키 NAD-결합 잔기 및 촉매적 글루타메이트 결여이고 불활성일 것 같은 PARP 9 및 13에 기반한 세 그룹으로 최근 구조-기반 분류된 PARP 패밀리 멤버에 반영되었다. 예를 들면, [Krishnakumar et al., 2010]을 참조.
PARP 패밀리 멤버가 핵, 세포질, 미토콘드리아, 및 볼트 입자를 비롯한 다양한 세포 구간에 국소화되어 있는 데에도, 많은 PARP의 세포이하 국소화 및 기능은 알려져 있지 않다. PARP 패밀리 멤버의 공지 기능은 DNA 수복, 전사, 세포 신호전달, 세포-주기 조절, 및 유사분열을 포함하여 광범위한 세포 처리이다. 이같은 다양한 처리의 집합은 분화, 발생, 스트레스 반응, 염증 및 암을 비롯한 광범위 생물학적 결과에 중요한 역할을 한다. 예를 들면, [Krishnakumar et al., 2010]을 참조.
주요 핵 PARP는 PARP1, PARP2(PARP1에 가장 가까운 파라로그), PARP3, 및 탄키라제 1 및 2이다. PARP1은 아주 잘 연구된 단백질이며, DNA 수복에서 확실한 역할을 가진다. 예를 들면, [Lord et al., 2008]을 참조. 탄키라제 1은 하기 4개의 상이한 도메인을 가진다; N 말단 HPS 도메인(His, Pro 및 Ser의 단일중합성 연장); 24 ANK 반복단위를 가지는 안키린 도메인; SAM(멸균 알파 모듈) 도메인; 및 C 말단 PARP 촉매적 도메인. 예를 들면, [Hsiao et al., 2008]을 참조.
탄키라제 1의 가장 잘 특정된 기능은 텔로머 유지이다. 정상적으로 게놈 DNA를 복제하는 세포 기구는 각 염색체의 말단을 캐핑하는 구조인 텔로머에서 DNA를 합성할 수 없다. 텔로머에서 DNA의 합성은 텔로머라제에 의해 대신 수행된다. 이러한 효소 복합체는 RNA 주형 및 DNA 폴리머라제 촉매 서브유닛으로 구성된다. 그러나, 대부분의 인간 체세포에서 텔로머라제의 활성은 비교적 낮고, 따라서 텔로머에서 DNA의 감쇠가 점차 일어난다. 이러한 텔로머 DNA의 감쇠는 체세포에서 복제 노화에 이를 수 있는 요인중 하나이며, 이러한 텔로머의 단축은 종종 대부분의 세포의 복제능을 미리결정하는 "분열 시계"로 칭해진다. 그러나, 암 세포에서의 상황은 체세포의 상황과 상당히 다르다; 모든 인간 암 세포의 90% 까지가 고수준의 텔로머라제 활성을 가진다. 이러한 텔로머 유지의 증가는 종양 세포가 노화를 피해 영구히 복제할 수 있도록 하는 요인중 하나이다. 예를 들면, [Harley, 2008]을 참조.
텔로머 DNA의 길이는 일련의 텔로머-결합 단백질이 텔로머라제가 텔로머에 접근하는 것을 부정적으로 조절하는 "단백질 계수" 메카니즘으로 결정된다. 예를 들어, 더 긴 텔로머는 더 많은 수의 DNA 이중가닥-결합 텔로머 반복 결합 인자(TRF1) 단백질과 결합한다. TIN2-TPP1-POT1 단백질 복합체와 함께 TRF1은 텔로머라제가 염색체의 말단에 돌출된 3' DNA에 접근하는 것을 봉쇄하여 텔로머의 추가 연장을 제한한다. 이러한 과정의 조절은 폴리(ADP-리보실)화 TRF1에 의한 텔로머 연장을 촉진하여 텔로머로부터 그의 방출 및 궁극적인 프로테아좀 파괴를 초래하는 탄키라제 1에 의해 제어된다. 이러한 TRF1의 방출 및 분해는 염색체 말단으로의 텔로머라제 접근 및 텔로머 연장의 수준을 증가시킨다. 예를 들면, [Harley, 2008]을 참조.
탄키라제 1은 또한 유사분열이 뒤따르기 전에 자매 염색분체 응집을 풀기 위해 세포 주기의 S/G2 상에서 DNA 복제 후에 필요하다. HeLa 세포에서 탄키라제 1의 결실은 유사분열 정지로 이어진다. 탄키라제 1 결실 세포에서 지속적인 자매 염색분체 응집은 자매 염색분체 융합으로 이어진다. 예를 들면, [Hsiao et al., 2009]을 참조. 탄키라제-결실 세포에서의 유사분열 결함은 부분적으로 방추체 기공에서 미소관을 구성하는데 필수 역할을 하는 단백질 NuMA의 탄키라제 1-매개 폴리(ADP 리보실)화로 결정될 수 있다. 예를 들면, [Chang et al., 2005]을 참조.
최근의 연구는 또한 종양형성 Wnt 신호전달의 조절에서 탄키라제 1에 대한 역할을 제안하였는데, 이는 아마도 Wnt 신호전달 성분인 액신의 안정화를 포함하는 메카니즘을 통한 것으로 보인다. 예를 들면, [Huang et al., 2009]을 참조. 이보다 나중 및 후속 연구에서(예를 들면, James et al., 2012; Bao et al., 2012; Casas-Selves et al., 2012; Waaler et al., 2012; Riffell et al., 2012 참조), 많은 연구원들이 탄키라제의 소분자 저해제 등의 비약물, 툴박스가 종양형성 Wnt 신호전달을 저해할 수 있고, Wnt 신호전달에 중독된 종양 세포를 저해할 수 있음을 입증하였다.
Wnt 신호전달
Wnt 신호전달은 세포 표면 결합 수용체로부터 일련의 유전자 전사 이벤트로 신호를 변환하는 세포내 단백질 신호전달 네트워크이다. 표준의 Wnt 신호전달에서, Wnt 리간드는 프리즐드(Frizzled) 패밀리의 세포-표면 수용체에 결합하고; 프리즐드 결합된 수용체는 흩어진 패밀리 단백질을 활성화한다. 이어, 활성화된 흩어진 단백질은 액신 1 및 2, GSK-3, 및 단백질 APC를 비롯한 단백질 복합체의 기능을 저해한다. 이러한 액신/GSK-3/APC 복합체는 보통 β-카테닌 세포내 신호전달 분자의 단백질 가수분해에 의한 분해를 촉진한다. Wnt 신호전달이 촉진되고 흩어진 단백질이 활성화되면, "β-카테닌 파괴 복합체"가 저해되고, β-카테닌 분해가 감소되며, β-카테닌이 또한 핵으로 유입되어 TCF/LEF 패밀리 전사 인자와 상호반응한다. 후자는 종국에 Wnt 신호전달을 매개하는 일련의 특이적 유전자 발현 이벤트를 촉발한다.
암과의 무조절 Wnt/β-카테닌 신호전달 조합에 대해서는 문서상으로 잘 정리되어 있다. APC 결함 또는 활성화 β-카테닌 돌연변이에 의한 구성적으로 활성화된 β-카테닌 신호전달은 종양형성을 초래할 수 있다. 또한, 탄키라제는 Wnt 신호전달 캐스케이드에 직접 관여한다. 탄키라제는 액신 1 및 액신 2를 모두 PAR일화하며, 그의 분해를 야기하여 β-카테닌 안정화/핵내 이동 및 TCF/LEF 매개 전사를 유도한다. 예를 들면, [Huang et al., 2009]를 참조. 탄키라제가 저해되면, APC 결함과 같이 Wnt 신호전달이 보통 구성적으로 상승되는 상황에서 조차, 유전자적으로 또는 소분자적으로, 액신 l 및 2 수준이 안정화되며 β-카테닌 분해가 증가하여 마침내 Wnt 신호전달이 억압된다. 예를 들면, [Huang et al., 2009]를 참조. 이들 데이터는 암뿐 아니라, Wnt 신호전달이 비정상적인 그밖의 비-암 병태에서 Wnt 신호전달을 조절하기 위해 탄키라제 저해가 사용될 수 있음을 제안한다.
신호적인 Wnt에 대한 그의 효과 외에, RNA 간섭에 의한 탄키라제 1의 침묵이 유방암 감수성 단백질, BRCA1 및 BRCA2에서의 결함으로 종양 세포에 치명적이지만, 야생형 세포에서 그렇치 않다는 것이 또한 최근에 입증되었다. 암을 지니는 BRCA 돌연변이 매개체는 그의 정상 세포에서 기능성 BRCA 단백질 기능을 보유하지만, 종양 세포에서는 없으며, 이는 탄키라제 1 저해제가 BRCA 환자에서 종양 세포를 선택적으로 표적화하기 위해 사용될 수 있음을 제안하는 것이다. 예를 들면, [McCabe et al., 2009b]를 참조. 치료창을 이끌기 위해 약물 표적의 저해와 종양-특이적 유전자 결함을 결합하는 이러한 접근은 암 치료 설계를 위한 "합성 치사" 접근의 일례이다. 예를 들면, [Kaelin, 2009]를 참조. 탄키라제 1 저해의 이러한 BRCA 선택적 효과는 세포 생존성과 상반되는 DNA 손상 문턱값을 초래하기 위해 협력하여 작용하는(탄키라제 1 저해에 의한) 텔로머 감쇠 및 (BRCA 결함에 의한) 고착된 복제 포크에 기인할 수 있다. 다른 한편으로, BRCA 결함 및 탄키라제 1 저해에 의한 자매 염색분체 격리 및 세포질 분열에서의 상승적 결함은 또한 BRCA 선택적 효과의 근간이 될 수 있다. 예를 들면, [Daniels, 2004]를 참조. 본 문맥과 관련된 탄키라제 1 저해의 사용은 [McCabe et al., 2009a 및 McCabe et al., 2009b]에 기술되어 있다.
BRCA 돌연변이가 없는 일군의 환자들은 BRCA 돌연변이-관련 암을 연상케 하는 임상적 특징, 종양 형태학 및 종양 분자 프로파일, 속성 용어 BRCAness을 갖는 것으로 증명되었다. 예를 들면, [Turner et al., 2004]를 참조. 이 BRCAness 표현형은 삼중 음성 유방 종양을 가지는 상당수의 환자에서 묘사가 아주 잘 되어 있다. 예를 들면, [Turner et al., 2004]를 참조. HCC1937과 같은 BRCA1 결함, 삼중 음성 유방암 세포주는 탄키라제 1 저해에 특히 민감한 것으로 나타났다. 예를 들면, [McCabe et al., 2009a 및 McCabe et al., 2009b]를 참조. 따라서, 탄키라제 1의 저해는 생식 계열 BRCA 돌연변이를 가지는 환자뿐 아니라 종양이 BRCAness 표현형을 나타내는 환자에서 매우 효과적일 수 있다.
탄키라제에 의해 매개되는 비종양형성 메카니즘
탄키라제 저해제가 암 치료제로서 잠재성을 지니는 것 외에, 다수의 다른 연구에서는 탄키라제 저해제를, 다수가 이상 Wnt 신호전달로 촉발되고, 여기에서 탄키라제 활성은 속도 제한 단계인 다수의 다른 비-암 관련 병태에 사용할 수 있음을 제안하였다(예를 들면, Riffell et al., 2012 참조).
예시:
최근의 연구는 탄키라제의 저해가 미숙 희돌기교세포 간세포(OLP)에서 액신2 수준을 안정화할 수 있음을 제시하였다(예를 들면, Fancy et al., 2011 참조). 액신2 기능이 재수초형성의 일반 역학에서 필수적이라는 것을 바탕으로, 탄키라제 저해는 저산소 및 탈수 손상 후 OLP 수초형성을 촉진하는 것으로 나타났다(예를 들면, Fancy et al., 2011 참조). 이 데이터는 소분자 탄키라제 저해제가 다발성경화증, 저산소성 허혈성 뇌병증(HIE), 및 신생아 백질 연화증(PVL)과 같은 신경병증에서 재수초형성을 도울 수 있는 약리제로 제공될 수 있음을 제안한다(예를 들면, Fancy et al., 2011 참조)
다른 연구는 또한 탄키라제가 단순 헤르페스 바이러스 복제(HSV)에 필수적임을 입증하였다. 효율적인 HSV-1 복제는 탄키라제 PARP 활성을 필요로 한다(예를 들면, Li et al., 2011 참조). 이 가설에 대한 추가 증거가 HSV는 탄키라제 1 결실 세포에서 효율적으로 복제되지 않는다는 관찰에서 나왔다. 또, 탄키라제 및 탄키라제 기질 TRF2(텔로머 반복 결합 인자 2)는 엡스타인-바 바이러스(EBV) DNA의 분해를 조절하는데(예를 들면, Deng et al., 2002 참조), 이는 탄키라제 저해제가 항바이러스제로서 유용할 수 있음을 제안하는 것이다.
또한, 탄키라제 저해는 포도당 흡수를 조절한다고 알려져 있는데(예를 들면, Yeh et al., 2007 참조), 이는 소분자 탄키라제 저해제가 2형 당뇨병과 같은 대사성 질환의 치료에 유용할 수 있음을 제안한다. 이 경우, 탄키라제 저해는 글루코스 운반체 타입 4(GLUT4) 및 아미노펩티다제 IRAP(인슐린-반응성 아미노펩티다제)의 기능 및 세포 국소화를 변경하여 포도당 흡수를 조절할 것으로 생각된다.
또, 탄키라제 저해는 심장근육세포 분화를 유도한다고 알려져 있는데(예를 들면, Wang et al., 2011 참조), 이는 소분자 탄키라제 저해제가 심근경색후 심장 회복과 같은 심장 장애의 치료에 어느 정도 이용될 수 있음을 제안한다.
또한, 탄키라제 저해는 폐섬유증의 병리 효과를 최소화하고, 탄키라제 저해제는 블레오마이신 유도된 폐섬유증을 지니는 마우스의 생존을 향상시킬 수 있는 것으로 알려져 있는데(예를 들면, Distler et al., 2012 참조), 이는 소분자 탄키라제 저해제가 심장 장애와 폐의 섬유증, 낭성 섬유증, 간경변, 심내막심근 섬유증, 종격 섬유증, 골수섬유증, 복막후 섬유증, 진행성 거대 섬유증, 신성 전신 섬유증, 크론 질환, 켈로이드, 경피증/전신성 경화증 및 관절섬유증과 같은 섬유성 장애의 치료에 어느 정도 유용할 수 있음을 제안한다.
이들 병리 외에, Wnt 신호전달 및 그의 조절은 또한 다수의 다른 병리적 증상에 관여하는데, 이는 소분자 탄키라제 저해제가 하기을 비롯한 이들 다른 Wnt 관련 질환에 유용할 수 있음을 제안한다:
Wnt 매개체 B-카테닌 활성이 비정상적인 알츠하이머병(예를 들면, Caricasole et al., 2003; Moon et al., 2004; Mudher and Lovestone, 2002 참조);
Wnt 매개체 B-카테닌 활성이 또한 비정상적인 듀프이트렌 피부병(예를 들면, Varallo et al., 2003 참조);
Wnt 매개체 액신2 활성이 비정상적인 치아 발육 부전(예를 들면, Lammi et al., 2004 참조);
Wnt 매개체 분비된 프리즐드-관련 단백질 3(FRP3) 활성이 비정상적인 골관절염(예를 들면, Loughlin et al., 2004 참조);
Wnt 매개체 프리즐드 패밀리 수용체 4(FZD4)(예를 들면, Robitaille et al., 2002 참조) 및 노리 질환 단백질(예를 들면, Xu et al., 2004 참조) 활성이 비정상적인 삼출 유리체 망막증;
Wnt 매개체 글리코겐 합성효소 키나아제 3 베타(GSK3b) 및 무시(wingless) 타입의 MMTV 통합 부위 패밀리 멤버 1(Wnt1)이 비정상적인 정신분열증(예를 들면, Kozlovsky et al., 2002; Miyaoka et al., 1999 참조);
Wnt 매개체 저밀도 지단백질 수용체-관련 단백질 5(LRP5) 활성이 비정상적인 골다공증(예를 들면, Gong et al., 2001 참조);
Wnt 매개체 호저 상동체(porcupine homolog)(PORCN) 활성이 비정상적인 피부 저형성증(예를 들면, Grzeschik et al., 2007 참조);
Wnt 매개체 R-스폰딘 1(RSP01) 활성이 비정상적인 XX 성전환(예를 들면, Parma et al., 2006 참조);
Wnt 매개체 R-스폰딘 4(RSP04)가 비정상적인 무조증 및 하조피(예를 들면, Bergmann et al., 2006; Blaydon et al., 2006 참조);
Wnt 매개체 쉴레로스틴(sclerostin)(SOST) 활성이 비정상적인 경화협착증 및 판부헴(van Buchem) 질환(예를 들면, Balemans et al., 2001 ; Balemans et al., 2002 참조
Wnt 매개체 무시-관련 MMTV 통합 부위 7A(Wnt7a) 활성이 비정상적인 마부 증후군(예를 들면, Woods et al., 2006 참조);
Wnt 매개체 무시 관련 MMTV 통합 부위 10a(Wnt10a) 활성이 비정상적인 치아-손발톱-피부 형성부전(예를 들면, Adaimy et al., 2007 참조); 및 Wnt 매개체 무시 관련 MMTV 통합 부위 10b(Wnt10b) 활성이 비정상적인 조기 발생 비만(예를 들면, Christodoulides et al., 2006 참조).
또한, 이상 텔로머라제 단백질 성분 TERT 발현 및 이상 Wnt 신호전달은 HlV-관련 신증을 비롯한 신증에 연루된다(예를 들면, Shkreli et al., 2011 참조). 탄키라제 저해제와 양 Wnt 신호전달 및 TERT 기능의 조절 간에 강한 연계성이 주어지면, 소분자 탄키라제 저해제가 이들 병리의 치료에 사용될 확률이 크다.
본 발명자들은 PARP1 및 탄키라제 1을 포함한 PARP 슈퍼패밀리 멤버의 소분자 저해제 일종이 암과 같은 증식성 증상을 비롯한 병태의 치료에 유용함을 발견하였다. 일부의 경우, 이들 저해제는 하기 중 하나 또는 그 이상을 포함한 세포 활성을 유도할 뿐만 아니라, 이들 표적의 생화학적 저해를 유도할 수 있다: (i) Wnt 신호전달의 저해; (ii) 세포 생존/증식의 저해; (iii) 액신 및 탄키라제 수준의 안정화; 및 (iv) γΗ2ΑΧ 초점과 같은 DNA 손상 마커의 형성.
발명의 개요
본 발명의 일 측면은 본 명세서에 기재된 바와 같은 특정 3-아릴-5-치환-이소퀴놀린-1-온 화합물(본 명세서에서 "IQ 화합물"로 지칭함)에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 본 명세서에 기재된 바와 같은 IQ 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물(예컨대 약학적 조성물)에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 본 명세서에 기재된 바와 같은 IQ 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 혼합하는 단계를 포함하는 조성물(예컨대 약학적 조성물)의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 세포를 본 명세서에 기재된 바와 같은 IQ 화합물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는, 시험관내에서 또는 생체내에서 세포내 PARP(예컨대 PARP1, TNKS1, TNKS2 등) 기능을 저해하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 세포를 본 명세서에 기재된 바와 같은 IQ 화합물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는, 시험관내에서 또는 생체내에서 Wnt 신호전달(예컨대 세포내에서)을 저해하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 본 명세서에 기재된 바와 같은 IQ 화합물의 치료 유효량을, 바람직하게는 약학적 조성물 형태로 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 요법에 의한 인체 또는 동물체의 치료 방법에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 IQ 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 치료에 사용하기 위한 약제 제조에서의, 본 명세서에 기재된 바와 같은 IQ 화합물의 용도에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 상기 치료는 증식성 증상의 치료이다.
일 실시형태에서, 상기 치료는 암의 치료이다.
일 실시형태에서, 상기 치료는 두부암; 경부암; 신경계암; 폐/종격암; 유방암; 식도암; 위암; 간암; 담도암; 췌장암; 소장암; 대장암; 부인과암; 비뇨생식기암; 갑상선암; 부신암; 피부암; 골육종; 연조직육종; 소아과 악성 종양; 호지킨병; 비호지킨 림프종; 골수종; 백혈병; 또는 원발 부위 불명으로부터의 전이의 치료이다.
일 실시형태에서, 상기 치료는 신경병성 장애, 예컨대 다발성 경화증(MS); 탈수와 관련된 신경 장애; 신생아 저산소성 허혈성 외병증(HIE); 신생아 심실주위 백색연화증(PVL); 심장 관련 병태, 예컨대 심근 경색; 심근 손상(예를 들면, 심근 손상 복구를 위한); 감염성 질환, 예컨대 단순 헤르페스 바이러스(HSV)에 관련된 병태; 엡스타인-바 바이러스(EBV)에 관련된 병태; 대사성 질환, 예컨대 포도당 흡수가 제대로 기능하지 않는 대사성 질환, 예컨대 2형 당뇨병과 같은 당뇨병; 또는 섬유증(예컨대, 폐 섬유증)의 치료이다.
일 실시형태에서, 상기 치료는 신경병성 장애, 예컨대 다발성 경화증(MS); 신생아 저산소성 허혈성 외병증(HIE); 신생아 심실주위 백색연화증(PVL); 심장 관련 병태, 예컨대 심근 경색; 단순 헤르페스 바이러스(HSV)에 관련된 병태; 엡스타인-바 바이러스(EBV)에 관련된 병태; 또는 2형 당뇨병과 같은 대사성 질환의 치료이다.
일 실시형태에서, 상기 치료는 알츠하이머병; 후발성 알츠하이머병; 듀프이트렌 피부병; 치아 발육부전; 안내 혈관 장해; 골화석증-가신경교종 증후군(OPPG); 삼출 유리체 망막증; 가족성 삼출 유리체 망막증; 망막 혈관형성; 정신분열증; 골다공증; 피부 저형성증; XX 성전환; 뮐러 관퇴화 및 남성화; SERKAL 증후군; 무조증; 하조피; 경화협착증; 판부헴 질환; 마부 증후군; 치아-손발톱-피부 저형성증; 2형 당뇨병; 비만; 조기 발생 비만; 신증, 예컨대 HIV-관련 신증; 조기 관상동맥 질환; 골밀도 결함; 테트라-아멜리아 증후군; 이지증; 미골부 중복; 마부 증후군; 치아-손발톱-피부 이형성; 골격 이형성증; 국한성 피부 저형성증; 상염색체 열성 무조증; 또는 신경관 결손의 치료이다.
일 실시형태에서, 상기 치료는 알츠하이머병; 듀프이트렌 피부병; 치아 발육부전; 삼출 유리체 망막증; 정신분열증; 골다공증; 피부 저형성증; XX 성전환; 무조증; 하조피; 경화협착증; 판부헴 질환; 마부 증후군; 치아-손발톱-피부 저형성증; 조기 발생 비만; 또는 신증, 예컨대 HIV-관련 신증의 치료이다.
본 발명의 다른 측면은 바람직하게는 (a) 약학적 조성물로서 그리고 적절한 용기에 및/또는 적절한 포장과 함께 제공되는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 IQ 화합물, 및 (b) 사용을 위한 설명서, 예컨대 화합물의 투여 방법에 대한 서면 설명서를 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 본 명세서에 기재된 바와 같은 합성 방법에 의해, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 합성 방법을 포함하는 방법에 의해 얻을 수 있는 IQ 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 본 명세서에 기재된 바와 같은 합성 방법에 의해, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 합성 방법을 포함하는 방법에 의해 얻을 수 있는 IQ 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 본 명세서에 기재된 합성 방법에 사용하기에 적절한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 신규 중간체에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 본 명세서에 기재된 합성 방법에서의, 본 명세서에 기재된 바와 같은 이러한 신규 중간체의 용도에 관한 것이다.
당업자가 이해하는 바와 같이, 본 발명의 일 측면의 특징 및 바람직한 실시형태도 본 발명의 다른 측면과 관련될 것이다.
발명의 상세한 설명
화합물
본 발명의 일 측면은 2H-이소퀴놀린-1-온과 구조적으로 관련된 특정 화합물에 관한 것이다:
2H-이소퀴놀린-1-온
더욱 특히, 본 발명은 본 명세서에 정의되는 바와 같은 특정 3-아릴-5-치환-2H-이소퀴놀린-1-온 화합물에 관한 것이다.
더욱더 특히, 본 발명은
(a) 5-위치에 특정 치환체(본 명세서에서 R5로서 표기); 및
(b) 특정 파라-치환체(본 명세서에서 -L3P-R3N로서 표기)를 가지는 3-위치에 특정 6-원 카보아릴 또는 헤테로아릴 치환체(본 명세서에서 W, X, Y, 및 Z를 함유하는 환으로서 표기)를 둘 다 가지는 특정 2H-이소퀴놀린-1-온 화합물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 일 측면은 -R3N, -L3P-, W, X, Y, Z, -R4, -R5, -R6, -R7, 및 -R8이 본 명세서에 정의되는 바와 같은 하기 화학식의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 수화물, 및 용매화물(편의상, 본 명세서에서는 총괄적으로 "3-아릴-5-치환-2H-이소퀴놀린-1-온 화합물" 및 "IQ 화합물"로 지칭함)에서 선택되는 화합물에 관한 것이다:
본 발명의 일부 실시형태는 하기을 포함한다:
(1) 하기 화학식의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 수화물, 및 용매화물에서 선택되는 화합물:
상기 식에서,
W는 CRW이고, X는 CRX이고, Y는 CRY이고, Z는 CRZ ("페닐")이거나; 또는
W는 N이고, X는 CRX이고, Y는 CRY이고, Z는 CRZ ("피리드-2-일")이거나; 또는
W는 CRW이고, X는 N이고, Y는 CRY이고, Z는 CRZ ("피리드-3-일")이거나; 또는
W는 N이고, X는 CRX이고, Y는 CRY이고, Z는 N ("피리미딘-2-일")이거나; 또는
W는 CRW이고, X는 N이고, Y는 N이고, Z는 CRZ ("피리미딘-5-일")이거나; 또는
W는 N이고, X는 CRX이고, Y는 N이고, Z는 CRZ ("피라진-2-일")이거나; 또는
W는 N이고, X는 N이고, Y는 CRY이고, Z는 CRZ ("피리다진-3-일")이고;
여기서,
-RW는 독립적으로 -H 또는 -RWW이고;
-RX는 독립적으로 -H 또는 -RXX이고;
-RY는 독립적으로 -H 또는 -RYY이고;
-RZ는 독립적으로 -H 또는 -RZZ이고;
여기서,
-RWW는 독립적으로 -X1, -R1, -OH, -OR1, -CF3, 또는 -OCF3이고;
-RXX는 독립적으로 -X1, -R1, -OH, -OR1, -CF3, 또는 -OCF3이고;
-RYY는 독립적으로 -X1, -R1, -OH, -OR1, -CF3, 또는 -OCF3이고;
-RZZ는 독립적으로 -X1, -R1, -OH, -OR1, -CF3, 또는 -OCF3이고;
여기서,
각 -X1은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이고;
각 -R1은 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬이고;
여기서,
-L3P-는 독립적으로 단일 공유결합 또는 -L3PL-이고;
여기서,
-L3PL-는 독립적으로 -L3PR1-, -C(=O)-, -L3PR2-C(=O)-, -S(=O)2-, -L3PR3-S(=O)2-, 또는 -O-L3PR4-이고;
여기서,
각 -L3PR1-은 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬렌이고;
각 -L3PR2-는 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬렌이고;
각 -L3PR3-은 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬렌이고;
각 -L3PR4-는 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬렌이고;
여기서,
-R3N은 독립적으로 -NH2, -NHRA, -NRARB, 또는 -NRCRD이고;
여기서,
각 -RA는 독립적으로 -RA1, -RA2, -RA3, -RA4, -RA5, -LA-RA2, -LA-RA3, -LA-RA4, 또는 -LA-RA5이고;
각 -RA1은 선형 또는 분지형 포화 C1-6알킬이고,
하나 또는 그 이상의 그룹 -RS1에 의해 임의로 치환되고;
각 -RA2는 포화 C3-6사이클로알킬이고,
하나 또는 그 이상의 그룹 -RS2C에 의해 임의로 치환되고;
각 -RA3은 비방향족 C3-7헤테로사이클릴이고,
탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RS2C에 의해 임의로 치환되고,
존재하는 경우, 이차 질소에서 그룹 -RSN에 의해 임의로 치환되고;
각 -RA4는 독립적으로 페닐 또는 나프틸이고,
하나 또는 그 이상의 그룹 -RS3C에 의해 임의로 치환되고;
각 -RA5는 C5-10헤테로아릴이고,
탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RS3C에 의해 임의로 치환되고,
존재하는 경우, 이차 질소에서 그룹 -RSN에 의해 임의로 치환되고;
각 -LA-는 선형 또는 분지형 포화 C1 - 4알킬렌이고; 또한
여기서,
각 -RS1은 독립적으로
-F, -Cl, -Br, -I,
-OH, -ORTT,
-OCF3,
-NH2, -NHRTT, -NRTT 2, -RTM,
-C(=O)OH, -C(=O)ORTT, -OC(=O)RTT,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRTT, -C(=O)NRTT 2, -C(=O)RTM,
-NHC(=O)RTT, -NRTNC(=O)RTT,
-NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHRTT, -NHC(=O)NRTT 2, -NHC(=O)RTM,
-NRTNC(=O)NH2, -NRTNC(=O)NHRTT, -NRTNC(=O)NRTT 2, -NRTNC(=O)RTM,
-NHC(=O)ORTT, -NRTNC(=O)ORTT,
-OC(=O)NH2, -OC(=O)NHRTT, -OC(=O)NRTT 2, -OC(=O)RTM,
-C(=O)RTT,
-S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRTT, -S(=O)2NRTT 2, -S(=O)2RTM,
-NHS(=O)2RTT, -NRTNS(=O)2RTT,
-S(=O)2RTT,
-CN, -NO2, -SRTT, 또는 =O이고;
각 -RS2C는 독립적으로
-RTT,
-F, -Cl, -Br, -I,
-OH, -ORTT,
-LT-OH, -LT-ORTT,
-CF3, -OCF3,
-NH2, -NHRTT, -NRTT 2, -RTM,
-LT-NH2, -LT-NHRTT, -LT-NRTT 2, -LT-RTM,
-C(=O)OH, -C(=O)ORTT, -OC(=O)RTT,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRTT, -C(=O)NRTT 2, -C(=O)RTM,
-NHC(=O)RTT, -NRTNC(=O)RTT,
-NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHRTT, -NHC(=O)NRTT 2, -NHC(=O)RTM,
-NRTNC(=O)NH2, -NRTNC(=O)NHRTT, -NRTNC(=O)NRTT 2, -NRTNC(=O)RTM,
-NHC(=O)ORTT, -NRTNC(=O)ORTT,
-OC(=O)NH2, -OC(=O)NHRTT, -OC(=O)NRTT 2, -OC(=O)RTM,
-C(=O)RTT,
-S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRTT, -S(=O)2NRTT 2, -S(=O)2RTM,
-NHS(=O)2RTT, -NRTNS(=O)2RTT,
-S(=O)2RTT,
-CN, -NO2, -SRTT, 또는 =O이고;
각 -RS3C는 독립적으로
-RTT,
-F, -Cl, -Br, -I,
-OH, -ORTT,
-LT-OH, -LT-ORTT,
-CF3, -OCF3,
-NH2, -NHRTT, -NRTT 2, -RTM,
-LT-NH2, -LT-NHRTT, -LT-NRTT 2, -LT-RTM,
-C(=O)OH, -C(=O)ORTT, -OC(=O)RTT,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRTT, -C(=O)NRTT 2, -C(=O)RTM,
-NHC(=O)RTT, -NRTNC(=O)RTT,
-NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHRTT, -NHC(=O)NRTT 2, -NHC(=O)RTM,
-NRTNC(=O)NH2, -NRTNC(=O)NHRTT, -NRTNC(=O)NRTT 2, -NRTNC(=O)RTM,
-NHC(=O)ORTT, -NRTNC(=O)ORTT,
-OC(=O)NH2, -OC(=O)NHRTT, -OC(=O)NRTT 2, -OC(=O)RTM,
-C(=O)RTT,
-S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRTT, -S(=O)2NRTT 2, -S(=O)2RTM,
-NHS(=O)2RTT, -NRTNS(=O)2RTT,
-S(=O)2RTT,
-CN, -NO2, 또는 -SRTT이고;
추가로 두 인접 그룹 -RS3C는, 존재하는 경우 함께 -O-CH2-O- 또는 -O-CH2CH2-O-를 형성할 수 있고;
각 -RSN은 독립적으로
-RTT,
-LT-OH, -LT-ORTT,
-LT-NH2, -LT-NHRTT, -LT-NRTT 2, -LT-RTM,
-C(=O)RTT,
-C(=O)ORTT,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRTT, -C(=O)NRTT 2, -C(=O)RTM, 또는
-S(=O)2RTT이고;
여기서,
각 -LT-는 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬렌이고;
각 -RTT는 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬, 포화 C3-6사이클로알킬, 포화 C3-6사이클로알킬-메틸, 페닐, 또는 벤질이고; 상기 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬은 -OH 또는 -ORTTT에 의해 임의로 치환되고, 여기서 -RTTT는 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬이고;
각 -RTN은 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬이고;
각 -RTM은 독립적으로 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 아제파노, 또는 디아제파노이고:
탄소 상에서 -RTMM, -C(=O)RTMM, -S(=O)2RTMM, -F, -NH2, -NHRTMM, -NRTMM 2, -OH, 및 -ORTMM으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고;
존재하는 경우, 이차 질소에서 -RTMM, -C(=O)RTMM, -C(=O)ORTMM, 및 -S(=O)2RTMM으로부터 선택되는 그룹에 의해 임의로 치환되고;
여기서 각 -RTMM은 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬, 포화 C3-6사이클로알킬, 포화 C3-6사이클로알킬-메틸, 페닐, 또는 벤질이고;
여기서,
-RB는 독립적으로 -RB1, -RB2, 또는 -LB-RB2이고;
-RB1은 선형 또는 분지형 포화 C1-6알킬이고, -OH 또는 -ORBB에 의해 임의로 치환되고, 여기서 -RBB는 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬이고;
-RB2는 포화 C3-6사이클로알킬이고;
-LB-는 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬렌이고;
여기서,
-NRCRD는 독립적으로 -NRC1RD1, -NRC2RD2, -NRC3RD3, -NRC4RD4, 또는 -NRC5RD5이고;
여기서,
-NRC1RD1은 4 내지 8개의 환 원자를 가지는 모노사이클릭 비방향족 헤테로사이클릴 그룹이고, 여기서 상기 환 원자의 단 하나는 환 헤테로원자이고, N이거나, 또는 상기 환 원자의 단 2개가 환 헤테로원자이고, 모두 N이거나, 또는 상기 환 원자의 단 2개가 환 헤테로원자이고, N 및 O이거나, 또는 상기 환 원자의 단 2개가 환 헤테로원자이고, N 및 S이고, 여기서 상기 S는 임의로 S(=O) 또는 S(=O)2의 형태이고;
상기 모노사이클릭 비방향족 헤테로사이클릴 그룹은:
탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RNC에 의해 임의로 치환되고,
존재하는 경우, 이차 질소에서 그룹 -RNN에 의해 임의로 치환되고;
-NRC2RD2는 7 내지 12개의 환 원자를 가지는 융합 바이사이클릭 비방향족 헤테로사이클릴 그룹이고, 여기서 상기 환 원자의 단 하나는 환 헤테로원자이고, N이거나, 또는 상기 환 원자의 단 2개가 환 헤테로원자이고, 모두 N이거나, 또는 상기 환 원자의 단 2개가 환 헤테로원자이고, N 및 O이거나, 또는 상기 환 원자의 단 2개가 환 헤테로원자이고, N 및 S이고, 여기서 상기 S는 임의로 S(=O) 또는 S(=O)2의 형태이거나, 또는 상기 환 원자의 단 3개가 환 헤테로원자이고, 그중 하나는 N이고, 다른 2개는 각각 독립적으로 N, O, 또는 S이고, 여기서 상기 S는 임의로 S(=O) 또는 S(=O)2의 형태이고;
상기 융합 바이사이클릭 비방향족 헤테로사이클릴 그룹은:
탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RNC에 의해 임의로 치환되고,
존재하는 경우, 이차 질소에서 그룹 -RNN에 의해 임의로 치환되고;
-NRC3RD3은 7 내지 11개의 환 원자를 가지는 브릿지된 비방향족 헤테로사이클릴 그룹이고, 여기서 상기 환 원자의 단 하나는 환 헤테로원자이고, N이거나, 또는 상기 환 원자의 단 2개가 환 헤테로원자이고, 모두 N이거나, 또는 상기 환 원자의 단 2개가 환 헤테로원자이고, N 및 O이거나, 또는 상기 환 원자의 단 2개가 환 헤테로원자이고, N 및 S이고, 여기서 상기 S는 임의로 S(=O) 또는 S(=O)2의 형태이고, 또는 상기 환 원자의 단 3개가 환 헤테로원자이고, 그중 하나는 N이고, 다른 2개는 각각 독립적으로 N, O, 또는 S이고, 여기서 상기 S는 임의로 S(=O) 또는 S(=O)2의 형태이고;
상기 브릿지된 비방향족 헤테로사이클릴 그룹은:
탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RNC에 의해 임의로 치환되고,
존재하는 경우, 이차 질소에서 그룹 -RNN에 의해 임의로 치환되고;
-NRC4RD4는 6 내지 12개의 환 원자를 가지는 스피로 비방향족 헤테로사이클릴 그룹이고, 여기서 상기 환 원자의 단 하나는 환 헤테로원자이고, N이거나, 또는 상기 환 원자의 단 2개가 환 헤테로원자이고, 모두 N이거나, 또는 상기 환 원자의 단 2개가 환 헤테로원자이고, N 및 O이거나, 또는 상기 환 원자의 단 2개가 환 헤테로원자이고, N 및 S이거나, 또는 상기 환 원자의 단 3개가 환 헤테로원자이고, 그중 하나는 N이고, 다른 2개는 각각 독립적으로 N, O, 또는 S이고, 여기서 상기 S는 임의로 S(=O) 또는 S(=O)2의 형태이고;
상기 스피로 비방향족 헤테로사이클릴 그룹은:
탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RNC에 의해 임의로 치환되고,
존재하는 경우, 이차 질소에서 그룹 -RNN에 의해 임의로 치환되고;
여기서,
각 -RNC는 독립적으로
-RQQ,
-F, -Cl, -Br, -I,
-OH, -ORQQ,
-LQ-OH, -LQ-ORQQ,
-CF3, -OCF3,
-NH2, -NHRQQ, -NRQQ 2, -RQM,
-LQ-NH2, -LQ-NHRQQ, -LQ-NRQQ 2, -LQ-RQM,
-C(=O)OH, -C(=O)ORQQ, -OC(=O)RQQ,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRQQ, -C(=O)NRQQ 2, -C(=O)RQM,
-NHC(=O)RQQ, -NRQNC(=O)RQQ,
-NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHRQQ, -NHC(=O)NRQQ 2, -NHC(=O)RQM,
-NRQNC(=O)NH2, -NRQNC(=O)NHRQQ,
-NRQNC(=O)NRQQ 2, -NRQNC(=O)RQM,
-NHC(=O)ORQQ, -NRQNC(=O)ORQQ,
-OC(=O)NH2, -OC(=O)NHRQQ, -OC(=O)NRQQ 2, -OC(=O)RQM,
-C(=O)RQQ,
-S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRQQ, -S(=O)2NRQQ 2, -S(=O)2RQM,
-NHS(=O)2RQQ, -NRQNS(=O)2RQQ,
-S(=O)2RQQ,
-CN, -NO2, -SRQQ, 또는 =O이고;
각 -RNN은 독립적으로
-RQQ,
-LQ-OH, -LQ-ORQQ,
-LQ-NH2, -LQ-NHRQQ, -LQ-NRQQ 2, -LQ-RQM,
-C(=O)RQQ,
-C(=O)ORQQ,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRQQ, -C(=O)NRQQ 2, -C(=O)RQM, 또는
-S(=O)2RQQ이고;
여기서,
각 -LQ-는 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬렌이고;
각 -RQQ는 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬, 포화 C3-6사이클로알킬, 포화 C3-6사이클로알킬-메틸, 페닐 또는 벤질이고; 상기 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬은 -OH 또는 -ORQQQ에 의해 임의로 치환되고, 상기 페닐 및 벤질은 -RQQQ에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각 -RQQQ는 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬이고;
각 -RQN은 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬이고;
각 -RQM은 독립적으로 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 아제파노, 또는 디아제파노이고:
탄소 상에서 -RQMM, -C(=O)RQMM, -S(=O)2RQMM, -F, -NH2, -NHRQMM, -NRQMM 2, -OH, 및 -ORQMM으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고;
존재하는 경우, 이차 질소에서 -RQMM, -C(=O)RQMM, -C(=O)ORQMM, 및 -S(=O)2RQMM으로부터 선택되는 그룹에 의해 임의로 치환되고;
여기서 각 -RQMM은 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬, 포화 C3-6사이클로알킬, 포화 C3-6사이클로알킬-메틸, 페닐, 또는 벤질이고;
여기서,
-NRC5RD5는 독립적으로 1H-피롤-1-일; 2H-이소인돌-2-일; 1H-인돌-1-일; 1H-피라졸-1-일; 1H-벤조이미다졸-1-일; 1H-이미다졸-1-일; 2H-인다졸-2-일; 1H-인다졸-1-일; 4H-[1,2,4]트리아졸-4-일; 1H-[1,2,3]트리아졸-1-일; 1H-[1,2,4]트리아졸-1-일; 1H-벤조트리아졸-1-일; 또는 1H-테트라졸-1-일이고; 하나 또는 그 이상의 그룹 -RH에 의해 임의로 치환되고;
여기서 각 -RH는 독립적으로
-RHH,
-F, -Cl, -Br, -I,
-OH, -ORHH,
-LH-OH, -LH-ORHH,
-CF3, -OCF3,
-NH2, -NHRHH, -NRHH 2, -RHM,
-LH-NH2, -LH-NHRHH, -LH-NRHH 2, -LH-RHM,
-C(=O)OH, -C(=O)ORHH, -OC(=O)RHH,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRHH, -C(=O)NRHH 2, -C(=O)RHM,
-NHC(=O)RHH, -NRHNC(=O)RHH,
-NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHRHH, -NHC(=O)NRHH 2, -NHC(=O)RHM,
-NRHNC(=O)NH2, -NRHNC(=O)NHRHH, -NRHNC(=O)NRHH 2, -NRHNC(=O)RHM,
-NHC(=O)ORHH, -NRHNC(=O)ORHH,
-OC(=O)NH2, -OC(=O)NHRHH, -OC(=O)NRHH 2, -OC(=O)RHM,
-C(=O)RHH,
-S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRHH, -S(=O)2NRHH 2, -S(=O)2RHM,
-NHS(=O)2RHH, -NRHNS(=O)2RHH,
-S(=O)2RHH,
-CN, -NO2, 또는 -SRHH이고;
여기서,
각 -LH-는 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬렌이고;
각 -RHH는 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬, 포화 C3-6사이클로알킬, 포화 C3-6사이클로알킬-메틸, 페닐, 또는 벤질이고; 상기 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬은 -OH 또는 -ORHHH에 의해 임의로 치환되고, 여기서 -RHHH는 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬이고;
각 -RHN은 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬이고;
각 -RHM은 독립적으로 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 아제파노, 또는 디아제파노이고:
탄소 상에서 -RHMM, -C(=O)RHMM, -S(=O)2RHMM, -F, -NH2, -NHRHMM, -NRHMM 2, -OH, 및 -ORHMM으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고;
존재하는 경우, 이차 질소에서 -RHMM, -C(=O)RHMM, -C(=O)ORHMM, 및 -S(=O)2RHMM으로부터 선택되는 그룹에 의해 임의로 치환되고;
여기서 각 -RHMM은 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬, 포화 C3-6사이클로알킬, 포화 C3-6사이클로알킬-메틸, 페닐, 또는 벤질이고;
여기서,
-R5는 독립적으로 -R5A, -R5B, -R5C, -R5D, 또는 -R5E이고;
-R5A는 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬이고;
-R5B는 포화 C3-6사이클로알킬이고;
-R5C는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이고;
-R5D는 -CF3이고;
-R5E는 독립적으로 -C≡CH 또는 하나 또는 그 이상의 그룹 -REE에 의해 임의로 치환된 C3-6알키닐이고; 여기서 각 -REE는 독립적으로 -OH, -OREEE, -NH2, -NHREEE, 및 -NREEE 2에서 선택되고; 여기서 각 -REEE는 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬이고;
여기서,
-R4는 -H이고;
-R6은 독립적으로 -H 또는 -F이고;
-R7은 독립적으로 -H 또는 -F이고;
-R8은 독립적으로 -H 또는 -F이다.
의심의 여지를 피하기 위해, -R3N, -L3P, W, X, Y, Z, -R4, -R5, -R6, -R7, 및 -R8의 임의 2개 이상이 함께 이들이 결합된 환(들)에 융합된 환을 형성하는 것은 의도되지 않는다. 예를 들어, -R4 및 -R5는 함께 이들이 결합된 환에 융합된 환을 형성하는 것은 의도되지 않는다. 마찬가지로, -R4 및 Z가 함께 이들이 결합된 환에 융합된 환을 형성하는 것은 의도되지 않는다. 마찬가지로, -R4 및 W가 함께 이들이 결합된 환에 융합된 환을 형성하는 것은 의도되지 않는다.
의심의 여지를 피하기 위해, "탄소상 치환체"라는 어구는 탄소 환 원자에 부착된 치환체를 가리키고자 의도된다. 마찬가지로, "이차 질소 상 치환체"라는 어구는 질소 환 원자에 부착되고 치환체가 없는 경우 이차 질소 환 원자(즉, -NH-)일 수 있는 치환체를 가리키고자 의도된다. 따라서, 후술하는 바와 같이 피리딜 그룹은 "탄소상 치환체" 만을 가질 수 있는 반면, 1H-피롤은 "탄소상 치환체" 및 "이차 질소 상 치환체"를 모두 가질 수 있다.
마찬가지로, 후술하는 바와 같이 피페리디노 그룹은 "탄소상 치환체" 만을 가질 수 있는 반면, 피페리지노는 "탄소상 치환체" 및 "이차 질소 상 치환체"를 모두 가질 수 있다.
그룹 W, X, Y, 및 Z
(2) W는 CRW이고, X는 CRX이고, Y는 CRY이고, Z는 CRZ ("페닐")이거나; 또는
W는 N이고, X는 CRX이고, Y는 CRY이고, Z는 CRZ ("피리드-2-일")이거나; 또는
W는 CRW이고, X는 N이고, Y는 CRY이고, Z는 CRZ ("피리드-3-일")이거나; 또는
W는 N이고, X는 CRX이고, Y는 CRY이고, Z는 N ("피리미딘-2-일")이거나; 또는
W는 CRW이고, X는 N이고, Y는 N이고, Z는 CRZ ("피리미딘-5-일")인 제 (1) 항목의 화합물.
(3) W는 CRW이고, X는 CRX이고, Y는 CRY이고, Z는 CRZ ("페닐")이거나; 또는
W는 CRW이고, X는 N이고, Y는 CRY이고, Z는 CRZ ("피리드-3-일")이거나; 또는
W는 CRW이고, X는 N이고, Y는 N이고, Z는 CRZ ("피리미딘-5-일")인 제 (1) 항목의 화합물.
(4) W는 CRW이고, X는 CRX이고, Y는 CRY이고, Z는 CRZ ("페닐")인 제 (1) 항목의 화합물.
(5) W는 CRW이고, X는 N이고, Y는 CRY이고, Z는 CRZ ("피리드-3-일")인 제 (1) 항목의 화합물.
(6) W는 CRW이고, X는 N이고, Y는 N이고, Z는 CRZ ("피리미딘-5-일")인 제 (1) 항목의 화합물.
그룹 -R
W
(7) -RW는 존재하는 경우, -H인 제 (1) 내지 (6) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(8) -RW는 존재하는 경우, -RWW인 제 (1) 내지 (6) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -R
X
(9) -RX는 존재하는 경우, -H인 제 (1) 내지 (8) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(10) -RX는 존재하는 경우, -RXX인 제 (1) 내지 (8) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -R
Y
(11) -RY는 존재하는 경우, -H인 제 (1) 내지 (10) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(12) -RY는 존재하는 경우, -RYY인 제 (1) 내지 (10) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -R
Z
(13) -RZ는 존재하는 경우, -H인 제 (1) 내지 (12) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(14) -RZ는 존재하는 경우, -RZZ인 제 (1) 내지 (12) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -R
WW
(15) -RWW는 존재하는 경우, 독립적으로 -X1, -R1, 또는 -CF3인 제 (1) 내지 (14) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(16) -RWW는 존재하는 경우, 독립적으로 -X1 또는 -R1인 제 (1) 내지 (14) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(17) -RWW는 존재하는 경우, 독립적으로 -X1인 제 (1) 내지 (14) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(18) -RWW는 존재하는 경우, 독립적으로 -R1인 제 (1) 내지 (14) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -R
XX
(19) -RXX는 존재하는 경우, 독립적으로 -X1, -R1, 또는 -CF3인 제 (1) 내지 (18) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(20) -RXX는 존재하는 경우, 독립적으로 -X1 또는 -R1인 제 (1) 내지 (18) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(21) -RXX는 존재하는 경우, 독립적으로 -X1인 제 (1) 내지 (18) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(22) -RXX는 존재하는 경우, 독립적으로 -R1인 제 (1) 내지 (18) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -R
YY
(23) -RYY는 존재하는 경우, 독립적으로 -X1, -R1, 또는 -CF3인 제 (1) 내지 (22) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(24) -RYY는 존재하는 경우, 독립적으로 -X1 또는 -R1인 제 (1) 내지 (22) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(25) -RYY는 존재하는 경우, 독립적으로 -X1인 제 (1) 내지 (22) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(26) -RYY는 존재하는 경우, 독립적으로 -R1인 제 (1) 내지 (22) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -R
ZZ
(27) -RZZ는 존재하는 경우, 독립적으로 -X1, -R1, 또는 -CF3인 제 (1) 내지 (26) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(28) -RZZ는 존재하는 경우, 독립적으로 -X1 또는 -R1인 제 (1) 내지 (26) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(29) -RZZ는 존재하는 경우, 독립적으로 -X1인 제 (1) 내지 (26) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(30) -RZZ는 존재하는 경우, 독립적으로 -R1인 제 (1) 내지 (26) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -X
1
(31) 각 -X1은 존재하는 경우, 독립적으로 -F, -Cl, 또는 -Br인 제 (1) 내지 (30) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(32) 각 -X1은 존재하는 경우, 독립적으로 -F 또는 -Cl인 제 (1) 내지 (30) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(33) 각 -X1은 존재하는 경우, -F인 제 (1) 내지 (30) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(34) 각 -X1은 존재하는 경우, -Cl인 제 (1) 내지 (30) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(35) 각 -X1은 존재하는 경우, -Br인 제 (1) 내지 (30) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(36) 각 -X1은 존재하는 경우, -I인 제 (1) 내지 (30) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -R
1
(37) 각 -R1은 존재하는 경우, 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, 또는 -tBu인 제 (1) 내지 (36) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(38) 각 -R1은 존재하는 경우, 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, 또는 -iPr인 제 (1) 내지 (36) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(39) 각 -R1은 존재하는 경우, 독립적으로 -Me 또는 -Et인 제 (1) 내지 (36) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(40) 각 -R1은 존재하는 경우, -Me인 제 (1) 내지 (36) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -L
3P
-
(41) -L3P-는 단일 공유결합인 제 (1) 내지 (40) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(42) -L3P-는 -L3PL-인 제 (1) 내지 (40) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -L
3PL
-
(43) -L3PL-은 존재하는 경우, 독립적으로 -L3PR1-, -C(=O)-, -L3PR2-C(=O)-, -O-L3PR4-, 또는 -S(=O)2-인 제 (1) 내지 (42) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(44) -L3PL-는 존재하는 경우, 독립적으로 -L3PR1-, -C(=O)-, -O-L3PR4-, 또는 -S(=O)2-인 제 (1) 내지 (42) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(45) -L3PL-는 존재하는 경우, -L3PR1-인 제 (1) 내지 (42) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(46) -L3PL-는 존재하는 경우, -C(=O)-인 제 (1) 내지 (42) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(47) -L3PL-는 존재하는 경우, -L3PR2-C(=O)-인 제 (1) 내지 (42) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(48) -L3PL-는 존재하는 경우, -S(=O)2-인 제 (1) 내지 (42) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(49) -L3PL-는 존재하는 경우, -L3PR3-S(=O)2-인 제 (1) 내지 (42) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(50) -L3PL-는 존재하는 경우, -O-L3PR4-인 제 (1) 내지 (42) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -L
3PR1
-
(51) 각 -L3PR1-는 존재하는 경우, 독립적으로 -CH2-, -CH(Me)-, -C(Me)2-, -CH2CH2-, -CH(Me)CH2-, -CH2CH(Me)-, -C(Me)2CH2-, -CH2C(Me)2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2CH2-인 제 (1) 내지 (50) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(52) 각 -L3PR1-는 존재하는 경우, 독립적으로 -CH2-, -CH(Me)-, -C(Me)2-, -CH(Et)-, 또는 -CH2CH2-인 제 (1) 내지 (50) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(53) 각 -L3PR1-는 존재하는 경우, 독립적으로 -CH2-, -CH(Me)-, 또는 -C(Me)2-인 제 (1) 내지 (50) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(54) 각 -L3PR1-는 존재하는 경우, 독립적으로 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2CH2-인 제 (1) 내지 (50) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(55) 각 -L3PR1-는 존재하는 경우, 독립적으로 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2CH2-인 제 (1) 내지 (50) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(56) 각 -L3PR1-는 존재하는 경우, 독립적으로 -CH2- 또는 -CH2CH2-인 제 (1) 내지 (50) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(57) 각 -L3PR1-는 존재하는 경우, -CH2-인 제 (1) 내지 (50) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(58) 각 -L3PR1-는 존재하는 경우, 독립적으로 -CH(Me)-인 제 (1) 내지 (50) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(59) 각 -L3PR1-는 존재하는 경우, 독립적으로 -C(Me)2-인 제 (1) 내지 (50) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(60) 각 -L3PR1-는 존재하는 경우, -CH2CH2-인 제 (1) 내지 (50) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -L
3PR2
-
(61) 각 -L3PR2-는 존재하는 경우, 독립적으로 -CH2-, -CH(Me)-, -C(Me)2-, -CH2CH2-, -CH(Me)CH2-, -CH2CH(Me)-, -C(Me)2CH2-, -CH2C(Me)2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2CH2-인 제 (1) 내지 (60) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(62) 각 -L3PR2-는 존재하는 경우, 독립적으로 -CH2-, -CH(Me)-, -C(Me)2-, -CH(Et)-, 또는 -CH2CH2-인 제 (1) 내지 (60) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(63) 각 -L3PR2-는 존재하는 경우, 독립적으로 -CH2-, -CH(Me)-, 또는 -C(Me)2-인 제 (1) 내지 (60) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(64) 각 -L3PR2-는 존재하는 경우, 독립적으로 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2CH2-인 제 (1) 내지 (60) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(65) 각 -L3PR2-는 존재하는 경우, 독립적으로 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2CH2-인 제 (1) 내지 (60) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(66) 각 -L3PR2-는 존재하는 경우, 독립적으로 -CH2- 또는 -CH2CH2-인 제 (1) 내지 (60) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(67) 각 -L3PR2-는 존재하는 경우, -CH2-인 제 (1) 내지 (60) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(68) 각 -L3PR2-는 존재하는 경우, 독립적으로 -CH(Me)-인 제 (1) 내지 (60) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(69) 각 -L3PR2-는 존재하는 경우, 독립적으로 -C(Me)2-인 제 (1) 내지 (60) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(70) 각 -L3PR2-는 존재하는 경우, -CH2CH2-인 제 (1) 내지 (60) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -L
3PR3
-
(71) 각 -L3PR3-는 존재하는 경우, 독립적으로 -CH2-, -CH(Me)-, -C(Me)2-, -CH2CH2-, -CH(Me)CH2-, -CH2CH(Me)-, -C(Me)2CH2-, -CH2C(Me)2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2CH2-인 제 (1) 내지 (70) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(72) 각 -L3PR3-는 존재하는 경우, 독립적으로 -CH2-, -CH(Me)-, -C(Me)2-, -CH(Et)-, 또는 -CH2CH2-인 제 (1) 내지 (70) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(73) 각 -L3PR3-는 존재하는 경우, 독립적으로 -CH2-, -CH(Me)-, 또는 -C(Me)2-인 제 (1) 내지 (70) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(74) 각 -L3PR3-는 존재하는 경우, 독립적으로 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2CH2-인 제 (1) 내지 (70) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(75) 각 -L3PR3-는 존재하는 경우, 독립적으로 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2CH2-인 제 (1) 내지 (70) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(76) 각 -L3PR3-는 존재하는 경우, 독립적으로 -CH2- 또는 -CH2CH2-인 제 (1) 내지 (70) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(77) 각 -L3PR3-, 존재하는 경우, -CH2-인 제 (1) 내지 (70) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(78) 각 -L3PR3-는 존재하는 경우, -CH2CH2-인 제 (1) 내지 (70) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -L
3PR4
-
(79) 각 -L3PR4-는 존재하는 경우, 독립적으로 -CH2-, -CH(Me)-, -C(Me)2-, -CH2CH2-, -CH(Me)CH2-, -CH2CH(Me)-, -C(Me)2CH2-, -CH2C(Me)2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2CH2-인 제 (1) 내지 (78) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(80) 각 -L3PR4-는 존재하는 경우, 독립적으로 -CH2-, -CH(Me)-, -C(Me)2-, -CH(Et)-, 또는 -CH2CH2-인 제 (1) 내지 (78) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(81) 각 -L3PR4-는 존재하는 경우, 독립적으로 -CH2-, -CH(Me)-, 또는 -C(Me)2-인 제 (1) 내지 (78) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(82) 각 -L3PR4-는 존재하는 경우, 독립적으로 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2CH2-인 제 (1) 내지 (78) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(83) 각 -L3PR4-는 존재하는 경우, 독립적으로 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2CH2-인 제 (1) 내지 (78) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(84) 각 -L3PR4-는 존재하는 경우, 독립적으로 -CH2- 또는 -CH2CH2-인 제 (1) 내지 (78) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(85) 각 -L3PR4-는 존재하는 경우, -CH2-인 제 (1) 내지 (78) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(86) 각 -L3PR4-는 존재하는 경우, -CH2CH2-인 제 (1) 내지 (78) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -R
3N
(87) -R3N는 독립적으로 -NHRA, -NRARB, 또는 -NRCRD인 제 (1) 내지 (86) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(88) -R3N는 독립적으로 -NRARB 또는 -NRCRD인 제 (1) 내지 (86) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(89) -R3N는 -NH2인 제 (1) 내지 (86) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(90) -R3N는 -NHRA인 제 (1) 내지 (86) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(91) -R3N는 -NRARB인 제 (1) 내지 (86) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(92) -R3N는 -NRCRD인 제 (1) 내지 (86) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -R
A
(93) 각 -RA는 존재하는 경우, 독립적으로 -RA1, -RA2, -RA3, -LA-RA2, 또는 -LA-RA3인 제 (1) 내지 (92) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(94) 각 -RA는 존재하는 경우, 독립적으로 -RA1, -RA3, 또는 -LA-RA3인 제 (1) 내지 (92) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(95) 각 -RA는 존재하는 경우, -RA1인 제 (1) 내지 (92) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(96) 각 -RA는 존재하는 경우, -RA2인 제 (1) 내지 (92) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(97) 각 -RA는 존재하는 경우, -RA3인 제 (1) 내지 (92) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(98) 각 -RA는 존재하는 경우, -RA4인 제 (1) 내지 (92) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(99) 각 -RA는 존재하는 경우, -RA5인 제 (1) 내지 (92) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(100) 각 -RA는 존재하는 경우, -LA-RA2인 제 (1) 내지 (92) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(101) 각 -RA는 존재하는 경우, -LA-RA3인 제 (1) 내지 (92) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(102) 각 -RA는 존재하는 경우, -LA-RA4인 제 (1) 내지 (92) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(103) 각 -RA는 존재하는 경우, -LA-RA5인 제 (1) 내지 (92) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -R
A1
(104) 각 -RA1은 존재하는 경우, 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬이고, 하나 또는 그 이상의 그룹 -RS1에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (103) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(105) 각 -RA1은 존재하는 경우, 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬이고, -OH, -ORTT, -NH2, -NHRTT, 및 -NRTT 2로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (103) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(106) 각 -RA1은 존재하는 경우, 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬이고, -OH 및 -ORTT로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (xx) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(107) 각 -RA1은 존재하는 경우, 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, 또는 -tBu이고, 하나 또는 그 이상의 그룹 -RS1에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (103) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(108) 각 -RA1은 존재하는 경우, 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, 또는 -tBu이고, -OH, -ORTT, -NH2, -NHRTT, 및 -NRTT 2로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (103) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(109) 각 -RA1은 존재하는 경우, 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, 또는 -iPr이고, 하나 또는 그 이상의 그룹 -RS1에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (103) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(110) 각 -RA1은 존재하는 경우, 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, 또는 -iPr이고, -OH, -ORTT, -NH2, -NHRTT, 및 -NRTT 2로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (103) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(111) 각 -RA1은 존재하는 경우, 독립적으로 -Me 또는 -Et이고, 하나 또는 그 이상의 그룹 -RS1에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (103) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(112) 각 -RA1은 존재하는 경우, 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬인 제 (1) 내지 (103) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(113) 각 -RA1은 존재하는 경우, 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, 또는 -tBu인 제 (1) 내지 (103) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(114) 각 -RA1은 존재하는 경우, 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, 또는 -iPr인 제 (1) 내지 (103) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(115) 각 -RA1은 존재하는 경우, 독립적으로 -Me 또는 -Et인 제 (1) 내지 (103) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(116) 각 -RA1은 존재하는 경우, -Me인 제 (1) 내지 (103) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -R
A2
(117) 각 -RA2는 존재하는 경우, 독립적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이고, 하나 또는 그 이상의 그룹 -RS2C에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (116) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(118) 각 -RA2는 존재하는 경우, 독립적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 사이클로펜틸이고, 하나 또는 그 이상의 그룹 -RS2C에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (116) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(119) 각 -RA2는 존재하는 경우, 독립적으로 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이고, 하나 또는 그 이상의 그룹 -RS2C에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (116) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -R
A3
(120) 각 -RA3는 존재하는 경우, 독립적으로 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 디옥솔라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 또는 디아제파닐이고,
탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RS2C에 의해 임의로 치환되고,
존재하는 경우, 이차 질소에서 그룹 -RSN에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (119) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(121) 각 -RA3은 존재하는 경우, 독립적으로 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 디옥솔라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐이고,
탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RS2C에 의해 임의로 치환되고,
존재하는 경우, 이차 질소에서 그룹 -RSN에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (119) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(122) 각 -RA3은 존재하는 경우, 독립적으로 테트라하이드로피라닐 또는 피페리디닐이고,
탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RS2C에 의해 임의로 치환되고,
존재하는 경우, 이차 질소에서 그룹 -RSN에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (119) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(123) 각 -RA3은 존재하는 경우, 테트라하이드로피라닐이고, 탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RS2C에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (119) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(124) 각 -RA3은 존재하는 경우, 피페리디닐이고,
탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RS2C에 의해 임의로 치환되고,
이차 질소 상에서, 그룹 -RSN에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (119) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(125) 각 -RA3은 존재하는 경우, 피롤리디닐이고,
탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RS2C에 의해 임의로 치환되고,
이차 질소 상에서, 그룹 -RSN에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (119) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(126) 각 -RA3은 존재하는 경우, 아제티디닐이고,
탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RS2C에 의해 임의로 치환되고,
이차 질소 상에서, 그룹 -RSN에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (119) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -R
A4
(127) -RA4는 존재하는 경우, 페닐이고, 하나 또는 그 이상의 그룹 -RS3C에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (126) 항목중 어느 한 항목의 화합물
(128) -RA4는 존재하는 경우, 나프틸이고, 하나 또는 그 이상의 그룹 -RS3C에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (126) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -R
A5
(129) 각 -RA5는 존재하는 경우, 독립적으로 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 또는 프탈라지닐이고,
탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RS3C에 의해 임의로 치환되고,
존재하는 경우, 이차 질소에서 그룹 -RSN에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (128) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(130) 각 -RA5는 존재하는 경우, 독립적으로 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐이고,
탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RS3C에 의해 임의로 치환되고,
존재하는 경우, 이차 질소에서 그룹 -RSN에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (128) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(131) 각 -RA5는 존재하는 경우, 독립적으로 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 또는 이소티아졸릴이고,
탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RS3C에 의해 임의로 치환되고,
존재하는 경우, 이차 질소에서 그룹 -RSN에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (128) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(132) 각 -RA5는 존재하는 경우, 이미다졸릴이고,
탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RS3C에 의해 임의로 치환되고,
이차 질소 상에서, 그룹 -RSN에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (128) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(133) 각 -RA5는 존재하는 경우, 독립적으로 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐이고,
탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RS3C에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (128) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -L
A
-
(134) 각 -LA-는 존재하는 경우, 독립적으로 -CH2-, -CH(Me)-, -C(Me)2-, -CH2CH2-, -CH(Me)CH2-, -CH2CH(Me)-, -C(Me)2CH2-, -CH2C(Me)2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2CH2-인 제 (1) 내지 (133) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(135) 각 -LA-는 존재하는 경우, 독립적으로 -CH2-, -CH(Me)-, -C(Me)2-, -CH(Et)-, 또는 -CH2CH2-인 제 (1) 내지 (133) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(136) 각 -LA-는 존재하는 경우, 독립적으로 -CH2-, -CH(Me)-, 또는 -C(Me)2-인 제 (1) 내지 (133) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(137) 각 -LA-는 존재하는 경우, 독립적으로 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2CH2-인 제 (1) 내지 (133) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(138) 각 -LA-는 존재하는 경우, 독립적으로 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2CH2-인 제 (1) 내지 (133) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(139) 각 -LA-는 존재하는 경우, 독립적으로 -CH2- 또는 -CH2CH2-인 제 (1) 내지 (133) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(140) 각 -LA-는 존재하는 경우, -CH2-인 제 (1) 내지 (133) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(141) 각 -LA-는 존재하는 경우, -CH2CH2-인 제 (1) 내지 (133) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -R
S1
(142) 각 -RS1은 존재하는 경우, 독립적으로
-F, -Cl, -Br, -I,
-OH, -ORTT,
-OCF3,
-NH2, -NHRTT, -NRTT 2, -RTM,
-C(=O)OH, -C(=O)ORTT, -OC(=O)RTT,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRTT, -C(=O)NRTT 2, -C(=O)RTM,
-C(=O)RTT,
-S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRTT, -S(=O)2NRTT 2, -S(=O)2RTM,
-NHS(=O)2RTT, -NRTNS(=O)2RTT,
-S(=O)2RTT,
-CN, -NO2, -SRTT, 또는 =O인 제 (1) 내지 (141) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(143) 각 -RS1은 존재하는 경우, 독립적으로
-F, -Cl, -Br, -I,
-OH, -ORTT,
-OCF3,
-NH2, -NHRTT, -NRTT 2, -RTM,
-C(=O)OH, -C(=O)ORTT, -OC(=O)RTT,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRTT, -C(=O)NRTT 2, -C(=O)RTM,
-NHC(=O)RTT, -NRTNC(=O)RTT,
-C(=O)RTT,
-S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRTT, -S(=O)2NRTT 2, -S(=O)2RTM,
-NHS(=O)2RTT, -NRTNS(=O)2RTT, 또는
-S(=O)2RTT인 제 (1) 내지 (141) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(144) 각 -RS1은 존재하는 경우, 독립적으로
-F, -Cl, -Br, -I,
-OH, -ORTT,
-OCF3,
-NH2, -NHRTT, -NRTT 2, -RTM,
-C(=O)OH, -C(=O)ORTT, -OC(=O)RTT,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRTT, -C(=O)NRTT 2, -C(=O)RTM,
-NHC(=O)RTT, -NRTNC(=O)RTT, 또는
-C(=O)RTT인 제 (1) 내지 (141) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(145) 각 -RS1은 존재하는 경우, 독립적으로
-F,
-OH, -ORTT,
-NH2, -NHRTT, -NRTT 2, 또는 -RTM인 제 (1) 내지 (141) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(146) 각 -RS1은 존재하는 경우, 독립적으로
-OH, -ORTT,
-NH2, -NHRTT, -NRTT 2, 또는 -RTM인 제 (1) 내지 (141) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(147) 각 -RS1은 존재하는 경우, 독립적으로 -OH 또는 -ORTT인 제 (1) 내지 (141) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -R
S2C
(148) 각 -RS2C는 존재하는 경우, 독립적으로
-RTT,
-F, -Cl, -Br, -I,
-OH, -ORTT,
-LT-OH, -LT-ORTT,
-CF3, -OCF3,
-NH2, -NHRTT, -NRTT 2, -RTM,
-LT-NH2, -LT-NHRTT, -LT-NRTT 2, -LT-RTM,
-C(=O)OH, -C(=O)ORTT, -OC(=O)RTT,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRTT, -C(=O)NRTT 2, -C(=O)RTM,
-NHC(=O)RTT, -NRTNC(=O)RTT,
-C(=O)RTT,
-S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRTT, -S(=O)2NRTT 2, -S(=O)2RTM,
-NHS(=O)2RTT, -NRTNS(=O)2RTT,
-S(=O)2RTT,
-CN, -NO2, -SRTT, 또는 =O인 제 (1) 내지 (148) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(149) 각 -RS2C는 존재하는 경우, 독립적으로
-RTT,
-F, -Cl, -Br, -I,
-OH, -ORTT,
-LT-OH, -LT-ORTT,
-CF3, -OCF3,
-NH2, -NHRTT, -NRTT 2, -RTM,
-LT-NH2, -LT-NHRTT, -LT-NRTT 2, -LT-RTM,
-C(=O)OH, -C(=O)ORTT, -OC(=O)RTT,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRTT, -C(=O)NRTT 2, -C(=O)RTM,
-NHC(=O)RTT, -NRTNC(=O)RTT,
-C(=O)RTT,
-S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRTT, -S(=O)2NRTT 2, -S(=O)2RTM,
-NHS(=O)2RTT, -NRTNS(=O)2RTT,
-S(=O)2RTT, 또는
=O인 제 (1) 내지 (148) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(150) 각 -RS2C는 존재하는 경우, 독립적으로
-RTT,
-F, -Cl, -Br, -I,
-OH, -ORTT,
-LT-OH, -LT-ORTT,
-OCF3,
-NH2, -NHRTT, -NRTT 2, -RTM,
-LT-NH2, -LT-NHRTT, -LT-NRTT 2, -LT-RTM, 또는
=O인 제 (1) 내지 (148) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(151) 각 -RS2C는 존재하는 경우, 독립적으로
-RTT,
-F,
-OH, -ORTT,
-LT-OH, -LT-ORTT,
-OCF3,
-NH2, -NHRTT, -NRTT 2, -RTM,
-LT-NH2, -LT-NHRTT, -LT-NRTT 2, -LT-RTM, 또는
=O인 제 (1) 내지 (148) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(152) 각 -RS2C는 존재하는 경우, 독립적으로
-RTT,
-F,
-OH, -ORTT,
-LT-OH, -LT-ORTT,
-NH2, -NHRTT, -NRTT 2, -RTM,
-LT-NH2, -LT-NHRTT, -LT-NRTT 2, -LT-RTM, 또는
=O인 제 (1) 내지 (148) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(153) 각 -RS2C는 존재하는 경우, 독립적으로
-RTT,
-OH, -ORTT,
-LT-OH, -LT-ORTT,
-NH2, -NHRTT, -NRTT 2, -RTM,
-LT-NH2, -LT-NHRTT, -LT-NRTT 2, -LT-RTM, 또는
=O인 제 (1) 내지 (148) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(154) 각 -RS2C는 존재하는 경우, 독립적으로
-RTT,
-OH, -ORTT,
-NH2, -NHRTT, -NRTT 2, -RTM, 또는
=O인 제 (1) 내지 (148) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -R
S3C
(155) 각 -RS3C는 존재하는 경우, 독립적으로
-RTT,
-F, -Cl, -Br, -I,
-OH, -ORTT,
-LT-OH, -LT-ORTT,
-CF3, -OCF3,
-NH2, -NHRTT, -NRTT 2, -RTM,
-LT-NH2, -LT-NHRTT, -LT-NRTT 2, -LT-RTM,
-C(=O)OH, -C(=O)ORTT, -OC(=O)RTT,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRTT, -C(=O)NRTT 2, -C(=O)RTM,
-NHC(=O)RTT, -NRTNC(=O)RTT,
-C(=O)RTT,
-S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRTT, -S(=O)2NRTT 2, -S(=O)2RTM,
-NHS(=O)2RTT, -NRTNS(=O)2RTT,
-S(=O)2RTT,
-CN, -NO2, 또는 -SRTT인 제 (1) 내지 (154) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(156) 각 -RS3C는 존재하는 경우, 독립적으로
-RTT,
-F, -Cl, -Br, -I,
-OH, -ORTT,
-LT-OH, -LT-ORTT,
-CF3, -OCF3,
-NH2, -NHRTT, -NRTT 2, -RTM,
-LT-NH2, -LT-NHRTT, -LT-NRTT 2, -LT-RTM,
-C(=O)OH, -C(=O)ORTT, -OC(=O)RTT,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRTT, -C(=O)NRTT 2, -C(=O)RTM,
-NHC(=O)RTT, -NRTNC(=O)RTT, 또는
-C(=O)RTT인 제 (1) 내지 (154) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(157) 각 -RS3C는 존재하는 경우, 독립적으로
-RTT,
-F, -Cl, -Br, -I,
-OH, -ORTT,
-LT-OH, -LT-ORTT,
-NH2, -NHRTT, -NRTT 2, -RTM,
-LT-NH2, -LT-NHRTT, -LT-NRTT 2, 또는 -LT-RTM인 제 (1) 내지 (154) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(158) 각 -RS3C는 존재하는 경우, 독립적으로
-RTT,
-F, -Cl, -Br, -I,
-OH, -ORTT,
-NH2, -NHRTT, -NRTT 2, 또는 -RTM인 제 (1) 내지 (154) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -R
SN
(159) 각 -RSN는 존재하는 경우, 독립적으로
-RTT,
-LT-OH, -LT-ORTT,
-LT-NH2, -LT-NHRTT, -LT-NRTT 2, -LT-RTM,
-C(=O)RTT,
-C(=O)ORTT,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRTT, -C(=O)NRTT 2, 또는 -C(=O)RTM인 제 (1) 내지 (158) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(160) 각 -RSN는 존재하는 경우, 독립적으로
-RTT,
-LT-OH, -LT-ORTT,
-LT-NH2, -LT-NHRTT, -LT-NRTT 2, -LT-RTM,
-C(=O)RTT, 또는
-C(=O)ORTT인 제 (1) 내지 (158) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(161) 각 -RSN는 존재하는 경우, 독립적으로
-RTT,
-LT-OH, -LT-ORTT,
-LT-NH2, -LT-NHRTT, -LT-NRTT 2, -LT-RTM, 또는
-C(=O)RTT인 제 (1) 내지 (158) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(162) 각 -RSN는 존재하는 경우, 독립적으로
-RTT,
-LT-OH, -LT-ORTT,
-LT-NH2, -LT-NHRTT, -LT-NRTT 2, 또는
-C(=O)RTT인 제 (1) 내지 (158) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(163) 각 -RSN는 존재하는 경우, 독립적으로
-RTT,
-C(=O)RTT, 또는
-C(=O)ORTT인 제 (1) 내지 (158) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(164) 각 -RSN는 존재하는 경우, 독립적으로 -RTT 또는 -C(=O)RTT인 제 (1) 내지 (158) 항목중 어느 한 항목의 화합물
(165) 각 -RSN는 존재하는 경우, 독립적으로 -RTT인 제 (1) 내지 (158) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -L
T
-
(166) 각 -LT-는 존재하는 경우, 독립적으로 -CH2-, -CH(Me)-, -C(Me)2-, -CH2CH2-, -CH(Me)CH2-, -CH2CH(Me)-, -C(Me)2CH2-, -CH2C(Me)2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2CH2-인 제 (1) 내지 (165) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(167) 각 -LT-는 존재하는 경우, 독립적으로 -CH2-, -CH(Me)-, -C(Me)2-, -CH(Et)-, 또는 -CH2CH2-인 제 (1) 내지 (165) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(168) 각 -LT-는 존재하는 경우, 독립적으로 -CH2-, -CH(Me)-, 또는 -C(Me)2-인 제 (1) 내지 (165) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(169) 각 -LT-는 존재하는 경우, 독립적으로 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2CH2-인 제 (1) 내지 (165) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(170) 각 -LT-는 존재하는 경우, 독립적으로 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2CH2-인 제 (1) 내지 (165) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(171) 각 -LT-는 존재하는 경우, 독립적으로 -CH2- 또는 -CH2CH2-인 제 (1) 내지 (165) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(172) 각 -LT-는 존재하는 경우, -CH2-인 제 (1) 내지 (165) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(173) 각 -LT-는 존재하는 경우, -CH2CH2-인 제 (1) 내지 (165) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -R
TT
(174) 각 -RTT는 존재하는 경우, 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬, 포화 C3-6사이클로알킬, 포화 C3-6사이클로알킬-메틸, 페닐, 또는 벤질인 제 (1) 내지 (173) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(175) 각 -RTT는 존재하는 경우, 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬, 포화 C3-6사이클로알킬, 페닐, 또는 벤질인 제 (1) 내지 (173) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(176) 각 -RTT는 존재하는 경우, 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬, 페닐, 또는 벤질인 제 (1) 내지 (173) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(177) 각 -RTT는 존재하는 경우, 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬, 포화 C3-6사이클로알킬, 또는 포화 C3-6사이클로알킬-메틸이고; 여기서 상기 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬은 -OH 또는 -ORTTT에 의해 임의로 치환되고, 여기서 -RTTT는 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬인 제 (1) 내지 (173) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(178) 각 -RTT는 존재하는 경우, 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬, 포화 C3-6사이클로알킬, 또는 포화 C3-6사이클로알킬-메틸인 제 (1) 내지 (173) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(179) 각 -RTT는 존재하는 경우, 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬 또는 포화 C3-6사이클로알킬이고; 여기서 상기 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬은 -OH 또는 -ORTTT에 의해 임의로 치환되고, 여기서 -RTTT는 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬인 제 (1) 내지 (173) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(180) 각 -RTT는 존재하는 경우, 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬 또는 포화 C3-6사이클로알킬인 제 (1) 내지 (173) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(181) 각 -RTT는 존재하는 경우, 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬이고, -OH 또는 -ORTTT에 의해 임의로 치환되고, 여기서 -RTTT는 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬인 제 (1) 내지 (173) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(182) 각 -RTT는 존재하는 경우, 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬인 제 (1) 내지 (173) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(183) 각 -RTT는 존재하는 경우, 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, 또는 -tBu인 제 (1) 내지 (173) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(184) 각 -RTT는 존재하는 경우, 독립적으로 -Me 또는 -tBu인 제 (1) 내지 (173) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(185) 각 -RTT는 존재하는 경우, -Me인 제 (1) 내지 (173) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(186) 각 -RTT는 존재하는 경우, -tBu인 제 (1) 내지 (173) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -R
TTT
(187) 각 -RTTT는 존재하는 경우, 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, 또는 -tBu인 제 (1) 내지 (186) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(188) 각 -RTTT는 존재하는 경우, 독립적으로 -Me 또는 -Et인 제 (1) 내지 (186) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(189) 각 -RTTT는 존재하는 경우, -Me인 제 (1) 내지 (186) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -R
TN
(190) 각 -RTN은 존재하는 경우, 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, 또는 -tBu인 제 (1) 내지 (189) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(191) 각 -RTN은 존재하는 경우, 독립적으로 -Me 또는 -Et인 제 (1) 내지 (189) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(192) 각 -RTN은 존재하는 경우, -Me인 제 (1) 내지 (189) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -R
TM
(193) 각 -RTM은 존재하는 경우, 독립적으로 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 또는 모르폴리노이고:
탄소 상에서 -RTMM, -C(=O)RTMM, -S(=O)2RTMM, -F, -NH2, -NHRTMM, -NRTMM 2, -OH, 및 -ORTMM으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고;
존재하는 경우, 이차 질소에서 -RTMM, -C(=O)RTMM, -C(=O)ORTMM, 및 -S(=O)2RTMM으로부터 선택되는 그룹에 의해 임의로 치환되고;
여기서 각 -RTMM은 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬, 포화 C3-6사이클로알킬, 포화 C3-6사이클로알킬-메틸, 페닐, 또는 벤질인 제 (1) 내지 (192) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -R
TMM
(194) 각 -RTMM은 존재하는 경우, 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬, 포화 C3-6사이클로알킬, 페닐, 또는 벤질인 제 (1) 내지 (193) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(195) 각 -RTMM은 존재하는 경우, 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬, 페닐, 또는 벤질인 제 (1) 내지 (193) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(196) 각 -RTMM은 존재하는 경우, 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬, 포화 C3-6사이클로알킬, 또는 포화 C3-6사이클로알킬-메틸인 제 (1) 내지 (193) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(197) 각 -RTMM은 존재하는 경우, 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬 또는 포화 C3-6사이클로알킬인 제 (1) 내지 (193) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(198) 각 -RTMM은 존재하는 경우, 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬인 제 (1) 내지 (193) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(199) 각 -RTMM은 존재하는 경우, 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, 또는 -tBu인 제 (1) 내지 (193) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(200) 각 -RTMM은 존재하는 경우, 독립적으로 -Me 또는 -Et인 제 (1) 내지 (193) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(201) 각 -RTMM은 존재하는 경우, -Me인 제 (1) 내지 (193) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(202) 각 -RTMM은 존재하는 경우, 독립적으로 포화 C3-6사이클로알킬인 제 (1) 내지 (193) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(203) 각 -RTMM은 존재하는 경우, 독립적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실인 제 (1) 내지 (193) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(204) 각 -RTMM은 존재하는 경우, 사이클로프로필인 제 (1) 내지 (193) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -R
B
(205) -RB는 존재하는 경우, -RB1인 제 (1) 내지 (204) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(206) -RB는 존재하는 경우, -RB2인 제 (1) 내지 (204) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(207) -RB는 존재하는 경우, -LB-RB2인 제 (1) 내지 (204) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -R
B1
(208) -RB1은 존재하는 경우, 선형 또는 분지형 포화 C1-6알킬인 제 (1) 내지 (207) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(209) -RB1은 존재하는 경우, 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, 또는 -tBu이고, -OH 또는 -ORBB에 의해 임의로 치환되고, 여기서 -RBB는 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬인 제 (1) 내지 (207) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(210) -RB1은 존재하는 경우, 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, 또는 -tBu인 제 (1) 내지 (207) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(211) -RB1은 존재하는 경우, 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, 또는 -iPr인 제 (1) 내지 (207) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(212) -RB1은 존재하는 경우, 독립적으로 -OH 또는 -ORBB에 의해 임의로 치환된 -Me; 또는 -Et이고, 여기서 -RBB는 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬인 제 (1) 내지 (207) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(213) -RB1은 존재하는 경우, 독립적으로 -Me, -Et, -CH2CH2OH, 또는 -CH2CH2OMe인 제 (1) 내지 (207) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(214) -RB1은 존재하는 경우, 독립적으로 -Me, -Et, 또는 -CH2CH2OH인 제 (1) 내지 (207) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(215) -RB1은 존재하는 경우, 독립적으로 -Me 또는 -Et인 제 (1) 내지 (207) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(216) -RB1은 존재하는 경우, -Me인 제 (1) 내지 (207) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -R
BB
(217) -RBB는 존재하는 경우, 독립적으로 -Me 또는 -Et인 제 (1) 내지 (216) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(218) -RBB는 존재하는 경우, -Me인 제 (1) 내지 (216) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -R
B2
(219) -RB2는 존재하는 경우, 독립적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실인 제 (1) 내지 (218) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(220) -RB2는 존재하는 경우, 독립적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 사이클로펜틸인 제 (1) 내지 (218) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(221) -RB2는 존재하는 경우, 독립적으로 사이클로프로필 또는 사이클로부틸인 제 (1) 내지 (218) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(222) -RB2는 존재하는 경우, 사이클로프로필인 제 (1) 내지 (218) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -L
B
-
(223) 각 -LB-은 존재하는 경우, 독립적으로 -CH2-, -CH(Me)-, -C(Me)2-, -CH2CH2-, -CH(Me)CH2-, -CH2CH(Me)-, -C(Me)2CH2-, -CH2C(Me)2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2CH2-인 제 (1) 내지 (222) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(224) 각 -LB-은 존재하는 경우, 독립적으로 -CH2-, -CH(Me)-, -C(Me)2-, -CH(Et), 또는 -CH2CH2-인 제 (1) 내지 (222) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(225) 각 -LB-은 존재하는 경우, 독립적으로 -CH2-, -CH(Me)-, 또는 -C(Me)2-인 제 (1) 내지 (222) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(226) 각 -LB-은 존재하는 경우, 독립적으로 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2CH2-인 제 (1) 내지 (222) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(227) 각 -LB-은 존재하는 경우, 독립적으로 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2CH2-인 제 (1) 내지 (222) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(228) 각 -LB-은 존재하는 경우, 독립적으로 -CH2- 또는 -CH2CH2-인 제 (1) 내지 (222) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(229) 각 -LB-은 존재하는 경우, -CH2-인 제 (1) 내지 (222) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(230) 각 -LB-은 존재하는 경우, -CH2CH2-인 제 (1) 내지 (222) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -NR
C
R
D
(231) -NRCRD는 존재하는 경우, -NRC1RD1인 제 (1) 내지 (230) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(232) -NRCRD는 존재하는 경우, -NRC2RD2인 제 (1) 내지 (230) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(233) -NRCRD는 존재하는 경우, -NRC3RD3인 제 (1) 내지 (230) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(234) -NRCRD는 존재하는 경우, -NRC4RD4인 제 (1) 내지 (230) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(235) -NRCRD는 존재하는 경우, -NRC5RD5인 제 (1) 내지 (230) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -NR
C1
R
D1
(236) -NRC1RD1은 존재하는 경우, 4 내지 7개의 환 원자를 가지는 모노사이클릭 비방향족 헤테로사이클릴 그룹인 제 (1) 내지 (235) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(237) -NRC1RD1은 존재하는 경우, 5 내지 7개의 환 원자를 가지는 모노사이클릭 비방향족 헤테로사이클릴 그룹인 제 (1) 내지 (235) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(238) -NRC1RD1은 존재하는 경우, 5개의 환 원자를 가지는 모노사이클릭 비방향족 헤테로사이클릴 그룹인 제 (1) 내지 (235) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(239) -NRC1RD1은 존재하는 경우, 6개의 환 원자를 가지는 모노사이클릭 비방향족 헤테로사이클릴 그룹인 제 (1) 내지 (235) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(240) -NRC1RD1은 존재하는 경우, 7개의 환 원자를 가지는 모노사이클릭 비방향족 헤테로사이클릴 그룹인 제 (1) 내지 (235) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(241) 존재하는 경우, -NRC1RD1에서는 상기 환 원자의 단 1개가 환 헤테로원자이고, N인 제 (1) 내지 (235) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(242) 존재하는 경우, -NRC1RD1에서는 상기 환 원자의 단 2개가 환 헤테로원자이고, 모두 N인 제 (1) 내지 (235) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(243) 존재하는 경우, -NRC1RD1에서는 상기 환 원자의 단 2개가 환 헤테로원자이고, N 및 O인 제 (1) 내지 (235) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(244) 존재하는 경우, -NRC1RD1에서는 상기 환 원자의 단 2개가 환 헤테로원자이고, N 및 S이며, 여기서 상기 S는 임의로 S(=O) 또는 S(=O)2의 형태인 제 (1) 내지 (235) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(245) 존재하는 경우, -NRC1RD1에서는 상기 환 원자의 단 2개가 환 헤테로원자이고, N 및 S인 제 (1) 내지 (235) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(246) -NRC1RD1은 존재하는 경우, 하기 그룹중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 S는 존재하는 경우, 임의로 S(=O) 또는 S(=O)2 의 형태이고:
탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RNC에 의해 임의로 치환되고,
존재하는 경우, 이차 질소에서 그룹 -RNN에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (235) 항목중 어느 한 항목의 화합물:
(247) -NRC1RD1은 존재하는 경우, 하기 그룹중에서 독립적으로 선택되고:
탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RNC에 의해 임의로 치환되고,
존재하는 경우, 이차 질소에서 그룹 -RNN에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (235) 항목중 어느 한 항목의 화합물:
(248) -NRC1RD1은 존재하는 경우, 하기 그룹중에서 독립적으로 선택되고:
탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RNC에 의해 임의로 치환되고,
존재하는 경우, 이차 질소에서 그룹 -RNN에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (235) 항목중 어느 한 항목의 화합물:
(249) -NRC1RD1은 존재하는 경우, 하기 그룹이고, 탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RNC에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (235) 항목중 어느 한 항목의 화합물:
(250) -NRC1RD1은 존재하는 경우, 하기 그룹이고, 탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RNC에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (235) 항목중 어느 한 항목의 화합물:
(251) -NRC1RD1은 존재하는 경우, 하기 그룹이고:
탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RNC에 의해 임의로 치환되고,
이차 질소 상에서, 그룹 -RNN에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (235) 항목중 어느 한 항목의 화합물:
(252) -NRC1RD1은 존재하는 경우, 하기 그룹이고, 탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RNC에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (235) 항목중 어느 한 항목의 화합물:
(253) -NRC1RD1은 존재하는 경우, 하기 그룹이고:
탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RNC에 의해 임의로 치환되고,
이차 질소 상에서, 그룹 -RNN에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (235) 항목중 어느 한 항목의 화합물:
그룹 -NR
C2
R
D2
(254) -NRC2RD2는 존재하는 경우, 7 내지 12개의 환 원자를 가지는 융합 바이사이클릭 비방향족 헤테로사이클릴 그룹이고, 여기서 상기 환 원자의 단 하나는 환 헤테로원자이고, N이거나, 또는 상기 환 원자의 단 2개가 환 헤테로원자이고, 모두 N이거나, 또는 상기 환 원자의 단 2개가 환 헤테로원자이고, N 및 O이거나, 또는 상기 환 원자의 단 2개가 환 헤테로원자이고, N 및 S이고, 여기서 상기 S는 임의로 S(=O) 또는 S(=O)2의 형태이고;
상기 융합 바이사이클릭 비방향족 헤테로사이클릴 그룹은:
탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RNC에 의해 임의로 치환되고,
존재하는 경우, 이차 질소에서 그룹 -RNN에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (253) 항목중 어느 한 항목의 화합물
(255) -NRC2RD2는 존재하는 경우, 8 내지 10개의 환 원자를 가지는 융합 바이사이클릭 비방향족 헤테로사이클릴 그룹인 제 (1) 내지 (253) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(256) -NRC2RD2는 존재하는 경우, 8개의 환 원자를 가지는 융합 바이사이클릭 비방향족 헤테로사이클릴 그룹인 제 (1) 내지 (253) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(257) -NRC2RD2는 존재하는 경우, 9개의 환 원자를 가지는 융합 바이사이클릭 비방향족 헤테로사이클릴 그룹인 제 (1) 내지 (253) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(258) -NRC2RD2는 존재하는 경우, 10개의 환 원자를 가지는 융합 바이사이클릭 비방향족 헤테로사이클릴 그룹인 제 (1) 내지 (253) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(259) 존재하는 경우, -NRC2RD2에서는 상기 환 원자의 단 하나가 환 헤테로원자이고, N인 제 (1) 내지 (258) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(260) 존재하는 경우, -NRC2RD2에서는 상기 환 원자의 단 2개가 환 헤테로원자이고, 모두 N인 제 (1) 내지 (258) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(261) 존재하는 경우, -NRC2RD2에서는 상기 환 원자의 단 2개가 환 헤테로원자이고, N 및 O인 제 (1) 내지 (258) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(262) 존재하는 경우, -NRC2RD2에서는 상기 환 원자의 단 2개가 환 헤테로원자이고, N 및 S이며, 여기서 상기 S는 임의로 S(=O) 또는 S(=O)2의 형태인 제 (1) 내지 (258) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(263) 존재하는 경우, -NRC2RD2에서는 상기 환 원자의 단 2개가 환 헤테로원자이고, N 및 S인 제 (1) 내지 (258) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(264) -NRC2RD2는 존재하는 경우, 하기 그룹중에서 독립적으로 선택되고:
탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RNC에 의해 임의로 치환되고,
존재하는 경우, 이차 질소에서 그룹 -RNN에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (253) 항목중 어느 한 항목의 화합물:
(265) -NRC2RD2는 존재하는 경우, 하기 그룹중에서 독립적으로 선택되고:
탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RNC에 의해 임의로 치환되고,
존재하는 경우, 이차 질소에서 그룹 -RNN에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (253) 항목중 어느 한 항목의 화합물:
(266) -NRC2RD2는 존재하는 경우, 하기 그룹이고, 탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RNC에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (253) 항목중 어느 한 항목의 화합물:
(267) -NRC2RD2는 존재하는 경우, 하기 그룹이고:
탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RNC에 의해 임의로 치환되고,
이차 질소 상에서, 그룹 -RNN에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (253) 항목중 어느 한 항목의 화합물:
그룹 -NR
C3
R
D3
(268) -NRC3RD3은 존재하는 경우, 7 내지 11개의 환 원자를 가지는 브릿지된 비방향족 헤테로사이클릴 그룹이고, 여기서 상기 환 원자의 단 하나는 환 헤테로원자이고, N이거나, 또는 상기 환 원자의 단 2개가 환 헤테로원자이고, 모두 N이거나, 또는 상기 환 원자의 단 2개가 환 헤테로원자이고, N 및 O이고;
상기 브릿지된 비방향족 헤테로사이클릴 그룹은:
탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RNC에 의해 임의로 치환되고,
존재하는 경우, 이차 질소에서 그룹 -RNN에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (267) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(269) -NRC3RD3은 존재하는 경우, 7개의 환 원자를 가지는 브릿지된 비방향족 헤테로사이클릴 그룹인 제 (1) 내지 (267) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(270) -NRC3RD3은 존재하는 경우, 8개의 환 원자를 가지는 브릿지된 비방향족 헤테로사이클릴 그룹인 제 (1) 내지 (267) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(271) -NRC3RD3은 존재하는 경우, 9개의 환 원자를 가지는 브릿지된 비방향족 헤테로사이클릴 그룹인 제 (1) 내지 (267) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(272) -NRC3RD3은 존재하는 경우, 11개의 환 원자를 가지는 브릿지된 비방향족 헤테로사이클릴 그룹인 제 (1) 내지 (267) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(273) 존재하는 경우, -NRC3RD3에서는 상기 환 원자의 단 하나가 환 헤테로원자이고, N인 제 (1) 내지 (272) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(274) 존재하는 경우, -NRC3RD3에서는 상기 환 원자의 단 2개가 환 헤테로원자이고, 모두 N인 제 (1) 내지 (272) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(275) 존재하는 경우, -NRC3RD3에서는 상기 환 원자의 단 2개가 환 헤테로원자이고, N 및 O인 제 (1) 내지 (272) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(276) 존재하는 경우, -NRC3RD3에서는 상기 환 원자의 단 2개가 환 헤테로원자이고, N 및 S이고, 여기서 상기 S는 임의로 S(=O) 또는 S(=O)2의 형태인 제 (1) 내지 (272) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(277) 존재하는 경우, -NRC3RD3에서는 상기 환 원자의 단 2개가 환 헤테로원자이고, N 및 S인 제 (1) 내지 (272) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(278) 존재하는 경우, -NRC3RD3에서는 상기 환 원자의 단 3개가 환 헤테로원자이고, 그중 하나는 N이며, 나머지 2개는 각각 독립적으로 N, O, 또는 S이고, 여기서 상기 S는 임의로 S(=O) 또는 S(=O)2의 형태인 제 (1) 내지 (272) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(279) 존재하는 경우, -NRC3RD3에서는 상기 환 원자의 단 3개가 환 헤테로원자이고, 그중 하나는 N이며, 나머지 2개는 각각 독립적으로 N, O, 또는 S인 제 (1) 내지 (272) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(280) -NRC3RD3은 존재하는 경우, 하기 그룹중에서 독립적으로 선택되고:
탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RNC에 의해 임의로 치환되고,
이차 질소는, 존재하는 경우, 그룹 -RNN에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (267) 항목중 어느 한 항목의 화합물:
(281) -NRC3RD3은 존재하는 경우, 하기 그룹중에서 독립적으로 선택되고:
탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RNC에 의해 임의로 치환되고,
이차 질소는, 존재하는 경우, 그룹 -RNN에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (267) 항목중 어느 한 항목의 화합물:
(282) -NRC3RD3은 존재하는 경우, 하기 그룹중에서 독립적으로 선택되고:
탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RNC에 의해 임의로 치환되고,
이차 질소는, 존재하는 경우, 그룹 -RNN에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (267) 항목중 어느 한 항목의 화합물:
(283) -NRC3RD3은 존재하는 경우, 하기 그룹이고:
탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RNC에 의해 임의로 치환되고,
이차 질소 상에서, 그룹 -RNN에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (267) 항목중 어느 한 항목의 화합물:
(284) -NRC3RD3은 존재하는 경우, 하기 그룹이고:
탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RNC에 의해 임의로 치환되고,
이차 질소 상에서, 그룹 -RNN에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (267) 항목중 어느 한 항목의 화합물:
그룹 -NR
C4
R
D4
(285) -NRC4RD4는 존재하는 경우, 7개의 환 원자를 가지는 스피로 비방향족 헤테로사이클릴 그룹인 제 (1) 내지 (284) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(286) -NRC4RD4는 존재하는 경우, 8개의 환 원자를 가지는 스피로 비방향족 헤테로사이클릴 그룹인 제 (1) 내지 (284) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(287) -NRC4RD4는 존재하는 경우, 9개의 환 원자를 가지는 스피로 비방향족 헤테로사이클릴 그룹인 제 (1) 내지 (284) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(288) -NRC4RD4는 존재하는 경우, 10개의 환 원자를 가지는 스피로 비방향족 헤테로사이클릴 그룹인 제 (1) 내지 (284) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(289) -NRC4RD4는 존재하는 경우, 11개의 환 원자를 가지는 스피로 비방향족 헤테로사이클릴 그룹인 제 (1) 내지 (284) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(290) -NRC4RD4는 존재하는 경우, 12개의 환 원자를 가지는 스피로 비방향족 헤테로사이클릴 그룹인 제 (1) 내지 (284) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(291) 존재하는 경우, -NRC4RD4에서는 상기 환 원자의 단 하나가 환 헤테로원자이고, N인 제 (1) 내지 (290) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(292) 존재하는 경우, -NRC4RD4에서는 상기 환 원자의 단 2개가 환 헤테로원자이고, 모두 N인 제 (1) 내지 (290) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(293) 존재하는 경우, -NRC4RD4에서는 상기 환 원자의 단 2개가 환 헤테로원자이고, N 및 O인 제 (1) 내지 (290) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(294) 존재하는 경우, -NRC4RD4에서는 상기 환 원자의 단 2개가 환 헤테로원자이고, N 및 S이며, 여기서 상기 S는 임의로 S(=O) 또는 S(=O)2의 형태인 제 (1) 내지 (290) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(295) 존재하는 경우, -NRC4RD4에서는 상기 환 원자의 단 2개가 환 헤테로원자이고, N 및 S인 제 (1) 내지 (290) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(296) 존재하는 경우, -NRC4RD4에서는 상기 환 원자의 단 3개가 환 헤테로원자이고, 그중 하나는 N이며, 나머지 2개는 각각 독립적으로 N, O, 또는 S이고, 여기서 상기 S는 임의로 S(=O) 또는 S(=O)2의 형태인 제 (1) 내지 (290) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(297) 존재하는 경우, -NRC4RD4에서는 상기 환 원자의 단 3개가 환 헤테로원자이고, 그중 하나는 N이며, 나머지 2개는 각각 독립적으로 N, O, 또는 S인 제 (1) 내지 (290) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(298) -NRC4RD4는 존재하는 경우, 하기 그룹중에서 독립적으로 선택되고:
탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RNC에 의해 임의로 치환되고,
존재하는 경우, 이차 질소에서 그룹 -RNN에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (284) 항목중 어느 한 항목의 화합물:
(299) -NRC4RD4는 존재하는 경우, 하기 그룹중에서 독립적으로 선택되고:
탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RNC에 의해 임의로 치환되고,
존재하는 경우, 이차 질소에서 그룹 -RNN에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (284) 항목중 어느 한 항목의 화합물:
(300) -NRC4RD4는 존재하는 경우, 하기 그룹중에서 독립적으로 선택되고:
탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RNC에 의해 임의로 치환되고,
이차 질소 상에서, 그룹 -RNN에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (284) 항목중 어느 한 항목의 화합물:
(301) -NRC4RD4는 존재하는 경우, 하기 그룹이고:
탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RNC에 의해 임의로 치환되고,
이차 질소 상에서, 그룹 -RNN에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (284) 항목중 어느 한 항목의 화합물:
그룹 -R
NC
(302) 각 -RNC는 존재하는 경우, 독립적으로
-RQQ,
-F, -Cl, -Br, -I,
-OH, -ORQQ,
-LQ-OH, -LQ-ORQQ,
-NH2, -NHRQQ, -NRQQ 2, -RQM,
-LQ-NH2, -LQ-NHRQQ, -LQ-NRQQ 2, -LQ-RQM, 또는
=O인 제 (1) 내지 (301) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(303) 각 -RNC는 존재하는 경우, 독립적으로
-RQQ,
-OH, -ORQQ,
-NH2, -NHRQQ, -NRQQ 2, -RQM, 또는
=O인 제 (1) 내지 (301) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(304) 각 -RNC는 존재하는 경우, 독립적으로 -RQQ인 제 (1) 내지 (301) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -R
NN
(305) 각 -RNN은 존재하는 경우, 독립적으로
-RQQ,
-LQ-OH, -LQ-ORQQ,
-LQ-NH2, -LQ-NHRQQ, -LQ-NRQQ 2, -LQ-RQM,
-C(=O)RQQ,
-C(=O)ORQQ,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRQQ, -C(=O)NRQQ 2, 또는 -C(=O)RQM인 제 (1) 내지 (304) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(306) 각 -RNN은 존재하는 경우, 독립적으로
-RQQ,
-LQ-OH, -LQ-ORQQ,
-LQ-NH2, -LQ-NHRQQ, -LQ-NRQQ 2, -LQ-RQM,
-C(=O)RQQ, 또는
-C(=O)ORQQ인 제 (1) 내지 (304) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(307) 각 -RNN은 존재하는 경우, 독립적으로
-RQQ,
-LQ-OH, -LQ-ORQQ,
-LQ-NH2, -LQ-NHRQQ, -LQ-NRQQ 2, -LQ-RQM, 또는
-C(=O)RQQ인 제 (1) 내지 (304) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(308) 각 -RNN은 존재하는 경우, 독립적으로
-RQQ,
-LQ-OH, -LQ-ORQQ,
-LQ-NH2, -LQ-NHRQQ, -LQ-NRQQ 2, 또는
-C(=O)RQQ인 제 (1) 내지 (304) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(309) 각 -RNN은 존재하는 경우, 독립적으로
-RQQ,
-C(=O)RQQ, 또는
-C(=O)ORQQ인 제 (1) 내지 (304) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(310) 각 -RNN은 존재하는 경우, 독립적으로 -RQQ 또는 -C(=O)RQQ인 제 (1) 내지 (304) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(311) 각 -RNN은 존재하는 경우, 독립적으로 -RQQ인 제 (1) 내지 (304) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(312) 각 -RNN은 존재하는 경우, 독립적으로 -RQQ, -LQ-OH, 또는 -LQ-ORQQ인 제 (1) 내지 (304) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(313) 각 -RNN은 존재하는 경우, 독립적으로 -LQ-OH 또는 -LQ-ORQQ인 제 (1) 내지 (304) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(314) 각 -RNN은 존재하는 경우, 독립적으로 -LQ-OH인 제 (1) 내지 (304) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -L
Q
-
(315) 각 -LQ-는 존재하는 경우, 독립적으로 -CH2-, -CH(Me)-, -C(Me)2-, -CH2CH2-, -CH(Me)CH2-, -CH2CH(Me)-, -C(Me)2CH2-, -CH2C(Me)2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2CH2-인 제 (1) 내지 (314) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(316) 각 -LQ-는 존재하는 경우, 독립적으로 -CH2-, -CH(Me)-, -C(Me)2-, -CH(Et)-, 또는 -CH2CH2-인 제 (1) 내지 (314) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(317) 각 -LQ-는 존재하는 경우, 독립적으로 -CH2-, -CH(Me)-, 또는 -C(Me)2-인 제 (1) 내지 (314) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(318) 각 -LQ-는 존재하는 경우, 독립적으로 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2CH2-인 제 (1) 내지 (314) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(319) 각 -LQ-는 존재하는 경우, 독립적으로 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2CH2-인 제 (1) 내지 (314) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(320) 각 -LQ-는 존재하는 경우, 독립적으로 -CH2- 또는 -CH2CH2-인 제 (1) 내지 (314) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(321) 각 -LQ-는 존재하는 경우, -CH2-인 제 (1) 내지 (314) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(322) 각 -LQ-는 존재하는 경우, -CH2CH2-인 제 (1) 내지 (314) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -R
QQ
(323) 각 -RQQ는 존재하는 경우, 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬, 포화 C3-6사이클로알킬, 포화 C3-6사이클로알킬-메틸, 페닐, 또는 벤질이고; 상기 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬은 -OH 또는 -ORQQQ에 의해 임의로 치환되고, 여기서 -RQQQ는 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬인 제 (1) 내지 (322) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(324) 각 -RQQ는 존재하는 경우, 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬, 포화 C3-6사이클로알킬, 포화 C3-6사이클로알킬-메틸, 페닐, 또는 벤질인 제 (1) 내지 (322) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(325) 각 -RQQ는 존재하는 경우, 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬, 포화 C3-6사이클로알킬, 페닐, 또는 벤질인 제 (1) 내지 (322) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(326) 각 -RQQ는 존재하는 경우, 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬, 페닐, 또는 벤질인 제 (1) 내지 (322) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(327) 각 -RQQ는 존재하는 경우, 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬, 포화 C3-6사이클로알킬, 또는 포화 C3-6사이클로알킬-메틸이고; 여기서 상기 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬은 -OH 또는 -ORQQ에 의해 임의로 치환되고, 여기서 -RQQ는 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬인 제 (1) 내지 (322) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(328) 각 -RQQ는 존재하는 경우, 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬, 포화 C3-6사이클로알킬, 또는 포화 C3-6사이클로알킬-메틸인 제 (1) 내지 (322) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(329) 각 -RQQ는 존재하는 경우, 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬 또는 포화 C3-6사이클로알킬이고; 여기서 상기 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬은 -OH 또는 -ORQQ에 의해 임의로 치환되고, 여기서 -RQQ는 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬인 제 (1) 내지 (322) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(330) 각 -RQQ는 존재하는 경우, 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬 또는 포화 C3-6사이클로알킬인 제 (1) 내지 (322) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(331) 각 -RQQ는 존재하는 경우, 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬이고, -OH 또는 -ORQQ에 의해 임의로 치환되고, 여기서 -RQQ는 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬인 제 (1) 내지 (322) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(332) 각 -RQQ는 존재하는 경우, 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬인 제 (1) 내지 (322) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(333) 각 -RQQ는 존재하는 경우, 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, 또는 -tBu인 제 (1) 내지 (322) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(334) 각 -RQQ는 존재하는 경우, 독립적으로 -Me 또는 -tBu인 제 (1) 내지 (322) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(335) 각 -RQQ는 존재하는 경우, -Me인 제 (1) 내지 (322) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(336) 각 -RQQ는 존재하는 경우, -tBu인 제 (1) 내지 (322) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(337) 각 -RQQ는 존재하는 경우, 포화 C3-6사이클로알킬인 제 (1) 내지 (322) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(338) 각 -RQQ는 존재하는 경우, 독립적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실인 제 (1) 내지 (322) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(339) 각 -RQQ는 존재하는 경우, 사이클로프로필인 제 (1) 내지 (322) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(340) 각 -RQQ는 존재하는 경우, 포화 C3-6사이클로알킬-메틸인 제 (1) 내지 (322) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(341) 각 -RQQ는 존재하는 경우, 독립적으로 사이클로프로필-메틸, 사이클로부틸-메틸, 사이클로펜틸-메틸, 또는 사이클로헥실-메틸인 제 (1) 내지 (322) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(342) 각 -RQQ는 존재하는 경우, 사이클로프로필-메틸인 제 (1) 내지 (322) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -R
QQQ
(343) 각 -RQQQ는 존재하는 경우, 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, 또는 -tBu인 제 (1) 내지 (342) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(344) 각 -RQQQ는 존재하는 경우, 독립적으로 -Me 또는 -Et인 제 (1) 내지 (342) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(345) 각 -RQQQ는 존재하는 경우, 독립적으로 -Me인 제 (1) 내지 (342) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -R
QN
(346) 각 -RQN은 존재하는 경우, 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, 또는 -tBu인 제 (1) 내지 (345) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(347) 각 -RQN은 존재하는 경우, 독립적으로 -Me 또는 -Et인 제 (1) 내지 (345) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(348) 각 -RQN은 존재하는 경우, 독립적으로 -Me인 제 (1) 내지 (345) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -R
QM
(349) 각 -RQM은 존재하는 경우, 독립적으로 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 또는 모르폴리노이고:
탄소 상에서 -RQMM, -C(=O)RQMM, -S(=O)2RQMM, -F, -NH2, -NHRQMM, -NRQMM 2, -OH, 및 -ORQMM으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고;
존재하는 경우, 이차 질소에서 -RQMM, -C(=O)RQMM, -C(=O)ORQMM, 및 -S(=O)2RQMM으로부터 선택되는 그룹에 의해 임의로 치환되고;
여기서 각 -RQMM은 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬, 포화 C3-6사이클로알킬, 포화 C3-6사이클로알킬-메틸, 페닐, 또는 벤질인 제 (1) 내지 (348) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -R
QMM
(350) 각 -RQMM은 존재하는 경우, 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬, 포화 C3-6사이클로알킬, 페닐, 또는 벤질인 제 (1) 내지 (349) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(351) 각 -RQMM은 존재하는 경우, 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬, 페닐, 또는 벤질인 제 (1) 내지 (349) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(352) 각 -RQMM은 존재하는 경우, 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬, 포화 C3-6사이클로알킬, 또는 포화 C3-6사이클로알킬-메틸인 제 (1) 내지 (349) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(353) 각 -RQMM은 존재하는 경우, 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬 또는 포화 C3-6사이클로알킬인 제 (1) 내지 (349) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(354) 각 -RQMM은 존재하는 경우, 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬인 제 (1) 내지 (349) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(355) 각 -RQMM은 존재하는 경우, 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, 또는 -tBu인 제 (1) 내지 (349) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(356) 각 -RQMM은 존재하는 경우, 독립적으로 -Me 또는 -Et인 제 (1) 내지 (349) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(357) 각 -RQMM은 존재하는 경우, -Me인 제 (1) 내지 (349) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(358) 각 -RQMM은 존재하는 경우, 독립적으로 포화 C3-6사이클로알킬인 제 (1) 내지 (349) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(359) 각 -RQMM은 존재하는 경우, 독립적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실인 제 (1) 내지 (349) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(360) 각 -RQMM은 존재하는 경우, 사이클로프로필인 제 (1) 내지 (349) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -NR
C5
R
D5
(361) -NRC5RD5는 존재하는 경우, 독립적으로 1H-피롤-1-일; 2H-이소인돌-2-일; 1H-인돌-1-일; 1H-피라졸-1-일; 1H-벤조이미다졸-1-일; 1H-이미다졸-1-일; 2H-인다졸-2-일; 1H-인다졸-1-일; 4H-[1,2,4]트리아졸-4-일; 1H-[1,2,3]트리아졸-1-일; 1H-[1,2,4]트리아졸-1-일; 1H-벤조트리아졸-1-일; 또는 1H-테트라졸-1-일이고; 하나 또는 그 이상의 그룹 -RH에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (360) 항목중 어느 한 항목의 화합물:
(362) -NRC5RD5는 존재하는 경우, 독립적으로 1H-피롤-1-일; 1H-피라졸-1-일; 1H-이미다졸-1-일; 4H-[1,2,4]트리아졸-4-일; 1H-[1,2,3]트리아졸-1-일; 1H-[1,2,4]트리아졸-1-일; 또는 1H-테트라졸-1-일이고; 하나 또는 그 이상의 그룹 -RH에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (360) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(363) -NRC5RD5는 존재하는 경우, 독립적으로 1H-피롤-1-일; 1H-피라졸-1-일; 또는 1H-이미다졸-1-일이고; 하나 또는 그 이상의 그룹 -RH에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (360) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(364) -NRC5RD5는 존재하는 경우, 1H-피롤-1-일이고; 하나 또는 그 이상의 그룹 -RH에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (360) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(365) -NRC5RD5는 존재하는 경우, 1H-피라졸-1-일이고; 하나 또는 그 이상의 그룹 -RH에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (360) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(366) -NRC5RD5는 존재하는 경우, 1H-이미다졸-1-일이고; 하나 또는 그 이상의 그룹 -RH에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (360) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(367) -NRC5RD5는 존재하는 경우, 1H-[1,2,4]트리아졸-1-일이고; 하나 또는 그 이상의 그룹 -RH에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (360) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(368) -NRC5RD5는 존재하는 경우, 1H-벤조이미다졸-1-일이고; 하나 또는 그 이상의 그룹 -RH에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (360) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(369) -NRC5RD5는 존재하는 경우, 1H-인돌-1-일이고; 하나 또는 그 이상의 그룹 -RH에 의해 임의로 치환된 제 (1) 내지 (360) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -R
H
(370) 각 -RH는 존재하는 경우, 독립적으로
-RHH,
-F, -Cl, -Br, -I,
-OH, -ORHH,
-LH-OH, -LH-ORHH,
-CF3, -OCF3,
-NH2, -NHRHH, -NRHH 2, -RHM,
-LH-NH2, -LH-NHRHH, -LH-NRHH 2, -LH-RHM,
-C(=O)OH, -C(=O)ORHH, -OC(=O)RHH,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRHH, -C(=O)NRHH 2, -C(=O)RHM,
-NHC(=O)RHH, -NRHNC(=O)RHH, 또는
-C(=O)RHH인 제 (1) 내지 (369) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(371) 각 -RH는 존재하는 경우, 독립적으로
-RHH,
-F, -Cl, -Br, -I,
-OH, -ORHH,
-LH-OH, -LHH-ORHH,
-NH2, -NHRHH, -NRHH 2, -RHM,
-LH-NH2, -LH-NHRHH, -LH-NRHH 2, 또는 -LH-RHM인 제 (1) 내지 (369) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(372) 각 -RH는 존재하는 경우, 독립적으로
-RHH,
-OH, -ORHH,
-NH2, -NHRHH, -NRHH 2, 또는 -RHM인 제 (1) 내지 (369) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(373) 각 -RH는 존재하는 경우, 독립적으로 -RHH인 제 (1) 내지 (369) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -L
H
-
(374) 각 -LH-는 존재하는 경우, 독립적으로 -CH2-, -CH(Me)-, -C(Me)2-, -CH2CH2-, -CH(Me)CH2-, -CH2CH(Me)-, -C(Me)2CH2-, -CH2C(Me)2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2CH2-인 제 (1) 내지 (373) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(375) 각 -LH-는 존재하는 경우, 독립적으로 -CH2-, -CH(Me)-, -C(Me)2-, -CH(Et)-, 또는 -CH2CH2-인 제 (1) 내지 (373) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(376) 각 -LH-는 존재하는 경우, 독립적으로 -CH2-, -CH(Me)-, 또는 -C(Me)2-인 제 (1) 내지 (373) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(377) 각 -LH-는 존재하는 경우, 독립적으로 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2CH2-인 제 (1) 내지 (373) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(378) 각 -LH-는 존재하는 경우, 독립적으로 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2CH2-인 제 (1) 내지 (373) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(379) 각 -LH-는 존재하는 경우, 독립적으로 -CH2- 또는 -CH2CH2-인 제 (1) 내지 (373) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(380) 각 -LH-는 존재하는 경우, -CH2-인 제 (1) 내지 (373) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(381) 각 -LH-는 존재하는 경우, -CH2CH2-인 제 (1) 내지 (373) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -R
HH
(382) 각 -RHH는 존재하는 경우, 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬, 포화 C3-6사이클로알킬, 포화 C3-6사이클로알킬-메틸, 페닐, 또는 벤질인 제 (1) 내지 (381) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(383) 각 -RHH는 존재하는 경우, 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬, 포화 C3-6사이클로알킬, 페닐, 또는 벤질인 제 (1) 내지 (381) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(384) 각 -RHH는 존재하는 경우, 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬, 페닐, 또는 벤질인 제 (1) 내지 (381) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(385) 각 -RHH는 존재하는 경우, 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬, 포화 C3-6사이클로알킬, 또는 포화 C3-6사이클로알킬-메틸이고; 여기서 상기 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬은 -OH 또는 -ORHHH에 의해 임의로 치환되고, 여기서 -RHHH는 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬인 제 (1) 내지 (381) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(386) 각 -RHH는 존재하는 경우, 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬, 포화 C3-6사이클로알킬, 또는 포화 C3-6사이클로알킬-메틸인 제 (1) 내지 (381) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(387) 각 -RHH는 존재하는 경우, 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬 또는 포화 C3-6사이클로알킬이고; 여기서 상기 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬은 -OH 또는 -ORHHH에 의해 임의로 치환되고, 여기서 -RQQ는 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬인 제 (1) 내지 (381) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(388) 각 -RHH는 존재하는 경우, 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬 또는 포화 C3-6사이클로알킬인 제 (1) 내지 (381) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(389) 각 -RHH는 존재하는 경우, 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬이고, -OH 또는 -ORHHH에 의해 임의로 치환되고, 여기서 -RHHH는 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬인 제 (1) 내지 (381) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(390) 각 -RHH는 존재하는 경우, 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬인 제 (1) 내지 (381) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(391) 각 -RHH는 존재하는 경우, 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, 또는 -tBu인 제 (1) 내지 (381) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(392) 각 -RHH는 존재하는 경우, 독립적으로 -Me 또는 -tBu인 제 (1) 내지 (381) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(393) 각 -RHH는 존재하는 경우, -Me인 제 (1) 내지 (381) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(394) 각 -RHH는 존재하는 경우, -tBu인 제 (1) 내지 (381) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(395) 각 -RHH는 존재하는 경우, 포화 C3-6사이클로알킬인 제 (1) 내지 (381) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(396) 각 -RHH는 존재하는 경우, 독립적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실인 제 (1) 내지 (381) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(397) 각 -RHH는 존재하는 경우, 사이클로프로필인 제 (1) 내지 (381) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -R
HHH
(398) 각 -RHHH는 존재하는 경우, 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, 또는 -tBu인 제 (1) 내지 (397) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(399) 각 -RHHH는 존재하는 경우, 독립적으로 -Me 또는 -Et인 제 (1) 내지 (397) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(400) 각 -RHH는 존재하는 경우, 독립적으로 -Me인 제 (1) 내지 (397) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -R
HN
(401) 각 -RHN은 존재하는 경우, 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, 또는 -tBu인 제 (1) 내지 (400) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(402) 각 -RHN은 존재하는 경우, 독립적으로 -Me 또는 -Et인 제 (1) 내지 (400) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(403) 각 -RHN은 존재하는 경우, 독립적으로 -Me인 제 (1) 내지 (400) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -R
HM
(404) 각 -RHM은 존재하는 경우, 독립적으로 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 또는 모르폴리노이고:
탄소 상에서 -RHMM, -C(=O)RHMM, -S(=O)2RHMM, -F, -NH2, -NHRHMM, -NRHMM 2, -OH, 및 -ORHMM으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고;
존재하는 경우, 이차 질소에서 -RHMM, -C(=O)RHMM, -C(=O)ORHMM, 및 -S(=O)2RHMM으로부터 선택되는 그룹에 의해 임의로 치환되고;
여기서 각 -RHMM은 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬, 포화 C3-6사이클로알킬, 포화 C3-6사이클로알킬-메틸, 페닐, 또는 벤질인 제 (1) 내지 (403) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -R
HMM
(405) 각 -RHMM은 존재하는 경우, 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬, 포화 C3-6사이클로알킬, 페닐, 또는 벤질인 제 (1) 내지 (404) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(406) 각 -RHMM은 존재하는 경우, 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬, 페닐, 또는 벤질인 제 (1) 내지 (404) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(407) 각 -RHMM은 존재하는 경우, 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬, 포화 C3-6사이클로알킬, 또는 포화 C3-6사이클로알킬-메틸인 제 (1) 내지 (404) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(408) 각 -RHMM은 존재하는 경우, 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬 또는 포화 C3-6사이클로알킬인 제 (1) 내지 (404) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(409) 각 -RHMM은 존재하는 경우, 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬인 제 (1) 내지 (404) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(410) 각 -RHMM은 존재하는 경우, 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, 또는 -tBu인 제 (1) 내지 (404) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(411) 각 -RHMM은 존재하는 경우, 독립적으로 -Me 또는 -Et인 제 (1) 내지 (404) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(412) 각 -RHMM은 존재하는 경우, -Me인 제 (1) 내지 (404) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(413) 각 -RHMM은 존재하는 경우, 독립적으로 포화 C3-6사이클로알킬인 제 (1) 내지 (404) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(414) 각 -RHMM은 존재하는 경우, 독립적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실인 제 (1) 내지 (404) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(415) 각 -RHMM은 존재하는 경우, 사이클로프로필인 제 (1) 내지 (404) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -R
5
(416) -R5는 독립적으로 -R5A, -R5B, -R5C, 또는 -R5D인 제 (1) 내지 (415) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(417) -R5는 -R5A인 제 (1) 내지 (415) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(418) -R5는 -R5B인 제 (1) 내지 (415) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(419) -R5는 -R5C인 제 (1) 내지 (415) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(420) -R5는 -R5D인 제 (1) 내지 (415) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(421) -R5는 -R5E인 제 (1) 내지 (415) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -R
5A
(422) -R5A는 존재하는 경우, 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, 또는 -tBu인 제 (1) 내지 (421) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(423) -R5A는 존재하는 경우, 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, 또는 -iPr인 제 (1) 내지 (421) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(424) -R5A는 존재하는 경우, 독립적으로 -Me 또는 -Et인 제 (1) 내지 (421) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(425) -R5A는 존재하는 경우, -Me인 제 (1) 내지 (421) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -R
5B
(426) -R5B는 존재하는 경우, 독립적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실인 제 (1) 내지 (425) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(427) -R5B는 존재하는 경우, 독립적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 사이클로펜틸인 제 (1) 내지 (425) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(428) -R5B는 존재하는 경우, 독립적으로 사이클로프로필 또는 사이클로부틸인 제 (1) 내지 (425) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(429) -R5B는 존재하는 경우, 사이클로프로필인 제 (1) 내지 (425) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -R
5C
(430) -R5C는 존재하는 경우, 독립적으로 -F, -Cl, 또는 -Br인 제 (1) 내지 (429) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(431) -R5C는 존재하는 경우, 독립적으로 -F 또는 -Cl인 제 (1) 내지 (429) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(432) -R5C는 존재하는 경우, -F인 제 (1) 내지 (429) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(433) -R5C는 존재하는 경우, -Cl인 제 (1) 내지 (429) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(434) -R5C는 존재하는 경우, -Br인 제 (1) 내지 (429) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(435) R5C는 존재하는 경우, -I인 제 (1) 내지 (429) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -R
5E
(436) -R5E는 존재하는 경우, 독립적으로 -C≡CH 또는 하나 또는 그 이상의 그룹 -REE에 의해 임의로 치환된 C3-4알키닐이고; 여기서 각 -REE는 독립적으로 -OH, -OREEE, -NH2, -NHREEE, 및 -NREEE 2에서 선택되고; 여기서 각 -REEE는 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬인 제 (1) 내지 (435) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(437) -R5E는 존재하는 경우, -C≡CH인 제 (1) 내지 (435) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(438) -R5E는 존재하는 경우, 하나 또는 그 이상의 그룹 -REE에 의해 임의로 치환된 C3-4알키닐이고; 여기서 각 -REE는 독립적으로 -OH, -OREEE, -NH2, -NHREEE, 및 -NREEE 2에서 선택되고; 여기서 각 -REEE는 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬인 제 (1) 내지 (435) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(439) -R5E는 존재하는 경우, 독립적으로 -C≡CH, -C≡CH-CH3, -C≡CH-CH2REE, -C≡CH-CH2CH3 또는 -C≡CH-CH2CH2REE이고; 여기서 각 -REE는 독립적으로 -OH, -OREEE, -NH2, -NHREEE, 및 -NREEE 2에서 선택되고; 여기서 각 -REEE는 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬인 제 (1) 내지 (435) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(440) -R5E는 존재하는 경우, 독립적으로 -C≡CH-CH3 또는 -C≡CH-CH2REE이고; 여기서 각 -REE는 독립적으로 -OH, -OREEE, -NH2, -NHREEE, 및 -NREEE 2에서 선택되고; 여기서 각 -REEE는 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬인 제 (1) 내지 (435) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(441) -R5E는 존재하는 경우, 독립적으로 -C≡CH-CH2CH3 또는 -C≡CH-CH2CH2REE이고; 여기서 각 -REE는 독립적으로 -OH, -OREEE, -NH2, -NHREEE, 및 -NREEE 2에서 선택되고; 여기서 각 -REEE는 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬인 제 (1) 내지 (435) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -R
EE
(442) -REE는 존재하는 경우, 독립적으로 -OH 또는 -OREEE인 제 (1) 내지 (441) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(443) -REE는 존재하는 경우, 독립적으로 -NH2, -NHREEE, 또는 -NREEE 2인 제 (1) 내지 (441) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -R
EEE
(444) 각 -REEE는 존재하는 경우, 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, 또는 -tBu인 제 (1) 내지 (443) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(445) 각 -REEE는 존재하는 경우, 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, 또는 -iPr인 제 (1) 내지 (443) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(446) 각 -REEE는 존재하는 경우, 독립적으로 -Me 또는 -Et인 제 (1) 내지 (443) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(447) 각 -REEE는 존재하는 경우, -Me인 제 (1) 내지 (443) 항목중 어느 한 항목의 화합물-Me.
그룹 -R
6
(448) -R6은 -H인 제 (1) 내지 (447) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(449) -R6은 -F인 제 (1) 내지 (447) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -R
7
(450) -R7은 -H인 제 (1) 내지 (449) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(451) -R7은 -F인 제 (1) 내지 (449) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
그룹 -R
8
(452) -R8은 -H인 제 (1) 내지 (451) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
(453) -R8은 -F인 제 (1) 내지 (451) 항목중 어느 한 항목의 화합물.
특정 화합물
(454) 하기 화학식의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 수화물, 및 용매화물로부터 선택되는 제 (1) 항목의 화합물:
조합
명확히 하기 위해, 별도의 실시형태 문맥에서 기술된 본 발명의 특정 일면은 또한 단일 실시형태에서 조합하여 제공될 수 있는 것으로 받아들여야 한다. 반대로, 간결하게 하기 위해, 단일 실시형태에서 기술된 본 발명의 다양한 일면은 또한 별도로 또는 임의의 적합한 소조합으로 제공될 수 있다. 변수(예를 들면, W, X, Y, Z, -RW, -RX, -RY, -RZ, -RWW, -RXX, -RYY, -RZZ, -X1, -R1, -L3P-, -L3PL-, -L3PR1-, -L3PR2-, -L3PR3-, -L3PR4-, -R3N, -RA, -RA1, -RA2, -RA3, -RA4, -RA5, -LA-, -RS1, -RS2C, -RS3C, -RSN, -LT-, -RTT, -RTTT, -RTN, -RTM, -RTMM, -RB, -RB1, -RB2, -LB-, -RBB, -NRCRD, -NRC1RD1, -NRC2RD2, -NRC3RD3, -NRC4RD4, -NRC5RD5, -RNC, -RNN, -LQ-, -RQQ, -RQN, -RQM, -RQMM, -RH, -LH-, -RHH, -RHN, -RHM, -RHMM, -R5, -R5A, -R5B, -R5C, -R5D, -R5E, -R5EE, -R5EEE, -R4, -R6, -R7, -R8 등)로 표현되는 화학 그룹과 관련된 실시형태의 모든 조합은 명백히 본 발명에 속하며, 각각 그리고 모든 조합이 개별적으로 그리고 명확히 그 조합이 안정한 화합물(즉, 분리, 특정되고, 생물학적 활성에 대해 시험될 수 있는 화합물)인 화합물을 포함하는 것과 동일한 정도로 본 명세에서에 기재된다. 또한, 이러한 변수들을 기술하고 있는 실시형태에 열거된 화학 그룹의 모든 소조합도 본 발명에 속하며, 각각 그리고 모든 이 소조합이 개별적으로 그리고 명확히 본 명세서에 기재된 것과 같이 본 명세에서에 기재된다.
실질적으로 정제된 형태
본 발명의 일 측면은 실질적으로 정제된 형태 및/또는 실질적으로 오염물을 포함하지 않는 형태의 본 명세서에 기재된 바와 같은 IQ 화합물에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 화합물은 실질적으로 정제된 형태 및/또는 실질적으로 오염물을 포함하지 않는 형태이다.
일 실시형태에서, 화합물은 순도가 적어도 50 중량%, 예컨대 적어도 60 중량%, 예컨대 적어도 70 중량%, 예컨대 적어도 80 중량%, 예컨대 적어도 90 중량%, 예컨대 적어도 95 중량%, 예컨대 적어도 97 중량%, 예컨대 적어도 98 중량%, 예컨대 적어도 99 중량%인 실질적으로 정제된 형태이다.
명시하지 않는 한, 실질적으로 정제된 형태는 임의의 입체이성체 또는 거울상이성체 형태의 화합물을 지칭한다. 예컨대 일 실시형태에서, 실질적으로 정제된 형태는 입체이성체의 혼합물, 즉 다른 화합물에 대해 정제된 입체이성체의 혼합물을 지칭한다. 일 실시형태에서, 실질적으로 정제된 형태는 하나의 입체이성체, 예컨대 광학적으로 순수한 입체이성체를 지칭한다. 일 실시형태에서, 실질적으로 정제된 형태는 거울상이성체의 혼합물을 지칭한다. 일 실시형태에서, 실질적으로 정제된 형태는 거울상이성체의 동몰 혼합물(즉, 라세미 혼합물, 라세미체)을 지칭한다. 일 실시형태에서, 실질적으로 정제된 형태는 하나의 거울상이성체, 예컨대 광학적으로 순수한 거울상이성체를 지칭한다.
일 실시형태에서, 화합물은 오염물을 50 중량% 이하, 예컨대 40 중량% 이하, 예컨대 30 중량% 이하, 예컨대 20 중량% 이하, 예컨대 10 중량% 이하, 예컨대 5 중량% 이하, 예컨대 3 중량% 이하, 예컨대 2 중량% 이하, 예컨대 1 중량% 이하로 나타내는 실질적으로 오염물을 포함하지 않는 형태이다.
명시하지 않는 한, 오염물은 입체이성체 또는 거울상이성체 외의 다른 화합물을 지칭한다. 일 실시형태에서, 오염물은 다른 화합물 및 다른 입체이성체를 지칭한다. 일 실시형태에서, 오염물은 다른 화합물 및 다른 거울상이성체를 지칭한다.
일 실시형태에서, 화합물은 적어도 60% 광학적으로 순수하고(즉, 몰 기준으로 화합물의 60%가 바람직한 입체이성체 또는 거울상이성체이고, 40%가 바람직하지 않은 입체이성체 또는 거울상이성체임), 예컨대 적어도 70% 광학적으로 순수하고, 예컨대 적어도 80% 광학적으로 순수하고, 예컨대 적어도 90% 광학적으로 순수하고, 예컨대 적어도 95% 광학적으로 순수하고, 예컨대 적어도 97% 광학적으로 순수하고, 예컨대 적어도 98% 광학적으로 순수하고, 예컨대 적어도 99% 광학적으로 순수한 실질적으로 정제된 형태이다.
이성체
특정 화합물은 시스- 및 트랜스-형태; E- 및 Z-형태; c-, t- 및 r-형태; 엔도- 및 엑소-형태; R-, S- 및 메소-형태; D- 및 L-형태; d- 및 l-형태; (+) 및 (-) 형태; 케토-, 에놀- 및 에놀레이트-형태; syn- 및 anti-형태; 양쪽에서 서로 경사진- 및 서로 반대쪽으로 경사진-형태; α- 및 β-형태; 축 및 적도 형태; 보트-, 의자-, 트위스트-, 봉투- 및 반의자-형태; 및 이의 조합[이하 총체적으로 "이성체"(또는 "이성체 형태")로 지칭함]을 포함하나 이에 한정되지 않는, 하나 또는 그 이상의 특정 기하, 광학, 거울상이성체, 부분입체이성체, 에피머, 위축, 입체이성체, 호변이성체, 형태이성체 또는 아노머 형태로 존재할 수 있다.
호변이성체 형태에 대해 하기에 논의하는 것을 제외하고는, 본 명세서에 사용된 바의 용어 "이성체"에서 구조(또는 구성) 이성체(즉, 단지 공간 내 원자의 위치 보다는 원자 사이의 연결이 상이한 이성체)는 특정적으로 제외됨을 주지바란다. 예컨대, 메톡시 그룹, -OCH3에 대한 지칭은 이의 구조 이성체인 하이드록시메틸 그룹, -CH2OH에 대한 지칭으로 해석되서는 안된다. 유사하게, 오르토-클로로페닐에 대한 지칭은 이의 구조 이성체인 메타-클로로페닐에 대한 지칭으로 해석되어서는 안 된다. 그러나, 구조체의 부류에 대한 지칭은 그 부류 내에 있는 구조적 이성체 형태도 포함할 수 있다(예컨대 C1-7알킬은 n-프로필 및 이소-프로필을 포함하고; 부틸은 n-, 이소-, sec- 및 tert-부틸을 포함하며; 메톡시페닐은 오르토-, 메타- 및 파라-메톡시페닐을 포함함).
상기 제외는 호변이성체 형태, 예컨대 하기 호변이성체 쌍: 케토/에놀(하기 도시), 이민/엔아민, 아미드/이미노 알콜, 아미딘/아미딘, 니트로소/옥심, 티오케톤/에네티올, N-니트로소/하이드록시아조 및 니트로/아시-니트로에서와 같은 케토-, 에놀- 및 에놀레이트-형태와 관련되지 않는다.
예를 들어, 1H-피리딘-2-온-5-일 및 2-하이드록실-피리딘-5-일(하기 도시됨)은 서로의 호변이성체이다. 본 명세서에서 하나가 언급되는 경우 둘 다를 포함하도록 의도된다.
용어 "이성체"는 하나 또는 그 이상의 동위 원소가 치환된 화합물을 특정적으로 포함함을 주지바란다. 예컨대 H는 1H, 2H(D) 및 3H(T)를 비롯한 임의의 동위 원소 형태로 존재할 수 있고; C는 12C, 13C 및 14C를 비롯한 임의의 동위 원소 형태로 존재할 수 있으며; O는 16O 및 18O를 비롯한 임의의 동위 원소 형태로 존재할 수 있는 등이다.
달리 명시하지 않는 한, 특정 화합물에 대한 지칭은 이의 혼합물(예컨대 라세미 혼합물)을 비롯한 모든 이러한 이성체 형태를 포함한다. 이러한 이성체 형태의 제조(예컨대 비대칭 합성) 및 분리(예컨대 분별 결정 및 크로마토그래피 방식) 방법은 당업자에게 공지되어 있거나, 또는 공지된 방식으로 본 명세서에 교시된 방법 또는 공지된 방법을 채택하여 용이하게 얻는다.
염
화합물의 상응하는 염, 예컨대 약학적으로 허용가능한 염을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 또는 바람직할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염의 예는 문헌(Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19)에 논의되어 있다.
예컨대, 화합물이 음이온성이거나 음이온일 수 있는 작용기를 갖는 경우(예컨대 -COOH는 -COO-일 수 있음), 적절한 양이온을 갖는 염이 형성될 수 있다. 적절한 무기 양이온의 예는 알칼리 금속 이온, 예컨대 Na+ 및 K+, 알칼리 토금속 양이온, 예컨대 Ca2+ 및 Mg2+, 및 다른 양이온, 예컨대 Al+3을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 적절한 유기 양이온의 예는 암모늄 이온(즉 NH4 +) 및 치환된 암모늄 이온(예컨대 NH3R+, NH2R2 +, NHR3 +, NR4 +)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 적절한 치환된 암모늄 이온의 예는 하기로부터 유도된 것들이다: 에틸아민, 디에틸아민, 디사이클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민 및 트로메타민 뿐 아니라, 아미노산, 예컨대 리신 및 아르기닌. 통상적인 4차 암모늄 이온의 예는 N(CH3)4 +이다.
화합물이 양이온성이거나 또는 양이온일 수 있는 작용기를 갖는 경우(예컨대 -NH2는 -NH3 +일 수 있음), 적절한 음이온을 갖는 염이 형성될 수 있다. 적절한 무기 음이온의 예는 하기 무기 산으로부터 유도된 것들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다: 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 아황산, 질산, 아질산, 인산 및 아인산.
적절한 유기 음이온의 예는 하기 유기 산으로부터 유도된 것들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다: 2-아세톡시벤조산, 아세트산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤조산, 캠퍼설폰산, 신남산, 시트르산, 에데트산, 에탄디설폰산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시말레산, 하이드록시나프탈렌 카복실산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 뮤신산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 팜산, 판토텐산, 페닐아세트산, 페닐설폰산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 설파닐산, 타르타르산, 톨루엔설폰산 및 발레르산. 적절한 고분자 유기 음이온의 예는 하기 고분자산으로부터 유도된 것들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다: 탄닌산, 카복시메틸 셀룰로오스.
달리 명시하지 않는 한, 특정 화합물에 대한 지칭은 이의 염 형태도 포함한다.
N-옥사이드
화합물의 상응하는 N-옥사이드를 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 또는 바람직할 수 있다. 예를 들어, 피리딜 그룹을 가지는 화합물이 상응하는 N-옥사이드로서 제조, 정제 및/또는 취급될 수 있다:
달리 명시하지 않는 한, 특정 화합물에 대한 지칭은 이의 N-옥사이드 형태도 포함한다.
수화물 및 용매화물
화합물의 상응하는 용매화물을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 또는 바람직할 수 있다. 용어 "용매화물"은 본 명세서에서 통상적인 의미로 용질(예컨대 화합물, 화합물의 염) 및 용매의 복합물을 지칭하는 데에 사용된다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 편리하게는 수화물, 예컨대 일수화물, 이수화물, 삼수화물 등을 지칭할 수 있다.
달리 명시하지 않는 한, 특정 화합물에 대한 지칭은 이의 용매화물 및 수화물 형태도 포함한다.
화학적으로 보호된 형태
화학적으로 보호된 형태의 화합물을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 또는 바람직할 수 있다. 용어 "화학적으로 보호된 형태"는 본 명세서에서 통상적인 화학적 의미로 사용되며, 하나 또는 그 이상의 반응성 작용기가 특정 조건(예컨대 pH, 온도, 방사선, 용매 등) 하에서 바람직하지 않은 화학 반응으로부터 보호된 화합물에 관한 것이다. 실제로, 잘 알려진 화학적 방법을 이용하여 특정 조건 하에서 반응성이 있을 수 있는 작용기에 비반응성을 가역적으로 부여한다. 화학적으로 보호된 형태에서, 하나 또는 그 이상의 반응성 작용기는 보호된 그룹 또는 보호기(차폐된 기 또는 차폐기 또는 차단된 기 또는 차단기로도 공지됨)의 형태이다. 반응성 작용기를 보호함으로써, 다른 비보호된 반응성 작용기와 관련된 반응을 보호기에 영향을 미치지 않고 수행할 수 있으며; 보호기는 일반적으로 후속 단계에서 분자의 나머지에 실질적으로 영향을 미치지 않고 제거할 수 있다. 예컨대 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis(T. Green and P. Wuts; 4th Edition; John Wiley and Sons, 2006)] 참조.
매우 다양한 이러한 "보호 (protecting)", "차단 (blocking)" 또는 "차폐 (masking)" 방법은 유기 합성 분야에서 널리 이용되며 잘 알려져 있다. 예컨대 양쪽이 특정 조건 하에서 반응성이 있을 수 있는 2개의 동일하지 않은 반응성 작용기를 갖는 화합물을 특정 조건 하에서 유도체화하여 작용기 중 하나를 "보호"시켜 이에 따라 비반응성으로 만들 수 있고; 이러한 보호된 화합물을 단 1개의 반응성 작용기를 효과적으로 갖는 반응물로서 사용할 수 있다. (다른 작용기와 관련된) 소정 반응이 완료된 후, 보호기를 "탈보호"시켜 이의 원래 작용성으로 되돌릴 수 있다.
예컨대 하이드록시 그룹은 에테르(-OR) 또는 에스테르(-OC(=O)R)로서, 예컨대 t-부틸 에테르; 벤질, 벤즈히드릴(디페닐메틸) 또는 트리틸(트리페닐메틸) 에테르; 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴 에테르; 또는 아세틸 에스테르(-OC(=O)CH3, -OAc)로서 보호될 수 있다.
예컨대 알데히드 또는 케톤 그룹은 각각 아세탈(R-CH(OR)2) 또는 케탈(R2C(OR)2)로서 보호될 수 있으며, 여기서는 카보닐 그룹(>C=O)을 예컨대 1차 알콜과 반응시켜 디에테르(>C(OR)2)로 전환시킨다. 알데히드 또는 케톤 그룹은 산의 존재 하에 상당한 과량의 물을 사용하여 가수분해에 의해 용이하게 재생된다.
예컨대 아민 그룹은 예컨대 아미드(-NRCO-R) 또는 우레탄(-NRCO-OR)으로서, 예컨대 메틸 아미드(-NHCO-CH3); 벤질옥시카보닐 아미드(-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz); t-부톡시카보닐 아민(-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc); 2-바이페닐-2-프로폭시카보닐 아민(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc), 9-플루오레닐메톡시카보닐 아민(-NH-Fmoc), 6-니트로베라트릴옥시카보닐 아민(-NH-Nvoc), 2-트리메틸실릴에틸옥시카보닐 아민(-NH-Teoc), 2,2,2-트리클로로에틸옥시카보닐 아민(-NH-Troc), 알릴옥시카보닐 아민(-NH-Alloc), 2-(페닐설포닐)에틸옥시카보닐 아민(-NH-Psec); 또는 적절한 경우(예컨대 환식 아민), 니트로옥사이드 라디칼(>N-O·)로서 보호될 수 있다.
예컨대 카복실산 그룹은 에스테르로서, 예컨대 C1-7알킬 에스테르(예컨대 메틸 에스테르; t-부틸 에스테르); C1-7할로알킬 에스테르(예컨대 C1-7트리할로알킬 에스테르); 트리C1-7알킬실릴-C1-7알킬 에스테르; 또는 C5-20아릴-C1-7알킬 에스테르(예컨대 벤질 에스테르; 니트로벤질 에스테르); 또는 아미드, 예컨대 메틸 아미드로서 보호될 수 있다.
예컨대 티올 그룹은 티오에테르(-SR)로서, 예컨대 벤질 티오에테르; 아세트아미도메틸 에테르(-S-CH2NHC(=O)CH3)로서 보호될 수 있다.
프로드럭
프로드럭 형태의 화합물을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 또는 바람직할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바의 용어 "프로드럭"은(예컨대 생체내에서) 대사시 소정의 활성 화합물을 생성하는 화합물에 관한 것이다. 통상적으로, 프로드럭은 비활성이거나 또는 소정 활성 화합물보다 활성이 적지만, 유리한 취급, 투여 또는 대사 특성을 제공할 수 있다.
예컨대 일부 프로드럭은 활성 화합물의 에스테르(예컨대 약리적으로 허용가능한 대사적으로 불안정한 에스테르)이다. 대사 동안, 에스테르 그룹(-C(=O)OR)이 분할되어 활성 약물이 얻어진다. 이러한 에스테르는 예컨대 적절한 경우 모 화합물에 존재하는 임의의 다른 반응성 기의 보호 전에 모 화합물 내 카복실산 그룹(-C(=O)OH) 중 임의의 것의 에스테르화 후 필요할 경우 탈보호에 의해 형성될 수 있다.
또한, 일부 프로드럭은 효소적으로 활성화되어 활성 화합물을 생성하거나, 또는 추가의 화학 반응시 활성 화합물을 생성한다(예컨대 ADEPT, GDEPT, LIDEPT 등에서와 같이). 예컨대 프로드럭은 당 유도체 또는 다른 글리코시드 접합체일 수 있거나, 또는 아미노산 에스테르 유도체일 수 있다.
일반적인 화학적 합성
IQ 화합물의 몇 가지 화학적 합성 방법을 본 명세서에 기재한다. 본 명세서에 기술된 추가 화합물의 합성을 촉진하기 위해서 상기 및/또는 기타 잘 알려진 방법을 공지된 방식으로 변경 및/또는 변형시킬 수 있다.
모든 시약은 상업적 공급처로부터 구입하거나, 공지된 문헌 절차에 따라 합성하였다. 시판 시약은 달리 명시되지 않는 한 추가 정제없이 사용하였다. 마이크로웨이브 반응은 CEM Discover를 사용하여 수행하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피는 사전-팩킹된 실리카 Biotage® SNAP(KP-Sil) 캐트리지를 사용하여 실시하였다. 이온 교환 크로마토그래피는 Isoute® Flash SCX-2 캐트리지를 사용하여 실시하였다.
약어
APCI : 대기압 화학 이온화
BBr3 : 삼불화붕소
BINAP : 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸.
Boc : tert-부틸옥시카보닐.
CH2Cl2 : 디클로로메탄.
CV : 컬럼 용적
DEAD : 디에틸아조디카복실레이트.
DIAD : 디이소프로필 아조디카복실레이트.
DIPEA: N,N-디이소프로필아민
DMA : 디메틸 아세트아미드.
DMAP : 4-디메틸아미노피리딘
DME : 디메톡시에탄.
DMF : N,N-디메틸포름아미드.
Dppf : 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센.
EDCI : 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드.
ES : 전기분무.
EtOAc : 에틸 아세테이트.
h : 시간.
HATU: 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트.
IPA : 이소프로필 알콜.
LDA : 리튬 디이소프로필아미드.
MCPBA : 메타-클로로퍼옥시벤조산
min : 분.
Ms/메실 : 메탄 설포닐
PFPA : 퍼플루오로프탈산 무수물.
PPh3 : 트리페닐 포스핀.
PS : 폴리머 담지.
Py : 피리딘.
Rf : 체류 인자.
Rt : 체류 시간.
RT : 실온.
SCX : 강 양이온 교환.
SEM : 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸.
TBAF : 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드.
TBDMS : tert-부틸디메틸실릴.
TBDPS: tert-부틸디페닐실릴.
TBTU : O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트.
TFA : 트리플루오로아세트산.
THF : 테트라하이드로푸란.
Ts/토실 ; 4-톨루엔설포닐.
2H-이소퀴놀린-1-온 5의 합성을 위한 일반적인 합성 방법을 하기에 설명한다.
경로 1: 폐환을 통한 2H-이소퀴놀린-1-온
5
의 합성
반응식 1
산 1을 표준 아민 커플링 절차를 사용하여(예를 들어, EDCI, HATU 등) 아민 2(예를 들어, N,N-디에틸아민)와 반응시키거나, 또는 산 1을 상응하는 산 클로라이드(또는 혼합 무수물)로 전환시키고 아민 2와 반응시켜 아미드 3을 수득할 수 있다(참조예: Le et al., 2004). 2-H-이소퀴놀린-1-온 5는, 2-메틸-벤즈아미드 유도체 3을 -78℃에서 THF(또는 유사한 적당한 비프로톤성 용매) 중의 적당한 염기(예를 들어, n-BuLi, sec-BuLi, t-BuLi, LDA 등)로 원위치 탈보호한 후, 필요한 니트릴 4와 반응시켜 제조될 수 있다(참조예: Hattori et al., 2006).
경로 2: 유기 팔라듐 교차-커플링을 통한 2H-이소퀴놀린-1-온
5
의 합성
반응식 2
2H-이소퀴놀린-1-온 5는 상응하는 아릴 할라이드 11(예를 들어, 클로라이드) 및 상응하는 보론산 또는 에스테르로부터 팔라듐-매개 교차-커플링(스즈키 교차-커플링)으로 합성될 수 있다.
경로 2a: 유기 팔라듐 교차-커플링을 통한 2H-이소퀴놀린-1-온
5
의 대체 합성
반응식 2a
대안적인 경로로, 2H-이소퀴놀린-1-온 5는 상응하는 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드 13(예를 들어, 브로마이드) 및 상응하는 보론산에스테르 35로부터 팔라듐-매개 교차-커플링(스즈키 교차-커플링)으로 합성될 수 있다. 보론산 에스테르 35는 적절한 용매(예를 들어, THF, DMF, DME, DCE, 톨루엔 등) 중에서 적당한 이붕소 시약(예를 들어, 비스(피나콜레이토)디보론), 및 적당한 팔라듐 공급원(예를 들어, Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2)을 사용하여 상응하는 3-할로-2H-이소퀴놀린-1-온 11(예를 들어, 클로라이드)로부터 팔라듐-매개 교차-커플링으로 합성될 수 있다.
스즈키 교차-커플링을 위해, 3-할로-2H-이소퀴놀린-1-온(예를 들어, 클로라이드) 11을 적절한 용매(예를 들어, THF, DME, DCE, 톨루엔 등) 중에서 적당한 염기(예를 들어, K2CO3, NaOt-Bu, K3PO4 등), 적당한 팔라듐 공급원(예를 들어, Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2 등) 및 리간드(예를 들어, P(t-Bu)3, BINAP 등)의 존재 하에 적당한 보론산 또는 에스테르 12와 반응시킬 수 있다.
3-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온 11은 인단-1,2-디온 2-옥심 10(참조예: Merchant et al., 1984)으로부터 벡크만 재배열 후, PCl5로 처리하여 합성될 수 있다.
인단-1,2-디온 2-옥심 10은 상업적 공급처로부터 얻을 수 있거나, 시판 인다논 9를 니트로소화하거나, 또는 알데히드 6을 사슬연장, 폐환 및 니트로소화하여 제조할 수 있다(참조예: Musso et al., 2003).
니트릴 중간체 4 및 보론산 또는 보론산 에스테르 중간체 12의 합성을 위한 일반적인 합성 방법을 하기에 설명한다.
아릴 브로마이드
13
으로부터 아릴 니트릴
4
의 합성
반응식 3
니트릴 4는 적절한 용매(예를 들어, THF, DMF, DME, DCE, 톨루엔 등) 중에서 시아나이드 공급원, 예를 들어, Zn(CN)2, Cu(CN)2, 및 적당한 팔라듐 공급원(예를 들어, Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2)을 사용하여 상응하는 카보아릴 또는 헤테로아릴 할라이드 13(예를 들어, 요오다이드, 브로마이드, 클로라이드)으로부터 팔라듐-매개 시아나이드 삽입으로 얻을 수 있다.
아릴 할라이드
13
으로부터 보론산 또는 보론산 에스테르 중간체
12
의 합성
반응식 4
보론산 또는 에스테르 12는 적절한 용매(예를 들어, THF, DMF, DME, DCE, 톨루엔 등) 중에서 비스(피나콜레이토)디보론, 및 적당한 팔라듐 공급원(예를 들어, Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2)을 사용하여 상응하는 아릴(헤테로아릴) 할라이드 13(예를 들어, 요오다이드, 브로마이드, 클로라이드)로부터 팔라듐-매개 교차-커플링으로 얻을 수 있다.
알킬 브로마이드
15
로부터 아민
17
의 합성
반응식 5
아민 17은 적절한 용매(예를 들어, THF, DMF, CH2Cl2 등) 중에서 상응하는 할라이드 15(예를 들어, 요오다이드, 브로마이드, 클로라이드) 및 적절한 아민 16으로부터 브로마이드 치환으로 얻을 수 있다.
이 방법은 벤질 또는 헤테로아릴메틸 브로마이드를 사용하여 반응식 5에 예시되었으나, 동일한 접근이 A-아릴-L3PR1-Br의 다른 실시에 까지 확대될 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 동일한 방법이 방향족 헤테로사이클 HNRC5RD5(예를 들어, 이미다졸, 피라졸 등)을 포함하여 청구범위에 정의된 바와 같은 임의의 아민 16에 대해서도 사용될 수 있다.
알데히드
18
로부터 아민
17
의 합성
반응식 6
아민 17은 적절한 용매(예를 들어, DCE 등) 중에서 표준 환원 시약(예를 들어, 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드 등)을 사용하여 상응하는 알데히드 18 및 적절한 아민 16으로부터 표준 환원적 아미노화 조건으로 얻을 수 있다.
산
19
로부터 아미드
20
의 합성
반응식 7
아미드 20은 적절한 용매(예를 들어, THF, DMF, CH2Cl2 등) 중에서 적당한 염기(예를 들어, DIPEA, Et3N 등) 및 표준 아민 커플링 시약(예를 들어, HATU, TBTU, EDCI 등)을 사용하여 상응하는 산(또는 산 클로라이드) 19 및 적절한 아민 16으로부터 표준 아민 커플링 조건으로 얻을 수 있다.
대안적으로, 아미드 20은 적절한 용매(예를 들어, THF, DMF, CH2Cl2 등) 중에서 적당한 염기(예를 들어, DIPEA, Et3N 등)를 사용하여 상응하는 산 클로라이드 19 및 적절한 아민 16으로부터 표준 아민 커플링 조건으로 얻을 수 있다.
산
19
로부터 아미드
20
의 합성
반응식 7a
카복실산(또는 산 클로라이드) 36과 아민 16을 사용해 반응식 7과 동일한 방법을 적용하여 아미드 37을 제공할 수 있다.
설포닐 클로라이드
21
로부터 설폰아미드
22
의 합성
반응식 8
설폰아미드 22는 적절한 용매(예를 들어, THF, CH2Cl2 등) 중에서 적당한 염기(예를 들어, DIPEA, Et3N 등)를 사용하여 상응하는 설포닐 클로라이드 21 및 적절한 아민 16으로부터 제조될 수 있다.
할로-헤테로아릴 니트릴
23
으로부터 아미노-헤테로아릴 니트릴
24
의 합성
반응식 9
할로-헤테로아릴 23을 아세토니트릴(또는 다른 적당한 용매) 중에서 가열하거나, 또는 아세토니트릴(또는 다른 적당한 용매) 중에서 마이크로웨이브 가열을 이용한 조사로 아민 16과 반응시켜 아미노-헤테로아릴 24를 제조할 수 있다(참조예: Nettekoven et al., 2006).
2H-이소퀴놀린-1-온 5의 합성을 위한 일반적인 합성 방법을 하기에 설명한다.
유기 금속 교차-커플링을 통한 2H-이소퀴놀린-1-온
5
의 합성
반응식 10
2H-이소퀴놀린-1-온 5는 적절한 용매(예를 들어, THF, DME, DCE, 톨루엔, 디옥산 등) 중에서 적당한 팔라듐 공급원(예를 들어, Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2 등) 및 CeCl3의 존재 하에 아릴 할라이드 25 및 적당한 트리알킬알루미늄 시약 26(참조예: Molander et al., 2003)의 팔라듐-매개 교차-커플링으로 합성될 수 있다.
대안적으로, 아릴 할라이드 25를 적절한 용매(예를 들어, THF, DME, DCE, 톨루엔, 디옥산 등) 중에서 적당한 팔라듐 공급원(예를 들어, Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2 등), 리간드(예를 들어, P(t-Bu)3, BINAP 등)의 존재 하에 적당한 오가노-아연 할라이드 또는 디오가노-아연 화합물 27(참조예: Hughes et al., 2007)과 반응시킬 수 있다.
소노가시라 커플링을 통한 2H-이소퀴놀린-1-온
5
의 합성
반응식 10a
2H-이소퀴놀린-1-온 5는 적절한 용매(예를 들어, THF, DMF, DME, DCE, 톨루엔, 디옥산 등) 중에서 염기(예를 들어, DIPEA, 트리에틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, Cs2CO3 등), 적당한 팔라듐 공급원(예를 들어, Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2 등) 및 리간드(예를 들어, PPh3, P(t-Bu)3 등)의 존재 하에 아릴 할라이드 25 및 적당한 알카닐 시약 38의 팔라듐/구리-매개 교차-커플링(소노가시라 커플링)으로 합성될 수 있다.
N-아실화를 통한 2H-이소퀴놀린-1-온
30
의 합성
반응식 11
아미드 30은 적절한 용매(예를 들어, THF, DMF, CH2Cl2 등) 중에서 적당한 염기(예를 들어, DIPEA, Et3N 등) 및 표준 아민 커플링 시약(예를 들어, HATU, TBTU, EDCI 등)을 사용하여 상응하는 아민 28 및 적절한 산 29로부터 표준 아민 커플링 조건으로 얻을 수 있다.
대안적으로, 아미드 30은 적절한 용매(예를 들어, THF, DMF, CH2Cl2 등) 중에서 적당한 염기(예를 들어, DIPEA, Et3N 등)를 사용하여 상응하는 아민 28 및 적절한 산 클로라이드 29로부터 표준 아민 커플링 조건으로 얻을 수 있다.
우레아 형성을 통한 2H-이소퀴놀린-1-온
32
의 합성
반응식 12
우레아 32는 적절한 용매(예를 들어, DMF, CH2Cl2 등) 중에서 상응하는 아민 28 및 적절한 이소시아네이트 31로부터 표준 우레아 형성 조건으로 얻을 수 있다.
N-아실화를 통한 2H-이소퀴놀린-1-온
34
의 합성
반응식 13
아미드 34는 적절한 용매(예를 들어, THF, DMF, CH2Cl2 등) 중에서 적당한 염기(예를 들어, DIPEA, Et3N 등) 및 표준 아민 커플링 시약(예를 들어, HATU, TBTU, EDCI 등)을 사용하여 상응하는 산 33 및 적절한 아민 16으로부터 표준 아민 커플링 조건으로 얻을 수 있다.
N-아실화를 통한 2H-이소퀴놀린-1-온
40
의 합성
반응식 13a
카복실산 39와 아민 16을 사용해서 반응식 13과 동일한 방법을 적용하여 아미드 40을 제공할 수 있다.
조성물
본 발명의 일 측면은 본 명세서에 기재된 바와 같은 IQ 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물(예컨대 약학적 조성물)에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 본 명세서에 기재된 바와 같은 IQ 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물(예컨대 약학적 조성물)의 제조 방법에 관한 것이다.
용도
본 명세서에 기재된 바와 같은 IQ 화합물은, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 예컨대 PARP(예를 들어, PARP1, TNKS1, TNKS2 등)의 저해 및/또는 Wnt 신호전달의 저해에 의해 개선되는 장애(예로서 질환)의 치료에 유용하다.
PARP(예를 들어, PARP1, TNKS1, TNKS2 등)의 저해 방법에서의 용도
본 발명의 일 측면은 세포를 본 명세서에 기재된 바와 같은 IQ 화합물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는, 시험관내에서 또는 생체내에서 세포내 PARP(예를 들어, PARP1, TNKS1, TNKS2 등)를 저해하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 측면은 세포를 본 명세서에 기재된 바와 같은 IQ 화합물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는, 시험관내에서 또는 생체내에서 세포내 TNKS1 및/또는 TNKS2를 저해하는 방법에 관한 것이다.
당업자는 후보 화합물이 PARP(예를 들어, PARP1, TNKS1, TNKS2 등)를 저해하는지의 여부를 용이하게 측정할 수 있을 것이다. 예컨대 적절한 분석이 본 명세서에 기재되거나, 당업계에 공지되어 있다.
일 실시형태에서, 상기 방법은 시험관내에서 수행된다.
일 실시형태에서, 상기 방법은 생체내에서 수행된다.
일 실시형태에서, IQ 화합물은 약학적으로 허용가능한 조성물의 형태로 제공된다.
지방질, 폐, 위장관(예컨대 장, 결장 포함), 유방(유선), 난소, 전립선, 간(간의), 콩팥(신장), 방광, 췌장, 뇌 및 피부를 포함하나 이에 한정되지 않는 임의 세포 타입이 처리될 수 있다.
예컨대 세포의 샘플을 시험관내에서 증식시키고 화합물을 상기 세포와 접촉시켜, 이들 세포에 대한 화합물의 효과를 관찰할 수 있다. "효과"의 예로서, 세포의 형태적 증상(예컨대 살았는지 죽었는지 등)를 결정할 수 있다. 화합물이 세포에 영향을 미친다고 밝혀진 경우, 이는 동일한 세포 유형의 세포를 보유하는 환자의 치료 방법에서 화합물의 효능의 예후 또는 진단 마커로서 사용될 수 있다.
Wnt 신호전달의 저해 방법에서의 용도
본 발명의 일 측면은 세포를 본 명세서에 기재된 바와 같은 IQ 화합물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는, 시험관내에서 또는 생체내에서 세포내 Wnt 신호전달을 저해하는 방법에 관한 것이다.
당업자는 후보 화합물이 Wnt 신호전달을 저해하는지의 여부를 용이하게 측정할 수 있을 것이다. 예컨대 적절한 분석이 본 명세서에 기재되거나, 당업계에 공지되어 있다.
일 실시형태에서, 상기 방법은 시험관내에서 수행된다.
일 실시형태에서, 상기 방법은 생체내에서 수행된다.
일 실시형태에서, IQ 화합물은 약학적으로 허용가능한 조성물의 형태로 제공된다.
세포 증식의 저해 방법 등에서의 용도
본 명세서에 기재된 IQ 화합물은 예컨대 (a) 세포 증식을 조절(예컨대 저해)하거나; (b) 세포 주기 진행을 저해하거나; (c) 세포자멸사를 촉진하거나; 또는 (d) 이들 중 하나 또는 그 이상의 조합을 수행한다.
본 발명의 일 측면은 세포를 본 명세서에 기재된 바와 같은 IQ 화합물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는, 시험관내 또는 생체내에서의 세포 증식(예컨대 세포의 증식)의 조절(예컨대 저해) 방법, 세포 주기 진행의 저해 방법, 세포자멸사의 촉진 방법 또는 이들 하나 또는 그 이상의 조합에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 상기 방법은 세포를 본 명세서에 기재된 바와 같은 IQ 화합물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는, 시험관내 또는 생체내에서의 세포 증식(예컨대 세포의 증식)의 조절(예컨대 저해) 방법이다.
일 실시형태에서, 상기 방법은 시험관내에서 수행한다.
일 실시형태에서, 상기 방법은 생체내에서 수행한다.
일 실시형태에서, IQ 화합물은 약학적으로 허용가능한 조성물의 형태로 제공된다.
폐, 위장관(예컨대 장, 결장 포함), 유방(유선), 난소, 전립선, 간(간의), 콩팥(신장), 방광, 췌장, 뇌 및 피부를 포함하나 이에 한정되지 않는 임의 세포 타입이 처리될 수 있다.
당업자는 후보 화합물이 세포 증식을 조절(예컨대 저해)하는지 여부 등을 용이하게 측정할 수 있다. 예컨대 특정 화합물에 의해 제공된 활성을 평가하는 데에 편리하게 이용할 수 있는 분석을 본 명세서에 기재한다.
예컨대 세포의 샘플을 시험관내에서 증식시키고 화합물을 상기 세포와 접촉시켜, 이들 세포에 대한 화합물의 효과를 관찰할 수 있다. "효과"의 예로서, 세포의 형태적 증상(예컨대 살았는지 죽었는지 등)를 결정할 수 있다. 화합물이 세포에 영향을 미친다고 밝혀진 경우, 이는 동일한 세포 유형의 세포를 보유하는 환자의 치료 방법에서 화합물의 효능의 예후 또는 진단 마커로서 사용될 수 있다.
요법 방법에서의 용도
본 발명의 다른 측면은 요법에 의해 인체 또는 동물체의 치료 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 IQ 화합물에 관한 것이다.
약제 제조에서의 용도
본 발명의 다른 측면은 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 본 명세서에 기재된 바와 같은 IQ 화합물의 용도에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 상기 약제는 IQ 화합물을 포함한다.
치료 방법
본 발명의 다른 측면은 본 명세서에 기재된 바와 같은 IQ 화합물의 치료 유효량을 바람직하게는 약학적 조성물 형태로 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
치료되는 장애 - PARP(예를 들어, PARP1, TNKS1, TNKS2 등)의 저해에 의해 개선되는 장애
(예컨대 요법 방법에서의 용도, 상기 약제의 제조에서의 용도, 상기 치료 방법에서의 용도의) 일 실시형태에서, 상기 치료는 PARP의 저해에 의해 개선되는 장애(예컨대 질환)의 치료이다.
(예컨대 요법 방법에서의 용도, 상기 약제의 제조에서의 용도, 상기 치료 방법에서의 용도의) 일 실시형태에서, 상기 치료는 TNKS1 및/또는 TNKS2의 저해에 의해 개선되는 장애(예컨대 질환)의 치료이다.
치료되는 장애 - 증식성 증상
일 실시형태에서, (예컨대 요법 방법에서의 용도, 상기 약제의 제조에서의 용도, 상기 치료 방법에서의 용도의), 상기 치료는 증식성 증상의 치료이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "증식성 증상"는 신생물 또는 과다형성 성장과 같이 원하지 않는, 과도하거나 또는 비정상적인 세포의 원하지 않는 또는 제어되지 않는 세포 증식에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 상기 치료는 하기의 치료이다: 예컨대 신생물, 과다형성 및 종양(예컨대 조직구종, 신경아교종, 별아교세포종, 골종), 암(하기 참조), 건선, 골 질환, (예컨대 결합 조직의) 섬유 증식성 질환, 폐 섬유증, 죽상 경화증, 혈관내 민무늬근 세포 증식, 예컨대 혈관 성형술 후 협착 또는 재협착을 포함하나 이에 한정되지 않는, 양성, 전암성 또는 악성 세포 증식을 특징으로 하는 증식성 증상.
치료되는 장애 - 암
(예컨대 요법 방법에서의 용도, 상기 약제의 제조에서의 용도, 상기 치료 방법에서의 용도의) 일 실시형태에서, 상기 치료는 암의 치료이다.
일 실시형태에서, 상기 치료는 PARP를 과발현하는 암 세포를 특징으로 하거나, 또는 이를 추가 특징으로 하는 암의 치료이다.
일 실시형태에서, 상기 치료는 TNKS1 및/또는 TNKS2를 과발현하는 암 세포를 특징으로 하거나, 또는 이를 추가 특징으로 하는 암의 치료이다.
일 실시형태에서, 상기 치료는 폐암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 위장관암, 위암, 대장암, 결장암, 직장암, 직장결장암, 갑상선암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 고환암, 간암, 신장암, 신세포(renal cell) 암종, 방광암, 췌장암, 뇌암, 신경아교종, 육종, 골육종, 골암, 비인두암(예컨대 두부암, 경부암), 피부암, 편평 세포암(squamous cancer), 카포시 육종, 흑색종, 악성 흑색종, 림프종 또는 백혈병의 치료이다.
일 실시형태에서, 상기 치료는 하기의 치료이다:
암종, 예컨대 방광, 유방, 결장(예컨대 직장결장 암종, 예컨대 결장 선암종 및 결장 선종), 신장, 표피, 간, 폐(예컨대 선암종, 소세포 폐암 및 비소세포 폐 암종), 식도, 담낭, 난소, 췌장(예컨대 외분비 췌장 암종), 위, 자궁경부, 갑상선, 전립선, 피부(예컨대 편평 세포 암종)의 암종;
림프 계통(lymphoid lineage)의 조혈 종양, 예컨대 백혈병, 급성 림프성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 모발상 세포 림프종 또는 버킷 림프종;
골수 계통의 조혈 종양, 예컨대 급성 및 만성 골수 백혈병, 골수 형성 이상 증후군 또는 전골수구성 백혈병;
중간엽 유래의 종양, 예컨대 섬유 육종 또는 횡문근 육종;
중추 또는 말초 신경계의 종양, 예컨대 별아교세포종, 신경모세포종, 신경아교종 또는 신경초종;
흑색종; 정상피종; 기형 암종; 골육종; 제노데로마 피그멘토움(xenoderoma pigmentoum); 케라톡탄토마(keratoctanthoma); 갑상선 소포암; 또는 카포시 육종.
일 실시형태에서, 상기 치료는 고형 종양 암의 치료이다.
일 실시형태에서, 상기 치료는 두경부암; 신경계암; 폐/종격암; 유방암; 식도암; 위암; 간암; 담도암; 췌장암; 소장암; 대장암; 부인과암; 비뇨생식기암; 갑상선암; 부신암; 피부암; 골육종; 연조직육종; 소아과 악성 종양; 호지킨병; 비호지킨 림프종; 골수종; 백혈병; 또는 원발 부위 불명으로부터의 전이의 치료이다.
일 실시형태에서, 상기 치료는 암 전이의 치료이다.
일 실시형태에서, 암은 암 줄기세포를 특징으로 하거나, 또는 이를 추가 특징으로 한다.
항암 효과는 세포 증식의 조절, 세포 주기 진행의 저해, 혈관 형성(신생 혈관의 형성)의 저해, 전이(이의 유래로부터의 종양의 확산)의 저해, 세포 이동(암 세포의 다른 신체 부위로의 확산)의 저해, 침입(종양 세포의 이웃하는 정상 구조로의 확산)의 저해 또는 세포자멸사(프로그램화된 세포사)의 촉진을 포함하나 이에 한정되지 않는 하나 또는 그 이상의 메카니즘을 통해 일어날 수 있다. 본 발명의 화합물은 본 명세서에 논의된 메카니즘과 무관하게 본 명세서에 기재된 암의 치료에 사용될 수 있다.
치료되는 장애 - 탄키라제 저해와 관련된 비-암 징후
일 실시형태에서, 상기 치료는 신경병성 장애, 예컨대 다발성 경화증(MS); 탈수와 관련된 신경 장애; 신생아 저산소성 허혈성 외병증(HIE); 신생아 심실주위 백색연화증(PVL); 심장 관련 병태, 예컨대 심근 경색; 심근 손상(예를 들면, 심근 손상 복구를 위한); 감염성 질환, 예컨대 단순 헤르페스 바이러스(HSV)에 관련된 병태; 엡스타인-바 바이러스(EBV)에 관련된 병태; 대사성 질환, 예컨대 포도당 흡수가 제대로 기능하지 않는 대사성 질환, 예컨대 2형 당뇨병과 같은 당뇨병; 또는 섬유증(예컨대, 폐 섬유증)의 치료이다.
일 실시형태에서, 상기 치료는 신경병성 장애, 예컨대 다발성 경화증(MS); 신생아 저산소성 허혈성 외병증(HIE); 신생아 심실주위 백색연화증(PVL); 심장 관련 병태, 예컨대 심근 경색; 단순 헤르페스 바이러스(HSV)에 관련된 병태; 엡스타인-바 바이러스(EBV)에 관련된 병태; 또는 2형 당뇨병과 같은 대사성 질환의 치료이다.
치료되는 장애 - Wnt 신호전달과 관련된 비-암 징후
일 실시형태에서, 상기 치료는 알츠하이머병; 후발성 알츠하이머병; 듀프이트렌 피부병; 치아 발육부전; 안내 혈관 장해; 골화석증-가신경교종 증후군(OPPG); 삼출 유리체 망막증; 가족성 삼출 유리체 망막증; 망막 혈관형성; 정신분열증; 골다공증; 피부 저형성증; XX 성전환; 뮐러 관퇴화 및 남성화; SERKAL 증후군; 무조증; 하조피; 경화협착증; 판부헴 질환; 마부 증후군; 치아-손발톱-피부 저형성증; 2형 당뇨병; 비만; 조기 발생 비만; 신증, 예컨대 HIV-관련 신증; 조기 관상동맥 질환; 골밀도 결함; 테트라-아멜리아 증후군; 이지증; 미골부 중복; 마부 증후군; 치아-손발톱-피부 이형성; 골격 이형성증; 국한성 피부 저형성증; 상염색체 열성 무조증; 또는 신경관 결손의 치료이다.
일 실시형태에서, 상기 치료는 알츠하이머병; 듀프이트렌 피부병; 치아 발육부전; 삼출 유리체 망막증; 정신분열증; 골다공증; 피부 저형성증; XX 성전환; 무조증; 하조피; 경화협착증; 판부헴 질환; 마부 증후군; 치아-손발톱-피부 저형성증; 조기 발생 비만; 또는 신증, 예컨대 HIV-관련 신증의 치료이다.
치료
장애의 치료라는 문맥에서 본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "치료"는 일반적으로 몇 가지 소정의 치료 효과, 예컨대 장애의 진행 저해, 진행 속도의 감소, 진행 속도의 정지, 장애의 증상 개선, 장애의 개선, 및 장애의 치유가 달성되는 인간 또는 동물의 치료(예컨대 수의과적 용도에서)에 관한 것이다. 예방적 조치(즉 예방)로서의 치료도 포함된다. 예컨대, 아직 장애가 생기지 않았으나 장애가 생길 위험이 있는 환자에의 사용도 용어 "치료"에 포함된다.
예컨대 치료는 암의 예방, 암 발생 감소, 암 증상 개선 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "치료 유효량"은 소정의 치료 요법에 따라 투여시 적당한 이익/위험 비를 가지며 일부 소정의 치료 효과를 생성시키기에 유효한 화합물 또는 물질, 또는 화합물을 포함하는 조성물 또는 제형의 양에 관한 것이다.
병용 요법
용어 "치료"는 2 이상의 치료 또는 요법을 예컨대 순차적으로 또는 동시에 조합한 병용 치료 및 요법을 포함한다. 예컨대 본 명세서에 기재된 화합물은 또한 병용 요법으로, 예컨대 다른 제제와 함께 사용할 수 있다. 치료 및 요법의 예는 화학 요법[예컨대 약물, (예컨대 면역 요법에서와 같이) 항체, (예컨대 광역학 요법, GDEPT, ADEPT 등에서와 같이) 프로드럭을 비롯한 활성제의 투여]; 수술; 방사선 요법; 광역학 요법; 유전자 요법; 및 식이 제어를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 일 측면은 후술하는 바와 같이 하나 또는 그 이상(예컨대 1, 2, 3, 4 등)의 추가 치료제와 조합되는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물에 관한 것이다.
특정 조합은 숙련의에게 공지된 투여 요법 및 일반적인 상식을 이용하여 용량을 선택할 수 있는 의사의 결정에 달려 있다.
제제(즉, 본 명세서에 기재된 화합물 + 1 이상의 다른 제제)는 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있으며, 용량 스케쥴을 변경하고 상이한 경로를 통해 따로 투여할 수 있다. 예컨대 순차 투여시, 제제를 가까운 간격으로(예컨대 5 내지 10 분의 기간에 걸쳐) 또는 더 긴 간격으로(예컨대 1, 2, 3, 4 또는 그 이상의 시간 간격으로 또는 필요시 더 긴 기간으로) 투여할 수 있으며, 정확한 투여 요법은 치료제(들)의 특성에 맞춘다.
제제(즉, 본 명세서에 기재된 화합물 + 1 이상의 다른 제제)는 단일 제형에 함께 제제화할 수 있거나, 또는 대안적으로 개별 제제를 따로 제제화하고 임의로 이의 사용 설명서와 함께 키트의 형태로 제공할 수 있다.
본 명세서에 기재된 IQ 화합물과 공동-투여/그와의 치료와 병용될 수 있는 추가 제제/요법의 예로서는 하기이 포함된다: 항대사성 물질; 알킬화제; 방추체 저해제; 토포이소머라제 저해제; DNA 결합제; 키나아제 저해제; 치료 항체; PARP 저해제; NAD 대사 저해제; 대사성 저해제; 표적체; 내분비제 등.
다른 용도
본 명세서에 기재된 IQ 화합물은 또한 PARP(예를 들어, PARP1, TNKS1, TNKS2 등)을 저해하거나, Wnt 신호전달 등을 저해하기 위해 세포 배양 첨가제로서 사용할 수 있다.
본 명세서에 기재된 IQ 화합물은 또한 예컨대 후보 숙주가 해당 화합물로의 치료로부터 이익을 얻을 수 있는지를 결정하기 위해 시험관내 분석의 일부로서 사용할 수 있다.
본 명세서에 기재된 IQ 화합물은 예컨대 다른 화합물, 다른 PARP(예를 들어, PARP1, TNKS1, TNKS2 등) 저해제 또는 다른 Wnt 신호전달 저해제 등을 확인하기 위한 분석에서 표준물로서 사용할 수 있다.
키트
본 발명의 일 측면은 (a) 예컨대 바람직하게는 적절한 용기에 및/또는 적절한 포장과 함께 제공된 본 명세서에 기재된 바와 같은 IQ 화합물 또는 본 명세서에 기재된 IQ 화합물을 포함하는 조성물; 및 (b) 사용 설명서, 예컨대 화합물 또는 조성물의 투여 방법에 대한 서면 설명서를 포함하는 키트에 관한 것이다.
서면 설명서는 또한 활성 성분이 적절한 치료제라는 지시 리스트를 포함할 수 있다.
투여 경로
IQ 화합물 또는 IQ 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 전신적/말초적으로든 또는 국소적으로든(즉 소정 작용 부위에) 임의의 편리한 투여 경로에 의해 대상체에게 투여할 수 있다.
투여 경로는 경구(예컨대 섭취에 의함); 볼; 설하; 경피(예컨대 패치, 석고에 의한 것 포함); 경점막(예컨대 패치, 석고에 의한 것 포함); 비내(예컨대 코 스프레이에 의함); 눈(예컨대 점안액에 의함); 폐(예컨대 입 또는 코를 통한 에어로졸을 통한 흡입 또는 통기 요법에 의함); 직장(예컨대 좌제 또는 관장제에 의함); 질(예컨대 페서리에 의함); 예컨대 피하, 피내, 근육내, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척추강내, 척수강내, 피막내, 피막하, 안와내, 복막내, 기관내, 표피하, 관절내, 거미막하 및 흉골내를 비롯한 주입에 의한 비경구; 예컨대 피하 또는 근육내 데포 또는 저장소(reservoir)의 이식에 의한 것을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
대상체/환자
상기 대상체/환자는 척삭 동물, 척추 동물, 포유 동물, 태반 포유 동물, 유대 동물(예컨대 캥거루, 웜뱃), 설치류(예컨대 기니피그, 햄스터, 래트, 마우스), 생쥐(예컨대 마우스), 토끼목 포유 동물(예컨대 토끼), 조류(예컨대 새), 갯과 동물(예컨대 개), 고양잇과 동물(예컨대 고양이), 말류(예컨대 말), 돼지류(예컨대 돼지), 양류(예컨대 양), 솟과 동물(예컨대 소), 영장류, 유인원(예컨대 꼬리 있는 원숭이 또는 꼬리 없는 원숭이), 꼬리 있는 원숭이(예컨대 명주 원숭이, 개코 원숭이), 꼬리 없는 원숭이(예컨대 고릴라, 침팬지, 오랑우탄, 긴팔 원숭이) 또는 인간일 수 있다.
또한, 상기 대상체/환자는 발생 형태에 있는 임의의 것, 예컨대 태아일 수 있다.
바람직한 일 실시형태에서, 상기 대상체/환자는 인간이다.
제제
IQ 화합물을 단독으로 투여할 수 있지만, 이는 적어도 하나의 본 명세서에 기재된 바와 같은 IQ 화합물을, 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제, 보조제, 충전제, 완충액, 보존제, 항산화제, 윤활제, 안정화제, 가용화제, 계면활성제(예컨대 습윤제), 차페제, 착색제, 향미제 및 감미제를 포함하나 이에 한정되지 않는 당업자에게 잘 알려진 1 이상의 다른 약학적으로 허용가능한 성분과 함께 포함하는 약학적 제제(예컨대 조성물, 제제, 상기 약제)로서 제공하는 것이 바람직하다. 제제는 다른 활성화제, 예컨대 다른 치료제 또는 예방제를 추가로 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 정의된 바의 약학적 조성물, 및 적어도 하나의 본 명세서에 기재된 바와 같은 IQ 화합물을 당업자에게 잘 알려진 하나 또는 그 이상의 다른 약학적으로 허용가능한 성분, 예컨대 담체, 희석제, 부형제 등과 함께 혼합하는 것을 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법을 추가로 제공한다. 분리된 단위(예컨대 정제 등)으로 제제화하는 경우, 각각의 단위는 소정량(용량)의 화합물을 함유한다.
본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "약학적으로 허용가능한"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에 있고, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 해당 대상체(예컨대 인간)의 조직과 접촉시 사용하기에 적절하며, 적당한 이익/위험 비를 갖는 화합물, 성분, 재료, 조성물, 제형 등에 관한 것이다. 각각의 담체, 희석제, 부형제 등은 또한 다른 제제 성분과 양립한다는 측면에서 "허용가능"해야 한다.
적절한 담체, 희석제, 부형제 등은 표준 약학 문헌, 예컨대 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990; and Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, 2005)에서 찾을 수 있다.
제제는 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다. 이러한 방법은 화합물을 하나 또는 그 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 화합물을 담체(예컨대 액상 담체, 미분화된 고상 담체 등)와 균일 및 친밀하게 회합시킨 후 필요할 경우 생성물을 성형하는 단계에 의해 제조한다.
고속 또는 저속 방출; 즉시 방출, 지연(delayed, timed) 방출 또는 지속 방출: 또는 이의 조합을 제공하도록 제제를 제조할 수 있다.
제제는 적절하게는 액체, 용액(예컨대 수성, 비수성), 현탁액(예컨대 수성, 비수성), 에멀젼(예컨대 수중유, 유중수), 엘릭시르, 시럽, 연질약, 구강 세척제, 점적 약제, 정제(예컨대 코팅 정제 포함), 과립, 분말, 로젠지, 향정, 캡슐(예컨대 경질 및 연질 젤라틴 캡슐 포함), 카세제, 환제, 앰풀, 볼러스, 좌제, 페서리, 팅크제, 겔, 페이스트, 연고, 크림, 로션, 오일, 폼, 스프레이, 분무제 또는 에어로졸의 형태일 수 있다.
제제는 적절하게는 하나 또는 그 이상의 화합물, 및 임의로 예컨대 관통, 침투 및 흡수 강화제를 비롯한 하나 또는 그 이상의 다른 약학적으로 허용가능한 성분이 함침된 패치, 접착성 석고, 붕대, 드레싱 등으로서 제공할 수 있다. 제제는 또한 적절하게는 데포 또는 저장소의 형태로 제공할 수 있다.
화합물은 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용가능한 성분에 용해되거나, 이에 현탁되거나 또는 이와 혼합될 수 있다. 화합물은 예컨대 혈액 성분 또는 하나 또는 그 이상의 기관에 화합물을 표적화하도록 설계된 리포좀 또는 다른 미립자에 제공될 수 있다.
(예컨대 섭취에 의한) 경구 투여에 적절한 제제는 액체, 용액(예컨대 수성, 비수성), 현탁액(예컨대 수성, 비수성), 에멀젼(예컨대 수중유, 유중수), 엘릭시르, 시럽, 연질약, 정제, 과립, 분말, 캡슐, 카세제, 환제, 앰풀 및 볼러스를 포함한다.
볼 투여에 적절한 제제는 구강 세척제, 로젠지, 향정 뿐 아니라, 패치, 접착성 석고, 데포 및 저장소를 포함한다. 로젠지는 통상적으로 향미 베이시스, 일반적으로 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스에 화합물을 포함한다. 향정은 통상적으로 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로오스 및 아카시아와 같은 불활성 매트릭스에 화합물을 포함한다. 구강 세척제는 통상적으로 적절한 액상 담체에 화합물을 포함한다.
설하 투여에 적절한 제제는 정제, 로젠지, 향정, 캡슐 및 환제를 포함한다.
경구 경점막 투여에 적절한 제제는 액체, 용액(예컨대 수성, 비수성), 현탁액(예컨대 수성, 비수성), 에멀젼(예컨대 수중유, 유중수), 구강 세척제, 로젠지, 향정 뿐 아니라, 패치, 접착성 석고, 데포 및 저장소를 포함한다.
비경구 경점막 투여에 적절한 제제는 액체, 용액(예컨대 수성, 비수성), 현탁액(예컨대 수성, 비수성), 에멀젼(예컨대 수중유, 유중수), 좌제, 페서리, 겔, 페이스트, 연고, 크림, 로션, 오일 뿐 아니라, 패치, 접착성 석고, 데포 및 저장소를 포함한다.
경피 투여에 적절한 제제는 겔, 페이스트, 연고, 크림, 로션 및 오일 뿐 아니라, 패치, 접착성 석고, 붕대, 드레싱, 데포 및 저장소를 포함한다.
정제는 통상적인 수단, 예컨대 임의로 하나 또는 그 이상의 보조 성분과의 압축 또는 성형에 의해 제조할 수 있다. 압축 정제는 적절한 기계에서 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 화합물을 압축하고, 임의로 하나 또는 그 이상의 결합제(예컨대 포비돈, 젤라틴, 아카시아, 소르비톨, 트래거캔스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스); 충전제 또는 희석제(예컨대 락토오스, 미정질 셀룰로오스, 인산수소칼슘); 윤활제(예컨대 스테아르산마그네슘, 탈크, 실리카); 붕해제(예컨대 글리콜산전분나트륨, 가교 포비돈, 가교 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스); 계면활성제 또는 분해제 또는 습윤제(예컨대 황산라우릴나트륨); 보존제(예컨대 메틸 p-하이드록시벤조에이트, 프로필 p-하이드록시벤조에이트, 소르브산); 향미제, 향미 강화제 및 감미제와 혼합하여 제조할 수 있다. 성형 정제는 적절한 기계에서 불활성 액상 희석제로 습윤된 분말화 화합물의 혼합물을 성형하여 제조할 수 있다. 정제는 임의로 코팅 또는 스코링(scoring)할 수 있으며, 예컨대 소정 방출 프로필을 제공하기 위해 다양한 비율로 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스를 사용하여 화합물의 저속 또는 제어 방출을 제공하기 위해 제제화할 수 있다. 정제에 임의로 예컨대 방출에 영향을 미치기 위한 코팅, 예컨대 위 외에 창자의 일부에서 방출되도록 하기 위한 장용 코팅을 제공할 수 있다.
연고는 통상적으로 화합물 및 파라핀 또는 수혼화성 연고 베이스로부터 제조한다.
크림은 통상적으로 화합물 및 수중유 크림 베이스로부터 제조한다. 필요할 경우, 크림 베이스의 수상은 예컨대 적어도 30% w/w의 다가 알콜, 즉 2 이상의 하이드록실기를 갖는 알콜, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제제는 바람직하게는 피부 또는 다른 영향 받는 부분을 통한 화합물의 흡수 또는 침투를 강화시키는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 피부 침투 강화제의 예는 디메틸설폭시드 및 관련 유사체를 포함한다.
에멀젼은 통상적으로 화합물 및 임의로 유화제[에멀전트(emulgent)로도 공지됨]만을 포함할 수 있는 유상으로부터 제조하거나, 또는 이는 적어도 하나의 유화제와 지방 또는 오일, 또는 지방 및 오일 모두의 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 친수성 유화제가 안정화제로서 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함된다. 오일 및 지방 모두를 포함하는 것도 바람직하다. 안정화제(들)가 있거나 없는 유화제(들)는 소위 유화 왁스를 구성하고, 왁스는 오일 및/또는 지방과 함께 크림 제제의 유성 분산상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다.
적절한 에멀전트 및 에멀젼 안정화제는 Tween 60, Span 80, 세토스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트 및 황산라우릴나트륨을 포함한다. 제제에 적절한 오일 또는 지방의 선택은 소정의 미용 특성의 달성을 기준으로 하는데, 이는 약학적 에멀젼 제제에 사용 가능한 대부분의 오일에서 화합물의 용해도가 매우 낮을 수 있기 때문이다. 따라서, 크림은 바람직하게는 튜브 또는 다른 용기로부터의 누출을 피하기 위해 적절한 일관성을 갖는 기름기 없고 오염이 안 되며 세정 가능한 제품이어야 한다. 직쇄형 또는 분지쇄형 사슬, 일염기성 또는 이염기성 알킬 에스테르, 예컨대 디이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트, 또는 Crodamol CAP로서 공지된 분지쇄형 에스테르의 블렌드를 사용할 수 있으며, 마지막 3개가 바람직한 에스테르이다. 이들은 요구되는 특성에 따라 단독 사용하거나 병용할 수 있다. 대안적으로, 고융점 액체, 예컨대 백색 연질 파라핀 및/또는 액상 파라핀 또는 다른 광유를 사용할 수 있다.
담체가 액체인 경우 비내 투여에 적절한 제제는 예컨대 코 스프레이, 코 점적액을 포함하거나, 또는 분무기에 의한 에어로졸 투여의 경우 화합물의 수성 또는 유성 용액을 포함한다.
담체가 고체인 경우 비내 투여에 적절한 제제는 예컨대 약 20 내지 약 500 미크론 범위의 입자 크기를 갖는 거친 분말로서 제공된 것들을 포함하며, 이는 코로 들이쉬는, 즉 코 가까이 놓인 분말의 용기로부터 비강을 통해 빠르게 흡입시키는 방식으로 투여된다.
(예컨대 흡입 또는 통기 요법에 의한) 폐 투여에 적절한 제제는 가압 팩으로부터 나오는 에어로졸 스프레이로서 제공된 것들을 포함하며, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로-테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적절한 가스와 같은 적절한 추진제를 사용한다.
눈 투여에 적절한 제제는 화합물이 적절한 담체, 특히 화합물에 대한 수성 용매에 용해 또는 현탁된 점안액을 포함한다.
직장 투여에 적절한 제제는 예컨대 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반액상 또는 액상 폴리올, 예컨대 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적절한 베이스를 포함하는 좌제로서, 또는 관장제에 의한 치료를 위한 용액 또는 현탁액으로서 제공될 수 있다.
질 투여에 적절한 제제는 화합물 외에 적절한 것으로 당업계에 공지된 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제제로서 제공될 수 있다.
(예컨대 주입에 의한) 비경구 투여에 적절한 제제는 화합물이 용해, 현탁 또는(예컨대 리포솜 또는 다른 미립자에) 제공된 수성 또는 비수성, 등장성, 무발열, 살균 액체(예컨대 용액, 현탁액)를 포함한다. 이러한 액체는 추가로 다른 약학적으로 허용가능한 성분, 예컨대 항산화제, 완충액, 보존제, 안정화제, 정균제, 현탁제, 증점제, 및 의도하는 수용자의 혈액(또는 다른 관련 체액)으로 제제에 등장성을 부여하는 용질을 함유할 수 있다. 부형제의 예는 예컨대 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등을 포함한다. 이러한 제제에 사용하기에 적절한 등장성 담체의 예는 염화나트륨 주사액, 링거액 또는 유산 링거 주사액을 포함한다. 통상적으로, 액체 중 화합물의 농도는 약 1 ng/㎖ 내지 약 10 ㎍/㎖, 예컨대 약 10 ng/㎖ 내지 약 1 ㎍/㎖이다. 제제는 단일 용량 또는 다중 용량 밀봉 용기, 예컨대 앰풀 및 바이알에 제공될 수 있으며, 사용 직전에 주사를 위한 살균 액상 담체, 예컨대 물의 첨가만을 필요로 하는 동결 건조 조건에서 저장할 수 있다. 임시 주사액 및 현탁액을 살균 분말, 과립 및 정제로부터 제조할 수 있다.
용량
IQ 화합물, 및 IQ 화합물을 포함하는 조성물의 적당한 용량은 환자에 따라 달라질 수 있음을 당업자는 이해할 것이다. 최적 용량의 결정은 일반적으로 임의의 위험 또는 해로운 부작용에 대한 치료 이익의 수준의 균형을 맞추는 것을 수반할 것이다. 선택되는 용량 수준은 특정 IQ 화합물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, IQ 화합물의 배설 속도, 상기 치료 지속 기간, 병용하는 다른 약물, 화합물 및/또는 재료, 장애의 심각도, 및 환자의 종, 성별, 연령, 체중, 증상, 전신 건강 및 이전의 의학적 이력을 포함하나 이에 한정되지 않는 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 일반적으로 실질적으로 유해하거나 해로운 부작용을 초래하지 않고 소정 효과를 달성하는 작용 부위에서 국소 농도를 달성하도록 용량이 선택될 것이지만, IQ 화합물의 양 및 투여 경로는 최종적으로 의사, 수의사 또는 임상의가 선택할 것이다.
투여는 치료 과정에 거쳐 일 투여로, 계속적으로 또는 간헐적으로(예컨대 적절한 간격의 분할 투여로) 실시할 수 있다. 가장 효과적인 투여 수단 및 용량을 결정하는 방법은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 요법에 사용되는 제제, 요법의 목적, 상기 치료되는 표적 세포(들) 및 치료되는 대상체에 따라 달라질 수 있다. 단일 투여 또는 다중 투여를 실시할 수 있으며, 용량 수준 및 패턴은 치료 의사, 수의사 또는 임상의가 선택한다.
일반적으로, IQ 화합물의 적절한 용량은 1일당 대상체의 체중 1 ㎏당 약 10 ㎍ 내지 약 250 ㎎(더욱 통상적으로 약 100 ㎍ 내지 약 25 ㎎) 범위이다. 화합물이 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭 등인 경우, 투여량은 모화합물을 기준으로 계산하며, 이에 따라 사용되는 실제 중량은 비례하여 증가한다.
실시예
화학적 합성
본 명세서에 기술된 바와 같이, 하기 실시예는 오로지 본 발명을 설명하기 위해 제공되며 본 발명의 범주를 제한하려는 의도는 아니다.
분석 방법
역상 분취용 HPLC-MS: 분취용 C-18 컬럼을 사용하는 분취용 LC-MS에 의한 질량-지시된 정제(Phenomenex Luna C18(2), 100 x 21.2 mm, 5 ㎛).
생성물 및 중간체의 분석은 하기 기술된 매개변수를 사용하는 역상 분석 HPLC-MS를 사용하여 수행되었다.
HPLC
분석 방법:
AnalpH2_MeOH_4분: Phenomenex Luna C18(2) 3 ㎛, 50 x 4.6 mm; A = 물 + 0.1% 포름산; B = MeOH; 45℃; %B: 0분 5%, 1분 37.5%, 3분 95%, 3.51분 5%, 4.5분 5%; 2.25 mL/분.
AnalpH2_MeOH_4분(1): Phenomenex Luna C18(2) 3 ㎛, 50 x 4.6 mm; A = 물 + 0.1% 포름산; B = MeOH + 0.1% 포름산; 45℃; %B: 0분 5%, 1분 37.5%, 3분 95%, 3.51분 5%, 4.5분 5%; 2.25 mL/분.
AnalpH2_MeOH_4분(2): Phenomenex Luna C18(2) 3 ㎛, 50 x 4.6 mm; A = 물 + 0.1% 포름산; B = MeOH + 0.1% 포름산; 40℃; %B: 0분 5%, 1분 37.5%, 3분 95%, 3.51분 5%, 4.5분 5%; 2.25 mL/분.
AnalpH2_MeOH_4분(3): Phenomenex Luna C18(2) 3 ㎛, 50 x 4.6 mm; A = 물 + 0.1% 포름산; B = MeOH + 0.1% 포름산; 45℃; %B: 0분 5%, 1분 37.5%, 3분 95%, 3.51분 5%, 4.0분 5%; 2.25 mL/분.
AnalpH9_MeOH_4분: Phenomenex Luna C18(2) 3 ㎛, 50 x 4.6 mm; A = 물 pH9(중탄산염 암모늄 10 mM); B = MeOH; 45℃; %B: 0분 5%, 1분 37.5%, 3분 95%, 3.51분 5%, 4.5분 5%; 2.25 mL/분.
AnalpH9_MeOH_4분(1): Phenomenex Luna C18(2) 3 ㎛, 50 x 4.6 mm; A = 물 pH9(중탄산염 암모늄 10 mM); B = MeOH + 0.1% 포름산; 45℃; %B: 0분 5%, 1분 37.5%, 3분 95%, 3.51분 5%, 4.5분 5%; 2.25 mL/분.
AnalpH9_MeOH_4분(2): Phenomenex Luna C18(2) 3 ㎛, 50 x 4.6 mm; A = 물 pH9(중탄산염 암모늄 10 mM); B = MeOH; 45℃; %B: 0분 5%, 1분 37.5%, 3분 95%, 3.51분 5%, 4.0분 5%; 2.25 mL/분.
AnalpH2_MeCN_TFA_4분: Acquity UPLC BEH C18 1.7 ㎛, 50 x 2.1 mm; A = 물 + 0.025% TFA; B = 아세토니트릴 + 0.025% TFA; %B: 0분 15%, 3분 95%, 4분 95%, 4.1분 15%; 0.4 mL/분.
AnalpH2_MeCN_TFA_4분(1): Acquity UPLC BEH C18 1.7 ㎛, 50 x 2.1 mm; A = 물 + 0.025% TFA; B = 아세토니트릴 + 0.025% TFA; %B: 0분 50%, 4분 80%, 6분 80%, 6.1분 50%; 0.3 mL/분.
AnalpH2_MeCN_FA_7분(XTERRA1.m): Xterra C18 2.5 ㎛, 50 x 4.6 mm; A = 물 + 0.1% FA; B = 아세토니트릴 + 0.1% FA; %B: 0분 20%, 4분 90%, 7분 90%, 7.1분 20%; 1.0 mL/분.
AnalpH9_MeCN_AB_10분(Develosil): Develosil C18 2.7 ㎛, 150 x 4.6 mm; A = 물 + 0.01 M 중탄산염 암모늄; B = 아세토니트릴; %B: 0분 50%, 4분 90%, 10분 90%, 10.1분 50%; 1.0 mL/분.
AnalpH2_MeOH_QC: Phenomenex Luna C18(2) 3 ㎛, 150 x 4.6 mm; A = 물 + 0.1% 포름산; B = MeOH; 35℃; %B: 0분 5%, 7.5분 95%, 10분 95%, 10.10분 5%,13.0분 5%; 1.5 mL/분.
AnalpH2_MeOH_QC(1): Phenomenex Luna C18(2) 3 ㎛, 150 x 4.6 mm; A = 물 + 0.1% 포름산; B = MeOH + 0.1% 포름산; 40℃; %B: 0분 5%, 7.5분 95%, 10분 95%, 10.10분 5%,13.0분 5%; 1.5 mL/분.
AnalpH2_MeOH_QC(2): Phenomenex Gemini C18 5 ㎛,150 x 4.6 mm; A = 물 + 0.1% 포름산; B = MeOH + 0.1% 포름산; 40℃; %B: 0분 5%, 7.5분 95%, 10분 95%, 10.10분 5%,13.0분 5%; 1.5 mL/분.
AnalpH2_MeOH_QC(3): Phenomenex Gemini C18 5 ㎛, 250 x 4.6 mm; A = 물 + 0.1% 포름산; B = MeOH + 0.1% 포름산; 40℃; %B: 0분 5%, 16분 95%, 18분 95%, 18.10분 5%, 24.0분 5%; 1.5 mL/분.
AnalpH9_MeOH_QC: Phenomenex Luna C18(2)) 3 ㎛, 50 x 4.6 mm; A = 물 + pH9(중탄산염 암모늄 10 mM); B = MeOH; 35℃; %B: 0분 5%, 7.5분 95%, 10분 95%, 10.10분 5%,13.0분 5%; 1.5 mL/분.
AnalpH9_MeOH_QC(1): Phenomenex Luna C18(2) 3 ㎛, 50 x 4.6 mm; A = 물 + pH9(중탄산염 암모늄 10 mM); B = MeOH + 0.1% 포름산; 35℃; %B: 0분 5%, 7.5분 95%, 10분 95%, 10.10분 5%,13.0분 5%; 1.5 mL/분.
AnalpH2_MeOH_QC(Sunfire): Waters Sunfire C18(2) 5 ㎛, 100 x 4.6 mm; A = 물 + 0.1% 포름산; B = MeOH; 35℃; %B: 0분 5%, 7.5분 95%, 10분 95%, 10.10분 5%,13.0분 5%; 1.5 mL/분.
AnalpH2_MeOH_QC(Sunfire1): Waters Sunfire C18(2) 5 ㎛, 100 x 4.6 mm; A = 물 + 0.1% 포름산; B = MeOH + 0.1% 포름산; 40℃; %B: 0분 5%, 7.5분 95%, 10분 95%, 10.10분 5%,13.0분 5%; 1.5 mL/분.
AnalpH9_MeOH_QC(Sunfire): Waters Sunfire C18(2) 5 ㎛, 100 x 4.6 mm; A = 물 + pH9(중탄산염 암모늄 10 mM); B = MeOH; 35℃; %B: 0분 5%, 7.5분 95%, 10분 95%, 10.10분 5%,13.0분 5%; 1.5 mL/분.
AnalpH9_MeOH_QC(Sunfire1): Waters Sunfire C18(2) 5 ㎛, 100 x 4.6 mm; A = 물 + pH9(중탄산염 암모늄 10 mM); B = MeOH + 0.1% 포름산; 35℃; %B: 0분 5%, 7.5분 95%, 10분 95%, 10.10분 5%,13.0분 5%; 1.5 mL/분.
키랄
HPLC
분취
방법 :
키랄_방법_1: Daicel IA, 10 ㎛, 250 x 20 mm; MeOH + 0.2% 디에틸아민
키랄_방법_2: Daicel IA, 10 ㎛, 250 x 20 mm; 50%(MeCN + 3% 디에틸아민) + 50% EtOH
키랄_방법_3: Daicel IA, 10 ㎛, 250 x 20 mm; EtOH + 0.05% 디에틸아민
화학식 4 - 6의 2H-이소퀴놀린-1-온의 합성
반응식 A(경로 1을 통해)
반응식 A, 단계 A:
N,N
-
디에틸
-
벤즈아미드
유도체 2의 합성
N,N
-
디에틸
-2,3-디메틸-
벤즈아미드
CH2Cl2/DMF(118 mL/ 12 mL) 중 2,3-디메틸-벤조산(1.52 g, 10.1 mmol)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(1.76 mL, 10.1 mmol) 및 TBTU(3.25 g, 10.1 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 50분 동안 RT에서 교반하였다. N,N-디에틸아민(1.58 mL, 15.2 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% Na2CO3 용액(2 x 100 mL)으로 세척하고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 이소헥산으로 용리시키고, 30% EtOAc/이소헥산까지 극성을 증가시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 액체로서 N,N-디에틸-2,3-디메틸-벤즈아미드(1.48 g, 72%)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6): δ 7.20-7.10(m, 2H), 6.90(d, J = 8 Hz, 1H), 3.70-3.55(m, 1H), 3.35-3.20(m, 1H), 3.15-2.90(m, 2H), 2.25(s, 3H), 2.07(s, 3H), 1.17(t, J = 7 Hz, 3H), 0.95(t, J = 7 Hz, 3H).
AnalpH2_MeOH_4분: Rt 2.75분; m/z 206 [M+1]+.
하기 N,N-디에틸-벤즈아미드 유도체는 유사한 절차를 사용해 제조한다.
표 1: 화학식
2
의
N,N
-
디에틸
-
벤즈아미드
유도체
3-
사이클로프로필
-
N,N
-
디에틸
-2-
메틸
-
벤즈아미드
7
톨루엔(40 mL) 중 3-브로모-N-N-디에틸-2-메틸벤즈아미드(2.5 g, 9 mmol), 사이클로프로필 보론산(955 mg, 11 mmol), K3PO4(9.81 g, 46 mmol) 및 물(10 mL)의 용액을 1.5시간 동안 N2를 사용해 가스-제거하고, Pd(OAc)2(207 mg, 0.9 mmol) 및 트리페닐 포스핀(42 mg, 0.92 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 가스제거하고 16시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, EtOAc(40 mL)로 희석하고, 물(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 화합물을 3% EtOAc/CH2Cl2로 용리시키는 실리카 겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 연한 황색 액체로서 3-사이클로프로필-N,N-디에틸-2-메틸-벤즈아미드(1.3 g, 61%)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.13-7.09(m, 1H), 7.00-6.98(m, 2H), 3.91-3.70(m, 1H), 3.55-3.35(m, 1H), 3.20-3.05(m, 2H), 2.34(s, 3H), 1.95-1.80(m, 1H), 1.26(t, J = 7 Hz, 3H), 1.02(d, J = 7 Hz, 3H), 0.99-090(m, 2H), 0.75-0.60(m, 2H).
AnalpH2
_
MeOH
_4분:
Rt
2.92분; m/z 232 [M+1]
+
.
화학식 10의 니트릴 중간체의 합성(단계 B를 위해 필요함, 반응식 A)
반응식 B
반응식 A, E(프로토콜 1): 아미드-치환된
벤조니트릴
10의 합성(산 커플링을 통해)
4-{[(4-
시아노
-
벤조일
)-
메틸
-아미노]-
메틸
}-피페리딘-1-
카르복실산
tert
-부틸 에스테르
CH2Cl2(10 mL) 중 4-시아노벤조산(322 mg, 2.19 mmol)의 교반 용액에 TBTU(702 mg, 2.19 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.14 mL, 6.54 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 10분 동안 RT에서 교반하였다. DMF(4 mL) 중 4-메틸아미노메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(500 mg, 2.19 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 RT에서 교반하였다. 미정제 물질을 진공 하에 농축시키고, 이소헥산으로 용리시키고 100% EtOAc까지 극성을 증가시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-{[(4-시아노-벤조일)-메틸-아미노]-메틸}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(700 mg, 89%)를 주황색 고체로서 제공하였다
AnalpH2
_
MeOH
_4분(1):
Rt
2.73분; m/z 358 [M+1]
+
.
하기 니트릴 벤즈아미드 유도체를 유사한 절차를 사용해 제조한다.
표 2: 화학식 10의 아미드-치환된
벤조니트릴
중간체 3
반응식 B, 단계 E(프로토콜 2): 아미드-치환된
벤조니트릴
10의 합성(산 클로라이드 커플링을 통해)
4-
시아노
-
N-
메틸
-
N-
(1-
메틸
-피페리딘-4-
일메틸
)-
벤즈아미드
4-시아노벤조일클로라이드(200 mg, 1.21 mmol)를 무수 CH2Cl2(4 mL) 중 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 무수 CH2Cl2(1 mL) 중 메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-아민(172 mg, 1.21 mmol) 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민(0.63 mL, 3.62 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 RT로 승온시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고 미정제 생성물을 역상 분취용 HPLC-MS로 정제하여 4-시아노-N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-벤즈아미드(213 mg, 65%)를 회백색 고체로서 얻었다.
AnalpH9_MeOH_4분(1): Rt 1.77분; m/z 272 [M+1]+.
화학식 12의 니트릴 중간체의 합성(단계 B를 위해 필요함 - 반응식 A)
반응식 C
단계 F: 아미노-치환된 피리딘-
카르보니트릴
유도체 12의 합성
6-(4-아세틸-피페라진-1-일)-
니코티노니트릴
아세토니트릴(2.5 mL) 중 6-클로로피리딘-2-카르보니트릴(104 mg, 0.75 mmol) 및 1-아세틸피페라진(384 mg, 0.75 mmol)을 교반하고 마이크로파 반응기(300W, 150℃, 60분)를 사용하여 방사선조사하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, CH2Cl2로 용리시키고 10% MeOH/CH2Cl2까지 극성을 증가시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-(4-아세틸-피페라진-1-일)-니코티노니트릴(172 mg, quant.)을 회백색 고체로서 제공하였다.
AnalpH2_MeOH_4분: Rt 1.77분; m/z 231 [M+1]+.
하기 치환된 피리딘-카르보니트릴 유도체를 유사한 절차를 사용해 제조한다.
표 3: 화학식 12의 아미노-피리딘-
카르보니트릴
유도체
화학식 14의 니트릴 중간체의 합성(단계 B를 위해 필요함, 반응식 A)
반응식 D
6-{4-[2-(
tert
-부틸-디메틸-
실라닐옥시
)-에틸]-피페라진-1-일}-
니코티노니트릴
무수 DMF(3 mL) 중 6-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-니코티노니트릴(350 mg, 1.51 mmol) 및 이미다졸(236 mg, 3.47 mmol)의 용액에 무수 DMF(2 mL) 중 TBDMS 클로라이드(295 mg, 1.96 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(5 mL)로 희석하고 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기상을 분리시키고, 상 분리 카트리지를 통과시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 30% EtOAc/이소헥산으로 용리시키고, 50% EtOAc/이소헥산까지 극성을 증가시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 상에 정제시켜 6-{4-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-피페라진-1-일}-니코티노니트릴(394 mg, 75%)을 연한 황색 고체로서 제공하였다.
AnalpH2_MeOH_4분: Rt 2.17분; m/z 347 [M+1]+.
하기 TBDMS-보호된 니코티노니트릴 유도체를 유사한 절차를 사용해 제조한다.
표 4: 화학식 14의 니트릴 중간체 3
화학식 16의 니트릴 중간체의 합성(단계 B를 위해 필요함, 반응식 A)
반응식 E
Boc
-보호된 아민 9의 합성
[2-(
tert
-
부틸-
디페닐
-
실라닐옥시
)-에틸]-
메틸
-
카르밤산
tert
-부틸 에스테르
DMF(2 mL) 중 (2-하이드록시-에틸)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르(400 mg, 2.28 mmol), TBDPS 클로라이드(593 ㎕, 2.28 mmol) 및 이미다졸(342 mg, 5.02 mmol)을 12시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 희석하고 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기물을 합한 유기물을 상 분리 카트리지를 통과시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 이소헥산으로 용리시키고 50% EtOAc/이소헥산까지 극성을 증가시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 [2-(tert -부틸-디페닐-실라닐옥시)-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르(572 mg, 61%)를 무색 오일로서 얻었다.
AnalpH2_MeOH_4분(1): Rt 3.74분; m/z 414 [M+1]+.
[2-(
tert
-부틸-
디페닐
-
실라닐옥시
)-에틸]-
메틸
-아민
CH2Cl2(5 mL) 중 [2-(tert -부틸-디페닐-실라닐옥시)-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르(572 mg, 1.38 mmol) 및 4M HCl/디옥산(3 mL)을 3시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 미정제 물질을 CH2Cl2로 용리시키고 10% MeOH/CH2Cl2까지 극성을 증가시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 [2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-에틸]-메틸-아민(105 mg, 21%)을 황색 고체로서 얻었다.
AnalpH2_MeOH_4분(1): Rt 2.41분; m/z 314 [M+1]+.
단계 H:
설폰아미드
유도체 16의 합성
4-{[(4-
시아노
-
벤젠설포닐
)-
메틸
-아미노]-
메틸
}-피페리딘-1-
카르복실산
tert
부틸 에스테르
CH2Cl2(10 mL) 중 4-시아노벤젠설포닐 클로라이드(411 mg, 2.2 mmol)의 교반 용액에 4-메틸아미노메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(500 mg, 2.2 mmol) 및 트리에틸아민(0.91 mL, 6.5 mmol)을 첨가하고 반응물을 2시간 동안 RT에서 교반한 후, 이때 실리카를 첨가하고 용매를 제거하였다. 미정제 잔류물을 이소헥산으로 용리시키고 100% EtOAc까지 극성을 증가시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4{[4-시아노-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-메틸}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(750 mg, 87%)를 흰색 고체로서 제공하였다.
AnalpH2_MeOH_4분(1): Rt 2.91분; m/z 416 [M+23]+.
하기 치환된 설폰아미드 유도체를 유사한 절차를 사용해 제조한다.
표 5: 화학식 16의
설폰아미드
유도체 3
화학식 22의 니트릴의 합성
반응식 F
반응식 F, 단계 I: 아민 중간체 18의 합성
4-(
tert
-부틸-
디페닐
-
실라닐옥시
)-피페리딘-1-
카르복실산
tert
-부틸 에스테르
DMF(2 mL) 중 4-하이드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(400 mg, 1.98 mmol)의 교반 용액에 TBDPS 클로라이드(0.52 mL, 1.98 mmol) 및 이미다졸(297 mg, 4.47 mmol)을 첨가하고 반응물을 16시간 동안 교반한 후, 이때 반응 혼합물을 염수(10 mL)로 희석하고, CH2Cl2(3 x 25 mL)로 세척하고 유기물을 합하고 상 분리 카트리지를 통해 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 EtOAc로 용리시키고 30% EtOAc/이소헥산까지 극성을 증가시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 4-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(545 mg, 62%)를 무색 오일로서 얻었다.
AnalpH2_MeOH_4분(1): Rt 3.92분; m/z 440 [M+1]+.
하기 치환된 아민 유도체는 유사한 절차를 사용해 제조한다.
표 6:
Boc
-보호된 아민 중간체 17
4-(
tert
-부틸-
디페닐
실라닐옥시
)-피페리딘
4-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(54 mg, 0.124 mmol)에 4M HCl/디옥산(2 mL) 및 CH2Cl2(5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 RT에서 교반하였다. 4M HCl/디옥산(3 mL)를 첨가하고 반응을 1시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. CH2Cl2를 용리시키고 10% MeOH/CH2Cl2까지 극성을 증가시키는 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 4-(tert-부틸-디페닐 실라닐옥시)-피페리딘(370 mg, 79%)을 크림색 포옴(foam)으로 얻었다.
AnalpH2_MeOH_4분(1): Rt 2.54분; m/z 340 [M+1]+.
하기 치환된 아민 유도체는 유사한 절차는 사용해 제조한다.
표 7:
Boc
-
탈보호된
아민 중간체 18
반응식 F, 단계 J: 화학식 22의 니트릴 중간체의 합성(브롬화물 변위를 통해)
(3
aS
,6
aR
)-5-(4-
시아노
-벤질)-
헥사하이드로
-
피롤로[3,4-c]피롤
-2-
카르복실산
tert
-부틸 에스테르
4-(브로모메틸)벤조니트릴(277 mg, 1.41 mmol)에 헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카르복실산(300 mg, 1.41 mmol), 탄산 칼륨(215 mg, 1.55 mmol) 및 아세톤(7 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, CH2Cl2(4 mL) 중 용해시키고 물(4 mL)로 세척하였다. 유기상을 분리하고 수성층을 CH2Cl2(4 mL)로 세척하였다. 유기상을 합하고, 상 분리 카트리지를 통과시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 CH2Cl2로 용리시키고 3.5% MeOH/CH2Cl2까지 극성을 증가시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, (3aS,6aR)-5-(4-시아노-벤질)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(278 mg, 60%)를 황색 오일로서 얻었다.
AnalpH2_MeOH_4분(1): Rt 1.54분; m/z 328 [M+1]+ .
하기 니트릴 유도체를 유사한 절차를 사용해 제조한다.
표 8: 화학식 22의 니트릴 중간체 3
화학식 22의 니트릴 3의 합성
반응식 F, 단계 K: 아릴 브롬화물 중간체 21의 합성(아민
탈알킬화를
통해)
1-[1-(4-
브로모
-
페닐
)-1-
메틸
-에틸]-4-(톨루엔-4-
설포닐
)-피페라진
디이소프로필에틸아민(4 mL) 중 1-(4-브로모-페닐)-1-메틸-에틸아민(400 mg, 1.84 mmol)의 용액에 N,N-비스(2-클로로에틸)-4-메틸벤젠 설폰아미드(500 mg, 1.68 mmol)를 첨가하고 반응물을 9시간 동안 150℃에서 마이크로파 조사한 후, 이때 반응물을 진공 하에 농축시키고 미정제 잔류물을 역상 분취용 HPLC-MS로 정제하여 1-[1-(4-브로모-페닐)-1-메틸-에틸]-4-(톨루엔-4-설포닐)-피페라진(375 mg, 47%)을 자홍색 고체로서 제공하였다.
AnalpH2_MeOH_4분(1): RT 3.04분; m/z 437/439 [M+1]+.
반응식 F, 단계 L: 니트릴 중간체 22의 합성
4-{1-
메틸
-1-[4-(톨루엔-4-
설포닐
)-피페라진-1-일]-에틸}-
벤조니트릴
DMF(3 mL) 중 1-[1-(4-브로모-페닐)-1-메틸-에틸]-4-(톨루엔-4-설포닐)-피페라진(200 mg, 0.45 mmol)의 용액에 시안화 아연(64.41 mg, 0.54 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(52 mg, 0.045 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 N2 하에 10분 동안 가스제거하였다. 그 후, 반응 혼합물을 180℃에서 30분 동안 마이크로파 조사한 후, 이때 반응물을 1:1 CH2Cl2/EtOAc(20 mL)로 희석하고, 물(2 x 10 mL)로 세척하고, 상 분리 카트리지를 통과시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 역상 분취용 HPLC-MS로 정제하여 4-{1-메틸-1-[4-(톨루엔-4-설포닐)-피페라진-1-일]-에틸]-벤조니트릴(70 mg, 47%)을 크림색 고체로서 제공하였다.
AnalpH2_MeOH_4분(1): Rt 2.78분; m/z 384 [M+1]+.
반응식 F, 단계 M: 니트릴 중간체 22의 합성(
BOC
보호를 통해)
(4- 시아노 -벤질)- 메틸 - 카르밤산 tert -부틸 에스테르
CH2Cl2(50 mL) 중 4-[(메틸아민)메틸]벤조니트릴(1g, 6.8 mmol)에 DMAP(0.93 g, 7.6 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트(1.7 g, 7.6 mmol)를 첨가하고 반응물을 RT에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된, 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기상을 분리하고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 이소헥산으로 용리시키고, 20% EtOAc/이소헥산까지 극성을 증가시키는 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 정제하여 (4-시아노-벤질)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르(1.48 g, 89%)를 무색 오일로서 제공하였다.
AnalpH2_MeOH_4분: Rt 2.75분; m/z 247 [M+1]+.
반응식 F, 단계
AO
: 니트릴 중간체 22의 합성(환원성
아민화를
통해)
4-[3-(
tert
-부틸-
디페닐
-
실라닐옥시
)-3-
메틸
-
아제티딘
-1-
일메틸
]-
벤조니트릴
1:1 MeOH/DMF(26 mL) 중 4-포르밀벤조니트릴(68 mg, 0.51 mmol) 및 3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-3-메틸-아제티딘 하이드로클로라이드(188 mg, 0.51 mmol)의 교반 용액에 아세트산(촉매적)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 N2 하에 교반하였다. 시아노보론하이드 나트륨(THF 중 1M, 0.6 mL, 0.57 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 18시간 동안 N2 하에, RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 H2O(10 mL) 중 현탁시키고, CH2Cl2(2 x 10 mL)로 세척하고 용액을 상 분리 카트리지를 통과시켰다. 합한 유기층을 진공 하에 농축시키고, 미정제 잔류물을 100% 이소헥산으로 용리시키고 100% EtOAc까지 극성을 증가시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4-[3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-3-메틸-아제티딘-1-일메틸]-벤조니트릴(196 mg, 86%)을 무색 오일로서 제공하였다.
AnalpH2_MeOH_4분(3): Rt 2.71분; m/z 441 [M+1]+.
화학식 26의 니트릴 중간체의 합성(단계 B를 위해 필요함, 반응식 A)
반응식 G
반응식 G, 단계 N: 알코올 24의
메실화
4-
시아노
페네틸
메탄설포네이트
CH2Cl2(10 mL) 중 4-(2-하이드록시-에틸)-벤조니트릴(2 g, 13.6 mmol)의 용액에 Et3N(6.8 mL, 47.52 mmol) 및 메실 클로라이드(1.4 mL, 17.63 mmol)를 0℃에서 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(30 mL)로 희석하고, 포화된 NaHCO3 용액(2 x 10 mL)으로 세척하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켜 4-시아노 페네틸 메탄설포네이트(3 g)를 연한 황색 점착성 액체를 얻었다. 미정제 화합물을 추가 정제 없이 하기 단계에서 사용하였다.
R f : 0.6(50% EtOAc/석유 에테르 60-80).
반응식 G, 단계 O:
아민의
합성(
메실레이트
변위를 통해)
4-(2-
모르폴리노에틸
)
벤조니트릴
0℃에서 CH2Cl2(10 mL) 중 4-시아노 페네틸 메탄설포네이트(6.04 mmol)의 용액에 모르폴린(3.5g, 40.22 mmol)을 첨가하고 16시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(100 mL)로 희석하고, 포화된 NaHCO3 용액(2 x 10 mL)으로 세척하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 3% MeOH/CHCl3로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-모르폴리노에틸) 벤조니트릴(700 mg, 48%)을 연한 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.58(d, J = 8 Hz, 2H), 7.30(d, J = 8 Hz, 2H), 3.72(t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.85(t, J = 8 Hz, 2H), 2.61-2.49(6H, m).
AnalpH9_MeOH_4분: Rt 2.20분; m/z 217 [M+1]+.
하기 니트릴 유도체를 유사한 절차를 사용해 제조한다.
표 9: 화학식 26의 니트릴 중간체 3
반응식 A, 단계 B(프로토콜 1): 화학식 4의
Boc
-보호된
2H-
이소퀴놀린-1-온 유도체의 합성
4-({
메틸
-[4-(5-
메틸
-1-옥소-1,2-
디하이드로
-이소퀴놀린-3-일)-
벤조일
]-아미노}-
메틸
)-피페리딘-1-
카르복실산
tert
-부틸 에스테르(
IQ
-092)
N2 하에 무수 THF(4 mL) 중 N,N-디에틸-2,3-디메틸-벤즈아미드(200 mg, 0.97 mmol)를 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. n-BuLi(n-헥산 중 2.5M, 0.82 mL, 2.04 mmol)를 적가하여 짙은 붉은색 용액을 산출하였고, 반응 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 적가하였다. 무수 THF(4 mL) 중 4-{[(4-시아노-벤조일)-메틸-아미노]-메틸}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(348 mg, 0.97 mmol)를 용해시키고 적가하고, 반응물을 2시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼물/물로 퀀칭시키고, RT로 승온시키고 CH2Cl2 및 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 상 분리 카트리지를 통과시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 화합물을 이소헥산/디에틸 에테르(80:20)로 연마하고, 고체를 여과하고 진공 하에 건조시켜 4-({메틸-[4-(5-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-3-일)-벤조일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(171 mg, 36%)를 옅은 베이지색 고체로서 얻었다.
AnalpH2_MeOH_QC(Sunfire1): Rt 7.81분; m/z 490 [M+1]+ .
4-(5-
클로로
-1-옥소-1,2-
디하이드로
-이소퀴놀린-3-일)-
N
-(1-
메틸
-피페리딘-4-일
메
틸)-
벤즈아미드
(
IQ
-091)
N2 하에 무수 THF(2 mL) 중 3-클로로-N,N-디에틸-2-메틸-벤즈아미드(150 mg, 0.66 mmol)를 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. n-BuLi(n-헥산 중 2.5M, 558 ㎕, 1.39 mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. 무수 THF(2 mL) 중 4-시아노-N-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-벤즈아미드(180 mg, 0.66 mmol)를 반응 혼합물에 적가하고 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/물로 붓고, RT로 승온시키고 CH2Cl2(x3)로 추출하고 유기상을 건조시켰다(MgSO4). 용액을 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 역상 분취용 HPLC-MS로 정제하여 4-(5-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-3-일)-N-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-벤즈아미드(37 mg, 13%)를 흰색 고체로서 제공하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.91(br s, 1H), 8.25(s, 포름산, 1H), 8.21(d, J = 8. Hz, 1H), 7.9(dd, J = 8 Hz, 1H), 7.85(d, J = 8 Hz, 2H), 7.53(d, J = 8 Hz, 1H), 7.51(t, J = 8 Hz, 1H), 7.46(d, J = 8 Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 3.42-3.38(m, 1H), 3.20-3.12(m, 1H), 2.95(s, 1H), 2.90(s, 2H), 2.82-2.78(m, 1H), 2.68-2.64(m, 1H), 2.18(s, 2H), 2.09(s, 1H), 1.86-1.92(m, 1H), 1.79-1.81(m, 1H), 1.68-1.65(m, 2H), 1.49-1.42(m, 1H), 1.30-1.23(m, 1H), 0.90-0.79(m, 1H).
AnalpH2_MeOH_QC: Rt 5.70분; m/z 424 [M+1]+ .
표 10: 화학식 4의
2H
-이소퀴놀린-1-온 유도체
반응식 A, 단계 B(프로토콜 2): 역 부가 프로토콜을 통한 화학식 4의
Boc
-보호된
2H
-이소퀴놀린-1-온 유도체의 합성
N-
메틸
-4-(5-
메틸
-1-옥소-1,2-
디하이드로
-이소퀴놀린-3-일)-
N-(
1-
메틸
-피페리딘-4-일)-벤즈아미드(
IQ
-100)
N2 하에 무수 THF(3 mL) 중 N,N-디에틸-2,3-디메틸-벤즈아미드(578 mg, 2.82 mmol)의 용액에 n-BuLi(n-헥산 중 2.5M, 2.4 mL, 5.92 mmol)를 적가하여 짙은 붉은색 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 -78℃에서 무수 THF(5 mL) 중 4-시아노-N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드(725 mg, 2.82 mmol)를 함유하는 반응 용기로 시린지를 통해 적상(dropwise) 이동시켰다. 반응 혼합물을 3.5시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 EtOAc(10 mL) 및 CH2Cl2(10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 진공 하에 농축시키고 생성된 고체를 2:1 이소헥산/EtOAc로 연마시키고, 진공 하에 건조시켰다. 미정제 물질을 CH2Cl2로 용리하고 15% MeOH/CH2Cl2까지 극성을 증가시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, N-메틸-4-(5-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-3-일)-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드(487 mg, 44%)를 흰색 고체로서 제공하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.80-11.41(br s, 1H), 8.10(d, J = 8 Hz, 1H), 7.89(d, J = 8 Hz, 2H), 7.58(d, J = 7 Hz, 1H), 7.48(d, J = 8 Hz, 2H), 7.39(t, J = 7 Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 3.31(s, 3H), 2.96-2.70(m, 5H), 2.58(s, 3H), 2.23-1.96(m, 3H), 1.93-1.71(br s, 2H), 1.71-1.53(br s, 2H).
AnalpH2_MeOH_QC(Sunfire): Rt 4.29분; m/z 390 [M+1]+ .
하기 2H-이소퀴놀린-1-온 유도체는 유사한 절차를 사용해 제조한다.
표 11: 화학식 4의
2H
-이소퀴놀린-1-온 유도체
반응식 A, 단계 B(프로토콜 3): 화학식 4의
Boc
-보호된
2H
-이소퀴놀린-1-온 유도체의 합성(
LDA
프로토콜)
4-[4-(5-
브로모
-1-옥소-1,2-
디하이드로
-이소퀴놀린-3-일)-벤질]-피페라진-1-카르복실산
tert
-부틸 에스테르(
IQ
-149)
-78℃에서 N2 하에 THF(5 mL) 중 N,N-디이소프로필아민(1.56 mL, 11.10 mmol)의 교반 용액에 n-BuLi(헥산 중 2.5M)(4.44 mL, 11.10 mmol)를 첨가하고 반응물을 20분 동안 -78℃에서 교반한 후, 이때 THF(5 mL) 중 3-브로모-N,N-디에틸-2-메틸-벤즈아미드(1 g, 3.70 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. THF(5 mL) 중 4-(4-시아노-벤질)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1.15g, 3.70 mmol)의 용액을 첨가하고 반응물을 2시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응물을 얼물 및 물로 퀀칭시키고, EtOAc를 첨가하고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 이소헥산으로 용리시키고 100% EtOAc까지 극성을 증가시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 4-[4-(5-브로모-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-3-일)-벤질]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1.22 g, 66%)를 크림색 고체로서 제공하였다.
AnalpH2_MeOH_QC: Rt 6.94분; m/z 498 [M+1]+.
하기
2H
-이소퀴놀린-1-온 유도체는 유사한 절차를 사용해 제조한다.
표 12: 화학식 4의
2H
-이소퀴놀린-1-온 유도체
4-[4-(5-에틸-1-옥소-1,2-
디하이드로
-이소퀴놀린-3-일)-벤질]-피페라진-1-
카르복실산
tert
-부틸 에스테르(
IQ
-151)
N2 하에 무수 THF(4 mL) 중 4-[4-(5-브로모-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-3-일)-벤질]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(200 mg, 0.4 mmol)의 교반 용액에 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐(II)(14 mg, 0.02 mmol), CeCl3(99 mg, 0.4 mmol) 및 AlEt3(헥산 중 1M, 1.5 mL, 1.2 mmol)을 첨가하고 반응물을 4시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응물을 얼음으로 퀀칭시키고, 0.5M 수성 로셀염(30 mL)으로 희석하고 EtOAc(3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 로셀염(2 x 50 mL), 염수(50 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시키고 미정제 잔류물을 역상 분취용 HPLC-MS로 정제하여 4-[4-(5-에틸-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-3-일)-벤질]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(83 mg, 61%)를 주황색 고체로서 제공하였다.
AnalpH2_MeOH_QC(1):Rt 5.13분; m/z 446 [M+1]+.
5-
메틸
-3-[4-(2-
메틸아미노
-
에톡시
)-
페닐
]-
2H
-이소퀴놀린-1-온(
IQ
-127)
1,2-디클로로에탄(0.3 mL) 중 1-클로로-에틸 클로로포르메이트(97 mg, 0.68 mmol)를 0℃로 냉각된 1,2-디클로로에탄(0.6 mL) 중 3-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(35 mg, 0.109 mmol)의 용액에 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 마이크로파(300W, 180℃, 15분)를 사용해 방사선조사한 후 진공 하에 농축시키고 EtOH(0.8 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 80℃에서 가열시키고, 냉각시키고 MeOH 중 0.5M NH3를 용리시키는 SCX-2 카트리지(1 g)를 통과시켰다. 미정제 물질을 진공 하에 농축시키고, 역상 분취용 HPLC-MS로 정제하여 5-메틸-3-[4-(2-메틸아미노-에톡시)-페닐]-2H-이소퀴놀린-1-온(4 mg, 12%)을 흰색 고체로서 얻었다.
AnalpH2_MeOH_QC: Rt 5.43분; m/z 309 [M+1]+.
반응식 A, 단계 C(프로토콜 1): 화학식 5의
2H
-이소퀴놀린-1-온 유도체의 합성(
BOC
탈보호를
통해)
N-
메틸
-4-(5-
메틸
-1-옥소-1,2-
디하이드로
-이소퀴놀린-3-일)-
N-피페리딘
-4-
일메틸
-
벤즈아미드
(
IQ
-093)
CH2Cl2(5 mL) 중 4-({메틸-[4-(5-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-3-일)-벤조일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(170 mg, 0.35 mmol)에 4M HCl/디옥산(2 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 4시간 동안 RT에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 미정제 생성물을 역상 분취용 HPLC-MS로 정제하여 N- 메틸-4-(5-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-3-일)-N-피페리딘-4-일메틸-벤즈아미드(44 mg, 33%)를 연한 주황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.09(d, J = 8 Hz, 1H), 7.89(d, J = 8 Hz, 2H), 7.57(d, J = 7 Hz, 1H), 7.50(br d, J = 8 Hz, 1H), 7.45(br d, J = 8 Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 3.35(d, J = 7 Hz, 1H), 3.15(d, J = 7 Hz, 1H), 2.97(s, 2H), 2.92(s, 3H), 2.84-2.82(m, 1H), 2.51(s, 3H), 2.46-2.36(m, 1H), 1.84(s, 0.5H), 1.77(s, 0.5H), 1.61(d, J = 10 Hz, 1H), 1.42(d, J = 10 Hz, 1H), 1.11-1.08(m, 1H), 0.70-0.68(m, 1H).
AnalpH2
_
MeOH
_
QC
(
Sunfire1
):
Rt
4.49분; m/z 390 [M+1]
+
.
하기
2H
-이소퀴놀린-1-온 유도체는 유사한 절차를 사용해 제조한다.
표 13:
2H-
이소퀴놀린-1-온 화학식 5
반응식 A, 단계 C(프로토콜 2): 화학식 5의
2H
-이소퀴놀린-1-온의 합성(
TBDMS
탈보호를
통해)
3-{6-[4-(2-
하이드록시
-에틸)-피페라진-1-일]-피리딘-3-일}-5-
메틸
-
2H
-이소퀴놀린-1-온(
IQ
-011)
5℃에서 THF(1.5 mL) 중 3-(6-{4-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-피페라진-1-일}-피리딘-3-일)-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(214 mg, 0.45 mmol)의 용액에 1M TBAF/THF(0.58 mL, 0.58 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 RT로 승온시키고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 진공 하에 농축시키고 역상 분취용 HPLC-MS로 정제하여 3-{6-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-피리딘-3-일}-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(27 mg, 16%)을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.61-11.29(br s, 1H), 8.59(d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.05(d, J = 8 Hz, 1H), 7.98(dd, J = 9, 2.5 Hz, 1H), 7.53(d, J = 8 Hz, 1H), 7.32(t, J = 8 Hz, 1H), 6.92(d, J = 9 Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 4.43(t, J = 5 Hz, 1H), 3.59-3.54(m, 6H), 2.54(s, 3H), 2.54-2.52(m, 4H), 2.44(t, J = 5 Hz, 2H).
AnalpH2
_
MeOH
_
QC
:
Rt
5.04분; m/z 365 [M+1]
+
.
하기 화학식 5_유도체의 2H-이소퀴놀린-1-온은 유사한 절차를 사용해 제조한다.
표 14: 화학식 5의
2H-
이소퀴놀린-1-온 유도체
반응식 A, 단계 C(프로토콜 3): 화학식 5의
2H
-이소퀴놀린-1-온 유도체의 합성(
TBDPS
탈보호를
통해)
3-[4-(4-
하이드록시
-피페리딘-1-
일메틸
)-
페닐
]-5-
메틸
-
2H-
이소퀴놀린-1-온(
IQ
-074)
CH2Cl2(2 mL) 중 3-{4-[4-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(213 mg, 0.36 mmol)의 교반 용액에 1.25M 메탄올성 HCl(1 mL)을 첨가하고 반응물을 48시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고 미정제 잔류물을 역상 분취용 HPLC-MS로 정제하여 3-[4-(4-하이드록시-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(80 mg, 64%)을 연한 황색 고체로서 제공하였다.
AnalpH2_MeOH_QC(1): Rt 5.03분; m/z 349 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.63-11.35(br s, 1H), 8.15(s, 0.8H) 8.07(d, J = 7 Hz, 1H), 7.78(d, J = 8 Hz, 2H), 7.56(미세한 커플링을 갖는 d, J = 7 Hz, 1H), 7.41(d, J = 8 Hz, 2H), 7.37(t, J = 8 Hz, 1H), 6.8 5(s, 1H), 4.66-4.52(br s,1H), 3.52(s, 2H), 3.50-3.45(m, 1H), 2.70-2.67(m, 2H), 2.56(s, 3H), 2.11-2.06(m, 2H), 1.74-1.70(m, 2H), 1.45-1.36(m, 2H).
하기 2H-이소퀴놀린-1-온 유도체를 유사한 절차를 사용해 제조한다.
표 15: 화학식 5의
2H-
이소퀴놀린-1-온 유도체
반응식 A, 단계 C(프로토콜 4): 화학식 5의
2H
-이소퀴놀린-1-온 유도체의 합성(토실
탈보호를
통해)(
IQ
-075)
HBr(아세트산 중 33% w/w)(0.25 mL) 중 5-메틸-3-(4-{1-메틸-1-[4-(톨루엔-4-설포닐)-피페라진-1-일]-에틸}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온(33 mg, 0.064 mmol)의 용액에 4-하이드록시벤조산(27 mg, 0.194 mmol)을 첨가하고 반응물을 RT에서 16시간 동안 교반한 후 이때 반응물을 진공 하에 농축시키고 미정제 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 5-메틸-3-[(4-(1-메틸-1-피페라진-1-일]-에틸)-페닐]-2H-이소퀴놀린-1-온(1.06 mg, 4.5%)을 연한 주황색 고체로서 제공하였다.
AnalpH2_MeOH_QC(1): RT 6.01분; m/z 362 [M+1]+.
반응식 A, 단계 D(프로토콜 1): 화학식 6의
2H
-이소퀴놀린-1-온 유도체의 합성(
아실화를
통해)
3-[4-(4-아세틸-피페라진-1-
일메틸
)-
페닐
]-5-
메틸
-
2H
-이소퀴놀린-1-온(
IQ
-055)
CH2Cl2(5 mL) 중 아세트산(0.005 mL, 0.068 mmol)의 교반 용액에 TBTU(22 mg, 0.068 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.036 mL, 0.20 mmol)을 첨가하고 반응물을 RT에서 10분 동안 교반하였다. 그 후 5-메틸-3-(4-피페라진-1-일메틸페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온(23 mg, 0.068 mmol)을 첨가하고 반응물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고 역상 분취용 HPLC-MS로 정제하여 3-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(2 mg, 9%)을 흰색 고체로서 제공하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.70-11.38(br s, 1H), 8.08(d, J = 8 Hz, 1H), 7.80(d, J = 8 Hz, 2H), 7.56(d, J = 8 Hz, 1H), 7.44(d, J = 8 Hz, 2H), 7.37(t, J = 8 Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 3.57(s, 2H), 3.46-3.42,(m, 4H), 2.56(s, 3H), 2.44-2.39(m, 2H), 2.35-2.32(m, 2H), 1.99(3H, s).
AnalpH2_MeOH_QC(Sunfire): Rt 4.38분; m/z 376 [M+1]+.
하기 2H-이소퀴놀린-1-온 유도체를 유사한 절차를 사용해 제조한다.
표 16: 화학식 6의
2H
-이소퀴놀린-1-온 유도체
반응식 A, 단계 D(프로토콜 2): 화학식 6의
2H-
이소퀴놀린-1-온 유도체의 합성(
아실화를
통해)
3-[2-(4-
사이클로프로판카르보닐
-피페라진-1-일)-피리미딘-5-일]-5-
메틸
-2
H
-이소퀴놀린-1-온(
IQ
-157)
사이클로프로필카르보닐 클로라이드(9 ㎕, 2.28 mmol)를 -20℃에서 CH2Cl2(2 mL) 중 5-메틸-3-(2-피페라진-1-일-피리미딘-5-일)-2H-이소퀴놀린-1-온(36 mg, 0.11 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(23 ㎕, 0.132 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 10분 동안 교반하게 두었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 역상 분취용 HPLC-MS로 정제하여 3-[2-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-일)-피리미딘-5-일]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(19 mg, 45%)을 흰색 고체로서 제공하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.82-11.11(br s, 1H), 8.85(s, 2H), 8.05(d, J = 8 Hz, 1H), 7.55(d, J = 8 Hz, 1H), 7.35(t, J = 8 Hz, 1H), 6.84(s, 1H), 3.96-3.76(br m, 6H), 3.64-3.54(br s, 2H), 2.54(s, 3H), 2.08-2.00(m, 1H), 0.82-0.70(m, 4H).
AnalpH2_MeOH_QC(1): Rt 8.05분; m/z 390 [M+1]+.
반응식 A, 단계 D(프로토콜 3): 화학식 6의
2H
-이소퀴놀린-1-온 유도체의 합성(
우레아
형성)(
IQ
-068)
CH2Cl2(0.5 mL) 중 5-메틸-3-(4-피페라진-1-일메틸-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온(40 mg, 0.12 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 이소시아네이트(0.014 mL, 0.12 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 RT에서 교반한 후, 이때 용매를 진공 하에 제거하고 미정제 잔류물을 역상 분취용 HPLC-MS로 정제하여 4-[4-(5-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-3-일)-벤질]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸아미드(28 mg, 54%)를 흰색 고체로서 제공하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.50-11.12(br s, 1H), 7.83(d, J = 8 Hz, 1H), 7.55(d, J = 8 Hz, 2H), 7.32(d, J = 8 Hz, 1H), 7.19(d, J = 8 Hz, 2H), 7.13(t, J = 8 Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 5.49(s, 1H), 3.30(s, 2H), 3.03-3.01,(m, 4H) 2.32(s, 3H), 2.10-2.08(m, 4H), 1.01(s, 9H).
AnalpH2_MeOH_QC(1): Rt 5.83분; m/z 433 [M+1]+.
3-(1-
옥시
-피리딘-3-일]-
2H-
이소퀴놀린-1-온 유도체 27의 합성
반응식 H
반응식 H, 단계 P: 3-(
피리디닐
]-
2H-
이소퀴놀린-1-온 유도체 27의
N
-산화
5-
클로로
-3-[6-(4-
메틸
-피페라진-1-일)-1-
옥시
-피리딘-3-일]-
2H
-이소퀴놀린-1-온(
IQ
-002-2)
MCPBA(41 mg, 0.184 mmol)를 -78℃에서 CH2Cl2(7 mL) 중 5-클로로-3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-2H-이소퀴놀린-1-온(58 mg, 0.164 mmol)의 용액에 첨가하고 RT로 승온시키고 이 온도에서 추가로 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된, 수성 NaHCO3(2 mL)롤 퀀칭하고, CH2Cl2 이어서 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 진공 하에 농축시키고 10% NH3/MeOH를 용리시키는 SCX-2 카트리지(5 g)를 통과시켰다. 원하는 분획을 진공 하에 농축시키고 미정제 물질을 역상 분취용 HPLC-MS로 정제하여 5-클로로-3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-옥시-피리딘-3-일]-2H-이소퀴놀린-1-온(19 mg, 33%)을 흰색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.30-12.00(br s, 1H), 8.59(d, J = 8 Hz, 1H), 8.31(s, 0.6H), 8.17(d, J = 9 Hz, 1H), 8.01(dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 7.84(d, J = 8 Hz, 1H), 7.43(t, J = 8 Hz, 1H), 7.03(d, J = 9 Hz, 1H), 6.84(s, 1H), 4.29-4.27(m, 2H), 3.59-3.49(m, 4H), 3.35-3.31(m, 2H), 3.25(s, 3H).
AnalpH9_MeOH_QC: Rt 7.20분; m/z 371 [M+1]+.
하기 2H-이소퀴놀린-1-온 유도체는 유사한 절차를 사용해 제조한다.
표 17:
2H-
이소퀴놀린-1-온 유도체 27
화학식 34의
2H
-이소퀴놀린-1-온 유도체의 합성을 위한 일반 절차
반응식 I
반응식 I, 단계 Q 3-(4-
브로모
-
페닐
)-5-
메틸
-
2H-
이소퀴놀린-1-온의 합성
-78℃에서 N2 하에 무수 THF(15 mL) 중 N,N-디이소프로필아민(2.54 mL, 18 mmol)에 n-BuLi(n-헥산 중 2.5M, 7.2 mL, 18 mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 30분 동안 이 온도에서 유지시켰다. 무수 THF(15 mL) 중 N,N-디에틸-2,3-디메틸-벤즈아미드(1.23 g, 6 mmol)의 용액을 짙은 붉은색 용액을 얻을 때까지 적가하였다. -78℃에서 20분 후, 무수 THF(15 mL) 중 4-브로모벤조니트릴(1.09 g, 6 mmol)을 적가하고 반응 혼합물을 2.5시간 동안 이 온도에서 교반하도록 두었다. 반응 혼합물을 연한 황색 고체가 침전될때 까지 얼음 상에 적가하여 퀀칭시켰다. 고체를 이소-헥산/EtOAc(2:1)로 연마하고, 여과하고 진공 하에 건조시켜 3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(1.1 g, 58%)을 연한 황색 고체로서 제공하였다.
AnalpH2_MeOH_4분(1): Rt 3.25분; m/z 314 [M+1]+.
반응식 I, 단계 R: 4-(5-
메틸
-1-옥소-1,2-
디하이드로
-이소퀴놀린-3-일)-
벤조니트릴의
합성
3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(200 mg, 0.64 mmol), 시안화 아연(90 mg, 0.76 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(74 mg, 0.064 mmol)를 DMF(2.1 mL) 중 교반하고 N2로 가스제거하였다. 반응 혼합물을 마이크로파(300W, 180℃, 30분)를 사용해 방사선조사하였다. 반응 혼합물을 합하고 생성된 침전물을 여과하고, DMF 및 물로 세척하고 건조시켜 4-(5-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-3-일)-벤조니트릴(718 mg, 79%)을 누르스름한 고체로서 얻고, 이를 추가 정제 없이 하기 단계에서 사용하였다.
AnalpH2_MeOH_4분(1): Rt 2.83분; m/z 261 [M+1]+.
반응식 I, 단계 S: 4-(5-
메틸
-1-옥소-1,2-
디하이드로
-이소퀴놀린-3-일)-벤조산의 합성
4-(5-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-3-일)-벤조니트릴(100 mg, 0.38 mmol)에 2M NaOH(1.5 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 마이크로파(300W, 130℃, 20분)를 사용해 방사선조사하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 연한 황색 고체가 용액으로부터 침전될 때까지 2M HCl를 이용해 pH2로 조정하였다. 고체를 여과하고 물로 세척하고 건조시켰다. 고체를 DMF 중 용해시키고, DMF로 용리시키는 Si-티올 카트리지를 통과시켜 임의의 잔류 팔라듐을 제거하였다. 용리액을 진공 하에 제거하여 4-(5-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-3-일)-벤조산(120 mg, 63%)을 연한 황색 고체로서 얻었다.
AnalpH9_MeOH_4분(1): Rt 2.24분; m/z 280 [M+1]+.
반응식 I, 단계 T: 화학식 33의 3-
벤즈아미드
-5-
메틸
2
H
-이소퀴놀린-1-온 유도체의 합성
N-
메틸
-4-(5-
메틸
-1-옥소-1,2-
디하이드로
-이소퀴놀린-3-일)-N-(
테트라하이드로
-피란-4-
일메틸
)-
벤즈아미드
(
IQ
-097)
4-(5-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-3-일)-벤조산(35 mg, 0.125 mmol), TBTU(40 mg, 0.125 mmol)에 0.36M N,N-디이소프로필에틸아민/CH2Cl2(0.35 mL, 0.125 mmol) 및 무수 DMF(0.9 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 RT에서 교반한 후 이때 무수 DMF(0.45 mL) 중 메틸-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아민(19 mg, 0.15 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DMF(2 x 컬럼 용적), MeOH(2 x 컬럼 용적)로 용리시키는 Si-NH2 카트리지(1 g)를 통과시키고, 용매를 진공 하에 제거하고 미정제 생성물을 역상 분취용 HPLC-MS로 정제하여 N- 메틸-4-(5-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-3-일)-N-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-벤즈아미드(24 mg, 48%)를 황색 포옴으로 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.69-11.54(br s, 1H), 8.09(d, J = 7 Hz, 1H), 7.89(d, J = 8 Hz, 2H), 7.58(d, J = 7 Hz, 1H), 7.52(br d, J = 8 Hz, 1H), 7.46(br d, J = 8 Hz, 1H), 7.40(t, J = 7 Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 3.90(br d, J = 11 Hz, 1H), 3.75(br d, J = 11 Hz, 1H), 3.40-3.17(m, 4H), 2.99(br s, 1H), 2.94(br s, 2H), 2.58(s, 3H), 2.08-1.82(br m, 1H), 1.63(br d, J = 12 Hz, 1H), 1.44(br d, J = 12 Hz, 1H), 1.32-1.25(m, 1H), 0.95-0.80(m, 1H).
AnalpH2_MeOH_QC(1): Rt 7.69분; m/z 391 [M+1]+.
하기 2H-이소퀴놀린-1-온 유도체를 유사한 절차를 사용해 제조한다.
표 18: 화학식 33의
2H
-이소퀴놀린-1-온 유도체
반응식 I, 단계 U: 화학식 34의 3-
벤즈아미드
-5-
메틸
-
2H
-이소퀴놀린-1-온 유도체
N-
메틸
-4-(5-
메틸
-1-옥소-1,2-
디하이드로
-이소퀴놀린-3-일)-
N
-피페리딘-4-일-벤즈아미드(
IQ
-096)
4-{메틸-[4-(5-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-3-일)-벤조일]-아미노}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(21 mg, 0.044 mmol)에 2:1 CH2Cl2/TFA(1 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, MeOH 중 재-용해시키고 SCX-2 카트리지(1 g)를 통과시켰다. 컬럼을 MeOH(4 x 컬럼 용적)로 세척하고, 원하는 생성물을 0.5M NH3/MeOH(4 x 컬럼 용적)를 갖는 카트리지로부터 용리시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 분취용 HPLC-MS로 정제시켜 N-메틸-4-(5-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-3-일)-N-피페리딘-4-일-벤즈아미드(2.4 mg, 14%)를 흰색 고체로서 얻었다.
AnalpH2_MeOH_QC(1): Rt 5.10분; m/z 376 [M+1]+.
화학식
4 및 5의
2H-
이소퀴놀린-1-온 유도체의 합성(경로 2를 통해)
반응식 J
반응식 J, 단계 V: 화학식 36의
페닐
아크릴산 유도체의 합성
(
E)-
3-(4-
플루오로
-2-
메틸페닐
)아크릴산
피리딘(100 mL) 중 4-플루오로-2-메틸-벤즈알데하이드(20 g, 144.9 mmol) 및 말론산(30.1 g, 289.8 mmol)의 교반 용액을 50℃로 가열하였다. 피페리딘(10 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 18시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각키시고 식힌 수성 1N HCl 용액(1500 mL) 내로 붓고, 생성된 침전물을 여과하고 석유 에테르 60-80으로 세척하고 진공 하에 건조시켜(E)-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)아크릴산(18 g, 69%)을 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.00(d, J = 16 Hz, 1H), 7.60-7.55(m, 1H), 6.96-6.90(m, 2H), 6.32(d, J = 16 Hz, 1H), 2.44(s, 3H).
AnalpH2_MeCN_FA_7분(XTERRA1.m): Rt 3.34분; m/z 181 [M+1]+.
하기 화학식 36의 페닐 아크릴산 유도체를 유사한 절차를 사용해 제조한다.
표 19:
페닐
아크릴산 유도체 36
반응식 J, 단계 W:
페닐
프로파노익
유도체 37의 합성
3-(4-
플루오로
-2-
메틸페닐
)프로판산
EtOH(250 mL) 중(E)-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)아크릴산(13 g, 72.22 mmol)의 용액에 PtO2(250 mg)를 첨가한 후 3시간 동안 30 psi로 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트®(Celite®) 패드 상에 여과하고, MeOH(100 mL)로 세척하고, 여과물을 농축시키고 디에틸 에테르(20 mL), n-펜탄(50 mL)으로 세척하고 진공 하에 건조시켜 3-(4-플루오로-2-메틸페닐)프로판산을 회백색 고체(10 g, 77%)로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.13-7.05(m, 1H), 6.90-6.79(m, 2H), 2.95-2.85(2H, m), 2.65-2.55(2H, m), 2.31(s, 3H)
AnalpH2_MeCN_FA_7분(XTERRA1.m): Rt 3.33분; m/z 181 [M-1]-.
하기 페닐 프로파노익 유도체 37을 유사한 절차를 사용해 제조한다.
표 20:
페닐
프로파노익
유도체 37
반응식 J, 단계 X:
인다논
합성
6-
플루오로
-4-
메틸
-2,3-
디하이드로
-1H-
인덴
-1-온
CH2Cl2(200 mL) 중 3-(4-플루오로-2-메틸페닐)프로판산(12 g, 65.93 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(11.3 mL, 131.7 mmol)를 첨가하고 16시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고 CH2Cl2(150 mL) 중 재-용해시키고 0℃에서 CH2Cl2(150 mL) 중 AlCl3(11.4 g, 85.7 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 50℃로 가열하고 16시간 동안 RT에서 교반하도록 두었다. 반응 혼합물을 얼음물(150 mL)로 붓고, CH2Cl2(2 x 100 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 1N NaOH 용액(2 x 50 mL), 염수 용액(50 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 10% EtOAc/석유 에테르 60-80을 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 6-플루오로-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온(7 g, 70%)을 회백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.28-7.25(m, 1H), 7.18-7.12(m, 1H), 3.03-2.96(m, 2H), 2.78-2.73(m, 2H), 2.35(s, 3H).
AnalpH2_MeCN_TFA_4분(1): Rt 1.89분; m/z 165 [M+1]+.
하기 인다논 유도체 38은 유사한 절차를 사용해 제조한다.
표 21:
인다논
유도체 38
반응식 J, 단계 Y: 2-(
하이드록시이미노
-2,3-
디하이드로
-1H-
인덴
-1-온 유도체 39의 합성
6-
플루오로
-2-(
하이드록시이미노
)-4-
메틸
-2,3-
디하이드로
-1H-
인덴
-1-온
디에틸 에테르(10 mL) 및 농축된 HCl(10 mL)의 혼합물 중 6-플루오로-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온(1 g, 6.09 mmol)의 교반 용액에 이소펜틸 아질산염0.73 mL, 5.47 mmol)을 첨가하고 3시간 동안 RT에서 교반하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고 MeOH로 세척하여 6-플루오로-2-(하이드록시이미노)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온(800 mg, 68%)을 갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6): δ 12.73(s, 1H), 7.52-7.45(m, 1H), 7.32-7.29(m, 1H), 3.67(s, 2H), 2.35(s, 3H).
AnalpH2_MeCN_FA_7min(XTERRA1.m): Rt 3.04분; m/z 194 [M+1]+.
하기 2-(하이드록시이미노 -2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온 유도체 39를 유사한 절차를 사용해 제조한다.
표 22: 화학식 39의 2-(
하이드록시이미노
-2,3-
디하이드로
-1H-
인덴
-1-온 유도체
반응식 J, 단계 Z: 화학식 40의 3-
클로로
-이소퀴놀린-1(2
H
)-온 유도체의 합성
3-
클로로
-7-
플루오로
-5-
메틸이소퀴놀린
-1(2
H
)-온
무수 CCl4(100 mL) 중 6-플루오로-2-(하이드록시이미노)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온(800 mg, 4.12 mmol)의 용액에 PCl5(1.28g, 6.18 mmol)를 첨가하고 16시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 무수 1,4-디옥산(100 mL) 중 용해하고, 0℃로 냉각시키고, 용액을 HCl 가스로 포화시키고 16시간 동안 RT에서 교반하도록 두었다. 반응 혼합물을 2시간 동안 60℃로 가열하고, RT로 냉각시키고 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 물(25 mL), 포화된 NaHCO3 용액(25 mL), 염수 용액(25 mL)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 디에틸 에테르(10 mL), n-펜탄(10 mL)으로 세척하고 진공 하에 건조시켜 3-클로로-7-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온(550 mg, 68%)을 연한 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6): δ 12.55-12.40(br s, 1H), 7.70-7.63(m, 1H), 7.55-7.49(m, 1H), 6.84-6.70(br s, 1H), 2.48(s, 3H).
AnalpH2_MeOH_4분(1): Rt 2.74분; m/z 212 [M+1]+.
하기 3-클로로-이소퀴놀린-1(2H)-온 유도체 40은 유사한 절차를 사용해 제조한다.
표 23: 화학식 40의 3-
클로로
-이소퀴놀린-1(2
H
)-온 유도체
보론산
/에스테르 중간체 43의 합성(단계
AA
를 위해 필요함, 반응식 J)
반응식
JJ
반응식
JJ
: 화학식 9의
아민의
예의 합성
1-[2-(
tert
-부틸-
디페닐
-
실라닐옥시
)-에틸]-피페라진
CH2Cl2(70 mL) 및 피리딘(1.85 mL, 23.04 mmol) 중 2-피페라진-1-일-에탄올(2g, 15.36 mmol)에 DMAP(188 mg, 1.53 mmol) 및 TBDPS 클로라이드(3.37 mL, 18.44 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 18시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고 미정제 물질을 CH2Cl2로 용리시키고 10% MeOH/CH2Cl2까지 극성을 증가시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-[2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-에틸]-피페라진(1.1 g, 21%)을 무색 오일로서 얻었다.
AnalpH2_MeOH_4분(3): Rt 2.48분; m/z 369 [M+1]+.
반응식
JJ
, 단계
AC
(프로토콜 1): 화학식 43의 아릴
보론산
또는
보로닉
에스테르 유도체의 합성(아미드 커플링을 통해)
2-
플루오로
-4-(모르폴린-4-카르보닐)-
보론산
무수 DMF(8 mL) 중 4-카르복시-2-플루오로-벤젠 보론산(150 mg, 0.82 mmol), TBTU(262 mg, 0.82 mmol)에 무수 CH2Cl2(2.3 mL, 0.82 mmol) 중 0.36M N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하고 반응 혼합물을 45분 동안 RT에서 교반하였다. 무수 DMF(1 mL) 중 모르폴린(85 mg, 0.99 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고 미정제 물질을 역상 분취용 HPLC-MS로 정제하여 2-플루오로-4-(모르폴린-4-카르보닐)-보론산(98 mg, 47%)을 흰색 고체로서 제공하였다.
AnalpH2_MeOH_4분: Rt 1.47분; m/z 254 [M+1]+.
하기 아릴 보론산 또는 보로닉 에스테르 유도체 43을 유사한 절차를 사용해 제조한다.
표 24: 화학식 43의 아릴
보론산
또는
보로닉
에스테르 유도체
반응식
JJ
, 단계
AC
(프로토콜 2): 화학식 43의 아릴
보론산
유도체의 합성(환원성
아민화를
통해)
피리딘-2-일메틸-[1-(4-사이클로프로필메틸-피페라진)]-5-보론산
DCE(10 mL) 중 2-포르밀피리딘-5-보론산 피나콜레이트(200 mg, 1.33 mmol)의 교반 용액에 1-(사이클로프로필메틸) 피페라진(0.217 mL, 1.46 mmol)을 첨가하고 30분 동안 RT에서 교반하였다. 트리아세톡시보로하이드라이드 나트륨(424 mg, 2.00 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 물(20 mL)로 희석시키고 수성층을 EtOAc로 세척하였다. 합한 수성층을 진공 하에 농축시키고 미정제 물질을 역상 분취용 HPLC-MS로 정제하여 피리딘-2-일메틸-[1-(4-사이클로프로필메틸-피페라진)]-5-보론산(140 mg, 38%)을 연한 황색 오일로서 얻었다.
AnalpH2_MeOH_4분: Rt 0.33분; m/z 275 [M+1]+.
하기 아릴 보론산 유도체 43을 유사한 절차를 사용해 제조한다.
표 25: 화학식 43의 아릴
보론산
유도체
반응식
JJ
, 단계
AC
(프로토콜 3): 화학식 43의 아릴
보로닉
에스테르 유도체의 합성(알킬화를 통해)
2-
메틸
-1-[4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-[1,3,2]
디옥사보로란
-2-일)-벤질]-1
H
-
벤조이미다졸
아세톤(19 mL) 중 4-브로모메틸페닐보론산 피나콜 에스테르(564 mg, 1.90 mmol)의 용액에 2-메틸벤즈이미다졸(377 mg, 2.85 mmol), 요오드화 칼륨(16 mg, 0.095 mmol) 및 K2CO3 (394 mg, 2.85 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 3.25시간 동안 60℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 EtOAc(x2)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고(상 분리 카트리지) 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 역상 분취용 HPLC-MS로 정제하여 2-메틸-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤질] 1H-벤조이미다졸(234 mg, 35%)을 회백색 고체로서 제공하였다.
AnalpH2_MeOH_4분(3): Rt 2.26분; m/z 349 [M+1]+.
하기 아릴 보로닉 에스테르 유도체 43을 유사한 절차를 사용해 제조한다.
표 26: 화학식 43의 아릴
보로닉
에스테르 유도체
반응식 JJ , 단계 AC (프로토콜 3a): 화학식 43의 아릴 보로닉 에스테르 유도체의 합성(알킬화를 통해)
1-[4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-[1,3,2]
디옥사보로란
-2-일)-벤질]-1
H
-인돌
N2 하에, 0℃에서 무수 DMF(4 mL) 중 NaH(78 mg, 1.94 mmol)에 무수 DMF(5 mL) 중 인돌(227 mg, 1.94 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 이 온도로 유지시켰다. 무수 DMF(8 mL) 중 4-브로모메틸페닐보론산 피나콜 에스테르(523 mg, 1.76 mmol)를 첨가하고 반응물을 18시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석시키고 CH2Cl2(x2)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(상 분리 카트리지) 용매를 진공 하에 제거하였다. 미정제 물질을 이소헥산으로 용리시키고 5% EtOAc/이소헥산까지 극성을 증가시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물을 역상 분취용 HPLC-MS로 추가로 정제하여 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤질]-1H-인돌(120 mg, 10%)을 회백색 고체로서 제공하였다.
AnalpH2_MeOH_4분(3): Rt 3.50분; m/z 334 [M+1]+.
하기 아릴 보로닉 에스테르 유도체 43을 유사한 절차로 제조한다.
표 27: 화학식 43의 아릴
보로닉
에스테르 유도체
반응식
JJ
, 단계
AC
(프로토콜 3b): 화학식 43의 아릴
보로닉
에스테르 유도체의 합성(알킬화를 통해)
메틸
-{1-[4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-[1,3,2]
디옥사보로란
-2-일)-벤질]-
아제티딘
-3-일}-
카르밤산
tert
-부틸 에스테르
무수 THF(12 mL) 중 4-브로모메틸보론산 피나콜 에스테르(500 mg, 168 mmol) 및 아제티딘-3-일-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 하이드로클로라이드(561 mg, 2.52 mmol)에 NEt3(704 ㎕, 5.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 N2 풍선 하에, RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고 CH2Cl2 중 현탁시키고 H2O로 세척하였다. 수성층을 분리시키고 CH2Cl2로 세척하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고(상 분리 카트리지) 용매를 진공 하에 제거하였다. 미정제 물질을 CH2Cl2로 용리시키고 20% MeOH/CH2Cl2까지 극성을 증가시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 메틸-{1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤질]-아제티딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(441 mg, 65%)를 무색 오일로서 제공하였다.
AnalpH2_MeOH_4분(3): Rt 2.21분; m/z 403 [M+1]+.
반응식
JJ
, 단계
AD
(프로토콜 1): 화학식 47의 아릴 브롬화물 유도체의 합성(아미드 커플링을 통해)
(5-
브로모
-피리미딘-2-일)-(4-
사이클로프로필메틸
-피페라진-1-일)-
메타논
무수 DMF(94.4. mL) 중 5-브로모피리미딘-2-카르복실산(100 mg, 0.49 mmol) 및 TBTU(158 mg, 0.49 mmol)에 DIPEA(CH2Cl2 중 0.36M, 1.4 mL, 0.49 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 40분 동안 RT에서 교반하였다. 무수 DMF(1 mL) 중 N-사이클로프로필메틸피페라진(83 mg, 0.59 mmol)을 첨가하고 반응물을 18시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DMF 및 MeOH를 용리시키는 Si-NH2 카트리지(5g)를 통과시켰다. 용리액을 합하고, 진공 하에 농축시키고 역상 분취용 HPLC-MS로 정제하여(5-브로모-피리미딘-2-일)-(4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-일)-메타논(46 mg, 29%)을 연한 황색 고체로서 얻었다.
AnalpH2_MeOH_4분(3): Rt 0.35, 0.81분; m/z 325 [M+1]+.
하기 브로모 아릴 유도체 47을 유사한 절차를 사용해 제조한다.
표 28: 화학식 47의 아릴 브롬화물 유도체
반응식
JJ
, 단계
AD
(프로토콜 1a): 화학식 47의 아릴 브롬화물 유도체의 합성(아미드 커플링을 통해-산 클로라이드를 통해)
2-(4-
브로모
-
페닐
)-1-[3-(
tert
-부틸-
디페닐
-
실라닐옥시
)-
아제티딘
-1-일]-
에타논
CH2Cl2(5 mL) 중 4-브로모페닐 아세틸클로라이드(300 mg, 1.28 mmol)에 3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-아제티딘(399 mg, 1.28 mmol), DIPEA(670 ㎕, 3.85 mmol)를 첨가하고 반응물을 2시간 동안 RT에서 교반하였다. 미정제 물질을 이소헥산으로 용리시키고 80% EtOAc/이소헥산까지 극성을 증가시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(4-브로모-페닐)-1-[3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-아제티딘-1-일]-에타논(632 mg, 97%)을 무색 유리로서 얻었다.
AnalpH2_MeOH_4분(3): Rt 3.71분; m/z 510 [M+1]+.
반응식
JJ
, 단계
AD
(프로토콜 3): 화학식 47의 아릴 브롬화물 유도체의 합성(알킬화를 통해)
1-(4-
브로모
-벤질)-3-(
tert
-부틸-
디페닐
-
실라닐옥시
)-
아제티딘
THF(5 mL) 중 4-브로모메틸벤질 브롬화물(300 mg, 1.2 mmol)에 NEt3(418 ㎕, 3 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 10분 동안 RT에서 교반하였다. 3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-아제티딘 하이드로클로라이드(628 mg, 1.8 mmol)를 첨가하고 반응물을 18시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 CH2Cl2와 5% NaHCO3(aq) 사이에 분할하였다. 유기상을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4) 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 이소헥산으로 용리시키고 50% EtOAc/이소헥산까지 극성을 증가시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-브로모-벤질)-3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-아제티딘(328 mg, 57%)을 무색 오일로서 얻었다.
AnalpH2_MeOH_4분(3): Rt 2.77분; m/z 480 [M+1]+.
반응식
JJ
, 단계
AD
(프로토콜 3a): 화학식 47의 아릴 브롬화물 유도체의 합성(알킬화 통해)
1-[1-(4-
브로모
-
페닐
)-1-
메틸
-에틸]-
아제티딘
-3-올
EtOH(15 mL) 중 1-(4-브로모페닐)-1-메틸-에틸아민(1g, 4.67 mmol) 및 에피클로하이드린(439 ㎕, 5.6 mmol)을 18시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고 역상 분취용 HPLC-MS로 정제하여 1-[1-(4-브로모-페닐)-1-메틸-에틸]-아제티딘-3-올(489 mg, 38%)을 흰색 고체로서 얻었다.
AnalpH2_MeOH_4분(3): Rt 2.77분; m/z 480 [M+1]+.
반응식
JJ
, 단계
AE
: 화학식 43의 아릴
보론산
또는
보로닉
에스테르 유도체의 합성
2-(4-
사이클로프로필메틸
-피페라진-1-카르보닐)-피리미딘-5-
보론산
1,4-디옥산(0.7 mL) 중(5-브로모-피리미딘-2-일)-(4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-일)-메타논(46 mg, 0.14 mmol), 비스(피나콜레이트)디보론(43 mg, 0.17 mmol), Pd(dppf)Cl2(12 mg, 0.014 mmol) 및 아세트산 칼륨(42 mg, 0.42 mmol)을 마이크로파 바이알에 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 N2로 제거하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기(300W, 120℃, 20분)로 방사선조사하였다. 반응 혼합물을 Si-티올 카트리지(2 g)를 통과시키고 컬럼을 MeOH(4 x 컬럼 용적)로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 역상 분취용 HPLC-MS로 정제하였다. 샘플을 SCX-2 카트리지(500 mg)를 통과시키고 컬럼을 MeOH(4 x 컬럼 용적)을 세척하였다. 화합물을 0.5M NH3/MeOH를 갖는 컬럼으로부터 용리시켜 2-(4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-카르보닐)-피리미딘-5-보론산(29 mg, 70%)을 흰색 고체로서 제공하였다.
AnalpH9_MeOH_4분(2): Rt 1.15분; m/z 291 [M+1]+.
하기 아릴 보론산 또는 보로닉 에스테르 유도체 43을 유사한 절차를 사용해 제조한다.
표 29: 화학식 43의 아릴
보론산
또는
보로닉
에스테르 유도체
반응식 J, 단계
AA
: 화학식 4의
2H-
이소퀴놀린-1-온 유도체의 합성(스즈키 교차-커플링을 통해)
5-
메틸
-3-[2-(4-
메틸
-피페라진-1-일)-피리미딘-5-일]-
2H-
이소퀴놀린-1-온(
IQ
-025)
DME/EtOH/H2O 4:0.5:1(2.75 mL) 중 3-클로로-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(50 mg, 0.26 mmol), 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-보론산 피나콜 에스테르(118 mg, 0.39 mmol), K2CO3(73 mg, 0.52 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(10 mg, 0.013 mmol)을 마이크로파 바이알에 첨가하고 반응 혼합물을 10분 동안 N2로 제거하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기(300W, 100℃, 60분)를 사용해 방사선조사하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 CH2Cl2로 용리시키고 50% MeOH/CH2Cl2까지 극성을 증가시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 미정제 물질을 MeOH로 연마하고 이소헥산으로 세척하여 5-메틸-3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-5-일]-2H-이소퀴놀린-1-온을 회백색 고체(28 mg, 32%)로서 제공하였다.
AnalpH2_MeOH_QC(1): Rt 4.97분; m/z 336 [M+1]+.
하기 2H-이소퀴놀린-1-온 유도체를 유사한 절차를 사용해 제조한다.
표 30: 화학식 4의
2H
-이소퀴놀린-1-온 유도체
반응식 J, 단계
AF
(프로토콜 1): 화학식 5의
2H
-이소퀴놀린-1-온 유도체의 합성(
BOC
탈보호를
통해)
7-
플루오로
-5-
메틸
-3-(4-피페라진-1-
일메틸
-
페닐
)-
2H
-이소퀴놀린-1-온(
IQ
-078)
상기 반응식 A, 단계 C(프로토콜 1)에 사용된 Boc 탈보호 절차와 유사한 합성으로 7-플루오로-5-메틸-3-(4-피페라진-1-일메틸-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온(18.4 mg, 37%)을 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.86(d, J = 8 Hz, 2H), 7.81(dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 7.60(dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 7.50(d, J = 8 Hz, 2H), 6.94(s, 1H), 3.57(s, 2H), 2.79-2.77(m, 4H), 2.68(s, 3H), 2.39(br s, 4H).
AnalpH2_MeOH_QC(1): Rt 5.49분; m/z 352 [M+1]+
하기 2H-이소퀴놀린-1-온 유도체를 유사한 절차를 사용해 제조한다.
표 31:
2H-
이소퀴놀린-1-온 화학식 5
반응식 J, 단계
AF
(프로토콜 3): 화학식 5의
2H
-이소퀴놀린-1-온 유도체의 합성(
TBDPS
탈보호를
통해)
5,7-
디플루오로
-3-{4-[4-(2-
하이드록시
-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-
페닐
}-
2H
-이소퀴놀린-1-온(
IQ
-228)
상기 반응식 A, 단계 C(프로토콜 3)에 사용된 TBDPS 탈보호 절차와 유사한 합성으로 5,7-디플루오로-3-{4-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-페닐}-2H-이소퀴놀린-1-온(20 mg, 48%)을 흰색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.96(br s, 1H), 7.87(d, J = 8 Hz, 2H), 7.80-7.75(m, 2H), 7.50(d, J = 8 Hz, 2H), 6.91(s, 1H), 4.46-4.44(m, 1H), 3.63(br s, 2H), 3.50(q, J = 7 Hz, 2H), 3.35(br s, 6H), 2.42(t, J = 6 Hz, 2H).
AnalpH2_MeOH_QC(1): Rt 5.19분; m/z 414 [M+1]+.
하기 2H-이소퀴놀린-1-온 유도체를 유사한 절차를 사용해 제조한다.
표 32:
2H-
이소퀴놀린-1-온 화학식 5
N,N
-
Bis
-(2-
하이드록시
-에틸)-4-(5-
메틸
-1-옥소-1,2-
디하이드로
-이소퀴놀린-3-일)-벤즈아미드(
IQ
-191)
-78℃에서 N2 하에 CH2Cl2(2.5 mL) 중 N,N-Bis-(2-메톡시-에틸)-4-(5-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-3-일)-벤즈아미드(40 mg, 0.10 mmol)의 교반 용액에 보론 트리브롬화물(CH2Cl2 중 1M, 2.54 mL, 2.54 mmol)을 첨가하였다. 반응을 RT로 승온시키고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 퀀칭시키고 연한 황색 고체가 침전될때 까지 EtOAc(5 mL)로 추출하고 여과시켰다. 수성상을 CH2Cl2(5 mL)로 추가로 추출하였다. 합한 유기물을 건조 하에 증발시켰다. 생성물은 수성상에서 또한 존재하는 것으로 발견되었고, H2O(4 x 컬럼 용적)으로 세척하는 Isolute-103 카트리지(500 mg)를 통과시켰다. 생성물을 MeOH(4 x 컬럼 용적)를 갖는 컬럼으로부터 용리시키고 건조 하에 증발시켰다. 합한 미정제 생성물을 역상 분취용 HPLC-MS로 정제하여 N,N-비스-(2-하이드록시-에틸)-4-(5-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-3-일)-벤즈아미드(23 mg, 63%)를 흰색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.64(br s, 1H), 8.09(d, J = 8 Hz, 1H), 7.88(d, J = 8 Hz, 2H), 7.58(d, J = 7 Hz, 1H), 7.52(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.39(t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 4.88-4.82(m, 2H), 3.66-3.62(m, 2H), 3.56-3.53(m, 2H), 3.49-3.48(m, 2H), 2.58(s, 3H).
AnalpH2_MeOH_QC(1): Rt 6.76분; m/z 367 [M+1]+.
화학식 4의
2H-
이소퀴놀린-1-온 아미드 유도체의 합성의 일반 절차
반응식 K
반응식 K, 단계
AG
: 4-(5-
메틸
-1-옥소-1,2-
디하이드로
-이소퀴놀린-3-일)-벤조산의 합성
DME/EtOH/H2O 4:0.5:1(2.75 mL) 중 3-클로로-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(50 mg, 0.26 mmol), 4-카르복시벤젠보론산(64 mg, 0.39 mmol), K2CO3(73 mg, 0.52 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(11 mg, 0.013 mmol)를 마이크로파 바이알에 첨가하고 반응 혼합물을 10분 동안 N2로 제거하였다. 반응 혼합물을 마이크로파(300W, 120℃, 2 h)를 사용해 방사선조사 하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 물을 첨가하고 혼합물을 0.2M HCl aq를 이용해 pH2로 산성화시켰다. 여과하고 진공 하에 건조시킨 용액으로부터 침전된 갈색 고체를 DMF 중 용해시키고 DMF(4 x 컬럼 용적)을 용리시키는 Si-티올 카트리지를 통과시키고 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성된 고체를 MeOH로 연마하고, 여과하고 건조시켜 4-(5-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-3-일)-벤조산(29 mg, 40%)을 베이지색 고체로서 얻었다.
AnalpH2_MeOH_QC(1): Rt 7.93분; m/z 280 [M+1]+.
반응식 K, 단계
AE
:
N
-
메틸
-4-(5-
메틸
-1-옥소-1,2-
디하이드로
-이소퀴놀린-3-일)-
N-
(1-
메틸
-피페리딘-4-
일메틸
)-
벤즈아미드의
합성(
IQ
-095)
상기 단계 E에서 사용된 산 커플링 절차와 유사한 합성을 하여 N-메틸-4-(5-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-3-일)-N-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-벤즈아미드(27 mg, 93%)를 연한 황색 포옴으로 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.65-11.59(br s, 1H), 8.09(d, J = 8 Hz, 1H), 7.89(d, J = 8 Hz, 2H), 7.57(d, J = 7 Hz, 1H) 7.51(br d, J = 7 Hz, 1H), 7.45(br d, J = 7 Hz, 1H) 7.39(t, J = 7 Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 3.39-3.37(m, 1H), 3.18-3.14(m, 1H), 2.98(s, 1H), 2.93(s, 2H), 2.78(d, J = 10 Hz, 1H), 2.66(d, J = 10 Hz, 1H), 2.58(s, 3H), 2.16(s, 2H), 2.08(s, 1H), 1.88-1.63(m, 4H), 1.48-1.44(d, J = 10 Hz, 1H), 1.28-1.21(m, 1H), 0.89-0.80(m, 1H).
AnalpH2_MeOH_QC(1): Rt 5.18분; m/z 404 [M+1]+.
화학식 4 및 5의
2H
-이소퀴놀린-1-온 아미드 유도체의 합성을 위한 일반 절차(경로 2a를 통해)
반응식 L
반응식 L, 단계
AI
: 화학식 48의 아릴
보론산
유도체의 합성
5-
메틸
-1-옥소-1,2-
디하이드로
-이소퀴놀린-3-
보론산
1,4-디옥산(2 mL) 중 3-클로로-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(100 mg, 0.52 mmol), 비스(피나콜레이트)디보론(157 mg, 0.62 mmol), Pd(dppf)Cl2(42 mg, 0.054 mmol) 및 KOAc(153 mg, 1.56 mmol)을 마이크로파 바이알에 첨가하고 반응 혼합물을 10분 동안 N2로 제거하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기(300W, 120℃, 20분)를 사용해 방사선조사하였다. 반응 혼합물을 Si-티올을 통과시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 분취용 HPLC-MS로 정제하여 5-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-3-보론산(51 mg, 49%)을 흰색 고체로서 얻었다.
AnalpH2_MeOH_4분(3): Rt 2.18분; m/z 204 [M+1]+.
하기 보론산 유도체 48을 유사한 절차를 사용해 제조한다.
표 33: 화학식 48의
보론산
유도체
반응식 L, 단계
AJ
: 화학식 4의
2H-
이소퀴놀린-1-온 유도체의 합성(스즈키 교차-커플링을 통해)
3-[5-(4-
사이클로프로필메틸
-피페라진-1-카르보닐)-피리딘-2-일]-5-
메틸
-2
H
-이소퀴놀린-1-온(
IQ
-223)
DME/EtOH/H2O 4:0.5:1(3.5 mL) 중 5-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-3-보론산(40 mg, 0.20 mmol),(6-브로모-피리딘-3-일)-(4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-일)-메타논(95 mg, 0.30 mmol), K2CO3(56 mg, 0.4 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(16 mg, 0.02 mmol)을 마이크로파 바이알에 첨가하고 반응 혼합물을 10분 동안 N2로 제거하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기(300W, 130℃, 60분)를 사용해 방사선조사하였다. 반응 혼합물을 Si-티올을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 역상 분취용 HPLC-MS로 정제하여 3-[5-(4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-카르보닐)-피리딘-2-일]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(18 mg, 22%)을 갈색 고체로서 얻었다.
AnalpH2_MeOH_QC(1): Rt 4.97분; m/z 403 [M+1]+.
하기 2H-이소퀴놀린-1-온 유도체를 유사한 절차를 사용해 제조한다.
표 34: 화학식 4의
2H-
이소퀴놀린-1-온 유도체
반응식 L, 단계
AK
: 화학식 5의
2H
-이소퀴놀린-1-온 유도체의 합성(
TBDPS
탈보호를
통해)
7-
플루오로
-3-[4-(3-
하이드록시
-
아제티딘
-1-
일메틸
)-
페닐
]-5-
메틸
-2
H
-이소퀴놀린-1-온
IQ
-170)
상기 반응식 A, 단계 C(프로토콜 3)에서 사용된 TBDPS 탈보호 절차와 유사한 합성을 하여 7-플루오로-3-[4-(3-하이드록시-아제티딘-1-일메틸)-페닐]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(3 mg, 11 %)을 흰색 고체로서 얻었다.
AnalpH2_MeOH_QC(1): Rt 5.25분; m/z 339 [M+1]+.
화학식 51 및 52의
2H-
이소퀴놀린-1-온 아세틸렌 유도체의 합성을 위한 일반 절차
반응식 M
반응식 M, 단계
AL
: 화학식 50의
2H
-이소퀴놀린-1-온 유도체의 합성
5-
브로모
-3-[4-(2-
디메틸아미노에톡시
)
페닐
]-
2H
-이소퀴놀린-1-온(
IQ
-237)
상기 반응식 A 단계 B(프로토콜 3)에서 사용된 고리화 절차와 유사한 합성을 하여 5-브로모-3-[4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐]-2H-이소퀴놀린-1-온(1.23 g, 86%)을 황색 고체로서 수득한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.78(br s, 1H), 8.21(d, J = 8 Hz, 1H), 8.02(d, J = 8 Hz, 1H), 7.72(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80(s, 1H), 4.11(t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.64(t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.22(s, 6H).
AnalpH2_MeOH_QC: Rt 5.69분; m/z 387 [M+1]+.
하기 2H-이소퀴놀린-1-온 유도체를 유사한 절차를 사용해 제조한다.
표 35: 화학식 4의
2H
-이소퀴놀린-1-온 유도체
반응식 M, 단계
AM
(프로토콜 1): 화학식 51의
2H
-이소퀴놀린-1-온 유도체의 합성
3-[4-(2-
디메틸아미노에톡시
)
페닐
]-5-(4-
하이드록시부트
-1-
이닐
)-2
H
-이소퀴놀린-1-온(
IQ
-236)
DMF(1.1 mL) 중 5-브로모-3-[4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐]-2H-이소퀴놀린-1-온(50.0 mg, 0.130 mmol), 트리에틸아민(1.1 mL, 8.36 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(5.0 mg, 0.0065 mmol), 구리(I) 요오드화물(3.0 mg, 0.009 mmol), 3-부틴-1-올(20 ㎕, 0.260 mmol)을 마이크로파 바이알에 첨가하고 반응 혼합물을 5분 동안 N2로 제거하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기(300W, 100℃, 90분)로 방사선조사하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 545를 통해 여과하고 DMSO로 희석시켜 역상 분취용 HPLC-MS로 정제하여 3-[4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐]-5-(4-하이드록시부트-1-이닐)-2H-이소퀴놀린-1-온(19.0 mg, 39%)을 갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 9.77(br s, 1H), 8.31(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75(dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.64(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17(s, 1H), 7.03(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.29(t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.91(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.12(t, J = 4.4 Hz, 2H), 2.83(t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.60(s, 6H).
AnalpH2_MeOH_QC: Rt 5.17분; m/z 377 [M+1]+.
하기 2H-이소퀴놀린-1-온 유도체를 유사한 절차를 사용해 제조한다.
표 36:
2H-
이소퀴놀린-1-온 화학식 51
반응식 M, 단계
AM
(프로토콜 2): 화학식 51의
2H
-이소퀴놀린-1-온 유도체의 합성
4-[4-(1-옥소-5-
트리메틸실라닐에티닐
-1,2-
디하이드로이소퀴놀린
-3-일)벤질]피페라진-1-
카르복실산
tert
-부틸 에스테르
무수 DMF(3 mL) 중 4-[4-(5-브로모-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-3-일)벤질]피페라진-1-카르복실산(140.0 mg, 0.281 mmol), 에티닐트리메틸실란(119 ㎕, 0.843 mmol), 트리에틸아민(391 ㎕, 2.81 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(19.6 mg, 0.028 mmol), 및 트리페닐포스핀(3.67 mg, 0.014 mmol)을 마이크로파 바이알에 첨가하고 반응 혼합물을 5분 동안 N2로 제거하였다. 구리(I) 요오드화물(5.33 mg, 0.028 mmol)을 첨가하고 혼합물을 추가의 몇분 동안 가스제거하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기(300W, 110℃, 1 h)로 방사선조사하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 물(50 mL)로 희석시키고 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 이소-헥산을 용리시키고 100% EtOAc/이소-헥산까지 극성을 증가시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-[4-(1-옥소-5-트리메틸실라닐에티닐-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3-일)벤질]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(70.3 mg, 49%)를 황색 고체로서 제공하였다.
AnalpH2_MeOH_4분(3): Rt 3.05분; m/z 515.5 [M+1]+.
반응식 M, 단계
AN
(단계 1): 화학식 52의
2H
-이소퀴놀린-1-온 유도체의 합성
4-[4-(5-
에티닐
-1-옥소-1,2-
디하이드로이소퀴놀린
-3-일)벤질]피페라진-1-
카르복실산
tert
-부틸 에스테르
THF(5 mL) 중 4-[4-(1-옥소-5-트리메틸실라닐에티닐-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3-일)벤질]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 화합물(70.0 mg, 0.136 mmol)의 교반 용액에 TBAF(THF 중 1M, 272 ㎕, 0.272 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 RT에서 교반한 후, 물(20 mL)을 추가하여 퀀칭시켰다. 혼합물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하고 합한 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켜 4-[4-(5-에티닐-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3-일)벤질]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(60.3 mg, 100%)를 주황색 고체로서 얻었다. 미정제 화합물을 추가 정제 없이 하기 단계에서 사용하였다.
AnalpH2_MeOH_4분(3): Rt 2.35분; m/z 444.5 [M+1]+.
반응식 M, 단계
AN
(단계 2): 화학식 52의
2H
-이소퀴놀린-1-온 유도체의 합성
5-
에티닐
-3-(4-피페라진-1-
일메틸페닐
)-2H-이소퀴놀린-1-온(
IQ
-230)
CH2Cl2(3 mL) 중 4-[4-(5-에티닐-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3-일)벤질]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(60.3 mg, 0.136 mmol) 및 4M HCl/디옥산(3 mL)을 2시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고 미정제 물질을 역상 분취용 HPLC-MS로 정제하여 5-에티닐-3-(4-피페라진-1-일메틸페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온(16.0 mg, 34%)을 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.23(d, J = 8 Hz, 1H), 7.89(dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.97(s, 1H), 4.67(s, 1H), 3.48(s, 2H), 2.69-2.67(m, 4H), 2.30(br s, 4H).
AnalpH2_MeOH_QC(1): Rt 5.46분; m/z 344.5 [M+1]+.
생물학적 방법
생화학적 검정 1:
TNKS1
/
PARP
생화학적 검정
탄키라제 활성을 제조자의 지시에 따라 96-웰 포맷 HT 유니버셜 화학발광 PARP 검정 키트(Trevigen, Inc, cat. no. 4676-096-K)을 사용해 검정하였다. 요컨대 탄키라제/PARP 활성을 비오틴화된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(비오틴-NAD+)를 고정시킨 위형(pseudo) 기질, 히스톤 상으로 통합시킴으로써 정량화시킨다. 그 후 증가하는 용량의 억제제의 존재 하에 폴리(비오틴-ADP)리보실화(PARylation)의 양을 스트렙타비딘 컨쥬게이트된 호스 래디쉬 퍼옥시다제(strep-HRP)의 결합 이어서 화학발광 검출에 의해 정량화하였다.
검정 시작 전에, 억제제 스톡(stock)을 10x 농도로서 100% DMSO(Sigma Aldrich, cat. no. 265855) 중 5 밀리몰(mM) 스톡으로부터 수성 DMSO(10 %(v/v))를 제조하였다. 일차 검정의 경우 (즉, 1 마이크로몰(μM) 최종 농도에서 단일 용량) 이는 10% DMSO 중 10 μM 에 상응하였다. IC50 결정의 경우, 이는 1%(v/v) 최종 DMSO를 포함하는 10 μM, 3.0 μM, 1.0 μM, 0.30 μM, 0.10 μM, 0.030 μM, 0.010 μM 및 0 μM의 최종 농도에 대해 10% DMSO 중 100 μM, 30 μM, 10 μM, 3.0 μM, 1.0 μM, 0.30 μM, 0.10 μM 및 0 μM에 상응하였다. 검정은 삼중 웰에 10x 억제제(5 마이크로리터(μL)) 또는 10% 수성 DMSO(5 μL)를 첨가함으로써 시작하였다. PARP 완충액(Trevigen, Inc, cat. no. 4671-096-02) 중 20 마이크로리터의 희석된 TNKS1 단백질 (200 나노몰(nM) 최종 농도)을 이전에 PARP 완충액으로 수소화시킨 각각의 히스톤 코팅된 웰에 첨가하였다. 1% DMSO/완충액 단독(효소 부재)를 포함하는 3중 웰을 또한 검정 '잡음(noise)'의 수단으로서 첨가하였다. PARP 억제를 위한 양성 대조군은 상응하는 용량 중 4-아미노-1,8-나프탈이미드(Sigma Aldrich, cat. no A0966)를 첨가하였다.
혼합물을 실온에서 10분 동안 인큐베이션시키고 PAR화 반응을 비오틴-NAD+(Trevigen, Inc, cat. no. 4670-500-01), 활성화된 DNA(Trevigen, Inc, cat. no. 4671-096-06) PARP 완충액을 함유하는 PARP 칵테일(25 μL, Trevigen, Inc)을 첨가함으로써 시작하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간(TNKS1 경우) 또는 1시간(PARP 경우) 인큐베이션시켰다. 그 후 반응 혼합물을 흡인(aspiration)하여 제거하고 웰을 트리톤 X-100(0.1%(v/v), Sigma Aldrich cat. no. T8787)을 함유하는 인산염 완충된 염수(3 x 200 μL)로 세척하였다. 그 후 웰을 인산염 완충된 염수(3 x 200 μL)로 세척한 하기 실온에서 1시간 동안 strep-희석액(1:500 희석, Trevigen Inc, cat. no. 4671-096-04) 중 strep-HRP(50 μL, Trevigen, Inc, cat. no. 4800-30-06)와 함께 인큐베이션시켰다. 그 후 Strep-HRP 혼합물을 흡인하고 웰을 Triton X-100(0.1%(v/v))을 함유하는 인산염 완충된 염수(3 x 200 μL) 이어서 인산염 완충된 염수(3 x 200 μL)로 세척한 하기 PeroxyGlowTM 시약(100 μL, Trevigen, Inc, cat. nos. 4675-096-01, 4675-096-02, 실온, 1:1 혼합됨)과 함께 인큐베이션시켰다.
과산화효소-화학 발광 시약 반응의 결과로서 방출되는 광량은 폴리(Biotin-ADP)리보실화 정도에 대한 비율이고, Victor2 플레이트 판독기로 즉시 측정한 것이다(Perkin Elmer, 'Counts Per Second'(CPS)로서 기술된 발광 검출 분석, 발광 단위). 상기 데이타는 '잡음(noise)'을 제외한 후, DMSO 대조군에 대해 정규화한 것이고, 억제제 투여의 작용으로서 % PARP 활성도로서 나타내었다. 억제는 100% -(% PARP 활성도)로서 나타내었다. IC50 값을 측정하기 위해 사용한 투여량 반응 곡선은 로그 전환한 것이고, Prism(GraphPad Software, Inc)을 사용하여 비선형 회귀 분석(다양한 기울기)에 의해 분석하고, 상대적 강도를 측정하기 위해 95% 신뢰 구간으로 IC50으로서 제시된 것이다.
재조합 단백질의 제조:
Structural Genomics Consortium(SGC)으로부터 얻은 탄키라제 1(pNIC-Bsa4-TNKS1PARP) 발현 조립체는 폴리히스티딘 태그 단백질로서 TNKS1의 활성 PARP 도메인을 발현시킨다. http:// www.thesgc.org/ structures/ materials_methods/ 2RF5/에서 제공된 SGC 프로토콜에 따라 TNKS1 단백질의 발현 및 정제를 수행하고, 하기 표에 정리하였다.
탄키라제2(pNIC-Bsa4-TNKS2PARP) 발현 조립체를 또한 Structural Genomics Consortium(SGC)으로부터 얻고, TNKS1와 유사한 방법으로 준비하였다.
PARP1 단백질을 상업적으로 입수하고, Trevigen, Inc(PARP-HSA'Hign Specific Activity', cat. no. 4668-50-010)로부터 얻었다.
세포-기반 검정 1:
Wnt
-발광효소 리포터 검정
리포터 세포주의 세대:
TCF/LEF 전사 반응 요소의 연쇄 반복 부위 및 최소 거대세포바이러스(mCMV) 프로모터의 조절 하에서 반딧불이 발광효소 유전자를 발현하는 복제 불능 VSV-g 위형(pseudotyped) 렌티바이러스 입자로 Wnt 의존성 세포주(즉, DLD1 결장 선암 세포주)를 형질도입시켰다. 퓨로마이신(Sigma Aldrich, cat. no. P8833, 밀리리터 당 1.5 밀리그램(ug/mL))을 사용한 일주일 동안의 형질도입후 선택은 확대되고, 최소 계대배양 동안 수집되어 액체 질소 중에 저장된 농축 다클론성 세포군(DLD1-Wnt-Luc 세포)으로 귀결되었다.
Wnt
-리포터 검정:
DLD1-Wnt-Luc 세포를 소태아혈청(FBS, 10%, GIBCO/Invitrogen, cat no. 10108-165)으로 보충된 Dubelco의 개질 이글 배지(DMEM, GIBCO/Invitrogen, cat no. 41965-039)의 96-웰 플레이트(Greiner Bio-One, cat. no. 655098)에 접종하였다(5000 세포/웰). 밤새 배양 후, 배지를 이중-삼중 웰에서 1%(v/v) 최종 DMSO로 10μM, 3μM, 1μM, 0.30μM, 0.10μM, 0.030μM, 0.010μM 및 0μM의 최종 농도로, FBS(0.5%) 및 비필수 아미노산(1%, GIBCO/Invitrogen, cat no. 11140-035) 및 적절한 추정 TNKS 억제제로 보충된 OptiMEM(GIBCO/Invitrogen, cat no. 11058-021)로 대체하였다. 양성 조절은 XAV-939(Maybridge, FisherScientific, 3,5,7,8-테트라하이드로-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-티오피라노[4,3-d]피리미딘-4-온, cat. no. RF03920, see: Huang et al ., Nature, 2009, Vol. 461, pp. 614-620)의 사용을 포함한다. 발광효소 분석(세 번의 분석 중 제1 분석) 및 생존력 분석(세 번의 분석 중 제2 분석: Wnt-활성화 대 데이타 정규화 세포 생존)에 앞서, 연속적으로 ONE-Glo(Promega, cat. no. E6110) 및 CellTiter-Glo(Promega, cat. no. G7570) 시약을 사용하여 세포를 20-22 시간 동안 배양하였다. 상기 분석을 Victor2 플레이트 판독기를 사용하여 측정하였다. 상기 데이타를 DMSO 대조군에 대해 정규화하고, 억제제 투여 작용으로서 % Wnt 활성도로 표시하였다. IC50 값을 측정하는데 사용된 투여량 반응 곡선을 로그 변환하고, 비선형 회귀 분석(다양한 기울기)에 의해 Prism(GraphPad Software, Inc)을 사용하여 분석하였다.
세포-기반 분석 2:
TNKS 억제제의 다이렉트 및 다운스트림(Direct and downstream) 표적: Axin 1에 대한 웨스턴 블로팅
추정 탄키라제1/2 억제제의 TNKS1/2, Axin1/2 및 β-카테닌 단백질 수준에 대한 효과에 대해 DLD1 세포를 분석하였다. 효과적인 TNKS 억제제는(1) 자가-PAR화 및 그후 프로테아좀 분해의 억제에 의해 TNKS 단백질 수준을 증가시키고,(2) TNKS 유도 PAR화 및 그후 프로테아좀 분해의 억제 및, 연속적으로, Axin/APC/GSK/CK 파괴 복합체의 안정화에 의해 TNKS 단백질 수준을 증가시킴으로써,(3)β-카테닌 단백질 수준을 감소시킬 것이다. β-카테닌의 핵 축적의 감소 및 궁극적으로 Wnt 표적 유전자의 β-카테닌/TCF/LEF 전사 활성화의 감소는 Wnt 리포터 어세이에서 Wnt-luc 리포터 신호의 손실과 관련성이 있어야 한다.
10% FBS로 보충된 DMEM에서 10000 세포/웰로 6-웰에 DLD1 세포를 접종하였다. 밤새 배양 후, DMEM(0.5% FBS, 1% DMSO) 중의 추정 탄키라제1/2 억제제(2 uM, 0.75 uM, 0.25 uM, 0 uM)의 적절한 양을 세포에 투여하였다. 20-22 시간 배양 후, 냉각 PBS에서 상기 세포를 세척하고, 용해 완충액(50 mM Tris pH 8.0, 500 mM NaCl, 0.5% NP-40, 단백질 전분해 효소 억제제 칵테일(Roche, cat. no. 11836153001))에서 용해시키고, 10 분 동안 15000 rpm에서 원심분리하고, Bradford 시약(BioRad 단백질 분석 시약, cat. no. 500-0006)을 사용하여 상청액의 단백질 농도를 정량화하였다. 단백질 시료 부하 완충액('Laemmli buffer', Laemmli, U.K., Nature, 1970, 227, 680-685) 중의 단백질 시료(25-50 ug)를 끓여서 변성시키고, 나트륨 도데실 설페이트 - 폴리아크릴아미드 겔(10% 아크릴아미드를 포함하는 SDS-PAGE) 상에 부하하고, 전기영동에 의해 분리시킨 하기, 나이트로셀룰로오스 막 상으로 엘렉트로블로팅시켰다. 탈지유(0.01% Tween20(TBS-T))를 포함하는 트리스-기반 식염수 중 5%)에서 상기 막을 차단(blocking)하고, 그후 필요한 항체: 탄키라제1/2(1:1000, Santa Cruz, cat. no. sc-8337); Axin1(1:1000, 세포 신호 Technology, cat. no. 2087); Axin2(1:1000, 세포 신호 Technology, cat. no. 2151); β-카테닌(1:1000, 세포 신호 Technology, cat. no. 9581)로 밤새 탐침하였다. TBS-T에서 세척 후, HRP에 접합된 종 특이적 이차 항체(1:5000, Pierce/ThermoFisher)로 상기 막을 탐침하고, TBS-T에서 다시 세척하고, 화학 발광 검출 시약(ECL, GE Healthcare, cat. no. RPN2109)과 반응시킨 하기, X-선 필름(Fujifilm XR)에 노출시켰다.
세포-기반 분석 3:
Wnt 경로에 무관한 TNKS 억제제의 다이렉트 및 다운스트림 표적: TNKS에 대한 웨스턴 블로팅
또한 TNKS 억제의 TNKS 안정화에 대한 효과에 대해 적절한 세포주(HeLa, HT1080, HTC75)를 분석하였다(참조: 예를 들어, Smith et al ., Science, 1998, Vol. 282, pp. 1484-1487). 전술한 바와 같이, 세포를 접종하고, 투여하고, 전체 세포 용해물을 단리하고, 웨스턴 블로팅하였다. 기본 항체는 TNKS(1:1000, Santa Cruz Biotech, cat. no. SC8377)를 포함하였다.
세포-기반 분석 4:
DLD1 또는 HT55 세포에서의 증식 세포성 억제
추정 TNKS 억제제의 만성적 투여의 효능을 측정하기 위해, 장기간 증식 세포 분석 또는 '콜로니 형성' 분석을 수행하였다. 여기에는 6-웰 디쉬에 세포를 드문 드문 접종하는 단계 및 그후 12-14 일 이상(상대 세포 성장에 따라) 세포를 연속 투여하는 단계가 포함된다. FBS로 보충된 DMEM 중의 6-웰 디쉬에 500 세포/웰로 적절한 세포주(DLD1 또는 HT55)를 접종하였다. 밤새 배양 후, 10% FBS로 보충된 DMEM에서 0.2-1% 최종 DMSO 농도(세포주 의존적)로 10μM, 3 μM, 1μM, 0.30μM, 0.1μM 및 0μM의 적절한 추정 TNKS 억제제로 세포를 처리하였다(0.5% FBS로 보충된 DMEM에서 DLD1 세포를 투여하였다). 세 번에 걸쳐 투여하였다. DMSO 단독 또는 화합물을 포함하는 세포 배지를 매 48 시간 마다 보충하였다. 상기 분석의 종료에는 세포의 트리클로로아세트산(1 mL, 10%(v/v), Sigma Aldrich, cat. no. T6399)으로 고정시키는 단계 및 4 ℃에서 16 시간 동안 배양하는 단계가 포함된다. 이어서, 이렇게 고정된 세포를 물로 세척하고, 건조하고, 12 시간 동안 실온에서 술포로다민 B 용액(술포로다민 B 0.05%(w/v), Sigma Aldrich cat. no. S1402, 아세트산 1%(v/v), Fisher Scientific, cat. no. A/0400/PB17))으로 염색하였다. 이어서, 상기 염색물을 제거하고, 수성 아세트산(1% v/v)으로 세포를 여러번 세척하고, 건조하였다. 콜로니 형성의 정량화는 Tris-염기(1 mL, 10 mM, pH 10) 중의 포함된 술포로다민 B의 분해 및 560 nM에서의 흡수율의 측정에 의해 수행하였다. DMSO 대조군에 대해 상기 데이타를 정규화하고, 억제제 투여 작용으로서 생존 비율로 표시하였다. GI50 값을 측정하는데 사용된 투여량 반응 곡선을 로그 변환하고, 비선형 회귀 분석(다양한 기울기)에 의해 Prism(GraphPad Software, Inc)을 사용하여 분석하였다.
생물학적 데이터
하기 화합물을 상기 기술된 TNKS1/PARP 생화학적 검정에서 시험하였다:
모든 화합물은 5 μM 미만의 TNKS1 IC50를 가진다.
하기 화합물은 5 μM 미만의 TNKS1 IC50를 가진다:
하기 화합물은 0.05 μM 미만의 TNKS1 IC50를 가진다:
하기 화합물은 0.02 μM 미만의 TNKS1 IC50를 가진다:
예를 들면, IQ-016는 0.012 μM의 TNKS1 IC50를 가진다.
하기 화합물을 상기 기술된 Wnt-루시퍼라제 리포터 검정(Wnt-Luciferase Reporter Assay)으로 시험하였다:
모든 화합물은 10 μM 미만의 Wnt IC50를 가진다.
하기 화합물은 5 μM 미만의 Wnt IC50를 가진다:
하기 화합물은 0.5 μM 미만의 Wnt IC50를 가진다:
하기 화합물은 0.05 μM 미만의 Wnt IC50를 가진다:
예를 들면, IQ-016은 0.014 μM의 Wnt IC50를 가진다.
하기 화합물은 상기 기술된 웨스턴 블럿팅 검정을 사용해 연구하였고, Axin1을 안정화시키고 TNKS를 안정화시키는 것으로 밝혀졌다: IQ-002-1, IQ-003, IQ-027, IQ-034, IQ-036, IQ-037, IQ-038, IQ-053, IQ-100, IQ-102, IQ-127, IQ-130, IQ-133.
하기 화합물을 상기 기술된 장기간 증식성 세포 검정으로 시험하였다(DLD1 세포):
모든 화합물은 10 μM 미만의 증식성 세포성 SF50(DLD1)를 가진다.
하기 화합물은 2 μM 미만의 증식성 세포성 SF50(DLD1)를 가진다:
하기 화합물은 0.5 μM 미만의 증식성 세포성 SF50(DLD1)를 가진다:
예를 들면, IQ-016은 0.291 μM의 증식성 세포성 SF50(DLD1)를 가진다.
하기 화합물을 상기 기술된 장기간 증식성 세포성 검정으로 시험하였다(HT55 세포):
모든 화합물은 10 μM 미만의 증식성 세포성 SF50(HT55)를 가진다.
하기 화합물은 3 μM 미만의 증식성 세포성 SF50(HT55)를 가진다:
하기 화합물은 5 μM 미만의 증식성 세포성 SF50(HT55)를 가진다:
예를 들면, IQ-016은 1.235 μM의 증식성 세포성 SF50(HT55)를 가진다.
-
R
5
비교 1번:
이 비교에 의해 증명된 바와 같이, (-H와 비교한 바처럼) -Me로서 R5의 존재는 약 13 배로 Wnt IC50를 저하시킨다.
-
R
5
비교 번호 2:
이 비교에 의해 증명된 바와 같이, (-H와 비교한 바처럼) -Me로서 R5의 존재는 (약 24 배로) Wnt IC50를 저하시킨다.
-
R
5
비교 번호 3:
이 비교에 의해 증명된 바와 같이, (-H와 비교한 바처럼) -Me로서 R5의 존재는 (약 62 배로) Wnt IC50를 저하시킨다.
또한 이 비교에 의해 증명된 바와 같이, (-H와 비교한 바처럼) -Cl로서 R5의 존재는 (약 4 배로) Wnt IC50를 저하시킨다.
-
R
5
비교 번호 4:
이 비교에 의해 증명된 바와 같이, (-H와 비교한 바처럼) -Me와 같은 R5의 존재는 (적어도 9 배로) Wnt IC50를 저하시킨다.
-
R
5
비교 번호 5:
이 비교에 의해 증명된 바와 같이, (-H와 비교한 바처럼) -Me로서 R5의 존재는 (적어도 60 배로) Wnt IC50를 저하시킨다.
-
R
5
비교 번호 6:
이 비교에 의해 증명된 바와 같이, (-OH와 비교한 바처럼) -Me로서 R5의 존재는 (적어도 14 배로) Wnt IC50를 저하시킨다.
-
R
5
비교 번호 7:
이 비교에 의해 증명된 바와 같이, (-OH와 비교한 바처럼) -Me로서 R5의 존재는 (적어도 36 배로) Wnt IC50를 저하시킨다.
또한 이 비교에 의해 증명된 바와 같이, (-H와 비교한 바처럼) -F로서 R7의 존재는 (여기서 적어도 60 배로) Wnt IC50를 저하시킨다.
-
L
3P
-
R
3N
비교 번호 1:
이 비교에 의해 증명된 바와 같이, (-OMe와 비교한 바 처럼) -(사이클로프로필메틸)-피페라지노-카르보닐로서 -L3P-R3N의 존재는 (적어도 3 배로) Wnt IC50를 저하시킨다.
전술한 내용은 본 발명의 작동의 원리, 바람직한 실시형태 및 방식을 기술한다. 그러나, 본 발명은 논의된 특정 실시형태에 대해 제한하는 것으로서 이해되어서는 안 된다. 대신에, 상기 기술된 실시형태는 제한적이 아닌 설명적인 것으로서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 당업자에 의해 이들 실시형태가 변형될 수 있음이 이해되어야 한다.
참조
본 발명 및 본 발명이 포함되는 기술 분야를 더욱 완전하게 기술하고 설명하기 위해 본 명세서에서는 많은 공개 문헌들이 인용된다. 이러한 참조 각각은 각각의 개별적 참조가 참조로서 포함된다는 것이 구체적으로 각각 언급되는 것과 같이본 명세서에서 그 전체로서 참조로 포함된다.
Claims (137)
- 하기 화학식의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 수화물 및 용매화물에서 선택되는 화합물:
상기 식에서,
W는 CRW이고, X는 CRX이고, Y는 CRY이고, Z는 CRZ ("페닐")이거나; 또는
W는 N이고, X는 CRX이고, Y는 CRY이고, Z는 CRZ ("피리드-2-일")이거나; 또는
W는 CRW이고, X는 N이고, Y는 CRY이고, Z는 CRZ ("피리드-3-일")이거나; 또는
W는 N이고, X는 CRX이고, Y는 CRY이고, Z는 N ("피리미딘-2-일")이거나; 또는
W는 CRW이고, X는 N이고, Y는 N이고, Z는 CRZ ("피리미딘-5-일")이거나; 또는
W는 N이고, X는 CRX이고, Y는 N이고, Z는 CRZ ("피라진-2-일")이거나; 또는
W는 N이고, X는 N이고, Y는 CRY이고, Z는 CRZ ("피리다진-3-일")이고;
여기서,
-RW는 독립적으로 -H 또는 -RWW이고;
-RX는 독립적으로 -H 또는 -RXX이고;
-RY는 독립적으로 -H 또는 -RYY이고;
-RZ는 독립적으로 -H 또는 -RZZ이고;
여기서,
-RWW는 독립적으로 -X1, -R1, -OH, -OR1, -CF3, 또는 -OCF3이고;
-RXX는 독립적으로 -X1, -R1, -OH, -OR1, -CF3, 또는 -OCF3이고;
-RYY는 독립적으로 -X1, -R1, -OH, -OR1, -CF3, 또는 -OCF3이고;
-RZZ는 독립적으로 -X1, -R1, -OH, -OR1, -CF3, 또는 -OCF3이고;
여기서,
각 -X1은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이고;
각 -R1은 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬이고;
-L3P-는 독립적으로 단일 공유결합 또는 -L3PL-이고;
여기서,
-L3PL-은 독립적으로 -L3PR1-, -C(=O)-, -L3PR2-C(=O)-, -S(=O)2-, -L3PR3-S(=O)2-, 또는 -O-L3PR4-이고;
여기서,
각 -L3PR1-은 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬렌이고;
각 -L3PR2-는 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬렌이고;
각 -L3PR3-은 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬렌이고;
각 -L3PR4-는 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬렌이고;
-R3N은 독립적으로 -NH2, -NHRA, -NRARB, 또는 -NRCRD이고;
여기서,
각 -RA는 독립적으로 -RA1, -RA2, -RA3, -RA4, -RA5, -LA-RA2, -LA-RA3, -LA-RA4, 또는 -LA-RA5이고;
각 -RA1은 선형 또는 분지형 포화 C1-6알킬이고, 하나 또는 그 이상의 그룹 -RS1에 의해 임의로 치환되고;
각 -RA2는 포화 C3-6사이클로알킬이고, 하나 또는 그 이상의 그룹 -RS2C에 의해 임의로 치환되고;
각 -RA3은 비방향족 C3-7헤테로사이클릴이고, 탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RS2C에 의해 임의로 치환되고, 존재하는 경우, 이차 질소에서 그룹 -RSN에 의해 임의로 치환되며;
각 -RA4는 독립적으로 페닐 또는 나프틸이고, 하나 또는 그 이상의 그룹 -RS3C에 의해 임의로 치환되고;
각 -RA5는 C5-10헤테로아릴이고, 탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RS3C에 의해 임의로 치환되고, 존재하는 경우, 이차 질소에서 그룹 -RSN에 의해 임의로 치환되며;
각 -LA-는 선형 또는 분지형 포화 C1 - 4알킬렌이고; 또한
각 -RS1은 독립적으로
-F, -Cl, -Br, -I,
-OH, -ORTT,
-OCF3,
-NH2, -NHRTT, -NRTT 2, -RTM,
-C(=O)OH, -C(=O)ORTT, -OC(=O)RTT,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRTT, -C(=O)NRTT 2, -C(=O)RTM,
-NHC(=O)RTT, -NRTNC(=O)RTT,
-NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHRTT, -NHC(=O)NRTT 2, -NHC(=O)RTM,
-NRTNC(=O)NH2, -NRTNC(=O)NHRTT, -NRTNC(=O)NRTT 2, -NRTNC(=O)RTM,
-NHC(=O)ORTT, -NRTNC(=O)ORTT,
-OC(=O)NH2, -OC(=O)NHRTT, -OC(=O)NRTT 2, -OC(=O)RTM,
-C(=O)RTT,
-S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRTT, -S(=O)2NRTT 2, -S(=O)2RTM,
-NHS(=O)2RTT, -NRTNS(=O)2RTT,
-S(=O)2RTT,
-CN, -NO2, -SRTT, 또는 =O이고;
각 -RS2C는 독립적으로
-RTT,
-F, -Cl, -Br, -I,
-OH, -ORTT,
-LT-OH, -LT-ORTT,
-CF3, -OCF3,
-NH2, -NHRTT, -NRTT 2, -RTM,
-LT-NH2, -LT-NHRTT, -LT-NRTT 2, -LT-RTM,
-C(=O)OH, -C(=O)ORTT, -OC(=O)RTT,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRTT, -C(=O)NRTT 2, -C(=O)RTM,
-NHC(=O)RTT, -NRTNC(=O)RTT,
-NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHRTT, -NHC(=O)NRTT 2, -NHC(=O)RTM,
-NRTNC(=O)NH2, -NRTNC(=O)NHRTT, -NRTNC(=O)NRTT 2, -NRTNC(=O)RTM,
-NHC(=O)ORTT, -NRTNC(=O)ORTT,
-OC(=O)NH2, -OC(=O)NHRTT, -OC(=O)NRTT 2, -OC(=O)RTM,
-C(=O)RTT,
-S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRTT, -S(=O)2NRTT 2, -S(=O)2RTM,
-NHS(=O)2RTT, -NRTNS(=O)2RTT,
-S(=O)2RTT,
-CN, -NO2, -SRTT, 또는 =O이고;
각 -RS3C는 독립적으로
-RTT,
-F, -Cl, -Br, -I,
-OH, -ORTT,
-LT-OH, -LT-ORTT,
-CF3, -OCF3,
-NH2, -NHRTT, -NRTT 2, -RTM,
-LT-NH2, -LT-NHRTT, -LT-NRTT 2, -LT-RTM,
-C(=O)OH, -C(=O)ORTT, -OC(=O)RTT,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRTT, -C(=O)NRTT 2, -C(=O)RTM,
-NHC(=O)RTT, -NRTNC(=O)RTT,
-NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHRTT, -NHC(=O)NRTT 2, -NHC(=O)RTM,
-NRTNC(=O)NH2, -NRTNC(=O)NHRTT, -NRTNC(=O)NRTT 2, -NRTNC(=O)RTM,
-NHC(=O)ORTT, -NRTNC(=O)ORTT,
-OC(=O)NH2, -OC(=O)NHRTT, -OC(=O)NRTT 2, -OC(=O)RTM,
-C(=O)RTT,
-S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRTT, -S(=O)2NRTT 2, -S(=O)2RTM,
-NHS(=O)2RTT, -NRTNS(=O)2RTT,
-S(=O)2RTT,
-CN, -NO2, 또는 -SRTT이고;
추가로 두 인접 그룹 -RS3C는, 존재하는 경우 함께 -O-CH2-O- 또는 -O-CH2CH2-O-를 형성할 수 있고;
각 -RSN은 독립적으로
-RTT,
-LT-OH, -LT-ORTT,
-LT-NH2, -LT-NHRTT, -LT-NRTT 2, -LT-RTM,
-C(=O)RTT,
-C(=O)ORTT,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRTT, -C(=O)NRTT 2, -C(=O)RTM, 또는
-S(=O)2RTT이고;
여기서,
각 -LT-는 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬렌이고;
각 -RTT는 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬, 포화 C3-6사이클로알킬, 포화 C3-6사이클로알킬-메틸, 페닐, 또는 벤질이고; 상기 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬은 -OH 또는 -ORTTT에 의해 임의로 치환되고, 여기서 -RTTT는 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬이고;
각 -RTN은 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬이고;
각 -RTM은 독립적으로 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 아제파노, 또는 디아제파노이고:
탄소 상에서 -RTMM, -C(=O)RTMM, -S(=O)2RTMM, -F, -NH2, -NHRTMM, -NRTMM 2, -OH, 및 -ORTMM으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고;
존재하는 경우, 이차 질소에서 -RTMM, -C(=O)RTMM, -C(=O)ORTMM, 및 -S(=O)2RTMM으로부터 선택되는 그룹에 의해 임의로 치환되고;
여기서 각 -RTMM은 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬, 포화 C3-6사이클로알킬, 포화 C3-6사이클로알킬-메틸, 페닐, 또는 벤질이고;
여기서,
-RB는 독립적으로 -RB1, -RB2, 또는 -LB-RB2이고;
-RB1은 선형 또는 분지형 포화 C1-6알킬이고, -OH 또는 -ORBB에 의해 임의로 치환되고, 여기서 -RBB는 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬이고;
-RB2는 포화 C3-6사이클로알킬이고;
-LB-는 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬렌이고;
-NRCRD는 독립적으로 -NRC1RD1, -NRC2RD2, -NRC3RD3, -NRC4RD4, 또는 -NRC5RD5이고;
여기서,
-NRC1RD1은 4 내지 8개의 환 원자를 가지는 모노사이클릭 비방향족 헤테로사이클릴 그룹이고, 여기서 상기 환 원자의 단 하나는 환 헤테로원자이고, N이거나, 또는 상기 환 원자의 단 2개가 환 헤테로원자이고, 모두 N이거나, 또는 상기 환 원자의 단 2개가 환 헤테로원자이고, N 및 O이거나, 또는 상기 환 원자의 단 2개가 환 헤테로원자이고, N 및 S이며, 여기서 상기 S는 임의로 S(=O) 또는 S(=O)2의 형태이고;
상기 모노사이클릭 비방향족 헤테로사이클릴 그룹은 탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RNC에 의해 임의로 치환되고, 존재하는 경우, 이차 질소에서 그룹 -RNN에 의해 임의로 치환되고;
-NRC2RD2는 7 내지 12개의 환 원자를 가지는 융합 바이사이클릭 비방향족 헤테로사이클릴 그룹이고, 여기서 상기 환 원자의 단 하나는 환 헤테로원자이고, N이거나, 또는 상기 환 원자의 단 2개가 환 헤테로원자이고, 모두 N이거나, 또는 상기 환 원자의 단 2개가 환 헤테로원자이고, N 및 O이거나, 또는 상기 환 원자의 단 2개가 환 헤테로원자이고, N 및 S이며, 여기서 상기 S는 임의로 S(=O) 또는 S(=O)2의 형태이거나, 또는 상기 환 원자의 단 3개가 환 헤테로원자이고, 그중 하나는 N이며, 나머지 2개는 각각 독립적으로 N, O, 또는 S이고, 여기서 상기 S는 임의로 S(=O) 또는 S(=O)2의 형태이고;
상기 융합 바이사이클릭 비방향족 헤테로사이클릴 그룹은 탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RNC에 의해 임의로 치환되고, 존재하는 경우, 이차 질소에서 그룹 -RNN에 의해 임의로 치환되고;
-NRC3RD3은 7 내지 11개의 환 원자를 가지는 브릿지된 비방향족 헤테로사이클릴 그룹이고, 여기서 상기 환 원자의 단 하나는 환 헤테로원자이고, N이거나, 또는 상기 환 원자의 단 2개가 환 헤테로원자이고, 모두 N이거나, 또는 상기 환 원자의 단 2개가 환 헤테로원자이고, N 및 O이거나, 또는 상기 환 원자의 단 2개가 환 헤테로원자이고, N 및 S이며, 여기서 상기 S는 임의로 S(=O) 또는 S(=O)2의 형태이거나, 또는 상기 환 원자의 단 3개가 환 헤테로원자이고, 그중 하나는 N이며, 나머지 2개는 각각 독립적으로 N, O, 또는 S이고, 여기서 상기 S는 임의로 S(=O) 또는 S(=O)2의 형태이고;
상기 브릿지된 비방향족 헤테로사이클릴 그룹은 탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RNC에 의해 임의로 치환되고, 존재하는 경우, 이차 질소에서 그룹 -RNN에 의해 임의로 치환되고;
-NRC4RD4는 6 내지 12개의 환 원자를 가지는 스피로 비방향족 헤테로사이클릴 그룹이고, 여기서 상기 환 원자의 단 하나는 환 헤테로원자이고, N이거나, 또는 상기 환 원자의 단 2개가 환 헤테로원자이고, 모두 N이거나, 또는 상기 환 원자의 단 2개가 환 헤테로원자이고, N 및 O이거나, 또는 상기 환 원자의 단 2개가 환 헤테로원자이고, N 및 S이거나, 또는 상기 환 원자의 단 3개가 환 헤테로원자이고, 그중 하나는 N이며, 나머지 2개는 각각 독립적으로 N, O, 또는 S이고, 여기서 상기 S는 임의로 S(=O) 또는 S(=O)2의 형태이고;
상기 스피로 비방향족 헤테로사이클릴 그룹은 탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RNC에 의해 임의로 치환되고, 존재하는 경우, 이차 질소에서 그룹 -RNN에 의해 임의로 치환되고;
여기서,
각 -RNC는 독립적으로
-RQQ,
-F, -Cl, -Br, -I,
-OH, -ORQQ,
-LQ-OH, -LQ-ORQQ,
-CF3, -OCF3,
-NH2, -NHRQQ, -NRQQ 2, -RQM,
-LQ-NH2, -LQ-NHRQQ, -LQ-NRQQ 2, -LQ-RQM,
-C(=O)OH, -C(=O)ORQQ, -OC(=O)RQQ,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRQQ, -C(=O)NRQQ 2, -C(=O)RQM,
-NHC(=O)RQQ, -NRQNC(=O)RQQ,
-NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHRQQ, -NHC(=O)NRQQ 2, -NHC(=O)RQM,
-NRQNC(=O)NH2, -NRQNC(=O)NHRQQ,
-NRQNC(=O)NRQQ 2, -NRQNC(=O)RQM,
-NHC(=O)ORQQ, -NRQNC(=O)ORQQ,
-OC(=O)NH2, -OC(=O)NHRQQ, -OC(=O)NRQQ 2, -OC(=O)RQM,
-C(=O)RQQ,
-S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRQQ, -S(=O)2NRQQ 2, -S(=O)2RQM,
-NHS(=O)2RQQ, -NRQNS(=O)2RQQ,
-S(=O)2RQQ,
-CN, -NO2, -SRQQ, 또는 =O이고;
각 -RNN은 독립적으로
-RQQ,
-LQ-OH, -LQ-ORQQ,
-LQ-NH2, -LQ-NHRQQ, -LQ-NRQQ 2, -LQ-RQM,
-C(=O)RQQ,
-C(=O)ORQQ,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRQQ, -C(=O)NRQQ 2, -C(=O)RQM, 또는
-S(=O)2RQQ이고;
여기서,
각 -LQ-는 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬렌이고;
각 -RQQ는 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬, 포화 C3-6사이클로알킬, 포화 C3-6사이클로알킬-메틸, 페닐 또는 벤질이고; 상기 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬은 -OH 또는 -ORQQQ에 의해 임의로 치환되고, 상기 페닐 및 벤질은 -RQQQ에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각 -RQQQ는 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬이고;
각 -RQN은 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬이고;
각 -RQM은 독립적으로 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 아제파노, 또는 디아제파노이고, 탄소 상에서 -RQMM, -C(=O)RQMM, -S(=O)2RQMM, -F, -NH2, -NHRQMM, -NRQMM 2, -OH, 및 -ORQMM으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고; 존재하는 경우, 이차 질소에서 -RQMM, -C(=O)RQMM, -C(=O)ORQMM, 및 -S(=O)2RQMM으로부터 선택되는 그룹에 의해 임의로 치환되고;
여기서 각 -RQMM은 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬, 포화 C3-6사이클로알킬, 포화 C3-6사이클로알킬-메틸, 페닐, 또는 벤질이고;
-NRC5RD5는 독립적으로 1H-피롤-1-일; 2H-이소인돌-2-일; 1H-인돌-1-일; 1H-피라졸-1-일; 1H-벤조이미다졸-1-일; 1H-이미다졸-1-일; 2H-인다졸-2-일; 1H-인다졸-1-일; 4H-[1,2,4]트리아졸-4-일; 1H-[1,2,3]트리아졸-1-일; 1H-[1,2,4]트리아졸-1-일; 1H-벤조트리아졸-1-일; 또는 1H-테트라졸-1-일이고; 하나 또는 그 이상의 그룹 -RH에 의해 임의로 치환되고;
여기서 각 -RH는 독립적으로
-RHH,
-F, -Cl, -Br, -I,
-OH, -ORHH,
-LH-OH, -LH-ORHH,
-CF3, -OCF3,
-NH2, -NHRHH, -NRHH 2, -RHM,
-LH-NH2, -LH-NHRHH, -LH-NRHH 2, -LH-RHM,
-C(=O)OH, -C(=O)ORHH, -OC(=O)RHH,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRHH, -C(=O)NRHH 2, -C(=O)RHM,
-NHC(=O)RHH, -NRHNC(=O)RHH,
-NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHRHH, -NHC(=O)NRHH 2, -NHC(=O)RHM,
-NRHNC(=O)NH2, -NRHNC(=O)NHRHH, -NRHNC(=O)NRHH 2, -NRHNC(=O)RHM,
-NHC(=O)ORHH, -NRHNC(=O)ORHH,
-OC(=O)NH2, -OC(=O)NHRHH, -OC(=O)NRHH 2, -OC(=O)RHM,
-C(=O)RHH,
-S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRHH, -S(=O)2NRHH 2, -S(=O)2RHM,
-NHS(=O)2RHH, -NRHNS(=O)2RHH,
-S(=O)2RHH,
-CN, -NO2, 또는 -SRHH이고;
여기서,
각 -LH-는 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬렌이고;
각 -RHH는 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬, 포화 C3-6사이클로알킬, 포화 C3-6사이클로알킬-메틸, 페닐, 또는 벤질이고; 상기 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬은 -OH 또는 -ORHHH에 의해 임의로 치환되고, 여기서 -RHHH는 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬이고;
각 -RHN은 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬이고;
각 -RHM은 독립적으로 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 아제파노, 또는 디아제파노이고, 탄소 상에서 -RHMM, -C(=O)RHMM, -S(=O)2RHMM, -F, -NH2, -NHRHMM, -NRHMM 2, -OH, 및 -ORHMM으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고; 존재하는 경우, 이차 질소에서 -RHMM, -C(=O)RHMM, -C(=O)ORHMM, 및 -S(=O)2RHMM으로부터 선택되는 그룹에 의해 임의로 치환되고;
여기서 각 -RHMM은 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬, 포화 C3-6사이클로알킬, 포화 C3-6사이클로알킬-메틸, 페닐, 또는 벤질이고;
-R5는 독립적으로 -R5A, -R5B, -R5C, -R5D, 또는 -R5E이고;
-R5A는 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬이고;
-R5B는 포화 C3-6사이클로알킬이고;
-R5C는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이고;
-R5D는 -CF3이고;
-R5E는 독립적으로 -C≡CH 또는 하나 또는 그 이상의 그룹 -REE에 의해 임의로 치환된 C3-6알키닐이고; 여기서 각 -REE는 독립적으로 -OH, -OREEE, -NH2, -NHREEE, 및 -NREEE 2에서 선택되고; 여기서 각 -REEE는 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬이고;
-R4는 -H이고;
-R6은 독립적으로 -H 또는 -F이고;
-R7은 독립적으로 -H 또는 -F이고;
-R8은 독립적으로 -H 또는 -F이다. - 제1항에 있어서, W가 CRW이고, X는 CRX이고, Y는 CRY이고, Z는 CRZ ("페닐")인 화합물.
- 제1항에 있어서, W가 CRW이고, X는 N이고, Y는 CRY이고, Z는 CRZ ("피리드-3-일")인 화합물.
- 제1항에 있어서, W가 CRW이고, X는 N이고, Y는 N이고, Z는 CRZ ("피리미딘-5-일")인 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, -RW가 존재하는 경우, -H인 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, -RW가 존재하는 경우, -RWW인 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, -RX가 존재하는 경우, -H인 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, -RX가 존재하는 경우, -RXX인 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, -RY가 존재하는 경우, -H인 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, -RY가 존재하는 경우, -RYY인 화합물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, -RZ가 존재하는 경우, -H인 화합물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, -RZ가 존재하는 경우, -RZZ인 화합물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, -RWW가 존재하는 경우, 독립적으로 -X1인 화합물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, -RXX가 존재하는 경우, 독립적으로 -X1인 화합물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, -RYY가 존재하는 경우, 독립적으로 -X1인 화합물.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, -RZZ가 존재하는 경우, 독립적으로 -X1인 화합물.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 각 -X1이 존재하는 경우, 독립적으로 -F, -Cl, 또는 -Br인 화합물.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 각 -X1이 존재하는 경우, -F인 화합물.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, -L3P-가 단일 공유결합인 화합물.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, -L3P-가 -L3PL-인 화합물.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, -L3PL-이 존재하는 경우, -L3PR1-인 화합물.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, -L3PL-이 존재하는 경우, -C(=O)-인 화합물.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, -L3PL-이 존재하는 경우, -L3PR2-C(=O)-인 화합물.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, -L3PL-이 존재하는 경우, -S(=O)2-인 화합물.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, -L3PL-이 존재하는 경우, -L3PR3-S(=O)2-인 화합물.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, -L3PL-이 존재하는 경우, -O-L3PR4-인 화합물.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 각 -L3PR1-이 존재하는 경우, 독립적으로 -CH2-, -CH(Me)-, 또는 -C(Me)2-인 화합물.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 각 -L3PR1-이 존재하는 경우, -CH2-인 화합물.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 각 -L3PR1-이 존재하는 경우, -CH2CH2-인 화합물.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 각 -L3PR2-가 존재하는 경우, 독립적으로 -CH2-, -CH(Me)-, 또는 -C(Me)2-인 화합물.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 각 -L3PR2-가 존재하는 경우, -CH2-인 화합물.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 각 -L3PR4-가 존재하는 경우, -CH2CH2-인 화합물.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, -R3N이 -NH2인 화합물.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, -R3N이 -NHRA인 화합물.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, -R3N이 -NRARB인 화합물.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, -R3N이 -NRCRD인 화합물.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 각 -RA가 존재하는 경우, 독립적으로 -RA1, -RA3, 또는 -LA-RA3인 화합물.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 각 -RA가 존재하는 경우, -LA-RA5인 화합물.
- 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 각 -RA1이 존재하는 경우, 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1 - 4알킬이고, 하나 또는 그 이상의 그룹 -RS1에 의해 임의로 치환된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 각 -RA1이 존재하는 경우, 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1 - 4알킬이고, -OH 및 -ORTT로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 각 -RA1이 존재하는 경우, -Me인 화합물.
- 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 각 -RA3이 존재하는 경우, 테트라하이드로피라닐이고, 탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RS2C에 의해 임의로 치환된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 각 -RA3이 존재하는 경우, 피페리디닐이고, 탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RS2C에 의해 임의로 치환되고, 이차 질소 상에서, 그룹 -RSN에 의해 임의로 치환된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 각 -RA3이 존재하는 경우, 피롤리디닐이고, 탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RS2C에 의해 임의로 치환되고, 이차 질소 상에서, 그룹 -RSN에 의해 임의로 치환된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 각 -RA3이 존재하는 경우, 아제티디닐이고, 탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RS2C에 의해 임의로 치환되고, 이차 질소 상에서, 그룹 -RSN에 의해 임의로 치환된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 각 -RA5가 존재하는 경우, 이미다졸릴이고, 탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RS3C에 의해 임의로 치환되고, 이차 질소 상에서, 그룹 -RSN에 의해 임의로 치환된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 각 -LA-가 존재하는 경우, -CH2-인 화합물.
- 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 각 -RS1이 존재하는 경우, 독립적으로 -OH 또는 -ORTT인 화합물.
- 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서,
각 -RSN이 존재하는 경우, 독립적으로
-RTT,
-C(=O)RTT, 또는
-C(=O)ORTT인 화합물. - 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 각 -RTT가 존재하는 경우, 선형 또는 분지형 포화 C1 - 4알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 각 -RTT가 존재하는 경우, -Me인 화합물.
- 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, -RB가 존재하는 경우, -RB1인 화합물.
- 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, -RB가 존재하는 경우, -RB2인 화합물.
- 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, -RB1이 존재하는 경우, 독립적으로 -OH 또는 -ORBB에 의해 임의로 치환된 -Me; 또는 -Et이고, 여기서 -RBB는 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, -RB1이 존재하는 경우, 독립적으로 -Me, -Et, -CH2CH2OH, 또는 -CH2CH2OMe인 화합물.
- 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, -RB1이 존재하는 경우, -Me인 화합물.
- 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, -RB2가 존재하는 경우, 사이클로프로필인 화합물.
- 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, -NRCRD가 존재하는 경우, -NRC1RD1인 화합물.
- 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, -NRCRD가 존재하는 경우, -NRC2RD2인 화합물.
- 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, -NRCRD가 존재하는 경우, -NRC3RD3인 화합물.
- 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, -NRCRD가 존재하는 경우, -NRC4RD4인 화합물.
- 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, -NRCRD가 존재하는 경우, -NRC5RD5인 화합물.
- 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, -NRC1RD1가 존재하는 경우, 하기 그룹중에서 독립적으로 선택되고, 탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RNC에 의해 임의로 치환되고, 존재하는 경우, 이차 질소에서 그룹 -RNN에 의해 임의로 치환된 화합물:
- 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, -NRC1RD1가 존재하는 경우, 하기 그룹이고, 탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RNC에 의해 임의로 치환된 화합물:
- 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, -NRC1RD1가 존재하는 경우, 하기 그룹이고, 탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RNC에 의해 임의로 치환되고, 이차 질소 상에서, 그룹 -RNN에 의해 임의로 치환된 화합물:
- 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, -NRC2RD2가 존재하는 경우, 하기 그룹이고, 탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RNC에 의해 임의로 치환된 화합물:
- 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, -NRC2RD2가 존재하는 경우, 하기 그룹이고, 탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RNC에 의해 임의로 치환되고, 이차 질소 상에서, 그룹 -RNN에 의해 임의로 치환된 화합물:
- 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, -NRC3RD3가 존재하는 경우, 하기 그룹중에서 독립적으로 선택되고, 탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RNC에 의해 임의로 치환되고, 존재하는 경우, 이차 질소에서 그룹 -RNN에 의해 임의로 치환된 화합물:
- 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, -NRC3RD3가 존재하는 경우, 하기 그룹이고, 탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RNC에 의해 임의로 치환되고, 이차 질소 상에서, 그룹 -RNN에 의해 임의로 치환된 화합물:
- 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, -NRC4RD4가 존재하는 경우, 하기 그룹이고, 탄소 상에서 하나 또는 그 이상의 그룹 -RNC에 의해 임의로 치환되고, 이차 질소 상에서, 그룹 -RNN에 의해 임의로 치환된 화합물:
- 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 각 -RNC가 존재하는 경우, 독립적으로
-RQQ,
-OH, -ORQQ,
-NH2, -NHRQQ, -NRQQ 2, -RQM, 또는
=O인 화합물. - 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 각 -RNN가 존재하는 경우, 독립적으로
-RQQ,
-LQ-OH, -LQ-ORQQ,
-LQ-NH2, -LQ-NHRQQ, -LQ-NRQQ 2, -LQ-RQM,
-C(=O)RQQ, 또는
-C(=O)ORQQ인 화합물. - 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 각 -RNN가 존재하는 경우, 독립적으로 -RQQ, -LQ-OH, 또는 -LQ-ORQQ인 화합물.
- 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 각 -RNN가 존재하는 경우, 독립적으로 -RQQ인 화합물.
- 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 각 -RNN가 존재하는 경우, 독립적으로 -LQ-OH인 화합물.
- 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 각 -RQQ가 존재하는 경우, 독립적으로 선형 또는 분지형 포화 C1 - 4알킬, 포화 C3 - 6사이클로알킬, 또는 포화 C3 - 6사이클로알킬-메틸인 화합물.
- 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 각 -RQQ가 존재하는 경우, -Me인 화합물.
- 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 각 -RQQ가 존재하는 경우, 사이클로프로필인 화합물.
- 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 각 -RQQ가 존재하는 경우, 사이클로프로필메틸인 화합물.
- 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, -NRC5RD5가 1H-피롤-1-일이고; 하나 또는 그 이상의 그룹 -RH에 의해 임의로 치환된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, -NRC5RD5가 존재하는 경우, 1H-피라졸-1-일이고; 하나 또는 그 이상의 그룹 -RH에 의해 임의로 치환된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, NRC5RD5는가 존재하는 경우, 1H-이미다졸-1-일이고; 하나 또는 그 이상의 그룹 -RH에 의해 임의로 치환된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, -NRC5RD5가 존재하는 경우, 1H-[1,2,4]트리아졸-1-일이고; 하나 또는 그 이상의 그룹 -RH에 의해 임의로 치환된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, -NRC5RD5가 존재하는 경우, 1H-벤조이미다졸-1-일이고; 하나 또는 그 이상의 그룹 -RH에 의해 임의로 치환된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, -NRC5RD5가 존재하는 경우, 1H-인돌-1-일이고; 하나 또는 그 이상의 그룹 -RH에 의해 임의로 치환된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 각 -RH가 존재하는 경우, 독립적으로 -RHH인 화합물.
- 제1항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 각 -RHH가 존재하는 경우, -Me인 화합물.
- 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, -R5가 -R5A인 화합물.
- 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, -R5가 -R5B인 화합물.
- 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, -R5가 -R5C인 화합물.
- 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, -R5가 -R5D인 화합물.
- 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, -R5가 -R5E인 화합물.
- 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, -R5A가 존재하는 경우, -Me인 화합물.
- 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, -R5A가 존재하는 경우, 사이클로프로필인 화합물.
- 제1항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, -R5C가 존재하는 경우, -F인 화합물.
- 제1항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, -R5C가 존재하는 경우, -Cl인 화합물.
- 제1항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, -R5C가 존재하는 경우, -Br인 화합물.
- 제1항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, -R5E가 존재하는 경우, -C≡CH인 화합물.
- 제1항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, -R5E가 존재하는 경우, 하나 또는 그 이상의 그룹 -REE에 의해 임의로 치환된 C3 - 4알키닐이고; 여기서 각 -REE는 독립적으로 -OH, -OREEE, -NH2, -NHREEE, 및 -NREEE 2에서 선택되고; 여기서 각 -REEE는 선형 또는 분지형 포화 C1-4알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 각 -REEE가 존재하는 경우, -Me인 화합물.
- 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, -R6이 -H인 화합물.
- 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, -R6이 -F인 화합물.
- 제1항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, -R7이 -H인 화합물.
- 제1항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, -R7이 -F인 화합물.
- 제1항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, -R8이 -H인 화합물.
- 제1항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, -R8이 -F인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식 IQ-001 내지 IQ-238의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 수화물, 및 용매화물에서 선택되는 화합물.
- 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 혼합하는 단계를 포함하는, 약학적 조성물의 제조 방법.
- 세포를 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는, 시험관내에서 또는 생체내에서 세포내 PARP 기능을 저해하는 방법.
- 세포를 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는, 시험관내에서 또는 생체내에서 세포내 TNKS1 및/또는 TNKS2 기능을 저해하는 방법.
- 세포를 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는, 시험관내에서 또는 생체내에서 세포내 Wnt 신호전달을 저해하는 방법.
- 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 의한 인체 또는 동물체의 치료 방법에 사용하기 위한 것인 화합물.
- 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, PARP의 저해로 개선되는 인체 또는 동물체 장애의 치료 방법에 사용하기 위한 것인 화합물.
- 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, TNKS1 및/또는 TNKS2의 저해로 개선되는 인체 또는 동물체 장애의 치료 방법에 사용하기 위한 것인 화합물.
- 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, Wnt 신호전달의 저해로 개선되는 인체 또는 동물체 장애의 치료 방법에 사용하기 위한 것인 화합물.
- 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 증식성 증상의 치료 방법에 사용하기 위한 것인 화합물.
- 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료 방법에 사용하기 위한 것인 화합물.
- 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 두경부암; 신경계암; 폐/종격암; 유방암; 식도암; 위암; 간암; 담도암; 췌장암; 소장암; 대장암; 부인과암; 비뇨생식기암; 갑상선암; 부신암; 피부암; 골육종; 연조직육종; 소아과 악성 종양; 호지킨병; 비호지킨 림프종; 골수종; 백혈병; 또는 원발 부위 불명으로부터의 전이의 치료 방법에 사용하기 위한 것인 화합물.
- 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 신경병성 장애, 예컨대 다발성 경화증(MS); 탈수와 관련된 신경 장애; 신생아 저산소성 허혈성 외병증(HIE); 신생아 심실주위 백색연화증(PVL); 심장 관련 병태, 예컨대 심근 경색; 심장 손상(예컨대, 심장 손상 회복을 위해); 감염성 질환, 예컨대 단순 헤르페스 바이러스(HSV)에 관련된 병태; 엡스타인-바 바이러스(EBV)에 관련된 병태; 대사성 질환, 예컨대 포도당 흡수가 제대로 기능하지 않는 대사성 질환, 예컨대 2형 당뇨병과 같은 당뇨병; 또는 섬유증(예컨대, 폐 섬유증)의 치료 방법에 사용하기 위한 것인 화합물.
- 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 알츠하이머병; 후발성 알츠하이머병; 듀프이트렌(Dupuytren) 피부병; 치아 발육부전; 안내 혈관 장해; 골화석증-가신경교종 증후군(OPPG); 삼출 유리체 망막증; 가족성 삼출 유리체 망막증; 망막 혈관형성; 정신분열증; 골다공증; 피부 저형성증; XX 성전환; 뮐러 관퇴화 및 남성화; SERKAL 증후군; 무조증; 하조피; 경화협착증; 판부헴 질환(van Buchem disease); 마부 증후군(Fuhrmann syndrome); 치아-손발톱-피부 저형성증; 2형 당뇨병; 비만; 조기 발생 비만; 신증, 예컨대 HIV-관련 신증; 조기 관상동맥 질환; 골밀도 결함; 테트라-아멜리아 증후군; 이지증(split-hand/foot malformation); 미골부 중복; 마부 증후군; 치아-손발톱-피부 이형성; 골격 이형성증; 국한성 피부 저형성증; 상염색체 열성 무조증; 또는 신경관 결손의 치료 방법에 사용하기 위한 것인 화합물.
- PARP의 저해로 개선되는 인체 또는 동물체 장애의 치료용 약제를 제조하는데 있어 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- TNKS1 및/또는 TNKS2의 저해로 개선되는 인체 또는 동물체 장애의 치료용 약제를 제조하는데 있어 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- Wnt 신호전달의 저해로 개선되는 인체 또는 동물체 장애의 치료용 약제를 제조하는데 있어 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 증식성 증상 치료용 약제를 제조하는데 있어 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 암 치료용 약제를 제조하는데 있어 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 두경부암; 신경계암; 폐/종격암; 유방암; 식도암; 위암; 간암; 담도암; 췌장암; 소장암; 대장암; 부인과암; 비뇨생식기암; 갑상선암; 부신암; 피부암; 골육종; 연조직육종; 소아과 악성 종양; 호지킨병; 비호지킨 림프종; 골수종; 백혈병; 또는 원발 부위 불명으로부터의 전이 치료용 약제를 제조하는데 있어 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 신경병성 장애, 예컨대 다발성 경화증(MS); 탈수와 관련된 신경 장애; 신생아 저산소성 허혈성 외병증(HIE); 신생아 심실주위 백색연화증(PVL); 심장 관련 병태, 예컨대 심근 경색; 심장 손상(예컨대, 심장 손상 회복을 위해); 감염성 질환, 예컨대 단순 헤르페스 바이러스(HSV)에 관련된 병태; 엡스타인-바 바이러스(EBV)에 관련된 병태; 대사성 질환, 예컨대 포도당 흡수가 제대로 기능하지 않는 대사성 질환, 예컨대 2형 당뇨병과 같은 당뇨병; 또는 섬유증(예컨대, 폐 섬유증) 치료용 약제를 제조하는데 있어 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 알츠하이머병; 후발성 알츠하이머병; 듀프이트렌 피부병; 치아 발육부전; 안내 혈관 장해; 골화석증-가신경교종 증후군(OPPG); 삼출 유리체 망막증; 가족성 삼출 유리체 망막증; 망막 혈관형성; 정신분열증; 골다공증; 피부 저형성증; XX 성전환; 뮐러 관퇴화 및 남성화; SERKAL 증후군; 무조증; 하조피; 경화협착증; 판부헴 질환; 마부 증후군; 치아-손발톱-피부 저형성증; 2형 당뇨병; 비만; 조기 발생 비만; 신증, 예컨대 HIV-관련 신증; 조기 관상동맥 질환; 골밀도 결함; 테트라-아멜리아 증후군; 이지증; 미골부 중복; 마부 증후군; 치아-손발톱-피부 이형성; 골격 이형성증; 국한성 피부 저형성증; 상염색체 열성 무조증; 또는 신경관 결손 치료용 약제를 제조하는데 있어 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 유효량을 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, PARP의 저해로 개선되는 인체 또는 동물체 장애의 치료 방법.
- 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 유효량을 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, TNKS1 및/또는 TNKS2의 저해로 개선되는 인체 또는 동물체 장애의 치료 방법.
- 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 유효량을 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, Wnt 신호전달의 저해로 개선되는 인체 또는 동물체 장애의 치료 방법.
- 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 유효량을 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 증식성 증상의 치료 방법.
- 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 유효량을 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법.
- 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 유효량을 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 두경부암; 신경계암; 폐/종격암; 유방암; 식도암; 위암; 간암; 담도암; 췌장암; 소장암; 대장암; 부인과암; 비뇨생식기암; 갑상선암; 부신암; 피부암; 골육종; 연조직육종; 소아과 악성 종양; 호지킨병; 비호지킨 림프종; 골수종; 백혈병; 또는 원발 부위 불명으로부터의 전이의 치료 방법.
- 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 유효량을 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 신경병성 장애, 예컨대 다발성 경화증(MS); 탈수와 관련된 신경 장애; 신생아 저산소성 허혈성 외병증(HIE); 신생아 심실주위 백색연화증(PVL); 심장 관련 병태, 예컨대 심근 경색; 심장 손상(예컨대, 심장 손상 회복을 위해); 감염성 질환, 예컨대 단순 헤르페스 바이러스(HSV)에 관련된 병태; 엡스타인-바 바이러스(EBV)에 관련된 병태; 대사성 질환, 예컨대 포도당 흡수가 제대로 기능하지 않는 대사성 질환, 예컨대 2형 당뇨병과 같은 당뇨병; 또는 섬유증(예컨대, 폐 섬유증)의 치료 방법.
- 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 유효량을 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병; 후발성 알츠하이머병; 듀프이트렌 피부병; 치아 발육부전; 안내 혈관 장해; 골화석증-가신경교종 증후군(OPPG); 삼출 유리체 망막증; 가족성 삼출 유리체 망막증; 망막 혈관형성; 정신분열증; 골다공증; 피부 저형성증; XX 성전환; 뮐러 관퇴화 및 남성화; SERKAL 증후군; 무조증; 하조피; 경화협착증; 판부헴 질환; 마부 증후군; 치아-손발톱-피부 저형성증; 2형 당뇨병; 비만; 조기 발생 비만; 신증, 예컨대 HIV-관련 신증; 조기 관상동맥 질환; 골밀도 결함; 테트라-아멜리아 증후군; 이지증; 미골부 중복; 마부 증후군; 치아-손발톱-피부 이형성; 골격 이형성증; 국한성 피부 저형성증; 상염색체 열성 무조증; 또는 신경관 결손의 치료 방법.
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