ES2607128T3 - Microperforador de rápida disolución para administración de medicamentos y otras aplicaciones - Google Patents

Abstract

Dispositivo de parche para piel (120A-F) para administrar medicamentos por vía percutánea, el cual comprende microperforadores (41, 51, 61, 71, 81, 91, 113, 122) de rápida disolución, en el cual los microperforadores (41, 51, 61, 71, 81, 91, 113, 122) comprenden una matriz sólida de material capaz de disolverse que contiene uno o más medicamentos seleccionados de manera que cuando el fluido corporal y/o el solvente hacen contacto con los microperforadores (41, 51, 61, 71, 81, 91, 113, 122), los microperforadores (41, 51, 61, 71, 81, 91, 113, 122) se disuelven rápidamente.

Description

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DESCRIPCION

Microperforador de rapida disolucion para administracion de medicamentos y otras aplicaciones Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a la administracion percutanea de medicamentos.

Antecedentes de la invencion

Para ser efectivo, cualquier medicamento debe ser transportado a traves de una o mas barreras biologicas en el cuerpo, a velocidades y en cantidades que sean terapeuticamente efectivas. En muchos casos los medicamentos pueden administrarse oralmente (per os) con eficacia suficiente, pero en muchos otros casos la ruta oral no es efectiva debido a la degradacion severa en el tracto gastrointestinal, la mala absorcion en la membrana intestinal y/o descomposicion inicial por parte del tngado. Estos retos son particularmente problematicos para muchos de los medicamentos mas nuevos, que incluyen protemas, peptidos y constituyentes de ADN. La insulina humana recombinante, la hormona de crecimiento, la eritropoyetina, el interferon y otras protemas, por ejemplo, tiene que administrarse todas en la actualidad de alguna manera distinta de la administracion oral.

Una alternativa es administrar medicamentos por via percutanea, es decir por o a traves de la piel. De manera tfpica esto se lleva a cabo utilizando una inyeccion parenteral con jeringas o cateteres estandar. Desafortunadamente, una inyeccion con aguja puede provocar fobia a las agujas, dolor sustancial y dano local a la piel en muchos pacientes. La inyeccion con aguja tambien es problematica para administracion continua de un medicamento o para diagnostico continuo.

Una solucion a estos problemas es administrar medicamentos por via transdermica, la cual habitualmente involucra difusion de un medicamento a traves de la piel. Una vez el medicamento alcanza la profundidad dermica (por debajo de la capa epidermica), el medicamento se difunde rapidamente a las capas profundas de los tejidos y otras partes del sistema por via de la circulacion sangumea. Pero la capa mas externa de piel, el estrato corneo, representa una barrera importante a la penetracion transdermica del medicamento de modo que la mala permeabilidad a la piel de muchos medicamentos inciden en contra de la amplia aplicabilidad de administracion transdermica.

Para mejorar la administracion transdermica se han utilizado promotores qmmicos, iontoforesis, electroporacion, ultrasonido y elementos termicos. Sin embargo, estas tecnicas no son adecuadas para algunos tipos de medicamentos y fallan con frecuencia al proporcionar un nivel terapeutico de administracion. Por otra parte, estas tecnicas algunas veces dan lugar a reacciones indeseables en la piel y/o no son practicas para administracion continua controlada de medicamento durante un penodo de horas o dfas.

Se han hecho algunos intentos de mejorar la administracion transdermica utilizando inyeccion de partmulas o de lfquidos. Una ventaja principal de estas tecnicas es la eliminacion de agujas y la reduccion de incidencia de contaminacion. Sin embargo, la inyeccion transdermica causa frecuentemente dolor y/o hemorragia sub-dermica. Una tecnica, la inyeccion biolfstica de partmulas, es difmil de administrar de manera precisa y continua y puede causar micro hemorragia.

Otros han usado microagujas (< 1mm de diametro) para efectuar una administracion percutanea del medicamento. Las microagujas han sido utilizadas para administrar un medicamento a traves de un lumen en las agujas, para administrar un medicamento a lo largo de la parte externa de los ejes de las agujas, o como perforadores de piel para aplicacion subsiguiente de medicamento en parches. Las microagujas de silicona, por ejemplo, han sido desarrolladas utilizando procedimientos de fabricacion de la industria de semiconductores. Se describen ejemplos en el documento US 6334856 de Allen et al. (enero de 2001), en el documento US 6256533 de Yuzhakov, et al. (julio de 2001), en el documento US 6312612 de Sherman, et al., (noviembre de 2001), y en el documento US 6379324 de Gartstein, et al. (abril de 2002). Desafortunadamente, las agujas de silicona no son capaces de disolverse en la piel y cuando se rompen durante su uso pueden producir irritacion considerable e incluso infeccion.

Se conocen implantes capaces de disolverse pero solamente en formulaciones de disolucion lenta. Se encuentran ejemplos en el documento US 6485453 de Buch-Rasmussen et al. (noviembre de 2002), en el documento US 5021241 de Yamahira et al. (junio de 1991), y en el documento WIPO WO/9608289 de Societe de Conseils de Recherche et d'Applications Scientifiques, S.A. (publicado en marzo de 1996). Como resultado, el uso de implantes capaces de disolverse ha sido limitado en gran parte a hormonas y a otras sustancias para las cuales es deseable administrar dosis bajas durante penodos extendidos de tiempo.

Un corolario es que no ha habido incentivo para producir conjuntos de microagujas u otros microdispositivos capaces de implantarse. Mientras el producto se esta disolviendo lentamente, la administracion se controla mejor utilizando una microaguja unica para administrar pequenas dosis o una unica aguja mas grande o comprimido para administrar dosis mas grandes (vease, por ejemplo, el documento US 4077406 de Sandhage et al., (marzo de 1978).

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Senan deseables microimplantes de rapida disolucion debido a que permitinan una administracion de dosis intermedias solo con mmimo dolor y minima incomodidad. Pero ese concepto ha sido diffcil de lograr hasta ahora debido a la ausencia de vascularidad en el estrato corneo y la epidermis, lo cual impide una disolucion controlada de los microimplantes. De esta manera, todavfa se mantiene una necesidad de desarrollar vefnculos de administracion percutanea de medicamento de rapida disolucion que incluyen especialmente conjuntos de microagujas u otros microperforadores de la piel.

Por otra parte, el documento US 5 749 376 A divulga un metodo medico para descontaminar instrumentacion quirurgica utilizada, hecha de material biocompatible.

Sumario de la invencion

Al menos un problema mencionado antes se resuelve mediante un dispositivo de parche para la piel de acuerdo con la reivindicacion 1. Otros desarrollos son objeto de las reivindicaciones dependientes.

Se describen aparatos y metodos que administran medicamentos por via percutanea utilizando microperforadores de disolucion rapida ("MPDR"). Tal como se usa en la presente, el termino "microperforadores" se refiere de modo generico a agujas, cuchillas, dispositivos cortantes, para pinchar o cualesquiera otros dispositivos que midan menos de 1 mm de diametro promedio, independientemente de la forma de corte transversal.

Los microperforadores incluyen una matriz solida de material capaz de disolverse (incluyendo que sea capaz de fundirse o de biodegradarse) el cual contiene uno o mas medicamentos seleccionados. El o los medicamentos dentro del material de matriz pueden estar distribuidos en los intersticios o de cualquier otra manera adecuada. Los microperforadores pueden asociarse de manera fluida con un reservorio del mismo medicamento o de uno diferente y dicho medicamento puede transportarse hacia la piel por las microagujas mismas o por canales creados por perforacion de la piel con ayuda de las microagujas. En modalidades preferidas, el reservorio incluye un solvente que acelera la disolucion de los microperforadores despues de la aplicacion de los microperforadores a la piel. El reservorio puede estar incluido de manera ventajosa en un parche que puede incluir un anillo de adhesivo el cual se pega y sostiene el reservorio contra la piel del paciente cubriendo la region perforada de la piel.

La inclusion de materiales que se hinchan dentro de la matriz facilita la creacion de canales de transporte de medicamento manteniendo las incisiones abiertas por un penodo de tiempo mas largo. Tales canales, especialmente en la capa mas externa de la piel, pueden disminuir ventajosamente las propiedades de barrera de la piel para administracion controlado del medicamento o para proporcionar acceso al monitoreo de fluidos corporales u otros analitos.

En la presente se contemplan microperforadores que incluyen un solo medicamento o una mezcla de medicamentos, dependiendo de la aplicacion y las propiedades ffsicas/qmmicas del medicamento o de los medicamentos. Los microperforadores se disuelven rapidamente, lo cual en la presente significa que al menos el 50% de los microperforadores se disuelven en o sobre la piel dentro de 1 hora de administracion.

Diversos objetos, caractensticas, aspectos y ventajas de la presente invencion se volveran mas evidentes a partir de la siguiente descripcion detallada de modalidades preferidas de la invencion, junto con los dibujos acompanantes en los cuales los numerales iguales representan componentes iguales.

Breve descripcion de los dibujos

La figura 1 es una seccion de corte transversal esquematica de la piel de un paciente.

Las figuras 2A-2G son vistas en perspectiva de ejemplos de microperforadores adecuados.

La figura 3 es una vista de planta de un conjunto de microperforadores y un anillo anular circundante de adhesivo, los cuales son parte de un sistema de MPDR.

Las figuras 4-9 ilustran mecanismos de activacion que pueden usarse para penetracion de la piel por parte de MPDR.

La figura 10 ilustra un sistema reservorio de medicamento.

Las figuras 11A-11C y 12A-12F ilustran la operacion de algunos sistemas de parche contemplados.

Descripcion de los mejores modos de la invencion

La figura 1 es una vista de seccion de corte transversal de las capas superiores de la piel 11, incluyendo un estrato corneo 13, una capa epidermica o epidermis 15 y una capa dermica o dermis 17. La capa mas externa de piel, el estrato corneo 13, es una capa de celulas muertas, habitualmente entre 10 y 20 micras (pm) de espesor. El estrato

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corneo 13 contiene queratinocitos hidrofflicos rodeados por una matriz extra-celular hidrofuga de Kpidos, principalmente ceramida. Debido a la singularidad de la composicion, el estrato corneo 13 presenta la barrera mas grande al flujo transdermico de medicamentos u otras moleculas en el cuerpo y de fluidos corporales y otros analitos afuera del cuerpo. El estrato corneo 13 se renueva continuamente por desprendimiento de celulas de cornea, con un tiempo promedio de sustitucion de 2-3 semanas.

Por debajo del estrato corneo 13 se encuentra la epidermis viable o capa epidermica 15 que tiene un espesor entre 50 y 100 pm. La epidermis no contiene vasos sangumeos e intercambia libremente metabolitos por difusion hacia y desde la dermis 17, localizada inmediatamente debajo de la epidermis 15. La dermis tiene un espesor entre 1 y 3 mm y contiene vasos sangumeos, linfaticos y nervios. Una vez un medicamento alcanza la capa dermica, el medicamento va a perfundir por la circulacion del sistema.

Los sistemas preferidos de administracion de medicamentos incluyen un conjunto de microperforadores de rapida disolucion, preferiblemente al menos 5, 10, 25, 50, 100 o incluso 200 en un area de aproximadamente 1 cm2, al menos una, o que se forma como una matriz solida de una o mas agujas o cuchillas, cada una afilada en un primer extremo para penetracion de la piel. Cada microperforador es suficientemente fuerte e intacto para perforar el estrato corneo y es capaz de biodegradarse o disolverse, cuando el microperforador (y el medicamento) ha penetrado en el cuerpo del paciente, con fluido corporal y/o solvente en el reservorio de medicamento. El proceso de biodegradacion o disolucion puede ocurrir ventajosamente durante un intervalo de tiempo deseado entre algunas decimas de segundo y algunas horas.

Los presentes inventores han descubierto que las velocidades deseadas de disolucion pueden realizarse efectivamente suministrando una fuente externa de solvente y que dicho solvente puede administrarse convenientemente por medio de un parche de recubrimiento. Han sido demostrados muchos microperforadores contemplados en los cuales un parche dosifica agua como el solvente principal junto con un medicamento. Los microperforadores pueden ser una matriz que contiene una solucion solida del mismo o de diferente medicamento y dependiendo de la composicion de la matriz y del tamano y de la forma de los microperforadores, al menos el 50% de los microperforadores pueden estar hechos para disolverse dentro de cualquier penodo deseado de tiempo desde decimas de segundo hasta minutos y hasta una o mas horas de aplicacion.

Las figuras 2A-2G son vistas en perspectiva de algunas de las formas contempladas de microperforadores usados en un conjunto. El microperforador en la figura 2A es un cono con una punta similar a una cuspide que puede proporcionar potencia extra de penetracion. El microperforador en la figura 2C tiene una forma de cono convencional con una punta de penetracion lineal convencional. Los microperforadores en las figuras 2B y 2E tienen una forma de cilindro mas cono para un cilindro circular y para un cilindro rectangular (o, mas generalmente, poligonal), respectivamente. El microperforador en la figura 2D tiene una forma de cono poligonal. Los microperforadores en las figuras 2F y 2G proporcionan secuencias de una o mas cuchillas afiladas o cortantes (rectas o serradas) que hacen contacto con la piel y la penetran. En este caso tambien pueden usarse otras formas con una punta afilada o de cuchilla.

Los microperforadores pueden tener cualquier forma adecuada, incluyendo a manera de ejemplo varillas rectas o afiladas, piramides, calzos o cuchillas tales como se ilustran en las figuras 2A-2G. En una modalidad preferida, el diametro externo de un microperforador es mas grande en la base o segundo extremo, alrededor de 1-1000 pm, y el diametro externo del microperforador cerca del primer extremo es preferiblemente de 5-500 pm, y mas preferiblemente de 5-25 pm en el primer extremo. Los microperforadores pueden tener ventajosamente un diametro de punta mmimo no mayor que 20 pm. La longitud de un microperforador se encuentra normalmente en un intervalo de 1-2000 pm, mas preferiblemente en un intervalo de 100 -1000 pm. La piel no es una superficie tersa y resistente y tiene diferentes profundidades a nivel microscopico. Adicionalmente, el espesor del estrato corneo y la elasticidad de la piel vanan de persona a persona, de sitio a sitio en el cuerpo de una persona dada cualquiera. Una profundidad de penetracion deseable tiene un intervalo, antes que un valor individual, para administracion efectiva de medicamento y penetracion relativamente sin dolor y sin sangre. La profundidad de penetracion de un microperforador puede afectar el dolor asf como tambien la eficiencia de administracion. En aplicaciones transdermicas, la "profundidad penetrada" del microperforador es preferiblemente de menos de 100 pm de modo que un microperforador, insertado en la piel a traves del estrato corneo, no penetra mas alla de la epidermis. Esta es una estrategia optima para impedir hacer contacto con los nervios y los vasos sangumeos. En tales aplicaciones, la longitud real del microperforador puede ser mayor para tomar en cuenta la capa basal asociada con el sistema de MPDR que no esta siendo plenamente insertado en la piel debido a la elasticidad excesiva y/o la aspereza de la piel.

Dependiendo de necesidades medicas, la penetracion en la dermis con microperforador puede requerirse en algunas aplicaciones. En estos casos, la porcion penetrante de un microperforador puede utilizarse ajustando varias variables (longitud, dimension, propiedades mecanicas de la capa basal o de sustrato asf como la carrera y la velocidad de insercion de un microperforador), asf como tambien tomando en cuenta la elasticidad de la piel objetivo, la dureza de la piel y la aspereza de la superficie.

Una capa basal (mostrada en las figuras 3 y 10) proporciona proteccion para aislar una region de piel perforada de la contaminacion y la capa basal puede contener agentes antibacterianos y puede crear oclusion para hidratar la piel

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perforada para promover el flujo de fluidos. Un canal portal se contraera o expandira probablemente dependiendo de las propiedades del material de microperforador despues que el microperforador se disuelve o se hincha.

Las funciones primarias de un microperforador son perforar el estrato corneo, proporcionar pronta iniciacion y pronto corte de la administracion de medicamento y opcionalmente ayudar a mantener el canal abierto para subsiguiente administracion de medicamento o monitoreo de fluido corporal. Mientras que un microperforador se disuelva razonablemente rapido (lo cual depende de las circunstancias) y sea suficientemente fuerte para penetrar el estrato corneo, cualquier material biocompatible puede servir como un microperforador.

En la produccion de un microperforador puede prepararse un molde usando mecanizado de precision, micromecanizado (tal como SMEM), o mecanizado a base de laser o de electro-descarga. Una vez se prepara el molde, se vacfa una solucion ffquida que incluye el material matriz y el o los medicamentos en el molde y se seca. Dependiendo de la viscosidad y de otras propiedades ffsicas y qmmicas de la solucion ffquida, puede necesitarse fuerza adicional, tal como fuerza centnfuga o fuerza de compresion, para llenar el molde. Para formar una solucion solida, el solvente necesita secarse al aire, secarse al vacfo o secarse por congelamiento. Una vez se forma una solucion solida, se separa un microperforador del molde y se corta a una forma y tamano apropiados.

Cuando se usa una forma en polvo para el material de matriz, el polvo puede esparcirse ventajosamente sobre el molde. Dependiendo de las propiedades qmmicas y ffsicas del polvo, puede aplicarse entonces calentamiento al polvo para fundir o insertar materiales viscosos en el molde. De manera alternativa, el polvo puede insertarse en el molde a presion y/o aplicando calor, con o sin uso de agentes aglutinantes. Cuando se han formado microperforadores en un conjunto, el conjunto se enfna, se separa del molde y se incorpora a un sistema de MPDR.

Otra estrategia adecuada para fabricacion de un conjunto es foto-reticulacion. Una solucion de poffmero que incluye un foto-iniciador se vacfa en el molde y se solidifica por irradiacion. Una vez se solidifica la solucion, la solucion solida puede desprenderse, cortarse y adquirir una forma de un tamano apropiado. Otra estrategia concebible para hacer conjuntos de microperforadores es la fabricacion de una pluralidad de microfibras que se enrollan, se ordenan y se combinan en un embolo.

Una gran cantidad de poffmero son materiales adecuados de matriz para microperforadores, que incluyen pero no se limitan a polivinilpirrolidona (PVP), polietilenglicol (PEG), alcohol polivimlico (PVA), celulosa, hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropil-metil-celulosa (HPMC), dextrina, mono- y poli-sacaridos, carboximetilcelulosa de sodio, polialcohol, gelatina, goma arabica, alginato, quitosan ciclodextrina y otros biopoffmeros.

Pueden usarse derivados de carbohidratos tales como derivados de azucar (trehalosa, glucosa, maltosa, lactosa, lactulosa, fructosa, turanosa, melitosa, melezitosa, dextrano, sorbitol, xilitol, palatinita y manita). Pueden usarse vidrios hidrosolubles tales como silicatos de fosfato, nitrato y carboxilato, asf como tambien cloruro de magnesio, cloruro de potasio y cloruro de calcio para un material de matriz, ya sean solos o mezclados con un poffmero de matriz.

Otros ejemplos de materiales adecuados de matriz incluyen surfactantes hidrofflicos no ionicos o ionicos o aditivos lipofflicos seleccionados entre alquilo-glucosidos, alquilo-maltosidos, alquiltioglucosidos, laurilo-macrogolgliceridos, eteres alqmlicos de polioxietileno, alquilo-fenoles de polioxietileno, esteres de acidos grasos y polietilenglicol, esteres de acidos grasos y de glicerina y polietilenglicol, esteres de acido graso y de sorbitan y polioxietileno, copoffmeros de bloques de polioxietileno-polioxipropileno, esteres de acido graso poliglicerina, gliceridos de polioxietileno, esteroles de polioxietileno, derivados de analogos de los mismos, aceites vegetales de polioxietileno, aceites vegetales hidrogenados de polioxietileno, mezclas de reaccion de polioles y al menos un miembro del grupo consistente en acidos grasos, gliceridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados y esteroles, succinatos de tocoferol polietilenglicol, esteres de azucar, eteres de azucar; sucrogliceridos, y mezclas de los mismos.

Surfactantes ionicos adecuados incluyen sales de alquil-amonio; acidos y sales biliares, analogos y derivados de los mismos; derivados de acido graso de aminoacidos, carnitinas, oligopeptidos, y polipeptidos; derivados gliceridos de aminoacidos, oligopeptidos y polipeptidos; lactilatos de acilo; esteres mono-diacetilados de acido tartarico y mono- digliceridos; monogliceridos succinilados; esteres de acido cftrico y mono-digliceridos; sales de alginato; alginato de propilenglicol; lecitinas y lecitinas hidrogenadas; lisolecitina y lisolecitinas hidrogenadas; lisofosfoffpidos y derivados de los mismos; fosfoffpidos y derivados de los mismos; sales de alquilo-sulfatos; sales de acidos grasos; docusato de sodio; y mezclas de los mismos.

Aditivos lipofflicos adecuados incluyen alcoholes, eteres alqmlicos de polioxietileno, acidos grasos, acidos biliares, esteres de acido graso y glicerina, esteres acetilados de acido graso y glicerina, esteres de acidos grasos y alcohol inferior, esteres de acidos grasos y polietilenglicol; esteres de acido graso y de glicerina y polietilenglicol, esteres de acido graso y propilenglicol, gliceridos de polioxietileno, derivados de acido lactico y mono/digliceridos, digliceridos de propilenglicol, esteres de acido graso y sorbitan, esteres de acido graso y de sorbitan y polioxietileno, copoffmeros en bloques de polioxietileno-polioxipropileno, aceites vegetales transesterificados, esteroles, derivados de esterol, esteres de azucar, eteres de azucar, sucrogliceridos, aceites vegetales de polioxietileno, aceites

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vegetales hidrogenados de polioxietileno, mezclas de reaccion de polioles y al menos un miembro del grupo que consiste en acidos grasos, gliceridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados y esteroles y mezclas de los mismos.

Tal como se usa en la presente, un "conjunto" de microperforadores significa una agrupacion de al menos 9 microperforadores, independientemente de si estan separados regularmente en el espacio o no. Normalmente, los conjuntos incluiran muchos mas microperforadores, preferiblemente cien o mas. Por conveniencia de fabricacion, los microperforadores en un conjunto generalmente (pero no necesariamente) seran todos de aproximadamente el mismo tamano y la misma forma, y todos tendran sustancialmente la misma composicion.

La figura 3 es una vista de planta de un sistema de parche formado sobre un conjunto de microperforadores 31 que estan rodeados opcionalmente por una capa basal que incluye una region anular 33 que contiene adhesivo y un agente anti-bacteriano (opcional), para aislar la region de perforacion de otras regiones sobre la piel del paciente. La region anular 33 de adhesivo esta destinada a sostener el conjunto en la piel e impedir o reducir la probabilidad del paso de materia foranea y/o infeccion externa. Opcionalmente un reservorio de medicamento (no mostrado en la figura 3) puede estar localizado encima del conjunto de microperforadores 31 y/o tambien puede estar envuelto por la region anular 33 del adhesivo.

La figura 4 es una vista lateral seccional que ilustra un mecanismo 40 de activacion-desactivacion de perforacion que causa que uno o mas microperforadores 41 penetren o se retiren de la piel del paciente 42 para iniciar y/o cortar la administracion de un medicamento contenido en el microperforador o los microperforadores. La iniciacion o el corte de administracion de medicamento pueden ocurrir en un lapso tan pequeno como de aproximadamente 5 minutos, por insercion o remocion del microperforadores o de los microperforadores 41. La profundidad de penetracion de microperforadores se ajusta mediante un mecanismo 43A y 43b (opcional) de ajuste de perforacion tal como una perilla o un tornillo. Los microperforadores 41 se impulsan hacia la piel del paciente 42 por un resorte o un mecanismo similar 44 que se controla por un dispositivo 45 que acciona el mecanismo de perforacion.

La figura 5 es una vista lateral seccional que ilustra un mecanismo 50 de activacion-desactivacion de perforacion en el cual uno o mas microperforadores 51 se impulsan hacia, o se retiran de, la piel del paciente 52 por medio de un tornillo 54 que se controla mediante una perilla de tornillo o motor o dispositivo similar 55.

La figura 6 es una vista lateral seccional que ilustra un mecanismo 60 de activacion-desactivacion de perforacion en el cual se impulsan uno o mas microperforadores 61 hacia la piel del paciente 62 mediante un dispositivo de vacfo 65, luego se inyecta por un resorte 64 que causa que los microperforadores 62 se extiendan desde, o se retiren a un estuche de activacion 66. La aplicacion de un vacfo suave en la region de perforacion de la piel puede ayudar a reducir la variabilidad de la piel.

La figura 7 es una vista lateral seccional que ilustra un mecanismo 70 de activacion-desactivacion de perforacion en el cual uno o mas microperforadores 71 se impulsa a, o se retira de, la piel del paciente 72 mediante mecanismo 74 de expansion de gas que incluye una camara 75 de presion de gas y un reservorio 76 de gas.

La figura 8 ilustra un medio por el cual los mecanismos de microperforador mostrados en las figuras 4, 5, 6 y/o 7 pueden usarse para controlar el movimiento lo cual incluye pero no se limita a la profundidad de penetracion de los microperforadores 82 correspondientes en y afuera de la piel del paciente 81. Este diseno puede usarse con laparoscopios o endoscopios para administracion interna de medicamento.

La figura 9 es una vista lateral seccional que ilustra un mecanismo 90 de desactivacion de perforacion en el cual uno o mas microperforadores 91 se impulsa hacia la piel del paciente 92 por presion, se aplica manualmente a dedo o mediante otro mecanismo 93 de presion, a un lado del o de los microperforador(es).

Opcionalmente, un sistema de parche 100, ilustrado en la figura 10, incluye un reservorio de medicamento 101, que contiene un segundo medicamento que puede ser el mismo o diferente del primer medicamento, que se localiza encima y adyacente al conjunto de microperforadores 102 y que tiene un sistema 103 de administracion de medicamento de reservorio controlado de modo independiente. El sistema 100 de parche de medicamento incluye preferiblemente una pelfcula 104 de respaldo que rodean el reservorio 101 de medicamento e incluye una region adhesiva anular 105 (capa basal, mejor ilustrada en la figura 3) que rodea y sella aislando la region 106 de perforacion de la piel. Un revestimiento plastico 107 de liberacion se despega antes de la perforacion de la piel y protege el conjunto hasta que se despega el revestimiento.

En una modalidad preferida, el reservorio en un sistema de parche contiene un medicamento y opcionalmente contiene un promotor qrnmico en un reservorio lfquido, un anti-irritante de la piel, un producto qrnmico anti-infeccion y/u otros productos qrnmicos en forma lfquida. El promotor qrnmico puede sacarse de entre alcohol alqrnlico, alfa bisabodol, alcohol dedlico, dexpantenol, dodecanol, etilenglicol, alcoholes grasos, glicerina, hexadecanol, isopropanol, octadecanol, alcohol de tetrahidrofurfurilo, tricloroetanol, trifluoroetanol, alquil-acetamida, crotamiton, lauril-dietanolamida, toluamida, dimetil-acetamida, dimetil-formida, formamida, nicotinamida, acil-amino-acidos, alanina, arginina, prolina, serina, acido aspartico, cistema, acido glutamico, glicerina, valina, leucina, isoleucina,

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protema aprotinina, azona, aceites esenciales tales como carvona, cineol, eucaliptol, eugenol, metol, metona, acidos grasos de terpeno, tales como acido carbox^lico, acido caprico, adipato de diisopropilo, miristato de isopropilo (IPM), acido isoestearico, monolaurato de glicerina (GML), monooleato de glicerina (GMO), acido lactico, acido linoleico, acido laurico, laurato de metilo, miristato de metilo, acido oleico, monolaurato de polietilenglicol, monooleato de sorbitan (SMO), cocoato de sacarosa, monolaurato de sacarosa, monooleato de sacarosa, triglicerido, promotores macrodclicos tales como ciclodextrina, ciclopentadecanona y ciclopehtadecanolido, fosfolfpidos, promotores de fosfolfpido/fosfato tales como dialquilo-fosfato, lecitina, dioxano, dioxolano, alquilosulfonas, alquilosulfonas, eter cetflico, dimetilsiloxano cfclico, decametiltetrasiloxano, sulfoxidos diaKlicos, dimetilsulfoxido, decilmetilsulfoxido, hexametildisiloxano, metil-octilsulfoxido, bromuro de alquilo-amonio, nicotinato de bencilo, butilazociclopentano, capsaicina, tioglicolato de calcio, amina cfclica, sebacato de dietilo, acetato de dimetilamino, eter monoetflico de etilenglicol, imidazol, metilortoformiato, oxazolina, prolina, urea, uretano, macrociclos, aminas, alquilpirolidonas, N- metil-pirrolidona, etil-pirrolidona, pirrolidona, hidroximetil-pirrolidona, hexil-pirrolidona, lauril-pirrolidona, pirrolidona- acido carboxflico, lauril-pirrolidona-acido carboxflico, acido piroglutamico, dodecil-sulfato de sodio, deoxicolato de sodio, lauril-sulfato de sodio, monopalmitato de sorbitan, trioleato de sorbitan, casema de soja, terpenos, derivados de piperazina, traurocolato de sodio, liposoma, bisbolol, ditiotreitol y vitamina E (a-tocoferol).

Las figuras 11A/11B/11C son vistas laterales seccionales que ilustran una modalidad preferida de un procedimiento de insercion de parche en una aplicacion transdermica. En la figura 11A, se aplica un adhesivo en una capa basal 111 de un parche 110 a la piel 112 para mantener el parche contra la piel. En este punto, los microperforadores 113 se desplazan de la piel 112. En la figura 11B, se activa un embolo u otro mecanismo 114 para mover los microperforadores 113 en contacto con la piel 112, para penetrar el estrato corneo y para pasar a la epidermis o a la dermis. En la figura 11C, los microperforadores 113 y una capa basal 115 permanecen en contacto con la piel 112 y, opcionalmente, el resto del sistema de parche se desplaza de la piel. En una modalidad preferida, las moleculas de medicamento en un reservorio dentro del reservorio superior del sistema de parche fluyen a traves del canal creado por un microperforador total o parcialmente disuelto y dentro de la epidermis. Las moleculas de medicamento se difunden luego dentro de la dermis para tratamiento local o para transporte a traves del cuerpo.

Es importante que los microperforadores en el conjunto se disuelvan al contacto con (es decir, en o sobre) la piel. La disolucion puede ocurrir de modo qmmico o ffsico (tal como mediante fusion a temperaturas de la piel) o ambos. La disolucion adecuada de un microperforador significa en la presente que al menos 50% (en peso) del microperforador se disuelve dentro de cuatro horas de administracion. En muchos casos, se prefiere una velocidad mayor de disolucion, tal como cuando al menos 50% (en peso) del microperforador se disuelve dentro de dos horas, una hora, 30 minutos o incluso 10 minutos de administracion. Una rapida disolucion significa que al menos 50% (en peso) del microperforador se disuelve dentro de una hora de administracion.

Los microperforadores se consideran "sustancialmente solidos" mientras sean suficientemente solidos para perforar la piel a un grado necesario para administrar un medicamento contenido en los perforadores.

Sistemas preferidos de parche incluyen un reservorio que contiene un lfquido o una forma de gel del segundo medicamento y uno o mas microperforadores que se extienden desde al menos una parte de la superficie del reservorio. Los microperforadores asociados con el sistema de parche penetran el estrato corneo de la piel para mejorar la administracion percutanea de medicamento y para proporcionar pronta administracion de medicamento y/o corte pronto de la administracion de medicamento. En el sistema de parche, los microperforadores y el reservorio pueden estar construidos como una sola unidad o como unidades separadas.

El reservorio de parche esta destinado a proporcionar administracion sostenida, controlable de un (segundo) medicamento lfquido o semi-lfquido hacia o a traves de una barrera biologica de modo que se crean canales de difusion que permanecen abiertos despues de insercion y disolucion de un microperforador (matriz mas medicamento). El tamano, la forma, la composicion y la densidad de area de los microperforadores afectan la velocidad de administracion de medicamento a traves de los canales de piel. De modo alternativo, otros mecanismos de control tales como iontoforesis, sonoforesis, componentes de calentamiento y fuerzas de vibracion mecanica pueden acelerar, desacelerar o controlar de otra manera el transporte de medicamento a traves del estrato corneo.

Los sistemas de parche se aplican preferiblemente a la piel de modo que uno o mas microperforadores penetran a traves del estrato corneo, hacia la epidermis o hacia la dermis dependiendo de la aplicacion. En una modalidad preferida, las moleculas de medicamento en un reservorio en un sistema de parche fluyen a traves del canal creado por un microperforador total o parcialmente disuelto y hacia la epidermis o la dermis. Las moleculas de medicamento se difunden hacia la dermis para tratamiento local o para transporte a traves del cuerpo.

Sistemas de parche y de otros MPDR pueden transportar una amplia gama de agentes terapeuticos y/o profilacticos, que incluyen medicamentos y vacunas y otras moleculas bioactivas, a traves de la piel y otros tejidos. Tales sistemas permiten administracion de medicamento y acceso a fluidos corporales a traves de la piel o de otras barreras tisulares, con dano, dolor y/o irritacion mmimos en el tejido. En aplicaciones de administracion de medicamento, un microperforador puede comprender ventajosamente, de manera principal un medicamento activo y una matriz solida que se disuelve o se hincha dependiendo de un perfil deseado de medicamento. Este actua tanto como fuente inmediata de medicamento y tambien como un creador de canal para administracion subsiguiente de

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medicamento a traves de la piel. En una aplicacion diagnostica, los microperforadores generalmente no contendnan medicamento y estanan comprendidos casi enteramente por un solido biologicamente inactivo de rapida disolucion, o por una matriz capaz de disolverse o de hincharse para crear y mantener los canales. Dependiendo de la aplicacion, un compuesto osmoticamente activo o anti-irritante puede tener un efecto benefico. En algunas aplicaciones diagnosticas se contempla que los microperforadores puedan incluir o consistir en materiales sensores que reaccionan a la presencia de analitos espedficos.

Una funcion primaria de una capa basal en un sistema reservorio es separar el reservorio de medicamento y servir como puente de transporte entre el reservorio y el resto del sistema. El material de capa basal puede ser el mismo que el material de matriz solida, o puede ser un material diferente dependiendo de la aplicacion. En un sistema de MPDR sin un reservorio, la capa basal puede estar laminada con una o mas capas adicionales materiales para liberacion controlada. La capa basal mas externa puede actuar como una pelfcula de respaldo impermeable para proteger contra cualquier virus o bacteria que pueda invadir de otra manera la region de perforacion de piel. Con el fin de impedir difusion de vuelta desde otras partes del sistema de MPDR, esta capa debe tener baja solubilidad de medicamento. Cuando se requiere liberacion adicional y sostenida de medicamento, la capa basal puede estar construida para contener mas de un medicamento o para proporcionar un conducto hacia un reservorio secundario. Es util tener una proteccion anti-viral y/o anti-bacteriana en la capa basal para suprimir infeccion. A fin de variar o controlar la velocidad de administracion de medicamento, puede proporcionarse un sistema de mejoramiento ffsico externo usando iontoforesis o soloforesis, respuesta piezoelectrica o una respuesta similar como parte de una capa basal/o capa de recubrimiento.

La figura 12A ilustra un diseno simple de un parche 120A, que incluye una capa basal 121 la cual incluye un respaldo y un conjunto de uno o mas microperforadores 122 localizados adyacentes a la piel 123. Los ingredientes activos (medicamento o solucion solida de medicamento) estan contenidos en el microperforador. La capa basal puede tener diferentes espesores pero con la mayor frecuencia es una capa de respaldo impermeable. Este diseno es ideal para administracion potente de medicamento, para administrar pequenas dosis para administracion instantanea de medicamento.

La figura 12B ilustra otro diseno de un parche 120B, que incluye un conjunto de microperforadores 122 y una capa basal 124. Los ingredientes activos estan contenidos en el microperforador y en la capa basal. La capa basal 124 puede tener diferente composicion de la capa mas externa del microperforador o de los microperforadores pero con la mayor frecuencia es una capa de respaldo impermeable. Este diseno tambien es ideal para administracion potente de medicamento, para administrar termicamente pequenas dosis, o para aplicaciones topicas.

La figura 12C ilustra un diseno mas complejo de un parche 120C. Los ingredientes activos estan contenidos en el microperforador y en el reservorio. Una porcion superior de la capa basal 126 contiene un parche 125 reservorio de medicamento. Un primer conjunto de microperforadores 122-1 esta orientado para penetrar el estrato corneo de la piel 123, y un segundo conjunto de microperforadores 122-2 esta orientado supuestamente para penetrar una membrana que rodea o contiene fluido en el parche 125 reservorio. El parche 125 reservorio puede aplicarse despues de aplicacion de los conjuntos o puede combinarse con los conjuntos. El reservorio puede tener una variedad de composicion o formulacion que depende del perfil de liberacion de medicamento que se tenga por objetivo.

Las figuras 12D y 12E ilustran otros disenos, 120D y 120E, de sistemas de parche de MPDR modificados de las figuras 12B y 12C, respectivamente. Aqrn, los microperforadores no contienen medicamento pero sf incluyen una matriz que se disuelve. Los ingredientes activos estan contenidos en la capa basal y/o reservorio solamente. Dependiendo de la solubilidad y concentracion del medicamento, puede controlarse la liberacion de medicamento desde la capa basal. Los sistemas mostrados en las figuras 12D y 12E se usan principalmente para propositos de diagnostico y para aplicaciones de liberacion sostenida de medicamento, respectivamente.

La figura 12F ilustra el uso de materiales capaces de hincharse como parte de un sistema de parche 120F, opcionalmente sin medicamento(s) incluido(s) en la matriz solida del microperforador. Este diseno extiende aberturas de canal de piel para un intervalo de tiempo mas largo (o mas corto) y extiende la duracion de administracion de medicamento o se usa para aplicaciones diagnosticas.

Cualquier medicamento o cualquier agente bioactivo puede administrarse usando un sistema de MPDR. Los medicamentos administrados pueden ser protemas, peptidos, ADN, genes, polisacaridos y compuestos sinteticos organicos e inorganicos. Los agentes representativos incluyen, pero no se limitan a, anti-infecciosos, hormonas, reguladores de crecimiento, medicamentos que regulan la accion cardiaca o el flujo sangumeo y medicamentos para control del dolor. El medicamento puede ser para tratamiento local o para terapia regional escenica. Los siguientes son ejemplos representativos de medicamento de protema de dosis por inyeccion que usan para el tratamiento:

a-Interferon 11 -100 |jg

p-Interferon para esclerosis multiple 22 - 44 jg

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Eritropoyetina para anemia

10 - 30 |jg

Hormona estimulante del folfculo (FSH)

5 - 30 jg

G-CSF (factor estimulante de colonias de granulocito)

9 -15 jg

GM - CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrofagos)

250 jg

Gonadotropina corionica humana

30 -300 jg

Hormona luteinizante

2- 30 jg

Calcitonina de salmon

25 - 50 jg

Glucagon

1 mg

Antagonista de GNRH (hormona liberadora de gonadotropina)

2 mg

Insulina

0,75 - 1,5 mg

Hormona humana de crecimiento (GHD o deficiencia de hormona de crecimiento) 0,25 - 1,5 mg

Hormona humana de crecimiento (SIDA)

6 mg

Testosterona

5 - 10 mg

Lidocama

2 - 5 %

Diclofenaco sodico

100-200 mg

Oxibutinina

5 -15 mg

Cetoprofeno

75 - 200 mg

Alemdronato

10 mg

Enalpril maleato

10 - 40 mg

Fenilpropanolamina HCl

75 mg

Cromolina sodica

3,2 -10 mg

Isotretinoina

0,5 - 2 mg/Kg

Oxitocina

1-2 unidades/min/iv

Paroxetina HCl

20 mg

Flurbiprofeno

100 mg

Sertalina

50 mg

Venlafaxina

75 mg

Leuprolida

0,125 -0,25 mg

Risperidona

4 - 6 mg

Galantamina hidrobromuro Enoxaprina, anticoagulante Etanercept, artritis reumatoide Fentanil, dolor postoperatorio y cronico Filgrastina, celulas sangumeas blancas bajas por quimioterapia

16 - 24 mg

Heparina, anticoagulante Hormona paratiroideA (PTH)

Somatropina, hormona de crecimiento Sumatriptano, jaqueca por migrana 5 Morfina

Opiaceo anti-artritis

Los medicamentos pueden administrarse a una variedad de velocidades terapeuticas, controlarse variando una cantidad de factores de diseno que incluyen: dimensiones del conjunto, velocidad de disolucion de la matriz, cantidad y distribucion de microperforadores en el conjunto, tamano del parche, tamano y composicion del reservorio 10 y frecuencia de uso de los conjuntos. Por ejemplo, dispositivos disenados para administrar medicamento a altas velocidades pueden tener un medicamento mas activo en los microperforadores y/o una matriz de disolucion mas rapida. Para liberacion sostenida de medicamento son utiles menos microperforadores y/o el uso de una matriz de disolucion (mas) lenta. El parche puede aplicarse a la piel o a otro tejido para administrar medicamentos de manera continua o intermitente o a una velocidad variable, durante intervalos de tiempo que van desde unos pocos 15 segundos a varias horas o dfas. La mayona de aplicaciones de administracion transdermica de medicamento mediante MPDR tiene como objetivo la epidermis aunque la administracion directamente al torrente sangumeo se encuentra disponible extendiendo la longitud de penetracion de un parche.

Los sistemas de MPDR divulgados en la presente tambien son utiles para controlar el transporte a traves de tejidos distintos de la piel. Por ejemplo, puede insertarse un parche en un ojo de un paciente para controlar o corregir 20 problemas de conjuntiva, de esclerotica y/o de cornea, para facilitar administracion de medicamentos en el ojo con un activador de movimiento lento. De manera similar, un conjunto de MPDR insertado en el ojo podna facilitar el transporte de fluido hacia fuera del ojo, lo cual puede ser benefico para el tratamiento del glaucoma. Un parche de MPDR tambien puede insertarse en la region bucal (oral, nasal o vaginal o dentro de un tejido con la ayuda de un laparoscopio o a otras capas mucosas accesibles para facilitar transporte a o a traves de aquellos tejidos. Por 25 ejemplo, un medicamento puede administrarse a traves de la mucosa bucal para tratamiento local en la boca. Como otro aspecto, los conjuntos de MPDR pueden usarse internamente dentro del cuerpo, por ejemplo sobre el revestimiento del tracto gastrointestinal para facilitar la absorcion de medicamentos ingeridos oralmente o en el revestimiento de vasos sangumeos para facilitar penetracion de medicamentos a la pared del vaso. En este caso de aplicacion de tejido interno, el uso de material bio-adhesivo de MPDR puede ser un beneficio adicional.

30 Otra aplicacion importante es la vacunacion. La piel es un sitio ideal para administracion efectiva de vacuna porque contiene una red de celulas inmunes tales como celulas de Langerhans. Existen varias ventajas de la tecnologfa de MPDR al suministrar compuestos antigenicos a la epidermis la cual tiene una alta densidad de celulas inmunes y, por consiguiente, dispara el sistema inmune de manera mas efectiva. Un sistema de MPDR es un diseno practico para desarrollar facilmente vacunas multivalentes y se espera que proporcione mas estabilidad que el uso de un 35 ifquido para transporte y almacenamiento de medicamentos. Pueden suministrarse las siguientes vacunas, entre otras:

Hepatitis B

Vacuna de VIH

Gripe

40 Difteria

Tetano Tosferina

Enfermedad de Lyme Rabia

45 Neumococo

Fiebre amarilla Colera

Vaccinia Tuberculosis Rubeola Sarampion 5 Paperas

Rotavirus Botulinum Virus de herpes Otras vacunas de ADN 10 Hepatitis B

Vacuna de VIH Gripe Difteria Tetano

15 Tosferina

Enfermedad de Lyme Rabia

Neumococo Fiebre amarilla 20 Colera

Vaccinia Tuberculosis

Otra area de aplicaciones es la cosmeceutica. Un sistema de MPDR que incluye un parche puede suministrar toxinas de botox o un hidroxiacido de manera mas eficiente y segura para retirar o reducir la formacion de arrugas o 25 el envejecimiento de la piel. El sistema tambien es util para tratar lesiones o caractensticas anormales de la piel tales como espinillas, granos, verrugas, callos, juanetes, queratosis actmica y piel dura por hiperqueratosis la cual se encuentra con frecuencia en la cara, brazos, piernas o pies. Un sistema de MPDR tambien es util como un parche de prision para suministrar aminoacidos esenciales, grasas y vitaminas. Un parche alimenticio se usa con frecuencia en emergencias.

30 Por lo tanto, han sido divulgadas modalidades y aplicaciones espedficas de microperforadores de rapida disolucion. Debe ser evidente, no obstante, para aquellos versados en la materia que son posibles muchas mas modificaciones aparte de aquellas ya descritas sin apartarse de los conceptos inventivos de la presente. La materia objeto de la invencion no se restringen, por lo tanto, excepto en el espmtu de las reivindicaciones adjuntas. Por otra parte, al interpretar tanto la especificacion como las reivindicaciones, todos los terminos deben interpretarse de la manera 35 mas amplia posible, de manera consistente con el contexto. En particular, el termino "comprende" debe interpretarse en el sentido que se refiere a elementos, componentes o etapas de una manera no exclusiva, lo cual indica que los elementos, componentes o etapas referenciados pueden estar presentes o utilizarse, o combinarse con otros elementos, componentes o etapas que no estan referenciados expresamente.

Claims (18)

1. 5

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   25

   30

   35

   REIVINDICACIONES

   1. Dispositivo de parche para piel (120A-F) para administrar medicamentos por via percutanea, el cual comprende microperforadores (41, 51, 61, 71, 81, 91, 113, 122) de rapida disolucion, en el cual

   los microperforadores (41, 51, 61, 71, 81, 91, 113, 122) comprenden

   una matriz solida de material capaz de disolverse que contiene uno o mas medicamentos seleccionados de manera que cuando el fluido corporal y/o el solvente hacen contacto con los microperforadores (41, 51,61, 71, 81, 91, 113, 122), los microperforadores (41, 51, 61, 71, 81, 91, 113, 122) se disuelven rapidamente.
2. 2. Dispositivo de parche para piel (120A-F) de acuerdo con la reivindicacion 1, en el cual el (los) medicamento(s) esta(n) contenido(s) dentro de un material polimerico de matriz.
3. 3. Dispositivo de parche para piel (120A-F) de acuerdo con la reivindicacion 1, en el cual

   el (los) medicamento(s) comprende(n) sustancialmente 100% del (de los) microperforador(es) (41, 51, 61, 71, 81, 91, 113, 122).
4. 4. Dispositivo de parche para piel (120A-F) de acuerdo con la reivindicacion 1, en el cual el (los) medicamento(s) comprende(n) un peptido o un acido nucleico.
5. 5. Dispositivo de parche para piel (120A-F) de acuerdo con la reivindicacion 1, en el cual el (los) medicamento(s) comprende(n) un polisacarido.
6. 6. Dispositivo de parche para piel (120A-F) de acuerdo con la reivindicacion 1, en el cual el (los) medicamento(s) comprende(n) una vacuna.
7. 7. Dispositivo de parche para piel (120A-F) de acuerdo con la reivindicacion 1, en el cual

   los microperforadores (41, 51, 61, 71, 81, 91, 113, 122) son suficientemente largos para penetrar la piel (11, 42, 52, 62, 72, 81, 92, 112, 123) hasta la capa dermica (17).
8. 8. Dispositivo de parche para piel (120A-F) de acuerdo con la reivindicacion 1, en el cual

   los microperforadores (41, 51, 61, 71, 81, 91, 113, 122) tienen una seccion de corte transversal sustancialmente poligonal.
9. 9. Dispositivo de parche para piel (120A-F) de acuerdo con la reivindicacion 1, en el cual

   los microperforadores (41, 51, 61, 71, 81, 91, 113, 122) tienen una seccion de corte transversal en forma sustancialmente de cuspide.
10. 10. Dispositivo de parche para piel (120A-F) de acuerdo con la reivindicacion 1, en el cual

    los microperforadores (41, 51, 61, 71, 81, 91, 113, 122) tienen forma sustancialmente de cuchilla.
11. 11. Dispositivo de parche para piel (120A-F) de acuerdo con la reivindicacion 1, en el cual

    los microperforadores (41, 51, 61, 71, 81, 91, 113, 122) tienen un diametro de punta mmimo no mayor que 20 pm.
12. 12. Dispositivo de parche para piel (120A-F) de acuerdo con la reivindicacion 1, en el cual

    al menos 5 de los microperforadores (41, 51, 61, 71, 81, 91, 113, 122) estan dispuestos en una region que tiene un area no mayor que 1 cm2.
13. 13. Dispositivo de parche para piel (120A-F) de acuerdo con la reivindicacion 1, en el cual

    la fuente de solvente comprende un reservorio de fluido que contiene un segundo medicamento.
14. 14. Dispositivo de parche para piel (120A-F) de acuerdo con la reivindicacion 13, en el cual

    el reservorio comprende un parche (125).
15. 15. Dispositivo de parche para piel (120A-F) de acuerdo con la reivindicacion 14, en el cual

    el medicamento contenido en los microperforadores (41, 51, 61, 71, 81, 91, 113, 122) es el mismo que el medicamento contenido en el parche (125).

    5 16. Dispositivo de parche para piel (120A-F) de acuerdo con la reivindicacion 14, en el cual

    los medicamentos contenidos en los microperforadores (41, 51, 61, 71, 81, 91, 113, 122) y y el medicamento contenido en el parche (125) son diferentes uno de otro.
16. 17. Dispositivo de parche para piel (120A-F) de acuerdo con la reivindicacion 14, en el cual

    el parche (125) tiene una region periferica de adhesivo.

    10 18. Dispositivo de parche para piel (120A-F) de acuerdo con la reivindicacion 1, en el cual

    la fuente de solvente incluye un promotor qmmico sacado de un grupo que consiste en un alcohol, una amiga, un aminoacido, un fosfolfpido, una sulfona, una pirrolidona y un surfactante.
17. 19. Dispositivo de parche para piel (120A-F) de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende ademas un segundo conjunto de microperforadores (41, 51, 61, 71, 81, 91, 113, 122) que contienen un segundo medicamento.

    15 20. Dispositivo de parche para piel (120A-F) de acuerdo con la reivindicacion 1, que ademas comprende un

    mecanismo de presion operado manualmente que impulsa los microperforadores (41, 51, 61, 71, 81, 91, 113, 122) hacia la piel (11, 42, 52, 62, 72, 81, 92, 112, 123).
18. 21. Dispositivo de parche para piel (120A-F) de acuerdo con la reivindicacion 1, que ademas comprende

    un mecanismo de presion que impulsa los microperforadores (41, 51,61, 71, 81, 91, 113, 122) al interior de la piel 20 (11, 42, 52, 62, 72, 81, 92, 112, 123) una distancia de 10-1000 pm.