ES2599076T3 - Smoothened mutante y métodos de utilización del mismo - Google Patents

Smoothened mutante y métodos de utilización del mismo Download PDF

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Abstract

Una molecula de acido nucleico aislada que codifica una proteina SMO mutante que comprende una secuencia de aminoacidos que es al menos un 95 % identica a SEQ ID NO: 1, en donde dicha secuencia de aminoacidos comprende un aminoacido distinto de acido aspartico en el aminoacido correspondiente al aminoacido 473 de SEQ ID NO: 2.

Description

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NY, 1989). De manea alternativa, el ácido nucleico que codifica el SMO se puede amplificar a partir del tejido e hibridarse con una sonda específica de la invención para determinar la presencia o ausencia de SMO mutante. La metodología PCR se conoce bien en la técnica (Sambrook et al., supra; Dieffenbach et al., PCR PRIMER: A LABORATORY MANUAL, Cold Spring Harbor Laboratory Press, NY, 1995).
5 Las secuencias de nucleótidos (o su complementaria) que codifica SMO mutante tienen varias aplicaciones en las técnicas de biología molecular, que incluyen los usos como sondas de hibridación, y en la generación de sondas ARN y ADN antisentido. El ácido nucleico que codifica SMO mutante también será útil para la preparación de polipéptidos SMO mutantes por las técnicas recombinantes descritas en el presente documento, en las que los polipéptidos SMO mutantes pueden utilizarse, por ejemplo, en la preparación de anticuerpos anti-SMO mutantes como se describe en el presente documento.
Los ácidos nucleicos SMO mutantes de longitud completa, o partes de los mismos, se pueden utilizar como sondas de hibridación para identificar SMO mutantes.
15 Opcionalmente, la longitud de las sondas será de aproximadamente 20 a aproximadamente 50 bases. Las sondas de hibridación se pueden derivar del al menos la región mutante de la secuencia de nucleótidos del SMO mutante de longitud completa.
A modo de ejemplo, un método de cribado comprenderá el aislamiento de la región codificante del SMO mutante utilizando la secuencia conocida de ADN para sintetizar una sonda seleccionada de aproximadamente 40 bases. Las sondas de hibridación se pueden marcar con varios marcadores, incluyendo radionúclidos tales como 32Po 35S, o marcadores enzimáticos tales como fosfatasa alcalina acoplada a la sonde o medio de sistemas de acoplamiento avidina/biotina. Las sondas marcadas que tienen una secuencia complementaria a la del gen SMO mutante de la
25 presente invención se pueden utilizar para cribar bibliotecas de ADNc humano, ADN genómico o ARNm para determinar qué miembros de dichas bibliotecas se hibridan con la sonda. Los productos de la hibridación se pueden re-disolver en geles de poliacrilamida. Además, las mutaciones SMO se pueden determinar utilizando el método descrito en los Ejemplos. Las condiciones de hibridación, incluyen las de rigurosidad moderada y de alta rigurosidad, como se proporciona en Sambrook et al., supra.
Las secuencias identificadas en dichos métodos de cribado de la biblioteca se pueden comparar y alinear con secuencias conocidas de SMO y SMO mutante. La identidad de secuencia en la región del extremo carboxilo del dominio transmembrana 6 se puede determinar utilizando métodos conocidos en la técnica
35 Otros fragmentos útiles de los ácidos nucleicos que codifican el SMO incluyen oligonucleótidos antisentido y en sentido que comprenden una secuencia de ácido nucleico de cadena sencilla (sea ARN o ADN) capaz de unirse a secuencias de ARNm SMO mutante diana (en sentido) o al ADN SMO mutante (antisentido). Los oligonucleótidos antisentido o en sentido, de acuerdo con la presente invención, comprenden un fragmento de la región codificante del ADN SMO mutante que contiene la región de la mutación. Dicho fragmento comprende en general al menos aproximadamente 14 nucleótidos, preferentemente aproximadamente de 14 a 30 nucleótidos. La capacidad para derivar un oligonucleótido antisentido o en sentido, basándose en la secuencia de ADNc que codifica una determinada proteína se describe, por ejemplo, en Stein y Cohen (1988) Cancer Res. 48: 2659 y van der Krol et al. (1988) BioTechniques 6: 958.
45 La unión de oligonucleótidos antisentido o en sentido a las secuencias de ácido nucleico diana da como resultado la formación de dúplex que bloquean la transcripción o traducción de la secuencia diana por uno o varios medios, que incluyen el aumento de la degradación de los dúplex, terminación prematura de la transcripción o traducción, o por otros medios. Dichos métodos se engloban en la presente invención. Se pueden utilizar oligonucleótidos antisentido, por lo tanto, para bloquear la expresión de proteínas SMO mutantes, en las que las proteínas SMO mutantes pueden tener un papel en la resistencia del cáncer en mamíferos a los quimioterápicos tales como GDC-0449. Los oligonucleótidos antisentido o en sentido comprenden adicionalmente oligonucleótidos que tienen armazones de azúcar-fosfodiéster modificados (u otros enlaces de azucares, tales como los que se describen en el documento WO 91/06629) y en los que dichos enlaces de azúcares son resistentes a las nucleasas endógenas. Dichos oligonucleótidos con enlaces de azúcares resistentes son estables in vivo (es decir, son capaces de resistir la
55 degradación enzimática) pero mantienen la especificidad de secuencia para ser capaces de unirse a las secuencias de nucleótidos diana.
Ejemplos específicos de compuestos antisentido preferidos útiles para inhibir la expresión de proteínas SMO mutantes incluyen los oligonucleótidos que contienen armazones modificados o enlaces internucleósido no naturales. Los oligonucleótidos que tienen armazones modificados incluyen los que mantienen un átomo de fósforo en el armazón y los que no tienen un átomo de fósforo en el armazón. Para los fines de la presente memoria descriptiva, y como se hace referencia a veces en la técnica, los oligonucleótidos modificados que no tienen un átomo de fósforo en su armazón internucleótido también se puede considerar que son oligonucleósidos. Los armazones de oligonucleótidos preferidos incluyen, por ejemplo, fosforotioatos, fosforotioatos quirales, 65 fosforoditioatos, fosfotriésteres, aminoalquilfosfotriésteres, metil y otros alquil fosfonatos incluyendo 3’-alquileno fosfonatos, 5’ alquileno fosfonatos y fosfonatos quirales, fosfinatos, fosforoamidatos incluyendo 3’-amino
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mediada por CaPO4, electroporación, o utilizando vectores de transferencia génica tales como virus de Epsten-Barr. En un procedimiento preferido, se inserta un oligonucleótido antisentido o en sentido en un vector retrovírico adecuado M-MuLV, N2 (un retrovirus derivado de M-MuLV), o vectores de copia doble denominados DCT5A, DCT5B y DCT5C (véase el documento WO 90/13641).
5 Los oligonucleótidos antisentido o en sentido también se pueden introducir en una célula que contiene la secuencia de nucleótido diana por la formación de un conjugado con una molécula de unión al ligando, como se describe en el documento WO 91/04753. Las moléculas de unión al ligando adecuadas incluyen, pero no se limitan a, receptores de la superficie celular, factores de crecimiento, otras citocinas, u otros ligandos que se unen a los receptores de la superficie celular. Preferentemente, la conjugación de la molécula de unión al ligando no interfiere sustancialmente con la capacidad de la molécula de unión al ligando para unirse a su molécula o receptor correspondiente, o bloquear la entrada del oligonucleótido en sentido o antisentido o su versión conjugada en la célula.
De manera alternativa, un oligonucleótido en sentido o antisentido puede introducirse en una célula que contenga la
15 secuencia de ácido nucleico diana por la formación de un complejo oligonucleótido-lípido, como se describe en el documento WO 90/10448. El complejo oligonucleótido en sentido o antisentido-lípido se disocia preferentemente en la célula por una lipasa endógena.
Las moléculas de ARN o ADN antisentido o en sentido generalmente tienen al menos aproximadamente 5 nucleótidos de longitud, de manera alternativa al menos aproximadamente 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 610, 620, 630, 640, 650, 660, 670, 680, 690, 700, 710,
25 720, 730, 740, 750, 760, 770, 780, 790, 800, 810, 820, 830, 840, 850, 860, 870, 880, 890, 900, 910, 920, 930, 940, 950, 960, 970, 980, 990, o 1000 nucleótidos de longitud, en los que en el presente contexto el término “aproximadamente” significa la longitud de nucleótido a la que se hace referencia más o menos un 10 % de esa longitud a la que se hace referencia.
Las secuencias de nucleótido que codifican un SMO mutante también se pueden utilizar para construir sondas de hibridación para mapear el gen que codifica esa SMO y para el análisis genético de individuos con trastornos genéticos. Las secuencias de nucleótido que se proporcionan en el presente documento pueden mapearse en un cromosoma y en regiones específicas de un cromosoma utilizando técnicas conocidas, tales como hibridación in situ, análisis de unión con marcadores cromosómicos conocidos y cribado por hibridación con bibliotecas.
35 Un potencial antagonista del SMO mutante es una construcción de ARN o ADN antisentido que se prepara utilizando tecnología antisentido, en la que, por ejemplo, una molécula de ARN o ADN actúa bloqueando directamente la traducción de ARNm hibridándose con un ARNm dirigido y evitando la traducción de la proteína. Se puede utilizar una tecnología antisentido para controlar la expresión génica por medio de la formación de una hélice triple o un ADN o ARN antisentido, ambos métodos se basan en la unión de un polinucleótido al ADN o ARN. Por ejemplo, los ácidos nucleicos que codifican el SMO mutante en el presente documento, se utilizan para diseñar un oligonucleótido ARN de desde aproximadamente 10 a 40 pares de bases de longitud. Un oligonucleótido de ADN se diseña para que sea complementario a la región del gen implicado en la transcripción (hélice triple – véase Lee et al. (1979) Nucl. Acids Res. 6: 3073; Cooney et al. (1988) Science 241: 456; Dervan et al. (1991) Science 251: 1360),
45 evitando de esta manera la transcripción y la producción de SMO mutantes. El oligonucleótido ARN antisentido se hibrida al ARNm in vivo y bloquea la traducción de la molécula de ARNm en mutantes SMO (Okano (1991) Neurochem. 56: 560); OLIGODEOXYNUCLEOTIDES AS ANTISENSE INHIBITORS OF GENE EXPRESSION, CRC Press, Boca Raton, FL, 1988). Los oligonucleótidos descritos anteriormente también se pueden suministrar a las células de manera que el ARN o ADN antisentido se pueda expresar in vivo para inhibir la producción de SMO mutante. Cuando se utiliza el ADN antisentido, se prefieren los oligodesoxirribonucleótidos derivados del sitio de inicio de la traducción, por ejemplo entre -10 y +10 posiciones de la secuencia de nucleótido del gen diana.
Los potenciales antagonistas de SMO mutantes incluyen moléculas pequeñas que se unen al sitio ocupado por el GDC-0449 en el SMO de tipo silvestre, bloqueando de esta manera la actividad biológica del SMO mutante.
55 Ejemplos de moléculas pequeñas incluyen, pero no se limitan a, péptidos pequeños o moléculas tipo péptido, preferentemente péptidos solubles, y compuestos inorgánicos u orgánicos no peptídicos sintéticos.
Las ribozimas son moléculas enzimáticas de ARN capaces de catalizar la escisión específica de ARN. Las ribozimas actúan por hibridación específica de secuencia con el ARN diana complementario, seguido por escisión endonucleolítica. Los sitios de escisión específicos de ribozima con un potencial ARN diana se pueden identificar por técnicas conocidas. Para más detalles, véase, por ejemplo, Rossi (1994) Current Biology, 4: 469-471, y publicación PCT Nº WO 97/33551 (publicada el 18 de septiembre de 1997).
Las moléculas de ácido nucleico con una formación de triple hélice que se utilizan para inhibir la transcripción
65 debería ser de cadena sencilla y estar compuestas por desoxinucléotidos. La composición básica de estos oligonucleótidos se diseña de manera que promueva la formación de triple hélice por medio de las reglas de
22
emparejamiento básico de Hoogsteen, que en general necesita tramos considerables de purinas o pirimidinas en una cadena del dúplex. Para más detalles véase, por ejemplo, la Publicación PCT Nº WO 97/33551, supra.
Estas moléculas pequeñas se pueden identificar por uno cualquiera o más de los ensayos de cribado expuestos anteriormente en el presente documento y/o por cualquier otra técnica de cribado bien conocida por los expertos en la técnica. Ejemplos de moléculas pequeñas que se pueden utilizar como antagonistas de SMO mutante son compuestos que tienen las siguientes fórmulas estructurales:
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II. Proteínas
La invención proporciona proteínas SMO mutantes aisladas. La SMO humana de tipo silvestre se muestra en SEQ ID NO: 1. La SMO mutante humana se muestra en SEQ ID NO: 2 en la que el aminoácido 473 se muestra como “X”, 15 con respecto a la presente solicitud sirve para cualquier aminoácido distinto de ácido aspártico (D). En algunas realizaciones, la X es histidina (H), glicina (G), fenilalanina (F), tirosina (Y), leucina (L), isoleucina (I), prolina (P), serina (S), treonina (T), metionina (M), glutamina (Q) o asparagina (N). La SMO mutante y los fragmentos de la misma se pueden producir en sistemas recombinantes como se conoce bien en la técnica utilizando los ácidos nucleicos SMO descritos en el presente documento. Dichos ácidos nucleicos se pueden incorporar en vectores de
20 expresión como se sabe bien en esa técnica y se transfectan en células huésped, que pueden ser células procariotas o eucariotas dependiendo del uso propuesto para la proteína. La mutante SMO de longitud completa o los fragmentos (en los cuales los fragmentos contienen al menos la parte del extremo carboxilo del dominio transmembrana 6 y el aminoácido 473 de SEQ ID NO: 2) se puede utilizar como inmunógenos para producir los anticuerpos de la invención.
25
III.
Anticuerpos
A.
Anticuerpos antiSMO mutante
30 En un aspecto, la invención proporciona anticuerpos que se unen al SMO, particularmente a SMO mutante. En una realización, un anticuerpo anti-SMO es un anticuerpo monoclonal. En una realización, un anticuerpo anti-SMO es un fragmento de anticuerpo, por ejemplo, un fragmento Fab, Fab’-SH, Fv, o F(ab’)2. En una realización, un anticuerpo anti-SMO mutante es un anticuerpo quimérico, humanizado o humano. En una realización, un anticuerpo anti-SMO está purificado. En ciertas realizaciones, una composición es una formulación farmacéutica para el tratamiento del
35 cáncer.
1. Fragmentos de anticuerpo
La presente invención engloba fragmentos de anticuerpo. Los fragmentos de anticuerpo se pueden generar por
40 medios tradicionales, tales como digestión enzimática, o por técnicas recombinantes. En ciertas circunstancias existen ventajas en la utilización de fragmentos de anticuerpo, más que anticuerpos completos. El tamaño menor de los fragmentos permite un aclaramiento rápido y puede dar lugar a un acceso mejor a tumores sólidos. Para revisar ciertos fragmentos de anticuerpo, véase Hudson et al. (2003) Nat. Med. 9: 129-134.
45 Se han desarrollado distintas técnicas para la producción de fragmentos de anticuerpo. Tradicionalmente estos fragmentos se derivaron por medio de digestión proteolítica de anticuerpos intactos (véase, por ejemplo, Morimoto et al., Journal of Biochemical y Biophysical Methods 24: 107-117 (1992); y Brennan et al., Science, 229: 81 (1985)). Sin embargo, estos fragmentos se pueden producir ahora directamente mediante células huésped recombinantes. Los fragmentos de anticuerpo Fab, Fv y scFv se pueden expresar y secretar a partir de E. coli, permitiendo por lo tanto la
50 producción fácil de grandes cantidades de estos fragmentos. Los fragmentos de anticuerpo se pueden aislar de las bibliotecas de fagos de anticuerpos expuestas anteriormente. de manera alternativa, los fragmentos Fab’-SH se pueden recuperar directamente de E. coli y acoplarse químicamente para formar fragmentos F(ab’)2 (Carter et al.,
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preferidas”. Se proporcionan cambios más sustanciales, denominados “sustituciones a modo de ejemplo” en la Tabla 1, o como se describe adicionalmente posteriormente en referencia a las clases de aminoácidos. Las sustituciones de aminoácidos se pueden introducir en un anticuerpo de interés y los productos cribados, por ejemplo, en cuanto a una actividad deseada tal como una unión al antígeno mejorada, un descenso de inmunogenicidad, mejora de ADCC o CDC, etc.
TABLA 1
Resto Original
Sustituciones a modo de ejemplo Sustituciones Preferidas
Ala (A)
Val; Leu; Ile Val
Arg (R)
Lys; Gln; Asn Lys
Asn (N)
Gln; His; Asp, Lys; Arg Gln
Asp (D)
Glu; Asn Glu
Cys (C)
Ser; Ala Ser
Gln (Q)
Asn; Glu Asn
Glu (E)
Asp; Gln Asp
Gly (G)
Ala Ala
His (H)
Asn; Gln; Lys; Arg Arg
Ile (I)
Leu; Val; Met; Ala; Phe; Norleucina Leu
Leu (L)
Norleucina; Ile; Val; Met; Ala; Phe Ile
Lys (K)
Arg; Gln; Asn Arg
Met (M)
Leu; Phe; Ile Leu
Phe (F)
Trp; Leu; Val; Ile; Ala; Tyr Tyr
Pro (P)
Ala Ala
Ser (S)
Thr Thr
Thr (T)
Val; Ser Ser
Trp (W)
Tyr; Phe Tyr
Tyr (Y)
Trp; Phe; Thr; Ser Phe
Val (V)
Ile; Leu; Met; Phe; Ala; Norleucina Leu
10 Las modificaciones de la propiedades biológicas de un anticuerpo se puede conseguir seleccionando sustituciones que afectan (a) la estructura del armazón de polipéptido en el área de la sustitución, por ejemplo, como una conformación en lámina o helicoidal, (b) la carga o hidrofobia de la molécula en el sitio diana, o (c) el volumen de la cadena lateral. Los aminoácidos se pueden agrupar de acuerdo con similitudes en las propiedades de sus cadenas laterales (en A. L. Lehninger, en Biochemistry, segunda ed., pp. 73-75, Worth Publishers, New York (1975)):
15
(1)
no polar: Ala (A), Val (V), Leu (L), Ile (I), Pro (P), Phe (F), Trp (W), Met (M)
(2)
polar sin carga: Gly (G), Ser (S), Thr (T), Cys (C), Tyr (Y), Asn (N), Gln (Q)
(3)
ácido: Asp (D), Glu (E)
(4)
básico: Lys (K), Arg (R), His(H)
20 DE manera alternativa, los restos de origen natural se pueden dividir en grupos basándose en sus propiedades de cadenas laterales comunes:
(1)
hidrófobo: Norleucina, Met, Ala, Val, Leu, Ile; 25 (2) hidrófilo neutro: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln;
(3)
ácido: Asp, Glu;
(4)
básico: His, Lys, Arg;
(5)
restos que tienen influencia en la orientación de la cadena: Gly, Pro;
(6)
aromático: Trp, Tyr, Phe. 30
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Claims (1)

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