JP3351476B2 - リン脂質誘導体及びそれを含有するリポソーム - Google Patents

リン脂質誘導体及びそれを含有するリポソーム

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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/5537—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom the heteroring containing the structure -C(=O)-N-C(=O)- (both carbon atoms belong to the heteroring)

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なリン脂質誘導体
およびそれを用いたリポソームに関し、詳細にはマレイ
ミド基を有するポリアルキレングリコール部分を有する
新規なリン脂質誘導体およびこれを用いたリポソームに
関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】脂質膜
小球体であるリポソームは、水溶性、疎水性に限らず多
くの物質を包含できることから、キャリアーとして、特
にドラッグ デリバリー システム（ＤＤＳ）用のキャ
リアーとして高い関心がもたれている。近年リポソーム
本来の特性に加え機能性を付与する目的でリポソーム表
面へ蛋白質、ペプチド、糖、親水性高分子等の機能性化
合物を結合（導入）する試みが行われてきた。
【０００３】一方、リポソームの一般的欠点である凝
集、肝臓 脾臓等の網内系臓器での非特異的補足等の改
良に向けた研究も多く行われており、ポリエチレングリ
コールの結合が効果的であることが示されてきた（特開
平１−２４９７１７号および同２−１４９５１２号各公
報、ＦＥＢＳ ｌｅｔｔｅｒｓ，２６８，２３５（１９
９０））。
【０００４】さらに、近年蛋白質の機能とポリエチレン
グリコールの特性を合わせ持つことを目的として、両者
を併含するリポソームが開示された（ＢＢＡ，１４２，
１０６２（１９９１）、特開平４−３４６９１８号公
報）。前者は、脂質誘導体化した抗体、リン脂質、コレ
ステロール及びポリエチレングリコールの脂質誘導体を
界面活性剤で可溶化後、透析で界面活性剤を除去するこ
とでリポソームを形成する方法である。しかし、界面活
性剤の完全な除去が困難であることから医薬品としての
使用に問題がある。また長時間の透析操作を脂質の相転
移温度以上の温度で行う必要があるため、特に不安定な
蛋白質を用い製造する場合、使用できる脂質の制約等の
問題がある。
【０００５】後者は、マレイミド基を含有するリポソー
ムを作製後、チオール基を有する蛋白質を結合、さらに
過剰のマレイミド基にチオール基を有するポリエチレン
グリコールを結合する方法である。穏和な条件で蛋白結
合ができる反面、二段階の反応であるため製造工程が複
雑であること、各成分の結合量を単独でコントロールし
にくいとの問題がある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる従
来の蛋白質およびポリアルキレングリコールを併含する
リポソームの問題点を解決すべく検討した結果、ポリア
ルキレングリコールの一端にマレイミド基を有しかつ他
端にフォスファチジルエタノールアミン部分を有するリ
ン脂質誘導体をリポソームを構成する成分として用いる
ことで容易に蛋白質およびポリアルキレングリコールを
併含するリポソームを作製し得ることを見いだした。
【０００７】さらに驚くべきことにリポソームを小粒径
化する過程でこのリン脂質誘導体を含有するリポソーム
は容易に小粒径化されることを見いだし、本発明を完成
するに至った。すなわち本発明の要旨は、下記一般式
（Ｉ）で表されるリン脂質誘導体およびそれを含有する
ことを特徴とするリポソームに存する。
【０００８】
【化２】
【０００９】（上記式中、Ａはフォスファチジルエタノ
ールアミン部分を有するリン脂質の残基を表し、Ｂはポ
リアルキレングリコール部分を有する連結基を表す。） 以下、本発明につき詳細に説明する。本発明のリン脂質
誘導体は、前記一般式（Ｉ）で表される。Ａで定義され
る「フォスファチジルエタノールアミン部分を有するリ
ン脂質の残基」としては、フォスファチジルエタノール
アミノ基を有するものであれば特に制限はされないが、
好ましくは下記式にて表される基が挙げられる。
【００１０】
【化３】
【００１１】（式中、Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ独立し
てラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ス
テアロイル基等のＣ11〜Ｃ19のアルキル基、またはオレ
イル基等のＣ11〜Ｃ19のアルケニル基を表し、Ｄは単結
合または−Ｃ＝（ＮＨ2 +）（ＣＨ2）0-10−、−ＣＯ
（ＣＨ2）0-10−、−ＣＨ2（ＣＨ2）0-10−等のＣ1 〜
Ｃ11の連結基を表す。） またＢで定義される「ポリアルキレングリコール部分を
有する連結基」としては、ポリエチレングリコール、ポ
リプロピレングリコール、ポリテトラメチレングリコー
ル、ポリヘキサメチレングリコール等のポリアルキレン
グリコール単位を有するものであれば特に制限はされな
いが、好ましくは
【００１２】
【化４】−Ｊ−ＰＥＧ−Ｌ− （式中、ＪおよびＬはそれぞれ独立して単結合または−
ＣＯ（ＣＨ2）0-10−、−（ＣＨ2）0-10ＣＯ−、−ＮＨ
ＣＯ（ＣＨ2）0-10−、−（ＣＨ2）0-10ＣＯＮＨ−、−
ＣＨ2（ＣＨ2）0-10−等のＣ1 〜Ｃ11の連結基を表し、
ＰＥＧは−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）11-455−等で表されるポリ
エチレングリコール残基を表す。）が挙げられる。
【００１３】次に、本発明のリン脂質誘導体の製造法に
つき説明する。本発明のリン脂質誘導体は、例えばチオ
ール基を有するリン脂質と、２つのマレイミド基を有す
るポリアルキレングリコールとを反応させることによっ
て製造される。
【００１４】
【化５】
【００１５】（式中、ＡおよびＢは前記定義に同じ） 以下、順次詳細に説明する。 １．チオール基を有するリン脂質（以下、「チオール化
リン脂質」と略記することもある）の合成 チオール化リン脂質は、公知のアミノ基修飾反応を用い
てフォスファチジルエタノールアミンへのチオール基の
導入により達成される。すなわち、イミノチオランやメ
ルカプトアルキルイミデート等のＴｒａｕｎｔ試薬とフ
ォスファチジルエタノールアミンとを、トリエチルアミ
ン、ピリジン等の塩基性化合物の存在下、クロロホル
ム、クロロホルム−メタノール（１／１〜１０／１）等
の有機溶媒に溶解し、２０〜４０℃で窒素ガス，アルゴ
ンガス等の不活性ガスの条件下で反応させて得られる
他、特開昭６４−７２０６７号公報で開示されたチオー
ルカルボン酸を用いて作製することができる。また潜在
的に硫黄原子を含有する化合物、例えばＮ−サクシンイ
ミジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネートを
フォスファチジルエタノールアミンと結合し、大過剰の
２−メルカプトエタノール等の還元剤で還元することで
合成しても良い。
【００１６】ここで用いるフォスファチジルエタノール
アミン、すなわち前記一般式（Ｉ）のＡで定義されるフ
ォスファチジルエタノールアミン部分を有するリン脂質
としては特に限定されるものではなく、卵黄由来等の天
然型フォスファチジルエタノールアミン、ジオレイルフ
ォスファチジルエタノールアミン、ジミリストイルフォ
スファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルフォス
ファチジルエタノールアミン、ジステアロイルフォスフ
ァチジルエタノールアミン等が用いられ、好ましくはジ
パルミトイルフォスファチジルエタノールアミンが挙げ
られる。 ２．２つのマレイミド基を有するポリアルキレングリコ
ールの合成（以下、「ジマレイミドＰＡＧ」と略記する
ことがある） ポリアルキレングリコール部分がポリエチレングリコー
ル（以下、「ＰＥＧ」と略記することがある）の場合を
例にとり、具体的に説明する。
【００１７】２つのマレイミド基を有するポリエチレン
グリコール誘導体は、例えばジアミノポリエチレングリ
コール（日本油脂またはシグマから入手できる）と少な
くとも２倍モルのＮ−（ε−マレイミドカプロイルオキ
シ）スクシンイミド等のマレイミド化試薬とをトリエチ
ルアミン、ピリジン等の塩基性化合物の存在下、モレキ
ュラーシーブ等で脱水したクロロホルム等の有機溶媒に
溶解し、２０〜４０℃で窒素ガス，アルゴンガス等の不
活性ガス雰囲気下で反応させて得られる。
【００１８】マレイミド化試薬としては、Ｎ−（ε−マ
レイミドカプロイルオキシ）スクシンイミドの他、アミ
ノ基のマレイミド誘導体を作製するために一般に使用さ
れているＮ−サクシンイミジル４−（ｐ−マレイミドフ
ェニル）ブチレート，Ｎ−サクシンイミジル４−（ｐ−
マレイミドフェニル）プロピオネート、Ｎー（γ−マレ
イミドブチリルオキシ）スクシンイミド等が挙げられ
る。。
【００１９】ＰＥＧ部分の平均分子量は通常５００〜２
００００であるが、より好ましくは２０００〜１０００
０、さらに好ましくは２０００〜５０００である。かか
るＰＥＧとしては、サンブライトＶＦＭ５００１（日本
油脂）、ポリオキシエチレンビスアミン（シグマ）等が
具体的に挙げられる。 ３．本発明化合物（以下、「Ｍ−ＰＡＧ−ＰＥ」と略記
することがある）の製造 Ｍ−ＰＡＧ−ＰＥはクロロホルム、クロロホルム−メタ
ノール（１／１〜１０／１）等の有機溶媒に溶解したジ
マレイミドＰＡＧに、トリエチルアミン、ピリジン等の
塩基性化合物の存在下、同溶媒に溶解したチオール化リ
ン脂質を０〜４０℃で窒素ガス，アルゴンガス等の不活
性ガス雰囲気下に添加、反応させて得られる。このとき
チオール化リン脂質は徐々に添加し、その添加総量はマ
レイミド化ＰＡＧの等モル量以下、好ましくは１／２モ
ル以下であることが望ましい。
【００２０】次に、Ｍ−ＰＡＧ−ＰＥの反応液にヘキサ
ンまたは石油エーテルを加え、ＰＡＧ含有化合物を析出
させる。ろ過した沈澱を乾燥後、Ｍ−ＰＡＧ−ＰＥ自体
が水溶液中でパーティクル（ミセル）を形成する濃度以
上で蒸留水に溶解する。不溶物を分別し、同濃度以上の
濃度に保ちながら限外ろ過膜分離法、透析法、ゲルろ過
法等で分子量分画することにより、Ｍ−ＰＡＧ−ＰＥを
得ることができる。この時、未反応（過剰）のジマレイ
ミドＰＡＧ等の不純物は除かれる。なお、必要に応じて
シリカゲルカラムにより精製を加えてもよい。
【００２１】かくして得られた本発明のリン脂質誘導体
は、さらに公知の方法を用いリポソーム化することがで
きる。リポソームはフォスファチジルコリン、コレステ
ロール等の公知の脂質成分とＭ−ＰＡＧ−ＰＥで形成し
てもよいし、公知の脂質成分、Ｍ−ＰＡＧ−ＰＥ、特開
平１−２４９７１７号公報、同２−１４９５１２号公
報、ＦＥＢＳ ｌｅｔｔｅｒｓ，２６８，２３５（１９
９０）等で開示されている他のポリエチレングリコール
部分を有する脂質誘導体と混合して用いても良い。
【００２２】脂質成分となるフォスファチジルコリンは
特に限定される物ではなく、卵黄等由来の天然型フォス
ファチジルコリン、ジオレイルフォスファチジルコリ
ン、ジミリストイルフォスファチジルコリン、ジパルミ
トイルフォスファチジルコリン、ジステアリルフォスフ
ァチジルコリン等が用いられる。各構成成分の使用割合
はフォスファチジルコリン１ｍｏｌに対しコレステロー
ルは０．３−１ｍｏｌ、好ましくは０．４−０．６ｍｏ
ｌ、Ｍ−ＰＡＧ−ＰＥは０．００１−０．４ｍｏｌ、好
ましくは０．０２−０．１ｍｏｌの組成比が用いられ
る。さらに他のポリエチレングリコール部分を有する脂
質誘導体を加える場合、フォスファチジルコリンの０．
４ｍｏｌ比以下の組成比で用いられる。
【００２３】次にこれらを、例えば溶媒を除去した脂質
混合物を水和しホモジナイザー等で乳化後、凍結融解し
マルチラメラリポソーム（ＭＬＶ）を得る。さらに超音
波処理、高速ホモジナイズ、あるいは均一ポアを持つメ
ンブランで加圧ろ過する方法（Ｈｏｐｅ Ｍ．Ｊ ｅｔ
ａｌ，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓ
ｉｃａ Ａｃｔａ，８１２，５５（１９８５））等でシ
ングルラメラリポソーム（ＳＵＶ）を作製し、適当な粒
径に調整しても良い。このとき好ましい粒径としては２
０〜３００ｎｍ、より好ましくは３０〜２００ｎｍであ
る。
【００２４】かかるリポソームは、各種薬剤を封入する
こともできる。薬剤としてはアドリアマイシン、ダウノ
マイシン、マイトマイシン、シスプラチン、ビンクリス
チン、エピルビシン，メトトレキセート、５ＦＵ（５−
フルオロウラシル）、アクラシノマイシン等の抗癌剤、
ゲンタマイシン等のアミノ配当体やスルペニシリン等の
β−ラクタム系抗生物質、リシンＡ、ジフテリアトキシ
ン等の毒素、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｂ型肝
炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ｒａｓ遺伝子に対する
アンチセンスＲＮＡ等が挙げられる。これらの薬剤をリ
ポソーム内に封入するには、水溶性薬剤の場合は脂質を
薬剤水溶液で水和することによって、また脂溶性薬剤の
場合はいったん揮発性有機溶媒に薬剤と脂質を混合し、
溶媒を留去後得られる薬剤、脂質混合物を水和すること
でリポソームに包埋することができる。
【００２５】また、リポソームに機能性を付与する目的
で、前述の通りリポソーム表面へ蛋白質、ペプチド、
糖、親水性高分子等を結合（導入）することが好まし
い。本発明に於いては、各種抗体、繊維芽細胞成長因子
（ＦＧＦ），上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）等の成長因子
または増殖因子等の蛋白質を結合（導入）することが好
ましく、特に好ましいのは抗体である。抗体は、治療対
象となる組織、細胞、細菌、ウイルス等と反応性を有す
る抗体（ＩｇＡ，ＩｇＧ、ＩｇＭ等）であり、各種動物
のポリクロナール抗体、マウスモノクロナール抗体、ヒ
ト−マウスのキメラ抗体、ヒト型のモノクロナール抗体
等を用いることができる。
【００２６】これらの蛋白質とリポソームとの結合に
は、リポソームのマレイミド基の二重結合と蛋白質のチ
オール基を利用できる。蛋白質へのチオール基の付与は
具体的には、蛋白質のアミノ基に対し通常蛋白質のチオ
ール化に用いるＮ−スクシンイミジル−３−（２−ピリ
ジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）（Ｃａｒｌｓ
ｓｏｎ Ｊ．ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，１７
３，７２３（１９７８））やイミノチオラン、メルカプ
トアルキルイミデート（Ｔｒａｕｔ Ｒ．Ｒ．ｅｔ ａ
ｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１２，３２６６（１９
７３））等の化合物を用いて行う方法、蛋白質が抗体で
ある場合は内在するシスチン残基のジチオール基を還元
しチオール基とする方法が挙げられる。
【００２７】抗体の中でもＩｇＧを用いる場合はペプシ
ン等の酵素処理によってＦ（ａｂ’）2 化し、さらにジ
チオスレイトール等で還元して得られるＦａｂ’に生じ
るチオール基をリポソームとの結合に供することができ
る（Ｍａｒｔｉｎ Ｆ．Ｊ．ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ，２０，４２２９（１９８１））。ＩｇＭ
の場合は、Ｍｉｌｌｅｒらの方法（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈ
ｅｍ．，２５７，２８６（１９６５））に準じ、穏和な
条件でＪ鎖を還元して得られるＩｇＭｓのＦｃ部分のチ
オール基をリポソームとの結合に供するのがよい。
【００２８】リポソームとかかる蛋白質との結合は、中
性の緩衝液（ｐＨ６．０−７．５）中、２−１６時間程
度反応することにより達成される。本発明のリポソーム
を医薬組成物として利用するに当たっては、各種疾患に
対し血管内投与法や膀胱内投与法、腹くう内投与法、局
所投与法等の方法により投与することができる。またそ
の投与量は、目的とする薬理作用、薬剤の種類等により
適宜調整することができる。
【００２９】
【実施例】以下、本発明につき実施例を挙げてより具体
的に説明するが、その要旨を越えない限り以下に限定さ
れるものではない。 実施例１ Ｍ−ＰＥＧ−ＰＥの合成 チオール化リン脂質の合成 クロロホルム／メタノール（６：５）混液１１ｍｌに溶
解したジパルミトイルフォスファチジルエタノールアミ
ン １００ｍｇに対し、イミノチオラン（シグマ社）２
１．８ｍｇを添加した。さらにトリエチルアミン５０μ
ｌを加え、窒素ガス中、ニンヒドリン反応が陰性になる
まで室温で攪反反応した。チオール化リン脂質の生成
は、本反応液の一部にフルオレッセインマレイミド（フ
ナコシ）を加え室温で４０分間反応し、薄層クロマトグ
ラフィー上新たな黄色蛍光スポットを呈すことにより確
認した。
【００３０】ジマレイミドＰＥＧの合成 ８１０ｍｇのジアミノポリエチレングリコール（サンブ
ライトＶＦＭ５００１（日本油脂）：平均分子量５００
０）をモレキュラーシーブで脱水したクロロホルム５ｍ
ｌに溶解し、１００ｍｇのＮ−（ε−マレイミドカプロ
イルオキシ）スクシンイミドおよび５０μｌのトリエチ
ルアミンを添加し、窒素ガス中、室温で攪反反応した。
ニンヒドリン反応が陰性になったことを確認し、ジマレ
イミドＰＥＧとした。
【００３１】結合および精製 クロロホルムで３０ｍｌに希釈した上記ジマレイミドＰ
ＥＧ溶液４ｍｌに対し、上記チオール化リン脂質溶液１
０ｍｌを徐々に添加後、窒素ガス条件下、室温で３時間
攪反した。得られた本反応液２０ｍｌに十分量のヘキサ
ンを加え、Ｍ−ＰＥＧ−ＰＥを含有する沈澱を析出させ
た。真空乾燥後３３０ｍｇであった。これに蒸留水１０
ｍｌを加え溶解し、１６０００×ｇ ５分間の遠心分離
で不溶物を除去した。さらに等量の蒸留水を加え、分子
量分画１００ｋの限外濾過膜を装着したセントリコン１
００（アミコン）で濃縮濾過を繰り返した。本精製過程
で、脂質誘導体化されていないＰＥＧは膜分離された。
【００３２】ＮＭＲによる測定 図１に示す目的物の1Ｈ−ＮＭＲのチャートが示す様
に、リン脂質のアルキル鎖プロトン１．５４ｐｐｍのシ
グナル、ＰＥＧの−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−に由来する３．５７
ｐｐｍのシグナルおよびマレイミドの２重結合に由来す
る６．６１ｐｐｍのシグナルが確認された。 参考例１ 実施例１で示した様に、本発明のリン脂質誘導体は水溶
液中で分子集合体として挙動していると考えられた。そ
こで水溶液中のＭ−ＰＥＧ−ＰＥの形態を検討した。
【００３３】蒸留水に０．５ｍｇ／ｍｌの濃度に溶解し
たＭ−ＰＥＧ−ＰＥを動的光散乱法（ＥＬＳ−８００
大塚電子）で測定したところ、２４．８ｎｍの粒子（ｇ
（ＧＡＭＭＡ）分布）が認められた。 実施例２ マレイミドの測定 実施例１で得られたＭ−ＰＥＧ−ＰＥのマレイミド含量
は、本溶液にシステインを添加し、マレイミドにより消
費されるＳＨ量を４，４’−ジチオピリジンを用い定量
した。すなわち、Ｍ−ＰＥＧ−ＰＥの１．１ｍｇ／ｍｌ
の水溶液を以下の割合で混合し室温で３０分反応させ
た。
【００３４】
【表１】 Ｍ−ＰＥＧ−ＰＥ １００μｌ １ｍＭＥＤＴＡ含有０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．０） ８００μｌ ０．５ｍＭ システイン １００μｌ 反応後、上記溶液９６０μｌに５ｍＭ ４，４’−ジチ
オピリジン ４０μｌを加え、残存システインとの反応
から呈色される３２４ｎｍの吸光度変化を対照サンプル
とのそれと比較することで算出した（呈色のモル吸光計
数は１９８００／Ｍを用いた）。
【００３５】その結果、Ｍ−ＰＥＧ−ＰＥ １ｍｇ当た
り０．１７μｍｏｌのマレイミド量が検出された。 実施例３ Ｍ−ＰＥＧ−ＰＥを含有するリポソームの
作製 ジパルミトイルフォスファチジルコリン ５０ｍｇ，コ
レステロール １４．６ｍｇ，Ｍ−ＰＥＧ−ＰＥ １
０．７ｍｇおよび脂溶性マーカーとしてＦＩＴＣ−ＤＰ
ＰＥ（１，２−Ｄｉｈｅｘａｄｅｃａｎｏｙｌ−ｓｎ−
ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏ［Ｎ−（５−ｆｌ
ｕｏｒｅｓｃｅｉｎｔｈｉｏｃａｒｂａｍｏｙｌ）］ｅ
ｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ，シグマ）０．１６ｍｇをクロ
ロホルムで均一に溶解し、エバポレーターで溶媒を除
去、脂質フィルムを形成した。さらに真空ポンプで２．
５時間減圧乾燥後、０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．
０）、１ｍＭ ＥＤＴＡ １ｍｌを加え、ボルテックス
ミキサーで攪拌し水和した。さらに液体窒素と６５℃の
温浴で５回凍結融解を繰り返し、乳白色のマルチラメラ
リポソーム（ＭＬＶ）を得た。
【００３６】上記ＭＬＶ０．５ｍｌを同上緩衝液で１ｍ
ｌとし、プローブ型ソニケーター（ブランソン社 ソニ
ファイヤー４５０）を用い出力２０％で１０分間超音波
処理することで透明な小粒径リポソーム（ＳＵＶ）溶液
が得られた。得られたリポソームの動的光散乱法により
測定した粒径分布を図２に示す。１μｍ以上の粒子は全
く混入していないことがわかる。 比較例 脂質組成にＭ−ＰＥＧ−ＰＥを含まないこと以外は実施
例３と同様にＭＬＶを作製した。同様に１０分間の超音
波処理を２回繰り返した後、動的光散乱法により粒径分
布を測定した結果を図３に示す。１μｍ以上の粒子が混
入しており十分な小粒径化が達成されていなかった。 実施例４ Ｍ−ＰＥＧ−ＰＥ含有リポソームへの抗体
結合 抗腫瘍性ヒトモノクローナル抗体（ＩｇＧ：特願平４−
１６２８４９号に記載のＧＡＨ）を０．１Ｍ 酢酸緩衝
液（ｐＨ４．０）で１／４０ｍｏｌ量のペプシン（Ｃｏ
ｏｐｅｒ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ）を加え、３７℃で一
夜反応し、Ｆ（ａｂ'）2 に切断した。
【００３７】さらに陽イオン交換樹脂（Ｍｏｎｏ Ｓ，
ファルマシア）によるクロマト分離でＦ（ａｂ'）2 を
単離した。分離は０．１Ｍ 酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）
中、０から１．０Ｍ ＮａＣｌの直線的濃度勾配法によ
り行い、Ｆ（ａｂ'）2 を得た。緩衝液をＰＤ−１０カ
ラム（ファルマシア）で５０ｍＭ リン酸緩衝液（ｐＨ
７．５），１ｍＭ ＥＤＴＡに交換し、抗体濃度 ２．
４ｍｇ／ｍｌの溶液を得た。そこにイミノチオラン（３
ｍｇ／ｍｌ）を抗体の４倍モル量添加し、３７℃で１時
間反応した。未反応のイミノチオランを０．１Ｍ リン
酸緩衝液（ｐＨ６．０）、１ｍＭ ＥＤＴＡで平衡化し
たＰＤ−１０カラムで脱塩除去し１．９ｍｇ／ｍｌのチ
オール化抗体を得た。
【００３８】本抗体０．７ｍｌに実施例３で得られたＳ
ＵＶリポソーム０．４２ｍｌ加え、室温で一夜震とうし
てイムノリポソームを作製した。 実施例５ ターゲット細胞への反応性 スライドチャンバー（ラボテックチャンパー、ヌンク
社）上で培養し、パラホルムアルデヒドで固定したヒト
胃ガン細胞株ＭＫＮ４５（実施例４で用いた抗体と反応
性を有する）を用い、実施例４で作製したイムノリポソ
ームの反応性を確認した。リポソーム溶液５０μｌ、ヒ
ト血清 １５０μｌおよび１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ
７．４）、０．１５Ｍ ＮａＣｌ ５０μｌからなる反
応液を細胞に添加し、３７℃で３０分インキュベートし
た。同緩衝液で洗浄後マーカーとして導入したＦＩＴＣ
−ＤＰＰＥ（前述）の蛍光を蛍光顕微鏡（共焦点光学シ
ステム ＶＸ１００、ニューポート）で観察した。それ
ぞれの蛍光顕微鏡写真を図４（抗体結合リポソーム）、
図５（比較例で作製したリポソーム）、図６（図５の明
視野像）に示す。対照として用いたリポソームと比較
し、ＭＫＮ４５細胞に対する本イムノリポソームの高い
反応性が示された。
【００３９】
【発明の効果】本発明のリン脂質誘導体は、リポソーム
を構成するリン脂質成分として有用であり、これを用い
たリポソームは、ポリアルキレングリコール部を有する
ことから肝臓、脾臓等の網内系での非特異的取り込みを
抑制することができる。また本発明のリン脂質誘導体を
用いることにより、容易にリポソームを小粒径化するこ
とができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１で得られたＭ−ＰＥＧ−ＰＥの 1Ｈ−
ＮＭＲのチャートを示す図である。
【図２】実施例３で作製したＭ−ＰＥＧ−ＰＥ含有リポ
ソームの粒径分布を動的光散乱法により測定した結果を
示す図である。
【図３】比較例で作製したＭ−ＰＥＧ−ＰＥ非含有リポ
ソームの粒径分布を動的光散乱法により測定した結果を
示す図である。
【図４】実施例４で作製した抗体結合リポソームを含む
反応液中でインキュベートしたヒト胃ガン細胞ＭＫＮ４
５の形態を表す、図面に代わる蛍光顕微鏡写真である。
【図５】比較例で作製したリポソームを含む反応液中で
インキュベートしたヒト胃ガン細胞ＭＫＮ４５の形態を
表す、図面に代わる蛍光顕微鏡写真である。
【図６】比較例で作製したリポソームを含む反応液中で
インキュベートしたヒト胃ガン細胞ＭＫＮ４５の形態を
表す、図面に代わる蛍光顕微鏡写真（明視野像）であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平４−346918（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−191065（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−45226（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−72067（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−149512（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−249717（ＪＰ，Ａ) 特表 平６−504429（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07F 9/10 C07F 9/572 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で表されるリン脂質誘
    導体。 【化１】 上記式中、Ａは式 【化２】 （式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立してＣ11〜Ｃ19の
    アルキル基、またはＣ11〜Ｃ19のアルケニル基を表し、
    Ｄは単結合または−Ｃ＝（ＮＨ2 +）（ＣＨ2）0-10−、
    −ＣＯ（ＣＨ2）0-10−、もしくは−ＣＨ2（ＣＨ2）
    0-10−の連結基を表す。）を表し、Ｂは式 【化３】−Ｊ−ＰＥＧ−Ｌ− （式中、ＪおよびＬはそれぞれ独立して単結合または−
    ＣＯ（ＣＨ2）0-10−、−（ＣＨ2）0-10ＣＯ−、−ＮＨ
    ＣＯ（ＣＨ2）0-10−、−（ＣＨ2）0-10ＣＯＮＨ−、も
    しくは−ＣＨ2（ＣＨ2）0-10−の連結基を表し、ＰＥＧ
    はポリエチレングリコール残基を表す。）を表す。
  2. 【請求項２】 請求項１記載のリン脂質誘導体を含有す
    ることを特徴とするリポソーム。
  3. 【請求項３】 リン脂質誘導体を介して蛋白質が結合さ
    れていることを特徴とする請求項２記載のリポソーム。
  4. 【請求項４】 蛋白質が抗体であることを特徴とする請
    求項３記載のリポソーム。
  5. 【請求項５】 請求項２から４のいずれかに記載のリポ
    ソームを含有することを特徴とする抗癌剤。
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