ES2589912T3 - Anticuerpos específicos para el complejo BCR y procedimientos de uso de los mismos - Google Patents
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Abstract
Un polipéptido que se une al complejo receptor de linfocitos B (BCR) humano, en el que dicho polipéptido comprende: (I) la secuencia aminoacídica de una región variable de la cadena ligera de inmunoglobulina (VL) que es una variante humanizada de la región variable de la cadena ligera de un anticuerpo para el complejo BCR natural (VL DE BCC), en la que dicha secuencia aminoacídica de dicha región variable de la cadena ligera de inmunoglobulina (VL) está seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18 y SEQ ID NO: 20; y (II) la secuencia aminoacídica de una región variable de la cadena pesada de inmunoglobulina (VH) que es una variante humanizada de la región variable de la cadena pesada de un anticuerpo para el complejo BCR natural (VH DE BCC), en la que dicha secuencia aminoacídica de dicha región variable de la cadena pesada de inmunoglobulina (VH) está seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 30 y SEQ ID NO: 36.
Description
antimurinos ("HAMA"). Asimismo, se desean anticuerpos anti-complejo BCR que muestren afinidad de unión mejorada o función efectora alterada.
Receptores Fc
La interacción de los complejos antígeno-anticuerpo con células del sistema inmunitario da como resultado una
5 amplia gama de respuestas que varían desde funciones efectoras, tales como citotoxicidad dependiente de anticuerpos, desgranulación de mastocitos y fagocitosis a señales inmunomoduladoras, tales como regulación de la proliferación de linfocitos y secreción de anticuerpos. Todas estas interacciones se inician a través de la unión del dominio Fc de los anticuerpos o inmunocomplejos a los receptores Fc, que son receptores de superficie celular especializados en las células hematopoyéticas. La diversidad de las respuestas celulares desencadenadas por los
10 anticuerpos e inmunocomplejos resulta de la heterogeneidad estructural de los receptores Fc. Los receptores Fc comparten dominios de unión a ligandos relacionados estructuralmente que presuntamente median la señalización intracelular.
Los receptores Fc, miembros de la superfamilia génica de las inmunoglobulinas de proteínas, son glucoproteínas de superficie que se pueden unir la porción Fc de las moléculas de inmunoglobulina. Cada miembro de la familia 15 reconoce inmunoglobulinas de uno o más isotipos a través de un dominio de reconocimiento en la cadena α del receptor Fc. Los receptores Fc se definen por su especificidad frente a los subtipos de inmunoglobulinas. Los receptores Fc para IgG se denominan "FcγR", para IgE "FεR" y para IgA "FcαR". Diferentes células accesorias llevan receptores Fc para anticuerpos de diferente isotipo, y el isotipo del anticuerpo determina qué células accesorias intervienen en una respuesta dada (Billadeau et al. (2002) J. Clin. Investigat. 2(109):161-81; Gerber et al. (2001)
20 Microbes Infection 3:131-139; Ravetch et al. (2001) Annu. Rev. Immunol. 19:275-90; Ravetch et al. (2000) Science 290:84-89; Ravetch (1994) Cell 78(4):553-560; Ravetch et al. (1991) Annu. Rev. Immunol. 9:457-492; véase también, Immunobiology: The Immune System in Health and Disease (4.º ed. 1999), Elsevier Science Ltd/Garland Publishing, Nueva York). En la tabla 1 se presenta una visión general de los diversos receptores.
- TABLA 1 Receptores para las regiones Fc de isotipos de inmunoglobulinas
- Receptor
- Unión Tipo de células Efecto de fijación
- FcγRI (CD64)
- IgG1 108 M-1 Macrófagos Neutrófilos Eosinófilos Células dendríticas Captación Estimulación Activación de explosión respiratoria Inducción de muerte
- FcγRII-A (CD32)
- IgG1 2 x 106 M-1 Macrófagos Neutrófilos Eosinófilos Células dendríticas Plaquetas Células de Langerhans Captación Liberación de gránulos
- FcγRII-B1 (CD32)
- IgG1 2 x 106 M-1 Linfocitos B Mastocitos Sin captación Inhibición de estimulación
- FcγRII-B2 (CD32)
- IgG1 2 x 106 M-1 Macrófagos Neutrófilos Eosinófilos Captación Inhibición de estimulación
- FcγRIII (CD16)
- IgG1 5 x 105 M-1 Linfocitos NK Eosinófilos Macrófagos Neutrófilos Mastocitos Inducción de muerte
- FεRI
- IgE 1010 M-1 Mastocitos Eosinófilo Basófilos Secreción de gránulos
- FcαRI (CD89)
- IgA1, IgA2 107 M-1 Macrófagos Neutrófilos Eosinófilos Captación Inducción de muerte
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10
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20
25
30
35
40
45
50
55
Como se usa en el presente documento, el término "región determinante de la complementariedad" o "CDR" se refiere a los residuos aminoacídicos de un dominio variable de anticuerpo que son necesarios para la unión a antígeno. Cada dominio variable tiene típicamente tres regiones CDR identificadas como CDR1, CDR2 y CDR3.
Como se usa en el presente documento, el término "molécula de diacuerpo" se refiere a un complejo de dos o más proteínas o cadenas polipetídicas, comprendiendo cada una al menos un dominio VL y uno VH o fragmento del mismo, en la que están comprendidos ambos dominios en una única cadena polipeptídica. En determinados modos de realización una "molécula de diacuerpo" incluye moléculas que comprenden un dominio Fc bisagra o un Fc. Dichas cadenas polipetídicas en el complejo pueden ser iguales o diferentes, es decir, la molécula de diacuerpo puede ser un homomultímero o un heteromultímero. En aspectos específicos, una "molécula de diacuerpo" incluye dímeros o tetrámeros o dichas cadenas polipetídicas que contienen tanto un dominio VL como VH. Las cadenas polipetídicas individuales que comprenden las proteínas multiméricas pueden estar enlazadas de manera covalente a al menos otro péptido del multímero mediante enlaces disulfuro intercatenarios.
Como se usa en el presente documento, los términos "trastorno" y "enfermedad" se usan de manera intercambiable para hacer referencia a una afección en un sujeto. En particular, el término "enfermedad autoinmunitaria" se usa de manera intercambiable con el término "trastorno autoinmunitario" para hacer referencia a una afección en un sujeto caracterizada por lesión orgánica, tisular y/o celular provocada por una reacción inmunológica del sujeto a sus propios órganos, tejidos y/o células. El término "enfermedad inflamatoria" se usa de manera intercambiable con el término "trastorno inflamatorio" para hacer referencia a una afección en un sujeto caracterizada por inflamación, preferentemente inflamación crónica. Los trastornos autoinmunitarios pueden estar asociados o no con la inflamación. Además, la inflamación puede estar provocada o no por un trastorno autoinmunitario. De esta manera, determinados trastornos se pueden caracterizar tanto como trastornos autoinmunitarios como inflamatorios.
Como se usa en el presente documento, el término "célula efectora" se refiere a una célula del sistema inmunitario que expresa uno o más receptores Fc y media una o más funciones efectoras. Las células efectoras incluyen, pero no están limitadas a, monocitos, macrófagos, neutrófilos, células dendríticas, eosinófilos, mastocitos, plaquetas, linfocitos B, linfocitos grandes granulares, células de Langerhans, linfocitos citolíticos naturales (NK), y pueden ser de cualquier organismo incluyendo, pero no limitado a, seres humanos, ratones, ratas, conejos y monos.
El término "célula efectora" se refiere a las actividades biológicas atribuibles a la interacción de una región Fc de anticuerpo con un ligando o receptor Fc. Un anticuerpo puede tener una o más funciones efectoras. Los ejemplos no limitantes de funciones efectoras de anticuerpo incluyen la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC), unión de C1q, citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), regulación por disminución de receptores de superficie celular (por ejemplo, receptor de linfocitos B; BCR), opsonización, opsonofagocitosis, unión celular y formación de rosetas. Las funciones efectoras incluyen tanto las que funcionan tras la unión de un antígeno y las que funcionan independiente de la unión a antígeno.
Como se usa en el presente documento, el término "epítopo" se refiere a la porción de un polipéptido o proteína o una molécula no proteica que se une inmunoespecíficamente por un anticuerpo. Un epítopo puede tener actividad inmunogénica, de tal manera que suscite una respuesta de producción de anticuerpos en un animal. La capacidad de un epítopo de unirse inmunoespecíficamente a un anticuerpo se puede determinar, por ejemplo, mediante un inmunoanálisis. Los epítopos no tienen que ser necesariamente inmunogénicos.
Los términos "receptor Fc" o "FcR" se usan en el presente documento para describir un receptor que se une a la región Fc de un anticuerpo. Un FcR ejemplar es un FcR humano de secuencia natural. Un FcR puede ser uno que se une a un anticuerpo IgG (un receptor gamma) e incluye receptores de las subclases FcγRI, FcγRII, FcγRIII y FcγRIV, incluyendo variantes alélicas y formas alternativamente empalmadas de estos receptores, por ejemplo, hay al menos dos receptores FcγRII conocidos, FcγRIIA y FcγRIIB. El término FcR también incluye el receptor neonatal, FcRn, que es responsable de la transferencia de IgG maternas al feto.
Como se usa en el presente documento, el término "región Fc" se usa para definir una región C-terminal de una cadena pesada de IgG. Aunque los límites pueden variar ligeramente, la región Fc de la cadena pesada de IgG humana está definida para expandirse desde Cys226 al extremo carboxiterminal. La región Fc de una IgG comprende dos dominios constantes, CH2 y CH3. El dominio CH2 de una región Fc de IgG humana (también denominado dominio "Cγ2") se extiende normalmente desde el aminoácido 231 al aminoácido 338, y el dominio CH3 de una región Fc de IgG humana se extiende normalmente desde los aminoácidos 342 a 447.
El término "sitio de glucosilación" se refiere a un residuo o residuos aminoacídicos que son reconocidos por una célula de mamífero como una localización para la unión de residuos de azúcar. Los residuos aminoacídicos a los que se unen los hidratos de carbono, tales como los oligosacáridos, son generalmente residuos de asparagina (enlace N), serina (enlace O) y treonina (enlace O). Los sitios específicos de unión tienen normalmente una secuencia característica de aminoácidos, denominada "secuencia de sitio de glucosilación". La secuencia de sitio de glucosilación para la glucosilación por enlace N es: Asn-X-Ser/Thr, donde X puede ser cualquiera de los aminoácidos convencionales distintos de prolina. La región Fc de la IgG humana tiene dos sitios de glucosilación por enlace N, uno en cada uno de los dominios CH2, en la asparagina en la posición 297 (Asn 297).
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Como se usa en el presente documento, el término "técnica de tecnologías para la ingeniería de anticuerpos" se refiere a la tecnología divulgada en la solicitud de patente provisional de EE. UU. con n.os 60/781.564; 60/945.523; 61/015.106; presentada el 19 de diciembre de 2007, y 61/019.051, presentada el 4 de enero de 2008; los documentos US 20040185045; US 20040197347; US 20040197866; US 20050037000; US 20050064514; US 20050215767; US 20060134709; US 20060177439; US 20070004909; US 20070036799; US 20070037216; US 20070077246; US 20070244303; US 20080044429; US 20080050371; 11/869,410; 11/952,568; la patente de EE. UU. n.º 7.112.439; los documentos WO 04/063351; WO 06/088494; WO 07/024249; WO 06/113665; WO 07/021841; WO 07/106707; o PCT/US07/86793.
Como se usa en el presente documento, el término "anticuerpo monoclonal" se refiere a un anticuerpo obtenido a partir de una población de anticuerpos sustancialmente homogéneos, es decir, los anticuerpos individuales que comprenden la población son idénticos excepto por posibles mutaciones naturales que pueden estar presentes en cantidades inferiores, y el término "anticuerpo policlonal", como se usa en el presente documento, se refiere a un anticuerpo obtenido a partir de una población de anticuerpos heterogéneos. Los anticuerpos monoclonales son altamente específicos, estando dirigidos frente a un único epítopo. Además de su especificidad, los anticuerpos monoclonales son ventajosos en tanto que se pueden sintetizar sin contaminación por otros anticuerpos. El término "monoclonal" indica el carácter del anticuerpo según se obtiene a partir de una población sustancialmente homogénea de anticuerpos y no se debe interpretar como que requiere la producción del anticuerpo mediante cualquier procedimiento particular.
Como se usa en el presente documento, los términos "ácidos nucleicos" y "secuencias nucleotídicas" incluyen moléculas de ADN (por ejemplo, ADNc o ADN genómico), moléculas de ARN (por ejemplo, ARNm), combinaciones de moléculas de ADN y ARN o moléculas de ADN/ARN híbridas y análogos de moléculas de ADN o ARN. Se pueden generar dichos análogos, por ejemplo, usando análogos de nucleótidos, que incluyen, pero no están limitados a, inosina o bases tritiladas. Dichos análogos también pueden comprender moléculas de ADN o ARN que comprenden cadenas principales modificadas que aportan atributos beneficiosos a las moléculas, tales como, por ejemplo, resistencia a nucleasas o una capacidad incrementada para cruzar las membranas celulares. Las secuencias nucleotídicas o ácidos nucleicos pueden ser monocatenarias, bicatenarias, pueden contener ambas porciones monocatenarias y bicatenarias, y pueden contener porciones tricatenarias, pero preferentemente es ADN bicatenario.
Como se usa en el presente documento, "identidad de secuencia sustancial" se refiere a dos o más secuencias o subsecuencias (por ejemplo, dominios) que tienen al menos aproximadamente un 80 % de identidad de residuos aminoacídicos, preferentemente al menos aproximadamente un 90 %, o al menos aproximadamente un 95 % de identidad cuando se comparan y alinean para una correspondencia máxima. La identidad de secuencia entre dos secuencias similares (por ejemplo, regiones variables de anticuerpo) se puede medir mediante algoritmos, tales como el de Smith & Waterman, 1981, Adv. Appl. Math. 2:482 [algoritmo de homología local], Needleman & Wunsch, 1970, J. Mol. Biol. 48:443 [algoritmo de alineación por homología], Pearson & Lipman, 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. (EE. UU.) 85:2444 [búsqueda de procedimiento de similitud], o Altschul et al, 1990, J. Mol. Biol. 215:403-10 [algoritmo BLAST]. Al usar cualquiera de los algoritmos mencionados anteriormente, se usan los parámetros predeterminados (para longitud de ventana, penalización por hueco, etc.) Se afirma que una secuencia aminoacídica es "sustancialmente similar a" una segunda secuencia cuando el grado de identidad de secuencia es al menos aproximadamente un 70 % idéntica, preferentemente al menos aproximadamente un 80 % o al menos aproximadamente un 90 %, o incluso al menos aproximadamente un 95 % idéntica. Se afirma que una secuencia de ácido nucleico es "sustancialmente similar a" una segunda secuencia cuando: (1) el grado de identidad de secuencia es al menos aproximadamente un 70 % idéntica, preferentemente al menos aproximadamente un 80 % o al menos aproximadamente un 90 %, o incluso al menos aproximadamente un 95 % idéntica, o bien la secuencia de ácido nucleico codifica un polipéptido que es al menos aproximadamente un 70 % idéntica, preferentemente al menos aproximadamente un 80 % o al menos aproximadamente un 90 %, o incluso al menos aproximadamente un 95 % idéntica a la del polipéptido codificado por la segunda secuencia. Las secuencias que son sustancialmente idénticas también son sustancialmente similares.
Cuando se hace referencia a los anticuerpos, la asignación de aminoácidos a cada dominio está de acuerdo con Kabat, Sequences Of Proteins Of Immunological Interest (National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1987 y 1991). A lo largo de la presente memoria descriptiva, la numeración de los residuos en una cadena pesada de IgG es la del índice EU como en Kabat, y se refiere a la numeración del anticuerpo EU IgG1 humano.
B. Anticuerpos
La presente invención engloba particularmente polipéptidos y anticuerpos humanizados ("h") y quiméricos ("Ch") que se unen específicamente al complejo BCR, y más preferentemente al complejo BCR humano. Preferentemente, los anticuerpos tienen afinidad de unión potenciada por el complejo BCR, y más preferentemente los anticuerpos tienen función efectora potenciada, ambas comparadas con un anticuerpo para el complejo BCR ("BCC") natural. En modos de realización preferentes, dichos anticuerpos quiméricos o humanizados son versiones quiméricas y humanizadas de los anticuerpos murinos anti-complejo BCR BCC1 y BCC2, designados "ChBCC" o "hBCC", respectivamente. Los polipéptidos y anticuerpos quiméricos y humanizados tienen afinidad de unión potenciada por
Secuencia de ácido nucleico de VL-5 de hBCC (SEQ ID NO: 17):
Secuencia aminoacídica de VL-5 de hBCC (SEQ ID NO: 18):
Secuencia de ácido nucleico de VL-6 de hBCC (SEQ ID NO: 19):
Secuencia aminoacídica de VL-6 de hBCC (SEQ ID NO: 20):
10 Secuencia aminoacídica de VL de chBCC1 (SEQ ID NO: 37):
En la figura 1 de la presente divulgación está representada una comparación entre las regiones variables de la cadena ligera (VL) de un anticuerpo BCC2 natural (SEQ ID NO: 6) y un anticuerpo BCC1 quimérico (SEQ ID NO: 37) y un anticuerpo BCC2 humanizado (SEQ ID NO: 10). Aunque se puede observar que se ha cambiado un número de 15 residuos en estas secuencias quiméricas y humanizadas particulares, no es necesario modificar todos o la mayoría de estos residuos cuando se generen mediante ingeniería los polipéptidos y anticuerpos quiméricos y humanizados. Para la región variable de la cadena ligera, es preferente modificar uno o más residuos en las posiciones 37 y 45, que se advierten en la figura 1 en negrita y subrayando los residuos (los números Kabat se muestran debajo de la secuencia para estos residuos). Preferentemente, una VL de BCC humanizado comprende: (1) una sustitución Q37L,
20 o (2) una sustitución R45N o R45K, o ambas (1) y (2), aunque se puede hacer un número de distintas modificaciones (es decir, modificaciones distintas de sustituciones). La figura 2 es un gráfico que representa diversos residuos modificados en las cadenas ligeras y pesadas de anticuerpos BCC humanizados de la divulgación, pudiéndose hacer cualquiera de las modificaciones en los anticuerpos y polipéptidos de la divulgación.
En diversos modos de realización, los anticuerpos comprenden una región variable de la cadena ligera de
25 inmunoglobulina (VL) que es una VL de BCC humanizado, que tiene preferentemente una sustitución Q37L, o una sustitución R45N o R45K, o ambas. Se divulga que los anticuerpos comprenden una VL de inmunoglobulina que es una VL de BCC humanizado, que preferentemente comprende la secuencia de SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, o SEQ ID NO: 20, o está codificada por una secuencia de ácido nucleico de SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 17 o SEQ ID NO: 19. Se divulga
30 que los anticuerpos comprenden una cadena ligera de inmunoglobulina que comprende una VL de BCC humanizado, comprendiendo preferentemente la cadena ligera una secuencia seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18 y SEQ ID NO: 20, o está codificada por una secuencia de ácido nucleico seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 17 y SEQ ID NO: 19.
Secuencia aminoacídica de VH-4 de hBCC (SEQ ID NO: 28):
Secuencia de ácido nucleico de VH-5 de hBCC (SEQ ID NO: 29):
Secuencia aminoacídica de VH-5 de hBCC (SEQ ID NO: 30):
Secuencia de ácido nucleico de VH-6 de hBCC (SEQ ID NO: 31):
Secuencia aminoacídica de VH-6 de hBCC (SEQ ID NO: 32):
Secuencia de ácido nucleico de VH-7 de hBCC (SEQ ID NO: 33):
Secuencia aminoacídica de VH-7 de hBCC (SEQ ID NO: 34):
15 Secuencia de ácido nucleico de VH-8 de hBCC (SEQ ID NO: 35):
Secuencia aminoacídica de VH-8 de hBCC (SEQ ID NO: 36): 5
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25
30
35
40
45
50
Secuencia aminoacídica de VH de chBCC1 (SEQ ID NO: 38):
En la figura 3 de la presente divulgación está representada una comparación entre las regiones variables de la cadena pesada (VH) de un anticuerpo BCC2 natural (SEQ ID NO: 8) y un anticuerpo BCC1 quimérico (SEQ ID NO: 38) y un anticuerpo BCC2 humanizado (SEQ ID NO: 22). Aunque se puede observar que se ha cambiado un número de residuos en estas secuencias quiméricas y humanizadas particulares, no es necesario modificar todos o la mayoría de estos residuos cuando se generen mediante ingeniería los polipéptidos y anticuerpos quiméricos y humanizados. Para la región variable de la cadena pesada, es preferente modificar uno o más residuos en las posiciones 48, 62, 66, 67, 68, 69, 70, 71 y 73, que se advierten en la figura 3 en negrita y subrayando los residuos (los números Kabat se muestran debajo de la secuencia para estos residuos). En un modo de realización preferente de la divulgación, una VH de BCC humanizado o quimérico comprende una o más de las siguientes modificaciones: M48I, M62K, R66K, V67A, M69L, T71V o T71V y T73K, cualquiera de las modificaciones mostradas en la figura 2, o cualquier otra modificación (es decir, una modificación distinta de sustitución).
Los anticuerpos de la divulgación comprenden una región variable de la cadena pesada de inmunoglobulina (VH) que es una VH de BCC humanizado, que tiene preferentemente una o más modificaciones M48I, M62K, R66K, V67A, M69L, T71V o T71V y T73K En un modo de realización preferente de la divulgación, los anticuerpos comprenden una VH de inmunoglobulina que es una VH de BCC humanizado, que comprende preferentemente la secuencia de SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34
o SEQ ID NO: 36, o está codificada por una secuencia de ácido nucleico de SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 33 o SEQ ID NO: 35. En otros modos de realización de la divulgación, los anticuerpos comprenden una cadena pesada de inmunoglobulina que comprende una VH de BCC humanizado, comprendiendo preferentemente la cadena pesada una secuencia seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34 y SEQ ID NO: 36, o está codificada por una secuencia de ácido nucleico seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 33 o SEQ ID NO: 35.
Los anticuerpos de la divulgación comprenden una región variable de la cadena pesada de inmunoglobulina (VH) que es una VH de BCC quimérico, que comprende preferentemente una o más modificaciones M48I, M62K, R66K, V67A, M69L, T71V o T71V y T73K
Se divulga que los anticuerpos comprenden una región variable de la cadena ligera de inmunoglobulina (VL) que es una V L de BCC humanizado o quimérico y también comprenden una región variable de la cadena pesada de inmunoglobulina (VH) que es una V H de BCC humanizado o quimérico. Los anticuerpos pueden comprender cualquier combinación de las regiones VL y VH descritas en el presente documento, por ejemplo, una VL natural con una VH humanizada, una VL natural con una VH quimérica, una VL humanizada con una VH humanizada, una VL humanizada con una VH quimérica, una VL humanizada con una VH natural, una VL quimérica con una VH humanizada, una VL quimérica con una VH quimérica o una VL quimérica con una VH natural. Cada una de estas combinaciones se puede variar adicionalmente por el entendimiento de en determinados modos de realización, la región VL puede ser una versión (quimérica, humanizada o natural) de un anticuerpo BCC1, y la región VH puede ser una versión (quimérica, humanizada o natural) de un anticuerpo BCC2, o viceversa.
Se divulga que los anticuerpos comprenden una de las siguientes combinaciones: VL-1 de hBCC / VH de chBCC, VL-2 de hBCC / VH de chBCC, VL-3 de hBCC / VH de chBCC, VL-4 de hBCC / VH de chBCC, VL de chBCC / VH-1 de hBCC, VL de chBCC / VH-2 de hBCC, VL de chBCC / VH-3 de hBCC, VL de chBCC / VH-4 de hBCC, VL de chBCC / VH-5 de hBCC, VL de chBCC / VH-6 de hBCC, VL-4 de hBCC / VH-2 de hBCC, VL-4 de hBCC / VH-7 de hBCC VL-4 de hBCC / VH-8 de hBCC, VL-6 de hBCC / VH-2 de hBCC, VL-6 de hBCC / VH-7 de hBCC o VL-6 de hBCC / VH-8 de hBCC. En un modo de realización preferente, los anticuerpos comprenden una de las combinaciones de las regiones VL y VH expuestas en la tabla 2.
- Tabla 2: combinaciones ejemplares de las regiones VL y VH
- Región variable de la cadena ligera(VL)
- Región variable de la cadena pesada (VH)
- Natural
- Humanizada Quimérica
- Natural
- — Una VL seleccionada de VL de BCC1 o VL de BCC2 y una VH seleccionada de VH1 de hBCC, VH-2 de hBCC, VH-3 de hBCC, VH-4 de hBCC, VH-5 de hBCC, VH-6 de hBCC, VH-7 de hBCC, o VH-8 de hBCC Una VL seleccionada de VL DE BCC1 o VL de BCC2 y una VH seleccionada de VH de chBCC1 o VH de chBCC2
- Humanizada
- Una VL seleccionada de VL-1 de hBCC, VL-2 de hBCC, VL-3 de hBCC, VL-4 de hBCC, VL-5 de hBCC o VL-6 de hBCC, y una VH seleccionada de VH de BCC1o VH de BCC2 Una VL seleccionada de VL-1 de hBCC, VL-2 de hBCC, VL-3 de hBCC, VL-4 de hBCC, VL-5 de hBCC o VL-6 de hBCC y una VH seleccionada de VH-1 de hBCC, VH-2 de hBCC, VH-3 de hBCC, VH-4 de hBCC, VH-5 de hBCC, VH-6 de hBCC, VH-7de hBCC o VH-8 de hBCC Una VL seleccionada de VL-1 de hBCC, VL-2 de hBCC, VL3 de hBCC, VL-4 de hBCC, VL-5 de hBCC o VL-6 de hBCC y una VH seleccionada de VH de chBCC1 o VH de chBCC2
- Quimérica
- Una VL seleccionada de VL de chBCC1 o VL de chBCC2 y una VH seleccionada de VH de BCC1 o VH de BCC2 Una VL seleccionada de VL de chBCC1 o VL de chBCC2 y una VH seleccionada de VH-1 de hBCC, VH-2 de hBCC, VH-3 de hBCC, VH-4 de hBCC, VH-5 de hBCC, VH-6 de hBCC, VH-7 de hBCC o VH-8 de hBCC Una VL seleccionada de VL de chBCC1 o VL de chBCC2 y una VH seleccionada de VH de chBCC1 o VH de chBCC2
Los polipéptidos (especialmente anticuerpos) contemplados por la presente invención se pueden encontrar en un complejo con otro o con otros polipéptidos no inmunoglobulínicos, (por ejemplo, enzimas, hormonas, proteínas estructurales, etc.). Por ejemplo, un modo de realización puede proporcionar un complejo polipéptídico que 5 comprende dos polipéptidos, en el que uno de dichos polipéptidos comprende una cadena pesada y el otro polipéptido comprende una cadena ligera de variante, o en el que ambos polipéptidos comprenden las mismas secuencias. La formación de complejos puede estar mediada por cualquier técnica adecuada, incluyendo mediante dimerización/multimerización en un dominio de dimerización/multimerización, tal como los descritos en el presente documento o interacciones covalentes (tales como a través de un enlace disulfuro) (que en algunos contextos es 10 parte de un dominio de dimerización, por ejemplo, un dominio de dimerización puede contener una secuencia de cremallera de leucinas y una cisteína). En otro modo de realización, una composición puede comprender polipéptidos y/o polinucleótidos de la invención, por ejemplo, una composición puede comprender una pluralidad de cualquiera de los polipéptidos descritos en el presente documento. Una composición que comprende un polinucleótido o polipéptido puede estar en forma de un kit o un artículo de fabricación (opcionalmente envasado con
15 instrucciones, tampones, etc.).
También se contempla que se puedan preparar variantes polipeptídicas (y en particular variantes de anticuerpos). Las variantes polipeptídicas pueden poseer modificaciones de secuencia (por ejemplo, sustituciones, deleciones y/o adiciones) en las posiciones deseadas en sus secuencias aminoacídicas con respecto a la secuencia aminoacídica natural. Los expertos en la técnica apreciarán que los cambios aminoacídicos pueden alterar los procesos
20 postraduccionales del anticuerpo o polipéptido, tales como cambiar el número o posición de los sitios de glucosilación o alterar las características de anclaje a la membrana. En un modo de realización preferente, las variantes polipetídicas y de anticuerpos son variantes de la región Fc.
Las variantes pueden tener misma actividad o alterada en comparación con un polipéptido o anticuerpo natural. Por ejemplo, puede ser deseable que la variante tenga la misma actividad, pero se modifique de una manera de modo 25 que sea más estable o tenga una semivida más larga in vivo, por ejemplo, conjugando el anticuerpo con
5
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seroalbúmina o un epítopo de unión a un receptor de rescate, como se describe, por ejemplo, en la patente de EE. UU. n.º 5.739.277. O, por ejemplo, puede ser deseable que un anticuerpo tenga una afinidad de unión incrementada a antígeno, pero la misma función efectora como anticuerpo natural, o puede ser deseable que un anticuerpo tenga la misma afinidad de unión a antígeno, pero una función efectora disminuida. La actividad puede se puede someter a prueba, por ejemplo, usando ensayos in vitro, tales como ensayos de ELISA, ensayos de resonancia de plasmón superficial, ensayos de unión de proteína radiomarcada (RIA) o ensayos de inmunoprecipitación.
Se pueden efectuar modificaciones sustanciales en la identidad inmunológica o función seleccionando modificaciones que difieren significativamente en su efecto de conservación de (a) la estructura de la cadena principal del polipéptido en el área de la modificación, por ejemplo, como una conformación de lámina o hélice, (b) la carga o hidrofobicidad de la molécula en el sitio diana o (c) el volumen de la cadena lateral. También se puede emplear análisis de aminoácidos de barrido para identificar uno o más aminoácidos a lo largo de una secuencia contigua, por ejemplo, como se describe por Cunningham and Wells (1989) Science 244:1081-1085. Entre los aminoácidos de barrido preferentes están los aminoácidos neutros relativamente pequeños, tales como alanina, glicina, serina y cisteína. Entre este grupo, la alanina es típicamente un aminoácido de barrido preferente, porque es el aminoácido más común, con frecuencia se encuentra tanto en posiciones ocultas como expuestas, y porque elimina la cadena lateral más allá del carbono beta y es menos probable que altere la conformación de la cadena principal de la variante. Si la sustitución de alanina no produce cantidades adecuadas de variante, se puede usar un aminoácido isotérico. Adicionalmente, se puede sustituir cualquier residuo de cisteína no implicado en conservar la propia conformación del anticuerpo o polipéptido, generalmente con serina, para mejorar la estabilidad oxidativa de la molécula y prevenir el entrecruzamiento atípico. Sin embargo, en determinadas circunstancias, particularmente cuando el anticuerpo es un fragmento de anticuerpo, tal como un fragmento Fv, se pueden añadir enlace(s) de cisteína al anticuerpo o polipéptido para mejorar su estabilidad.
B1. Variantes de dominios Fc
Los polipéptidos de la presente invención pueden tener dominios Fc de variante. La modificación del dominio Fc normalmente da lugar a un fenotipo alterado, por ejemplo, semivida sérica alterada, estabilidad alterada, susceptibilidad alterada a enzimas celulares o función efectora alterada. Puede ser deseable modificar el anticuerpo de la invención con respecto a la función efectora, por ejemplo, para incrementar la eficacia del anticuerpo en el tratamiento del cáncer. La reducción o eliminación de la función efectora es deseable en determinados casos, por ejemplo, en el caso de anticuerpos cuyo mecanismo de acción implica el bloqueo o antagonismo, pero no la muerte de las células que llevan un antígeno diana. Es generalmente deseable una función efectora incrementada al dirigirse a células indeseables, tales como células exógenas o tumorales, donde los FcγR se expresan en niveles bajos, por ejemplo, linfocitos B específicos de tumor con bajos niveles de FcγRIIB (por ejemplo, linfoma no hodgkiniano, LLC y linfoma de Burkitt). En dichos modos de realización, las moléculas de la invención con actividad de función efectora conferida o alterada son útiles para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad, trastorno o infección, donde se desea una eficacia potenciada de la actividad de función efectora.
En determinados modos de realización, las moléculas de la invención comprenden una o más modificaciones en los aminoácidos del dominio Fc, que reducen la afinidad y avidez de la región Fc y, de esta manera, la molécula de la invención, para uno o más receptores FcγR. En otros modos de realización, las moléculas de la invención comprenden una o más modificaciones en los aminoácidos de la región Fc, que incrementan la afinidad y avidez de la región Fc y, de esta manera, la molécula de la invención, para uno o más receptores FcγR. En otros modos de realización, las moléculas comprenden un dominio Fc de variante en los que dicha variante confiere o media la actividad ADCC incrementada y/o una unión incrementada a FcγRIIA, con respecto a una molécula que no comprenda ningún dominio Fc o que comprenda un dominio Fc natural. En modos de realización alternativos, las moléculas comprenden un dominio Fc de variante en los que dicha variante confiere o media la actividad ADCC disminuida (u otra función efectora) y/o una unión incrementada a FcγRIIB, con respecto a una molécula que no comprenda ningún dominio Fc o que comprenda un dominio Fc natural.
En algunos modos de realización, la invención engloba moléculas que comprenden una región Fc de variante, no mostrando la región Fc de variante una unión detectable a cualquier FcγR, con respecto a una molécula comparable que comprenda la región Fc natural. En otros modos de realización, la invención engloba moléculas que comprenden una región Fc de variante, uniéndose únicamente la región Fc de variante a un FcγR único, preferentemente uno de FcγRIIA, FcγRIIB o FcγRIIIA.
Los polipéptidos de la presente invención pueden comprender afinidades alteradas por un receptor Fcγ inhibidor y/o de activación. En un modo de realización, el anticuerpo o polipéptido comprende una región Fc de variante que tiene afinidad incrementada por FcγRIIB y afinidad disminuida por FcγRIIIA y/o FcγRIIA, con respecto a una molécula comparable con una región Fc natural. En otro modo de realización, los polipéptidos de la presente invención comprenden una región Fc de variante, que tiene afinidad disminuida por FcγRIIB y afinidad incrementada por FcγRIIIA y/o FcγRIIA, con respecto a una molécula comparable con una región Fc natural. Aún en otro modo de realización, los polipéptidos de la presente invención comprenden una región Fc de variante que tiene afinidad disminuida por FcγRIIB y afinidad disminuida por FcγRIIIA y/o FcγRIIA, con respecto a una molécula comparable con una región Fc natural. Todavía en otro modo de realización, los polipéptidos de la presente invención comprenden
ingeniería de anticuerpos se divulgan variantes de dominios Fc identificadas por alterar la función efectora y se puede usar cualquier variante adecuada divulgada en la misma en las presentes moléculas.
En determinados modos de realización, las moléculas comprenden una región Fc de variante, que tiene una o más modificaciones aminoacídicas en una o más regiones, alterando la(s) modificación(modificaciones) (con respecto a 5 una región Fc natural) la proporción de afinidades de la región Fc de variante frente a un FcγR de activación (tal como FcγRIIA o FcγRIIIA) con respecto a un FcγR de inhibición (tal como FcγRIIB):
Cambio natural con respecto a variante en la afinidad con respecto a FcγRActivación
Proporción de afinidades =
Cambio natural con respecto a variante en la afinidad con respecto a FcγRinhibición
Cuando una variante de Fc tiene una proporción de afinidades mayor que 1, los procedimientos de la invención tienen un uso particular al proporcionar un tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad, trastorno o infección, o la mejora de un síntoma de los mismos, cuando se desea una eficacia potenciada de la función de 10 células efectoras (por ejemplo, ADCC) mediada por FcγR, por ejemplo, cáncer o enfermedade infecciosa. Cuando una variante de Fc tiene una proporción de afinidades menor que 1, los procedimientos de la invención tienen un uso particular al proporcionar un tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad o trastorno, o la mejora de un síntoma de los mismos, cuando se desea una eficacia disminuida de la función de células efectoras mediada por FcγR, por ejemplo, trastornos inflamatorios o autoinmunitarios. La tabla 3 enumera las mutaciones únicas, dobles,
15 triples, cuádruples y quíntuples ejemplares, si su proporción de afinidades es mayor que o menor que 1. Los datos de unión específica para diversas mutaciones se enumeran en la tabla 4, y se puede encontrar más información relativa a estas mutaciones encontrar en la técnica de tecnologías para la ingeniería de anticuerpos.
- Tabla 4: información de unión detallada para las variantes de Fc ejemplares
- Secuencia de Fc
- CD16A V158 CD16A F158 CD32B Proporción deafinidades
- CD16A/CD32B
- V158
- F158
- Proporción de afinidades > 1
- Clase I: Unión incrementada a CD16; Unión disminuida a CD32B
- F243L
- 4,79 3,44 0,84 5,70 4,10
- F243L P247L D270E N421K
- 2,30 3,45 0,32 7,19 10,78
- F243LP247LN421K
- 1,89 1,71 0,17 11,12 10,06
- F243L R255L D270E P396L
- 1,75 1,64 0,38 4,61 4,32
- F243L D270E G316D R416G
- 1,50 1,34 0,20 7,50 6,70
- F243L D270E K392T P396L
- 3,16 2,44 0,44 7,18 5,55
- F243L D270E P396L Q419H
- 1,46 1,15 0,26 5,62 4,42
- F243L R292P
- 4,73 0,12 39,4
- F243L R292P
- 4 1,67 0,16 25 10,44
- F243L R292P P300L
- 6,69 2,3 0,32 20,9 7,19
- F243L R292P V305I
- 2,56 1,43 ND >25 >25
- F243L R292P V305I P396L
- 5,37 2,53 0,40 13,43 6,33
- P247LD270EN421K
- 1,89 2,46 0,58 3,26 4,24
- R255L D270E R292G P396L
- 1,39 1,30 0,65 2,14 2,00
- R255L D270E Y300L P396L
- 1,52 1,74 0,87 1,75 2,00
- R255L D270E P396L
- 1,34 1,65 0,87 1,54 1,90
- D270E
- 1,25 1,48 0,39 3,21 3,79
- D270E G316D R416G
- 2,18 2,49 0,78 2,79 3,19
- D270E K392T P396L
- 1,81 2,28 0,79 2,29 2,89
- D270E P396L
- 1,38 1,65 0,89 1,55 1,85
- D270E P396L G316D R416G
- 1,22 1,07 1,14
- D270E P396L Q419H
- 1,64 2,00 0,68 2,41 2,94
- V284M R292P K370N
- 1,14 1,37 0,37 3,1 3,7
- R292G
- 1,54 0,25 6,2
- R292P
- 2,90 0,25 11,60
- R292P V305I
- 1,32 1,28 0,37 3,6 3,46
- Clase II: Unión disminuida a CD16; Unión ampliamente disminuida a CD32B
- R292P
- 0,64 0,25 2,56
- R292P F243L
- 0,6 0,12 5,00
- Clase III: Unión incrementada a CD16; Unión invariable a CD32B
- F243I R292P Y300L V305I P396L
- 10,9 3,12 1,05 10,4 2,97
- F243L R292P Y300L P396L
- 10,06 5,62 1,07 9,40 5,25
- R292P V305I P396L
- 1,85 1,90 0,92 2,01 2,07
- Clase IV: Unión ampliamente incrementada a CD16; Unión incrementada a CD32B
- F243L R292P Y300L V305I P396L
- 10,06 8,25 1,38 7,29 5,98
- D270E G316D P396L R416G
- 1,22 1,07 1,14
- Proporción de afinidades < 1
- Clase V: Unión invariable a CD16; Unión incrementada a CD32B
- R255L P396L
- 1,09 2,22 0,49
- Y300L
- 1,01 1,18 0,99
- Clase VI: Unión incrementada a CD16; Unión ampliamente incrementada a CD32B
- F243L P396L
- 1,49 1,60 2,22 0,67 0,72
- P247L N421K
- 1,29 1,73 2,00 0,65 0,87
- R255L P396L
- 1,39 2,22 0,49 0,63
- R292P V305I
- 1,59 2,11 2,67 0,60 0,79
- K392T P396L
- 1,49 1,81 2,35 0,63 0,77
- P396L
- 1,27 1,73 2,58 0,49 0,67
- P396L Q419H
- 1,19 1,19 1,33 0,89 0,89
- Clase VII: Unión disminuida a CD16; Unión invariable / incrementada a CD32B
- D270E G316D P396L R416G
- 0,94 1,07 0,88
En otros modos de realización, las moléculas comprenden una región Fc de variante que tiene una o más sustituciones aminoacídicas, alterando las sustituciones (con respecto a una región Fc natural) la unión de la región Fc de variante, por ejemplo, potenciando la unión a un FcγR de activación (tal como FcγRIIA o FcγRIIIA) y/o 5 reduciendo la unión a un FcγR de inhibición (tal como FcγRIIB). Se generaron mediante ingeniería diversas mutaciones de Fc que tenían uno o más cambios aminoacídicos y se analizaron mediante resonancia de plasmón superficial para koff, como se muestra en la tabla 5. Se determinaron las constantes de velocidad de disociación para unir los diversos FcγR mediante análisis BIAcore y se compararon directamente con las del Fc natural, con la proporción (x = koff natural/ koff mutante) indicada en las columnas de la derecha de la tabla 5 con respecto a cada
10 FcγR sometido a prueba.
- Tabla 4: comparación de koff de mutantes de Fc con respecto a Fc natural
- M
- Cambio(s) aminoacídico(s) CD16AV CD16AF CD32AH CD32B
- Un aminoácido
- 1
- F243L 4,8 3,4 0,6 0,8
- 2
- D270E 1,3 1,5 2,2 0,4
- 3
- R292P 2,4 1,6 0,7 0,3
- 4
- S298N nd nd nt 0,2
- 5
- Y300L 1,0 1,2 2,9 1,2
- 6
- V305I 0,9 0,6 1,3 1,2
- 7
- A330V 0,6 1 2 0,4 0,3
- 8
- P396L 1,3 1,7 1,6 2,6
- Dos aminoácidos
- 9
- F243L P396L 2,2 2,0 1,5 1,6
- 10
- F243L R292P 4,0 1,7 0,5 0,2
- 11
- R292P V305I 1,3 1,3 0,8 0,4
- Tres aminoácidos
- 12
- F243L R292P Y300L 7,4 4,6 1,0 0,6
- 13
- F243L R292P V305I 2,6 1,4 0,2 0,1
- 14
- F243L R292P P396L 6,3 3,4 1,4 0,4
- 15
- R292P V305I P396L 1,9 1,9 1,5 0,9
- Cuatro aminoácidos
- 16
- F243L R292P Y300L P396L 10,1 5,6 1,7 1,1
- 17
- F243L R292P V305I P396L 4,0 2,3 0,8 0,4
- Cinco aminoácidos
- 18
- F243L R292P Y300L V305I P396L 10,1 8,3 3,2 1,4
- Abreviaturas: M, número de mutante; nd, unión no detectable; nt, no sometido a prueba. Los valores con una diferencia ≥ 80 % (≥ 0,8 veces) del natural en cualquier dirección figuran en negrita. El sombreado denota mutantes de Fc identificados directamente mediante expresión en la superficie de levaduras; todos los demás mutantes se construyeron mediante mutagénesis de sitio dirigido.
También hay extensa orientación en la técnica de tecnologías para la ingeniería de anticuerpos relativa a las modificaciones deseables. Las modificaciones ejemplares que pueden ser deseables en determinadas circunstancias se enumeran a continuación:
5 En un modo de realización específico, en regiones Fc de variante, cualquier modificación aminoacídica (por ejemplo, sustituciones) en cualquiera de las posiciones 235, 240, 241, 243, 244, 247, 262, 263, 269, 298, 328 o 330 y preferentemente uno o más de los siguientes residuos: A240, 1240, L241, L243, H244, N298, 1328 o V330. En un modo de realización específico diferente, en regiones Fc de variante, cualquier modificación aminoacídica (por ejemplo, sustituciones) en cualquiera de las posiciones 268, 269, 270, 272, 276, 278, 283, 285, 286, 289, 292, 293,
10 301, 303, 305, 307, 309, 331, 333, 334, 335, 337, 338, 340, 360, 373, 376, 416, 419, 430, 434, 435, 437, 438 o 439 y preferentemente uno o más de los siguientes residuos: H280, Q280, Y280, G290, S290, T290, Y290, N294, K295, P296, D298, N298, P298, V298,1300 o L300.
En un modo de realización preferente, en regiones Fc de variante que se unen a un FcγR con una afinidad alterada, cualquier modificación aminoacídica (por ejemplo, sustituciones) en cualquiera de las posiciones 255, 256, 258, 267, 15 268, 269, 270, 272, 276, 278, 280, 283, 285, 286, 289, 290, 292, 293, 294, 295, 296, 298, 300, 301, 303, 305, 307, 309, 312, 320, 322, 326, 329, 330, 332, 331, 333, 334, 335, 337, 338, 339, 340, 359, 360, 373, 376, 416, 419, 430, 434, 435, 437, 438 o 439. Preferentemente, la región Fc de variante tiene cualquiera de los siguientes residuos: A256, N268, Q272, D286, Q286, S286, A290, S290, A298, M301, A312, E320, M320, Q320, R320, E322, A326, D326, E326, N326, S326, K330, T339, A333, A334, E334, H334, L334, M334, Q334, V334, K335, Q335, A359, A360
20 o A430.
En un modo de realización diferente, en regiones Fc de variante que se unen a un FcγR (por medio de su región Fc) con una afinidad reducida, cualquier modificación aminoacídica (por ejemplo, sustituciones) en cualquiera de las
V. 281D, 281K, 281Y o 281P;
W. 284E, 284N, 284T, 284L, 284Y o 284M;
X. 291D, 291E, 291Q, 291T, 291H, 291I o 291G;
Y. 299A, 299D, 299E, 299F, 299G, 299H, 299I, 299K, 299L, 299M, 299N, 299P, 299Q, 5 299R, 299S, 299V, 299W o 299Y;
Z. 302I; AA. 304D, 304N, 304T, 304H o 304L AB. 305I; AC. 313F;
10 AD. 323I; AE. 325A, 325D, 325E, 325G, 325H, 325I, 325L, 325K, 325R, 325S, 325F, 325M, 325T, 325V, 325Y, 325W o 325P; AF. 328D, 328Q, 328K, 328R, 328S, 328T, 328V, 328I, 328Y, 328W, 328P, 328G, 328A, 328E, 328F, 328H, 328M o 328N; 15 AG. 330L, 330Y, 330I o 330V; AH. 332A, 332D, 332E, 332H, 332N, 332Q, 332T, 332K, 332R, 332S, 332V, 332L, 332F, 332M, 332W, 332P, 332G o 332Y; y AI. 336E, 336K o 336Y. Las variantes todavía más particularmente preferentes incluyen una o más modificaciones seleccionadas de los 20 grupos 1-105:
- Grupo
- Variante Grupo Variante
- 1
- A330L / I332E 54 S239D / D265L / N297D / I332E
- 2
- D265F / N297E / I332E 55 S239D / D265T / N297D / I332E
- 3
- D265Y / N297D / I332E 56 S239D / D265V / N297D / I332E
- 4
- D265Y / N297D / T299L / I332E 57 S239D / D265Y / N297D / I332E
- 5
- F241E / F243Q / V262T / V264F 58 S239D / I332D
- 6
- F241E / F243Q / V262T / V264E / I332E 59 S239D / I332E
- 7
- F241E / F243R / V262E / V264R 60 S239D / I332E / A330I
- 8
- F241E / F243R / V262E / V264R / I332E 61 S239D / I332N
- 9
- F241E / F243Y / V262T / V264R 62 S239D / I332Q
- 10
- F241E / F243Y / V262T / V264R / I332E 63 S239D / N297D / I332E
- 11
- F241L / F243L / V262I / V264I 64 S239D / N297D / I332E / A330Y
- 12
- F241L / V262I 65 S239D / N297D / I332E / A330Y / F241S / F243H / V262T / V264T
- 13
- F241R / F243Q / V262T / V264R 66 S239D / N297D / I332E / K326E
- 14
- F241R / F243Q / V262T / V264R / I332E 67 S239D / N297D / I332E / L235D
- 15
- F241W / F243W / V262A / V264A 68 S239D / S298A / I332E
- 16
- F241Y / F243Y / V262T / V264T 69 S239D / V264I / A330L / I332E
- 17
- F241Y / F243Y / V262T / V264T / N297D / I332E 70 S239D / V264I / I332E
- 18
- F243L / V262I / V264W 71 S239D / V264I / S298A / I332E
- 19
- P243L / V264I 72 S239E / D265N
- 20
- L328D / I332E 73 S239E / D265Q
- 21
- L328E / I332E 74 S239E / I332D
- 22
- L328H / I332E 75 S239E / I332E
- 23
- L328I / I332E 76 S239E / I332N
- 24
- L328M / I332E 77 S239E / I332Q
- 25
- L328N / I332E 78 S239E / N297D / I332E
- 26
- L328Q / I332E 79 S239E / V264I / A330Y /1332 E
- 27
- L328T / I332E 80 S239E / V264I / I332E
- 28
- L328V / I332E 81 S239E / V264I / S298A / A330Y / I332E
- 29
- N297D / A330Y / I332E 82 S239N / A330L / I332E
- 30
- N297D / I332E 83 S239N / A330Y / I332E
- 31
- N297D / I332E / S239D / A330L 84 S239N / I332D
- 32
- N297D / S298A / A330Y /1 332E 85 S239N / I332E
- 33
- N297D / T299L / I332E 86 S239N / I332N
- 34
- N297D / T299F / I332E / N297D / T299H / I332E 87 S239N / I332Q
- 35
- N297D / T299I / I332E 88 S239N1S298A / I332E
- 36
- N297D / T299L / I332E 89 S239Q / I332D
- 37
- N297D / T299V / I332E 90 S239Q / I332E
- 38
- N297E / I332E 91 S239Q / I332N
- 39
- N297S / I332E 92 S239Q / I332Q
- 40
- P230A / E233D / I332E 93 S239Q / V264I / I332E
- 41
- P244H / P245A / P247V 94 S298A / I332E
- 42
- S239D / A330L / I332E 95 V264E / N297D / I332E
- 43
- S239D / A330Y / I332E 96 V264I / A330L / I332E
- 44
- S239D / A330Y / I332E / K326E 97 V264I / A330Y / I332E
- 45
- S239D / A330Y / I332E / K326T 98 V264I / I332E
- 46
- S239D / A330Y / I332E / L234I 99 V264I / S298A / I332E
- 47
- S239D / A330Y / I332E / L235D 100 Y296D / N297D / I332E
- 48
- S239D / A330Y / I332E / V240I 101 Y296E / N297D / I332E
- 49
- S239D / A330Y / I332E / V264T 102 Y296H / N297D / I332E
- 50
- S239D / A330Y / I332E / V266I 103 Y296N / N297D / I332E
- 51
- S239D / D265F /N297D / I332E 104 Y296Q / N297I / I332E
- 52
- S239D / D265H / N297D / I332E 105 Y296T / N297D / I332E.
- 53
- S239D / D265I / N297D / I332E
La función efectora se puede modificar mediante técnicas, tales como las descritas en la técnica de tecnologías para la ingeniería de anticuerpos, o mediante otros medios. Por ejemplo, se puede introducir un residuo(s) de cisteína en la región Fc, permitiendo así la formación de enlaces disulfuro intercatenarios en esta región, dando como resultado 5 la generación de un anticuerpo homodimérico que puede tener capacidad de internalización mejorada y/o muerte celular mediada por el complemento y ADCC incrementadas. Véase Caron et al. (1992) J. Exp Med. 176:1191-1195; y B. Shopes (1992) J. Immunol. 148:2918-2922. Los anticuerpos homodiméricos con actividad antitumoral mejorada también se pueden preparar usando reticuladores heterobifuncionales, como se describe en Wolff et al. (1993) Cancer Research 53:2560-2565. Alternativamente, se puede generar mediante ingeniería un anticuerpo que tenga 10 regiones Fc duales y así tenga lisis por el complemento potenciada y capacidades de ADCC. Stevenson et al. (1989) Anti-Cancer Drug Design 3:219-230.
B2. Modificaciones de secuencia
Generalmente, las modificaciones de secuencia puede ser la sustitución, deleción o adición de uno o más residuos en el anticuerpo o polipéptido que da como resultado un cambio en la secuencia aminoacídica en comparación con 15 la secuencia natural. Se puede encontrar orientación para determinar qué residuo aminoacídico se puede someter a inserción, sustitución o deleción sin influir adversamente en la actividad deseada comparando la secuencia del anticuerpo o polipéptido con la de las moléculas proteicas conocidas homólogas y minimizando el número de cambios en la secuencia aminoacídica hechos en regiones de homología alta. Se puede determinar la variación permitida haciendo sistemáticamente inserciones, deleciones o sustituciones de aminoácidos en la secuencia y
20 sometiendo a prueba las variantes resultantes para determinar la actividad mostrada por la secuencia natural madura o de longitud completa.
Las sustituciones aminoacídicas pueden implicar la sustitución conservadora o no conservadora de uno o más residuos. Dichas sustituciones son bien conocidas en la técnica, por ejemplo, una sustitución conservadora supone reemplazar un aminoácido con otro aminoácido que tenga propiedades químicas y/o estructurales similares, tal 25 como el reemplazo de una leucina con una serina. Las sustituciones no conservadoras suponen generalmente
unión de anticuerpos que tenían diversas cadenas pesadas, incluyendo los anticuerpos chLc/hHc-1, chLc/hHc-2, chLc/hHc-3, chLc/hHc-4, chLc/hHc-5, chLc/hHc-6, chBCC2 y hBCC. Para el anticuerpo chLc/hHc-6, se usó solo medio como control negativo en lugar de una dilución de 0,019 µg/ml. Los resultados se muestran en la figura 5. El tercer ELISA examinó la unión de anticuerpos que tenían varias cadenas ligeras y pesadas, incluyendo hLc-4/hHc-2,
5 hLc-4/hHc-7, hLc-4/hHc-8, hLc6/hHc-2, hLc-6/hHc-7, hLc-6/hHc-8, chBCC1 y chBCC2. Se proporciona una descripción de anticuerpos sometidos a prueba en la tabla 6.
- TABLA 6
- Designación del anticuerpo
- Región variable de la cadena ligera Región variable de la cadena pesada
- Nombre
- SEQ ID NO Nombre SEQ ID NO
- chBCC1
- VL de chBCC1 37 VH de chBCC1 38
- chLc/hHc-1
- VL de chBCC1 37 VH-1 de hBCC 22
- chLc/hHc-2
- VL de chBCC1 37 VH-2 de hBCC 24
- chLc/hHc-3
- VL de chBCC1 37 VH-3 de hBCC 26
- chLc/hHc-4
- VL de chBCC1 37 VH-4 de hBCC 28
- chLc/hHc-5
- VL de chBCC1 37 VH-5 de hBCC 30
- chLc/hHc-6
- VL de chBCC1 37 VH-6 de hBCC 32
- hLc-1/chHc
- VL-1 de hBCC 10 VH de chBCC1 38
- hLc-2/chHc
- VL-2 de hBCC 12 VH de chBCC1 38
- hLc-3/chHc
- VL-3 de hBCC 14 VH de chBCC1 38
- hLc-4/chHc
- VL-4 de hBCC 16 VH de chBCC1 38
- hLc-4/hHc-2
- VL-4 de hBCC 16 VH-2 de hBCC 24
- hLc-4/hHc-7
- VL-4 de hBCC 16 VH-7 de hBCC 34
- hLc-4/hHc-8
- VL-4 de hBCC 16 VH-8 de hBCC 36
- hLc6/hHc-2
- VL-6 de hBCC 20 VH-2 de hBCC 24
- hLc-6/hHc-7
- VL-6 de hBCC 20 VH-7 de hBCC 34
- hLc-6/hHc-8
- VL-6 de hBCC 20 VH-8 de hBCC 36
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-
imagen1 imagen2
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