JP2009500457A - 毒性の低下した免疫抑制モノクローナル抗体を使用する自己免疫疾患の治療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、T細胞性免疫疾患、特に自己免疫疾患の症状を抗CD3抗体を使用して治療、予防、又は改善する方法を提供する。特に本発明の方法は、ヒトCD3複合体内のイプシロンサブユニットに特異的に結合する抗体の投与を提供する。かかる抗体は、T細胞受容体/アロ抗原相互作用を調節し、従って自己免疫疾患に伴うT細胞性細胞障害を調節する。さらに本発明は、抗CD3抗体が非修飾抗CD3抗体と比較して、エフェクター機能とT細胞活性化が低下しているか又は排除されているようにする、抗CD3抗体の修飾を提供する。
2.1 自己免疫疾患
自己免疫疾患は、通常は細菌、ウイルス、及び他の感染性物質に対して体を防御する体の免疫系が、「自己」の組織、細胞、及び臓器を攻撃する時引き起こされる。かかる「自己」標的に対する免疫系の動員は自己免疫と呼ばれる。すべてのヒトにある程度の自己免疫が存在するが、通常自己免疫が無症候性である程度に、厳密な制御系が免疫系の自己認識細胞を抑制している。この制御系が一部妨害されて自己免疫細胞がその抑制を逃れる時、又は標的組織がもう自己として認識されない何らかの変化がある時に、疾患状態が発生する。これらの変化の背後にある機構は充分理解されていないが、遺伝的素因のある個体の異常な免疫刺激の結果であると想定されている。
最も一般的な自己免疫疾患の1つは1型糖尿病であり、これは若年性糖尿病又はインスリン依存性糖尿病としても知られている。これはアメリカ合衆国で1500万人が罹患しており、無症候性者がさらに1200万人いると推定され、すなわち彼らはこの疾患を有することに気づいていない。糖尿病は、膵臓のインスリン産生β細胞(島細胞としても知られている)が徐々に破壊される自己免疫応答により引き起こされる。この疾患の早期段階(インスリン炎と呼ぶ)は、膵臓へのリンパ球浸潤が特徴であり、膵炎と抗β細胞細胞障害性抗体の放出を伴う。疾患が進行すると、傷害組織はまたリンパ球を誘引し、β細胞にさらなる傷害を引き起こす。また、以後の例えばウイルス感染、食物アレルギー、化学物質、又はストレスに応答したリンパ球の一般的活性化により、さらなる島細胞が破壊される。糖尿病の臨床症状は典型的には、β細胞の約80%が破壊された後になって初めて出現するため、疾患の早期段階はしばしば見逃がされるか、又は誤診される。いったん症状が出ると、1型糖尿病は通常一生インスリン依存性となる。糖尿病に伴う血中グルコースレベルの調節異常が、失明、腎不全、神経傷害を引き起こし、卒中、冠動脈性心疾患、及び他の血管障害に大きく寄与する原因である。
糖尿病におけるβ細胞又は他の自己免疫疾患の標的細胞の破壊は、抗原性標的細胞由来ペプチドを特異的に認識する細胞障害性Tリンパ球(CTL−CD8+T細胞としても知られている)により主に仲介される。CTL及び他の型のT細胞は、その特異的T細胞受容体(TcR)により抗原性ペプチドを認識する。可溶性全外来タンパク質を抗原として認識する抗体とは異なり、TcRは、主要組織適合遺伝子複合体(MHC)タンパク質との複合体で提示された小さなペプチド抗原のみと相互作用する。
自己免疫疾患が少なくとも部分的には異常T細胞作用により引き起こされるという知見により、問題のT細胞クローン(自己抗原に対してTcRを発現するもの)を排除するか又は不要なT細胞活性/活性化を選択的に低下させる治療法が研究されるようになった。しかしTcR結合によるT細胞活性化は、応答するT細胞集団上で発現される種々の細胞表面分子の参加のために、予想外に複雑な現象である(Billadeau et al., 2002, J. Clin. Invest. 109:161-168; Weiss, 1990, J. Clin. Invest. 86:1015-1022; Leo et al., 1987, PNAS 84:1374-1378; Weiss et al., 1984, PNAS 81:4169-4173; Hoffman et al., 1985, J. Immunol. 135:5-8)。
U.S. Pat. No. 6,491,916、U.S. Pat. 出願公報 2005/0064514 及びU.S. Pat. 出願公報 2005/0037000は、野生型Fcドメインを有する免疫グロブリンと比較すると、変種分子は種々のFc受容体への結合が上昇又は低下しているような、免疫グロブリンのFc領域の修飾を記載している。特にこれらの特許/出願は、FcγRへの親和性が選択的に上昇又は低下するような、IgG抗体のFc領域への修飾を記載する。活性化又は抑制性Fc受容体に対する親和性を調整することにより、治療用モノクローナル抗体により誘発する特異的免疫応答が、より選択的に制御される。例えば、ヒトとマウスのFcγRIとIIへのモノクローナル抗体の結合を大きく低下させ、in vitroでの活性化表現型を顕著に低下させたヒト化OKT3 IgG4のCH2部分の変異が、同定されている(P234AとL235A)(Alegre et al., 1992, 8th International Congress of Immunology 23-28; Alegre et al., 1994, Transplantation 57: 1537-1543; Xu et al., 2000, Cell Immunol. 200:16-26)。この変種モノクローナル抗体がTcR調節と免疫抑制を誘導する能力を保持したことは、重要である(Xu et al., 2000)。
本発明は、治療的又は予防的に許容される量の抗CD3抗体を被験体に投与することにより、T細胞性免疫疾患、特に自己免疫疾患の症状を治療、予防、及び改善する方法を提供する。特に本発明の方法は、ヒトCD3複合体内のイプシロンサブユニットに特異的に結合する抗体の投与を提供する。例えばかかる抗体は、抗体Leu-4、500A2、CLB-T3/3、M291、YTH 12.5又はBMA030の1つであるかもしくはこれに由来(例えば、そのヒト化体又はキメラ体)し、又は抗体Leu-4、500A2、CLB-T3/3、M291、YTH 12.5又はBMA030の1つと結合について競合し、そしておそらくIgG1、IgG2、IgG3又はIgG4骨格に基づく。好適な実施形態において抗体は、マウスモノクローナル抗体OKT3(U.S. Patent Nos. 4,658,019及び6,113,901を参照、これらは参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる)の結合特異性を有し、例えばOKT3と同じエピトープに結合するか及び/又は結合についてOKT3例えば抗体OKT3ヒト化体(例えばOKT3-7)と競合する(U.S. Patent No. 6,491,916を参照;これは参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる)。ある実施形態において、抗CD3抗体は低下している(例えば、野生型のグリコシル化Fcドメインを有する抗体による結合と比較すると、特に限定されないが、50%未満、40%未満、30%未満、20%未満、10%未満、5%未満、又は1%未満である)か、又はさらに好ましくは当該分野でルーチンに行われるアッセイにより測定すると、少なくとも1つのFcγRに対する結合が検出されない。他の実施形態において、抗CD3抗体は低下している(例えば、野生型のグリコシル化Fcドメインを有する抗体による結合と比較すると、特に限定されないが、50%未満、40%未満、30%未満、20%未満、10%未満、5%未満、又は1%未満である)か、又はさらに好ましくは当該分野でルーチンに行われるアッセイにより測定すると、1つ又はそれ以上のFcγRに対する結合が検出されない。さらに又はあるいは、抗CD3抗体は低下している(例えば、野生型のグリコシル化Fcドメインを有する抗体による結合と比較すると、特に限定されないが、50%未満、40%未満、30%未満、20%未満、10%未満、5%未満、又は1%未満である)か、又はさらに好ましくはルーチンに使用されるアッセイにより測定すると、任意の補体受容体(例えばC1q)に対する結合が検出されない。具体的な実施形態において抗体はグリコシル化されていない。他の実施形態において抗体はFcドメインが欠如している(例えば、fab断片、F(ab')2、又は1本鎖抗体)。他の実施形態において抗体は、少なくとも1つのFcγR及び/又は1つ又はそれ以上のFcγRへのFcドメインの結合を低下させるか又は排除する1つ又はそれ以上のアミノ酸修飾を有するFcドメインを含み、Fcドメインは、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4から得られるか及び/又はIgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4の1つ又はそれ以上のドメイン(例えば、CH2、CH3)を含む。ある実施形態において本発明の抗体は、Fc領域の234位(CH2)及びFc領域の235位(CH2)に修飾(例えば、置換、挿入、欠失)を有するFcドメインを含む。この実施形態の具体例では、本発明の抗体は、アラニンによるFc領域の234位(CH2)の置換とアラニンによるFc領域の235位(CH2)の置換とを有するFcドメインを含む。この実施形態の別の例では、本発明の抗体は、アラニンによるFc領域の234位(CH2)の置換とグルタミン酸によるFc領域の235位(CH2)の置換とを有するFcドメインを含む。別の実施形態において本発明の抗体は、Fc領域の234位(CH2)にアラニンとFc領域の235位(CH2)にアラニンを含むFcドメインを含む(「ala-ala」抗体とも呼ばれる)。さらに別の実施形態において本発明の抗体は、Fc領域の234位(CH2)にアラニンとFc領域の235位(CH2)にグルタミン酸を含むFcドメインを含む。具体的な実施形態において本発明の抗体は、本明細書に記載の変異及び/又はFc領域を含むOKT3-7である(例えば、OKT3γ1(ala-ala)、US Patent No. 6,491,916を参照;これは参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる)。他の実施形態において本発明の抗体は、235位にグルタミン酸を有するFcドメインを含む。
5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、又は約50%だけ上昇する。別の実施形態において、本発明の方法に従う抗CD3抗体による1回の治療又は6ヶ月毎、9ヶ月毎、12ヶ月毎、15ヶ月毎、18ヶ月毎、又は24ヶ月毎の治療(好ましくは、抗CD3抗体による介在治療無しで)後に、患者のHA1又はHA1cの平均レベルは、同様の臨床パラメータで従来の治療を開始し同じ期間後に従来の治療を受けた患者のレベル(このレベルは、以前の治療の6ヶ月後、9ヶ月後、12ヶ月後、15ヶ月後、18ヶ月後、又は24ヶ月後に測定した)より、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、又は約100%大きい。
在治療無しで)後に、患者のMMTT、OGTT、IGTT、又は2相ブドウ糖クランプ法に対するC-ペプチド応答の平均レベルは、同様の臨床パラメータで従来の糖尿病治療を開始し、6ヶ月、9ヶ月、12ヶ月、15ヶ月、又は18ヶ月にわたって従来の糖尿病治療を受けた患者のレベルより、少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、70%、又は約100%大きい(該ペプチド応答は、以前の治療の6ヶ月後、9ヶ月後、12ヶ月後、15ヶ月後、18ヶ月後、又は24ヶ月後に測定した)。
本明細書において用語「約(about)」又は「約(approximately)」は、数とともに使用される時、言及されている数の1、5、又は10%以内の数を意味する。
図面の説明は後述する。
本発明は、ヒトTcRに関連するCD3複合体に対するモノクローナル抗体、及び自己免疫疾患の治療のためのその投与方法及び/又は使用方法を提供する。具体的な実施形態において、抗体はCD3複合体のイプシロンサブユニットに結合する。本発明の方法は、本明細書に記載の又は当該分野で公知の任意の抗CD3抗体、例えばOKT3、ChAglyCD3(TRX4(登録商標))、HUM291(ビジリズマブ;Nuvion(登録商標))、UCHT1、Leu4、500A2、CLB-T3/3、BMA030、BH11、T2/30、AG3、BC3、SP34、RIV-9、UCHT1、64.1、M291、及びYTH 12.5、及びこれらの変種又は誘導体とともに使用される。本発明のある実施形態において抗体はOKT3、好ましくはOKT3のヒト化体、又はOKT3との結合について競合する抗体である。別の実施形態において抗体はヒト化OKT3であり、これは非修飾ヒト化OKT3抗体と比較した時、T細胞活性化及び/又はFcR結合の低下を示すように、本明細書に記載の1つ又はそれ以上のアミノ酸残基で修飾されている。
CD3ポリペプチドに免疫特異的に結合する抗体が当該分野で公知であることは認識されている。CD3ポリペプチドに免疫特異的に結合する公知の抗体の例には, 特に限定されないが、OKT3、HuM291、M291、ChAglyCD3、UCHT1、Leu4、500A2、CLB-T3/3、BMA030、YTH 12.5、SP34、RIV-9、UCHT1(それぞれ、Herold et al., 2005, Diabetes 54:1763-1769; Carpenter et al., 2005, Biol. Blood Marrow Transplant 11:465-471; Cole et al., 1999, Transplantation 68:563-571; Keymeulen et al., 2005, N. Engl. J. Med. 352:26422644; Schwinzer et al., 1992, J. Immunol. 148:1322-1328; Tsoukas et al., 1985, J. Immunol. 135:1719-1723; Brams et al., 1989, Immunol., 66:348-353; van Lier et al., 1989, Immunol. 68:45-50; Walker et al., 1987, Eur. J. Immunol. 17:1611-1618; Routledge et al., 1991, Eur. J. Immunol. 21:2717-2725, Yang et al., 1986, J. Immunol. 137:1097-1100; Vaessen et al., 1989, Transplant. Proc. 21:1026-1037; Callard et al., 1981, Clin. Exp. Immunol. 43:497-505; Tsoukas et al., 1984, Cell. Immunol. 89:66-74を参照、これらは参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる)、及びBH11、T2/30、AG3、及びBC3(Takas et al., 1987, J. Immunol. 138:687-698を参照;これは参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる)がある。
、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、又は少なくとも98%阻害する。
治療用モノクローナル抗体の使用は、「初回投与」副作用の問題により限定される。初回投与副作用は、軽いインフルエンザ様症状から純粋な毒性までの範囲があり、軽症〜重症でもあり、高熱、寒気/悪寒、頭痛、震え、吐き気/嘔吐、下痢、腹痛、倦怠感、筋肉痛/関節痛、及び疼痛、全身脱力感のような症状がある。初回投与副作用は、モノクローナル抗体のFc領域がFcγR含有細胞上のFcγRに結合し活性化することにより刺激されるリンホカイン産生とサイトカイン放出により引き起こされると考えられている。
この群の各メンバーは、重要な膜糖タンパク質であり、免疫グロブリン関連ドメインのC2セットに関連する細胞外ドメイン、単一の膜スパニングドメイン及び種々の長さの細胞質内ドメインを有する。FcγRI(CD64)、FcγRII(CD32)、及びFcγRIII(CD16)と呼ぶ3つのFcγRがあり、これらは顕著な相同性を有するが、異なる遺伝子にコードされる。活性化シグナルと阻害シグナルの両方が、連結後にFcγRを介してシグナル伝達される。異なる受容体アイソフォーム間の構造的差により、これらの相いれない機能が得られる。一般にFcγRI、FcγRIIA、及びFcγRIIIAへの相補的Fcドメインの結合により、下流の基質(例えば、PI3K)が活性化され、炎症促進メディエーターが放出される。これに対して、FcγRIIBへの相補的Fcドメインの結合によりFcγRIIBがリン酸化され、SH2ドメインにイノシトールポリリン酸5'-ホスフェート(SHIP)が結合する。SHIPは、FcγRI仲介チロシンキナーゼ活性化の結果として放出されたホスホイノシトールメッセンジャーを加水分解し、こうして細胞内Ca++の流入を防ぐ。FcγRIIBの架橋はFcγR結合への活性化応答を弱め、細胞応答性を阻害する。
本発明は、融合タンパク質を生成するために異種ポリペプチド(又はその断片、好ましくは少なくとも5、少なくとも10、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、又は少なくとも100個の連続的アミノ酸のポリペプチド)に組換え融合又は化学的に結合した(共有結合及び非共有結合を含む)CD3ポリペプチドに免疫特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片を包含する。融合は必ずしも直接である必要は無く、リンカー配列を介してもよい。例えば、特定の細胞表面受容体(例えば、CD4及びCD8)に特異的な抗体に抗体を融合又は結合することにより、in vitro又はin vivoで特定のタイプの細胞(例えばT細胞)に異種ポリペプチドを標的化するために抗体が使用される。
本発明は、自己免疫疾患又はその1つ又はそれ以上の症状を予防、治療、又は改善するために、被験体、好ましくはヒト被験体に、CD3結合分子、特に抗CD3抗体を投与することを含んでなる治療法に関する。特に本発明は、糖尿病の1つ又はそれ以上の症状を予防、治療、又は改善するために、被験体、好ましくはヒト被験体に、CD3結合分子、詳しくは抗CD3抗体、さらに詳しくはFc受容体に結合しないFcドメインを有するヒト化型のOKT3を投与することを含んでなる治療法に関する。
1型糖尿病又は免疫性糖尿病は、膵臓のインスリン産生β細胞が徐々に破壊される自己免疫応答により引き起こされる。β細胞の破壊は、主にCTL(CD8+T細胞)により仲介されると考えられている。この疾患の早期段階(インスリン炎と呼ぶ)は、膵臓へのリンパ球浸潤が特徴であり、膵炎と抗β細胞細胞障害性抗体の放出を伴う。糖尿病の臨床症状は典型的には、β細胞の約80%が破壊された後になって初めて出現するため、疾患の早期段階はしばしば見逃がされるか、又は誤診される。免疫抑制療法を用いても、β細胞集団はあまり回復しないため、いったん症状が出ると、1型糖尿病は通常一生インスリン依存性となる。インスリンは現在1型糖尿病の症状を治療するための唯一の標準的治療法である。免疫抑制剤(例えばメソトレキセート及びシクロスポリン)は、1型糖尿病の治療において早期に臨床的有望性(β細胞機能の維持、ならびに全身の免疫抑制)を示したが、その長期使用は多くの重症の副作用を引き起こした。
乾癬は、慢性の炎症性高増殖性皮膚疾患であり、人口全体の約1〜2%が罹患し、同数の男性と女性が罹患している(Nevitt, G.J. et al., 1996, British J. of Dermatology 135:533-537;これは参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる)。乾癬の約15万の新しい症例と乾癬による約400の死亡例が毎年報告される(Stern, R.S., 1995, Dermatol. Clin. 13:717-722;これは参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる)。最も一般的なタイプの乾癬は、慢性プラーク症候群である。多くの患者にとってその症状は慢性であり、疾患の間、緩解と再発の期間がある(Ashcroft, D.M., et al., 2000, J. of Clin. Pharm. And Therap. 25:1-10)。
慢性関節リウマチ(RA)は、体の免疫系が、関節中で潤滑液を分泌する滑膜を間違って異物として認識する自己免疫疾患である。炎症が発生し、関節中及びその周りの軟骨や組織が傷害されるか又は破壊される。重症の症例では、この炎症が他の関節組織や周りの軟骨まで延長し、ここで骨や軟骨を侵食し関節が変形する。体は傷害組織を瘢痕組織で置き換え、関節内の普通の空間が狭くなり骨が癒着する。慢性関節リウマチは、こわばり、腫脹、疲労、貧血、体重減少、発熱、そしてしばしば激しい痛みを引き起こす。慢性関節リウマチのいくつかの一般的症状には、目覚めた時の1時間又はそれ以上続く関節のこわばり;特定の指又は手首関節の腫脹;関節周りの軟組織の腫脹;及び関節両方側の腫脹がある。腫脹は疼痛が有る場合と無い場合があり、徐々に悪化するか、又は数年間同じ状態を維持した後進行する場合がある。慢性関節リウマチ以外に他のタイプの自己免疫性炎症に伴う関節炎には以下がある:乾癬性関節炎、ライター症候群、及び強直性脊椎炎性関節炎。慢性関節リウマチは体の両側の関節(例えば両手、手首、膝)に起きる。この対称性により慢性関節リウマチは他のタイプに関節炎から区別される。関節を侵す以外に、慢性関節リウマチは、皮膚、目、心臓、血液、又は神経を侵すこともある。
遺伝的に同一ではない個体間の組織移植は、T細胞依存性機構による組織の免疫学的拒絶を引き起こす。同種移植片拒絶を防ぐために、一般にTcRシグナル伝達を調節してT細胞機能を妨害する薬剤により免疫抑制剤が行われる(Borel, J. F., 1989, Pharmacol. Rev. 42:260-372; Morris, P. J., 1991, Curr. Opin. Immunol. 3:748-751; Sigal et al., 1992, Ann. Rev. Immunol. 10:519-560; 及び L'Azou et al., 1999, Arch. Toxicol. 73:337-345、これらのそれぞれは参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる)。さらに免疫抑制剤の作用が短時間であるため、移植受容者は移植拒絶を防ぐために通常一生にわたって免疫抑制剤の治療を必要とする。長期の免疫抑制剤治療を受けている移植受容者は、感染症や腫瘍を発症する高いリスクを有する。例えば免疫療法を受けている患者は、リンパ腫、皮膚腫瘍、及び脳腫瘍を発症するリスクが高い(Fellstrom et al., 1993, Immunol. Rev. 134:83-98;これは参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる)。同種移植片拒絶の防止のために現在使用されている一般的免疫抑制剤の代わりに、T細胞刺激/活性化に関与する受容体を特異的にブロックするのに、OKT3を含むモノクローナル抗体の使用が成功している。
自己免疫疾患の患者は一般に、自己抗原を認識するCTLの頻度が上昇している。組織移植において患者は、ドナー特異的抗原を認識するCTLの頻度の上昇を示す。このような自己反応性又はドナー反応性CTLが、末梢血又は標的組織で検出される。例えば糖尿病患者では、自己反応性CTLが膵臓島細胞組織中で検出される;乾癬患者では、自己反応性CTLが表皮又は皮膚組織中で検出される;関節炎患者では、自己反応性CTLが滑膜細胞組織中で検出され、臓器移植受容者では、ドナー反応性CTLが移植片中で検出される。自己反応性又は、ドナー反応性CTLの生成は自己抗体/ドナー抗体の出現や免疫障害の臨床症状の他の指標の出現に先行するため、特異的CTLの検出は、ある場合には障害のより高感度で特異的な診断を可能にする。
本発明の組成物と方法は、患部組織へのリンパ球のT細胞浸潤の上昇を特徴とする自己免疫疾患、又はT細胞活性化及び/又は異常抗原提示及び/又は認識の上昇を特徴とする自己免疫疾患のようなT細胞性疾患の予防、治療、又は改善に特に有用である。この組成物と方法はまた、T細胞活性化及び/又は異常抗原提示の上昇を特徴とする炎症性疾患の予防、治療、又は改善にも有用である。具体的な実施形態において本発明は、自己免疫疾患、特に1型糖尿病、潰瘍性大腸炎、乾癬、慢性関節リウマチ、ループス(特に皮膚)、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、臓器移植の影響、移植片対宿主反応病(GVHD)などの自己免疫疾患の症状を治療、予防、管理、又は改善する方法を提供する。好ましくは本明細書に記載される治療処方は、自己免疫反応による軽い組織傷害を示し、疾患を管理するために最小の医療介入(低用量の標準的治療)を必要とする自己免疫疾患の早期段階の患者に投与される。本明細書に記載される治療処方は、高レベルの機能を維持し、追加の組織傷害を防止、遅延、又は低下させる。すなわち本発明の方法は、疾患又は障害を治療、管理、又は改善するための追加の治療の必要性を低下させる。
650細胞/ml未満、600細胞/ml未満、550細胞/ml未満、500細胞/ml未満、400細胞/ml未満、300細胞/ml未満、又は200細胞/mlもしくはそれ以下に低下させない。
、40μg/kg/日、35μg/kg/日、30μg/kg/日、26μg/kg/日、25μg/kg/日、20μg/kg/日、15μg/kg/日、13μg/kg/日、10μg/kg/日、6.5μg/kg/日、5μg/kg/日、3.2μg/kg/日、3μg/kg/日、2.5μg/kg/日、2μg/kg/日、1.6μg/kg/日、1.5μg/kg/日、1μg/kg/日、0.5μg/kg/日、0.25μg/kg/日、0.1μg/kg/日、又は0.05μg/kg/日である。ある実施形態において、1つ又はそれ以上の抗CD3抗体の予防的又は治療的有効量が達成されるまで、用量は治療処方の用量の最初の4分の1、最初の半分、又は最初の2/3をかけて上昇する。好適な実施形態において1つ又はそれ以上の抗CD3抗体の予防的又は治療的有効量が達成されるまで、用量は治療処方の用量の最初の3日間をかけて上昇する。ある実施形態において、投与される用量は処方の各日に同じである。ある実施形態において被験体は、予防的又は治療的有効量の1つ又はそれ以上の抗CD3抗体の1回又はそれ以上の投与を含む治療処方を受け、ここで予防的又は治療的有効量は、治療が進行するのに伴い、例えば0.01μg/kg、0.02μg/kg、0.04μg/kg、0.05μg/kg、0.06μg/kg、0.08μg/kg、0.1μg/kg、0.2μg/kg、0.25μg/kg、0.5μg/kg、0.75μg/kg、1μg/kg、1.5μg/kg、2μg/kg、4μg/kg、5μg/kg、10μg/kg、15μg/kg、20μg/kg、25μg/kg、30μg/kg、35μg/kg、40μg/kg、45μg/kg、50μg/kg、55μg/kg、60μg/kg、65μg/kg、70μg/kg、75μg/kg、80μg/kg、85μg/kg、90μg/kg、95μg/kg、100μg/kg、又は125μg/kgだけ上昇する。ある実施形態において、被験体は、予防的又は治療的有効量の1つ又はそれ以上の抗CD3抗体の1回又はそれ以上の投与を含む治療処方を受け、ここで予防的又は治療的有効量は、1つ又はそれ以上の抗CD3抗体の予防的又は治療的有効量が達成されるまで、1.25倍、1.5倍、2倍、2.25倍、2.5倍、5倍上昇する。
本発明は、1つ又はそれ以上の抗CD3抗体と抗CD3抗体以外の1つ又はそれ以上の予防薬又は治療薬とを含む組成物と、被験体に1つ又はそれ以上の該組成物を投与することを含んでなる、該被験体の炎症性疾患又は自己免疫疾患に伴う1つ又はそれ以上の症状を予防、治療、又は改善する方法を提供する。治療的又は予防的に許容される物質には、特に限定されないが、ペプチド、ポリペプチド、融合タンパク質、核酸分子、小分子、模倣物、合成薬、無機分子、及び有機分子がある。炎症性疾患又は自己免疫疾患に伴う1つ又はそれ以上の症状を予防、治療、又は改善するために有用であることが公知であるか、又は使用されたことのある、又は現在使用されている任意の物質を、本明細書に記載の発明の抗CD3抗体と組合せて使用することができる。そのような物質の例には、特に限定されないが、抗体断片、GLP-1類似体もしくは誘導体、GLP-1アゴニスト(例えば、エキセンヂン-4;エキセンタチド)、アミリン類似体もしくは誘導体、発疹及び腫脹のための皮膚病薬(例えば、光線療法(すなわちB紫外線)、光化学療法(例えば、PUVA)、及び局所薬、例えば皮膚軟化薬、サリチル酸、コールタール、局所ステロイド、局所コルチコステロイド、局所ビタミンD3類似体(例えば、カルシポトリエン)、タザロテン、及び局所レチノイド)、抗炎症剤(例えば、コルチコステロイド(例えば、プレドニソン及びヒドロコルチゾン)、糖質コルチコイド、ステロイド、非ステロイド抗炎症剤(例えば、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナック、及びCox-2インヒビター)、ベータアゴニスト、抗コリン作動性薬、及びメチルキサンチン)、免疫調節薬(例えば、小有機分子、T細胞受容体調節物質、サイトカイン受容体調節物質、T細胞枯渇剤、サイトカインアンタゴニスト、モノカインアゴニスト、リンホカインインヒビター、又は抗癌剤)、金注射剤、スルファサラジン、ペニシラミン、抗血管形成剤(例えば、アンギオスタチン、及びTNF-αアンタゴニスト(例えば、抗TNF-α抗体)、及びエンドスタチン)、ダプソン、ソラーレン(例えば、メトキサレン及びトリオキサレン)、抗マラリア薬(例えば、ヒドロキシクロロキン)、抗ウイルス薬、及び抗生物質(エリスロマイシン及びペニシリン)がある。当業者に公知の任意の免疫調節薬がまた、本発明の方法と組成物で使用される。免疫調節薬は、被験体の免疫応答の1つ又はそれ以上の又はすべての態様に影響を与える。免疫応答の態様には、特に限定されないが、補体カスケード、白血球及びリンパ球分化、増殖、及び/又はエフェクター機能、単球及び/又は好塩基球数、及び免疫系の細胞間の細胞コミュニケーションがある。本発明のある実施形態において、免疫調節薬は免疫応答の1つの態様を調節する。ある実施形態において、免疫調節薬は免疫応答の2つ以上の態様を調節する。本発明の好適な実施形態において、被験体への免疫調節薬の投与は、被験体の免疫応答能の1つ又はそれ以上の態様を阻害するか又は低下させる。本発明の具体的な実施形態において、免疫調節薬は被験体の免疫応答を阻害又は抑制する。本発明において、免疫調節薬は抗CD3抗体ではない。ある実施形態において、免疫調節薬は抗炎症剤ではない。別の実施形態において、免疫調節薬はCD3結合分子ではない。さらに別の実施形態において、免疫調節薬はOKT3又はその誘導体ではない。
具体的な実施形態において本発明は、被験体の自己免疫疾患又は炎症性疾患に伴う1つ又はそれ以上の症状を予防、治療、管理又は改善する方法であって、1つ又はそれ以上の抗CD3抗体と抗CD3抗体以外の1つ又はそれ以上の予防薬又は治療薬とを該被験体に投与することを含んでなる方法を提供する。好適な実施形態において本発明は、被験体の自己免疫疾患又は炎症性疾患に伴う1つ又はそれ以上の症状を予防、治療、管理又は改善する方法であって、1つ又はそれ以上の抗CD3抗体と抗CD3抗体以外の1つ又はそれ以上の予防薬又は治療薬とを該被験体に投与することを含んでなり、抗CD3抗体の少なくとも1つはヒト化OKT3であることを特徴とする方法を提供する。
本発明は、自己免疫疾患又は炎症性疾患に伴う1つ又はそれ以上の症状の治療、予防、及び改善のための組成物を提供する。具体的な実施形態において、組成物は1つ又はそれ以上の抗CD3抗体を含む。別の実施形態において、組成物は1つ又はそれ以上の抗CD3抗体をコードする1つ又はそれ以上の核酸分子を含む。
CD3結合分子は種々の方法で性状解析される。特にCD3結合分子は、CD3ポリペプチドに免疫特異的に結合する能力について評価される。そのようなアッセイは、溶液中(例えば、Houghten, 1992, Bio/Techniques 13:412 421)、ビーズ上(Lam, 1991, Nature 354:82 84)、チップ上(Fodor, 1993, Nature 364:555 556)、細菌上(U.S. Patent No. 5,223,409)、胞子上(U.S. Patent Nos. 5,571,698; 5,403,484; 及び5,223,409)、プラスミド上(Cull et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:1865 1869)、又はファージ上(Scott and Smith, 1990, Science 249:386 390; Devlin, 1990, Science 249:404 406; Cwirla et al., 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:6378 6382; 及びFelici, 1991, J. Mol. Biol. 222:301 310)で行われる(これらのそれぞれは参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる)。CD3ポリペプチドに免疫特異的に結合することが同定されているCD3結合分子は次に、CD3ポリペプチドに対するその特異性と親和性について測定することができる。
好適な実施形態において改変されたFcγR親和性(例えば、ゼロFcγR結合)を有する変種Fc領域を含む分子の性状解析は、好ましくは高スループット法で1つ又はそれ以上の生化学ベースの測定法を用いて行われる。1つ又はそれ以上の生化学的測定法は、Fc-FcγR相互作用、すなわちFcγRへのFc領域の特異的結合、を同定するための当該分野で公知の任意の測定法(特に限定されないが、ELISAアッセイ、表面プラズモン共鳴アッセイ、免疫沈降アッセイ、親和性クロマトグラフィー、及び平衡透析を含む)がある。機能ベースの測定法は、1つ又はそれ以上のFcγR介在エフェクター細胞機能を性状解析するための当該分野で公知の任意の測定法がある。本発明の改変されたFc領域を有する抗体と対照抗体との比較は、Fc-FcγR相互作用の減少又は排除の尺度を与える。本発明の方法で使用できるエフェクター細胞機能の非限定例には、特に限定されないが、抗体依存性細胞障害(ADCC)、抗体依存性食作用、食作用、オプソニン作用、オプソ食作用、細胞結合、ロゼット形成、C1q結合、及び補体依存性性細胞障害剤がある。好適な実施形態において、FcγR親和性(例えば、ゼロFcγR結合)を有する変種Fc領域を含む分子の性状解析は、好ましくは高スループット法で1つ又はそれ以上の機能ベースの測定法と組合せて又はこれと平行して行われる。
本発明の医薬組成物又は抗CD3抗体のいくつかの態様が、ヒトでの使用前に所望の治療活性について、好ましくはin vitroで細胞培養系で、かつ動物モデル生物(例えばげっ歯動物モデル)系で試験される。例えば特定の医薬組成物の投与が示されるかどうかを決定するのに使用できる測定法には細胞培養アッセイがあり、ここで、患者の組織サンプルが培養され、医薬組成物に暴露されるか又は接触され、組織サンプルに対するかかる組成物の作用が観察される。組織サンプルは、患者の生検サンプルにより得ることができる。この試験は、各患者について、治療的に最も有効な腫瘍標的化細菌及び治療的に最も有効な治療分子の同定を可能にする。種々の具体的な実施形態において、自己免疫疾患又は炎症性疾患に関与する細胞態様の代表的細胞(例えば、T細胞)を用いてin vitroアッセイを行い、本発明の医薬組成物がかかるタイプの細胞に対する所望の作用を有するかどうかを決定することができる。
自己免疫疾患又はドナー特異的免疫疾患の1つ又はそれ以上の症状を低下させる抗CD3抗体又は本発明の組成物の1つ又はそれ以上の能力の1つ又はそれ以上の用量の、末梢血リンパ球数に対する作用は、当業者に公知の標準的方法を使用して追跡/評価することができる。哺乳動物の末梢血リンパ球数は、例えば該哺乳動物から末梢血サンプルを得て、末梢血の他の成分(例えば血漿)からフィコール−ハイパーク(Pharmacia)勾配遠心分離を使用してリンパ球を分離し、そしてトリパンブルーを使用してリンパ球を計測することにより測定できる。哺乳動物の末梢血T細胞数は、例えば末梢血の他の成分(例えば血漿)からフィコール−ハイパーク(Pharmacia)勾配遠心分離を使用してリンパ球を分離し、CD2、CD3、CD4、及びCD8などのT細胞抗原(これはFITC又はフィコエリトリンに結合している)に対する抗体を用いてT細胞を標識し、FACSによりT細胞の数を測定することにより決定できる。さらにT細胞に対する特定のサブセット(例えば、CD2+、CD4+、CD8+、CD4+RO+、CD8+RO+、CD4+RA+、又はCD8+RA+)に対する作用は、当業者に公知の標準的方法(例えばFACS)を使用して測定することができる。
CD3ポリペプチドに免疫特異的に結合する抗体は、抗体の合成、特に化学合成、又は好ましくは組換え発現方法について当該分野で公知の任意の方法により産生することができる。
本発明は、CD3ポリペプチドに免疫特異的に結合する抗体をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドを提供する。本発明はまた、高厳密性、中厳密性、又は低厳密性条件(例えば上記で定義したもの)下で、本発明の抗体をコードするポリヌクレオチドにハイブリダイズするポリヌクレオチドを包含する。
本発明の分子(すなわち抗体)をコードする核酸配列がいったん得られると、当該分野で公知の方法を使用して組換えDNA法により、該分子の産生のためのベクターが産生される。当該分野で公知の方法を使用して、本発明の分子及び適切な転写及び翻訳制御シグナルのコード配列を含有する発現ベクターを構築することができる。これらの方法には、例えばin vitro組換えDNA法、合成法、及びin vivo遺伝子組換えがある(例えば、Sambrook et al., 1990, Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 2d Ed., Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY、及び Ausubel et al. 編, 1998, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, NYに記載の方法を参照;これらのそれぞれは参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる)。
当業者は、ルーチン程度の実験を使用して、本明細書に記載の発明の具体的な実施形態の多くの同等物を認識し、確認することができるであろう。そのような同等物は、以下の請求の範囲に包含されると企図される。
Claims (83)
- 治療の必要な患者の自己免疫疾患を治療するか又はその症状を改善する方法であって、野生型Fcドメインを有する抗体より、少なくとも1つのFcγRに対する結合が少なくとも50%低下している抗CD3抗体の治療的有効量を該患者に投与することを含んでなり、該投与により、毒性が最小になることを特徴とする上記方法。
- 治療の必要な患者の自己免疫疾患を治療するか又はその症状を改善する方法であって、野生型Fcドメインを有する抗体より、少なくとも1つのFcγRに対する結合が少なくとも50%低下している抗CD3抗体の治療的有効量を該患者に投与することを含んでなり、該投与により、マウスOKT3の同等の投与と比較して、サイトカイン放出症候群の症状が低下することを特徴とする上記方法。
- 抗体はFcγRに、検出できる程度には結合しない、請求項1又は2に記載の方法。
- 抗体はC1qに対する結合が少なくとも50%低下している、請求項1又は2に記載の方法。
- 抗体は補体関連受容体に、検出できる程度には結合しない、請求項1又は2に記載の方法。
- 抗体はC1qに、検出できる程度には結合しない、請求項1又は2に記載の方法。
- 投与の6ヶ月後に、患者は、該自己免疫疾患を管理するための補助療法の増加を必要としない、請求項1又は2に記載の方法。
- 患者は、自己免疫疾患の早期段階にある、請求項1又は2に記載の方法。
- 抗CD3抗体はキメラであるか又はヒト化されている、請求項1又は2に記載の方法。
- 抗体は、OKT3、Leu-4、500A2、CLB-T3/3、M291、YTH12.5、又はBMA030のヒト化体又はキメラ体である、請求項9記載の方法。
- 抗体はグリコシル化されていない、請求項9記載の方法。
- 抗体はグリコシル化されていない、請求項10記載の方法。
- 抗体はアミノ酸修飾を有するFcドメインを含み、修飾FcドメインはいかなるFcγRにも結合しない、請求項9記載の方法。
- 抗体はアミノ酸修飾を有するFcドメインを含み、修飾FcドメインはいかなるFcγRにも結合しない、請求項10記載の方法。
- 抗体はヒト化OKT3γ1 ala-alaである、請求項14記載の方法。
- 自己免疫疾患は、1型糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、ループス、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、臓器移植の影響、又は移植片対宿主反応病(GVHD)である、請求項1又は2に記載の方法。
- 抗体はグリコシル化されていない、請求項16記載の方法。
- 抗体は少なくとも1つのアミノ酸修飾を有するFcドメインを含み、修飾FcドメインはいかなるFcγRにも結合しない、請求項16記載の方法。
- 自己免疫疾患は1型糖尿病である、請求項16記載の方法。
- 治療の前に、該患者のHA1cは7.5%未満であるか、又は混合金属負荷試験(MMTT)に対する患者のC-ペプチド応答は、最初の4時間の曲線下の平均面積が少なくとも100pmol/mlである、請求項19記載の方法。
- 治療の6ヶ月後に、患者のインスリンの平均1日用量は、治療前の平均1日用量と比較して30U/kg/日以下の上昇である、請求項19記載の方法。
- 治療の6ヶ月後に、患者のインスリンの平均1日用量は、治療前の平均1日用量と比較して10U/kg/日以下の上昇である、請求項19記載の方法。
- 治療の6ヶ月後に、患者のインスリンの平均1日用量は、治療前の平均1日用量と比較して上昇していない、請求項19記載の方法。
- 治療の6ヶ月後に、患者は0.5U/kg/日以下のインスリンの平均1日用量を必要とする、請求項19記載の方法。
- 治療の6ヶ月後に、患者は0.2U/kg/日以下のインスリンの平均1日用量を必要とする、請求項19記載の方法。
- 治療の6ヶ月後に、患者のHA1cは7.5%未満である、請求項19記載の方法。
- 治療の12ヶ月後に、患者のHA1cは7.5%未満である、請求項19記載の方法。
- 治療の12ヶ月後に、MMTTに対する患者のC-ペプチド応答は、治療前の応答と比較して10%以下の低下である、請求項19記載の方法。
- 治療の12ヶ月後に、MMTTに対する患者のC-ペプチド応答は、治療前の応答と比較して5%以下の低下である、請求項19記載の方法。
- 治療の6ヶ月後に、患者のHA1cは7.5%未満である、請求項20記載の方法。
- 治療の12ヶ月後に、患者のHA1cは7.5%未満である、請求項20記載の方法。
- 治療の12ヶ月後に、MMTTに対する患者のC-ペプチド応答は、治療前の応答と比較して10%以下の低下である、請求項20記載の方法。
- 治療の12ヶ月後に、MMTTに対する患者のC-ペプチド応答は、治療前の応答と比較して5%以下の低下である、請求項20記載の方法。
- 治療は少なくとも連続4日間の抗体の投与を含む、請求項1又は2に記載の方法。
- 治療は少なくとも連続5日間の抗体の投与を含む、請求項1又は2に記載の方法。
- 治療は少なくとも連続6日間の抗体の投与を含む、請求項1又は2に記載の方法。
- 治療は少なくとも連続7日間の抗体の投与を含む、請求項1又は2に記載の方法。
- 治療は少なくとも連続8日間の抗体の投与を含む、請求項1又は2に記載の方法。
- 治療は少なくとも連続9日間の抗体の投与を含む、請求項1又は2に記載の方法。
- 治療は少なくとも連続10日間の抗体の投与を含む、請求項1又は2に記載の方法。
- 治療は少なくとも連続11日間の抗体の投与を含む、請求項1又は2に記載の方法。
- 治療は連続11日間以下の抗体の投与を含む、請求項1又は2に記載の方法。
- 治療は連続10日間以下の抗体の投与を含む、請求項1又は2に記載の方法。
- 治療は連続9日間以下の抗体の投与を含む、請求項1又は2に記載の方法。
- 治療は連続8日間以下の抗体の投与を含む、請求項16記載の方法。
- 治療は連続7日間以下の抗体の投与を含む、請求項16記載の方法。
- 治療は連続6日間以下の抗体の投与を含む、請求項1又は2に記載の方法。
- 治療は連続5日間以下の抗体の投与を含む、請求項16記載の方法。
- 治療は連続4日間以下の抗体の投与を含む、請求項1又は2に記載の方法。
- 治療は、投与処方の少なくとも最初の3日間は抗体の投与量が増加する投与処方を含む、請求項16記載の方法。
- 投与処方は4日間又はそれ以下である、請求項50記載の方法。
- 投与処方は5日間又はそれ以下である、請求項50記載の方法。
- 投与処方は6日間又はそれ以下である、請求項50記載の方法。
- 投与処方は7日間又はそれ以下である、請求項50記載の方法。
- 投与処方は8日間又はそれ以下である、請求項50記載の方法。
- 投与処方は9日間又はそれ以下である、請求項50記載の方法。
- 投与処方は10日間又はそれ以下である、請求項50記載の方法。
- 投与処方は11日間又はそれ以下である、請求項50記載の方法。
- 投与処方は12日間又はそれ以下である、請求項50記載の方法。
- 投与処方は13日間又はそれ以下である、請求項50記載の方法。
- 投与処方は14日間又はそれ以下である、請求項50記載の方法。
- 1日目の用量は約1.6μg/kgであり、2日目の用量は約3.2μg/kgであり、3日目の用量は約6.5μg/kgであり、4日目の用量は約13μg/kgであり、それ以降の日の用量は約26μg/kgである、請求項50記載の方法。
- 投与処方は5日間又はそれ以下である、請求項62記載の方法。
- 投与処方は6日間又はそれ以下である、請求項62記載の方法。
- 投与処方は7日間又はそれ以下である、請求項62記載の方法。
- 投与処方は8日間又はそれ以下である、請求項62記載の方法。
- 投与処方は9日間又はそれ以下である、請求項62記載の方法。
- 投与処方は10日間又はそれ以下である、請求項62記載の方法。
- 投与処方は11日間又はそれ以下である、請求項62記載の方法。
- 投与処方は12日間又はそれ以下である、請求項62記載の方法。
- 投与処方は13日間又はそれ以下である、請求項62記載の方法。
- 投与処方は14日間又はそれ以下である、請求項62記載の方法。
- 治療は複数日の投与処方を含み、ここで該複数日投与処方の少なくとも初日は、抗体はほぼ等しい量で、少なくとも6時間の間隔、少なくとも8時間の間隔、又は少なくとも12時間の間隔で投与されることを特徴とする、請求項1又は2に記載の方法。
- 治療は複数日の投与処方を含み、ここで該複数日投与処方の少なくとも初日は、抗体は増加する量で、少なくとも6時間の間隔、少なくとも8時間の間隔、又は少なくとも12時間の間隔で投与されることを特徴とする、請求項1又は2に記載の方法。
- 投与は、静脈内、筋肉内、皮下及び経口投与よりなる群から選択される、請求項1又は2に記載の方法。
- 投与は静脈内であり、少なくとも30分間にわたって行われる、請求項75記載の方法。
- 投与はインスリンの投与と組合わされる、請求項19記載の方法。
- 投与は免疫抑制剤の投与と組合わされる、請求項1又は2に記載の方法。
- 投与はエキセナチドの投与と組合わされる、請求項19記載の方法。
- 投与はプラムリンチドの投与と組合わされる、請求項19記載の方法。
- 投与は、EBV誘導性リンパ増殖性疾患を引き起こさないか、又は1000リンパ球/μl血清未満のリンパ球数を与えない、請求項1又は2に記載の方法。
- ヒト化抗CD3抗体を産生する方法であって、
(a)発現ベクターpMGX1303又はその子孫でトランスフェクトされたCHO細胞を、培地中で、該抗CD3抗体の発現に適した条件下で培養し;そして
(b)該培地から該抗CD3抗体を回収することを含んでなる、上記方法。 - 抗CD3抗体はOKT3γ1(ala-ala)である、請求項82記載の方法。
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