ES2654937T3 - Anticuerpos específicos para el complejo BCR y procedimientos de uso de los mismos - Google Patents
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Abstract
Un polipéptido que se une al complejo receptor de linfocitos B (BCR) humano, en el que dicho polipéptido comprende: (I) la secuencia aminoacídica de una región variable de la cadena ligera de inmunoglobulina (VL) que es una variante humanizada de la región variable de la cadena ligera de un anticuerpo para el complejo BCR natural (VL de BCC), en la que dicha secuencia aminoacídica de dicha región variable de la cadena ligera de inmunoglobulina (VL) está seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 18 y SEQ ID NO: 20; y (II) la secuencia aminoacídica de una región variable de la cadena pesada de inmunoglobulina (VH) que es una variante humanizada de la región variable de la cadena pesada de un anticuerpo para el complejo BCR natural (VH de BCC), en la que dicha secuencia aminoacídica de dicha región variable de la cadena pesada de inmunoglobulina (VH) está seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 32 y SEQ ID NO: 34.
Description
trasplante. No obstante, puesto que los sistemas inmunitarios humanos atacan a anticuerpos murinos anti-complejo BCR, se desean anticuerpos mejorados cuyo uso suscite una respuesta reducida de anticuerpos humanos antimurinos (“HAMA”). Asimismo, se desean anticuerpos anti-complejo BCR que muestren afinidad de unión mejorada o función efectora alterada.
5
La interacción de los complejos antígeno-anticuerpo con células del sistema inmunitario da como resultado una amplia gama de respuestas que varían desde funciones efectoras, tales como citotoxicidad dependiente de 10 anticuerpos, desgranulación de mastocitos y fagocitosis a señales inmunomoduladoras, tales como regulación de la proliferación de linfocitos y secreción de anticuerpos. Todas estas interacciones se inician a través de la unión del dominio Fc de los anticuerpos o inmunocomplejos a los receptores Fc, que son receptores de superficie celular especializados en las células hematopoyéticas. La diversidad de las respuestas celulares desencadenadas por los anticuerpos e inmunocomplejos resulta de la heterogeneidad estructural de los receptores Fc. Los receptores Fc
15 comparten dominios de unión a ligandos relacionados estructuralmente que presuntamente median la señalización intracelular.
Los receptores Fc, miembros de la superfamilia génica de las inmunoglobulinas de proteínas, son glucoproteínas de superficie que se pueden unir la porción Fc de las moléculas de inmunoglobulina. Cada miembro de la familia 20 reconoce inmunoglobulinas de uno o más isotipos a través de un dominio de reconocimiento en la cadena α del receptor Fc. Los receptores Fc se definen por su especificidad frente a los subtipos de inmunoglobulinas. Los receptores Fc para IgG se denominan “FcγR”, para IgE “FεR” y para IgA “FcαR”. Diferentes células accesorias llevan receptores Fc para anticuerpos de diferente isotipo, y el isotipo del anticuerpo determina qué células accesorias intervienen en una respuesta dada (Billadeau et al. (2002) J. Clin. Investigat. 2(109):161-81; Gerber et al. (2001)
25 Microbes Infection 3:131-139; Ravetch et al. (2001) Annu. Rev. Immunol. 19:275-90; Ravetch et al. (2000) Science 290:84-89; Ravetch (1994) Cell 78(4):553-560; Ravetch et al. (1991) Annu. Rev. Immunol. 9:457-492; véase también, Immunobiology: The Immune System in Health and Disease (4.º ed. 1999), Elsevier Science Ltd/Garland Publishing, Nueva York). En la tabla 1 se presenta una visión general de los diversos receptores.
- TABLA 1 Receptores para las regiones Fc de isotipos de inmunoglobulinas
- Receptor
- Unión Tipo de células Efecto de fijación
- FcγRI (CD64)
- IgG1 108 M-1 Macrófagos Neutrófilos Eosinófilos Células dendríticas Captación Estimulación Activación de explosión respiratoria Inducción de muerte
- FcγRII-A (CD32)
- IgG1 2 x 106 M-1 Macrófagos Neutrófilos Eosinófilos Células dendríticas Plaquetas Células de Langerhans Captación Liberación de gránulos
- FcγRII-B1 (CD32)
- IgG1 2 x 106 M-1 Linfocitos B Mastocitos Sin captación Inhibición de estimulación
- FcγRII-B2 (CD32)
- IgG1 2 x 106 M-1 Macrófagos Neutrófilos Eosinófilos Captación Inhibición de estimulación
- FcγRIII (CD16)
- IgG1 5 x 105 M-1 Linfocitos NK Eosinófilos Macrófagos Neutrófilos Mastocitos Inducción de muerte
- FεRI
- IgE 1010 M-1 Mastocitos Eosinófilo Basófilos Secreción de gránulos
- FcαRI (CD89)
- IgA1, IgA2 107 M-1 Macrófagos Neutrófilos Eosinófilos Captación Inducción de muerte
3
(A) una sustitución de isoleucina en el residuo de Kabat 48;
- (B)
- una sustitución de lisina en el residuo de Kabat 62; 5 (C) una sustitución de lisina en el residuo de Kabat 66;
- (D)
- una sustitución de alanina en el residuo de Kabat 67;
- (E)
- una sustitución de leucina en el residuo de Kabat 69;
- (F)
- una sustitución de valina en el residuo de Kabat 71; y
- (G)
- una sustitución de lisina en el residuo de Kabat 73. 15 La divulgación también proporciona los modos de realización de dichos polipéptidos, en la que:
- (I)
- el primer dominio variable de anticuerpo comprende una secuencia aminoacídica seleccionada del grupo que consiste en: SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, y SEQ ID NO: 20;
- (II)
- el segundo dominio variable de anticuerpo comprende una secuencia aminoacídica seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34, y SEQ ID NO: 36.
25 La divulgación también proporciona los modos de realización de dichos polipéptidos en la que el primer dominio variable de anticuerpo comprende la secuencia aminoacídica de SEQ ID NO: 16 y el segundo dominio variable de anticuerpo comprende la secuencia aminoacídica de SEQ ID NO: 34.
La divulgación también proporciona los modos de realización de dichos polipéptidos, en la que el polipéptido es un anticuerpo, y particularmente en la que dicho anticuerpo comprende un dominio Fc de variante que comprende al menos una modificación en el dominio Fc con respecto a un dominio Fc natural.
La divulgación también proporciona los modos de realización de dichos polipéptidos, en la que la modificación comprende: 35
- (A)
- al menos una sustitución seleccionada del grupo que consiste en F243L, D270E, R292P, S298N, Y300L, V305I, A330V y P396L;
- (B)
- al menos dos sustituciones seleccionadas del grupo que consiste en F243L y P396L; F243L y R292P; y R292P y V305I;
- (C)
- al menos tres sustituciones seleccionadas del grupo que consiste en F243L, R292P y Y300L; F243L, R292P y V305I; F243L, R292P y P396L; y R292P, V305I y P396L;
45 (D) al menos cuatro sustituciones seleccionadas del grupo que consiste en F243L, R292P, Y300L y P396L; y F243L, R292P, V305I y P396L; o
(E) al menos las sustituciones F243L, R292P, Y300L, V305I y P396L.
La divulgación también proporciona los modos de realización de dichos polipéptidos, en la que el dominio Fc de variante muestra una función efectora alterada en comparación con un dominio Fc natural, en la que la función efectora alterada está seleccionada del grupo que consiste en:
(A) función de citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC) potenciada; 55
- (B)
- función de citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) potenciada;
- (C)
- unión incrementada a un FcγR de activación en comparación con un dominio Fc natural;
- (D)
- unión disminuida a FcγRIIB en comparación con un dominio Fc natural; o
- (E)
- unión incrementada a FcγRIIB en comparación con un dominio Fc natural.
La divulgación también proporciona los modos de realización de dichos anticuerpos, en la que el anticuerpo es un 65 fragmento F(ab')2, un anticuerpo monoclonal, un fragmento F(ab), un anticuerpo monocatenario o un diacuerpo, y/o en la que el anticuerpo está ligado de manera funcional a un polipéptido heterógeno.
7
Secuencia aminoacídica de VH de BCC2 (SEQ ID NO: 8):
En un modo de realización preferente de la invención, se construyeron y estudiaron siete regiones variables de la cadena ligera de BCC diferentes. Las secuencias aminoacídicas y de ácido nucleico de estas regiones variables de 10 la cadena ligera se presentan a continuación:
Secuencia de ácido nucleico de VL-1 de hBCC (SEQ ID NO: 9):
Secuencia aminoacídica de VL-1 de hBCC (SEQ ID NO: 10):
20 Secuencia de ácido nucleico de VL-2 de hBCC (SEQ ID NO: 11):
Secuencia aminoacídica de VL-2 de hBCC (SEQ ID NO: 12):
Secuencia de ácido nucleico de VL-3 de hBCC (SEQ ID NO: 13):
Secuencia aminoacídica de VL-3 de hBCC (SEQ ID NO: 14):
14
Secuencia de ácido nucleico de VL-4 de hBCC (SEQ ID NO: 15):
Secuencia aminoacídica de VL-4 de hBCC (SEQ ID NO: 16):
Secuencia de ácido nucleico de VL-5 de hBCC (SEQ ID NO: 17):
15 Secuencia aminoacídica de VL-5 de hBCC (SEQ ID NO: 18):
Secuencia de ácido nucleico de VL-6 de hBCC (SEQ ID NO: 19):
Secuencia aminoacídica de VL-6 de hBCC (SEQ ID NO: 20):
Secuencia aminoacídica de VL de chBCC1 (SEQ ID NO: 37):
30 En la figura 1 de la presente invención está representada una comparación entre las regiones variables de la cadena ligera (VL) de un anticuerpo BCC2 natural (SEQ ID NO: 6) y un anticuerpo BCC1 quimérico (SEQ ID NO: 37) y un anticuerpo BCC2 humanizado (SEQ ID NO: 10). Aunque se puede observar que se ha cambiado un número de residuos en estas secuencias quiméricas y humanizadas particulares, no es necesario modificar todos o la mayoría
35 de estos residuos cuando se generen mediante ingeniería los polipéptidos y anticuerpos quiméricos y humanizados
15
En diversos modos de realización, los anticuerpos comprenden una región variable de la cadena pesada de inmunoglobulina (VH) que es una VH de BCC quimérico, que comprende preferentemente una o más modificaciones M48I, M62K, R66K, V67A, M69L, T71V o T71V y T73K. En un modo de realización preferente, los anticuerpos comprenden una VH de inmunoglobulina que es una VH de BCC quimérico, que comprende preferentemente la
5 secuencia de SEQ ID NO: 38.
Todavía en otros modos de realización, los anticuerpos comprenden una región variable de la cadena ligera de inmunoglobulina (VL) que es una VL de BCC humanizado o quimérico y también comprenden una región variable de la cadena pesada de inmunoglobulina (VH) que es una VH de BCC humanizado o quimérico. Los anticuerpos pueden 10 comprender cualquier combinación de las regiones VL y VH descritas en el presente documento, por ejemplo, una VL natural con una VH humanizada, una VL natural con una VH quimérica, una VL humanizada con una VH humanizada, una VL humanizada con una VH quimérica, una VL humanizada con una VH natural, una VL quimérica con una VH humanizada, una VL quimérica con una VH quimérica o una VL quimérica con una VH natural. Cada una de estas combinaciones se puede variar adicionalmente por el entendimiento de que en determinados modos de realización,
15 la región VL puede ser una versión (quimérica, humanizada o natural) de un anticuerpo BCC1, y la región VH puede ser una versión (quimérica, humanizada o natural) de un anticuerpo BCC2, o viceversa.
En diversos modos de realización, los anticuerpos comprenden una de las siguientes combinaciones: VL-1 de hBCC / VH de chBCC, VL-2 de hBCC / VH de chBCC, VL-3 de hBCC / VH de chBCC, VL-4 de hBCC / VH de chBCC, VL
20 de chBCC / VH-1 de hBCC, VL de chBCC / VH-2 de hBCC, VL de chBCC / VH-3 de hBCC, VL de chBCC / VH-4 de hBCC, VL de chBCC / VH-5 de hBCC, VL de chBCC / VH-6 de hBCC, VL-4 de hBCC / VH-2 de hBCC, VL-4 de hBCC / VH-7 de hBCC VL-4 de hBCC / VH-8 de hBCC, VL-6 de hBCC / VH-2 de hBCC, VL-6 de hBCC / VH-7 de hBCC o VL-6 de hBCC / VH-8 de hBCC. En un modo de realización preferente, los anticuerpos comprenden una de las combinaciones de las regiones VL y VH expuestas en la tabla 2.
25
- Tabla 2: combinaciones ejemplares de las regiones VL y VH
- Región variable de la cadena ligera(VL)
- Región variable de la cadena pesada (VH)
- Natural
- Humanizada Quimérica
- Natural
- — Una VL seleccionada de VL de BCC1 o VL de BCC2 y una VH seleccionada de VH1 de hBCC, VH-2 de hBCC, VH-3 de hBCC, VH-4 de hBCC, VH-5 de hBCC, VH-6 de hBCC, VH-7 de hBCC, o VH-8 de hBCC Una VL seleccionada de VL DE BCC1 o VL de BCC2 y una VH seleccionada de VH de chBCC1 o VH de chBCC2
- Humanizada
- Una VL seleccionada de VL-1 de hBCC, VL-2 de hBCC, VL-3 de hBCC, VL-4 de hBCC, VL-5 de hBCC o VL-6 de hBCC, y una VH seleccionada de VH de BCC1o VH de BCC2 Una VL seleccionada de VL1 de hBCC, VL-2 de hBCC, VL-3 de hBCC, VL-4 de hBCC, VL-5 de hBCC o VL-6 de hBCC y una VH seleccionada de VH-1 de hBCC, VH-2 de hBCC, VH-3 de hBCC, VH-4 de hBCC, VH-5 de hBCC, VH-6 de hBCC, VH-7de hBCC o VH-8 de hBCC Una VL seleccionada de VL-1 de hBCC, VL-2 de hBCC, VL3 de hBCC, VL-4 de hBCC, VL-5 de hBCC o VL-6 de hBCC y una VH seleccionada de VH de chBCC1 o VH de chBCC2
- Quimérica
- Una VL seleccionada de VL de chBCC1 o VL de chBCC2 y una VH seleccionada de VH de BCC1 o VH de BCC2 Una VL seleccionada de VL de chBCC1 o VL de chBCC2 y una VH seleccionada de VH-1 de hBCC, VH-2 de hBCC, VH-3 de hBCC, VH-4 de hBCC, VH-5 de hBCC, VH-6 de hBCC, VH-7 de hBCC o VH-8 de hBCC Una VL seleccionada de VL de chBCC1 o VL de chBCC2 y una VH seleccionada de VH de chBCC1 o VH de chBCC2
Los polipéptidos (especialmente anticuerpos) contemplados por la presente invención se pueden encontrar en un complejo con otro o con otros polipéptidos no inmunoglobulínicos, (por ejemplo, enzimas, hormonas, proteínas
19
estructurales, etc.). Por ejemplo, un modo de realización puede proporcionar un complejo polipeptídico que comprende dos polipéptidos, en el que uno de dichos polipéptidos comprende una cadena pesada y el otro polipéptido comprende una cadena ligera de variante, o en el que ambos polipéptidos comprenden las mismas secuencias. La formación de complejos puede estar mediada por cualquier técnica adecuada, incluyendo mediante
5 dimerización/multimerización en un dominio de dimerización/multimerización, tal como los descritos en el presente documento o interacciones covalentes (tales como a través de un enlace disulfuro) (que en algunos contextos es parte de un dominio de dimerización, por ejemplo, un dominio de dimerización puede contener una secuencia de cremallera de leucinas y una cisteína). En otro modo de realización, una composición puede comprender polipéptidos y/o polinucleótidos de la invención, por ejemplo, una composición puede comprender una pluralidad de cualquiera de los polipéptidos descritos en el presente documento. Una composición que comprende un polinucleótido o polipéptido puede estar en forma de un kit o un artículo de fabricación (opcionalmente envasado con instrucciones, tampones, etc.).
También se contempla que se puedan preparar variantes polipeptídicas (y en particular variantes de anticuerpos).
15 Las variantes polipeptídicas pueden poseer modificaciones de secuencia (por ejemplo, sustituciones, deleciones y/o adiciones) en las posiciones deseadas en sus secuencias aminoacídicas con respecto a la secuencia aminoacídica natural. Los expertos en la técnica apreciarán que los cambios aminoacídicos pueden alterar los procesos postraduccionales del anticuerpo o polipéptido, tales como cambiar el número o posición de los sitios de glucosilación o alterar las características de anclaje a la membrana. En un modo de realización preferente, las variantes polipeptídicas y de anticuerpos son variantes de la región Fc.
Las variantes pueden tener misma actividad o alterada en comparación con un polipéptido o anticuerpo natural. Por ejemplo, puede ser deseable que la variante tenga la misma actividad, pero se modifique de una manera de modo que sea más estable o tenga una semivida más larga in vivo, por ejemplo, conjugando el anticuerpo con
25 seroalbúmina o un epítopo de unión a un receptor de rescate, como se describe, por ejemplo, en la patente de EE. UU. n.º 5.739.277. O, por ejemplo, puede ser deseable que un anticuerpo tenga una afinidad de unión incrementada a antígeno, pero la misma función efectora como anticuerpo natural, o puede ser deseable que un anticuerpo tenga la misma afinidad de unión a antígeno, pero una función efectora disminuida. La actividad puede se puede someter a prueba, por ejemplo, usando ensayos in vitro, tales como ensayos de ELISA, ensayos de resonancia de plasmón superficial, ensayos de unión de proteína radiomarcada (RIA) o ensayos de inmunoprecipitación.
Se pueden efectuar modificaciones sustanciales en la identidad inmunológica o función seleccionando modificaciones que difieren significativamente en su efecto de conservación de (a) la estructura de la cadena 35 principal del polipéptido en el área de la modificación, por ejemplo, como una conformación de lámina o hélice, (b) la carga o hidrofobicidad de la molécula en el sitio diana o (c) el volumen de la cadena lateral. También se puede emplear análisis de aminoácidos de barrido para identificar uno o más aminoácidos a lo largo de una secuencia contigua, por ejemplo, como se describe por Cunningham and Wells (1989) Science 244:1081-1085. Entre los aminoácidos de barrido preferentes están los aminoácidos neutros relativamente pequeños, tales como alanina, glicina, serina y cisteína. Entre este grupo, la alanina es típicamente un aminoácido de barrido preferente, porque es el aminoácido más común, con frecuencia se encuentra tanto en posiciones ocultas como expuestas, y porque elimina la cadena lateral más allá del carbono beta y es menos probable que altere la conformación de la cadena principal de la variante. Si la sustitución de alanina no produce cantidades adecuadas de variante, se puede usar un aminoácido isotérico. Adicionalmente, se puede sustituir cualquier residuo de cisteína no implicado en conservar la
45 propia conformación del anticuerpo o polipéptido, generalmente con serina, para mejorar la estabilidad oxidativa de la molécula y prevenir el entrecruzamiento atípico. Sin embargo, en determinadas circunstancias, particularmente cuando el anticuerpo es un fragmento de anticuerpo, tal como un fragmento Fv, se pueden añadir enlace(s) de cisteína al anticuerpo o polipéptido para mejorar su estabilidad.
Los polipéptidos de la presente invención pueden tener dominios Fc de variante. La modificación del dominio Fc normalmente da lugar a un fenotipo alterado, por ejemplo, semivida sérica alterada, estabilidad alterada, susceptibilidad alterada a enzimas celulares o función efectora alterada. Puede ser deseable modificar el anticuerpo
55 de la invención con respecto a la función efectora, por ejemplo, para incrementar la eficacia del anticuerpo en el tratamiento del cáncer. La reducción o eliminación de la función efectora es deseable en determinados casos, por ejemplo, en el caso de anticuerpos cuyo mecanismo de acción implica el bloqueo o antagonismo, pero no la muerte de las células que llevan un antígeno diana. Es generalmente deseable una función efectora incrementada al dirigirse a células indeseables, tales como células exógenas o tumorales, donde los FcγR se expresan en niveles bajos, por ejemplo, linfocitos B específicos de tumor con bajos niveles de FcγRIIB (por ejemplo, linfoma no hodgkiniano, LLC y linfoma de Burkitt). En dichos modos de realización, las moléculas de la invención con actividad de función efectora conferida o alterada son útiles para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad, trastorno o infección, donde se desea una eficacia potenciada de la actividad de función efectora.
65 En determinados modos de realización, las moléculas de la invención comprenden una o más modificaciones en los aminoácidos del dominio Fc, que reducen la afinidad y avidez de la región Fc y, de esta manera, la molécula de la
20
Tabla 4: información de unión detallada para las variantes de Fc ejemplares
- Secuencia de Fc
- CD16A V158 CD16A F158 CD32B Proporción de afinidades
- CD16A/CD32B
- V158
- F158
- Proporción de afinidades > 1
- Clase I: Unión incrementada a CD16; Unión disminuida a CD32B
- F243L
- 4,79 3,44 0,84 5,70 4,10
- F243L P247L D270E N421K
- 2,30 3,45 0,32 7,19 10,78
- F243LP247LN421K
- 1,89 1,71 0,17 11,12 10,06
- F243L R255L D270E P396L
- 1,75 1,64 0,38 4,61 4,32
- F243L D270E G316D R416G
- 1,50 1,34 0,20 7,50 6,70
- F243L D270E K392T P396L
- 3,16 2,44 0,44 7,18 5,55
- F243L D270E P396L Q419H
- 1,46 1,15 0,26 5,62 4,42
- F243L R292P
- 4,73 0,12 39,4
- F243L R292P
- 4 1,67 0,16 25 10,44
- F243L R292P P300L
- 6,69 2,3 0,32 20,9 7,19
- F243L R292P V305I
- 2,56 1,43 ND >25 >25
- F243L R292P V305I P396L
- 5,37 2,53 0,40 13,43 6,33
- P247LD270EN421K
- 1,89 2,46 0,58 3,26 4,24
- R255L D270E R292G P396L
- 1,39 1,30 0,65 2,14 2,00
- R255L D270E Y300L P396L
- 1,52 1,74 0,87 1,75 2,00
- R255L D270E P396L
- 1,34 1,65 0,87 1,54 1,90
- D270E
- 1,25 1,48 0,39 3,21 3,79
- D270E G316D R416G
- 2,18 2,49 0,78 2,79 3,19
- D270E K392T P396L
- 1,81 2,28 0,79 2,29 2,89
- D270E P396L
- 1,38 1,65 0,89 1,55 1,85
- D270E P396L G316D R416G
- 1,22 1,07 1,14
- D270E P396L Q419H
- 1,64 2,00 0,68 2,41 2,94
- V284M R292P K370N
- 1,14 1,37 0,37 3,1 3,7
- R292G
- 1,54 0,25 6,2
- R292P
- 2,90 0,25 11,60
- R292P V305I
- 1,32 1,28 0,37 3,6 3,46
- Clase II: Unión disminuida a CD16; Unión ampliamente disminuida a CD32B
- R292P
- 0,64 0,25 2,56
- R292P F243L
- 0,6 0,12 5,00
- Clase III: Unión incrementada a CD16; Unión invariable a CD32B
- F243I R292P Y300L V305I P396L
- 10,9 3,12 1,05 10,4 2,97
24
- Secuencia de Fc
- CD16A V158 CD16A F158 CD32B Proporción de afinidades
- CD16A/CD32B
- V158
- F158
- F243L R292P Y300L P396L
- 10,06 5,62 1,07 9,40 5,25
- R292P V305I P396L
- 1,85 1,90 0,92 2,01 2,07
- Clase IV: Unión ampliamente incrementada a CD16; Unión incrementada a CD32B
- F243L R292P Y300L V305I P396L
- 10,06 8,25 1,38 7,29 5,98
- D270E G316D P396L R416G
- 1,22 1,07 1,14
- Proporción de afinidades < 1
- Clase V: Unión invariable a CD16; Unión incrementada a CD32B
- R255L P396L
- 1,09 2,22 0,49
- Y300L
- 1,01 1,18 0,99
- Clase VI: Unión incrementada a CD16; Unión ampliamente incrementada a CD32B
- F243L P396L
- 1,49 1,60 2,22 0,67 0,72
- P247L N421K
- 1,29 1,73 2,00 0,65 0,87
- R255L P396L
- 1,39 2,22 0,49 0,63
- R292P V305I
- 1,59 2,11 2,67 0,60 0,79
- K392T P396L
- 1,49 1,81 2,35 0,63 0,77
- P396L
- 1,27 1,73 2,58 0,49 0,67
- P396L Q419H
- 1,19 1,19 1,33 0,89 0,89
- Clase VII: Unión disminuida a CD16; Unión invariable / incrementada a CD32B
- D270E G316D P396L R416G
- 0,94 1,07 0,88
En otros modos de realización, las moléculas comprenden una región Fc de variante que tiene una o más sustituciones aminoacídicas, alterando las sustituciones (con respecto a una región Fc natural) la unión de la región Fc de variante, por ejemplo, potenciando la unión a un FcγR de activación (tal como FcγRIIA o FcγRIIIA) y/o 5 reduciendo la unión a un FcγR de inhibición (tal como FcγRIIB). Se generaron mediante ingeniería diversas mutaciones de Fc que tenían uno o más cambios aminoacídicos y se analizaron mediante resonancia de plasmón superficial para koff, como se muestra en la tabla 5. Se determinaron las constantes de velocidad de disociación para unir los diversos FcγR mediante análisis BIAcore y se compararon directamente con las del Fc natural, con la proporción (x = koff natural/ koff mutante) indicada en las columnas de la derecha de la tabla 5 con respecto a cada
10 FcγR sometido a prueba.
Tabla 4: comparación de koff de mutantes de Fc con respecto a Fc natural
- M
- Cambio(s) aminoacídico(s) CD16AV CD16AF CD32AH CD32B
- Un aminoácido
- 1
- F243L 4,8 3,4 0,6 0,8
- 2
- D270 E 1,3 1,5 2,2 0,4
- 3
- R292 P 2,4 1,6 0,7 0,3
- 4
- S298N nd nd nt 0,2
25
- M
- Cambio(s) aminoacídico(s) CD16AV CD16AF CD32AH CD32B
- 5
- Y300L 1,0 1,2 2,9 1,2
- 6
- V305 I 0,9 0,6 1,3 1,2
- 7
- A330V 0,6 1 2 0,4 0,3
- 8
- P396L 1,3 1,7 1,6 2,6
- Dos aminoácidos
- 9
- F243L P396L 2,2 2,0 1,5 1,6
- 10
- F243L R292 P 4,0 1,7 0,5 0,2
- 11
- R292 P V305 I 1,3 1,3 0,8 0,4
- Tres aminoácidos
- 12
- F243L R292 P Y300L 7,4 4,6 1,0 0,6
- 13
- F243L R292 P V305 I 2,6 1,4 0,2 0,1
- 14
- F243L R292 P P396L 6,3 3,4 1,4 0,4
- 15
- R292 P V305 I P396L 1,9 1,9 1,5 0,9
- Cuatro aminoácidos
- 16
- F243L R292 P Y300L P396L 10,1 5,6 1,7 1,1
- 17
- F243L R292 P V305 I P396L 4,0 2,3 0,8 0,4
- Cinco aminoácidos
- 18
- F243L R292 P Y300L V305 I P396L 10,1 8,3 3,2 1,4
- Abreviaturas: M, número de mutante; nd, unión no detectable; nt, no sometido a prueba. Los valores con una diferencia ≥ 80 % (≥ 0,8 veces) del natural en cualquier dirección figuran en negrita. El sombreado denota mutantes de Fc identificados directamente mediante expresión en la superficie de levaduras; todos los demás mutantes se construyeron mediante mutagénesis de sitio dirigido.
También hay extensa orientación en la técnica de tecnologías para la ingeniería de anticuerpos relativa a las modificaciones deseables. Las modificaciones ejemplares que pueden ser deseables en determinadas circunstancias se enumeran a continuación:
5 En un modo de realización específico, en regiones Fc de variante, cualquier modificación aminoacídica (por ejemplo, sustituciones) en cualquiera de las posiciones 235, 240, 241, 243, 244, 247, 262, 263, 269, 298, 328 o 330 y preferentemente uno o más de los siguientes residuos: A240, 1240, L241, L243, H244, N298, 1328 o V330. En un modo de realización específico diferente, en regiones Fc de variante, cualquier modificación aminoacídica (por
10 ejemplo, sustituciones) en cualquiera de las posiciones 268, 269, 270, 272, 276, 278, 283, 285, 286, 289, 292, 293, 301, 303, 305, 307, 309, 331, 333, 334, 335, 337, 338, 340, 360, 373, 376, 416, 419, 430, 434, 435, 437, 438 o 439 y preferentemente uno o más de los siguientes residuos: H280, Q280, Y280, G290, S290, T290, Y290, N294, K295, P296, D298, N298, P298, V298,1300 o L300.
15 En un modo de realización preferente, en regiones Fc de variante que se unen a un FcγR con una afinidad alterada, cualquier modificación aminoacídica (por ejemplo, sustituciones) en cualquiera de las posiciones 255, 256, 258, 267, 268, 269, 270, 272, 276, 278, 280, 283, 285, 286, 289, 290, 292, 293, 294, 295, 296, 298, 300, 301, 303, 305, 307, 309, 312, 320, 322, 326, 329, 330, 332, 331, 333, 334, 335, 337, 338, 339, 340, 359, 360, 373, 376, 416, 419, 430, 434, 435, 437, 438 o 439. Preferentemente, la región Fc de variante tiene cualquiera de los siguientes residuos:
26
- 12
- F241L / V262I 65 S239D / N297D / I332E / A330Y / F241S / F243H / V262T / V264T
- 13
- F241R / F243Q / V262T / V264R 66 S239D / N297D / I332E / K326E
- 14
- F241R / F243Q / V262T / V264R / I332E 67 S239D / N297D / I332E / L235D
- 15
- F241W / F243W / V262A / V264A 68 S239D / S298A / I332E
- 16
- F241Y / F243Y / V262T / V264T 69 S239D / V264I / A330L / I332E
- 17
- F241Y / F243Y / V262T / V264T / N297D / I332E 70 S239D / V264I / I332E
- 18
- F243L / V262I / V264W 71 S239D / V264I / S298A / I332E
- 19
- P243L / V264I 72 S239E / D265N
- 20
- L328D / I332E 73 S239E / D265Q
- 21
- L328E / I332E 74 S239E / I332D
- 22
- L328H / I332E 75 S239E / I332E
- 23
- L328I / I332E 76 S239E / I332N
- 24
- L328M / I332E 77 S239E / I332Q
- 25
- L328N / I332E 78 S239E / N297D / I332E
- 26
- L328Q / I332E 79 S239E / V264I / A330Y /1332 E
- 27
- L328T / I332E 80 S239E / V264I / I332E
- 28
- L328V / I332E 81 S239E / V264I / S298A / A330Y / I332E
- 29
- N297D / A330Y / I332E 82 S239N / A330L / I332E
- 30
- N297D / I332E 83 S239N / A330Y / I332E
- 31
- N297D / I332E / S239D / A330L 84 S239N / I332D
- 32
- N297D / S298A / A330Y /1 332E 85 S239N / I332E
- 33
- N297D / T299L / I332E 86 S239N / I332N
- 34
- N297D / T299F / I332E / N297D / T299H / 87 S239N / I332Q
- 35
- N297D / T299I / I332E 88 S239N1S298A / I332E
- 36
- N297D / T299L / I332E 89 S239Q / I332D
- 37
- N297D / T299V / I332E 90 S239Q / I332E
- 38
- N297E / I332E 91 S239Q / I332N
- 39
- N297S / I332E 92 S239Q / I332Q
- 40
- P230A / E233D / I332E 93 S239Q / V264I / I332E
- 41
- P244H / P245A / P247V 94 S298A / I332E
- 42
- S239D / A330L / I332E 95 V264E / N297D / I332E
- 43
- S239D / A330Y / I332E 96 V264I / A330L / I332E
- 44
- S239D / A330Y / I332E / K326E 97 V264I / A330Y / I332E
- 45
- S239D / A330Y / I332E / K326T 98 V264I / I332E
- 46
- S239D / A330Y / I332E / L234I 99 V264I / S298A / I332E
- 47
- S239D / A330Y / I332E / L235D 100 Y296D / N297D / I332E
- 48
- S239D / A330Y / I332E / V240I 101 Y296E / N297D / I332E
- 49
- S239D / A330Y / I332E / V264T 102 Y296H / N297D / I332E
- 50
- S239D / A330Y / I332E / V266I 103 Y296N / N297D / I332E
- 51
- S239D / D265F /N297D / I332E 104 Y296Q / N297I / I332E
- 52
- S239D / D265H / N297D / I332E 105 Y296T / N297D / I332E.
- 53
- S239D / D265I / N297D / I332E
La función efectora se puede modificar mediante técnicas, tales como las descritas en la técnica de tecnologías para la ingeniería de anticuerpos, o mediante otros medios. Por ejemplo, se puede introducir un residuo(s) de cisteína en la región Fc, permitiendo así la formación de enlaces disulfuro intercatenarios en esta región, dando como resultado 5 la generación de un anticuerpo homodimérico que puede tener capacidad de internalización mejorada y/o muerte celular mediada por el complemento y ADCC incrementadas. Véase Caron et al. (1992) J. Exp Med. 176:1191-1195; y B. Shopes (1992) J. Immunol. 148:2918-2922. Los anticuerpos homodiméricos con actividad antitumoral mejorada también se pueden preparar usando reticuladores heterobifuncionales, como se describe en Wolff et al. (1993) Cancer Research 53:2560-2565. Alternativamente, se puede generar mediante ingeniería un anticuerpo que tenga 10 regiones Fc duales y así tenga lisis por el complemento potenciada y capacidades de ADCC. Stevenson et al. (1989) Anti-Cancer Drug Design 3:219-230.
B2. Modificaciones de secuencia
29
allá de la proporcionada por la unión extracelular, que es susceptible a aclaramiento por el entorno enzimático extracelular acoplado con un aclaramiento circulatorio.
También se pueden detectar proteínas de BCR usando procedimientos de inmunoanálisis y los anticuerpos de la
5 invención. Por ejemplo, los procedimientos estándar incluyen radioinmunoanálisis, procedimientos inmunocromatográficos, inmunoanálisis de tipo sándwich (incluyendo ELISA), ensayos de inmunofluorescencia, inmunoelectrotransferencia, cromatografía de afinidad (ligando de afinidad unido a una fase sólida) y detección in situ con anticuerpos marcados.
10 Una vez descrita generalmente la invención, se entenderá más fácilmente la misma a través de la referencia a los siguientes ejemplos, que se proporcionan a modo de ilustración y no se pretende que sean limitantes de la presente invención, a menos que se especifique.
15
Se realizaron ELISA como sigue: Se recubrió 50 µl/pocillo de 0,5 µg/ml de sBCRC-Fc (“BCRC” se refiere al complejo BCR) en una placa Maxisorp de 96 pocillos en tampón carbonato a 4 °C durante la noche. La placa se lavó tres 20 veces con PBS-T (PBS, Tween 20 al 0,1 %) y entonces se bloqueó con BSA al 0,5 % en PBS-T durante 30 minutos a temperatura ambiente antes de someter a prueba los anticuerpos. Las variantes de anticuerpos se diluyeron en una serie de diluciones de dos veces partiendo de 0,15 µg/ml, y se añadieron a 50 µl/pocillo a la placa que contenía el sBCRC-Fc. La placa se incubó a temperatura ambiente durante 1 hora. Tras lavar tres veces con PBS-T, se añadió a la placa 50 µl/pocillo de F(ab')2 de anti-IgG humana de cabra F(ab')2 conjugada con peroxidasa de rábano
25 picante (HRP) diluida 1:10.000 (Jackson ImmunoResearch). La placa se incubó a temperatura ambiente durante 1 hora. La placa se lavó tres veces con PBS-T y se reveló con 80 µl/pocillo de sustrato de TMB. Tras 5 minutos de incubación, se detuvo la reacción mediante 40 µl/pocillo de H2SO4 al 1 %. Se leyó la OD450 nm usando un lector de placas de 96 pocillos y el software SOFTmax. La lectura se representó usando el software GraphPadPrism 3.03.
30 Se realizaron tres ELISA diferentes de acuerdo con el protocolo expuesto anteriormente. El primer ELISA examinó la unión de anticuerpos que tenían diversas cadenas ligeras, incluyendo los anticuerpos chBCC2, hBCC, hLc-2/chHc, hLc-3/chHc, hLc-4/chHc y hLc-1/chHc. Los resultados se muestran en la figura 4. El segundo ELISA examinó la unión de anticuerpos que tenían diversas cadenas pesadas, incluyendo los anticuerpos chLc/hHc-1, chLc/hHc-2, chLc/hHc-3, chLc/hHc-4, chLc/hHc-5, chLc/hHc-6, chBCC2 y hBCC. Para el anticuerpo chLc/hHc-6, se usó solo
35 medio como control negativo en lugar de una dilución de 0,019 µg/ml. Los resultados se muestran en la figura 5. El tercer ELISA examinó la unión de anticuerpos que tenían varias cadenas ligeras y pesadas, incluyendo hLc-4/hHc-2, hLc-4/hHc-7, hLc-4/hHc-8, hLc6/hHc-2, hLc-6/hHc-7, hLc-6/hHc-8, chBCC1 y chBCC2. Se proporciona una descripción de anticuerpos sometidos a prueba en la tabla 6.
40 TABLA 6
- Designación del anticuerpo
- Región variable de la cadena ligera Región variable de la cadena pesada
- Nombre
- SEQ ID NO Nombre SEQ ID NO
- chBCC1
- VL de chBCC1 37 VH de chBCC1 38
- chLc/hHc-1
- VL de chBCC1 37 VH-1 de hBCC 22
- chLc/hHc-2
- VL de chBCC1 37 VH-2 de hBCC 24
- chLc/hHc-3
- VL de chBCC1 37 VH-3 de hBCC 26
- chLc/hHc-4
- VL de chBCC1 37 VH-4 de hBCC 28
- chLc/hHc-5
- VL de chBCC1 37 VH-5 de hBCC 30
- chLc/hHc-6
- VL de chBCC1 37 VH-6 de hBCC 32
- hLc-1/chHc
- VL-1 de hBCC 10 VH de chBCC1 38
- hLc-2/chHc
- VL-2 de hBCC 12 VH de chBCC1 38
- hLc-3/chHc
- VL-3 de hBCC 14 VH de chBCC1 38
- hLc-4/chHc
- VL-4 de hBCC 16 VH de chBCC1 38
- hLc-4/hHc-2
- VL-4 de hBCC 16 VH-2 de hBCC 24
- hLc-4/hHc-7
- VL-4 de hBCC 16 VH-7 de hBCC 34
- hLc-4/hHc-8
- VL-4 de hBCC 16 VH-8 de hBCC 36
- hLc6/hHc-2
- VL-6 de hBCC 20 VH-2 de hBCC 24
- hLc-6/hHc-7
- VL-6 de hBCC 20 VH-7 de hBCC 34
47
Declaraciones (únicamente con fines de divulgación).
Declaración 1. Un polipéptido que se une al complejo BCR humano, en el que dicho polipéptido comprende la 5 secuencia aminoacídica de una región variable de cadena ligera de inmunoglobulina (VL) que es una variante humanizada de VL de BCC que comprende:
(A) una modificación en el residuo de Kabat 37; 10 (B) una modificación en el residuo de Kabat 45; o
(C) ambas (A) y (B).
Declaración 2. El polipéptido de la declaración 1, en el que dicha variante humanizada de VL de BCC tiene: 15
- (A)
- una sustitución de leucina en el residuo de Kabat 37;
- (B)
- una sustitución de lisina o asparagina en el residuo de Kabat 45; o
20 (C) ambas (A) y (B).
Declaración 3. El polipéptido de la declaración 1, en el que dicha VL tiene una leucina en el residuo de Kabat 37 y una lisina en el residuo de Kabat 45.
25 Declaración 4. El polipéptido de la declaración 1, en el que dicha VL tiene una leucina en el residuo de Kabat 37 y una asparagina en el residuo de Kabat 45.
Declaración 5. El polipéptido de la declaración 1, en el que dicho polipéptido comprende una secuencia aminoacídica seleccionada del grupo que consiste en: SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 30 16, SEQ ID NO: 18, y SEQ ID NO: 20.
Declaración 6. Un polipéptido que se une al complejo BCR humano, en el que dicho polipéptido comprende la secuencia aminoacídica de una región variable de cadena pesada de inmunoglobulina (VH) que es una variante humanizada de VH de BCC que comprende una modificación de uno o más de los residuos de Kabat 48, 62, 66, 67,
35 68, 69, 70, 71 y 73.
Declaración 7. El polipéptido de la declaración 6, en el que dicha variante humanizada de VH de BCC comprende una o más modificaciones seleccionadas del grupo que consiste en:
40 (A) una sustitución de isoleucina en el residuo de Kabat 48;
(B) una sustitución de lisina en el residuo de Kabat 62;
- (C)
- una sustitución de lisina en el residuo de Kabat 66; 45
(D) una sustitución de alanina en el residuo de Kabat 67;
- (E)
- una sustitución de leucina en el residuo de Kabat 69; 50 (F) una sustitución de valina en el residuo de Kabat 71; y
(G) una sustitución de lisina en el residuo de Kabat 73.
Declaración 8. El polipéptido de la declaración 7, en el que dicho polipéptido comprende una secuencia 55 aminoacídica seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34, y SEQ ID NO: 36.
Declaración 9. El polipéptido de cualquiera de las declaraciones 1-8, en el que dicho polipéptido es un anticuerpo monocatenario o un diacuerpo. 60 Declaración 10. Un polipéptido que comprende al menos dos dominios variables de anticuerpos:
(I) en el que el primero de dichos dominios variables de anticuerpos es un dominio variable de cadena ligera (VL) que es una variante humanizada de VL de BCC que comprende:
48
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---|---|---|---|---|
US8946387B2 (en) | 2002-08-14 | 2015-02-03 | Macrogenics, Inc. | FcγRIIB specific antibodies and methods of use thereof |
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WO2008002933A2 (en) | 2006-06-26 | 2008-01-03 | Macrogenics, Inc. | Combination of fcgammariib antibodies and cd20-specific antibodies and methods of use thereof |
WO2008140603A2 (en) | 2006-12-08 | 2008-11-20 | Macrogenics, Inc. | METHODS FOR THE TREATMENT OF DISEASE USING IMMUNOGLOBULINS HAVING FC REGIONS WITH ALTERED AFFINITIES FOR FCγR ACTIVATING AND FCγR INHIBITING |
WO2009151717A2 (en) | 2008-04-02 | 2009-12-17 | Macrogenics, Inc. | Bcr-complex-specific antibodies and methods of using same |
CA2720368C (en) | 2008-04-02 | 2017-08-22 | Macrogenics, Inc. | Her2/neu-specific antibodies and methods of using same |
WO2011044368A1 (en) | 2009-10-07 | 2011-04-14 | Macrogenics, Inc. | Fc region-containing polypeptides that exhibit improved effector function due to alterations of the extent of fucosylation, and methods for their use |
CA2791658C (en) | 2010-03-04 | 2019-10-01 | Macrogenics, Inc. | Antibodies reactive with b7-h3, immunologically active fragments thereof and uses thereof |
US8802091B2 (en) | 2010-03-04 | 2014-08-12 | Macrogenics, Inc. | Antibodies reactive with B7-H3 and uses thereof |
DE102011006809A1 (de) * | 2011-04-05 | 2012-10-11 | Freistaat Bayern vertreten durch die Julius-Maximilians-Universität Würzburg | Verwendung eines Mittels aus Antikörpern und/oder Insulin-like growth factor-Antagonisten |
US9487587B2 (en) | 2013-03-05 | 2016-11-08 | Macrogenics, Inc. | Bispecific molecules that are immunoreactive with immune effector cells of a companion animal that express an activating receptor and cells that express B7-H3 and uses thereof |
US10430424B2 (en) * | 2013-10-30 | 2019-10-01 | Entit Software Llc | Parameter suggestion based on user activity |
GB201412659D0 (en) | 2014-07-16 | 2014-08-27 | Ucb Biopharma Sprl | Molecules |
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US10588986B2 (en) * | 2015-09-28 | 2020-03-17 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Biofunctionalized nanoparticles and uses thereof in adoptive cell therapy |
SG11201808979UA (en) | 2016-04-15 | 2018-11-29 | Macrogenics Inc | Novel b7-h3 binding molecules, antibody drug conjugates thereof and methods of use thereof |
AU2018224094A1 (en) | 2017-02-24 | 2019-09-19 | Macrogenics, Inc. | Bispecific binding molecules that are capable of binding CD137 and tumor antigens, and uses thereof |
AU2018385409A1 (en) | 2017-12-12 | 2020-07-02 | Macrogenics Inc. | Bispecific CD 16-binding molecules and their use in the treatment of disease |
JP7337079B2 (ja) | 2018-02-15 | 2023-09-01 | マクロジェニクス,インコーポレーテッド | 変異型cd3結合ドメイン、及び疾患の治療のための併用療法におけるその使用 |
WO2019182910A1 (en) * | 2018-03-19 | 2019-09-26 | Elwha Llc | Compositions and methods for modified b cells expressing reassigned biological agents |
CN108693144B (zh) * | 2018-04-28 | 2021-02-09 | 天津大学 | 基于sprm技术进行复用性单细胞蛋白质组学监测方法 |
US20220213187A1 (en) * | 2019-05-08 | 2022-07-07 | Agilvax Inc. | Compositions and methods related to xct antibodies |
CN111423515A (zh) * | 2020-03-23 | 2020-07-17 | 倍而达药业(苏州)有限公司 | 一种cd20/cd47双特异性抗体及应用 |
WO2023122798A2 (en) * | 2021-12-23 | 2023-06-29 | Provention Bio, Inc. | Methods and compositions for treating barth syndrome |
Family Cites Families (241)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1510607A (en) | 1924-10-07 | Airship and glider | ||
US1905108A (en) | 1929-06-15 | 1933-04-25 | Koppers Co Delaware | Distillation of gas liquor |
US4179337A (en) | 1973-07-20 | 1979-12-18 | Davis Frank F | Non-immunogenic polypeptides |
US4235871A (en) | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
US4347935A (en) | 1979-05-16 | 1982-09-07 | The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy | Method and apparatus for electrostatically sorting biological cells |
US4376110A (en) | 1980-08-04 | 1983-03-08 | Hybritech, Incorporated | Immunometric assays using monoclonal antibodies |
US4366241A (en) | 1980-08-07 | 1982-12-28 | Syva Company | Concentrating zone method in heterogeneous immunoassays |
US4517288A (en) | 1981-01-23 | 1985-05-14 | American Hospital Supply Corp. | Solid phase system for ligand assay |
US4501728A (en) | 1983-01-06 | 1985-02-26 | Technology Unlimited, Inc. | Masking of liposomes from RES recognition |
US4603044A (en) | 1983-01-06 | 1986-07-29 | Technology Unlimited, Inc. | Hepatocyte Directed Vesicle delivery system |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4752601A (en) | 1983-08-12 | 1988-06-21 | Immunetech Pharmaceuticals | Method of blocking immune complex binding to immunoglobulin FC receptors |
US6054561A (en) | 1984-02-08 | 2000-04-25 | Chiron Corporation | Antigen-binding sites of antibody molecules specific for cancer antigens |
US5807715A (en) | 1984-08-27 | 1998-09-15 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and transformed mammalian lymphocyte cells for producing functional antigen-binding protein including chimeric immunoglobulin |
US4980286A (en) | 1985-07-05 | 1990-12-25 | Whitehead Institute For Biomedical Research | In vivo introduction and expression of foreign genetic material in epithelial cells |
CA1291031C (en) | 1985-12-23 | 1991-10-22 | Nikolaas C.J. De Jaeger | Method for the detection of specific binding agents and their correspondingbindable substances |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US6548640B1 (en) | 1986-03-27 | 2003-04-15 | Btg International Limited | Altered antibodies |
US5985599A (en) | 1986-05-29 | 1999-11-16 | The Austin Research Institute | FC receptor for immunoglobulin |
US4954617A (en) | 1986-07-07 | 1990-09-04 | Trustees Of Dartmouth College | Monoclonal antibodies to FC receptors for immunoglobulin G on human mononuclear phagocytes |
US4837028A (en) | 1986-12-24 | 1989-06-06 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
WO1988007089A1 (en) | 1987-03-18 | 1988-09-22 | Medical Research Council | Altered antibodies |
JP3095168B2 (ja) | 1988-02-05 | 2000-10-03 | エル. モリソン,シェリー | ドメイン‐変性不変部を有する抗体 |
FR2626882B1 (fr) | 1988-02-08 | 1991-11-08 | Ire Celltarg Sa | Conjugues de derives de vinca comportant une chaine detergente en position c-3 |
US4861579A (en) | 1988-03-17 | 1989-08-29 | American Cyanamid Company | Suppression of B-lymphocytes in mammals by administration of anti-B-lymphocyte antibodies |
EP0449828A1 (en) | 1988-05-27 | 1991-10-09 | Schering Biotech Corporation | HUMAN Fc$g(g) RECEPTOR III |
US5169933A (en) | 1988-08-15 | 1992-12-08 | Neorx Corporation | Covalently-linked complexes and methods for enhanced cytotoxicity and imaging |
US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
JP3771253B2 (ja) | 1988-09-02 | 2006-04-26 | ダイアックス コープ. | 新規な結合タンパク質の生成と選択 |
US5576184A (en) | 1988-09-06 | 1996-11-19 | Xoma Corporation | Production of chimeric mouse-human antibodies with specificity to human tumor antigens |
DE68928427T2 (de) | 1988-09-15 | 1998-06-04 | Univ Columbia | Antikörper mit modifiziertem Kohlenhydratgehalt und Verfahren zur Herstellung und Verwendung |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US4957773A (en) | 1989-02-13 | 1990-09-18 | Syracuse University | Deposition of boron-containing films from decaborane |
US5116964A (en) | 1989-02-23 | 1992-05-26 | Genentech, Inc. | Hybrid immunoglobulins |
GB8916400D0 (en) | 1989-07-18 | 1989-09-06 | Dynal As | Modified igg3 |
US5436146A (en) | 1989-09-07 | 1995-07-25 | The Trustees Of Princeton University | Helper-free stocks of recombinant adeno-associated virus vectors |
WO1991010737A1 (en) | 1990-01-11 | 1991-07-25 | Molecular Affinities Corporation | Production of antibodies using gene libraries |
US5780225A (en) | 1990-01-12 | 1998-07-14 | Stratagene | Method for generating libaries of antibody genes comprising amplification of diverse antibody DNAs and methods for using these libraries for the production of diverse antigen combining molecules |
US5427908A (en) | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
FI85768C (fi) | 1990-07-04 | 1992-05-25 | Valtion Teknillinen | Foerfarande foer utfoerning av ytplasmonresonansmaetning samt i foerfarandet anvaendbar givare. |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5698426A (en) | 1990-09-28 | 1997-12-16 | Ixsys, Incorporated | Surface expression libraries of heteromeric receptors |
AU660629B2 (en) | 1990-10-01 | 1995-07-06 | University Of Connecticut, The | Targeting viruses and cells for selective internalization by cells |
US5364930A (en) | 1990-10-16 | 1994-11-15 | Northwestern University | Synthetic C1q peptide fragments |
EP0564531B1 (en) | 1990-12-03 | 1998-03-25 | Genentech, Inc. | Enrichment method for variant proteins with altered binding properties |
GB9105245D0 (en) | 1991-03-12 | 1991-04-24 | Lynxvale Ltd | Binding molecules |
EP0580737B1 (en) | 1991-04-10 | 2004-06-16 | The Scripps Research Institute | Heterodimeric receptor libraries using phagemids |
ATE199647T1 (de) | 1991-05-14 | 2001-03-15 | Univ Connecticut | Gerichtete abgabe von genen, die immunogene proteine kodieren |
WO1992022635A1 (en) | 1991-06-05 | 1992-12-23 | University Of Connecticut | Targeted delivery of genes encoding secretory proteins |
DE69110032T2 (de) | 1991-06-08 | 1995-12-21 | Hewlett Packard Gmbh | Verfahren und Gerät zur Feststellung und/oder Konzentrationsbestimmung von Biomolekülen. |
US6800738B1 (en) | 1991-06-14 | 2004-10-05 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
WO1994004679A1 (en) | 1991-06-14 | 1994-03-03 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
US5637481A (en) | 1993-02-01 | 1997-06-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Expression vectors encoding bispecific fusion proteins and methods of producing biologically active bispecific fusion proteins in a mammalian cell |
US5223408A (en) | 1991-07-11 | 1993-06-29 | Genentech, Inc. | Method for making variant secreted proteins with altered properties |
GB9115364D0 (en) | 1991-07-16 | 1991-08-28 | Wellcome Found | Antibody |
AU669124B2 (en) | 1991-09-18 | 1996-05-30 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Process for producing humanized chimera antibody |
US5565332A (en) | 1991-09-23 | 1996-10-15 | Medical Research Council | Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach |
AU2605592A (en) | 1991-10-15 | 1993-04-22 | Atrix Laboratories, Inc. | Polymeric compositions useful as controlled release implants |
WO1993008829A1 (en) | 1991-11-04 | 1993-05-13 | The Regents Of The University Of California | Compositions that mediate killing of hiv-infected cells |
ES2227512T3 (es) | 1991-12-02 | 2005-04-01 | Medical Research Council | Produccion de anticuerpos contra auto-antigenos a partir de repertorios de segmentos de anticuerpos fijados en un fago. |
AU3434393A (en) | 1992-01-17 | 1993-08-03 | Regents Of The University Of Michigan, The | Targeted virus |
US5733743A (en) | 1992-03-24 | 1998-03-31 | Cambridge Antibody Technology Limited | Methods for producing members of specific binding pairs |
EP0633943A4 (en) | 1992-04-03 | 1997-05-02 | Alexander T Young | GENTHERAPY USING TARGETED VIRAL VECTORS. |
WO1993022332A2 (en) | 1992-04-24 | 1993-11-11 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Recombinant production of immunoglobulin-like domains in prokaryotic cells |
WO1994008598A1 (en) | 1992-10-09 | 1994-04-28 | Advanced Tissue Sciences, Inc. | Liver reserve cells |
US5736137A (en) | 1992-11-13 | 1998-04-07 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma |
GB9225453D0 (en) | 1992-12-04 | 1993-01-27 | Medical Res Council | Binding proteins |
EP0682710B1 (en) | 1993-02-10 | 2003-10-29 | Unilever Plc | Isolation process using immobilized proteins with specific binding capacities |
US5877396A (en) | 1993-04-23 | 1999-03-02 | Sloan Kettering Institute For Cancer Research | Mice mutant for functional Fc receptors and method of treating autoimmune diseases |
US5885573A (en) | 1993-06-01 | 1999-03-23 | Arch Development Corporation | Methods and materials for modulation of the immunosuppressive activity and toxicity of monoclonal antibodies |
US6180377B1 (en) | 1993-06-16 | 2001-01-30 | Celltech Therapeutics Limited | Humanized antibodies |
EP0714409A1 (en) | 1993-06-16 | 1996-06-05 | Celltech Therapeutics Limited | Antibodies |
EP0711303B2 (en) | 1993-07-30 | 2009-06-10 | Affymax, Inc. | Biotinylation of proteins |
US5483469A (en) | 1993-08-02 | 1996-01-09 | The Regents Of The University Of California | Multiple sort flow cytometer |
US5464581A (en) | 1993-08-02 | 1995-11-07 | The Regents Of The University Of California | Flow cytometer |
GB9316989D0 (en) | 1993-08-16 | 1993-09-29 | Lynxvale Ltd | Binding molecules |
DK0730470T3 (da) | 1993-11-10 | 2002-06-03 | Enzon Inc | Forbedrede interferonpolymerkonjugater |
WO1995015982A2 (en) | 1993-12-08 | 1995-06-15 | Genzyme Corporation | Process for generating specific antibodies |
PT1231268E (pt) | 1994-01-31 | 2005-11-30 | Univ Boston | Bancos de anticorpos policlonais |
US5532159A (en) | 1994-04-01 | 1996-07-02 | The Ohio State University | Monoclonal antibody to canine placental oncofetal protein for detecting cancer |
US5516637A (en) | 1994-06-10 | 1996-05-14 | Dade International Inc. | Method involving display of protein binding pairs on the surface of bacterial pili and bacteriophage |
US6132764A (en) | 1994-08-05 | 2000-10-17 | Targesome, Inc. | Targeted polymerized liposome diagnostic and treatment agents |
US5643796A (en) | 1994-10-14 | 1997-07-01 | University Of Washington | System for sensing droplet formation time delay in a flow cytometer |
US5602039A (en) | 1994-10-14 | 1997-02-11 | The University Of Washington | Flow cytometer jet monitor system |
US6019968A (en) | 1995-04-14 | 2000-02-01 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use |
US5739277A (en) | 1995-04-14 | 1998-04-14 | Genentech Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
US6410690B1 (en) | 1995-06-07 | 2002-06-25 | Medarex, Inc. | Therapeutic compounds comprised of anti-Fc receptor antibodies |
US6265150B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-07-24 | Becton Dickinson & Company | Phage antibodies |
US5736152A (en) | 1995-10-27 | 1998-04-07 | Atrix Laboratories, Inc. | Non-polymeric sustained release delivery system |
JP2978435B2 (ja) | 1996-01-24 | 1999-11-15 | チッソ株式会社 | アクリロキシプロピルシランの製造方法 |
US6750334B1 (en) | 1996-02-02 | 2004-06-15 | Repligen Corporation | CTLA4-immunoglobulin fusion proteins having modified effector functions and uses therefor |
WO1997034631A1 (en) | 1996-03-18 | 1997-09-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobin-like domains with increased half lives |
US5834597A (en) | 1996-05-20 | 1998-11-10 | Protein Design Labs, Inc. | Mutated nonactivating IgG2 domains and anti CD3 antibodies incorporating the same |
US6699658B1 (en) | 1996-05-31 | 2004-03-02 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Yeast cell surface display of proteins and uses thereof |
US6300065B1 (en) | 1996-05-31 | 2001-10-09 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Yeast cell surface display of proteins and uses thereof |
AU3968897A (en) | 1996-08-02 | 1998-02-25 | Bristol-Myers Squibb Company | A method for inhibiting immunoglobulin-induced toxicity resulting from the use of immunoglobulins in therapy and in vivo diagnosis |
US6025485A (en) | 1997-02-14 | 2000-02-15 | Arcaris, Inc. | Methods and compositions for peptide libraries displayed on light-emitting scaffolds |
US6339069B1 (en) | 1996-10-15 | 2002-01-15 | Elan Pharmaceuticalstechnologies, Inc. | Peptide-lipid conjugates, liposomes and lipsomal drug delivery |
GB9623820D0 (en) | 1996-11-16 | 1997-01-08 | Secr Defence | Surface plasma resonance sensor |
WO1998023289A1 (en) | 1996-11-27 | 1998-06-04 | The General Hospital Corporation | MODULATION OF IgG BINDING TO FcRn |
JP2001512438A (ja) | 1997-02-11 | 2001-08-21 | イムノメディクス,インコーポレイテッド | αガラクトシルエピトープで標識された抗体による免疫応答の刺激 |
US6277375B1 (en) | 1997-03-03 | 2001-08-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobulin-like domains with increased half-lives |
US20030207346A1 (en) | 1997-05-02 | 2003-11-06 | William R. Arathoon | Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components |
DE19721700C1 (de) | 1997-05-23 | 1998-11-19 | Deutsches Krebsforsch | Mutierter OKT3-Antikörper |
WO1999019362A1 (en) | 1997-10-15 | 1999-04-22 | Medarex, Inc. | BISPECIFIC MOLECULES DIRECTED TO TUMOR ASSOCIATED GLYCOPROTEIN-72 AND Fc RECEPTOR |
CA2248971A1 (en) | 1997-10-31 | 1999-04-30 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | .beta.1, 3-n-acetylglucosaminyltransferase, dna encoding it and its use |
EA200000848A1 (ru) | 1998-02-17 | 2001-04-23 | Медарекс, Инк. | Способ селективного снижения числа или активности макрофагов (варианты), способ лечения или профилактики заболевания субъекта (варианты), способ диагностики заболевания у субъекта |
BR9908226A (pt) | 1998-02-25 | 2000-10-24 | Lexigen Pharm Corp | Melhoramento da meia vida de circulação de proteìnas de fusão com base em anticorpo |
US6211477B1 (en) | 1998-02-26 | 2001-04-03 | Becton Dickinson And Company | Electrostatic deceleration system for flow cytometer |
ES2312205T3 (es) | 1998-03-10 | 2009-02-16 | Genentech, Inc. | Nuevo polipeptido y acidos nucleicos que lo codifican. |
US6455263B2 (en) | 1998-03-24 | 2002-09-24 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Small molecule library screening using FACS |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
US6528624B1 (en) | 1998-04-02 | 2003-03-04 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
DK1068241T3 (da) | 1998-04-02 | 2008-02-04 | Genentech Inc | Antistofvarianter og fragmenter deraf |
US6242195B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-06-05 | Genentech, Inc. | Methods for determining binding of an analyte to a receptor |
PT1071700E (pt) | 1998-04-20 | 2010-04-23 | Glycart Biotechnology Ag | Modificação por glicosilação de anticorpos para melhorar a citotoxicidade celular dependente de anticorpos |
EP0953639A1 (en) | 1998-04-30 | 1999-11-03 | Boehringer Ingelheim International GmbH | FAPalpha-specific antibody with improved producibility |
GB9809951D0 (en) | 1998-05-08 | 1998-07-08 | Univ Cambridge Tech | Binding molecules |
DE19923820C2 (de) | 1998-05-20 | 2001-05-10 | Graffinity Pharm Design Gmbh | SPR-Sensor zur gleichzeitigen Erfassung einer Vielzahl von in fluider Form vorliegenden Proben |
US6289286B1 (en) | 1998-05-29 | 2001-09-11 | Biacore Ab | Surface regeneration of biosensors and characterization of biomolecules associated therewith |
US6696550B2 (en) | 1998-07-23 | 2004-02-24 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Humanized anti-CCR2 antibodies and methods of use therefor |
CA2341029A1 (en) | 1998-08-17 | 2000-02-24 | Abgenix, Inc. | Generation of modified molecules with increased serum half-lives |
US7315786B2 (en) | 1998-10-16 | 2008-01-01 | Xencor | Protein design automation for protein libraries |
EP1006183A1 (en) | 1998-12-03 | 2000-06-07 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Recombinant soluble Fc receptors |
US20030190669A1 (en) | 1998-12-30 | 2003-10-09 | Genentech, Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
US7183387B1 (en) | 1999-01-15 | 2007-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
ES2694002T3 (es) | 1999-01-15 | 2018-12-17 | Genentech, Inc. | Polipéptido que comprende una región Fc de IgG1 humana variante |
JP2002537357A (ja) | 1999-02-25 | 2002-11-05 | ナショナル ジューイッシュ メディカル アンド リサーチ センター | 受容体脱感作に関連する症状を治療するための生産物及び方法 |
PT1914244E (pt) | 1999-04-09 | 2013-07-26 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Processo para regular a actividade de moléculas funcionais sob o ponto de vista imunológico |
US7527787B2 (en) | 2005-10-19 | 2009-05-05 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Multivalent immunoglobulin-based bioactive assemblies |
JP4668498B2 (ja) | 1999-10-19 | 2011-04-13 | 協和発酵キリン株式会社 | ポリペプチドの製造方法 |
US6541225B1 (en) | 2000-01-26 | 2003-04-01 | Raven Biotechnologies, Inc. | Methods and compositions for generating human monoclonal antibodies |
CA2399080C (en) | 2000-02-03 | 2013-05-21 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Humanized anti-ccr2 antibodies and methods of use therefor |
WO2001071005A2 (en) | 2000-03-24 | 2001-09-27 | Micromet Ag | Multifunctional polypeptides comprising a binding site to an epitope of the nkg2d receptor complex |
US20060154313A1 (en) | 2000-04-13 | 2006-07-13 | Immunex Corporation | Human B7 polypeptide B7-H3A |
AU5345901A (en) | 2000-04-13 | 2001-10-30 | Univ Rockefeller | Enhancement of antibody-mediated immune responses |
DE60132699T2 (de) | 2000-06-06 | 2009-01-29 | Bristol-Myers Squibb Co. | Nukleinsäuren und polypeptide, die sich auf b7 beziehen und ihre verwendungen zur immunmodulierung |
EP1294904A1 (en) | 2000-06-30 | 2003-03-26 | Vlaams Interuniversitair Instituut voor Biotechnologie vzw. | Heterodimeric fusion proteins |
WO2002010187A1 (en) | 2000-07-27 | 2002-02-07 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | B7-h3 and b7-h4, novel immunoregulatory molecules |
CA2785941C (en) | 2000-10-06 | 2017-01-10 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Antibody composition-producing cell |
US6946292B2 (en) | 2000-10-06 | 2005-09-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity |
AU2001294175A1 (en) | 2000-10-06 | 2002-04-22 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Method of purifying antibody |
US7737258B2 (en) | 2000-10-18 | 2010-06-15 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Uses of monoclonal antibody 8H9 |
US20020150573A1 (en) | 2000-11-10 | 2002-10-17 | The Rockefeller University | Anti-Igalpha-Igbeta antibody for lymphoma therapy |
ES2649037T3 (es) | 2000-12-12 | 2018-01-09 | Medimmune, Llc | Moléculas con semividas prolongadas, composiciones y usos de las mismas |
WO2002079255A1 (en) | 2001-04-02 | 2002-10-10 | Idec Pharmaceuticals Corporation | RECOMBINANT ANTIBODIES COEXPRESSED WITH GnTIII |
WO2002086070A2 (en) | 2001-04-18 | 2002-10-31 | Dyax Corp. | Binding molecules for fc-region polypeptides |
DE60230736D1 (de) * | 2001-04-30 | 2009-02-26 | Lilly Co Eli | HUMANISIERTE ANTIKÖRPER DIE DAS BETA-AMYLOID PEPTID ERKENNEN& x9; |
US6972324B2 (en) | 2001-05-18 | 2005-12-06 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Antibodies specific for CD44v6 |
US20030077282A1 (en) | 2001-10-12 | 2003-04-24 | Bigler Michael Eric | Use of bispecific antibodies to regulate immune responses |
EP1443961B1 (en) | 2001-10-25 | 2009-05-06 | Genentech, Inc. | Glycoprotein compositions |
WO2003066095A2 (en) | 2002-02-07 | 2003-08-14 | Vereniging Voor Christelijk Wetenschappelijk Onderwijs | MODULATING TOLERANCE BY MODULATING FcϜRIIB RECEPTOR SIGNALLING |
US20040002587A1 (en) | 2002-02-20 | 2004-01-01 | Watkins Jeffry D. | Fc region variants |
US8188231B2 (en) | 2002-09-27 | 2012-05-29 | Xencor, Inc. | Optimized FC variants |
US20040132101A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-07-08 | Xencor | Optimized Fc variants and methods for their generation |
US7317091B2 (en) | 2002-03-01 | 2008-01-08 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants |
WO2003074679A2 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-12 | Xencor | Antibody optimization |
US20070207142A1 (en) | 2002-05-08 | 2007-09-06 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin |
US20050276812A1 (en) | 2004-06-01 | 2005-12-15 | Genentech, Inc. | Antibody-drug conjugates and methods |
CA2485373A1 (en) | 2002-05-10 | 2003-11-20 | Medimmune, Inc. | Epha2 monoclonal antibodies and methods of use thereof |
DE60334453D1 (de) | 2002-05-30 | 2010-11-18 | Macrogenics Inc | Cd16a bindungsproteine und verwendung zur behandlung von immunkrankheiten |
PT1565489E (pt) | 2002-06-19 | 2011-02-23 | Raven Biotechnologies Inc | Anticorpos internalizantes específicos para o alvo de superfície celular raag10 |
CA2494310A1 (en) * | 2002-08-01 | 2004-02-12 | Immunomedics, Inc. | Alpha-fetoprotein immu31 antibodies and fusion proteins and methods of use thereof |
US20090017023A1 (en) | 2002-08-14 | 2009-01-15 | Macrogenics, Inc. | FcGammaRIIB Specific Antibodies and Methods of Use Thereof |
US8968730B2 (en) | 2002-08-14 | 2015-03-03 | Macrogenics Inc. | FcγRIIB specific antibodies and methods of use thereof |
US8187593B2 (en) | 2002-08-14 | 2012-05-29 | Macrogenics, Inc. | FcγRIIB specific antibodies and methods of use thereof |
US8946387B2 (en) | 2002-08-14 | 2015-02-03 | Macrogenics, Inc. | FcγRIIB specific antibodies and methods of use thereof |
US8530627B2 (en) | 2002-08-14 | 2013-09-10 | Macrogenics, Inc. | FcγRIIB specific antibodies and methods of use thereof |
US8193318B2 (en) | 2002-08-14 | 2012-06-05 | Macrogenics, Inc. | FcγRIIB specific antibodies and methods of use thereof |
CA2495251C (en) | 2002-08-14 | 2018-03-06 | Macrogenics, Inc. | Fc.gamma.riib-specific antibodies and methods of use thereof |
US8044180B2 (en) | 2002-08-14 | 2011-10-25 | Macrogenics, Inc. | FcγRIIB specific antibodies and methods of use thereof |
CA2499995A1 (en) | 2002-09-23 | 2004-04-01 | Macrogenics, Inc. | Compositions and methods for treatment of herpesvirus infections |
DK2345671T3 (en) | 2002-09-27 | 2016-02-15 | Xencor Inc | Optimized Fc variants and methods for their formation |
WO2004063343A2 (en) | 2003-01-09 | 2004-07-29 | Macrogenics, Inc. | Dual expression vector system for antibody expression in bacterial and mammalian cells |
JP2006524039A (ja) | 2003-01-09 | 2006-10-26 | マクロジェニクス,インコーポレーテッド | 変異型Fc領域を含む抗体の同定および作製ならびにその利用法 |
US7960512B2 (en) | 2003-01-09 | 2011-06-14 | Macrogenics, Inc. | Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same |
EP1596804A4 (en) | 2003-01-13 | 2008-02-06 | Macrogenics Inc | SOLUBLE FCyR FUSION PROTEINS AND METHODS OF USE |
DE10303664A1 (de) | 2003-01-23 | 2004-08-12 | Nemod Immuntherapie Ag | Erkennungsmoleküle zur Behandlung und Detektion von Tumoren |
US20090010920A1 (en) * | 2003-03-03 | 2009-01-08 | Xencor, Inc. | Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb |
AR044388A1 (es) | 2003-05-20 | 2005-09-07 | Applied Molecular Evolution | Moleculas de union a cd20 |
AU2003265522A1 (en) | 2003-08-18 | 2005-03-10 | Macrogenics, Inc. | FCGammaRIIB-SPECIFIC ANTIBODIES AND METHODS OF USE THEREOF |
BRPI0414513A (pt) | 2003-09-18 | 2007-01-02 | Raven Biotechnologies Inc | kid3 e anticorpos de kid3 que se ligam a ele |
US7235641B2 (en) | 2003-12-22 | 2007-06-26 | Micromet Ag | Bispecific antibodies |
US20080089892A1 (en) | 2004-01-12 | 2008-04-17 | Eli Lilly And Co. | Fc Region Variants |
CA2563379A1 (en) | 2004-03-31 | 2005-10-20 | Centocor, Inc. | Human glp-1 mimetibodies, compositions, methods and uses |
KR20070038453A (ko) | 2004-04-16 | 2007-04-10 | 마크로제닉스, 인크. | FcγRIIB-특이적 항체 및 그의 사용 방법 |
KR101297146B1 (ko) | 2004-05-10 | 2013-08-21 | 마크로제닉스, 인크. | 인간화 FcγRIIB 특이적 항체 및 그의 사용 방법 |
EP1765868B1 (en) | 2004-06-07 | 2016-04-20 | MacroGenics, Inc. | Transferrin receptor antibodies |
WO2006009901A2 (en) | 2004-06-18 | 2006-01-26 | Ambrx, Inc. | Novel antigen-binding polypeptides and their uses |
US7560111B2 (en) | 2004-07-22 | 2009-07-14 | Genentech, Inc. | HER2 antibody composition |
EP1773884B1 (en) | 2004-08-03 | 2012-03-07 | Innate Pharma | Therapeutic and diagnostic methods and compositions targeting 4ig-b7-h3 and its counterpart nk cell receptor |
DK1776384T3 (da) | 2004-08-04 | 2013-09-02 | Mentrik Biotech Llc | VARIANT-Fc-REGIONER |
CN101052653A (zh) | 2004-09-02 | 2007-10-10 | 健泰科生物技术公司 | 抗FcγRⅡB受体抗体及其用途 |
US7655229B2 (en) | 2004-09-02 | 2010-02-02 | Chan Andrew C | Anti-FC-gamma RIIB receptor antibody and uses therefor |
US7662926B2 (en) | 2004-09-02 | 2010-02-16 | Genentech, Inc. | Anti-Fc-gamma receptor antibodies, bispecific variants and uses therefor |
AU2005335714B2 (en) | 2004-11-10 | 2012-07-26 | Macrogenics, Inc. | Engineering Fc antibody regions to confer effector function |
DK1817340T3 (da) | 2004-11-12 | 2012-08-13 | Xencor Inc | Fc-varianter med ændret binding til fcrn |
EP1833849A4 (en) | 2004-12-15 | 2009-08-05 | Macrogenics Inc | FC-GAMMA-RIIB-SPECIFIC ANTIBODIES AND METHODS FOR THEIR USE |
US7687242B2 (en) | 2005-01-12 | 2010-03-30 | Raven Biotechnologies, Inc. | KID31 and antibodies that bind thereto |
US7847070B2 (en) | 2005-01-31 | 2010-12-07 | Raven Biotechnologies, Inc. | LUCA2 and antibodies that bind thereto |
MX2007009222A (es) | 2005-02-02 | 2008-01-16 | Raven Biotechnologies Inc | Moduladores de adam-9. |
US7572896B2 (en) | 2005-02-03 | 2009-08-11 | Raven Biotechnologies, Inc. | Antibodies to oncostatin M receptor |
CN104059150B (zh) | 2005-02-04 | 2018-10-02 | 宏观基因有限公司 | 结合epha2的抗体及其使用方法 |
US20060193849A1 (en) | 2005-02-25 | 2006-08-31 | Antisoma Plc | Biological materials and uses thereof |
WO2006110593A2 (en) | 2005-04-07 | 2006-10-19 | Macrogenics, Inc. | Biological targets for the diagnosis, treatment and prevention of cancer |
CA2605024C (en) | 2005-04-15 | 2018-05-22 | Macrogenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
US9284375B2 (en) | 2005-04-15 | 2016-03-15 | Macrogenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
US9963510B2 (en) * | 2005-04-15 | 2018-05-08 | Macrogenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
CN101627054A (zh) | 2005-07-11 | 2010-01-13 | 马克罗基因公司 | 用人源化抗cd16a抗体治疗自身免疫疾病的方法 |
SG10201504917PA (en) | 2005-07-11 | 2015-07-30 | Macrogenics Inc | Methods For The Treatment Of Autoimmune Disorders Using Immunosuppressive Monoclonal Antibodies With Reduced Toxicity |
DK1919503T3 (en) | 2005-08-10 | 2014-12-15 | Macrogenics Inc | Identification and preparation of antibodies with variant fc regions and methods of use thereof |
WO2007055916A2 (en) | 2005-11-07 | 2007-05-18 | The Rockefeller University | Reagents, methods and systems for selecting a cytotoxic antibody or variant thereof |
GB0525662D0 (en) | 2005-12-16 | 2006-01-25 | Glaxo Group Ltd | Immunoglobulins |
AU2007226752A1 (en) | 2006-03-10 | 2007-09-20 | Macrogenics, Inc. | Identification and engineering of antibodies with variant heavy chains and methods of using same |
WO2007117600A2 (en) | 2006-04-07 | 2007-10-18 | Macrogenics, Inc. | Combination therapy for treating autoimmune diseases |
WO2007122815A1 (ja) * | 2006-04-14 | 2007-11-01 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Bir1に対する二価抗体 |
EP2021029B1 (en) | 2006-05-26 | 2014-06-11 | MacroGenics, Inc. | Humanized fc gamma riib-specific antibodies and methods of use thereof |
EP2037961B1 (en) | 2006-06-14 | 2015-11-11 | MacroGenics, Inc. | Methods for the treatment of autoimmune disorders using monoclonal antibodies with reduced toxicity |
EP2029173B1 (en) * | 2006-06-26 | 2016-07-20 | MacroGenics, Inc. | Fc riib-specific antibodies and methods of use thereof |
WO2008002933A2 (en) | 2006-06-26 | 2008-01-03 | Macrogenics, Inc. | Combination of fcgammariib antibodies and cd20-specific antibodies and methods of use thereof |
JP5829004B2 (ja) * | 2006-06-30 | 2015-12-09 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | 抗nkg2a抗体とその使用 |
DE102006033425A1 (de) | 2006-07-19 | 2008-02-21 | Schaeffler Kg | Gruppe mehrerer Nockenwellen mit Nockenwellenverstellern |
US20080112961A1 (en) | 2006-10-09 | 2008-05-15 | Macrogenics, Inc. | Identification and Engineering of Antibodies with Variant Fc Regions and Methods of Using Same |
CA2668800A1 (en) | 2006-11-08 | 2008-06-05 | Macrogenics West, Inc. | Tes7 and antibodies that bind thereto |
WO2008140603A2 (en) | 2006-12-08 | 2008-11-20 | Macrogenics, Inc. | METHODS FOR THE TREATMENT OF DISEASE USING IMMUNOGLOBULINS HAVING FC REGIONS WITH ALTERED AFFINITIES FOR FCγR ACTIVATING AND FCγR INHIBITING |
EP2094302A4 (en) | 2006-12-21 | 2010-12-08 | Macrogenics Inc | METHODS FOR THE TREATMENT OF LADA-LIKE DIABETES AND OTHER AUTOIMMUNE DIABETES OF THE ADULT USING IMMUNOSUPPRESSANT MONOCLONAL ANTIBODIES HAVING REDUCED TOXICITY |
EP2121008A4 (en) | 2007-03-22 | 2010-03-31 | Sloan Kettering Inst Cancer | USES OF MONOCLONAL ANTIBODY 8H9 |
JP5718637B2 (ja) * | 2007-06-21 | 2015-05-13 | マクロジェニクス,インコーポレーテッド | 共有結合型ダイアボディおよびその使用 |
WO2009151717A2 (en) | 2008-04-02 | 2009-12-17 | Macrogenics, Inc. | Bcr-complex-specific antibodies and methods of using same |
CA2696263C (en) | 2007-08-15 | 2017-06-13 | Bing Liu | Monospecific and multispecific antibodies and method of use |
US8802089B2 (en) | 2008-01-03 | 2014-08-12 | Genmab A/S | Monoclonal antibodies against CD32B |
CA2720368C (en) | 2008-04-02 | 2017-08-22 | Macrogenics, Inc. | Her2/neu-specific antibodies and methods of using same |
ES2675730T3 (es) | 2008-06-04 | 2018-07-12 | Macrogenics, Inc. | Anticuerpos con unión alterada a FcRn y métodos de uso de los mismos |
CA2735193A1 (en) | 2008-08-26 | 2010-03-11 | Macrogenics, Inc. | T-cell receptor antibodies and methods of use thereof |
CN106432503B (zh) | 2008-12-19 | 2020-03-06 | 宏观基因有限公司 | 共价双抗体及其用途 |
WO2011044368A1 (en) | 2009-10-07 | 2011-04-14 | Macrogenics, Inc. | Fc region-containing polypeptides that exhibit improved effector function due to alterations of the extent of fucosylation, and methods for their use |
CA2791658C (en) | 2010-03-04 | 2019-10-01 | Macrogenics, Inc. | Antibodies reactive with b7-h3, immunologically active fragments thereof and uses thereof |
JP5964300B2 (ja) | 2010-08-02 | 2016-08-03 | マクロジェニクス,インコーポレーテッド | 共有結合型ダイアボディおよびその使用 |
UA116479C2 (uk) * | 2013-08-09 | 2018-03-26 | Макродженікс, Інк. | БІСПЕЦИФІЧНЕ МОНОВАЛЕНТНЕ Fc-ДІАТІЛО, ЯКЕ ОДНОЧАСНО ЗВ'ЯЗУЄ CD32B I CD79b, ТА ЙОГО ЗАСТОСУВАННЯ |
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