ES2574840T3 - Derivados de amidas heterocíclicas como antagonistas de receptores p2x7 - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I),**Fórmula** en la que n representa 1 o 2; uno de X e Y representa -N- o -N(O)- y el otro representa -N- o -C(R6)-; R1 representa hidrógeno o metilo y R2 representa hidrógeno, alquilo (C1-C2), deuteroalquilo (C1-C2), hidroxi-metilo o heterociclil-metilo; o R1 y R2 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un anillo carbocíclico saturado de 3 a 6 miembros; y R3 representa un arilo, un ariloxi, un arilalquilo (C1-C2), un heteroarilo o un grupo heteroariloxi, grupos que están en el resto aromático independientemente mono-,di-, tri-, o tetra-sustituidos, en en los que los sustituyentes se seleccionan forma independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C3), hidroxi alquilo (C1-C2), fluoroalquilo (C1-C3), fluoroalcoxi (C1-C3), alquilcarbonilo (C1-C2), ciano, -CONH2, halógeno y fenoxi; o R1 representa hidrógeno y R2 y R3 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un grupo indanilo o un grupo tetrahidronaftilo, grupos que están en el resto aromático independientemente mono-,di-, tri-, o tetra-sustituidos, en en los que los sustituyentes se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en alquilo (C1-C3), fluoroalquilo (C1-C3) y halógeno; y R4, R5 y R6 representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C3), fluoroalquilo (C1-C3) o halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.
Description
grupos heteroarilo son independientemente sustituidos una, dos, tres o cuatro veces (con preferencia sustituidos una o dos veces y con máxima preferencia sustituidos una vez), en en el que los sustituyentes se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en alquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C3), hidroxi-alquilo (C1-C2), fluoroalquilo (C1-C3), fluoroalcoxi (C1-C3), alquilcarbonilo (C1-C2), ciano, -CONH2, halógeno y fenoxi (notablemente entre 5 alquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C3), fluoroalquilo (C1-C3), fluoroalcoxi (C1-C3), ciano, halógeno y fenoxi); con preferencia los sustituyentes se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en alquilo (C1-C3) y halógeno (con máxima preferencia entre metilo y cloro). Los ejemplos de dichos grupos heteroarilo sustituido son 3-metilisoxazolilo (notablemente 3-metil-isoxazol-5-ilo), 5-metil-pirazolilo (notablemente 5-metil-1H-pirazol-1-ilo) y 2-cloro-piridilo (notablemente 2-cloro-piridin-3-ilo). Los ejemplos preferidos son 3-metil-isoxazolilo (notablemente 3-metil-isoxazol-5-ilo) y
10 2-cloro-piridilo (notablemente 2-cloro-piridin-3-ilo).
El término “heteroariloxi”, usado por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo heteroaril-O-en en el que el grupo heteroarilo es según lo definido con anterioridad. Un significado preferido del término “heteroarilo” como se usa en “heteroariloxi” es un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos (preferentemente 1 o 2 heteroátomos) seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre (con 15 preferencia entre oxígeno y nitrógeno). Los ejemplos de dichos grupos heteroariloxi son furaniloxi, oxazoliloxi, isoxazoliloxi, oxadiazoliloxi, tieniloxi, tiazoliloxi, isotiazoliloxi, tiadiazoliloxi, pirroliloxi, imidazoliloxi, pirazoliloxi, triazoliloxi, piridiloxi, pirimidiloxi, piridaziniloxi, piraziniloxi, indoliloxi, isoindoliloxi, benzofuraniloxi, isobenzofuraniloxi, benzotiofeniloxi, indazoliloxi, benzimidazoliloxi, benzoxazoliloxi, benzisoxazoliloxi, benzotiazoliloxi, benzoisotiazoliloxi, benzotriazoliloxi, benzo[2,1,3]oxadiazoliloxi, benzo[2,1,3]tiadiazoliloxi, benzo[1,2,3]tiadiazoliloxi, quinoliniloxi, isoquinoliniloxi, cinoliniloxi, 20 quinazoliniloxi, quinoxaliniloxi y ftalaziniloxi. Los ejemplos preferidos son furaniloxi, oxazoliloxi, isoxazoliloxi, oxadiazoliloxi, tieniloxi, tiazoliloxi, isotiazoliloxi, tiadiazoliloxi, pirroliloxi, imidazoliloxi, pirazoliloxi, triazoliloxi, piridiloxi, pirimidiloxi, piridaziniloxi y piraziniloxi. El más preferido es piridiloxi. Los grupos heteroariloxi son independientemente sustituidos una, dos, tres o cuatro veces (con preferencia sustituidos una o dos veces y con máxima preferencia sustituidos dos veces), en en el que los sustituyentes se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en 25 alquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C3), hidroxi-alquilo (C1-C2), fluoroalquilo (C1-C3), fluoroalcoxi (C1-C3), alquilcarbonilo (C1-C2), ciano, -CONH2, halógeno y fenoxi (notablemente entre alquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C3), fluoroalquilo (C1-C3), fluoroalcoxi (C1-C3), ciano, halógeno y fenoxi); con preferencia los sustituyentes se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en alquilo (C1-C3) y halógeno (con máxima preferencia metilo). Un ejemplo de ese tipo de grupo heteroarilo sustituido es 2,6-dimetil-piridiloxi (notablemente 2,6-dimetil-piridin-3
30 iloxi).
El término “heterociclil-metilo”, usado por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo metilo en el cual un átomo de hidrógeno se ha reemplazado con heterociclilo; el término “heterociclilo”, usado por sí solo o en combinación, se refiere a un resto monocíclico saturado de 5 a 7 miembros del anillo (con preferencia 5 o 6 miembros del anillo) que contienen 1 o 2 heteroátomos (con preferencia 1 heteroátomo) seleccionado entre nitrógeno (preferido), oxígeno y azufre, 35 entendiéndose que un grupo heterociclilo no contiene 2 átomos de azufre. El átomo de azufre de un grupo heterociclilo puede estar en una forma oxidada, es decir, como un sulfóxido o sulfonilo. Los ejemplos de dichos grupos heterociclilo son pirrolidinilo (preferido), imidazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y dioxanilo. Los ejemplos preferidos de grupos heterociclil-metilo son pirrolidinil-metilo (notablemente pirrolidin-1-il-metilo) y piperidinil-metilo (notablemente piperidin-1-il-metilo); con máxima preferencia pirrolidinil-metilo (notablemente pirrolidin-1
40 il-metilo).
2) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la realización 1), en en los que n representa 1 o 2; uno de X e Y representa -N-o -N(O)-(notablemente -N-) y el otro representa -N-o -C(R6)-;
45 R1 representa hidrógeno y R2 representa hidrógeno, alquilo (C1-C2), deuteroalquilo (C1-C2) o hidroxi-metilo; o R1 y R2 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un anillo carbocíclico saturado de 3 a 6 miembros (notablemente 3 a 5 miembros); y R3 representa un grupo arilo el cual está sustituido dos o tres veces, en en el que los sustituyentes se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en alquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C6), hidroxi-alquilo (C1-C2),
50 fluoroalquilo (C1-C3), fluoroalcoxi (C1-C3), alquilcarbonilo (C1-C2), ciano, -CONH2 y halógeno; o un grupo arilalquilo el cual está en el resto aromático sustituido una o dos veces con halógeno; o R1 representa hidrógeno y R2 y R3 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un grupo indanilo el cual está en el resto aromático sustituido una o dos veces (notablemente sustituido dos veces) con halógeno; y
55 R4 , R5 y R6 representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C6), metoxi, trifluorometilo o halógeno; y a las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.
3) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la realización 1), en la que
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R1 y R2 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un anillo carbocíclico saturado de 3 a 5 miembros; y R3 representa un grupo fenilo el cual está sustituido dos o tres veces, en el que los sustituyentes se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en metilo, etilo, ciclopropilo, hidroxi-metilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, flúor y cloro; y a las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.
25) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1), 5) o 14) a 21), en los que R1 representa hidrógeno y R2 y R3 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un grupo indanilo o un grupo tetrahidronaftilo (notablemente indanilo), grupos que están en el resto aromático sustituidos en forma independiente una, dos o tres veces (notablemente sustituidos dos veces), en los que los sustituyentes se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en alquilo (C1-C3), fluoroalquilo (C1-C3) y halógeno (notablemente de halógeno); y a las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.
26) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 3), 5), 7) o 14) a 21), en los que R1 representa hidrógeno y R2 y R3 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un grupo indanilo el cual está en el resto aromático sustituido una o dos veces (notablemente sustituido dos veces) con halógeno; y a las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.
27) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1), 5), 6), 11), 14) a 21) o 23), en los que R1 y R2 representan independientemente hidrógeno o metilo; y a las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.
28) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 24), en los que R1 y R2 representan hidrógeno; y a las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.
29) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 3), 5) a 8), 11), 12) o 14) a 24), en los que R1 y R2 representan hidrógeno; o R1 y R2 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un anillo carbocíclico saturado de 3 a 5 miembros; y a las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.
30) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 3), 5) a 8), 11), 12) o 14) a 24), en los que R1 y R2 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un anillo carbocíclico saturado de 3 a 5 miembros; y a las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.
31) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 26), en los que R1 representa hidrógeno; y a las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.
32) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 3), 5), 7), 8) o 14) a 24), en los que R2 representa hidrógeno, metilo, etilo, trideuterometilo o hidroxi-metilo (notablemente hidrógeno, metilo, etilo o hidroxi-metilo); y a las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.
33) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 9), 11) o 14) a 24), en los que R2 representa hidrógeno o metilo; y a las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.
34) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 3), 5), 14) a 21) o 23), en los que
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y a las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.
43) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 5) o 7) a 41), en los que R4 representa hidrógeno; y a las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.
44) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 4) o 11) a 43), en los que R5 representa hidrógeno, alquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C6), metoxi o trifluorometilo; y a las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.
45) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 5) o 7) a 43), en los que R5 representa hidrógeno o metilo; y a las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.
46) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 4) o 9) a 45), en los que R6 representa hidrógeno, alquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C6) o halógeno; y a las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.
47) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 5) o 7) a 45), en los que R6 representa hidrógeno, metilo o cloro; y a las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.
48) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 47), en los que la configuración absoluta del centro estereogénico es según lo ilustrado en la fórmula (ISt1).
R4
H
Y
R3
X imagen12 imagen13 O
O
n
(ISt1)
y a las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.
49) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 6), 11) a 15), 27) a 30) o 37) a 40), en los que la configuración absoluta del centro estereogénico es según lo ilustrado en la fórmula (ISt1-P).
(ISt1-P)
y a las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.
50) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 47), en los que la configuración absoluta del centro estereogénico es según lo ilustrado en la fórmula (ISt2).
5
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2-(2-cloro-3-trifluorometil-fenil)-N-(6-metil-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2-cloro-3-trifluorometil-fenil)-N-(4-metoxi-6-metil-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2-cloro-3-trifluorometil-fenil)-N-(4-etoxi-6-metil-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2-cloro-3-trifluorometil-fenil)-N-(4-metil-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2,4-dicloro-6-metil-fenil)-N-(4-metil-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2-cloro-3-trifluorometil-fenil)-N-(4-metoxi-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2,4-dicloro-fenoxi)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(3,4-dicloro-fenoxi)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-2-(2,4-dimetil-fenoxi)-acetamida; N-(6-cloro-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-2-(2-cloro-3-trifluorometil-fenil)-acetamida; N-(6-cloro-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-2-(2,4-dicloro-6-metil-fenil)-acetamida; 5-cloro-N-(2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-carboxamida; 2-(2-cloro-3-trifluorometil-fenil)-N-(6-oxi-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-3-il)-acetamida; 5-cloro-N-((R)-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-carboxamida; 5-cloro-N-((S)-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-carboxamida; 2-(2,4-dicloro-6-metil-fenil)-N-(4-trifluorometil-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; y 2-(2-cloro-3-trifluorometil-fenil)-N-(4-trifluorometil-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida;
o las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos; debe entenderse para cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, que un centro estereogénico, el cual no es específicamente asignado, puede estar en configuración (R) absoluta o (S) absoluta; por ejemplo, el centro estereogénico en la posición 3 de la estructura núcleo de 2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridina o de la estructura núcleo de 2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina de la posición 5 de la estructura núcleo de 5,6-dihidro-furo[2,3-c]piridazina puede estar en configuración (R) absoluta o en configuración (S) absoluta. Notablemente, los compuestos que contienen más de un centro estereogénico pueden estar en cada centro estereogénico, el cual no está específicamente asignado, en configuración (R) absoluta o (S) absoluta; por ejemplo un compuesto enlistado como 2(2,4-dicloro-fenil)-N-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il-3-hidroxi-propionamida puede ser (S)-2-(2,4-dicloro-fenil)-N-((S)2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-3-hidroxi-propionamida, (S)-2-(2,4-dicloro-fenil)-N-((R)-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin3-il)-3-hidroxi-propionamida, (R)-2-(2,4-dicloro-fenil)-N-((S)-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-3-hidroxi-propionamida, (R)-2-(2,4-dicloro-fenil)-N-((R)-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-3-hidroxi-propionamida o cualquier mezcla de los mismos.
La presente invención incluye además compuestos isotópicamente rotulados, especialmente compuestos rotulados con 2H (deuterio) de fórmula (I), compuestos los cuales son idénticos a los compuestos de fórmula (I) excepto que uno o más átomos cada uno se ha reemplazado por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica generalmente encontrada en la naturaleza. Los compuestos isotópicamente rotulados, especialmente los rotulados con 2H (deuterio) de fórmula (I) y sus sales están dentro del alcance de la presente invención. La sustitución de hidrógeno con el isótopo más pesado 2H (deuterio) puede conducir a una mayor estabilidad metabólica, dando por ejemplo como resultado una mayor vida media in-vivo o requerimientos reducidos de dosificación,
o puede conducir a una reducción de la inhibición de enzimas del citocromo P450, dando como resultado, a modo de ejemplo, un perfil de seguridad mejorado. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula (I) no están isotópicamente rotulados, o están rotulados solamente con uno o más átomos de deuterio. En una sub-realización, los compuestos de fórmula (I) no están isotópicamente rotulados para nada. Los compuestos isotópicamente rotulados de fórmula (I) pueden prepararse de manera análoga a los métodos descritos a continuación, pero usando la variación isotópica apropiada de reactivos o materiales de inicio adecuados.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de adición de ácido y/o base inorgánicas u orgánicas, no tóxicas, Lit. por ejemplo "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Cuando la forma plural se usa para los compuestos, sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades y similares, tiene el propósito de significar también un compuesto, sal o similar único.
Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 53), o sus sales farmacéuticamente aceptables, son adecuados para usar como medicamentos. En particular, los compuestos de fórmula (I) modulan el receptor P2X7, es decir, actúan como antagonistas del receptor P2X7, y son útiles para la prevención o tratamiento de enfermedades que están asociadas con la activación del receptor P2X7 como dolor; enfermedades neurodegenerativas y neuroinflamatorias; enfermedades óseas y articulares; enfermedades obstructivas de las vías respiratorias; enfermedades cardiovasculares; enfermedades oculares; enfermedades cutáneas; enfermedades abdominales y del tracto gastrointestinal; enfermedades genitourinarias; cáncer; otros trastornos autoinmunes y alérgicos; y otros trastornos con un componente inflamatorio o inmunológico.
En particular, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 53), o sus sales farmacéuticamente aceptables, son adecuados para la prevención o tratamiento del dolor. Dolor se refiere a dolor agudo;
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dolor crónico; dolor asociado con torceduras y esguinces; dolor crónico articular; dolor asociado con fiebre reumática; dolor musculoesquelético; dolor de cuello y lumbar; dolor inflamatorio; dolor neuropático; dolor visceral; dolor asociado con gripe u otras infecciones virales; dolor asociado con cáncer e invasión tumoral; dolor óseo y articular; dolor facial atípico; dolor asociado con migraña, dolor de dientes y dismenorrea; dolor de cabeza incluyendo dolor de cabeza tensional y cefalea en racimos; dolor asociado con isquemia de miocardio; dolor asociado con trastornos intestinales funcionales; dolor mantenido simpáticamente; miositis; dolor asociado con quimioterapia para el cáncer; y dolor postoperatorio.
El dolor neuropático incluye especialmente neuropatía diabética, ciática, dolor lumbar no específico, neuralgia del trigémino, dolor por esclerosis múltiple, fibromialgia, Neuropatía relacionada con VIH, neuralgia post-herpética, y dolor como resultado de traumatismo físico, amputación, síndrome de miembro fantasma, cirugía de columna vertebral, cáncer, toxinas o afecciones inflamatorias crónicas. Además, las afecciones de dolor neuropático incluyen dolor asociado con sensaciones normalmente no dolorosas como “calambres” (parestesias y disestesias), aumento de la sensibilidad al tacto (hiperestesia), sensación de dolor después de estimulación inocua (alodinia dinámica, estática, térmica o fría), aumento de la sensibilidad a estímulos nocivos (hiperalgesia térmica, fría, mecánica), sensación de dolor continuo después de remoción del estímulo (hiperpatia) o una ausencia de, o déficit en, rutas sensoriales selectivas (hipoalgesia).
Las afecciones de dolor articular crónicas incluyen especialmente artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa y artritis juvenil.
Dolor asociado con trastornos intestinales funcionales incluye especialmente dispepsia no ulcerosa, dolor de pecho no cardíaco y síndrome intestinal irritable.
Adicionalmente, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 53), o sus sales farmacéuticamente aceptables, son adecuados para la prevención o tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y neuroinflamatorias. Las enfermedades neurodegenerativas y neuro-inflamatorias incluyen enfermedad de Alzheimer y otros trastornos de demencia que incluyen, aunque sin limitarse a, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD por sus siglas en inglés) y enfermedad de Creutzfeldt-Jakob de nueva variante (nvCJD por sus siglas en inglés); Esclerosis lateral amiotrófica, amiloidosis; esclerosis múltiple y otros síndromes desmielinizantes; aterosclerosis cerebral y vasculitis; arteritis temporal; miastenia gravis; enfermedad de Huntington; Demencia por Cuerpos de Lewy; y mal de Parkinson.
Adicionalmente, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 53), o sus sales farmacéuticamente aceptables, son adecuados para la prevención o tratamiento de enfermedades óseas y articulares. Enfermedades óseas y articulares incluyen artritis como artritis reumatoide, osteoartritis, gota o artropatía cristalina; degeneración de disco intervertebral; degeneración articular temporomandibular; enfermedad de remodelado óseo como osteoporosis, enfermedad de Paget u osteonecrosis; policondritis; esclerodermia; trastorno de tejido conectivo mixto; espondiloartropatías; enfermedad periodontal como periodontitis; artritis asociada con o que incluye osteoartritis/osteoartrosis, tanto primaria como secundaria a, por ejemplo, displasia de cadera congénita; espondilitis cervical y lumbar; enfermedad de Still; espondiloartropatías seronegativas incluyendo espondilitis anquilosante, artritis soriásica, artritis reactiva y espondiloartropatía no diferenciada; artritis séptica y otras artropatías relacionadas con infección y trastornos óseos como tuberculosis, incluyendo enfermedad de Potts y síndrome de Poncet; sinovitis agua y crónica inducida por cristales incluyendo gota por urato, enfermedad de deposición de pirofosfato de calcio, y tendón relacionado con apatita de calcio, inflamación de la bursa y sinovial; enfermedad de Behcet; síndrome de Sjogren primario y secundario; esclerosis sistémica y esclerodermia limitada; lupus sistémico eritematoso, enfermedad de tejido conectivo mixto, y enfermedad de tejido conectivo no diferenciado; miopatías inflamatorias que incluyen dermatomiositis y polimiositis; polimalgia reumática; artritis juvenil incluyendo artritis inflamatoria de cualquier distribución articular y síndromes asociados, y fiebre reumática y sus complicaciones sistémicas; vasculitis incluyendo arteritis de células gigantes, arteritis de Takayasu, síndrome de Churg-Strauss, poliarteritis nodosa, poliarteritis microscópica, y vasculitis asociada con infección viral, reacciones de hipersensibilidad, crioglobulinas, y paraproteínas; fiebre mediterránea hereditaria, síndrome de Muckle-Wells, y Fiebre Periódica Familiar, enfermedad de Kikuchi; y artalgias inducidas por drogas, tendonitis, y miopatías que incluyen distrofias y otras miopatías inflamatorias.
Adicionalmente, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con unacualquiera de las realizaciones 1) a 53), o sus sales farmacéuticamente aceptables, son adecuados para la prevención o tratamiento de enfermedades obstructivas de las vías respiratorias. Las enfermedades obstructivas de las vías respiratorias incluyen asma, incluyendo asma bronquial, alérgica, intrínseca y extrínseca, asma inducida por el ejercicio, inducida por un fármaco (incluyendo inducida por aspirina y AINES) y asma inducida por polvillo, tanto intermitente como persistente y de todas las severidades, y otras causas de hiperactividad de las vías respiratorias; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC por sus siglas en inglés); bronquitis, incluyendo bronquitis infecciosa y eosinófila; enfisema; bronquiectasis; fibrosos quística; sarcoidosis; enfermedades del pulmón del granjero y enfermedades relacionadas; neumonitis por hipersensibilidad; fibrosis pulmonar, incluyendo alveolitis fibrosante criptogénica, neumonías intersticiales idiopáticas, fibrosis que complica la terapia antineoplásica e infección crónica, incluyendo tuberculosis y aspergilosis y otras infecciones fúngicas; complicaciones de
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antifosfolipídico.
Adicionalmente, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 53), o sus sales farmacéuticamente aceptables, son adecuados para la prevención o tratamiento de otros trastornos con un componente inflamatorio o inmunológico. Otros trastornos con un componente inflamatorio o inmunológico incluyen síndrome de deficiencia inmunológica adquirida (SIDA), lepra, síndrome de Sezary, y síndromes paraneoplásicos.
Adicionalmente, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 53), o sus sales farmacéuticamente aceptables, son adecuados para la prevención o tratamiento de trastornos del ánimo, depresión, del sueño y de ansiedad.
Adicionalmente, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 53), o sus sales farmacéuticamente aceptables, son adecuados para la prevención o tratamiento de traumatismo inducido por lesión y lesión de médula espinal.
Especialmente, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 53), o sus sales farmacéuticamente aceptables, son adecuados para la prevención o tratamiento de enfermedades seleccionadas de uno, varios o todos los siguientes grupos de enfermedades y trastornos:
1) Dolor, en el que dolor se refiere a dolor agudo; dolor crónico; dolor asociado con torceduras y esguinces; dolor articular crónico; dolor asociado con fiebre reumática; dolor musculoesquelético; dolor de cuello y lumbar; dolor inflamatorio; dolor neuropático; dolor visceral; dolor asociado con gripe u otras infecciones virales; dolor asociado con cáncer e invasión tumoral; dolor óseo y articular; dolor facial atípico; dolor asociado con migraña, dolor de dientes y dismenorrea; dolor de cabeza incluyendo dolor de cabeza tensional y cefalea en racimos; dolor asociado con isquemia de miocardio; dolor asociado con trastornos intestinales funcionales; dolor mantenido simpáticamente; miositis; dolor asociado con quimioterapia para el cáncer; y dolor postoperatorio; El dolor neuropático incluye especialmente neuropatía diabética, ciática, dolor lumbar no específico, neuralgia del trigémino, dolor por esclerosis múltiple, fibromialgia, Neuropatía relacionada con VIH, neuralgia post-herpética, neuralgia del trigémino, y dolor como resultado de traumatismo físico, amputación, síndrome de miembro fantasma, cirugía espinal, cáncer, toxinas o afecciones inflamatorias crónicas. Adicionalmente, las afecciones de dolor neuropático incluyen dolor asociado con sensaciones normalmente no dolorosas como “calambres” (parestesias y disestesias), aumento de la sensibilidad al tacto (hiperestesia), sensación dolorosa después de estimulación inocua (alodinia dinámica, estática, térmica o fría), aumento de la sensibilidad a estímulos nocivos (hiperalgesia térmica, fría, mecánica), sensación de dolor continuo después de remoción del estímulo (hiperpatía) o una ausencia de, o déficit en, rutas sensoriales selectivas (hipoalgesia); Afecciones de dolor articular crónico incluyen especialmente artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa y artritis juvenil; El dolor asociado con trastornos intestinales funcionales incluye especialmente dispepsia no ulcerosa, dolor de pecho no cardíaco y síndrome intestinal irritable;
2) Enfermedades neurodegenerativas y neuro-inflamatorias como enfermedad de Alzheimer y otros trastornos de demencia incluyendo, aunque sin limitarse a, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD) y enfermedad de Creutzfeldt-Jakob de nueva variante (nvCJD); amiloidosis; esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple y otros síndromes desmielinizantes; aterosclerosis cerebral y vasculitis; arteritis temporal; miastenia gravis; enfermedad de Huntington; Demencia por Cuerpos de Lewy; y enfermedad de Parkinson;
3). Enfermedades óseas y articulares como artritis como artritis reumatoide, osteoartritis, gota o artropatía cristalina; degeneración de disco intervertebral; degeneración articular temporomandibular; enfermedad de remodelado óseo como osteoporosis, enfermedad de Paget o osteonecrosis; policondritis; esclerodermia; trastorno de tejido conectivo mixto; espondiloartropatías; enfermedad periodontal como periodontitis; enfermedad de Behcet; síndrome de Sjogren primario y secundario; esclerosis sistémica y esclerodermia limitada; lupus sistémico eritematoso, enfermedad de tejido conectivo mixto, y enfermedad de tejido conectivo no diferenciado; miopatías inflamatorias que incluyen dermatomiositits y polimiositis; polimialgia reumática; artritis juvenil que incluye artritis inflamatorias idiopáticas de cualquier distribución articular y síndromes asociados, y fiebre reumática y sus complicaciones sistémicas; vasculitis que incluyen arteritis de células gigantes, arteritis de Takayasu, síndrome de Churg-Strauss, poliarteritis nodosa, poliarteritis microscópica, y vasculitis asociada con infección viral, reacciones de hipersensibilidad, crioglobulinas, y paraproteínas; síndrome de Muckle-Wells, y Fiebre mediterránea familiar, enfermedad de Kikuchi; y artalgias inducidas por fármacos, tendonitis, y miopatías;
4) Enfermedades obstructivas de las vías respiratorias como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); fibrosis quística; enfisema pulmonar; sarcoidosis; pulmón de granjero y enfermedades relacionadas; fibrosis pulmonar, incluyendo fibrosis que se complica en tuberculosis; y tos crónica asociada con afecciones inflamatorias
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DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCM diclorometano DEA dietilamina Deoxo-FluorTM trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre DIPEA diisopropiletilamina DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido DPPA difenilfosforil azida Et etilo EDC.HCl clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida h hora Hept heptanos HOAT 1-hidroxi-7-azabenzotriazol HOBT hidrato de 1-hidroxibenzotriazol HV alto vacío ID diámetro interno CL-EM cromatografía líquida -espectrometría de masas LDA diisopropilamida de litio M molar Me metilo min minuto N normal NCS N-clorosuccinimida NMP N-metil-2-pirrolidona RMN resonancia magnética nuclear GP grupo protector Q-Phos 1,2,3,4,5-pentafenil-1′-(di-tBu-fosfino)ferroceno TA temperatura ambiente sat. saturado TBTU tetrafluorborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio tBu terc-butilo TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TMS trimetilsililo TosMIC 1-(isocianometilsulfonil)-4-metilbenceno tR tiempo de retención UV ultra-violeta Vis visible
Métodos de caracterización usados
RMN: Brucker Avance 400, 400 MHz; desviaciones químicas se brindan en ppm con relación al disolvente usado; multiplicidades: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuadruplete, m = multiplete, amp = amplio, constantes de acoplamiento se brindan en Hz.
CL-EM: Thermo Finnigan MSQ Surveyor MS con Bomba Binaria Agilent 1100 y DAD. Condiciones: eluyentes: A: H2O +
0.04 % TFA; B: CH3CN; gradiente: 5 % B 95 % B; tiempo operativo: 1.5 minutos; flujo: 4.5 ml/minutos; detección: UV/Vis + EM, tR se brinda en minutos;
CL-EM (A): columna Waters XBridge C18, 2.5 m, 4.6 x30 mm CL-EM (B): columna Waters Atlantis T3, 5 m, 4.6 x30 mm CL-EM (C): columna Zorbax SB-ac, 3.5 m, 4.6x50 mm Condiciones: CL-EM(D): eluyentes: A: H2O + 13 mmoles/l NH4OH; B: CH3CN; gradiente: 5 % B 95 % B ; tiempo operativo: 1.5 minutos; flujo: 4.5 ml/minutos; detección: UV/Vis + EM, tR se brinda en minutos; columna Waters XBridge C18, 2.5 m, 4.6 x50 mm. CL-EM: Waters Acquity UPLC (ACQ-CM, -ACQ-BSM-ACD-SM) Condiciones: CL-EM (E): eluyentes: A: H2O + 0.05 % v/v ácido fórmico; B: CH3CN + 0.045 % v/v ácido fórmico; gradiente: 2 % B 98 % B; tiempo operativo: 2 minutos; flujo: 1.2 ml/minutos; detección: UV 214 nm + ELSD y EM; columna Acquity UPLC CSH C18 1.7 m, 2.1 x50 mm. Condiciones: CL-EM (F): eluyentes: A: H2O + 0.05 % v/v TFA; B: CH3CN + 0.045 % v/v TFA; gradiente: 2 % B 98 % B; tiempo operativo: 2 minutos; flujo: 1.2 ml/minutos; detección: UV 214 nm + ELSD y EM; columna Acquity UPLC CSH C18 1.7 m, 2.1 x50 mm.
Métodos de purificación usados
Se llevó a cabo cromatografía en columna (CC) (método G) usando silica gel 60 Merck (0.063 – 0.200 mm) o usando cartuchos preempaquetados (SNAP KP-SILTM, SNAP KP-NHTM, IsoluteTM) de Biotage. CL-EM preparativa (fase normal): flujo: 40 ml/minutos. Detección: UV-Vis y/o EM. Columna: Macherey-Nagel Nucleosil SiOH, 10 M, 21 x100 mm Eluyentes: A = Hept, B = EtOAc, C = MeOH Condiciones (H):
- t (minutos)
- 0 0,4 0,5 6,0 6,2 7,8 7,9 8,8 8,9 9,0
- % A
- 90 90 70 40 25 25 0 0 90 90
- % B
- 10 10 30 55 70 70 30 30 10 10
- % C
- 0 0 0 5 5 5 70 70 0 0
Condiciones (I):
- t (minutos)
- 0 0,4 0,5 6,0 6,2 7,8 7,9 8,8 8,9 9,0
- % A
- 90 90 50 20 10 10 0 0 90 90
- % B
- 10 10 50 65 70 70 30 30 10 10
- % C
- 0 0 0 15 20 20 70 70 0 0
10 CL-EM preparativa (fase inversa): flujo: 75 ml/minutos. Detección: UV-Vis y/o EM. XBridge: columna Waters XBridge C18, 10m, 30 x 75 mm Ácida: eluyente: A = H2O con ácido fórmico al 0.5 %, B = CH3CN Básico: eluyente: A = H2O con 0.125 % NH4OH, B = CH3CN Gradiente apolar: 30 % B 95 % B durante 3.5 minutos después 95 % B durante 2.5 minutos
15 Gradiente normal: 20 % B 95 % B durante 4 minutos después 95 % B durante 2 minutos Gradiente polar: 10 % B 95 % B durante 4 minutos después 95 % B durante 2 minutos Gradiente muy polar: 5 % B 50 % B durante 3 minutos después 50 % B 95 % B durante 1 minuto y finalmente 95 %B durante 2 minutos Gradiente extremadamente polar: 0 % B durante 1 minuto después 0 % B 20 % B durante
2.5 minutos después 20 % B 95 % B durante 0.5 minutos y finalmente 95 %B durante 2 minutos
20 Métodos usados para la purificación de ejemplos:
ácido básico
- gradiente apolar
- (J) (K)
- gradiente normal
- (L) (M)
- gradiente polar
- (N) (P)
Los racematos pueden ser separados en sus enantiómeros por HPLC quiral preparativa. Los siguientes ejemplos ilustran la invención aunque no limitan su alcance de ninguna manera.
A. Preparación de precursores e intermediarios:
A.1 Síntesis de derivados del ácido carboxílico (III)
A.1.1Síntesis de 2,4-dicloroanilinas (procedimiento general)
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A una solución de la respectiva anilina (11.3 mmoles) en 50 ml de CH3CN se le agregó NCS (22.6 mmoles) a 0 °C. Después de 15 minutos, se retiró el baño de enfriamiento y la reacción se agitó a TA durante 2 horas y después se calentó hasta 40 °C durante toda la noche. Una solución de Na2S2O3 10 % ac se agregó y la mezcla se extrajo con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante CC usando Hept/EtOAc para obtener los derivados deseados de 2,4-dicloroanilina.
2,4-dicloro-6-etilanilina
preparada a partir de 2-etilanilina; CL-EM (A): tR = 0.89 minutos; [M+CH3CN+H]+: 231.10.
2,4-dicloro-6-ciclopropilanilina
preparada a partir de 2-ciclopropilanilina; CL-EM (A): tR = 0.92 minutos; [M+H]+: 202.13.
A.1.2Síntesis de 3-amino-2-clorobenzamida
A una solución de ácido 3-amino-2-clorobenzoico (5.8 mmoles) en 12 ml DCM se le agregaron 3.0 ml de DIPEA, HOBT
(7.0 mmoles) y EDC.HCl (7.0 mmoles) seguido por la adición de 0.67 ml de una solución de NH3 en agua (13M). La mezcla se agitó a TA durante toda la noche, después se agregó EtOAc y la mezcla se extrajo con agua, solución saturada de NaHCO3 ac. y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y concentró al vacío para obtener el compuesto deseado como sólido amarillo. CL-EM (A): tR = 0.17 minutos; [M+H]+: 170.96.
A.1.3Síntesis de acetato de 3,5-dicloro-2-yodobencilo
Una mezcla de 1-(bromometil)-3,5-dicloro-2-yodobenceno (1.29 mmoles) [WO2011/027156] y acetato de sodio (9.91 mmoles) en 4 ml de AcOH se calentó hasta 100 °C durante 1 hora y después hasta 80 °C durante 20 horas. La mezcla se diluyó con DCM y se extrajo con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y concentró al vacío. La purificación por CC (KP-SILTM de Biotage) usando Hept a Hept/EtOAc (9/1) proporciona el compuesto deseado como sólido blanco. CL-EM (A): tR = 0.97 minutos; 1H RMN ((CD3)2SO) δ: 7.77 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 5.08 (s, 2H), 2.13 (s, 3H).
A.1.4Síntesis de 3-bromo-2-cloro-6-fluorbenzonitrilo
A.1.4.1 Síntesis de 3-bromo-2-cloro-6-fluorbenzamida
Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel de 3-amino-2-clorobenzamida (A.1.2), ácido 3-bromo-2cloro-6-fluorbenzoico reemplazando al ácido 3-amino-2-clorobenzoico; CL-EM (A): tR = 0.52 minutos; [M+H]+: 253.81.
A.1.4.2 Síntesis de 3-bromo-2-cloro-6-fluorbenzonitrilo
A una solución de 3-bromo-2-cloro-6-fluorbenzamida (3.56 mmoles) en 50 ml de DCM se le agregaron 1.5 ml de Et3N seguido por anhídrido del ácido trifluorometanosulfónico (7.11 mmoles) a 0 °C. El baño de hielo se eliminó y la mezcla de reacción se agitó a TA. Después de 30 minutos, se agregó agua y la mezcla se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y concentraron al vacío para obtener el compuesto deseado como sólido marrón. CL-EM (A): tR = 0.80 minutos; 1H RMN ((CD3)2SO) δ: 8.23 (dd, 1H), 7.56 (t, 1H).
A.1.5Síntesis de 2-cloro-1-yodo-3-(trifluorometoxi)benceno
A una solución de 1-cloro-2-(trifluorometoxi)benceno (2.54 mmoles) en 10 ml de THF se agregaron 1.42 ml de n-BuLi (solución 2.5M en hexano) a -78 °C. Después de 40 minutos, se agregó una solución de yodo (2.8 mmoles) en 2.5 ml de THF y agitación se continuó a TA durante toda la noche. La reacción se templó con agua bajo enfriamiento y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y concentraron al vacío. La purificación por CC (KP-SILTM de Biotage) usando Hept a Hept/EtOAc (4/1) proporciona el compuesto deseado (en una mezcla regioisomérica como el producto principal) como aceite incoloro. CL-EM (A): tR = 0.99 minutos; 1H RMN ((CD3)2SO) δ: 7.98 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.21 (t, 1H).
A.1.6Síntesis de 1-(3-bromo-2-clorofenil)etanona
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Una solución de 2-cloro-1-(difluorometil)-3-nitrobenceno (0.43 mmoles) y SnCl2 dihidrato (0.86 mmoles) en 1 ml de EtOH se calentó hasta 110 °C durante 6 minutos en un frasco cerrado. A TA, la mezcla se diluyó con agua, se basificó con solución de NaOH 1M hasta pH 13 -14 y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y concentraron al vacío para dar el producto deseado como aceite marrón; CL-EM (C): tR = 0.77 minutos; [M+CH3CN+H]+: 219.13.
A.1.9.3 Síntesis de 1-bromo-2-cloro-3-(difluorometil)benceno
A una solución de CuBr2 (0.557 mmoles) en 1 ml de CH3CN se le agregó tBu-nitrito (0.669 mmoles) a 0 °C antes del agregaron de una solución de 2-cloro-3-(difluorometil)anilina (0.372 mmoles) en 1 ml de CH3CN. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 70 minutos. Después, la mezcla se templó con solución de HCl 1M y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y concentraron al vacío para dar el producto deseado como aceite naranja; CL-EM (C): tR = 0.91 minutos; [M+CH3CN+H]+: 282.25.
A.1.10 Síntesis de ésteres (procedimiento general A)
A una suspensión de CuCl2 (11 mmoles) en 90 ml de CH3CN se le agregó tBuONO (15 mmoles) seguido por la adición gota a gota de 1,1-dicloroetileno (146 mmoles). Se agregó lentamente una solución de la respectiva anilina (8 mmoles) en 10 ml de CH3CN. Después de agitar durante 5 horas a TA, la reacción se templó con solución de HCl ac 20 % y se extrajo con EtOAc 3 times. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4. Después de la remoción del disolvente, se redisolvió el producto en bruto en 50 ml de MeOH. Después de la adición de 9 ml de una solución 30 % de NaOMe en MeOH, la mezcla se reflujo durante 5 horas. Después, se agregaron 1.8 ml de H2SO4 concentrado y la mezcla se calentó hasta reflujo durante otra 1 hora. Después de la concentración al vacío, el sólido resultante se repartió entre agua y DCM. La fase acuosa se extrajo con DCM dos veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4. La purificación por CC usando Hept/EtOAc proporciona los derivados éster deseados.
Éster metílico del ácido 2,4-dicloro-6-metilfenilacético
preparado a partir de 2,4-dicloro-6-metilanilina; CL-EM (A): tR = 0.90 minutos; 1H RMN (CDCl3) δ: 7.28 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
Éster metílico del ácido 2,4-dicloro-6-etilfenilacético
preparado a partir de 2,4-dicloro-6-etilanilina; CL-EM (A): tR = 0.95 minutos; 1H RMN (CDCl3) δ: 7.29 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.64 (q, 2H), 1.22 (t, 3H).
Éster metílico del ácido 2,4-dicloro-6-ciclopropilfenilacético
preparado a partir de 2,4-dicloro-6-ciclopropilanilina; CL-EM (A): tR = 0.96 minutos; 1H RMN (CDCl3) δ: 7.28 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.89 (m, 1H), 0.98 (m, 2H), 0.68 (m, 2H).
Éster metílico del ácido 2,4-dicloro-6-trifluorometilfenilacético
preparado a partir de 2,4-dicloro-6-trifluorometilanilina; CL-EM (A): tR = 0.93 minutos; 1H RMN ((CD3)2SO) δ: 8.11 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.65 (s, 3H).
Éster metílico del ácido 2,4-dicloro-6-yodofenilacético
preparado a partir de 2,4-dicloro-6-yodoanilina; CL-EM (A): tR = 0.95 minutos; 1H RMN ((CD3)2SO) δ: 7.99 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.66 (s, 3H).
Éster metílico del ácido 2-cloro-3-carbamoilfenilacético
preparado a partir de 3-amino-2-clorobenzamida; CL-EM (A): tR = 0.42 minutos; 1H RMN ((CD3)2SO) δ: 7.90 (s amplio, 1H), 7.57 (s amplio, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.36 (s, 3H).
A.1.11 Síntesis de ésteres (procedimiento general B)
A una mezcla del ácido carboxílico (7.66 mmoles) en 25 ml de DCM se le agregó cloruro de oxalilo (11.5 ml) seguido por unas pocas gotas de DMF a -5 °C. Después de agitación durante 2 horas a TA el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se redisolvió en 42 ml de THF. La mezcla se enfrió hasta -5 °C cuando se agregó trimetilsilildiazometano (17.2 mmoles, solución 2M en hexanos) y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta TA durante 2 horas. Después de la
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1H RMN ((CD3)2SO) δ: 7.77 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 3.83 (s, 2H), 1.40 (s, 9H).
tBu-éster del ácido 3-ciano-2-(trifluorometil)fenilacético
preparado a partir de 3-bromo-2-(trifluorometil)benzonitrilo; CL-EM (C): tR = 0.94 minutos; [M+H]+: 286.27.
tBu-éster del ácido 2-cloro-3-(difluorometil)fenilacético
preparado a partir de 1-bromo-2-cloro-3-(difluorometil)benceno; CL-EM (C): tR = 0.96 minutos; [M+H]+: 276.18.
A.1.13 Síntesis de éster metílico del ácido 2,4-dicloro-6-cianofenilacético
Una mezcla de éster metílico del ácido 2,4-dicloro-6-yodofenilacético (0.95 mmoles), Zn(CN)2 (0.95 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0.05 mmoles) en 1.5 ml de NMP anhidro se desgasificó y se calentó bajo argón en un frasco cerrado hasta 110 °C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta TA, se templó con solución de Na2CO3 ac. al 10 % y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y concentraron al vacío. La purificación por CC usando Hept/EtOAc (9/1) proporciona el producto deseado como aceite amarillo. CL-EM (A): tR = 0.80 minutos; 1H RMN ((CD3)2SO) δ: 8.15 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.68 (s, 3H).
A.1.14 Síntesis de éster metílico del ácido 2-cloro-3-cianofenilacético
A una solución de éster metílico del ácido 2-cloro-3-carbamoilfenilacético (0.35 mmoles) en 5 ml de DCM se le agregó
0.15 ml de Et3N seguido por anhídrido del ácido trifluorometanosulfónico (0.70 mmoles) a 0 °C. El baño de hielo se eliminó y la mezcla de reacción se agitó a TA. Después de 30 minutos, se agregó agua y la mezcla se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y concentraron al vacío para obtener el compuesto deseado como aceite marrón. CL-EM (A): tR = 0.68 minutos; 1H RMN ((CD3)2SO) δ: 7.94 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.55 (t, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.65 (s, 3H).
A.1.15 Síntesis de éster metílico del ácido 2-(2,4-diclorofenil)-3-hidroxipropanoico
A una suspensión de éster metílico del ácido 2,4-diclorofenilacético (1.38 mmoles) y paraformaldehído (1.45 mmoles) en
2.7 ml de DMSO se le agregó NaHCO3 (0.07 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 horas y después se templó con agua. La mezcla se neutralizó con solución de HCl 1M y se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y concentraron al vacío. La purificación por CC (KP-SILTM de Biotage) usando Hept a Hept/EtOAc (1/1) proporciona el compuesto deseado como aceite incoloro; CL-EM (B): tR = 0.77 minutos; 1H RMN ((CD3)2SO) δ: 7.64 (d, 1H), 7.46 (m, 2H), 5.14 (t, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.62 (s, 3H).
A.1.16 Síntesis de éster metílico del ácido 2-(2,4-diclorofenil)-3-(pirrolidin-1-il)propanoico
A.1.16.1 Síntesis de éster metílico del ácido 2-(2,4-diclorofenil)acrílico
A una solución de éster metílico del ácido 2,4-diclorofenilacético (4.62 mmoles) en 9 ml de DMSO se le agregaron paraformaldehído (4.85 mmoles) y NaOMe (0.23 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 hora y después se vertió en agua enfriada con hielo. La mezcla se neutralizó con solución de HCl 1M y se extrajo con toluol (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de NaCl ac., se secaron sobre MgSO4 y concentraron al vacío. La purificación por CC (KP-SILTM de Biotage) usando Hept/EtOAc (9/1 a 8/2) proporciona el compuesto deseado como aceite incoloro; CL-EM (A): tR = 0.89 minutos; 1H RMN (CDCl3) δ: 7.43 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.81 (d, 1H), 3.80 (s, 3H).
A.1.16.2 Síntesis de éster metílico del ácido 2-(2,4-diclorofenil)-3-(pirrolidin-1-il)propanoico
A una solución de éster metílico del ácido 2-(2,4-diclorofenil)acrílico (0.70 mmoles) en 2 ml de THF se le agregó pirrolidina (0.77 mmoles) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 50 minutos, se diluyó con DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y concentró al vacío para dar el compuesto deseado como aceite rosado; CL-EM (B): tR = 0.56 minutos; [M+H]+: 302.28.
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preparado a partir de ácido 2,4-diclorofenilacético y yodoetano; CL-EM (A): tR = 0.82 minutos; 1H RMN (CDCl3) δ: 7.43 (s amplio, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 4.09 (t, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 0.95 (t, 3H).
ácido 2-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)propanoico
preparado a partir de ácido 2-cloro-3-(trifluorometil)fenilacético y yodometano; CL-EM (A): tR = 0.76 minutos; 1H RMN (CDCl3) δ: 7.67 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 4.42 (m, 1H), 1.59 (d, 3H).
ácido 2-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)propanoico-(metil-D3)
preparado a partir de ácido 2-cloro-3-(trifluorometil)fenilacético y yodometano-D3; CL-EM (C): tR = 0.82 minutos; 1H RMN (CDCl3) δ: 7.66 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 4.39 (s, 1H).
A.1.20 Síntesis de ácido 5,7-dicloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-carboxílico
A.1.20.1 Síntesis de 5,7-dicloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-carbonitrilo
A una solución de 5,7-dicloro-1-indanona (2.24 mmoles) y TosMIC (6.71 mmoles) en 25 ml de 1,2-dimetoxietano y 1 ml de EtOH se le agregó tBuOK (6.71 mmoles) a 5 °C. El baño de enfriamiento se retiró y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 hora. La reacción se templó con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y concentraron al vacío. La purificación por CC usando Hept/EtOAc (7/3) proporciona el compuesto deseado como sólido amarillo. CL-EM (C): tR = 0.90 minutos; [M+CH3CN+H]+: 254.01.
A.1.20.2 Síntesis de ácido 5,7-dicloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-carboxílico
A suspensión de 5,7-dicloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-carbonitrilo (0.77 mmoles) en 2 ml de solución de HCl 25 % y 2 ml de AcOH se calentó hasta 100 °C durante 5 horas. A TA, la reacción se templó con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y concentraron al vacío para dar el compuesto deseado como sólido marrón. CL-EM (C): tR = 0.72 minutos; [M+H]+: 230.08.
A.2 Síntesis de aminas de fórmula (II)
A.2.1 Síntesis de 2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-amina
A.2.1.1 Síntesis de O-metiloxima de furo[2,3-b]piridin-3(2H)-ona
A una solución de furo[2,3-b]piridin-3(2H)-ona (78.3 mmoles) [J.Heterocyclic Chem., 23, 1465 (1986)] en 500 ml de EtOH se le agregó O-metil-hidroxilamina (157 mmoles) y NaOAc (157 mmoles). Después del calentamiento a reflujo durante 2 horas la mezcla de reacción se concentró al vacío hasta la mitad de su volumen. Se agregaron agua y DCM y la fase acuosa se extrajo 3 veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y concentraron al vacío. La purificación por CC usando Hept/EtOAc (5/1 a 1/1) proporciona el producto deseado como aceite amarillo; CL-EM (A): tR = 0.50 minutos; [M+H]+: 165.23.
A.2.1.2 Síntesis de 2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-amina
A una solución de O-metil-oxima de furo[2,3-b]piridin-3(2H)-ona (22.2 mmoles) en 25 ml de NH3 7N en MeOH se le agregó Actimet M Níquel Raney (3 g) y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de H2 a 5 bar durante toda la noche. Después, la mezcla se filtró sobre Celite, se lavó con 100 ml de MeOH y concentró al vacío para dar el compuesto del título como un sólido marrón; CL-EM (A): tR = 0.35 minutos; [M+H]+: 137.16.
A.2.1.3 Síntesis de tBu-(2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-il)carbamato
A una solución de 2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-amina (7.4 mmoles) en 15 ml de THF, 2 ml de DCM y 1.52 ml de DIPEA se le agregó di-tBu-carbonato (8.1 mmoles) a 0 °C. El baño de enfriamiento se retiró y la agitación se continuó a TA durante 1.5 horas. La reacción se templó con solución ac. de KHSO4 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución ac. de KHSO4, solución sat. ac. de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre MgSO4 y concentró al vacío. La purificación por CC (KP-SILTM de Biotage) usando Hept/EtOAc (8/2 a 2/8) proporciona el producto deseado como sólido blanco; CL-EM (A): tR = 0.57 minutos; [M+H]+: 237.26.
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A una solución del éster etílico del ácido 5-hidroxifuro[2,3-c]piridazin-6-carboxílico (5.39 mmoles) en 15 ml de THF se le agregaron 25 ml de solución de NaOH 1M. Después de agitación a TA durante toda la noche, se agregaron cuidadosamente 5 ml de solución de HCl al 25 %. Después de la agitación durante 1 hora, la mezcla se concentró al vacío para dar el producto deseado como sólido negro en forma de la sal HCl; CL-EM (C): tR = 0.37 minutos; [M+H]+: 137.06.
A.2.3.3 Síntesis de O-metil oxima de furo[2,3-c]piridazin-5(6H)-ona
A una solución de furo[2,3-c]piridazin-5(6H)-ona (4.81 mmoles) en 30 ml de EtOH se le agregó O-metil-hidroxilamina
(9.62 mmoles) y NaOAc (9.62 mmoles). Después del calentamiento hasta 30 °C durante 4.5 horas la mezcla de reacción se concentró al vacío hasta la mitad de su volumen. Se agregaron agua y DCM y la fase acuosa se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y concentraron al vacío. La purificación por CC (KP-SILTM de Biotage) usando Hept/EtOAc (1/1) proporciona el producto deseado como un sólido de color beige; CL-EM (C): tR = 0.51 minutos; [M+H]+: 165.97.
A.2.3.4 Síntesis de 5,6-dihidrofuro[2,3-c]piridazin-5-amina
A una solución de O-metil oxima de furo[2,3-c]piridazin-5(6H)-ona (1.35 mmoles) en 10 ml de NH3 7N en MeOH se le agregó Pd/C (50 mg) y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de H2 durante 1 hora. Después, la mezcla se filtró sobre Celite, se lavó con 20 ml de MeOH y concentró al vacío para dar el compuesto del título como un aceite de color rojo oscuro; CL-EM (C): tR = 0.15 minutos; [M+H]+: 138.08.
A.2.4Síntesis de 2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-3-amina
A.2.4.1 Síntesis de éster etílico del ácido 3-cloroisonicotínico
Una solución de ácido 3-cloroisonicotínico (18.6 mmoles) en 120 ml de EtOH y 3 ml de H2SO4 conc. se calentó hasta reflujo durante toda la noche. La mezcla se concentró al vacío, se redisolvió en solución ac. de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y concentraron al vacío para dar el producto deseado como aceite amarillo; CL-EM (A): tR = 0.63 minutos; [M+H]+: 186.08.
A.2.4.2 Síntesis de éster etílico del ácido 3-hidroxifuro[2,3-c]piridin-2-carboxílico
Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel del éster etílico del ácido 5-hidroxifuro[2,3-c]piridazin-6carboxílico (A.2.3.1), éster etílico del ácido 3-cloroisonicotínico reemplazando al éster etílico del ácido 3-cloropiridazin-4carboxílico; CL-EM (A): tR = 0.36 minutos; [M+H]+: 208.06.
A.2.4.3 Síntesis de furo[2,3-c]piridin-3(2H)-ona
Una suspensión de éster etílico del ácido 3-hidroxifuro[2,3-c]piridin-2-carboxílico (10 mmoles) en 10 ml de solución de HCl 25 % y 5 ml de H2O se calentó hasta reflujo durante toda la noche. Después del enfriamiento hasta TA, la mezcla de reacción se templó con solución sat. ac. de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y concentraron al vacío para dar el producto deseado como sólido marrón; CL-EM (A): tR = 0.13 minutos; [M+H]+: 136.26.
A.2.4.4 Síntesis de O-metil oxima de furo[2,3-c]piridin-3(2H)-ona
Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel de O-metil oxima de furo[2,3-c]piridazin-5(6H)-ona (A.2.3.3), furo[2,3-c]piridin-3(2H)-ona reemplazando al furo[2,3-c]piridazin-5(6H)-ona. La purificación por CC (KP-SILTM de Biotage) usando Hept/EtOAc (1/1) proporciona el producto deseado como sólido marrón; CL-EM (A): tR = 0.34 minutos; [M+H]+: 165.13.
A.2.4.5 Síntesis de 2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-3-amina
Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel de 2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-amina (A.2.1.2), O-metil oxima de furo[2,3-c]piridin-3(2H)-ona reemplazando a O-metil oxima de furo[2,3-b]piridin-3(2H)-ona; CL-EM (D): tR = 0.35 minutos; [M+H]+: 137.10.
A.2.5Síntesis de 7-metil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-3-amina
A.2.5.1 Síntesis de éster etílico del ácido 2,3-dicloroisonicotínico
Isómero B: tR = 7.54 minutos (ejemplo 125);
El Ejemplo 127, una mezcla epimérica sintetizada a partir del enantiómero B de A.2.1.5, se separó en los respectivos isómeros usando HPLC quiral prep. ((R,R) Whelk-O1, 5 m, 21 x 250 mm; Hept/EtOH 10/90, flujo 16 ml/minutos), detección: UV 282 nm;
5 HPLC analítica quiral ((R,R) Whelk-O1, 5 m, 250 x 4.6 mm ID, Hept/EtOH 10/90, flujo 0.8 ml/minutos), detección: UV 210 nm;
Isómero A: tR = 5.14 minutos (ejemplo 121);
Isómero B: tR = 7.51 minutos (ejemplo 123);
El ejemplo 130, que consiste en 4 estereoisómeros se separó en los respectivos isómeros usando HPLC quiral prep.
10 (Daicel, ChiralPak AD-H, 5 m, 20 x 250 mm; Hept/EtOH 60/40, flujo 16 ml/minutos), detección: UV 210 nm; HPLC analítica quiral (ChiralPak AD-H, 5 m, 250 x 4.6 mm ID, Hept/EtOH 90/10, flujo 0.8 ml/minutos), detección: UV 210 nm;
Isómero A: tR = 25.53 minutos (ejemplo 146); Isómero B: tR = 38.66 minutos;
15 Isómero C: tR = 43.84 minutos; Isómero D: tR = 55.02 minutos (ejemplo 147).
- Compuesto
- Nombre Método de purificación LC-EM
- LC-EM
- tR [minutos] [M+H]+
- Ejemplo 1
- rac-2-(2,4-dicloro-fenil)-N-(2,3dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)acetamida G (EtOAc) E 0,82 323,2
- Ejemplo 2
- rac-2-(2-cloro-4-fluor-fenil)-N-(2,3dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)acetamida G (EtOAc) E 0,74 307,2
- Ejemplo 3
- 2-(2,4-dicloro-fenil)-N-(2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida (enantiómero A del ejemplo 1) ver B,4 E 0,82 323,1
- Ejemplo 4
- 2-(2,4-dicloro-fenil)-N-(2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida (enantiómero B del ejemplo 1) ver B,4 E 0,82 323,1
- Ejemplo 5
- rac-2-(2,4-dicloro-6-metil-fenil)-N(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)acetamida N E 0,89 337,2
- Ejemplo 6
- 2-(2,4-dicloro-6-metil-fenil)-N-(2,3dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)acetamida (enantiómero A del ejemplo 5) ver B,4 E 0,89 337,2
- Ejemplo 7
- 2-(2,4-dicloro-6-metil-fenil)-N-(2,3dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)acetamida (enantiómero B del ejemplo 5) ver B,4 E 0,89 337,2
- Ejemplo 8
- rac-2-(2,4-dicloro-6-metil-fenil)-N(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4il)-acetamida P E 0,86 351,2
- Ejemplo 9
- rac-2-(2,4-dicloro-fenil)-N-(3,4dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)acetamida P E 0,79 337,2
(continuación)
- Compuesto
- Nombre Método de purificación LC-EM
- LC-EM
- tR [minutos] [M+H]+
- Ejemplo 10
- rac-2-(2-ciano-fenil)-N-(2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida I E 0,59 280,2
- Ejemplo 11
- rac-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin3-il)-2-o-tolil-acetamida I E 0,7 269,2
- Ejemplo 12
- rac-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin3-il)-2-(2-metoxi-fenil)-acetamida H E 0,66 285,2
- Ejemplo 13
- rac-2-(4-ciano-fenil)-N-(2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida I E 0,59 280,2
- Ejemplo 14
- rac-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin3-il)-2-p-tolil-acetamida H E 0,72 269,2
- Ejemplo 15
- rac-2-(4-cloro-fenil)-N-(2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida H E 0,75 289,2
- Ejemplo 16
- rac-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin3-il)-2-(4-trifluorometil-fenil)acetamida H E 0,81 323,2
- Ejemplo 17
- rac-2-(2,4-difluor-fenil)-N-(2,3dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)acetamida H E 0,68 291,2
- Ejemplo 18
- rac-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin3-il)-2-(4-fluor-2-trifluorometil-fenil)acetamida H E 0,80 341,2
- Ejemplo 19
- rac-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin3-il)-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-acetamida H E 0,67 315,2
- Ejemplo 20
- rac-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin3-il)-2-(2-fluor-4-metoxi-fenil)acetamida H E 0,67 303,2
- Ejemplo 21
- rac-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(2,3dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)acetamida I E 0,84 323,1
- Ejemplo 22
- rac-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin3-il)-2-(2,4,6-trifluor-fenil)-acetamida H E 0,7 309,2
- Ejemplo 23
- 2-(4-cloro-fenil)-N-(2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-il)-propionamida I E 0,83 303,2
- Ejemplo 24
- (2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)amida del ácido rac-1-(2,4-diclorofenil)-ciclopropanocarboxílico H E 0,93 349,2
- Ejemplo 25
- (2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)amida del ácido rac-1-(2-cloro-4-fluorfenil)-ciclopentanocarboxílico H E 0,94 361,2
(continuación)
- Compuesto
- Nombre Método de purificación LC-EM
- LC-EM
- tR [minutos] [M+H]+
- Ejemplo 26
- rac-2-(4-cloro-fenil)-N-(2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-il)-isobutiramida H E 0,89 317,2
- Ejemplo 27
- rac-3-(2,4-dicloro-fenil)-N-(2,3dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)propionamida I E 0,89 337,2
- Ejemplo 28
- 2-(2,4-dicloro-6-metil-fenil)-N-(3,4dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)acetamida (enantiómero A del ejemplo 8) ver B,4 E 0,86 351,2
- Ejemplo 29
- 2-(2,4-dicloro-6-metil-fenil)-N-(3,4dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)acetamida (enantiómero B del ejemplo 8) ver B,4 E 0,86 351,2
- Ejemplo 30
- 2-(2,4-dicloro-fenil)-N-(3,4-dihidro2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)acetamida (enantiómero A del ejemplo 9) ver B,4 E 0,79 337,2
- Ejemplo 31
- 2-(2,4-dicloro-fenil)-N-(3,4-dihidro2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)acetamida (enantiómero B del ejemplo 9) ver B,4 E 0,79 337,2
- Ejemplo 32
- rac-2-(2,4-dicloro-6-etil-fenil)-N-(2,3dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)acetamida L E 0,95 351,2
- Ejemplo 33
- rac-2-(2,4-dicloro-6-trifluorometilfenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin3-il)-acetamida G (DCM/ 5 % MeOH) E 0,94 391,1
- Ejemplo 34
- rac-2-(2-cloro-3-trifluorometil-fenil)N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)acetamida N E 0,84 357,2
- Ejemplo 35
- rac-2-(4-cloro-2-trifluorometil-fenil)N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)acetamida L E 0,88 357,2
- Ejemplo 36
- rac-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin3-il)-2-(4-fenoxi-fenil)-acetamida L E 0,89 347,3
- Ejemplo 37
- rac-2-(2,4-dicloro-6-ciano-fenil)-N(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)acetamida G 3:4 Hept/ EtOAc E 0,79 348,1
- Ejemplo 38
- rac-2-(2-cloro-4-fluor-fenil)-N-(3,4dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)acetamida M E 0,71 321,2
(continuación)
- Compuesto
- Nombre Método de purificación LC-EM
- LC-EM
- tR [minutos] [M+H]+
- Ejemplo 39
- rac-2-(2,4-dicloro-6-ciclopropil-fenil)N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)acetamida L E 0,98 363,2
- Ejemplo 40
- rac-2-(4-cloro-2-fluor-3-metil-6-trifluorometil-fenil)-N-(2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida L E 0,97 389,2
- Ejemplo 41
- rac-2-(2,4-dicloro-5-fluor-fenil)-N(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)acetamida L E 0,85 341,2
- Ejemplo 42
- rac-2-(2-cloro-6-fluor-3-metil-fenil)-N(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)acetamida L E 0,81 321,2
- Ejemplo 43
- rac-2-(5-cloro-2-trifluorometil-fenil)N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)acetamida L E 0,87 357,2
- Ejemplo 44
- rac-2-(2-cloro-fenil)-N-(3,4-dihidro2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)acetamida M E 0,67 303,2
- Ejemplo 45
- rac-2-(4-ciano-fenil)-N-(3,4-dihidro2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)acetamida M E 0,55 294,3
- Ejemplo 46
- rac-N-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3b]piridin-4-il)-2-(4-trifluorometil-fenil)acetamida M E 0,79 337,0
- Ejemplo 47
- rac-N-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3b]piridin-4-il)-2-(3-trifluorometil-fenil)acetamida M E 0,78 337,0
- Ejemplo 48
- rac-N-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3b]piridin-4-il)-2-(4-fenoxi-fenil)acetamida M E 0,87 361,3
- Ejemplo 49
- rac-2-(2-cloro-3-trifluorometil-fenil)N-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3b]piridin-4-il)-acetamida M E 0,82 371,3
- Ejemplo 50
- rac-2-(2-cloro-6-fluor-fenil)-N-(3,4dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)acetamida M E 0,68 321,2
- Ejemplo 51
- rac-2-(2,4-difluor-fenil)-N-(3,4dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)acetamida M E 0,65 305,2
- Ejemplo 52
- rac-N-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3b]piridin-4-il)-2-(4-fluor-2trifluorometil-fenil)-acetamida M E 0,78 355,0
(continuación)
- Compuesto
- Nombre Método de purificación LC-EM
- LC-EM
- tR [minutos] [M+H]+
- Ejemplo 53
- rac-2-(4-cloro-2-trifluorometil-fenil)N-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3b]piridin-4-il)-acetamida M E 0,86 371,2
- Ejemplo 54
- rac-2-(2,3-dicloro-fenil)-N-(3,4dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)acetamida M E 0,77 337,2
- Ejemplo 55
- rac-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(3,4dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)acetamida M E 0,82 337,2
- Ejemplo 56
- rac-2-(2,4-dicloro-6-trifluorometil-fenil)N-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin4-il)-acetamida M E 0,92 405,2
- Ejemplo 57
- rac-2-(2,4-dicloro-5-fluor-fenil)-N-(3,4dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)acetamida M E 0,82 355,2
- Ejemplo 58
- (3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4il)-amida del ácido rac-1-(2,4-diclorofenil)-ciclopropanocarboxílico M E 0,91 363,2
- Ejemplo 59
- (3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4il)-amida del ácido rac-1-(2-cloro-4fluor-fenil)-ciclopentanocarboxílico M E 0,93 375,3
- Ejemplo 60
- rac-2-(2-cloro-piridin-3-il)-N-(3,4dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)acetamida M E 0,46 304,2
- Ejemplo 61
- rac-N-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3b]piridin-4-il)-2-(2,6-dimetil-piridin-3iloxi)-acetamida M E 0,31 314,3
- Ejemplo 62
- rac-N-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3b]piridin-4-il)-2-(3-metil-isoxazol-5-il)acetamida M E 0,43 274,2
- Ejemplo 63
- rac-N-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3b]piridin-4-il)-2-(5-metil-pirazol-1-il)acetamida M E 0,43 273,2
- Ejemplo 64
- 2-(4-cloro-fenil)-N-(3,4-dihidro-2Hpirano[2,3-b]piridin-4-il)propionamida M E 0,8 317,2
- Ejemplo 65
- rac-3-(2,4-dicloro-fenil)-N-(3,4dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)propionamida M E 0,86 351,2
- Ejemplo 66
- rac-2-(2,3-dicloro-fenil)-N-(2,3dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)acetamida G (DCM/ 5 % MeOH) E 0,8 323,1
(continuación)
- Compuesto
- Nombre Método de purificación LC-EM
- LC-EM
- tR [minutos] [M+H]+
- Ejemplo 67
- rac-2-(2,3-dicloro-6-fluor-fenil)-N(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)acetamida G (DCM/ 5 % MeOH) E 0,81 341,1
- Ejemplo 68
- rac-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin3-il)-2-(2-fluor-6-trifluorometil-fenil)acetamida L E 0,78 341,2
- Ejemplo 69
- rac-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin3-il)-2-(3-fluor-4-trifluormetoxi-fenil)acetamida L E 0,88 357,2
- Ejemplo 70
- rac-2-(2,4-dicloro-6-fluor-fenil)-N(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4il)-acetamida P E 0,82 355,2
- Ejemplo 71
- rac-2-(2,3-dicloro-6-trifluorometilfenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin3-il)-acetamida G (3:4 Hept/ EtOAc) E 0,91 391,2
- Ejemplo 72
- rac-2-(2,6-dicloro-3-trifluorometilfenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin3-il)-acetamida G (3:4 Hept/ EtOAc) E 0,91 391,2
- Ejemplo 73
- 2-(2-cloro-3-trifluorometil-fenil)-N(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)acetamida (enantiómero A del ejemplo 34) ver B,4 E 0,85 357,2
- Ejemplo 74
- 2-(2-cloro-3-trifluorometil-fenil)-N(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)acetamida (enantiómero B del ejemplo 34) ver B,4 E 0,85 357,2
- Ejemplo 75
- rac-2-(2-cloro-3-ciano-fenil)-N-(2,3dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)acetamida G (EtOAc) E 0,65 314,2
- Ejemplo 76
- rac-2-(2,4-dicloro-6-fluor-fenil)-N(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)acetamida G (3:4 Hept/ EtOAc) E 0,85 341,2
- Ejemplo 77
- rac-2-(3,6-dicloro-2-fluor-fenil)-N(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)acetamida G (3:4 Hept/ EtOAc) E 0,82 341,2
- Ejemplo 78
- rac-2-(2-cloro-3,6-difluor-fenil)-N(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)acetamida G (3:4 Hept/ EtOAc) E 0,73 325,2
- Ejemplo 79
- 2-(2,4-dicloro-fenil)-N-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-il-3-hidroxipropionamida (mezcla de 4 estereoisómeros) G (DCM/ 10 % MeOH) E 0,76 353,2
(continuación)
- Compuesto
- Nombre Método de purificación LC-EM
- LC-EM
- tR [minutos] [M+H]+
- Ejemplo 80
- rac-2-cloro-3-[(2,3-dihidro-furo[2,3b]piridin-3-ilcarbamoil)-metil]benzamida G (DCM/ 10 % MeOH) E 0,42 332,2
- Ejemplo 81
- 2-(2,4-dicloro-fenil)-N-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-il-3-pirrolidin-1-ilpropionamida (mezcla de 4 estereoisómeros) G (DCM/ 10 % MeOH) F 0,62 406,3
- Ejemplo 82
- rac-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin3-il)-4-(4-fluor-fenil)-butiramida G (1:1 Hept/ EtOAc) E 0,79 301,3
- Ejemplo 83
- rac-2-(2,4-dicloro-fenil)-N-(2,3dihidro-furo[2,3-c]piridin-3-il)acetamida M E 0,63 323,2
- Ejemplo 84
- 2-(2,4-dicloro-fenil)-N-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-il-butiramida (mezcla de 4 estereoisómeros) G (1:1 Hept/ EtOAc) E 1 351,2
- Ejemplo 85
- 2-(2,4-dicloro-fenil)-N-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-il-propionamida (mezcla de 4 estereoisómeros) G (1:1 Hept/ EtOAc) E 0,91 337,2
- Ejemplo 86
- 2-(2,4-dicloro-fenil)-2-trideuterometilN-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-ilacetamida (mezcla de 4 estereoisómeros) G (1:1 Hept/ EtOAc) E 0,91 340,2
- Ejemplo 87
- rac-2-(2-cloro-3-trifluorometil-fenil)N-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-3-il)acetamida G (EtOAc) E 0,66 357,2
- Ejemplo 88
- rac-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)acetamida G (3:4 Hept/ EtOAc) E 0,88 357,2
- Ejemplo 89
- rac-2-(2,4-dicloro-6-metil-fenil)-N(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-3-il)acetamida G (EtOAc) E 0,7 337,2
- Ejemplo 90
- rac-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin3-il)-2-(2-fluor-3-trifluorometil-fenil)acetamida G (1:3 Hept/ EtOAc) E 0,82 341,2
- Ejemplo 91
- 2-(2-cloro-3-trifluorometil-fenil)-N2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-ilpropionamida (mezcla de 4 estereoisómeros) G (1:2 Hept/ EtOAc) E 0,93 371,2
- Ejemplo 92
- 2-(2,4-dicloro-fenil)-N-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-il-propionamida (isómero A del ejemplo 85) ver B,4 E 0,91 337,2
(continuación)
- Compuesto
- Nombre Método de purificación LC-EM
- LC-EM
- tR [minutos] [M+H]+
- Ejemplo 93
- 2-(2,4-dicloro-fenil)-N-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-il-propionamida (isómero B del ejemplo 85) ver B,4 E 0,91 337,2
- Ejemplo 94
- 2-(2,4-dicloro-fenil)-N-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-il-propionamida (isómero C del ejemplo 85) ver B,4 E 0,91 337,2
- Ejemplo 95
- 2-(2,4-dicloro-fenil)-N-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-il-propionamida (isómero D del ejemplo 85) ver B,4 E 0,91 337,2
- Ejemplo 96
- rac-2-(2-cloro-4-ciano-fenil)-N-(2,3dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)acetamida G (EtOAc) E 0,66 314,2
- Ejemplo 97
- rac-2-(3-cloro-2-trifluorometil-fenil)N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)acetamida L E 0,84 357,2
- Ejemplo 98
- 2-(2-cloro-3-ciano-fenil)-N-2,3dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-ilacetamida (sintetizada a partir de enantiómero A de A,2,1,5) G (EtOAc) E 0,64 314,2
- Ejemplo 99
- 2-(2-cloro-3-ciano-fenil)-N-2,3dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-ilacetamida (sintetizada a partir del enantiómero B de A,2,1,5) G (EtOAc) E 0,64 314,2
- Ejemplo 100
- rac-2-(2,4-dicloro-fenil)-N-(7-metil2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-3-il)acetamida M E 0,6 337,2
- Ejemplo 101
- 2-(2,4-dicloro-6-metil-fenil)-N-2,3dihidro-furo[2,3-c]piridin-3-ilacetamida (enantiómero A del ejemplo 89) ver B,4 E 0,7 337,2
- Ejemplo 102
- 2-(2,4-dicloro-6-metil-fenil)-N-2,3dihidro-furo[2,3-c]piridin-3-ilacetamida (enantiómero B del ejemplo 89) ver B,4 E 0,7 337,2
- Ejemplo 103
- rac-2-(2,4-dicloro-6-hidroximetilfenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin3-il)-acetamida ninguno E 0,73 353,2
- Ejemplo 104
- rac-N-(7-ciclopropil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-3-il)-2-(2,4-diclorofenil)-acetamida G (8:2 Hept/ EtOAc) E 0,77 363,2
- Ejemplo 105
- rac-2-(2,4-dicloro-fenil)-N-(7-metoxi2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-3-il)acetamida G (8:2 Hept/ EtOAc) E 0,92 353,2
(continuación)
- Compuesto
- Nombre Método de purificación LC-EM
- LC-EM
- tR [minutos] [M+H]+
- Ejemplo 106
- rac-N-(7-cloro-2,3-dihidro-furo[2,3c]piridin-3-il)-2-(2,4-dicloro-fenil)acetamida K E 0,94 357,2
- Ejemplo 107
- rac-2-(2-cloro-3-ciano-4-fluor-fenil)N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)acetamida G (DCM/ 10 % MeOH) E 0,7 332,2
- Ejemplo 108
- rac-2-(2-cloro-3-trifluormetoxi-fenil)N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)acetamida G (DCM/ 5 % MeOH) E 0,89 373,2
- Ejemplo 109
- rac-2-(2-cloro-3-trifluorometil-fenil)N-(5,6-dihidro-furo[2,3-c]piridazin-5il)-acetamida G (9:1 EtOAc/ MeOH) E 0,74 358,2
- Ejemplo 110
- rac-2-(2,4-dicloro-6-metil-fenil)-N(5,6-dihidro-furo[2,3-c]piridazin-5-il)acetamida G (EtOAc) E 0,78 338,2
- Ejemplo 111
- rac-2-(3-acetil-2-cloro-fenil)-N-(2,3dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)acetamida G (EtOAc) E 0,63 331,2
- Ejemplo 112
- rac-2-(2,4-dicloro-3-ciano-fenil)-N(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)acetamida G (DCM/ MeOH) E 0,76 348,2
- Ejemplo 113
- rac-2-(3-ciano-2-trifluorometil-fenil)N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)acetamida G ( EtOAc) E 0,7 348,2
- Ejemplo 114
- rac-2-(2-cloro-3-difluorometil-fenil)-N(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)acetamida G (EtOAc) E 0,77 339,2
- Ejemplo 115
- rac-N-(5-cloro-2,3-dihidro-furo[2,3c]piridin-3-il)-2-(2-cloro-3trifluorometil-fenil)-acetamida L E 0,96 391,2
- Ejemplo 116
- rac-N-(5-cloro-2,3-dihidro-furo[2,3c]piridin-3-il)-2-(2,4-dicloro-fenil)acetamida L E 0,95 357,2
- Ejemplo 117
- rac-2-(2-cloro-3-trifluorometil-fenil)N-(5-metil-2,3-dihidro-furo[2,3c]piridin-3-il)-acetamida M E 0,62 371,2
- Ejemplo 118
- 2-(2-cloro-3-trifluorometil-fenil)-N2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-ilpropionamida (isómero A del ejemplo 91) ver B,4 E 0,93 371,2
(continuación)
- Compuesto
- Nombre Método de purificación LC-EM
- LC-EM
- tR [minutos] [M+H]+
- Ejemplo 119
- 2-(2-cloro-3-trifluorometil-fenil)-2trideuterometil-N-2,3-dihidro-furo[2,3b]piridin-3-il-acetamida (isómero A del ejemplo 126) ver B,4 E 0,92 374,3
- Ejemplo 120
- 2-(2-cloro-3-trifluorometil-fenil)-N2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-ilpropionamida (isómero B del ejemplo 91) ver B,4 E 0,93 371,2
- Ejemplo 121
- 2-(2-cloro-3-trifluorometil-fenil)-2trideuterometil-N-2,3-dihidro-furo[2,3b]piridin-3-il-acetamida (isómero A del ejemplo 127) ver B,4 E 0,92 374,3
- Ejemplo 122
- 2-(2-cloro-3-trifluorometil-fenil)-N2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-ilpropionamida (isómero C del ejemplo 91) ver B,4 E 0,93 371,2
- Ejemplo 123
- 2-(2-cloro-3-trifluorometil-fenil)-2trideuterometil-N-2,3-dihidro-furo[2,3b]piridin-3-il-acetamida (isómero B del ejemplo 127) ver B,4 E 0,92 374,3
- Ejemplo 124
- 2-(2-cloro-3-trifluorometil-fenil)-N2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-ilpropionamida (isómero D del ejemplo 91) ver B,4 E 0,93 371,2
- Ejemplo 125
- 2-(2-cloro-3-trifluorometil-fenil)-2trideuterometil-N-2,3-dihidro-furo[2,3b]piridin-3-il-acetamida (isómero B del ejemplo 126) ver B,4 E 0,92 374,3
- Ejemplo 126
- 2-(2-cloro-3-trifluorometil-fenil)-2trideuterometil-N-2,3-dihidro-furo[2,3b]piridin-3-il-acetamida (mezcla epimérica a partir del enantiómero A de A,2,1,5) G (1:1 Hept/ EtOAc) E 0,92 374,2
- Ejemplo 127
- 2-(2-cloro-3-trifluorometil-fenil)-2trideuterometil-N-2,3-dihidro-furo[2,3b]piridin-3-il-acetamida (mezcla epimérica sintetizada a partir del enantiómero B de A,2,1,5) G (1:1 Hept/ EtOAc) E 0,92 374,2
- Ejemplo 128
- rac-2-(2-cloro-3-trifluorometil-fenil)N-(4-metil-2,3-dihidro-furo[2,3c]piridin-3-il)-acetamida M E 0,71 371,3
(continuación) (continuación)
- Compuesto
- Nombre Método de purificación LC-EM
- LC-EM
- tR [minutos] [M+H]+
- Ejemplo 129
- rac-2-(2-cloro-3-trifluorometil-fenil)N-(7-oxi-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin3-il)-acetamida P E 0,68 373,2
- Ejemplo 130
- 5,7-dicloro-N-(2,3-dihidrofuro[2,3b]piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1carboxamida (mezcla de 4 estereoisómeros) L E 0,89 349,2
- Ejemplo 131
- rac-2-(2,4-dicloro-6-metil-fenil)-N-(4metil-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-3il)-acetamida M E 0,7 351,2
- Ejemplo 132
- rac-2-(2-cloro-3-trifluorometil-fenil)N-(4-ciclopropil-2,3-dihidro-furo[2,3c]piridin-3-il)-acetamida M E 0,73 397,2
- Ejemplo 133
- rac-2-(2,4-dicloro-6-metil-fenil)-N-(6metil-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3il)-acetamida G (EtOAc) E 0,94 351,2
- Ejemplo 134
- rac-2-(2-cloro-3-trifluorometil-fenil)N-(6-metil-2,3-dihidro-furo[2,3b]piridin-3-il)-acetamida G (EtOAc) E 0,89 371,2
- Ejemplo 135
- rac-2-(2-cloro-3-trifluorometil-fenil)N-(4-metoxi-6-metil-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida G (EtOAc) E 0,82 401,2
- Ejemplo 136
- rac-2-(2-cloro-3-trifluorometil-fenil)N-(4-etoxi-6-metil-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida G (EtOAc) E 0,88 415,3
- Ejemplo 137
- rac-2-(2-cloro-3-trifluorometil-fenil)N-(4-metil-2,3-dihidro-furo[2,3b]piridin-3-il)-acetamida L E 0,88 371,2
- Ejemplo 138
- rac-2-(2,4-dicloro-6-metil-fenil)-N-(4metil-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3il)-acetamida L E 0,93 351,2
- Ejemplo 139
- rac-2-(2-cloro-3-trifluorometil-fenil)N-(4-metoxi-2,3-dihidro-furo[2,3b]piridin-3-il)-acetamida L E 0,82 387,2
- Ejemplo 140
- rac-2-(2,4-dicloro-fenoxi)-N-(2,3dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)acetamida M E 0,88 339,2
- Ejemplo 141
- rac-2-(3,4-dicloro-fenoxi)-N-(2,3dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)acetamida M E 0,88 339,2
- Ejemplo 142
- rac-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin3-il)-2-(2,4-dimetil-fenoxi)-acetamida M E 0,86 299,3
- Compuesto
- Nombre Método de purificación LC-EM
- LC-EM
- tR [minutos] [M+H]+
- Ejemplo 143
- rac-N-(6-cloro-2,3-dihidro-furo[2,3b]piridin-3-il)-2-(2-cloro-3trifluorometil-fenil)-acetamida L E 1,04 391,2
- Ejemplo 144
- rac-N-(6-cloro-2,3-dihidro-furo[2,3b]piridin-3-il)-2-(2,4-dicloro-6-metilfenil)-acetamida L E 1,09 371,2
- Ejemplo 145
- 5-cloro-N-(2,3-dihidrofuro[2,3b]piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1carboxamida (mezcla de 4 estereoisómeros) G (1:1 Hept/ EtOAc) E 0,9 315,3
- Ejemplo 146
- 5,7-dicloro-N-(2,3-dihidrofuro[2,3b]piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1carboxamida (isómero A del ejemplo 130) ver B,4 E 0,95 349,2
- Ejemplo 147
- 5,7-dicloro-N-(2,3-dihidrofuro[2,3b]piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1carboxamida (isómero D del ejemplo 130) ver B,4 E 0,96 349,2
- Ejemplo 148
- rac-2-(2-cloro-3-trifluorometil-fenil)N-(6-oxi-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin3-il)-acetamida L E 0,75 373,2
- Ejemplo 149
- 5-cloro-N-(2,3-dihidrofuro[2,3b]piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2carboxamida (mezcla epimérica sintetizada a partir del enantiómero A de A,2,1,5) G (EtOAc) E 0,92 315,3
- Ejemplo 150
- 5-cloro-N-(2,3-dihidrofuro[2,3b]piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2carboxamida (mezcla epimérica sintetizada a partir del enantiómero B de A,2,1,5) G (EtOAc) E 0,92 315,3
- Ejemplo 151
- rac-2-(2,4-dicloro-6-metil-fenil)-N-(4trifluorometil-2,3-dihidro-furo[2,3b]piridin-3-il)-acetamida L E 1,1 405,3
- Ejemplo 152
- rac-2-(2-cloro-3-trifluorometil-fenil)N-(4-trifluorometil-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida J E 1,04 425,3
II, Ensayos biológicos
Ensayo in vitro
La actividad antagonista del receptor P2X7 de los compuestos de fórmula (I) se determina de acuerdo con el siguiente 62
(continuación) (continuación)
- Compuesto
- CI50 [nM] Compuesto CI50 [nM] Compuesto CI50 [nM]
- Ejemplo 16
- 1170 Ejemplo 17 522 Ejemplo 18 393
- Ejemplo 19
- >6660 Ejemplo 20 578 Ejemplo 21 473
- Ejemplo 22
- 884 Ejemplo 23 828 Ejemplo 24 133
- Ejemplo 25
- 151 Ejemplo 26 2775 Ejemplo 27 3460
- Ejemplo 28
- 29 Ejemplo 29 172 Ejemplo 30 177
- Ejemplo 31
- 184 Ejemplo 32 23 Ejemplo 33 242
- Ejemplo 34
- 7,4 Ejemplo 35 193 Ejemplo 36 1485
- Ejemplo 37
- 324 Ejemplo 38 496 Ejemplo 39 54
- Ejemplo 40
- 1580 Ejemplo 41 332 Ejemplo 42 641
- Ejemplo 43
- 8045 Ejemplo 44 2005 Ejemplo 45 >6465
- Ejemplo 46
- 1353 Ejemplo 47 1375 Ejemplo 48 3305
- Ejemplo 49
- 17 Ejemplo 50 2630 Ejemplo 51 1695
- Ejemplo 52
- 1870 Ejemplo 53 1315 Ejemplo 54 67
- Ejemplo 55
- 1265 Ejemplo 56 489 Ejemplo 57 1465
- Ejemplo 58
- 294 Ejemplo 59 390 Ejemplo 60 780
- Ejemplo 61
- 814 Ejemplo 62 2080 Ejemplo 63 >5720
- Ejemplo 64
- 1515 Ejemplo 65 3015 Ejemplo 66 20
- Ejemplo 67
- 210 Ejemplo 68 1835 Ejemplo 69 2445
- Ejemplo 70
- 386 Ejemplo 71 3225 Ejemplo 72 1015
- Ejemplo 73
- 9,9 Ejemplo 74 4,7 Ejemplo 75 22
- Ejemplo 76
- 90 Ejemplo 77 2480 Ejemplo 78 665
- Ejemplo 79
- 21 Ejemplo 80 1241 Ejemplo 81 1968
- Ejemplo 82
- 2027 Ejemplo 83 15 Ejemplo 84 55
- Ejemplo 85
- 15 Ejemplo 86 33 Ejemplo 87 4,6
- Ejemplo 88
- 72 Ejemplo 89 3,2 Ejemplo 90 92
- Ejemplo 91
- 42 Ejemplo 92 9,0 Ejemplo 93 137
- Ejemplo 94
- 11 Ejemplo 95 104 Ejemplo 96 123
- Compuesto
- CI50 [nM] Compuesto CI50 [nM] Compuesto CI50 [nM]
- Ejemplo 97
- 15 Ejemplo 98 29 Ejemplo 99 40
- Ejemplo 100
- 52 Ejemplo 101 598 Ejemplo 102 2,2
- Ejemplo 103
- 16 Ejemplo 104 71 Ejemplo 105 248
- Ejemplo 106
- 52 Ejemplo 107 31 Ejemplo 108 71
- Ejemplo 109
- 9,0 Ejemplo 110 6,7 Ejemplo 111 416
- Ejemplo 112
- 219 Ejemplo 113 28 Ejemplo 114 7,6
- Ejemplo 115
- 81 Ejemplo 116 350 Ejemplo 117 63
- Ejemplo 118
- 24 Ejemplo 119 156 Ejemplo 120 50
- Ejemplo 121
- 432 Ejemplo 122 571 Ejemplo 123 23
- Ejemplo 124
- 308 Ejemplo 125 41 Ejemplo 126 45
- Ejemplo 127
- 52 Ejemplo 128 5,6 Ejemplo 129 123
- Ejemplo 130
- 137 Ejemplo 131 14 Ejemplo 132 506
- Ejemplo 133
- 43 Ejemplo 134 21 Ejemplo 135 >4779
- Ejemplo 136
- >10000 Ejemplo 137 37 Ejemplo 138 99
- Ejemplo 139
- 272 Ejemplo 140 >8410 Ejemplo 141 >8630
- Ejemplo 142
- >9955 Ejemplo 143 65 Ejemplo 144 50
- Ejemplo 145
- 2325 Ejemplo 146 160 Ejemplo 147 40
- Ejemplo 148
- 165 Ejemplo 149 4693 Ejemplo 150 5373
- Ejemplo 151
- 6693 Ejemplo 152 861
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-
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US20100298285A1 (en) | 2006-03-16 | 2010-11-25 | Kelly Michael G | Biclycloheteroaryl Compounds as P2x7 Modulators and Uses Thereof |
WO2007109201A2 (en) | 2006-03-16 | 2007-09-27 | Renovis, Inc. | Bicycloheteroaryl compounds as p2x7 modulators and uses thereof |
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TWI464148B (zh) | 2006-03-16 | 2014-12-11 | Evotec Us Inc | 作為p2x7調節劑之雙環雜芳基化合物與其用途 |
EP2001474B1 (en) | 2006-03-16 | 2016-03-09 | Second Genome, Inc. | Bicycloheteroaryl compounds as p2x7 modulators and uses thereof |
JP2009539795A (ja) | 2006-06-06 | 2009-11-19 | グラクソ グループ リミテッド | 疼痛、炎症および神経変性の治療のためのp2x7アンタゴニストとしてのn−(フェニルメチル)−2−(1h−ピラゾール−4−イル)アセトアミド誘導体 |
GB0611154D0 (en) | 2006-06-06 | 2006-07-19 | Glaxo Group Ltd | Novel receptor antagonists and their methods of use |
EA016076B1 (ru) | 2006-07-06 | 2012-01-30 | Глэксо Груп Лимитед | Замещенные n-фенилметил-5-оксопролин-2-амиды в качестве антагонистов р2х7-рецептора и способы их применения |
US20080058309A1 (en) | 2006-07-27 | 2008-03-06 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds 171 |
CA2670636A1 (en) | 2006-11-27 | 2008-06-05 | H. Lundbeck A/S | Heteroaryl amide derivatives |
TW200838516A (en) * | 2007-01-31 | 2008-10-01 | Merck & Co Inc | Substituted pyrano[2,3-B]pyridine derivatives as cannabinoid-1 receptor modulators |
CA2680275C (en) | 2007-03-09 | 2016-08-23 | Renovis, Inc. | Bicycloheteroaryl compounds as p2x7 modulators and uses thereof |
JP2010522227A (ja) | 2007-03-22 | 2010-07-01 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 炎症性疾患の処置のためのキノリン誘導体 |
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JP2010523623A (ja) * | 2007-04-11 | 2010-07-15 | グラクソ グループ リミテッド | P2x7調節因子としてのピラゾール誘導体 |
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CA2699631A1 (en) * | 2007-10-31 | 2009-05-07 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Pyridazinone compounds and p2x7 receptor inhibitors |
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US20100292295A1 (en) | 2007-12-18 | 2010-11-18 | Glaxo Group Limited | 5-oxo-3-pyrrolidinecarboxamide derivatives as p2x7 modulators |
GB0724625D0 (en) | 2007-12-18 | 2008-01-30 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
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ES2357682T3 (es) | 2008-03-25 | 2011-04-28 | Affectis Pharmaceuticals Ag | Antagonistas de p2x7r novedosos y su utilización. |
US8431704B2 (en) | 2008-04-22 | 2013-04-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Quinoline or isoquinoline substituted P2X7 antagonists |
MX2011010810A (es) | 2009-04-14 | 2012-01-12 | Affectis Pharmaceuticals Ag | Nuevos antagonistas de p2x7r y su uso. |
WO2011027156A1 (en) | 2009-09-03 | 2011-03-10 | Arrow Therapeutics Limited | Benzodiazepine derivatives for treating hepatitis c infection |
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EA024204B1 (ru) | 2012-01-20 | 2016-08-31 | Актелион Фармасьютиклз Лтд. | Производные гетероциклических амидов в качестве антагонистов p2xрецептора |
EA029644B1 (ru) | 2012-12-12 | 2018-04-30 | Идорсиа Фармасьютиклз Лтд | Индолкарбоксамидные производные в качестве антагонистов p2xрецепторов |
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