MX2011010810A - Nuevos antagonistas de p2x7r y su uso. - Google Patents

Nuevos antagonistas de p2x7r y su uso.

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Abstract

La presente invención se relaciona con nuevos antagonistas de P2X7R que son compuestos de N-indol-3-il-acetamida y N-azaindol-3-il-acetamida, con composiciones farmacéuticas que los comprenden y con su uso para el tratamiento profiláctico o terapéutico de las enfermedades mediadas por la actividad de P2X7R.

Description

NUEVOS ANTAGONISTAS DE P2X7R Y SU USO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente solicitud se relaciona con nuevos antagonistas de P2X7R que son compuestos de N-indol-3-il-acetamida y N-azaindol-3 -il-acetamida, con composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y con su uso en el tratamiento profiláctico y terapéutico de enfermedades y trastornos mediados por P2X7R.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN P2X7R es un canal iónico de compuerta de ATP, que pertenece a la familia del canal ionotrópico P2X. El gen se aisló primero del cerebro de rata (Surprenant et al. (1996) 272:735-738) y subsecuentemente de una biblioteca de monocito de humano (Rassendren et al. (1997) J. Biol . Chem. 272:5482-5486; número de acceso Genbank NM_002562, Y09561) , por medio de su homología de secuencia con los otros miembros de la familia de P2X. Se encontró después que P2X7R correspondió al receptor de P2Z no identificado, el cual media la acción de permeabilización de ATP sobre células cebadas y macrófagos (Dahlqvist and Diamant (1974) Acta Physiol. Scand. 34:368- 384; Steinberg and Silverstein (1987) J. Biol. Chem. 262:3118-3122; Gordon (1986) Biochem. J. 233:309-319). El P2X7R tiene dos dominios de extensión de membrana hidrofóbicos , una espira extracelular y forma canales iónicos REF.: 223574 de ansmembrana. P2X7 tiene un perfil farmacológico marcadamente diferente de otros homo o heterómeros P2X (North and Surprenant (2000) Annual Rev. Pharmacology Toxicology 40:563-580). P2X7R requiere niveles de ATP que excedan 1 mM para lograr la activación, mientras que otros receptores de P2X se activan a concentraciones de ATP de <100 µ (Steinberg et al. (1987) J. Biol . Chem. 262:8884-8888; Greenberg et al. (1988) J. Biol. Chem. 263:10337-10343). Mientras que todos los receptores de P2X demuestran propiedades similares al canal, no selectivas después de la ligación, los canales formados por P2X7R se pueden transformar rápidamente en poros que pueden permitir el pasaje de moléculas de hasta 900 Dalton (Virginio et al. (1999) J. Physiol. 519:335-346).
P2X7R se expresa en células hematopoyéticas , células cebadas, linfocitos, eritrocitos, fibroblasto, células de Langerhans y macrófagos (Surprenant et al., 1996, Science 272:3118-3122). En el sistema nervioso central, la expresión de P2X7R se ha reportado en células gliales, células de Schwann, astrocitos, así como en neuronas (Ferrari et al. (1996) J. Immunol 156:1531-1539; Collo et al. (1997) Neuropharmacology 36: 1277-1283; Anderson and Nedergaard (2006) Trends Neuroscien 29: 257-262) .
P2X7R está involucrada en la regulación de la función inmune y la respuesta inflamatoria. La activación de P2X7R por ATP en los macrófagos se asocia con la estimulación mitogénica de las células T (Baricordi et al. (1996) Blood 87:682-690), la liberación de citosinas (Griffiths et al. (1995) J. Immol. 154:2821-2828) y la formación de policariones de macrófagos (Falzoni et al. (1995) J. Clin. Invest. 95:1207-1216). P2X7R está involucrado en el procesamiento y liberación de interleucina- lbeta activa (IL-1ß) de células proinflamatorxas (Perregaux and Gabel (1998) J Biol Chem 269:15195-15203; Ferrari et al., (2006) J Immunol 176: 3877-3883). La estimulación de P2X7R por ATP también puede resultar en la apoptosis y muerte celular desencadenando la formación de poros de membrana plasmática no selectivos (Di Virgilio et al. (1998) Cell Death Differ. 5 :191-199) .
La sobre-regulación de P2X7R se ha observado durante el daño isquémico y la necrosis inducida por la oclusión de la arteria cerebral media en el cerebro de ratas (Collo et al. (1997) Neuropharmacol 36:1277-1283). Los estudios recientes indican un papel de P2X7R en la generación de superóxido en microglia, y la sobre-regulación de P2X7R se ha detectado alrededor de las placas amiloideas en un modelo de ratón transgénico para la enfermedad de Alzheimer (Parvathenani et al. (2003) J Biol Chem 278:13300-13317) y en las lesiones de esclerosis múltiple de las secciones cerebrales de autopsia (Narcisse et al. (2005) Glia, 49:245-258).
Los estudios de los ratones que carecen de P2X7R resultaron en la ausencia de hipersensibilidad inflamatoria y neuropática a estímulos mecánicos y térmicos, lo que indica una unión entre P2X7R y el dolor inflamatorio y neuropático (Chessell et al. (2005) Pain 114:386-396). Los antagonistas de P2X7R mejoraron significativamente la recuperación funcional y disminuyeron la muerte celular en la lesión de la médula espinal en los modelos de animales (Wang et al. (2004) Nature Med 10 :B21-B27) .
Se han reportado los compuestos que modulan P2X7R. Por ejemplo, Brilliant Blue (Jiang et al., Mol. Phamacol . 58 (2000), 82-88), las isoquinolinas 1- [N, O-Bis ( 5 - isoquinolinsulfonil) -N-metil-L- irosil] -4-fenilpiperazina y N- [1- [N-metil-p- (5isoquinolinsulfonil) encil] -2- (4- fenilpiperazin) etil] -5-isoquinolinsulfonamida (Humphreys et al., Mol. Pharmacol . , 5 4 (1998) , '22-32) , derivados de adamantano (WO 99/29660, WO 99/29661, WO 00/61569, WO 01/42194 , WO 01/44170, WO 01/44213, WO 01/94338, WO 03/041707, WO 03/042190, WO 03/080579, WO 04/074224 , WO 05/014529, WO 06/025783, WO 06/059945) , compuestos de piperidina y piperazina (WO 01/44213, WO 01/46200, WO 08/005368) , compuestos de benzamida y heteroarilamida (WO 03/042191, WO 04/058731, WO 04/058270, WO 04/099146, WO 05/019182, WO 06/003500, WO 06/003513, WO 06/06744 4) , derivados de tirosina sustituidos (WO 00/71529, WO 03/047515, WO 03/059353), compuestos de imidazol (WO 05/014555), compuestos de amino-tetrazoles (WO 05/111003) , cianoamidina (WO 06/017406) , derivados de bicicloheteroarilo (WO 05/009968, WO 06/102588, WO 06/102610, WO 07/028022, WO 07/109154, WO 07/109160, WO 07/109172, WO 07/109182, WO 07/109192, WO 07/109201), acilhidrazida (WO 06/110516) . y otros ejemplos (WO 99/29686, WO 04/106305, WO 05/039590, WO 06/080884, WO 06/086229, WO 06/136004, WO 07/025366, WO 07/056046, WO 07/056091, WO 07/141267, WO 07/141269, WO 08/003697) son antagonistas de P2X7R, mientras que ATP oxidado (oATP) actúa como un inhibidor irreversible del receptor (Chen et al., J. Biol . Chem. , 268 (1993), 8199-8203) .
En consecuencia, hay una fuerte evidencia de que los compuestos que actúan sobre P2X7R pueden usarse en el tratamiento de dolor, procesos inflamatorios y afecciones degenerativas, asociadas con estados de enfermedades, tales como artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis, dermatitis alérgica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hiper-sensibilidad de los conductos aéreos, choque séptico, glomerulonefritis, enfermedad de intestino irritable, enfermedad de intestino inflamatorio, Enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, aterosclerosis , crecimiento y metástasis de células malignas, leucemia mioblástica, diabetes, enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, glaucoma, degeneración macular relacionada con la edad, uveítis, dolor neuropático, depresión, trastornos afectivos bipolares, ansiedad, meningitis, daño cerebral traumático, lesión aguda de la médula espinal, dolor neuropático, osteoporosis , daño por quemaduras, enfermedad cardiaca isquémica, infarto del miocardio, ataque y venas varicosas.
De esta manera, el objetivo de la presente invención es proporcionar una nueva serie de un compuesto que puede inhibir la actividad de P2X7R y puede usarse en el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figura 1. Inhibición de la secreción de IL-lbeta (*p<0.01) .
Figura 2. Efectos analgésicos y anti-inflamatorios sobre un modelo de inflamación (*** p<0.001).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con nuevos antagonistas de P2X7R que son compuestos de N- indol- 3 - il-acetamida y N-azaindol-3-il-acetamida representados por la fórmula general (I) : (i) en donde: Ri es un grupo mono- o bicicloalquilalquilo o mono- o bicicloalquilo; R2 se selecciona de alquilo C1-C5 lineal o ramificado, el cual puede sustituirse opcionalmente con -OH, -CH2-OH, alcoxi QL-CS, NH2-, N(Ra)2-, NHRa-, CN-, CF3, halógeno (es decir, Cl, F, Br o I) , piperidino, morfolino, pirrolidino, 5H-tetrazolilpropilo, metilcarbamoilo , dime ilcarbamoilo o etilmetilcarbamoilo, en donde Ra es alquilo Cx-Cs; R3 , R4, R5, R6 se seleccionan en cada caso independientemente de hidrógeno, halógeno (es decir, Cl, F, Br o I) , metilo, metoxi, ciano o trifluorometilo; a, b, c, d, x se seleccionan en cada caso independientemente de carbono o nitrógeno; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (por lo que x debe tener un sustituyente de hidrógeno si es carbono) .
Se prefieren los compuestos de la Fórmula (I) , en donde Rx es un grupo seleccionado de ciclopentilo , ciclopentilmetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilo, cicloheptilmetilo , biciclo [2.2.2] octan-l-ilo y biciclo [2.2.2] octan-l-ilmetilo .
También se prefieren los compuestos en donde R2 se sustituye con uno o dos sustituyentes seleccionados de -OH, -CH2-OH, alcoxi Ci-Cs, -NH2, NHRa, -CN, -CF3, halógeno, piperidino, morfolino, pirrolidino ó 5H- tetrazolilpropilo .
También se prefieren los compuestos como se describieron anteriormente, en donde R2 es alquilo Cx-Cs o hidroxialquilo c2-c5.
Además, se prefiere que por lo menos dos de R3) R4, R5 y R6 sean hidrógeno. Si es necesario por valencia, 3-R6 también puede estar ausente.
Además, se prefiere que a, b, c y d sean C o uno de a, b, c y d sea N.
Ejemplos de los nuevos compuestos de N-indol-3-il-acetamida y N-azaindol-3-il-acetamida se describen en los ejemplos 1-3.
La invención se relaciona además con un compuesto de la Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que es: N- (4-cloro-l- (2-hidroxietil) -lH-indol-3-il) -2-cicloheptilacetamida, N- (4-bromo-l- (2-hidroxietil) -1H-indol -3 - il ) -2-cicloheptilacetamida, N- (4-cloro-l- (2-hidroxietil) -lH-indol-3-il) -2-ciclohexilacetamida, - N- (4-bromo-l- (2-hidroxietil) -lH-indol-3-il) -2-ciclohexilacetamida, N- (4-cloro-l- (2 -hidroxipropil) -lH-indol-3-il) -2-cicloheptilacetamida, N- (4-bromo-l- (2 -hidroxipropil) -lH-indol-3-il) -2-cicloheptilacetamida, N- (4-cloro-l- (hidroximetil) -lH-indol-3-il) -3-ciclohexilpropanamida, N- (4-bromo-l- (hidroximetil) -lH-indol-3 -il) -3-ciclohexilpropanamida, - N- (4-cloro-l- (hidroximetil) -lH-indol-3-il) -3 -cicloheptilpropanamida, N- (4-bromo-l- (hidroximetil) -lH-indol-3-il) -3-cicloheptilpropanamida, - N- (4-cloro-l- (2-hidroxietil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3 -il) -2-ciclohexilacetamida, - N- (4-bromo-l- ( 2 -hidroxietil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il) -2-ciclohexilacetami.da, - N- (4-cloro- 1- (2 -hidroxietil) -IH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il) -2-cicloheptilacetamida, - N- (4 -bromo- 1- (2 -hidroxietil) - 1H-pirrólo [2 , 3-b] piridin- 3-il) -2-cicloheptilacetamida, N- (4-cloro-l- (2-hidroxipropil) -lH-pirrolo [2,3-b] iridin-3 -il) -2-cicloheptilacetamida, N- (4-bromo-l- (2-hidroxipropil) -lH-pirrolo [2,3-b] iridin-3-il) -2-cicloheptilacetamida, - N- (4-cloro-l- (2-hidroxietil) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il) -3 -ciclohexilpropanamida, y - N- (4-bromo-l- (2-hidroxietil) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il) -3 -ciclohexilpropanamida.
- N- (4-cloro-l- (2-hidroxipropil) -lH-indol-3-il) -2- ciclohexilacetamida, N- (4-brorao-l- (2-hidroxipropil) -1H-indol-3 - il) -2-ciclohexilacetamida, 2- (biciclo [2.2.2] octan-l-il) -N- (4-cloro-l- (2-hidroxipropil) -lH-indol-3-il) acetamida, 2- (biciclo [2.2.2] octan-l-il) -N- (4 -bromo-1- (2-hidroxipropil) -lH-indol-3-il) acetamida, N- (4-cloro-l- (2 -hidroxipropil) -lH-indol-3-il) -3-ciclohexilpropanamida, - N- (4-bromo-l- (2 -hidroxipropil) -lH-indol-3 -il) -3-ciclohexilpropanamida, N- (4-cloro-l- (2 -hidroxipropil) -lH-indol-3-il) -3-ciclohep ilpropanamida, N- (4-bromo-l- ( 2 -hidroxipropil) - 1H- indol- 3 - il) -3-cicloheptilpropanamida, N- (4 -cloro- 1- (1, 3-dihidroxipropan-2-il) -lH-indol-3-il) -2-ciclohexilacetamida, N- (4 -bromo- 1- (1, 3-dihidroxipropan-2-il) -lH-indol-3-il) -2-ciclohexilacetamida, - N- (4 -cloro- 1- ( 1 , 3 -dihidroxipropan-2 - il) - 1H- indo1-3 -il) -2 -cicloheptilacetamida, N- (4-bromo-l- (1, 3-dihidroxipropan-2-il) -lH-indol-3-il) -2-cicloheptilacetamida, 2- (biciclo [2.2.2] octan-l-il) -N- (4-cloro-l- (1,3-dihidroxipropan-2-il) -lH-indol-3-il) acetamida 2- (biciclo [2.2.2] octan-l-il) -N- (4-bromo- 1- (1,3-dihidroxipropan-2-il) -lH-indol-3 -il) acetamida, N- (4-cloro-l- (1, 3-dihidroxipropan-2-il) -lH-indol-3-il) -3-ciclohexilpropanamida, - N- (4-bromo-l- (1, 3-dihidroxipropan-2-il) -lH-indol-3-il) -3-ciclohexilpropanamida, N- (4-cloro-l- (1, 3-dihidroxipropan-2-il) -lH-indol-3-il) -3 -cicloheptilpropanamida, N- (4 -bromo-1- (1, 3-dihidroxipropan-2-il) -lH-indol-3-il) -3 -cicloheptilpropanamida, - N- (1- (3-amino-2-hidroxipropil) -4-cloro-lH-indol-3-il) -2-ciclohexilacetamida, - N- (1- (3-amino-2-hidroxipropil) -4-bromo-lH-indol-3 -il) -2-ciclohexilacetamida, - N- (1- (3-amino-2-hidroxipropil) -4-cloro-lH-indol-3-il) - 2-cicloheptilacetamida, - N- (1- (3-amino-2-hidroxipropil) -4-bromo-lH-indol-3-il) -2-cicloheptilacetamida, N- (1- ( 3 -amino-2 -hidroxipropil) -4-cloro-lH-indol-3-il) -2-(biciclo[2.2.2] octan-l-il) acetamida, - N- (1- (3-amino-2-hidroxipropil) -4-bromo-lH-indol-3-il) - 2- (biciclo [2.2.2] octan-l-il) acetamida, - N- (1- (3-amino-2-hidroxipropil) -4-cloro-lH-indol-3-il) - 3-ciclohexilpropanamida, - N- (1- (3 -amino-2 -hidroxipropil) -4-bromo-lH-indol-3 -il) -3 -ciclo exilpropanamida, - N- (1- (3-amino-2-hidroxipropil) -4-cloro-lH-indol-3-il) -3- cicloheptilpropanamida, - N- (1- (3-amino-2-hidroxipropil) -4-bromo-lH-indol-3 -il) -3 -cicloheptilpropanamida, N- (4-cloro-l-metil-lH-indol-3-il) -2-ciclohexilacetamida, N- (4-brorao-l-metil-lH-indol-3-il) -2-ciclohexilacetamida, - N- (4 -cloro-l-metil- lH-indol -3 -il ) -cicloheptilace araida, N- (4-bromo-l-metil-lH-indol-3 -il) -2-cicloheptilacetaraida, 2- (biciclo [2.2.2] octan-l-il) -N- (4-cloro-l-metil-lH-indol-3-il) acetamida, 2- (biciclo [2.2.2] octan-l-il) -N- (4-bromo-l-metil-lH-indol-3-il) acetamida, N- (4-cloro-l-metil-lH-indol-3-il) -3-ciclohexilpropanamida, - N- ( -bromo-1-metil -lH-indol -3 -il ) -3-ciclohexilpropanamida, N- (4-cloro-l-metil-lH-indol-3-il) -3-cicloheptilpropanamida, N- (4-bromo-l-metil-lH-indol-3-il) -3-cicloheptilpropanamida, N- (4-cloro-l- (2-hidroxi-3- (metilamino) propil) -1H-indol-3-il) -2 -ciclohexilacetamida, N- (4-bromo-l- (2-hidroxi-3- (metilamino) ropil) -1H-indol-3-il) -2 -ciclohexilacetamida, - N- (4-cloro-l- (2-hidroxi-3- (metilamino) propil) -1H-indol-3-il) -2-cicloheptilacetamida, N- (4-bromo-l- (2-hidroxi-3- (metilamino) ropil ) -1H-indol-3-il) -2-cicloheptilacetamida, 2- (biciclo [2.2.2] octan-l-il) -N- (4-cloro-l- (2-hidroxi-3- (metilamino) ropil) -lH-indol-3-il) acetamida, y 2- (biciclo [2.2.2] octan-l-il) -N- (4-bromo-l- (2-hidroxi-3- (metilamino) propil) -lH-indol-3-il) acetamida.
La presente invención también incluye los compuestos marcados isotópicamente, los cuales son idénticos a los mencionados en la Fórmula (I) , pero por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa 25, encontrado a menudo en la naturaleza. Ejemplos de los isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen: isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13 ,c--,, 14 ,c-,, 15?N>t, 18o~., 17o, 31Dp, 32 ,P-., 35 s, 18 ,i-?, ,y. 3 5 ,c-,i-,, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos o de los profármacos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos, están dentro del alcance de esta invención. Algunos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan los isótopos radioactivos, tales como 3H y 14C, son útiles en las pruebas de distribución de tejido de fármaco y/o sustrato. Los isótopos tritiado, es decir, 3H y carbono-14, es decir, 14C, se prefieren particularmente por su facilidad de preparación y capacidad de detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tal como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar algunas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, requerimientos de dosificación reducida o una vida media in vivo aumentada y, de aquí, pueden preferirse en algunas circunstancias.
Los compuestos marcados isotópicamente de la fórmula (I) de esta invención y los profármacos de los mismos, en general, pueden prepararse llevando a cabo los procedimientos descritos en los siguientes Ejemplos, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente, fácilmente disponible por un reactivo marcado no isotópicamente.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las formadas con aniones, tales como los derivados de los ácidos clorhídrico, fosfórico, acético, oxálico, tartárico, etc., y los formados con cationes, tales como los derivados de sodio, potasio, amonio, calcio, hidróxidos férricos, isopropilamina, trietilamina, 2-etilamino etanol, histidina y procaína.
Sales farmacéuticamente aceptables adicionales En una modalidad adicional, la presente solicitud se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I) de la presente invención.
La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede comprender además un compuesto activo adicional en una forma de dosificación separada o unitaria, para la administración simultánea o secuencial.
Los compuestos de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden usarse en la manufactura de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de cualquier estado de enfermedad en un humano u otro mamífero, el cual se exacerba o es causeado por la producción excesiva o no regulada por las células de tal mamífero, tal como, pero no se limita a monocitos y/o macrófagos .
La presente invención también se relaciona con el tratamiento de una afección mediada por IL-1 o citocina.
Como se define en la presente, una "afección mediada por IL-1" y "afección mediada por citocina" incluye, pero no se limita a, una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste de artritis (que incluye artritis psoriática, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis por rubéola, espondilitis reumatoide, osteoartritis , artritis gotosa y sinovitis aguda) , enfermedad de intestino inflamatorio, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome de dificultad respiratoria aguda, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica por bronquitis, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, reacciones alérgicas, hipersensibilidad de contacto alérgico, eczema, dermatitis de contacto, psoriasis, quemadura solar, cáncer, ulceración de tejido, restenosis, enfermedad periodontal, epidermólisis ampollar, osteoporosis , enfermedad de resorción ósea, aflojamiento de implantes de articulaciones artificiales, aterosclerosis, aneurisma aórtico, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto del miocardio, ataque, isquemia cerebral, trauma de cabeza, neurotrauma, lesión de la médula espinal, trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, glaucoma, degeneración macular relacionada con la edad, uveítis, dolor neuropático, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor, angiopatía amiloidea cerebral, aumento nootrópico o cognitivo, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión corneal, degeneración macular, cicatrización corneal, escleritis, curación de heridas anormal, quemaduras, trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, diabetes, SIDA, caquexia, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, choque de conjuntivitis, sepsis Gram negativa, síndrome de choque tóxico, malaria cerebral, lesión por reperfusión cardiaca y renal, trombosis, glomerulonefritis , reacción de injerto vs . huésped, rechazo de aloinjerto, toxicidad de transplante de órganos, colitis ulcerativa o degeneración muscular, en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende administrar a tal mamífero, una cantidad de un compuesto de la Fórmula (I) , efectiva para el tratamiento de tal afección.
La presente invención se relaciona con una composición farmacéutica para el tratamiento de una afección mediada por IL-1 en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la Fórmula (I) , efectiva para el tratamiento de tal afección, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de artritis reumatoide, osteoartritis , psoriasis, dermatitis alérgica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , hipersensibilidad del conducto aéreo, choque séptico, glomerulonefritis , enfermedad de intestino irritable, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, aterosclerosis , crecimiento y metástasis de células malignas, leucemia mioblástica, diabetes, enfermedad de Alzheimer, meningitis, osteoporosis , daño por quemaduras, enfermedad cardiaca isquémica, ataque y venas varicosas.
En otro aspecto, la invención además proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de osteoartritis, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente.
La invención además proporciona una composición farmacéutica para efectuar inmunosupresión (por ejemplo, en el tratamiento de artritis reumatoide, enfermedad de intestino irritable, aterosclerosis o psoriasis) , que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió r anteriormente .
La invención también proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad obstructiva de las vías aéreas (por ejemplo, asma o COPD) , que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente .
La presente invención además proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de un mamífero susceptible, o que está afectado con las afecciones que se relacionan causalmente con la actividad anormal del receptor de P2X7 , tales como enfermedades y trastornos neurodegenerativas y que incluyen, por ejemplo, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, glaucoma, degeneración macular relacionada con la edad, uveítis, dolor neuropático, enfermedades y trastornos que son mediados por, o que resultan en la neuroinflamación, tales como, por ejemplo, daño cerebral traumático y encefalitis; enfermedades y trastornos neuropsiquiátricos mediados centralmente, tales como, por ejemplo, depresión maniaca, enfermedad bipolar, ansiedad, esquizofrenia, trastornos de la alimentación, trastornos del sueño y trastornos cognoscitivos, trastornos de epilepsia y ataques, que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente.
En la modalidad particular, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, puede usarse para el tratamiento de trastornos afectivos. En una modalidad preferida, el trastorno afectivo se selecciona de: depresión, ansiedad, trastorno bipolar y esquizofrenia.
En una modalidad alternativa, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención es útil para el tratamiento de enfermedades y trastornos neurodegenerativos, enfermedades y trastornos que son mediados por, o que resultan de la neuroinflamación y enfermedades y trastornos neuropsiquiátricos mediados centralmente .
Además, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede ser particularmente útil para el tratamiento de dolor, procesos inflamatorios y afecciones degenerativas. En una modalidad más preferida, el proceso inflamatorio se selecciona de artritis reuraatoide, osteoporosis y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Además, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede usarse para el tratamiento de dolor neuropático .
La dosificación, preparación farmacéutica y liberación de un compuesto de la Fórmula (I) para el uso de acuerdo con la presente invención, pueden formularse de la manera convencional, de acuerdo con los métodos encontrados en la técnica, usando uno o más vehículos o excipientes fisiológicos, ver, por ejemplo, Ansel et al., "Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems", séptima edición, Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 1999. De esta manera, el agente de modulación de P2X7R y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables pueden formularse para la administración por inhalación, insuflación (ya sea a través de la boca o nariz), oral, bucal, parenteral o rectal. Para la administración oral, la composición farmacéutica de un compuesto de la Fórmula (I) puede tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas preparados por los medios convencionales, con excipientes farmacéuticos aceptables, tales como agentes de aglomeración (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa) , rellenadores (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina, bifosfato de calcio) , lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, sílice), desintegrantes (por ejemplo, almidón de papa, glicolato de almidón sódico) o agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato de sodio) . La composición farmacéutica puede administrarse con un vehículo fisiológicamente aceptable a un paciente, como se describe en la presente. En una modalidad específica, el término "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora u otra farmacopea generalmente reconocida para el uso en animales, y más particularmente en humanos. El término "vehículo" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo, con el que se administra el terapéutico. Tales vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, que incluyen los de petróleo, origen animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuate, aceite de soya, aceite mineral, aceite de ajonjolí y similares. El agua es un vehículo preferido cuando la composición farmacéutica se administra intravenosamente. También pueden emplearse soluciones salinas y dextrosa acuosa y soluciones de glicerol como vehículos líquidos, particularmente para soluciones inyectables. Los excipientes farmacéuticos apropiados incluyen almidón, glucosa, lactosa, sucrosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, iones de sodio, leche descremada en polvo, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. La composición, si se desea, también puede contener cantidades menores de agentes humectantes o emulsificantes , o agentes amortiguadores del pH. Estas composiciones pueden estar en la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, pildoras, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación prolongada y similares. La composición puede formularse como un supositorio, con los aglomerantes y vehículos tradicionales, tales como triglicéridos . La formulación oral puede incluir los vehículos estándares, tales como grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa, carbonato de magnesio, etc. Ejemplos de los vehículos farmacéuticos apropiados se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E. w. Martin. Estas composiciones contendrán una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos mencionados anteriormente, de preferencia en la forma purificada, junto con una cantidad apropiada del vehículo, para proporcionar la forma para la administración apropiada al paciente. La formulación debería adecuarse al modo de administración.
Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden estar en la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para constituirse con agua u otro vehículo apropiado antes del uso. Esta preparación líquida puede prepararse por los medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como: agentes de suspensión (por ejemplo, sorbitol, jarabe, derivados de celulosa, grasas comestibles hidrogenadas) , agentes emulsificantes (por ejemplo, lecitina, acacia), vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, ésteres aceitosos, alcohol etílico, aceites vegetales fraccionados) , conservadores (por ejemplo, metil o propil-p-hidroxicarbonatos , ácidos sóricos) . Las preparaciones también pueden contener sales amortiguadoras, agentes saborízantes , colorantes y edulcorantes conforme parezca apropiado. Las preparaciones para la administración oral pueden formularse convenientemente para dar la liberación controlada de un compuesto de la Fórmula (I) .
Para la administración por inhalación, un compuesto de la Fórmula (I) de la presente invención se libera convenientemente en la forma de una presentación de atomización en aerosol, desde un empaque o nebulizador presurizado, con el uso de un propulsor adecuado (por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas apropiado) . En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para liberar una cantidad dosificada. Las cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina, para el uso en un inhalador o insuflador, pueden formularse conteniendo una mezcla en polvo de un compuesto de la Fórmula (I) y una base de polvo, tal como lactosa o almidón.
Un compuesto de la Fórmula (I) de la presente invención puede formularse para la administración parenteral por inyección, por ejemplo, por inyección de bolo o infusión continua. El sitio de las inyecciones incluye intravenosa, intraperitoneal o subcutánea. Las formulaciones para la inyección pueden presentarse en formas de dosificación unitaria (por ejemplo, en ampolletas, en recipientes multi-dosis) , y con un conservador agregado. Un compuesto de la Fórmula (I) de la presente invención puede tener las formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y puede contener agentes formuladores , tales como agentes de suspensión, estabilización o dispersión. Alternativamente, el agente puede estar en la forma de polvo para constituirse con un vehículo apropiado (por ejemplo, agua estéril libre de pirógeno) antes del uso. Típicamente, las composiciones para la administración intravenosa son soluciones en un amortiguador acuoso isotónico, estéril. Cuando sea necesario, la composición también puede incluir un agente de solubilización y un anestésico local, tal como lignocaína, para aliviár el dolor en el sitio de la inyección. En general, los ingredientes se suministran ya sea separadamente o mezclados en la forma de dosificación unitaria, por ejemplo, como un polvo liofilizado seco o un concentrado libre de agua en un recipiente sellado herméticamente, tal como una ampolla o saquito, que indica la cantidad de agente activo. Cuando la composición va a administrarse por infusión, puede repartirse con una botella de infusión que contiene agua o solución salina estéril, de grado farmacéutico. Cuando la composición se administra por inyección, puede proporcionarse una ampolla o agua estéril para inyección, de modo que los ingredientes puedan mezclarse antes de la administración.
Un compuesto de la Fórmula (I) de la presente invención puede formularse para la administración transdérmica . Las composiciones transdérmicas se formulan típicamente como un ungüento o crema tópico, que contiene el o los ingredientes activos, en general, en una cantidad que oscila de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 20% en peso, de preferencia de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 20% en peso, de preferencia de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10% en peso, y más preferentemente de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 15% en peso. Cuando se formula como un ungüento, los ingredientes activos serán combinados típicamente con una base de ungüento parafínico o miscible en agua. Alternativamente, los ingredientes activos pueden formularse en una crema con, por ejemplo, una base de crema de aceite en agua. Tales formulaciones transdérmicas son bien conocidas en la técnica y, en general, incluyen ingredientes adicionales para mejorar la penetración dérmica de la estabilidad de los ingredientes activos o la formulación. Todas las formulaciones e ingredientes transdérmicos conocidos se incluyen dentro del alcance de esta invención. Los compuestos de esta invención también pueden administrarse por un dispositivo transdérmico . Por lo tanto, la administración transdérmica puede realizarse usando un parche ya sea del tipo de depósito o membrana porosa, o de una variedad de matrices sólidas.
La composición farmacéutica de la invención puede formularse como formas neutras o salinas. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las formadas con aniones, tales como los derivados de los ácidos clorhídrico, fosfórico, acético, oxálico, etc., y las formadas con cationes, tales como las derivadas de hidróxidos de sodio, potasio, amonio, calcio, férrico, isopropilamina, trietilamina, 2-etilamino etanol, histidina, procaína, etc.
Un compuesto de la Fórmula (I) de la presente invención, si se desea, también puede presentarse en un empaque, o un dispositivo distribuidor, el cual puede contener una o más formas de dosificación que contienen tal agente. El empaque, por ejemplo, puede comprender una lámina de metal o plástico, tal como un empaque de burbuja. El empaque o dispositivo distribuidor puede estar acompañado de las instrucciones para la administración.
Un compuesto de la Fórmula (I) de la presente invención puede administrarse como un sólo agente activo o puede administrarse en combinación con otros agentes. Estos agentes incluyen fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDS) , tales como celecoxib, rofecoxib, cimicoxib, etoricoxib, lumiracoxib, valdecoxib, deracoxib, N- (2 -ciclohexiloxinitrofenil) metansulfonamida, COX189, ABT963, JTE-522, GW-406381, LAS-34475, CS-706, PAC-10649, SVT-2016, G -644784, tenidap, ácido acetilsalicílico (aspirina), amoxiprina, benorilato, salicilato de colina magnesio, diflunisal, faislamina, salicilato de metilo, salicilato de magnesio, salicilato de salicilo (salsalatee) , diclofenaco, aceclofenaco, acemetacina, bromfenac, etodolac, indometacina, nabumetona, sulindac, tolmetina, ibuprofeno, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, flurbiprofeno , ketoprofeno, ketorolaco, loxoprofeno, naproxeno, oxaprozina, ácido tiaprofénico , suprofeno, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, fenilbutazona, azapropazona, metamizol, oxifenbutazona, sulfinpirazona, piroxicam, lornoxicam, meloxicam, tenoxicam, nimesulida, licofelona, paracetamol .
Un compuesto de la Fórmula (I) de la presente invención puede combinarse con agentes, tales como inhibidores de TNF-a tales como anticuerpos anti-TNF monoclonales (tales como Remicade, CDP-870 y D2E7) y moléculas de inmunoglobulina del receptor de TNF (tal como Enbrel) , metotrexato de baja dosis, lefunomida; ciclesonida; hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina u oro parenteral u oral.
Un compuesto de la Fórmula (I) de la presente invención también puede administrarse en combinación con un inhibidor de la enzima proTNFalfa convertasa (TACE), tales como 3-amino-N-hidroxi-a- (2-metilpropil) -3- [4- [ (2-metil-4-quinolinil) metoxi] fenil] -2-oxo-l-pirrolidinacetamida, 2 (S) , 3 (S) -piperidindicarboxamida, N3-hidroxi-l-metil-N-2- [4-[ (2-metil-4-quinolinil)metoxi] fenilo] , 3-tiomorfolincarboxamida, 4- [ [4- ( 2 -butiniloxi) fenil] sulfonil] -N-hidroxi-2 , 2 -dimetilo, ácido 5-hexenoico, 3- [ (hidroxiamino) carbonil] -2- (2-metilpropil) -6-fenilo- , 2- (2-metilpropil) -2- (metilsulfonil ) hidrazida, (2R, 3S, 5E) , 2-piperidincarboxamida, N, 5-dihidroxi- 1- [ [4 - ( 1-naftalenilmetoxi) fenil] sulfonilo] - , (2R,5R), pentanamida, 3-(formilhidroxiamino) -4 -metil- 2- (2-metilpropil) -N- [ (1S, 2S) -2-metil-1- [ (2-piridinilamino) carbonil] butilo- , (2R.3S), 2-Propenamida, N-hidroxi-3 - [3-[[ (4 -metoxifenil) sulfonil] (1-metiletil) amino] fenil] -3- (3-piridinilo) - , (2E) , Benzamida, N- (2 , 4-dioxo-l, 3 , 7- triazaspiro [4.4] ???-9-il) -4- [ (2-metil-4-quinolinil)metoxi] , Benzamida, N- [ (l-acetil-4-piperidinil) (2, 5-dioxo-4-imidazolidinil) metil] -4- [ (2-metil-4-quinolinil) metoxi] ó 2 , 4 -imidazolidindiona, 5-metil-5- [ [ [4-[ (2-metil-4-quinolinil)metoxi] fenil] sulfonil] metilo] . Otros ejemplos de los inhibidores de TACE se describen en WO 99/18074, WO 99/65867, patente U.S. No. 6,225,311, WO 00/00465, WO 00/09485, WO 98/38179, WO 02/18326, WO 02/096426, WO 03/079986, WO 03/055856, WO 03/053941 , WO 03/040103, WO 03/031431, WO 03/024899, WO 03/016248, WO 04/096206, WO 04/033632, WO 04/108086, WO 04/043349, WO 04/032846, WO 04/012663, WO 04/006925, WO 07/016597.
Un compuesto de la Fórmula (I) de la presente invención también puede administrarse en combinación con un corticosteroide , tal como budesonida, corticosterona, cortisol, acetato de cortisona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona, triamcinolona, beclometasona, acetato de fludrocortisona, acetato de desoxicorticosterona (doca) , aldosterona.
Un compuesto de la Fórmula (I) de la presente invención puede administrarse además en combinación con un agonista del receptor 2-adrenérgico, tal como formoterol, salbutamol (albuterol) , levalbuterol , terbutalina, pirbuterol, procaterol, metaproterenol , fenoterol, mesilato de bitolterol, salmeterol, bambuterol, clenbuterol.
Un compuesto de la Fórmula (I) de la presente invención puede administrarse además en combinación con un fármaco antidepresivo, tal como sertralina, escitalopram, fluoxetina, bupropion, paroxetina, venlafaxina, trazodona, amitriptilina, citalopram, duloxetina, mirtazapina, nortriptilina, imipramina, litio.
Un compuesto de la Fórmula (I) de la presente invención además puede administrarse en combinación con un fármaco antipsicótico, tales como clorpromazina, flufenazina, perfenazina, proclorperazina, tioridazina, trifluoperazina , mesoridazina, promazina, triflupromazina, levomepromazina, prometazina, clorprotixeno, flupentixol, tiotixeno, zuclopentixol, haloperidol, droperidol, pimozida, melperona, benperidol, triperidol, clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, ziprasidona, amisulprida, paliperidona, bifeprunox, aripiprazol .
Un compuesto de la Fórmula (I) de la presente invención además puede administrarse en combinación con un inhibidor de la biosíntesis de leucotrieno, inhibidor de 5-lipoxigenasa (5-LO) ó antagonista de la proteína de activación de 5-lipoxigenasa (FLAP) , por ejemplo, zileuton; ABT-761; fenleuton; tepoxalina,- nicaraveno; VIA-2291; etaloeib; ketoprofeno, Abt-79175; Abt-85761; N- (5-sustituido) tiofen-2-alquilsulfonamidas ; TDT-070; licofelona; PEP-03; tenoxicam; 2 , 6-di-ter-butilfenol hidrazonas; metoxitetrahidropiranos , tales como Zeneca ZD-2138; el compuesto SB-210661; compuestos de 2 -cianonaftaleno sustituidos con piridinilo, tales como L-739-010; compuestos de 2-cianoquinolina, tales como L-746-530; compuestos de indol y quinolina, tales como MK-591, MK-886 y BAY x 1005.
Un compuesto de la Fórmula (I) de la presente invención puede administrarse en combinación con un antagonista del receptor para leucotrienos LTB4 , LTC4 , LTD4 y LTE, por ejemplo, fenotiazin- 3 -onas , tales como L-651,392; compuestos de amidino, tales como CGS-25019C; benzoxalaminas , tal como ontezolast; bencencarboximidamidas , tal como BHL 284/260; y compuestos, tales como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) y BAY x 7195; masilukast.
Un compuesto de la Fórmula (I) de la presente invención también puede administrarse en combinación con un inhibidor de PDE4 , incluyendo inhibidores de la isoforma PDE4D.
Un compuesto de la Fórmula (I) de la presente invención también puede administrarse en combinación con un antagonista del receptor Hx antihistamínico , que incluye cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina , astemizol, azelastina y clorfeniramina .
Un compuesto de la Fórmula (I) de la presente invención también puede administrarse en combinación con un antagonista del receptor H2 gastroprotector .
Un compuesto de la Fórmula (I) de la presente invención también puede administrarse en combinación un agente simpatomimético vasoconstrictor del agonista del adrenorreceptor al- y o¡2, que incluye propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina , pseudoefedrina , clorhidrato de nafazolina, clorhidrato de oximetazolina , clorhidrato de tetrahidrozolina , clorhidrato de xilometazolina y clorhidrato de etilnorepinefriña .
Un compuesto de la Fórmula (I) de la presente invención puede administrarse en combinación con agentes anticolinérgicos , que incluyen bromuro de ipratropio; bromuro de tiotropio; bromuro de oxitropio pirenzepina ; y telenzepina. La presente invención se relaciona aún con la combinación de un compuesto de la invención junto con un agonista del adrenorreceptor ß? a ß , que incluyen metaproterenol , isoproterenol , isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol y pirbuterol; o me ilxantaninas , que incluyen teofilina y aminofilina ; cromoglicato de sodio; o antagonista del receptor muscarínico (MI, M2 y M3 ) .
Un compuesto de la fórmula (I) de la presente invención puede administrarse en combinación con un mimético del factor de crecimiento similar a insulina de tipo I (IGF-l) .
Un compuesto de la fórmula (I) de la presente invención puede administrarse en combinación con un glucocorticoide inhalado con efectos secundarios sistémicos reducidos, que incluyen, prednisona, prednisolona , flunisolida, triamcinolona acetonida, dipropionato de beclometasona , budesonida, propionato de fluticasona y furoato de mometasona.
Un compuesto de la fórmula (I) de la presente invención puede administrarse en combinación con (a) inhibidores de triptasa; (b) antagonistas del factor de activación de plaquetas (PAF) ; (c) inhibidores de la enzima de conversión de interleucina (ICE) ; (d) inhibidores de IMPDH; (e) inhibidores de la molécula de adhesión que incluyen antagonistas de VLA-4; (f) catepsinas; (g) inhibidores de MAP cinasa; (h) inhibidores de fosfato de glucosa- 6 deshidrogenasa; (i) antagonistas del receptor de quinina-Bi- y B2 ; j) agentes anti-gota, por ejemplo, colquicina; (k) inhibidores de xantina oxidasa, por ejemplo, alopurinol; (1) agentes uricosúricos , por ejemplo, probenecid, sulf inpirazona y benzbromarona ; (m) secretagogos de la hormona de crecimiento; (n) factor de crecimiento de transformación (TGFp); (o) factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) ; (p) factor de crecimiento de fibroblasto, por ejemplo, factor de crecimiento de fibroblasto básico (bFGF) ; (q) factor de estimulación de la colonia de macrófago de granulocito (GM-CSF) ; (r) crema de capsaicina; (s) antagonistas del receptor de taquiquinina Ki y N 3, tales como NKP-608C; SB-233412 (talnetant) ; y D-4418; y (t) inhibidores de elastasa tal como UT-77 y ZD-0892.
Un compuesto de la Fórmula (I) de la presente invención puede administrarse en combinación con un inhibidor de las metaloproteasas de matriz (MMPs) , es decir, las estromelisinas , las colagenasas y las gelatinasas, así como agrecanasa; especialmente colagenasa-1 (MMP-1) , colagenasa-2 (MMP-8), colagenasa-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10) y estromelisina-3 (MMP-11) .
Un compuesto de la Fórmula (I) de la presente invención puede administrarse en combinación con agentes anticáncer, tales como endostatina y anglostatina o fármacos citotóxicos, tales como adriamicina, daunomicina, cis-platino, etoposida, taxol, taxotere e inhibidores de farnesil transferasa, inhibidores de VEGF, inhibidores de COX-2 y antimetabolitos , tales como agentes de metotrexato antineoplásicos , especialmente fármacos antimitóticos , que incluyen los alcaloides vinca, tales como vinblastina y vincristina.
Un compuesto de la Fórmula (I) de la presente invención puede administrarse en combinación con agentes antivirales, tales como Viracept, AZT, aciclovir y famciclovir y compuestos antisepsis, tal como Valant .
Un compuesto de la Fórmula (I) de la presente invención puede administrarse en combinación con agentes cardiovasculares, tales como bloqueadores del canal de calcio, agentes de disminución de lípidos, tales como establecedores (stating), fibratos, beta-bloqueadores , inhibidores de ACE, antagonistas del receptor de angiotensina- 2 e inhibidores de la agregación de plaquetas.
Un compuesto de la Fórmula (I) de la presente invención puede administrarse en combinación con agentes del SNC, tales como antidepresivos (tales como sertralina) , fármacos antiparkinsonianos (tal como deprenilo, L-dopa, Requip, Mirapex, inhibidores de MAOB, tales como selegina y rasagilina, inhibidores de comP, tales como Tasmar, inhibidores de A- 2, inhibidores de la recaptación de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina, agonistas de dopamina e inhibidores de óxido nítrico sintasa neuronal) y fármacos anti-Alzheimer , tales como donepezil, tacrina, inhibidores de COX-2, propentofilina o metrifonato.
Un compuesto de la Fórmula (I) de la presente invención puede administrarse en combinación con agentes de osteoporosis , tales como raloxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno o fosomax y agentes inmunosupresores , tales como FK-506, rapamicina, ciclosporina, azatioprina y metotrexato .
EJEMPLOS Ejemplo 1 Procedimiento de síntesis general I OH Procedimiento general para la preparación de XIntOl: A una solución del derivado de indol X (1 eq) en TEA y DMAP en DCM a temperatura ambiente se adicionó (Boc)20 y se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo 3 veces con DCM. Las capas de DCM combinadas se lavaron con una solución de HC1 1N, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron a presión reducida para proporcionar XIntOl como un líquido.
Procedimiento general para la preparación de XInt02: A una solución agitada de XIntOl en Ac20 a -78°C se adicionó una solución enfriada con hielo de vapor de HN03 en Ac20 durante un periodo de 15 minutos. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó adicionalmente . Después de 16 horas, se diluyó con agua helada y se extrajo 3 veces con EtOAc . Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (Si02, malla 100-200, 1% de EtOAc en éter de petróleo) proporcionó XInt02 como un líquido.
Procedimiento general para la preparación de XInt03 : A una solución agitada de XInt02 en DCM se adicionó TFA a 0°C y la mezcla de reacción resultante se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó adicionalmente. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar XInt03.
Procedimiento general para la preparación de XInt04 : A una solución agitada de XInt03 en DMF seca, se adicionaron benzoato de 2-cloroetilo (Y05-OBz) y K2C03 y la mezcla de reacción resultante se calentó a 60°C. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada y se extrajo 3 veces con DCM. Las capas de DCM combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a presión reducida. La purificación por trituración proporcionó XInt04 como un sólido. Procedimiento general para la preparación de XInt05: A una solución agitada de XInt04 en MeOH se adicionaron indio, (Boc)20 y NH4C1. La mezcla de reacción se calentó a reflujo. Después de 30 minutos, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con agua y se extrajo 3 veces con EtOAc . Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (Si02, malla 100-200, 5% EtOAc en éter de petróleo) proporcionó XInt05 como un sólido.
Procedimiento general para la preparación de XInt06: A una solución agitada de XInt05 en DCM se adicionó TFA a 0°C y la mezcla de reacción resultante se calentó lentamente a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar XInt06.
Procedimiento general para la preparación de XZInt07: A una solución agitada de XInt06 en THF (3.0 mL) se adicionaron TFA (296 mg, 2.93 mmol) y un cloruro ácido Z (por ejemplo, ácido ciclohexilacético, ácido cicloheptilacético, ácido ciclohexilpropiónico o ácido cicloheptilpropiónico) a 0°C, y la mezcla de reacción resultante se calentó lentamente a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo 3 veces con EtOAc. Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a presión reducida. La purificación por trituración proporcionó XZInt07 como un sólido. Procedimiento general para la preparación de XZ : A una solución agitada de XZInt07 en MeOH se adicionó K2C03 y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía instantánea (SiQ2, malla 100-200, 50% de EtOAc en éter de petróleo) proporcionó XZ como un sólido.
Ejemplo 2 N- (4-cloro-l- ( 2 -hidroxietil) -lH-indol-3-il) -2-cicloheptilacetamida Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, en donde X es 4 -cloro indol, Z es cloruro de cicloheptil acetilo. Fórmula: Ci9H25CI 202 ; Peso molecular: 348.9; Relación de masa/carga: 348.2 (100.0%), 350.2 (34.6%), 349.2 (21.7%), 351.2 (7.2%); Análisis elemental: C, 65.41; H, 7.22; Cl, 10.16; N, 8.03; O, 9.17.
Ejemplo 3 N- (4-bromo-l- (2-hidroxietil-lH-indol-3-il) -2-cicloheptilacetamida Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, en donde ' X es 4-bromo indol, Z es cloruro de cicloheptil acetilo. Fórmula: C19H25Br 202 ; Peso molecular: 393.3; Relación masa/carga: 392.1 (100.0%), 394.1 (99.9%), 393.1 (21.7%), 395.1 (21.3%), 396.1 (2.6%); Análisis elemental: C, 58.02; H, 6.41; Br, 20.32; N, 7.12; O, 8.14. Ejemplo 4 N- (4-cloro-l- (2-hidroxietil) -lH-indol-3-il) -2-ciclohexilacetamida Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, en donde X es 4 -cloro indol, Z es cloruro de ciclohexil acetilo. Fórmula: Ci8H23ClN202; Peso molecular: 334.8; Relación masa/carga: 334.1 (100.0%) , 336.1 (32.5%) , 335.1 (20.3%) , 337.1 (6.6%), 336.2 (1.9%) ; Análisis elemental: C, 64.57; H, 6.92; Cl, 10.59; N, 8.37; 0, 9.56.
Ejemplo 5 N- (4-bromo-l- (2-hidroxietil) -lH-indol-3-il) -2-ciclohexilacetamida Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, en donde X es 4 -bromo indol, Z es cloruro de ciclohexil acetilo. Fórmula: Ci8H23Br 202 ; Peso molecular: 379.3; Relación masa/carga: 378.1 (100.0%), 380.1 (99.7%) , 379.1 (20.5%) , 381.1 (20.2%) , 382.1 (2.4%) ; Análisis elemental: C, 57.00; H, 6.11; Br, 21.07; N, 7.39; 0, 8.44. Ejemplo 6 N- (4-cloro-l- (2-hidroxipropil) -lH-indol-3-il) -2-cicloheptilacetamida /—> Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 20, en donde X es 4-cloro indol, Z es cloruro de cicloheptil acetilo. Fórmula: C20H27CI 2O2 ; Peso molecular: 362.9; Relación masa/carga: 362.2 (100.0%), 364.2 (34.8%), 363.2 (22.8%), 365.2 (7.5%); Análisis elemental: C, 66.19; H, 7.50; Cl, 9.77; N, 7.72; O, 8.82.
Ejemplo 7 N- (4-bromo-l- (2-hidroxipropil) - 1H- indol- 3 - il ) -2-cicloheptilacetamida Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 20, en donde X es 4 -bromo indol, Z es cloruro de cicloheptil acetilo. Fórmula: C2oH27BrN202 ; Peso molecular: 407.3; Relación masa/carga: 408.1 (100.0%), 406.1 (99.8%), 407.1 (22.7%), 409.1 (22.4%), 410.1 (2.8%); Análisis elemental: C, 58.97; H, 6.68; Br, 19.62; N, 6.88; O, 7.86.
Ejemplo 8 N- (4-cloro-l- (2-hidroxietil) -lH-indol-3-il) -3-ciclohexilpropanamida Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, en donde X es 4-cloro indol, Z es cloruro de ciclohexilpropionilo . Fórmula: C19H25CIN2O2 ; Peso molecular: 348.9; Relación masa/carga: 348.2 (100.0%) , 350.2 (34.6%) , 349.2 (21.7%) , 351.2 (7.2%) ; Análisis elemental: C, 65.41; H, 7.22; Cl , 10.16; N, 8.03; O, 9.17.
Ejemplo 9 N- (4-bromo-l- (2-hidroxietil) -lH-indol-3-il) -3-ciclohexilpropanamida OH Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, en donde X es 4 -bromo indol, Z es cloruro de ciclohexilpropionilo. Fórmula: Ci9H25Br 202 ; Peso molecular: 393.3; Relación masa/carga: 392.1 (100.0%), 394.1 (99.9%), 393.1 (21.7%), 395.1 (21.3%), 396.1 (2.6%); Análisis elemental: C, 58.02; H, 6.41; Br, 20.32; N, 7.12; O, 8.14.
Ejemplo 10 N- (4-cloro-l- (2 -hidroxietil) -lH-indol-3-il) -3-cicloheptilpropanamida Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, en donde X es 4 -cloro indol, Z es cloruro de cicloheptilproprionilo. Fórmula: C20H27ClN2O2 ; Peso molecular: 362.9; Relación masa/carga: 362.2 (100.0%) , 364.2 (34.8%), 363.2 (22.8%), 365.2 (7.5%) ; Análisis elemental: C, 66.19; H, 7.50; Cl, 9.77; N, 7.72; O, 8.82.
Ejemplo 11 N- (4 -bromo- 1- (2-hidroxietil) -lH-indol-3 -il) -3 cicloheptilpropanamida Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, en donde X es 4 -bromo indol, Z es cloruro de cicloheptilproprionilo. Fórmula: C2oH27BrN202 ; Peso molecular: 407.3; Relación masa/carga: 408.1 (100.0%), 406.1 (99.8%), 407.1 (22.7%), 409.1 (22.4%), 410.1 (2.8%); Análisis elemental: C, 58.97; H, 6.68; Br, 19.62; N, 6.88; 0, 7.86.
Ejemplo 12 N- (4-cloro-l- (2-hidroxietil) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il) -2- ciclohexilacetamida Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, en donde X es 4-cloro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina, Z es cloruro de ciclohexil acetilo. Fórmula: C17H22CIN3O2 ; Peso molecular: 335.8; Relación masa/carga: 335.1 (100.0%), 337.1 (34.2%), 336.1 (19.8%), 338.1 (6.4%); Análisis elemental: C, 60.80; H, 6.60; Cl, 10.56; N, 12.51; O, 9.53.
Ejemplo 13 N- (4-bromo-l- (2-hidroxietil) -lH-pirrolo [2, 3-b] iridin-3-il) -2-ciclohexilacetamida ^ .
Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, en donde X es 4 -bromo-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridina, Z es cloruro de ciclohexil acetilo. Fórmula: Ci7H22BrN302 ; Peso molecular: 380.3; Relación masa/carga: 379.1 (100.0%), 381.1 (99.6%), 380.1 (19.8%), 382.1 (19.5%), 383.1 (2.2%); Análisis elemental: C, 53.69; H, 5.83; Br, 21.01; N, 11.05; O, 8.41.
Ejemplo 14 N- (4-cloro-l- (2-hidroxietil) -lH-pirrolo [2, 3-b]piridin-3-il) -2-cicloheptilacetamida /— Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, en donde X es 4 -cloro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina, Z es cloruro de cicloheptil acetilo. Fórmula: Ci8H24ClN302 ; Peso molecular: 349.9; Relación masa/carga 349.2 (100.0%), 351.2 (34.5%), 350.2 (20.9%), 352.2 (6.6%); Análisis elemental: C, 61.79; H, 6.91; Clx 10.13; N, 12.01; O, 9.15.
Ejemplo 15 N- (4-bromo-l- (2-hidroxietil) -IH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-3-il) -2-cicloheptilacetamida Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, en donde X es 4-bromo-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina, Z es cloruro de cicloheptil acetilo. Fórmula: Ci8H24BrN302 ; Peso molecular: 394.3; Relación masa/carga: 393.1 (100.0%), 395.1 (99.8%), 394.1 (20.9%), 396.1 (20.6%), 397.1 (2.4%); Análisis elemental: C, 54.83; H, 6.13; Br, 20.26; N, 10.66; O, 8.12.
Ejemplo 16 N- (4-cloro-l- (2-hidroxipropil) -IH-pirrolo [2, 3 -b] piridin-3 -il) -2 -cicloheptilacetamida Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 20, en donde X es 4-cloro-lH-pirrolo [2 , 3-b]piridina, Z es cloruro de cicloheptil acetilo. Fórmula: C19H26 I 3O2 ; Peso molecular: 363.9; Relación masa/carga: 363.2 (100.0%), 365.2 (34.7%), 364.2 (22.0%), 366.2 (7.3%); Análisis elemental: C, 62.71; H, 7.20; Cl, 9.74; N, 11.55; 0, 8.79.
Ejemplo 17 N- (4-bromo-l- (2-hidroxipropil) -lH-pirrolo [2, 3 -b] piridin-3 -il) -2 -cicloheptilacetamida OH Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 20, en donde X es 4 -bromo- lH-pirrolo [2 , 3 -b]piridina, Z es cloruro de cicloheptil acetilo. Fórmula: Ci9H26BrN302 ; Peso molecular: 408.3; Relación masa/carga: 409.1 (100.0%), 407.1 (100.0%), 408.1 (22,0%), 410.1 (21.7%), 411.1 (2.7%); Análisis elemental: C, 55.89; H, 6.42; Br, 19.57; N, 10.29; O, 7.84.
Ejemplo 18 N- (4 -cloro- 1- (2-hidroxietil) -1H-pirrólo [2 , 3-b] iridin-3-il) -3 -ciclohexilpropanamida OH Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, en donde X es 4-cloro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina, Z es cloruro de ciclohexilpropionilo. Fórmula: C18H24CIN3O2 ; Peso molecular: 349.9; Relación masa/carga: 349.2 (100.0%), 351.2 (34.5%), 350.2 (20.9%), 352.2 (6.6%); Análisis elemental: C, 61.79; H, 6.91; Cl , 10.13; N, 12.01; O, 9.15.
Ejemplo 19 N- (4-bromo-l- (2-hidroxietil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il) -3 -ciclohexilpropanamida OH Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, en donde X es 4 -bromo- lH-pirrolo [2 , 3- b]piridina, Z es cloruro de ciclohexilpropionilo . Fórmula: Ci8H2 Br 302 ; Peso molecular: 394.3; Relación masa/carga: 393.1 (100.0%), 395.1 (99.8%), 394.1 (20.9%), 396.1 (20.6%), 397.1 (2.4%); Análisis elemental: C, 54.83; H, 6.13; Br, 20.26; N, 10.66; O, 8.12.
Los ejemplos adicionales preferidos incluyen los siguientes compuestos: Ejemplo 20 Procedimiento de Síntesis general XZInt02 XZlntOJ (isómero R) XZ R2X Procedimiento general para la preparación de XZIntOl A una solución de un derivado de indol X (6.6 mmol) en benceno seco (10 mi) se adicionó un cloruro ácido Z (por ejemplo, cloruro de 2-ciclohexilacetilo, cloruro de 2- cicloheptilacetilo, cloruro de 2-ciclohexilpropionilo, cloruro de 2-cicloheptilpropionilo) (13 mmol) en benceno seco (10 mL) a 0°C. Se adicionó gota a gota una solución de SnCl4 (26.49 mM) en benceno seco (15mL) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se mantuvo durante 3 horas . La mezcla se vertió en HC1 acuoso al 5% (50 mL) y acetato de etilo (100 mL) y se agitó durante 10 minutos. La capa orgánica se separó y se lavó con agua (50 mL) , solución saturada de NaHC03 (50 mL) , salmuera (50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El material crudo se purificó mediante una columna de gel de sílice usando acetato de etilo y cloroformo, para obtener el XZIntOl puro.
Procedimiento general para la preparación de XZInt02 A una solución agitada de XZIntOl (2.25 mmol) en metanol (10ml) se adicionaron NH2OH-HCl (4.49 mM) , y piridina (6.74 mM) a temperatura ambiente. Luego la mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas. Se destiló metanol y el residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo (75 mL) , se lavó con agua (50 mL) , salmuera (50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El producto crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo y hexano, para dar XZInt02.
Procedimiento general para la preparación de XZInt03 XZInt02 (1.8 mmol) en TFA (15 mL) se sometió a reflujo durante 5 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró para obtener un residuo. Este residuo se disolvió en acetato de etilo (100 mL) y se lavó con agua (50 mL) , solución saturada de bicarbonato de sodio (50 mL) , agua (50 mL) y salmuera (50 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El producto crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo y hexano, para dar XZInt03.
Procedimiento general para la preparación de XZ La mezcla de XZInt03 (0.33 mmol) , óxido de (R) -2 -propileno o yoduro de alquilo (3.3 mmol) y Cs2C03 (1.64 mmol) en DMF seca (2 mL) se mantuvo a 120 °C durante 20 minutos en un horno de microondas. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (100 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (50 mL) , salmuera (50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El producto crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice para dar XZ .
Ejemplo 21 Procedimiento de síntesis general III OH / Procedimiento general para la preparación de XZIntOl A una solución del derivado de azaindol X (6.5 mmol) en benceno seco, se adicionó a un cloruro de ácido Z (por ejemplo, cloruro de 2-ciclohexilacetilo, cloruro de 2-cicloheptilacetilo, cloruro de 2-ciclohexilpropionilo, cloruro de 2 -cicloheptilpropionilo) (13 mmol) a °C y se agitó durante 10 minutos. A éste se adicionó SnCl (26.2 mmol) gota a gota a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas . La mezcla de reacción se vertió en HC1 2N (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (100 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (50 mL) , solución acuosa de NaHC03 (50 mL) , salmuera (50 mL) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro para dar XZIntOl.
Procedimiento general para la preparación de XZIntOl A una solución agitada de XZIntOl (2.8 mmol) en metanol (16 mL) se adicionaron NH20H-HC1 (5.75 mmol) y piridina (8.6 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, se evaporó y el residuo se diluyó con agua (75 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2x50 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El producto crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo y hexano, para dar XZInt02.
Procedimiento general para la preparación de XZInt03 XZInt02 (1.7 mmol) en TFA (15 mi) se sometió a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2x50 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con solución saturada de NaHC03 (50 mL) , salmuera (50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El producto crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo y hexano para dar xzint03.
Procedimiento general para la preparación de XZInt04 A una solución agitada de XZInt03 (1.2 mmol) en DMF, se adicionó Cs2C03 (3.6 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 15 min. Se adicionó benzoato de cloroetilo (1.8 mmol) y la mezcla se calentó a 80°C y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo (2x50 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El producto crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo y hexano, para dar XZInt04.
Procedimiento general para la preparación de XZ A una solución de XZInt04 (0.3 mmol) en metanol (10 mL) se adicionó K2C03 (1.0 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2x25 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera (20 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El producto crudo se trituró con éter dietílico para dar XZ .
Ejemplo 22 Procedimiento de síntesis general VI OH Preparación de 2- ( 4 -cloro-3 ( -2-cicloheptilacetamido) - indol-1- il)malonato de dietilo (Etapa 4) A una solución de azida de sodio (4.2 g, 64.6 mmol) en etanol acuoso al 70% (150 mL) , se adicionó cloruro de p- toluensulfinilo (11.8 g, 65.5 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se adicionaron malonato de dietilo (10 g, 62.5 mm) y trietilamina (6.3 g, 65.5 mm) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con hexano (2x50 mL) . La capa orgánica combinada se lavó una vez con solución de salmuera (50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida, para obtener 2- (4-cloro-3 ( -2-cicloheptilacetamido) -indol-l-il) -malonato de dietilo como un aceite amarillo (9 g, 77.5%).
Procedimiento general para la preparación de XZInt04 A una solución de XZInt03 (1.6 mmol; ver el ejemplo 20) en DCM (5 mi) se adicionó acetato de rodio (0.32 mmol) y 2-(4-cloro-3 ( -2-cicloheptilacetamido) -indol-l-il) -malonato de dietilo (4.0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se adicionó agua (50 mi) seguido de la extracción con acetato de etilo (50 mi x 3) . La capa orgánica combinada se lavó una vez con solución de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea usando gel de sílice de malla 100-200 y el producto XZInt04 se eluyó con acetato de etilo/cloroformo al 7%.
Procedimiento general para la preparación de XZ A una solución agitada de XZInt04 (0.54 mmol) en metanol, se adicionó borohidruro de sodio (2.6 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas . La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 mL) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. La purificación por cromatografía de columna instantánea usando gel de sílice de tamaño de malla 100-200 (3% de metanol/cloroformo) produjo XZ .
Ejemplo 23 Procedimiento de síntesis general V OH Procedimiento general para la preparación de XZlnt04 A una solución de XZInt03 (1.9 mmol; ver el ejemplo 20) en DMF (6 mi) se adicionó K2C03 (5.9 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. Se adicionó R-(-) Epiclorohidrina (5.9 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se calentó a 85° durante 12 horas. Luego la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extra o con acetato de etilo (50 mi x 3) . La capa orgánica combinada se lavó una vez con solución de salmuera (25 mi) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice (tamaño de malla 100-200) usando acetato de etilo/hexano como solvente para producir XZInt04.
Procedimiento general para la preparación de XZ A una solución de XZInt04 (0.55 mmol) en etanol (5 mi) se adicionó amoníaco acuoso o alquilamina (10 mi) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se co-destiló con etanol y se trituró con pentano y éter dietílico, para producir el producto crudo como un sólido, seguido de la purificación por HPLC. El tratamiento con dioxano-HCl produjo la sal de HC1 de XZ .
Ejemplo 24 N- (4-cloro-l- (2-hidroxipropil) -lH-indol-3-il) -2-ciclohexilacetamida Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 20, en donde X es 4-cloro indol, Z es cloruro de 2-ciclohexilacetilo. Fórmula: C19H25C1 202 ; Peso molecular: 348.9; Relación masa/carga: 348.2 (100.0%), 350.2 (34.6%), 349.2 (21.7%), 351.2 (7.2%); Análisis elemental: C, 65.41; H, 7.22; Cl, 10.16; N, 8.03; O, 9.17.
Ejemplo 25 N- (4-bromo-l- (2-hidroxipropil) -lH-indol-3-il) -2-ciclohexilacetamida Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 20, en donde X es 4-bromo indol,. Z es cloruro de 2-ciclohexilacetilo. Fórmula: Ci9H25Br 202 ; Peso molecular: 393.3; Relación masa/carga: 392.1 (100.0%), 394.1 (99.9%), 393.1 (21.7%), 395.1 (21.3%), 396.1 (2.6%); Análisis elemental: C, 58.02; H, 6.41; Br, 20.32; N, 7.12; O, 8.14. Ejemplo 26 2- (biciclo [2.2.2] octan-l -il) -N- (4 -cloro- 1- (2-hidroxipropil) -1 H-indol-3 -il) acetamida Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 20, en donde X es 4-cloro indol, Z es cloruro de biciclo [2.2.2] octan-l-il acetilo. Fórmula: C2iH27ClN202 ; Peso molecular: 374.9; Relación masa/carga: 374.2 (100.0%), 376.2 (35.1%), 375.2 (23.8%), 377.2 (7.9%), 378.2 (1.0%); Análisis elemental: C, 67.28; H, 7.26; Cl, 9.46; N, 7.47; O, 8.54.
Ejemplo 27 2- (biciclo [2.2.2] octan-l-il) -N- (4 -bromo-1- (2-hidroxipropil) -lH-indol-3-il) acetamida OH Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 20, en donde X es 4 -bromo indol, Z es cloruro de biciclo [2.2 , 2] octan-l-il acetilo. Fórmula: C21H27BrN202 ; Peso molecular: 419.4; Relación masa/carga: 420.1 (100.0%), 418.1 (99.6%), 419.1 (23.7%), 421.1 (23.4%), 422.1 (3.1%); Análisis elemental: C, 60.15; H, 6.49; Br, 19.05; N, 6.68; O, 7.63.
Ejemplo 28 N- (4-cloro-l- (2-hidroxipropil) -lH-indol-3-il) -3-ciclohexilpropanamida Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 20, en donde X es 4 -cloro indol, Z es cloruro de 2-ciclohexilpropionilo. Fórmula: C2oH27Cl 202 ; Peso molecular: 362.9; Relación masa/carga: 362.2 (100.0%), 364.2 (34.8%) , 363.2 (22.8%) , 365.2 (7.5%); Análisis elemental: C, 66.19; H, 7.50; Cl, 9.77; N, 7.72; O, 8.82.
Ejemplo 29 N- (4-bromo-l- (2-hidroxipropil) -lH-indol-3 -il) -3-ciclohexilpropanamida Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 20, en donde X es 4 -bromo indol, Z es cloruro de 2 -ciclohexilpropionilo . Fórmula: C2oH27Br 202 ; Peso molecular: 407.3; Relación masa/carga: 408.1 (100.0%), 406.1 (99.8%) , 407.1 (22.7%) , 409.1 (22.4%) , 410.1 (2.8%) ; Análisis elemental: C, 58.97; H, 6.68; Br, 19.62; N, 6.88; O, 7.86.
Ejemplo 30 N- (4-cloro-l- (2-hidroxipropil) -lH-indol-3-il) -3-cicloheptilpropanamida Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 20, en donde X es -cloro indol, Z es cloruro de 2 -cicloheptilpropionilo . Fórmula: C21H29CI 2O2 ; Peso molecular: 376.9; Relación masa/carga: 376.2 (100.0%) , 378.2 (35.1%) , 377.2 (23.9%) , 379.2 (7.9%) , 380.2 (1.0%) ; Análisis elemental: C, 66.92; H, 7.76; Cl, 9.41; N, 7.43; O, 8.49.
Ejemplo 31 N- (4-bromo-l- (2-hidroxipropil) -lH-indol-3-il) -3-cicloheptilpropanamida Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 20, en donde X es 4 -bromo indol, Z es cloruro de 2 -cicloheptilpropionilo . Fórmula: C2iH29Br 202 ; Peso molecular: 421.4;. Relación masa/carga: 422.1 (100.0%) , 420.1 (99.7%) , 421.1 (23.8%), 423.1 (23.2%) , 424.1 (3.0%) ; Análisis elemental: C, 59.86; H, 6.94; Br, 18.96; N, 6.65; O, 7.59. Ejemplo 32 N- (4-cloro-l- (1, 3-dihidroxipropan-2-il) -lH-indol-3-il) -2-ciclohexi lacetamida Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, en donde X es 4 -cloro indol, Z es cloruro de 2-ciclohexilacetilo. Fórmula: Ci9H25ClN203 ; Peso molecular: 364.9; Relación masa/carga: 364.2 (100.0%), 366.2 (34.8%), 365.2 (21.7%), 367.2 (7.0%); Análisis elemental: C, 62.54; H, 6.91; Cl, 9.72; N, 7.68; 0, 13.16.
Ejemplo 33 N- (4 -bromo- 1- (1, 3-dihidroxipropan-2-il) -lH-indol-3-il) -2-ciclohexilacetamida Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, en donde X es 4 -bromo indol, Z es cloruro de 2-ciclohexilacetilo . Fórmula: Ci9H25BrN203 ; Peso molecular: 409.3; Relación masa/carga: 410.1 (100.0%), 408.1 (99.9%), 409.1 (21.7%), 411.1 (21.4%), 412.1 (2.8%); Análisis elemental C, 55.75; H, 6.16; Br, 19.52; N, 6.84; O, 11.73. Ejemplo 34 N- (4-cloro-l- (1, 3-dihidroxipropan-2-il) -lH-indol-3-il) -2-cicloheptilacetamida Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, en donde X es 4 -cloro indol, Z es cloruro de 2 -cicloheptilacetilo . Fórmula: C20H27CI 2O3 ; Peso molecular: 378.9; Relación masa/carga 378.2 (100.0%) , 380.2 (35.1%) , 379.2 (22.8%) , 381.2 (7.6%), 382.2 (1.0%) ; Análisis elemental: C, 63.40; H, 7.18; Cl, 9.36; N, 7.39; O, 12.67.
Ejemplo 35 N- (4-bromo-l- (1, 3-dihidroxipropan-2-il) -lH-indol-3-il) -2-cicloheptilacetamida Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, en donde X es 4 -bromo indol, Z es cloruro de 2 - cicloheptilacet ilo . Fórmula: C2oH27Br 203 ; Peso molecular 4-23.3; Relación masa/carga: 424.1 (100.0%) , 422.1 (99.6%) , 423.1 (22.7%) , 425.1 (22.4%) , 426.1 (3.0%) ; Análisis elemental: C, 56.74; H, 6.43; Br, 18.87; N, 6.62; O, 11.34.
Ejemplo 36 2- (biciclo [2.2.2] octan-l-il) -N- (4-cloro-l- (1,3-dihidroxipropan-2-il) -1 H-indol-3-il) acetamida Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, en donde X es 4 -cloro indol, Z es biciclo [2.2.2] octan-l-il acetilo. Fórmula: C21H27C1N203 ; Peso molecular: 390.9; Relación masa/carga: 390.2 (100.0%), 392.2 (35.3%), 391.2 (23.9%), 393.2 (8.0%), 394.2 (1.1%); Análisis elemental: C, 64.52; H, 6.96; Cl, 9.07; N, 7.17; O, 12.28. Ejemplo 37 2- (biciclo [2.2.2] octan-l-il) -N- ( 4 -bromo- 1- (1,3-dihidroxipropan-2-il) -lH-indol-3-il) acetamida Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, en donde X es 4 -bromo indol, Z es cloruro de biciclo [2.2.2] octan-l-il acetilo. Fórmula: 02iH27Br 203 ; Peso molecular: 435.4; Relación masa/carga: 436.1 (100.0%), 434.1 (99.4%) , 435.1 (23.7%) , 437.1 (23.4%) , 438.1 (3.3%) ; Análisis elemental: C, 57.94; H, 6.25; Br, 18.35; N, 6.43; O, 11.03. Ejemplo 38 N- ( 4 -cloro- 1- (1, 3- dihidroxipropan- 2 -il) -lH-indol-3-il) -3-ciclohexilpropanamida Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, en donde X es 4 -cloro indol, Z es cloruro de 2-ciclohexilpropionilo. Fórmula: C20H27CI 2O3 ; Peso molecular: 378.9; Relación masa/carga: 378.2 (100.0%) , 380.2 (35.1%) , 379.2 (22.8%), 381.2 (7.6%), 382.2 (1.0%) ; Análisis elemental: C, 63.40; H, 7.18; Cl, 9.36; N, 7.39; O, 12.67. Ejemplo 39 N- ( 4 -bromo- 1- (1, -dihidroxipropan- 2 -il) -lH-indol-3-il) -3-ciclohexilpropanamida Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, en donde X es 4 -bromo indol, Z es cloruro de 2-ciclohexilpropionilo. Fórmula: C2oH27BrN203 ; Peso molecular: 423.3; Relación masa/carga: 424.1 (100.0%), 422.1 (99.6%), 423.1 (22.7%), 425.1 (22.4%), 426.1 (3.0%); Análisis elemental: C, 56.74; H, 6.43; Br, 18.87; N, 6.62; O, 11.34.
Ejemplo 40 N- (4-cloro-l- (1, 3-dihidroxipropan-2-il) -lH-indol-3-il) -3-cicloheptilpropanamida Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22 en donde X es 4 -cloro indol, Z es cloruro de 2 -cicloheptilpropionilo . Fórmula: C21H29CIN2O3 ; Peso molecular: 392.9; Relación masa/carga: 392.2 (100.0%), 394.2 (35.3%), 393.2 (23.9%), 395.2 (8.0%), 396.2 (1.1%); Análisis elemental: C, 64.19; H, 7.44; Cl, 9.02; N, 7.13; O, 12.22.
Ejemplo 41 N- (4-bromo-l- (1, 3-dihidroxipropan-2-il) -lH-indol-3-il) -3-cicloheptilpropanamida Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, en donde X es 4 -bromo indol, Z es cloruro de 2 -cicloheptilpropionilo . Fórmula: C2iH29BrN203 ; Peso molecular: 437.4; Relación masa/carga: 438.1 (100.0%), 436.1 (99.4%), 437.1 (23.8%), 439.1 (23.4%), 440.1 (3.3%); Análisis elemental: C, 57.67; H, 6.68; Br, 18.27; N, 6.40; O, 10.97. Ejemplo 42 N- (1- (3-amino-2-hidroxipropil) -4-cloro-lH-indol-3-il) -2-ciclohexilacetamida Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 23, en donde X es 4 -cloro indol, Z es cloruro de 2-ciclohexilacetilo. Fórmula: Ci9H25ClN302,- Peso molecular: 363.9; Relación masa/carga: 363.2 (100.0%), 365.2 (34.7%), 364.2 (22.0%), 366.2 (7.3%); Análisis elemental: C, 62.71; H, 7.20; Cl, 9.74; N, 11.55; O, 8.79.
Ejemplo 43 N- (1- (3-amino-2-hidroxipropil) -4-bromo-lH-indol-3-il) -2-ciclohexilacetamida Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 23, en donde X es 4 -bromo indol, Z es cloruro de 2-ciclohexilacetilo . Fórmula: Ci9H26Br 302 ; Peso molecular: 408.3; Relación masa/carga: 409.1 (100.0%), 407.1 (100.0%), 408.1 (22.0%), 410.1 (21.7%), 411.1 (2.7%); Análisis elemental: C, 55.89; H, 6.42; Br, 19.57; N, 10.29; O, 7.84. Ejemplo 44 N- (1- (3-amino-2-hidroxipropil) -4-cloro-lH-indol-3-il) -2-cicloheptilacetamida Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en e Ejemplo 23, en donde X es 4-cloro indol, Z es cloruro de 2 cicloheptilacetilo. Fórmula: C20H28CIN3O2 ; Peso molecular: 377.9 Relación masa/carga: 377.2 (100.0%), 379.2 (34.9%), 378.2 (23.1%) 380.2 (7.7%); Análisis elemental: C, 63.56; H, 7.47; Cl, 9.38; N, 11.12; O, 8.47.
Ejemplo 45 N- (1- (3 -amino-2-hidroxipropil) -4-bromo-lH-indol-3-il) -2-cicloheptilacetamida Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 23, en donde X es 4 -bromo indol, Z es cloruro de 2-cicloheptilacetilo. Fórmula: C2oH28BrN302 ; Peso molecular: 422.4; Relación masa/carga: 423.1 (100.0%), 421.1 (99.8%), 422.1 (23.1%), 424.1 (22.7%), 425.1 (2.9%); Análisis elemental: C, 56.87; H, 6.68; Br, 18.92; N, 9.95; O, 7.58. Ejemplo 46 N- (1- (3-amino-2-hidroxipropil) -4-cloro-lH-indol-3-il) -2-(biciclo [2.2.2] octan-l-il) acetamida Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 23, en donde X es 4 -cloro indol, Z es cloruro de biciclo [2.2.2] octan-l-il acetilo. Fórmula: C21H28CIN3O2 ; Peso molecular: 389.9; Relación masa/carga: 389.2 (100.0%), 391.2 (35.2%), 390.2 (24.2%), 392.2 (8.0%), 393.2 (1.1%); Análisis elemental: C, 64.69; H, 7.24; Cl, 9.09; N, 10.78; 0, 8.21. Ejemplo 47 N- (1- (3 -amino-2-hidroxipropil) -4-bromo-lH-indol-3-il) -2-(biciclo [2.2.2] octan-l-il) acetamida Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 23, en donde X es 4 -bromo indol, Z es cloruro de biciclo [2.2.2] octan-l-il acetilo. Fórmula: C2iH28Br 302 ; Peso molecular: 434.4; Relación masa/carga: 435.1 (100.0%), 433.1 (99.5%), 434.1 (24.1%), 436.1 (23.7%), 437.1 (3.1%); Análisis elemental: C, 58.07; H, 6.50; Br, 18.40; N, 9.67; O, 7.37. Ejemplo 48 N- (1- (3-amino-2-hidroxipropil) -4-cloro-lH-indol-3-il) -3-ciclohexilpropanamida ,—y Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 23, en donde X es 4-cloro indol, Z es cloruro de 2 -ciclohexilpropionilo . Fórmula: C20H28CIN3O2 ; Peso molecular: 377.9; Relación masa/carga: 377.2 (100.0%) , 379.2 (34.9%), 378.2 (23.1%) , 380.2 (7.7%) ; Análisis elemental: C, 63.56; H, 7.47; Cl, 9.38; N, 11.12; O, 8.47.
Ejemplo 49 N- (1- (3-amino-2-hidroxipropil) - -bromo- 1H- indol - 3 - i 1 ) -3-ciclohexilpropanamida Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 23, en donde X es 4 -bromo indol, Z es cloruro de 2-ciclohexilpropionilo . Fórmula: C2oH28Br 302 ; Peso molecular: 422.4; Relación masa/carga: 423.1 (100.0%), 421.1 (99.8%), 422.1 (23.1%), 424.1 (22.7%) , 425.1 (2.9%) ; Análisis elemental: C, 56.87; H, 6.68; Br, 18.92; N, 9.95; O, 7.58.
Ejemplo 50 N- (1- (3-amino-2-hidroxipropil) -4-cloro-lH-indol-3-il) -3-cicloheptilpropanamida Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 23, en donde X es 4 -cloro indol, Z es cloruro de 2-cicloheptilpropionilo . Fórmula: C21H30CIN3O2 ; Peso molecular: 391.9; Relación masa/carga: 391.2 (100.0%), 393.2 (35.2%), 392.2 (24.2%), 394.2 (8.1%), 395.2 (1.1%); Análisis elemental: C, 64.35; H, 7.72; Cl , 9.05; N, 10.72; 0, 8.16. Ejemplo 51 N- (1- (3-amino-2-hidroxipropil) -4-bromo-lH-indol-3-il) -3-ciclohe ilpropanamida Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 23, en donde X es 4-bromo indol, Z es cloruro de 2-cicloheptilpropionilo. Fórmula: C2iH3oBrN302 ; Peso molecular: 436.4; Relación masa/carga: 437.2 (100.0%), 435.2 (99.5%), 436.2 (23.0%), 438.2 (22.7%), 439.2 (3.1%), 436.1 (1.1%), 438.1 (1.1%); Análisis elemental: C, 57.80; H, 6.93; Br, 18.31; N, 9.63; O, 7.33.
Ejemplo 52 N- (4-cloro-l-metil-lH-indol-3-il) -2-ciclohexilacetamida Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 20, en donde X es 4-cloro indol, Z es cloruro de 2-ciclohexilacetilo. Fórmula: C17H2iClN20; Peso molecular: 304.8; Relación masa/carga: 304.1 (100.0%), 306.1 (33.9%) , 305.1 (19.4%) , 307.1 (6.3%) ; Análisis elemental: C, 66.99; H, 6.94; Cl, 11.63; N, 9.19; O, 5.25.
Ejemplo 53 N- (4-bromo-l-metil-lH-indol-3-il) -2-ciclohexilacetamida Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 20, en donde X es 4 -bromo indol, Z es cloruro de 2-ciclohexilacetilo . Fórmula: Ci7H2iBrN20; Peso molecular: 349.3; Relación masa/carga: 348.1 (100.0%) , 350.1 (99.3%), 349.1 (19.4%) , 351.1 (19.0%), 352.1 (1.9%) ; Análisis elemental: C, 58.46; H, 6.06; Br, 22.88; N, 8.02; 0, 4.58. Ejemplo 54 N- (4-cloro-l-metil-lH-indol-3-il) -2-cicloheptilacetamida Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 20 en donde X es 4 -cloro indol, Z es cloruro de 2-cicloheptilacetilo. Fórmula: Ci8H23 lN20; Peso molecular: 318.8; Relación masa/carga: 318.1 (100.0%) , 320.1 (32.0%) , 319.2 (19.8%), 321.2 (6.5%), 320.2 (2.2%); Análisis elemental: C, 67.81; H, 7.27; Cl, 11.12; N, 8.79; 0, 5.02. Ejemplo 55 N- (4-bromo-l-metil-lH-indol-3-il) -2-cicloheptilacetamida Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 20, en donde X es 4 -bromo indol, Z es cloruro de 2-cicloheptilacetilo. Fórmula: Ci8H23Br 20 Peso molecular: 363.3; Relación masa/carga: 362.1 (100.0%), 364.1 (99.5%), 363.1 (20.5%), 365.1 (20.1%), 366.1 (2.2%); Análisis elemental: C, 59.51; H, 6.38; Br, 21.99; N, 7.71; 0, 4.40. Ejemplo 56 2- (biciclo [2.2.2] octan-l-il) -N- (4-cloro-l-metil-lH-indol-3-il) acetamida Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 20, en donde X es 4 -cloro indol, Z es cloruro de biciclo[2.2.2]octan-l-ilacetilo. Fórmula: C19H23CI 2O ; Peso molecular: 330.9; Relación masa/carga: 330.1 (100.0%), 332.1 (32.0%), 331.2 (20.9%), 333.2 (6.9%), 332.2 (2.4%); Análisis elemental: C, 68.97; H, 7.01; Cl, 10.72; N, 8.47; 0, 4.84.
Ejemplo 57 2- (biciclo [2.2.2] octan-l-il) -N- (4-bromo-l-metil-lH-indol-3- il) acetamida ? Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 20, en donde X es 4 -bromo indol, Z es cloruro de biciclo [2.2.2 ] octan-l-il acetilo. Fórmula: Ci9H23BrN20; Peso molecular: 375.3; Relación masa/carga: 374.1 (100.0%) , 376.1 (99.7%), 375.1 (21.6%), 377.1 (21.2%) , 378.1 (2.4%) ; Análisis elemental: C, 60.81; H, 6.18; Br, 21.29; N, 7.46; 0, 4.26. Ejemplo 58 N- (4-cloro-l-metil-lH-indol-3-il) -3-ciclohexilpropanamida Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 20, en donde X es 4-cloro indol, Z es cloruro de 2-ciclohexilpropionilo. Fórmula: Ci8H23ClN20; Peso molecular: 318.8; Relación masa/carga: 318.1 (100.0%) , 320.1 (32.0%) , 319.2 (19.8%), 321.2 (6.5%), 320.2 (2.2%); Análisis elemental: C, 67.81; H, 7.27; Cl, 11.12; N, 8.79; 0, 5.02. Ejemplo 59 N- (4-bromo-l-metil-lH-indol-3-il) -3-ciclohexilpropanamida Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 20, en donde X es 4 -bromo indol, Z es cloruro de 2-ciclohexilpropionilo. Fórmula: Ci8H23BrN20; Peso molecular: 363.3; Relación masa/carga: 362.1 (100.0%), 364.1 (99.5%), 363.1 (20.5%), 365.1 (20.1%), 366.1 (2.2%); Análisis elemental: C, 59.51; H, 6.38; Br, 21.99; N, 7.71; 0, 4.40. Ejemplo 60 N- (4-cloro-l-metil-lH-indol-3 -il) -3-cicloheptilpropanamida Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 20, en donde X es -cloro indol, Z es cloruro de 2-cicloheptilpropionilo. Fórmula: Ci9H25Cl 20; Peso molecular: 332.9; Relación masa/carga: 332.2 (100.0%), 334.2 (34.4%), 333.2 (21.6%), 335.2 (7.1%); Análisis elemental: C, 68.56; H, 7.57; Cl, 10.65; N, 8.42; O, 4.81.
Ejemplo 61 N- ( 4 -bromo- 1 -metil - 1 H- indol- 3 - il ) -3 - cicloheptilpropanamida Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 20, en donde X es 4-bromo indol, Z es cloruro de 2-cicloheptilpropionilo. Fórmula: Ci9H25BrN 0 ; Peso molecular: 377.3; Relación masa/carga: 376.1 (100.0%) , 378.1 (99.7%), 377.1 (21.6%), 379.1 (21.2%), 380.1 (2.4%) ; Análisis elemental: C,, 60.48; H, 6.68; Br, 21.18; N, 7.42; O, 4.24.
Ejemplo 62 N- (4-cloro-l- ( 2 - hidroxi - 3 - (metilamino) ropil ) -lH-indol-3-il) -2 -ciclohexilacetamida Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 23, en donde X es 4-cloro indol, Z es cloruro de 2 - ciclohexilacetilo . Fórmula: C2oH28ClN302 ; Peso molecular: 377.9; Relación masa/carga: 377.2 (100.0%), 379.2 (34.9%), 378.2 (23.1%), 380.2 (7.7%) ; Análisis elemental: C, 63.56; H, 7.47; Cl, 9.38; N, 11.12; 0, 8.47.
Ejemplo 63 N- (4-bromo-l- (2-hidroxi-3- (metilamino) propil) -lH-indol-3-il) -2-ciclohexilacetamida \c Sintetizado de acuerao con ex procedimiento descrito en el Ejemplo 23, en donde X es 4 -bromo indol, Z es cloruro de 2-ciclohexilacetilo . Fórmula: C2oH28BrN302; Peso molecular: 422.4; Relación masa/carga: 423.1 (100.0%) , 421.1 (99.8%) , 422.1 (23.1%) , 424.1 (22.7%), 425.1 (2.9%) ; Análisis elemental: C, 56.87; H, 6.68; Br, 18.92; N, 9.95; 0, 7.58. Ejemplo 64 N- (4-cloro-l- (2-hidroxi-3- (metilamino) ropil) -lH-indol-3-il) -2 -cicloheptilacetamida Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 23, en donde X es 4 -cloro indol, Z es cloruro de 2-cicloheptilacetilo. Fórmula: C2iH3oClN302 ; Peso molecular: 391.9; Relación masa/carga: 391.2 (100.0%), 393.2 (35.2%), 392.2 (24.2%), 394.2 (8.1%), 395.2 (1.1%); Análisis elemental: C, 64.35; H, 7.72; Cl, 9.05; , 10.72; O, 8.16.
Ejemplo 65 N- (4-bromo-l- (2-hidroxi-3 - (metilaraino) ropil) -lH-indol-3-il) -2-cicloheptilacetamida Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 23 en donde X es 4 -bromo indol, Z es cloruro de 2-cicloheptilacetilo . Fórmula: C2iH3oBr 302 ; Peso molecular: 436.4; Relación masa/carga: 437.2 (100.0%), 435.2 (99.5%), 436.2 (23.0%), 438.2 (22.7%), 439.2 (3.1%), 436.1 (1.1%), 438.1 (1.1%); Análisis elemental: C, 57.80; H, 6.93; Br, 18.31; N, 9.63; O, 7.33.
Ejemplo 66 2- (biciclo [2.2.2] octan-l-il) -N- (4-cloro-l- (2-hidroxi-3-(metilamino) propil) -lH-indol-3-il) acetamida Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 23, en donde X es 4 -cloro indol, Z es cloruro de biciclo [2.2.2] octan-l-il acetilo. Fórmula: C22H30CIN3O2 ; Peso molecular: 403.9; Relación masa/carga.- 403.2 (100.0%), 405.2 (35.4%), 404.2 (25.3%), 406.2 (8.4%), 407.2 (1.1%) ; Análisis elemental: C, 65.41; H, 7.49; Cl, 8.78; N, 10.40; O, 7.92. Ejemplo 67 2- (biciclo [2.2.2] octan-l-il) -N- ( 4 -bromo- 1- ( 2 -hidroxi- 3 -(metilamino) propil) -lH-indol-3-il) acetamida Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 23 en donde X es 4 -bromo indol, Z es cloruro de biciclo [2.2.2] octan-l-il acetilo. Fórmula: C22H3oBrN302 ; Peso molecular: 448.4; Relación masa/carga: 449.2 (100.0%) , 447.2 (99.2%) , 448.2 (24.0%), 450.2 (23.7%) , 451.2 (3.4%) , 448.1 (1.1%) , 450.1 (1.1%) ; Análisis elemental: C, 58.93; H, 6.74; Br, 17.82; N, 9.37; O, 7.14.
Ejemplo 68 Los compuestos N- indol- 3 - il -acetamida y N-azaindol-3 - il-acetamida antagonizan la actividad P2X7R La inhibición de la actividad de P2X7R por los compuestos de la presente invención se valora midiendo el flujo de calcio en las células Hek293 (ECACC No. 85120602), que se han transíectado establemente con un ADNc para P2X7R humano .
Las células Hek293 son células de riñon de embrión humano que no expresan P2X7R endógeno (Surprenant et al. (1996) Science 272:735-738). Las células Hek293 que expresan P2X7R se generaron por transfección de lipofectamina de ADNc de P2X7R humano (Genbank acceso número BC011913) bajo el control del promotor de citomegalovirus (CMV) temprano inmediato de humano y se insertó en el vector pcDNA3.1 (Invitrogen) . Las células se cultivaron a 37°C con 8.5% de C02 en medio eagle modificado de Dulbecco (D EM; GibcoBRL/Invitrogen) suplementado con suero fetal de carnero inactivado con calor (10% v/v) , L-glutamina 2 mM, 100 unidades/ntl de penicilina, 0.1 mg/ml de estreptomicina y 750 g/ml de Geneticina G418 (GibcoBRL/Invitrogen) .
La inhibición de P2X7R estimulado por Bz-ATP por los compuestos de prueba, se monitoreó midiendo los cambios en el flujo de calcio usando el colorante fluorescente Fluo-4-??, de acuerdo con las recomendaciones del fabricante (Molecular Devices Corporation, U.S.A.). En forma breve, las células Hek293 que expresan P2X7R se cultivaron en placas de 96 pozos a una densidad final de aproximadamente 10,000 células por pozo. En el día del experimento, el medio de cultivo se removió completamente de los pozos y las células se lavaron una vez en el amortiguador de prueba (solución salina balanceada de Hank IX (HBSS) que contiene amortiguador Hepes 20 mM, pH 7.4 y Probenecid 250 mM; GibcoBRL/Invitrogen) . Las células se incubaron en 50 µ? del amortiguador de prueba, que contiene el colorante fluorescente Fluo-4 AM 100 µ?, por pozo durante 1 hora a temperatura ambiente. Después se retiró el amortiguador de prueba que contiene el colorante fluorescente Fluo-4 AM, las células se lavaron una vez con el amortiguador de prueba (sin Fluo-4 AM) , después se adicionó por pozo 100 µ? de amortiguador de prueba (sin Fluo-4 AM) que contiene los compuestos de prueba. Después de una de una incubación de 15 minutos, se adicionó Bz-ATP 100 µ? y se midió la fluorescencia en a FlexStation II (Molecular Devices, U.S. A.) de acuerdo con los siguientes parámetros: Longitud de onda de excitación 485 nm; Longitud de onda de emisión 525 nra; Corte de emisión 515 nm; Altura de pipeta 100 µ?; Volumen de transferencia 25 µ?; Concentración del compuesto 5 veces ; Tasa de velocidad de adición 3. Los compuestos de prueba se adicionaron a concentraciones de 0.001 µ? hasta 60 µ?. Los datos de fluorescencia se procesaron usando un tiempo retraso de 15 segundos, registrando 45 segundos, línea base cero, calibrado usando 2 puntos, y el % del multiplicador de la línea base se ajustó a 3. Después, el área de la curva resultante se calculó y la concentración inhibidora media máxima (IC50) para cada compuesto de prueba se determinó usando los elementos de programación (software) SoftMax Pro (Molecular Devices, U.S. A.). Los compuestos de la presente invención pueden inhibir la actividad de P2X7 con un IC50 entre 1 µ? y 0.001 µ?. Por ejemplo, la IC50 del compuesto descrito en el Ejemplo 2 es de aproximadamente 0.0038 µ?.
Ejemplo 69 Los compuestos N-indol-3-il-acetamida y N-azaindol-3-il-acetamida reducen la secreción de interleucina- 1 beta Los efectos de los compuestos de la presente invención en la secreción de IL-1 beta se valora usando monocitos de humano aislados.
En forma breve, los monocitos de humano se purificaron de la sangre de humano por Ficoll-Paque de capas leucocitarias (Buffy) , como sigue. La capa leucocitaria es una capa blanca grisácea de células de glóbulos blancos y plaquetas, la cual se acumula sobre la superficie de eritrocitos sedimentados, cuando la sangre se deja en reposo o se centrifuga. Cada capa leucocitaria (una por donador) se diluyó con PBS y se adicionaron encima 20 mi de 15 mi de Ficoll-Paque. El gradiente se centrifugó a 900 g durante 20 minutos a temperatura ambiente. La interfase blanca se transfirió a un nuevo tubo, se lavó 3 veces con PBS con tres etapas de centrifugación (600, 400, 250 g) , 10 minutos cada una, a temperatura ambiente. El granulado celular de las células mononucleares de la sangre periférica (PBMC) se resuspendió (1x107 células/mL) en RPMI 1640 suplementado con 5% de suero humano inactivado con calor. La suspensión de PBMC resultante contiene monocitos y linfocitos. Los monocitos se dejaron adherir durante 24 h a 37°C, 5% de C02 y los linfocitos no adherentes se lavaron con PBS . Las PBMC diferenciadas en macrófagos dentro de 5 días de incubación a 37°C, 5% de C02. En el día 5, las células se contaron, se resuspendieron en RPMI 1640 suplementado con 5% de suero de humano, a una concentración de lxl06/ml y se colocaron en placas de 24 pozos (5xl05 células/pozo) . En el día 6, el medio se removió y se reemplazó con RPMI 1640 suplementado con 10% de suero de bovino fetal inactivado con calor, para evitar la contaminación de IL-?ß del suero de humano.
El día del experimento, los macrófagos se pre-estimularon durante 2 horas con 1 pg/mL de LPS a 37 °C. Luego, se adicionaron BzATP 100 µ? a las células y se incubaron durante 30 minutos a 37°C. AFC-5128 (ver las figuras para las concentraciones) se adicionó 5 minutos antes de la estimulación con BzATP. Las muestras de control correspondieron a las células sin ningún tratamiento. Después de la incubación, los sobrenadantes se colectaron por centrifugación (250 g durante 5 minutos) y se midió la secreción de IL-?ß, usando el kit de ELISA Quantikine de IL-Ibeta/IL-1F2 siguiendo las instrucciones del fabricante. Se probaron diferentes donadores separadamente para AFC-5128.
Cada donador se probó por triplicado para cada tratamiento. Se midió el O.D. a 450 nm para cada intervalo y se calculó la concentración de IL-?ß con base en una curva estándar. La concentración de ILi se calculó adicionalmente para tener una concentración en pg/mL/10E+6 células, junto con su desviación estándar.
Se ilustra un ejemplo de la secreción de IL-lbeta reducida por los compuestos de la invención (en este caso, el compuesto descrito en el Ejemplo 2) en la Figura 1.
Ejemplo 70 Efectos analgésicos y antiinflamatorios Este ejemplo ilustra los beneficios analgésicos y antiinflamatorios de los compuestos de la presente invención, usando un modelo de de inflamación de edema de pata inducido por carragenina.
Las ratas Sprague Da ley macho, adultas se estimularon mediante una inyección subcutánea de carragenina (suspensión al 1%, 0.1 mi), en el lado plantar de la pata trasera derecha. Una suspensión del compuesto en 0.5% de metilcelulosa o un vehículo (0.5% de metilcelulosa) se administró oralmente una hora después de la estimulación con carragenina. La pata después se marcó con tinta indeleble al nivel del maléolo lateral, de modo que la pata puede sumergirse en la célula del Pletismómetro hasta esta marca. Un pletismómetro permite las mediciones de pequeños cambios de volumen en la pata. Una hora después de la administración del compuesto o vehículo (ó 2 horas de estimulación con carragenina) , se realizó la prueba plantar, seguido del registro del volumen de la pata.
Para la prueba plantar, cada rata se colocó en una plataforma de vidrio precalentada . Ambas patas traseras del animal se estimularon con una fuente de calor radiante. Se registró la latencia de retiro de la pata de los estímulos. Un aumento en la latencia de respuesta de retiro de la pata se interpreta como una respuesta analgésica. Se administraron tres ampolletas a cada animal para obtener una latencia de retiro promedio. La media de la latencia de retiro de la pata (PWL) del grupo de prueba se comparó con el grupo tratado con el vehículo.
Para la prueba de edema de la pata, se calcula el aumento en el volumen de la pata para cada animal, sustrayendo el volumen de la trasera izquierda del volumen de la pata trasera derecha (Diferencia en el volumen de la pata = volumen de la pata trasera derecha - volumen de la pata trasera izquierda) . Una inhibición del aumento en el volumen de la pata se interpreta como una respuesta anti-inflamatoria . Los resultados observados se verificaron estadísticamente usando las pruebas de comparación múltiple de Tukey ANOVA. Los resultados se ilustran en la Figura 2.
Un compuesto de la presente invención (el compuesto descrito en el Ejemplo 2) se evaluó para el aumento en la latencia de retiro de la pata, para responder al estímulo de calor, el cual es indicativo de una respuesta analgésica.
También se evaluó un compuesto de la presente invención para la inhibición del edema de la pata inducido por carragenina, la cual se interpreta como una respuesta antiinflamatoria .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (19)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Compuesto de la Fórmula general: caracterizado porque, - Ri es un grupo mono- o bicicloalquilalquilo o mono- o bicicloalquilo; - R2 se selecciona de alquilo Ci-C5 lineal o ramificado, el cual puede sustituirse opcionalmente con -OH, -CH2-OH, alcoxi C1-C5, NH2-, N(Ra)2-, NHRa-, CN- , CF3 , halógeno (es decir, Cl, F, Br o I), piperidino, morfolino, pirrolidino, 5H- tetrazolilpropilo, metilcarbamoilo , dimetilcarbamoilo o etilmetilcarbamoilo, en donde Ra es alquilo Ci~Cs; R3 , R4, R5, R6 se seleccionan en cada caso independientemente de hidrógeno, halógeno (es decir, Cl, F, Br o I) , metilo, metoxi, ciano o trifluorometilo; a, b, c, d, x se seleccionan en cada caso independientemente de carbono o nitrógeno; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 se sustituye con uno o dos sustituyentes seleccionados de -OH, -CH2-OH, alcoxi Ci-C5, -NH2/ NHRa, -CN, -CF3, halógeno, piperidino, morfolino, pirrolidino ó 5H-tetrazolilpropilo .
3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque Ri es un grupo seleccionado de ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilo, cicloheptilmetilo, biciclo [2.2.2] octan-l-ilo y biciclo [2.2 , 2] octan-l-ilmetilo .
4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R2 es alquilo C!-C5 o hidroxialquilo C2-C5.
5. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque por lo menos dos de R3( R4, R5 y Re son hidrógeno.
6. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque x es CH .
7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque x es N.
8. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque a, b, c y d son C.
9. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque uno de a, b, c y d es N.
10. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque se selecciona de: N- (4-cloro-l- (2-hidroxietil) -lH-indol-3-il) -2-cicloheptilacetamida, N- (4-bromo-l- (2-hidroxietil) -lH-indol-3-il) -2-cicloheptilacetamida, N- (4-cloro-l- (2-hidroxietil) -lH-indol-3-il) -2-ciclohexilacetamida, N- (4-bromo-l- (2-hidroxietil) -lH-indol-3 -il) -2-ciclohexilacetamida, N- (4-cloro-l- (2-hidroxipropil) -lH-indol-3-il) -2-cicloheptilacetamida, N- (4-bromo-l- (2-hidroxipropil) -lH-indol-3-il) -2-cicloheptilacetamida, N- (4-cloro-l- (hidroximetil) -lH-indol-3-il) -3-ciclohexilpropanamida, N- (4-bromo-l- (hidroximetil) -lH-indol-3-il) -3-ciclohexilpropanamida , N- (4-cloro-l- (hidroximetil) -lH-indol-3-il) -3-cicloheptilpropanamida, N- (4-bromo-l- (hidroximetil) -1H- indol-3 - il-3 -ciclohe ilpropanaraida, N- (4-cloro-l- (2-hidroxietil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il) -2 -ciclohexilacetamida, - N- (4-bromo-l- (2-hidroxietil) -lH-pirrolo [2, 3-b]piridin-3 -il) -2 -ciclohexilacetamida, - N- (4-cloro-l- (2-hidroxietil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il) -2-cicloheptilacetamida, - N- (4-bromo-l- (2-hidroxietil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il) -2 -cicloheptilacetamida, - N- (4-cloro- 1- (2 -hidroxipropil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-3-il) -2-cicloheptilacetamida, N- (4-bromo-l- (2-hidroxipropil) -lH-pirrolo [2,3-b] piridin-3 -il) -2-cicloheptilacetamida, - N- (4-cloro-l- (2-hidroxietil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il) -3-ciclohexilpropanamida, - N- (4-bromo-l- (2-hidroxietil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il) -3-ciclohexilpropanamida, N- (4-cloro-l- (2 -hidroxipropil) -lH-indol-3-il) -2-ciclohexilacetamida, - N- (4-bromo-l- (2 -hidroxipropil) -lH-indol-3-il) -2-ciclohexilacetamida, 2- (biciclo [2.2.2] octan-l-il) -N- (4-cloro-l- (2-hidroxipropil) -1 H-indol-3-il) acetamida, 2- (biciclo [2.2.2] octan-l-il) -N- (4-bromo-l- (2-hidroxipropil)-! H-indol-3 -il) acetamida, N- (4-cloro-l- (2-hidroxipropil) -lH-indol-3-il) -3-ciclohexilpropanamida, N- (4-bromo-l- (2 -hidroxipropil) -lH-indol-3-il) -3-ciclohexilpropanamida, - N- (4-cloro-l- (2-hidroxipropil) -lH-indol-3-il) -3-cicloheptilpropanamida, N- (4-bromo-l- (2-hidroxipropil) -lH-indol-3-il) -3-cicloheptilpropanamida, N- (4-cloro-l- (1, 3-dihidroxipropan-2-il) -lH-indol-3-il) -2-ciclohexilacetamida, N- (4-bromo-l- (1, 3-dihidroxipropan-2-il) -lH-indol-3-il) -2-ciclohexilacetamida, N- (4-cloro- 1- (1, 3-dihidroxipropan-2-il) -lH-indol-3-il) -2-cicloheptilacetamida, - N- (4 -bromo- 1-(1,3 -dihidroxipropan-2 - il) -1H- indol-3 -il) -2-cicloheptilacetamida, 2- (biciclo [2.2.2] octan-l-il) -N- (4 -cloro- 1- (1,3-dihidroxipropan-2-il) -lH-indol-3-il) acetaraida 2- (biciclo [2.2.2] octan-l-il) -N- (4 -bromo-1- (1,3-dihidroxipropan-2-il) -lH-indol-3-il) acetamida, N- (4-cloro-l- (1, 3-dihidroxipropan-2-il) -lH-indol-3-il) -3-ciclohexilpropanamida, N- (4-bromo-l- (1, 3 -dihidroxipropan-2 - il) -lH-indol-3-il) -3 -ciclohexilpropanamida, - N- (4 -cloro-1- (1,3 -dihidroxipropan-2 - il) -1H- indol-3 -il) -3 -cicloheptilpropanamida, N- (4 -bromo- 1- (1, 3-dihidroxipropan-2-il) -lH-indol-3-il) -3 -cicloheptilpropanamida, - N- (1- (3-amino-2-hidroxipropil) -4-cloro-lH-indol-3-il) -2-ciclohexilacetamida, N- (1- (3-amino-2-hidroxipropil) -4-bromo-lH-indol-3-il) -2 -ciclohexilacetamida, N- (1- (3-amino-2-hidroxipropil) -4-cloro-lH-indol-3-il) -2-cicloheptilacetamida, - N- (1- (3-amino-2-hidroxipropil) -4-bromo-lH-indol-3-il) - 2-cicloheptilacetamida, - N- (1- (3-amino-2-hidroxipropil) -4-cloro-lH-indol-3-il) - 2- (biciclo [2.2.2] octan-l-il) acetamida, - N- (1- (3-amino-2-hidroxipropil) -4-bromo-lH-indol-3 -il) -2- (biciclo [2.2.2] octan-l-il) acetamida, - N- (1- (3-amino-2-hidroxipropil) -4-cloro-lH-indol-3-il) - 3 -ciclohexilpropanamida, - N- (1- (3-amino-2-hidroxipropil) -4-bromo-lH-indol-3-il) -3 -ciclohexilpropanamida, - N- (1- (3-amino-2-hidroxipropil) -4-cloro-lH-indol-3 -il) - 3 -cicloheptilpropanamida, N- (1- (3-amino-2-hidroxipropil) -4-bromo-lH-indol-3-il) -3 -cicloheptilpropanamida, N- (4-cloro-l-metil-lH-indol-3-il) -2-ciclohexilacetamida, - N- (4-bromo-l-metil-lH-indol-3-il) -ciclohexilacetamida, N- (4-cloro-l-metil-lH-indol-3-il) -2-cicloheptilacetamida, N- (4-bromo-'l-metil-lH-indol-3-il) -2-cicloheptilacetamida, 2- (biciclo [2.2.2] octan-l-il) -N- (4-cloro-l-metil-lH-indol-3-il) acetamida, 2- (biciclo [2.2.2] octan-l-il) -N- (4 -bromo-1-metil-lH-indol-3 - i1) acetamida, - N- (4 -cloro-l-metil-lH-indol-3 -il) -3-ciclohexilpropanamida, N- (4-bromo-l-metil-lH-indol-3-il) -3-ciclohexilpropanamida, N- (4-cloro-l-metil-lH-indol-3-il) -3-cicloheptilpropanamida, N- (4-bromo-l-metil-lH-indol-3-il) -3-cicloheptilpropanamida, N- (4-cloro-l- (2-hidroxi-3- (metilamino) propil ) -1H-indol-3-il) -2-ciclohexilacetamida, - N- (4-bromo-l- (2-hidroxi-3- (metilamino) propil) -1H-indol-3 - il) -2 -ciclohexilacetamida, N- (4-cloro-l- (2-hidroxi-3- (metilamino) ropil) -1H-indol-3-il) -2 -cicloheptilacetamida, N- (4-bromo-l- (2 -hidroxi-3 - (metilamino) propil) -1H-indol-3-il) -2-cicloheptilacetamida, 2- (biciclo [2.2.2] octan-l-il) -N- (4 -cloro- 1- (2-hidroxi-3- (metilamino) ropil) -lH-indol-3-il) acetamida, y 2- (biciclo [2.2.2] octan-l-il) -N- (4 -bromo- 1- (2-hidroxi-3 -(metilamino) ropil) -lH-indol-3-il) acetamida.
11. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
12. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación lí, caracterizada porque además comprende un compuesto activo adicional en una forma de dosificación separada o unitaria, para la administración simultánea o secuencial .
13. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11 ó 12, caracterizada porque es para el tratamiento de trastornos afectivos.
14. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el trastorno afectivo se selecciona de depresión, ansiedad, trastorno bipolar y esquizofrenia.
15. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11 ó 12, caracterizada porque es para el tratamiento de enfermedades y trastornos neurodegenerativos, enfermedades y trastornos que son mediados por, o que resultan de, la neuroinflamación y enfermedades y trastornos neuropsiquiátricos mediados centralmente.
16. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11 ó 12, caracterizada porque es para el tratamiento de dolor, procesos inflamatorios y afecciones degenerativas .
17. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el proceso inflamatorio se selecciona de artritis reumatoide, osteoporosis y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
18. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque la afección degenerativa se selecciona de glaucoma, degeneración macular relacionada con la edad, uveítis, dolor neuropático, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer.
19. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11 ó 12, caracterizada porque es para el tratamiento de dolor neuropático.
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