ES2605947T3 - 6-aminonicotinamidas sustituidas que portan un grupo que contiene OH como moduladores de KCNQ2/3 - Google Patents

6-aminonicotinamidas sustituidas que portan un grupo que contiene OH como moduladores de KCNQ2/3 Download PDF

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Abstract

Compuesto sustituido de fórmula general (I), **Fórmula** donde R1 representa un residuo alifático(C2-6) no sustituido o mono- o polisustituido; un residuo cicloalifático(C3-6) o un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido, y en cada caso puenteado opcionalmente a través de un grupo alifático(C1-4), que a su vez puede no estar sustituido o estar mono- o polisustituido; o representa OR6, donde R6 representa un residuo alifático(C1-6) no sustituido o mono- o polisustituido; o un residuo cicloalifático(C3-6) no sustituido o mono- o polisustituido; R2 y R3 representan, independientemente entre sí, H; F; Cl; Br; I; CN; CH2F; CHF2; CF3; OH; OCH2F, OCHF2; OCF3; SCF3; un residuo alifático(C1-4), o un residuo O-alifático(C1-4), pudiendo el residuo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido; o un residuo cicloalifático(C3-6) o un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido; a condición de que al menos uno de R2 y R3 represente H o esté unido a través de un átomo de carbono; R4 y R5 representan, independientemente entre sí, H; CH2F; CHF2; CF3; un residuo alifático(C1-4), pudiendo el residuo alifático(C1-4) no estar sustituido o estar mono- o polisustituido; o un residuo cicloalifático(C3-6) o un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido; con la condición de que, si R4 y/o R5 representa(n) un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros está unido a través de un átomo de carbono; o R2 y R3 y/o R4 y R5 en parejas, en cada caso independientemente entre sí, junto con el átomo de carbono que los conecta, forman un residuo cicloalifático(C3-10) o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido; y los sustituyentes restantes respectivos de R2 y R3 representan en cada caso, independientemente entre sí, H; F; Cl; Br; I; CN; CH2F; CHF2; CF3; OH; OCH2F, OCHF2; OCF3; SCF3; un residuo alifático(C1-4), o un residuo O-alifático(C1-4), pudiendo el residuo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido; o un residuo cicloalifático(C3-6) o un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido; a condición de que al menos uno de R2 y R3 represente H o esté unido a través de un átomo de carbono; y los sustituyentes restantes respectivos de R4 y R5 representan en cada caso, independientemente entre sí, H; CH2F; CHF2; CF3; un residuo alifático(C1-4), pudiendo el residuo alifático(C1-4) no estar sustituido o estar mono- o polisustituido; o un residuo cicloalifático(C3-6) o un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido; con la condición de que, si R4 y/o R5 representa(n) un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros está unido a través de un átomo de carbono; o R2 y R4, junto con los átomos de carbono que los conectan, forman un residuo cicloalifático(C3-10) o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido; y R3 representa H; F; Cl; Br; I; CN; CH2F; CHF2; CF3; OH; OCH2F, OCHF2; OCF3; SCF3; un residuo alifático(C1-4), o un residuo O-alifático(C1-4), pudiendo el residuo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido; o un residuo cicloalifático(C3-6) o un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido; y R5 representa H; CH2F; CHF2; CF3; un residuo alifático(C1-4), pudiendo el residuo alifático(C1-4) no estar sustituido o estar mono- o polisustituido; o un residuo cicloalifático(C3-6) o un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido; con la 10 condición de que, si R5 representa un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros está unido a través de un átomo de carbono; donde el "grupo alifático" y el "residuo alifático" pueden ser en cada caso lineales o ramificados, saturados o insaturados; donde el "residuo cicloalifático" y el "residuo heterocicloalifático" pueden ser en cada caso saturados o insaturados; donde el concepto "mono- o polisustituido" con respecto a un "grupo alifático" y "residuo alifático" se refiere, en relación con los residuos o grupos correspondientes, a la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno, en cada caso independientemente entre sí, por al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, un residuo NH(alifático(C1-4)), un residuo N(alifático(C1-4))2, un residuo NH-C(>=O)-alifático(C1-4), un residuo N(alifático(C1-4)alifático)-residuo C(>=O)- alifático(C1-4), un residuo NH-S(>=O)2- alifático(C1-4), un residuo N(alifático(C1-4))-residuoS(>=O)2- alifático(C1-4), >=O, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, un residuo O- alifático(C1-4), un residuo O-C(>=O)-alifático(C1-4), SH, SCF3, un residuo S-alifático(C1-4), S(>=O)2OH, un residuo S(>=O)-alifático(C1-4), un residuo S(>=O)2-alifático(C1-4), un residuo S(>=O)2-O-alifático(C1-4), un residuo S(>=O)2-NH-alifático(C1-4), un residuo S(>=O)2-N(alifático(C1-4))2, CN, CH2F, CHF2, CF3, CHO, COOH, un residuo alifático(C1-4), CH2OH, CH2-OCH3, C2H4-OH, C2H4-OCH3, CH2-CF3, un residuo C(>=O)-alifático(C1-4), un residuo C(>=O)-O-alifático(C1-4), un residuo cicloalifático(C3-6), un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, C(>=O)-NH2, un residuo C(>=O)-NH(alifático(C1-4)), y un residuo C(>=O)-N(alifático(C1-4))2; donde el concepto "mono- o polisustituido" con respecto a un "residuo cicloalifático" y un "residuo heterocicloalifático" se refiere, en relación con los residuos correspondientes, a la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno, en cada caso independientemente entre sí, por al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, un residuo NH(alifático(C1-4)), un residuo N(alifático(C1-4))2, un residuo NH-C(>=O)-alifático(C1-4), un residuo N(alifático(C1-4))-residuoC(>=O)-alifático(C1-4), un residuo NH-S(>=O)2-alifático(C1-4), un residuo N(alifático(C1-4))-35 residuoS(>=O)2-alifático(C1-4), >=O, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, un residuo O-alifático(C1-4), un residuo O-C(>=O)-alifático(C1-4), SH, SCF3, un residuo S-alifático(C1-4), S(>=O)2OH, un residuo S(>=O)-alifático(C1-4), un residuo S(>=O)2-alifático(C1-4), un residuo S(>=O)2-O-alifático(C1-4), un residuo S(>=O)2-NH-alifático(C1-4), un residuo S(>=O)2-N(alifático(C1-4))2, CN, CH2F, CHF2, CF3, CHO, COOH, un residuo alifático(C1-4), CH2OH, CH2-OCH3, C2H4-OH, C2H4-OCH3, CH2-CF3, un residuo C(>=O)-40 alifático(C1-4), un residuo C(>=O)-O-alifático(C1-4), un residuo cicloalifático(C3-6), un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, C(>=O)-NH2, un residuo C(>=O)-NH(alifático(C1-4)), y un residuo C(>=O)-N(alifático(C1-4))2; opcionalmente en forma de un estereoisómero simple o una mezcla de estereoisómeros, en forma del compuesto libre y/o de sal fisiológicamente aceptable del mismo y/o un solvato fisiológicamente aceptable, en particular un hidrato, del mismo.

Description

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DESCRIPCION
6-aminonicotinamidas sustituidas que portan un grupo que contiene OH como moduladores de KCNQ2/3
La invencion se refiere a 6-amino-nicotinamidas sustituidas que portan un grupo que contiene OH, a composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos y tambien a estos compuestos para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis del dolor y de otras enfermedades y/o afecciones.
El tratamiento del dolor, en particular del dolor neuropatico, tiene gran importancia en medicina. Existe una necesidad mundial de terapias contra el dolor eficaces. La necesidad de accion urgente para lograr un tratamiento selectivo de estados de dolor cronicos y no cronicos apropiado para el paciente, debiendo entenderse con ello un tratamiento del dolor eficaz y satisfactorio para el paciente, se pone de manifiesto tambien en la gran cantidad de trabajos cientfficos que ha aparecido ultimamente en el campo de la analgesia aplicada y de la investigacion fundamental sobre la nocicepcion.
Una caracterfstica fisiopatologica del dolor cronico ces la hiperexcitabilidad de las neuronas. La excitabilidad neuronal depende decisivamente de la actividad de los canales de K+, ya que estos determinan de forma decisiva el potencial de membrana en reposo de la celula y, por consiguiente, el umbral de excitabilidad. Los canales de K+ heteromeros del subtipo molecular KCNQ2/3 (Kv7.2/7.3) se expresan en neuronas de diferentes regiones del sistema nervioso central (hipocampo, amfgdala) y periferico (ganglios de la rafz dorsal) y regulan la excitabilidad de estas. La activacion de canales de K+ KCNQ2/3 conduce a una hiperpolarizacion de la membrana celular y, junto con ello, a una disminucion de la excitabilidad electrica de estas neuronas. Las neuronas de los ganglios de la rafz dorsal que expresan KCNQ2/3 intervienen en la transmision de estfmulos nociceptivos desde la periferia hasta la medula espinal (Passmore y col., J Neurosci. 2003; 23(18): 7227-36).
Correspondientemente se ha podido demostrar que la retigabina, un agonista de KCNQ2/3, tiene una actividad analgesica en modelos preclfnicos de dolor neuropatico e inflamatorio (Blackburn-Munro y Jensen, Eur J Pharmacol. 2003; 460(2-3); 109-16; Dost y col., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004; 369(4): 382-390).
Por consiguiente, el canal de K+ KCNQ2/3 constituye un punto de partida adecuado para el tratamiento del dolor, en particular de dolor seleccionado entre el grupo consistente en dolor cronico, dolor agudo, dolor neuropatico, dolor inflamatorio, dolor visceral y dolor muscular (Nielsen y col., Eur J Pharmacol. 2004; 487(1- 3): 93-103), en particular de dolor neuropatico e inflamatorio.
Ademas, el canal de K+ KCNQ2/3 es un objetivo adecuado para la terapia de muchas otras enfermedades, por ejemplo migrana (US2002/012877), trastornos cognitivos (Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2003; 7(6): 737-748), ansiedad (Korsgaard y col., J Pharmacol Exp Ther. 2005, 14(1): 282-92), epilepsia (Wickenden y col., Expert Opin Ther Pat 2004; 14(4): 457-469; Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2008, 12(5): 565-81; Miceli y col., Curr Opin Pharmacol 2008, 8(1): 65-74), incontinencia urinaria (Streng y col., J Urol 2004; 172: 2054-2058), dependencia (Hansen y col., Eur J Pharmacol 2007, 570(1-3): 77-88), manfa/trastornos bipolares (Dencker y col., Epilepsy Behav 2008, 12(1): 49-53), discinesias asociadas con distoma (Richter y col., Br J Pharmacol 2006, 149(6): 747-53).
Del estado actual de la tecnica (por ejemplo WO 2008/046582, WO 2010/046108, WO 2010/102809, WO 2002/066036 y WO2012/052167) se conocen compuestos sustituidos que tienen afinidad por el canal de K+ KCNQ2/3.
Los documentos DE 25 13 949 y GB 1 420 987 describen nicotinamidas sustituidas y derivados de las mismas como componentes de acoplamiento para la preparacion de colorantes azoicos.
Existe una demanda de otros compuestos con propiedades comparables o mejores, no solo en cuanto a la afinidad por los canales de K+ KCNQ2/3 de por si (potencia, eficacia).
Asf, puede resultar ventajoso mejorar la estabilidad metabolica, la solubilidad en medios acuosos o la permeabilidad de los compuestos. Estos factores pueden tener un efecto beneficioso en la biodisponibilidad oral, o pueden modificar el perfil FC/FD (farmacocinetico/farmacodinamico), lo que puede conducir a un perfodo de eficacia mas ventajoso, por ejemplo. Una interaccion debil o inexistente con moleculas transportadoras que intervienen en la ingesta y excrecion de las composiciones farmaceuticas tambien se debe considerar como una indicacion de una mejor biodisponibilidad y en todo caso menos interacciones de
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las composiciones farmaceuticas. Ademas, las interacciones con las enzimas que intervienen en la descomposicion y excrecion de composiciones farmaceuticas tambien deberfan ser lo menores posible, ya que estos resultados de prueba tambien indican que en todo caso se deben esperar muy pocas o absolutamente ninguna interaccion de las composiciones farmaceuticas.
Ademas, puede resultar ventajoso que los compuestos tengan una alta selectividad con respecto a otros receptores de la familia KCNQ (especificidad), por ejemplo con respecto a KCNQ1, KCNQ3/5 o KCNQ4. Una alta selectividad puede tener un efecto positivo en el perfil de efectos secundarios: por ejemplo, es sabido que compuestos que (tambien) tienen afinidad por KCNQ1 es probable que tengan un potencial de efectos secundarios cardfacos. Por consiguiente, puede ser deseable una alta selectividad con respecto a KCNQ1. No obstante, tambien puede resultar ventajoso que los compuestos tengan una alta selectividad con respecto a otros receptores. Por ejemplo, puede resultar ventajoso que los compuestos presenten una baja afinidad por el canal de iones hERG o por el canal de iones calcio de tipo L (sitios de union de fenilalquilamina, benzotiazepina, dihidropiridina), ya que es sabido que estos receptores posiblemente tienen un potencial de efectos secundarios cardfacos. Ademas, una mayor selectividad con respecto a la union con otras protefnas endogenas (es decir, receptores o enzimas) puede conducir a un mejor perfil de efectos secundarios y, en consecuencia, a una mayor tolerancia.
Por consiguiente, un objetivo de la invencion era proporcionar nuevos compuestos que tuvieran ventajas con respecto a los compuestos del estado actual de la tecnica. Estos compuestos debfan ser especialmente adecuados como principios activos farmacologicos en composiciones farmaceuticas, preferentemente en composiciones farmaceuticas para el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones y/o enfermedades en las que intervienen, al menos en parte, los canales de K+ KCNQ2/3.
Este objetivo se resuelve mediante el objeto de las reivindicaciones y lo aquf descrito.
Sorprendentemente se ha comprobado que ciertos compuestos sustituidos de la formula general (I) mostrada mas abajo son adecuados para el tratamiento del dolor. Tambien se ha comprobado sorprendentemente que algunos compuestos sustituidos de la formula general (I) mostrada mas abajo tambien tienen una excelente afinidad por el canal de K+ KCNQ2/3, por lo que son adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento de afecciones o enfermedades en las que intervienen, al menos en parte, los canales de K+ KCNQ2/3. En consecuencia, los compuestos sustituidos actuan como moduladores, es decir, agonistas o antagonistas, del canal de K+ KCNQ2/3.
Asf, la presente invencion se refiere a un compuesto sustituido de formula general (I),
imagen1
donde
R1 representa un residuo alifatico(C2-6) no sustituido o mono- o polisustituido; un residuo
cicloalifatico(C3-6) o heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido, y en cada caso opcionalmente unido a traves de un grupo alifatico(C1-4), que a su vez puede no estar sustituido o estar mono- o polisustituido;
o representa OR6, siendo R6 un residuo alifatico(C1-6) no sustituido o mono- o polisustituido; o un residuo cicloalifatico(C3-6) no sustituido o mono- o polisustituido;
R2 y R3 representan, independientemente entre si, H; F; Cl; Br; I; CN; CH2F; CHF2; CF3; OH; OCH2F, OCHF2; OCF3; SCF3; un residuo alifatico(C1-4), o un residuo O-alifatico(C1-4), pudiendo el residuo alifatico(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido; o un residuo cicloalifatico(C3-6) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido; a condicion de que al menos uno de R2 y R3 represente H o este unido a traves de un atomo de carbono (con la parte restante de la estructura superior, es decir, de la formula general (I));
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R4 y R5 representan, independientemente entre si, H; CH2F; CHF2; CF3; un residuo alifatico(Ci-4), pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) no estar sustituido o estar mono- o polisustituido; o un residuo cicloalifatico(C3-6) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido; con la condicion de que, si R4 y/o R5 representa(n) un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, el residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros esta unido a traves de un atomo de carbono (con la parte restante de la estructura superior, es decir, de la formula general (I));
o
R2 y R3 y/o R4 y R5
en parejas, en cada caso independientemente entre si, junto con el atomo de carbono que los conecta, forman un residuo cicloalifatico(C3-io9 o un residuo heterocicloalifatico de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido;
y los sustituyentes restantes respectivos de R2 y R3 representan en cada caso, independientemente entre si, H; F; Cl; Br; I; CN; CH2F; CHF2; CF3; OH; OCH2F, OCHF2; OCF3; SCF3; un residuo alifatico(Ci_4), o un residuo O- alifatico(Ci-4), pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido; o un residuo cicloalifatico(C3-6) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido;
a condicion de que al menos uno de R2 y R3 represente H o este unido a traves de un atomo de carbono;
y los sustituyentes restantes respectivos de R4 y R5 representan en cada caso, independientemente entre si, H; CH2F; CHF2; CF3; un residuo alifatico(Ci-4), pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) no estar sustituido o estar mono- o polisustituido; o un residuo cicloalifatico(C3-6) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido;
con la condicion de que, si R4 y/o R5 representa(n) un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, el residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros esta unido a traves de un atomo de carbono;
o
R2 y R4, junto con los atomos de carbono que los conectan, forman un residuo cicloalifatico(C3-io) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a i0 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido;
y R3 representa H; F; Cl; Br; I; CN; CH2F; CHF2; CF3; OH; OCH2F, OCHF2; OCF3; SCF3; un residuo alifatico(Ci-4), o un residuo O- alifatico(Ci-4), pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido; o un residuo cicloalifatico(C3-6) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido;
y R5 representa H; CH2F; CHF2; CF3; un residuo alifatico(Ci-4), pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) no estar sustituido o estar mono- o polisustituido; o un residuo cicloalifatico(C3-6) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido; con la condicion de que, si R5 representa un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, el residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros esta unido a traves de un atomo de carbono;
donde los "grupos alifaticos" y los "residuos alifaticos" pueden ser en cada caso ramificados o no ramificados, saturados o insaturados;
donde un "residuo cicloalifatico" y un "residuo heterocicloalifatico" pueden ser en cada caso saturados o insaturados;
donde el concepto "mono- o polisustituido" con respecto a un "grupo alifatico" y "residuo alifatico" se refiere, en relacion con los residuos o grupos correspondientes, a la sustitucion de uno o mas atomos de hidrogeno, en cada caso independientemente entre si, por al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, un residuo NH(alifatico(Ci-4)), un residuo N(alifatico(Ci-4))2, un residuo NH-C(=O)-alifatico(Ci-4), un residuo N(alifatico(Ci-4)alifatico)-residuo C(=O)- alifatico(Ci-4), un residuo NH- S(=O)2- alifatico(Ci-4), un residuo N(alifatico(Ci-4))-residuoS(=O)2- alifatico(Ci-4), =O, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, un residuo O- alifatico(Ci-4), un residuo O-C(=O)-alifatico(Ci-4), SH, SCF3, un residuo S-alifatico(Ci-4), S(=O)2OH, un residuo S(=O)-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2-O-alifatico(Ci- 4), un residuo S(=O)2-NH-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2-N(alifatico(Ci-4))2, CN, CH2F, CHF2, CF3, cHo,
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COOH, un residuo alifatico(Ci-4), CH2OH, CH2-OCH3, C2H4-OH, C2H4-OCH3, CH2-CF3, un residuo C(=O)- alifatico(Ci-4), un residuo C(=O)-O-alifatico(Ci-4), un residuo cicloalifatico(C3-6), un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, C(=O)-NH2, un residuo C(=O)-NH(alifatico(Ci-4)), y un residuo C(=O)-N(alifatico(Ci-4))2;
donde el concepto "mono- o polisustituido" con respecto a un "residuo cicloalifatico" y un "residuo heterocicloalifatico" se refiere, en relacion con los residuos correspondientes, a la sustitucion de uno o mas atomos de hidrogeno, en cada caso independientemente entre si, por al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, un residuo NH(alifatico(Ci-4)), un residuo N(alifatico(Ci- 4))2, un residuo NH-C(=O)-alifatico(Ci-4), un residuo N(alifatico(Ci-4))-residuoC(=O)-alifatico(Ci-4), un residuo NH-S(=O)2-alifatico(Ci-4), un residuo N(alifatico(Ci-4))-residuoS(=O)2-alifatico(Ci-4), =O, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, un residuo O-alifatico(Ci-4), un residuo O-C(=O)-alifatico(Ci-4), SH, SCF3, un residuo S-alifatico(Ci-4), S(=O)2OH, un residuo S(=O)-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2-O-alifatico(Ci- 4), un residuo S(=O)2-NH-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2-N(alifatico(Ci-4))2, CN, CH2F, CHF2, CF3, cHo, COOH, un residuo alifatico(Ci-4), CH2OH, CH2-OCH3, C2H4-OH, C2H4-OCH3, CH2-CF3, un residuo C(=O)- alifatico(Ci-4), un residuo C(=O)-O-alifatico(Ci-4), un residuo cicloalifatico(C3-6), un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, C(=O)-NH2, un residuo C(=O)-NH(alifatico(Ci-4)), y un residuo C(=O)-N(alifatico(Ci-4))2;
opcionalmente en forma de un estereoisomero simple o una mezcla de estereoisomeros, en forma del compuesto libre y/o de sal fisiologicamente aceptable del mismo y/o un solvato fisiologicamente aceptable, en particular un hidrato, del mismo.
En el sentido de la presente invencion, el concepto "estereoisomero simple" significa preferentemente un enantiomero o diastereoisomero individual. En el sentido de esta invencion, el concepto "mezcla de estereoisomeros" significa preferentemente el racemato y mezclas de enantiomeros y/o diastereoisomeros en cualquier proporcion de mezcla.
En el sentido de esta invencion, el concepto "sal fisiologicamente aceptable" comprende preferentemente una sal de al menos un compuesto de acuerdo con la presente invencion y al menos un acido o base fisiologicamente aceptable.
En el sentido de esta invencion, una sal fisiologicamente aceptable de al menos un compuesto de acuerdo con la presente invencion y al menos un acido fisiologicamente aceptable se refiere a una sal de al menos un compuesto de acuerdo con la presente invencion con al menos un acido inorganico u organico que es fisiologicamente aceptable, en particular si se utiliza en seres humanos y/u otros mamfferos. Ejemplos de acidos fisiologicamente aceptables son los acidos clorhfdrico, bromhfdrico, sulfurico, metanosulfonico, p- toluensulfonico, carbonico, formico, acetico, oxalico, succfnico, tartarico, mandelico, fumarico, maleico, lactico, cftrico, glutamico, sacarico, monometilsebacico, 5-oxoprolina, acido hexano-i-sulfonico, acido nicotfnico, acido 2, 3 o 4-aminobenzoico, acido 2,4,6-trimetilbenzoico, acido a-lipoico, acetilglicina, acido hipurico, acido fosforico, acido aspartico. El acido cftrico y el acido clorhfdrico son particularmente preferentes. Por consiguiente, las sales clorhidrato y las sales citrato son sales particularmente preferentes.
En el sentido de esta invencion, una sal fisiologicamente aceptable de al menos un compuesto de acuerdo con la presente invencion y al menos una base fisiologicamente aceptable se refiere a una sal de al menos un compuesto de acuerdo con la presente invencion, como anion, con al menos un cation preferentemente inorganico que es fisiologicamente aceptable, en particular si se utiliza en seres humanos y/u otros mamfferos. Son particularmente preferentes las sales de metales alcalinos y alcalinoterreos, pero tambien sales de amonio [NHxR4-x]+, en las que x = 0, i, 2, 3 o 4 y R representa un residuo alifatico(Ci-4) ramificado o no ramificado, en particular sales (mono) o (di)sodicas, (mono) o (di)potasicas, de magnesio o de calcio.
En el sentido de esta invencion, los conceptos "residuo alifatico(Ci-6)", "residuo alifatico(C2-6)" y " residuo alifatico(Ci-4)" comprenden preferentemente residuos de hidrocarburo alifaticos acfclicos saturados o insaturados, que pueden estar ramificados o no ramificados y que pueden no estar sustituidos o estar mono- o polisustituidos, que contienen de i a 6, de 2 a 6, o de i a 4 atomos de carbono, respectivamente, es decir, alcanilos(Ci-6), alcanilos(C2-6), alquenilos(C2-6) y alquinilos(C2-6), asf como alcanilos(Ci-4), alquenilos(C2-4) y alnquinilos(C2-4), respectivamente. En este caso, los alquenilos comprenden al menos un enlace doble C-C (un enlace C=C) y los alquinilos comprenden al menos un enlace triple C-C (un enlace C=C). Preferentemente, los residuos alifaticos se seleccionan entre el grupo consistente en residuos alcanilo (alquilo) y alquenilo, siendo especialmente preferentes los residuos alcanilo. Residuos alcanilo(Ci-6) preferentes se seleccionan entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo y n-hexilo. Residuos alnilo(Ci-4) preferentes se seleccionan entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc- butilo. Residuos alquenilo(C2-6) preferentes se seleccionan entre el grupo consistente en etenilo (vinilo), propenilo (-CH2CH=CH2, -CH=cH-CH3, -C(=CH2)-CH3), butenilo, pentenilo y hexenilo. Residuos alquenilo(C2- 4) preferentes se seleccionan entre el grupo consistente en etenilo (vinilo), propenilo (-CH2CH=CH2, -CH=CH-
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CHa, -C(=CH2)-CH3) y butenilo. Residuos alquinilo(C2-6) preferentes se seleccionan entre el grupo consistente en etinilo, propinilo (-CH2-CECH, -CEC-CH3), butinilo, pentinilo y hexinilo. Residuos alquinilo(C2-4) preferentes se seleccionan entre el grupo consistente en etinilo, propinilo (-CH2-CECH, -CEC-CH3) y butinilo.
Para los fines de esta invencion, los conceptos "residuo cicloalifatico(C3-6)" y "residuo cicloalifatico(C3-io)" significan preferentemente hidrocarburos alifaticos cfclicos que contienen 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono y 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 atomos de carbono, respectivamente, pudiendo los hidrocarburos en cada caso ser saturados o insaturados (pero no aromaticos), y no estar sustituidos o estar mono- o polisustituidos. Los residuos cicloalifaticos pueden estar unidos a la estructura general superior respectiva a traves de cualquier miembro deseado y posible del anillo del residuo cicloalifatico. Los residuos cicloalifaticos tambien pueden estar condensados con otros sistemas de anillo saturados, (parcialmente) insaturados, (hetero)cfclicos, aromaticos o heteroaromaticos, es decir, con residuos cicloalifaticos, heterocicloalifaticos, arilo o heteroarilo, que a su vez pueden no estar sustituidos o estar mono- o polisustituidos. Ademas, un residuo cicloalifatico(C3- 10) puede estar puenteado de forma simple o multiple, por ejemplo en el caso del adamantilo, biciclo[2.2.1]heptilo o biciclo[2.2.2]octilo. Residuos cicloalifaticos(C3-io) preferentes se seleccionan entre el grupo consistente en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo,
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imagen2
ciclodecilo, adamantilo, , , . r ciclopentenilo, ciclohexenilo,
cicloheptenilo y ciclooctenilo. Residuos cicloalifaticos(C3-6) preferentes se seleccionan entre el grupo consistente en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo.
Para los objetivos de esta invencion, los conceptos "residuo heterocicloalifatico de 3-6 miembros", "residuo heterocicloalifatico de 4-7 miembros" y "residuo heterocicloalifatico de 3-10 miembros" significan preferentemente residuos heterocicloalifaticos saturados o insaturados (pero no aromaticos) que tienen 3-6, es decir, 3, 4, 5 o 6 miembros de anillo, 4-7, es decir 4, 5, 6 o 7 miembros de anillo, y 3-10, es decir, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros de anillo, respectivamente, en los que en cada caso al menos uno y en caso apropiado tambien dos o tres atomos de carbono se han sustituido por un heteroatomo o un grupo de heteroatomos seleccionados en cada caso, independientemente entre si, entre el grupo consistente en O, S, S(=O)2, N, NH y N(alquilo(C1-8)), preferentemente N(CH3), pudiendo los miembros de anillo no estar sustituidos o estar mono- o polisustituidos. El residuo heterocicloalifatico puede estar unido a la estructura general superior a traves de cualquier miembro deseado y posible del anillo del residuo heterocicloalifatico. Los residuos heterocicloalifaticos tambien pueden estar condensados con otros sistemas de anillo saturados, (parcialmente) insaturados, (hetero)cicloalifaticos o aromaticos o heteroaromaticos, es decir, con residuos cicloalifaticos, heterocicloalifaticos, arilo o heteroarilo, que a su vez pueden no estar sustituidos o estar mono- o polisustituidos. El termino "condensado" tambien incluye opcionalmente espirociclos, es decir un sistema de anillo al menos bicfclico en el que el residuo heterocicloalifatico esta conectado a traves de solo un (espiro)atomo con otro sistema de anillo saturado, (parcialmente) insaturado (hetero)cicloalifatico 0 aromatico
O ^ N
0 heteroaromatico. Ejemplos de espirociclos de este tipo son r V'" ^ y \-----1 . Ademas,
los residuos heterocicloalifaticos pueden estar opcionalmente puenteados de forma simple 0 multiple con un
-KX>
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grupo C1
4-n
0 C2 alifatico, por ejemplo en el caso de
GC°. -KB\K3>
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Residuos heterocicloalifaticos preferentes se seleccionan entre el grupo consistente en azetidinilo, aziridinilo, azepanilo, azocanilo, diazepanilo, ditiolanilo, dihidroquinolinilo, dihidropirrolilo, dioxanilo, dioxolanilo, dioxepanilo, dihidroindenilo, dihidropiridinilo, dihidrofuranilo, dihidroisoquinolinilo, dihidroindolinilo, dihidroisoindolilo, imidazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxiranilo, oxetanilo, oxazepanilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, piperidinilo, pirazolidinilo, piranilo, tetrahidropirrolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroindolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiridoindolilo, tetrahidronaftilo, tetrahidrocarbolinilo, tetrahidroisoxazolopiridinilo, tiazolidinilo, tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazinilo, octahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo y tiomorfolinilo. Residuos heterocicloalifaticos especialmente preferentes son: pirrolidinilo, piperidinilo, oxazepanilo, azetidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, dihidroindolinilo y dihidroisoindolilo.
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Residuos heterocicloalifaticos particularmente preferentes son: pirrolidinilo, piperidinilo, oxazepanilo, azetidinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, dihidroindolinilo y dihidroisoindolilo.
Para el objetivo de esta invencion, el termino "arilo" significa preferentemente hidrocarburos aromaticos de 6 a 14 miembros de anillo, es decir, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 miembros de anillo, incluyendo fenilos y naftilos. Cada residuo arilo puede no estar sustituido o estar mono- o polisustituido, pudiendo los sustituyentes de arilo ser iguales o diferentes y estar situados en cualquier posicion deseada y posible del arilo. El arilo puede estar unido a la estructura general superior a traves de cualquier miembro deseado y posible del residuo arilo. Los residuos arilo tambien pueden estar condensados con otros sistemas de anillo saturados, (parcialmente) insaturados, (hetero)cicloalifaticos, aromaticos o heteroaromaticos, es decir, con residuos cicloalifaticos, heterocicloalifaticos, arilo o heteroarilo, que a su vez pueden no estar sustituidos o estar mono- o polisustituidos. Ejemplos de residuos arilo condensados son el benzodioxolanilo y el benzodioxanilo. Preferentemente, el arilo se selecciona entre el grupo consistente en fenilo, 1-naftilo, 2- naftilo, fluorenilo y antracenilo, pudiendo cada uno de ellos respectivamente no estar sustituido o estar mono- o polisustituido. Un arilo particularmente preferente es el fenilo, no sustituido o mono- o polisustituido.
Para el objetivo de esta invencion, el termino "heteroarilo" representa preferentemente un residuo aromatico cfclico de 5 o 6 miembros que contiene al menos 1 y en caso apropiado tambien 2, 3, 4 o 5 heteroatomos, seleccionandose los heteroatomos, en cada caso independientemente entre si, entre el grupo consistente en S, N y O y pudiendo el residuo heteroarilo no estar sustituido o estar mono- o polisustituido; en caso de sustitucion en el heteroarilo, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y pueden estar situados en cualquier posicion deseada y posible del heteroarilo. La union con la estructura general superior se puede llevar a cabo a traves de cualquier miembro deseado y posible del anillo del residuo heteroarilo. El heteroarilo tambien puede formar parte de un sistema bicfclico o policfclico que tiene hasta 14 miembros de anillo, pudiendo el sistema de anillo estar formado con otros anillos saturados, (parcialmente) insaturados, (hetero)cicloalifaticos o aromaticos o heteroaromaticos, es decir, con un residuo cicloalifatico, heterocicloalifatico, arilo o heteroarilo, que a su vez puede no estar sustituido o estar mono- o polisustituido. El residuo heteroarilo se selecciona preferentemente entre el grupo consistente en benzofuranilo, benzoimidazolilo, benzotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzooxazolilo, benzooxadiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, carbazolilo, quinolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotienilo, furilo (furanilo), imidazolilo, imidazotiazolilo, indazolilo, indolizinilo, indolilo, isoquinolinilo, isoxazoflo, isotiazolilo, indolilo, naftiridinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, ftalazinilo, pirazolilo, piridilo (2-piridilo, 3- piridilo, 4-piridilo), pirrolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, purinilo, fenazinilo, tienilo (tiofenilo), triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo y triazinilo. El furilo, piridilo, oxazolilo, tiazolilo y tienilo son particularmente preferentes.
Para el objetivo de esta invencion, el concepto "residuo cicloalifatico puenteado a traves de un grupo alifatico(C1-4)" significa preferentemente que la expresion "residuo cicloalifatico" tiene el significado arriba definido y esta unido a la estructura general superior respectiva a traves de un grupo alifatico(C1-4). El grupo alifatico(C1-4) puede en todos los casos ser lineal o ramificado, no sustituido o mono- o polisustituido. Ademas, el grupo alifatico(C1-4) puede en todos los casos ser saturado o insaturado, es decir, puede ser un grupo alquileno(C1-4), un grupo alquenileno(C2-4) o un grupo alquinileno(C2-4). Preferentemente, el grupo alifatico(C1-4) es un grupo alquileno(C1-4) o un grupo alquenileno(C2-4), de forma especialmente preferente un grupo alquileno(C1-4). Grupos alquileno(C1-4) preferentes se seleccionan entre el grupo consistente en -CH2-, - CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH(CH2CH3)-, -CH2-(CH2)2-CH2-, -CH(CH3)-CH2- CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)- y -C(CH3)(CH2CH3)-. Grupos alquenileno(C2-4) preferentes se seleccionan entre el grupo consistente en - CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -C(CH3)=CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, - C(CH3)=CH-CH2-, -CH=C(CH3)-CH2-, -C(CH3)=C(CH3)- y -C(CH2CH3)=CH-. Grupos alquinileno(C2-4) preferentes se seleccionan entre el grupo consistente en -CEC-, -CEC-CH2-, -CEC-CH2-CH2-, -CeC-CH(CH3)- , -CH2-CEC-CH2- y -CEC-CEC-.
En el sentido de esta invencion, el concepto "mono o polisustituido" con respecto a un "residuo alifatico" y "grupo alifatico" se refiere preferentemente, en relacion con los residuos o grupos correspondientes, a la sustitucion simple o sustitucion multiple, por ejemplo disustitucion, trisustitucion o tetrasustitucion, de uno o mas atomos de hidrogeno, en cada caso independientemente entre si, por al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, un residuo NH(alifatico(C1-4)), un residuo N(alifatico(C1-4))2, un residuo NH-C(=O)-alifatico(C1-4), un residuo N(alifatico(C1-4))-residuo C(=O)-alifatico(C1- 4), un residuo NH-S(=O)2-alifatico(C1-4), un residuo N(alifatico(C1-4))-S(=O)2-alifatico(C1-4), =O, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, un residuo O-alifatico(C1-4), un residuo O-C(=O)-alifatico(C1-4), SH, SCF3, un residuo S- alifatico(C1-4), S(=O)2OH, un residuo S(=O)-alifatico(C1-4), un residuo S(=O)2-alifatico(C1-4), un residuo S(=O)2- O-alifatico(C1-4), un residuo S(=O)2-NH-alifatico(C1-4), un residuo S(=O)2-N(alifatico(C1-4))2, CN, CH2F, CHF2, CF3, CHO, COOH, un residuo alifatico(C1-4), CH2OH, CH2-OCH3, C2H4-OH, C2H4-OCH3 CH2-CF3, un residuo C(=O)-alifatico(C1-4), un residuo C(=O)-O-alifatico(C1-4), un residuo cicloalifatico(C3-6), un residuo
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heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, C(=O)-NH2, un residuo C(=O)-NH(alifatico(Ci-4)) y un residuo C(=O)- N(alifatico(Ci-4))2- El termino "polisustituido" con respecto a residuos y grupos polisustituidos incluye la polisustitucion de estos residuos y grupos en atomos diferentes o en el mismo atomo, por ejemplo trisustituidos en el mismo atomo de carbono, como en el caso del CF3 o el CH2CF3, o en varios lugares, como en el caso del CH(OH)-CH=CH-CHCl2. En caso apropiado, un sustituyente puede estar a su vez mono- o polisustituido. La sustitucion multiple se puede llevar a cabo utilizando el mismo sustituyente o sustituyentes diferentes.
En el sentido de esta invencion, el concepto "mono o polisustituido" con respecto a un "residuo cicloalifatico" y "residuo heterocicloalifatico" se refiere preferentemente, en relacion con los residuos correspondientes, a la sustitucion simple o sustitucion multiple, por ejemplo disustitucion, trisustitucion o tetrasustitucion, de uno o mas atomos de hidrogeno, en cada caso independientemente entre si, por al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, un residuo NH(alifatico(Ci-4)), un residuo N(alifatico(Ci-4))2, un residuo NH-C(=O)-alifatico(Ci-4), un residuo N(alifatico(Ci-4))-residuoC(=O)-alifatico(Ci- 4), un residuo NH-S(=O)2-alifatico(Ci-4), un residuo N(alifatico(Ci-4))-S(=O)2-alifatico(Ci-4), =O, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, un residuo O-alifatico(Ci-4), un residuo O-C(=O)-alifatico(Ci-4), SH, SCF3, un residuo S- alifatico(Ci-4), S(=O)2OH, un residuo S(=O)-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2- O-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2-NH-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2-N(alifatico(Ci-4))2, CN, CH2F, CHF2, CF3, CHO, COOH, un residuo alifatico(Ci-4), CH2OH, CH2-OCH3, C2H4-OH, C2H4-OCH3 CH2-CF3, un residuo C(=O)-alifatico(Ci-4), un residuo C(=O)-O-alifatico(Ci-4), un residuo cicloalifatico(C3-6), un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, C(=O)-NH2, un residuo C(=O)-NH(alifatico(Ci-4)) y un residuo C(=O)- N(alifatico(Ci-4))2. El termino "polisustituido" con respecto a residuos y grupos polisustituidos incluye la polisustitucion de estos residuos y grupos en atomos diferentes o en el mismo atomo, por ejemplo disustituidos en el mismo atomo de carbono, como en el caso del i,i -difluorociclohexilo, o en varios lugares, como en el caso del i-cloro-3-fluorociclohexilo. En caso apropiado, un sustituyente puede estar a su vez mono- o polisustituido. La sustitucion multiple se puede llevar a cabo utilizando el mismo sustituyente o sustituyentes diferentes.
Sustituyentes preferentes de "residuo alifatico" y "grupo alifatico" se seleccionan entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, un residuo NH(alifatico(Ci-4)), un residuo N(alifatico(Ci-4))2, =O, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, un residuo O-alifatico(Ci-4), SH, SCF3, un residuo S-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)- alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2-NH-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2-N(alifatico(Ci-4))2, CN, CH2F, CHF2, CF3, un residuo alifatico(Ci-4), CH2OH, CH2-OCH3, C2H4-OH, C2H4-OCH3 CH2-CF3, un residuo C(=O)-alifatico(Ci-4), un residuo C(=O)-O-alifatico(Ci-4), CONH2, un residuo C(=O)-NH(alifatico(Ci-4)), y un residuo C(=O)-N(alifatico(Ci-4))2.
Sustituyentes preferentes de "residuo cicloalifatico" y "residuo heterocicloalifatico" se seleccionan entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, un residuo NH(alifatico(Ci-4)), un residuo N(alifatico(Ci-4))2, =O, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, un residuo O-alifatico(Ci-4), sH, SCF3, un residuo S-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2-NH-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2- N(alifatico(Ci-4))2, CN, CH2F, CHF2, CF3, un residuo alifatico(Ci-4), CH2OH, CH2-OCH3, C2H4-OH, C2H4-OCH3 CH2-CF3, un residuo C(=O)-alifatico(Ci-4), un residuo C(=O)-O-alifatico(Ci-4), CONH2, un residuo C(=O)- NH(alifatico(Ci-4)) y un residuo C(=O)-N(alifatico(Ci-4))2.
Los compuestos de acuerdo con la invencion estan definidos por sustituyentes, por ejemplo Ri, R2 y R3 (sustituyentes de ia generacion), que en caso apropiado estan a su vez sustituidos (sustituyentes de 2a generacion). Dependiendo de la definicion, estos sustituyentes de los sustituyentes pueden estar a su vez resustituidos (sustituyentes de 3a generacion). Por ejemplo, si Ri = un residuo alifatico(C2-6) (sustituyente de ia generacion), el residuo alifatico(C2-6) puede estar a su vez sustituido, por ejemplo con un residuo NH- alifatico(Ci-4) (sustituyente de 2a generacion). Esto produce el grupo funcional Ri = (residuo alifatico(C2-6)- residuo (NH-alifatico(Ci-4)). Despues, el residuo NH-alifatico(Ci-4) puede estar a su vez resustituido, por ejemplo con Cl (sustituyente de 3a generacion). En conjunto, esto produce el grupo funcional Ri = residuo alifatico(C2-6)-residuo NH-alifatico(Ci-4), estando el residuo alifatico(Ci-4) del residuo NH-alifatico(Ci-4) sustituido con Cl.
Sin embargo, en una realizacion preferente, los sustituyentes de 3a generacion no pueden estar resustituidos, es decir, en este caso no hay sustituyentes de 4a generacion.
En otra realizacion preferente, los sustituyentes de 2a generacion no pueden estar resustituidos, es decir, en este caso no hay siquiera sustituyentes de 3a generacion. Dicho de otro modo, en esta realizacion, en el caso de la formula general (I), por ejemplo, los grupos funcionales Ri a R5 pueden estar sustituidos en cada caso si ello es apropiado, pero los respectivos sustituyentes no pueden estar a su vez resustituidos.
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En algunos casos, los compuestos de acuerdo con la invencion estan definidos por sustituyentes que portan o que consisten en un residuo arilo o heteroarilo, respectivamente no sustituido o mono- o polisustituido, o que, como miembro del anillo o como los miembros del anillo junto con el o los atomos o heteroatomos de carbono que los conectan, forman un anillo, por ejemplo un arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido. En caso apropiado tanto estos residuos arilo o heteroarilo como los sistemas de anillo (hetero)aromaticos formados de este modo se pueden condensar con un residuo cicloalifatico, preferentemente un residuo cicloalifatico(C3-6), o un residuo heterocicloalifatico, preferentemente un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, o con arilo o heteroarilo, por ejemplo con un residuo cicloalifatico(C3-6) como ciclopentilo, o un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros como morfolinilo, o un arilo como fenilo, o un heteroarilo como piridilo, pudiendo los residuos cicloalifaticos o heterocicloalifaticos, residuos arilo o heteroarilo condensados de este modo respectivamente a su vez no estar sustituidos o estar mono- o polisustituidos.
En algunos casos, los compuestos de acuerdo con la invencion estan definidos por sustituyentes que portan o que consisten en un residuo cicloalifatico o un residuo heterocicloalifatico, respectivamente, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido, o que, como miembro del anillo o como los miembros del anillo junto con el o los atomos o heteroatomos de carbono que los conectan, forman un anillo, por ejemplo un sistema de anillo cicloalifatico o heterocicloalifatico. En caso apropiado tanto estos sistemas de anillo cicloalifaticos o heterocicloalifaticos como los sistemas de anillo (hetero)cicloalifaticos formados de este modo se pueden condensar con un arilo o heteroarilo, preferentemente seleccionado entre el grupo consistente en fenilo, piridilo y tienilo, o con residuo cicloalifatico, preferentemente un residuo cicloalifatico(C3-6), o un residuo heterocicloalifatico, preferentemente un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, por ejemplo con un arilo como fenilo, o un heteroarilo como piridilo, o un residuo cicloalifatico como ciclohexilo, o un residuo heterocicloalifatico como morfolinilo, pudiendo los residuos arilo o heteroarilo o los residuos cicloalifaticos o heterocicloalifaticos condensados de este modo respectivamente a su vez no estar sustituidos o estar mono- o polisustituidos.
Dentro del alcance de la presente invencion, el simbolo
utilizado en las formulas indica un enlace de
un residuo correspondiente con la estructura general superior respectiva.
Si un residuo esta presente varias veces dentro de una molecula, dicho residuo puede tener respectivamente diferentes significados para diversos sustituyentes: por ejemplo, si tanto R2 como R3 representan un residuo alifatico(Ci-4), el residuo alifatico(Ci-4) puede representar por ejemplo metilo para R2 y etilo para R3.
En una realizacion preferente del compuesto de acuerdo con la formula general (I), los radicales particulares R2-R5 tienen los significados aquf descritos en relacion con los compuestos de acuerdo con la invencion y realizaciones preferentes de los mismos, y
R1 representa un residuo alifatico(C2-6) no sustituido o mono- o polisustituido; o un residuo
cicloalifatico(C3-6) no sustituido o mono- o polisustituido, opcionalmente puenteado a traves de un grupo alifatico(Ci-4), que a su vez puede no estar sustituido o estar mono- o polisustituido.
En otra realizacion preferente del compuesto de acuerdo con la formula general (I), los radicales particulares R2-R5 tienen los significados aquf descritos en relacion con los compuestos de acuerdo con la invencion y realizaciones preferentes de los mismos, y
R1 representa OR6, siendo R6 un residuo cicloalifatico(Ci-6)) no sustituido o mono- o polisustituido.
Realizaciones preferentes del compuesto de acuerdo con la formula general (I) son los compuestos que tienen las formulas generales (I-a) y/o (I-b):
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compuestos de acuerdo con la invencion y realizaciones preferentes de los mismos.
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Otra realizacion preferente del compuesto de acuerdo con la formula (I) es un compuesto que tiene la formula general (l-c),
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donde los radicales particulares R1, R2 y R3 tienen los significados aquf descritos en relacion con los compuestos de acuerdo con la invencion y realizaciones preferentes de los mismos.
Otras realizaciones preferentes del compuesto de acuerdo con la formula general (I) son los compuestos que tienen las formulas generales (I-d) y/o (I-e):
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donde los radicales particulares R y R tienen los significados aquf descritos en relacion con los compuestos de acuerdo con la invencion y realizaciones preferentes de los mismos.
Otras realizaciones preferentes del compuesto de acuerdo con la formula general (I) son los compuestos que tienen las formulas generales (I-f) y/o (I-g):
imagen8
donde el radical particular R1 tiene los significados aquf descritos en relacion con los compuestos de acuerdo con la invencion y realizaciones preferentes de los mismos.
Otra realizacion preferente de la presente invencion es un compuesto de acuerdo con la formula general (I) donde
R1 representa un residuo alifatico(C2-6) no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un
sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, NO2, NH2, un residuo
NH(alifatico(Ci-4)) un residuo N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, un residuo O-alifatico(Ci-4), OCH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un residuo S-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2- alifatico(Ci-4), CN y un residuo alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido;
o representa un residuo cicloalifatico(C3-6) no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un
sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, NO2, NH2, un residuo
NH(alifatico(Ci-4)), un residuo N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, un residuo O-alifatico(Ci-4), OCH2F, OCHF2,
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OCF3, SH, SCF3, un residuo S-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2- alifatico(Ci-4), CN y un residuo alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido; y pudiendo el residuo cicloalifatico(C3-6) estar opcionalmente puenteado a traves de un grupo alifatico(Ci-4), que a su vez puede no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido;
o representa OR6, donde R6 representa un residuo alifatico(Ci-6) no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, NO2, NH2, un residuo NH(alifatico(Ci-4)), un residuo N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, un residuo O-alifatico(Ci-4), OCH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un residuo S-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2-alifatico(Ci-4), CN y un residuo alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, Oh, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un residuo O- alifatico(Ci-4) no sustituido;
R2 y R3 representan, independientemente entre si, H; F; Cl; Br; I; CN; CH2F; CHF2; CF3; OH; OCH2F, OCHF2; OCF3; SCF3; un residuo alifatico(Ci-4) o un residuo O-alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido;
o representan un residuo cicloalifatico(C3-6) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, NO2, NH2, un residuo NH(alifatico(Ci-4)), un residuo N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, un residuo O-alifatico(Ci-4), OCH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un residuo S-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2-alifatico(Ci-4), CN y un residuo alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido; a condicion de que al menos uno de R2 y R3 represente H o este unido a traves de un atomo de carbono;
R4 y R5 representan, independientemente entre si, H; CH2F; CHF2; CF3; un residuo alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido;
o representan un residuo cicloalifatico(C3-6) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, NO2, NH2, un residuo NH(alifatico(Ci-4)), un residuo N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, un residuo O-alifatico(Ci-4), OCH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un residuo S-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2-alifatico(Ci-4), CN y un residuo alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2. OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido; con la condicion de que, si R4 y/o R5 representa(n) un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, el residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros esta unido a traves de un atomo de carbono
o
R2 y R3 y/o R4 y R5
en parejas, en cada caso independientemente entre si, junto con el atomo de carbono que los conecta, forman un residuo cicloalifatico(C3-io) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a i0 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, NO2, NH2, un residuo NH(alifatico(Ci-4)), un residuo N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, un residuo O-alifatico(Ci-4), OCH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un residuo S-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2-alifatico(Ci-4), CN y un residuo alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos
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un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido;
y los sustituyentes restantes respectivos de R2 y R3 representan en cada caso, independientemente entre si, H; F; Cl; Br; I; CN; CH2F; CHF2; CF3; OH; OCH2F, OCHF2; OCF3; SCF3; un residuo alifatico(Ci-4) o un residuo O-alifatico(Ci-4), pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido;
o representan un residuo cicloalifatico(C3-6) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, NO2, NH2, un residuo NH(alifatico(Ci-4)), un residuo N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, un residuo O-alifatico(Ci-4), OCH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un residuo S-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2-alifatico(Ci-4), CN y un residuo alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido; a condicion de que al menos uno de R2 y R3 represente H o este unido a traves de un atomo de carbono;
y los sustituyentes restantes respectivos de R4 y R5 representan en cada caso, independientemente entre si, H; CH2F; CHF2; CF3; un residuo alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, Oh, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un residuo O- alifatico(Ci-4) no sustituido;
o representan un residuo cicloalifatico(C3-6) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, NO2, NH2, un residuo NH(alifatico(Ci-4)), un residuo N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, un residuo O-alifatico(Ci-4), OCH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un residuo S-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2-alifatico(Ci-4), CN y un residuo alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido;
con la condicion de que, si R4 y/o R5 representa(n) un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, el residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros esta unido a traves de un atomo de carbono,
o
R2 y R4, junto con los atomos de carbono que los conectan, forman un residuo cicloalifatico(C3-io) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a i0 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, NO2, NH2, un residuo NH(alifatico(Ci-4)), un residuo N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, un residuo O-alifatico(Ci-4), OCH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un residuo S-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2-alifatico(Ci-4), CN y un residuo alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, Oh, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un residuo O- alifatico(Ci-4) no sustituido;
y el sustituyente R3 restante representa H; F; Cl; Br; I; CN; CH2F; CHF2; CF3; OH; OCH2F, OCHF2; OCF3; SCF3; un residuo alifatico(Ci-4), o un residuo O-alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido;
o representa un residuo cicloalifatico(C3-6) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, NO2, NH2, un residuo NH(alifatico(Ci-4)), un residuo N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, un residuo O-alifatico(Ci-4), OCH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un residuo S-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2-alifatico(Ci-4), CN y un residuo alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido von al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido;
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y el sustituyente R5 restante representa H; CH2F; CHF2; CF3; un residuo alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido;
o representa un residuo cicloalifatico(C3-6) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, NO2, NH2, un residuo NH(alifatico(Ci-4)), un residuo N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, un residuo O-alifatico(Ci-4), OCH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un residuo S-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2-alifatico(Ci-4), CN y un residuo alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido;
con la condicion de que, si R5 representa un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, el residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros esta unido a traves de un atomo de carbono.
En otra realizacion preferente del compuesto de acuerdo con la formula general (I), el residuo
Ri representa un residuo alifatico(C2-6) no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, NO2, NH2, un residuo
NH(alifatico(Ci-4)), un residuo N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, un residuo O-alifatico(Ci-4), OCH2F,
OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un residuo S-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2-alifatico(Ci-4), CN y un residuo alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un residuo O- alifatico(Ci-4) no sustituido;
o representa un residuo cicloalifatico(C3-6) no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, NO2, NH2, un residuo
NH(alifatico(Ci-4)), un residuo N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, un residuo O-alifatico(Ci-4), OCH2F,
OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un residuo S-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2-alifatico(Ci-4), CN y un residuo alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un residuo O- alifatico(Ci-4) no sustituido;
o representa OR6, donde R6 representa un residuo alifatico(Ci-6) no sustituido o mono- o
polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I,
NO2, NH2, un residuo NH(alifatico(Ci-4)), un residuo N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, un residuo O- alifatico(Ci-4), OCH2F, OCHF2, OCF3, Sh, SCF3, un residuo S-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)- alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2-alifatico(Ci-4), CN y un residuo alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido.
Preferentemente
Ri representa un residuo alifatico(C2-6) no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, NO2, NH2, un residuo
NH(alifatico(Ci-4)), un residuo N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, un residuo O-alifatico(Ci-4), OCH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un residuo S-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2-alifatico(Ci-4), CN y un residuo alifatico(Ci-4); y en cada caso el residuo alifatico(Ci-4) no esta sustituido;
o representa un residuo cicloalifatico(C3-6) no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, NO2, NH2, un residuo
NH(alifatico(Ci-4)), un residuo N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, un residuo O-alifatico(Ci-4), OCH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un residuo S-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2-alifatico(Ci-4), CN y un residuo alifatico(Ci-4); y en cada caso el residuo alifatico(Ci-4) no esta sustituido;
o representa OR6, donde R6 representa un residuo alifatico(Ci-6) no sustituido o mono- o
polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I,
NO2, NH2, un residuo NH(alifatico(Ci-4)), un residuo N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, un residuo O- alifatico(Ci-4), OCH2F, OCHF2, OCF3, Sh, SCF3, un residuo S-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)-
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De forma especialmente preferente
R1 representa un residuo alifatico(C2-6) no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un
sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido;
o representa un residuo cicloalifatico(C3-6) no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido;
o representa OR6, donde R6 representa un residuo alifatico(Ci-6) no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido.
De forma todavfa mas preferente
Ri representa etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo,
neopentilo, n-hexilo, CH2-CH(CH3)(C2Hs), C(CH3)2(C2Hs), etenilo o propenilo (-CH2CH=CH2, - CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3);
o representa un residuo cicloalifatico(C3-6), preferentemente seleccionado entre el grupo consistente en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, Oh, y un residuo O- alifatico(Ci-4) no sustituido;
o representa OR6, donde R6 representa metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec- butilo, terc-butilo, CH2OH, CH2OCH3, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, y CH(OH)CH2OH.
En particular
Ri representa etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo o ciclohexilo;
o representa OR6, donde R6 representa metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo; preferentemente representa etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc- butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
De forma totalmente preferente,
Ri representa etilo, n-propilo, 2-propilo, terc-butilo o ciclopropilo.
En otra realizacion preferente del compuesto de acuerdo con la formula general (I), los residuos
R2 y R3 representan, independientemente entre si, H; F; Cl; Br; I; CH2F; CHF2; CF3; OH; OCH2F, OCHF2; OCF3; un residuo alifatico(Ci-4), o un residuo O-alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido;
o representan un residuo cicloalifatico(C3-6) o heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, preferentemente un residuo cicloalifatico(C3-6), en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, un residuo O-alifatico(Ci-4), CH2F, CHF2, CF3, OCH2F, OCHF2, OCF3, y un residuo alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido;
a condicion de que al menos uno de R2 y R3 represente H o este unido a traves de un atomo de carbono;
R4 y R5 representan, independientemente entre si, H; CH2F; CHF2; CF3; un residuo alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido;
o representan un residuo cicloalifatico(C3-6) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, preferentemente un residuo cicloalifatico(C3-6), en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, un residuo O-alifatico(Ci- 4), CH2F, CHF2, CF3, OCH2F, OCHF2, OCF3, y un residuo alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en
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cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido;
con la condicion de que, si R4 y/o R5 representa(n) un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, el residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros esta unido a traves de un atomo de carbono;
o
R2 y R3
y/o R4 y R5, preferentemente R2 y R3 o R4 y R5,
en parejas, en cada caso independientemente entre si, junto con el atomo de carbono que los conecta, forman un residuo cicloalifatico(C3-io) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a 10 miembros, preferentemente un residuo cicloalifatico(C3-io), en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, un residuo O-alifatico(Ci-4), CH2F, CHF2, CF3, OCH2F, OCHF2, OCF3, y un residuo alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido;
y los sustituyentes restantes respectivos de R2 y R3 representan en cada caso, independientemente entre si, H; F; Cl; Br; I; CH2F; CHF2; CF3; OH; OCH2F, OCHF2; OCF3; un residuo alifatico(Ci-4) o un residuo O- alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido;
o representan un residuo cicloalifatico(C3-6) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros,
preferentemente un residuo cicloalifatico(C3-6), en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al
menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, un residuo O-alifatico(Ci- 4), CH2F, CHF2, CF3, OCH2F, OCHF2, OCF3 y un residuo alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido;
a condicion de que al menos uno de R2 y R3 represente H o este unido a traves de un atomo de carbono;
y los sustituyentes restantes respectivos de R4 y R5 representan en cada caso, independientemente entre si, H; CH2F; CHF2; CF3; un residuo alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido;
o representan un residuo cicloalifatico(C3-6) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros,
preferentemente un residuo cicloalifatico(C3-6), en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al
menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, un residuo O-alifatico(Ci- 4), CH2F, CHF2, CF3, OCH2F, OCHF2, OCF3 y un residuo alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido;
con la condicion de que, si R4 y/o R5 representa(n) un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, el residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros esta unido a traves de un atomo de carbono;
o
R2 y R4, junto con los atomos de carbono que los conectan, forman un residuo cicloalifatico(C3-io) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a i0 miembros, preferentemente un residuo cicloalifatico(C3-io), en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, un residuo O-alifatico(Ci-4), CH2F, CHF2, CF3, OCH2F, OCHF2, OCF3 y un residuo alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido;
y el sustituyente R3 restante representa H; F; Cl; Br; I; CH2F; CHF2; CF3; OH; OCH2F, OCHF2; OCF3; un residuo alifatico(Ci-4) o un residuo O-alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido;
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o representa un residuo cicloalifatico(C3-6) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, preferentemente un residuo cicloalifatico(C3-6), en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, un residuo O-alifatico(Ci- 4), CH2F, CHF2, CF3, OCH2F, OCHF2, OCF3 y un residuo alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido;
y el sustituyente R5 restante representa H; CH2F; CHF2; CF3; un residuo alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido;
o representa un residuo cicloalifatico(C3-6) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, preferentemente un residuo cicloalifatico(C3-6), en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, un residuo O-alifatico(Ci- 4), CH2F, CHF2, CF3, OCH2F, OCHF2, OCF3 y un residuo alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido;
con la condicion de que, si R5 representa un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, el residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros esta unido a traves de un atomo de carbono.
Preferentemente
R2 y R3 representan, independientemente entre si, H; F; Cl; Br; I; CH2F; CHF2; CF3; OH; un residuo alifatico(Ci-4) o un residuo O-alifatico(Ci-4); y en cada caso el residuo alifatico(Ci-4) no esta sustituido;
o representan un residuo cicloalifatico(C3-6) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros,
preferentemente un residuo cicloalifatico(C3-6), en cada caso no sustituido;
a condicion de que al menos uno de R2 y R3 represente H o este unido a traves de un atomo de carbono;
R4 y R5 representan, independientemente entre si, H; CH2F; CHF2; CF3; un residuo alifatico(Ci-4); y el residuo alifatico(Ci-4) no esta sustituido;
o representan un residuo cicloalifatico(C3-6) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros,
preferentemente un residuo cicloalifatico(C3-6), en cada caso no sustituido;
con la condicion de que, si R4 y/o R5 representa(n) un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, el residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros esta unido a traves de un atomo de carbono;
o
R2 y R3
y/o R4 y R5, preferentemente R2 y R3 o R4 y R5,
en parejas, en cada caso independientemente entre si, junto con el atomo de carbono que los conecta, forman un residuo cicloalifatico(C3-io) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a i0 miembros, preferentemente un residuo cicloalifatico(C3-io), en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, un residuo O-alifatico(Ci-4), CH2F, CHF2, CF3 y un residuo alifatico(Ci-4); y en cada caso el residuo alifatico(Ci-4) no esta sustituido;
y los sustituyentes restantes respectivos de R2 y R3 representan en cada caso, independientemente entre si, H; F; Cl; Br; I; CH2F; CHF2; CF3; OH; un residuo alifatico(Ci-4) o un residuo O-alifatico(Ci-4); y en cada caso el residuo alifatico(Ci-4) no esta sustituido;
o representan un residuo cicloalifatico(C3-6) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, preferentemente un residuo cicloalifatico(C3-6), en cada caso no sustituido;
a condicion de que al menos uno de R2 y R3 represente H o este unido a traves de un atomo de carbono;
y los sustituyentes restantes respectivos de R4 y R5 representan en cada caso, independientemente entre si, H; CH2F; CHF2; CF3; un residuo alifatico(Ci-4); y en cada caso el residuo alifatico(Ci-4) no esta sustituido;
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o representan un residuo cicloalifatico(C3-6) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, preferentemente un residuo cicloalifatico(C3-6), en cada caso no sustituido;
con la condicion de que, si R4 y/o R5 representa(n) un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, el residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros esta unido a traves de un atomo de carbono;
o
R2 y R4, junto con los atomos de carbono que los conectan, forman un residuo cicloalifatico(C3-io) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a 10 miembros, preferentemente un residuo cicloalifatico(C3-io), en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, un residuo O-alifatico(Ci-4), CH2F, CHF2, CF3 y un residuo alifatico(Ci-4); y en cada caso el residuo alifatico(Ci-4) no esta sustituido;
y el sustituyente R3 restante representa H; F; Cl; Br; I; CH2F; CHF2; CF3; OH; un residuo alifatico(Ci-4) o un residuo O-alifatico(Ci-4); y en cada caso el residuo alifatico(Ci-4) no esta sustituido;
o representa un residuo cicloalifatico(C3-6) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros,
preferentemente un residuo cicloalifatico(C3-6), en cada caso no sustituido;
y el sustituyente R5 restante representa H; CH2F; CHF2; CF3; un residuo alifatico(Ci-4); y en cada caso el residuo alifatico(Ci-4) no esta sustituido;
o representa un residuo cicloalifatico(C3-6) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros,
preferentemente un residuo cicloalifatico(C3-6), en cada caso no sustituido;
con la condicion de que, si R5 representa un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, el residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros esta unido a traves de un atomo de carbono.
De forma especialmente preferente,
R2 y R3 representan, independientemente entre si, H; OH; un residuo alifatico(Ci-4) no sustituido, o un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido, a condicion de que al menos uno de R2 y R3 represente H o este unido a traves de un atomo de carbono;
R4 y R5 representan, independientemente entre si, H; CH2F; CHF2; CF3; un residuo alifatico(Ci-4) no sustituido;
o
R2 y R3 o R4 y R5
en parejas, en cada caso independientemente entre si, junto con el atomo de carbono que los conecta, forman un residuo cicloalifatico(C3-io), preferentemente un residuo cicloalifatico(C3-6), no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, CH2F, CHF2, CF3, un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido, y un residuo alifatico(Ci-4) no sustituido;
y los sustituyentes restantes respectivos de R2 y R3 representan en cada caso, independientemente entre si, H; OH; un residuo alifatico(Ci-4) no sustituido, o un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido; a condicion de que al menos uno de R2 y R3 represente H o este unido a traves de un atomo de carbono;
y los sustituyentes restantes respectivos de R4 y R5 representan en cada caso, independientemente entre si, H; CH2F; CHF2; CF3; un residuo alifatico(Ci-4) no sustituido;
o
R2 y R4, junto con los atomos de carbono que los conectan, forman un residuo cicloalifatico(C3-io), preferentemente un residuo cicloalifatico(C3-6), no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido, CH2F, CHF2, CF3 y un residuo alifatico(Ci-4) no sustituido;
y el sustituyente R3 restante representa H; F; Cl; Br; I; OH; un residuo alifatico(Ci-4) no sustituido o un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido;
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De forma todavfa mas preferente,
R2 y R3 representan, independientemente entre sf, H; OH; metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, CH2-CH(CH3)(C2H5), C(CH3)2(C2H5), OCH3 u OCH2CH3, a condicion de que al menos uno de R2 y R3 represente H o este unido a traves de un atomo de carbono; preferentemente representan H; metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc- butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, CH2-CH(cH3)(C2H5), C(CH3)2(C2H5), OCH3 u OCH2CH3, a condicion de que al menos uno de R2 y R3 represente H o este unido a traves de un atomo de carbono;
R4 y R5 representan, independientemente entre sf, H; metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec- butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, CH2-CH(CH3)(C2H5), C(CH3)2(C2H5), CH2F; CHF2; CF3;
o
R2 y R3 o R4 y R5
en parejas, en cada caso independientemente entre sf, junto con el atomo de carbono que los conecta, forman un residuo cicloalifatico(C3-6) seleccionado entre el grupo consistente en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, CH2F, CHF2, CF3, OCH3 y OCH2CH3;
y los sustituyentes restantes respectivos de R2 y R3 representan en cada caso, independientemente entre sf, H; OH; metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, CH2-CH(CH3)(C2H5), C(CH3)2(C2H5), OCH3 u OCH2CH3, a condicion de que al menos uno de R2 y R3 represente H o este unido a traves de un atomo de carbono; preferentemente representan H; metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n- hexilo, CH2-CH(cH3)(C2H5), C(CH3)2(C2H5), OCH3 u OCH2CH3, a condicion de que al menos uno de R2 y R3 represente H o este unido a traves de un atomo de carbono;
y los sustituyentes restantes respectivos de R4 y R5 representan en cada caso, independientemente entre sf, H; metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, CH2-CH(CH3)(C2H5), C(CH3)2(C2H5), CH2F; CHF2; CF3;
o
R2 y R4, junto con los atomos de carbono que los conectan, forman un residuo cicloalifatico(C3-6) seleccionado entre el grupo consistente en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, CH2F, CHF2, CF3, OCH3 y OCH2CH3;
y R3 representa H; OH; metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, CH2-cH(CH3)(C2H5), C(CH3)2(C2H5), OCH3 u OCH2CH3; preferentemente representa H; metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, CH2-CH(CH3)(C2H5), C(CH3)2(C2H5), OCH3 u OCH2CH3;
y R5 representa H; metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, CH2-CH(CH3)(C2H5), C(CH3)2(C2H5), CH2F; CHF2; CF3.
De forma incluso mas preferente,
R2 y R3 representan, independientemente entre sf, H; OH; metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, CH2-CH(CH3)(C2H5), C(CH3)2(C2H5), OCH3 u OCH2CH3, a condicion de que al menos uno de R2 y R3 represente H o este unido a traves de un atomo de carbono; preferentemente representan H; metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc- butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, CH2-CH(cH3)(C2H5), C(CH3)2(C2H5), OCH3 u OCH2CH3, a condicion de que al menos uno de R2 y R3 represente H o este unido a traves de un atomo de carbono;
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R4 y R5 representan, independientemente entre si, H; metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec- butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, CH2-CH(CH3)(C2H5), C(CH3)2(C2H5), CH2F; CHF2; CF3;
o
R2 y R4, junto con los atomos de carbono que los conectan, forman un residuo cicloalifatico(C3-6) seleccionado entre el grupo consistente en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, CH2F, CHF2, CF3, OCH3 y OCH2CH3;
y el sustituyente R3 restante respectivo representa H; OH; metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, CH2-CH(CH3)(C2H5), C(CH3)2(C2H5), OCH3 u OCH2CH3; preferentemente representa H; metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc- butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, CH2-CH(CH3)(C2H5), c(cH3)2(C2H5), OCH3 u OCH2CH3;
y el sustituyente R5 restante respectivo representa H; metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec- butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, CH2-CH(CH3)(C2H5), C(CH3)2(C2H5), CH2F; CHF2; CF3.
En otra realizacion preferente del compuesto de acuerdo con la formula general (I),
al menos uno de R2, R3,
R4 y R5 representa H,
preferentemente al menos dos de R , R3
R4 y R5 representan H.
En otra realizacion preferente del compuesto de acuerdo con la formula general (I), al menos uno de R3 y R5 representa H, preferentemente tanto R3 como R5 representan H.
En otra realizacion preferente del compuesto de acuerdo con la formula general (I),
R1 representa etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, o ciclohexilo; o representa Or6, donde R6 representa metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo; preferentemente representa etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec- butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo;
R2 y R3 representan, independientemente entre si, H; metilo; etilo, n-propilo, 2-propilo, n- butilo, isobutilo, sec- butilo, o terc-butilo; preferentemente R2 se selecciona entre el grupo consistente en metilo; etilo, n-propilo, 2- propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo, y R3 representa H;
R4 y R5 representan, independientemente entre si, H; metilo; etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec- butilo, terc-butilo, CH2F, CHF2, o CF3;
preferentemente R4 se selecciona entre el grupo consistente en metilo; etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, CH2F, CHF2, y CF3; y R5 representa H;
o
R2 y R3 o R4 y R5
en parejas, en cada caso independientemente entre si, junto con el atomo de carbono que los conecta, forman un residuo cicloalifatico(C3-6) seleccionado entre el grupo consistente en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en OH, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, CH2F, CHF2, CF3, OCH3 y OCH2CH3;
y los sustituyentes restantes respectivos de R2 y R3 representan, independientemente entre si, H; metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo;
preferentemente, R2 se selecciona entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo, y R3 representa H;
y los sustituyentes restantes respectivos de R4 y R5 representan, independientemente entre si, H; metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, CH2F; CHF2; CF3;
preferentemente, R4 se selecciona entre el grupo consistente en metilo; etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, CH2F, CHF2, y CF3; y R5 representa H;
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o
R1 2 y R4, junto con los atomos de carbono que los conectan, forman un residuo cicloalifatico(C3-6) seleccionado entre el grupo consistente en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en OH, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, CH2F, CHF2, CF3, OCH3 y OCH2CH3;
y R3 representa H; metilo; etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o terc- butilo;
preferentemente, R3 representa H;
y R5 representa H; metilo; etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, CH2F, CHF2, o CF3;
preferentemente, R5 representa H.
En otra realizacion preferente del compuesto de acuerdo con la formula general (I),
R1 representa etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo o ciclohexilo;
o representa OR6, donde R6 representa metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo;
preferentemente representa etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo;
R2 y R3 representan, independientemente entre si, H; metilo; etilo, n-propilo, 2-propilo, n- butilo, isobutilo, sec- butilo o terc-butilo,
preferentemente R2 se selecciona entre el grupo consistente en metilo; etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo, y R3 representa H;
R4 y R5 representan, independientemente entre si, H; metilo; etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec- butilo, terc-butilo, CH2F, CHF2, o CF3;
preferentemente R4 se selecciona entre el grupo consistente en metilo; etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, CH2F, CHF2, y CF3, y R5 representa H;
0
R2 y R4, junto con los atomos de carbono que los conectan, forman un residuo cicloalifatico(C3-6) seleccionado entre el grupo consistente en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en OH, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, CH2F, CHF2, CF3, OCH3 y OCH2CH3;
y el sustituyente restante respectivo R3 representa H; metilo; etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec- butilo, o terc- butilo;
preferentemente, R3 representa H;
y el sustituyente restante respectivo R5 representa H; metilo; etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec- butilo, terc-butilo, CH2F, CHF2 y CF3;
preferentemente, R5 representa H.
Los compuestos de acuerdo con la formula general (I) seleccionados entre el siguiente grupo son particularmente preferentes:
1 amida de acido 2-ciclopropil-N-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico;
2 amida de acido 2-ciclopropil-N-[[(1 S,2R)-2-hidroxiciclohexil]metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-
carboxflico;
3 amida de acido 2-ciclopropil-N-[[(1R,2S)-2-hidroxiciclohexil]metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-
carboxflico;
4 amida de acido 2-ciclopropil-N-([2-hidroxiciclopentil]metil)-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico;
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5 amida de acido N-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-2-isopropil-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico;
6 amida de acido 2-isopropil-4-metil-6-morfolin-4-il-N-(4,4,4-trifluor-3-hidroxibutil)piridin-3-carboxflico;
7 amida de acido N-[[(1S,2R)-2-hidroxiciclohexil]metil]-2-isopropil-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-
carboxflico; y
8 amida de acido 2-etoxi-N-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico,
opcionalmente en forma de un estereoisomero simple o una mezcla de estereoisomeros, en forma del compuesto libre y/o una sal fisiologicamente aceptable del mismo.
Los compuestos sustituidos de acuerdo con la invencion de la formula general (I) arriba mostrada y los estereoisomeros correspondientes, y tambien las respectivas sales y solvatos correspondientes, son toxicologicamente seguros y, por consiguiente, son adecuados como principios activos farmaceuticos en composiciones farmaceuticas.
Asf, la presente invencion se refiere ademas a una composicion farmaceutica que contiene al menos un compuesto de acuerdo con la formula general (I), en cada caso opcionalmente en forma de un estereoisomero simple o una mezcla de estereoisomeros, en forma del compuesto libre y/o una sal y/o un solvato fisiologicamente aceptables, en particular un hidrato, del mismo, y tambien opcionalmente uno o mas adyuvantes farmaceuticamente aceptables.
Estas composiciones farmaceuticas de acuerdo con la invencion son adecuadas en particular para modular los canales de K+ KCNQ2/3, preferentemente para inhibir los canales de K+ KCNQ2/3 y/o para estimular los canales de K+ KCNQ2/3, es decir, ejercen un efecto agonista o antagonista.
Igualmente, las composiciones farmaceuticas segun la invencion son preferentemente adecuadas para la profilaxis y/o el tratamiento de afecciones o enfermedades en las que intervienen, al menos en parte, los canales de K+ KCNQ2/3.
La composicion farmaceutica segun la invencion es adecuada para administrarse a adultos y ninos, incluyendo ninos pequenos y bebes.
La composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion se puede preparar como una forma farmaceutica liquida, semisolida o solida, por ejemplo en forma de soluciones para inyeccion, gotas, jugos, jarabes, esprais, suspensiones, pastillas, parches, capsulas, apositos, supositorios, unguentos, cremas, lociones, geles, emulsiones, aerosoles o en forma multiparticulada, por ejemplo en forma de pellas o granulos, en caso apropiado comprimida en pastillas, decantada en capsulas o suspendida en un lfquido, y ser administrada como tal.
Ademas de al menos un compuesto sustituido de la formula general (I), opcionalmente en forma de un estereoisomero simple o una mezcla de estereoisomeros, en forma del compuesto libre y/o una sal y/o un solvato fisiologicamente aceptables, en particular un hidrato, del mismo, la composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion puede contener convencionalmente otros adyuvantes farmaceuticos fisiologicamente aceptables, que se pueden seleccionar, por ejemplo, entre el grupo consistente en excipientes, materiales de carga, disolventes, diluyentes, sustancias tensioactivas, colorantes, conservantes, disgregantes, agentes de deslizamiento, lubricantes, aromatizantes y aglutinantes.
La seleccion de los adyuvantes fisiologicamente aceptables y de la cantidad a utilizar de los mismos depende de la forma de administracion de la composicion farmaceutica, es decir, via oral, subcutanea, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradermica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo en infecciones de la piel, las membranas mucosas y los ojos. Las preparaciones en forma de pastillas, grageas, capsulas, granulos, pellas, gotas, jugos y jarabes son adecuadas preferentemente para la administracion via oral; las soluciones, suspensiones, preparados secos facilmente reconstituibles y tambien esprais son adecuados preferentemente para la administracion parenteral, topica y por inhalacion. Los compuestos sustituidos de acuerdo con la invencion utilizados en la composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion en un deposito, en una forma disuelta o en un aposito, y en caso apropiado habiendo anadido otros agentes que favorecen la penetracion en la piel, son preparados adecuados para la administracion percutanea. Las formas de preparacion administrables via oral o percutanea tambien pueden liberar el compuesto sustituido respectivo de acuerdo con la invencion de forma retardada.
Las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la invencion se pueden preparar con ayuda de medios, dispositivos, metodos y procesos convencionales conocidos en la tecnica, tal como se describen, por ejemplo, en “Remington's Pharmaceutical Sciences”, A. R. Gennaro (Editor), Edicion 17, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, en particular volumen 8, capftulos 76 a 93. La descripcion correspondiente se incorpora aquf como referencia y forma parte de esta divulgacion. La cantidad de los respectivos compuestos
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sustituidos de acuerdo con la invencion de la formula general (I) arriba mostrada a administrar a los pacientes es variable y depende por ejemplo del peso o la edad del paciente y tambien del tipo de administracion, la indicacion y la gravedad de la enfermedad. Normalmente se administran entre 0,001 y 100 mg/kg, preferentemente entre 0,05 y 75 mg/kg y de forma particularmente preferente entre 0,05 y 50 mg de al menos un compuesto de acuerdo con la invencion por kg de peso corporal del paciente.
La composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion es preferentemente adecuada para el tratamiento y/o la profilaxis de una o mas enfermedades y/o afecciones en las que intervienen, al menos en parte, los canales de K+ KCNQ2/3. De forma especialmente preferente, la composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion es adecuada para el tratamiento y/o la profilaxis de una o mas enfermedades y/o afecciones seleccionadas entre el grupo consistente en dolor, en particular dolor seleccionado entre el grupo consistente en dolor agudo, dolor cronico, dolor neuropatico, dolor muscular, dolor visceral y dolor inflamatorio, epilepsia, incontinencia urinaria, ansiedad, dependencia, manias, trastornos bipolares, migrana, enfermedades cognitivas y discinesias asociadas con distoma.
La composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion es adecuada de forma particularmente preferente para el tratamiento del dolor, mas particularmente de dolor agudo, dolor cronico, dolor neuropatico, dolor visceral, dolor inflamatorio y dolor muscular, y de forma especialmente particular para el tratamiento del dolor neuropatico.
La composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion tambien es preferentemente adecuada para el tratamiento y/o la profilaxis de la epilepsia.
La presente invencion se refiere ademas a al menos un compuesto de acuerdo con la formula general (I), opcionalmente en forma de un estereoisomero simple o una mezcla de estereoisomeros, en forma del compuesto libre y/o una sal y/o un solvato fisiologicamente aceptables, en particular un hidrato, del mismo, y tambien opcionalmente uno o mas adyuvantes farmaceuticamente aceptables, para su uso en la modulacion de los canales de K+ KCNQ2/3, preferentemente para su uso en la inhibicion y/o estimulacion de los canales de K+ KCNQ2/3.
Por consiguiente, la presente invencion se refiere ademas a al menos un compuesto de acuerdo con la formula general (I), opcionalmente en forma de un estereoisomero simple o una mezcla de estereoisomeros, en forma del compuesto libre y/o una sal y/o un solvato fisiologicamente aceptables, en particular un hidrato, del mismo, y tambien opcionalmente uno o mas adyuvantes farmaceuticamente aceptables, para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de afecciones y/o enfermedades en las que intervienen, al menos en parte, los canales de K+ KCNQ2/3.
Aqui se da preferencia a al menos un compuesto de acuerdo con la formula general (I), opcionalmente en forma de un estereoisomero simple o una mezcla de estereoisomeros, en forma del compuesto libre y/o una sal y/o un solvato fisiologicamente aceptables, en particular un hidrato, del mismo, y opcionalmente uno o mas adyuvantes farmaceuticamente aceptables, para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de afecciones y/o enfermedades seleccionadas entre el grupo consistente en dolor, en particular dolor seleccionado entre el grupo consistente en dolor agudo, dolor cronico, dolor neuropatico, dolor muscular, dolor visceral y dolor inflamatorio, epilepsia, incontinencia urinaria, ansiedad, dependencia, manias, trastornos bipolares, migranas, enfermedades cognitivas y discinesias asociadas con distoma.
Aqui se da una preferencia particular a al menos un compuesto de acuerdo con la formula general (I) y opcionalmente uno o mas adyuvantes farmaceuticamente aceptables, para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de afecciones y/o enfermedades seleccionadas entre el grupo consistente en dolor, en particular dolor seleccionado entre el grupo consistente en dolor agudo, dolor cronico, dolor neuropatico, dolor muscular, dolor visceral y dolor inflamatorio, de forma especialmente particular dolor neuropatico.
Tambien se da una preferencia particular a al menos un compuesto de acuerdo con la formula general (I) y opcionalmente uno o mas adyuvantes farmaceuticamente aceptables, para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de la epilepsia.
La presente invencion se refiere ademas a al menos un compuesto de acuerdo con la formula general (I) y opcionalmente tambien uno o mas adyuvantes farmaceuticamente aceptables para la modulacion de los canales de K+ KCNQ2/3, preferentemente para la inhibicion y/o estimulacion de los canales de K+ KCNQ2/3.
Por consiguiente, la presente invencion se refiere ademas a al menos un compuesto de acuerdo con la formula general (I) y opcionalmente tambien uno o mas adyuvantes farmaceuticamente aceptables para la profilaxis y/o el tratamiento de afecciones y/o enfermedades en las que intervienen, al menos en parte, los canales de K+ KCNQ2/3.
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Aquf se da preferencia a al menos un compuesto de acuerdo con la formula general (I) y opcionalmente uno o mas adyuvantes farmaceuticamente aceptables para la profilaxis y/o el tratamiento de afecciones y/o enfermedades seleccionadas entre el grupo consistente en dolor, en particular dolor seleccionado entre el grupo consistente en dolor agudo, dolor cronico, dolor neuropatico, dolor muscular, dolor visceral y dolor inflamatorio, epilepsia, incontinencia urinaria, ansiedad, dependencia, manias, trastornos bipolares, migranas, enfermedades cognitivas y discinesias asociadas con distoma.
Aquf se da una preferencia particular a al menos un compuesto de acuerdo con la formula general (I) y opcionalmente uno o mas adyuvantes farmaceuticamente aceptables para la profilaxis y/o el tratamiento de afecciones y/o enfermedades seleccionadas entre el grupo consistente en dolor, en particular dolor seleccionado entre el grupo consistente en dolor agudo, dolor cronico, dolor neuropatico, dolor muscular, dolor visceral y dolor inflamatorio, de forma especialmente particular dolor neuropatico.
Tambien se da una preferencia particular a al menos un compuesto de acuerdo con la formula general (I) y opcionalmente uno o mas adyuvantes farmaceuticamente aceptables para la profilaxis y/o el tratamiento de la epilepsia.
La presente invencion se refiere ademas a al menos un compuesto de acuerdo con la formula general (I) y opcionalmente uno o mas adyuvantes farmaceuticamente aceptables, para su uso en la preparacion de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de afecciones y/o enfermedades en las que intervienen, al menos en parte, los canales de K+ KCNQ2/3.
Aquf se da preferencia a al menos un compuesto de acuerdo con la formula general (I) y opcionalmente uno o mas adyuvantes farmaceuticamente aceptables, para su uso en la preparacion de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de afecciones y/o enfermedades seleccionadas entre el grupo consistente en dolor, en particular dolor seleccionado entre el grupo consistente en dolor agudo, dolor cronico, dolor neuropatico, dolor muscular, dolor visceral y dolor inflamatorio, epilepsia, incontinencia urinaria, ansiedad, dependencia, manias, trastornos bipolares, migranas, enfermedades cognitivas y discinesias asociadas con distoma.
Aquf se da una preferencia particular a al menos un compuesto de acuerdo con la formula general (I) y opcionalmente uno o mas adyuvantes farmaceuticamente aceptables, para su uso en la preparacion de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de afecciones y/o enfermedades seleccionadas entre el grupo consistente en dolor, en particular dolor seleccionado entre el grupo consistente en dolor agudo, dolor cronico, dolor neuropatico, dolor muscular, dolor visceral y dolor inflamatorio, de forma especialmente particular dolor neuropatico.
Tambien se da una preferencia particular a al menos un compuesto de acuerdo con la formula general (I) y opcionalmente uno o mas adyuvantes farmaceuticamente aceptables, para su uso en la preparacion de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la epilepsia.
Otro aspecto de la presente invencion re refiere al uso de compuestos de formula (I) en un metodo de tratamiento y/o profilaxis de afecciones y/o enfermedades en las que intervienen, al menos en parte, los canales de K+ KCNQ2/3, en un mamffero, preferentemente de afecciones y/o enfermedades seleccionadas entre el grupo consistente en dolor, en particular dolor seleccionado entre el grupo consistente en dolor agudo, dolor cronico, dolor neuropatico, dolor muscular, dolor visceral y dolor inflamatorio, epilepsia, incontinencia urinaria, ansiedad, dependencia, manias, trastornos bipolares, migranas, enfermedades cognitivas y discinesias asociadas con distoma, que consiste en administrar al mamffero una cantidad eficaz de al menos un compuesto de formula general (I).
La eficacia contra el dolor se puede demostrar, por ejemplo, en el modelo de Bennett o de Chung (Bennett, G. J. y Xie, Y. K., A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man, Pain 1988, 33(1), 87-107; Kim, S. H. y Chung, J. M., An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain 1992, 50(3), 355-363), mediante experimentos tail flick (por ejemplo, de acuerdo con D'Amour y Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79 (1941)) o mediante el test de formalina (por ejemplo, de acuerdo con D. Dubuisson y col., Pain 1977, 4, 161-174). La eficacia contra la epilepsia se puede demostrar, por ejemplo, en el modelo de raton DBA/2 (De Sarro y col., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 2001, 363, 330-336).
Preferentemente, los compuestos de acuerdo con la invencion tienen un valor EC50 no superior a 10.000 nM o no superior a 8.000 nM, de forma mas preferente no superior a 7.000 nM o no superior a 6.000 nM, de forma todavfa mas preferente no superior a 5.000 nM o no superior a 3.000 nM, de forma incluso mas preferente no superior a 2.000 nM o no superior a 1.000 nM, de forma todavfa mas preferente no superior a 800 nM o no superior a 700 nM, de forma incluso mas preferente no superior a 600 nM o no superior a 500
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nM, de forma todavfa mas preferente no superior a 400 nM o no superior a 300 nM, de forma totalmente preferente no superior a 200 nM o no superior a 150 nM, y en especial no superior a 120 nM o no superior a 100 nM. Los especialistas en la tecnica conocen metodos para determinar el valor EC50. Preferentemente, la determinacion del valor EC50 tiene lugar por fluorimetrfa, de forma especialmente preferente tal como se describe mas abajo en la seccion "Experimentos farmacologicos".
La invencion tambien proporciona procesos para preparar los compuestos sustituidos de acuerdo con la invencion.
Las sustancias qufmicas y los componentes de reaccion utilizados en las reacciones y esquemas abajo descritos se pueden obtener comercialmente o se pueden preparar en cada caso mediante metodos usuales conocidos por los especialistas.
Las reacciones descritas se pueden llevar a cabo en cada caso bajo las condiciones usuales conocidas por los especialistas en la tecnica, por ejemplo en lo que respecta a la presion o el orden de la adicion de los componentes. En caso apropiado, los especialistas pueden determinar el modo de proceder optimo bajo las condiciones correspondientes mediante la realizacion de sencillos ensayos preliminares. Si asf se desea y/o requiere, los productos intermedios y finales obtenidos empleando las reacciones arriba descritas se pueden purificar y/o aislar por metodos usuales conocidos por los especialistas. Procesos de purificacion adecuados son, por ejemplo, procedimientos de extraccion y procedimientos cromatograficos, como cromatograffa en columna o cromatograffa de preparacion. Todos los pasos de procedimiento abajo descritos, asf como la respectiva purificacion y/o aislamiento de productos intermedios o finales, se pueden llevar a cabo parcial o completamente bajo atmosfera de gas inerte, preferentemente bajo atmosfera de nitrogeno.
Si los compuestos sustituidos de acuerdo con la invencion de la formula general (I) arriba mostrada se obtienen despues de su preparacion en forma de una mezcla de sus estereoisomeros, preferentemente en forma de sus racematos u otras mezclas de sus diferentes enantiomeros y/o diastereoisomeros, estos se pueden separar y en caso apropiado aislar mediante procedimientos usuales conocidos por los especialistas. Como ejemplos se mencionan: procedimientos de separacion cromatograficos, en particular procedimientos de cromatograffa de lfquidos bajo presion normal o presion elevada, preferentemente procedimientos MPLC y HPLC, y procedimientos de cristalizacion fraccionada. Estos procedimientos permiten separar entre sf enantiomeros individuales, por ejemplo sales diastereoisomericas formadas mediante HPLC en fase estacionaria quiral o mediante cristalizacion con acidos quirales, por ejemplo acido (+)-tartarico, acido (-)- tartarico o acido (+)-10-canforsulfonico.
Esquema de reaccion general I:
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En la etapa 01, los acidos 2,6-dicloronicotfnicos de formula general SM01 se pueden transformar en los esteres correspondientes de formula general IM01 de acuerdo con metodos conocidos por los especialistas, por ejemplo utilizando un reactivo de alquilacion, por ejemplo yoduro de metilo o yoduro de etilo.
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En la etapa 02, los esteres de acido 2,6-dicloronicotfnico de formula general IM01 se pueden transformar en los esteres de acido 2-cloro-6-morfolinnicotfnico de formula general IM02 utilizando morfolina de acuerdo con metodos conocidos por los especialistas, por ejemplo mediante calentamiento convencional o en microondas, puro o en solucion, por ejemplo en acetonitrilo, dimetilformamida, dioxano, N-metil-2-pirrolidona o tetrahidrofurano, opcionalmente en presencia de una base adecuada, por ejemplo trietilamina, N,N- diisopropiletilamina, carbonato de potasio, carbonato de cesio, terc-butoxido de sodio o terc-butoxido de potasio, opcionalmente mediante adicion de un reactivo de acoplamiento adecuado, por ejemplo tetraquis(trifenilfosfina)-paladio, bis(dibencilidenoacetona)-paladio(0) o tris(dibencilidenoacetona)-dipaladio(0), opcionalmente en presencia de un ligando adicional, por ejemplo (2-bifenil)di-terc-butilfosfina o 2'- bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftilo.
En la etapa 03 los esteres de acido 2-cloro-6-morfolinnicotfnico de formula general IM02 se pueden transformar en los productos intermedios de formula general IM03 de acuerdo con metodos conocidos por los especialistas con compuestos de la formula general Y-R1, donde Y representa hidrogeno, un residuo metalico u organometalico, por ejemplo sodio, bromuro de magnesio, cloruro de magnesio, tributilestano o acido boronico, o un residuo para formar un reactivo organometalico, de acuerdo con metodos conocidos por los especialistas, por ejemplo mediante calentamiento convencional o en microondas, puro o en solucion, por ejemplo en acetonitrilo, dimetilformamida, dioxano, N-metil-2-pirrolidona, tetrahidrofurano, metanol o etanol, opcionalmente en presencia de una base adecuada, por ejemplo trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, carbonato de potasio, carbonato de cesio, terc-butoxido de sodio o terc-butoxido de potasio, opcionalmente mediante adicion de un reactivo de acoplamiento adecuado, por ejemplo tetraquis(trifenilfosfina)-paladio, bis(dibencilidenoacetona)-paladio(0), tris(dibencilidenoacetona)-dipaladio(0), [1,3-bis(difenilfosfino)propano]- dicloroniquel(ll) o acetilacetonato de hierro(lll), opcionalmente en presencia de un ligando adicional, por ejemplo (2-bifenil)di-terc-butilfosfina o 2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftilo.
En la etapa 04 los esteres de acido nicotfnico de formula general IM03 se pueden transformar en los acidos nicotfnicos correspondientes de formula general IM04 de acuerdo con metodos conocidos por los especialistas, por ejemplo empleando una base, por ejemplo hidroxido de sodio.
En la etapa 05 los acidos nicotfnicos de formula general IM04 se pueden convertir para obtener amidas de formula general I con las aminas de formula general SM02 de acuerdo con metodos conocidos por los especialistas, por ejemplo empleando un agente de acoplamiento adecuado, por ejemplo hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio.
Esquema de reaccion general II:
OH hoyV 0
Etapa 06 OH Etapa 0_7. R4 15 Etapa 08 R4
SM03
IM05 IMD6
OH R R4
5 Etapa 09 OH Etapa 10 ■ a r4 OH
IM07
IM08 SM02a
Las aminas de formula general SM02, donde R2 y R3 representan hidrogeno, en adelante designada como SM02a, se pueden preparar a partir de los acidos 2-hidroxiaceticos sustituidos de formula general SM03 de acuerdo con metodos conocidos por los especialistas. Las aminas enantiomericamente puras de formula general SM02a se pueden obtener a partir de los acidos 2-hidroxiaceticos enantiomericamente puros de la formula general SM03. En la etapa 06, los acidos 2-hidroxiaceticos de formula general SM03 se pueden transformar en los dioles correspondientes de formula general IM05 de acuerdo con metodos conocidos por los especialistas, por ejemplo empleando un agente reductor, por ejemplo hidruro de litio-aluminio. En la etapa 07, los dioles de formula general IM05 se pueden transformar en los esteres de acido p-toluensulfonico correspondientes de formula general IM06 de acuerdo con metodos conocidos por los especialistas, por
ejemplo mediante tratamiento con cloruro de 4-toluenosulfonilo. En la etapa 08, los esteres de acido p- toluensulfonico de formula general IM06 se pueden transformar en los nitrilos correspondientes de formula general IM07 de acuerdo con metodos conocidos por los especialistas, por ejemplo mediante tratamiento con cianuro de sodio. En la etapa 09, los nitrilos de formula general IM07 se pueden transformar en los 5 carbamatos de terc-butilo correspondientes de formula general IM08 de acuerdo con metodos conocidos por los especialistas, por ejemplo mediante tratamiento con cloruro de nfquel(ll) y borohidruro de sodio en presencia de dicarbonato de di-terc-butilo. En la etapa 10, los carbamatos de terc-butilo de formula general IM08 se pueden transformar en las aminas correspondientes de formula general SM02a de acuerdo con metodos conocidos por los especialistas, por ejemplo mediante tratamiento con acido clorhfdrico.
10 Esquema de reaccion general III:
Etapa 11
R2 Rs SM04
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I MO 9
Etapa 12
Boc.
R2 R3 IM10
OH
Re R4
Etapa 13
OH
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SM02
Alternativamente, las aminas de formula general SM02 se pueden preparar a partir de los 3- oxopropanonitrilos sustituidos de formula general SM04 de acuerdo con metodos conocidos por los especialistas. En la etapa 11, los 3-oxopropanonitrilos de formula general SM04 se pueden transformar en los 15 3-hidroxipropanonitrilos correspondientes de formula general IM09 de acuerdo con metodos conocidos por los especialistas, por ejemplo empleando un agente reductor, por ejemplo borohidruro de sodio, complejo de sulfuro de dimetilo-borano o complejo de tetrahidrofurano-borano (obteniendose compuestos donde R5 representa hidrogeno), opcionalmente en presencia de un ligando adecuado, por ejemplo CBS- oxazaborolidinas, o alternativamente mediante tratamiento con compuestos de formula general Y-R5, donde Y 20 representa un residuo metalico u organometalico, por ejemplo sodio, bromuro de magnesio, cloruro de magnesio, o un residuo para formar un reactivo organometalico, de acuerdo con metodos conocidos por los especialistas (obteniendose compuestos donde R5 representa un carbono sustituido). En la etapa 12, los 3- hidroxipropanonitrilos de formula general IM09 se pueden transformar en los carbamatos de terc-butilo correspondientes de formula general IM10 de acuerdo con metodos conocidos por los especialistas, por 25 ejemplo mediante tratamiento con cloruro de nfquel(ll) y borohidruro de sodio en presencia de dicarbonato de di-terc-butilo. En la etapa 13, los carbamatos de terc-butilo de formula general IM10 se pueden transformar en las aminas correspondientes de formula general SM02 de acuerdo con metodos conocidos por los especialistas, por ejemplo mediante tratamiento con acido clorhfdrico.
En la literatura especializada actual se describen multiples vfas de sfntesis adicionales para obtener los 30 compuestos de formulas generales SM02, SM02a, SM03, SM04 con un patron de sustitucion muy amplio para los residuos R2 a R. De acuerdo con estos metodos conocidos o mediante combinaciones de los metodos conocidos, los especialistas en la tecnica pueden obtener los productos intermedios previamente desconocidos de formulas SM02, SM02a, SM03, SM04 con patrones de sustitucion similares para los residuos R2 a R5 tal como se explica a grandes rasgos mas arriba y cuyas sfntesis no se han descrito con 35 mayor detalle.
La invencion se describe a continuacion con ayuda de una serie de ejemplos. Esta descripcion se da unicamente a modo de ejemplo y no limita la idea general de la invencion.
Ejemplos
La indicacion "M" es una indicacion de la concentracion en mol/l, "d" significa dfas, "salmuera" significa 40 solucion acuosa saturada de cloruro de sodio, "h" significa hora(s), "MS" significa espectrometrfa de masas, "TA" significa temperatura ambiente (23+7°C), "TLC" significa cromatograffa de capa fina, "v/v" significa volumen con respecto a volumen.
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Los rendimientos de los compuestos preparados no se han optimizado. Todas las temperatures estan sin corregir.
La fase estacionaria utilizada para la cromatograffa en columna cfue gel de sflice 60 (0,04 - 0,063 mm) de E. Merck, Darmstadt.
Todos los materiales de partida no descritos expffcitamente estaban disponibles comercialmente (los detalles de proveedores tales como, por ejemplo, Acros, Avocado, Aldrich, Bachem, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, Oakwood, etc. se pueden encontrar en la Base de Datos de Sustancias Qmmicas Disponibles Symyx® de MDL, San Ramon, US, o la Base de Datos SciFinder® de ACS, Washington DC, US, respectivamente, por ejemplo) o su smtesis ya ha sido descrita con precision en la literatura especializada (por ejemplo, se pueden encontrar instrucciones de experimentacion en la Base de Datos Reaxys® de Elsevier, Amsterdam, NL, o la Base de Datos SciFinder® de ACS, Washington DC, US, respectivamente, por ejemplo), o se pueden preparar mediante metodos convencionales conocidos por los especialistas.
Las proporciones de mezcla de los disolventes o eluyentes para la cromatograffa estan especificadas en v/v.
Todos los productos intermedios y ejemplos de compuestos se caracterizaron anaffticamente por medio de espectroscopfa 1H-RMN. Ademas se llevaron a cabo analisis por espectrometna de masas (MS, m/z [M+H]+) de todos los ejemplos de compuestos y productos intermedios seleccionados.
Sfntesis de ejemplos de compuestos
Sfntesis del ejemplo 1: amida de acido 2-ciclopropil-N-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metil-6-morfolin-4-il- piridin-3-carboxflico
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a) Sfntesis de 2,6-dicloro-4-metilpiridin-3-carboxilato de etilo
Una mezcla de acido 2,6-dicloro-4-metilpiridin-3-carboxflico (100 g, 485 mmol) y carbonato de potasio (100 g, 728 mmol) en dimetilformamida (1,25 I) se agita durante 30 h a TA antes de anadir yoduro de etilo (59,5 ml, 728 mmol), y la agitacion continua durante 18 horas. Una vez completa la reaccion, se anade agua y la mezcla se extrae con acetato de etilo (3x). Las capas organicas combinadas se lavan con agua (2x) y salmuera (1x), se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan hasta sequedad para obtener 2,6-dicloro-4- metilpiridin-3-carboxilato de etilo (112 g), que se utilizo sin ninguna purificacion adicional.
b) Sfntesis de 2-cloro-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxilato de etilo
Una mezcla de 2,6-dicloro-4-metilpiridin-3-carboxilato de etilo (29,7 g, 127 mmol), carbonato de potasio (26,3 g, 190 mmol) y morfolina (13,3 g, 152 mmol) en dimetilformamida (350 ml) se agita durante 18 h a 95°C. Una vez completa la reaccion, se anade agua y la mezcla se extrae con dietil eter (3x). Las capas organicas combinadas se lavan con agua (2x) y salmuera (1x), se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan hasta sequedad. El producto crudo se purifica mediante cromatograffa flash (gel de sflice, 25% acetato de etilo/ciclohexano) para obtener 2-cloro-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxilato de etilo (10,5 g, 36,9 mmol, 29%).
c) Sfntesis de 2-ciclopropil-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxilato de etilo
A una solucion de 2-cloro-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxilato de etilo (7,0 g, 24,6 mmol) en tetrahidrofurano-N-metil-2-pirrolidona (2:3) (250 ml) se le anade acetilacetonato de hierro(lll) (1,74 g, 4,92 mmol) y la mezcla se enfna a -20°C. A esta temperatura se anade lentamente una solucion de bromuro de ciclopropilmagnesio (0,7M en tetrahidrofurano) (105 ml, 73,8 mmol) y la mezcla se calienta a 0°C en un plazo de 30 minutos. Una vez completa la reaccion se anade cloruro de amonio acuoso al 10% y la mezcla se extrae con acetato de etilo (2x). Las capas organicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan hasta sequedad. La reaccion se repite una vez y los productos crudos combinados se purifican mediante cromatograffa flash (gel de silice, 75% acetato de etilo/ciclohexano) para obtener 2-ciclopropil-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxilato de etilo (15,1 g).
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d) Sfntesis de acido 2-ciclopropil-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico
Una solucion de 2-ciclopropil-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxilato de etilo (16,8 g, 57,8 mmol) en metanol-tetrahidrofurano (1:1) (90 ml) se trata durante 3 dfas con una disolucion acuosa 2M de hidroxido de sodio a reflujo. El disolvente organico se retira por destilacion y la capa acuosa se trata con acido clorhfdrico 2M y se extrae con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan hasta sequedad. El producto crudo se purifica mediante cromatograffa flash (gel de sflice, 75% acetato de etilo/ciclohexano) para obtener acido 2-ciclopropil-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico (10,4 g, 39,6 mmol, 69%).
e) Sfntesis de amida de acido 2-ciclopropil-N-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3- carboxflico
A una solucion de acido 2-ciclopropil-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico (1,90 g, 7,24 mmol) en tetrahidrofurano (60 ml) se le anaden trietilamina (3,0 ml, 21,7 mol) y hexafluorofosfato de O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (2,75 g, 7,24 mmol). La mezcla se agita durante 15 minutos a TA antes de anadir 1-amino-4,4-dimetilpentan-3-ol (1,05 g, 7,97 mmol), y la agitacion continua durante 18 h. Una vez completa la reaccion, la mezcla se diluye con acetato de etilo y cloruro de amono acuoso al 10%. La capa organica se separa y se lava con una disolucion saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora hasta sequedad. El producto crudo se purifica mediante cromatograffa flash (gel de sflice, 50% acetato de etilo/ciclohexano) para obtener amida de acido 2- ciclopropil-N-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico (ejemplo 1) (1,74 g, 4,63 mmol, 64%). [M+H]+ 376,4.
Ejemplos 1a y 1b: Se resolvio la amida de acido 2-ciclopropil-N-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metil-6- morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico (1,64 g) en sus enantiomeros correspondientes utilizando HPLC quiral bajo las condiciones indicadas a continuacion. Columna, Chiralpak AD-H, 5 p, 250 x 20 mm; fase movil, n- heptano/iso-propanol = 90:10 (v/v); caudal, 19 ml/min; deteccion, UV (254 nm), 180 separaciones con 10 mg de material racemico cada una. Condiciones de HPLC analftica. Columna, Chiralpak AD-H, 250 x 4,6 mm; fase movil, n-heptano/iso-propanol = 90:10 (v/v); caudal, 1 ml/min; deteccion, UV (254 nm). Tiempo de retencion (min): primer enantiomero de elucion, 8,59 (>99% ee); segundo enantiomero de elucion, 10,45 (94% ee). Mediante separacion por HPLC quiral se obtienen el primer enantiomero de elucion de amida de acido 2-ciclopropil-N-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico (ejemplo 1a) (0,49 g; [M+H]+ 376,4) y el segundo enantiomero de elucion de amida de acido 2-ciclopropil-N-(3-hidroxi-4,4- dimetilpentil)-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico (ejemplo 1b) (0,49 g; [M+H]+ 376,4) en forma de solidos blancos.
Sfntesis del ejemplo 2: amida de acido 2-ciclopropil-N-[[(1S,2R)-2-hidroxiciclohexil]metil]-4-metil-6-morfolin- 4-il-piridin-3-carboxflico
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A una solucion de acido 2-ciclopropil-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico (sintetizado de acuerdo con los metodos descritos en las secciones a) a d) del ejemplo 1) (0,15 g, 0,57 mmol) en diclorometano (10 ml) se le anaden N-etil-diisopropilamina (0,24 ml, 1,43 mmol), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,13 g, 0,69 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,015 g, 0,11 mmol). La mezcla se agita durante 15 min a TA y despues se enfrfa a 0°C antes de anadir (1R,2S)-2-(aminometil)ciclohexanol (0,07 g, 0,57 mmol), y la agitacion continua durante 3 dfas. Una vez completa la reaccion, la mezcla se diluye con acetato de etilo y cloruro de amonio acuoso al 10%. La capa organica se separa y se lava con una disolucion saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora hasta sequedad. El producto crudo se purifica mediante cromatograffa flash (gel de sflice, 30% acetato de etilo/ciclohexano) para obtener amida de acido 2-ciclopropil-N- [[(1S,2R)-2-hidroxiciclohexil]metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3- carboxflico (ejemplo 2) (0,21 g, 0,56 mmol, 98%). [M+H]+ 374,2.
Sfntesis del ejemplo 3: amida de acido 2-ciclopropil-N-[[(1R,2S)-2-hidroxiciclohexil]metil]-4-metil-6-morfolin- 4-il-piridin-3-carboxflico
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A una solucion de acido 2-ciclopropil-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico (sintetizado de acuerdo con los metodos descritos en las secciones a) a d) del ejemplo 1) (0,15 g, 0,57 mmol) en diclorometano (10 ml) se le anaden N-etil-diisopropilamina (0,24 ml, 1,43 mmol), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,13 g, 5 0,69 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,015 g, 0,11 mmol). La mezcla se agita durante 15 min a TA y
despues se enfrfa a 0°C antes de anadir (1S,2R)-2-(aminometil)ciclohexanol (0,07 g, 0,57 mmol), y la agitacion continua durante 3 dfas. Una vez completa la reaccion, la mezcla se diluye con acetato de etilo y cloruro de amonio acuoso al 10%. La capa organica se separa y se lava con una disolucion saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora hasta sequedad. El 10 producto crudo se purifica mediante cromatograffa flash (gel de sflice, 60% acetato de etilo/ciclohexano) para obtener amida de acido 2-ciclopropil-N-[[(1R,2S)-2-hidroxiciclohexil]metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3- carboxflico (ejemplo 3) (0,17 g, 0,45 mmol, 80%). [M+H]+ 374,3.
Sfntesis del ejemplo 4: amida de acido 2-ciclopropil-N-([2-hidroxiciclopentil]metil)-4-metil-6-morfolin-4-il- piridin-3-carboxflico
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A una solucion de acido 2-ciclopropil-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxilico (sintetizado de acuerdo con los metodos descritos en las secciones a) a d) del ejemplo 1) (0,50 g, 1,91 mmol) en diclorometano (20 ml) se le anaden N-etil-diisopropilamina (0,81 ml, 4,77 mmol), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)- carbodiimida (0,42 g, 2,29 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,05 g, 0,38 mmol). La mezcla se agita 20 durante 15 min a TA y despues se enfrfa a 0°C antes de anadir 2-(aminometil)ciclopentanol (0,22 g, 1,91
mmol), y la agitacion continua durante 3 dfas. Una vez completa la reaccion, la mezcla se diluye con acetato
de etilo y cloruro de amonio acuoso al 10%. La capa organica se separa y se lava con una disolucion saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora hasta sequedad para obtener el ejemplo 4 en forma de un producto crudo. El producto crudo se purifica mediante
25 cromatograffa flash (gel de sflice, 50% acetato de etilo/ciclohexano) para obtener el primer diastereoisomero
de elucion de amida de acido 2-ciclopropil-N-([2-hidroxiciclopentil]metil)-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3- carboxflico (ejemplo 4a) (0,34 g, 0,95 mmol, [M+H]+ 360,2) y el segundo diastereoisomero de elucion de amida de acido 2-ciclopropil-N-([2-hidroxiciclopentil]metil)-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico (ejemplo 4b) (0,27 g, 0,75 mmol, [M+H]+ 360,2) en forma de solidos blancos.
30 Sfntesis del ejemplo 5: amida de acido N-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-2-isopropil-4-metil-6-morfolin-4-il- piridin-3-carboxflico
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A una solucion de acido 2-isopropil-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico (sintetizado de modo similar a los metodos descritos en las secciones a) a d) del ejemplo 1) (1,86 g, 7,05 mmol) en tetrahidrofurano (60 ml) 35 se le anaden trietilamina (2,9 ml, 21,1 mol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametiluronio (2,69 g, 7,05 mmol). La mezcla se agita durante 15 min a TA antes de anadir 1-amino-4,4- dimetilpentan-3-ol (1,02 g, 7,76 mmol), y la agitacion continua durante 18 horas. Una vez completa la reaccion, la mezcla se diluye con acetato de etilo y cloruro de amonio acuoso al 10%. La capa organica se separa y se lava con una disolucion saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se seca sobre sulfato de 40 magnesio y se evapora hasta sequedad. El producto crudo se purifica mediante cromatograffa flash (gel de
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Ejemplos 5a y 5b: Se resolvio la amida de acido N-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-2-isopropil-4-metil-6-morfolin- 4-il-piridin-3-carboxflico (1,1 g) en sus enantiomeros correspondientes utilizando HPLC quiral bajo las 5 condiciones indicadas a continuacion. Columna, Chiralpak AD-H, 5 p, 250 x 20 mm; fase movil, n- heptano/iso-propanol = 90:10 (v/v); caudal, 19 ml/min; deteccion, UV (254 nm), 80 separaciones con 15 mg de material racemico cada una. Condiciones de HPLC analftica. Columna, Chiralpak AD-H, 250 x 4,6 mm; fase movil, n-heptano/iso-propanol = 90:10 (v/v); caudal, 1 ml/min; deteccion, UV (254 nm). Tiempo de retencion (min): primer enantiomero de elucion, 6,07 (94% ee); segundo enantiomero de elucion, 8,40 (99% 10 ee). Mediante separacion por HPLC quiral se obtienen el primer enantiomero de elucion de amida de acido N- (3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-2-isopropil-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico (ejemplo 5a) (0,44 g; [M+H]+ 378,3) y el segundo enantiomero de elucion de amida de acido N-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-2-isopropil-4- metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico (ejemplo 5b) (0,42 g; [M+H]+ 378,3) en forma de solidos blancos.
Sfntesis del ejemplo 6: amida de acido 2-isopropil-4-metil-6-morfolin-4-il-N-(4,4,4-trifluoro-3- 15 hidroxibutil)piridin-3-carboxflico
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A una solucion de acido 2-isopropil-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico (sintetizado de modo similar a los metodos descritos en las secciones a) a d) del ejemplo 1) (1,40 g, 5,30 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) se le anaden trietilamina (2,9 ml, 21,2 mol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)N,N,N',N'- 20 tetrametiluronio (2,9 g, 5,3 mmol). La mezcla se agita durante 15 min a TA antes de anadir clorhidrato de 4- amino-1,1,1-trifluorobutan-2-ol (1,05 g, 5,8 mmol), y la agitacion continua durante 18 h. Una vez completa la reaccion, la mezcla se diluye con acetato de etilo cloruro de amonio acuoso al 10%. La capa organica se separa y se lava con una disolucion saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora hasta sequedad. El producto crudo se purifica mediante cromatograffa flash (gel de 25 sflice, 50% acetato de etilo/ciclohexano) para obtener amida de acido 2-isopropil-4-metil-6-morfolin-4-il-N- (4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutil)piridin-3-carboxflico (ejemplo 6) (1,24 g, 3,18 mmol, 60%). [M+H]+ 390,2.
Ejemplos 6a y 6b: Se resolvio la amida de acido 2-isopropil-4-metil-6-morfolin-4-il-N-(4,4,4-trifluoro-3- hidroxibutil)piridin-3-carboxflico en sus enantiomeros correspondientes utilizando HPLC quiral bajo las condiciones indicadas a continuacion. Columna, Chiralpak AD-H, 5 p, 250 x 20 mm; fase movil, n- 30 heptano/iso-propanol = 90:10 (v/v); caudal, 19 ml/min; deteccion, UV (254 nm). Condiciones de HPLC analftica. Columna, Chiralpak AD-H, 250 x 4,6 mm; fase movil, n-heptano/iso-propanol = 95:5 (v/v); caudal, 1 ml/min; deteccion, UV (254 nm). Tiempo de retencion (min): primer enantiomero de elucion, 9,60 (ejemplo 6a); segundo enantiomero de elucion, 12,21 (ejemplo 6b).
Sfntesis del ejemplo 7: amida de acido N-[[(1S,2R)-2-hidroxiciclohexil]metil]-2-isopropil-4-metil-6-morfolin-4- 35 il-piridin-3-carboxflico
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A una solucion de acido 2-isopropil-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico (sintetizado de modo similar a los metodos descritos en las secciones a) a d) del ejemplo 1) (0,20 g, 0,76 mmol) en diclorometano (15 ml) se le anaden N-etil-diisopropilamina (0,32 ml, 0,89 mmol), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)- 40 carbodiimida (0,17 g, 0,91 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,02 g, 0,15 mmol). La mezcla se agita durante 15 min a TA y despues se enfrfa a 0°C antes de anadir (1R,2S)-2-(aminometil)ciclohexanol (0,09 g, 0,76 mmol), y la agitacion continua durante 18 h. Una vez completa la reaccion, la mezcla se diluye con acetato de etilo y cloruro de amonio acuoso al 10%. La capa organica se separa y se lava con una disolucion saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora hasta 45 sequedad. El producto crudo se purifica mediante cromatograffa flash (gel de sflice, 50% acetato de
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Sfntesis del ejemplo 8: amida de acido 2-etoxi-N-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3- carboxflico
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a) Sfntesis de acido 6-cloro-2-etoxi-4-metilpiridin-3-carboxflico
A una suspension de hidruro de sodio (dispersion al 60% en aceite mineral) (4,2 g, 175 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml) se le anade etanol (4,08 ml, 70 mmol) a 10°C. Despues se deja que la mezcla se caliente a TA y la agitacion continua durante 1 hora antes de anadir acido 2,6-dicloro-4-metilpiridin-3- carboxflico (15,1 g, 73,5 mmol) en tetrahidrofurano (300 ml) y la mezcla se agita durante otras 18 horas a TA. Una vez completa la reaccion, la mezcla se acidifica con acido clorhfdrico 2M y se extrae con acetato de etilo (2 x 200 ml). Las capas organicas combinadas se lavan con agua (2 x 100 ml) y salmuera (2 x 100 ml), se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan hasta sequedad. El producto crudo se purifica mediante cromatograffa flash (gel de sflice, 5% metanol/acetato de etilo) para obtener acido 6-cloro-2-etoxi-4- metilpiridin-3-carboxflico (13,8 g, 64,0 mmol, 87%).
b) Sfntesis de 6-cloro-2-etoxi-4-metilpiridin-3-carboxilato de etilo
Una mezcla de acido 6-cloro-2-etoxi-4-metilpiridin-3-carboxflico (11,6 g, 53,8 mmol) en dimetilformamida (140 ml) se trata con carbonato de potasio (11,1 g, 80,7 mmol) durante 30 min antes de anadir yoduro de etilo (6,6 ml, 80,7 mmol), y la agitacion continua durante 18 h. Una vez completa la reaccion se anade agua y la mezcla se extrae con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas organicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan hasta sequedad. El producto crudo se purifica mediante cromatograffa flash (gel de sflice, 50% acetato de etilo/ciclohexano) para obtener 6-cloro-2-etoxi-4- metilpiridin-3-carboxilato de etilo (11,2 g, 45,9 mmol, 85%).
c) Sfntesis de 2-etoxi-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxilato de etilo
Una mezcla de 6-cloro-2-etoxi-4-metilpiridin-3-carboxilato de etilo (11,2 g, 45,9 mmol), morfolina (4,36 ml, 50,5 mmol) y trietilamina (12,7 ml, 91,9 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidona (45 ml) se calienta a 90°C durante 2 dfas. Una vez completa la reaccion, el disolvente se elimina por destilacion y el residuo se recoge en bicarbonato de sodio acuoso 1M y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas organicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan hasta sequedad. El producto crudo se purifica mediante cromatograffa flash (gel de sflice, 25% acetato de etilo/ciclohexano) para obtener 2-etoxi-4- metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxilato de etilo (7,36 g, 25,0 mmol, 55%).
d) Sfntesis de acido 2-etoxi-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico
Una solucion de 2-etoxi-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxilato de etilo (7,34 g, 24,9 mmol) en tetrahidrofurano/metanol (1:1) (120 ml) se trata con una solucion de cloruro de litio (3,56 h, 149,7 mmol) en agua (75 ml) y se agita a 75°C durante 18 horas. Una vez completa la reaccion, la mezcla se concentra en vacfo, se acidifica con acido clorhfdrico 2M, y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas organicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan hasta sequedad. El producto crudo se purifica mediante cromatograffa flash (gel de sflice, 30% acetato de etilo/ciclohexano) para obtener acido 2- etoxi-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico (2,47 g, 9,28 mmol, 37%).
e) Sfntesis de amida de acido 2-etoxi-N-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico
A una solucion de acido 2-etoxi-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico (0,23 g, 0,86 mmol) en diclorometano (15 ml) se le anaden diisopropiletilamina (0,37 ml, 2,16 mmol), 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (0,2 g, 1,04 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (23 mg, 0,17 mmol). La mezcla se agita durante 15 min a TA antes de anadir 1 -amino-4,4-dimetilpentan-3-ol (0,11 g, 0,86 mmol), y la agitacion continua durante 18 h. Una vez completa la reaccion, la mezcla se diluye con acetato de etilo y cloruro de amonio acuoso al 10%. La capa organica se separa y se lava con una disolucion saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora hasta sequedad. El producto crudo se purifica mediante cromatograffa flash (gel de sflice, 30% acetato de etilo/ciclohexano) para
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obtener amida de acido 2-etoxi-N-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico (ejemplo 8) (0,22 g, 0,58 mmol, 67%). [M+H]+ 380,3.
Experimentos farmacologicos
Metodo I. Ensayo de fluorescencia utilizando un colorante sensible a la tension (fluorimetrfa)
La modulacion del estado de apertura de KCNQ (y en consecuencia el potencial de tension de una celula) mediante compuestos de ensayo, tales como compuestos de acuerdo con la presente invencion, resulta en un aumento o una reduccion de la cantidad de colorante sensible a la tension en el citoplasma de las celulas ensayadas. Estos colorantes sensibles a la tension son colorantes fluorescentes y, por tanto, forman el enlace entre el potencial celular influido por modulacion de KCNQ y la intensidad de fluorescencia. Un agonista de KCNq conduce a una apertura del canal, flujo de potasio y colorante, una hiperpolarizacion subsiguiente y una reduccion de la intensidad de fluorescencia interior en un protocolo cinetico. Si se aplica un salto ionico mediante despolarizacion de KCl, los agonistas de KCNQ aumentan el valor AF/F. Un antagonista actua a la inversa, respectivamente.
La 'EC50 de fluorimetrfa' es la concentracion efectiva maxima media (EC50), en la que la concentracion de un farmaco/compuesto induce una respuesta a medio camino entre la lfnea de base y el efecto meseta maximo. Dicho de otro modo, dicho valor representa la concentracion de un compuesto con la que se observa un 50% de su efecto maximo en el ensayo fluorimetrico si la concentracion de sustancia se representa en un grafico en funcion de los valores AF/F correspondientes (cuyo metodo de calculo se describe mas abajo). Por tanto, la 'EC50 de fluorimetrfa' es una medida de la potencia del compuesto. La eficacia del compuesto se refleja mediante "eficacia % fluorimetrfa" ('% eficacia') y se refiere a la respuesta maxima alcanzable mediante el compuesto de ensayo, es decir, el efecto meseta. Este efecto meseta del farmaco esta relacionado con el efecto meseta que se puede lograr aplicando una concentracion saturada de un compuesto de referencia, por ejemplo Retigabina (50 pM), en pocillos independientes de la misma placa o serie experimental. Un compuesto que presenta una eficacia de un 100% es tan eficaz como el compuesto de referencia (Retigabina) con una concentracion saturada. Este metodo de calculo de '% eficacia' se introdujo para normalizar los valores AF/F de diferentes experimentos con un compuesto comparador comun y hacer que los efectos de los farmacos de ensayo sean comparables.
Se cultivan celulas CHO-K1 humanas que expresan los canales KCNQ2/3 de forma adherente a 37°C, 5% CO2 y una humedad del 95%, en frascos de cultivo celular (por ejemplo matraces TC de 80 cm2, Nunc) con glucosa con alto contenido de DMEM (Sigma Aldrich, D7777) incluyendo un 10% de FCS (PAN Biotech, por ejemplo 3302-P270521) o alternativamente MEM Alpha Medium (1x, lfquido, Invitrogen, #22571), 10% Suero Fetal Bovino (Fetal Calf Serum - FCS) (Invitrogen, #10270-106, inactivado por calor) y los antibioticos de seleccion necesarios.
Antes de la siembra para las mediciones, las celulas se lavan con un tampon 1 x DPBS sin Ca2+/Mg2+ (por ejemplo Invitrogen, #14190-094) y se desprenden del fondo del recipiente de cultivo utilizando Accutase (PAA Laboratories, #L11-007) (incubacion con Accutase durante 15 minutos a 37°C). La cantidad de celulas se determina utilizando un contador celular CASYTM (TCC, Scharfe System). Dependiendo de la densidad optima para cada lfnea celular individual, en unas placas de ensayo de 96 pocillos Corning™ CellBIND™ (Flat Clear Bottom Black Polystyrene Microplates - microplacas planas de poliestireno negro y fondo claro, #3340) se siembran 20.000 - 30.000 celulas/pocillo/100 pl. Las celulas recien sembradas se dejan reposar durante una hora a temperatura ambiente, seguido de 24 horas de incubacion a 37°C, 5% CO2 y una humedad del 95%.
El colorante fluorescente sensible a la tension del Membrane Potencial Assay Kit (kit de ensayo de potencial de membrana) (Red™ Bulk format part R8123 para FLIPR, MDS Analytical Technologies™) se prepara disolviendo el contenido de un recipiente Membrane Potential Assay Kit Red Component A en 200 ml de tampon extracelular (tampon ES, NaCl 120 mM, KCl 1 mM, HEPES 10 mM, CaCl2 2 mM, MgCh 2 mM, glucosa 10 mM; pH 7,4). Despues de retirar el medio nutriente, las celulas se lavan una vez con 200 pl de tampon ES y luego se cargan durante 45 minutos a temperatura ambiente en 100 pl de solucion de colorante en la oscuridad.
Las mediciones de fluorescencia se llevan a cabo con un instrumento BMG Labtech FLUOstar™, BGM Labtech NOVOstar™ o BMG Labtech POLARstar™ (525 nm excitacion, 560 nm emision, modo Bottom Read). Despues de la incubacion con el colorante, 50 pl de las sustancias de ensayo en las concentraciones deseadas, o 50 pl del tampon ES para control, se disponen en los pocillos de la placa de ensayo y se incuban durante 30 minutos a temperatura ambiente bajo exclusion de luz. A continuacion se mide la intensidad de fluorescencia del colorante durante 5 minutos y de este modo se determina el valor de fluorescencia F1 de cada pocillo en un momento especffico e invariable. A continuacion se anaden a cada pocillo 15 pl de una
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solucion de KCl (concentracion final de iones de potasio 92 mM). Acto seguido se mide la variacion de la intensidad de fluorescencia hasta obtener todos los valores relevantes (en particular durante 5-30 minutos). En un momento dado despues de la aplicacion de KCl se determina un valor de fluorescencia F2, en este caso en el momento del pico de fluorescencia.
Para el calculo, la intensidad de fluorescencia F2 se corrige en relacion con la intensidad de fluorescencia F1, y la actividad (AF/F) del compuesto de objetivo sobre el canal de potasio se determina de la siguiente manera:
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F IF,
Para determinar si una sustancia tiene actividad agonista, 1 se puede poner en relacion con v de
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pocillos de control. v J K se determina anadiendo al pocillo unicamente la solucion tampon en lugar de la sustancia a ensayar, determinando el valor Fik de la intensidad de fluorescencia, anadiendo los iones de potasio tal como se describe mas arriba y midiendo un valor F2K de la intensidad de fluorescencia. Despues se calculan F2K y Fik de la siguiente manera:
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A F
Una sustancia tiene una actividad agonista sobre el canal de potasio cuando F es mayor que
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Independientemente de la comparacion de F con
AF
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tambien es posible deducir que un compuesto de objetivo tiene actividad agonista si ^ aumenta en funcion de la dosis.
Los calculos de EC50 e IC50 se realizan con ayuda del software ‘Prims v4.0' (GraphPad Software ). Metodo II. Ensayo tail flick de baja intensidad (rata)
En el ensayo tail flick de baja intensidad, la determinacion del efecto antinociceptivo de los compuestos de acuerdo con la invencion en relacion con un estfmulo termico nocivo agudo se lleva a cabo midiendo el reflejo de retirada de la cola de la rata (tail flick) en respuesta a un rayo de calor radiante (medidor de analgesia; modelo 2011 de la companfa Rhema Labortechnik, Hofheim, Alemania) de acuerdo con el metodo descrito por D'Amour y Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79 (1941). Con este fin, las ratas se dispusieron en un limitador de plexiglas y se enfoco un rayo de calor radiante de baja intensidad (48°C) sobre la superficie dorsal de la base de la cola. La intensidad del estfmulo se ajusto para que resultara una latencia de retirada de control media previa al farmaco de aproximadamente 7 segundos, permitiendo asf tambien una modulacion supraespinal del reflejo nociceptivo agudo mediado a nivel espinal. Se aplico un tiempo de corte de 30 segundos para evitar danos en el tejido. En este contexto se utilizaron ratas macho Sprague-Dawley (Janvier, Le Genest St. Isle, Francia) con pesos de 200-250 g. En cada grupo se utilizaron 10 ratas. Antes de la administracion de un compuesto de acuerdo con la invencion, los animales se sometieron a un ensayo previo dos veces en el curso de cinco minutos y el valor medio de estas mediciones se calculo como valor medio previo al ensayo. El efecto antinociceptivo se determino a los 20, 40 y 60 minutos despues de la administracion del compuesto via peroral. El efecto antinociceptivo se calculo en base al aumento en la latencia de retirada de la cola de acuerdo con la siguiente formula y se expreso como el porcentaje del efecto maximo posible (MPE [%]):
MPE = [(Ti-T o)/(T 2-Tq)]*100
En esta formula, To es el tiempo de latencia de control antes de la administracion del compuesto y T1 es el tiempo de latencia despues de dicha administracion, T2 es el tiempo de corte y MPE es el efecto maximo posible. El empleo de analisis de variantes (medidas ANOVA repetidas) permitio el analisis de diferencias 5 estadfsticamente significativas entre los compuestos de acuerdo con la invencion y el grupo del vehfculo. El nivel de significacion se ajusto a p < 0,05. Para determinar la dependencia de la dosis, el compuesto particular de acuerdo con la invencion se administro en dosis crecientes 3-5 logarftmicamente, incluyendo una dosis umbral y una dosis efectiva maxima, y los valores ED50 se determinaron con ayuda de un analisis de regresion. El calculo de los valores ED50 se llevo a cabo en el momento de maxima eficacia (normalmente 10 20 minutos despues de la administracion de los compuestos).
Datos farmacologicos
Los efectos farmacologicos de los compuestos de acuerdo con la invencion se determinaron tal como se describe mas arriba (Experimentos farmacologicos, metodos I y II, respectivamente).
Los datos farmacologicos correspondientes se resumen en la Tabla 1.
15 Tabla 1
Ej.
Fluorimetrfa % de eficacia (retigabina = 100%) Fluorimetrfa EC50 / IC50 [nM] Tail flick de baja intensidad, rata, peroral, ED50 o MPE (dosis) [mg/kg]
1
237 529
la
242 961
ib
224 318 100 (10)
2
245 483 67 (10)
3
99 8545
5
230 156
5a
239 431
5b
239 94
6
150 1987
6a
206 1093
6b
149 3915
7
243 185
8
231 252

Claims (2)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    Reivindicaciones
    Compuesto sustituido de formula general (I),
    imagen1
    donde
    R1 representa un residuo alifatico(C2-6) no sustituido o mono- o polisustituido; un residuo
    cicloalifatico(C3_6) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido, y en cada caso puenteado opcionalmente a traves de un grupo alifatico(Ci-4), que a su vez puede no estar sustituido o estar mono- o polisustituido;
    o representa OR6, donde R6 representa un residuo alifatico(Ci-6) no sustituido o mono- o polisustituido; o un residuo cicloalifatico(C3-6) no sustituido o mono- o polisustituido;
    R2 y R3 representan, independientemente entre si, H; F; Cl; Br; I; CN; CH2F; CHF2; CF3; OH; OCH2F, OCHF2; OCF3; SCF3; un residuo alifatico(Ci-4), o un residuo O-alifatico(Ci-4), pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido; o un residuo
    cicloalifatico(C3-6) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o
    mono- o polisustituido; a condicion de que al menos uno de R2 y R3 represente H o este unido a traves de un atomo de carbono;
    R4 y R5 representan, independientemente entre si, H; CH2F; CHF2; CF3; un residuo alifatico(Ci-4), pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) no estar sustituido o estar mono- o polisustituido; o un residuo cicloalifatico(C3-6) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o
    mono- o polisustituido; con la condicion de que, si R4 y/o R5 representa(n) un residuo
    heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, el residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros esta unido a traves de un atomo de carbono;
    R2 y R3 y/o R4 y R5
    en parejas, en cada caso independientemente entre si, junto con el atomo de carbono que los conecta, forman un residuo cicloalifatico(C3-io) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido;
    y los sustituyentes restantes respectivos de R2 y R3 representan en cada caso, independientemente entre si, H; F; Cl; Br; I; CN; CH2F; CHF2; CF3; OH; OCH2F, OCHF2; OCF3; SCF3; un residuo alifatico(Ci-4), o un residuo O-alifatico(Ci-4), pudiendo el residuo alifatico(Ci_4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido; o un residuo cicloalifatico(C3-6) o un residuo
    heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido; a condicion de que al menos uno de R2 y R3 represente H o este unido a traves de un atomo de carbono;
    y los sustituyentes restantes respectivos de R4 y R5 representan en cada caso, independientemente entre si, H; CH2F; CHF2; CF3; un residuo alifatico(Ci-4), pudiendo el residuo alifatico(Ci_4) no estar sustituido o estar mono- o polisustituido; o un residuo cicloalifatico(C3-6) o un residuo
    heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido; con la condicion de que, si R4 y/o R5 representa(n) un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, el residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros esta unido a traves de un atomo de carbono;
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    o
    R2 y R4, junto con los atomos de carbono que los conectan, forman un residuo cicloalifatico(C3-io) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido;
    y R3 representa H; F; Cl; Br; I; CN; CH2F; CHF2; CF3; OH; OCH2F, OCHF2; OCF3; SCF3; un residuo alifatico(Ci-4), o un residuo O-alifatico(Ci-4), pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido; o un residuo cicloalifatico(C3-6) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido;
    y R5 representa H; CH2F; CHF2; CF3; un residuo alifatico(Ci-4), pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) no estar sustituido o estar mono- o polisustituido; o un residuo cicloalifatico(C3-6) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido; con la condicion de que, si R5 representa un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, el residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros esta unido a traves de un atomo de carbono;
    donde el "grupo alifatico" y el "residuo alifatico" pueden ser en cada caso lineales o ramificados, saturados o insaturados;
    donde el "residuo cicloalifatico" y el "residuo heterocicloalifatico" pueden ser en cada caso saturados o insaturados;
    donde el concepto "mono- o polisustituido" con respecto a un "grupo alifatico" y "residuo alifatico" se refiere, en relacion con los residuos o grupos correspondientes, a la sustitucion de uno o mas atomos de hidrogeno, en cada caso independientemente entre si, por al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, un residuo NH(alifatico(Ci-4)), un residuo N(alifatico(Ci-4))2, un residuo NH-C(=O)-alifatico(Ci-4), un residuo N(alifatico(Ci-4)alifatico)-residuo C(=O)- alifatico(Ci-4), un residuo NH-S(=O)2- alifatico(Ci-4), un residuo N(alifatico(Ci-4))-residuoS(=O)2- alifatico(Ci-4), =O, Oh, OCH2F, OCHF2, OCF3, un residuo O- alifatico(Ci-4), un residuo O-C(=O)- alifatico(Ci-4), SH, SCF3, un residuo S-alifatico(Ci-4), S(=O)2OH, un residuo S(=O)-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2-O-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2-NH-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2-N(alifatico(Ci-4))2, CN, CH2F, CHF2, CF3, CHO, COOH, un residuo alifatico(Ci-4), CH2OH, CH2-OCH3, C2H4-OH, C2H4-OCH3, CH2-CF3, un residuo C(=O)-alifatico(Ci-4), un residuo C(=O)-O-alifatico(Ci-4), un residuo cicloalifatico(C3-6), un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, C(=O)-NH2, un residuo C(=O)-NH(alifatico(Ci-4)), y un residuo C(=O)-N(alifatico(Ci-4))2;
    donde el concepto "mono- o polisustituido" con respecto a un "residuo cicloalifatico" y un "residuo heterocicloalifatico" se refiere, en relacion con los residuos correspondientes, a la sustitucion de uno o mas atomos de hidrogeno, en cada caso independientemente entre si, por al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, un residuo NH(alifatico(Ci-4)), un residuo N(alifatico(Ci-4))2, un residuo NH-C(=O)-alifatico(Ci-4), un residuo N(alifatico(Ci-4))-
    residuoC(=O)-alifatico(Ci-4), un residuo NH-S(=O)2-alifatico(Ci-4), un residuo N(alifatico(Ci-4))-
    residuoS(=O)2-alifatico(Ci-4), =O, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, un residuo O-alifatico(Ci-4), un residuo O-C(=O)-alifatico(Ci-4), SH, SCF3, un residuo S-alifatico(Ci-4), S(=O)2OH, un residuo S(=O)- alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2-O-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2- NH-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2-N(alifatico(Ci-4))2, CN, CH2F, CHF2, CF3, CHO, COOH, un residuo alifatico(Ci-4), CH2OH, CH2-OCH3, C2H4-OH, C2H4-OCH3, CH2-CF3, un residuo C(=O)- alifatico(Ci-4), un residuo C(=O)-O-alifatico(Ci-4), un residuo cicloalifatico(C3-6), un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, C(=O)-NH2, un residuo C(=O)-NH(alifatico(Ci-4)), y un residuo C(=O)-N(alifatico(Ci-4))2;
    opcionalmente en forma de un estereoisomero simple o una mezcla de estereoisomeros, en forma del compuesto libre y/o de sal fisiologicamente aceptable del mismo y/o un solvato fisiologicamente aceptable, en particular un hidrato, del mismo.
    Compuesto segun la reivindicacion i, caracterizado porque
    Ri representa un residuo alifatico(C2-6) no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un
    sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, NO2, NH2, un residuo NH(alifatico(Ci-4)) un residuo N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, un residuo O-alifatico(Ci-4), OCH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un residuo S-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2- alifatico(Ci-4), CN y un residuo alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo
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    consistente en F, CI, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un residuo O-alifatico(Ci_4) no sustituido;
    o representa un residuo cicloalifatico(C3-6) no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, NO2, NH2, un residuo NH(alifatico(Ci-4)), un residuo N(alifatico(Ci_4))2, OH, =O, un residuo O-alifatico(Ci-4), OCH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un residuo S-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2- alifatico(Ci-4), CN y un residuo alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido; y pudiendo el residuo cicloalifatico(C3-6) estar opcionalmente puenteado a traves de un grupo alifatico(Ci-4), que a su vez puede no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, Oh, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido;
    o representa OR6, donde R6 representa un residuo alifatico(Ci-6) no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, NO2, NH2, un residuo NH(alifatico(Ci-4)), un residuo N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, un residuo O-alifatico(Ci-4), OCH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un residuo S-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2-alifatico(Ci-4), CN y un residuo alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, Oh, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un residuo O- alifatico(Ci-4) no sustituido;
    R2 y R3 representan, independientemente entre si, H; F; Cl; Br; I; CN; CH2F; CHF2; CF3; OH; OCH2F, OCHF2; OCF3; SCF3; un residuo alifatico(Ci-4) o un residuo O-alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido;
    o representan un residuo cicloalifatico(C3-6) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, NO2, NH2, un residuo NH(alifatico(Ci-4)), un residuo N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, un residuo O-alifatico(Ci-4), OCH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un residuo S-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2-alifatico(Ci-4), CN y un residuo alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido; a condicion de que al menos uno de R2 y R3 represente H o este unido a traves de un atomo de carbono;
    R4 y R5 representan, independientemente entre si, H; CH2F; CHF2; CF3; un residuo alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido;
    o representan un residuo cicloalifatico(C3-6) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, NO2, NH2, un residuo NH(alifatico(Ci-4)), un residuo N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, un residuo O-alifatico(Ci-4), OCH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un residuo S-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2-alifatico(Ci-4), CN y un residuo alifatico(Ci-4); con la condicion de que, si R4 y/o R5 representa(n) un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, el residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros esta unido a traves de un atomo de carbono; pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido
    o
    R2 y R3
    y/o R4 y R5
    en parejas, en cada caso independientemente entre si, junto con el atomo de carbono que los conecta, forman un residuo cicloalifatico(C3-io) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a i0 miembros, en
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    cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, NO2, NH2, un residuo NH(alifatico(Ci-4)), un residuo N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, un residuo O-alifatico(Ci-4), OCH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un residuo S-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2-alifatico(Ci-4), CN y un residuo alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido;
    y los sustituyentes restantes respectivos de R2 y R3 representan en cada caso, independientemente entre si, H; F; Cl; Br; I; CN; CH2F; CHF2; CF3; OH; OCH2F, OCHF2; OCF3; SCF3; un residuo alifatico(Ci-4) o un residuo O-alifatico(Ci-4), pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido;
    o representan un residuo cicloalifatico(C3-6) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, NO2, NH2, un residuo NH(alifatico(Ci-4)), un residuo N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, un residuo O-alifatico(Ci-4), OCH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un residuo S-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2-alifatico(Ci-4), CN y un residuo alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido; a condicion de que al menos uno de R2 y R3 represente H o este unido a traves de un atomo de carbono;
    y los sustituyentes restantes respectivos de R4 y R5 representan en cada caso, independientemente entre si, H; CH2F; CHF2; CF3; un residuo alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, Oh, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un residuo O- alifatico(Ci-4) no sustituido;
    o representan un residuo cicloalifatico(C3-6) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, NO2, NH2, un residuo NH(alifatico(Ci-4)), un residuo N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, un residuo O-alifatico(Ci-4), OCH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un residuo S-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2-alifatico(Ci-4), CN y un residuo alifatico(Ci-4); con
    la condicion de que, si R4 y/o R5 representa(n) un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, el residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros esta unido a traves de un atomo de carbono; pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido;
    o
    R2 y R4, junto con los atomos de carbono que los conectan, forman un residuo cicloalifatico(C3-io) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a i0 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, NO2, NH2, un residuo NH(alifatico(Ci-4)), un residuo N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, un residuo O-alifatico(Ci-4), OCH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un residuo S-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2-alifatico(Ci-4), CN y un residuo alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un residuo O- alifatico(Ci-4) no sustituido;
    y el sustituyente R3 restante representa H; F; Cl; Br; I; CN; CH2F; CHF2; CF3; OH; OCH2F, OCHF2; OCF3; SCF3; un residuo alifatico(Ci-4), o un residuo O-alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido;
    o representa un residuo cicloalifatico(C3-6) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, NO2, NH2, un residuo NH(alifatico(Ci-4)), un residuo N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, un residuo O-alifatico(Ci-4), OCH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un residuo S-alifatico(Ci-4), un
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    residuo S(=O)-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2-alifatico(Ci-4), CN y un residuo alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido von al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido;
    y el sustituyente R5 restante representa H; CH2F; CHF2; CF3; un residuo alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido;
    o representa un residuo cicloalifatico(C3-6) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, NO2, NH2, un residuo NH(alifatico(Ci-4)), un residuo N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, un residuo O-alifatico(Ci-4), OCH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un residuo S-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2-alifatico(Ci-4), CN y un residuo alifatico(Ci-4); con la condicion de que, si R5 representa un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, el residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros esta unido a traves de un atomo de carbono; pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido.
    Compuesto segun la reivindicacion i o 2, caracterizado porque
    Ri representa un residuo alifatico(C2-6) no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un
    sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, NO2, NH2, un residuo NH(alifatico(Ci-4)), un residuo N(alifatico(Ci_4))2, OH, =O, un residuo O-alifatico(Ci-4), OCH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un residuo S-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2- alifatico(Ci-4), CN y un residuo alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido;
    o representa un residuo cicloalifatico(C3-6) no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, NO2, NH2, un residuo NH(alifatico(Ci-4)), un residuo N(alifatico(Ci_4))2, OH, =O, un residuo O-alifatico(Ci-4), OCH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un residuo S-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2- alifatico(Ci-4), CN y un residuo alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido;
    o representa OR6, donde R6 representa un residuo alifatico(Ci-6) no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, NO2, NH2, un residuo NH(alifatico(Ci-4)), un residuo N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, un residuo O-alifatico(Ci-4), OCH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un residuo S-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2-alifatico(Ci-4), CN y un residuo alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, Oh, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un residuo O- alifatico(Ci-4) no sustituido.
    Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque
    Ri representa un residuo alifatico(C2-6) no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un
    sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, NO2, NH2, un residuo NH(alifatico(Ci-4)), un residuo N(alifatico(Ci_4))2, OH, =O, un residuo O-alifatico(Ci-4), OCH2F, OCHF2,
    OCF3, SH, SCF3, un residuo S-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2-
    alifatico(Ci-4), CN y un residuo alifatico(Ci-4); y en cada caso el residuo alifatico(Ci-4) no esta sustituido;
    o representa un residuo cicloalifatico(C3-6) no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, NO2, NH2, un residuo NH(alifatico(Ci-4)), un residuo N(alifatico(Ci_4))2, OH, =O, un residuo O-alifatico(Ci-4), OCH2F, OCHF2,
    OCF3, SH, SCF3, un residuo S-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2-
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    alifatico(Ci-4), CN y un residuo alifatico(Ci-4); y en cada caso el residuo alifatico(Ci-4) no esta sustituido;
    o representa OR6, donde R6 representa un residuo alifatico(Ci-6) no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, NO2, NH2, un residuo NH(alifatico(Ci-4)), un residuo N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, un residuo O-alifatico(Ci-4), OCH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un residuo S-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)-alifatico(Ci-4), un residuo S(=O)2-alifatico(Ci-4), CN y un residuo alifatico(Ci-4); y en cada caso el residuo alifatico(Ci-4) no esta sustituido.
    Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque
    Ri representa un residuo alifatico(C2-6) no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un
    sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido;
    o representa un residuo cicloalifatico(C3-6) no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido;
    o representa OR6, donde R6 representa un residuo alifatico(Ci-6) no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido.
    Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque
    Ri representa etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo,
    isopentilo, neopentilo, n-hexilo, CH2-CH(CH3)(C2Hs), C(CH3)2(C2Hs), etenilo o propenilo (- CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3);
    ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo,
    o representa OR6, donde R6 representa metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, CH2OH, CH2OCH3, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, y CH(OH)CH2OH.
    Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque
    R2 y R3 representan, independientemente entre si, H; F; Cl; Br; I; CH2F; CHF2; CF3; OH; OCH2F, OCHF2; OCF3; un residuo alifatico(Ci-4), o un residuo O-alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci- 4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido;
    o representan un residuo cicloalifatico(C3-6) o heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, preferentemente un residuo cicloalifatico(C3-6), en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, un residuo O-alifatico(Ci-4), CH2F, CHF2, CF3, OCH2F, OCHF2, OCF3, y un residuo alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, Oh, y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido; a condicion de que al menos uno de R2 y R3 represente H o este unido a traves de un atomo de carbono;
    R4 y R5 representan, independientemente entre si, H; CH2F; CHF2; CF3; un residuo alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido;
    o representan un residuo cicloalifatico(C3-6) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, preferentemente un residuo cicloalifatico(C3-6), en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, un residuo O- alifatico(Ci-4), CH2F, CHF2, CF3, OCH2F, OCHF2, OCF3, y un residuo alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido; con la condicion de que, si R4 y/o R5 representa(n) un residuo heterocicloalifatico de 3 a
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    6 miembros, el residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros esta unido a traves de un atomo de carbono;
    o
    R2 y R3 y/o R4 y R5,
    en parejas, en cada caso independientemente entre si, junto con el atomo de carbono que los conecta, forman un residuo cicloalifatico(C3-io) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a 10 miembros, preferentemente un residuo cicloalifatico(C3-io), en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, un residuo O-alifatico(Ci-4), CH2F, CHF2, CF3, OCH2F, OCHF2, OCF3, y un residuo alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido;
    y los sustituyentes restantes respectivos de R2 y R3 representan en cada caso, independientemente entre si, H; F; Cl; Br; I; CH2F; CHF2; CF3; OH; OCH2F, OCHF2; OCF3; un residuo alifatico(Ci-4) o un residuo O-alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido;
    o representan un residuo cicloalifatico(C3-6) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, preferentemente un residuo cicloalifatico(C3-6), en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, un residuo O- alifatico(Ci-4), CH2F, CHF2, CF3, OCH2F, OCHF2, OCF3 y un residuo alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido; a condicion de que al menos uno de R2 y R3 represente H o este unido a traves de un atomo de carbono;
    y los sustituyentes restantes respectivos de R4 y R5 representan en cada caso, independientemente entre si, H; CH2F; CHF2; CF3; un residuo alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido;
    o representan un residuo cicloalifatico(C3-6) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, preferentemente un residuo cicloalifatico(C3-6), en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, un residuo O- alifatico(Ci-4), CH2F, CHF2, CF3, OCH2F, OCHF2, OCF3 y un residuo alifatico(Ci-4); con la condicion de que, si R4 y/o R5 representa(n) un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, el residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros esta unido a traves de un atomo de carbono; pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido;
    o
    R2 y R4, junto con los atomos de carbono que los conectan, forman un residuo cicloalifatico(C3-io) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a i0 miembros, preferentemente un residuo cicloalifatico(C3-io), en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, oH, un residuo O-alifatico(Ci-4), CH2F, CHF2, CF3, OCH2F, OCHF2, OCF3 y un residuo alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido;
    y el sustituyente R3 restante representa H; F; Cl; Br; I; CH2F; CHF2; CF3; OH; OCH2F, OCHF2; OCF3; un residuo alifatico(Ci-4) o un residuo O-alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    o representa un residuo cicloalifatico(C3-6) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, preferentemente un residuo cicloalifatico(C3-6), en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, un residuo O- alifatico(Ci-4), CH2F, CHF2, CF3, OCH2F, OCHF2, 0CF3 y un residuo alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, Oh y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido;
    y el sustituyente R5 restante representa H; CH2F; CHF2; CF3; un residuo alifatico(Ci-4); pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido;
    o representa un residuo cicloalifatico(C3-6) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, preferentemente un residuo cicloalifatico(C3-6), en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, un residuo O- alifatico(Ci-4), CH2F, CHF2, CF3, OCH2F, OCHF2, OCF3 y un residuo alifatico(Ci-4); con la condicion de que, si R5 representa un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, el residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros esta unido a traves de un atomo de carbono; pudiendo el residuo alifatico(Ci-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH y un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido;
    Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque
    R2 y R3 representan, independientemente entre si, H; F; Cl; Br; I; CH2F; CHF2; CF3; OH; un residuo alifatico(Ci-4) o un residuo O-alifatico(Ci-4); y en cada caso el residuo alifatico(Ci-4) no esta sustituido;
    o representan un residuo cicloalifatico(C3-6) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, preferentemente un residuo cicloalifatico(C3-6), en cada caso no sustituido; a condicion de que al menos uno de R2 y R3 represente H o este unido a traves de un atomo de carbono;
    R4 y R5 representan, independientemente entre si, H; CH2F; CHF2; CF3; un residuo alifatico(Ci-4); y el residuo alifatico(Ci-4) no esta sustituido;
    o representan un residuo cicloalifatico(C3-6) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, preferentemente un residuo cicloalifatico(C3-6), en cada caso no sustituido; con la condicion de que, si R4 y/o R5 representa(n) un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, el residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros esta unido a traves de un atomo de carbono;
    o
    R2 y R3
    y/o R4 y R5, preferentemente R2 y R3 o R4 y R5,
    en parejas, en cada caso independientemente entre si, junto con el atomo de carbono que los conecta, forman un residuo cicloalifatico(C3-io) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a i0 miembros, preferentemente un residuo cicloalifatico(C3-io), en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, un residuo O-alifatico(Ci-4), CH2F, CHF2, CF3 y un residuo alifatico(Ci-4); y en cada caso el residuo alifatico(Ci-4) no esta sustituido;
    y los sustituyentes restantes respectivos de R2 y R3 representan en cada caso, independientemente entre si, H; F; Cl; Br; I; CH2F; CHF2; CF3; OH; un residuo alifatico(Ci-4) o un residuo O-alifatico(Ci-4); y en cada caso el residuo alifatico(Ci-4) no esta sustituido;
    o representan un residuo cicloalifatico(C3-6) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, preferentemente un residuo cicloalifatico(C3-6), en cada caso no sustituido; a condicion de que al menos uno de R2 y R3 represente H o este unido a traves de un atomo de carbono;
    y los sustituyentes restantes respectivos de R4 y R5 representan en cada caso, independientemente entre si, H; CH2F; CHF2; CF3; un residuo alifatico(Ci-4); y en cada caso el residuo alifatico(Ci-4) no esta sustituido;
    10
    15 20
  2. 9.
    25
    30
    35
    40
    o representan un residuo cicloalifatico(C3-6) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, preferentemente un residuo cicloalifatico(C3-6), en cada caso no sustituido; con la condicion de que, si R4 y/o R5 representa(n) un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, el residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros esta unido a traves de un atomo de carbono;
    o
    R2 y R4, junto con los atomos de carbono que los conectan, forman un residuo cicloalifatico(C3-io) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a 10 miembros, preferentemente un residuo cicloalifatico(C3-io), en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, un residuo O-alifatico(Ci-4), CH2F, CHF2, CF3 y un residuo alifatico(Ci-4); y en cada caso el residuo alifatico(Ci-4) no esta sustituido;
    y el sustituyente R3 restante representa H; F; Cl; Br; I; CH2F; CHF2; CF3; OH; un residuo alifatico(Ci-4) o un residuo O-alifatico(Ci-4); y en cada caso el residuo alifatico(Ci-4) no esta sustituido;
    o representa un residuo cicloalifatico(C3-6) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, preferentemente un residuo cicloalifatico(C3-6), en cada caso no sustituido;
    y el sustituyente R5 restante representa H; CH2F; CHF2; CF3; un residuo alifatico(Ci-4); y en cada caso el residuo alifatico(Ci-4) no esta sustituido;
    o representa un residuo cicloalifatico(C3-6) o un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, preferentemente un residuo cicloalifatico(C3-6), en cada caso no sustituido; con la condicion de que, si R5 representa un residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, el residuo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros esta unido a traves de un atomo de carbono.
    Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque
    R2 y R3 representan, independientemente entre si, H; OH; un residuo alifatico(Ci-4) no sustituido, o un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido, a condicion de que al menos uno de R2 y R3 represente H o este unido a traves de un atomo de carbono;
    R4 y R5 representan, independientemente entre si, H; CH2F; CHF2; CF3; un residuo alifatico(Ci-4) no sustituido;
    o
    R2 y R3 o R4 y R5
    en parejas, en cada caso independientemente entre si, junto con el atomo de carbono que los conecta, forman un residuo cicloalifatico(C3-io), no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, CH2F, CHF2, CF3, un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido, y un residuo alifatico(Ci-4) no sustituido;
    y los sustituyentes restantes respectivos de R2 y R3 representan en cada caso, independientemente entre si, H; OH; un residuo alifatico(Ci-4) no sustituido, o un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido; a condicion de que al menos uno de R2 y R3 represente H o este unido a traves de un atomo de carbono;
    y los sustituyentes restantes respectivos de R4 y R5 representan en cada caso, independientemente entre si, H; CH2F; CHF2; CF3; un residuo alifatico(Ci-4) no sustituido;
    o
    R2 y R4, junto con los atomos de carbono que los conectan, forman un residuo cicloalifatico(C3-io), no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido, CH2F, CHF2, CF3 y un residuo alifatico(Ci-4) no sustituido;
    y el sustituyente R3 restante representa H; F; Cl; Br; I; OH; un residuo alifatico(Ci-4) no sustituido o un residuo O-alifatico(Ci-4) no sustituido; y el sustituyente R5 restante representa H; CH2F; CHF2; CF3; un residuo alifatico(Ci-4) no sustituido.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque
    R2 y R3 representan, independientemente entre sf, H; metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo,
    isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, CH2-CH(CH3)(C2H5),
    C(CH3)2(C2H5), OCH3 u OCH2CH3, a condicion de que al menos uno de R2 y R3 represente H o este unido a traves de un atomo de carbono;
    R4 y R5 representan, independientemente entre sf, H; metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo,
    isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, CH2-CH(CH3)(C2H5),
    C(CH3)2(C2H5), CH2F; CHF2; CF3;
    O
    R2 y R3 o R4 y R5
    en parejas, en cada caso independientemente entre sf, junto con el atomo de carbono que los conecta, forman un residuo C3-6 cicloalifatico seleccionado entre el grupo consistente en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, no sustituido o mono- o polisustituido por al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, CH2F, CHF2, CF3, OCH3 y OCH2CH3;
    y los sustituyentes restantes respectivos de R2 y R3 representan en cada caso, independientemente entre sf, H; metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo,
    isopentilo, neopentilo, n-hexilo, cH2-CH(Ch3)(C2H5), C(CH3)2(C2H5), OCH3 u OCH2CH3, a condicion de que al menos uno de R2 y R3 represente H o este unido a traves de un atomo de carbono;
    y los sustituyentes restantes respectivos de R4 y R5 representan en cada caso, independientemente entre sf, H; metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo,
    isopentilo, neopentilo, n-hexilo, CH2-CH(CH3)(C2H5), C(CH3)2(C2H5), CH2F; CHF2; CF3;
    o
    R2 y R4, junto con los atomos de carbono que los conectan, forman un residuo C3-6 cicloalifatico seleccionado entre el grupo consistente en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, no sustituido o mono- o polisustituido por al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, OH, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc- butilo, CH2F, CHF2, CF3, OCH3 y OCH2CH3;
    y el sustituyente restante respectivo de R3 representa H; metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, CH2-CH(CH3)(C2H5),
    C(CH3)2(C2H5), OCH3 u OCH2CH3;
    y el sustituyente restante respectivo R5 representa H; metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, CH2-CH(CH3)(C2H5),
    C(CH3)2(C2H5), CH2F; CHF2; CF3.
    Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque
    R1 representa etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo,
    ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo; o representa OR6, donde R6 representa metilo, etilo, n-propilo, 2- propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo;
    R2 y R3 representan, independientemente entre sf, H; metilo; etilo, n-propilo, 2-propilo, n- butilo, isobutilo, sec-butilo, o terc-butilo;
    R4 y R5 representan, independientemente entre sf, H; metilo; etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, CH2F, CHF2, o CF3;
    o
    R2 y R3 o R4 y R5
    5
    10
    15
    20
    25
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    35
    40
    45
    en parejas, en cada caso independientemente entre si, junto con el atomo de carbono que los conecta, forman un residuo cicloalifatico(C3-6) seleccionado entre el grupo consistente en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en OH, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, CH2F, CHF2, CF3, OCH3 y OCH2CH3;
    y los sustituyentes restantes respectivos de R2 y R3 representan, independientemente entre si, H; metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo;
    y los sustituyentes restantes respectivos de R4 y R5 representan, independientemente entre si, H; metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, CH2F; CHF2; CF3;
    o
    R2 y R4, junto con los atomos de carbono que los conectan, forman un residuo cicloalifatico(C3-6) seleccionado entre el grupo consistente en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en OH, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, CH2F, CHF2, CF3, OCH3 y OCH2CH3;
    y R3 representa H; metilo; etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o terc- butilo; y R5 representa H; metilo; etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, CH2F, CHF2, o CF3.
    Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el compuesto se selecciona entre el grupo que comprende
    1 amida de acido 2-ciclopropil-N-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3- carboxflico;
    2 amida de acido 2-ciclopropil-N-[[(1 S,2R)-2-hidroxiciclohexil]metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3- carboxflico;
    3 amida de acido 2-ciclopropil-N-[[(1R,2S)-2-hidroxiciclohexil]metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3- carboxflico;
    4 amida de acido 2-ciclopropil-N-([2-hidroxiciclopentil]metil)-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3- carboxflico;
    5 amida de acido N-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-2-isopropil-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico;
    6 amida de acido 2-isopropil-4-metil-6-morfolin-4-il-N-(4,4,4-trifluor-3-hidroxibutil)piridin-3-carboxflico;
    7 amida de acido N-[[(1S,2R)-2-hidroxiciclohexil]metil]-2-isopropil-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3- carboxflico; y
    8 amida de acido 2-etoxi-N-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico,
    opcionalmente en forma de un estereoisomero simple o una mezcla de estereoisomeros, en forma del compuesto libre y/o una sal fisiologicamente aceptable del mismo.
    Composicion farmaceutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, opcionalmente en forma de un estereoisomero simple o una mezcla de estereoisomeros, en forma del compuesto libre y/o una sal fisiologicamente aceptable del mismo, en particular un hidrato, del mismo, y opcionalmente uno o mas adyuvantes farmaceuticamente aceptables.
    Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones y/o enfermedades en las que intervienen, al menos en parte, los canales de K+ KCNQ2/3.
    Composicion segun la reivindicacion 13 para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones y/o enfermedades seleccionadas entre el grupo consistente en dolor, preferentemente dolor seleccionado entre el grupo consistente en dolor agudo, dolor cronico, dolor neuropatico, dolor muscular, dolor visceral y dolor inflamatorio, epilepsia, incontinencia urinaria, ansiedad, dependencia, manias, trastornos bipolares, migranas, enfermedades cognitivas y discinesias asociadas con distoma.
ES13719386.8T 2012-04-18 2013-04-17 6-aminonicotinamidas sustituidas que portan un grupo que contiene OH como moduladores de KCNQ2/3 Active ES2605947T3 (es)

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