ES2810774T3 - Derivados de imidazopiridina como moduladores de la actividad de TNF - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (IIB) o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un cocristal del mismo: **(Ver fórmula)** en donde E representa -CH2- o -CH(CH3)-; Q representa -CH2-, -CH(OH)- o -CH2O-; Z representa hidrógeno, metilo, fenilo, aminocarbonilfenilo o aminocarbonilpiridinilo; V representa C-R22 o N; R12 representa hidrógeno, flúor, cloro, trifluorometilo, metilo o etoxicarboniletilo; R15 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 o difluorometoxi; R16 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; R21 representa hidroxialquilo (C1-6) o alquilsulfoximinilo (C1-6); o R21 representa cicloalquilo (C3-7), grupo que puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6 e hidroxi; R22 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; y R23 representa hidrógeno, alquilo C1-6, trifluorometilo o alcoxi C1-6.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de imidazopiridina como moduladores de la actividad de TNF
La presente invención se refiere a una clase de derivados de imidazol condensados y a su uso en terapia. Más particularmente, la presente invención se refiere a derivados de 3H-imidazo[4,5-b]piridina sustituida farmacológicamente activos. Estos compuestos son moduladores de la señalización de TNFa y son en consecuencia beneficiosos como agentes farmacéuticos, especialmente en el tratamiento de trastornos inflamatorios y autoinmunitarios adversos, trastornos neurológicos y neurodegenerativos, trastornos del dolor y nociceptivos, trastornos cardiovasculares, trastornos metabólicos, trastornos oculares y trastornos oncológicos.
TNFa es el miembro prototípico de la superfamilia del factor de necrosis tumoral (TNF) de proteínas que comparten una función primaria de regulación de la supervivencia celular y muerte celular. Una característica estructural común a todos los miembros conocidos de la superfamilia de TNF es la formación de complejos triméricos que se unen con, y activan, receptores de la superfamilia de TNF específicos. A modo de ejemplo, TNFa existe en formas solubles y transmembrana y señaliza a través de dos receptores, conocidos como TNFR1 y TNFR2, con criterios de valoración funcionales distintos.
Ya están disponibles en el mercado diversos productos capaces de modular la actividad de TNFa. Todos están aprobados para el tratamiento de trastornos inflamatorios y autoinmunitarios tales como artritis reumatoide y enfermedad de Crohn. Todos los productos aprobados en la actualidad son macromoleculares y actúan inhibiendo la unión de TNFa humano con su receptor. Los inhibidores de TNFa macromoleculares típicos incluyen anticuerpos anti-TNFa; y proteínas de fusión de receptores de TNFa solubles. Los ejemplos de anticuerpos anti-TNFa disponibles en el mercado incluyen anticuerpos completamente humanos tales como adalimumab (Humira®) y golimumab (Simponi®), anticuerpos quiméricos tales como infliximab (Remicade®) y fragmentos Fab' pegilados tales como certolizumab pegol (Cimzia®). Un ejemplo de una proteína de fusión del receptor de TNFa disponible en el mercado es etanercept (Enbrel®).
Miembros de la superfamilia de TNF, incluyendo TNFa en sí mismo, están implicados en una diversidad de funciones fisiológicas y patológicas que se cree que desempeñan un papel en una serie de afecciones de importancia médica significativa (véase, por ejemplo, M.G. Tansey y D.E. Szymkowski, Drug Discovery Today, 2009, 14, 1082-1088; y F.S. Carneiro et al., J. Sexual Medicine, 2010, 7, 3823-3834).
Los compuestos de acuerdo con la presente invención, que son potentes moduladores de la actividad de TNFa, son por lo tanto beneficiosos en el tratamiento y/o la prevención de diversas enfermedades humanas. Estas incluyen trastornos autoinmunitarios e inflamatorios; trastornos neurológicos y neurodegenerativos; trastornos del dolor y nociceptivos; trastornos cardiovasculares; trastornos metabólicos; trastornos oculares; y trastornos oncológicos.
Además, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden ser beneficiosos como patrones farmacológicos para su uso en el desarrollo de nuevos ensayos biológicos y en la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos. Por tanto, en una realización, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles como radioligandos en ensayos para detectar compuestos farmacológicamente activos. En una realización alternativa, determinados compuestos de la presente invención pueden ser útiles para acoplar con un fluoróforo para proporcionar conjugados fluorescentes que pueden utilizarse en ensayos (por ejemplo un ensayo de polarización de fluorescencia) para detectar compuestos farmacológicamente activos.
La solicitud de patente internacional WO 2013/186229 en trámite junto con la presente (publicada el 19 de diciembre de 2013), WO 2014/009295 (publicada el 16 de enero de 2014) y W o 2014/009296 (también publicada el 16 de enero de 2014) describen derivados de imidazol condensados que son moduladores de la actividad del TNFa humano.
Ninguna de las técnicas anteriores disponibles hasta la fecha, sin embargo, desvela o sugiere la clase estructural precisa de los derivados de 3H-imidazo[4,5-6]piridina proporcionados por la presente invención.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención inhiben de forma potente la unión de un conjugado de fluorescencia a TNFa cuando se someten a ensayo en el ensayo de polarización de fluorescencia descrito en el presente documento. De hecho, cuando se someten a ensayo en dicho ensayo, los compuestos de la presente invención muestran un valor de CI50 de 50 mM o menos, en general de 20 mM o menos, habitualmente de 5 mM o menos, normalmente de 1 mM o menos, convenientemente de 500 nM o menos, idealmente de 100 nM o menos y, preferentemente, de 20 nM o menos (el experto en la materia apreciará que una cifra de CI50 menor indica un compuesto más activo).
Determinados compuestos de acuerdo con la presente invención neutralizan de forma potente la actividad del TNFa en una estirpe celular indicadora derivada de HEK-293 disponible en el mercado conocida como HEK-Blue™ CD40L. Esta es una estirpe celular estable transfectada en HEK-293 que expresa SEAP (fosfatasa alcalina embrionaria secretada) bajo el control del promotor mínimo de IFNp fusionado a cinco sitios de unión de NF-kB. La secreción de SEAP por estas células se estimula de una manera dependiente de la concentración por TNFa. Cuando se someten a ensayo en el bioensayo de HEK-293, al que se también hace referencia en el presente documento como ensayo de genes indicadores, determinados compuestos de la presente invención muestran un valor de CI50 de 50 mM o menos, en general de 20 mM o menos, habitualmente de 5 mM o menos, normalmente de 1 mM o menos, convenientemente de 500 nM o menos, idealmente de 100 nM o menos y, preferentemente, de 20 nM o menos (como se ha indicado anteriormente, el experto en la materia apreciará que una cifra de CI50 menor indica un compuesto más activo).
El documento EP 0706795 describe el uso de una clase de compuestos de diéter de catecol para su uso como inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF) y para el tratamiento o alivio de afecciones o enfermedades inflamatorias.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (IIB) o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un cocristal del mismo:
Figure imgf000003_0001
en donde
E representa -CH2- o -CH(CH3)-;
Q representa -CH2-, -CH(Oh )- o -CH2O-;
Z representa hidrógeno, metilo, fenilo, aminocarbonilfenilo o aminocarbonilpiridinilo;
V representa C-R22 o N;
R12 representa hidrógeno, flúor, cloro, trifluorometilo, metilo o etoxicarboniletilo;
R15 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 o difluorometoxi;
R16 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6;
R21 representa hidroxialquilo (C1-6) o alquilsulfoximinilo (C1-6); o R21 representa cicloalquilo (C3-7), grupo que puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6 e hidroxi;
R22 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; y
R23 representa hidrógeno, alquilo C1-6, trifluorometilo o alcoxi C1-6.
En el presente documento también se describe un compuesto de fórmula (I) o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un derivado de glucurónido del mismo o un cocristal del mismo:
Figure imgf000003_0002
en donde
E representa un enlace covalente; o E representa -S(O)2- o -N(R4)-; o E representa una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada;
Q representa un enlace covalente; o Q representa -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR5)-, -N(R5)-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)2N(R5)- o -N(R5)S(O)2-; o Q representa una cadena de alquileno C1-6 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada que comprende opcionalmente uno, dos o tres enlaces que contienen heteroátomo seleccionados independientemente entre -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR5)-, -N(R5)-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)2N(R5)- y -N(R5)S(O)2-;
Y representa cicloalquilo C3-7, arilo, heterocicloalquilo C3-7 o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
Z representa hidrógeno, halógeno o trifluorometilo; o Z representa alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7 o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o Z representa
-Z1-Z2 o -Z1-C(O)-Z2, cualquiera de tales restos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; Z1 representa un radical divalente derivado de un grupo arilo, heterocicloalquilo C3-7 o heteroarilo;
Z2 representa arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7 o heteroarilo;
R1, R2 y R3 representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SFs, -NRbRc, -NRcCORd, -NRcCO2Rd, -NHCONRbRc, -NRcSO2Re, -N(SO2Re)2, -NHSO2NRbRc, -CORd, -CO2Rd, -CONRbRc, -CON(ORa)Rb, -SO2NRbRc o -SO(NRb)Rd; o alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, cicloalquil C3-7-alquilo (C1-6), arilo, arilalquilo (C1-6), heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil C3-7-alquilo (C1-6), heterocicloalquenilo C3-7, heterobicicloalquilo C4-9, heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterocicloalquil (C3-7)-alquilarilo (C1-6)-, heteroarilheterocicloalquil (C3-7)-, cicloalquil (C3-7)-heteroaril-, cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroaril-, cicloalquenil (C4-7)-heteroaril-, bicicloalquil (C4-9)-heteroaril-, heterocicloalquilheteroaril (C3-7)-, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroaril-, heterocicloalquenil (C3-7)-heteroaril-, heterobicicloalquil (C4-9)-heteroaril- o espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroaril-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
R4 y R5 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-6;
Ra representa alquilo C1-6, arilo, aril-alquilo (C1-6), heteroarilo o heteroaril-alquilo (C1-6), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
Rb y Rc representan independientemente hidrógeno o trifluorometilo; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo (C1-6), arilo, aril-alquilo (C1-6), heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil C3-7-alquilo (C1-6), heteroarilo o heteroaril-alquilo (C1-6), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o
Rb y Rc, cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, representan azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, oxazolidin-3-ilo, isoxazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, isotiazolidin-2-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, homomorfolin-4-ilo u homopiperazin-1-ilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
Rd representa hidrógeno; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heterocicloalquilo C3-7 o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; y
Re representa alquilo C1-6, arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (IIB) como se ha definido anteriormente o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un cocristal del mismo, para su uso en terapia.
En el presente documento también se describe un compuesto de fórmula (IIB) como se ha definido anteriormente o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un cocristal del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de trastornos para los que se indica la administración de un modulador de la función de TNFa.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (IIB) como se ha definido anteriormente o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un cocristal del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de un trastorno inflamatorio o autoinmunitario, un trastorno neurológico o neurodegenerativo, dolor o un trastorno nociceptivo, un trastorno cardiovascular, un trastorno metabólico, un trastorno ocular o un trastorno oncológico.
Donde se indica que cualquiera de los grupos en los compuestos de fórmula (IIB) anteriores está opcionalmente sustituido, este grupo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes. Normalmente, tales grupos estarán sin sustituir o sustituidos con uno o dos sustituyentes.
Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (IIB) serán sales farmacéuticamente aceptables. Otras sales pueden, sin embargo, ser útiles en la preparación de los compuestos para el uso en la invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Se describen los principios habituales que subyacen a la selección y preparación de sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, en Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, ed. P.H. Stahl & C.G. Wermuth, Wiley-VCH, 2002. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de uso en la presente invención incluyen sales de adición de ácidos que pueden, por ejemplo, formarse mezclando una solución del compuesto de uso en la invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido fosfórico. Además, donde los compuestos de uso en la invención portan un resto ácido, por ejemplo carboxi, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metal alcalino, por ejemplo sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de calcio o magnesio; sales de amonio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario y sales de meglumina.
La presente invención incluye dentro de su alcance solvatos de los compuestos de fórmula (IIB) anteriores. Tales solvatos pueden formarse con disolventes orgánicos comunes, por ejemplo disolventes hidrocarbonados, tales como benceno o tolueno; disolventes clorados, tales como cloroformo o diclorometano; disolventes alcohólicos, tales como metanol, etanol o isopropanol; disolventes etéreos, tales como éter dietílico o tetrahidrofurano; o disolventes de éster, tales como acetato de etilo. Como alternativa, los solvatos de los compuestos de fórmula (IIB) pueden formarse con agua, en cuyo caso, serán hidratos.
La presente invención también incluye cocristales dentro de su alcance. El término técnico "cocristal" se usa para describir la situación donde están presentes componentes moleculares neutros dentro de un compuesto cristalino en una proporción estequiométrica definida. La preparación de cocristales farmacéuticos hace posible que se hagan modificaciones en la forma cristalina de un principio activo farmacéutico, que a su vez puede alterar sus propiedades fisicoquímicas sin comprometer su actividad biológica prevista (véase Pharmaceutical Salts y Co-crystals, ed. J. Wouters & L. Quere, RSC Publishing, 2012). Los ejemplos típicos de formadores de cocristales, que pueden estar presentes en el cocristal junto al principio activo farmacéutico, incluyen ácido L-ascórbico, ácido cítrico, ácido glutárico, urea y nicotinamida.
También se describen en el presente documento profármacos de los compuestos de fórmula (IIB) anteriores. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos de fórmula (IIB) que se pueden convertir fácilmente in vivo en el compuesto requerido de fórmula (IIB). Se describen procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados, por ejemplo, en Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Los grupos alquilo adecuados que pueden estar presentes en los compuestos de uso en la invención incluyen grupos alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificados, por ejemplo grupos alquilo C1-4. Los ejemplos típicos incluyen grupos metilo y etilo, y grupos propilo, butilo y pentilo de cadena lineal o ramificada. Los grupos alquilo particulares incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ferc-butilo, 2,2-dimetilpropilo y 3-metilbutilo. Expresiones derivadas, tales como "alcoxi C1-6", "alquiltio C1-6", "alquilsulfonilo C1-6" y "alquilamino C1-6" deben interpretarse en consecuencia.
La expresión "cadena de alquileno C1-4" se refiere a una cadena de alquileno divalente lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos típicos incluyen metileno, etileno, metilmetileno, etilmetileno y dimetilmetileno.
Los grupos alquenilo C2-6 adecuados incluyen vinilo y alilo.
Los grupos alquinilo C2-6 adecuados incluyen etinilo, propargilo y butinilo.
El término "cicloalquilo C3-7 " como se usa en el presente documento se refiere a grupos monovalentes de 3 a 7 átomos de carbono derivados de un hidrocarburo monocíclico saturado y puede comprender análogos benzocondensados de los mismos. Los grupos cicloalquilo C3-7 adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, benzociclobutenilo, ciclopentilo, indanilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
La expresión "cicloalquenilo C4-7", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos monovalentes de 4 a 7 átomos de carbono derivados de un hidrocarburo monocíclico parcialmente insaturado. Los grupos cicloalquenilo C4-7 adecuados incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo.
El término "bicicloalquilo C4-9", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos monovalentes de 4 a 9 átomos de carbono derivados de un hidrocarburo bicíclico saturado. Los grupos bicicloalquilo típicos incluyen biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo y biciclo[2.2.2]octanilo.
El término "arilo", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos aromáticos carbocíclicos monovalentes derivados de un solo anillo aromático o múltiples anillos aromáticos condensados. Los grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo, preferentemente fenilo.
Los grupos arilalquilo (C1-6) adecuados incluyen bencilo, feniletilo, fenilpropilo y naftilmetilo.
La expresión "heterocicloalquilo C3-7", como se usa en el presente documento, se refiere a anillos monocíclicos saturados que contienen de 3 a 7 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y puede comprender análogos benzocondensados de los mismos. Los grupos heterocicloalquilo adecuados incluyen oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, pirrolidinilo, indolinilo, isoindolinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidropiranilo, cromanilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo, hexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, benzoxazinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, oxazepanilo, diazepanilo, tiadiazepanilo y azocanilo.
La expresión "heterocicloalquenilo C3-7", como se usa en el presente documento, se refiere a anillos monocíclicos monoinsaturados o poliinsaturados que contienen de 3 a 7 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y puede comprender análogos benzocondensados de los mismos. Los grupos heterocicloalquenilo adecuados incluyen tiazolinilo, isotiazolinilo, imidazolinilo, dihidropiranilo, dihidrotiopiranilo y 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo.
La expresión "heterobicicloalquilo C4-9", como se usa en este documento, corresponde a bicicloalquilo C4-9 en donde uno o más de los átomos de carbono se han reemplazado por uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno. Los grupos heterobicicloalquilo típicos incluyen 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 6-azabiciclo[3.2.0]heptanilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanilo, quinuclidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.2]octanilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-azabiciclo-[3.2.1]octanilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3.8-diazabiciclo[3.2.1]octanilo, 3.6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilo, 3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanilo y 3.9-diazabiciclo-[4.2.1]nonanilo.
La expresión "espiroheterocicloalquilo C4-9", como se usa en el presente documento, se refiere a sistemas de anillos bicíclicos saturados que contienen de 4 a 9 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno, en el que los dos anillos están unidos por un átomo común. Los grupos espiroheterocicloalquilo adecuados incluyen 5-azaespiro[2.3]hexanilo, 5-azaespiro[2.4]heptanilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanilo, 7-oxa-2-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo y 2,4,8-triazaespiro[4.5]decanilo.
El término "heteroarilo" como se usa en el presente documento se refiere a grupos aromáticos monovalentes que contienen al menos 5 átomos derivados de un solo anillo o múltiples anillos condensados, en donde uno o más átomos de carbono han sido reemplazados por uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno. Los grupos heteroarilo adecuados incluyen grupos furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, tieno[2,3-c]pirazolilo, tieno[3,4-b][1,4]dioxinilo, dibenzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirrolo[3,4-b]piridinilo, pirazolilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, indazolilo, 4,5,6,7-tetrahidroindazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[4,5-b]piridinilo, purinilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, imidazo[1,2-a]pirazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinilo, benzotriazolilo, tetrazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, piridazinilo, cinolinilo, ftalazinilo, pirimidinilo, quinazolinilo, pirazinilo, quinoxalinilo, pteridinilo, triazinilo y cromenilo.
El término "halógeno" como se usa en el presente documento pretende incluir átomos de flúor, cloro, bromo y yodo, normalmente flúor, cloro o bromo.
Cuando los compuestos de fórmula (IIB) tienen uno o más centros asimétricos, estos pueden existir en consecuencia como enantiómeros. Donde los compuestos de uso en la invención poseen dos o más centros asimétricos, estos pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Debe entenderse que la invención se extiende al uso de todos estos enantiómeros y diastereómeros, y a mezclas de los mismos en cualquier proporción, incluyendo racematos. La fórmula (IIB) y las fórmulas representadas en lo sucesivo en el presente documento están destinadas a representar todos los estereoisómeros individuales y todas las mezclas posibles de los mismos, a menos que se indique o se muestre otra cosa. Además, los compuestos de fórmula (I) pueden existir como tautómeros, por ejemplo, tautómeros ceto (CH2C=O) -M-enol (CH=CHOH) o tautómeros amida (NHC=O)^-hidroxiimina (N=COH). La fórmula (IIB) y las fórmulas representadas en lo sucesivo en el presente documento están destinadas a representar todos los tautómeros individuales y todas las mezclas posibles de los mismos, a menos que se indique o se muestre otra cosa.
Ha de comprenderse que cada átomo individual presente en la fórmula (IIB) o en las fórmulas que se representan en lo sucesivo en el presente documento, puede de hecho estar presente en forma de cualquiera de sus isótopos de origen natural, prefiriéndose el isótopo o isótopos más abundantes. Por tanto, a modo de ejemplo, cada átomo de hidrógeno individual presente en la fórmula (IIB), o en las fórmulas que se representan en lo sucesivo en el presente documento, puede estar presente como un átomo de 1H, 2H (deuterio) o 3H (tritio), preferentemente 1H. Igualmente, a modo de ejemplo, cada átomo de carbono individual presente en la fórmula (IIB) o en las fórmulas que se representan en lo sucesivo en el presente documento, puede estar presente como un átomo de 12C, 13C o 14C, preferentemente 12C.
En el presente documento también se desvela un compuesto de fórmula (I) como se ha representado anteriormente o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado de glucurónido del mismo, o un cocristal del mismo, en donde
Q representa -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR5)-, -N(R5)-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)2N(R5)- o -N(R5)S(O)2-; o Q representa una cadena de alquileno C1-6 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada que comprende opcionalmente uno, dos o tres enlaces que contienen heteroátomo seleccionados independientemente entre -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR5)-, -N(R5)-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)2N(R5)- y -N(R5)S(O)2-;
Z representa cicloalquilo C3-7, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7 o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o Z representa -Z1-Z2 o -Z1-C(O)-Z2, cualquiera de tales restos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; y
E, Y, R1, R2, R3, R5, Z1 y Z2 son como se han definido anteriormente.
En el presente documento también se desvela un compuesto de fórmula (I) como se ha representado anteriormente o un W-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado de glucurónido del mismo, o un cocristal del mismo, en donde
R1 representa halógeno o ciano; o alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, cicloalquil C3-7-alquilo (C1-6), arilo, aril-alquilo (C1-6), heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil C3-7-alquilo (C1-6), heterocicloalquenilo C3-7, heterobicicloalquilo C4-9, heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterocicloalquil (C3-7)-alquilarilo (C1-6)-, heteroarilheterocicloalquil (C3-7)-, cicloalquil (C3-7)-heteroaril-, cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroaril-, cicloalquenil (C4-7)-heteroaril-, bicicloalquil (C4-9)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroaril-, heterocicloalquenil (C3-7)-heteroaril-, heterobicicloalquil (C4-9)-heteroaril- o espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroaril-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; y
E, Q, Y, Z, R2 y R3 son como se han definido anteriormente.
Cuando los compuestos que se describen en el presente documento comprenden una cadena de alquileno opcionalmente sustituido, lineal o ramificada, los valores típicos de los mismos incluyen metileno (-CH2-), (metil)metileno, etileno (-CH2CH2-), (etil)metileno, (dimetil)-metileno, (metil)etileno, propileno (-CH2CH2CH2-), (propil)metileno y (dimetil)etileno, cualquiera de tales cadenas puede estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes. Adecuadamente, tales cadenas están sin sustituir, monosustituidas o disustituidas. Normalmente, tales cadenas están sin sustituir o monosustituidas. En una realización, tales cadenas están sin sustituir. En otra realización, tales cadenas están monosustituidas. En una realización adicional, tales cadenas están disustituidas.
Los ejemplos de sustituyentes típicos en la cadena de alquileno que pueden estar presentes en un compuesto que se desvela en el presente documento incluyen halógeno, ciano, trifluorometilo, oxo, hidroxi, alcoxi C1-6, carboxialcoxi (C1-6), trifluorometoxi, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), alquilcarbonilamino C2-6, carboxi, benciloxicarbonilo, tetrazolilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6 y dialquilaminocarbonilo (C1-6).
Los ejemplos específicos de sustituyentes adecuados en la cadena de alquileno que pueden estar presentes en un compuesto que se desvela en el presente documento incluyen fluoro, ciano, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, carboximetoxi, amino, acetilamino, carboxi, benciloxicarbonilo y tetrazolilo.
A continuación se exponen diversas realizaciones y aspectos de compuestos de fórmula (I) que se desvelan en el presente documento.
En una primera realización, E representa un enlace covalente, por lo que el entero Y está unido directamente al anillo de imidazol.
En una segunda realización, E representa -S(O)2- o -N(R4)-. En un primer aspecto de esa realización, E representa -S(O)2-. En un segundo aspecto de esa realización, E representa -N(R4)-.
En una tercera realización, E representa una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada. En un primer aspecto de esa realización, E representa un enlace metileno (-CH2-) opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, E representa un enlace (metil)metileno opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esa realización, E representa un enlace (etil)metileno opcionalmente sustituido.
En general, E representa un enlace covalente; o E representa -N(R4)-; o E representa una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada.
Normalmente, E representa -N(R4)-; o E representa una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada.
Adecuadamente, E representa un enlace covalente; o E representa -N(R4)-; o E representa metileno (-CH2-), (metil)metileno o (etil)metileno, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En general, E representa -N(R4)-; o E representa metileno (-CH2-) o (etil)metileno, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Adecuadamente, E representa -N(R4)-, o metileno opcionalmente sustituido.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes típicos en el enlace representado por E incluyen halógeno, trifluorometilo, oxo, hidroxi, alcoxi C1-6, carboxialcoxi (C1-6), trifluorometoxi, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), alquilcarbonilamino C2-6, carboxi, benciloxicarbonilo y tetrazolilo.
Los ejemplos específicos de sustituyentes típicos en el enlace representado por E incluyen flúor, trifluorometilo, oxo, hidroxi, metoxi, carboximetoxi, trifluorometoxi, amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino, carboxi, benciloxicarbonilo y tetrazolilo.
Los valores típicos de E incluyen -N(R4)-, -CH2-, -C(O)-, -CH(OCHa)-, -CH(OCH2CO2H)-, -CH(NHCOCHa)-, -CH(CO2bencilo)-, -CH(CH3)- y -CH(CH2CH3)-; o E puede representar un enlace covalente.
Los valores ilustrativos de E incluyen -CH2- y -CH(CH3)-.
Los valores adecuados de E incluyen -N(R4)- y -CH2-. En una realización, E representa -N(R4)-. En otra realización, E representa -CH2-.
En otra realización, E representa -C(O)-.
En otra realización, E representa -CH(OCH3)-.
En una realización adicional, E representa -CH(CH3)-. En un aspecto particular de esa realización, el enlace -CH(CH3)-representado por E está en la configuración estereoquímica (R).
En una realización adicional, E representa -CH(CH2CH3)-.
En una primera realización, Q representa un enlace covalente, por lo que el entero Z está unido directamente al anillo de imidazol.
En una segunda realización, Q representa -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR5)-, -N(R5)-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)2N(R5)- o -N(R5)S(O)2-. En un primer aspecto de esa realización, Q representa -O-. En un segundo aspecto de esa realización, Q representa -S-. En un tercer aspecto de esa realización, Q representa -S(O)-. En un cuarto aspecto de esa realización, Q representa -S(O)2-. En un quinto aspecto de esa realización, Q representa -S(O)(NR5)-. En un sexto aspecto de esa realización, Q representa -N(R5)-. En un séptimo aspecto de esa realización, Q representa -C(O)N(R5)-. En un octavo aspecto de esa realización, Q representa -N(R5)C(O)-. En un noveno aspecto de esa realización, Q representa -S(O)2N(R5)-. En un décimo aspecto de esa realización, Q representa -N(R5)S(O)2-.
En una tercera realización, Q representa una cadena de alquileno C1-6 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada que comprende opcionalmente uno, dos o tres enlaces que contienen heteroátomo seleccionados independientemente entre -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR5)-, -N(R5)-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)2N(R5)- y -N(R5)S(O)2-. En un primer aspecto de esa realización, Q representa una cadena de alquileno C1-6 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada. En un segundo aspecto de esa realización, Q representa una cadena de alquileno C1-6 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada que comprende un enlace que contiene heteroátomo seleccionado independientemente entre -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR5)-, -N(R5)-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)2N(R5)- y -N(R5)S(O)2-. En un tercer aspecto de esa realización, Q representa una cadena de alquileno C1-6 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada que comprende dos enlaces que contienen heteroátomo seleccionados independientemente entre -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR5)-, -N(R5)-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)2N(R5)- y -N(R5)S(O)2-. En un cuarto aspecto de esa realización, Q representa una cadena de alquileno C1-6 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada que comprende tres enlaces que contienen heteroátomo seleccionado independientemente entre -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR5)-, -N(R5)-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)2N(R5)- y -N(R5)S(O)2-. En un quinto aspecto de esa realización, Q representa una cadena de alquileno C1-6 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada que comprende uno, dos o tres enlaces que contienen heteroátomo seleccionados independientemente entre -O-, -S-, -N(R5)-, -C(O)N(R5)- y -N(R5)C(O)-.
Normalmente, Q representa un enlace covalente; o Q representa -S(O)- o -S(O)2-; Q representa una cadena de alquileno C1-6 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada que comprende opcionalmente uno o dos enlaces que contienen heteroátomo seleccionados entre -O-, -S-, -N(R5)-, -C(O)N(R5)- y -N(R5)C(O)-.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes típicos en el enlace representado por Q incluyen halógeno, ciano, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-6 y amino.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en el enlace representado por Q incluyen hidroxi.
Los ejemplos específicos de sustituyentes típicos en el enlace representado por Q incluyen flúor, ciano, trifluorometilo, hidroxi, metoxi y amino.
Los ejemplos específicos de sustituyentes adecuados en el enlace representado por Q incluyen hidroxi.
Adecuadamente, Q representa un enlace covalente; o Q representa -S(O)-, -S(O)2- o -N(R5)-; o Q representa -CH2-, -CH(F)-, -CF2-, -CH(CN)-, -CH(CH3)-, -CH(OH)-, -CH(CH2OH)-, -CH(OCH3)-, -CH(NH2)-, -CH2CH2-, -CH(OH)CH2-, -CH(OH)CF2-, -CH(OCH3)CH2-, -CH2O-, -CH(CH3)O-, -C(CH3)2O-, -CH(CH2CH3)O-, -CH(CF3)O-, -CH2S-, -CH2S(O)-, -CH2S(O)2-, -CH2N(R5)-, -CH2CH2CH2-, -CH(OH)CH2CH2-, -CH(OCH3)CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, CH2OCH(F)-, -CH2OCF2-, -CH2OCH(CH3)-, -CH(CHs)OCH2-, -CH2OC(CH3)2-, -C(CH3)2OCH2-, -CH2SCH2-, -CH2S(O)CH2-, -CH2S(O)2CH2-, -CH2CH2N(R5)-, -CH2N(Rs)CH2-, -CH2N(R5)C(O)-, -CH2CH2OCH2-, -CH2CH2N(Rs)C(O)-, -CH2OCH2CH2-, -CH2OCH2CF2-, -CH2OCH2CH(CH3)-, -CH2OCH(CH3)CH2-, -CH2OC(CH3)2CH2-, -CH2OCH2CH(CH3)CH2-, -CH2OCH2CH2O-, -CH2OCH2C(O)N(R5)- o -CH2OCH2CH2OCH2-.
Adecuadamente, Q representa un enlace covalente; o Q representa -CH2-, -CH(CN)-, -CH(OH)-, -CH(OCH3)-, -CH2O-, -CH2N(R5)- o -CH2OCH2-.
Adecuadamente, Q representa un enlace covalente; o Q representa -CH2-, -CH(OH)- o -CH2O-.
Los valores particulares de Q incluyen -CH2-, -CH(OH)-, -CH2O-, -CH2S- y -CH2OCH2-. En una primera realización, Q representa -CH2-. En una segunda realización, Q representa -CH(OH)-. En una tercera realización, Q representa -CH2O-. En una cuarta realización, Q representa -CH2S-. En una quinta realización, Q representa -CH2OCH2-.
En general, Y representa cicloalquilo C3-7, arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Normalmente, Y representa arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En una primera realización, Y representa cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Y representa cicloalquilo C3-7 sin sustituir. En otro aspecto de esa realización, Y representa cicloalquilo C3-7 monosustituido. En un aspecto adicional de esa realización, Y representa cicloalquilo C3-7 disustituido.
En una segunda realización, Y representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Y representa arilo sin sustituir. En otro aspecto de esa realización, Y representa arilo monosustituido. En un aspecto adicional de esa realización, Y representa arilo disustituido.
En una tercera realización, Y representa heterocicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Y representa heterocicloalquilo C3-7 sin sustituir. En otro aspecto de esa realización, Y representa heterocicloalquilo C3-7 monosustituido. En un aspecto adicional de esa realización, Y representa heterocicloalquilo C3-7 disustituido.
En una cuarta realización, Y representa heteroarilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Y representa heteroarilo sin sustituir. En otro aspecto de esa realización, Y representa heteroarilo monosustituido. En un aspecto adicional de esa realización, Y representa heteroarilo disustituido.
Adecuadamente, Y representa benzociclobutenilo, fenilo, tienilo, tiazolilo o piridinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Adecuadamente, Y representa fenilo, tienilo o tiazolilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Adecuadamente, Y representa fenilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos de sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en el resto Y incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfoniloxi (C1-6), amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), arilamino, alquilcarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, cicloalquilcarbonilo C3-6, heterocicloalquilcarbonilo C3-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y dialquilaminosulfonilo (C1-6).
Los ejemplos adecuados de sustituyentes opcionales en el resto Y incluyen halógeno, alquilo C1-6 y difluorometoxi.
Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en el resto Y incluyen halógeno y alquilo C1-6.
Los ejemplos de sustituyentes particulares en el resto Y incluyen fluoro, cloro, bromo, ciano, nitro, metilo, isopropilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metilsulfoniloxi, amino, metilamino, ferc-butilamino, dimetilamino, fenilamino, acetilamino, metil-sulfonilamino, formilo, acetilo, ciclopropilcarbonilo, azetidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, carboxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo y dimetilaminosulfonilo.
Los ejemplos adecuados de sustituyentes particulares en el resto Y incluyen flúor, cloro, bromo, metilo y difluorometoxi.
Los ejemplos típicos de sustituyentes particulares en el resto Y incluyen cloro y metilo.
Los valores típicos de Y incluyen benzociclobutenilo, fenilo, fluorofenilo (incluyendo 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo y 4-fluorofenilo), clorofenilo (incluyendo 2-clorofenilo, 3-clorofenilo y 4-clorofenilo), difluorofenilo (incluyendo 2,6-difluorofenilo), (cloro)(fluoro)fenilo (incluyendo 5-cloro-2-fluorofenilo y 2-cloro-5-fluorofenilo), diclorofenilo (incluyendo 2.5- diclorofenilo y 2,6-diclorofenilo), metilfenilo (incluyendo 4-metilfenilo), dimetilfenilo (incluyendo 2,5-dimetilfenilo y 2.6- dimetilfenilo), (trifluorometil)fenilo [incluyendo 2-(trifluorometil)fenilo], (cloro)(trifluorometil)fenilo [incluyendo 5-cloro-2-(trifluorometil)fenilo], (metil)-(trifluorometil)fenilo [incluyendo 2-metil-5-(trifluorometil)fenilo], bis(trifluorometil)fenilo [incluyendo 2,5-bis(trifluorometil)fenilo], metoxifenilo (incluyendo 2-metoxifenilo), (difluorometoxi)fenilo [incluyendo 2-(difluorometoxi)fenilo y 3-(difluorometoxi)fenilo], (difluorometoxi)(fluoro)fenilo [incluyendo 2-(difluorometoxi)-5-fluorofenilo y 2-(difluorometoxi)-6-fluorofenilo], (cloro)(difluorometoxi)fenilo [incluyendo 5-cloro-2-(difluorometoxi)fenilo y 6-cloro-2-(difluorometoxi)fenilo], (ciano)(difluorometoxi)fenil [incluyendo 6-ciano-2-(difluorometoxi)fenil], (trifluorometoxi)fenilo [incluyendo 2-(trifluorometoxi)-fenilo], metilsulfoniloxifenilo, (amino)(cloro)fenilo (incluyendo 5-amino-2-clorofenilo), metiltienilo (incluyendo 3-metiltien-2-ilo), metiltiazolilo (incluyendo 2-metil-1,3-tiazol-4-ilo), (cloro)(metil)tiazolilo (incluyendo 5-cloro-2-metil-1,3-tiazol-4-ilo), dimetiltiazolilo (incluyendo 2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-ilo) y piridinilo (incluyendo piridin-3-ilo y piridin-4-ilo). Los valores adicionales incluyen (bromo)(difluorometoxi)fenilo [incluyendo 6-bromo-2-(difluorometoxi)fenilo] y (bromo)(difluorometoxi)(fluoro)fenilo [incluyendo 5-bromo-2-(difluorometoxi)-6-fluorofenilo].
Los valores seleccionados de Y incluyen fenilo, diclorofenilo, dimetilfenilo, (difluorometoxi)fenilo, (difluorometoxi)(fluoro)fenilo, metilsulfoniloxifenilo, metiltienilo y dimetiltiazolilo.
Los valores ilustrativos de Y incluyen fenilo, diclorofenilo, dimetilfenilo, (difluorometoxi)fenilo, (difluorometoxi)(fluoro)fenilo, (bromo)(difluorometoxi)-fenilo y (bromo)(difluorometoxi)(fluoro)fenilo.
Los valores adecuados de Y incluyen fenilo, diclorofenilo y dimetilfenilo.
En una realización, Y representa fenilo.
En otra realización, Y representa 2,5-diclorofenilo.
En otra realización, Y representa 2,5-dimetilfenilo.
En una realización particular, Y representa 2-(difluorometoxi)fenilo.
En otra realización, Y representa (difluorometoxi)(fluoro)fenilo.
En otra realización, Y representa (bromo)(difluorometoxi)fenilo.
En otra realización, Y representa (bromo)(difluorometoxi)(fluoro)fenilo.
En otra realización, Y representa 3-metiltien-2-ilo.
En otra realización, Y representa 2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-ilo.
En una realización, Z representa hidrógeno.
En otra realización, Z es distinto de hidrógeno.
En una realización seleccionada, Z representa hidrógeno; o Z representa alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7 o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o Z representa -Z1-Z2 o -Z1-C(O)-Z2, cualquiera de tales restos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En una realización adicional, Z representa alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7 o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o Z representa -Z1-Z2 o -Z1-C(O)-Z2, cualquiera de tales restos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Adecuadamente, Z representa hidrógeno; o Z representa alquilo C1-6, arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o Z representa -Z1-Z2, resto que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Adecuadamente, Z representa hidrógeno; o Z representa alquilo C1-6, arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Normalmente, Z representa hidrógeno, flúor o trifluorometilo; o Z representa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ferc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, indolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, morfolinilo, azocanilo, tiazolinilo, furilo, tienilo, pirazolilo, 4,5,6,7-tetrahidroindazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinilo, tetrazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o Z representa -Z1-Z2 o -Z1-C(O)-Z2, cualquiera de tales restos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Adecuadamente, Z representa hidrógeno; o Z representa metilo, fenilo o piridinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
El resto Z1 representa un radical divalente derivado de un grupo arilo, heterocicloalquilo C3-7 o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. Normalmente, El resto Z1 representa un radical divalente derivado de un grupo fenilo, pirrolidinilo, piperazinilo, pirazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo o piridinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. Los valores típicos del resto Z1 incluyen los grupos de fórmula (Za), (Zb), (Zc), (Zd), (Ze), (Zf), (Zg), (Zh), (Zj) y (Zk):
Figure imgf000011_0001
en donde
los símbolos # representan los puntos de unión del resto Z1 al resto de la molécula; y
los asteriscos (*) representan el sitio de unión de sustituyentes opcionales.
Los valores particulares del resto Z1 incluyen los grupos de fórmula (Za), (Zc), (Ze), (Zf), (Zg), (Zh) y (Zj) como se han representado anteriormente.
El resto Z2 representa arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7 o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. Normalmente, Z2 representa fenilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, imidazolinilo, tiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo o piridinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos de sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en el resto Z, Z1 o Z2 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, trifluorometilo, oxo, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilendioxi C1-3, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), dialquilamino (C1-6)-alquilo (C1-6), alquilcarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6, dialquilaminosulfonilo (C1-6), aminocarbonilamino e hidrazinocarbonilo.
Los ejemplos de sustituyentes particulares en el resto Z, Z1 o Z2 incluyen flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, oxo, hidroxi, hidroximetilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metilendioxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, amino, metilamino, ferc-butilamino, dimetilamino, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, acetilamino, metilsulfonilamino, formilo, acetilo, carboxi, metoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, aminocarbonilamino e hidrazinocarbonilo.
Los valores típicos de Z2 incluyen fenilo, hidroxifenilo, oxopirrolidinilo, dioxopirrolidinilo, (hidroxi)(oxo)pirrolidinilo, (amino)(oxo)pirrolidinilo, (oxo)oxazolidinilo, oxoimidazolidinilo, morfolinilo, imidazolinilo, metiltiazolilo, formiltiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo y piridinilo.
Los valores seleccionados de Z2 incluyen oxopirrolidinilo y (oxo)oxazolidinilo. En una realización, Z2 representa oxopirrolidinilo. En otra realización, Z2 representa (oxo)oxazolidinilo.
Los valores típicos de Z incluyen hidrógeno, flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, ferc-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, oxociclohexilo, fenilo, bromofenilo, cianofenilo, nitrofenilo, metoxifenilo, difluorometoxifenilo, trifluorometoxifenilo, metilendioxifenilo, metilsulfonilfenilo, dimetilaminofenilo, acetilaminofenilo, metilsulfonilaminofenilo, carboxifenilo, aminocarbonilfenilo, metilaminocarbonilfenilo, dimetilaminocarbonilfenilo, aminocarbonilaminofenilo, tetrahidrofuranilo, oxopirrolidinilo, dimetilaminopirrolidinilo, ferc-butoxicarbonilpirrolidinilo, indolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, etilpiperidinilo, ferc-butoxicarbonilpiperidinilo, aminocarbonilpiperidinilo, 2-oxo-3,4-dihidroquinolinilo, morfolinilo, azocanilo, oxotiazolinilo, furilo, hidroximetilfurilo, tienilo, metilpirazolilo, dimetilpirazolilo, 4,5,6,7-tetrahidroindazolilo, benzoxazolilo, metilisoxazolilo, dimetilisoxazolilo, metiltiazolilo, aminotiazolilo, benzotiazolilo, metilbenzotiazolilo, aminobenzotiazolilo, imidazolilo, metilimidazolilo, metilbencimidazolilo, dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinilo, dimetilaminoetiltetrazolilo, piridinilo, fluoropiridinilo, cloropiridinilo, cianopiridinilo, metilpiridinilo, (ciano)-(metil)piridinilo, trifluorometilpiridinilo, oxopiridinilo, metoxipiridinilo, metilsulfonilpiridinilo, dimetilaminometilpiridinilo, acetilaminopiridinilo, carboxipiridinilo, metoxicarbonilpiridinilo, aminocarbonilpiridinilo, (aminocarbonil)(fluoro)piridinilo, metilaminocarbonilpiridinilo, dimetilaminocarbonilpiridinilo, hidrazinocarbonilpiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, (metil)(oxo)ftalazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxopirrolidinilfenilo, dioxopirrolidinilfenilo, (hidroxi)(oxo)pirrolidinilfenilo, (amino)(oxo)pirrolidinilfenilo, (oxo)oxazolidinilfenilo, oxoimidazolidinilfenilo, imidazolinilfenilo, metiltiazolilfenilo, formiltiazolilfenilo, imidazolilfenilo, tetrazolilfenilo, fenilpirrolidinilo, hidroxifenilpiperazinilo, (metil)(fenil)pirazolilo, oxoimidazolidiniltiazolilo, hidroxifeniltriazolilo, morfoliniltetrazolilo, oxopirrolidinilpiridinilo, (oxo)oxazolidinilpiridinilo, oxoimidazolidinilpiridinilo, piridiniltiazolilo, piridiniltetrazolilo y morfolinilcarbonilfenilo.
Los valores particulares de Z incluyen hidrógeno, metilo, fenilo, metilsulfonilfenilo, aminocarbonilfenilo, piridinilo, metilsulfonilpiridinilo, aminocarbonilpiridinilo, oxopirrolidinilfenilo, (hidroxi)(oxo)pirrolidinilfenilo y (oxo)oxazolidinilfenilo.
Los valores adecuados de Z incluyen hidrógeno, metilo, fenilo, aminocarbonilfenilo y aminocarbonilpiridinilo.
En una primera realización, Z representa hidrógeno. En una segunda realización, Z representa metilo. En una tercera realización, Z representa fenilo. En una cuarta realización, Z representa metilsulfonilfenilo. En un aspecto de esa realización, Z representa 3-(metilsulfonil)fenilo. En otro aspecto de esa realización, Z representa 4-(metilsulfonil)fenilo. En una quinta realización, Z representa aminocarbonilfenilo. En un aspecto de esa realización, Z representa 4-(aminocarbonil)fenilo. En una sexta realización, Z representa piridinilo. En un aspecto de esa realización, Z representa piridin-4-ilo. En una séptima realización, Z representa aminocarbonilpiridinilo. En un aspecto de esa realización, Z representa 6-(aminocarbonil)piridin-3-ilo. En una octava realización, Z representa oxopirrolidinilfenilo. En un aspecto de esa realización, Z representa 3-(2-oxopirrolidin-1-il)fenilo. En una novena realización, Z representa (hidroxi)(oxo)pirrolidinilfenilo. En un aspecto de esa realización, Z representa 3-(3-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)fenilo. En otro aspecto de esa realización, Z representa 3-(4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)fenilo. En una décima realización, Z representa (oxo)oxazolidinilfenilo. En un aspecto de esa realización, Z representa 3-(2-oxooxazolidinil-3-il)fenilo. En una undécima realización, Z representa metilsulfonilpiridinilo.
Adecuadamente, R1, R2 o R3 representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, -ORa o -CO2Rd; o alquilo C1-6, alquinilo C2-6, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7, heteroarilo, heterocicloalquil (C3-7)-alquilarilo (Ci-a)-, heteroarilheterocicloalquil (C3-7)-, cicloalquil (C3-7)-heteroaril-, cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)heteroaril-, cicloalquenil (C4-7)-heteroaril-, bicicloalquil (C4-9)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroaril-, heterocicloalquenil (C3-7)-heteroaril-, heterobicicloalquil (C4-9)-heteroarilo espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroaril-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos de sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en R1, R2 o R3 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, haloalquilo (C1-6), ciano, cianoalquilo (C1-6), nitro, nitroalquilo (C1-6), alquilo C1-6, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, alquenilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, carboxicicloalquiloxi (C3-7), alquilendioxi C1-3, alcoxi C1-6-alquilo (C1-6), alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-6)-alquilo (C1-6), oxo, amino, aminoalquilo (C1-6), alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), hidroxialquilamino (C1-6), alcoxiamino C1-6, alcoxi (C1-6)-alquilamino (C1-6), [alcoxi (C1-6)](hidroxi)alquilamino (C1-6), [alquiltio (C1-6)](hidroxi)alquilamino (C1-6), N-[alquil (C1-6)]-N-[hidroxialquil (C1-6)]amino, dialquilamino (C1-6)alquilamino (C1-6), N-[dialquil (C1-6)aminoalquil (C1-6)]-N-[hidroxialquil (C1-6)]amino, hidroxialquil (C1-6)-cicloalquil (C3-7)amino, (hidroxi)[cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)]-amino, heterocicloalquil (C3-7)-alquilamino (C1-6), oxoheterocicloalquil (C3-7)-alquilamino (C1-6), alquilheteroarilamino (C1-6), heteroarilalquilamino (C1-6), alquilheteroaril (C1-6)-alquilamino (C1-6), alquilcarbonilamino C2-6, N-[alquil (C1-6)]-N-[alquilcarbonil (C2-6)]amino, alquilcarbonilamino (C2-6)-alquilo (C1-6), alquenilcarbonilamino C3-6, bis[alquenilcarbonil (C3-6)]amino, N-[alquil (C1-6)]-N-[cicloalquilcarbonil (C3-7)]amino, alcoxicarbonilamino C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilamino (C1-6), alquilaminocarbonilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, N-[alquil (C1-6)]-N-[alquilsulfonil (C1-6)]amino, bis[alquilsulfonil (C1-6)]amino, N-[alquil (C1-6)]-N-[carboxialquil (C1-6)]amino, carboxicicloalquilamino (C3-7), carboxicicloalquil (C3-7)-alquilamino (C1-6), formilo, alquilcarbonilo C2-6, cicloalquilcarbonilo (C3-7), fenilcarbonilo, alquilcarboniloxi (C2-6)-alquilo (C1-6), carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), morfolinilalcoxicarbonilo (C1-6), alcoxicarbonilmetilidenilo C2-6, un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O, -alquil (C1-6)-Q, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, hidroxialquilaminocarbonilo (C1-6), dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminocarbonilalquilo (C1-6), aminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo (C1-6), alquil (C1-6)sulfoximinilo y [alquil (C1-6)][N-alquil (C1-6)]-sulfoximinilo.
Mediante la expresión "resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico" se pretende indicar cualquier grupo funcional, estructuralmente distinto de un resto de ácido carboxílico, que se reconocerá por un sistema biológico como que es similar a, y por tanto capaz de imitar, un resto de ácido carboxílico, o será fácilmente convertible por un sistema biológico in vivo en un resto de ácido carboxílico. Una sinopsis de algunos isósteros de ácido carboxílico comunes se representa por N.A. Meanwell en J. Med. Chem., 2011, 54, 2529-2591 (consúltese en particular las Figuras 25 y 26). Una alternativa al ácido carboxílico se describe en N Pemberton et al. en ACS Med. Chem. Lett., 2012, 3, 574-578. Los ejemplos típicos de restos de profármaco o isóstero de ácido carboxílico adecuados representados por O incluyen los grupos funcionales de fórmula (i) a (xliii):
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
en donde
el asterisco (*) representa el sitio de unión al resto de la molécula;
n es cero, 1 o 2;
X representa oxígeno o azufre;
Rf representa hidrógeno, alquilo C1-6 o -CH2CH(OH)CH2OH;
Rg representa alquilo C1-6, trifluorometilo, CH2CH2F, -CH2CHF2 , -CH2CF3 o -CF2CF3;
Rh representa hidrógeno, ciano o -CO2Rd, en el que Rd es como se ha definido anteriormente; y
Rj representa hidrógeno o halógeno.
En una realización, n es cero. En otra realización, n es 1. En una realización adicional, n es 2.
En una realización, X representa oxígeno. En otra realización, X representa azufre.
En una realización, Rf representa hidrógeno. En otra realización, Rf representa alquilo C1-6, en especial, metilo. En una realización adicional, Rf es -CH2CH(OH)CH2OH.
En una realización, R9 representa alquilo C1-6, en especial, metilo. En otra realización, R9 representa trifluorometilo, CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3 o -CF2CF3. En un primer aspecto de esa realización, R9 representa trifluorometilo. En un segundo aspecto de esa realización, R9 representa -CH2CH2F. En un tercer aspecto de esa realización, R9 representa -CH2CHF2. En un cuarto aspecto de esa realización, R9 representa -CH2CF3. En un quinto aspecto de esa realización, R9 representa -CF2CF3.
En una realización, Rh es hidrógeno. En otra realización, Rh representa ciano. En una realización adicional, Rh representa -CO2Rd, especialmente metoxicarbonilo.
En una realización, RJ representa hidrógeno. En otra realización, RJ representa halógeno, especialmente cloro.
En una realización seleccionada, O representa tetrazolilo, especialmente un resto tetrazolilo unido por C de fórmula (xxiv) o (xxv) como se ha representado anteriormente, en particular, un grupo de fórmula (xxiv) como se ha representado anteriormente.
En otra realización, O representa alquilsulfonilaminocarbonilo Ci-6, es decir, un resto de fórmula (iii) como se ha representado anteriormente en donde R9 representa alquilo Ci-6.
En otra realización, O representa alquilaminosulfonilo Ci-6, es decir, un resto de fórmula (x) como se ha representado anteriormente en donde R9 representa alquilo Ci-6.
En una realización adicional, O representa alquilcarbonilaminosulfonilo (Ci-6), es decir, un resto de fórmula (v) como se ha representado anteriormente en donde R9 representa alquilo Ci-6.
Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en Ri , R2 o R3 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo Ci-6, hidroxi, hidroxialquilo (Ci-6) y alquilsulfoximinilo (Ci-6).
Los ejemplos adecuados de sustituyentes opcionales en R1, R2 o R3 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo Ci-6.
Los ejemplos de sustituyentes particulares en R1, R2 o R3 incluyen flúor, cloro, bromo, fluorometilo, fluoroisopropilo, ciano, cianoetilo, nitro, nitrometilo, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, tero-butilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, metilendioxi, etilendioxi, metoximetilo, metoxietilo, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metilsulfoniletilo, oxo, amino, aminometilo, aminoisopropilo, metilamino, etilamino, dimetilamino, hidroxietilamino, hidroxipropilamino, (hidroxi)(metil)propilamino, metoxiamino, metoxietilamino, (hidroxi)-(metoxi)(metil)propilamino, (hidroxi)(metiltio)butilamino, W-(hidroxietil)-W-(metil)amino, dimetilaminoetilamino, (dimetilamino)(metil)propilamino, W-(dimetilaminoetil)-W-(hidroxietil)amino, hidroximetilciclopentilamino, hidroxiciclobutilmetilamino, (ciclopropil)(hidroxi)propilamino, morfoliniletilamino, oxopirrolidinilmetilamino, etiloxadiazolilamino, metiltiadiazolilamino, tiazolilmetilamino, tiazoliletilamino, pirimidinilmetilamino, metilpirazolilmetilamino, acetilamino, W-acetil-W-metilamino, W-isopropilcarbonil-W-metilamino, acetilaminometilo, etenilcarbonilamino, bis(etenilcarbonil)amino, W-ciclopropilcarbonil-W-metilamino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, fero-butoxicarbonilamino, metoxicarboniletilamino, etilaminocarbonilamino, butilaminocarbonilamino, metilsulfonilamino, W-metil-W-(metilsulfonil)amino, bis(metilsulfonil)amino, W-(carboximetil)-W-metilamino, W-(carboxietil)-W-metilamino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, formilo, acetilo, isopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, fenilcarbonilo, acetoxiisopropilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, fero-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, morfoliniletoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilidenilo, metilsulfonilaminocarbonilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, hidroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, hidroxietilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminocarbonilmetilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, metilsulfoximinilo y (metil)(W-metil)sulfoximinilo.
Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en R1, R2 o R3 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre metilo, hidroxi, hidroxiisopropilo y metilsulfoximinilo.
Los ejemplos adecuados de sustituyentes particulares en R1, R2 o R3 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre metilo.
Normalmente, R1 representa hidrógeno, halógeno, ciano, -ORa o -CO2Rd; o alquilo Ci-6, alquinilo C2-6, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7, heteroarilo, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (Ci-6)-aril-, heteroarilheterocicloalquil (C3-7)-, cicloalquil (C3-7)-heteroaril-, cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci-6)-heteroaril-, cicloalquenil (C4-7)-heteroaril-, bicicloalquil (C4-9)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (Ci-6)-heteroaril-, heterocicloalquenil (C3-7)-heteroaril-, heterobicicloalquil (C4-9)-heteroaril- o espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroaril-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Adecuadamente, R1 representa halógeno, ciano, -ORa o -CO2Rd; o alquilo Ci-6, alquinilo C2-6, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7, heteroarilo, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (Ci-6)-aril-, heteroarilheterocicloalquil (C3-7)-, cicloalquil (C3-7)-heteroaril-, cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci-6)-heteroaril-, cicloalquenil (C4-7)-heteroaril-, bicicloalquil (C4-9)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (Ci-6)-heteroaril-, heterocicloalquenil (C3-7)-heteroaril-, heterobicicloalquil (C4-9)-heteroaril- o espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroaril-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En general, R1 representa halógeno, ciano o -ORa; o alquilo Ci-6, alquinilo C2-6, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7, heteroarilo, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-aril-, heteroarilheterocicloalquil (C3-7)-, cicloalquil (C3-7)-heteroaril-, cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroaril-, cicloalquenil (C4-7)-heteroaril-, bicicloalquil (C4-g)heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-alquilheteroaril (C1-6)-, heterocicloalquenil (C3-7)-heteroaril-, heterobicicloalquil (C4-9)-heteroaril- o espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroaril-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Más normalmente, R1 representa hidrógeno, halógeno o -ORa; o R1 representa heteroarilo o cicloalquilheteroaril (C3-7)-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Más en general, R1 representa hidrógeno, halógeno o -ORa; o R1 representa heteroarilo, grupo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En una primera realización, R1 representa hidrógeno.
En una segunda realización, R1 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R1 representa bromo. En otro aspecto de esa realización, R1 representa cloro.
En una tercera realización, R1 representa -ORa.
En una cuarta realización, R1 representa -CO2Rd.
En una quinta realización, R1 representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa etilo opcionalmente sustituido.
En una sexta realización, R1 representa alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa butinilo opcionalmente sustituido.
En una séptima realización, R1 representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa fenilo opcionalmente sustituido.
En una octava realización, R1 representa heterocicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido.
En una novena realización, R1 representa heterocicloalquenilo C3-7 opcionalmente sustituido.
En una décima realización, R1 representa heteroarilo opcionalmente sustituido. En aspectos seleccionados de esa realización, R1 representa benzofurilo, tienilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, quinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En una undécima realización, R1 representa heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-aril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R1 representa pirrolidinilmetilfenil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R1 representa piperazinilmetilfenil- opcionalmente sustituido.
En una duodécima realización, R1 representa heteroarilheterocicloalquil (C3-7)- opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa piridinilpiperazinil- opcionalmente sustituido.
En una decimotercera realización, R1 representa cicloalquil (C3-7)-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R1 representa ciclohexilpirazolil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R1 representa ciclohexilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esa realización, R1 representa ciclopropilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un cuarto aspecto de esa realización, R1 representa ciclobutilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un quinto aspecto de esa realización, R1 representa ciclopentilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un sexto aspecto de esa realización, R1 representa ciclohexilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un séptimo aspecto de esa realización, R1 representa ciclohexilpirazinil- opcionalmente sustituido.
En una decimocuarta realización, R1 representa cicloalquenil (C4-7)-heteroaril- opcionalmente sustituido.
En una decimoquinta realización, R1 representa heterocicloalquil (C3-7)-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R1 representa pirrolidinilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización representa, R1 representa tetrahidropiranilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esa realización, R1 piperidinilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un cuarto aspecto de esa realización, R1 representa piperazinilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un quinto aspecto de esa realización, R1 representa morfolinilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un sexto aspecto de esa realización, R1 representa tiomorfolinilpiridinilopcionalmente sustituido. En un séptimo aspecto de esa realización, R1 representa diazepanilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un octavo aspecto de esa realización, R1 representa oxetanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un noveno aspecto de esa realización, R1 representa azetidinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un décimo aspecto de esa realización, R1 representa tetrahidrofuranilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un undécimo aspecto de esa realización, R1 representa pirrolidinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un duodécimo aspecto de esa realización, R1 representa tetrahidropiranilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimotercer aspecto de esa realización, R1 representa piperidinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimocuarto aspecto de esa realización, R1 representa piperazinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimoquinto aspecto de esa realización, R1 representa morfolinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimosexto aspecto de esa realización, R1 representa tiomorfolinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimoséptimo aspecto de esa realización, R1 representa azepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimoctavo aspecto de esa realización, R1 representa oxazepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimonoveno aspecto de esa realización, R1 representa diazepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un vigésimo aspecto de esa realización, R1 representa tiadiazepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un vigésimo primer aspecto de esa realización, R1 representa oxetanilpirazinil- opcionalmente sustituido. En un vigésimo segundo aspecto de esa realización, R1 representa piperidinilpirazinil- opcionalmente sustituido.
En una decimosexta realización, R1 representa heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R1 representa morfolinilmetiltienil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R1 representa morfoliniletilpirazolil- opcionalmente sustituido.
En una decimoséptima realización, R1 representa heterocicloalquenil (C3-7)-heteroaril- opcionalmente sustituido.
En una decimoctava realización, R1 representa heterobicicloalquil (C4-9)-heteroaril- opcionalmente sustituido.
En una decimonovena realización, R1 representa espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroaril- opcionalmente sustituido.
En una vigésima realización, R1 representa cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa ciclohexilmetilpirimidinil- opcionalmente sustituido.
En una vigésimo primera realización, R1 representa bicicloalquil (C4-9)-heteroaril- opcionalmente sustituido.
Adecuadamente, R1 representa hidrógeno, cloro, bromo, ciano, -ORa o -CO2Rd; o etilo, butinilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, benzofurilo, tienilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, quinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolidinilmetilfenilo, piperazinilmetilfenilo, piridinilpiperazinilo, ciclohexilpirazolilo, ciclohexilpiridinilo, ciclopropilpirimidinilo, ciclobutilpirimidinilo, ciclopentilpirimidinilo, ciclohexilpirimidinilo, ciclohexilpirazinilo, ciclohexilmetilpirimidinilo, ciclohexenilpiridinilo, ciclohexenilpirimidinilo, biciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo, biciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, biciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, biciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, pirrolidinilpiridinilo, tetrahidropiranilpiridinilo, piperidinilpiridinilo, piperazinilpiridinilo, morfolinilpiridinilo, tiomorfolinilpiridinilo, diazepanilpiridinilo, oxetanilpirimidinilo, azetidinilpirimidinilo, tetrahidrofuranilpirimidinilo, pirrolidinilpirimidinilo, tetrahidropiranilpirimidinilo, piperidinilpirimidinilo, piperazinilpirimidinilo, hexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]-pirazinilpirimidinilo, morfolinilpirimidinilo, tiomorfolinilpirimidinilo, azepanilpirimidinilo, oxazepanilpirimidinilo, diazepanilpirimidinilo, tiadiazepanilpirimidinilo, oxetanilpirazinilo, piperidinilpirazinilo, morfolinilmetiltienilo, morfoliniletilpirazolilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridazinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpiridinilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 3,6-diazabiciclo[3.2.2]-nonanilpirimidinilo, 3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanilpirimidinilo, 5-azaespiro[2.3]hexanilpirimidinilo, 5-azaespiro[2.4]heptanilpirimidinilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]-nonanilpirimidinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo o 2,4,8-triazaespiro[4.5]decanilpirimidinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Más particularmente, R1 representa hidrógeno, cloro o -ORa; o R1 representa pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo o ciclobutilpirimidinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
De manera ilustrativa, R1 representa hidrógeno, cloro o -ORa; o R1 representa pirazolilo o piridinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en R1 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, haloalquilo (C1-6), ciano, cianoalquilo (C1-6), nitroalquilo (C1-6), alquilo C1-6, trifluorometilo, trifluoroetilo, alquenilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, trifluoroetoxi, carboxicicloalquiloxi (C3-7), alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-6)-alquilo (C1-6), oxo, amino, aminoalquilo (C1-6), alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilamino (C1-6), ^-[alquil (C1-6)]-W-[hidroxialquil (C1-6)]amino, alquilcarbonilamino (C2-6)-alquilo (C1-6), alquilsulfonilamino C1-6, ^-[alquil (C1-6)]-W-[alquilsulfonil (C1-6)]amino, bis[alquilsulfonil (C1-6)]amino, ^-[alquil (C1-6)]-W-[carboxialquil (C1-6)]amino, carboxicicloalquilamino (C3-7), carboxicicloalquil (C3-7)-alquilamino (C1-6), formilo, alquilcarbonilo C2-6, alquilcarboniloxi (C2-6)-alquilo (C1-6), carboxi, carboxialquilo (Ci-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), morfolinilalcoxicarbonilo (C1-6), alcoxicarbonilmetilidenilo C2-6, un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O como se define en el presente documento, -alquil (C1-6)-Q, aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilsulfoximinilo (C1-6) y [alquil (C1-6)][N-alquil (Ci-6)]sulfoximinilo.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes opcionales en R1 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6) y alquilsulfoximinilo (C1-6).
Los ejemplos adecuados de sustituyentes opcionales en R1 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6.
Los ejemplos típicos de sustituyentes particulares en R1 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre fluoro, cloro, fluorometilo, fluoroisopropilo, ciano, cianoetilo, nitrometilo, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, metiltio, metilsulfonilo, metilsulfoniletilo, oxo, amino, aminometilo, aminoisopropilo, metilamino, dimetilamino, metoxietilamino, N-(hidroxietil)-N-(metil)amino, acetilaminometilo, metilsulfonilamino, N-metil-N-(metilsulfonil)amino, bis(metilsulfonil)amino, N-(carboxietil)-N-(metil)amino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, formilo, acetilo, acetoxiisopropilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, morfoliniletoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilidenilo, metilsulfonilaminocarbonilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, hidroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, metilsulfoximinilo y (metil)(N-metil)sulfoximinilo.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes particulares en R1 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre metilo, hidroxi, hidroxiisopropilo y metilsulfoximinilo.
Los ejemplos adecuados de sustituyentes particulares en R1 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre metilo.
En una realización particular, R1 está sustituido con hidroxialquilo (C1-6). En un aspecto de esa realización, R1 está sustituido con hidroxiisopropilo, especialmente 2-hidroxiprop-2-ilo.
Los valores seleccionados de R1 incluyen hidrógeno, cloro, bromo, ciano, -ORa, -CO2Rd, metoxicarboniletilo, etoxicarboniletilo, hidroxibutinilo, clorofenilo, hidroxifenilo, metilsulfonilfenilo, aminometilfenilo, aminoisopropilfenilo, acetilaminometilfenilo, acetilfenilo, metoxicarbonilfenilo, aminocarbonilfenilo, aminosulfonilfenilo, acetilaminosulfonilfenilo, (metoxicarbonil)(metil)-pirrolidinilo, oxopiperidinilo, etoxicarbonilpiperidinilo, metilsulfonilpiperazinilo, morfolinilo, metilsulfonil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, terc-butoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, metoxicarbonilmetil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, benzofurilo, tienilo, indolilo, pirazolilo, metilpirazolilo, dimetilpirazolilo, (metil)[N-metil-N-(metilsulfonil)amino]pirazolilo, metilindazolilo, dimetilisoxazolilo, hidroxiisopropiltiazolilo, metilimidazolilo, dimetilimidazolilo, piridinilo, fluoropiridinilo, cianopiridinilo, metilpiridinilo, (ciano)(metil)piridinilo, dimetilpiridinilo, trifluorometilpiridinilo, etenilpiridinilo, hidroxiisopropilpiridinilo, metoxipiridinilo, (metoxi)(metil)piridinilo, isopropoxipiridinilo, trifluoroetoxipiridinilo, (metil)(trifluoroetoxi)piridinilo, metilsulfonilpiridinilo, oxopiridinilo, (metil)(oxo)piridinilo, (dimetil)(oxo)piridinilo, aminopiridinilo, metilaminopiridinilo, dimetilaminopiridinilo, metoxietilaminopiridinilo, N-(hidroxietil)-N-(metil)aminopiridinilo, metilsulfonilaminopiridinilo, [bis(metilsulfonil)amino]piridinilo, carboxipiridinilo, quinolinilo, hidroxipiridazinilo, pirimidinilo, fluoroisopropilpirimidinilo, hidroxiisopropilpirimidinilo, metoxipirimidinilo, carboxiciclobutiloxipirimidinilo, metiltiopirimidinilo, metilsulfonilpirimidinilo, oxopirimidinilo, aminopirimidinilo, dimetilaminopirimidinilo, metoxietilaminopirimidinilo, N-(carboxietil)-N-(metil)aminopirimidinilo, carboxiciclopentilaminopirimidinilo, carboxiciclopropilmetilaminopirimidinilo, acetoxiisopropilpirimidinilo, etoxicarboniletilpirimidinilo, hidroxipirazinilo, hidroxiisopropilpirazinilo, pirrolidinilmetilfenilo, piperazinilmetilfenilo, piridinilpiperazinilo, carboxiciclohexilpirazolilo, carboxiciclohexilpiridinilo, fluorometilciclopropilpirimidinilo, acetilaminometilciclopropilpirimidinilo, hidroxiciclobutilpirimidinilo, carboxiciclopentilpirimidinilo, carboxiciclohexilpirimidinilo, (carboxi)(metil)ciclohexilpirimidinilo, (carboxi)(hidroxi)ciclohexilpirimidinilo, carboximetilciclohexilpirimidinilo, etoxicarbonilciclohexilpirimidinilo, (metoxicarbonil)(metil)ciclohexilpirimidinilo, (etoxicarbonil)-(metil)ciclohexilpirimidinilo, carboxiciclohexilpirazinilo, carboxiciclohexilmetilpirimidinilo, carboxiciclohexenilpiridinilo, carboxiciclohexenilpirimidinilo, etoxicarbonilciclohexenilpirimidinilo, carboxibiciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo, carboxibiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, etoxicarbonilbiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, carboxibiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, carboxibiciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, pirrolidinilpiridinilo, hidroxipirrolidinilpiridinilo, hidroxitetrahidropiranilpiridinilo, piperidinilpiridinilo, acetilpiperidinilpiridinilo, (carboxi)(metil)piperidinilpiridinilo, [(carboxi)(metil)piperidinil](fluoro)piridinilo, [(carboxi)(metil)piperidinil](cloro)piridinilo, piperazinilpiridinilo, (metil)-(piperazinil)piridinilo, cianoetilpiperazinilpiridinilo, trifluoroetilpiperazinilpiridinilo, metilsulfonilpiperazinilpiridinilo, metilsulfoniletilpiperazinilpiridinilo, oxopiperazinilpiridinilo, acetilpiperazinilpiridinilo, (ferc-butoxicarbonilpiperazinil)-(metil)piridinilo, carboximetilpiperazinilpiridinilo, carboxietilpiperazinilpiridinilo, etoxicarbonilmetilpiperazinilpiridinilo, etoxicarboniletilpiperazinilpiridinilo, morfolinilpiridinilo, tiomorfolinilpiridinilo, oxotiomorfolinilpiridinilo, dioxotiomorfolinilpiridinilo, oxodiazepanilpiridinilo, fluorooxetanilpirimidinilo, hidroxioxetanilpirimidinilo, hidroxiazetidinilpirimidinilo, (hidroxi)(metil)-azetidinilpirimidinilo, carboxiazetidinilpirimidinilo, (terc-butocarbonil)(hidroxi)-azetidinilpirimidinilo, tetrazolilazetidinilpirimidinilo, hidroxitetrahidrofuranilpirimidinilo, hidroxipirrolidinilpirimidinilo, carboxipirrolidinilpirimidinilo, (carboxi)(metil)pirrolidinilpirimidinilo, carboximetilpirrolidinilpirimidinilo, etoxicarbonilpirrolidinilpirimidinilo, fluorotetrahidropiranilpirimidinilo, hidroxitetrahidropiranilpirimidinilo, difluoropiperidinilpirimidinilo, (ciano)(metil)-piperidinilpirimidinilo, (hidroxi)(nitrometil)piperidinilpirimidinilo, (hidroxi)(metil)piperidinilpirimidinilo, (hidroxi)(trifluorometil)piperidinilpirimidinilo, (hidroximetil)(metil)piperidinilpirimidinilo, metilsulfonilpiperidinilpirimidinilo, oxopiperidinilpirimidinilo, (formil)(metil)piperidinilpirimidinilo, carboxipiperidinilpirimidinilo, (carboxi)(fluoro)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(metil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(etil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(trifluorometil)-piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(hidroxi)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)-(hidroximetil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(metoxi)piperidinilpirimidinilo, (amino)(carboxi)piperidinilpirimidinilo, carboximetilpiperidinilpirimidinilo, metoxicarbonilpiperidinilpirimidinilo, etoxicarbonilpiperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)(fluoro)piperidinilpirimidinilo, (metoxicarbonil)(metil)piperidinilpirimidinilo, (etil)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (isopropil)-(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)(metil)piperidinilpirimidinilo, (n-butoxicarbonil)(metil)piperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)-(trifluorometil)piperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonilo)(hidroximetil)piperidinilpirimidinilo, (metoxi)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)-(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (metil)(morfoliniletoxicarbonil)-piperidinilpirimidinilo, etoxicarbonilmetilpiperidinilpirimidinilo, metilsulfonilaminocarbonilpiperidinilpirimidinilo, acetilaminosulfonilpiperidinilpirimidinilo, metoxiaminocarbonilpiperidinilpirimidinilo, tetrazolilpiperidinilpirimidinilo, hidroxioxadiazolilpiperidinilpirimidinilo, aminosulfonilpiperidinilpirimidinilo, piperazinilpirimidinilo, metilsulfonilpiperazinilpirimidinilo, oxopiperazinilpirimidinilo, carboxipiperazinilpirimidinilo, carboxietilpiperazinilpirimidinilo, ferc-butoxicarbonilpiperazinilpirimidinilo, tetrazolilmetilpiperazinilpirimidinilo, trioxohexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilpirimidinilo, morfolinilpirimidinilo, dimetilmorfolinilpirimidinilo, hidroximetilmorfolinilpirimidinilo, carboximorfolinilpirimidinilo, (carboxi)(metil)morfolinilpirimidinilo, carboximetilmorfolinilpirimidinilo, tiomorfolinilpirimidinilo, dioxotiomorfolinilpirimidinilo, carboxiazepanilpirimidinilo, carboxioxazepanilpirimidinilo, oxodiazepanilpirimidinilo, (oxodiazepanil)(trifluorometil)pirimidinilo, (oxodiazepanil)(metoxi)pirimidinilo, (metil)(oxo)diazepanilpirimidinilo, dioxotiadiazepanilpirimidinilo, hidroxioxetanilpirazinilo, (carboxi)(metil)piperidinilpirazinilo, (etoxicarbonil)(metil)piperidinilpirazinilo, morfolinilmetiltienilo, morfoliniletilpirazolilo, carboxi-3-azabiciclo-[3.1.0]hexanilpiridinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridazinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, (carboxi)(metil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilpirimidinilo, carboxi-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilpirimidinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.1]-heptanilpirimidinilo, carboxi-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpiridinilo, carboxi-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, (hidroxi)(metil)(oxo)-2-oxabiciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, etoxicarbonilmetilidenil-8-azabiciclo[3.2.1]octanil-pirimidinilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1 ]octanilpirimidinilo, oxo-3,6-diazabiciclo[3.2.2]-nonanilpirimidinilo, carboxi-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanilpirimidinilo, carboxi-5-azaespiro[2.3]hexanilpirimidinilo, (carboxi)(metil)-5-azaespiro[2.3]hexanilpirimidinilo, carboxi-5-azaespiro[2.4]heptanilpirimidinilo, carboxi-2-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanil-pirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo y (dioxo)(metil)-2,4,8-triazaespiro[4.5]decanilpirimidinilo. Los valores adicionales incluyen metilsulfonilpiridinilo y (dihidroxi)(metil)ciclobutilpirimidinilo.
Los valores típicos de R1 incluyen hidrógeno, cloro, -ORa, metilpirazolilo, piridinilo, metilsulfoximinilpiridinilo, hidroxiisopropilpirimidinilo y (dihidroxi)(metil)ciclobutilpirimidinilo.
Los valores ilustrativos de R1 incluyen hidrógeno, cloro, -ORa, metilpirazolilo y piridinilo.
Normalmente, R2 representa hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o -ORa; o R2 representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido.
Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en R2 incluyen alcoxicarbonilo C2-6.
Los ejemplos típicos de sustituyentes particulares en R2 incluyen etoxicarbonilo.
En una primera realización, R2 representa hidrógeno. En una segunda realización, R2 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R2 representa flúor. En otro aspecto de esa realización, R2 representa cloro. En una tercera realización, R2 representa trifluorometilo. En una cuarta realización, R2 representa -ORa. En una quinta realización, R2 representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R2 representa metilo sin sustituir. En otro aspecto de esa realización, R2 representa etilo sin sustituir. En un aspecto adicional de esa realización, R2 representa metilo monosustituido o etilo monosustituido.
Los valores típicos de R2 incluyen hidrógeno, flúor, cloro, trifluorometilo, -ORa, metilo y etoxicarboniletilo.
Normalmente, R3 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6.
En una primera realización, R3 representa hidrógeno. En una segunda realización, R3 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R3 representa flúor. En una tercera realización, R3 representa alquilo C1-6. En un aspecto de esa realización, R3 representa metilo. En otro aspecto de esa realización, R3 representa etilo.
Adecuadamente, R4 representa hidrógeno o metilo.
En una primera realización, R4 representa hidrógeno. En una segunda realización, R4 representa alquilo C1-6, en especial, metilo.
Adecuadamente, R5 representa hidrógeno, metilo o etilo.
En una primera realización, R5 representa hidrógeno. En una segunda realización, R5 representa alquilo C1-6, especialmente metilo o etilo. En un aspecto de esa realización, R5 representa metilo. En otro aspecto de esa realización, R5 representa etilo.
Los ejemplos típicos de sustituyentes adecuados en Ra, Rb, Rc, Rd o Re, o sobre el resto heterocíclico -NRbRc, incluyen halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi C1-6alquilo (C1-6), alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), ciano, trifluorometilo, oxo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, alquilcarboniloxi C2-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), fenilamino, piridinilamino, alquilcarbonilamino C2-6, alquilcarbonilamino C2-6-alquilo (C1-6), alcoxicarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6 y dialquilaminocarbonilo (C1-6).
Los ejemplos típicos de sustituyentes específicos en Ra, Rb, Rc, Rd o Re, o en el resto heterocíclico -NRbRc, incluyen flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, isopropoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metoximetilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxietilo, aminometilo, ciano, trifluorometilo, oxo, acetilo, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, acetoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, fenilamino, piridinilamino, acetilamino, ferc-butoxicarbonilamino, acetilaminometilo, metilsulfonilamino, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo y dimetilaminocarbonilo.
Adecuadamente, Ra representa alquilo C1-6, arilalquilo (C1-6) o heteroariloalquilo (C1-6), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los valores seleccionados de Ra incluyen metilo, etilo, bencilo e isoindolilpropilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en Ra incluyen alcoxi C1-6 y oxo.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes específicos en Ra incluyen metoxi y oxo.
En una realización, Ra representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Ra representa idealmente alquilo C1-6 sin sustituir, en especial, metilo. En otro aspecto de esa realización, Ra representa idealmente alquilo C1-6 sustituido, por ejemplo, metoxietilo. En otra realización, Ra representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Ra representa arilo sin sustituir, en especial, fenilo. En otro aspecto de esa realización, Ra representa arilo monosustituido, especialmente metilfenilo. En otra realización, Ra representa arilalquilo (C1-6) opcionalmente sustituido, idealmente arilalquilo (C1-6) sin sustituir, especialmente bencilo. En una realización adicional, Ra representa heteroarilo opcionalmente sustituido. En una realización adicional, Ra representa heteroarilalquilo (C1-6) opcionalmente sustituido, por ejemplo, dioxoisoindolilpropilo.
Los valores específicos de Ra incluyen metilo, metoxietilo, bencilo y dioxoisoindolilpropilo.
En un aspecto particular, Rb representa hidrógeno o trifluorometilo; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo (C1-6), arilo, aril-alquilo (C1-6), heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil C3-7-alquilo (C1-6), heteroarilo o heteroaril­ alquilo (C1-6), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los valores seleccionados de Rb incluyen hidrógeno; o alquilo C1-6, aril-alquilo (C1-6), heterocicloalquilo C3-7 o heterocicloalquil C3-7-alquilo (C1-6), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los valores típicos de Rb incluyen hidrógeno y alquilo C1-6.
De manera ilustrativa, Rb representa hidrógeno o trifluorometilo; o metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-metilpropilo, ferc-butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, fenilo, bencilo, feniletilo, azetidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, azetidinilmetilo, tetrahidrofurilmetilo, pirrolidinilmetilo, pirrolidiniletilo, pirrolidinilpropilo, tiazolidinilmetilo, imidazolidiniletilo, piperidinilmetilo, piperidiniletilo, tetrahidroquinolinilmetilo, piperazinilpropilo, morfolinilmetilo, morfoliniletilo, morfolinilpropilo, piridinilo, indolilmetilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, bencimidazolilmetilo, triazolilmetilo, piridinilmetilo o piridiniletilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los valores representativos de Rb incluyen hidrógeno; o metilo, etilo, n-propilo, bencilo, pirrolidinilo o morfolinilpropilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en Rb incluyen alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, hidroxi, ciano, alcoxicarbonilo C2-6, dialquilamino (C1-6) y alcoxicarbonilamino C2-6.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes específicos en Rb incluyen metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, hidroxi, ciano, terc-butoxicarbonilo, dimetilamino y terc-butoxicarbonilamino.
Los valores específicos de Rb incluyen hidrógeno, metilo, metoxietilo, metiltioetilo, metilsulfiniletilo, metilsulfoniletilo, hidroxietilo, cianoetilo, dimetilaminoetilo, terc-butoxicarbonilaminoetilo, dihidroxipropilo, bencilo, pirrolidinilo, terc-butoxicarbonilpirrolidinilo y morfolinilpropilo.
En una realización, Rb representa hidrógeno. En otra realización, Rb representa alquilo C1-6, en especial, metilo. Los valores seleccionados de Rc incluyen hidrógeno; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o heterocicloalquilo C3-7, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En un aspecto particular, Rc representa hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7.
Los valores representativos de Rc incluyen hidrógeno; o metilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo y piperidinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en Rc incluyen alquilcarbonilo C2-6 y alcoxicarbonilo C2-6. Los ejemplos seleccionados de sustituyentes específicos en Rc incluyen acetilo y terc-butoxicarbonilo.
Los valores específicos de Rc incluyen hidrógeno, metilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo, acetilpiperidinilo y terc-butoxicarbonilpiperidinilo,
Adecuadamente, Rc representa hidrógeno o alquilo C1-6. En una realización, Rc es hidrógeno. En otra realización, Rc representa alquilo C1-6, especialmente metilo o etilo, particularmente metilo. En una realización adicional, Rc representa cicloalquilo C3-7, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Como alternativa, el resto -NRbRc puede representar adecuadamente azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, oxazolidin-3-ilo, isoxazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, isotiazolidin-2-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, homomorfolin-4-ilo u homopiperazin-1-ilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en el resto heterocíclico -NRbRc incluyen alquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), ciano, oxo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, amino, alquilcarbonilamino C2-6, alquilcarbonilamino C2-6-alquilo (C1-6), alcoxicarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6 y aminocarbonilo.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes específicos en el resto heterocíclico -NRbRc incluyen metilo, metilsulfonilo, hidroxi, hidroximetilo, aminometilo, ciano, oxo, acetilo, carboxi, etoxicarbonilo, amino, acetilamino, acetilaminometilo, terc-butoxicarbonilamino, metilsulfonilamino y aminocarbonilo.
Los valores específicos del resto -NRbRc incluyen azetidin-1-ilo, hidroxiazetidin-1-ilo, hidroximetilazetidin-1-ilo, (hidroxi)(hidroximetil)azetidin-1-ilo, aminometil-azetidin-1-ilo, cianoazetidin-1-ilo, carboxiazetidin-1-ilo, aminoazetidin-1-ilo, aminocarbonilazetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, aminometilpirrolidin-1-ilo, oxopirrolidin-1-ilo, acetilaminometilpirrolidin-1-ilo, terc-butoxicarbonilaminopirrolidin-1-ilo, oxo-oxazolidin-3-ilo, hidroxiisoxazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, oxotiazolidin-3-ilo, dioxo-isotiazolidin-2-ilo, piperidin-1-ilo, hidroxipiperidin-1-ilo, hidroximetilpiperidin-1-ilo, aminopiperidin-1-ilo, acetilaminopiperidin-1-ilo, terc-butoxicarbonilaminopiperidin-1-ilo, metilsulfonilaminopiperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, metilpiperazin-1-ilo, metilsulfonilpiperazin-1-ilo, oxopiperazin-1-ilo, acetilpiperazin-1-ilo, etoxicarbonilpiperazin-1-ilo y oxohomopiperazin-1-ilo.
Adecuadamente, Rd representa hidrógeno; o alquilo C1-6, arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos seleccionados de valores adecuados para Rd incluyen hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, 2-metilpropilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo, tiazolidinilo, tienilo, imidazolilo y tiazolilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en Rd incluyen halógeno, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, oxo, alquilcarboniloxi C2-6 y dialquilamino (C1-6).
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes particulares en Rd incluyen flúor, metilo, metoxi, oxo, acetoxi y dimetilamino.
En una realización, Rd representa hidrógeno. En otra realización, Rd representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Rd representa idealmente alquilo C1-6 sin sustituir, por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, 2-metilpropilo o tere-butilo, en especial, metilo. En otro aspecto de esa realización, Rd representa idealmente alquilo C1-6 sustituido, por ejemplo, metilo sustituido o etilo sustituido, incluyendo acetoximetilo, dimetilaminometilo y trifluoroetilo. En otra realización, Rd representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Rd representa arilo sin sustituir, en especial, fenilo. En otro aspecto de esa realización, Rd representa arilo monosustituido, especialmente metilfenilo. En un aspecto adicional de esa realización, Rd representa arilo disustituido, por ejemplo, dimetoxifenilo. En una realización adicional, Rd representa heteroarilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, tienilo, clorotienilo, metiltienilo, metilimidazolilo o tiazolilo. En otra realización, Rd representa cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, por ejemplo, ciclopropilo o ciclobutilo. En una realización adicional, Rd representa heterocicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, por ejemplo, tiazolidinilo u oxotiazolidinilo.
Los ejemplos seleccionados de valores específicos para Rd incluyen hidrógeno, metilo, acetoximetilo, dimetilaminometilo, etilo, trifluoroetilo, isopropilo, 2-metilpropilo, tere-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo, dimetoxifenilo, tiazolidinilo, oxotiazolidinilo, tienilo, clorotienilo, metiltienilo, metilimidazolilo y tiazolilo.
Adecuadamente, Re representa arilo o alquilo C1-6, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en Re incluyen alquilo C1-6, en especial, metilo.
En una realización, Re representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, idealmente alquilo C1-6 sin sustituir, por ejemplo, metilo o propilo, en especial, metilo. En otra realización, Re representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Re representa arilo sin sustituir, en especial, fenilo. En otro aspecto de esa realización, Re representa arilo monosustituido, especialmente metilfenilo. En una realización adicional, Re representa heteroarilo opcionalmente sustituido.
Los valores seleccionados de Re incluyen metilo, propilo y metilfenilo.
Una subclase de compuestos que se desvelan en el presente documento se representa mediante los compuestos de fórmula (IIA) y W-óxidos de los mismos, y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y derivados de glucurónido de los mismos, y cocristales de los mismos:
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en donde
R11 representa hidrógeno, halógeno o -ORa; o R11 representa alquilo C1-6, alquinilo C2-6, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7, heteroarilo, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-aril-, heteroarilheterocicloalquil (C3-7)-, cicloalquil (C3-7)-heteroaril-, cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroaril-, cicloalquenil (C4-7)-heteroaril-, bicicloalquil (C4-g)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroaril-, heterocicloalquenil (C3-7)-heteroaril-, heterobicicloalquil (C4-9)-heteroaril- o espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroaril-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
R12 representa representa hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido;
R15 y R16 representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, amino, alquilamino Ci-6, dialquilamino (Ci-6), arilamino, alquilcarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, cicloalquilcarbonilo C3-6, heterocicloalquilcarbonilo C3-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 o dialquilaminosulfonilo (C1-6); y E, Q, Z y Ra son como se han definido anteriormente.
Los ejemplos de sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en R11 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, haloalquilo (C1-6), ciano, cianoalquilo (C1-6), nitro, nitroalquilo (C1-6), alquilo C1-6, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, alquenilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, carboxicicloalquiloxi (C3-7), alquilendioxi C1-3, alcoxi C1-6alquilo (C1-6), alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-6)-alquilo (C1-6), oxo, amino, aminoalquilo (C1-6), alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), hidroxialquilamino (C1-6), alcoxiamino C1-6, alcoxi (C1-6)-alquilamino (C1-6), [alcoxi (C1-6)](hidroxi)alquilamino (C1-6), [alquiltio (C1-6)](hidroxi)alquilamino (C1-6), N-[alquil (C1-6)]-N-[hidroxialquil (C1-6)]amino, dialquilamino (C1-6)alquilamino (C1-6), ^-[dialquilamino (C1-e)-alquil (C1-6)]-N-[hidroxialquil (C1-6)]amino, hidroxialquil (C1-6)-cicloalquil (C3-7)amino, (hidroxi)[cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)]-amino, heterocicloalquil (C3-7)-alquilamino (C1-6), oxoheterocicloalquil (C3-7)-alquilamino (C1-6), alquilheteroarilamino (C1-6), heteroaril-alquilamino (C1-6), alquilheteroaril (C1-6)-alquilamino (C1-6), alquilcarbonilamino C2-6, N-[alquil (C1-6)]-N-[alquilcarbonil (C2-6)]amino, alquilcarbonilamino (C2-6)-alquilo (C1-6), alquenilcarbonilamino C3-6, bis[alquenilcarbonil (C3-6)]amino, N-[alquil (C1-6)]-N-[cicloalquilcarbonil (C3-7)]amino, alcoxicarbonilamino C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilamino (C1-6), alquilaminocarbonilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, N-[alquil (C1-6)]-N-[alquilsulfonil (C1-6)]amino, bis[alquilsulfonil (C1-6)]amino, N-[alquil (C1-6)]-N-[carboxialquil (C1-6)]amino, carboxicicloalquilamino (C3-7), carboxicicloalquil (C3-7)-alquilamino (C1-6), formilo, alquilcarbonilo C2-6, cicloalquilcarbonilo (C3-7), fenilcarbonilo, alquilcarboniloxi (C2-6)-alquilo (C1-6), carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), morfolinilalcoxicarbonilo (C1-6), alcoxicarbonilmetilidenilo C2-6, un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O como se define en el presente documento, -alquil (C1-6)-ü, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, hidroxialquilaminocarbonilo (C1-6), dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminocarbonilalquilo (C1-6), aminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo (C1-6), alquil (C1-6) sulfoximinilo y [alquil (C1-6)][N-alquil (C1-6)]-sulfoximinilo.
Los ejemplos de sustituyentes particulares en R11 incluyen flúor, cloro, bromo, fluorometilo, fluoroisopropilo, ciano, cianoetilo, nitro, nitrometilo, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, tere-butilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, metilendioxi, etilendioxi, metoximetilo, metoxietilo, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metilsulfoniletilo, oxo, amino, aminometilo, aminoisopropilo, metilamino, etilamino, dimetilamino, hidroxietilamino, hidroxipropilamino, (hidroxi)(metil)propilamino, metoxiamino, metoxietilamino, (hidroxi)-(metoxi)(metil)propilamino, (hidroxi)(metiltio)butilamino, N-(hidroxietil)-N-(metil)amino, dimetilaminoetilamino, (dimetilamino)(metil)propilamino, N-(dimetilaminoetil)-N-(hidroxietil)amino, hidroximetilciclopentilamino, hidroxiciclobutilmetilamino, (ciclopropil)(hidroxi)propilamino, morfoliniletil-amino, oxopirrolidinilmetilamino, etiloxadiazolilamino, metiltiadiazolilamino, tiazolilmetilamino, tiazoliletilamino, pirimidinilmetilamino, metilpirazolilmetilamino, acetilamino, N-acetil-N-metilamino, N-isopropilcarbonil-N-metilamino, acetilaminometilo, etenilcarbonilamino, bis(etenilcarbonil)amino, N-ciclopropilcarbonil-N-metilamino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, fere-butoxicarbonilamino, metoxicarboniletilamino, etilaminocarbonilamino, butilaminocarbonilamino, metilsulfonilamino, N-metil-N-(metilsulfonil)amino, bis(metilsulfonil)amino, N-(carboximetil)-N-metilamino, N-(carboxietil)-N-metilamino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, formilo, acetilo, isopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, fenilcarbonilo, acetoxiisopropilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, fere-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, morfoliniletoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilidenilo, metilsulfonilaminocarbonilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, hidroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, hidroxietilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminocarbonilmetilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, metilsulfoximinilo y (metil)(N-metil)sulfoximinilo.
En general, R11 representa alquilo C1-6, alquinilo C2-6, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7, heteroarilo, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-aril-, heteroarilheterocicloalquil (C3-7)-, cicloalquil (C3-7)-heteroaril-, cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroaril-, cicloalquenil (C4-7)-heteroaril-, bicicloalquil (C4-9)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroaril-, heterocicloalquenil (C3-7)-heteroaril-, heterobicicloalquilheteroaril (C4-9)-o espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroaril-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Más normalmente, R11 representa hidrógeno, halógeno o -ORa; o R11 representa heteroarilo o cicloalquilheteroaril (C3-7) -, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Más en general, R11 representa hidrógeno, halógeno o -ORa; o R11 representa heteroarilo, grupo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
A continuación se exponen diversas realizaciones y aspectos de los compuestos de fórmula (IIA) como se desvelan en el presente documento.
En una primera realización, R11 representa hidrógeno.
En una segunda realización, R11 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R11 representa bromo. En otro aspecto de esa realización, R11 representa cloro.
En una tercera realización, R11 representa -ORa.
En una cuarta realización, R11 representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R11 representa etilo opcionalmente sustituido.
En una quinta realización, R11 representa alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R11 representa butinilo opcionalmente sustituido.
En una sexta realización, R11 representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R11 representa fenilo opcionalmente sustituido.
En una séptima realización, R11 representa heterocicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido.
En una octava realización, R11 representa heterocicloalquenilo C3-7 opcionalmente sustituido.
En una novena realización, R11 representa heteroarilo opcionalmente sustituido. En aspectos seleccionados de esa realización, R11 representa benzofurilo, tienilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, quinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En una décima realización, R11 representa heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-aril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R11 representa pirrolidinilmetilfenil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R11 representa piperazinilmetilfenil- opcionalmente sustituido.
En una undécima realización, R11 representa heteroarilheterocicloalquil (C3-7)- opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R11 representa piridinilpiperazinil- opcionalmente sustituido.
En una duodécima realización, R11 representa cicloalquil (C3-7)-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R11 representa ciclohexilpirazolil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R11 representa ciclohexilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esa realización, R11 representa ciclopropilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un cuarto aspecto de esa realización, R11 representa ciclobutilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un quinto aspecto de esa realización, R11 representa ciclopentilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un sexto aspecto de esa realización, R11 representa ciclohexilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un séptimo aspecto de esa realización, R11 representa ciclohexilpirazinil- opcionalmente sustituido.
En una decimotercera realización, R11 representa cicloalquenil (C4-7)-heteroaril- opcionalmente sustituido.
En una decimocuarta realización, R11 representa heterocicloalquil (C3-7)-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R11 representa pirrolidinilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R11 representa tetrahidropiranilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esa realización, R11 representa piperidinilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un cuarto aspecto de esa realización, R11 representa piperazinilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un quinto aspecto de esa realización, R11 representa morfolinilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un sexto aspecto de esa realización, R11 representa tiomorfolinilpiridinilopcionalmente sustituido. En un séptimo aspecto de esa realización, R11 representa diazepanilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un octavo aspecto de esa realización, R11 representa oxetanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un noveno aspecto de esa realización, R11 representa azetidinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un décimo aspecto de esa realización, R11 representa tetrahidrofuranilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un undécimo aspecto de esa realización, R11 representa pirrolidinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un duodécimo aspecto de esa realización, R11 representa tetrahidropiranilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimotercer aspecto de esa realización, R11 representa piperidinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimocuarto aspecto de esa realización, R11 representa piperazinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimoquinto aspecto de esa realización, R11 representa morfolinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimosexto aspecto de esa realización, R11 representa tiomorfolinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimoséptimo aspecto de esa realización, R11 representa azepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimoctavo aspecto de esa realización, R11 representa oxazepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimonoveno aspecto de esa realización, R11 representa diazepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un vigésimo aspecto de esa realización, R11 representa tiadiazepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un vigésimo primer aspecto de esa realización, R11 representa oxetanilpirazinil- opcionalmente sustituido. En un vigésimo segundo aspecto de esa realización, R11 representa piperidinilpirazinil- opcionalmente sustituido.
En una decimoquinta realización, R11 representa heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R11 representa morfolinilmetiltienil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R11 representa morfoliniletilpirazolil- opcionalmente sustituido.
En una decimosexta realización, R11 representa heterocicloalquenil (C3-7)-heteroaril- opcionalmente sustituido.
En una decimoséptima realización, R11 representa heterobicicloalquil (C4-9)-heteroaril- opcionalmente sustituido.
En una decimoctava realización, R11 representa espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroaril- opcionalmente sustituido.
En una decimonovena realización, R11 representa cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R11 representa ciclohexilmetilpirimidinil- opcionalmente sustituido.
En una vigésima realización, R11 representa bicicloalquil (C4-9)-heteroaril- opcionalmente sustituido.
Adecuadamente, R11 representa hidrógeno, cloro, bromo o -ORa; o R11 representa etilo, butinilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, benzofurilo, tienilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, quinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolidinilmetilfenilo, piperazinilmetilfenilo, piridinilpiperazinilo, ciclohexilpirazolilo, ciclohexilpiridinilo, ciclopropilpirimidinilo, ciclobutilpirimidinilo, ciclopentilpirimidinilo, ciclohexilpirimidinilo, ciclohexilpirazinilo, ciclohexilmetilpirimidinilo, ciclohexenilpiridinilo, ciclohexenilpirimidinilo, biciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo, biciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, biciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, biciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, pirrolidinilpiridinilo, tetrahidropiranilpiridinilo, piperidinilpiridinilo, piperazinilpiridinilo, morfolinilpiridinilo, tiomorfolinilpiridinilo, diazepanilpiridinilo, oxetanilpirimidinilo, azetidinilpirimidinilo, tetrahidrofuranilpirimidinilo, pirrolidinilpirimidinilo, tetrahidropiranilpirimidinilo, piperidinilpirimidinilo, piperazinilpirimidinilo, hexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]-pirazinilpirimidinilo, morfolinilpirimidinilo, tiomorfolinilpirimidinilo, azepanilpirimidinilo, oxazepanilpirimidinilo, diazepanilpirimidinilo, tiadiazepanilpirimidinilo, oxetanilpirazinilo, piperidinilpirazinilo, morfolinilmetiltienilo, morfoliniletilpirazolilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridazinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpiridinilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 3,6-diazabiciclo[3.2.2]-nonanilpirimidinilo, 3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanilpirimidinilo, 5-azaespiro[2.3]hexanilpirimidinilo, 5-azaespiro[2.4]heptanilpirimidinilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo, 2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonanilpirimidinilo o 2,4,8-triazaspiro[4.5]decanilpirimidinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Más particularmente, R11 representa hidrógeno, cloro o -ORa; o R11 representa pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo o ciclobutilpirimidinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
De manera ilustrativa, R11 representa hidrógeno, cloro o -ORa; o R11 representa pirazolilo o piridinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en R11 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, haloalquilo (C1-6), ciano, cianoalquilo (C1-6), nitroalquilo (C1-6), alquilo C1-6, trifluorometilo, trifluoroetilo, alquenilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, trifluoroetoxi, carboxicicloalquiloxi (C3-7), alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-6)-alquilo (C1-6), oxo, amino, aminoalquilo (C1-6), alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilamino (C1-6), W-[alquil (C1-6)]-W-[hidroxialquil (C1-6)]amino, alquilcarbonilamino (C2-6)-alquilo (C1-6), alquilsulfonilamino C1-6, W-[alquil (C1-6)]-W-[alquilsulfonil (C1-6)]amino, bis[alquilsulfonil (C1-6)]amino, W-[alquil (C1-6)]-W-[carboxialquil (C1-6)]amino, carboxicicloalquil (C3-7)-amino, carboxicicloalquil (C3-7)-alquilamino (C1-6), formilo, alquilcarbonilo C2-6, alquilcarboniloxi (C2-6)-alquilo (C1-6), carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), morfolinilalcoxicarbonilo (C1-6), alcoxicarbonilmetilidenilo C2-6, un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O como se define en el presente documento, -alquil (C1-6)-Q, aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilsulfoximinilo (C1-6) y [alquil (C1-6)][W-alquil (C1-6)]sulfoximinilo.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes opcionales en R11 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6) y alquilsulfoximinilo (C1-6).
Los ejemplos adecuados de sustituyentes opcionales en R11 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6.
Los ejemplos típicos de sustituyentes particulares en R11 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre fluoro, cloro, fluorometilo, fluoroisopropilo, ciano, cianoetilo, nitrometilo, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, metiltio, metilsulfonilo, metilsulfoniletilo, oxo, amino, aminometilo, aminoisopropilo, metilamino, dimetilamino, metoxietilamino, W-(hidroxietil)-W-(metil)amino, acetilaminometilo, metilsulfonilamino, W-metil-W(metilsulfonil)amino, bis(metilsulfonil)amino, W-(carbox¡et¡l)-W-(metil)am¡no, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, formilo, acetilo, acetoxiisopropilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, morfoliniletoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilidenilo, metilsulfonilaminocarbonilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, hidroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, metilsulfoximinilo y (metilXN-meti^sulfoximinilo.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes particulares en R11 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre metilo, hidroxi, hidroxiisopropilo y metilsulfoximinilo.
Los ejemplos adecuados de sustituyentes particulares en R11 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre metilo.
En una realización particular, R11 está sustituido con hidroxialquilo (C1-6). En un aspecto de esa realización, R11 está sustituido con hidroxiisopropilo, especialmente 2-hidroxiprop-2-ilo.
Los valores seleccionados de R11 incluyen hidrógeno, cloro, bromo, -ORa, metoxicarboniletilo, etoxicarboniletilo, hidroxibutinilo, clorofenilo, hidroxifenilo, metilsulfonilfenilo, aminometilfenilo, aminoisopropilfenilo, acetilaminometilfenilo, acetilfenilo, metoxicarbonilfenilo, aminocarbonilfenilo, aminosulfonilfenilo, acetilaminosulfonilfenilo, (metoxicarbonil)(metil)pirrolidinilo, oxopiperidinilo, etoxicarbonilpiperidinilo, metilsulfonilpiperazinilo, morfolinilo, met¡lsulfon¡l-1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡n¡lo, acetiM^^^-tetrahidropiridinilo, terc-butox¡carbon¡l-1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡n¡lo, metox¡carbon¡lmet¡l-1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡n¡lo, benzofurilo, tienilo, indolilo, pirazolilo, metilpirazolilo, dimetilpirazolilo, (metilXN-metil-NXmetNsulfomOamino^irazolNo, metilindazolilo, dimetilisoxazolilo, hidroxiisopropiltiazolilo, metilimidazolilo, dimetilimidazolilo, piridinilo, fluoropiridinilo, cianopiridinilo, metilpiridinilo, (ciano)(metil)piridinilo, dimetilpiridinilo, trifluorometilpiridinilo, etenilpiridinilo, hidroxiisopropilpiridinilo, metoxipiridinilo, (metoxiXmeti^piridimlo, isopropoxipiridinilo, trifluoroetoxipiridinilo, (met¡l)(tr¡fluoroetox¡)p¡r¡d¡n¡lo, metilsulfonilpiridinilo, oxopiridinilo, (met¡l)(oxo)p¡r¡d¡n¡lo, (d¡met¡l)(oxo)p¡r¡d¡n¡lo, aminopiridinilo, metilaminopiridinilo, dimetilaminopiridinilo, metoxietilaminopiridinilo, N^hidroxietilXN^metiOaminopiridinilo, metilsulfonilaminopiridinilo, [bis(metilsulfonil)amino]piridinilo, carboxipiridinilo, quinolinilo, hidroxipiridazinilo, pirimidinilo, fluoroisopropilpirimidinilo, hidroxiisopropilpirimidinilo, metoxipirimidinilo, carboxiciclobutiloxipirimidinilo, metiltiopirimidinilo, metilsulfonilpirimidinilo, oxopirimidinilo, aminopirimidinilo, dimetilaminopirimidinilo, metoxietilaminopirimidinilo, N-(carboxietilXN^meti^aminopirimidinilo, carboxiciclopentilaminopirimidinilo, carboxiciclopropilmetilaminopirimidinilo, acetoxiisopropilpirimidinilo, etoxicarboniletilpirimidinilo, hidroxipirazinilo, hidroxiisopropilpirazinilo, pirrolidinilmetilfenilo, piperazinilmetilfenilo, piridinilpiperazinilo, carboxi-ciclohexilpirazolilo, carboxiciclohexilpiridinilo, fluorometilciclopropilpirimidinilo, acetilaminometilciclopropilpirimidinilo, hidroxiciclobutilpirimidinilo, carboxiciclopentilpirimidinilo, carboxiciclohexilpirimidinilo, (carbox¡)(met¡l)c¡clohex¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (carboxi)(hidroxi)ciclohexilpirimidinilo, carboximetilciclohexil-pirimidinilo, etoxicarbonilciclohexilpirimidinilo, (metox¡carbon¡l)(met¡l)-c¡clohex¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (etoxicarbomlXmeti^dclohexilpirimidinilo, carboxi-ciclohexilpirazinilo, carboxiciclohexilmetilpirimidinilo, carboxiciclohexenil-piridinilo, carboxiciclohexenilpirimidinilo, etoxicarbonilciclohexenilpirimidinilo, carbox¡b¡c¡clo[3.1.0]hexan¡lp¡r¡d¡n¡lo, carbox¡b¡c¡clo[3.1.0]hexan¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, etox¡carbon¡lb¡c¡clo[3.1.0]hexan¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, carbox¡b¡c¡clo[4.1.0]heptan¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, carboxibiciclo^^^octanilpirimidinilo, pirrolidinilpiridinilo, hidroxipirrolidinilpiridinilo, hidroxitetrahidropiranilpiridinilo, piperidinilpiridinilo, acetilpiperidinilpiridinilo, (carbox¡)(met¡l)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡d¡n¡lo, [(carboxi)(metil)-p¡per¡d¡n¡l](fluoro)p¡r¡d¡n¡lo, [(carbox¡)(met¡l)p¡per¡d¡n¡l](cloro)p¡r¡d¡n¡lo, piperazinilpiridinilo, (met¡l)(p¡peraz¡n¡l)p¡r¡d¡n¡lo, cianoetilpiperazinilpiridinilo, trifluoroetilpiperazinilpiridinilo, metilsulfonilpiperazinilpiridinilo, metilsulfoniletilpiperazinilpiridinilo, oxopiperazinilpiridinilo, acetilpiperazinilpiridinilo, (terc-butoxicarbomlpiperazimlXmeti^pindimlo, carboximetilpiperazinilpiridinilo, carboxietilpiperazinilpiridinilo, etoxicarbonilmetilpiperazinilpiridinilo, etoxicarboniletilpiperazinilpiridinilo, morfolinilpiridinilo, tiomorfolinilpiridinilo, oxotiomorfolinilpiridinilo, dioxotiomorfolinilpiridinilo, oxodiazepanil-piridinilo, fluorooxetanilpirimidinilo, hidroxioxetanilpirimidinilo, hidroxiazetidinil-pirimidinilo, (h¡drox¡)(met¡l)azet¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, carboxiazetidinilpirimidinilo, (ferc-butoxicarbonilXhidroxOazetidinilpirimidinNo, tetrazolilazetidinilpirimidinilo, hidroxitetrahidrofuranilpirimidinilo, hidroxipirrolidinilpirimidinilo, carboxipirrolidinilpirimidinilo, (carboxiXmetiOpirrolidinilpirimidinilo, carboximetilpirrolidinilpirimidinilo, etoxicarbonilpirrolidinilpirimidinilo, fluorotetrahidropiranilpirimidinilo, hidroxitetrahidropiranilpirimidinilo, difluoropiperidinilpirimidinilo, (c¡ano)(met¡l)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (h¡drox¡)(n¡tromet¡l)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (h¡drox¡)(met¡l)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (hidroxiXtrifluorometil)-piperidinilpirimidinilo, (h¡drox¡met¡l)(met¡l)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, metilsulfonilpiperidinilpirimidinilo, oxopiperidinilpirimidinilo, (form¡l)(met¡l)-p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, carboxipiperidinilpirimidinilo, (carboxi)(fluoro)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(metil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(etil)piperidinilpirimidinilo, (carbox¡)(tr¡fluoromet¡l)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (carbox¡)(h¡drox¡)-p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (carbox¡)(h¡drox¡met¡l)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (carbox¡)-(metox¡)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (aminoXcarboxOpiperidinilpirimidinilo, carboximetilpiperidinilpirimidinilo, metoxicarbonilpiperidinilpirimidinilo, etoxicarbonilpiperidinilpirimidinilo, (etox¡carbon¡l)(fluoro)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (metoxicarbonilXmetiOpiperidinilpirimidinilo, (et¡l)(metox¡carbon¡l)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (¡soprop¡l)(metox¡carbon¡l)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (etox¡carbon¡l)-(met¡l)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (nbutoxicarbonilXmetiOpiperidinilpirimidinilo, (etox¡carbon¡l)(tr¡fluoromet¡l)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (etoxicarbonil)-(h¡drox¡met¡l)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (metox¡)(metox¡carbon¡l)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (carboxi)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (metil)-(morfoliniletoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, etoxicarbonilmetilpiperidinilpirimidinilo, metilsulfonilaminocarbonilpiperidinilpirimidinilo, acetilaminosulfonilpiperidinilpirimidinilo, metoxiaminocarbonilpiperidinilpirimidinilo, tetrazolilpiperidinilpirimidinilo, hidroxioxadiazolilpiperidinilpirimidinilo, aminosulfonilpiperidinilpirimidinilo, piperazinilpirimidinilo, metilsulfonilpiperazinilpirimidinilo, oxopiperazinilpirimidinilo, carboxipiperazinilpirimidinilo, carboxietilpiperazinilpirimidinilo, ferc-butoxicarbonilpiperazinilpirimidinilo, tetrazolilmetilpiperazinilpirimidinilo, trioxohexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilpirimidinilo, morfolinilpirimidinilo, dimetilmorfolinilpirimidinilo, hidroximetilmorfolinilpirimidinilo, carboximorfolinilpirimidinilo, (carboxi)(metil)morfolinilpirimidinilo, carboximetilmorfolinilpirimidinilo, tiomorfolinilpirimidinilo, dioxotiomorfolinilpirimidinilo, carboxiazepanilpirimidinilo, carboxioxazepanilpirimidinilo, oxodiazepanilpirimidinilo, (oxodiazepanil)(trifluorometil)pirimidinilo, (oxodiazepanil)(metoxi)pirimidinilo, (metil)(oxo)diazepanilpirimidinilo, dioxotiadiazepanilpirimidinilo, hidroxioxetanilpirazinilo, (carboxi)(metil)piperidinilpirazinilo, (etoxicarbonil)(metil)piperidinilpirazinilo, morfolinilmetiltienilo, morfoliniletilpirazolilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridazinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, (carboxi)(metil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilpirimidinilo, carboxi-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilpirimidinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilpirimidinilo, carboxi-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpiridinilo, carboxi-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, (hidroxi)(metil)(oxo)-2-oxabiciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, etoxicarbonilmetilidenil-8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, oxo-3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilpirimidinilo, carboxi-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanilpirimidinilo, carboxi-5-azaespiro[2.3]hexanilpirimidinilo, (carboxi)(metil)-5-azaespiro[2.3]hexanilpirimidinilo, carboxi-5-azaespiro[2.4]heptanilpirimidinilo, carboxi-2-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanil-pirimidinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo y (dioxo)(metil)-2,4,8-triazaespiro[4.5]-decanilpirimidinilo. Los valores adicionales incluyen metilsulfonilpiridinilo y (dihidroxi)(metil)ciclobutilpirimidinilo.
Los valores típicos de R11 incluyen hidrógeno, cloro, -ORa, metilpirazolilo, piridinilo, metilsulfoximinilpiridinilo,
hidroxiisopropilpirimidinilo y (dihidroxi)(metil)ciclobutilpirimidinilo.
Los valores ilustrativos de R11 incluyen hidrógeno, cloro, -ORa, metilpirazolilo y piridinilo.
Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en R12 incluyen alcoxicarbonilo C2-6.
Los ejemplos típicos de sustituyentes particulares en R12 incluyen etoxicarbonilo.
En una primera realización, R12 representa hidrógeno. En una segunda realización, R12 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R12 representa flúor. En otro aspecto de esa realización, R12 representa cloro. En una tercera realización, R12 representa trifluorometilo. En una cuarta realización, R12 representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R12 representa metilo sin sustituir. En otro aspecto de esa realización, R12 representa etilo sin sustituir. En un aspecto adicional de esa realización, R12 representa metilo monosustituido o etilo monosustituido.
Los valores típicos de R12 incluyen hidrógeno, flúor, cloro, trifluorometilo, metilo y etoxicarboniletilo.
Normalmente, R15 y R16 pueden representar independientemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, metilo, isopropilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, amino, metilamino, ferc-butilamino, dimetilamino, fenilamino, acetilamino, metilsulfonilamino, formilo, acetilo, ciclopropilcarbonilo, azetidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, carboxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo y dimetilaminosulfonilo.
Los valores típicos de R15 incluyen hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, trifluorometilo, alcoxi C1-6, difluorometoxi y trifluorometoxi.
Los valores adecuados de R15 incluyen hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 y difluorometoxi.
Los valores ilustrativos de R15 incluyen hidrógeno, halógeno y alquilo C1-6.
En una primera realización, R15 representa hidrógeno. En una segunda realización, R15 representa halógeno. En un primer aspecto de esa realización, R15 representa flúor. En un segundo aspecto de esa realización, R15 representa cloro. En un tercer aspecto de esa realización, R15 representa bromo. En una tercera realización, R15 representa alquilo C1-6. En un aspecto de esa realización, R15 representa metilo. En una cuarta realización, R15 representa trifluorometilo.
En una quinta realización, R15 representa alcoxi Ci-6. En un aspecto de esa realización, R15 representa metoxi. En una sexta realización, R15 representa difluorometoxi. En una séptima realización, R15 representa trifluorometoxi.
Los valores seleccionados de R15 incluyen hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi. Los valores adicionales incluyen bromo.
Los valores representativos de R15 incluyen hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo y difluorometoxi.
Los valores particulares de R15 incluyen hidrógeno, cloro y metilo.
Los valores típicos de R16 incluyen hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, trifluorometilo, difluorometoxi y amino. Los valores adecuados de R16 incluyen hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 y difluorometoxi.
Los valores ilustrativos de R16 incluyen hidrógeno, halógeno y alquilo C1-6.
En una primera realización, R16 representa hidrógeno. En una segunda realización, R16 representa halógeno. En un primer aspecto de esa realización, R16 representa flúor. En un segundo aspecto de esa realización, R16 representa cloro. En un tercer aspecto de esa realización, R16 representa bromo. En una tercera realización, R16 representa ciano. En una cuarta realización, R16 representa alquilo C1-6. En un aspecto de esa realización, R16 representa metilo. En una quinta realización, R16 representa trifluorometilo. En una sexta realización, R16 representa difluorometoxi. En una séptima realización, R16 representa amino.
Los valores seleccionados de R16 incluyen hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo, difluorometoxi y amino. Los valores representativos de R16 incluyen hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo y difluorometoxi.
Los valores particulares de R16 incluyen hidrógeno, cloro y metilo.
En una realización particular, R16 está unido en la posición para del anillo fenilo en relación al número entero R15. La presente invención proporciona compuestos de fórmula (IIB) como se han definido anteriormente. En el presente documento también se desvelan compuestos de fórmula (IIB) a continuación y W-óxidos de los mismos, y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y derivados de glucurónido de los mismos, y cocristales de los mismos:
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en donde
V representa C-R22 o N;
R21 representa hidrógeno, halógeno, haloalquilo (C1-6), ciano, alquilo C1-6, trifluorometilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, alcoxi (C1-e)-alquilo (C1-6), difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, carboxicicloalquil (C3-7)-oxi, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-6)-alquilo (C1-6), amino, aminoalquilo (C1-6), alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilamino (C1-6), W-[alquil (C1-6)]-W-[hidroxialquil (C1-6)]amino, alquilcarbonilamino C2-6, alquilcarbonilamino (C2-6)-alquilo (C1-6), alcoxicarbonilamino C2-6, W-[alquil (C1-6)]-W-[carboxialquil (C1-6)]amino, carboxicicloalquilamino (C3-7), carboxicicloalquil (C3-7)-alquilamino (C1-6), alquilsulfonilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1-6-alquilo (C1-6), formilo, alquilcarbonilo C2-6, alquilcarboniloxi (C2-6)-alquilo (C1-6), carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, morfolinilalcoxicarbonilo (C1-6), alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), alcoxicarbonilmetilidenilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (C1-6), dialquilaminosulfonilo (C1-6), alquilsulfoximinilo (C1-6) o [alquil (C1-6) ][W-alquil (C1-6)]sulfoximinilo; o R21 representa cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C4-7) , bicicloalquilo (C4-9), heterocicloalquilo (C3-7), heterocicloalquenilo (C3-7), heterobicicloalquilo (C4-9) o espiroheterocicloalquilo (C4-9), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
R22 representa hidrógeno, halógeno o alquilo Ci-6;
R23 representa hidrógeno, alquilo C1-6, trifluorometilo o alcoxi C1-6; y
E, Q, Z, R12, R15 y R16 son como se han definido anteriormente.
En una realización, V representa C-R22 En otra realización, V representa N.
Normalmente, R21 representa hidrógeno, halógeno, haloalquilo (C1-6), ciano, alquilo C1-6, trifluorometilo, alquenilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, trifluoroetoxi, carboxicicloalquiloxi (C3-7), alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilamino (C1-6), ^-[alquil (C1-6)]-W-[hidroxialquil (C1-6)]-amino, ^-[alquil (C1-6)]-W-[carboxialquil (C1-6)]amino, carboxicicloalquilamino (C3-7), carboxicicloalquil (C3-7)-alquilamino (C1-6), alquilsulfonilamino C1-6, alquilcarboniloxi (C2-6)-alquilo (C1-6), carboxi, morfolinilalcoxicarbonilo (C1-6), alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6) o alcoxicarbonilmetilidenilo C2-6; o R21 representa cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C4-7), bicicloalquilo (C4-9), heterocicloalquilo (C3-7), heterobicicloalquilo (C4-9) o espiroheterocicloalquilo (C4-9), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. Adicionalmente, R21 puede representar alquilsulfoximinilo (C1-6).
Más normalmente, R21 representa hidroxialquilo (C1-6) o alquilsulfoximinilo (C1-6); o R21 representa cicloalquilo (C3-7), grupo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Donde R21 representa un grupo cicloalquilo (C3-7) opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Donde R21 representa un grupo cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido, un valor típico es ciclohexilmetilo, grupo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Donde R21 representa un grupo cicloalquenilo (C4-7) opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Donde R21 representa un grupo bicicloalquilo (C4-9) opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo y biciclo[2.2.2]octanilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Donde R21 representa un grupo heterocicloalquilo (C3-7) opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, hexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, oxazepanilo, diazepanilo y tiadiazepanilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Donde R21 representa un grupo heterocicloalquenilo (C3-7) opcionalmente sustituido, un valor típico es 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo opcionalmente sustituido.
Donde R21 representa un grupo heterobicicloalquilo (C4-9) opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanilo, quinuclidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.2]octanilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-azabiciclo-[3.2.1]octanilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3.8-diazabiciclo[3.2.1]octanilo, 3.6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilo, 3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanilo y 3,9-diazabiciclo-[4.2.1]nonanilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Donde R21 representa un grupo espiroheterocicloalquilo (C4-9) opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen 5-azaespiro[2.3]hexanilo, 5-azaespiro[2.4]heptanilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo, 2-oxa-6-diazaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo y 2,4,8-triazaespiro[4.5]decanilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
De manera ilustrativa, R21 representa hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), metoxi, carboxiciclobutiloxi, metiltio, metilsulfonilo, metilamino, W-[carboxietil]-W-metilamino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino o etoxicarboniletilo; o R21 representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclohexenilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo, biciclo[2.2.2]octanilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, hexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, oxazepanilo, diazepanilo, tiadiazepanilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-azabiciclo-[3.2.1]octanilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3.6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilo, 3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]-nonanilo, 5-azaespiro[2.3]hexanilo, 5-azaespiro[2.4]heptanilo o 2-azaespiro[3.3]heptanilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. Adicionalmente, R21 puede representar alquilsulfoximinilo (Ci-6).
Más particularmente, R21 representa hidroxialquilo (Ci-6) o alquilsulfoximinilo (Ci-6); o R21 representa ciclobutilo, grupo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos de sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en R21 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, haloalquilo (C1-6), ciano, cianoalquilo (C1-6), nitro, nitroalquilo (C1-6), alquilo C1-6, trifluorometilo, trifluoroetilo, alquenilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-e)-alquilo (C1-6), oxo, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), alquilcarbonilamino C2-6, alquilcarbonilamino (C2-6)-alquilo (C1-6), alcoxicarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, morfolinilalcoxicarbonilo (C1-6), alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), alcoxicarbonilmetilidenilo C2-6, un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O como se define en el presente documento, -alquil (C1-6)-Q, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo (C1-6), alquil (C1-6)sulfoximinilo y [alquil (C1-6)][W-alquil (C1-6)]-sulfoximinilo.
Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en R21 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6 e hidroxi.
Los ejemplos adecuados de sustituyentes particulares en R21 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, fluorometilo, cloro, bromo, ciano, cianometilo, cianoetilo, nitro, nitrometilo, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, metiltio, metilsulfonilo, metilsulfonilmetilo, metilsulfoniletilo, oxo, amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino, acetilaminometilo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino, metilsulfonilamino, formilo, acetilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, morfoliniletoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, etoxicarbonilmetilidenilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, hidroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, metilsulfonilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, metilsulfoximinilo y (metil)(A/-metil)sulfoximinilo.
Los ejemplos típicos de sustituyentes particulares en R21 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre metilo e hidroxi.
Adecuadamente, R21 representa hidrógeno, flúor, fluoroisopropilo, ciano, metilo, trifluorometilo, etenilo, hidroxi, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, metiltio, metilsulfonilo, amino, metilamino, dimetilamino, metoxietilamino, W-(hidroxietil)-W-(metil)amino, W-[carboxietil]-W-metilamino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, metilsulfonilamino, acetoxiisopropilo, carboxi, etoxicarboniletilo, fluorometilciclopropilo, acetilaminometilciclopropilo, hidroxiciclobutilo, carboxiciclopentilo, carboxiciclohexilo, (carboxi)(metil)ciclohexilo, (carboxi)(hidroxi)ciclohexilo, carboximetilciclohexilo, etoxicarbonilciclohexilo, (metoxicarbonil)(metil)ciclohexilo, (etoxicarbonil)(metil)ciclohexilo, carboxiciclohexilmetilo, carboxiciclohexenilo, etoxicarbonilciclohexenilo, carboxibiciclo[3.1.0]hexanilo, etoxicarbonilbiciclo[3.1.0]hexanilo, carboxibiciclo[4.1.0]heptanilo, carboxibiciclo[2.2.2]octanilo, fluorooxetanilo, hidroxioxetanilo, hidroxiazetidinilo, (hidroxi)(metil)azetidinilo, carboxiazetidinilo, (ferc-butoxicarbonil)(hidroxi)azetidinilo, tetrazolilazetidinilo, hidroxitetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, hidroxipirrolidinilo, carboxipirrolidinilo, (carboxi)(metil)pirrolidinilo, carboximetilpirrolidinilo, etoxicarbonilpirrolidinilo, fluorotetrahidropiranilo, hidroxitetrahidropiranilo, piperidinilo, difluoropiperidinilo, (ciano)(metil)piperidinilo, (hidroxi)(nitrometil)piperidinilo, (hidroxi)(metil)piperidinilo, (hidroxi)(trifluorometil)piperidinilo, (hidroximetil)(metil)piperidinilo, metilsulfonilpiperidinilo, oxopiperidinilo, (formil)(metil)piperidinilo, acetilpiperidinilo, carboxipiperidinilo, (carboxi)(fluoro)piperidinilo, (carboxi)(metil)piperidinilo, (carboxi)(etil)piperidinilo, (carboxi)(trifluorometil)piperidinilo, (carboxi)(hidroxi)piperidinilo, (carboxi)(hidroximetil)piperidinilo, (carboxi)(metoxi)piperidinilo, (amino)(carboxi)piperidinilo, carboximetilpiperidinilo, metoxicarbonilpiperidinilo, (metoxicarbonil)(metil)piperidinilo, (etil)(metoxicarbonil)piperidinilo, (isopropil)(metoxicarbonil)piperidinilo, (metoxi)(metoxicarbonil)piperidinilo, (carboxi)(metoxicarbonil)piperidinilo, etoxicarbonilpiperidinilo, (etoxicarbonil)(fluoro)piperidinilo, (etoxicarbonil)(metil)piperidinilo, (etoxicarbonil)(trifluorometil)piperidinilo, (etoxicarbonil)(hidroximetil)piperidinilo, (n-butoxicarbonil)(metil)piperidinilo, (metil)(morfoliniletoxicarbonil)piperidinilo, etoxicarbonilmetilpiperidinilo, metilsulfonilaminocarbonilpiperidinilo, acetilaminosulfonilpiperidinilo, metoxiaminocarbonilpiperidinilo, tetrazolilpiperidinilo, hidroxioxadiazolilpiperidinilo, aminosulfonilpiperidinilo, piperazinilo, cianoetilpiperazinilo, trifluoroetilpiperazinilo, metilsulfonilpiperazinilo, metilsulfoniletilpiperazinilo, oxopiperazinilo, acetilpiperazinilo, carboxipiperazinilo, terc-butoxicarbonilpiperazinilo, carboximetilpiperazinilo, carboxietilpiperazinilo, etoxicarbonilmetilpiperazinilo, etoxicarboniletilpiperazinilo, tetrazolilmetilpiperazinilo, trioxohexahidro[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilo, morfolinilo, dimetilmorfolinilo, hidroximetilmorfolinilo, carboximorfolinilo, (carboxi)(metil)morfolinilo, carboximetilmorfolinilo, tiomorfolinilo, oxotiomorfolinilo, dioxotiomorfolinilo, carboxiazepanilo, carboxioxazepanilo, oxodiazepanilo, (metil)(oxo)diazepanilo, dioxotiadiazepanilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, (carboxi)(metil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, carboxi-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, carboxi-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, (hidroxi)(metil)(oxo)-2-oxabiciclo[2.2.2]octanilo, carboxi-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, oxo-8-azabiddo[3.2.1]octanilo, etoxicarbonilmetilidenil-8-azabicido[3.2.1]octanilo, 3-oxa-8-azabicido[3.2.1]octanilo, oxo-3,6-diazabicido[3.2.2]nonanilo, carboxi-3-oxa-7-azabicido[3.3.1]nonanilo, carboxi-5-azaespiro[2.3]hexanilo, (carboxi)(metil)-5-azaespiro[2.3]hexanilo, carboxi-5-azaespiro[2.4]heptanilo, carboxi-2-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo o (dioxo)(metil)-2,4,8-triazaespiro[4.5]decanilo. Los valores adicionales incluyen metilsulfoximinilo y (dihidroxi)(metil)ciclobutilo.
Los valores seleccionados de R21 incluyen hidroxiisopropilo, metilsulfoximinilo y (dihidroxi)(metil)ciclobutilo.
A continuación se exponen diversas realizaciones y aspectos de los compuestos de la fórmula anterior como se desvelan en el presente documento.
En una realización particular, R21 representa hidroxialquilo (C1-6). En un aspecto de esa realización, R21 representa hidroxiisopropilo, especialmente 2-hidroxiprop-2-ilo.
En general, R22 representa hidrógeno o alquilo C1-6.
Adecuadamente, R22 representa hidrógeno, cloro o metilo.
Normalmente, R22 representa hidrógeno o metilo.
En una realización, R22 representa hidrógeno. En otra realización, R22 representa alquilo C1-6, en especial, metilo. En una realización adicional, R22 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R22 representa flúor. En otro aspecto de esa realización, R22 representa cloro.
En general, R23 representa hidrógeno o alquilo C1-6.
Adecuadamente, R23 representa hidrógeno, metilo, trifluorometilo o metoxi.
Normalmente, R23 representa hidrógeno o metilo.
En una realización, R23 representa hidrógeno. En otra realización, R23 representa alquilo C1-6, en especial, metilo. En una realización adicional, R23 representa trifluorometilo. En una realización adicional, R23 representa alcoxi C1-6, especialmente metoxi.
En el presente documento también se desvelan compuestos de fórmula (IIC), (IID), (IIE), (IIF), (IIG), (IIH), (IIJ), (IIK) y (IIL), y W-óxidos de los mismos, y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y derivados de glucurónido de los mismos, y cocristales de los mismos:
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
en donde
T representa -CH2- o -CH2CH2-;
U representa C(O) o S(O)2;
W representa O, S, S(O), S(O)2, S(O)(NR5), N(R31) o C(R32)(R33);
-M- representa -CH2- o -CH2CH2-;
R31 representa hidrógeno, cianoalquilo (Ci-a), alquilo C1-6, trifluorometilo, trifluoroetilo, alquilsulfonilo C1-6, alquil (Ci-6)-sulfonilalquilo (Ci-a), formilo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, carboxialquilo (Ci-a), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O, -alquil (C1-6)-Q, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminosulfonilo o dialquilaminosulfonilo (C1-6);
R32 representa hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alquilsulfonilo C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), aminosulfonilo, alquilsulfoximinilo (C1-6), [(alquil Ci-6)][N-alquilo (Ci-6)]sulfoximinilo, un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O o -alquil (Ci-6)-O;
R33 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, amino o carboxi;
R34 representa hidrógeno, halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxi, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), alquilcarbonilamino (C2-6), alquilcarbonilamino (C2-6)-alquilo (C1-6), alquilsulfonilamino (C1-6) o alquilsulfonilamino (Ci-6)-alquilo (C1-6); y
V, E, Q, Z, R5, R12, R15, R16, R23 y O son como se han definido anteriormente.
A continuación se exponen diversas realizaciones y aspectos de compuestos de las fórmulas (IIC), (IID), (IIE), (IIF), (IIG), (IIH), (IIJ), (IIK) y (IIL) anteriores como se desvelan en el presente documento. En una primera realización, T representa -CH2-. En una segunda realización, T representa -CH2CH2-.
En una primera realización, U representa C(O). En una segunda realización, U representa S(O)2.
En general, W representa O, S(O)2, N(R31) o C(R32)(R33).
Normalmente, W representa O, N(R31) o C(R32)(R33).
En una primera realización, W representa O. En una segunda realización, W representa S. En una tercera realización, W representa S(O). En una cuarta realización, W representa S(O)2. En una quinta realización, W representa S(O)(NR5). En una sexta realización, W representa N(R31). En una séptima realización, W representa C(R32)(R33).
En una realización, -M- representa -CH2-. En otra realización, -M- representa -CH2CH2-.
Normalmente, R31 representa hidrógeno, cianoalquilo (C1-6), alquilo C1-6, trifluorometilo, trifluoroetilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-6)-alquilo (C1-6), formilo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), tetrazolilalquilo (C1-6), aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 o dialquilaminosulfonilo (C1-6).
Los valores típicos de R31 incluyen hidrógeno, cianoetilo, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, metilsulfonilo, metilsulfoniletilo, formilo, acetilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, tetrazolilmetilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo y dimetilaminosulfonilo.
En general, R32 representa halógeno, carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilo (Ci-6), un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O o -alquil (Ci-6)-O.
Normalmente, R32 representa hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alquilsulfonilo C1-6, formilo, carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), aminosulfonilo, alquilsulfoximinilo (C1-6), [(alquil Ci-6)][W-alquilo (Ci-6)]sulfoximinilo, alquilsulfonilaminocarbonilo (C1-6), alquilcarbonilaminosulfonilo (C2-6), alcoxiaminocarbonilo (C1-6), tetrazolilo o hidroxioxadiazolilo.
Los valores típicos de R32 incluyen hidrógeno, flúor, ciano, hidroxi, hidroximetilo, metilsulfonilo, formilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, metoxicarboniletilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, aminosulfonilo, metilsulfoximinilo, (metil)(W-metil)sulfoximinilo, metilsulfonilaminocarbonilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo e hidroxioxadiazolilo.
En una realización particular, R32 representa hidroxi.
En una realización seleccionada, R32 representa carboxi.
En general, R33 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6.
Adecuadamente, R33 representa hidrógeno o alquilo C1-6.
Los valores seleccionados de R33 incluyen hidrógeno, flúor, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, hidroxi, hidroximetilo, metoxi, amino y carboxi.
Los valores seleccionados de R33 incluyen hidrógeno y metilo.
En una primera realización, R33 representa hidrógeno. En una segunda realización, R33 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R33 representa flúor. En una tercera realización, R33 representa alquilo C1-6. En un primer aspecto de esa realización, R33 representa metilo. En un segundo aspecto de esa realización, R33 representa etilo. En un tercer aspecto de esa realización, R33 representa isopropilo. En una cuarta realización, R33 representa trifluorometilo. En una quinta realización, R33 representa hidroxi. En una sexta realización, R33 representa hidroxialquilo (C1-6). En un aspecto de esa realización, R33 representa hidroximetilo. En una séptima realización, R33 representa alcoxi C1-6. En un aspecto de esa realización, R33 representa metoxi. En una octava realización, R33 representa amino. En una novena realización, R33 representa carboxi.
En una primera realización, R34 representa hidrógeno. En una segunda realización, R34 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R34 representa flúor. En una tercera realización, R34 representa haloalquilo (C1-6). En un aspecto de esa realización, R34 representa fluorometilo. En una cuarta realización, R34 representa hidroxi. En una quinta realización, R34 representa alcoxi C1-6, especialmente metoxi. En una sexta realización, R34 representa alquiltio C1-6, especialmente metiltio. En una séptima realización, R34 representa alquilsulfinilo C1-6, especialmente metilsulfinilo. En una octava realización, R34 representa alquilsulfonilo C1-6, especialmente metilsulfonilo. En una novena realización, R34 representa amino. En una décima realización, R34 representa alquilamino C1-6, especialmente metilamino. En una undécima realización, R34 representa dialquilamino (C1-6), especialmente dimetilamino. En una duodécima realización, R34 representa alquilcarbonilamino (C2-6), especialmente acetilamino. En una decimotercera realización, R34 representa alquilcarbonilamino (C2-6)-alquilo (C1-6), especialmente acetilaminometilo. En una decimocuarta realización, R34 representa alquilsulfonilamino (C1-6), especialmente metilsulfonilamino. En una decimoquinta realización, R34 representa alquilsulfonilamino (Ci-e)-alquilo (C1-6), especialmente metilsulfonilaminometilo.
Normalmente, R34 representa hidrógeno, halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxi o alquilcarbonilamino (C2-6)-alquilo (Ci-6).
Los valores seleccionados de R34 incluyen hidrógeno, flúor, fluorometilo, hidroxi, metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, amino, metilamino, dimetilamino y acetilaminometilo.
Los valores particulares de R34 incluyen hidrógeno, flúor, fluorometilo, hidroxi y acetilaminometilo.
Adecuadamente, R34 representa hidrógeno o hidroxi.
En el presente documento también se desvelan compuestos de fórmula (IIM) y W-óxidos de los mismos, y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y derivados de glucurónido de los mismos, y cocristales de los mismos:
Figure imgf000036_0001
en donde
E, Q, Z, W, R12, R15, R16 y R21 son como se han definido anteriormente.
Con referencia específica a la fórmula (IIM), la parte W es adecuadamente O, S o N-R31, especialmente S o N-R31.
Los compuestos específicos que se desvelan en el presente documento incluyen cada uno de los compuestos cuya preparación se describe en los Ejemplos adjuntos, y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y cocristales de los mismos.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención son beneficiosos en el tratamiento y/o la prevención de diversas enfermedades humanas. Estas incluyen trastornos autoinmunitarios e inflamatorios; trastornos neurológicos y neurodegenerativos; trastornos del dolor y nociceptivos; trastornos cardiovasculares; trastornos metabólicos; trastornos oculares; y trastornos oncológicos.
Los trastornos inflamatorios y autoinmunitarios incluyen trastornos autoinmunitarios sistémicos, trastornos endocrinos autoinmunitarios y trastornos autoinmunitarios específicos de órgano. Los trastornos autoinmunitarios sistémicos incluyen lupus eritematoso sistémico (LES), psoriasis, artropatía psoriásica, vasculitis, polimiositis, esclerodermia, esclerosis múltiple, esclerosis sistémica, espondilitis anquilosante, artritis reumatoide, artritis inflamatoria no específica, artritis inflamatoria juvenil, artritis idiopática juvenil (incluyendo formas oligoarticulares y poliarticulares de las mismas), anemia de enfermedad crónica (AEC), enfermedad de Still (inicio juvenil y/o adulto), enfermedad de Beh^et y síndrome de Sjogren. Los trastornos endocrinos autoinmunitarios incluyen tiroiditis. Los trastornos específicos de órgano incluyen enfermedad de Addison, anemia hemolítica o perniciosa, lesión de riñón aguda (LRA; incluyendo LRA inducida por cisplatino), nefropatía diabética (ND), uropatía obstructiva (incluyendo uropatía obstructiva inducida por cisplatino), glomerulonefritis (incluyendo síndrome de Goodpasture, glomerulonefritis mediada por complejo inmunitario y glomerulonefritis asociada a anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos (ANCA)), nefritis lúpica (NL), enfermedad de cambio mínimo, enfermedad de Graves, púrpura trombocitopénica idiopática, enfermedad inflamatoria intestinal (incluyendo enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis indeterminada y reservoritis), pénfigo, dermatitis atópica, hepatitis autoinmunitaria, cirrosis biliar primaria, neumonitis autoinmunitaria, carditis autoinmunitaria, miastenia grave, infertilidad espontánea, osteoporosis, osteopenia, enfermedad ósea erosiva, condritis, degeneración y/o destrucción de cartílago, trastornos fibrosantes (incluyendo diversas formas de fibrosis hepática y pulmonar), asma, rinitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de dificultad respiratoria, sepsis, fiebre, distrofia muscular (incluyendo distrofia muscular de Duchenne) y rechazo de trasplante de órganos (incluyendo rechazo de aloinjerto de riñón).
Los trastornos neurológicos y neurodegenerativos incluyen enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, isquemia, ictus, esclerosis lateral amiotrófica, lesión de la médula espinal, traumatismo craneal, ataques y epilepsia.
Los trastornos cardiovasculares incluyen trombosis, hipertrofia cardíaca, hipertensión, contractilidad irregular del corazón (por ejemplo, durante insuficiencia cardíaca) y trastornos sexuales (incluyendo disfunción eréctil y disfunción sexual femenina). Los moduladores de la función de TNFa también pueden ser útiles en el tratamiento y/o la prevención del infarto de miocardio (véase J.J. Wu et al., JAMA, 2013, 309, 2043-2044).
Los trastornos metabólicos incluyen diabetes (incluyendo diabetes mellitus insulinodependiente y diabetes juvenil), dislipidemia y síndrome metabólico.
Los trastornos oculares incluyen retinopatía (incluyendo retinopatía diabética, retinopatía proliferativa, retinopatía no proliferativa y retinopatía del prematuro), edema macular (incluyendo edema macular diabético), degeneración macular relacionada con la edad (DMRE), vascularización (incluyendo vascularización corneana y neovascularización), oclusión de la vena retiniana y diversas formas de uveítis y queratitis.
Los trastornos oncológicos, que pueden ser agudos o crónicos, incluyen trastornos proliferativos, especialmente cáncer y complicaciones asociadas con el cáncer (incluyendo complicaciones esqueléticas, caquexia y anemia). Las categorías particulares del cáncer incluyen tumor maligno hemático (incluyendo leucemia y linfoma) y tumor maligno no hemático (incluyendo cáncer de tumor sólido, sarcoma, meningioma, glioblastoma multiforme, neuroblastoma, melanoma, carcinoma gástrico y carcinoma de células renales). La leucemia crónica puede ser mieloide o linfoide. Las variedades de leucemia incluyen leucemia de linfocitos T linfoblásticos, leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia linfocítica/linfoide crónica (LLC), leucemia por tricoleucocitos, leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mielógena aguda (LMA), síndrome de mielodisplasia, leucemia neutrófila crónica, leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T, plasmacitoma, leucemia inmunoblástica de células grandes, leucemia de células del manto, mieloma múltiple, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica y eritroleucemia. Las variedades de linfoma incluyen linfoma maligno, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma linfoblástico de linfocitos T, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, linfoma MALT1 y linfoma de zona marginal. Las variedades de tumor maligno no hemático incluyen cáncer de la próstata, en el pulmón, mama, rectal, colon, ganglio linfático, vejiga, riñón, páncreas, hígado, ovario, útero, cuello del útero, cerebro, piel, hueso, estómago y músculo. También pueden usarse moduladores de la función de TNFa para aumentar la seguridad del efecto antineoplásico potente de TNF (véase F.V. Hauwermeiren et al., J. Clin. Invest., 2013, 123, 2590-2603).
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención como se ha descrito anteriormente, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden tomar una forma adecuada para administración oral, bucal, parenteral, nasal, tópica, oftálmica o rectal, o una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación.
Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos, grageas o cápsulas preparados por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o hidrógeno fosfato cálcico); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato sódico); o agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato sódico). Los comprimidos pueden recubrirse mediante métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos o conservantes. Las preparaciones también pueden contener sales tamponantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes o agentes edulcorantes, según sea adecuado.
Las preparaciones para administración oral pueden formularse de manera adecuada para proporcionar la liberación controlada del compuesto activo.
Para la administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos o grageas formulados de forma convencional.
Los compuestos de fórmula (IIB) pueden formularse para la administración parenteral mediante inyección, por ejemplo mediante inyección de embolada o infusión. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas de vidrio o recipientes multidosis, por ejemplo viales de vidrio. Las composiciones para inyección pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden comprender agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilizantes, conservantes y/o dispersantes. Como alternativa, el principio activo puede estar en forma de polvo para la constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril apirógena, antes de su uso.
Además de las formulaciones descritas previamente, los compuestos de fórmula (IIB) también pueden formularse como una preparación de depósito. Dichas formulaciones de acción prolongada pueden administrarse mediante implante o mediante inyección intramuscular.
Para la administración nasal o la administración por inhalación, los compuestos según la presente invención se pueden administrar convenientemente en forma de una presentación de pulverización en aerosol en envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, fluorotriclorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas o mezcla de gases adecuados.
Las composiciones pueden, si se desea, presentarse en un envase o dispositivo dispensador que puede contener una o más formas de dosificación unitarias que contienen el principio activo. El envase o dispositivo dispensador puede estar acompañado de instrucciones para administración.
Para administración tópica los compuestos de uso en la presente invención pueden formularse convenientemente en una pomada adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos particulares incluyen, por ejemplo, aceite mineral, petróleo líquido, propilenglicol, polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, los compuestos de uso en la presente invención pueden formularse en una loción adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos particulares incluyen, por ejemplo, aceite mineral, monoestearato de sorbitano, polisorbato 60, ésteres cetílicos de cera, alcohol cetearílico, alcohol bencílico, 2-octildodecanol y agua.
Para administración oftálmica los compuestos de uso en la presente invención pueden formularse convenientemente como suspensiones micronizadas en solución salina estéril, de pH ajustado, isotónica, con o sin un conservante tal como un agente bactericida o fungicida, por ejemplo nitrato fenilmercúrico, cloruro de bencilalconio o acetato de clorhexidina. Como alternativa, para la administración oftálmica pueden formularse compuestos en una pomada, tal como vaselina.
Para administración rectal los compuestos de uso en la presente invención pueden formularse convenientemente como supositorios. Estos pueden prepararse mezclando el componente activo con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura rectal y, por lo tanto, se derretirá en el recto para liberar el componente activo. Dichos materiales incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles.
La cantidad de un compuesto de uso en la invención requerida para la profilaxis o el tratamiento de una afección particular variará dependiendo del compuesto elegido y la afección del paciente que ha de tratarse. En general, sin embargo, las dosificaciones diarias pueden variar de aproximadamente 10 ng/kg a 1000 mg/kg, normalmente de 100 ng/kg a 100 mg/kg, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 mg/kg a 40 mg/kg de peso corporal, para administración oral o bucal, de aproximadamente 10 ng/kg a 50 mg/kg de peso corporal para administración parenteral y de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 1000 mg, por ejemplo de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1000 mg para administración nasal o administración por inhalación o insuflación.
Si se desea, un compuesto de acuerdo con la presente invención puede coadministrarse con otro agente farmacéuticamente activo, por ejemplo una molécula antiinflamatoria tal como metotrexato o prednisolona.
Los compuestos de fórmula (I) anteriores pueden prepararse mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula Z-Q-CO2H o una sal carboxilato del mismo (por ejemplo, una sal carboxilato con un metal alcalino tal como litio, sodio o potasio) con un compuesto de fórmula (III):
Figure imgf000038_0001
en donde E, Q, Y, Z, R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente.
La reacción puede realizarse ventajosamente en presencia de un reactivo de acoplamiento de péptidos tal como 3-óxido de hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU), opcionalmente en presencia de una base adecuada, por ejemplo una base orgánica tal como W,W-diisopropiletilamina o trietilamina. La reacción se efectúa convenientemente a temperatura ambiente o elevada en un disolvente adecuado, por ejemplo un disolvente aprótico dipolar tal como W,W-dimetilformamida, y/o un disolvente clorado tal como diclorometano.
Como alternativa, la reacción puede conseguirse en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), normalmente en presencia de un reactivo tal como 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) y una base adecuada, por ejemplo una base orgánica tal como W,W-diisopropiletilamina o trietilamina. La reacción se efectúa convenientemente a temperatura ambiente en un disolvente adecuado, por ejemplo, un disolvente aprótico dipolar tal como W,W-dimetilformamida, o un disolvente clorado tal como diclorometano.
El producto obtenido de este modo se trata adecuadamente con un ácido, idealmente un ácido orgánico tal como ácido acético o ácido p-toluenosulfónico, o un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, normalmente a una temperatura elevada.
Como alternativa, la reacción puede efectuarse convenientemente a una temperatura elevada en presencia de un ácido mineral, por ejemplo ácido clorhídrico.
Como alternativa, la reacción puede efectuarse convenientemente a una temperatura elevada en presencia de un alcanol inferior, por ejemplo un alcanol C1-4 tal como metanol.
En un procedimiento alternativo, los compuestos de fórmula (I) anteriores en donde E representa un enlace covalente o una cadena de alquileno C1-4 lineal o ramificada opcionalmente sustituida pueden prepararse mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula L1-E1-Y con un compuesto de fórmula (IV):
Figure imgf000039_0001
en donde Q, Y, Z, R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente, E1 representa un enlace covalente o una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada, y L1 representa un grupo saliente adecuado. El grupo saliente L1 es normalmente un átomo de halógeno, por ejemplo, cloro o bromo.
La reacción se efectúa convenientemente a temperatura ambiente o elevada en un disolvente adecuado, por ejemplo un disolvente aprótico dipolar tal como W,W-dimetilformamida, o un disolvente clorado tal como diclorometano, o un éter cíclico tal como tetrahidrofurano, o un nitrilo orgánico tal como acetonitrilo, o un sulfóxido orgánico tal como dimetilsulfóxido. La reacción puede realizarse en presencia de una base adecuada, por ejemplo, una base inorgánica tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio o hidruro sódico.
Los intermedios de fórmula (IV) anteriores pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula Z-Q-CO2H o una sal carboxilato de los mismos (por ejemplo, una sal carboxilato con un metal alcalino tal como litio, sodio o potasio) con un compuesto de fórmula (V):
Figure imgf000039_0002
en donde Q, Z, R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente; en condiciones análogas a las descritas anteriormente para la reacción entre compuesto (III) y un compuesto de fórmula Z-Q-CO2H o una sal carboxilato del mismo.
Los intermedios de fórmula (III) anteriores pueden prepararse reduciendo un compuesto de fórmula (VI):
Figure imgf000040_0001
en donde E, Y, R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente.
La transformación se efectúa convenientemente por hidrogenación catalítica de compuesto (VI), que normalmente comprende tratar el compuesto (VI) con hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador de hidrogenación tal como paladio sobre carbono o platino sobre carbono.
Como alternativa, la reducción del compuesto (VI) puede efectuarse por tratamiento con hierro o cinc elemental, normalmente a una temperatura elevada en presencia de cloruro de amonio.
Como alternativa, la reducción del compuesto (VI) puede efectuarse por tratamiento con cloruro de estaño (ll), normalmente a una temperatura elevada en presencia de un ácido mineral tal como ácido clorhídrico.
Los intermedios de fórmula (VI) en donde E representa un enlace covalente o una cadena alquileno C1-4 lineal o ramificada opcionalmente sustituida pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula L1-E1-Y con un compuesto de fórmula (VII):
Figure imgf000040_0002
en donde E1, Y, R1, R2, R3 y L1 son como se han definido anteriormente; en condiciones análogas a las descritas anteriormente para la reacción entre el compuesto (IV) y un compuesto de fórmula L1-E1-Y.
Como alternativa, los intermedios de fórmula (VI) en donde E representa un enlace covalente o una cadena alquileno C1-4 lineal o ramificada opcionalmente sustituida pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula Y-E1-NH2 con un compuesto de fórmula (VIII):
Figure imgf000040_0003
en donde E1, Y, R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente.
La reacción se efectúa convenientemente a temperatura ambiente o elevada en un disolvente adecuado, por ejemplo 1-metil-2-pirrolidinona (NMP), un disolvente hidrocarbonado tal como tolueno, un éter cíclico tal como tetrahidrofurano, un disolvente aprótico dipolar tal como W,W-dimetilformamida o un nitrilo orgánico tal como acetonitrilo. La reacción puede realizarse en presencia de una base adecuada, por ejemplo, una base inorgánica, tal como hidruro sódico o carbonato potásico.
En otro procedimiento, los compuestos de fórmula (I) anterior, en donde Q corresponde a un grupo de fórmula -CH(OH)-Q1-, pueden prepararse mediante un proceso que comprende la reacción de un aldehído de fórmula OHC-Q1-Z con un compuesto de fórmula (IX):
Figure imgf000041_0001
en donde E, Y, Z, R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente.
La reacción se efectúa convenientemente en presencia de una base fuerte, por ejemplo, n-butil-litio o diisopropilamida de litio (LDA). La reacción se realiza en un disolvente adecuado, por ejemplo un éter cíclico, tal como tetrahidrofurano. Los intermedios de fórmula (IX) anteriores en donde E representa un enlace covalente o una cadena de alquileno C1-4 lineal o ramificado opcionalmente sustituido pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula L1-E1-Y con un compuesto de fórmula (X):
Figure imgf000041_0002
en donde E1, Y, R1, R2, R3 y L1 son como se han definido anteriormente; en condiciones análogas a las descritas anteriormente para la reacción entre el compuesto (IV) y un compuesto de fórmula L1-E1-Y.
Como alternativa, los intermedios de fórmula (IX) anterior pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (III) como se ha definido anteriormente con ácido fórmico, idealmente a temperatura ambiente.
Los intermedios de fórmula (IX) anteriores en donde E representa -N(H)- pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula L2-Y con un compuesto de fórmula (XI):
Figure imgf000041_0003
en donde Y, R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente, y L2 representa un grupo saliente adecuado; en presencia de un catalizador de metal de transición.
El grupo saliente L2 es normalmente un átomo de halógeno, por ejemplo bromo.
Un catalizador de metal de transición adecuado para su uso en la reacción anterior es tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), en cuyo caso la reacción se realiza convenientemente en presencia de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo. La reacción se realiza convenientemente a una temperatura elevada en un disolvente adecuado, por ejemplo N,N-dimetilformamida, normalmente en presencia de una base, por ejemplo una base inorgánica, tal como carbonato de cesio.
En un procedimiento adicional, los compuestos de fórmula (I) anteriores en donde Z representa un resto 1H-[1,2,3]triazol-1-ilo, opcionalmente sustituido en la posición 4, pueden prepararse mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula H-CeC-R2 con un compuesto de fórmula (XII):
Figure imgf000042_0001
en donde E, Q, Y, R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente, y Rz representa un sustituyente opcional en Z. La reacción se realiza convenientemente en presencia de pentahidrato de sulfato de cobre y ascorbato sódico. Adecuadamente, la reacción se realiza a temperatura ambiente en un disolvente adecuado, por ejemplo un disolvente de éter cíclico tal como tetrahidrofurano, normalmente en mezcla con agua.
Los intermedios de fórmula (XII) anteriores en donde E representa un enlace covalente o una cadena de alquileno Ci-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada, pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIII):
Figure imgf000042_0002
en donde Q, R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente, y L3 representa un grupo saliente adecuado; con azida sódica; seguido de reacción del compuesto resultante con un compuesto de fórmula L1-E1-Y en condiciones análogas a las descritas anteriormente para la reacción entre compuesto (IV) y un compuesto de fórmula L1-E1-Y. El grupo saliente L3 es normalmente un átomo de halógeno, por ejemplo cloro.
La reacción entre compuesto (XIII) y azida sódica se efectúa convenientemente a temperatura ambiente en un disolvente adecuado, por ejemplo N,N-dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (I) anteriores en donde Q representa -S- pueden prepararse mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula Z-S-Z con un compuesto de fórmula (IX) como se ha definido anteriormente.
La reacción se efectúa convenientemente a temperatura ambiente en un disolvente adecuado, por ejemplo N,N-dimetilformamida. La reacción puede realizarse en presencia de una base adecuada, por ejemplo una base inorgánica, tal como carbonato potásico.
En un procedimiento adicional, los compuestos de fórmula (I) anteriores pueden prepararse mediante un proceso que comprende ciclar un compuesto de fórmula (XIV):
Figure imgf000043_0001
en donde E, Q, Y, Z, R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente.
La reacción de cidación se efectúa convenientemente calentando compuesto (XIV) en ácido acético.
Los intermedios de fórmula (XIV) anteriores pueden prepararse mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un derivado de aldehído de fórmula Y-E2-CHO con un compuesto de fórmula (XV):
Figure imgf000043_0002
en donde Q, Y, Z, R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente, y -E2-CH2- corresponde a un grupo E como se ha definido anteriormente; en presencia de un agente reductor.
El agente reductor para su uso en la reacción anterior es adecuadamente triacetoxiborohidruro sódico o borohidruro sódico.
En un procedimiento adicional, los compuestos de fórmula (I) anteriores en donde -Q-Z representa dimetilamino pueden prepararse mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) como se ha definido anteriormente con cloruro de (diclorometileno)dimetilamonio.
La reacción se efectúa convenientemente en un disolvente adecuado, por ejemplo un disolvente clorado tal como diclorometano, normalmente en presencia de una base, por ejemplo, una base orgánica tal como N,N-diisopropiletilamina.
En un procedimiento adicional, los compuestos de fórmula (I) anteriores pueden prepararse mediante un proceso que comprende ciclar un compuesto de fórmula (XVI):
Figure imgf000043_0003
en donde E, Q, Y, Z, R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente.
La reacción de ciclación se efectúa convenientemente calentando compuesto (XVI) en anhídrido acético, después ácido acético.
Los intermedios de fórmula (XVI) anteriores pueden prepararse reduciendo un compuesto de fórmula (XVII):
Figure imgf000044_0001
en donde E, Q, Y, Z, R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente; en condiciones análogas a las descritas anteriormente para la reducción de compuesto (VI).
Los intermedios de fórmula (XVII) en donde E representa un enlace covalente o una cadena alquileno C1-4 lineal o ramificada opcionalmente sustituida pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula L1-E1-Y con un compuesto de fórmula (XVIII):
Figure imgf000044_0002
en donde E1, Q, Y, Z, R1, R2, R3 y L1 son como se han definido anteriormente; en condiciones análogas a las descritas anteriormente para la reacción entre el compuesto (IV) y un compuesto de fórmula L1-E1-Y.
Los intermedios de fórmula (XVIII) anteriores pueden prepararse calentando un compuesto de fórmula (VII) como se ha definido anteriormente con un anhídrido de fórmula (Z-Q-CO)2O, adecuadamente en presencia de ácido acético y un ácido mineral tal como ácido sulfúrico.
Como se apreciará, los compuestos de fórmula (IX) anteriores corresponden a compuestos de fórmula (I) en donde Q representa un enlace covalente y Z es hidrógeno.
Cuando no están disponibles en el mercado, los materiales de partida de fórmula (V), (VII), (VIII), (X), (XI), (XIII) y (XV) pueden prepararse mediante métodos análogos a los descritos en los Ejemplos adjuntos, o mediante métodos convencionales bien conocidos en la técnica.
Se entenderá que cualquier compuesto de fórmula (I) obtenido inicialmente a partir de cualquiera de los procesos anteriores puede, cuando sea adecuado, elaborarse posteriormente en un compuesto adicional de fórmula (I) mediante técnicas conocidas de la técnica. A modo de ejemplo, un compuesto de fórmula (I) en donde E representa -CH2- puede convertirse en el correspondiente compuesto en donde E representa -CH(CH3)- por tratamiento con un haluro de metilo, por ejemplo, yoduro de metilo, en presencia de una base, tal como hexametildisilazida de litio.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi puede alquilarse por tratamiento con el haluro de alquilo adecuado en presencia de una base, por ejemplo, hidruro sódico u óxido de plata. Un compuesto de fórmula (I) en donde -Q-Z representa -CH2OH puede arilarse en un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) tratamiento con cloruro de tionilo; y (ii) tratamiento del derivado de cloro obtenido de este modo con el hidróxido de heteroarilo o arilo adecuado. Un compuesto de fórmula (I) en donde -Q-Z representa -CH2OH puede convertirse en el compuesto correspondiente de fórmula (I), en donde -Q-Z representa -CH2S-Z mediante un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) tratamiento con cloruro de tionilo; y (ii) tratamiento del derivado de cloro obtenido de este modo con un compuesto de fórmula Z-SH, normalmente en presencia de una base, por ejemplo una base inorgánica, tal como carbonato potásico. Un compuesto de fórmula (I) en donde -Q-Z representa -CH2OH puede convertirse en el compuesto correspondiente de fórmula (I), en donde -Q-Z representa -CH2CN mediante un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) tratamiento con cloruro de tionilo; y (ii) tratamiento del derivado de cloro obtenido de este modo con una sal cianuro, tal como cianuro sódico. Un compuesto de fórmula (I) que contiene hidroxi puede convertirse en el compuesto sustituido con flúor correspondiente mediante tratamiento con trifluoruro de dietilamino azufre (DAST) o trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (BAST). Un compuesto de fórmula (I) que contiene hidroxi puede convertirse en el compuesto sustituido con diflúor correspondiente mediante un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) tratamiento con un agente de oxidación, por ejemplo dióxido de manganeso; y (ii) tratamiento del compuesto que contiene carbonilo obtenido de este modo con DAST.
Un compuesto de fórmula (I) en donde -Q-Z representa -CH2OH puede convertirse en el correspondiente compuesto en donde -Q-Z representa -CH(OH)Z en un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) oxidación con un agente oxidante adecuado, por ejemplo peryodinano de Dess-Martin u óxido de manganeso(IV); y (ii) tratamiento del derivado de aldehído obtenido de este modo con un reactivo de Grignard, por ejemplo un compuesto de fórmula Z-MgBr o Z-MgCl.
Un compuesto de fórmula (I) en donde -Q-Z representa -CH2OH puede convertirse en el correspondiente compuesto en donde -Q-Z representa -CH(OH)CF3 en un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) oxidación con un agente oxidante adecuado, por ejemplo peryodinano de Dess-Martin u óxido de manganeso(IV); y (ii) tratamiento del derivado de aldehído obtenido de este modo con (trifluorometil)trimetilsilano y fluoruro de cesio.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto N-H puede alquilarse mediante el tratamiento con el haluro de alquilo adecuado, normalmente a una temperatura elevada en un disolvente orgánico, tal como acetonitrilo; o a temperatura ambiente en presencia de una base, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato potásico o carbonato de cesio, en un disolvente adecuado, por ejemplo, un disolvente aprótico dipolar, tal como N,N-dimetilformamida. Como alternativa, un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto N-H puede alquilarse mediante tratamiento con el tosilato de alquilo adecuado en presencia de una base, por ejemplo una base inorgánica, tal como hidruro sódico, o una base orgánica, tal como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto N-H puede metilarse mediante tratamiento con formaldehído en presencia de un agente reductor, por ejemplo, triacetoxiborohidruro sódico.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto N-H puede acilarse mediante el tratamiento con el cloruro de ácido adecuado, por ejemplo, cloruro de acetilo, o con el anhidro de ácido carboxílico adecuado, por ejemplo, anhídrido acético, normalmente a temperatura ambiente en presencia de una base, por ejemplo una base orgánica, tal como trietilamina.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto N-H puede convertirse en el compuesto correspondiente en donde el átomo de nitrógeno se sustituye por alquilsulfonilo C1-6, por ejemplo metilsulfonilo, por tratamiento con el cloruro de alquilsulfonilo C1-6 adecuado, por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo, o con el anhídrido de ácido alquilsulfónico C1-6 apropiado, por ejemplo, anhídrido metanosulfónico, normalmente a temperatura ambiente en presencia de una base, por ejemplo una base orgánica tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina.
Un compuesto de fórmula (I) sustituido con amino (-NH2) puede convertirse en el compuesto correspondiente sustituido con alquilsulfonilamino C1-6, por ejemplo, metilsulfonilamino o bis[alquilsulfonil (C1-6)]amino, por ejemplo, bis(metilsulfonil)amino, por tratamiento con el haluro de alquilsulfonilo C1-6 adecuado, por ejemplo, un cloruro de alquilsulfonilo C1-6, tal como cloruro de metanosulfonilo. Igualmente, un compuesto de fórmula (I) sustituido con hidroxi (-OH) puede convertirse en el compuesto correspondiente sustituido con alquil C1-6-sulfoniloxi, por ejemplo, metilsulfoniloxi, por tratamiento con el haluro de alquilsulfonilo C1-6 adecuado, por ejemplo, un cloruro de alquilsulfonilo C1-6, tal como cloruro de metanosulfonilo.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene el resto -S- puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene el resto -S(O)- por tratamiento con ácido 3-cloroperoxibenzoico. Asimismo, un compuesto de fórmula (I) que contiene el resto -S(O)- puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene el resto -S(O)2- por tratamiento con ácido 3-cloroperoxibenzoico. Como alternativa, un compuesto de fórmula (I) que contiene el resto -S- puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene el resto -S(O)2- mediante tratamiento con Oxona® (peroximonosulfato potásico).
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un átomo de nitrógeno aromático puede convertirse en el derivado de N-óxido correspondiente por tratamiento con ácido 3-cloroperoxibenzoico.
Un derivado de bromofenilo de fórmula (I) puede convertirse en el derivado de 2-oxopirrolidin-1-ilfenilo o 2-oxooxazolidin-3-ilfenilo opcionalmente sustituido correspondiente por tratamiento con pirrolidin-2-ona u oxazolidin-2-ona, o un análogo adecuadamente sustituido del mismo. La reacción se efectúa convenientemente a una temperatura elevada en presencia de yoduro de cobre(I), trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina y una base inorgánica tal como carbonato potásico.
Un compuesto de fórmula (I) en donde R1 representa halógeno, por ejemplo, bromo o cloro, puede convertirse en el compuesto correspondiente en donde R1 representa un resto arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por tratamiento con el ácido aril o heteroaril borónico adecuadamente sustituido o un éster cíclico del mismo formado con un diol orgánico, por ejemplo pinacol, 1,3-propanodiol o neopentilglicol. La reacción se efectúa normalmente en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo, [1,T-bis(difenilfosfino)ferroceno]didoropaladio(N), dicloro[1,T-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]paladio(ll), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) o complejo de bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]hierro-dicloropaladio-diclorometano o tris(dibencilidenacetona)paladio(0), y una base, por ejemplo, una base inorgánica tal como carbonato sódico, carbonato potásico o carbonato de cesio, o fosfato potásico.
Un compuesto de fórmula (I) en donde R1 representa halógeno, por ejemplo bromo, puede convertirse en el compuesto correspondiente en donde R1 representa un arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o resto heterocicloalquenilo mediante un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) reacción con bis(pinacolato)diboro o bis(glicolato de neopentilo)diboro; y (ii) reacción del compuesto obtenido de este modo con un arilo sustituido con halo o tosiloxi apropiadamente funcionalizado, derivado de heteroarilo o heterocicloalquenilo. La etapa (i) se efectúa convenientemente en presencia de un catalizador metálico de transición tal como [1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll), o complejo bis[3-(difenilfosfanil)-ciclopenta-2,4-dien-1-il]hierrodicloropaladio-diclorometano. La etapa (ii) se efectúa convenientemente en presencia de un catalizador de metal de transición, tal como tetraquis-(trifenilfosfina)paladio (0) o complejo de bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]hierro-dicloropaladio-diclorometano, y una base, por ejemplo una base inorgánica, tal como carbonato sódico o carbonato potásico.
Un compuesto de fórmula (I) en donde R1 representa halógeno, por ejemplo bromo, puede convertirse en el compuesto correspondiente en donde R1 representa un resto alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido mediante tratamiento con un derivado de alquino adecuadamente sustituido, por ejemplo, 2-hidroxibut-3-ina. La reacción se completa convenientemente con la ayuda de un catalizador de metal de transición, por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), normalmente en presencia de yoduro de cobre (I) y una base, por ejemplo una base orgánica, tal como trietilamina.
Un compuesto de fórmula (I) en donde R1 representa halógeno, por ejemplo bromo, puede convertirse en el compuesto correspondiente, en donde R1 representa un resto imidazol-1-ilo opcionalmente sustituido por tratamiento con el derivado de imidazol adecuadamente sustituido, normalmente en presencia de acetato de cobre (ll), y una base orgánica, tal como N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina (TMEDA).
Un compuesto de fórmula (I) en donde R1 representa halógeno, por ejemplo bromo, puede convertirse en el compuesto correspondiente, en donde R1 representa 2-(metoxicarbonil)-etilo mediante un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) reacción con acrilato de metilo; e (ii) hidrogenación catalítica del derivado de alquenilo obtenido de este modo, normalmente por tratamiento con un catalizador de hidrogenación, por ejemplo paladio sobre carbón, en una atmósfera de gas de hidrógeno. La Etapa (i) se efectúa normalmente en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo, acetato de paladio(ll) o bis(dibencilidenoacetona)paladio(0), y un reactivo, tal como tri(orto-tolil)fosfina.
En general, un compuesto de fórmula (I) que contiene una funcionalidad -C=C- puede convertirse en el correspondiente compuesto que contiene una funcionalidad -CH-CH- mediante hidrogenación catalítica, normalmente por tratamiento con un catalizador de hidrogenación, por ejemplo paladio sobre carbón, en una atmósfera de gas de hidrógeno, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido sódico.
Un compuesto de fórmula (I) en donde R1 representa 6-metoxipiridin-3-ilo puede convertirse en el compuesto correspondiente en donde R1 representa 2-oxo-1,2-dihidro-piridin-5-ilo por tratamiento con clorhidrato de piridina; o por calentamiento con un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico. Utilizando una metodología similar, un compuesto de fórmula (I) en donde R1 representa 6-metoxi-4-metilpiridin-3-ilo puede convertirse en el compuesto correspondiente en donde R1 representa 4-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-ilo; y un compuesto de fórmula (I), en donde R1 representa 6-metoxi-5-metilpiridin-3-ilo puede convertirse en el compuesto correspondiente en donde R1 representa 3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-ilo.
Un compuesto de fórmula (I) en donde R1 representa 2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-ilo puede convertirse en el compuesto correspondiente en donde R1 representa 2-oxopiperidin-5-ilo mediante hidrogenación catalítica, normalmente por tratamiento con hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador de hidrogenación, tal como óxido de platino (IV).
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto éster, por ejemplo un grupo alcoxicarbonilo C2-6, tal como metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto carboxi (-CO2H) por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto N-(terc-butoxicarbonilo) puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto N-H mediante el tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico o un ácido orgánico, tal como ácido trifluoroacético.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto éster, por ejemplo un grupo alcoxicarbonilo C2-6, tal como metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, como alternativa puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto carboxi (-CO2H) por tratamiento con una base, por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino seleccionado entre hidróxido de litio, hidróxido sódico e hidróxido potásico; o una base orgánica, tal como metóxido sódico o etóxido sódico.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto carboxi (-CO2H) puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto amida mediante tratamiento con la amina adecuada en presencia de un agente de condensación, tal como 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto carbonilo (C=O) puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto -C(CH3)(OH)- mediante tratamiento con bromuro de metilmagnesio. Igualmente, un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto carbonilo (C=O) puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto -C(CF3)(OH)- mediante tratamiento con (trifluorometil)trimetilsilano y fluoruro de cesio. Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto carbonilo (C=O) puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto -C(CH2NO2)(OH)- mediante tratamiento con nitrometano.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto hidroximetilo puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto formilo (-CHO) mediante tratamiento con un agente de oxidación, tal como peryodinano de Dess-Martin. Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto hidroximetilo puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto carboxi mediante tratamiento con un agente de oxidación, tal como perrutenato de tetrapropilamonio.
Un compuesto de fórmula (I) en donde R1 representa un sustituyente que contiene al menos un átomo de nitrógeno, dicho sustituyente está unido al resto de la molécula mediante un átomo de nitrógeno, puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I) en donde R1 representa halógeno, por ejemplo bromo, con el compuesto apropiado de fórmula R1-H [por ejemplo, 1-(piridin-3-il)piperazina or morfolina]. La reacción se efectúa convenientemente con la ayuda de un catalizador de metal de transición, por ejemplo, tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), en presencia de un ligando de aminación, tal como 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-bifenilo (XPhos) o 2,2-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (BINAP) y una base, por ejemplo una base inorgánica, tal como ferc-butóxido sódico. Como alternativa, la reacción puede efectuarse usando diacetato de paladio, en presencia de un reactivo, tal como [2',6'-bis(propan-2-iloxi)bifenil-2-il](diciclohexil)fosfano y una base, por ejemplo una base inorgánica, tal como carbonato de cesio.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto oxo puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto etoxicarbonilmetilideno mediante tratamiento con fosfonoacetato de trietilo en presencia de una base, tal como hidruro sódico.
Un compuesto de fórmula (IIB), en donde R21 representa etenilo pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IIB), en donde R21 representa halógeno, por ejemplo cloro, con vinil trifluoroborato potásico. La reacción se efectúa normalmente en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo [1,T-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (ll), y una base, por ejemplo una base orgánica, tal como trietilamina.
Un compuesto de fórmula (IIB) en donde R21 representa halógeno, por ejemplo cloro, puede convertirse en el compuesto correspondiente en donde R21 representa un resto cicloalquenilo C4-7 opcionalmente sustituido mediante tratamiento con el ácido cicloalquenil borónico adecuadamente sustituido o un éster cíclico del mismo formado con un diol orgánico, por ejemplo pinacol, 1,3-propanodiol o neopentilglicol. La reacción se efectúa normalmente en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo, complejo de bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]hierrodicloropaladio-diclorometano y una base, por ejemplo una base inorgánica, tal como carbonato potásico.
Un compuesto de fórmula (IIB), en donde R21 representa un sustituyente que contiene al menos un átomo de nitrógeno, dicho sustituyente está unido al resto de la molécula mediante un átomo de nitrógeno, puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IIB), en donde R21 representa halógeno, por ejemplo cloro, con el compuesto adecuado de fórmula R21-H [por ejemplo 2-metoxietilamina, W-metil-L-alanina, ácido 2-aminociclopentanocarboxílico, ácido 3-aminociclopentanocarboxílico, ácido 1-(aminometil)ciclopropanocarboxílico, azetidin-3-carboxilato de metilo, pirrolidin-3-ol, ácido pirrolidin-3-carboxílico, ácido piperidin-2-carboxílico, ácido piperidin-3-carboxílico, 4-(1H-tetrazol-5-il)piperidina, piperazina, 1-(metilsulfonil)piperazina, piperazin-2-ona, ácido 2-(piperazin-1-il)propanoico, morfolina, ácido morfolin-2-carboxílico, tiomorfolina, 1,1-dióxido de tiomorfolina, 1,4-diazepan-5-ona, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano o un azaespiroalcano adecuadamente sustituido], opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo, una base orgánica, tal como trietilamina o W,W-diisopropiletilamina y/o 1 -metil-2-pirrolidinona, o piridina, o una base inorgánica, tal como carbonato potásico.
Donde se obtiene una mezcla de productos a partir de cualquiera de los procesos descritos anteriormente para la preparación de compuestos de acuerdo con la invención, el producto deseado puede separarse de la misma en una etapa adecuada por métodos convencionales, tales como HPLC preparativa; o cromatografía en columna utilizando, por ejemplo, sílice y/o alúmina junto con un sistema de disolventes adecuado.
Cuando los procesos descritos anteriormente para la preparación de compuestos dan lugar a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse por técnicas convencionales. En particular, cuando se desea obtener un enantiómero particular de un compuesto de fórmula (I), este puede producirse a partir de una mezcla de enantiómeros correspondiente usando cualquier procedimiento convencional adecuado para resolver enantiómeros. Por tanto, por ejemplo, los derivados diastereoméricos, por ejemplo, sales, pueden producirse por reacción de una mezcla de enantiómeros de fórmula (I), por ejemplo un racemato, y un compuesto quiral adecuado, por ejemplo una base quiral. Después, los diastereómeros pueden separarse por cualquier medio conveniente, por ejemplo por cristalización, y el enantiómero recuperarse, por ejemplo por tratamiento con un ácido en el caso donde el diastereómero es una sal. En otro proceso de resolución, un racemato de fórmula (I) puede separarse usando HPLC quiral. Además, si se desea, un enantiómero particular puede obtenerse usando un intermedio quiral adecuado en uno de los procesos descritos anteriormente. Como alternativa, un enantiómero particular puede obtenerse realizando una biotransformación enzimática específica del enantiómero, por ejemplo una hidrólisis de éster usando una esterasa, y después purificando únicamente el ácido hidrolizado enantioméricamente puro del antípodo de éster sin reaccionar. También puede usarse cromatografía, recristalización y otros procedimientos de separación convencionales con intermedios o productos finales cuando se desee obtener un isómero geométrico particular de la invención.
Durante cualquiera de las secuencias de síntesis anteriores, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto puede conseguirse por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3a edición, 1999. Los grupos protectores pueden retirarse en cualquier etapa posterior conveniente utilizando métodos conocidos de la técnica.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de compuestos.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención inhiben de forma potente la unión de un conjugado de fluorescencia a TNFa cuando se someten a ensayo en el ensayo de polarización de fluorescencia que se describe a continuación en el presente documento. Además, determinados compuestos de acuerdo con la presente invención inhiben potentemente la activación de NF-kB inducida por TNFa en el ensayo del gen indicador que se describe a continuación.
Ensayo de polarización de fluorescencia
Preparación del compuesto (A)
Puede prepararse 1-(2,5-dimetilbencil)-6-[4-(piperazin-1-ilmetil)fenil]-2-(piridin-4-il-metil)-1H-bencimidazol, en lo sucesivo en el presente documento denominado "Compuesto (A)", mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 499 del documento WO 2013/186229 (publicado el l9 de diciembre de 2013); o por un procedimiento análogo al mismo.
Preparación de conjugado de fluorescencia
El compuesto (A) (27,02 mg, 0,0538 mmol) se disolvió en DMSO (2 ml). El éster de 5(-6)succinimilo carboxifluoresceína (24,16 mg, 0,0510 mmol) (número de catálogo de Invitrogen: C1311) se disolvió en DMSO (1 ml) para dar una solución de color amarillo brillante. Las dos soluciones se mezclaron a temperatura ambiente, la mezcla se tornó de color rojo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Poco después de mezclar, se retiró una alícuota de 20 ml y se diluyó en una mezcla 80:20 de AcOH:H2O para análisis por CL-Em en el sistema de CL-EM 1200RR-6140. El cromatograma mostró dos picos de elución cercanos en tiempos de retención de 1,42 y 1,50 minutos, ambos con una masa (M+H)+ = 860,8 uma, correspondiente a los dos productos formados con el grupo carboxifluoresceína 5 y 6 sustituido. Un pico adicional en el tiempo de retención de 2,21 minutos tuvo una masa de (M+H)+ = 502,8 uma, correspondiente al Compuesto (A). No se observó ningún pico para el éster de succinimilo 5 (-6) carboxifluoresceína sin reaccionar. Las áreas de los picos fueron del 22,0 %, 39,6 % y 31,4 % para las tres señales, lo que indica una conversión del 61,6 % en los dos isómeros del conjugado de fluorescencia deseado en ese punto temporal. Se extrajeron alícuotas de 20 ml adicionales después de varias horas y, luego, después de agitar durante la noche, se diluyeron como antes y se sometieron a análisis por CL-EM. El porcentaje de conversión se determinó como 79,8 % y 88,6 % respectivamente en estos puntos temporales. La mezcla se purificó en un sistema de HPLC preparativa dirigida por UV. Las fracciones purificadas reunidas se liofilizaron para eliminar el exceso de disolvente. Después de la liofilización, se recuperó un sólido de color naranja (23,3 mg), equivalente a 0,027 mmol de conjugado de fluorescencia, correspondiente a un rendimiento global del 53 % para la reacción y la purificación por HPLC preparativa.
Inhibición de la unión de conjugados de fluorescencia a TNFa
Los compuestos se sometieron a ensayo a 10 concentraciones a partir de 25 mM en una concentración final de ensayo de DMSO al 5 %, por preincubación con TNFa durante 60 minutos a temperatura ambiente en Tris 20 mM, NaCI 150 mM, Tween 20 al 0,05 %, antes de la adición del conjugado de fluorescencia y una incubación adicional durante 20 horas a temperatura ambiente. Las concentraciones finales de TNFa y el conjugado de fluorescencia fueron 10 nM y 10 nM, respectivamente, en un volumen de ensayo total de 25 ml. Las placas se leyeron en un lector de placas capaz de detectar polarización de fluorescencia (por ejemplo, un lector de placas Analyst HT; o un lector de placas Envision). Se calculó un valor de CI50 utilizando XLfit™ (modelo logístico de 4 parámetros) en ActivityBase.
Cuando se sometieron a ensayo en el ensayo de polarización de fluorescencia, se descubrió que todos los compuestos de los Ejemplos adjuntos mostraban valores de CI50 de 50 mM o mejores.
Ensayo de gen indicador
Inhibición de la activación de NF-kB inducida por TNFa
La estimulación de células HEK-293 por TNFa conduce a la activación de la vía de NF-kB. La estirpe celular indicadora usada para determinar la actividad de TNFa se adquirió en InvivoGen. HEK-Blue™ CD40L es una estirpe celular estable transfectada en HEK-293 que expresa SEAP (fosfatasa alcalina embrionaria secretada) bajo el control del promotor mínimo de IFNp fusionado a cinco sitios de unión de NF-kB. La secreción de SEAP por estas células se estimula de una manera dependiente de la dosis por TNFa, con una CE50 de 0,5 ng/ml para TNFa humano. Los compuestos se diluyeron a partir de soluciones madre de DMSO 10 mM (concentración de ensayo final del 0,3 %) para generar una curva de dilución en serie con factor de dilución 3 de 10 puntos (por ejemplo, concentración final de 30.000 nM a 2 nM). El compuesto diluido se preincubó con TNFa durante 60 minutos antes de la adición a una placa de microtitulación de 384 pocillos y se incubó durante 18 h. La concentración final de TNFa en la placa de ensayo fue de 0,5 ng/ml. La actividad de SEAP se determinó en el sobrenadante usando un sustrato colorimétrico, por ejemplo, medios de detección QUANTI-Blue™ o HEK-Blue™ (InvivoGen). Se calculó el porcentaje de inhibiciones para diluciones del compuesto entre un control de DMSO e inhibición máxima (por exceso de compuesto de control) y un valor de CI50 calculado usando XLfit™ (modelo logístico de 4 parámetros) en ActivityBase.
Cuando se somete a ensayo en el ensayo de gen indicador, se descubrió que determinados compuestos de los ejemplos adjuntos mostraban valores de CI50 de 50 mM o mejores.
Ejemplos
Cualquier ejemplo que no se encuentre dentro de las reivindicaciones se incluye con fines de referencia.
Abreviaturas
DCM: diclorometano THF: tetrahidrofurano
EtOH: etanol EtOAc: acetato de etilo
MeOH: metanol DMSO: dimetilsulfóxido
DMF: N,N-dimetilformamida HOBT: 1-hidroxibenzotriazol
DIPEA: N,N-diisopropiletilamina PTSA: ácido p-toluenosulfónico
TBAF: fluoruro de tetra-n-butilamonio LDA: diisopropilamida de litio
HATU: hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-6]piridinio
EDCI: 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
Pd(PPh3)4: tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0)
Pd-118: dicloro[1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]paladio(ll)
Pd2(dba)3: tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) SO 2:
sílice M: masa
h: hora
HPLC: Cromatografía líquida de alto rendimiento
CLEM: Cromatografía líquida Espectrometría de
masas TR: tiempo de retención
IEN+: Ionización positiva con electronebulización
Nomenclatura
Los compuestos se nombraron con la ayuda de ACD/Name Batch (Network) versión 11.01 y/o Accelrys Draw 4.0. Condiciones analíticas
HPLC analítica
Método A
Columna: Waters Atlantis dC18 (2,1 x 100 mm, columna de 3 mm)
Caudal: 0,6 ml/minuto
Disolvente A: 0,1 % de ácido fórmico/agua
Disolvente B: 0,1 % de ácido fórmico/acetonitrilo
Volumen de 3 ml
inyección:
Temperatura 40 °C
de la
columna:
longitud de 215 nm
onda de
detección
UV:
Eluyente: 0,00-5,00 minutos, gradiente constante del 95 % de disolvente A 5 % de disolvente B al 100 % de disolvente B;
5,00-5,40 minutos, 100 % de disolvente B; 5,40-5,42 minutos, gradiente constante del 100 % de disolvente B al 95 % de disolvente A 5 % de disolvente B: 5,42-7,00 minutos, 95 % de disolvente A 5 % de disolvente B.
Método B
Columna: Waters Atlantis dC18 (2,1 x 50 mm, columna de 3 mm)
Caudal: 1,0 ml/minuto
Disolvente A: 0,1 % de ácido fórmico/agua
Disolvente B: 0,1 % de ácido fórmico/acetonitrilo
Volumen de 3 ml
inyección:
longitud de onda 215 nm
de detección UV:
Eluyente: 0,00-2,50 minutos, gradiente constante del 95 % de disolvente A 5 % de disolvente B al 100 % de disolvente
B: 2,50-2,70 minutos, 100 % de disolvente B: 2,71-3,00 minutos, 95 % de disolvente A 5 % de disolvente B.
Método C
Columna: Phenomenex, Gemini C18 (2,0 mm x 100 mm, columna de 3 mm)
Caudal: 0,5 ml/minuto
Disolvente A: hidrogenocarbonato de amonio 2 nM en agua
Disolvente B: acetonitrilo
Volumen de inyección: 3 ml
Temperatura de la 50 °C
columna:
longitud de onda de 215 nm
detección UV:
Eluyente: 0,00-5,50 minutos, gradiente constante del 95 % de disolvente A 5 % de disolvente B al 100 % de disolvente B: 5,50-5,90 minutos, 100 % de disolvente B.
Detección por EM usando Waters LCT o LCT Premier, o ZQ o ZMD.
Detección de UV usando matriz de fotodiodos Waters 2996 o Waters 2787 UV o Waters 2788 UV.
INTERMEDIO 1
6-Cloro-N-[(2,5-diclorofenil)metill-3-nitropiridina-2-amina
A una solución de 2,6-dicloro-3-nitropiridina (5,0 g, 25,9 mmol) y 2,5-diclorobencilamina (5,5 g, 4,2 ml) en tolueno (20 ml) se le añadió hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite mineral, 1,9 g, 33,7 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h, después se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se secaron con sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, DCM al 100 %), produciendo el compuesto del título (8,3 g, 96 %) en forma de un sólido de color blanco. 6h (d6-DMSO) 7,16 (t, J 6,0 Hz, 1H), 8,45 (d, J 8,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J 8,5 Hz, 1H), 7,46-7,43 (m, 1H), 7,35 (dd, J 8,5; 2,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J 8,6 Hz, 1H), 4,72-4,69 (m, 2H). CLEM (IEN+) 334,0 (M+H)+, TR 1,71 minutos (Método B).
INTERMEDIO 2
6-Cloro-M2-r(2.5-d¡clorofen¡l)met¡llp¡r¡d¡na-2.3-d¡am¡na
Se añad¡ó c¡nc (5.1 g. 78.0 mmol) y soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de amon¡o (50 ml) a una soluc¡ón ag¡tada de Intermedio 1 (8.7 g. 26.0 mmol) en EtOH (200 ml) a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se calentó a 50 °C durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de un lecho de cel¡te y se concentró al vacío. El res¡duo se d¡luyó con DCM (50 ml) y se lavó con soluc¡ón acuosa 2M de NaOH (2 x 30 ml). Las capas orgán¡cas se secaron con sulfato sód¡co anh¡dro y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (S¡O2. 0-5 % de EtOAc/DCM). produc¡endo el compuesto del título (5.8 g. 74 %) en forma de un sól¡do de color morado. 8h (d6-DMSO) 7.49 (d. J 8.4 Hz. 1H). 7.19-7.17 (m. 3H). 6.76 (d. J7.7 Hz. 1H). 6.42 (d. J7.7 Hz. 1H). 4.94 (s. 2H). 4.55 (d. J 5.6 Hz. 2H). CLEM (IEN+) 304.0 (M+H)+. TR 1.54 m¡nutos (Método B).
INTERMEDIOS 3
Ác¡do 2-(4-form¡lfenox¡)acét¡co
A una soluc¡ón de 4-d¡h¡drox¡benzaldehído (10.0 g. 82.0 mmol) en acetona (150 ml) se le añad¡ó carbonato potás¡co (24.9 g. 180.0 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 40 °C durante 15 m¡nutos. Se añad¡ó lentamente ác¡do bromoacét¡co (12.0 g. 86.0 mmol). en porc¡ones. y la mezcla de reacc¡ón se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó y se añad¡ó agua (200 ml). La mezcla de reacc¡ón se d¡v¡d¡ó con EtOAc (2 x 200 ml) y la capa acuosa extraída comb¡nada se ajustó a pH 2 con HCI 6N. La capa acuosa se d¡v¡d¡ó con EtOAc (2 x 400 ml). después las capas orgán¡cas se lavaron con agua (200 ml). se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se concentraron al vacío. El res¡duo se tr¡turó con ¡sohexano para produc¡r el compuesto del título (13.5 g. 91 %) en forma de un sól¡do de color crema. 8h (d6-DMSO) 13.12 (s a. 1H). 9.87 (s. 1H). 7.88-7.85 (m. 2H). 7.12-7.10 (m. 2H). 4.83 (s. 2H).
INTERMEDIO 4
Ác¡do 2-(4-carbamo¡lfenox¡)acét¡co
A una soluc¡ón de Intermedio 3 (1.9 g. 10.3 mmol) en ác¡do fórm¡co (50 ml) se le añad¡ó clorh¡drato de h¡drox¡lam¡na (1.1 g. 15.5 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a reflujo durante 2 h. después se enfr¡ó y se concentró al vacío. El res¡duo se tr¡turó con ¡sohexano y se f¡ltró. El sól¡do de color crema resultante se suspend¡ó en terc-butanol (50 ml). después se añad¡ó h¡dróx¡do potás¡co (2.3 g. 41.0 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó y se añad¡ó agua (100 ml). La mezcla de reacc¡ón se d¡v¡d¡ó con EtOAc (2 x 100 ml) y la capa acuosa extraída comb¡nada se ajustó a pH 2 con HCI 6N. El prec¡p¡tado resultante se ret¡ró por f¡ltrac¡ón y se secó al vacío. produc¡endo el compuesto del título (1.6 g. 80 %) en forma de un sól¡do de color blanco. Sh (d6-DMSO) 7.84-7.81 (m. 3H). 7.17 (s a. 1H). 6.96-6.94 (m. 2H). 4.74 (s. 2H). CLEM (IEN+) 196.0 (M+H)+. TR 0.30 m¡nutos (Método B).
INTERMEDIO 5
5-Cloro-3-[(2.5-d¡clorofen¡l)met¡ll-2-met¡l¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡na
Una soluc¡ón de Intermedio 2 (0.4 g. 1.3 mmol) en ác¡do acét¡co (5 ml) se calentó a 140 °C durante 18 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó y se concentró al vacío. El res¡duo se trató con soluc¡ón acuosa 2M de NaOH (5 ml) y se extrajo con DCM (2x10 ml). Las capas orgán¡cas se secaron con sulfato sód¡co anh¡dro y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (S¡O2.0-10 % de MeOH/DCM). produc¡endo el compuesto del título (0.6 g.
14 %) en forma de un sól¡do de color crema. 8h (d6-DMSO) 8.08 (d. J8.3 Hz. 1H). 7.61 (d. J8.6 Hz. 1H). 7.49 (d. J8.1 Hz. 1H). 7.34 (d. J8,3 Hz. 1H). 6.75 (d. J2,5 Hz. 1H). 5.52 (s. 2H). 2.30 (s. 3H). CLEM (IEN+) 328.0 (M+H)+. TR 1.51 m¡nutos (Método B).
INTERMEDIO 6
6-Cloro-N-rí2.5-d¡met¡lfen¡l)met¡ll-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-am¡na
Una suspens¡ón de 2.6-d¡cloro-3-n¡trop¡r¡d¡na (5 g. 25.9 mmol) en tolueno (25 ml) se enfr¡ó a 0 °C y se trató con 2.6-d¡met¡lbenc¡lam¡na (4.2 g. 31 mmol). La suspens¡ón de color amar¡llo resultante se ag¡tó a 0 °C durante 30 m¡nutos. después se añad¡ó h¡druro sód¡co (al 60 % en ace¡te m¡neral. 1.04 g. 26 mmol). La mezcla de reacc¡ón se dejó calentar a temperatura amb¡ente y se cont¡nuó ag¡tando durante 18 h. La mezcla resultante se vert¡ó en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (dos porc¡ones de 100 ml cada una). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se d¡luyeron con DCM (50 ml) y MeOH (20 ml). después se lavaron con salmuera (dos porc¡ones de 70 ml cada una). se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El sól¡do de color amar¡llo en bruto resultante se tr¡turó con d¡¡soprop¡l éter para proporc¡onar un sól¡do de color amar¡llo en bruto (6.1 g). Una porc¡ón del mater¡al en bruto (800 ml) se tr¡turó ad¡c¡onalmente con d¡¡soprop¡l éter para proporc¡onar el compuesto del título (729 mg) en forma de un sól¡do de color amarillo. HPLC-EM (pH 10): MH+ mlz 292,3, TR 1,70 minutos.
INTERMEDIO 7
6-Benc¡lox¡-N-[(2,5-d¡met¡lfen¡l)met¡ll-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-am¡na
Una soluc¡ón de alcohol bencíl¡co (354 g, 3,4 mmol) en DMF (4 ml) se enfr¡ó a 0 °C y se trató con h¡druro sód¡co (al 60 % en ace¡te m¡neral) (136 mg, 3,4 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 5 m¡nutos antes de la ad¡c¡ón de Intermedio 6 (500 mg, 1,71 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura amb¡ente durante 1 h, después se d¡luyó con agua (50 ml) y se extrajo con DCM (cuatro porc¡ones de 50 ml cada una). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se tr¡turó con d¡¡soprop¡l éter para proporc¡onar el compuesto del título (429 mg, 96 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. 8 h (DMSO-d6) 9,13 (t, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,30 (s, 5H), 7,08 (m, 2H), 6,99 (d, 1H), 6,21 (d, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,73 (d, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
INTERMEDIO 8
6-Benc¡lox¡-N2-[(2,5-d¡met¡lfen¡l)met¡llp¡r¡d¡na-2,3-d¡am¡na
Una suspens¡ón de Intermedio 7 (420 mg, 11,6 mmol) en etanol (40 ml) se trató con cloruro de amon¡o (soluc¡ón acuosa saturada, 5 ml), segu¡do de polvo de c¡nc (303 mg, 4,64 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1,5 h. La mezcla se f¡ltró a través de cel¡te m¡entras estaba cal¡ente, después se concentró al vacío, para proporc¡onar un sól¡do de color marrón en bruto que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
INTERMEDIO 9
Ác¡do 2-[(6-carbamo¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡lacét¡co
Se suspend¡ó éster metíl¡co del ác¡do 5-h¡drox¡p¡r¡d¡na-2-carboxíl¡co (5 g, 32 mmol) en NH37M en MeOH (40 ml) y la mezcla se calentó a 110 °C durante 24 h en un reactor a alta pres¡ón. El d¡solvente se evaporó. El sól¡do oscuro resultante (4,54 g) se d¡solv¡ó en DMF (32 ml) y se añad¡ó h¡druro sód¡co (d¡spers¡ón al 60 % en ace¡te m¡neral, 1,37 g, 33,6 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 10 m¡nutos, después se añad¡ó bromoacetato de terc-but¡lo (5,2 ml, 35,2 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 4 h. Se añad¡ó agua (20 ml). El prec¡p¡tado resultante se ret¡ró por f¡ltrac¡ón y se secó. El mater¡al resultante (3,73 g) se ag¡tó en HCl 4M en 1,4-d¡oxano (30 ml) durante 5 h a temperatura amb¡ente. Una porc¡ón (20 %) del 1,4-d¡oxano se ret¡ró al vacío y la suspens¡ón se d¡luyó con d¡et¡l éter (30 ml). El prec¡p¡tado resultante se ret¡ró por f¡ltrac¡ón y se secó, para proporc¡onar el compuesto del título en forma de sal de HCl (3,8 g, 61 %), que no se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente y se usó en bruto en etapas poster¡ores.
INTERMEDIO 10
3-[(2.5-D¡met¡lfen¡l)met¡ll¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡na
A una soluc¡ón de 1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡na (1,9 g, 16 mmol) en THF ( 6 ml) se le añad¡eron 2-(cloromet¡l)-1,4-d¡met¡lbenceno (2,6 g, 17 mmol) y carbonato potás¡co (4,8 g, 35 mmol). La mezcla se ag¡tó durante una noche a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó agua (5 ml) y la mezcla se ag¡tó durante otros 10 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en acetato de et¡lo/agua y las capas se separaron. La capa orgán¡ca se lavó tres veces con salmuera, después se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante una cromatografía en columna de síl¡ce en grad¡ente, eluyendo con 0-60 % de acetato de et¡lo en DCM, segu¡do de cromatografía preparat¡va, para proporc¡onar el compuesto del título (0,9 g, 24 %) en forma de un sól¡do de color blanco. CLEM (IEN+) (M+H)+ 238, TR 1,83 m¡nutos (Método A).
INTERMEDIO 11
6-Cloro-3-n¡tro-N-[((1R)-1-fen¡let¡llp¡r¡d¡n-2-am¡na
A una soluc¡ón de 2,6-d¡cloro-3-n¡trop¡r¡d¡na (1 g, 5,2 mmol) en THF (15 ml) se le añad¡ó (1 R)-1-fen¡letanam¡na (0,7 ml, 5,2 mmol). Después de ag¡tar durante 12 h a temperatura amb¡ente, la mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con agua (5 ml) y se dejó calentar a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en acetato de et¡lo/agua. Las capas se separaron y la capa orgán¡ca se lavó tras veces con agua, después se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante una cromatografía en columna de síl¡ce en grad¡ente, eluyendo con 0-10 % de acetato de et¡lo en hexano, para proporc¡onar el compuesto del título (760 mg, 53 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. 8 h (CDCla) 8,56 (d, J 6,2 Hz, 1H), 8,25 (d, J 14,9 Hz, 1H), 7,57-7,23 (m, 4H), 7,22-7,19 (m, 1H), 6,52 (d, J 8 ,6 Hz, 1H), 5,41 (c, J 14,1 Hz, 1H), 1,57 (d, J 6,9 Hz, 3H). CLEM (IEN+) (M+H)+ 278, TR 1,66 m¡nutos (Método A).
INTERMEDIO 12
6-(1-Met¡lp¡razol-4-¡l)-3-n¡tro-N-[(1R)-1-fen¡let¡llp¡r¡d¡na-2-am¡na
A una soluc¡ón de Intermedio 11 (460 mg, 1,67 mmol) en etanol (5 ml) se le añad¡eron ác¡do 1-met¡lp¡razol-4-bór¡co (24 mg, 2,0 mmol) y Pd-118 (5 mg, 0,005 mmol), segu¡dos de soluc¡ón acuosa 2M de Na2CO3 (2 ml). La mezcla se desgas¡f¡có en n¡trógeno y se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en acetato de et¡lo/agua, se lavó cuatro veces con agua y se secó sobre sulfato de magnes¡o, después el d¡solvente se ret¡ró por evaporac¡ón al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante una cromatografía en columna de síl¡ce en grad¡ente, eluyendo con 0-50 % de acetato de et¡lo en DCM, para proporc¡onar el compuesto del título (48 mg, 90 %) en forma de un ace¡te de color amar¡llo. Sh (CDCI3) 8,69 (d, J 5,5 Hz, 1H), 8,38 (d, J 8,7 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,46-7,24 (m, 5H), 6,77 (d, J 8,7 Hz, 1H), 5,58-5,32 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 1,68 (d, J 6,9 Hz, 3H). CLEM (IEN+) (M+H)+ 324, TR 1,53 m¡nutos (Método A).
INTERMEDIO 13
6-(1-Met¡lp¡razol-4-¡l)-N2-[(1R)-1-fen¡let¡llp¡r¡d¡na-2,3-d¡am¡na
A una soluc¡ón de Intermedio 12 (480 mg, 1,5 mmol) en etanol (5 ml) y ác¡do clorhídr¡co (soluc¡ón acuosa al 10 %, 2,5 ml) se le añad¡ó cloruro de estaño (1,24 g, 4,5 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h, después se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se ¡nact¡vó con soluc¡ón acuosa 2N de h¡dróx¡do sód¡co (20 ml). Se añad¡ó EtOAc y la fase orgán¡ca se lavó con salmuera. La capa orgán¡ca se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo en bruto (400 mg, 75 %) se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa. c Le M (IEN+) (M+H)+ 294, TR 1,28 m¡nutos (Método A).
INTERMEDIO 14
2,2-D¡met¡lpropanoato de 2.2-d¡cloro-3-oxoc¡clobut¡lo
A una mezcla ag¡tada de p¡valato de v¡n¡lo (30 g, 234 mmol) y c¡nc (31 g, 474 mmol) en d¡et¡l éter (250 ml) se le añad¡ó una soluc¡ón de cloruro de 2,2,2-tr¡cloroacet¡lo (34 ml, 304 mmol) en d¡et¡l éter (250 ml), gota a gota durante 2,5 h en un baño de agua, m¡entras se mantenía la temperatura de reacc¡ón entre 15 °C y 30 °C. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de Cel¡te y se lavó a través con acetato de et¡lo (200 ml). El f¡ltrado se lavó con agua (200 ml) y salmuera (200 ml), después se secó con sulfato sód¡co y se concentró al vacío, para proporc¡onar el compuesto del título (68 g, 97 %) en forma de un líqu¡do de color naranja. Sh (500 MHz, CDCb) 5,40 (dd, J 8,4, 6,2 Hz, 1H), 3,70 (dd, J 18,9; 8,4 Hz, 1H), 3,39 (dd, J 18,9; 6,2 Hz, 1H), 1,28 (s, 9H).
INTERMEDIO 15
2,2-D¡met¡lpropanoato de 3-oxoc¡clobut¡lo
Se añad¡ó c¡nc (74 g, 1,1 mol) a ác¡do acét¡co (200 ml) con ag¡tac¡ón y la suspens¡ón se enfr¡ó en un baño de h¡elo. Se añad¡ó gota a gota Intermedio 14 (68 g, 228 mmol) en ác¡do acét¡co (300 ml) durante 2 h. Después de que se completase la ad¡c¡ón, la mezcla de reacc¡ón se calentó a temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 1,5 h, después se f¡ltró y se lavó con DCM (100 ml). El f¡ltrado se d¡luyó con EtOAc (800 ml) y se lavó secuenc¡almente con agua (3 x 250 ml), soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 (3 x 250 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgán¡ca se secó sobre sulfato sód¡co y se concentra al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en (SO 2, 0-10 % de EtOAc en heptano), produc¡endo el compuesto del título (11 g, 28 %) en forma de un ace¡te ¡ncoloro transparente. Sh (500 MHz, CDCb) 5,26-5,19 (m, 1H), 3,51-3,40 (m, 2H), 3,19-3,07 (m, 2H), 1,22 (s, 9H).
INTERMEDIO 16
2,2-D¡met¡lpropanoato de 3-(5-bromop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-3-h¡drox¡c¡clobut¡lo
Se d¡solv¡ó 5-bromo-2-yodop¡r¡m¡d¡na (16,7 g, 58,8 mmol) en DCM (200 ml) con ag¡tac¡ón y la mezcla se enfr¡ó a -78 °C en N2. Se añad¡ó n-but¡l-l¡t¡o en hexano (2,5M, 23,5 ml) gota a gota y la mezcla se ag¡tó durante 20 m¡nutos a -78 °C. El intermedio 15 (10 g, 58,8 mmol) en DCM (50 ml) se enfr¡ó en un baño de h¡elo seco y se añad¡ó en una sola porc¡ón. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a -78 °C durante 10 m¡nutos, después se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de soluc¡ón acuosa saturada de NH4Cl (20 ml) y se dejó calentar a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó soluc¡ón acuosa saturada de NH4Cl (50 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre sulfato sód¡co y se concentraron al vacío. El res¡duo en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna (S¡O2, 0-30 % de EtOAc en heptano), produc¡endo el compuesto del título (7,6 g, 35 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. Sh (500 MHz, CDCla) 8,78 (s, 2H), 5,22-5,14 (m, 1H), 3,03-2,93 (m, 2H), 2,67-2,58 (m, 2H), 1,22 (s, 9H).
INTERMEDIO 17
1-(5-Bromop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)c¡clobutano-1,3-d¡ol
Se disolvió Intermedio 16 (6 g, 16,4 mmol) en MeOH (120 ml) y se añadió K2CO3 (11,3 g, 82 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente, después se diluyó con DCM (400 ml) y se lavó con agua (150 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (2,94 g, 73 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 6h (500 MHz, DMSO-d6) 8,98 (s, 2H), 5,63 (s, 1H), 5,08 (d, J6,2 Hz, 1H), 4,09-3,92 (m, 1H), 2,87­ 2,79 (m, 2H), 2,28-2,14 (m, 2H).
INTERMEDIO 18
3-(5-Bromop¡r¡mid¡n-2-¡l)-3-h¡drox¡c¡clobutan-1-ona
A una solución agitada de Intermedio 17 (2 g, 8,1 mmol) en DCM (200 ml) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (4,1 g, 9,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h y la suspensión resultante se diluyó con DCM (100 ml), después se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (100 ml). La capa acuosa se volvió a extraer con DCM (100 ml) y después los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía (SO 2, 0-30 % de EtOAc en heptano) para proporcionar el compuesto del título (1,37 g, 69 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 8h (500 MHz, DMSo-d6) 9,04 (s, 2H), 6,41 (s, 1H), 3,69-3,55 (m, 2H), 3,37-3,21 (m, 2H).
INTERMEDIO 19
3-(5-Bromop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-3-[(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡1ciclobutan-1-ona
Se disolvió Intermedio 18 (1,37 g, 5,64 mmol) en DMF anhidra (20 ml) con agitación en N2 y se enfrió a 0 °C. Se añadió 1H-lmidazol (1,9 g, 28,18 mmol), seguido de terc-butil(cloro)-dimetilsilano (2,0 g, 13,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, después se diluyó con DCM (150 ml) y se lavó con agua (3 x 50 ml). La fase acuosa se volvió a extraer con DCM (50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía (SiO2, 0-20 % de EtOAc en heptano) para proporcionar el compuesto del título (1,6 g, 79 %) en forma de un aceite de color naranja pálido. Sh (500 MHz, DMSO-d6) 9,06 (s, 2H), 3,78-3,66 (m, 2H), 3,44-3,34 (m, 2H), 0,88 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).
INTERMEDIO 20
3-(5-Bromop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-3-[(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡1-1-metilc¡clobutan-1-ol
Se disolvió Intermedio 19 (1,35 g, 3,78 mmol) en dietil éter anhidro (40 ml) en N2 con agitación y la mezcla se enfrió a 0 °C usando un baño de hielo. Se añadió bromuro de metilmagnesio en dietil éter (3M, 2,52 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0 °C, después se inactivó con solución acuosa saturada de NH4Cl (20 ml) y agua (20 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía (SO 2 , 0-100 % de DCM en heptano) para proporcionar el compuesto del título (1,19 g, 84 %) en forma de un aceite transparente. Isómero principal (abundancia del -70 %): Sh (500 MHz, CDCI3) 8,79 (s, 2H), 3,10-3,03 (m, 2H), 2,59-2,51 (m, 2H), 1,18 (s, 3H), 0,87 (s, 9H), -0,14 (s, 6H). Isómero secundario (abundancia del -30 %): 8h (500 MHz, CDCI3) 8,79 (s, 2H), 2,78-2,63 (m, 4H), 1,49 (s, 3H), 0,95 (s, 9H), 0,04 (s, 6H).
INTERMEDIO 21
2-[5-(6-Amino-5-nitropiridin-2-il)pirimidin-2-il]propan-2-ol
Preparado a partir de 2-[5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡rim¡d¡n-2-¡l]propan-2-ol (4,19 g, 15,85 mmol), 6-bromo-3-nitropiridin-2-amina (3,00 g, 13,21 mmol), carbonato de cesio (6,45 mg, 19,82 mmol), solución de 1,4-dioxano/agua (9:1,50 ml) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll) (483,3 mg, 5 % molar) de acuerdo con el Método A para proporcionar el compuesto del título (3,03 g, 73 %). Sh (400 MHz, CDCI3) 9,31 (s, 2H), 8,57 (d, J 8,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J 8,6 Hz, 1H), 4,60 (s, 1H), 1,89 (s a, 1H), 1,64 (s, 6H). CLEM (IEN+) 276,14 (M+H)+, TR 3,54 minutos.
INTERMEDIO 22
N-{6-[2-(1-Hidroxi-1-metiletil)pirimidin-5-il1-3-nitropiridin-2-il}acetamida
A una solución de Intermedio 21 (3,47 g, 10,1 mmol) en ácido acético (10 ml) se le añadieron anhídrido acético (10 ml) y ácido sulfúrico (260 ml, 4,88 mmol). La mezcla se agitó a 65 °C durante 1 h, después se enfrió a temperatura ambiente. El sólido de color blanco se retiró por filtración y se lavó con DCM (150 ml). El filtrado se neutralizó mediante solución acuosa saturada de NaHCO3, después la mezcla se dividió y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, DCM/MeOH/NH4OH 99,5:0,45:0,05), produciendo el compuesto del título (1,5 g, 47 %). CLEM (IEN+) 318,22 (M+H)+, TR 4,10 minutos.
INTERMEDIO 23 (MÉTODO B)
N-([2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1met¡l}-N-(6-[2-(1-h¡drox¡-1-met¡let¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l1-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-¡l}acetam¡da
A una suspens¡ón de Intermedio 22 (200 mg, 0,5043 mmol) y bromuro de 2-(d¡fluorometox¡)benc¡lo (153 mg, 0,65 mmol) en aceton¡tr¡lo (4 ml) se le añad¡eron DMF (0,4 ml) y CS2CO3 (328,6 mg, 1,01 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una noche, después se concentró al vacío. El res¡duo se recog¡ó en agua (10 ml) y acetato de et¡lo (10 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 10 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con agua (2x10 ml) y soluc¡ón acuosa saturada de NH4Cl (10 ml), después se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El res¡duo en bruto se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. CLEM (IEN+) 474,0 (M+H)+, TR 3,14 m¡nutos.
INTERMEDIO 24
N-{3-Am¡no-6-[2-(1-h¡drox¡-1-met¡let¡l)p¡r¡m¡d¡na-5-¡l1p¡r¡d¡na-2-¡l)-N-{[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1met¡l)acetam¡da
Se añad¡ó Pt/C 5 % de t¡po 5R163 (5,08 mg, 2 % en peso) a una soluc¡ón de Intermedio 23 (254 mg, 0,54 mmol) en 1,4-d¡oxano (1,1 ml) y la mezcla se ag¡tó durante 2 días a temperatura amb¡ente en H2 (0,5 MPa (5 bar)). La soluc¡ón se f¡ltró a través de f¡ltros Whatman 45m, después se concentró al vacío, produc¡endo el compuesto del título (239 mg, cuant¡tat¡vo), que se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. CLEM (IEN+) 444,0 (M+H)+, TR 2,79 m¡nutos.
INTERMEDIO 25
f2-Bromo-6-(d¡fluorometox¡)fen¡l1metanol
Se d¡solv¡ó 2-bromo-6-(d¡fluorometox¡)benzaldehído (12,0 g, 47,8 mmol) en MeOH (20 ml). La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a -15 °C, después se añad¡ó boroh¡druro sód¡co (1,81 g, 47,8 mmol) cu¡dadosamente. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 10 m¡nutos, después se trató con NH4CI y se d¡v¡d¡ó con EtOAc. Las capas orgán¡cas se extrajeron y se lavaron con salmuera, después se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío, produc¡endo el compuesto del título (12,46 g, cuant¡tat¡vo) en forma de un ace¡te de color marrón. 8h (400 MHz, DMSO-d6) 7,53 (d, J 8,0; 1,0 Hz, 1H), 7,32 (t, J 8,2 Hz, 1H), 7,23 (dd, J 8,2; 0,7 Hz, 1H), 7,17 (t, J 74,2 Hz, 1H), 5,10 (s, 1H), 4,61 (s, 2H).
INTERMEDIO 26
1-Bromo-2-(bromomet¡l)-3-(d¡fluorometox¡)benceno
Se d¡solv¡ó Intermedio 25 (12,46 g, 49,24 mmol) en DMF (200 ml) y se enfr¡ó a 0 °C. Se añad¡eron tetrabromuro de carbono (24,49 g, 73,86 mmol) y tr¡fen¡lfosf¡na (19,37 g, 73,86 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 10 m¡nutos, después se trató con agua y se d¡v¡d¡ó. La capas orgán¡cas se extrajeron y se secaron sobre MgSO4, después se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía (SO 2, 0-20 % de EtOAc en heptano) para proporc¡onar el compuesto del título (15,41 g, cuant¡tat¡vo) en forma de un ace¡te de color marrón. Sh (400 MHz, DMSO-d6) 7,57 (dd, 0, 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,39 (t, J 8,2 Hz, 1H), 7,34 (t, 0; 73,2 Hz, 1H), 7,28 (dd, 0, 8,3, 0,7 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H).
INTERMEDIO 27
N-([2-Bromo-6-(d¡fluorometox¡)fen¡l1met¡l}-N-(6-[2-(1-h¡drox¡-1-met¡let¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l1-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-¡l}acetam¡da
Preparado a part¡r de Intermedio 22 (900 mg, 2,84 mmol), Intermedio 26 (1,19 mg, 3,69 mmol), aceton¡tr¡lo (25 ml), DMSO (2,3 ml) y Cs2CO3 (1,85 mg, 5,67 mmol) de acuerdo con el Método B para proporc¡onar el compuesto del título (911 mg, 52 %). 8h (400 MHz, DMSO-d6) 9,49 (s, 2H), 8,59 (d, J 8,5 Hz, 1H), 8,56 (t, J 5,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,55 (dd, J 5,8, 5,0 Hz, 1H), 7,39 (t, J 8,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J 8,5 Hz, 1H), 7,26 (t, J 73,3 Hz, 1H), 5,15 (d, J 5,0 Hz, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,74 (s, 6H). CLEM (IEN+) 552,0/554,0 (M+H)+, TR 5,60 m¡nutos.
INTERMEDIO 28
6-Cloro-N-([2-(d¡fluorometox¡)-6-fluorofen¡l1met¡l}-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-am¡na
Se añad¡ó carbonato potás¡co (19,10 g, 138,2 mmol) a una suspens¡ón de 2,6-d¡cloro-3-n¡trop¡r¡d¡na (25 g, 125,65 mmol) y [2-(d¡fluorometox¡)-6-fluorofen¡l1-metanam¡na (26,42 g, 138,22 mmol) en aceton¡tr¡lo (200 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h, después se repart¡ó entre agua y EtOAc. La capa orgán¡ca se lavó con agua y se secó sobre MgSO4, después se f¡ltró y se concentró al vacío. El sól¡do cr¡stal¡no resultante se recog¡ó en una cant¡dad mín¡ma de d¡et¡l éter y se f¡ltró, después se lavó con una pequeña cant¡dad de d¡et¡l éter y se secó, produc¡endo el compuesto del título (27 g, 62 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. Sh (400 MHz, DMSO-d6) 8,79 (t, J 5,5 Hz, 1H), 8,43 (d, J 8,6 Hz, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,28 (t, 7; 76 Hz, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,08 (d, J 8,3 Hz, 1H), 6,83 (d, J 8,6 Hz, 1H), 4,83 (d, J 5,7 Hz, 2H). CLEM (IEN+) 348,0 (M+H)+, TR 1,54 m¡nutos.
INTERMEDIO 29
6-Cloro-M2-{[2-(d¡fluorometox¡)-6-fluorofen¡llmet¡l)p¡r¡d¡na-2.3-d¡am¡na
Una mezcla de Intermedio 28 (25 g. 71.90 mmol) y Pt al 5 %/C 163 (2.5 g. 10 % en peso) en EtOAc (350 ml) se desgas¡f¡có y se lavó abundantemente con h¡drógeno. después se h¡drogenó a pres¡ón normal a temperatura amb¡ente durante 18 h. Se añad¡ó más catal¡zador (0.5 g). después la mezcla de reacc¡ón se desgas¡f¡có y se h¡drogenó durante 18 h ad¡c¡onales. La mezcla se f¡ltró a través de un tapón de gel de cel¡te-síl¡ce. lavando con EtOAc. El res¡duo se cr¡stal¡zó en d¡et¡l éter/hexano y se f¡ltró. después se lavó con hexano/d¡et¡l éter (2:1) y se secó. produc¡endo el compuesto del título (22.4 g. 98 %) en forma de un sól¡do de color verde. 8h (400 m Hz . DMSO-d6) 7.44 (m. 1H). 7.25 (t. 7; 76 Hz. 1H). 7.16 (m. 1H). 7.08 (m. 1H). 6.69 (d. J 7.7 Hz. 1H). 6.40 (d. 77.7 Hz. 1H). 5.97 (t. 74.6 Hz. 1H). 4.90 (s.2H). 4.46 (d. 74.0 Hz. 2H). CLEM (IEN+) 318.0 (M+H)+. TR 1.47 m¡nutos.
INTERMEDIO 30
5-Cloro-3-{[2-(d¡fluorometox¡)-6-fluorofen¡llmet¡l)-2-met¡l¡m¡dazo[4.5-dl-p¡r¡d¡na
Se d¡v¡d¡ó Intermedio 29 (20 g. 62.95 mmol) en lotes (4x5 g). Cada lote se d¡solv¡ó en ác¡do acét¡co (25 ml) y se calentó con ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 150 °C durante 8 h. Los lotes se comb¡naron y concentraron al vacío. El res¡duo se d¡solv¡ó en EtOAc y se lavó dos veces con soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3. El extracto orgán¡co se secó sobre MgSO4. se f¡ltró a través de cel¡te/gel de síl¡ce (EtOAc) y se concentró al vacío. El sól¡do de color marrón se suspend¡ó en d¡et¡l éter y se f¡ltró. después se lavó con d¡et¡l éter y se secó. para proporc¡onar el compuesto del título (12.5 g.
58 %) en forma de un sól¡do de color marrón claro. Sh (400 MHz. DMSO-d6) 7.96 (d. J 8.3 Hz. 1H). 7.48 (m. 1 H). 7.25 (m. 2H). 7.15 (m. 1H). 7.08 (m. 1H). 5.47 (s. 2H). CLEM (IEN+) 342 (M+H)+. TR 1.44 m¡nutos.
INTERMEDIO 31
3-[terc-But¡l(d¡met¡l)s¡l¡llox¡-3-[5-(3-{[2-(d¡fluorometox¡)-6-fluorofen¡llmet¡l)-2-met¡l¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-5-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡ll-1-met¡lc¡clobutanol
Una mezcla de Intermedio 20 (200 mg. 0.53 mmol). b¡s(p¡nacolato)d¡boro (166.5 mg. 0.64 mmol) y acetato potás¡co (162.6 mg. 1.607 mmol) en 1.4-d¡oxano (5 ml) se purgó con argón. Se añad¡ó complejo [1.1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferrocenold¡cloropalad¡o(ll)-d¡clorometano (12.38 mg. 0.016 mmol. 3 % molar) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 100 °C en atmósfera de argón durante 1 h. después se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó agua (2.5 ml). segu¡do de Intermedio 30 (201.3 mg. 0.59 mmol) y carbonato sód¡co (113.6 mg. 1.07 mmol). La mezcla se purgó con argón. después se añad¡eron Pd2(dba)3 (9.81 mg. 0.03 mmol. 2 % molar) y tetrafluoroborato de tr¡(tercbut¡l)fosfon¡o (6.22 mg. 0.02 mmol. 4 % molar). La mezcla de reacc¡ón se calentó en argón durante 3 h a 90 °C. La mezcla se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se d¡v¡d¡ó entre EtOAc (15 ml) y agua (15 ml). después se extrajo con EtOAc (3x10 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron suces¡vamente con soluc¡ón acuosa saturada de NH4CI y soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3. después se secaron sobre MgSO4. se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna (S¡O2. grad¡ente de 0-100 % de EtOAc en heptano). produc¡endo el compuesto del título (215 mg. 67.0 %). CLEM (IEN+) 600.0 (M+H)+. TR 2.97 m¡nutos.
INTERMEDIO 32
3-Bromo-2-fluoro-6-metox¡benzaldehído
A una soluc¡ón de 1-bromo-2-fluoro-4-metox¡benceno (25 g. 121.9 mmol) en THF (250 ml) a -78 °C se le añad¡ó LDA (soluc¡ón 2M en THF; (73.2 ml. 146.3 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 10 m¡nutos. Se añad¡ó DMF (11 ml. 146.34 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se dejó calentar a temperatura amb¡ente. Después de que se completase la reacc¡ón (controlada por TLC). La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de amon¡o y el res¡duo se extrajo con EtOAc. La capa orgán¡ca se lavó con agua y salmuera. después se secó sobre sulfato sód¡co y se concentró al vacío. El res¡duo en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna (S¡O2. grad¡ente de 0­ 20 % de EtOAc en hexano). produc¡endo el compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo pál¡do (25.5 g.
89 %). 5h (400 MHz. CDCI3) 10.38 (s. 1H). 7.67 (t. J 8.35 Hz. 1H). 6.72 (d. J 9.03 Hz. 1H). 3.93 (s. 3H).
INTERMEDIO 33
3-Bromo-2-fluoro-6-h¡drox¡benzaldehído
A una soluc¡ón de Intermedio 32 (50 g. 215.5 mmol) en DCM seco (300 ml) a -50 °C se le añad¡ó tr¡bromuro de boro (soluc¡ón 1M en DCM; 646 ml. 646 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a -50 °C durante 30 m¡nutos. después se d¡luyó con agua. La capa orgán¡ca se separó. después se lavó con agua y salmuera. La capa orgán¡ca se separó y se secó sobre sulfato sód¡co. después se concentró al vacío. para produc¡r el compuesto del título (40 g. 85 %) en forma de un sól¡do de color blanco. 8h (400 MHz. CDCb) 11.44 (s. 1H). 10.23-10.38 (m. 1H). 7.63 (t. J 8.35 Hz. 1H). 6.73 (d. J 9.03 Hz. 1H).
INTERMEDIO 34
3-Bromo-6-íd¡fluorometox¡)-2-fluorobenzaldehído
A una solución de Intermedio 33 (40 g, 183,5 mmol) en acetonitrilo (200 ml) a 0 °C se le añadieron KOH acuoso (61,6 g, 1100 mmol) y [bromo(difluoro)metil]fosfonato de dietilo (52,2 ml, 293,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos, después se inactivó con agua. El residuo se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, después se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2, gradiente de 0-5 % de EtOAc en hexano), produciendo el compuesto del título (20 g, 41 %) en forma de un aceite de color amarillo. 8h (400 MHz, CDCb) 10,34 (s, 1H), 7,78 (t, J 8,13 Hz, 1H), 6,98-7,08 (m, 1H), 6,42-6,85 (m, 1H).
INTERMEDIO 35
^-bromo^-tdifluorometoxi^-fluorofenillmetanol
A una solución de Intermedio 34 (20 g, 74,6 mmol) en MeOH (200 ml) a -15 °C se le añadió borohidruro de sodio (2,76 g, 74,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -15 °C durante 20 minutos, después se inactivó con agua helada y se concentró al vacío. El residuo se extrajo con DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato sódico, después se concentró al vacío, para proporcionar el compuesto del título (17,5 g, 87 %) en forma de un aceite transparente. 8h (400 MHz, CDCIa) 7,47-7,57 (m, 1H), 6,91 (d, J 8,58 Hz, 1H), 6,38-6,78 (m, 1H), 4,80 (s, 2H).
INTERMEDIO 36
1-Bromo-3-(bromomet¡l)-4-(d¡fluorometox¡)-2-fluorobenceno
A una solución de Intermedio 35 (17,5 g, 64,81 mmol) en DCM (200 ml) a 0 °C se le añadieron tetrabromuro de carbono (32,2 g, 97,22 mmol) y trifenilfosfina (25,5 g, 97,22 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 minutos, después se inactivó con agua helada. El residuo se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato sódico, después se concentró al vacío, para producir el compuesto del título (16,3 g, 76 %) en forma de un sólido de color blanco. 8h (400 MHz, CDCl3) 7,53 (t, J 8,13 Hz, 1H), 6,92 (d, J 8,58 Hz, 1H), 6,37-6,79 (m, 1H), 4,55 (s, 2H).
INTERMEDIO 37
2-[5-(6-([3-Bromo-6-(d¡fluorometox¡)-2-fluorofen¡l1met¡lam¡no)-5-n¡trop¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l1propan-2-ol
A una solución de Intermedio 21 (2,52 g, 9,15 mmol) en acetonitrilo (73 ml) se le añadieron Intermedio 36 (4,58 g, 13,72 mmol), DMF (7,3 ml) y Cs2CO3 (5,96 g, 18,31 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, después se concentró al vacío. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron solución acuosa saturada de NH4Cl, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío, produciendo el compuesto del título (4,8 g, cuantitativo) en forma de un sólido de color amarillo. CLEM (IEN+) 528,0/530,0 (M+H)+, TR 3,14 minutos.
INTERMEDIO 38
2-[5-(5-Am¡no-6-{[3-bromo-6-(d¡fluorometox¡)-2-fluorofen¡l1met¡lam¡no>p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l1propan-2-ol
Se añadió Pt/C 5 % de tipo 5R163 (122 mg, 2 % en peso) a una solución de Intermedio 37 (6,10 g, 0,54 mmol) en 1,4-dioxano (23 ml) y la mezcla se agitó durante 2 días a temperatura ambiente en H2 (0,5 MPa (5 bar)). La solución se filtró a través de filtros Whatman 45m y se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2, gradiente de 0-100 % de EtOAc en heptano), produciendo el compuesto del título (2,95 g, 51 %). CLEM (IEN+) 498,0/500,0 (M+H)+, TR 3,16 minutos.
INTERMEDIO 39
N-^-Bromopindin^-ilXmetilXoxoVÁ^sulfanilidenoK^^^-trifluoroacetamida
A una suspensión de 5-bromo-2-(met¡lsulf¡n¡l)p¡r¡d¡na (5 g, 22,8 mmol), MgO (3,68 g, 91,3 mmol), tetraquis(acetato-KO)dirrodio(Rh-Rh) (0,25 g, 0,570 mmol) y 2,2,2-trifluoroacetamida (5,16 g, 45,6 mmol) en DCM anhidro (150 ml) se le añadió bis^cetiloxiX fenil^-yodano (11,03 g, 34,2 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, después se filtró sobre celite. La torta de filtro se lavó con DCM (30 ml). El filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna (SO 2, 0-100 % de EtOAc en heptano), produciendo el compuesto del título (5,7 g, 97 %) en forma de un aceite de color amarillo claro. CLEM (IEN+) 332,0/334,0 (M+H)+, TR 1,27 minutos.
Ejemplo 1
4-((5-Cloro-3-r(2,5-d¡clorofen¡l)met¡ll¡m¡dazor4,5-dlp¡r¡d¡n-2-¡l}metox¡)-benzam¡da
A una soluc¡ón de Intermedio 2 (2,9 g, 9,6 mmol) en DMF (30 ml) se le añad¡eron Intermedio 4 (2,2 g, 11,3 mmol), EDCI (2,18 g, 11,5 mmol), HOBT (1,75 g, 11,3 mmol) y DIp Ea (3,3 ml, 19,2 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 18 h. La mezcla de reacc¡ón se trató con salmuera (20 ml) y EtOAc (2x20 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron con sulfato sód¡co anh¡dro y se concentraron al vacío. El res¡duo se suspend¡ó en 1,4-d¡oxano (10 ml) y se añad¡ó PTSA (1,42 g, 8,2 mmol), después la mezcla de reacc¡ón se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó y se trató con una soluc¡ón acuosa 2M de NaOH (5 ml), después se extrajo con DCM (2x10 ml). Las capas orgán¡cas se secaron con sulfato sód¡co anh¡dro y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (S¡O2, 0-100 % de EtOAc/DCM), produc¡endo el compuesto del título (0,2 g, 5 %) en forma de un sól¡do de color crema. 6h (d6-DMSO) 8,28 (d, J 8,4 Hz, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,57 (d, J 8,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J 8,4 Hz, 1H), 7,40 (dd, J 8,6; 2,5 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,83 (d, J 8,9 Hz, 2H), 6,58 (d, J 2,5 Hz, 1H), 5,64 (s, 2H), 5,49 (s, 2H). CLEM (IEN+) 463,0 (M+H)+, TR 2,43 m¡nutos (Método C).
Ejemplo 2 (Método A)
4- ((3-r(2,5-D¡clorofen¡l)met¡ll-5-(p¡r¡d¡n-4-¡l)¡m¡dazor4,5-blp¡r¡d¡n-2-¡l}metox¡)benzam¡da
Un v¡al de m¡croondas se cargó con una soluc¡ón de Ejemplo 1 (0,2 g, 0,3 mmol) en 1,4-d¡oxano (3 ml) y agua (1 ml). Se añad¡eron ác¡do p¡r¡d¡n-4-¡lborón¡co (0,05 g, 0,42 mmol) y soluc¡ón acuosa 2M de carbonato sód¡co (1 ml), y la mezcla de reacc¡ón se desgas¡f¡có durante 10 m¡nutos. Se añad¡ó Pd(PPh3)4 (0,04 g, 0,10 mmol) y la mezcla se desgas¡f¡có durante 10 m¡nutos, después se calentó a 100 °C durante 60 m¡nutos en un reactor de m¡croondas B¡otage. Se añad¡ó acetato de et¡lo a la mezcla de reacc¡ón y la mezcla se f¡ltró a través de un lecho de Cel¡te. La capa orgán¡ca se separó, se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va, produc¡endo el compuesto del título (1 mg, 8 %) en forma de un sól¡do de color blanco. 8h (d6-DMSO) 8,68 (dd, J 5,1; 1,6 Hz, 2H), 8,33 (d, J8,4 Hz, 1H), 8,13 (d, J8,3 Hz, 1H), 8,06 (dd, J 4,6, 1,6 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,81 (d, J 8,9 Hz, 2H), 7,57 (d, J 8,6 Hz, 1H), 7,40 (dd, J 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,92-6,89 (m, 3H), 5,77 (s, 2H), 5,57 (s, 2H). CLEM (IEN+) 504,0 (M+H)+, TR 2,14 m¡nutos (Método C).
Ejemplo 3
3-[(2.5-D¡clorofen¡l)met¡ll-2-met¡l-5-(p¡r¡d¡n-4-¡l)¡m¡dazo[4.5-6lp¡r¡d¡na
Preparado a part¡r de Intermedio 5 (0,06 g, 0,18 mmol) y ác¡do p¡r¡d¡n-4-¡lborón¡co (0,03 g, 0,22 mmol) de acuerdo con el Método A para proporc¡onar el compuesto del título (4 mg, 6 %). Sh (d6-DMSO) 8,66 (d, J 6,0 Hz, 2H), 8,12 (d, J 8,3 Hz, 1H), 8,05-8,01 (m, 3H), 7,58 (d, J 8,6 Hz, 1H), 7,45 (dd, J 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,14 (d, J 8,6 Hz, 1H), 5,63 (s, 2H), 2,62 (s, 3H). CLEM (IEN+) 371,0 (M+H)+, TR 2,17 m¡nutos (Método C).
Ejemplo 4
5- Benc¡lox¡-3-r(2,5-d¡met¡lfen¡l)met¡ll-2-met¡l¡m¡dazor4,5-blp¡r¡d¡na
Una suspens¡ón de Intermedio 8 (400 mg, 1,2 mmol) en ác¡do acét¡co (5 ml) se calentó a reflujo durante 3 días, después se dejó enfr¡ar a temperatura amb¡ente. La mezcla en bruto se concentró al vacío, después el res¡duo se d¡v¡d¡ó entre EtOAc (50 ml) y Na2CO3 (soluc¡ón acuosa al 10 % p/v, 30 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml), después los extractos comb¡nados se lavaron con salmuera (50 ml) y se secaron sobre MgSO4. La f¡ltrac¡ón y la concentrac¡ón al vacío proporc¡onaron una goma en bruto que se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre S¡O2, eluyendo con DCM:EtoAc (grad¡ente del 0 al 30 % de EtOAc) y tr¡turac¡ón con d¡¡soprop¡l éter, para produc¡r el compuesto del título (30 mg, 67 %) en forma de un polvo de color blanquec¡no. Sh (DMSO-d6) 7,90 (d, 1H), 7,38-7,41 (m, 2H), 7,27-7,28 (m, 3H), 7,13 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,10 (s, 3H). CLEM (IEN+) 358,8 (M+H)+, TR 2,77 m¡nutos (Método A).
Ejemplo 5
5-({5-Benc¡lox¡-3-r(2,5-d¡met¡lfen¡l)met¡ll¡m¡dazo[4,5-dlp¡r¡d¡n-2-¡l)metox¡)-p¡r¡d¡na-2-carboxam¡da
Una suspens¡ón de Intermedio 9 (470 mg, 2,4 mmol) en DCM (5 ml) se trató con DMF (2 ml), segu¡da de HATU (912 mg, 2,4 mmol) y DIPEA (420 ml, 2,4 mmol) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 5 m¡nutos. La mezcla se trató con Intermedio 8 (730 mg, 2,1 mmol) en DCM (5 ml), después se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 18 h. La mezcla de reacc¡ón se trató con agua (20 ml) y se extrajo con DCM (dos porc¡ones de 25 ml cada una), después las capas orgán¡cas comb¡nadas se concentraron al vacío. El res¡duo se recog¡ó en ác¡do acét¡co (25 ml) y se calentó a reflujo durante 8 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío y el res¡duo se d¡v¡d¡ó entre DCM (60 ml) y Na2CO3 (solución acuosa al 10 % p/v, 50 ml). La fase acuosa se extrajo adicionalmente con DCM/EtOAc (mezcla 9:1, dos porciones de 50 ml cada una). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (dos porciones de 40 ml cada una), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre SiO2 (eluyendo con DCM/EtOAc, gradiente de 1:0 a 0:1), seguido de trituración con EtOAc, para producir el compuesto del título (180 mg, 17 %) en forma de un sólido de color pálido. 8h (DMSO-d6) 8,07-8,09 (m, 2H), 7,94 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,45-7,48 (m, 2H), 7,37-7,40 (m, 2H), 7,26-7,28 (m, 3H), 7,08 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 5,39 (s, 2H), 5,35 (s, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,90 (s, 3H). CLEM (IEN+) 494,8, TR 2,64 minutos (Método A).
Ejemplo 6
(3-r(2,5-Dimetilfenil)metil1imidazor4,5-b1piridin-2-il}(fenil)metanol
A una solución de Intermedio 10 (380 mg, 1,6 mmol) en THF (10 ml) a -78 °C se le añadió n-butil-litio 1,6 M en hexano (3,2 mmol) durante 1 minuto. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos, después se añadió benzaldehído (0,34 g, 3,2 mmol) en THF (2 ml) durante 1 minuto. Después de 10 minutos adicionales, la mezcla de reacción se inactivó con agua (1 ml) y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo/agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó tras veces con agua, después se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna de sílice en gradiente, eluyendo con 0-60 % de acetato de etilo en DCM, seguido de cromatografía preparativa, para proporcionar el compuesto del título (300 mg, 55 %) en forma de un sólido de color blanco. Sh (CDCb) 8,33 (d, J 4,8 Hz, 1H), 7,88 (dd, J8,0, 1,3 Hz, 1H), 7,25-7,15 (m, 7H), 7,05-7,00 (m, 1H), 7,00-6,90 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,25 (dd, Jab 16,8 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,02 (s, 3H). CLEM (IEN+) 344,0 (M+H)+, TR 2,24 minutos (Método C).
Ejemplo 7
{5-(1-Metilpirazol-4-il)-3-[(1R)-1-feniletil1imidazo[4,5-b1piridin-2-il}metanol
Una mezcla de Intermedio 13 (400 mg, 1,36 mmol), ácido glicólico (125 mg, 1,6 mmol), HATU (573 mg, 1,5 mmol) y trietilamina (0,38 ml, 2,7 mmol) en DCM (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se volvió a recoger en ácido acético (5 ml) y se calentó a 140 °C durante 4 h, después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida, se volvió a recoger en DCM y se lavó con solución acuosa 2M de NaOH. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se redisolvió en una mezcla de THF, metanol y solución acuosa 2M de NaOH, después la mezcla se calentó a 65 °C durante 1 h. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna (S¡O2 , EtOAc:DCM, del 80 al 100 %) para proporcionar el compuesto del título (115 mg, 25 %) en forma de un sólido de color blanco. Sh (CDCI3) 8,00 (s, 1H), 8,00-7,90 (m, 2H), 7,45-7,30 (m, 6H), 6,22 (c, J 14,4, 7,0 Hz), 4,65 (dd, J 15,8; 5,6 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,25 (t, J 5,8 Hz, 1H), 2,11 (d, J 7,2 Hz, 3H). CLEM (IEN+) 334,0 (M+H)+, TR 1,64 minutos (Método C).
Ejemplo 8
2-r5-(3-(r2-(Difluorometoxi)fenil1metil}-2-metil-3H-imidazor4,5-b1piridin-5-il)-pirimidin-2-il1propan-2-ol
Se disolvió Intermedio 24 (254 mg, 0,5728 mmol) en 1,4-dioxano (2,5 ml) y se añadió anhídrido acético (0,06 ml). La mezcla se agitó a 80 °C durante 1 h, después el disolvente se retiró al vacío. El residuo se recogió en ácido acético (2 ml) y se calentó a 150 °C durante 2 h. El ácido acético se extrajo con tolueno (3x5 ml). El residuo se recogió en EtOAc y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en MeOH (1,2 ml) y se enfrió en un baño de hielo, después se añadió solución acuosa de NaOH (1N, 0,25 ml). La mezcla se agitó durante una noche y se dejó calentar a temperatura ambiente, después se concentró al vacío. El residuo se recogió en el volumen mínimo de acetonitrilo/agua (70:30), con una gota de DMSO y se purificó por HPLC preparativa, produciendo el compuesto del título (10 mg, 18 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 8h (400 MHz, CDCb) 9,33 (s, 2H), 8,08 (d, J 8,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J 8,2 Hz, 1H), 7,33 (dt, J 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,18 (dd, J 8,0; 1,0 Hz, 1H), 7,12 (td, 77,7; 1,0 Hz, 1H), 6,99 (dd, J 7,7, 1,5 Hz, 1H), 6,65 (t, 773,3 Hz, 1H), 5,60 (s, 2H), 4,72 (s, 1H), 2,61 (s, 3H), 1,64 (s, 6H). CLEM (IEN+) 426,30 (M+H)+, TR 2,35 minutos.
Ejemplo 9
2-(5-(3-r2-Bromo-6-(difluorometoxi)bencil1-2-metil-3H-imidazor4,5-b1piridin-5-il}-pirimidin-2-il)propan-2-ol
Se añadió Pt/C 5 % de tipo 5R163 (2 mg, 2 % en peso) a una solución de Intermedio 27 (100 mg, 0,181 mmol) en 1,4-dioxano (0,4 ml, 5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La solución se filtró a través de celite, se lavó con 1,4-dioxano y se concentró al vacío. El residuo se recogió en ácido acético (2 ml) y se agitó a 50 °C durante 3 h. Se añadió anhídrido acético (0,02 ml, 0,18 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 72 h.
El precipitado se retiró por filtración y se secó al vacío. El sólido se suspendió en ácido acético (1 ml) y se agitó a 100 °C durante 2 días, y después se calentó con irradiación de microondas durante 30 minutos a 150 °C. La solución se destiló azeotrópicamente con tolueno (2x10 ml) y se recogió en DCM (10 ml). La solución orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (10 ml), se secó con MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en MeOH (0,3 ml) y se enfrió en un baño de hielo antes de añadir NaOH (6,0 mg, 0,15 mmol) en agua (0,15 ml). Se dejó que la mezcla se calentase a temperatura ambiente y se agitó durante 5 h. El precipitado de color blanco resultante se retiró por filtración y se lavó con diisopropil éter, produciendo el compuesto del título (3,5 mg, 4,0 %). 8h (400 MHz, CDCb) 9,24 (s, 2H), 8,01 (d, J 7,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,56 (d, 7; 7,0 Hz, 1H), 7,13 (d, 7; 8,0 Hz, 1H), 6,31 (t, 7; 73,3 Hz, 1H), 5,71 (s, 2H), 4,77 (s, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,65 (s, 6H). CLEM (IEN+) 504,0/506,0 (M+H)+, TR 2,39 minutos.
Ejemplo 10
2-(5-{3-[2-(Difluorometoxi)-6-fluorobencill-2-metil-3H-imidazo[4,5-blpiridin-5-il}-pirimidin-2-il)propan-2-ol
Preparado a partir de Intermedio 30 (1,50 g, 4,39 mmol), 2-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il]propan-2-ol (1,39 g, 5,26 mmol), Cs2CO3 (2,14 g, 6,58 mmol), 1,4-dioxano/agua (9:1, 25 ml) y complejo [1,1'-b¡s(d¡fenilfosf¡no)ferroceno]-d¡cloropalad¡o(ll)-d¡clorometano (160,6 mg, 0,22 mmol, 5 % molar) de acuerdo con el Método A para proporcionar el compuesto del título (1,18 g, 60 %). Sh (400 MHz, CDCI3) 9,31 (s, 2H), 8,01 (d, 7; 8,2 Hz, 1H), 7,64 (d, 78,2 Hz, 1H), 7,35 (dt, 78,3; 8,3 Hz, 1H), 7,04 (t, 78,3 Hz, 1H), 6,95 (d, 78,3 Hz, 1H), 6,44 (t, 772,8 Hz, 1H), 5,57 (s, 2H), 4,77 (s, 1H), 2,67 (s, 3H), 1,66 (s, 6H). CLEM (IEN+) 444,0 (M+H)+, TR 2,26 minutos.
Ejemplo 11
cis-1^5z{3z2zÍDrflu^:gmetgx¡jz6zflu^:gben^JJz2zmetjlz3H^m¡d^zg¡4,5zbJp¡r^¡n:5: ¡lj;g ¡rjm ^n :2z¡J):3zmet¡ld^gbu;tan^^L3z diol
Se disolvió Intermedio 31 (215 mg, 0,36 mmol) en THF seco (2 ml) y se añadió TBAF (1M en THF; 1,07 ml, 1,08 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El aceite de color amarillo en bruto se purificó por cromatografía en columna (SO 2, gradiente de 0-10 % de MeOH en EtOAc), produciendo el compuesto del título (71 mg, 40,8 %). CLEM (IEN+) 486,0 (M+H)+, TR 2,01 minutos.
Ejemplo 12
2- (5-{3-[3-Bromo-6-(difluorometoxi)-2-fluorobencill-2-metil-3H-imidazo[4,5-blpiridin-5-il}-pirimidin-2-il)propan-2-ol
Se disolvió Intermedio 38 (250 mg, 0,50 mmol) en 1,4-dioxano (2,0 ml) y se añadió anhídrido acético (0,05 ml). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 1 h, después se concentró al vacío. El residuo se recogió en ácido acético (2 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 150 °C durante 18 h, después se concentró al vacío. El residuo se recogió en EtOAc y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna (S¡O2, gradiente de 0-100 % de EtOAc en heptano), produciendo el compuesto del título (175 mg, 60 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM (IEN+) 540,0/542,0 (M+H)+, TR 1,43 minutos.
Ejemplo 13
3- [2-(Difluorometoxi)-6-fluorobencill-2-metil-5-{6-[S-(metil)sulfonimidoill-piridin-3-il}-3H-imidazo[4,5-blpiridina
Se disolvió Intermedio 39 (150 mg, 0,45 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y se añadieron bis(pinacolato)diboro (140 mg, 0,54 mmol), acetato potásico (134 mg, 1,35 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenoldicloropaladio(ll) (23 mg, 0,03 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C durante 2 h. Se añadió Intermedio 30 (124 mg, 0,36 mmol) a la mezcla de reacción, con tri(terc-butil)(hidrido)fosfato(1-) (13,1 mg, 0,045 mmol), agua (0,22 ml), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (3,8 mg, 0,011 mmol) y carbonato potásico (75,89 mg, 0,54 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 18 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, después se dividió entre EtOAc (15 ml) y agua (15 ml) y se extrajo con EtOAc (3x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con solución acuosa saturada de NH4CI y solución acuosa saturada de NaHCO3, después se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa, produciendo el compuesto del título (5 mg, 2 %) en forma de un sólido de color amarillo. CLEM (IEN+) 462,0 (M+H)+, TR 1,21 minutos.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (IIB) o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un cocristal del mismo:
    Figure imgf000061_0001
    en donde
    E representa -CH2- o -CH(CH3)-;
    Q representa -CH2-, -CH(Oh )- o -CH2O-;
    Z representa hidrógeno, metilo, fenilo, aminocarbonilfenilo o aminocarbonilpiridinilo;
    V representa C-R22 o N;
    R12 representa hidrógeno, flúor, cloro, trifluorometilo, metilo o etoxicarboniletilo;
    R15 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 o difluorometoxi;
    R16 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6;
    R21 representa hidroxialquilo (C1-6) o alquilsulfoximinilo (C1-6); o R21 representa cicloalquilo (C3-7), grupo que puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6 e hidroxi;
    R22 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; y
    R23 representa hidrógeno, alquilo C1-6, trifluorometilo o alcoxi C1-6.
    2. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 en donde R21 representa hidroxialquilo (C1-6).
    3. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 representado por la fórmula (IIF), (IIG), (IIH) o (IIJ) o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un cocristal del mismo:
    Figure imgf000061_0002
    Figure imgf000062_0001
    en donde
    W representa C(R32)(R33);
    R32 representa hidroxi;
    R33 representa hidrógeno o alquilo Ci-a;
    R34 representa hidrógeno o hidroxi; y
    E, Q, Z, V, R12, R15, Ria y R23 son como se definen en la reivindicación 1.
    4. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde R15 representa difluorometoxi.
    5. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 seleccionado entre los siguientes:
    2-(5-{3-[2-(d¡fluorometox¡)benc¡l]-2-met¡l-3H-¡m¡dazo[4,5-a]p¡r¡d¡n-5-¡l}-p¡r¡mid¡n-2-¡l)propan-2-ol;
    2-(5-{3-[2-bromo-a-(d¡fluorometox¡)benc¡l]-2-met¡l-3H-¡m¡dazo[4,5-a]p¡r¡d¡n-5-¡l}-p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)propan-2-ol;
    2- (5-{3-[2-(difluorometoxi)-a-fluorobencil]-2-metil-3H-imidazo[4,5-a]piridin-5-il}-pirimidin-2-il)propan-2-ol; c/s-1-(5-{3-[2-(difluorometoxi)-a-fluorobencil]-2-metil-3H-imidazo[4,5-a]piridin-5-il}pirimidin-2-il)-3-metilciclobutano-1,3-diol; y
    3- [2-(difluorometoxi)-a-fluorobencil]-2-metil-5-{a-[S-(metil)sulfonimidoil]-piridin-3-il}-3H-imidazo[4,5-b]piridina.
    a. Un compuesto de fórmula (IIB) como se define en la reivindicación 1 o un W-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un cocristal del mismo, para su uso en terapia.
    7. Un compuesto de fórmula (IIB) como se define en la reivindicación 1 o un W-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un cocristal del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de un trastorno inflamatorio o autoinmunitario, un trastorno neurológico o neurodegenerativo, dolor o un trastorno nociceptivo, un trastorno cardiovascular, un trastorno metabólico, un trastorno ocular o un trastorno oncológico.
    8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (IIB) como se define en la reivindicación 1 o un W-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un cocristal del mismo, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
    9. Una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 8 que comprende adicionalmente un principio activo farmacéutico adicional.
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