ES2678899T3 - 6-Amino-nicotinamidas sustituidas como moduladores de KCNQ2/3 - Google Patents

6-Amino-nicotinamidas sustituidas como moduladores de KCNQ2/3 Download PDF

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Abstract

Compuesto sustituido de fórmula general (I-c) **(Ver fórmula)** donde R1 representa un grupo alifático(C1-10) no sustituido o mono- o polisustituido; un grupo cicloalifático(C3-10) o un grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido y en cada caso opcionalmente unido mediante un grupo alifático(C1-8), el cual a su vez puede ser no sustituido o mono- o polisustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido y en cada caso opcionalmente unido mediante un grupo alifático(C1-8), el cual a su vez puede ser no sustituido o mono- o polisustituido; R2 representa CH3, C2H5, CH2-O-CH3 o OCH3; R4 representa un grupo alifático(C1-10) no sustituido o mono- o polisustituido; un grupo cicloalifático(C3-10) o un grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido y en cada caso opcionalmente unido mediante un grupo alifático(C1-8), el cual a su vez puede ser no sustituido o mono- o polisustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido y en cada caso opcionalmente unido mediante un puente, preferentemente en cada caso unido mediante puente, de un grupo alifático(C1-8), el cual a su vez puede estar no sustituido o mono- o polisustituido; con la condición de que si R4 denota un grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros o un heteroarilo, el grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros o el heteroarilo se enlaza vía un átomo de carbono; R5 denota H o un grupo alifático(C1-10), preferentemente un grupo alifático(C1-4), no sustituido o mono- o polisustituido; o R4 y R5 forman, junto con el átomo de nitrógeno que los conecta, un grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros no sustituido o mono- o polisustituido, R6 representa un grupo alifático(C2-6) no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, OH, >=O, un grupo O-alifático(C1), OCF3, donde el grupo alifático(C1) no está sustituido; o representa un grupo cicloalifático(C3-6) o un grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido, con al menos un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en F, Cl, OH, >=O, un grupo O-alifático(C1), OCF3, CF3, un grupo alifático(C1), donde el grupo alifático(C1) en cada caso no está sustituido, y donde el grupo cicloalifático(C3-6) o el grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros puede estar en cada caso opcionalmente unido mediante un grupo alifático(C1) no sustituido; con la condición de que si R6 denota un grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, el grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros está enlazado vía un átomo de carbono, donde el "grupo alifático" y el "residuo alifático" en cada caso puede ser lineal o ramificado, saturado o insaturado; donde el "grupo cicloalifático" y el "grupo heterocicloalifático" en cada caso puede ser saturado o insaturado, donde "mono- o polisustituido" con respecto a "grupo alifático" y "residuo alifático" se refiere, con respecto a los grupos o residuos correspondientes, a la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno, en cada caso independientemente, por al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifático(C1-4)), N(alifático (C1-4))2, un grupo NH-C(>=O)-alifático(C1-4), NH-S(>=O)2-alifático(C1-4), >=O, OH, OCF3, un grupo O-alifático(C1-4), O-C(>=O)-alifático(C1-4), SH, SCF3, un grupo S-alifático(C1-4), S(>=O)2OH, S(>=O)2- alifático(C1-4), S(>=O)2-O-alifático(C1-4), S(>=O)2-NH-alifático(C1-4), CN, CF3, CHO, COOH, un grupo alifático(C1-4), un grupo C(>=O)-alifático(C1-4), C(>=O)-O-alifático(C1-4), un grupo cicloalifático(C3-6), un grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, C(>=O)-NH2, C(>=O)-NH(alifático(C1-4)) y C(>=O)-N(alifático(C1-4))2; donde "mono- o polisustituido" con respecto a "grupo cicloalifático" y "grupo heterocicloalifático" se refiere, con respecto a los grupos correspondientes, a la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno, en cada caso independientemente, por al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, un NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, un grupo NH-C(>=O)-alifático(C1-4), un grupo NH-S(>=O)2-alifático(C1-4), >=O, OH, OCF3, un grupo O-alifático(C1-4), un grupo O-C(>=O)-alifático(C1-4), SH, SCF3, un grupo S-alifático(C1-4), S(>=O)2OH, un grupo S(>=O)2-alifático(C1-4), un grupo S(>=O)2-O-alifático(C1-4), un grupo S(>=O)2-NH-alifático(C1-4), CN, CF3, CHO, COOH, un grupo alifático(C1-4), un grupo C(>=O)-alifático(C1-4), un grupo C(>=O)-O-alifático(C1-4), un grupo cicloalifático(C3-6), un grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, C(>=O)-NH2, un C(>=O)-NH(grupo alifático(C1-4)) y C(>=O)-N(grupo alifático(C1-4))2; donde "mono- o polisustituido" con respecto a "arilo" y "heteroarilo" se refiere, con respecto a los grupos correspondientes, a la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno, en cada caso independientemente, por al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, **(Ver fórmula)** NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, un grupo NH-C(>=O)-alifático(C1-4), un grupo NH-S(>=O)2-alifático(C1-4), OH, OCF3, un grupo O-alifático(C1-4), un grupo O-C(>=O)-alifático(C1-4), SH, SCF3, un grupo S-alifático(C1-4), S(>=O)2OH, un grupo S(>=O)2-alifático(C1-4), un grupo S(>=O)2-O-alifático(C1-4), un grupo S(>=O)2-NH-alifático(C1-4), CN, CF3, C(>=O)H, C(>=O)OH, un grupo alifático(C1-4), un grupo C(>=O)-alifático(C1-4), un grupo C(>=O)-O-alifático(C1-4), un grupo cicloalifático(C3-6), un grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, bencilo, arilo, heteroarilo, C(>=O)-NH2, un grupo C(>=O)-NH(alifático(C1-4)) y un grupo C(>=O)-N(alifático(C1-4))2; en forma de compuestos libres, de racematos, enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o de un enantiómero o diastereoisómero individual, o en forma de sales de ácidos o bases fisiológicamente aceptables.

Description

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DESCRIPCION
6-Amino-nicotinamidas sustituidas como moduladores de KCNQ2/3
CAMPO DE LA INVENCION
La invencion se refiere a 6-amino-nicotinamidas sustituidas, a composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos y tambien al uso de estos compuestos en el tratamiento y/o profilaxis del dolor y de otras enfermedades y/o trastornos.
El tratamiento del dolor, en particular del dolor neuropatico, es de gran importancia en medicina. Existe una necesidad mundial de terapias contra el dolor eficaces. La necesidad urgente de accion para un tratamiento orientado a estados de dolor cronicos y no cronicos adecuado para el paciente, entendiendose con ello un tratamiento exitoso del dolor y satisfactorio para el paciente, tambien se pone de manifiesto en el gran numero de trabajos cientificos que se han publicado recientemente en el campo de la analgesia aplicada y de la investigacion fundamental sobre la nocicepcion.
Una caractenstica fisiopatologica del dolor cronico es la sobreexcitacion de las neuronas. La excitabilidad neuronal esta influenciada decisivamente por la actividad de los canales de K+, ya que estos determinan decisivamente el potencial de membrana en reposo de la celula y, por tanto, el umbral de excitabilidad. Los canales heteromericos de K+ del subtipo molecular KCNQ2/3 (Kv7.2/7.3) se expresan en las neuronas de distintas regiones del sistema nervioso central (hipocampo, airngdala) y periferico (ganglios de la rafz dorsal) y regulan su excitabilidad. La activacion de los canales de K+ KCNQ2/3 conduce a una hiperpolarizacion de la membrana celular y, acompanando a esta, a una disminucion de la excitabilidad electrica de estas neuronas. Las neuronas que expresan KCNQ2/3 de los ganglios de la rafz dorsal estan involucradas en la transmision de los estfmulos nociceptivos de la periferia en la medula espinal (Passmore et al, J. Neurosci 2003; 23 (18): 7227-36).
En consecuencia, ha sido posible detectar una actividad analgesica en modelos preclmicos de dolor neuropatico e inflamatorio por el agonista de KCNQ2/3 retigabina (Blackburn-Munro y Jensen, Eur J Pharmacol. 2003; 460(2-3); 10916; Dost et al., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004; 369(4): 382-390).
Asf, el canal de K+ KCNQ2/3 representa un punto de partida adecuado para el tratamiento del dolor; en particular de dolor seleccionado entre el grupo que consiste en dolor cronico, dolor agudo, dolor neuropatico, dolor inflamatorio, dolor visceral y dolor muscular (Nielsen et al., Eur J Pharmacol. 2004; 487(1-3): 93-103), en particular de dolor neuropatico e inflamatorio.
Ademas, el canal de K+ KCNQ2/3 es una diana adecuada para la terapia de un gran numero de enfermedades adicionales, por ejemplo migrana (US2002/0128277), enfermedades cognitivas (Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2003; 7(6): 737748), ansiedad (Korsgaard et al., J Pharmacol Exp Ther. 2005, 14(1): 282-92), epilepsia (Wickenden et al., Expert Opin Ther Pat 2004; 14(4): 457-469; Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2008, 12(5): 565-81; Miceli et al., Curr Opin Pharmacol 2008, 8(1): 65-74), incontinencia urinaria (Streng et al., J Urol 2004; 172: 2054-2058), dependencia (Hansen et al., Eur J Pharmacol 2007, 570(1-3): 77-88), trastornos maniacos/bipolares (Dencker et al., Epilepsy Behav 2008, 12(1): 49-53) y discinesias asociadas a distoma (Richter et al., Br J Pharmacol 2006, 149(6): 747-53).
Son conocidos, por ejemplo de la tecnica anterior, compuestos sustituidos que tienen afinidad por el canal de K+ KCNQ2/3 (WO 2008/046582, WO 2010/046108, WO 2010/102809 y WO 2002/066036).
Los documentos DE 25 13 949 y GB 1 420 987 describen nicotinamidas sustituidas y derivados de las mismas como componentes de acoplamiento para la preparacion de colorantes azoicos.
Existe una demanda de otros compuestos que tengan propiedades comparables o mejores, no solo con respecto a la afinidad de los canales de K+ KCNQ2/3 per se (potencia, eficacia).
Por tanto, puede ser ventajoso mejorar la estabilidad metabolica, la solubilidad en medio acuoso o la permeabilidad de los compuestos. Estos factores pueden tener un efecto beneficioso sobre la biodisponibilidad oral o pueden alterar el perfil PK/PD (farmacocinetico/farmacodinamico); lo que puede conducir a un mejor periodo de eficacia, por ejemplo. Una interaccion debil o inexistente con moleculas transportadoras, que estan implicadas en la ingestion y la excrecion de composiciones farmaceuticas, tambien es para ser considerada como una indicacion de la biodisponibilidad mejorada y en la mayona de las interacciones bajas de las composiciones farmaceuticas. Ademas, las interacciones con las enzimas que participan en la descomposicion y la excrecion de composiciones farmaceuticas tambien deben ser lo menores posible, ya que estos resultados de ensayo tambien sugieren que en su mayona son de esperar interacciones bajas o ninguna interaccion en absoluto de las composiciones farmaceuticas.
Ademas, puede ser ventajoso si los compuestos muestran una alta selectividad hacia otros receptores de la familia KCNQ (especificidad), por ejemplo hacia KCNQ1, KCNQ3/5 o KCNQ4. Una alta selectividad puede tener un efecto positivo en el perfil de efectos secundarios: por ejemplo, se sabe que los compuestos que (tambien) tienen una afinidad con KCNQ1 es probable que tengan un potencial de efectos secundarios cardiacos. Por tanto, una alta selectividad hacia KCNQ1 puede ser deseable. Sin embargo, tambien puede ser ventajoso para los compuestos que muestren una alta selectividad hacia otros receptores. Por ejemplo, puede ser ventajoso para los compuestos que muestren una afinidad baja por el
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canal de iones hERG o el canal de iones de calcio tipo L (sitio de enlace a fenilalquilamina, benzotiazepina, dihidropiridina), ya que se sabe que estos receptores tienen posiblemente un potencial de efectos secundarios cardiacos. Ademas, una mejor selectividad hacia el enlace a otras protemas endogenas (es decir, receptores o enzimas) puede dar como resultado un mejor perfil de efectos secundarios y, por consiguiente, una mejor tolerancia.
DESCRIPCION DE LA INVENCION
Asf, un objeto de la invencion es proporcionar nuevos compuestos que tienen ventajas sobre los compuestos de la tecnica anterior. Estos compuestos deben ser adecuados en particular como ingredientes farmacologicos activos en composiciones farmaceuticas, preferentemente en composiciones farmaceuticas para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos y/o enfermedades que estan mediadas, al menos en parte, por los canales de K+ KCNQ2/3.
Este objeto se consigue mediante la materia aqu descrita.
Se ha encontrado, sorprendentemente, que los compuestos sustituidos de la formula general (I-c) dada a continuacion son adecuados para el tratamiento del dolor. Tambien se ha encontrado, sorprendentemente, que los compuestos sustituidos de la formula general (I-c) dada a continuacion tambien tienen una excelente afinidad por el canal de K+ KCNQ2/3 y, por tanto, son adecuados para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos y/o enfermedades que estan mediados, al menos en parte, por los canales de K+ KCNQ2/3. Los compuestos sustituidos entonces actuan como moduladores, es decir agonistas o antagonistas, del canal de K+ KCNQ2/3.
En la WO2010/102809 A1 se describen diferentes nicotinamidas muy distintas por su afinidad con el canal de K+ KCNQ2/3.
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donde R1 representa un grupo alifatico(Ci-io) no sustituido o mono- o polisustituido; un grupo cicloalifatico(C3-io) o
un grupo heterocicloalifatico de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido y en cada caso opcionalmente unido mediante un grupo alifatico(C1-a), el cual a su vez puede ser no sustituido o mono- o polisustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido y en cada caso opcionalmente unido mediante un grupo alifatico(C1_a), el cual a su vez puede ser no sustituido o mono- o polisustituido;
R2 representa CH3, C2H5, CH2-O-CH3 o OCH3;
R4 representa un grupo alifatico(C1-10) no sustituido o mono- o polisustituido; un grupo cicloalifatico(C3-10) o un grupo
heterocicloalifatico de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido y en cada caso opcionalmente unido mediante un grupo alifatico(C1-a), el cual a su vez puede ser no sustituido o mono- o polisustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido y en cada caso opcionalmente unido mediante un puente, preferentemente en cada caso unido mediante puente, de un grupo alifatico(C1-a), el cual a su vez puede ser no sustituido o mono- o polisustituido;
con la condicion de que si R4 denota un grupo heterocicloalifatico de 3 a 10 miembros o un heteroarilo, el grupo heterocicloalifatico de 3 a 10 miembros o el heteroarilo se enlaza via un atomo de carbono;
R5 denota H o un grupo alifatico(C1_10), preferentemente un grupo alifatico(C1_4), no sustituido o mono- o
polisustituido;
o
R4 y R5 forman, junto con el atomo de nitrogeno que los conecta, un grupo heterocicloalifatico de 3 a 10 miembros, preferentemente un grupo heterocicloalifatico de 4 a 7 miembros, no sustituido o mono- o polisustituido, que opcionalmente puede estar condensado con un arilo o heteroarilo, preferentemente seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridilo y tienilo, donde los grupos arilo o heteroarilo asf condensados por su parte pueden estar respectivamente no sustituidos o mono- o polisustituidos;
R6 representa un grupo alifatico(C2-6) no sustituido o mono- o polisustituido; donde al menos un sustituyente se
selecciona del grupo consistente en F, Cl, OH, =O, un grupo O-alifatico(C1), OCF3, donde el grupo alifatico(C1) no esta sustituido; o representa un grupo cicloalifatico(C3-6) o un grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido, con al menos un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en F, Cl, OH, =O, un grupo O-alifatico(C1), OCF3, CF3, un grupo alifatico(C1), donde el grupo alifatico(C1) en cada caso no esta
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sustituido, y donde el grupo cicloalifatico(C3-6) o el grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros puede estar en cada caso opcionalmente unido mediante un grupo alifatico(C1) no sustituido;
con la condicion de que si R6 denota un grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, el grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros esta enlazado via un atomo de carbono, donde el “grupo alifatico” y el “residuo alifatico” en cada caso puede ser lineal o ramificado, saturado o insaturado; donde el “grupo cicloalifatico” y el “grupo heterocicloalifatico” en cada caso puede ser saturado o insaturado,
donde “mono- o polisustituido” con respecto a “grupo alifatico” y “residuo alifatico” se refiere, con respecto a los grupos o residuos correspondientes, a la sustitucion de uno o mas atomos de hidrogeno, en cada caso independientemente, por al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico (C-m))2, un grupo NH-C(=O)-alifatico(Ci-4), NH-S(=O)2-alifatico(Ci-4), =O, OH, OCF3, un grupo O-alifatico(Ci-4), O-C(=O)- alifatico(Ci-4), SH, SCF3, un grupo S-alifatico(Ci-4), S(=O^OH, S(=O)2-alifatico(Ci-4), S(=O)2-O-alifatico(Ci-4), S(=O)2-NH- alifatico(Ci-4), CN, CF3, CHO, CoOH, un grupo alifatico(Ci-4), un grupo C(=O)-alifatico(Ci-4), C(=O)-O-alifatico(Ci-4), un grupo cicloalifatico(C3-6), un grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, C(=O)-NH2, C(=o)-NH(alifatico(Ci-4)) y C(=O)- N(alifatico(Ci-4))2;
donde “mono- o polisustituido” con respecto a “grupo cicloalifatico” y “grupo heterocicloalifatico” se refiere, con respecto a los grupos correspondientes, a la sustitucion de uno o mas atomos de hidrogeno, en cada caso independientemente, por al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, un NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci- 4))2, un grupo NH-C(=O)-alifatico(Ci-4), un grupo NH-S(=O)2-alifatico(Ci-4), =O, OH, OCF3, un grupo O-alifatico(Ci-4), un grupo O-C(=O)-alifatico(Ci-4), SH, SCF3, un grupo S-alifatico(Ci-4), S(=O)2OH, un grupo S(=O)2-alifatico(Ci-4), un grupo S(=O)2-O-alifatico(Ci-4), un grupo S(=O)2-NH-alifatico(Ci-4), Cn, CF3, cHo, COOH, un grupo alifatico(Ci-4), un grupo C(=O)-alifatico(Ci-4), un grupo C(=O)-O-alifatico(Ci-4), un grupo cicloalifatico(C3-6), un grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, C(=O)-NH2, un C(=O)-NH(grupo alifatico(Ci-4)) y C(=O)-N(grupo alifatico(Ci-4))2;
donde “mono- o polisustituido” con respecto a “arilo” y “heteroarilo” se refiere, con respecto a los grupos correspondientes, a la sustitucion de uno o mas atomos de hidrogeno, en cada caso independientemente, por al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2,
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NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, un grupo NH-C(=O)-alifatico(Ci-4), un grupo NH-S(=O)2-alifatico(Ci-4), OH, OCF3, un grupo O-alifatico(Ci-4), un grupo O-C(=O)-alifatico(Ci-4), SH, SCF3, un grupo S-alifatico(Ci-4), S(=O)2OH, un grupo S(=O)2- alifatico(Ci-4), un grupo S(=O)2-O-alifatico(Ci-4), un grupo S(=O)2-NH-alifatico(Ci-4), CN, CF3, c(=O)H, C(=O)oH, un grupo alifatico(Ci-4), un grupo C(=O)-alifatico(Ci-4), un grupo C(=O)-O-alifatico(Ci-4), un grupo cicloalifatico(C3-6), un grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, bencilo, arilo, heteroarilo, C(=O)^NH2, un grupo C(=O)-NH(alifatico(Ci-4)) y un grupo C(=O)-N(alifatico(Ci-4))2;
en forma de compuestos libres, de racematos, enantiomeros, diastereoisomeros, mezclas de enantiomeros o diastereoisomeros, en cualquier proporcion de mezcla, o de un enantiomero o diastereoisomero indvidual, o en forma de sales de acidos o bases fisiologicamente aceptables.
En el sentido de esta invencion, los terminos “grupo alifatico(Ci-io)”, “grupo alifatico(C2-io)”, “grupo alifatico(Ci-8)”, “grupo alifatico(Ci-6)” y “grupo alifatico(Ci-4)” y “grupo alifatico(Ci-2)” comprenden grupos hidrocarburo alifaticos adclicos saturados o insaturados, que pueden ser lineales o ramificados y tambien no sustituidos o mono- o polisustituidos, que contienen de i a i0, o de 2 a i0, o de i a 8, o de i a 6, o de i a 4 o de i a 2 atomos de carbono, respectivamente, es decir alcanilos(Ci-io), alquenilos(C2-io) y alquinilos(C2-io), as^ como alcanilos(C2-io), alcanilos(Ci-8), alquenilos(C2-8) y alquinilos(C2-8), alcanilos(Ci-6), alquenilos(C2-6) y alquinilos(C2-6), alcanilos(Ci-4), alquenilos(C2-4) y alquinilos(C2-4), alcanilos(Ci-2), alquenilos(C2) y alquinilos(C2), respectivamente. En este caso, los alquenilos comprenden al menos un doble enlace C-C (un enlace C=C) y los alquinilos comprenden al menos un triple enlace C-C (un enlace CeC). Preferentemente, los grupos alifaticos se seleccionan del grupo consistenete en grupos alcanilo (alquilo) y alquenilo, en especial son grupos alcanilo. Los grupos alcanilo(Ci-io) preferentes se seleccionan del grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n- nonilo y n-decilo. Los grupos alcanilo(C2-io) preferentes se seleccionan del grupo consistente en etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo. Los grupos alcanilo(Ci-8) preferentes se seleccionan del grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, n-heptilo y n-octilo. Los grupos alcanilo(Ci-6) preferentes se seleccionan del grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter- butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo y n-hexilo. Los grupos alcanilo(Ci-4) preferentes se seleccionan del grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y ter-butilo. Los grupos alquenilo(C2-io) preferentes se seleccionan del grupo consistenye en etenilo (vinilo), propenilo (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)- CH3), butenilo, pentenilo, hexenilo heptenilo, octenilo, nonenilo y decenilo. Los grupos alquenilo(C2-8) preferentes se seleccionan del grupo consistente en etenilo (vinilo), propenilo (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), butenilo,
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pentenilo, hexenilo heptenilo y octenilo. Los grupos alquenilo(C2-6) preferentes se seleccionan del grupo consistente en etenilo (vinilo), propenilo (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), butenilo, pentenilo y hexenilo. Los grupos alquenilo(C2-4) preferentes se seleccionan del grupo consistente en etenilo (vinilo), propenilo (-CH2CH=CH2, -CH=CH- CH3, -C(=CH2)-CH3) y butenilo. Los grupos alquinilo(C2-10) preferentes se seleccionan del grupo consistente en etinilo, propinilo (-CH2-CECH, -CEC-CH3), butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo y decinilo. Los grupos alquinilo(C2-8) preferentes se seleccionan del grupo consistente en etinilo, propinilo (-CH2-CECH, -CEC-CH3), butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo y octinilo. Los grupos alquinilo(C2-6) preferentes se seleccionan del grupo consistente en etinilo, propinilo (-CH2-CECH, -CEC-CH3), butinilo, pentinilo y hexinilo Los grupos alquinilo(C2-4) preferentes se seleccionan del grupo consistente en etinilo, propinilo (-CH2-CECH, -CEC-CH3) y butinilo.
Para los fines de esta invencion, los terminos “grupo cicloalifatico(C3-6)” y “grupo cicloalifatico(C3-io)” significan hidrocarburos alifaticos dclicos que contienen 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono y 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 atomos de carbono, respectivamente, donde los hidrocarburos en cada caso pueden ser saturados o insaturados (pero no aromaticos), no sustituidos o mono- o polisustituidos. Los grupos cicloalifaticos se pueden enlazar a la estructura general de clase superior respectiva por cualquier miembro del anillo deseado y posible del grupo cicloalifatico. Los grupos cicloalifaticos tambien pueden estar condensados con otros sistemas de anillo, saturados, insaturados (parcialmente), (hetero)dclicos, aromaticos o heteroaromaticos, es decir con grupos arilo o heteroarilo, cicloalifaticos, heterocicloalifaticos, que a su vez pueden ser no sustituidos o mono- o polisustituidos. El grupo cicloalifatico (C3-10) ademas puede estar unido en puente de manera sencilla o multiple, por ejemplo en el caso de adamantilo, biciclo[2.2.1]heptilo o biciclo[2.2.2]octilo. Los grupos cicloalifaticos(C3-io) preferentes se seleccionan del grupo consistente en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, adamantilo
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, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. Los grupos cicloalifaticos(C3-6) preferentes se seleccionan del grupo consistente en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo.
Para los fines de esta invencion, los terminos “grupo heterocicloalifatico de 3-6 miembros”, “grupo heterocicloalifatico de 4-7 miembros” y “grupo heterocicloalifatico de 3-10 miembros” significan grupos heterocicloalifaticos saturados o insaturados (pero no aromaticos) que tienen 3-6, es decir 3, 4, 5 o 6 miembros en el anillo, y 4-7, es decir 4, 5, 6 o 7 miembros en el anillo, y 3-10, es decir 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros en el anillo, respectivamente, donde en cada caso al menos uno, si es apropiado tambien dos o tres atomos de carbono se reemplazan por un heteroatomo o un grupo de heteroatomos, cada uno seleccionado independientemente entre sf, del grupo consistente en O, S, S(=O)2, N, NH y N(alquilo(C1-8)), preferentemente N(CH3), pudiendo estar los miembros del anillo no sustituidos o mono- o polisustituidos. El grupo heterocicloalifatico se puede enlazar a la estructura general de clase superior por cualquier miembro del anillo deseado y posible del grupo heterocicloalifatico, si no se indica de otra manera. Los grupos heterocicloalifaticos tambien pueden estar condensados con otros sistemas de anillo saturados, insaturados (parcialmente) (hetero)cicloalifaticos o aromaticos o heteroaromaticos, es decir con grupos arilo o heteroarilo, cicloalifaticos, heterocicloalifaticos, los cuales a su vez pueden estar no sustituidos o mono- o polisustituidos. El termino “condensado” opcionalmente tambien incluye espirociclos, es decir al menos un sistema de anillo biciclico donde el grupo heterocicloalifatico se conecta solo a traves de un (espiro)atomo con otro sistema de anillo saturado, insaturado (parcialmente) (hetero)cicloalifatico o aromatico o heteroaromatico. Ejemplos de tales espirociclos son
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El grupo heterocicloalifatico opcionalmente tambien puede unirse en puente de manera sencilla o multiple con un grupo alifatico(C1 o C2) tal como, por ejemplo, en el caso de
<5> -KB0,
Los grupos heterocicloalifaticos preferentes se seleccionan del grupo consistente en azetidinilo, aziridinilo, azepanilo, azocanilo, diazepanilo, ditiolanilo, dihidroquinolinilo, dihidropirrolilo, dioxanilo, dioxolanilo, dioxepanilo, dihidroindenio, dihidropiridinilo, dihidrofuranilo, dihidroisoquinolinilo, dihidroindolinilo, dihidroisoindolilo, imidazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxiranilo, oxetanilo, oxazepanilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, piperidinilo, pirazolidinilo, piranilo, tetrahidropirrolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidrosoquinolinilo, tetrahidroindolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiridoindolilo, tetrahidronafthilo, tetrahidrocarbolnilo, tetrahidroisoxazolo-piridinilo, tiazolidinilo, tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazinilo, octahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo y tiomorfolinilo. Grupos heterocicloalifaticos especialmente preferentes son pirrolidinilo, piperidinilo, oxazepanilo, azetidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, dihidroindolinilo, y dihidroisoindolilo. Grupos heterocicloalifaticos especialmente preferentes son pirrolidinilo, piperidinilo, oxazepanilo, azetidinilo, tetrahidroquinolinilo,
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tetrahidroisoquinolinilo, dihidroindolinilo y dihidroisoindolilo.
Para los fines de esta invencion, el termino “arilo” significa hidrocarburos aromaticos de 6 a 14 miembros de anillo, incluyendo fenilos y naftilos. Cada grupo arilo puede estar no sustituido o mono- o polisustituido, pudiendo los sustituyentes de arilo ser iguales o diferentes y estar en cualquier posicion deseada y posible del arilo. El arilo se puede enlazar a la estructura general de clase superior por cualquier miembro del anillo deseado y posible del grupo arilo. Los grupos arilo tambien pueden estar condensados con otros sistemas de anillo saturados, insaturados (parcialmente), (hetero)cicloalifaticos, aromaticos o heteroaromaticos, es decir con un grupo arilo o heteroarilo cicloalifaticos, heterocicloalifaticos, los cuales a su vez pueden estar no sustituidos o mono- o polisustituidos. Ejemplos de grupos arilo condensados son benzodioxolanilo y benzodioxanilo. Preferentemente, el arilo se selecciona del grupo consistente en fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, fluorenilo y antracenilo, cada uno de ellos en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido. Un arilo particularmente preferido es fenilo, no sustituido o mono- o polisustituido.
Para los fines de esta invencion, el termino “heteroarilo” representa un grupo aromatico dclico de 5 o 6 miembros que contiene al menos 1 heteroatomo, si es apropiado tambien 2, 3, 4 o 5 heteroatomos, donde cada uno de los heteroatomos se selecciona independientemente entre sf del grupo S, N y O y el grupo heteroarilo puede estar no sustituido o mono- o polisustituido; en el caso de sustitucion en el heteroarilo, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y estar en cualquier posicion deseada y posible del heteroarilo. La union a la estructura general de clase superior se puede llevar a cabo por cualquier miembro del anillo deseado y posible del grupo heteroarilo. El heteroarilo tambien puede ser parte de un sistema bi- o polidclico de hasta 14 miembros de anillo, donde el sistema de anillo puede estar formado con otros anillos saturados, insaturados (parcialmente), (hetero)cicloalifaticos o aromaticos o heteroaromaticos, es decir con un grupo cicloalifatico, heterocicloalifatico, arilo o heteroarilo, los cuales a su vez pueden estar no sustituidos o mono- o polisustituidos. Es preferible que el grupo heteroarilo se seleccione del grupo consistente en benzofuranilo, benzoimidazolilo, benzotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzooxazolilo, benzooxadiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, carbazolilo, quinolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotienilo, furilo (furanilo), imidazolilo, imidazotiazolilo, indazolilo, indolizinilo, indolilo, isoquinolinilo, isoxazoilo, isotiazolilo, indolilo, naftiridinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, ftalazinilo, pirazolilo, piridilo (2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo), pirrolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, purinilo, fenazinilo, tienilo (tiofenilo), triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo y triazinilo. Furilo, piridilo, oxazolilo, tiazolilo y tienilo son particularmente preferentes.
Para fines de la invencion, los terminos “arilo, heteroarilo, grupo heterocicloalifatico o grupo cicloalifatico unido en puente por un grupo alifatico(Ci-4) o por un grupo alifatico(Ci-8)” significan que las expresiones “grupo arilo, heteroarilo, heterocicloalifatico y cicloalifatico” tienen los significados definidos anteriormente y se unen a la estructura general de clase superior respectiva por un grupo alifatico(Ci-4) o por un grupo alifatico(Ci-8), respectivamente. Los grupos alifatico(Ci- 4) y alifatico(Ci-8) en todos los casos pueden ser lineales o ramificados, no sustituidos o mono- o polisustituidos. El grupo alifatico(Ci-4) en todos los casos puede ser ademas saturado o insaturado, es decir puede ser un grupo alquileno(Ci-4), alquenileno(C2-4) o alquinileno(C2-4) Lo mismo se aplica al grupo alifatico(Ci_8), es decir un grupo alifatico(Ci_8) en todos los casos puede ser ademas saturado o insaturado, es decir puede ser un grupo alquileno(Ci-8), alquenileno(C2-8) o alquinileno(C2-8). Preferentemente, el grupo alifatico(Ci_4) es un grupo alquileno(Ci-4) o alquenileno(C2-4), en especial un grupo alquileno(Ci-4). Preferentemente, el grupo alifatico(Ci_8) es un grupo alquileno(Ci-8) o alquileno(C2-8), en particular un grupo alquileno(Ci-8). Los grupos alquileno(Ci-4) preferidos se seleccionan del grupo consistente en -CH2-, -CH2-CH2- , -CH(CHa)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CHa)-CH2-, -CH(CH2CHs)-, -CH2-(CH2)2-CH2-, -CH(CHs)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CHs)-
CH2-, -CH(CHa)-CH(CHa)-, -CH(CH2CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)- y -C(CH3)(CH2CH3)-. Los grupos alquenileno(C2-4) preferidos se seleccionan del grupo consistente en -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -C(CH3)=CH2-, -CH=CH- CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -C(CH3)=CH-CH2-, -CH=C(CH3)-CH2-, -C(CH3)=C(CH3)- y - C(CH2CH3)=CH-. Los grupos alquinileno(C2-4) preferidos se seleccionan del grupo consistente en -CEC-, -CEC-CH2-, - CEC-CH2-CH2-, -CeC-Ch(cH3)-, -CH2-CEC-CH2- y -CeC-CeC-. Los grupos alquileno(Ci-8) preferidos se seleccionan del grupo consistente en -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH(CH2CH3)-, -CH2-(CH2)2-CH2-, - CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-, - C(CH3)(CH2CH3)-, -CH2-(CH2)3-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-, - CH(CH3)-CH(CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-CH2-, -CH(CH2CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH2CH3)-CH2-, - C(CH3)2-CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH(CH3)-, -C(CH3)(CH2CH3)-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-CH2-, -C(CH2CH2CH3)-CH2-, - CH(CH2CH2CH2CH3)-, -C(CH3)(CH2CH2CH3)-, -C(CH2CH3)2-y -CH2-(CH2)4-CH2-. Los grupos alquenileno(C2-8) preferidos se seleccionan del grupo consistente en -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -C(CH3)=CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2- , -CH=CH-CH=CH-, -C(CH3)=CH-CH2-, -CH=C(CH3)-CH2-, -C(CH3)=C(CH3)-, -C(CH2CH3)=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH2-CH2-CH2-, -CH=CH=CH-CH2-CH2- y -CH=CH2-CH-CH=CH2-. Los grupos alquinileno(C2-8) preferidos se seleccionan del grupo consistente en -CEC-, -CEC-CH2-, -CEC-CH2-CH2-, -CeC-CH(CH3)-, -CH2-CEC-CH2-, -CeC-CeC-, -CeC-C(CH3)2-, -CEC-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CEC-CH2-CH2-, -CEC-CEC-CH2- y -CEC-CH2-CEC.
En relacion a “grupo alifatico” y “residuo alifatico” el termino “mono- o polisustituido” se refiere en el sentido de esta invencion, con respecto a los grupos o grupos correspondientes, a la sustitucion simple o sustitucion multiple, por ejemplo disustitucion, trisustitucion y tetrasustitucion, de uno o mas atomos de hidrogeno, cada uno independientemente del otro, por al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci- 4))2, NH-C(=O)-alifatico(Ci-4), NH-S(=O)2-alifatico(Ci-4), =O, OH, OCF3, un grupo O-alifatico(Ci-4), O-C(=O)-alifatico(Ci-4), SH, SCF3, un grupo S-alifatico(Ci-4), s(=O)2OH, S(=O)2-alifatico(Ci-4), S(=O)2-O-alifatico(Ci-4), S(=O)2-NH-alifatico(Ci-4), CN, CF3, CHO, COOH, un grupo alifatico(Ci_4), un grupo C(=O)-alifatico(Ci-4), C(=O)-O-alifatico(Ci-4), cicloalifatico(C3-6),
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heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, C(=O)-NH2, C(=O)-NH(alifatico(Ci-4)) y C(=O)-N(alifatico(Ci-4))2. El termino “polisustituido” con respecto a los residuos y grupos polisustituidos incluye la polisustitucion de estos residuos y grupos ya sea en atomos diferentes o en los mismos atomos, por ejemplo trisustituidos en el mismo atomo de carbono, como en el caso de CF3 o CH2CF3, o en varios, como en el caso de CH(OH)-CH=CH-CHCl2. En su caso, un sustituyente puede estar por su parte a su vez mono- o polisustituido. La sustitucion multiple puede llevarse a cabo usando los mismos o diferentes sustituyentes.
Con respecto a “grupo cicloalifatico” y “grupo heterocicloalifatico” el termino “mono- o polisustituido” se refiere en el sentido de esta invencion, con respecto a los grupos correspondientes, a la sustitucion simple o multiple, por ejemplo disustitucion, trisustitucion y tetrasustitucion, de uno o mas atomos de hidrogeno, cada uno independientemente del otro, por al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, NH- C(=O)-alifatico(Ci-4), NH-S(=O)2-alifatico(Ci-4), =O, OH, OCF3, O-alifatico(Ci-4), O-C(=O)-alifatico(Ci-4), SH, SCF3, S- alifatico(Ci-4), S(=O)2OH, S(=O)2-alifatico(Ci-4), S(=O)2-O-alifatico(Ci-4), S(=O)2-NH-alifatico(Ci-4), CN, CF3, CHO, COOH, un grupo alifatico(Ci_4), C(=O)-alifatico(Ci-4), C(=O)-O-alifatico(Ci-4), cicloalifatico(C3-6), un grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, C(=O)-NH2, C(=O)-NH(alifatico(Ci-4)) y C(=O)-N(alifatico(Ci-4))2. El termino “polisustituido” con respecto a los residuos y grupos polisustituidos incluye la polisustitucion de estos residuos y grupos ya sea en diferentes o en los mismos atomos, por ejemplo disustituido en el mismo atomo de carbono, como en el caso de i,i-difluorociclohexilo, o en varios, como en el caso de i-cloro-3-fluorociclohexilo. En su caso, un sustituyente por su parte puede a su vez estar mono- o polisustituido. La sustitucion multiple puede llevarse a cabo usando los mismos o diferentes sustituyentes.
Los sustituyentes preferidos de un “residuo alifatico” y “grupo alifatico” se seleccionan del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, un NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, =O, OH, OCF3, O-alifatico(Ci-4), SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), S(=O)2- alifatico(Ci-4), S(=O)2-NH-alifatico(Ci-4), CN, CF3, alifatico(Ci-4), C(=O)-alifatico(Ci-4), C(=O)-O-alifatico(Ci-4), CONH2, C(=O)-NH(alifatico(Ci-4))2 y C(=O)-N(alifatico(Ci-4))2.
Los sustituyentes preferidos de “grupo cicloalifatico” y “grupo heterocicloalifatico” se seleccionan del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, =O, OH, OCF3, O-alifatico(Ci-4), SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), S(=O)2-alifatico(Ci-4), S(=O)2-NH-alifatico(Ci-4), CN, CF3, alifatico(Ci-4), C(=O)-alifatico(Ci-4), C(=O)-O-alifatico(Ci-4), CONH2, C(=O)-NH(alifatico(Ci-4)) y C(=O)-N(alifatico(Ci-4))2.
Con respecto a “arilo” y “heteroarilo”, el termino “mono- o polisustituido” se refiere en el sentido de esta invencion a la sustitucion simple o sustitucion multiple, por ejemplo disustitucion, trisustitucion y tetrasustitucion, de uno o mas atomos de hidrogeno, cada uno independientemente del otro, por al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2,
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NH(alifatico(Ci-4)), NH-C(=O)-alifatico(Ci-4) NH-S(=O)2-alifatico(Ci-4), OH, OCF3, O-alifatico(Ci-4), O-C(=O)-alifatico(Ci-4), SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), S(=O)2OH, S(=O)2-alifatico(Ci-4), S(=O)2-O-alifatico(Ci-4), S(=O)2-NH-alifatico(Ci-4), CN, CF3, C(=O)H, C(=O)OH, alifatico(Ci-4), C(=O)-alifatico(Ci-4), C(=O)-O-alifatico(Ci-4), cicloalifatico(C3-6), un grupo
heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, bencilo, arilo, heteroarilo, C(=O)-NH2, C(=O)-NH(alifatico(Ci-4)) y C(=O)- N(alifatico(Ci-4))2 en uno, o si es apropiado, diferentes atomos, donde, en su caso, un sustituyente por su parte a su vez puede estar mono- o polisustituido. La sustitucion multiple se lleva a cabo empleando los mismos o diferentes sustituyentes.
Los sustituyentes preferentes de “arilo” y “heteroarilo” se seleccionan del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NO2, NH2
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NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, NH-C(=O)-alifatico(Ci-4), NH-S(=O)2-alifatico(Ci-4), OH, OCF3, un grupo O- alifatico(Ci-4), sH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), S(=O)2OH, S(=O)2-alifatico(Ci-4), S(=O)2-NH-alifatico(Ci-4), CN, CF3, un grupo alifatico(Ci-4), C(=O)-alifatico(Ci-4), C(=O)-O-alifatico(Ci-4), cicloalifatico(C3-6), un grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, CONH2, C(=O)-NH(alifatico(Ci-4)), C(=O)-N(alifatico(Ci-4))2, arilo, preferentemente fenilo, o bencilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CN, CF3, CH3, C2H5, isopropilo, ter-butilo, C(=O)-OH, C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5, O-CH3, OCF3, O-CH2-OH, O-CH2-O-CH3, SH, S-CH3, SCF3, NO2, NH2, N(CH3)2, N(CH3)(C2H5) y N(C2H5)2, heteroarilo, preferentemente piridilo, tienilo, furilo, tiazolilo u oxazolilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, CF3, CH3, C2H5, isopropilo, ter-butilo, C(=O)-OH, C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3y C(=O)-O-C2H5, O-CH3, OCF3, O-CH2-OH, O-CH2-O-CH3, SH, S-CH3, SCF3, NO2, NH2, N(CH3)2, N(CH3)(C2H5) y N(C2H5)2.
Los compuestos segun la invencion se definen por sus sustituyentes, por ejemplo por Ri y R2 (sustituyentes de primera generacion), los cuales, por su parte, si es apropiado, estan sustituidos (sustituyentes de segunda generacion). Dependiendo de la definicion, estos sustituyentes de los sustituyentes por su parte pueden estar resustituidos (sustituyentes de tercera generacion). Si, por ejemplo, Ri = grupo alifatico(Ci-io) (sustituyente de primera generacion),
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entonces el grupo alifatico(Ci-io) por su parte puede estar sustituido, por ejemplo con un grupo NH-alifatico(Ci-4) (sustituyente de segunda generacion). Esto produce el grupo funcional R1 = alifatico(Ci-io)-NH-alifatico(Ci-4). El NH- alifatico(Ci-4) entonces por su parte puede estar resustituido, por ejemplo con Cl (sustituyente de tercera generacion). En general, esto produce el grupo funcional Ri = alifatico(Ci-io)-NH-alifatico(Ci-4) donde el grupo alifatico(Ci-4) del NH- alifatico(Ci-4) esta sustituido con Cl.
Sin embargo, en una realizacion preferida, los sustituyentes de tercera generacion pueden no estar resustituidos, es decir entonces no existen sustituyentes de cuarta generacion.
En otra realizacion preferida, los sustituyentes de segunda generacion pueden no estar resustituidos, es decir no hay sustituyentes de tercera generacion. En otras palabras, en esta realizacion, en el caso de la formula general (Ic), por ejemplo los grupos funcionales para Ri a R6 en cada caso, si es apropiado, pueden estar sustituidos; sin embargo, los sustituyentes respectivos entonces pueden no estar resustituidos.
En algunos casos, los compuestos segun la invencion estan definidos por sustituyentes que son o llevan un grupo arilo o heteroarilo, respectivamente no sustituido o mono- o polisustituido, o que forman, junto con el o los atomos de carbono o el o los heteroatomos que los conectan como miembro del anillo o como miembros del anillo, un anillo, por ejemplo arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido. Ambos grupos arilo o heteroarilo y los sistemas de anillo (hetero)aromatico asf formados, si es apropiado, pueden estar condensados con un grupo cicloalifatico, preferentemente un cicloalifatico(C3-6), o con un grupo heterocicloalifatico, preferentemente un grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, o con arilo o heteroarilo, por ejemplo con un grupo cicloalifatico(C3-6) tal como ciclopentilo, o con un grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros tal como morfolinilo, o un arilo tal como fenilo, o un heteroarilo tal como piridilo, donde los grupos cicloalifaticos o heterocicloalifaticos, los grupos arilo o heteroarilo asf condensados, por su parte, respectivamente, pueden estar no sustituidos o mono- o polisustituidos.
En algunos casos, los compuestos segun la invencion estan definidos por sustituyentes que son o llevan un grupo cicloalifatico o heterocicloalifatico, respectivamente, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido, o que forman, junto con el o los atomos de carbono o el o los heteroatomos que los conectan, como miembro de anillo o como miembros de anillo, un anillo, por ejemplo un sistema de anillo cicloalifatico o heterocicloalifatico. Ambos sistemas de anillo cicloalifatico o heterocicloalifatico y los sistemas de anillo (hetero)cicloalifatico asf formados, si es apropiado, pueden estar condensados con arilo o heteroarilo, preferentemente seleccionado del grupo consistente en fenilo, piridilo y tienilo, o con un grupo cicloalifatico, preferentemente un grupo cicloalifatico(C3-6), o un grupo heterocicloalifatico, preferentemente un grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, por ejemplo con un arilo tal como fenilo o con un heteroarilo tal como piridilo o con un grupo cicloalifatico tal como ciclohexilo o con un grupo heterocicloalifatico tal como morfolinilo, donde los grupos arilo o heteroarilo o los grupos cicloalifaticos o heterocicloalifaticos asf condensados, por su parte, respectivamente, pueden estar no sustituidos o mono- o polisustituidos.
Dentro del alcance de la presente invencion, el sfmbolo
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usado en las formulas denota un enlace de un grupo correspondiente a la estructura general de clase superior respectiva.
Si un grupo esta presente varias veces dentro de una molecula, entonces este grupo puede tener diferentes significados para varios sustituyentes respectivos: si, por ejemplo, tanto R2 como R3 denotan un grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, entonces el grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros por ejemplo puede representar morfolinilo para R2 y piperazinilo para R3.
En el sentido de esta invencion, el termino “sales de acidos fisiologicamente aceptables” se refiere a sales del ingrediente activo respectivo con acidos organicos o inorganicos que son fisiologicamente aceptables - en particular cuando se usan en seres humanos y/u otros mairnferos. El clorhidrato es paricularmente preferente. Ejemplos de acidos fisiologicamente aceptables son los acidos clorhudrico, bromhudrico, sulfurico, metanosulfonico, p-toluensulfonico, carbonico, formico, acetico, oxalico, succmico, tartarico, mandelico, fumarico, maleico, lactico, cftrico, glutamico, sacarico, monometilsebacico, 5-oxoprolina, acido hexano-i-sulfonico, acido nicotmico, acido 2-, 3- o 4-aminobenzoico, acido 2,4,6- trimetilbenzoico, acido a-lipoico, acetilglicina, acido hipurico, acido fosforico, acido aspartico. Los acidos cftrico y clorhudrico son particularmente preferidos.
En el sentido de esta invencion, el termino “sales de bases fisiologicamente aceptables” se refiere a sales del compuesto respectivo segun la invencion - como un anion, por ejemplo, por desprotonacion de un grupo funcional adecuado - con al menos un cation o base - preferentemente con al menos un cation inorganico - que son fisiologicamente aceptables - en particular cuando se usan en seres humanos y/u otros mamferos. Son particularmente preferentes sales de metales alcalinos y alcalinoterreos, en particular sales de (mono-) o (di)sodio, (mono-) o (di)potasio, magnesio o calcio, pero tambien sales de amonio [NHxR4-x], donde x = 0, i, 2, 3 o 4 y R representa un grupo alifatico(Ci-4) lineal o ramificado.
Tambien es particularmente preferente un compuesto segun la formula general (I-c) donde los radicales particulares Ri- R6 tienen los significados descritos aqrn en relacion con los compuestos de acuerdo con la invencion y sus realizaciones preferidas.
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En otra realizacion particularmente preferida del compuesto segun la formula general (I-c), los radicales R1, R2, R3, R4, R5 y R6tienen los significados descritos aqu en relacion con los compuestos de acuerdo con la invencion y sus realizaciones preferidas, con la condicion de que R1 comprende al menos 4 atomos seleccionados del grupo consistente en carbono y heteroatomos, preferentemente al menos 4 atomos seleccionados del grupo consistente en atomos de carbono y heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S.
La presente invencion tambien se refiere a un compuesto sustituido de formula general (I-c),
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(I-c),
donde
R1 representa un grupo alifatico(C1-10) no sustituido o mono- o polisustituido; un grupo cicloalifatico(C3-1o) o un grupo
heterocicloalifatico de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido y en cada caso opcionalmente unido en puente por un grupo alifatico(C1_8) el cual a su vez puede estar no sustituido o mono- o polisustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido y en cada caso opcionalmente unido en puente por un grupo alifatico(C1-8) el cual a su vez puede estar no sustituido o mono- o polisustituido;
R2 representa CH3, C2H5, CH2-O-CH3 u O-CH3;
R4 representa un grupo alifatico(C1-10) no sustituido o mono- o polisustituido; un grupo cicloalifatico(C3-10) o un grupo
heterocicloalifatico de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido y en cada caso opcionalmente unido en puente por un grupo alifatico(C1-8), el cual a su vez puede estar no sustituido o mono- o polisustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido y en cada caso opcionalmente unido en puente, preferentemente en cada caso unido en puente por un grupo alifatico(C1-8), el cual a su vez puede estar no sustituido o mono- o polisustituido; con la condicion de que si R4 denota un grupo heterocicloalifatico de 3 a 10 miembros o un heteroarilo, el grupo heterocicloalifatico de 3 a 10 miembros o el heteroarilo se enlaza por medio de un atomo de carbono;
R5 denota H o un grupo alifatico(C1-10), preferentemente un grupo alifatico(C1-4), no sustituido o mono- o
polisustituido; o
R4 y R5 forman, junto con el atomo de nitrogeno que los conecta, un grupo heterocicloalifatico de 3 a 10 miembros, preferentemente un grupo heterocicloalifatico de 4 a 7 miembros, no sustituido o mono- o polisustituido,
R6 representa un grupo alifatico(C2-6), no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente
seleccionado del grupo consistente en F, Cl, OH, =O, un grupo O-alifatico(C1), OCF3, donde el grupo alifatico(C1) no esta sustituido; o denota un grupo cicloalifatico(C3-6) o un grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, OH, =O, un grupo O-alifatico(C1), OCF3, CF3 y alifatico(C1), donde el grupo alifatico(C1) no esta sustituido y donde el grupo cicloalifatico(C3-6) o heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros en cada caso puede estar opcionalmente unido mediante un grupo alifatico(C1) no sustituido; con la condicion de que si R6 denota un grupo heterocicloalifatico de 3 a 10 miembros, el grupo heterocicloalifatico de 3 a 10 miembros se enlaza por medio de un atomo de carbono,
donde el “grupo alifatico” y “residuo alifatico” en cada caso puede ser lineal o ramificado, saturados o insaturados,
donde el “grupo cicloalifatico” y el “grupo heterocicloalifatico” en cada caso puede ser saturados o insaturados,
donde “mono- o polisustituido” con respecto a un “grupo alifatico” y un “residuo alifatico” se refiere, con respecto a los residuos o grupos correspondientes, a la sustitucion de uno o mas atomos de hidrogeno, cada uno independientemente del otro, por al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(C1-4)), N(alifatico(C1-4))2, NH-C(=O)-alifatico(C1-4), NH-S(=O)2-alifatico(C1-4), =O, OH, OCF3, O-alifatico(C1-4), O-C(=O)- alifatico(C1-4), SH, SCF3, S-alifatico(C1-4), S(=O)2OH, S(=O)2-alifatico(C1-4), S(=O)2-O-alifatico(C1-4), S(=O)2-NH- alifatico(C1-4), CN, CF3, CHO, COOH, alifatico(C1_4), C(=O)-alifatico(C1-4), C(=O)-O-alifatico(C1-4), cicloalifatico(C3-6), un grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, C(=O)-NH2, C(=O)-NH(alifatico(C1-4)) y C(=O)-N(alifatico(C1-4))2;
donde “mono- o polisustituido” con respecto a “grupo cicloalifatico” y “grupo heterocicloalifatico” se refiere, con respecto a los grupos correspondientes, a la sustitucion de uno o mas atomos de hidrogeno, cada uno independientemente del otrq por al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(C1-4)), N(alifatico(C1- 4))2, NH-C(=O)-alifatico(C1-4), NH-S(=O)2-alifatico(C1-4), =O, OH, OCF3, O-alifatico(C1-4), O-C(=O)-alifatico(C1-4), SH, SCF3, S-alifatico(C1-4), S(=O)2OH, S(=O)2-alifatico(C1-4), S(=O)2-O-alifatico(C1-4), S(=O)2-NH-alifatico(C1-4), CN, CF3, CHO, COOH, alifatico(C1-4), C(=O)-alifatico(C1-4), C(=O)-O-alifatico(C1-4), cicloalifatico(C3-6), un grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, C(=O)-NH2, C(=O)-NH(alifatico(C1-4)) y C(=O)-N(alifatico(C1-4))2;
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donde “mono- o polisustituido” con respecto a “arilo” y a “heteroarilo” se refiere, con respecto a los grupos correspondientes, a la sustitucion de uno o mas atomos de hidrogeno, cada uno independientemente del otro por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NO2, NH2,
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NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, NH-C(=O)-alifatico(Ci-4), NH-S(=O)2-alifatico(Ci-4), =O, OH, OCF3, O-alifatico(Ci-4), O-C(=O)-alifatico(Ci-4), SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), S(=O)2OH, S(=O)2-alifatico(Ci-4), S(=O)2-O-alifatico(Ci-4), S(=O)2-NH- alifatico(Ci-4), CN, CF3, C(=O)O, C(=O)OH, alifatico(Ci_4), C(=O)-alifatico(Ci-4), C(=O)-O-alifatico(Ci-4), cicloalifatico(C3-6), un grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, C(=O)-NH2, C(=O)-NH(alifatico(Ci-4)) y C(=O)-N(alifatico(Ci-4))2;
en forma de compuestos libres, racematos, enantiomeros, diastereoisomeros, mezclas de enantiomeros o diastereoisomeros, en cualquier proporcion de mezcla, o de un enantiomero o diastereoisomero individual, o en forma de sales de acidos o bases fisiologicamente aceptables.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la formula (I-c), los sustituyentes preferidos del “grupo cicloalifatico” y del “grupo heterocicloalifatico” se seleccionan del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, NH-C(=O)-alifatico(Ci-4), NH-S(=O)2-alifatico(Ci-4), =O, OH, OCF3, O-alifatico(Ci-4), O-C(=O)-alifatico(Ci-4), SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), S(=O)2OH, un grupo S(=O)2-alifatico(Ci-4), S(=O)2-O-alifatico(Ci-4), S(=O)2-NH-alifatico(Ci-4), CN, CF3, CHO, COOH, alifatico(Ci_4), CH2OH, CH2-OCH3, C2H4-OH, C2H4-OCH3 CH2-CF3, C(=O)-alifatico(Ci-4), C(=O)-O-alifatico(Ci-4), cicloalifatico(C3-6), un grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, C(=O)- NH2, C(=O)-NH(alifatico(Ci-4)) y C(=O)-N(alifatico(Ci-4))2.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la formula (I-c), los sustituyentes preferidos de “arilo” y “heteroarilo” se seleccionan del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NO2, NH2,
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NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, NH-C(=O)-alifatico(Ci-4), NH-S(=O)2-alifatico(Ci-4), OH, OCFH2, OCF2H, OCF3, O- alifatico(Ci-4), SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), S(=O)2OH, S(=O)2-alifatico(Ci-4), S(=O)2-NH-alifatico(Ci-4), CN, CF3, CF2H, CHF2, alifatico(Ci-4), CH2OH, CH2-OCH3, C2H4-OH, C2H4-OCH3, C(=O)-alifatico(Ci-4), C(=O)-O-alifatico(Ci-4), cicloalifatico(C3-6), un grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, CONH2, C(=O)-NH(alifatico(Ci-4)), C(=O)- N(alifatico(Ci-4))2, arilo, preferentemente fenilo, o bencilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CN, CF3, CH3, C2H5, isopropilo, ter-butilo, C(=O)-OH, C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3y C(=O)-O-C2H5, O-CH3, OCF3, O-CH2-OH, O-CH2-O-CH3, SH, S-CH3, SCF3, NO2, NH2, N(CH3)2, N(CH3)(C2H5) y N(C2H5)2, heteroarilo, preferentemente piridilo, tienilo, furilo, tiazolilo u oxazolilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, CF3, CH3, C2H5, isopropilo, ter-butilo, C(=O)-OH, C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5, O- CH3, OCF3, O-CH2-OH, O-CH2-O-CH3, SH, S-CH3, SCF3, NO2, NH2, N(CH3)2, N(CH3)(C2H5) y N(C2H5)2.
En otra realizacion preferida adicional del compuesto de acuerdo con la formula general (I-c), los grupos particulares Ri- R5 tienen los significados descritos aqrn en relacion con los compuestos segun la invencion y sus realizaciones preferidas y
R6 representa un grupo alifatico(C2-6) no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente
seleccionado del grupo consistente en F, Cl, OH, =O, O-alifatico(Ci), OCF3, donde el grupo alifatico(Ci) no esta sustituido; o un grupo cicloalifatico(C3-6) o heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, OH, =O, O-alifatico(Ci), OCF3, CF3 y alifatico(Ci), donde el grupo alifatico(Ci) no esta sustituido y donde el grupo cicloalifatico(C3-6) o heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros puede opcionalmewnte en cada caso estar unido medinate un puente alifatico(Ci) no sustituido.
con la condicion de que si R6 denota un grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, el grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros se enlaza por un atomo de carbono.
El compuesto de acuerdo con la formula general (I-c) tiene la formula general (I-c),
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donde los grupos particulares R1, R2, R4, R5 y R6tienen los significados aqu descritos en relacion con los compuestos de acuerdo con la invencion y sus realizaciones preferidas.
Otra realizacion preferida del compuesto segun la formula general (I-c) tiene la formula general (I-f),
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donde los grupos particulares R1, R4, R5 y R6, respectivamente, tienen los significados aqu descritos en relacion con los compuestos de acuerdo con la invencion y sus realizaciones preferidas.
En otra realizacion preferida adicional del compuesto de acuerdo con la formula general (I-c), los grupos R2, R4, R5 y R6 tienen los significados aqu descritos en relacion con los compuestos de acuerdo con la invencion y sus realizaciones preferidas y R1 representa arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido.
En el caso en que R4 y R5 del compuesto de la formula general (I-c) formen, junto con el atomo de nitrogeno que los conecta, un grupo heterocicloalifatico de 3 a 10 miembros, preferentemente un grupo heterocicloalifatico de 4 a 7 miembros, no sustituido o mono- o polisustituido, el grupo heterocicloalifatico opcionalmente puede estar condensado con arilo o heteroarilo o con un grupo cicloalifatico(C3-10) o con un grupo heterocicloalifatico de 3 a 10 miembros, donde el arilo, heteroarilo, los grupos cicloalifaticos(C3-10) o heterocicloalifaticos de 3 a 10 miembros asf condensados, por su parte, pueden estar no sustituidos o mono- o polisustituidos. Preferentemente, dicho grupo heterocicloalifatico formado por R4 y R5 del compuesto de formula general (I-c), junto con el atomo de nitrogeno que los conecta, opcionalmente pueden estar condensados con arilo o heteroarilo, donde el arilo o heteroarilo, preferentemente seleccionado del grupo consistente en fenilo, piridilo y tienilo, asf condensados, por su parte, pueden estar no sustituidos o mono- o polisustituidos.
Con particular preferencia, cuando R4 y R5 formen, junto con el atomo de nitrogeno que los conecta, un grupo heterocicloalifatico de 3 a 10 miembros, preferentemente un grupo heterocicloalifatico de 4 a 7 miembros, no sustituido o mono- o polisustituido, el grupo heterocicloalifatico opcionalmente puede estar condensado con arilo o heteroarilo, preferentemente seleccionado del grupo consistente en fenilo, piridilo y tienilo, donde los grupos arilo o heteroarilo asf condensados por su parte pueden estar respectivamente no sustituidos o mono- o polisustituidos.
Otra realizacion preferida adicional de la presente invencion es un compuesto de acuerdo con la formula general (I-c), donde
R1 denota un grupo alifatico(C1-10), preferentemente un grupo alifatico(C1_8), no sustituido o mono- o polisustituido
con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(C1-4)), N(alifatico(C1-4))2, OH, =O, O-alifatico(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(C1-4), S(=O)2-alifatico(C1-4), CF3, CN, alifatico(C1- 4) y C(=O)-OH, preferentemente denota un grupo alifatico(C1_10), en especial un grupo alifatico(C1-8), no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(C1- 4)), N(alifatico(C1-4))2, OH, =O, O-alifatico(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(C1-4), CF3, CN, alifatico(C1_4) y C(=O)-OH, donde el grupo alifatico(C1_4) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-alifatico(C1-4) no sustituido,
o denota un grupo cicloalifatico(C3-10) o un grupo heterocicloalifatico de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(C1-4)), N(alifatico(C1-4))2, OH, =O, O-alifatico(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(C1-4), CF3, CN, alifatico(C1-4), C(=O)-OH, cicloalifatico(C3-6) y heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, donde el grupo alifatico(C1-4) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-alifatico(C1-4) no sustituido, y donde el grupo cicloalifatico(C3-6) y el grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros en cada caso pueden estar no sustituidos o mono- o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(C1-4)), N(alifatico(C1-4))2, OH, =O, O-alifatico(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(C1-4), CF3, CN, alifatico(C1-4) y C(=O)-Oh, y donde el grupo cicloalifatico(C3-10) o el grupo heterocicloalifatico de 3 a 10 miembros en cada caso opcionalmente pueden estar unidos en puente por un grupo alifatico(C1_a), preferentemente un grupo alifatico(C1-4), el cual a su vez puede estar no sustituido
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o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, O-alifatico(Ci.4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci_4) y C(=O)-OH,
o denota arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, OH, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), S(=O)2-alifatico(Ci.4), CF3, CN, alifatico(Ci_4), C(=O)-OH, C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5, cicloalifatico(C3-6), un grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros,
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bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo, preferentemente en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(Ci- 4)), N(alifatico(Ci-4))2, OH, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci_4), C(=O)-OH, C(=O)- CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5, cicloalifatico(C3-6), un grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros,
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, bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo, donde el grupo alifatico(Ci-4) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-alifatico(Ci-4) no sustituido, y donde el bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo en cada caso pueden estar no sustituidos o mono- o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, OH, O-alifatico(Ci-4), OCF3, O-CH2-OH, O-CH2-O- CH3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci_4), C(=O)-OH, C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O- C2H5, y donde el grupo cicloalifatico(C3-6) y el grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros en cada caso pueden estar no sustituidos o mono- o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci.4))2, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci-4) y C(=O)-OH, y donde el grupo arilo o heteroarilo en cada caso puede estar opcionalmente unido en puente por un grupo alifatico(Ci_8), preferentemente un grupo alifatico(Ci-4), el cual a su vez puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(Ci- 4)), N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN y C(=O)-OH,
R2 representa CH3, C2H5, CH2-O-CH3 u O-CH3;
R4 denota un grupo alifatico(Ci-io), preferentemente un grupo alifatico(Ci_8), no sustituido o mono- o polisustituido
con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci_4), C(=O)-O- alifatico(Ci-4) y C(=O)-OH, donde el grupo alifatico(Ci-4) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-alifatico(Ci-4) no sustituido,
o denota un grupo cicloalifatico(C3-io) o un grupo heterocicloalifatico de 3 a i0 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN,
alifatico(Ci-4), C(=O)-OH, C(=O)-O-alifatico(Ci-4), cicloalifatico(C3-6) y un grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, donde el grupo alifatico(Ci_4) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-alifatico(Ci-4) no sustituido, y donde el grupo cicloalifatico(C3-6) y el grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros en cada caso pueden estar no sustituidos o mono- o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(Ci- 4)), N-(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci-4) y C(=O)-OH, y donde el grupo cicloalifatico(C3-io) o el grupo heterocicloalifatico de 3 a i0 miembros en cada caso opcionalmente pueden estar unidos en puente por un grupo alifatico(Ci-8), preferentemente un grupo alifatico(Ci-4), el cual a su vez puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), C(=O)-O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S- alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci-4) y C(=O)-OH, con la condicion de que si R4 denota un grupo heterocicloalifatico de 3 a i0 miembros, el grupo heterocicloalifatico de 3 a i0 miembros esta enlazado por un atomo de carbono,
o denota arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, un NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, OH, O-alifatico(Ci- 4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci_4), C(=O)-OH, C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)- O-C2H5, un grupo cicloalifatico(C3-6), un grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros,
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bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo, donde el grupo alifatico(Ci-4) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y un grupo O-alifatico(Ci-4) no sustituido, y donde el bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, un NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, OH, O-alifatico(Ci-4), OCF3, O-CH2-OH, O- CH2-O-CH3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci_4), C(=O)-OH, C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5, y donde el grupo cicloalifatico(C3-6) y el grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros en cada caso pueden estar no sustituidos o mono- o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci-4) y C(=O)-OH, y donde el grupo arilo o heteroarilo en cada caso puede estar opcionalmente unido en puente, preferentemente en cada caso esta unido en puente, por medio de un grupo alifatico(Ci-8), preferentemente un grupo alifatico(Ci-4), el cual a su vez puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN y C(=O)-OH,
R5 denota H o un grupo alifatico(Ci-io), preferentemente un grupo alifatico(Ci-4), no sustituido o mono- o
polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(Ci- 4)), N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, alifatico(Ci_4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci_4) y C(=O)-OH, donde el grupo alifatico(Ci-4) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-alifatico(Ci-4) no sustituido, o
R4 y R5 forman, junto con el atomo de nitrogeno que los une, un grupo heterocicloalifatico de 3 a i0 miembros, preferentemente un grupo heterocicloalifatico de 4 a 7 miembros, no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci_4), C(=O)-OH, cicloalifatico(C3-6) y un grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, donde el grupo alifatico(Ci-4) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, =O, OCF3, CF3 y O- alifatico(Ci-4) no sustituido, preferentemente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3y un grupo O-alifatico(Ci-4) no sustituido y donde el grupo cicloalifatico(C3-6) y el grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros en cada caso pueden estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci- 4), CF3, CN, alifatico(Ci-4) y C(=O)-OH, y donde el grupo heterocicloalifatico de 3 a i0 miembros formado por R4 y R5, junto con el atomo de nitrogeno que los une, opcionalmente pueden estar condensados con arilo o heteroarilo, preferentemente con fenilo o piridilo, donde los grupos arilo o heteroarilo asf condensados por su parte pueden estar respectivamente no sustituidos o mono- o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, un NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, OH, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci-4), C(=O)-OH, C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5, un grupo cicloalifatico(C3-6), un grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros,
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bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo, y donde el grupo heterocicloalifatico de 3 a i0 miembros formado por R4 y R5 junto con el atomo de nitrogeno que los une puede estar condensado con un grupo cicloalifatico(C3-io) o un grupo heterocicloalifatico de 3 a i0 miembros, donde el grupo cicloalifatico(C3-io) o el grupo heterocicloalifatico de 3 a i0 miembros asf condensados por su parte pueden estar respectivamente no sustituidos o mono- o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, =O, OH, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci-4), C(=O)-OH, C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5, un grupo cicloalifatico(C3-6), un grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo, donde el grupo alifatico(Ci-4) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O- alifatico(Ci-4) no sustituido, y donde bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo en cada caso pueden estar no sustituidos o mono- o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, OH, O-alifatico(Ci-4), OCF3, O-CH2-OH, O-CH2-O-CH3, SH, SCF3, S- alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci-4), C(=O)-OH, C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5, y donde el grupo cicloalifatico(C3-6) y el grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros en cada caso pueden estar no sustituidos o mono- o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci-4) y C(=O)-OH,
R6 denota un grupo alifatico(C2-6), preferentemente un grupo alifatico(C2-8), no sustituido o mono- o polisustituido
con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), OCF3, donde el grupo
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alifatico(Ci-4) en cada caso no esta sustituido,
o denota un grupo cicloalifatico(C3-6) o un grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, OH, =O, O-alifatico(Ci- 4), OCF3, SH, SCF3, alifatico(Ci-4), donde el grupo alifatico(Ci-4) en cada caso no esta sustituido y donde el grupo cicloalifatico(C3-6) o el grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros en cada caso opcionalmente pueden estar unidos en puente por medio de un grupo alifatico(Ci) no sustituido, con la condicion de que si R6 denota un grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, el grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros se enlaza por medio de un atomo de carbono.
En una realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la formula general (I-c), el grupo
R1 denota un grupo alifatico(Ci-io), preferentemente un grupo alifatico(Ci-8), no sustituido o mono- o polisustituido
con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), S(=O)2-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci- 4) y C(=O)-OH, preferentemente denota un grupo alifatico(Ci-io), mas preferentemente un grupo alifatico(Ci-8), no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci-4) y C(=O)-OH, donde el grupo alifatico(Ci_4) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-alifatico(Ci-4) no sustituido,
o denota un grupo cicloalifatico(C3-io) o un grupo heterocicloalifatico de 3 a i0 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN,
alifatico(Ci-4), C(=O)-OH, cicloalifatico(C3-6) y heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, donde el grupo alifatico(Ci-4) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-alifatico(Ci-4) no sustituido, y donde el grupo cicloalifatico(C3-6) y el grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros en cada caso pueden estar no sustituidos o mono- o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci-4) y C(=O)-Oh, y donde el grupo cicloalifatico(C3-io) o el grupo heterocicloalifatico de 3 a i0 miembros en cada caso opcionalmente pueden estar unidos en puente por medio de un grupo alifatico(Ci-8), preferentemente un grupo alifatico(Ci-4), el cual a su vez puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN,
alifatico(Ci-4) y C(=O)-OH,
o denota arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, OH, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), S(=O)2-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci-4), C(=O)-OH, C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5, un grupo cicloalifatico(C3-6), un grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros,
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bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo, preferentemente en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(Ci- 4)), N(alifatico(Ci-4))2, OH, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci_4), C(=O)-OH, C(=O)- CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5, cicloalifatico(C3-6), heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros,
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bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo, donde el grupo alifatico(Ci_4) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-alifatico(Ci-4) no sustituido, y donde bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, OH, O-alifatico(Ci-4), OCF3, O-CH2-OH, O-CH2-O-CH3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci_4), C(=O)-OH, C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5, y donde el grupo cicloalifatico(C3-6) y el grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros en cada caso pueden estar no sustituidos o mono- o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci_4) y C(=O)-OH, y donde el grupo arilo o heteroarilo en cada caso puede estar opcionalmente unido en puente por medio de un grupo alifatico(Ci-8), preferentemente un grupo alifatico(Ci-4), el cual a su vez puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(Ci- 4)), N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN y C(=O)-OH.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
En una realizacion preferente adicional del compuesto de acuerdo con la formula general (I), el grupo R1 representa la estructura parcial (T1)
_|~(CR12aR12b)ffj R12c
(T1),
donde
m denota 0, 1, 2, 3 o 4, preferentemente denota 0, 1, 2 o 3, mas preferentemente denota 0, 1, o 2,
R12a y R12b, cada uno independientemente del otro, representa H, F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(C1-4)), N(alifatico(C1- 4))2, Oh, O-alifatico(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(C1-4), CF3, CN, alifatico(C1_4) o C(=O)-0h, o conjuntamente denotan =O; preferentemente cada uno independientemente del otro representa H, F, Cl, Br, I, NH2, NH(alifatico(C1-4)), N(alifatico(C1-4))2, OH, O-alifatico(C1-4) o alifatico(C1-4), o conjuntamente denotan =O, mas preferentemente cada uno independientemente del otro representa H, F, Cl, Br, I, OH, O-alifatico(C1-4) o alifatico(C1-4) o conjuntamente denotan =O; aun mas preferentemente, cada uno independientemente del otro representa H, F, OH, O-alifatico(C1-4) o alifatico(C1-4), o conjuntamente denotan =O, y
R12c denota un grupo alifatico(C1-4), no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(C1-4)), N(alifatico(C1-4))2, OH, =O, O-alifatico(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(C1-4), S(=O)2-alifatico(C1-4), CF3, CN, alifatico(C1-4) y C(=O)-OH, preferentemente denota un grupo alifatico(C1-4) no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(C1-4)), N(alifatico(C1-4))2, OH, =O, O-alifatico(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(C1-4), CF3, CN, alifatico(C1-4) y C(=O)-OH,
o denota un grupo cicloalifatico(C3-10) o un grupo heterocicloalifatico de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(C1-4)), N(alifatico(C1.4))2, OH, =O, O-alifatico(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(C1-4), CF3, CN, alifatico(C1-4), C(=O)-OH, cicloalifatico(C3-6) y un grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, preferentemente cuando m es t 0; donde el grupo alifatico(C1_4) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-alifatico(C1-4) no sustituido, y donde el grupo cicloalifatico(C3-6) y el grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros en cada caso pueden estar no sustituidos o mono- o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(C1- 4)), N(alifatico(C1-4))2, OH, =O, O-alifatico(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(C1-4), CF3, CN, alifatico(C1_4) y C(=O)-OH,
o denota - preferentemente cuando m es 0 o 2, mas preferentemente cuando m es 0 - un arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(C1-4)), N(alifatico(C1-4))2, OH, O-alifatico(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(C1-4), S(=O)2-
alifatico(C1-4), CF3, CN, alifatico(C1_4), C(=O)-OH, C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5, un grupo cicloalifatico(C3-6), un grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros,
imagen23
bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo, preferentemente denota un arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(C1-4)), N(alifatico(C1-4))2, OH, O-alifatico(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(C1-4), CF3, CN, alifatico(C1_4), C(=O)-OH, C(=O)-cH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5, un grupo cicloalifatico(C3-6), un grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros,
imagen24
bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo, preferentemente cuando m es = 0,en donde el grupo alifatico(C1- 4) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-alifatico(C1-4) no sustituido, y donde el bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo en cada caso pueden estar no sustituidos o mono- o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(C1-4)), N(alifatico(C1-4))2, OH, O-alifatico(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(C1-4), CF3, CN, alifatico(C1-4), C(=O)-OH, C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O- C2H5, y donde el grupo cicloalifatico(C3-6) y el grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros en cada caso pueden estar no sustituidos o mono- o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(C1-4)), N(alifatico(C1-4))2, OH, =O, O-alifatico(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(C1-4), CF3, CN,
alifatico(C1-4) y C(=O)-OH.
Preferentemente,
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R1 representa la estructura parcial (T1), donde m denota 0, 1, 2 o 3, preferentemente denota 0, 1 o 2,
R12a y R12b cada uno independientemente del otro representa H, F, Cl, Br, I, OH, O-alifatico(C1-4) o alifatico(Ci_4), o conjuntamente denotan =O, preferentemente cada uno independientemente del otro representa H, F, OH, O-alifatico(Ci- 4) o alifatico(Ci-2), o conjuntamente denotan =O, y
R12c denota un grupo alifatico(Ci-4) no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, Oh, =O, O-alifatico(Ci-4), OCF3, CF3, CN, alifatico(Ci-4), S(=O)2-alifatico(Ci-4) y C(=O)- OH, preferentemente denota un grupo alifatico(Ci-4) no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), OCF3, CF3, alifatico(Ci-4) y C(=O)-OH,
o denota un grupo cicloalifatico(C3-io) o un grupo heterocicloalifatico de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, =O, O- alifatico(C1-4), OCF3, CF3, alifatico(C1-4), C(=O)-OH, cicloalifatico(C3-6) y un grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, donde el grupo alifatico(C1-4) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-alifatico(C1-4) no sustituido, y donde el grupo cicloalifatico(C3-6) y el grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros en cada caso pueden estar no sustituidos o mono- o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, =O, O-alifatico(C1-4), OCF3, CF3, alifatico(C1-4) y C(=O)-OH,
denota - preferentemente cuando m es 0 o 2, mas preferentemente cuando m es 0 - un arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, O-alifatico(C1-4), OCF3, Sh, SCF3, S-alifatico(C1-4), S(=O)2-alifatico(C1-4), NO2, N(alifatico(C1-4))2, CF3, CN, alifatico(C1-4), - OH, C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3, C(=O)-O-C2H5,
imagen25
cicloalifatico(C3-6), heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo u oxazolilo; preferentemente denota un arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, O-alifatico(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(C1-4), CF3, CN, alifatico(C1-4), C(=O)-OH, C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3, C(=O)-O-C2H5, cicloalifatico(C3-6), heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo u oxazolilo, preferentemente cuando m es 0, donde el grupo alifatico(C1-4) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-alifatico(C1-4) no sustituido, y donde el bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo en cada caso pueden estar no sustituidos o mono- o polisustituidos, preferentemente no sustituido o mono- o disustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, O-alifatico(C1-4), OCF3, CF3, CN, alifatico(C1-4), C(=O)-OH, C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5, preferentemente con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, CH3, O-CH3, CF3 y OCF3, donde el grupo cicloalifatico(C3-6) y el grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros en cada caso pueden estar no sustituidos o mono- o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, =O, O-alifatico(C1-4), OCF3, CF3, alifatico(C1_4) y C(=O)-OH.
Mas preferentemente, R1 representa la estructura parcial (T1), donde
m denota 0, 1, o 2 o 3, preferentemente denota 0, 1 o 2,
R12a y R12b, cada uno independientemente del otro, representa H, F, Cl, Br, I, OH, un grupo O-alifatico(C1-4) o un grupo alifatico(C1-4), o conjuntamente denotan =O, preferentemente cada uno independientemente del otro representa H, F, OH, O-alifatico(C1-2) o conjuntamente denotan =O, y
R12c denota un grupo alifatico, no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, O-alifatico(C1-4), CF3, CN, S(=O)2-alifatico(C1-4) y alifatico(C1-4), preferentemente denota un grupo alifatico(C1-4) no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, O-alifatico(C1-4), CF3 y alifatico(C1-4), donde el grupo alifatico(C1-4) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, CF3 y O- alifatico(C1-4) no sustituido,
o denota un grupo cicloalifatico(C3-10) o un grupo heterocicloalifatico de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, O-alifatico(C1-4), CF3, y alifatico(C1-4), donde el grupo alifatico(C1-4) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, CF3 y O-alifatico(C1-4) no sustituido,
o denota - preferentemente cuando m es 0 o 2, mas preferentemente cuando m es 0 - un arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, O-alifatico(C1-4), OCF2H, OCF3, CF3, CN, alifatico(C1_4), C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, CH2-OH, CH2-OCH3, S(=O)2-CH3, SCF3,
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50
NO2, N(alifatico(Ci-4))2,
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C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5, un grupo cicloalifatico(C3-6), un grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, bencilo, fenilo, tienilo o piridilo, preferentemente denota - preferentemente cuando m es 0 o 2, mas preferentemente cuando m es 0 - un arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, O-alifatico(Ci-4), OCF3, CF3, CN, alifatico(Ci_4), C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O- CH3 y C(=O)-O-C2H5, un grupo cicloalifatico(C3-6), un grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, bencilo, fenilo, tienilo o piridilo, donde el bencilo, fenilo, tienilo y piridilo, en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido, preferentemente no sustituido o mono- o disustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, O-alifatico(Ci-4), OCF3, CF3, CN, alifatico(Ci_4), C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5, preferentemente con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, CH3, O-CH3, CF3 y OCF3, y donde el grupo cicloalifatico(C3-6) y el grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros en cada caso pueden estar no sustituidos o mono-o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), OCF3, CF3, alifatico(Ci_4) y C(=O)-OH.
En una realizacion preferente adicional del compuesto de acuerdo con la formula general (I-c), el grupo R1 representa la estructura parcial (Tl), donde
m es 0, 1 o 2, preferentemente 0 o 2, mas preferentemente 2, y
R12a y R12b, cada uno independientemente del otro, representa H, F, OH, O-alifatico(Ci-4) o alifatico(Ci-4) o conjuntamente denotan =O; preferentemente H, F, OH, CH3 o OCH3 o conjuntamente denotan =O;
R12c denota un grupo alifatico(Ci-4) no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CN, OH, O-alifatico(Ci-4) no sustituido, S(=O)2-alifatico(Ci-4) no sustituido, CF3 y alifatico(Ci-4) no sustituido, preferentemente denota un grupo alifatico(Ci_4) no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, O-alifatico(Ci-4) no sustituido, CF3 y alifatico(Ci- 4) no sustituido,
o denota un grupo cicloalifatico(C3-i0) o un grupo heterocicloalifatico de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, O-alifatico(Ci-4) no sustituido, CF3 y alifatico(Ci-4) no sustituido,
o donde
m es 0 o 2, mas preferentemente 0, y
R12a y R12b, cada uno independientemente del otro, representa H, F, OH, O-alifatico(Ci-4) o alifatico(Ci-4), preferentemente H, F, OH, CH3 o OCH3; y
R12c denota arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, O-alifatico(Ci-4), OCF3, OCF2H, CH2-OH, CH2-OCH3, S(=O)2-CH3, SCF3, NO2, N(alifatico(Ci-4))2,
CF3, CN, alifatico(Ci-4), C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3, C(=O)-O-C2H5 y fenilo, preferentemente denota un arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, O-alifatico(Ci-4), OCF3, CF3, CN, alifatico(Ci_4), C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3, C(=O)-O-C2H5 y fenilo, donde el fenilo puede estar no sustituido o mono- o polisustituido, preferentemente no sustituido o mono- o disustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, O-alifatico(Ci- 4), OCF3, CF3, CN, alifatico(Ci-4), C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3y C(=O)-O-C2H5, preferentemente con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, CH3, O-CH3, CF3 y OCF3.
Preferentemente, R1 representa la estructura parcial (T1), donde
m es 0, 1 o 2, preferentemente 0 o 2, mas preferentemente 2, y
R12a y R12b, cada uno independientemente del otro, representa H, F, OH, CH3 u OCH3 o conjuntamente denotan =O, mas preferentemente H, F, OH o CH3, aun mas preferentemente H,
R12c denota un grupo alifatico(Ci-4), preferentemente metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, o ter- butilo, no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CN, OH, S(=O)2-CH3, O-alifatico(Ci-4) no sustituido, preferentemente O-metilo y O-ter-butilo, y CF3, preferentemente denota un grupo alifatico(Ci-4), preferentemente metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, o ter-butilo, no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, O-
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alifatico(Ci_4) no sustituido, preferentemente O-metilo y O-ter-butilo, y CF3
o denota un grupo cicloalifatico(C3-10) o un grupo heterocicloalifatico de 3 a 10 miembros, preferentemente ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, morfolinilo, oxetanilo o tetrahidropiranilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, O-alifatico(Ci-4) no sustituido, preferentemente 5 O-metilo y O-etilo, CF3, y alifatico(Ci_4) no sustituido, preferentemente metilo o etilo,
o donde
m es 0 0 2, mas preferentemente 0, y
R12a y R12b, cada uno independientemente del otro, representa H, F, OH, CH3 o OCH3; preferentemente H, OH o CH3, y
R12c denota un arilo o heteroarilo, preferentemente fenilo o piridilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido 10 con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, O-alifatico(C1-4), preferentemente OCF3, OCF2H, CH2-OH, CH2-OCH3, S(=O)2-CH3, SCF3, NO2, N(CH3)2,
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CF3, CN, alifatico(C1-4), C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3, C(=O)-O-C2H5 y fenilo, preferentemente denota un arilo o heteroarilo, preferentemente fenilo o piridilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un 15 sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, O-alifatico(C1-4), OCF3, CF3, CN, alifatico(C1-4), C(=O)- CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3, C(=O)-O-C2H5 y fenilo, donde el fenilo puede estar no sustituido o mono- o polisustituido, preferentemente no sustituido o mono- o disustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, O-alifatico(C1-4), OCF3, CF3, CN, alifatico(C1-4), C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5, preferentemente con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, CH3, O-CH3, CF3 y OCF3.
20 Se prefiere particularmente un compuesto de acuerdo con la formula general (-c) que tiene la siguiente formula general
(I-d):
imagen29
donde R3 = H y los grupos y parametros particulares tienen los significados aqrn descritos en relacion con los compuestos 25 de acuerdo con la invencion y sus realizaciones preferentes.
En una realizacion preferente del compuesto de acuerdo con la formula general (I-c), el grupo R2 se selecciona del grupo consistente en CH3, C2H5, CH2-O-CH3 y O-CH3.
En una realizacion preferente del compuesto de acuerdo con la formula general (I-c), el grupo R2 denota CH3.
En una realizacion preferente adicional del compuesto de acuerdo con la formula general (-c),
30 el grupo R4 denota un grupo alifatico(C1-10) preferentemente un grupo alifatico(C1-8), no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(C1-4)), N(alifatico(C1-4))2, OH, =O, O-alifatico(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(C1-4), CF3, CN, alifatico(C1-4), C(=O)-O- alifatico(C1-4) y C(=O)-OH, donde el grupo alifatico(C1_4) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-alifatico(C1-4) no 35 sustituido,
o denota un grupo cicloalifatico(C3-10) o un grupo heterocicloalifatico de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(C1-4)), N(alifatico(C1-4))2, OH, =O, alifatico(C1_4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(C1-4), CF3, CN, alifatico(C1-4), C(=O)-OH, C(=O)-O-alifatico(C1-4), cicloalifatico(C3-6) y heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, donde el grupo alifatico(C1- 40 4) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo
consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-alifatico(C1-4) no sustituido, y donde el grupo cicloalifatico(C3-6) y el grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros en cada caso pueden estar no sustituidos o mono- o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(C1-4)), N(alifatico(C1-4))2, OH, =O, O-alifatico(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(C1-4), CF3, CN, alifatico(C1-4) y C(=O)-Oh, y donde el grupo 45 cicloalifatico(C3-10) o el grupo heterocicloalifatico de 3 a 10 miembros en cada caso opcionalmente pueden estar unidos
en puente por medio de un grupo alifatico(C1-8), preferentemente un grupo alifatico(C1-4), el cual a su vez puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(C1-4)), N(alifatico(C1-4))2, OH, =O, O-alifatico(C1-4), C(=O)-O-alifatico(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-
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aNfatico(C-M), CF3, CN, alifatico(C1-4) y C(=O)-OH, con la condicion de que si R4 denota un grupo heterocicloalifatico de 3 a 10 miembros, el grupo heterocicloalifatico de 3 a 10 miembros se enlaza por medio de un atomo de carbono,
o denota arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(C1-4)), N(alifatico(C1-4))2, OH, O-alifatico(C-M), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(C1-4), CF3, CN, alifatico(C1-4), C(=O)-OH, C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5, cicloalifatico(C3-6), heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros,
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bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo, donde el grupo alifatico(C-M) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-alifatico(C1-4) no sustituido, y donde el bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo en cada caso pueden estar no sustituidos o mono- o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(C1-4)), N(alifatico(C1-4))2, OH, O-alifatico(C-M), OCF3, O-CH2-OH, O-CH2- O-CH3, SH, SCF3, S-alifatico(C-M), CF3, CN, alifatico(C-M), C(=O)-OH, C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3y C(=O)-O- C2H5, y donde el grupo cicloalifatico(C3-6) y el grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros en cada caso pueden estar no sustituidos o mono- o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(C-M)), N(alifatico(C1-4))2, OH, =O, O-alifatico(C-M), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(C1.4), CF3, CN, alifatico(C1-4) y C(=O)-OH, y donde el grupo arilo o heteroarilo en cada caso puede estar opcionalmente unido en puente, preferentemente en cada caso esta unido en puente, por medio de un grupo alifatico(C1-8), preferentemente un grupo alifatico(C1-4), el cual a su vez puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(C1-4)), N(alifatico(C1-4))2, OH, =O, O-alifatico(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(C1-4), CF3, CN y C(=O)-OH,
R5 denota H o un grupo alifatico(C1-10), preferentemente un grupo alifatico(C1_4), no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(C1-4)), N(alifatico(C1- 4))2, OH, =O, O-alifatico(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(C1-4), CF3, CN, alifatico(C1-4) y C(=O)-OH, donde el grupo alifatico(C1-4) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-alifatico(C1-4) no sustituido, o
R4 y R5 forman, junto con el atomo de nitrogeno que los une, un grupo heterocicloalifatico de 3 a 10 miembros, preferentemente un grupo heterocicloalifatico de 4 a 7 miembros, no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(C1-4)), N(alifatico(C1-4))2, OH, =O, O-alifatico(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(C1-4), CF3, CN, alifatico(C1-4), C(=O)-oH, cicloalifatico(C3-6) y heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, donde el grupo alifatico(C1-4) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, =O, OCF3, CF3 y O- alifatico(C1-4) no sustituido, y donde el grupo cicloalifatico(C3-6) y el grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros en cada caso pueden estar no sustituidos o mono- o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(C1-4)), N(alifatico(C1-4))2, OH, =O, O-alifatico(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S- alifatico(C1-4), CF3, CN, alifatico(C1-4) y C(=O)-OH, y donde el grupo heterocicloalifatico de 3 a 10 miembros formado por R4 y R5 junto con el atomo de nitrogeno que los conecta opcionalmente pueden estar condensados con arilo o heteroarilo, preferentemente con fenilo, piridilo o tienilo, donde los grupos arilo o heteroarilo asf condensados por su parte pueden estar respectivamente no sustituidos o mono- o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(C1-4)), N(alifatico(C1-4))2, OH, O-alifatico(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S- alifatico(C1-4), CF3, CN, alifatico(C1-4) C(=O)-OH, C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3y C(=O)-O-C2H5, cicloalifatico(C3- 6), heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros,
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bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo, y donde el grupo heterocicloalifatico de 3 a 10 miembros formado por R4 y R5 junto con el atomo de nitrogeno que los une opcionalmente puede estar condensado con un grupo cicloalifatico(C3-10) o heterocicloalifatico de 3 a 10 miembros, donde el grupo cicloalifatico(C3-10) o heterocicloalifatico de 3 a 10 miembros asf condensados por su parte pueden estar respectivamente no sustituidos o mono- o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(C1-4)), N(alifatico(C1- 4))2, =O, OH, O-alifatico(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(C1-4), CF3, CN, alifatico(C1_4), C(=O)-OH, C(=O)-CH3, C(=O)- C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5, cicloalifatico(C3-6), heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo, donde el grupo alifatico(C1-4) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O- alifatico(C1-4) no sustituido, y donde el bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo en cada caso pueden estar no sustituidos o mono- o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(C1-4)), N(alifatico(C1-4))2, OH, O-alifatico(C1-4), OCF3, O-CH2-OH, O-CH2-O-CH3, SH, SCF3, S- alifatico(C1-4), CF3, CN, alifatico(C1_4), C(=O)-OH, C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5, y donde el
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grupo cicloalifatico(C3-6) y el grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros en cada caso pueden estar no sustituidos o mono- o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionados del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci-4) y C(=O)-OH.
En una realizacion preferida adicional del compuesto de acuerdo con la formula general (I-c), el grupo R4 representa la estructura parcial (T2)
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donde
n denota 0, i, 2, o 3, preferentemente denota i, 2 o 3, mas preferentemente denota i o 2, aun mas preferentemente denota i,
Ri3a y Ri3b, cada uno independientemente del otro, representa H, F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci- 4))2, Oh, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci-4) o C(=O)-0h, o conjuntamente denotan =O, preferentemente cada uno independientemente del otro representa H, F, Cl, Br, I, NHfc, NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, OH, O-alifatico(Ci-4) o alifatico(Ci-4) o conjuntamente denotan =O, mas preferentemente cada uno independientemente del otro representa H, F, Cl, Br, I, O-alifatico(Ci-4) o alifatico(Ci-4) o conjuntamente denotan =O; aun mas preferentemente cada uno independientemente del otro representa H, F, O-alifatico(Ci-4) o alifatico(Ci-4) o conjuntamente denotan =O, y
Ri3c denota un grupo alifatico(Ci-4) no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci_4) y C(=O)-OH,
o denota - preferentemente cuando n es t 0, mas preferentemente cuando n es i - un grupo cicloalifatico(C3-i0) o un grupo heterocicloalifatico de 3 a i0 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci-4), C(=O)-oH, cicloalifatico(C3-6) y heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, donde el grupo alifatico(Ci-4) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O- alifatico(Ci-4) no sustituido, y donde el grupo cicloalifatico(C3-6) y el grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci- 4), CF3, CN, alifatico(Ci-4) y C(=O)-OH,
o denota - preferentemente cuando n es t 0, mas preferentemente cuando n es i, - arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, OH, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci_4), C(=O)-OH, C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5, cicloalifatico(C3-6), heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros,
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bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo, donde el grupo alifatico(Ci_4) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-alifatico(Ci-4) no sustituido, y donde el bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico (Ci.4)), N(alifatico(Ci-4))2, OH, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci-4), C(=O)-OH, C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5, y donde el grupo cicloalifatico(C3-6) y el grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros en cada caso pueden estar no sustituidos o mono- o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(Ci- 4)), N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci_4) y C(=O)-OH,
R5 denota H o un grupo alifatico(Ci-i0), preferentemente un grupo alifatico(Ci-6), no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN y alifatico(Ci_4), donde el grupo alifatico(Ci-4) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, CF3 y O- alifatico(Ci-4) no sustituido, o
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mas preferentemente seleccionado del grupo consistente en morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, oxazepanilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, OH, =O, C(=O)-OH, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S- alifatico(Ci-4), CF3, CN y alifatico(Ci_4), cicloalifatico(C3-6), preferentemente ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, y heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, donde el grupo alifatico(Ci_4) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, =O, OH, CF3y O-alifatico(Ci- 4) no sustituido, preferentemente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, CF3 y O-alifatico(Ci-4)no sustituido, donde el grupo cicloalifatico(C3-6) y el grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros en cada caso pueden estar no sustituidos o mono- o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci-4) y C(=O)-OH, y donde el grupo heterocicloalifatico de 3 a i0 miembros formado por R4 y R5 junto con el atomo de nitrogeno que los une opcionalmente puede estar condensado con arilo o heteroarilo, preferentemente con fenilo, piridilo o tienilo, donde los grupos arilo o heteroarilo asf condensados por su parte pueden estar respectivamente no sustituidos o mono- o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, OH, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci_4), C(=O)-OH, cicloalifatico(C3-6), heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros,
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bencilo, fenilo, tienilo, y piridilo, y donde el grupo heterocicloalifatico de 3 a i0 miembros formado por R4 y R5junto con el atomo de nitrogeno que los une opcionalmente puede estar condensado con un grupo cicloalifatico(C3-io), preferentemente ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, o con un grupo heterocicloalifatico de 3 a i0 miembros, preferentemente oxetanilo u oxiranilo, donde el grupo cicloalifatico(C3-io) o el grupo heterocicloalifatico de 3 a i0 miembros asf condensados por su parte pueden estar respectivamente no sustituidos o mono- o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, =O, OH, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci_4), C(=O)-OH, C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O- CH3 y C(=O)-O-C2H5, donde el grupo alifatico(Ci_4) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-alifatico(Ci-4) no sustituido, y donde el bencilo, fenilo, tienilo y piridilo en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, OH, O-alifatico(Ci-4), OCF3, O-CH2-OH, O-CH2- O-CH3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci-4) y C(=O)-OH, y donde el grupo cicloalifatico(C3-6) y el grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S- alifatico(Ci_4), CF3, CN, alifatico(Ci-4) y C(=O)-OH.
Preferentemente, R4 representa la estructura parcial (T2) donde
n denota 0, i, 2, o 3, preferentemente denota i, 2 o 3, mas preferentemente denota i o 2, aun mas preferentemente denota i,
Ri3a y Ri3b cada uno independientemente del otro representa H, F, Cl, Br, I, O-alifatico(Ci_4) o alifatico(Ci-4) o conjuntamente denotan =O, preferentemente cada uno independientemente del otro representa H, F, O-alifatico(Ci_2) o alifatico(Ci-2) o conjuntamente denotan =O, y
Ri3c denota un grupo alifatico(Ci-4) no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), OCF3, CF3, alifatico(Ci-4) y C(=O)-OH,
o denota - preferentemente cuando n es t 0, mas preferentemente cuando n es i -un grupo cicloalifatico(C3-io) o un grupo heterocicloalifatico de 3 a i0 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), OCF3, CF3, alifatico(Ci-4) C(=O)-OH, cicloalifatico(C3-6) y heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, donde el grupo alifatico(Ci-4) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-alifatico(Ci-4) no sustituido, y donde el grupo cicloalifatico(C3-6) y el grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros en cada caso pueden estar no sustituidos o mono- o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), OCF3, CF3, alifatico(Ci-4) y C(=O)-OH,
o denota - preferentemente cuando n es t 0, mas preferentemente cuando n es i - arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci-4), C(=O)-OH, C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O- CH3 y C(=O)-O-C2H5, cicloalifatico(C3-6), heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo u oxazolilo donde el grupo alifatico(Ci-4) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-alifatico(Ci-4) no sustituido,
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y donde el bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo en cada caso pueden estar no sustituidos o mono- o polisustituidos, preferentemente no sustituidos o mono- o disustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, O-alifatico(Ci-4), OCF3, CF3, CN, alifatico(Ci-4), C(=O)-OH, C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5, preferentemente con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, CH3, O-CH3, CF3 y OCF3; donde el grupo cicloalifatico(C3-6) y el grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros en cada caso pueden estar no sustituidos o mono- o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), OCF3, CF3, alifatico(Ci_4) y C(=O)-OH,
R5 denota H o un grupo alifatico(Ci-6), preferentemente un grupo alifatico(Ci-4), no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN y alifatico(Ci_4), donde el grupo alifatico(Ci-4) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, CF3 y O- alifatico(Ci-4) no sustituido, o
R4 y R5 forman junto con el atomo de nitrogeno que los une un grupo heterocicloalifatico de 3 a i0 miembros, preferentemente un grupo heterocicloalifatico de 4 a 7 miembros, o preferentemente seleccionado del grupo consistente en morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, oxazepanilo, tiomorfolinilo, azepanilo,
y
mas preferentemente seleccionado del grupo consistente en morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, oxazepanilo, no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, =O, C(=O)-OH, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SCF3, S-alifatico(Ci-4) CF3 y alifatico(Ci-4), y cicloalifatico(C3-6), preferentemente ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, donde el grupo alifatico(Ci-4) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, =O, CF3 y O-alifatico(Ci-4) no sustituido, preferentemente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, CF3 y O-alifatico(Ci-4) no sustituido; donde el grupo cicloalifatico(C3-6) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci-4) y C(=O)-OH, y donde el grupo heterocicloalifatico de 3 a i0 miembros formado por R4 y R5 junto con el atomo de nitrogeno que los une opcionalmente pueden estar condensados con arilo o heteroarilo, preferentemente con fenilo o piridilo, donde los grupos arilo o heteroarilo asf condensados por su parte pueden estar respectivamente no sustituidos o mono- o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, alifatico(Ci-4), C(=O)-OH, cicloalifatico(C3-6), bencilo, fenilo, tienilo, y piridilo, y donde el grupo heterocicloalifatico de 3 a i0 miembros formado por R4 y R5 junto con el atomo de nitrogeno que los une opcionalmente pueden estar condensados con un grupo cicloalifatico(C3-io), preferentemente ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, o con un grupo heterocicloalifatico de 3 a i0 miembros, preferentemente oxetanilo u oxiranilo, donde el grupo cicloalifatico(C3-io) o el grupo heterocicloalifatico de 3 a i0 miembros asf condensados por su parte pueden estar respectivamente no sustituidos o mono- o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, =O, OH, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S- alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci_4), C(=O)-OH, C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3y C(=O)-O-C2H5, donde el grupo alifatico(Ci-4) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-alifatico(Ci-4) no sustituido, y donde el bencilo, fenilo, tienilo y piridilo en cada caso pueden estar no sustituidos o mono- o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, O-alifatico(Ci-4), OCF3, O-CH2-OH, O-CH2-O-CH3, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci-4) y C(=O)-OH, y donde el grupo cicloalifatico(C3-6) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, alifatico(Ci_4) y C(=O)-OH.
Mas preferentemente, R4 representa la estructura parcial (T2) donde
n denota 0, i, 2 o 3, preferentemente denota i o 2, mas preferentemente denota i,
Ri3a y Ri3b, cada uno independientemente del otro, representa H, F, Cl, Br, I, O-alifatico(Ci-4) o alifatico(Ci-4) o conjuntamente denotan =O, preferentemente cada uno independientemente del otro representa H, F, O-alifatico(Ci-2) o alifatico(Ci-2) o conjuntamente denotan =O, y
Ri3c denota un grupo alifatico(Ci-4) no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, =O, O-alifatico(Ci-4), CF3 y alifatico(Ci-4), donde el grupo alifatico(Ci-4) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, CF3 y O-alifatico(Ci-4) no sustituido,
o denota un grupo cicloalifatico(C3-i0) o heterocicloalifatico de 3 a i0 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, O-alifatico(Ci-4), CF3 y alifatico(Ci-4), donde el grupo alifatico(Ci-4) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, CF3 y O-alifatico(Ci-4) no sustituido,
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o denota arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, O-alifatico(Ci-4), OCF3, CF3, CN, alifatico(Ci_4), C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)- O-CH3 y C(=O)-O-C2H5, cicloalifatico(C3-6), heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, bencilo, fenilo, tienilo o piridilo, donde el bencilo, fenilo, tienilo y piridilo en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido, preferentemente no sustituido o mono- o disustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, O- alifatico(Ci-4), OCF3, CF3, CN, alifatico(Ci_4), C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5, preferentemente con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, CH3, O-CH3, CF3 y OCF3, y donde el grupo cicloalifatico(C3-6) y el grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), OCF3, CF3, alifatico(Ci-4) y C(=O)-OH,
R5 denota H o un grupo alifatico(Ci-4) no sustituido o un grupo alifatico(Ci-4) monosustituido con O-metilo, donde el grupo alifatico(Ci-4) en cada caso preferentemente se selecciona del grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n- butilo, isobutilo, sec-butilo y ter-butilo, mas preferentemente del grupo consistente en metilo y etilo, o
R4 y R5 forman junto con el atomo de nitrogeno que los une un grupo heterocicloalifatico de 3 a i0 miembros, preferentemente seleccionado del grupo consistente en morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, piperazinilo, 4- metilpiperazinilo, oxazepanilo, tiomorfolinilo, azepanilo,
y
en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, =O, C(=O)-OH, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3 y alifatico(Ci-4), ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo, donde el grupo alifatico(Ci-4) en cada caso esta no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, OH, =O, CF3 y O-alifatico(Ci-4) no sustituido, preferentemente en cada caso no sustituido; y donde el grupo heterocicloalifatico de 3 a i0 miembros formado por R4 y R5 junto con el atomo de nitrogeno que los une opcionalmente puede estar condensado con fenilo o piridilo, donde los grupos fenilo o piridilo asf condensados por su parte pueden estar respectivamente no sustituidos o mono- o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, alifatico(Ci-4), C(=O)-OH y cicloalifatico(C3-6), donde el grupo alifatico(Ci_4) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, OH, OCF3, CF3y O-alifatico(Ci- 4) no sustituido, y donde el grupo cicloalifatico(C3-6) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SCF3, S- alifatico(Ci-4), CF3, alifatico(Ci-4) y C(=O)-OH; y donde el grupo heterocicloalifatico de 3 a i0 miembros formado por R4 y R5 junto con el atomo de nitrogeno que los une opcionalmente puede estar condensado con un grupo cicloalifatico(C3-6), preferentemente ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, o con un grupo heterocicloalifatico de 4 a 7 miembros, preferentemente oxetanilo u oxiranilo, donde el grupo cicloalifatico(C3-6) o el grupo heterocicloalifatico de 4 a 7 miembros asf condensados por su parte pueden estar respectivamente no sustituidos o mono- o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, =O, OH, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SCF3, CF3, CN, alifatico(Ci- 4), C(=O)-OH, C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5.
Aun mas preferentemente, R4 representa la estructura parcial (T2) donde
n denota 0, i, 2 o 3, preferentemente denota i o 2, mas preferentemente denota i,
Ri3a y Ri3b cada uno independientemente del otro representa H, F, O-alifatico(Ci_4) o alifatico(Ci-4) o conjuntamente denotan =O; preferentemente cada uno independientemente del otro representa H, F, CH3 u OCH3 o conjuntamente denotan =O;
Ri3c denota un grupo alifatico(Ci-4) no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, =O, O-alifatico(Ci-4) no sustituido, CF3 y alifatico(Ci-4) no sustituido,
o denota un grupo cicloalifatico(C3-i0), preferentemente seleccionado del grupo consistente en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, o un grupo heterocicloalifatico de 3 a i0 miembros, preferentemente seleccionado del grupo consistente en pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo y tetrahidropiranilo, mas preferentemente tetrahidropiranilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, O-alifatico(Ci-4) no sustituido, CF3 y alifatico(Ci-4) no sustituido,
o denota arilo o heteroarilo, preferentemente fenilo o piridilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, O-alifatico(Ci-4), OCF3, CF3, CN, alifatico(Ci- 4), C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3, C(=O)-O-C2H5 y fenilo, donde el fenilo puede estar no sustituido o mono- o polisustituido, preferentemente no sustituido o mono- o disustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, O-alifatico(Ci-4), OCF3, CF3, CN, alifatico(Ci-4), C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5, preferentemente con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, CH3, O-CH3, CF3 y OCF3,
R5 denota H o un grupo alifatico(Ci-4) no sustituido o un grupo alifatico(Ci-4) monosustituido con OCH3, preferentemente
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H, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o ter-butilo o CH2-OCH3, C2H4-OCH3 o C3H6-OCH3, mas preferentemente H, metilo o etilo, preferentemente denota H o un grupo alifatico(Ci_4) no sustituido, preferentemente H, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o ter-butilo, mas preferentemente H, metilo o etilo, o
R4 y R5 forman junto con el atomo de nitrogeno que los une morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, piperazinilo, 45 metilpiperazinilo, oxazepanilo, tiomorfolinilo, azepanilo,
y
tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroimidazo[1,2-aJpirazinilo, octahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo,
iN0O.
dihidroindolinilo, o dihidroisoindolilo, preferentemente un morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, piperazinlo, 410 metilpiperazinilo, oxazepanilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, dihidroindolinilo, o dihidroisoindolib, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br,
I, OH, =O, C(=O)-OH, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, y alifatico(Ci-4), ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo; donde el grupo alifatico(Ci_4) en cada caso esta no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, OH, =O, CF3 y O-alifatico(Ci-4) no sustituido, preferentemente en
15 cada caso no esta sustituido.
Aun mas preferentemente, R4 representa la estructura parcial (T2) donde n denota 0, 1, 2 o 3, preferentemente denota 1 o 2, mas preferentemente denota 1,
R13a y R13b, cada uno independientemente del otro, representa H, F, CH3 u OCH3 o conjuntamente denotan =O, preferentemente cada uno independientemente del otro representa H o CH3, mas preferentemente H,
20 R13c denota un grupo alifatico(C1-4), preferentemente metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, o ter- butilo, no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, =O, O-alifatico(C1-4) no sustituido, y CF3,
o denota ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo y tetrahidropiranilo, mas preferentemente tetrahidropiranilo o morfolinilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido 25 con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, O-alifatico(C1-4) no sustituido, CF3 y alifatico(C1-4) no sustituido,
o denota arilo o heteroarilo, preferentemente fenilo o piridilo, mas preferentemente fenilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, O-alifatico(C1- 4), OCF3, CF3, CN y alifatico(C1-4),
30 R5 denota H, metilo o etilo o C2H4OCH3 o C3H6OCH3, mas preferentemente H o metilo o etilo, aun mas preferentemente metilo, o
R4 y R5 forman junto con el atomo de nitrogeno que los une morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxazepanilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo,
O
35 tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazinilo, octahidropirrolo[1,2a]pirazinilo,
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dihidroindolinilo, o dihidroisoindolilo, preferentemente un morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxazepanio, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, dihidroindolinilo o dihidroisoindolilo, mas preferentemente morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxazepanilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, mas preferentemente un 40 morfolinilo, oxazepanilo, tetrahidroquinolinilo o tetrahidroisoquinolinilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, OH, =O, C(=O)-OH, C(=O)-CH3, C(=O)-OCH3, O-metilo, O-etilo, OCF3, SCF3, CF3, metilo, CH2CF3, CH2OH, CH2-OCH3, CH2CH2-OCH3, etilo, n-propilo, 2-propilo, ciclopropilo y ciclobutilo, preferentemente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, OH, =O, C(=O)-OH, O-metilo, O- etilo, OCF3, SCF3, CF3, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, ciclopropilo, y ciclobutilo.
45 En una realizacion preferente del compuesto de acuerdo con la formula general (I-c), el grupo
R6 denota un grupo alifatico(C2-6) no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del
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grupo consistente en F, Cl, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), OCF3, donde el grupo alifatico(Ci-4) en cada caso no esta sustituido,
o denota un grupo cicloalifatico(C3-6) o un grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), OCF3, CF3, alifatico(Ci-4), donde el grupo alifatico(Ci-4) en cada caso no esta sustituido y donde el grupo cicloalifatico(C3-6) o el grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros en cada caso opcionalmente pueden estar unidos en puente por medio de un grupo alifatico(Ci) no sustituido, con la condicion de que si R6 denota un grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, la union se lleva a cabo por medio de un atomo de carbono del grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros.
Aun mas preferentemente,
R6 denota un grupo alifatico(C2-6), preferentemente seleccionado del grupo consistente en etilo, n-propilo, 2-propilo, n- butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, etenilo y propenilo (-CH2CH=CH2, -CH=CH- CH3, -C(=CH2)-CH3), no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), OCF3, preferentemente en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, OH, O-alifatico(Ci-4), mas preferentemente en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl y O-alifatico(Ci-4), preferentemente O-metilo, aun mas preferentemente en cada caso no sustituido; donde el grupo alifatico(Ci-4) en cada caso no esyta sustituido,
o denota un grupo cicloalifatico(C3-6), preferentemente seleccionado del grupo consistente en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, o un grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, preferentemente seleccionado del grupo consistente en piperidinilo (preferentemente piperidin-4-ilo o piperidin-3-ilo), tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), OCF3, CF3 y alifatico(Ci-4), preferentemente en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, OH, O-alifatico(Ci-4), CF3 y alifatico(Ci-4), mas preferentemente en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl y O-alifatico(Ci-4), preferentemente O-metilo, aun mas preferentemente en cada caso no sustituido; donde el grupo alifatico(Ci-4) en cada caso no esta sustituido; y donde el grupo cicloalifatico(C3-6) o el grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros en cada caso opcionalmente puede ser unido en puente por medio de un grupo alifatico(Ci-4) no sustituido, con la condicion de que si R6 es un grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, el grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros se enlaza por medio de un atomo de carbono
Con total preferencia,
R6 denota etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, etenilo o propenilo (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, OH, O-alifatico(Ci-4), preferentemente en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl y O- alifatico(Ci-4), preferentemente O-metilo, mas preferentemente en cada caso no sustituido, donde el grupo alifatico(Ci-4) en cada caso no esta sustituido,
o denota ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo, preferentemente denota ciclopropilo o tetrahidropiranilo, mas preferentemente ciclopropilo, en cada casono sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, OH, O-alifatico(Ci-4) CF3 y alifatico(Ci-4), preferentemente en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl y O-alifatico(Ci-4), preferentemente O-metilo, mas preferentemente en cada caso no esta sustituido; donde el grupo alifatico(Ci-4) en cada caso no esta sustituido; y donde el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo en cada caso pueden estar opcionalmente unidos en puente por medio de un grupo alifatico(Ci-4) no sustituido, con la condicion de que si R6 denota piperidinilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo, el piperidinilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo se enlazan por medio de un atomo de carbono.
En particular,
R6 denota etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, CH2- CH(CH3)(C2H5), C(CH3)2(C2H5), etenilo o propenilo (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), CH2-OCH3, C2H4-OCH3, C3H6-OCH3, ciclopropilo, ciclobutilo o tetrahidropiranilo, en cada caso no sustituido.
Es particularmente preferente un compuesto de acuerdo con la formula general (I-c) donde
Ri representa la estructura parcial (T1),
-|-<CR12*R,2b),S-R1* ,T1)
donde
m es 0, i o 2, preferentemente 0 o 2, mas preferentemente 2, y
R12a y R12b, cada uno independientemente del otro, representa H, F, OH, CH3 u OCH3 o conjuntamente denotan =O, mas preferentemente H, F, OH o CH3, aun mas preferentemente H,
R12c denota un grupo alifatico(Ci_4), preferentemente metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, o ter- butilo, no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, 5 Br, I, CN, OH, S(=O)2-CH3, O-alifatico(Ci-4) no sustituido, preferentemente O-metilo y O-ter-butilo, y CF3; preferentemente denota un grupo alifatico(Ci-4), en especial metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, o ter-butilo, no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, O- alifatico(Ci-4) no sustituido, preferentemente O-metilo y O-ter-butilo, y CF3,
o denota un grupo cicloalifatico(C3-io) o heterocicloalifatico de 3 a 10 miembros, preferentemente ciclopropilo, ciclopentilo, 10 ciclohexilo, morfolinilo, oxetanilo o tetrahidropiranilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, O-alifatico(Ci-4) no sustituido, preferentemente O-metilo y O-etilo, CF3, y un alifatico(Ci-4) no sustituido, preferentemente metilo o etilo,
o donde
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m es 0 0 2, mas preferentemente 0, y
Ri2a y Ri2b, cada uno independientemente del otro representa, H, F, CH3 o OCH3; y
Ri2c denota arilo o heteroarilo, preferentemente fenilo o piridilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, O-alifatico(Ci-4), OCF3, OCF2H, CH2-OH, CH2-OCH3, S(=O)2-CH3, SCF3, NO2, N(CH3)2,
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CF3, CN, alifatico(Ci-4), C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3, C(=O)-O-C2H5 y fenilo, preferentemente denota arilo o heteroarilo, preferentemente fenilo o piridilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, O-alifatico(Ci-4), OCF3, CF3, CN, alifatico(Ci-4), C(=O)- CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3, C(=O)-O-C2H5 y fenilo, donde el fenilo puede estar no sustituido o mono- o polisustituido, preferentemente no sustituido o mono- o disustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, O-alifatico(Ci-4), OCF3, CF3, CN, alifatico(Ci-4), C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5, preferentemente con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, CH3, O-CH3, CF3 y OCF3,
R2 representa CH3, C2H5, CH2-O-CH3 u OCH3,
R4 representa la estructura parcial (T2)
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donde
n denota 0, i, 2 0 3, preferentemente denota i 0 2, mas preferentemente denota i,
Ri3a y Ri3b, cada uno independientemente del otro, representa H, F, CH3 u OCH3, o conjuntamente denotan =O, preferentemente cada uno independientemente del otro representa H o CH3, mas preferentemente H,
Ri3c denota un grupo alifatico(Ci-4), preferentemente metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n- butilo, isobutilo, sec-butilo, o ter- 35 butilo, no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, =O, O-alifatico(Ci-4) no sustituido y CF3,
o denota ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo y tetrahidropiranilo, mas preferentemente tetrahidropiranilo o morfolinilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, O-alifatico(Ci-4) no sustituido, CF3 y un 40 alifatico(Ci-4) no sustituido,
o denota un arilo o heteroarilo, preferentemente fenilo o piridilo, mas preferentemente fenilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, O-alifatico(Ci- 4), OCF3, CF3, CN y alifatico(Ci-4),
R5 denota H, metilo o etilo, C2H4OCH3 o C3H6OCH3, mas preferentemente H o metilo, aun mas preferentemente metilo, o
45 R4 y R5 forman, junto con el atomo de nitrogeno que los une, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxazepanilo,
tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, dihidroindolinilo o dihidroisoindolilo, preferentemente un morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxazepanilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo,
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1 O. -K30 K5°
tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazinilo, octahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo,
imagen48
dihidroindoMnilo, o dihidroisoindolilo, preferentemente un morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxazepaniO, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, dihidroindolinilo, o dihidroisoindolilo, mas preferentemente morfolinilo, oxazepanilo, tetrahidroquinolinilo o tetrahidroisoquinolinilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, OH, =O, C(=O)-OH, O-metilo, O-etilo, OCF3, SCF3, CF3, C(=O)-CH3, C(=O)-OCH3, CH2CF3, CH2OH, CH2-OCH3, CH2CH2-OCH3, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, ciclopropilo, y ciclobutilo, preferentemente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, OH, =O, C(=O)-OH, O-metilo, O-etilo, OCF3, SCF3, CF3, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, ciclopropilo y ciclobutilo,
R6 denota etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, CH2- CH(CH3)(C2H5), C(CH3)2(C2H5), etenilo o propenilo (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), CH2-OCH3, C2H4-OCH3, C3H6-OCH3, ciclopropilo, ciclobutilo o tetrahidropiranilo, en cada caso no sustituido.
En otra realizacion particularmente preferente del compuesto de acuerdo con la formula general (I-c),
R1 representa fenilo o piridilo, preferentemente fenilo, en cada caso no sustituido o mono- o disustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, OH, OCH3, OCF3, CF3, y CH3,
R2 representa metilo, etilo, O-metilo,
R4 y R5 forman, junto con el atomo de nitrogeno que los une, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxazepanilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, dihidroindolinilo o dihidroisoindolilo, en cada caso no sustituido;
R6 denota etilo, n-propilo, 2-propilo (isopropilo), ter-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo o tetrahidropiranilo.
Son particularmente preferentes aquellos compuestos de acuerdo con la formula general (I-c) seleccionados del grupo que comprende:
9 Amida de acido N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-2-[(E)-prop-1-enil]-piridin-3-carboxflico;
10 Amida de acido N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-2-propilpiridin-3-carboxflico;
22 Amida de acido 2-etil-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico;
23 Amida de acido N-[(3-fluorofenil)metil]-2-isopropil-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico;
28 Amida de acido N-[(4-fluorofenil)metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-2-[(E)-prop-1-enil]-piridin-3-carboxflico;
29 Amida de acido N-[(4-fluorofenil)metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-2-propilpiridin-3-carboxflico;
169 Amida de acido N-[(4-fluorofenil)metil]-2-isopropil-4-metil-6-[(3R)-3-metil-morfolin-4-il]pmdin-3-carboxflico;
185 Amida de acido N-(4,4-dimetilpentil)-2-isopropil-4-metil-6-[(3R)-3-metil-morfolin-4-il]piridin-3-carboxflico;
194 Amida de acido N-[(4-fluorofenil)metil]-4-metil-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2-(1-metilpropil)piridin-3-carboxflico;
195 Amida de acido N-(4,4-dimetilpentil)-4-metil-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2-(1-metilpropil)piridin-3-carbox^lico;
196 Amida de acido 2-ciclopropil-N-[(4-fluorofenil)metil]-4-metil-6-[(3R)-3-metil-morfolin-4-il]pmdin-3-carboxflico;
197 Amida de acido N-[(4-fluorofenil)metil]-4-metil-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2-propilpiridin-3-carboxflico;
198 Amida de acido 2-ciclopropil-N-(4,4-dimetilpentil)-4-metil-6-[(3R)-3-metil-morfolin-4-il]piridin-3-carboxflico;
199 Amida de acido N-(4,4-dimetilpentil)-4-metil-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2-propilpiridin-3-carboxflico;
216 Amida de acido N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-2-(1 -metilpropil)-6-morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico;
220 Amida de acido 2-ter-butil-N-(4,4-dimetilpentil)-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico;
221 Amida de acido N-(4,4-dimetilpentil)-4-metil-2-(1 -metilpropil)-6-morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico;
250 Amida de acido 2-ter-butil-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico;
265 Amida de acido N-[(4-clorofenil)metil]-2-isopropil-4-metil-6-[(3R)-3-metil-morfolin-4-il]piridin-3-carboxflico;
266 Amida de acido N-[(4-clorofenil)metil]-4-metil-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2-propilpiridin-3-carboxflico;
277 Amida de acido N-[(4-clorofenil)metil]-2-isopropil-6-[(3S)-3-(metoximetil)-morfolin-4-il]-4-metilpiridin-3-carboxflico;
278 Amida de acido N-(4,4-dimetilpentil)-4-metil-2-(2-metilbutil)-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico;
279 Amida de acido N-(4,4-dimetilpentil)-2-(1,1-dimetilpropil)-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico;
282 Amida de acido N-[(4-clorofenil)metil]-2-ciclopropil-4-metil-6-[(3R)-3-metil-morfolin-4-il]pmdin-3-carboxflico;
285 Amida de acido N-[(4-clorofenil)metil]-2-isopropil-6-[(2S)-2-(metoximetil)-morfolin-4-il]-4-metilpiridin-3-carboxflico;
290 Amida de acido N-[(4-clorofenil)metil]-2-ciclopropil-6-[(2S)-2-(metoximetil)-morfolin-4-il]-4-metilpiridin-3-carboxflico;
309 Amida de acido N-[(4-fluorofenil)metil]-2-isopropil-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico;
310 Amida de acido N-[(3,4-fifluorofenil)metil]-2-isopropil-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico;
311 Amida de acido 2-isopropil-4-metil-6-morfolin-4-il-N-[[4-(trifluorometil)fenil]-metil]piridin-3-carbox^lico;
313 Amida de acido N-(4,4-dimetilpentil)-4-metil-6-morfolin-4-il-2-propilpiridin-3-carboxflico;
314 Amida de acido N-(4,4-dimetilpentil)-2-isopropil-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico;
315 Amida de acido 2-isopropil-4-metil-6-morfolin-4-il-N-(4,4,4-trifluorobutil)piridin-3-carboxflico;
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316 Amida de acido N-[(3,5-difluorofenil)metil]-2-isopropil-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico;
320 Amida de acido 4-metil-6-morfolin-4-il-2-propil-N-(4,4,4-tnfluorobutil)piridin-3-carboxflico;
321 Amida de acido N-[(3,4-difluorofeml)metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-2-propilpiridin-3-carboxflico;
322 Amida de acido N-[(3,5-difluorofeml)metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-2-propilpiridin-3-carboxflico;
323 Amida de acido 4-metil-6-morfolin-4-il-2-propil-N-[[4-(trifluorometil)feml]metil]-piridin-3-carboxflico;
326 Amida de acido N-[(4-dorofeml)metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-2-propilpiridin-3-carboxflico;
327 Amida de acido N-[(4-clorofeml)metil]-2-isopropil-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico;
328 Amida de acido 2-dclopropil-N-(4,4-dimetilpentil)-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico;
329 Amida de acido 2-ddopropil-4-metil-6-morfolin-4-il-N-(4,4,4-trifluorobutil)-piridin-3-carboxflico;
330 Amida de acido 2-ddopropil-N-[(3-fluorofeml)metil]-4-metil-6-morfolm-4-il-piridin-3-carboxflico;
331 Amida de acido 2-ddopropil-N-[(4-fluorofeml)metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico;
332 Amida de acido 2-ciclopropil-N-[(3,4-difluorofeml)metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico;
333 Amida de acido 2-ciclopropil-N-[(3,5-difluorofeml)metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico;
334 Amida de acido 2-ciclopropil-4-metil-6-morfolin-4-il-N-[[4-(trifluorometil)fenil]-metil]piridin-3-carbox^lico;
335 Amida de acido N-[(4-clorofeml)metil]-2-ciclopropil-4-metii-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico;
347 Amida de acido N-[(4-clorofeml)metil]-4-metil-2-(1-metilpropil)-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico;
351 Amida de acido 2-ciclopropil-N-[[4-fluor-3-(metoximetil)feml]metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico;
354 Amida de acido N-(4,4-dimetilpentil)-2-(3-metoxipropil)-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico;
355 Amida de acido 2-ciclopropil-N-[[3-fluor-4-(metoximetil)feml]metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico;
358 Amida de acido N-(4,4-dimetilpentil)-2-(2-metoxietil)-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico;
359 Amida de acido N-[(4-clorofenil)metil]-2,4-dietil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico;
362 Amida de acido N-(4,4-dimetilpentil)-4-metil-6-morfolin-4-il-2-tetrahidropiran-4-il-piridin-3-carboxflico,
en cada caso en la forma de compuestos libres, racematos, enantiomeros, diastereoisomeros, mezclas de enantiomeros o diastereoisomeros, en cualquier proporcion de mezcla o de un enantiomero o diastereoisomero individual, o en forma de sales de acidos o bases fisiologicamente aceptables.
Los compuestos sustituidos de acuerdo con la invencion de la formula general (I-c) mencionada anteriormente y los diastereoisomeros correspondientes y tambien las sales y solvatos correspondientes son toxicologicamente seguros y son adecuados como ingredientes activos farmaceuticos en composiciones farmaceuticas.
Por tanto, la presente invencion se refiere tambien a una composicion farmaceutica que contiene al menos un compuesto de acuerdo con la formula general (I-c), en cada caso si es apropiado en forma de uno de sus enantiomeros puros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, sus racematos o en forma de mezcla de estereoisomeros, en particular de enantiomeros y/o diastereoisomeros, en cualquier proporcion de mezcla deseada, o respectivamente en forma de una sal fisiologicamente aceptable, o respectivamente en la forma de un solvato correspondiente, y tambien si es apropiado, uno o mas auxiliares farmaceuticamente aceptables.
Estas composiciones farmaceuticas de acuerdo con la invencion son adecuadas en particular para modular los canales de K+ KCNQ2/3, preferentemente para inhibir los canales de K+ KCNQ2/3 y/o estimular los canales de K+ KCNQ2/3, es decir, ejercen un efecto agonista o antagonista.
De igual modo, las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la invencion son adecuadas preferentemente para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos y/o enfermedades que estan mediados, al menos en parte, por los canales de K+ KCNQ2/3.
La composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion es adecuada para la administracion a adultos y ninos, incluyendo ninos pequenos y bebes.
La composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion puede prepararse como una forma farmaceutica lfquida, semisolida o solida, por ejemplo en forma de soluciones para inyeccion, gotas, jugos, jarabes, rodos, suspensiones, tabletas, parches, capsulas, emplastos, supositorios, pomadas, cremas, lociones, geles, emulsiones, aerosoles o en forma multiparticulada, por ejemplo en forma de pellas o granulos, si es apropiado prensada en pastillas, decantada en capsulas o suspendida en un lfquido, y tambien puede ser administrada como tal.
Ademas de al menos un compuesto sustituido de formula general (I-c), si es apropiado en forma de sus enantiomeros puros, en particular de enantiomeros o diastereoisomeros, sus racemato o en forma de mezcla de estereoisomeros, en particular de enantiomeros o diastereoisomeros, en cualquier proporcion de mezcla deseada, o si es apropiado en la forma de una sal correspondiente o respectivamente en forma de un solvato correspondiente, la composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion convencionalmente puede contener ademas auxiliares fisiologicamente aceptables que, por ejemplo, se pueden seleccionar del grupo consistente en excipientes, cargas, disolventes, sustancias tensioactivas, colorantes, conservantes, disgregantes, aditivos de deslizamiento, lubricantes, aromas y aglutinantes.
La seleccion de los auxiliares fisiologicamente aceptables y tambien de la cantidad a emplear de los mismos depende de si la composicion farmaceutica se administra via oral, subcutanea, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradermica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o localmente, por ejemplo para infecciones de la piel, las membranas mucosas y los ojos. Las preparaciones en forma de pastillas, grajeas, capsulas, granulos, pellas, gotas, jugos y jarabes son preferentesmente adecuadas para la administracion oral; las soluciones, suspensiones, preparaciones anhidras
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facilmente reconstituibles y tambien los aerosoles son preferentemente adecuados para la administracion parenteral, topica y por inhalacion. Los compuestos sustituidos de acuerdo con la invencion usados en la composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion en un deposito, en una forma disuelta o en un emplasto, junto con agentes adicionales que promueven la penetracion en la piel si es apropiado, son preparaciones adecuadas para la administracion percutanea. Las formas de preparacion a administrar percutaneamente pueden liberar el compuesto sustituido respectivo de acuerdo con la invencion tambien de forma retardada.
Las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la invencion se pueden preparar con ayuda de medios, dispositivos, metodos y procesos convencionales conocidos en la tecnica, tales como los descritos por ejemplo en “Remington's Pharmaceutical Sciences”, A.R. Gennaro (Editor), 17a edicion, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, en particular Parte 8, Capftulos 76 a 93. La descripcion correspondiente se incluye am como referencia y forma parte de la descripcion. La cantidad a administrar al paciente de los compuestos sustituidos respectivos de acuerdo con la invencion de la formula general (I-c) indicada anteriormente puede variar y, por ejemplo, depende del peso o la edad del paciente y tambien del tipo de administracion, la indicacion y la severidad del trastorno. Convencionalmente, se administran de 0,001 a 100 mg/kg, preferentemente de 0,05 a 75 mg/kg, en particular de 0,05 a 50 mg/kg de al menos un compuesto de acuerdo con la invencion por kg de peso corporal del paciente.
Preferentemente, la composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion es adecuada para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos y/o enfermedades que estan mediados, al menos en parte, por los canales de K+ KCNQ2/3. La composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion es especialmente adecuada para el tratamiento y/o la profilaxis de una o mas enfermedades y/o trastornos seleccionados del grupo consistente en dolor agudo, dolor cronico, dolor neuropatico, dolor muscular, dolor visceral y dolor inflamatorio, epilepsia, incontinencia urinaria, ansiedad, dependencia, mamas, trastornos bipolares, migranas, enfermedades cognitivas y discinesias asociadas con distoma.
La composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion es particularmente adecuada para el tratamiento del dolor, en particular dolor agudo, cronico, neuropatico, visceral, inflamatorio y muscular, con especial preferencia para el tratamiento del dolor neuropatico.
La composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion tambien es adecuada preferentemente para el tratamiento y/o la profilaxis de epilepsia.
La presente invencion tambien se refiere a al menos a un compuesto de acuerdo con la formula general (I-c) y tambien si es apropiado uno o mas auxiliares farmaceuticamente aceptables para su uso en la modulacion de los canales de K+ KCNQ2/3, preferentemente para su uso en la inhibicion y/o estimulacion de los canales de K+ KCNQ2/3.
Asf, la presente invencion tambien se refiere a al menos a un compuesto de acuerdo con la formula general (I-c) y tambien si es apropiado, a uno o mas auxiliares farmaceuticamente aceptables, para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos y/o enfermedades que son mediados, al menos en parte, por los canales de K+ KCNQ2/3.
Es preferente al menos un compuesto de acuerdo con la formula general (I-c) y opcionalmente uno o mas auxiliares farmaceuticamente aceptables para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos y/o enfermedades seleccionados del grupo consistente en dolor agudo, dolor cronico, dolor neuropatico, dolor muscular, dolor visceral y dolor inflamatorio, epilepsia, incontinencia urinaria, ansiedad, dependencia, mamas, trastornos bipolares, migranas, enfermedades cognitivas y discinesias asociadas con distoma.
Es particularmetne preferente al menos un compuesto de acuerdo con la formula general (I-c) y opcionalmente uno o mas auxiliares farmaceuticamente aceptables para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos y/o enfermedades seleccionados del grupo consistente en dolor, en particular dolor seleccionado del grupo consistente en dolor agudo, cronico, neuropatico, muscular, visceral e inflamatorio, en particular dolor neuropatico.
Tambien se da preferencia particular a al menos un compuesto de acuerdo con la formula general (I-c) y opcionalmente uno o mas auxiliares farmaceuticamente aceptables para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de la epilepsia.
La presente invencion se refiere tambien a al menos un compuesto de acuerdo con la formula general (I-c) y tambien, si es apropiado, uno o mas auxiliares farmaceuticamente aceptables para modular los canales de K+ KCNQ2/3, preferentemente para inhibir y/o estimular los canales de K+ KCNQ2/3.
Por tanto, la presente invencion tambien se refiere a al menos un compuesto de acuerdo con la formula general (I-c) y tambien si es apropiado, uno o mas auxiliares farmaceuticamente aceptables, para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos y/o enfermedades que son mediados, al menos en parte, por los canales de K+ KCNQ2/3.
Se da preferencia a al menos un compuesto de acuerdo con la formula general (I-c) y opcionalmente uno o mas auxiliares farmaceuticamente aceptables para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos y/o enfermedades seleccionados del grupo consistente en dolor, especialmente dolor seleccionado del grupo consistente en dolor agudo, cronico, neuropatico, muscular, visceral e inflamatorio, epilepsia, incontinencia urinaria, ansiedad, dependencia, mamas, trastornos bipolares, migranas, enfermedades cognitivas y discinesias asociadas con distoma.
Se da preferencia particular a al menos un compuesto de acuerdo con la formula general (I-c) y opcionalmente uno o mas auxiliares farmaceuticamente aceptables para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos y/o enfermedades
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seleccionados del grupo consistente en dolor, en particular dolor seleccionado del grupo consistente en dolor agudo, cronico, neuropatico, muscular, visceral e inflamatorio, en particular dolor neuropatico.
Tambien se da preferencia particular a al menos un compuesto de acuerdo con la formula general (I-c) y opcionalmente uno o mas auxiliares farmaceuticamente aceptables para la profilaxis y/o el tratamiento de la epilepsia.
La presente invencion se refiere tambien a al menos un compuesto de acuerdo con la formula general (I-c) y tambien, si es apropiado, uno o mas auxiliares farmaceuticamente aceptables para su uso en la preparacion de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos y/o enfermedades que son mediados, al menos en parte, por los canales de K+ KCNQ2/3.
Se da preferencia a al menos un compuesto de acuerdo con la formula general (I-c) y opcionalmente uno o mas auxiliares farmaceuticamente aceptables para su uso en la preparacion de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos y/o enfermedades seleccionados del grupo consistente en dolor, en particular dolor seleccionado del grupo consistente en dolor agudo, cronico, neuropatico, muscular, visceral e inflamatorio, epilepsia, incontinencia urinaria, ansiedad, dependencia, mamas, trastornos bipolares, migranas, enfermedades cognitivas y discinesias asociadas con distoma.
Se da preferencia particular a al menos un compuesto de acuerdo con la formula general (I-c) y opcionalmente uno o mas auxiliares farmaceuticamente aceptables para su uso en la preparacion de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos y/o enfermedades seleccionados del grupo consistente en dolor, en particular dolor seleccionado del grupo consistente en dolor agudo, cronico, neuropatico, muscular, visceral e inflamatorio, en particular dolor neuropatico.
Tambien se da preferencia particular a al menos un compuesto de acuerdo con la formula general (I-c) y opcionalmente uno o mas auxiliares farmaceuticamente aceptables para su uso en la preparacion de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la epilepsia.
La eficacia contra el dolor se puede demostrar, por ejemplo, en el modelo de Bennett o Chung (Bennett, G.J. y Xie, Y.K., A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man, Pain 1988, 33(1), 87-107; Kim, S.H. y Chung, J.M., An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain 1992, 50(3), 355-363), por experimentos de coletazo (por ejemplo de acuerdo a D'Amour und Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79 (1941)) o con la prueba de formalina (por ejemplo de acuerdo con D. Dubuisson y col., Pain 1977, 4, 161-174). La eficacia contra la epilepsia se puede demostrar, por ejemplo, en el modelo DBA/2 en raton (De Sarro y col., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 2001, 363, 330-336).
Los compuestos de acuerdo con la invencion preferentemente tienen un valor EC50 no mayor de 10.000 nM o no mayor de 8.000 nM, mas preferentemente no mayor de 7.000 nM o no mayor de 6.000 nM, aun mas preferentemente no mayor de 5.000 nM o no mayor de 3.000 nM, incluso mas preferentemente no mayor de 2.000 nM o no mayor de 1.000 nM, todavfa mas preferentemente no mayor de 800 nM o no mayor de 700 nM, incluso mas preferentemente no mayor de 600 nM o no mayor de 500 nM, todavfa mas preferentemente no mayor de 400 nM o no mayor de 300 nM, lo mas preferentemente no mayor de 200 nM o no mayor de 150 nM y especialmente no mayor de 120 nM o no mayor de 100 nM. Los metodos para determinar el valor EC50 son conocidos por la persona experta en la tecnica. El valor EC50 se determina preferentemente por fluorimetna, en particular preferentemente como se describe bajo “Experimentos farmacologicos”.
La invencion proporciona tambien procesos para la preparacion de los compuestos sustituidos de acuerdo con la invencion.
Los productos qmmicos y componentes de reaccion usados en las reacciones y esquemas descritos mas adelante estan disponibles comercialmente o en cada caso se pueden preparar por metodos convencionales conocidos por el experto en la tecnica.
Cada una de las reacciones descritas se puede llevar a cabo bajo las condiciones convencionales con las cuales el experto en la tecnica esta familiarizado, por ejemplo con respecto a la presion o el orden en que se agregan los componentes. Si es apropiado, el experto en la tecnica puede determinar el procedimiento optimo bajo las condiciones respectivas llevando a cabo pruebas preliminares simples. Cada uno de los productos intermedios y finales obtenidos usando las reacciones aqrn descritas se puede purificar y/o aislar, si se desea y/o requiere, usando metodos convencionales conocidos por el experto en la tecnica. Procesos de purificacion adecuados son, por ejemplo, procesos de extraccion y cromatograficos, como cromatograffa en columna o cromatograffa preparativa. Todos los pasos de proceso descritos mas adelante, asf como de purificacion y/o aislamiento respectivo de productos intermedios o finales, se pueden llevar a cabo en forma parcial o total bajo atmosfera de gas inerte, preferentemente bajo atmosfera de nitrogeno.
Si los compuestos sustituidos de acuerdo con la invencion de la formula general (I-c) mencionada anteriormente se obtienen, despues de su preparacion, en forma de una mezcla de sus estereoisomeros, preferentemente en forma de racematos u otras mezclas de sus diversos enantiomeros y/o diastereoisomeros, estas se pueden separar y si es apropiado aislar segun procesos convencionales conocidos por el experto en la tecnica. Ejemplos incluyen procesos de separacion cromatografica, en particular procesos de cromatograffa ffquida bajo presion normal o bajo presion elevada, preferentemente procesos MPLc y HPLC, y tambien procesos de cristalizacion fraccionada. Estos procesos permiten
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separar enantiomeros individuales, por ejemplo sales diastereoisomericas formadas por HPLC de fase estacionaria quiral o por cristalizacion con acidos quirales, por ejemplo acido (+)-tartarico, acido (-)-tartarico o acido canforsulfonico.
Esquema de reaccion general I (smtesis de precursor SM01):
imagen49
En la literatura especializada actual se conocen diversas smtesis y rutas de smtesis para los compuestos de formula general SM01 con un patron de sustitucion muy amplio para los grupos R2 y R3. Los intermedios previamente desconocidos de formula general SM01 con patrones de sustitucion similares para los grupos R2 y R3 como se indica mas adelante, y cuya smtesis no se describe con mayor detalle, se pueden producir por el experto en la tecnica de acuerdo con estos metodos conocidos o combinando metodos conocidos.
Esquema de reaccion general II:
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En la etapa 03, etapa 05, etapa 07 y etapa 10, los acidos de las formulas generales IM01, IM02, IM03 e IM05, respectivamente, se pueden transformar en amidas de formulas generales IM04, IM06, IM07 y I respectivamente, con l as aminas de formula general R1-CH2-NH2 de acuerdo con metodos conocidos por el experto en la tecnica, por ejemplo usando un reactivo de acoplamiento adecuado, por ejemplo HATU.
En la etapa 01, etapa 06, etapa 08 y etapa 12, las 6-cloropiridinas de formulas generales IM01, IM03, IM04 e IM07, respectivamente, se pueden transformar en las 6-aminopiridinas de formulas generales IM02, IM05, IM06 y I respectivamente, con las aminas de formula general HNR4R5 de acuerdo con metodos conocidos por el experto en la tecnica, por ejemplo por calentamiento convencional o con microondas, sin diluir o en solucion, por ejemplo en MeCN, DMF o THF, opcionalmente en presencia de una base adecuada, por ejemplo NEI3, DIPEA, K2CO3, Cs2CO3, NaOtBu o KOtBu, opcionalmente con adicion de un reactivo de acoplamiento adecuado, por ejemplo Pd(PPh3)4.
En la etapa 02, etapa 04, etapa 09 y etapa 11, las 2-cloropiridinas de formulas generales IM01, IM02, IM04 e IM06, respectivamente, se pueden transformar en las 2-piridinas sustituidas de formulas generales IM03, IM05, IM07 y I
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respectivamente con los compuestos de formula general X-R6, donde X denota H, un metal, por ejemplo sodio, o un grupo para formar un reactivo organometalico, por ejemplo MgBr o MgCl, de acuerdo con metodos conocidos por el experto en la tecnica, por ejemplo por calentamiento convencional o con microondas, sin diluir o en solucion, por ejemplo en MeCN, DMF, THF, MeOH o EtOH, opcionalmente en presencia de una base adecuada, por ejemplo NEt3, DIPEA, K2CO3, Cs2CO3, NaOtBu o KOtBu, opcionalmente mediante adicion de un reactivo de acoplamiento adecuado, por ejemplo Pd(PPh3)4, Ni(dppp)Cl2 o Fe(acac)3.
Esquema de reaction general III:
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eta pa 14
eta pa 15
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En la etapa 13 y etapa 16, las 2-cloropiridinas de formulas generales IM08 e IM10, respectivamente, se pueden transformar en las 2-piridinas sustituidas de formulas generales IM09 e IM11 respectivamente con los compuestos de formula general X-R6, donde X denota H, un metal, por ejemplo sodio, o un grupo para formar un reactivo organometalico, por ejemplo MgBr o MgCl, de acuerdo con metodos conocidos por el experto en la tecnica, por ejemplo por calentamiento convencional o con microondas, sin diluir o en solucion, por ejemplo en MeCN, DMF, THF, MeOH o EtOH, opcionalmente en presencia de una base adecuada, por ejemplo NEt3, DIPEA, K2CO3, Cs2CO3, NaOtBu o KOtBu, opcionalmente mediante adicion de un reactivo de acoplamiento adecuado, por ejemplo Pd(PPh3)4, Ni(dppp)Cl2 o Fe(acac)3.
En la etapa 14 y etapa 15, las 6-cloropiridinas de formulas generales IM08 e IM09, respectivamente, se pueden transformar en las 6-aminopiridinas de formulas generales IM10 e IM11 respectivamente con los compuestos de formula general HNR4R5 de acuerdo con metodos conocidos por el experto en la tecnica, por ejemplo por calentamiento convencional o con microondas, sin diluir o en solucion, por ejemplo en MeCN, DMF o tHf, opcionalmente en presencia de una base adecuada, por ejemplo NEt3, DIPEA, K2CO3, Cs2CO3, NaOtBu o KOtBu, opcionalmente mediante adicion de un reactivo de acoplamiento adecuado, por ejemplo Pd(PPh3)4.
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En la etapa 17, los esteres de formula general IM11 se pueden transformar en los acidos de formula general IM12 de acuerdo con metodos conocidos por el experto en la tecnica, por ejemplo empleando una base, por ejemplo hidroxido de litio.
En la etapa 18, los esteres de formula general IM11 se pueden convertir para producir las amidas de formula general I con aminas de formula general R1-CH2-NH2 de acuerdo con metodos conocidos por el experto en la tecnica, por ejemplo, por adicion de trimetil-aluminio.
En la etapa 19, los acidos de formula general IM12 se pueden transformar en las amidas de formula general I con aminas de formula general R1-CH2-NH2 de acuerdo con metodos conocidos por el experto en la tecnica, por ejemplo con un agente de acoplamiento adecuado, por ejemplo HATU.
Los compuestos asf obtenidos de la formula general (I) ademas se pueden transformar para introducir y/o intercambiar uno o mas de los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5 y R6 mediante simples reacciones de derivatizacion conocidas por el experto en la tecnica, por ejemplo, reacciones de esterificacion, formacion de esteres, formacion de amidas, eterificacion, escision de eteres, oxidacion, reduccion, sustitucion o acoplamiento cruzado.
La invencion se describira a continuacion con la ayuda de varios ejemplos. Esta descripcion se indica solamente a manera de ejemplo y no para limitar la idea general de la invencion.
Ejemplos
La indicacion “equivalentes” (“eq.”) significa equivalentes molares, “RT” significa temperatura ambiente (23 ± 7°C), “M” indica la concentracion en mol/l, “aq.” significa acuoso, “sat.” significa saturado, “sol.” significa solucion, “conc.” significa concentrado.
Abreviaturas adicionales:
acac
acetilacetona = 2,4-pentanodiona
AcOH
acido acetico
d
dfas
dppp
1,3-bis(difenilfosfino)propano
salmuera
solucion acuosa saturada de cloruro de sodio
CC
cromatograffa en columna sobre gel de sflice
DCM
diclorometano
DIPEA
N,N-diisopropiletilamina
DMF
N,N-dimetilformamida
eter
dietil eter
EtOAc
acetato de etilo
EtOH
etanol
h
hora(s)
H2O
agua
HATU
hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametiluronio
m/z
proporcion masa/carga
MeOH
metanol
MeCN
acetonitrilo
min
minutos
MS
espectrometna de masas
N/A
no disponible
Net3
trietilamina
NMP Ejemplo de ref./
N-metil-2-pirrolidona
Ref. Ej.
ejemplo de referencia
RM
mezcla de reaccion
THF
tetrahidrofurano
v/v
en volumen
w/w
en peso
Los rendimientos de los compuestos preparados no se optimizaron.
Todas las temperaturas estan sin corregir.
Todos los materiales iniciales que no se describen explfcitamente estaban disponibles comercialmente (detalles de proveedores tales como Acros, Avocado, Aldrich, Bachem, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCl, Oakwood, etc. se pueden encontrar en la Base de Datos de Productos Qmmicos Disponibles Symyx® de MDL, San Ramon, Estados Unidos o la Base de Datos SciFinder® de la ACS, Washington, DC, Estados Unidos, respectivamente, por ejemplo) o su smtesis ya se ha descrito precisamente en la literatura especializada (las directrices experimentales se pueden encontrar en la Base de Datos Reaxys® de Elsevier, Amsterdam, Nl o la Base de Datos SciFinder® de la ACS, Washington, DC,
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Estados Unidos, respectivamente, por ejemplo) o se pueden preparar usando metodos convencionales conocidos por el experto en la tecnica.
La fase estacionaria usada para la cromatograffa en columna fue gel de silice 60 (Q04 - 0,063 mm) de E. Merck, Darmstadt.
Para las reacciones con microondas se uso un horno de microondas Discover®, de la CEM Corporation, Matthews, Estados Unidos.
Las proporciones de mezcla de disolventes o eluyentes para cromatograffa se especifican en v/v.
Todos los productos intermediarios y compuestos ilustrativos se caracterizaron anaffticamente por espectroscopfa 1H- RMN. Ademas, se llevaron a cabo pruebas de espectrometna de masas (MS, m/z para [M+H]+) para todos los compuestos ilustrados y productos intermediarios seleccionados.
Smtesis de compuestos ejemplo
Smtesis del ejemplo de ref. 1: Amida de acido N-[(3,5-difluorofenil)metil]-2-etilsulfanil-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3- carboxflico
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a) Smtesis de acido 6-cloro-2-etilsulfanil-4-metilpiridin-3-carboxflico
6,1 g (153 mmol, 60% w/w en aceite mineral) de NaH se disolvieron en THF (90 ml) a 0°C. A esta temperatura se agregaron 3,4 g (54,7 mmol) de etanotiol. Despues de agitar durante 15 min a 0°C, se agregaron en porciones 12,4 g (60,2 mmol) de acido 2,6-dicloro-4-metilpiridin-3-carboxflico. La RM se dejo calentar a RT y se continuo la agitacion a RT durante 16 h. Despues la reaccion se inactivo con HCl aq. 2 M y se diluyo con EtOAc. La capa organica se separo, se seco sobre MgSO4 y se concentro al vado. La cristalizacion del grupo produjo 12,0 g (51,7 mmol, 95%) del acido 6-cloro-2-etilsulfanil- 4-metilpiridin-3-carboxflico.
b) Smtesis de acido 2-etilsulfanil-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico
Una mezcla de 12,0 g (51,7 mmol) de acido 6-cloro-2-etilsulfanil-4-metilpiridin-3-carboxflico y 33,7 g (387 mmol) de morfolina se calento a 105°C durante 5 d. Despues de enfriar a RT, se agrego una sol. aq. de NaOH 2M (200 ml), seguida por lavado con eter (3 x 200 ml). La capa acuosa despues se acidifico con HCl aq. 2M a pH 5 y se extrajo con EtOAc. Tambien se ajusto el pH a 4, seguido por extraccion con EtOAc. Los extractos combinados de EtOAc se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vado. La cristalizacion (DCM/hexano) del grupo produjo 7,2 g (25,3 mmol, 49%) del acido 2- etilsulfanil-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico.
c) Smtesis de amida de acido N-[(3,5-difluorofenil)metil]-2-etilsulfanil-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico
A una solucion de 250 mg (0,89 mmol) de acido 2-etilsulfanil-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico en THF (7 ml) se agregaron 124 pl (0,97 mmol) de 3,5-difluorobencilamina, 335 mg (0,89 mmol) de HaTU y 367 pl (2,66 mmol) de NEt3 y la RM se calento a 70°C durante 5 d. Despues, la mezcla se diluyo con EtOAc y se lavo con una sol. aq. de NH4Cl 4M, una sol. aq. de NaHCO31M y salmuera. La capa organica se seco sobre MgSO4 y se concentro al vado. La purificacion del residuo por CC (hexano/EtOAc 3:2) proporciono 187 mg (0,46 mmol, 52%) de la amida del acido N-[(3,5- difluorofenil)metil]-2-etilsulfanil-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico (ejemplo de ref. 1). [M+H]+ 408,1.
Smtesis del ejemplo d ref. 2: Amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3- carboxflico
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a) Smtesis de amida de acido 2,6-didoro-N-(3-fluorobendl)-4-metilpiridin-3-carbox^lico
A una solucion de 17,4 g (84,4 mmol) de acido 2,6-didoro-4-metilpindm-3-carboxflico en THF (340 ml) se agregaron 10,6 ml (92.9 mmol) de 3-fluorobencilamina, 32,0 g (84,4 mmol) de HATU y 35,0 ml (253,3 mmol) de NEt3. La RM se calento a 70°C durante 16. Despues de dilucion con EtOAc (350 ml), la mezcla se lavo con una sol. aq. de NH4Cl 4M, una sol. aq. de NaHCO3 1M y salmuera. La capa organica se seco sobre MgSO4 y se concentro al vado. La purificacion del residuo por CC (hexano/EtOAc 3:2) proporciono 19,5 g (62,3 mmol, 74%) de la amida del acido 2,6-dicloro-N-(3-fluorobencil)-4- metilpiridin-3-carboxflico.
b) Smtesis de amida de acido 6-cloro-2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-piridin-3-carboxflico
Una solucion de 4,0 g (12,8 mmol) de amida de acido 2,6-dicloro-N-(3,5-difluorobencil)-4-metilpiridin-3-carboxflico en DMF (30 ml) se trato con 2,6 g (19,2 mmol) de K2CO3 y 1,2 ml (16,0 mmol) de etanotiol, seguido por agitacion en un recipiente cerrado a RT durante 16 h. Despues se agrego agua (35 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 70 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua, una sol. aq. de NaOH 2M y salmuera, se secaron sobre MgSO y se concentraron al vado. La purificacion del residuo por CC (hexano/EtOAc 3:1) proporciono 3,3 g (9,7 mmol, 76%) de amida de acido 6-cloro-2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metilpiridin-3-carboxflico.
c) Smtesis de amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico
Una mezcla de 1,5 g (4,4 mmol) de amida de acido 6-cloro-2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metilpiridin-3-carboxflico y 1,9 ml (22,1 mmol) de morfolina se calento en el horno de microondas a 120°C durante 30 min. Despues, la RM se diluyo con agua y EtOAc y las capas se separaron. La capa organica se lavo con una sol. aq. de NaOH 1M y salmuera, se seco sobre MgSO4 y se concentro al vado. La cristalizacion (hexano/EtOAc 3:1) del grupo produjo 1,3 g (3,3 mmol, 75%) de amidadel acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico (ejemplo de ref. 2). [M+H]+ 390,2.
Smtesis del ejemplo de ref. 3: Amida de acido N-[(3,5-difluorofenil)metil]-2-metoxi-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3- carboxflico
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a) Smtesis de acido 6-cloro-2-metoxi-4-metilpiridin-3-carboxflico
A una suspension de 9,3 g (231 mmol, 60% w/w en aceite mineral) de NaH en THF (200 mg) se agrego una solucion de 3,8 ml (93 mmol) de metanol en THF (200 ml) mientras la temperatura se mantema a 10-20°C. Luego, se agrego una solucion de 20,0 g (97 mmol) de acido 2,6-dicloro-4-metilpiridin-3-carboxflico en THF (200 ml) y la RM se calento a 70°C durante 16 h. Despues de enfriar a RT, la mezcla se acidifico con una sol. aq. de HCl 2M a pH 3-4 y se extrajo con EtOAc (2 x 600 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vado. El producto crudo obtenido, 22,6 g de acido 6-cloro-2-metoxi-4-metilpiridin-3-carboxflico se uso en reacciones posteriores sin mas purificacion.
b) Smtesis de acido 2-metoxi-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico
A una solucion de 302 mg del acido 6-cloro-2-metoxi-4-metilpiridin-3-carboxflico en THF (12 ml) se agregaron 568 mg (1,5 mmol) de HATU y 934 pl (6,8 mmol) de NEt3. La RM se calento a 50°C durante 3 h seguido por la adicion de 268 mg (1,9 mmol) de 3,5-difluorobencilamina. Se continuo la agitacion a 50°C durante 72 h. La RM se diluyo con EtOAc (50 ml) y luego se lavo con una sol. aq. de NH4Cl 4M, una sol. aq. de NaHCO3 1M y salmuera. La capa organica se seco sobre MgSO4 y se concentro al vado. La purificacion del residuo por CC (hexano/EtOAc 3:1) proporciono 237 mg (0,7 mmol, 54% en 2 pasos) de acido 2-metoxi-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico.
c) Smtesis de amida de acido N-[(3,5-difluorofenil)metil]-2-metoxi-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico
Una mezcla de 237 mg (0,7 mmol) de acido 2-metoxi-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico y 474 pl (5,4 mmol) de morfolina se calento en el horno de microondas a 90°C durante 150 min. Despues, la RM se diluyo con EtOAc y las capas se separaron. La capa organica se lavo con una sol. aq. de NaHCO31M y salmuera, se seco sobre MgSO4y se concentro al vado. La purificacion del residuo por CC (hexano/EtOAc 7:3) proporciono 100 mg (0,26 mmol, 38%) de amida de acido N-[(3,5-difluorofenil)metil]-2-metoxi-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico (ejemplo de ref. 3). [M+H]+ 378,2.
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Una solucion de 254 mg (0,75 mmol) de amida del acido 6-cloro-2-etilsulfanil-N-[(4-fluorofenil)metil]-4-metilpiridin-3- carboxflico (sintetizada de acuerdo con los metodos descritos en las secciones a) y b) del ejemplo de ref. 2), 196 |jl (2,25 mmol) de morfolina y 392 jl (2,25 mmol) de DIPEA en MeCN (2 ml) se calento en el horno de microondas a 180°C durante 4 h. Despues, la RM se diluyo con agua y EtOAc y las capas se separaron. La capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre MgSO4 y se concentro al vado. La cristalizacion (hexano/EtOAc 1:1) del grupo produjo 154 g (0,40 mmol, 53%) de amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(4-fluorofenil)metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico (ejemplo de ref. 4). [M+H]+ 390,2.
Smtesis del ejemplo de ref. 5: Amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)-metil]-4-metil-6-[metil(tetrahidropiran-2-il- metil)amino]piridin-3-carboxflico
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Una solucion de 254 mg (0,75 mmol) de amida de acido 6-cloro-2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metilpiridin-3- carboxflico (sintetizada de acuerdo con los metodos descritos en la seccion b) del ejemplo de ref. 2), 322 mg (2,25 mmol) de N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)metanoamina y 392 jl (2,25 mmol) de DIPEA en MeCN (2 ml) se calento en el horno de microondas a 150°C durante 4.5 h. Despues, la RM se diluyo con una sol. aq. de NaOH 2M y EtOAc y las capas se separaron. La capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre MgSO4 y se concentro al vacfo. La purificacion del residuo por Cc (hexano/EtOAc 1:1) proporciono 122 mg (0,28 mmol, 38%) de amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(3- fluorofenil)metil]-4-metil-6-[metil(tetrahidropiran-2-il-metil)amino]-piridin-3-carboxflico (ejemplo de ref. 5). [M+H]+ 432,2.
Smtesis del ejemplo de ref. 6: Amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)-metil]-6-(3-metoxiazetidin-1-il)-4- metilpiridin-3-carboxflico
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Una solucion de 410 mg (1,2 mmol) de amida de acido 6-cloro-2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metilpiridin-3- carboxflico (sintetizada de acuerdo con los metodos descritos en la seccion b) del ejemplo de ref. 2), 125 mg (1,0 mmol) de 3-metoxiazetidina y 824 mg (2,53 mmol) de Cs2CO3 en 1,4-dioxano (7 ml) se calento a 110°C durante 24 h. Despues, la RM se concentro al vacfo. El grupo obtenido se dividio entre agua y EtOAc. La capa organica se separo, se seco sobre MgSO4 y se concentro al vacfo. La purificacion del residuo por CC (hexano/EtOAc 3:1) proporciono 122 mg (0,31 mmol, 31%) de amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-6-(3-metoxiazetidin-1-il)-4-metilpiridin-3-carboxflico (ejemplo de ref. 6). [M+H]+ 390,2.
Smtesis del ejemplo de ref. 7: Amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)-metil]-6-(3-hidroxiazetidin-1-il)-4- metilpiridin-3-carboxflico
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Una mezcla de 439 mg (1,2 mmol) de amida de acido 6-cloro-2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenM)metM]-4-metilpiridin-3- carbox^lico (sintetizada de acuerdo con los metodos descritos en la seccion b) del ejemplo de ref. 2), 284 mg (2,6 mmol) de 3-hidroxiazetidina, 2,1 g (6,5 mmol) de Cs2CO3 y 149 mg (0,13 mmol) de Pd(PPh3)2 en 1,4-dioxano (4 ml) se calento a 110°C durante 16 h. Despues, la RM se diluyo con salmuera (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vado. La purificacion del residuo por CC (hexano/EtOAc 1:1) y la cristalizacion posterior (hexano/EtOAc) proporcionaron 66 mg (018 mmol, 15%) de amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-6-(3-hidroxiazetidin-1 -il)-4-metilpiridin-3-carbox^lico (ejemplo de ref. 7). [M+H]+ 376,1.
Smtesis del ejemplo de ref. 8: Amida de acido 2-etNsulfanN-N-[(3-fluorofenil)-metil]-6-[(4-fluorofenN)metilammo]-4- metilpiridin-3-carboxflico
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Una solucion de 200 mg (0,59 mmol) de amida de acido 6-cloro-2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metilpiridin-3- carboxflico (sintetizada de acuerdo con los metodos descritos en la seccion b) del ejemplo de ref. 2), 340 jl (2,96 mmol) de 3-fluorobencilamina y 240 mg (1,77 mmol) de K2CO3 se calento en un tubo sellado a 160°C durante 16 h. Despues, la RM se diluyo con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vado. La purificacion del residuo por CC (hexano/EtOAc 3:1) proporciono 120 mg (0,28 mmol, 47%) de amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-6-[(4-fluorofenil)metilamino]- 4-metil-piridin-3-carboxflico (ejemplo de ref. 8). [M+H]+ 428,2.
Smtesis del ejemplo 9: Amida de acido (E)-N-[(3-fluorobencil)-4-metil-6-morfolin-4-2-(-prop-1-enil]piridin-3-carboxflico
a) Smtesis de amida de acido 6-cloro-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-2-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico y amida de acido
2-cloro-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico
A una solucion de 2,0 g (6,4 mmol) de amida de acido 2,6-dicloro-N-(3-fluorobencil)-4-metilpiridin-3-carboxflico (sintetizada de acuerdo con los metodos descritos en la seccion a) del ejemplo de ref. 2), en DMF (19 ml) se agregaron 1,32 g (9,6 mmol) de K2CO3 y 660 mg (7,7 mmol) de morfolina y la RM se agito a 90°C durante 16 h. Despues la RM se vacio en agua helada (40 ml), seguida por extraccion con EtOAc (3 x 40 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vado. La purificacion del residuo por CC (hexano/EtOAc 3:2) proporciono 1,14 g (3,2 mmol, 49%) de acido 6-cloro-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-2-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico y 400 mg (1,1 mmol, 17%) de amida de acido 2-cloro-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico.
b) Smtesis de amida de acido (E)-N-(3-fluorobencN)-4-metil-6-morfolin-2-(prop-1-enil)piridin-3-carboxflico
A una solucion de 400 mg (1,1 mmol) de amida de acido 2-cloro-N-[(3-fluorofenil)-metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3- carboxflico en tolueno (15 ml) se agregaron 140 mg (1,7 mmol) de acido (E)-prop-1-enilboronico, 1,1 g (3.3 mmol) de CsCO3 y EtOH (1,5 ml). Despues de desgasificar con argon durante 15 min, se agregaron 370 mg (0,32 mmol) de Pd(PPh3)4 y la RM se calento a 110°C durante 15 h. Entonces, la RM se filtro a traves de tierra de diatomeas y el filtrado se concentro al vado. La purificacion del residuo por CC (hexano/EtOAc 3:1) proporciono 300 mg (0,8 mmol, 74%) de amida de acido (E)-N-[(3-fluorofeml)-4-metil-6-morfolin-2-[prop-1-enil]piridin-3-carboxflico (ejemplo 9). [M+H]+ 370,2.
Smtesis del ejemplo 10: Amida de acido N-[(3-fluorofeml)metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-2-propilpiridin-3-carboxflico
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Una solucion de 300 mg (0,81 mmol) de amida de acido (E)-N-(3-fluorobencil)-4-metil-6-morfolin-2-(prop-1-enil)piridin-3- carboxflico (ejemplo 9) en MeOH (9 ml) se desgasifico con argon durante 15 min. Despues, se agregaron 0,065 g de Pd/C (10% w/w) y la rM se agito durante 3 h bajo atmosfera de hidrogeno empleando un globo de H2. A continuacion, la mezcla se filtro a traves de tierra de diatomeas y el filtrado se concentro al vado. La purificacion del residuo por CC (hexano/acetona 17:3) proporciono 170 mg (0,5 mmol, 56%) de amida de acido N-[(3-fluorofenil)-metil]-4-metil-6-morfolin- 4-il-2-propilpiridin-3-carboxflico (ejemplo 10). [M+H]+ 372,2.
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a) Smtesis de 6-cloro-2-(etilsulfanil)-4-(trifluorometM)piridin-3-carboxilato de metilo
A una solucion de 2,5 g (9,1 mmol) de 2,6-dicloro-4-(trifluorometil)piridin-3-carboxilato de metilo en DMF (21 ml) se agregaron 1,9 g (13,7 mmol) de K2CO3 y 843 jl (11,4 mmol) de etanotiol. Despues de agitar en un recipiente cerrado a RT durante 4 h, la RM se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas organicas combinadas se lavaron con agua y una sol. aq. de NaOH 2M, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vado. La purificacion del residuo por CC (hexano/EtOAc 99:1) proporciono 2,25 g de una mezcla ~1:1 de 6-cloro-2-(etilsulfanil)-4-(trifluorometil)piridin-3-carboxilato de metilo y 2,6- bis(etilsulfanil)-4-(trifluorometil)-piridin-3-carboxilato de metilo, que se uso en el siguiente paso sin purificacion adicional.
b) Smtesis de 2-(etilsulfanil)-6-morfolin-4-il-4-(trifluorometil)piridin-3-carboxilato de metilo
Una solucion de 2 g de una mezcla ~1:1 de 6-cloro-2-(etilsulfanil)-4-(trifluorometil)-piridin-3-carboxilato de metilo y 2,6- bis(etilsulfanil)-4-(trifluorometil)-piridin-3-carboxilato de metilo, 1,7 ml (20,0 mmol) de morfolina y 3,5 ml (20,0 mmol) de DIPEA en MeCN (10 ml) se calento en el horno de microondas a 150°C durante 4 h. La RM se diluyo con agua y EtOAc. La capa organica se separo, se lavo con agua y salmuera, se seco sobre MgSO4 y se concentro al vado. La purificacion del residuo por CC (hexano/EtOAc 4:1) proporciono 440 mg (1,3 mmol, 16% en 2 pasos) de 2-(etilsulfanil)-6-morfolin-4-il- 4-(trifluorometil)piridin-3-carboxilato de metilo.
c) Smtesis de acido 2-(etilsulfanil)-6-morfolin-4-il-4-(trifluorometil)piridin-3-carboxflico
Una solucion de 440 mg (1,3 mmol) de 2-(etilsulfanil)-6-morfolin-4-il-4-(trifluorometil)piridin-3-carboxilato de metilo en una mezcla de MeOH/THF (6 ml, 1:1 v/v) se trato con una sol. aq. de LiOH 2M (3 ml) y luego se agito a 6CPC durante 5 d. Despues de enfriar a RT, la RM se acidifico con una sol. aq. de HCl 2M a pH 2. Despues de dilucion con EtOAc, el precipitado formado se filtro para dar 176 mg (0,5 mmol, 42%) de acido 2-(etilsulfanil)-6-morfolin-4-il-4- (trifluorometil)piridin-3-carboxilico, que se uso en el siguiente paso sin purificacion adicional.
d) Smtesis de amida de acido 2-(etilsulfanil)-N-[(3-fluorofenil)metil]-6-morfolin-4-il-4-(trifluorometil)piridin-3-carbox^lico
A una solucion de 170 mg (0,5 mmol) de acido 2-(etilsulfanil)-6-morfolin-4-il-4-(trifluorometil)piridin-3-carboxnico en THF (3 ml) se agregaron 192 mg (0,5 mmol) de HATU y 210 jl (1,5 mmol) de NEt3 y la RM se agito a 50°C durante 90 min. Despues, se agregaron 69 jl (0,6 mmol) de 3-fluorobencilamina y se continuo la agitacion a 50°C durante 5 d. Despues de enfriar a RT, la mezcla se dividio entre agua y EtOAc. La capa organica se separo, se lavo con una sol. aq. de NH4Cl 4N y salmuera, se seco sobre MgSO4 y se concentro al vado. La purificacion del residuo por CC (hexano/EtOAc 3:1) proporciono 57 mg (0,13 mmol, 26%) de amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-6-morfolin-4-il-4- (trifiuorometil)-piridin-3-carboxflico (ejemplo de ref. 11). [M+H]+ 444,1.
Smtesis del ejemplo de ref. 12: Amida de acido N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-2,6-dimorfolm-4-il-piridin-3-carboxflico
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Una mezcla de 300 mg (0,82 mmol) de acido 6-doro-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-2-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico (la smtesis se describe en la seccion a) del ejemplo 9) y 1,4 g (16,5 mmol) de morfolina y se calento en el horno de microondas a 120°C durante 2 h. La RM se diluyo con EtOAc y se agrego una sol. aq. de NaOH 2M. La capa organica se separo, se lavo con agua y salmuera, se seco sobre MgSO4y se concentro al vado. La purificacion del residuo porCC (hexano/EtOAc 3:2) proporciono 253 mg (0,61 mmol, 74%) de la amida de acido N-[(3-fluorofenil)-metil]-4-metil-2,6-dimorfolin-4-il-piridin-
3-carboxflico (ejemplo de ref. 12). [M+H]+ 415,2.
Smtesis del ejemplo de ref. 14: Acido 1-[6-etilsulfanil-5-[(3-fluorofenil)metil-carbamoil]-4-metilpiridin-2-il]piperidin-4- carboxflico
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Una solucion de 146 mg (0,32 mmol) de 1-[6-etilsulfanil-5-[(3-fluorofenil)metil-carbamoil]-4-metilpiridin-2-il]piperidin-4- carboxilato de metilo (ejemplo de ref. 13) en una mezcla de MeOH/THF (1:1 v/v, 2 ml) se trato con 1 ml (20 mmol) de una sol. aq. de LiOH 2M y se calento a 70°C durante 16 h. Despues, se ajusto el pH a 3-4 con una sol. aq. de HCl 2M, seguida por extracciOn con EtOAc. La capa organica se lavO con salmuera, se secO sobre MgSO4 y se concentrO al vado. Como residuo, se obtuvieron 112 mg (0,26 mmol, 79%) de acido 1-[6-etilsulfanil-5-[(3-fluorofenil)-metilcarbamoil]-4-metilpiridin-
2- M]piperidin-4-carboxflico (ejemplo de ref. 14). [M+H]+ 432,2.
Smtesis del ejemplo de ref. 16: Amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)-metil]-4-metil-6-(4-oxopiperidin-1-il)piridin-
3- carboxflico
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Una soluciOn de 201 mg (0,5 mmol) de amida del acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-6-(4-hidroxipiperidin-1-il)-4- metMpiridin-3-carboxnico (ejemplo de ref. 15) en DCM (7 ml) se tratO con 1,84 g (0,65 mmol, 15% w/w en DCM) de peryodinano de Dess-Martin y se agitO a RT durante 3 h. La RM se inactivO mediante la adiciOn de una sol. aq. de Na2S2O3 y se diluyO con DCM (30 ml). La capa organica se separO, se lavO con una sol. aq. de NaOH 2M y salmuera, se secO sobre MgSO4 y se concentrO al vado. La purificaciOn del residuo mediante CC (hexano/EtOAc 1:1) proporcionO 88 mg (0.22 mmol, 44%) de amida del acido 2-etMsulfanM-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metM-6-(4-oxopiperidin-1-M)piridin-3-carboxfMco (ejemplo de ref. 16). [M+H]+ 402,2.
Smtesis del ejemplo de ref. 18: Amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(4-fluor-2-hidroxifenil)metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin- 3-carboxflico
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A una soluciOn enfriada de 209 mg (0,5 mmol) de amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(4-fluor-2-metoxifenil)metil]-4-metil-6- morfoMn-4-il-piridin-3-carboxflico (ejemplo de ref. 17) en DCM (7 ml) se agregaron por goteo 5 ml (5,0 mmol, 1N en DCM), BBr3 a -50°C. La RM se dejO alcanzar 0°C y se continuO agitando a esta temperatura durante 3 h. Despues se agregO una sol. aq. de NaHCO31M a 0°C y la mezcla se diluyO con MeOH (10 ml) y DCM (19 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vado. La purificaciOn del residuo por CC (hexano/EtOAc 7:3) proporcionO 81 mg (0,2 mmol, 40%) de la amida de acido 2-etilsulfanil- N-[(4-fluor-2-hidroxifenM)metil]-4-metM-6-morfoMn-4-il-piridin-3-carboxflico (ejemplo de ref. 18). [M+H]+ 406,2.
Smtesis del ejemplo de ref. 19: Amida de acido N-[(3-fluorofenil)metil]-2-metoxi-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3- carboxflico
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a) Smtesis de amida de acido 6-cloro-N-[(3-fluorofenil)metil]-2-metoxi-4-metilpiridin-3-carboxflico
330 mg (8,3 mmol, 60% w/w en aceite mineral) de NaH se agregaron lentamente a metanol (30 ml) a RT y se continuO la agitaciOn a RT durante 45 min. Despues se agregaron 2,35 g (7,5 mmol) de amida de acido 2,6-dicloro-N-(3-fluorobencil)-
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4-metilpiridin-3-carbox^lico (s^ntesis como se describe en la seccion a) del ejemplo de ref. 2) y la RM se calento a 70°C durante 24 h. Despues de enfriar a RT, se agrego agua (10 ml) y la mayor parte del MeOH se elimino al vado. La mezcla se extrajo con EtOAc y la capa organica se lavo dos veces con salmuera, se seco sobre MgSO4 y se concentro al vado. La cristalizacion (hexano/EtOAc 3:1) del grupo produjo 1,24 g (0,4 mmol, 54%) de amida de acido 6-cloro-N-[(3- fluorofenil)metil]-2-metoxi-4-metilpiridin-3-carbox^lico
b) Smtesis de amida de acido N-[(3-fluorofenil)metil]-2-metoxi-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico y amida de acido N-[(3-fluorofenil)metil]-2-hidroxi-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico
Una mezcla de 1,37 g (4,4 mmol) de amida del acido 6-cloro-N-[(3-fluorofenil)metil]-2-metoxi-4-metilpiridin-3-carboxflico y 2,9 ml (33,2 mmol) de morfolina se calento en el horno de microondas a 120°C durante 30 min. El precipitado formado se filtro para dar 715 mg (2,0 mmol, 47%) de amida de acido N-[(3-fluorofenil)metil]-2-hidroxi-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3- carboxflico. La capa organica se separo del filtrado, se lavo con agua y salmuera, se seco sobre MgSO y se concentro al vado. La purificacion del residuo por CC (hexano/EtOAc 3:2) proporciono 397 mg (1,1 mmol, 25%) de amida de acido N-[(3-fluorofenil)metil]-2-hidroxi-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico (ejemplo de ref. 19). [M+H]+ 360,2.
Smtesis del ejemplo de ref. 20: Amida de acido 2-etilamino-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3- carboxflico
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a) Smtesis de amida de acido 6-cloro-2-etilamino-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metilpiridin-3-carboxflico
Una suspension de 626 mg (2,0 mmol) de amida de acido 2,6-dicloro-N-(3-fluorobencil)-4-metilpiridin-3-carboxflico (la smtesis se describe en la seccion a) del ejemplo de ref. 2), 244 mg (2,4 mmol) de clorhidrato de etilamina y 689 mg (5,0 mmol) de K2CO3 en DMF (6 ml) se calento a 100°C durante 3 d. Despues, la RM se vacio en agua helada (10 ml), seguida de extraccion con EtOAc (3 x 15 ml). Las capas organicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na?SO4 y se concentraron al vado. La purificacion del residuo por CC (hexano/EtOAc 1:1) proporciono 84 mg (0,26 mmol, 13%) de amida de acido 6-cloro-2-etilamino-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metilpiridin-3-carboxflico.
b) Smtesis de amida de acido 2-etilamino-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico
Una mezcla de 80 mg (0,25 mmol) de amida de acido 6-cloro-2-etilamino-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metilpiridin-3-carboxflico y 433 mg (5,0 mmol) de morfolina se calento en el horno de microondas a 120°C durante 10 h. Despues de enfriar a RT, la purificacion del residuo por CC (hexano/EtOAc 2:1) proporciono 73 mg (0,2 mmol, 78%) de amida de acido 2-etilamino- N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico (ejemplo de ref. 20). [M+H]+ 373,2.
Smtesis del ejemplo de ref. 21: Amida de acido N-[(3-fluorofenil)metil]-2-(2-metoxietoxi)-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3- carboxflico
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A una solucion de 200 mg (0,58 mmol) de amida de acido N-[(3-fluorofenil)metil]-2-hidroxi-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3- carboxflico (la smtesis se describe en la seccion b) del ejemplode ref. 19) en DMF (8 ml), se agregaron 15 mg (0,64 mmol, 60% w/w en aceite mineral) de NaH, seguido por agitacion a RT durante 30 min. Despues se agregaron 88 mg (064 mmol) de 2-bromoetilo metil eter y la RM se calento a 50°C durante 16 h. Despues, se agregaron agua (10 ml) y EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vado. La purificacion del residuo por CC (hexano/EtOAc 3:7) proporciono 90 mg (0,22 mmol, 39%) de amida de acido N-[(3-fluorofenil)metil]-2-(2-metoxietoxi)-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3- carboxflico (ejemplo de ref. 21). [M+H]+ 404,2.
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A una solucion de 200 mg (0,55 mmol) de amida de acido 2-cloro-N-[(3-fluorofenil)-metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3- carboxflico (la smtesis se describe en la seccion a) del ejemplo 9) en THF (5 ml) se agregaron 30 mg (0,055 mmol) de Ni(dppp)Cl2 y 300 |jl (0,66 mmol, 2M en THF) de bromuro de etilmagnesio. La RM se calento a 80°C durante 8 h, seguido 5 por inactivacion con una sol. aq. sat. de Na2SO4 y extraccion con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vado. La purificacion del residuo por CC (hexano/EtOAc 7:3) proporciono 50 mg (0,14 mmol, 25%) de amida de acido 2-etil-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-6- morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico (ejemplo 22). [M+H]+ 358,2.
Smtesis del ejemplo 23: Amida de acido N-[(3-fluorofenil)metil]-2-isopropil-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico
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Una solucion de 300 mg (0,83 mmol) de amida de acido 2-cloro-N-[(3-fluorofenil)-metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3- carboxflico (la smtesis se describe en la seccion a) del ejemplo 9) en THF/NMP (6:1 v/v, 14 ml) se enfrio a -30°C. A esta temperatura, se agregaron sucesivamente 58 mg (0,16 mmol) de Fe(acac)3 y 6 ml (12,0 mmol, 2M en THF) de cloruro de isopropil-magnesio. La RM se dejo entibiar a 0°C en 1 h. Despues la sol. aq. sat. de NH4Cl se agrego, la mezcla se extrajo 15 con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacm. La purificacion del residuo por CC (hexano/EtOAc 7:3) proporciono 110 mg (0,30 mmol, 36%) de la amida de acido N-[(3-fluorofenil)metil]-2-isopropil-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico (ejemplo 23). [M+H]+ 372,2.
Smtesis del ejemplo de ref. 24: Amida de acido N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-2-pirrolidin-1-il-piridin-3- carboxflico
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A una solucion de 254 mg (0,7 mmol) de amida de acido 2-cloro-N-[(3-fluorofenil)-metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3- carboxflico (la smtesis se describe en la seccion a) del ejemplo 9) en MeCN (0,5 ml) se agregaron 115 jl (1,4 mmol) de pirrolidina y 290 jl (2,1 mmol) de NEt3. La mezcla se calento en el horno de microondas a 120°C durante 30 min y despues a 140°C durante 45 min. La mezcla se filtro a traves de tierra de diatomeas y se concentro al vacm. La purificacion del 25 residuo por CC (hexano/EtOAc 2:1), seguida de cristalizacion (hexano/EtOAc) proporciono 164 mg (0,41 mmol, 59%) de amida de acido N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-2-pirrolidin-1-il-piridin-3-carboxflico (ejemplo de ref. 24). [M+H]+ 399,2.
Smtesis del ejemplo de ref. 117: Amida de acido 2-metoxi-4-metil-6-morfolin-4-il-N-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]piridin-3- carboxflico
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a) Smtesis de 6-cloro-2-metoxi-4-metilpiridin-3-carboxilato de metilo
Una solucion de 8,8 (43,7 mmol) de amida de acido 6-cloro-2-metoxi-4-metil-3-carboxflico (la smtesis se describe en la seccion a) del ejemplo de ref. 3) en DMF (110 ml) se trato con 9,0 g (65,5 mmol) de K2CO3 y a continuacion se agito a RT durante 30 min. Luego, se agregaron 5,4 ml (65,5 mmol) de yodometano y la agitacion se continuo a RT durante 16 h.
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Despues de inactivar con agua, la mezcla se extrajo dos veces con EtOAc y la capa organica combinada se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4 y se concentro al vado. Como residuo, se obtuvieron 9,1 g (39,6 mmol, 91%) del 6-cloro-
2-metoxi-4-metilpiridin-3-carboxilato de metilo.
b) Smtesis de 2-metoxi-4-metil-6-morfolinpiridin-3-carboxilato de metilo
Una solucion de 5,0 g (21,8 mmol) de 6-cloro-2-metoxi-4-metilpiridin-3-carboxilato de metilo, 2,0 g (24,0 mmol) de morfolina y 6,0 ml (43,5 mmol) de NEt3 en NMP (21 ml) se calento a 90°C durante 2 d. Despues de enfriar a RT, la mezcla se dividio entre EtOAc y una sol. aq. de NaHCO3. La capa organica se separo, se seco sobre MgSO4 y se concentro al vado. La purificacion del residuo por CC (hexano/EtOAc 4:1) proporciono 2,7 g (9,8 mmol, 45%) de 2-metoxi-4-metil-6- morfolinpiridin-3-carboxilato de metilo.
c) Smtesis de amida de acido 2-metoxi-4-metil-6-mol•folin-4-il-N-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]piridin-3-carbox^lico
La amida del acido 2-metoxi-4-metil-6-morfolinpiridin-3-carboxflico (ejemplo de ref. 117), [M+H]+ 410,2) se sintetizo a partir de 2-metoxi-4-metil-6-morfolinpiridin-3-carboxilato de metilo de acuerdo con los metodos descritos en las secciones c) del ejemplo de ref. 11 y la seccion c) del ejemplo de ref. 1.
Smtesis del ejemplo de ref. 120: Amida de acido 2-etilsulfanil-6-[(4-fluorobenzoil)-metilamino]-N-[(3-fluorofenil)metil]-4- metilpiridin-3-carboxflico
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A una solucion de 150 mg (0,45 mmol) de amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-6-(metilamino)-4-metilpiridin-
3-carboxflico (la smtesis se describe en la seccion a) del ejemplo de ref. 123) en DCM (3 ml) y THF (3 ml) se agrego 160 |jl (0,95 mmol) de DIPEA. A 0°C se agrego por goteo 56 jl (0,47 mmol) de cloruro de 4-fluorobenzoflo y la agitacion se continuo a 0°C durante 2 h y RT durante 16 h. Despues, la mezcla se dividio entre EtOAc y una sol. aq. de NaHCO 1M. La capa organica se separo, se seco sobre MgSO4 y se concentro al vado. La purificacion del residuo por CC (hexano/EtOAc 1:1) proporciono 171 mg (0,38 mmol, 83%) de amida de acido 2-etilsulfanil-6-[(4-fluorobenzoil)metilamino]- N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metilpiridin-3-carboxflico (ejemplo de ref. 120). [M+H]+ 456,1
Smtesis del ejemplo de ref. 123: Amida de acido 6-(acetilmetilamino)-2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metilpiridin- 3-carboxflico
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a) Smtesis de amida del acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-6-(metilamino)-4-metilpiridin-3-carboxflico
Una mezcla de 750 mg (2,2 mmol) y 2,7 ml (22,1 mmol, 33% w/w en H2O) se calento a 150°C en el MW durante 3 h. La mezcla se diluyo con EtOAc y agua y la capa organica se separo, se lavo con una sol. aq. de NaOH 2M y salmuera, se seco sobre MgSO4 y se concentro al vado. La purificacion del residuo por CC (hexano/EtOAc 1:1) y posterior cristalizacion (hexano/EtOAc) proporciono 454 mg (1,36 mmol, 62%) de amida del acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-6- (metilamino)-4-metilpiridin-3-carboxflico.
b) Smtesis de amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-6-(metilamino)-4-metilpiridin-3-carboxflico
A una solucion de 250 mg (0,75 mmol) de amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-6-(metilamino)-4-metilpiridin-
3- carboxflico en DCM (5 ml) y THF (5 ml) se agrego 267 jl (1,58 mmol) de DIPEA. A 0°C se agrego por goteo 74 jl (0,79 mmol) de acetanhidruro y la agitacion se continuo a RT durante 16 h. Despues, se agregaron otros 297 jl (32 mmol) de acetanhidruro y 535 jl (3,2 mmol) de DIPEA a RT y la mezcla se agito a 35°C durante 2 d. La solucion se diluyo con agua y una sol. aq. de NaOH 1M. La capa organica se separo, se seco sobre MgSO4 y se concentro al vado. La purificacion del residuo por CC (hexano/EtOAc 3:2) proporciono 226 mg (0,6 mmol, 80%) de la amida de acido 6-(acetilmetilamino)-
2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metilpiridin-3-carboxflico (ejemplo de ref. 123). [M+H]+ 376,1
Smtesis de los ejemplos de ref. 138 y 139: Amida de acido (2S)-2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-6-(2- metilmorfolin-4-il)piridin-3-carboxilico y amida de acido (2R)-2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-6-(2-metilmorfolin-
4- il)piridin-3-carboxflico
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558 mg de amida del acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-6-(2-metil-morfolin-4-il)piridin-3-carboxilico racemico (ejemplo de ref. 48) se separo mediante HPLC quiral para proporcionar 183 mg de amida del acido (2S)-2- etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-6-(2-metilmorfolin-4-il)piridin-3-carboxflico (ejemplo de ref. 138), [M+H]+ 404,2 y 184 mg de amida de acido (2R)-2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)-metil]-4-metil-6-(2-metilmorfolin-4-il)piridin-3-carboxflico (ejemplo de ref. 139), [M+H]+ 404,2
Smtesis del ejemplo de ref. 154: Amida de acido N-[(4-fluorofenil)metil]-4-metil-2-metilsulfanil-6-morfolin-4-il-piridin-3- carboxflico
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a) Smtesis de acido 6-cloro-2-metilsulfanil-4-metilpiridin-3-carboxflico
A una solution enfriada (bano de hielo) de 3,8 g (54,7 mmol) de NaSMe en THF (85 ml) se agrego 12,4 g (60,2 mmol) de acido 2,6-dicloro-4-metilpiridin-3-carboxflico. Despues de agitar a RT durante 2 h, se agregaron 1,3 g (xx mmol) de NaH (60% w/w en aceite mineral, 32,5 mmol) y 1,6 g (23,0 mmol) de NaSMe y la agitation se continuo a RT durante 16 h. Despues la mezcla se diluyo con THF (45 ml) y de nuevo se agregaron 1,3 g (xx mmol) de NaH (60% w/w en aceite mineral, 32,5 mmol) y 3,4 g (48,9 mmol) de NaSMe y la agitacion se continuo a RT durante 16 h. Luego, la reaction se inactivo con HCl aq. 2M y se diluyo con EtOAc. La capa organica se separo, se seco sobre MgSO4 y se concentro al vacfo. La cristalizacion (DcM/hexano) del residuo produjo 7,34 g (33,7 mmol, 62%) de acido 6-cloro-2-metilsulfanil-4- metilpiridin-3-carboxflico.
b) Sfntesis de amida de acido N-[(4-fluorofenil)metil]-4-metil-2-metilsulfanil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico
La amida de acido N-[(4-fluorofenil)metil]-4-metil-2-metilsulfanil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico (ejemplo de ref. 154), [M+H]+ 376,1, se sintetizo a partir del acido 6-cloro-2-metilsulfanil-4-metilpiridin-3-carboxflico de acuerdo con los metodos descritos en las secciones b) y c) del ejemplo de ref. 1.
Smtesis del ejemplo 169: Amida de acido N-[(4-fluorofenil)metil]-2-isopropil-4-metil-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]piridin-3- carboxflico
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a) Sfntesis de amida de acido 2-cloro-N-(4-fluorobencil)-4-metil-6-[(3R)-3-metilmorfolin]piridin-3-carboxflico
Una mezcla de 6,0 g (19,2 mmol) de amida de acido 2,6-dicloro-N-(4-fluorobencil)-4-metilpiridin-3-carboxflico (sintetizada de acuerdo con los metodos descritos en la section a) del ejemplo de ref. 2), 3,9 g (28,7 mmol) de clorhidrato de (R)-3- metilmorfolina, 13,0 ml (76,6 mmol) y NMP (18,4 ml) se calento en el MW a 180°C durante 16 h. Despues de enfriar a RT, la mezcla se dividio entre EtOAc y una sol. aq. de NaOH 2M. La capa organica se separo, se seco sobre MgSO4 y se concentro al vacfo. La purification del residuo por CC (hexano/EtOAc 1:1) proporciono 1,4 g (3,7 mmol, 20%) de amida
2-cloro-N-(4-fluorobencil)-4-metil-6-[(3R)-3-metilmorfolin]piridin-3-carboxflica.
b) Sfntesis de amida de acido N-[(4-fluorofenil)metil]-2-isopropil-4-metil-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]piridin-3-carboxflico
La amida 2-cloro-N-(4-fluorobencil)-4-metil-6-[(3R)-3-metilmorfolin]piridin-3-carboxflica se convirtio en la amida de acido N-[(4-fluorofenil)metil]-2-isopropil-4-metil-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]piridin-3-carboxflico (ejemplo 169), [M+H]+ 386,2, de acuerdo con el metodo descrito para el ejemplo 23.
Smtesis del ejemplo de ref. 171: Amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)-metil]-4-metil-6-(metilpiridin-3-il-
amino)piridin-3-carbox^lico
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Una mezcla de 338 mg (1,0 mmol) de amida de acido 6-cloro-2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenM)metM]-4-metilpiridin-3- carboxflico (la smtesis se describe en la seccion b) del ejemplode ref. 2), 237 mg (2,2 mmol) de 2-metilaminopiridina, 1,8 5 g (5,4 mmol) de CS2CO3 y 125 mg (0,11 mmol) de Pd(PPh3)2 en 1,4-dioxano (4 ml) se calento a 110°C durante 2 h y se agito a RT durante 16 h. La mezcla se filtro a traves de tierra de diatomeas y se concentro al vado. La purificacion del residuo por CC (hexano/EtOAc 1:1) proporciono 243 mg (0,59 mmol, 59%) de amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(3- fluorofenil)metil]-4-metil-6-(metilpiridin-3-il-amino)piridin-3-carbox^lico (ejemplo de ref. 171). [M+H]+ 411,2
Smtesis del ejemplo de ref. 172: Amida de acido 2-dimetilammo-N-[(4-fIuorofenil)-metil]-4-metil-6-[(3R)-3-metNmorfolm- 10 4-il]piridin-3-carboxilico
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La amida 2-cloro-N-(4-fluorobencil)-4-metil-6-[(3R)-3-metilmorfolin]piridin-3-carboxflica (la smtesis se describe en la seccion a) del ejemplo 169) se convirtio con una solucion 2M de dimetilamina en THF en la amida del acido 2-dimetilamino- N-[(4-fIuorofenil)metil]-4-metil-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]piridin-3-carboxflico (ejemplo de ref. 172), [M+H]+ 387,2, de 15 acuerdo con el metodo descrito para el ejemplo de ref. 24.
Smtesis del ejemplo de ref. 174: Amida de acido 2-(etil-metil-amino)-N-[(4-fluorofenil)metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-
3-carboxflico
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a) Smtesis de 6-cloro-2-(etil(metil)amino)-4-metilpiridin-3-carboxilato de etilo
20 Una mezcla de 8,2 g (35,0 mmol) de 2,6-dicloro-4-metilpiridin-3-carboxilato de etilo, 3,7 ml (43,8 mmol) de N-metiletilamina y 8,9 ml (52,5 mmol) de DIPEA en NMP (25 ml) se calento en el MW a 90°C durante 1 h. Despues, la solucion se diluyo con agua, una sol. aq. de NaOH 1M y EtOAc. La capa organica se separo, se seco sobre MgSO4y se concentro al vado. La purificacion del residuo por CC (hexano/EtOAc 9:1) proporciono 4,0 g (15,6 mmol, 44%) del 6-cloro-2-(etil(metil)amino)-
4-metilpiridin-3-carboxilato de etilo.
25 b) Smtesis de 2-(etil(metil)amino)-4-metil-6-morfolinpiridin-3-carboxilato de etilo
Una mezcla de 4,0 g (15,6 mmol) de 6-cloro-2-(etil(metil)amino)-4-metilpiridin-3-carboxilato de etilo y 13,6 ml (155,8 mmol) de morfolina se calento en el MW a 135°C durante 2 h. Despues, la mezcla se diluyo con una sol. aq. de NaOH 1M y EtOAc. La capa organica se separo, se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4 y se concentro al vado. La purificacion del residuo por CC (hexano/EtOAc 9:1) proporciono 2,0 g (6,4 mmol, 41%) de 2-(etil(metil)amino)-4-metil-6-morfolinpiridin- 30 3-carboxilato de etilo.
c) Smtesis de amida de acido 2-(etil-metil-ammo)-N-[(4-fluorofenil)metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico
Una solucion de 249 mg (0,81 mmol) de 2-(etil(metil)amino)-4-metil-6-morfolin-piridin-3-carboxilato de etilo y 924 pl (8,1 mmol) de 4-fluorobencilamina en tolueno (17 ml) se trato con 2,85 ml (2M en tolueno, 5,7 mmol) de AlMe3 y despues se calento a 120°C durante 4 d. Luego la solucion se diluyo con agua, una sol. aq. de NaOH 1My EtOAc. La capa organica 35 se separo, se lavo con una sol. aq. de NaOH 2M y salmuera, se seco sobre MgSO4 y se concentro al vado. La purificacion del residuo por CC (hexano/EtOAc 3:1) proporciono 127 mg (0,33 mmol, 40%) de amida de acido 2-(etil-metil-amino)-N- [(4-fluorofenil)metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxnico (ejemplo de ref. 174). [M+H]+ 387,2
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Smtesis del ejemplo de ref. 176: Amida de acido N-[(4-fluorofenil)metil]-4-metil-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2- metilsulfanil-piridin-3-carbox^lico
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A una solucion de 200 mg (0,52 mmol) de amida de acido 2-cloro-N-(4-fluorobencil)-4-metil-6-[(3R)-3-metilmorfolin]piridin-
3-carboxflico (la smtesis se describe en la seccion a) del ejemplo 169) en THF (3 ml) se agrego 46 |jg (0,66 mmol) de NaSMe. La mezcla de reaccion se agito en un recipiente cerrado a 80°C durante 3 d. Despues, la mezcla se diluyo con agua y una sol. aq. de NaOH 2M y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas organicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacm. La cristalizacion (EtOAc/pentano) del grupo produjo 128 mg (0,33 mmol, 62%) de amida de acido N-[(4-fluorofenil)-metil]-4-metil-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2-metilsulfanil-piridin-3- carboxflico (ejemplo de ref. 176). [M+H]+ 390,2
Smtesis del ejemplo de ref. 214: Amida de acido N-[(3-fluorofenil)metil]-2-metoxi-4-metil-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4- il]piridin-3-carboxflico
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La amida de acido 6-cloro-N-[(3-fluorofenil)metil]-2-metoxi-4-metilpiridin-3-carboxflico (la smtesis se describe en la seccion
b) del ejemplo de ref. 19) se convirtio con (R)-3-metilmorfolina en amida de acido N-[(3-fluorofenil)metil]-2-metoxi-4-metil- 6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]piridin-3-carboxflico (ejemplo de ref. 214), [M+H]+ 374,2, de acuerdo con el metodo descrito para el ejemplo de ref. 171.
Smtesis del ejemplo de ref. 253: Amida de acido 2-etilsuIfanil-N-[(3-fluorofenil)-metil]-4-metil-6-[metil-(2- oxopropil)amino]piridin-3-carboxflico
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A una solucion de 150 mg (0,45 mmol) de amida del acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-6-(metilamino)-4- metilpiridin-3-carboxilico (la smtesis se describe en la seccion a) del ejemplo de ref. 123) en NMP (1 ml) se agregaron 229 jl (1,35 mmol) de DIPEA y 39 jl (0,50 mmol) de cloroacetona. La mezcla se calento en el MW a 140°C durante 40 min y luego se dividio entre una sol. aq. de NaOH 1M y EtOAc. La capa organica se separo, se lavo con una sol. aq. de NaOH 1M, agua y salmuera, se seco sobre MgSO4 y se concentro al vacm. La purificacion del residuo por CC (hexano/EtOAc 13:7) proporciono 53 mg (0,14 mmol, 30%) de la amida del acido 2-etilsuIfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-6-[metil-(2- oxopropil)amino]-piridin-3-carboxflico (ejemplo de ref. 253). [M+H]+ 390,2
Smtesis del ejemplo de ref. 258: Amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)-metil]-4-metil-6-(metiltetrahidropiran-4-il- amino)piridin-3-carboxflico
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Una solucion de 338 mg (1,0 mmol) de amida de acido 6-cloro-2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metilpiridin-3- carboxflico (la smtesis se describe en la seccion b) del ejemplo de ref. 2), 172 mg (1,5 mmol) de N-metiltetrahidro-2H-
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piran-4-amina y 509 |jl (3,0 mmol) de DIPEA en NMP (1 ml) se calento en el horno de microondas a 180)C durante 2 h. Despues, la rM se diluyo con una sol. aq. de NaOH 2M, agua y EtOAc y las capas se separaron. La capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre MgSO4 y se concentro al vado. La purificacion del residuo por CC (hexano/EtOAc 13:7) proporciono 77 mg (,.18 mmol, 18%) de la amida del acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-6- (metiltetrahidropiran-4-il-amino)piridin-3-carboxflico (ejemplo de ref. 258). [M+H]+ 418,2
Smtesis del ejemplo de ref. 263: Amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)-metil]-6-[(3S)-3-(hidroximetil)morfolin-4- il]-4-metilpiridin-3-carboxflico
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A una solucion enfriada (bano de hielo) de 450 mg (1,32 mmol) de (S)-morfolin-3-il-metanol en THF (5 ml) se agregaron a 0°C 570 jl (2,78 mmol) de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano y 33 jl (0,26 mmol) de trimetilclorosilano. La mezcla se agito a RT durante 1 h. Despues se agregaron otros 33 jl (0,26 mmol) de trimetilclorosilano y la agitacion se continuo a RT durante 1 h seguida por concentracion al vado. El residuo, 450 mg (1,3 mmol) de amida de acido 6-cloro-2-etilsulfanil-N- [(3-fluorofenil)metil]-4-metilpiridin-3-carboxilico (la smtesis se describe en la seccion b) del ejemplo de ref. 2) y 903 jl (5,3 mmol) de DIPEA se suspendieron en NMP (1,5 ml). Despues, la mezcla de reaccion se calento a 180°C durante 32 h y se agito a RT durante 72 h. Luego, se agrego acido clorddrico 1M y la mezcla se agito a RT durante 15 min. Despues de la neutralizacion con una sol. aq. de NaHCO Se agrego EtOAc y las capas se separaron. La capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre MgSO4 y se concentro al vado. La purificacion del residuo por CC (ciclohexano/EtOAc 1:1) proporciono 70 mg (0,17 mmol, 13%) de la amida del acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-6-[(3S)-3- (hidroximetil)morfolin-4-il]-4-metilpiridin-3-carboxflico (ejemplo de ref. 263). [M+H]+ 420,2
Smtesis del ejemplo 285: Amida de acido N-[(4-clorofenil)metil]-2-isopropil-6-[(2S)-2-(metoximetil)morfolin-4-il]-4- metilpiridin-3-carboxflico
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a) Smtesis de amida 6-cloro-N-(4-clorobencil)-2-isopropil-4-metilpiridin-3-carboxflica
Una solucion de 6,0 g (18,3 mmol) de amida de acido 2,6-dicloro-N-(4-clorobencil)-4-metilpiridin-3-carboxflico (sintetizada de acuerdo con el metodo descrito en la seccion a) del ejemplo de ref. 2) en THF (180 ml) y NMP (60 ml) se desgasifico durante 30 min, seguida por la adicion de 1,3 g (3,7 mmol) de Fe(acac)3. Esta mezcla se desgasifico nuevamente durante 20 min. Se agrego por goteo 137 ml (2M en THF, 274 mmol) de cloruro de isopropi-magnesio a -40°C en 1 h. Se dejo que la mezcla de reaccion llegara a 0°C y se inactivo a esta temperatura con una sol. aq. sat. de NH4Cl seguida por agitacion a 10°C durante 30 min. Despues, la mezcla se diluyo con EtOAc y la capa organica se separo, se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. La purificacion del residuo por cC (hexano/EtOAc 9:1) proporciono 2,45 g (7,3 mmol, 40%) de amida 6-cloro-N-(4-clorobencil)-2-isopropil-4-metilpiridin-3-carboxflica.
b) Smtesis de amida de acido N-[(4-clorofenil)metil]-2-isopropil-6-[(2S)-2-(metoximetil)morfolin-4-il]-4-metilpiridin-3- carboxflico
La amida 6-cloro-N-(4-clorobencil)-2-isopropil-4-metilpiridin-3-carboxflica se convirtio en la amida de acido N-[(4- clorofenil)metil]-2-isopropil-6-[(2S)-2-(metoximetil)morfolin-4-il]-4-metilpiridin-3-carboxflico (ejemplo 285), [M+H]+ 432,2, de acuerdo con el metodo descrito para el ejemplo de ref. 258.
Smtesis del ejemplo de ref. 298: Amida de acido 6-(1,1-dioxo-[1,4]tiazinan-4-il)-2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-4- metilpiridin-3-carboxflico
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a) Smtesis de amida de acido 2-doro-N-(3-fluorobendl)-4-metil-6-tiomorfolin-piridin-3-carbox^lico
Una solucion de 700 mg (2,24 mmol) de amida de acido 2,6-didoro-N-(3-fluorobencil)-4-metilpindm-3-carboxflico (la smtesis se describe en la seccion a) del ejemplo de ref. 2), 280 pl (2,9 mmol) de tiomorfolina y 3,95 g (12,1 mmol) de CS2CO3 en dioxano (60 ml) se desgasifico durante 30 min seguido por la adicion de 285 mg (0,25 mmol) de Pd(PPh3)4. Despues, la solucion de reaccion se calento a 120°C durante 16 h. La mezcla se filtro a traves de tierra de diatomeas y se concentro al vado. La purificacion del residuo por CC (hexano/EtOAc 19:1) proporciono 420 mg (1,1 mmol, 49%) de amida del acido 2-cloro-N-(3-fluorobencil)-4-metil-6-tiomorfolin-piridin-3-carboxflico
b) Smtesis de amida de acido 2-cloro-6-(1,1-dioxo-[1,4]tiazinan-4-il)-2-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metilpiridin-3-carboxflico
A una solucion de 420 mg (1,1 mmol) de amida del acido 2-cloro-N-(3-fluorobencil)-4-metil-6-tiomorfolin-piridin-3- carboxflico en DCM (13 ml) se agrego 640 mg (60% puro, 22 mmol) de mCPBA a 0°C y la agitacion se continuo a esta temperatura durante 2 h. La mezcla se diluyo con dCm y se lavo con una sol. aq. sat. de Na2CO3, agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. El producto crudo obtenido, 450 mg de amida del acido 2-cloro-6-(1,1-dioxo- [1,4]tiazinan-4-il)-2-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metilpiridin-3-carboxnico se uso en reacciones posteriores sin purificacion adicional.
c) Smtesis de amida de acido 6-(1,1-dioxo-[1,4]tiazinan-4-il)-2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metilpiridin-3- carboxflico
Una solucion de 450 mg (cruda, ~1,1 mmol) de amida del acido 2-cloro-6-(1,1-dioxo-[1,4]tiazinan-4-il)-2-N-[(3- fluorofenil)metil]-4-metilpiridin-3-carboxflico, 750 mg (5,5 mmol) de K2CO3 y 400 pl (5,5 mmol) de etilmercaptano en DMF (4 ml) se calento a 60°C durante 2 h. Despues, la mezcla se vacio en agua. La mezcla se extrajo con EtOAc y la capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. La purificacion del residuo por CC (hexano/EtOAc 1:1) proporciono 205 mg (0,47 mmol, 43%) de la amida del acido 6-(1,1-dioxo-[1,4]tiazinan-4-il)-2- etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metilpiridin-3-carboxflico. [M+H]+ 438,1
Smtesis del ejemplo de ref. 307: Amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)-metil]-6-[(3-metoxiciclohexil)metilamino]-
4-metilpiridin-3-carboxflico
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a) Smtesis de amida de acido 2-cloro-N-(3-fluorobencil)-6-((3-metoxiciclohexil)-(metil)amino-4-metilpiridin-3-carboxflico
A una solucion de 1,19 g (3,8 mmol) de amida de acido 2,6-dicloro-N-(3-fluorobencil)-4-metil-jpiridin-3-carboxflico (la smtesis se describe en la seccion a) del ejemplo de ref. 2) en DMF (12 ml), se agregaron 1,05 g (7,6 mmol) de K2CO3 y 683 mg (3,8 mmol) de 3-metoxi-N-metilciclohexanoamina y la mezcla de reaccion se calento a 110°C durante 16 h. La mezcla se vacio en agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na>SO4 y se concentro al vado. La purificacion del residuo por CC (hexano/EtOAc 4:1) proporciono 850 mg (2,7 mmol, 32%) de amida de acido 2-cloro-N-(3-fluorobencil)-6-((3-metoxiciclohexil)(metil)amino-4-metilpiridin-3-carboxflico.
b) Smtesis de amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-6-[(3-metoxiciclohexil)metilamino]-4-metilpiridin-3- carboxflico
A una solucion de 148 mg (0,35 mmol) de amida de acido 2-cloro-N-(3-fluorobencil)-6-((3-metoxiciclohexil)(metil)amino-
4-metilpiridin-3-carboxflico en DM (1 ml) se agregaron 488 mg (3,53 mmol) de K2CO3 y 260 pl (3,53 mmol) de etilmercaptano y la mezcla de reaccion se calento a 80°C durante 16 h. Despues, la mezcla se vacio en agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. La purificacion del residuo por CC (hexano/EtOAc 17:3) proporciono 90 mg (0,2 mmol, 58%) de la amida del acido 2-etilsulfanil-N-[(3- fluorofenil)metil]-6-[(3-metoxiciclohexil)metilamino]-4-metilpiridin-3-carboxflico (ejemplo de ref. 307). [M+H]+ 446,2
Smtesis del ejemplo de ref. 312: Amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)-metil]-4-metil-6-(3-oxomorfolin-4-il)piridin- 3-carboxflico
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Una solucion de 1,0 g (2,95 mmol) de amida de acido 6-cloro-2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metilpiridin-3- carboxflico (la smtesis se describe en la seccion b) del ejemplo de ref. 2) en propionitrilo (20 ml) se trato con 1,33 g (8,87
mmol) de Nal y 1,0 ml (8,28 mmol) de triclorometilsilano. A continuacion, la solucion se calento a 110°C durante 16 h. La mezcla se dividio entre una sol. aq. de NaOH 2M y EtOAc. La capa organica se separo, se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4y se concentro al vado. El grupo se disolvio en dioxano (10 ml) y se agregaron 2,26 g (7,0 mmol) de Cs2CO3 y 114 mg (0,92 mmol) de acido picolmico. Esta mezcla se desgasifico durante 30 min, seguida por la addon de 88 mg 5 (0,46 mmol) de Cul y 470 mg (4,65 mmol) de 3-morfolina. La mezcla de reaccion se calento a 100°C durante 16 h y
despues se concentro al vado. El grupo se disolvio en agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. La purificacion del residuo por CC (hexano/EtOAc 7:3) proporciono 60 mg (0,15 mmol, 5%) de la amida del acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-6-(3-oxomorfolin-4- il)piridin-3-carbox^lico (ejemplo de ref. 312). [M+H]+ 404,1.
10 Smtesis del ejemplo de ref. 317: Amida de acido N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-2-(oxetan-3-iloxi)piridin-3-
carboxflico
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Una solucion de 209 mg (2,82 mmol) de 3-hidroxioxetano en THF (6 ml) se trato con 316 mg (2,81 mmol) de KOtBu y se 15 calento a 50°C durante 15 min. Despues de enfriar a RT, se agrego una solucion de 205 mg (0,56 mmol) de amida de acido 2-cloro-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico (la smtesis se describe en la seccion a) del ejemplo 9) en tHf (3 ml) y la mezcla se calento a 80°C durante 8 h. La mezcla se vacio en agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. La purificacion del residuo por CC (hexano/EtOAc 7:3) proporciono 190 mg (0,47 mmol, 84%) de la amida del acido N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-6- 20 morfolin-4-il-2-(oxetan-3-iloxi)piridin-3-carboxflico (ejemplo de ref. 317). [M+H]+ 402,2.
Smtesis del ejemplo de ref. 336: Amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)-metil]-4-metoxi-6-morfolin-4-il-piridin-3- carboxflico
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a) Sintesis de acido 2,6-dicloro-4-metoxipiridin-3-carboxilico
25 A una solucion de 4,0 g (22,5 mmol) de 2,6-dicloro-4-metoxipiridina en THF (20 ml) se agregaron 10,0 ml (2,47M en hexano, 24,7 mmol) de n-butil-litio a -78°C. Despues de agitar durante 1 h a -78°C, se agrego hielo seco en exceso y la mezcla se dejo entibiar a RT. A continuacion, la mezcla se acidifico con acido clorddrico acuoso 6N a pH 3-4 seguido por extraccion con EtOAc. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. La purificacion del residuo por CC (hexano/EtOAc 4:1) proporciono 3,5 g (15,8 mmol, 70%) de acido 2,6-dicloro-4-metoxipiridin-3-carboxflico.
30 b) Smtesis de amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metoxi-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico
El acido 2,6-dicloro-4-metoxipiridin-3-carboxflico se convirtio en la amida del acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-4- metoxi-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico (ejemplo de ref. 336), [M+H]+406,2, de acuerdo con los metodos descritos para el ejemplo de ref. 2.
Sintesis del ejemplo de ref. 341: Amida de acido 2-(acetilmetilamino)-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-6-morfolin-4-il- 35 piridin-3-carboxflico
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a) Sintesis de amida de acido 6-cloro-N-(3-fluorobencil)-4-metil-2-(N-metilacetamido)piridin-3-carboxilico
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A una solucion de 240 jl (1,69 mmol) de diisopropilamina en THF (5 ml) se agregaron 680 |jl (2,47M en hexano, 1,69 mmol) de n-butil-litio a -78°C. Despues de agitar durante 15 min a -78°C se agrego una solucion de 520 mg (1,69 mmol) de amida del acido 6-doro-2-metilammo-N-[(3-fluorofeml)metil]-4-metilpindin-3-carboxfNco (sintetizada de acuerdo con el metodo descrito en la seccion a) del ejemplo de ref. 20) en THF (5 ml) a -78°C. La mezcla se dejo entibiar a 0°C. A esta temperatura, se agregaron 160 jl (1,69 mmol) de acetanhidruro y se continuo agitando a RT durante 4 h. Despues de inactivar con una sol. aq. de NH4Cl, la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. La purificacion del residuo por Cc (hexano/EtOAc 13:7) proporciono 200 mg (0,57 mmol, 34%) de amida de acido 6-cloro-N-(3-fluorobencil)-4-metil-2-(N-metilacetamido)piridin-3-carboxflico.
b) Smtesis de amida de acido 2-(acetilmetilamino)-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico
La amida de acido 6-cloro-N-(3-fluorobencil)-4-metil-2-(N-metilacetamido)piridin-3-carboxflico se convirtio en la amida de acido 2-(acetilmetilamino)-N-[(3-fluorofenil)-metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico (ejemplo de ref. 341), [M+H]+ 401,2, de acuerdo con el metodo descrito para el ejemplo de ref. 258.
Smtesis del ejemplo de ref. 346: Amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)-metil]-4-(metoximetil)-6-morfolin-4-il- piridin-3-carboxflico
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a) Smtesis de 4-(bromometil)-2,6-dicloropiridin-3-carboxilato de metilo
A una solucion de 5,3 g (24,1 mmol) de 2,6-dicloro-4-metilpiridin-3-carboxilato de metilo en CCU (92 ml) se agregaron 3,1 g (26,5 mmol) de N-bromosuccinimida, 395 mg (2,4 mmol) de AlBN y 1,45 ml (25,3 mmol) de acido acetico. La mezcla se irradio con una lampara Wolfram de 200 W a 60°C durante 24 h. A continuacion, la mezcla se filtro a traves de tierra de diatomeas y el filtrado se concentro al vado. La purificacion del residuo por CC (hexano/EtOAc 97:3) proporciono 5,2 g de una mezcla de 2,6-dicloro-4-metilpiridin-3-carboxilato de metilo y 4-(bromometil)-2,6-dicloropiridin-3-carboxilato de metilo, que se uso en reacciones posteriores sin purificacion adicional.
b) Smtesis de 2,6-dicloro-4-(metoximetil)piridin-3-carboxilato de metilo
320 mg de sodio se disolvieron en MeOH (40 ml) a 0°C, seguido por la adicion de una solucion de 5,2 g de la mezcla cruda proveniente de la etapa a) en MeOH (30 ml) a 0°C. La solucion de reaccion se agito a RT durante 2 h y luego se vacio en agua. Esta mezcla se extrajo con EtOAc y la capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. La purificacion del residuo por CC (hexano/EtOAc 97:3) proporciono 830 mg (11,9 mmol, 10% en 2 pasos) de 2,6-dicloro-4-(metoximetil)piridin-3-carboxilato de metilo.
c) Smtesis de acido 2,6-dicloro-4-(metoximetil)piridin-3-carboxflico
A una solucion de 630 mg (2,5 mmol) de 2,6-dicloro-4-(metoximetil)piridin-3-carboxilato de metilo en dioxano (16 ml) se agrego una sol. aq. de NaOH 1M y la solucion de reaccion se calento a 100°C durante 4 h. La mezcla se diluyo con agua y se lavo con EtOAc. La capa acuosa se acidifico con HCl 2M a pH 3 a 4 y se extrajo con DCM. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. Los 520 mg obtenidos (2,4 mmol, 94%) de acido 2,6-dicloro-4-(metoximetil)piridin-
3- carboxflico se usaron en reacciones posteriores sin purificacion adicional.
d) Smtesis de amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-(metoximetil)-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico
El acido 2,6-dicloro-4-(metoximetil)piridin-3-carboxflico se convirtio en amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-
4- (metoximetil)-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico (ejemplo de ref. 346), [M+H]+ 420,2, de acuerdo con el metodo descrito para el ejemplo de ref. 2.
Smtesis del ejemplo 354: Amida de acido N-(4,4-dimetilpentil)-2-(3-metoxipropil)-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin 3- carboxflico
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a) Smtesis de 2,6-dicloro-4-metilpiridin-3-carboxilato de metilo
A una solucion de 5,0 g (24,3 mmol) de acido 2,6-didoro-4-metilpiridin-3-carbox^lico en DMF (73 ml) se agregaron 5,0 g (36,4 mmol) de K2CO3 y 7,6 ml (121,3 mmol) de yodometano a 0°C. La mezcla de reaccion se agito a RT durante 3 h y despues se vacio en agua. Esta mezcla se extrajo con EtOAc y la capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. La purificacion del residuo por CC (hexano/EtOAc 19:1) proporciono 5,2 g (23,7 mmol, 98%) de 2,6-dicloro-4-metilpiridin-3-carboxilato de metilo.
b) Smtesis de 2-cloro-4-metil-6-morfolinpiridin-3-carboxilato de metilo
Una solucion de 5,2 g (23,7 mmol) de 2,6-dicloro-4-metilpiridin-3-carboxilato de metilo, 3,94 g (28,5 mmol) de K2CO3 y 2,06 ml (23,7 mmol) de morfolina en DMF (48 ml) se calento a 60°C durante 16 h. Despues, la mezcla se vacio en agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. La purificacion del residuo por CC (hexano/EtOAc 4:1) proporciono 1,95 g (7,2 mmol, 30%) de 2-cloro-4-metil-6- morfolinpiridin-3-carboxilato de metilo.
c) Smtesis de 2-(3-metoxiprop-1-inil)-4-metil-6-morfolinpiridin-3-carboxilato de metilo
A una solucion de 700 mg (2,6 mmol) de 2-cloro-4-metil-6-morfolinpiridin-3-carboxilato de metilo y 1,39 g (3,9 mmol) de tributil(3-metoxiprop-1-inil)estanano en dioxano (10 ml), se agregaron 273 mg (0,39 mmol) de PdCh(PPh3)2. Luego, la mezcla de reaccion se calento a 100°C durante 16 h. Despues de enfriar a RT, la mezcla se filtro a traves de tierra de diatomeas y el filtrado se concentro al vado. El grupo se disolvio en EtOAc y se lavo con agua. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. La purificacion del residuo por CC (silice de KF al 5%, hexano/EtOAc 19:1) proporciono 500 mg (1,64 mmol, 63%) de 2-(3-metoxiprop-1-inil)-4-metil-6-morfolinpiridin-3-carboxilato de metilo.
d) Smtesis de 2-(3-metoxipropil)-4-metil-6-morfolinpiridin-3-carboxilato de metilo
A una solucion de 500 mg (1,64 mmol) de 2-(3-metoxiprop-1-inil)-4-metil-6-morfolin-piridin-3-carboxilato de metilo en MeOH (30 ml) se agregaron 170 ml de Pd/C al 10%. La solucion de reaccion se agito bajo atmosfera de hidrogeno (globo) a RT durante 16 h. Despues, la mezcla se filtro a traves de tierra de diatomeas y el filtrado se concentro al vado. La purificacion del residuo por CC (hexano/EtOAc 9:1) proporciono 480 mg (1,55 mmol, 95%) de 2-(3-metoxipropil)-4-metil- 6-morfolin-piridin-3-carboxilato de metilo.
e) Smtesis de amida de acido N-(4,4-dimetilpentil)-2-(3-metoxipropil)-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin 3-carboxflico
El 2-(3-metoxipropil)-4-metil-6-morfolinpiridin-3-carboxilato de metilo se convirtio en la amida de acido N-(4,4- dimetilpentil)-2-(3-metoxipropil)-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin 3-carboxflico (ejemplo 354), [M+H]+ 392,3, de acuerdo con los metodos descritos en las secciones c) y d) del ejemplo de ref. 11.
Smtesis del ejemplo 355: Amida de acido 2-ciclopropil-N-[[3-fluor-4-(metoximetil)-fenil]metil]-4-metil-6-morfolin-4-il- piridin-3-carboxflico
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a) Smtesis de 2-ciclopropil-4-metil-6-morfolinpiridin-3-carboxilato de metilo
A una solucion de 1,0 g (3,69 mmol) de 2-cloro-4-metil-6-morfolinpiridin-3-carboxilato de metilo (la smtesis se describe en la seccion b) del ejemplo 354) en tolueno (20 ml) se agregaron 634 mg (7,38 mmol) de acido ciclopropilboronico, 2,74 g (12,9 mmol) de K3PO4, 104 mg (0,37 mmol) de tri-ciclohexil-fosfina y agua (1 ml). Despues de desgasificar durante 30 min, se agregaron 82 mg (0,37 mmol) de Pd(OAc)2 y la solucion de reaccion se calento a 120°C durante 16 h. Luego, la mezcla se vacio en agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na>SO4 y se concentro al vado. La purificacion del residuo por CC (hexano/EtOAc 17:3) proporciono 500 mg (1,84 mmol, 80%) de 2-ciclopropil-4-metil-6-morfolinpiridin-3-carboxilato de metilo.
b) Smtesis de amida de acido 2-ciclopropil-N-[[3-fluor-4-(metoximetil)fenil]metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico
El 2-ciclopropil-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxilato de metilo se convirtio en la amida del acido 2-ciclopropil-N-[[3- fluor-4-(metoximetil)fenil]metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico (ejemplo 355), [M+H]+414,2, de acuerdo con los metodos descritos en las secciones c) y d) del ejemplo de ref. 11.
Smtesis del ejemplo de ref. 356: Amida de acido N-[(3-fluorofenil)metil]-2-(metoximetil)-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3- carboxflico
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a) Smtesis de 2-(metoximetil)-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxilato de metilo
A una solucion de 710 mg (3,6 mmol) de 6-cloro-2,4-dimetilpiridin-3-carboxilato de metilo en CCI4 (16 ml) se agregaron 688 mg (3,90 mmol) de N-bromosuccinimida, 59 mg (0,36 mmol) de AlBN y 210 jl (3,72 mmol) de acido acetico. La mezcla de reaccion se irradio con una lampara Wolfram de 200 W a 60°C durante 24 h. Luego, la mezcla se filtro a traves de tierra de diatomeas, se lavo con CCUy se concentro al vado. Despues de la CC (hexano/EtOAc 97:3) del grupo, se obtuvo una mezcla de 6-cloro-2,4-dimetilpiridin-3-carboxilato de metilo, 4-(bromometil)-6-cloro-2-metilpiridin-3-carboxilato de metilo y 2-(bromometil)-6-cloro-4-metilpiridin-3-carboxilato de metilo. Esta mezcla se disolvio en dioxano (10 ml) y se agrego a 0°C a una solucion preparada mediante la disolucion de 594 mg (25,8 mmol) de sodio en MeOH (11 ml) a 0°C. Esta mezcla de reaccion se agito a RT durante 3 h. Luego, la solucion de reaccion se vacio en agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. Despues de la CC (hexano/EtOAc 97:3) del grupo, nuevamente se obtuvo una mezcla de 6-cloro-4-(metoximetil)-2-metilpiridin-3-carboxilato de metilo y 6-cloro-2-(metoximetil)-4-metilpiridin-3-carboxilato de metilo. Este material se disolvio en NMP (7,8 ml) y se agregaron 860 jl (9,85 mmol) de morfolina y 1,36 g (9,85 mmol) de K2CO3 seguido por calentamiento a 100°C durante 5 h. Luego, la mezcla se vacio en agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. La purificacion del residuo por CC (hexano/EtOAc 9:1) proporciono 90 mg (0,32 mmol, 9%) del 2-(metoximetil)-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxilato de metilo.
b) Smtesis de amida de acido N-[(3-fluorofenil)metil]-2-(metoximetil)-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico
El 2-(metoximetil)-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxilato de metilo se convirtio en la amida de acido N-[(3- fluorofenil)metil]-2-(metoximetil)-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico (ejemplo de ref. 356), [M+H]+ 373,2, de acuerdo con los metodos descritos en las secciones c) y d) del ejemplode ref. 11.
Smtesis del ejemplo de ref. 357: Amida de acido N-[(4-clorofenil)metil]-2,4-diisopropil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico
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a) Smtesis de 2,4-diisopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo
A una solucion de 20,0 g (126,4 mmol) de 4-metil-3-oxopentanoato de etilo en metanol (100 ml) se agregaron 48,72 g (632,2 mmol) de acetato de amonio. La mezcla de reaccion se agito a RT durante 3 d. Luego, la mezcla se concentro al vado. El grupo se recogio con DCM (300 ml) y se filtro. El filtrado se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. Este grupo se disolvio en tolueno (100 ml), seguido por la adicion de HCl (solucion saturada en dioxano, 65 ml) a 0°C. La mezcla de reaccion se calento a 120°C durante 20 h y despues se filtro y el solido se lavo con tolueno. El filtrado se concentro al vado. La purificacion del residuo mediante CC (hexano/EtOAc 3:2) proporciono 2,2 g (8,76 mmol, 7%) de 2,4-diisopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo.
b) Smtesis de 6-cloro-2,4-diisopropilpiridin-3-carboxilato de etilo
Una solucion de 2,2 g (8,76 mmol) 2,4-diisopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo en POCk (43,8 ml) se agito a 120°C durante 2 h. Luego, el POCk en exceso se evaporo. El grupo se disolvio en EtOAc (60 ml) y la solucion se lavo con una sol. sat. de NaHCO3, agua y salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. La purificacion de este grupo por CC (hexano/EtOAc 97:3) proporciono 2,0 g (7,43 mmol, 85%) de 6-cloro-2,4- diisopropilpiridin-3-carboxilato de etilo.
c) Smtesis de amida de acido N-[(4-clorofenil)metil]-2,4-diisopropil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico
El 6-cloro-2,4-diisopropilpiridin-3-carboxilato de etilo se convirtio en la amida del acido N-[(4-clorofenil)metil]-2,4- diisopropil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico (ejemplo de ref. 357), [M+H]+ 415,2, de acuerdo con los metodos descritos en la seccion b) del ejemplo de ref. 117 seguidos por los metodos descritos en las secciones c) y d) del ejemplo de ref. 11.
Smtesis del ejemplo 358: Amida de acido N-(4,4-dimetilpentil)-2-(2-metoxietil)-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico
imagen99
A una solucion de 750 mg (2,17 mmol) de amida de acido N-(4,4-dimetilpentil)-4-metil-6-mol•folin-2-vinilpiridin-3-carbox^lico (sintetizada de acuerdo con los metodos descritos para el ejemplo 9) en THF (10 ml) se agregaron por goteo 730 |jl (7,6 mmol) a 0°C y la mezcla resultante se agito a RT durante 16 h. La mezcla de reaccion se enfrio a 0)C y se agrego por 5 goteo una sol. aq. de NaOH 1N (4 ml) en un periodo de 0,5 h, seguido por la adicion de H2O2 (30% en agua, 4 ml). Luego, la mezcla de reaccion se agito a RT durante 4 h y se extrajo con EtOAc. La capa organica se seco sobre Na?SO4 y se concentro al vado. Despues de la CC (hexano/EtOAc 3:7) se obtuvo una mezcla de amida de acido N-(4,4-dimetilpentil)- 2-(2-hidroxietil)-4-metil-6-morfolinpiridin-3-carboxflico y amida de acido N-(4,4-dimetilpentil)-2-(1 -hidroxietil)-4-metil-6- morfolinpiridin-3-carboxflico. Esta mezcla se disolvio en THF (6 ml) y benceno (6 ml) y se agregaron 24 mg (0,0716 mmol) 10 de TBAHS a RT seguido por la adicion de una sol. aq. de NaOH al 25% (6 ml) y 0,450 jl (7,16 mmol) de yodometano. Despues, la mezcla de reaccion se calento lentamente a 70°C y se agito a la misma temperatura durante 3 h. Se agregaron 0,450 jl mas (7,16 mmol) de yodometano y se continuo agitando a 70°C otras 3 h. Luego, la capa organica se separo y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa organica combinada se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na>SO4 y se concentro al vado. La purificacion del residuo por CC (hexano/EtOAc 3:2) proporciono 60 mg (0,16 mmol, 6%) de 15 amida de acido N-(4,4-dimetilpentil)-2-(2-metoxietil)-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico (ejemplo 358). [M+H]+ 377,3
Smtesis del ejemplo 359: Amida de acido N-[(4-clorofenil)metil]-2,4-dietil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico
imagen100
a) Sintesis de 6-cloro-2,4-dietilpiridin-3-carboxilato de etilo
20 A una solucion de 2,73 g (14,12 mmol) de 2,4-dietilpiridin-3-carboxilato de etilo en cloroformo (109 ml) se agregaron 6,97
g (70% puro, 28,29 mmol) de mCPBA a 0°C. La mezcla de reaccion se agito a RT durante 6 h y luego se diluyo con
cloroformo y se lavo con una sol. sat. de NaHCO3 y salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. El grupo se disolvio en POCk (70 ml) y la mezcla de reaccion se calento a 110°C durante 6.5 h. Luego, el POCk en exceso se evaporo y se agrego agua fna al grupo. La mezcla se basifico con una sol. sat. de NaHCCk a pH ~10 y se 25 extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. La
purificacion de este residuo porCC (hexano/EtOAc 9:1) proporciono 1,6 g (7,02 mmol, 20%) de 6-cloro-2,4-dietilpiridin-3-
carboxilato de etilo.
b) Sintesis de amida de acido N-[(4-clorofenil)metil]-2,4-dietil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico
El 6-cloro-2,4-dietilpiridin-3-carboxilato de etilo se convirtio en la amida del acido N-[(4-clorofenil)metil]-2,4-dietil-6- 30 morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico (ejemplo 359), [M+H]+ 387,2, de acuerdo con los metodos descritos en la seccion b) del ejemplo de ref. 117 seguido por los metodos descritos en la seccion c) y d) del ejemplo de ref. 11.
Sintesis de ejemplos adicionales
La sintesis de ejemplos adicionales se llevo a cabo de acuerdo con los metodos ya descritos. La Tabla 1 muestra que compuesto se produjo segun tal metodo. Es evidente para el experto en la tecnica que productos residuales y reactivos 35 se usaron en cada caso.
Tabla 1
Ej.
Nombre qmmico Prep, segun e, MS m/z [m+H]+
Ej ref. 13
1-[6-etilsulfanil-5-[(3-fluorofenil)metilcarbamoil]-4-metilpiridin-2- il]piperidin-4-carboxilato de metilo 5 446,2
Ej ref. 15
Amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-6-(4- hidroxipiperidin-1-il)-4-metilpiridin-3-carboxilico 5 404,2
Ej ref. 17
Amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(4-fluor-2-metoxifenil)metil]-4- metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico 1 420,2
Ej ref. 25
Amida de acido 2-etNsulfaml-N-[(3-fluorofeml)metN]-4-metN-6- pirroNdin-1-N-piridin-3-carbox^Nco 8 374,2
Ej ref.26
Amida de acido 2-etNsulfaml-N-[(3-fluorofeml)metN]-4-metN-6- (1,2,3,4-tetral^idroisoqumoNn-2-N)piridin-3-carbox^Nco 8 436,2
Ej ref.27
Amida de acido 2-etNsulfaml-N-[(3-fluorofenN)metN]-4-metN-6-[6- (trifluorometN)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinoNn-2-N]piridin-3- carbox^Nco 5 504,2
28
Amida de acido N-[(4-fluorobencN)metN]-4-metN-6-morfoNn-4-N-2- [(E)-prop-1-em^piridin-3-carbox^Nco 9 370,2
29
Amida de acido N-[(4-fluorofeml)metN]-4-metN-6-morfoNn-4-N-2- propNpiridin-3-carbox^Nco 10 372,2
Ej ref.30
Amida de acido 2-etNsulfaml-N-[(3-fluorofeml)metN]-6-(3- metoxipirroNdin-1-N)-4-metNpiridin-3-carbox^Nco 6 404,2
Ej ref.31
Amida del acido 2-etNsulfaml-N-[(3-fluorofeml)metN]-4-metN-6-(4- metNpiperazin-1-N)piridin-3-carbox^Nco 4 403,2
Ej ref.32
Amida de acido 2-etNsulfaml-N-[(3-fluorofeml)metN]-4-metN-6- piperidin-1 -il-piridin-3-carbox^lico 4 388,2
Ej ref.33
Amida de acido 6-dimetNamino-2-etNsulfaml-N-[(3-fluorofeml)metN]- 4-metNpiridin-3-carbox^Nco 4 348,1
Ej ref.34
Amida de acido 2-etNsulfaml-N-[(3-fluorofeml)metN]-4-metN-6- metilamino-piridin-3-carbox^lico 4 334,1
Ej ref.35
Amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-6-(2-metoxietil- metilamino)-4-metilpiridin-3-carbox^lico 4 392,2
Ej ref.36
Amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-6-(2-metoxi- etilamino)-4-metilpiridin-3-carbox^lico 4 378,2
Ej ref.37
Amida de acido N-[(3-fluorofenil)metil]-2-(isopropilsulfanil)-4-metil- 6-morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 2 404,2
Ej ref.38
Amida de acido 2-etoxi-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-6-morfolin-4- il-piridin-3-carbox^lico 19 374,2
Ej ref.39
Amida de acido N-[(4-fluorofenil)metil]-2-metoxi-4-metil-6-morfolin- 4-il-piridin-3-carbox^lico 19 360,2
Ej ref.40
Amida de acido N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-2-metilsulfanil-6- morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 2 376,1
Ej ref.41
Amida de acido N-[(3,4-difluorofenil)metil]-2-etilsulfanil-4-metil-6- morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 1 408,1
Ej ref.42
Amida de acido 2-etilsulfanil-4-metil-N-(3-metilbutil)-6-morfolin-4-il- piridin-3-carbox^lico 1 352,2
Ej ref.43
Amida de acido N-(ciclopentilmetil)-2-etilsulfanil-4-metil-6-morfolin- 4-il-piridin-3-carbox^lico 1 364,2
Ej ref.44
Amida de acido N-(2-ciclopentiletil)-2-etilsulfanil-4-metil-6-morfolin- 4-il-piridin-3-carbox^lico 1 378,2
Ej ref.45
Amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(6-fluoropiridin-2-il)-metil]-4-metil- 6-morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 1 391,2
Ej ref.46
Amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(5-fluoropiridin-2-il)-metil]-4-metil- 6-morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 1 391,2
Ej ref.47
Amida de acido N-(2,2-dimetilpropil)-2-etilsulfanil-4-metil-6- morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 1 352,2
Ej ref.48
Amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-6-(2- metilmorfolin-4-il)piridin-3-carbox^lico 5 404,2
Ej ref.49
Amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-6-(4- metoxipiperidin-1-il)-4-metilpiridin-3-carbox^lico 4 418,2
Ej ref.50
Amida de acido 2-etilsulfanil-4-metil-6-morfolin-4-il-N-[(2- fenilfenil)metil]piridin-3-carbox^lico 1 448,2
Ej ref.51
Amida de acido 2-etilsulfanil-4-metil-6-morfolin-4-il-N-[[2- (trifluorometil)fenil]metil]piridin-3-carbox^lico 1 440,2
Ej ref.52
Amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-6-[(4- fluorofenil)metil-metil-amino]-4-metilpiridin-3-carbox^lico 4 442,2
Ej ref.53
Amida de acido 2-etilsulfanil-4-metil-6-morfolin-4-il-N-(3- fenilpropil)piridin-3-carbox^lico 1 400,2
Ej ref.54
Amida de acido 2-etilsulfanil-4-metil-6-morfolin-4-il-N-fenetilpiridin- 3-carbox^lico 1 386,2
Ej ref.55
Amida de acido N-bencil-2-etilsulfaml-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin- 3-carbox^lico 1 372,2
Ej ref.56
Amida de acido N-[(3-fluorofeml)metill-4-metil-6-morfolin-4-il-2- (propilsulfaml)piridin-3-carboxflico 2 404,2
Ej ref.57
Amida de acido 2-(butilsulfanil)-N-[(3-fluorofeml)-metill-4-metil-6- morfolin-4-il-pindin-3-carboxflico 2 418,2
Ej ref.58
Amida de acido 2-etilsulfaml-5-fluor-N-[(3-fluorofeml)metill-4-metil- 6-morfolin-4-il-pindin-3-carboxflico 2 408,1
Ej ref.59
Amida de acido 2-etilsulfaml-4-metil-6-morfolin-4-il-N-[[3- (trifluorometil)femllmetillpiridin-3-carboxflico 1 440,2
Ej ref.60
Amida de acido 2-etilsulfaml-4-metil-6-morfolin-4-il-N-[[4- (trifluorometil)femllmetillpiridin-3-carboxflico 1 440,2
Ej ref.61
Amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-6- [metil(tetrahidropiran-4-il-metil)aminol-piridin-3-carboxflico 5 432,2
Ej ref.62
Amida de acido N-[(3-fluorofeml)metill-4-metil-2-(2-metil- propilsulfaml)-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico 2 418,2
Ej ref.63
Amida de acido N-[(3-fluorofeml)metill-2-(2-metoxi-etilsulfaml)-4- metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico 2 420,2
Ej ref.64
Amida de acido 2-etoxi-N-[(4-fluorofeml)metill-4-metil-6-morfolin-4- il-piridin-3-carboxflico 19 374,2
Ej ref.65
Amida de acido 2-dimetilamino-N-[(3-fluorofeml)-metill-4-metil-6- morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico 24 373,2
Ej ref.66
Amida de acido 6-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-2-etilsulfaml-N-[(3- fluorofeml)metill-4-metilpiridin-3-carboxflico 5 418,2
Ej ref.67
Amida de acido N-(4,4-dimetilpentil)-2-etilsulfaml-4-metil-6- morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico 1 380,2
Ej ref.68
Amida de acido 2-etilsulfaml-4-metil-6-morfolin-4-il-N-(2- tetrahidropiran-2-il-etil)piridin-3-carboxflico 1 394,2
Ej ref.69
Amida de acido 2-etilsulfaml-4-metil-6-morfolin-4-il-N- (tetrahidropiran-2-il-metil)piridin-3-carboxflico 1 380,2
Ej ref.70
Amida de acido 2-etilsulfaml-N-[(3-fluorofeml)metill-4-metil-6-(4- metilpiperidin-1-il)piridin-3-carboxflico 5 402,2
Ej ref.71
Amida de acido 2-etilsulfaml-N-[[2-(4-fluorofeml)-femllmetill-4- metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico 1 466,2
Ej ref.72
2-[[6-etilsulfaml-5-[(3-fluorofenil)metil-carbamoill-4-metilpiridin-2- illmetilaminolacetato de etilo 5 420,2
Ej ref.73
Amida de acido 6-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-2-etilsulfaml-N-[(3- fluorofenil)metill-4-metilpiridin-3-carbox^lico 5 429,2
Ej ref.74
Amida de acido 6-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)-2-etilsulfaml-N-[(3- fluorofenil)metill-4-metilpiridin-3-carbox^lico 5 416,2
Ej ref.75
Amida de acido 2-etilsulfaml-4-metil-6-morfolin-4-il-N-[[4- (trifluorometilsulfanil)fenillmetillpiridin-3-carbox^lico 1 472,1
Ej ref.76
Amida de acido N-(ciclohexilmetil)-2-etilsulfanil-4-metil-6-morfolin- 4-il-piridin-3-carbox^lico 1 378,2
Ej ref.77
Amida de acido 2-etilsulfaml-N-(2-metoxietil)-4-metil-6-morfolin-4- il-piridin-3-carbox^lico 1 340,2
Ej ref.78
Amida de acido 2-etilsulfaml-N-(3-metoxipropil)-4-metil-6-morfolin- 4-il-piridin-3-carbox^lico 1 354,2
Ej ref.79
Amida de acido 2-etilsulfaml-4-metil-N-(4-metilpentil)-6-morfolin-4- il-piridin-3-carbox^lico 1 366,2
Ej ref.80
Amida de acido N-butil-2-etilsulfaml-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin- 3-carbox^lico 1 338,2
Ej ref.81
Amida de acido 2-etilsulfaml-4-metil-6-morfolin-4-il-N-pentilpiridin- 3-carbox^lico 1 352,2
Ej ref.82
Amida de acido 2-etilsulfaml-N-[[4-fluor-3-(trifluorometil)femllmetill- 4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 1 458,1
Ej ref.83
Amida de acido N-(2-ter-butoxietil)-2-etilsulfaml-4-metil-6-morfolin- 4-il-piridin-3-carbox^lico 1 382,2
Ej ref.84
Amida de acido 2-etilsulfaml-4-metil-6-morfolin-4-il-N-(4,4,4- trifluorobutil)piridin-3-carbox^lico 1 392,2
Ej ref.85
Amida de acido 2-etilsulfanil-N-[[4-fluor-2-(4-fluorofenil)fenillmetill- 4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 1 484,2
Ej ref.86
Amida de acido N-(4,4-dimetilpentil)-2-metoxi-4-metil-6-morfolin-4- il-piridin-3-carbox^lico 3 350,2
Ej ref.87
Amida de acido N-[(3,4-difluorofeml)metill-2-metoxi-4-metil-6- morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico 3 378,2
Ej ref. 88
Amida de acido 2-metoxi-4-metil-6-morfolin-4-il-N-[(2- femlfeml)metillpiridin-3-carboxflico 3 418,2
Ej ref. 89
Amida de acido N-(4,4-dimetilpentil)-2-etoxi-4-metil-6-morfolin-4-il- piridin-3-carboxflico 3 364,3
Ej ref. 90
Amida de acido N-[(3,5-difluorofenil)metil]-2-etoxi-4-metil-6- morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico 3 392,2
Ej ref. 91
Amida de acido N-[(3,4-difluorofenil)metil]-2-etoxi-4-metil-6- morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico 3 392,2
Ej ref. 92
Amida de acido 2-etoxi-4-metil-6-morfolin-4-il-N-[(2- femlfeml)metillpiridin-3-carboxflico 3 432,2
Ej ref. 93
Amida de acido 2-etilsulfanil-N-[[3-fluor-5-(trifluorometil)fenil]metil]- 4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico 1 458,1
Ej ref.94
Amida de acido 2-etilsulfanil-N-[[2-fluor-3-(trifluorometil)fenil]metil]- 4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico 1 458,1
Ej ref.95
Amida de acido 2-etilsulfanil-N-[[2-fluor-5-(trifluorometil)fenil]metil]- 4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico 1 458,1
Ej ref.96
Amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-6- ([1,4loxazepan-4-il)piridin-3-carboxflico 5 404,2
Ej ref.97
Amida de acido 2-etilsulfaml-4-metil-6-morfolin-4-il-N-[[4- (trifluorometiloxi)femllmetillpiridin-3-carboxflico 1 456,1
Ej ref.98
Amida de acido N-[(3-fluorofeml)metill-2-metoxi-4-metil-6- ([1,4loxazepan-4-il)piridin-3-carboxflico 5 374,2
Ej ref.99
Amida de acido 2-etoxi-N-[(3-fluorofeml)metill-4-metil-6- ([1,4loxazepan-4-il)piridin-3-carboxflico 5 388,2
E ref.100
Amida de acido N-[(2,3-difluorofeml)metill-2-etilsulfaml-4-metil-6- morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico 1 408,1
Ej ref.101
Amida de acido N-[(2,5-difluorofeml)metill-2-etilsulfaml-4-metil-6- morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico 1 408,1
Ej ref.102
Amida de acido N-[(3-cianofeml)metill-2-etilsulfaml-4-metil-6- morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico 1 397,2
Ej ref.103
Amida de acido 2-etilsulfaml-N-(2-isopropoxietil)-4-metil-6- morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico 1 368,2
Ej ref.104
Amida de acido N-(3,3-dimetilbutil)-2-etilsulfaml-4-metil-6-morfolin- 4-il-piridin-3-carboxflico 1 366,2
Ej ref.105
Amida de acido N-(3-ciclopentilpropil)-2-etilsulfaml-4-metil-6- morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico 1 392,2
Ej ref.106
Amida de acido N-(2-ciclohexiletil)-2-etilsulfaml-4-metil-6-morfolin- 4-il-piridin-3-carboxflico 1 392,2
Ej ref.107
Amida de acido N-[(2,4-difluorofeml)metill-2-etilsulfaml-4-metil-6- morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico 1 408,1
Ej ref.108
Amida de acido 2-etilsulfaml-N-[3-(4-fluorofeml)propill-4-metil-6- morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico 1 418,2
Ej ref.109
Amida de acido 2-etilsulfaml-4-metil-6-morfolin-4-il-N-(3-piridin-2-il- propil)piridin-3-carboxflico 1 401,2
Ej ref.110
Amida de acido 2-butoxi-N-[(3-fIuorofeml)metill-4-metil-6-morfolin- 4-il-piridin-3-carboxflico 21 402,2
Ej ref.111
Amida de acido N-[(3-fluorofeml)metill-4-metil-6-morfolin-4-il-2- propoxipiridin-3-carboxflico 21 388,2
Ej ref.112
Amida de acido 2-etilsulfaml-N-[(3-fluorofeml)metill-4-metil-6-(3- oxoazetidin-1-il)piridin-3-carboxflico 16 374,1
Ej ref.113
Amida de acido 2-etilsulfaml-N-[3-(3-fluorofeml)propill-4-metil-6- morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico 1 418,2
Ej ref.114
Amida de acido 2-etilsulfaml-4-metil-6-morfolin-4-il-N-(3-piridin-3-il- propil)piridin-3-carboxflico 1 401,2
Ej ref.115
Amida de acido 2-etilsulfaml-4-metil-6-morfolin-4-il-N-(3-piridin-4-il- propil)piridin-3-carboxflico 1 401,2
Ej ref.116
Amida de acido N-(5,5-dimetilhexil)-2-etilsulfaml-4-metil-6- morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico 1 394,2
Ej ref.118
Amida de acido 2-etNsulfaml-N-[(3-fluorofeml)metN]-4-metN-6- [metN(piridin-4-N-metN)amino]piridin-3-carbox^Nco 5 425,2
Ej ref.119
Amida de acido 2-etNsulfaml-N-[(3-fluorofeml)metN]-4-metN-6- [metN(piridin-3-N-metN)amino]piridin-3-carbox^Nco 5 425,2
Ej ref.121
Amida de acido 2-etNsulfaml-N-[(3-fluorofeml)metN]-4-metN-6- [metN(piridin-2-N-metN)amino]piridin-3-carbox^Nco 5 425,2
Ej ref.122
Amida de acido 2-etNsulfaml-N-[(3-fluorofeml)metN]-4-metN-6- (piridin-3-N-metNammo)piridin-3-carbox^Nco 5 411,2
Ej ref.124
Amida de acido N-[(4-dorofeml)metN]-2-etNsulfaml-4-metN-6- morfoNn-4-N-piridin-3-carbox^Nco 1 406,1
Ej ref.125
Amida de acido N-[(3-dorofeml)metN]-2-etNsulfaml-4-metN-6- morfoNn-4-N-piridin-3-carbox^Nco 1 406,1
Ej ref.126
Amida de acido 6-[bis(2-metoxietN)amino]-2-etNsulfaml-N-[(3- fluorofeml)meti^-4-metNpiridin-3-carbox^Nco 5 436,2
Ej ref.127
Amida de acido 2-(etN-metNamino)-N-[(3-fluorofeml)-metN]-4-metN- 6-morfoNn-4-N-piridin-3-carbox^Nco 20 387,2
Ej ref.128
Amida de acido 2-etNsulfaml-N-[(3-fluorofeml)metN]-6-(3- metoxipropil-metilamino)-4-metilpiridin-3-carbox^lico 5 406,2
Ej ref.129
Amida de acido 2-etNsulfaml-N-[3-(2-fluorofeml)propN]-4-metN-6- morfoNn-4-N-piridin-3-carbox^Nco 1 418,2
Ej ref. 130
Amida de acido 2-etilsulfanil-4-metil-6-morfolin-4-il-N-[[3- (trifluorometiloxi)fenil]metil]piridin-3-carbox^lico 1 456,1
Ej ref. 131
Amida de acido 2-etilsulfanil-N-[[3-(metoximetil)fenil]-metil]-4-metil- 6-morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 1 416,2
Ej ref.132
Amida de acido 2-etoxi-4-metil-6-morfolin-4-il-N-[[4- (trifluorometil)fenil]metil]piridin-3-carbox^lico 117 424,2
Ej ref.133
Amida de acido 2-etoxi-4-metN-6-morfoNn-4-N-N-(4,4,4- trifluorobutil)piridin-3-carbox^lico 117 376,2
Ej ref.134
Amida de acido N-(1,3-benzodioxol-5-il-metil)-2-etilsulfanil-4-metil- 6-morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 1 416,2
Ej ref.135
Amida de acido 2-etilsulfanil-N-[[2-fluor-4-(trifluorometil)fenil]metil]- 4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 1 458,1
Ej ref.136
Amida de acido 6-(azepan-1-il)-2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]- 4-metilpiridin-3-carbox^lico 5 402,2
Ej ref. 137
Amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-6- morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 1 402,2
Ej ref.140
Amida de acido 2-metoxi-4-metN-6-morfoNn-4-N-N-(4,4,4- trifluorobutil)piridin-3-carbox^lico 117 362,2
Ej ref. 141
Amida de acido N-(3-ciclopropil-propil)-2-etilsulfanil-4-metil-6- morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 1 364,2
Ej ref.142
Amida de acido 2-etilsulfanil-N-[[3-fluor-4-(trifluorometil)fenil]metil]- 4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 1 458,1
Ej ref.143
Amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-6-(3- oxopiperazin-1-il)piridin-3-carbox^lico 258 403,2
Ej ref.144
Amida de acido 6-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-etilsulfanil-N-[(3- fluorofenil)metil]-4-metilpiridin-3-carbox^lico 258 431,2
Ej ref.145
Amida de acido N-[(4-cianofenil)metil]-2-etilsulfanil-4-metil-6- morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 1 397,2
Ej ref.46
Amida de acido 2-etilsulfanil-N-[[4-(metoximetil)fenil]-metil]-4-metil- 6-morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 1 416,2
Ej ref.147
Amida de acido 2-etilsulfanil-N-[[3-fluor-4-(metoximetil)fenil]metil]- 4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 1 434,2
Ej ref.148
Amida de acido N-[(4-dimetilaminofenil)metil]-2-etilsulfanil-4-metil- 6-morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 1 415,2
Ej ref.149
Amida de acido 2-etilsulfanil-N-[[4-fluor-3-(metoximetil)fenil]metil]- 4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 1 434,2
Ej ref.150
Amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-6-(4- metil-3-oxopiperazin-1-il)piridin-3-carbox^lico 5 417,2
Ej ref.151
Amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-6-(6- oxa-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)piridin-3-carbox^lico 5 402,2
Ej ref.152
Amida de acido N-(4,4-dimetilpentil)-4-metil-2-metilsulfanil-6- morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 1 366,2
Ej ref.153
Amida de acido 4-metN-2-metNsulfaml-6-morfoNn-4-N-N-(4,4,4- trifluorobutN)piridin-3-carbox^Nco 1 378,1
Ej ref.155
Amida de acido N-[(3,4-difluorofeml)metN]-4-metN-2-metNsulfaml-6- morfoNn-4-N-piridin-3-carbox^Nco 154 394,1
Ej ref.156
Amida de acido N-[(3,5-difluorofeml)metN]-4-metN-2-metNsulfaml-6- morfoNn-4-N-piridin-3-carbox^Nco 154 394,1
Ej ref.157
Amida de acido 4-metN-2-metNsulfaml-6-morfoNn-4-N-N-[[4- (trifluorometN)fem^meti^piridin-3-carbox^Nco 154 426,1
Ej ref.158
Amida de acido 2-etNsulfaml-N-[(3-fluorofenN)metN]-4-metN-6-(6- oxo-2,3,4,7,8,8a-hexahidro-1H-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-N)piridin-3- carbox^Nco 5 443,2
Ej ref.159
Amida de acido 2-etNsulfaml-N-[(3-fluorofeml)metN]-4-metN-6-(3- oxa-6-azabicido[2.2.1]l^eptan-6-N)piridin-3-carbox^Nco 5 402,2
Ej ref.160
Amida de acido N-(3-cianopropN)-2-etNsulfaml-4-metN-6-morfoNn-4- N-piridin-3-carbox^Nco 1 349,2
Ej ref.161
Amida de acido 2-etNsulfaml-4-metN-6-morfoNn-4-N-N-(p-tolNmetN)- piridin-3-carbox^Nco 1 386,2
Ej ref.162
Amida de acido 2-etNsulfaml-4-metN-N-(3-metNsulfoml-propN)-6- morfoNn-4-N-piridin-3-carbox^Nco 1 402,1
Ej ref.163
Amida de acido N-(4-cianobutN)-2-etNsulfaml-4-metN-6-morfoNn-4- N-piridin-3-carbox^Nco 1 363,2
Ej ref.164
Amida de acido 2-etilsulfanil-4-metil-6-morfolin-4-il-N-(m- tolilmetil)piridin-3-carbox^lico 1 386,2
Ej ref.165
Amida de acido N-[(4-clorofenil)metil]-2-metoxi-4-metil-6-morfolin- 4-il-piridin-3-carbox^lico 117 376,1
Ej ref.166
Amida de acido N-[(4-clorofenil)metil]-2-etoxi-4-metil-6-morfolin-4- il-piridin-3-carbox^lico 117 390,2
Ej ref.167
Amida de acido 6-(2-etilmorfolin-4-il)-2-etilsulfanil-N-[(3- fluorofenil)metil]-4-metilpiridin-3-carbox^lico 5 418,2
Ej ref.168
Amida de acido N-[(4-clorofenil)metil]-4-metil-2-metilsulfanil-6- morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 154 392,1
Ej ref.170
Amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-6- (metilpiridin-2-il-amino)piridin-3-carbox^lico 5 411,2
Ej ref.173
Amida de acido 2-(etilmetilamino)-N-[(4-fluorofenil)-metil]-4-metil- 6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]piridin-3-carbox^lico 172 401,2
Ej ref.175
Amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-6- [metil(tetrahidropiran-3-il-metil)amino]piridin-3-carbox^lico 5 432,2
Ej ref.177
Amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(4-fluorofenil)metil]-4-metil-6-[(3R)- 3-metilmorfolin-4-il]piridin-3-carbox^lico 176 404,2
Ej ref.178
Amida de acido 6-(3-etilmorfolin-4-il)-2-etilsulfanil-N-[(3- fluorofenil)metil]-4-metilpiridin-3-carbox^lico 258 418,2
Ej ref.179
Amida de acido 2-etNsulfaml-N-[(3-fluorofeml)metN]-6-[(3R)-3- (metoximetil)morfolin-4-il]-4-metilpiridin-3-carbox^lico 258 434,2
Ej ref.180
Amida de acido 2-etNsulfaml-N-[(3-fluorofenN)metil]-6-[(3S)-3- (metoximetil)morfolin-4-il]-4-metilpiridin-3-carbox^lico 258 434,2
Ej ref.181
Amida de acido N-[(4-fluorofeml)metN]-2-metoxi-4-metN-6-[(3R)-3- metilmorfolin-4-il]piridin-3-carbox^lico 176 374,2
Ej ref.182
Amida de acido 2-etoxi-N-[(4-fluorofeml)metN]-4-metN-6-[(3R)-3- metilmorfolin-4-il]piridin-3-carbox^lico 176 388,2
Ej ref.183
Amida de acido 2-dimetilamino-N-(4,4-dimetilpentil)-4-metil-6- [(3R)-3-metilmorfolin-4-il]piridin-3-carbox^lico 172 377,3
Ej ref.184
Amida de acido N-(4,4-dimetilpentil)-2-(etilmetilamino)-4-metil-6- [(3R)-3-metilmorfolin-4-il]piridin-3-carbox^lico 172 391,3
185
Amida de acido N-(4,4-dimetNpentN)-2-isopropN-4-metil-6-[(3R)-3- metilmorfolin-4-il]piridin-3-carbox^lico 169 376,3
Ej ref.186
Amida de acido N-(4,4-dimetNpentN)-2-metoxi-4-metN-6-[(3R)-3- metilmorfolin-4-il]piridin-3-carbox^lico 176 364,3
Ej ref.187
Amida de acido N-(4,4-dimetNpentN)-2-etoxi-4-metil-6-[(3R)-3- metilmorfolin-4-il]piridin-3-carbox^lico 176 378,3
Ej ref.188
Amida de acido 2-(etilmetilamino)-4-metil-6-morfolin-4-il-N-[[4- (trifluorometil)fenil]metil]piridin-3-carbox^lico 174 437,2
Ej ref.189
Amida de acido N-(4,4-dimetNpentN)-2-(etNmetNamino)-4-metN-6- morfoNn-4-N-piridin-3-carbox^Nco 174 377,3
Ej ref.190
Amida de acido 2-(etNmetNamino)-4-metN-6-morfoNn-4-N-N-(4,4,4- trifluorobutN)piridin-3-carbox^Nco 174 389,2
Ej ref.191
Amida de acido N-[(4-dorofeml)metN]-2-(etNmetN-amino)-4-metN-6- morfoNn-4-N-piridin-3-carbox^Nco 174 403,2
Ej ref.192
Amida de acido N-(4,4-dimetNpentN)-4-metil-6-[(3R)-3- metNmorfoNn-4-i^-2-metNsulfaml-piridin-3-carbox^Nco 176 380,2
Ej ref.193
Amida de acido N-(4,4-dimetNpentN)-2-etNsulfaml-4-metN-6-[(3R)-3- metNmorfoNn-4-i^piridin-3-carbox^Nco 176 394,2
194
Amida de acido N-[(4-fluorofeml)metN]-4-metN-6-[(3R)-3- metNmorfoNn-4-i^-2-(1-metNpropN)piridin-3-carbox^Nco 169 400,2
195
Amida de acido N-(4,4-dimetNpentN)-4-metil-6-[(3R)-3- metNmorfoNn-4-i^-2-(1-metNpropN)piridin-3-carbox^Nco 169 390,3
196
Amida de acido 2-cidopropN-N-[(4-fluorofeml)metN]-4-metN-6-[(3R)- 3-metNmorfoNn-4-i^piridin-3-carbox^Nco 169 384,2
197
Amida de acido N-[(4-fluorofeml)metN]-4-metN-6-[(3R)-3- metNmorfoNn-4-i^-2-propNpiridin-3-carbox^Nco 169 386,2
198
Amida de acido 2-cidopropN-N-(4,4-dimetNpentN)-4-metN-6-[(3R)-3- metilmorfolin-4-il]piridin-3-carbox^lico 169 374,3
199
Amida de acido N-(4,4-dimetNpentN)-4-metil-6-[(3R)-3- metilmorfolin-4-il]-2-propilpiridin-3-carbox^lico 169 376,3
Ej ref.200
Amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-6- (metilpiridin-4-il-amino)piridin-3-carbox^lico 171 411,2
Ej ref.201
Amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(4-fluor-3-metilfenil)-metil]-4-metil- 6-morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 1 404,2
Ej ref.202
Amida de acido 2-etilsulfanil-N-(2-hidroxi-3-fenilpropil)-4-metil-6- morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 1 416,2
Ej ref.203
Amida de acido N-[(3,4-difluorofenil)metil]-2-(etilmetil-amino)-4- metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 174 405,2
Ej ref.204
Amida de acido N-[(3,5-difluorofenil)metil]-2-(etilmetil-amino)-4- metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 174 405,2
Ej ref.205
Amida de acido 2-dimetilamino-N-[(4-fluorofenil)metil]-4-metil-6- morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 174 373,2
Ej ref.206
Amida de acido N-[(3,4-difluorofenil)metil]-2-dimetilamino-4-metil- 6-morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 174 391,2
Ej ref.207
Amida de acido N-[(4-clorofenil)metil]-2-etilsulfanil-4-metil-6-[(3R)- 3-metilmorfolin-4-il]piridin-3-carbox^lico 5 420,1
Ej ref.208
Amida de acido N-[(3,5-dimetilfenil)metil]-2-etilsulfanil-4-metil-6- morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 1 400,2
Ej ref.209
Amida de acido 2-etilsulfanil-N-heptil-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin- 3-carbox^lico 1 380,2
Ej ref.210
Amida de acido 6-dimetilamino-N-(4,4-dimetilpentil)-2-etilsulfanil-4- metilpiridin-3-carbox^lico 5 338,2
Ej ref.211
Amida de acido N-(4,4-dimetNpentN)-2-etilsulfaml-6-(2- metoxietilmetilamino)-4-metilpiridin-3-carbox^lico 5 382,2
Ej ref.212
Amida de acido N-(4,4-dimetNpentN)-2-etilsulfaml-6-(3- metoxipropilmetilamino)-4-metilpiridin-3-carbox^lico 5 396,3
Ej ref.213
Amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-6-(3- propilmorfolin-4-il)piridin-3-carbox^lico 258 432,2
Ej ref.215
Amida de acido N-[(4-dorofeml)metN]-2-metoxi-4-metN-6-[(3R)-3- metilmorfolin-4-il]piridin-3-carbox^lico 214 390,2
216
Amida de acido N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-2-(1-metilpropil)-6- morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 23 386,2
Ej ref.217
Amida de acido 2-etilsulfanil-N-hexil-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin- 3-carbox^lico 1 366,2
Ej ref.218
Amida de acido N-(4,4-dimetilpentil)-2-etilsulfanil-4-metil-6- (metiltetrahidrofuran-3-il-amino)piridin-3-carbox^lico 5 394,2
Ej ref.219
Amida de acido N-(4,4-dimetNpentN)-2-etNsulfaml-4-metN-6-(2- metilmorfolin-4-il)piridin-3-carbox^lico 5 394,2
220
Amida de acido 2-ter-butil-N-(4,4-dimetilpentil)-4-metil-6-morfolin- 4-il-piridin-3-carbox^lico 23 376,3
221
Amida de acido N-(4,4-dimetNpentN)-4-metN-2-(1-metN-propil)-6- morfoNn-4-N-piridin-3-carbox^Nco 23 376,3
Ej ref.222
Amida de acido 2-etNsulfaml-N-[(3-fluorofeml)metN]-4-metN-6-(2- oxa-6-azaspiro[3.4]octan-6-N)piridin-3-carbox^Nco 5 416,2
Ej ref.223
Amida de acido 2-etNsulfaml-N-[(3-fluorofeml)metN]-6-[(2R)-2- (metoximetN)morfoNn-4-i^-4-metNpiridin-3-carbox^Nco 5 434,2
Ej ref.224
Amida de acido 2-etNsulfaml-N-[(3-fluorofeml)metN]-6-[(2S)-2- (metoximetN)morfoNn-4-i^-4-metNpiridin-3-carbox^Nco 5 434,2
Ej ref.225
Amida de acido N-[(3,4-difluorofeml)metN]-2-etNsulfaml-4-metN-6- [(3R)-3-metNmorfoNn-4-i^piridin-3-carbox^Nco 176 422,2
Ej ref.226
Amida de acido N-[(3,4-difluorofeml)metN]-2-metoxi-4-metN-6- [(3R)-3-metNmorfoNn-4-i^piridin-3-carbox^Nco 176 392,2
Ej ref.227
Amida de acido 2-etNsulfaml-N-(3-hidroxi-3-femlpropN)-4-metN-6- morfoNn-4-N-piridin-3-carbox^Nco 1 416,2
Ej ref.228
Amida de acido 2-etNsulfaml-N-(2-hidroxi-4-metNpentN)-4-metN-6- morfoNn-4-N-piridin-3-carbox^Nco 1 382,2
Ej ref.229
Amida de acido 2-etNsulfaml-N-[(3-fluorofeml)metN]-6-[2-(2- metoxietN)morfoNn-4-i^-4-metNpiridin-3-carbox^Nco 5 448,2
Ej ref.230
Amida de acido 2-etNsulfaml-N-(5-hidroxi-4,4-dimetN-pentN)-4- metN-6-morfoNn-4-N-piridin-3-carbox^Nco 1 396,2
Ej ref.231
Amida de acido 2-etilsulfanil-4-metil-N-[(3-metilsulfonil-fenil)metil]- 6-morfoNn-4-N-piridin-3-carbox^Nco 1 450,1
Ej ref.232
Amida de acido 2-etNsulfaml-N-[(3-fluorofeml)metN]-4-metN-6-[2- (trifluorometN)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]naftiridin-6-N]piridin-3- carbox^lico 258 505,2
Ej ref.233
Amida de acido N-[(3,5-difluorofeml)metN]-2-etNsulfaml-4-metN-6- [(3R)-3-metNmorfoNn-4-i^piridin-3-carbox^Nco 176 422,2
Ej ref.234
Amida de acido N-[(3,5-difluorofeml)metN]-2-metoxi-4-metN-6- [(3R)-3-metNmorfoNn-4-i^piridin-3-carbox^Nco 176 392,2
Ej ref.235
Amida de acido 2-etNsulfaml-4-metN-6-[(3R)-3-metN-morfoNn-4-N]- N-(4,4,4-trifluorobutN)piridin-3-carbox^Nco 176 406,2
Ej ref.236
Amida de acido 2-metoxi-4-metil-6-[(3R)-3-metil-morfolin-4-il]-N- (4,4,4-trifluorobutil)piridin-3-carboxnico 176 376,2
Ej ref.237
Amida de acido 2-etilsulfanil-4-metil-6-[(3R)-3-metil-morfolin-4-il]- N-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]piridin-3-carbox^lico 176 454,2
Ej ref.238
Amida de acido 2-metoxi-4-metN-6-[(3R)-3-metN-morfoNn-4-N]-N- [[4-(trifluorometil)fenil]metil]piridin-3-carbox^lico 176 424,2
Ej ref.239
Amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-6-[3- (metoximetil)azetidin-1-il]-4-metilpiridin-3-carbox^lico 5 404,2
Ej ref.240
Amida de acido 6-(2,5-dimetNmorfoNn-4-N)-2-etilsulfaml-N-[(3- fluorofenil)metil]-4-metilpiridin-3-carbox^lico 258 418,2
Ej ref.241
Amida de acido 2-dimetilamino-4-metil-6-morfolin-4-il-N-[[4- (trifluorometil)fenil]metil]piridin-3-carbox^lico 174 423,2
Ej ref.242
Amida de acido N-[(3,5-difluorofeml)metN]-2-dimetNamino-4-metN- 6-morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 174 391,2
Ej ref.243
Amida de acido 2-etNsulfaml-N-[(3-fluorofeml)metN]-4-metN-6-[2- (trifluorometN)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-7-N]piridin-3- carbox^lico 5 494,2
Ej ref.244
Amida de acido N-[(4-clorofenil)metil]-2-dimetilamino-4-metil-6- morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 174 389,2
Ej ref.245
Amida de acido 2-dimetilamino-N-(4,4-dimetilpentil)-4-metil-6- morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 174 363,3
Ej ref.246
Amida de acido 2-dimetNamino-4-metN-6-morfoNn-4-N-N-(4,4,4- trifluorobutil)piridin-3-carbox^lico 174 375,2
Ej ref.247
Amida de acido 2-etilsulfanil-4-metil-N-[(4-metilsulfonil-fenil)metil]- 6-morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 1 450,1
Ej ref.248
Amida de acido 2-etNsulfaml-N-[(4-fluorofeml)metN]-6-[(3R)-3- (metoximetil)morfolin-4-il]-4-metilpiridin-3-carbox^lico 258 434,2
Ej ref.249
Amida de acido 2-etNsulfaml-N-[(4-fluorofeml)metN]-6-[(3S)-3- (metoximetil)morfolin-4-il]-4-metilpiridin-3-carbox^lico 258 434,2
250
Amida de acido 2-ter-butil-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-6- morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 23 386,2
Ej ref.251
Amida de acido 2-etNsulfaml-N-[(3-fluorofeml)metN]-4-metN-6-[4- (2,2,2-trifluoroetN)piperazin-1-i^piridin-3-carbox^Nco 258 471,2
Ej ref.252
Amida de acido 6-(2,2-dimetNmorfoNn-4-N)-2-etNsulfaml-N-[(3- fluorofeml)meti^-4-metNpiridin-3-carbox^Nco 258 418,2
Ej ref.254
Amida de acido N-[(4-dorofeml)metN]-2-etNsulfaml-6-[(2R)-2- (metoximetN)morfoNn-4-i^-4-metNpiridin-3-carbox^Nco 258 450,2
Ej ref.255
Amida de acido N-[(4-dorofeml)metN]-2-etNsulfaml-6-[(2S)-2- (metoximetN)morfoNn-4-i^-4-metNpiridin-3-carbox^Nco 258 450,2
Ej ref.256
Amida de acido N-[(4-dorofeml)metN]-2-etNsulfaml-6-[(3R)-3- (metoximetN)morfoNn-4-i^-4-metNpiridin-3-carbox^Nco 258 450,2
Ej ref.257
Amida de acido N-[(4-dorofeml)metN]-2-etNsulfaml-6-[(3S)-3- (metoximetN)morfoNn-4-i^-4-metNpiridin-3-carbox^Nco 258 450,2
Ej ref.259
Amida de acido 2-etNsulfaml-N-[(3-fluorofeml)metN]-6-[(4- metoxiddol^exN)metNamino]-4-metNpiridin-3-carbox^Nco 258 446,2
Ej ref.260
Amida de acido 2-etNsulfaml-N-[(3-fluorofeml)metN]-4-metN-6-[2- (trifluorometN)morfoNn-4-i^piridin-3-carbox^Nco 258 458,1
Ej ref.261
Amida de acido 2-etNsulfaml-N-[(3-fluorofeml)metN]-4-metN-6- (metiltetrahidropiran-3-il-amino)piridin-3-carbox^lico 258 418,2
Ej ref.262
Amida de acido 6-(3,5-dimetNmorfoNn-4-N)-2-etNsulfaml-N-[(3- fluorofeml)meti^-4-metNpiridin-3-carbox^Nco 258 418,2
Ej ref.264
Amida de acido 2-etNsulfaml-N-[(3-fluorofeml)metN]-6-[(3R)-3- (hidroximetil)morfolin-4-il]-4-metilpiridin-3-carbox^lico 263 420,2
265
Amida de acido N-[(4-dorofeml)metN]-2-isopropN-4-metN-6-[(3R)-3- metilmorfolin-4-il]piridin-3-carbox^lico 169 402,2
266
Amida de acido N-[(4-dorofeml)metN]-4-metN-6-[(3R)-3- metilmorfolin-4-il]-2-propilpiridin-3-carbox^lico 169 402,2
Ej ref.267
Amida de acido 2-etilsulfanil-N-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-4- metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 1 396,2
Ej ref.268
Amida de acido N-[(4-ciano-3-fluorofenil)metil]-2-etilsulfanil-4- metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 1 415,2
Ej ref.269
Amida de acido N-[(4-dorofeml)metN]-2-(2-fluoroetoxi)-4-metN-6- morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 176 408,1
Ej ref.270
Amida de acido N-[(4-dorofeml)metN]-2-(2,2-difluoro-etoxi)-4-metN- 6-morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 176 426,1
Ej ref.271
Amida de acido N-[(4-clorofenil)metil]-2-(ciclopropil-metoxi)-4- metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 176 416,2
Ej ref.272
Amida de acido 2-(2,2-difluoroetoxi)-N-[(4-fluorofeml)-metN]-4- metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 176 410,2
Ej ref.273
Amida de acido N-[(4-dorofeml)metN]-2-etoxi-4-metN-6-[(3R)-3- metilmorfolin-4-il]piridin-3-carbox^lico 176 404,2
Ej ref.274
Amida de acido N-(4,4-dimetNpentN)-2-etNsulfaml-4-metN-6-[(2S)-2- metilmorfolin-4-il]piridin-3-carbox^lico 138 394,2
Ej ref.275
Amida de acido N-(4,4-dimetNpentN)-2-etNsulfaml-4-metN-6-[(2R)-2- metilmorfolin-4-il]piridin-3-carbox^lico 139 394,2
Ej ref.276
Amida del acido 2-(ciclopropilmetoxi)-N-[(4-fluorofenil)-metil]-4- metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 176 400,2
277
Amida de acido N-[(4-dorofeml)metN]-2-isopropN-6-[(3S)-3- (metoximetil)morfolin-4-il]-4-metilpiridin-3-carbox^lico 258 432,2
278
Amida de acido N-(4,4-dimetNpentN)-4-metN-2-(2-metil-butN)-6- morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 23 390,3
279
Amida de acido N-(4,4-dimetNpentN)-2-(1,1-dimetN-propN)-4-metN- 6-morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 23 390,3
Ej ref.280
Amida de acido N-(4,4-dimetilpentil)-2-etilsulfanil-4-metil-6- (metiltetrahidropiran-3-il-amino)piridin-3-carbox^lico 258 408,3
Ej ref.281
Amida de acido 2-etilsulfanil-4-metil-6-morfolin-4-il-N-[(4- nitrofenil)metil]piridin-3-carbox^lico 1 417,2
282
Amida de acido N-[(4-dorofeml)metN]-2-cidopropN-4-metN-6-[(3R)- 3-metilmorfolin-4-il]piridin-3-carbox^lico 169 400,2
Ej ref.283
Amida de acido N-[(4-clorofenil)metil]-2-(2-dimetilaminoetiloxi)-4- metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 176 433,2
Ej ref.284
Amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(4-fluor-3-metoxifenil)-metil]-4- metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 1 420,2
Ej ref.286
Amida de acido 2-etNsulfaml-N-(3-hidroxi-4-metNpentN)-4-metN-6- morfoNn-4-N-piridin-3-carbox^Nco 1 382,2
Ej ref.287
Amida de acido 2-etNsulfaml-N-[(3-fluor-4-metoxifeml)-metN]-4- metN-6-morfoNn-4-N-piridin-3-carbox^Nco 1 420,2
Ej ref.288
Amida de acido N-[[4-(difluorometoxi)feml]metN]-2-etNsulfaml-4- metN-6-morfoNn-4-N-piridin-3-carbox^Nco 1 438,2
Ej ref.289
Amida de acido N-(1,3-dihidroisobenzofuran-5-il-metN)-2- etNsulfaml-4-metN-6-morfoNn-4-N-piridin-3-carbox^Nco 1 414,2
290
Amida de acido N-[(4-dorofeml)metN]-2-cidopropN-6-[(2S)-2- (metoximetN)morfoNn-4-i^-4-metNpiridin-3-carbox^Nco 285 430,2
Ej ref.291
Amida de acido 2-etNsulfaml-N-[(3-fluorofenN)metil]-6-[(2S)-2- (l^idroximetN)morfoNn-4-i^-4-metNpiridin-3-carbox^Nco 263 420,2
Ej ref.292
Amida de acido 2-etNsulfaml-N-[(3-fluorofeml)metN]-6-[(2R)-2- (l^idroximetN)morfoNn-4-i^-4-metNpiridin-3-carbox^Nco 263 420,2
Ej ref.294
Amida de acido 2-etNsulfaml-N-[(3-fluorofeml)metN]-4-metN-6- [metN(tetral^idrofuran-2-N-metN)amino]piridin-3-carbox^Nco 5 418,2
Ej ref.295
Amida de acido 2-etNsulfaml-N-[(3-fluorofeml)metN]-4-metN-6-[(3R)- 3-metNmorfoNn-4-i^piridin-3-carbox^Nco 171 404,2
Ej ref.296
Amida de acido 2-etNsulfaml-N-[(3-fluorofeml)metN]-4-metN-6-[(3S)- 3-metNmorfoNn-4-i^piridin-3-carbox^Nco 171 404,2
Ej ref.297
Amida de acido 2-etNsulfaml-N-[(3-fluorofeml)metN]-4-metN-6- [meti^[4-(trifluorometN)fem^meti^amino]piridin-3-carbox^Nco 171 492,2
Ej ref.299
Amida de acido 6-(azetidin-1-il)-2-etilsulfanil-N-[(3- fluorofeml)meti^-4-metNpiridin-3-carbox^Nco 293 360,1
Ej ref.301
Amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-6- (metiltetrahidrofuran-3-il-amino)piridin-3-carbox^lico 171 404,2
Ej ref.302
Amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-6-(N- metilanilino)piridin-3-carbox^lico 171 410,2
Ej ref.303
Amida de acido 6-(2,3-dihidro-1H-isoindol-2-N)-2-etilsulfaml-N-[(3- fluorofeml)meti^-4-metNpiridin-3-carbox^Nco 171 422,2
Ej ref.304
Amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-6- (1,2,3,4-tetral^idroqumoNn-1-N)piridin-3-carbox^Nco 171 436,2
Ej ref.305
Amida de acido 6-(2,3-dihidro-1H-indoM-N)-2-etilsulfaml-N-[(3- fluorofeml)meti^-4-metNpiridin-3-carbox^Nco 171 422,2
Ej ref.306
Amida de acido 2-etNsulfaml-4-metN-6-morfoNn-4-N-N-(2,4,4- trimetilpentil)piridin-3-carbox^lico 1 394,2
Ej ref.308
Amida de acido N-(4,4-difluoropentN)-2-etNsulfaml-4-metN-6- morfoNn-4-N-piridin-3-carbox^Nco 1 388,2
309
Amida de acido N-[(4-fluorofeml)metN]-2-isopropN-4-metN-6- morfoNn-4-N-piridin-3-carbox^Nco 23 372,2
310
Amida de acido N-[(3,4-difluorofeml)metN]-2-isopropN-4-metN-6- morfoNn-4-N-piridin-3-carbox^Nco 23 390,2
311
Amida de acido 2-isopropN-4-metN-6-morfoNn-4-N-N-[[4- (trifluorometil)fenil]metil]piridin-3-carbox^lico 23 422,2
313
Amida de acido N-(4,4-dimetNpentN)-4-metN-6-morfoNn-4-N-2- propilpiridin-3-carbox^lico 23 362,3
314
Amida de acido N-(4,4-dimetilpentil)-2-isopropil-4-metil-6-morfolin- 4-il-piridin-3-carbox^lico 23 362,3
315
Amida de acido 2-isopropN-4-metN-6-morfoNn-4-N-N-(4,4,4- trifluorobutil)piridin-3-carbox^lico 23 374,2
316
Amida de acido N-[(3,5-difluorofenil)metil]-2-isopropil-4-metil-6- morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 23 390,2
Ej ref.318
Amida de acido 2-etilsulfanil-N-(4-metoxi-4-metilpentil)-4-metil-6- morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 1 396,2
Ej ref.319
Amida de acido 2-etilsulfanil-N-(4-fluor-4-metilpentil)-4-metil-6- morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 1 384,2
320
Amida de acido 4-metN-6-morfoNn-4-N-2-propil-N-(4,4,4- trifluorobutil)piridin-3-carbox^lico 23 374,2
321
Amida de acido N-[(3,4-difluorofenil)metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-2- propilpiridin-3-carbox^lico 23 390,2
322
Amida de acido N-[(3,5-difluorofenil)metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-2- propilpiridin-3-carbox^lico 23 390,2
323
Amida de acido 4-metN-6-morfoNn-4-N-2-propil-N-[[4- (trifluorometN)fem^meti^piridin-3-carbox^Nco 23 422,2
Ej ref.324
Amida de acido N-(4,4-dimetN-2-oxopentN)-2-etNsulfaml-4-metN-6- morfoNn-4-N-piridin-3-carbox^Nco 1 394,2
Ej ref.325
Amida de acido 2-etNsulfaml-N-[(3-fluorofeml)metN]-4-metN-6-(8- oxa-3-azabiddo[3.2.1]odan-3-N)piridin-3-carbox^Nco 258 416,2
326
Amida de acido N-[(4-dorofeml)metN]-4-metN-6-morfoNn-4-N-2- propNpiridin-3-carbox^Nco 23 388,2
327
Amida de acido N-[(4-dorofeml)metN]-2-isopropN-4-metN-6- morfoNn-4-N-piridin-3-carbox^Nco 23 388,2
328
Amida de acido 2-cidopropN-N-(4,4-dimetNpentN)-4-metN-6- morfoNn-4-N-piridin-3-carbox^Nco 355 360,3
329
Amida de acido 2-cidopropN-4-metN-6-morfoNn-4-N-N-(4,4,4- trifluorobutil)piridin-3-carbox^lico 355 372,2
330
Amida de acido 2-cidopropN-N-[(3-fluorofeml)metN]-4-metN-6- morfoNn-4-N-piridin-3-carbox^Nco 355 370,2
331
Amida de acido 2-cidopropN-N-[(4-fluorofeml)metN]-4-metN-6- morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 355 370,2
332
Amida de acido 2-cidopropN-N-[(3,4-difluorofenN)-metN]-4-metN-6- morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 355 388,2
333
Amida de acido 2-cidopropN-N-[(3,5-difluorofenN)-metN]-4-metN-6- morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 355 388,2
334
Amida de acido 2-ciclopropil-4-metil-6-morfolin-4-il-N-[[4- (trifluorometil)fenil]metil]piridin-3-carbox^lico 355 420,2
335
Amida de acido N-[(4-clorofenil)metil]-2-ciclopropil-4-metil-6- morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 355 386,2
Ej ref.337
Amida de acido N-(4,4-dimetilpentil)-2-(2-metoxi-etilsulfanil)-4- metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 2 410,2
Ej ref.338
Amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-6-[(4- fluorofenil)metil-(3-metoxipropil)amino]-4-metilpiridin-3-carbox^lico 258 500,2
Ej ref.339
Amida de acido 2-etNsulfaml-4-metN-6-morfoNn-4-N-N-(3,4,4- trimetilpentil)piridin-3-carbox^lico 1 394,2
Ej ref.340
Amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-6-[3-(2- metoxietil)morfolin-4-il]-4-metilpiridin-3-carbox^lico 258 448,2
Ej ref.342
Amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-6-[(4- fluorofenil)metil-(2-metoxi-til)-amino]-4-metilpiridin-3-carbox^lico 258 486,2
Ej ref.343
Amida de acido 2-etilsulfanil-4-metil-N-[3-(3-metil-oxetan-3- il)propil]-6-morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 1 394,2
Ej ref.344
Amida de acido N-(4,4-dimetilpent-2-inil)-2-etilsulfanil-4-metil-6- morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 1 376,2
Ej ref.345
Amida de acido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-6-(3- oxa-8-azabiddo[3.2.1]odan-8-N)piridin-3-carbox^Nco 258 416,2
347
Amida de acido N-[(4-clorofenil)metil]-4-metil-2-(1-metilpropil)-6- morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 23 402,2
Ej ref.348
Amida de acido N-(4,4-dimetilhexil)-2-etilsulfanil-4-metil-6- morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 1 394,2
Ej ref.349
Amida de acido N-(4,4-dimetNpentN)-2-(2-metoxietoxi)-4-metN-6- morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 176 394,3
Ej ref.350
Amida de acido 2-etilsulfanil-4-metil-N-[3-(1-metil- cidopropil)propil]-6-morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 1 378,2
351
Amida de acido 2-ciclopropil-N-[[4-fluor-3-(metoximetil)fenil]metil]- 4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 355 414,2
Ej ref.352
Amida de acido 2-etilsulfanil-N-[[4-fluor-3-(metoximetil)fenil]metil]- 4-metil-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]piridin-3-carbox^lico 1 448,2
Ej ref.353
Amida de acido 2-etilsulfanil-N-[[4-fluor-3-(hidroximetil)fenil]metil]- 4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico 1 420,2
362
Amida de acido N-(4,4-dimetNpentN)-4-metN-6-morfoNn-4-N-2- tetrahidropiran-4-il-piridin-3-carbox^lico 354 403,3
Experimentos farmacologicos
Metodo I. Ensayo de fluorescencia usando un colorante sensible al voltaje (fluorimetria)
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Se cultivaron adherentemente a 37°C, CO2 al 5% y 95% de humedad celulas humanas CHO-K1 que expresan los canales KCNQ2/3 en botellas de cultivo celular (por ejemplo matraces de TC de 80 cm2, Nunc) con DMEM-alto contenido de glucosa (Sigma Aldrich, D7777) que inclman FCS al 10% (PAN Biotech, por ejemplo 3302-P270521) o alternativamente Medio Alfa MEM (1x, lfquido, Invitrogen, #22571), suero fetal de ternera al 10% (FCS) (Invitrogen, #10270-106, inactivado por calor) y los antibioticos seleccionados necesarios.
Antes de sacar de la siembra para las mediciones, las celulas se lavaron con tampon DPBS 1 x Ca2+/sin Mg2+ (por ejemplo Invitrogen, #14190-094) y se desprendieron del fondo del recipiente de cultivo usando Acutasa (PAA Laboratories, #L11- 007) (incubacion con Acutasa durante 15 min a 37°C). El numero de celulas se determina usando un contador celular CASYMR (TCC, Scharfe System). Dependiendo de la densidad optima para cada lmea celular individual, se sembraron 20.000-30.000 celulas/pocillo/100 |jl en placas de ensayo CellBINDMR CorningMR de 96 pocillos (Microplacas de Poliestireno Negro de Fondo Claro Plano, #3340). Las celulas recien sembradas se dejaron asentar durante una hora a temperatura ambiente, seguido por incubacion durante 24 horas a 37°C, CO2 al 5% y 95% de humedad.
El colorante fluorescente sensible al voltaje del Equipo de Ensayo Potencial de Membrana (parte de formato A Granel RedMR R8123 para FLIPR, MDS Analytical Technologies1"*) se prepara disolviendo el contenido de un recipiente Componente A Rojo del Equipo de Ensayo Potencial de Membrana en 200 ml de amortiguador extracelular (amortiguador ES, NaCl 120 mM, KCl 1 mM, HEPES 10 mM, CaCh 2 mM, MgCh 2 mM, glucosa 10 mM; pH 7,4). Despues de retirar el medio nutriente, las celulas se lavaron una vez con 200 jl de tampon ES, luego se cargaron durante 45 min a temperatura ambiente en 100 jl de solucion de colorante en la oscuridad.
Las mediciones de fluorescencia se llevaron a cabo en un instrumento BGM Labtech FLUOstaiMR, BMG Labtech NOVOstarMR o BMG Labtech POLARstarMR (525 nm de excitacion, 560 nm de emision, modo de Lectura de Fondo). Despues de incubacion con el colorante, 50 jl de las sustancias de prueba en las concentraciones deseadas, o 50 jl de tampon ES para fines de control, se aplican a los pocillos de la placa de ensayo y se incuban durante 30 min a temperatura ambiente mientras se protegen de la luz. Despues se mide la intensidad de la fluorescencia del colorante durante 5 min y el valor de fluorescencia F1 de cada pozo se determina de este modo en un tiempo constante, determinado. Luego se agregan 15 jl de una disolucion de KCl a cada pozo (concentracion final de iones potasio 92 mM). Posteriormente se monitorea el cambio en la intensidad de la fluorescencia, hasta que todos los valores relevantes han sido obtenidos (principalmente 5-30 min). En una aplicacion de KCl despues del tiempo determinado, se determina un valor de fluorescencia F1, en este caso en el momento del pico de la fluorescencia.
Para el calculo, la intensidad de la fluorescencia F2 se corrige por la intensidad de la fluorescencia F1, y la actividad (AF/F) del compuesto objetivo en el canal de potasio se determina como sigue:
rF1-F^ v Fx ,
AF
xl00 = —(%) F
AF
Con el fin de determinar si una sustancia tiene actividad agonista, se puede relacionar con
imagen101
K de los pocillos
control. v * 'K se determina mediante la adicion al pocillo de solamente la solucion amortiguadora en vez de la sustancia de prueba, determinando el valor Fn< de la intensidad de la fluorescencia, la adicion de los iones potasio como se describio anteriormente, y la medicion de un valor F2K de la intensidad de la fluorescencia. F2K y Fk entonces se calculan como sigue:
imagen102
imagen103
AF
F
Una sustancia tiene una actividad agonista sobre el canal de potasio si es mayor que
AF) F)k.
imagen104
AF ( AF
F l f .
Independientemente de la comparacion de r con v 'K es posible concluir que un compuesto objetivo tiene
5
10
15
20
25
30
AF
p
actividad agonista si aumenta de forma dependiente de la dosis.
Los calculos de los valores EC50 e IC50 se llevan a cabo con la ayuda de un software “Prism v4.0” (GraphPad SoftwareMR). Metodo II. Prueba Tail-flick de baja intensidad (rata)
En la prueba Tail-flick de baja intensidad, se lleva a cabo la determinacion del efecto antinociceptivo de los compuestos de acuerdo con la invencion por un estfmulo termico nocivo agudo, midiendo el reflejo de retiro de la cola de la rata (coletazo) en respuesta a un haz de calor radiante (medidor de analgesia; modelo 2011 de la comparMa Rhema Labortechnik, Hofheim, Alemania) de acuerdo con el metodo descrito por D'Amour y Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79 (1941). Para este fin, las ratas se colocaron en un retenedor de plexiglas y se enfoco un haz de calor radiante de baja intensidad (48°C) sobre la superficie dorsal de la base de la cola. La intensidad del estimulo se ajusto para dar como resultado una latencia media de retiro control pre-farmaco de aproximadamente 7 s, permitiendo asf una modulacion supraespinal del reflejo nociceptivo mediado espinalmente. Se aplico un tiempo de corte de 30 s para evitar dano al tejido. Se usaron ratas Sprague-Dawley machos (Janvier, Le Genest St. Isle, Frankreich) con pesos de 200-250 g. Se usaron 10 ratas por grupo. Antes de la administracion de un compuesto de acuerdo con la invencion, los animales fueron pre- evaluados dos veces en el curso de cinco minutos y se calculo la media de estas mediciones como la media pre-prueba. Se determino el efecto antinociceptivo en 20, 40 y 60 min despues de la administracion peroral del compuesto. El efecto antinociceptivo se calculo con base en el aumento en la latencia del retiro de la cola de acuerdo con la siguiente formula y se expresa como el porcentaje del efecto posible maximo (MPE [%]):
MPE = [(T1-To)/(T2-T0)]*100
Aqrn, T0 es el tiempo de latencia control antes del tiempo de latencia T1, despues de la administracion del compuesto, T2 es el tiempo de corte y MPE es el efecto posible maximo. El uso de analisis variante (ANOVA de mediciones repetidas) permitio la evaluacion de las diferencias estadfsticamente significativas entre los compuestos de acuerdo con la invencion y el grupo de vefnculo. El nivel de significancia se establecio en p < 0.05. Para determinar la dependencia de la dosis, el compuesto particular de acuerdo con la invencion se administro en 3-5 dosis que se incrementan logarftmicamente, incluyendo una dosis de umbral y una dosis eficaz maxima, y los valores ED50 se determinaron con la ayuda de analisis de regresion. El calculo de ED50 se realizo en el momento de la eficacia maxima (usualmente 20 min despues de la administracion de los compuestos).
Datos farmacologicos
Los efectos farmacologicos de los compuestos de acuerdo con la invencion se determinaron como se describio aqrn anteriormente (experimentos farmacologicos, metodos I y II respectivamente).
Los correspondientes datos farmacologicos se resumen en la Tabla 2.
Tabla 2
Ejemplo
% eficacia de Fluorimetna (retigabina=100%) Fluorimetna EC50/IC50 [nM] Baja intensidad de coletazo, rata, peroral, ED50 o MPE (dosis) [mg/kg]
Ei. Ref. 1
160 56 78 (4,64)
Ei. Ref. 2
171 134 4,3
Ej. Ref. 3
132 233
Ej. Ref. 4
158 124 94 (10)
Ej. Ref. 5
111 269
Ej. Ref.
140 3875
Ej. Ref. 7
44
Ej. Ref. 8
71 442
9
174 740
10
176 181 81 (10)
Ej. Ref. 11
41 175
Ej. Ref. 12
210 2010
Ej. Ref. 13
145 1094
Ej. Ref. 14
16
Ej. Ref. 15
93 7063
Ej. Ref. 16
149 2521
Ej. Ref. 17
21
Ej. Ref. 18
224 98
Ej. Ref. 19
155 736 79 (10)
Ej. Ref. 20
140 782

Claims (4)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    Reivindicaciones
    Compuesto sustituido de formula general (I-c)
    imagen1
    donde
    R1 representa un grupo alifatico(Ci-io) no sustituido o mono- o polisustituido; un grupo cicloalifatico(O3-10) o
    un grupo heterocicloalifatico de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido y en cada caso opcionalmente unido mediante un grupo alifatico(Oi-8), el cual a su vez puede ser no sustituido o mono- o polisustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido y en cada caso opcionalmente unido mediante un grupo alifatico(O1-8), el cual a su vez puede ser no sustituido o mono- o polisustituido;
    R2 representa CH3, C2H5, CH2-O-CH3 o OCH3;
    R4 representa un grupo alifatico(&Mo) no sustituido o mono- o polisustituido; un grupo cicloalifatico(C3-1o) o
    un grupo heterocicloalifatico de 3 a 10 miembros, en cada caso no susttuido o mono- o polisustituido y en cada caso opcionalmente unido mediante un grupo alifatico(Oi-8), el cual a su vez puede ser no sustituido o mono- o polisustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido y en cada caso opcionalmente unido mediante un puente, preferentemente en cada caso unido mediante puente, de un grupo alifatico(Oi-8), el cual a su vez puede estar no sustituido o mono- o polisustituido; con la condicion de que si R4 denota un grupo heterocicloalifatico de 3 a 10 miembros o un heteroarilo, el grupo heterocicloalifatico de 3 a 10 miembros o el heteroarilo se enlaza via un atomo de carbono;
    R5 denota H o un grupo alifatico(O1-10), preferentemente un grupo alifatico(O1-4), no sustituido o mono- o
    polisustituido;
    o
    R4 y R5 forman, junto con el atomo de nitrogeno que los conecta, un grupo heterocicloalifatico de 3 a 10 miembros no sustituido o mono- o polisustituido,
    R6 representa un grupo alifatico(O2-6) no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente
    seleccionado del grupo consistente en F, Ol, OH, =O, un grupo O-alifatico(O1), OCF3, donde el grupo alifatico(O1) no esta sustituido; o representa un grupo cicloalifatico(O3-6) o un grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido, con al menos un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en F, Ol, OH, =O, un grupo O-alifatico(O1), OCF3, OF3, un grupo alifatico(O1), donde el grupo alifatico(C1) en cada caso no esta sustituido, y donde el grupo cicloalifatico(O3-6) o el grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros puede estar en cada caso opcionalmente unido mediante un grupo alifatico(Oi) no sustituido; con la condicion de que si R6 denota un grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, el grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros esta enlazado via un atomo de carbono, donde el “grupo alifatico” y el “residuo alifatico” en cada caso puede ser lineal o ramificado, saturado o insaturado; donde el “grupo cicloalifatico” y el “grupo heterocicloalifatico” en cada caso puede ser saturado o insaturado,
    donde “mono- o polisustituido” con respecto a “grupo alifatico” y “residuo alifatico” se refiere, con respecto a los grupos o residuos correspondientes, a la sustitucion de uno o mas atomos de hidrogeno, en cada caso independientemente, por al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Ol, Br, I, NC2, NH2, NH(alifatico(C1-4)), N(alifatico (0^)2, un grupo NH-O(=O)-alifatico(O1-4), NH-S(=O)2-alifatico(O1-4), =O, OH, OOF3, un grupo O-alifatico(O1-4), O-O(=O)-alifatico(O1-4), Sh, SOF3, un grupo S-alifatico(O1-4), S(=O)2OH, S(=O)2- alifatico(01-4), S(=O)2-O-alifatico(O1-4), S(=O)2-NH-alifatico(O1-4), ON, OF3, OHO, OOOH, un grupo alifatico(O1-4), un grupo O(=O)-alifatico(O1-4), O(=O)-O-alifatico(O1-4), un grupo cicloalifatico^^), un grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, O(=O)-NH2, O(=O)-NH(alifatico(O1-4)) y O(=O)-N(alifatico(O1-4))2;
    donde “mono- o polisustituido” con respecto a “grupo cicloalifatico” y “grupo heterocicloalifatico” se refiere, con respecto a los grupos correspondientes, a la sustitucion de uno o mas atomos de hidrogeno, en cada caso independientemente, por al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Ol, Br, I, NO2, NH2, un NH(alifatico(O1-4)), N(alifatico(O1-4))2, un grupo NH-O(=O)-alifatico(O1-4), un grupo NH-S(=O)2-alifatico(O1-4), =O, OH, OOF3, un grupo O-alifatico(O1-4), un grupo O-O(=O)-alifatico(O1-4), SH, SOF3, un grupo S-alifatico(O1-4), S(=O)2OH, un grupo S(=O)2-alifatico(O1-4), un grupo S(=O)2-O-alifatico(O1-4), un grupo S(=O)2-NH-alifatico(O1-4), ON, OF3, OHO, OOOH, un grupo alifatico(O1-4), un grupo O(=O)-alifatico(O1-4), un grupo O(=O)-O-alifatico(O1-4), un grupo cicloalifatico(O3-6), un grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, O(=O)-NH2, un O(=O)-NH(grupo alifatico(O1-4)) y O(=O)-N(grupo alifatico(O1-4))2;
    donde “mono- o polisustituido” con respecto a “arilo” y “heteroarilo” se refiere, con respecto a los grupcs correspondientes, a la sustitucion de uno o mas atomos de hidrogeno, en cada caso independientemente, por al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Ol, Br, I, NO2, NH2,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    imagen2
    NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(C1-4))2, un grupo NH-C(=O)-alifatico(C1-4), un grupo NH-S(=O)2-alifatico(C1-4), OH, OCF3, un grupo O-alifatico(Ci-4), un grupo O-C(=O)-alifatico(C1-4), Sh, SCF3, un grupo S-alifatico(C1-4), S(=O)2OH, un grupo S(=O)2-alifatico(C1-4), un grupo S(=O)2-O-alifatico(C1-4), un grupo S(=O)2-NH-alifatico(C1-4), CN, CF3, C(=O)H, C(=O)OH, un grupo alifatico(C1 -4), un grupo C(=O)-alifatico(C1-4), un grupo C(=O)-O-alifatico(C1-4), un grupo cicloalifatico(C3-6), un grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, bencilo, arilo, heteroarilo, C(=O)-NH2, un grupo C(=O)-NH(alifatico(C1-4)) y un grupo C(=O)-N(alifatico(C1-4))2;
    en forma de compuestos libres, de racematos, enantiomeros, diastereoisomeros, mezclas de enantiomeros o diastereoisomeros, en cualquier proporcion de mezcla, o de un enantiomero o diastereoisomero individual, o en forma de sales de acidos o bases fisiologicamente aceptables.
    Compuesto segun la reivindicacion 1, caracterizado porque
    R1 denota un grupo alifatico(C1-10), no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente
    seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(C1-4)), N(alifatico(C1-4))2, OH, =O, O- alifatico(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(C1-4), S(=O)2-alifatico(C1-4), CF3, Cn, alifatico(C1_4) y C(=O)-OH, donde el grupo alifatico(C1-4) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-alifatico(C1-4) no sustituido, o denota un grupo cicloalifatico(C3-10) o un grupo heterocicloalifatico de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NC2, NH2, NH(alifatico(C1-4)), N(alifatico(C1-4))2, OH, =O, O-alifatico(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(C1-4), CF3, CN,
    alifatico(C1-4), C(=O)-OH, cicloalifatico(C3-6) y heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, donde el grupo alifatico(C|.4) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-alifatico(C1-4) no sustituido, y donde el grupo cicloalifatico(C3- 6) y el grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros en cada caso pueden estar no sustituidos o mono- o
    polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2,
    NH(alifatico(C1-4)), N(alifatico(C1-4))2, OH, =O, O-alifatico(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(C1-4), CF3, CN,
    alifatico(C1-4) y C(=O)-OH, y donde el grupo cicloalifatico(C3-10) o el grupo heterocicloalifatico de 3 a 10 miembros en cada caso opcionalmente pueden estar unidos en puente por un grupo alifatico(C|.8), preferentemente un grupo alifatico(C1-4), el cual a su vez puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(C1-4)), N(alifatico(C1-4))2, OH, =O, O- alifatico(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(C1-4), CF3, CN, alifatico(C1_4) y C(=O)-OH,
    o denota arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(C1-4)), N(alifatico(C1-4))2, OH, O- alifatico(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(C1-4), S(=O)2-alifatico(C1-4), CF3, CN, alifatico(C1_4), C(=O)-OH, C(=O)- CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5, cicloalifatico(C3-6), un grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros
    imagen3
    bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo, donde el grupo alifatico(C|.4) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-alifatico(C1-4) no sustituido, y donde el bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo en cada caso pueden estar no sustituidos o mono- o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(C1-4)), N(alifatico(C1-4))2, OH, O- alifatico(C1-4), OCF3, O-CH2-OH, O-CH2-O-CH3, SH, SCF3, S-alifatico(C1-4), CF3, CN, alifatico(C1_4), C(=O)-OH, C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5, y donde el grupo cicloalifatico(C3-6) y el grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros en cada caso pueden estar no sustituidos o mono- o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NO NH2, NH(alifatico(C1-4)), N(alifatico(C1-4))2, OH, =O, O-alifatico(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(C1-4), CF3, CN, alifatico(C1-4) y C(=O)-OH, y donde el grupo arilo o heteroarilo en cada caso puede estar opcionalmente unido en puente por un grupo alifatico(C1-8), preferentemente un grupo alifatico(C1_4), el cual a su vez puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(C1-4)), N(alifatico(C1-4))2, OH, =O, O-alifatico(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(C1-4), CF3, CN y C(=O)- OH,
    R2 representa CH3, C2H5, CH2-O-CH3 u O-CH3;
    R4 denota un grupo alifatico(C1-10), no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente
    seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(C1-4)), N(alifatico(C1-4))2, OH, =O, O- alifatico(C1-4), OCF3, Sh, SCF3, S-alifatico(C1-4), CF3, CN, alifatico(C1_4), C(=O)-O-alifatico(C1-4) y C(=O)-OH, donde
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    el grupo alifatico(Ci_4) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-alifatico(Ci-4) no sustituido, o denota un grupo cidoalifatico(C3-io) o un grupo heterocicloalifatico de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NC2, NH2, NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), CCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci-4), C(=C)-CH, C(=O)-O-alifatico(Ci-4), cicloalifatico(C3-6) y un grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, donde el grupo alifatico(Ci-4) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-alifatico(Ci-4) no sustituido, y donde el grupo cicloalifatico(C3-6) y el grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros en cada caso pueden estar no sustituidos o mono- o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(Ci-4)), N-(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci-4) y C(=O)-OH, y donde el grupo cicloalifatico(C3-i0) o el grupo heterocicloalifatico de 3 a i0 miembros en cada caso opcionalmente pueden estar unidos en puente por un grupo alifatico(Ci-8), el cual a su vez puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, O- alifatico(Ci-4), C(=O)-O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci-4) y C(=O)-OH, con la condicion de que si R4 denota un grupo heterocicloalifatico de 3 a i0 miembros, el grupo heterocicloalifatico de 3 a i0 miembros esta enlazado por un atomo de carbono,
    o denota arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NCh, NH2, un NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, OH, O- alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci_4), C(=O)-OH, C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=0)-0-CH3 y C(=0)-0-C2H5, un grupo cicloalifatico(C3-6), un grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros,
    imagen4
    bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo, donde el grupo alifatico(C|.4) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y un grupo O-alifatico(Ci-4) no sustituido, y donde el bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NCh, NH2, un NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, OH, O- alifatico(Ci-4), OCF3, O-CH2-OH, O-CH2-O-CH3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci_4), C(=O)-OH, C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5, y donde el grupo cicloalifatico(C3-6) y el grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros en cada caso pueden estar no sustituidos o mono- o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci-4) y C(=O)-OH, y donde el grupo arilo o heteroarilo en cada caso puede estar opcionalmente unido en puente, preferentemente en cada caso esta unido en puente, por medio de un grupo alifatico(C|.8), el cual a su vez puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN y C(=O)- OH,
    R5 denota H o un grupo alifatico(Ci-i0), no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente
    seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, alifatico(Ci-4), OCF3, Sh, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci_4) y C(=O)-OH, donde el grupo alifatico(Ci-4) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-alifatico(Ci-4) no sustituido, o
    R4 y R5 forman, junto con el atomo de nitrogeno que los une, un grupo heterocicloalifatico de 3 a i0 miembros, no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci-4), C(=O)-OH, cicloalifatico(C3-6) y un grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, donde el grupo alifatico(Ci-4) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, =O, OCF3, CF3 y O-alifatico(Ci-4) no sustituido, y donde el grupo cicloalifatico(C3-6) y el grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros en cada caso pueden estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NC2, NH2, NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci-4) y C(=O)-OH, y donde el grupo heterocicloalifatico de 3 a i0 miembros formado por R4 y R5, junto con el atomo de nitrogeno que los une, opcionalmente pueden estar condensados con arilo o heteroarilo, donde los grupos arilo o heteroarilo asf condensados por su parte pueden estar respectivamente no sustituidos o mono- o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NC2, NH2, un NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, OH, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci- 4), C(=O)-OH, c(=O)-CH3, C(=o)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5, un grupo cicloalifatico(C3-6), un grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros
    imagen5
    bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo, y donde el grupo heterocicloalifatico de 3 a i0 miembros
    -73 -
    5
    10
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    20
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    30
    35
    40
    45
    50
    formado por R4 y R5 junto con el atomo de nitrogeno que los une puede estar condensado con un grupo cicloalifatico(C3-io) o un grupo heterocicloalifatico de 3 a 10 miembros, donde el grupo cicloalifatico(C3-10) o el grupo heterocicloalifatico de 3 a 10 miembros asf condensados por su parte pueden estar respectivamente no sustituidos o mono- o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(C1-4)), N(alifatico(C1-4))2, =O, OH, O-alifatico(C1.4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(C1.4), CF3, CN, alifatico(C1_4), C(=O)-OH, C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5, un grupo cicloalifatico(C3-6), un grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo, donde el grupo alifatico(C1-4) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-alifatico(C1-4) no sustituido, y donde bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo en cada caso pueden estar no sustituidos o mono- o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(C1-4)), N(alifatico(C1-4))2, OH, O-alifatico(C1-4), OCF3, O-CH2-OH, O-CH2-O-CH3, SH, SCF3, S-alifatico(C1-4), CF3, CN, alifatico(C1-4), C(=O)-OH, C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5, y donde el grupo cicloalifatico(C3-6) y el grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros en cada caso pueden estar no sustituidos o mono- o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO?, NH2, NH(alifatico(C1-4)), N(alifatico(C1-4))2, OH, =O, O-alifatico(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(C1-4), CF3, CN, alifatico(C1-4) y C(=O)-OH,
    R6 denota un grupo alifatico(C2-6), no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente
    seleccionado del grupo consistente en F, Cl, OH, =O, O-alifatico(C1), OCF3, donde el grupo alifatico(C1) en cada caso no esta sustituido,
    o denota un grupo cicloalifatico(C3-6) o un grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, OH, =O, O- alifatico(C1), OCF3, CF3y alifatico(C1), donde el grupo alifatico(C1) en cada caso no esta sustituido y donde el grupo cicloalifatico(C3-6) o el grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros en cada caso opcionalmente pueden estar unidos en puente por medio de un grupo alifatico(Gi) no sustituido, con la condicion de que si R6 denota un grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, el grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros se enlaza por medio de un atomo de carbono.
    Compuesto segun la reivindicacion 1 o 2, caracterizado porque
    R1 representa la estructura parcial (T1)
    -^-(CR12aR12b)f^—R12c
    (T1),
    Donde:
    m denota 0, 1,2, 3 o 4,
    R12a y R12b, cada uno independientemente del otro, representa H, F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(C1-4)), N(alifatico(C1-4))2, OH, O-alifatico(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(C1-4), CF3, CN, alifatico(C1-4) o C(=O)-OH, o conjuntamente denotan =O; preferentemente cada uno independientemente delotro representa H, F, Cl, Br, I, NH2, NH(alifatico(C1-4)), N(alifatico(C1-4))2, OH, O-alifatico(C1-4) o alifatico(C1-4), o conjuntamente denotan =O, y
    R12c denota un grupo alifatico(C1-4), no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(C1-4)), N(alifatico(C1-4))2, OH, =O, O- alifatico(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(C1-4), S(=O)2-alifatico(C1-4), CF3, CN, alifatico(C1-4) y C(=O)-OH,
    o denota un grupo cicloalifatico(C3-10) o un grupo heterocicloalifatico de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(C1-4)), N(alifatico(C1-4))2, OH, =O, O-alifatico(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(C1-4), CF3, CN,
    alifatico(C1-4), C(=O)-OH, cicloalifatico(C3-6) y un grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros; donde el grupo alifatico(C1-4) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-alifatico(C1-4) no sustituido, y donde el grupo cicloalifatico(C3-6) y el grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros en cada caso pueden estar no sustituidos o mono- o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(C1-4)), N(alifatico(C1-4))2, OH, =O, O-alifatico(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(C1-4), CF3, CN,
    alifatico(C1-4) y C(=O)-OH,
    o denota arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(C1-4)), N(alifatico(C1-4))2, OH, O- alifatico(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(C1-4), S(=O)2-alifatico(C1-4), CF3, CN, alifatico(C1-4), C(=O)-OH, C(=O)- CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5, un grupo cicloalifatico(C3-6), un grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros,
    5
    10
  2. 4.
    15
    20
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    30
    35
    40 5.
    imagen6
    bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo, donde el grupo alifatico(Ci-4) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-alifatico(Ci-4) no sustituido, y donde el bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo en cada caso pueden estar no sustituidos o mono- o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, OH, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci_4), C(=O)-OH, C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3y C(=O)-O-C2H5, y donde el grupo cicloalifatico(C3-6) y el grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros en cada caso pueden estar no sustituidos o mono- o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci-4) y C(=O)-OH.
    Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque Ri representa la estructura parcial (T1),
    ~^~(CR12aR12b)f^ R12c
    donde:
    m denota 0, i, 2 0 3,
    Ri2a y Ri2b cada uno independientemente del otro representa H, F, Cl, Br, I, OH, O-alifatico(Ci_4) o alifatico(Ci_4), o conjuntamente denotan =O, y
    Ri2c denota un grupo alifatico(Ci-4) no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, O-alifatico(Ci-4), CN, S(=O)2-alifatico(Ci-4), CF3 y alifatico(Ci-4), donde el grupo alifatico(Ci-4) en cada caso puede estar no sustituido o mono o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, CF3 y O-alifatico(Ci-4) no sustituido,
    o denota un grupo cicloalifatico(C3-io) o un grupo heterocicloalifatico de 3 a i0 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, O- alifatico(Ci-4), CF3 y alifatico(Ci-4), donde el grupo alifatico(Ci-4) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, CF3 y O-alifatico(Ci-4) no sustituido,
    o denota arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, O-alifatico(Ci_4), OCF3, CF3, CN, alifatico(Ci-4), CH2-OH, CH2-OCH3, S(=O)2-CH3, SCF3, NO2, N(alifatico(Ci-4))2
    imagen7
    C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3, C(=O)-O-C2H5, , cicloalifatico(C3-6), heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, bencilo, fenilo, tienilo o piridilo, donde en cada caso el bencilo, fenilo, tienilo y piridilo esta no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, O-alifatico(Ci_ 4), OCF3, CF3, CN, alifatico(Ci-4), C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3, C(=O)-O-C2H5, preferentemente con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, CH3, O-CH3, CF3 y OCF3, y donde el grupo cicloalifatico(C3-6) y el grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros en cada caso pueden estar no sustituidos o mono- o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), OCF3, CF3, alifatico(Ci-4) y C(=O)-OH.
    Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R4 representa la estructura parcial (T2)
    (CR13aR13b)—R
    13c
    (T2),
    donde:
    n denota 0, i, 2, 0 3,
    Ri3a y Ri3b, cada uno independientemente del otro, representa H, F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, OH, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci-4) o C(=O)-OH, o conjuntamente denotan =O, y
    5
    10
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    35
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    50
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    60
    R13cdenota un grupo alifatico(Ci_4) no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci_4) y C(=O)-OH,
    o denota un grupo cicloalifatico(C3-io) o un grupo heterocicloalifatico de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci-4), C(=O)-OH, cicloalifatico(C3-6) y heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, donde el grupo alifatico(Ci-4) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-alifatico(Ci-4) no sustituido, y donde el grupo cicloalifatico(C3-6) y el grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros en cada caso puede estar no sustituido o mono o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci-4) y C(=O)-OH,
    o denota arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, oH, O- alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci_4), C(=O)-OH, C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=0)-0-CH3 y C(=0)-0-C2H5, cicloalifatico(C3-6), heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros,
    imagen8
    bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo, donde el grupo alifatico(C|.4) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-alifatico(Ci-4) no sustituido, y donde el bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico (Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, oH, O- alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci-4), C(=O)-OH, C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5, y donde el grupo cicloalifatico(C3-6) y el grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros en cada caso pueden estar no sustituidos o mono- o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci-4) y C(=O)-OH,
    R5 denota H o un grupo alifatico(Ci-i0), no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci- 4), CF3, CN y alifatico(Ci-4), donde el grupo alifatico(Ci_4) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, CF3 y O- alifatico(Ci-4) no sustituido, o
    R4 y R5 forman junto con el atomo de nitrogeno que los une un grupo heterocicloalifatico de 3 a i0 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, OH, =O, C(=O)-OH, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN y alifatico(Ci- 4), cicloalifatico(C3-6) y heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, donde el grupo alifatico(C|.4) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, =O, OH, CF3 y O-alifatico(Ci-4) no sustituido, donde el grupo cicloalifatico(C3-6) y el grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros en cada caso pueden estar no sustituidos o mono- o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NC2, NH2, NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci-4) y C(=O)-OH, y donde el grupo heterocicloalifatico de 3 a i0 miembros formado por R4 y R5 junto con el atomo de nitrogeno que los une opcionalmente puede estar condensado con arilo o heteroarilo, donde los grupos arilo o heteroarilo asf condensados por su parte pueden estar respectivamente no sustituidos o mono- o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, OH, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S- alifatico(Ci_4), CF3, CN, alifatico(Ci_4), C(=0)-0H, cicloalifatico(C3-6), heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros
    imagen9
    bencilo, fenilo, tienilo, y piridilo, y donde el grupo heterocicloalifatico de 3 a i0 miembros formado por R4 y R5 junto con el atomo de nitrogeno que los une opcionalmente puede estar condensado con un grupo cicbalifatico(C3-i0), preferentemente ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, o con un grupo heterocicloalifatico de 3 a i0 miembros, preferentemente oxetanilo u oxiranilo, donde el grupo cicloalifatico(C3-i0) o el grupo heterocicloalifatico de 3 a i0 miembros asf condensados por su parte pueden estar respectivamente no sustituidos o mono- o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NC2, NH2, NH(alifatico(Ci-4)), N(alifatico(Ci-4))2, =O, OH, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci-4), C(=O)-OH, C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5, donde el grupo alifatico(Ci-4) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-alifatico(Ci-4) no sustituido, y donde el bencilo, fenilo, tienilo y piridilo en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, OH, O-alifatico(Ci-4), OCF3, O-CH2-OH, O-CH2-O-CH3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN,
    5
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    50
    55
    alifatico(Ci-4) y C(=O)-OH, y donde el grupo cicloalifatico(C3-6) y el grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, OH, =O, O-alifatico(Ci-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifatico(Ci-4), CF3, CN, alifatico(Ci- 4) y C(=O)-OH.
    Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque
    R4 representa la estructura parcial (T2),
    -^-(CR13aR13b)—R13c
    (T2),
    donde:
    n denota 0, 1, 2, 0 3,
    R13a y R13b cada uno independientemente del otro representa H, F, Cl, Br, I, un grupo O-alifatico(Ci-4) o alifatico(Ci- 4) o conjuntamente denotan =O, y
    R13c denota un grupo alifatico(Ci-4), no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, =O, un grupo O-alifatico(C1-4), CF3 y un alifatico(C1-4), en donde el grupo alifatico(C1-4) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, CF3 y O-alifatico(C1-4) no sustituido,
    o denota un grupo cicloalifatico(C3-1o) o un grupo heterocicloalifatico de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, O- alifatico(C1-4), CF3 y alifatico(C1-4), donde el grupo alifatico(C1-4) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, CF3 y O-alifatico(C1-4) no sustituido,
    o denota arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, O-alifatico(C1-4), OCF3, CF3, CN, alifatico(C1-4), C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5, un grupo cicloalifatico(C3-6), un grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros, bencilo, fenilo, tienilo o piridilo, donde el bencilo, fenilo, tienilo y piridilo, en cada caso pueden estar no sustituidos o mono- o polisustituidos, preferentemente no sustituidos o mono- o disustituidos, con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, O-alifatico(C1-4), OCF3, CF3, CN, alifatico(C1- 4), C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5, preferentemente con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, CH3, O-CH3, CF3 y OCF3, y donde el grupo cicloalifatico(C3-6) y el grupo heterocicloalifatico de 3 a 6 miembros en cada caso pueden estar no sustituidos o mono- o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, =O, un grupo O-alifatico(C1- 4), OCF3, CF3, alifatico(C1-4) y C(=O)-OH,
    R5 denota H o un grupo alifatico(C1-4) no sustituido o un grupo alifatico(C1-4) monosustituido con O-metilo, o R4 y R5 forman, junto con el atomo de nitrogeno que los une, un grupo heterocicloalifatico de 3 a 10 miembros, no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, =O, C(=O)-OH, un grupo O-alifatico(C1-4), OCF3, SCF3, S-alifatico(C1-4), CF3 y alifatico(C1-4), ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo, donde el grupo alifatico(C1-4) en cada caso es no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, OH, =O, CF3y O-alifatico(C1-4) no sustituido, y donde el grupo heterocicloalifatico de 3 a 10 miembros formado por R4 y R5 junto con el atomo de nitrogeno que los une opcionalmente puede estar condensado con fenilo o piridilo, donde los grupos fenilo o piridilo asf condensados por su parte pueden estar respectivamente no sustituidos o mono- o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, O-alifatico(C1-4), OCF3, SCF3, S-alifatico(C1-4), CF3, alifatico(C1-4), C(=O)-OH y un grupo cicloalifatico(C3-6), donde el grupo alifatico(C1-4) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, OH, OCF3, CF3 y O-alifatico(C1-4) no sustituido, y donde el grupo cicloalifatico(C3-6) en cada caso puede estar no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, =O, O-alifatico(C1-4), OCF3, SCF3, S-alifatico(C1-4), CF3, alifatico(C1-4) y C(=O)-OH, y donde el grupo heterocicloalifatico de 3 a 10 miembros formado por R4 y R5 junto con el atomo de nitrogeno que los une opcionalmente puede estar condensado con un grupo cicloalifatico(C3-6), preferentemente ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, o con un grupo heterocicloalifatico de 4 a 7 miembros, preferentemente oxetanilo u oxiranilo, donde el grupo cicloalifatico(C3-6) o el grupo heterocicloalifatico de 4 a 7 miembros asf condensado por su parte puede estar respectivamente no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, =O, OH, O-alifatico(C1-4), OCF3, SCF3, CF3, CN, alifatico(C1_4), C(=O)-OH, C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5.
    Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque
    R6 denota etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n- hexilo, etenilo o propenilo (-CH2Ch=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), en cada caso no sustituido o mono- o
    polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, OH, O-alifatico(C1) y CF3,
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    donde el grupo alifatico(Ci) en cada caso no esta sustituido,
    o denota ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo, preferentemente denota ciclopropilo o tetrahidropiranilo, mas preferentemente ciclopropilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, OH, un grupo O-alifatico(Ci), CF3 y alifatico(Ci), donde el grupo alifatico(Ci) en cada caso no esta sustituido, y donde el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo en cada caso puede estar opcionalmente unido en puente por medio de un grupo alifatico(Ci) no sustituido, con la condicion de que si R6 denota piperidinilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo se une via un atomo de carbono.
  3. 8. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R6 denota etilo, n-propilo, 2- propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, CH2-CH(CH3)(C2H5), C(CH3)2(C2H5), etenilo o propenilo (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), CH2-OCH3, C2H4-OCH3, C3H6- OCH3, ciclopropilo, ciclobutilo, o tetrahidropiranilo, en cada caso no sustituido.
  4. 9. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque Ri representa la estructura parcial (T1),
    -(CR
    12ap12b^
    m
    R
    12c
    (T1),
    Donde:
    m es 0, i o 2, y
    Ri2a y Ri2b cada uno independientemente del otro representa H, F, OH, CH3 o OCH3 o conjuntamente denotan =O, Ri2c denota un grupo alifatico(Ci-4) no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CN, OH, S(=O)2-CH3, O-alifatico(Ci-4) no sustituido y CF3, o denota un grupo cicloalifatico(C3-i0) o un grupo heterocicloalifatico de 3 a i0 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, O-alifatico(Ci-4) no sustituido, CF3 y alifatico(Ci-4) no sustituido, o
    donde m es 0 o 2, y
    Ri2a y Ri2b cada uno independientemente del otro representa H, F, OH, CH3 o OCH3; y
    Ri2c denota arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, O-alifatico(Ci-4), OCF3, OCF2H, CH2-OH, CH2-OCH3, S(=O)2-CH3, SCF3, NO2, N(CH3)2,
    imagen10
    CF3, CN, alifatico(Ci-4), C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3, C(=O)-O-C2H5 y fenilo, donde el fenilo puede estar no sustituido o mono- o polisustituido, preferentemente no sustituido o mono- o disustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, O-alifatico(Ci-4), OCF3, CF3, CN, alifatico(Ci- 4), C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5,
    R2 representa CH3, C2H5, CH2-O-CH3 u O-CH3;
    R4 representa la estructura parcial (T2)
    (CR13aR13b)—R
    13c
    (T2),
    Donde:
    n denota 0, i, 2 o 3,
    Ri3a y Ri3b cada uno independientemente del otro representa H, F, CH3 o OCH3, o conjuntamente denotan =O, Ri3c denota un grupo alifatico(Ci-4) no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, =O, O-alifatico(Ci-4) no sustituido y CF3,
    o denota ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, O-alifatico(Ci-4) no sustituido, CF3 y alifatico(Ci-4) no sustituido, o denota arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, O-alifatico(Ci-4), OCF3, CF3, CN y alifatico(Ci_4),
    R5 denota H, metilo o etilo, C2H4OCH3 o C3H6OCH3, o
    R4 y R5forman, junto con el atomo de nitrogeno que los une, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo,oxazepanilo,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo,
    -^0
    N
    O
    --N
    /VA
    imagen11
    °
    o
    , tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazinilo, octahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo,
    N
    imagen12
    O
    , dihidroindolinilo, o dihidroisoindolilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en F, Cl, OH, =O, C(=°)-°H, O-metilo, O-etilo, OCF3, SCF3, CF3, C(=O)-CHa, C(=O)-OCH3, CH2CF3, CH2OH, CH2-OCH3, CH2CH2-OCH3, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, ciclopropilo, y ciclobutilo,
    R6 denota etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n- hexilo, CH2-CH(CH3)(C2H5), C(CH3)2(C2Hs), CH2-OCH3, C2H4-OCH3, C3H6-OCH3, ciclopropilo, ciclobutilo, o tetrahidropiranilo, etenilo o propenilo (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), en cada caso no sustituido,
    Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que comprende
    9 Amida de acido N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-2-[(E)-prop-1-enil]-piridin-3-carboxflico;
    10 Amida de acido N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-2-propilpiridin-3-carboxflico;
    22 Amida de acido 2-etil-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico;
    23 Amida de acido N-[(3-fluorofenil)metil]-2-isopropil-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico;
    28 Amida de acido N-[(4-fluorofenil)metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-2-[(E)-prop-1-enil]-piridin-3-carboxflico;
    29 Amida de acido N-[(4-fluorofenil)metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-2-propilpiridin-3-carboxflico;
    169 Amida de acido N-[(4-fluorofenil)metil]-2-isopropil-4-metil-6-[(3R)-3-metil-morfolin-4-il]piridin-3-carboxflico;
    185 Amida de acido N-(4,4-dimetilpentil)-2-isopropil-4-metil-6-[(3R)-3-metil-morfolin-4-il]piridin-3-carboxflico;
    194 Amida de acido N-[(4-fluorofenil)metil]-4-metil-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2-(1-metilpropil)piridin-3-carboxflico;
    195 Amida de acido N-(4,4-dimetilpentil)-4-metil-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2-(1-metilpropil)piridin-3-carboxflico;
    196 Amida de acido 2-ciclopropil-N-[(4-fluorofenil)metil]-4-metil-6-[(3R)-3-metil-morfolin-4-il]piridin-3-carboxflico;
    197 Amida de acido N-[(4-fluorofenil)metil]-4-metil-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2-propilpiridin-3-carboxflico;
    198 Amida de acido 2-ciclopropil-N-(4,4-dimetilpentil)-4-metil-6-[(3R)-3-metil-morfolin-4-il]piridin-3-carboxflico;
    199 Amida de acido N-(4,4-dimetilpentil)-4-metil-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2-propilpiridin-3-carboxflico;
    216 Amida de acido N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-2-(1-metilpropil)-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico;
    220 Amida de acido 2-ter-butil-N-(4,4-dimetilpentil)-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico;
    221 Amida de acido N-(4,4-dimetilpentil)-4-metil-2-(1-metilpropil)-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico;
    250 Amida de acido 2-ter-butil-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico;
    265 Amida de acido N-[(4-clorofenil)metil]-2-isopropil-4-metil-6-[(3R)-3-metil-morfolin-4-il]piridin-3-carboxflico;
    266 Amida de acido N-[(4-clorofenil)metil]-4-metil-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2-propilpiridin-3-carboxflico;
    277 Amida de acido N-[(4-clorofenil)metil]-2-isopropil-6-[(3S)-3-(metoximetil)-morfolin-4-il]-4-metilpiridin-3-
    carbox^lico;
    278 Amida de acido N-(4,4-dimetilpentil)-4-metil-2-(2-metilbutil)-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico;
    279 Amida de acido N-(4,4-dimetilpentil)-2-(1,1-dimetilpropil)-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico;
    282 Amida de acido N-[(4-clorofenil)metil]-2-ciclopropil-4-metil-6-[(3R)-3-metil-morfolin-4-il]piridin-3-carboxflico; 285 Amida de acido N-[(4-clorofenil)metil]-2-isopropil-6-[(2S)-2-(metoximetil)-morfolin-4-il]-4-metilpiridin-3-
    carbox^lico;
    290 Amida de acido N-[(4-clorofenil)metil]-2-ciclopropil-6-[(2S)-2-(metoximetil)-morfolin-4-il]-4-metilpiridin-3-
    carbox^lico;
    309 Amida de acido
    310 Amida de acido
    311 Amida de acido
    313 Amida de acido
    314 Amida de acido
    315 Amida de acido
    316 Amida de acido
    320 Amida de acido
    321 Amida de acido
    322 Amida de acido
    323 Amida de acido 326 Amida de acido
    N-[(4-fluorofenil)metil]-2-isopropil-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico;
    N-[(3,4-fifluorofenil)metil]-2-isopropil-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico;
    2-isopropil-4-metil-6-morfolin-4-il-N-[[4-(trifluorometil)fenil]-metil]piridin-3-carbox^lico;
    N-(4,4-dimetilpentil)-4-metil-6-morfolin-4-il-2-propilpiridin-3-carbox^lico;
    N-(4,4-dimetilpentil)-2-isopropil-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico;
    2-isopropil-4-metil-6-morfolin-4-il-N-(4,4,4-trifluorobutil)piridin-3-carboxflico;
    N-[(3,5-difluorofenil)metil]-2-isopropil-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico;
    4-metil-6-morfolin-4-il-2-propil-N-(4,4,4-trifluorobutil)piridin-3-carbox^lico;
    N-[(3,4-difluorofenil)metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-2-propilpiridin-3-carbox^lico;
    N-[(3,5-difluorofenil)metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-2-propilpiridin-3-carbox^lico;
    4-metil-6-morfolin-4-il-2-propil-N-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]-piridin-3-carboxflico;
    N-[(4-clorofenil)metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-2-propilpiridin-3-carbox^lico;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    327 Amida de acido N-[(4-dorofenil)metil]-2-isopropil-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico;
    328 Amida de acido 2-cidopropil-N-(4,4-dimetilpentil)-4-metil-6-morfolin-4-il-pindin-3-carboxflico;
    329 Amida de acido 2-ddopropil-4-metil-6-morfolin-4-il-N-(4,4,4-trifluorobutil)-piridin-3-carboxflico;
    330 Amida de acido 2-ddopropil-N-[(3-fluorofeml)metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico;
    331 Amida de acido 2-ddopropil-N-[(4-fluorofeml)metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico;
    332 Amida de acido 2-ddopropil-N-[(3,4-difluorofeml)metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico;
    333 Amida de acido 2-ddopropil-N-[(3,5-difluorofeml)metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico;
    334 Amida de acido 2-ddopropil-4-metil-6-morfolin-4-il-N-[[4-(trifluorometil)feml]-metil]piridin-3-carboxflico;
    335 Amida de acido N-[(4-dorofeml)metil]-2-ddopropil-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico;
    347 Amida de acido N-[(4-dorofeml)metil]-4-metil-2-(1-metilpropil)-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico;
    351 Amida de acido 2-ddopropil-N-[[4-fluor-3-(metoximetil)feml]metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico;
    354 Amida de acido N-(4,4-dimetilpentil)-2-(3-metoxipropil)-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico;
    355 Amida de acido 2-ciclopropil-N-[[3-fluor-4-(metoximetil)feml]metil]-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico;
    358 Amida de acido N-(4,4-dimetilpentil)-2-(2-metoxietil)-4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxflico;
    359 Amida de acido N-[(4-clorofenil)metil]-2,4-dietil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carbox^lico;
    362 Amida de acido N-(4,4-dimetilpentil)-4-metil-6-morfolin-4-il-2-tetrahidropiran-4-il-piridin-3-carboxflico,
    en cada caso en la forma de compuestos libres, racematos, enantiomeros, diastereoisomeros, mezclas de enantiomeros o diastereoisomeros, en cualquier proporcion de mezcla o de un enantiomero o diastereoisomero individual, o en forma de sales de acidos o bases fisiologicamente aceptables.
    Composicion farmaceutica que comprende al menos un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores en forma de compuestos libres, de racemato, de enantiomeros, diastereoisomeros, mezclas de enantiomeros o diastereoisomeros, en cualquier proporcion de mezcla, o de un enantiomero o diastereoisomero individual o en forma de sales de acidos o bases fisiologicamente aceptables, y opcionalmente al menos un auxiliar farmaceuticamente aceptable y/u opcionalmente al menos un ingrediente activo adicional.
    Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos y/o enfermedades que estan mediadas, al menos en parte, por los canales de K+ KCNQ2/3, preferentemente para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos y/o enfermedades seleccionados del grupo consistente en dolor, preferentemente dolor seleccionado del grupo consistente en dolor agudo, cronico, neuropatico, muscular, visceral e inflamatorio, epilepsia, incontinencia urinaria, ansiedad, dependencia, mamas, trastornos bipolares, migranas, enfermedades cognitivas y discinesias asociadas a distoma.
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