ES2554513T3 - Derivados de quinolinas y quinoxalinas como inhibidores de la proteína tirosina quinasa - Google Patents

Derivados de quinolinas y quinoxalinas como inhibidores de la proteína tirosina quinasa Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I),**Fórmula** o sal, solvato, u óxido N del mismo, en donde X representa N o CH; R1 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-12, alquilo C1-12 sustituido en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo de heterociclilo mono, bi, o espirocíclico, saturado que tiene 5 a 10 átomos del anillo y cuyo heterociclilo se sustituye o no se sustituye por alquilo C1-12, amino, amino mono sustituido en donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-12, amino alquilo C1-12, alquilo C1-12-amino-alquilo C1-12, di-alquilo C1-12-amino-alquilo C1-12, amino disustituido en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de alquilo C1-12, amino alquilo C1-12, alquilo C1-12-amino-alquilo C1-12, di- alquilo C1-12-amino-alquilo C1-12, alcoxi C1-12, halo-alcoxi C1-12; R2 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-12, alquilo C1-12 sustituido en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo de heterociclilo mono, bi, o espirocíclico, saturado que tiene 5 a 10 átomos del anillo y cuyo heterociclilo se sustituye o no se sustituye por alquilo C1-12, amino, amino mono sustituido en donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-12, amino alquilo C1-12, alquilo C1-12-amino-alquilo C1-12, di-alquilo C1-12-amino-alquilo C1-12, amino disustituido en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de alquilo C1-12, amino alquilo C1-12, alquilo C1-12-amino-alquilo C1-12, di- alquilo C1-12-amino-alquilo C1-12, alcoxi C1-12, halo-alcoxi C1-12; A representa una unidad estructural aromática con 6 a 14 átomos de carbono del anillo o una unidad estructural heteroaromática con 5 - 13 átomos del anillo; por lo que dicha unidad estructural aromática o heteroaromática se sustituye o no se sustituye por uno o más sustituyentes -RA1-RA2; B representa una unidad estructural aromática con 6 a 14 átomos de carbono del anillo o una unidad estructural heteroaromática con 5 - 13 átomos del anillo; por lo que dicha unidad estructural aromática o heteroaromática se sustituye o no se sustituye por uno o más sustituyentes -RB1-RB2; RA1 representa hidrógeno; o formilo, alquilcarbonilo C1-7, alcoxicarbonilo C1-7, aminocarbonilo, N-alquilcarbonilo C1-7, N,N-di-alquilaminocarbonilo C1-7; bencilo; o hidroxi, alcoxi C1-7, amino-alcoxi C1-7, N-alquilamino C1-7- alcoxi C1-7, N,N-di-alquilamino C1-7-alcoxi C1-7; heterociclilalcoxi C1-7 por lo que dicho heterociclilo tiene 3 a 10 átomos del anillo, por lo menos un átomo de anillo es nitrógeno, se une por medio de nitrógeno, se sustituye opcionalmente por alquilo C1-7 y/o hidroxi; o un grupo -NRA3RA4 o un grupo -C(O)-NRA3RA4; RA2 representa un enlace directo o un alcanodiilo C1-12 de cadena recta o de cadena ramificada; RA3 y RA4 representa independientemente cada uno de hidrógeno, alquilo C1-7, hidroxi-alquilo C1-7, halógeno-alquilo C1-7, ciano-alquilo C1-7, amino-alquilo C1-7, N-alquilamino C1-7-alquilo C1-7, N,N-di-alquilamino C1-7- alquilo C1-7, aminocarbonil- alquilo C1-7, N-alquilaminocarbonilo C1-7-alquilo C1-7, N,N-di-alquilaminocarbonilo C1-7-alquilo C1-7, un heterociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado que tiene 3 a 10 átomos del anillo, y que se sustituye opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-7, hidroxilo, oxo, hidroxialquilo C1-7, bencilo, metoxibencilo, amino, alquilamino C1-7, N,N-di-alquilamino C1-7 o RA3 y RA4 juntos representan con el nitrógeno al que se unen un heterociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado que tiene 3 a 10 átomos del anillo, y que se sustituye opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-7, ciano, halógeno, hidroxilo, oxo, hidroxi-alquilo C1-7, alquilcarbonilo C1-7, bencilo, metoxibencilo, amino, alquilamino C1-7, N,N-di-alquilamino C1-7; RB1 representa halo, un alquilo C1-7 no sustituido de cadena recta o de cadena ramificada, un alcoxi C1-7 no sustituido de cadena recta o de cadena ramificada, halo-alquilo C1-7 de cadena recta o de cadena ramificada; RB2 representa un enlace directo; m representa un entero seleccionado de 0 a 3; y n representa un entero seleccionado de 0 a 5;

Description

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administrar independientemente al mismo tiempo o en forma separada dentro de intervalos de tiempo, especialmente cuando estos intervalos de tiempo permiten que los patrones de combinación muestren un efecto cooperativo, por ejemplo sinérgico. Los términos "coadministración" o "administración combinada" o similares como se utiliza aquí significa que abarcan la administración del socio de combinación seleccionado a un único sujeto en necesidad del mismo (por ejemplo un paciente), y se pretende que incluyan regímenes de tratamiento en los que los agentes no se administran necesariamente mediante la misma ruta de administración o al mismo tiempo. El término "combinación farmacéutica" como se utiliza aquí significa un producto que resulta de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo e incluye combinaciones fijas y no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de la fórmula (I) y un socio de combinación, se administran a un paciente en forma simultánea en la forma de una dosificación o entidad única. El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de la fórmula (I) y un socio de combinación, se administran a un paciente como entidades separadas ya sea simultáneamente, concurrentemente o secuencialmente sin límites de tiempo específicos, en donde dicha administración proporciona niveles terapéuticamente efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. El último también aplica a terapia de cóctel, por ejemplo la administración de tres o más ingredientes activos.
En realizaciones preferidas, que se prefieren independientemente, colectivamente o en cualquier combinación o subcombinación, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (I), en forma de base libre o en forma de sal de adición ácida, en donde los sustituyentes son como se define aquí.
En una realización adicional 2, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, óxido N del mismo, en donde cuando el anillo B representa fenilo y n representa 2, los sustituyentes RB2-RB1 están en las posiciones orto; y en donde cuando el anillo B representa fenilo y n representa 4, los sustituyentes RB2-RB1 están en las posiciones orto y meta.
En una realización adicional 3, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, óxido N del mismo, en donde
m representa 0, 1, 2 o 3;
y
n representa 0, 1 o 2.
En una realización adicional 4, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, óxido N del mismo, en donde
R1 representa hidrógeno,
fluoro,
cloro,
alquilo C1-4,
alquilo C1-4 sustituido en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo de heterociclilo monocíclico, saturado que tiene 5 a 6 átomos del anillo y cuyo heterociclilo se sustituye o no se sustituye por alquilo C1-4, amino, amino mono sustituido en donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-4, amino-alquilo C1-4, alquilo C1-4-amino-alquilo C1-4, di-alquilamino C1-4 alquilo C1-4, amino disustituido en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de alquilo C1-4, amino-alquilo C1-4, alquilo C1-4-amino-alquilo C1-4, di-alquilamino C1-4 -alquilo C1-4, alcoxi C1-4, fluoro-alcoxi C1-4, cloro-alcoxi C1-4;
R2 representa hidrógeno,
fluoro,
cloro,
alquilo C1-4,
alquilo C1-4 sustituido en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo de heterociclilo monocíclico, saturado que tiene 5 a 6 átomos del anillo y cuyo heterociclilo se sustituye o no se sustituye por alquilo C1-4, amino, amino mono sustituido en donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-4, amino-alquilo C1-4, alquilo
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C1-4-amino-alquilo C1-4, di-alquilo C1-4-amino alquilo C1-4, amino disustituido en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de alquilo C1-4, amino-alquilo C1-4, alquilo C1-4-amino-alquilo C1-4, di-alquilamino C1-4 alquilo C1-4, alcoxi C1-4, fluoro-alcoxi C1-4, cloro-alcoxi C1-4;
A representa una unidad estructural aromática seleccionada del grupo que consiste de fenilo, naftilo o una unidad estructural heteroaromática con 5 a 6 anillos y por lo que por lo menos uno de los heteroátomos es nitrógeno, cada unidad estructural aromática o heteroaromática se sustituye o no se sustituye por uno o más sustituyentes -
RA1-RA2
;
B representa una unidad estructural aromática seleccionada del grupo que consiste de fenilo, naftilo o una unidad estructural heteroaromática con 5 a 10 anillos y por lo que por lo menos uno de los heteroátomos es nitrógeno o azufre, cada unidad estructural aromática o heteroaromática se sustituye o no se sustituye por uno o más sustituyentes -RB1-RB2;
RA1
representa hidrógeno; o alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonil C1-4, aminocarbonilo, N,N-dialquilaminocarbonilo C1-4; o hidroxi, alcoxi C1-4, N,N-di-alquilamino C1-4-alcoxi C1-4; heterociclil-alcoxi C1-4 por lo que dicho heterociclilo tiene 5 a 6 átomos del anillo, por lo menos un átomo de anillo es nitrógeno, se une por medio de nitrógeno, se sustituye opcionalmente por alquilo C1-4; o un grupo -NRA3RA4;
RA2
representa un enlace directo o un alcanodiilo C1-6 de cadena recta o de cadena ramificada;
RA3
y RA4 representa independientemente cada uno de metilo, etilo, n-o iso-propilo, n-, iso-, sec-o tertbutilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, amino-metilo o -etilo, dimetilaminometilo o etilo, aminocarbonil-metilo o etilo, N,Ndimetilaminocarbonil-metilo o etilo, N,N-dietilaminocarbonil-metilo o etilo o
RA3
y RA4 juntos representan con el nitrógeno al que se unen un heterociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado seleccionados del grupo que consiste de azetidina, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, y que se sustituye opcionalmente por 1 sustituyente seleccionados del grupo que consiste de metilo, etilo, n-o iso-propilo, n-, iso-, sec-o tert-butilo, ciano, halógeno, hidroxi, oxo, hidroxietilo, bencilo, metoxibencilo, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino;
RB1
representa metilo, etilo, n-o iso-propilo, n-, iso-, sec-o tert-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, metioxi, etioxi, n-o iso-propoxi, n-, iso-, sec-o tert-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi, n-heptoxi, fluormetilo, clormetilo, trifluorometilo, fluoro, cloro, bromo;
m representa 0 o 1;
n representa 0 o 1.
En una realización adicional 5, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, óxido N del mismo, en donde
R1 representa hidrógeno, (2-dimetilamino-etil)-metil-amino, 4-etil-piperazin-1-ilmetilo, metilo;
R2
representa hidrógeno, (2-dimetilamino-etil)-metil-amino, 4-etil-piperazin-1-il-metilo, metilo;
A representa arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido en donde dicho arilo o heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de fenilo, piridilo, pirimidilo, pirolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo y en donde dicho arilo o heteroarilo se sustituye o no se sustituye por uno o más sustituyentes -RA1-RA2;
B representa arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido en donde dicho arilo o heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de fenilo, naftilo, piridilo, piridil-N-óxido, quinilinilo, isoquinilinilo, tiofenilo, tionaftenilo y en donde dicho arilo o heteroarilo se sustituye o no se sustituye por uno o más sustituyentes -RB1-RB2;
RA1
representa hidrógeno; o metoxicarbonilo, tert.butoxicarbonilo, aminocarbonilo; o un grupo -NRA3RA4;
RA2
representa un enlace directo, metandiilo, 1,2-etanodiilo, 1,1-etanodiilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-propanodiilo y 1,1-, 1,2-, 1,3-, 1,4-butanodiilo;
RB1
representa metilo, metoxi, trifluormetilo, fluoro, cloro.
En una realización adicional 6, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (IA),
8
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[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 8-(4-Metil-tiofen-3-il)-quinoxalina-5-carboxílico [4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1H-imidazol-2-il]-amida de ácido 8-(4-Metil-tiofen-3-il)-quinoxalina-5-carboxílico (1H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(4-Metil-tiofen-3-il)-quinoxalina-5-carboxílico [3-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 8-(2,6-Dimetil-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 8-(2,6-Dimetil-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-amida de ácido 8-(2,6-Dimetil-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (1H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2,6-Dimetil-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8-(2,6-Dimetil-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 8-(2,6-Dimetil-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1 H-imidazol-2-il]-amida de ácido 8-(2,6-Dimetil-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico piridin-3-ilamida de ácido 8-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico piridin-2-ilamida de ácido 8-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (5-metil-piridin-2-il)-amida de ácido 8-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (5-{[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-metil}-piridin-2-il)-amida de ácido 8-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina
5-carboxílico piridin-3-ilamida de ácido 8-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-3-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-quinoxalina-5-carboxílico piridin-3-ilamida de ácido 8-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-2-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-quinoxalina-5-carboxílico piridin-2-ilamida de ácido 8-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-2-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-quinoxalina-5-carboxílico (1 H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-quinoxalina
5-carboxílico
piridin-2-ilamida de ácido 8-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-quinoxalina-5carboxílico piridin-3-ilamida de ácido 8-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-quinoxalina-5
carboxílico [6-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-amida de ácido 8-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico
[6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-amida de ácido 8-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico piridin-3-ilamida de ácido 8-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico piridin-2-ilamida de ácido 8-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [5-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico ( 4-pirrolidin-1-ilmetil-1 H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (5-{[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-metil}-piridin-2-il)-amida de ácido 8-(2-Fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5
carboxílico [5-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8-(2-Fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico
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carboxílico
[5-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8-(2-Cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5carboxílico (5-piperazin-1-ilmetil-piridin-2-il)-amida de ácido 8-(2-Cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [5-(3-oxo-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8-(2-Cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5
carboxílico
(5-{[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-metil}-piridin-2-il)-amida de ácido 8-(2-Cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)quinoxalina-5-carboxílico {5-[(dimetilcarbamoilmetil-metilamino)-metil]-piridin-2-il}-amida de ácido 8-(2-Cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)
quinoxalina-5-carboxílico
{5-[(carbamoilmetil-metil-amino)-metil]-piridin-2-il}-amida de ácido 8-(2-Cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina5-carboxílico (5-imidazol-1-ilmetil-piridin-2-il)-amida de ácido 8-(2-Cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [5-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8-(2-Cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5
carboxílico
(4-dimetilaminometil-1 H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2-Cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5carboxílico [4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1 Himidazol-2-il]-amida de ácido 8-(2-Cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5
carboxílico
[4-(3-oxo-piperazin-1-ilmetil)-1H-imidazol-2-il]-amida de ácido 8-(2-Cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5carboxílico [5-(4-bencil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico {4-[(etil-metil-amino)-metil]-1H-imidazol-2-il}-amida de ácido 8-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5
carboxílico (4-dietilaminometil-1 H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 5-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolina-8-carboxílico (1-bencil-1 H-imidazol-2-il)-amida de ácido 5-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolina-8-carboxílico (1H-imidazol-2-il)-amida de ácido 5-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolina-8-carboxílico (3H-imidazol-4-il)-amida de ácido 5-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolina-8-carboxílico (4H-[1,2,4]triazol-3-il)-amida de ácido 8-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 5-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolina-8-carboxílico [5-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 5-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolina-8-carboxílico {5-[4-(4-metoxi-bencil)-piperazin-1-ilmetil]-piridin-2-il}-amida de ácido 5-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolina-8
carboxílico (5-piperazin-1-ilmetil-piridin-2-il)-amida de ácido 5-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolina-8-carboxílico [6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-amida de ácido 5-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolina-8-carboxílico [6-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-amida de ácido 5-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolina-8-carboxílico
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[5-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [6-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-amida de ácido 8-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (5-{[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-metil}-piridin-2-il)-amida de ácido 8-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina
5-carboxílico
[6-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-amida de ácido 8-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [5-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (4-pirrolidin-1-ilmetil-1 H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (4-dimetilaminometil-1 H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (5-{[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-metil}-piridin-2-il)-amida de ácido 8-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)
quinoxalina-5-carboxílico (4-morfolin-4-ilmetil-1H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1 H-imidazol-2-il]-amida de ácido 8-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5
carboxílico
[4-(3-oxo-piperazin-1-ilmetil)-1 H-imidazol-2-il]-amida de ácido 8-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5carboxílico [5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8-(2-Cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5
carboxílico
[5-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8-(2-Cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5carboxílico (5-{[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-metil}-piridin-2-il)-amida de ácido 8-(2-Cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)
quinoxalina-5-carboxílico
(4-dimetilaminometil-1 H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2-Cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5carboxílico [4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1Himidazol-2-il]-amida de ácido 8-(2-Cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5
carboxílico
[4-(3-oxo-piperazin-1-ilmetil)-1H-imidazol-2-il]-amida de ácido 8-(2-Cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5carboxílico {4-[(etil-metil-amino)-metil]-1H-imidazol-2-il}-amida de ácido 8-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5
carboxílico y (4-dietilaminometil-1H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico En una realización adicional 11, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (I) que es (4
dimetilaminometil-1H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico:
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Una mezcla de (4-dimetilaminometil-1Himidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina5-carboxílico (30 mg, 0.64 mmol) (Etapa 187.1) y mCPBA (20.1 g, 0.064 mmol) se agita durante 30 min a 5° C, se diluye con DCM/solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrae con DCM/MeOH (9:1, v/v). La fase orgánica se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna de gel de sílice
5 (DCM/Me-OH/NH3 ac, 89:10:1) para proporcionar 20 mg del compuesto del título como un sólido amarillo: ES-MS: 485 [M+H]+; tR= 3.21 min (Sistema 1); TLC: Rf = 0.05 (DCM/MeOH/NH3 ac, 89:10:1).
Etapa 187.1: (4-dimetilaminometil-1H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5carboxílico
El compuesto del título se prepara en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 180 pero utilizando
10 clorhidrato de dimetilamina (1.5 equiv.) en lugar de N,N,N’-trimetiletilenodiamina y (4-formil-1H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (Ejemplo 7). Compuesto del título: ES-MS: 469 [M+H]+; tR= 3.14 min (Sistema 1); TLC: Rf = 0.22 (DCM/MeOH/NH3 ac, 91.5:7.5:1).
Se proporcionan datos 1 H RMN para los ejemplos seleccionados en la siguiente tabla:
Ejemplo
Datos de 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)
81
δ (ppm): 2.11 (s, 6 H), 2.14 (s, 3 H), 2.30 -2.46 (m, 4 H), 3.49 (s, 2 H), 3.98 (s, 6 H), 7.05 (s, 1 H), 7.80 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.35 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.76 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 12.70 (s, 1 H)
92
δ (ppm): 0.96 (t, J=7.23 Hz, 3 H), 2.28 (q, J=7.43 Hz, 2 H), 2.30-2.60 (m, 8 H), 3.47 (s, 2 H), 3.92 (s, 6 H), 7.15 (t, J=8.41 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J=8.60, 2.35 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=8.60 Hz, 1 H), 8.71 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 9.10 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 9.20 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 12.59 (s, 1 H)
122
δ (ppm): 2.15 (s, 3 H), 2.20-2.58 (m, 8 H), 2.59 (s, 3 H), 2.84 (s, 3 H), 3.47 (s, 2 H), 3.98 (s, 6 H), 7.04 (s, 1 H), 7.75 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=8.60 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.35 (d, J=8.60 Hz, 1 H), 8.70 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 13.43 (s, 1 H)
127
δ (ppm): 2.14 (s, 6 H), 3.32 (s, 2 H), 3.92 (s, 6 H), 6.67 (br s, 1 H), 7.15 (t, J=8.41 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 8.62 (d, J=7.43 Hz, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H)
135
δ (ppm): 2.38 (br s, 4 H), 3.31 (s, 2 H), 3.55 (br s, 4 H), 3.92 (s, 6 H), 6.74 (br s, 1 H), 7.15 (t, J=8.41 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=7.43 Hz, 1 H), 8.64 (br. s., 1 H), 9.10 (s, 1 H), 9.19 (br s, 1 H), 11.77 (br s, 1 H), 12.68 (br s, 1 H)
141
δ (ppm): 2.12 (s, 3 H), 2.20-2.50 (m, 8 H), 3.32 (s, 2 H), 3.92 (s, 6 H), 6.69 (br s, 1 H), 7.15 (t, J=8.41 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=7.43 Hz, 1 H), 8.63 (d, J=7.04 Hz, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H)
142
δ (ppm): 2.58 (br s, 2 H), 2.94 (s, 2 H), 3.13 (br s, 2 H), 3.41 (br s, 2 H), 3.92 (s, 6 H), 6.79 (brs, 1 H), 7.15 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 7.71 (brs, 1 H), 8.10 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.63 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 9.19 (brs, 1 H), 11.81 (brs, 1 H), 12.68 (br s, 1 H)
145
δ (ppm): 0.96 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.90-2.70 (m, 10 H), 3.47 (s, 2 H) 3.95 (br s, 6 H), 7.10 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.34 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 9.07 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 12.64 (s, 1 H)
152
δ (ppm): 2.70-3.20 (m, 8 H), 3.70 (s, 2 H), 3.95 (d, J=3.13 Hz, 6 H), 7.10 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=8.60 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=7.43 Hz, 1 H), 8.25 -8.48 (m, 2 H), 8.72 (d, J=7.43 Hz, 1 H), 9.07 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 12.65 (s, 1 H)
155
δ (ppm): 2.58 (br s, 2 H), 2.94 (s, 2 H), 3.13 (br s, 2 H), 3.42 (br s, 2 H), 3.95 (s, 6 H), 6.79 (br s, 1 H), 7.10 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.70 (br s, 1 H), 8.02 (d, J=7.4 Hz, 1 H,) 8.64 (br s, 1 H), 9.07 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H), 11.81 (br s, 1 H), 12.71 (br s, 1 H)
114
Ejemplo
Datos de 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)
157
δ (ppm): 1.00 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.13 (s, 3 H), 2.38 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 3.39 (br s, 2 H), 3.92 (s, 6 H), 6.68 (br s, 1 H), 7.15 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.63 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H)
158
δ (ppm): 0.98 (t, J=7.04 Hz, 6 H), 2.36 -2.57 (m, 4 H), 3.46 (br s, 2 H), 3.92 (s, 6 H), 6.68 (br s, 1 H), 7.15 (t, J=8.21 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=7.43 Hz, 1 H), 8.62 (d, J=7.43 Hz, 1 H), 9.09 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H)
177
1H RMN (600 MHz) δ (ppm): 2.20 (br s, 6 H), 3.45 (br s, 2 H), 3.99 (s, 6 H), 6.75 (br s, 1 H), 7.19 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8.3, 4.0 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.80 (br s, 1 H), 9.22 (br s, 1 H), 11.77 (br s, 1 H), 13.88 (br s, 1 H)
178
1H RMN (600 Mz) δ (ppm): 2.16 (s, 3 H), 2.33 -2.49 (m, 8 H), 3.34 (br s, 2 H), 3.99 (d, J=5.0 Hz, 6 H), 6.74 (br s, 1 H), 7.19 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8.5, 4.2 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.80 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 9.23 (br s, 1 H), 11.76 (br s, 1 H), 13.86 (br s, 1 H)
180
δ (ppm): 2.07 -2.23 (m, 9 H), 2.32 -2.39 (m, 2 H), 2.39 -2.46 (m, 2 H), 3.42 (br s, 2 H), 3.98 (s, 6 H), 6.67 (br s, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 7.92 (d, J=7.43 Hz, 1 H), 8.67 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 9.05 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 9.16 (d, J=1.56 Hz, 1 H)
183
δ (ppm): 3.30-4.20 (m, 13 H), 6.72 (br s, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 7.92 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.67 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 9.16 (s, 1 H), 11.77 (br s, 1 H), 12.73 (br s, 1 H)
186
δ (ppm): 2.25 (s, 3 H), 3.52 (br s, 2 H), 3.92 (s, 6 H), 6.65 (br s, 1 H), 7.15 (t, J=8.21 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=7.43 Hz, 1 H), 8.63 (d, J=7.43 Hz, 1 H), 9.09 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H)
br: amplio; s: singulete; d: doblete; t: triplete; q: cuartete; Hz: Hertz; ppm: partes por millón
Se miden los espectros de 1H-RMN en un espectrómetro Varian Mercury 400 o en un espectrómetro Bruker Avance
600.
Ejemplo 188: Formulaciones farmacéuticas
5 Ejemplo 188.1: Cápsulas Blandas
Se preparan 5000 cápsulas de gelatina blanda, cada una comprende como ingrediente activo 0.05 g de uno cualquiera de los compuestos de la fórmula (I) mencionados en uno cualquiera de los ejemplos anteriores como sigue: se suspende 250 g de ingrediente activo pulverizado en 2 litros de Lauroglykol* (laurato de propilenglicol, Gattefossé S.A., Saint Priest, Francia) y se muele en un pulverizador húmedo para producir un tamaño de partícula
10 de aproximadamente 1 a 3 mm. Luego se introducen 0.419 g porciones de la mezcla en cápsulas de gelatina blanda utilizando una máquina de relleno de cápsula.
Ejemplo 188.2: Comprimidos
Los comprimidos, que comprenden, como ingrediente activo 100 mg de uno cualquiera de los compuestos de la fórmula (I) mencionados en uno cualquiera de los ejemplos anteriores se preparan con la siguiente composición de 15 acuerdo con procedimientos estándar.
Compuesto (I) 100 mg
Lactosa cristalina 240 mg
Avicel 80 mg
115
imagen108
imagen109
Ejemplo
FGFR3 IC50 (nM)
10
58*
11
31*
17
>10000*
20
16*
22
10*
24
530*
25
41*
31
22*
34
54*
38
270
43
87
56
1200*
58
700*
62
8100*
69
>10000*
77
>10000
82
605
83
945
85
210
86
2550
91
485
93
7*
95
42
97
875
98
1050
99
>10000
106
20
112
139
118
Ejemplo
FGFR3 IC50 (nM)
122
14
124
10
127
16
135
11
136
11
139
265
143
44
144
7
152
32
153
11
154
9
155
12
167
99
172
70
173
245
174
16
175
9
176
51
177
10
Los valores IC50 son los valores IC50 promedio de 2 medidas independientes. * Valor único.
Adicionalmente, los compuestos seleccionados de la fórmula (I) se evalúan para medir su capacidad de inhibir otras quinasas, tales como KDR, cKIT, PDGF-R, LCK, cABL, RET como se describió anteriormente. Los resultados se proporcionan en la siguiente tabla:
Enzima
KDR cKIT PDGF-R LCK cABL RET
Rango IC50 (µM)
0.003 – 50 0.240 -50 0.100 -50 0.170 -50 0.010 -50 0.390 -50
119

Claims (5)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    imagen7
    imagen8
    imagen9
    imagen10
    imagen11
    imagen12
    imagen13
    imagen14
    agente alquilatante, un antimetabolito antiproliferativo, un compuesto de platino, un bisfosfonato, y un anticuerpo monoclonal.
  2. 25. Un compuesto para uso, uso, la composición farmacéutica o la composición farmacéutica combinada como se
    reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 18, 19 o 22, en donde dicha enfermedad mediada por la proteína 5 tirosina quinasa es una enfermedad mediada por FGFR.
  3. 26.
    Un compuesto para uso, uso, la composición farmacéutica o la composición farmacéutica combinada como se define en la reivindicación 25, en donde dicha enfermedad mediada por FGFR es cáncer.
  4. 27.
    Un compuesto para uso, uso, método, composición farmacéutica o composición farmacéutica combinada como se define en la reivindicación 26, en donde dicho cáncer se selecciona de uno de más de cáncer de vejiga, cáncer
    10 de cuello uterino, carcinoma epidermoide oral, mieloma múltiple, cáncer de mama, cáncer de endometrio, cáncer hepatocelular, cáncer de mama, un trastorno mieloproliferativo EMS, linfoma, glioblastoma, carcinoma gástrico, carcinoma pancreático, carcinoma de próstata y un tumor de pituitaria.
  5. 28. Un proceso para la fabricación de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 que comprende:
    15 Método A: hacer reaccionar un ácido carboxílico de la fórmula (II),
    imagen15
    en donde los sustituyentes son como se define para un compuesto de la fórmula (I), con una amina de la fórmula (III)
    imagen16
    en la presencia de un diluyente y opcionalmente en la presencia de una base para obtener un compuesto de la 20 fórmula I; o
    Método B: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (X)
    imagen17
    en donde los sustituyentes son como se define para un compuesto de la fórmula (I) y Hal representa halo con un compuesto de boro de la fórmula (V)
    134
    imagen18
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