BR112021002986A2 - composto da fórmula (i), composto para uso, método para produzir um composto de fórmula (ia-1) e composto intermediário - Google Patents

composto da fórmula (i), composto para uso, método para produzir um composto de fórmula (ia-1) e composto intermediário Download PDF

Info

Publication number
BR112021002986A2
BR112021002986A2 BR112021002986-9A BR112021002986A BR112021002986A2 BR 112021002986 A2 BR112021002986 A2 BR 112021002986A2 BR 112021002986 A BR112021002986 A BR 112021002986A BR 112021002986 A2 BR112021002986 A2 BR 112021002986A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
pyrrolo
phenyl
pyridin
methylphenyl
methylpiperazin
Prior art date
Application number
BR112021002986-9A
Other languages
English (en)
Inventor
Carsten Schultz-Fademrecht
Bert Klebl
Peter Nussbaumer
Carsten Degenhart
Matthias Baumann
Original Assignee
Lead Discovery Center Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lead Discovery Center Gmbh filed Critical Lead Discovery Center Gmbh
Publication of BR112021002986A2 publication Critical patent/BR112021002986A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C07F7/0814—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring said ring is substituted at a C ring atom by Si

Abstract

COMPOSTO DA FÓRMULA (I), COMPOSTO PARA USO, MÉTODO PARA PRODUZIR UM COMPOSTO DE FÓRMULA (IA-1) E COMPOSTO INTERMEDIÁRIO. A presente invenção refere-se a certo composto 1H-pirrolo[2,3-b]piridina 4- substituído da fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Estes compostos são úteis no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição médica mediada por certas formas mutadas do receptor ErbB, especialmente de Exon20 Her2 e mutações EGFR.

Description

COMPOSTO DA FÓRMULA (I), COMPOSTO PARA USO, MÉTODO PARA PRODUZIR UM COMPOSTO DE FÓRMULA (IA-1) E COMPOSTO
INTERMEDIÁRIO
[0001] A presente invenção refere-se a certos composto 1H- pirrolo[2,3-b]piridina 4-substituído da fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Estes compostos são úteis no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição médica mediada por certas formas mutadas do receptor ErbB, especialmente de Exon20 Her2 e mutações EGFR. Campo da invenção
[0002] A presente invenção refere-se a certos composto 1H- pirrolo[2,3-b]piridina 4-substituído da fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Estes compostos são úteis no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição médica mediada por certas formas mutadas do receptor ErbB, especialmente de Exon20 Her2 e mutações EGFR.
Fundamento da Invenção
[0003] Os receptores tirosina quinases (RTKs) são receptores da superfície celular que transmitem sinais a partir do ambiente extracelular para controlar o crescimento, a diferenciação e a sobrevivência das células. A expressão desregulada de proteínas quinases por deleção, mutação ou amplificação de genes foi considerada importante para a iniciação e progressão tumoral, envolvendo proliferação, sobrevivência, motilidade e invasividade de células cancerosas, bem como a angiogênese tumoral e resistência à quimioterapia. Devido ao conhecimento avançado de seu papel crítico, as proteínas quinases são alvos importantes para novas terapias, especialmente para o câncer (Hananhan et al. Cell 2000, 7, 100 (1): 57-70; Blume-Jensen et al., Nature 2001, 17, 411 (6835):355-65).
[0004] Em humanos, o receptor da família de tirosina quinase ErbB compreende quatro membros: EGFR (Her1), ErbB2 (Her2), ErbB3 (Her3) e ErbB4 (Her4). A ligação de um ligante induz mudança conformacional em receptores para formar homo e heterodimerização. O domínio extracelular de Her2 já está fixado em uma conformação sem ligação ao ligante que se assemelha aos outros membros ErbB ativados pelo ligante e por meio deste atua como um parceiro de dimerização preferido para outros ErbBs ligados ao ligante. A dimerização de receptores ativa a atividade quinase intrínseca e, assim, cede à fosforilação de seus substratos, resultando na ativação de múltiplas vias a jusante dentro da célula, incluindo o antiapoptótico/sobrevivência PI3K-AKT-mTOR e as vias mitogênicas RAS- RAF-MEK-ERK-MAPK (Chong et al. Nature Med. 2013; 19 (11):1389-1400).
[0005] Há um forte precedente para o envolvimento da família da quinase ErbB no câncer humano, visto que a superexpressão e/ou mutações de ErbB é comumente encontrada em cânceres (de, por exemplo, mama, pulmão, cabeça, pescoço e bexiga). Inibidores de EGFR de molécula pequena de primeira geração, como Tarceva (Erlotinib) e Iressa (Gefitinib), ambos se ligando reversivelmente ao EGFR, são terapia de primeira linha atual para pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas com tumores que abrigam mutações de EGFR no exon 19 e 21 (como L858R e delE746-A750). Os inibidores de EGFR de moléculas pequenas de segunda e terceira geração foram concebidos como inibidores de EGFR irreversíveis. Estes compostos (por exemplo Afatinib, HKI-272, CI-1033, EKB-569, WZ- 4002, AZ9291, CO-1686) ligam-se irreversivelmente ao EGFR, preferencialmente à cisteína 797.
[0006] Aproximadamente 10% dos pacientes com NSCLC nos Estados Unidos são relatados como tendo mutações de EGFR associadas a tumor (Lynch et al. N Engl J Med. 2004, 350 (21):2129-39). As mutações EGFR ocorrem principalmente dentro de Exon 18-21 EGFR (Yasuda et al. Sci Transl Med. 2013, 18, 5 (216):216ra177; Leduc et al. Annals of Oncology
2017, 28, 11: 2715– 2724; Arcila et al. Mol Cancer Ther. 2013, 12 (2):220- 229). Essas mutações aumentam a atividade da quinase do EGFR, levando à hiperativação das vias de sinalização pró-sobrevivência a jusante (Pao et al. Nat Rev Cancer 2010, 10: 760-774). As inserções de EGFR Exon 20 compreendem aproximadamente 4 - 9,2% de todos os tumores de pulmão mutantes de EGFR (Arcila et al. Mol Cancer Ther. 2013, 12 (2):220-9; Oxnard et al. J Thorac Oncol. 2013, 8 (2):179-184; Yasuda et al. Lancet Oncol. 2012, 13 (1):e23-31). A maioria das inserções do Exon 20 de EGFR ocorre na região que codifica os aminoácidos 767 a 774 de exon 20 dentro da alça que segue a hélice-C do domínio quinase de EGFR. A análise de pacientes com tumores portadores de mutações de inserção do EGFR Exon 20 exibiram principalmente doença progressiva no curso do tratamento com Gefitinibe, Erlotinibe ou Afatinibe (Yasuda et al. Lancet Oncol. 2012, 13 (1):e23-31; Yasuda et al. Sci Transl Med. 2013, 18, 5 (216): 216ra177).
[0007] Mutações Her2 estão supostamente presentes em ~2-4% de NSCLC (Buttitta et al. Int J Cancer. 2006, 119: 2586-2591). A mutação mais comum é uma inserção enquadrada dentro de Exon 20. Em 83% dos pacientes tendo NSCLC associado a Her2, uma mutação de inserção de quatro aminoácidos de YVMA ocorre no códon 775 em Exon 20 de Her2 (Arcila et al. Clin Cancer Res 2012, 18: 4910-4918). A inserção de Her2 Exon 20 resulta em aumento da atividade da quinase e aumento da sinalização através das vias a jusante, resultando em aumento da sobrevivência, invasividade e tumororgenicidade (Wang et al. Cancer Cell 2006; 10: 25-38). Os tumores que abrigam a mutação Her2 YVMA são amplamente resistentes a inibidores de EGFR conhecidos (Arcila et al. Clin Cancer Res 2012, 18: 4910-4918).
[0008] É objetivo da presente invenção fornecer compostos como inibidores ErbB mutantes seletivos, especialmente para as mutações Exon 20 EGFR/Her2 e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes que podem ser usados como agentes farmaceuticamente ativos, e seu uso especialmente para profilaxia e/ou tratamento de doença proliferativa celular, especialmente câncer, uma combinação que compreende o composto da invenção e pelo menos um fármaco anticâncer; bem como composições compreendendo pelo menos um desses compostos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes como ingredientes farmaceuticamente ativos.
[0009] A presente invenção fornece composto(s) novo(s) sendo inibidores ErbB mutantes seletivos, especialmente para as mutações Exon 20 EGFR/Her2 e, adicionalmente, sendo inibidores para outros mutantes como a mutação EGFR T790ML858R.
[0010] O objetivo da presente invenção é solucionado por meio do ensino técnico das reivindicações independentes. Características, aspectos e detalhes vantajosos e adicionais da invenção são evidentes a partir das reivindicações dependentes, da descrição, das figuras e dos exemplos do presente pedido. Resumo desta invenção
[0011] A presente invenção fornece um composto que exibe inibição de HER2 Exon20 A775_G776insYVMA (e mutações semelhantes) e/ou EGFR Exon20 H773_V774insNPH (e mutações semelhantes). A presente invenção fornece composto(s) sendo inibidores ErbB mutantes seletivos, especialmente para as mutações Exon 20 EGFR/Her2 e, adicionalmente, sendo inibidores para outros mutantes como a mutação EGFR T790ML858R. Em certas modalidades, a presente invenção é direcionada a um composto que é mutante específico para Exon20 de EGFR e Her2. Em um aspecto, a invenção fornece um composto que compreende um inibidor irreversível da quinase. O composto modifica covalentemente a cisteína 797/805 em EGFR/Her2.
[0012] O composto da presente invenção e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes como ingrediente farmacêutico ativo podem ser usados para o tratamento e/ou profilaxia de uma doença proliferativa celular.
[0013] A doença proliferativa celular é selecionada a partir de câncer de mama, câncer de cólon, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer gástrico, câncer de ovário, câncer endometrial, câncer renal, câncer hepatocelular, câncer de tireóide, câncer uterino, câncer de esôfago, câncer de células escamosas, leucemia, osteossarcoma, melanoma, glioblastoma e neuroblastoma. Em uma modalidade especialmente preferida, os distúrbios são selecionados de câncer de mama, glioblastoma, câncer renal, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) e melanoma. Os compostos também são adequados para a prevenção e/ou tratamento de outros distúrbios hiperproliferativos, em particular distúrbios hiperproliferativos benignos, tais como hiperplasia benigna da próstata.
[0014] Assim, a invenção atual é dirigida a um composto da fórmula (I) em que Z representa ou ; A representa
, , , , ,
, , , , , , ,
, , , , , , ,
, , , , , ou ;
representa , ,
, ou ; B representa
, , , , , ,
, , , , ,
, , , , , ,
, , , , , , ,
, , , , , , ou ; R1 representa –H, –R*, –CH2–R*, –CHRa–R*, –CRaRb–R*, –CH2CH2–R*, –CRaRb–CRcRd–R*, –CH=CH–R*, –CRa=CRb–R*, –CH2CH2CH2–R* ou–CRaRb–CRcRd–CReRf–R*; Ra - Rf representam independentemente entre si –H, –F, –Cl, –CH3, –OCH3, –CH2CH3, –CH2CH2CH3, –CH(CH3)2, –CH2CH(CH3)2, ou –ciclo-C3H5; R* representa –H, –F, –Cl, –Br, –I, –OH, –CN, –NH2, –NHCH3, –NHC2H5, –NHC3H7, –NHCH(CH3)2, –NHC(CH3)3, –N(CH3)2, –N(C2H5)2, –N(C3H7)2, –N[CH(CH3)2]2, –N[C(CH3)3]2, –NO2, –OCH3, –OC2H5, OC3H7, –OCH(CH3)2, –OC(CH3)3, –OC4H9, –O-ciclo-C3H5, –OCH2-ciclo-C3H5, –O–C2H4-ciclo-C3H5, –CHO, –COCH3, –COC2H5, –COC3H7, –COCH(CH3)2, –COC(CH3)3, –OOC–CH3, –OOC–C2H5, –OOC–C3H7, –OOC–CH(CH3)2, –OOC-ciclo-C3H5, –OOC-ciclo-C3H5, – OCF3, –OC2F5, –NHCOCH3, –NHCOCH(CH3)2, –NHSO2CH3, –NHSO2C2H5, –NHSO2C3H7, –NHSO2CH(CH3)2, –NHSO2–ciclo-C3H5, –SOCH3, –SO2CH3, –SO2CF3, –SO2C2H5, –SO2CH2CF3, –SO2C3H7, –SO2CH(CH3)2, –SO2–ciclo-C3H5, –SO(NH)CH3, –SO(NH)C2H5, –SO(NH)C3H7, –SO(NH)CH(CH3)2, –SO(NH)–ciclo-C3H5, –SO(NCH3)CH3, –SO(NCH3)C2H5, –SO(NCH3)C3H7, –SO(NCH3)CH(CH3)2, –SO(NCH3)–ciclo-
C3H5,
, , , ou ; R2 representa –H, –F, –Cl, –Br, –I, –OH, –CN, –CH3, –OCH3, –OC2H5, –OC3H7, –OCH(CH3)2, –OC(CH3)3, –OC4H9, –O-ciclo-C3H5, –OCH2-ciclo-C3H5, ou–O–C2H4-ciclo-C3H5; R3 representa –H, –CH3, –C2H4OH, –OC2H4OH, –NR27R28, –CH2NR27R28, –CH2CH2NR27R28, –CH2CH2CH2NR27R28, –NHCOR27, –NHSO2R27, –OCH2NR27R28, –OCH2CH2NR27R28, –OCH2CH2CH2NR27R28, –NR29CH2NR27R28, –NR29CH2CH2NR27R28, –NR29CH2CH2CH2NR27R28, –CONR27R28, –CONHCH2NR27R28, –CONHCH2CH2NR27R28, –CONH CH2CH2CH2NR27R28,
, , , , ,
, , , , ,
, , , ,
, , , ,
, , ou ; L é uma ligação, –CH2–, –CH(CH3)–, –CH2CH2–, –CH2CH2CH2–, –CF2–, –CF2CH2–, –OCH2–, –OCH2CH2–, –OCH2CH2CH2–,
–NHCH2–, –NHCH2CH2–, –NHCH2CH2CH2–, –N(CH3)CH2–, –N(CH3)CH2CH2–, –N(CH3)CH2CH2CH2–, –NHCO–, –NHCOCH2–, –NHCOCH2CH2–, –CO–, –CH2CO–, –CH2CH2CO–, –COCH2–, –COCH2CH2–, –COCH2CO–, –COCH2CH2CO–, –CONH–, –CONHCH2–, –CONHCH2CH2–, –CONHCH2CH2CH2–, –OCO–, –SO2–, –CH2OCO– ou –CH2CH2OCO–; R4 representa - H, –CH3 , ou –C2H5 ; R5 representa
, , , , , ou
; R8 – R11 representam independentemente entre si –H, –F, –Cl, –CN, –OCH3, –OC2H5, –OC3H7, –OCH(CH3)2, –OC(CH3)3, –OC4H9, –OCH2CH(CH3)2, –OC2H4OCH3, –CH2OCH3, –CH3, –CF3, –C2H5, ou –C3H7, ou R8 e R9 ou R9 e R10 formam juntos –CH2–, –CH2CH2–, –CH2CH2CH2–, –CH2CH2CH2CH2–, –CH2OCH2–, –CH2OCH2CH2–, –OCH2O, ou –OCH2CH2O–; R12 – R16 representam independentemente entre si –H, –F, –Cl, –CN, –OCH3, –OC2H5, –OC3H7, –OCH(CH3)2, –OC(CH3)3, –OC4H9, –OCH2CH(CH3)2, –OC2H4OCH3, –CH2OCH3, –CH3, –CF3, –C2H5, ou –C3H7; R17 – R21 representam independentemente entre si –H, –F, –Cl, –CN, –OCH3, –OC2H5, –OC3H7, –OCH(CH3)2, –OC(CH3)3, –OC4H9, –OCH2CH(CH3)2, –OC2H4OCH3, –CH2OCH3, –CH3, –CF3, –C2H5, ou–C3H7; R22 representa –H, –CH3, –CF3, –C2H5, –C3H7, –COCH3, –COC2H5, –SO2CH3, ou –SO2C2H5; R23 representa –H, –CH3, –CF3, –C2H5, –C3H7, –CH2CH2OCH3, ou –C4H9;
R24 e R25 representam independentemente entre si –H, –CH3, –CF3, –C2H5, –C3H7, –CH2CH2OCH3, –CH(CH3)2, –C4H9, –ciclo-C3H5, –ciclo-C4H7, –ciclo-C5H9, –ciclo-C6H11,
, , , ou
; ou R24 e R25 formam juntos –CH2–, –CH2CH2–, –CH2CH2CH2–, –CH2CH2CH2CH2–, –CH2OCH2–, ou –CH2OCH2CH2–; L1 representa uma ligação, –CH2–, –CH2CH2–, ou –CH2CH2CH2–; R26 representa –H, –CH3, –C2H5, –C3H7, –CH2CH2OCH3, –CH(CH3)2, –C4H9, –ciclo-C3H5, –ciclo-C4H7, –ciclo-C5H9, –ciclo-C6H11, –C(CH3)3, –Ph, ou –CH2Ph; R27 – R31 representam independentemente entre si –H, –F, –Cl, –OH, –CN, –NH2, –OCH3, –OC2H5, –OC3H7, –OCH(CH3)2, –CH3, –CF3, –C2H5, –C3H7, –CH2CH2OCH3, –CH(CH3)2, –C4H9, –ciclo-C3H5, –ciclo-C4H7, –ciclo-C5H9, ou –ciclo-C6H11; R32, R37, R38, e R43 representam independentemente entre si –H, –CH3, –CF3, –C2H5, –C3H7, –CH(CH3)2, –Ph, –CH2Ph, –COCH3, –COCF3, –COC2H5, –COCH(CH3)2, –COC(CH3)3, –COPh, –CO2CH3, –CO2C2H5, –CO2CH(CH3)2, –CO2C(CH3)3, –CO2Ph, –CO2CH2Ph, –SO2CH3, –SO2C2H5, –SO2CF3, ou –SO2Ph; R33, R34, R35, e R36 representam independentemente entre si –H, –CH3, –CF3, –C2H5, –C3H7, –CH(CH3)2, –CN, –NO2, –COCH3, –COC2H5, –COC3H7, –COCH(CH3)2, –COC(CH3)3, –COOH, –COOCH3, –COOC2H5, –COOC3H7, –COOCH(CH3)2, ou –COOC(CH3)3; R39 representa –F, –Br, –Cl, ou –I;
R40, R41, e R42 representam independentemente entre si –H, –F, –Cl, –OH, –CN, –NH2, –CH3, –CF3, –C2H5, –C3H7, –CH(CH3)2, –OCH3, –OC2H5, –OC3H7, –OCH(CH3)2, –COCH3, –COCF3, –COC2H5, –COCH(CH3)2, –NHCH3, –NHC2H5, –N(CH3)2, –N(C2H5)2, –NHCOCH3, –NHCOCF3, –NHCOC2H5, –NHCOCH(CH3)2, –CO2H, –CO2CH3, –CO2C2H5, –CO2CH(CH3)2, –CO2Ph, –CO2CH2Ph, –CONH2, –CONHCH3, –CONHC2H5, –CONHCH(CH3)2, –CON(CH3)2, –SO2CH3, –SO2C2H5, –SO2CF3, –SO2Ph, –SO2NH2, –SO2NHCH3, , , , , , , ou ; ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, um diastereômero, uma mistura de diastereômeros, um tautômero, um pró-fármaco, um hidrato, um solvato ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
[0015] Na definição do anel A, uma ligação " " do anel A é conactada ao C-3 da cadeia principal pirrolo[2,3-b]piridina e uma ligação " " do anel A é conactada ao átomo de nitrogênio do grupo NR4R5.
[0016] Da mesma forma, na definição do grupamento , uma ligação " " está conactada ao C-3 da cadeia principal pirrolo[2,3- b]piridina e uma ligação " " está conactada ao grupo R5.
R4´ representa , , , , ou ;
[0017] Na definição do anel B, uma ligação " " do anel B é conactada a C-2 da cadeia principal pirrolo[2,3-b]piridina e uma ligação " " do anel A é conactada ao grupo R3.
[0018] Preferido é o composto da fórmula (I), em que A representa
, , , , , ou
;
representa , ,
, , ou ; B representa
, , , , , ,
, , , , ,
, , , ou ; e R8 - R21 têm os mesmos significados conforme definido neste documento.
[0019] Também preferencial é o composto da fórmula (I), em que A representa , , , , , , ou ; é , , , , ou ; B representa , , , , , , , , , , , , , , ou ; e R8 - R11, e R16 - R21 têm os significados conforme definido neste documento.
[0020] Mais preferido é o composto da fórmula (I), em que
A representa , , , , , , ou ; é , , , , ou ; B representa , , , , , , , , , , , , , , ou ; e R9 - R10, e R16 - R21 têm os significados conforme definido neste documento.
[0021] Mais preferido é o composto da fórmula (I), em que A representa , , , ou ;
é , , , , ou ; B representa , , , , , , ou ; R8- R11, e R16- R21 têm os significados conforme definido neste documento.
[0022] Ainda mais preferido é o composto da fórmula (I), em que o composto tem a fórmula (Ia) ou (Ib): , em que A representa , , , , , , , , , ou ;
representa , , , , ou ; B representa , , , , , , , ou ; e R1, R2, R3, R4 e R5 têm os mesmos significados conforme definidos neste documento.
[0023] Ainda mais preferencial é o composto de qualquer uma das fórmulas (I), (Ia) e (Ib), em que Z representa ou e é selecionado a partir de , , , , , , , , e ; R1 representa –H, –CN, –C2H5, –OC2H5, –OCF3, –CH2OH, –COOH, – COOCH3, –COOCH2CH3, –COOCH(CH3)2, –COOCH2CH2OCH3, –COO– ciclo-C3H5, –COO–ciclo-C4H7, –COO–ciclo-C5H9, –COO–ciclo-C6H11, – CONHCH(CH3)2, –CONH–ciclo-C6H11, –CH2COOH, –CH2COOCH3, –
CH2COOCH(CH3)2, –CH2CONH(CH3), –CH2CON(CH3)2, –NHCOCH3, – NHCOCH(CH3)2,
, , , ,
, , ,
, , ,
, , ou ; R2 representa –H, –Cl, –CH3, –OCH3, –OC2H5, ou –OCH(CH3)2; B representa
, , , , , ,
, , ou ; R3 representa –H, –CH2N(CH3)2, –CH2CH2N(CH3)2, –OCH2CH2N(CH3)2, –OCH2CH2CH2N(CH3)2, –CH2N(CH3)2, –NHCOCH3, –NHSO2CH3, –N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, –CONH–ciclo-C3H5, –CONH–ciclo-C6H11, –CONHCH2CH2N(CH3)CH2Ph, –CH2CH2OH, –OCH2CH2OH,
, , , , ,
, ou ;
R5 representa , , , , , ou ; L é uma ligação, –CH2–, –OCH2CH2–, –CO–, –CONH–, –SO2–, ou –CONHCH2CH2CH2–; e R32 representa –H, –CH3, –C2H5, –CH(CH3)2, –CH2Ph, –COCH3, ou – SO2C2H5.
[0024] Em determinados aspectos, o composto descrito acima é um composto da fórmula (II) e (III): (II) em que B, R1, R2, R3 e R5 têm os mesmos significados conforme definido neste documento.
[0025] Preferido é o composto da fórmula (II), em que B representa , , , , , , , , ou ; R3 representa –H, –CH2N(CH3)2, –CH2CH2N(CH3)2, –OCH2CH2N(CH3)2, –OCH2CH2CH2N(CH3)2, –CH2N(CH3)2, –NHCOCH3, –NHSO2CH3, –N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, –CONH–ciclo-C3H5, –CONH–ciclo-C6H11, –CONHCH2CH2N(CH3)CH2Ph, – CH2CH2OH, –OCH2CH2OH,
, , , , , , ou ; R5 representa , , , , , ou ; L é uma ligação, –CH2–, –OCH2CH2–, –CO–, –CONH–, –SO2–, ou –CONHCH2CH2CH2–; e R32 representa –H, –CH3, –C2H5, –CH(CH3)2, –CH2Ph, –COCH3, ou –SO2C2H5.
[0026] Também são preferenciais compostos de fórmula (III): (III) em que R1, R2, R3 e R5 têm os mesmos significados conforme definido acima; X representa CH2, quando n é 1, ou 2; ou X representa O, quando n é 2; Preferido é o composto da fórmula (III), em que B representa , , , , , , , ;
R5 representa , , , , , ou ;
[0027] É preferido também o composto de qualquer das fórmulas (IIIa), (IIIb) e (IIIc): (IIIa) (IIIb) (IIIc) em que, B, R1, R2, R3, e R5, têm os mesmos significados definidos na fórmula (I).
[0028] Ainda mais preferidos são os compostos de qualquer uma das fórmulas (II-1) – (II-6), ( IIa ), ( IIb ), ( IIc ), ( IId ), ( IIe ), ( IIf-1 ) – ( IIf-3 ), (IIIa-1)–(IIIa-5), (IIIb-1)–(IIIb-5) e (IIIc-1) – (IIIc-5).
(II-3) (II-1) (II-2)
(II-5) (II-6 ) (II-4 )
(IIa) (IIb) (IIc)
(IId) (IIe)
(IIf-1) (IIf-2) (IIf-3)
(IIIa-1) (IIIa-2) (IIIa-3)
(IIIa-4) (IIIa-5) (IIIb-1) (IIIb-2) (IIIb-3) (IIIb-4) (IIIb-5) (IIIc-1) (IIIc-2) (IIIc-3) (IIIc-4) (IIIc-5) em que, R1, R2, R3, R5, R20 e R21 têm os significados definidos na fórmula (I).
[0029] Em qualquer uma das fórmulas (II-1) - (II-6), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf-1) - (IIf-3), (IIIa-1) - (IIIa-5), (IIIb-1) - (IIIb-5), (IIIc-1) - (IIIc- 5), preferencialmente, R1 representa –H, –CN, –C2H5, –OC2H5, –OCF3, – CH2OH, –COOH, –COOCH3, –COOCH2CH3, –COOCH(CH3)2, –
COOCH2CH2OCH3, –COO–ciclo-C3H5, –COO–ciclo-C4H7, –COO–ciclo- C5H9, –COO–ciclo-C6H11, –CONHCH(CH3)2, –CONH–ciclo-C6H11, – CH2COOH, –CH2COOCH3, –CH2COOCH(CH3)2, –CH2CONH(CH3), – CH2CON(CH3)2, –NHCOCH3, –NHCOCH(CH3)2,
, , ,
, , , , ,
, , ,
, ou ; R2 representa –H, –Cl, –CH3, –OCH3, –OC2H5, ou–OCH(CH3)2; R3 representa –H, –CH2N(CH3)2, –CH2CH2N(CH3)2, –OCH2CH2N(CH3)2, –OCH2CH2CH2N(CH3)2, –CH2N(CH3)2, –NHCOCH3, –NHSO2CH3, –N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, –CONH–ciclo-C3H5, –CONH–ciclo- C6H11, –CONHCH2CH2N(CH3)CH2Ph, –CH2CH2OH, –OCH2CH2OH,
, , , , ,
, ou ;
R5 representa , , , , , ou
;
L é uma ligação, –CH2–, –OCH2CH2–, –CO–, –CONH–, –SO2–, ou –CONHCH2CH2CH2–; e R32 representa –H, –CH3, –C2H5, –CH(CH3)2, –CH2Ph, –COCH3, ou – SO2C2H5.
[0030] Compostos especialmente preferidos de acordo com a presente invenção incluem compostos apresentados pela Tabela 1. Tabela 1 Exemplo Estrutura Nomenclatura N-(5-(4-cloro-2-(4-((4- metilpiperazin-1-il)metil)fenil)- 1 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida N-(5-(4-cloro-2-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- 2 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida N-(5-(4-cloro-2-(4-(1- metilpiperidin-4-il)fenil)-1H- 3 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida N-(5-(4-cloro-2-(4-(2- (dimetilamino)etil)fenil)-1H- 4 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida
Exemplo Estrutura Nomenclatura
N-(5-(4-cloro-2-(4- (morfolinometil)fenil)-1H- 5 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida
N-(5-(4-cloro-2-(3- morfolinofenil)-1H-pirrolo[2,3- 6 b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida
N-(5-(4-cloro-2-(3- (morfolinometil)fenil)-1H- 7 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida
N-(5-(2-(4-(4-acetilpiperazin-1- il)fenil)-4-cloro-1H-pirrolo[2,3- 8 b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida
N-(5-(4-cloro-2-(4-(4- metilpiperazina-1- 9 carbonil)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida
Exemplo Estrutura Nomenclatura
N-(5-(4-cloro-2-(4- ((dimetilamino)metil)fenil)-1H- 10 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida
N-(5-(4-cloro-2-(4-(morfolina-4- carbonil)fenil)-1H-pirrolo[2,3- 11 b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida
N-(5-(4-cloro-2-(4- (metilsulfonamido)fenil)-1H- 12 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida
N-(5-(4-cloro-2-(4-(3- (dimetilamino)propoxi)fenil)- 13 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida
N-(5-(2-(4-acetamidofenil)-4- 14 cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)-2-metilfenil)acrilamida
N-(5-(4-cloro-2-(4-(4- (etilsulfonil)piperazin-1-il)fenil)- 15 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida
Exemplo Estrutura Nomenclatura
N-(5-(4-cloro-2-(3-((4- metilpiperazin-1-il)metil)fenil)- 16 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida
N-(5-(4-cloro-2-(3-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- 17 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida
N-(5-(4-cloro-2-(4-(2- (dimetilamino)etoxi)fenil)-1H- 18 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida
N-(5-(4-cloro-2-(6-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)- 19 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida
N-(5-(4-cloro-2-(3-(3- (dimetilamino)propoxi)fenil)- 20 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida
Exemplo Estrutura Nomenclatura
N-(5-(4-cloro-2-(2-metoxi-4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- 21 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida
N-(5-(2-(3-((4-acetilpiperazin- 1-il)metil)fenil)-4-cloro-1H- 22 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida
N-(5-(4-cloro-2-(4-(3-(4- etilpiperazin-1-il)propoxi)fenil)- 23 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida
N-(5-(4-cloro-2-(pirimidina-5-il)- 24 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida
N-(5-(4-cloro-2-(3-(3-(4- etilpiperazin-1-il)propoxi)fenil)- 25 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida
Exemplo Estrutura Nomenclatura
N-(5-(4-cloro-2-(2-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-4-il)- 26 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida
N-(5-(4-cloro-2-(3-(morfolina-4- carbonil)fenil)-1H-pirrolo[2,3- 27 b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida
N-(5-(4-cloro-2-(3-(2- (dimetilamino)etoxi)fenil)-1H- 28 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida
N-(5-(4-cloro-2-(4-(piperidin-4- 29 il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)-2-metilfenil)acrilamida
N-(5-(4-cloro-2-(6- morfolinopiridin-3-il)-1H- 30 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida
N-(5-(2-(6-(4-acetilpiperazin-1- il)piridin-3-il)-4-cloro-1H- 31 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida
Exemplo Estrutura Nomenclatura
N-(5-(4-cloro-2-(2- morfolinopiridin-4-il)-1H- 32 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida
N-(5-(4-cloro-2-(4-fluoro-3- (morfolina-4-carbonil)fenil)-1H- 33 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida
N-(5-(4-cloro-2-(4-cloro-3- (morfolina-4-carbonil)fenil)-1H- 34 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida
N-(5-(2-(3-(4-acetilpiperazin-1- il)fenil)-4-cloro-1H-pirrolo[2,3- 35 b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida
N-(5-(4-cloro-2-(2- morfolinopirimidina-5-il)-1H- 36 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida
Exemplo Estrutura Nomenclatura
N-(5-(4-cloro-2-(3-(2-(pirrolidin- 1-il)etoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3- 37 b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida
N-(5-(4-cloro-2-(4-(2-(pirrolidin- 1-il)etoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3- 38 b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida
N-(5-(4-cloro-2-(2-(4- metilpiperazin-1-il)pirimidina-5- 39 il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- 2-metilfenil)acrilamida
N-(5-(4-cloro-2-(4-(4- etilpiperazin-1-il)fenil)-1H- 40 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida
N-(5-(4-cloro-2-(4-(4- isopropilpiperazin-1-il)fenil)- 41 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida
N-(5-(4-cloro-2-(3-fluoro-4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- 42 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida
Exemplo Estrutura Nomenclatura
N-(5-(4-cloro-2-(4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino) 43 fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)-2-metilfenil)acrilamida
N-(5-(4-cloro-2-(3-(4- metilpiperazina-1- 44 carbonil)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida
N-(5-(2-(3-(azepane-1- carbonil)fenil)-4-cloro-1H- 45 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida
N-(5-(4-cloro-2-(3-(1-oxo-2,8- diazaspiro[4.5]decano-8- 46 carbonil)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida
3-(3-(3-acrilamido-4-metilfenil)- 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 47 2-il)-N-(3-(pirrolidin-1- il)propil)benzamida
3-(3-(3-acrilamido-4-metilfenil)- 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 48 2-il)-N-(1-benzilpiperidin-4- il)benzamida
Exemplo Estrutura Nomenclatura
3-(3-(3-acrilamido-4-metilfenil)- 49 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 2-il)-N-ciclopropilbenzamida
3-(3-(3-acrilamido-4-metilfenil)- 50 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 2-il)-N-ciclohexilbenzamida
3-(3-(3-acrilamido-4-metilfenil)- 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 51 2-il)-N-(3- (benzil(metil)amino)propil)benz amida
N-(5-(2-(3-(4-acetilpiperazina- 1-carbonil)fenil)-4-cloro-1H- 52 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida
N-(5-(4-cloro-2-(3-(2-metil-2,7- diazaspiro[3.5]nonano-7- 53 carbonil)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida
3-(3-(3-acrilamido-4-metilfenil)- 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 54 2-il)-N-(3-(4-etilpiperazin-1- il)propil)benzamida
Exemplo Estrutura Nomenclatura
1-(6-(4-cloro-2-(4-(1- metilpiperidin-4-il)fenil)-1H- 55 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)indolin- 1-il)prop-2-en-1-ona
1-(6-(4-cloro-2-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- 56 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)indolin- 1-il)prop-2-en-1-ona
1-(6-(4-cloro-2-(3-fluoro-4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- 57 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)indolin- 1-il)prop-2-en-1-ona
1-(6-(2-(4-(4-acetilpiperazin-1- il)fenil)-4-cloro-1H-pirrolo[2,3- 58 b]piridin-3-il)indolin-1-il)prop-2- en-1-ona
1-(6-(4-cloro-2-(2-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-4-il)- 59 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona
1-(6-(4-cloro-2-(4-((4- metilpiperazin-1-il)metil)fenil)- 60 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona
Exemplo Estrutura Nomenclatura
1-(6-(4-cloro-2-(4- ((dimetilamino)metil)fenil)-1H- 61 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)indolin- 1-il)prop-2-en-1-ona
1-(6-(4-cloro-2-(4-(4- isopropilpiperazin-1-il)fenil)- 62 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona
1-(6-(4-cloro-2-(4-(4- etilpiperazin-1-il)fenil)-1H- 63 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)indolin- 1-il)prop-2-en-1-ona
1-(6-(4-cloro-2-(3-(2-(pirrolidin- 1-il)etoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3- 64 b]piridin-3-il)indolin-1-il)prop-2- en-1-ona
1-(6-(4-cloro-2-(4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino) 65 fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona
1-(6-(4-cloro-2-(4-(4- metilpiperazina-1- 66 carbonil)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)indolin-1-il)prop-2- en-1-ona
Exemplo Estrutura Nomenclatura
1-(6-(4-cloro-2-(4-(2- (dimetilamino)etoxi)fenil)-1H- 67 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)indolin- 1-il)prop-2-en-1-ona
1-(6-(4-cloro-2-(4- (morfolinometil)fenil)-1H- 68 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)indolin- 1-il)prop-2-en-1-ona
1-(6-(4-cloro-2-(3-((4- metilpiperazin-1-il)metil)fenil)- 69 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona
1-(6-(4-cloro-2-(6-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)- 70 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona
1-(6-(4-cloro-2-(4-(3- (dimetilamino)propoxi)fenil)- 71 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona
N-(5-(4-metoxi-2-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- 72 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida
N-(5-(4-metoxi-2-(4-(1- metilpiperidin-4-il)fenil)-1H- 73 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida
Exemplo Estrutura Nomenclatura
N-(5-(2-(4-(4-acetilpiperazin-1- il)fenil)-4-metoxi-1H-pirrolo[2,3- 74 b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida
N-(5-(4-metoxi-2-(4- (morfolinometil)fenil)-1H- 75 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida
N-(5-(4-metoxi-2-(3-((4- metilpiperazin-1-il)metil)fenil)- 76 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida
N-(5-(4-metoxi-2-(4-((4- metilpiperazin-1-il)metil)fenil)- 77 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida
N-(2-metil-5-(2-(6-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)- 78 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)fenil)acrilamida
N-(2-metil-5-(2-(4-(1- metilpiperidin-4-il)fenil)-1H- 79 pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)fenil)acrilamida
Exemplo Estrutura Nomenclatura
N-(2-metil-5-(2-(2- morfolinopiridin-4-il)-1H- 80 pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)fenil)acrilamida
N-(5-(2-(3-((4-acetilpiperazin- 1-il)metil)fenil)-1H-pirrolo[2,3- 81 b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida
N-(2-metil-5-(2-(3- (morfolinometil)fenil)-1H- 82 pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)fenil)acrilamida
1-(6-(4-cloro-2-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- 83 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2H- benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)- il)prop-2-en-1-ona
1-(6-(4-cloro-2-(4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino) 84 fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)-2H-benzo[b][1,4]oxazin- 4(3H)-il)prop-2-en-1-ona
Exemplo Estrutura Nomenclatura
1-(6-(4-cloro-2-(4-(4- isopropilpiperazin-1-il)fenil)- 85 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2H- benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)- il)prop-2-en-1-ona
1-(7-(4-cloro-2-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- 86 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3,4- dihidroquinolin-1(2H)-il)prop-2- en-1-ona
1-(7-(4-cloro-2-(4-(1- metilpiperidin-4-il)fenil)-1H- 87 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3,4- dihidroquinolin-1(2H)-il)prop-2- en-1-ona
1-(7-(4-cloro-2-(3-(2- (dimetilamino)etoxi)fenil)-1H- 88 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3,4- dihidroquinolin-1(2H)-il)prop-2- en-1-ona
1-(7-(4-cloro-2-(6-((4- metilpiperazin-1-il)metil)piridin- 89 3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)- il)prop-2-en-1-ona
1-(7-(4-cloro-2-(4-(2-(pirrolidin- 1-il)etoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3- 90 b]piridin-3-il)-3,4- dihidroquinolin-1(2H)-il)prop-2- en-1-ona
Exemplo Estrutura Nomenclatura
1-(7-(4-cloro-2-(4-(4- isopropilpiperazin-1-il)fenil)- 91 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- 3,4-dihidroquinolin-1(2H)- il)prop-2-en-1-ona
1-(7-(4-cloro-2-(4-(2- (dimetilamino)etoxi)fenil)-1H- 92 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3,4- dihidroquinolin-1(2H)-il)prop-2- en-1-ona
1-(7-(4-cloro-2-(6-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)- 93 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- 3,4-dihidroquinolin-1(2H)- il)prop-2-en-1-ona
1-(7-(4-cloro-2-(3-(2-(pirrolidin- 1-il)etoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3- 94 b]piridin-3-il)-3,4- dihidroquinolin-1(2H)-il)prop-2- en-1-ona
1-(7-(4-cloro-2-(3-((4- metilpiperazin-1-il)metil)fenil)- 95 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- 3,4-dihidroquinolin-1(2H)- il)prop-2-en-1-ona
Exemplo Estrutura Nomenclatura
N-(5-(4-cloro-2-(4-(piperazin-1- 96 il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)-2-metilfenil)acrilamida
N-(5-(5-ciano-2-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- 97 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida
1-(6-(4-cloro-2-(2-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-4-il)- 98 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2H- benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)- il)prop-2-en-1-ona
1-(6-(4-cloro-2-(4-(4- etilpiperazin-1-il)fenil)-1H- 99 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2H- benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)- il)prop-2-en-1-ona
1-(6-(4-cloro-2-(4-((4- metilpiperazin-1-il)metil)fenil)- 100 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2H- benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)- il)prop-2-en-1-ona
1-(6-(4-cloro-2-(4-(2-(pirrolidin- 1-il)etoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3- 101 b]piridin-3-il)-2H- benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)- il)prop-2-en-1-ona
Exemplo Estrutura Nomenclatura
1-(6-(4-cloro-2-(4- ((dimetilamino)metil)fenil)-1H- 102 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2H- benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)- il)prop-2-en-1-ona
1-(6-(4-cloro-2-(3-(2-(pirrolidin- 1-il)etoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3- 103 b]piridin-3-il)-2H- benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)- il)prop-2-en-1-ona
1-(6-(4-etoxi-2-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- 104 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)indolin- 1-il)prop-2-en-1-ona
1-(6-(4-etoxi-2-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- 105 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)indolin- 1-il)prop-2-en-1-ona
1-(6-(2-(4- ((dimetilamino)metil)fenil)-4- 106 etoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona
1-(6-(4-etoxi-2-(4-(2-(pirrolidin- 1-il)etoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3- 107 b]piridin-3-il)indolin-1-il)prop-2- en-1-ona
Exemplo Estrutura Nomenclatura
1-(6-(4-etoxi-2-(4-((4- metilpiperazin-1-il)metil)fenil)- 108 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona
1-(6-(4-etoxi-2-(3-(2-(pirrolidin- 1-il)etoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3- 109 b]piridin-3-il)indolin-1-il)prop-2- en-1-ona
1-(6-(4-metoxi-2-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- 110 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)indolin- 1-il)prop-2-en-1-ona
1-(6-(4-metoxi-2-(2-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-4-il)- 111 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona
1-(6-(4-metoxi-2-(4-(2- (pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)-1H- 112 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)indolin- 1-il)prop-2-en-1-ona
Exemplo Estrutura Nomenclatura
1-(6-(4-metoxi-2-(4-((4- metilpiperazin-1-il)metil)fenil)- 113 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona
1-(6-(4-metoxi-2-(3-(2- (pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)-1H- 114 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)indolin- 1-il)prop-2-en-1-ona
1-(6-(4-isopropoxi-2-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- 115 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)indolin- 1-il)prop-2-en-1-ona
3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2- (4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)- 116 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5- ácido carboxílico isopropil 3-(3-acrilamido-4- metilfenil)-2-(4-(4- 117 metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxilato
3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-N- benzil-2-(4-(4-metilpiperazin-1- 118 il)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-5-carboxamida
Exemplo Estrutura Nomenclatura 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-N- isopropil-2-(4-(4- 119 metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxamida 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-N- ciclohexil-2-(4-(4- 120 metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxamida N-(3-acetamidobenzil)-3-(3- acrilamido-4-metilfenil)-2-(4-(4- 121 metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxamida 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-N- (4-((4-metilpiperazin-1- il)metil)benzil)-2-(4-(4- 122 metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxamida 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2- (4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)- 123 N-(2-(piridin-4-il)etil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxamida 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-N- (4-fluorofenil)-2-(4-(4- 124 metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxamida N-((1H-benzo[d]imidazol-2- il)metil)-3-(3-acrilamido-4- metilfenil)-2-(4-(4- 125 metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxamida 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2- (4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)- 126 N-(3-sulfamoilbenzil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxamida
Exemplo Estrutura Nomenclatura 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2- (4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)- 127 N-(piridin-4-ilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxamida 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2- (4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)- 128 N-(piridin-3-ilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxamida 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2- (4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)- 129 N-((1-metilpiperidin-4-il)metil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxamida 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-N- ((4-metil-4H-1,2,4-triazol-3- 130 il)metil)-2-(4-(4-metilpiperazin- 1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-5-carboxamida 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-N- (2,4-difluorobenzil)-2-(4-(4- 131 metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxamida N-(4-acetamidobenzil)-3-(3- acrilamido-4-metilfenil)-2-(4-(4- 132 metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxamida 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-N- (3-carbamoilbenzil)-2-(4-(4- 133 metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxamida metil 3-(3-acrilamido-4- metilfenil)-2-(4-(4- 134 metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxilato
Exemplo Estrutura Nomenclatura etil 3-(3-acrilamido-4- metilfenil)-2-(4-(4- 135 metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxilato ciclobutil 3-(3-acrilamido-4- metilfenil)-2-(4-(4- 136 metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxilato ciclohexil 3-(3-acrilamido-4- metilfenil)-2-(4-(4- 137 metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxilato ciclopropil 3-(3-acrilamido-4- metilfenil)-2-(4-(4- 138 metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxilato ciclopentil 3-(3-acrilamido-4- metilfenil)-2-(4-(4- 139 metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxilato 2-metoxietil 3-(3-acrilamido-4- metilfenil)-2-(4-(4- 140 metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxilato oxetan-3-il 3-(3-acrilamido-4- metilfenil)-2-(4-(4- 141 metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxilato
(E)-N-(5-(4-cloro-2-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- 142 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)but-2-enamide
Exemplo Estrutura Nomenclatura
(E)-N-(5-(4-cloro-2-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- 143 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)-4-(dimetilamino)but- 2-enamide
N-(5-(4-cloro-2-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- 144 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)propiolamide
N-(5-(4-cloro-2-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- 145 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)-etanosulfonamida
2-cloro-N-(5-(4-cloro-2-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- 146 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acetamide
N-(5-(4-etoxi-2-(4-(1- metilpiperidin-4-il)fenil)-1H- 147 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida
(E)-isopropil 3-(3-(4- (dimetilamino)but-2-enamido)- 4-metilfenil)-2-(4-(4- 148 metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxilato
Exemplo Estrutura Nomenclatura isopropil 3-(3-acrilamido-4- metilfenil)-2-(4-(1- 149 metilpiperidin-4-il)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxilato
N-(5-(4-cloro-2-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- 150 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2,3- dimetilfenil)acrilamida isopropil 3-(3-acrilamido-4- metilfenil)-2-(4- 151 ((dimetilamino)metil)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxilato
N-(5-(4-cloro-2-(4-(1- metilpiperidin-4-il)fenil)-1H- 152 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2,3- dimetilfenil)acrilamida
3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2- (4-((2- 153 (dimetilamino)etil)(metil)amino) fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 5-ácido carboxílico isopropil 3-(3-acrilamido-4- metilfenil)-2-(4-((2- 154 (dimetilamino)etil)(metil)amino) fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 5-carboxilato
N-(5-(5-cloro-4-metil-2-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- 155 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida
Exemplo Estrutura Nomenclatura isopropil 3-(3-acrilamido-4- metilfenil)-2-(2-(4- 156 metilpiperazin-1-il)piridin-4-il)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxilato isopropil 3-(3-acrilamido-4- metilfenil)-2-(4-(4-etilpiperazin- 157 1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-5-carboxilato isopropil 3-(3-acrilamido-4- metilfenil)-2-(4-(2-(pirrolidin-1- 158 il)etoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-5-carboxilato isopropil 3-(3-acrilamido-4- metilfenil)-2-(4-(2- 159 (dimetilamino)etoxi)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxilato isopropil 3-(3-acrilamido-4- metilfenil)-2-(4-((4- 160 metilpiperazin-1-il)metil)fenil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxilato isopropil 3-(3-acrilamido-4- metilfenil)-2-(4-(2- 161 (dimetilamino)etil)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxilato isopropil 2-(4-(4- acetilpiperazin-1-il)fenil)-3-(3- 162 acrilamido-4-metilfenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxilato
Exemplo Estrutura Nomenclatura isopropil 3-(3-acrilamido-4- metilfenil)-2-(6-(4- 163 metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxilato isopropil 3-(3-acrilamido-4- metilfenil)-2-(3-fluoro-4-(4- 164 metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxilato isopropil 3-(3-acrilamido-5- fluoro-4-metilfenil)-2-(4-(4- 165 metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxilato isopropil 3-(3-acrilamido-4- metilfenil)-2-(2-morfolinopiridin- 166 4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxilato isopropil 3-(3-acrilamido-4- metilfenil)-2-(4-((4- 167 metilpiperazin-1- il)sulfonil)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-5-carboxilato isopropil 3-(3-acrilamido-4- metilfenil)-2-(4-(2- 168 hidroxietil)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-5-carboxilato isopropil 3-(3-acrilamido-4- metilfenil)-2-(2-(4- 169 metilpiperazin-1-il)tiazol-5-il)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxilato
Exemplo Estrutura Nomenclatura isopropil 3-(3-acrilamido-4- metilfenil)-2-(3-(2-(pirrolidin-1- 170 il)etoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-5-carboxilato isopropil 3-(3-acrilamido-4- metilfenil)-2-(6-morfolinopiridin- 171 3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxilato isopropil 3-(3-acrilamido-5- fluoro-4-metilfenil)-2-(4-((2- 172 (dimetilamino)etil)(metil)amino) fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 5-carboxilato isopropil 3-(3-acrilamido-4- metilfenil)-2-(2- 173 morfolinopirimidina-5-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxilato isopropil 3-(3-acrilamido-5- fluoro-4-metilfenil)-2-(6-(4- 174 metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxilato isopropil 3-(3-acrilamido-4- metilfenil)-2-(2-(4- 175 metilpiperazin-1-il)pirimidina-5- il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxilato isopropil 3-(3-acrilamido-4- metilfenil)-2-(4-(4- 176 isopropilpiperazin-1-il)fenil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxilato
Exemplo Estrutura Nomenclatura isopropil 3-(3-acrilamido-5- fluoro-4-metilfenil)-2-(4- 177 ((dimetilamino)metil)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxilato isopropil 3-(3-acrilamido-4- metilfenil)-2-(4-(2- 178 hidroxietoxi)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxilato isopropil 3-(3-acrilamido-5- fluoro-4-metilfenil)-2-(4-(1- 179 metilpiperidin-4-il)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxilato isopropil 3-(3-acrilamido-5- fluoro-4-metilfenil)-2-(2-(4- 180 metilpiperazin-1-il)piridin-4-il)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxilato isopropil 3-(3-acrilamido-4- metilfenil)-2-(3-((4- 181 metilpiperazin-1-il)metil)fenil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxilato isopropil 3-(3-acrilamido-5- fluoro-4-metilfenil)-2-(4-(2- 182 (dimetilamino)etoxi)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxilato
Exemplo Estrutura Nomenclatura isopropil 3-(3-acrilamido-4- metilfenil)-2-(3-(3- 183 (dimetilamino)propoxi)fenil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxilato isopropil 3-(3-acrilamido-4- metilfenil)-2-(4-(4- 184 (etilsulfonil)piperazin-1-il)fenil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxilato isopropil 2-(3-(4- acetilpiperazin-1-il)fenil)-3-(3- 185 acrilamido-4-metilfenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxilato isopropil 2-(3-((4- acetilpiperazin-1-il)metil)fenil)- 186 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxilato isopropil 3-(3-acrilamido-4- metilfenil)-2-(3- 187 ((dimetilamino)metil)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxilato
Exemplo Estrutura Nomenclatura
N-(2-metil-5-(2-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)-5- 188 (trifluorometoxi)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)fenil)acrilamida
2-(3-(3-acrilamido-4-metilfenil)- 2-(4-(4-metilpiperazin-1- 189 il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-il)ácido etanoico isopropil 2-(3-(3-acrilamido-4- metilfenil)-2-(4-(4- 190 metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acetato
N-(5-(5-etil-2-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- 191 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida isopropil 3-(1-acriloilindolin-6- il)-2-(4-(4-metilpiperazin-1- 192 il)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-5-carboxilato
N-(5-(5-etoxi-2-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- 193 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida
N-(5-(5-(2-(dimetilamino)-2- oxoetil)-2-(4-(4-metilpiperazin- 194 1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida metil 2-(3-(3-acrilamido-4- metilfenil)-2-(4-(4- 195 metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acetato
Exemplo Estrutura Nomenclatura N-(2-metil-5-(5-(2- (metilamino)-2-oxoetil)-2-(4-(4- 196 metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)fenil)acrilamida oxetan-3-il 2-(3-(3-acrilamido- 4-metilfenil)-2-(4-(4- 197 metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acetato isopropil 3-(3-acrilamido-4- metilfenil)-4-metil-2-(4-(4- 198 metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxilato
N-(5-(5-(hidroximetil)-2-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- 199 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida
N-(5-(5-isobutiramido-2-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- 200 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida
N-(5-(5-acetamido-2-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- 201 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida isopropil 3-(5-acrilamido-2,4- dimetilfenil)-2-(4-(4- 202 metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxilato isopropil 3-(3- (acrilamidometil)fenil)-2-(4-(4- 203 metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxilato
Exemplo Estrutura Nomenclatura isopropil 3-(3-acrilamido-4- metilfenil)-2-(4-((2- 204 (dimetilamino)etil)(metil)amino) fenil)-4-metil-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-5-carboxilato isopropil 3-(3-acrilamido-4- metilfenil)-2-(4-(2- 205 (dimetilamino)etoxi)fenil)-4- metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 5-carboxilato isopropil 3-(3-acrilamido-4- etilfenil)-2-(4-(4-metilpiperazin- 206 1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-5-carboxilato isopropil 3-(3-acrilamido-2- metilfenil)-2-(4-(4- 207 metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxilato isopropil 3-(3-acrilamido-2- metilfenil)-2-(4-((2- 208 (dimetilamino)etil)(metil)amino) fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 5-carboxilato isopropil 3-(3-acrilamido-2- metilfenil)-2-(4-(2- 209 (dimetilamino)etoxi)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxilato ou um enantiômetro, uma mistura de enantiômero, um diastereômero, uma mistura de diastereômeros, um tautômero, um pró-fármaco, um hidrato, um solvato dos compostos acima mencionados, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
[0031] A expressão pró-fármaco é definida como uma substância que é aplicada na forma inativa ou significativamente menos ativa. Uma vez aplicado e incorporado, o pró-fármaco é metabolizado no corpo em vivo dentro do composto ativo. Os procedimentos convencionais para a seleção e preparação de derivados de pró-fármaco adequados são descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs", ed. H. B. Bundgaard, Elsevier, 1985.
[0032] A presente invenção também inclui no seu âmbito N- óxidos dos compostos de fórmula (I) acima. Em geral, tais N-óxidos podem ser formados por meios convencionais, tais como a reação do composto de fórmula (I) com oxona na presença de alumina úmida.
[0033] A expressão tautômero é definida como um composto orgânico que é interconvertível por uma reação química chamada tautomerização. A tautomerização pode ser catalisada preferencialmente por bases ou ácidos ou outros compostos adequados.
[0034] Os compostos da presente invenção podem formar sais com ácidos ou bases orgânicos ou inorgânicos. São exemplos de ácidos apropriados para tal formação de sal de adição de ácido ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido salicílico, ácido p-aminossalicílico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido sulfônico, ácido fosfônico, ácido perclórico, ácido nítrico, ácido fórmico, ácido propiônico, ácido glucônico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido hidroximaleico, ácido pirúvico, ácido fenilacético, ácido benzoico, ácido p- aminobenzoico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido nitroso, ácido hidroxietanossulfônico, ácido etilenosulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido naftilsulfônico, ácido sulfanílico, ácido canforsulfônico, ácido china, ácido mandélico, ácido o- metilmandélico, ácido hidrogênio-benzenossulfônico, ácido pícrico, ácido adípico, ácido D-o-toliltartárico, ácido tartrônico, ácido toluico-(o, m, p), ácido sulfônico de naftilamina, ácido trifluoroacético e outros minerais ou ácidos carboxílicos conhecidos àqueles versados na técnica. Os sais são preparados pondo em contato a forma de base livre dos compostos de fórmula (I) com uma quantidade suficiente do ácido desejado para produzir um sal da maneira convencional bem conhecida dos versados na técnica.
[0035] Os compostos da invenção podem existir em várias formas polimórficas diferentes.
[0036] No caso dos compostos da invenção possuírem grupos ácidos, os sais também podem ser formados com bases inorgânicas ou orgânicas. Exemplos de bases inorgânicas ou orgânicas adequadas são, por exemplo, NaOH, KOH, NH4OH, hidróxido de tetraalquilamônio, lisina ou arginina e semelhantes. Sais podem ser preparados de maneira convencional utilizando métodos conhecidos na técnica, por exemplo, por tratamento de uma solução do composto da fórmula geral (I) com uma solução de um ácido selecionado a partir do grupo mencionado acima.
[0037] Os inventores constataram que para obter inibidores que exibem estabilidade metabólica contra microssomas hepáticos, a 2-posição no anel fenil próximo à ogiva deve ser substituída. A ogiva pode ser um resíduo but-2-enamida, 4-(dimetilamino)but-2-enamida, propiolamida, etenossulfonamida, acrilamida ou 2-cloroacetamida. A posição 2 no anel fenil próximo à ogiva deve ser diferente de hidrogênio e é preferencialmente um resíduo alquil ou alquilenil, como um grupo metil (como nos compostos nº 1- 54, 72-82, 116-148) ou pode ser parte de um sistema de anel contendo preferencialmente o átomo de nitrogênio da ogiva (como nos compostos Nº. 55-71, 83-95, 98-115). Sem este substituinte e especialmente sem este substituinte –CH3 ou –CH2-, nenhuma estabilidade metabólica contra microssomas hepáticos pode ser alcançada e, consequentemente, nenhuma atividade farmacêutica pode ser obtida em vivo. Sínteses de compostos
[0038] O composto de fórmula (I) é preparado por referência aos métodos ilustrados nos seguintes esquemas 1-4. O composto de fórmula (I) é produzido pelos Esquemas 1-3 pela seleção adequada de reagentes com a substituição apropriada. Solventes, temperaturas, pressões e outras condições de reação podem ser prontamente selecionadas por um versado na técnica. Os materiais de partida estão disponíveis comercialmente ou são facilmente preparados por alguém com habilidade ordinária na técnica.
[0039] Conforme mostrado no Esquema 1, a presente invenção é direcionada a um método para a produção do composto de fórmula (Ia-1) que compreende: Etapa A1: realizar uma primeira reação de acoplamento cruzado do composto de piridina 1* com o composto de alcino 2a* para obter um composto 3* na presença de um primeiro catalisador de paládio e uma primeira base; Etapa B1: conversão de um grupo trimetilsilil do composto 3* em um haleto como um iodeto para obter um composto 4* ; Etapa C1: realizar uma segunda reação de acoplamento cruzado de 4* com um composto 5*
na presença de um segundo catalisador de paládio e uma segunda base para obter um composto 6* ; Etapa D1: redução do grupo nitro (NO2) do composto 6* a um grupo amina primária (NH2) para obter um composto 7*; e Etapa E1: realizar uma reação de acoplamento do composto 7* com um composto HO-R5 ou AG-R5 para obter um composto produto da fórmula (Ia-1) .
[0040] O 1* composto tem a seguinte fórmula 1* , em que R1, R2 têm os mesmos significados que os definidos na fórmula (I); X é um grupo de saída e representa Cl, Br, I ou OTf. Esquema 1
[0041] Alternativamente, a sequência da segunda reação de acoplamento cruzado, redução do grupo nitro e reação de acoplamento adicional podem ser alteradas e, portanto, o produto composto Ia-1 é obtido pelo método a seguir.
[0042] Um método para produzir um composto de fórmula (Ia-1), compreendendo (Esquema 2): Etapa A1: realizar uma primeira reação de acoplamento cruzado do composto de piridina 1* com o composto de alcino 2a* para obter um composto 3*
na presença de um primeiro catalisador de paládio e uma primeira base; Etapa D2: redução do grupo nitro (NO2) do composto 3* a um grupo amina primária (NH2) para obter um composto 10*
; Etapa E2: realizar uma reação de acoplamento do composto 10* com um composto HO-R5 ou AG-R5 para obter um composto 11*
. Etapa B2: conversão de um grupo trimetilsilil do composto 11* em um haleto como um iodeto para obter um composto 12*
;e Etapa C2: realizar uma segunda reação de acoplamento cruzado do composto 12* com um composto 5* na presença de um segundo catalisador de paládio e uma segunda base para obter um composto produto da fórmula (Ia-1) . Esquema 2
[0043] Outro aspecto da presente invenção é um método para produzir o composto de fórmula (Ib) descrito no Esquema 3.
[0044] Um método para produzir o composto de fórmula (Ib), compreendendo: Etapa A3: i) realizar uma primeira reação de acoplamento cruzado do composto de piridina 1* 1* com composição de alcino 2b*
2b* na presença de um primeiro catalisador de paládio e uma primeira base; e ii) remover um grupo de proteção PG de um composto resultante após a etapa i) para obter um composto 3b*
3b*; Etapa E3: realizar uma reação de acoplamento do composto 3b* com um composto HO-R5 ou AG-R5 para obter um composto 11b*
11b*; Etapa B3: converter um grupo trimetilsilil do composto 11b* em um haleto como um iodeto para obter um composto 12b*
12b*; e Etapa C3: realizar uma segunda reação de acoplamento cruzado do composto 12b* com um composto 5*
5*
na presença de um segundo catalisador de paládio e uma segunda base para obter um composto de produto da fórmula (Ib) (Ib). Esquema 3
[0045] Um outro método para produzir o composto de fórmula (Ia- 1) é descrito no Esquema 4.
[0046] Um outro método para produzir o composto de fórmula (Ia- 1) compreendendo: Etapa A4: realizar uma primeira reação de acoplamento cruzado do composto de piridina 1*
1* com composição de alcino 2b*
2b* para obter um composto 13*
13* na presença de um primeiro catalisador de paládio e uma primeira base; e Etapa B4: converter um grupo trimetilsilil do composto 13* em um haleto como um iodeto para obter um composto 14*
14*; Etapa C4: realizar uma segunda reação de acoplamento cruzado do composto 14* com um composto 5*
5* na presença de um segundo catalisador de paládio e uma segunda base para obter um composto 15*
15*; e Etapa E4: i) remover um grupo protetor PG do composto 15*; ii) realizar uma reação de acoplamento do composto resultante após a etapa i) com um composto HO-R5 ou AG-R5 para obter o composto produto da fórmula (Ib). Esquema 4
[0047] No método acima mencionado para produzir o composto de fórmula (Ia-1) ou (Ib), e nos esquemas 1 a 4, A, B, R1, R2, R3, R4, R4´, R5 e têm o mesmos significados que definidos na fórmula (I); X é um grupo de saída e representa Cl, Br, I ou OTf; AG é um grupo de ativação de ácido carboxílico; PG é um grupo de proteção de amino; TMS é um grupo trimetilsililo; e R' é H ou uma cadeia alquil com 1-10 átomos de carbono ou uma cadeia cicloalquil com 3 a 12 átomos de carbono ou ambos os resíduos R' representam em conjunto um resíduo derivado de pinacol.
[0048] Em cada uma das etapas A1, A3 e A4, a reação de acoplamento Sonogashia do composto 1* e a ciclização de dominó do composto de acoplamento resultante é realizada no presente do primeiro catalisador de paládio e da base. Opcionalmente, o catalisador de cobre pode ser usado como cocatalisador e é preferido Cu (I) e mais preferido CuI.
[0049] O primeiro catalisador de paládio para a reação de acoplamento CC é o catalisador Pd (0) ou Pd (II), preferido PdCl2, Pd (PPh3) 4, Pd (acac) 2, PdCl2 (CH3CN) 2, PdCl2 (PCy3) 2, PdCl2 (PPh3 ) 2, Pd (dppf) Cl2, [(π-aliado) PdCl] 2, (SIPr) PdCl2 (TEA). Opcionalmente, outro ligante de fosfina pode ser usado junto com o primeiro catalisador de paládio.
[0050] Uma proporção do catalisador de paládio para o material inicial está na faixa de 0,01 a 20 mol-%, preferencialmente 0,01-10 mol-%, mais preferencialmente 0,01-5 mol-%, mais preferencialmente 0,01-1 mol-%.
[0051] A primeira base pode ser uma base orgânica ou bases inorgânicas. A base orgânica pode ser amina terciária, como Et3N e DIPEA, DABCO, DBU, pirrolidina ou piperidina. A base inorgânica pode ser K2CO3, Cs2CO3 ou K3PO4. Uma razão da primeira base para o material inicial está na faixa de 1,0 a 5,0 equivalentes, preferencialmente 1,0 a 3,0 equivalentes,
mais preferencialmente 1,0 a 3,0 equivalentes, mais preferencialmente 1,0 a 1,5 equivalentes.
[0052] Preferencialmente, esta reação é realizada em um solvente polar aprótico tal como DMF ou DMSO sob atmosfera de N2 a uma temperatura em uma faixa de 80 a 200 °C, preferida 100 a 180 °C, mais preferida 100 a 150 °C, mais preferida 120 a 150 °C.
[0053] Em cada uma das etapas B1, B2, B3 e B4, a conversão do grupo trimetilsilil (TMS) em grupo iodeto é realizada por tratamento com N-iodosuccinimida (NIS) como um reagente de idonação por 15h a uma temperatura em uma faixa de 10 a 35 °C, preferido, 15 a 30 °C, mais preferido 20 a 30 °C. É usado um solvente polar aprótico, como diclorormetano ou clorofórmio.
[0054] Em cada uma das etapas C1, C2, C3 e C4, a reação de acoplamento de Suzuki do composto iodado 4*, 12*, 12b* ou 14* com um composto 5* como um derivado de ácido borônico é realizada no presente no segundo catalisador de paládio e a segunda base , em que R' é H ou uma cadeia alquil com 1-10 átomos de carbono ou uma cadeia cicloalquil com 3 a 12 átomos de carbono ou ambos os resíduos R' representam em conjunto um resíduo derivado de pinacol.
[0055] Preferencialmente, o derivado de ácido borônico 5* pode ser um ácido borônico (R´ = –H) ou um éster do ácido borônico, por exemplo, seu éster isopropílico (R´ = –CH (CH3) 2), um éster derivado de pinacol (R´- R´= –C (CH3) 2-C (CH3) 2–).
[0056] O segundo catalisador de paládio é o catalisador Pd (0) ou Pd (II). O catalisador Pd (0) pode ser tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) [Pd (PPh3) 4], tris (dibenzilidenoacetona) di-paládio (0) [Pd2 (dba) 3]. O catalisador de Pd (II) pode ser diclorobis (trifenilfosfina) -paládio (II) [Pd
(PPh3) 2Cl2], acetato de paládio (II) e trifenilfosfina ou mais preferido dicloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio. A reação é preferencialmente realizada em uma mistura de um solvente como dioxano, DMF, DME, THF ou isopropanol com água e na presença da segunda base como bicarbonato de sódio aquoso ou K3PO4.
[0057] Em cada uma das etapas D1 e D2, um grupo nitro (NO2) é reduzido a um grupo de amina primária (NH2) com o tratamento de um agente redutor. Preferencialmente, Fe ou Pd/H2 é usado como um agente redutor.
[0058] Em cada uma das etapas E1, E2, E3 e E4, o grupo R5 é introduzido por uma reação do acoplamento com HO-R5 ou AG-R5.
[0059] Para realizar a reação de acoplamento, em primeiro lugar o ácido carboxílico ou o grupo ácido sulfônico de HO-R5 é ativado em situ para promover a reação de acoplamento com o grupo amino do composto intermediário. Se HO-R5 for um ácido carboxílico, o grupo de ativação (AG) do ácido carboxílico pode ser introduzido na reação em situ. Preferencialmente, o grupo de ativação (AG) pode ser selecionado do grupo que consiste em ou compreendendo: haletos, tais como -F, -Br, -Cl, -I, grupo anidrido, tais como -OCOCH3, grupo N-oxi-benzotriazol e N-oxi-succinimida.
[0060] Preferencialmente, HO-R5 representa , , , , , ou ;
[0061] Além disso, um ácido carboxílico de HO-R5 é acoplado ao grupo amina do composto intermediário por uma reação de acoplamento de amida bem conhecida. Qualquer um dos seguintes reagentes de acoplamento pode ser usado para a reação de acoplamento de amida: BOP,
PyBOP, AOP, PyAOP, TBTU, EEDQ, Ácido Polifosfórico (PPA), DPPA, HATU, HOBt, HOAt, DCC, EDCI, BOP-Cl, TFFH, Brop, PyBrop e CIP.
[0062] Para realizar a reação de acoplamento, também pode ser usado um composto ativado AG-R5 tendo o grupo carboxilsulfonia ativado.
[0063] AG-R5 representa , , , , , ,
[0064] Conforme descrito acima, o grupo de ativação (AG) pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em ou compreendendo: haletos, tais como -F, -Br, -Cl, -I, grupo anidrido, tais como -OCOCH3, grupo N-oxi-benzotriazol e N-oxi-succinimida, AG preferido é Cl.
[0065] Preferido, AG-R5 é , , , , , ou ;
[0066] Na Etapa A3 e E4, um grupo de proteção (PG) é um grupo de proteção de amino. O grupo protetor de amina pode ser t-butiloxicarbonil (Boc) ou benziloxicarbonil (Cbz) e removido em condições ácidas, por exemplo, tratando com HCl ou TFA.
[0067] Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada a um composto intermediário selecionado do grupo que consiste nos compostos 3*, 3b*, 4*, 7*, 10*, 11*, 11b*, 12*, 12b*, 13*, 14* e 15*:
3*, 3b*; 4*, 7*, 10*, 11*, 11b*, 12*, 12b*, 13* 14* 15* em que A, B, R1, R2, R3, R4, R4´, R5, PG e têm os mesmos significados definidos acima; e TMS é um grupo trimetilsililo.
[0068] A relação estrutura-atividade (SAR) dos compostos da presente invenção, conforme representado pela fórmula (IV) seguinte, mostra inibidores covalentes como inibidores ErbB seletivos para mutantes potentes celulares. O modo de ligação covalente, obtido por exemplo através da introdução de um agrupamento acrílico, é crucial para a atividade celular. A comparação direta de exemplos desta invenção tendo um agrupamento acril para a ligação covalente com moléculas correspondentes tendo um agrupamento propiônico estão mostrando as atividades celulares melhoradas para o ligante covalente.
[0069] A Tabela 6 mostra a comparação de inibidores covalentes (Exemplos 2 e 148) com os análogos reversíveis correspondentes (Referências 3 e 4). Em ambos os casos, o inibidor covalente mostra (Exemplos 2 e 148) atividades celulares melhoradas em comparação com os análogos reversíveis (Referências 3 e 4).
[0070] Verificou-se que o composto da presente invenção é útil para a profilaxia e/ou o tratamento de câncer com mutação de ativação de um receptor pertencente à família ErbB de receptor, preferencialmente, a mutação é uma inserção dentro do exon 20 de EGFR ou dentro de exon 20 de HER2.
[0071] Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso do composto de fórmula geral (I) para a preparação de uma composição farmacêutica útil para profilaxia e/ou tratamento de um câncer com mutação de ativação de um receptor pertencente à família de receptores ErbB, preferencialmente, a mutação é uma inserção no exon 20 de EGFR ou no exon 20 de HER2.
[0072] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método de tratamento. Este método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula geral (I) a um paciente que sofre de um câncer com mutação de ativação de um receptor pertencente à família ErbB de receptor, preferencialmente, a mutação é uma inserção no exon 20 de EGFR ou dentro do exon 20 de HER2
[0073] O composto da presente invenção é um inibidor seletivo de mutantes de EGFR e Her2, mutações de Exon 20 preferidas conforme mostrado na Tabela 3.
[0074] Assim, o composto da presente invenção é útil como medicamento. O composto da presente invenção é útil para a profilaxia e/ou o tratamento de doenças proliferativas celulares, especialmente câncer.
[0075] O referido câncer é selecionado de câncer de mama, câncer de cólon, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer gástrico, câncer de ovário, câncer endometrial, câncer renal, câncer hepatocelular, câncer de tireoide, câncer uterino, câncer de esôfago, câncer de células escamosas, leucemia, linfoma, osteossarcoma, carcinoma da mama, melanoma, glioblastoma e neuroblastoma.
[0076] Em uma modalidade específica, o composto é útil na profilaxia e / ou no tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) ou carcinoma da mama.
[0077] Preferencialmente, a mutação é uma inserção no exon 20 de EGFR ou no exon 20 de HER2. Um aspecto aqui são os compostos da presente invenção para uso na profilaxia e/ou no tratamento do câncer causado por ou associado a mutações associadas à resistência a EGFR TKI e, em particular, causado por ou associado a inserções enquadradas e/ou duplicações de 3 a 21 pares de bases (pb) entre os códons 763 e 775 do gene Her2 ou do gene EGFR (Her1). Mais preferencialmente, a mutação é selecionada a partir do grupo que consiste em Her2 INS8 INS YVMA, EGFR D770_N771insSVD, EGFR H773_V774insNPH, EGFR V769_D770insASV, EGFR P772_H773insPR, EGFR T790M e EGFR T790ML858R. As sequências importantes são mostradas em SEQ-ID No. 1 a SEQ: NO 7 na Figura 1
[0078] Os compostos da presente invenção têm estabilidade melhorada em relação à hidrólise do agrupamento acrilamida em microssomas do fígado, conforme resumido na Tabela 5.
[0079] PreferencialmentePreferencialmente, os seguintes compostos têm estabilidade melhorada:
N-(5-(4-cloro-2-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida, N-(5-(4-cloro-2-(4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida, N-(5-(4-cloro-2- (4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida, N-(5-(4-cloro-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida, N-(5-(4-cloro-2-(4- (morfolinometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida, N- (5-(4-cloro-2-(3-morfolinofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida, N-(5-(2-(4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)-4-cloro-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida, N-(5-(4-cloro-2-(4-(4- metilpiperazina-1-carbonil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida, N-(5-(4-cloro-2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida, N-(5-(4-cloro-2-(4-(morfolina- 4-carbonil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida, N-(5-(4- cloro-2-(4-(3-(dimetilamino)propoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida, N-(5-(4-cloro-2-(4-(4-(etilsulfonil)piperazin-1-il)fenil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida, N-(5-(4-cloro-2-(3-((4- metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida, N-(5-(4-cloro-2-(3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida, N-(5-(4-cloro-2-(4-(2- (dimetilamino)etoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida, N-(5-(4-cloro-2-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)-2-metilfenil)acrilamida, N-(5-(4-cloro-2-(3-(3-(dimetilamino)propoxi)fenil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida, N-(5-(4-cloro-2-(2- metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida, N-(5-(2-(3-((4-acetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-4-cloro- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida, N-(5-(4-cloro-2-(4-(3-(4- etilpiperazin-1-il)propoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida, N-(5-(4-cloro-2-(pirimidina-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)-2-metilfenil)acrilamida, N-(5-(4-cloro-2-(3-(3-(4-etilpiperazin-1-
il)propoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida, N-(5-(4- cloro-2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida, N-(5-(4-cloro-2-(3-(morfolina-4-carbonil)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida, N-(5-(4-cloro-2-(3-(2- (dimetilamino)etoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida, N-(5-(4-cloro-2-(4-(piperidin-4-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida, N-(5-(4-cloro-2-(6-morfolinopiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida, N-(5-(2-(6-(4-acetilpiperazin-1-il)piridin- 3-il)-4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida, N-(5-(4- cloro-2-(2-morfolinopiridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida, N-(5-(4-cloro-2-(2-morfolinopirimidina-5-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida, N-(5-(4-cloro-2-(3-(2- (pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida, N-(5-(4-cloro-2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida, N-(5-(4-cloro-2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidina-5-il)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida, N-(5-(4-cloro-2-(4-(4- etilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida, N- (5-(4-cloro-2-(4-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida, N-(5-(4-cloro-2-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida, N-(5-(4-cloro-2-(4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida, 1-(6-(4-cloro-2-(4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona, 1-(6-(4-cloro-2-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)indolin-1-il)prop-2-en-1- ona, 1-(6-(4-cloro-2-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona, 1-(6-(2-(4-(4-acetilpiperazin-1- il)fenil)-4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona, 1-(6- (4-cloro-2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona, 1-(6-(4-cloro-2-(4-((4-metilpiperazin-1- il)metil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona, 1-(6-(4-
cloro-2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)indolin-1- il)prop-2-en-1-ona, 1-(6-(4-cloro-2-(4-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona, 1-(6-(4-cloro-2-(4-(4- etilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)indolin-1-il)prop-2-en-1- ona, 1-(6-(4-cloro-2-(3-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona, 1-(6-(4-cloro-2-(4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)indolin-1- il)prop-2-en-1-ona, 1-(6-(4-cloro-2-(4-(4-metilpiperazina-1-carbonil)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona, 1-(6-(4-cloro-2-(4-(2- (dimetilamino)etoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)indolin-1-il)prop-2-en-1- ona, 1-(6-(4-cloro-2-(4-(morfolinometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona, 1-(6-(4-cloro-2-(3-((4-metilpiperazin-1- il)metil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona, 1-(6-(4- cloro-2-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona, 1-(6-(4-cloro-2-(4-(3- (dimetilamino)propoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)indolin-1-il)prop-2- en-1-ona, N-(5-(4-metoxi-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida, N-(5-(4-metoxi-2-(4-(1-metilpiperidin-4- il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida, N-(5-(2-(4-(4- acetilpiperazin-1-il)fenil)-4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida, N-(5-(4-metoxi-2-(4-(morfolinometil)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida, N-(5-(4-metoxi-2-(3-((4- metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida, N-(5-(4-metoxi-2-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida, N-(2-metil-5-(2-(6-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)fenil)acrilamida, N- (2-metil-5-(2-(4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)fenil)acrilamida, N-(2-metil-5-(2-(2-morfolinopiridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)fenil)acrilamida, N-(5-(2-(3-((4-acetilpiperazin-1-il)metil)fenil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida, N-(2-metil-5-(2-(3-
(morfolinometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)fenil)acrilamida, 1-(6-(4- cloro-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2H- benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-il)prop-2-en-1-ona, 1-(6-(4-cloro-2-(4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2H- benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-il)prop-2-en-1-ona, 1-(6-(4-cloro-2-(4-(4- isopropilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2H- benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-il)prop-2-en-1-ona, 1-(7-(4-cloro-2-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3,4-dihidroquinolin- 1(2H)-il)prop-2-en-1-ona, 1-(7-(4-cloro-2-(3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)prop-2-en-1-ona, 1-(7-(4- cloro-2-(4-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3,4- dihidroquinolin-1(2H)-il)prop-2-en-1-ona, 1-(7-(4-cloro-2-(4-(2- (dimetilamino)etoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3,4-dihidroquinolin- 1(2H)-il)prop-2-en-1-ona, 1-(7-(4-cloro-2-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)prop-2-en-1-ona, 1- (7-(4-cloro-2-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)prop-2-en-1-ona, N-(5-(4-cloro-2-(4-(piperazin- 1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida, N-(5-(5-ciano-2- (4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida, 1-(6-(4-cloro-2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-il)prop-2-en-1-ona, 1- (6-(4-cloro-2-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-il)prop-2-en-1-ona, 1-(6-(4-cloro-2-(4-((4- metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2H- benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-il)prop-2-en-1-ona, 1-(6-(4-etoxi-2-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)indolin-1-il)prop-2-en-1- ona, 1-(6-(4-etoxi-2-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona, 1-(6-(4-etoxi-2-(3-(2-(pirrolidin-1- il)etoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona, 1-(6-(4- metoxi-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)indolin-1-
il)prop-2-en-1-ona, 1-(6-(4-metoxi-2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona, 1-(6-(4-metoxi-2-(4-(2- (pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)indolin-1-il)prop-2-en-1- ona, 1-(6-(4-metoxi-2-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona, 1-(6-(4-isopropoxi-2-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)indolin-1-il)prop-2-en-1- ona, 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5-ácido carboxílico, isopropil 3-(3-acrilamido-4- metilfenil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxilato, 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-N-isopropil-2-(4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxamida, 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)- N-ciclohexil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxamida, metil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato, etil 3-(3-acrilamido-4- metilfenil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxilato, ciclopropil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato, N-(5-(4-etoxi-2-(4-(1- metilpiperidin-4-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida, isopropil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato, N-(5-(5-cloro-4-metil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)-2-metilfenil)acrilamida, isopropil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4-(4- etilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato, isopropil 3-(3- acrilamido-4-metilfenil)-2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-5-carboxilato, isopropil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4-(2- (dimetilamino)etoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato, isopropil 3- (3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato, isopropil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2- (4-(2-(dimetilamino)etil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato, isopropil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-
pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato, isopropil 3-(3-acrilamido-5-fluoro-4- metilfenil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxilato, isopropil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(3-(2-(pirrolidin-1- il)etoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato, isopropil 3-(3-acrilamido- 5-fluoro-4-metilfenil)-2-(4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato, isopropil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2- (4-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato, isopropil 3-(3-acrilamido-5-fluoro-4-metilfenil)-2-(4- ((dimetilamino)metil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato, isopropil 3- (3-acrilamido-5-fluoro-4-metilfenil)-2-(4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato, isopropil 3-(3-acrilamido-5-fluoro-4- metilfenil)-2-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxilato, isopropil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(3- ((dimetilamino)metil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato.
[0080] Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada ao composto de em combinação com pelo menos uma droga anticâncer para uso no tratamento de câncer. O pelo menos um anticâncer é o fármaco anticâncer que inibe a tirosina quinases EGFR/HER2, fármaco anticâncer direcionado à via de sinal RAS/RAF/MEK/ERK, fármaco anticâncer direcionado à via de sinal PI3K/AKT/mTOR e/ou medicamento anticâncer direcionado ao sinal JAK/STAT caminho.
[0081] A droga anticâncer que inibe tirosina quinases EGFR/HER2 é selecionada a partir do grupo que consiste em A928605, ABT414, ABT806, AC480, Adgef (gefitinib), AEE788, AF802 (alectinib hidrochloride), Afatinib, Afinitor (everolimus), AFM21, AG1478, AGT2000, AL6802, ALL3, AMG595, Anti-Cripto-1 monoclonal anticorpos PRIMA BIOMED, AP23464, AP26113, ARQ197 (tivantinib), ARRY380, ARRY543 (varlitinib tosilate), ASP7487 (linsitinib), ASP8273, AV203, AVL291, AZD4769, AZD9291, B-Peptimetics ANTYRA, BGB324, BIBW2948BS, Bispecific Anti-Her2 Zybodies ZYNGENIA (trastuzumab), Bispecific Anti-Her3
Zybodies ZYNGENIA (cetuximab), Bispecific Antibody Drug Conjugate Program AVIDBIOLOGICS, BL7030, BMS536924, BMS582664 (brivanib alaninate), BMS690514, BMSATI2, BT2111 (trastuzumab), CAB051, Canertinib, Caprelsa (vandetanib), CCX140, CDX110, CetuGEX, Cetuximab AMGEN, Cetuximab BIOXPRESS THERAPEUTICS, Cetuximab HARVEST MOON, Cetuximab ONCOBIOLOGICS, Cetuximab PANACEA BIOTECH, Cetuximab PLANTFORM, Cetuximab ZENOTECH, CGP59326A, Chemofit (gefitinib), CI1033 (canertinib dihidrochloride), CIMAher (nimotuzumab), Citoprot-P, CMAB009 (cetuximab), cMet-EGFR Dual Inhibitor CRYSTALGENOMICS, CO-1686, Cometriq (cabozantinib), Conmana (icotinib hidrochloride), CTP15 (cetuximab), CTX023, CUDC101, CYC202 (seliciclib), DC101, DXL1218, EDP13, EGF816, EGFR Antibody Drug Conjugate AVIDBIOLOGICS, EGFR BiTE antibody MICROMET, EGFR Monoclonal Antibody REVO, EGFR Probody Drug Conjugate CYTOMX, EGFR-Antibody-Targeted Endostatin Paiload, EGFR501, EKB569 (pelitinib), EM1-mAb GENMAB, EMD121974 (cilengitide), EMD72000 (matuzumab), Emfib (gefitinib), Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) humanized antibody CHINA PHARMAHUB, Erbitux (cetuximab), Erlobenz (erlotinib), Erlocip (erlotinib), Erlonat NATCO (erlotinib), Erlonat RADIANCE (erlotinib), Erlons (erlotinib hidrochloride), Erlostar (erlotinib), Erloswift (erlotinib), Erlotad (erlotinib), Erlotaz (erlotinib), Erlotinib CYNO PHARMACEUTICALS (erlotinib hidrochloride), Erlotinib hidrochloride HETERO, Erlotinib Hidrochloride MILAN, Erlotinib hidrochloride TEVA, Erlotinib LABORATORIOS INDUQUIMICA, Erlotinib NAPROD, Erlotinib P2D BIOSCEINCE, Erlotinib SALIUS, Erlotinib SRS PHARMA, Erlotinib UNITED BIOTECH, Etk/Bmx Kinase Inhibitor ASTEX, EZN3920, Fderceptin SHANGHAI FUDAN- ZHANGJIANG, FV225, Geffy (gefitinib), Geficad (gefitinib), Gefitinib CELOGEN, Gefitinib CYNO PHARMACEUTICALS, Gefitinib HETERO, Gefitinib LABORATORIOS INDUQUIMICA, Gefitinib MARKSANS, Gefitinib MISSION VIVACARE, Gefitinib NAPROD, Gefitinib SALIUS, Gefitinib SAVA,
Gefitinib SRS PHARMA, Gefitinib UNITED BIOTECH, Gefitoz (gefitinib), GefiTrust (gefitinib), Gefnib (gefitinib), Geftex (gefitinib), Geftib (gefitinib), Gefticip (gefitinib), Geftifos (gefitinib), Geftiget (gefitinib), Geftin (gefitinib), Geftinat NATCO (gefitinib), Geftinat RADIANCE (gefitinib), Geftistar (gefitinib), Genasense (oblimersen sodium), GI3000, Gilotrif (aftinib), GSK2136773, HC15, HD201 (trastuzumab), HE39, HER-1 therapeutic cancer vaccine BIOVEN, HER1 Cancer Vaccine, HER2 BiTE Antibody AMGEN, Herzuma (trastuzumab), HKI357, HM60390, HM61713, HM78136B (poziotinib), HMPL309 (theliatinib), HMPL504 (volitinib), HMPL813 (epitinib), HuMax-EGFr (zalutumumab), HyERB (cetuximab), ICS283, Imatinib Ecker hidrochloride, Imbruvica (ibrutinib), IMC11F8 (necitumumab), IMCA12 (cixutumumab), imgN289, INC280, INCB7839 (aderbasib), Inlyta (axitinib), Iressa (gefitinib), ISU101 (cetuximab), JNJ26483327, JNJ28871063, JX929, Kabigef (gefitinib), KD019, KD020, KHK2866, KRN633, KRN951 (tivozanib), KSB102, KT6587, Lapatinib AQVIDA, Lapatinib ditosilate, Lapatinib SRS PHARMA, Lefibenz (gefitinib), Lortinib (erlotinib), LY2875358 (emibetuzumab), MabionaGFR (cetuximab), MDP01, MDX214 (CD89 monoclonal antibody), MDX447, Meftinib (gefitinib), MEHD7945A, Menadiona TALON, MGCD265, mir-7 mimetic SILENCE, MM121, MM151, MP412, MP470 (amuvatinib), MT062, Novel Tyrosine kinase Inhibitor MEBIOPHARM, NT004, NT113, ORIL003, ORIL007, OSI632, Panitumumab BIOXPRESS THERAPEUTICS (panitumumab), Panitumumab PANPHARMACEUTICALS, PB272 (neratinib), PBI1737, PBI4050, Perjeta (pertuzumab), PF00299804 (dacomitinib), PKI166, PM92102 (kahalalide F), RadioTheraCIM, RAF e HER inhibitors DECIPHERA, RBLX200, RC3095, Reglycosilated Cetuximab FOUNTAIN BIOPHARM, RG3638 (onartuzumab), RG7160 (imgatuzumab), RX1792, S222611, SAB-Y1 SYNTAB, Sai Pu Ting, SAI-EGFR-ECD MICROMET, SAR103168, SC100, Selatinib Ditosilate QILU, Selective EGFR Inhibitors VICHEM, SL175, SL176, SL433, SL461, SL634, SRXMs MAXOCARE, STIA020X, STIA050X, Stivarga (regorafenib),
STP523, STP801, Stridessa (gefitinib), Surrobody Drug Conjugate SEA LANE, Sym004, Sym013, TaiXinSheng (nimotuzumab), TAK285, Tarceva (erlotinib hidrochloride), Targretin (bexarotene), TAS2913, TG03 (apricoxib), TGF therapeutic cancer vaccine BIOVEN, TGF-alpha Cancer Vaccine MICROMET, Trastuzumab ZENOTECH, Trisilensa, Trispecific Anti- Her1/Her3 Zybodies ZYNGENIA (cetuximab), Tykerb (lapatinib ditosilate), Tyrogef, Tyrokinin 100 (erlotinib hidrochloride), U31287 (partitumab), Ultragef (gefitinib), VCC395122, VCC868449, Vectibix (panitumumab), VI14442, Xefta (gefitinib), YMB1005, Zefotib (gefitinib), e Zufinib (gefitinib).
[0082] O fármaco anticâncer que visa a via de sinal RAS/RAF/MEK/ERK é selecionado a partir do grupo que consiste em: Dabrafenib, GSK2118436, LGX818, Vemurafenib, RAF265, RO5126766, Sorafenib, XL281 (Raf inhibitor); ARRY-300, AZD8330, E6201, PD-0325901, RO4987655, Bimetinib (ARRY-162/ MEK162), Cobimetinib (GDC- 0973/XL518), Refametinib (BAY86-9766/RDEA119), Pisasertib (AS703026), Selumetinib (AZD6244/ARRY-142886), TAK-733, Trametinib (GSK1120212) (MEK inhibitor), BVD-523, e MK8553 (ERK inhibitor).
[0083] O fármaco anticâncer que visa a via de sinal PI3K/AKT/mTOR é selecionado a partir do grupo que consiste em: BGT226, BEZ235, GDC-0980, GSK2126458, PF-04691502, PF-05212384/PKI-587, SF1126, XL765/SAR245409, BKM120, BIL719, CAL-101, GDC-0032 , GDC- 0941, GSK2636771, IPI-145, NVP-BEZ235, PX866, XL147 (PI3K inhibitor); Erucilfosfocoline, GSK2141795, GSK690693, Miltefosine, MK2206 , PBI- 05204 , Perifosine, RX-0201, SR13668, e XL-418 (AKT inhibitor); AZD2014, AZD8055, CC-223, Everolimus(RAD001), Ridaforolimus (MK-8669), OSI- 027, Sirolimus (Rapamycin), Temsirolmus (Torisel®, CCI-779) (mTOR inhibitor).
[0084] O fármaco anticâncer que visa a via de sinal JAK/STAT é o inibidor da quinase JAK ou inibidor do STAT. O inibidor da JAK quinase tem atividade inibidora contra JAK1, JAK2 e/ou JAK3 e é selecionado a partir do grupo que consiste em ABT-494, AT9283, atiprimod dihidrochloride, AZD1480, Baricitinib, BMS-911543, CP 690550, Cucurbitacin I, Decernotinib, Filgotinib, Gandotinib, GSK2586184, Itacitinib (INCB039110), INCB018424, INCB047986, INCB052793, Lestaurtinib, Momelotinib (CYT387), NS-018, NSC 33994, Pacritinib, Peficitinib, Ruxolitinib (Jakafi), PF-04965842, SD 1008, Tofacitinib, Upadacitinib, XL019, e WP1066.
[0085] O inibidor de STAT tem atividade inibitória contra STATs 1, 2, 3, 4, 5a, 5b e 6, em particular STAT3 e STAT5b e é selecionado do grupo que consiste em AZD9150, Capsaicina, CPA-1, CPA-7, FLLL11, FLLL12 , FLLL32, FLLL62, IS3295, JQ1, OPB-111077, OPB-31121, OPB- 51602 e pimozida. Composição Farmacêutica
[0086] As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção compreendem pelo menos um composto de acordo com a presente invenção como um ingrediente ativo juntamente com pelo menos um transportador, excipiente e/ou diluente farmaceuticamente aceitável (isto é, não tóxico). A composição farmacêutica da presente invenção pode ser preparada em um transportador ou diluente convencional sólido ou líquido e um adjuvante farmaceuticamente feito convencionalmente no nível de dosagem adequado em uma maneira conhecida. As preparações preferidas são adaptadas para aplicação oral. Estas formas de administração incluem, por exemplo, pílulas, comprimidos, comprimidos de filme, comprimidos revestidos, cápsulas, pós e depósitos.
[0087] Opcionalmente, as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção compreendem ainda pelo menos um fármaco anticâncer. O pelo menos um anticâncer é o fármaco anticâncer que inibe a tirosina quinases EGFR/HER2, fármaco anticâncer direcionado à via de sinal RAS/RAF/MEK/ERK, fármaco anticâncer direcionado à via de sinal PI3K/AKT/mTOR e/ou medicamento anticâncer direcionado ao sinal JAK/STAT via conforme definido acima.
[0088] Além disso, a presente invenção também inclui preparações farmacêuticas para aplicação parenteral, incluindo aplicação dérmica, intradérmica, intragastral, intracutânea, intravasal, intravenosa, intramuscular, intraperitonaal, intranasal, intravaginal, intrabucal, percutana, retal, subcutânea, sublingual, tópica ou transdérmica, cujas preparações, além de veículos e/ou diluentes típicos, contêm pelo menos um composto de acordo com a presente invenção e/ou um sal farmaceuticamente aceitável deste como ingrediente ativo.
[0089] As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção contendo pelo menos um composto de acordo com a presente invenção e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como ingrediente ativo serão tipicamente administrados em conjunto com materiais transportadores adequados selecionados em relação à forma pretendida de administração, isto é, administração oral na forma de comprimidos, cápsulas (cheias com sólidos, semissólidos ou cheias com líquido), pós para constituição, géis, elixires, grânulos dispersáveis, xaropes, suspensões e semelhantes, e consistente com as práticas farmacêuticas convencionais. Por exemplo, para administração oral na forma de comprimidos ou cápsulas, o componante do medicamento ativo pode ser combinado com qualquer transportador oral não tóxico farmaceuticamente aceitável, preferencialmente com um transportador inerte como lactose, amido, sacarose, celulose, estearato de magnésio, fosfato dicálcico, sulfato de cálcio, talco, manitol, álcool etílico (cápsulas cheias com líquido) e semelhantes. Além disso, ligantes, lubrificantes, agentes desintegrantes e agentes corantes adequados também podem ser incorporados no comprimido ou cápsula. Pós e comprimidos podem conter cerca de 5 a cerca de 95% em peso dos derivados de acordo com a fórmula geral (I) ou seus compostos análogos ou o respectivo sal farmaceuticamente ativo como ingrediente ativo.
[0090] Ligantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas, tais como acácia, alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietilenoglicol e ceras. Entre os lubrificantes adequados podem ser mencionados o ácido bórico, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e semelhantes. Os desintegrantes adequados incluem amido, metilcelulose, goma guar e semelhantes. Agentes adoçantes e aromatizantes, bem como conservantes, também podem ser incluídos, quando apropriado. Os desintegrantes, diluentes, lubrificantes, aglutinantes etc. são discutidos em mais detalhes abaixo.
[0091] Além disso, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser formuladas na forma de liberação sustentada para fornecer a taxa de liberação controlada de qualquer um ou mais dos componantes ou ingredientes ativos para otimizar o(s) efeito(s) terapêutico(s), por exemplo, atividade anticâncer ou atividade contra metástases de câncer e semelhantes. Formas de dosagem adequadas para liberação sustentada incluem comprimidos tendo camadas de taxas de desintegração variáveis ou liberação controlada, matrizes poliméricas impregnadas com os componantes ativos e moldadas na forma de comprimido ou cápsulas contendo tais matrizes poliméricas porosas impregnadas ou encapsuladas.
[0092] As preparações em forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões. Como exemplo, podem ser mencionadas água ou soluções de água/propilenoglicol para injeções parentéricas ou adição de adoçantes e opacificantes para soluções orais, suspensões e emulsões. Preparações em forma líquida também podem incluir soluções para a administração intranasal.
[0093] As preparações de aerossol adequadas para inalação podem incluir soluções e sólidos na forma de pó, que podem estar presentes em combinação com um transportador farmaceuticamente aceitável, tal como um gás inerte comprimido, por exemplo, nitrogênio.
[0094] Para preparar supositórios, uma cera de baixo ponto de fusão, tal como uma mistura de glicerídeos de ácidos graxos como manteiga de cacau, é derretida primeiro e o ingrediente ativo é então disperso homogeneamente ali, por exemplo, por agitação. A mistura fundida e homogênea é então despejada em moldes de tamanho conveniente, deixada resfriar e, assim, solidificada.
[0095] Também estão incluídas as preparações de forma sólida, que se destinam a ser convertidas, pouco antes do uso, em preparações de forma líquida para administração oral ou parenteral. Essas formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões.
[0096] Os compostos de acordo com a presente invenção também podem ser administrados por via transdérmica. As composições transdérmicas podem ter a forma de um creme, uma loção, um aerossol e/ou uma emulsão e podem ser incluídas num adesivo transdérmico do tipo matriz ou reservatório como é conhecido na técnica para este fim.
[0097] O termo cápsula como aqui recitado refere-se a um recipiente ou invólucro específico feito, por exemplo, de metilcelulose, álcoois polivinílicos ou gelatinas desnaturadas ou amido para reter ou conter composições compreendendo o(s) ingrediente(s) ativo(s). As cápsulas com cascas duras são tipicamente feitas de uma mistura de gelatinas de força de gel relativamente alta de ossos ou pele de porco. A própria cápsula pode conter pequenas quantidades de corantes, agentes opacificadores, plastificantes e/ou conservantes.
[0098] Sob comprimido, entende-se uma forma de dosagem sólida comprimida ou moldada que compreende os ingredientes ativos com diluentes adequados. O comprimido pode ser preparado por compressão de misturas ou granulações obtidas por granulação húmida, granulação seca ou por compactação bem conhecida de um especialista na técnica.
[0099] Os géis orais referem-se aos ingredientes ativos dispersos ou solubilizados em uma matriz semi-sólida hidrofílica.
[00100] Pós para constituição referem-se a misturas de pó contendo os ingredientes ativos e diluentes adequados que podem ser suspensos, por exemplo, em água ou suco.
[00101] Diluentes adequados são substâncias que, em geral, compõem a maior parte da composição ou forma de dosagem. Diluentes adequados incluem açúcares, tais como lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, amidos derivados a partir de trigo, milho, arroz e batata e celuloses, tais como celulose microcristalina. A quantidade de diluente na composição pode variar de cerca de 5 a cerca de 95% em peso da composição total, preferencialmente de cerca de 25 a cerca de 75% em peso, e mais preferencialmente de cerca de 30 a cerca de 60% em peso.
[00102] O termo desintegrantes refere-se a materiais adicionados à composição para apoiar a separação (desintegrar) e liberar os ingredientes farmaceuticamente ativos de um medicamento. Desintegrantes adequados incluem amidos, amidos modificados "solúveis em água fria", tais como amido de sódio carboximetila, gomas naturais e sintéticas, tais como alfarroba, karaya, guar, goma adragante e agar, derivados de celulose, tais como metilcelulose e carboximetilcelulose de sódio, celulose microcristalina e celulose microcristalina reticulada, tais como croscaramelose de sódio, alginatos, tais como ácido algínico e alginato de sódio, argilas, tais como betonites e misturas eferverscentes. A quantidade de desintegrante na composição pode variar de cerca de 2 a cerca de 20% em peso da composição, mais preferencialmente de cerca de 5 a cerca de 10% em peso.
[00103] Os ligantes são substâncias que unem ou “colam” as partículas do pó e as tornam coesivas, formando grânulos, servindo assim como “adesivo” na formulação. Ligantes adicionam força de coesão já disponível no diluente ou agente de volume. Ligantes adequados incluem açúcares, como sacarose, amidos derivados de trigo, milho, arroz e batata,
gomas naturais, como acácia, gelatina e tragacanto, derivados de algas marinhas, como ácido algínico, alginato de sódio e alginato de cálcio amônio, materiais de celulose, como metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona e compostos inorgânicos, tais como silicato de alumínio e magnésio. A quantidade de diluente na composição pode variar de cerca de 5 a cerca de 95% em peso da composição total, preferencialmente de cerca de 25 a cerca de 75% em peso, e mais preferencialmente de cerca de 30 a cerca de 60% em peso.
[00104] Lubrificantes diz respeito a uma classe de substâncias que são adicionadas à forma de dosagem para permitir que os grânulos do comprimido, etc. após serem comprimidos, se libertem do molde, reduzindo a fricção ou desgaste. Lubrificantes adequados incluem esteratos metálicos, tais como esterato de magnésio, esterato de cálcio, ácido estárico, ceras com pontos de fusão elevados, e outros lubrificantes solúveis em água, tais como cloreto de sódio, benzoato de sódio, acetato de sódio, oleato de sódio, polietilenoglicóis e D, L-leucina. Os lubrificantes são geralmente adicionados na última etapa antes da compressão, uma vez que devem estar presentes na superfície dos grânulos. A quantidade de lubrificante na composição pode variar de cerca de 0,2 a cerca de 5% em peso da composição, preferencialmente de cerca de 0,5 a cerca de 2% em peso, e mais preferencialmente de cerca de 0,3 a cerca de 1,5% em peso da composição.
[00105] Os deslizantes são materiais que evitam o endurecimento dos componantes da composição farmacêutica e melhoram as características de fluxo do granulado para que o fluxo seja suave e uniforme. Agentes deslizantes adequados incluem dióxido de silício e talco. A quantidade de deslizante na composição pode variar de cerca de 0,1 a cerca de 5% em peso da composição final, preferencialmente de cerca de 0,5 a cerca de 2% em peso.
[00106] Agentes de coloração são excipientes que proveem coloração para a composição ou a forma de dosagem. Esses excipientes podem incluir corantes de grau alimentar adsorvidos em um adsorvente adequado, como argila ou óxido de alumínio. A quantidade de deslizante na composição pode variar de cerca de 0,1 a cerca de 5% em peso da composição final, preferencialmente de cerca de 0,1 a cerca de 1% em peso.
[00107] Os compostos da presente invenção são adequados para uso em medicina, particularmente em medicina humana, mas também em medicina veterinária. A dosagem dos compostos pode ser determinada por um médico experiente de acordo com o tipo e gravidade da doença a ser tratada.
[00108] Os compostos da presente invenção podem ser administrados como uma monoterapia ou juntamente com outros agentes ativos, particularmente agentes quimioterapêuticos ou anticorpos antitumorais. Além disso, eles podem ser usados em combinação com cirurgia e/ou irradiação. Descrição das Figuras
[00109] Figura 1: sequências nucleares de mutantes EGFR EGFR D770_N771insSVD, EGFR H773_V774insNPH, EGFR V769_D770insASV, EGFR P772_H773insPR, EGFR T790M e EGFR T790ML INS8 INS85858R e mutante HER Her2 INS8 INS8.
[00110] A Figura 2 mostra a hidrólise do agrupamento acrilamida de referência 1 na presença de microssomas de fígado após 50 minutos. Preparação de compostos: Informação Geral:
[00111] Todas as reações envolvendo reagentes ou intermediários sensíveis ao ar ou à umidade foram realizadas em vidraria seca à chama sob atmosfera de argônio. Solventes secos (THF, tolueno, MeOH, DMF, DCM) foram usados como comercialmente disponíveis. 1H-NMR e 13C-NMR foram registrados em um Bruker DRX400 (400 MHz). As multiplicidades são indicadas como: br s (singuleto alargado), s (singuleto), d (dupleto), t (tripleto), q (quarteto), quin (quinteto), m (multipleto); e as constantes de acoplamento (J) são dadas em Hertz (Hz). HPLC - espectros de massa por electrospray (HPLC ES-MS) foram obtidos usando Waters Acquity Performance Liquid Chromatography (UPLC) equipado com espectrômetro detector de massa SQ 3100. Coluna: Acquity UPLC BEH C18 1,7um, 2,1x50mm.
Fluxo: 0,5ml/min.
Eluentes: A: H2O com 0,05% de ácido fórmico e B: ACN com 0,05% de TFA.
Todos os produtos químicos e solventes foram adquiridos de fontes comerciais como Sigma-Aldrich, Fluka, TCI, Acros Organics, ABCR, Alfa Aesar, Enamina, VWR, Combi-Blocks, Apollo Scientific, Aquilla Pharmatech, Ark Pharm, DL Chiral Chemicals, ChemBridge, Renno Tech, Accela, KeyOrganics, Pharmablock e Chem Impex.
Salvo indicação em contrário, todos os compostos disponíveis comercialmente foram usados como recebidos sem purificações adicionais.
As abreviaturas utilizadas na descrição da química e nos exemplos que se seguem são: ACN (acetonitrilo); br (amplo); CDCl3 (clorofórmio deuterado); cHex (ciclohexano); DCM (diclorometano); DIPEA (di-iso-propiletilamina); DMF (dimetilformamida); DMSO (dimetilsulfóxido); eq. (equivalente); ES (electrospray); EtOAc (acetato de etilo); EtOH (etanol); HATU (O- (7- azabenzotriazol-1-il) -N, N, N ', N'-tetrametilurônio hexafluorofosfato); HCl (ácido clorídrico); HOAc (ácido acético); H2O (água); K2CO3 (carbonato de potássio); KOH (hidróxido de potássio); MeOH (metanol); MS (espectrometria de massa); Mwt (peso molecular); NaHCO3 (hidrogenocarbonato de sódio); NH3(amônia); NH4Cl (cloreto de amônio); NIS (N-Iodosuccinimida); NMP (N-metil-2-pirrolidon); NMR (ressonância magnética nuclear); Pd (dppf) Cl2 (complexo [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloro paládio (II) com diclorometano); iPrOH (iso-propanol); PyBroP (hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfônio); RP (fase reversa); RT (temperatura ambiente); Sentou. aq. (aquoso saturado); SiO2 (sílica gel); TFA (ácido trifluoroacético); THF (tetrahidrofurano). Exemplos de Preparativos
Exemplo 1: N-(5-(4-cloro-2-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida 2,2,2-trifluoroacetato (A1) Etapa 1: 4-Cloro-3-(4-metil-3-nitrofenil)-2-(trimetilsilil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina (A1)
[00112] 4-Cloro-3-iodopiridina-2-amina (5.0g, 19.0mmol, 1.0eq.), trimetil((4-metil-3-nitrofenil)etinil)silano (5.7g, 25.0mmol, 1.25eq.), 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano (3.6g, 32.3mmol, 1.7eq.) e diclorobis(trifenilfosfina)palladium(II) (1.4g, 2.0mmol, 0.1eq.) em DMF seco (40mL) sob atmosfera de N2 foi dividido em três frascos de micro-ondas. Cada frasco foi aquecido no micro-ondas a 145 °C durante 2h. EtOAc (250mL) foi adicionado e a fase orgânica foi lavado três vezes com aq. sat. NaHCO3-solução. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e os solventes foram removidos em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (cHex/EtOAc = 100:0 a 1:1) para produzir o produto A1 desejado (3,9 g, 10,8 mmol, 57%) como um sólido bege. 1H NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ 0.11 (s, 9H), 2.58 (s, 3H), 7.12 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 12.04 (s, 1H). MS (ES) C17H18ClN3O2Si requer: 359, encontrado: 360 (M+H)+.
Etapa 2: 5-(4-Cloro-2-(trimetilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilanilina (A2)
[00113] Uma solução de 4-cloro-3-(4-metil-3-nitrofenil)-2- (trimetilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina A1 (5.6g, 15.56mmol, 1.0eq.) e ferro (4,3g, 77,8mmol, 5 eq.) Em EtOH (100mL) e aq. sat. A solução de NH4Cl (10 mL) foi agitada durante 5h a 80 °C. A solução foi filtrada através de uma almofada de Celite®. Os solventes foram removidos em vácuo. O produto bruto foi dissolvido em EtOAc e lavado duas vezes com aq. sat. solução de NaHCO3. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e o solvente foi removido em vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (cHex / EtOAc = 100: 0 a 0: 100) para produzir o produto A2 desejado (5,0 g, 15,2 mmol, 97%) como um sólido bege. 1H NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ 0,10 (s, 9H), 2,10 (s, 3H), 4,76 (br s, 2H), 6,44 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,89 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 11,71 (s, 1H). MS (ES) C17H20ClN3Si requer: 329, encontrado: 330 (M+H)+. Etapa 3: N-(5-(4-cloro-2-(trimetilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida (A3)
[00114] A3 foi preparado pelo Procedimento A ou Procedimento B: Procedimento A:
[00115] A uma solução de A2 (2760mg, 8,4mmol, 1,0eq.) e DIPEA (14,6mL, 84,0mmol, 10,0eq.) Em DCM seco (100mL) a 0 °C foi adicionado lentamente cloreto de acrilolil (757mg, 8,4mmol, 1,0 eq.) em DCM seco (5mL). A mistura foi agitada durante 5 min. A solução foi diluída com EtOAc e lavada duas vezes com aq. sat. Solução de NaHCO3. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e o solvente foi removido em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (cHex/EtOAc = 100:0 a 1:1) para produzir o produto A3 desejado (3070 mg, 8,0 mmol, 95%) como um sólido branco. 1H NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ 0.11 (s, 9H), 2.28 (s, 3H), 5.72 (dd, J = 2.1 Hz, J = 10.2 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 2.1 Hz, J = 16.9 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 10.2 Hz, J = 16.9 Hz, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 9.42 (s, 1H), 11.83 (s, 1H). MS (ES) C20H22ClN3OSi requer: 383, encontrado: 384 (M+H)+. Procedimento B:
[00116] A uma solução de HATU (3460mg, 9.1mmol, 1.5eq.) em DMF (10mL) em 0 °C eram o ácido acrílico adicionado (655mg, 9.1mmol,
1.5eq.) e DIPEA (1548mg, 9.1mmol, 2.0eq.). A mistura foi agitada durante 15 min. Em seguida, A2 (2000 mg, 6,0 mmol, 1,0 eq.) Foi adicionado e a mistura foi agitada durante 4h a 0 °C. A solução foi diluída com EtOAc e lavada duas vezes com aq. sat. solução de NaHCO3. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e o solvente foi removido em vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (cHex/EtOAc = 100:0 a 1:1) para produzir o produto A3 desejado (890 mg, 2,3 mmol, 39%) como um sólido branco. MS (ES) C2022ClNOSi requer: 383, encontrado: 384 (M+H)+. Etapa 4: N-(5-(4-cloro-2-iodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida (A4)
[00117] N-(5-(4-cloro-2-(trimetilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil) acrilamida A3 (890 mg, 2,32 mmol, 1,0 eq.) e N-iodossuccinimida (937 mg, 4,18 mmol, 1,8 eq.) foram dissolvidos em diclorometano seco (300 mL) e agitados durante 15h à temperatura ambiente. A fase orgânica foi lavada uma vez com aq. sat. solução de Na2S2O3 e três vezes com aq. sat. solução de NaHCO3. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e os solventes foram removidos em vácuo produzindo o produto A4 desejado (970 mg, 2,21 mmol, 95%) como um sólido amarelo. O produto bruto foi usado sem purificação na próxima etapa. MS (ES) C1713ClINO requer: 437, encontrado: 438 (M+H)+. Etapa 5: N-(5-(4-cloro-2-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida 2,2,2-trifluoroacetato (A5)
[00118] Uma mistura de N-(5-(4-cloro-2-iodo-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acril-amida A4 (40 mg, 0,09 mmol, 1,0 eq.), {4-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]fenil} dicloridrato de ácido borônico (32 mg, 0,14 mmol, 1,5 eq.), e K3PO4 (38 mg, 0,18 mmol, 2,0 eq) em dioxano/H2O (3 mL/0,6 mL) foi desgaseificado com uma corrente de N2 durante 5 min. Aduto de dicloreto de diclorometano [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]paladium (8 mg, 0,01 mmol, 0,1 eq) foi adicionado e a mistura de reação aquecida a 130 °C durante 2h no forno de micro-ondas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada três vezes com aq. sat. solução de NaHCO3. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e os solventes foram removidos em vácuo. O produto bruto foi purificado por RP-HPLC de fase reversa (coluna: C18), usando H2O (0,1% TFA) e ACN (0,1% TFA) como eluentes. As frações desejadas foram liofilizadas para produzir o composto do título A5 (5 mg, 0,01 mmol, 8%) como um pó amarelo. 1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ 12.45 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 1.3 Hz, J = 5.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.3 Hz, J = 5.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 10.1 Hz, J = 17.1 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.01 -
2.89 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.25 (s, 3H). MS (ES) C29H30ClN5O requer: 500, encontrado: 501 (M+H)+.
[00119] Os exemplos na tabela a seguir foram preparados de acordo com o procedimento descrito para A5 (Exemplo 1). Exemplo Nome Mwt [M+H]+ 2 485 486 3 484 485 4 458 459
Exemplo 44: N-(5-(4-cloro-2-(3-(4-metilpiperazina-1-carbonil)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida 2,2,2-trifluoroacetato (B2) Etapa 1: ácido 3-(3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-4-cloro-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il)benzóico (B1)
[00120] Uma mistura de N-(5-(4-cloro-2-iodo-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il) -2-metilfenil)acrilamida A4 (500 mg, 1,14 mmol, 1,0 eq.), Ácido 3-carboxifenilborônico (284 mg, 1,71 mmol, 1,5 eq.) e K3PO4 (483 mg, 2,28 mmol, 2,0 eq) em dioxano/H2O (15 mL/3 mL) foi desgaseificado com um fluxo de N2 durante 5 min. Aduto de dicloreto de diclorometano [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] paládio (93 mg, 0,01 mmol, 0,1 eq) foi adicionado e a mistura de reação aquecida a 130 °C durante 2h no forno de micro-ondas. Os solventes foram removidos e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (DCM MeOH = 100:0 a 0:100) para produzir o produto B1 desejado (200 mg, 0,46 mmol, 41%) como um sólido bege. MS (ES) C2418ClN requer: 431, encontrado: 432 (M+H)+. Etapa 2: N-(5-(4-cloro-2-(3-(4-metilpiperazina-1-carbonil)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida 2,2,2-trifluoroacetato (B2)
[00121] A uma solução de B1 (10mg, 0,02mmol, 1,0eq.) e HATU (18mg, 0,05mmol, 2,0eq.) em DMF (2mL) a 0 °C foi adicionado 1- metilpiperazina (4mg, 0,03mmol, 1,5 eq.) e DIPEA (20uL, 0,11 mmol, 5,0 eq.). A mistura foi agitada durante 1h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada três vezes com aq. sat. solução de NaHCO3. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e os solventes foram removidos em vácuo. O produto bruto foi purificado por RP-HPLC de fase reversa (coluna: C18), usando H2O (0,1% TFA) e ACN (0,1% TFA) como eluentes. As frações desejadas foram liofilizadas para produzir o composto do título B2 (3mg, 0,003 mmol, 14%) como um pó amarelo. 1H NMR (400MHz, MeOD, 300K) δ 8.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.7 Hz, 1H),
7.40 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.50 (dd, J = 10.2 Hz, J = 17.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.54 –
2.80 (m, 8H), 2.95 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). MS (ES) C29H28ClN5O2 requer: 513, encontrado: 514 (M+H)+.
[00122] Os exemplos na tabela a seguir foram preparados de acordo com o procedimento descrito para B2 (Exemplo 44). Exemplo Nome Mwt [M+H]+
Exemplo 55: 1-(6-(4-cloro-2-(4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona 2,2,2-trifluoroacetato (C5)
Etapa 1: Terc-butil 6-(4-cloro-2-(trimetilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)indolina-1-carboxilato (C1)
[00123] C1 (1,0g, 2,26mmol, 76%, sólido bege) foi preparado a partir de 4-cloro-3-iodopiridina-2-amina e terc-butil 6 - ((trimetilsilil) etinil) indolina-1-carboxilato seguindo o procedimento geral relatado no Exemplo Preparativo 1 Etapa 1. MS (ES) C23H28ClN3O2Si requer: 441, encontrado: 442 (M+H)+. Etapa 2: 4-Cloro-3-(indolin-6-il)-2-(trimetilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (C2)
[00124] Terc-butil 6-(4-cloro-2-(trimetilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il) indolina-1-carboxilato C1 (1,0g, 2,26mmol) em 30% de TFA em DCM (60mL) à temperatura ambiente foi agitado durante 2h. A evaporação dos solventes rendeu o produto C2 desejado como um sólido bege, que foi usado na próxima etapa sem purificação. MS (ES) C18H20ClN3Si requer: 341, encontrado: 342 (M+H)+. Etapa 3: 1-(6-(4-Cloro-2-(trimetilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona (C3)
[00125] C3 (50 mg, 0,13 mmol, 6%, sólido bege) foi preparado a partir de C2 seguindo o procedimento geral relatado no Exemplo Preparativo
1 Etapa 3 Procedimento A. MS (ES) C21H22ClN3OSi requer: 395, encontrado: 396 (M+H)+. Etapa 4: 1-(6-(4-Cloro-2-iodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)indolin-1- il)prop-2-en-1-ona (C4)
[00126] C4 (51 mg, 0,11 mmol, 84%, sólido amarelo) foi preparado a partir de C3 seguindo o procedimento geral relatado no Exemplo Preparativo 1 Etapa 4. MS (ES) C1813ClIN requer: 448, encontrado: 449 (M+H)+. Etapa 5: 1-(6-(4-cloro-2-(4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona 2,2,2-trifluoroacetato (C5)
[00127] C5 foi preparado a partir de C4 seguindo o procedimento geral relatado no Exemplo Preparativo 1 Etapa 5. O produto bruto foi purificado por RP-HPLC de fase reversa (coluna: C18), usando H2O (0,1% TFA) e ACN (0,1% TFA) como eluentes. As frações desejadas foram liofilizadas para produzir o composto do título C5 (10 mg, 0,01 mmol, 12%) como um pó amarelo. 1H NMR (400MHz, d4-MeOD, 300K) δ 1.92 (m, 3H),
2.10 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 3.15 (m, 3H), 3.59 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 4.31 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 5.82 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 10.6 Hz, J = 16.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.30 – 7.19 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H),
7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H). MS (ES) C30H29ClN4O requer: 496, encontrado: 497 (M+H)+.
[00128] Os Exemplos na tabela a seguir foram preparados de acordo com o procedimento descrito para C5 (Exemplo 55). Exemplo Nome Mwt [M+H]+ 56 497 498 57 515 516 58 525 526 59 498 499 60 511 512
Exemplo 72
[00129] N-(5-(4-metoxi-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida 2,2,2-trifluoroacetato (D5)
Etapa 1: 4-Metoxi-3-(4-metil-3-nitrofenil)-2-(trimetilsilil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina (D1)
[00130] D1 (3,50 g, 9,86 mmol, 38%, sólido bege) foi preparado a partir de 3-iodo-4-metoxipiridin-2-amina e trimetil((4-metil-3- nitrofenil)etinil)silano seguindo o procedimento geral relatado no Exemplo Preparativo 1, Etapa 1. MS (ES) C18H21N3O3Si requer: 355, encontrado: 356 (M+H)+. Etapa 2: 5-(4-Metoxi-2-(trimetilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilanilina (D2)
[00131] Uma solução de D1 (2,5g, 7mmol, 1eq.) e ferro (1,9g, 35mmol, 5eq.) em EtOH (100mL) e aq. sat. A solução de NH4Cl (10 mL) foi agitada durante 5h a 80 °C. A solução foi filtrada através de uma almofada de Celite®. Os solventes foram removidos em vácuo. O bruto foi dissolvido em EtOAc e lavado duas vezes com aq. sat. solução de NaHCO3. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e o solvente foi removido em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (cHex/EtOAc = 100: 0 a 0:100) para produzir o produto D2 desejado (1,0 g, 3,1 mmol, 44%) como um sólido bege. MS (ES) C18H23N3OSi requer: 325, encontrado: 326 (M+H)+. Etapa 3: N-(5-(4-metoxi-2-(trimetilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida (D3)
[00132] D3 (712 mg, 1,87 mmol, 40%, sólido branco) foi preparado a partir de D2 seguindo o procedimento geral relatado no Exemplo Preparativo 1 Etapa 3 Procedimento A. MS (ES) C21H25N3O2Si requer: 379, encontrado: 380 (M+H)+. Etapa 4: N-(5-(2-iodo-4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida (D4)
[00133] D4 (512 mg, 1,18 mmol, 66%, sólido amarelo) foi preparado a partir de D3 seguindo o procedimento geral relatado no Exemplo Preparativo 1 Etapa 4. MS (ES) C18H16IO3O2 requer: 433, encontrado: 434 (M+H)+. Etapa 5: N-(5-(4-metoxi-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida 2,2,2-trifluoroacetato (D5)
[00134] D5 foi preparado a partir de D4 seguindo o procedimento geral relatado no Exemplo Preparativo 1 Etapa 5. O produto bruto foi purificado por RP-HPLC de fase reversa (coluna: C18), usando H2O (0,1% TFA) e ACN (0,1% TFA) como eluentes. As frações desejadas foram liofilizadas para produzir o composto do títuloD5 (2mg, 0.01mmol, 3%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400MHz, d4-MeOD, 300K) δ 2.30 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.08 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.98 (s, 3H),
5.78 (dd, J = 10.2 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 17.0 Hz, J = 1.5 Hz, 1H),
6.51 (dd, J = 10.2 Hz, J = 17.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J =
6.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H). MS (ES) C29H31N5O2 requer: 481, encontrado: 482 (M+H)+.
[00135] Os Exemplos na tabela a seguir foram preparados de acordo com o procedimento descrito para D5 (Exemplo 72). Exemplo Nome Mwt [M+H]+ 73 480 481 74 509 510 75 482 483 76 495 496
Exemplo 78: N-(2-metil-5-(2-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)fenil)acrilamida 2,2,2-trifluoroacetato (E1) Etapa 1: 3-(4-metil-3-nitrofenil)-2-(trimetilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (E1)
[00136] 2-Amino-3-iodopiridina (5.65g, 25.71mmol, 1.2eq.), trimetil((4-metil-3-nitrofenil)etinil)silano (5.00g, 21.43mmol, 1.0eq.), 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano (4.08g, 32.3mmol, 1.7eq.) e diclorobis(trifenilfosfina)palladium(II) (1.51g, 2.14mmol, 0.1eq.) em DMF seco (40mL) sob atmosfera N2 foi dividido em três frascos de micro-ondas. Cada frasco foi aquecido no micro-ondas a 145 °C durante 2h. EtOAc (250mL) foi adicionado e a fase orgânica foi lavado três vezes com aq. sat. solução de NaHCO3. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e os solventes foram removidos em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (DCM/MeOH = 100:0 a 10:1) para produzir o produto E1 desejado (4,96 g, 10,25 mmol, 71%) como um sólido laranja. MS (ES) C17H19N3O2Si requer: 325, encontrado: 326 (M+H)+. Etapa 2: 2-Metil-5-(2-(trimetilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)anilina (E2)
[00137] Uma solução de 3-(4-metil-3-nitrofenil)-2-(trimetilsilil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina E1 (4,96g, 15,24mmol, 1,0eq.) e ferro (8,51g, 152,4mmol, 10 eq.) em EtOH (100mL) e aq. sat. A solução de NH 4 Cl (20 mL) foi agitada durante 15h a 80 °C. A solução foi filtrada através de uma almofada de Celite®. Os solventes foram removidos em vácuo. O bruto foi dissolvido em EtOAc e lavado duas vezes com aq. sat. solução de NaHCO3. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e o solvente foi removido em vácuo. O produto bruto (3,04 g, 10,3 mmol, 68%, sólido laranja) foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. MS (ES) C17H21N3Si requer: 295, encontrado: 296 (M+H)+. Etapa 3: N-(2-metil-5-(2-(trimetilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)fenil)acrilamida (E3)
[00138] A uma solução de E2 (1000mg, 3,38mmol, 1,0eq.) e DIPEA (2,96mL, 16,92mmol, 5,0eq.) em DCM seco (100mL) a 0 °C foi adicionado lentamente cloreto de acrilolil (306mg, 3,38mmol, 1,0 eq.) em DCM seco (5mL). A mistura foi agitada durante 30 min. A solução foi diluída com EtOAc e lavada duas vezes com aq. sat. solução de NaHCO3. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e o solvente foi removido em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (cHex/EtOAc = 100:0 a 1:2) para produzir o produto E3 desejado (498 mg, 1,43 mmol, 42%) como um sólido branco. MS (ES) C20H23N3OSi requer: 349, encontrado: 350 (M+H)+. Etapa 4: N-(5-(2-iodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida (E4)
[00139] N-(2-metil-5-(2-(trimetilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)fenil)acrilamida E3 (497mg, 1.42mmol, 1.0eq.) e N-iodosuccinimida (576mg, 2.56mmol, 1.8eq.) foram dissolvidos em diclorometano seco (100mL) e agitados durante 15h à temperatura ambiente. A fase orgânica foi lavada uma vez com aq. sat. Solução de Na2S2O3 e três vezes com aq. sat. solução de NaHCO3. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e os solventes foram removidos em vácuo produzindo o produto E4 desejado (337 mg, 0,84 mmol, 59%) como um sólido amarelo. O produto bruto foi usado sem purificação na próxima etapa. MS (ES) C17H14IN3O requer: 403, encontrado: 404 (M+H)+. Etapa 5: N-(2-metil-5-(2-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)fenil)acrilamida 2,2,2-trifluoroacetato (E5)
[00140] Uma mistura de N-(5-(2-iodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- 2-metilfenil)acrilamida E4 (50 mg, 0,12 mmol, 1,0 eq.), 2-(4- metilpiperazino)piridina-5-borônico ácido pinacol éster (49 mg, 0,16 mmol, 1,3 eq.), e K3PO4 (53 mg, 0,24 mmol, 2,0 eq) em dioxano/H2O ( 3mL/0,6mL) foi desgaseificado com uma corrente de N2 durante 5 min. Aduto de dicloreto de diclorometano [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] paládio (10mg, 0,01 mmol, 0,1 eq) foi adicionado e a mistura de reação aquecida a 130 °C durante 1h no forno de micro-ondas. A solução bruta foi purificada diretamente por RP-HPLC de fase reversa (coluna: C18), usando H2O (0,1% TFA) e ACN (0,1% TFA) como eluentes. As frações desejadas foram liofilizadas para produzir o composto do título E5 (22 mg, 0,03 mmol, 23%) como um pó amarelo.1H NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ 2,27 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 3,12 (m, 4H), 3,51 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 4,46 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 5,76 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 10,3 Hz, J = 17,0 Hz, 1H), 6,99 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 4,7 Hz, J = 7,9 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 2,4 Hz, J = 8,7 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,51 (s, 1H), 12,14 (s, 1H), MS (ES) C27H28N6O requer: 452, encontrado: 453 (M+H)+.
[00141] Os exemplos na tabela a seguir foram preparados de acordo com o procedimento descrito para E5 (Exemplo 78). Exemplo Nome Mwt [M+H]+ 79 450 451
Exemplo 83: 1-(6-(4-cloro-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-il)prop-2-en-1-ona 2,2,2-trifluoroacetato (F4)
Etapa 1: terc-butil 6-(4-cloro-2-(trimetilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- 2H-benzo[b][1,4]oxazina-4(3H)-carboxilato (F1)
[00142] F1 (632 mg, 1,37 mmol, 40%, sólido bege) foi preparado a partir de 4-cloro-3-iodopiridina-2-amina (867 mg, 3,41 mmol, 1,0 eq.) e terc- butil 6-((trimetilsilil)etinil)-2H-benzo[b][1,4]oxazina-4(3H)-carboxilato (1,131 mg, 3,41 mmol, 1,0 eq.) seguindo o procedimento geral relatado no Exemplo Preparativo 1 Etapa 1. MS (ES) C23H28ClN3O3Si requer: 458, encontrado: 459 (M+H)+. Etapa 2: terc-butil 6-(4-cloro-2-iodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2H- benzo[b][1,4]oxazina-4(3H)-carboxilato (F2)
[00143] Terc-butil 6-(4-cloro-2-(trimetilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)-2H-benzo[b][1,4]oxazina-4(3H)-carboxilato F1 (300mg, 0,65mmol) e N- iodosuccinimida (264mg, 1,17mmol, 1,8eq.) foram dissolvidos em diclorometano seco (100mL) e agitados durante 5h à temperatura ambiente. A fase orgânica foi lavada uma vez com aq. sat. Solução de Na2S2O3 e três vezes com aq. sat. solução de NaHCO3. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e os solventes foram removidos em vácuo produzindo o produto F2 desejado (341 mg, 0,65 mmol, 100%) como um sólido castanho. O produto bruto foi usado sem purificação na próxima etapa. MS (ES) C20H19ClIN3O3 requer: 511, encontrado: 512 (M+H)+.
Etapa 3: 6-(4-cloro-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina (F3)
[00144] Uma mistura de terc-butil 6-(4-cloro-2-iodo-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2H-benzo[b][1,4]oxazina-4(3H)-carboxilato F2 (341mg,
0.65mmol, 1.0eq.), 4-(4-metilpiperazin-1-il)ácido fenilborônico (186mg,
0.85mmol, 1.3eq.), e K3PO4 (275mg, 1.30mmol, 2.0 eq) em dioxano/H2O (10mL/1mL) foi desgaseificada com um fluxo de N2 durante 5 min. Aduto de dicloreto de diclorometano [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] paládio (53 mg, 0,01 mmol, 0,1 eq) foi adicionado e a mistura de reação aquecida a 130 °C durante 2h no forno de micro-ondas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada três vezes com aq. sat. solução de NaHCO3. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e os solventes foram removidos em vácuo. O produto bruto foi dissolvido em 30% de TFA em DCM (60mL) e agitado durante 2h à temperatura ambiente. Os solventes foram removidos em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (DCM/MeOH com 0,1% NEt3 = 100:0 a 5:1) para produzir o produto F3 desejado (145 mg, 0,31 mmol, 49%) como um sólido branco. MS (ES) C26H26ClN5O requer: 459, encontrado: 460 (M+H)+. Etapa 4: 1-(6-(4-cloro-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-il)prop-2-en-1-ona 2,2,2- trifluoroacetato (F4)
[00145] A uma solução de F3 (29 mg, 0,063mmol, 1,0eq.) e DIPEA (110uL, 0,63mmol, 10,0eq.) em DCM seco (4mL) a 0 °C foi adicionado lentamente cloreto de acrilolil (5,1 mg, 0,057mmol, 0,9 eq.) em DCM seco (5mL). A mistura foi agitada durante 5 min. A solução foi diluída com EtOAc e lavada duas vezes com aq. sat. solução de NaHCO3. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e o solvente foi removido em vácuo. A solução bruta foi purificada por RP-HPLC de fase reversa (coluna: C18), usando H2O (0,1% TFA) e ACN (0,1% TFA) como eluentes. As frações desejadas foram liofilizadas para produzir o composto de título F4 (24mg, 0,003 mmol, 51%) como um pó amarelo.1H NMR (400MHz, d4-MeOH, 300K) δ 2.96 (s, 3H), 3.06 (m, 2H), 3.25 (m, 4H), 3.59 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 4.34 (m, 2H), 5.38 (d, J =
10.4 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 2.0 Hz, J = 16.8 Hz, 1H), 6.36 ( m, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J =
8.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 5.4 Hz, 1H). MS (ES) C23H28ClN3O3Si requer: 513, encontrado: 514 (M+H)+.
[00146] Os Exemplos na tabela a seguir foram preparados de acordo com o procedimento descrito para F4 (Exemplo 83). Exemplo Nome Mwt [M+H]+ 84 515 516 85 541 542 Exemplo 86: 1-(7-(4-cloro-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)prop-2-en-1-ona 2,2,2-trifluoroacetato (G5)
Etapa 1: terc-butil 7-(4-cloro-2-(trimetilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- 3,4-dihidroquinoline-1(2H)-carboxilato (G1)
[00147] 4-Cloro-3-iodopiridina-2-amina (1175mg, 4.6mmol, 1.0 eq.), terc-butil 7-((trimetilsilil)etinil)-3,4-dihidroquinoline-1(2H)-carboxilato (1522mg, 4.6mmol, 1.0 eq.), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (876mg, 7.8mmol,
1.7eq.) e diclorobis(trifenilfosfina)palladium(II) (351mg, 0.4mmol, 0.1eq.) em DMF seco (30mL) sob atmosfera de N2 foi dividido em três frascos de micro- ondas. Cada frasco foi aquecido no micro-ondas a 145 °C durante 2h. O solvente foi removido em vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (cHex/EtOAc = 100:0 a 1:1) para produzir o produto G1 desejado (1010 mg, 2,2 mmol, 48%) como um sólido bege. . 1H NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ 0,09 (s, 9H), 1,39 (s, 9H), 1,87 (m, 2H), 2,79 (7, J = 6,5 Hz, 2H), 3,65 (m, 2H), 6,94 (dd, J = 1,7 Hz, J = 7,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 11,82 (s, 1H), MS (ES) C24H30ClN3O2Si requer: 455, encontrado: 456 (M+H)+. Etapa 2: 7-(4-cloro-2-(trimetilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1,2,3,4- tetrahidroquinolina (G2)
[00148] Terc-butil 7-(4-cloro-2-(trimetilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)-3,4-dihidroquinoline-1(2H)-carboxilato G1 (1.0g, 2.19mmol) em 50% TFA em DCM (20mL) foi agitadao à temperatura ambiente durante 2h. A evaporação dos solventes rendeu o produto G2 desejado como um sólido castanho, que foi usado na etapa seguinte sem purificação. MS (ES) C19H22ClN3Si requer: 355, encontrado: 356 (M+H)+. Etapa 3: 1-(7-(4-cloro-2-(trimetilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3,4- dihidroquinolin-1(2H)-il)prop-2-en-1-ona (G3)
[00149] A uma solução de G2 (2,19 mmol, 1,0 eq.) e DIPEA (2,5mL, 14,5mmol, 5,0eq.) em DCM seco (40mL) a 0 °C foi adicionado lentamente cloreto de acrilolil (235 mg, 2,6mmol, 1,0 eq.) em DCM seco (5mL). A mistura foi agitada durante 10 min. A solução foi diluída com EtOAc e lavada duas vezes com aq. sat. solução de NaHCO3. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e o solvente foi removido em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (cHex/EtOAc = 100:0 a 1:1) para produzir o produto G3 desejado (581 mg, 1,42 mmol, 65%) como um sólido branco. MS (ES) C22H24ClN3OSi requer: 409, encontrado: 410 (M+H)+. Etapa 4: 1-(7-(4-cloro-2-iodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3,4- dihidroquinolin-1(2H)-il)prop-2-en-1-ona (G4)
[00150] 1-(7-(4-cloro-2-(trimetilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- 3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)prop-2-en-1-ona G3 (371mg, 0.91mmol, 1.0eq.) e N-iodosuccinimida (366mg, 1.63mmol, 1.8eq.) foram dissolvidos em diclorometano seco (300mL) e agitados durante 15h à temperatura ambiente. A fase orgânica foi lavada uma vez com aq. sat. Solução de Na2S2O3 e três vezes com aq. sat. solução de NaHCO3. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e os solventes foram removidos em vácuo produzindo o produto G4 desejado como um sólido amarelo. O produto bruto foi usado sem purificação na próxima etapa. MS (ES) C1915ClINO requer: 462, encontrado: 463 (M+H)+. Etapa 5: 1-(7-(4-cloro-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)prop-2-en-1-ona 2,2,2- trifluoroacetato (G5)
[00151] Uma mistura de 1-(7-(4-cloro-2-iodo-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il) -3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)prop-2-en-1-ona G4 (50mg, 0,10mmol, 1,0eq.), ácido 4-(4-metilpiperazin-1-il) fenilborônico (31mg, 0,14mmol, 1,5eq.), e K3PO4 (38 mg, 0,18 mmol, 2,0 eq) em dioxano/H2O (3 mL/0,6 mL) foi desgaseificado com uma corrente de N2 durante 5 min. Aduto de dicloreto de diclorometano [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] paládio (8 mg, 0,01 mmol, 0,1 eq) foi adicionado e a mistura de reação aquecida a 130 °C durante 2h no forno de micro-ondas. A mistura de reação bruta foi purificada por RP-HPLC de fase reversa (coluna: C18), usando H2O (0,1%
TFA) e ACN (0,1% TFA) como eluentes. As frações desejadas foram liofilizadas para produzir o composto do título G5 (22 mg, 0,03 mmol, 30%) como um pó amarelo. 1H NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ 1.92 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.79 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.96 (t, J = 12.2 Hz, 2 H), 3.12 (m, 2H), 3.51 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.75 (m, 2H), 5.22 (dd, J =
2.4 Hz, J = 10.2 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 2.4 Hz, J = 16.7 Hz, 1H), 6.25 (dd, J =
10.2 Hz, J = 16.7 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J =
5.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 1.6 Hz, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H),
7.31 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 12.40 (s, 1H). MS (ES) C30H30ClN5O requer: 511, encontrado: 512 (M+H)+.
[00152] Os exemplos na tabela a seguir foram preparados de acordo com o procedimento descrito para G5 (Exemplo 86). Exemplo Nome Mwt [M+H]+ 87 510 511 88 500 501 89 526 527
Exemplo 96:
[00153] N-(5-(4-cloro-2-(4-(piperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida 2,2,2-trifluoroacetato (H2) Etapa 1: terc-butil 4-(4-(3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-4-cloro-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)fenil)piperazina-1-carboxilato (H1)
[00154] Uma mistura de N-(5-(4-cloro-2-iodo-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida A4 (100mg, 0.22mmol, 1.0eq.), 4-(4-boc- piperazino)ácido fenilborônico (105mg, 0.34mmol, 1.5eq.), e K3PO4 (97mg,
0.44mmol, 2.0 eq) em dioxano/H2O (3mL/0.6mL) foi desgaseificada com um fluxo de N2 por 5 min. Aduto de dicloreto de diclorometano [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] paládio (19 mg, 0,02 mmol, 0,1 eq) foi adicionado e a mistura de reação aquecida a 130 °C durante 2h no forno de micro-ondas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada três vezes com aq. sat.
solução de NaHCO3. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e os solventes foram removidos em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (cHex/EtOAc = 100:0 a 0:100) para produzir o produto H1 desejado (41 g, 0,07 mmol, 32%) como um sólido bege. MS (ES) C32H34ClN5O3 requer: 571, encontrado: 572 (M+H)+. Etapa 2: N- (5- (4-cloro-2- (4- (piperazin-1-il) fenil) -1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2-metilfenil) acrilamida 2, 2,2-trifluoroacetato (H2)
[00155] Terc-butil 4- (4- (3- (3-acrilamido-4-metilfenil) -4-cloro-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il) fenil) piperazina-1-carboxilato H1 (41 mg, 0,07 mmol) em 30% de TFA em DCM (5 mL) foi agitado durante 2h à temperatura ambiente. Após evaporação dos solventes, o produto bruto foi purificado por RP-HPLC de fase reversa (coluna: C18), usando H2O (0,1% TFA) e ACN (0,1% TFA) como eluentes. As frações desejadas foram liofilizadas para produzir o composto do título H2 (18mg, 0,02 mmol, 37%) como um pó amarelo. 1H NMR (400MHz, d4-MeOH, 300K) δ 2.11 (s, 3H), 3.14 (m, 4H),
3.22 (m, 4H), 5.57 (dd, J = 1.3 Hz, J = 10.2 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 1.3 Hz, J =
16.9 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 10.2 Hz, J = 16.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H),
6.90 (m, 2H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (m, 3H), 7.89 (d, J = 5.4 Hz, 1H). MS (ES) C27H26ClN5O requer: 471, encontrado: 472 (M+H)+. Exemplo 97: N-(5-(5-ciano-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il) fenil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridin- 3-il)-2-metilfenil)acrilamida 2,2,2-trifluoroacetato (I5)
Etapa 1: 3-(4-metil-3-nitrofenil)-2-(trimetilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 5-carbonitrile (I1)
[00156] I1 (2,6g, 7,43mmol, 40%, sólido amarelo) foi preparado a partir de 6-amino-5-bromonicotinonitrila (3,6g, 18,2mmol, 1,00eq.) e trimetil((4-metil-3-nitrofenil) etinil) silano (4,5g, 19,0mmol, 1,05eq.) Seguindo o procedimento geral relatado no Exemplo Preparativo 1 Etapa 1. MS (ES) C18H18N4O2Si requer: 350, encontrado: 351 (M+H)+. Etapa 2: 3-(4-metil-3-nitrofenil)-2-(trimetilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 5-carbonitrile (I2)
[00157] 3-(4-Metil-3-nitrofenil)-2-(trimetilsilil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-5-carbonitrile I1 (270mg, 0.8mmol, 1.0eq.) e N-iodosuccinimida (208mg, 0.96mmol, 1.2eq.) foram dissolvidos em diclorometano seco (40mL) e agitados durante 15h à temperatura ambiente. A fase orgânica foi lavada uma vez com aq. sat. Solução de Na2S2O3 e três vezes com aq. sat. solução de NaHCO3. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e os solventes foram removidos em vácuo produzindo o produto I2 desejado (123 mg, 0,30 mmol,
38%) como um sólido castanho. O produto bruto foi usado sem purificação na próxima etapa. MS (ES) C15H9IN4O2 requer: 403, encontrado: 404 (M+H)+. Etapa 3: 3-(4-metil-3-nitrofenil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5-carbonitrile (I3)
[00158] Uma mistura de 3-(4-metil-3-nitrofenil)-2-(trimetilsilil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5-carbonitrila I2 (1,41 g, 3,5 mmol, 1,0 eq.), 4-ácido (4- metilpiperazin-1-il)fenilborônico (1,14 mg, 5,2 mmol, 1,5 eq.) e K3PO4 (1,47 g, 7,0 mmol, 2,0 eq) em dioxano/H2O (40mL/4mL) foi desgaseificado com uma corrente de N2 durante 5 min. Aduto de dicloreto de diclorometano [1,1'- bis (difenilfosfino) ferroceno] paládio (284 mg, 0,35 mmol, 0,1 eq) foi adicionado e a mistura de reação aquecida a 130 °C durante 2h no forno de micro-ondas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada três vezes com aq. sat. solução de NaHCO3. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e os solventes foram removidos em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (DCM/MeOH com 0,1% NEt3 = 100:0 a 1:1) para produzir o produto I3 desejado (500 mg, 1,10 mmol, 32%) como um sólido amarelo. MS (ES) C26H24N6O2 requer: 452, encontrado: 453 (M+H)+. Etapa 4: 3-(3-amino-4-metilfenil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil) -1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5-carbonitrila (I4 )
[00159] I4 (93 mg, 0,22 mmol) foi preparado a partir de I3 seguindo o procedimento geral relatado no Exemplo Preparativo 1 Etapa 2. MS (ES) C18H18N4O2Si requer: 350, encontrado: 351 (M+H)+. Etapa 5: N-(5-(5-ciano-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida 2,2,2-trifluoroacetato (I5)
[00160] A uma solução de I4 (30mg, 0,071mmol, 1,0eq.) e DIPEA (92mg, 0,71mmol, 10,0eq.) em DCM seco (2mL) a 0 °C foi adicionado lentamente cloreto de acrilolil (32mg, 0,355mmol, 5,0eq.) em DCM seco (1mL). A mistura foi agitada durante 5 min. A solução bruta foi purificada diretamente por RP-HPLC de fase reversa (coluna: C18), usando H2O (0,1% TFA) e ACN (0,1% TFA) como eluentes. As frações desejadas foram liofilizadas para produzir o composto do título I6 (3 mg, 0,004 mmol, 5%) como um pó amarelo.1H NMR (400MHz, d4-MeOH, 300K) δ 2.31 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.30 - 3.48 (m, 8H), 5.79 (dd, J = 1.6 Hz, J = 10.2 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 1.6 Hz, J = 17.0 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 10.2 Hz, J = 17.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (m, 3H), 8.23 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H). MS (ES) C29H28N6O requer: 476, encontrado: 477 (M+H)+. Exemplo 98: 1-(6-(4-cloro-2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-il)prop-2-en-1-ona 2,2,2- trifluoroacetato (J4)
Etapa 1: 6-(4-cloro-2-(trimetilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3,4- dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina (J1)
[00161] Terc-butil 6-(4-cloro-2-(trimetilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)-2H-benzo[b][1,4]oxazina-4(3H)-carboxilato F1 (3489mg, 7.62mmol) em 30% TFA em DCM (20mL) foi agitado durante 2h à temperatura ambiente. A evaporação dos solventes rendeu um sólido marrom, que foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (DCM/MeOH = 100:0 a 5:1) para produzir o produto J1 desejado (2726 mg, 7,62 mmol, 100%) como um sólido amarelo . MS (ES) C18H20ClN3OSi requer: 357, encontrado: 358 (M+H)+. Etapa 2: 1-(6-(4-cloro-2-(trimetilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2H- benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-il)prop-2-en-1-ona (J2)
[00162] J2 (635 mg, 1,54 mmol, 55%, sólido branco) foi preparado a partir de J1 seguindo o procedimento geral relatado no Exemplo Preparativo 1 Etapa 3 Procedimento A. MS (ES) C21H22ClN3O2Si requer: 411, encontrado: 412 (M+H)+.
Etapa 3: 1-(6-(4-cloro-2-iodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2H- benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-il)prop-2-en-1-ona (J3)
[00163] J3 (465 mg, 1,00 mmol, 100%, sólido amarelo) foi preparado a partir de J2 seguindo o procedimento geral relatado no Exemplo Preparativo 1 Etapa 4. MS (ES) C18H13ClN3O2 requer: 465, encontrado: 466 (M+H)+. Etapa 4: 1-(6-(4-cloro-2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-il)prop-2-en-1-ona 2,2,2-trifluoroacetato (J4)
[00164] J4 (7,4 mg, 0,01 mmol, 9%, sólido amarelo) foi preparado a partir de J3 e éster de pinacol de ácido 2-(4-metilpiperazino)piridina-4- borônico seguindo o procedimento geral relatado no Exemplo Preparativo 1 Etapa 5. 1H NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ 2.86 (s, 3H), 3.06 (m, 4H),
3.50 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 4.27 – 4.40 (m, 6H), 5.52 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 1.9 Hz, J = 16.9 Hz, 1H), 6.59 (m, 1H), 6.66 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.26 ( d, J = 5.1 Hz, 1H), 9.73 (s, 1H), 12.66 (s, 1H). MS (ES) C28H27ClN6O2 requer: 514, encontrado: 515 (M+H).
[00165] Os Exemplos na tabela a seguir foram preparados de acordo com o procedimento descrito para J4 (Exemplo 98). Exemplo Nome Mwt [M+H]+
99 527 528
100 527 528
101 528 529
102 472 473
103 528 529
Exemplo 104:
1-(6-(4-etoxi-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona 2,2,2-trifluoroacetato (K5) Etapa 1: terc-butil 6-(4-etoxi-2-(trimetilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)indolina-1-carboxilato (K1)
[00166] K1 (3,74g, 8,29mmol, 73%, sólido amarelo) foi preparado a partir de 4-etoxi-3-iodopiridin-2-amina e terc-butil 6- ((trimetilsilil)etinil)indolina-1-carboxilato seguindo o procedimento geral relatado no Exemplo Preparativo 1 Etapa 1. MS (ES) C25H33N3O3Si requer: 451, encontrado: 452 (M+H)+. Etapa 2: 4-etoxi-3-(indolin-6-il)-2-(trimetilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (K2)
[00167] Terc-butil 6-(4-etoxi-2-(trimetilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)indolina-1-carboxilato K1 (1,5g, 3,3mmol) em 30% de TFA em DCM (60mL) foi agitado durante 2h à temperatura ambiente. A evaporação dos solventes rendeu um sólido castanho. Ao bruto foi adicionado aq. sat. A solução de NaHCO3e a mistura foram extraídas três vezes com DCM. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e o solvente foi removido em vácuo. O produto K2 desejado que tem uma impureza de 4-etoxi-3-(indolin-6-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. MS (ES) C20H25N3OSi requer: 351, encontrado: 352 (M+H)+. Etapa 3: 1-(6-(4-etoxi-2-(trimetilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)indolin- 1-il)prop-2-en-1-ona (K3)
[00168] K3 (371 mg, 0,91 mmol, 32%, sólido branco) foi preparado a partir de K2 seguindo o procedimento geral relatado no Exemplo Preparativo 1 Etapa 3 Procedimento A. MS (ES) C23H2N3O2Si requer 405 encontrado: 406 (M+H)+. Etapa 4: 1-(6-(4-etoxi-2-iodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)indolin-1- il)prop-2-en-1-ona (K4) K4 (380 mg, 0,83 mmol, sólido amarelo) foi preparado a partir de K3 seguindo o procedimento geral relatado no Exemplo Preparativo 1 Etapa 4. MS (ES) C20H18IN3O2 requer: 459, encontrado: 460 (M+H)+. Etapa 5: 1-(6-(4-etoxi-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona 2,2,2-trifluoroacetato (K5)
[00169] K5 (14 mg, 0,019 mmol, 17%, sólido amarelo) foi preparado a partir de K4 e ácido 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilborônico seguindo o procedimento geral relatado no Exemplo Preparativo 1 Etapa 5. 1 H NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ 1.09 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.85 (s, 3H),
2.97 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.21 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.51 (d, J =
11.9 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 4.11 (quart., J = 6.9 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 5.80 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.76 (m, 2H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 12.39 (s, 1H). MS (ES) C31H33N5O2 requer: 507, encontrado: 508 (M+H)+.
[00170] Os exemplos na tabela a seguir foram preparados de acordo com o procedimento descrito para K5 (Exemplo 104). Exemplo Nome Mwt [M+H]+ 105 508 509 106 466 467 107 522 523
[00171] Os Exemplos na tabela a seguir foram preparados de acordo com o procedimento descrito para K5 (Exemplo 104) usando 4- metoxi-3-iodopiridin-2-amina como um material de partida na etapa 1. Exemplo Nome Mwt [M+H]+
110 493 494
111 494 495
Exemplo 115: 1-(6-(4-isopropoxi-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona 2,2,2-trifluoroacetato (L1)
[00172] L1 (15 mg, 0,2 mmol, sólido amarelo) foi preparado de acordo com o procedimento descrito para K5 (Exemplo 104) usando 3-iodo- 4-isopropoxipiridin-2-amina como material de partida na etapa 1. 1H NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 2.85 (s, 3H), 3.00 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.22 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 4.27
(t, J = 8.3 Hz, 2H), 4.85 (quint., J = 6.0 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 10.3 Hz, 1H),
6.25 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 10.3 Hz, J = 16.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J =
7.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.98 ( d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J =
7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.27 (m, 2H), 10.02 (s, 1H), 12.81 (s, 1H). MS (ES) C32H35N5O2 requer: 521, encontrado: 522 (M+H)+. Exemplo 116: 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5-ácido carboxílico 2,2,2-trifluoroacetato (M3) Etapa 1: 3-(4-metil-3-nitrofenil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5-ácido carboxílico ácido clorídrico (M1)
[00173] Uma mistura de 3-(4-metil-3-nitrofenil)-2-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carbonitrile I3 (3.0g,
6.6mmol) em conc. aq. A solução de HCl (50 mL) foi aquecida durante 3h a 100 °C. O solvente foi removido em vácuo produzindo o produto M1 desejado como um sólido castanho (3,1 g, 6,6 mmol). MS (ES) C26H25N5O4 requer: 471, encontrado: 472 (M+H)+. Etapa 2: 3-(3-amino-4-metilfenil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5-ácido carboxílico (M2)
[00174] Uma mistura de ácido 3-(4-metil-3-nitrofenil)-2-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxílico M1 (3,0 g, 6,6 mmol, 1,0 eq.) e ferro (1,8 g, 31,8 mmol, 5 eq.) em EtOH (100 mL) e solução sat. aq. A solução de NH4Cl (20 mL) foi aquecida durante 15h a 80 °C. Os solventes foram removidos em vácuo e o bruto foi purificado por RP-HPLC de fase reversa (coluna: C18), utilizando H2O (0,1% TFA) e ACN (0,1% TFA) como eluentes. As frações desejadas foram liofilizadas para produzir o composto do título M2 (1,7 g, 4,0 mmol, 60%) como um pó amarelo. MS (ES) C26H27N5O2 requer: 441, encontrado: 442 (M+H)+. Etapa 3: 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ácido carboxílico 2,2,2-trifluoroacetato (M3)
[00175] Para uma solução de ácido 3-(3-amino-4-metilfenil)-2-(4- (4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxílico M2 (580mg, 1,31mmol, 1,0eq.) e DIPEA (2,3mL, 13,1mmol, 10eq.) em THF seco (10ml) a 0 °C foi adicionado lentamente cloreto de acriloil (0,11mL, 1,31mmol, 1,0eq.) em THF seco (1mL). Após 10 min, foi adicionada uma gota de água e os solventes foram removidos em vácuo. O produto bruto foi purificado por RP-HPLC de fase reversa (coluna: C18), usando H2O (0,1% TFA) e ACN (0,1% TFA) como eluentes. As frações desejadas foram liofilizadas para produzir o composto do título G5 (22 mg, 0,03 mmol, 30%) como um pó amarelo.1H NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ 2.27 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.01
(t, J = 12.5 Hz, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.51 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 5.74 (dd, J = 10.1 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 17.1 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 17.1 Hz, J = 10.1 Hz, 1H), 7.03 (m, 3H), 7.27 (d, J =
7.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H),
8.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.72 (br s, 1H), 12.41 (s, 1H), 12.86 (br s, 1H). MS (ES) C29H29N5O3 requer: 495, encontrado: 496 (M+H)+. Exemplo 117: isopropil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato 2,2,2-trifluoroacetato (N3) Etapa 1: isopropil 3-(4-metil-3-nitrofenil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato (N1)
[00176] Uma mistura de 3-(4-metil-3-nitrofenil)-2-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carbonitrile I3 (100mg,
0.2mmol) e conc. H2SO4 (1mL) em álcool isopropílico (2mL) foi aquecido durante 48h a 80 °C. Após resfriamento à temperatura ambiente, EtOAc e solução sat. aq. foi adicionada solução NaHCO3. A fase aq. foi extraída com EtOAc (3x) e a fase orgânica combinada foi seca sobre MgSO4. A evaporação de solventes rendeu o produto bruto de N1 (28 mg, 0,05 mmol, 27%) como um sólido amarelo. O produto bruto foi utilizado na etapa seguinte, sem purificação adicional. MS (ES) C29H31N5O4 requer: 513, encontrado: 514 (M+H)+.
Etapa 2: isopropil 3-(3-amino-4-metilfenil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato (N2)
[00177] Isopropil 3-(4-metil-3-nitrofenil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato N1 (28mg, 0.05mmol, 1.0eq.) e ferro (15mg, 0,3mmol, 5eq.) em EtOH (5mL) e sat. aq. A solução de NH 4Cl (1 mL) foi aquecida durante 3h a 80 °C. Sat. aq. A solução NaHCO 3foi adicionada e a fase aq. foi extraída com DCM (3x). A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e os solventes foram removidos em vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (DCM/MeOH com 0,1% NEt3 = 100: 0 a 1:1) para produzir o produto N2 desejado (25 mg, 0,05 mmol, 94%) como um sólido castanho. MS (ES) C29H33N5O2 requer: 483, encontrado: 484 (M+H)+. Etapa 3: isopropil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato 2,2,2-trifluoroacetato (N3)
[00178] N3 (2 mg, 0,003 mmol, 4%, sólido amarelo) foi preparado a partir de N2 seguindo o procedimento geral relatado no Exemplo Preparativo 98 Etapa 3. O produto em bruto foi purificado por RP-HPLC de fase reversa (coluna: C18), usando H2O (0,1% TFA) e ACN (0,1% TFA) como eluentes. As frações desejadas foram liofilizadas para produzir o composto do título N3 como um sólido amarelo. 1H NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ
1.31 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.98 (t, J = 13.0 Hz, 2H),
3.10 (m, 2H), 3.50 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 5.14 (quint., J = 6.2 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.2 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 17.1 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 10.2 Hz, J = 17.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.58 (br. s, 1H), 12.43 (s, 1H). MS (ES) C32H35N5O3 requer: 537 encontrado: 538 (M+H)+. Exemplo 118: 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-N-benzil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxamida 2,2,2-trifluoroacetato (O1)
[00179] Uma solução de ácido 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4- (4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxílico M3 (30 mg, 0,06 mmol, 1,0 eq.), DIPEA (0,1 mL, 0,60 mmol, 10 eq.) e HATU (46 mg, 0,12 mmol, 2,0 eq.) em DMF seco (1 mL) foi agitado durante 5 min a 0 °C. Em seguida, benzilamina (13 mg, 0,12 mmol, 2,0 eq.) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 30 min a 0 °C. Sat. aq. A solução NaHCO3foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada foi seca sobre MgSO4 e os solventes foram removidos em vácuo. O produto bruto foi purificado por RP-HPLC de fase reversa (coluna: C18), usando H2O (0,1% TFA) e ACN (0,1% TFA) como eluentes. As frações desejadas foram liofilizadas para produzir o composto do título O1 (10 mg, 0,01 mmol, 21%) como um pó amarelo. 1H NMR (400MHz, d4-MeOH, 300K) δ 2.30 (s, 3H),
2.97 (s, 3H), 3.07 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.61 (d, J = 12.4 Hz, 2H),
3.93 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 5.77 (dd, J = 10.2 Hz, J = 1.7 Hz, 1H),
6.32 (dd, J = 17.0 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 10.2 Hz, J = 17.0 Hz, 1H),
7.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 – 7.37 (m, 6H), 7.50
(d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 8.48 ( d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (ES) C36H36N6O2 requer: 584 encontrado: 585 (M+H)+.
[00180] Os Exemplos na tabela a seguir foram preparados de acordo com o procedimento descrito para O1 (Exemplo 118). Exemplo Nome Mwt [M+H]+ 119 536 537 120 576 577 121 641 642 122 696 670 123 599 600 124 616 617 125 624 625 126 663 664
Exemplo 134: Metil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato 2,2,2-trifluoroacetato (P1)
[00181] Uma solução de ácido 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4- (4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxílico M3 (40 mg, 0,08 mmol, 1,0 eq.), DMAP (5 mg, 0,04 mmol, 0,5 eq.), N- (3- dimetilaminopropil)-N′-cloridrato de etilcarbodiimida (17 mg, 0,09 mmol, 1,1 eq.) e metanol seco (7 mg, 0,2 mmol, 2,5 eq.) em DCM (2 mL) foi agitado durante 15h à temperatura ambiente. A solução bruta foi purificada diretamente por RP-HPLC de fase reversa (coluna: C18), usando H2O (0,1% TFA) e ACN (0,1% TFA) como eluentes. As frações desejadas foram liofilizadas para produzir o composto do título P1 (20 mg, 0,03 mmol, 34%) como um pó amarelo. 1H NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ 2.26 (s, 3H),
2.84 (s, 3H), 2.98 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.50 (t, J = 12.0 Hz, 2H),
3.84 (s, 3H), 3.92 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 5.72 (dd, J = 10.2 Hz, J = 2.0 Hz, 1H),
6.21 (dd, J = 17.0 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 17.0 Hz, J = 10.2 Hz, 1H),
6.99 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.02 (m, 1H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J =
9.0 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H),
9.52 (s, 1H), 9.72 ( s, 1H), 12.45 (s, 1H). MS (ES) C30H31N5O3 requer: 509 encontrado: 510 (M+H)+.
[00182] Os Exemplos na tabela a seguir foram preparados de acordo com o procedimento descrito para P1 (Exemplo 134). Exemplo Nome Mwt [M+H]+ 135 523 524 136 549 550 137 577 578
Exemplo 142: (E)-N-(5-(4-cloro-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2-metilfenil)but-2-enamide 2,2,2-trifluoroacetato (Q2) Etapa 1: 5-(4-cloro-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2-metilanilina (Q1)
[00183] Q1 foi preparado a partir de4-cloro-3-(4-metil-3-nitrofenil)- 2-(trimetilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina A1 seguindo o procedimento relatado no Exemplo Preparativo 97 Etapa 2 - 4. MS (ES) C25H26ClN5 requer: 431 encontrado: 432 (M+H)+. Etapa 2: (E)-N-(5-(4-cloro-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metilfenil)but-2-enamide 2,2,2-trifluoroacetato (Q2)
[00184] Para uma solução de Q1 (20mg, 0,05mmol, 1,0eq.) e DIPEA (60mg, 0,46mmol, 10,0eq.) em THF seco (2mL) a 0 °C foi adicionado lentamente cloreto de crotonoil (5mg, 0,05mmol, 1,1eq.) em THF seco (0,5 mL). A mistura foi agitada durante 10 min. A solução foi diluída com EtOAc e lavada duas vezes com aq. sat. solução de NaHCO3. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e o solvente foi removido em vácuo. O produto bruto foi purificado por RP-HPLC de fase reversa (coluna: C18), usando H2O (0,1% TFA) e ACN (0,1% TFA) como eluentes. As frações desejadas foram liofilizadas para produzir o composto do título Q2 (13 mg, 0,02 mmol, 36%) como um pó amarelo. 1H NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ 1.82 (dd, J = 7.0 Hz, J = 1.7 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.95 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.07 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.90 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 15.2 Hz, 1H),
6.70 (dq, J = 7.0 Hz, J = 15.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.00 (dd, J =
7.5 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 8.12 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 12.30 (s, 1H). MS (ES) C29H30ClN5O requer: 500, encontrado: 501 (M+H)+. Exemplo 143: (E)-N-(5-(4-cloro-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2-metilfenil)-4-(dimetilamino)but-2-enamide 2,2,2- trifluoroacetato (R1)
[00185] A uma solução de cloridrato de ácido trans-4- dimetilaminocrotônico (46 mg, 0,28 mmol, 3 eq.) e uma gota de DMF seco em DCM seco (1 mL) a 0 °C foi adicionado lentamente cloreto de oxalil (20uL, 0,23 mmol, 2,5 eq. ) em DCM seco (0,2mL). Após 1 h, esta mistura foi adicionada a uma solução de Q1 (40 mg, 0,09 mmol, 1,0 eq.) em DCM seco (1 mL) e NMP seco (1 mL). A mistura foi agitada durante 10 min.
A solução foi diluída com DCM e lavada duas vezes com aq. sat. solução de NaHCO 3. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e o solvente foi removido em vácuo.
O produto bruto foi purificado por RP-HPLC de fase reversa (coluna: C18), usando H2O (0,1% TFA) e ACN (0,1% TFA) como eluentes.
As frações desejadas foram liofilizadas para produzir o composto do título R1 (26 mg, 0,03 mmol, 33%) como um pó amarelo. 1H NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ 2.28 (s, 3H), 2.80 (s, 6H), 2.84 (s, 3H), 2.97 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 6.57(d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.68 (dt, J = 7.0 Hz, J = 15.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.05 ( d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.23 ( d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 12.34 (s, 1H). MS (ES) C31H35ClN6O requer: 543, encontrado: 544 (M+H)+. Exemplo 144: N-(5-(4-cloro-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)-2-metilfenil)propiolamide 2,2,2-trifluoroacetato (S1)
[00186] A uma solução de Q1 (70mg, 0,16mmol, 1,0eq.) e DIPEA (0,28mL, 1,62mmol, 10,0eq.) em THF seco (2mL) a 0 °C foi adicionado lentamente cloreto de 3-(trimetilsilil)propioílo (29mg , 0,18 mmol, 1,1 eq.) em THF seco (0,5 mL). A mistura foi agitada durante 10 min. Em seguida, K2CO3 (223 mg, 1,62 mmol, 10 eq.) foi adicionado e a solução foi agitada durante 30 min a 0 °C. A mistura foi diretamente purificada por RP-HPLC de fase reversa (coluna: C18), usando H2O (0,1% TFA) e ACN (0,1% TFA) como eluentes. As frações desejadas foram liofilizadas para produzir o composto 1 do título S1 (30 mg, 0,04 mmol, 26%) como um pó amarelo. H NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ 2.25 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.98 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.48 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 4.32 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 9.78 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 12.35 (s, 1H). MS (ES) C28H26ClN5O requer: 483, encontrado: 484 (M+H)+. Exemplo 145: N-(5-(4-cloro-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)-2-metilfenil)etanosulfonamida 2,2,2-trifluoroacetato (T1)
[00187] A uma solução de Q1 (25mg, 0,06mmol, 1,0eq.) e trietilamina (0,10mL, 0,58mmol, 10,0eq.) em THF seco (2mL) a -10 ° C foi adicionado lentamente cloreto de 2-cloroetanossulfonil (10mg, 0,06 mmol, 1,1 eq.) em THF seco (0,5 mL). Após 2h de agitação a -10 ° C, a mistura foi purificada diretamente por RP-HPLC de fase reversa (coluna: C18), usando H2O (0,1% TFA) e ACN (0,1% TFA) como eluentes. As frações desejadas foram liofilizadas para produzir o composto do título T1 (18 mg, 0,02 mmol, 40%) como um pó amarelo. 1H NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ 2.32 (s,
3H), 2.82 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 5.79 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 9.8 Hz, J = 16.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 9.22 (s,1H), 9.85 (s, 1H), 12.33 (s, 1H). MS (ES) C27H28ClN5O2S requer: 522, encontrado: 523 (M+H)+. Exemplo146: 2-cloro-N-(5-(4-cloro-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acetamide 2,2,2-trifluoroacetato (U1)
[00188] A uma solução de Q1 (30mg, 0,07mmol, 1,0eq.) e DIPEA (0,12mL, 0,69mmol, 10,0eq.) em THF seco (2mL) a 0 °C foi adicionado lentamente cloreto de cloroacetil (39mg, 0,35mmol, 5,0 eq.) em THF seco (0,5 mL). A mistura foi agitada durante 10 min. Então sat. aq. solução NaHCO3foi adicionada e a fase aq. foi extraída com DCM. A fase orgânica combinada foi seca sobre MgSO4 e os solventes foram removidos em vácuo. O produto bruto foi purificado por RP-HPLC de fase reversa (coluna: C18), usando H2O (0,1% TFA) e ACN (0,1% TFA) como eluentes. As frações desejadas foram liofilizadas para produzir o composto do título U1 (13 mg, 0,02 mmol, 25%) como um pó amarelo. 1H NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ 2.25 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.96 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.46 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 8.12 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 12.32 (s, 1H). MS (ES) C27H27Cl2N5O requer: 507, encontrado: 508 (M+H)+. Exemplo 147:
N-(5-(4-etoxi-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)-2-metilfenil)acrilamida 2,2,2-trifluoroacetato (V1)
[00189] V1 foi preparado a partir de 3-iodo-4-etoxipiridin-2-amina, trimetil ((4-metil-3-nitrofenil)etinil)silano e éster de pinacol de ácido 4-(1-metil- 4-piperidil)fenilborônico seguindo o procedimento geral relatado no Exemplo Preparativo 72 Etapa 1-5. MS (ES) C31H34N4O2 requer: 494, encontrado: 495 (M+H)+. Exemplo 148: (E)-isopropil 3-(3-(4-(dimetilamino)but-2-enamido)-4-metilfenil)-2-(4- (4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato 2,2,2- trifluoroacetato (W1)
[00190] A uma solução de cloridrato de ácido trans-4- dimetilaminocrotônico (30mg, 0,18mmol, 3,5eq.) e uma gota de DMF seco em THF seco (1mL) a 0 °C foi adicionado lentamente cloreto de oxalil (14uL, 0,16mmol, 3,0eq .) em THF seco (0,2 mL). Após 90 min, a mistura foi adicionada a uma solução de N2 (25 mg, 0,05 mmol, 1,0 eq.) em NMP seco (1 mL). A mistura foi agitada durante 10 min. A solução foi diluída com DCM e lavada duas vezes com aq. sat. solução de NaHCO3. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e o solvente foi removido em vácuo. O produto bruto foi purificado por RP-HPLC de fase reversa (coluna: C18), usando H2O (0,1% TFA) e ACN (0,1% TFA) como eluentes. As frações desejadas foram liofilizadas para produzir o composto do título W1 (13 mg, 0,01 mmol, 28%) como um pó amarelo. 1H NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.81 (s, 6H), 2.86 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 3.13 (m, 2H),
3.43 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.94 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 5.16 (sept., J = 6.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.73 (dt, J = 15.4 Hz, J = 7.0 Hz, 1H), 7.02 (m, 3H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.75 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 12.47 (s, 1H). MS (ES) C35H42N6_1838O3 requer: 594, encontrado: 595 (M+H)+. Exemplo 149: isopropil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato 2,2,2-trifluoroacetato (AA1)
[00191] AA1 foi preparado seguindo o procedimento relatado nos Exemplos Preparativos 97 e 117. O produto bruto foi purificado por RP-HPLC de fase reversa (coluna: C18), usando H2O (0,1% TFA) e ACN (0,1% TFA) como eluentes. As frações desejadas foram liofilizadas para produzir o composto do título AA1 como um sólido amarelo.1H-NMR (400MHz, d6- DMSO, 300K) δ 1.34 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.82 (q, J = 13.2 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.82 (m, 4H), 3.08 (q, J = 12.0 Hz, 2H), 5.15 (septet, J = 6.2 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 2.0 Hz, J = 10.2 Hz, 1H), 6.21 (dd, J =
2.0 Hz, J = 17.0 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 10.2 Hz, J = 17.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J =
7.8 Hz, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 8.40 (d, J =
1.9 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.41 (br s, 1H), 9.53 (s, 1H), 12.56 (s, 1H). MS (ES) C33H36N4O3 requer: 536 encontrado: 537 (M+H)+.
[00192] O Exemplo na tabela a seguir foi preparado de acordo com o procedimento descrito para AA1 (Exemplo 149). Exemplo Nome Mwt [M+H]+
Exemplo 150: N-(5-(4-cloro-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)-2,3-dimetilfenil)acrilamida 2,2,2-trifluoroacetato (AB1)
[00193] AB1 foi preparado foi preparado a partir de 4-cloro-3- iodopiridina-2-amina e ((3,4-dimetil-5-nitrofenil)etinil)trimetilsilano seguindo o procedimento geral relatado no Exemplo Preparativo 1. O produto bruto foi purificado por RP-HPLC de fase reversa (coluna: C18), usando H2O (0,1% TFA) e ACN (0,1% TFA) como eluentes. As frações desejadas foram liofilizadas para produzir o composto do título AB1 como um sólido amarelo. 1 H-NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ 2.14 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.84 (s, 3H),
2.87 (m, 2H), 3.01 (m,2H), 3.12 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 5.70 (dd, J = 2.0 Hz, J = 10.1, 1H), 6.18 (dd, J = 2.0 Hz, J = 17.2Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 10.1 Hz, J =
17.2Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.0 (s, 1H), 7.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H),
7.26 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 9.54 (s, 1H),
9.81 (br s, 1H), 12.28 (s, 1H). MS (ES) C29H30ClN5O requer: 500 encontrado: 501 (M+H)+.
[00194] O Exemplo na tabela a seguir foi preparado de acordo com o procedimento descrito para AB1 (Exemplo 150). Exemplo Nome Mwt [M+H]+
Exemplo 153: 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ácido carboxílico 2,2,2-trifluoroacetato (AC1)
[00195] AC1 foi preparado seguindo o procedimento geral relatado nos Exemplos Preparativos 97 e 116. O produto bruto foi purificado por RP- HPLC de fase reversa (coluna: C18), usando H2O (0,1% TFA) e ACN (0,1% TFA) como eluentes. As frações desejadas foram liofilizadas para produzir o composto do título AC1 como um sólido amarelo. 1H-NMR (400MHz, d6- DMSO, 300K) δ 2.27 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.23 (m,2H), 3.66 (m, 2H), 5.74 (dd, J = 2.1 Hz, J = 10.2 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.1 Hz, J = 17.1Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 10.2 Hz, 17.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.34 (br s, 1H), 9.56 (s, 1H), 12.34 (s, 1H), 12.81 (br s, 1H). MS (ES) C29H31N5O3 requer: 497 encontrado: 498 (M+H)+. Exemplo 154: isopropil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato 2,2,2-trifluoroacetato (AD1)
[00196] AD1 (8 mg, 0,01 mmol, 26%) foi preparado a partir de AC1 e isopropanol seguindo o procedimento geral relatado no Exemplo Preparativo 98 Etapa 3. O produto em bruto foi purificado por RP-HPLC de fase reversa (coluna: C18), usando H2O (0,1% TFA) e ACN (0,1% TFA) como eluentes. As frações desejadas foram liofilizadas para produzir o composto do título AD1 como um sólido amarelo. 1H NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ 1.33 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.80 (s, 6H), 2.95 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 3.68 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 5.15 (septet, J = 6.3 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 1.9 Hz, J = 10.0 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 1.9 Hz, J = 17.0 Hz, 1H), 6.57 (dd, J =
10.0Hz, J = 17.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H),
7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.75 (br s, 1H), 12.39 (s, 1H). (ES) C32H37N5O3 requer: 539, encontrado: 540 (M+H)+. Exemplo 155: N-(5-(5-cloro-4-metil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida 2,2,2-trifluoroacetato (AE1)
[00197] AE1 foi preparado foi preparado a partir de 3-bromo-5- cloro-4-metilpiridin-2-amina e trimetil((4-metil-3-nitrofenil)etinil)silano seguindo o procedimento geral relatado no Exemplo Preparativo 1. O produto bruto foi purificado por RP-HPLC de fase reversa (coluna: C18), usando H2O (0,1% TFA) e ACN (0,1% TFA) como eluentes. As frações desejadas foram liofilizadas para produzir o composto do título AE1 como um sólido amarelo.
H-NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ 2.07 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.82 /2.83 (s, 3H), 2.94 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.88 (d, J 13.2 Hz, 2H), 5.71 (dd, J = 2.0 Hz, J = 10.1 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 2.0 Hz, J = 17.1 Hz, 1 H), 6.52 (dd, J = 10.1 Hz, J = 17.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H),
7.02 ( d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.54 (br s, 1H), 12,09 (s, 1H). MS (ES) C29H30ClN5O requer: 500 encontrado: 501 (M+H)+. Exemplo 156: isopropil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato 2,2,2-trifluoroacetato (AF5) Etapa 1: Isopropil 3-(4-metil-3-nitrofenil)-2-(trimetilsilil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-5-carboxilato (AF1)
[00198] Isopropil 6-amino-5-iodonicotinate (11.4g, 37.2mmol,
1.0eq.), trimetil((4-metil-3-nitrofenil)etinil)silano (8.7g, 37.2mmol, 1.0eq.), 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano (7.1g, 63.2mmol, 1.7eq.) e diclorobis(trifenilfosfina)palladium(II) (2.6g, 3.7mmol, 0.1eq.) em DMF seco (120mL) sob atmosfera de N2 foi dividido em seis frascos de micro-ondas. Cada frasco foi aquecido a 145 °C durante 5h. O solvente foi removido em vácuo e o produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica- gel (cHex/EtOAc = 100: 0 a 1:1) para produzir o produto AF1 desejado (7,1 g, 17,3 mmol, 46%) como um sólido bege. 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ 0.23 (s, 9H), 1.33 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 2.60 (s, 3H), 5.15 (septet, J =
6.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 1.9 Hz, J = 7.8 Hz, 1H),
7.97 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H),
12.17 (s, 1H). MS (ES) C21H25N3O4Si requer: 411, encontrado: 412 (M+H)+. Etapa 2: Isopropil 3-(3-amino-4-metilfenil)-2-(trimetilsilil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato (AF2)
[00199] Uma solução de isopropil 3-(4-metil-3-nitrofenil)-2- (trimetilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato AF1 (7,1 g, 17,3 mmol, 1,0 eq.) e ferro (2g, 36,4mmol, 2,1 eq.) em EtOH (360mL) e aq. sat. A solução de NH 4 Cl (36 mL) foi agitada durante 8h a 80 °C. A solução foi filtrada através de uma almofada de Celite®. Os solventes foram removidos em vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (cHex/EtOAc = 100: 0 a 0: 100) para produzir o produto AF2 desejado (5,4 g, 14,2 mmol, 82%) como um sólido bege. MS (ES) C21H27N3O2Si requer: 381, encontrado: 382 (M+H)+. Etapa 3: Isopropil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(trimetilsilil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato (AF3)
[00200] A uma solução de AF2 (5,4g, 14,2mmol, 1,0eq.) e DIPEA (24,7mL, 141,7mmol, 10,0eq.) em THF seco (200mL) a -78 °C foi adicionado cloreto de acrilolil (1,53g, 17,0mmol , 1,2 eq.) em THF seco (20 mL). A mistura foi agitada durante 20 min a -40 ° C e, em seguida, algumas gotas de água foram adicionadas. Os solventes foram removidos em vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (cHex/EtOAc = 100: 0 a 1:1) para produzir o produto AF3 desejado (6,2 g, 14,2 mmol, quant.) como um sólido amarelo. MS (ES) C24H29N3O3Si requer: 435, encontrado: 436 (M+H)+. Etapa 4: Isopropil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-iodo-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-5-carboxilato (AF4)
[00201] Isopropil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(trimetilsilil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato AF3 (6,2g, 14,2mmol, 1,0eq.) e N- iodosuccinimida (4,2 g, 18,5 mmol, 1,3 eq.) foram dissolvidos em diclorometano seco (700 mL) e agitados durante 15h à temperatura ambiente. A fase orgânica foi lavada uma vez com aq. sat. solução de Na2S2O3 e duas vezes com aq. sat. solução de NaHCO3. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e os solventes foram removidos em vácuo. O produto em bruto foi agitado em DCM (30 mL) durante 1h à temperatura ambiente, o precipitado foi removido por filtração e seco em vácuo, rendendo o produto AF4 desejado (3,9 g, 8,0 mmol, 56%) como um sólido bege. O produto bruto foi usado sem purificação na próxima etapa. 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ 1.33 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 2.31 (s, 3H), 5.16 (septet, J = 6.2 Hz, 1H),
5.77 (dd, J = 2.2 Hz, J = 10.1 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 2.2 Hz, 17.0 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 10.1 Hz, J = 17.0 Hz, 1H), 7.32 ( J = 1.8 Hz, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.57 (s, 1H), 12.84 (s, 1H). MS (ES) C21H20IN3O3 requer: 489, encontrado: 490 (M+H)+.
Etapa 5: Isopropil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(2-(4-metilpiperazin- 1-il)piridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato 2,2,2-trifluoroacetato (AF5)
[00202] Uma mistura de isopropil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2- iodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato AF4 (30 mg, 0,06 mmol, 1,0 eq.), 2-(4-metilpiperazino)piridina-4-borônico ácido pinacol éster (24 mg, 0,08 mmol, 1,3 eq.) e K3PO4 (26 mg, 0,12 mmol, 2,0 eq.) em dioxano/H2O (5mL, 10/1) foi desgaseificado com uma corrente de N2 durante 5 min. Aduto de dicloreto de diclorometano [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]paládio (5 mg, 0,006 mmol, 0,1 eq.) foi adicionado e a mistura de reação aquecida a 130 °C durante 2h sob N2 atmosfera no forno de micro-ondas . A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada três vezes com aq. sat. solução de NaHCO 3. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e os solventes foram removidos em vácuo. O produto bruto foi purificado por RP-HPLC de fase reversa (coluna: C18), usando H2O (0,1% TFA) e ACN (0,1% TFA) como eluentes. As frações desejadas foram liofilizadas para produzir o composto do título AF5 (8 mg, 0,01 mmol, 17%) como um pó amarelo. 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ 1.34 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.50 (d, J = 11.7 Hz, 2 H), 4.35 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 5.17 (septet, J = 6.2 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 2.1 Hz, J = 10.2 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 2.1 Hz, J = 17.1 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 10.2 Hz, J = 17.1 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 1.3 Hz, J = 5.3 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.8 Hz, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.91
(d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.58 (s, 1H), 9.78 (br s, 1H), 12.75 (s, 1H). MS (ES) C31H34N6O3 requer: 538, encontrado: 539 (M+H)+.
[00203] O Exemplo na tabela a seguir foi preparado de acordo com o procedimento descrito para AF5 (Exemplo 156). Exemplo Nome Mwt [M+H]+ 157 551 552 158 552 553 159 526 527 160 551 552 161 510 511 162 565 566
Exemplo 165: isopropil 3-(3-acrilamido-5-fluoro-4-metilfenil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato 2,2,2-trifluoroacetato (AG1)
[00204] AG1 foi preparado a partir de isopropil 6-amino-5- iodonicotinate e ((3-fluoro-4-metil-5-nitrofenil)etinil)trimetilsilano seguindo o procedimento geral relatado no Exemplo Preparativo 156. O produto bruto foi purificado por RP-HPLC de fase reversa (coluna: C18), usando H2O (0,1% TFA) e ACN (0,1% TFA) como eluentes. As frações desejadas foram liofilizadas para produzir o composto do título AG1 como um sólido amarelo. 1 H-NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ 1.34 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 2.18 (s, 3H),
2.85/2.87 (s, 3H), 3.02 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.14 (q, J = 12.4 Hz, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.96 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 5.17 (septet, J = 6.2 Hz, 1H), 5.87 (dd, J = 2.0 Hz, J = 10.2 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 2.0 Hz, J = 17.1 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 10.2 Hz, J = 17.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.64 (br s, 1H), 9.72 (s, 1H), 12.53 (s, 1H). MS (ES) C32H34FN5O3 requer: 555 encontrado: 556 (M+H)+.
[00205] O Exemplo na tabela a seguir foi preparado de acordo com o procedimento descrito para AG1 (Exemplo 165). Exemplo Nome Mwt [M+H]+
Exemplo 188: N-(2-metil-5-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-5-(trifluorometoxi)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)fenil)acrilamida 2,2,2-trifluoroacetato (AH1)
[00206] AH1 foi preparado a partir de 3-bromo-5- (trifluorometoxi)piridin-2-amina e trimetil((4-metil-3-nitrofenil)etinil)silano seguindo o procedimento geral relatado no Exemplo Preparativo 1. O produto bruto foi purificado por RP-HPLC de fase reversa (coluna: C18), usando H2O (0,1% TFA) e ACN (0,1% TFA) como eluentes. As frações desejadas foram liofilizadas para produzir o composto do título AH1 como um sólido amarelo. 1 H-NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ 2.26 (s, 3H), 2.86/2.87 (s, 3H), 3.00 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.52 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 5.75 (dd, J = 2.0 Hz, J = 10.0 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 2.0 Hz, J = 17.1 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 10.0 Hz, J = 17.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.66 (br s, 1H), 12.36 (s, 1H). MS (ES) C29H28F3N5O2 requer: 535 encontrado: 536 (M+H)+. Exemplo 189: 2-(3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)ácido etanoico 2,2,2-trifluoroacetato (AI2) Etapa 1: terc-butil 2-(3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acetato 2,2,2- trifluoroacetato (AI1)
[00207] AI1 foi preparado a partir de terc-butil 2-(6-amino-5- bromopiridin-3-il)acetato e trimetil((4-metil-3-nitrofenil)etinil)silano seguindo o procedimento geral relatado no Exemplo Preparativo 1. O produto bruto foi purificado por RP-HPLC de fase reversa (coluna: C18), usando H2O (0,1% TFA) e ACN (0,1% TFA) como eluentes. As frações desejadas foram liofilizadas para produzir o composto do título AI1 como um sólido amarelo. MS (ES) C34H39N5O3 requer: 565 encontrado: 566 (M+H)+. Etapa 2: 2-(3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)ácido etanoico 2,2,2-trifluoroacetato (AI2)
[00208] Uma solução de AI1 (245 mg, 0,31 mmol) e TFA (2,5 mL) em DCM (7,5 mL) foi agitada durante 3h à temperatura ambiente. Os solventes foram removidos em vácuo. O produto bruto foi purificado por RP- HPLC de fase reversa (coluna: C18), usando H2O (0,1% TFA) e ACN (0,1% TFA) como eluentes. As frações desejadas foram liofilizadas para produzir o composto do título AI2 (172 mg, 0,23 mmol, 74%) como um sólido amarelo. 1 H-NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ 2.26 (s, 3H), 2.86/2.87 (s, 3H), 2.98 (t, J =12.1 Hz, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.52 (m,2H), 3.65 (s, 2H), 3.92 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 5.73 (dd, J = 2.0 Hz, J = 10.2 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 2.0 Hz, J = 17.1 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 10.2 Hz, J = 17.1 Hz, 1H), 6.99 (m, 3H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.60 (br s, 1H), 11.95 (s, 1H), 12.30 (br s, 1H). MS (ES) C30H31N5O3 requer: 509 encontrado: 510 (M+H)+. Exemplo 190: isopropil 2-(3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acetato 2,2,2-trifluoroacetato (AJ1)
[00209] AD1 (2 mg, 0,003 mmol, 26%) foi preparado a partir de AI2 e isopropanol seguindo o procedimento geral relatado no Exemplo Preparativo 134. O produto em bruto foi purificado por RP-HPLC de fase reversa (coluna: C18), usando H2O (0,1% TFA) e ACN (0,1% TFA) como eluentes. As frações desejadas foram liofilizadas para produzir o composto do título AD1 como um sólido amarelo. 1H NMR (400MHz, d4-MeOD, 300K) δ 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.07 (m,2H), 3.27 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.93 (m,2H), 4.98 (septet, J = 6.3 Hz, 1H),
5.79 (dd, J = 1.7 Hz, 10.0 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 1.7 Hz, J = 17.0 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 10.0 Hz, J = 17.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.9 Hz, 1H). MS (ES) C33H37N5O3 requer: 551 encontrado: 552 (M+H)+.
[00210] Os exemplos na seguinte tabela foram preparados de acordo com o procedimento descrito para AJ1 (exemplo 190). Exemplo Nome Mwt [M+H]+ 196 523 524 198 565 566 Exemplo 191: N-(5-(5-etil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)-2-metilfenil)acrilamida 2,2,2-trifluoroacetato (AK1)
[00211] AK1 foi preparado a partir de 3-bromo-5-etilpiridin-2-amina e trimetil ((4-metil-3-nitrofenil)etinil)silano seguindo o procedimento geral relatado no Exemplo Preparativo 1. O produto bruto foi purificado por RP- HPLC de fase reversa (coluna: C18), usando H2O (0,1% TFA) e ACN (0,1% TFA) como eluentes. As frações desejadas foram liofilizadas para produzir o composto do título AK1 como um sólido amarelo. 1H-NMR (400MHz, d6- DMSO, 300K) δ 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H),
2.86/2.87 (s, 3H), 3.00 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 3.14 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.93 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 5.75 (dd, J = 2.0 Hz, J = 10.0 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 2.0 Hz, J = 17.0 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 10.0 Hz, J = 17.0 Hz, 1H), 7.00 (m, 3H),
7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.70 (br s, 1H), 11.90 (s, 1H). MS (ES) C30H33N5O requer: 479 encontrado: 480 (M+H)+. Exemplo 192:
[00212] isopropil 3-(1-acriloilindolin-6-il)-2-(4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato 2,2,2-trifluoroacetato (AL1)
[00213] AL1 foi preparado a partir de isopropil 6-amino-5- iodonicotinato e terc-butil 6-((trimetilsilil)etinil) indolina-1-carboxilato seguindo o procedimento geral relatado no Exemplo Preparativo 104. O produto bruto foi purificado por RP-HPLC de fase reversa (coluna: C18), usando H2O (0,1% TFA) e ACN (0,1% TFA) como eluentes. As frações desejadas foram liofilizadas para produzir o composto do título AL1 como um sólido amarelo. 1 H NMR (400MHz, d4-MeOD, 300K) δ 1.30 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 2.84 (s, 3H),
2.98 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.48 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 4.27 (m, 2H), 5.13 (septet, J = 6.1 Hz, 1H),
5.79 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 10.2 Hz, J = 16.6 Hz, 1H), 6.98 (m, 3H), 7.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz,
2H), 8.21 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.65 (br s, 1H), 12.44 (s, 1H). MS (ES) C33H35N5O3 requer: 549 encontrado: 550 (M+H)+. Exemplo 193: N-(5-(5-etoxi-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)-2-metilfenil)acrilamida 2,2,2-trifluoroacetato (AM1)
[00214] AM1 foi preparado a partir de 3-bromo-5-etoxipiridin-2- amina e trimetil((4-metil-3-nitrofenil)etinil)silano seguindo o procedimento geral relatado no Exemplo Preparativo 1. O produto bruto foi purificado por RP-HPLC de fase reversa (coluna: C18), usando H2O (0,1% TFA) e ACN (0,1% TFA) como eluentes. As frações desejadas foram liofilizadas para produzir o composto do título AM1 como um sólido amarelo. 1H NMR (400MHz, d4-MeOD, 300K) δ 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.97 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.50 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 4.05 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.72 (dd, J = 2.0 Hz, J = 10.1 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 2.0 Hz, J = 17.1 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 10.1Hz, J = 17.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.73 (br s, 1H), 11.79 (s, 1H). MS (ES) C30H33N5O2 requer: 495 encontrado: 496 (M+H)+. Exemplo 194: N-(5-(5-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida 2,2,2-trifluoroacetato (AN1)
[00215] AN1 (2 mg, 0,003 mmol, 26%) foi preparado a partir de AI2 e dimetilamina seguindo o procedimento geral relatado no Exemplo Preparativo Exemplo 118. O produto em bruto foi purificado por RP-HPLC de fase reversa (coluna: C18), usando H2O (0,1% TFA) e ACN (0,1% TFA) como eluentes. As frações desejadas foram liofilizadas para produzir o composto do título AN1 como um sólido amarelo. 1H NMR (400MHz, d4-MeOD, 300K) δ 2.26 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.99 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.92 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 5.74 (dd, J = 2.0 Hz, J =10.1 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 2.0 Hz, J = 17.0 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 10.1 Hz, J = 17.0 Hz, 1H), 6.99 (m, 3H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.65 (br s, 1H), 11.93 (s, 1H). MS (ES) C32H36N6O2 requer: 536 encontrado: 537 (M+H)+.
[00216] O Exemplo na tabela a seguir foi preparado de acordo com o procedimento descrito para AN1 (Exemplo 194). Exemplo Nome Mwt [M+H]+ 196 522 523 Exemplo 198: isopropil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-4-metil-2-(4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato 2,2,2-trifluoroacetato (AO1)
[00217] AO1 foi preparado a partir de isopropil 6-amino-5-iodo-4- metilnicotinato e trimetil((4-metil-3-nitrofenil)etinil)silano seguindo o procedimento geral relatado no Exemplo Preparativo 1. O produto bruto foi purificado por RP-HPLC de fase reversa (coluna: C18), usando H2O (0,1%
TFA) e ACN (0,1% TFA) como eluentes. As frações desejadas foram liofilizadas para produzir o composto do título AO1 como um sólido amarelo. 1 H NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ 1.32 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 2.27 (s, 3H),
2.30 (s, 3H), 2.84/2.85 (s, 3H), 2.96 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.90 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 5.12 (septet, J = 6.2 Hz, 1H), 5.73 (dd, J =
2.0 Hz, J = 10.1 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 2.0 Hz, J = 17.0 Hz, 1H), 6.55 (dd, J =
10.1 Hz, J = 17.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H),
7.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 8.60 (s, 1H),
9.49 (s, 1H), 9.59 (br s, 1H), 12.28 (s, 1H). MS (ES) C33H37N5O3 requer: 551 encontrado: 552 (M+H)+.
[00218] Os Exemplos na tabela a seguir foram preparados de acordo com o procedimento descrito para AO1 (Exemplo 198). Exemplo Nome Mwt [M+H]+ 204 553 554 205 540 541 Exemplo 199: N-(5-(5-(hidroximetil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida 2,2,2-trifluoroacetato (AP3) Etapa 1: metil 3-(3-amino-4-metilfenil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato 2,2,2-trifluoroacetato (AP1)
[00219] Para uma solução de ácido 3-(3-amino-4-metilfenil)-2-(4- (4-metilpiperazin-1-il) fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxílico M2 (800 mg, 1,8 mmol, 1,0 eq.) em metanol seco (12 mL) foi adicionado cloreto de tionilo (0,4 mL). A mistura foi agitada a 70 °C durante 15 h. O solvente foi removido e o produto bruto foi purificado por RP-HPLC de fase reversa (coluna: C18), usando H2O (0,1% TFA) e ACN (0,1% TFA) como eluentes. As frações desejadas foram liofilizadas para produzir o composto do título AP1 (306 mg, 0,45 mmol, 25%) como um pó amarelo. 1H NMR (400MHz, d6- DMSO, 300K) δ 2.15 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.98 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.49 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.91 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 6.61 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.70 (br s, 1H), 12.39 (s, 1H). MS (ES) C27H29N5O2 requer: 455, encontrado: 456 (M+H)+. Etapa 2: (3-(3-amino-4-metilfenil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)methanol (AP2)
[00220] A uma solução de AP1 (306mg, 0,45mmol, 1,0eq.) Em THF seco (24mL) a 0 °C foi adicionado solução de LiAlH4 (1M, 1,34mL, 1,34mmol, 3,0eq.). A mistura foi agitada 2h a 0 °C e 0,5h à temperatura ambiente. A mistura foi arrefecida a 0 °C e novamente solução LiAlH4 (1M, 0,45 mL, 0,45 mmol, 1,0 eq.) foi adicionada. Após 1h aq. sat. A solução
NaHCO3 foi cuidadosamente adicionada e, em seguida, EtOAc foi adicionado. O precipitado foi filtrado e seco em vácuo, rendendo o composto do título AP2 (25 mg, 0,06 mmol, 13%) como um pó bege. MS (ES) C26H29N5O requer: 427, encontrado: 428 (M+H)+. Etapa 3: N-(5-(5-(hidroximetil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b] piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida 2,2,2-trifluoroacetato (AP3)
[00221] Para uma solução de AP2 (25mg, 0,06mmol, 1,0eq.), DIPEA (30uL, 0,18mmol, 3,0eq.) e HATU (34mg, 0,09mmol, 1,5eq.) em DMF seco (1,5mL) a 0 °C foi adicionada uma solução de ácido acrílico (4 mg, 0,06 mmol, 1,0 eq.) em DMF seco (0,5 mL). A mistura foi agitada durante 1h a 0 °C. A mistura foi diluída com EtOAc e depois foi lavada com aq. sat. solução de NaHCO3 e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e os solventes foram removidos em vácuo. O produto bruto foi purificado por RP-HPLC de fase reversa (coluna: C18), usando H2O (0,1% TFA) e ACN (0,1% TFA) como eluentes. As frações desejadas foram liofilizadas para produzir o composto do título AP3 (3 mg, 0,004 mmol, 73%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ 2.24 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.97 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.90 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 5.72 (dd, J = 2.0 Hz, J = 10.1 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 2.0 Hz, J = 17.1 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 10.1 Hz, J = 17.1 Hz, 1H), 6.97 (m, 3H), 6.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.65 (br s, 1H), 11.93 (s, 1H). MS (ES) C29H31N5O2 requer: 481 encontrado: 482 (M+H)+. Exemplo 200: N-(5-(5-isobutiramido-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida 2,2,2-trifluoroacetato (AQ5)
Etapa 1: terc-butil (2-metil-5-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-5-nitro- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)fenil)carbamate (AQ1)
[00222] AQ1 foi preparado a partir de 3-iodo-5-nitropiridin-2-amina e terc-butil (2-metil-5-((trimetilsilil)etinil)fenil)carbamato seguindo o procedimento geral relatado no Exemplo Preparativo 1. O produto bruto foi purificado por RP-HPLC de fase reversa (coluna: C18), usando H2O (0,1% TFA) e ACN (0,1% TFA) como eluentes. As frações desejadas foram liofilizadas para produzir o composto do título AQ1 como um sólido amarelo. 1 H NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ 1.42 (s, 9H), 2.24 (s, 3H), 2.84 (s, 3H),
3.00 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.94 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 6.95 (dd, J = 1.8 Hz, J = 7.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H),
7.44 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H),
9.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.75 (br s, 1H), 12.83 (s, 1H). MS (ES) C30H34N6O4 requer: 542 encontrado: 543 (M+H)+. Etapa 2: terc-butil (5-(5-amino-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metilfenil)carbamate (AQ2)
[00223] Uma solução de terc-butil (2-metil-5-(2-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)-5-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)fenil)carbamate AQ1 (40mg, 0.05mmol, 1.0eq.) e ferro (15mg, 0,26mmol, 5,0eq.) em EtOH
(1mL) e aq. sat. A solução de NH 4 Cl (0.1 mL) foi agitada durante 3h a 80 °C. A solução foi filtrada através de uma almofada de Celite®. Os solventes foram removidos em vácuo. O produto bruto foi dissolvido em DCM e foi lavado duas vezes com aq. sat. solução de NaHCO3 e uma vez com salmoura. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e os solventes foram removidos em vácuo produzindo o produto AQ2 desejado (23 mg, 0,04 mmol, 85%) como um sólido bege. MS (ES) C30H36N6O2 requer: 512, encontrado: 513 (M+H)+. Etapa 3: terc-butil (5-(5-isobutiramido-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metilfenil)carbamate (AQ3)
[00224] A uma solução de AQ2 (20mg, 0,04mmol, 1,0eq.) e DIPEA (17uL, 0,10mmol, 2,50eq.) em DCM seco (1mL) a 0 °C foi adicionado cloreto de isobutiril (4mg, 0,04mmol, 1,0eq. ) em DCM seco (0,5 mL). A mistura foi agitada durante 1h a 0 °C e 1h à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com DCM e, em seguida, foi lavada com aq. sat. solução de NaHCO3 e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e os solventes foram removidos em vácuo. O produto bruto foi purificado por RP-HPLC de fase reversa (coluna: C18), usando H2O (0,1% TFA) e ACN (0,1% TFA) como eluentes. As frações desejadas foram liofilizadas para produzir o composto do título AQ3 (20 mg, 0,02 mmol, 63%) como um sólido amarelo. MS (ES) C34H42N6O3 requer: 582, encontrado: 583 (M+H)+. Etapa 4: N-(3-(3-amino-4-metilfenil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)Isobutanamida (AQ4)
[00225] Uma solução de AQ3 (19 mg, 0,02 mmol) e TFA (1 mL) em DCM (4 mL) foi agitada durante 0,5 h à temperatura ambiente. Os solventes foram removidos em vácuo produzindo o composto do título AQ4 (23 mg, 0,03 mmol, quant.) como um sólido amarelo. MS (ES) C 29H34N6O requer: 482, encontrado: 483 (M+H)+. Etapa 5: N-(5-(5-isobutiramido-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida 2,2,2-trifluoroacetato (AQ5)
[00226] A uma solução de AQ4 (23mg, 0,03mmol, 1,0eq.) e DIPEA (47,4uL, 0,28mmol, 10,0eq.) em DCM seco (2mL) a -78 °C foi adicionado cloreto de acrilolil (3mg, 0,03mmol, 1,0 eq.) em DCM seco (0,5 mL). A mistura foi agitada durante 15 min a -78 ºC e depois 15 min a 0 °C. Foi adicionado novamente cloreto de acrilolilo (3 mg, 0,03 mmol, 1,0 eq.) em DCM seco (0,5 mL). Após 15 min, algumas gotas de água foram adicionadas e a mistura foi purificada por RP-HPLC de fase reversa (coluna: C18), usando H2O (0,1% TFA) e ACN (0,1% TFA) como eluentes. As frações desejadas foram liofilizadas para produzir o composto do título AQ5 (4 mg, 0,005 mmol, 19%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ 1.10 (d, J =
6.8 Hz, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.58 (septet, J = 6.8 Hz, 1H), 2.85/2.86 (s, 3H), 2.98 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.51 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 5.73 (dd, J = 2.0 Hz, J = 10.2 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 2.0 Hz, J = 17.0 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 10.2 Hz, J = 17.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.00 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.67 (br s, 1H), 9.82 (s, 1H), 11.87 (s, 1H). MS (ES) C33H36N6O2 requer: 536 encontrado: 537 (M+H)+.
[00227] O Exemplo na tabela a seguir foi preparado de acordo com o procedimento descrito para AQ5 (Exemplo 200).
Exemplo Nome Mwt [M+H]+ 201 508 509 Exemplo 202: isopropil 3-(5-acrilamido-2,4-dimetilfenil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato 2,2,2-trifluoroacetato (AR1)
[00228] AR1 foi preparado a partir de isopropil 6-amino-5- iodonicotinato e ((2,4-dimetil-5-nitrofenil)etinil)trimetilsilano seguindo o procedimento geral relatado no Exemplo Preparativo 1. O produto bruto foi purificado por RP-HPLC de fase reversa (coluna: C18), usando H2O (0,1% TFA) e ACN (0,1% TFA) como eluentes. As frações desejadas foram liofilizadas para produzir o composto do título AR1 como um sólido amarelo. 1 H NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ 1.31 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.32 (d, J =
6.2 Hz, 3H), 1.86 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.86/2.87 (s, 3H), 2.99 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.50 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 5.15 (septet, J = 6.2 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 2.0 Hz, J = 10.0 Hz, 1H), 6.20 (dd, J =
2.0 Hz, J = 17.0 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 10.0 Hz, J = 17.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J =
8.6 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.96 (d, J =
2.1 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.68 (br s, 1H), 12.51 (s, 1H). MS (ES) C33H37N5O3 requer: 551 encontrado: 552 (M+H)+. Exemplo 203: isopropil 3-(3-(acrilamidometil)fenil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato 2,2,2-trifluoroacetato (AS1)
[00229] AS1 foi preparado a partir de isopropil 6-amino-5- iodonicotinato e terc-butil 3-((trimetilsilil)etinil)benzilcarbamato seguindo o procedimento geral relatado no Exemplo Preparativo 83. O produto bruto foi purificado por RP-HPLC de fase reversa (coluna: C18), usando H2O (0,1% TFA) e ACN (0,1% TFA) como eluentes. As frações desejadas foram liofilizadas para produzir o composto do título AS1 como um sólido amarelo. 1 H NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ 1.34 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 2.87/2.88 (s, 3H), 3.00 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.94 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 5.16 (septet, J = 6.2 Hz, 1H), 5.61 (dd, J =
2.2 Hz, J = 10.2 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 2.2 Hz, J = 17.0 Hz, 1H), 6.26 (dd, J =
10.2 Hz, J = 17.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H),
7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.42 (m, 3H), 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H),
8.64 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.66 (br s, 1H), 12.51 (s, 1H). MS (ES) C32H35N5O3 requer: 537 encontrado: 538 (M+H)+. Exemplo 206: isopropil 3-(3-acrilamido-4-etilfenil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato 2,2,2-trifluoroacetato (AT1)
[00230] AT1 foi preparado a partir de isopropil 6-amino-5- iodonicotinato e ((4-etil-3-nitrofenil)etinil)trimetilsilano seguindo o procedimento geral relatado no Exemplo Preparativo 1. O produto bruto foi purificado por RP-HPLC de fase reversa (coluna: C18), usando H2O (0,1% TFA) e ACN (0,1% TFA) como eluentes. As frações desejadas foram liofilizadas para produzir o composto do título AT1 como um sólido amarelo. 1 H NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.34 (d, J =
6.3 Hz, 6 H), 2.67 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 3.01 (t, J =12.6 Hz, 2H),
3.11 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.96 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 5.17 (septet, J = 6.3 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 10.2 Hz, J = 17.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.95 (s, 1H), 9.69 (br s, 1H), 12.49 (s, 1H). MS (ES) C32H37N5O3 requer: 551 encontrado: 552 (M+H)+. Exemplo 207: isopropil 3-(3-acrilamido-2-metilfenil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato2,2,2-trifluoroacetato (AU1)
[00231] AU1 foi preparado a partir de isopropil 6-amino-5- iodonicotinato e trimetil((2-metil-3-nitrofenil)etinil)silano seguindo o procedimento geral relatado no Exemplo Preparativo 1. O produto bruto foi purificado por RP-HPLC de fase reversa (coluna: C18), usando H2O (0,1% TFA) e ACN (0,1% TFA) como eluentes. As frações desejadas foram liofilizadas para produzir o composto do título AU1 como um sólido amarelo. 1 H NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ 1.31 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.88 (s, 3H),
2.85 (s, 3H), 2.98 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.93 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 5.14 (septet, J = 6.2 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 2.0 Hz, J = 10.1 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 2.0 Hz, J = 17.0 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 10.1 Hz, J = 17.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.58 (s, 1H), 9.68 (br s, 1H), 12.52 (s, 1H). MS (ES) C32H35N5O3 requer: 537 encontrado: 538 (M+H)+.
[00232] Os exemplos na tabela a seguir foram preparados de acordo com o procedimento descrito para AU1 (Exemplo 207). Exemplo Nome Mwt [M+H]+ 208 539 540 209 526 527 Ensaios Biológicos
[00233] Os compostos exemplificados descritos neste documento foram testados quanto à atividade e foram encontrados para ter um valor de IC50 inferior a 10 uM, particularmente inferior a 500 nM, em um dos seguintes ensaios:
1. Medição da atividade da quinase HER2 INS YVMA
[00234] Este protocolo descreve como o Ensaio de Atividade de Lance Kinase foi realizado para determinar os valores de IC50 de compostos de fórmula geral (I) contra HER2 INS YVMA. O princípio por trás deste ensaio enzimático é baseado na fosforilação do substrato do peptídeo Ulight. É detectado usando um anticorpo anti-fosfo-peptídeo marcado com EU específico. A ligação do anticorpo anti-fosfo-peptídeo marcado com EU ao peptídeo marcado com ULight fosforilado dá origem a um sinal FRET.
[00235] A ligação de um inibidor à quinase evita a fosforilação do substrato Ulight, resultando em uma perda de FRET. Na tabela 2 estão resumidas as informações relevantes para o ensaio LANCE. Tabela 2: Reagentes, concentrações de estoque e concentrações de ensaio final para Her2 INS YVMA. Concentração Concentração Concentração de final do Reagentes de estoque Funcionamento ensaio Fornecedor
Substrato 250 nM 100 nM ULight ™ - Poly GT 10 µM PerkinElmer Anticorpo 4nM 2 nM EU-Anti- PT66 (AB) 3125 nM PerkinElmer Her2 INS 2,5 nM 1 nM YVMA 41,83 µM DPF 8 µM 1,6 µM ATP 100 mM Sigma
[00236] Os compostos de fórmula geral (I) resumidos na Tabela 3 foram diluídos em série a partir de uma solução estoque de DMSO 10 mM 1:3 ao longo de 8 etapas em um volume total de 20 µl.
[00237] Para cada amostra, 8 µl de mistura quinase-substrato foram transferidos para dentro de uma placa de ensaio adequada (por exemplo, Corning # 3673). O composto foi adicionado via transferência pintool (10nl/poço) usando um robô Biomek FX (BeckmanCoulter). A reação foi iniciada pela adição de 2 µl de solução de trabalho de ATP e misturada usando variomag teleshaker (Thermo Fischer Scientific). Após 1h de incubação à temperatura ambiente, a reação foi interrompida com 10 µl de mistura de detecção contendo o anticorpo fosfospecífico marcado com EU e EDTA 10 mM. Após um segundo período de incubação de 1h à temperatura ambiente, o sinal FRET foi medido a 340 nm de excitação, 665 nm e emissão de 615 nm (para o substrato ULight e Eu-AB, respectivamente) com um espectrofotômetro Envision (Perkin Elmer, Waltham, MA, EUA) com atraso de 50 µs e tempo de integração de 300 µs. valores de IC50 foram determinados a partir das curvas de resposta à dose sigmoidal com o software Quattro Workflow (Quattro GmbH, Munique, Alemanha).
2. Medição da atividade celular
[00238] O Ensaio de Viabilidade Celular Luminescente CellTiter- Glo (Promega) é um método homogêneo de determinação do número de células viáveis em cultura. É baseado na quantificação de ATP, indicando a presença de células metabolicamente ativas. As células são semeadas no dia 1 em números de células que garantem a linearidade do ensaio e a intensidade de sinal ideal. Após incubação por 24h em câmaras umidificadas a 37 °C e 5% CO2, compostos em DMSO são adicionados em diferentes concentrações. As células são incubadas adicionalmente por 72h a 37 °C e 5% CO2. As células tratadas com o veículo composto DMSO são usadas como controles positivos e as células tratadas com estaurosporina 10 µM servem como controles negativos. No dia 5, o reagente CellTiter Glo é preparado de acordo com as instruções do kit (Promega Inc.): O reagente é misturado 1:1 com meio de cultura de células. Nela, as placas de mistura e ensaio são equilibradas à temperatura ambiente durante 20 min. Volumes iguais da mistura reagente-meio são adicionados ao volume do meio de cultura presente em cada poço. As placas são misturadas a ~200 rpm por 2 minutos em um agitador orbital. As microplacas são então incubadas à temperatura ambiente durante 10 minutos para estabilização do sinal luminescente. Após a incubação, a luminescência é registrada em um leitor de microplacas Victor (Perkin Elmer) usando um tempo de integração de 200 ms. Os dados são então analisados com Excel usando o Plugin XLFIT (resposta de dose Fit 205) para determinação de IC50. Como controle de qualidade, o fator Z é calculado a partir de 16 valores de controle positivos e negativos. Apenas os resultados do ensaio que mostram um fator Z ≥ 0,5 são usados para análises posteriores.
[00239] A Tabela 3 mostra os dados de atividade no ensaio bioquímico Her2 Exon 20 INSYVMA Lance e ensaios celulares Her2 Exon 20 INSYVMA Ba/F3 CellTiter-Glo e EGFR Exon 20 INSNPH Ba/F3 CellTiter-Glo. A inibição é indicada como IC50 [nM] (“-“ = não medido). Os compostos com uma atividade designada como "A" forneceram um IC50 ≤ 100 nM; compostos com uma atividade designada como "B" forneceram 100 nM <IC50 ≤ 500 nM; compostos com uma atividade designada como "C" forneceram 500 nM <IC50 ≤ 1000 nM; compostos tendo uma atividade designada como "D" forneceram
1000 nM <IC50 ≤ 10000 nM; e os compostos com uma atividade designada como "E" forneceram um IC50 > 10000nM.
Tabela 3: Her2 Her2 EGFR Exon 20 Exon 20 Exon 20 Exemplo INSYVMA INSYVMA INSNPH Lance Ba/F3 CTG Ba/F3 CTG IC50/[nM] IC50/[nM] IC50/[nM] 1 A B A 2 A A A 3 A A A 4 A B B 5 A B B 6 C C C 7 C C D 8 A B B 9 A B B 10 A A A 11 A B B 12 B B B 13 A B B 14 B C C 15 B B B 16 A B B 17 A B B 18 A B A 19 B C C 20 A C C 21 B C C 22 B C D 23 A B B 24 B C C 25 A B B 26 A B B 27 C D D 28 A B B 29 A C C 30 B D C 31 B D D 32 B C C 33 D D D 34 D D D 35 B C C
36 C D D 37 A B B 38 A A A 39 B C D 40 A A A 41 A A A 42 A B B 43 A A A 44 B D D 45 E D D 46 D D D 47 A D D 48 A B B 49 C C D 50 E D D 51 B C C 52 B D D 53 A D D 54 B D D 55 A C C 56 A B B 57 A B C 58 A D D 59 A B B 60 A B B 61 A B B 62 A B B 63 A B B 64 A B B 65 A B C 66 A B C 67 A B B 68 A C D 69 A B B 70 A B C 71 A B C 72 A A A 73 A A A 74 A C B 75 A B A 76 A B B 77 A B B 78 B B C 79 A B B
80 C D D 81 D D D 82 D D D 83 A B B 84 A B B 85 A B B 86 A C C 87 A C C 88 A D D 89 A B B 90 A C D 91 A C C 92 A C D 93 B C D 94 A D D 95 A D D 96 A B B 97 A B A 98 A B B 99 A B B 100 A B C 101 A B B 102 A B B 103 A B B 104 A B B 105 A B B 106 A B B 107 A B B 108 A B B 109 A B B 110 A B B 111 A A A 112 A C C 113 A A A 114 - - - 115 A B B 116 A E E 117 A A A 118 A B B 119 A B B 120 A B B 121 A E E 122 A D D 123 C D D
124 B B C 125 D D D 126 B E E 127 A D D 128 A D D 129 C E E 130 B E E 131 B C D 132 C E E 133 B E E 134 A B B 135 A B B 136 A B B 137 B C C 138 A B B 139 B C C 140 A B B 141 A C C 142 C D D 143 A B B 144 A D D 145 A C C 146 A B B 147 A C C 148 A B C 149 A B B 150 A C B 151 A B B 152 A B B 153 A E E 154 A B B 155 A C B 156 A B B 157 A B B 158 A B B 159 A B B 160 A B B 161 A B B 162 A D C 163 A C C 164 A B B 165 A B B 166 C D D 167 B C C
168 B C C 169 A C B 170 A B B 171 D D D 172 A B B 173 E D D 174 A C B 175 B D D 176 A B B 177 A B B 178 B D C 179 A B B 180 A B B 181 A C C 182 A B B 183 A B B 184 C D D 185 D D D 186 B D D 187 A B B 188 A B B 189 A E E 190 A B B 191 A B B 192 A B C 193 A A B 194 A D D 195 A B B 196 A A D 197 A D B 198 A A A 199 A C B 200 A B B 201 A D D 202 D D D 203 D D D 204 A A A 205 A B A 206 - - - 207 - - - 208 - - - 209 - - -
[00240] A Tabela 4 mostra os dados de atividade nos ensaios bioquímicos EGFR T790ML858R Lance e EGFR wt Lance e nos ensaios celulares H1975 CellTiter-Glo, H1781 CellTiter-Glo e A431 CellTiter-Glo. A inibição é indicada como IC50 [nM] (“-“ = não medido). Os compostos com uma atividade designada como "A" forneceram um IC50 ≤ 100 nM; compostos com uma atividade designada como "B" forneceram 100 nM <IC50 ≤ 500 nM; compostos com uma atividade designada como "C" forneceram 500 nM <IC50 ≤ 1000 nM; compostos tendo uma atividade designada como "D" forneceram 1000 nM <IC50 ≤ 10000 nM; e os compostos com uma atividade designada como "E" forneceram um IC50 >10000nM. Tabela 4:
EGFR
EGFR T790M H1975 H1781 A431 wt L858R CTG CTG CTG Exemplo Lance Lance IC50 IC50 IC50 IC50 IC50 [nM] [nM] [nM] [nM] [nM] 1 A A A B B 2 A A A B B 3 A A A B B 4 A A A B B 5 A A A E E 6 A A B - - 7 A B B - - 8 A A A B B 9 A A A - - 10 A A A B C 11 A A A C B 12 A A A - - 13 A A A B B
14 A A B - - 15 A A A C B 16 A A A C C 17 A A A B B 18 A A A B B 19 A A B - D 20 A A A - - 21 A A A - - 22 A B B - - 23 A A A B B 24 A B B - - 25 A A A C B 26 A A A C B 27 A B B - - 28 A A A B B 29 A A A - - 30 A A B - - 31 A C B - - 32 A A A - - 33 B C B - - 34 B D C - - 35 A A A - - 36 A A B - D 37 A A A - B 38 A A A - B 39 A A B - D 40 A A A - B 41 A A A - B 42 A A A - B
43 A A A - B 44 A B B - - 45 B D D - - 46 A C D - - 47 A A A - C 48 A A A B B 49 A B B - - 50 B D C - - 51 A A A - - 52 A B B - - 53 A A B - - 54 A A B - D 55 A A A D D 56 A A A C C 57 A A B D D 58 A A B D D 59 A A A B B 60 A A B C C 61 A A A C B 62 A A A - C 63 A A A - C 64 A A A - C 65 A A A - C 66 A A B - D 67 A A B - D 68 A A B - D 69 A A A - C 70 A A B - C 71 A A B - C
72 A A A B B 73 A A A B B 74 A A A - C 75 A A A B B 76 A A A C C 77 A A A B B 78 A A A C B 79 A A A C B 80 A B B - D 81 A B D - D 82 A B C - D 83 A A B D D 84 A A B - C 85 A A B - C 86 A A B D D 87 A A B - D 88 A A B - D 89 A A B - C 90 A A B - D 91 A A B - D 92 A A C - D 93 A A C - D 94 A A B - D 95 A A C - D 96 A A A B B 97 A A A - B 98 A A B - C 99 A A B - D 100 A A B - D
101 A A B - D 102 A A B - D 103 A A B - C 104 A A A - C 105 A A A - B 106 A A A - C 107 A A A - C 108 A A A - C 109 A A A - C 110 A A A - C 111 A A A - B 112 A A B - D 113 A A A - B 114 - - - - - 115 A A A - C 116 A A E - E 117 A A A - B 118 A A C - C 119 A A C - C 120 A A B - B 121 B A E - E 122 A A D - D 123 A A E - D 124 A A C - C 125 B A B - D 126 A A E - E 127 A A D - D 128 A A D - D 129 B B E - E
130 B A E - E 131 C A D - D 132 B A E - E 133 B A E - E 134 A A B - D 135 A A A - D 136 A A B - D 137 A A B - D 138 A A A - D 139 A A B - D 140 A A B - D 141 A A B - D 142 A A B - D 143 A A B - D 144 A A D - D 145 A A B - D 146 A A A - B 147 A A A - - 148 A A C - D 149 A A B - D 150 A A A - C 151 A A B - D 152 A A A - C 153 A A E - E 154 A A B - D 155 A A A - D 156 A A C - D 157 A A B - D 158 A A B - D
159 A A B - D 160 A A B - D 161 A A B - D 162 A A D - D 163 A A C - D 164 A A B - D 165 A A B - D 166 B A D - D 167 A A C - D 168 B A D - D 169 A A D - D 170 A A B - D 171 C A D - D 172 A A B - D 173 D C D - D 174 A A C - D 175 B A D - D 176 A A B - D 177 A A B - D 178 B A D - D 179 A A B - D 180 A A C - D 181 A A C - D 182 A A B - D 183 A A B - D 184 B A D - E 185 C A D - E 186 B A D - D 187 A A B - D
188 A A B - D 189 A A E - E 190 A A B - D 191 A A A - D 192 A A D - D 193 A A B - D 194 A A D - D 195 A A B - D 196 A A D - D 197 A A C - D 198 A A B - C 199 A A B - D 200 A A D - D 201 A A D - D 202 B A D - E 203 C B D - D 204 A A B - D 205 A A B - D 206 - - - - - 207 - - - - - 208 - - - - - 209 - - - - -
3. Estabilidade metabólica
[00241] Existem dois grupos principais de reações enzimáticas catalisadas por enzimas que metabolizam drogas, as chamadas reações de Fase I e Fase II. Os processos básicos nas reações de fase I são oxidação, redução e/ou hidrólise catalisada principalmente pela família de enzimas do citocromo P450 (CYP). Explorando a estabilidade metabólica da referência 1, observamos como um metabólito principal a hidrólise do agrupamento acrilamido na presença de microssomas de fígado de camundongo com e sem o cofator NADPH. A Figura 2 mostra a hidrólise do agrupamento acrilamido de referência 1 na presença de microssomas de fígado de camundongo após 50 minutos.
[00242] Os procedimentos a seguir descrevem a determinação da estabilidade metabólica da Fase I em vitro de compostos de teste usando microssomas de fígado medindo o esgotamento do composto ao longo do tempo. O composto de teste na concentração de 3 µM foi incubado com os microssomas de fígado da espécie de camundongo e o experimento foi realizado sem NADPH. O esgotamento dos compostos de teste foi medido ao longo do tempo até 50 minutos a 37 °C por LC-MS/MS. Diferentes compostos foram testados nestas condições quanto à estabilidade microssomal (ver Tabela 5). A prevenção da hidrólise o agrupamento de acrilamida foi alcançada pela introdução de substituintes como um grupo metil (como no Exemplo 1) próximo ao agrupamento de acrilamida ou pela modificação da acrilamida secundária de referência 1 para uma acrilamida terciária (como o Exemplo 55). Tabela 5: Estabilidade sem cofator NADPH em microssomas de fígado de camundongo Estabilidade na presença de microssomos de fígado de Exemplo Estrutura camundongo sem cofator
NADPH [% restante depois de 50min] Referência 33 1 Referência 48 2
1 >99
2 >99
3 >99
4 >99
5 >99
6 >99
7 >99
8 >99
9 >99
10 >99
11 >99
12 >99
15 >99
16 >99
17 90
18 90
19 >99
20 >99
21 93
22 >99
23 >99
24 >99
25 >99
26 >99
27 >99
28 >99
29 >99
30 >99
31 >99
32 >99
36 >99
37 >99
38 >99
39 >99
40 >99
41 >99
42 >99
43 >99
55 >99
56 >99
57 >99
58 >99
59 >99
60 >99
61 >99
62 >99
63 >99
64 >99
65 >99
66 >99
67 >99
68 >99
70 >99
71 >99
72 >99
73 99
74 90
75 >99
76 >99
77 >99
78 >99
79 >99
80 >99
83 >99
84 94
85 >99
86 >99
88 >99
91 >99
92 >99
93 >99
95 >99
96 92
97 >99
98 >99
99 >99
100 >99
115 >99
116 92
117 100
119 >99
120 >99
134 >99
135 95
138 >99
146 9
147 94
154 >99
155 >99
157 >99
158 >99
159 >99
160 >99
161 >99
164 >99
165 >99
170 >99
172 >99
176 >99
177 >99
179 >99
182 >99
187 >99
4. SAR
[00243] A relação estrutura-atividade (SAR) dos compostos da presente invenção, conforme representado pela Fórmula (Ia e Ib), mostra o inibidor covalente como inibidor celular ErbB mutante seletivo potente. O modo de ligação covalente, obtido por exemplo através da introdução de um agrupamento acrílico, é crucial para a melhoria da atividade bioquímica e celular. A comparação direta de exemplos desta invenção tendo um agrupamento acril para a ligação covalente com moléculas correspondentes tendo um agrupamento propiônico estão mostrando as atividades celulares melhoradas para o ligante covalente.
(IV)
[00244] A Tabela 6 mostra a comparação de inibidores covalentes com os correspondentes análogos reversíveis. Em todos os casos, o inibidor covalente mostra atividades celulares melhoradas em comparação com os análogos reversíveis. Tabela 6: Inibidores covalentes de comparação com um correspondente reversível.
Modo de Estrutura Her2 Her2
EGFR Ligação Exon 20 Exon 20 Exon 20
INSYVMA INSYVMA
INSNPH Lance Ba/F3 Ba/F3 CTG IC50 CTG IC50 [nM] IC50 [nM] [nM] Covalente 5 64 35 Reversívell 916 754 1311 Covalente 13 208 200 Reversível 4023 2391 2344 Lista de Sequência SEQ-ID No. 1: EGFR p.D770_N771insSVD ttcaaaaaga tcaaagtgct gggctccggt gcgttcggca cggtgtataa gggactctgg atcccagaag gtgagaaagt taaaattccc gtcgctatca aggaattaag agaagcaaca tctccgaaag ccaacaagga aatcctcgat gaagcctacg tgatggccag cgtggactca gtagacaacc cccacgtgtg ccgcctgctg ggcatctgcc tcacctccac cgtgcagctc atcacgcagc tcatgccctt cggctgcctc ctggactatg tccgggaaca caaagacaat attggctccc agtacctgct caactggtgt gtgcagatcg caaag
SEQ-ID No. 2: EGFR p.H773_V774insNPH ttcaaaaaga tcaaagtgct gggctccggt gcgttcggca cggtgtataa gggactctgg atcccagaag gtgagaaagt taaaattccc gtcgctatca aggaattaag agaagcaaca tctccgaaag ccaacaagga aatcctcgat gaagcctacg tgatggccag cgtggacaac ccccacaatc cacatgtgtg ccgcctgctg ggcatctgcc tcacctccac cgtgcagctc atcacgcagc tcatgccctt cggctgcctc ctggactatg tccgggaaca caaagacaat attggctccc agtacctgct caactggtgt gtgcagatcg caaag
SEQ-ID No. 3: EGFR p.V769_D770insASV ttcaaaaaga tcaaagtgct gggctccggt gcgttcggca cggtgtataa gggactctgg atcccagaag gtgagaaagt taaaattccc gtcgctatca aggaattaag agaagcaaca tctccgaaag ccaacaagga aatcctcgat gaagcctacg tgatggccag cgtggcctca gtcgacaacc cccacgtgtg ccgcctgctg ggcatctgcc tcacctccac cgtgcagctc atcacgcagc tcatgccctt cggctgcctc ctggactatg tccgggaaca caaagacaat attggctccc agtacctgct caactggtgt gtgcagatcg caaag
SEQ-ID No. 4: EGFR p.P772_H773insPR ttcaaaaaga tcaaagtgct gggctccggt gcgttcggca cggtgtataa gggactctgg atcccagaag gtgagaaagt taaaattccc gtcgctatca aggaattaag agaagcaaca tctccgaaag ccaacaagga aatcctcgat gaagcctacg tgatggccag cgtggacaac cccccgcgtc acgtgtgccg cctgctgggc atctgcctca cctccaccgt gcagctcatc acgcagctca tgcccttcgg ctgcctcctg gactatgtcc gggaacacaa agacaatatt ggctcccagt acctgctcaa ctggtgtgtg cagatcgcaa ag
SEQ-ID No. 5: HER2 INS8 INS YVMA acacctagcg gagcgatgcc caaccaggcg cagatgcgga tcctgaaaga gacggagctg aggaaggtga aggtgcttgg atctggcgct tttggcacag tctacaaggg catctggatc cctgatgggg agaatgtgaa aattccagtg gccatcaaag tgttgaggga aaacacatcc cccaaagcca acaaagaaat cttagacgaa gcatacgtga tggcttacgt gatggctggt gtgggctccc catatgtctc ccgccttctg ggcatctgcc tgacatccac ggtgcagctg gtgacacagc ttatgcccta tggctgcctc ttagaccatg tccgggaaaa ccgcggacgc ctgggctccc aggacctgct gaactggtgt atgcagattg ccaaggggat gagctacctg gaggatgtgc ggctcgtaca cagggacttg gccgctcgga acgtgctggt caagagtccc aaccatgtca aaattacaga c
SEQ-ID No. 6: EGFR T790M tccaaactgc acctacggat gcactgggcc aggtcttgaa ggctgtccaa cgaatgggcc taagatcccg tccatcgcca ctgggatggt gggggccctc ctcttgctgc tggtggtggc cctggggatc ggcctcttca tgcgaaggcg ccacatcgtt cggaagcgca cgctgcggag gctgctgcag gagagggagc ttgtggagcc tcttacaccc agtggagaag ctcccaacca agctctcttg aggatcttga aggaaactga attcaaaaag atcaaagtgc tgggctccgg tgcgttcggc acggtgtata agggactctg gatcccagaa ggtgagaaag ttaaaattcc cgtcgctatc aaggaattaa gagaagcaac atctccgaaa gccaacaagg aaatcctcga tgaagcctac gtgatggcca gcgtggacaa cccccacgtg tgccgcctgc tgggcatctg cctcacctcc accgtgcagc tcatcatgca gctcatgccc ttcggctgcc tcctggacta tgtccgggaa cacaaagaca atattggctc ccagtacctg ctcaactggt gtgtgcagat cgcaaagggc atgaactact tggaggaccg tcgcttggtg caccgcgacc tggcagccag gaacgtactg gtgaaaacac cgcagcatgt caagatcaca gattttgggc tggccaaact gctgggtgcg gaagagaaag aataccatgc agaaggaggc aaagtgccta tcaagtggat ggcattggaa tcaattttac acagaatcta tacccaccag agtgatgtct ggagctacgg ggtgaccgtt tgggagttga tgacctttgg atccaagcca tatgacggaa tccctgccag cgagatctcc tccatcctgg agaaaggaga acgcctccct cagccaccca tatgtaccat cgatgtctac atgatcatgg
SEQ-ID No. 7:EGFR T790ML858R tccaaactgc acctacggat gcactgggcc aggtcttgaa ggctgtccaa cgaatgggcc taagatcccg tccatcgcca ctgggatggt gggggccctc ctcttgctgc tggtggtggc cctggggatc ggcctcttca tgcgaaggcg ccacatcgtt cggaagcgca cgctgcggag gctgctgcag gagagggagc ttgtggagcc tcttacaccc agtggagaag ctcccaacca agctctcttg aggatcttga aggaaactga attcaaaaag atcaaagtgc tgggctccgg tgcgttcggc acggtgtata agggactctg gatcccagaa ggtgagaaag ttaaaattcc cgtcgctatc aaggaattaa gagaagcaac atctccgaaa gccaacaagg aaatcctcga tgaagcctac gtgatggcca gcgtggacaa cccccacgtg tgccgcctgc tgggcatctg cctcacctcc accgtgcagc tcatcatgca gctcatgccc ttcggctgcc tcctggacta tgtccgggaa cacaaagaca atattggctc ccagtacctg ctcaactggt gtgtgcagat cgcaaagggc atgaactact tggaggaccg tcgcttggtg caccgcgacc tggcagccag gaacgtactg gtgaaaacac cgcagcatgt caagatcaca gattttgggc gggccaaact gctgggtgcg gaagagaaag aataccatgc agaaggaggc aaagtgccta tcaagtggat ggcattggaa tcaattttac acagaatcta tacccaccag agtgatgtct ggagctacgg ggtgaccgtt tgggagttga tgacctttgg atccaagcca tatgacggaa tccctgccag cgagatctcc tccatcctgg agaaaggaga acgcctccct cagccaccca tatgtaccat cgatgtctac atgatcatgg

Claims (17)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de ser da fórmula (I) em que Z representa ou ; A representa , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ou ;
representa , ,
, ou ; B representa
, , , , , ,
, , , , ,
, , , , , ,
, , , , , , ,
, , , , , , ou ; R1 representa –H, –R*, –CH2–R*, –CHRa–R*, –CRaRb–R*, –CH2CH2–R*, –CRaRb–CRcRd–R*, –CH=CH–R*, –CRa=CRb–R*, –CH2CH2CH2–R* ou–CRaRb–CRcRd–CReRf–R*;
Ra – Rf representam independentemente entre si –H, –F, –Cl, –CH3, –OCH3, –CH2CH3, –CH2CH2CH3, –CH(CH3)2, –CH2CH(CH3)2, ou –ciclo- C 3 H5 ; R* representa –H, –F, –Cl, –Br, –I, –OH, –CN, –NH2, –NHCH3, –NHC2H5, –NHC3H7, –NHCH(CH3)2, –NHC(CH3)3, –N(CH3)2, –N(C2H5)2, –N(C3H7)2, –N[CH(CH3)2]2, –N[C(CH3)3]2, –NO2, –OCH3, –OC2H5, OC3H7, –OCH(CH3)2, –OC(CH3)3, –OC4H9, –O-ciclo-C3H5, –OCH2-ciclo-C3H5, –O–C2H4-ciclo-C3H5, –CHO, –COCH3, –COC2H5, –COC3H7, –COCH(CH3)2, –COC(CH3 )3, –OOC–CH3, –OOC–C2H5, –OOC–C3H7, –OOC–CH(CH3)2, –OOC-ciclo-C3H5, –OOC-ciclo-C3H5, –OCF3, –OC2F5, –NHSO2CH3, –NHSO2C2H5, –NHSO2C3H7, –NHSO2CH(CH3)2, –NHSO2–ciclo-C3 H5, –SOCH3, –SO2CH3, –SO2CF3, –SO2C2H5, –SO2CH2CF3, –SO2C3H7, –SO2CH(CH3)2, –SO2–ciclo-C3H5, –SO(NH)CH3, –SO(NH)C2H5, –SO(NH)C3H7, –SO(NH)CH(CH3)2, –SO(NH)–ciclo-C3H5, –SO(NCH3)CH3, –SO(NCH3)C2H5, –SO(NCH3)C3H7, –SO(NCH3)CH(CH3)2, –SO(NCH3)–ciclo-
C 3 H5 , , , , ou ; R2 representa –H, –F, –Cl, –Br, –I, –OH, –CN, –CH3, –OCH3, –OC2H5, –OC3H7, –OCH(CH3)2, –OC(CH3)3, –OC4H9, –O-ciclo-C3H5, –OCH2-ciclo-C3H5, ou–O–C2H4-ciclo-C3H5; R3 representa –H, –CH3, –C2H4OH, –OC2H4OH, –NR27R28, –CH2NR27R28, –CH2CH2NR27R28, –CH2CH2CH2NR27R28, –NHCOR27, –NHSO2R27, –OCH2NR27R28, –OCH2CH2NR27R28, –OCH2CH2CH2NR27R28, –NR29CH2NR27R28, –NR29CH2CH2NR27R28, –NR29CH2CH2CH2NR27R28, –CONR27R28, –CONHCH2NR27R28, –CONHCH2CH2NR27R28, –CONH CH2CH2CH2NR27R28,
, , , , ,
, , , , ,
, , , ,
, , , ,
, , ou ; L é uma ligação, –CH2–, –CH(CH3)–, –CH2CH2–, –CH2CH2CH2–, –CF2–, –CF2CH2–, –OCH2–, –OCH2CH2–, –OCH2CH2CH2–, –NHCH2–, –NHCH2CH2–, –NHCH2CH2CH2–, –N(CH3)CH2–, –N(CH3)CH2CH2–, –N(CH3)CH2CH2CH2–, –NHCO–, –NHCOCH2–, –NHCOCH2CH2–, –CO–, –CH2CO–, –CH2CH2CO–, –COCH2–, –COCH2CH2–, –COCH2CO–, –COCH2CH2CO–, –CONH–, –CONHCH2–, –CONHCH2CH2–, –CONHCH2CH2CH2–, –OCO–, –SO2–, –CH2OCO– ou–CH2CH2OCO–; R4 representa –H, –CH3, ou–C2H5; R5 representa
, , , , , ou
; R8 – R11 representam independentemente entre si –H, –F, –Cl, –CN, –OCH3, –OC2H5, –OC3H7, –OCH(CH3)2, –OC(CH3)3, –OC4H9, –OCH2CH(CH3)2, –OC2H4OCH3, –CH2OCH3, –CH3, –CF3, –C2H5, ou –C3H7, ou R8 e R9 ou R9 e R10 formam juntos –CH2–, –CH2CH2–, –CH2CH2CH2–, –CH2CH2CH2CH2–, –CH2OCH2–, –CH2OCH2CH2–, –OCH2O–, ou –OCH2CH2O–; R12 – R16 representam independentemente entre si –H, –F, –Cl, –CN, –OCH3, –OC2H5, –OC3H7, –OCH(CH3)2, –OC(CH3)3, –OC4H9, –OCH2CH(CH3)2, –OC2H4OCH3, –CH2OCH3, –CH3, –CF3, –C2H5, ou–C3H7; R17 – R21 representam independentemente entre si –H, –F, –Cl, –CN, –OCH3, –OC2H5, –OC3H7, –OCH(CH3)2, –OC(CH3)3, –OC4H9, –OCH2CH(CH3)2, –OC2H4OCH3, –CH2OCH3, –CH3, –CF3, –C2H5, ou–C3H7; R22 representa –H, –CH3, –CF3, –C2H5, –C3H7, –COCH3, –COC2H5, –SO2CH3, ou –SO2C2H5; R23 representa –H, –CH3, –CF3, –C2H5, –C3H7, –CH2CH2OCH3, ou –C4H9; R24 e R25 representam independentemente entre si –H, –CH3, –CF3, –C2H5, –C3H7, –CH2CH2OCH3, –CH(CH3)2, –C4H9, –ciclo-C3H5, –ciclo-C4H7, –ciclo-C5H9, –ciclo-C6H11,
, , , , ou
; ou R24 e R25 formam juntos –CH2–, –CH2CH2–, –CH2CH2CH2–, –CH2CH2CH2CH2–, –CH2OCH2–, ou –CH2OCH2CH2–; L1 representa uma ligação, –CH2–, –CH2CH2–, ou –CH2CH2CH2–; R26 representa –H, –CH3, –C2H5, –C3H7, –CH2CH2OCH3, –CH(CH3)2, –C4H9, –ciclo-C3H5, –ciclo-C4H7, –ciclo-C5H9, –ciclo-C6H11, –C(CH3)3, –Ph, ou –CH2Ph; R27 – R31 representam independentemente entre si –H, –F, –Cl, –OH, –CN, –NH2, –OCH3, –OC2H5, –OC3H7, –OCH(CH3)2, –CH3, –CF3, –C2H5, – C 3 H7 , –CH2CH2OCH3, –CH(CH3)2, –C4H9, –ciclo-C3H5, –ciclo-C4H7, –ciclo-C5H9, ou–ciclo-C6H11; R32, R37, R38, e R43 representam independentemente entre si –H, –CH3, –CF3, –C2H5, –C3H7, –CH(CH3)2, –Ph, –CH2Ph, –COCH3, –COCF3, –COC2H5, –COCH(CH3)2, –COC(CH3)3, –COPh, –CO2CH3, –CO2C2H5, –CO2CH(CH3)2, –CO2C(CH3)3, –CO2Ph, –CO2CH2Ph, –SO2CH3, –SO2C2H5, –SO2CF3, ou –SO2Ph; R33, R34, R35 e R36 representam independentemente entre si –H, –CH3, –CF3, –C2H5, –C3H7, –CH(CH3)2, –CN, –NO2, –COCH3, –COC2H5, –COC3H7, –COCH(CH3)2, –COC(CH3)3, –COOH, –COOCH3, –COOC2H5, –COOC3H7, –COOCH(CH3)2, ou –COOC(CH3)3; R39 representa –F, –Br, –Cl, ou –I; R40, R41, e R42 representam independentemente entre si –H, –F, –Cl, – OH, –CN, –NH2, –CH3, –CF3, –C2H5, –C3H7, –CH(CH3)2, –OCH3, –OC2H5, –OC3H7, –OCH(CH3)2, –COCH3, –COCF3,
–COC2H5, –COCH(CH3)2, –NHCH3, –NHC2H5, –N(CH3)2, –N(C2H5)2, –NHCOCH3, –NHCOCF3, –NHCOC2H5, –NHCOCH(CH3)2, –CO2H, –CO2CH3, –CO2C2H5, –CO2CH(CH3)2, –CO2Ph, –CO2CH2Ph, –CONH2, –CONHCH3, –CONHC2H5, –CONHCH(CH3)2, –CON(CH3)2, – SO2CH3, –SO2C2H5, –SO2CF3, –SO2Ph, –SO2NH2, –SO2NHCH3, , , , , , , ou ; ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, um diastereômero, uma mistura de diastereômeros, um tautômero, um hidrato, um solvato ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A representa , , , , , ou ; representa , , , , ou ; B representa
, , , , , , , , , , , , , , , ou ; e R8 - R21 têm os mesmos significados definidos na reivindicação 1.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que A representa , , , , , , ou ; representa , , , , ou ; B representa
, , , , , , , , , , , , , , , ou ; e R - R11, e R16- R21 têm os significados definidos na Reivindicação 1.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto tem a fórmula (Ia) ou (Ib): , em que A representa , , , , , , , ou ;
representa , , , , ou ; B representa , , , , , , , , , ou ; e R1, R2, R3, R4, e R5 têm os mesmos significados, conforme definido na reivindicação 1.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que Z representa ou e é selecionado de , , , , , , , , e ; R1 representa –H, –CN, –C2H5, –OC2H5, –OCF3, –CH2OH, –COOH, –COOCH3, –COOCH2CH3,
–COOCH(CH3)2, –COOCH2CH2OCH3, –COO–ciclo-C3H5, –COO–ciclo-C4H7, –COO–ciclo-C5H9, –COO–ciclo-C6H11, –CONHCH(CH3)2, –CONH–ciclo-C6H11, –CH2COOH, –CH2COOCH3, –CH2COOCH(CH3)2, –CH2CONH(CH3), –CH2CON(CH3)2, –NHCOCH3, –NHCOCH(CH3)2,
, , ,
, , , , ,
, , ,
, ou ; R2 representa –H, –Cl, –OCH3, –OC2H5, ou–OCH(CH3)2; B representa
, , , , , ,
, , ou ; R3 representa –H, –CH2N(CH3)2, –CH2CH2N(CH3)2, –OCH2CH2N(CH3)2, –OCH2CH2CH2N(CH3)2, –CH2N(CH3)2, –NHCOCH3, –NHSO2CH3, –N(CH3)CH2 CH2N(CH3)2, –CONH–ciclo-C3H5, –CONH–ciclo-C6H11, –CONHCH2CH2N(CH3)CH2Ph, –CH2CH2OH, –OCH2CH2OH,
, , , , , , ou ; R5 representa , , , , , ou ; L é uma ligação, –CH2–, –OCH2CH2–, –CO–, –CONH–, –SO2–, ou –CONHCH2CH2CH2–; e R32 representa –H, –CH3, –C2H5, –CH(CH3)2, –CH2Ph, –COCH3, ou –SO2C2H5.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: N-(2-metil-5-(2-(4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)fenil)acrilamida; N-(5-(4-cloro-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)-2-metilfenil)acrilamida; N-(5-(4-cloro-2-(4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)-2-metilfenil)acrilamida; 1-(6-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona; N-(5-(4-cloro-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)-2-metilfenil)acrilamida; N-(5-(4-cloro-2-(4-(morfolinometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida; N-(5-(4-cloro-2-(3-morfolinofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida;
N-(5-(4-cloro-2-(3-(morfolinometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida; N-(5-(2-(4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)-4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)-2-metilfenil)acrilamida; N-(5-(4-cloro-2-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida; N-(5-(4-cloro-2-(4-(4-metilpiperazina-1-carbonil)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida; N-(5-(4-cloro-2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)-2-metilfenil)acrilamida; N-(5-(4-cloro-2-(4-(morfolina-4-carbonil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)-2-metilfenil)acrilamida; N-(5-(4-cloro-2-(4-(metilsulfonamido)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- 2-metilfenil)acrilamida; N-(5-(4-cloro-2-(4-(3-(dimetilamino)propoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida; N-(5-(2-(4-acetamidofenil)-4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida; N-(5-(4-cloro-2-(4-(4-(etilsulfonil)piperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida; N-(5-(4-cloro-2-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida; N-(5-(4-cloro-2-(3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)-2-metilfenil)acrilamida; N-(5-(4-cloro-2-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)-2-metilfenil)acrilamida; N-(5-(4-metoxi-2-(4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)-2-metilfenil)acrilamida; N-(5-(4-metoxi-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)-2-metilfenil)acrilamida;
N-(5-(2-(4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)-4-metoxi-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida; N-(5-(4-metoxi-2-(4-(morfolinometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- 2-metilfenil)acrilamida; N-(5-(4-metoxi-2-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida; N-(5-(4-metoxi-2-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida; N-(5-(4-cloro-2-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida; N-(5-(4-etoxi-2-(4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)-2-metilfenil)acrilamida; N-(5-(4-cloro-2-(3-(3-(dimetilamino)propoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida; N-(5-(4-cloro-2-(2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida; N-(5-(2-(3-((4-acetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-4-cloro-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida; N-(5-(4-cloro-2-(4-(3-(4-etilpiperazin-1-il)propoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida; N-(5-(4-cloro-2-(pirimidina-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida; N-(5-(4-cloro-2-(3-(3-(4-etilpiperazin-1-il)propoxi)fenil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida; N-(5-(4-cloro-2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida; N-(5-(4-cloro-2-(3-(morfolina-4-carbonil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)-2-metilfenil)acrilamida; N-(5-(4-cloro-2-(3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)-2-metilfenil)acrilamida;
N-(5-(4-cloro-2-(4-(piperidin-4-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida; N-(5-(4-cloro-2-(6-morfolinopiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida; N-(5-(2-(6-(4-acetilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-4-cloro-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida; N-(5-(4-cloro-2-(2-morfolinopiridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida; 1-(6-(4-cloro-2-(4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona; N-(5-(4-cloro-2-(3-(4-metilpiperazina-1-carbonil)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida; N-(5-(2-(3-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)-4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)-2-metilfenil)acrilamida; 3-(3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-4-cloro-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(3-(pirrolidin-1-il)propil)benzamida; 3-(3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N- (1-benzilpiperidin-4-il)benzamida; 3-(3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N- ciclopropilbenzamida; 3-(3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N- (3-(benzil(metil)amino)propil)benzamida; N-(5-(2-(3-(4-acetilpiperazina-1-carbonil)fenil)-4-cloro-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida; N-(5-(4-cloro-2-(3-(2-metil-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carbonil)fenil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida; 3-(3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N- (3-(4-etilpiperazin-1-il)propil)benzamida; 1-(6-(4-cloro-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-il)prop-2-en-1-ona;
1-(7-(4-cloro-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)prop-2-en-1-ona; N-(5-(4-cloro-2-(2-morfolinopirimidina-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- 2-metilfenil)acrilamida; N-(5-(4-cloro-2-(3-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)-2-metilfenil)acrilamida; N-(5-(4-cloro-2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)-2-metilfenil)acrilamida; 1-(7-(4-cloro-2-(4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)prop-2-en-1-ona; 1-(7-(4-cloro-2-(3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)prop-2-en-1-ona; 1-(7-(4-cloro-2-(6-((4-metilpiperazin-1-il)metil)piridin-3-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)prop-2-en-1-ona; N-(5-(4-cloro-2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidina-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida; N-(5-(4-cloro-2-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)-2-metilfenil)acrilamida; N-(5-(4-cloro-2-(4-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida; 1-(7-(4-cloro-2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)prop-2-en-1-ona; 1-(7-(4-cloro-2-(4-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)prop-2-en-1-ona; 1-(7-(4-cloro-2-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)prop-2-en-1-ona; 1-(7-(4-cloro-2-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)prop-2-en-1-ona; 1-(7-(4-cloro-2-(3-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)prop-2-en-1-ona;
1-(7-(4-cloro-2-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)prop-2-en-1-ona; N-(5-(4-cloro-2-(4-(piperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)acrilamida; 1-(6-(4-cloro-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(6-(4-cloro-2-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(6-(2-(4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)-4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(6-(4-cloro-2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(6-(4-cloro-2-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(6-(4-cloro-2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(6-(4-cloro-2-(4-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(6-(4-cloro-2-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(6-(4-cloro-2-(3-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(6-(4-cloro-2-(4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(6-(4-cloro-2-(4-(4-metilpiperazina-1-carbonil)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(6-(4-cloro-2-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(6-(4-cloro-2-(4-(morfolinometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-(6-(4-cloro-2-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(6-(4-cloro-2-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(6-(4-cloro-2-(4-(3-(dimetilamino)propoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona; N-(5-(4-cloro-2-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida; 1-(6-(4-cloro-2-(4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-il)prop-2-en-1-ona; 1-(6-(4-cloro-2-(4-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-il)prop-2-en-1-ona; N-(5-(4-cloro-2-(4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida; N-(5-(5-ciano-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)-2-metilfenil)acrilamida; 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-N-isopropil-2-(4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxamida; 1-(6-(4-cloro-2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-il)prop-2-en-1-ona; 1-(6-(4-cloro-2-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-il)prop-2-en-1-ona; 1-(6-(4-cloro-2-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-il)prop-2-en-1-ona; 1-(6-(4-cloro-2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-il)prop-2-en-1-ona; 1-(6-(4-cloro-2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-il)prop-2-en-1-ona; 1-(6-(4-cloro-2-(3-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-il)prop-2-en-1-ona;
Isopropil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato; 1-(6-(4-etoxi-2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(6-(2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-4-etoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(6-(4-etoxi-2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(6-(4-etoxi-2-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(6-(4-etoxi-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(6-(4-etoxi-2-(3-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona; 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-N-ciclohexil-2-(4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxamida; 1-(6-(4-metoxi-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(6-(4-metoxi-2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(6-(4-metoxi-2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona; 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-N-benzil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxamida; N-(3-acetamidobenzil)-3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxamida; 1-(6-(4-isopropoxi-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(6-(4-metoxi-2-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-(6-(4-metoxi-2-(3-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona; 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-N-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)benzil)- 2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxamida; 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-N-(2- (piridin-4-il)etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxamida; 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-N-(4-fluorophenetil)-2-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxamida; N-((1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4- (4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxamida; N-(2-metil-5-(2-(2-morfolinopiridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)fenil)acrilamida; N-(2-metil-5-(2-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)fenil)acrilamida; 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-N-(3- sulfamoilbenzil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxamida; 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-N-(piridin- 4-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxamida; 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-N-(piridin- 3-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxamida; 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-N-((1- metilpiperidin-4-il)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxamida; 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-N-((4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-2- (4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxamida; 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-N-(2,4-difluorobenzil)-2-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxamida; N-(4-acetamidobenzil)-3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxamida; 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-N-(3-carbamoilbenzil)-2-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxamida;
3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5-ácido carboxílico; 2-Cloro-N-(5-(4-cloro-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acetamide; (E)-N-(5-(4-cloro-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2-metilfenil)but-2-enamida; N-(5-(4-cloro-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)-2-metilfenil)etanosulfonamida; (E)-N-(5-(4-cloro-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2-metilfenil)-4-(dimetilamino)but-2-enamide; Metil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato; Etil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato; ciclobutil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2- (4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato; Ciclohexil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato; Ciclopropil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato; Ciclopentil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato; 2-metoxietil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato; N-(5-(4-cloro-2-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metilfenil)propiolamide; oxetan-3-il 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato; (E)-N-(5-(4-cloro-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2-metilfenil)but-2-enamide; (E)-N-(5-(4-cloro-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2-metilfenil)-4-(dimetilamino)but-2-enamide;
N-(5-(4-cloro-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)-2-metilfenil)-etanosulfonamida; 2-cloro-N-(5-(4-cloro-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acetamide; N-(5-(4-etoxi-2-(4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)-2-metilfenil)acrilamida; (E)-isopropil 3-(3-(4-(dimetilamino)but-2-enamido)-4-metilfenil)-2-(4- (4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato; isopropil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato; N-(5-(4-cloro-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)-2,3-dimetilfenil)acrilamida; isopropil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4- ((dimetilamino)metil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato; N-(5-(4-cloro-2-(4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)-2,3-dimetilfenil)acrilamida; 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ácido carboxílico; isopropil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato; N-(5-(5-cloro-4-metil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida; isopropil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin- 4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato; isopropil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato; isopropil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato;
isopropil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato; isopropil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)- 2-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato; isopropil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)fenil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato; isopropil 2-(4-(4-acetilpiperazin-1- il)fenil)-3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato; isopropil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin- 3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato; isopropil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato; isopropil 3-(3-acrilamido-5- fluoro-4-metilfenil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 5-carboxilato; isopropil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(2-morfolinopiridin-4- il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato; isopropil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4-((4-metilpiperazin-1- il)sulfonil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato; isopropil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4-(2-hidroxietil)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato; isopropil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol- 5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato; isopropil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(3-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato; isopropil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(6-morfolinopiridin-3-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato; isopropil 3-(3-acrilamido-5-fluoro-4-metilfenil)-2-(4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato; isopropil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(2-morfolinopirimidina-5-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato; isopropil 3-(3-acrilamido-5-fluoro-4-metilfenil)-2-(6-(4-metilpiperazin-1- il)piridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato;
isopropil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(2-(4-metilpiperazin-1- il)pirimidina-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato; isopropil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4-(4-isopropilpiperazin-1- il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato; isopropil 3-(3-acrilamido-5-fluoro-4-metilfenil)-2-(4- ((dimetilamino)metil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato; isopropil 3- (3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4-(2-hidroxietoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 5-carboxilato; isopropil 3-(3-acrilamido-5-fluoro-4-metilfenil)-2-(4-(1-metilpiperidin-4- il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato; isopropil 3-(3-acrilamido-5- fluoro-4-metilfenil)-2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-5-carboxilato; isopropil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(3-((4- metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato; isopropil 3-(3-acrilamido-5-fluoro-4-metilfenil)-2-(4-(2- (dimetilamino)etoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato; isopropil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(3-(3- (dimetilamino)propoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato; isopropil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4-(4-(etilsulfonil)piperazin-1-il)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato; isopropil 2-(3-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)-3-(3-acrilamido-4-metilfenil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato; isopropil 2-(3-((4-acetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-3-(3-acrilamido-4- metilfenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato; isopropil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(3-((dimetilamino)metil)fenil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato; N-(2-metil-5-(2-(4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)-5-(trifluorometoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)fenil)acrilamida; 2-(3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)ácido etanoico;
isopropil 2-(3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acetato; N-(5-(5-etil-2-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida; isopropil 3-(1-acriloilindolin-6-il)-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato; N-(5-(5-etoxi-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)-2-metilfenil)acrilamida; N-(5-(5-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida; metil 2-(3-(3-acrilamido- 4-metilfenil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)acetato; N-(2-metil-5-(5-(2-(metilamino)-2-oxoetil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)fenil)acrilamida; oxetan-3-il 2-(3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acetato; isopropil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-4-metil-2-(4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato; N-(5-(5-(hidroximetil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida; N-(5-(5-isobutiramido-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida; N-(5-(5-acetamido-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2-metilfenil)acrilamida; isopropil 3-(5-acrilamido-2,4-dimetilfenil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato; isopropil 3-(3-(acrilamidometil)fenil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato; isopropil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)-4-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxilato;
isopropil 3-(3-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)- 4-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato; isopropil 3-(3-acrilamido-4-etilfenil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato; isopropil 3-(3-acrilamido-2-metilfenil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato; isopropil 3-(3-acrilamido-2-metilfenil)-2-(4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato, e isopropil 3-(3-acrilamido-2-metilfenil)-2-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, um diastereômero, uma mistura de diastereômeros, um tautômero, um hidrato, um solvato dos compostos mencionados acima ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser como inibidor seletivo de mutações do Exon 20 de EGFR e Her2.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de câncer, em que o câncer tem uma mutação de ativação de um receptor pertencente a uma família de receptores ErbB.
10. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a mutação de ativação do receptor é uma inserção no Exon 20 do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) ou no Exon 20 do receptor do fator de crescimento epidérmico humano (HER) ou em que a mutação de ativação do receptor é selecionado a partir do grupo que consiste em Her2 A775_G776insYVMA, EGFR D770_N771insSVD, EGFR H773_V774insNPH, EGFR V769_D770insASV, EGFR P772_H773insPR, EGFR T790M e EGFR T790ML858R.
11. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de mama, câncer de cólon, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer gástrico, câncer de ovário, câncer renal, câncer hepatocelular, câncer de tireoide, câncer uterino, câncer de esôfago, câncer de células escamosas, leucemia, linfoma, osteossarcoma, melanoma, glioblastoma e neuroblastoma.
12. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de pulmão de células não pequenas ou carcinoma de mama.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser em combinação com pelo menos um fármaco anticancerígeno para utilização no tratamento do câncer.
14. Método para produzir um composto de fórmula (Ia-1), caracterizado pelo fato de que compreende: Etapa A1: realizar uma primeira reação de acoplamento cruzado do composto de piridina 1* com o composto de alcino 2a* para obter um composto 3* na presença de um primeiro catalisador de paládio e uma primeira base; Etapa B1: conversão de um grupo trimetilsilil do composto 3* em um haleto como um iodeto para obter um composto 4*
; Etapa C1: realizar uma segunda reação de acoplamento cruzado de 4* com um composto 5*
na presença de um segundo catalisador de paládio e uma segunda base para obter um composto 6*
; Etapa D1: redução do grupo nitro (NO2) do composto 6* a um grupo amina primária (NH2) para obter um composto 7*; e Etapa E1: realizar uma reação de acoplamento do composto 7*
com um composto HO-R5 ou AG-R5 para obter um composto produto da fórmula (Ia-1)
;
um método para produzir um composto de fórmula (Ia-1), compreendendo: Etapa A1: realizar uma primeira reação de acoplamento cruzado do composto de piridina 1* com o composto de alcino 2a*
para obter um composto 3*
na presença de um primeiro catalisador de paládio e uma primeira base; Etapa D2: redução do grupo nitro (NO2) do composto 3* a um grupo amina primária (NH2) para obter um composto 10*
; Etapa E2: realizar uma reação de acoplamento do composto 10* com um composto HO-R5 ou AG-R5 para obter um composto 11*
.
Etapa B2: conversão de um grupo trimetilsilil do composto 11* em um haleto como um iodeto para obter um composto 12*
;e Etapa C2: realizar uma segunda reação de acoplamento cruzado do composto 12* com um composto 5* na presença de um segundo catalisador de paládio e uma segunda base para obter um composto produto da fórmula (Ia-1)
; ou um método para produzir o composto de fórmula (Ib), compreendendo Etapa A3: i) realizar uma primeira reação de acoplamento cruzado do composto de piridina 1*
1* com composição de alcino 2b*
2b* na presença de um primeiro catalisador de paládio e uma primeira base; e ii) remover um grupo de proteção PG de um composto resultante após a etapa i) para obter um composto 3b*
3b*; Etapa E3: realizar uma reação de acoplamento do composto 3b* com um composto HO-R5 ou AG-R5 para obter um composto 11b*
11b*; Etapa B3: converter um grupo trimetilsilil do composto 11b* em um haleto como um iodeto para obter um composto 12b*
12b*; e Etapa C3: realizar uma segunda reação de acoplamento cruzado do composto 12b* com um composto 5*
5* na presença de um segundo catalisador de paládio e uma segunda base para obter um composto de produto da fórmula (Ib)
(Ib),
em que A, B, R1, R2, R3, R4, R4´, R5 e têm os mesmos significados definidos na fórmula (I) de reivindicação 1; X é um grupo de saída e representa Cl, Br, I ou OTf; AG é um grupo de ativação de ácido carboxílico; PG é um grupo de proteção de amino; TMS é um grupo trimetilsililo; R' é H ou uma cadeia alquil com 1-10 átomos de carbono ou uma cadeia cicloalquil com 3 a 12 átomos de carbono ou ambos os resíduos R' representam em conjunto um resíduo derivado de pinacol.
15. Composto intermediário, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo que consiste nos compostos 3*, 3b*, 4*, 7*, 10*, 11*, 11b*, 12* e 12b*: 3*, 3b*; 4*, 7*, 10*, 11*, 12b* 11b*, 12*, em que A, B, R1, R2, R3, R4, R4´, R5 e têm os mesmos significados conforme definidos na reivindicação 1 e TMS é grupo trimetilsilil.
16. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer.
17. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 e pelo menos um carreador, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
BR112021002986-9A 2018-08-23 2019-08-23 composto da fórmula (i), composto para uso, método para produzir um composto de fórmula (ia-1) e composto intermediário BR112021002986A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18190603.3 2018-08-23
EP18190603.3A EP3613738A1 (en) 2018-08-23 2018-08-23 4-substituted pyrrolo[2,3-b]pyridine as erbb modulators useful for treating cancer
PCT/EP2019/072564 WO2020039060A1 (en) 2018-08-23 2019-08-23 4-substituted pyrrolo[2,3-b]pyridine as erbb modulators useful for treating cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112021002986A2 true BR112021002986A2 (pt) 2021-05-11

Family

ID=63442398

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112021002986-9A BR112021002986A2 (pt) 2018-08-23 2019-08-23 composto da fórmula (i), composto para uso, método para produzir um composto de fórmula (ia-1) e composto intermediário

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20220370440A1 (pt)
EP (2) EP3613738A1 (pt)
JP (1) JP2022512536A (pt)
KR (1) KR20210049096A (pt)
CN (1) CN112585138A (pt)
AU (1) AU2019324528A1 (pt)
BR (1) BR112021002986A2 (pt)
CA (1) CA3105010A1 (pt)
IL (1) IL280661A (pt)
MX (1) MX2021002109A (pt)
SG (1) SG11202100126QA (pt)
WO (1) WO2020039060A1 (pt)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3868760A1 (en) * 2020-02-20 2021-08-25 PearlRiver Bio GmbH 2,3,5-substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines as erbb modulators useful for treating cancer
EP3868759A1 (en) * 2020-02-20 2021-08-25 PearlRiver Bio GmbH 2,3,5-substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines as erbb modulators useful for treating cancer
WO2022033416A1 (zh) * 2020-08-10 2022-02-17 上海和誉生物医药科技有限公司 作为egfr抑制剂的稠环化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9908884B2 (en) * 2009-05-05 2018-03-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. EGFR inhibitors and methods of treating disorders
WO2011075613A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Sanofi Azaindole derivatives, their preparation and their therapeutic application
WO2011116951A1 (en) * 2010-03-22 2011-09-29 Lead Discovery Center Gmbh Pharmaceutically active disubstituted triazine derivatives
CA2861010A1 (en) * 2012-01-13 2013-07-18 Xiao Xu Heterocyclic compounds and uses as anticancer agents
KR102181365B1 (ko) * 2012-08-06 2020-11-23 에이시아 바이오사이언시스 인코포레이티드. 단백질 키나아제 억제제로서 새로운 피롤로피리미딘 화합물
CN104860941B (zh) * 2014-02-25 2017-03-22 上海海雁医药科技有限公司 2,4‑二取代苯‑1,5‑二胺衍生物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物
CN106687457B (zh) * 2014-05-13 2020-01-10 阿里亚德医药股份有限公司 用于激酶抑制的杂芳基化合物
EP3247353A4 (en) * 2015-01-23 2018-07-04 Confluence Life Sciences, Inc. Heterocyclic itk inhibitors for treating inflammation and cancer
CN107613769A (zh) * 2015-02-17 2018-01-19 润新生物公司 某些化学实体、组合物和方法
WO2017066193A1 (en) * 2015-10-15 2017-04-20 Princeton Drug Discovery, Llc Novel inhibitors of protein kinases
CN106946896B (zh) * 2017-03-30 2019-05-21 成都知普莱生物医药科技有限公司 呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
AU2019324528A1 (en) 2021-01-28
EP3807274B1 (en) 2022-07-27
MX2021002109A (es) 2021-04-28
CN112585138A (zh) 2021-03-30
CA3105010A1 (en) 2020-02-27
WO2020039060A1 (en) 2020-02-27
EP3807274A1 (en) 2021-04-21
EP3613738A1 (en) 2020-02-26
JP2022512536A (ja) 2022-02-07
KR20210049096A (ko) 2021-05-04
US20220370440A1 (en) 2022-11-24
SG11202100126QA (en) 2021-02-25
IL280661A (en) 2021-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7079303B2 (ja) Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物
CA3079012C (en) Crystalline forms
ES2360933T3 (es) Derivados de heteroarilo condensados.
DK3037424T3 (en) NEW QUINOLIN-SUBSTITUTED COMPOUND
CA3049136A1 (en) Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazine compounds as ret kinase inhibitors
TW201819386A (zh) Shp2磷酸酶抑制劑及其使用方法
CN114650868A (zh) Helios的小分子降解剂及其使用方法
CN107438608A (zh) 作为fgfr4抑制剂的双环杂环
JP2020502065A (ja) ８，９−ジヒドロイミダゾール［１，２−ａ］ピリミド［５，４−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−ケトン類化合物
BR112021002986A2 (pt) composto da fórmula (i), composto para uso, método para produzir um composto de fórmula (ia-1) e composto intermediário
EA019362B1 (ru) Производные пиридино-пиридинонов, способ их получения и применение в терапии
BR112021005513A2 (pt) derivados de quinazolina como inibidor de tirosina quinase, composições, métodos de fabricação e uso dos mesmos
KR20220028075A (ko) 티로신 키나제 비-수용체 1 (tnk1) 억제제 및 그의 용도
CN114195771A (zh) 多激酶抑制剂及其用途
JP7216105B2 (ja) Ｅｒｋキナーゼ阻害活性を有する化合物及びその使用
EP3868760A1 (en) 2,3,5-substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines as erbb modulators useful for treating cancer
EP3868759A1 (en) 2,3,5-substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines as erbb modulators useful for treating cancer
NZ792955A (en) Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors
TR2022017135T2 (tr) Kinaz inhibitörleri.

Legal Events

Date Code Title Description
B11A Dismissal acc. art.33 of ipl - examination not requested within 36 months of filing
B11Y Definitive dismissal - extension of time limit for request of examination expired [chapter 11.1.1 patent gazette]