JP7061602B2 - (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-ピロリジン-1-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミドの液体製剤 - Google Patents
(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-ピロリジン-1-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミドの液体製剤 Download PDFInfo
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- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Description
本出願は、2016年4月4日に出願された米国特許仮出願第62/318,041号;2016年4月15日に出願された同第62/323,452号;および2016年4月29日に出願された同第62/329,561号に対する優先権を主張する。これらの特許仮出願のそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本開示は、(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-ピロリジン-1-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミド(式I)、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせの液体製剤と、疼痛、炎症、癌、および特定の感染症の処置における該液体製剤の使用とに関する。
Trkは、ニューロトロフィン(NT)と呼ばれる可溶性成長因子群により活性化される高親和性受容体チロシンキナーゼである。Trk受容体ファミリーには、3種のメンバー、TrkA、TrkB、およびTrkCがある。ニューロトロフィンには、(i)TrkAを活性化する神経成長因子(NGF)、(ii)TrkBを活性化する脳由来神経栄養因子(BDNF)、およびNT-4/5、ならびに(iii)TrkCを活性化するNT3がある。Trkは神経組織中に広範囲に発現し、神経細胞の維持、シグナル伝達および生存に関与している(Patapoutian,A.et al.,Current Opinion in Neurobiology,2001,11,272-280)。
本明細書で提供されるのは、可溶化剤および式(I):
を有する(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-ピロリジン-1-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせを含む液体製剤である。
を有する(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-ピロリジン-1-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせを含む液体製剤である。また、液体製剤は、可溶化剤および緩衝液を含む。液体製剤は、約2.5~約5.5のpHを有する。式(I)の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせは、液体製剤中で、約15mg/mL~約35mg/mLの濃度を有する。
を有する(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-ピロリジン-1-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせを含む液体製剤である。また、液体製剤は、可溶化剤および塩基を含む。液体製剤は、約2.5~約5.5のpHを有する。いくつかの実施形態では、塩基は、クエン酸塩(例えば、クエン酸ナトリウム)を含む。式(I)の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせは、液体製剤中で、約15mg/mL~約35mg/mLの濃度を有する。
を有する(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-ピロリジン-1-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせを含む液体製剤である。また、液体製剤は、可溶化剤、緩衝液、甘味料、苦味マスキング剤、および香味料を含む。液体製剤は、約3~約4のpHを有する。式(I)の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせは、液体製剤中で、約15mg/mL~約35mg/mLの濃度を有する。
を有する(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-ピロリジン-1-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせを含む液体製剤である。液体製剤は、可溶化剤、塩基、甘味料、苦味マスキング剤、および香味料を含む。液体製剤は、約3~約4のpHを有する。いくつかの実施形態では、塩基は、クエン酸塩(例えば、クエン酸ナトリウム)を含む。式(I)の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせは、液体製剤中で、約15mg/mL~約35mg/mLの濃度を有する。
を有する(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-ピロリジン-1-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせを含む液体製剤である。液体製剤は、約5重量%~約35重量%の量で存在する可溶化剤および約0.1重量%~約5重量%の量で存在する緩衝液を含む。液体製剤は、約2.5~約5.5のpHを有する。式(I)の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせは、液体製剤中で、約20mg/mL~約30mg/mLの濃度を有する。
を有する(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-ピロリジン-1-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせを含む液体製剤である。液体製剤は、約5重量%~約35重量%の量で存在する可溶化剤;約0.1重量%~約5重量%の量で存在する緩衝液;約30重量%~約70重量%の量で存在する甘味料;約0.2重量%~約0.5重量%の量で存在する苦味マスキング剤;および約0.01重量%~約2重量%の量で存在する香味料を含む。液体製剤は、約2.5~約5.5のpHを有する。式(I)の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせは、液体製剤中で、約20mg/mL~約30mg/mLの濃度を有する。
を有する(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-ピロリジン-1-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせを含む液体製剤である。液体製剤は、約5重量%~約35重量%の量で存在する可溶化剤;約0.1重量%~約5重量%の量で存在する塩基;約30重量%~約70重量%の量で存在する甘味料;約0.2重量%~約0.5重量%の量で存在する苦味マスキング剤;および約0.01重量%~約2重量%の量で存在する香味料を含む。液体製剤は、約2.5~約5.5のpHを有する。式(I)の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせは、液体製剤中で、約20mg/mL~約30mg/mLの濃度を有する。
を有する(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-ピロリジン-1-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせを含む液体製剤である。液体製剤は、約5重量%~約35重量%の量で存在する可溶化剤を含む。液体製剤は、約0.1重量%~約5重量%の量で存在するクエン酸ナトリウム二水和物を含む緩衝液も含む。液体製剤はまた、約30重量%~約70重量%の量で存在するショ糖を含む甘味料も含む。液体製剤はまた、約0.2重量%~約0.5重量%の量で存在する苦味マスキング剤も含む。液体製剤はまた、約0.01重量%~約2重量%の量で存在する香味料も含む。液体製剤は、約3~約4のpHを有する。式(I)の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせは、液体製剤中で、約20mg/mL~約30mg/mLの濃度を有する。
を有する(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-ピロリジン-1-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせを含む液体製剤である。液体製剤は、約5重量%~約35重量%の量で存在する可溶化剤を含む。液体製剤はまた、約0.1重量%~約5重量%の量で存在するクエン酸ナトリウム二水和物を含む塩基も含む。液体製剤はまた、約30重量%~約70重量%の量で存在するショ糖を含む甘味料も含む。液体製剤はまた、約0.2重量%~約0.5重量%の量で存在する苦味マスキング剤も含む。液体製剤はまた、約0.01重量%~約2重量%の量で存在する香味料も含む。液体製剤は、約3~約4のpHを有する。式(I)の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせは、液体製剤中で、約20mg/mL~約30mg/mLの濃度を有する。
を有する(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-ピロリジン-1-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせを含む液体製剤である。液体製剤は、約5重量%~約35重量%の量で存在する可溶化剤を含む。液体製剤はまた、約0.1重量%~約5重量%の量で存在するクエン酸ナトリウム二水和物も含む。液体製剤はまた、約30重量%~約70重量%の量で存在するショ糖を含む甘味料も含む。液体製剤はまた、約0.2重量%~約0.5重量%の量で存在する苦味マスキング剤も含む。液体製剤はまた、約0.01重量%~約2重量%の量で存在する香味料も含む。液体製剤は、約3~約4のpHを有する。式(I)の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせは、液体製剤中で、約20mg/mL~約30mg/mLの濃度を有する。
本開示は、(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-ピロリジン-1-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせの液体製剤と、疼痛、炎症、癌、および特定の感染症の処置における該液体製剤の使用とに関する。
を有する(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせを含む液体製剤である。
を有する(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせ、可溶化剤および緩衝液を含む液体製剤である。いくつかの実施形態では、製剤は、約2.5~約5.5のpHを有する。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、約15mg/mL~約35mg/mLの濃度を有する。いくつかの実施形態では、製剤は、約3~約4のpHを有し、式(I)の化合物、もしくは薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせは、液体製剤中で、約15mg/mL~約35mg/mLの濃度で存在する。緩衝液は、クエン酸ナトリウム二水和物を含み得る。
を有する(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせ、可溶化剤および塩基を含む液体製剤である。いくつかの実施形態では、製剤は、約2.5~約5.5のpHを有する。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、約15mg/mL~約35mg/mLの濃度を有する。いくつかの実施形態では、製剤は、約3~約4のpHを有し、式(I)の化合物、もしくは薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせは、液体製剤中で、約15mg/mL~約35mg/mLの濃度で存在する。塩基は、クエン酸ナトリウム二水和物を含み得る。
を有する(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせ、可溶化剤、緩衝液、甘味料、苦味マスキング剤、および香味料を含む液体製剤である。いくつかの実施形態では、製剤は、約3~約4のpHを有し、式(I)の化合物、もしくは薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせは、液体製剤中で、約15mg/mL~約35mg/mLの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、緩衝液は、クエン酸ナトリウム二水和物を含む。いくつかの実施形態では、甘味料は、ショ糖を含む。
を有する(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせ、可溶化剤、塩基、甘味料、苦味マスキング剤、および香味料を含む液体製剤である。いくつかの実施形態では、製剤は、約3~約4のpHを有し、式(I)の化合物、もしくは薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせは、液体製剤中で、約15mg/mL~約35mg/mLの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、塩基は、クエン酸ナトリウム二水和物を含む。いくつかの実施形態では、甘味料は、ショ糖を含む。
を有する(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせ、可溶化剤、緩衝液、甘味料、苦味マスキング剤、および香味料を含む液体製剤であり、製剤は約3~約4のpHを有する。
を有する(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせ、可溶化剤、塩基、甘味料、苦味マスキング剤、および香味料を含む液体製剤であり、製剤は約3~約4のpHを有する。
を有する(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせ、可溶化剤、緩衝液、甘味料、苦味マスキング剤、および香味料を含む液体製剤であり、式(I)の化合物は、液体製剤中で、約15mg/mL~約35mg/mLの濃度を有する。
を有する(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせ、可溶化剤、塩基、甘味料、苦味マスキング剤、および香味料を含む液体製剤であり、式(I)の化合物は、液体製剤中で、約15mg/mL~約35mg/mLの濃度を有する。
(a)式(I):
を有する(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせ;
(b)約5重量%~約35重量%の量で存在する可溶化剤;および
(c)約0.1重量%~約5重量%の量で存在する緩衝液
を含む液体製剤である。いくつかの実施形態では、緩衝液は、クエン酸ナトリウム脱水物を含む。いくつかの実施形態では、製剤はまた、約30重量%~約70重量%の量で存在する甘味料を含む。いくつかの実施形態では、甘味料は、ショ糖を含む。いくつかの実施形態では、製剤はまた、約0.2重量%~約0.5重量%の量で存在する苦味マスキング剤を含む。いくつかの実施形態では、製剤はまた、約0.01重量%~約2重量%の量で存在する香味料を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約3~約4のpHを有する。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、液体製剤中で、約20mg/mL~約30mg/mLの濃度を有する。
(a)式(I):
を有する(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせ;
(b)約5重量%~約35重量%の量で存在する可溶化剤;および
(c)約0.1重量%~約5重量%の量で存在する塩基
を含む液体製剤である。いくつかの実施形態では、塩基は、クエン酸ナトリウム脱水物を含む。いくつかの実施形態では、製剤はまた、約30重量%~約70重量%の量で存在する甘味料を含む。いくつかの実施形態では、甘味料は、ショ糖を含む。いくつかの実施形態では、製剤はまた、約0.2重量%~約0.5重量%の量で存在する苦味マスキング剤を含む。いくつかの実施形態では、製剤はまた、約0.01重量%~約2重量%の量で存在する香味料を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約3~約4のpHを有する。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、液体製剤中で、約20mg/mL~約30mg/mLの濃度を有する。
(a)式(I):
を有する(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせ;
(b)約5重量%~約35重量%の量で存在する可溶化剤(例えば、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンなどのシクロデキストリン);および
(c)約0.1重量%~約5重量%の量で存在する緩衝液(例えば、クエン酸ナトリウムなどのクエン酸緩衝液);
(d)約30重量%~約70重量%の量で存在する甘味料(例えば、ショ糖または高甘味度甘味料を含む甘味料);
(e)約0.2重量%~約0.5重量%の量で存在する苦味マスキング剤;および
(f)約0.01重量%~約2重量%の量で存在する香味料
を含む液体製剤である。いくつかの実施形態では、製剤は、約3~約4のpHを有する。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、液体製剤中で、約20mg/mL~約30mg/mLの濃度を有する。
(a)式(I):
を有する(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせ;
(b)約5重量%~約35重量%の量で存在する可溶化剤(例えば、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンなどのシクロデキストリン);および
(c)約0.1重量%~約5重量%の量で存在する塩基(例えば、クエン酸ナトリウムなどのクエン酸塩);
(d)約30重量%~約70重量%の量で存在する甘味料(例えば、ショ糖または高甘味度甘味料を含む甘味料);
(e)約0.2重量%~約0.5重量%の量で存在する苦味マスキング剤;および
(f)約0.01重量%~約2重量%の量で存在する香味料
を含む液体製剤である。いくつかの実施形態では、製剤は、約3~約4のpHを有する。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、液体製剤中で、約20mg/mL~約30mg/mLの濃度を有する。
(a)式(I):
を有する(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせ;
(b)約5重量%~約35重量%の量で存在するヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン;および
(c)約0.1重量%~約5重量%の量で存在するクエン酸ナトリウム;
(d)約30重量%~約70重量%の量で存在するショ糖または高甘味度甘味料;
(e)約0.2重量%~約0.5重量%の量で存在する苦味マスキング剤;および
(f)約0.01重量%~約2重量%の量で存在する香味料
を含む液体製剤である。いくつかの実施形態では、製剤は、約3~約4のpHを有する。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、液体製剤中で、約20mg/mL~約30mg/mLの濃度を有する。
(a)式(I):
を有する(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせ;
(b)約5重量%~約35重量%の量で存在するヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン;および
(c)約0.1重量%~約5重量%の量で存在するクエン酸ナトリウム二水和物;
(d)約30重量%~約70重量%の量で存在するショ糖または高甘味度甘味料;
(e)約0.2重量%~約0.5重量%の量で存在する苦味マスキング剤;および
(f)約0.01重量%~約2重量%の量で存在する香味料
を含む液体製剤である。いくつかの実施形態では、製剤は、約3~約4のpHを有する。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、液体製剤中で、約20mg/mL~約30mg/mLの濃度を有する。
本明細書で考察したように、液体製剤は、結晶形の(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-ピロリジン-1-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミド(式I)、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせから調製できる。いくつかの実施形態では、この結晶形は、結晶形(I-HS)である。
ACreancier et al.,Cancer Lett.365(1):107-111,2015.J
B米国特許出願公開第2015/0315657号。
C米国特許出願公開第2015/0283132号。
DEgren et al.,Cancer Res 75(15補遺): 4793,2015.
E米国特許出願公開第2015/0073036号。
F国際公開第2015/184443A1号。
GHaller et al.,The Journal of pathology 238.5(2016):700-710.
HWong et al.,J Natl Cancer Inst 2016;108:djv307.
IHaller et al.,J.Pathol.238(5):700-10.
JWu et al.,Mod Pathol.2016 Apr;29(4):359-69.
KKonicek et al.,Cancer research,Vol.76,No.14,Supp.Supplement.Abstract Number:2647;107th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research,AACR 2016.New Orleans,LA;16-20 Apr 2016.
LDrilon et al.,Cancer research,Vol.76,No.14,Supp.Supplement.Abstract Number:CT007;107th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research,AACR 2016.New Orleans,LA;16-20 Apr 2016.
A基準TrkA配列は、UniProtKB/Swiss-Prot:P04629.4であり、URL:www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/94730402?report=genbank&log$=protalign&blast_rank=0&RID=0(配列番号1)で見つけることができる。
BZhang et al.,Blood 124(21):1682,2014.変異はT細胞性前リンパ球性白血病で見つかった。
CPark et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.112(40):12492-12497,2015.変異は結腸直腸癌で見つかった。
DRusso et al.,Cancer Discov.Jan;6(1):36-44,2016.
E国際公開第2016/196141A1号。
Fwww.ncbi.nlm.nih.gov/protein/56118210?report=genbank&log$=protalign&blast_rank=3&RID=0
Gwww.ncbi.nlm.nih.gov/protein/59889558
A米国特許出願公開第2015/183836A1号。
BDrilon et al.,Ann Oncol.2016 May;27(5):920-6.
CYuzugullu et al.,Cell Discov.2:16030,2016.
DNi et al.,Neuro Oncol.2017 Jan;19(1):22-30.
ELin et al.,Neuro-Oncol,Vol.18,Supp.Supplement 3,pp.iii58,Abstract Number:HG-48;17th International Symposium on Pediatric Neuro-Oncology,ISPNO 2016.Liverpool,UK,12 Jun 2016- 15 Jun 2016.
A基準TrkB配列は、UniProtKB/Swiss-Prot:Q16620.1であり、URL:www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/2497560?report=genbank&log$=protalign&blast_rank=0&RID=0(配列番号2)で見つけることができる。
B国際公開第2016/196141A1号。
CBonanno et al.,Journal of Thoracic Oncology,Vol.11,No.4,Supp.Suppl.1,pp S67.Abstract Number:28P;6th European Lung Cancer Conference,ELCC 2016,Geneva,Switzerland.
Dwww.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_006171.2
ATannenbaum et al.,Cold Spring Harb.Mol.Case Stud.1:a000471,2015.
B米国特許出願公開第2015/0315657号。
CYeh et al.,J Pathol.240(3):282-90,2016.
DMontalli et al.,J Oral Pathol Med.doi:10.1111/jop.12491,2016.
EAlassiri et al.,Am J Surg Pathol.,Aug;40(8):1051-61,2016.
FNagasubramanian et al.,Pediatr Blood Cancer.,Aug;63(8):1468-70,2016.
GChintakuntlawar et al.,Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol.2016 May;121(5):542-549.e1.
H米国特許第9,511,050B2号。
I米国特許第9,447,135B2号。
JSkalova et al.,Modern Pathology 30,S27-S43,2017.
KHyrcza et al.,Vol.469,Supp.Supplement 1,pp.S17.Abstract Number:OFP-1997-7;31st International Congress of the International Academy of Pathology and the 28th Congress of the European Society of Pathology,Cologne,Germany.25-29 September 2016.
LSims et al.,Journal of Immunotherapy of Cancer,Vol.4,Supp.Supplement 1;Abstract Number:P280;31st Annual Meeting and Associated Programs of the Society for Immunotherapy of Cancer,SITC 2016.National Harbor,MD;9-13 November 2016.
KRoberts et al.,Blood,Vol.128,No.22.Abstract Number:278,58th Annual Meeting of the American Society of Hematology,ASH 2016.San Diego,CA,United States.03 Dec 2016-06 Dec 2016.
MPavlick et al.,Pediatr Blood Cancer,doi:10.1002/pbc.26433,2017.
A基準TrkC配列は、UniProtKB/Swiss-Prot:Q16288.2であり、URL:www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/134035335?report=genbank&log$=protalign&blast_rank=0&RID=0(配列番号3)で見つけることができる。
BDrilon et al.,Ann Oncol.2016 May;27(5):920-6.doi:10.1093/annonc/mdw042.Epub 2016 Feb 15.
C国際公開第2016/196141A1号。
Dwww.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_001007157
1Russo et al.,Acquired Resistance to the TRK Inhibitor Entrectinib in Colorectal Cancer,Cancer Discov.Jan;6(1):36-44,2016.
1Drilon et al.,What hides behind the MASC:clinical response and acquired resistance to entrectinib after ETV6-NTRK3 identification in a mammary analogue secretory carcinoma(MASC),Ann Oncol.2016 May;27(5):920-6.doi:10.1093/annonc/mdw042.Epub 2016 Feb 15.
(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミド約1グラムを、最小量の水に溶解し、約-26℃の温度に冷却した後、凍結乾燥機で24時間乾燥させる。凍結乾燥機から得られた非晶質材料約20mgをバイアルに入れて秤量し、それに5体積分割量の適切な溶媒系を添加した。混合物を、溶解について調べ、溶解が認められなかった場合には約40℃に加熱し、再び調べた。この手順を、溶解が観察されるまで、または100体積の溶媒が添加されるまで継続した。凍結乾燥実験から得られた非晶質材料のXRPDパターンを、図7に示す。
(a)濃硫酸を、(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミドのEtOH中溶液に添加し、(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミドの硫酸水素塩を形成するステップと、
(b)ステップ(a)の溶液にヘプタンを添加して、スラリーを形成するステップと、
(c)スラリーを濾過して、(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミド硫酸水素塩を単離するステップと、
(d)前記(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミド硫酸水素塩を、水/2-ブタノンの5:95w/w溶液と混合するステップと、
(e)エタノールの重量パーセントが約0.5%になり、(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミド硫酸水素塩の結晶形のスラリーを形成するまで、ステップ(d)由来の混合物を、撹拌しながら約65~70℃で加熱するステップと、
(f)結晶形の(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミド硫酸水素塩を、濾過により単離するステップと
を含む。
(a)5-クロロ-3-ニトロピラゾロ[1,5-a]ピリミジンを、塩基の存在下で(R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-ピロリジン(R)-2-ヒドロキシスクシネートと反応させて、(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-ニトロピラゾロ[1,5-a]ピリミジンを形成するステップと、
(b)前記(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-ニトロピラゾロ[1,5-a]ピリミジンを、Znおよび塩酸で処理して、(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-アミンを形成するステップと、
(c)前記(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-アミンを、塩基およびクロロギ酸フェニルで処理して、フェニル(R)-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)カルバメートを形成するステップと、
(d)前記フェニル(R)-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)カルバメートを、(S)-ピロリジン-3-オ-ルと反応させて、(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミドを形成するステップと、
(e)硫酸を、前記(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミドに添加して、(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミド硫酸水素塩を形成するステップと、
(f)結晶形の(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミド硫酸水素塩を単離するステップと
を含む。
5-クロロ-3-ニトロピラゾロ[1,5-a]ピリミジンの調製
ステップA.ナトリウムピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-オレエートの調製:
1H-ピラゾール-5-アミンおよび1,3-ジメチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(1.05当量)の溶液を、機械撹拌装置、蒸気ポット、還流冷却器、J-Kem温度プローブおよびN2陽圧制御のためのN2アダプターを備えた丸底フラスコに充填した。機械的撹拌下で、固形物を、窒素雰囲気下で4体積(4mL/g)の無水EtOHに懸濁させ、次に2.1当量のNaOEt(EtOH中21wt%溶液)を充填し、その後1体積(1mL/g)の無水EtOHでラインリンスを行った。スラリーを約75℃に温め、TRK1PM1 HPLCによって、1.5面積%未満の1H-ピラゾール-5-アミンが観察されるまで穏やかに還流させながら撹拌し、脱イオン水4mLで希釈した20μLのスラリーおよび5μLの注入用いて、220nmで反応の進行を追跡した。
風袋を差し引いた丸底フラスコにナトリウムピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-オレエートを加え、40~45℃で3.0体積(3.0mL/g)の脱イオン水に溶解した後、65℃の水浴中、高真空下のロータリーエバポレーターを用いて、出発材料の2.4倍の重量が観察されるまで濃縮した(1.4体積/1.4mL/g脱イオン水含量)。残留EtOH(MeOH約1mLに溶解した溶液30μL)をガスクロマトグラフィー(GC)で検出した結果、100ppm未満であることが示され、後でHNO3を添加すると微量の硝酸エチル煙霧が下部で観察された。いくつかのケースでは、元の溶液に追加の1.5体積(1.5mL/g)の脱イオン水を加え、その後、65℃の水浴を用い、高真空下のロータリーエバポレーターで出発材料の2.4倍の重量が観察されるまで濃縮した(1.4体積/1.4mL/g脱イオン水含量)。残留EtOH(MeOH約1mLに溶解させた溶液30μL)をガスクロマトグラフで検出した結果、<<100ppmの残留EtOHが示され、後にHNO3を添加しても下部で硝酸エチル煙霧は観察されなかった。
3-ニトロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5(4H)-オンを、機械撹拌装置、加熱マントル、還流冷却器、J-Kem温度プローブおよびN2陽圧制御のためのN2アダプターを備えた丸底フラスコに加えた。機械的に撹拌しながら、固体を、8体積(8mL/g)のCH3CNに懸濁させ、次に2,6-ルチジン(lutitine)(1.05当量)を加えた後、スラリーを約50℃に温めた。均圧添加漏斗を使用し、混合物に0.33当量のPOCl3を滴加した。この充填によって、粘度が高い三量体のベージュ色スラリーが得られ、それを、半流動性の密集体が観察されるまで、撹拌しながらホモジナイズした。温度を安定化させながら追加の1.67当量のPOCl3を混合物に加えた後、反応混合物を温めて、穏やかに還流させた(78℃)。混合物を温めるといくらか煙霧が観察されたが、後に粘度が高いスラリーが希薄になるにつれて消失した。
(R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-ピロリジン(R)-2-ヒドロキシスクシネートの調製
ステップA.tert-ブチル(4-(2,5-ジフルオロフェニル)-4-オキソブチル)-カルバメートの調製:
2-ブロモ-1,4-ジフルオロベンゼン(1.5当量)を、4体積のTHF(tert-ブチル 2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの重量を基準にして)に溶解させ、約5℃に冷却した。2.0MのiPrMgClのTHF(1.4当量)中溶液を、反応温度を25℃未満に維持しながら2時間かけて混合物に添加した。その溶液を約5℃に冷却し、1時間撹拌した(GC分析によって、グリニャール形成が確認された)。tert-ブチル 2-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(1.0当量)の1体積のTHF中の溶液を、反応温度を25℃未満に維持しながら約30分かけて添加した。反応物を約5℃で90分間撹拌した(tert-ブチル 2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートは、HPLCによって、0.5面積%未満であることが確認された)。反応温度を45℃未満に維持しながら、5体積の2M HCl水溶液で反応をクエンチした。次に、反応物を分液漏斗に移し、10体積のヘプタンを添加し、水層を除去した。有機層を、4体積の飽和NaCl水溶液で洗浄した後、2x1体積の飽和NaCl水溶液を添加した。有機層では、約7体積の最小蒸留体積で添加される2x4体積のヘプタンのために、蒸留温度35~55℃および蒸留圧力100~200mmHgにおいて、溶媒をヘプタンに切り替えた(<1%wtのTHFがGCにより確認された)。次に混合物を、約55℃に加熱しながらヘプタンで10体積まで希釈し、混合物を室温で一晩冷却して、より粘度が高い固形物を得た。スラリーを5℃未満に冷却し、ポリプロピレン濾布で濾過した。湿潤ケーキを、2x2体積のヘプタンで洗浄した。重量が一定になるまで、固形物を55℃の真空下で乾燥させると、tert-ブチル(4-(2,5-ジフルオロフェニル)-4-オキソブチル)-カルバメートが白色固体として理論的収率約75%~85%で得られた。
tert-ブチル(4-(2,5-ジフルオロフェニル)-4-オキソブチル)-カルバメートを、5体積のトルエンに溶解し、2.2当量の12M HClを添加すると穏やかな発熱およびガスの発生が観察された。反応物を65℃で12~24時間加熱し、HPLCによりモニターした。完了すると、反応物を氷/水浴で15℃未満に冷却した。pHを、3当量の2M NaOH水溶液(4.7体積)で約14に調整した。反応物を室温で1~2時間撹拌した。混合物を、トルエンと共に分液漏斗に移した。水層を除去し、有機層を3体積の飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層を、油状物になるまで濃縮し、1.5体積のヘプタンに再溶解させた。得られた懸濁液を、GF/F濾紙で濾過し、濃縮して、5-(2,5-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロールの淡黄色油を理論的収率90%~100%で得た。
クロロ-1,5-シクロオクタジエンイリジウム二量体(0.2mol%)および(R)-2-(2-(ジフェニルホスフィノ)フェニル)-4-イソプロピル-4,5-ジヒドロオキサゾール(0.4mol%)を、5体積のMTBE(5-(2,5-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロールを基準にして)に室温で懸濁させた。混合物を1時間撹拌すると、固体の大部分が溶解して、溶液が暗赤色に変化した。触媒の形成を、HPLC/PDA検出器を用いてモニターした。反応物を5℃未満に冷却し、5-(2,5-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール(1.0当量)を、0.5体積のMTBEすすぎ液を用いて添加した。ジフェニルシラン(1.5当量)を、反応温度を10℃未満に維持しながら約20分かけて添加した。反応物を10℃未満で30分間撹拌した後、室温に温めた。反応物を室温で一晩撹拌した。HPLCにより反応の完了を確認した後、5℃未満に冷却した。温度を20℃未満に維持しながら、5体積の2M HCl水溶液で反応をクエンチした。10分後に氷/水浴を取り外し、2時間撹拌しながら反応温度を室温に上昇させた。混合物を、3体積のMTBEと共に分液漏斗に移した。水層を3.5体積のMTBEで洗浄した後、5体積のMTBEを水層に添加すると同時に、0.75体積の50%NaOH水溶液を添加することによりpHを約14に調整した。有機層を、5体積の飽和NaCl水溶液で洗浄した後、油状物になるまで濃縮し、3体積のMTBEで希釈した。溶液をポリプロピレン濾布で濾過し、1体積のMTBEですすいだ。濾液を濃縮して、(R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-ピロリジンの油を理論的収率95%~100%および75~85%eeで得た。
(R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-ピロリジン(1.0当量)を、15体積(効力について補正済)のEtOH(200プルーフ)を充填した丸底フラスコに移した。D-リンゴ酸(1.05当量)を添加し、混合物を65℃に加熱した。固形物のすべてが約64℃で溶解した。溶液をRTに冷却した。約55℃で、その溶液に(R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-ピロリジン(R)-2-ヒドロキシ-スクシネート(約50mg、>97%ee)をシード添加し、室温で一晩撹拌した。その後、懸濁液をポリプロピレン濾布で濾過し、2x1体積のEtOH(200プルーフ)で洗浄した。固形物を、真空下、55℃で乾燥させると、(R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-ピロリジン(R)-2-ヒドロキシ-スクシネートが理論的収率75%~90%および>96%eeで得られた。
化合物II(5-クロロ-3-ニトロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン)およびIII((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-ピロリジン(R)-2-ヒドロキシスクシネート、1.05当量)を、機械撹拌装置、J-Kem温度プローブおよびN2陽圧制御のためのN2アダプターを備えた丸底フラスコに加えた。4:1のEtOH:THF(10mL/gの化合物II)溶液を添加し、その後トリエチルアミン(NEt3、3.50当量)を添加漏斗を介して加えると、添加中に温度が約40℃に達した。添加が完了すると、反応混合物を50℃に加熱し、0.5~3時間撹拌して化合物IVを得た。
結晶形(I-HS)の調製(方法1)
(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミド(0.500g、1.17mmol)をEtOH(2.5mL)に溶解させ、約5℃に冷却した。濃硫酸(0.0636mL、1.17mmol)を冷却溶液に添加し、室温に温めながら約10分間撹拌した。メチルtert-ブチルエーテル(MTBE)(2mL)を、混合物にゆっくり添加すると、生成物がゴム状化した。次に、EtOH(2.5mL)を混合物に添加し、すべての固形物が溶解するまで、ほとんど還流状態で加熱した。室温に冷却し、約1時間撹拌すると、いくつかの固形物が形成された。約5℃に冷却した後、固形物を濾過し、MTBEで洗浄した。濾過し、約15分間風乾させた後、(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミド硫酸水素塩を固体として単離した。
結晶形(I-HS)の調製(方法2)
濃硫酸(392mL)を、3031gの(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミドの18322mLのEtOH中溶液に添加し、硫酸水素塩を形成した。この溶液に、2gの(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミド硫酸水素塩をシード添加し、この溶液を室温で少なくとも2時間撹拌し、硫酸水素塩のスラリーを形成した。ヘプタン(20888g)を添加し、スラリーを室温で少なくとも60分間撹拌した。スラリーを濾過し、濾過ケーキを1:1のヘプタン/EtOHで洗浄した。次に、固形物を真空下、周囲温度で乾燥させた(オーブン温度を15℃に設定)。
非晶質形AM(HS)の調製
(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミド(9.40g、21.94mmol)のMeOH(220mL)中溶液に、急速に撹拌しながら、硫酸(MeOH中0.1M、219.4mL、21.94mmol)を周囲温度でゆっくり添加した。30分後、最初に反応物をロータリーエバポレーターによって、乾燥状態近くまで濃縮し、次に高真空状態で48時間乾燥し、非晶質形の(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミド硫酸塩を得た(11.37g、21.59mmol、収率98.43%)。LCMS(apci m/z 429.1、M+H)。
式Iの結晶質HCl塩の調製
EtOH(6mL、200プルーフ)中の(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミド(0.554g、1.29mmol)およびMTBE(10mL)の混合物を、撹拌しながら50℃に加熱して溶液を得、その後、塩化水素(濃)(0.108mL、1.29mmol)を一度に添加した。その後、反応混合物を最初に周囲温度に冷却し、次に氷水浴中で撹拌しながら約5℃に冷却して、結晶化を誘導した。懸濁液を、氷水浴中で4時間撹拌した後、真空濾過し、濾過ケーキをMTBEですすぎ、真空下、55℃で一定重量まで乾燥させて、結晶質(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミド塩酸塩(0.534g、収率89%)が得られた。LCMS(apci m/z 429.2、M+H)。
EtOH(6mL、200プルーフ)中の(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミド(0.505g、1.18mmol)およびMTBE(10mL)の混合物を、撹拌しながら50℃に加熱して溶液を得、その後、臭化水素(33%水溶液)(0.213mL、1.18mmol)を一度に添加した。反応混合物を加熱還流させると、ほぼ透明な溶液が得られ、反応容器のガラス壁上に少量の油状残留物が認められた。周囲温度に冷却すると、沈殿が現れ、油状残留物が固化した。混合物を再び50℃に加熱した後、室温に冷却し、一晩撹拌した。懸濁液を真空濾過し、濾過ケーキをMTBEですすぎ、真空下、55℃で一定重量になるまで乾燥させ、結晶質(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミド臭化水素酸塩(0.51g、収率85%)が得られた。LCMS(apci m/z 429.3、M+H)。
EtOH(2.7mL、200プルーフ)中(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミド(0.532g、1.24mmol)およびMTBE(5.3mL)の混合物を、撹拌しながら50℃に加熱して溶液を得、その後、メタンスルホン酸(0.076mL、1.24mmol)を一度に添加した。反応混合物を加熱還流させて、ほとんど透明な溶液を少量の微粒子と共に得た。周囲温度に冷却すると、沈殿が、若干の油状残留物と共に現れた。追加のEtOH(0.5mL、200プルーフ)およびメタンスルホン酸(0.010mL)を添加して、溶液を得た。反応混合物を再び50℃に加熱した後、室温に冷却し、1時間撹拌した。懸濁液を真空濾過し、濾過ケーキをMTBEですすぎ、真空下、55℃で一定重量になるまで乾燥させ、結晶質(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミドメタンスルホン酸塩(0.51g、収率78%)が得られた。LCMS(apci m/z 429.4、M+H)。
EtOH(3mL、200プルーフ)中の(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミド(0.500g、1.17mmol)およびS-(+)-カンファースルホン酸(0.271g、1.17mmol)ならびにMTBE(5mL)の混合物を、撹拌しながら加熱還流させて、溶液を得た。周囲温度に冷却すると、沈殿が現れた。懸濁液を一晩室温で撹拌した後、真空濾過し、濾過ケーキをMTBEですすぎ、真空下、55℃で一定重量になるまで乾燥させ、結晶質(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミド((1S,4R)-7,7-ジメチル-2-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)メタンスルホン酸塩が得られた。
(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-ピロリジン-1-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミドの液体製剤による処置が成功したNTRK3-ETV6融合体を有する乳児型線維肉腫
材料および方法
進行性固形腫瘍または原発性CNS腫瘍の患者の多施設小児第1相用量漸増試験を、2015年12月に開始し(ClinicalTrials.gov Identifier:NCT02637687)、化合物I-HS(すなわち、(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミドの硫酸水素塩)の安全性および耐容性を評価した。適格規準には、年齢1~21歳(既知のTRK変化の存在に関係なく)、ならびに既知のNTRK融合体を有し、乳児型線維肉腫または先天性間葉芽腎腫(congential mesoblastic nephroma)の診断を受けている生後1ヶ月またはそれを超える年齢の患者を含めた。カプセル剤を嚥下できない患者のために、化合物I-HSの経口液体製剤を開発した。Simcyp(登録商標)Pediatric Simulation modeling(CERTARA,Princeton,New Jersey)を、患者の年齢、化合物I-HSを排出するクリアランス経路の個体発生学、および体表面積(BSA)を考慮した投与のための薬物動態学的手法を確立するために用いた。最初のコホートに対して選択された小児投与量は、推奨されている第2相の成人の投与量である100mgのBID投与量を服用する成人患者で達成される曝露に等しくなることが想定された。サイクルは28日毎に増やす連続投与で測定した。適切な画像診断法による応答の評価が8週毎に実施されるようにスケジュールされる。患者に対し、疾患進行または耐えられない毒性まで治療が継続される。
他の部位は健康な、顔面まで伸びる大きな右側頸部血管腫瘤を有する女児が誕生した。この腫瘤は、最初は、急性退縮性先天性血管腫として診断、処置された。生後6ヶ月時に、腫瘤は急速に成長し、外科的切除/大部分の除去によりIFSが明らかになり、蛍光インサイツハイブリダイゼーション(FISH)を用いて、ETV6転座によりIFSの診断が確証された。術後の最初の7日以内に、腫瘍が急速に進行し、口腔に侵入した。ビンクリスチン、アクチノマイシン-Dおよびシクロホスファミドを用いた化学療法が開始されたが、患者は1サイクル中に疾患進行を経験した。イホスファミドおよびドキソルビシン(ID)からなる新しい化学療法計画が、病変の大部分の除去手術と同時に開始され、口咽頭の障害物のために、気管開口術を実施した。2つの追加のコースのIDおよび4つのコースのイホスファミドおよびエトポシドは、腫瘍に対し、最小限の影響しか与えなかった。腫瘍は、頭蓋底、乳様突起および頸部脈管構造を含むまでに進行した。学際的外科医のチームにより、2015年10月に大規模外科的切除が実施されたが、無傷の外科的マージンは達成され得なかった。
(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-ピロリジン-1-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミドの液体製剤
(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-ピロリジン-1-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミドの液体製剤を表16に記載の成分を用いて調製した。
(1)API補正係数0.8137を含む。計算:遊離塩基分子量/塩式量=428.44/526.51。液体製剤の密度は1.2mg/mLである。
(2)ラベル表示=3,518.8gの塩型APIx0.8137/171,648g合計製剤*1.2g/mL密度*1,000mg/g。
(3)必要に応じ、pH調節のために製剤に加えられた追加の合計量の5%のクエン酸ナトリウムを含む。
[1]可溶化剤と、式(I):
[2]式(I)の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせが、約0.5重量%~約7重量%の量で存在する、上記[1]に記載の液体製剤。
[3]式(I)の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせが、約1.5重量%~約2.5重量%の量で存在する、上記[1]または[2]に記載の液体製剤。
[4]式(I)の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせが、前記液体製剤中で、約5mg/mL~約50mg/mLの濃度を有する、上記[1]~[3]のいずれかに記載の液体製剤。
[5]式(I)の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせが、前記液体製剤中で、約15mg/mL~約35mg/mLの濃度を有する、上記[1]~[4]のいずれかに記載の液体製剤。
[6]式(I)の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせが、前記液体製剤中で、約20mg/mLの濃度を有する、上記[1]~[5]のいずれかに記載の液体製剤。
[7]前記可溶化剤が、シクロデキストリン、グリコール、グリセロール、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、上記[1]~[6]のいずれかに記載の液体製剤。
[8]前記可溶化剤が、シクロデキストリンを含む、上記[1]~[7]のいずれかに記載の液体製剤。
[9]前記可溶化剤が、β-シクロデキストリン誘導体、γ-シクロデキストリン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、上記[1]~[8]のいずれかに記載の液体製剤。
[10]前記可溶化剤が、ヒドロキシアルキル-γ-シクロデキストリンを含む、上記[1]~[9]のいずれかに記載の液体製剤。
[11]前記可溶化剤が、ヒドロキシアルキル-β-シクロデキストリン、スルホアルキルエーテル-β-シクロデキストリン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるβ-シクロデキストリンを含む、上記[1]~[10]のいずれかに記載の液体製剤。
[12]前記可溶化剤が、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含む、上記[1]~[11]のいずれかに記載の液体製剤。
[13]前記可溶化剤が、約5重量%~約35重量%の量で存在する、上記[1]~[12]のいずれかに記載の液体製剤。
[14]前記可溶化剤が、約13重量%~約17重量%の量で存在する、上記[1]~[13]のいずれかに記載の液体製剤。
[15]塩基をさらに含む、上記[1]~[14]のいずれかに記載の液体製剤。
[16]前記塩基が、クエン酸塩、乳酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、炭酸塩、または水酸化物のうちの少なくとも1種を含む、上記[15]に記載の液体製剤。
[17]前記塩基が、乳酸リチウム、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、乳酸カルシウム、リン酸リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸カルシウム、マレイン酸リチウム、マレイン酸ナトリウム、マレイン酸カリウム、マレイン酸カルシウム、酒石酸リチウム、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム、酒石酸カルシウム、コハク酸リチウム、コハク酸ナトリウム、コハク酸カリウム、コハク酸カルシウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化カルシウムのうちの少なくとも1種を含む、上記[15]に記載の液体製剤。
[18]前記塩基がクエン酸塩である、上記[15]に記載の液体製剤。
[19]前記クエン酸塩が、クエン酸リチウム一水和物、クエン酸ナトリウム一水和物、クエン酸カリウム一水和物、クエン酸カルシウム一水和物、クエン酸リチウム二水和物、クエン酸ナトリウム二水和物、クエン酸カリウム二水和物、クエン酸カルシウム二水和物、クエン酸リチウム三水和物、クエン酸ナトリウム三水和物、クエン酸カリウム三水和物、クエン酸カルシウム三水和物、クエン酸リチウム四水和物、クエン酸ナトリウム四水和物、クエン酸カリウム四水和物、クエン酸カルシウム四水和物、クエン酸リチウム五水和物、クエン酸ナトリウム五水和物、クエン酸カリウム五水和物、クエン酸カルシウム五水和物、クエン酸リチウム六水和物、クエン酸ナトリウム六水和物、クエン酸カリウム六水和物、クエン酸カルシウム六水和物、クエン酸リチウム七水和物、クエン酸ナトリウム七水和物、クエン酸カリウム七水和物、またはクエン酸カルシウム七水和物のうちの少なくとも1種を含む、上記[18]に記載の液体製剤。
[20]前記塩基が、クエン酸ナトリウム一水和物、クエン酸カリウム一水和物、クエン酸カルシウム一水和物、クエン酸ナトリウム二水和物、クエン酸カリウム二水和物、クエン酸カルシウム二水和物、クエン酸ナトリウム三水和物、クエン酸カリウム三水和物、クエン酸カルシウム三水和物、クエン酸ナトリウム四水和物、クエン酸カリウム四水和物、クエン酸カルシウム四水和物、クエン酸ナトリウム五水和物、クエン酸カリウム五水和物、クエン酸カルシウム五水和物、クエン酸ナトリウム六水和物、クエン酸カリウム六水和物、クエン酸カルシウム六水和物、クエン酸ナトリウム七水和物、クエン酸カリウム七水和物、またはクエン酸カルシウム七水和物のうちの少なくとも1種を含む、上記[18]に記載の液体製剤。
[21]前記塩基がクエン酸ナトリウム二水和物を含む、上記[15]に記載の液体製剤。
[22]前記塩基が、約0.1重量%~約5重量%の量で存在する、上記[15]~[21]のいずれかに記載の液体製剤。
[23]約2~約7のpHを有する、上記[1]~[22]のいずれかに記載の液体製剤。
[24]約3~約4のpHを有する、上記[1]~[23]のいずれかに記載の液体製剤。
[25]約3.5のpHを有する、上記[1]~[24]のいずれかに記載の液体製剤。
[26]甘味料をさらに含む、上記[1]~[25]のいずれかに記載の液体製剤。
[27]前記甘味料が糖を含む、上記[26]に記載の液体製剤。
[28]前記糖がショ糖を含む、上記[27]に記載の液体製剤。
[29]前記甘味料が高甘味度甘味料を含む、上記[26]に記載の液体製剤。
[30]前記高甘味度甘味料がスクラロースを含む、上記[29]に記載の液体製剤。
[31]前記甘味料が、約30重量%~約70重量%の量で存在する、上記[26]~[30]のいずれかに記載の液体製剤。
[32]前記甘味料が、約45重量%~約55重量%の量で存在する、上記[26]~[30]のいずれかに記載の液体製剤。
[33]苦味マスキング剤をさらに含む、上記[1]~[32]のいずれかに記載の液体製剤。
[34]前記苦味マスキング剤が、約0.01重量%~約2重量%の量で存在する、上記[33]に記載の液体製剤。
[35]前記苦味マスキング剤が、約0.2重量%~約0.5重量%の量で存在する、上記[33]または[34]に記載の液体製剤。
[36]香味料をさらに含む、上記[1]~[35]のいずれかに記載の液体製剤。
[37]前記香味料が、天然香味料、天然果実香味料、人工香味料、人工果実香味料、またはフレーバー強化剤のうちの少なくとも1種を含む、上記[36]に記載の液体製剤。
[38]前記香味料が、約0.01重量%~約2重量%の量で存在する、上記[36]または[37]に記載の液体製剤。
[39]前記香味料が、約0.01重量%~約0.1重量%の量で存在する、上記[36]~[38]のいずれかに記載の液体製剤。
[40]着色料をさらに含む、上記[1]~[39]のいずれかに記載の液体製剤。
[41]前記式(I)の化合物の薬学的に許容可能な塩から調製される、上記[1]~[40]のいずれかに記載の液体製剤。
[42]前記式(I)の化合物の硫酸水素塩から調製される、上記[1]~[40]のいずれかに記載の液体製剤。
[43]式(I)の化合物の結晶形から調製される、上記[1]~[42]のいずれかに記載の液体製剤。
[44]前記結晶形が、下記式(I-HS):
[45]式(I):
約2.5~約5.5のpHを有し、
式(I)の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせが、液体製剤中で、約15mg/mL~約35mg/mLの濃度を有する、液体製剤。
[46]約3~約4のpHを有する、上記[45]に記載の液体製剤。
[47]前記塩基がクエン酸ナトリウム二水和物を含む、上記[45]または上記[46]に記載の液体製剤。
[48]式(I):
可溶化剤;
塩基;
甘味剤;
苦味マスキング剤;および
香味料
を含む液体製剤であって、
約3~約4のpHを有し、
式(I)の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせが、液体製剤中で、約15mg/mL~約35mg/mLの濃度を有する、液体製剤。
[49]前記塩基が、クエン酸ナトリウム二水和物を含む、上記[48]に記載の液体製剤。
[50]前記甘味料が、ショ糖を含む、上記[48]または[49]に記載の液体製剤。
[51]式(I):
約5重量%~約35重量%の量で存在する可溶化剤;
約0.1重量%~約5重量%の量で存在する塩基
を含む液体製剤であって、
約2.5~約5.5のpHを有し、
式(I)の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせが、液体製剤中で、約20mg/mL~約30mg/mLの濃度を有する、液体製剤。
[52]式(I):
約5重量%~約35重量%の量で存在する可溶化剤;
約0.1重量%~約5重量%の量で存在する塩基;
約30重量%~約70重量%の量で存在する甘味料;
約0.2重量%~約0.5重量%の量で存在する苦味マスキング剤;および
約0.01重量%~約2重量%の量で存在する香味料
を含む液体製剤であって、
約2.5~約5.5のpHを有し、
式(I)の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせが、液体製剤中で、約20mg/mL~約30mg/mLの濃度を有する、液体製剤。
[53]式(I):
約5重量%~約35重量%の量で存在する可溶化剤;
約0.1重量%~約5重量%の量で存在するクエン酸ナトリウム二水和物を含む塩基;
約30重量%~約70重量%の量で存在するショ糖を含む甘味料;
約0.2重量%~約0.5重量%の量で存在する苦味マスキング剤;および
約0.01重量%~約2重量%の量で存在する香味料
を含む液体製剤であって、
約3~約4のpHを有し、
式(I)の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせが、液体製剤中で、約20mg/mL~約30mg/mLの濃度を有する、液体製剤。
[54]下記式(I-HS):
[55]前記結晶形が、18.4±0.2、20.7±0.2、23.1±0.2、および24.0±0.2の位置にXRPD回折ピーク(2θ度)を有することを特徴とする、上記[54]に記載の液体製剤。
[56]前記結晶形が、10.7±0.2、18.4±0.2、20.7±0.2、23.1±0.2、および24.0±0.2の位置にXRPD回折ピーク(2θ度)を有することを特徴とする、上記[54]に記載の液体製剤。
[57]前記結晶形が、10.7±0.2、18.4±0.2、19.2±0.2、20.2±0.2、20.7±0.2、21.5±0.2、23.1±0.2、および24.0±0.2の位置にXRPD回折ピーク(2θ度)を有することを特徴とする、上記[54]に記載の液体製剤。
[58]前記結晶形が、10.7±0.2、15.3±0.2、16.5±0.2、18.4±0.2、19.2±0.2、19.9±0.2、20.2±0.2、20.7±0.2、21.5±0.2、22.1±0.2、23.1±0.2、24.0±0.2、24.4±0.2、25.6±0.2、26.5±0.2、27.6±0.2、28.2±0.2、28.7±0.2、30.8±0.2、および38.5±0.2の位置にXRPD回折ピーク(2θ度)を有することを特徴とする、上記[54]に記載の液体製剤。
[59]必要としている患者において癌を処置する方法であって、
(a)処置を必要としている嚥下障害を有する患者を特定する工程;および
(b)上記[1]~[58]のいずれかに記載の液体製剤を治療有効量で前記患者に投与する工程
を含む、方法。
[60]必要としている患者において癌を処置する方法であって、
(a)処置を必要としている嚥下障害を有する患者を特定する工程;
(b)前記癌が、Trkキナーゼにより媒介されているかどうかを判定する工程;および
(c)前記癌が、Trkキナーゼにより媒介されていると判定される場合、上記[1~58のいずれかに記載の液体製剤を治療有効量で前記患者に投与する工程
を含む、方法。
[61]必要としている患者において癌を処置する方法であって、上記[1]~[58]のいずれかに記載の液体製剤を治療有効量で前記患者に投与する工程を含む、方法。
[62]前記癌が、頭頸部癌、喉頭癌、食道癌、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される、上記[61]に記載の方法。
[63]前記患者が、乳幼児、子供、青年、または高齢患者である、上記[61]または[62]に記載の方法。
[64]必要としている対象において癌を処置するための方法であって、
(a)前記癌が、Trkキナーゼの過剰発現、活性化、増幅、および変異のうちの1つまたは複数に関連しているかどうかを判定する工程;ならびに
(b)前記癌が、Trkキナーゼの過剰発現、活性化、増幅および変異の1つまたは複数に関連すると判定される場合、上記[1]~[58]のいずれかに記載の液体製剤を治療有効量で前記対象に投与する工程
を含む、方法。
[65]必要としている対象において癌を処置するための方法であって、
(a)前記癌が、Trkキナーゼにより媒介されているかどうかを判定する工程;および
(b)前記癌が、Trkキナーゼにより媒介されていると判定される場合、上記[1]~[58]のいずれかに記載の液体製剤を治療有効量で前記対象に投与する工程
を含む、方法。
[66]対象を処置する方法であって、
(a)前記対象から得た試料でアッセイを実施し、前記対象がNTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定する工程;および
(b)NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると判定された対象に、上記[1]~[58]のいずれかに記載の液体製剤を治療有効量で投与する工程
を含む、方法。
[67]NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくはレベルの前記調節不全が、Trk融合タンパク質の翻訳をもたらす染色体翻訳である、上記[66]に記載の方法。
[68]前記Trk融合タンパク質が、TP53-TrkA、LMNA-TrkA、CD74-TrkA、TFG-TrkA、TPM3-TrkA、NFASC-TrkA、BCAN-TrkA、MPRIP-TrkA、TPR-TrkA、RFWD2-TrkA、IRF2BP2-TrkA、SQSTM1-TrkA、SSBP2-TrkA、RABGAP1L-TrkA、C18ORF8-TrkA、RNF213-TrkA、TBC1D22A-TrkA、C20ORF112-TrkA、DNER-TrkA、ARHGEF2-TrkA、CHTOP-TrkA、PPL-TrkA、PLEKHA6-TrkA、PEAR1-TrkA、MRPL24-TrkA、MDM4-TrkA、LRRC71-TrkA、GRIPAP1-TrkA、EPS15-TrkA、DYNC2H1-TrkA、CEL-TrkA、EPHB2-TrkA、TGF-TrkA、NACC2-TrkB、QKI-TrkB、AFAP1-TrkB、PAN3-TrkB、SQSTM1-TrkB、TRIM24-TrkB、VCL-TrkB、AGBL4-TrkB、DAB2IP-TrkB、ETV6-TrkC、BTBD1-TrkC、LYN-TrkC、RBPMS-TrkC、EML4-TrkC、HOMER2-TrkC、TFG-TrkC、FAT1-TrkC、およびTEL-TrkCからなる群から選択される、上記[67]に記載の方法。
[69]NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性の前記調節不全が、前記遺伝子の1つまたは複数の点変異である、上記[66]に記載の方法。
[70]前記NTRK遺伝子が、NTRK1遺伝子であり、前記NTRK1遺伝子の前記1つまたは複数の点変異が、アミノ酸位置:33、336、337、324、420、444、517、538、649、682、683、702、および1879のうちの1つまたは複数に置換を有するTrkAタンパク質の翻訳をもたらす、上記[69]に記載の方法。
[71]前記NTRK1遺伝子の前記1つまたは複数の点変異が、アミノ酸置換:R33W、A336E、A337T、R324Q、R324W、V420M、R444Q、R444W、G517R、G517V、K538A、R649W、R649L、R682S、V683G、R702C、およびC1879Tのうちの1つまたは複数を有するTrkAタンパク質の翻訳をもたらす、上記[69]に記載の方法。
Claims (36)
- ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンが、約13重量%~約17重量%の量で存在する、請求項1に記載の液体製剤。
- ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンが、約15重量%の量で存在する、請求項1または2に記載の液体製剤。
- クエン酸ナトリウムが、クエン酸ナトリウム一水和物およびクエン酸ナトリウム二水和物の少なくとも1種を含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の液体製剤。
- クエン酸ナトリウムがクエン酸ナトリウム二水和物を含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の液体製剤。
- クエン酸ナトリウム二水和物が、約0.7重量%~約1.5重量%の量で存在する、請求項4または5に記載の液体製剤。
- クエン酸ナトリウム二水和物が、液体製剤中で、約1.1重量%の量で存在する、請求項4~6のいずれか一項に記載の液体製剤。
- 前記甘味料がショ糖、グリセリン、ソルビトール、および香味料を含む、請求項1~7のいずれか一項に記載の液体製剤。
- 前記甘味料が、クエン酸およびリン酸ナトリウムをさらに含む、請求項8に記載の液体製剤。
- 前記甘味料が、メチルパラベンおよびソルビン酸カリウムをさらに含む、請求項9に記載の液体製剤。
- 前記甘味料が、約45重量%~約55重量%の量で存在する、請求項8~10のいずれか一項に記載の液体製剤。
- 前記甘味料が、液体製剤中で、約50重量%の量で存在する、請求項8~11のいずれか一項に記載の液体製剤。
- 苦味マスキング剤をさらに含む、請求項8~12のいずれか一項に記載の液体製剤。
- 前記苦味マスキング剤が、約0.2重量%~約0.5重量%の量で存在する、請求項13に記載の液体製剤。
- 前記甘味料が、スクラロースを含む、請求項1~7のいずれか一項に記載の液体製剤。
- 香味料をさらに含む、請求項15に記載の液体製剤。
- 前記香味料が、天然液果香味料を含む、請求項16に記載の液体製剤。
- 前記香味料が、約0.01重量%~約0.1重量%の量で存在する、請求項16または17に記載の液体製剤。
- 前記式(I)の化合物の薬学的に許容可能な塩から調製される、請求項1~18のいずれか一項に記載の液体製剤。
- 前記式(I)の化合物の硫酸水素塩から調製される、請求項1~19のいずれか一項に記載の液体製剤。
- 式(I):
約13重量%~約17重量%の量で存在するヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン;
約0.7重量%~約1.5重量%の量で存在するクエン酸ナトリウム二水和物;
ショ糖、グリセリン、ソルビトール、および香味料を含み、クエン酸とリン酸ナトリウムで緩衝され、メチルパラベンとソルビン酸カリウムで保存されており、約45重量%~約55重量%の量で存在する甘味料;および
液体製剤中で、約0.2重量%~約0.5重量%の量で存在する苦味マスキング剤;
を含む液体製剤であって、
約2.5~約5.5のpHを有し、
式(I)の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせが、液体製剤中で、約20mg/mL~約30mg/mLの濃度を有する、液体製剤。 - ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンが、液体製剤中で、約15重量%の量で存在する、請求項21に記載の液体製剤。
- クエン酸ナトリウム二水和物が、約1.1重量%の量で存在する、請求項21または22に記載の液体製剤。
- 前記苦味マスキング剤が、液体製剤中で、約0.4重量%の量で存在する、請求項21~23のいずれか一項に記載の液体製剤。
- 式(I):
約13重量%~約17重量%の量で存在するヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン;
約0.7重量%~約1.5重量%の量で存在するクエン酸ナトリウム二水和物;
スクラロースを含む甘味剤;および
約0.01重量%~約0.1重量%の量で存在する香味料;
を含む液体製剤であって、
約3~約4のpHを有し、
式(I)の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせが、液体製剤中で、約20mg/mL~約30mg/mLの濃度を有する、液体製剤。 - ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンが、約15重量%の量で存在する、請求項25に記載の液体製剤。
- クエン酸ナトリウム二水和物が、約1.1重量%の量で存在する、請求項25または26に記載の液体製剤。
- 必要としている患者において癌を処置するための請求項1~27のいずれか一項に記載の液体製剤であって、
前記癌が、Trkキナーゼにより媒介される、液体製剤。 - 前記癌が、Trkキナーゼの過剰発現、活性化、増幅、および変異のうちの1つまたは複数に関連する、請求項28に記載の液体製剤。
- 前記癌が、NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくはレベルの調節不全を有すると判定される、請求項28に記載の液体製剤。
- NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくはレベルの前記調節不全が、Trk融合タンパク質の翻訳をもたらす染色体転座である、請求項30に記載の液体製剤。
- 前記Trk融合タンパク質が、TP53-TrkA、LMNA-TrkA、CD74-TrkA、TFG-TrkA、TPM3-TrkA、NFASC-TrkA、BCAN-TrkA、MPRIP-TrkA、TPR-TrkA、RFWD2-TrkA、IRF2BP2-TrkA、SQSTM1-TrkA、SSBP2-TrkA、RABGAP1L-TrkA、C18ORF8-TrkA、RNF213-TrkA、TBC1D22A-TrkA、C20ORF112-TrkA、DNER-TrkA、ARHGEF2-TrkA、CHTOP-TrkA、PPL-TrkA、PLEKHA6-TrkA、PEAR1-TrkA、MRPL24-TrkA、MDM4-TrkA、LRRC71-TrkA、GRIPAP1-TrkA、EPS15-TrkA、DYNC2H1-TrkA、CEL-TrkA、EPHB2-TrkA、TGF-TrkA、NACC2-TrkB、QKI-TrkB、AFAP1-TrkB、PAN3-TrkB、SQSTM1-TrkB、TRIM24-TrkB、VCL-TrkB、AGBL4-TrkB、DAB2IP-TrkB、ETV6-TrkC、BTBD1-TrkC、LYN-TrkC、RBPMS-TrkC、EML4-TrkC、HOMER2-TrkC、TFG-TrkC、FAT1-TrkC、およびTEL-TrkCからなる群から選択される、請求項31に記載の液体製剤。
- NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性の前記調節不全が、前記遺伝子の1つまたは複数の点変異である、請求項30に記載の液体製剤。
- 前記NTRK1遺伝子の前記1つまたは複数の点変異が、アミノ酸置換:R33W、A336E、A337T、R324Q、R324W、V420M、R444Q、R444W、G517R、G517V、K538A、R649W、R649L、R682S、V683G、R702C、およびC1879Tのうちの1つまたは複数を有するTrkAタンパク質の翻訳をもたらす、請求項33に記載の液体製剤。
- 前記NTRK遺伝子の前記1つまたは複数の点変異が、アミノ酸置換:A13T、E142K、R136H、V619M、F663L、G639R、G709C、G709S、およびG709Sのうちの1つまたは複数を有するTrkBタンパク質の翻訳をもたらす、請求項33に記載の液体製剤。
- 前記NTRK遺伝子の前記1つまたは複数の点変異が、アミノ酸置換:V603M、F617L、G623R、G696C、G696A、およびG696Sのうちの1つまたは複数を有するTrkCタンパク質の翻訳をもたらす、請求項33に記載の液体製剤。
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EP3737365A4 (en) * | 2018-01-08 | 2021-11-03 | Susavion Biosciences, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATMENT OF CANCER WITH GLYCOMIMETIC PEPTIDES |
US11345703B2 (en) | 2018-01-23 | 2022-05-31 | Shenzhen Targetrx, Inc. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine macrocyclic compound |
EP3868370A4 (en) * | 2018-10-17 | 2022-06-29 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Therapeutic or prophylactic agent for nocturia |
CN110698484B (zh) * | 2019-06-05 | 2021-11-05 | 陕西理工大学 | 含吡唑并[1,5-a]嘧啶的衍生物、药用组合物及应用 |
CN111138437B (zh) * | 2019-12-04 | 2021-03-05 | 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 | 取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶氨基酸衍生物及其用途 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009504746A (ja) | 2005-08-17 | 2009-02-05 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 第Xa因子インヒビターのシクロデキストリン包接複合体 |
JP2013515062A (ja) | 2009-12-21 | 2013-05-02 | サミュメッド リミテッド ライアビリティ カンパニー | 1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンおよびその治療的使用 |
WO2015039006A1 (en) | 2013-09-16 | 2015-03-19 | The General Hospital Corporation | Methods of treating cancer |
JP2015145382A (ja) | 2008-03-03 | 2015-08-13 | ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム | 医薬溶液、調製方法及び治療的使用 |
Family Cites Families (277)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1017286A (en) | 1909-03-01 | 1912-02-13 | Du Pont Powder Co | Apparatus for treating explosive powder. |
US1000578A (en) | 1910-01-12 | 1911-08-15 | Robert T Burdette | Power-driven post-hole excavator. |
US1001160A (en) | 1910-04-05 | 1911-08-22 | Paul A Otto | Aerodrome. |
US1004709A (en) | 1910-05-20 | 1911-10-03 | Albert E Yerkes | Spraying device. |
US1004599A (en) | 1910-06-14 | 1911-10-03 | C F Splitdorf | Armature for electric generators. |
US1013712A (en) | 1911-06-03 | 1912-01-02 | Alfred D Williams | Tie and rail-fastener. |
NZ234143A (en) | 1989-06-28 | 1991-10-25 | Mcneil Ppc Inc | Aqueous pharmaceutical suspension formulation for administering substantially insoluble pharmaceutical agents |
KR100229343B1 (ko) | 1993-11-30 | 1999-11-01 | 윌리암스 로저 에이 | 염증치료용 치환 피라졸일벤젠술폰아미드 |
US5844092A (en) | 1994-03-18 | 1998-12-01 | Genentech, Inc. | Human TRK receptors and neurotrophic factor inhibitors |
US5430021A (en) | 1994-03-18 | 1995-07-04 | Pharmavene, Inc. | Hydrophobic drug delivery systems |
US5877016A (en) | 1994-03-18 | 1999-03-02 | Genentech, Inc. | Human trk receptors and neurotrophic factor inhibitors |
US6458811B1 (en) | 1996-03-26 | 2002-10-01 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes formulations containing same and methods |
CA2206201A1 (en) | 1996-05-29 | 1997-11-29 | Yoshiaki Isobe | Pyrazole derivatives and their pharmaceutical use |
JP3898296B2 (ja) | 1996-08-28 | 2007-03-28 | ポーラ化成工業株式会社 | ピロロピラゾロピリミジン化合物及びこれを有効成分とする医薬 |
AU7079998A (en) | 1997-04-25 | 1998-11-24 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Condensed pyridazine derivatives, their production and use |
WO2000042849A1 (en) | 1999-01-21 | 2000-07-27 | Bristol-Myers Squibb Co. | COMPLEX OF RAS-FARNESYLTRANSFERASE INHIBITOR AND SULFOBUTYLETHER-7-β-CYCLODEXTRIN OR 2-HYDROXYPROPYL-β-CYCLODEXTRIN AND METHOD |
UA74546C2 (en) | 1999-04-06 | 2006-01-16 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition |
US6534085B1 (en) | 1999-09-23 | 2003-03-18 | Bioresponse L.L.C. | Phytochemicals for promoting weight loss |
DK1292680T3 (da) | 2000-06-22 | 2010-03-08 | Genentech Inc | Agonist-anti-TrkC monoklonale antistoffer |
GB0028575D0 (en) | 2000-11-23 | 2001-01-10 | Elan Corp Plc | Oral pharmaceutical compositions containing cyclodextrins |
NZ526623A (en) | 2000-12-22 | 2004-11-26 | Astrazeneca Ab | Carbazole derivatives and their use as neuropeptide Y5 receptor ligands |
TWI312347B (en) | 2001-02-08 | 2009-07-21 | Eisai R&D Man Co Ltd | Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds |
JP2004535370A (ja) * | 2001-03-05 | 2004-11-25 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | 味をマスクした液体製薬学的組成物 |
CA2448956C (en) | 2001-05-30 | 2017-10-03 | Genentech, Inc. | Anti-ngf antibodies for the treatment of various disorders |
US7101572B2 (en) | 2001-12-07 | 2006-09-05 | Unilab Pharmatech, Ltd. | Taste masked aqueous liquid pharmaceutical composition |
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MXPA04010441A (es) | 2002-04-23 | 2005-02-14 | Shionogi & Co | Derivado de pirazolo[1,5-a]pirimidina e inhibidor de nad(p)h oxidasa que contiene el mismo. |
US7449488B2 (en) | 2002-06-04 | 2008-11-11 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
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AU2003299651A1 (en) | 2002-12-11 | 2004-06-30 | Merck And Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
US7262199B2 (en) | 2002-12-11 | 2007-08-28 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
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WO2004087707A1 (en) | 2003-03-31 | 2004-10-14 | Vernalis (Cambridge) Limited | Pyrazolopyrimidine compounds and their use in medicine |
US20060094699A1 (en) | 2003-04-11 | 2006-05-04 | Kampen Gita Camilla T | Combination therapy using an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and a glucocorticoid receptor agonist to minimize the side effects associated with glucocorticoid receptor agonist therapy |
EP1615667A2 (en) | 2003-04-11 | 2006-01-18 | Novo Nordisk A/S | Combinations of an 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and a glucocorticoid receptor agonist |
EP1615697A2 (en) | 2003-04-11 | 2006-01-18 | Novo Nordisk A/S | New pyrazolo[1,5-a] pyrimidine derivatives and pharmaceutical use thereof |
US20070042941A1 (en) | 2003-04-28 | 2007-02-22 | Mitsuomi Hirashima | Galectin 9-inducing factors |
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JP2005008581A (ja) | 2003-06-20 | 2005-01-13 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 新規なピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 |
EA009517B1 (ru) | 2003-06-27 | 2008-02-28 | Байер Кропсайенс Аг | Пиразолопиримидины |
TWI382031B (zh) | 2003-07-15 | 2013-01-11 | Amgen Inc | 作為選擇性神經生長因子(ngf)通道抑制劑之人類抗-ngf中和抗體 |
US7491794B2 (en) | 2003-10-14 | 2009-02-17 | Intermune, Inc. | Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication |
US7169918B2 (en) | 2003-10-27 | 2007-01-30 | Genelabs Technologies, Inc. | Methods for preparing 7-(2′-substituted-β-D-ribofuranosyl)-4-(NR2R3)-5-(substituted ethyn-1-yl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives |
MY141220A (en) | 2003-11-17 | 2010-03-31 | Astrazeneca Ab | Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases |
TW200529849A (en) | 2003-11-28 | 2005-09-16 | Novartis Ag | Diaryl urea derivatives in the treatment of protein kinase dependent diseases |
US7799772B2 (en) | 2003-12-18 | 2010-09-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyrido-and pyrimidopyrimidine derivatives as anti-profilerative agents |
PL1696920T3 (pl) | 2003-12-19 | 2015-03-31 | Plexxikon Inc | Związki i sposoby opracowywania modulatorów Ret |
WO2005068424A1 (en) | 2004-01-20 | 2005-07-28 | Cell Therapeutics Europe S.R.L. | Indolinone derivatives as receptor tyrosine kinase ihibitors |
US20050222171A1 (en) | 2004-01-22 | 2005-10-06 | Guido Bold | Organic compounds |
WO2005099363A2 (en) | 2004-03-26 | 2005-10-27 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Methods of diagnosing, preventing and treating cancer metastasis |
CN1938311A (zh) | 2004-03-30 | 2007-03-28 | 因特蒙公司 | 作为病毒复制抑制剂的大环化合物 |
GB0512324D0 (en) | 2005-06-16 | 2005-07-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
PE20060664A1 (es) | 2004-09-15 | 2006-08-04 | Novartis Ag | Amidas biciclicas como inhibidores de cinasa |
AU2005304784B2 (en) | 2004-11-04 | 2011-03-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines useful as inhibitors of protein kinases |
JO3088B1 (ar) | 2004-12-08 | 2017-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف |
DE102005003687A1 (de) | 2005-01-26 | 2006-07-27 | Sphingo Tec Gmbh | Immunoassay zur Bestimmung der Freisetzung von Neurotensin in die Zirkulation |
CN101119996A (zh) | 2005-02-16 | 2008-02-06 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 化学化合物 |
DK1853602T3 (da) | 2005-02-16 | 2010-09-20 | Astrazeneca Ab | Kemiske forbindelser |
DK1869049T3 (da) | 2005-03-21 | 2009-05-18 | Lilly Co Eli | Imidazopyridazinforbindelser |
CN101208093A (zh) | 2005-04-27 | 2008-06-25 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 吡唑-嘧啶衍生物在治疗疼痛中的用途 |
US20080287437A1 (en) | 2005-05-16 | 2008-11-20 | Astrazeneca Ab | Pyrazolylaminopyrimidine Derivatives Useful as Tyrosine Kinase Inhibitors |
CN100406650C (zh) | 2005-06-05 | 2008-07-30 | 徐斌 | 一种抗特大变位的模块式梳型桥梁伸缩缝装置 |
ITRM20050290A1 (it) | 2005-06-07 | 2006-12-08 | Lay Line Genomics Spa | Uso di molecole in grado di inibire il legame tra ngf e il suo recettore trka come analgesici ad effetto prolungato. |
DK1893612T3 (da) | 2005-06-22 | 2011-11-21 | Plexxikon Inc | Pyrrol [2,3-B]pyridin-derivater som proteinkinasehæmmere |
US20070025540A1 (en) | 2005-07-07 | 2007-02-01 | Roger Travis | Call center routing based on talkativeness |
GEP20105124B (en) | 2005-07-25 | 2010-11-25 | Array Biopharma Inc | Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication |
US20100216798A1 (en) | 2005-07-29 | 2010-08-26 | Astellas Pharma Inc | Fused heterocycles as lck inhibitors |
CN101232871A (zh) | 2005-08-03 | 2008-07-30 | 伊士曼化工公司 | 生育酚聚乙二醇琥珀酸酯粉末及其制备方法 |
AU2006283592A1 (en) | 2005-08-22 | 2007-03-01 | Amgen Inc. | Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine compounds useful as kinase enzymes modulators |
JP5366548B2 (ja) | 2005-08-25 | 2013-12-11 | クレアビリス・セラピューティクス・エスピーエー | K‐252aおよびその誘導体のポリマー結合体 |
US20070049591A1 (en) | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Kalypsys, Inc. | Inhibitors of MAPK/Erk Kinase |
DE102005042742A1 (de) | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Schering Ag | Substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine als Kinase-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
US20070078136A1 (en) | 2005-09-22 | 2007-04-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators |
AR057979A1 (es) | 2005-10-06 | 2008-01-09 | Schering Corp | PIRAZOLPIRIMIDINAS COMO INHIBIDORAS DE PROTEíNA QUINASA. COMPOSICIONES FARMACEUTICAS. |
US20070082900A1 (en) | 2005-10-06 | 2007-04-12 | Schering Corporation | Methods for inhibiting protein kinases |
KR20080056295A (ko) | 2005-10-11 | 2008-06-20 | 인터뮨, 인크. | C형 간염 바이러스 복제를 억제하기 위한 화합물 및 방법 |
CA2624772C (en) | 2005-10-11 | 2011-11-29 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Compounds and kits for the detection and the quantification of cell apoptosis |
AU2006304875B2 (en) | 2005-10-21 | 2013-01-17 | Exelixis, Inc. | Pyrazolo-pyrimidines as casein kinase II (CK2) modulators |
WO2007057399A2 (en) | 2005-11-15 | 2007-05-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of cancer with indole derivatives |
GB0524436D0 (en) | 2005-11-30 | 2006-01-11 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20070166336A1 (en) * | 2005-12-13 | 2007-07-19 | David Delmarre | Stable and palatable oral liquid sumatriptan compositions |
JP5474354B2 (ja) | 2005-12-30 | 2014-04-16 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | 医薬化合物 |
WO2007084815A2 (en) | 2006-01-19 | 2007-07-26 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Substituted thienopyrimidine kinase inhibitors |
EP1978958A4 (en) | 2006-01-24 | 2009-12-02 | Merck & Co Inc | INHIBITION OF TYROSINE KINASE RET |
KR100846988B1 (ko) | 2006-03-06 | 2008-07-16 | 제일약품주식회사 | 신규한 티에노피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학조성물 |
MX2008011220A (es) | 2006-03-07 | 2008-09-11 | Array Biopharma Inc | Compuestos de pirazol heterobiciclicos y metodos de uso. |
ZA200808966B (en) | 2006-03-27 | 2010-03-31 | Nerviano Medical Sciences Srl | Pyridyl- and pyrimidinyl-substituted pyrrole-, thiophene- and furane-derivatives as kinase inhibitors |
GB0606805D0 (en) | 2006-04-04 | 2006-05-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2007129161A2 (en) | 2006-04-26 | 2007-11-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Thieno [3, 2-d] pyrimidine derivative useful as pi3k inhibitor |
CN101443009A (zh) | 2006-05-18 | 2009-05-27 | 卫材R&D管理有限公司 | 针对甲状腺癌的抗肿瘤剂 |
US7389632B2 (en) | 2006-06-10 | 2008-06-24 | Uhlmann Pac-Systeme Gmbh & Co. Kg | Apparatus for distributing small objects in a fill station |
EP1873157A1 (en) | 2006-06-21 | 2008-01-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Pyrazolopyrimidines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same |
TWI419889B (zh) | 2006-07-05 | 2013-12-21 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 吡唑并〔1,5-a〕嘧啶化合物 |
CL2007002261A1 (es) | 2006-08-04 | 2008-05-02 | Takeda Pharmaceutical | Compuestos derivados de imidazo[1,2-b]piridazina, inhibidores de quinasa; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento o prevencion del cancer. |
US20100029619A1 (en) | 2006-08-04 | 2010-02-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limted | Fused heterocyclic compound |
US7531539B2 (en) | 2006-08-09 | 2009-05-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
CN101594909A (zh) | 2006-09-07 | 2009-12-02 | 比奥根艾迪克Ma公司 | 用于治疗炎性病症、细胞增殖性失调、免疫失调的irak调节剂 |
WO2008031551A2 (en) | 2006-09-12 | 2008-03-20 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung | Non-neuroendocrine cancer therapy |
CA2664378A1 (en) | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidines as pi3k lipid kinase inhibitors |
CN101522682A (zh) | 2006-10-30 | 2009-09-02 | 诺瓦提斯公司 | 作为抗炎剂的杂环化合物 |
EP2086979B1 (en) | 2006-11-06 | 2015-06-03 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors |
EP2094701A2 (en) | 2006-12-21 | 2009-09-02 | Plexxikon, Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
WO2008079909A1 (en) | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Plexxikon, Inc. | Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators |
PE20121126A1 (es) | 2006-12-21 | 2012-08-24 | Plexxikon Inc | Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa |
US7820684B2 (en) | 2007-03-01 | 2010-10-26 | Supergen, Inc. | Pharmaceutical formulations comprising salts of a protein kinase inhibitor and methods of using same |
US20080234267A1 (en) | 2007-03-20 | 2008-09-25 | Karen Elizabeth Lackey | Compounds and Methods of Treatment |
US20080234262A1 (en) | 2007-03-21 | 2008-09-25 | Wyeth | Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors |
JP2010522716A (ja) | 2007-03-28 | 2010-07-08 | イノバシア・アクチボラゲット | ステアロイル−CoAデサチュラーゼのインヒビターとしてのピラゾロ[1,5−A]ピリミジン |
US8138181B2 (en) | 2007-04-03 | 2012-03-20 | Array Biopharma Inc. | Imidazo[1,2-a]pyridine compounds as receptor tyrosine kinase inhibitors |
WO2008137794A1 (en) | 2007-05-04 | 2008-11-13 | Irm Llc | Compounds and compositions as c-kit and pdgfr kinase inhibitors |
CA2687909C (en) | 2007-06-21 | 2015-09-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Indolin-2-ones and aza-indolin-2-ones |
AR067478A1 (es) | 2007-07-09 | 2009-10-14 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de morfolina pirimidina |
US20100190777A1 (en) | 2007-07-17 | 2010-07-29 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
EP2178861B1 (en) | 2007-07-19 | 2014-08-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors |
CN103923072B (zh) | 2007-07-20 | 2017-05-31 | 内尔维阿诺医学科学有限公司 | 作为具有激酶抑制剂活性的取代的吲唑衍生物 |
WO2009017838A2 (en) | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Exelixis, Inc. | Combinations of jak-2 inhibitors and other agents |
CN101827609B (zh) | 2007-08-10 | 2014-03-12 | 里珍纳龙药品有限公司 | 抗人神经生长因子的高亲和力人抗体 |
CN101883774A (zh) | 2007-10-16 | 2010-11-10 | 惠氏有限责任公司 | 噻吩并嘧啶和吡唑并嘧啶化合物及其用作mtor激酶和pi3激酶抑制剂的用途 |
EA201000603A1 (ru) | 2007-10-23 | 2010-12-30 | Новартис Аг | ПРИМЕНЕНИЕ АНТИТЕЛ К TrkB ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РЕСПИРАТОРНЫХ НАРУШЕНИЙ |
WO2009060197A1 (en) | 2007-11-08 | 2009-05-14 | Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) | Imidazopyridazines for use as protein kinase inhibitors |
CN101970440A (zh) | 2007-11-28 | 2011-02-09 | 先灵公司 | 作为蛋白激酶抑制剂的2-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶类 |
WO2009071480A2 (en) | 2007-12-04 | 2009-06-11 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Substituted dihydropteridin-6-one derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors |
US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
WO2009092049A1 (en) | 2008-01-17 | 2009-07-23 | Irm Llc | Improved anti-trkb antibodies |
US20090227556A1 (en) | 2008-01-31 | 2009-09-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Receptor tyrosine kinase inhibitors comprising pyridine and pyrimidine derivatives |
KR100963051B1 (ko) | 2008-03-14 | 2010-06-09 | 광동제약 주식회사 | 입자크기가 조절된 술포데히드로아비에트산을 함유한쓴맛이 저감된 경구용 액상 조성물 |
EP2254886B1 (en) | 2008-03-28 | 2016-05-25 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | 3,4-dihydro-2h-pyrazino[1,2-a]indol-1-one derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
US20090275622A1 (en) | 2008-04-30 | 2009-11-05 | Prasoona Linga | Nizatidine formulations |
CN102056927B (zh) | 2008-05-13 | 2014-06-25 | Irm责任有限公司 | 作为激酶抑制剂的稠合含氮杂环及其组合物 |
US8158636B2 (en) | 2008-05-19 | 2012-04-17 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
PE20091846A1 (es) | 2008-05-19 | 2009-12-16 | Plexxikon Inc | DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS |
KR101257158B1 (ko) | 2008-05-23 | 2013-04-23 | 노파르티스 아게 | 단백질 티로신 키나제 억제제로서의 퀴놀린 및 퀴녹살린의 유도체 |
JP5767965B2 (ja) | 2008-06-10 | 2015-08-26 | プレキシコン インコーポレーテッドPlexxikon Inc. | キナーゼを調節する5h−ピロロ[2,3−b]ピラジン誘導体、およびその適応症 |
EP2323664B1 (en) | 2008-07-29 | 2015-01-07 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | Use of a cdk inhibitor for the treatment of glioma |
WO2010031816A1 (en) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | 3,4 DIHYDRO-2H-PYRROLO[1,2-a]PYRAZIN-1-ONE DERIVATIVES |
CA2738026C (en) | 2008-09-22 | 2017-01-24 | Array Biopharma Inc. | Substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds as trk kinase inhibitors |
PT2725028T (pt) | 2008-10-22 | 2016-08-31 | Array Biopharma Inc | Compostos de pirazolo[1,5-]pirimidina substituídos como intermediários na síntese de inibidores de cinase trk |
PE20131197A1 (es) | 2008-10-31 | 2013-11-06 | Genentech Inc | Compuestos de pirazolopirimidina como inhibidores de jak y composiciones farmaceuticas que los contienen |
US8912194B2 (en) | 2008-11-24 | 2014-12-16 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | CDK inhibitor for the treatment of mesothelioma |
JO3265B1 (ar) | 2008-12-09 | 2018-09-16 | Novartis Ag | مثبطات بيريديلوكسى اندولات vegf-r2 واستخدامها لعلاج المرض |
ES2637174T3 (es) | 2009-02-12 | 2017-10-11 | Cell Signaling Technology, Inc. | Expresión de ROS mutante en el cáncer de hígado humano |
WO2010111527A1 (en) | 2009-03-26 | 2010-09-30 | Plexxikon, Inc. | Pyrazolo [ 3, 4 -b] pyridines as kinase inhibitors and their medical use |
EP3045457B1 (en) | 2009-06-15 | 2018-05-09 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | Substituted pyrimidinylpyrrolopyridinone derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors |
AR077468A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-08-31 | Array Biopharma Inc | Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa |
ES2524576T3 (es) | 2010-01-29 | 2014-12-10 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Derivados de 6,7-dihidroimidazo[1,5-a]pirazin-8(5H)-ona como moduladores de proteína cinasa |
JP2013519706A (ja) | 2010-02-18 | 2013-05-30 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | 癌転移を予防するための方法 |
WO2011127219A1 (en) | 2010-04-06 | 2011-10-13 | Caris Life Sciences Luxembourg Holdings | Circulating biomarkers for disease |
US8383793B2 (en) | 2010-04-15 | 2013-02-26 | St. Jude Children's Research Hospital | Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancer resistant to anaplastic lymphoma kinase (ALK) kinase inhibitors |
TWI619713B (zh) | 2010-04-21 | 2018-04-01 | 普雷辛肯公司 | 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症 |
PL2918588T3 (pl) | 2010-05-20 | 2017-10-31 | Array Biopharma Inc | Związki makrocykliczne jako inhibitory kinazy TRK |
CA2799790A1 (en) | 2010-06-09 | 2011-12-15 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | A mek1 mutation conferring resistance to raf and mek inhibitors |
EP2606067B1 (en) | 2010-08-19 | 2018-02-21 | Zoetis Belgium S.A. | Anti-ngf antibodies and their use |
WO2012034095A1 (en) | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
US8637516B2 (en) | 2010-09-09 | 2014-01-28 | Irm Llc | Compounds and compositions as TRK inhibitors |
JP2014005206A (ja) | 2010-10-22 | 2014-01-16 | Astellas Pharma Inc | アリールアミノヘテロ環カルボキサミド化合物 |
KR20190112175A (ko) | 2010-12-01 | 2019-10-02 | 앨더바이오 홀딩스 엘엘씨 | 항―ngf 조성물 및 그의 용도 |
WO2012101032A1 (en) | 2011-01-26 | 2012-08-02 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Tricyclic pyrrolo derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors |
ES2586588T3 (es) | 2011-01-26 | 2016-10-17 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Derivados tricíclicos, procedimiento para su preparación y su uso como inhibidores de quinasa |
PL2672967T3 (pl) | 2011-02-07 | 2019-04-30 | Plexxikon Inc | Związki i sposoby modulacji kinaz i wskazania ku temu |
US9199979B2 (en) | 2011-02-24 | 2015-12-01 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Thiazolylphenyl-benzenesulfonamido derivatives as kinase inhibitors |
GEP20156285B (en) | 2011-02-25 | 2015-05-11 | Aierem Elelsi | Compounds and compositions as trk inhibitors |
US9284298B2 (en) | 2011-04-11 | 2016-03-15 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Pyrazolyl-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors |
ES2616458T3 (es) | 2011-04-19 | 2017-06-13 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Pirimidil pirroles sustituidos activos como inhibidores de quinasas |
KR101953272B1 (ko) | 2011-05-12 | 2019-02-28 | 네르비아노 메디칼 사이언시스 에스.알.엘. | 키나제 억제제로서 활성인 치환된 인다졸 유도체 |
SI2712358T1 (sl) | 2011-05-13 | 2017-03-31 | Array Biopharma, Inc. | Spojine pirolidinil sečnine, pirolidinil tiosečnine in pirolidinil gvanidina kot inhibitorji kinaze trka |
EP2736514B1 (en) | 2011-07-28 | 2017-10-18 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | Alkynyl substituted pyrimidinyl-pyrroles active as kinases inhibitors |
ES2639064T3 (es) | 2011-10-07 | 2017-10-25 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Derivados de 3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2h)-ona sustituidos como inhibidores de cinasa |
JP6063945B2 (ja) | 2011-10-07 | 2017-01-18 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | キナーゼ阻害剤としての4−アルキル置換3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン誘導体 |
WO2013059740A1 (en) | 2011-10-21 | 2013-04-25 | Foundation Medicine, Inc. | Novel alk and ntrk1 fusion molecules and uses thereof |
RU2014119150A (ru) | 2011-11-14 | 2015-12-27 | Тесаро, Инк. | Модулирование некоторых тирозинкиназ |
US9045479B2 (en) | 2011-12-12 | 2015-06-02 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted heterocyclic compounds as tropomyosin receptor kinase a (TrkA) inhibitors |
US8377946B1 (en) | 2011-12-30 | 2013-02-19 | Pharmacyclics, Inc. | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors |
TW201350479A (zh) | 2012-04-26 | 2013-12-16 | Ono Pharmaceutical Co | Trk阻害化合物 |
JP2013226108A (ja) | 2012-04-27 | 2013-11-07 | Astellas Pharma Inc | 新規ntrk2活性化変異の検出法 |
RU2602071C2 (ru) | 2012-05-23 | 2016-11-10 | НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. | Способ получения n-[5-(3,5-дифторбензил)-1н-индазол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидропиран-4-иламино)бензамида |
TWI585088B (zh) | 2012-06-04 | 2017-06-01 | 第一三共股份有限公司 | 作爲激酶抑制劑之咪唑并[1,2-b]嗒衍生物 |
ES2600628T3 (es) | 2012-06-28 | 2017-02-10 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Composición líquida de racecadotril |
DK2872491T3 (da) | 2012-07-11 | 2021-08-09 | Blueprint Medicines Corp | Inhibitorer af fibroblastvækstfaktorreceptoren |
BR112015001690A2 (pt) | 2012-07-24 | 2017-11-07 | Pharmacyclics Inc | mutações associadas com a resistência a inibidores da tirosina quinase de bruton (btk) |
EP2689778A1 (en) | 2012-07-27 | 2014-01-29 | Pierre Fabre Medicament | Derivatives of azaindoles or diazaindoles for treating pain |
CN104507923B (zh) | 2012-08-02 | 2018-02-09 | 内尔维阿诺医学科学有限公司 | 作为激酶抑制剂的取代的吡咯类活性剂 |
EP2890815B1 (en) | 2012-08-31 | 2019-03-20 | The Regents of the University of Colorado | Methods for diagnosis and treatment of cancer |
CN104703600A (zh) | 2012-09-07 | 2015-06-10 | 埃克塞里艾克西斯公司 | 用于治疗肺腺癌的met、vegfr和ret的抑制剂 |
US20140084039A1 (en) | 2012-09-24 | 2014-03-27 | Electro Scientific Industries, Inc. | Method and apparatus for separating workpieces |
JP2014082984A (ja) | 2012-10-23 | 2014-05-12 | Astellas Pharma Inc | 新規ntrk2活性化変異の検出法 |
CA2890207A1 (en) * | 2012-11-05 | 2014-05-08 | Foundation Medicine, Inc. | Novel ntrk1 fusion molecules and uses thereof |
WO2014071419A2 (en) | 2012-11-05 | 2014-05-08 | Foundation Medicine, Inc. | Novel fusion molecules and uses thereof |
JP6326057B2 (ja) | 2012-11-07 | 2018-05-16 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | 置換ピリミジニルおよびピリジニル−ピロロピリジノン、これらの調製のための方法、およびキナーゼ阻害剤としてのこれらの使用 |
CN104781255B (zh) | 2012-11-13 | 2017-10-24 | 阵列生物制药公司 | 作为trka激酶抑制剂的n‑吡咯烷基、n’‑吡唑基‑脲、硫脲、胍和氰基胍化合物 |
WO2014078328A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | N-bicyclic aryl,n'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
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SI2920166T1 (sl) | 2012-11-13 | 2017-01-31 | Array Biopharma, Inc. | Spojine uree, tiouree, gvanidina in cianogvanidina, primerne za zdravljenje bolečine |
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US9822118B2 (en) | 2012-11-13 | 2017-11-21 | Array Biopharma Inc. | Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
WO2014078372A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
US9969694B2 (en) | 2012-11-13 | 2018-05-15 | Array Biopharma Inc. | N-(arylalkyl)-N′-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
BR112015002626A2 (pt) | 2012-11-29 | 2017-09-26 | Yeda Res & Dev | métodos para prevenção de metástases tumorais, tratamento e prognostico do câncer e identificação dos agentes que são inibidores da metástase putativa |
US9447135B2 (en) | 2012-12-14 | 2016-09-20 | University Of Kentucky Research Foundation | Semi-synthetic mithramycin derivatives with anti-cancer activity |
US9127055B2 (en) | 2013-02-08 | 2015-09-08 | Astellas Pharma Inc. | Method of treating pain with anti-human NGF antibody |
RU2667907C9 (ru) | 2013-02-19 | 2019-01-31 | Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. | ИНГИБИРУЮЩЕЕ Trk СОЕДИНЕНИЕ |
US20160010068A1 (en) | 2013-02-22 | 2016-01-14 | Boris C. Bastian | Fusion polynucleotides and fusion polypeptides associated with cancer and particularly melanoma and their uses as therapeutic and diagnostic targets |
WO2014134096A1 (en) | 2013-02-27 | 2014-09-04 | Oregon Health & Science University | Methods of treating cancers characterized by aberrent ros1 activity |
WO2014152965A2 (en) * | 2013-03-14 | 2014-09-25 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Schizophrenia-associated genetic loci identified in genome wide association studies and use thereof as novel therapeutic targets |
WO2014152777A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Insight Genetics, Inc. | Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancers resistant to ros1 inhibitors |
EP2968551B1 (en) | 2013-03-15 | 2021-05-05 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | Fusion proteins and methods thereof |
US9499522B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-22 | Blueprint Medicines Corporation | Compositions useful for treating disorders related to kit |
WO2014150751A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Novartis Ag | Biomarkers associated with brm inhibition |
MA38394B1 (fr) | 2013-03-15 | 2018-04-30 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Dérivés pyridine utilisés comme inhibiteurs de la kinase réarrangée au cours de la transfection (ret) |
CN113337604A (zh) | 2013-03-15 | 2021-09-03 | 莱兰斯坦福初级大学评议会 | 循环核酸肿瘤标志物的鉴别和用途 |
US20140315199A1 (en) | 2013-04-17 | 2014-10-23 | Life Technologies Corporation | Gene fusions and gene variants associated with cancer |
US10072298B2 (en) | 2013-04-17 | 2018-09-11 | Life Technologies Corporation | Gene fusions and gene variants associated with cancer |
EP2997030B1 (en) | 2013-05-14 | 2017-08-09 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors |
JP2016520131A (ja) | 2013-05-30 | 2016-07-11 | プレキシコン インコーポレーテッドPlexxikon Inc. | キナーゼ調節のための化合物、およびその適応 |
CA2917735C (en) | 2013-07-11 | 2017-04-18 | Betta Pharmaceuticals Co., Ltd | Protein tyrosine kinase modulators and methods of use |
WO2015012397A1 (ja) | 2013-07-26 | 2015-01-29 | 公益財団法人がん研究会 | Ntrk3融合体の検出法 |
EP3628749A1 (en) | 2013-07-30 | 2020-04-01 | Blueprint Medicines Corporation | Ntrk2 fusions |
US10875930B2 (en) | 2013-07-30 | 2020-12-29 | Blueprint Medicines Corporation | PIK3C2G fusions |
US9334263B2 (en) | 2013-10-17 | 2016-05-10 | Blueprint Medicines Corporation | Compositions useful for treating disorders related to kit |
DK3057969T3 (en) | 2013-10-17 | 2018-09-24 | Blueprint Medicines Corp | COMPOSITIONS USED FOR TREATMENT OF DISEASES RELATED TO ENZYMETE KIT |
WO2015061229A1 (en) | 2013-10-24 | 2015-04-30 | Georgetown University | Methods and compositions for treating cancer |
EP3060560A1 (en) | 2013-10-25 | 2016-08-31 | Blueprint Medicines Corporation | Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor |
WO2015064621A1 (ja) | 2013-10-29 | 2015-05-07 | 公益財団法人がん研究会 | 新規融合体及びその検出法 |
KR102267407B1 (ko) * | 2014-01-14 | 2021-06-23 | 주식회사 엘지화학 | 대장암 마커로서의 신규 ntrk1 융합유전자 및 이의 용도 |
WO2015108992A1 (en) | 2014-01-15 | 2015-07-23 | Blueprint Medicines Corporation | Heterobicyclic compounds and their use as fgfr4 receptor inhibitors |
DK3572416T3 (da) | 2014-01-24 | 2022-12-12 | Turning Point Therapeutics Inc | Diaryl-makrocykler som modulatorer af proteinkinaser |
DK3102555T3 (da) | 2014-02-05 | 2021-08-09 | VM Oncology LLC | Sammensætninger af forbindelser og anvendelser deraf |
TWI672141B (zh) | 2014-02-20 | 2019-09-21 | 美商醫科泰生技 | 投予ros1突變癌細胞之分子 |
WO2015161277A1 (en) | 2014-04-18 | 2015-10-22 | Blueprint Medicines Corporation | Met fusions |
WO2015161274A1 (en) | 2014-04-18 | 2015-10-22 | Blueprint Medicines Corporation | Pik3ca fusions |
CR20160583A (es) | 2014-05-15 | 2017-02-23 | Array Biopharma Inc | 1-((3s,4r)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1h-pirazol-5-il)urea como inhibidor de trka cinasa |
WO2015183836A1 (en) | 2014-05-27 | 2015-12-03 | Brian Haynes | Compositions, methods, and uses related to ntrk2-tert fusions |
WO2015183837A1 (en) | 2014-05-27 | 2015-12-03 | Brian Haynes | Compositions, methods, and uses related to ntrk2-tert fusions |
US20170114415A1 (en) | 2014-05-30 | 2017-04-27 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Activating ntrk1 gene fusions predictive of kinase inhibitor therapy |
WO2015191666A2 (en) | 2014-06-10 | 2015-12-17 | Blueprint Medicines Corporation | Raf1 fusions |
EP3155118A1 (en) | 2014-06-10 | 2017-04-19 | Blueprint Medicines Corporation | Pkn1 fusions |
EP3169808B1 (en) | 2014-07-17 | 2019-05-22 | Blueprint Medicines Corporation | Trio:tert fusion in cancer |
WO2016011147A1 (en) | 2014-07-17 | 2016-01-21 | Blueprint Medicines Corporation | Prkc fusions |
US10370725B2 (en) | 2014-07-17 | 2019-08-06 | Blueprint Medicines Corporation | FGR fusions |
KR20170042614A (ko) | 2014-08-01 | 2017-04-19 | 파마싸이클릭스 엘엘씨 | Btk 저해제를 이용한 치료에 대한 dlbcl의 반응을 예측하기 위한 바이오마커 |
WO2016022569A1 (en) | 2014-08-04 | 2016-02-11 | Blueprint Medicines Corporation | Compositions useful for treating disorders related to kit |
JP5979335B2 (ja) | 2014-08-18 | 2016-08-24 | 小野薬品工業株式会社 | Trk阻害化合物の酸付加塩 |
MX2017004810A (es) | 2014-10-14 | 2017-10-16 | Novartis Ag | Moleculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 y usos de las mismas. |
WO2016075224A1 (en) | 2014-11-14 | 2016-05-19 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | 6-amino-7-bicyclo-7-deaza-purine derivatives as protein kinase inhibitors |
KR102649887B1 (ko) | 2014-11-16 | 2024-03-22 | 어레이 바이오파마 인크. | (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-디플루오로페닐)-피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 히드로겐 술페이트의 결정질 형태 |
US20170356052A1 (en) | 2014-11-18 | 2017-12-14 | Blueprint Medicines Corporation | Prkacb fusions |
US9701681B2 (en) | 2014-12-15 | 2017-07-11 | Cmg Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused ring heteroaryl compounds and their use as Trk inhibitors |
MY190974A (en) | 2015-05-20 | 2022-05-25 | Massachusetts Gen Hospital | Shared neoantigens |
US20180177792A1 (en) | 2015-05-29 | 2018-06-28 | Ignyta, Inc. | Compositions and methods for treating patients with rtk mutant cells |
CA2988423A1 (en) | 2015-06-01 | 2016-12-08 | Loxo Oncology, Inc. | Methods of diagnosing and treating cancer |
AU2015101722A4 (en) | 2015-06-19 | 2016-05-19 | Macau University Of Science And Technology | Oncogenic ros1 and alk kinase inhibitor |
US9782400B2 (en) | 2015-06-19 | 2017-10-10 | Macau University Of Science And Technology | Oncogenic ROS1 and ALK kinase inhibitor |
GB201511546D0 (en) | 2015-07-01 | 2015-08-12 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against ovarian cancer and other cancers |
WO2017004342A1 (en) | 2015-07-02 | 2017-01-05 | Tp Therapeutics, Inc. | Chiral diaryl macrocycles as modulators of protein kinases |
CN108697708A (zh) | 2015-10-26 | 2018-10-23 | 洛克索肿瘤学股份有限公司 | Trk抑制剂抗性癌症中的点突变以及与此相关的方法 |
US20170224662A1 (en) * | 2016-01-22 | 2017-08-10 | The Medicines Company | Aqueous Formulations and Methods of Preparation and Use Thereof |
WO2017155018A1 (ja) | 2016-03-11 | 2017-09-14 | 小野薬品工業株式会社 | Trk阻害剤抵抗性の癌治療剤 |
MA44612A (fr) | 2016-04-04 | 2019-02-13 | Loxo Oncology Inc | Méthodes de traitement de cancers pédiatriques |
TN2018000335A1 (en) | 2016-04-04 | 2020-01-16 | Loxo Oncology Inc | Liquid formulations of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide |
US10045991B2 (en) | 2016-04-04 | 2018-08-14 | Loxo Oncology, Inc. | Methods of treating pediatric cancers |
EP3445361A1 (en) | 2016-04-19 | 2019-02-27 | Exelixis, Inc. | Triple negative breast cancer treatment method |
CN110049987B (zh) | 2016-05-18 | 2022-02-18 | 阵列生物制药公司 | 制备化合物及其盐的方法 |
WO2017201156A1 (en) | 2016-05-18 | 2017-11-23 | Duke University | Method of treating kras wild-type metastatic colorectal cell carcinoma using cabozantinib plus panitumumab |
JOP20190092A1 (ar) | 2016-10-26 | 2019-04-25 | Array Biopharma Inc | عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها |
JOP20190213A1 (ar) | 2017-03-16 | 2019-09-16 | Array Biopharma Inc | مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1 |
MA50456A (fr) | 2017-10-26 | 2020-09-02 | Array Biopharma Inc | Formulations d'un inhibiteur de kinase trk macrocyclique |
EP3773725A1 (en) | 2018-03-29 | 2021-02-17 | Loxo Oncology Inc. | Treatment of trk-associated cancers |
-
2017
- 2017-04-04 TN TNP/2018/000335A patent/TN2018000335A1/en unknown
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-
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-
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009504746A (ja) | 2005-08-17 | 2009-02-05 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 第Xa因子インヒビターのシクロデキストリン包接複合体 |
JP2015145382A (ja) | 2008-03-03 | 2015-08-13 | ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム | 医薬溶液、調製方法及び治療的使用 |
JP2013515062A (ja) | 2009-12-21 | 2013-05-02 | サミュメッド リミテッド ライアビリティ カンパニー | 1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンおよびその治療的使用 |
WO2015039006A1 (en) | 2013-09-16 | 2015-03-19 | The General Hospital Corporation | Methods of treating cancer |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Abstracts, ELCC 2016 - Tumour biology and pathology,2016年04月01日,Vol.11, Issue.4,Supplement,p.S67 |
Abstracts: AACR-NCI-EORTC International Conference: Molecular Targets and Cancer Therapeutics, Drug Resistance and Modifiers,Vol.14, Issue.12,2015年,Supple.2 |
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