ES2927480T3 - Compuestos de isoindolina-acetileno para el tratamiento del cáncer - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona compuestos que son inhibidores alostéricos selectivos de TMLR, TMLRCS, LR, LRCS que contienen mutantes de EGFR, su fabricación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como sustancias terapéuticamente activas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos de isoindolina-acetileno para el tratamiento del cáncer

Campo de la invención

La presente invención proporciona compuestos que son inhibidores alostéricos selectivos de mutantes de EGFR que contienen TMLR, Tm LrCS, LR, LRCS, su fabricación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como sustancias terapéuticamente activas.

Antecedentes de la invención

Las tirosina cinasas receptoras de la familia HER son mediadoras del crecimiento, diferenciación y supervivencia celular. La familia de receptores incluye cuatro miembros distintos, es decir, el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, ErbBl o HER1), HER2 (ErbB2), HER3 (ErbB3) y HER4 (ErbB4). Tras la unión del ligando, los receptores forman homo y heterodímeros y la posterior activación de la actividad tirosina cinasa intrínseca da lugar a la autofosforilación del receptor y la activación de moléculas de señalización hacia 3' (Yarden et al.1). La desregulación de EGFR por sobreexpresión o mutación se ha implicado en muchos tipos de cáncer humano incluyendo cáncer colorrectal, pancreático, gliomas, de cabeza y cuello y de pulmón, en particular carcinoma de pulmón no microcítico (NSCLC) y se han desarrollado varios agentes dirigidos a EGFR a lo largo de los años (Ciardiello et al.2). Erlotinib (Tarceva®), un inhibidor reversible de la tirosina cinasa EGFR se aprobó en numerosos países para el tratamiento del NSCLC recurrente.

Se observa una actividad de agente único impresionante de los inhibidores de tirosina cinasa EGFR en un subconjunto de pacientes con NSCLC con tumores que albergan mutaciones de dominio cinasa somáticas, mientras que el beneficio clínico en pacientes con EGFR natural es muy reducido (Paez et al.3). Las mutaciones somáticas más comunes de EGFR son deleciones del exón 19 con delta 746-750 como la mutación más prevalente y sustituciones aminoacídicas del exón 21 con L858R como la mutación más frecuente (Sharma et al.4).

La resistencia al tratamiento surge con frecuencia, a menudo debido a la mutación secundaria T790M en el sitio ATP del receptor. Algunos inhibidores irreversibles selectivos de mutantes desarrollados son altamente activos contra el mutante T790M, pero su eficacia se puede ver comprometida por la mutación adquirida de C797S, que es el residuo de cisteína con el que forman un enlace covalente clave (Thress et al.5). La mutación C797S se informó además por Wang por ser un mecanismo importante para la resistencia a los inhibidores de EGFR dirigidos a T790M (Wang et al.6). Se describen mutaciones adicionales que provocan resistencia a osimertinib por Yang, por ejemplo, L718Q.(Yang et al.7).

Como la mayoría de los inhibidores de tirosina cinasa EGFR disponibles se dirigen al sitio ATP de la cinasa, existe la necesidad de nuevos agentes terapéuticos que funcionen de manera diferente, por ejemplo, a través de la selección de mutantes de EGFR resistentes a fármacos. El receptor natural, sin embargo, se mantiene sin problemas.

Estudios recientes sugieren que dirigirse deliberadamente a los sitios alostéricos podría dar lugar a inhibidores selectivos de mutantes (Jia et al.8).

Existe la necesidad de generación de moléculas selectivas que inhiban específicamente mutantes de EGFR que contienen TMLR, TMLRCS, LR, LRCS útiles para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico del cáncer, en particular mutantes de EGFR que contienen T790M y C797S.

El documento WO20091583699 describe determinados agentes antibacterianos heterocíclicos. El documento WO201618353410 describe determinados compuestos heterocíclicos adecuados como inhibidores de EBNA1. El documento WO2011128279 describe determinados compuestos heterocíclicos adecuados como moduladores de mGluR5.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona un isoindolina-acetileno de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que los sustituyentes y las variables son como se describe a continuación y en las reivindicaciones, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los presentes compuestos son útiles para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico del cáncer.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables del mismo, la preparación de los compuestos mencionados anteriormente, los medicamentos que los contienen y su fabricación así como el uso de los compuestos mencionados anteriormente en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico del cáncer, en particular carcinoma de pulmón no microcítico.

Las siguientes definiciones de los términos generales usados en la presente descripción se aplican independientemente de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación con otros grupos.

A menos que se establezca de otro modo, los siguientes términos usados en la presente solicitud, incluyendo la memoria descriptiva y las reivindicaciones, tienen las definiciones dadas a continuación. Cabe destacar que, como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "una" y "el/la" incluyen referentes al plural a menos que el contexto lo indique claramente de otro modo.

El término "alquilo C^1-6", solo o en combinación con otros grupos, representa un radical hidrocarburo que puede ser lineal o ramificado, con ramificación simple o múltiple, en el que el grupo alquilo en general comprende de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo (Me), etilo (Et), propilo, isopropilo (i-propilo), n-butilo, i-butilo (isobutilo), 2-butilo (sec-butilo), t-butilo (terc-butilo), isopentilo, 2-etil-propilo (2-metil-propilo) y 1,2-dimetil-propilo. Un grupo específico es metilo.

El término "halógeno-alquilo C^1-6", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a alquilo C^1-6 como se define en el presente documento, que está sustituido por uno o múltiples halógenos, en particular 1-5 halógenos, más en particular 1-3 halógenos. El halógeno particular es fluoro. Un "halógeno-alquilo C^1-6" particular es fluoroalquilo C^1-6 y un "halógeno-alquilo C^1-3" particular es fluoro-alquilo C^1-3. Los ejemplos son trifluorometilo, difluorometilo y fluorometilo.

El término "ciano", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a N=C-(NC-).

El término "amino", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a NH².

El término "hidroxi", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a OH.

El término "halógeno", solo o en combinación con otros grupos, indica cloro (Cl), yodo (I), fluoro (F) y bromo (Br). Un grupo específico es F.

El término "heteroarilo", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un grupo carbocíclico aromático que tiene un solo anillo de 4 a 8 miembros, en particular de 5 a 8, o múltiples anillos condensados que comprenden de 6 a 14, en particular de 6 a 10 átomos de anillo y que contienen 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados individualmente de N, O y S, en particular IN o ² N, grupo en el que al menos un anillo heterocíclico es aromático. El término "heteroarilo de 5 miembros" se refiere a un solo anillo aromático de 5 miembros, que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en particular un N y un S, por ejemplo tiazolilo. Un grupo específico es tiazol-2-ilo. El término "heteroarilo de 6 miembros" se refiere a un solo anillo aromático de 6 miembros, que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en particular un N, por ejemplo, piridinilo. Un grupo específico es el 2-piridilo. Los ejemplos de "heteroarilo" incluyen benzofurilo, benzoimidazolilo, 1H-benzoimidazolilo, benzooxacinilo, benzoxazolilo, benzotiacinilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzotriazolilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, IH-indazolilo, indolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, piracinilo, pirazolilo (piracilo), 1 H-pirazolilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, piridacinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo y 6,7-dihidro-5H-[1]piridinilo. Los grupos específicos son piridinilo y tiazolilo.

El término "alcoxi C^1-6", solo o en combinación con otros grupos, significa un radical -O-alquilo C^1-6 que puede ser lineal o ramificado, con ramificación simple o múltiple, en el que el grupo alquilo en general comprende de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metoxi (OMe, MeO), etoxi (OEt), propoxi, isopropoxi (i-propoxi), n-butoxi, ibutoxi (iso-butoxi), 2-butoxi (sec-butoxi), t-butoxi (terc-butoxi) e isopentiloxi (i-pentiloxi). Los "alcoxi C^{1 -6}" particulares son grupos con de 1 a 4 átomos de carbono. Un grupo específico es metoxi.

El término "halógeno-alcoxi C^1-6", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a alcoxi C^1-6 como se define en el presente documento, que está sustituido por uno o múltiples halógenos, en particular 1-5 halógenos, más en particular 1-3 halógenos. El halógeno particular es fluoro. Un "halógeno-alcoxi C^1-6" particular es fluoro-alcoxi C^1-6 y un "halógeno-alcoxi C^1-3" particular es fluoro-alcoxi C^1-3. Un grupo específico es -O-CF³.

El término "heterociclilo que contiene N" o "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillo mono o bicíclico saturado o parcialmente insaturado monovalente de 4 a 9 átomos de anillo, que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos de anillo que son N, siendo los átomos de anillo restantes carbono. Bicíclico quiere decir que consiste en dos ciclos que tienen dos átomos de anillo en común, es decir, el puente que separa los dos anillos es un enlace sencillo o bien una cadena de uno o dos átomos de anillo. Los ejemplos son pirrolidinilo, piperidinilo y piperacinilo.

El término "arilo" indica un sistema de anillo mono o bicíclico carbocíclico aromático monovalente que comprende de 6 a 10 átomos de anillo de carbono. Los ejemplos de restos arilo incluyen fenilo y naftilo. El "arilo" específico es fenilo.

El término "farmacéuticamente aceptable" indica un atributo de un material que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que en general es segura, no tóxica y ni biológicamente ni de otro modo indeseable y es aceptable para uso veterinario así como farmacéutico humano.

El término "una sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal que es adecuada para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales. Los ejemplos de sales adecuadas con ácidos inorgánicos y orgánicos son ácido acético, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido clorhídrico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido p-toluenosulfónico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico y ácido trifluoroacético. Los ácidos particulares son ácido fórmico, ácido trifluoroacético y ácido clorhídrico. Los ácidos específicos son ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético y ácido fumárico.

Los términos "sustancia auxiliar farmacéuticamente aceptable" se refieren a vehículos y sustancias auxiliares tales como diluyentes o excipientes que son compatibles con los otros ingredientes de la formulación.

El término "composición farmacéutica" engloba un producto que comprende ingredientes especificados en cantidades o proporciones predeterminadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinar ingredientes especificados en cantidades especificadas. En particular, engloba un producto que comprende uno o más ingredientes activos, y un vehículo opcional que comprende ingredientes inertes, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación, complejación o agregación de cualquiera de dos o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes.

El término "inhibidor" indica un compuesto que compite con, reduce o evita la unión de un ligando particular a un receptor particular o que reduce o evita la inhibición de la función de una proteína particular.

El término "concentración inhibidora semimáxima" (CI⁵⁰) indica la concentración de un compuesto particular requerida para obtener una inhibición de un 50 % de un proceso biológico in vitro. Los valores de CI⁵⁰ se pueden convertir de forma logarítmica en valores de pCI50 (-log CI⁵⁰), en los que valores mayores indican potencia exponencialmente mayor. El valor de CI⁵⁰ no es un valor absoluto, sino que depende de las condiciones experimentales, por ejemplo, las concentraciones empleadas. El valor de CI⁵⁰ se puede convertir en una constante de inhibición absoluta (Ki) usando la ecuación de Cheng-Prusoff11.

"Cantidad terapéuticamente eficaz" quiere decir una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar un estado de enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para el estado de enfermedad. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, estado de enfermedad que se está tratando, la gravedad de la enfermedad tratada, la edad y salud relativa del sujeto, la vía y forma de administración, el juicio del médico especialista o veterinario, y otros factores.

Los términos "tratar", "poner en contacto" y "hacer reaccionar", cuando se refieren a una reacción química quieren decir añadir o mezclar dos o más reactivos en condiciones apropiadas para producir el producto indicado y/o el deseado. Se debe apreciar que la reacción que produce el producto indicado y/o el deseado puede no necesariamente resultar directamente de la combinación de dos reactivos que se añadieron inicialmente, es decir, pueden existir uno o más compuestos intermedios que se producen en la mezcla que finalmente da lugar a la formación del producto indicado y/o el deseado.

El término "aromático" indica la idea convencional de aromaticidad como se define en la literatura, en particular en IUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2.°, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997).

El término "excipiente farmacéuticamente aceptable" indica cualquier ingrediente que no tiene actividad terapéutica y que no es tóxico tal como disgregantes, aglutinantes, rellenos, disolventes, tampones, agentes de tonicidad, estabilizantes, antioxidantes, tensioactivos o lubricantes usados en la formulación de productos farmacéuticos.

Siempre que un carbono quiral está presente en una estructura química, se entiende que todos los estereoisómeros asociados con ese carbono quiral se engloban por la estructura como estereoisómeros puros así como mezclas de los mismos.

La invención también proporciona composiciones farmacéuticas, procedimientos de uso y procedimientos de preparación de los compuestos mencionados anteriormente.

Todos los modos de realización separados se pueden combinar.

Un modo de realización de la invención proporciona un compuesto de fórmula I,

en la que

A es arilo o heteroarilo,

B es arilo o heteroarilo,

C es heteroarilo,

R1 está cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en

i) amino,

ii) alquilo Ci-6,

iii) alcoxi Ci-6,

iv) ciano,

v) halógeno,

vi) halógeno-alquilo C¹-⁶ ,

vii) halógeno-alcoxi C¹-⁶ , e

viii) hidroxi;

R2 está cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en

i) -(CH2)k-N(R4,R5),

ii) -(C=O)-N(R4,R5),

iii) halógeno,

iv) -NH-(C=O)-alquilo C¹-⁶ , y

v) alquilo C¹-⁶ ;

R3 está cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en

i) amino,

ii) alquilo C¹-⁶ ,

iii) alcoxi C¹-⁶,

iv) ciano,

v) halógeno,

vi) halógeno-alquilo C¹-⁶ ,

vii) halógeno-alcoxi C¹-⁶ , e

viii) hidroxi;

R4 está cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en

i) H, y

ii) alquilo C¹-⁶ ;

R5 está cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en

i) H,

ii) alquilo C¹-⁶ , y

iii) -(C=O)-alquilo C¹-⁶;

o R4 y R5 forman conjuntamente con el N al que están unidos un heterociclilo, heterociclilo que está opcionalmente sustituido por R6.

R6 está cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en

i) -OH,

ii) alquilo C¹-⁶ , y

iii) -(C=O)-alquilo C¹-⁶;

k es 0, 1 o 2,

n es 0, 1, 2 o 3;

m es 0, 1 o 2

p es 0 o 1;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

A es arilo o heteroarilo,

B es arilo o heteroarilo,

C es heteroarilo,

R1 está cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en

i) amino,

ii) alquilo C¹-⁶ ,

iii) alcoxi C¹-⁶,

iv) ciano,

v) halógeno,

vi) halógeno-alquilo C¹-⁶ ,

vii) halógeno-alcoxi C¹-⁶ , e

viii) hidroxi;

R2 está cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en

i) -(CH2)k-N(R4,R5),

ii) -(C=O)-N(R4,R5),

iii) -NH-(C=O)-alquilo C¹-⁶ , y

iv) alquilo C¹-⁶ ;

R3 está cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en

i) amino,

ii) alquilo C¹-⁶ ,

iii) alcoxi C¹-⁶,

iv) ciano,

v) halógeno,

vi) halógeno-alquilo C¹-⁶ ,

vii) halógeno-alcoxi C¹-⁶ , e

viii) hidroxi;

R4 está cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en

i) H, y

ii) alquilo C¹-⁶ ;

R5 está cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en

i) H,

ii) alquilo Ci-6, y

iii) -(C=O)-alquilo Ci-e;

o R4 y R5 forman conjuntamente con el N al que están unidos un heterociclilo; k es 0, 1 o 2,

n es 0, 1, 2 o 3;

m es 0, 1 o 2

p es 0 o 1.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A es arilo, en particular fenilo. Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A es arilo.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A es fenilo.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A es piridinilo.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que B es arilo, en particular fenilo. Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que B es arilo.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que B es fenilo.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que B es heteroarilo, en particular piridinilo.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que B es heteroarilo.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que B es piridinilo.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que B es fenilo o piridinilo.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que C es heteroarilo, en particular tiazolilo.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que C es heteroarilo.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que C es heteroarilo, en particular tiazolilo o piridinilo.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que C es tiazolilo o piridinilo. Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que C es piridinilo.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que n es 0, 1 o 2.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que n es 0.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que n es 1.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que n es 2.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que m es 1.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que m es 0.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que p es 0.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que p es 1.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es halógeno.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es F.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R2 es -(C=O)-morfolinilo, -(C=O)N(H,CH3), -CH2-(4-metilpiperacinilo), -CH2-(4-acetilpiperacinilo), -CH2-(4-etilpiperacinilo), -CH2-(4-hidroxi-piperidilo), -CH²-(morfolinilo), -CH²NH² , -CH²-piperacinilo, Cl, -N(H,C=OCH3) o -NH² , en particular -C=O-morfolinilo, -(C=O)N(H,CH3), -CH2-(4-acetilpiperacinilo), -CH2-(4-etilpiperacinilo), -CH²-morfolinilo, -CH²-NH² , -CH²-piperacinilo, -N(H,(C=O)CH3) o -NH².

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R2 es -(C=O)-morfolinilo, (C=O)N(H,CH3), -CH2-(4-metilpiperacinilo), -CH2-(4-acetilpiperacinilo), -CH2-(4-etilpiperacinilo), -CH2-(4-hidroxipiperidilo), -CH²-(morfolinilo), -CH² NH² , -CH²-piperacinilo, Cl, -N(H,C=OCH3) o -NH².

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R2 es -C=O-morfolinilo, -(C=O)N(H,CH3), -CH2-(4-acetilpiperacinilo), -CH2-(4-etilpiperacinilo), -CH²-morfolinilo, -CH²-NH² , -CH²-piperacinilo, -N(H,(C=O)CH3) o -NH².

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R2 es -NH².

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R3 es -NH².

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A es fenilo, n es 0, B es fenilo, m es 0 y C es tiazolilo.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A es fenilo, n es 0, B es piridilo, m es 0 y C es tiazolilo.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A es fenilo, n es 1, R2 es -NH² , B es fenilo, m es 0 y C es tiazolilo.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A es fenilo, n es 1, R2 es -NH², B es piridilo, m es 0 y C es tiazolilo.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que está seleccionado del grupo que consiste en

(2RS)-2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-[1-oxo-6-(2-feniletinil)isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida,

(2RS)-2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-[1-oxo-6-[2-(3-piridil)etinil]isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida,

(2RS)-2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-[1-oxo-6-[2-[4-(piperacin-1-ilmetil)fenil]etinil]isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-ilacetamida,

(2RS)-2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-[6-[2-[4-(morfolinometil)fenil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida, (2RS)-2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-[6-[2-[4-[(4-hidroxi-1-piperidil)metil]fenil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-ilacetamida,

(2RS)-2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-[6-[2-[4-[(4-metilpiperacin-1-il)metil]fenil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida,

(2RS)-2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-[7-fluoro-1-oxo-6-[2-(3-piridil)etinil]isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida, (2RS)-2-[1-oxo-6-(2-feniletinil)isoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida,

(2RS)-2-[1-oxo-6-[2-(3-pi ridil)etinil]isoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida,

(2RS)-2-[1-oxo-6-[2-[4-(piperacin-1-ilmetil)fenil]etinil]isoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida,

(2RS)-2-[6-[2-(2-aminopirimidin-5-il)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-N-tiazol-2-il-acetamida, (2RS)-2-[6-[2-(2-cloro-4-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-N-tiazol-2-il-acetamida, (2RS)-2-[6-[2-(6-acetamido-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida,

(2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida,

(2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(3-fluorofenil)-N-tiazol-2-il-acetamida,

(2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(2,5-difluorofenil)-N-tiazol-2-il-acetamida, (2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il)-N-tiazol-2-il-acetamida,

(2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-N-tiazol-2-il-acetamida, (2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-N-(2-pi ridil)acetamida, (2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-N-tiazol-2-il-acetamida, (2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(2-hidroxifenil)-N-tiazol-2-il-acetamida, trifluoroacetato de (2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(3-hidroxi-2-piridil)-N-tiazol-2-ilacetamida,

(2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-7-metil-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-N-tiazol-2-ilacetamida,

(2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-7-metil-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-N-(2-piridil)acetamida,

(2RS)-2-[6-[2-[4-(aminometil)fenil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida,

(2RS)-2-[6-[2-[4-(morfolinometil)fenil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida,

(2RS)-2-[6-[2-[4-[(4-acetilpiperacin-1-il)metil]fenil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida, (2RS)-2-[6-[2-[4-[(4-etilpiperacin-1-il)metil]fenil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida, (2RS)-2-[6-[2-[4-[(4-etilpiperacin-1-il)metil]fenil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-N-tiazol-2-ilacetamida,

(2RS)-2-[6-[2-[6-(morfolin-4-carbonil)-3-piridil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida, y N-metil-5-[2-[3-oxo-2-[(1RS)-2-oxo-1-fenil-2-(tiazol-2-ilamino)etil]isoindolin-5-il]etinil]piridin-2-carboxamida.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que está seleccionado del grupo que consiste en

(2RS)-2-[1-oxo-6-(2-feniletinil)isoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida,

(2RS)-2-[1-oxo-6-[2-(3-pi ridil)etinil]isoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida,

(2RS)-2-[1-oxo-6-[2-[4-(piperacin-1-ilmetil)fenil]etinil]isoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida,

(2RS)-2-[6-[2-(6-acetamido-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida,

(2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida,

(2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(3-fluorofenil)-N-tiazol-2-il-acetamida,

(2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(2,5-difluorofenil)-N-tiazol-2-il-acetamida, (2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il)-N-tiazol-2-il-acetamida,

(2RS)-2-[6-[2-[4-(aminometil)fenil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida,

(2RS)-2-[6-[2-[4-(morfolinometil)fenil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida,

(2RS)-2-[6-[2-[4-[(4-acetilpiperacin-1-il)metil]fenil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida, (2RS)-2-[6-[2-[4-[(4-etilpiperacin-1-il)metil]fenil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida, (2RS)-2-[6-[2-[6-(morfolin-4-carbonil)-3-pi ridil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-fenil-N-ti azol-2-il-acetamida,

N-metil-5-[2-[3-oxo-2-[(1RS)-2-oxo-1-fenil-2-(tiazol-2-ilamino)etil]isoindolin-5-il]etinil]piridin-2-carboxamida, y (2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-N-tiazol-2-il-acetamida. Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que está seleccionado del grupo que consiste en

(2RS)-2-[1-oxo-6-(2-feniletinil)isoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida,

(2RS)-2-[1-oxo-6-[2-(3-pi ridil)etinil]isoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida,

(2RS)-2-[1-oxo-6-[2-[4-(piperacin-1-ilmetil)fenil]etinil]isoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida,

(2RS)-2-[6-[2-(6-acetamido-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida,

(2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida,

(2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(3-fluorofenil)-N-tiazol-2-il-acetamida,

(2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(2,5-difluorofenil)-N-tiazol-2-il-acetamida, (2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il)-N-tiazol-2-il-acetamida,

(2RS)-2-[6-[2-[4-(aminometil)fenil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida, (2RS)-2-[6-[2-[4-(morfolinometil)fenil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida, (2RS)-2-[6-[2-[4-[(4-acetilpiperacin-1-il)metil]fenil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida, (2RS)-2-[6-[2-[4-[(4-etilpi peracin-1-il)metil]fenil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida, (2RS)-2-[6-[2-[6-(morfolin-4-carbonil)-3-piridil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida, y N-metil-5-[2-[3-oxo-2-[(1RS)-2-oxo-1-fenil-2-(tiazol-2-ilamino)etil]isoindolin-5-il]etinil]piridin-2-carboxamida.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como sustancia terapéuticamente activa.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico del cáncer, en particular carcinoma de pulmón no microcítico.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de carcinoma de pulmón no microcítico.

Un determinado modo de realización de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una sustancia auxiliar farmacéuticamente aceptable.

Además, la invención incluye todos los isómeros ópticos, es decir, diastereoisómeros, mezclas diastereoméricas, mezclas racémicas, todos sus correspondientes enantiómeros y/o tautómeros, así como sus solvatos, de los compuestos de fórmula I.

Los compuestos de fórmula I pueden contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto se pueden presentar como racematos, mezclas racémicas, enantiómeros individuales, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales. Pueden estar presentes centros asimétricos adicionales dependiendo de la naturaleza de los diversos sustituyentes en la molécula. Cada uno de dichos centros asimétricos producirá independientemente dos isómeros ópticos y se pretende que todos los posibles isómeros ópticos y diastereómeros en mezclas y como compuestos puros o parcialmente purificados se incluyan dentro de la presente invención. La presente invención pretende englobar todas las dichas formas isoméricas de estos compuestos. Las síntesis independientes de estos diastereómeros o sus separaciones cromatográficas se pueden lograr como es conocido en la técnica por la modificación apropiada de la metodología divulgada en el presente documento. Su estereoquímica absoluta se puede determinar por la cristalografía de rayos X de productos cristalinos o intermedios cristalinos que se derivatizan, si es necesario, con un reactivo que contiene un centro asimétrico de configuración absoluta conocida. Si se desea, las mezclas racémicas de los compuestos se pueden separar de modo que se aíslan los enantiómeros individuales. La separación se puede llevar a cabo por procedimientos bien conocidos en la técnica, tales como el acoplamiento de una mezcla racémica de compuestos a un compuesto enantioméricamente puro para formar una mezcla diastereomérica, seguido de la separación de los diastereoisómeros individuales por procedimientos estándar, tales como cristalización fraccionada o cromatografía.

En los modos de realización, donde se proporcionan enantiómeros ópticamente puros, enantiómero ópticamente puro quiere decir que el compuesto contiene > 90 % del isómero deseado en peso, en particular > 95 % del isómero deseado en peso, o más en particular > 99 % del isómero deseado en peso, dicho porcentaje en peso basado en el peso total del/de los isómero(s) del compuesto. Se pueden preparar compuestos quiralmente puros o quiralmente enriquecidos por síntesis quiralmente selectiva o por separación de enantiómeros. La separación de enantiómeros se puede llevar a cabo sobre el producto final o de forma alternativa sobre un intermedio adecuado.

Los compuestos de fórmula I se pueden preparar de acuerdo con los esquemas descritos en los ejemplos. El material de partida está disponible comercialmente o se puede preparar de acuerdo con procedimientos conocidos.

La preparación de compuestos de fórmula I se describe además con más detalle en el esquema 1 y en los ejemplos.

Esquema 1

Un compuesto basado en isoindolina-acetileno de fórmula general I se puede obtener, por ejemplo, por acoplamiento de amida con un ácido apropiadamente sustituido de fórmula 1 y una amina apropiadamente sustituida de fórmula 2 con un agente de acoplamiento tal como TBTU para proporcionar los derivados de amida deseados de fórmula 3. La desprotección seguida por la ciclación del anillo con un 2-(bromometil)benzoato de yodo o bromometilo de fórmula 5 proporciona la isoindolina 6 deseada. El acoplamiento de Sonogashira con un acetileno sustituido apropiado de fórmula 7 forma el compuesto basado en isoindolina-acetileno deseado de fórmula general I (esquema 1).

En términos generales, la secuencia de etapas usadas para sintetizar los compuestos de fórmula I también se puede modificar en determinados casos.

En términos generales, la secuencia de etapas usadas para sintetizar los compuestos de fórmula I también se puede modificar en determinados casos.

Las correspondientes sales farmacéuticamente aceptables con ácidos se pueden obtener por procedimientos estándar conocidos para el experto en la técnica, por ejemplo, disolviendo el compuesto de fórmula I en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, dioxano o tetrahidrofurano y añadiendo una cantidad apropiada del ácido correspondiente. Los productos se pueden aislar normalmente por filtración o por cromatografía. La conversión de un compuesto de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable con una base se puede llevar a cabo por tratamiento de dicho compuesto con dicha base. Un procedimiento posible para formar dicha sal es, por ejemplo, por adición de 1/n equivalentes de una sal básica tal como, por ejemplo, M(OH)n, en la que M = catión de metal o de amonio y n = número de aniones de hidróxido, a una solución del compuesto en un disolvente adecuado (por ejemplo, etanol, mezcla de etanol-agua, mezcla de tetrahidrofurano-agua) y retirada del disolvente por evaporación o liofilización. Las sales particulares son clorhidrato, formiato y trifluoroacetato.

En la medida en que su preparación no se describe en los ejemplos, los compuestos de fórmula I así como todos los productos intermedios se pueden preparar de acuerdo con procedimientos análogos o de acuerdo con los procedimientos expuestos en el presente documento. Los materiales de partida están disponibles comercialmente, son conocidos en la técnica o se pueden preparar por procedimientos conocidos en la técnica o en analogía con los mismos.

Se apreciará que los compuestos de fórmula general I en la presente invención se pueden derivatizar en grupos funcionales para proporcionar derivados que se pueden volver a convertir en el compuesto original in vivo.

Pruebas farmacológicas

Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables poseen valiosas propiedades farmacológicas. Los compuestos se investigaron de acuerdo con la prueba dada a continuación en el presente documento.

Ensayo HTRF Phospho EGFR (celular)

Línea celular y medios

Se obtuvo la línea celular H1975 de American Type Culture Collection (Manassas, VA, EE. UU.). Se mantuvieron las células a 37 °C, CO² al 5 % en medio RPMI 1640 completo sin rojo fenol que contenía 0,3 mg/ml de glutamina, 100 UI/ml de penicilina y 100 mg/ml de estreptomicina (Gibco) complementado con suero fetal bovino al 10 % (FBS) (Gibco). Se diluyeron los compuestos en medio de ayuno de medio RPMI 1640 sin rojo fenol que contenía 0,3 mg/ml de glutamina, 100 UI/ml de penicilina y 100 mg/ml de estreptomicina (Gibco).

Protocolo

Se cultivaron las células durante la noche en una placa blanca de 384 pocillos (8000 células/pocillo) usando 8 |jl de medio completo/pocillo. Se lavaron las células dos veces con 20 j l de medio de ayuno. Se retiró el medio golpeando las placas sobre el tejido y posteriormente se añadieron 8 j l de medio de ayuno fresco/pocillo. A continuación, se añadieron a las células 4 jl/pocillo de la solución de compuesto 3x, que contenía una serie de diluciones semilogarítmicas del compuesto o DMSO en medio de ayuno. Después de 6 horas a 37 °C, CO² al 5 %, se lisaron las células añadiendo a la mezcla de compuesto 4 jl/pocillo del tampón de lisis complementado, seguido de incubación durante 30 min a temperatura ambiente con agitación. Se almacenaron los lisados a -20 °C durante la noche. Al día siguiente, se descongelaron las placas y se añadieron 2 j l de soluciones de anticuerpo anti-Phospho-EGFR-d2 y 2 j l de anti-Phospho-EGFR Cryptate preparadas en el tampón de detección. A continuación, se incubaron las placas durante al menos 4 h a temperatura ambiente antes de leer la emisión de fluorescencia a 620 y 665 nm usando el lector de placas PHERAstar FX (BMG Labtech).

Tabla 1: Valor de CI⁵⁰





Composiciones farmacéuticas

Los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar como sustancias terapéuticamente activas, por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas. Se pueden administrar las preparaciones farmacéuticas por vía oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración también se puede efectuar por vía rectal, por ejemplo, en forma de supositorios, o por vía parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones inyectables.

Los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden procesar con vehículos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de preparaciones farmacéuticas. Se pueden usar lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácidos esteáricos o sus sales, por ejemplo, como dichos vehículos para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los vehículos adecuados para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos. Sin embargo, dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa, normalmente no se requieren vehículos en el caso de cápsulas de gelatina blanda. Los vehículos adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerol, aceite vegetal. Los vehículos adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o hidrogenados, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos.

Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables tales como conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de enmascaramiento o antioxidantes. También pueden contener todavía otras sustancias terapéuticamente valiosas.

Los medicamentos que contienen un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo terapéuticamente inerte también se proporcionan por la presente invención, como se proporciona un procedimiento para su producción, que comprende introducir uno o más compuestos de fórmula I y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y, si se desea, una o más de otras sustancias terapéuticamente valiosas en una forma de administración galénica conjuntamente con uno o más vehículos terapéuticamente inertes.

La dosificación puede variar dentro de límites amplios y, por supuesto, se tendrá que ajustar a los requisitos individuales en cada caso particular. En el caso de administración oral, la dosificación para adultos puede variar de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1000 mg por día de un compuesto de fórmula general I o de la correspondiente cantidad de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosificación diaria se puede administrar como dosis individual o en dosis divididas y, además, el límite superior también se puede exceder cuando se encuentre indicado.

Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención, pero sirven simplemente como representativos de la misma. Las preparaciones farmacéuticas contienen convenientemente aproximadamente 1-500 mg, en particular 1-100 mg, de un compuesto de fórmula I. Los ejemplos de composiciones de acuerdo con la invención son: Ejemplo A

Se fabrican comprimidos de la siguiente composición de manera habitual:

Tabla 2: posible composición de los comprimidos

Procedimiento de fabricación

1. Mezclar los ingredientes 1, 2, 3 y 4 y granular con agua purificada.

2. Secar los gránulos a 50 °C.

3. Pasar los gránulos a través de un equipo de molienda adecuado.

4. Añadir el ingrediente 5 y mezclar durante tres minutos; comprimir en una prensa adecuada.

Ejemplo B-1

Se fabrican cápsulas de la siguiente composición:

Tabla 3: posible composición de ingredientes de las cápsulas

Procedimiento de fabricación

1. Mezclar los ingredientes 1, 2 y 3 en una mezcladora adecuada durante 30 minutos.

2. Añadir los ingredientes 4 y 5 y mezclar durante 3 minutos.

3. Llenar en una cápsula adecuada.

El compuesto de fórmula I, lactosa y almidón de maíz se mezclan en primer lugar en una mezcladora y a continuación en una máquina trituradora. Se devuelve la mezcla a la mezcladora; se añade el talco a la misma y se mezcla minuciosamente. Se llena la mezcla por máquina en cápsulas adecuadas, por ejemplo, cápsulas de gelatina dura.

Ejemplo B-2

Se fabrican cápsulas de gelatina blanda de la siguiente composición:

Tabla 4: posible composición de ingredientes de las cápsulas de gelatina blanda

Tabla 5: posible composición de las cápsulas de gelatina blanda

Procedimiento de fabricación

El compuesto de fórmula I se disuelve en una fusión caliente de los otros ingredientes y la mezcla se llena en cápsulas de gelatina blanda de tamaño apropiado. Se tratan las cápsulas de gelatina blanda cargadas de acuerdo con los procedimientos habituales.

Ejemplo C

Se fabrican supositorios de la siguiente composición:

Tabla 6: posible composición de los supositorios

Procedimiento de fabricación

La masa de supositorio se funde en un recipiente de vidrio o acero, se mezcla exhaustivamente y se enfría hasta 45 °C. Tras esto, se añade el compuesto de fórmula I en polvo fino a la misma y se agita hasta que se ha dispersado por completo. Se vierte la mezcla en moldes de supositorios de tamaño adecuado, se deja enfriar; a continuación se retiran los supositorios de los moldes y se envasan individualmente en papel encerado o lámina metálica.

Ejemplo D

Se fabrican soluciones inyectables de la siguiente composición:

Tabla 7: posible composición de las soluciones inyectables

Procedimiento de fabricación

El compuesto de fórmula I se disuelve en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyectables (parte). Se ajusta el pH a 5,0 por ácido acético. Se ajusta el volumen a 1,0 ml por adición de la cantidad residual de agua. Se filtra la solución, se rellena en viales usando un excedente apropiado y se esteriliza.

Ejemplo E

Se fabrican sobres de la siguiente composición:

Tabla 8: posible composición de los sobres

Procedimiento de fabricación

Se mezcla el compuesto de fórmula I con lactosa, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio y se granula con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con estearato de magnesio y los aditivos saborizantes y se rellena en sobres.

Parte experimental

Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustración de la invención.

Ejemplo 1 (2RS)-2-[1-oxo-6-(2-femletmM)isomdolm-2-il]-2-feml-N-tiazol-2-M-acetamida

Etapa 1: N-[(1RS)-2-oxo-1-fenil-2-(tiazol-2-ilamino)etil]carbamato de terc-butilo

Se disolvió ácido (2RS)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-fenil-acético (9,5 g, 37,8 mmol) en 75 ml de acetato de etilo y 10 ml de DMF. Se añadieron tiazol-2-amina (3,79 g, 37,8 mmol, 1 equiv.), base de Hunig (14,7 g, 19,8 ml, 113 mmol, 3 equiv.) y solución de anhídrido propilfosfónico (50 % en acetato de etilo) (36,1 g, 33,8 ml, 56,7 mmol, 1,5 equiv.) gota a gota a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se extrajo la mezcla de reacción con solución saturada de NaHCO3 y dos veces con acetato de etilo. Se extrajeron las capas orgánicas con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad. Se obtuvo el N-[(1RS)-2-oxo-1-fenil-2-(tiazol-2-ilamino)etil]carbamato de terc-butilo deseado (12 g, rendimiento de un 95 %) como un sólido amarillo claro, EM: m/e = 334,5 (M+H+).

Etapa 2: clorhidrato de (2RS)-2-amino-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida

Se disolvió N-[(1RS)-2-oxo-1-fenil-2-(tiazol-2-ilamino)etil]carbamato de terc-butilo (ejemplo 1, etapa 1) (12 g, 37 mmol) en 100 ml de MeOH y se añadió HCl (4 N en dioxano) (27,7 ml, 111 mmol, 3 equiv.) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante 5 horas a temperatura ambiente. Se evaporó la mezcla de reacción hasta sequedad y se usó directamente en el siguiente etapa. Se obtuvo el clorhidrato de (2RS)-2-amino-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida deseado (rendimiento cuantitativo) como un sólido gris, EM: m/e = 234,4 (M+H+).

Etapa 3: (2RS)-2-(6-yodo-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida

Se disolvió clorhidrato de (2RS)-2-amino-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida (ejemplo 1, etapa 2) (1,22 g, 4,51 mmol) en 15 ml de dioxano y 2,5 ml de DMA. Se añadieron a temperatura ambiente 2-(bromometil)-5-yodobenzoato de metilo (CAS 1310377-56-0) (1,6 g, 4,51 mmol, 1 equiv.) y trietilamina (2,28 g, 3,14 ml, 22,5 mmol, 5 equiv.). Se agitó la mezcla a 100 °C durante 2 horas. Se extrajo la mezcla de reacción con agua y dos veces con acetato de etilo. Se extrajeron las capas orgánicas con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el producto bruto por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:heptano de 0:100 a 100:0 para obtener la (2RS)-2-(6-yodo-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida deseada (870 mg, rendimiento de un 41 %) como un sólido amarillo, EM: m/e = 475,9 (M+H+).

Etapa 4: (2RS)-2-[1-oxo-6-(2-feniletinil)isoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida

Se disolvieron (2RS)-2-(6-yodo-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida (ejemplo 1, etapa 3) (50 mg, 0,105 mmol) y fenilacetileno (16,1 mg, 17,3 ul, 0,158 mmol, 1,5 equiv.) en 2 ml de THF. Se añadieron trietilamina (16 mg, 22 ul, 0,158 mmol, 1,5 equiv.), dicloruro de bis-(trifenilfosfina)-paladio(N) (3,7 mg, 0,005 mmol, 0,05 equiv.), trifenilfosfina (2,8 mg, 0,01 mmol, 0,1 equiv.) y yoduro de cobre(I) (0,2 mg, 0,001 mmol, 0,01 equiv.) y se agitó la mezcla durante 2 horas a 60 °C. Se evaporó la mezcla de reacción hasta sequedad y se purificó el producto bruto por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:heptano de 0:100 a 100:0. Se obtuvo la (2RS)-2-[1-oxo-6-(2-feniletinil)isoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida deseada (30 mg, rendimiento de un 63 %) como un sólido marrón claro, EM: m/e = 450,0 (M+H+).

Ejemplo 2 (2RS)-2-[1-oxo-6-[2-(3-piridil)etinil]isoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro , EM: m/e = 451,4 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 4 comenzando a partir de (2RS)-2-(6-yodo-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida (ejemplo 1, etapa 3) y 3-etinilpiridina.

Ejemplo 3 (2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida Se obtuvo el compuesto del título como una espuma blanca, EM: m/e = 466,6 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 4 comenzando a partir de (2RS)-2-(6-yodo-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida (ejemplo 1, etapa 3) y 5-etinilpi ridin-2-amina.

Ejemplo 4 (2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(3-fluorofenil)-N-tiazol-2-ilacetamida

Etapa 1: N-[(1RS)-1-(3-fluorofenil)-2-oxo-2-(tiazol-2-ilamino)etil]carbamato de terc-butilo

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, EM: m/e = 352,4 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 1 comenzando a partir de ácido (2RS)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(3-fluorofenil)acético y tiazol-2-amina.

Etapa 2: clorhidrato de (2RS)-2-amino-2-(3-fluorofenil)-N-tiazol-2-il-acetamida

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, EM: m/e = 252,4 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 2 comenzando a partir de N-[(1RS)-1-(3-fluorofenil)-2-oxo-2-(tiazol-2-ilamino)etil]carbamato de terc-butilo (ejemplo 4, etapa 1).

Etapa 3: (2RS)-2-(6-bromo-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(3-fluorofenil)-N-tiazol-2-il-acetamida

Se obtuvo el compuesto del título como una espuma amarillo claro, EM: m/e = 446,4/448,4 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 3 comenzando a partir de clorhidrato de (2RS)-2-amino-2-(3-fluorofenil)-N-tiazol-2-il-acetamida (ejemplo 4, etapa 2) y 5-bromo-2-(bromometil)benzoato de metilo.

Etapa 4: (2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(3-fluorofenil)-N-tiazol-2-il-acetamida Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro, EM: m/e = 484,5 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 4 comenzando a partir de (2RS)-2-(6-bromo-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(3-fluorofenil)-N-tiazol-2-il-acetamida (ejemplo 4, etapa 3) y 5-etinilpiridin-2-amina.

Ejemplo 5 (2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(2,5-difluorofenil)-N-tiazol-2-ilacetamida

Etapa 1: N-[(1RS)-1-(2,5-difluorofenil)-2-oxo-2-(tiazol-2-ilamino)etil]carbamato de terc-butilo

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro, EM: m/e = 370,5 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 1 comenzando a partir de ácido (2RS)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(2,5-difluorofenil)acético y tiazol-2-amina.

Etapa 2: clorhidrato de (2RS)-2-amino-2-(2,5-difluorofenil)-N-tiazol-2-il-acetamida

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, EM: m/e = 270,5 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 2 comenzando a partir de N-[(1RS)-1-(2,5-difluorofenil)-2-oxo-2-(tiazol-2-ilamino)etil]carbamato de terc-butilo (ejemplo 5, etapa 1).

Etapa 3: (2RS)-2-(6-bromo-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(2,5-difluorofenil)-N-tiazol-2-il-acetamida

Se obtuvo el compuesto del título como una espuma amarillo claro, EM: m/e = 464,4/466,4 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 3 comenzando a partir de clorhidrato de (2RS)-2-amino-2-(2,5-difluorofenil)-N-tiazol-2-il-acetamida (ejemplo 5, etapa 2) y 5-bromo-2-(bromometil)benzoato de metilo. Etapa 4: (2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(2,5-difluorofenil)-N-tiazol-2-ilacetamida

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro, EM: m/e = 502,5 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 4 comenzando a partir de (2RS)-2-(6-bromo-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(2,5-difluorofenil)-N-tiazol-2-il-acetamida (ejemplo 5, etapa 3) y 5-etinilpiridin-2-amina.

Ejemplo 6 (2RS)-2-[6-[2-[4-(aminometil)fenil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, EM: m/e = 479,6 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 4 comenzando a partir de (2RS)-2-(6-yodo-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida (ejemplo 1, etapa 3) y clorhidrato de (4-etinilfenil)metanamina.

Ejemplo 7 (2RS)-2-[6-[2-(6-acetamido-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida Se obtuvo el compuesto del título como un semisólido blanco, EM: m/e = 508,5 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 1 comenzando a partir de (2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-1-oxoisoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida (ejemplo 3) y ácido acético.

Ejemplo 8 (2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(1,4,5,6-tetrahidrociclopenta [c] pirazol-3-il)-N-tiazol-2-il-acetamida

Etapa 1: 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-carbaldehído

Se disolvió 1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-carbaldehído (1 g, 7,53 mmol) en 10 ml de DCM. Se añadieron base de Hunig (1,95 g, 2,63 ml, 15,1 mmol, 2 equiv.) y (2-(clorometoxi)etil)trimetilsilano (1,63 g, 1,73 ml, 9,8 mmol, 1,3 equiv.) gota a gota a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 70 horas. Se extrajo la mezcla de reacción con solución saturada de NaHCO3 y dos veces con DCM. Se secaron las capas orgánicas sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el producto bruto por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:heptano de 0:100 a 50:50 para obtener el 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-carbaldehído deseado (1,6 g, rendimiento de un 80 %) como un aceite incoloro, EM: m/e = 267,4 (M+H+).

Etapa 2: (2RS)-2-(6-bromo-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-[1-(2-trimetilsililetoximetil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]pirazol-3-il]acetonitrilo

Se disolvió 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-carbaldehído (ejemplo 8, etapa 1) (1,6 g, 6,02 mmol) en 20 ml de acetonitrilo. Se añadieron clorhidrato de 2-(aminometil)-5-bromobenzoato de metilo (1,69 g, 6,02 mmol, 1 equiv.), base de Hunig (1,95 g, 2,63 ml, 15,1 mmol, 2,5 equiv.) y cianuro de trimetilsililo (0,7 g, 0,96 ml, 7,22 mmol, 1,2 equiv.) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante 17 horas a 75 °C. Se extrajo la mezcla de reacción con solución saturada de NH4Cl y dos veces con acetato de etilo. Se extrajeron las capas orgánicas con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el producto bruto por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:heptano de 0:100 a 50:50 para obtener el (2RS)-2-(6-bromo-1-oxoisoindolin-2-il)-2-[1-(2-trimetilsililetoximetil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]pirazol-3-il]acetonitrilo deseado (1,66 g, rendimiento de un 57 %) como un sólido amarillo, EM: m /e = 487,5/489,5 (M+H+).

Etapa 3: ácido (2RS)-2-(6-bromo-1-oxo-isomdolm-2-M)-2-[1-(2-trimetNsilNetoximetM)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]pirazol-3-il]acético

Se disolvió (2RS)-2-(6-bromo-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-[1-(2-trimetilsililetoximetil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]pirazol-3-il]acetonitrilo (ejemplo 8, etapa 2) (1,66 g, 3,4 mmol) en 12 ml de etanol. Se añadió KOH (2 M en agua) (8,5 ml, 17 mmol, 5 equiv.) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante 4 horas a 100 °C. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se neutralizó hasta pH 5 con 8 ml de ácido acético. Se extrajo la mezcla dos veces con agua y dos veces con acetato de etilo. Se secaron las capas orgánicas sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad. Se obtuvo el ácido (2RS)-2-(6-bromo-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-[1-(2-trimetilsililetoximetil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]pirazol-3-il]acético deseado (1,7 g, rendimiento de un 78 %, pureza de un 80 %) como una espuma amarillo claro, EM: m/e = 506,4/508,5 (M+H+).

Etapa 4: (2RS)-2-(6-bromo-1-oxo-isoindolin-2-il)-N-tiazol-2-il-2-[1-(2-trimetilsililetoximetil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]pirazol-3-il]acetamida

Se obtuvo el compuesto del título como una espuma amarilla, EM: m/e = 588,5/590,5 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 1 comenzando a partir de ácido (2RS)-2-(6-bromo-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-[1-(2-trimetilsililetoximetil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]pirazol-3-il]acético (ejemplo 8, etapa 3) y tiazol-2-amina.

Etapa 5: (2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-2-[1-(2-trimetilsililetoximetil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]pirazol-3-il]acetamida

Se obtuvo el compuesto del título como un semisólido blanco, EM: m/e = 626,7 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 4 comenzando a partir de (2RS)-2-(6-bromo-1-oxo-isoindolin-2-il)-N-tiazol-2-il-2-[1-(2-trimetilsililetoximetil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]pirazol-3-il]acetamida (ejemplo 8, etapa 4) y 5-etinilpiridin-2-amina.

Etapa 6: (2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il)-N-tiazol-2-il-acetamida

Se obtuvo el compuesto del título como un semisólido blanco, EM: m/e = 496,1 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 2 comenzando a partir de (2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-1-oxoisoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-2-[1-(2-trimetilsililetoximetil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]pirazol-3-il]acetamida (ejemplo 8, etapa 5).

Ejemplo 9 N-metil-5-[2-[3-oxo-2-[(1RS)-2-oxo-1-fenil-2-(tiazol-2-ilamino)etil]isoindolin-5-il]etinil]piridin-2-carboxamida

Etapa 1: ácido 5-[2-[3-oxo-2-[(1RS)-2-oxo-1-fenil-2-(tiazol-2-ilamino)etil]isoindolin-5-il]etinil]piridin-2-carboxílico

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido verde claro, EM: m/e = 495,5 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 4 comenzando a partir de (2RS)-2-(6-yodo-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida (ejemplo 1, etapa 3) y ácido 5-etinilpicolínico.

Etapa 2: N-metil-5-[2-[3-oxo-2-[(1RS)-2-oxo-1-fenil-2-(tiazol-2-ilamino)etil]isoindolin-5-il]etinil]piridin-2-carboxamida

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, EM: m/e = 508,5 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 1 comenzando a partir de ácido 5-[2-[3-oxo-2-[(1RS)-2-oxo-1-fenil-2-(tiazol-2-ilamino)etil]isoindolin-5-il]etinil]piridin-2-carboxílico (ejemplo 9, etapa 1) y metilamina.

Ejemplo 10 Clorhidrato de (2RS)-2-[1-oxo-6-[2-[4-(piperacin-1-ilmetil)fenil]etinil]isoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida

Etapa 1: 4-(4-etinilbencil)piperacin-1-carboxilato de terc-butilo

Se disolvió 4-etinilbenzaldehído (400 mg, 3,07 mmol) en 15 ml de DCM. Se añadieron piperacin-1-carboxilato de terc-butilo (687 mg, 3,7 mmol, 1,2 equiv.) y triacetoxihidroborato de sodio (780 mg, 3,7 mmol, 1,2 equiv.) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se extrajo la mezcla de reacción con agua y dos veces con DCM. Se extrajeron las capas orgánicas con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el producto bruto por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:heptano de 0:100 a 50:50 para obtener el 4-(4-etinilbencil)piperacina-1-carboxilato de terc-butilo deseado (670 mg, rendimiento de un 73 %) como un aceite incoloro, ^e M: m/e = 301,5 (M+H+).

Etapa 2: 4-[[4-[2-[3-oxo-2-[(1RS)-2-oxo-1-feml-2-(tiazol-2-Mammo)etil]isomdolm-5-il]etinil]fenil]metil]piperacin-1-carboxilato de terc-butilo

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido naranja, EM: m/e = 648,9 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 4 comenzando a partir de (2RS)-2-(6-yodo-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida (ejemplo 1, etapa 3) y 4-(4-etinilbencil)piperacin-1-carboxilato de terc-butilo (ejemplo 10, etapa 1).

Etapa 3: clorhidrato de (2RS)-2-[1-oxo-6-[2-[4-(piperacin-1-ilmetil)fenil]etinil]isoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido marrón claro, EM: m/e = 546,5 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 2 comenzando a partir de 4-[[4-[2-[3-oxo-2-[(1RS)-2-oxo-1-fenil-2-(tiazol-2-ilamino)etil]isoindolin-5-il]etinil]fenil]metil]piperacin-1-carboxilato de terc-butilo (ejemplo 10, etapa 2).

Ejemplo 11 (2RS)-2-[6-[2-[4-(morfolinometil)fenil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida Etapa 1: (2RS)-2-[6-[2-(4-formilfenil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido naranja, EM: m/e = 478,6 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 4 comenzando a partir de (2RS)-2-(6-yodo-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida (ejemplo 1, etapa 3) y 4-etinilbenzaldehído.

Etapa 2: (2RS)-2-[6-[2-[4-(morfolinometil)fenil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, EM: m/e = 549,7 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 10, etapa 1 comenzando a partir de (2RS)-2-[6-[2-(4-formilfenil)etinil]-1 -oxo-isoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida (ejemplo 11, etapa 1) y morfolina.

Ejemplo 12 (2RS)-2-[6-[2-[4-[(4-acetilpiperacin-1-il)metil]fenil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, EM: m/e = 588,6 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 1 comenzando a partir de clorhidrato de (2RS)-2-[1-oxo-6-[2-[4-(piperacin-1-ilmetil)fenil]etinil]isoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida (ejemplo 10) y ácido acético.

Ejemplo 13 (2RS)-2-[6-[2-[4-[(4-etilpiperacin-1-il)metil]fenil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-ilacetamida

Se disolvió clorhidrato de (2RS)-2-[1-oxo-6-[2-[4-(piperacin-1-ilmetil)fenil]etinil]isoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-ilacetamida (ejemplo 10) (30 mg, 0,05 mmol) en 1 ml de acetonitrilo. Se añadieron carbonato de potasio (57 mg, 0,41 mmol, 8 equiv.) y yodoetano (9,6 mg, 0,06 mmol, 1,2 equiv.) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a 65 °C durante 4 horas. Se extrajo la mezcla de reacción con agua y dos veces con DCM. Se extrajeron las capas orgánicas con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el producto bruto por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano:metanol de 100:0 a 85:15 para obtener la (2RS)-2-[6-[2-[4-[(4-etilpiperacin-1-il)metil]fenil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida deseada (13 mg, rendimiento de un 44 %) como un sólido incoloro, EM: m/e = 576,8 (M+H+).

Ejemplo 14 (2RS)-2-[6-[2-[6-(morfolm-4-carboml)-3-piridN]etmN]-1-oxo-isomdolm-2-M]-2-feml-N-tiazol-2-N-acetamida

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro, EM: m/e = 564,6 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 1 comenzando a partir de ácido 5-[2-[3-oxo-2-[(1RS)-2-oxo-1-fenil-2-(tiazol-2-ilamino)etil]isoindolin-5-il]etinil]piridin-2-carboxílico (ejemplo 9, etapa 1) y morfolina.

Ejemplo 15 (2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-N-tiazol-2-il-acetamida

Etapa 1: [(1RS)-1-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-oxo-2-(tiazol-2-ilamino)etil]carbamato de terc-butilo

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, EM: m/e = 382,5 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 1 comenzando a partir de ácido (2RS)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)acético.

Etapa 2: clorhidrato de (2RS)-2-amino-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(tiazol-2-il)acetamida

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido verde claro, EM: m/e = 282,4 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 2 comenzando a partir de [(1RS)-1-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-oxo-2-(tiazol-2-ilamino)etil]carbamato de terc-butilo (ejemplo 15, etapa 1).

Etapa 3: (2RS)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(6-yodo-1-oxoisoindolin-2-il)-N-(tiazol-2-il)acetamida

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, EM: m/e = 524,4 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 3 comenzando a partir de clorhidrato de (2RS)-2-amino-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(tiazol-2-il)acetamida (ejemplo 15, etapa 2) y 2-(bromometil)-5-yodobenzoato de metilo.

Etapa 4: (2RS)-2-(6-((6-aminopiridin-3-il)etinil)-1-oxoisoindolin-2-il)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(tiazol-2-il)acetamida

Se obtuvo el compuesto del título como un aceite amarillo claro, EM: m/e = 514,6 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 4 comenzando a partir de (2RS)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(6-yodo-1-oxoisoindolin-2-il)-N-(tiazol-2-il)acetamida (ejemplo 15, etapa 3) y 5-etinilpiridin-2-amina.

Etapa 5: (2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-N-tiazol-2-ilacetamida

Se disolvió (2RS)-2-(6-((6-aminopiridin-3-il)etinil)-1-oxoisoindolin-2-il)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(tiazol-2-il)acetamida (ejemplo 15, etapa 4) (80 mg, 0,16 mmol) en 2,5 ml de diclorometano. Se añadió BBr3 (1 M en diclorometano) (0,62 ml, 0,62 mmol, 4 equiv.) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a 25 °C durante 1 hora. Se desactivó la mezcla de reacción con agua (56 mg, 3,1 mmol, 20 equiv.) y se purificó la solución de producto bruto directamente por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano:metanol de 100:0 a 80:20 para obtener la (2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-N-tiazol-2-il-acetamida deseada (56 mg, rendimiento de un 72 %) como un sólido amarillo claro, EM: m/e = 500,0 (M+H+).

Ejemplo 16 (2RS)-2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-[1-oxo-6-[2-(3-piridil)etinil]isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-ilacetamida

Etapa 1: (2RS)-2-(6-bromo-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)acetato de metilo

Se suspendió 6-bromoisoindolin-1-ona (CAS 675109-26-9) (1,61 g, 7,58 mmol, 1,05 equiv.) en 32 ml de THF y se enfrió hasta 0-5 °C. Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral) (318 mg, 7,94 mmol, 1,1 equiv.) a 0-5 °C. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 15 minutos y a continuación se enfrió hasta 0-5 °C. Se añadió gota a gota (2RS)-2-bromo-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)acetato de metilo (CAS 1368458-30-3) (2,00 g, 7,22 mmol) disuelto en 8,0 ml de THF a 0-5 °C. Después de que se completara la adición, se retiró el baño de hielo y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se desactivó la mezcla de reacción con solución saturada de NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo. Se volvió a extraer la capa acuosa con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas con agua y salmuera. Se combinaron las capas orgánicas, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el producto bruto por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:heptano de 0:100 a 50:0 para obtener el (2RS)-2-(6-bromo-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)acetato de metilo deseado (2,202 g, rendimiento de un 75 %) como una espuma amarilla, EM: m/e = 408,0/410,0 (M+H+).

Etapa 2: ácido (2RS)-2-(6-bromo-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)acético

Se disolvió (2RS)-2-(6-bromo-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)acetato de metilo (ejemplo 16, etapa 1) (2,200 g, 5,39 mmol) en 10 ml de THF y 10 ml de metanol. Se añadió hidróxido de litio monohidratado (678 mg, 16,2 mmol, 3 equiv.) seguido de 10 ml de agua y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se retiraron los disolventes orgánicos a presión reducida. Se acidificó el residuo acuoso con solución de ácido cítrico al 5 % y a continuación se extrajo con acetato de etilo. Se volvió a extraer la capa acuosa con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas con agua y salmuera. Se combinaron las capas orgánicas, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se obtuvo el ácido (2RS)-2-(6-bromo-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)acético deseado (2,056 g, rendimiento de un 97 %) como un sólido amarillo, EM: m/e = 394,1/396,1 (M+H+).

Etapa 3: (2RS)-2-(6-bromo-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-N-tiazol-2-il-acetamida

Se disolvieron ácido (2RS)-2-(6-bromo-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)acético (ejemplo 16, etapa 2) (2,050 g, 5,2 mmol) y tiazol-2-amina (651 mg, 6,5 mmol, 1,3 equiv.) en 13 ml de DMF. Se añadió base de Hunig (2,81 g, 3,8 ml, 21,8 mmol, 4,2 equiv.) seguido de TBTU (2 g, 6,24 mmol, 1,2 equiv.). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 días. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (se formó un precipitado). Se enfrió la suspensión hasta 0-5 °C y se agitó durante 30 minutos. Se filtró la suspensión fría y se aclaró con agua y una cantidad mínima de acetato de etilo. Se secó el sólido blanquecino resultante usando el evaporador rotatorio y a continuación se sometió a alto vacío para dar (2RS)-2-(6-bromo-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-N-tiazol-2-il-acetamida (2,210 g, rendimiento de un 89 %), EM: m/e = 476,0/478,0 (M+H+).

Etapa 4: (2RS)-2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-[1-oxo-6-[2-(3-piridil)etinil]isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-ilacetamida

Se disolvió (2RS)-2-(6-bromo-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-N-tiazol-2-il-acetamida (ejemplo 16, etapa 3) (110 mg, 0,231 mmol) en 2,3 ml de DMF y se añadieron 3-etinilpiridina (35 mg, 0,339 mmol, 1,5 equiv.), trietilamina (72,6 mg, 0,10 ml, 0,717 mmol, 3,1 equiv.), trifenilfosfina (6 mg, 0,023 mmol, 0,10 equiv.), dicloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio (II) (8 mg, 0,0114 mmol, 0,05 equiv.) y yoduro de cobre (I) (2 mg, 0,0105 mmol, 0,05 equiv.) y se agitó la mezcla de reacción a 90 °C durante 6 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo y agua. Se volvió a extraer la capa acuosa dos veces con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas cuatro veces con agua y una vez con salmuera. Se combinaron las capas orgánicas, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se adsorbió el producto bruto en isolute® y se purificó por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano:metanol de 100:0 a 95:5 para obtener la (2RS)-2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-[1-oxo-6-[2-(3-piridil)etinil]isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida deseada (61 mg, rendimiento de un 53 %) como un sólido amarillo claro, EM: m/e = 499,2 (M+H+).

Etapa 5: (2RS)-2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-[1-oxo-6-[2-(3-piridil)etinil]isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-ilacetamida

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanquecino, EM: m/e = 485,1 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 15, etapa 5 comenzando a partir de (2RS)-2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-[1-oxo-6-[2-(3-piridil)etinil]isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida (ejemplo 16, etapa 4).

Ejemplo 17 (2RS)-2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-[1-oxo-6-(2-feniletinil)isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida Etapa 1: (2RS)-2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-(6-yodo-1-oxo-isoindolin-2-il)-N-tiazol-2-il-acetamida

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanquecino, EM: m/e = 510,0 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 15, etapa 5 comenzando a partir de (2RS)-2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-(6-yodo-1-oxoisoindolin-2-il)-N-tiazol-2-il-acetamida (ejemplo 15, etapa 3).

Etapa 2: (2RS)-2-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-5-fluoro-fenil]-2-(6-yodo-1-oxo-isoindolin-2-il)-N-tiazol-2-ilacetamida

Se disolvió (2RS)-2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-(6-yodo-1-oxo-isoindolin-2-il)-N-tiazol-2-il-acetamida (ejemplo 17, etapa 1) (315 mg, 0,619 mmol) en 2,0 ml de Dm F. Se añadió terc-butildimetilclorosilano (103 mg, 0,680 mmol, 1,1 equiv.) seguido de imidazol (50 mg, 0,734 mmol, 1,2 equiv.). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió terc-butildimetilclorosilano adicional (34 mg, 0,226 mmol, 0,365 equiv.) seguido de imidazol (17 mg, 0,250 mmol, 0,404 equiv.). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 5 horas. Se extrajo la mezcla de reacción con MTBE y agua. Se volvió a extraer la capa acuosa con MTBE. Se lavaron las capas orgánicas tres veces con agua y una vez con salmuera. Se combinaron las capas orgánicas, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se adsorbió el producto bruto en isolute® y se purificó por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:heptano de 0:100 a 50:50 para obtener la (2RS)-2-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-5-fluoro-fenil]-2-(6-yodo-1-oxo-isoindolin-2-il)-N-tiazol-2-il-acetamida deseada (282 mg, rendimiento de un 73 %) como un sólido blanquecino, EM: m/e = 624,3 (M+H+).

Etapa 3: (2RS)-2-[2-[terc-butM(dimetM)siMMoxi-5-fluoro-feml]-2-[1-oxo-6-(2-femletmM)isomdolm-2-M]-N-tiazol-2-il-acetamida

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo, EM: m/e = 598,3 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 4 comenzando a partir de (2RS)-2-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-5-fluoro-fenil]-2-(6-yodo-1-oxo-isoindolin-2-il)-N-tiazol-2-il-acetamida (ejemplo 17, etapa 2) y fenilacetileno.

Etapa 4: (2RS)-2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil-2-[1-oxo-6-(2-feniletinil)isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida Se disolvió (2RS)-2-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-5-fluoro-fenil]-2-[1-oxo-6-(2-feniletinil)isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-ilacetamida (ejemplo 17, etapa 3) (45 mg, 0,075 mmol) en 1,2 ml de THF. Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1,0 M en THF) (79 pl, 0,079 mmol, 1,05 equiv.) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 60 minutos. Se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo y agua. Se volvió a extraer la capa acuosa con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas tres veces con agua y una vez con salmuera. Se combinaron las capas orgánicas, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se adsorbió el producto bruto en isolute® y se purificó por cromatografía ultrarrápida en una columna de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano:metanol de 100:0 a 95:5 para obtener la (2RS)-2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-[1-oxo-6-(2-feniletinil)isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida deseada (27 mg, rendimiento de un 74 %) como un sólido amarillo claro, EM: m/e = 484,2 (M+H+).

Ejemplo 18 (2RS)-2-[6-[2-(2-ammopirimidm-5-M)etmil]-1-oxo-isomdolm-2-M]-2-(5-fluoro-2-hidroxi-feml)-N-tiazol-2-il-acetamida

Etapa 1: (2RS)-2-[6-[2-(2-aminopirimidin-5-il)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-5-fluoro-feni l] -N-tiazol-2-il-acetam ida

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro, EM: m/e = 615,5 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 4 comenzando a partir de (2RS)-2-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-5-fluoro-fenil]-2-(6-yodo-1-oxo-isoindolin-2-il)-N-tiazol-2-il-acetamida (ejemplo 17, etapa 2) y 5-etinilpirimidin-2-amina (CAS 857265-74-8).

Etapa 2: (R2S)-2-[6-[2-(2-aminopirimidin-5-il)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-N-tiazol-2-il-acetamida

Se obtuvo el compuesto del título como un polvo blanquecino, EM: m/e = 501,3 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 17, etapa 4 comenzando a partir de (2RS)-2-[6-[2-(2-aminopirimidin-5-il)etinil]-1-oxoisoindolin-2-il]-2-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-5-fluoro-fenil]-N-tiazol-2-il-acetamida (ejemplo 18, etapa 1).

Ejemplo 19 (2RS)-2-[6-[2-(2-cloro-4-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-N-tiazol-2-il-acetamida

Etapa 1: (2RS)-2-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-5-fluoro-fenil]-2-[6-[2-(2-cloro-4-piridil)etinil]-1-oxoisoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo, EM: m/e = 633,2 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 4 comenzando a partir de (2RS)-2-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-5-fluoro-fenil]-2-(6-yodo-1-oxo-isoindolin-2-il)-N-tiazol-2-il-acetamida (ejemplo 17, etapa 2) y 2-cloro-4-etinilpiridina (CAS 945717-09­ 9).

Etapa 2: (2RS)-2-[6-[2-(2-cloro-4-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-N-tiazol-2-ilacetamida

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanquecino, EM: m/e = 519,1 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 17, etapa 4 comenzando a partir de ((2RS)-2-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-5-fluorofenil]-2-[6-[2-(2-cloro-4-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida (ejemplo 19, etapa 1).

Ejemplo 20 (2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-N-(2- piridil)acetamida

Etapa 1: (2RS)-2-(6-bromo-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-N-(2-piridil)acetamida

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro, EM: m/e = 470,2/472,2 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 16, etapa 3 comenzando a partir de ácido (2RS)-2-(6-bromo-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)acético (ejemplo 16, etapa 2) y piridin-2-amina (CAS 504-29-0).

Etapa 2: (2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-N-(2-piridil)acetamida

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanquecino, EM: m/e = 508,4 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 16, etapa 4 comenzando a partir de (2RS)-2-(6-bromo-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-N-(2-piridil)acetamida (ejemplo 20, etapa 1) y 5-etinilpiridin-2-amina (CAS 82454-61-3). Etapa 3: (2RS)-2-[6-[2(6-amino-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-N-(2-piridil)acetamida

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, EM: m/e = 494,4 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 15, etapa 5 comenzando a partir de (2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-N-(2-piridil)acetamida (ejemplo 20, etapa 2).

Ejemplo 21 (2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-7-metil-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-N-tiazol-2-il-acetamida

Etapa 1: (2RS)-2-(6-bromo-7-metil-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)acetato de metilo Se obtuvo el compuesto del título como una espuma amarilla, EM: m/e = 422,0/424,0 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 16, etapa 1 comenzando a partir de (2RS)-2-bromo-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)acetato de metilo (CAS 1368458-30-3) y 6-bromo-7-metil-isoindolin-1-ona (Ca S 1427394-72-6). Etapa 2: ácido (2RS)-2-(6-bromo-7-metil-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)acético

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro, EM: m/e = 408,0/410,0 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 16, etapa 2 comenzando a partir de (2RS)-2-(6-bromo-7-metil-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)acetato de metilo (ejemplo 21, etapa 1).

Etapa 3: (2RS)-2-(6-bromo-7-metil-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-N-tiazol-2-il-acetamida Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanquecino, EM: m/e = 490,0/492,0 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 16, etapa 3 comenzando a partir de ácido (2RS)-2-(6-bromo-7-metil-1-oxoisoindolin-2-il)-2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)acético (ejemplo 21, etapa 2) y tiazol-2-amina.

Etapa 4: (2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-7-metil-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-N-tiazol-2-il-acetamida

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido marrón claro, EM: m/e = 528,3 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 16, etapa 4 comenzando a partir de (2RS)-2-(6-bromo-7-metil-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-N-tiazol-2-il-acetamida (ejemplo 21, etapa 3) y 5-etinilpiridin-2-amina (CAS 82454-61-3).

Etapa 5: (2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-7-metil-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-N-tiazol-2-il-acetamida

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro, EM: m/e = 514,2 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 15, etapa 5 comenzando a partir de (2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-7-metil-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-N-tiazol-2-il-acetamida (ejemplo 21, etapa 4).

Ejemplo 22 (2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-7-metil-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-N-(2-piridil)acetamida

Etapa 1: (2RS)-2-(6-bromo-7-metil-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-N-(2-piridil)acetamida Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro, EM: m/e = 484,2/486,2 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 16, etapa 3 comenzando a partir de ácido (2RS)-2-(6-bromo-7-metil-1-oxoisoindolin-2-il)-2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)acético (ejemplo 21, etapa 2) y piridin-2-amina (CAS 504-29-0).

Etapa 2: (2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-7-metil-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-N-(2-piridil)acetamida

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro, EM: m/e = 522,2 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 16, etapa 4 comenzando a partir de (2RS)-2-(6-bromo-7-metil-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-N-(2-piridil)acetamida (ejemplo 22, etapa 1) y 5-etinilpiridin-2-amina (CAS 82454-61-3).

Etapa 3: (2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-7-metil-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-N-(2-piridil)acetamida

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanquecino, EM: m/e = 508,2 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 15, etapa 5 comenzando a partir de (2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-7-metil-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-N-(2-piridil)acetamida (ejemplo 22, etapa 2).

Ejemplo 23 (2RS)-2-[6-[2-(6-ammo-3-piridM)etmM]-1-oxo-isomdolm-2-il]-2-(5-cloro-2-hidroxifeml)-N-tiazol-2-il-acetamida

Etapa 1: (2RS)-2-bromo-2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)acetato de metilo

Se disolvió 2-(5-cloro-2-metoxifenil)acetato de metilo (CAS 26939-01-5) (1,14 g, 5,31 mmol) en 20 ml de a,a,atrifluorotolueno (CAS 98-08-08). Se añadió N-bromosuccinimida (1,13 g, 6,37 mmol, 1,2 equiv.) seguida de 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) (AIBN) (88 mg, 0,536 mmol, 0,10 equiv.). Se agitó la mezcla de reacción a 110 °C durante 90 minutos. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se adsorbió en isolute® y se purificó por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:heptano de 0:100 a 20:80 para obtener el (2RS)-2-bromo-2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)acetato de metilo deseado (1,367 g, rendimiento de un 88 %) como un aceite amarillo claro, EM: m/e = 293,1/295,1 (M+H+).

Etapa 2: (2RS)-2-(6-bromo-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)acetato de metilo

Se obtuvo el compuesto del título como una espuma amarilla, EM: m/e = 424,0/425,9 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 16, etapa 1 comenzando a partir de (2RS)-2-bromo-2-(5-cloro-2-metoxifenil)acetato de metilo (ejemplo 23, etapa 1) y 6-bromoisoindolin-1-ona (CAS 675109-26-9).

Etapa 3: ácido (2RS)-2-(6-bromo-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)acético

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro, EM: m/e = 409,9/411,9 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 16, etapa 2 comenzando a partir de (2RS)-2-(6-bromo-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)acetato de metilo (ejemplo 23, etapa 2).

Etapa 4: (2RS)-2-(6-bromo-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-N-tiazol-2-il-acetamida

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanquecino, EM: m/e = 492,0/494,0 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 16, etapa 3 comenzando a partir de ácido (2RS)-2-(6-bromo-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)acético (ejemplo 23, etapa 3) y tiazol-2-amina.

Etapa 5: (2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-N-tiazol-2-ilacetamida

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo, EM: m/e = 530,2/532,2 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 16, etapa 4 comenzando a partir de (2RS)-2-(6-bromo-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-N-tiazol-2-il-acetamida (ejemplo 23, etapa 4) y 5-etinilpiridin-2-amina (CAS 82454-61-3).

Etapa 6: (2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-N-tiazol-2-ilacetamida

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro, EM: m/e = 516,2/518,2 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 15, etapa 5 comenzando a partir de (2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-N-tiazol-2-il-acetamida (ejemplo 23, etapa 5).

Ejemplo 24 (2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(2-hidroxifenil)-N-tiazol-2-ilacetamida

Etapa 1: N-[(1RS)-1-(2-metoxifenil)-2-oxo-2-(tiazol-2-ilamino)etil]carbamato de terc-butilo

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, EM: m/e = 364,3 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 16, etapa 3 comenzando a partir de ácido (2RS)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(2metoxifenil)acético (CAS 179417-69-7) y tiazol-2-amina.

Etapa 2: clorhidrato de (2RS)-2-amino-2-(2-metoxilfenil)-N-tiazol-2-il-acetamida

Se disolvió N-[(1RS)-1-(2-metoxifenil)-2-oxo-2-(tiazol-2-ilamino)etil]carbamato de terc-butilo (ejemplo 24, etapa 1) (190 mg, 0,523 mmol) en 2 ml de diclorometano y se añadió HCl (4 N en dioxano) (1,31 ml, 5,23 mmol, 10 equiv.) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó la mezcla de reacción hasta sequedad y se usó directamente en el siguiente etapa. Se obtuvo el clorhidrato de (2RS)-2-amino-2-(2-metoxifenil)-N-tiazol-2-il-acetamida deseado (rendimiento cuantitativo) como un sólido blanco, EM: m/e = 264,3 (M+H+).

Etapa 3: (2RS)-2-(6-bromo-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(2-metoxifenil)-N-tiazol-2-il-acetamida

Se disolvió clorhidrato de (2RS)-2-amino-2-(2-metoxifenil)-N-tiazol-2-il-acetamida (ejemplo 24, etapa 2) (160 mg, 0,534 mmol) en 3 ml de DMF. Se añadieron 5-bromo-2-(bromometil)benzoato de metilo (CAS 79670-17-0) (197 mg, 0,640 mmol, eq: 1,2) y trietilamina (270 mg, 0,37 ml, 2,67 mmol, 5 equiv.) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a 80 °C durante 16 horas. Se extrajo la mezcla de reacción con agua y dos veces con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron hasta sequedad. Se purificó el producto bruto por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano:metanol de 100:0 a 90:10 para obtener la (2RS)-2-(6-bromo-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(2-metoxifenil)-N-tiazol-2-il-acetamida deseada (140 mg, rendimiento de un 57 %) como un sólido amarillo claro, EM: m/e = 458,3/460,3 (M+H+).

Etapa 4: (2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(2-metoxifenil)-N-tiazol-2-ilacetamida

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro, EM: m/e = 496,5 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 16, etapa 4 comenzando a partir de (2RS)-2-(6-bromo-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(2-metoxifenil)-N-tiazol-2-il-acetamida (ejemplo 24, etapa 3) y 5-etinilpiridin-2-amina (CAS 82454-61-3).

Etapa 5: (2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(2-hidroxifenil)-N-tiazol-2-ilacetamida

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro, EM: m/e = 482,4 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 15, etapa 5 comenzando a partir de (2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-1-oxoisoindolin-2-il]-2-(2-metoxifenil)-N-tiazol-2-il-acetamida (ejemplo 24, etapa 4).

Ejemplo 25 Trifluoroacetato de (2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(3-hidroxi-2-piridil)-N-tiazol-2-il-acetamida

Etapa 1: (2RS)-2-(6-bromo-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(3-metoxi-2-piridil)acetonitrilo

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido rojo claro, EM: m/e = 357,9/359,9 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 8, etapa 2 comenzando a partir de 3-metoxipicolinaldehído y clorhidrato de 2-(aminometil)-5-bromobenzoato de metilo.

Etapa 2: (2RS)-2-(6-bromo-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(3-metoxi-2-piridil)acetato de sodio

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo, EM: m/e = 376,9/378,9 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 8, etapa 3 comenzando a partir de (2RS)-2-(6-bromo-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(3-metoxi-2-piridil)acetonitrilo (ejemplo 25, etapa 1) y usando hidróxido de sodio en lugar de hidróxido de potasio. Etapa 3: (2RS)-2-(6-bromo-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(3-metoxi-2-piridil)-N-tiazol-2-il-acetamida

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanquecino, EM: m/e = 458,9/460,9 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 16, etapa 3 comenzando a partir de (2RS)-2-(6-bromo-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(3-metoxi-2-piridil)acetato de sodio (ejemplo 25, etapa 2) y tiazol-2-amina.

Etapa 4: (2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(3-metoxi-2-piridil)-N-tiazol-2-ilacetamida

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido marrón claro, EM: m/e = 495,1 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 16, etapa 4 comenzando a partir de (2RS)-2-(6-bromo-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(3-metoxi-2-piridil)-N-tiazol-2-il-acetamida (ejemplo 25, etapa 3) y 5-etinilpiridin-2-amina (CAS 82454-61-3).

Etapa 5: trifluoroacetato de (2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(3-hidroxi-2- piridil)-N-tiazol-2-M-acetamida

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, EM: m/e = 481,3 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 15, etapa 5 comenzando a partir de (2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(3-metoxi-2-piridil)-N-tiazol-2-il-acetamida (ejemplo 25, etapa 4) y purificando por cromatografía inversa (columna C18, acetonitrilo de un 10 % a un 90 % en agua ácido trifluoroacético al 0,1 %).

Ejemplo 26 (2RS)-2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-[7-fluoro-1-oxo-6-[2-(3-piridil)etinil]isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida

Etapa 1: 3-bromo-6-(bromometil)-2-fluorobenzoato de etilo

Se obtuvo el compuesto del título como un aceite incoloro usando química similar a la descrita en el ejemplo 23, etapa 1 comenzando a partir de 3-bromo-2-fluoro-6-metilbenzoato de etilo y usando acetato de metilo como disolvente.

Etapa 2: (2RS)-2-(6-bromo-7-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-N-tiazol-2-il-acetamida Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, EM: m/e = 494,1/496,1 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 3 comenzando a partir de clorhidrato de (2RS)-2-amino-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(tiazol-2-il)acetamida (ejemplo 15, etapa 2) y 3-bromo-6-(bromometil)-2-fluorobenzoato de etilo (ejemplo 26, etapa 1).

Etapa 3: (2RS)-2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-[7-fluoro-1-oxo-6-[2-(3-piridil)etinil]isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-ilacetamida

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, EM: m/e = 503,2 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 4 y ejemplo 15, etapa 5 comenzando a partir de (2RS)-2-(6-bromo-7-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)-2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-N-tiazol-2-il-acetamida (ejemplo 26, etapa 2) y 3-etinilpiridina.

Ejemplo 27 (2RS)-2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-[6-[2-[4-(morfolinometil)fenil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida

Etapa 1: (2RS)-2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-[6-[2-(4-formilfenil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-ilacetamida

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido marrón claro, EM: m/e = 526,3 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 16, etapa 4 comenzando a partir de (2RS)-2-(6-bromo-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-N-tiazol-2-il-acetamida (ejemplo 16, etapa 3) y 4-etinilbenzaldehído (CAS 63697-96-1). Etapa 2: (2RS)-2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-[6-[2-[4-(morfolinometil)fenil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida

Se obtuvo el compuesto del título como una espuma blanca, EM: m/e = 597,4 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 10, etapa 1 comenzando a partir de (2RS)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-[6-[2-(4-formilfenil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida (ejemplo 27, etapa 1) y morfolina.

Etapa 3: (2RS)-2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-[6-[2-[4-(morfolinometil)fenil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, EM: m/e = 583,4 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 15, etapa 5 comenzando a partir de (2RS)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-[6-[2-[4-(morfolinometil)fenil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida (ejemplo 27, etapa 2).

Ejemplo 28 (2RS)-2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-[6-[2-[4-[(4-hidroxi-1-piperidil)metil]fenil]etinil]-1-oxoisoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida

Etapa 1: (2RS)-2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-[6-[2-[4-[(4-hidroxi-1-piperidil)metil]fenil]etinil]-1-oxoisoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida

Se obtuvo el compuesto del título como una espuma blanca, EM: m/e = 611,5 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 10, etapa 1 comenzando a partir de (2RS)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-[6-[2-(4-formilfenil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida (ejemplo 27, etapa 1) y piperidin-4-ol (CAS 5382-16­ 1).

Etapa 2: (2RS)-2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-[6-[2-[4-[(4-hidroxi-1-piperidil)metil]fenil]etinil]-1-oxo- isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, EM: m/e = 597,4 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 15, etapa 5 comenzando a partir de (2RS)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-[6-[2-[4-[(4-hidroxi-1-piperidil)metil]fenil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida (ejemplo 28, etapa 1).

Ejemplo 29 (2RS)-2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-[1-oxo-6-[2-[4-(piperacin-1-ilmetil)fenil]etinil]isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida

Etapa 1: 4-[[4-[2-[3-oxo-2-[(1RS)-1-(5-fluoro-2-metoxi-feml)-2-oxo-2-(tiazol-2-ilammo)etM]isomdolm-5-il]etinil]fenil]metil]piperacin-1-carboxilato de terc-butilo

Se obtuvo el compuesto del título como una espuma blanquecina, EM: m/e = 696,7 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 16, etapa 4 comenzando a partir de (2RS)-2-(6-bromo-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-N-tiazol-2-il-acetamida (ejemplo 16, etapa 3) y 4-[(4-etinilfenil)metil]piperacin-1-carboxilato de terc-butilo (ejemplo 10, etapa 1).

Etapa 2: (2RS)-2-(5-fluoro-2-metoxi-feml)-2-[1-oxo-6-[2-[4-(piperacm-1-NmetM)feml]etmM]isomdolm-2-N]-N-tiazol-2-il-acetamida

Se combinó 4-[[4-[2-[3-oxo-2-[(1RS)-1-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-oxo-2-(tiazol-2-ilamino)etil]isoindolin-5-il]etinil]fenil]metil]piperacin-1 -carboxilato de terc-butilo (ejemplo 29, etapa 1) (248 mg, 0,356 mmol) con 9 ml de metanol. Se añadió HCl (4 N en dioxano) (891 pl, 3,56 mmol, 10 equiv.). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Se evaporó la mezcla de reacción hasta sequedad. Se diluyó el residuo con agua, se vertió en solución saturada de NaHCO3 y se extrajo tres veces con una mezcla de diclorometano:metanol (9:1). Se combinaron las capas orgánicas, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad para obtener la (2RS)-2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-[1-oxo-6-[2-[4-(piperacin-1-ilmetil)fenil]etinil]isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida deseada (rendimiento cuantitativo) como una espuma blanquecina, e M: m/e = 596,5 (M+H+).

Etapa 3: (2RS)-2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-[1-oxo-6-[2-[4-(piperacin-1-ilmetil)fenil]etinil]isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, EM: m/e = 582,4 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 15, etapa 5 comenzando a partir de (2RS)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-[1-oxo-6-[2-[4-(piperacin-1-ilmetil)fenil]etinil]isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida (ejemplo 29, etapa 2).

Ejemplo 30 (2RS)-2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-[6-[2-[4-[(4-metilpiperacin-1-il)metil]fenil]etinil]-1-oxoisoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida

Etapa 1: (2RS)-2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-[6-[2-[4-[(4-metilpiperacin-1-il)metil]fenil]etinil]-1-oxoisoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido naranja, EM: m/e = 610,4 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 10, etapa 1 comenzando a partir de (2RS)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-[6-[2-(4-formilfenil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida (ejemplo 27, etapa 1) y 1-metilpiperacina (CAS 109­ 01-3).

Etapa 2: (2RS)-2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-[6-[2-[4-[(4-metilpiperacin-1-il)metil]fenil]etinil]-1-oxoisoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, EM: m/e = 596,3 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 15, etapa 5 comenzando a partir de (2RS)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-[6-[2-[4-[(4-metilpiperacin-1-il)metil]fenil]etinil]-1 -oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida (ejemplo 30, etapa 1).

Ejemplo 31 (2RS)-2-[6-[2-[4-[(4-etilpiperacin-1-il)metil]fenil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-N-tiazol-2-il-acetamida

Etapa 1: (2RS)-2-[6-[2-[4-[(4-etilpiperacin-1-il)metil]fenil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-N-tiazol-2-il-acetamida

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro, EM: m/e = 624,4 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 10, etapa 1 comenzando a partir de (2RS)-2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-[6-[2-(4-formilfenil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida (ejemplo 27, etapa 1) y 1 -etilpiperacina (CAS 5308­ 25-8).

Etapa 2: (2RS)-2-[6-[2-[4-[(4-etilpiperacin-1-il)metil]fenil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-N-tiazol-2-il-acetamida

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, EM: m/e = 610,3 (M+H+), usando química similar a la descrita en el ejemplo 15, etapa 5 comenzando a partir de (2RS)-2-[6-[2-[4-[(4-etilpiperacin-1-il)metil]fenil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-N-tiazol-2-il-acetamida (ejemplo 31, etapa 1).

1 Yarden, Y., Sliwkowski, MX. Untangling the ErbB signalling network. Nature Review Mol Cell Biol. Feb 2001; 2(2): 127-37

2 Ciardiello, F., y Tortora, G. (2008). EGFR antagonists in cancer treatment. The New England journal of medicine 358, 1160-1174

3 Paez, J. et al. (2004). EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science (New York, NY 304, 1497-1500

4 Sharma SV, Bell DW, Settleman J, Haber DA. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. Nat Rev Cancer. Mar 2007; 7(3): 169-81

5 Thress, K. S. et al. Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer harboring EGFR T790M. Nat. Med. 21, 560-562 (2015)

6 Wang et al. EGFR C797S mutation mediates resistance to third-generation inhibitors in T790M-positive nonsmall cell lung cancer, J Hematol Oncol. 2016; 9: 59

7 Yang et al, Investigating Novel Resistance Mechanisms to Third-Generation EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Osimertinib in Non-Small Cell Lung Cancer Patients, Clinical Cancer Research, DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2310

8 Jia et al. Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitors, junio 2016, Nature 534, 129-132

9 Documento WO2009158369

10 Documento WO2016183534

11 Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula I,

en la que

A es arilo o heteroarilo,

B es arilo o heteroarilo,

C es heteroarilo,

R1 está cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en i) amino,

ii) alquilo C^{1 -6} ,

iii) alcoxi C^{1 -6} ,

iv) ciano,

v) halógeno,

vi) halógeno-alquilo C^{1 -6} ,

vii) halógeno-alcoxi C^{1 -6} , e

viii) hidroxi;

R2 está cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en i) -(CH2)k-N(R4,R5),

ii) -(C=O)-N(R4,R5),

iii) halógeno,

iv) -NH-(C=O)-alquilo C^{1 -6} , y

v) alquilo C^{1 -6} ;

R3 está cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en i) amino,

ii) alquilo C^{1 -6} ,

iii) alcoxi C^{1 -6} ,

iv) ciano,

v) halógeno,

vi) halógeno-alquilo Ci-6,

vii) halógeno-alcoxi Ci-6, e

viii) hidroxi;

R4 está cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en

i) H, y

ii) alquilo C¹-⁶ ;

R5 está cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en

i) H,

ii) alquilo C¹-⁶ , y

iii) -(C=O)-alquilo C¹-⁶;

o R4 y R5 forman conjuntamente con el N al que están unidos un heterociclilo, heterociclilo que está opcionalmente sustituido por R6.

R6 está cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en

i) -OH,

ii) alquilo C¹-⁶ , y

iii) -(C=O)-alquilo C¹-⁶;

k es 0, 1 o 2,

n es 0, 1, 2 o 3;

m es 0, 1 o 2

p es 0 o 1;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, en la que

A es arilo o heteroarilo,

B es arilo o heteroarilo,

C es heteroarilo,

R1 está cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en

i) amino,

ii) alquilo C¹-⁶ ,

iii) alcoxi C¹-⁶,

iv) ciano,

v) halógeno,

vi) halógeno-alquilo C¹-⁶ ,

vii) halógeno-alcoxi Ci-6, e

viii) hidroxi;

R2 está cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en

i) -(CH2)k-N(R4,R5),

ii) -(C=O)-N(R4,R5),

iii) -NH-(C=O)-alquilo C¹-⁶ , y

iv) alquilo C¹-⁶ ;

R3 está cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en

i) amino,

ii) alquilo C¹-⁶ ,

iii) alcoxi C¹-⁶,

iv) ciano,

v) halógeno,

vi) halógeno-alquilo C¹-⁶ ,

vii) halógeno-alcoxi C¹-⁶ , e

viii) hidroxi;

R4 está cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en

i) H, y

ii) alquilo C¹-⁶ ;

R5 está cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en

i) H,

ii) alquilo C¹-⁶ , y

iii) -(C=O)-alquilo C¹-⁶;

o R4 y R5 forman conjuntamente con el N al que están unidos un heterociclilo;

k es 0, 1 o 2;

n es 0, 1,2 o 3;

m es 0, 1 o 2;

p es 0 o 1.

3. El compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en la que A es arilo, en particular fenilo.

4. El compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que B es arilo, en particular fenilo.

5. El compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que B es heteroarilo, en particular piridinilo.

6. El compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que C es heteroarilo, en particular tiazolilo.

7. El compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que n es 0, 1 o 2, en particular 0 o 2, más en particular 2.

8. El compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que m es 1.

9. El compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la que R2 es -(C=O)-morfolinilo, -C=O)N(H,CH3), -CH2-(4-metilpiperacinilo), -CH2-(4-acetilpiperacinilo), -CH2-(4-etilpiperacinilo), -CH2-(4-hidroxi-piperidilo), -CH²-(morfolinilo), -CH²NH² , -CH²-piperacinilo, Cl, -N(H,C=OCH3) o -NH², en particular -C=O-morfolinilo, -(C=O)N(H,CH3), -CH2-(4-acetilpiperacinilo), -CH2-(4-etilpiperacinilo), -CH²-morfolinilo, -CH²-NH² , -CH²-piperacinilo, -N(H,(C=O)CH3) o -NH².

10. El compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, que está seleccionado del grupo que consiste en

(2RS)-2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-[1-oxo-6-(2-feniletinil)isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida,

(2RS)-2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-[1-oxo-6-[2-(3-piridil)etinil]isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida,

(2RS)-2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-[1-oxo-6-[2-[4-(piperacin-1-ilmetil)fenil]etinil]isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-ilacetamida,

(2RS)-2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-[6-[2-[4-(morfolinometil)fenil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida, (2RS)-2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-[6-[2-[4-[(4-hidroxi-1-piperidil)metil]fenil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-ilacetamida,

(2RS)-2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-[6-[2-[4-[(4-metilpiperacin-1-il)metil]fenil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida,

(2RS)-2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-[7-fluoro-1-oxo-6-[2-(3-piridil)etinil]isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida, (2RS)-2-[1-oxo-6-(2-feniletinil)isoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida,

(2RS)-2-[1-oxo-6-[2-(3-pi ridil)etinil]isoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida,

(2RS)-2-[1-oxo-6-[2-[4-(piperacin-1-ilmetil)fenil]etinil]isoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida,

(2RS)-2-[6-[2-(2-aminopirimidin-5-il)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-N-tiazol-2-il-acetamida, (2RS)-2-[6-[2-(2-cloro-4-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-N-tiazol-2-il-acetamida, (2RS)-2-[6-[2-(6-acetamido-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida,

(2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida,

(2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(3-fluorofenil)-N-tiazol-2-il-acetamida,

(2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(2,5-difluorofenil)-N-tiazol-2-il-acetamida, (2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il)-N-tiazol-2-il-acetamida,

(2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-N-tiazol-2-il-acetamida, (2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-N-(2-piridil)acetamida, (2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(5-cloro-2-hidroxifenil)-N-tiazol-2-il-acetamida, (2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(2-hidroxifenil)-N-tiazol-2-il-acetamida, trifluoroacetato de (2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(3-hidroxi-2-piridil)-N-tiazol-2-il acetamida,

(2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-7-metil-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-N-tiazol-2-ilacetamida,

(2RS)-2-[6-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-7-metil-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-N-(2-piridil)acetamida,

(2RS)-2-[6-[2-[4-(aminometil)fenil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida,

(2RS)-2-[6-[2-[4-(morfolinometil)fenil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida,

(2RS)-2-[6-[2-[4-[(4-acetilpiperacin-1-il)metil]fenil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida, (2RS)-2-[6-[2-[4-[(4-etilpiperacin-1-il)metil]fenil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida, (2RS)-2-[6-[2-[4-[(4-etilpiperacin-1-il)metil]fenil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-N-tiazol-2-ilacetamida,

(2RS)-2-[6-[2-[6-(morfolin-4-carbonil)-3-piridil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-fenil-N-tiazol-2-il-acetamida, y N-metil-5-[2-[3-oxo-2-[(1RS)-2-oxo-1-fenil-2-(tiazol-2-ilamino)etil]isoindolin-5-il]etinil]piridin-2-carboxamida.

11. El compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para su uso como sustancia terapéuticamente activa.

12. El compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para el uso en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico del cáncer, en particular carcinoma de pulmón no microcítico.

13. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y una sustancia auxiliar farmacéuticamente aceptable.