ES2552643T3 - Pirrolopiridinas como inhibidores de cinasa - Google Patents

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ES2552643T3
ES2552643T3 ES09747404.3T ES09747404T ES2552643T3 ES 2552643 T3 ES2552643 T3 ES 2552643T3 ES 09747404 T ES09747404 T ES 09747404T ES 2552643 T3 ES2552643 T3 ES 2552643T3
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Yvan Le Huerou
James F. Blake
Indrani W. Gunwardana
Peter J. MOHR
Eli M. Wallace
Bin Wang
Mark Chicarelli
Michael Lyon
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Abstract

Compuesto seleccionado de la Fórmula I:**Fórmula** y estereoisómeros, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que: A se selecciona de entre un enlace directo o CRaRb; R1 se selecciona de entre hidrógeno, halógeno, CN, alquilo de C1-C6, alquenilo de C1-C6, -O(alquilo de C1-C6), - S(alquilo de C1-C6), cicloalquilo de C3-C6, un heterocíclico de 4 a 6 miembros, fenilo, y un heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que los alquilos, alquenilo, cicloalquilo, heterocíclico, fenilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de entre halógeno, CN, CF3, alquilo de C1-C3, -O(alquilo de C1- C3), y NRcRd; R2 se selecciona de entre alquilo de C1-C6, -O(alquilo de C1-C6), -NH(alquilo de C1-C6), un cicloalquilo de C3-C6 saturado o parcialmente insaturado, fenilo, un heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 6 miembros, un heteroarilo de 5 o 6 miembros, un arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un heterocíclico bicíclico de 8 a 10 miembros, y un heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros, en el que los alquilos, cicloalquilo, fenilo, heterocíclicos, heteroarilos y arilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de entre OH, CN, halógeno, oxo (excepto no en fenilo, arilo o heteroarilo), CF3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, -SO2Ri, alquilo de C1-C6, -O(alquilo de C1-C6), -S(alquilo de C1-C6), NReRf, y fenilo, en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre OH, CN, halógeno, CF3, alquilo de C1-C3, -O(alquilo de C1-C3), y NRgRh; R3 y R4 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno o alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido con OH, F, -O(alquilo de C1-C3) o cicloalquilo de C3-C6, o R3 y R4 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 5 o 6 miembros; R5 se selecciona de entre hidrógeno y CH3, o A es CRaRb, Ra y Rb son hidrógeno, y R3 y R5 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 5 o 6 miembros; R6 se selecciona de entre hidrógeno, F, OH, -OCH3, alquilo de C1-C3 y ciclopropilo, o A es un enlace directo, R6a es hidrógeno, y R3 y R6 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 5 o 6 miembros; R6a se selecciona de entre hidrógeno, F, OH, y CH3; R7 es hidrógeno, o A es CRaRb, y R3 y R7 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 5 o 6 miembros; Ra es hidrógeno, o R4 y Rb están ausentes, y R3 y Ra junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo aromático de 5 o 6 miembros; Rb es hidrógeno o se encuentra ausente; Rc y Rd se seleccionan independientemente de entre hidrógeno y alquilo de C1-C3, o Rc y Rd junto con el átomo al que están unidos forman un anillo de 5 o 6 miembros; Re y Rf se seleccionan independientemente de entre hidrógeno y alquilo de C1-C3; Rg y Rh se seleccionan independientemente de entre hidrógeno y alquilo de C1-C3; Ri es alquilo de C1-C3; y p es 0, 1, 2 o 3.

Description

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A es CRaRb, Ra y Rb son hidrógeno, y R3 y R5 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 5 o 6 miembros;
R6 se selecciona de entre hidrógeno, F, -OCH3, alquilo de C1-C3, y ciclopropilo, o A es un enlace directo, R6a es hidrógeno, y R3 y R6 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 5 o 6 miembros;
R6a es hidrógeno; R7 es hidrógeno, o A es CRaRb, y R3 y R7 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 5 o 6 miembros; Ra es hidrógeno, o R4 y Rb están ausentes, y R3 y Ra junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo aromático de 5 o
6 miembros; Rb es hidrógeno o está ausente; R1 es alquilo de C1-C3; y p es 0, 1, 2o3.
Los compuestos de fórmula I incluyen compuestos en los que: A se selecciona de entre un enlace directo o CRaRb; R1 se selecciona de entre halógeno, CN, alquilo de C1-C6, alquenilo de C1-C6, -O(alquilo de C1-C6), -S(alquilo de
C1-C6), cicloalquilo de C3-C6, fenilo, y un heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que el alquilo, alquenilo, cicloalquilo, fenilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno y alquilo de C1-C3;
R2 se selecciona de entre alquilo de C1-C6, -O(alquilo de C1-C6), -NH(alquilo de C1-C6), un cicloalquilo de C3-C6 saturado, fenilo, un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 4 a 6 miembros, un heteroarilo de 5 o 6 miembros, y un heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros, en el que el alquilo, cicloalquilo, fenilo, heterociclo, y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, oxo (exceptuando en fenilo o heteroarilo), CF3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, -SO2Ri, alquilo de C1-C6, -O(alquilo de C1-C6), y fenilo;
R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido con OH, F, -O(alquilo de C1-C3) o cicloalquilo de C3-C6;
R5 se selecciona de entre hidrógeno y CH3, o A es CRaRb, Ra y Rb son hidrógeno, y R3 y R5 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 5 o 6 miembros;
R6 se selecciona de entre hidrógeno, F, -OCH3, alquilo de C1-C3, y ciclopropilo, o
A es un enlace directo, R6a es hidrógeno, y R3 y R6 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 5 o 6 miembros; R6a es hidrógeno; R7 es hidrógeno, o A es CRaRb, y R3 y R7 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 5 o 6 miembros; Ra es hidrógeno, o R4 y Rb están ausentes, y R3 y Ra junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo aromático de 5 o
6 miembros; Rb es hidrógeno o está ausente;
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formas de realización, R1 es -S(alquilo de C1-C6). En algunas formas de realización, R1 es -SCH3, -SCH2CH3 o SCH(CH3)2.
En algunas formas de realización, R1 es cicloalquilo de C3-C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, CN, CF3, alquilo de C1-C3, -O(alquilo de C1-C3) y NRcRd. En algunas formas de realización, R1 es cicloalquilo de C3-C6. En algunas formas de realización, R1 es ciclopropilo.
En algunas formas de realización, R1 es cicloalquilo de C3-C6. En algunas formas de realización, R1 es ciclopropilo.
En algunas formas de realización, R1 es alquilo de C1-C6, en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con uno
o más grupos seleccionados de halógeno, CN, CF3, alquilo de C1-C3, -O(alquilo de C1-C3) y NRcRd. En algunas formas de realización, R1 es alquilo de C1-C6, en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno. En algunas formas de realización, R1 es alquilo de C1-C6, en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con tres grupos F. En algunas formas de realización, R1 es CF3.
En algunas formas de realización, R1 es alquilo de C1-C6, en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con uno
o más grupos halógeno. En algunas formas de realización, R1 es alquilo de C1-C6, en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con tres grupos F. En algunas formas de realización, R1 es CF3.
En algunas formas de realización, R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, CN, CF3, alquilo de C1-C3, -O(alquilo de C1-C3) y NRcRd. En algunas formas de realización, R1 es fenilo.
En algunas formas de realización, R1 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, CN, CF3, alquilo de C1-C3, -O(alquilo de C1-C3) y NRcRd. En algunas formas de realización, R1 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo de C1-C3. En algunas formas de realización, R1 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo de C1-C3, en el que el heteroarilo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas formas de realización, R1 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo de C1-C3, en el que el heteroarilo contiene uno o dos heteroátomos de nitrógeno. En algunas formas de realización, R1 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo de C1-C3, en el que el heteroarilo es piridinilo. En algunas formas de realización, R1 es 6-metilpiridin-3-ilo.
En algunas formas de realización, R2 se selecciona de entre alquilo de C1-C6, -O(alquilo de C1-C6), -NH(alquilo de C1-C6), un cicloalquilo de C3-C6 saturado o parcialmente insaturado, fenilo, un heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 6 miembros, un heteroarilo de 5 o 6 miembros, un arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un heterocíclico bicíclico de 8 a 10 miembros, y un heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros, en el que el alquilo, cicloalquilo, fenilo, heterocíclico, heteroarilo y arilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, oxo (exceptuando en fenilo, arilo o heteroarilo), CF3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, -SO2Ri, alquilo de C1-C6, -O(alquilo de C1-C6), -S(alquilo de C1-C6), NReRf, y fenilo, en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, CF3, alquilo de C1-C3, -O(alquilo de C1-C3), y NRgRh.
En algunas formas de realización, R2 se selecciona de entre alquilo de C1-C6, -O(alquilo de C1-C6), -NH(alquilo de C1-C6), un cicloalquilo de C3-C6 saturado o parcialmente insaturado, fenilo, un heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 6 miembros, un heteroarilo de 5 o 6 miembros, un arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un heterocíclico bicíclico de 8 a 10 miembros, y un heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros, en el que el alquilo, cicloalquilo, fenilo, heterocíclico, heteroarilo y arilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, oxo (exceptuando en fenilo, arilo o heteroarilo), CF3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, -SO2Ri, alquilo de C1-C6, -O(alquilo de C1-C6), -S(alquilo de C1-C6), NReRf, y fenilo.
En algunas formas de realización, R2 se selecciona de entre alquilo de C1-C6, -O(alquilo de C1-C6), -NH(alquilo de C1-C6), un cicloalquilo de C3-C6 saturado, fenilo, un heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 6 miembros, un heteroarilo de 5 o 6 miembros, y un heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros, en el que el alquilo, cicloalquilo, fenilo, heterocíclico, y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, oxo (exceptuando en fenilo, arilo o heteroarilo), CF3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, -SO2Ri, alquilo de C1-C6, -O(alquilo de C1-C6), y fenilo.
En algunas formas de realización, R2 se selecciona de entre alquilo de C1-C6, -O(alquilo de C1-C6), -NH(alquilo de C1-C6), un cicloalquilo de C3-C6 saturado o parcialmente insaturado, fenilo, un heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 6 miembros, un heteroarilo de 5 o 6 miembros, un arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un heterocíclico bicíclico de 8 a 10 miembros, y un heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros, en el que: (1) el alquilo, cicloalquilo, y heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, oxo, CF3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, -SO2Ri, alquilo de C1-C6, -O(alquilo de C1-C6), -S(alquilo de C1-C6), NReRf, y fenilo, en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, CF3, alquilo de C1-C3, -O(alquilo de C1-C3), y NRgRh; y (2) el fenilo, heteroarilo y arilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, CF3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, -SO2Ri,
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o heteroarilo. Además, “oxo (exceptuando en fenilo, arilo o heteroarilo)” significa que el sustituyente oxo no es un sustituyente opcional para fenilo, arilo o heteroarilo.
En algunas formas de realización, R2 es alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, oxo, CF3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, -SO2Ri, alquilo de C1-C6, -O(alquilo de C1-C6), -S(alquilo de C1-C6), NReRf, y fenilo, en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, CF3, alquilo de C1-C3, -O(alquilo de C1-C3), y NRgRh. En algunas formas de realización, R2 es alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, oxo, CF3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, -SO2R1, alquilo de C1-C6, -O(alquilo de C1-C6), -S(alquilo de C1-C6), NReRf, y fenilo. En algunas formas de realización, R2 es alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, oxo, CF3, -SO2Ri, alquilo de C1-C6, -O(alquilo de C1-C6), -S(alquilo de C1-C6), y NReRf, y fenilo. En algunas formas de realización, R2 es alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, CF3, ciclopropilo, -SO2Ri, -O(alquilo de C1-C6), y fenilo. En algunas formas de realización, R2 es alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido con -O(alquilo de C1-C6), en el que el -O(alquilo de C1-C6) es metoxi (-OCH3), etoxi (-OCH2CH3), o isopropoxi (-OCH(CH3)2). En algunas formas de realización, R2 es alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido con ciclopropilo. En algunas formas de realización, R2 es alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido con -SO2Ri, en el que Ri es alquilo de C1-C3. En algunas formas de
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realización, se selecciona de entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, isobutilo (-CH2CH(CH3)2), ciclopropilmetilo, -CH2CF3, -CH(CH2CH3)2, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH(CH3)OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH(CH3)OH, -C(CH3)2OH, -CH2CN, -CH2CH2F, -C(CH3)2F, -CH(CH3)CH3CH3, -CH2OCH(CH3)2, CH(CH3)OCH(CH3)2, -CH2SO2CH3, -CH(CH3)fenilo, y -CH2(fenilo).
En algunas formas de realización, R2 es alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, oxo, CF3, alquilo de C1-C6, -O(alquilo de C1-C6), -S(alquilo de C1-C6), y NReRf. En algunas formas de realización, R2 es alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de oxo, CF3, -O(alquilo de C1-C6), o cicloalquilo de C3-C6. En algunas formas de realización, R2 es alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido con oxo. En algunas formas de realización, R2 es alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido con -O(alquilo de C1-C6), en el que el -O(alquilo de C1-C6) es metoxi (-OCH3). En algunas formas de realización, R2 es alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo de C3-C6, en el que el cicloalquilo de C3-C6 es ciclopropilo. En algunas formas de realización, R2 se selecciona de entre isopropilo, tercbutilo, isobutilo (-CH2CH(CH3)2), ciclopropilmetilo, -CH(CH2CH3)2, -CH2OCH3, -CH(CH3)OCH3, -CH2CH2OCH3, y C(ciclopropil)CF3.
En algunas formas de realización, R2 es alquilo de C1-C6. En algunas formas de realización, R2 se selecciona de entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, isobutilo, -CH(CH2CH3)2 y -CH(CH3)CH2CH3.
En algunas formas de realización, R2 es alquilo de C1-C6. En algunas formas de realización, R2 se selecciona de entre isopropilo, terc-butilo, isobutilo, y -CH(CH2CH3)2.
En algunas formas de realización, R2 es alquilo de C1-C6 sustituido con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, oxo, CF3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, -SO2Ri, alquilo de C1-C6, -O(alquilo de C1-C6), -S(alquilo de C1-C6), NReRf, y fenilo, en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, CF3, alquilo de C1-C3, -O(alquilo de C1-C3), y NRgRh. En algunas formas de realización, R2 es alquilo de C1-C6 sustituido con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, oxo, CF3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, -SO2Ri, alquilo de C1-C6, -O(alquilo de C1-C6), -S(alquilo de C1-C6), NReRf, y fenilo. En algunas formas de realización, R2 es alquilo de C1-C6 sustituido con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, CF3, ciclopropilo, -SO2Ri, -O(alquilo de C1-C6), y fenilo. En algunas formas de realización, R2 es alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido con -O(alquilo de C1-C6), en el que el -O(alquilo de C1-C6) es metoxi, etoxi o isopropoxi. En algunas formas de realización, R2 es alquilo de C1-C6 sustituido con ciclopropilo. En algunas formas de realización, R2 es alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido con -SO2Ri, en el que Ri es alquilo de C1-C3. En algunas formas de realización, R2 es alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido con fenilo. En algunas formas de realización, R2 es ciclopropilmetilo, -CH2CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH(CH3)OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH(CH3)OH, -C(CH3)2OH, -CH2CN, -CH2CH2F, -C(CH3)2F, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2OCH(CH3)2, -CH(CH3)OCH(CH3)2, -CH2SO2CH3, -CH(CH3)fenilo, y -CH2(fenilo).
En algunas formas de realización, R2 es alquilo de C1-C6 sustituido con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, oxo, CF3, alquilo de C1-C6, -O(alquilo de C1-C6), -S(alquilo de C1-C6), y NReRf. En algunas formas de realización, R2 es alquilo de C1-C6 sustituido con uno o más grupos seleccionados de oxo, CF3, -O(alquilo de C1-C6),
o cicloalquilo de C3-C6. En algunas formas de realización, R2 es alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido con oxo. En algunas formas de realización, R2 es alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido con -O(alquilo de C1-C6), en el que el -O(alquilo de C1-C6) es metoxi. En algunas formas de realización, R2 es alquilo de C1-C6 sustituido con cicloalquilo de C3-C6, en el que el cicloalquilo de C3-C6 es ciclopropilo. En algunas formas de realización, R2 es alquilo de C1-C6 sustituido con oxo y -O(alquilo de C1-C6). En algunas formas de realización, R2 es alquilo de C1-C6 sustituido con oxo y -O(alquilo de C1-C6), en el que el -O(alquilo de C1-C6) es metoxi. En algunas formas de realización, R2 es alquilo de C1-C6 sustituido con oxo, CF3, y cicloalquilo de C3-C6. En algunas formas de realización,
R2 es alquilo de C1-C6 sustituido con oxo, CF3, y cicloalquilo de C3-C6, en el que el cicloalquilo de C3-C6 es
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En algunas formas de realización, R2 es fenilo opcionalmente sustituido con dos grupos seleccionados de halógeno, alquilo de C1-C6 o -O(alquilo de C1-C6). En algunas formas de realización, R2 es fenilo sustituido con halógeno, en el que el halógeno es F o Cl. En algunas formas de realización, R2 es fenilo sustituido con alquilo de C1-C6, en el que el alquilo de C1-C6 es metilo. En algunas formas de realización, R2 es fenilo sustituido con -O(alquilo de C1-C6), en el que el -O(alquilo de C1-C6) es metoxi. En algunas formas de realización, R2 se selecciona de entre 3-cloro-4fluorofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, y 2-fluoro-5-metilfenilo.
En algunas formas de realización, R2 es un heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, oxo, CF3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, -SO2Ri, alquilo de C1-C6, -O(alquilo de C1-C6), -S(alquilo de C1-C6), NReRf, y fenilo, en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, CF3, alquilo de C1-C3, -O(alquilo de C1-C3), y NRgRh. En algunas formas de realización, R2 es un heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, oxo, CF3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, -SO2Ri, alquilo de C1-C6, -O(alquilo de C1-C6), -S(alquilo de C1-C6), NReRf, y fenilo. En algunas formas de realización, R2 es un heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de OH, oxo, ciclopropilmetilo, y alquilo de C1-C6. En algunas formas de realización, R2 es un heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno y oxígeno, en el que el heterocíclico está opcionalmente sustituido con oxo. En algunas formas de realización, R2 es un heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido con oxo, en el que el heterocíclico se selecciona de entre oxetanilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo y pirrolidinilo. En algunas formas de realización, R2 es un heterocíclico parcialmente insaturado de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido con oxo o alquilo de C1-C6. En algunas formas de realización, R2 es un heterocíclico parcialmente insaturado de 4 a 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos de nitrógeno, en el que el heterocíclico está opcionalmente sustituido con oxo o alquilo de C1-C6. En algunas formas de realización, R2 es un heterocíclico parcialmente insaturado de 6 miembros opcionalmente sustituido con halógeno, oxo o alquilo de C1-C6, en el que el heterocíclico se selecciona de entre 1,2-dihidropiridina y 1,6-dihidropiridazina. En algunas formas de realización, R2 es 1,2-dihidropiridina o 1,6-dihidropiridazina opcionalmente sustituida con halógeno, oxo, o alquilo de C1-C3. En algunas formas de realización, R2 se selecciona de entre 3-metiloxetan-3-ilo, azetidin-1-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-ilo, 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-ilo, 1-isopropil-6-oxo1,6-dihidropiridazin-3-ilo, 1-(ciclopropilmetil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-ilo, morfolin-2-ilo, pirrolidin-1-ilo y 5oxopirrolidin-2-ilo.
En algunas formas de realización, R2 es un heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, oxo, CF3, alquilo de C1-C6, O(alquilo de C1-C6), -S(alquilo de C1-C6), y NReRf. En algunas formas de realización, R2 es un heterocíclico saturado
o parcialmente insaturado de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con oxo o alquilo de C1-C6. En algunas formas de realización, R2 es un heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros. En algunas formas de realización, R2 es un heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno y oxígeno. En algunas formas de realización, R2 es un heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros, en el que el heterocíclico se selecciona de entre tetrahidrofuranilo y morfolinilo. En algunas formas de realización, R2 es un heterocíclico saturado de 5 miembros que contiene un heteroátomo de oxígeno. En algunas formas de realización, R2 es un heterocíclico saturado de 5 miembros, en el que el heterocíclico es tetrahidrofurano. En algunas formas de realización, R2 es un heterocíclico saturado de 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de oxígeno y nitrógeno. En algunas formas de realización, R2 es un heterocíclico saturado de 6 miembros, en el que el heterocíclico es morfolinilo. En algunas formas de realización, R2 es un heterocíclico parcialmente insaturado de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con oxo o alquilo de C1-C6. En algunas formas de realización, R2 es un heterocíclico parcialmente insaturado de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos de nitrógeno, en el que el heterocíclico está opcionalmente sustituido con oxo o alquilo de C1-C6. En algunas formas de realización, R2 es un heterocíclico parcialmente insaturado de 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos de nitrógeno, en el que el heterocíclico está opcionalmente sustituido con oxo o alquilo de C1-C6. En algunas formas de realización, R2 es un heterocíclico parcialmente insaturado de 6 miembros opcionalmente sustituido con halógeno, oxo o alquilo de C1-C6, en el que el heterocíclico se selecciona de entre 1,2-dihidropiridina y 1,-6-dihidropiridazina. En algunas formas de realización, R2 es un heterocíclico parcialmente insaturado de 6 miembros opcionalmente sustituido con oxo y alquilo de C1-C6, en el que el heterocíclico se selecciona de entre 1,2-dihidropiridina y 1,6-dihidropiridazina. En
R2
algunas formas de realización, es 1,2-dihidropiridina o 1,6-dihidropiridazina opcionalmente sustituido con halógeno, oxo, o alquilo de C1-C3. En algunas formas de realización, R2 es 1,2-dihidropiridina o 1,6-dihidropiridazina sustituido con oxo y alquilo de C1-C3. En algunas formas de realización, R2 se selecciona de entre tetrahidrofuran-2ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-ilo, 1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-ilo y morfolin-2-ilo.
En algunas formas de realización, R2 es un heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, oxo, CF3, alquilo de C1-C6, -O(alquilo de C1-C6), -S(alquilo de C1-C6), y NReRf. En algunas formas de realización, R2 es un heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con oxo o alquilo de C1-C6. En algunas formas de realización, R2 es un heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros. En algunas formas de realización, R2 es un heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno y oxígeno. En algunas formas de realización, R2 es un heterocíclico saturado de 5 miembros. En algunas formas de realización, R2 es un heterocíclico saturado de 5
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Tabla 1
Ej. nº
Estructura Nombre RMN / LCMS
143
(R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5- RMN 1H (400 MHz, D2O) δ 8,81 (s,
fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)
1H), 8,44 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,57 (s,
5-metilpirazin-2-carboxamida
1H), 3,68-3,65 (m, 1H), 3,50-3,45 (m, 1H), 3,35-3,32 (m, 1H), 3,21-3,17 (m, 1H), 3,12-3,08 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,01-1,99 (m, 1H), 1,67-1,65 (m, 2H), 1,49-1,47 (m, 1H); LCMS (APCI+) m/z 370 (M+H)+
144
(R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5- RMN 1H (400 MHz, (CD3)2SO) δ 11,85
bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3
(br s, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,31 (br s, 2H),
il)-2-fluoro-2-metilpropanamida
8,29 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 3,70-3,45 (m, 2H), 3,35-3,26 (m, 2H), 3,10-3,0 (m, 1H), 2,16-2,08 (m, 1H), 1,92-1,72 (m, 2H), 1,67 (d, 3H), 1,61(d, 3H), 1,56-1,40 (m, 1H); LCMS (APCI+) m/z 400 (M+2H)+, Tiempo de retención = 2,26 minutos
145
(R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3il)-1-metil-1H-pirazol-4carboxamida RMN 1H (400 MHz, D2O) δ 8,29 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 3,85-3,83 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,50-3,43 (m, 2H), 3,15-3,12 (m, 2H), 1,96-1,93 (m, 1H), 1,69-1,57 (m, 2H), 1,38-1,35 (m, 1H); LCMS (APCI+) m/z 418, 420 (M+H)+
146
(R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5- RMN 1H (400 MHz, (CD3)2SO) δ 11,74
bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3
(s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,29-8,11 (m, 4H),
il)-2-metilbutanamida
7,58 (s, 1H), 3,45-3,17 (m, 5H), 3,072,92 (m, 1H), 2,10-1,92 (m, 1H), 1,861,24 (m, 5H), 1,08 (m, 3H), 0,85 (m, 3H); LCMS (APCI+) m/z 394, 396 (M+H)+
147
(R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5- RMN 1H (400 MHz, (CD3)2SO) δ 11,81
bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3
(s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,28 (br s, 3H),
il)-2-isopropoxiacetamida
8,26 (s, 1H), 7,95 (br s, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,84-3,77 (m, 1H), 3,64-3,55 (m, 1H), 3,53-3,45 (m, 1H), 3,42-3,34 (m, 1H), 3,31-3,26 (m, 1H), 3,05-2,99 (m, 1H), 2,18-2,12 (m, 1H), 1,93-1,84 (m, 2H), 1,55-1,45 (m, 1H), 1,24 (dd, 6H); LCMS (APCI+) m/z 410, 412 (M+H)+
148
(R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5- RMN 1H (400 MHz, D2O) δ 9,15 (s,
(6-metilpiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3
1H), 8,80 (d, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,66 (s,
b]piridin-3-il)nicotinamida
1H), 8,40 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 3,34 (d, 1H), 3,24 (d, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,54 (t, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,39 (m, 1H), 1,08 (m, 2H); LCMS (APCI+) m/z 428,2 (M+H)+, Tiempo de retención = 1,94 minutos (Método 3)
149
(R)-N-(5-Bromo-4-(3(metilamino)piperidin-1-il)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3metoxipropanamida RMN 1H (400 MHz, (CD3)2SO) δ 11,81 (s, 1H), 9,34 (br s, 1H), 9,13-9,05 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 7,56 (br s, 1H), 3,65 (t, 2H), 3,54-3,46 (m, 2H), 3,33-3,29 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,09-3,04 (m, 1H), 2,65-2,60 (m, 2H), 2,57 (t, 4H), 2,26-2,22 (m, 1H), 1,91-1,82 (m, 1H), 1,74-1,67 (m, 1H), 1,55-1,44 (m, 1H); LCMS (APCI+) m/z 410, 412 (M+H)+
132 133 134 135 136 137
Ej. nº
Estructura Nombre RMN / LCMS
150
(R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3il)-3-metiloxetano-3-carboxamida LCMS (APCI+) m/z 408, 410 (M+H)+
151
(R)-N-(5-Bromo-4-(3(metilamino)piperidin-1-il)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-2carboxamida RMN 1H (400 MHz, D2O) δ 8,66 (br s, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 3,56-3,43 (m, 3H), 3,40-3,26 (m, 1H), 2,90-2,77 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,28-2,15 (m, 1H), 1,94-1,79 (m, 1H), 1,75-1,60 (m, 1H), 1,50-1,33 (m, 1H); LCMS (APCI+) m/z 430,1, 432,1 (M+H)+, Tiempo de retención = 2,11 minutos
152
(R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5- RMN 1H (400 MHz, D2O) δ 8,63 (s,
bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3
2H), 8,25 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 3,65
il)-5-etilpirimidin-2-carboxamida
3,40 (m, 3H), 2,68-2,59 (m, 2H), 1,981,95 (m, 1H), 1,89-1,80 (m, 1H), 1,801,73 (m, 2H), 1,61-1,50 (m, 1H), 1,22 1,13 (m, 3H); LCMS (APCI+) m/z 444,1 (M)+, Tiempo de retención = 2,30 minutos
153
(R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il)-2-fluoro-2metilpropanamida RMN 1H (400 MHz, D2O) δ 8,56 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 3,45-3,31 (m, 2H), 3,15-2,98 (m, 3H), 2,18-2,10 (m, 1H), 1,94-1,76 (m, 2H), 1,70 (3, 3H), 1,64 (s, 3H), 1,60-1,45 (m, 1H); LCMS (APCI+) m/z 388,1, 389,1 (M+H)+, Tiempo de retención = 2,25 minutos
154
(R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5- RMN 1H (400 MHz, (CD3)2SO) δ 12,24
(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3
(br s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,48 (s, 1H),
b]piridin-3-il)isobutiramida
8,29 (br s, 2H), 7,61 (d, 1H), 6,20-5,76 (m, 2H), 3,05-2,80 (m, 3H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,85-1,74 (m, 1H), 1,73-1,58 (m, 1H), 1,57-1,43 (m, 1H), 1,16 (dd, 6H); LCMS (APCI+) m/z 370,1, 371,1 (M+H)+, Tiempo de retención = 2,02 minutos
155
(R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il)-2ciclopropilacetamida RMN 1H (400 MHz, (CD3)2SO) δ 12,06 (br s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,13 (br s, 2H), 7,36 (d, 1H), 3,05-3,00 (m, 3H), 2,86-2,75 (m, 1H), 2,73-2,65 (m, 1H), 2,26-2,10 (m, 2H), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,62-1,50 (m, 1H), 1,48-1,35 (m, 1H), 1,34-1,20 (m, 1H), 0,94-0,84 (m, 1H), 0,34-0,25 (m, 2H), 0,050,01(m, 2H); LCMS (APCI+) m/z 382,1 (M+H)+, Tiempo de retención = 2,13 minutos
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(R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5(metiltio)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3il)isobutiramida RMN 1H (400 MHz, D2O) δ 8,10 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 3,93 (d, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,43 (d, 1H), 3,16 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,60 (m, 2H), 1,10 (m, 6H); LCMS (APCI+) m/z 348,1 (M+H)+, Tiempo de retención = 1,99 minutos (Método 3)
Ej. nº
Estructura Nombre RMN / LCMS
157
(R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5- RMN 1H (400 MHz, D2O) δ 8,14 (s,
cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)
1H), 7,41 (s, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,81
2-hidroxiacetamida
,377 (m, 1H), 3,53-3,49 (m, 1H), 3,413,38 (m, 1H), 3,25-3,15 (m, 3H), 3,19 (s, 3H), 2,11-2,08 (m, 1H), 1,77-1,68 (m, 2H) 1,56-1,52 (m, 1H); LCMS (APCI+) m/z 324 (M+H)+
158
(R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5- RMN 1H (400 MHz, (CD3)2SO) δ 11,80
bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3
(d, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,36 (br s, 3H),
il)-2-etoxiacetamida
8,26 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 4,12 (d, 2H), 3,74-3,66 (m, 2H), 3,63-3,58 (m, 1H), 3,53-3,46 (m, 1H), 3,43-3,36 (m, 1H), 3,33-3,26 (m, 1H), 3,02-2,96 (m, 1H), 2,20-2,13 (m, 1H), 1,91-1,85 (m, 2H), 1,56-1,45 (m, 1H), 1,25 (t, 3H); LCMS (APCI+) m/z 396, 398 (M+H)+
159
(R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5- RMN 1H (400 MHz, (CD3)2SO) δ 11,81
cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)
(d, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,34 (br s, 3H),
2-isopropoxiacetamida
8,16 (s, 1H), 7,95 (br s, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,52-3,46 (m, 1H), 3,39-3,33 (m, 3H), 3,08-3,03 (m, 1H), 2,18-2,11 (m, 1H), 1,92-1,83 (m, 2H), 1,57-1,48 (m, 1H), 1,23 (dd, 6H); LCMS (APCI+) m/z 366,1 (M+H)+
160
(R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5- RMN 1H (400 MHz, (CD3)2SO) δ 11,79
cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)
(d, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,35 (br s, 3H),
2-etoxiacetamida
8,17 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 4,16-4,07 (m, 2H), 3,75-3,67 (m, 2H), 3,53-3,47 (m, 1H), 3,40-3,32 (m, 3H), 3,05-3,01 (m, 1H), 2,19-2,13 (m, 1H), 1,93-1,83 (m, 2H), 1,57-1,45 (m, 1H), 1,25 (t, 3H); LCMS (APCI+) m/z 352,1(M+H)+
161
(R)-N-(5-Bromo-4-(3(metilamino)piperidin-1-il)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2isopropoxiacetamida RMN 1H (400 MHz, (CD3)2SO) δ 11,81 (s, 1H), 9,33 (br s, 1H), 8,93-8,83 (m, 1H), 8,61 (br s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,977,92 (m, 1H), 4,17-4,08 (m, 2H), 3,833,77 (m, 1H), 3,63-3,40 (m, 3H), 3,333,23 (m, 1H), 3,08-2,98 (m, 1H), 2,61 (t, 3H), 2,28-2,20 (m, 1H), 1,95-1,84 (m, 2H), 1,52-1,41 (m, 1H), 1,23 (dd, 6H); LCMS (APCI+) m/z 424,1, 426,1 (M+H)+
162
N-(5-Bromo-4-((R)-3(metilamino)piperidin-1-il)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2isopropoxipropanamida RMN 1H (400 MHz, (CD3)2SO) δ 11,80 (s, 1H), 9,36-9,31 (m, 1H), 9,13 (br s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,93 (br s, 1H), 4,734,57 (m, 1H), 4,15-4,11 (m, 1H), 3,853,78 (m, 1H), 3,55-3,46 (m, 1H), 3,3873,19 (m, 2H), 3,09-3,01 (m, 1H), 2,592,54 (m, 3H), 2,31-2,23 (m, 1H), 2,011,84 (m, 2H), 1,55-1,46 (m, 1H), 1,37 (dd, 3H), 1,20 (dd, 6H); LCMS (APCI+) m/z 440,2 (M+H)+
163
(R)-N-(5-Bromo-4-(3(metilamino)piperidin-1-il)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2etoxiacetamida RMN 1H (400 MHz, (CD3)2SO) δ 11,79 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 9,33 (br s, 1H),9,16-9,06 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,74-3,66 (m, 2H), 3,64-3,58 (m, 1H), 3,54-3,43 (m, 2H), 3,32-3,22 (m, 1H), 3,05-2,97 (m, 1H), 2,59-2,54 (m, 3H), 2,33-2,26 (m, 1H), 1,94-1,85 (m, 2H), 1,57-1,45 (m, 1H), 1,24 (t, 3H); LCMS (APCI+) m/z 410,1, 412,1 (M+H)+
Ej. nº
Estructura Nombre RMN / LCMS
164
(R)-N-(4-((R)-3-Aminopiperidin-1il)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il)-2metoxipropanamida RMN 1H (400 MHz, D2O) δ 8,18 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 4,00 (q, 1H), 3,53 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,83-1,64 (m, 2H), 1,53 (m, 1H), 1,35 (d, 3H); LCMS (APCI+) m/z 398,0 (M+H)+, Tiempo de retención = 2,26 minutos (Método 3)
165
(R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il)-2-hidroxi-2metilpropanamida RMN 1H (400 MHz, (CD3)2SO) δ 12,04 (br s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,29 (br s, 2H), 8,11 (d, 1H), 3,81-3,49 (m, 1H), 3,423,31 (m, 1H), 3,16-3,0 (m, 3H), 2,192,08 (m, 2H), 1,85-1,75 (m, 1H), 1,591,47 (m, 1H), 1,45-1,38 (m, 7H); LCMS (APCI+) m/z 386,1, 387,1 (M+H)+, Tiempo de retención = 2,14 minutos
166
(R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il)-2isopropoxiacetamida RMN 1H (400 MHz, (CD3)2SO) δ 12,19 (br s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,25 (br s, 2H), 7,89 (s, 1H), 4,25-4,10 (m, 2H), 3,84-3,75 (m, 1H), 3,44-3,26 (m, 2H), 3,13-2,96 (m, 3H), 2,18-2,10 (m, 1H), 1,90-1,76 (m, 2H), 1,58-1,40 (m, 1H), 1,23 (d, 3H), 1,21 (d, 3H); LCMS (APCI+) m/z 400,1 (M+H)+, Tiempo de retención = 2,32 minutos
167
(R)-N-(5-Bromo-4-(3(metilamino)piperidin-1-il)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1-metil-6oxo-1,6-dihidropiridazina-3carboxamida RMN 1H (400 MHz, D2O) δ 8,22 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,27 (m, 3H), 2,24 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,41 (m, 1H). LCMS (APCI+) m/z 460(M+H)+
168
(R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5- RMN 1H (400 MHz, D2O) δ 8,27 (s,
bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3
1H), 7,90 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,05 (d,
il)-1-isopropil-6-oxo-1,6
1H), 5,15 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,41
dihidropiridazina-3-carboxamida
(m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,14-3,24 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,37 (m, 1H), 1,32 (d, 6H); LCMS (APCI+) m/z 474(M+H)+
169A
(S)-N-(4-((R)-3-Aminopiperidin-1il)-5-(metiltio)-1H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il)-2metoxipropanamida RMN 1H (400 MHz, D2O) δ 8,12 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 4,04 (q, 1H), 3,83 (d, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,11 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,72-1,50 (m, 2H), 1,34 (d, 3H); LCMS (APCI+) m/z 398,0 (M+H)+, Tiempo de retención = 2,08 minutos (Método 3)
169B
(R)-N-(4-((R)-3-Aminopiperidin-1il)-5-(metiltio)-1H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il)-2metoxipropanamida RMN 1H (400 MHz, D2O) δ 8,13 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,01 (q, 1H), 3,92 (d, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,39 (m, 4H), 3,21 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,70-1,50 (m, 2H), 1,37 (d, 3H); LCMS (APCI+) m/z 364,1 (M+H)+, Tiempo de retención = 2,26 minutos (Método 3)
Ej. nº
Estructura Nombre RMN / LCMS
170
(R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5- RMN 1H (400 MHz, D2O) δ 7,94 (s,
bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3
1H), 7,62 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,75 (d,
il)-1-(ciclopropilmetil)-6-oxo-1,6
1H), 3,80 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,34
dihidropiridazina-3-carboxamida
(m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,93 (m, 3H), 1,68 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 1,34 (m, 1H), 1,11 (m, 1H), 0,94 (m, 1H), 0,14 (m, 2H), 0,01 (m, 2H); LCMS (APCI+) m/z 486(M+H)+
171
(R)-N-(5-Bromo-4-(3(etilamino)piperidin-1-il)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-3il)ciclopropanocarboxamida RMN 1H (400 MHz, D2O) δ 8,25 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 3,88-3,81 (m, 1H), 3,54-3,45 (m, 1H), 3,42-3,34 (m, 1H), 3,24-3,14 (m, 2H), 3,04-2,98 (m, 2H), 2,21-2,14 (m, 1H), 1,81-1,67 (m, 3H), 1,59-1,48 (m, 1H), 1,14 (t, 3H), 0,910,82 (m, 4H); LCMS (APCI+) m/z 406,1, 408 (M+H)+
172
(R)-N-(5-Bromo-4-(3(etilamino)piperidin-1-il)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-3il)isobutiramida RMN 1H (400 MHz, D2O) δ 8,25 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 3,91-3,84 (m, 1H), 3,57-3,51 (m, 1H), 3,39-3,32 (m, 1H), 3,20-3,12 (m, 2H), 3,02 (q, 2H), 2,692,62 (m, 1H), 2,20-2,12 (m, 1H), 1,821,77 (m, 1H), 1,70-1,46 (m, 2H), 1,161,09 (m, 9H); LCMS (APCI+) m/z 408,1, 410,1 (M+H)+
173
imagen127 (R)-N-(5-Bromo-4-(3(etilamino)piperidin-1-il)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2ciclopropilacetamida RMN 1H (400 MHz, D2O) δ 11,82 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 9,06 (br s, 2H), 8,24 (s, 1H), 7,55 (br s, 1H), 3,57-3,45 (m, 2H), 3,35-3,25 (m, 2H), 3,12-3,05 (m, 1H), 3,03-2,97 (m, 2H), 2,33 (d, 2H), 2,29-2,24 (m, 1H), 1,90-1,81 (m, 1H), 1,71-1,61 (m, 1H), 1,58-1,46 (m, 1H), 1,22 (t, 3H), 1,13-1,06 (m, 1H), 0,570,50 (m, 2H), 0,25-0,21 (m, 2H); LCMS (APCI+) m/z420,1, 422 (M+H)+
174
N-(4-((R)-3-Aminopiperidin-1-il)-5- RMN 1H (400 MHz, D2O) δ 8,24 (dd,
bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3
1H), 7,39 (dd, 1H), 4,49-4,41 (m, 1H),
il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
3,82-3,70 (m, 1H), 3,63-3,52 (m, 1H), 3,34-3,24 (m, 2H), 3,23-3,11 (m, 2H), 2,62-2,50 (m, 1H), 2,41-2,34 (m, 2H), 2,17-2,04 (m, 2H), 1,85-1,76 (m, 1H) 1,70-1,48 (m, 2H); LCMS (APCI+) m/z421 (M+H)+, Tiempo de retención = 2,38 minutos
175
(R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5- RMN 1H (400 MHz, (CD3)2SO) δ 11,82
bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3
(s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,31 (br s, 2H),
il)-3,3,3-trifluoropropanamida
8,21 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 4,06 (br s, 2H), 3,65-3,00 (m, 5H), 2,19-2,10 (m, 1H), 1,90-1,29 (m, 3H); LCMS (APCI+) m/z 420 (M)+, Tiempo de retención = 2,47 minutos
176
(R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3il)propionamida RMN 1H (400 MHz, D2O) δ 8,08 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,32 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,42 (q, 2H), 2,11 (m, 1H), 1,82-1,63 (m, 2H), 1,51 (m, 1H), 1,16 (dd, 6H), 1,09 (t, 3H); LCMS (APCI+) m/z 330,1 (M+H)+, Tiempo de retención = 2,25 minutos (Método 3)
Ej. nº
Estructura Nombre RMN / LCMS
177
(R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5(etiltio)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3il)ciclopropanocarboxamida RMN 1H (400 MHz, D2O) δ 8,17 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 3,89 (d, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,74 (q, 2H), 2,12 (m, 1H), 1,84-1,64 (m, 3H), 1,57 (m, 1H), 1,04 (t, 3H), 0,930,80 (m, 4H); LCMS (APCI+) m/z 360,0 (M+H)+, Tiempo de retención = 2,21 minutos (Método 3)
178
(R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3il)isobutiramida RMN 1H (400 MHz, D2O) δ 8,08 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 3,90-3,83 (m, 1H), 3,59-3,52 (m, 1H), 3,48-3,39 (m, 1H), 3,36-3,20 (m, 2H), 2,68-2,60 (m, 1H), 2,11-1,99 (m, 1H), 1,80-1,68 (m, 1H), 1,67-1,55 (m, 1H), 1,11-1,06 (m, 6H); LCMS (APCI+) m/z 320,1, 321,1 (M+H)+, Tiempo de retención = 2,11 minutos
179
(R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3il)ciclopropanocarboxamida RMN 1H (400 MHz, D2O) δ 8,07 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 3,80-3,78 (m, 1H), 3,58-3,50 (m, 1H), 3,46-3,37 (m, 1H), 3,36-3,20 (m, 2H), 2,12-2,03 (m, 1H), 1,83-1,54 (m, 4H), 0,92-0,80 (m, 4H); LCMS (APCI+) m/z 318 (M+H)+, Tiempo de retención = 1,99 minutos
180
(R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3il)propionamida RMN 1H (400 MHz, D2O) δ 8,07 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 3,88-3,79 (m, 1H), 3,57-3,48 (m, 1H), 3,47-3,39 (m, 1H), 3,36-3,27 (m, 2H), 3,27-3,18 (m, 1H), 2,43-2,35 (m, 2H), 2,12-2,01 (m, 1H), 1,81-1,68 (m, 1H), 1,68-1,54 (m, 2H), 1,10-1,03 (m, 3H); LCMS (APCI+) m/z 306, 307,1 (M+H)+, Tiempo de retención = 1,95 minutos
181
(R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5- RMN 1H (400 MHz, D2O) δ 8,07 (d,
fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)
1H), 7,44 (s, 1H), 3,80-3,73 (m, 1H),
2-hidroxi-2-metilpropanamida
3,52-3,39 (m, 2H), 3,33-3,17 (m, 2H), 2,12-2,02 (m, 1H), 1,81-1,50 (m, 3H), 1,37 (m, 6H); LCMS (APCI+)m/z 366,1 (M+H)+, Tiempo de retención = 2,06 minutos
182
N-(5-Bromo-4(hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol5(1H)-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3il)nicotinamida RMN 1H (400 MHz, D2O) δ 9,15 (s, 1H), 8,84-8,83 (m, 1H), 8,78-8,75 (m, 1H0, 8,24 (s, 1H), 8,00-7,96 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 4,15-4,11 (m, 1H), 3,973,92 (m, 1H), 3,73-3,69 (m, 1H), 3,653,61 (m, 1H), 3,54-3,50 (m, 1H), 3,273,23 (m, 2H), 2,90-2,87 (m, 1H) 1,961,86 (m, 2H); LCMS (APCI+) m/z 427, 429 (M+H)+
183A
(S)-N-(4-(3-Aminopirrolidin-1-il)-5bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3il)isobutiramida RMN 1H (400 MHz, D2O) δ 8,15 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 4,06-4,01 (m, 1H), 3,96-3,93 (m, 1H), 3,87-3,84 (m, 1H), 3,82-3,76 (m, 1H), 3,72-3,67 (m, 1H), 2,62-2,58 (m, 1H), 2,38-2,32 (m, 1H), 2,02-2,00 (m, 1H), 1,08-1,06 (d, 6H); LCMS (APCI+) m/z 366, 368 (M+H)+
183B
(R)-N-(4-(3-Aminopirrolidin-1-il)-5bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3il)isobutiramida RMN 1H (400 MHz, D2O) δ 8,16 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 4,00-3,93 (m, 2H), 3,84-3,73 (m, 2H), 3,69-3,60 (m, 1H), 2,63-2,56 (m, 1H), 2,83-2,33 (m, 1H), 2,04-2,01 (m, 1H), 1,08-1,06 (d, 6H); LCMS (APCI+) m/z 366, 368 (M+H)+
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