MX2010012449A - Pirrolopiridinas como inhibidores de cinasa. - Google Patents

Pirrolopiridinas como inhibidores de cinasa.

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MX2010012449A
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Eli M Wallace
Bin Wang
Yvan Le Huerou
James F Blake
Indrani W Gunwardana
Peter J Mohr
Mark Chicarelli
Michael Lyon
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Abstract

Los compuestos de la Fórmula I son útiles para la inhibición de CHK1 y/o CHK2. También se revelan métodos para usar compuestos de la Fórmula I y estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de ellos, para el diagnóstico, la prevención o el tratamiento in vitro, in situ e in vivo de dichos trastornos en células de mamíferos, o condiciones patológicas asociadas. (ver fórmula).

Description

PIRROLOPIRIDINAS COMO INHIBIDORES DE CINASA ANTECEDENTES DE LA INVENCION CAMPO DE LA INVENCION La presente in , con composiciones , con un proceso para la fabricación de los compuestos y con el uso de los compuestos en terapia. Más particularmente, se relaciona con ciertas pirrolo[2,3-b)piridinas útiles en el tratamiento y la' prevención de enfermedades hiperproliferativas.
DESCRIPCION DEL ESTADO DEL ARTE Las proteína cianasas son enzimas cinasa que fosforilan otras proteínas. La fosforilación de estas proteínas habitualmente produce un cambio funcional en la proteína. La mayor parte de ¡las cinasas í actúan sobre serina y treonina o tirosina, y algunas cinásas actúan sobre las tres. A través de estos cambios funcionales, las cinasas pueden regular muchas vías celulares. Los inhibidores ¡d, proteína cinasa son compuestos que inhiben estas proteína cinasas, y por lo tanto se pueden usar para afectar vías celulares. cinasa 1 de punto de control ("CHK1") es una serina/treonina cinasa. CHK1 regula la progresión del ciclo Celular y es el factor principal en respuesta al daño del ADN dentro de una célula. Se ha mostrado que los inhibidores de CHK1 sensibilizan células de tumor a una variedad de agentes genotóxicos, \ tales como la quimioterapia y la radiación. (Tse, Archie N., et al., "Targeting Checkpoint Kinase 1 in Cáncer Therapeutics." Clin. Cáncer Res. 13(7) (2007) 1955-1960). Se ha observado que muchos tumores son deficientes en la vía de punto de control de daño de ADN dé G,, lo cual deriva en la dependencia de los puntos de control de S y G2 para la reparación del daño del ADN y la supervivencia. (Janetka, James W., et al., "Inhibitors of checkpoint kinases: From discovery to the clinic." Druq Discovery & Development Vol. 4 (2007) 473-486). Los puntos de control de S y G2 son regu a os por CHK1.
Se ha mostrado que la inhibición de CHK1 cancela los puntos de i j control de S y G2, impidiendo de este modo la reparación del ADN y que deriva en un aumento de la muerte de células de tumores. Sin embargo, las células no cancerosas tienen un punto de cc-njtrol de Gi en funcionamiento, que permite la reparación del ADN y la supervivencia.
La cinasa 2 de punto de control ("CHK2") también es una serina/treonina cinasa. Las funciones de CHK2 son central†s para la inducción de la detención del ciclo clular y la apóptosis por el daño del ADN. (Ahn, Jinwoo, et al., "The Chk2 protein kinasie." DNA Repair 3 (2004) 1039-1047). CHK2 se activa en respuesta a ataques genotóxicos y propaga la señal de punto de control a lo largo de i i( varia vías, lo cual finalmente provoca la detención del ciclo celular en las fases de Gi, S y G2/M, al activación de la reparación del ADN, y la muerte celular apoptótica. (Bartek, Jiri, et al., "CHK2 ! binase - A WO 2007/070514, publicación internacional WO 2007/084667, publicación internacional WO 2007/125310, publicación internacional WO 2007/125315 y publicación internacional WO 2007/125321.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION proporciona compuestos de la rmu a : Otro aspecto de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento, para su uso como inhibidor de CHK1 y/o e! tratamiento de un paciente que se está sometiendo a terap a de cáncer.
Otro aspecto de la presente invención proporciona é\ uso de un compuesto de la presente invención en el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa. En otro aspecto, la enfermedad hiperproliferativa es cáncer.
Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención para su uso en el tratamiento de una enfermedad I hiperproliferativa. i Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención para su uso en el tratamiento del cáncér.
Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de él y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la presente invención proporciona compuestos intermedios para preparar compuestos de la Fórmulaj Ij. Ciertos compuestos de la Fórmula I se pueden usar como compuestos intermedios para otros compuestos de la Fórmula I.
Otro aspecto de la presente invención incluye métodos de preparación, métodos de separación y métodos de purificación de los compuestos de esta invención.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Ahora se 'hará referencia en detalle a ciertas modalidádes de la invención, cuyos ejemplos se ilustran en las estructuras y fórmulas adjuntas. Si bien la invención se describirá en conjunto con las modalidades enumeradas, se entenderá que éstas no¡ imitan la invención a esas modalidades. Por el contrario, la invención cubre i ' todas las alternativas, modificaciones y equivalentes, qué jse pueden incluir dentro del alcance de la presente invención definijda por las reivindicaciones. Un experto en el arte reconocerá qulje muchos métodos y materiales similares o equivalentes a aquellos1 descritos en la presente, que se pueden usar en la práctica de la presente invención. La presente invención no se limita de ninguna manera a los métodos y materiales descritos. En el caso de que una o más de la bibliografía incorporada y materiales similares difiera o contradiga esta solicitud de patente, que incluye pero no se limita a los términos definidos, uso de términos, técnicas descritas, o !similares, i regirá esta solicitud de patente.
DEFINICIONES El término "alquilo" incluye ra o ramificada de átomos de carbono. Al an abreviado, por ejemplo metilo ("Me"), y butilo ("Bu") y otras abreviaturas se usan para designar isómeros específicos de compuestos, por ejemplo, 1 -propilo o n-jarjopilo ("n-Pr"), 2-propilo o isopropilo ("i-Pr"), 1 -butilo o n-butilo ("h-Bu"), 2-metil-2-propilo o isobutilo ("i-Bu"), 1 -metilpropilo o s-butilo ("s-Bu"), 1 , 1 -dimetiletilo o t-butilo ("t-Bu") y similares. Las abreviaturas algunas veces se usan en conjunto con abreviaturas elerrientales y estructuras químicas, por ejemplo, metanol ("MeOH") ¡ o etanol ("EtOH").
Otras abreviaturas que se pueden usar en toda la solicitud de patente incluyen, por ejemplo bencilo ("Bn"), fenilo ("Ph'<) y acetato ("Ac").
Los términos " heterociclo" y "heterocíclico" incluyen .anillos de cuatro a siete miembros que contienen uno, dos o tres átomos heterogéneos seleccionados del grupo formado poí oxígeno, nitrógeno y azufre. En ciertos casos, estos términos ise pueden limitar más específicamente, por ejemplo, "heterocíclico de cinco a seis miembros", que incluye solamente anillos de cincjo y seis miembros. Ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen, p ro no se limita a, oxiranilo, tiaranilo, aziridinilo, oxetanilo, tiata ni lo , azetidinilo, 1 , 2-ditietanilo, 1 ,3-ditietanilo, tetrahidrjofuranilo, tetrahidrotiofenilo, ditiolanilo. pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, 1 ,3-dioxolanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, 1 ,4-dioxanilo, 1 ,4-qxatianilo, morfolinil, 1 ,4-ditianílo, piperazinilo, 1 ,4-azatianilo, tíoxanilo, oxepanilo, tiepanilo, azepanilo, 1,4-dioxepanilo, 1,4-oxa'tiepanílo, 1 ,4-oxaazepanilo, 1 ,4-ditiepanilo, 1 ,4-t¡eazepanilo, y 1 ,4-diázepan¡lo. Ejemplos de grupos heterocíclicos parcialmente insaturados i incluyen, pero no se limita a, tetrahidropiridinilo, dihidjropiridiniio, dihidropiranilo, dihidrofuranilo, 1 -pirrolinilo, 2-pirrplinilo, 3-pirrolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, y pirazolinililo.
El término "heteroarilo" incluye anillos aromátic co a seis miembros que contienen uno, dos o tres átomos neos seleccionados del grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre. En ciertos casos, estos términos pueden limitarse específicaii ente, por i ejemplo, heteroarilo de cinco a seis miembros, en' donde el heteroarilo contiene uno o dos átomos heterogéneos de nitrógeno. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limita a, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, ¡úioxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,3,4-triázolilo, 1-oxa-2,3-diazolilo, 1 -oxa-2,4-diazol¡lo, 1 -oxa-2, 5-diazolilo, 1-oxa-3,4-diazolílo, 1 -tia-2,3-diazolilo, 1 -tia-2,4-diazolilo, 1 -tia-2, 5-diazolilo, 1-tia-3,4-diazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, furazanilo, y triazinilo.
El término "alcanoilalquilo de C2-C6" como se ¡ usa en la presente, representa un grupo alcanoilo unido a través de un grupo alquilo (es decir, un compuesto (alcanoil)-(alquilo), en donde los compuestos alcanoilo y alquilo tienen de dos a seis átomos combinados. Ejemplos de grupos alcanoilalquilo de C2-C6 incluyen etanoilmetilo, etanoiletilo, etanoilpropilo, etanoilbutilo, propanoilmetilo, propanoiletilo, propanoilpropilo, but poilmetilo, butanoiletilo, y pentanoilmetilo.
Los términos "tratar" o "tratamiento" se refieren á medidas terapéuticas, profilácticas, paliativas o preventivas. Con fines de I esta invención, los resultados clínicos beneficiosos ó deseados incluyen, pero no se limita a, alivio de síntomas, disminución de la magnitud de la enfermedad, estado estabilizado (es decir, que no empeora) de enfermedad, retardo o disminución de velocidad de avance de enfermedad, mejoramiento o alivio del estado de incluyen aquellas personas que ya tienen la condición o el trastorno, así como aquellas personas propensas a tener la condición o el trastorno o aquellas personas en quienes la condición o elj trastorno se debe prevenir. j > Las frases "cantidad terapéuticamente eficaz" p "cantidad eficaz" significan una cantidad de un compuesto de la; presente invención que, cuando se administra a un mamífero que necesita el tratamiento es suficiente para (i) tratar o prevenir la enfermedad, condición o trastorno particular; (ii) atenuar, mejorar o eliminar uno o más síntomas de la enfermedad, condición o trastorno particular, o (iii) prevenir o retardar el inicio de uno o más síntomas de la enfermedad, condición o trastorno particular descritos en la presente. La cantidad de un compuesto que corresponde a dicha cantidad varía según factores tales como el compuesto particular, la condición de enfermedad y su severidad, la identidad (por ejemplo el peso) del mamífero que necesita el tratamiento, pero de todos modos puede ser determinada rutinariamente por un experto en el arte.
Los términos "cáncer" y "canceroso" se refieren o describen la condición fisiológica en mamíferos que normalmente se caracteriza por crecimiento celular anormal o no controlada. Uh "tumor" comprende una o más células- cancerosas. Ejemplos de cáncer arcoma dichos c nceres nc uyen c ncer e c u as escamosas (por ejemplo cáncer de células escamosas epiteliales), cáncer de pulmón (que incluye cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas ("NSCLC"), adenocarcinoma de pulmón y| icarcinoma escamoso de pulmón), cáncer de peritoneo, cáncer hepá tocelular, cáncer gástrico o de estómago que incluye cáncer gastrointestinal, cáncer pancreático, glioblastoma, cáncer de cuello de útei-o, cáncer ¦ i de ovarios, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, hepatoma!, ¡cáncer de mamas, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer colorrectal!, carcinoma de endometrio o de útero, carcinoma de glándulas salivales, cáncer de riñon o renal, cáncer de próstata, cáncer de vulva, cáncer de tiroides, cáncer hepático, y carcinoma, carcinoma de pene, cáncer de piel, que incluye melanoma, así como cáncer cabeza y cuello.
La frase "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición es compatible química y/o toxicológicamenté, con los demás ingredientes, que comprenden una formulación y/o el mamífero a quien se está tratando con ella.
La frase "sal farmacéuticamente aceptable", como en la presente, se refiere a sales orgánicas e .inorgánicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la invención.
Los compuestos de esta invención también incluyen ¡ojtras sales de dichos compuestos que no son necesariamente sales faramcéutícamente aceptables y que pueden ser útiles como compuestos intermedios para preparar y/o purificar compuestos de esta invención y/o para separar enantiomeros de compuestos de esta invención. ! El término "mamífero" se refiere a un animal de sangre caliente I ?' que tiene o está en riesgo de desarrollar una enfermedad descrita e incluye, pero no se limita a, conejillos de India, perros, gatjos, ratas, ratones, hámsteres, y primates, que incluyen humanos. ; , I l INHIBIDORES DE CHK1/2 ! | La presente invención proporciona ciertas pirrolo[2,3- ! I b]piridinas sustituidas y formulaciones farmacéuticas de ellas, que inhiben CHK1 y/o CHK2. Estos compuestos son potencialrrie¡nte útiles en el tratamiento de enfermedades, condiciones y/o os modulados por CHK1 y/o CHK2.
Una modalidad de esta invención proporciona compuestos de la Fórmula I fenilo, arilo o heteroarilo), CF3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, -S02R\ alquilo de C1-C6, -0(alquilo de C,-C6), -S(alquilo: de C-,-C6), NReRf, y fenilo, en donde el fenilo se sustituye optativamente con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, Cf†3, alquilo de 0,-03, -0(alquilo de CrC3), y N R 9 R h ; R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de C^-C4 optativamente sustituido con OH, F, -0(álquilo de-d-Cs) o cicloalquilo de C3-C6, o R3 y R4 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; | R5 se selecciona de hidrógeno y CH3, o >' A es CRaRB, Ra y Rb son hidrógeno, y R3 y R5 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; ¡ R6 se selecciona de hidrógeno, F, OH, -OCH3, alquilo! de Ci-C3 y ciclopropilo, o ¡ A es un enlace directo, R6a es hidrógeno y R3 y R6 jimto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; R6a se selecciona de hidrógeno, F, OH y CH3; R7 es hidrógeno, o A es CRaRb y R3 y R7 junto con los átomos a los chales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; ¡ Ra es hidrógeno, o R4 y Rb están ausentes R3 y Ra junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; R es hidrógeno o está ausente; R° y Rd se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de d-C3, o Rc y Rd junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo de 5 rógeno y alqui rógeno y alqui Los compuestos de la Fórmula I incluyen compuestos ;en donde: A se selecciona de un enlace directo o CRaRb; ! R1 se selecciona de halógeno, CN, alquilo de Ci-C6, alquenilo de Ci-C6, -0(alquilo de d-C6), -S(alquilo de CrC6), cicloalquilo de C3-C6, un heterocíclico de 4 a 6 miembros, fenilo, y un hetéroarilo de 5 ó 6 miembros en donde los alquilos, alquenilo, cicloalquilo, heterocíclico, fenilo o hetéroarilo optati amente se sustituyen con uno o más grupos seleccionados de halógeno, CN, CF3', jalquilo de d-C3, -0(alquilo de C,-C3) y NRcRd; i R2 se selecciona de alquilo d-d, -O(alquilo j de Ci-C6), -NH(alquilo de d-C6), un cicloalquilo de C3-C3 'saturado o parcialmente insaturado, fenilo, un heterocíclico de 4 a ;6 miembros saturado o parcialmente insaturado, un hetéroarilo ¡dje 5 ó 6 R7 es hidrógeno, o A es CRaRb y R3 y R' junto con los átomos a los cualés están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; Ra es hidrógeno, o ¡ R4 y Rb están ausentes y R3 y Ra junto con los átjomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; i Rb es hidrógeno o está ausente; Rc y Rd' se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de Ci-C3, o Rc y Rd junto con el átomo al cual están unidos un anillo de 5 ó 6 miembros; Re y Rf se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de Ci-C3; R9 y Rh se seleccionan independientemente de hicrógeno y alquilo de <-?-03; 1 '' R1 es alquilo de C!-C3; y p es 0, 1 , 2 ó 3. i Los compuestos de la Fórmula I incluyen compuestos en donde: A se selecciona de un enlace directo o CRaR ; ; ! R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno, CN, alquilo de CrC6, alquenilo de Ci-C6, -O(alquilo de C,-C6), -S(alquilo de C^-Ce), cicloalquilo de C3-CG, fenilo, y un hete'roarilo de 5 ó 6 miembros, en donde los alquilos, alquenilo, cicloalquilo, fenilo o heteroarilo se sustituyen optativamente con uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo de C^-C3 y -0(alquilo de C|-C3); R2 se selecciona de alquilo de C |-C6, -0(alquilo : de d-d), -NH(alquilo de d-d), un cicloalquilo de - saturado, jfenilo, un heterociclo de 4 a 6 miembros saturado o parcialmente Jnsaturado, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, y un heteroarilo bicíclic'o :de 8 a 10 miembros, en donde los alquilos, cicloalquilo, fenilo, hetejrociclo, y heteroarilos se sustituyen optativamente con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, oxo (excepto no en fenilo o heteroarilo), CF3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, -S02R',' alquilo de d-d, -0(alquilo de Ci-C6), y fenilo; ;| R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de C1-C4 optativamente C3) o cicloalquilo de C3-C6; ! '| R5 se selecciona de hidrógeno y CH3, o ¦ j A es CRaRb, Ra y Rb son hidrógeno R3 y R5 junto con los átomos i .1 a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; R6 se selecciona de hirógeno, F, -OCH3, alquilo dej d-d, y ciclopropilo, o j A es un enlace directo, R6a es hidrógeno y R3 y R6 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo ¡d|é 5 ó 6 miembros; ¡ | R6a es hidrógeno; ¡ .j R7 es hidrógeno, o A es CRaRb y R3 y R' junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; : j Ra es hidrógeno, o R4 y Rb están ausentes y R3 y Ra junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros aromático; : I Rb es hidrógeno o está ausente; R1 es alquilo de Ci-C3; y p es 0, 1 , 2 ó 3.
Los compuestos de la Fórmula I incluyen compuestos en donde: A se selecciona de un enlace directo o CR aaR t>¦ , R se selecciona de halógeno, CN, alquilo de C|-Cé, alquenilo de Ci-C6, -0(alquilo de d-C6), -S(alquilo de C^-C6), cicloalquilo de C3-C6, fenilo, y un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, eni donde los alquilos, cicloalquilo, fenilo o heteroarilo se sustituyen optativamente i con uno o más grupos seleccionados de halógeno y alquiló de d-d; R2 se selecciona de alquilo C,-C3, -0(alquilo ;de d-d), -NH(alquilo de C,-C6), un cicloalquilo de C3-C6 satuardo, fenilo, un hetérociclo de 4 a 6 miembros saturado o parcialmente |¡nsaturado, un heteroarilo de 5 o 6 mniembros y un heteroarilo biciclico de 8 a 10 miembros, en donde los alquilos, cicloalquilo, fenilo, hetjerociclo y heteroarilos se sustituyen optativamente con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, oxo (excepto no érj fenilo o heteroarilo), CF3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, -S02R',, alquilo de d-Ce, -0(alquilo de d-d), y fenilo; ! ! R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de C1-C4 optativamente sustituido con OH, F, -d(alquilo de d-d) o cicloalquilo de C3-C6; ; j R5 se selecciona de hidrógeno y CH3, o CF3, alquilo de C C3, -0(alquilo de CrC3), y NRcRd; R2 se selecciona de alquilo de Ci-C6, un cicloalquijo de C3-C6 saturado o parcialmente insaturado, fenilo, un heterociclo de 5 ó 6 grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, oxo (excepto no en fenilo, arilo o heteroarílo), CF3, alquilo de C!-Ce, -0(alquilo de Ci-C6), -S(alquilo de d-C6), y NReRf; R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de C1-C4 optativamente sustituido con OH, F o cicloalquilo de C3-C6, o ! R3 y R4 junto con los átomos a los cuales están unidos forman I un anillo de 5 ó 6 miembros; j R5 se selecciona de hidrógeno y CH3, o ¡ ; ? A es CRaRb, Ra y R son hidrógeno y R3 y R5 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; R6 se selecciona de hidrógeno, F, OH, -OCH3, y alquilo de ? - C3, o A es un enlace directo, R6a es hidrógeno R3 y Rs junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; optativamente con halógeno, oxo (excepto no en fenilo o Heteroarilo), CF3, alquilo de Ci-C6, -O(alquilo de C-i-Ce) o cicloalquilo de C3-C6; R3 se selecciona de hidrógeno o alquilo de C-,-C4 optativamente sustituido con OH o cicloalquilo de C3-C6; R4 se selecciona de hidrógeno y alquilo de ? -04; R5 se selecciona de hidrógeno y CH3, o A es CRaR , Ra y Rb son hidrógeno R3 y R5 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembró's; R6 es hidrógeno, ¡ ,j A es un enlace directo R3 y R6 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; R6a es hidrógeno; R7 se selecciona de hidrógeno, o i :] A es CRaRb y R3 y R7 junto con los átomos a los cuales están i ;] unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; 1 !! Ra y Rb son hidrógeno, o i :j¡ R4 y Rb están ausentes y R3 y Ra junto con los átprnos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros aromático; y p es 0, 1 , 2 ó 3. | 1 Los compuestos de la Fórmula I incluyen compuestos en donde: A se selecciona de un enlace directo o CRaR ; R1 se selecciona de halógeno, cicloalquilo de C3-C6 y alquilo de d-C6 en donde el alquilo se sustituye optativamente con ujno o más grupos halógeno; j R2 se selecciona de alquilo de C^-Ce, cicloalquilo de C3-C6 saturado, fenilo, heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado o parcialmente insaturado, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, y un heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros, en donde ; el alquilo, cicloalquilo, fenilo, heterocíclicos y heteroarilos se l sustituyen optativamente con halógeno, oxo (excepto no en fenilo o Heteroarilo), CF3, alquilo de Ci-C6l -O(alquilo de Ci-C6) o cicloalquilo de C3-C6; j R3 se selecciona de hidrógeno o alquilo de C1-C4 optativamente I i sustituido con OH o cicloalquilo de C3-C6; i R4 se selecciona de hidrógeno y alquilo de d-C4; R5 se selecciona de hidrógeno y CH3, o 1 A es CRaR , Ra y Rb son hidrógeno y R3 y R5 juhto con. los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; R6 es hidrógeno, o A es un enlace directo y R3 y R6 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; R6a es hidrógeno; R7 se selecciona de hidrógeno, o A es CRaR y R3 y R7 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; Ra y Rb son hidrógeno, o R4 y Rb están ausentes y R3 y Ra junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros, aromático; y p es 1 ó 2. : En ciertas modalidades, p es 0, 1, 2 ó 3.
En ciertas modalidades, p es 0, 1 ó 2. ; j En ciertas modalidades, p es 1 ó 2.
En ciertas modalidades, p es 0, como se muestra en la Fórmula Ha en donde R1> R2> ^ · R4- 5* R6> R6a> R7 y A son lo definido en la presente.
En ciertas modalidades, p es 1, como se muestra en la Fórmula llb: llb en donde 1. R2. R3< R4> 5> °> 6a> R? y A son lo definido en la presente.
En ciertas modalidades, p es 2, como se muestra en la Fórmula lie: en donde r1> r2> r3> r > r5> r6> r63> R ' y A son lo en la presente.
En ciertas modalidades, p es 3, como se muestra en la Fórmula lid: lid en donde R'- R'< r3> r"> r5> r6> R6a> r7 y A son lo definido en la presente.
En ciertas modalidades, R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno, CN, alquilo de CrC6ll alquenilo de d-C6, -O(alqüilo de d-C6), -S(alquilo de Ci-C6), cicloalquilo de C3~C6, un heterofcíclico de 4 a 6 miembros, fenilo y un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en donde los alquilos, alquenilo, cicloalquilo, fenilo o heteroarilo se sustituyen optativamente con uno o más grupos seleccionados de halógeno, CN, CF3, alquilo de d-Ce, -0(alquilo de CrC3) y NR Rd. ; En ciertas modalidades R1 se selecciona de halógeno, CN, alquilo de C,-C6, alquenilo de d-Ce, -0(alquilo de Ci-C6), -S(alquilo de d-C6cicloalquilo de C3-C6, un heterociclico de 4 a 6 miembros, fenilo y un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en donde I s alquilos, cicloalquilo, heterocíclicos, fenilo o heteroarilo se ' sustituyen optativamente con uno o más grupos seleccionados de halógeno CN, CF3, alquilo de C,-C3, -O(alquilo de C1-C3) y NR°Rd.
I En ciertas modalidades, R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno, CN, alquilo de d-Cr,, alquenilo de C-\-C6, -0(alquilo de d- i j C6), -S(alquilo de Ci-C6), cicloalquilo de C3-C6, fehilo, o un heteroariio de 5 ó 6 miembros, en donde los a I q u i I o s ,¦ jalquenilo, cicloalquilo, fenilo o heteroariio se sustituyen optati amente con uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo de C1-C3 y -0(alquilo de C1-C3). ; ' En ciertas modalidades, R1 se selefcciona de halógeno, CN, alquilo de d-Ce, alquenilo de d-C6, -0(alquilo de Ci-C6), ¡- S ( a I q u i I o de Ci-C6), cicloalquilo de C3-C6, fenilo y un heteroariio de 5 ó 6 miembros, en donde los alquilos, alquenilo, cicloalquilo, fenilo o heteroariio se sustituyen optativamente con uno o mJs grupos seleccionados de halógeno, alquilo de C1-C3 y -0(alquilo dé| c,-C3).
En ciertas modalidades, R1 se selecciona de j hidrógeno, halógeno, alquilo de C Ce, -S(alquilo de CrCe), cicloalquilo de C3- C6, un heterocíclico de 5 ó 6 miembros, fenilo, y un heteroariio de 5 1 Í , ó 6 miembros, en donde los alquilos, cicloalquilo, heterocíclico, fenilo o heteroariio se sustituyen optativamente con uno o más grupos seleccionados de halógeno, CN, CF3, alquilo : de d-C^ -O(alquilo de C,-C3) y NR°Rd. ; ¡ En ciertas modalidades, R1 se selecciona de halógeno, cicloalquilo de C3-C6 y alquilo de Ci-C6, en donde el' alquilo se i i sustituye optativamente con uno o más grupos halógeno.' En ciertas modalidades, R1 se selecciona de halógeno, cicloalquilo idjs C3-C6 y alquilo de Ci-C6, en donde el alquilo se sustituye optativamente con uno o más grupos F. i En ciertas modalidades, R1 se selecciona de hidrógeno, Br, Cl, F, CN, CF3, metilo, etilo, isopropilo, prop-1 -en-2-ilo, :-¡DCH2CH3, -OCH2CH2OCH3, -SCH3, -SCH2CH3, -SCH(CH3)2, ciclopropiló, fenilo y 6-metilpiridin-3-ilo.
En ciertas modalidades, R1 se selecciona de Br, Cl, Fr CN, CF3, metilo, etilo, isopropilo, prop-1 -en-2-ilo, -OCH2CH3, -SCH3, -SCH2CH3, -SCH(CH3)2, ciclopropiló, fenilo y -met p r n- -ilo. ; i En ciertas modalidades, R1 se selecciona de Bf, Cl, F, ciclopropiló y CF3. ! En ciertas modalidades, R1 es hidrógeno.
En ciertas modalidades, R1 es hidrógeno. En ciertas modalidades, R1 se selecciona de Br, Cl y F. 1 : En ciertas modalida~des, R1 es CN. . j En ciertas modalidades, R' es alquilo de Ci-Ce, en donde el alquilo se sustituye optativamente con uno o mas grupos seleccionados de halógeno, CN, CF3, alquilo de C1-CI, -0(alquilo de d-C3) y NRcRd. En ciertas modalidades, R1 es alquilo de:CrC6. En ciertas modalidades, R1 es metilo, etilo o isopropilo. j En ciertas modalidades, R1 es alquenilo de en, donde el alquenilo se sustituye optativamente con uno o más grupos seleccionados de halógeno, CN, CF3, alquilo de Ci-C3, -Cj(alquilo de Ci-C3) y NRcRd. En ciertas modalidades, R1 es alquenilo de Ci-C6. En ! ciertas modalidades, R1 es prop- 1 -en-2-ilo.
En ciertas modalidades, R1 es -0(alquilo de Ci-C6), en donde el alquilo se sustituye optativamente con uno o má$ grupos seleccionados de halógeno, CN, CF3, alquilo de Ci-C3, -0(alquilo de C1-C3) y NRcRd. En ciertas modalidades, R1 es -O(alquilo de d-C6) optativamente sustituido con -0(alquilo de C1-C3). : Eln ciertas modalidades, R 1 es -OCH2CH3 y -OCH2CH2OCH3. ; En ciertas modalidades, R1 es cicloalquilo de C3-C6 optativamente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, CN, CF3, alquilo de C1-C3. -0(alquilo de ( Ca), y N R R . ! ! En ciertas modalidades, R es cicloalquilo de C3-C3. ! En ciertas modalidades, R1 es ciclopropilo.
En cierts modalidades, R1 es cicloalquilo de C3-C6I En ciertas modalidades, R1 es ciclopropilo.
En ciertas modalidades, R1 es alquilo de C,-C6, n donde el alquilo se sustituye optativamente con uno o más grupos seleccionados de halógeno, CN, CF3, alquilo de C-¡-C3, -0(alquilo de C1-C3) y NRcRd. En ciertas modalidades, R1 es alquilo de, C,-Ce, en donde el alquilo se sustituye optativamente con uno o m'ás grupos halógeno. En ciertas modalidades, R1 es alquilo de d-Ce.e donde el alquilo se sustituye optativamente con tres grupos F. En ciertas saturado o parcialmente insaturado, fenilo, un heterocíclico de 4 a 6 miembros saturado o parcialmente insaturado, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, un arilo bicíclico de 8 a 10 mimbros, un heterocíclico i j, bicíclico de 8 a 10 miembros, y un heteroarilo de 8 a 10 miembros, en donde los alquilos, cicloalquilo, fenilo, het!erjociclicos, heteroarilos, y arilo se sustituyen optativamente con uno o más I grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, oxo (excepto no en I j fenilo, arilo o heteroarilo), CF3, ciclopropilo, cicloprópilmetilo, -S02R\ alquilo de Ci-C6, -0(alquilo de C,-C6), -S(alquilo¡ de d-C6), NReRf, y fenilo, en donde el fenilo se sustituye optativamente con ! 1 uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, CF3, alquilo de Ci-C3, -0(alquilo de C,-C3), y NRsRh. ! <\ En ciertas modalidades, R2 se selecciona de alquiló de d-Ce, i -0(alquilo de Ci-C6), -NH(alquilo de Ci-C6), un cicloalquilo de C3-C6 saturado o parcialmente insaturado, un heterocíclico 'd^e 4 a 6 miembros saturado o parcialmente insaturado, un hetroarrlo de 5 ó 6 miembros, un arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un heterocíclico bicíclico de 8 a 10 miembros, y un heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros, en donde los alquilos, cicloalquilo, fenilo, hetérocíclicos, heteroarilos y arilo se' sustituyen optativamente con urío o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, oxo (exceplo no en ! i1 fenilo, arilo o heteroarilo), CF3, ciclopropilo, cicloprópilmetilo, ; ? -S02R', alquilo de d-Ce, -0(alquilo de d-C6), -S(alquilode C,-C6), NReRf, y fenilo. \ | En ciertas modalidades, R2 se selecciona de alquilo de Ci-C6, -0(alquilo de Ci-C6), -NH(alquilo de d-C6), un cicloalquiloi de C3-C6 saturado, fenilo, un heterociclico de 4 a 6 miembros saturado o p h c o halógeno, oxo (excepto no en arilo o heteroarilo), CF3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, -S02R', alquilo de d-C6, -0(alquilo jdje C,-C6), y fenilo. ' j En ciertas modalidades, R2 se selecciona de alquilo de Ci-C6, miembros, un arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un heterociclico bicíclico de 8 a 10 miembros y un heteroarilo bicícl¡co¡ de 8 a 10 miembros, en donde: (1) los alquilos, cicloalquilo y heterpcíclicos se sustituyen optati amente con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, oxo, CF3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, -S02R', alquilo de d-C6, -O(alquilo de Ci-C6), -Sfalquilo de d-cj i NReRf, y fenilo, en donde el fenilo se sustituye optativamente cónj uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, CF3, alquilp 'de d-C3, -0(alquilo de C1-C3), y NR9Rh; y (2) el fenilo, heteroarilos y arilo se sustituyen optativamente con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, CF3, ciclopropilo, ciclopropilmetilio -S02R', alquilo de C,-C5, -0(alquilo de Ci-C6), -S(alquilo de d-C6)', NReRf, y fenilo, en donde el fenilo se sustituye optativamente con: uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, CF3, alquilo ,de d-C3, -0(alquiló de CrC3)r y R 9 R 11. ! En ciertas modalidades, R2 se selecciona de alquiló de Ci-C6, -O(alquilo de d-C6), -NH(alquilo de d-C6), un cicloalquilo de C3-C6 saturado o parcialmente ínsaturado, fenilo, un heterocíclico de 4 a 6 miembros saturado o parcialmente Ínsaturado. un heteroanilo de 5 ó 6 miembros, un arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un heterocíclico i :: bicíclico de 8 a 10 miembros, y un heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros en donde: (1) los alquilos, cicloalquilo, y heteróojíclicos se sustituyen optativamente con uno o más OH, CN, halógeno, oxo, CF3, ciclopropilo, alquilo de Ci-Ce, -0(alquilo de C,-Ce), -S(a fenilo; y (2) el fenilo, heteroarilos y arilo se sustituyen optativamente con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, haló 'g ?eno, CF3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, -S02R', alquilo de Ci-C6, -©('alquilo de d-C6), -S(alquilo de d-C5NReRf, y fenilo. ¡ En ciertas modalidades, R se selecciona de alquilo de d-C6, -0(alquilo de C,-Ce), -NH(alquilo de d-C6), un cicloalquiloj de C3-C6 saturado, fenilo, un heterocíclico de 4 a 6 miembros ¡saturado o parcialmente ínsaturado, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros y un heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros, en donde: (1) los, alquilos, cicloalquilo, y heterocíclicos se sustituyen optativamente¡ con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, ó'xo, CF3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, -S02R', alquilo de d-C6, -¿(alquilo de Ci-C6), y fenilo; y (2) el fenilo y los heteroarilos se sustituyen optativamente con uno o más grupos seleccionados dej OH, CN, halógeno, CF3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, -S02R', alquilo de d-C6, -O(alquilo de d-C6), y fenilo.
En ciertas modalidades, R2 se selecciona de alquilo ide C,-C6, un cicloalquilo de C3-C6 saturado o parcialmente insaturado, fenilo, un heterocicl ico de 5 ó 6 miembros, un arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros, y un heteroarilo bicíclico de 8 a 10 mimbros, en donde e¡ I alquilo, cicloalquilo, fenilo, heterocíclicos, heteroarilso y arilo se ¡sustituyen ? optativamente con uno o más grupos seleccionados de'1 OH, CN, halógeno, oxo (excepto no en fenilo, arilo o heteroarilo). CF3, alquilo de C,-C6, -0(alquilo de d-d), -S(alquilo de d-Cs), y NReRf. bicíclico de 8 a 10 mimebros, en donde el alquilo, cicloalquilo, fenilo, heterocíclico y heteroarilos se sustituyen con halógeno, oxo (excepto miembros, en donde el alquilo, cicloalquilo, heterocíclico se sustituyen con halógeno, oxo, CF3, alquilo de C^Ce, -Qfalquilo de ; .1 Ci-C6), o cicloalquilo de C^-Ce, y en donde el fenilo y heteroarilo se sustituyen optativamente con halógeno, CF3, alquilo de Ci-Ce, -0(alquilo de C^-C^), o cicloalquilo de C3-C6. , l En ciertas modalidades, R2 se selecciona de metilo, etilo, propilo, isopropilo, tere-butilo, isobutilo, ciclopropilmetiló, -CH2CF3, -CH(CH2CH3)2, -CH2OH, -CH2OCH3l -CH2OCH2CH3, -CH(CH3)OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH(CH3)OH, -C(CH3)2F, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2S02CH3, -CH(CH3)fenilo, ciciopropi lo , ciclobutilo, ciclopentilo, 1 -(trifluorometil)ciclópropilo, 1-(metoxi)ciclopropilo, 2,2-difluorociclopropilo, 1 -metilciciopropilo, 2-fenilciclopropjilo, 2,2-dimetilciclopropilo, fenilo, 3-metilfenilo, 4-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorpfenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2-f luoro-5-me'ti' fenilo, 3-metiloxetan-3-ilo, azetidin-1 -ilo, tetrahidrofüran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-ilo, ;1 -metil-6-oxo-1, 6-d¡hidropir¡dazin-3-ilo, 1-isopropil-6-oxo~1,6-dihidropiridazin-3 - i I o , 1-(ciclopropilmetil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-ilo, rtiorfolin-2-ilo, pirrolidin-1 -ilo, 5-oxopirrolidin-2-ilo, pirazol-4-ilo, '1rmetil-1H-pirazol-3-ilo, 1 -metil-1 H-pirazol-4-ilo, 2-metiloxazol-4-ilo, 5-metilisoxazol-3-ilo, 2-metiltiazol-4-ilo, piridin-2-ilo, pirid;in'-3-ilo, 6-metoxi-piridin-2-ilo, 3-metilpirídin-2-ilo, 5-cloro-piridin-2-ilo, 5-trifluorometilpiridin-2-ílo, 2-metilpiridin-3-ilo, 5 - m et i I p i r i d'i n;-3- i I o . i 5-cloropiridin-3-ilo, 6-metilpiridin-3-ilo, pirimidin-2-ilo, 5-etilpirimidin-2- ilo, pirazin-2-ilo, 5-metilpirazin-2-ilo, y quinoxalin-2-??.
En ciertas modalidades, R2 se selecciona de isoprojpilo, tere-butilo, isobutilo, ciclopropilmetilo, -CH(CH2CH3)2, j CH2OCH3, -CH(CH3)OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH(ciclopropil)CF3, ¿iclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, fenilo, 3-metilfenilo, 4-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2-fluoro-5-metilfenilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, 1-metil-6-oxo-1 ,6- i. dihidropiridin-3-ilo, 1-met¡l-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il ,' morf o lin2-ilo, pirazol-4-ilo, 1 -metil-1 H-pirazol-3-ilo, 2-metiloxazai -4-¡lo, 5-metilisoxazol-3-ilo, 2-metiltiazol-4-ilo, piridin-2-ilo, piridiri-3-ilo, 6-metoxi-piridin-2-ilo, 3-metilpiridin-2-ilo, 5-cloro-piriditi-2-ilo, 5-metilpiridin-2-ilo, 2-metilpiridin-3-ilo, S-metilpiridin-^-ilo, 5-cloropiridin-3-ilo, 6-metilpiridin-3-ilo, pirimidin-2-ilo, pirazin-2-ilo, 5-metilpirazin-2-ilo y quinoxalin-2-ilo. ¡ En la presente invención, R2 puede ser alquilo !;de CrC6 optativamente sustituido con oxo. Cuando el sustituyente! de R2 está ; 1 inmediatamente adyacente al grupo carbonilo de la amida en la posición 3 de la 1 H-pirrolo[2, 3-b]piridina de la Fórmula l¡ cuando R2 es alquilo de Ci-C6 optativamente sustituido con oxo entonces el primer carbono (inmediatamente adyacente al grupo carbonilo de la amida) puede no ser sustituido con un grupo oxo. i En ciertas modalidades, R es selecciona de alquilo | d é Ci-Ce, -0(alquilo de d-C6), -NH(alquilo de Ci-C6), alcanoilalqilp ¡de C2-C( un cicloalquilo de C3-C6 saturado o parcialmente insaturado, fenilo, un heterocíclico de 4 a 6 miembros saturado o parcialmente ¡nsaturado, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, un arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un heterocíclico bicíclico de 8 a 10 miembros y un heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros, en donde los alquilos, alcanoilo, cicloalquilo, fenilo, heterocíclicos, heteroarilos jy arilo se sustituyen optati amente con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, oxo (excepto no en alquilo, fenilo, arilo o heteroarilo), CF3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, -S02R',j alquilo de Ci-C6, -0(alquilo de d-Ce), -S(alquilo de CrCe), NReRf, y fenilo, en donde el fenilo se sustituye optativamente con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, CF3, alquilo de C1-C3, -0(alquilo de C ,-C3), y N R9Rh. | ! En ciertas modalidades, R2 se selecciona de alquilo de Ci-Ce, -0(alquilo de Ci-C6), -NH(alquilo de Ci-C6alcanoilalquilo dé C2-C6, un cicloalquilo de C3-C6, fenilo, un heterocíclico de 4 a 6 meimbros i saturado o arparcialmente inaturado, un heteroarilo d<; 5 ó 6 miembros, un arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un heterocíclico bicíclico de 8 a 10 miembros y un heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros, en donde los alquilos, alcanoilo, cicloalquilo, fenilo, i |, 1 i heterocíclicos, heteroarilos y arilo se sustituyen optativamente con ; 'i uno o más grupos selecciondos de OH , CN, halógeno, oxo (excpeto no en alquilo, fenilo, arilo o heteroarilo), CF3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, Ci-C6), -S(alquilo de Ci-C En ciertas modalidades, R2 se selecciona de alquilo de C1-C6, - i 0(alquilo de d-C6), -NH(alquilo de C^-Ce), alcanoilalquiló Jde C2-C6, un cicloalquilo de C3-C6 saturado, fenilo, un heterocíclico ! de 4 a 6 miembros saturado o parcialmente insaturado, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, y un heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros, en donde los alquilos, alcanoilo, cicloalquilo, fenilo, hetero|íclicos, y heteroarilos optativamente se sustituyen con uno o n ás grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, oxo (excepto no ep alquilo, fenilo, arilo o heteroarilo), CF3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, -S02R', alquilo de C,-C6, -0(alquilo de Ci-C6) y fenilo. ¡ i En ciertas modalidades, R2 se selecciona de alquiló de Ci-C6, -O(alquilo de Ci-C6), -NH(alquilo de CT-CO), alcanoilalquiló de C2-CE, un cicloalquilo de C3-C6 saturado o parcialmente insaturado, fenilo, un heterocíclico de 4 a 6 miembros saturado o parcialmente i insaturado, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, un arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un heterocíclico bicíclico de 8 a 10 miembros, y un heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros, en donde: (1) el -O(alquilo), -NH(alquilo), cicloalquilo y heterocíclicos se sustituyen i optativamente con uno o más grupos seleccionados d.e OH, CN, halógeno, oxo, CF3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, -S02R!, -alquilo de Ci-C6. -0(alquilo de C,-C6), -S(alquilo de C,-C6), ReRf y fenilo, en donde el fenilo se sustituye optativamente con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, Ci-C6, -O(alquilo de d-C6) y NR9Rh; arilo se sustituyen optativamente con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, CF3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, -S02R', ¦ i alquilo de d-C6, -0(alquilo de Ci-Ce), -S(alquilo de d-Ce)Í, NReRf y fenilo, en donde el fenilo se sustituye optativmente con ujno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, CF3, alquilo jde Ci-C6, -0(alquilo de d-C6) y NR9Rh. i ij i ! En ciertas modalidades, R se selecciona de alquiló |de d-C6, -NH(alquilo de Ci-C6), alcanoilalquilo de C2-C6, un cicloalqu|¡lo de C3- C6 saturado o parcialmente insaturado, fenilo, un heterocícljco de 4 a 6 miembros saturado o parcialmente insaturado, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, un arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un hetierocíclico bicíclico de 8 a 10 miembros, y un heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros, en donde: (1) el -O(alquilo), -NH(alquilo), ciclóalquilo y heterocíclicos, se sustituyen optativamente con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, oxo, CF3, ciclopropilo, ciclopropílmetilo, -S02R', alquilo de Ci-C6, -0(alquilo de d-C6), -S(alquilo de d-Ce), N ReRf, y fenilo; y (2) el alquilo, fenilo, heteroarilos, y arilo se sustituyen optativamente con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, CF3, ciclopropilo, ciclopropílmetilo, -S02R\ alquilo de d-C6, -0(alquilo de d-C6), -S(alquilo de d-C6), NReRf, y fenilo.
En ciertas modalidades, R2 se selecciona de alquilo de Ci-C6, -O(alquilo de d-C6), -NH(alquilo de d-C6), alcanoilalquilo.de C2-C6, un ciclóalquilo de C3-C6 saturado, fenilo, un heterocíclico de 4 a 6 miembros saturado o parcialmente insaturado, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, y un heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros, én donde: (1) el -O(alquilo), -NH(alquilo), ciclóalquilo, y heterocíjclicos se sustituyen optativamente con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, oxo, CF3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, -S02R', alquilo de CrC6, -O(alquilo de Ci-C6) y fenilo, y (2) el alqjurlo, fenilo, heteroarilos y arilo se sustituyen optativamente con uro o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, CF3, c i d lo pro p i I o , ciclopropilmetilo, -S02R', alquilo de d-C6, -0(alquilo de Ci-C6) y fenilo. ' En ciertas modalidades, R2 puede ser alquilo de C^-C6 optativamente sustituido, -O(alquilo de d-C6), -NH(alquilo de Ci-C6), un cicloalquilo de C3-C6 saturado o parcialmente insaturado, fenilo o heterocíclico de 4 a 6 miembros saturado o parcialmente insaturado, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, un arilo bicíclico dé 8 a 10 miembros, un heterocíclico bicíclico de 8 a 10 miembros, o un o heteroarilo.
En ciertas modalidades, R2 es alquilo de Ci-Ce optativamente sustituido con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, oxo, CF3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ¡ ;¡ -S02R', alquilo de C,-C6, -0(alquilo de Ci-Ce), -S(alquilo de d-c ? NReRf, y fenilo, en donde el fenilo se sustituye optativamente con, Uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, CF3, alquilo . de d-Ca, -O(alquilo de C|-C3), y NR9Rh. En ciertas modalidades, R2 es alquilo de Ci-Ce optativamente sustituido con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, oxo, CF3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, -S02R', alquilo de d-d, -0(alquilo 'de d-C6), -S(alquilo de d-C6), NReRf, y fenilo. En ciertas realiaciónes, R2 es alquilo de Ci-C6 optativamente sustituido con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, oxo, CF3, -S02R', alquilo de C,- C6, -O(alquilo . En ciertas modal tuido con uno o m CF3, ciclopropilo, ertas modalidades, R2 es alquilo de C1-C6 optativamente sustituido con -0(alquilo de Ct-C6), en donde -0(alquilo de Ci-C6) es metoxi (-OCH3), etoxi (-OCH2CH3), o ísopropoxi (-OCH(CH3)2). En ciertas modalidades, R2 es alquilo de d-Ce optativamente, sustituido con ciclopropilo. En ciertas modalidades, R2 es alquilb de d-Ce optativamente sustituido con -S02R', en donde Ri es alquilo de d-C3. En ciertas modalidades, R2 se selecciona de metilo, etilo, propilo, isopropilo, tere-butilo, isobutilo (-CH2CH(CH3)2), ciclopropilmetilo, -CH2CF3, -CH(CH2CH3)2, -CH2OH, . ^CH2OCH3, -CH2OCH2CH3l -CH(CH3)OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH(C.H3)OH, -C(CH3)2OH, -CH2CN, -CH2CH2F, -C(CH3)2F, -CH(qH3)CH2CH3, 1 : -CH2OCH(CH3)2, -CH(CH3)OCH(CH3)2, -CH2S02CH3, -CH(CH3)fenilo, i i y -CHa(fenilo). ! I En ciertas modalidades, R2 es alquilo de d-C6 optativamente sustituido con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, 'halógeno, oxo, CF3, alquilo de Ci-C6, -0(alquilo de Ci-C6), - S ( a I q u i I o de Ci-C6), y NReRf. En ciertas optativamente sustituido oxo, CF3, -O(alquilo de modalidades, R2 es alquilo de CT-CB optativamente sustituido con oxo. En ciertas modalidades, R2 es alquilo de C,-C6 optativamente sustituido con ~0(alquilo de C^-C6), en donde -0(alquilo |jde Ci-C6) es metoxi (-OCH3). En ciertas modalidades, R2 es alq uil;o de C^-C6 optativamente sustituido con cicloalquil nde el ciclopropilo de C3-C6 es ciclopropilo. En , R2 se selecciona de isopropilo, tere-butilo, CH3)2), ciclopropilmetilo, -CH(CH2CH3)2! -CH2OCH3, -CH(CjH3)OCH3, -CH2CH2OCH3, y -C(ciclopropil)CF3.
I En ciertas modalidades, R2 es alquilo de Ci-C6. n ciertas modalidades, R2 se selecciona de metilo, etilo, propilo, ¡ isopropilo, tere-butilo, isobutilo, -CH(CH2CH3)2 y -CH(CH3)CH2CH3.
En ciertas modalidades, R2 es alquilo de C Ce En ciertas modalidades, R2 se selecciona de isopropilo, tere-butilo, ! isobutilo y -CH(CH2CH3)2. j [ En ciertas modalidades, R2 es alquilo de d-C6 sustituido con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, oxo, CF3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, -S02R', alquilo d'e} d-Ce, -0(alquilo de C,-C6), -S(alquilo de d-Ce), NReRf, y fenilo, .jen donde el fenilo se sustituye optativamente con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, CF3, alquilo de C1-C3, -0(alquilo de d-C3), y NR9Rh. En ciertas modalidades, R2 es alquilo de d-C6 sustituido con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, oxo, CF3, ciclopropilo, ciclopropilmetiló, -S02R', alquilo de d-Qe, -0(alquilo de d~C6), -S(alq uílo de C , - C ) | NReRf, y fenilo. En ciertas modalidades, R2 es alquilo de CrC6 sustituido con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, CF3, ciclopropilo, -S02R\ -0(alquilo de Ci-C6), y fenilo. 'EL ciertas modalidades, R2 es alquilo de Ci-Ce optativamente sustituido con -0(alquilo de d-C6), en donde el -0(alquilo de d-C6) ,e,s metoxi, etoxi o isopropoxi. En ciertas modalidades, R2 es alquilo de d-C6 sustituido con ciclopropilo. En ciertas modalidades, R es a Ilquilo de Ci-C6 optativamente sustituido con -S02R', en donde R' es alquilo de i :f d-C3. En ciertas modalidades, R2 es alquilo de d-C6 optati amente sustituido con fenilo. En ciertas modalidades, R2 es ciclopVqpilmetilo, -CH2CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH;2ÓCH2CH3, -CH(CH3)0CH3; -CH2CH20CH3, -CH(CH3)OH, -C(CH3)20H,| -CH2CN, -CH2CH2F, -C(CH3)2F, -CH(CH3)CH2CH3, -CH20CH(CH3)2, 1 Í -CH(CH3)0CH(CH3)2, -CH2S02CH3, -CH(CH3)fenilo, y -CH2(fenilo).
En ciertas modalidades, R2 es alquilo de d-C6 sus Íti :!tuido con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, oxo, CF3, alquilo de d-Ce, -0(alquilo de d-C6), -S(alquilo de -Ce) y NReRf. En ciertas modalidades, R2 es alquilo de Ci-C6 sustituido! con uno o más grupos seleccionados de oxo, CF3, -O(alquilo de¡ C^d), o 1 1 cicloalquilo de C3-C6. En ciertas modalidades, R2 es alquil 1o de d-C6 i I !f optativamente sustituido con oxo. En ciertas modalidades, R2 es alquilo de d-d optativamente sustituido con -0(alquilo de d-Ce), en donde el -0(alquilo de d-C6) R2 es alquilo de Ci-C6 sustituido el cicloalquilo de C3-C6 es ciclopropilo. En ciertas modalidades, R2 es alquilo de d-C6 sustituido con oxo y -0(alquilo de :G,-C6). En ciertas modalidades, R2 es alquilo de d-Ce6 sustituido con oxo y -0(alquilo de d-C6), en donde el -O(alquilo de d-C6) es rrletoxi. En ciertas modalidades, R2 es alquilo de d-d sustituido con oxo, CF3, y cicloalquilo de C3-C6. En ciertas modalidades, R2 es alquilo de d- seleccionados de OH, CN, halógeno, oxo, CF3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, -S02Ri, alquilo de C1-C6, -O(alquilo de C1-C6), J -S(alquilo de C1-C6), NReRf, y fenilo, en donde el fenilo se>sustituye optativamente con uno o más grupos seleccionados dé jOH, CN, halógeno, CF3, alquilo de C1-C3, -O(alquilo de C1-C3), y NRgRh. En ciertas modalidades, R2 es -0(alquilo de C1-C6). Éiji ciertas modalidades, R2 es -OCH2CH3. ' En ciertas modalidades, R2 es -NH(alquilo de d-Ce)1. len donde el alquilo se sustituye optativamente con uno o máis grupos . j seleccionados de OH, CN, halógeno, oxo, CF3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, -S02R1, alquilo de CrC6, -0(alquilo i dje Ci-C6), -S(alquilo de C,-C6), NReRf, y fenilo, en donde el fenilo se¡ sustituye optativamente con uno o más grupos seleccionados dé i OH, CN, halógeno, CF3, alquilo de d-C3, -0(alquilo de C1-C3), y' NR9R . En ciertas modalidades, R2 es -NH(alquilo de C^-C6). En ciertas modalidades, R2 es -NH(CH2CH3). ! ! En ciertas modalidades, R2 es un alcanoilalquilo de C2-C6 optativamente sustituido con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, CF3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, -SO'2R', alquilo de Ci-C6l -0(alquilo de C,-Ce), -S(alquilo de Ci-C6), NReRf, y fenilo, en donde el fenilo se sustituye optativamente con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, CF3, alquilo de C1-C3, -O(alquilo de C,-C3), y NR9Rh. En ciertas modalidades, R2 es un alcanoilalquilo de C2-C6 optativamente sustituido con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, CF3; ciclopropilo, ciclopropilmetilo, -S02R', alquilo de d-C6, -0(alquilo de d-C6), -S(alquilo de d-C6), NReRf, y fenilo. En ciertas modalidades, R2 es un alcanoilalquilo de C2-C6.
En ciertas modalidades, R2 es un cicloalquilo de C3-C6 saturado o parcialmente insaturado optativamente sustituido con upo o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, oxo, CF3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, -S02R', alquilo ' de d-d, -0(alquilo d¡e d-d). -S(alquilo de d-C6), NReRf, y fenilo, en donde el fenilo se! sustituye optativamente con uno o más grupos seleccionados de j OH, CN, halógeno, CF3, alquilo de C,-C3, -O(alquilo de CrC3), y NR°Rh. En ciertas modalidades, R2 es un cicloalquilo de C3-C3 saturado o parcialmente insaturado optativamente sustituido con Unjo o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, oxo, CF3, cic'lopropilo, ciclopropilmetilo, alquilo de C,-C6, -O(alquilo de d-C6), -¿(Llquilo de CI-CQ), NReRf, y fenilo. En ciertas modalidades, R2 es un ,c ¡|c I o a I q u ¡ I o i ? de C3-C6 saturado o parcialmente insaturado optativamente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, CF3, alquilo de ?t-?ß, -0(alquilo de CrC6), y fenilo. En ciertas modalidades, R2 es ? un cicloalquilo de C3-C6 saturado optativamente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, CF3, alquilo ' ele Cv-C6, -0(alquilo de C ¡-CE), y fenilo. En ciertas modalidades, R2 se selecciona de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, i ; 1 -(trifluorometil)ciclopropilo, 1 -(metoxi)ciclopropilo, 2,2-difluorociclopropilo, 1 -metilcíclopropilo, 2-fen¡lcicloprop¡¡lo¡, y 2,2-dimetilciclopropilo. f En ciertas modalidades, R2 es un cicloalquilo de C3-C6 saturado o parcialmente insaturado optativamente sustituido con !uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, oxo, CF3, alquilo de C1 d-C6, -0(alquilo de C^Ce), -S(alquilo de C^-C5) , y N ReRf.! En ciertas modalidades, R2 es cicloalquilo de C3-C6 saturado o parcialmente insaturado. En ciertas modalidades, R2 es un cicloalquilo de C3-C6 saturado. En ciertas modalidades, R2 se selecciona de ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo. I En ciertas modalidades, R2 es fenilo optativamente ^sustituido con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, CF3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, -S02R', alquilo de d-Ce, 0(alquilo de Ci-C6), -S(alquilo de d-C6), NReRf, y fenilo, en donde él, fenilo se sustituye optativamente con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, CF3, alquilo de d-C3, -0(alquilo de d-díJ N R 9 R h . En ciertas modalidades, R es fenilo optativamente sus¡ti,¡tuido con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, CF3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, -S02R', alquilo de d-C6, -Ó(alquilo de Cí-Ce). -S(alquilo de Ci-C6), NReRf, y fenilo. En ciertas modalidades, R2 es fenilo optativamente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, CF3, alquilo de d-C6 o -0(alq !u "ijlo de d- ? 1 C6). En ciertas modalidades, R es fenilo sustituido con halógeno, en donde el halógeno es F o Cl. En ciertas modalidades, R2 es fenilo sustituido con -0(alquilo de d-C6), en donde el -O( lquilo ! ! ilde C-|-C6) , ! i. es metoxi. En ciertas modalidades, R se selecciona dé fenilo, 3-metilfenilo, 4-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-trif luorometilfenilo, y 2-fluoro- 5-metilfenilo. ! ;f alquilo de d-Ce, -Ofalquilo de C^-C6), -S(alquilo de Ci-Cei),Hy NReRf. En ciertas modalidades, R2 es fenilo optativamente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, CF3, alquilo de Ci-C6 o -0(alquilo de C|-C6). En ciertas modalidades, R2 ! es fenilo sustituido con halógeno, en donde el halógeno es F o Cl. En ciertas i :| modalidades, R2 es fenilo sustituido con CF3. En ciertas modalidades, R2 es fenilo sustituido con alquilo de Ci-C6, jen donde el alquilo de C,-C3 es metilo. En ciertas modalidades, R2 es fenilo sustituido con -0(alquilo de Ci-C6), en donde el -O(alquilo de Ci-C6) es metoxi. En ciertas modalidades, R2 se selecciona dé fenilo, 3-metilfenilo, 4-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-f luoro-4-metoxifenilo, 3-trif luorometilfenilo, ' y 2-fluoro-5-metilfenilo. i j En ciertas modalidades, R2 es fenilo optativamente sustituido con dos grupos seleccionados de halógeno, alquilo de C^Cs o -0(alquilo de C^Ce). En ciertas modalidades, R2 es fenilo Sustituido con halógeno, en donde el halógeno es F o Cl. En ciertas modalidades, R2 es fenilo sustituido con alquilo de 0,-06', en donde el alquilo de C,-Ce es metilo. En ciertas modalidades, R2¡es fenilo sustituido con -0(alquilo de Ci-C6), en donde el — O ( a I q u i I p de Ci-C6) , I i es metoxi: En ciertas modalidades, R se selecciona de 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo. y 2-f luoro-5-metilfeniloj En ciertas modalidades, R2 es un heterocíclico de 4 a 6 miembros saturado o parcialmente insaturado optativamente sustituido con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, ! ¡ oxo, CF3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, -S02R', alquilo de Ci-C6, -0(alquilo de C,-C6), -S(alquilo de d-Ce), NReRf, y fenilcj, jen donde el fenilo se sustituye optativamente con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, CF3, alquilo ' d'e C -C5, -0(alquilo de C1-C3), y NR9Rri. En ciertas modalidades, R2 es un heterocíclico de 4 a 6 miembros saturado o parcialmente insaturado optativamente sustituido con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, oxo, CF3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo -S02R', alquilo de d-d, -0(alquilo de d-d), -S(alquilo de d-Ce), NReRf, y fenilo. En ciertas modalidades, R es un un heterocíclic!o.| de 4 a 6 miembros saturado o parcialmente insaturado optativamente sustituido con uno o más grupos seleccionados de' OH, oxo, ciclopropilmetilo, y alquilo de d-d- En ciertas modalidades, R es ! :f un heterocíclico de 4 a 6 miembros saturado que contiene uno o más átomos heterogéneos seleccionados de nitrógeno y oxígeno, en donde el heterocíclico se sustituye optativamente con oxo.^ En ciertas modalidades, R2 es un heterocíclico de 4 a 6 miembros optativamente sustituido con oxo, en donde el heterocíclico se selecciona de oxetanilo, tetrahidrof uranilo, morfolinilo y pirrolidinilo. | En ciertas 1 I modalidades, R2 es un heterocíclico de 4 a 6 miembros parcialmente insaturado optativamente sustituido con oxo o alquilo de bi-C6- En ciertas modalidades, R2 es un heterocíclico de 4 a miembros parcialmente insaturado que contiene uno o dos' átomos heterogéneos de nitrógeno, en donde el heterocíclico se sustituye optativamente con oxo o alquilo de d-d- En ciertas modalidades, R2 es un heterocíclico de 6 miembros parcialmente insaturado optativamente sustituido con halógeno, oxo o alquilo de ¡d-d, en donde el heterocíclico se selecciona de 1 ,2-dihidropiridina y 1,6-dihidropiridazína. En ciertas modalidades, R2 es 1 ,2-dihidropyridína o 1 ,6-dihidropiridazina optativamente sustituida con halógenjo, oxo, o alquilo de C^-Cz. En ciertas modalidades, R2 se selecciona de 3-metiloxetan-3-ilo, i azetidin-1 -ilo, tetrahidrojf uran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-ilo, 1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-ilo, 1-isopropil-6-oxo-1 , 6-d ¡ h i d ro p i f i d az i n -3 - i I o , 1-(ciclopropilmetil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-ilo, orfolin-2-ilo, pirrolidin-1 -ilo y 5-oxopirrolidin-2-¡lo.
En ciertas modalidades, R2 es un heterocíclico 'de 5 ó 6 miembros saturado o parcialmente insaturado optativamente sustituido con uno o más grupos seleccionados de OH, CN!, 'halógeno, oxo, CF3, alquilo de C!-Ce, -0(alquilo de C,-C6), -S(alquilo de Ct-C6), y NR R . En ciertas modalidades, R es un heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado o parcialmente insaturado optativamente sustituido con oxo o alquilo de d-C6- En ciertas modalidades, R es un heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado. En ciertas modalidades, R2 es un heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado que contiene uno o dos átomos heterogéneos seleccionados de nitrógeno y oxígeno. En ciertas modalidades, R2 es un heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado, en donde el heterocíclico se selecciona de tetrahidrofuranilo y morfolinilo. En ciertas modalidades!, R es un heterocíclico de 5 miembros que contiene un átomo heterogéneo de oxígeno. En ciertas modalidades, R2 es un heterocíclico de 5 miembros saturado, en donde el heterociclico es tetrahidrófurano. En ciertas modalidades, R2 es un heterociclico de 6 miembros saturado que contiene uno o dos átomos heterogéneos seleccionados de oxígeno y nitrógeno. En ciertas modalidades, R2 es un heterocíclico de 6 miembros saturado, en donde el heterocíclico es morfolinilo. En ¦ I ciertas modalidades, R2 es un heterocíclico de 5 ó 6 miembros parcialmente insaturado optativamente sustituido con oxo! o alquilo de Ci-C6. En ciertas modalidades, R2 es un heterocíclic'o ; de 5 ó 6 i miembros parcialmente insaturado que contiene uno o dos átomos heterogéneos de nitrógeno, en donde el heterocíclico optati amente se sustituye con oxo o alquilo de Ci-Ce En ciertas modalidades, R2 es un heterocíclico de 6 miembros parcialmente insaturado que contiene uno o dos hetroátomos de nitrógeno, en heterocíclico opativamente se sustituye con oxo o alquil En ciertas modalidades, R2 es un heterocíclico de 6 miembros parcialmente insaturado optativamente sustituido oxo o alquilo de d-C6, en donde el heterocíclico se 1,2- dihidropiridina y 1 ,-6-dihidropiridazina. En ciertas modalidades, R2 es un heterocíclico de 6 miembros parcialmente inaturado optativamente sustituido con oxo y alquilo de C,-C6, en donde el heterocíclico se selecciona de 1 ,2-dihidropiridina 1,6-dihidropiridazina. En ciertas modalidades, R2 es ,2-dih:idropiridina o 1 ,6-dihidropiridazina opativamente sustituido con halógeno, oxo, o alquilo de (-M-C3. En ciertas modalidades, R2 es 1 , 2-d i h id rojpi rid i na o 1 ,6-dihidropiridazina sustitua con oxo y alquilo de d-C3.' En ciertas modalidades, R' se selecciona de tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrof uran-3-ilo, 1 - metil-6-oxo-1 ,6-dih.idropiridin-3-ilo|, 1 -metil-6-oxo-1 ,6-dihidro-piridazin-3-ilo y morfolin-2-ilo.
En ciertas modalidades, R2 es un heterocfclico :dje 5 ó 6 miembros saturado optativamente sustituido con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, oxo, CF3, alquilo; ele C^-Ce, -O(alquilo de d-Ce). -S(alquilo de C,-Ce), y NReRf. : Éjn ciertas modalidades, R2 es un heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado optativamente sustituido con oxo o alquilo de CrC6. i En ciertas modalidades, R2 es un heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado. En ciertas modalidades, R2 es un heterocíclico de 5 ó 6 -miembros saturado que contiene uno o dos átomos heterogéneos seleccionados de nitrógeno y oxigeno. En ciertas modalidades, R2 es un ! ? heteroíclico de 5 miembros saturado. En ciertas modalidades, R2 es un heterocíclico de 5 miembros saturado que contiene! ¡un átomo heterogéneo de oxigeno. En ciertas modalidades, R? es un 1 heterocíclico de 5 miembros saturado, en donde el heterocíclico es tetrahidrof urano. En ciertas modalidades, R2 es un heterocíplico de 6 miembros saturado. En ciertas modalidades, R2 es un heterocíclico de 6 miembros saturado que contiene uno o dos1 átomos heterogéneos seleccionados de nitrógeno y oxígeno. ^ Etjn ciertas modalidades, R2 es un heterocíclico de 6 miembros saturado que contiene dos átomos heterogéneos seleccionados de nitrógeno y oxígeno. En ciertas modalidades, R2 es un heterocíclico de 6 miembros saturado, en donde el heterocíclico es morfólinilo. En ciertas modalidades, R2 es tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidróf¡uran-3-ilo o morfholin-2-ilo. , ¡ En ciertas modalidades, R2 es un heterocíclico d¡e 5 ó 6 miembros parcialmente insaturado optativamente sustituido con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, oxo, CF3, alquilo de d-d, -0(alquilo de d-C6), -S(alquilo de d-d), y' NReRf. En ciertas modalidades, R es un heterocíclico de 5 ó 6 miembros parcialmente insaturado optativamente sustituido con oxo o alquilo de d-d- En ciertas modalidades, R2 es un heterocíclico de 5 ó 6 miembros parcialmente insaturado que contiene uno o do!s átomos i heterogéneos de nitrógeno, en donde el heterocíclico se sustituye optativamente con oxo o alquilo de C,-C6. En ciertas modalidades, R2 es un heterocíclico de 6 miembros parcialmente ínsajujrado que contiene uno o dos átomos heterogéneos de nitrógeno, en. donde el heterocíclico se sustituye optativamente con oxo o alquiló 'Id e d-Ce. En ciertas modalidades, R2 es un heterocíclico de 6¡ ¡miembros parcialmente insaturado optativamente sustituido con oxo o alquilo de -d. en donde el heterocíclico se selecciona ? de 1,2-dihídropiridina y 1 ,-6-dihídropiridazina. En ciertas modalidades, R2 es 1 ,2-dihidropiridina o 1 ,6-dihidropiridazina optativamente sustituida i -f con halógeno, oxo, o alquilo de d-d- En ciertas modalidades, R es 1 ,2-dihidropiridina o 1 ,6-dihidropiridazina sustituida con oxo; y alquilo de d-d. En ciertas modalidades, R2 se selecciona de 1 -metil-6-???-1,6-dihidrop¡ridin-3-ilo y 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-ilo.
En ciertas modalidades, R2 es un heteroarilo de 5 ó 6.miembros optativamente sustituido con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, CF3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, -S02R', alquilo de d-C6, -0(alquilo de d-d), -S(alquilo de d-C6), NReRf, y jfenilo, en pirazol-4-ilo, 2-metiloxazol-4-ilo, 5-metilisoxazol-3-ilo, 2Jm|etiltiazol-4-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, 6-metoxi-piridin-2-ilo, 3-metilpiridin- optativamente sustituido con un o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, CF3, alquilo de d-C6, -0(alquilo d-d), -S(alquilo de Ci-C6), y NReRf. En ciertas modalidades, R2 es un heteroarilo de 5 ó i ' 6 miembros optativamente sustituido con halógeno, alquilo de d-d o -0(alquilo de d-d)- En ciertas modalidades, R2 es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros optativamente sustituido con halógeno; jálquilo de d-d o -0(alquilo de C,-C6), en donde el heteroarilo contiene 1 ó 2 átomos heterogéneos seleccionados de nitrógeno, oxígenjoiiy azufre. En ciertas modalidades, R2 es un heteroarilo dé 5 ó 6 miembros optativamente sustituido con halógeno, alquilo de d-d oj o ( alquilo de d-d), en donde el heteroarilo se selecciona de pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, piridina, pirimidina y pirazina. Énj ciertas modalidades, Rz es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros optativamente sustituido con halógeno, en donde el halógeno es Cl o F.j En ciertas modalidades, R2 es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros optativamente sustituido con halógeno, en donde el halógeno es Cl. j jn ciertas modalidades, R2 es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros optativamente sustituido con alquilo de d-C6, en donde el alquilo dé j -d es metilo. En ciertas modalidades, R2 es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros optativamente sustituido con -O(alquilo de d-Ce), en donde el alquilo de Ci-C6 es metoxi. En ciertas modalidades, R2 se selecciona de pirazol-4-ilo, 1 -metil-1 H-pirazol-3-ilo, 2-metiloxazol-4-ilo, 5-metilisoxazol-3-ilo, 2-metiltiazol-4-ilo, piridin-2-iloj, , piridin-3-ilo, 6-metoxi-piridin-2-ilo, 3-metilpiridin-2-ilo, 5-cloro-piridiri-2-ilo, 5-metilpiridin-2-ilo, 2-metilpiridin-3-ilo, 5-metilpiridin-¡3:|ilo, 5-cloropiridin-3-ilo, 6-metilpiridin-3-ilo, pirimidin-2-ilo, pirazin-2-ilo, y 5-metilpirazin-2-ilo. i ; En ciertas modalidades, R2 es un heteroariio bicíclico de 8 a 10 miembros optativamente sustituido con uno o más grupos seleccionados de OH. CN, halógeno, ciclopropilmetilo, -S02R', alquilo de C-i-Ce> -S(alqu ilo de Ci-C6), NReRf, y fenilo, en donde el fenilo se sustituye optativamente con uno o más grupos seleccionados de , OH, CN, halógeno, CF3, alquilo de C^-C3, -0(alquilo de C^Ca), y( lSlRsRh. En ciertas modalidades, R2 es un heteroariio bicíclico de 8 a 10 miembros optativamente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, CF3l ciclopropilo, ciclopropilmetilo, -S02R', alquilo de Ci-Ce, -0(alquilo ¡dje C,-C6), -S(alquilo de Ci-C6), NReRf, y fenilo. En ciertas modalidades, R2 es un heteroariio de bicíclico de 8 a 10 miembros. :En ciertas modalidades, R2 es un heteroariio bicíclico de 8 a 10 miembros que contiene uno o dos átomos heterogéneos de nitrógeno. En ciertas modalidades, R2 es un heteroariio bicíclico de 8 a 10 miembros, en donde el heteroariio es quinoxalina. En ciertas modalidades, R2 es quinoxalin-2-ilo.
En ciertas modalidades, R2 es un heteroarilo bicíclicb 'de 8 a 10 miembros optativamente sustituido con uno o más grupos -O(alquilo de C,-C6), -S(alquilo de Ci-C6). y N ReR n ciertas modalidades, R2 es un heteroarilo biciclico de 8 a 10 miembros. En ciertas modalidades, R2 es un heteroarilo biciclico d'ej 8 a 10 miembros que contiene dos átomos heterogéneos de nitrógeno. En , i ciertas modalidades, R es un heteroarilo biciclico de 18 a 10 miembros, en donde el heteroarilo es quinoxalina. h ciertas modalidades, R2 es quínoxalin-2-ilo.
En ciertas modalidades, R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de C1-C4 optativamente sustituido con OH, F, -0(alquilo de C1-C3) o ciclloalquilo dfe;C3-C6.
En ciertas modalidades, R3 y R4 se seleccionan i . independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, CH2CH2F y ciclopropilmetilo. | j En ciertas modalidades, R3 se selecciona de hidrógeno, metilo, i etilo, isopropilo, isobutilo, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, GH2CH2F y ciclopropilmetilo, y R4 se selecciona de hidrógeno y metilo¡. j En ciertas modalidades R3 se selecciona de hidrógeno o alquilo de C!-C optativamente sustituido con OH, F, -0(alquilo déj d-C3) o -O(alquilo de C,-C3) o cicloalquilo de C3-C6, en donde el cicloalquilo es ciclopropilo. En ciertas modalidades, R3 se seleC|Ciona de hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, CH2CH2F y ciclopropilmetilo. j ] En ciertas modalidades, R3 se selecciona de hidrógeno y I ¡I alquilo de C^-C optativamente sustituido con OH, F o cicloalquilo de C3-C6. En ciertas modalidades, R se selecciona de : hidrógeno, metilo, isopropilo, isobutilo, CH2CH2OH y ciclopropilmeti En ciertas modalidades, R se selecciona de hidrógeno o alquilo de C|-C4 optativamente sustituido con OH o cicloalquilo de C3-C6. En ciertas modalidades, R3 se selecciona de hidrógeno o alquilo de C1 -C4 optativamente sustituido con OH o cicloalquilo de C3-C6, en donde el cicloalquilo es ciclopropilo. E i n ciertas l|: modalidades, R3 se selecciona de hidrógeno, metilo, isopropilo, isobutilo, CH2CH2OH y ciclopropilmetilo (-CH2-ciclopropilo).
En ciertas modalidades, R4 se selecciona de hidrógeno o alquilo de C,-C optativamente sustituido con OH, F o cicloalquilo de i i . 1 1 C3-C6- En ciertas modalidades, R se selecciona de hidrógeno y metilo. . j En ciertas modalidades, R4 se selecciona de hidrógeno y alquilo de C1-C4 optativamente sustituido con OH o cicloalquilo de C3-C6. En ciertas modalidades, R4 se selecciona de hidrógeno y alquilo de C1-C4. En ciertas modalidades, R4 se selecciona de hidrógeno y metilo. ¡ ¡j En ciertas modalidades, R3 y R4 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros/ como se muestra en a estructura: en donde la línea ondulada representa el lugar donde el nitrógeno se une a A y w es 1 ó 2. Cuando R3 y R4 están ambos unidos a un nitrógeno, este anillo de 5 ó 6 miembros es un anillo het En ciertas modalidades, A se selecciona de un enl CRaRb. En ciertas modalidades, Ra es hidrógeno. modalidades, Rb es hidrógeno o está ausente.
En ciertas modalidades, A es un enlace directd, como se muestra en la Fórmula Illa: Illa en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R6a, - R7 y p son lo definido en la presente.
En ciertas modalidades, A es un enlace directo y p es 1 , como muestra en la Fórmula lllb: lllb en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, RSa, y R7 son lo definido presente.
En ciertas modalidades, A es un enlace directo p es¡2 , como se muestra en la Fórmula lile: Ule en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R6a, y R7 es lo def'injido en la presente.
En ciertas modalidades, A es CRaRb, como se muestra en la Fórmula IVa: IVa en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R6a, R7, Ra, R y p son lo! definido en la presente. ; ! En ciertas modalidades, A es CRaRb y p es 1, como se muestra en la Fórmula IVb: en donde R , R2, R4, R6, te y 'q es 1 ó 2. Cuando R3 está unido a un átomo de nitrógeno, este anillo de 5 ó 6 miembros es heterocíclico. Cuando R3 y R? forman un i anillo en un átomo de anillo simple de otro anillo, los compuestos de las Fórmulas I y Va contienen un anillo espirocíclico.
En ciertas modalidades de la Fórmula Va, p es 1. i i En ciertas modalidades de la Fórmula Va, q es 1. ! ¡ En ciertas modalidades de la Fórmula Va, R4, R6, R6a y R7 son hidrógeno. ¡ En ciertas modalidades, A es CRaRb, Ra y Rta son hidrógeno, y R3 y R5 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 miembros, como se muestra en la Fórmula Vb: Vb en donde R\ R , R , Rb, R , R' y p son lo definido en la présente. í i: En ciertas modalidades de la Fórmula Vb, p es 1. , , ¦ I En ciertas modalidades de la Fórmula Vb, R4, R6, R6a y R7 son hidrógeno. i En ciertas modalidades, R6 se selecciona de hidrógeno, F, OH, ? ,|: -OCH3, alquilo de ^- z y ciclopropilo.
En ciertas modalidades, R6 se selecciona de hidrógénjo, F, OH, -OCH3 y alquilo de C-\-C3. En ciertas modalidades, R6 es hidrógeno.
En ciertas modalidades, R6 se selecciona de hidrógeno, F, -OCH3, metilo y ciclopropilo.
En ciertas modalidades, R6 es hidrógeno.
En ciertas modalidades, R « es halógeno. E 1n I ciertas modalidades, R6 es F.
En ciertas modalidades, R6 es -OCH3.
En ciertas modalidades, R6 es alquilo de C 1-C3. :Én ciertas modalidades, R6 es metilo. ; I En ciertas modalidades, R6 es ciclopropilo.
En ciertas modalidades, A es un enlace directo! R6a es hidrógeno y R3 y R6 junto con los átomos a los cuales están unidos I 'I' forman un anillo de 5 ó 6 miembros, como se muestra en lá Fórmula Vía hidrógeno.
En ciertas modalidades, R6a se selecciona de hidrógeno, F, OH y CH3. En ciertas modalidades, R6a es hidrógeno.
En ciertas modalidades, R8a es hidrógeno.
En ciertas modalidades, R7 es hidrógeno.
En ciertas modalidades, A es CRaRb y R3 y R7 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo id e 5 ó 6 miembros, como se muestra en la Fórmula Vlla: Vlla en donde R1, R2, R4, R5, R6, R6a, Ra, Rb y p son lo definido en la presente, y t es 1 ó 2. Cuando R3 está unido a un¡ ¡átomo de nitrógeno, este anillo de 5 ó 6 miembros es heterocíclico. Cuando R3 y R7 forman un anillo de dos átomos unidos recíprocamente de otro anillo, los compuestos de las Fórmulas I y Vlla contienen jjna anillo bicílico. ! En ciertas modalidades de la Fórmula Vlla, p es 1.
I En ciertas modalidades de la Fórmula Vlla, t es 1. j En ciertas modalidades de la Fórmula Vlla, R4. R5, R?, R°a, Ra y Rb son hidrógeno.
En ciertas modalidades, A es CRaR y R y R' juntó con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 miembros, como se muestra en la Fórmula VI I : Vil b en donde R1, R2, R4, R5, R6, R6a, Ra, R y p son lo definido presente.
En ciertas modalidades de la Fórmula Vllb, p es 1.
En ciertas modalidades de la Fórmula Vllb, R4, R5, R¡6, R6a, Ra y R son hidrógeno.
En ciertas modalidades, Rc y Rd se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-C3. ! : En ciertas modalidades, R° y Rd junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros. Cuando Rc y Rd : :l están unidos a un átomo de nitrógeno, este anillo de 5 ó 6 miembros es heterocíclico.
En ciertas modalidades, Re ^ y Rf se se eccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de Ct-C3. ciertas modalidades, R$ Rh se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de d-C3.
En ciertas modalidades, R' es alquilo de C1-C3. En ciertas modalidades, R' es metilo.
Otra modalidad de la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula IXa: i IXa y estereoisómeros, tautómeros y sales farmacéuticamente de ellos, en donde: ' R1 se selecciona de Br, Cl, F, CF3, etilo, isopropilo, -OCH2CH3, -SCH3, -SCH2CH3, -SCH(CH3)2, ciclopropilo, Ifenilo y 6-metilpiridin-3-ilo; R' se selecciona de etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, ciclopropilmetilo, -CH2OH, -CH2OCH 3 > -CH(C¡H3)OCH3, -CH2CH2OCH3, -C(CH3)2OH, -C(ciclopropil)OCH3l -b(CH3)2F, -CH2OCH(CH3)2, ciclopropilo, ciclobutilo C|iclopentilo tetrahidrofuran-3-ilo, 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridaz¡n-3 ilo, 1 -isopropil-6-oxo-1 ,6-dihidropiri da z i n - 3 - i I o , 1 -(ciclopropilm!eti!)-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-ilo, morfolin-2-ilo, pirimidin-2-ilo y 5-etilpirimidin-2-ilo; y B se selecciona de las estructuras: en donde la linea ondulada representa el punto de unión ;de B a la pirrolopiridina de la Fórmula IXa.
En ciertas modalidades de la Fórmula IXa, R1 se selecciona de Br, Cl, F, etilo, isopropilo y -SCH3.
Otra modalidad de la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula IXb: IXb y estereoisómeros, tautómeros y sales farmacéuticamente ¡aceptables de ellos, en donde: ? I R1 se selecciona de Br, Cl, F, CF3, etilo, isopropilo, !-OCH2CH3, ciclopropilmetilo, -CH2OH, -CH(CH3)OCH3. -CH;2GH2OCH3, -C(CH3)2OH, -C(ciclopropil)OCH3, -C(CH3)2F, -CH2OGH(CH3)2, i I ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, tetrahidrof uran-3-ilo,¡ i-metil-6-oxo-1,6-dihidropir¡dazin-3-ilo, 1-¡sopropil-6-oxo-1,6-dihidrjopir¡dazin-3-ilo y 1 -(ciclopropilmetil)-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-ilo; y; B se selecciona de las estructuras: i ¡j en donde la linea ondulada representa el punto de unión eje B a la pirrolopiridina de la Fórmula IXb.
En ciertas modalidades de la Fórmula I Xb , R1 se selecciona de Br, Cl, F, etilo, isopropilo y -SCH3.
Otra modalidad de la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula IXc: j IXc y estereoisomeros, tautómeros y sales farmacéuticamente! aceptables de ellos, en donde: j i R1 se selecciona de Br, Cl, F, CF3, etilo, isopropilo,! OCH2CH3, -SCH3, -SCH2CH3, -SCH(CH3)2, ciclopropilo, fenilo y 6 - m e t i i pi r id i n - 3-ilo; R2 se selecciona de etilo, propilo, isopropilOj ; isobutilo, I ciclopropilmetilo, -CH2OH, -CH(CH3)OCH3, -C¡(C H3)2OH , -C(ciclopropil)OCH3, -C(CH3)2F, ciclopropilo, ciclobutilo, c ii ¡joIlopent-i lo . tetrahidrofuran-3-ilo, 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-ilo; y B se selecciona de las estructuras: : en donde la líneas ondulada representa el punto de unio!n de B a la pirrolopiridina de la Fórmula IXc.
En ciertas modalidades de la Fórmula IXc, R1 se selecciona de Br, Cl, F, etilo, isopropilo y -SCH3.
Otra modalidad de la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula IXd: IXd y estereoisómeros , tautómeros y sales farmacéuticamente: ajceptables de ellos, en donde R1 se selecciona de Br, Cl, F, CF3, etilo, isopropilo, -OCH2CH3, -SCH3| -SCH2CH3, -SCH(CH3)2, ciclopropilo, fenilo y 6 - m e't i I p i r i d i n - 3 -ilo; R2 se selecciona de etilo, isopropilo, y ciclopropilo; y i B se selecciona de las estructuras: ! en donde la línea ondulada representa el punto de unión de B a la pirrolopiridina de la Fórmula IXd.
En ciertas modalidades de la Fórmula IXd, R1 se a de Br, Cl, F, etilo, isopropilo y -SCH3.
Otra modalidad de la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula X: y estereoisomeros, tautomeros y sales farmacéuticamente aceptables de ellos, en donde: A se selecciona de un enlace directo o CRaR ; j R21 se selecciona de halógeno, cicloalquílo de C3-C6; y alquilo ! 1 de C^-Ce, en donde el alquilo optativamente se sustituye^ con uno o más grupos halógeno; ¡ R22 se selecciona de alquilo de Ci-C6, cicloalquílo ide C3-C6 saturado, fenilo, un heterociclico de 5 ó 6 miembros sasturado o parcialmente insaturado, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, y un heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros, en donde el alquilo, cicloalquílo, fenilo, heterociclico y heteroarilo se ¦ sustituyen optativamente con halógeno, oxo (excepto en fenilo o h¡eteroarilo), CF3, alquilo de Ci-C6, -O(alquilo de Ci-Ce) o cicloalqulo de C3-C6; R23 se selecciona de hidrógeno o alquilo de Ct-C4 opt'ativamete sustituido con OH o cicloalquílo de C3-C6; j j R24 se selecciona de hidrógeno y alquilo de Ci-CA; R25 se selecciona de hidrógeno y CH3, o ! | A es CRaR , Ra y R son hidrógeno y R23 y R25 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo dé 5 ó 6 miembros; í R26 se selecciona de hidrógeno, o , ! f A es un enlace directo y R23 y R26 junto con los átbrnos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; ! ;j R27 se selecciona de hidrógeno, o ; i .
A es CRaRb y R23 y R27 junto con los átomos a los cuáles están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; I Ra y R son hidrógeno, o : j R24 y Rb están ausentes y R23 y Ra junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros aro'ínático; y p es 0, 1 , 2 ó 3. | :| Se apreciará que ciertas modalidades de la- invenciójn pueden i ' contener centros asimétricos o quirales, y en consecuencia existen en diferentes formas estereoisoméricas. Se desea que: todas las formas estereoisoéricas de los compuestos de la invección, que incluyen pero no se limita a, diasetereómeros, enantiómeros y ! I atropisómeros, así como las mezclas de ellos, tales como mezclas racémicas, formen parte de la presente invención.
En las estructuras qué se muestran en la presente,, donde la estereoquímica de cualquier átomo particular no está especificada, í ; entonces todos los estereoisómeros están contemplados !e' incluidos como los compuestos de la invención. Cuando la estereoquímica está especificada por una línea de cuña llena o de guiones que representa una configuración particular, entonces ese estereoisómero así se especifica y se define. ! También se apreciará que ciertos compuestos de la fórmula I se pueden utilizar como compuestos intermedios Pajra otros compuestos de la Fórmula I. 1 También se apreciará que los compuestos de la [presente invención pueden existir en formas no solvatadas ¡ así como ! ? I solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y similares, y se desea que la invención comprende tanto las formas solvatadas como no solvatadas.
SINTESIS DE COMPUESTOS Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar . i mediante vías sintéticas que incluyen procesos análogosí a' aquellos ¦ I conocidos en el arte de la química, particularmente a la luz de la descripción contenida en la presente. Los materiales d'e partida están generalmente disponibles de fuentes comerciales tales como Sigma-Aldrich (St. Louis, MO), Alfa Aesar (Ward Hill, MA); o TCI (Portland, OR), o se preparan fácilmente usando métodos conocidos para los expertos en el arte (por ejemplo, se preparan ¦ mediante métodos descritos en general en Louis F. Fieser and Mjajy Fieser, Reaaents for Oraanic Svnthesis. v. 1-23, New York: Wiley 1967-2006 ed. (también disponible a través del sitio web j de Wiley InterScience®), o Beilsteins Handbuch der orqanischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlín, que incluye los suplementos (también disponible a través de la base de datos en línea de Beilstein)). 1 :· Con fines ilustrativos, los Esquemas 1-5 muestran ;u¡n método i general para preparar los compuestos de la presente invención así como compuestos intermedios fundamentales. Para ver una descripción más detallada de los pasos individuales de la reacción, véase la sección Ejemplos a continuación. Los expertosj en el arte I apreciarán que se pueden usar otras vías sintéticas para sintetizar i los compuestos de la invención. Aunque se describen materiales y reactivos de partida específicos en los Esquemas y se discuten a continuación, otros materiales y reactivos de partida ]se pueden sustituir fácilmente para proporcionar una variedad de derivados y/o condiciones de reacción. Además, muchos de los compuestos preparados mediante los métodos descritos a continuación $e pueden modificar a la luz de esta descripción usando la química convencional que conocen los expertos en el arte.
El Esquema 1 muestra un esquema general para la síjntésis del • I compuesto 6, en donde R1 es halógeno o CF3. El compuesto 3, en donde PG es un grupo protector, tal como Boc, CBz, bencilo, fenilsulfonamida o alquilo, y X1 es Cl. se puede preparar como se describe en L'Heureux, Alexandre, et al., "Synthesis of functionalized 7-azaindoles via directed ortho-metalations." Tetrahedrón Lett. 45 (2004): 2317-2319, y Thibault, Cari, et al., "Concise and efficient synthesis of 4-fluoro-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine." Orqanic Lett. 5 (2003): 5023-5025. El Compuesto 3 se puede funcionalizar para instalar R1a a través de la litiación en condiciones estándar (por ejemplo, s-BuLi en un solvente apropiado tal como tetrahidrofurano ("THF")) y atrapando con un electrófilo adecuado (;CBr4l l2, perbromometano, N-fluoro-N (fenilsulfonil)bencensulfonamida, etc) para dar el compueto 4, en donde R1a es halógeno. El Compuesto 4 ? optativamente se puede funcionalizar también a través del acoplamiento mediado por cobre para proporcionar el cóJpuesto 5. El grupo protector se puede eliminar en condiciones estándar (por ejemplo, fluoruro de tetra-N-butilamonio ("TBAF") para íiminar un grupo sililo) para proporcionar el compuesto 6. j En el Esquema 1, R1a también puede ser OH y R1b también puede ser -0(alquilo de C^Ce), en donde el alquilo se puede sustituir optativamente con uno o más grupos seleccionados de halógeno, CN, CF3, alquilo de C -C3, -O(alquilo de CrC3) y NRcRd. El Compuesto 3 se puede funcionalizar para instalar R1a a través de la litiación en condiciones estándar y atrapando con (1 S)-( + )-(10-alcanforsulfonil)oxaziridina da el compuesto 4, en donde R1a es OH. El compuesto 4 se puede alquilar optativamente para proporcionar el compuesto 5, en donde R b es -O(alquilo de CrCe), en,j donde el alquilo se puede sustituir optativamente con uno o más grupos seleccionados de CN, CF3, alquilo de C^-Cd, -0(alquilo de Ci-C3) y NRcRd. i ESQUEMA 2 El Equema 2 muestra un esquema general para la síntesis del compuesto 9, en donde R1b y R2 son lo definido en la présente. La nitración del compuesto 6 se puede llevar a cabo para dar el compuesto 7, que luego se puede reducir hacia la amina 8. El 1 I acoplamiento de la amina 8 con un ácido apropiado en la presencia de un reactivo de acoplamiento (tal como hexaf I uorof osfatjo' de 2-(1H-benzotriazol-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio ("HBTU"), clo üro bis(2-oxooxazolidin-3-ilfosf ínico ("BOP-CI")) o un cloruro de ácido en la presencia de una base (tal como piridina, trietílamina, N,N-diisopropiletilamina ("base de Hunig" o "DIEA")) da el compuesto 9.
ESQUEMA 3 donde R1 b, R2, R3, R5, R6, R6a, R7, A y p son lo definido en la presente y R4a es alquilo de 0,-04. El compuesto 9 se puede convertir en el compuesto 10 mediante la reacción con una amina sustituida apropiadamente, en donde PG es un grupo protector, tal como Boc, CBz, bencilo, o R4 como se define en la presente (cuando PG es R4 la desprotección no es necesaria), bajo condiciones de reacción de SNAr estándar estándar. La desprotección del Icjompuesto 10 usando un ácido anhidro (por ejemplo, HCI en dio ano, TFA) produce la amina libre. Si se desea, la aminación reductorá de la amina (usando un aldehido y un agente de reducción (pórj ejemplo, NaBH(OAc)3)), o alquilación en condiciones estándar permite la preparación del compuesto 11.
ESQUEMA 4 El Esquema 4 muestra un esquema general para la síntesis del compuesto 14, en donde R2, R3, R5, R6, R6a, R7, A y j p son lo definido en la presente, R1c es alquilo, cicloalquilp arilo o heteroarílo, y PG es un grupo protector, tal como Boc, CBz', bencilo, o R4 como se define en la presente. El compuesto 9a, en' ¡jlonde R1a es lo definido en la presente, se puede convertir en el compuesto 12 mediante la reacción con una amina apropiadamente sustituida bajo condiciones de reacción de SNAr está proteger con grupos protectores de butoxicarbonilo, p-metoxibencilo, etc) para dar el compuesjto 13, en donde PG es un grupo protector. El compuesto 14 puede entonces prepararse usando una reacción de acoplamiento apropiada (tal como, pero no se limita a, un acoplamiento de Suzuki;, pullman o Negishi). El compuesto 14 entonces se puede desprotegér con un ! ácido fuerte (por ejemplo, HCI, ácido trífluoroacético ("TFA"), etc) para dar el compuesto 15. ' | Esquema 5 El Esquema 5 muestra un método general para la síntesis del compuesto 18, en donde R2, R3, R5, R6, R6a, R7, A y p son lo definido en la presente y R1d es hidrógeno o un tioéter ( p p rj, ejemplo, -S(alquilo de C,-C6). El compuesto 16, en donde PG es un grupo protector, tal como Boc, CBz, bencilo, o R4 como se defjiné en la presente, se puede f uncionalizar para instalar R1d a través de la desprotección en condiciones estándar (por ejemplo, eLi) en un solvente apropiado tal como tetrahidrofurano), seguido por la litiación en condiciones estándar (por ejemplo, n-Bu;Li) en un solvente apropiado tal como tetrahidrofurano) y on un electrófilo adecuado tal como, pero no se limita uro o cloruro de amonio para dar el compuesto 17. El c luego se puede desproteger con un ácido fuerte (por e TFA, i .; etc) para dar el compuesto 18. I ;? En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar compuestos de la Fórmula I (ó 10, 11, 15 ó 18), que comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula 9: | en donde R1b es halógeno o CF3; y R2 se selecciona de alquilo de d-C6, un cicloalquilo de Ci-C6 saturado o parcialmente insaturado, fenilo, un heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado o parcialmente insaturado, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, un arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un heterocíclico bicíclico de 8 a 10 ???ß????e, y un heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros, en donde el alquilo, cicloalquilo, fenilo, heterocíclicos, heteroarilos y arilo se; sustituyen i i j optativamente con uno o más grupos seleccionados dé :OH, CN, halógeno, oxo (excepto no en fenilo, arilo o heteroarilo), Fj3, alquilo de Ci-C6, -0(alquilo de C,-d), -S(alquilo de d-C6) y N R'eRf; y Re y Rf se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de d-c3; con una amina sustituida apropiadamente que tiene la fórmula: en donde A se selecciona de un enlace directo o CRaRb; R3 se j selecciona de hidrógeno o alquilo de d-C4 optativamente^ sustituido con OH, F o cicloalquilo de C3-C6; R5 se selecciona de Hidrógeno y CH3, o A es CRaR , Ra y R son hidrógeno, y R3 y R5 j u itió con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; R6 se selecciona de hidrógeno, F, OH, -OCH3 y alquilo de d-C3, o A es un enlace directo, R6a es hidrógeno y R3 y R6 junto con los átomos a los 5 ó 6 miembros; R6a es R7 es hidrógeno, o A es CRaR y R3 y R7 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; Ra es R4 y Rb están ausentes y R3 y Ra junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros aromático; Rb es hidrógeno o está ausente; p es 0, 1, 2 ó 3; y PG es un grupo protector (tal como Boc, CBz, bencilo o R4, en donde R4 se i selecciona de hidrógeno o alquilo de C!-C4 optativamenté (¡sustituido con OH, F, o cicloalquilo de C3-C6, o R3 y R4 junto con los átomos a los cuales están unidos f bajo condiciones d preparar un compuesto de la Fórm 10 alquilar un compuesto de la Fórmula 10 10 en donde R es halógeno o CF3, R se selecciona de alquilo de C,- C6, un cicloalquilo de C3-C6 saturado o parcialmente insaturado, fe n i lo , un heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado o parcialmente insaturado, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, un arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un heterocíclico de 8 a 10 miembros, y un heteroarilo I i' : bicíclico de 8 a 10 miembros, en donde el alquilo, cicloalquílo, fenilo, heterocíclicos, heteroarilos y arilo se sustituyen optativamente con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, oxo (excepto no en fenilo, arilo o heteroarilo), CF3, alquilo de C^-C6l -Ó(alquílo de Ci-Ce), -S(alquilo de C,-C) y NReRf; Re y Rf se seleccionan i independientemente de hidrógeno y alquilo de C^-C5; A sej selecciona de un enlace directo o CRaR ; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C -C4 optativamente sustituido con OH, F, o cicloalquilbJde C3-Ce; R5 se selecciona de hidrógeno y CH3, o A es CRaR ; Ra : y R son hidrógeno, y R3 y R5 junto con los átomos a los cuales est!an unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; R6 se selecciona de hidrógeno, F, OH, -OCH3 y alquilo de CrC3, o A es un enlace direbto, R6a se hidrógeno y R3 y R6 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; R6a se selecciona de! hjidrógeno, F, OH, y CH3, R7 es hidrógeno, o A es CRaRb y R3 y R7 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo ¡dje 5 ó 6 miembros, Ra es hidrógeno, o R6 y Rb están ausentes y R3 y Ra junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; Rb es hidrógeno o está ausente; y p es 0, 1, 2 ó 3 para proporcionar un compuesto de la fórmula 11: 11 en donde R es alquilo dé C^-C^; (c) proteger un compuesto de la Fórmula 12: 12 en donde R1a es halógeno, R2 se selecciona de alquilo dé Ci-C6, un cicloalquilo de C3-C6 saturado o parcialmente insaturado,j fenilo, un heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado o parcialmente insaturado, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, un arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un heterocíclico bicíclico de 8 a 10 miembros y un heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros, en donde seíí alquilo, cicloalquilo, fenilo, heterocíclicos, heteroarilos y arilo se sustituyen optativamente con uno o más grupos seleccionados de ???, CN, halógeno, oxo (excepto no en fenilo, arilo o heteroarilo), CF3, alquilo de d-Ce, -0(alquilo de CrC6), -S(alquilo de Ci-Ce) y NReRf; Re y Rf se seleccionan de hidrógeno y alquilo de C^-Cz, A se selecciona de un enlace directo o CR R ; R se selecciona de hidrógeno o alquilo de C!-C4 opatativamente sustituido con OH, F o cicloalquilo de C3-C6; R5 se selecciona de hidrógeno y CH3 o A es CRaRb; Ra y Rb son hidrógeno, y R3 y R5 junto con los átomos a los cuales estan unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; Re se selecciona de hidrógeno, F, OH, -OCH3 y alquilo de C^-C3, o A es un enlace directo, R6a es hidrógeno y R3 y R6 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 miembros; R6a se selecciona de hidrógeno, F, OH y CH3; R7 es hidrógeno, o A es CRaR y R3 y R7 juhtío con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; Ra es hidrógeno, o R4 y R están ausentes y Rj3 ¡y Ra junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anilló de 5 ó 6 miembros aromático; Rb es hidrógeno o está ausente; p s; 0, 1, 2 ó 3; y PG es un grupo protector (tal como terc-butoxicarbonilo o p-metoxibencilo) ; realizar una reacción de acoplamiento; y desproteger el compuesto para proporcionar un compuesto de la Fórmula 15: 15 en donde R1c es alquilo de C Ce, cicloalquilo de C3-C6|, fenilo, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en donde el alquilo, cicloalquilo, fenilo o heteroarilo se sustituyen optativamente con uno o más grupos seleccionados d e C -CZl -0(alquilo de d-C3) y NR (d) funcionalizar un en donde R2 se selecciona de alquilo de d-C6, un cicloalquilo de C3-C6 saturado o parcialmente insaturado, fenilo, un heterocíclico de 5 ó C6), -S(.alquilo de C,-C6) y NReR ; Re y Rf se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C,-C3; A se selecciona hidrógeno y R3 y R6 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 miembros; R6a se selecciona de hidrógeno, F, OH y CH3; R7 se hidrógeno, o A es CRaR y R3 y R7 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; Ra es hidrógeno, o R4 y R están ausentes y R3 y Ra junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo; de 5 ó 6 miembros aromático; Rb es hidrógeno o está ausente; p ésj 0, 1, 2 ó 3; PG es un grupo protector, tal como Boc, CBz, bencilo ó R4; y R4 se selecciona de hidrógeno o alquilo de C^-C* optativamente : I sustituido con OH, F o cicloalquilo de C5-C6, o R3 y R4 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; i seguido por la desprotección para proporcionar unj compuesto de la Fórmula 18: 18 en donde R1d es hidrógeno o -S(alquilo de C -C6). i En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar compuestos de la Fórmula I (ó 10, , 11, 15 ó 18), que comprende: f (a) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula 9: en donde R1b es halógeno, CF3 y -0(alquilo de CÍ-CB), en donde el alquilo se puede sustituir optativamente con uno o más grupos seleccionados de halógeno, CN, CF3, alquilo de Ci-C3, -0(l alquilo de C1-C3) y NR°Rd; Rz se selecciona de alquilo de C Ce, -0(alquilo de d-Ce), -NH(alquilo de Ci-Ce), un cicloalquilo de C3-C6! saturado o parcialmente insaturado, fenilo, un heterocíclico saturado o parcialmente insaturado, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, un arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un heterocíclico bicíclicoj Ce 8 a 10 miembros, y un heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros, en donde los alquilos, cicloalquilo, fenilo, heterociclicos, heteroarilós y arilo ! se sustituyen optativamente con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, oxo (excepto no en fenilo, arilo o heteroarilo), CF3, ciclopro C†-C$, -0(alquilo de donde el fenilo se grupos seleccionados -0(alquilo de C^-C3) N R9R' R* R< se s leccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de d-C3 o R°j y Rd junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; Re y Rf se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de Ci-C3; R9 y Rh se seleccionan independientemente de i : j hidrógeno y alquilo de C C3; y R' es alquilo de C,-C3; ¡ con una amina apropiadamente sustituida que tiene la fórmula: en donde A se selecciona de un enlace directo o CR¡ R ; R se selecciona de hidrógeno o alquilo de C!-C4 optativamente sustituido con OH, F, -0(alquilo de ^-C3) o cicloalquilo de C3rC6; R se selecciona de hidrógeno y CH3, o A e CRaRb, Ra y R son hidrógeno, y R3 y R5 junto con los átomos a los cuales están unidos fjorman un anillo de 5 ó 6 miembros; R6 se selecciona de hidrógeno, F, OH, -OCH3, alquilo de C,-C3 y ciclopropilo, o A se un es hidrógeno y R3 y R6 junto con los átomos unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; R6a se selecciona de hidrógeno, F, OH y CH3; R7 es hidrógeno o A es CRaRb| R3 y R7 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un'a.nillo de 5 ó 6 miembros; Ra es hidrógeno, o R4 y R están ausentes y R' y Ra junto con los átomos a los cuales están unidos forman unía'hillo de 5 ó 6 miembros aromático; Rb es hidrógeno o está ausente p es 0, 1, 2, o 3; y PG es un grupo protector (tal como Boc, CBz, benjcilo o R4, en donde R4 es selecciona de hidrógeno o alquilo de C CÍ optativamente sustituido con OH, F, -0(alquilo de, Ct-C3) o cicloalquilo de C3-C6, o R3 y R4 junto con los átomos aj lps cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros); bajo condiciones de reacción de SNAr estándar para preparar un compuesto de la Fórmula 10; 10 (b) alquilar un compuesto de la Fórmula 10: en donde R1b es halóg el alquilo se puede sustituir optativamente con uno o más grupos seleccionados de CN, CF3, alquilo de d-C3, -O(alquilo d'e d-C3) y NRcRd; R^ es selecciona de alquilo de Ci-C6, -0(alquilo de d-C6), -NH(alquilo de Ci-d), un cicloalquilo de C3-C6 sa urado o i :¦ parcialmente insaturado, fenilo, un heterocíclico de 4 a 6 miembros saturado o parcialmente insaturado, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, un arilo bicíclico de 8 a lico bicíclico de 8 a 10 miembros, y un 10 miembros, en donde los alquilos, cicloalquilo, fenilo, heterocíclicos, : ji heteroarilos y arilo se sustituyen optativamente con uno o más I ! grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, oxo (excepto no en tilo, C¿), NReR y fenilo, en donde el fenilo se sustituye optativamente con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, alquilo de d-C3, .
O(alquilo de d-C3) y NR Rc se séleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de Ci-C3, o Rc y Rti junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anil,lo de 5 ó 6 i 1 miembros; Re y R se seleccionan independientemente de 1 hi ''drógeno y alquilo de d-C3; R9 y Rh se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-C3; R1 es alquilo de C,-C3; A se! selecciona de un enlace directo o CRaRb; R7 se selecciona de hidrógeno o alquilo de Ci-C, optativamente sustituido con OH, F, -0(álquilo de C1-C3) o cicloalquilo de C3-C6; R5 se selecciona de hidrógeno y CH3, o A es CRaR , Ra y Rb son hidrógeno, y R3 y Rs junto conjlos átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; R6 se selecciona de hidrógeno, F, OH, -OCH3, alquilo de C -C3 y ciclopropilo, o A es un enlace directo, R6a es hidrógeno; y R3 y R6 junto con los átomos a los cuales están unidos forman unj Jnillo de 5 ó 6 miembros; R6a se selecciona de hidrógeno, F, OH, y < H; R7 es hidrógeno, o A es CRaRb y R3 y R7 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; Ra se hidrógeno, o R4 y R están ausentes y R3 y Ra junto con los átomos a¡ ios cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros aromático; Rb es hidrógeno o está ausente; y p es 0, 1, 2, ó 3; para proporcionar un compuesto de la Fórmula 11: 11 en donde R4a se alquilo de C1-C4; (c) proteger un compuesto de la Fórmula 12: 12 en donde R1a es halógeno o OH; R2 se selecciona de alquilo de C,- C6, -0(alquilo de Ci-C6), -NH(alquilo de C C6 saturado o parcialmente insaturado, miembros saturado o parcialmente insatur miembros, un arilo bicícilco de 8 a 10 bicíclico de 8 a 10 miembros y un heteroarilo bicíclico d!e 8 a 10 miembros, en donde los alquilos, cicloalquilo, f en i lo , heterociclicos, heteroarilos y arilo se sustituyen grupos seleccionados de OH, CN, fenilo, arilo o heteroarilo), CF3, -S02R', alquilo de Ci-C6. -S(alquilo NReRf, y fenilo, en donde el fenilo uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, CF3, alquilo de CTC3I -0(alquilo de Ci-C3) y N R 9 R h , Re y Rf se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C|-C3; R9' y Rh se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo dje C i -C 3 ; R' es alquilo de Ci-C3; A se selecciona de un enlace direct'o o CRaR ; selecciona de hidrógeno o alquilo de C1-C4 optativamente sustituido con OH, F, -0(alquilo de C!-C3) o cicloalquilo de C3-C6, R- se selecciona de hidrógeno y CH3 o A es CRaRb, Ra y Rb son hidrógeno, y R3 y R5 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; R6 se selecciona de hidrógeno, F, OH, -OCH3, alquilo de C,-C3 y ciclopropilo, o A es un enlace directo, R6a es hidrógeno y R3 y R6 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 miembros; R6a se selecciona de i hidrógeno, F, OH, y CH3; R7 es hidrógeno, o A es CRaRl? y R3 y R7 junto con los átomos a los cuales están unidos forman u n ¡ a n i 11 o de 5 ó 6 miembros; Ra es hidrógeno, o R4 y Rb están ausentes y 3 y R junto con los átomos a los cuales están unidos forman uní anillo de 5 ó 6 miembros aromático; Rb es hidrógeno o está ausente; p es 0, 1 , 2 ó 3; y PG se un grupo protector (tal como terc-butoxicarbonilo o p-metoxibencilo); realizar una reacción de acoplamiento; y desproteger el compuesto para proporcionar un compuesto de la Fórmula 15: -0(alquilo de d-C3) y N R°Rd; y Rc y Rd se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C,-C3, o Rc y Rd junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo ¡de 5 ó 6 miembros; y (d) funcionalizar un compuesto de la Fórmula 16: 16 en donde R2 se selecciona de alquilo de Ci-C6, - O ( a I q u i I o de Ci-C6), -NH(alquilo de Ci-C6), un cicloalquilo de Ci-C6 saturado o parcialmente insaturado, fenilo, un heterocíclico de 4 a 6 miembros saturado o parcialmente insaturado, un heteroarilo de de 5 ó 6 miembros, un arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un hpterocíclico bicíclico de 8 a 10 miembros, y un heteroarilo bicíclicoj ce 8 a 10 miembros, en donde los alquilos, cicloalquilo, fenilo, heterociclicos, ; I heteroarilos y arilo se sustituyen optativamente con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, oxo (excepto no en fenilo, arilo o heteroarilo), CF3. ciclopropilo, ciclopropilmetilo, -S02R\ alquilo de d-Ce, -0(alquilo de d-C6), -S(alquilo: de 0,-06), I NReRf y fenilo, en donde el fenilo se sustituye optativamente con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, C iF ::3, alquilo de CT-CS, -O(alqu¡lo de d-C3) y NR9R, Re y Rf se seleccionan de hidrógeno y alquilo de Ci-C3; R! R' se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C,-C3; R1 es alquilo de Ci-C3; A se selecciona de un enlace directo o CRaRb; R3 se selecciona de hidrógeno o alquilo de C-i-C optativamente Sustituido con OH, F, -0(alquilo de d-C3) o cicloalquilo de C3:C6; R se selecciona de hidrógeno y CH3, o A es CRaR , Ra y Rb son hidrógeno y R3 y R5 junto con los átomos a los cuales están unidos^ forman un anillo de 5 ó 6 miembros, R6 se selecciona de hidrógeno, F, OH, -OCH3, alquilo de C^-Ca y ciclopropilo, o A es un enlace directo, R6a es hidrógeno y R3 y R6 junto con los átomos a los cua es están i ;. unidos forman un anillo de 5 miembros; R6a se selecciona de hidrógeno, F, OH, y CH3; R7 es hidrógeno, o A es CRaRb y R3 y R7 i ; junto con los átomos a los cuales están unidos forman unjanillo de 5 ó 6 miembros; Ra es hidrógeno, o R4 y R están ausentes y R3 y Ra junto con los átomos a los cuales están unidos forman u n ¡ a n i 11 o de 5 ó 6 miembros aromático; R es hidrógeno o está ausente; p es 0, 1, 2 ó 3; PG es un grupo protector, tal como Boc, CBz, bencilo o R4; y R4 se selecciona de hidrógeno o alquilo de (-M-C4 optativamente sustituido con OH, F, -0(alquilo de Ci-C3) o cicloalquilo ¡d C3-C5 o R3 y R4 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; seguido por la desprotección para proporcionar un compuesto de la Fórmula 18: en donde R1d es hidrógeno o -S(alquilo de d-C6). funcionalidad remota y las condiciones de los métodos de Organic Svnthesis. New York: Wiley Interscience, 2006.
METODOS DE PREPARACION Puede ser ventajoso separar los productos de la reajcjción unos de otros y/o de los materiales de partida. Los productos deseados de cada paso o serie de pasos se separan y/o se purifican (én1 adelante se separan) al nivel deseado de homogeneidad mediante las técnicas comunes en el arte. Normalmente tal separación consiste en la de líquido de presión alta, media y baja; análisis de escala pequeña; Se pueden separar mezclas de diastereómeros · en sus diastereómeros basado en sus diferencias físicas y químicas mediante métodos conocidos para los expertos en el arte.ltales como mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada, Se pueden separar enantiómeros convírtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereoméríca mediante la reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, un auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo hidrolizando) cada diastereómero en los enantiómeros puros correspondentes. Los i enantiómeros también se pueden separar usando una columna de i HPLC quiral. I i Un estereoisómero simple, por ejemplo, un enántiómero, sustancialmente libre de su estereoisómero se puede separar mediante la resolución de la mezcla racémica usando un método tal Lochmuller, C. H., et al. "Chromatographic resolution o enantiomers: Selective revíew." J. Chromatoqr., 113(3) (1975): pp. 283-Í302). Las mezclas racémicas de compuestos quirales de la invención se pueden separar y aislar mediante cualquier método adecuado, que incluye: (1) formación de sales diastereoméricas compuestos quirales y separación mediante fraccionada u otros métodos, (2) formación de diastereoméricos con reactivos de derivación quirales, separación de los díastereómeros, y conversión en los estereoisómeros puros, y (3) ! separación de los estereoisómeros sustancialmente 'puros o enriquecidos directamente en condiciones quirales. Véase Wainer, Irving W.,' Ed. Drug Stereochemistry: Anal tical Me'triods and mediante la reacción de bases quirales enantioméricamente puras tales como brucina, quinina, efedrina, estricnina, : ct-metil-ß- i I l ir feniletilamina (anfetamina), y similares con compuestos asimétricos que llevan una funcionalidad ácida, tal como ácido carboxílico y ácido sulfónico. Se puede inducir a las sales diastere.bméricas a separarse mediante cristalización fraccionada o cromatografía iónica. Para la separación de los isómeros ópticos de compuestos amino, el agregado de ácidos carboxílico o sulfónico quirales, tales como ácido alcanforsulfónico, ácido tartárico, ácido mandélico, o ácido láctico puede derivar en la formación de sales diastereoméricas. j j Alternativamente, mediante el método (2), se hace reaccionar al sustrato que se debe resolver con un enantiómero de un compuesto quiral para formar un par diastereomérico (Eliel, E. and Wilen, S. Stereochem istry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322). Se pueden formar compuestos diastereoméricos haciendo reaccionar compuestos asimétricos con reactivos de derivación quirales enantioméricamente puros, tales como derivados de metilo, seguido por la separación de los diastereómeros y la hidrólisi enriquecido. Un método para elaborar ésteres quirales, tal (-) cloroformiato de mentilo Mosher, acetato de metoxi-a "Resolution of (±)-5-Bromon Nornicotine of High Enantiomeric Purity." J. Org. Chem. Vol. 47, No. 21 (1982): pp. 4165-4167), de la mezcla racémica, y ¡analizar el espectro de H NMR por la presencia de los dos enahtiómeros atropisoméricos o diastereómeros. Los diastereómeros estables de los compuestos atropisoméricos se pueden separar y aislar mediante i cromatografía de fase normal e invertida siguiendo los métodos para (WO dos enantiómeros se puede separar mediante cromatografía usando una fase estacionaria quiral (Lough, W.J., Ed. Chi ail Liquid Chromatography. New York: Chapman and. Hall, 1989; ^Okamoto, Yoshio, et al. "Optical resolution of dihydropyridine enantiomers by high-performance liquid chromatography using phenylcarbámates of polysaccharides as a chiral stationary phase." J . of Chromatogr. Vol. 513 (1990) 375-378). Los enantiómeros enriquecidos o pu os se pueden distinguir mediante métodos usados para disti otras moléculas quirales con átomos de carbono asimétricos, como rotación óptica y dicroísmo circular.
ADMINISTRACION Y FORMULACIONES FARMACEUTICAS Los compuestos de la invención se pueden admih¡|strar por cualquier vía conveniente apropiada para la condición tratar. Las vías adecuadas incluyen oral, parenteral subcutánea, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intratecal y epidural), transdérmica, rectal, nasal, tópica (que incluye bucal y sublingual), vaginal, intraperitoneal, intrapul tionar e I ! intranasal. ' : Los compuestos se pueden administrar en cualquier forma de administración conveniente, por ejemplo, tabletas, polvosj, cápsulas, ' I soluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, aspersiones, supositorios, geles, emulsiones, parches, etc. Dichas composiciones i I pueden contener componentes convencionales de las preparaciones farmacéuticas, por ejemplo, diluyentes, portadores, modificadores de pH, edulcorantes, agentes de volumen, y otros agentes activos. Si se desea la administración parenteral, las composiciones son! estériles y están en una forma de solución o suspensión adecuada para inyección o infusión. | Una formulación típica se prepara mezclando un compuesto de la presente invención y un portador o excipiente. Los portadores y excipientes adecuados son conocidos para los expertos en el arte y se describen detalladamente en, por ejemplo, Ansel, Howard C, et al . , Ansel's Pharmaceutical Dosaqe Forms and Drug I Deliverv Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkíns, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and P.ractice of Pharmacv. Ph Rowe, Raymon Pharmaceutica incluir uno o estabilización, agentes lubricantes, emulsionadores, agentes de suspensión, conservantes, antioxidantes, agentes opacadores, deslizantes, auxiliares de procesamiento, colorantes, edulcorantes,! agentes perfumes, agentes saborizantes, diluyentes y otros aditi cjs que se sabe que proporcionan una conservación elegante del farjmaco (es decir, un compuesto de la presente invención o una c'orn posición farmacéutica de él) o contribuyen a la fabricación de un producto farmacéutico (es decir, un medicamento). compuesto de la Fórmula I, o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable de él, junto con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
METODOS DE TRATAMIENTO CON COMPUESTOS DE L A INVENCION La invención ' incluye métodos para tratar o prevenir una enfermedad o condición administrando uno o más compuestos de esta invención, o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable de él. En una modalidad, se trata a un paciente humano con un compuesto de la presente invención, o un esterepisómero o i una sal farmacéuticamente aceptable de él, y un¡ portador, coadyuvante, o vehículo farmacéutiamente aceptable en una cantidad para inhibir en forma detectable la actividad de CHK1.
En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un método para prevenir o tratar una enfermedad o trastorno modulado por CHK1 y/o CHK2, que comprende administrar a un ma|mífero que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención. ; ¡ En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un método para tratar una enfermedad hiperproliferativa en un mamífero que comprende administrar al mamífero, una , j cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la presente invención, o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable de él.
En otra modalidad, se proporciona un método para tratar o prevenir el cáncer, que incluye las condiciones identificadas a continuación, en un mamífero que necesita tal tratamiento, en donde el método comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la nción, o un estereoisomero o una sal farmacéuticamente aceptable! dje él.
En ciertas modalidades, el inhibidor de CHK1 invención (es decir, un compuesto de la Fórmula I) combinado con un agente que daña el ADN. En gen que daña el ADN se administra antes que el inhibidor presente invención. Los agentes que dañan el Gemzar® (gemcitabina), Camptosar® (irinotecan Temodar® (temozolomida), Xeloda® (capecitabina), Hycamtin® (topotecan), cisplatino, Eloxatin® (oxaliplatino), Páraplatin® (carboplatino), camptotecina, ara-C (citarabina), 5-FU (flujorouracilo), Cytoxan® (ciclofosfamída), Etopophos® o Vepesid® (fosfato de etopósido), Vumon® (tenipósido), Adriamicina PFS® o Adriamicina i ¡ RDF® (doxorrubicina), daunorrubicina, Alimta® (pemétrexed) , y radiación. En ciertas modalidades, el agente que daña jé1! ADN se selecciona del grupo formado por gemcitabina, irinotecan, temozolomida, capecitabina, camptotecina, cisplatino, ara-<, y 5-FU. En ciertas modalidades, el agente que daña el ADN se selecciona de gemcitabina, irinotecan, temozolomida y capecitabina. En ciertas modalidades, el agente que daña gemcitabina, irinotecan, cisplatino, citarabina. En ciertas modalidades, el selecciona de gemcitabina e irinotecan se administra a su dosis aprobada o recomendada. ! Debido a la capacidad de un inhibidor de CHK1 de potenciar la actividad de muchos agentes anti-cáncer, se espera que se pueda fibrosarcoma , rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rab¡domioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmón: carcinoma broncogénico (células escamosas, célula pequeña no diferenciada, célula I g 'jrande no diferenciada, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condxomatoso, mesotelioma; Gastrointestinal: esófago (carcinoma cié células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma),: ¡estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma,:: tumores i carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomi genitourinario: riñon (adenocarcinoma, tumor [nefroblastoma], linfoma, leucemia), vejiga y uretra células escamosas, carcinoma de células de transición, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma),! jtestículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratoqarcinoma, ; I coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de élulas intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adematoides, lipoma); hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; ; Huesos: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, his tiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfor a maligno (sarcoma de células de retículo), mieloma múltiple, tumor de células gigantes maligno cordoma, osteocronf roma I (exóstosis osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofíbroma, osteoma osteoide tumores de células gigantes; sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, 'granuloma, xantoma, osteítis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, g liomatosis) , cerebro (aistrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pihealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma de' médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológico: útero (carcinoma de endometrio), cuello (carcinoma de cuello, disjplasia de cuello pre-tumor), ovarios (carcinoma de ovarios [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado], tumores de células granulosa-tecales, tumores de células ¡de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, i fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células, 1 carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdom íosarcoma embrionario], trompas de Falopío (carcinoma); Hematológici: sangre (leucemia mieloide [aguda y crónica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfoblástica crónica, enfermedades mieloprojliferativa, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico) , enfermedad de Hodgkin, linforma no Hodgkin [línfoma maligno]; Piel: melanoma i maligno, carcinoma de células básales, carcinoma de i células escamosas, sarcoma de Karposi, mola de nevus displásico, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, soriasis; mamas: carcinomas de En ciertas modalidades de la presente invención, el c j áncer se selecciona de cáncer colorectal (que incluye mutacionejs: de Ras), cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón e células no pequeñas, glioma, cáncer de ovarios, cáncer ¡dé mamas i metastásico, cáncer pancreático, cáncer hepatobiliar (que incluye cáncer hepatocelular, cáncer del conducto biliar y colangiocarcinoma) , cáncer gástrico, cáncer testicular, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, leucemia (que incluye leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, ¡ leucemia ( i mieloide crónica, y leucemia linfoide crónica, linfoma (que incluye linfoma de células del manto, linfoma- de Hodgkin, y !li;nfoma no Hodgkin), y cáncer de próstata.
En ciertas modalidades de la presente invención, el cáncer es un cáncer de tumor sólido.
En ciertas modalidades de la presente invención, el cáncer se selecciona de cáncer pancreático, cáncer de ovarios 'y cáncer colorrectai.
En ciertas modalidades de la presente invención, el ¡cáncer se selecciona de cáncer colorrectai (que incluye mutacionejsj de Ras), i cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células I no pequeñas, y glioma. En ciertas modalidades, el inhibidor de CHK1 se administra combinado con un agente que daña el ADN. En otra modalidad, el agente que daña el ADN es irinotecan.
En ciertas modalidades de la presente invención, el cáncer se selecciona de cáncer de pulmón de células no pequeñas; cáncer de ovarios, cáncer de mamas metastásico, cáncer pancreático, cáncer hepatobiliar (que incluye cáncer hepatocelular, cáncer conducto biliar y colangiocarcinoma) y cáncer gástrico. En ciertas modalidades, el inhibidor de CHK1 se administra combinjado con un agente que daña el ADN. En otra modalidad, el agente que daña el | j ADN es gemcitabina. ¡ En ciertas modalidades de la presente invención, el cáncer se selecciona de cáncer colorrectai (que incluye mutaciones de Ras), cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de ovarios, cáncer hepatobiliar (qüe incluye cáncer hepatocelular, cáncer del conducto : colangiocarcinoma), cáncer gástrico, cáncer testicular, y de células escamosas de cabeza y cuello. En ciertas modalidades, el inhibidor de CHK1 se administra combinado con un agente que daña el ADN. En otra modalidad, el agente que ddña el ADN se! sjelecciona j del grupo formado por cisplatino, oxalíplatino y carboplatirjo. i ' .I En ciertas modalidades de la presente invención, el cáncer se selecciona de leucemia (que incluye leucemia mieloidé aguda, daña el ADN es citarabina.
Otra modalidad de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la presente invención, o un estereoísóméro o una sal farmacéuticamente aceptable de él, en medicamento para el tratamiento del cáncer.
En otra modalidad, se proporciona un prvenir una enfermedad o un trastorno modulado por CHK1 ;y/o CHK2 que comprende administrar a un mamífero que necesita tal tratamiento, una cantidad eficaz de un compuesto de la presente i invención, o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable de él.
En cierta modalidad, se proporciona un método para prevenir o tratar el cáncer, que comprende administrar a un mamífero que necesita tal tratamiento, una cantidad eficaz de un compuesto de la I presente invención solo o combinado con uno o más compuestos que tienen propiedades anti-cáncer.
Se espera que los inhibidores de CHK1 potencien Inactividad de una amplia gama de agentes anti-cáncer (o agentes que; dañan el ADN), cuando dicho agente(s) dispara el punto de control del ciclo celular que depende de CHK1. j La invención se relaciona con una composición para el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa en un mamífero, transducción , inhibidores del ciclo celular, inhibidores de enzimas, j moduladores de receptor retinoide, inhibidores de ¡ jproteasa, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de respuestas biológicas, anti-hormonas, inhibidores de angiogénesis, anti-andrógenos, anticuerpos dirigidos, inhibidores HMG-CoA I reductasa e inhibidores de prenil-proteína transferasa.
La invención también se relaciona con un método para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un ma!mifero que comprende administrar a dicho mamífero una ¡ ! cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptábale de él, combinado con un agente ánti-tumor seleccionado de inhibidores mitóticos, agentes de alquilación, anti-metabolitos, ADN o ARN antisentido, antibióticos intercalados, inhibidores de ¡ factor de crecimiento, inhibidores de transduccion de señales, inhibidores del ciclo celular, inhibidores de enzimas, moduladores dé receptor retinoide, inhibidores de proteasa, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de respuesta biológica, inhibidores de angi'ogénesis, anti-andrógenos, anticuerpos dirigidos, inhibidores d e¦ HMG-CoA reductasa, e inhibidores de prenil-proteína transferasa. j ! Otra modalidad proporciona los compuestos de la1 presente I invención para su uso en terapia. En otra modalidad, el uso también incluye el uso de un agente que daña el ADN. i Otra modalidad proporciona los compuestos de la presente invención para su uso en el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa. En otra modalidad, la enfermedad hiperproliferativa es cáncer, que incluye las condiciones identificadas anteriormente. En otra modalidad, el uso también incluye el uso de un agente que daña el ADN. · Esta invención también se relaciona con una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento celular anormal en un se describe en la presente.
Se cree hacer a las radiación con tales células. Por consiguiente, esta invención también se. relaciona con un método para sensibilizar células anormales en un mamífero al puede determinar de acuerdo con medios para determinar las cantidades eficaces de tales compuestos descritos en la presente o mediante métodos conocidos para los expertos en el arte. ¡ Otra modalidad de la presente invención proporcional el uso de í un compuesto de la presente invención, o un estereoisómero o una , :j sal farmacéuticamente aceptable de él, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas. En otra modalidad, la enfermedad hiperproliferativa puede ser es identificadas anteriormente. én incluye el uso de un agente qu En otra modalidad de la el uso de un compuesto de la presente invención, en la fabricación de un medicamento, para su uso como un inhibidor de CHK1 y/o CHK2 en el tratamiento de un paciente que se está sometiendo a tjerapia de cáncer, que incluye las condiciones identificadas anteriormente. En daña Otra modalidad de la presente invención proporciona el uso de de un compuesto de la presente invención en el tratamiejnjjo de una ¦ . · ¦ ' :i enfermedad hiperproliferativa. En otra modalidad, la enfermedad hiperproliferativa es cáncer, que incluye las condiciones identificadas anteriormente. En otra modalidad, el n incluye el uso de un agente que daña el ADN.
Otra modalidad proporciona el uso de un compuesto de la i presente invención en la fabricación de un medicamento, para su uso como un inhibidor de CHK1 y/o CHK2 en el tratamiento de un I paciente que se está sometiendo a terapia de cánce'r; En otra modalidad, el uso también incluye el uso de un agente qué daña el ADN.
¡ En otra modalidad, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención para su uso en el tratamiento de una enfermedad hiperprolifjerativa.
En otra modalidad, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presenté ¡invención para su uso en el tratamiento de cáncer.
TERAPIA DE COMBINACION Los compuestos de esta invención y ios estereoisóméros y las sales farmacéuticamente aceptables de ellos se pueden1 emplear solos o combinados con otros agentes terapéuticos para tratamiento. Los compuestos de la presente invención :sfe pueden utilizar combinados con uno o más fármacos adicionales, por ejemplo, un compuesto antiinflamatorio que funciona m!ejcliante un mecanismo de acción diferente. El segundo compuesto de la formulación de combinación farmacéutica o el régimen de dosificación preferentemente tiene actividades complementarias al compuesto de esta invención de manera tal que no afecte negativamente unos a otros. Dichas moléculas están adecuadamente presentes en combinación con cantidades que son eficaces ¡con el fin deseado. Los compuestos se pueden administrar juntos en una composición farmacéutica unitaria o por separado y, legando se administran por separado esto puede ocurrir en forma simultánea o consecutiva en cualquier orden. Dicha administración cójnsecutiva puede ser cercana o lejana en el tiempo. · 1 EJEMPLOS Para ilustrar la invención, se incluyen los siguientes Ejemplos.
Sin embargo, se debe entender que estos Ejemplos no imitan la invención y que solamente están destinados a sugerir ¡un método para poner en práctica la invención. Las personas expertas en el arte reconocerán que las reacciones químicas descritas en la presente se pueden adaptar fácilmente para preparar otros numerosos métodos de la invención, y los métodos alternativos para preparar los compuestos de esta invención se consideran dentro del alcance i de esta invención. Por ejemplo, la síntesis de los compuestos no ejemplificados de acuerdo con la invención se pueden realizar exitosamente expertos en el arte, por e emp o, proteg en o aprop a amente grupos interferentes, utilizando otros reactivos adecuados conocidos en el arte diferentes de aquellos descritos, y/o haciendo modificaciones rutinarias de condiciones de la reacción. Alternativamente, se ; ? i reconoce que otras reacciones reveladas en la presente o conocidos en el arte tienen aplicabilidad para preparar otros compuestos de la invención.
En los Ejemplos descritos a continuación, a menos que se indique de otro modo todas las temperaturas se exponen en grados Celsius. Se compraron reactivos a proveedores comerciales tales como Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, o TCI y se utilizaron' sin otra purificación a menos que se indique de otro modo.
Las reacciones expuestas a continuación generalmente bajo una presión positiva de nitrógeno un tubo de secado (a menos que se diga de otro modo) en solventes anhidros, y los matraces de la reacción normalmente se( equiparon con tabiques de goma para la introducción de sustratos y ¡reactivos a través de una jeringa. La cristalería se secó al horno y/o se secó térmicamente.
La cromatografía de columna se realizó sobre un sistema de Biotage (Fabricante: Dyax Corporation) que tiene una columna de gel CD3OD: 3,31 ppm; D20: 4,79 ppm; (CD3)2SO: 2,50 ppm;| (CD3)2CO: 2,05 ppm; C6D6: 7,16 ppm; CD3CN: 1,94 ppm) como el estándar de referencia. Cuando se informan multiplicidades de picos, se usan las siguientes abreviaturas: s (banda individual), d (doblete), t ;(tr¡plete), q (cuarteto), m (multiplete), br (ensanchado), dd (¿Oblete de i ; dobletes), dt (doblete de tripletes). Las constantes de acoplamiento, cuando se dan, se informan en Hertz (Hz).
Métodos de HPLC preparativa: Algunos de los compuestos finales se purificaron mediante HPLC de fase invertida (0-50% CH3CN in water) usando una interfaz de sistema Gilson 506C, un detector de UV / VIS Gilson 155, un manipulador/inyector !de líquidos I I ¡ Gilson 215 Nébula equipado con un módulo de inyección 819, una bomba Gilson 322, y un Cartucho Waters 25mm X 100mm YMC ODS-AQ 120A Parte Número: AQ 12S111025RC y un Módulo de Compresión Radial Waters PrepLC 25.mm.
Métodos de LCMS: Método 1: Este método se realizó en el instrumento Agilent 1100 con un Thermo MSQ con un gradiente del 5% al 95% de gradiente orgánico (CH3CN) con una fase móvil 10 mM de regulador de pH de acetato de amonio: 1% de alcohol isopropílico en H20. La columna usada fue YMC ODS-AQ, 3 um, 120 Angstrom 4,6 x 50 mm. Este método empleó un tiempo de corrida d 4 minutos, y el instrumento usado fue el instrumento Agilent 1100 con un Thermo MSQ.
Método 2: Este método se realizó en un instrumento Agilent 1100 con un Thermo MSQ con un gradiente del 5% ;a| 95% de gradiente orgánico (CHaCN) con una fase móvil de ¡10 mM de regulador de pH de acetato de amonio: 1% de alcohol isopropílico en H20. La columna usada fue un YMC ODS-AQ, 3 um, 120 Angstrom 4,6 x 60 mm. Este método empleó un tiempo de corrida de 5,5 minutos, y el instrumento usado fue un instrumento Agilent 1100 con:un Thermo MSQ. ' Método 3: Este método se realizó en un instrumento de LG de Productos de Separación Térmica con un LCQ Dúo M.S. y la columna, los solventes, el gradiente y el tiempo de corrida fueron iguales a aquellos del Método 2.
Ejemplo A Ensayo Enzimático de GHK1 i Se diluyeron compuestos en sulfóxido de dimetilo ("DMSO") en 3 veces diluciones seriales y luego se agregaron a la reacción para dar una concentración final del 1% de DMSO. Se ensacaron los compuestos en un ensayo enzimático usando el dominio de cinasa CHK1 humana, los aminoácidos 1 a 273, con 10 residuos de histídina adicionales en el extremo de carboxi, purificado desde baculovirus. El sustrato fue el péptido Omnia fluorescente S/T11 de Invijrogen. El ensayo contenía 25mM HEPES pH 7,4, 10mM MgCI2, jtmM DTT, 0,01% Triton-X100, 0,5nM enzima CHK1, 2µ? sustrato de péjptido S/T 11, 60M ATP, compuesto de ensayo, 1% DMSO en un volumen de reacción de 25 El ensayo se realizó a temperatura ambiente en placas de polipropileno de 384 receptáculos blancas (disponibles en Nunc, Inc de Naperville, IL) recogiendo datos cada 5Q segundos durante 45 minutos en un lector de placas Envision (Pfef kinElmer, Inc. de Waltham, MA), excitación 340 n , emisión 495 nlvK los datos recogidos de cada receptáculo se equipó a una línea recta y los índices resultantes se usaron para calcular un porcentaje de control. Los valores de IC50 para cada compuesto de ensayo se determinaron a partir de los gráficos de porcentaje de control en función de la concentración del compuesto usando un ajuste de cuatro pja/ámetros.
Los Ejemplos 1-184 siguientes se ensayaron en el ensayo precedente y descubrieron que tienen una IC50 inferior a 5 µ . La mayor parte de los Ejemplos 1-184 siguientes se ensayaron en el ensayo precedente y descubrieron que tienen una IC50 inferior 1 µ?.
Ejemplo B Octahidro-1 H -pirro lor2.3-clpiri dina -1 -carboxi lato de té rlc -bu til o Paso A: 1 H-P¡rrolo[2, 3-c]p¡ridina (2,50 g, 21,2 mmoles) y trietilamina (3,24 mi, 23,3 mmoles) se colocaron en DCM (25 mi) a temperatura ambiente. Luego se agregó trietilamina (3,24 mi, 23,3 mmoles) y la reacción se agitó durante 30 minutos. La reacción luego se vertió en agua y se extrajo con DCM. La fracción orgánica se seco, se filtro y se concentró y dio el producto crudo, que, se purificó mediante cromatografía de columna (500:3 DCM:MeOH)¡ y dio 1H- (1,0 g, 4,58 mmoles) y Pt02 (0,208 g, 0,916 mmoles) se cdlócaron en 1:1 EtOH: AcOH (10 mi) y se hidrogenaron a 3.515kg/pm2 de H2 durante 8 horas (agitador Parr). La reacción luego se concentró, y el aceite crudo se disolvió en DCM y se virtió en Na2C03 y se extrajo en DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron, se filtraron, y se concentraron y dieron octah idro-1 H-pirrolo[2 , 3- I i c]piridina-1 -carboxilato de tere-butilo (0,99 g, rendimiento :del 95%) como un aceite.
Ejemplo C 3-metilpiperidin-3-ilcarbamato de tere-butilo Paso A: A piperidina-3-carboxilato de etilo' (5,0 g, 30,2 mmoles) y K2CO3 (4,2 g, 30,2 mmoles) en 1:1 THF-agua (100 mi);' e agregó carbonocloridato de bencilo (4,5 mi, 31,7 mmoles) a 0°C. a mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego se agregó éter (50 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de eliminación del solvente, el residuo cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo 5:1) y dio piridina-1 ,3-dicarboxilato de 1-bencil 3-etilo (7,60 g, rendimiento del 86%) como un aceite.
Paso B: A piperidina-1 ,3-dicarboxilato de 1-bencil tilo (3,0 g, 10,3 mmoles) en THF (20 mi) se agregó bis(tr¡metil m¡da de litio (12,9 mi, 12,9 mmoles) en THF a -78°C y la reacci agitó a esta temperatura durante 20 minutos. Se agregó Mel (0 mi, 13,9 mmoles) y la reacción se calentó a temperatura ambie espués de 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se vertió oruro de amonio saturado (20 mi) y se extrajo con éter, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó mediante sílice (hexano:acetato de etilo 5:1 y dicarboxilato de 1-bencilo 3-etilo (3, 1 g, rendimiento del 98%) como un aceite.
Paso C: A 3-metilpiperidina-1 , 3-dicarboxilato lo 3-etilo (3,0 g, 10,0 mmoles) en etanol (15 mi) se agreg 0 mi, 30,1 mmoles) y la mezcla de la reacción se agitó a 86°C durante 1 hora. El etanol se eliminó, y se agregó éter (30 mi). La capa acuosa se separó y se acidificó con sulfato de hidrógeno de potasio] saturado a un pH de 3 a 4, se extrajo con acetato de etilo (50 mi) y se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, se aisló ácido 1 -(benciloxicarbonil)-3-metilpiperidina-3-carboxílico (2,6 g, rendimiento del 92%'): como un aceite.
Paso D: se agregó DPPA (2,4 mi, 11,1 mmoles) a : ácido 1 (benciloxicarbonil)-3-metilpiperidina-3-carboxílico (2,5 9. 9,2 mmoles) y TEA (1,5 mi, 11,1 mmoles) en t-BuOH (17,71 |ml, 184,6 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas y luego se transfirió a un tubo sellado y se calentó a 126°C durante, 3 días. El solvente se eliminó y luego se agregaron éter (50 mi) y bicarbonato de sodio saturado (50 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación 'del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía isobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo 5:1) butoxicarbonilamino)-3-metilpiperidina-1 -carboxilat g, rendimiento del 43%) como un sólido.
Paso 3-(terc-butoxicarbonilamino)-3 carboxilato de bencilo (1,4 g, 4,0 mmoles) y 10% 0,2 mmoles) en MeOH (20 mi) se agitaron bajo una atm sféra de H2 (1 atmósfera) durante 1 hora. El catalizador se eliminó médiante la filtración y se lavó con metanol. El filtrado se 3-metilpiperidín-3-ílcarbamato de tere-butilo (0,62 del 72%) como un sólido.
Ejemplo D 3-Metilpirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo 1 Paso A: A clorhidrato de pirrolidina-3-carboxilato de metilo (4,00 g, 24,15 mmoies) y K2C03 (6,68 g, 48,3 mmoies) en 1:1 THF- mediante cromatografía (hexano:acetato de etilo 3:1) y dio a esta temperatura durante 20 minutos. Se agregó Mel (1,10 mi, 17,7 mmoies) y la reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se vertió amonio saturado (20 mi) y se extrajo con éter, se lavó y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la el solvente, el residuo se purificó mediante (hexano: acetato de etilo 4:1) y dio 3-metilpirrolidina-1 ,3-dicárboxilato de 1-bencilo 3-metilo (2,72 g, rendimiento del 75%) como un aceite.
Paso C: Se agregó una solución de LiOH 3M (14,7Í ml, 29,4 mmoles) a 3-metilpirrolidina-1 ,3-dicarboxilato de 1-benciló 3-metilo (2,72 g, 9,81 mmoles) en etanol (15 ml) y la mezcla de la réjacción se agitó a 78°C (baño) durante 1 hora. El etanol se eliminó, y se agregó éter (30 ml). La capa acuosa se separó y se acidificó con sulfato de hidrógeno de potasio saturado a un pH de 3 a 4, se extrajo con acetato de etilo (50 ml), se lavó con salmuera y re sulfato de sodio. Después de la eliminación del solve 1 (benciloxicarbonil)-3-metilpirrolidina-3-carboxílico g, rendimiento del 99%) se aisló como un aceite.
Paso D: Se agregó DPPA (2,52 ml, 11,67 mmoles) á ácido 1-(benciloxicarbonil)-3-metilpirrolidina-3-carboxílico (2,56 g, 9,72 mmoles) y TEA (1,63 ml, 11,7 mmoles) en t-BuOH (27,9 ml, 291,7 mmoles). La mezcla se calentó a temperatura' ambiente' durante 1 hora y luego se transfirió a un tubo sellado y se calentó a 100°C (baño) durante 24 horas. El solvente se eliminó y se agregó éter (50 ' 'I ml) y bicarbonato de sodio saturado (30 ml). La capa drgánicaise separó, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la remoción del solvente, el residuo se purificó mediante cromatugrafía (hexano: acetato de etilo 5:1) y dió j 3-(terc- ; i butoxicarbonilamino)-3-metilpirrolidina-1 -carboxilato de berpcilo (2,0 g, rendimiento del 61%) como un aceite. ! Paso B: 3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metilpirrolidina-1 -carboxilato de bencilo (2,00 g, 5,98 mmoles) y 10% Pd/O (0,32 g, 0,30 mmoles) en MeOH (20 mi) se agitaron bajo 1 atmósfera de H2 durante 1 hora. El catalizador se eliminó mediante filtración y se lavó con metanol. El filtrado se concentró y dio 3-metilp iijrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (1,15 g, 96%) como un sólido.
Ejemplo E (piperidin-3-? Dcarbamato de ( R)-terc-butilo metilo Paso A: Una solución de piperidin-3-ilcarbamato de;! (R)-terc-butilo (10,00 g, 49,93 mmoles) y trietilamina (20,88 , mi, 149,8 mmoles) en CH2CI2 (100 mi) a 0°C (baño de hielo) se trajtó gota a : I gota con carbonocloridato de bencilo (10,54 mi, 74,90 mmoles) y se agitó a 0°C. Después de 2 horas, la mezcla se diluyó con CH2CI2 (50 mi) y se lavó sucesivamente con 10% de HCI helado (2| ; 30 mi), agua (1 X 30 mi), NaHC03 saturado (1 X 30 mi) y salmuera (1 X 30 mi). La fase orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró en vacío. El residuo obtenido se purificó mediante ía rápida sobre gel de sílice (Biotage Flash 60) que 20% de EtOAc/hexano (3 L). Las fracciones que contienen el producto se mezclaron, se concentraron en vacío y se secaron bajo! alto vacío I durante 18 horas para proporcionar ' ; 3-(terc-butoxicarbonilamino)piperidina-1 -carboxilato de (R)-bencilo como un sólido. LCMS (APCI + ) m/z 335 (M + H) + .
Paso B: Una solución de 3-(terc-butoxicarbonilamino)p|peridina-1 -carboxilato de (R)-bencilo (5,00 g, 14,95 mmoles) en DMF seca (50 gota a gota con yodometano (1 ,024 mi, 16,45 mmoles). La mezcla de la reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y se dejó ¡calentar a I i| temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregó agua ('40 mi) y la I mezcla se extrajo en EtOAc (3 x 50 mi). Las capas orgánicas se 40M + ) que eluye con 20% EtOAc/hexano (1 ,25 L) para proporcionar 3-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)piperidina-1 -carboxilato de (R)-bencilo (4,10 g, rendimiento del 79%) como un aceite. LCf\!/IS (APCI + ) i j m/z 349 (M + H) + . ! !i Paso C: Una solución de 3-(terc-butoxicarbonil(metil)-am en Pd mezcla de la reacción se evaporó y se llenó con N2 (3 ciclos). El recipiente de la reacción luego se evacuó y se llenó con H2 ¡(3 ciclos) usando un globo de H2. La mezcla se agitó bajo una atmósfera de H2 durante 1 hora y se filtró a través de un tapón de celita, lavando con 10% adicional de MeOH/EtOAc (3 X 20 mi). El filtrado recogido se concentró en vacío y proporcionó metil(piperidin-3-il)carbamato de I (R)-terc-butilo (2,01 g, rendimiento del 82%) como un acejite. LCMS (APCI + ) m/z 215 (M + H) + . ! Ejemplo F Etil(piperidin-3-il)carbamato de (R)-terc-butilo Paso A: Una solución de 3-(terc-butoxicarbonilamino)piperidina-1 -carboxilato de (R)-bencilo (5,00 g, 14,95 mmoles, Ejemplo E) en DMF seca (50 mi) se agregó gota a gota a una suspensión de hidruro mmoles). La mezcla de la reacción se agitó a 0°C durante 2 horas y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregó proporcionar 3-(terc-butoxicarbonil(etil)amino)pipendina-1-carboxilato de (R)-bencilo (5,01 g, rendimiento del 92%) como un aceite. LCMS (APCI + ) m/z 363 (M + H) + .
Paso B: Una solución de 3-(terc-butoxicarbonil(étjil)amino)-piperidina-1 -carboxilato de (R)-bencilo (5,00 g, 13,8 mmoles) en una mezcla de EtOH:MeOH (1:1, 50 mi) se agregó a una suspensión de 10% de paladio sobre carbón activado (1,47 g, 1,38 mmoles) en EtOH (20 mi) bajo una atmósfera de N2. La mezcla se desgasificó bajo N2 ' i (3 ciclos) y se llenó con H2 (3 ciclos) usando un globoj <ie H2. La mezcla luego se agitó bajo una atmósfera de H2 durante 4|horas. La mezcla de la reacción luego se filtró a través de un tapón de celita lavando con 5% eOH/EtOAc (3 x 30 mi). El filtrado recogido se concentró en vacío y proporcionó etil(piperidin-3-il)carbamato de (R)-terc-butilo. LCMS (APCI + ) m/z 229 (M + H) + .
Ejemplo G Benc¡l-cis-4-fluoropiperidin-3-ilcarbamato Paso A: Una solución de m-CPBA (7,53 g, 32,7 mmoles) en DCM (10 mi) se agregó a una solución de 5,6-dihidropirid;!na-1 (2?)· carboxilato de tere-butilo (5,00 g, 27,3 mmoles) en DC (20 mi) a 0°C. La reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos' y luego a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregaron una solución de sulfito de sodio saturado (20 mi) y una solución de bicarbonato de sodio saturado (30 mi). La capa orgánica on salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se co 7 oxa-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato g, 99%) como un aceite.
Paso B: Una mezcla de 7-oxa-3-azabiciclo[4.1.0]héptano-3-carboxilato de tere-butilo (5,46 g, 27,4 mmoles) y trifluorhidrato de trietilamina (4,42 g, 27,4 mmoles) en DCE (4 mi) se agito a 80°C ' j (baño) durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó bicarbonato de sodio saturado (20 |ml) y DCM (30 mi). La fase orgánica se separó, se lavó con salmueráj, se secó (sulfato de sodio) y se concentró en vacío. El residuo ob!tehido se purificó mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo 1:1) y dio 4-fluoro-3-hidroxipipéridina-1 -carboxilato de trans-terc-butilo (3,5 g, 58%) como un sólido.
Paso C:, Una mezcla de 4-fluoro-3-hidroxipíp:erid¡na-1 -carboxilato de trans-terc-butilo (3,10 g, 14,1 mmoles) y cl ío 1ijuro de 4-metilbencen-1 -sulfonilo (5,39 g, 28,3 mmoles) en piridina (20 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La piridina se eliminó en vacio y el residuo se disolvió en acetato de etilo (30 mi), se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se cón'centró en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo 2:1) y dio : 4; -fluoro-3-(tosiloxi)piperidina-l -carboxilato de trans-terc-butilo (3,95 g, 75%) como un sólido. i: Paso D: Una mezcla de 4-fluoro-3-(tosiloxi)piperidina-1 - purificó mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo 4:1) y dio 3-azido-4-fluoropipéridina-1 carboxilato de cis-terc-butilo (1,40 g, 54%).
Paso E: Una mezcla de 3-azido-4-fluoropi'peridina-1 carboxilato de cis-terc-butilo (1,40 g, 5,73 mmoles) y 10%ÍRd/C (0,61 piridina se eliminó en vacío, y el residuo se disolvió en acetato de etilo (30 mi), se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se concentró en vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo 3:1) y dio 3-(benciloxicarbonilamino)-4-fluoropiperidina-1 -carbojxilato de cis-terc-butilo (0,44 g, 22%) como un sólido.
Paso F: 4N HCI en dioxano (3,29 mi, 13,2 mmoles) se: agregó a una solución de 3-(benciloxicarbonilam¡no)-4-fluoropiper¡dina-1 - carboxilato de cis-terc-butilo (0,58 g, 1,65 mmoles) en DCiivj (3 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se eliminó en vacío. El sólido resultante se disolvió en agua (5 mi) y se ¡extrajo con éter (10 mi). La capa acuosa resultante se basificó! ¡con 30% carbonato de potasio a un pH de 10 y se extrajo con DCM (2 x 30 mi). La capa orgánica combinada se secó (sulfato de sodio) y se concentró en vacío y dio bencil-cis-4-fluoropiperidin-3-¡;lcjarbamato (0,39 g, 94%) como un sólido.
Ejemplo H tert-Butil-trans-4-metoxipiperidin-3-ilcarbamato| Paso A: se agregó ácido 2-clorobenzoperoxoico (5;1.| 1 g, 228 mmoles) porción por porción a una solución de 5,6-dihidropiridina-1 (2H)-carboxilato (33,0 g, 152 mmoles) en DCM (200 mj) a 0°C. Después de 10 minutos a 0°C, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 4, horas. La mezcla de la reacción se diluyó con éter (800 mi), se lavó con 1N solución de NaOH (2 x 200 mi), solución de N2S03 saturado (2 x 100 mi), salmuera (100 mi), se secó (sulfato de sodio), y se concentró en i f vacío y dio 7-oxa-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de bencilo (35,0 g, 99%) como un aceite.
Paso B: Una mezcla de 7-oxa-3-azabiciclo[4. carboxilato de bencilo (19,0 g, 81,5 mmoles), NaN3 mmoles) y NH4CI (4,36 g, 81,5 mmoles) en MeOH (200 mi) se agitó a 65°C (baño) durante 20 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y el metanol se eliminó en Paso C: se agregó cloruro de 4-metilbencen-1 -sulfoniló (31,9 g, 167 mmoles) gota a gota a una temperatura de 4-azido-3-hidroxipiperidina-1 -carboxilato de hidroxipiperidina-1 -carboxilato de tra mmoles) y piridina (17 mi) en DCM (6 minutos a 0°C, la mezcla de la re temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. El solvente se eliminó en vacío y el residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo (300 mi). La mezcla se 'lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se concentró en vacío. El I residuo obtenido se purificó mediante cromatografía rápidja sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo 3:1) y dio una mezcla dé -azido-3-(tosiloxi)piperidina-l -carboxilato de trans-bencilo y , 3-azido-4-(tosiloxi)piperidina-l -carboxilato d trans-bencilo (37 g, 100%).
Paso D: Se agregó NaBH (3,41 g, 90,3 mmoles) porción por porción a una solución de CuS0 -5H20 (10,73 g, 42,98 mmoles) en metanol (200 mi) a 0°C. Después de 5 minutos, una solución de 4-azido-3-(tosiloxi)piperidina-1 -carboxilato de trans-bencilo ! y 3-azido-4-(tosiloxi)piperidina-1 -carboxilato de trans-bencilo (37 !g, 85,95 mmoles; producto mezclado del último paso) en metanol (100 mi) se agregó a 0°C. Después del agregado, se agregó NaBH* adicional (10,2 g, 270,6 mmoles) en cuatro porciones durante el transcurso de i I 1 hora. Después de una hora a 0°C, la mezcla de la reaccijójt se filtró a través de un tapón de celita y se concentró en vacío.! El residuo obtenido se disolvió en DCM (800 mi), se lavó con agua (200 mi), solución de NH CI saturado (200 mi), salmuera (200 mi),1 se secó (sulfato de sodio) y se concentró en vacío. El residuo obtenido se disolvió en DCM (200 mi) y TEA (24,0 mi, 171,9 mmoles) y se agregó fosforocloridato de dietilo (12,4 mi, 85,95 mmoles) a 0°C! La mezcla de la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó a ' :l temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó agua (50 mi). ! i La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se concentró en vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice (acetato de etilo) y dio 7-(dietoxifosforil)-3,7-diazabiciclo[4.1.0]heptan-3-carbo¡ ilato de bencilo (17,5 g, 55%) cómo un aceite. ! i Paso E: se agregó BF3 eterato (1,35 mi, 10,6 mmples) a una solución de 7-(dietoxifosforil)-3,7-diazabiciclo[4.1.0]heptan-3-carboxilato de bencilo (1,96 g, 5,32 mmoles) en metanol (10 mi) a Paso F: Una mezcla de 3-(dietoxifosforilam¡no)-4- metoxipiperidina-1 -carboxilato de trans-bencilo (2,00 g, 4,99 mmoles) I y 10% Pd/C (0,27 g, 0,25 mmoles) en metano! (30 mi) se cargó con 1 atmósfera de hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente idurante 1 hora. El catalizador se eliminó mediante filtración y sé lavó con metanol (20 mi). El filtrado se concentró en vacío y dio trans-4- metoxipiperidín-3-ilfosforamidato de dietilo (1,30 g, 98%) 'como un aceite.
Paso G: Una mezcla de ilfosforamidato de dietilo (1,30 g, 4,88 m mi, 7,32 mmoles) y ácido acético (0,56 m (20 mi) se agitó a 0°C durante 30 minutos g, 7,32 mmoles) a 0°C. La solución resultante se calentó a el paso siguiente sin purificación.
Paso H: se agregó 6N HCI (5,56 mi, 33,4 mmoles) a una solución de trans-1 -bencil-4-metox¡piperidin-3-ilfosforamídato de dietilo (1 ,7 g, 4,77 mmoles) en dioxano (5 mi) a temperatura ambiente y se agitó a 66°C (baño) durante 2 horas. El solvente se ? eliminó en vacio y el residuo obtenido se disolvió en THF (5 mi) y 6N solución de NaOH (7 mi). Se agregó Boc20 (2,08 g, 9,54: mmoles) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambienté durante 1 hora. Se agregó acetato de etilo (20 mi) y la capa olrgánica se separó, se secó (sulfato de sodio) y se concentró en '{vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía- rápida sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo 3:1) y dio trans-^1 bencil-4-metoxipiperídin-3-ilcarbamato de tere-butilo (1 ,37 g, 90°/J)' como un aceite.
Paso I: Una mezcla de trans-1 -bencil-4-metoxipiperidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (1 ,37 g, 4,28 mmoles) y 10% PdV© (0,46 g, 0,43 mmoles) en MeOH (20 mi) se cargó con 1 atmósfera de hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El ! I catalizador se eliminó mediante filtración y se lavó con metanol (20 mi). El filtrado se concentró en vacío y dio trans-4-metoxipiperidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (0,99 g, 100%) como un sólido.
Ejemplo I Bencil-trans-4-metilpiper¡din-3-Mcarbamato i Paso A: A una suspensión de C u ( I ) I (0,10 g, 0,54 mrholes) en THF (20 mi) se agregó lentamente 1.40M bromuro de metilmagnesio (15,5 mi, 21,7 mmoles) en 3:1 tolueno:THF a -30°C. Después de agitar a esa temperatura durante 15 minutos, se agregó utia solución de 7-(dietoxifosforil)-3,7-diazabiciclo[4.1.0]heptan-3-carbbxilato de bencilo (2,00 g, 5,43 mmoles, Ejemplo H, Paso D) en THF; (10 ml)a -30°C. La mezcla luego se calentó lentamente a 0°C en 2 horas y se agitó a 0°C durante 2 horas. Se agregó agua (20 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mi), se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se concentró en vacío. El residuo obtenido sé purificó mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice (acetato de etilo) y dio 3-(dietoxifosforilamino)-4-metilpiperidina- -carboxilato de trans-bencilo (1,00 g, 48%) como un aceite.
Paso B: Una mezcla de 3-(dietoxifosforilámino)-4- i metí I pi perid in a- 1 -carboxilato de trans-bencilo (0,95 g, 2,5 mmoles) y 10% Pd/C (0,13 g, 0,12 mmoles) en metanol (30 mi) se cargó con 1 i atmósfera de hidrógeno y se agitó a temperatura ambienté idurante 1 hora. El catalizador se eliminó mediante filtración y sé lavó con metanol (20 mi). El filtrado se concentró en vacío y dio trans-4-metilpiperidin-3-ilfosforamidato de dietilo (0,63 g, 100%) ¡como un aceite.
Paso C: Una mezcla de trans-4-metilpiperidin-3-ilfosforamidato de dietilo mmoles) y se agitó a mmoles) a 0°C. La solución resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1·, hora. El solvente se eliminó en vacio, y se agregaron bicarbonato:) de sodio saturado (20 mi) y acetato de etilo (30 mi). La capa o —,rgiánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se concentró en vacio y dio trans-1 -bencil-4-metilpiperidin-3-ilfosforamidato de dietilo (0,85 g, 99%), que se usó directamente en el paso siguiente sin purificación.
Paso D: se agregó 6N HCI (4,1 mi, 25 mmoles) a una solución de trans-1 -bencil-4-metilpiperidin-3-ilfosforamidato de dietjilb (0,85 g, 2,5 mmoles) en dioxano (5 mi) a temperatura ambiente y' se agitó a 66°C (baño) durante 2 horas. El solvente se eliminó en vjacío y el i residuo obtenido se disolvió en THF (5 mi) y 6N NaOH (7 mi). Se agregó Boc20 (1,09 g, 5,0 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó acetato de etilo (20 mi) y la capa orgánica se separó, se secó (sulfato de sodio) y se concentró en vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilO 4:1) y dio trans-1-bencil-4-metilpiperidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (0,6;4- g, 84%) como un sólido.
Paso E: Una mezcla de trans-1 -bencil-4-metiip¡peridin-3-¡Icarbamato de terc-butilo (0,22 g, 0,21 mmoles) en metanol (10 ml) se cargó con 1 atmósfera de hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El catalizador se elimino mediante filtración y se lavó con metanol (20 ml). El filtrado se concentró en vacio y dio trans-4-metilpiperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (0,43 g, 95%) como un sólido.
Ejemplo J terc-But¡l-trans-4-fluoropiperid¡n-3-ilcarbamatb Paso A: se agregó BF3 eterato (3,10 ml, 24,4 mmoles) a una solución de 7-(dietoxifosforil)-3,7-diazabiciclo[4.1.Ó]heptan-3-carboxilato de bencilo (3,00 g, 8,14 mmoles; Ejemplo H, paso D) en ! i DCM (10 ml) a 0°C. La solución resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. El solvente se eliminó en vacío, se agregaron acetato de etilo (30 ml) y bicarbonato de sodio saturado (20 ml). La capa orgánica ¡se separó, se secó (sulfato de sodio) y se concentró en vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice (acetato de etilo) y dio 3-(dietoxifosforilamino)-4-fluoropiperidina-1-carboxilato de trans-bencilo (0,53 g, 17%) como un aceite.
Paso B: Una mezcla de 3-(dietoxifosforil½imino)-4-fluoropiperidina-1 -carboxilato de trans-bencilo (0,54 g, 1 ,4 mmoles) y 10% Pd/C (0,074 g, 0,070 mmoles) en metanol (30 mi) se cargó con 1 atmósfera de hidrógeno y se agitó a temperatura ambienté ¡jiurante 6 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración y sejlavó con metanol (20 mi). El filtrado se concentró en vacío y dio trans-4-fluoropiperidin-3-ilfosforamidato de dietilo (0,35 g, 99%) ¡como un aceite. j Paso C: Una mezcla de trans-4-fluoropiperidin-3-ilfosfóramidato de dietilo (0,35 g, 1,38 mmoles), benzaldehído (0,21 ;iml, 2,07 mmoles) y ácido acético (0,16 mi, 2,75 mmoles) en metañól (20 mi) se agitó a 0°C durante 30 minutos. Se agregó NaCNBH3 (0¡,Í3 g, 2,07 mmoles) a 0°C. La solución resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó en vacío, y se agregaron ' bicarbonatb jdé sodio saturado (20 mi) y acetato de etilo (30 mi). La capa ica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de y se concentró en vacío y dio trans-1 -bencil-4-fluoropiperidin-3-ilfosforamidato de dietilo (0,47 g, 99%), que se usó directamente en el paso siguiente sin purificación.
Paso D: Se agregó 6N HCI (4,55 mi, 27,30 mmo) a una solución de trans-1 -bencil-4-fluoropiperidin-3-ilfosforamidato de dieiilo (0,47 g, 1,37 mmoles) en dioxano (5 mi) y se agitó a 66°C (baño) durante 2 horas. El solvente se eliminó en vacío, y el residuo se di olvió en THF (5 mi) y 6N NaOH (7 mi). Se agregó Boc20 (0,60 g, 2,73 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó acetato de etilo (20 mi) y la capa orgánica se separó, se secó (sulfato de sodio) y se concentró en vacío. El residuo detenido se purificó mediante cromatografía rápida sobre gel ce sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1) y dio trans-1 -bencil-4-fluoropiperidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (0,28 g, 67%) como un sólido.
Paso E: Una mezcla de trans-1 -bencil-4-fluorop¡peridin-3-¡Icarbamato de tere-butilo (0,28 g, 0,91 mmoles) y 10% Pd c (0,097 g, 0,091 mmoles) en MeOH (10 mi) se cargó 1 atmósfera de hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 4 !horas. El j ' catalizador se eliminó mediante filtración y se lavó con métanol (20 mi). El filtrado se concentró en vacío y dio trans-4-fluoropiperidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (0,19 g, 96%) como un aceite.
Ejemplo K ¡ I : I a HBoc ! N H terc-Butil-trans-4-ciclopropilpi eridin-3-ilcarbamato Paso A: A una suspensión de C u ( I ) I (0,15 g, 0,77 mmoles) en THF (20 mi) se agregó lentamente 0.50M bromuro de ciclopropilmagnesio (61,2 mi, 30,6 mmoles) en THF a -30°C'. Después de agitar a esa temperatura durante 15 minutos, se agrego una solución de 7-(dietox¡fosforil)-3,7-diazabiciclo[4.1.0]heptan-3-carboxilato de bencilo (2,82 g, 7,66 mmoles; Ejemplo H, Paso D) en THF (10 mi) a -30°C y luego la mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó agua (50 mi) y se extrajo con acetato d e ¡ eti lo (2 x 40 mi), se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se g, 4,48 mmoles) y 10% Pd/C (0,48 g, 0,45 mmoles) en metanol (30 mi) se cargó con 1 atmósfera de hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El catalizador se eliminó mediante filtración y se lavó con metanol (20 mi). El filtrado se concentró enivacío y dio i ? trans-4-ciclopropilpiperidin-3-ilfosforamidato de dietilo (1 ,24 g, 100%) como un aceite. ¡ Paso C: Una mezcla de trans-4-ciclopropilp¡peridin-3-ilfosforamidato de dietilo (1 ,24 g, 4,49 mmoles), benzaldehído (0,68 mi, 6,73 mmoles) y ácido acético (0,51 mi, 8,98 mmoles) en metanol (20 mi) se agitó a 0°C durante 30 minutos. Se agregó a G Nj B H 3 (0,42 g, 6,73 mmoles) a 0°C. La solución resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambienté durante 1 hora. El solvente se eliminó en vacío, y se agregaron bicarbonato de sodio saturado (20 mi) y acetato de etilo (30 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de 'sodio) y se concentró en vacío y dio trans-1 -bencil-4-ciclopropilpiperídin-3-ilfosforamidato de dietilo (1,64 g, 100%), que se usó directamente en el paso siguiente sin purificación.
Paso D: Se agregó 6N HCI (7,46 mi, 44,76 mmo|es) a una solución de trans-1 -bencil-4-ciclopropilpiperidin-3-ilfosforamidato de ciclopropilpiperidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (1,20 g, 81%) como un sólido.
Paso E: Una mezcla de trans-1 -bencil-4-ciclopropilpiper¡din-3-ílcarbamato de tere-butilo (1,20 g, 3,63 mmoles) y 10% Pd/G (0,39 g, 0,36 mmoles) en metanol (20 mi) se cargó con 1 atmósfera de hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración y se lavó con mejtanol (20 mi). El filtrado se concentró en vacío y dio terc-buti -trans-4-ciclopropilpiperidin-3-ilcarbamato (0,87 g, 100%) como un sólido.
Ejemplo L 5-Cloro-4-fluoro-1H-pirrolor2,3-b1p¡ridin-3-amina Se colocó 4-Fluoro-1-(triisopropils¡lil)-1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡na i (3,0 g, 10,258 mmoles) en THF (15 mi) a -78°C. Luego sé ¡agregó s-BuLi (16,12 mi, 22,57 mmoles) gota a gota y se secó ¡durante 30 minutos. Luego se agregó rápidamente hexacloroetano (6-07 g, 25,6 mmoles) en THF (10 mi) y la reacción se agitó durante otros 30 minutos. La reacción se enfrió con NH4CI acuoso saturado y se extrajo en hexanos. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron y dieron el producto crudo I : que se purificó mediante cromatografía de columna (hexanos) y dio 5-cloro-4-fluoro-1 -(triisopropilsilil)-l H-pirrolo[2,3-b]piridina · (2,1 g, 62% de rendimiento).
Se colocó 5-cloro-4-fluoro-1-(triisopropilsilil)-1H-pirro,lo[2,3-b]- 1 piridina (3,0 g, 9,18 mmoles) en THF (15 mi) a 0°C. Se agregó TBAB (10,094 mi, 10094 mmoles) gota a gota y se agitó durante 30 ; i minutos. La reacción luego se enfrió con NaHC03 acuoso (s¡aturado y se extrajo en DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron, se filtraron, y se concentraron y dieron el producto crudo que se purificó mediante cromatografía de columna (500:6 D dio 5-cloro-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (1,4 g, 89% to).
Se agregó 5-cloro-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piri 7,0 mmoles) lentamente a ácido nítrico de humo (10 mi) a 0°C. Al terminar el agregado, la reacción se agitó durante 10 luego se enfrió con hielo. Se agregó agua hasta que s precipitado, que se filtró, se lavó con gua y se secó y dio 5-cloro-4-fluoro-3-nitro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (1,3 g, rendimiento). orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron y dieron el producto crudo, que se trituraron con 10:1 : DCM y dio el producto 5-cloro-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piri na (0,8 g, 77% de rendimiento).
Ejemplo 1 N-(4-(3-Aminopiperid¡n-1 -¡?-5-bromo-l H-pirrolof2,3-bTpÍ idin-3- ¡nnicotinamída Paso A: Una solución de ácido 3-clorobenzoperoxoico (121 g, 698 mmoles) en acetato de etilo ("EtOAc"; 500 mi) se agregó gota a gota durante 1 hora a 1 H-.pirrolo[2,3-b]piridina (7 mmoles) en EtOAc (1,5 L) a 0°C. La reacción se agitó horas a temperatura ambiente. La suspensión resultante se secó bajo alto vacío y proporcionó N-óxido de 1 H-pirrol dina, sal de ácido 3-clorobenzoico (135 g rendimiento del 73%) como un sólido. Este material se disolvió en agua (500 mi) y se agregó 30% g, rendimiento del 67%) como un sólido.
Paso B: Se agregó bromuro de tetrametilaminio (7Í2 g, 470 calentó a temperatura ambiente y se agit a temperaturá ^am ente durante 18 horas. Se agregó agua (200 mi) y la solución se neutralizó agregando 50% de NaOH. La solución resultante luego se diluyó con agua (500 mi) y se enfrió a 0°C. El precipitado formado se recogió, se enjuagó con agua y se diluyó en CH2CI2/MeOH (500 mi, í ¦ 3:1 v/v). Esta solución se secó (MgS04), se filtró y se con:entró en vacío y dio 4-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]píridina (33 g, rendimiento del 53%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 12',05 (br s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,34 (d, 1H), 6,43 (dd, 1H); LCMS (APCI + ) m/z 196,9, 198,9 (M + H) + , Tiempo de retención = 2,59 minutos (Método 1 ).
Paso C: Se agregó lentamente hidruro de sodio 9' mmoles; 60% de dispersión en aceite) a 4-bromo-1 H-p¡'rrólo[2 , 3-b]piridina (33,0 g, 167 mmoles) en THF (500 mi) a 0°C. La; reacción se agitó durante 15 minutos. Luego se agregó clorotriisoprbpilsilano (38,7 g, 201 mmoles) en una porción. La suspensión se ! I c:alentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La suspensión luego se enfrió a 0°C-5°C y se enfrió con NH4CI acuos : saturado (200 mi). La fase acuosa se extrajo con hexanos (3 x 300; mi) y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice eluyendo con hexanos y dio 4-bromo-1 -(triisdp 'opilsilil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (50 g, rendimiento del 84%) como'ün aceite, que se solidificó al estar en reposo. 1H NMR (400 MHz, ÍCDCI3) d 8,05 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,22 (d, Hz, 2H), 6,59 (d, 1 H)|, ,88-1 ,80 (m, 3H), 1,11 (d, 18 H).
Paso D: 4-Bromo-1-(triisopropilsilil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (50 g, 141,5 mmoles) en THF (2 L) a -78°C se trató gotalaj gota con terc-butillitio (166,3 mi, 283,0 mmoles, 1,7 en pentano). La reacción luego se agitó durante Fluoro-N-(fenilsulfonil)bencensulfo en THF (200 mi) gota a gota, y la de 2 horas, la reacción se enfrió a -78°C con NH4CI acuosó saturado (200 mi). La fase acuosa se extrajo con hexanos. Las fases de hexano combinadas se secaron (MgS0 ) y se pasaron a través de un tapón de gel de sílice que eluye con hexanos. Las fracciones de hexanos combinadas se concentraron en vacio y proporcionaron 4-fluoro-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (36, 1 g, ? NH4CI. La fase acuosa se extrajo con hexanos. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron en acío. El aceite obtenido se purificó mediante cromatografía rápida sobre gel ) de sílice eluyendo con hexanos y proporcionó 5-bromo-4-fluoro-1 -(triisopropilsilil)-l H-pirrolo[2,3-b]piridina (30 g, rendimiento de 84%) como un aceite, que se solidificó al dejarlo en reposo. H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8,28 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,62 (d, 1H), 1 ,?ß'-1 ,78 (m, 3H), 1,11 (d, 18H). ¦ Paso F: TBAF 3H20 (80,8 mi, 80,8 mmoles; 1,0M solución en THF) se agregó a 5-bromo-4-fluoro-1 -(triisopropilsilil)-l H-!pirrólo[2, 3-bjpíridina (30,0 g, 80,8 mmoles) en THF (200 mi) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 20 minutos, y ¡luego se agregaron agua (200 mi) y éter (500 mi). La fase acuosa se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron en vacío. El i sólido se cristalizó desde EtOAc proporcionó 5-bromo-4;-f luóro- 1 H- pirrolo[2,3-b]piridina (12,5 g, rendimiento del 72%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 11,06 (br s, 1 H), 8,39 (d, 1 H), 7,35 (dd, 1 H), 6,60 (dd, reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró y se secó bajo vacío alto y proporcionó 5-bromo-4-fluoro-3-nitro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (9,2 g 76%) como un sólido. H NMR (400 MHz, (CD3 1H), 8,85 (s, 1H), 8,56 (d, 1H).
Paso H: Se agregó lentamente cloruro de mmoles) a 5-bromo-4-fluoro-3-nitro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (9,0 g, 35 mmoles) en 6N HCI (200 mi) a una temperatura de 0°C a 5°C y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El pH de la reacción se elevó a 7 agregando 6N NaOH. La capa acuosa luego se extrajo con CHCI3/i-PrOH (3:1). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron en agua y dieron ¡5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-amina (5,1 g, rendimiento del 64%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 11,18 (br s, 1H), 8,13 (d, 1 H), 6,66 (d, 1 H), 4,21 (s, 2H); LCMS (APCI + ) m/z 229,9, 3- tó 2-oxooxazolidin-3-il)fosf ínico (6,6 g, 26 mmoles) y trietilamiria (6,6 g, 65 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se agregó 3M LiOH durante 1 hora, y luego se agreg se extrajo con CH2CI2 (1 x 200 torta filtrada se secó y dio b]piridin-3-il)-nicotinamida (3,5 g, MHz, (CD3)2SO) d 9,09 (d, 1H), 8,72 (dd, 1H), 8,32 (d. 1M)!, 8,26 (d, se trató con piperidina-3-ilcarboxilato de tere-butilo (359 mg, 1,79 mmoles) y se agitó a 160°C durante 20 horas en un tubo sellado. La mezcla se concentró en vacio, y el residuo se purificó mediante ' ¡ i cromatografía rápida de fase invertida de C-18 (unidad Biotage SP4, columna de 25M de C-18, 20%-80% gradiente de CH3CNljagua; 20 CV) y proporcionó 1 -(5-bromo-3-(nicotinamido)-1 H-!pirrolo[2, 3- ¦ ? b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (J60 mg, rendimiento del 32%) como un sólido. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 10,10 (br s, 1H), 9,27 (m, 1H), 9,19 (d, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,33-8,29 (m, 2H), 8,18 (br s, 1H), 7,51-7,47 (m, 1H), 4,54-4,78 (m, 1H), 3,84-3,69 (m, 1H), 3,64-3,41 (m, 3H), 3,08-2,95 (m, 1H), 2,09-1,96 (m, 1H), 1,92-1,50 (m, 2H), 1,42 (s, 9H); LCMS (APCI + ) m/z 51$, 1, 517,1 (M + H) + , Tiempo de retención = 2,83 minutos (Método 1). , Paso K: Una solución de 1 -(5-bromo-3-(nicotinamido)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilp (50 mg, 0,097 mmoles) en TFA (5 mi) se agitó a temperatura! lambiente durante 30 minutos y se concentró en vacío. El residuo se ¡disolvió en metanol mínimo, y la solución se agregó a 2N solución !de éter de i I HCI. El precipitado formado se filtró y se secó bajo alto Vacío y dio I I clorhidrato de N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1 H-pi¡rrolo[2,3- b]piridin-3-il)nicotinamida (22 mg, rendimiento del 52%)!. ! 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 12,06 (s, 1H), 10,47 (br s, 1H), 9,38 (d, 1H), 8,96 (dd, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,24 (br s, 2H), 7,92 (dd, 1H), 7,61 (s, 1H), 3,51-3,45 (m, 1H), 3,38-3,26 (m, 1H), 3,23-3,06 (m, 3H), 1,94-1,84 (m, 1H), 1,67-1,59 (m, 1H), 1,48-1,24 (m, 2H); LCMS (APCI + ) m/z 415, 417,0 (M + H) + , Tiempo de retención = 1,78 minutos (Método 1 ). ! emplo 1A (R)-N-(4-(3-Am¡nopiperidin-1-in-5-bromo-1H-pirrolor2.3-b1piridin- 3-il)nicotinamida ¡ 1-(5-bromo-3-(nicotinamido)-1H-pirrolo[2,3-b piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo sólido j (52 mg, I rendimiento del 34%) se preparó como se describió en el ¡Ejemplo 1, Paso J, usando N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il)nicotinamida (100 mg, 0,298 mmoles, Ejemplo 1, Paso I) y sustituyendo piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo ¡ (179 mg, 0,895 mmoles) por piperidin-3-ilcarbamato de tere-butilo.
Paso B: Clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1 -il)-5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)nicotinamida sólido (12 mg, rendimiento del 33%) se preparó como se describió en el Ejemplo 1, Paso K, sustituyendo 1 -(5-bromo-3-(nicotinamido)-1 H-pi:rrolo[2 , 3- 1,87-1,51 (m, 1H), 1,48-1,13 (m, 2H); LCMS (APCI + ) m/z 415, 417,0 (M + H) + , Tiempo de retención = 1,78 minutos (Método 1). ¡ Ejemplo 2 N-(5-Bromo-4-(3-(dimetilamino)piperid¡n-1 - H- irró>bf2,3 bl iridin-3-il n¡cotinamida ¡ Se1 agregó N,N-Dimetiipiperidin-3-amina (115 mg, 0,895 mmoles) a N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-3-il)-nicotinamida (100 mg, 0,298 mmoles) en n-BuOH. La reacción se agitó a 160°C durante 20 horas en un tubo sellado. Después de la concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía rápida de fase invertida de C-18 (unidad Biotage SP4, columnja: de C-18 25M, 0-60% CH3CN/gradiente de agua; 20 CV) y dio N-(5-bromo-4- i (3-(dÍmetilamino)piperidin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-nicotinamida (60 mg, rendimiento del 45,4%) como un sólido. El sólido se disolvió en una cantidad mínima de metanol, y luego la solución se agregó a 2N HCI en éter. El precipitado resaltante se filtró y se secó bajo alto vacío y dio clorhidrato de N-(5-bromo-4-(3-(dimetilamino)piperidin-1-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il) nicotina mida como un sólido. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 10, 9t (d, 1H), 10,63 (br s, 1H), 9,47 (d, 1H), 8,99 (dd, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), -7,98 (dd, 1H), 7,59 (s, 1H), 3,67-3,59 (m, 1H), 3,27-3,06 (m, 3H), 2,76-2,67 (m, 1H), 2,68 (d, 3H), 2,65 (d, 1H), 1,74-1,66 (m, 1H), 1,59-1,32 (m, 2H); LC S 445 (M + H) + , Tiempo de retención = 1,90 minutos ( Ejemplo 3 N-(4-(3-( Aminometinpirrolidin-1 -il)-5-bromo-1 H-pirrolOf2,3 blpiridin-3-il)nicotinamida Se preparó clorhidrato de N-(4-(3-(aminometil)pirrolidin-1 -il)-5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)nicotinamida (6 mg, rendimiento del 83%) como se describió en el Ejemplo 1, Pasos J y K,i usando N-(5-bromo-4-fluoro-1H-pirrolo[2(3-b]piridin-3-il)nicotinamida| (20 mg, 0,060 mmoles; Ejemplo 1, Paso I) y sustituyendo pirrolidin-3-ilmetilcarbamato de tere-butilo (60 mg, 0,30 mmoles) por piperidin-3- ¡Icarbamato de tere-butilo. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 11,91 (d, 1H), 10,27 (s, 1H), 9,18 (d, 1H), 8,62 (dd, 1H), 8,43 (dt, 1H);, 8,31 (s, 1H), 7,98 (br s, 3H), 7,76-7,72 (m, 2H), 3,65-3,61 (m, 1H), ,3,54-3,44 (m, 2H), 3,27-3,21 (m, 1H), 2,86-2,76 (m, 1H), 2,68-2,5¡2 (m, 2H), 2,12-2,01 (m, 1H), 1,68-1,58 (m, 1H); LCMS (APCI + ) m/z 415, 417 (M + H)+, Tiempo de retención = 1,87 minutos (Método 1).
Ejemplo 3A (S)-N-(4-(3-(Am¡nometil)pirrolidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolof2,3- b1piridin-3-il)nicotinamida ; Se preparó clorhidrato de (S)-N-(4-(3-(aminometil)pir¡rolidin-1 -il)-5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)nicotinamida sólido» 160 mg, rendimiento del 86%) como se describió en el Ejemplo 1,J Pasos J y K, usando N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- ' í ¡ nicotinamida (400 mg, 1,19 mmoles; Ejemplo 1, Paso I) y i ? sustituyendo pirrolidin-3-ilmetilcarbamato de (R)-terc-butilo ¡(717 mg, 3,58 mmoles) por piperidin-3-ilcarbamato de tere-butilo, ? H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 11,99 (d, 1H), 10,42 (s, 1H), 9,25 (d, 1H), 8,94 (dd, 1H), 8,61 (dt, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,11 (br s, 3H), 7,89 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 3,65-3,62 (m, 1H), 3,58-3,46 (m, 2H), 3,20-3,26 (m, 1H), 2,85-2,76 (m, 2H), 2,63-2,53 (m, 1H), 2,12-2, 1H), 1,69-1,60 (m, 1H); LCMS (APCI + ) m/z 415, 417 (M + H) + , po de retención = 1,87 minutos (Método 1). concentró hasta secarse, y luego el residuo se purificó mediante cromatografía (SP4, columna de C-18 25M + , gradiente dé 10%-90% de CH3CN/agua, 30CV) y dio 1-(5-bromo-3-(nicotinamido)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-t rc-butilo (105 mg, rendimiento del 35,1%) como un sólido. - Paso B: se disolvió 1 -(5-bromo-3-(nicotinamido)-1 H-pirrolo[2, 3- 1 ¦ nicotinamida (20 mg, rendimiento del 28%) como un sólido. H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 12,01 (d, 1 H), -10,38 (s, 1H), 9,29 (d, 1H), 8,93 (dd, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,38 (br s, 3H), 8,30 (s, 1 H), 7,88 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 3,83-3,78 (m, 1H), 3,75-3,67 (m 1H), 3,65-3,59 (m, 1H), 3,58-3,54 (m, 1H), 3,49-3,42 (m, 1H), 2,21-2,13 (m, 1H), 1,95-1,86 (m, 1H); LCMS (APCI + ) m/z 401, 403 (M + H) + , Tiempo de retención = 1,94 minutos (Método 1). ; 1 Ejemplo 6 (S)-N-(5-Bromo-4-(3-((isopropilamino)metil)pirrolidin-1 H pirrolor2,3-b1piridin-3-¡l)nicot¡namida | i Se agregó DIEA (0,023 mi, 0,133 mmoles) a una solución de clorhidrato de (S)-N-(4-(3-(aminometil)pirrolidin-1 - il)-5Tb;romo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)nicotinamida (70 mg, 0,13 mmoles;: Ejemplo 3A) y propan-2-ona (77,4 mg, 1,33 mmoles) en CH2CI2:D ÍF (1:1, 3 mi), luego se agregó NaBH(OAc)3 (57 mg, 0,26 mmoles). La reacción se agitó durante 30 minutos. La mezcla de la reacción luego^se vertió en una solución de Na2C03 y se extrajo en CH2CI2. ;Las fases I orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron en vacío. El residuo se purificó mediante HPLG de fase invertida (sistema de Gilson). El producto aislado luego se disolvió en CH2CI2 mínimo (con MeOH para contribuir a la solubilidad) y se agregó a 1 M HCI en éter (10 mi). El sólido formado se recogió y proporcionó clorhidrato de (S)-N-(5-bromo-4-(3-((isopropilamino)-metil)pirrolidin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)nicotinamida: (40 mg, rendimiento del 53%). 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 12,08 (d, 1H), 10,58 (s, 1H), 9,32 (d, 1H), 8,98 (dd, 1H), 8,76 (dt, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H), 3,77-3,73 (m, 1H), 3,60-3,52 (m, 2H), 3,39-3,34 (m, 1H), 3,23-3,16 (m, 1H), 2,91-2,85 (m, 2H),¡ 2,73-2,66 (m, 1H), 2,14-2,07 (m, 1H), 1,74-1,64 (m, 1H), 1,22 (d, 6H); LCMS (APCI + ) m/z 459,1, 460,1 (M + H) + . I Ejemplo 7 H, (R)-N-í4-(3-ÍAminometil)pirrolidin-1-il¾-5-bromo-1 H-pirrolor2.3- blpiridin-3-i benzamida ¡ Paso A: se preparó N-(5-Bromo-4-f luoro-1 H-pirrolo[2, 3-b]pir¡d¡n-3-il)benzamida (10 mg, rendimiento del 7%) tomo se describió en el Ejemplo 1, Paso I, usando 5-bromo-4-fluoro-1 H- Paso B: se preparó clorhidrato de (R)-N-(4-(3-(aminometil)pirrolidin-l - il)-5-bromo-1 H -pirrólo [2, 3-b]piridin 3!- i il)benzamida (15 mg, rendimiento del 37%) como se describió en el Ejemplo 1, Pasos J y K, sustituyendo N-(5-bromo-4j-f¡¡ uoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-íl)benzamida (75 mg, 0,22 mmoles)¡ por N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)nicotinamida y pirrolidin-3-ilmetilcarbamato de (S)-terc-butilo (130 mg, 0,67 mmoles) por piperid¡n-3-ilcarbamato de tere-butilo. ?? NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 11,85 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,07 (br s, 3H), ¡7,93 (dd, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,64-7,61 (m, 3H), 3,65-3,62 (m, 1 H ) | 3.55-3,47 (m, 2H), 3,30-3,26 (m, 1H), 2,88-2,82 (m, 2H), 2,71-2, |s3(m, 1H), 2,18-2,10 (m, 1H), 1,76-1,67 (m, 1H); LCMS (APCI + ) m/z 414.0 (M + H) + , Tiempo de retención = 2,30 minutos (Método 2). ' Ejemplo 8 (R)-N-(4-(3-Aminop¡peridin-1-il)-5-cloro-1H-pirrolor2,3-bl iridin-3- ¡Dnicotinamida Paso A: se preparó 5-cloro-4-fluoro-1 -(triisopropilsilil)-l H-pirrolo[2,3-b]piridina (2,1 g, rendimiento del 62%) como sje: describió en el Ejemplo 1, Paso E, usando 4-fluoro- 1 -(triisopropi(lsilil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (3,0 g, 10,26 mmoles) y sustituyendo hexacloroetano (6,07 g, 25,64 mmoles) por perbromometano'.
(R)-terc-butilo (276 mg, 1,38 mmoles) por piperidin-3-ilcarbamato de tere-butilo. 1 H NMR (400 Hz, (CD3)2SO) d 12,01 (d, 1H), 10,39 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,92 (dd, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,21-8,17 (m, 4H), 7,84 (dd, 1H), 7,63 (s, 1H), 3,54-3,47 (m, 1H), 3,33-3,26 [ (m, 1H), 3,16-3,09 (m, 3H), 1,91 ,42-1,32 (m, 2H); LCMS (APCI+) n = 1,95 minutos (Método 2).
(R)-N-(5-Cloro-4-(3-(isopropilamino)piperidin-1-il)-1 H -p i riro ? o G2, 3 - bl iridin-3-il)nicotinamida Se preparó clorhidrato de (R)-N-(5-cloro-4-(3-(isoprop¡lamino)piperidin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-nicotinamida (30 mg, rendimiento del 64%) como se describió en el i 3,31 (m, 2H), 3,18-3,10 (m, 1H), 3,06-2,98 (m, 1H), 2,04-1,95 (m, 1H), 1,69-1,61 (m, 1H), 1,58-1,47 (m, 1H), 1,35-1,25 (m, ÍIH), 1,14 (d, 3H), 1,10 (d, 3H); LCMS (APCI + ) m/z 413.1 ( + H) + , jljempo de retención = 2,06 minutos (Método 2).
Ejemplo 10 (R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5-cloro-1H-pirrolor2,3-b1 iridin-3- il)-5-metilnicotinamida | Paso A: se preparó N-(5-Cloro-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-3-il)-5-metilnicotinamida (250 mg, rendimiento del 76%) como se describió en el Ejemplo 1, Paso I, sustituyendo 5-cloro-4-f uoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-amina (200 mg, 1,1 mmoles) por !d! bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-amina y ácido 5-metilnicotínico (310 : i 1 mg, 2,26 mmoles) por ácido nicotinico. H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 8,94 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,29-8,23 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 2,40 (s, 3H); LCMS (APCI + ) m/z H) + , Tiempo de retención = 2,66 minutos (Método 2).
Paso B: se preparó clorhidrato de (R)-N-(4-(3-ami n-1 -il)-5-cloro-1H-pírrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-metilnicotinam mg, rendimiento del 19%) como se describió en el Ejemplo 1, Pasos J y K, sustituyendo N-(5-cloro-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5- metilnicotinamida (230 mg, 0,755 mmoles) por N-(5-bromo-4-fluoro- (m, 2H), 3,22-3,14 (m, 1 H), 3,09-3,01 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 1 ,92-1,83 (m, 1 H), 1 ,69-1 ,58 (m, 1 H), 1 ,49-1,31 (m, 2H); LCMS; (APCI + ) m/z 385.1 (M + H) + , Tiempo de retención = 2,09 minutos (Método 2).
Ejemplo 11 ÍR)-N-í4-í3-Aminopiperidin-1-il¾-5-cloro-1 H-pirrolor2.3-b1pirídin-3- il)-5-cloronicotinamida Paso A: se preparó 5-cloro-N-(5-cloro-4-fluoro-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il)nicotinamida (320 mg, rendimiento del 91%) como se describió en el Ejemplo 1 , Paso I, sustituyendo 5-cloro-4-f luoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-amina (200 mg, 1,1 mmoles) por 5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-amina y ácido 5-cloronicotíriico (357 1 mg, 2,26 mmoles) por ácido nicotínico. H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 9,08 (s, 1H), 8,84 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,30 (s, 1H); LCMS (APCI + ) m/z 326 (M + H) + , Tiempo de retención 2,94 minutos (Método 2).
Paso B: se preparó clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1 -il)-5-cloro-1H-pirro!o[2,3-b]piridin-3-il)-5-cloronicotinamida (0,13 g, rendimiento del 85%) como se describió en el Ejemplo 1,j Pasos J y K, sustituyendo 5-cloro-N-(5-cloro-4-fluoro-1 H-pirrolo[2, 3 - b j. p i r i d i n - 3 -il)nicotinamida (0,35 g, 1,1 mmoles) por N-(5-bromo-4Lfluoro-1 H- ¡ pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)nicotinamida y piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,647 g, 3,23 mmoles) por piperidin-3-ilcarbamato de butilo. 1H N MR (400 MHz, D20) d 8,87 (d, 1H), 8,68 ( d , ; 1 ¡H ) , 8,35-8,30 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 3,81-3,74 (m, 1 H ) ¡ 3,49-3,37 (m, 2H), 3,20-3,13 (m, 1H), 3,11-3,03 (m, 1H), 1,97-1,88 (m, 1H), 1,69-1,61 (m, 1H), 1,53-1,44 (m, 1H), 1,42-1,31 (m, 1H); LCMS (APCI + ) m/z 405, 407 (M + H) + , Tiempo de retención = 2,21 minutos (Método 2). emplo 12 (R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirrolor2,3- b1piridin-3-il)nicot¡namida Paso A: 4-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (5,0 g, 32, mmoles) en THF (50 mi) se enfrió a 0°C, y se agregó NaH (1,64 g, 41,0 mmoles, 60% dispersión en aceite). Después de 15 m ñutos, se agregó cloruro de triisopropilsililo ("TIPS-CI"; 6,94 mi, 32,8 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó una solución de cloruro de amonio saturado (20 ¡ mi) y la mezcla se extrajo con hexanos (40 mi), se lavó con salmuera y se j secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía (hexanos) -y dio 4-cloro-1 -(triisopropilsilil)-l H-pirrolo[2, 3-b]piridina (10,0 g, rendimiento del 99%) como un aceite. ' en THF (50 mi) y la reacción se agitó a -78°C durante 20 minutos. Se agregaron una solución de cloruro de amonio saturado (50 mi) y una solución de sulfito de sodio saturado (50 mi) y la mezcla; s;e extrajo con hexanos (200 mi), se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la remoción del solvente, el residuo ¡se disolvió en THF (50 mi) y se agregó TBAF (32,4 mi, 32,4 mmoles). La ¦I reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se agregaron agua (20 mi) y acetato de etilo (100 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el r(esiduo se I suspendió en diclorometano ("DCM"; 20 mi) y se agitó durante 10 minutos. El sólido formado se recogió mediante filtración! y dio 4-cloro-5-yodo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (6,6 g, rendimiento: del 73%) .i como un sólido. reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mediante filtración y dio 4-cloro-3-nitro-5-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,20 g, rendimiento del 90%) como un ¡sólido.
Paso G: SnCI2 dihidratado (0,85 g, 3,77 mmoles) a una temperatura de 0°C a 5°C se agregó a 4-cloro-,3-nitro-5-(trifluorometil)-l H-pirrolo[2, 3-b]piridina (0,20 g, 0,75 m mojéis) en 6M HCI (5 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente! durante 2 horas, y luego se neutralizó a un pH de 8 con una solución de NaOH 6N. La mezcla se extrajo con CHCI3:IPA (3 X 30 mi; 3:1) y se secó I sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, se aisló 4-cloro-5-(trifluoromet¡l)-1H-pirrolo[2,3-b]pirídin-3-amina (0,16 g, rendimiento del 89%) como un sólido. i Paso H: Se agregó trietilamina ("TEA"; 0,50 mi, 3,61 'mmoles) a 4-cloro-5-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-amina (0,17 g, 0,72 mmoles), ácido nicotínico (0,18 g, 1 ,44 mmoles) y BOP-CI (0,37 g, 1,44 mmoles) en DCM (10 mi). La mezcla se agitó durante 30 minutos y se agregó agua (10 mi). El sólido formado se recogió mediante filtración, se lavó con DCM (10 mi) y se secó y -dio N-(4-cloro-5-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)nicotinamida (80 mg, 0,2 mmoles, rendimiento del 32%) como un sólido.
Paso I: N-(4-Cloro-5-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)nicotinamida (80 mg, 0,2 mmoles) y piperdin-3-ilcarbamaio de (R)-terc-butilo (0,14 g, 0,70 mmoles) en n-BuOH (3 mi) se a gitaron a 143°C (baño) durante 32 horas. El solvente se eliminó y eljreslduo se disolvió en acetato de etilo (20 mi), se lavó con agua (10 mi), salmuera (10 mi) y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la elliminación del solvente, el residuo se purificó ; mediante cromatografía rápida de fase invertida de C-18 (unidad Biotage SP4, i columna de C-18 25M, 10%-80% de gradiente de CH3C /agua; 30 CV) y dio un sólido. El sólido se disolvió en DCM (3 mi) yj se agregó TFA (0,5 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 ' ! minutos. El solvente se eliminó. El residuo se disolvió en DGM (1 mi) y se agregó 2N HCI en éter (2 mi). El sólido formado sé recogió mediante filtración y dio clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1 -il)-5-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)nicotinamida (0,047 g, rendimiento del 39%) .como un sólido. 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 12,43 (d, 1H), 10,54 (s, 1H), 9,42 (d, 1 H), 8,9 (dd, 1H), 8,88 (d, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,25 (br s, 3H), 7,97 (dd, 1 H) J 7,74 (d, 1H), 3,36-3,29 (m, 1H), 3,12-3,05 (m, 2H), 3,04-2,95 (m, 2H), 1 ,94- 1,84 (m, 1H), 1,67-1,57 (m, 1H), 1,54-1,42 (m, 1H), 1,33-1,19 (m, 1H); LCMS (APCI + ) m/z 405,1 (M + H) + .
Ejemplo 13 (R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il¾-5-fluoro-1 H-pirrolor2.3-Íb1piridin- 3-¡l)nicotinamida | Paso A: Se agregó 4-fluoro-1 -(triisopropilsilil)-l H-pirrolo[2, 3- i 1 bjpiridina (2,00 g, 6,84 mmoles) en THF (20 mi) a s-BuLi !( 12 , 5 mi, 15,0 mmoles, 1,4M en ciclohexano) a -78°C durante 30 minutos. Se agregó N-Fluoro-N-(fenilsulfonil)bencensulfonamida (5,39 ; g, 17,1 ¦ i mmoles) en THF (15 mi) y se agitó a -78°C durante 20 rmi utos. Se agregó una solución de cloruro de amonio saturado (20 ; mi) y es I xtrajo con hexanos (30 mi), se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se disolvió en THF y se agregó TBAF (6,84 mmoles) en THF (6,84 mi, 6,84 mml). La reacción se agitó a temperatura ambiente d rante 10 I Ejemplo 14 (R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5-ciclopropH-1H-p¡rrólor2.3- b1piridin-3-il)n¡cotinamida , Paso A: Trietilamina (0,130 mi, 0,931 mmoles), Boc¿0 (81 mg, 0,373 mmoles), y 4-dimetilaminopiridina ("DMAP"; 19 !mg, 0,155 mmoles) se agregaron una solución de 1-( bromo-3 (nicotinamido)-l H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbámato de (R)-terc-butilo (160 mg, 0,31 mmoles, Ejemplo 1A) en CH2QI2 (5 mi) a temperatura ambiente, y la reacción se agitó durante 30 minutos. (nicotinamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (170 mg, rendimiento del 89%). LCMS (APCI + ) m/z 615, 617 (M + H) + , Tiempo de retención = 4,08 minutos (Método 2).
Paso B: Una mezcla de -bromof4-(3-(terc-butoxicarbonilamino)piperidin-1-il)-3-(nicotinamido)-1H-pirr!o' o[2,3- I b]piridina-1 -carboxilato de (R)-terc-butilo( 170 mg, 0,276 'mmoles), ácido ciclopropilborónico (95 mg, 1,10 mmoles), K3P04 (205 mg, 0,967 .mmoles), Pd(OAc)2 (6,20 mg, 0,0276 mmóles), y triciclohexilfosf ¡na (9,3 mg, 0,033 mmoles) en tolueno/agü (mezcla 10:1, 4,4 mi) se desgasificó bajo argón y se calentó a 8o'°C durante 15 horas. La mezcla de la reacción luego se dejój jenfriar a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se concentró en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida de retención = 4,01 minutos (Método 2).
Paso C: se trató 4-(3-(terc-butoxicarbonilamino)piperidin-1 -il)-5-ciclopropil-3-(nicotinamido)-1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡na-1-cárboxilato de (R)-terc-butilo (81 mg, 0,14 mmoles) con TFA y luego |2 M HCI en éter como se describió en el Ejemplo 1, Paso K, y proporcionó clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-ciclopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)nicotinamida (33 mg, rendimiento del 48%). 1H NMR (400 MHz, D20) d 9,16 (d, 1H), 8,82 (dd, 1H), 8,72 (dt, 1H), j 7,95 (s, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,41 (s, 1H), 3,98-3,93 (m, 1H), 3,61-3,53 (m, 1H), 3,32-3,25 (m, 2H), 3,15-3,06 (m, 1H), 1 ,96-1 ,85 (m, 2H), 1,64-1,56 (m, 1H), 1,52-1,41 (m, 1H), 1,39-1,27 (m,| iH), 0,98- 0,92 (m, 2H), 0,70-0,61 (m, 2H); LCMS (APCI + ) m/z 377,2 (M + H) + , Tiempo de retención = 2,12 minutos (Método 2).
Ejemplo 15 (R¾-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b1piridin- 3-ihisobutiramida Paso A: se agregaron ácido isobutírico (306 mg, 3,48 :mmoles), cloruro bis(2-oxooxazolidin-3-il)fosf ínico (885 mg, 3,48 m'moles) y trietilamina (880 mg, 8,69 mmoles) a 5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2, 3-b]pirid¡n-3-amína (400 mg, 1,74 mmoles) en DCM (200 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se agregó 3M LiOH acuoso (4 mi). La reacción se agitó durante' 1 hora y luego se agregó Na2C03 acuoso (200 mi). La fase acuosaj se extrajo 3 veces con DCM (200 mi). Luego las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida de fase invertida de C-18 : i (unidad Biotage SP4, columna de C-18 25M, 20%-100% dé gradiente de CH3CN/agua; 20 CV) y dio N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-piirolo[2, 3-b]piridin-3-il)isobutiramida (158 mg, rendimiento del 30%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 12,03 (br s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 2,69-2,62 (m, 1H), 1,12 (d, 6H); LCMS (APCI + ) m/z 299,9, 301,9 (M + H) + , Tiempo de retención = 3,02 minutos (Método 3).
Paso B: Se agregó piperidina-3-ilcarboxilato de (R)-terc-butilo (327 mg, 1,63 mmoles) a N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)isobut¡ramida (140 mg) en n-BuOH (3 mi) y la reacción se agitó a 160°C durante 24 horas en un tubo sellado. La reacción se concentró hasta secarse. Luego el residuo se purificó mediante cromatografía rápida de fase invertida de C-18 (unidad Biptage SP4, columna de C-18 25M, 10%-90% de gradiente de CH3CNjagua; 30 CV) y dio 1 -(5-bromo-3-isobutiramido-1 H-pirrolo[2 , 3-b]piridin-4-il)piperidin-3ilcarbamato de (R)-terc-butilo (105 mg, rendimiento del i 47%) como un sólido. ! Paso C: se disolvió 1 -(5-bromo-3-isobutiramído-1 H-p|]rrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3ilcarbamato de (R)-terc-butilo (90 img, 0,19 mmoles) en TFA (5 mi) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se concentró hasta secarse y se disolvió en una cantidad mínima de metanol. La solución se agregó gota a gota a una solución agitada de 4N HCI en dioxano. El sólido resultante se filtró y se secó bajo vacio alto y dio clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- 1 isobutiramida (65 mg, rendimiento del 91%) como un sólido. H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 11,78 3H), 8,24 (s, 1H), 7,61 (br s, 1 H),. 1H), 2,69-2,61 (m, 1H), 2,17-2,10 -1 ,62 (m, 1H), 1,56-1,45 (m, 1H), 1 380, 382 (M) + , Tiempo de retención emplo 16 (Rl-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-in-5-bromo-1H-pirrolof2.3-b1piridin- 3-inbenzamida Paso A: se agregó piper¡din-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (162 mg, 0,81 mmoles) a N-(5-bromo-4-f luoro-1 H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-3-il)benzam¡da (90 mg, 0,27 mmoles, Ejemplo 7, Paso A) en n-BuOH (3 mi), y la reacción se agitó a 160°C durante 24 horas en un tubo sellado. La reacción se concentró hasta secarse. El residuo se purificó luego mediante cromatografía (SP4, columna de C-18 25M + , 10%-90% grandiente de CH3CN, 30 CV) y dio 1 -(3-benzamido-5-bromo-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (61 mg, rendimiento del 44%) como un sólido.
Paso B: se disolvió 1 -(3-benzamido-5-bromo-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridín-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo en TFA (5 mi) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se concentró hasta secarse y luego se disolvió en una cantidad mínima de metanol. La solución se agregó gota a gota a una solución agitada de 2N HCI en éter. El sólido resultante se filtró y se secó bajo alto vacío y dio clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)benzamida (26 mg, rendimiento del 72%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 11,92 (d. 1H), 9,92 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,12 (br s, 3H), 8,03 (d, 2H), 7,70 (br s, 1H), 7,64-7,55 (m, 3H), 3,50-3,40 (m, 2H), 3,30-3,19 (m, 2H), 3,13-3,03 (m, 1H), 1,94-1,83 (m, 1H), 1,70-1,61 (m, 1H), 1,51-1,25 (m, 2H); LCMS (APCI + ) m/z 414, 416 (M + H) + , Tiempo de retención = 2,25 minutos (Método 1). em pío 17 (R)-N-(5-Bromo-4-(3-(metilamino)piperidin-1 -il)-1H-pirroloí2,3- b1 iridin-3-il)nicotinamida Paso A: se agregó metil(piperidin-3-il)carbamato de (R)-terc-butilo (384 mg, 1,79 mmoles) a N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)nicotinamida (200 mg, 0,597 mmoles, Ejemplo 1, Paso I) en n-BuOH (3 mi), y la reacción se agitó a 160°C durante 24 horas en un tubo sellado. La reacción se concentró hasta secarse. El residuo luego se purificó mediante cromatografía (Biotage SP4, columna de C-18 25M + , 10%-90% de gradiente de CH3CN/agua, 30 CV) y dio 1 -(5-bromo-3-(nicotinamido)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-¡l(metil)carbamato de (R)-terc-butilo como un sólido.
Paso B: se disolvió 1 -(5-bromo-3-(nicotinamido)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il(metil)carbamato de (R)-terc-butilo (51 mg, 0,096 mmoles) en TFA (5 mi) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción s concentró hasta secarse y luego se disolvió en una cantidad mínima de metanol. La solución se agregó gota a gota a una solución agitada de 4N HCI en dioxano. El sólido resultante se filtró y se secó bajo alto vacio y dio clorhidrato de (R)-N-(5-bromo-4-(3-(metilamino)piperidin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)nicotinamida (33 mg, rendimiento del 80%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 11,99 (d, 1H), 9,30 (d, 1H), 8,99-8,86 (m, 3H), 8,58 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,63 (br s, 1H), 3,59-3,49 (m, 1H), 3,35-3,05 (m, 4H), 2,49 (s, 3H), 2,06-1,90 (m, 1H), 1,71-1,62 (m, 1H), 1,48-1,25 (m, 2H); LC S (APCI + ) m/z 431,0 (M + H) + , Tiempo de retención = 2,02 minutos (Método 1).
Ejemplo 18 (R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolof213-b1piridin- 3-¡l)-3-metilbenzamida Paso A: 5-Bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-amina (0,250 g, 1,09 mmoles), ácido 3-metilbenzoico (311 mg, 2,28 mmoles), BOP-CI (581 mg, 2,28 mmoles), y trietilamina (0,757 mi, 5,43 mmoles) en DCM (5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego se agregó 3M LiOH (3 mi). La reacción se agitó durante otros 10 mihutos y luego se vertió en agua. La mezcla luego se filtró, se lavó con DCM, se lavó con 10:1 DCM: eOH y se secó y dio N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-metilbenzamida (210 mg, rendimiento del 55,5%) como un sólido.
Paso B; N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin 3-ii)-3-metilbenzamida (210 mg, 0,60 mmoles) y piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (360 mg 1,8 mmoles) en n-BuOH (3 mi) se agitaron a 155°C en un tubo sellado. La reacción luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró hasta secarse. El residuo crudo se purificó mediante HPLC de fase invertida y dio 1 -(5-bromo-3-(3-metilbenzamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (150 mg, rendimiento del 47%).
Paso C: 1 -(5-bromo-3-(3-metilbenzamido)-1 H-pirrolo[2 , 3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (123 mg. 0,233 mmoles) en DCM (3 mi) a temperatura ambiente se trató con TFA (1 mi) y la reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de la reacción luego se concentró hasta secarse. El residuo resultant se disolvió en DCM mínimo y se agregó a una solución en agitación de 1M HCI en éter. El sólido formado se filtró, se lavó con éter y se secó y dio clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-l)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-3-metiibenzamida (0,102 g, rendimiento del 87,4%). 1H NMR (400 MHz, D20) d 8,02 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,62-7,52 (m, 1H), 7,42-7,38 (m, 3H), 3,49-3,42 (m, 1H), 3,27-3,18 (m, 2H), 3,17-3,06 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,81-1,71 (m, 1H), 1,68-1,57 (m, 1H), 1,49-1,26. (m, 2H); LCMS (APCI + ) m/z 428, 430 (M + H) + , Tiempo de retención = 2,68 minutos (Método 2).
Ejemplo 19 (R)-N-(4-(3-Aminopiper¡d¡n-1-iH-5-bromo-1H-pirrolor2.3-bl iridin- 3-¡n-6-metilnicot¡namida Paso A: Una mezcla de 5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2 , 3-b]piridin-3-amina (250 mg, 1,09 mmoles), ácido 6-metilnicotínico (313 mg, 2,28 mmoles), BOP-CI (581 mg, 2,28 mmoles), y trietilamina (0,757 mi, 5,43 mmoles) en DCM (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego se agregó 3M LiOH (3 mi). La reacción se agitó durante otros 10 minutos y luego se vertió en agua.
La mezcla luego se filtró, se lavó con DCM, se lavó con 10:1 DCM : MeOH y se secó y dio N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-6-metilnicotinamida (260 g, rendimiento del 68,5%) como un sólido.
Paso B: N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-6-metilnicotinamida (260 mg, 0,745 mmoles) y piperidin-3-ilcarboxilato de (R)-terc-butilo (447 mg, 2,23 mmoles) en n-BuLi (3 mi) se calentó a 155°C en un tubo sellado. La reacción luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró hasta secarse. El residuo crudo se purificó mediante HPLC de fase invertida y dio 1 -(5-brómo-3-(6-metilnicotinamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-Mcarbamato de (R)-terc-butilo (12 mg, rendimiento del 3%).
Paso C: 1 -(5-bromo-3-(6-metilnicotinamido)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piper¡din-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (12 mg, 0,023 mmoles) en DCM (3 mi) a temperatura ambiente se trató con TFA (1 mi). La reacción se agitó durante 1 hora y luego se concentró hasta secarse. El residuo resultante se disolvió en una cantidad mínima de DCM y luego se agregó a una solución en agitación de 1M HCI en éter. El sólido resultante se filtró, se lavó con éter y se secó y dio clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1 -il)-5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-6-metilnicotinamida (0,004 g, rendimiento del 33%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, D20) d 9,02-8,99 (m, 1H), 8,65-8,61 (m, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 3,52-3,46 (m, 1H), 3,36-3,26 (m, 1H), 3,25-3,17 (m 1H), 3,15-3,06 (m 2H), 2,67 (s, 3H), 1,84-1,76 (m, 1H), 1,71-1,61 (m, 1H), 1,46-1,31 (m, 2H); LCMS (APCI + ) m/z 429, 431 (M + H) + , Tiempo de retención = 2,25 minutos (Método 2).
Ejemplo 20 (R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolof2,3-b1piridin- 3-il)-5-metilnicotinamida Paso A: se agregaron ácido 5-metilnicotínico (477 mg, 3,48 mmoles), cloruro de bis(2-oxooxazolidin-3-il)fosf inico (885 mg, 3,48 mmoles) y trietilamina (880 mg, 8,69 mmoles) a 5-bromo-4-f luoro 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-amina (400 mg, 1,74 mmoles) en DCM (200 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se agregó 3M LiOH acuoso (4 mi). La reacción se agitó durante 1 hora, y luego se agregó N2C03 acuoso saturado (200 mi). La fase acuosa se extrajo una vez con DCM (200 mi) y luego la fase acuosa se filtró. La torta filtrada se secó y dio N-(5-bromo-4-f luoro- 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-metilnicotinamida (228 mg, rendimiento del 37,6%) como un sólido.
Paso B: se agregó piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (172 mg, 0,859 mmoles) a N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-metilnicotinamida (100 mg, 0,286 mmoles) en n-BuOH (3 mi) y la reacción se agitó a 160°C durante 24 horas en un tubo sellado. La reacción se concentró hasta secarse, y luego el residuo se purificó mediante cromatografía (SP4, 25M, agua/ACN 90/10 a 10/90, 30CV) y dio 1-(5-bromo-3-(5-metilnicotinamido)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (47 mg, rendimiento del 31,0%) como un sólido.
Paso C: se disolvió 1 -(5-bromo-3-(5-metilnicotinamido)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (40 mg, 0,076 mmoles) en TFA (5 mi) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se concentró hasta secarse y luego se disolvió en una cantidad mínima de metanol. La solución se agregó gota a gota a una solución agitada de 4N HCI en dioxano. El sólido resultante se filtró y se secó bajo alto vacío y dio clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminop¡peridin-1-¡l)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-met¡lnicotinamida (24 mg, rendimiento del 74%) como un sólido 1H NMR (400 MHz, (CD3)2S.O) d 10,29 (br s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,15 (br s, 3H), 7,63 (s, 1H), 3,48-3,27 (m, 2H), 3,26-3,02 (m, 3H), 2,50 (s, 3H), 1,96-1,84 (m, 1H), 1,69-1,59 (m, 1H), 1,51-1,28 (m, 2H); LC S (APCI + ) m/z 429, 431 (M + H) + , Tiempo de retención = 1,90 minutos (Método 1).
Ejemplo 21 N-(5-Bromo-4-(tetrahidro-1 H-pirrolor2.3-clp¡ridin-6(2H.7H.7aH)-il)- 1H-pirrolor2,3-blpiridin-3-il)nicotinamida Paso A: se colocaron 1 H-pirrolo[2,3-c]piridina (2,50 g, 21,2 mmoles) y trietilamina (3,24 mi, 23,3 mmoles) en DCM (25 mi) a temperatura ambiente. Se agregó dicarbonato de di-terc-Butilo (4,85 g, 22,2 mmoles) y la reacción se agitó durante 30 minutos. La reacción luego se vertió en agua y se extrajo con DCM. La fracción orgánica se secó, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (500:3 DCM:MeOH) y dio 1 H-pirrolo[2,3-c]piridina-1 -carboxilato de tere-butilo (4,4 g, rendimiento del 95,3%).
Paso B: se colocaron 1 H-pirrolo[2,3-c]piridina-1 -carboxilato de tere-butilo (1,0 g, 4,58 mmoles) y Pt02 (0,208 g, 0,916 mmoles) en 1:1 EtOH:AcOH (10 mi) y se agitaron a 3.515 kg/cm2 bajo H2 durante 8 horas. La reacción luego se concentró. El aceite crudo se disolvió en DCM, se vertió en Na2C03 saturado y se extrajo en DCM. La fracción orgánica se secó, se filtró y se concentró y dio el producto como un aceite, octahidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina-1 -carbóxilato de tere-butilo (0,99 g, rendimiento del 95,5%).
Paso C: se preparó N-(5-Bromo-4-(tetrahidro-1 H-pirrolo[2, 3-c]piridin-6(2H,7H,7aH)-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)nicotinamida (0,060 g, rendimiento del 79%) como se describió en el Ejemplo 1 Pasos J y K, usando N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)nicotinamida (0,250 g, 0,746 mmoles) y sustituyente octahidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina-1 -carbóxilato de tere-butilo (0,506 g, 2,24 mmoles) por piperidin-3-ilcarbamato de tere-butilo. H NMR (400 Hz, D20) d 9,14 (d, 1H), 8,82 (dd, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,43 (s, 1H), 3,68-3,63 (m, 1H), 3,54-3,50 (m, 2H), 3,42-3,33 (m, 2H), 3,31-3,21 (m, 2H), 3,09-3,01 (m 1H), 2,27-2,21 (m, 1H), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,74-1,65 (m, 2H); LCMS (APCI + ) m/z 441, 443 (M + H) + , tiempo de retención = 2,04 minutos (Método 2).
Ejemplo 22 N-(5-Bromo-4-(3-(metilamino)pirrolidin-1 H-pirrolof2.3- b1piridin-3-il)nicot¡namida N-(5-Bromo-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-3-il)nicotinamida (100 mg, 0,30 mmoles), met¡l(pirrol¡din-3-il)carbamato de tere-butilo (240 mg, 1,19 mmoles) y DIEA (0,0520 mi, 0,30 mmoles) en n-BuOH (3 mi) se agitaron a 143°C (baño) durante 24 horas. El solvente se eliminó. El residuo se disolvió en acetato de etilo (20 mi), se lavó con agua (10 mi), salmuera (10 mi) y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía (acetato de etilo:MeOH, 10:1) y dio un sólido. Este sólido se disolvió en DCM (3 mi) y se agregó TFA (0,5 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó. El residuo se disolvió en DCM (1 mi) y se agregó 2N HCI en éter (3 mi). El sólido formado se recogió mediante filtración y dio N-(5-Bromo-4-(3-(metilamino)pirrolidin-1 -il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)nicotinamida (93 mg, rendimiento del 59%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, D20) d 9,14 (d, 1H), 8,83 (dd, 1H), 8,71 (dt, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,44 (s, 1H), 4,02-3,96 (m, 1H), 3,76-3,68 (m, 3H), 3,65-3,59 (m, 1H), 2,22-2,13 (m, 1H), 1,93-1,84 (m, 1H); LCMS (APCI + ) m/z 415, 417 (M + H) + . emplo 23 (R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolor2.3-b1piridin- 3-in-1-metil-6-oxo-1.6-dihidropiridina-3-carboxa ida Paso A: se agregó TEA (0,61 ml, 4,35 mmoles) a 5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-amina (0,20 g, 0,87 mmoles, Ejemplo 1, Paso H), ácido 1 -met¡l-6-oxo-1 ,6-dihidropiridina-3-carboxílico (0,17 g, 1,13 mmoles) y BOP-CI (0,33 g, 1,30 mmoles) en DCM (10 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se agregó una solución de LiOH (3 ml, 2N). La mezcla se agitó durante 30 minutos, y se agregó agua (10 ml). El sólido formado se recogió mediante filtración, se lavó con DCM (10 ml) y se secó y dio N-(5-bromo-4-fluoro-1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidrop¡r¡dina-3-carboxamida (0,22 g, rendimiento del 69%) como un sólido.
Paso B: N-(5-Bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1 -metil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridina-3-carboxamida (0,22 g, 0,602 mmoles) y piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,362 g, 1,81 mmoles) en n-BuOH (2 ml) se agitaron a 143°C (baño) durante 24 horas. El solvente se eliminó, y el residuo se disolvió en acetato de etilo (20 ml), se lavó con agua (10 ml), salmuera (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía rápida de fase invertida de C-18 (unidad Biotage SP4, columna de C-18 25M, 10%-80% de gradiente de CH3CN/agua; 30 CV) y dio un sólido. Este sólido se disolvió en DCM (3 mi) y se agregó TFA (0,5 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó. El residuo se disolvió en DCM (1 mi) y se agregó 2N HCI en éter (3 mi). El sólido formado se recogió mediante filtración y dio clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidín-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1 -metil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridina-3-carboxamida (0,113 g, rendimiento del 36%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 11,94 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8.15 (br s, 3H), 8,06 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,49 (d, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,07 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 1,35 (m, 1H); LCMS (APCI + ) m/z 445 (M + H) + .
Ejemplo 24 N-(5-Bromo-4-(3-(piridin-2-inpirrolidin-1-¡l)-1 H-pirrolof2.3- bTp¡ridin-3-il)nicotinamida N-(5-Bromo-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)nicotinamida (100 mg, 0,3 mmoles, Ejemplo 1, Paso I) en n-BuOH (3 mi) y 2- (pirrolidin-3-il)piridina (133 mg, 0,9 mmoles) se calentaron a 160°C en un tubo sellado durante 48 horas. Después de enfriar, la reacción se concentró hasta secarse, y el residuo se purificó mediante cromatografía rápida de fase invertida de C-18 (unidad Biotage SP4, columna de C-18 25M, 10%-90% de gradiente de CH3CN/agua; 30 CV) y dio clorhidrato de N-(5-bromo-4-(3-(pirid¡n-2-il)pirrolidin-1 -il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)nicotinamida (35 mg, rendimiento del 25%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 12,07 (d, 1H), 10,52 (s, 1H), 9,30 (d, 1H), 8,94-8,91 (m, 1H), 8,72-8,66 (m, 2H), 8,39-8,33 (m, 2H), 7,92-7,76 (m, 3H), 7,71 (d, 1H), 7,20 (br s, 2H), 4,06-3,95 (m, 2H), 3,80-3,67 (m, 3H), 2,48-2,40 (m, 1H), 2,23-2,11 (m, 1H). LC S (APCI + ) m/z 463, 465 (M + H) + , Tiempo de retención = 2,78 minutos (Método 1). emplo 25 N-(4-(3-Aminoazetidin-1-il)-5-bromo-1 H-pirrolor2,3-b1piridin-3- ¡Dnicotinamida Paso A: N-(5-Bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)nicotinamida (100 mg, 0,3 mmoles, Ejemplo 1, Paso I) en n-BuOH (3 mi) azetidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (154 mg, 0,9 mmoles) se calentaron a 110°C en un tubo sellado durante 24 horas. Después del enfriamiento, la reacción se concentró hasta secarse, y el residuo se purificó mediante cromatografía rápida de fase invertida de C-18 (unidad Biotage SP4, columna de C-18 25M, 10%-90% de gradiente de CH3CN/agua; 30 CV) y dio 1-(5-bromo-3-(n¡cotinamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)azetidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (54 mg, rendimiento del 37%) como un sólido.
Paso B: se agitó 1 -(5-bromo-3-(nicotinamido)-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il)azetidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (54 mg, 0,11 mmoles) en TFA (3 mi) durante 30 minutos, y luego la reacción se concentró hasta secarse. El residuo se disolvió en una cantidad mínima de metanol, y luego se agregó gota a gota a 4N solución de HCI dioxano. El sólido resultante se recogió y se enjuagó con DCM y se secó bajo alto vacío y dio clorhidrato de N-(4-(3-aminoazetidin-1 -il)-5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)nicotinamida (41 mg, rendimiento del 96%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 12,45 (d, 1H), 10,70 (s, 1H), 8,90 (dd, 1H), 8,68-8,64 (m, 1H), 8,57 (br s, 2H), 8,26 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 5,76 (br s, 3H), 4,85-4,75 (m, 2H), 4,56-4,50 (m, 2H), 4,00-3,90 (m, 1H). LCMS (APCI + ) m/z 387, 389 ( + H) + , Tiempo de retención = 1,63 minutos (Método 1). emplo 26 (R)- 4-(3-Aminopi eridin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolor2,3-b)1ipiiridin- 3-il)-4-fluorobenzamida Paso A: se agregó cloruro de 4-fluorobenzoilo (0,15 mi, 1,30 mmoles) a 5-bromo-4-f luoro-1 H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-3-am¡na (200 mg, 0,87 mmoles, Ejemplo 1, Paso H) en piridina (5 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, y luego la piridina se eliminó. Se agregaron THF (5 mi) y 2N LiOH (3 mi) y se agitaron durante 20 minutos. La THF se eliminó, y se agrgó agua (20 mi). El sólido formado se recogió mediante filtración y se secó y dio N-(5-bromo-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-4-fluorobenzamida (0,24 g, rendimiento del 77%) como un sólido.
Paso B: N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il)-4-fluorobenzamida (0,24 g, 0,67 mmoles) y piridin-3-ilcarboxilato de (R)-terc-butilo (0,40 g, 2,01 mmoles) en n-BuOH (2 mi) se agitaron a 143°C (baño) durante 24 horas. El solvente se eliminó, y el residuo se disolvió en acetato de etilo (20 mi), se lavó con agua (10 mi), salmuera (10 mi) y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía rápida de fase invertida de C-18 (unidad Biotage SP4, columna de C-18 25M, 20%-80% de gradiente de CH3CN/agua; 30 CV) y dio un sólido. El sólido se disolvió en DCM (3 mi) y se agregó TFA (0,5 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hroa. El solvente se eliminó. El residuo se disolvió en DCM (1 mi) y se agregó 2N HCI en éter (3 mi). El sólido formado se recogió mediante filtración y dio clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1 -il)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-4-fluorobenzamida (0,14 g, rendimiento del 41%) como un sólido. H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 11,94 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,17-8,-9 (m, 6H), 7,65 (br s, 1H), 7,42 (t, 2H), 3,43-3,35 (m, 2H), 3,25-3,15 (m, 2H), 3,10-3,04 (m, 1H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,66-1,59 (m, 1H), 1,46-1,28 (m, 2H); LCMS (APCI + ) m/z 432 (M + H) + .
Ejemplo 27 (R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-¡l)-5-bromo-1H-pirrolor2.3-blK)ir¡din- 3-il)pivalamida Paso A: se agregó cloruro de pivaloilo (0,12 mi, 0,98 mmoles) a 5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-amina (0,15 g, 0,65 mmoles) en piridina (5 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, y luego la piridina se eliminó. Se agregaron THF (5 mi) y 2N LiOH (3 mi) y se agitaron durante 20 minutos. La THF se eliminó en vacío, y se agregó agua (20 mi) al residuo acuoso. El sólido formado se recogió mediante filtración y se secó y dio N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pivalamida (0,128 g, rendimiento del 62%) como un sólido.
Paso B: N-(5-bromo-4-f luoro- 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pivalamida (0,128 g, 0,407 mmoles) y piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,245 g, 1,22 mmoles) en n-BuOH (2 mi) se agitaron a 143°C (baño) durante 24 horas. El solvente se eliminó, y el residuo se disolvió en acetato de etilo (20 mi), se lavó con agua (10 mi), salmuera (10 mi) y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía rápida de fase invertida de C-18 (unidad Biotage SP4, columna de C-18 25M, 30%-80% de gradiente de CH3CN/agua; 30 CV) y dio un sólido. El sólido se disolvió en DCM (3 mi) y se agregó TFA (0,5 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó. El residuo se disolvió en DCM (1 mi) y se agregó 2N HCI en éter (3 mi). El sólido formado se recogió mediante filtración y dio cíorhirdato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1 -il)-5-bromo-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il)pivalamida (66 mg, rendimiento del 32%) como un sólido. 1H NMR (400 Hz, (CD3)2SO) d 11,78 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,25(s, 1H), 8,18-8,07 (m, 3H), 3,49-3,31 (4H), 3,10-3,03 (m, 1H), 2,17-2,07 (m, 1H), 1,93-1,85 (m, 1H), 1,77-1,65 (m, 1H), 1,55-2,42 (m, 1H), 1,28 (s, 9H); LCMS (APCI + ) m/z 394 (M + H) + . emplo 28 (Rl-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolof2,3-b1piridin- 3-il)piraz¡na-2-carboxamida Paso A: 5-Bromo-4-f I uoro- 1 H-pirrolo[2 , 3-b]piridin-3-amina (0,200 g, 0,869 mmoles, Ejemplo 1, Paso H), ácido pirazina-2-carboxílico (0,227 g, 1,83 mmoles), BOP-CI (0,465 g, 1,83 mmoles), y trietilamina (0,606 mi, 4,35 mmoles) se colocaron en DCM (5 mi) y se agitaron a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó 3M LiOH (3 mi) y la reacción se agitó durante otros 30 minutos y luego se vertió en agua. La mezcla luego se filtró, se lavó con DCM y luego se lavó 10:1 DCM : MeOH y se secó y dio N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirazina-2-carboxamida (0,180 g, rendimiento del 61%) como un sólido.
Paso B: N-(5-bromo-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirazina-2-carboxamida (0,180 g, 0,536 mmoles) y piperidin-3-ilcarbámato de (R)-terc-butilo (0,322 g, 161 moles) se colocaron en n-BuOH (2 mi) y se calentaron a 155°C en un tubo sellado. La reacción luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró hasta secarse. El residuo resultante se purificó mediante HPLC de fase invertida (5% al 95% de ACN en agua, sistema Gilson) y dio el producto, 1-(5-bromo-3-(pirazina-2-carboxam¡do)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p- ¡rid¡n-4-il)piper¡din-3-¡lcarbamato de (R)-terc-butilo (0,105 g, rendimiento del 38%).
Paso C: se colocó 1 -(5-bromo-3-(pirazina-2-carboxamido)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R) -tere-butilo (0,060 g, 0,12 mmoles) en DCM (3 mi) a temperatura ambiente. Se agregó TFA (1 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se concentró hasta secarse. El residuo resultante se purificó mediante HPLC de fase invertida (0 al 50% de ACN en agua, sistema Gilson). El producto resultante luego se disolvió en DCM mínima (con MeHO para contribuir a la solubilidad) y se agregó a una solución en agitación de 1M HCI en éter. El sólido resultante se filtró, se lavó con éter y se secó y dio clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1 - il)-5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- ¡l)pirazina-2-carboxamida (0,019 g, rendimiento del 33%). H NMR (400 MHz, D20) d 8,69 (s, 1H), 8,57-8,56 (m, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 3,70-3,62 (m, 1H), 3,55-3,50 (m, 1H), 3,42-3,39 (m, 1H), 3,31-3,29 (m, 1H), 2,83-2,80 (m, 1H), 2,19-2,16 (m, 1H), 1,92-1,89 (m, 1H), 1,73-1,69 (m, 1H), 1,49-1,47 (m, 1H); LCMS (APCI + ) m/z 416, 418 (M + H) + .
Ejemplo 29 (R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolof2,3-bliairidin- 3-il)ciclopropancarboxamida Paso A: Una solución de 5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-amina (200 mg, 0,869 mmoles) en piridina (5 ml) a 0°C se trató gota a gota con cloruro de ciclopropanocarbonilo (118,3 µ?_, 1,304 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 60 minutos, y luego la piridina se eliminó en vacío. El residuo obtenido se disolvió en THF (10 ml) y se trató con hidróxido de litio hidratado (109,5 mg, 2,61 mmoles) en agua (1 ml). Después de 30 minutos, la THF se eliminó bajo presión reducida, y se agregó agua (5 ml) al residuo. El sólido formado se filtró, se lavó con agua adicional y se secó y proporcionó N-(5-bromo-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-ciclopropancarboxamida (165 mg, rendimiento del 64%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 12,03 (br s, 1H)i 9,76 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 1,93-1,86 (m, 1H), 0,783 (d, 4H); LCMS (APCI + ) m/z 298, 300 (M + H) + , Tiempo de retención = 2,71 min (Método 2).
Paso B: N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il)-ciclopropancarboxamida (160 mg, 0,537 mmoles) y piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (537 mg, 2,68 mmoles) se procesaron como se describió en el Ejemplo 1, Paso J. El material crudo se purificó mediante cromatografía rápida de fase invertida de C-18 (unidad Biotage SP4, columna de C-18 25M, 5%-80% de gradiente de CH3CN/agua; 25 CV) y proporcionó 1 -(5-bromo-3-(ciclopropano-ca rboxa mido)- 1 H-pirrolo[2, 3-b]piri din -4 - i i ) p i p e r i d in-3-i lea rbar ató de (R)-terc-butilo (120 mg, rendimiento del 47%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 11,57 (d, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,52 (br s, 1H), 6,85 (br s, 1H), 3,61-3,48 (m, 1H), 3,25-3,13 (m, 3H), 3,09-3,01 (m, 1H), 1,87-1,80 (m, 1H), 1,77-1,65 (m, 3H), 1,45-1,32 (m, 1H), 1,29 (s, 9H), 0,77 (d, 4H); LCMS (APCI + ) m/z 478, 480 (M + H) + , Tiempo de retención = 3,59 minutos (Método 2).
Paso C: se agitó 1 -(5-bromo-3-(ciclopropano-carboxam¡do)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (110 mg, 0,230 mmoles) en TFA (5 mi) a temperatura ambiente durante 30 minutos y se eliminó TFA en vacío. El residuo aceitoso obtenido se disolvió en CH2CI2 (1 mi) y se agregó 2M HCI en Et20. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido formado se filtró y se trituró con CH3CN y proporcionó clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1 -il)-5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)ciclopropano-carboxamida (70 mg, rendimiento del 67%). 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 11,82 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,26 (br s, 3H), 8,22 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 3,46-3,40 (m, 3H), 3,31-3,23 (m, 1H), 3,12-3,06 (m, 1H). 2,15-2,09 (m, 1H), 1.87-1,80 (m, 2H), 1,76-1,69 (m, 1H), 1,53-1,43 (m, 1H), 0,83-0,81 (m, 4H); LCMS (APCI + ) m/z 378,8, 379,9 (M + H) + , Tiempo de retención = 2,18 minutos (Método 2).
Ejemplo 30 (R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-in-5-bromo-1H-pirroior2.3-blpir¡din- 3-il)ciclopentancarboxamida Paso A: se procesaron 5-Bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2, 3-b]p¡r¡din-3-am¡na (200 mg, 0,869 mmoles, Ejemplo 1, Paso H) y cloruro de ciclopentanocarbonilo (173 mg, 1,30 mmoles) como se describió en el Ejemplo 29, Paso A y proporcionaron N-(5-bromo-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-¡l)c¡clopentancarboxamida (210 mg, rendimiento del 74%). 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 12,04 (br s, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 2,88-2,80 (m, 1H), 1,89-1,81 (m, 2H), 1,77-1,64 (m, 4H), 1,57-1,53 (m, 2H); LCMS (APCI + ) m/z 326, 327,9 (M + H) + , Tiempo de tetención = 3,18 minutos (Método 2).
Paso B: Una solución de N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)ciclopentancarboxamida (205 mg, 0,629 mmoles) en n-BuOH (5 mi) se trató con piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (629 mg, 3,14 mmoles) y se agitó a 160°C durante 18 horas en un tubo sellado. El solvente se eliminó en vacío, y el residuo se disolvió en EtOAc (50 mi) y se lavó con agua (2 x 10 mi). La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida de fase invertida de C-18 (unidad Biotage SP4, columna de C-18 25M 5%-80% de gradiente de CH3CN/agua; 25 CV) y dio un sólido, que se cristalizó desde CH3CN y proporcionó 1 -(5-bromo-3-(ciclopentanocarboxam ido)- 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (70 mg, rendimiento del 22%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 11,56 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,64 (br s, 1H), 6,90 (br s, 1H), 3,56-3,47 (m, 1H), 3,20-3,11 (m, 2H), 3,04-2,97 (m, 1H), 2,81-2,74 (m, 1H), 1,91-1,80 (m, 4H), 1,78-1,70 (m, 3H), 1,67-1,59 (m, 3H), 1,55-1,50 (m, 2H), 1,42-1,34 (m, 1H); LCMS (APCI + ) m/z 407,9 [(M-Boc) + H] + , Tiempo de retención = 4,03 minutos (Método 2).
Paso C: Una solución de 1 -(5-bromo-3- (ciclopentanocarboxamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (65 mg, 0,12 mmoles) en TFA puro (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Luego TFA se eliminó en vacío, y el residuo se evaporó desde CH2CI2 (10 mi). El residuo aceitoso obtenido se disolvió en CH2CI2 (0,5 mi) y se trató con 2M HCI en Et20. Después de 30 minutos a temperatura ambiente, el sólido formado se filtró, se lavó con Et20 y se secó y proprcionó clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1 -il)-5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)ciclopentancarboxamida (38 mg, rendimiento del 62%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 11,79 (s, 1H), 9,31, (s, 1 H), 8,27 (br s, 1H), 8,23 (s, 1 H), 7,59 (br s, 1H), 3,46-3,41 (m, 2H), 3,34-3,27 (m, 2H), 3,11-3,04 (m, 1H), 2,88-2,80 (m, 1H), 2,17-2,11 (m, 1H), 1,94-1,85 (m, 3H), 1,79-1,74 (m, 2H), 1,72-1,65 (m, 3H), 1,60-1,55 (m, 2H), 1,52-1,45 (m, 1H); LCMS (APCI + ) m/z 406,0, 408,1 (M + H) + , Tiempo de retención = 2,42 minutos (Método 2).
Ejemplo 31 (R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolor2.3-b1 iiridin- 3-il)-2-metoxiacetamida Paso A: Ácido 2-metoxiacétíco (313 mg, 3,5 mmoles), cloruro bis(2-oxooxazolid¡n-3-il)fosf ínico (885 mg, 3,5 mmoles) y trietilamina (880 mg, 8,7 mmoles) se agregaron a 5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-amina (400 mg, 1,7 mmoles, Ejemplo 1, Paso H) en DCM (50 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se agregó 3M LiOH acuoso (4 mi). La reacción se agitó durante 1 hora, y luego se agregó Na2C03 acuoso saturado (200 mi). La fase acuosa se extrajo 3 veces con DCM (200 mi) y luego las fases or'gnaicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron hasta secarse. Se aisló N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metoxiacetamida (236 mg, rendimiento del 45%) como un sólido.
Paso B: N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metoxiacetamida (100 mg, 0,3 mmoles) y piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (199 mg, 1,0 mmoles) en n-BuOH (4 mi.) se calenteron a 160°C durante 18 horas en un tubo sellado. Después de la concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía rápida de fase invertida de C-18 (unidad de Biotage SP4, columna de C-18 25M, 10%-90% de gradiente de CH3CN/agua; 30 CV) y dio 1-(5-bromo-3-(2-metoxiacetamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (51 mg, rendimiento del 32%) como un sólido.
Paso C: se agitó 1 -(5-bromo-3-(2-metoxiacetamido)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo en TFA (3 mi) durante 30 minutos, y luego la reacción se concentró hasta secarse. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida de fase invertida de C-18 (unidad Biotage SP4, columna' de C-18 12M, 0-50% de gradiente de CH3CN/agua; 20 CV) y dio un sólido. El sólido se disolvió en una cantidad mínima de metanol y se agregó gota a gota a una solución de HCI dioxano 4N. El sólido resultante se recogió, se enjuagó con DCM y se secó bajo alto vacío y dio clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1 -il)-5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metoxiacetamide (22 mg, 55%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz. (CD3)2SO) d 11,78 (d, 1H), 9,85 (s, 1H), 8,32 (br s, 3H), 8,27 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 4,09 (q, 2H), 3,68-3,58 (m, 1H), 3,53-3,38 (m, 3H), 3,49 (s, -3H), 3,32-3,26 (m, 1H), 3,02-2,96 (m, 1H), 2,24-2,18 (m, 1H), 1,92-1,82 (m, 2H), 1,56-1,46 (m, 1H); LCMS (APCI + ) m/z 365, 382 (M) + , Tiempo de retención = 1,89 minutos (Método 1 ). emplo 32 (S)-N-(4-((R)-3-Aminopiperidin-1 -il)-5-bromo-1 H-pirroloi2,3- b1piridin-3-in-2-metoxipropanamida Paso A: se agregaron ácido (S)-2-metoxipropanoico (181 mg, 1,74 mmoles), cloruro bis(2-oxooxazolidin-3-il)fosf ínico (443 mg, 1,74 mmoles) y trietilamina (440 mg, 4,35 mmoles) a 5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-3-am¡na (200 mg, 0,87 mmoles, Ejemplo 1, Paso H) en DCM (50 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se agregó 3 LiOH acuoso (4 mi). La reacción se agitó durante 1 hora, y luego se agregó N2C03 acuoso saturado (200 mi). La fase acuosa se extrajo 3 veces con DCM (200 mi) y luego las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron hasta secarse. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida de fase invertida de C-18 (unidad Biotage SP4, columna de C-18 25M, 20%-100% de gradiente de CH3CN/agua; 20 CV) y dio (S)-N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metoxipropanamida (131mg, rendimiento del 48%) como un sólido.
Paso B: (S)-N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il)-2-metoxipropanamida (120 mg, 0,38 mmoles) y piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (228 mg, 1,14 mmoles) en n-BuOH (4 mi) se calentaron a 160°C durante 18 horas en un tubo sellado. Después de la concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía rápida de fase invertida de C-18 (unidad Biotage SP4, columna de C-18 25M, 10%-90% de gradiente de CH3CN/agua, 30 CV) y dio (R)-1-(5-bromo-3-((S)-2-metoxipropanamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidín-3-ilcarbamato de tere-butilo (84 mg, rendimientd del 45%) como un sólido.
Paso C: (R)-1 -(5-bromo-3-((S)-2-metoxipropanamido)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (84 mg, 0,17 mmoles) se agitó en TFA (3 mi) durante 30 minutos y luego la reacción se concentró hasta secarse. El residuo se disolvió en una cantidad mínima de metanol, y luego se agregó gota a gota a una solución de HCI dioxano 4N. El sólido resultante se recogió y se enjuagó con DCM y se secó bajo alto vacío y dio clorhidrato de (S)-N-(4-((R)-3-aminopiperid¡n-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metoxi-propanamida (51 mg, rendimiento del 76%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 11,79 (d, 1H), 9,89 (s, 1H), 8,40 (br s, 3H), 8,27 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 4,04 (q, 1H), 3,61-3,50 (m, 2H), 3,48-3,36 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,34-3,28 (m, 1H), 3,02-2,96 (m, 1H), 2,26-2,18 (m, 1H), 1,92-1,82 (m, 2H), 1,56-1,48 (m, 1H), 1,41 (d, 3H); LCMS (APCI + ) m/z 379, 396 (M) + , Tiempo de retención = 1,95 minutos (Método 1).
Ejemplo 33 N-(5-Bromo-4-(hexahidropirrolor3.4-blpirrol-1 (2H)-ih-1 H- pirrolor2,3-b1piridin-3-il)nicotiriamida Paso A: N-(5-Bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-3-il)nicot¡namida (100 mg, 0,3 mmoles, Ejemplo 1, Paso I) y hexahidropirrolo[3,4-b]p¡rrol-5(1 H)-carboxilato de tere-butilo (190 mg, 0,9 mmoles) en n-BuOH (4 ml) se calentaron a 160°C durante 18 horas en un tubo sellado. Después de la concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía rápida de fase invertida de C-18 (unidad Biotage SP4, columna de C-18 25M, 10%-90% de gradiente de CH3CN/agua; 30 CV) y dio 1 -(5-bromo-3-(nicotinamido)-1 H- pirrolo[2,3-b]pirídin-4-il)hexahidropirrolo [2,3-c]pirrol-5(1 H)-carboxilato de tere-butilo como un sólido.
Paso B: se agitó 1-(5-bromo-3-(nicotinamido)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)hexahidropirrolo [2 , 3-c]pi rro I-5 ( 1 H)-carboxilato de terc-Butilo (84 mg, 0,16 mmoles) en TFA (3 ml) durante 30 minutos y luego la reacción se concentró hasta secarse. El residuo se disolvió en una cantidad mínima de metano!, y luego se agregó gota a gota a una solución de HCI dioxano 4N. El sólido resultante se recogió, se enjuagó con DCM y se secó bajo alto vacío y dio clorhidrato de N-(5-bromo-4-(hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1 (2H)-il)-1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)nicotinamida (28 mg, rendimiento del 41%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 12,15 (d, 1H), 10,69 (s, 1H), 9,55 (br s, 1H), 9,47 (s, 1H), 9,39 (br s, 1H), 9,00 (d, 1H), 8,94 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 4,92-4,86 (m, 1H), 3,74-3,67 (m, 1H), 3,27-3,19 (m, 2H), 3,14-3,07 (m, 1H), 2,97-2,82 (m, 3H), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,69-1,60 (m, 1H); LCMS (APCI + ) m/z 427 (M) + , Tiempo de retención = 1,99 minutos (Método 1).
Ejemplo 34 N-(4-(3-Amino-3-metilp¡peridin-1-il)-5-bromo-1H-pirroBor2.3- b1piridin-3-il)-2-metoxiacetamida Paso A: se agregó Bencil carbonocloridato (4,5 mi, 31,7 mmoles) a 0°C a piperidina-3-carboxilato de etilo (5,0 g, 30,2 mmoles) y K2C03 (4,2 g, 30,2 mmoles) en 1:1 THF:agua (100 mi). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego se agregó éter (50 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo, 5:1) y dio piperidina-1 ,3-dicarboxilato de 1-bencilo 3-etilo (7,60 g, rendimiento del 86%) como un aceite.
Paso B: se agregó Bis(trimet¡ls¡lil)am¡da de litio (12,9 mi, 12,9 mmoles, solución 1 M en THF) a -79°C a piperidina-1 ,3-dicarboxilato de 1-bencilo 3-etilo (3,0 g, 10,3 mmoles) en THF (20 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se agregó Mel (0,867 mi, 13,9 mmoles) y la reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en cloruro de amonio saturado (20 mi) y se extrajo con éter, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 5:1) y dio 3-metilpiperidina-1 ,3-dicarboxilato de 1-bencilo 3-etilo (3,1 g, rendimiento del 98%) como un aceite.
Paso C: se agregó LiOH (15,0 mi, 30,1 mmoles) a 3-metilpiperidina-1 , 3-dicarboxilato de 1-bencilo 3-etilo (3,0 g, 10,0 mmoles) en etanol (15 mi) y la mezcla de la reacción se agitó a 80°C durante 1 hora. El etanol se eliminó, y se agregó éter (30 mi). La capa acuosa se separó y se acidificó con sulfato de hidrógeno de potasio saturado a un pH de 3 a 4, se extrajo con acetato de etilo (50 mi), se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio* Después de la eliminación del solvente, se aisló ácido 1 -(benciloxicarbonil)-3-metilpiperidína-3-carboxílico (2,6 g, rendimiento del 92%) como un aceite.
Paso D: se agregó difenilfosforil azida ("DPPA"; 2,4 mi, 11,1 mmoles) al ácido 1 -(benciloxicarbonil)-3-metilpiperidina-3-carboxílico (2,5 g, 9,2 mmoles) y TEA (1,5 mi, 11,1 mmoles) en t-BuOH (17,7 mi, 184,6 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas y luego se transfirió a un tubo sellado y se calentó a 126°C durante 3 días. El solvente se eliminó, y luego se agregaron éter (50 mi) y bicarbonato de sodio saturado (30 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano.acetato de etilo, 5:1) y dio 3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metílpiperidina-1-carboxilato de bencilo (1,4 g, rendimiento del 43%) como un sólido.
Paso E: se agitaron 3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metilpiperidina-1 -carboxilato de bencilo (1,4 g, 4,0 mmoles) y 10% Pd/C (0,21 g, 0,2 mmoles) en MeOH (20 mi) bajo una atmósfera de H2 (1 atm) durante 1 hora. El catalizador se eliminó mediante filtración y se lavó con metanol. El filtrado se concentró y dio 3-metilpiperidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (0,62 g, rendimiento del 72%) como un sólido.
Paso F: N-(5-Bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-íl)-2-metoxiacetamida (100 mg, 0,331 mmoles, Ejemplo 31, Paso A) y 3-metilpiperidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (213 mg, 0,993 mmoles) en n-BuOH (4 mi) se calentaron a 160°C durante 48 horas en un tubo sellado. Después de la concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía rápida de fase invertida de C-18 (unidad Biotage SP4, columna de C-18 25M, 10%-90% de gradiente de CH3CN/agua; 30 CV) y dio N-(4-(3-amino-3-metilpiperidin-1 -il)-5-bromo-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il)-2-metoxiacetamida (65 mg, rendimiento del 49%) como un sólido y 1 -(5-bromo-3-(2-metoxiacetamido)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-3-metilpiper¡din-3-ilcarbamato de tere-butilo (32 mg, rendimiento del 19%) como un sólido.
Paso G: se disolvió N-(4-(3-Amino-3-metilpiperidin-1 -il)-5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metoxiacetamida (65 mg, 0,16 mmoles) en una cantidad mínima de metanol y luego se agregó a una solución agitada de 4N HCI en dioxano. El sólido resultante se filtró y se secó bajo alto vacío y dio clorhidrato de N-(4-(3-amino-3-metilpiperid¡n-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-3-il)-2- metoxiacetamida (36 mg, rendimiento del 55%) como un sólido. H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 11,90 (d, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,24 (br s, 2H), 6,30 (br s, 3H), 4,11 (q, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,30-3,21 (m, 1H), 3,20-3,05 (m, 3H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,86-1,75 (m, 3H), 1,46 (s, 3H); LCMS (APCI + ) m/z 379, 396 (M) + , Tiempo de retención = 1,90 minutos (Método 1).
Ejemplo 35 (R)-N-(4-(3-Aminopiper¡din-1 -i I) -5 -bromo-1 H -pirro lor2.3-tolpir idin - 3-il)-6-metoxipicolinam¡da Paso A: Una solución de 5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-amína (200 mg, 0,869 mmoles, Ejemplo 1, Paso H) en CH2CI2 (10 mi) se trató con ácido 6-metoxipicolínico (160 mg, 1,04 mmoies), cloruro bis(2-oxooxazolidin-3-il)fosínico (332 mg, 1,30 mmoies) y trietilamina (440 mg, 4,35 mmoies). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se agregó 2M LiOH acuoso (3 mi). La reacción se agitó durante 1 hora y luego se agregó agua (10 mi). El sólido, que se separó, se lavó con CH2CI2 (10 mi). La torta filtrada se secó y dio N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-6-metoxipicolinamida (229 mg, rendimiento del 72%). 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 12,17 (s, 1 H), ' 12,25 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,92 (dd. 1H), 7,74 (dd. 1H), 7,11 (dd, 1H), 4,05 (s, 3H); LCMS (APCI + ) m/z 365, 366,9 (M + H) + . Tiempo de retención = 3,75 minutos (Método 2).
Paso B: Una solución de N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-6-metoxipicolinamida (228 mg, 0,624 mmoies) en n-BuLi (5 mi) se trató con piperidin-3-ilcarboxilato de (R)-terc-butilo (375 mg, 1,87 mmoies) y se agitó a 160°C durante 48 horas en un tubo sellado. La mezcla se concentró en vacío y el residuo se diluyó con agua (25 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró en vacío y se purificó mediante cromatografía rápida de fase invertida de C-18 (unidad Biotage SP4, columna de C-18 25M, 5%-85% de gradiente de CH3CN/agua; 25 CV) y proporcionó 1-(5-bromo-3-(6-metoxípicolinamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (91,5 mg, rendiminto del 27%) como un sólido. LCMS (APCI + ) m/z 445,1, 447,1, 454,1(M + H) + , Tiempo de retención = 4,03 minutos (Método 2).
Paso C: se agitó 1-(5-bromo-3-(6-metoxipicolinamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (90 mg, 0,17 mmoles) en TFA (3 mi) a temperatura ambiente durante 45 minutos y luego se concentró en vacio. El residuo se disolvió en una cantidad mínima de metanol, y se agregó 2N HCI en éter. El precipitado formado se filtró y se secó bajo alto vacío y dio clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1 -il)-5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)6-metoxipicolinamida (27 mg, rendimiento del 29%). 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 11,86 (s, 1H), 10,84 (br s, 1H), 8,34 (br s, 2H), 8,29 (s, 1H), 8,80 (d, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,96-3,84 (m, 1H), 3,74-3,64 (m, 1H), 3,56-3,46 (m, 1H), 3,40-3,24 (m, 1H), 3,08-3,00 (m, 1H), 2,28-2,12 (m, 2H), 1,84-1,74 (m, 1H), 1,56-1,44 (m, 1H); LCMS (APCI + ) m/z 428, 445, 447,0 (M + H) + , Tiempo de retención = 2,61 minutos (Método 2).
Ejemplo 36 (R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolor2,3-b1piridin- 3-il)pirimidina-2-carboxamida Paso A: Una solución de 5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-amina (200 mg, 0,869 mmoles, Ejemplo 1, Paso H) en CH2CI2 (10 mi) se trató con ácido pirimidina-2-carboxílico (129 mg, 1,04 mmoles), cloruro bis(2-oxooxazolidin-3-il)fosínico (332 mg, 1,30 mmoles) y trietilamina (440 mg, 4,35 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas, y luego se agregó agua (10 mi). La reacción se agitó durante 1 hora. El sólido que se separó se filtró y se lavó con CH2C2 (10 mi). La torta filtrada se secó y dio N-(5-bromo-4-fluoro-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-3-il)pirimidina-2- carboxamida (110 mg, rendimiento del 38%). H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 12,21 (br s, 1H), 10,47 (s, 1H), 9,06 (d, 2H), 8,40 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,77 (t, 1H); LCMS (APCI+) m/z 335,9, 337,9 (M + H) + , Tiempo de retención = 2,70 minutos (Método 2).
Paso B: Una solución de N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidina-2-carboxamida (110 mg, 0,328 mmoles) en n-BuOH (5 mi) se trató con piperidin-3-ilcarbamato de (R)-ferc-butilo (197 mg, 0,982 mmoles) y se agitó a 160°C durante 48 horas en un tubo sellado. La mezcla se concentró en vacío, y el residuo se diluyó con agua (25 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró en vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía rápida de fase invertida de C-18 (unidad Biotage SP4, columna de C-18 25M, 5%-85% de gradiente de CHgCN/agua; 25 CV) y proporcionó 1 -(5-bromo-3-(pirimidina-2- carboxamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (67,6 mg, rendimiento 40%) como un sólido. LCMS (APCI + ) m/z 416, 418 (M + H) + , Tiempo de retención = 3,40 minutos (Método 2).
Paso C: se agitó 1-(5-bromo-3-(pirimidina-2-carboxamido)-1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (67 mg, 0,13 mmoles) en TFA (3 mi) a temperatura ambiente durante 45 minutos y se concentró en vacío. El residuo se disolvió en una cantidad mínima de metanol, y se agregó 2N HCI en éter. El precipitado formado se filtró y se secó bajo alto vacío y dio sal de clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1 -il)-5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidina-2-carboxamida (10 mg, rendimiento del 16%). 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 11,87 (s, 1H), 11,38 (br s, 1H), 9,14 (d, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,23 (s, 3H), 8,18-8,16 (m, 1H), 7,87-7,81 (m, 1H), 3,96-3,84 (m, 1H), 3,74-3,64 (m, 1H), 3,60-3,50 (m, 1H), 3,40-3,32 (m, 1H), 3,08-3,00 (m, 1H), 2,42-2,32 (m, 1H), 2,18-2,04 (m, 1H), 1,62-1,48 (m, 1H); LCMS (APCI + ) m/z 399, 416,0 (M + H) + , Tiempo de retención = 2,25 minutos (Método 2). emplo 37 (R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolor2,3-blpiridin- 3-¡l)-3-metilpicolinamida Paso A: Una solución de 5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-amína (200 mg, 0,869 mmoles, Ejemplo 1, Paso H) en 2.12 CH2CI2 (10 mi) se trató con ácido 3-metilpicolínico (143 mg, 1,04 mmoles), cloruro bis(2-oxooxazolidin-3-il)fosf ínico (332 mg, 1,30 mmoles) y trietilamina (440 mg, 4,35 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se filtró para eliminar el producto, y el filtrado se concentró en vacío. El residuo se agitó en THF anhidro (10 mi), se trató con 2M solución de LiOH (3 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente orgánico se eliminó en vacío, y luego se agrgó agua (10 mi). La reacción se agitó durante 1 hora. El sólido, que se separó, se filtró y se lavó con agua y CH2CI2 (10 mi). Las tortas filtradas combinadas se secaron y dieron N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- 3-metilpicolinamida (197 mg, rendimiento del 65%). 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 12,13 (br s, 1H), 10,42 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H) 2,67 (s, 3H); LCMS (APCI + ) m/z 349,1, 351 (M + H) + , Tiempo de retención = 3,42 minutos (Método 3).
Paso B: Una solución de N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il)-3-metilpicolinamida (197 mg, 0,566 mmoles) en n-BuOH (5 mi) se trató con piperídin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (453 mg, 2,263 mmoles) y se agitó a 160°C durante 48 horas en un tubo sellado. La mezcla se concentró en vacío, y el residuo se diluyó con agua (25 mi) y se extrajo con EtOAc (3 X 20 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró en vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía rápida de fase invertida de C-18 (unidad Biotage SP4, columna de C-18 25M, 5%-85% de gradiente de CHgCN/agua; 25 CV) y proporcionó 1 -(5-bromo-3-(3- metilpicolinamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-¡l)p¡peridin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (83,8 mg, rendimiento del 28%) como un sólido. LCMS (APCI + ) m/z 429,1, 431,1, 531,1 ( + H) + , Tiempo de retención = 4,32 minutos (Método 2).
Paso C: se agitó 1 -(5-bromo-3-(3-metilpicolinamido)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (83 mg, 0,16 mmoles) en TFA (5 mi) a temperatura ambiente durante 1,5 hora y se concentró en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida de fase invertida (unidad Biotage SP4, columna de C-18 12M, 3%-65% de gradiente de CH3CN/agua; 14 CV). El residuo se disolvió en cantidad mínima de metanol y se agregó 2N HCI en éter. El precipitado formado se filtró y se secó bajo alto vacío y dio clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1 -il)-5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-metilpicolinamida (65,9 mg, rendimiento del 78%). 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 11,85 (s, 1H), 11,38 (br s, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,38 (br s, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,66-7,60 (m, 1H), 3,98-3,84 (m, 1H), 3,78-3,68 (m, 1H), 3,60-3,48 (m, 1H), 3,40-3,32 (m, 1H), 3,08-2,80 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,42-2,32 (m, 1H), 2,14-2,00 (m, 1H), 1,90-1,78 (m, 1H) 1,64-1,48 (m, 1H); LCMS (APCI + ) m/z 412, 429 ( + H) + , Tiempo de retención = 2,66 minutos (Método 2).
Ejemplo 38 (R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-in-5-bromo-1H-pirrolof2.3-bl0iridin- 3-il)-1-(trifluorometil)ciclopropancarboxamida Paso A: Una solución de 5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-amina (200 mg, 0,869 mmoles, Ejemplo 1, Paso H) en CH2CI2 (10 mi) se trató con ácido 1 -(trif luorometil)-ciclopropanocarboxílico (161 mg, 1,04 mmoles), cloruro bis(2-oxooxazolidin-3-il)fosf ínico (332 mg, 1,30 mmoles) y trietilamina (440 mg, 4,35 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró en vacío. El residuo se agitó en THF anhidro (10 mi), se trató con 2M solución de LiOH (3 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente orgánico se eliminó en vacío y luego se agregó agua (10 mi). La reacción se agitó durante 1 hora. El sólido, que se separó, se filtró y se lavó con agua y CH2CI2 (10 mi). La torta filtrada se secó y dio N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1 -(trifluorometil)- ciclopropancarboxamida (229,5 mg, rendimiento del 72%). H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 12,15 (br s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 1,49-1,43 (m, 2H), 1,38-1,33 (m, 2H); LCMS (APCI + ) m/z 366, 368 (M + H) + , Tiempo de retención = 3,32 minutos (Método 3).
Paso B: Una solución de N-(5-bromo-4-f luoro-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il)-1-(trifluorometil)ciclopropancarboxam¡da (229 mg, 0,627 mmoles) en n-BuOH (5 mi) se trató con piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (585 mg, 2,507 mmoles) y es agitó a 160°C durante 48 horas en un tubo sellado. La mezcla se concentró en vacío y el residuo se diluyó con agua (25 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida de fase invertida de C-18 (unidad Biotage SP4, columna de C-18 25M, 5%-85% de gradiente de CH3CN/agua; 25 CV) y proporcionó 1 -(5-bromo-3-( 1 -(trifluorometil)ciclopropancarboxamido)-1H-pirrolo[2,3-b]pirídin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (65 mg, rendimiento del 19%) como un sólido. LCMS (APCI + ) m/z 429,1, 446,1, 492,1, 548,1 (M + H) + , Tiempo de retención = 3,79 minutos (Método 3).
Paso C: 1 -(5-bromo-3-(1 -(trifjuorometil)-ciclopropancarboxamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (65 mg, 0,12 mmoles) en TFA (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 hora y se concentró en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida de fase invertida de C-18 (unidad de Biotage SP4, columna de C-18 12M, 3%-65% de gradiente de CH3CN/agua; 14 CV). El residuo obtenido se disolvió en cantidad mínima de metanol y se agregó 2N HCI en éter. El precipitado formado se filtró y se secó bajo alto vacío y dio clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1 -il)-5-bromo-1 H- pirro lo[2,3-b]piridin-3-il)-1-(trifluorometil)ciclopropancarboxamida (58 mg, rendimiento del 94%). 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 11,97 (br s, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,39 (s, 2H), 8,27 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 3,50-3,22 (m, 4H), 3,15-3,04 (m, 1H), 2,20-2,10 (m, 1H), 1,90-1,78 (m, 1H), 1,76-1,46 (m, 4H), 1,36-1,44 (m, 2H); LCMS (APCI + ) m/z 429,2, 446,1, 448,0 (M + H) + , Tiempo de retención = 2,07 minutos (Método de 3). emplo 39 ÍR)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-in-5-bromo-1H-pirrolor2.3-blpir¡din- 3-íl)-3-metoxibenzamida Paso A: 5-Bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-amina (250 mg, 1,09 mmoles, Ejemplo 1, Paso H), cloruro de 3-metoxibenzoilo (389 mg, 2,28 mmoles), y trietilamina (757 µ?_, 5,43 mmoles) se colocaron en DCM (5 mi) y se agitaron a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó 3M LiOH <3mL). La reacción se agitó durante 10 minutos y luego se vertió en agua. La mezcla luego se filtró y se lavó con DCM y agua y proporcionó N-(5-bromo<-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-metoxibenzamida sólida (219 mg, rendimiento del 55%).
Paso B: N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]p,iridín-3-il)-3-metoxibenzamida (215 mg, 0,590 mmoles) y piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (414 mg, 2,07 mmoles) se colocaron en n-BuOH (5 mi) y se calentaron a 155°C durante 72 horas. La reacción luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró hasta secarse. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía rápida de fase invertida de C-18 (unidad Biotage Horizon, columna de C-18 25M, 5%-90% de gradiente de CH3CN/agua) y dio 1 -(5-bromo-3-(3-metoxibenzamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (238 mg, rendimiento del 74%).
Paso C: se agitó 1 -(5-bromo-3-(3-metoxibenzamido)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (238 mg, 0,437 mmoles) en TFA (2 mi) durante 20 minutos a temperatura ambiente y luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida de fase invertida de C-18 (unidad Biotage Horizon, columna de C-18 25M, 0-50% de gradiente de CHgCN/agua con 0,1% TFA) y proporcionó la sal de TFA, que se redisolvíó en 10% MeOH en DC (2 mi) y se agregó gota a gota a una solución agitada de 2M HCI en éter. El precipitado resultante se filtró y se secó y proporcionó clorhidrato de (R)-N-(4-(3-am¡nopiperidín-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-¡l)-3- metoxibenzamida (96 mg, rendimiento del 42%). 1H NMR (400 MHz, D20) d 8,20 (s, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,15 (m. 1H), 3,75 (s, 3H), 3,48 (d, 1H), 3,30-3,05 (m, 4H), 1,78 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,46-1,28 (m, 2H); LCMS (APCI + ) m/z 447,1 (M + H) + , Tiempo de retención = 2,36 minutos (Método 2).
Ejemplo 40 (R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirro[or2,3-bTpiridin- 3-il)-2-met¡lnicotinamida Paso A: 5-Bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-amina (200 mg, 0,869 mmoles, Ejemplo 1, Paso H), ácido 2-metilnicotínico (250 mg, 1,83 mmoles), cloruro bis(2-oxooxazolidin-3-ii)fosf ínico (465 mg, 1,83 mmoles), y trietilamina (0,606 mi, 4,35 mmoles) se colocaron en DCM (5 mi) y se agitaron a temperatura ambiente durante 90 minutos. Se agregó 3M LiOH (5 mi). La reacción se agitó durante 20 minutos y luego se vrtió en agua. La mezcla luego se filtró y se lavó con agua y DCM. El sólido filtrado se secó y dio N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metilnicotinamida (254 mg, rendimiento del 84%).
Paso B: se preparó 1 -(5-bromo-3-(2-metilnicotinamido)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (190 mg, rendimiento del 49,3%) de acuerdo con el Ejemplo 39, Paso B, a partir de N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il)-2-metilnicotinamida (254 mg, 0,727 mmoles). La reacción se calentó durante 48 horas en lugar de 72 horas.
Paso C: se agregó 4N HCI en dioxano (3 mi) a 1 -(5-bromo-3-(2-metilnicotinamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (190 mg, 0,359 mmoles) en DCM (3 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía rápida de fase invertida de C-18 (unidad Biotage Horizon, columna de C-18 25M, 5%-90% de gradiente de CH3CN/agua). El compuesto se purificó nuevamente mediante cromatografía rápida de fase invertida de C-18 (unidad Biotage Horizon, columna de C-18 25M, 5%-80% de gradiente de CH3CN/agua). El compuesto se purificó nuevamente mediante cromatografía rápida de fase invertida de C-18 (unidad Biotage Horizon, columna de C-18 25M, 0-50% de CH3CN/agua con 0,1% de TFA) y proporcionó la sal de TFA, que se redisolvió en 10% MeOH en DCM y se agregó gota a gota a una solución agitada de 2N HCI en éter. El precipitado resultante se filtró y se secó y proporcionó clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1 -il)-5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metil-nicotinamida (52,1 mg, rendimiento del 26%). 1H NMR (400 MHz, D20) d 8,66 (dd, 1H), 8,60 (dd, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 3,59 (d, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,30-3,15 (m, 3H), 2,76 (s, 3H), 1,92 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,47 (m, 2H); LCMS (APCI + ) m/z 431,1 (M + H) + ; Tiempo de retención = 2,18 minutos (Método 2). emplo 41 (R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolor2.3-blpiridin- 3-il)-3-fluorobenzamida Paso A: 5-Bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-3-amina (200 mg, 0,869 mmoles, Ejemplo 1, Paso H), ácido 3-fluorobenzoico (256 mg, 1,83 mmoles), cloruro bis(2-oxooxazo!idin-3-il)fosf ínico (465 mg, 1,83 mmoles), y trietilamina (0,606 ml, 4,35 mmoles) se colocaron en DCM (5 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego se agregó 3M LiOH (3 ml). La reacción se agitó durante 10 minutos y luego se vertió en agua. La capa acuosa se extrajo varias veces con DCM y las fases orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron y dieron N-(5-bromo-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-fluorobenzamida. | Paso B: N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-fluorobenzamida (306 mg, 0,869 mmoles) y piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (522 mg, 2,61 mmoles) se colocaron en n-BuOH (5 ml) y se calentaron a 155°C durante 42 horas en un tubo de ensayo. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró hasta secarse. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía rápida de fase invertida de C-18 (unidad Biotage Horizon, columna de C-18 25M, 5%-80% de gradiente de CH3CN/agua) y dio 1 -(5-bromo-3-(3-fluorobenzamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (125 mg, rendimiento del 27%).
Paso C: se preparó clorhidrato de(R)-N-(4-(3-Aminopiperid¡n-1 -il)-5-bromo-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il)-3-fluorobenzamida (41,2 mg, rendimiento del 35%) de acuerdo con el Ejemplo 39, Paso C, desde 1-(5-bromo-3-(3-fluorobenzamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (125 mg, 0,235 mmoles). 1H NMR (400 MHz, D20) d 8,27 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,31 (t, 1H), 3,70 (d, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,32 (d, 1H), 3,21-3,07 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,35 (m, 1H); LCMS (APCI + ) m/z 432,0 (M + H) + , Tiempo de retención = 2,34 minutos (Método 2).
Ejemplo 42 (R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolor2,3-bTpiridin- 3-il)-5-cloropicolinamida Paso A: Se agregó TEA (0,61 mi, 4,35 mmoles) a 5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-amina (200 mg, 0,87 mmoles, Ejemplo 1, Paso H), ácido 5-cloropicolíníco (160 mg, 1,04 mmoles) y BOP-CI (332 mg, 1,30 mmoles) en DCM (5 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se agregó una solución de LiOH (2 N, 3 mi). La mezcla se agitó durante 30 minutos y. se agregó agua (10 mi). El sólido formado se recogió mediante filtración, se lavó con DCM (10 mi) y se secó y dio N-(5-bromo-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-cloropicolinamida (240 mg, rendimiento del 73%) como un sólido.
Paso B: N-(5-Bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-cloropicolin-amida (240 mg, 0,64 mmoles), piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (380 mg, 1,91 mmoles) y DIEA (0,17 mi, 0,95 mmoles) en n-BuOH (2 mi) se agitaron a 148°C (baño) durante 40 horas. El solvente se eliminó y el residuo se redisolvio en acetato de etilo (20 mi), se lavó con agua (10 mi), salmuera (10 mi) y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente,, el residuo se purificó mediante cromatografía rápida de fase invertida de C-18 (unidad Biotage SP4, columna de C-18 25M, 30%-75% de gradiente de CHgCN/agua; 30 CV) y dio un sólido. Este sólido se disolvió en DCM (3 mi) y se agregó TFA (0,5' mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó. El residuo se disolvió en DCM (1 mi), y se agregó 2N HCI en éter (3 mi). El sólido formado se recogió mediante filtración y dio clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1 H-pirrolo[2,3^b]piridin-3-il)-5-cloropicolinamida (50 mg, rendimiento del 14%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, D20) d 8,24 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,55-7,58 (m, 2H), 3,59 (m,1 H), 3,42 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,40-1,48 (m, 1H); LCMS (APCI + ) m/z 451 (M + H) + . emplo 43 (R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolor2,3-b1piridin- 3-il)-5-(trifluorometil)picolinamida Paso A: se agregó TEA (0,61 mi, 4,35 mmoles) a 5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-amina (200 mg, 0,87 mmoles, Ejemplo 1, Paso H), ácido 5-(trifluorometil)picolínico (200 mg, 1,04 mmoles) y BOP-CI (330 mg, 1,30 mmoles) en DCM (5 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se agregó una solución de LiOH (3 mi, 2N). La mezcla se agitó durante 30 minutos y se agregó agua (10 mi). El sólido formado se recogió mediante filtración, se lavó con DCM (10 mi) y se secó y dio N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-picolinamida (195 mg, rendimiento del 55%) como un sólido.
Paso B: N-(5-Bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-(trifluorometil) picolinamida (195 mg, 0,48 mmoles), piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (290 mg, 1,45 mmoles) y DIEA (0,17 mi, 0,97 mmoles) en N-metilpirrolidona ("NMP"; 2 mi) se agitaron a 148°C (baño) durante 18 horas y a 160°C durante 5 horas. Se agregó acetato de etilo (20 mi) y la mezcla se lavó con agua (10 mi), salmuera (10 mi) y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía rápida de fase invertida de C-18 (unidad Biotage SP4, columna de C-18 25M, 45%-85% de gradiente de CH3CN/agua; 30 CV) y dio un sólido. Este sólido se disolvió en DCM (3 mi), y se agregó TFA (0,5 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó. El residuo se disolvió en DCM (1 mi), y se agregó 2N HCI en éter (3 mi). El sólido formado se recogió mediante filtración y dio (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1 -il)-5-b rom o-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-(trifluorometil) picolinamida (24 mg, rendimiento del 8%) como un sólido. H N R (400 MHz, D20) d 8,77 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,59 (m,1 H), 3,48 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,53 (m. 1H); LCMS (APCI + ) m/z 483 (M + H) + .
Ejemplo 44 (R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1 -¡n-5-(trifluorometin-1 ?-??GG???G2,3- b1piridin-3-il)picolinamida Paso A: se agregó clorhidrato de cloruro de picolinilo (270 mg, 1,53 mmoles) a 4-cloro-5-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-amina (240 mg, 1,02 mmoles, Ejemplo 11, paso G) en piridiha (5 mi). La reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos, y luego se eliminó la piridina. Se agregaron THF (5 mi) y 2N LiOH (3 mi) y! se agitó durante 20 minutos. El THF se eliminó y se agregó agua (20 mi). El sólido formado se recogió mediante filtración y dio N-(4-cloro-5-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)picolinamida (280 mg, rendimiento del 79%) como un sólido.
Paso B: N-(4-Cloro-5-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b)piridin-3-il)picolinamida (280 mg, 0,81 mmoles), piperidin-3-ilcarb'amato de (R)-terc-butilo (490 mg, 2,42 mmoles) y DIEA (0,28 mi, 1,61 mmoles) en NMP (2 mi) se agitaron a 156°C (baño) durante 10 horas. Se agregó acetato de etilo (20 mi), la capa orgánica se lavó con agua (10 mi), salmuera (10 mi) y se secó sobre sulfato dé sodio; Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía rápida de fase invertida de C-18 (unidad Bio;tage SP4, columna de C-18 25M, 40%-80% de gradiente de CH3CN/agua; 30 CV) y dio un sólido. Este sólido se disolvió en DCM (3 mi), y se agregó TFA (0,5 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó. El residuo se disolvió en DCM (1 mi), y se agregó 2N HCI en éter (3 mi). El sólido formado se recogió mediante filtración y dio clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- ' 1 picolinamida (195 mg, rendimiento del 47%) como un sólido. H NMR (400 MHz, D20) d 8,40 (m, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,42 (m, 1H); LCMS (APCI + ) m/z 405 ( + H) + .
Ejemplo 45 (R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrotor2,3-bTpiridin- 3-il)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamida Paso A: se agregó TEA (1,21 mi, 8,69 mmoles) a 5-bromo-4-fluoro-1 H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-3-am¡na (400 mg, 1,74 mmoles, Ejemplo 1, Paso H), ácido 1 -metil-1 H-pirazol-3-carboxílico (260 mg, 2,09 mmoles) y BOP-CI (60 mg, 2,61 mmoles) en DCM (5 mi). La reacción se agitó a temperatura ambienté durante 1 hora y luego se agregó una solución de LiOH (3 mi, 2N). La mezcla se agitó durante 30 minutos y se agregó agua (10 mi). El sólido formado se recogió mediante filtración, se lavó con DCM (5 mi) y se secó y dio N-(5-brom ?-4-flu oro- 1 H-pirrolo[2, 3-b]pirid i n - 3 - i I ) - 1 - metil-1 H-pi razo I-3-carboxamida (30 mg, rendimiento del 66%) como un sólido.
Paso B: N-(5-Bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1 -metil-1 H-pirazol-3-carboxamida (0,190 g, 0,56 mmoles), piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,34 g, 1,69 mmoles) y DIEA (0,2 mi, 1,12 mmoles) en NMP (2 mi) se agitaron a 156°C (baño) durante 24 horas. El solvente se eliminó y el residuo se disolvió en acetato de etilo (20 mi), se lavó con agua (10 mi), salmuera (10 mi) y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía rápida de fase invertida de C-18 (unidad Biotage SP4, columna de C-18 25M, 30%-70% de gradiente de CH3CN/agua; 30 CV) y dio un sólido. Esté is olido se disolvió en DCM (3 mi), y se agregó TFA (0,5 mi). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente sé eliminó. El residuo se disolvió en DCM (1 mi), y se agregó 2N HCI én éter (3 mi). El sólido formado se recogió mediante filtración y dio clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3 b]piridin-3 - i i ) - 1 -metil-1 H-pirazol-3-carboxamida (0,0096 g, rendimiento del 3%) como un sólido. 1 H NMR (400 MHz, D20) d 8,22 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,70 (m,1 H) 3,52 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 1,94 (m, 1H) 1,76 (m, 1H), 1,48-1,54 (m, 1H); LCMS (APCI + ) m/z 418 (M + H) + . emplo 46 íR)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-in-5-bromo-1H-pirrolof2.3-blpiridin- 3-in-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazir>a-3-carboxamida Paso A: se agregó TEA (0,61 mi, 4,35 mmoles) a 5-bromo-4-fluoro-1 H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-3-amina (0,20 g, 0,87 mmoles, Ejemplo 1, Paso H), ácido 1 -metil-6-???- 1 ,6-dihidropiridazin-3-carboxílico (0,16 g, 1,04 mmoles) y BOP-CI (0,29 g, 1,13 mmoles) en DCM (5 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante: 1 hora y luego se agregó solución de LiOH (3 mi, 2N). La mezcla se agitó durante 30 minutos, y se agregó agua (10 mi). El sólido formado se recogió mediante filtración, se lavó con DCM (5 mi) y se s'ecó y dio N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il)-1 -metil-6«o|xo-1 ,6-dihidropiridazina-3-carboxamida (0,223 g, rendimiento del 70%) como un sólido.
Paso B: N-(5-Bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]pirÍdjin-3-i!)-1-metil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazina-3-carboxamida (0,223 ¡g, 0,61 mmoles), piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,366 g, 1,83 mmoles) y DIEA (0,21 mi, 1,22 mmoles) en NMP (2 mi) se agitaron a 156°C (baño) durante 18 horas. El solvente se eliminó y el residuo se disolvió en acetato de etilo (20 mi), se lavó con agua (10 mi), salmuera (10 mi) y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía rápida de fase invertida de C-18 (unidad Biotage SP4, columna de C-18 25M, 30%-70% del CHjCN/agua; 30 CV)¡ y dio un sólido. Este sólido se disolvió en DCM (3 mi), y se agregó'TFA (0,5 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 11 hora. El solvente se eliminó. El residuo se disolvió en DCM (1 mi), y se agregó 2N HCI en éter (3 mi). El sólido formado se recogió; mediante filtración y dio clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1 -il)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1-metil-6-oxo-1,6- \ dihidropiridazina-3-carboxamída (0,022 g, rendimiento del 6%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, D20) d 8,20 (s, 1H), 7,87 (d, |lH), 7,56 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,54 (m, 1H), 3,41 (m,1 H), 3,36 I (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,41- 1,49 (m, 1H); LCMS (APCI + ) m/z 446 (M + H) + . i ' i Ejemplo 47 N-(4-(3-Amino-3-metilpirrolidin-1-ilV-5-bromo-1H-pirro!or2.3- blpiridin-3-iHnicotinamida \ Paso A: se agregó carbonocloridato de bencilo (3,57 mi, 25,36 mmoles) a 0°C a clorhidrato de metil pirrolidina-3-carboxilat;o (4,00 g, 24,15 mmoles) y K2C03 (6,68 g, 48,3 mmoles) en THF:aguá (100 mi, 1:1). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura i ambiente durante 2 horas. Se agregó éter (50 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó , mediante cromatografía (hexano:acetato de etilo, 3:1) dio pirrolidina-1 ,3-dicarboxilato de 1-bencilo 3-metilo (3,45 g, rendimiento del 54%).
Paso B: se agregó b¡s(trimetilsil¡l)am¡da de litio (16,4 mi, 16,4 mmoles) a pirrolidina-1 ,3-dicarboxilato de 1-bencilo 3-metilo (3,45 g, 13,1 mmoles) en THF (20 mi) a -78°C, y la reacción se agitó a -78°C durante 20 minutos. Se agregó Mel (1,10 mi, 17,7 mmoles) y la reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en cloruro de amonio saturado (20 mi), se extrajo con éter, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía (hexano: acetato de etilo, 4:1) y dio 3-metilpirrolidina-1 ,3-dicarboxilato de 1-bencilo 3-metilo (2,72 g, rendimiento del 75%) como un sólido.
Paso C: se agregó 3-metilpirrolidina-1 , 3-dicarboxilato de 1-bencilo 3-metilo (2,72 g, 9,81 mmoles) en etanol (15 mi) a una solución de LiOH 3M (14,7 mi, 29,4 mmoles), y la mezcla de la reacción se agitó a 78°C (baño) durante 1 hora. El etanol se eliminó y se agregó éter (30 mi). La capa acuosa se separó y se acidificó con sulfato ácido de potasio saturado a un pH de 3 a aproximadamente 4, se extrajo con acetato de etilo (50 mi), se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, se aisló ácido 1 -(benciloxicarbonil)-3-metilpirrolidina-3-carboxílico (2,56 g, rendimiento del 99%) como un sólido.
Paso D: Se agregó DPPA (2,52 mi, 11,67 mmoles) a ácido 1-(benciloxicarbonil)-3-metilpirrolidina-3-carboxílico (2,56 g, 9,72 mmoles) y TEA (1,63 mi, 11,7 mmoles) en t-BuOH (27,9 mi, 291,7 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora, y luego se transfirió a un tubo sellado y se calentó a 100°C (baño) durante 24 horas. El solvente se eliminó, y se agregaron éter (50 mi) y bicarbonato de sodio saturado (30 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Despuésde la eliminación del solvente, el residuo se purificó ¡mediante cromatografía (hexano:acetato de etilo, 5:1) y dio ' 3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metilpirrolidina-1 -carboxilato de bencilo (2,0 g, rendimiento del 61%) como un aceite.
Paso E: 3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metilpirrolidina-1 -carboxilato de bencilo (2,00 g, 5,98 mmoles) y 10% Pd/cj (0,32 g, 0,30 mmoles) en MeOH (20 mi) se agitaron bajo 1 atmósfera de H2 durante 1 hora. El catalizador se eliminó mediante filtraciónjy se lavó con metanol. El filtrado se concentró y dio 3-metilpirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (1,15 g, 96%) como un sólido. ' Paso F: N-(5-Bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b)piridin-3-il)nicotinamida (0,085 g, 0,254 mmoles, Ejemplo 1, pa o I), 3-metilpirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (0,152 g, 0,76 mmoles) y DIEA (0,08 mi, 0,5 mmoles) en n-BuOH (2 mi) se agitaron a 156°C (baño) durante 6 horas. El solvente se eliminó y el residuo se disolvió en acetato de etilo (20 mi), se lavó con agua (10 mi), salmuera (10 mi) y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía rápida de fase invertida de C-18 (unidad de Biotage SP4, columna de C-18 25M, 10%-80% de gradiente de CH^CN/agua; 25 CV) y dio un sólido. Este sólido se disolvió en DCM (3 mi), y se agregó TFA (0,5 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó. El residuo se disolvió en DCM (1 mi), y se agregó 2N HCI en éter (3 mi). El sólido formado se recogió mediante filtración y dio clorhidrato de N-(4-(3-amino-3-metilpirrolidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)n¡cotinamida (0,072 g, rendimiento del 54%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, D20) d 9,16 (s, 1H), 8,84 (d, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 3,80-3,94 (m, 3H), 3,62 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,23 (s, 3H); LCMS (APCI + ) m/z 415 (M + H) + . emplo 48 (R)-N<(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolof2,3-bl iiridin- 3-il)quinoxalina-2-carboxamida Paso A: 4-Cloro-5-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-amina (0,200 g, 0,849 mmoles, Ejemplo 11, Paso G) y ácido pirazina-2-carboxilico (0,221 g, 1,78 mmoles) se colocaron en DCM (5 mi) a temperatura ambiente. Luego se agregó BOP-CI (0,454 g, 1,78 mmoles), seguido por el agregado de trietilamina (0,592 mi, 4,24 mmoles). La reacción se agitó durante 1 hora. Luego se agregó 3M LiOH acuoso y la reducción se agitó durante 10 minutos. Luego se agregaron agua (10 mi) y DCM (10 mi) y la reacción se filtró. El sólido resultante se suspendió con 10:1 DCM: MeOH y se filtró y dio N-(4-cloro-5-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirazina-2-carboxamida sólida (0,23 g, rendimiento del 79%).
Paso B: N-(4-Cloro-5-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirazina-2-carboxamida (0,230 g, 0,673 mmoles) y piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,404 g, 2,02 mmoles) se colocaron en n-BuOH (3mL) y se calentaron a 155°C durante 18 horas en un tubo sellado. La reacción luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró hasta secarse. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía rápida de fase invertida de C-18 (unidad Biotage SP4, columna de C-18 25M, 5%-75% de gradiente de CHgCN/agua; 25 CV) y dio 1 -(3-(pirazina-2-carboxamido)-5- (trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,120 g, rendimiento del 35%).
Paso C: 1 -(3-(pirazina-2-carboxamido)-5-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,120 g, 0,237 mmoles) se colocaron en DCM (3 mi) a temperatura ambiente. Luego se agregó TFA (1 mi), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción luego se concentró hasta secarse y dio el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía rápida de fase invertida de C-18 (unidad Biotage SP4, columna de C-18 25M, 0-50% de gradiente de CH3CN/agua; 25 CV). El producto purificado luego se disolvió en DCM (con una cantidad mínima de MeOH para contribuir a la solubilidad) y se agregó gota a gota a una solución agitada de 1 M HCI en éter. El sólido resultante se filtró, se secó y se recogió y dio clorhidrato de (R¡)-N-(4-(3- i aminopiperidin-1-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-3- il)pirazina-2-carboxamida (0,071 g, rendimiento del 62%).! H NMR (400 MHz, D20) d 8,84 (s, 1H), 8,59-8,59 (m, 1H), 8,52-8,52 (m, 1H), 8,31 (S, 1H), 7,79 (s, 1H), 3,62-3,54 (m, 1H), 3,37-3,33! (m, 1H), 3,00-2,92 (m, 3H), 2,04-2,01 (m, 1H), 1,85-1,72 (m, 1H), 1,71-1,66 (m, 1H), 1,50-1,40 (m, 1H); LCMS (APCI + ) m/z 406 (M + H) + . emplo 49 (R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolor2.3-blpirid¡n- 3-il)quinoxalin-2-carboxamida Paso A: 5-Bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-amina (0,160 g, 0,696 mmoles, Ejemplo 1, Paso H), ácido quinoxalin-2-carboxílico (0,254 g, 1,46 mmoles), BOP-CI (0,372 g, 1,46 rimóles), y trietilamina (0,352 g, 3,48 mmoles) se colocaron en DCM; (5 mi) a temperatura ambiente y se agitaron durante 15 horas. 'Luego se agregó 3M LiOH acuoso (3 mi) y la reacción se agitó durante 10 minutos. Luego se agregaron agua (10 mi) y DCM (10 mi) y la reacción se filtró. El sólido se suspendió con 10:1 DCM:MeOH y se filtró y dio N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2 , 3-b]piridin-3-il)quinoxalina-2-carboxamida sólida (0,240 g, rendimiento dél 89%).
I I Paso B: N-(5-Bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-bjpirid¡n-3-il)quinoxalin-2-carboxamida (0,240 g, 0,621 mmoles) y pi'peridin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,373 g, 1,86 mmoles) se Icolocaron en n-BuOH (3 mi) y se calentó a 155°C durante 48 horas en un tubo sellado. La reacción luego se enfrió a temperatura ambiente y es concentró hasta secarse. El residuo resultante se purificó ¡ mediante HPLC de fase invertida (5:75 gradiente de agua:ACN, sistema Gilson) y dio 1 -(5-bromo-3-(quinoxalin-2-carboxamido)-1 H-pjrrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,040 g, rendimiento del 11 %).
Paso C: 1 -(5-bromo-3-(quinoxalína-2-carboxa ido)-1 H-pirrolo[2,3-b]piri'din-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo i (0,040 g, 0,071 mmoles) se colocaron en DCM (3 mi) a temperatura ambiente. Luego se agregó TFA (1 mi). La reacción sé agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró hasta secarse y dio el producto crudo, que se purificó mediante HPLC de fase invertida (0-50% de ACN en agua, sistema Gilson). El producto purificado luego se disolvió en DCM (con cantidad mínima de MeOH para contribuir a la solubilidad) y se agregó gota a gota a una I solución agitada de 1M HCI en éter. El sólido resultante se filtró, se secó y se recogió y dio clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1 - il)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-M)quinoxalina-2-carboxamida (0,007 g, rendimiento del 18%). LCMS (APCI + ) m/z 466, 468 (M) + (Método 2).
Ejemplo 50 (R)-N-(5-Bromo-4-(3-(isobutilamino)p¡peridin-1-il)-1 ?-??GG???G2,3- blpiridin-3-il)nicotinamida Clorhidrato de (R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1 -il)-5-bromo- 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)nicotinamida (0,075 g, 0,14 mmoles, Ejemplo 1A), DIEA (0,100 mi, 0,57 mmoles; d 0,742) y ortoformiato de trimetilo (0,32 mi, 2,9 mmoles) se colocaron en MeOH (3 mi) a temperatura ambiente. Luego se agregó isobutiraldehído (|0,026 mi, 0,29 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Luego se agregó NaBH4 (0,014 g, 0,36 mmoles) y la reacción se agitó durante 1 hora. La reacción luego se vertió en agua, y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas combiinadas se secaron (MgSO^), se filtraron y se concentraron y dieron el producto crudo, que se purificó mediante HPLC de fase invertida (0-50% acetonitrilo ("ACN") en agua, sistema Gilson). El producto purificado luego se disolvió en DCM (con cantidad mínima de MeOH para contribuir a la solubilidad) y se agregó gota a gota a una solución agitada de 1 M HCI en éter. El sólido resultante se filtró, se secó y se recogió y dio clorhidrato de (R)-N-(5-bromo-4-(3-(isobutilamino)-piperidin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-3-il)nicotinamida (0,050 g, rendimiento del 60%). 1H NMR (400 MHz, D20) d 9,16-9,16 (m, 1H), 8,83-8,82 (m, 1H), 8,77-8,75 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,96-7,93 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 3,78-3,75 (m, 1H), 3,34-3,33 (m, 2H), 3,22-3,17 (m,1H), 3,09-3,03 (m, 1H), 2,77-2,67 (m, 2H), 2,00-1,97 (m, 1H), 1,81-1,75 (m, 1H), 1,68-1,65 (m, 1H), 1,52-1,49 (m, 1H), 1,35-1,32 (m, 1H), 0,80-0,78 (m, 6H); LCMS (APCI + ) m/z 471, 473 (M + H) + .
Ejemplo 51 (R)-N-(5-Bromo-4-(3-(c¡clopro ¡lmet¡lamino)piper¡din-1-ii)-1H- pirrolor2.3-blpiridin-3-il)nicotinanriida Clorhidrato de (R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1 -il)-5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)nicotinamida (0,075 g, 0,14 mmoles, Ejemplo 1A), ortoformiato de trimetilo (0,32 mi, 2,9 mmoles), y DIEA (0,100 mi, 0,57 mmoles; d 0,742) se colocaron en MeOH (3 mi). Luego se agregó ciclopropancarbaldehído (0,022 mi, 0,29 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Luego se agregó NaBH (0,014 g, 0,36 mmoles) y la reacción se agitó durante 1 hora. La reacción luego se vertió en agua, y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSC ), se filtraron y se concentraron y dieron el producto crudo, que se purificó mediante HPLC de fase invertida (0-50% ACN en agua, sistema Gilson). El producto purificado luego se disolvió en DCM (con una cantidad mínima de MeOH para contribuir a la solubilidad) y se agregó gota a gota a una solución agitada de 1M HCI en éter. El sólido resultante se filtró, se secó y se recogió y dio sal de clorhidrato de (R)-N-(5-bromo-4-(3-(ciclopropilmetilamino)piperidin-1-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)nicotinamida (0,050 g, rendimiento del 60%). 1H NMR (400 MHz, D20) d 8,98-8,98 (m, 1H), 8,65-8,64 (m, 1H), 8,52-8,50 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,74-7,71 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 3,54-3,51 (m, 1H), 3,18-3,04 (m, 3H), 2,97-2,92 (m, 1H), 2,69-2,55 (m, 2H), 1,82-1,78 (m, 1H), 1,55-1,52 (m, 1H), 1,40-1,30 (m, 1H), 1,21-1,17 (m, 1H), 0,74-0,68 (m, 1H), 0,36-0,32 (m; 2H), 0,05-0,00 (m, 2H); LCMS (APCI + ) m/z 469, 471 (M + H) + .
Ejemplo 52 N-(4.-((R)-3-Aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolof2.3-bl iridin- 3-il)tetrahidrofuran-3-carboxamida Paso A: Una mezcla de 5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-amina (200 mg, 0,869 mmoles, Ejemplo 1, Paso H), ácido tetrahidrofuran-3-carboxílico (202 mg, 1,74 mmoles) y trietilamina (606 pL, 4,35 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) a temperatura ambiente se trató con BOP-CI (162 mg, 1,74 mmoles). La mezcla se agitó durante 60 minutos y el solvente se eliminó en vacío. El residuo resultante se disolvió en THF (10 mi) y se trató con hidróxido de litio hidratado (109 mg, 2,61 mmoles) en agua (1 mi). Después de 30 minutos, la mezcla seconcentró en vacío y se agregó agua (5 mi) al residuo. El sólido formado se filtró, se lavó con agua adicional y se secó y proporcionó N-(5-bromo-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-tetrahídrofuran-3-carboxamida (210 mg, rendimiento del 74%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 12,07 (br s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 3,95 (t, 1H), 3,81-3,68 (m, 3H), 3,26-3,18 (m, 1H), 2,11-2,05 (m, 2H); LCMS (APCI + ) m/z 327,9, 329,9 (M + H) + , Tiempo de retención = 2,44 minutos (Método 2).
Paso B: Una solución de N-(5-bromo-4-f luoro-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il)tetrahidrofuran-3-carboxamida (205 mg, 0,625 mmoles) en n-BuOH (5 mi) se trató con piperídin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (626 mg, 3,12 mmoles) y se agitó a 160°C durante 18 horas en un tubo sellado. El solvente luego se eliminó en vacío, y el residuo se disolvió en EtOAc (50 mi) y se lavó con agua (1 X 10 mi). La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida de C-18 (25M + ) sobre una unidad Biotage SP4 eluyendo un gradiente del 7%-80% de CH3CN/agua (25 CV) y proprcionó (3R)-1 -(5-bromo-3- (tetrahidrofuran-3-carboxamido)-1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-4-il>-piperidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (65 mg, rendimiento del 20%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 9,65 (s, 1H), 8,78 (br s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 4,54-4,47 (m, 1H), 4,05-3,98 (m, 2H), ¡3,96-3,90 (m, 1H), 3,83-3,72 (m, 1H), 3,70-3,60 (m, 1H), 3,47-3, 39¡ (m, 2H), 3,18-3,09 (m, 2H). 3,07-3,00 (m, 1H), 2,41-2,33 (m, 1H), 2,28-2,16 (m, 1H), 2,03-1,95 (m, 1H), 1,85-1,74 (m, 2H), 1,42 (s, 9H); LCMS (APCI + ) m/z 508,1, 510 (M + H) + , Tiempo de retención = 3,42 minutos (Método 2). > : , Paso C: Una solución de (3R)-1 -(5-bromo-3-(tetrahidrofuran-3-carboxamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (57 mg, 0,11 mmoles) en TFA pura (5 mi) sé agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentró enlacio. El residuo aceitoso se disolvió en algunas gotas de CH2CI2 y se trató con 2M HCI en Et20 (3 mi). El sólido formado se filtró, se¡ lavó con Et2Ü adicional y se purificó mediante cromatografía de columna de fase invertida de C-18 (Biotage C-18, 12M + ) en una unidad Biotage SP4 eluyendo con 5%-60% de gradiente de CH3CN/agua, El producto aislado se disolvió en algunas gotas de 10% MeOH/CH2CI2 y se trató con 2M HCI en Et20 (4 mi). El precipitado formado se filtró, se lavó con Et20 (2 X 2 mi) adicional y luego con CH3CN (1 mi) y se secó y proporcionó clorhidrato de N-(4-((R)-3-aminopiperidin- 1 -il)÷5-bromo- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)tetrahidrofuran-3-carboxamida (20 mg, 1 '< rendimiento del 37%) como un sólido. ? NMR (400 MHz, (:CD3)2SO) d 11,84 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,24 (br s, 4H), 7,57 (s, 1H), 3,84-3,71 (m, 4H), 3,44-3,36 (m, 3H), 3,28-3,21 (m, 2H), 3,11-3,06 (m, 1H), 2,17-2,08 (m, 3H), 1,87-1,80 (m, 1H), 1,76-1,65 (m, 1H), 1,53-1,43 (m, 1H); LCMS (APCI + ) m/z 408, 410 (M + H) + , Tiempo de retención = 1 ,99 minutos (Método 2).
Ejemplo 53 (R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-in-5-bromo-1H-pirrolor2.3-bl83¡ridin- 3-il)-5-metilisoxazol-3-carboxamida Paso A: Una mezcla de 5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-amina (200 mg, 0,869 mmoles, Ejemplo 1, Paso H), ácido 5-metilisoxazol-3-carboxílico (221 mg, 1,74 mmoles) y trietilamina (606 µ?_, 4,35 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) a temperatura ambiente se trató con BOP-CI (162 mg, 1,74 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche y se agregaron BOP-CI adicional (81 mg, 0,87 mmoles) y ácido 5-metilisoxazol-3-carboxilico (110 mg, 0,87 mmoles). La mezcla se agitó durante otras 48 horas a temperatura ambiente. Luego se agregó 2M LiOH (3 mi) a |a mezcla y se agitó durante 1 hora. El solvente orgánicoa se eliminó en vacío, y se agregaron agua:CH2CI2 (11 mi; 10:1) al residuo acuoso. El sólido formado se filtró, se lavó con agua adicional y se secó y proporcionó N-(5-bromo-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-3-il)-5-metilisoxázol-3- carboxamida (210 mg, rendimiento del 71%) como un sólido. H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 12,12 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 8,33 9d, i 1H), 7,58 (s, 1H), 2,45 (s, 3H); LCMS (APCI + ) m/z 338j,9. 340,9 (M + H) + , Tiempo de Retención = 3,16 minutos (Método 2).
Paso B: Una mezcla de N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pírrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-metilisoxazol-3-carboxamida (200 mg, 0,59C¡ mmoles) y piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (591 mg, 2,95 mmoles) en n-BuOH (5 mi) se agitó a 150°C durante 24 horas en un tubo sellado. La mezcla de la reacción luego se concentró en vacío, y él residuo líquido se purificó mediante cromatografía rápida de fase invertida de C-18 (Biotage C-18 Flash 25M + ) sobre una unidad Bíojtage SP4 eluyendo con 10%-80% de gradiente de CH3CN/agua (24 CV). El i producto aislado se cristalizó desde MeOH/CH3CN y proporcionó 1-(5-bromo-3-(5-metilisoxazol-3-carboxamido)-1H-pirrolo[2,3-b']piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (40 mg, rendimiento del 13%) como un sólido. LCMS (APCI + ) m/z 519, 521 (M + H)†, Tiempo de retención = 4,08 minutos (Método 2).
Paso C: Una solución de 1 -(5-bromo-3-(5-metilisoxazol-3-carboxamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butílo (38 mg, 0,073 mmoles) en TFA puro (2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentró en; vacío. El residuo se disolvió en algunas gotas de CH2CI2 y se trató con 2M HCI en Et20 (2 mi). El sólido aislado se purificó mediante crornatograf ía de fase invertida de C-18 (Biotage C-18, 12M + ) sobre una unidad SP4 eluyendo con un gradiente de 4%-60% CH3N/agua (14 CV). El residuo se disolvió en algunas gotas de CH2CI2, y se agregó 2 HCI en Et20 (2 mi). El precipitado formado se filtró, se lavó con Et20 adicional y se secó bajo alto vacío y proporcionó clorhidrato de (R)- N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5- metilisoxazol-3-carboxamida (11 mg, rendimiento del 28%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) 5 11,95 (d, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,25 (br s, 3H), 7,97 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,68-3,58 (m, 2H), 3,53-3,45 (m, 1H), 3,36-3,30 (m, 1H), 3,08-3,02 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,21-2,13 (m, 1H), 2,07-1,96 (m, 1H), 1,87-1,81 (m, 1H), 1,55-1,44 (m, 1H); LC S 402 (APCI + ) m/z (M + H) + , Tiempo de retención = 2,49 minutos (Método 2).
Ejemplo 54 (R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolof2,3-blpiridin- 3-ü)-3-meto ipropanamida Paso A: Una mezcla de 5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2, 3- b]piridin-3-amína (200 mg, 0,869 mmoles, Ejemplo 1, Paso H), ácido 3-metoxipropanoico (204,2 µ?_, 2,174 mmoles) y trietilamina (605,9 µ?_, 4,347 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) a temperatura ambiente se trató con BOP-CI (202,7 mg, 2,174 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Luego se agregó 2M L¡OH H20 en agua (3 mi) y se agitó durante 30 minutos. El precipitado se filtró, se lavó con CH2CI2 (3 X 2 mi), y se secó y proporcionó N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-metoxipropanamida (115 mg, rendimiento del 42%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 12,05 (br s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 3,63 (t, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,58 (t, 2H); LCMS (APCI + ) m/z 317,9 (M + H) + , Tiempo de retención = 2,57 minutos (Método 2).
Paso B: Una mezcla de N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2 , 3-b]piridin-3-il)-3-metoxipropanamida (110 mg, 0,348 mmoles) y piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (279 mg, 1,39 mmoles) en n-BuOH (5 mi) se agitó a 160°C durante 24 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 mi) y se lavó con salmuera (1 X 20 mi). La capa orgánica se separó, se secó (MgS0 ), se filtró y se concentró en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase invertida de C-18 (Biotage columna 25M + ) en una unidad Biotage SP4 eluyendo con 10%-85% de gradiente de CH3CN (25 CV) y proporcionó 1-(5-bromo-3-(3-metoxipropanamído)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo como un sólido. Este material se disolvió en TFA (3 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Luego se eliminó TFA en vacío y el residuo se disolvió en algunas gotas de metanol y se purificó mediante cromatografía de fase invertida de C-18 (Biotage columna de C-18, 12M + ) en una unidad Biotage SP4 eluyendo con 1 % - 5 O % de gradiente de CH3CN/agua (14 CV). El producto se disolvió en CH2CI2 (1 mi), y se agregó 2M HCI en éter (2 mi). El sólido se disolvió en MeOH, se evaporó desde CH2CI2 (3 X 2 mi) y se secó bajo alto vacío y dio clorhidrato de (R)-N-(4-(3-amino!piperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-metoxipropanamida (28 1 ' mg, rendimiento del 20%) como un sólido. H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 11 ,80 (s, 1H), 9,34 (s, 1H)., 8,23 (br s, 4H), (br s, 1 H), 3,64 (t, 2H), 3,55-3.49 (m, 2H), 3,42-3.55 (m, 2H), 3,2;7 (s, 3H), 3,08-3.03 (m, 1H), 2.62 (t, 2H) 2, 15-2.09 (m, 1H), 1,88-1.81 (m, 1H), 1,75-1,67 (m, 1 H), 1 ,53-1,45 (m, 1 H); LCMS (APCI + ) m/z 396, 398 (M + H) + , tiempo de retención= 2,09 minutos (Método 2). J i i Ejemplo 55 ; (R)-N-(4-(3-Amino i eridin-1 -il)-5-bromo-1 H-pirrolor2.3-blpiridin- i 3-il)-2-metiltiazol-4-carboxamida \ Paso A: Una mezcla de 5-bromo-4-fluoro-1 H-pjrrolo[2, 3-b]piridin-3-amina (200 mg, 0,869 mmoles, Ejemplo 1 , Paso H), ácido 2-metiltiazol-4-carboxílico (311 mg, 2,17 mmoles), y trietilamina (606 µ!_, 4,35 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) a temperatura ambiente se trató con BOP-CI (203 mg, 2,17 mmoles). Después de una hora el sólido formado se filtró y se lavó con CH2CI2 (3 X 4 mi) y proporcionó N-(5-bromo-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metiltiazol-4- carboxamida (210 mg, rendimiento del 68%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 12,14 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 2,77 (s, 3H); LCMS (APCI + ) m/z 354,9, 356,9 (M + H) + , tiempo de retención = 3,39 minutos (Método 2).
Paso B: Una mezcla de N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metiltiazol-4-carboxamida (200 mg, 0,563 ifimoles) y piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (338 mg, 1,69 mmoles) en n-BuOH se agitó a 160°C en un tubo sellado. Después de 18 horas, se agregó piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (113 mg, 0,563 mmoles) a la mezcla y se continuó calentando a 160°C durante otras 18 horas. La mezcla se concentró en vacío y se purificó , mediante cromatografía de columnade fase invertida de C-18 (Biotage Flash 25 M+ columna) sobre una unidad Biotage SP4 eluyendoi con un gradiente .de 10%-85% de CH3CN/agua (25 CV) y proporcionó 1-(5-bromo-3-(2-metiltiazol-4-carboxamido)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo. Este material se disolvió en TFA puro (3 mi), se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentró en vacío. El residuo aceitoso se disolvió en algunas gotas de metanol y se trató con 2M HCI en éter. El precipitado resultante se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en metanol y se agregó CH3CN. El precipitado formado se filtró y se secó bajo alto vacío y prooporcionó clorhidrato i de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3--b]piridin- 3-il)-2-metiltiazol-4-carboxamida (25 mg, rendimiento del 10%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 11,87 (s, 1H), 10,64 (s, 1H), 8,34 (br s, 3H), 8,31 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 3,85- 3,24 (m, 1H), 3,70-3,57 (m, 2H), 3,35-3,28 (m, 1H), 3,09-3,02 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,36-2,27 (m, 2H), 1,94-1,86 (m, 1H), 1,63-1,51 (m, 1H); LCMS (APCI + ) m/z 435,0, 437,0 (M + H) + , tiempo de retención = 2,54 minutos (Método 2).
Ejemplo 56 (R)-N-(4-(3-Aminopiper»din-1-in-5-bromo-1H-pirrolof2.3-b¾pirid¡n- 3-il)ciclobutancarboxamida Paso A: Una mezcla de 5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-amina (200 mg, 0,869 mmoles, Ejemplo 1, Paso H), ácido ciclobutanocarboxílico (218 mg, 2,17 mmoles) y trietilamina (606 µ?_, 4,35 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) a temperatura ambiente se trató con BOP-CI (203 mg, 2,17 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 42 horas. La mezcla de la reacción luego se trató con 2M LiOH H20 (2 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregó agua (10 mi) a la mezcla de la reacción, y el sólido formado se filtró, se lavó con agua adicional, y se secó y proporcionó N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- ciclobutancarboxamida (193 mg, rendimiento de 71%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 12,04 (br s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 3,29-3,24 (m, 1H), 2,25-2,18 (m, 2H), 2,15-2,08 (m, 2H), 1,98-1,88 (m, 1H), 1,86-1,78 (m, 1H); LCMS (APCI + ) m/z 311,9, 314,0 (M + H) + , Tiempo de retención = 2,96 minutos (Método 2).
Paso B: Una mezcla de N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)ciclobutancarboxamida (188 mg, 0,602 mmoles), piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (362 mg, 1,81 mmoles), y trietilamina (168 iL, 1,20 mmoles) en n-BuOH (5 mi) se agitó a 160°C en un tubo sellado durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, y luego se diluyó con EtOAc (100 mi) y se lavó con salmuera (2 X 20 mi). La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y se concentró en vacío. El residuo líquido se purificó mediante cromatografía de fase invertida de C-18 (Biotage 25M + ) sobre una unidad Biotage SP4 eluyendo con un gradiente de 12 % - 85 % de CH3CN/agua (25 CV) y proprcionó 1 -(5-bromo-3-(ciclobutanocarboxamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (90 mg, rendimiento del 30%) como un sólido. Este material se disolvió en TFA pura (3 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla luego se concentró en vacío y el residuo aceitoso se disolvió en algunas gotas de CH2CI2 y se trató con 2M HCI en éter. El sólido formado se cristalizó desde MeOH y CH3CIM y proporcionó clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- ciclobutancarboxamida (65 mg, rendimiento del 79%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) 5 11,81 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,29 (br s, 3H), 8,23 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 3,46-3,37 (m, 2H), 3,35-3,26 (m, 3H), 3,08-3,03 (m, 1H), 2,34-2,24 (m, 2H), 2,18-2,11 (m, 3H), 2,01- 1,94 (m, 1H), 1,86-1,80 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 1H), 1,50-1,44 (m, 1H); LCMS (APCI + ) m/z 392, 394 (M + H) + , tiempo de retención = 2,28 minutos (Método 2).
Ejemplo 57 (R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolor2.3-b1piridin- 3-il)-3-metilbutanamida Paso A: Una mezcla de 5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2 , 3- b]piridin-3-amina (200 mg, 0,869 mmoles, Ejemplo 1, Paso H), ácido 3-metilbutanoico (ácido isovalérico) (222 mg, 2,17 mmoles) y trietilamina (606 pl_, 4,35 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) se procesó como se describió en el Ejemplo 56, Paso A, y proporcionó N-(5- bromo-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-metilbutanamida (182 mg, rendimiento del 67%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 12,04 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 2,20 (d, 2H), 2,11-2,05 (m, 1H), 0,96 (d, 6H); LCMS (APCI + ) m/z 314, 316 (M + H) + , tiempo de retención = 3,02 minutos (Método 2).
Paso B: Una mezcla de N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-3-il)-3-metilbutanamida (177 mg, 0,563 mmoles), piperidin-3-¡lcarbamato de (R)-terc-butilo (339 mg, 1,69 mmoles), y trietilamina (157 µ?_, 1,13 mmoles) en n-BuOH (5 mi) se procesó como se describió en el Ejemplo 56, Paso B, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía de fase invertida de C-18 (Biotage 25M + ) sobre una unida'd Biotage SP4 eluyendo con un gradiente de 15%-85% de CH3CN/agua (25 CV) y proporcionó 1 -(5-bromo-3-(3-metilbutanamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcárbamato de (R)-terc-butilo (109 mg, rendimiento del 39%) como un sólido. LCMS (APCI + ) m/z 494, 496 (M + H) + , tiempo de retención = 3,92 minutos (Método 2).
Paso C: Una solución de 1 -(5-bromo-3-(3-metilbutanamido)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (97 mg, 0,20 mmoles) en TFA puro (4 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se eliminó TRFA en vacío, y el residuo se disolvió en algunas gotas de metanol y se trató con 2M HCI en éter (2 mi). El precipitado resultante se concentró en vacío y el residuo aceitoso obtenido se evaporó desde CH3CN (3 X 5 mi). El residuo obtenido se trituró con CHgCN . El sólido resultante se filtró, se lavó con CH3CN adicional, y se secó bajo. alto vacío y proporcionó clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1 -il)-5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-metilbutanamída (89 mg, rendimiento del 97%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 11,76 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,24 (br s, 3H), 8,17 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 3,41-3,34 (m, 2H), 3,29-3,20 (m, 2H), 3,05-2,99 (m, 1H), 2,21 (d, 2H), 2,10-2,03 (m, 2H), 1,82-1,76 (m, 1H), 1,67-1,61 (m, 1H), 1,48-1,39 (m, 1H), 0,92 (d, 6H); LCMS (APCI + ) m/z 394, 396 (M + H) + , tiempo de retención = 2,26 minutos (Método 2).
Ejemplo 58 (R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolof2.3-blpiridin- 3-il)-2-ciclopropilacetamida Paso A: Una mezcla de 5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2 , 3-b]piridin-3-amina (200 mg, 0,869 mmoles, Ejemplo 1, Paso H), ácido 2-ciclopropilacético (218 mg, 2,17 mmoles), trietilamina (606 µ?_, 4,35 mmoles), y BOP-CI (203 mg, 2,17 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 42 horas. Luego se agregó 2M LiOH H20 (3 mi) y la mezcla se agitó durante 18 horas. La mezcla luego se diluyó con CH2CI2 (50 mi). Las capas se separaron y la capa > orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró en vacío y proporcionó N-(5-bromo-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-ciclopropilacetamida (204 mg, rendimiento del 75%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 12,04 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 2,24 (d, 2H), 1,10-1,03 (m, 1H), 0,52-0,47 (m, 2H), 0,24-0,20 (m, 1H); LCMS (APCI + ) m/z (M + H) + , tiempo de retención = 2,92 minutos (Método 2).
Paso B: Una mezcla de N-(5-bromo-4-f luoro- 1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il)-2-ciclopropilacetamida (204 mg, 0,654 mmoles), piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (393 mg, 1,96 mmoles), y trietilamina (182 pL, 1,31 mmoles) en n-BuOH (5 mi) se procesó como en el Ejemplo 56. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de fase invertida de C-18 (Biotage 25M + ) sobre una unidad Biotage SP4 eluyendo con un gradiente de 15%-85% de CH3CN/agua (25 ' CV) y proporcionó 1 -(5-bromo-3-(2- ciclopropilacetamido)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (85 mg, rendimiento de 26%) como un sólido. LCMS (APCI + ) m/z 492, 494 (M + H) + , tiempo de retención = 3,75 min (Método 2).
Paso C: Una solución de 1 -(5-bromo-3-(2-ciclopropilacetamido)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (80 mg, 0,16 mmoles) en TFA puro (3 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego se eliminó TFA en vacío. El residuo aceitoso obtenido se disolvió en algunas gotas de CH2CI2 y se trató con 2M HCI en éter (2 mi). El sólido formado se filtró, se lavó con CH2CI2 adicional (3 X 3 mi). Este material se disolvió en MeOH (0,5 mi), y se agregó CH3CN hasta que la mezcla se hizo turbia. La mezcla se dejó en reposo a temperatura ambiente. El sólido formado se filtró, se lavó con CH3CN adicional (2 X 2 mi), se secó bajo una corriente de nitrógeno primero y luego bajo alto vacío y proporcionó clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5- bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-ciclopropilacetamida (32 mg, rendimiento del 42%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) 6 11,81 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,22 (br s, 3H), 7,54 (s, 1H), 3,45-3,38 (m, 2H), 3,36-3,26 (m, 2H), 3,10-3,04 (m, 1H), 2,31 (d, 2H), 2,15-2,08 (m, 1H), 1,86-1,79 (m, 1H), 1,72-1,62 (m, 1H), 1,53-1,45 (m, 1H), 1,13-1,06 (m, 1H), 0,54-0,51 (m, 2H), 0,24-0,21 (m, 2H); LCMS (APCI + ) m/z 392,1, 394 (M + H) + , tiempo de retención = 2,23 minutos (Método 2).
Ejemplo 59 (R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-¡n-5-bromo-1H-p¡rrolo[2,3-b1piridin- 3-il)-2-etilbutanamida Paso A: Una solución de 5-bromo-4-f luoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-amina (200 mg, 0,869 mmoles, Ejemplo 1, Paso H) en piridina a 0°C se trató gota a gota con cloruro de 2-etilbutanoilo (176 mg, 1,30 mmoles). Después de 7 horas, se agregó 2M LiOH (5 mi) a la mezcla y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 30 horas. Se agregó agua (25 mi) y el sólido formado se filtró, se lavó con agua (3 5 mi) y se secó y proporcionó N-(5-bromo-4-f luoro- 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-etilbutanamida (235 mg, rendimiento del 82%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 12,06 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 2,30-2,24 (m, 1H), 1,62-1,52 (m, 2H), 1,47-1,41 (m, 2H), 0,90 (t, 6H); LCMS (APCI + ) m/z 328, 330 (M + H) + , Tiempo de retención = 3,20 minutos (Método 2).
Paso B: Una mezcla de N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-etilbutanamida (225 mg, 0,686 mmoles), piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (412 mg, 2,06 mmoles), y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (239 µ?_, 1,37 mmoles) en n-BuOH (5 mi) se vertió bajo N2 y se agitó a 160°C en un tubo sellado durante 16 horas. El solvente se eliminó luego en vacío y el residuo líquido se purificó mediante cromatografía de columna de fase invertida de C-18 (Biotage Flash 25M + ; C-18) sobre una unidad Biotage SP4 eluyendo con un gradiente de 15%-90% de CH3CN/agua (25 CV) y proporcionó 1-(5-bromo-3-(2-etilbutanamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (201 mg, rendimiento del 58%) como un sólido. LCMS (APCI + ) m/z 508, 510 (M + H) + , tiempo de retención = 4,15 minutos (Método 2).
Paso C: Una solución de 1 -(5-bromo-3-(2-etilbutanamido)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (170 mg, 0,334 mmoles) en TFA puro (4 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego se eliminó TFA en vacío, y el residuo aceitoso se disolvió en CH2CI2 y se trató con 2M HCI en Et20. La suspensión resultante se concentró en vacío y sé evaporó desde CH3CN (3 X 5 mi). El residuo sólido obtenido se trituró con CH3CN, se filtró, se lavó con CH3CN adicional y se secó bajo alto vacío y proporcionó clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5- bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-etilbutanamida (125 mg, rendimiento del 78%) como un sólido. 1H N R (400 Hz, (CD3)2SO) d 11,79 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,35 (br s, 3H), 8,25 (s, 1H), 7;71 (br s, ! 1H), 3,65-3,53 (m, 1H), 3,45-3,37 (m, 2H), 3,36-3,27 (m, 1H), 3,13-3,05 (m, 1H), 2,22-2,13 (m, 2H), 1,97-1,86 (m, 1H), 1,7o l,58 (m, 3H), 1,56-1,47 (m, 3H), 0,93-0,88 (m, 6H); LCMS (APCI + ) m/z 408, 410 (M + H) + , tiempo de retención = 2,33 minutos (Método 2).j Ejemplo 60 (Rl-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-in-5-bromo-1H-pirrolof2.3-blpiridin- 3-il)-2-metiloxazol-4-carboxamida [ Paso A: Una mezcla de 5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-amina (200 mg, 0,869 mmoles, Ejemplo 1, Paso H), ácido 2-metiloxazol-4-carboxílico (276 mg, 2,17 mmoles), trietilamina (606 µ?, 4,35 mmoles), y BOP-CI (203 mg, 2,17 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Luego, se agregó 2M LiOH H20 (3 mi) y después de 30 minutos se agrególagua (10 mi). El sólido formado se filtró, se lavó con agua (2 X 5 ml)!y se secó y proporcionó N-(5-bromo-4-f luoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-il)-2-metiloxazol-4-carboxamida (165 mg, rendimiento del 56%); como un sólido. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 12,15 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 2,52 (s, 3H); LCM§ (APCI + ) m/z 338.9, 341 ,0{M + H) + , tiempo de retención = 3,21 minutos (Método 2). i Paso B: Una mezcla de N-(5-bromo-4-f iuoro- 1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il)-2-metiloxazol-4-carboxamida (160 mg, 0,472 njimoles) y piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (378 mg, 1 ,89 mmoles) en n-BuOH (3 mi) se agitó a 160°C en un tubo sellado. La mezcla se i I dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró en vacío. El residuo se disolvió en MeOH (1 mi) y se purificó mediante cromatografía rápida de fase invertida de C-18 (Biotage Flash 25 M + ) sobre una unidad SP4 eluyendo con 10%-85% de gradiente de CHgCN/agua (25 CV) y proporcionó 1 -(5-bromo-3-(2-metiloxazol-4- carboxamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbahnato de i (R)-terc-butilo como un sólido. Este material se trató con TF;A puro (.3 i i mi), y después de 30 minutos la mezcla se concentró en vacío. El residuo obtenido se disolvió en algunas gotas de CH2CI2 y se trató con 2M HCI en éter (3 mi). El sólido formado se filtró, se lavó con i Et2Ü adicional y se secó bajo alto vacío y dio clorhidrato de (R)-N- (4-(3-aminopiperidin-1 - il)-5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metiloxazol-4-carboxamida (23 mg, rendimiento del 12%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 11 ,85 (s, 1 H), 10,41 (s, 1H), 8,68 (8, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,27 (br s, 3H), 8,02 (s, 1H), 4,011-3,99 (m, 1H), 3,69-3,63 (m, 1H), 3,60-3,52 (m, 1 H), 3,36-3,29 (m, 1¡H), 3,06-2,99 (m, 1 H), 2,58 (s, 3H), 2,34-2,25 (m, 2H), 1 ,89-1 ,82 (m, 1H), 1,59-1 ,51 (m, 1H); LCMS (APCI + ) m/z 419, 421 (M + H) + , tiempo de retención = 2,44 minutos (Método 2).
Ejemplo 61 (R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1 - il)-5-(trifluorometil)-1 ?-???G???G2.3- b1piridin-3-il)-2-metioxiacetamida Paso A: se agregó cloruro de 2-metoxiacetilo (0,074 mi, 0,76 mmoles) a una solución de 4-cloro-5-(trifluorometil)-1 H-p¡rro!o[2, 3-b]piridin-3-amina (120 mg, 0,51 mmoles, ejemplo 12, Pasos A-G) en piridina (5 mi) a 0°C. La reacción se agitó a 0°C durante 1oJ minutos, y la piridina se eliminó en vacío. El residuo obtenido se disovió en THF (5 mi), se trató con 2N LiOH (3 mi) y se agitó durante 20 minutos. Luego se eliminó THF bajo presión reducida y la súspensión acuosa obtenida se extrajo con agua (20 mi) y acetato de: etilo (50 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera,; se secó (Na2S04) y se concentró en vacío y proporcionó N-(4-cloro-5-(trif luorom eti I)- 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metoxiacetamida (154 mg, rendimiento del 98%) como un sólido.
Paso B: Una mezcla de N-(4-cloro-5-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metoxiacetamida (154 mg, 0,501 mmoles), piperidín-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (301 mg, 1,50 nímoles) y DIEA (0,17 mi, 1,00 mmoles) en NMP (2 mi) se agitó a 156°t durante 10 horas. El solvente se eliminó en vacío. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo (20 mi), se lavó con agua (10 mi) y luego con salmuera (10 mi). La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), y se concentró en vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía rápida de fase invertida de C-18 (unidad Biotage SP4, columna de C-18, 25M + , 30%-70% de gradiente de CH3CN/agua; 30 CV). El sólido aislado se disolvió en DCM (3 mi), y se agregó TFA (0,5 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y el solvente se eliminó en vacío. El residuo resultante se disolvió en DCM (1 mi) y se trató con 2N HCI en éter (3 mi). El solidó formado se recogió mediante filtración y se secó y dio clorhidrato de (R)-N-(4-(3-am¡nopiperidin-1-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-¡l)-2-metoxiacetamida (61 mg, rendimiento del 27%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, D20) d 8,42 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 2,96 (m, 3H), 2,00 (m, 1H), 1,73 (m,1H), 1,68 (m, 1H), 1,54 (m, 1H); LCMS (APCI + ) m/z 372 (M + H) + . emplo 62 (R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolor2,3-bT iridin- 3-il)-3-cloro-4-fluorobenzamida Paso A: Una solución de 5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-amina (200 mg, 0,869 mmoles, Ejemplo 1, Paso H), ácido 3-cloro-4-fluorobenzoico (319 mg, 1,83 mmoles), BOP-CI (465 mg, 1,83 mmoles), y trietilamina (0,606 mi, 4,35 mmoles) en DCM (5 mi) a temperatura ambiente se agitó durante 2 horas. Luego se agregó 3M LiOH acuoso (3 mi) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Luego se. agregaron agua (10 mi) y DCM (10 mi) y el precipitado resultante se filtró. El sólido aislado se trituró con 10:1 CH2CI2:MeOH y se filtró y proporcionó N-(5-bromo-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-cloro-4-fluorobenzamida (240 mg, rendimiento del 71%) como un sólido.
Paso B: Una mezcla de N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-cloro-4-fluorobenzamida (240 mg, 0,621 mmoles) y piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (373 mg, 1,86 mmoles) en n-BuOH (3 mi) se agitó a 155°C durante 16 horas en un tubo sellado. La reacción luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró en vacío. El residuo resultante se purificó mediante HPLC de fase invertida (Gilson) y proporcionó 1 -(5-bromo-3-(3-cloro-4-fluorobenzamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (110 mg, rendimiento del 31%).
Paso C: Una solución de 1 -(5-bromo-3-(3-cloro-4-fluorobenzamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (110 mg, 0,194 mmoles) en DCM (3 mi) se trató con TFA (1 mi) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla luego se concentró en vacío. El residuo resultante se disolvió en una cantidad mínima de DCM y se agregó a una solución agitada de 1 HCI en éter. El sólido obtenido se filtró, se lavó con éter y se secó y proporcionó clorhidratode ,(R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-cloro-4-fluorobenzamida (80 mg, rendimiento del 76%). 1H NMR (400 MHz, D20) d 8,22 (s, 1H), 7,97-7,94 (m, 1H), 7,80-7,77 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 3,54-3,52 (m, 1H), 3,32-3,30 (m, 1H), 3,25-3,21 (m, 1H), 3,18-3,10 (m, 2H), 1,88-1,80 (m, 1H), 1,68-1,63 (m, 1H), 1,50-1,33 (m, 2H); LCMS (APCI + ) m/z 466, 486 (M + H) + . emplo 63 tR)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolor2,3-b1piridin- 3 - i I > - 3 - f I uoro-4-metoxibenzamida Paso A: Una mezcla de 5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-amina (200 mg, 0,87 mmoles, Ejemplo 1, Paso H), ácido 3-fluoro-4-metoxibenzoico (311 mg, 1,83 mmoles), BOP-CI (0,465 g, 1,83 mmoles), y trietilamina (0,606 mi, 4,35 mmoles) en DCM (5 mi) se procesó como se describió en el Ejemplo 62, Paso A, y proporcionó N-(5-bromo-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3- fluoro-4-metoxibenzam ida (300 mg, rendimiento del 90%) como un sólido. LCMS (APCI + ) m/z 381,9, 383,9 (M + H) + , Tiempo de retención = 3,23 minutos (Método 2).
Paso B: Una mezcla de N-(5-bromo-4-f luoro- H-pirrolo[2 , 3-b]piridín-3-il)-3-fluoro-4-metoxibenzamida (300 mg, 0,785 mmoles) y piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (472 mg, 2,36 mmoles) en n-BuOH (3 mi) se agitó a 155°C durante 16 horas en un tubo sellado. La reacción luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró en vacío. El residuo resultante se purificó mediante HPLC de fase invertida (Gilson) y proporcionó 1 -(5-bromo-3-(3-fluoro-4-metoxibenzamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (120 mg, rendimiento del 27%).
Paso C: 1 -(5-bromo-3-(3-fluoro-4-metoxibenzamido)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (150 mg, 0,27 mmoles) en DCM (3 mi) se trató con TFA (1 mi), luego con 1 M HCI en éter de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 62, Paso C, y proporcionó clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-fluoro-4- metoxibenzamida (90 mg, rendimiento 63%). 1H NMR (400 MHz, D20) d 8,20 (s, 1H), 7,67-7,64 (m, 1H), 7,62-7,59 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,18-7,14 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,46-3,40 (m, 1H), 3,28-3,18 (m, 2H), 3,12-3,09 (m, 2H), 1,79-1,74 (m, 1H), 1,68-1,61 (m, 1H), 1,46-1,30 (m, 2H); LCMS (APCI + ) m/z 462, 464 (M + H) + . emplo 64 (R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolor2,3-blpiridin- 3-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxamida Paso A: Una mezcla de 5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-amina (300 mg, 1 ,30 mmoles, Ejemplo 1 , Paso H), ácido 1 -(4-metoxibencil)-1 H-pírazol-4-carboxílico (636 mg, 2,74 ¡mmoles), BOP-CI (697 mg, 2,74 mmoles), y trietilamina (0,909 ¡mi, 6,52 mmoles) en DCM (5 mi) se procesó como se describió en ei Ejemplo 62, Paso A, y proporcionó N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pi:rrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1-(4-metoxibencil)-1 H-pirazol-4-carboxamida (230 mg, rendimiento del 39%).
Paso B: Una mezcla de N-(5-bromo-4-f luoro-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il)-1-(4-metoxibencil)-1 H-pirazol-4-carboxamida (230 mg, 0,518 mmoles) y piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilú (311 mg, 1 ,55 mmoles) en n-BuOH (2.5 mi) se calentó a 155°C dúrante 48 horas en un tubo sellado. La mezcla de la reacción luego s enfrió a temperatura ambiente y se concentró en vacío. El residuo resultante i se purificó mediante HPLC de fase invertida (Gilson) y proporcionó 1-(5-bromo-3-(1-(4-metoxibencil)-1 H-pirazol-4-carboxamido)†1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperídin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (60 i mg, rendimiento del 18%). ! Paso C: Una solución de 1 -(5-bromo-3-( 1 -(4-metoxibencil)-1 H-pirazol-4-carboxamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidint3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (120 mg, 0,192 mmoles) en DC (3 mi) se trató con TFA (1 mi) a temperatura ambiente durante 3?| minutos. La reacción luego se concentró en vacío y se hizo azeotrópica con tolueno. El residuo resultante se disolvió en TFA pura (5 mi) y se agitó a 65°C durante 1 hora. La mezcla de la reacción jluego se concentró en vacío, y el residuo obtenido se purificó mediante HPLC de fase invertida (Gilson) y proporcionó clorhidrato de (R)-N-(4-(3- i aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1H¡-pirazol- I 4-carboxamida (50 mg, rendimiento del 50%). .,? NMR (400 MHz, D20) d 8,26 (s, 1H), 8,12 (s, 2H), 7,33 (s, 1H), 3,67-3,63 (m, 1H), 3,41-3,37 (m, 1H), 3,30-3,27 (m, 1H), 3,19-3,10 (m, 2H), ¡1,90-1,83 I (m, 1H), 1,68-1,65 (m, 1H), 1,55-1,51 (m, 1H), 1 ,36-1 ,34 j (m, 1H); LCMS (APCI + ) m/z 404, 406 (M + H) + . j (R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolof2.3-b p{ridin- 3-¡l)-3-(trif luorometiDbenzamida j Paso A: Una mezcla de 5-bromo-4-fluoro-1 H-piírrolo [2 , 3- b]piridin-3-amina (200 mg, 0,869 mmoles, Ejemplo 1, Paso H), ácido 3-(trifluorometil)benzoico (347 mg, 1,83 mmoles), BOP-CI (465 mg, 1,83 mmoles), y trietilamina (0,606 mi, 4,35 mmoles) en DCM (5 mi) se procesó como se describió en el Ejemplo 62, Paso A, y proporcionó N-(5-bromo-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-(trifluorometil)benzamida (250 mg, rendimiento 71%) como un sólido.
Paso B: Una mezcla de N-(5~bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-(trifluorometil)benzamida (250 mg, 0,622 mmoles) y piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (374 mg, 1,87 mmoles) en n-BuOH (3 mi) se procesó como se describió en el Ejemplo 62, Paso B, y proporcionó 1 -(5-bromo-3-(3-(trif luorometil)benzam ido)- 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R) -tere-butilo (250 mg, rendimiento del 69%).
Paso C: 1 -(5-bromo-3-(3-(trifluorometil)benzamido)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (150 mg, 0,258 mmoles) se trató con TFA (1 mi) y luego con 1M HCI como se describió en el Ejemplo 62, Paso C, y proporcionó clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1 -il)-5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-(trifluorometil)benzamida (0,130 g, rendimiento del 91%) como un sólido. 1 H NMR (400 MHz, D20) d 8,24 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,05-8,04 (d, 1H), 7,88-7,86 (d, 1H), 7,66-7,62 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 3,63-3,60 (m, 1H), 3,36-3,32 (m, 1H), 3,22-3,17 (m, 2H), 3,13-3,08 (m, 1H), 1,84-1,81 (m, 1H), 1,65-1,61 (m, 1H), 1,45-1,42 (m, 1H), 1,34-1,31 (m, 1H)¡ LCMS (APCI + ) m/z 482, 484 (M + H) + .
Ejemplo 66 (R)-N-(4-(3-Aminopiperid¡n-1-¡l)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-blpiridin- i 3-il)-5-metilpirazina-2-carboxamida Paso A: Una mezcla de 5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-3-amina (300 mg, 1,30 mmoles, Ejemplo 1, Paso |H), ácido 5-metilpyrazina-2-carboxílico (378 mg, 2,74 mmoles), BOP-CI (697 mg, 2,74 mmoles), y trietilamina (0,909 ml, 6,52 mmoles) ein DCM (5 ml) se procesó como se describió en el Ejemplo 62, Paso A, y proporcionó N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2, 3-b]pirid<in-3-il)-5-metilpirazina-2-carboxamida (280 mg, rendimiento del 61%).| Paso B: Una mezcla de N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il)-5-metilpirazina-2-carboxamida (280 mg, 0,800 mmoles) y piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (480 mg, 2,40 mimóles) en n-BuOH (3 ml) se procesó como se describió en el Ejemplo' 62, Paso B, y proporcionó 1 -(5-bromo-3-(5-metilpirazina-2-carboxamido)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)^terc-butio crudo sin purificación mediante HPLC.
I Paso C: Una solución de 1 -(5-bromo-3-(5-metilpyrazina-2-carboxamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamata de (R)-ter-butilo (75 mg, 0,14 mmoles) en DCM (3 ml) se trató con TFA (1 mi) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla se concentró en vacio. El residuo resultante se disolvió en una cantidad mínima de DCM y se agregó a una solución agitada de 1 M HCI en éter. El sólido resultante se filtró, se lavó con éter y se secó y proporcionó clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1 -il)-5-bromo- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-metilpirazina-2-carboxamida (40 mg, rendimiento del 56%). 1H NMR (400 MHz, D20) d 8,47 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 3,61-3,59 (m, 1H), 3,51-3,46 (m, 1H), 3,42-3,36 (m, 1H), 3",31-3,30 (m, 1H), 2,87-2,84 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,16-2,13 (m, 1H), 1,90-1,87 (m, 1H), 1,74-1,71 (m, 1H), 1,49-1,46 (m, 1H); LCMS (APCI + ) m/z 430, 432 (M + H) + .
Ejemplo 67 (R)-N-(5-bromo-4-(3-(2-hidroxyetilamino)piperidin-1-il)-1lH- pirrolor2.3-blpiridin-3-¡n-3-cloro-4-f luorobenzamida Paso A: se agregó 2-(terc-Butildimetilsililoxi)acetaldehído (0,037 mi, 0,19 mmoles) a una mezcla de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin- 1-il)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-cloro-4-fluorobenzamida (70 mg, 0,13 mmoles, Ejemplo 62), DIEA (0,068 mi, 0,39 mmoles), y ortoformato de trimetilo (280 mg, 2,6 mmoles) en MeOH (3 mi), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Luego se agregó NaBH4 (9,8 mg, 0,26 mmoles) y la reacción se agitó durante una hora. La mezcla se vertió en una solución saturada de NaHC03, y se extrajo con CH2CI2. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron en vacío. Él residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 2% eOH : C H2C l2 y proporcionó (R)-N-(5-bromo-4-(3-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etilamino)piperidin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-cloro-4-fluorobenzamida (32 mg, rendimiento de 39%).
Paso B: Una solución de (R)-N-(5-bromo-4-(3-(2-(terc-butildimetilsililoxi) etilamino)piperidin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-cloro-4-fluorobenzamida (30 mg, 0,048 mmoles) en THF (2 mi) a temperatura ambiente se trató con TBAF (0,048 mi, 0,048 mmoles) y se agitó durante 10 minutos. La mezcla luego se concentró en vacío y se purificó mediante HPLC de fases invertidas (Gilson). El residuo obtenido se disolvió en una cantidad mínima de DCM y se agregó a una solución agitada de 1 M HCI en éter. El sólido formado se filtró, se lavó con éter y se secó y dio clorhidrato de (R)-N-(5-bromo-4-(3-(2-hidroxietilamino)piperidin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3- cloro-4-f luorobenzamida (0,015 g, rendimiento del 54%). H N R (400 MHz, D20) d 8,19 (s, 1H), 7,98-7,94 (m, 1H), 7,82-7,76 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,34-7,29 (m, 1H), 3,64-3,61 (m, 2H), 3,42-2,94 (m, 7H), 1,90-1,82 (m, 1H), 1,70-1,62 (m, 1H), 1,44-1,36 (m, 2H); LCMS (APCI + ) m/z 510, 512 (M + H) + .
Ejemplo 68 (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-in-5-bromo-1H-pirrolor2.3- ridin 3-¡l)-2-fluoro-5-metilbenzamida Paso A: Una mezcla de 5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-amina (200 mg, 0,869 mmoles, Ejemplo 1, Paso H), ácido 2-fluoro-5-metilbenzoico (281 mg, 1,83 mmoles), BOP-CI (465 mg, 1,83 mmoles), y trietilamina (0,606 mi, 4,35 mmoles) en DCM (5 mi) se procesó como se describió en el Ejemplo 62, Paso A, y proporcionó N-(5-bromo-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-fluoro-5-metilbenzamida (200 mg, rendimiento del 63%).
Paso B: Una mezcla de N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-fluoro-5-metilbenzamida (208 mg, 0,568 mmoles) y piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (341 mg, 1,70 mmoles) en n-BuOH (2 mi) se procesó como se describió en el Ejemplo 62, Paso B, y proporcionó 1 -(5-bromo-3-(2-fluoro-5-metilbenzamido)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-íl)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (120 mg, rendimiento del 39%).
Paso C: Una 'solución de 1 -(5-bromo-3-(2-fluoro-5-metilbenzamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (120 mg, 0,22 mmoles) en DCM (3 mi) se trató con TFA y luego con 1 M HCI como se describió en el Ejemplo 62, Paso C, y proporcionó clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1 -il)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-fluoro-5-metilbenzamida (0,070 g, rendimiento del 61%). 1 H NMR (400 MHz, D20) d 8,17 (s, 1H), 7,50-7,48 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,33-7,30 (m, 1H), 7,09-7,04 (m, 1H), 3,50-3,48 (m, 1H), 3,31-3,29 (m, 2H), 3,18-3,13 (m, 1H), 3,06-3,03 (m, 1H), 1,86-1,82 (m, 1H), 1,68-1,64 (m, 1H), 1,43-1,41 (m, 2H); LCMS (APCI + ) m/z 446, 448 (M + H) + .
Ejemplo 69 N-(5-bromo-4-(hexa idropirrolof3.4-blpirrol-5(1H>-il¾-1H- pirrolof2,3-blpiridin-3-il)nicotinamida Paso A: Una mezcla de N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)nicotinamida (180 mg, 0,537 mmoles, Ejemplo 1, Paso I), clorhidrato de hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1 (2H)-carbóxilato de tere-butilo (334 mg, 1,34 mmoles), y DIEA (0,234 mi, 1,34 mmoles) en n-BuOH (2 mi) se agitó a 140°C durante 5 horas en un tubo sellado. La reacción luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró en vacio. El residuo obtenido se purificó mediante HPLC de fase invertida (Giison) y proporcionó 5-(5-bromo-3-(nicotinamido)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)- carboxilato de tere-butilo (50 mg, rendimiento del 18%).
Paso B: Una mezcla de 5-(5-bromo-3-(nicotinamido)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1 (2H)-carboxilato de tere-butilo (0,070 g, 0,13 mmoles) en DCM (3 mi) se trató con TFA (1 mi) y luego con 1 M HCI en éter como se describió en el Ejemplo 62, Paso C, y proporcionó clorhidrato de N-(5-bromo-4-(G?T?3???G???GG???[3,4- ]??GG??-5(1?)-?)-1?-1-??GG???[2,3-6]??G????-3- il)nicotinamida (20 mg, rendimiento del 28%). 1H NMR (400 MHz, D20) d 9,15 (s, 1H), 8,84-8,83 (m, 1H), 8,78-8,75 (m, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,00-7,96 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 4,15-4,11 (m, 1H), 3,97-3,92 (m, 1H), 3,73-3,69 (m, 1H), 3,65-3,61 (m, 1H), 3,54-3,50 (m, 1H), 3,27-3,23 (m, 2H), 2,91-2,87 (m, 1H), 2,00-2,94 (m, 1H), 1,88-1,86 (m, 1H); LCMS (APCI + ) m/z 427, 429 (M + H) + .
Ejemplo 70 (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolor2.3-blparidin- 3-il)picolinamida Paso A: se agregó clorhidrato de cloruro de picolinoilo (501 mg, 2,82 mmoles) a una solución de 5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-amina (324 mg, 1,41 mmoles, Ejemplo 1, Paso H) en piridina (5 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y la piridina se eliminó en vacío. El residuo obtenido se disolvió en THF (5 mi), se trató con 2N LiOH (3 mi), y se agitó durante 20 minutos. Luego se eliminó THF en vacio, y se agregó agua (20 mi). El sólido formado se recogió mediante filtración y se secó y proporcionó N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)picolinamida (389 mg, rendimiento del 82%) como un sólido. H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 12,17 (br s, 1H), 10,39 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,40 (d. 1H), 8,17-8,15 (m, 1H), 8,09 (dt, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,71-7,68 (m, 1H).
Paso B: N-(5-Bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2, 3-bjpiridin-3-il)picolinamida (194 mg, 0,579 mmoles) y piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,348 g, 1,74 mmoles) en n-BuOH (2 mi) se agitó a 149°C durante 24 horas en un tubo sellado y se concentró en vacío. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo (20 mi) y se lavó sucesivamente con agua (10 mi) y salmuera (10 mi). La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró en vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de fase invertida de C-18 (Biotage Flash 25M + ) sobre una unidad Biotage SP4 eluyendo con un gradiente del 10%-90% de CHgCN/agua y proporcionó 1-(5-bromo-3-(picolinamido)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo. Este material se disolvió en DCM (3 mi), se trató con TFA (0,5 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla luego se concentró en vacío. El residuo resultante se disolvió en DCM (1 mi) y se trató con 2N HCI en éter (3 mi). El sólido se recogió mediante filtración y se secó y dio clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1 -il)-5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)picolinamida (0,022 g, 0,0419 mmoles, rendimiento del 7%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 11,90 (br s, 1H), 11,35 (br s, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,36 (br s, 3H), 8,31 (s, 1H), 8,21-8,11 (m, 3H), 7,74 (t, 1H), 4,04-3,94 (m, 1H), 3,76-3,67 (m, 1H), 3,58-3,48 (m, 1H), 3,43-3,34 (m, 1H), 3,08-3,00 (m, 1H), 2,44-2,37 (m, 1H), 2,27-2,14 (m, 1H), 1,90-1,81 (m, 1H), 1,63-1,51 (m, 1H); LCMS (APCI + ) m/z 415,1, 417 (M + H) + .
Ejemplo 71 A (S)-N-(4-(( )-3-Aminopiperidin-1 -il)-5-bromo-1 H -pirrólo f2.3- bTpiridm-3-il)tetrahidrofuran-2-carboxamida Paso A: Una mezcla de 5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-amina (200 mg, 0,869 mmoles), ácido (S)-tetrahidrofuran-2-carboxílico (252 mg, 2,17 mmoles), trietilamina (606 pL, 4,35 mmoles), y BOP-CI (203 mg, 2,17 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. Luego se agregó 2M LiOH (5 mi) a la mezcla y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego se agregó agua (25 mi) y se agitó durante otros 30 minutos. El sólido formado se filtró, se lavó con agua (3 X 5 mi) y se secó y proporcionó (S)-N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin- 3-¡l)tetrahidrofuran-2-carboxamida (202 mg, rendimiento del 70,8%) como un sólido. LCMS (APCI + ) m/z 327,9, 329,9 (M + H) + ; Tiempo de retención = 2,80 minutos (Método 2).
Paso B: Una mezcla de (S)-N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2 , 3-b]piridin-3-il)tetrahidrofuran-2-carboxamida (195 mg, 0,594 mmoles), piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (357 mg, 1,78 mmoles), y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (207 µ?_, 1,19 mmoles) en n-BuOH (5 mi) se purgaron bajo y se agitaron a 160°C en un tubo sellado durante 16 horas. El solvente luego se eliminó en vacío y el residuo obtenido sé purificó mediante cromatografía de columna de fase invertida de C-18 (Biotage Flash 25M + ; C-18) sobre una unidad Biotage SP4 eluyendo con un gradinte del 15%-90% de CH3CN/agua (25 CV) y proporcionó (R)-1 -(5-bromo-3-((S)-tetrahidrof uran-2-carboxamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ílcarbamato de tere-butilo (150 mg, 0,295 mmoles, rendimiento del 49,6%) como un sólido. LCMS (APCI + ) m/z 508,1, 510,1(M + H) + ; tiempo de retención = 3,85 minutos (Método 2).
Paso C: Una solución de (R)-1 -(5-bromo-3-((S)-tetrahidrofuran-2-carboxamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)píperidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (150 mg, 0,295 mmoles) en TFA puro (3 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentró en vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía rápida de fase invertida de C-18 (Biotage C-18, 12M + ) sobre una unidad Biotage SP4 eluyendo con un gradiente de 1%-50% de CH3CN/agua (14 CV).
El producto obtenido se disolvió en una cantidad mínima de MeOH, se diluyó con CH2CI2 (1 mi), y se trató con 1 M HCI en éter {3 mi). La suspensión resultante se concentró en vacío y se evaporó desde CH2CI2 (3 X 5 mi). El sólido obtenido se secó bajo alto vacío y proporcionó clorhidrato de (S)-N-(4-((R)-3-aminopiperidin-1 -il)-5-bromo- 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)tetra-hidrofuran-2-carboxamida (117 mg, 0,243 mmoles, rendimiento del 82,4%) como un sólido. NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 11,72 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,29 (br s, 3H), 8,21 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 4,39 (t, 1H), 4,02-3,97 (m, 1H), 3,85-3,79 (m, 2H), 3,63-3,55 (m. 1H), 3,42-3,35 (m, 1H), 3,33-3,21 (m, 2H), 2,97-2,89 (m, 1H), 2,27-2,19 (m, 1H), 2,17-2,09 (m, 1H), 1,97-1,92 (m, 1H), 1,89-1,83 (m, 2H), 1,79-1,73 (m, 1H), 1,49-1,40 (m, 1H); LC S (APCI + ) m/z 408, 410,1 (M + H) + ; Tiempo de retención = 2,18 minutos (Método 2).
Ejemplo 71B (R)-N-(4-((R)-3-Aminopiperidin-1 - il)-5-bromo-1 H-pirrolor2.3- b1piridin-3-¡ntetrahidrofuran-2-carboxamida Paso A: Una mezcla de 5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-amina (200 mg, 0,869 mmoles), ácido tetrahidrofuran-2-carboxílico (252 mg, 2,17 mmoles), trietilamína (606 µ?_, 4,35 mmoles), y BOP-CI (203 mg, 2,17 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. Se agregó 2 LiOH (5 mi) a la mezcla y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos.
Luego se agregó agua (25 mi) a la mezcla y se agitó durante otros 30 j minutos. El sólido formado se filtró, se lavó con agua (3 X 5 mi) y se i secó y proporcionó N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- i il)tetrahidrofuran-2-carboxamida (230 mg, rendimiento del 80,6%) . I como un sólido. J Paso B: Una mezcla de N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il)tetrahidrofuran-2-carboxamida (225 mg, 0,686 mmoles), piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (412 mg, 2,06 mmoles), y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (239 pL, 1 ,37 mmoles) en n-BuOH (5 mi) se purgó bajo N2 y se agitó a 160°C en un tubjo sellado durante 16 horas. El solvente luego se eliminó en vacío, y él residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna; de fase invertida de C-18 (Biotage Flash 25M + ; C-18) en una unidajd Biotage I SP4 eluyendo con un gradiente de 15%-90% de CH3CN/agua (25 CV) y proporcionó (3R)-1 -(5-bromo-3-(tetrahidrofuran-2-carboxamido)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (101 mg, 0,199 mmoles, rendimiento del 29,0%) como un sólido.
Paso C: Una solución de (3R)-1 -(5-bromo-3-(tetrahidrofuran-2-carboxamido)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarba;mato de tere-butilo en TFA (3 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se concentró en vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de fase invertida de C-18 (Biotage i Flash 12 M + , C-18) sobre una unidad Biotage SP4 eluyendo con un gradiente de 1%-50% de CH3CN/agua (14 CV). Las fracciones puras que contienen el isómero R (comparando los tiempos de retención del isómero S, Ejeplo 71A) se mezclaron, se concentraron en vacío y se evaporaron desde CH3CN (3 X 5 mi). El residuo sólido obtenido se disolvió en una cantidad mínima de metanol, se diluyó con CH2CI2 (1 mi) y se trató con 2 HCI en éter (3 mi). La suspensión resultante se concentró en vacío y se evaporó desde CH2CI2 (3 X 5 mi) y se secó bajo alto vacío durante 24 horas y proporcionó clorhidrato de (R)-N-(4-((R)-3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)tetrahidrofuran-2-carboxamida (16 mg, rendimiento del 21%) como un sólido. NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 11,72 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,16 (br s, 3H), 7,89 (s, 1H), 4,37 (t, 1H), 3,96-3,91 (m, 1H), 3,85-3,79 (m, 1H), 3,55-3,48 (m, 3H), 3,26-3,20 (m, 1H), 2,97-2,91 (m, 1H), 2,28-2,20 (m, 1H), 2,15-2,09 (m, 1H), 1,94-1,81 (m, 5H), 1,48-1,40 (m, 1H); LCMS (APCI + ) m/z 408,1, 410,1 (M + H) + , tiempo de retención = 2,32 minutos (Método 2).
Ejemplo 72 N-(4-((R)-3-Aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolor2.3÷l 1piridin- 3-il)morfolina-2-carboxamida Paso A: Una mezcla de 5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2, 3- b]piridin-3-amina (350 mg, 1,52 mmoles), ácido 4-(terc-butoxicarbonil)morfolina-2-carboxílico (739 mg, 3,20 mmoles), BOP-Cl (813 mg, 3,20 mmoles), y trietilamina (1 ,06 mi, 7,61 mmoles) en DCM (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se agregó 3M LiOH (3 mi) y se agitó durante otros 10 minutos. Luego j se agregaron agua (10 mi) y DCM (10 mi) y el sólido formado se filtró. El producto sólido se lavó con DCM (10 mi) y se secó y dio 2-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilcarbamoil)morfolina-4-carboxilato de tere-butilo (660 mg, rendiminto del 97,9%). j Paso B: Una mezcla de 2-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilcarbamoil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo¡ (660 mg, 1,49 mmoles), piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (1 ,49 g, 7,44 mmoles), y DIEA (1 ,30 mi, 7,44 mmoles) en n-BuOH (6 mi) se agitó a 120°C durante 36 horas. La reacción luego se enfrió a temperatura i ambiente y se concentró en vacio. El residuo crudo sé purificó mediante HPLC de fase invertida (0-50% CH3CN/aguá) y dio diastereómeros separados de 2-(5-bromo-4-((R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)piperidin-1-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3r ilcarbamoil)morfolina-4-carboxilato de tere-butilo con los siguientes rendimientos: diastereómero N°1 (70 mg, 7,5%) diastereómero N°2 (80 mg, 8,6%).
Paso C: Una solución de 2-(5-bromo-4-((R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)piperidin-1 - il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3;-ilcarbamoil)morfolina-4-carboxilato de tere-butilo, diastereómero N°1 (70 mg, 0,11 mmoles) en DCM (3 mi) a temperatura ambiente se trató con TFA (1 mi), y la reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla se concentró hasta secarse y el residuo resultante se purificó mediante HPLC de fase invertida (0-50% ACN en agua). El producto aislado se disolvió en una cantidad mínima de DCM (con MeOH para contribuir a la solubilidad) y se agregó a una solución agitada de 1M HCI en éter. El sólido resultante se filtró, es lavó con éter y se secó y dio clorhidrato de N-(4-((R)-3-aminopiperidin-1 -il)-5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)morfolina-2-carboxamida, diastereómero N°1 (50 mg, rendimiento del 84%). 1H NMR (400 MHz, D20) d 8,18 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 4,54-4,48 (m, 1H), 4,21-4,17 (m, 1H), 3,98-3,91 (m, 1H), 3,67-3,64 (m, 1H), 3,47-3,31 (m, 5H), 3,20-3,13 (m, 2H), 3,09-2,98 (m, 1H), 2,11-2,07 (m, 1H), 1,80-1,76 (m, 2H), 1,55-1,53 (m, 1H); LCMS (APCI + ) m/z 423, 425 (M + H) + .
Paso D: Una mezcla de 2-(5-bromo-4-((R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)piperidin-1 -il)-1 H- pirro lo [2, 3-b]piridin-3-ilcarbamoil)morfolina-4-carboxilato de tere-butilo, diastereómero #2 (80 mg, 0,13 mmoles) en DCM (3 mi) a temperatura ambiente se trató con TFA (1 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró hasta secarse. El residuo resultante luego se purificó mediante HPLC de fase invertida (0-50% ACN en agua). El producto aislado a continuación se disolvió en cnatidad mínima de DCM (con MeOH para contribuir a la solubilidad) y se agregó a una solución agitada de 1M HCI en éter. El sólido resultante se filtró, se lavó con éter y se secó y dio clorhidrato de N-(4-((R)-3-aminopiperidin-1 - il)-5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]pirídín-3-il)morfolina-2- carboxamida , diastereómero #2 (44 mg, rendimiento del 64%). "* H NMR (400 MHz, D20) d 8,18 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 4,55-4,51 (m, 1H), 4,20-4,16 (m, 1H), 3,97-3,90 (m, 1H), 3,67-3,64 (m, 1H), 3,49-3,29 (m, 5H), 3,20-3,08 (m, 2H), 2,95-2,92 (m, 1H), 2,09-2,06 (m, 1H), 1,81-1,69 (m, 2H), 1,53-1,49 (m, 1H); LCMS (APCI + ) m/z 423, 425 (M + H) + .
Ejemplo 73 (N-(4-(3-Amino-3-metilpiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolof2.3- blpiridin-3-il)nicotinamida N-(5-Bromo-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)nicotinamida (100 mg, 0,298 mmoles), 3-metilpiperidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (192 mg, 0,895 mmoles) y DIEA (0,052 mi, 0,298 mmoles) en n-BuOH (3 mi) se agitó a 143°C (baño) durante 24 horas. El solvente se eliminó y el residuo se disolvió en acetato de etilo (20 mi), se lavó con agua (10 mi), salmuera (10 mi), se secó (sulfato de sodio), y se concentró en vacio. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía rápida de fase invertida de C-18 (unidad Biotage SP4, columna de C-18 25M + , 10%-80% de gradiente de CH3CN/agua; 30 CV). El producto aislado se disolvió en DCM (2 mi), y se agregó TFA (0,5 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente luego se eliminó. El residuo se disolvió en DCM (1 mi), y se agregó 2N HCI en éter (3 mi). El sólido formado sé recogió mediante filtración y dio clorhidrato de N-(4-(3-amino-3-metilpiperidin-1-il)-5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)nicotinamida (12,8 mg, rendimiento del 7,96%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 12,09 (s, 1H), 10,54 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,91 (d, 1H), 8,70 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,05 (s, 3H), 7,83 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,27 (m, 1H), 3,17 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,46 (m, 1H), 2,00 (s, 3H); LCMS (APCI + ) m/z 429 (M + H) + .
Ejemplo 74 N-(4-(3-Amino-3-metilpiperidin-1-il)-5-fluoro-1H-pirroioí2.3- b1piridin-3-il)nicotinamida Una mezcla de N-(4,5-difluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)nicotinamida (50 mg, 0,18 mmoles; Ejemplo 13, paso D), 3-metilpiperidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (78 mg, 0,37 mmoles, Ejemplo C) y DIEA (0,032 mi, 0,182 mmoles) en n-BuOH (1 mi) se agitó a 150°C (baño) durante 24 horas en un tubo sellado. El solvente se eliminó, y el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (20 mi), se lavó con agua (10 mi), salmuera (10 mi), se secó (sulfato de sodio) y se concentró en vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía rápida de fase invertidal de C-18 (unidad Biotage SP4, columna de C-18 25M, 10%-80% de gradiente de CH3CN/agua; 30 CV). El producto aislado se disolvió ß DCM (2 mi), y se agregó TFA (0,5 mi). La mezcla se agitó a temperatura i ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó. El residuo se ¦ i disolvió en MeOH (1 mi), y se agregó 2N HCI en éter (3 mi). 'El sólido formado se recogió mediante filtración y dio clorhidrato de N-(4-(3-amino-3-metilpiperidin-1-il)-5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]pirídin-3- i il)nicotinamida (0,050 g, 56%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 12,04 (s, 1H), 11,03 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,9d (m, 2H), 8,27 (s, 2H), 8,18 (d, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 3,43; (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 3,04 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,51 (m, 2H), 1,31; (m, 1H), 1,22 (s, 3H). LCMS (APCI + ) m/z 369(M + H) + .
Ejemplo 75 i (R)-N 4-(3-Aminop¡per¡din-1-¡l)-5-bromo-1H-pirrolof2,3-b1 iridin- 3-il)acetamida Paso A: 5-Bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-aniiina (750 mg, 3,26 mmoles; Ejemplo 1, Paso H), TEA (1,4 mi, 9,78 mmoles), y Ac20 (0,7 mi, 6,85 mmoles) se colocaron en THF (15 mi) y se agitaron durante 30 minutos. La mezcla de la reacción se filtró, y el sólido se secó y proporcionó N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il)acetamida (595 mg, rendimiento del 67%), que se usó sin nueva purificación.
Paso B: N-(5-Bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)acetamida (400 mg, 1,47 mmoles) y piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (1,0 g, 5,15 mmoles) se colocaron en n-butanol (4 mi) y se calentaron a 155°C en un tubo sellado durante 18 horas. La reacción luego se enfrió y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía rápida de fase invertida de C-18 (unidad Biotage Horizon, columna de C-18 25M, 5%-85% CH3CN/agua) y dio 1-(3-acetamido-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ílcarbamato de (R)-terc-butilo (543 mg, rendimiento del 77%).
Paso C: 1 -(3-acetamido-5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (70 mg, 0,15 mmoles) se colocó en TFA (2 mi) y se agitó durante 30 minutos. La reacción luego se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase invertida de C-18 (unidad Biotage Horizon, columna de C-18 12M, 0-45% CH3CN/agua con 0,1% TFA). El producto luego se disolvió en 10% MeOH en DCM (2 mi) y se agregó gota a gota a una solución agitada de 2M HCI en éter. El precipitado se filtró y se secó y proporcionó clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b)piridin-3-il)acetamida (15 mg, rendimiento del 23%). 1H NMR (400 MHz, D20) d 8,21 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 3,58 (d, 1H), 3,49 (s, 1H), 3,25-3,10 (m, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,05 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,69-1,50 (m, 2H). LCMS (APCI + ) m/z 351,9 (M + H) + , tiempo de retención = 1,87 minutos (Método 3). emplo 76 (R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolof2,3-blpBridin- 3 - i I) - 1 -metoxiciclo ropancarboxamida Paso A: se agregó NaH (738 mg, 18,44 mmoles; 60% dispersión en aceite) a una solución de 1 -hidroxiciclopropanocarboxilato de metilo (1,83 g, 14,18 mmoles) en THF anhidro (15 mi) y se enfrió sobre un baño de hielo. La mezcla se agitó durante 15 minutos luego se agregó lentamente yodometano (3,22 g, 1,42 mi, 22,69 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de la reacción se enfrió con cloruro de amonio y se extrajo con EtOAc (3 X 20 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre MgS04, y se filtraron. El filtrado se evaporó bajo presión reducida y dio 1-metoxiciclopropanocarboxilato de metilo. Se agregó 6N solución de NaOH acuoso (4 mi) a una solución de 1-metoxiciclopropancarboxilato de metilo (1,08 g, 8,3 mmoles) en THF anhidro (5 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, luego se acidificó con 6N HCI acuoso y se extrajo con EtOAc (3 X 15 mi). La capa orgánica combinada se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró y dio ácido 1- I metoxiciclopropanocarboxílíco (892 mg, rendimiento del 54%) como 1 ¡ un aceite. ? NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 12,40 (br s, 1H)¡, 3,30 (s, 3H), 1,15-1,10 (m, 2H), 1,08-1,04 (m, 2H).
Paso B: se agregó trietilamina (550 mg, 0,757 mi, 5,4$ mmoles) lentamente a una mezcla de 5-bromo-4-fluoro-1 H-indol-3-arhina (250 mg, 1,087 mmoles, Ejemplo 1, paso H), ácido 1- i metilciclopropancarboxílico (151 mg, 1,30 mmoles) y clorúro bis(2- i oxooxazolidin-3-¡l)fosf ínico (415 mg, 1,63 mmoles) en diclojrometano I anhidro (10 mi). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4 columna de C-18 25M column, 10%-75% CH3CN/agua, 25CV) y dio N- r (5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-bjpiridin-3-il)-1 - ! j 1 metoxiciclopropancarboxamida (216,5 mg, 60%) como un salido. H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 12,04 (br s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 3,39 (s, 3H), 1,16-1,11 (m, 4H). LCMS (APCI + ) m/z 327,9 (M + H) + , tiempo de retención = 2,96 minutos.
Paso C: se agregó piperidin-3-ilcarbamato (R)-terc-butilo (366 mg, 1,83 mmoles) a una suspensión de N-(5-bromo-4-fluoro-1 H- i pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1-metoxiciclo-propancarboxamida ¡(200 mg, 0,61 mmoles) en n-BuOH (3 mi). La mezcla resultante se calentó en l un tubo sellado a 160°C durante 24 horas. La mezcla enfriada se diluyó con agua (40 mi) y se extrajo con EtOAc (3 X 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 y se filtraron y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 25M + , ¡15%-85% CH3CN/agua, 25CV) y dio 1 -(5-brbmo-3-( 1 -metoxiciclopropanocarboxamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (103 mg, rendimiento del i 33%) como un sólido. LCMS (APCI+) m/z 510 (M + 2H) + , tiempo de retención = 3,84 minutos.
Paso D: se agitó 1 -(5-brómo-3-( 1 -metoxiciclopropancarboxamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin- 3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (103 mg, 0,203 mmoles) 'en ácido i trifluoroacético (3 mi) a temperatura ambiente durante 1,5 hora. El solvente se evaporó en vacío y el residuo se purificó J mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 12M + ¡, 1%-50% CHgCN/agua, 16CV). El producto aislado se recogió en un volumen mínimo de metanol y se agregó a una solución agitada dé 2N HCI-Et20. La sal formada se recogió mediante filtración, se lavó con acetonitrilo y se secó bajo vacío y dio clorhidrato de (R)-N-(4-(3- i aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1-! metoxiciclopropancarboxamida (28 mg, rendimiento del 28%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, D20) d 8,30 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 3,75 -3,67 (m, 1H), 3,60-3,49 (m, 1H), 3,39-3,33 (m, 3H), 3,30-3,13 (m, 3H), 2,12-2,03 (m, 1H), 1,85-1,76 (m, 1H), 1,74-1,62 (m, 1H), 1,60-1;49 (m, 1H), 1,31-1,13 (m, 4H). LCMS (APCI + ) m/z 408, 410 (M + H) + , tiempo de retención = 2,14 minutos. emplo 77 (R)-N-(5-Bromo-4-(3-(metilamino)piperidin-1-il)-1H-pirrolof2,3- blpiridin-3-il)isobutiramida Paso A: se agregó trietilamina (0,757 mi, 5,43 inmoles) gota a gota a una mezcla de 5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-amina (250 mg, 1,087 mmoles; Ejemplo 1, Paso H) y cloruro de isobutilo (139 mg, 0,137 mi, 1,30 mmoles) en diclorometano seco (10 mi) enfriado sobre un baño de hielo y el residuo se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró. El residuo se agitó en THF (10 mi), se trató con 2N solución^ de LiOH acuoso (3 mi), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente orgánico se evaporó en vacío, y el residuo se agitó en agua (20 mi). El sólido, que se separó, se recogió mediante filtración, se lavó con agua y diclorometano (10 mi), y se secó hacia N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)isobutiramida (228,5 mg, rendimiento del 70%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 12,04 (br s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 2,72-2,60 (m, 1H), 1,11 (d, 6H). LCMS (APCI + ) m/z 299,9 (M + H) + , tiempo de retención = 2,80 minutos.
Paso B: se agregó metil(piperidiri-3-il)carbamato de (R)-terc-butilo (471 mg, 2,20 mmoles; Ejemplo E) a una suspensión de N-(5-bromo-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)isobutiramida (220 mg, 0,733 mmoles) en n-BuOH (2,5 mi). La mezcla resultante se calentó en un tubo sellado a 160°C durante 24 horas. La mezcla enfriada se diluyó con agua (40 mi) y se extrajo con EtOAc (3 X 20 mi). La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 25M + , 15%-90% CH3CN/agua, 25CV) y dio 1-(5-bromo-3-isobutiramido-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il(metil)carbamato de (R)-terc-butilo (48 mg, rendimiento del 13%) como un sólido. LCMS (APCI + ) m/z 494,1, 497,1 (M + H) + , tiempo de retención = 4,18 minutos.
Paso C: se agitó 1 -(5-bromo-3-isobutiramido-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il(metil)carbamato de (R)-terc-butilo (65 mg, 0,12 mmoles) en ácido trifluoroacético (3 mi) a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El solvente se evaporó en vacio y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 12M + , 2%-50% CH3CN/agua, 16CV). El producto aislado se recogió en un volumen mínimo de metanol y se agregó a una solución agitada de 2N HCI-Et20. La sal formada se recogió mediante filtración, se lavó con acetonitrilo y se secó bajo vacío y dio clorhidrato de (R)-N-(5-bromo-4-(3-(metilamino)piperidin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]pirid'm-3- il)isobutiram ida (29 mg, rendimiento del 64%) como un sólido. H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 11,81 (br s, 1H), 9,23 (s, 2H), 8,25 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 3,60-3,45 (m, 2H), 3,35-3,20 (m, 2H), 3,15-3,05 (m, 1H), 2,74-2,63 (m, 1H), 2,57 (t, 3H), 2,32-2,20 (m, 1H), 1,95-1,84 (m, 1H), 1,74-1,60 (m, 1H), 1,58-1,43 (m, 1H), 1,16 (d, 6H). LC S (APCI + ) m/z 396,1, 397,1 (M + 2H) + , tiempo de retención = 2,13 minutos. i Ejemplo 78 (R)-N-(4-(3-Aminop¡peridin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolof2,3-blpiridin- 3-il)-2-hidroxi-2-metilpropanamida Paso A: se agregó acetato de 1 -cloro-2-metil-1 -oxopropan-2-ilo (215 mg, 1,30 mmoles) en diclorometano seco (2 mi) gota a gota a i una solución de 5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-amina (250 mg, 1,087 mmoles; Ejemplo 1, Paso H) y trietilamína j (550 mg, 0,757 mi, 5,43 mmoles) en diclorometano seco (10 mi) ; enfrifado sobre un baño de hielo. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se evaporó. El residuo luego se agitó en THF (10 mi), se trató con una solución acuosa de; 2N LiOH i (3 mi), y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua (3 X 20 mi). La capa orgánica se secó sobre MgS04) se filtró y se concentró y dio N-(5-bromo-4-fluoro-1 H- pirro lo[2,3-b]piridin-3-il)-2-hidroxi-2-metilpropanamida (289 mg, rendimiento del 84%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 12,03 (br s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 5,84 (s, 1H), 1,37 (s, 6H); LCMS (APCI + ) m/z 317,9 (M + H) + , tiempo de i retención = 2,51 minutos. j Paso B: Piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo ^538 mg, ' 2,69 mmoles) y , N-diisopropiletilamina (347 mg, 0,468 jml, 2,69 mmoles) se agregaron a una suspensión de N-(5-bromo-4-f¡luoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-hidroxi-2-metilpropanamida (283 mg, 0,895 mmoles) en n-BuOH (3 mi). La mezcla resultante se Icalentó a 150°C en un tubo sellado durante 24 horas. La mezcla enfriada se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 X 20 mi). Las capas I orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 y se filtraron y el filtrado se concentró a un aceite y se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 25M + , 15%-75% CH3¡CN/agua, 25CV) y dio 1 -(5-bromo-3-(2-hidroxi-2-metilpropanarnido)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (242 mg, rendimiento del 55%) como un sólido. LCMS (ARCI + ) m/z 496,2, 498,2 (M + H) + , tiempo de retención = 3,53 minutos.
Paso C: se agitó 1 -(5-bromo-3-(2-hidroxi-2-metilpropánamido)- i 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (242 mg, 0,488 mmoles) a temperatura ambiente en ácido trifluoroacético (3 mi) durante 1,5 horas. La TFA se evaporó en vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ' de fase invertida (Biotage SP4, C-18 12M + , 2%-55% CH3CN/agua, 16CV). El producto aislado se recogió en un volumen mínimo de metanol y se agregó a una solución de 2N HCI-Et20. La sal formada se recogió mediante filtración, se lavó con acetonitrilo y se secó bajo vacío y dio clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1 -il)-5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-hidroxi-2-metilpropanamida (200 mg, rendimiento del 87%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, (!cD3)2SO) l d 11,71 (br s, 1H), 10,23 (s, 1H), 8,32 (br s, 2H), 8,25 (s, !lH), 7,96 (d, 1H), 3,69-3,48 (m, 3H), 3,34-3,23 (m, 1H), 3,05-2,92: (m, 1H), 2,14-2,05 (m, 2H), 1,86-1,75 (m, 1H), 1,55-1,43 (m, 1H) 1,39 (d, 6H); LCMS (APCI + ) m/z 396, 398 (M + H) + , tiempo de retención = 2,14 minutos. | I j Ejemplo 79 (R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1 -i I > - 5 -fe n i I -1 H-pirrolor2,3-b.lpiridin-3- ¡Dnicotinamida Paso A: Ácido fenilborónico (28,4 mg, 0,233 mmoles), PS-paladio tetraquis (88,2 mg, 0,00970 mmoles, 0,10 mmoles/1g) y 2N carbonato de sodio (194 µ?,, 0,388 mmoles) se agregaron a lebrón-) o~3-(n i cotinam ido)- 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (100 mg, 0,194 mmoles; Ejemplo 1A, Paso 1) en dioxano desgasificado (1 mi). La reacción se calentó a 150°C durante 1 hora bajo irradiación con microondas. Se agregaron ácido fenilborónico (28,4 mg, 0,233 mmoles) y 2N carbonato de sodio i (194 µ?_, 0,388 mmoles), y la reacción se calentó a 150°C durante otras 2 horas bajo irradiación con microondas y luego se enfrió y se filtró. El filtrado se diluyó con DCM, se secó con MgS04> se filtró y I se concentró. El residuo resultante se purificó jmediante cromatografía de fase invertida (Biotage Horizon, C-18 25M + , 10%-90% CHjCN/agua) y dio 1-(3-(nicotinamido)-5-fenil-1 H-pi¡rrolo[2, 3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de ( R)-terc-butilo j(60 mg, rendimiento del 60%) como un sólido. ! Paso B: 1-(3-(nicotinamido)-5-fen¡l-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (60 mg, 0,12 mmoles) en j TFA (2 mi) se agitó durante 30 minutos. La reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía rápida ¡ de fase invertida de C-18 (unidad Biotage Horizon, columna de C-18 12S, 0- 45% CH3CN/agua con 0,1% TFA). El sólido resultante se disolvió en 10% MeOH en DCM (2 mi) y se agregó gota a gota a una: solución agitada de 2M HCI en éter. La concentración dio clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3|- i i ? il)nicotinamida como un sólido (24 mg, rendimiento del 39%). H NMR (400 MHz, D20) d 9,14 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,71 (d, ¡1H), 7,91 (m, 2H), 7,50-7,31 (m, 6H), 3,56 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,45 (m, 2H), 1,69 (m, 1H), 1,36 (m, 1H), 1,25-1,00 (m, 2Hj). LCMS i (APCI + ) m/z 413,1 (M + H) + , tiempo de retención = 2,25 minutos i I (Método 3).
Ejemplo 80 (R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5-ciclopropil-1H-pirrolor2.3- bl iridin-3-il)-3-metoxipropanamida Paso A: Dicarbonato de di-terc-butilo (422 mg, 1 ,93 ¡ mmoles), trietilamina (674 µ?_, 4,83 mmoles), y N , N-dimetilpíridin-4-amína (98,4 mg, 0,806 mmoles) se agregaron a una solución de 1 -(5-bromo-3-(3-metoxipropanamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (800 mg, 1,61 mmoles; Ejemplo 54, Paso B) en CH2CI2 (15 mi). La mezcla luego se agitó a temperatura ambiente. Después de 18 horas, se agregaron dicarbonato de di-terc-butilo (422 mg, 1,93 mmoles) y trietilamina (674 µ?_, 4,83 mmoles) adicionales y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla luego se vertió en agua, y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 X 30 mi), y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron en vacio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel sílice (Biotage Flash 40$ + , 40% EtOAc/hexano) y proporcionó el 5-bromo-4-(3-(terc-butoxicarbonilamino)piperidin-1-¡l)-3-(3-metoxipropanamido)-1H- pirrolo[2,3-b]p¡r¡dina-1 -carboxilato de (R)-terc-butilo (378 mg, rendimiento del 39%) como un sólido. LCMS (APCI + ) m/z 596,2, 598 (M + H) + .
Paso B: Una mezcla de 5-bromo-4-(3-(terc-bu toxica rbonilamino)piperidin-1-il)-3-(3-metoxipropanamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-1 -carboxilato de (R)-terc-butilo (370 mg, 0,620 mmoles), ácido ciclopropilborónico (213 mg, 2,48 mmoles), triciclohexilfosfina (20,9 mg, 0,0744 mmoles), 3P04 (461 mg, 2,17 mmoles), y diacetoxipaladio (13,9 mg, 0,0620 mmoles) en i tolueno/agua (mezcla 10:1, 9 mi) se agitó a 80°C durante 22 horas. La mezcla luego se diluyó con EtOAc (60 mi) y se agregó agua (10 mi). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron en vacío. El residuo aceitoso se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 25M + , 20%-90% CH3CN/agua, 24CV) y se proporcionó 4-(3-(tert-bu toxica rbonilam ino)piperidin-1 -il)-5-ciclopro p i i - 3 - ( 3 -metoxipropanamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-1 - carboxilato de (R)-terc-butilo (77 mg, rendimiento del 22%) como un sólido. LCMS (APCI + ) m/z 558 (M + H) + .
Paso C: Una solución de 4-(3-(terc-butoxicarbonilamino)piperidin-1-¡l)-5-ciclopropil-3-(3-metoxipropanamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-1 - carboxilato de (R)-terc-butilo (70 mg, 0,13 mmoles) en TFA puro se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos y se concentró en vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de MeOH:CH2CI2 (1:2, 1 mi) y se agregó 2M HCI en éter. La suspensión formada se concentró en vacío y se enjuagó con CH2CI2 (2 X 2 mi) y se trituró con CH3CN (¡3 mi). El sólido resultante se secó bajo algo vacío y proporcionó clorhidrato i de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-ciclopropil-1 H - p i|rr o l o [2 , 3- b]piridin-3-il)-3-metoxipropanamida (15 mg, rendimiento ¡del 33%) A \ como un sólido. ? NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 12,06 (s, ¡1H), 9,56 (s, 1H), 8,28 (br s, 3H), 7,94 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 3,82-3,76 (m, 1H), 3,59 (t, 2H), 3,42-3,33 (m, 3H), 3,30-3,27 (m, 1H), 3,22 (s, ¡3H), 2,60 i (t, 2H), 2,10-2,05 (m, 1H), 2,01-1,97 (m, 1H), 1 ,81-1 ,75 ¡ (m, 1H), 1,70-1,62 (m, 1H), 1,56-1,48 (m, 1H), 1,01-0,95 (m, 2H), ¡0,75-0,69 (m, 2H). LCMS (APCI + ) m/z 358,1 (M + H) + .
Ejemplo 81 (R)-N-(4-í3-Aminopiperidin-1 -il)-5-ciclopro il-1 ?-?»GG???G2,3- b1piridin-3-il)isobutiramida Paso A: 1 -(5-bromo-3-isobutiramido-1 H-pirrolo[2,3-bjpiridin-4- il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,300 g, 0,624 mmoles; Ejemplo 15, Paso B) se colocó en DCM (8 mi). Luego se agregaron BoCpO (0,150 g, 0,687 mmoles) y trietilamina (0,261 mi, 1,87 mmoles) y luego se agregó DMAP (0,0381 g, 0,312 mmioles). La reacción se agitó durante otros 30 minutos, luego se vertió en agua, y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ), se filtraron y se concentraron y dieron el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía (500:8 DCM:MeOH) y dio 5-bromo-4-(3-(terc-butoxicarbonilamino)piperidin-1 -il)-3-isobutiramido-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxilato de (R) -tere-butilo (0,33 g, rendimiento del 91%).
Paso B: 5-bromo-4-(3-(terc-butoxicarbonilamino)piperidin-1 -il)-3-isobutiramido-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxilato de (R) -tercbutilo (0,340 g, 0,586 mmoles), ácido ciclopropilborónico (0,201 g, 2,34 mmoles), K3P04 (0,435 g, 2,05 mmoles), Pd(OAc)2 (0,0131 g, 0,0586 mmoles), y P(Cy)3 (0,0197 g, 0,0703 mmoles) se colocaron en 10:1 tolueno:agua (4,4 mi de volumen total) y se desgasificaron bajo argón y luego se calentaron a 80°C durante 18 horas. La reacción luego se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con DCM. La fracción orgánica se secó, se filtró y se concentró y dio el producto crudo que se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 25M + , 5%-95% CH3CN/H20) y dio tanto 4-(3-(terc-butoxicarbonilamino)piperidin-1 -il)-5-ciclopropil-3-isobutiramido-1H-pirrolo[2,3-b]pir¡dina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (0,15 g, rendimiento del 47%) como una pequeña cantidad de 4-(3-(terc-butoxicarbonilamino)piperidin-1— i I )— 3 -isobutiramido-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxilato de (R)- te r- butilo (0,01 g, rendimiento del 3%).
Paso C: 4-(3-(terc-butoxicarbonilamino)piperidin-1 -il)-5- ciclopropil-3-isobutiramido-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (0,150 g, 0,277 mmoles) se colocó en DCM (5 mi). Luego se agregó TFA (1 mi), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró hasta secarse. Élj producto resultante se disolvió en una cantidad mínima de DCM (con MeOH para contribuir a la solubilidad) y se agregó a una solución agitada de 1M HCI en éter. El sólido resultante se filtró, se lavó con éter y se secó y dio clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperid'in-1 -il)-5-ciclopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)isobutiramida (0,085 g, rendimiento del 74%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, D2 ) 5 7,88 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 3,96-3,93 (m, 1H) 3,53-3,49 (m, 1H) 3,42-3,37 (m, 2H), 3,32-3,27 (m, 1H), 3,22-3,17 (m, 1H), 2,70-3,63 (m, 1H), 2,14-2,12 (m, 1H), 1,89-1,86 (m, 1H), 1,80-1,77 (m, 1H), 1,69-1,66 (m, 1H), 1,54-1,52 (m, 1H), 1,12-1,09 (m, 6H), 0,99-0,96 ; (m, 2H), 0,66-0,62 (m, 2H); LCMS (APCI + ) m/z 342 (M + H) + . i Ejemplo 82 (R)-N-(4-(3-Aminop¡perid¡n-1 -ili-1 H-pirrolof2.3-bl piridin-3- ¡Disobutiramida 4-(3-(terc-Butoxicarbonilamino)piperidin-1-il)-3-isobutiramido-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-1 -carboxilato de (R)-terc-butilo (0,010 0,020 mmoles; Ejemplo 81, Paso B) se colocó en DCM (3 mi) a temperatura ambiente. Luego se agregó TFA (1 mi), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró hasta secarse. El residuo resultante luego se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 12M + , 0-50% ACN en agua). El producto resultante luego se disolvió en una cantidad mínima de DCM (con MeOH para contribuir a la solubilidad) y se agregó a una solución agitada de 1M HCI en éter. El sólido resultante se filtró, se lavó con éter y se secó y dio clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)í-isobutiramida (0,002 g, rendimiento del 27%). LCMS (APCI + ) m/z 302 (M + H) + .
Ejemplo 83 N-(4-((R)-3-Aminopiperidin-1-in-5-bromo-1H-pirrolor2,3-bTpirid¡n- 3-il)-2.2-difluorociclo ro ancarboxamida Paso A: Una mezcla de 5-bromo-4-fluoro- 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-amína (200 mg, 0,869 mmoles; Ejemplo 1 , Paso H), ácido 2,2-difluorociclopropanocarboxílico (212 mg, 1 ,74 mmoles), y trietilamina (606 pL, 4,35 mmoles) en CH2CI2 (5 mi) a temperatura ambiente se trató con BOP-CI (162 mg, 1,74 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Luego se agregó 2M LiOH.H20 (3 mi) a la mezcla y se agitó durante 30 minutos. Se agregó agua (10 mi) y el sólido formado se filtró, se lavó con agua adicional (3 5 mi), y se secó y proporcionó N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2,2-difluorociclo-propancarboxamida (158 mg, rendimiento del 54%) como un sólido. LCMS (APCI + ) m/z 334, 336 (M + H) + .
Paso B: Se cargó un tubo sellado con N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2,2-dífluorociclopropancarboxamida (150 mg, 0,449 mmoles), piperidin-3-olcarbamato de (R)-terc-butilo (270 mg, 1,35 mmoles), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (235 pL, 1,35 mmoles) y n-BuOH (3 mi). Luego se hizo burbujear N2 a través de la mezcla durante 5 minutos. El tubo se selló bajo N2 y sé agitó a 120°C durante 5 horas y luego a 130°C durante 48 horas. La mezcla se concentró en vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C- 8 25M + , 15%-85% CH3CN/agua, 23 CV) y dio (3R)-1 -(5-bromo-3-(2,2-difluorociclopropanocarboxamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-piperidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (81 mg, rendimiento del 35%) como un sólido. LCMS (APCI + ) m/z 514,1, 516,1 (M + H) + .
Paso C: Una solución de (3R)-1-(5-bromo-3-(2,2-difluorociclopropano-carboxamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-piperidin-3-ilcarbamato (80 mg, 0,16 mmoles) en TFA puro (2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentró en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 12M + , 0-40% CH3CN/agua, 14 CV). El residuo se disolvió en MeOH (1 mi) y se agregó gota a gota a una solución de 2N HCI en éter. El sólido resultante y se secó y dio clorhidrato de N-(4-((R)-3-aminopiperidin-1 -il)-5-bromo-1 H- r pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2,2-difluorociclopropancarboxamida (15 mg, 20% yield) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 11,91 (d, 1H), 9,87 (br s, 1H), 8,25 (br s, 3H), 8,23 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 3,49-3,42 (m, 3H), 3,21-3,15 (m, 1H), 3,09-3,02 (m, 2H), 2,12-2,09 (m, 1H), 2,05-1,98 (m, 2H), 1,83-1,75 (m, 2H), 1,54-1,44 (m, 1H). LCMS (APCI + ) m/z 414, '416 (M + H) + . emplo 84 (R)-N-(4-(3-Aminopiperid¡n-1-il)-1H-pirrolof2,3-bl iríd¡n-3- ¡Dnicotinamida Se disolvió 1 -(5-bromo-3-(nicotinamido)-1 H-pirrolo[2 , 3-b]piridin-4-il)piperídín-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (125 mg, 0,243 mmoles; Ejemplo 1 A, Paso A) en dioxano (20 mi) y sé enfrió a -78°C. Se agregó lentamente MeLi (455 µ?_, 0,728 mmoles) y la reacción se agitó durante 10 minutos. Se agregó lentamente n-Butil litio (146 pL, 0,364 mmoles) y la reacción se agitó durante 10 minutos a -78°C. Luego se agregó cloruro de amonio saturado y la mezcla se extrajo varias veces con DCM. Las capas se separaron, se secaron, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage Horizon, C-18 25M + , 0-80% CH3CN/agua + 10 mM acetato de amonio y 1% IPA). El producto se disolvió en TFA (2 mi), se agitó durante 30 minutos, se' concentró y se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage Horizon, C-18 12M + , 0-30% CH3CN/agua + 0.1 % TFA). El producto se redisolvió en 10% MeOH en DCM (2 mi) y se agregó gota a gota a una solución agida de 2M HCI en éter. La reacción se concentró y dio clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1 -il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)nicotinamida (18,5 mg, rendimiento del 17%). 1H NMR (400 MHz, D20) d 9,10 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,62 (dt, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 3,89 (d, 1H), 3,72 (d, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,21-3,09 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 1,36 (m, 1H). LCMS (APCI + ) m/z 337,1 (M + H) + , tiempo de retención = 0,43 minutos (Método 3).
(R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5-(metiltio)-1H-pirroior2.3- b1piridin-3-il)nicotinamida Paso A: se disolvió 1 -(5-bromo-3-(nicotinamido)-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (150 mg, 0,291 mmoles; Ejemplo 1A, Paso A) en THF (20 mi) y se enfrió a -78°C. Luego se agregó lentamente MeLi (546 pL, 0,873 mmoles) y la reacción se agitó durante 10 minutos. Luego se agregó n-butil litio (128 pL, 0,320 mmoles) y la reacción se agitó durante otros 10 minutos, luego se agregó 1 ,2-dimetildisulfano (31,5 mg, 0,335 mmoles). La reacción se agitó durante 30 minutos y luego se enfrió con agua. La reacción se extrajo varías veces con DCM. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage Horizon, C-18 25M + , 10-85% CH3CN/agua) y proporcionó 1 -(5-(metiltio)-3-(nicotinamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato (R)-terc-butilo 50% puro, que se usó sin nueva purificación.
Paso B: se colocó 1 -(5-(metiltio)-3-(nicotinamido)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-ter-butilo (80 mg, 0,16 mmoles) en TFA (2 mi) y se agitó durante 15 minutos. La reacción luego se concentró y se disolvió en 10% MeOH en DCM y luego se lavó con bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se secó, se filtró y se concnetró. El residuo se purificó mediante LC preparativa de fase invertida. El producto luego se disolvió en 10% MeOH en DCM y se agregó a una solución agitada de 2M HCI en éter. La mezcla de la reacción se concentró y proporcionó clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-(metiltio)-1H-pirrolo[2,3-b]piridiri- 3-¡l)nicot¡nam¡da (18,7 mg, rendimiento del 17%). 1H NMR (400 MHz, D20) d 9,10 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,61 (dt, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,42 (s, 1H), 3,88 (d, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,94 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,37 (m, 1H). LCMS (APCI + ) m/z 383,1 (M + H) + , tiempo de retención = 1,99 minutos (Método 3).
Ejemplo 86 (R)-N-(5-Bromo-4-(3-(metilamino)piperidin-1 H-pirrolof2.3- blpiridin-3-il)-1 -metil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridina-3-carboxamida Paso A: Una mezcla de N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida (0,26 g, 0,72 mmoles; Ejemplo 23, Paso A), metil(piperidin-3-il)carbamato de (R)-terc-butilo (0,46 g, 2,15 mmoles) y DIEA (0,38 mi, 2,15 mmoles) en n-BuOH (2 mi) se agitó a 143°C (baño) durante 24 horas. El solvente se eliminó, y el residuo se disolvió en THF (2 mi). Se agregó Boc20 (0,39 g, 1,79 mmoles). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durnate 3 horas. Se agregó acetato de etilo (20 mi), se lavó con agua (10 mi), salmuera (10 mi), se secó (sulfato de sodio) y se concentró en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 25M + , 10-90% CH3CN/agua, 30 CV) y dio 5-bromo-4-(3-(terc-butoxicarbonil (metil)amino)piperidin-1-il)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamido)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-1 -carboxilato de (R)-terc-butilo (0,072 g, 15%) como un sólido. LCMS (APCI + ) m/z 659 ( + H) + .
Paso B: Se agregó TFA (0,020 mi, 0,26 mmoles) a 5rbromo-4-(3-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)piperidin-1-il)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamido)-1H-p¡rrolo[2,3-b]piridina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (0,034 g, 0,052 mmoles) en DCM (1 mi). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó. El reiduo se disolvió en DCM (1 mi), y se agregó 2N HCI en éter (3 mi). El sólido se recogió y dio clorhidrato de (R)-N-(5-bromo-4-(3-(metilamino)piperidin-1 -il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1-met il-6-???-1, 6-dihidropiridina-3- carboxamida (25 mg, 91%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, D20) d 8,34 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,39 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,04 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,35 (m, 1H). LCMS (APCI + ) m/z 459(M + H) + . emplo 87 N-(4-(cis-3-amino-4-fluoropiperidin-1-in-5-bromo-1H-pirrolor2.3- b1piridin-3-il)isobutiramida Una mezcla de N-(5-bromo-4-f!uoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)isobutiramida (0,11 g, 0,37 mmoles; Ejemplo 15, Paso A), bencil-cis-4-fluoropiperidin-3-ilcarbamato (0,19 g, 0,75 mmoles; Ejemplo F) y DIEA (0,26 mi, 1,49 mmoles) en n-BuOH (2 mi) se agitó a 155°C (baño) durante 22 horas. El solvente se eliminó, y el residuo se disolvió en acetato de etilo (20 mi), se lavó con agua (10 mi), salmuera (10 mi), se secó (sulfato de sodio) y se concentró en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Bíotage SP4, C-18 25M + , 10-80% CH3CN/agua, 30 CV). El producto aislado se disolvió en DCM (3 mi), y se agregó TMS-I (0,16 mi, 1,12 mmoles). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se eliminó en vacío, se agregaron agua (10 mi) y éter (30 mi). La capa acuosa se separó, se basificó con 30% carbonato de potasio a un pH de 9, y se extrajo con DCM (2 X 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron en vacio. El residuo se disolvió en DCM (3 mi), y se agregó 2N HCI en éter (2 mi). El sólido formado se recogió y dio clorhidrato de N-(4-(cis-3-amino-4-fluoropiperidin-1 -il)-5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)isobutiramida (36 mg, 21%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, D20) d 8,25 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,41 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,12 (m, 2H), 1,96 (m 1H), 1,11 (t, 6H). LCMS (APCI + ) m/z 398(M + H) + .
Ejemplo 88 (R)-N-(4-(3-Aminopiperid¡n-1-il)-5-ciano-1H-pirrolof2.3-b1piiridin-3- ¡Dnicotinamida Paso A: 1-(5-bromo-3-(nicotinamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-íl)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (883 mg, 1,71 mmoles; Ejemplo 1A, Paso A) se colocó en DCM (8 mi). Luego se agregaron Boc20 (411 mg, 1,88 mmoles) y trietilamina (716 µ?_, 5,14 mmoles), luego se agregó DMAP (105 mg, 0,857 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción luego se vertió en agua y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (0-3% MeOH en DCM) y dio 5-bromo-4-(3-(terc-butoxicarbonilamino)piperidin-1 -il)-3-(nicotinamido)-l H-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxilato de (R) -tere- butilo (903 mg, rendimiento del 85%).
Paso B: 5-bromo-4-(3-(terc-butoxicarbonilamino)piperidin-1 -il)-3-(nicotinamido)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-1 -carboxilato dé ! (R)-terc-butilo (150 mg, 0,244 mmoles), Zn(CN)2 (19 mg, 0,158 ¡mmoles), polvo de zinc (4 mg, 0,0585 mmoles), Pd2dba3 (4,5 mg] 0,00487 mmoles) y dppf (5,4 mg, 0,00975 mmoles) se colocaron en DMA (5 mi) y se calentó a 90°C durante 24 horas. La reacción luego se vertió en agua (20 mi) y se extrajo con éter. La capa orgánica s'e separó, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio (Biotage SP4, C-18 25M + , 5-95% agua:ACN). El producto se redisolvió en 10% MeOH en DCM y se agregó lentamente a una solución agitada de 2M HCI en éter (25 mi). La reacción se concentró y dio clorhidrato de i (R)-N-(4-(3-aminopiper¡din-1-il)-5-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- ! ? il)nicotinamida (24,8 mg, rendimiento del 22%) como un sólido. H NMR (400 MHz, D20) d 9,21 (s, 1H), 8,89 (m, 2H), 8,31 (s, |1H), 8,08 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 3,99 (d, 1H). 3,62 (d, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,43! (m, 2H).
LCMS (APCI + ) m/z 362,1 (M + H) + , Tiempo de retención = 1,78 minutos (Método 3).
! Ejemplo 89 (R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5-cloro-1H-pirrolor2,3-blp¡ridin-3- iDisobutiramida Paso A: se colocó 1 -(5-bromo-3-ísobut¡ramido-1 H-pirrol [2, 3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,300 g, 0,624 mmoles; Ejemplo 15, Paso B) en THF (10 mi) y se enfrió a -78°C. Luego se agregó MeLi (1,17 mi, 1,87 mmoles) y la reacción se agitó durante 10 minutos. Se agregó THF (10 mi) en exceso para contribuir a la solubilidad. Luego se agregó n-BuLi (0,525 mi, 1,31 mmoles) y se agitó durante otros 10 minutos, luego se agregó solución de hexacloroetano (0,296 g, 1,25 mmoles) en THF (3 mi). La reacción luego se agitó durante otros 10 minutos a 0°C, se vertió en agua, y se extrajo en DC . La fracción orgánica se secó, se filtró y se concentró y dio un aceite crudo que se purificó mediante HPLC de fase invertida (50-75% ACN en agua) y dio el producto 1 -(5-cloro-3-isobutiramido-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,100 g, rendimiento del 36,7%).
Paso B: 1 -(5-cloro-3-isobutiramido-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,100 g, 0,229 mmoles) se colocó en DCM (3 mi) a temperatura ambiente. Luego se agregó TFA (1 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró hasta secarse. El residuo resultante luego se purificó mediante HPLC de fase invertida (0-50% ACN en agua). El producto resultante luego se disolvió en una cantidad miínima de 1 DCM (con MeOH para contribuir a la solubilidad) y se agregó a una i solución agitada de 1M HCI en éter. El sólido resultante se¦ f i Itró , se lavó con éter y se secó y dio clorhidrato de (R)í-N-(4-(3-aminopiperid¡n-1-il)-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)isobuitiramida (0,050 g, rendimiento del 53,3%). 1H MR (400 MHz, D20) d 8,11 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 3,81-3,78 (m, 1H), 3,52-3,49 (m, 1H), 3,40-3,36 (m, 1H), 3,20-3,15 (m, 2H), 2,66-2,63 (m, 1H), 2,09-2,06 (m, 1H), 1,78-1,77 (m, 1H), 1,65-1,54 (m, 2H), 1,12-0,18 (m, 6H). LCMS (A.PCI + ) m/z 336 (M + H) + . | pío 90 N-(4-(Trans-3-amino-4-metoxipíperidin-1 - il)-5-bromó-1 H- pirrolor2.3-b1 iridin-3-il)isobut¡ramida Una solución de N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2, 3 - b] i ri d i n - 3-il)isobutiramida (0,18 g, 0,58 mmoles; Ejemplo 15, Paso A),' trans-4-metoxipiperidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (0,40 g, 1,75 mmoles; Ejemplo G) y DI EA (0,31 mi, 1,75 mmoles) en alcohol tere-amílico (3 mi) se agitó a 146°C (baño) durante 22 horas. El solvente se eliminó. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (20 mi), se lavó con agua (10 mi), salmuera (10 mi), se secó (sulfato de I sodio) y se concentró en vacío. El residuo se purificó !mediante i cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 25M+;, 10-80% i CH3CN/agua, 30 CV). El producto aislado se disolvió en DCM (2 mi), I y se agregó TFA (0,5 mi). La mezcla se agitó a tem peratura ambiente i durante 1 hora. El solvente se eliminó. El residuo se disolvió en MeOH (1 mi), y se agregó 2N HCI en éter (3 mi). El sólido formado se recogió y dio clorhidrato de N-(4-((trans-3-amino-4-metoxipiperidin-1 -il)-5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)isobutiramida (0,065 g, 23%) 1 como un sólido. ? NMR (400 MHz, D20) d 8,22 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,39 (m, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 2,63 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,11 (t, 6H). LCMS (APjCI+) m/z 411(M + H) + .
Ejemplo 90A N-(4-((3R,4R)-3-amino-4-metoxipiperidin-1-¡0-5-bromo-1H- pirroloF2.3-b1piridin-3-il)isobutiramida ! Separación quiral del Ejemplo 90: OD-H Quiral (20 mm x 250 mm); 70% hexano, 30% 1:1 etanol : metanol ; velocidad de flujo: 15 ml/minuto. 1 H NMR (400 MHz, D20) d 8,23 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,41 (m, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,23 (m, 2H), 2,64 (m. jlH), 2,25 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,11 (t, 6H). LCMS (APCI + ) m/z 4??(? + ?) + . Exceso enantiomérico determinado por HPLC Quiral (quiral OD-H (4,6 mm X 250 mm); 70% hexano, 30% 1:1 etanol: metanol; velocidad de flujo 0,8 ml/min), 96,2% ee.
Ejemplo 90B O N-(4-((3S,4S)-3-amino-4-metox»piperidin-1 -il)-5-bromó-1 H- pirrolor2.3-bl iridin-3-ínisobutiramida | Separación quiral del Ejemplo 90: Chira OD-H (20 mm x 250 mm); 70% hexano, 30% 1:1 etanol/metanol; velocidad de flujo: 15 ml/minuto. H NMR (400 MHz, D20) d 8,22 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,40 (m, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,24 (m, 2H), 2,63 (m. llH). 1,90 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,11 (t, 6H). LCMS (APCI + ) m/z 410(M + H) + .
Exceso enantiomérico determinado mediante HPLC quiral (quiral OD-H (4,6 mm X 250 mm); 70% hexano, 30% 1:1 etanol:metanol; velocidad de flujo 0,8 ml/minuto), 100% ee.
Ejemplo 91 (R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1 -il)-5-cloro-1 H -pirro ??G2.3-??? indi n-3- ¡?-3-metilbutanamida | Paso A: Un matraz de base circular de 250 mi se cargó con 5-cloro-4-fluoro- 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-amina (1,6 g, 8,62: mmoles; Ejemplo 8, Paso D), piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (5,18 g, 25,9 mmoles), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (4,51 mi, 25,9 mmoles), y NMP (15,5 mi). Luego se hizo burbujear N2 a través de la i mezcla durante 5 minutos y se agitó a 120°C bajo una atmosfera de N2 durante 16 horas y proporcionó 1 -(3-amino-5-cloro-1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo crudo. LCMS (APCI + ) m/z 366,1 ( + H) + .
Paso B: Trietilamina (522 pL, 3,83 mmoles) se agregó a una alícuota de 1 -(3-amino-5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (200 mg, 0,547 mmoles) en NMP (3 mi) a 0°C bajo una atmósfera de N2- La mezcla luego se trató gota a gota con cloruro de 3-metilbutanoilo (231 mg, 1.91 mmoles) y se agitó a 0°C. Después de 1 hora, la mezcla de la reacción se diluyó con CH2CI2 (4 mi), y se agregó 2M LiOH.H20 (3 mi). L¡a mezcla i resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla luego se diluyó con CH2CI2 adicional (50 mi) y se¡ lavó con agua (3 X 10 mi). La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y se concentró en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C- 8 40M + , 15-85% CH3CN/agua, 40 CV) y dio 1-(5-cloro-3-(3-metilbutanamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-t!erc-butiló (130 mg, rendimiento del 53%) como un sólido. ! í Paso C: Una solución de 1-(5-cloro-3-(3-met¡lbutanamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-tje re- butilo (128 mg, 0,284 mmoles) en TFA puro (3 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentró en vacío. Él residuo aceitoso se evaporó desde CH3CN (4 X 10 mi) y dio clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- 1 3-metilbutanamida (95 mg, rendimiento del 79%) como un sólido. H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 11,77 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8;,22 (br s, i 3H), 8,12 (s, 1H), 7,58 (br s, 1H), 3,47-3,31 (m, 3H), 3,25-3,17 (m, 1H), 3,13-3,08 (m, 1H), 2,25 (d, 2H), 2,14-2,09 (m, 2H), ¡1,87-1,81 (m, 1H), 1,74-1,63 (m, 1H), 1,54-1,47 (m, 1H), 0,98 (dd, 6H). LCMS (APCI + ) m/z 350 (M + H) + .
Ejemplo 92 ¡ 3.13 (R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1 -il)-5-cloro-1 H-pirrolor2.3-b1piridin-3- ¡Dciclopropancarboxamida Paso A: se agregó trietilamina (1018 pL, 7,462 mmolés) a una alícuota de 1-(3-amino-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]pirídin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (390 mg, 1,066 mmoles; Ejemplo 91, Paso A) en NMP (3 mi) a 0°C bajo una atmósfera de N2- lia mezcla se trató gota a gota con cloruro de ciclopropanocarbonilo (¡580,4 µ?_, 6,396 mmoles) y se agitó a 0°C durante 1 hora. La mezcla de la reacción luego se diluyó con CH2CI2 (4 mi). Se agregó 2M ÍLiOH.H20 (9 mi) y la mezcla se dejó agitar durante 24 horas. La mezicla luego se diluyó con 2% MeOH/EtOAc (100 mi) y se lavó con agua (4 X 20 mi). La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y se i concentró en vacío. El residuo obtenido se purificó ¡mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 40M+J, 15-85% CH3CN/agua, 38 CV) y dio 1 -(5-cloro-3-(ciclopropanocarboxamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo como un sólido.
Paso B: Una solución de 1 -(5-cloro-3- (ciclopropancarboxam¡do)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (462 mg, 1,06 mmoles) en TFA puro (4 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentró en vacío. El residuo aceitoso se disolvió en CH2Cl2 (1 mi) y se trató con 2M HCI en éter (4 mi). El precipitado resultante se evaporó desde CH3CN (4 X 10 mi) y dio clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-íl)- ! ciclopropancarboxamida (271 mg, rendimiento del 63%) como un sólido1. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 11,79 (d, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,25 (br s, 3H), 8,11 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 3,53-3,48 (m, 1H), 3,44-3,31 (m, 2H), 3,23-3,11 (m, 2H), 2,13-2,08 (m, 1H), 1,89-1,80 (m, 2H), 1,75-1,70 (m, 1H), 1,54-1,45 (m, 1H0, 0,82 (d, 4H). LCMS (APCI + ) m/z 334 (M + H) + . j emplo 93 N-(4-(Trans-3-amino-4-metilpiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolof2,3- b1piridin-3-il)isobutiramida I Una solución de N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)isobutiramida (0,20 g, 0,67 mmoles; Ejemplo 15, Paso A);, trans-4-metilpiperidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (0,43 g, 2,00 mmoles; Ejemplo I) y DIEA (0,35 mi, 2,00 mmoles) en n-BuOH (3 mlj se agitó a 146°C (baño) durante 24 horas. El solvente se eliminó y el residuo se disolvió en acetato de etilo (20 mi), se lavó con agua (10 mi), salmuera (10 mi), se secó (sulfato de sodio) y se concentroien vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 25M + , 10-80% CH3CN/agua, 30 CV). El producto aislado se disolvió en DCM (2 mi), y se agregó TFA (0,5 mi). La i mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 12M + , gradiente de 0-80% CH3CN/agua, 20 CV). El producto aislado se disolvió en MeOH (1 mi), y se agregó 2N HCI en éter (3 mi). El sólido formado se recogió y dio clorhidrato de N-(4-(trans-3-amino-4-metilpiperidin-1-il)-5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-3-il)isobutiramida (0,011 g, 4%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, D20) d 8,20 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,19 (m, 3H), 2,63 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,41 (m, 1H), 1,10 (t, 6H), 1,00 (d, 3H). LCMS (APCI + ) m/z 394(M + H) + .
Ejemplo 94 F N-(4-(Trans-3-am¡no-4-fluoropiperidin-1 -il)-5-bromo-1H- pirrolor2.3-bTpirid¡n-3-¡IHsobut¡ramida Una mezcla de N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)isobutiramida (0,10 g, 0,33 mmoles; Ejemplo 15, Paso A), trans-4-fluoropiperidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (0,22 g, 1,00 mmoles, Ejemplo J) y DIEA (0,17 mi, 1,00 mmoles) en n-BuOH (3 mi) se agitó a 146°C (baño) durante 40 horas. El solvente se removió y el residuo se disolvió en acetato de etilo (20 mi), se lavó con agua (10 mi), salmuera (10 mi), se secó (sulfato de sodio) y se concentró en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 25M + , 10-80% CH3CN/agua, 20 CV). El producto aislado se disolvió en DCM (2 mi), y se agregó TFA (0,5 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó, El residuo se disolvió en MeOH (1 mi), y se agregó 2N HCI en éter (3 mi). El sólido formado se recogió y dio clorhidrato de N-(4-(trans-3-amino-4-fluoropiperidin-1 - il)-5-bromo-1 H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)isobutiramida (0,017 g, 11%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, D20) d 8,24 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 3,83 (m 1H), 3,70 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 2,64 (m, 1H), 2,21 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,10 (m, 6H). LCMS (APCI + ) m/z 398(M + H) + .
Ejemplo 95 (R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-in-5-bromo-1H-pírrolof2,3-bTpiridin- 3-¡l)-2-hidroxiacetamida Paso A: 5-Bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-amina (0,600 g, 2,61 mmoles; Ejemplo 1, Paso H), ácido 2-acetoxiacético (0,647 g, 5,48 mmoles), BOP-CI (1,39 g, 5,48 mmoles), y trietilamina (1,82 mi, 13,0 mmoles) se colocaron en DCM (10 mi) y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se agregó 3M LiOH acuoso (3 mi). La reacción se agitó durante 2 horas, se vertió en agua, y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron y dieron el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 25M + , 5-95 CH3CN/agua) y dio N-(5-bromo-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-íl)-2-h¡dro iacetamida (0,400 g, rendimiento del 53%).
Paso B: N-(5-Bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-hidroxi-acetamida (0,200 g, 0,694 mmoles), piperidin-3-ílcarbamato de (R)-terc-butilo (0,417 g, 2,08 mmoles), y DIEA (0,363 mi, 2,08 mmoles) se colocaron en n-BuOH (2 mi) y se calentaron a 140°C durante 18 horas. La reacción luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró hasta secarse. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 25M + , 5-75 CH3CN/agua) y dio 1 -(5-bromo-3-(2-hidroxiacetamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarb amato de (R) -tere-butilo (0,220 g, rendimiento del 68%).
Paso C: se colocó 1-(5-bromo-3-(2-hidroxiacetamido)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc- butilo (0,220 g, 0,470 mmoles) en DCM (3 mi) a temperatura ambiente. Luego se agregó TFA (1 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró hasta secarse. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 25M + , 5-50 CH3CN/agua). El producto resultante luego se disolvió en una cantidad mínima de DCM (con MeOH para contribuir a la solubilidad) y se agregó a una solución de 1 M HCI en éter. El sólido resultante se filtró, se lavó con éter y se secó y dio clorrhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]pirlidin-3-il)- i 2-hidroxiacetamida (0,045 g, rendimiento del 22%) como un sólido. i 1H NMR (400 Hz, D20) d 8,20 (s, 1H), 7,46 (s, 1 H), 4,17 (s, 2H), 3,60-3,51 (m, 2H), 3,33-3,28 (m, 1H), 3,22-3,13 (m, 2H), ¡2, 08-2, 05 I (m, 1 H), 1,76-1 ,72 (m, 2H), 1 ,54-1 ,51 (m, 1H). LCMS (AF»CI + ) m/z 368, 370 (M + H) + . i Ejemplo 96 (R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5-cloro-1H-p»rrolor2)3-blpiiridiri-3- il)-2-metoxiacetamida j Paso A: Una solución de NMP (2 mi) de 1 -(3-amino-5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-t¡erc-butilo (0,200 g, 0,547 mmoles; Ejemplo 91, Paso A), cloruro de 2-metoxiacetilo (0.302 mi, 3,28 mmoles), y trietilamina (0,533 mi, 3,83 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. ¡Luego se agregó 3M LiOH aucoso (3 mi). La reacción se agitó durante 10 minutos, se vertió en agua y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron y dieron el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 25M + , 5-95 CH3CN/agua) y dio 1 -(5-cloro-3-(2-metoxiacetamido)-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,185 g, rendimiento del 77%).
Paso B: se colocó 1 -(5-cloro-3-(2-metoxiacetamido)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)- tere-butilo (0,185 g, 0,422 mmoles) en DCM (3 mi) a temperatura ambiente. Luego se agregó TFA (1 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró hasta secarse. El residuo resultante luego se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 25M + , 5-50 CH3CN/agua). El producto resultante luego se disolvió en una cantidad mínima de DCM (con MeOH para contribuir a la solubilidad) y se agregó a una solución agitada de 1M HCI en éter. El sólido resultante se filtró, se lavó con éter y se secó y dio clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1 -i I )-5-clo ro- 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metoxiacetamida (0,170 g, rendimiento del 98%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, D20) d 8,10 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,71-3,68 (m, 1H), 3,49-3,46 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,27-3,13 (m, 3H), 2,11-2,08 (m, 1H), 1,78-1,75 (m, 1H), 1,67-1,65 (m, 1H), 1,54-1,50 (m, 1H). LCMS (APCI + ) m/z 338 (M + H) + . emplo 97 (S¾-N-(4-((R)-3-Aminopiperidin-1-il)-5-cloro-1H-pirrolor2.3- b1 iridin-3-il)-2-metoxipropanamida Paso A: Una solución de NMP (2 mi) de 1 -(3-amino-5 cloro-1'H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)- tere-butilo (0,200 g, 0,547 mmoles; Ejemplo 91, Paso A), ácido (S)-2-metoxipropanoico (0,310 mi, 3,28 mmoles), BOP-CI (0,835 g, 3,28 mmoles), y trietilamina (0,533 mi, 3,83 mmoles) se agitó dorante 18 I horas. Luego se agregó 3M LiOH acuoso (3 mi). La reacción se agitó durante 10 minutos, se vertió en agua y se extrajo con DCM. Las fraccione orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron y dieron el producto crudo, que se purificó, mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 25M + , 5-95 CH3CN/agua) y dio el producto (R)- -(5-cloro-3-((S)-2- metoxipropanamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3 ilearbamato de tere-butilo (0,190 g, rendimiento del 77%).
Paso B: se colocó (R)-1 -(5-cloro-3-((S)-2-metoxipropanamido)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)píperidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (0,190 g, 0,420 mmoles) en DCM (3 mi) a temperatura ambiente. Luego se agregó TFA (1 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró hasta secarse. El residuo resultante luego se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 25M + , 5-95 CH3CN/agua). El producto resultante luego se disolvió en cantidad mínima de DCM (con MeOH para contribuir a la solubilidad) y se agregó a una solución agitada de 1 M HCI en éter. El sólido resultante se filtró, se lavó con éter y se secó y dio clorhidrato de (S)-N-(4-((R)-3-aminopiperidin-1 - i I ) - 5 H c I o r o- 1 H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metoxipropanamida (0,100 g, rendimiento del 56%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, D20) d 8,09 (s, 1H), 7,46 9s, 1H), 4,05-3,99 (q, 1H), 3,67-3,64 (m, 1H), 3,51-3,49 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,26-3,21 (m, 3H), 2,11-2,08 (m, 1H), 1,81-1,77 (m, 1H), 1,72-1,67 (m, 1H), 1,53-1,50 (m, 1H). LCMS (APCI + ) m/z 352 (M + H) + . emplo 98 (R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolor2.3-b1 iridin- 3-inbutiramida Paso A: Piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (7,84 g, 39,12 mmoles) y N,N-düsopropiletilamina (5,06 g, 6,82 mi, 39,12 mmoles) se agregaron a una solución de 5-bromo-4-fluoro-1 H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-amina (3,00 g, 13,04 mmoles; Ejemplo 1, Paso H) en NMP (32 mi). La mezcla resultante se calentó a 120°C sobre un baño de aceite bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. La mezcla de la reacción cruda se usó en el paso siguiente. LCMS (APCI + ) m/z 410 (M + H) + , tiempo de retención = 3,32 minutos.
Paso B: se agregó cloruro de butirilo (234 mg, 2,19 mmoles) en diclorometano anhidro (0,5 mi) gota a gota a una solución de 1-(3-amino-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (150 mg, 0,366 mmoles) y trietilamina (259 mg, 0,357 mi, 2,56 mmoles) en NMP (0,900 mi) se enfrió sobre un baño de hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con THF (10 mi), se trató con una solución acuosa de LiOH 2N (3 mi) y se agitó durante 1 hora. El THF se evaporó. El residuo se agitó con agua (20 mi) y se extrajo con EtOAc (3 X 20 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 25M + , 15-80% CH3CN/agua, 25CV) y dio 1 -(5-bromo-3-butiramido-1 H-pirrolo[2, 3- b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (176 mg, rendimiento del 100%) como un sólido. LCMS (APCI + ) m/z 482,1 , 382, 380 (M + H) + , Tiempo de retención = 3,80 minutos.
Paso C: se agitó 1 -(5-bromo-3-butiramido-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (176 mg, 0,366 mmoles) en TFA (3 mi) a temperatura ambiente durante 1 ,5 horas. El solvente se evaporó en vacío, y el residuo sé purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 12M + , 2-50% CH3CN/agua, 16CV). El producto aislado se recogió en un volumen mínimo de metanol y se agregó a una solución agitada de 2N HCI-Et20. La sal formada se recogió mediante filtración, se lavó con acetonitrilo y se secó en vacío y dio (R)-N-(4-(3-amino,piperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo[2.3-b]piridin-3-il)butiramida (110 mg, rendimiento del 66%) como un sólido. 1H NMR (400 Hz, D2|0) d 8,27 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 3,52-3,23 (m, 4H), 3,15-3,05 (m, 1H], 2,38 (t, 2H), 2,19-2,10 (m, 1H), 1 ,93-1,85 (m, 1H), 1 ,78-1 ,60 (m, 3H), 1 ,58-1,42 (m, 1H), 0,97 (t, 3H). LCMS (APCI + ) m/z 380, 383,1 (M + H) + , Tiempo de retención = 2,38 minutos.
Ejemplo 99 | (R)-1-(4-(3-Am¡nopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolor2,3-blpiridin- 3-in-3-etilurea Paso A: se colocó 1-(3-am¡no-5-bromo-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,150 g, 0,366 mmoles; Ejemplo 98, Paso A) en 1:1 NMP:piridina (volumen total de 2 mi). Luego se agregó isocianatoetano (0,146 mi, 1,83 mmóles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se concentró (Biotage SP4, C-18 12M + , 5:95 ACN en agua) y dio 1-(5-bromo-3-(3-etilureido)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3- ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,130 g, rendimiento del 74%).
Paso B: se colocó 1 -(5-bromo-3-(3-etilure¡do)-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,130 g, 0,270 mmoles) en DCM (3 mi) a temperatura ambinte. Luego se agregó TFA (1 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró hasta secarse. El residuo luego se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 12M + , 0-50% ACN en agua). El producto resultante luego se disolvió en una cantidad mínima de DCM (con MeOH para contribuir a la solubilidad) y se agregó a una solución agitada de 1M HCI en éter. El sólido resultante se filtró, se lavó con éter y se secó y dio clorhidrato de (R)-1-(4-(3-aminopiperidin-1 -il)-5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-etilurea (0,100 g, rendimiento del 81,5%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, D20) d 8,27 (s, 1H); 7,27 (s, 1H), 3,86-3,83 (m, 1H), 3,56-3,54 (m, 1H), 3,48-3,45 (m, 1H), 3,26-3,21 (m, 2H), 3,04-2,99 (m, 2H), 2,09-2,06 (m, 1H), 1,81-1,70 (m, 2H), 1,57-1,55 (m, 1H), 0,94-0,90 (m, 3H). LCMS (APCI + ) m/z 381, 383 (M + H) + . emplo 100 (S)-N-(4-((R)-3-Aminopi eridin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolor2.3- b1piridin-3-il)-2-hidroxipropanamida Paso A: 1-(3-amino-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,200 g, 0,487 mmoles; Ejemplo 98, Paso A), ácido (S)-2-acetox¡propano¡co (0,386 g, 2,92 mmoles), BOP-CI (0,745 g, 2,92 mmoles), y trietilamina (0,679 mi, 4,87 mmoles) se colocaron, en DC (6 mi) y se agitaron a temperatura ambiente durante 18 horas. Luego se agregó 3 LiOH acuoso (6 mi). La reacción se agitó durante 10 minutos, se vertió en agua y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron y dieron el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 25M + , 5-95 CH3CN/agua) y dio (R)-1 -(5-bromo-3-((S)-2-hidroxipropanamido)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (0,120 g, rendimiento del 51%).
Paso B: se colocó (R)-1-(5-bromo-3-((S)-2-hidroxipropanamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (0,120 g, 0,249 mmoles) en DCM (3 mi) a temperatura ambiente. Luego se agregó TFA (1 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró hasta secarse. El residuo resultante luego es purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 25 + , 5-50 CH3CN/agua). El producto resultante luego se disolvió en una cantidad mínima de DCM (con MeOH para contribuir a la solubilidad) y se agregó a una solución agitada de 1M HCI en éter. El sólido resultante se filtró, se lavó con éter y se secó y dio (S)-N-(4-((R)-3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-hidroxipropanamida HCI (0,070 g, rendimiento del 62%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, D20) d 8,20 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 4,37-4,32 (q, 1H), 3,61-3,55 (m, 2H), 3,31-3,24 (m, 2H), 3,16-3,13 (m, 1H), 2,09-2,05 (m, 1H), 1,77-1,71 (m, 2H), 1,54-1,51 (m, 1H), 1,35-1,33 (d, 3H). LCMS (APCI + ) m/z 382, 384 (M + H) + .
Ejemplo 101 (R)-N-(4-(3-Aminop¡peridin-1 -ih-5-(prop-1 -en-2-íH-1 ?-??GG???G2,3- blpiridin-3-»l)isobutiramida Paso A: 4,4,5,5-Tetrametil-2-(prop-1 -en-2-il)-1 ,3,2-dioxaborolano (174 mg, 1,03 mmoles), PS-paladio tetraquis (470 mg, 0,0517 mmoles, 0,10 mmoles/1g) y 2N carbonato de sodio (775 µ?_, 1,55 mmoles) se agregaron a 5-bromo-4-(3-(terc-butoxicarbonilamino)píperidin-1-il)-3-isobutiramido-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-1 -carboxilato de (R)-terc-butilo (300 mg, 0,517 mmoles; Ejemplo 81, Paso A) en dioxano desgasificado (1 mi). La reacción se calentó a 120°C durante 1 hora bajo irradiación con microondas. Se agregaron 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (174 mg, 1,03 mmoles) y 2N carbonato de sodio (775 pL, 1,55 mmoles) y la reacción se calentó a 120°C durante otras 2 horas. La mezcla de la reacción luego se enfrió y se filtró. El filtrado se diluyó con DCM, se lavó con agua. Las capas se separaron. La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentraron y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biot¡age SP4, C-18 25M + , 15-100% CH3CN/agua) y dio 4-(3-(terc-butoxicarbonilamino)piperidin-1-il)-3-isobutiramido-5-(prop-1-en-2-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-1 -carboxilato de (R)-terc-butilo (141 mg, rendimiento del 50%) como un sólido.
Paso B: se colocó 4-(3-(terc-butoxicarbonilamino)piperidin-1 -il)- 3-¡sobutiramido-5-(prop-1-en-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (20 mg, 0,0369 mmoles) en TFA (2 mi) y se agitó durante 30 minutos. La reacción se concentró y se redisolvió en 10% MeOH en DCM. Esta solución se agregó gota a gota a una solución agitada de 2M HCI en éter. La reacción luego se concentró y se secó y dio clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-(prop-1-en-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)isobutiramida (13,8 mg, rendimiento del 90%) como un sólido. H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 11,96 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,21 (br s, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,94 (s, 1H),'3,55 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,20-3,05 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,14 (dd, 6H). LCMS (APCI + ) m/z 342,1 (M + H) + , Tiempo de retención = 2,13 minutos (Método 3).
Ejemplo 102 (R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1 -il)-5-isopropil-1 H-pirroiof 2,3- b1piridin-3-il)isobutíramida 4-(3-(terc-butoxicarbonilamino)piperidin-1-il)-3-isobutiramido-5-(prop-1 -en-2-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-1 -carboxilato de (R)-terc-butilo (125 mg, 0,231 mmoles; Ejemplo 101, Paso A), Pd/C (123 mg, 0,115 mmoles), y etanol (5 mi) se colocaron bajo 1 a 2 atmósferas de presión de hidrógeno (globo) durante 24 horas. Se agregó 0,5 equivalente adiicional de Pd/C (61,5 mg, 0,058 mmoles) y la reacción se agitó durante otras 16 horas. La mezcla de la reacción se filtró y se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Gilson, C-18, 0-95% CH3CN/agua con 0,1% TFA). El producto luego se disolvió en 10% MeOH en DCM (2 mi) y se agregó gota a gota a una solución de 2M HCI en éter. La reacción se concentró y dio clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidín-1-il)-5-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)isobutiramida (29,1 mg, rendimiento del 30%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, D20) d 8,07 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,15 (t, 6H), 1,11 (dd, 6H).
LCMS (APCI + ) m/z 344,2 (M + H) + , Tiempo de retención = 2,26 minutos (Método 3). emplo 103 (R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5-cloro-1H-pirrolor2,3-bl iridin-3- il)-2-h¡droxi-2-metilpropanamida Paso A: Una solución de 1 -cloro-2-metil-1 -oxopropan-2-il acetato (540 mg, 0,469 mi, 3,28 mmoles) en diclorometano anhidro (2 mi) se agregó gota a gota a una solución de 1 -(3-amino-5^cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R) -tere-butilo (200 mg, 547 mmoles; Ejemplo 91, Paso A) y trietilamina (387 mg, 0,533 mi, 3,83 mmoles) en NMP (15 mi) se enfrió sobre un baño de hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó THF (10 mi). La mezcla se trató una solución acuosa de 2N LiOH (10 mi) y se agitó toda la noche. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 X 30 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 25M + , 20-75% CH3CN/agua, 25CV) y dio 1-(5-cloro-3-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (221 mg, rendimiento del 89%) como un sólido. LCMS (APCI + ) m/z 452, 454 (M + H) + , Tiempo de retención = 3,44 minutos.
Paso B: se agitó 1 -(5-cloro-3-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R) -tere- butilo (221 mg, 0,489 mmoles) en ácido trifluoroacético (3 mi) a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El solvente se evaporó en vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 25M + , 2-55% CH3CN/agua, 25CV). El producto aislado luego se recogió en un volumen mínimo de metanol y se agregó a una solución de 2N HCI-Et20. La sal formada se recogió mediante filtración, se lavó con acetonitrilo y se secó bajo vacío y dio clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1 - i I )- 5-c I o r o- 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-hidroxi-2-metilpropanamida (103 mg, rendimiento del 50%) como un sólido. 1 H NMR (400 MHz, D20) d 8,05 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 3,64 - 3,48 (m, 2H), 3,53-3,22 (m, 1H), 3,24-3,16 (m, 1H), 3,12-3,04 (m, 1H), 2,12-2,04 (m, 1H), 1,80-1,66 (m, 2H), 1,56-1,44 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,35 (s, 3H). LCMS (APCI + ) m/z 352,1, 354,1 (M + H) + , Tiempo de retención = 2,02 minutos. emplo 104 (R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-ill-5-(metiltiol-1H-pirrolor2.3- b1pir¡din-3-¡n-2-ciclopropilacetamida Se disolvió 1 - (5-bromo-3-(2-ciclopropilacetamido)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (225 mg, 0,457 mmoles; Ejemplo 58, Paso B) en THF (25 mi) y se enfrió a -78°C. Se agregó lentamente MeLi (1142 µ?_, 1,83 mmoles).
La reacción se agitó durante 10 minutos. Se agregó lentamente n-butil litio (366 il, 0,914 mmoles). La reacción se agitó durante 10 minutos y luego se agregó 1 ,2-dimetildisulfano (129 mg, 1,37 mmoles). La reacción se agitó durante 30 minutos y luego se enfrió con agua. La mezcla de la reacción se extrajo varias veces con DCM.
La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Gilson, C-18, 0- 95% CH3CN/agua con 0,1% TFA). El producto luego se disolvió en 10% eOH en DCM (2 mi) y se agregó gota a gota a una solución de 2M HCI en éter. La reacción se concentró y dio clorhidrato de (R)-N- (4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-(metiltio)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- 1 ciclopropilacetamida (45 mg, rendimiento del 23%). H NMR (400 MHz, D20) d 7,96 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 3,71 (d, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,08-2,96 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,16 (d, 2H), 1,93 ( 1H), 1,68 (m, 1H), 1,54-1,39 (m, 2H), 0,83 (m, 1H), 0,37 (m, 2H), 0,01 (m, 2H). LCMS (APCI + ) m/z 360,1 (M + H) + , Tiempo de retención = 2,19 minutos (Método 3).
Ejemplo 105 (R)-N-(5-Bromo-4-(3-(metilamino)p¡peridin-1-il)-1H-pirrótof2.3- b1piridin-3-il)ciclop ropa ncarboxa mida Paso A: Un matraz de base circular de 250 mi se cargó con 5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-amina (1,00 g, 4,35 mmoles; Ejemplo 1, Paso H), metil(piperidin-3-il)carbamato de ( R)-terc-butilo (1,86 g, 8,69 mmoles), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (2,27 mi, 13,0 mmoles), y NMP (10,8 mi). Se hizo burbujear nitrógeno a través de la mezcla durante 5 minutos. La reacción se agitó a 125°C (baño de aceite) bajo una atmósfera de nitrógeno positivo durante 20 horas y dio el 1 -(3-amino-5-bromo- 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il(metil)carbamato de (R)-terc-butilo crudo.
Paso B: Una solución de 1 -(3-amino-5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il(metil)carbamato de (R)-terc-butilo (305 mg, 0,7188 mmoles) en NMP (3 mi) se enfrió a 0°C y se agregó piridina (1,5 mi). Luego la mezcla se trató gota a gota con cloruro de ciclopropanocarbonilo (195,7 pL, 2,156 mmoles) y se agitó a 0°C durante 30 minutos. Luego se agregó 2M LiOH.H20 (4 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 48 horas, la mezcla se diluyó con EtOAc (100 mi) y se lavó con agua (3 X 20 mi). La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y se concentró en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 40M + , 15-85% CH3CN/agua, 35 CV) y dio clorhidrato de 1 -(5-bromo-3-(ciclopropanocarboxamido)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il(metil)carbamato de (R)-terc-butilo (127 mg, rendimiento del 36%) como un sólido. LCMS (APCI + ) m/z 492 (M + H) + .
Paso C: Una solución · de 1 -(5-bromo-3- (ciclopropancarboxamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il(metíl)carbamato de (R)-terc-butilo (125 mg, 0,254 mmoles) en TFA puro (3 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentró en vacío. El residuo aceitoso se disolvió en CH2CI2 y se evaporó desde CH3CN (5 mi) y dio clorhidrato de (R)-N-(5-bromo-4-(3-(metilamino)piperidin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)ciclopropancarboxamida (90 mg, rendimiento del 76%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 11.81 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 9,21-9,01 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 3,58-3,51 (m, 1H), 3,48-3,22 (m, 3H), 3,10-3,05 (m, 1H), 2,57 (t, 3H), 2,27-2,21 (m, 1H), 1,91-1,82 (m, 2H), 1,78-1,65 (m, 1H), 1,55-1,43 (m, 1H), 0,83 (d, 4H). LCMS (APCI + ) m/z 392,1, 394,1 (M + H) + .
Ejemplo 106 N-(4-(Trans-3-amino-4-ciclopro ilpiperidin-1-ilt-5-bronno-1H- irrolor2,3-b1pirid¡n-3-il)isobutiramida Una mezcla de N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-3-il)isobut¡ramida (0,20 g, 0,67 mmoles; Ejemplo 15, Paso A), -trans-4-ciclopropilpiperidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (0,48 g, 2,00 mmoles; Ejemplo K) y DIEA (0,35 mi, 2,00 mmoles) en n-BuOH (2 mi) se agitó a 146°C (baño) durante 20 horas. El solvente se eliminó. El residuo se disolvió en acetato de etilo (20 mi), se lavó con agua (10 mi), salmuera (10 mi), se secó (sulfato de sodio) y se concentró en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 25M + , 20-80% CH3CN/agua, 25 CV). El producto aislado se disolvió en DCM (2 mi), y se agregó TFA (0,5 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó. El residuo se disolvió en DCM (1 mi), y se agregó 2N HCI en éter (3 mi). El sólido formado se recogió y dio clorhidrato de N-(4-(trans-3-amino-4-ciclopropilpiperidin-1-il)-5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)¡sobutiramida (0,17 g, 52%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, D20) d 8,21 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 1,88 (m, 1 H), 1 ,82 (m, 1H), 1 ,52 (m, 1 H), 1 ,16 (m, 1 H), 1 ,07 (t, 6H), 0,77 (m, 1H), 0,39 (m, 1H), 0,14 (m, 1H), 0,11 (m, 1 H). LCMS (APCI + ) m/z 420(M + H) + . emplo 107 fR)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-ii)-5-etii-1H-pirrolor2.3-blpiridin-3- iDciclopropancarboxamida Paso A: se agregaron dicarbonato de di-terc-but¡lo (150 mg, 0,687 mmoles), DMAP (21 mg, 0,172 mmoles) y trietilamina (174 mg, 0,239 mi, 1,72 mmoles) a una solución de 1 -(5-bromo-3-(ciclopropanocarboxamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (274 mg, 0,573 mmoles; Ejemplo 29, Paso B) en diclorometano anhidro (6 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla se concentró. El residuo se recogió en EtOAc, se lavó con agua (3 X 10 mi) y salmuera (3 X 10 mi), se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, 018 25M + , 20-95% CH dicarbonato de di-terc-butilo (150 mg, 0,687 mmoles), DMAP (21 mg, 0,172 mmoles) y trietilamina (174 mg, 0,239 mi, 1 ,72 mmoles) CN/agua, 25CV) y dio 5-bromo-4-(3-(terc-butoxicarbon¡lamino)piperidín-1-il)-3-(c¡clopropanocarboxamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (237 mg, rendimiento del 71%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 10,03 (br s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 3,93-3,73 (m, 1H), 3,67-3,45 (m, 1H), 3,41-3,30 (m, 1H), 3,06-2,99 (m, 1H), 2,27-2,17 (m, 1H), 2,06-1,95 (m, 1H), 1,90-1,77 (m, 1H), 1,63 (s, 9H), 1,60 (s, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,22-1,05 (m, 2H), 1,03-0,85 (m, 2H). LCMS (APCI + ) m/z 580 ( + 2H) + , Tiempo de retención = 4,53 minutos.
Una solución de 5-bromo-4-(3-(terc-butoxicarbonil-amino)piperidin-1-il)-3-(ciclopropanocarboxamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-1 -carboxilato (200 mg, 0,346 mmoles), trif luoro(vinil)borato de potasio (60 mg, 0,449 mmoles), agregado de diclorometano de PdCI2(dppf) (31 mg, 0,038 mmoles) y trietilamina (39 mg, 0,053 mi, 0,38 mmoles) en etanol (6 mi) se calentó a 100°C bajo nitrógeno durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 25M + , 20-80% CH3CN/agua, 25CV) y dio 4-(3-(terc-butoxicarbonilamino)piperidin-1 -il)-3-(ciclopropanocarboxamido)-5-vinil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (64 mg, rendimiento del 35%) como un sólido. LCMS (APCI + ) m/z 526 (M + H) + , tiempo de retención = 4,53 minutos.
Paso C: Se agregó 10% Pd/C (65 mg, 0,061 mmoles) a una solución de 4-(3-(terc-butoxicarbonilamino)piperidin-1-il)-3- (ciclopropanocarboxamido)-5-vinil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (64 mg, 0,12 mmoles) en etanol (6 ml). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (globo) durante 3,5 horas. La mezclase filtró a través de un tapón de Celite® y se lavó con metanol, y el filtrado se evaporó en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 25M + , 15-80% CH3CN/agua, 25CV) y dio 4-(3-(terc-butoxicarbonilamino)piperidin-1-il)-3-(ciclopropano-carboxamido)-5-etil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (29,4 mg, rendimiento del 46%) como un sólido. LCMS (APCI + ) m/z 528 (M + H) + , tiempo de retención = 4,37 minutos.
Paso D: se agitó 4-(3-(terc-butoxicarbonilamino)piperidin-1 -il)-3-(ciclopropancarboxamido)-5-etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (29 mg, 0,056 mmoles) a temperatura ambiente en ácido trifluoroacético (1,5 ml) durante 1,5 horas. El ácido se eliminó en vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía rápida de C-18 (12M + ) sobre un Biotage SP4 eluyendo con un gradiente de 2-50% CH3CN/agua (16CV). El producto aislado se recogió en un volumen mínimo de metanol y se agregó a una solución de 2N HCI-Et20. La sal formada se recogió mediante filtración, se lavó con acetonitrilo y se secó bajo vacio y dio clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)ciclopropancarboxamida (22 mg, rendimiento del 98%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 12,27 (br s, 1H), 9,93 (s, 1H), 8,40 (br s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 3,73-3,65 (m, 1H), 3,48-3,35 (m, 1H), 3,32-3,10 (m, 3H), 2,78 (q, 2H), 2,20-2,10 (m, 1H), 1,99-1,89 (m, 1H), 1,88-1,80 (m, 1H), 1,78-1,64 (m, 1H), 1,62-1,48 (m, 1H), 1,22 (t, 3H), 0,90-0,75 (m, 4l÷i). LCMS (APCI + ) m/z 328,1, 329,1 (M + H) + , Tiempo de retención = 2,28 minutos. em pío 108 (R)-N-(4-(3-Aminopiper¡din-1-¡l)-5-bromo-1H-pirrolor2.3-bTpiridin- 3-il)-2-cianoacetamida Paso A: se agregaron ácido 2-Cianoacético (0,332 g, 3,90 mmoles), BOP-CI (0,993 g, 3,90 mmoles), y trietilamina (1,02 mi, 7,31 mmoles) a una solución de NMP (2 mi) de 1 -(3-amino-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc- butilo (0,200 g, 0,487 mmoles; Ejemplo 98, Paso A). La reacción luego se agitó durante 18 horas, luego se vertió en agua, y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ), se filtraron y se concentraron y dieron el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 25M + , 5-95% CH3CN/agua) y dio 1 -(5-bromo-3-(2-cianoacetamido)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R) -tere- butilo (0,06 g, rendimiento del 26%).
Paso B: se colocó 1 -(5-bromo-3-(2-c¡anoacetam¡do)-1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-4-il)p¡peridin-3-ilcarbamato de (R) -tere- butilo (0,050 g, 0,10 mmoles) en DCM (3 mi) a temperatura ambiente. Luego se agregó TFA (1 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se concentró hasta secarse (Biotage SP4, C-18 25M + , 5-50% CH3CN/agua). El producto reultante; luego se disolvió en una cantidad mínima de DCM (con MeOH para contribuir a la solubilidad) y se agregó a una solución agitada de 1M HCI en éter. El sólido resultante se filtró, se lavó con éter y se secó y dio clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1 -il)-5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-cianoacetamida (0,035 g, rendimiento del 74%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, D20) d 8,24 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,73-3,70 (m, 1H), 3,56-3,54 (m, 1H), 3,32-3,29 (m, 1H), 3,24-3,13 (m, 2H), 2,10-2,07 (m, 1H), 1,83-1,79 (m, 1H), 1,67-1,55 (m, 2H). LCMS (APCI + ) m/z 377, 379 (M + H) + . j Ejemplo 109 (R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1 -il)-5-cloro-1 H-pirrolor2,3-b1 oií idin-3- ¡Dbutiramida Paso A: se agregó cloruro de butirilo (350 mg, 3,28 mmoles) en diclorometano anhidro gota a gota a una solución de 1 -(3-amino-5- cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R) -tere-butilo (200 mg, 0,547 mmoles; Ejemplo 91, Paso A) y trietilamina (387 mg, 0,33 mi, 3,83 mmoles) en NMP (1,0 mi) enfriado ¡ sobre un baño de hielo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con THF (10 mi), se trató con 2N solución acuosa de LiOH (3 mi) y se agitó durante 1 hora. El THF se evaporó y el residuo se agitó con agua (20 mi) y se extrajo con EtOAc (3 X 20 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 25M + , V 15-80% CH3CN/agua, 25CV) y dio 1-(3-butiramido-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato . de (R)-terc-butilo (221 mg, rendimiento del 93%) como un sólido. LCMS (APCI + ) m/z 336,1, 436,1 (M + H) + , tiempo de retención = 3,75 minutos.
Paso B: se agitó 1 -(3-Butiramido-5-cloro-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (221 mg, 0,507 mmoles) en TFA (3 mi) a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El solvente se evaporó en vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 12M + , 2-50% CH3CN/agua, 16CV). El producto aislado se recogió en un volumen mínimo de metanol y se agregó a una solución agitada de 2N HCI-Et20. La sal formada se recogió mediante filtración, se lavó con acetonitrilo y se secó bajo vacío y dio (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)butiramida (153 mg, rendimiento del 74%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 11,83 (br s, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,35 (br s, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 3,54-3,46 (m, 1H), 3,45-3,30 (m, 2H), 3,27-3,04 (m, 2H), 2,41-2,34 (m, 2H), 2,18-2,09 (m, 1H), 1,91-1,79 (m, 1H), 1,72-1,59 (m, 3H), 1,59-1,39 (m, 1H), 0,96 (t, 3H). LCMS (APCI + ) m/z 336,1, 338,1 (M + H) + , tiempo de retención = 2,38 minutos. empio 110 (R)-N-(4-(3-Am¡nopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolor2.3-b1 iridin- 3-il)propionamida Paso A: se agregaron DCM (2 mi), piridina (0,5 mi) cloruro de propionilo (0,180 g, 1,95 mmoles) a 1 -(3-amino-5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R) -tere- butilo (0,200 g, 0,487 mmoles; Ejemplo 98, Paso A) en NMP (3 mi). La reacción luego se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego se agregó 3M LiOH acuoso (3 mi) y la reacción se agitó durante 10 minutos. Luego se agregaron agua (10 mi) y DCM (10 mi) y la fracción orgánica se secó, se filtró y se concentró y dio el producto crudo. La purificación mediante HPLC de fase invertida (5-95% ACN en agua) dio el producto 1 -(5-bromo-3-propionámido-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,120 g, rendimiento del 52,8%).
Paso B: se colocó 1 -(5-bromo-3-propionamido-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,150 g, 0,322 mmoles) en DCM (3 mi) a temperatura ambiente. Luego se i agregó TFA (1 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró en vacío. El residuo resultahte luego se purificó mediante HPLC de fase invertida (0-50% ACN én agua). El producto resultante luego se disolvió en una cantidad mínima de DCM (con MeOH para contribuir a la solubilidad) y se agregó a una solución agitada de 1M HCI en éter. El sólido resultante se¡ filtró, se lavó con éter y se secó y dio clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1 -il)-5-bromo-1 H-pirrolo[2!3-b]piridin-3-il)- j propionamida (0,110 g, rendimiento del 77,9%). 1H NMR (¿t00 MHz, D20) d 8,24 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 3,74-3,71 (m, 1H), 3,56-3,52 (m, 1H), 3,33-3,30 (m, 1H), 3,20-3,15 (m, 2H), 2,42-2,37 (q, 2H), 2,08-2,06 (m, 1H), 1,80-1,76 (m, 1H), 1,67-1,54 (m, 2H), 1,10-1, ÜQ (t, 3H). LCMS (APCI + ) m/z 366, 368 (M + H) + . jemplo 111 (R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-¡n-5-cloro-1H-pirrolor2.3-bTpiridin-3- ¡Dpropionamida Paso A: Se agregaron DCM (2 mi) y piridina (1 mi) a 1-(3- am¡no-5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-¡l)p¡per¡din-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,3 g, 0,820 mmoles; Ejemplo 91, Paso A) en NMP (2 mi), y luego se agregó cloruro de propionilo (0,228 g, 2,46 mmoles).
La reacción luego se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se agregó 3M LiOH acuoso (3 mi). La reacción se agitó durante 10 minutos. Luegose agregaron agua (10 mi) y DCM (10 mi) y la fracción orgánica se secó, se filtró y se concentró. La purificación del producto crudo mediante HPLC de fase invertida (5-95% ACN en agua) dio el producto 1 -(5-cloro-3-propionamido-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,220 g, rendimiento del 63,6%).
Paso B: 1-(5-cloro-3-propionamido-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-¡l)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,22 g, 0,521 mmoles) se colocó en DCM (3 mi) a temperatura ambiente. Luego se agregó TFA (1 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró hasta secarse. El residuo resultante .luego se purificó mediante HPLC de fase invertida (0-50% ACN en agua). El producto resultante luego se disolvió en una cantidad mínima de DCM (con MeOH para contribuir a la solubilidad) y se agregó a una solución agitada de 1M HCI en éter. El sólido resultante se filtró, se lavó con éter y se secó y dio clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-ciloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- propionamida (0,190 g, rendimiento del 92,3%). 1 H NMR (400 MHz, D20) d 8,14 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 3,88-3,84 (m, 1H), 3,54-3,37 (m, 2H), 3,19-3,13 (m, 2H), 2,42-2,37 (q, 2H), 2,11-2,08 (m, 1H), 1,80- 1,76 (m, 1H), 1,66-1,54 (m, 2H), 1,10-1,06 (t, 3H). LCMS (APCI + ) m/z 322 (M + H) + .
Ejemplo 112 (R)-N-(5-Cloro-4-(3-(metilaminoipjperidin-1 - ih-1 ?-??GG?1?G2.3- blpiridin-3-il)ciclopropancarboxamida Paso A: 5-Cloro-4-f luoro- 1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-amina (0,60 g, 3,2 mmoles; Ejemplo 8, Paso D), metil(piper¡din-3-¡l)carbamato de (R)-terc-butilo (2,1 g, 9,7 mmoles) y DI E A (1,7 mi, 9,7 mmoles, d 0,742) se agregaron en NMP (6 mi) y se calentaron a 120°C durante 20 horas. La reacción luego se enfrió a temperatura ambiente, y la solución cruda en NMP de 1 -(3-amino-5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il(metil)carbamato de (R)-terc-butilo se usó en el paso siguiente sin otra purificación.
Paso B: Piridina (1 mi) y cloruro de ciclopropanocarbonilo (0,413 g, 3,95 mmoles) se agregaron a 1 -(3-amino-5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il(metil)carbamato de (R)-terc-butilo (0,300 g, 0,790 mmoles) en NMP (2 mi), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se agregó 3M LiOH acuoso (3 mi) y la reacción se agitó durante 10 minutos. Luego se agregaron agua (10 mi) y DCM (10 mi) y la la fracción orgánica se separó, se secó, se filtró y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 25M + , 5-95% CH3CN/agua) y dio 1 -(5-cloro-3-(ciclopropancarboxamido)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperídin-3-il(metil)carbamato de (R)-terc-butilo (0,170 g, rendimiento del 48%).
Paso C: se colocó 1 -(5-cloro-3-(ciclopropanocarboxamido)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il(metil)carbamato de (R)-terc-butilo (0,150 g, 0,335 mmoles) en DCM (3 mi) a temperatura ambiente. Luego se agregó TFA (1 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró hasta secarse. El residuo resultante luego se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 12M + , 0-50% CH3CN/agua). El producto resultante luego se disolvió en una cantidad mínima de DCM (con MeOH para contribuir a la solubilidad) y se agregó a una solución agitada de 1M HCI en éter. El sólido resultante se filtró, se lavó y se secó y dio clorhidrato de (R)-N-(5-cíoro-4-(3-(metilamino)piperidin-1-íl)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-ciclopropancarboxamida (0,120 g, rendimiento del 85%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, D20) d 8,12 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 3,87-3,84 (m, 1H), 3,42-3,37 (m, 2H), 3,22-3,17 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,18-2,15 (m, 1H), 1,82-1,67 (m, 3H), 1,56-1,53 (m, 1H), 0,91-0,80 (m, 4H). LCMS (APCI + ) m/z 348 (M + H) + . emplo 113 (R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-in-5-(metiltio)-1 H-pirrolof2.3- blpiridin-3-il)ciclopropancarboxamida Se disolvió 1-(5-bromo-3-(ciclopropanocarboxamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (820 mg, 1,71 mmoles; Ejemplo 15, Paso B) en THF (35 mi) y se enfrió a -78°C. Se agregó lentamente MeLi (4285 pL, 6,86 mmoles), y la reacción se agitó durante 10 minutos. Se agregó lentamente n-butil litio (1714 µ?_, 4,29 mmoles) y la reacción se agitó durante un minuto. Luego se agregó 1 ,2-dimetildisulfano (646 mg, 6,86 mmoles). La reacción se agitó durante 30 minutos y luego se enfrió con agua. La fase acuosa se extrajo varias veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase invertida de C-18 (LC preparativa de Gilson, eluyendo con 5-95 gradiente de agua:ACN con 0,1% TFA durante 20 minutos). El sólido resultante se disolvió en TFA (2 mi) y se agitó durante 20 minutos. La mezcla de la reacción luego se concentró y el residuo se disolvió en 10% MeOH en DCM y se agregó a una solución agitada dé 2M HCI en éter. La concentración dio clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-(metiltio)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- ciclopropancarboxamida (177 mg, rendimiento del 24,7%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, D20) d 8,10 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,08 (m, 1H), 1,86-1,53 (m, 4H), 0,92-0,7.7 (m, 4H). LCMS (APCI + ) m/z 346.1 (M + H) + , tiempo de retención = 1,97 minutos (Método 3). emplo 114 4-(3-am¡nopiperid¡n-1-il)-5-bromo-1H-pirrolor2,3-blpirídin-3- ilcarbamato de (R)-etilo Paso A: 1 -(3-amino-5-bromo-1 H-pírrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,200 g, 0,487 mmoles; Ejemplo 98, Paso A) y trietilamina (0,204 mi, 1,46 mmoles) se colocaron en DCM (5 mi), luego se agregó dicarbonato de dietilo (0,237 g, 1,46 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción luego se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron y dieron el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 25M + , 5-95% CH3CN/agua) y dio 1 -(5-bromo-3-(etoxicarbonilamino)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,130 g, rendimiento del 55%).
Paso B: se colocó 1 -(5-bromo-3-(etoxicarbonilamino)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)p¡peridin-3-ilcarbamato de (R)- te re- butilo (0,120 g, 0,249 mmoles) en DCM (3 mi) a temperatura ambiente. Luego se agregó TFA (1 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró hasta secarse. El residuo resultante luego se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 12M + , 0-50% CH3CN/agua). El producto resultante luego se disolvió en una cantidad mínima de DCM (con MeOH para contribuir a la solubilidad) y se agregó a una solución de 1 M HCI en éter. El sólido resultante se filtró, se lavó con éter y se secó y dio clorhidrato de (R)-etil 4-(3-aminopiperidin-1 -il)-5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilcarbamato (0,090 g, rendimiento del 79%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, D20) d 8,23 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 4,11-4,06 (q, 2H), 3,78-3,75 (m, 1H), 3,53-3,49 (m, 1H), 3,40-3,43 (m, 1H), 3,27-3,18 (m, 2H), 2,09-2,06 (m, 1H), 1,81-1,69 (m, 2H), 1,60-1,54 (m, 1H), 1,19-1,16 (t, 3H). LCMS (APCI + ) miz 382, 384 (M + H) + .
Ejemplo 115 (R)-N-(5-Cloro-4-(3-(metilamino)piperidin-1 -il)-1 H-pirroloí .S- bTpiridin-S-iDpropionamida Paso A: -amino-5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)p¡peridin-3-M(metil)carbamato de (R)-terc-butilo (0,300 g, 0,790 mmoles; Ejemplo 112, Paso A) en NMP (2 mi), piridina (1 mi) y cloruro de propionilo (0,365 g, 3,95 mmoles) se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se agregó 3M LiOH acuoso (3 mi), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Luego se agregaron agua (10 mi) y DCM (10 mi) y la fracción orgánica se separó, se secó, se filtró y se concentró. El residuo crudo se purificó medíate cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 25M + , 0-95% CH3CN/agua) y dio 1 -(5-cloro-3-propionamido-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il(metil) carbamato de (R)-terc-butilo (0,160 g, rendimiento del 46%).
Paso B: se colocó 1 -(5-cloro-3-propionamido-1 H-pirrolo[2 , 3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il(metil)carbamato de (R)-terc-butílo (0,180 g, 0,413 mmoles) en DCM (3 mi) a temperatura ambiente. Luego se agregó TFA (1 mi), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró hasta secarse. El residuo resultante luego se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 12M + , 0-50% CH3CN/agua). El producto resultante se disolvió en una cantidad mínima de DCM (con MeOH para contribuir a la solubilidad) y se agregó a una solución agitada de 1M HCI en éter. El sólido resultante se filtró, se lavó con éter y se secó y dio clrohidrato de (R)-N-(5-cloro-4-(3-(metilamino)piperidin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)propionam¡da (0,150 g, rendimiento del 89%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, D20) d 8,13 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 3,87-3,84 (m, 1H), 3,42-3,37 (m, 2H), 3,20-3,14 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,42-2,37 (q, 2H), 1,15-2,13 (m, 1H), 1,79-1,75 (m, 1H), 1,65-1,52 (m, 2H), 1,10-1,06 (t, 3H). LCMS (APCI + ) m/z 336 (M + H) + . emplo 116 (R)-N-(5-Cloro-4-i3-(metilamino)piperidin-1-il)-1H-pirrolor2.3- b1piridin-3-M)isobutiramida Paso A: se agregaron piridina (1 mi) y cloruro de isobutirilo (0,421 g, 3,95 mmoles) a 1 -(3-am ino-5-cloro- 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il(metil) carbamato de (R)-terc-butilo (0,300 g, 0,790 mmoles; Ejemplo 112, Paso A) en NMP (2 mi), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se agregó 3M LiOH acuoso (3 mi), y la reacción se agitó durante 10 minutos. Luego se agregaron agua (10 mi) y DCM (10 mi) y la capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 12M + , 5-95% CH3CN/agua) y dio 1-(5-cloro-3-isobutiramido-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il(metil)carbamato de (R)-terc-butilo (0,180 g, rendimiento del 51%).
Paso B: se colocó 1 -(5-cloro-3-isobutiramido-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il(metil)carbamato (0,180 g, 0,400 mmoles) en DCM (3 mi) a temperatura ambiente. Luego se agregó TFA (1 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró en vacío. El residuo resultante luego se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 12M + , 0-50% CH3CN/agua). El producto resultante luego se purificó mediante cromatografía de fase invertida DCM (con MeOH para contribuir a la solubilidad) y se agregó a una solución agitada de 1M HCI en éter. El sólido ressultante se filtró, se lavó con éter y se secó y dio clorhidrato de (R)-N-(5-cloro-4-(3-(metilamino)piperidin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)isobutiramida (0,150 g, rendimiento del 89%) como un sólido. H NMR (400 MHz, D20) d 8,16 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 4,01-3,98 (m, 1H), 3,49-3,37 (m, 2H), 3,21-3,11 (m, 2H), 2,69-2,65 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,19-2,16 (m, 1H), 1,82-1,78 (m, 1H), 1,64-1,51 (m, 2H), 1,12-1,08 (m, 6H). LCMS (APCI + ) m/z 350 (M + H) + .
Ejemplo 117 (R)-N-(4-(3-Aminopiperid¡n-1-¡n-5-(¡sopropiltio)-1H-pirrolor2.3- bl iridin-3-il)cicto ro ancarboxamida 1-(5-bromo-3-(ciclopropanocarboxamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (150 mg, 0,314 mmoles; Ejemplo 29, Paso B), (9, 9-dimetil-9H-xanteno-4, 5- d i i I ) b i s ( d i f e n ¡ 1 f o s f i n a ) (18,1 mg, 0,0314 mmoles), Pd2dba3 (14,4 mg, 0,0157 mmoles), propano-2-tiol (71,6 mg, 0,941 mmoles), y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (109 µ?_, 0,627 mmoles) se coloparon en dioxano (1 mi) y se calentaron a 150°C bajo irradiación con microondas durante 2 horas. Luego se agregaron DCM y agua a la mezcla de la reacción. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con 1M NaOH. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 25M + , 5-95% CH3CN/agua). El producto se disolvió en TFA (2 mi) y se agitó durante 15 minutos. La reacción se concentró y el residuo resultante se disolvió en 10% eOH en DCM y luego se agregó gota a gota a una solución agitada de 2M HCI en éter. La reacción se concentró y proporcionó clorhidrato (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-(isopropiltio)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)ciclopropancarboxamida (72 mg, rendimiento del 51%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, D20) d 8,21 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 3,91 (d, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,52 (d, 1H), 3,27-3,09 (m, 3H), 2,15 (m, 1H), 1,81-1,70 (m, 3H), 1,57 (m, 1H), 1,08 (dd, 6H), 0,94-0,80 (m, 4H). LCMS (APCI + ) m/z 374,1 (M + H) + , tiempo de retención = 2,38 minutos (Método 3).
Ejemplo 118 (R)-N-(4-((R)-3-Aminopjperidin-1 -il)-5-fluoro-1 H -pirrólo ?G2.3- b1piridin-3-il)-2-metoxipropanamida Paso A: se agregó TEA (0,82 mi, 5,91 mmoles) a una mezcla de 4, 5-d if I uoro- 1 H-pirrolo[2, 3-b]pirid¡n-3-amina (0,20 g, 1,18 mmoles; Ejemplo 13, Paso C), ácido (R)-2-metoxipropanoico (0,25 g, 2,37 mmoles) y BOP-CI (0,60 g, 2,37 mmoles) en DCM (5 mi) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se agregó 2N solución de LiOH (3 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se agregaron agua (10 mi) y acetato de etilo (30 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se concentró en vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílide (hexano:acetato de etilo 1:2) y dio (R)-N-(4,5-difluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metoxipropanamida (0,21 g, 70%) como un sólido: Paso B: Una mezcla de (R)-N-(4, 5-difluoro-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il)-2-metoxipropanamida (0,21 g, 0,82 mmoles), piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,33 g, 1,65 mmoles) y DIEA (0,43 mi, 2,47 mmoles) en n-BuOH (2 mi) se agitó a 140°C (baño) durante 12 horas. El solvente se eliminó y el residuo se disolvió en acetato de etilo (20 mi), se lavó con agua (10 mi), salmuera (10 mi), se secó (sulfato de sodio) y se concentró en vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 25M + , 10-80% CH3CN/gradiente de agua, 25 CV). El producto aislado se disolvió en DCM (2 mi), y se agregó TFA (0,5 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó. El residuo se disolvió en DCM (1 mi) y se agregó 2N HCI en éter (3 mi). El sólido formado se recogió y dio (R)-N-clorhidrato de (4-((R)-3-aminopiperidin-1-il)-5-fluoro-1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- metoxipropanamida (0,31 g, 93%) como un sólido. ? NMR (400 MHz, D20) d 8,08 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,62 (ni, 2H), 1,33 (d, 3H). LCMS (APCI + ) m/z 336(M + H) + .
Ejemplo 119 (R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-in-5-etoxí-1 H-pirroloF2,3-p1P8ridin-3- iDciclopropancarboxamida Paso A: se agregó sec-Butilitio (27 mi, 38 mmoles; 1,4M in ciclohexano) gota a gota a 4-fluoro-1-(triisopropilsilil)-1 H-pirrolo[2 , 3-bjpiridina (5,0 g, 17 mmoles; Ejemplo 1, Paso D) en THF (200 mi) a -78°C, y la reacción se agitó durante 30 minutos. Se agregó rápidamente (1 S)-( + )-(10-alcanforsulfonil)oxaziridina (9,4 g, 41 mmoles) en THF (40 mi) y la reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos. Se agregó una solución de cloruro de amonio saturado (50 mi) y se dejó que la la mezcla de la reacción alcanzara la temperatura ambiente. Después de una hora, la fase acuosa se extrajo con AcOEt, se secó sobre MgS04 y se concentró a un sólido, que se trituró en éter. El sólido (la mayor parte del producto colateral alcanfor) se filtró y el filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 40M + , agua/ACN 40/60->0/100, 12 CV) y dio 4-fluoro-1-(triisopropílsÍlil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ol (2,6 g, rendimiento del 49%) como una pasta.
Paso B: se agregaron carbonato de potasio (3,49 g, 25,3 mmoles) y brom'oetano (1,10 g, 10,1 mmoles) a 4-fluoro-1-(triisopropilsilil)-l H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ol (2,6 g, 8,43 mmoles) en DMF (5 mi). La reacción se calentó a 60°C en un tubo sellado durante 24 horas y luego se filtró. Después de la concentración, el filtrado se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 25M + , agua/ACN, 90/10-> 10/90, 20CV) y dio 5-etoxi-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (360 mg, rendimiento del 12%) como un sólido.
Paso C: se agregó ácido nítrico de humo frío (de 0°C a 5°C) (10 mi) a 5-etoxi-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (340 mg, 0,944 mmoles). La reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos y luego se agregó hielo. El sólido resultante se filtró y se secó y dio 5-etoxi-4- fluoro-3-nitro-1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridina (165 mg, rendimiento del 78%) como un sóido.
Paso: Se agregó cloruro de estaño (674 mg, 3,55 mmoles) a 5-etoxi-4-fluoro-3-nitro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (160 mg, 0,711 mmoles) en 6N HCI (5 mi) a una temperatura de 0°C a 5°C, y luego la reacción se agitó de 0°C a 5°C durante 2 horas. La solución se neutralizó agregando 6N NaOH y luego se extrajo con CHCI3/IPA (3:1). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre gS04 y se concentraron y dejaron 5-etoxi-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-amina (120 mg, rendimiento del 86%) como un sólido.
Paso E: se agregó cloruro de ciclopropancarbonilo (63,1 µ?, 0,676 mmoles) gota a gota a 5-etoxi-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-amina (120 mg, 0,615 mmoles) en piridina (5 mi) a 0°C. La reacción se agitó de 0°C a 5°C durante 2 horas y luego se concentró hasta secarse. Se agregó agua (10 mi) y se extrajo con CHCI3/IPA (3:1). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron y dieron N-(5-etoxi-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)ciclopropancarboxamida (90 mg, rendimiento del 55%) como un sólido.
Paso F: se agregó piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (205 mg, 1,0 mmoles) a N-(5-etoxi-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)ciclopropancarboxamida (90 mg, 0,34 mmoles) en n-butanol (2 mi). La reacción se agitó a 160°C durante 24 horas en un tubo sellado. Después del efriamiento y la concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 25M + , agua/ACN 90/10-> 10/90, 30CV) y dio 1-(3- (ciclopropanocarboxam¡do)-5-etoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (39 mg) como un sólido.
Paso G: se agregó TFA (3 mi) a 1 -(3-(ciclopropancarboxamido)-5-etoxM H-pirro!o[2,3-b]piridin-4-ii)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (39 mg, 0,088 mmoles), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la concentración, el residuo se disolvió en MeOH (0,5 mi) y se agregó a una soución de HCI 2N en éter. El sólido resultante se recogió y se secó y dio clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1 -i l)-5 etoxi- 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)ciclopropancarboxamida (28 mg, rendimiento del 93%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 11,80 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,25 (s, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 4,05 (q, 2H), 3,68-3,12 (m, 4H), 2,06-1,45 (m, 5H), 1,36 (t, 3H), 1,02 (t, 1H), 0,80-0,70 (m, 4H). LCMS (APCI + ) m/z 344,1(M + H) + .
Ejemplo 120 (R)-N-(4-(3-Aminopi eridin-1-il)-5-isopropil-1H-pirrolor2.3- blpiridin-3-il)ciclopro ancarboxamida Paso A: 4,4,5,5-Tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)- ,3,2-dioxaborolano (436 mg, 2,59 mmoles), PS-tetraquis (trifenilfosfina) paladio (786 mg, 0,0864 mmoles, 0,10 mmoles/1 g) y 2N carbonato de sodio (1296 µ[_, 2,59 mmoles) se agregaron a 5-bromo-4-(3-(terc-butoxicarbonilamino)piperidin-1-il)-3-(ciclopropanocarboxamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-1 -carboxilato de (R)-terc-butilo (500 mg, 0,864 mmoles; Ejemplo 107, Paso A) en dioxano desgasificado (1 mi). La reacción se calentó a 120°C durante 1 hora bajo irradiación de j microondas. La reacción luego se calentó a 150°C durante 30 minutos. La reacción se filtró y se extrajo con DCM. La capa orgánica se concentró, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Gilson, C-18, 5-95% CH3CN/agua) y dio 1-(3-(ciclopropanocarboxamido)-5-(prop-1-en-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (236 mg, rendimiento de 62%).
Paso B: 1 -(3-(ciclopropanocarboxamido)-5-(prop-1 -en-2-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (236 mg, 0,53 mmoles), 2,2,2-trifluoroacetato (290 mg, 0,524 mmoles) y 10% Pd/C (558 mg, 0,524 mmoles) se colocaron en etanol (10 mi). La reacción luego se hidrogenó de 1 a 2 atm (globo) a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se fitró a través de un tapón de celita y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Gilson, C-18, 5-95% CH3CN/agua). El producto luego se disolvió en TFA y se agitó durante 15 minutos. La reacción se concentró y el residuo resultante se disolvió en 10% MeOH en DCM y se agregó a una solución agitada de 2M HCI en éter. La reacción se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Gilson, C-18, 0-60% CH3CN/agua). El producto luego se disolvió en 10% MeOH en DCM y se agregó a una solución agitada de 2M HCI en éter. La reacción se concentró y dio clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1 -il)-5-isopropil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)ciclopropancarboxamida (21 mg, rendimiento I del 10%) como un sólido. 1H N MR (400 MHz, D20) d 8,07 (s, 1H), i 7,32 (s, 1H), 3,57 (d, 1H), 3,39 (rn, 1H), 3,30-3,05 (m, 4H) , i 2,12 (m, 1H), 1,77 (m, 3H), 1,53 (m, 1H), 1,16 (d, 6H), 0, 93-0, 82¡ (m, 4H).
I LCMS (APCI + ) m/z 342,1 ( + H) + , Tiempo de retención = 2,37 i minutos (Método 3). ! Ejemplo 121 (R)-N-(5-Bromo-4-(3-(2-metoxietilamino)piperidin-1-il)-1H- pirrolor2,3-bl iridin-3-il)ciclopropancarboxamida Clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1 -il)-5-b|romo- 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)ciclopropancarboxamida (0,100 g, 0,222 mmoles; Ejemplo 29, Paso C), 1 -bromo-2-metoxietano (0,¡0246 mi, 0,266 mmoles), y DIEA (0,154 mi, 0,887 mmoles, d 0,742) se colocaron en DMF (2 mi) y se calentaron a 80°C durante 18 horas. La reacción luego se vertió en agua y se extrajo con EtÓAc. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron y dieron el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 25M + , 20-50% CH3CN/agua). El producto luego se disolvió en una cantidad mínima de DCM (con MeOH para contribuir a la solubilidad) y se agregó a una solución agitada de 1M HCI en éter. El sólido resultante se filtró, se lavó con éter y se secó y dio (R)-N-(5-bromo-4-(3-(2-metoxietilamino)piperidin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)ciclopropancarboxamida (0,03 g, 30%). 1H NMR (400 MHz, D20) d 8,23 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 3,77-3,74 (m, 1H), 3,54-3,50 (m, 3H), 3,28-3,11 (m, 5H), 3,18 (s. 3H), 2,19-2,12 (m, 1H), 1,82-1,61 (m, 4H), 0,90-0,82 (m, 4H). LCMS (APCI + ) m/z 436, 438 (M + H) + . emplo 122 (R)-N-(4-(3-Aminopiper¡din-1-in-5-cloro-1H-pirrolor2.3-bTp8ridin-3- il)pirrolid¡na-1-carboxamida Paso A: se agregó piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (1619 mg, 8,08 mmoles) a una mezcla de 5-cloro-4-f luoro- 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-amina (500 mg, 2,69 mmoles; Ejemplo 8, Paso D) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1408 pL, 8,08 mmoles) en NMP (6,75 mi). Se hizo burbujear 2 a través de la mezcla durante 5 minutos, y la reacción se agitó a 120°C bajo 2 durante 24 horas. La mezcla se dejó enfriar, se diluyó con 20% EtOAc/Et20 (200 mi) y se lavó con agua (5 X 50 mi). La capa orgánica luego se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró en vacío y dio el 1 -(3-amino-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)- tere-butilo crudo. LCMS (APCI + ) m/z 366 (M + H) + .
Paso B: Se agregó (1 H-imidazol-1 -il)metanona (2185 mg, 13,5 mmoles) a una solución agitada de 1 -(3-amino-5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato crudo (986 mg, 2,70 mmoles) en THF (10 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 18 horas, la mezcla de la reacción se concentró en vacío. El residuo obtenido se disolvió en EtOAc (100 mi) y se lavó con agua (4 X 20 mi) y salmuera (1 X 20 mi). La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y se concentró en vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 25M + , 15-85% CH3CN/agua). El producto se extrajo desde la fase acuosa en EtOAc (3 X 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 X 10 mi), se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron en vacío y dieron 1 -(5-cloro-3-(pirrolidina-1 -carboxam¡do)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (920 mg, rendimiento del 74%) como un sólido. LCMS (APCI + ) m/z 463.1 (M + H) + .
Paso C: Una solución de 1 -(5-cloro-3-(pirrolidina-1 -carboxamido)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato (130 mg, 0,281 mmoles) TFA puro (4 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, y luego el TFA se eliminó en vacío. El residuo aceitoso resultante se disolvió en CH3OH (5 mi) y se evaporó desde CH3CN (2 X 5 mi) y proporcionó clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1 - i I ) -5-c I o r o- 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirrolidina-1 - carboxamida (112 mg, rendimiento del 91%) como un sólido. 1H NMR (400 Hz, (CD3)2SO) d 1,68 (br s, 1H), 8,25 (s, 3H), 8,10 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 3,51-3,45 (m, 1H), 3,44-3,36 (m, 4H), 3,34-3,22 (m, 3H), 3,16-3,07 (m, 1H), 2,09-2,01 (m, 1H), 1,90-1,87 (m, 4H), 1,80-1,72 (m, 1H), 1,67-1,41 (m, 2H). LCMS (APCI + ) m/z 363 (M + H) + .
(R)-N-(4-(3-Aminopiperid¡n-1-il)-5-bromo-1H-pirrotor2,3-blpiridin- 3-il)-3-fluoropropanamida Paso A: 1 -(3-amino-5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato (0,280 g, 0,682 mmoles; Ejemplo 98, Paso A), ácido 3-fluoropropanoico (0,314 g, 3,41 mmoles), BOP-CI (0,869 g, 3,41 mmoles), y trietilamina (0,761 mi, 5,46 mmoles) se colocaron en DC (5 mi) y se agitaron durante 1 hora. Luego se agregó 3M LiOH acuoso (5 mi). La reacción se agitó durante 1 hora, se vertió en agua y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron y dieron el producto crudo que se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 25M + , 5-95% CH3CN/agua) y dieron 1-(5-bromo-3-(3-fluoropropanamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,050 g, rendimiento del 15%).
Paso B: se colocó 1 -(5-bromo-3-(3-fluoropropanamido)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato (50 mg, 0,103 mmoles) en DCM (3 mi) a temperatura ambiente. Luego se agregó TFA (i mi), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró hasta secarse. El residuo luego se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 25M + , 0-50% CH3CN/agua). El producto resultante se disolvió en una cantidad mínima de DCM (con MeOH para contribuir a la solubilidad) y se agregó a una solución agitada de 1M HCI en éter. El sólido resultante se filtró, se lavó con éter y se secó y dio el producto clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1 -il)-5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-fluoro-propanamida (0,018 g, rendimiento del 38%) como un sólido. 1 H NMR (400 MHz, D20) d 8,24 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,77-4,73 (m, 1H), 4,66-4,65 m, 1H), 3,73-3,70 (m, 1H), 3,54-3,50 (m, 1H), 3,32-3,29 (m, 1H), 3,21-3,16 (m, 2H), 2,85-2,84 (m, 1H), 2,79-2,77 (m, 1H), 2,04-2,02 (m, 1H), 1,79-1,76 (m, 1H), 1,67-1,65 (m, 1H), 1,56-1,53 (m, 1H). LCMS (APCI + ) miz 384, 386 (M + H) + . emplo 124 (R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5-met¡l-1 H-pirrolor2.3-bTloiridin-3- iDciclopropancarboxamida Paso A: se agregó trietilamina (551 pL, 3,96 mmoles) a una suspensión de sal de clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1 -il)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)ciclopropancarboxamida (357 mg, 0,791 mmoles; Ejemplo 29, Paso C) en CH2CI2 (15 mi) a temperatura . ambiente. La solución resultante se trató con dicarbonato de di-tert-butilo (363 mg, 1,66 mmoles), luego con N,N-dímetilpiridin-4-amina (9,67 mg, 0,0791 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 18 horas, la mezcla se diluyó con CH2CI2 (100 mi) y se lavó con agua (3 X 20 mi). La fase orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y se concentró en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (Biotage, 40S + , 20% EtOAc/hexano) y proporcionó 5-bromo-4-(3-(terc-butoxicarbonilamino)piperidin-1-il)-3-(ciclopropanocarboxam¡do)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-1 -carboxilato de (R)-terc-butilo (173 mg, rendimiento del 38%) como un sólido. LCMS (APCI + ) m/z 578,1. 580,1 (M + H) + .
Paso B: Una solución de 5-bromo-4-(3-(terc-butoxicarbonilamino) piperidin-1-il)-3-(ciclopropancarboxamido)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-1 -carboxilato (175 mg, 0,303 mmoles) en dioxano (5 mi) a temperatura ambiente se trató con carbonato de potasio (107 mg, 0,771 mmoles), Pd(PPh3)4 (31,5 mg, 0,0272 mmoles), y 2,4,6-trimetil-1 ,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (34,2 mg, 0,272 mmoles). Se hizo burbujear 2 a través de la mezcla durante 5 minutos, y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas bajo una atmósfera de La mezcla luego se diluyó con EtOAc (20 mi) y se lavó con agua (1 X 5 mi). La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y se concentró en vacio. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 25M + , 40-95% CH3CN/agua, 24 CV) y proporcionó 4-(3-(terc-butoxicarbonilamino)piperidin-1-il)-3-(ciclopropanocarboxamido)-5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-1 -carboxilato de (R)-terc-butilo (86 mg, rendimiento del 55%) como un sólido. LCMS (APCI + ) m/z 514,1 (M + H) + .
Paso C: Se agregó TFA (3 mi) a 4-(3-(terc-butoxicarbonilamino)piperidin-1-il)-3-(ciclopropancarboxamido)-5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-1 -carboxilato de (R)-terc-butilo sólido (70 mg, 0,14 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego TFA se eliminó en vacío, y el residuo aceitoso resultante se disolvió en MeOH (1 gota) y CH2CI2 (2 mi). Esta solución se trató con 2M HCI en éter (3 mi). El precipitado formado se concentró en vacío y el residuo se evaporó desde CH3CN (3 X 5 mi) y se secó bajo alto vacío durante 24 horas y dio clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1 -il)-5-metil-1 H-pirrolo[2, 3- b]piridin-3-il)ciclopropancarboxamida (48 mg, rendimiento del 91%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 12,27 (br s, 1H), 9,94 (s, 1H), 8,38 (br s, 3H), 8,09 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 3,78-3,71 (m, 1H), 3,44-3,29 (m, 2H), 3,26-3,16 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,18-2,09 (m, 1?), 1,94-1,86 (m, 1H), 1,85-1,79 (m, 1H), 1,74-1,62 (m, 1H), 1,59-1,49 (m, 1H), 0,88-0,79 (m, 4H). LCMS (APCI + ) m/z 314 (M + H) + . emplo 125 (R)-N-(4-((R)-3-Aminopiperidin-1 -i I )-5-( tr iflu prometí h-1 H- pirrolor2.3-blpiridin-3-il)-2-metoxipropanamida Paso A: se agregó trietilamina (430 mg, 0,592 mi, 4,25 mmoles) lentamente a una mezcla de 4-cloro-5-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-amina (200 mg, 0,849 mmoles; Ejemplo 12, Paso G), ácido (R)-2-metoxipropanoico (106 mg, 1,02 mmoles) y cloruro bis(2- oxooxazolidin-3-il)fosf ínico (238 mg, 0,934 mmoles) en diclorometano anhidro (10 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró y el residuo se agitó en THF (5 mi) y se trató con agua (20 mi). E! sólido, que se separó, se recogió mediante filtración y se lavó con agua luego se secó bajo vacío y dio (R)-N-(4-cloro-5-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3- b]píridm-3-il)-2-metoxipropan-amida (263 mg, rendimiento del 96%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 12,49 (br s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 3,93 (q, 1H), 3,411 (s, 3H), 1 ,36 (d, 3H).
Paso B: se agregaron piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (456 mg, 2,28 mmoles) y N,N-diispropiletilamina (294 mg, 0,396 mi, 2,28 mmoles) a una suspensión de (R)-N-(4-cloro-5-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metoxipropanamida (244 mg, 0,759 mmoles) en n-BuOH (3 mi). La mezcla resultante se calentó a 160°C durante 24 horas. La mezcla enfriada se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 X 20 mi). La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04 y se filtró y el filtrado se concentró en un aceite, se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 25M + , 15-80% CH3CN/agua, 25CV) y dio (R)-1 -(3-((R)-2-metoxipropanamido)-5-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (151 mg, 41%) como un sólido. LCMS (APCI + ) m/z 386,1, 486,1 (M + H) + , tiempo de retención = 3,85 minutos.
Paso C: se agitó (R)-1 -(3-((R)-2-metoxipropanamido)-5-(trifluorometil)-l H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato (152 mg, 0,292 mmoles) en ácido trifluoroacético (3 mi) a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El solvente se evaporó en vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 25 + , 10-60% CH3CN/agua, 25CV). El producto aislado se recogió en un volumen mínimo de metanol y se agregó a una solución agitada de 2N HCI-Et20. La sal formada se recogió mediante filtración, se lavó con acetonitrilo y se secó bajo vacio y dio clorhidrato de (R)-N-(4-((R)-3-aminopiperidin-1 -il)-5- (trifluorometil)-1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metoxipropanamida (76 mg, rendimiento del 53%) como un sólido. H NMR (400 MHz, D20) d 8,54 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 4,03-4,0 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,43-3,33 (m, 2H), 3,14-3,06 (m, 2H), 3,05-2,96 (m, 1H), 2,22-2,12 (m, 1H), 1 ,90-1,82. (m, 1H), 1,56-1,47 (m, 1H), 1,42 (d, 3H). LCMS (APCI + ) m/z 386, 387 (M + H) + , tiempo de retención = 2,30 minutos. em pío 126 (R)-N-(5-Bromo-4-(3-(2-f luoroeti lamino) p i per id i n-1 H- pirrolof2,3-bTpiridin-3-il)ciclopropancarboxamida Clorhidrato de (R)-N-(4-(3-Aminopiperidin-1 -il)-5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)ciclopropancarboxamida (0,112 g, 0,248 mmoles; Ejemplo 29, Paso C), 1 -bromo-2-fluoroetano (0,0222 mi, 0,298 mmoles) y DIEA (0,173 mi, 0,993 mmoles, d 0,742) se colocaron en DMF (2 mi) y se calentaron a 80°C durante 36 horas. La reacción luego se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron y dieron el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 40M + , 5-50% agua:ACN). El producto se disolvió en una cantidad mínima de DCM (con MeOH para contribuir a la solubilidad) y se agregó a una solución agitada de 1M HCI en éter. El sólido resultante se filtró, se lavó con éter y se secó y dio clorhidrato de (R)-N-(5-bromo-4-(3-(2-fluoroetilamino)piperidin-1-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)ciclopropancarboxamida (0,018 g, rendimiento del 15%) como un sólido. H NMR (400 MHz, D20) d 8,23 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 4,69-4,67 (m, 1H), 4,56-4,55 (m, 1H), 3,84-3,81 (m, 1H), 3,57-3,54 (m, 1H), 3,42-3,16 (m, 5H), 2,22-2,19 (m, 1H), 1,80-1,73 (m, 3H), 1,57-1,55 (m, 1H), 0,90-0,80 (m, 4H). LCMS (APCI + ) m/z 424, 426 (M + H) + . emplo 127 ÍR)-N-(4-((R)-3-Aminopiperid¡n-1-H)-5-cloro-1 H-pirrolor2.3- blpiridin-3-il)-2-metoxipropanamida Se agregaron NMP (4 mi), DIEA (2,47 g, 19,1 mmoles), ácido (R)-2-metoxipropanoico (1,42 g, 13,7 mmoles), y BOP-CI (3,48 g, 13,7 mmoles) a una solución de 1 -(3-amino-5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (1,00 g, 2,73 mmoles; Ejemplo 91, Paso A) en NMP (3,3 mi). La reacción se agitó durante 30 minutos. Luego se agregó 3M LiOH (25 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregaron agua y DC a la mezcla de la reacción y las capas se separaron. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 40M + , 5-95% agua:ACN) y proporcionó clorhidrato de (R)-N-(4-((R)-3-aminopiperidin-1-il)-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metoxipropanamida (655 mg, rendimiento del 56%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, D20) d 8,03 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 3/99 (q, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,29 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,80-1,60 (m, 2H), 1,51 (m, 1H), 1,34 (d, 3H). LCMS (APCI + ) m/z 352,0 (M + H) + , tiempo de retención = 2,28 minutos (Método 3). emplo 128 (S)-N-(4-(3-Aminopirrolidin-1-in-5-bromo-1 H-pirrolof2.3-bllpiridin- 3-inacetamida Paso A: 5-Bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-amina (750 mg, 3,26 mmoles; Ejemplo 1, Paso H), TEA (1363 µ?, 9,78 mmojes), y Ac20 (646 µ?, 6,85 mmoles) se colocaron en THF (15 mi) a temperatura ambiente y se agitaron durante 30 minutos. La reacción luego se filtró y el producto sólido se secó y proporcionó N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-3-il)acetamida (595 mg, 2,19 mmoles, rendimiento del 67%).
Paso B: N-(5-Bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)acetamida (0,190 g, 0,698 mmoles), DIEA (0,365 mi, 2,10 mmoles), y pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butilo (0,390 g, 2,10 mmoles) se colocaron en n-BuOH (2 mi) y se calentaron a 135°C durante 8 horas. La reacción luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró hasta secarse. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (500:18 DCM:MeOH) y dio 1-(3-acetamido-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butilo (0,240 g, rendimiento del 78%).
Paso C: se colocó 1 -(3-acetamido-5-bromo-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butilo (0,250 g, 0,570 mmoles) en DCM (3 mi) a temperatura ambiente. Luego se agregó TFA (1 mi), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró hasta secarse. El residuo resultante luego se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 25M + , 0-50% agua:ACN). El producto resultante luego se disolvió en una cantidad minima de DCM (con MeOH para contribuir a la solubilidad) y se agregó a una solución agitada de 1M HCI en éter. El sólido resultante se filtró, se lavó con éter y se secó y dio clorhidrato de (S)-N-(4-(3-aminopirrolidin-1 -il)-5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)acetamida (0,21 g, rendimiento del 90%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, D20) d 8,17 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 4,10-4,05 (m, 1H), 3,95-3,84 (m, 2H), 3,79-3,70 (m, 2H), 2,37-2,32 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 2,02-1,96 (m, 2H). LCMS (APCI + ) m/z 338, 340 (M + H) + .
Ejemplo 129 (R)-N-(4-(3-Aminopirrolidin-1-in-5-bromo-1H-pirrolof2.3-bl iridin- 3-il)-2-hidroxiacetamida Paso A: 5-Bromo-4-fluoro~1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-3-amina (0,600 g, 2,61 mmoles; Ejemplo 1, Paso H), ácido 2-acetoxiacético (0,647 g, 5,48 mmoles), BOP-CI (1,39 g, 5,48 mmoles), y trietilamina (1,82 mi, 13,0 mmoles) se colocaron en DCM (10 mi) y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se agregó 3M LiOH acuoso (3 mi). La reacción se agitó durante 2 horas, se vertió en agua y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron y dieron el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 25M + , 5-95% CH3CN/agua) y dio N-(5-bromo-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-hidroxiacetamida (0,400 g, rendimiento del 53%).
Paso B: N-(5-Bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-il)-2-hidroxiacetamida (0,200 g, 0,694 mmoles), pirrolidin-3-ilcárbamato de (R)-terc-butilo (0,388 g, 2,08 mmoles), y DIEA (0,121 mi, 0,694 mmoles, d 0,742) se colocaron en n-BuOH y se calenteron a 135°C durante 8 horas. La reacción luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró hasta secarse. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 25M + , 5-75% CH3CN/agua) y dio el producto 1 -(5-bromo-3-(2-hidro iacetamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,150 g, rendimiento del 48%).
Paso C: se colocó 1 -(5-bromo-3-(2-hidroxiacetamido)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,150 g, 0,330 mmoles) en DCM (3 mi) a temperatura ambiente. Luego se agregó TFA (1 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró hasta secarse. Él residuo resultante luego se purificó mediante cromatografía invertida (Biotage SP4, C-18 25M + , 0-50% ' CH3CN/agua). El producto resultante se disolvió luego en una cantidad mínima de DCM (con MeOH para contribuir a la solubilidad) y se agregó a una solución agitada de 1 M HCI en éter. El sólido resultante se filtró, se lavó con éter y se secó y dio clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopirrolidin-1 -i i ) - 5 -bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-hidroxiacetamida (0,120 g, rendimiento del 85%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, Q20) d 8,17 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 4,13 (s, 2H), 4,01-3,93 (m, 1H0, 3,91-3,88 (m, 1H), 3,68-3,61 (m, 1H), 3,60-3,53 (m, 2H), 2,41-2,38 (m, 1H), 2,05-2,02 (m, 1H). LCMS (APCI + ) m/z 354, 356 (M + H) + . emplo 130 (Sl-N-(4-((R)-3-Aminopirrolidin-1 -in-5-bromo-1 H -pirrólo G2.3- b1piridin-3-il)-2-hidroxipropanamida Paso A: 5-Bromo-4-fluoro-1 H-p¡rrolo[2, 3-b]pirid¡n-3-amina (0,350 g, 1,52 mmoles; Ejemplo 1, Paso H), ácido (S)-2-acetoxipropanoico (0,422 g, 3,20 mmoles), BOP-CI (0,813 g, 3,20 mmoles), y trietilamina (1,06 ml, 7,61 mmoles) se colocaron en DCM (5 ml) y se agitaron durante 1 hora. Luego se agregó 3M LiOH acuoso (3 ml) y la reacción se agitó durante 1 hora y luego se vertió en agua y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron y dieron el producto crudo, que se purificó mediante cromatograf ía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 25M + , 0-60% CH3CN/agua) y dio (S)-N-(5-bromo-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-hidroxipropanamida (0,040 g, rendimiento del 9%).
Paso B: (S)-N-(5-Bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-hidroxipropanamida (0,040 g, 0,13 mmoles), pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,074 g, 0,40 mmoles) y DIEA (0,069 ml, 0,40 mmoles, d 0,742) se colocaron en n-BuOH (1 ml) y se calentaron a 135°C durante 8 horas. La reacción luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró hasta secarse. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 25M + , 0-60% CH3CN/agua) y dio (R)-1 -(5-bromo-3-((S)-2-hidroxipropanamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piyridin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (0,040 g, rendimiento del 65%).
Paso C: (R)-1-(5-bromo-3-((S)-2-hidroxipropanamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (0,040 g, 0,085 mmoles) se colocó en DCM (3 mi) a temperatura ambiente. Luego se agregó TFA (1 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró hasta secarse. El residuo resultante luego se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 25M + , 0-50% CH3CN/agua). El producto resultante luego se disolvió en una cantidad mínima de DCM (con MeOH para contribuir a la solubilidad) y se agregó a una solución agitada de 1M HCI en éter. El sólido resultante se filtró, se lavó con éter y se secó y dio clorhidrato de (S)-N-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1 -il)-5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-¡l)-2-hidroxipropanamida (0,022 g, rendimiento del 58%). 1H NMR (400 MHz, D20) d 8,16 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 4,32-4,30 (q, 1H), 4,03-4,00 (m, 1H), 3,89-3,84 (m, 1H), 3,66-3,63 (m, 1H), 3,59-3,55 (m, 1H), 3,48-3,46 (m, 1H), 2,42-2,39 (m, 1H), 2,07-2,04 (m, 1H), 1,34-1,32 (d, 3H); LCMS (APCI + ) m/z 368, 370 (M + H) + .
Ejemplo 131 (R)-N-(4-(3-(Aminomet¡l)pirrolidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolof2.3- blpiridin-3-il)¡sobutiramida Paso A: Una solución de cloruro de isobutilo (500 mg, 0,492 mi, 4,695 mmoles) en diclorometano anhidro (2 mi) se agregó gota a gota a una solución de 5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-amina (900 mg, 3,912 mmoles; Ejemplo 1, Paso H) y trietilamina (1,78 g, 2,73 mi, 19,56 mmoles) en diclorometano anhidro (30 mi) enfriado en un baño de hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 hora. La mezcla se evaporó bajo presión reducida. El residuo se agitó en THF (30 mi), se trató con una solución acuosa de 2N LiOH (8 mi) y se agitó durante 2 horas. El solvente se evaporó er vacio, y el residuo se agitó en agua (30 mi). El sólido, quese separó, se recogió mediante filtración, se lavó con agua y diclorometano (10 mi) y se secó bajo vacío y dio N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)isobutiramida (778,5 mg, rendimiento del 66%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 12,04 (br s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 2,72-2,60 (m, 1H), 1,11 (d, 6H). LCMS (APCI + ) m/z 299,9 (M + ) + , tiempo de retención = 2,80 minutos.
Paso B: se agregó pirrolidin-3-ilmetilcarbamato de (S)-terc-butilo (505 mg, 2,52 mmoles) a una suspensión de N-(5-bromo-4- fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)isobutiramida (252 mg, 0,84 mmoles) y ?,?-düsopropiletilamina (326 mg, 0,439 ml, 2,52 mmoles) en n-BuOH (2,5 ml). La mezcla resultante se calentó en un tubo sellado bajo nitrógeno a 160°C durante 18 horas. La mezcla enfriada se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 X 20 ml). La capa orgánica combinada se secó gS04 y se filtró y el filtrado se concentró a un aceite y se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 25M + , 20-85% CH3CN/agua, 25CV) y dio (1-(5-bromo-3-isobutiramido-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirrolidin-3-¡l)metílcarbamato de (R)-terc-butílo (245 mg, rendimiento del 61%) como un sólido. LCMS (APCI + ) m/z 480,1, 482,1 (M + H) + , Tiempo de retención = 3,66 minutos.
Paso C: se agitó (1 -(5-bromo-3-isobutiramido-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de (R)-terc-butilo (245 mg,^ 0,510 mmoles) en TFA (3 ml) a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El solvente se evaporó en vacio y el residuo sé purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 25M + , 2-55% CH3CN/agua, 25CV). El producto aislado se recogió en un volumen mínimo de metanol y se agregó a una solución agitada de 2N HCI-Et20. La sal formada se recogió mediante filtración, se lavó con acetonitrilo y se secó bajo vacio y dio clorhidrato de (R)-N-(4-(3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- ? il)isobutiramida (128 mg, rendimiento del 55%) como un sólido. H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 11,74 (br s, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,15 (br s, 1H), 7,63 (d, 1H), 3,68-3,61 (m, 1H), 3,57-3,43 (m, 2H), 3,31-3,24 (m, 1H), 3,03-2,92 (m, 2H), 2,80-2,60 (m, 2H), 2,30-2,20 (m, 1H), 1,93-1,80 (m, 1H), 1,16 (d, 6H). LCMS (APCI + ) m/z 380, 382,1 (M + H) + , Tiempo de retención = 2,11 minutos. emplo 132A (S)-N-(4-((R)-3-Aminopirrolidin-1 -??-5-bromo-l H -pirrólo G2.3- blpiridin-3-il)-2-metoxipropanamida Paso A: 5-Bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-amina (0,5 g, 2,17 mmoles; Ejemplo 1, Paso H), (S)-2-metoxipropanamida (0,471 g, 4,56 mmoles), BOP-CI (1,16 g, 4,56 mmoles), y trietilamina (1,51 mi, 10,9 mmoles) se colocaron en DCM (10 mi) y se agitaron durante 18 horas a temperatura ambiente, luego se vertieron en agua y se extrajeron en DCM (10 mi). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron y dieron el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 25M + , 5-95% CH3CN/agua) y dio (S)-N-(5-bromo-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metoxipropanamida (0,6 g, rendimiento del 87%).
Paso B: (S)-N-(5-Bromo-4-f luóro-1 H -pirro lo[2,3-b]pirid ín-3-il)-2-metoxipropanamida (0,6 g, 1,9 mmoles), pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-buti lo (1,1 g, 5,7 mmoles), y DIEA (0,99 ml, 5,7 mmoles) se colocaron en n-BuOH (4 ml) y se calentaron a 135°C durante 12 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (500:15 DC :MeOH) y dio (R)-1-(5-bromo-3-((S)-2-metoxipropanamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (0,55 g, rendimiento del 60%).
Paso C: se colocó (R)-1 -(5-bromo-3-((S)-2-metoxipropanamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (0,41 g, 0,85 mmoles) en DCM (3 ml) a temperatura ambiente. Luego se agregó TFA (1 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró hasta secarse. El residuo resultante luego se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 25M + , 0-50% CH3CN/agua). El producto resultante luego se disolvió en una cantidad mínima de DCM (con MeOH para contribuir a la solubilidad) y se agregó a una solución agitada de 1 M HCI en éter. El sólido resultante se filtró, se lavó con éter y se secó y dio clorhidrato de (S)-N-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1 -il)-5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-3-il)-2-metoxipropanamida (0,35 g, rendimiento del 90%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, D20) d 8,17 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 4,03-3,96 (m, 3H), 3,95-3,79 (m, 1H), 3,73-3,69 (m, 1H), 3,60-3,53 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,40-2,35 (m, 1 H), ;2, 07-2,02 (m, 1H), 1,31-1,29 (d, 3H). LCMS (APCI + ) m/z 382, 384 (M + H) + . emplo 132B (R)-N-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolor2,3- blpiridin-3-il)-2-metoxipropanamida Paso A: 5-Bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-amina (0,5 g, 2,17 mmoles; Ejemplo 1, Paso H), ácido (R)-2-metoxipropanoico (0,475 g, 4,56 mmoles), BOP-CI (1,16 g, 4,56 mmoles), y trietilamina (1,51 ml, 10,9 mmoles) se colocaron en DCM (5 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se agregó 3M LiOH acuoso (3 ml). La reacción se agitó durante 10 minutos, luego se vertió en agua y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ), se filtraron y se concentraron y dieron el producto crudo, que se purificó medíate cromatografía de gel de sílice (500:15 DCM:MeOH) y dio (R)-N-(5-bromo-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metoxipropanamida.
Paso B: (R)-N-(5-Bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metoxipropanamida (0,6 g, 1,9 mmoles), pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (1,1 g, 5,7 mmoles), y DIEA (0,99 ml, 5,7 mmoles, d 0,742) se colocaron en n-BuOH (4 ml) y se calenteron a 135°C durante 12 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (500:15 DCM: MeOH) y dio (R)-1 -(5-bromo-3-((R)-2-metoxipropanamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirrolidin-3-¡Icarbamato de (R)-terc-butilo (0,56 g, rendimiento del 61%).
Paso C: se colocó (R)-1-(5-bromo-3-((R)-2-metoxipropánamido)-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (0,150 g, 0,311 mmoles) en DCM (3 mi) a temperatura ambiente. Luego se agregó TFA (1 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró hasta secarse. El residuo resultante luego se purificó mediante cromatografía de fase invertida (Biotage SP4, C-18 25M + , 0-50% CH3CN/agua). El producto resultante luego se disolvió en una cantidad mínima de DCM (con MeOH para contribuir a la solubilidad) y se agregó a una solución agitada de 1M HCI en éter. El sólido resultante se filtró, se lavó con éter y se secó y dio clorhidrato de (R)-N-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1 -il)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-metoxipropanamida (0,110 g, rendimiento del 78%) como un sólido. 1H NMR (400 MHZ, D20) d 8,16 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 3,99-3,96 (m, 2H), 3,91-3,87 (m, 1H), 3,71-3,64 (m, 2H), 3,57-3,53 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,44-2,39 (m, 1H), 2,06-2,02 (m, 1H), 1,31-1,29 (d, 3H). LCMS (APCI + ) m/z 382, 384 (M + H) + .
Ejemplo 133 (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-cloro-1H-pirrolof2,3-blpiridin-3- ¡Dciclopentancarboxamida Paso A: se suspendió 5-cloro-4-fluoro-3-nitro-1 H-pirrolo[2, 3-b]p¡r¡d¡na (1,00 g, 4,6 mmoles) platino-0,5% Fe (0,452 g, 0,06 mmoles) en THF (12,4 mi) con IPA (6,2 mi). La mezcla se hidrogenó a 1.406 kg/cm2 durante 20 horas, y luego el catalizador se eliminó mediante filtración. El filtrado se concentró hasta secarse y se aisló 5-cloro-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-amina (923 mg, rendimiento del 107%) como un sólido.
Paso B: N-Etil-N-isopropilpropan-2-amina (279 mg, 2,16 mmoles) y luego cloruro de ciclopentanocarbonilo (143 img, 1,08 mmoles) se agregaron gota a gota a 5-cloro-4-fluoro-1 H-pirrolo[2 , 3-b]piridin-3-amina (200 mg, 1,08 mmoles) en THF (10 mi) a 0°C. La mezcla de la reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y luego se concentró hasta secarse. El residuo se trituró en agua y luego se filtró. El sólido se lavó con ACN y se secó bajo vacío y dio N-(5-cloro-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)ciclopentancarboxamida (186 mg, rendimiento del 61%) como un sólido.
Paso C: se agregó piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (192 mg, 0,96 mmoles) a N-(5-cloro-4-f luoro-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin- 3-il)ciclopentancarboxamida (90 mg, 0,32 mmoles) en s-BuOH (2 mi), y la mezcla de la reacción se calentó a 130°C durante 30 horas en un tuo sellado. Después de enfriar, la mezcla se concentró hasta secarse, se disolvió en AcOEt (10 mi) y se lavó con 10% ácido nítrico acuoso y salmuera. La fase acuosa se diluyó con hexanos (10 mi) y se pasó a través de" un tapón corto de gel de sílice. El gel de sílice se enjuagó con AcOEt/hexanos (1/1, 100 mi), y las fases orgánicas combinadas se concentraron en vacío. El sólido resultante se cristalizó desde AcOEt y dio 1 -(5-cloro-3-(ciclopentancarboxamido)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (85 mg, rendimiento del 58%) como un sólido.
Paso D: se agitó 1 -(5-cloro-3-(ciclopentancarboxamido)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (80 mg, 0,17 mmoles) en 4N HCI en IPA (5 mi) a 30-40°C durante 24 horas. La reacción se concentró hasta secarse y dio clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-íl)ciclopentancarboxamida (72 mg, rendimiento del 115%) como un sólido.
Ejemplo 134 (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolof2.3-bTpiridin- 3-il)-2-(metilsulfonil)acetamida Paso A: se agregaron ácido 2-(Metilsulfonil)acético (601 mg, 4,35 mmoles), cloruro bis(2-oxooxazolidin-3-il)fosf ínico (1107 mg, 4,35 mmoles) y trietilamina (1100 mg, 10,9 mmoles) a 5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-amina (500 mg, 2,17 mmoles) en DCM (100 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se agregó 2N Na2C03 acuoso (50 mi). La suspensión resultante se filtró y el sólido se enjuagó con DCM y agua. Después de secar, se obtuvo N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-(metilsulfonil)acetamida (503 mg, rendimiento del 66,1%) como un sólido.
Paso B: N-(5-Bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-(metilsulfonil) acetamida (300 mg, 0,857 mmoles) piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (515 mg, 2,57 mmoles) en s-BuOH (5 mi) se calentaron a 135°C en un tubo sellado durante 24 horas. Después de enfriar, el residuo se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase invertida (SP4, 25M, agua/ACN 80/20->0/100, 30 CV) y dio 1 -(5-bromo-3-(2-(rnetilsulfonil)acetamido)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (306 mg, rendimiento del 67,3%) como un sólido.
Paso C: se disolvió 1 -(5-bromo-3-(2-(metilsulfonil)acetam¡do)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (300 mg, 0,566 mmoles) en TFA (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hura. La reacción se concentró hasta secarse, se disolvió en MeOH (4 ml), y luego se agregó a una solución agitada de 2N HCI en éter. El precipitado resultante se filtró y se secó y dio clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1 -il)-5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-(metilsulfonil)acetamida (98 mg, rendimiento del 40,3%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 11,95 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 8,18-8,26 (m, 4H), 7,50 (s, 1H), 4,47 (dd, 2H), 3,43-3,35 (m, 2H), 3,23 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 3,02 (m, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,50 (m, 1H). LCMS (APCI + ) m/z 432,3 (M + 2H) + .
Ejemplo 135 (R)-N-(4-(3-am¡nopiperid¡n-1-il)-5-bromo-1H-p¡rrolof2,3-b1piridin- 3-il)-1-metilciclopropancarboxamida Paso A: se agregaron ácido 1 -metilciclopropancarboxílico (435 mg, 4,35 mmoles), cloruro bis(2-oxooxazolidin-3-il)fosf ínico (553 mg, 2,17 mmoles) y trietilamina (1100 mg, 10,9 mmoles) a 5-bromo-4- fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-amina (500 mg, 2,17 mmoles) en DCM (100 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se agregó 2N Na2C03 acuoso (50 mi). La suspensión resultante se filtró, y el sólido se enjuagó con DCM y agua. Después de secar, se obtuvo N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il)-1 -metilciclopropancarboxamida como un sólido (464 mg, rendimiento del 68,4%) como un sólido.
Paso B: N-(5-Bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1-metilciclo-propancarboxamida (464 mg, 1,49 mmoles) y piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (298 mg, 1,49 mmoles) en s-BuOH (5 mi) se calentaron a 135°C en un tubo sellado durante 24 horas. Después de enfriar, el residuo se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase invertida (SP4, 25M, agua/ACN 80/20->0/100, 30 CV) y dio 1 -(5-bromo-3-(1 -metilciclopropancarboxamido)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (382 mg, rendimiento del 52,2%) como un sólido.
Paso C: se disolvió 1 -(5-bromo-3-( 1 -metilciclopropancarboxamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (380 mg, 0,772 mmoles) en TFA (10 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentró hasta secarse, se disolvió en MeOH (4 mi), y luego se agregó una solución agitada de 2N HCI en éter. El precipitado resultante se filtró y se secó y dio clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pírrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1-metilciclopropancarboxamida (150 mg, rendimiento del 49,5%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 11,78 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,27 (br s, 2H), 8,19 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 3,40-3,26 (m, 4H), 3,04 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,80-1,60 (m, 2H), 1,46 (m, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,06 (m, 2H), 0,63 (m, 2H). LCMS (APCI+) m/z 392,3 (M).
Ejemplo 136 trans-N-(4-((R)-3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolor2,3- blpiridin-3-il)-2-fenilciclopropancarboxamida ¡ Paso A: se agregaron ácido trans-2-fenilciclopropancarboxílico (705 mg, 4,35 mmoles), cloruro bis(2-oxooxazolidin-3-il)fosf ínico (1107 mg, 4,35 mmoles) y trietilamina (1100 mg, 10,9 mmóles) a 5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-amina (500 mg, 2,17 mmoles) en DCM (100 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se agregó Na2C03 (50 mi). La suspensión resultante se filtró y el sólido se enjuagó con DCM y agua. Después de secar, se obtuvo trans-N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-fenilciclopropancarboxamida (503 mg, rendimiento del 61,8%) como un sólido.
Paso B: trans-N-(5-Bromo-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-fenil-ciclopropancarboxamida (500 mg, 1,34 mmoles) y piperidin-3- ilcarbamato de (R)-terc-butilo (1338 mg, 6,68 mmoles) en s-BuOH (5 mi) se calentaron a 135°C en un tubo sellado durante 24 horas. Después del enfriamiento, el residuo se concentró y sé purificó mediante cromatografía de fase invertida (SP4, 25M,' agua/ACN 80/20->0/100, 30 CV) y dio (R)-1 -(5-bromo-3-(trans-2-fenilciclopropancarboxamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (359 mg, rendimiento del 48,5%) como un sólido.
Paso C: se disolvió (R)~1 -(5-bromo-3-(trans-2-fenilciclopropancarboxamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (350 mg, 0,631 mmoles) en TFA (10 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentró hasta secarse, se disolvió en MeOH (4 mi), y luego se agregó a una solución agitada de 2N HCI en éter. El precipitado resultante se filtró y se secó y dio clorhidrato de trans-N-(4-((R)-3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-fenilciclopropancarboxamida (230 mg, rendimiento del 80,2%) como un sólido (mezcla de diastereoisómeros). H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 11,84 (d, 1H), 9,71 (d, 1H), 8,25 (br s, 3H), 8,17 (s, 1H), 7,28-7,22 (m, 2H), 7,18-7,12 (m, 3H), 3,50-3,30 (m, 4H), 3,20-3,00 (m, 2H), 2,35 (m, 0,5H), 2,16 (m, 0.5H), 2,0-1,85 (m, 1H), 1,70-1,26 (m, 5H). LCMS (APCI + ) m/z 454,4 (M).
Ejemplo 137 N-(4-((R)-3-aminopiperidin-1-in-5-bromo-1H-pirrolof2.3-blpiridin- 3-il¾-2-fenilpropanamida Paso A: se agregaron ácido 2-fenilpropanoico (653 mg, 4,35 mmoles), cloruro bis(2-oxooxazolidin-3-il)fosf ínico (1107 mg, 4,35 mmoles) y trietilamina (1100 mg, 10,9 mmoles) a 5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-amina (500 mg, 2,17 mmoles) en DCM (100 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se agregó 2N Na2C03 acuoso (50 mi). La suspensión resultante se filtró, y el sólido se enjuagó con DCM y agua. Después de secar, se obtuvo N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-fenilpropanamida como un sólido (384 mg, rendimiento del 48,8%) como un sólido.
Paso B: N-(5-Bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-3-il)-2-fenil-propanamida (170 mg, 0,469 mmoles) y piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butiio (282 mg, 1,41 mmoles) en s-BuOH (5 mi) se calentaron a 135°C en un tubo sellado durante 24 horas. Después de enfriar, el residuo se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase invertida (SP4, 25M, agua/ACN 80/20->0/100, 30 CV) y dio (3R)-1-(5-bromo-3-(2-fenilpropanamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (142 mg, rendimiento del 55,8%) como un sólido.
Paso C: se disolvió (3R)-1-(5-bromo-3-(2-fenilpropanamido)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (140 mg, 0,258 mmoles) en TFA (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentró hasta secarse, se disolvió en MeOH (4 ml), y luego se agregó a una solución agitada de 2N HCI en éter. El precipitado resultante se filtró y se secó y dio clorhidrato de N-(4-((R)-3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3^b]piridin-3-il)-2-fenilpropanamida (100 mg, rendimiento del 87,6%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 11,82 (d, 1H), 9,35 (d, 1H), 8,30 (br s, 2H), 8,22 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,44-7,25 (m, 5H), 4,03-3,90 (m, 1H), 3,45-2,75 (m, 6H), 2,09-1,94 (m, 1H), 1,70-1,35 (m, 3 H), 1,45 (dd, 3 H). LCMS (APCI + ) m/z 442,4 (M). emplo 138 (R)-N-(4-(3-aminop¡perid¡n-1-il)-5-bromo-1 H-pirrolor2.3-blpir¡d¡n- 3-iH-2-fenilacetamida Paso A: se agregaron ácido 2-fenilacético (592 mg, 4,35 mmoles), cloruro bis(2-oxooxazolidin-3-il)fosf ínico (1107 mg, 4,35 mmoles) y trietilamina (1100 mg, 10,9 mmoles) a 5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-amina (500 mg, 2,17 mmoles) en DCM (100 mi). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se agregó Na2S03 acuoso (50 mi). La suspensión resultante se filtró y el sólido se enjuagó con DCM y agua. Después de secar, se obtuvo N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-fenilacetamida (606 mg, rendimiento del 80,1%) como un sólido.
Paso B: N-(5-Bromo-4-fluoro-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-3-¡l)-2-fenilacetamida (300 mg, 0,86 mmoles) y piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (518 mg, 2,58 mmoles) en s-BuOH (5 mi) se calentaron a 135°C en un tubo sellado durante 24 horas. Después de enfriar, el residuo se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase invertida (SP4, 25M, agua/ACN 80/20->0/100, 30 CV) y dio 1-(5-bromo-3-(2-fenilacetamído)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piper¡din-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (320 mg, rendimiento del 70%) como un sólido.
Paso C: se disolvió 1 -(5-bromo-3-(2-fenilacetamido)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato (310 mg, 0,587 mmoles) en TFA (10 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentró hasta secarse, se disolvió en MeOH (4 mi), y luego se agregó a una solución agitada de 2N HCI en éter. El precipitado resultante se filtró y se secó y dio clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2- fenilacetamida (280 mg, rendimiento del 111%) como un sólido. ? NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 11,82 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,30-8,20 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 7,40-7,34 (m, 4H), 7,30-7,25 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,46-3,18 (m, 4H), 3,00 (d, 1H), 2,05 (d, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,58-1,38 (m, 2H). LCMS (APCI + ) m/z 428,4 (M). emplo 139 (S)-N-(4-(3-aminoazepan-1-il)-5-bromo-1H-pirrolor2.3-bTpiirSdin-3- iDciclopropancarboxamida Paso A: Azepan-3-ilcarbamato de (S)-terc-butilo (431 mg, 2,01 mmoles; comercialmente disponible en Moon, Sung-Hwan, et al. "An Efficient Conversión of Chiral a-Amino Acids to Enantiomerically Pure 3-Amino Cyclic Amines." Svnthetic Communications. Vol. 28, No. 21 (1998): pp. 3919-3926) se agregó a N-(5-bromo-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)ciclopropancarboxamida (200 mg, 0,671 mmoles) en n-BuOH (3 mi), y la reacción se calentó durante 18 horas a 160°C en un tubo sellado. Después de la concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía (SP4, 25M, agua/ACN 100/0->0/100, 40CV) y dio 1-(5-bromo-3-(ciclopropanocarboxamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-íl)azepan-3-ilcarbamato de (S)-terc-butilo (30 mg, rendimiento del 9%) como un sólido.
Paso B: se agitó 1 -(5-bromo-3-(ciclopropancarboxamido)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)azepan-3-ilcarbamato de (S)-terc-butilo (30 i mg, 0,061 mmoles) en TFA (5 mi) durante 1 hora. Después de la concentración, el residuo se disolvió en una cantidad mínima de metanol y luego se agregó gota a gota a una solución de 2N HCI en éter. El sólido ressultante se recogió y se secó y dio clorhidrato de (S)-N-(4-(3-aminoazepan-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-3-il)ciclopropancarboxamida (16 mg, rendimiento del 67%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 12,09 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 9,48 (br s, 2H), 8,25 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 3,30-3,00 (m, 4H), 2,09-1,55 (m, 8H), 0,90-0,75 (m, 4H). LCMS (APCI + ) m/z 392,0 ( ).
Ejemplo 140 ÍR)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolor2.3-bTpiridin- 3-il)azet¡dina-1-carboxamida Paso A: se agregó d¡( 1 H-imidazol-1 -il)metanona (3,2 g, 19 mmoles) a 1-(3-amino-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (2,0 g, 4,9 mmoles; Ejemplo 98, Paso A) en THF (100 mi), y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Solución de la reacción se usó como estaba. Se agregó azetidina (113 mg, 1,98 mmoles) a 1-(5-bromo-3-(1H-imídazol-1-carboxamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (200 mg, 0,397 mmoles) en THF (20 mi), y la reacción se agitó durante 18 horas. La reacción se concentró hasta secarse y luego se purificó mediante cromatografía de fase invertida (SP4, 25M, agua/ACN 90/10->0/100, 30 CV) y dio 1 -(3-(azetidina-1 -carboxamido)-5-bromo-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-¡lcarbamato de (R)-terc-butilo (90 mg, rendimiento del 46,0%) como un sólido.
Paso B: se disolvió 1 -(3-(azetidina-1 -carboxamido)-5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (74 mg, 0,15 mmoles) en TFA (3 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la concentración, el residuo se disolvió en MeOH (1 mi) y se agregó gota a gota a una solución de 2N HCI en éter. El sólido resultante se filtró y se secó y dio clorhidrato de (R)- N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)azetidina-1 -carboxamida (43 mg, rendimiento del 73%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 11,84 (s, 1H), 8,30 (s, 2H), 8,23 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 3,66 (dd, 2H), 3,54-3,42 (m, 2H), 3,26-3,10 (m, 5H), 2,10-2,04 (m, 1H), 1,90-1,72 (m, 4H), 1,52 (br s, 1H). LCMS (APCI + ) m/z 394,4 (M + H).
Ejemplo 141 N-(4-((R)-3-aminopiper¡d¡n-1-il)-5-bromo-1H-pirrolof2.3-blpiridin- 3-il)-2.2-dimetilciclo ro ancarboxamida Paso A: Ácido 2,2-dimetilciclopropancarboxílico (0,992 g, mmoles), cloruro de bis(2-oxooxazolidin-3-il)fosínico (2,21 g, 8,69 mmoles) y trietilamina (2,20 g, 21,7 mmoles) se agregaron a 5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-amina (1 g, 4,35 mmoles) en DCM (100 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se agregó Na2C03. La mezcla se filtró y el sólido se enjuagó con agua y se secó y dio N-(5-bromo-4-fluoro-1 H-pirrolo[2, 3-b]pirid¡n-3-il)-2,2-dimetilciclopropancarboxamida (672 mg, rendimiento del 47,4%) como un sólido.
Paso B: N-(5-bromo-4-f luoro- 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2,2-dimetilciclo-propancarboxamida (500 mg, 1,53 mmoles) piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (921 mg, 4,60 mmoles) en s-BuOH (10 mi) se agitaron a 130°C durante 18 horas. La reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase invertida (SP4, 25M, agua/ACN 90/10->0/100, 30 CV) y dio (1 R)-3-(5-bromo-3-(2, 2-dimetilciclopropancarboxamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-ciclohexilcarbamato de tere-butilo (360 mg, rendimiento del 46,5%) como un sólido.
Paso C: se disolvió (1 R)-3-(5-bromo-3-(2,2-dimetilciclopropancarboxamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-ciclohexilcarbamato (341 mg, 0,675 mmoles) en TFA (5 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la concentración, el residuo se disolvió en MeOH (2 mi) y se agregó gota a gota a una solución de 2N HCI en éter. El sólido resultante se filtró y se secó y dio clorhidrato de N-(4-((3R)-3-aminociclohex¡l)-5-bromo- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2,2-dimetilciclopropan- carboxamida (237 mg, rendimiento del 86,7%) como un sólido (mezcla 1/1 de diastereoisómeros). 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 11,78 (s, 0,5H), 11,73 (s, 0,5H), 9,48 (s, 0,5H), 9,41 (s, 0,5H), 8,36- 8,26 (m, 3H), 8,18 (s, 0.5H), 8,17 (s, 0,5H), 7,48 (s, 0,5H), 7,44 (s, 0,5H), 3,55-3,0 (m, 6H), 2,12-2,04 (m, 1H), 1,84-1,40 (m, 4?), 1,14- 1,08 (m, 6H), 0,96 (m, 1H), 0,90 (s,1H). LCMS (APCI + ) m/z 406,4 (M + H). emplo 142 (R)-N-(4-f3-aminopiperidin-1-in-5-(2-metoxietoxi)-1H-p¡rrolof2.3- blpiridin-3-il)ciclopropancarboxamida Paso A: se agregaron 1 -Bromo-2-metoxietano (0,586 g, 4,21 mmoles) y carbonato de potasio (1,16 g, 8,43 mmoles) a 4-fluoro-1- (triisopropilsilil)-l H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ol (1,3 g, 4,21 mmoles; Ejemplo 119, Paso A) en DMF (13 mi). La reacción se calentó a 65°C en un tubo sellado durante 18 horas, se enfrió y luego se filtró. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía invertida (SP4, 25M, agua/ACN 90710->0/100, 30CV) y dio 4-f luoro-5-(2- metoxietoxi)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (440 mg, rendimiento de 149,7%) como un sólido.
Paso B: 4-Fluoro-5-(2-metoxietoxi)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (440 mg, 2,09 mmoles) se agregó a HN03 de humo (4 mi) a 0°C-5°C, y la reacción se agitó durante 15 minutos. Se agregó hielo y el sólido resultante se filtró y se secó y dio 4-fluoro-5-(2-metoxietoxi)-3-nitro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (360 mg, rendimiento del 67%) como un sólido.
Paso C: SnC^ (1337 mg, 7,05 mmoles) se agregó a 4-fluoro-5- (2-metoxietoxi)-3-nitro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (360 mg, 1,41 mmoles) en 6N HCI (10 mi) a 0°C-5°C, y la reacción se agitó a 0-5°C durante 1 hora. La solución" se neutralizó agregando 6N NaOH y luego se extrajo con CHCI3/IPA 3/1. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron y dieron 4-f luoro-5-(2-metoxietoxi)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-amina (300 mg, rendimiento del 95%) como un aceite.
Paso D: se agregó piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (307 mg, 1,53 mmoles) a N-(4-fluoro-5-(2-metoxietoxi)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)ciclopropancarboxamida (150 mg, 0,511 mmoles) en s-BuOH (3 mi), y la reacción se agitó a 150°C durante 24 horas en un tubo sellado. Después del enfriamiento y la concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía de fase invertida (SP4, 25M, agua/ACN 90/10->0/100, 30 CV) y dio 1 -(3-(ciclopropancarbóxamido)-5-(2-metoxietoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piper¡din-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (113 mg, rendimiento del 46,7%) como un sólido.
Paso E: se disolvió 1 -(3-(ciclopropancarboxamido)-5-(2-metoxietoxi)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,110 g, 0,232 mmoles) en 5N HCI (2,32 mi, 11,6 mmoles) en IPA y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentró hasta secarse, se suspendió en acetonitrilo (5 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado resultante se filtró y se secó y dio clorhidrato de (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-(2-metoxietoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)ciclopropancarboxamida (0,094 g, rendimiento del 90,7%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, D20) d 7,82 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 4,13 (m, 2H), 3,75-3,81 (m, 3H), 3,47 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,22 (m, 2H), 2,07 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 1,57-1,65 (m, 2H), 0,88 (m, 2H), 0,93 (m 2H). LCMS (APCI + ) m/z 374,2 ( + H).
Los Ejemplos 143-184 que se muestran en el Cuadro 1 también se pueden fabricar de acuerdo con los métodos descritos anteriormente.
Cuadro 1 Si bien se ha descrito en conjunto con las modalidades enumeradas, se entenderá que éstas no limitan la invención a estas modalidades. Por lo contrario, la invención cubre todas las alternativas, modificaciones y equivalentes, que pueden estar incluidos dentro del alcance de la presente invención definida por las reivindicaciones. Por lo tanto, la descripción precedente se considera solamente ilustrativa de los principios de la invención.
Las palabras "comprende", "que comprende", incluye", "que incluye" e "incluye" cuando se utiliza en esta memoria descriptiva y en las siguientes reivindicaciones especifican la presencia de características, números enteros, componentes o pasos pero no impiden la presencia o el agregado de otro u otras características, números enteros, componentes, pasos o grupos de ellos.

Claims (61)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto seleccionado de la Fórmula I: I y estereoisómeros, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de ellos, en donde: A se selecciona de un enlace directo o CR Rb; R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno, CN, alquilo de CrC6, alquenilo de Ci-C6, -O(alquilo de Ci-C6), -S(alquilo de d-C6), cicloalquilo de C3-C6, un heterocíclico de 4 a 6 miembros, fenilo, y un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en donde los alquilos, alquenilo, cicloalquilo, heterocíclico, fenilo o heteroarilo se sustituyen optativamente con uno o más grupos seleccionados de halógeno, CN, CF3, alquilo de C,-C3, -O(alquilo de Ci-C3), y NRcRd; R2 se selecciona de alquilo de C!-Ce, -0(alquilo de C,-C6), -NH(alquilo de C^-C6), un cicloalquilo de C3-C6 saturado o parcialmente insaturado, fenilo, un heterocíclico de 4 a 6 miembros saturado o parcialmente insaturado, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, un arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un heterocíclico bicíclico de 8 a 10 miembros, y un heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros, en donde los alquilos, cicloalquilo, fenilo, heterocíclicos, heteroarilos y arilo se sustituyen optati amente con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, oxo (excepto no en fenilo, arilo o heteroarilo), CF3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, -S02R\ alquilo de C,-C6, -0(alquilo de C^-Ce), -S(alquilo de Ci-C6), NReRf, y fenilo, en donde el fenilo se sustituye con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, CF3, alquilo de d-C3, -O(alquilo de C^Cs), y NR9Rh; R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de C1-C optativamente sustituido con OH, F, -0(alquilo de C1-C3) o cicloalquilo de C3-C6, o R3 y R4 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; R5 se selecciona de hidrógeno y CH3, o A es CRaRb, Ra y Rb son hidrógeno y R3 y R5 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; R6 se selecciona de hidrógeno, F, OH, -OCH3, alquilo de C^Ca o cicloalquilo, o A es un enlace directo, R6a es hidrógeno y R3 y R6 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; R6a se selecciona de hidrógeno, F, OH, y CH3; R7 es hidrógeno, o A es CRaRb y R3 y R7 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; Ra es hidrógeno, o R4 y Rb están ausentes y R3 y Ra junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros aromático; Rb es hidrógeno o está ausente; Rc y Rd se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C^-C3 o Rc y Rd junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; Re y Rf se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-C3; R9 y Rh se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C C3; R1 es alquilo de C,-C3; y p es 0, 1 , 2 ó 3.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde A es selecciona de un enlace directo o CRaR ; R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-C6, -S(alquilo de Ci-C6), cicloalquilo de C3-C6, un heterocíclico de 5 ó 6 miembros, fenilo, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en donde los alquilos, cicloalquilo, heterocíclico, fenilo o heteroarilo se sustituyen optativamente con uno o más grupos seleccionados de halógeno, CN, CF3, alquilo de C Cs, -0(alquilo de C^-C3), y NRcRd; R2 se selecciona de alquilo de C^-Ce, un cicloalquilo de C3-C6 saturado o parcialmente insaturado, fenilo, un heterociclo de 5 ó 6 miembros saturado o parcialmente insaturado, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, un arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un heterocíclico bicíclico de 8 a 10 miembros y un heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros, en donde el alquilo, cicloalquilo, fenilo, heterocíclicos, heteroarilos, y arilo se sustituyen optativamente con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, oxo (excepto no en fenilo, arilo o heteroarilo), CF3, alquilo de d-C6, -0(alquilo de C,-Ce), -S(alquilo de d-Ce), y NReRf; R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de C-i-d optativamente sustituido con OH, F o cicloalquilo de C3-C6, o R3 y R4 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; R5 se selecciona de hidrógeno y CH3, o A es CRaRb, Ra y R son hidrógeno y R3 y R5 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; R6 se selecciona de hidrógeno, F, OH, -OCH3, y alquilo de C^- C3, o A es un enlace directo, R6a es hidrógeno y R3 y R6 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; R6a se selecciona de hidrógeno, F, OH, y CH3; R7 es hidrógeno, o A es CRaR y R3 y R7 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; Ra es hidrógeno, o R4 y Rb están ausentes R3 y Ra junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros aromático; Rb es hidrógeno o está ausente; R° y Rd se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de d-C3, o R° y Rd junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; Re y Rf se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de Ci-C3; y p es 0, 1, 2 ó 3.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde p es 0.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde p es 1.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde p es 2.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde p es 3.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-Ce, -S(alquilo de C^-Ce), cicloalquilo de C3-C6, un heterocíclico de 5 ó 6 miembros, fenilo, y un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en donde el alquilo, cicloalquilo, heterocíclico, arilo o heteroarilo se sustituyen optativamente con uno o más grupos seleccionados de halógeno, CN, CF3, alquilo de C^-C3, -0(alquilo de d-C3) y NR°Rd.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R1 se selecciona de halógeno, cicloalquilo de C3-C6 y alquilo de fC6, en donde el alquilo se sustituye optativamente con uno o más grupos F.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R se selecciona de Br, Cl, F, ciclopropilo y CF3.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 se selecciona de hidrógeno, Br, Cl, F, CN, CF3, metilo, etilo, isopropilo, prop-1 -en-2-ilo, -OCH2CH3, -OCH2CH2OCH3, -SCH3, -SCH2CH3, -SCH(CH3)2, ciclopropilo, fenilo y 6-metilpiridin-3-ilo.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R2 se selecciona de alquilo de d-C6, un cicloalquilo de C3-C6 saturado o parcialmente insaturado, fenilo, un heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado o parcialmente insaturado, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, un arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un heterocíclico bicíclico de 8 a 10 miembros, y un heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros, en donde el alquilo, ciclaolquilo, fenilo, heterocíclico, heteroarilo y arilo se sustituyen optativamente con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, oxo (excepto no en fenilo, arilo o heteroarilo), CF3, alquilo de d-Ce, -0(alquilo de Ci-C6), -S(alquilo de y NReRf.
12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R2 se selecciona de alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C6 saturado, fenilo, heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado o parcialmente insaturado, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, y un heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros, en donde el alquilo, cicloalquilo, fenilo, heterocíclico y heteroarilo se sustituyen optativamente con halógeno, oxo (excepto no en fenilo o heteroarilo), CF3, alquilo de C|-C6, -0(alquilo de Ci-C6) o cicloalquilo de C3-C6.
13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R se selecciona de isopropilo, tere-butilo, isobutilo, ciclopropilmetilo, -CH(CH2CH3)2, -CH2OCH3, -CH(CH3)OCH3, -CH2CH2OCH3, -C(ciclopropil)CF3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, fenilo, 3-metilfenilo, 4-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2-fluoro-5-metilfenilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, 1-met¡l-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-ilo, 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-ilo, morfolin-2 - i I o , pirazol-4-ilo, 1 -metil-1 H-pirazol-3-ilo, 2-metiloxazol-4-ilo, 5-metilisoxazol-3-ilo, 2-metiltiazol-4-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ílo, 6-metoxi-pirídin-2-ilo, 3-metilpiridin-2-ilo, 5-cloro-piridin-2-ilo, 5-metilpiridin-2-ílo, 2-metilpiridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ílo, 5-cloropiridin-3-ilo, 6-metilpiridin-3-ilo, pirimidin-2-ilo, pirazín-2-ilo, 5-metilpirazin-2-ilo y quinoxalin-2-ilo.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 10, en donde R2 se selecciona de metilo, etilo, propilo, isopropilo, tere- butilo, isobutilo, ciclopropilmetilo, -CH2CF3, -CH(CH2CH3)2, -CH2OH, -CH2OCH3, ~CH2OCH2CH3, -CH(CH3)OCH3, -CH2CH2OCH3l -CH(CH3)OH, -C(CH3)2OH, -CH2CN, -CH2CH2F, -C(CH3)2F, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2OCH(CH3)2, -CH(CH3)OCH(CH3)2, -CH2S02CH3, -CH(CH3)fenilo, -CH2(fenilo), -OCH2CH3, -NH(CH2CH3), ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1 -(trifluorometil)ciclopropilo, 1-(metoxi)ciclopropilo, 2,2-difluorociclopropilo, 1 -metilciclopropilo, 2-fenilciclopropilo, 2,2-dimetilciclopropilo, fenilo, 3-metilfenilo, 4-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-fluoro-4-metoxufenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2-fluoro-5-metilfenilo, 3-metiloxetan-3-ilo, azetidin-1 -ilo, tetrahidrof uran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-ilo, 1 -metil-6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-3-ilo, 1-¡sopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-ilo, 1-(ciclopropilmetil)-6-oxo-1,6-dihidropir¡dazin-3-ilo, morfolin-2-ilo, pirrolidin-1-ilo, 5-oxopirrolidin-2-ilo, pirazol-4-ilo, 1-metil-1H-pirazol-3-ilo, 1 -metil-1 H-pirazol-4-ilo, 2-metiloxazol-4-ilo, 5-metilisoxazol-3-ilo, 2-metiltiazol-4-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, 6-metoxi-piridin-2-ilo, 3-metilpiridin-2-ilo, 5-cloro-piridin-2-ilo, 5-trifluorometilpiridin-2-ilo, 2-metilpiridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5-cloropíridin-3-ílo, 6-metilpiridin-3-ilo, pirimidin-2-ilo, 5-etilpirimidin-2-ilo, pirazin-2-ilo, 5-metilpirazin-2-ilo, y quinoxalin-2-ilo.
15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde A es un enlace directo.
16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde A es CRaR .
17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde R3 se selecciona de hidrógeno o alquilo de (^-04 optativamente sustituido con OH, F o cicloalquilo de C 3- C 6¦
18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en donde R3 se selecciona de hidrógeno, metilo, isoproopilo, isobutilo, CH2CH2OH y ciclopropilmetilo.
19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 10 Ó14, en donde R3 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, CH2CH2F y ciclopropilmetilo.
20. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en donde R4 se selecciona de hidrógeno o alquilo de C1 -C4 optativamente sustituido con OH; F o cicloalquilo de C3-C6.
21. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en donde R4 se selecciona de hidrógeno y metilo.
22. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde R4 y R están ausentes y R3 y Ra junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros aromático.
23. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 ó 22, en donde R4 y R están ausentes y R3 y Ra junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros aromático.
24. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en donde R5 se selecciona de hidrógeno y CH3.
25. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde A es CRaR , Ra y Rb son hidrógeno y R3 y R5 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros.
26. . Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, en donde R6 se selecciona de hidrógeno, F, OH, -OCH3 y alquilo de d-C3.
27. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en donde R6 es hidrógeno.
28. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde A es un enlace directo, R6a es hidrógeno, y R3 y R6 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros.
29. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 10, 14, ó 19, en donde R6 se elecciona de hidrógeno, F, -OCH3, metilo y ciclopropilo.
30. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, en donde R7 es hidrógeno.
31. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde A es CRaRb y R3 y R7 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros.
32. Un compuesto de la Fórmula I definido en la reivindicación 1 y nombrado en cualquiera de los Ejemplos 1 a 184 en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable de él.
33. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
34. Un método para prevenir o tratar una enfermedad o un trastorno modulado por CHK1, que comprende administrar a un mamífero que necesita tal tratamiento, una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32.
35. El método de acuerdo con la reivindicación 34, en donde la enfermedad es cáncer.
36. El método de acuerdo con las reivindicaciones 34 ó 35, -en donde también se administra un agente que daña el ADN.
37. El método de acuerdo con la reivindicación 36, en donde el agente que daña el ADN se selecciona del grupo formado por gemcitabina, irinotecan, temozolomida, capecitabina, camptotecina, cisplatino, ara-C, y 5-FU.
38. Un método para prevenir o tratar el cáncer, que comprende administrar a un mamífero que necesita tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, solo o combinado con uno o más compuestos adicionales que tienen propiedades anti-cáncer.
39. El método de acuerdo con la reivindicación 38, en donde el compuesto adicional es un agente que daña el ADN.
40. El método de acuerdo con la reivindicación 39, en donde el agente que daña el ADN se selecciona del grupo formado por gemcitabina, irinotecan, temozolomida, capecitabina, camptotecina, cisplatino, ara-C, y 5-FU.
41. Un método para tratar una enfermedad hiperproliferativa en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32.
42. El método de acuerdo con la reivindicación 41, en donde la enfermedad hiperproliferativa es cáncer.
43. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 41 y 42, en donde también se administra un agente que daña el ADN.
44. El método de acuerdo con la reivindicación 43, en donde el agente que daña el ADN se selecciona del grupo formado por gemcitabina, irinotecan, temozolomida, capecitabina, camptotecina, cisplatino, ara-C, y 5-FU.
45. Un compuesto de acuerdo cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, para su uso en terapia.
46. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 45, en donde la terapia también incluye la administración de un agente que daña el ADN.
47. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 46, en donde el agente que daña el ADN se selecciona del grupo formado por gemcitabina, ¡rinotecan, temozolomida, capecitabina , camptotecina, cisplatino, ara-C, y 5-FU.
48. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, para su uso en el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa.
49. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 48, en donde la enfermedad hiperproliferativa es cáncer.
50. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 48 y 49, en donde el tratamiento también incluye la administración de un agente que daña el ADN.
51. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 50, en donde el agente que daña el ADN se selecciona del grupo formado por gemcitabina, irinotecan, temozolomida, capecitabina, camptotecina, cisplatino, ara-C, y 5-FU.
52. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa.
53. El uso de acuerdo con la reivindicación 52, en donde la enfermedad hiperproliferativa es cáncer.
54. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 52 ó 53, en donde el tratamiento también incluye el uso de un agente que daña el ADN.
55. El uso de acuerdo con la reivindicación 5.4, en donde el agente que daña el ADN se selecciona del grupo formado por gemcitabina, irinotecan, temozolomida, capecitabina, camptotecina, cisplatino, ara-C, y 5-FU.
56. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, en la fabricación de un medicamento, para su uso como inhibidor de CHK1 en el tratamiento de un paciente que se está sometiendo a terapia de cáncer.
57. El uso de acuerdo con la reivindicación 56, en donde el tratamiento también incluye el uso de un agente que daña el ADN.
58. El uso de acuerdo con la reivindicación 57, en donde el agente que daña el ADN se selecciona del grupo formado por gemcitabina, irinotecan, temozolomida, capecitabina , camptotecina, cisplatino, ara-C, y 5-FU.
59. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, en el tratamiento de una enfermedad hiperproliferatíva.
60. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, para su uso en el tratamiento del cáncer.
61. Se proporciona un proceso para preparar compuestos de la Fórmula I (ó 10, 11, 15 ó 18), que comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula 9: 9 en donde R1b es halógeno, CF3, y -0(alquilo de d-Ce), en donde el alquilo se puede sustituir optativamente con uno o más grupos seleccionados de halógeno, CN, CF3, alquilo de C1-C3, -0(alquilo de d-C3) y NRcRd; R2 se selecciona de alquilo de d-C6, -0(alquilo de d-Ce), -NH(alquilo de Ci-C6), un cicloalquilo de C3-C6 saturado o parcialmente insaturado, fenilo, un heterocíclicó de 4 a 6 miembros saturado o parcialmente insaturado, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, un arilo biciclico de 8 a 10 miembros, un heterocíclicó biciclico de 8 a 10 miembros, y un heteroarilo biciclico de 8 a 10 miembros, en donde los alquilos, cicloalquilo, fenilo, heterocíclicos, heteroarilos y arilo se sustituyen optativamente con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, oxo (excepto no en fenilo, arilo o heteroarilo), CF3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, -S02R¡, alquilo de d-C6, -0(alquilo de Ci-Ce), -S(alquilo de d-C6), NReRf, y fenilo, en donde el fenilo se sustituye optativamente con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, CF3, alquilo de d-C3, -O(alquilo de d-C3), y NR9Rh; Rc y Rd se seleccionan independientemente de alquilo de d-C3, o Rc y Rd junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; Re y Rf se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C,-C3; R9 y Rh se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de d-C3; y R1 es alquilo de C1-C3; con una amina apropiadamente sustituida que tiene la fórmula: en donde A se selecciona de un enlace directo o CRaRb: R3 se selecciona de hidrógeno o alquilo de C^-C^ optativamente sustituido con OH, F, -0(alquilo de C1-C3) o cicloalquilo de C3-C6; R5 se selecciona de hidrógeno y CH3, o A es CRaRb, Ra y R son hidrógeno y R3 y R5 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; R6 se selecciona de hidrógeno, F, OH, -OCH3, alquilo de d-C3 y ciclopropilo, o A es un enlace directo, R6a es hidrógeno y R3 y R6 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; R6a se selecciona de hidrógeno, F, OH y CH3; R7 es hidrógeno, o A es CRaRb y R3 y R7 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; Ra es hidrógeno, o R4 y Rb están ausentes y R3 y Ra junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros aromático; Rb es hidrógeno o está ausente; p es 0, 1, 2 ó 3; y PG es un grupo protector (tal como Boc, CBz, bencilo, o R4, en donde R4 se selecciona de hidrógeno o alquilo de CrC4 optativamente sustituido con OH, F, -0(alquilo de C1-C3) o cicloalquilo de C3-C3, o R3 y R4 junto con todos los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros); en condiciones de reación de SNAr estándar para preparar un compuesto de la Fórmula 10: 10 (b) alquilar un compuesto de la Fórmula 10: 10 en donde R1b es halógeno, CF3, -O(alquilo de d-C6), en donde el alquilo se puede sustituir optativamente con uno o más grupos seleccionados de halógeno, CN, CF3, alquilo de C1-C3, -0(alquilo de C1-C3) y NRcRd; R2 se selecciona de alquilo de d-C6, -0(alquilo de Ci-C6), -NH(alquilo de d-C6), un cicloalquilo de C3-C6 saturado o parcialmente insaturado, fenilo, un heterocíclico de 4 a 6 miembros saturados o parcialmente insaturados, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, un arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un heterocíclico bicíclico de 8 a 10 miembros, y un heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros, en donde los alquilos, cicloalquilo, fenilo, heterocíclicos, heteroarilos y arilo se sustituyen optativamente con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, oxo (excepto no en fenilo, arilo o heteroarilo), CF3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, -S02R¡, alquilo de d-C6, -0(alquilo de d-C6), -S(alquilo de d-Ce), NReRf, y fenilo, en donde el fenilo se sustitye optativamente con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, CF3, alquilo de Ci-C3, -0(alquilo de d-C3), y NR9Rh; Rc y Rd se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de d-C3, o Rc y Rd junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; Re y Rf se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de ?!-03; R9 y Rh se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C^-C3; R' es alquilo de d-03', A se selecciona del grupo formado por un enlace directo o CRaRb; R3 se selecciona de hidrógeno o alquilo de 0,-0 optativamente sustituido con OH, F, -0(alquilo de ?,-Cs) o cicloalquilo de C3-C6; R5 se selecciona de hidrógeno y CH3, o A es CRaRb, Ra y Rb son hidrógeno y R3 y R5 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; R6 se selecciona de hidrógeno, F, OH, -OCH3, alquilo de C1 -C3 y ciclopropilo, o A es un enlace directo, R6a es hidrógeno y R3 y R6 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; R6a se selecciona de hidrógeno, F, OH y CH3; R7 es hidrógeno o A es CRaRb y R3 y R7 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; Ra es hidrógeno, o R4 y Rb están ausentes y R3 y Ra junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros aromático; R es hidrógeno o está ausente; y p es 0, 1, 2 ó 3; para proporcionar un compuesto de la Fórmula 11: 11 en donde R4a es alquilo de C -CA; (c) proteger un compuesto de la Fórmula 12: 12 en donde R1a es halógeno o OH; R2 se selecciona de alquilo de C!-Ce, -0(alquilo de d-C6), -NH(alquilo de d-C6), un cicloalquilo de C3-C6 saturado o parcialmente ¡nsaturado, fenilo, un hterocíclico de 4 a 6 miembros saturado o parcialmente ¡nsaturado, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, un arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un heterocíclico bicíclico de 8 a 10 miembros, y un heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros, en donde los alquilos, cicloalquilo, fenilo, heterocíclicos, heteroarilos y arilo se sustituyen optativamente con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, oxo (excepto no en fenilo, arilo o heteroarilo), CF3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, -S02R\ alquilo de d-Ce, -0(alquilo de d-C6), -S(alquilo de d-C6), NReRf, y fenilo, en donde el fenilo se sustituye optativamente con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, CF3, alquilo de 0,-03, -0(alquilo de C,-C3), y NR9Rh; Re y Rf se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C^-Cz; R9 y Rh se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de 0,-03; R' es alquilo de Ci-C3; A se selecciona de un enlace directo o CRaRb; R3 se selecciona de hidrógeno o alquilo de C^-Cn optativamente sustituido con OH, F, -0(alquilo de o cicloalquilo de C3-C6; R5 se selecciona de hidrógeno y CH3, o A es CRaRb, Ra y Rb son hidrógeno y R3 y R5 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; R6 se selecciona de hidrógeno, F, OH, -OCH3l alquilo de C,-C3 y ciclopropilo, o A es un enlace directo, R6a es hidrógeno y R3 y R6 junto con los anillos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 miembros; R6a se selecciona de hidrógeno, F, OH y CH3; R7 es hidrógeno, o A es CRaRb y R3 y R7 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; Ra es hidrógeno, o R4 y R están ausentes y R3 y Ra junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; Rb es hidrógeno o está ausente; p es 0, 1, 2 ó 3; y PG es un grupo protector (tal como terc-butoxicarbonilo, o p-metoxibencilo); realizar una reacción de acoplamiento; y desproteger el compuesto para proporcionar un compuesto de la Fórmula 15: 15 en donde R1c es alquilo de ( Ce, cicloalquilo de C3-C6, fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en donde el alquio, cicloalquilo, fenilo o heteroarilo se sustituyen optativamente con uno o más grupos seleccionados de halógeno, CN, CF3, alquilo de C1-C3, -O(alquilo de C,-C3) y NRcRd; y Rc y Rd se seleccionan independientemente de halógeno y alquilo de C,-C3, o Rc y Rd junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; y (d) funcionalizar un compuesto de la Fórmula 16: 16 en donde R2 se selecciona de alquilo de C-^-Ce, -0(alquilo de Ci-C6), -NH(alquilo de C^-C6), un cicloalquílo de C3-C6 saturado o parcialmente insaturado, fenilo, un heterocíclico de 4 a 6 miembros saturado o parcialmente insaturado, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, un arilo bicicl ico de 8 a 10 miembros, un heterocíclico bicíclico de 8 a 10 miembros, y un heteroarilo de 8 a 10 miembros, en donde los alquilos, cicloalquílo, fenilo, heterocíclicos, heteroarilos y arílo se . sustituyen optativamente con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, oxo (excepto no en fenilo, arilo o heteroarilo), CF3,„ ciclopropilo, ciclopropilmetilo, -S02R\ alquilo de C -C6, -0(alquilo de ?,-?ß), -S(alquilo de d-C6), NReRf, y fenilo, en donde el fenilo se sustituye optativamente con uno o más grupos seleccionados de OH, CN, halógeno, CF3, alquilo de ( C3, -O(alquilo de C-,-C3), y NR9RH; RE y RF se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de 0·,-03; R9 y RH se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de CT-CS; R' es alquilo de A se selecciona de un enlace directo o CRARB; R3 se selecciona de hidrógeno o alquilo de optativamente sustituido con OH, F, -0(alquilo de d-C3) o cicloalquilo de C3-C6; R5 se selecciona de hidrógeno y CH3, o A es CRARB, RA y R son hidrógeno, y R3 y R5 junto con los átomos a los cuales se unen forman un anillo de 5 ó 6 miembros; R6 se selecciona de hidrógeno, F, OH, -OCH3 alquilo de C^-Cs y ciclopropilo, o A es un enlace directo, R6A es hidrógeno y R3 y R6 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; R6A se selecciona de hidrógeno, F, OH y CH3; R7 es hidrógeno, o A es CRARB y R3 y R7 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; RA es hidrógeno, o R4 y R están ausentes y R3 y RA junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros aromático; RB es hidrógeno o está ausente; p es 0, 1, 2 ó 3; PG es un grupo protector, tal como Boc, CBz, bencilo, o R4; y R4 se selecciona de hidrógeno o alquilo de (- -C4 optativamente sustituido con OH, F, -0(alquilo de Ci-C3) o cicloalquilo de C3-C6, o R3 y R4 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros; seguido por la desprotección para proporcionar un compuesto de la Fórmula 18: donde R1d es hidrógeno o -S(alquilo de d
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Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5608097B2 (ja) 2008-01-08 2014-10-15 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド キナーゼ阻害薬としてのピロロピリジン
JP5608098B2 (ja) 2008-01-09 2014-10-15 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド キナーゼ阻害薬としてのピラゾロピリジン
JP2009256298A (ja) * 2008-03-26 2009-11-05 Sumitomo Chemical Co Ltd ピペリジン−３−イルカーバメート化合物の光学分割方法およびその中間体
CL2009001152A1 (es) * 2008-05-13 2009-10-16 Array Biopharma Inc Compuestos derivados de n-(4-(cicloalquilo nitrogenado-1-il)-1h-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)amida, inhibidores de cinasa; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
US8481557B2 (en) 2009-04-11 2013-07-09 Array Biopharma Inc. Method of treatment using checkpoint kinase 1 inhibitors
WO2010118390A1 (en) * 2009-04-11 2010-10-14 Array Biopharma Inc. Checkpoint kinase 1 inhibitors for potentiating dna damaging agents
TWI466885B (zh) 2009-07-31 2015-01-01 Japan Tobacco Inc 含氮螺環化合物及其醫藥用途
US9029359B2 (en) 2009-09-04 2015-05-12 Biogen Idec Ma, Inc. Heteroaryl Btk inhibitors
SG187742A1 (en) 2010-08-20 2013-03-28 Hutchison Medipharma Ltd Pyrrolopyrimidine compounds and uses thereof
US9370567B2 (en) * 2010-11-16 2016-06-21 Array Biopharma Inc. Combination of checkpoint kinase 1 inhibitors and WEE 1 kinase inhibitors
WO2012154274A1 (en) 2011-02-25 2012-11-15 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as pim kinase inhibitors
MX2013012661A (es) 2011-04-29 2014-03-27 Amgen Inc Compuestos de piridazina biciclicos como inhibidores pim.
GB201201566D0 (en) 2012-01-30 2012-03-14 Vernalis R&D Ltd New chemical compounds
CN104395311B (zh) 2012-04-23 2017-04-19 基因泰克公司 制备化合物的中间体和方法
CN105764501A (zh) 2013-07-26 2016-07-13 现代化制药公司 改善比生群治疗效益的组合物
WO2015027090A1 (en) * 2013-08-22 2015-02-26 Genentech, Inc. Intermediates and processes for preparing compounds
MX369174B (es) * 2013-08-22 2019-10-30 Genentech Inc Proceso para la preparación de un compuesto.
JP6340416B2 (ja) 2013-09-25 2018-06-06 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ−ガンマの選択的インヒビター
AU2015240465B2 (en) 2014-04-04 2020-02-27 Del Mar Pharmaceuticals Use of dianhydrogalactitol and analogs or derivatives thereof to treat non-small-cell carcinoma of the lung and ovarian cancer
TW201613919A (en) 2014-07-02 2016-04-16 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
MA41599A (fr) 2015-02-26 2018-01-02 Array Biopharma Inc Formes cristallines d'un composé pyrrolopyridine
WO2017003090A1 (ko) 2015-06-30 2017-01-05 서울바이오시스 주식회사 Uv led가 적용된 포충기
MX2018005461A (es) 2015-11-04 2018-08-01 Merck Patent Gmbh Metodos para tratar cancer usando compuestos de pirimidina y piridina con actividad inhibidora de tirosina cinasa de bruton.
MX2018007703A (es) * 2015-12-22 2018-11-09 Vitae Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la interaccion de menina-linaje leucemico mixto.
BR122024002146A2 (pt) 2016-06-10 2024-03-05 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Compostos inibidores da interação de menina-llm e forma cristalina destes
EP3461480A1 (en) 2017-09-27 2019-04-03 Onxeo Combination of a dna damage response cell cycle checkpoint inhibitors and belinostat for treating cancer
MA53095A (fr) 2018-07-03 2021-05-12 Ifm Due Inc Composés et compositions pour traiter des états pathologiques associés à une activité de sting
CN109053526A (zh) * 2018-08-13 2018-12-21 南通大学 一种（3r，4s）-4-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐的化学合成方法
CN108912032A (zh) * 2018-08-13 2018-11-30 南通大学 一种（3s，4r）-4-甲基吡咯烷-3-基氨基甲醇叔丁酯盐酸盐的化学合成方法
TW202043198A (zh) 2019-01-17 2020-12-01 美商Ｉｆｍ Ｄｕｅ有限公司 用於治療與sting活性相關之病況的化合物及組合物
EP4182310A1 (en) 2020-07-15 2023-05-24 IFM Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity
KR20240047338A (ko) 2021-05-14 2024-04-12 신닥스 파마슈티컬스, 인크. 메닌-mll 상호작용의 억제제

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09503783A (ja) 1993-10-14 1997-04-15 アボツト・ラボラトリーズ キノリジノン型化合物
US5543523A (en) 1994-11-15 1996-08-06 Regents Of The University Of Minnesota Method and intermediates for the synthesis of korupensamines
JP2004502642A (ja) 2000-02-11 2004-01-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー カンナビノイドレセプターモジュレーター、それらの製造方法、および呼吸系および非呼吸系疾患の処置のためのカンナビノイドレセプターモジュレーターの使用
EP1274706A1 (en) 2000-04-18 2003-01-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazoles for inhibiting protein kinases
WO2003022214A2 (en) 2001-09-06 2003-03-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Piperazine and homopiperazine compounds
WO2003028724A1 (en) 2001-10-04 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Chk1 kinase inhibitors
US6797825B2 (en) 2001-12-13 2004-09-28 Abbott Laboratories Protein kinase inhibitors
TWI329112B (en) 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
AU2003250539A1 (en) 2002-08-07 2004-02-25 Mitsubishi Pharma Corporation Dihydropyrazolopyridine compounds
US20050256157A1 (en) 2002-08-23 2005-11-17 Chiron Corporation Combination therapy with CHK1 inhibitors
US8580782B2 (en) 2002-09-04 2013-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
AR042667A1 (es) 2002-12-26 2005-06-29 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivados de pirrolopirimidina y pirrolopiridina sustituidos con un grupo amino ciclico
US20070149560A1 (en) 2003-03-14 2007-06-28 Astrazeneca Ab Novel fused triazolones and the uses thereof
GB0308208D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0330042D0 (en) * 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions them
GB0330043D0 (en) * 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
KR20070002081A (ko) * 2004-04-02 2007-01-04 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｒｏｃｋ 및 기타 단백질 키나아제의 억제제로서 유용한아자인돌
TWI380816B (zh) * 2004-04-13 2013-01-01 Synta Pharmaceuticals Corp 抑制介白素-１２（ｉｌ-１２）生成之二鹽抑制劑
GB0409080D0 (en) 2004-04-23 2004-05-26 Biofocus Discovery Ltd Compounds which interact with protein kinases
JP2007161585A (ja) 2004-06-25 2007-06-28 Taisho Pharmaceut Co Ltd 環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン及びピロロピリジン誘導体
UY29177A1 (es) 2004-10-25 2006-05-31 Astex Therapeutics Ltd Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos
GB0501999D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
CA2601983A1 (en) 2005-04-06 2006-10-12 Astrazeneca Ab Substituted heterocycles and their use as chk1, pdk1 and pak inhibitors
MX2007014619A (es) 2005-05-20 2009-02-13 Vertex Pharma Pirrolopiridinas de utilidad como inhibidores de proteina quinasa.
CN101253166B (zh) * 2005-08-30 2013-07-10 旭化成制药株式会社 磺酰胺化合物
ATE533770T1 (de) 2005-10-06 2011-12-15 Schering Corp Pyrazolopyrimidine als proteinkinaseinhibitoren
EP1942900B1 (en) 2005-10-06 2015-06-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Use of pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivatives for inhibiting kinases methods for inhibiting protein kinases
MY162590A (en) 2005-12-13 2017-06-30 Incyte Holdings Corp Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b] pyridines and pyrrolo[2,3-b] pyrimidines as janus kinase inhibitors
EP1979353A2 (en) 2006-01-19 2008-10-15 OSI Pharmaceuticals, Inc. Fused heterobicyclic kinase inhibitors
DE102006005180A1 (de) 2006-02-06 2007-08-09 Merck Patent Gmbh Indazol-heteroaryl-derivate
DE102006005179A1 (de) 2006-02-06 2007-08-09 Merck Patent Gmbh Aminoindazolderivate
JP5606734B2 (ja) 2006-04-25 2014-10-15 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬化合物
US20090082370A1 (en) 2006-04-25 2009-03-26 Neil Thomas Thompson Pharmaceutical Combinations of PK Inhibitors and Other Active Agents
EP2016077A2 (en) 2006-04-25 2009-01-21 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
WO2008012635A2 (en) 2006-07-26 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Amine derivatives useful as anticancer agents
WO2008075007A1 (en) 2006-12-21 2008-06-26 Cancer Research Technology Limited Morpholino-substituted bicycloheteroaryl compounds and their use as anti cancer agents
BRPI0808523A2 (pt) 2007-03-01 2014-08-19 Novartis Vaccines & Diagnostic Inibidores de pim cinase e métodos de seu uso
US8618121B2 (en) 2007-07-02 2013-12-31 Cancer Research Technology Limited 9H-pyrimido[4,5-B]indoles, 9H-pyrido[4',3':4,5]pyrrolo[2,3-D]pyridines, and 9H 1,3,6,9 tetraaza-fluorenes as CHK1 kinase function inhibitors
MX2010005095A (es) 2007-11-07 2010-08-03 Schering Corp Moduladores novedosos de puntos de verificación del ciclo celular y su uso en combinacion con inhibidores de cinasa de puntos de verificacion.
JP5608097B2 (ja) 2008-01-08 2014-10-15 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド キナーゼ阻害薬としてのピロロピリジン
JP5608098B2 (ja) 2008-01-09 2014-10-15 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド キナーゼ阻害薬としてのピラゾロピリジン
CL2009001152A1 (es) 2008-05-13 2009-10-16 Array Biopharma Inc Compuestos derivados de n-(4-(cicloalquilo nitrogenado-1-il)-1h-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)amida, inhibidores de cinasa; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
US8481557B2 (en) * 2009-04-11 2013-07-09 Array Biopharma Inc. Method of treatment using checkpoint kinase 1 inhibitors
US20140221370A1 (en) 2010-07-09 2014-08-07 Array Biopharma Inc. Pyrrolopyridines as kinase inhibitors
US9370567B2 (en) 2010-11-16 2016-06-21 Array Biopharma Inc. Combination of checkpoint kinase 1 inhibitors and WEE 1 kinase inhibitors

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