CN104926810B - 作为激酶抑制剂的吡咯并吡啶 - Google Patents

作为激酶抑制剂的吡咯并吡啶 Download PDF

Info

Publication number
CN104926810B
CN104926810B CN201510289964.7A CN201510289964A CN104926810B CN 104926810 B CN104926810 B CN 104926810B CN 201510289964 A CN201510289964 A CN 201510289964A CN 104926810 B CN104926810 B CN 104926810B
Authority
CN
China
Prior art keywords
base
alkyl
compound
hydrogen
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201510289964.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104926810A (zh
Inventor
伊万.勒休劳
詹姆斯.F.布莱克
英德拉尼.W.冈瓦达纳
彼得.J.莫尔
埃利.M.***
王斌
马克.奇卡莱利
迈克尔.莱昂
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Array Biopharma Inc
Original Assignee
Array Biopharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40810786&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN104926810(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Array Biopharma Inc filed Critical Array Biopharma Inc
Publication of CN104926810A publication Critical patent/CN104926810A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104926810B publication Critical patent/CN104926810B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

式I化合物可用于抑制CHK1和/或CHK2。本发明公开了使用式I化合物及其立体异构体与药学上可接受的盐用于活体外、原位及活体内诊断、预防或治疗哺乳动物细胞中的此种病症或相关联的病理状况的方法。

Description

作为激酶抑制剂的吡咯并吡啶
本申请是中国申请号为200980127299.4、发明名称为“作为激酶抑制剂的吡咯并吡啶”且申请日为2009年5月13日的专利申请(PCT申请号为PCT/US2009/043691)的分案申请。
技术领域
本发明涉及新颖的化合物、包含该化合物的药物组合物、制造该化合物的方法及该化合物于治疗上的用途。更具体地，其涉及可用于治疗与预防过度增生疾病的某些取代的吡咯并[2,3-b]吡啶类。
背景技术
蛋白质激酶是会使其它蛋白质磷酸化的激酶。这些蛋白质的磷酸化作用通常在蛋白质上产生功能性改变。大部分激酶对丝氨酸与苏氨酸或酪氨酸发生作用，而一些激酶对全部三种发生作用。经由这些功能性改变，激酶可调节许多细胞途径。蛋白质激酶抑制剂是抑制这些蛋白质激酶且因此可用以影响细胞途径的化合物。
检查点激酶1("CHK1")为丝氨酸/苏氨酸激酶。CHK1调节细胞周期进程，且为细胞内的DNA-损伤响应中的主要因子。CHK1抑制剂已被证实会使肿瘤细胞对多种基因毒性剂敏化，例如化学疗法与放射(Tse,Archie N.等人,"Targeting Checkpoint Kinase 1 inCancer Therapeutics(在癌症疗法上以检查点激酶1作为靶标)."Clin.Cancer Res.13(7)(2007)1955-1960)。已发现许多肿瘤缺乏G1DNA损伤检查点途径，因而造成依赖S与G2检查点以修复DNA损伤并存活(Janetka,James W.等人,"Inhibitors of checkpoint kinases:From discovery to the clinic(检查点激酶的抑制剂：从发现至临床)"Drug Discovery&Development,第10卷,第4期(2007)473-486)。S与G2检查点由CHK1调节。CHK1的抑制已被证实会消去S与G2检查点，从而损害DNA修补且造成增加的肿瘤细胞死亡。但是，非癌性细胞具有功能性G1检查点，允许DNA修补与存活。
检查点激酶2("CHK2")也是丝氨酸/苏氨酸激酶。CHK2的功能对于由DNA损伤诱发的细胞周期停滞与细胞凋亡是极为重要的(Ahn,Jinwoo等人,"The Chk2 protein kinase(Chk2蛋白质激酶)."DNA Repair 3(2004)1039-1047)。CHK2响应基因毒性侵入而被活化，且沿着若干途径传播检查点信号，其最后会造成G1、S及G2/M期中的细胞周期停滞，DNA修补的活化作用及凋亡性细胞死亡(Bartek,Jiri等人,"CHK2Kinase–ABusy Messenger(CHK2激酶-一种忙碌信使)."Nature Reviews Molecular Cell Biology.第2卷第(12)期(2001)877-886)。癌细胞经常缺少一个或多个基因组-完整性检查点，因此CHK2的抑制可使得肿瘤细胞选择性地对于抗癌疗法更敏感，例如γ-放射或DNA-损伤药物。正常细胞仍然将活化其它检查点并恢复，然而被剥夺检查点的癌细胞将更可能死亡。已证实CHK2的肽基抑制剂会消除G2检查点，且使p53-缺损的癌细胞对DNA损伤剂敏化(Pommier,Yves等人,"TargetingChk2 Kinase:Molecular Interaction Maps and Therapeutic Rationale(以Chk2激酶作为靶标：分子交互作用图谱与治疗理论)."Current Pharmaceutical Design.第11卷,第22期(2005)2855-2872)。
CHK1和/或CHK2抑制剂是已知的，参见，例如国际公布WO 2009/004329、国际公布WO 2008/075007、国际公布WO 2007/090493、国际公布WO 2007/090494、国际公布WO 2006/106326、国际公布WO 2006/120573、国际公布WO 2005/103036及国际公布WO 03/028724。
激酶抑制剂是已知的，参见，例如国际公布WO 2008/106692、国际公布WO 2008/012635、国际公布WO 2006/046023、国际公布WO 2006/127587、国际公布WO 2007/070514、国际公布WO 2007/084667、国际公布WO 2007/125310、国际公布WO 2007/125315及国际公布WO 2007/125321。
发明内容
在一方面，本发明涉及是CHK1和/或CHK2的抑制剂的化合物。因此，本发明化合物可用于治疗可通过抑制CHK1和/或CHK2蛋白质激酶而被治疗的疾病与病状。
更具体地，本发明的一方面提供式I化合物：
及其立体异构体、互变异构体以及药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R7、A及p均如本文定义。
本发明的另一方面提供预防或治疗由CHK1和/或CHK2所调节的疾病或病症的方法，其包括对需要此种治疗的哺乳动物给予有效量的本发明化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐。这样的疾病与病症的实例包括但不限于过度增生病症(例如癌症)、神经变性、心脏肥大、疼痛、偏头痛及神经外伤性疾病。
本发明的另一方面提供预防或治疗癌症的方法，其包括对需要此种治疗的哺乳动物单独地或与一种或多种具有抗癌性质的其它化合物结合地给予有效量的本发明化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐。
本发明的另一方面提供一种在哺乳动物中治疗过度增生疾病的方法，其包括对该哺乳动物给予治疗有效量的本发明化合物。
本发明的另一方面提供本发明化合物用于治疗上。
本发明的另一方面提供本发明化合物用于治疗过度增生疾病。
本发明的另一方面提供本发明化合物在药物制造上的用途，该药物用于治疗过度增生疾病。在进一步的实施方案中，过度增生疾病为癌症。
本发明的另一方面提供本发明化合物在药物制造上的用途，该药物作为CHK1和/或CHK2抑制剂用于治疗经受癌症疗法的患者。
本发明的另一方面提供本发明化合物于治疗过度增生疾病上的用途。在进一步的方面中，过度增生疾病为癌症。
本发明的另一方面提供一种药物组合物，其包含本发明化合物，用于治疗过度增生疾病。
本发明的另一方面提供一种药物组合物，其包含本发明化合物，用于治疗癌症。
本发明的另一方面提供一种药物组合物，其包含本发明化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的另一方面提供用于制备式I化合物的中间体。某些式I化合物可作为用于其它式I化合物的中间体使用。
本发明的另一方面包括本发明化合物的制备方法、分离方法及纯化方法。
具体实施方式
现将详细参考本发明的某些实施方案，其实例说明于所附的结构与化学式中。虽然本发明将结合所列举的实施方案加以描述，但应理解，其并非意欲将本发明限制于那些实施方案。相反，本发明意图涵盖所有替代方式、修正及等价物，其可被包含在如由权利要求所界定的本发明范围内。本领域技术人员将认识到许多类似于或相当于本文中所述的方法与物质，其可用于本发明的实施。本发明绝非受限于所述的方法与物质。如果一项或多项所并入的文献及类似物质与本申请不同或矛盾，包括但不限于所定义的术语、术语用法、所述的技术或类似情况，以本申请为准。
定义
"烷基"一词包括碳原子的直链或支链的基团。一些烷基部分已被缩写，例如甲基("Me")、乙基("Et")、丙基("Pr")及丁基("Bu")，而更多缩写用以指定化合物的特定异构体，例如1-丙基或正-丙基("n-Pr")、2-丙基或异丙基("i-Pr")、1-丁基或正-丁基("n-Bu")、2-甲基-1-丙基或异丁基("i-Bu")、1-甲基丙基或仲-丁基("s-Bu")、1,1-二甲基乙基或叔丁基("t-Bu")等。缩写有时与元素缩写和化学结构结合使用，例如甲醇("MeOH")或乙醇("EtOH")。
可用于整个本申请中的其它缩写包括例如苄基("Bn")、苯基("Ph")及醋酸酯/盐("Ac")。
术语"杂环"(”heterocycle”)与"杂环"(”heterocyclic”)包括四至七元环，其含有一、二或三个选自由氧、氮及硫组成的组的杂原子。在某些情况中，这些术语可特别地进一步受到限制，例如"五至六元杂环"仅包括五与六元环。示例性的杂环基团包括但不限于环氧乙烷基、环硫乙烷基(thiaranyl)、吖丙啶基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基(thiatanyl)、氮杂环丁烷基、1,2-二硫杂环丁烷基、1,3-二硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二硫戊环基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、1,3-二氧杂戊环基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌啶基、1,4-二氧六环基、1,4-氧硫环己烷基、吗啉基、1,4-二噻烷基、哌嗪基、1,4-氮硫环己烷基(1,4-azathianyl)、氧硫杂环己烷基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氮杂环庚基、1,4-二氧杂环庚基、1,4-氧硫杂环庚基、1,4-氧氮杂环庚基、1,4-二硫杂环庚基、1,4-硫氮杂环庚基及1,4-二氮杂环庚基。
示例性的部分不饱和杂环基团包括但不限于四氢吡啶基、二氢吡啶基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基及吡唑啉基。
术语"杂芳基"包括五至六元芳族环，其含有一、二或三个选自由氧、氮及硫组成的组的杂原子。在某些情况中，该术语可特别地进一步受到限制，例如五至六元杂芳基，其中杂芳基含有一个或两个氮杂原子。示例性的杂芳基包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基(thiophenyl)、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、1,2,3-***基、1,3,4-***基、1-氧杂-2,3-二唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1-氧杂-2,5-二唑基、1-氧杂-3,4-二唑基、1-硫杂-2,3-二唑基、1-硫杂-2,4-二唑基、1-硫杂-2,5-二唑基、1-硫杂-3,4-二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋咱基及三嗪基。
如本文中使用的术语"C2-C6烷酰基烷基"，表示经过烷基连接的烷酰基(即，(烷酰基)-(烷基)-化合物)，其中烷酰基与烷基合起来具有二至六个碳原子。示例性的C2-C6烷酰基烷基包括乙酰基甲基、乙酰基乙基、乙酰基丙基、乙酰基丁基、丙酰基甲基、丙酰基乙基、丙酰基丙基、丁酰基甲基、丁酰基乙基及戊酰基甲基。
术语"治疗"(“treat”)或"治疗"(“treatment”)指治疗性、预防性、缓和性或阻止的措施。对本发明的目的而言，有利或期望的临床结果包括但不限于症状的减轻、疾病程度的减小、被稳定(即，不恶化)的疾病状态、疾病进程的延迟或减缓、疾病状态的改善或缓和及缓解(无论是部分或全部)，无论是可测得或不可测得。"治疗"还可意指当与若未接受治疗所预期的存活期比较时，延长存活期。需要治疗者包括已经具有病状或病症者以及易患有病状或病症者或其中病状或病症将被预防者。
短语"治疗有效量"或"有效量"意指当被给予于需要治疗的哺乳动物时足以(i)治疗或预防特定疾病、病状或病症，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病状或病症的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述特定疾病、病状或病症的一种或多种症状的发作的本发明化合物的量。相应于此种量的化合物的量将依赖于一些因素而改变，例如特定化合物、疾病状态及其严重性、需要治疗的哺乳动物的特征(例如体重)，但仍然可由本领域技术人员常规地确定。
术语"癌症"与"癌的"是指或描述哺乳动物中的生理学病状，所述哺乳动物通常特征为异常或未调节的细胞生长。"肿瘤"包含一种或多种癌细胞。癌症的实例包括但不限于癌瘤、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤及白血病或淋巴样恶性肿瘤。这样的癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌("NSCLC")、肺脏的腺癌及肺脏的鳞癌)、腹膜的癌症、肝细胞癌、胃癌(gastric cancer)或胃癌(stomachcancer)包括胃肠癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、子***、卵巢癌、肝癌(liver cancer)、膀胱癌、肝细胞瘤、乳癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜或子宫癌、唾液腺癌、肾癌(kidney cancer)或肾癌(renal cancer)、***癌、***癌、甲状腺癌、肝癌(hepaticcarcinoma)、***癌、***癌、皮肤癌包括黑色素瘤、以及头颈部癌。
短语"药学上可接受的"表示该物质或组合物在化学上和/或毒物学上可与其它成份(包括制剂)和/或以其治疗的哺乳动物相容。
本文中使用的短语"药学上可接受盐"是指本发明化合物的药学上可接受的有机盐或无机盐。
本发明化合物还包括这样的化合物的其它盐，其不必是药学上可接受的盐，且其可作为用于制备和/或纯化本发明化合物和/或用于分离本发明化合物的对映体的中间体而使用。
术语"哺乳动物"意指温血动物，其患有本文所述疾病或处于发展为本文所述疾病的危险下，且包括但不限于天竺鼠、狗、猫、大鼠、小鼠、仓鼠、及灵长类动物包括人类。
CHK1/2抑制剂
本发明提供某些取代的吡咯并[2,3-b]吡啶类及其医药制剂，它们抑制CHK1和/或CHK2。这些化合物可潜在地用于治疗由CHK1和/或CHK2所调节的疾病、病状和/或病症。
本发明的一项实施方案提供式I化合物及其立体异构体、互变异构体以及药学上可接受的盐：
其中：
A选自直连键(direct bond)或CRaRb；
R1选自氢、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烯基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、4至6元杂环、苯基及5或6元杂芳基，其中所述烷基、烯基、环烷基、杂环、苯基或杂芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：卤素、CN、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRcRd；
R2选自C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、饱和或部分不饱和C3-C6环烷基、苯基、饱和或部分不饱和4至6元杂环、5或6元杂芳基、8至10元二环芳基、8至10元二环杂环及8至10元二环杂芳基，其中所述烷基、环烷基、苯基、杂环、杂芳基及芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、氧代(除了不在苯基、芳基或杂芳基上)、CF3、环丙基、环丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基，其中苯基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRgRh；
R3与R4独立地选自氢或用OH、F、-O(C1-C3烷基)或C3-C6环烷基任选地取代的C1-C4烷基，或
R3与R4和它们所连接的原子一起形成5或6元环；
R5选自氢与CH3，或
A为CRaRb，Ra与Rb为氢，且R3与R5和它们所连接的原子一起形成5或6元环；
R6选自氢、F、OH、-OCH3、C1-C3烷基及环丙基，或
A为直连键，R6a为氢，且R3与R6和它们所连接的原子一起形成5或6元环；
R6a选自氢、F、OH及CH3；
R7为氢，或
A为CRaRb，且R3与R7和它们所连接的原子一起形成5或6元环；
Ra为氢，或
R4与Rb不存在，且R3与Ra和它们所连接的原子一起形成5或6元芳族环；
Rb为氢或不存在；
Rc与Rd独立地选自氢与C1-C3烷基，或
Rc与Rd和它们所连接的原子一起形成5或6元环；
Re与Rf独立地选自氢与C1-C3烷基；
Rg与Rh独立地选自氢与C1-C3烷基；
Ri为C1-C3烷基；且
p为0、1、2或3。
式I化合物包括这样的化合物，其中：
A选自直连键或CRaRb；
R1选自卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烯基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、4至6元杂环、苯基及5或6元杂芳基，其中所述环烷基、杂环、苯基或杂芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：卤素、CN、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRcRd；
R2选自C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、饱和或部分不饱和C3-C6环烷基、苯基、饱和或部分不饱和4至6元杂环、5或6元杂芳基、8至10元二环芳基、8至10元二环杂环及8至10元二环杂芳基，其中所述烷基、环烷基、苯基、杂环、杂芳基及芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、氧代(除了不在苯基、芳基或杂芳基上)、CF3、环丙基、环丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基，其中苯基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRgRh；
R3与R4独立地选自氢或用OH、F、-O(C1-C3烷基)或C3-C6环烷基任选地取代的C1-C4烷基，或
R3与R4和它们所连接的原子一起形成5或6元环；
R5选自氢与CH3，或
A为CRaRb，Ra与Rb为氢，且R3与R5和它们所连接的原子一起形成5或6元环；
R6选自氢、F、OH、-OCH3、C1-C3烷基及环丙基，或
A为直连键，R6a为氢，且R3与R6和它们所连接的原子一起形成5或6元环；
R6a选自氢、F、OH及CH3；
R7为氢，或
A为CRaRb，且R3与R7和它们所连接的原子一起形成5或6元环；
Ra为氢，或
R4与Rb不存在，且R3与Ra和它们所连接的原子一起形成5或6元芳族环；
Rb为氢或不存在；
Rc与Rd独立地选自氢与C1-C3烷基，或
Rc与Rd和它们所连接的原子一起形成5或6元环；
Re与Rf独立地选自氢与C1-C3烷基；
Rg与Rh独立地选自氢与C1-C3烷基；
Ri为C1-C3烷基；且
p为0、1、2或3。
式I化合物包括这样的化合物，其中：
A选自直连键或CRaRb；
R1选自氢、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烯基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、苯基及5或6元杂芳基，其中烷基、烯基、环烷基、苯基或杂芳基用一个或多个选自卤素、C1-C3烷基及-O(C1-C3烷基)的基团任选地取代；
R2选自C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、饱和C3-C6环烷基、苯基、饱和或部分不饱和4至6元杂环、5或6元杂芳基及8至10元二环杂芳基，其中烷基、环烷基、苯基、杂环及杂芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、氧代(除了不在苯基或杂芳基上)、CF3、环丙基、环丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)及苯基；
R3与R4独立地选自氢或用OH、F、-O(C1-C3烷基)或C3-C6环烷基任选地取代的C1-C4烷基；
R5选自氢与CH3，或
A为CRaRb，Ra与Rb为氢，且R3与R5和它们所连接的原子一起形成5或6元环；
R6选自氢、F、-OCH3、C1-C3烷基及环丙基，或
A为直连键，R6a为氢，且R3与R6和它们所连接的原子一起形成5或6元环；
R6a为氢；
R7为氢，或
A为CRaRb，且R3与R7和它们所连接的原子一起形成5或6元环；
Ra为氢，或
R4与Rb不存在，且R3与Ra和它们所连接的原子一起形成5或6元芳族环；
Rb为氢或不存在；
Ri为C1-C3烷基；且
p为0、1、2或3。
式I化合物包括这样的化合物，其中：
A选自直连键或CRaRb；
R1选自卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烯基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、苯基及5或6元杂芳基，其中烷基、烯基、环烷基、苯基或杂芳基用一个或多个选自卤素与C1-C3烷基的基团任选地取代；
R2选自C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、饱和C3-C6环烷基、苯基、饱和或部分不饱和4至6元杂环、5或6元杂芳基及8至10元二环杂芳基，其中烷基、环烷基、苯基、杂环及杂芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、氧代(除了不在苯基或杂芳基上)、CF3、环丙基、环丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)及苯基；
R3与R4独立地选自氢或用OH、F、-O(C1-C3烷基)或C3-C6环烷基任选地取代的C1-C4烷基；
R5选自氢与CH3，或
A为CRaRb，Ra与Rb为氢，且R3与R5和它们所连接的原子一起形成5或6元环；
R6选自氢、F、-OCH3、C1-C3烷基及环丙基，或
A为直连键，R6a为氢，且R3与R6和它们所连接的原子一起形成5或6元环；
R6a为氢；
R7为氢，或
A为CRaRb，且R3与R7和它们所连接的原子一起形成5或6元环；
Ra为氢，或
R4与Rb不存在，且R3与Ra和它们所连接的原子一起形成5或6元芳族环；
Rb为氢或不存在；
Ri为C1-C3烷基；且
p为0、1、2或3。
式I化合物包括这样的化合物，其中：
A选自直连键或CRaRb；
R1选自氢、卤素、C1-C6烷基、-S(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、5或6元杂环、苯基及5或6元杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环苯基或杂芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：卤素、CN、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRcRd；
R2选自C1-C6烷基、饱和或部分不饱和C3-C6环烷基、苯基、饱和或部分不饱和5或6元杂环、5或6元杂芳基、8至10元二环芳基、8至10元二环杂环及8至10元二环杂芳基，其中所述烷基、环烷基、苯基、杂环、杂芳基及芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、氧代(除了不在苯基、芳基或杂芳基上)、CF3、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)及NReRf；
R3与R4独立地选自氢或用OH、F或C3-C6环烷基任选地取代的C1-C4烷基，或
R3与R4和它们所连接的原子一起形成5或6元环；
R5选自氢与CH3，或
A为CRaRb，Ra与Rb为氢，且R3与R5和它们所连接的原子一起形成5或6元环；
R6选自氢、F、OH、-OCH3及C1-C3烷基，或
A为直连键，R6a为氢，且R3与R6和它们所连接的原子一起形成5或6元环；
R6a选自氢、F、OH及-OCH3；
R7为氢，或
A为CRaRb，且R3与R7和它们所连接的原子一起形成5或6元环；
Ra为氢，或
R4与Rb不存在，且R3与Ra和它们所连接的原子一起形成5或6元芳族环；
Rb为氢或不存在；
Rc与Rd独立地选自氢与C1-C3烷基，或
Rc与Rd和它们所连接的原子一起形成5或6元环；
Re与Rf独立地选自氢与C1-C3烷基；且
p为0、1、2或3。
式I化合物包括这样的化合物，其中：
A选自直连键或CRaRb；
R1选自卤素、C3-C6环烷基及C1-C6烷基，其中烷基用一个或多个卤素基团任选地取代；
R2选自C1-C6烷基、饱和C3-C6环烷基、苯基、饱和或部分不饱和5或6元杂环、5或6元杂芳基及8至10元二环杂芳基，其中烷基、环烷基、苯基、杂环及杂芳基用卤素、氧代(除了不在苯基或杂芳基上)、CF3、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)或C3-C6环烷基任选地取代；
R3选自氢或用OH或C3-C6环烷基任选地取代的C1-C4烷基；
R4选自氢与C1-C4烷基；
R5选自氢与CH3，或
A为CRaRb，Ra与Rb为氢，且R3与R5和它们所连接的原子一起形成5或6元环；
R6为氢，或
A为直连键，且R3与R6和它们所连接的原子一起形成5或6元环；
R6a为氢；
R7选自氢，或
A为CRaRb，且R3与R7和它们所连接的原子一起形成5或6元环；
Ra与Rb为氢，或
R4与Rb不存在，且R3与Ra和它们所连接的原子一起形成5或6元芳族环；及
p为0、1、2或3。
式I化合物包括这样的化合物，其中：
A选自直连键或CRaRb；
R1选自卤素、C3-C6环烷基及C1-C6烷基，其中烷基用一个或多个卤素基团任选地取代；
R2选自C1-C6烷基、饱和C3-C6环烷基、苯基、饱和或部分不饱和5或6元杂环、5或6元杂芳基及8至10元二环杂芳基，其中烷基、环烷基、苯基、杂环及杂芳基用卤素、氧代(除了不在苯基或杂芳基上)、CF3、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)或C3-C6环烷基任选地取代；
R3选自氢或用OH或C3-C6环烷基任选地取代的C1-C4烷基；
R4选自氢与C1-C4烷基；
R5选自氢与CH3，或
A为CRaRb，Ra与Rb为氢，且R3与R5和它们所连接的原子一起形成5或6元环；
R6为氢，或
A为直连键，且R3与R6和它们所连接的原子一起形成5或6元环；
R6a为氢；
R7选自氢，或
A为CRaRb，且R3与R7和它们所连接的原子一起形成5或6元环；
Ra与Rb为氢，或
R4与Rb不存在，且R3与Ra和它们所连接的原子一起形成5或6元芳族环；及
p为1或2。
在某些实施方案中，p为0、1、2或3。
在某些实施方案中，p为0、1或2。
在某些实施方案中，p为1或2。
在某些实施方案中，p为0，如式IIa中所示：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R7及A均如本文定义。
在某些实施方案中，p为1，如式IIb中所示：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R7及A均如本文定义。
在某些实施方案中，p为2，如式IIc中所示：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R7及A均如本文定义。
在某些实施方案中，p为3，如式IId中所示：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R7及A均如本文定义。
在某些实施方案中，R1选自氢、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烯基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、4至6元杂环、苯基及5或6元杂芳基，其中所述环烷基、杂环、苯基或杂芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：卤素、CN、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRcRd。
在某些实施方案中，R1选自卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烯基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、4至6元杂环、苯基及5或6元杂芳基，其中所述环烷基、杂环、苯基或杂芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：卤素、CN、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRcRd。
在某些实施方案中，R1选自氢、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烯基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、苯基及5或6元杂芳基，其中烷基、烯基、环烷基、苯基或杂芳基用一个或多个选自卤素、C1-C3烷基及-O(C1-C3烷基)的基团任选地取代。
在某些实施方案中，R1选自卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烯基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、苯基及5或6元杂芳基，其中烷基、烯基、环烷基、苯基或杂芳基用一个或多个选自卤素、C1-C3烷基及-O(C1-C3烷基)的基团任选地取代。
在某些实施方案中，R1选自氢、卤素、C1-C6烷基、-S(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、5或6元杂环、苯基及5或6元杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环、苯基或杂芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：卤素、CN、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRcRd。
在某些实施方案中，R1选自卤素、C3-C6环烷基及C1-C6烷基，其中烷基用一个或多个卤素基团任选地取代。在某些实施方案中，R1选自卤素、C3-C6环烷基及C1-C6烷基，其中烷基用一个或多个F基团任选地取代。
在某些实施方案中，R1选自氢、Br、Cl、F、CN、CF3、甲基、乙基、异丙基、丙-1-烯-2-基、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH(CH3)2、环丙基、苯基及6-甲基吡啶-3-基。
在某些实施方案中，R1选自Br、Cl、F、CN、CF3、甲基、乙基、异丙基、丙-1-烯-2-基、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH(CH3)2、环丙基、苯基及6-甲基吡啶-3-基。
在某些实施方案中，R1选自Br、Cl、F、环丙基及CF3。
在某些实施方案中，R1为氢。
在某些实施方案中，R1为卤素。在某些实施方案中，R1选自Br、Cl及F。
在某些实施方案中，R1为CN。
在某些实施方案中，R1为C1-C6烷基，其中烷基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：卤素、CN、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRcRd。在某些实施方案中，R1为C1-C6烷基。在某些实施方案中，R1为甲基、乙基或异丙基。
在某些实施方案中，R1为C1-C6烯基，其中烯基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：卤素、CN、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRcRd。在某些实施方案中，R1为C1-C6烯基。在某些实施方案中，R1为丙-1-烯-2-基。
在某些实施方案中，R1为-O(C1-C6烷基)，其中烷基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：卤素、CN、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRcRd。在某些实施方案中，R1为用-O(C1-C3烷基)任选地取代的-O(C1-C6烷基)。在某些实施方案中，R1为-OCH2CH3与-OCH2CH2OCH3。
在某些实施方案中，R1为-S(C1-C6烷基)，其中烷基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：卤素、CN、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRcRd。在某些实施方案中，R1为-S(C1-C6烷基)。在某些实施方案中，R1为-SCH3、-SCH2CH3或-SCH(CH3)2。
在某些实施方案中，R1为用选自以下的一个或多个基团任选地取代的C3-C6环烷基：卤素、CN、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRcRd。在某些实施方案中，R1为C3-C6环烷基。在某些实施方案中，R1为环丙基。
在某些实施方案中，R1为C3-C6环烷基。在某些实施方案中，R1为环丙基。
在某些实施方案中，R1为C1-C6烷基，其中烷基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：卤素、CN、CF3、C1-C3烷基-O(C1-C3烷基)及NRcRd。在某些实施方案中，R1为C1-C6烷基，其中烷基用一个或多个卤素基团任选地取代。在某些实施方案中，R1为C1-C6烷基，其中烷基用三个F基团任选地取代。在某些实施方案中，R1为CF3。
在某些实施方案中，R1为C1-C6烷基，其中烷基用一个或多个卤素基团任选地取代。在某些实施方案中，R1为C1-C6烷基，其中烷基用三个F基团任选地取代。在某些实施方案中，R1为CF3。
在某些实施方案中，R1为用选自以下的一个或多个基团任选地取代的苯基：卤素、CN、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRcRd。在某些实施方案中，R1为苯基。
在某些实施方案中，R1为用选自以下的一个或多个基团任选地取代的5或6元杂芳基：卤素、CN、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRcRd。在某些实施方案中，R1为用C1-C3烷基任选地取代的5或6元杂芳基。在某些实施方案中，R1为用C1-C3烷基任选地取代的5或6元杂芳基，其中杂芳基含有一个或两个选自氮、氧及硫的杂原子。在某些实施方案中，R1为用C1-C3烷基任选地取代的5或6元杂芳基，其中杂芳基含有一个或两个氮杂原子。在某些实施方案中，R1为用C1-C3烷基任选地取代的5或6元杂芳基，其中杂芳基为吡啶基。在某些实施方案中，R1为6-甲基吡啶-3-基。
在某些实施方案中，R2选自C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、饱和或部分不饱和C3-C6环烷基、苯基、饱和或部分不饱和4至6元杂环、5或6元杂芳基、8至10元二环芳基、8至10元二环杂环及8至10元二环杂芳基，其中所述烷基、环烷基、苯基、杂环、杂芳基及芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、氧代(除了不在苯基、芳基或杂芳基上)、CF3、环丙基、环丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基，其中苯基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRgRh。
在某些实施方案中，R2选自C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、饱和或部分不饱和C3-C6环烷基、苯基、饱和或部分不饱和4至6元杂环、5或6元杂芳基、8至10元二环芳基、8至10元二环杂环及8至10元二环杂芳基，其中所述烷基、环烷基、苯基、杂环、杂芳基及芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、氧代(除了不在苯基、芳基或杂芳基上)、CF3、环丙基、环丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基。
在某些实施方案中，R2选自C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、饱和C3-C6环烷基、苯基、饱和或部分不饱和4至6元杂环、5或6元杂芳基及8至10元二环杂芳基，其中烷基、环烷基、苯基、杂环及杂芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、氧代(除了不在苯基、芳基或杂芳基上)、CF3、环丙基、环丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)及苯基。
在某些实施方案中，R2选自C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、饱和或部分不饱和C3-C6环烷基、苯基、饱和或部分不饱和4至6元杂环、5或6元杂芳基、8至10元二环芳基、8至10元二环杂环及8至10元二环杂芳基，其中：(1)烷基、环烷基及杂环用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、氧代、CF3、环丙基、环丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基，其中苯基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRgRh；并且(2)苯基、杂芳基及芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、CF3、环丙基、环丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基，其中苯基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRgRh。
在某些实施方案中，R2选自C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、饱和或部分不饱和C3-C6环烷基、苯基、饱和或部分不饱和4至6元杂环、5或6元杂芳基、8至10元二环芳基、8至10元二环杂环及8至10元二环杂芳基，其中：(1)烷基、环烷基及杂环用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、氧代、CF3、环丙基、环丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基；并且(2)苯基、杂芳基及芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、CF3、环丙基、环丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基。
在某些实施方案中，R2选自C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、饱和C3-C6环烷基、苯基、饱和或部分不饱和4至6元杂环、5或6元杂芳基及8至10元二环杂芳基，其中：(1)烷基、环烷基及杂环用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、氧代、CF3、环丙基、环丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)及苯基；并且(2)苯基与杂芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、CF3、环丙基、环丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)及苯基。
在某些实施方案中，R2选自C1-C6烷基、饱和或部分不饱和C3-C6环烷基、苯基、饱和或部分不饱和5或6元杂环、5或6元杂芳基、8至10元二环芳基、8至10元二环杂环及8至10元二环杂芳基，其中所述烷基、环烷基、苯基、杂环、杂芳基及芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、氧代(除了不在苯基、芳基或杂芳基上)、CF3、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)及NReRf。
在某些实施方案中，R2选自C1-C6烷基、饱和或部分不饱和C3-C6环烷基、苯基、饱和或部分不饱和5或6元杂环、5或6元杂芳基及8至10元二环杂芳基，其中烷基、环烷基、苯基、杂环及杂芳基用卤素、氧代(除了不在苯基或杂芳基上)、CF3、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)或C3-C6环烷基任选地取代。在某些实施方案中，R2选自C1-C6烷基、饱和C3-C6环烷基、苯基、饱和或部分不饱和5或6元杂环、5或6元杂芳基及8至10元二环杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环用卤素、氧代、CF3、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)或C3-C6环烷基任选地取代，且其中苯基与杂芳基用卤素、CF3、C1-C6烷基、-O(C1-C3烷基)或C3-C6环烷基任选地取代。
在某些实施方案中，R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、环丙基甲基、-CH2CF3、-CH(CH2CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH(CH3)OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH(CH3)OH、-C(CH3)2OH、-CH2CN、-CH2CH2F、-C(CH3)2F、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH(CH3)OCH(CH3)2、-CH2SO2CH3、-CH(CH3)苯基、-CH2(苯基)、-OCH2CH3、-NH(CH2CH3)、环丙基、环丁基、环戊基、1-(三氟甲基)环丙基、1-(甲氧基)环丙基、2,2-二氟环丙基、1-甲基环丙基、2-苯基环丙基、2,2-二甲基环丙基、苯基、3-甲基苯基、4-氟苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、2-氟-5-甲基苯基、3-甲基氧杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-1-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基、1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基、1-(环丙基甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基、吗啉-2-基、吡咯烷-1-基、5-氧代吡咯烷-2-基、吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-甲基噁唑-4-基、5-甲基异噁唑-3-基、2-甲基噻唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、3-甲基吡啶-2-基、5-氯-吡啶-2-基、5-三氟甲基吡啶-2-基、2-甲基吡啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基、5-氯吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、嘧啶-2-基、5-乙基嘧啶-2-基、吡嗪-2-基、5-甲基吡嗪-2-基及喹喔啉-2-基。
在某些实施方案中，R2选自异丙基、叔丁基、异丁基、环丙基甲基、-CH(CH2CH3)2、-CH2OCH3、-CH(CH3)OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH(环丙基)CF3、环丙基、环丁基、环戊基、苯基、3-甲基苯基、4-氟苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、2-氟-5-甲基苯基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基、吗啉-2-基、吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、2-甲基噁唑-4-基、5-甲基异噁唑-3-基、2-甲基噻唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、3-甲基吡啶-2-基、5-氯-吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、2-甲基吡啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基、5-氯吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基、5-甲基吡嗪-2-基及喹喔啉-2-基。
在本发明中，R2可为用氧代任选地取代的C1-C6烷基。因R2取代基在式I的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的3位上紧邻酰胺的羰基，当R2为用氧代任选地取代的C1-C6烷基时，则第一个碳(紧邻酰胺的羰基)可不被氧代取代。
在某些实施方案中，R2选自C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、C2-C6烷酰基烷基、饱和或部分不饱和C3-C6环烷基、苯基、饱和或部分不饱和4至6元杂环、5或6元杂芳基、8至10元二环芳基、8至10元二环杂环及8至10元二环杂芳基，其中烷基、烷酰基、环烷基、苯基、杂环、杂芳基及芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、氧代(除了除外不在上烷基、苯基、芳基或杂芳基)、CF3、环丙基、环丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基，其中苯基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRgRh。
在某些实施方案中，R2选自C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、C2-C6烷酰基烷基、饱和或部分不饱和C3-C6环烷基、苯基、饱和或部分不饱和4至6元杂环、5或6元杂芳基、8至10元二环芳基、8至10元二环杂环及8至10元二环杂芳基，其中烷基、烷酰基、环烷基、苯基、杂环、杂芳基及芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、氧代(除了不在烷基、苯基、芳基或杂芳基上)、CF3、环丙基、环丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基。
在某些实施方案中，R2选自C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、C2-C6烷酰基烷基、饱和C3-C6环烷基、苯基、饱和或部分不饱和4至6元杂环、5或6元杂芳基及8至10元二环杂芳基，其中烷基、烷酰基、环烷基、苯基、杂环及杂芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、氧代(除了不在烷基、苯基、芳基或杂芳基上)、CF3、环丙基、环丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)及苯基。
在某些实施方案中，R2选自C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、C2-C6烷酰基烷基、饱和或部分不饱和C3-C6环烷基、苯基、饱和或部分不饱和4至6元杂环、5或6元杂芳基、8至10元二环芳基、8至10元二环杂环及8至10元二环杂芳基，其中：(1)-O(烷基)、-NH(烷基)、环烷基及杂环用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、氧代、CF3、环丙基、环丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基，其中苯基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRgRh；并且(2)烷基、苯基、杂芳基及芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、CF3、环丙基、环丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基，其中苯基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRgRh。
在某些实施方案中，R2选自C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、C2-C6烷酰基烷基、饱和或部分不饱和C3-C6环烷基、苯基、饱和或部分不饱和4至6元杂环、5或6元杂芳基、8至10元二环芳基、8至10元二环杂环及8至10元二环杂芳基，其中：(1)-O(烷基)、-NH(烷基)、环烷基及杂环用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、氧代、CF3、环丙基、环丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基；并且(2)烷基、苯基、杂芳基及芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、CF3、环丙基、环丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基。
在某些实施方案中，R2选自C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、C2-C6烷酰基烷基、饱和C3-C6环烷基、苯基、饱和或部分不饱和4至6元杂环、5或6元杂芳基及8至10元二环杂芳基，其中：(1)-O(烷基)、-NH(烷基)、环烷基及杂环用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、氧代、CF3、环丙基、环丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)及苯基；并且(2)烷基、苯基、杂芳基及芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、CF3、环丙基、环丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)及苯基。
在本发明中，R2可为任选地取代的C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、饱和或部分不饱和C3-C6环烷基、苯基、饱和或部分不饱和4至6元杂环、5或6元杂芳基、8至10元二环芳基、8至10元二环杂环或8至10元二环杂芳基。这些任选的取代包括氧代取代基。若R2为苯基、芳基或杂芳基，则此氧代取代基可不为取代基。因此，"氧代(除了不在苯基、芳基或杂芳基上)"意指氧代取代基不为用于苯基、芳基或杂芳基的可选的取代基。
在某些实施方案中，R2为用选自以下的一个或多个基团任选地取代的C1-C6烷基：OH、CN、卤素、氧代、CF3、环丙基、环丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基，其中苯基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRgRh。在某些实施方案中，R2为用选自以下的一个或多个基团任选地取代的C1-C6烷基：OH、CN、卤素、氧代、CF3、环丙基、环丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基。在某些实施方案中，R2为用选自以下的一个或多个基团任选地取代的C1-C6烷基：OH、CN、卤素、氧代、CF3、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)及NReRf及苯基。在某些实施方案中，R2为用选自以下的一个或多个基团任选地取代的C1-C6烷基：OH、CN、卤素、CF3、环丙基、-SO2Ri、-O(C1-C6烷基)及苯基。在某些实施方案中，R2为用-O(C1-C6烷基)任选地取代的C1-C6烷基，其中-O(C1-C6烷基)为甲氧基(-OCH3)、乙氧基(-OCH2CH3)或异丙氧基(-OCH(CH3)2)。在某些实施方案中，R2为用环丙基任选地取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，R2为用-SO2Ri任选地取代的C1-C6烷基，其中Ri为C1-C3烷基。在某些实施方案中，R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基(-CH2CH(CH3)2)、环丙基甲基、-CH2CF3、-CH(CH2CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH(CH3)OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH(CH3)OH、-C(CH3)2OH、-CH2CN、-CH2CH2F、-C(CH3)2F、-CH(CH3)-CH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH(CH3)OCH(CH3)2、-CH2SO2CH3、-CH(CH3)苯基及-CH2(苯基)。
在某些实施方案中，R2为用选自以下的一个或多个基团任选地取代的C1-C6烷基：OH、CN、卤素、氧代、CF3、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)及NReRf。在某些实施方案中，R2为用选自以下的一个或多个基团任选地取代的C1-C6烷基：氧代、CF3、-O(C1-C6烷基)或C3-C6环烷基。在某些实施方案中，R2为用氧代任选地取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，R2为用-O(C1-C6烷基)任选地取代的C1-C6烷基，其中-O(C1-C6烷基)为甲氧基(-OCH3)。在某些实施方案中，R2为用C3-C6环烷基任选地取代的C1-C6烷基，其中C3-C6环烷基为环丙基。在某些实施方案中，R2选自异丙基、叔丁基、异丁基(-CH2CH(CH3)2)、环丙基甲基、-CH(CH2CH3)2、-CH2OCH3、-CH(CH3)OCH3、-CH2CH2OCH3及-C(环丙基)CF3。
在某些实施方案中，R2为C1-C6烷基。在某些实施方案中，R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、-CH(CH2CH3)2及-CH(CH3)CH2CH3。
在某些实施方案中，R2为C1-C6烷基。在某些实施方案中，R2选自异丙基、叔丁基、异丁基及-CH(CH2CH3)2。
在某些实施方案中，R2为被选自以下的一个或多个基团取代的C1-C6烷基：OH、CN、卤素、氧代、CF3、环丙基、环丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基，其中苯基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRgRh。在某些实施方案中，R2为被选自以下的一个或多个基团取代的C1-C6烷基：OH、CN、卤素、氧代、CF3、环丙基、环丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基。在某些实施方案中，R2为被选自以下的一个或多个基团取代的C1-C6烷基：OH、CN、卤素、CF3、环丙基、-SO2Ri、-O(C1-C6烷基)及苯基。在某些实施方案中，R2为用-O(C1-C6烷基)任选地取代的C1-C6烷基，其中-O(C1-C6烷基)为甲氧基、乙氧基或异丙氧基。在某些实施方案中，R2为被环丙基取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，R2为用-SO2Ri任选地取代的C1-C6烷基，其中Ri为C1-C3烷基。在某些实施方案中，R2为视情况被苯基取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，R2为环丙基甲基、-CH2CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH(CH3)OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH(CH3)OH、-C(CH3)2OH、-CH2CN、-CH2CH2F、-C(CH3)2F、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH(CH3)OCH(CH3)2、-CH2SO2CH3、-CH(CH3)苯基及-CH2(苯基)。
在某些实施方案中，R2为被选自以下的一个或多个基团取代的C1-C6烷基：OH、CN、卤素、氧代、CF3、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)及NReRf。在某些实施方案中，R2为被选自以下的一个或多个基团取代的C1-C6烷基：氧代、CF3、-O(C1-C6烷基)或C3-C6环烷基。在某些实施方案中，R2为用氧代任选地取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，R2为用-O(C1-C6烷基)任选地取代的C1-C6烷基，其中-O(C1-C6烷基)为甲氧基。在某些实施方案中，R2为被C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基，其中C3-C6环烷基为环丙基。在某些实施方案中，R2为被氧代与-O(C1-C6烷基)取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，R2为被氧代与-O(C1-C6烷基)取代的C1-C6烷基，其中-O(C1-C6烷基)为甲氧基。在某些实施方案中，R2为被氧代、CF3及C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，R2为被氧代、CF3及C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基，其中C3-C6环烷基为环丙基。在某些实施方案中，R2为环丙基甲基、-CH2OCH3、-CH(CH3)OCH3、-CH2CH2OCH3及-C(环丙基)CF3。
在某些实施方案中，R2为-O(C1-C6烷基)，其中烷基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、氧代、CF3、环丙基、环丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基，其中苯基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRgRh。在某些实施方案中，R2为-O(C1-C6烷基)。在某些实施方案中，R2为-OCH2CH3。
在某些实施方案中，R2为-NH(C1-C6烷基)，其中烷基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、氧代、CF3、环丙基、环丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基，其中苯基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRgRh。在某些实施方案中，R2为-NH(C1-C6烷基)。在某些实施方案中，R2为-NH(CH2CH3)。
在某些实施方案中，R2为用选自以下的一个或多个基团取代的C2-C6烷酰基烷基：OH、CN、卤素、CF3、环丙基、环丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基，其中苯基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRgRh。在某些实施方案中，R2为用选自以下的一个或多个基团取代的C2-C6烷酰基烷基：OH、CN、卤素、CF3、环丙基、环丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基。在某些实施方案中，R2为C2-C6烷酰基烷基。
在某些实施方案中，R2为用选自以下的一个或多个基团任选地取代的饱和或部分不饱和C3-C6环烷基：OH、CN、卤素、氧代、CF3、环丙基、环丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基，其中苯基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRgRh。在某些实施方案中，R2为用选自以下的一个或多个基团任选地取代的饱和或部分不饱和C3-C6环烷基：OH、CN、卤素、氧代、CF3、环丙基、环丙基甲基、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基。在某些实施方案中，R2为用选自以下的一个或多个基团任选地取代的饱和或部分不饱和C3-C6环烷基：卤素、CF3、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)及苯基。在某些实施方案中，R2为用选自以下的一个或多个基团取代的饱和C3-C6环烷基：卤素、CF3、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)及苯基。在某些实施方案中，R2选自环丙基、环丁基、环戊基、1-(三氟甲基)环丙基、1-(甲氧基)环丙基、2,2-二氟环丙基、1-甲基环丙基、2-苯基环丙基及2,2-二甲基环丙基。
在某些实施方案中，R2为用选自以下的一个或多个基团任选地取代的饱和或部分不饱和C3-C6环烷基：OH、CN、卤素、氧代、CF3、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)及NReRf。在某些实施方案中，R2为饱和或部分不饱和C3-C6环烷基。在某些实施方案中，R2为饱和C3-C6环烷基。在某些实施方案中，R2选自环丙基、环丁基及环戊基。
在某些实施方案中，R2为用选自以下的一个或多个基团任选地取代的苯基：OH、CN、卤素、CF3、环丙基、环丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基，其中苯基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRgRh。在某些实施方案中，R2为用选自以下的一个或多个基团任选地取代的苯基：OH、CN、卤素、CF3、环丙基、环丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基。在某些实施方案中，R2为用选自以下的一个或多个基团任选地取代的苯基：卤素、CF3、C1-C6烷基或-O(C1-C6烷基)。在某些实施方案中，R2为被卤素取代的苯基，其中卤素为F或Cl。在某些实施方案中，R2为被-O(C1-C6烷基)取代的苯基，其中-O(C1-C6烷基)为甲氧基。在某些实施方案中，R2选自苯基、3-甲基苯基、4-氟苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基及2-氟-5-甲基苯基。
在某些实施方案中，R2为用选自以下的一个或多个基团任选地取代的苯基：OH、CN、卤素、CF3、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)及NReRf。在某些实施方案中，R2为用选自以下的一个或多个基团任选地取代的苯基：卤素、CF3、C1-C6烷基或-O(C1-C6烷基)。在某些实施方案中，R2为被卤素取代的苯基，其中卤素为F或Cl。在某些实施方案中，R2为被CF3取代的苯基。在某些实施方案中，R2为被C1-C6烷基取代的苯基，其中C1-C6烷基为甲基。在某些实施方案中，R2为被-O(C1-C6烷基)取代的苯基，其中-O(C1-C6烷基)为甲氧基。在某些实施方案中，R2选自苯基、3-甲基苯基、4-氟苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基及2-氟-5-甲基苯基。
在某些实施方案中，R2为用选自卤素、C1-C6烷基或-O(C1-C6烷基)的两个基团任选地取代的苯基。在某些实施方案中，R2为被卤素取代的苯基，其中卤素为F或Cl。在某些实施方案中，R2为被C1-C6烷基取代的苯基，其中C1-C6烷基为甲基。在某些实施方案中，R2为被-O(C1-C6烷基)取代的苯基，其中-O(C1-C6烷基)为甲氧基。在某些实施方案中，R2选自3-氯-4-氟苯基、3-氟-4-甲氧基苯基及2-氟-5-甲基苯基。
在某些实施方案中，R2为用选自以下的一个或多个基团任选地取代的饱和或部分不饱和4至6元杂环：OH、CN、卤素、氧代、CF3、环丙基、环丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基，其中苯基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRgRh。在某些实施方案中，R2为用选自以下的一个或多个基团任选地取代的饱和或部分不饱和4至6元杂环：OH、CN、卤素、氧代、CF3、环丙基、环丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基。在某些实施方案中，R2为用选自以下的一个或多个基团任选地取代的饱和或部分不饱和4至6元杂环：OH、氧代、环丙基甲基及C1-C6烷基。在某些实施方案中，R2为含有一个或两个选自氮与氧的杂原子的饱和4至6元杂环，其中该杂环用氧代任选地取代。在某些实施方案中，R2为用氧代任选地取代的饱和4至6元杂环，其中此杂环选自氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吗啉基及吡咯烷基。在某些实施方案中，R2为用氧代或C1-C6烷基任选地取代的部分不饱和4至6元杂环。在某些实施方案中，R2为含有一个或两个氮杂原子的部分不饱和4至6元杂环，其中该杂环用氧代或C1-C6烷基任选地取代。在某些实施方案中，R2为用卤素、氧代或C1-C6烷基任选地取代的部分不饱和6元杂环，其中该杂环选自1,2-二氢吡啶与1,6-二氢哒嗪。在某些实施方案中，R2为用卤素、氧代或C1-C3烷基任选地取代的1,2-二氢吡啶或1,6-二氢哒嗪。在某些实施方案中，R2选自3-甲基氧杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-1-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基、1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基、1-(环丙基甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基、吗啉-2-基、吡咯烷-1-基及5-氧代吡咯烷-2-基。
在某些实施方案中，R2为用选自以下的一个或多个基团任选地取代的饱和或部分不饱和5或6元杂环：OH、CN、卤素、氧代、CF3、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)及NReRf。在某些实施方案中，R2为用氧代或C1-C6烷基任选地取代的饱和或部分不饱和5或6元杂环。在某些实施方案中，R2为饱和5或6元杂环。在某些实施方案中，R2为含有一个或两个选自氮与氧的杂原子的饱和5或6元杂环。在某些实施方案中，R2为饱和5或6元杂环，其中此杂环选自四氢呋喃基与吗啉基。在某些实施方案中，R2为含有氧杂原子的饱和5元杂环。在某些实施方案中，R2为饱和5元杂环，其中此杂环为四氢呋喃。在某些实施方案中，R2为含有一个或两个选自氧与氮的杂原子的饱和6元杂环。在某些实施方案中，R2为饱和6元杂环，其中此杂环为吗啉基。在某些实施方案中，R2为用氧代或C1-C6烷基任选地取代的部分不饱和5或6元杂环。在某些实施方案中，R2为含有一个或两个氮杂原子的部分不饱和5或6元杂环，其中该杂环用氧代或C1-C6烷基任选地取代。在某些实施方案中，R2为含有一个或两个氮杂原子的部分不饱和6元杂环，其中该杂环用氧代或C1-C6烷基任选地取代。在某些实施方案中，R2为用卤素、氧代或C1-C6烷基任选地取代的部分不饱和6元杂环，其中该杂环选自1,2-二氢吡啶与1,-6-二氢哒嗪。在某些实施方案中，R2为用氧代与C1-C6烷基任选地取代的部分不饱和6元杂环，其中该杂环选自1,2-二氢吡啶与1,6-二氢哒嗪。在某些实施方案中，R2为用卤素、氧代或C1-C3烷基任选地取代的1,2-二氢吡啶或1,6-二氢哒嗪。在某些实施方案中，R2为被氧代与C1-C3烷基取代的1,2-二氢吡啶或1,6-二氢哒嗪。在某些实施方案中，R2选自四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基及吗啉-2-基。
在某些实施方案中，R2为用选自以下的一个或多个基团任选地取代的饱和5或6元杂环：OH、CN、卤素、氧代、CF3、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)及NReRf。在某些实施方案中，R2为用氧代或C1-C6烷基任选地取代的饱和5或6元杂环。在某些实施方案中，R2为饱和5或6元杂环。在某些实施方案中，R2为含有一个或两个选自氮与氧的杂原子的饱和5或6元杂环。在某些实施方案中，R2为饱和5元杂环。在某些实施方案中，R2为含有氧杂原子的饱和5元杂环。在某些实施方案中，R2为饱和5元杂环，其中此杂环为四氢呋喃。在某些实施方案中，R2为饱和6元杂环。在某些实施方案中，R2为含有一个或两个选自氮与氧的杂原子的饱和6元杂环。在某些实施方案中，R2为含有两个选自氮与氧的杂原子的饱和6元杂环。在某些实施方案中，R2为饱和6元杂环，其中此杂环为吗啉基。在某些实施方案中，R2为四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基或吗啉-2-基。
在某些实施方案中，R2为用选自以下的一个或多个基团任选地取代的部分不饱和5或6元杂环：OH、CN、卤素、氧代、CF3、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)及NReRf。在某些实施方案中，R2为用氧代或C1-C6烷基任选地取代的部分不饱和5或6元杂环。在某些实施方案中，R2为含有一个或两个氮杂原子的部分不饱和5或6元杂环，其中该杂环用氧代或C1-C6烷基任选地取代。在某些实施方案中，R2为含有一个或两个氮杂原子的部分不饱和6元杂环，其中该杂环用氧代或C1-C6烷基任选地取代。在某些实施方案中，R2为用氧代或C1-C6烷基任选地取代的部分不饱和6元杂环，其中该杂环选自1,2-二氢吡啶与1,-6-二氢哒嗪。在某些实施方案中，R2为用卤素、氧代或C1-C3烷基任选地取代的1,2-二氢吡啶或1,6-二氢哒嗪。在某些实施方案中，R2为被氧代与C1-C3烷基取代的1,2-二氢吡啶或1,6-二氢哒嗪。在某些实施方案中，R2选自1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基与1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基。
在某些实施方案中，R2为用选自以下的一个或多个基团任选地取代的5或6元杂芳基：OH、CN、卤素、CF3、环丙基、环丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基，其中苯基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRgRh。在某些实施方案中，R2为用选自以下的一个或多个基团任选地取代的5或6元杂芳基：OH、CN、卤素、CF3、环丙基、环丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基。在某些实施方案中，R2为用卤素、CF3、C1-C6烷基或-O(C1-C6烷基)任选地取代的5或6元杂芳基。在某些实施方案中，R2为用卤素、CF3、C1-C6烷基或-O(C1-C6烷基)任选地取代的5或6元杂芳基，其中杂芳基含有1或2个选自氮、氧及硫的杂原子。在某些实施方案中，R2为用卤素、CF3、C1-C6烷基或-O(C1-C6烷基)任选地取代的5或6元杂芳基，其中杂芳基选自吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶及吡嗪。在某些实施方案中，R2为用卤素任选地取代的5或6元杂芳基，其中卤素为Cl或F。在某些实施方案中，R2为用C1-C6烷基任选地取代的5或6元杂芳基，其中C1-C6烷基为甲基或乙基。在某些实施方案中，R2为用-O(C1-C6烷基)任选地取代的5或6元杂芳基，其中C1-C6烷基为甲氧基。在某些实施方案中，R2选自吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-甲基噁唑-4-基、5-甲基异噁唑-3-基、2-甲基噻唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、3-甲基吡啶-2-基、5-氯-吡啶-2-基、5-三氟甲基吡啶-2-基、2-甲基吡啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基、5-氯吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、嘧啶-2-基、5-乙基嘧啶-2-基、吡嗪-2-基及5-甲基吡嗪-2-基。
在某些实施方案中，R2为用选自以下的一个或多个基团任选地取代的5或6元杂芳基：OH、CN、卤素、CF3、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)及NReRf。在某些实施方案中，R2为用卤素、C1-C6烷基或-O(C1-C6烷基)任选地取代的5或6元杂芳基。在某些实施方案中，R2为用卤素、C1-C6烷基或-O(C1-C6烷基)任选地取代的5或6元杂芳基，其中杂芳基含有1或2个选自氮、氧及硫的杂原子。在某些实施方案中，R2为用卤素、C1-C6烷基或-O(C1-C6烷基)任选地取代的5或6元杂芳基，其中杂芳基选自吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶及吡嗪。在某些实施方案中，R2为用卤素任选地取代的5或6元杂芳基，其中卤素为Cl或F。在某些实施方案中，R2为用卤素任选地取代的5或6元杂芳基，其中卤素为Cl。在某些实施方案中，R2为用C1-C6烷基任选地取代的5或6元杂芳基，其中C1-C6烷基为甲基。在某些实施方案中，R2为用-O(C1-C6烷基)任选地取代的5或6元杂芳基，其中C1-C6烷基为甲氧基。在某些实施方案中，R2选自吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、2-甲基噁唑-4-基、5-甲基异噁唑-3-基、2-甲基噻唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、3-甲基吡啶-2-基、5-氯-吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、2-甲基吡啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基、5-氯吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基及5-甲基吡嗪-2-基。
在某些实施方案中，R2为用选自以下的一个或多个基团任选地取代的8至10元二环杂芳基：OH、CN、卤素、CF3、环丙基、环丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基，其中苯基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRgRh。在某些实施方案中，R2为用选自以下的一个或多个基团任选地取代的8至10元二环杂芳基：OH、CN、卤素、CF3、环丙基、环丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基。在某些实施方案中，R2为8至10元二环杂芳基。在某些实施方案中，R2为含有一个或两个氮杂原子的8至10元二环杂芳基。在某些实施方案中，R2为8至10元二环杂芳基，其中此杂芳基为喹喔啉。在某些实施方案中，R2为喹喔啉-2-基。
在某些实施方案中，R2为用选自以下的一个或多个基团任选地取代的8至10元二环杂芳基：OH、CN、卤素、CF3、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)及NReRf。在某些实施方案中，R2为8至10元二环杂芳基。在某些实施方案中，R2为含有两个氮杂原子的8至10元二环杂芳基。在某些实施方案中，R2为8至10元二环杂芳基，其中此杂芳基为喹喔啉。在某些实施方案中，R2为喹喔啉-2-基。
在某些实施方案中，R3与R4独立地选自氢或用OH、F、-O(C1-C3烷基)或C3-C6环烷基任选地取代的C1-C4烷基。
在某些实施方案中，R3与R4独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、异丁基、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH2F及环丙基甲基。
在某些实施方案中，R3选自氢、甲基、乙基、异丙基、异丁基、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH2F及环丙基甲基，且R4选自氢与甲基。
在某些实施方案中，R3选自氢或用OH、F、-O(C1-C3烷基)或C3-C6环烷基任选地取代的C1-C4烷基。在某些实施方案中，R3选自氢或用OH、F、-O(C1-C3烷基)或C3-C6环烷基任选地取代的C1-C4烷基，其中环烷基为环丙基。在某些实施方案中，R3选自氢、甲基、乙基、异丙基、异丁基、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH2F及环丙基甲基。
在某些实施方案中，R3选自氢或用OH、F或C3-C6环烷基任选地取代的C1-C4烷基。在某些实施方案中，R3选自氢、甲基、异丙基、异丁基、CH2CH2OH及环丙基甲基。
在某些实施方案中，R3选自氢或用OH或C3-C6环烷基任选地取代的C1-C4烷基。在某些实施方案中，R3选自氢或用OH或C3-C6环烷基任选地取代的C1-C4烷基，其中环烷基为环丙基。在某些实施方案中，R3选自氢、甲基、异丙基、异丁基、CH2CH2OH及环丙基甲基(-CH2-环丙基)。
在某些实施方案中，R4选自氢或用OH、F或C3-C6环烷基任选地取代的C1-C4烷基。在某些实施方案中，R4选自氢与甲基。
在某些实施方案中，R4选自氢与用OH或C3-C6环烷基任选地取代的C1-C4烷基。在某些实施方案中，R4选自氢与C1-C4烷基。在某些实施方案中，R4选自氢与甲基。
在某些实施方案中，R3与R4和它们所连接的原子一起形成5或6元环，如以下结构中所示：
其中波状线表示氮连接至A的位置，且w为1或2。当R3与R4均连接至氮时，此5或6元环为杂环。
在某些实施方案中，A选自直连键或CRaRb。在某些实施方案中，Ra为氢。在某些实施方案中，Rb为氢或不存在。
在某些实施方案中，A为直连键，如式IIIa中所示：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R7及p均如本文定义。
在某些实施方案中，A为直连键，且p为1，如式IIIb中所示：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a及R7均如本文定义。
在某些实施方案中，A为直连键，且p为2，如式IIIc中所示：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a及R7均如本文定义。
在某些实施方案中，A为CRaRb，如式IVa中所示：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R7、Ra、Rb及p均如本文定义。
在某些实施方案中，A为CRaRb，且p为1，如式IVb中所示：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R7、Ra及Rb均如本文定义。
在某些实施方案中，R4与Rb不存在，且R3与Ra和它们所连接的原子一起形成5或6元芳族环。当R3连接至氮原子时，此5或6元芳族环为杂芳基。在某些实施方案中，R4与Rb不存在，且R3与Ra和它们所连接的原子一起形成5或6元芳族环，其中此芳族环为杂芳基，且含有1个氮。在某些实施方案中，R4与Rb不存在，且R3与Ra和它们所连接的原子一起形成5或6元芳族环，其中此芳族环选自吡咯基与吡啶基。在某些实施方案中，R4与Rb不存在，且R3与Ra和它们所连接的原子一起形成6元芳族环，其中此6元芳族环为吡啶基。在某些实施方案中，R4与Rb不存在，且R3与Ra和它们所连接的原子一起形成吡啶基环。在某些实施方案中，R4与Rb不存在，且R3与Ra一起形成吡啶-2-基。
在某些实施方案中，R5选自氢与CH3。在某些实施方案中，R5为氢。在某些实施方案中，R5为CH3。
在某些实施方案中，A为CRaRb，Ra与Rb为氢，且R3与R5和它们所连接的原子一起形成5或6元环，如式Va中所示：
其中R1、R2、R4、R6、R6a、R7及p均如本文定义，且q为1或2。当R3连接至氮原子时，此5或6元环为杂环。当R3与R5在另一个环的单一原子上形成环时，式I与Va化合物含有螺环。
在式Va的某些实施方案中，p为1。
在式Va的某些实施方案中，q为1。
在式Va的某些实施方案中，R4、R6、R6a及R7为氢。
在某些实施方案中，A为CRaRb，Ra与Rb为氢，且R3与R5和它们所连接的原子一起形成5元环，如式Vb中所示：
其中R1、R2、R4、R6、R6a、R7及p均如本文定义。
在式Vb的某些实施方案中，p为1。
在式Vb的某些实施方案中，R4、R6、R6a及R7为氢。
在某些实施方案中，R6选自氢、F、OH、-OCH3、C1-C3烷基及环丙基。
在某些实施方案中，R6选自氢、F、OH、-OCH3及C1-C3烷基。在某些实施方案中，R6为氢。
在某些实施方案中，R6选自氢、F、-OCH3、甲基及环丙基。
在某些实施方案中，R6为氢。
在某些实施方案中，R6为卤素。在某些实施方案中，R6为F。
在某些实施方案中，R6为-OCH3。
在某些实施方案中，R6为C1-C3烷基。在某些实施方案中，R6为甲基。
在某些实施方案中，R6为环丙基。
在某些实施方案中，A为直连键，R6a为氢，且R3与R6和它们所连接的原子一起形成5或6元环，如式VIa中所示：
其中R1、R2、R4、R5、R7及p均如本文定义，且s为1或2。当R3连接至氮原子时，此5或6元环为杂环。当R3与R6在另一个环的两个相互结合的原子上形成环时，式I与VIa化合物含有二环。
在式VIa的某些实施方案中，p为1或2。
在式VIa的某些实施方案中，p为1。
在式VIa的某些实施方案中，p为2。
在式VIa的某些实施方案中，s为1。
在式VIa的某些实施方案中，R4、R5及R7为氢。
在某些实施方案中，A为直连键，R6a为氢，且R3与R6和它们所连接的原子一起形成5元环，如式VIb中所示：
其中R1、R2、R4、R5、R7及p均如本文定义。
在式VIb的某些实施方案中，p为1或2。
在式VIb的某些实施方案中，p为1。
在式VIb的某些实施方案中，p为2。
在式VIb的某些实施方案中，R4、R5及R7为氢。
在某些实施方案中，R6a选自氢、F、OH及CH3。在某些实施方案中，R6a为氢。
在某些实施方案中，R6a为氢。
在某些实施方案中，R7为氢。
在某些实施方案中，A为CRaRb，且R3与R7和它们所连接的原子一起形成5或6元环，如式VIIa中所示：
其中R1、R2、R4、R5、R6、R6a、Ra、Rb及p均如本文定义，且t为1或2。当R3连接至氮原子时，此5或6元环为杂环。当R3与R7在另一个环的两个相互结合的原子上形成环时，式I与VIIa化合物含有二环。
在式VIIa的某些实施方案中，p为1。
在式VIIa的某些实施方案中，t为1。
在式VIIa的某些实施方案中，R4、R5、R6、R6a、Ra及Rb为氢。
在某些实施方案中，A为CRaRb，且R3与R7和它们所连接的原子一起形成5元环，如式VIIb中所示：
其中R1、R2、R4、R5、R6、R6a、Ra、Rb及p均如本文定义。
在式VIIb的某些实施方案中，p为1。
在式VIIb的某些实施方案中，R4、R5、R6、R6a、Ra及Rb为氢。
在某些实施方案中，Rc与Rd独立地选自氢与C1-C3烷基。
在某些实施方案中，Rc与Rd和它们所连接的原子一起形成5或6元环。当Rc与Rd连接至氮原子时，此5或6元环为杂环。
在某些实施方案中，Re与Rf独立地选自氢与C1-C3烷基。
在某些实施方案中，Rg与Rh独立地选自氢与C1-C3烷基。
在某些实施方案中，Ri为C1-C3烷基。在某些实施方案中，Ri为甲基。
本发明的另一项实施方案提供式IXa化合物：
及其立体异构体、互变异构体以及药学上可接受的盐，其中：
R1选自Br、Cl、F、CF3、乙基、异丙基、-OCH2CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH(CH3)2、环丙基、苯基及6-甲基吡啶-3-基；
R2选自乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙基甲基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH(CH3)OCH3、-CH2CH2OCH3、-C(CH3)2OH、-C(环丙基)OCH3、-C(CH3)2F、-CH2OCH(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基、四氢呋喃-3-基、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基、1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基、1-(环丙基甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基、吗啉-2-基、嘧啶-2-基及5-乙基嘧啶-2-基；且
B选自以下结构：
及
其中波状线表示B到式IXa吡咯并吡啶的连接点。
在式IXa的某些实施方案中，R1选自Br、Cl、F、乙基、异丙基及-SCH3。
本发明的另一项实施方案提供式IXb化合物：
及其立体异构体、互变异构体以及药学上可接受的盐，其中：
R1选自Br、Cl、F、CF3、乙基、异丙基、-OCH2CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH(CH3)2、环丙基、苯基及6-甲基吡啶-3-基；
R2选自乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙基甲基、-CH2OH、-CH(CH3)OCH3、-CH2CH2OCH3、-C(CH3)2OH、-C(环丙基)OCH3、-C(CH3)2F、-CH2OCH(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基、四氢呋喃-3-基、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基、1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基及1-(环丙基甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基；且
B选自以下结构：
及
其中波状线表示B到式IXb吡咯并吡啶的连接点。
在式IXb的某些实施方案中，R1选自Br、Cl、F、乙基、异丙基及-SCH3。
本发明的另一项实施方案提供式IXc化合物：
及其立体异构体、互变异构体以及药学上可接受的盐，其中：
R1选自Br、Cl、F、CF3、乙基、异丙基、-OCH2CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH(CH3)2、环丙基、苯基及6-甲基吡啶-3-基；
R2选自乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙基甲基、-CH2OH、-CH(CH3)OCH3、-C(CH3)2OH、-C(环丙基)OCH3、-C(CH3)2F、环丙基、环丁基、环戊基、四氢呋喃-3-基、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基；且
B选自以下结构：
及
其中波状线表示B到式IXc吡咯并吡啶的连接点。
在式IXc的某些实施方案中，R1选自Br、Cl、F、乙基、异丙基及-SCH3。
本发明的另一项实施方案提供式IXd化合物：
及其立体异构体、互变异构体以及药学上可接受的盐，其中：
R1选自Br、Cl、F、CF3、乙基、异丙基、-OCH2CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH(CH3)2、环丙基、苯基及6-甲基吡啶-3-基；
R2选自乙基、异丙基及环丙基；且
B选自以下结构：
与
其中波状线表示B到式IXd吡咯并吡啶的连接点。
在式IXd的某些实施方案中，R1选自Br、Cl、F、乙基、异丙基及-SCH3。
本发明的另一项实施方案提供式X化合物：
及其立体异构体、互变异构体以及药学上可接受的盐，其中：
A选自直连键或CRaRb；
R21选自卤素、C3-C6环烷基及C1-C6烷基，其中烷基用一个或多个卤素基团任选地取代；
R22选自C1-C6烷基、饱和C3-C6环烷基、苯基、饱和或部分不饱和5或6元杂环、5或6元杂芳基及8至10元二环杂芳基，其中烷基、环烷基、苯基、杂环及杂芳基用卤素、氧代(除了不在苯基或杂芳基上)、CF3、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)或C3-C6环烷基任选地取代；
R23选自氢或用OH或C3-C6环烷基任选地取代的C1-C4烷基；
R24选自氢与C1-C4烷基；
R25选自氢与CH3，或
A为CRaRb，Ra与Rb为氢，且R23与R25和它们所连接的原子一起形成5或6元环；
R26选自氢，或
A为直连键，且R23与R26和它们所连接的原子一起形成5或6元环；
R27选自氢，或
A为CRaRb，且R23与R27和它们所连接的原子一起形成5或6元环；
Ra与Rb为氢，或
R24与Rb不存在，且R23与Ra和它们所连接的原子一起形成5或6元芳族环；及
p为0、1、2或3。
应明了的是，本发明的某些化合物可含有不对称或手性中心，因此以不同立体异构形式存在。所意图的是，本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映体、对映体及阻转异构体，以及其混合物，例如外消旋混合物，构成本发明的一部分。
在本文所示的结构中，在任何特定手性原子的立体化学并未指定的情况下，则所有立体异构体被预期作为本发明化合物，且被包含作为本发明的化合物。在立体化学为由代表特定构型的实心楔形或虚线指定的情况下，则该立体异构体为如此被指定和定义。
还应明了的是，某些式I化合物可作为用于其它式I化合物的中间体使用。
进一步明了的是，本发明化合物可以未溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)的溶剂化形式存在，且本发明意图包含溶剂化形式与未溶剂化形式两者。
化合物的合成
本发明化合物可经由这样的合成途径合成，其包括类似于化学领域所公知的方法，特别是根据包含于本文中的描述的方法。起始物质一般可得自商业来源，例如Sigma-Aldrich(St.Louis,Mo)、Alfa Aesar(Ward Hill,MA)或TCI(Portland,OR)，或使用本领域技术人员所公知的方法而容易地制备(例如，由一般性地描述于Louis F.Fieser与MaryFieser,Reagents for Organic Synthesis(用于有机合成的试剂).卷1-23,New York：Wiley 1967-2006版(还可经由Wiley网站取得)或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie(贝尔斯坦有机化学手册),4,Aufl.版Springer-Verlag,Berlin,包括增刊(还可经由Beilstein在线数据库取得)中的方法制备)。
为了说明目的，方案1-5显示关于制备本发明化合物以及关键中间体的一般方法。关于单独的反应步骤的更详细描述，可参阅下文实施例部分。本领域技术人员将明了的是，其它合成途径可用以合成本发明化合物。虽然特定起始物质与试剂描述于方案中且于下文讨论，但其它起始物质与试剂可容易被取代，得到多种衍生物和/或反应条件。此外，由下文所述的方法所制备的许多化合物可根据本公开内容，使用本领域技术人员所公知的常用化学而进一步修改。
方案1
方案1显示用于合成化合物6的一般方案，其中R1b为卤素或CF3。化合物3(其中PG为保护基，例如Boc、CBz、苄基、苯基磺酰胺或甲硅烷基，且X1为Cl)可按L'Heureux,Alexandre等人,"官能化的7-氮杂吲哚经由定向的邻位-金属化作用的合成."Tetrahedron Lett.45(2004)：2317-2319，与Thibault,Carl等人,"4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的简洁且有效合成."Organic Lett.5(2003)：5023-5025中所述而制备。化合物3可经由在标准条件(例如s-BuLi在适当溶剂中，例如四氢呋喃("THF"))下的锂化作用，及以适当亲电试剂(CBr4、I2、全溴甲烷、N-氟-N(苯磺酰基)苯磺酰胺等)捕获以安装R1a而被官能化，得化合物4，其中R1a为卤素。化合物4可任选地进一步经由铜所媒介的偶联而被官能化，得到化合物5。保护基可在标准条件下被除去(例如四-N-丁基氟化铵("TBAF")，以除去甲硅烷基)，得到化合物6。
在方案1中，R1a还可为OH，且R1b还可为-O(C1-C6烷基)，其中烷基可用选自以下的一个或多个基团取代：卤素、CN、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRcRd。化合物3可经由在标准条件下的锂化作用，及以(1S)-(+)-10-樟脑磺哑嗪((1S)-(+)-(10-camphorsulfonyl)oxaziridine)捕获以安装R1a而被官能化，获得化合物4，其中R1a为OH。化合物4可任选地被烷基化，得到化合物5，其中R1b为-O(C1-C6烷基)，其中烷基可用选自以下的一个或多个基团取代：卤素、CN、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRcRd。
方案2
方案2显示用于合成化合物9的一般方案，其中R1b与R2如本文定义。可进行化合物6的硝化作用而得化合物7，然后，可使其还原成胺8。胺8与合适的酸，在偶联试剂(例如2-(1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐("HBTU")、双(2-氧代噁唑烷-3-基)次膦酰氯("BOP-Cl"))或酰基氯存在下，在碱(例如吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺("Hunig碱"或"DIEA"))存在下的偶联，获得化合物9。
方案3
方案3显示用于合成化合物10与11(均为式I的子集)的一般方案，其中R1b、R2、R3、R5、R6、R6a、R7、A及p均如本文定义，且R4a为C1-C4烷基。化合物9可通过与适当取代的胺，其中PG为保护基如Boc、CBz、苄基或如本文定义的R4(当PG为R4时，不需要脱保护)，在标准SNAr反应条件下反应而被转化成化合物10。化合物10使用无水酸(例如在二氧六环中的HCl、TFA)的脱保护，产生游离胺。若需要，则该胺的还原胺化(使用醛与还原剂(例如NaBH(OAc)3))，或在标准条件下的烷基化作用，允许制备化合物11。
方案4
方案4显示用于合成化合物14的一般方案，其中R2、R3、R5、R6、R6a、R7、A及p均如本文定义，R1c为烷基、环烷基、芳基或杂芳基，且PG为保护基，例如Boc、CBz、苄基或如本文定义的R4。化合物9a，其中R1a如本文定义，可通过与适当取代的胺在标准SNAr反应条件下的反应而被转化成化合物12。化合物12可以标准N-保护基(例如叔-丁氧羰基、对-甲氧基苄基等)保护，得到化合物13，其中PG为保护基。然后，化合物14可使用适当偶联反应制备(例如但不限于Suzuki、Ullman或Negishi偶联)。化合物14可接着以强酸(例如HCl、三氟醋酸("TFA")等)脱保护，得到化合物15。
方案5
方案5显示用于合成化合物18的一般方法，其中R2、R3、R5、R6、R6a、R7、A及p均如本文定义，且R1d为氢或硫醚(例如-S(C1-C6烷基))。化合物16，其中PG为保护基如Boc、CBz、苄基或如本文定义的R4，可通过在标准条件(例如MeLi，在合适的溶剂中，例如四氢呋喃)下的去质子化，接着在标准条件(例如n-BuLi，在合适的溶剂中，例如四氢呋喃)下的锂化作用，及用合适的亲电试剂例如但不限于二硫化物或氯化铵捕获而被官能化以安装R1d，得到化合物17。然后，可使化合物17以强酸(例如HCl、TFA等)脱保护，得到化合物18。
在本发明的另一项实施方案中，提供一种用于制备式I(或10、11、15或18)化合物的方法，其包括：
(a)在标准SNAr反应条件下，使式9化合物与经适当取代的胺反应，以制备式10化合物：
其中R1b为卤素或CF3；且R2选自C1-C6烷基、饱和或部分不饱和C3-C6环烷基、苯基、饱和或部分不饱和5或6元杂环、5或6元杂芳基、8至10元二环芳基、8至10元二环杂环及8至10元二环杂芳基，其中所述烷基、环烷基、苯基、杂环、杂芳基及芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、氧代(除了不在苯基、芳基或杂芳基上)、CF3、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)及NReRf；且Re与Rf独立地选自氢与C1-C3烷基；
所述经适当取代的胺具有下式：
其中A选自直连键或CRaRb；R3选自氢或用OH、F或C3-C6环烷基取代的C1-C4烷基；R5选自氢与CH3，或A为CRaRb，Ra与Rb为氢，且R3与R5和它们所连接的原子一起形成5或6元环；R6选自氢、F、OH、-OCH3及C1-C3烷基，或A为直连键，R6a为氢，且R3与R6和它们所连接的原子一起形成5或6元环；R6a选自氢、F、OH及CH3；R7为氢，或A为CRaRb，且R3与R7和它们所连接的原子一起形成5或6元环；Ra为氢，或R4与Rb不存在且R3与Ra和它们所连接的原子一起形成5或6元芳族环；Rb为氢或不存在；p为0、1、2或3；且PG为保护基(例如Boc、CBz、苄基或R4，其中R4选自氢或用OH、F或C3-C6环烷基任选地取代的C1-C4烷基，或R3与R4和它们所连接的原子一起形成5或6元环)；
(b)使式10化合物烷基化，得到式11化合物：
其中R1b为卤素或CF3；R2选自C1-C6烷基、饱和或部分不饱和C3-C6环烷基、苯基、饱和或部分不饱和5或6元杂环、5或6元杂芳基、8至10元二环芳基、8至10元二环杂环及8至10元二环杂芳基，其中所述烷基、环烷基、苯基、杂环、杂芳基及芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、氧代(除了不在苯基、芳基或杂芳基上)、CF3、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)及NReRf；Re与Rf独立地选自氢与C1-C3烷基；A选自直连键或CRaRb；R3选自氢或用OH、F或C3-C6环烷基任选地取代的C1-C4烷基；R5选自氢与CH3，或A为CRaRb，Ra与Rb为氢，且R3与R5和它们所连接的原子一起形成5或6元环；R6选自氢、F、OH、-OCH3及C1-C3烷基，或A为直连键，R6a为氢，且R3与R6和它们所连接的原子一起形成5或6元环；R6a选自氢、F、OH及CH3；R7为氢，或A为CRaRb，且R3与R7和它们所连接的原子一起形成5或6元环；Ra为氢，或R4与Rb不存在且R3与Ra和它们所连接的原子一起形成5或6元芳族环；Rb为氢或不存在；且p为0、1、2或3；
其中R4a为C1-C4烷基；
(c)保护式12化合物：
其中R1a为卤素；R2选自C1-C6烷基、饱和或部分不饱和C3-C6环烷基、苯基、饱和或部分不饱和5或6元杂环、5或6元杂芳基、8至10元二环芳基、8至10元二环杂环及8至10元二环杂芳基，其中所述烷基、环烷基、苯基、杂环、杂芳基及芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、氧代(除了不在苯基、芳基或杂芳基上)、CF3、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)及NReRf；Re与Rf独立地选自氢与C1-C3烷基；A选自直连键或CRaRb；R3选自氢或用OH、F或C3-C6环烷基任选地取代的C1-C4烷基；R5选自氢与CH3，或A为CRaRb，Ra与Rb为氢，且R3与R5和它们所连接的原子一起形成5或6元环；R6选自氢、F、OH、-OCH3及C1-C3烷基，或A为直连键，R6a为氢，且R3与R6和它们所连接的原子一起形成5元环；R6a选自氢、F、OH及CH3；R7为氢，或A为CRaRb，且R3与R7和它们所连接的原子一起形成5或6元环；Ra为氢，或R4与Rb不存在且R3与Ra和它们所连接的原子一起形成5或6元芳族环；Rb为氢或不存在；p为0、1、2或3；且PG为保护基(例如叔-丁氧羰基或对-甲氧基苄基)；
进行偶联反应；且
使化合物脱保护，得到式15化合物：
其中R1c为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或5或6元杂芳基，其中所述烷基、环烷基、苯基或杂芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：卤素、CN、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRcRd；及
(d)使式16化合物官能化：
其中R2选自C1-C6烷基、饱和或部分不饱和C3-C6环烷基、苯基、饱和或部分不饱和5或6元杂环、5或6元杂芳基、8至10元二环芳基、8至10元二环杂环及8至10元二环杂芳基，其中所述烷基、环烷基、苯基、杂环、杂芳基及芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、氧代(除了不在苯基、芳基或杂芳基上)、CF3、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)及NReRf；Re与Rf独立地选自氢与C1-C3烷基；A选自直连键或CRaRb；R3选自氢或用OH、F或C3-C6环烷基任选地取代的C1-C4烷基；R5选自氢与CH3，或A为CRaRb，Ra与Rb为氢，且R3与R5和它们所连接的原子一起形成5或6元环；R6选自氢、F、OH、-OCH3及C1-C3烷基，或A为直连键，R6a为氢，且R3与R6和它们所连接的原子一起形成5元环；R6a选自氢、F、OH及CH3；R7为氢，或A为CRaRb，且R3与R7和它们所连接的原子一起形成5或6元环；Ra为氢，或R4与Rb不存在且R3与Ra和它们所连接的原子一起形成5或6元芳族环；Rb为氢或不存在；p为0、1、2或3；PG为保护基，例如Boc、CBz、苄基或R4；且R4选自氢或用OH、F或C3-C6环烷基任选地取代的C1-C4烷基，或R3与R4和它们所连接的原子一起形成5或6元环；
接着脱保护，得到式18化合物：
其中R1d为氢或-S(C1-C6烷基)。
在本发明的另一项实施方案中，提供一种用于制备式I(或10、11、15或18)化合物的方法，其包括：
(a)在标准SNAr反应条件下，使式9化合物与经适当取代的胺反应，以制备式10化合物：
其中R1b为卤素、CF3及-O(C1-C6烷基)，其中烷基可用选自以下的一个或多个基团取代：卤素、CN、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRcRd；R2选自C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、饱和或部分不饱和C3-C6环烷基、苯基、饱和或部分不饱和4至6元杂环、5或6元杂芳基、8至10元二环芳基、8至10元二环杂环及8至10元二环杂芳基，其中所述烷基、环烷基、苯基、杂环、杂芳基及芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、氧代(除了不在苯基、芳基或杂芳基上)、CF3、环丙基、环丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基，其中苯基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRgRh；Rc与Rd独立地选自氢与C1-C3烷基，或Rc与Rd和它们所连接的原子一起形成5或6元环；Re与Rf独立地选自氢与C1-C3烷基；Rg与Rh独立地选自氢与C1-C3烷基；且Ri为C1-C3烷基；
所述经适当取代的胺具有下式：
其中A选自直连键或CRaRb；R3选自氢或用OH、F、-O(C1-C3烷基)或C3-C6环烷基任选地取代的C1-C4烷基；R5选自氢与CH3，或A为CRaRb，Ra与Rb为氢，且R3与R5和它们所连接的原子一起形成5或6元环；R6选自氢、F、OH、-OCH3、C1-C3烷基及环丙基，或A为直连键，R6a为氢，且R3与R6和它们所连接的原子一起形成5或6元环；R6a选自氢、F、OH及CH3；R7为氢，或A为CRaRb，且R3与R7和它们所连接的原子一起形成5或6元环；Ra为氢，或R4与Rb不存在且R3与Ra和它们所连接的原子一起形成5或6元芳族环；Rb为氢或不存在；p为0、1、2或3；且PG为保护基(例如Boc、CBz、苄基或R4，其中R4选自氢或用OH、F、-O(C1-C3烷基)或C3-C6环烷基任选地取代的C1-C4烷基，或R3与R4和它们所连接的原子一起形成5或6元环)；
(b)使式10化合物烷基化，得到式11化合物：
其中R1b为卤素、CF3、-O(C1-C6烷基)，其中烷基可用选自以下的一个或多个基团取代：卤素、CN、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRcRd；R2选自C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、饱和或部分不饱和C3-C6环烷基、苯基、饱和或部分不饱和4至6元杂环、5或6元杂芳基、8至10元二环芳基、8至10元二环杂环及8至10元二环杂芳基，其中所述烷基、环烷基、苯基、杂环、杂芳基及芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、氧代(除了不在苯基、芳基或杂芳基上)、CF3、环丙基、环丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基，其中苯基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRgRh；Rc与Rd独立地选自氢与C1-C3烷基或Rc与Rd和它们所连接的原子一起形成5或6元环；Re与Rf独立地选自氢与C1-C3烷基；Rg与Rh独立地选自氢与C1-C3烷基；Ri为C1-C3烷基；A选自直连键或CRaRb；R3选自氢或用OH、F、-O(C1-C3烷基)或C3-C6环烷基任选地取代的C1-C4烷基；R5选自氢与CH3，或A为CRaRb，Ra与Rb为氢，且R3与R5和它们所连接的原子一起形成5或6元环；R6选自氢、F、OH、-OCH3、C1-C3烷基及环丙基，或A为直连键，R6a为氢，且R3与R6和它们所连接的原子一起形成5或6元环；R6a选自氢、F、OH及CH3；R7为氢，或A为CRaRb，且R3与R7和它们所连接的原子一起形成5或6元环；Ra为氢，或R4与Rb不存在且R3与Ra和它们所连接的原子一起形成5或6元芳族环；Rb为氢或不存在；且p为0、1、2或3；
其中R4a为C1-C4烷基；
(c)保护式12化合物：
其中R1a为卤素或OH；R2选自C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、饱和或部分不饱和C3-C6环烷基、苯基、饱和或部分不饱和4至6元杂环、5或6元杂芳基、8至10元二环芳基、8至10元二环杂环及8至10元二环杂芳基，其中所述烷基、环烷基、苯基、杂环、杂芳基及芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、氧代(除了不在苯基、芳基或杂芳基上)、CF3、环丙基、环丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基，其中苯基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRgRh；Re与Rf独立地选自氢与C1-C3烷基；Rg与Rh独立地选自氢与C1-C3烷基；Ri为C1-C3烷基；A选自直连键或CRaRb；R3选自氢或用OH、F、-O(C1-C3烷基)或C3-C6环烷基任选地取代的C1-C4烷基；R5选自氢与CH3，或A为CRaRb，Ra与Rb为氢，且R3与R5和它们所连接的原子一起形成5或6元环；R6选自氢、F、OH、-OCH3、C1-C3烷基及环丙基，或A为直连键，R6a为氢，且R3与R6和它们所连接的原子一起形成5元环；R6a选自氢、F、OH及CH3；R7为氢，或A为CRaRb，且R3与R7和它们所连接的原子一起形成5或6元环；Ra为氢，或R4与Rb不存在且R3与Ra和它们所连接的原子一起形成5或6元芳族环；Rb为氢或不存在；p为0、1、2或3；且PG为保护基(例如叔-丁氧羰基或对-甲氧基苄基)；
进行偶联反应；且
使化合物脱保护，得到式15化合物：
其中R1c为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或5或6元杂芳基，其中所述烷基、环烷基、苯基或杂芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：卤素、CN、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRcRd；且Rc与Rd独立地选自氢与C1-C3烷基，或Rc与Rd和它们所连接的原子一起形成5或6元环；及
(d)使式16化合物官能化：
其中R2选自C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、饱和或部分不饱和C3-C6环烷基、苯基、饱和或部分不饱和4至6元杂环、5或6元杂芳基、8至10元二环芳基、8至10元二环杂环及8至10元二环杂芳基，其中所述烷基、环烷基、苯基、杂环、杂芳基及芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、氧代(除了不在苯基、芳基或杂芳基上)、CF3、环丙基、环丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基，其中苯基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRgRh；Re与Rf独立地选自氢与C1-C3烷基；Rg与Rh独立地选自氢与C1-C3烷基；Ri为C1-C3烷基；A选自直连键或CRaRb；R3选自氢或用OH、F、-O(C1-C3烷基)或C3-C6环烷基任选地取代的C1-C4烷基；R5选自氢与CH3，或A为CRaRb，Ra与Rb为氢，且R3与R5和它们所连接的原子一起形成5或6元环；R6选自氢、F、OH、-OCH3、C1-C3烷基及环丙基，或A为直连键，R6a为氢，且R3与R6和它们所连接的原子一起形成5元环；R6a选自氢、F、OH及CH3；R7为氢，或A为CRaRb，且R3与R7和它们所连接的原子一起形成5或6元环；Ra为氢，或R4与Rb不存在，且R3与Ra和它们所连接的原子一起形成5或6元芳族环；Rb为氢或不存在；p为0、1、2或3；PG为保护基，例如Boc、CBz、苄基或R4；且R4选自氢或用OH、F、-O(C1-C3烷基)或C3-C6环烷基任选地取代的C1-C4烷基，或R3与R4和它们所连接的原子一起形成5或6元环；
接着脱保护，得到式18化合物：
其中R1d为氢或-S(C1-C6烷基)。
在制备式I化合物时，可能必须保护中间体的远距官能团(例如一级或二级胺类等)。对于此种保护的需求将取决于远距官能团的性质及制备方法的条件而改变。合适的氨基保护基(NH-Pg)包括乙酰基、三氟乙酰基、叔-丁氧羰基("Boc")、苄氧羰基("CBz")及9-芴甲氧羰基("Fmoc")。对于此种保护的需求容易由本领域技术人员确定。关于保护基及其使用的一般描述，可参阅T.W.Greene等人,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(Greene氏有机合成中的保护基).New York：Wiley Interscience,2006。
分离方法
可有利地使反应产物与彼此和/或与起始物质分离。各步骤或一系列步骤的所要产物通过本领域中常用的技术分离和/或纯化(下文为分离)至所要的均一度。通常，这样的分离涉及多相萃取、自溶剂或溶剂混合物的结晶、蒸馏、升华或色谱法。色谱法可涉及任何数目的方法，包括例如：反相与正相；尺寸排阻；离子交换；高、中及低压液相色谱的方法与装置；小规模分析；模拟移动床(SMB)及制备型薄层或厚层色谱法，以及小规模薄层与快速色谱法的技术。本领域技术人员将应用最可能达成所要分离的技术。
非对映体混合物可以其物理化学差异为基础，通过本领域技术人员所公知的方法，例如通过色谱法和/或分级结晶，被分离成其单独的非对映体。对映体可通过以下方法分离：与合适的光学活性化合物(例如手性助剂，例如手性醇或Mosher氏酰基氯)反应将对映体混合物转化成非对映体混合物，分离非对映体，及使单独的非对映体转化(例如水解)成其相应的纯对映体。对映体还可利用手性HPLC柱分离。
基本上不含其立体异构体的单一立体异构体，例如对映体，可经由外消旋混合物的拆分获得，所述拆分利用例如使用光学活性拆分剂形成非对映体的方法(Eliel,E.与Wilen,S.Stereochemistry of Organic Compounds(有机化合物的立体化学).New York：John Wiley&Sons公司,1994；Lochmuller,C.H.等人"Chromatographic resolution ofenantiomers:Selective review(对映体的色谱分离：选择性回顾)."J.Chromatogr.,113(3)(1975)：第283-302页)。本发明手性化合物的外消旋混合物可通过任何适当方法分离与离析，包括：(1)与手性化合物形成离子性非对映体盐，并通过分级结晶或其它方法分离，(2)与手性衍生试剂形成非对映体化合物，分离非对映体，及转化成纯立体异构体，及(3)直接在手性条件下分离基本上纯或富含的立体异构体。参阅：Wainer,Irving W.编辑Drug Stereochemistry:Analytical Methods and Pharmacology(药物立体化学：分析方法及药理学).New York：Marcel Dekker公司,1993。
在方法(1)下，非对映体盐可经由对映体纯的手性碱，例如番木鳌碱、奎宁、麻黄碱、马钱子碱、α-甲基-β-苯基乙胺(***)等，与带有酸性官能团(例如羧酸与磺酸)的不对称化合物反应而形成。非对映体盐可被诱导以通过分级结晶或离子色谱法而分离。为了分离氨基化合物的光学异构体，添加手性羧酸或磺酸，例如樟脑磺酸、酒石酸、苯乙醇酸或乳酸，可造成非对映体盐的形成。
可选择地，通过方法(2)，使待拆分的底物与手性化合物的一种对映体反应，以形成非对映体对(Eliel,E.与Wilen,S.Stereochemistry of Organic Compounds(有机化合物的立体化学).New York：John Wiley&Sons公司,1994,第322页)。非对映体化合物可通过使不对称化合物与对映体纯的手性衍生试剂(例如薄荷基衍生物)反应而形成，接着分离非对映体，及水解而产生纯或富含的对映体。测定光学纯度的方法涉及制造外消旋混合物的手性酯类，例如薄荷酯，如(-)氯甲酸薄荷酯，在碱存在下，或Mosher酯，醋酸α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯酯(Jacob III,Peyton."Resolution of(±)-5-Bromonornicotine.Synthesis of(R)-and(S)-Nornicotine of High EnantiomericPurity((±)-5-溴降烟碱的拆分.高对映体纯度的(R)-与(S)-降烟碱的合成)."J.Org.Chem.第47卷,第21期(1982)：第4165-4167页)，及分析1H NMR光谱，关于两种阻转异构对映体或非对映体的存在。阻转异构化合物的稳定的非对映体可按照分离阻转异构的萘基-异喹啉类的方法(WO96/15111)通过正相与反相色谱法而分离与离析。
通过方法(3)，两种对映体的外消旋混合物可通过使用手性固定相的色谱法而分离(Lough,W.J.编辑Chiral Liquid Chromatography(手性液相色谱法).New York：Chapman与Hall,1989；Okamoto,Yoshio等人"Optical resolution of dihydropyridineenantiomers by high-performance liquid chromatography using phenylcarbamatesof polysaccharides as a chiral stationary phase(通过使用多醣的苯基氨基甲酸酯类作为手性固定相的高效液相色谱法光学拆分二氢吡啶对映体)."J.of Chromatogr.第513卷(1990)375-378)。富含或纯化的对映体可通过用以区分其它具有不对称碳原子的手性分子的方法来区分，例如旋光与圆二色性。
给予与医药制剂
本发明化合物可通过适合待治疗病状的任何方便的途径而给予。适当的途径包括口腔、肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、动脉内、皮内、鞘内及硬膜外)、经皮、直肠、鼻、局部(包括面颊与舌下)、***、腹膜内、肺内及鼻内。
化合物可以任何方便的给予形式给予，例如片剂、粉末、胶囊、溶液、分散液、悬浮液、糖浆、喷雾剂、栓剂、凝胶、乳化液、贴药等。这样的组合物可含有在医药制剂中常规的成份，例如稀释剂、载体、pH调节剂、增甜剂、填充剂及其它活性剂。如果期望经肠给予，则组合物是无菌的，且呈适用于注射或灌注的溶液或悬浮液形式。
典型的制剂为通过将本发明化合物与载体或赋形剂一起混合而制成。合适的载体与赋形剂是本领域技术人员所公知的，且详细描述于例如以下的文献中：Ansel,Howard C.等人,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(Ansel的医药剂型与药物传输***).Philadelphia：Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人,Remington:The Science and Practice of Pharmacy(雷明顿：制药科学与实践).Philadelphia：Lippincott,Williams&Wilkins,2000；及Rowe,RaymondC.Handbook of Pharmaceutical Excipients(医药赋形剂手册).Chicago,Pharmaceutical Press(医药出版社),2005。制剂还可包含一或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、增甜剂、芳香剂、矫味剂、稀释剂及其它已知添加剂，得到药物(即本发明化合物或其药物组合物)的优美呈现形式，或有助于医药产品(即药物)的制造。
本发明的一项实施方案包括药物组合物，其包含式I化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐。在进一步的实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含式I化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐连同药学上可接受的载体或赋形剂。
用本发明化合物治疗的方法
本发明包括通过给予一种或多种本发明化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐来治疗或预防疾病或病状的方法。在一项实施方案中，用本发明化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体、佐剂或媒介物，以可测得地抑制CHK1活性的量来治疗人类患者。
在本发明的另一项实施方案中，提供一种预防或治疗由CHK1和/或CHK2所调节的疾病或病症的方法，其包括对需要此种治疗的哺乳动物给予有效量的本发明化合物。
在本发明的另一项实施方案中，提供一种在哺乳动物中治疗过度增生疾病的方法，其包括对该哺乳动物给予治疗有效量的本发明化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在另一项实施方案中，为一种在需要这样的治疗的哺乳动物中治疗或预防癌症(包括下文所确认的病状)的方法，其中此方法包括对该哺乳动物给予治疗有效量的本发明化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本发明的CHK1抑制剂(即式I化合物)与DNA损伤剂一起组合给予。一般而言，DNA损伤剂在本发明的CHK1抑制剂之前给予。DNA损伤剂包括(吉西他宾)、(伊立替康或CPT-11)、(替莫唑胺)、(卡培他滨)、(拓扑替康)、顺铂、(奥沙利铂)、(卡铂)、喜树碱、ara-C(阿糖胞苷)、5-FU(氟尿嘧啶)、(环磷酰胺)、或(依托泊苷磷酸盐)、(替尼泊苷)、Adriamycin或Adriamycin(多柔比星)、道诺红菌素、(培美曲塞)及放射。在某些实施方案中，DNA损伤剂选自由下列组成的组：吉西他宾、伊立替康、替莫唑胺、卡培他滨、喜树碱、顺铂、ara-C及5-FU。在某些实施方案中，DNA损伤剂选自吉西他宾、伊立替康、替莫唑胺及卡培他滨。在某些实施方案中，DNA损伤剂选自吉西他宾、伊立替康、顺铂、奥沙利铂、卡铂及阿糖胞苷。在某些实施方案中，DNA损伤剂选自吉西他宾与伊立替康。DNA损伤剂在其经许可或建议的剂量下给予。
由于CHK1抑制剂强化许多抗癌剂活性的能力，因此，预期宽范围的肿瘤类型可通过本发明的组合物与方法治疗。这些病状包括但不限于：心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤及畸胎瘤；肺：支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺胞(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤；胃肠：食道(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰脏(管腺癌、胰岛腺瘤、胰高血糖瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、舒血管肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、Karposi氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道：肾脏(腺癌、Wilm氏肿瘤[肾胚细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱与尿道(鳞状细胞癌、转移细胞癌、腺癌)、***(腺癌、肉瘤)、睾丸(***瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、***瘤、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤状肿瘤、脂肪瘤)；肝脏：肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；骨头：骨源性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维状组织细胞瘤、软骨肉瘤、Ewing氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞肿瘤、脊索瘤、骨软骨纤维瘤(osteochronfroma)(软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤及巨细胞肿瘤；神经***：头颅(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、变形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶瘤病)、脑部(星细胞瘤、神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多型性神经胶质母细胞瘤、少突胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、子宫颈(子***、肿瘤前子宫颈发育异常(pre-tumor cervicaldysplasia))、卵巢(卵巢癌瘤[浆液性囊腺癌、粘液素囊腺癌、未分类癌瘤]、粒层-卵囊膜细胞肿瘤(granulosa-thecal cell tumor)、Sertoli-Leydig细胞肿瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、***(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、***(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤)、输卵管(癌瘤)；血液学：血液(髓性白血病[急性与慢性]、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、脊髓发育不良综合征)、霍奇金氏疾病、非霍奇金氏淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；皮肤：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、Karposi氏肉瘤、发育不良黑痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢瘤、牛皮癣；***：侵入性乳腺癌(侵入性导管癌与侵入性小叶癌)等；及肾上腺：神经母细胞瘤。过度增生疾病包括上文所确认的病状。如本文中所提供的术语"癌细胞"，包括罹患上文所确认病状的任一种的细胞。
在本发明的某些实施方案中，癌症选自结肠直肠癌(包括Ras突变)、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、神经胶质瘤、卵巢癌、转移性乳癌、胰腺癌、肝胆管癌(包括肝细胞癌、胆管癌症及胆管癌)、胃癌、睾丸癌、头颈部鳞状细胞癌、白血病(包括急性髓性白血病、急性淋巴母细胞白血病、慢性髓性白血病及慢性淋巴性白血病)、淋巴瘤(包括套细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)及***癌症。
在本发明的某些实施方案中，癌症为实体肿瘤癌症。
在本发明的某些实施方案中，癌症选自胰腺癌、卵巢癌及结肠直肠癌。
在本发明的某些实施方案中，癌症选自结肠直肠癌(包括Ras突变)、小细胞肺癌、非小细胞肺癌及神经胶质瘤。在某些实施方案中，CHK1抑制剂与DNA损伤剂一起组合给予。在进一步实施方案中，DNA损伤剂为伊立替康。
在本发明的某些实施方案中，癌症选自非小细胞肺癌、卵巢癌、转移性乳癌、胰腺癌、肝胆管癌(包括肝细胞癌、胆管癌症及胆管癌)及胃癌。在某些实施方案中，CHK1抑制剂与DNA损伤剂一起组合给予。在进一步实施方案中，DNA损伤剂为吉西他宾。
在本发明的某些实施方案中，癌症选自结肠直肠癌(包括Ras突变)、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、肝胆管癌(包括肝细胞癌、胆管癌症及胆管癌)、胃癌、睾丸癌及头颈部鳞状细胞癌。在某些实施方案中，CHK1抑制剂与DNA损伤剂一起组合给予。在进一步实施方案中，DNA损伤剂选自由下列组成的组：顺铂、奥沙利铂及卡铂。
在本发明的某些实施方案中，癌症选自白血病(包括急性髓性白血病、急性淋巴母细胞白血病、慢性髓性白血病及慢性淋巴性白血病)、淋巴瘤(包括套细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)及***癌症。在某些实施方案中，CHK1抑制剂与DNA损伤剂一起组合给予。在进一步实施方案中，DNA损伤剂为阿糖胞苷。
本发明的另一项实施方案提供本发明化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐在制造用于治疗癌症的药物上的用途。
在另一项实施方案中，为一种治疗或预防由CHK1和/或CHK2所调节的疾病或病症的方法，其包括对需要此种治疗的哺乳动物给予有效量的本发明化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在另一项实施方案中，为一种预防或治疗癌症的方法，其包括对需要此种治疗的哺乳动物单独地或与一种或多种具有抗癌性质的其它化合物结合地给予有效量的本发明化合物。
预期CHK1抑制剂会强化宽范围的抗癌剂(或DNA损伤剂)的活性，当此种药物触发CHK1依赖性细胞周期检查点时。
本发明涉及一种用于在哺乳动物中治疗过度增生疾病的组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，且与选自以下的抗肿瘤剂结合：有丝***抑制剂、烷基化剂、抗新陈代谢剂、反义DNA或RNA、夹入抗生素、生长因子抑制剂、信号转导抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、类视色素受体调节剂、蛋白酶体抑制剂、拓朴异构酶抑制剂、生物响应调节剂、抗-激素剂、血管生成抑制剂、抗雄性激素剂、靶抗体、HMG-CoA还原酶抑制剂及异戊烯基-蛋白质转移酶抑制剂。
本发明还涉及一种用于在哺乳动物中治疗过度增生病症的方法，其包括对该哺乳动物给予治疗有效量的本发明化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，且与选自以下的抗肿瘤剂结合：有丝***抑制剂、烷基化剂、抗新陈代谢剂、反义DNA或RNA、夹入抗生素、生长因子抑制剂、信号转导抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、类视色素受体调节剂、蛋白酶体抑制剂、拓朴异构酶抑制剂、生物响应调节剂、抗-激素剂、血管生成抑制剂、抗雄性激素剂、靶抗体、HMG-CoA还原酶抑制剂及异戊烯基-蛋白质转移酶抑制剂。
另一项实施方案提供本发明化合物用于疗法。在进一步实施方案中，该用途还包括使用DNA损伤剂。
另一项实施方案提供本发明化合物用于治疗过度增生疾病。在进一步实施方案中，过度增生疾病为癌症，包括上文所确认的病状。在进一步实施方案中，该用途还包括使用DNA损伤剂。
本发明还涉及一种用于在哺乳动物中抑制异常细胞生长的药物组合物，其包含一定量的本发明化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，且与一定量的化学治疗剂结合，其中该化合物、立体异构体或盐的量及化学治疗剂的量一起有效抑制异常细胞生长。许多化学治疗剂是本领域中已知的。在某些实施方案中，化学治疗剂选自有丝***抑制剂、烷基化剂、抗新陈代谢剂、反义DNA或RNA、夹入抗生素、生长因子抑制剂、信号转导抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、类视色素受体调节剂、蛋白酶体抑制剂、拓朴异构酶抑制剂、生物响应调节剂、抗-激素剂、血管生成抑制剂、抗雄性激素剂、靶抗体、HMG-CoA还原酶抑制剂和/或异戊烯基-蛋白质转移酶抑制剂。
本发明涉及一种用于在哺乳动物中抑制异常细胞生长或治疗过度增生病症的方法，其中此方法包括对该哺乳动物给予一定量的本发明化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，且与放射疗法结合，其中与放射疗法结合的该化合物或盐的量在哺乳动物中有效抑制异常细胞生长或治疗过度增生病症。用于给予放射疗法的技术是本领域中已知的，且这些技术可被使用于本文所述的组合疗法中。本发明化合物在此组合疗法中的给予可如本文中所述而确定。
相信本发明化合物可使得异常细胞对于采用放射的治疗更为敏感，所述放射的目的是杀死和/或抑制此种细胞的生长。因此，本发明还涉及一种用于使哺乳动物中的异常细胞对于采用放射的治疗敏化的方法，其包括对该哺乳动物给予一定量的本发明化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，该量有效使异常细胞对放射治疗敏化。将要用于此方法中的化合物、立体异构体或盐的量可根据关于确定如本文中所述的这样的化合物的有效量的方式或通过本领域技术人员已知的方法而确定。
本发明的另一项实施方案提供本发明化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐在药物制造上的用途，该药物用于治疗过度增生疾病。在进一步的实施方案中，过度增生疾病可为癌症，包括上文所确认的病状。在进一步的实施方案中，该用途还包括使用DNA损伤剂。
在本发明的另一项实施方案中，提供本发明化合物在药物制造上的用途，该药物作为CHK1和/或CHK2抑制剂，用于治疗经受癌症疗法(包括上文所确认的病状)的患者。在进一步的实施方案中，该用途还包括使用DNA损伤剂。
本发明的另一项实施方案提供本发明化合物在治疗过度增生疾病上的用途。在进一步的实施方案中，过度增生疾病为癌症，包括上文所确认的病状。在进一步的实施方案中，该用途还包括使用DNA损伤剂。
另一项实施方案提供本发明化合物在药物制造上的用途，该药物作为CHK1和/或CHK2抑制剂用于治疗经受癌症疗法的患者。在进一步的实施方案中，该用途还包括使用DNA损伤剂。
在另一项实施方案中，提供一种药物组合物，其包含用于治疗过度增生疾病的本发明化合物。
在另一项实施方案中，提供一种药物组合物，其包含用于治疗癌症的本发明化合物。
组合疗法
本发明化合物及其立体异构体与药学上可接受的盐可单独使用或与其它治疗剂组合使用，用于治疗。本发明化合物可与一种或多种另外的药物组合使用，例如由不同作用机制发生作用的消炎化合物。药物组合制剂或给药方案的第二种化合物与本发明化合物优选地具有互补活性，以致其不会不利地影响彼此。这样的分子以对于所意图的目的有效的量适当地存在于组合中。化合物可一起以单一药物组合物给予或分开地给予，而当分开地给予时，其可同时或以任何顺序相继地发生。此种相继给予可在时间上接近或在时间上远离。
实施例
为说明本发明，加入下述实施例。但是，应明了的是，这些实施例并非限制本发明，而仅只是意图指出实施本发明的方法。本领域技术人员将明了所描述的化学反应可容易地修改以制备多种本发明的其它化合物，且制备本发明化合物的替代方法被视为在本发明的范围内。例如，未经举例的根据本发明的化合物的合成，可通过对于本领域技术人员明显的修正而成功地进行，例如，通过适当地保护干扰基团，通过利用不同于所描述的试剂的本领域中已知的其它合适的试剂，和/或通过对反应条件进行常规的修正。可选择地，在本文中公开的或本领域中已知的其它反应，将被认定为具有制备本发明其它化合物的适用性。
在下文所述的实施例中，除非另外指出，否则所有温度均以摄氏度提出。试剂购自商业供货商，例如Sigma-Aldrich、Alfa Aesar或TCI，且无需进一步纯化而使用，除非另外指出。
下文所提出的反应一般在氮或氩的正压力下进行，或使用干燥管(除非另外说明)在无水溶剂中进行，且反应烧瓶通常装有橡胶隔片，用于经由注射器引入底物与试剂。玻璃器具经烘箱干燥和/或加热干燥。
柱色谱法在具有硅胶柱的Biotage***(制造者：Dyax公司)上进行，或在硅胶SepPak柱(Waters)上进行(除非另外说明)。1H NMR光谱被记录在于400MHz下操作的Varian仪器上。1H-NMR光谱以CDCl3、CD3OD、D2O、(CD3)2SO、(CD3)2CO、C6D6、CD3CN溶液获得(以ppm报告)，使用四甲基硅烷(0.00ppm)或残留溶剂(CDCl3：7.26ppm；CD3OD：3.31ppm；D2O：4.79ppm；(CD3)2SO：2.50ppm；(CD3)2CO：2.05ppm；C6D6：7.16ppm；CD3CN：1.94ppm)作为参考标准。当报告吸收峰多重性时，使用下列缩写：s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，br(变宽)，dd(双峰的双峰)，dt(三重峰的双峰)。偶合常数，当给予时，以赫兹(Hz)报告。
制备型HPLC方法：一些最终化合物通过反相HPLC(在水中的0-50％CH3CN)纯化，使用Gilson 506C***界面、Gilson 155UV/VIS检测器、装有819注射模块的Gilson 215Nebula液体处理器/注射器、Gilson 322泵及Waters 25mm X 100mm YMC ODS-AQ柱120A零件编号：AQ12S111025RC与Waters PrepLC 25mm径向压缩模块。
LCMS方法：方法1：此方法在具有Thermo MSQ的Agilent 1100仪器上操作，梯度为5％至95％有机梯度(CH3CN)，流动相为10mM醋酸铵缓冲剂：在H2O中的1％异丙醇。所使用的柱为YMC ODS-AQ,3um,120埃4.6x50mm。此方法采用4分钟操作时间，且所使用的仪器为具有Thermo MSQ的Agilent 1100仪器。
方法2：此方法在具有Thermo MSQ的Agilent 1100仪器上操作，梯度为5％至95％有机梯度(CH3CN)，流动相为10mM醋酸铵缓冲剂：在H2O中的1％异丙醇。所使用的柱为YMCODS-AQ,3um,120埃4.6x 50mm。此方法采用5.5分钟操作时间，且所使用的仪器为具有Thermo MSQ的Agilent 1100仪器。
方法3：此方法在具有LCQ Duo M.S及柱、溶剂、梯度的热分离产物LC仪器(ThermoSeparation Product LC instrument)上操作，且操作时间等于方法2的。
实施例A
CHK1酶检测
将化合物在二甲亚砜("DMSO")中，以3倍连续稀释而稀释，然后添加至反应中，得到最后浓度为1％DMSO。化合物在酶检测中测试，使用人类CHK1激酶结构域，氨基酸1至273，在羧基末端上具有10种其它组氨酸残基，纯化自杆状病毒。底物为得自Invitrogen的荧光Omnia肽S/T11。此检测含有25mM HEPES pH 7.4,10mM MgCl2,1mM DTT,0.01％Triton-X100,0.5nM CHK1酶,2μM S/T11肽底物,60M ATP,待测化合物,1％DMSO，在25μL反应体积中。此检测在室温下，于白色384孔聚丙烯板(可得自Naperville,IL的Nunc公司)中操作，每50秒收集数据，历经45分钟，在Envision板读取器(Waltham,MA的PerkinElmer公司)中，激发340nM，发射495nM。来自各孔的所收集的数据被拟合为直线，且所形成的速率用以计算对照的百分比。对于各待测化合物的IC50值通过使用四参数拟合，从对照的百分比对化合物浓度的图而确定。
下文的实施例1-184在上述检测中测试，且发现具有低于5μM的IC50。下文的实施例1-184的大部分在上述检测中测试，且发现具有低于1μM的IC50。
实施例B
八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔-丁酯
步骤A：在室温下，将1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(2.50克，21.2毫摩尔)与三乙胺(3.24毫升，23.3毫摩尔)置于DCM(25毫升)中。然后添加三乙胺(3.24毫升，23.3毫摩尔)，并将反应搅拌30分钟。接着，将反应倒入水中，且以DCM萃取。使有机部分干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，使其通过柱色谱法纯化(500:3 DCM：MeOH)，获得1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔-丁酯(4.4克，95％产率)。
步骤B：将1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔-丁酯(1.0克，4.58毫摩尔)与PtO2(0.208克，0.916毫摩尔)置于1:1 EtOH：AcOH(10毫升)中，并在50PSI的H2下氢化8小时(帕尔振荡器)。然后，使反应浓缩，并使粗制油溶于DCM中，且倒入饱和Na2CO3中，及在DCM中萃取。使合并的有机部分干燥，过滤，并浓缩，得到八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔-丁酯(0.99克，95％产率)，为油状物。
实施例C
3-甲基哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯
步骤A：向在1:1 THF-水(100毫升)中的哌啶-3-羧酸乙酯(5.0克，30.2毫摩尔)与K2CO3(4.2克，30.2毫摩尔)内，在0℃下，添加氯甲酸苄酯(4.5毫升，31.7毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后添加醚(50毫升)。分离有机层，用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。在除去溶剂后，使残留物通过在硅胶上的色谱法纯化(己烷：醋酸乙酯5:1)，得到哌啶-1,3-二羧酸1-苄酯3-乙酯(7.60克，86％产率)，为油状物。
步骤B：向在THF(20毫升)中的哌啶-1,3-二羧酸1-苄酯3-乙酯(3.0克，10.3毫摩尔)内，在-78℃下，添加THF中的双(三甲基硅烷基)氨基锂(12.9毫升，12.9毫摩尔)，并将反应在此温度下搅拌20分钟。添加MeI(0.867毫升，13.9毫摩尔)，且使反应温热至室温。在室温下2小时后，将混合物倾倒于饱和氯化铵(20毫升)上，并用醚萃取，用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。在除去溶剂后，使残留物通过在硅胶上的色谱法纯化(己烷：醋酸乙酯5:1)，得到3-甲基哌啶-1,3-二羧酸1-苄酯3-乙酯(3.1克，98％产率)，为油状物。
步骤C：向在乙醇(15毫升)中的3-甲基哌啶-1,3-二羧酸1-苄酯3-乙酯(3.0克，10.0毫摩尔)内添加LiOH(15.0毫升，30.1毫摩尔)，并将反应混合物在86℃下搅拌1小时。除去乙醇，且添加醚(30毫升)。分离水层，并用饱和硫酸氢钾酸化至pH值为约3至约4，用醋酸乙酯(50毫升)萃取，且用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。在除去溶剂后，1-(苄氧羰基)-3-甲基哌啶-3-羧酸(2.6克，92％产率)被分离成油状物。
步骤D：将DPPA(2.4毫升，11.1毫摩尔)添加至t-BuOH(17.7毫升，184.6毫摩尔)中的1-(苄氧羰基)-3-甲基哌啶-3-羧酸(2.5克，9.2毫摩尔)与TEA(1.5毫升，11.1毫摩尔)内。将混合物在回流下加热6小时，然后转移至密封管，并在126℃下加热3天。除去溶剂，接着添加醚(50毫升)与饱和碳酸氢钠(30毫升)。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。在除去溶剂后，使残留物通过在硅胶上的色谱法纯化(己烷：醋酸乙酯5:1)，得到3-(叔-丁氧羰基氨基)-3-甲基哌啶-1-羧酸苄酯(1.4克，43％产率)，为固体。
步骤E：将MeOH(20毫升)中的3-(叔-丁氧羰基氨基)-3-甲基哌啶-1-羧酸苄酯(1.4克，4.0毫摩尔)与10％Pd/C(0.21克，0.2毫摩尔)于H2气氛(1大气压)下搅拌1小时。通过过滤除去催化剂，并用甲醇洗涤。使滤液浓缩，得到3-甲基哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.62克，72％产率)，为固体。
实施例D
3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔-丁酯
步骤A：向在1:1 THF-水(100毫升)中的吡咯烷-3-羧酸甲酯盐酸盐(4.00克，24.15毫摩尔)与K2CO3(6.68克，48.3毫摩尔)内，在0℃下，添加氯甲酸苄酯(3.57毫升，25.36毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。添加醚(50毫升)。分离有机层，用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。在除去溶剂后，使残留物通过色谱法纯化(己烷：醋酸乙酯3:1)，得到吡咯烷-1,3-二羧酸1-苄基3-甲酯(3.45克，54％产率)，为油状物。
步骤B：向在THF(20毫升)中的吡咯烷-1,3-二羧酸1-苄基3-甲酯(3.45克，13.1毫摩尔)内，在-78℃下，添加THF中的双(三甲基硅烷基)氨基锂(16.4毫升，16.4毫摩尔)，并将反应在此温度下搅拌20分钟。添加MeI(1.10毫升，17.7毫摩尔)，且使反应温热至室温。在室温下2小时后，将混合物倾倒于饱和氯化铵(20毫升)上，并用醚萃取，用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。在除去溶剂后，使残留物通过色谱法纯化(己烷：醋酸乙酯4:1)，得到3-甲基吡咯烷-1,3-二羧酸1-苄基3-甲酯(2.72克，75％产率)，为油状物。
步骤C：将3M LiOH溶液(14.7毫升，29.4毫摩尔)添加至乙醇(15毫升)中的3-甲基吡咯烷-1,3-二羧酸1-苄基3-甲酯(2.72克，9.81毫摩尔)内，并将反应混合物于78℃(浴)下搅拌1小时。除去乙醇，且添加醚(30毫升)。分离水层，并用饱和硫酸氢钾酸化至pH值为约3至约4，用醋酸乙酯(50毫升)萃取，用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。在除去溶剂后，1-(苄氧羰基)-3-甲基吡咯烷-3-羧酸(2.56克，99％产率)被分离成油状物。
步骤D：将DPPA(2.52毫升，11.67毫摩尔)添加至t-BuOH(27.9毫升，291.7毫摩尔)中的1-(苄氧羰基)-3-甲基吡咯烷-3-羧酸(2.56克，9.72毫摩尔)与TEA(1.63毫升，11.7毫摩尔)内。将混合物在回流下加热1小时，然后转移至密封管，并在100℃(浴)下加热24小时。除去溶剂，且添加醚(50毫升)与饱和碳酸氢钠(30毫升)。分离有机层，用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。在除去溶剂后，使残留物通过色谱法纯化(己烷：醋酸乙酯5:1)，得到3-(叔-丁氧羰基氨基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸苄酯(2.0克，61％产率)，为油状物。
步骤E：将MeOH(20毫升)中的3-(叔-丁氧羰基氨基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸苄酯(2.00克，5.98毫摩尔)与10％Pd/C(0.32克，0.30毫摩尔)于1大气压的H2下搅拌1小时。通过过滤除去催化剂，并用甲醇洗涤。使滤液浓缩，得到3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔-丁酯(1.15克，96％)，为固体。
实施例E
(R)-甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸叔-丁酯
步骤A：将(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(10.00克，49.93毫摩尔)与三乙胺(20.88毫升，149.8毫摩尔)在CH2Cl2(100毫升)中的溶液，于0℃(冰浴)下，以氯甲酸苄酯(10.54毫升，74.90毫摩尔)逐滴处理，并在0℃下搅拌。2小时后，将混合物以CH2Cl2(50毫升)稀释，且以冰冷10％HCl(2X 30毫升)、水(1X 30毫升)、饱和NaHCO3(1X 30毫升)及盐水(1X30毫升)连续洗涤。使有机相干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。使所得的残留物通过在硅胶上的快速色谱法纯化(Biotage Flash 60)，以20％EtOAc/己烷(3升)洗脱。汇集含有产物的部分，真空浓缩，并于高真空下干燥18小时，得到(R)-3-(叔-丁氧羰基氨基)哌啶-1-羧酸苄酯，为固体。LCMS(APCI+)m/z 335(M+H)+。
步骤B：将(R)-3-(叔-丁氧羰基氨基)哌啶-1-羧酸苄酯(5.00克，14.95毫摩尔)在干燥的DMF(50毫升)中的溶液，逐滴添加至矿物油中的氢化钠60％(0.7176克，17.94毫摩尔)在干燥的DMF(10毫升)中的悬浮液内。将混合物于0℃下搅拌1小时，并将其在室温下搅拌2小时。然后，使混合物冷却至0℃，且以碘甲烷(1.024毫升，16.45毫摩尔)逐滴处理。将反应混合物于0℃下搅拌1小时，并使其温热至室温，历经18小时。添加水(40毫升)，且将混合物萃取至EtOAc(3X 50毫升)。合并有机层，用水(3X 20毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。使所得的残留物通过在硅胶上的快速色谱法纯化(Biotage Flash 40M+)，以20％EtOAc/己烷(1.25升)洗脱，得到(R)-3-(叔-丁氧羰基(甲基)氨基)哌啶-1-羧酸苄酯(4.10克，79％产率)，为油状物。LCMS(APCI+)m/z 349(M+H)+。
步骤C：将(R)-3-(叔-丁氧羰基(甲基)氨基)哌啶-1-羧酸苄酯(4.00克，11.5毫摩尔)在甲醇(10毫升)中的溶液，慢慢添加至5％Pd/活性碳(2.44克，1.15毫摩尔)在EtOH(20毫升)中的悬浮液内。将反应混合物抽空，并以N2回填(3次循环)。然后，将反应容器抽空，且使用H2气囊以H2回填(3次循环)。将混合物于H2气氛下搅拌1小时，并经过硅藻土垫过滤，以另外的10％MeOH/EtOAc(3X 20毫升)洗涤。使已收集的滤液真空浓缩，得到(R)-甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸叔-丁酯(2.01克，82％产率)，为油状物。LCMS(APCI+)m/z 215(M+H)+。
实施例F
(R)-乙基(哌啶-3-基)氨基甲酸叔-丁酯
步骤A：将(R)-3-(叔-丁氧羰基氨基)哌啶-1-羧酸苄酯(5.00克，14.95毫摩尔，实施例E)在干燥的DMF(50毫升)中的溶液，逐滴添加至矿物油中的氢化钠60％(0.7176克，17.94毫摩尔)在干燥的DMF(10毫升)中的悬浮液内。将混合物于0℃下搅拌1小时，并将其在室温下搅拌2小时。然后，使混合物冷却至0℃，且以碘化乙烷(1.315毫升，16.45毫摩尔)逐滴处理。将反应混合物于0℃下搅拌2小时，并使其温热至室温，历经18小时。添加水(50毫升)，且将混合物萃取至EtOAc(3X 70毫升)中。合并有机层，用水(3X 20毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。使所形成的残留物通过在硅胶上的快速色谱法纯化(BiotageFlash 40M+)，以20％EtOAc/己烷洗脱，得到(R)-3-(叔-丁氧羰基(乙基)氨基)哌啶-1-羧酸苄酯(5.01克，92％产率)，为油状物。LCMS(APCI+)m/z 363(M+H)+。
步骤B：将(R)-3-(叔-丁氧羰基(乙基)氨基)哌啶-1-羧酸苄酯(5.00克，13.8毫摩尔)在EtOH：MeOH的混合物(1:1，50毫升)中的溶液，于N2气氛下添加至10％钯/活性碳(1.47克，1.38毫摩尔)在EtOH(20毫升)中的悬浮液内。使混合物于N2下脱气(3次循环)，并使用H2气囊以H2回填(3次循环)。然后，将混合物在H2气氛下搅拌4小时。接着，使反应混合物经过硅藻土垫过滤，以5％MeOH/EtOAc(3X 30毫升)洗涤。使已收集的滤液真空浓缩，得到粗制(R)-乙基(哌啶-3-基)氨基甲酸叔-丁酯。LCMS(APCI+)m/z 229(M+H)+。
实施例G
顺式-4-氟哌啶-3-基氨基甲酸苄酯
步骤A：将m-CPBA(7.53克，32.7毫摩尔)在DCM(10毫升)中的溶液，在0℃下，添加至5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔-丁酯(5.00克，27.3毫摩尔)在DCM(20毫升)中的溶液内。将反应在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌3小时。添加饱和亚硫酸钠溶液(20毫升)与饱和碳酸氢钠溶液(30毫升)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空浓缩，得到7-氧-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-3-羧酸叔-丁酯(5.36克，99％)，为油状物。
步骤B：将7-氧-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-3-羧酸叔-丁酯(5.46克，27.4毫摩尔)与三乙胺三氟化氢(4.42克，27.4毫摩尔)在DCE(4毫升)中的混合物于80℃(浴)下搅拌18小时。在冷却至室温后，添加饱和碳酸氢钠(20毫升)与DCM(30毫升)。分离有机相，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空浓缩。使所得的残留物通过在硅胶上的快速色谱法纯化(己烷：醋酸乙酯1:1)，得到反式-4-氟-3-羟基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(3.5克，58％)，为固体。
步骤C：将反式-4-氟-3-羟基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(3.10克，14.1毫摩尔)与4-甲苯-1-磺酰氯(5.39克，28.3毫摩尔)在吡啶(20毫升)中的混合物在室温下搅拌18小时。在真空中除去吡啶，并使残留物溶于醋酸乙酯(30毫升)中，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空浓缩。使所得的残留物通过在硅胶上的快速色谱法纯化(己烷：醋酸乙酯2:1)，得到反式-4-氟-3-(甲苯磺酰氧)哌啶-1-羧酸叔-丁酯(3.95克，75％)，为固体。
步骤D：将反式-4-氟-3-(甲苯磺酰氧)哌啶-1-羧酸叔-丁酯(3.95克，10.6毫摩尔)与NaN3(1.72克，26.4毫摩尔)在DMF(30毫升)中的混合物于128℃(浴)下搅拌18小时。在冷却至室温后，添加醚(100毫升)。将混合物以盐水(2X 50毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空浓缩。使所得的残留物通过在硅胶上的快速色谱法纯化(己烷：醋酸乙酯4:1)，得到顺式-3-叠氮基-4-氟哌啶-1-羧酸叔-丁酯(1.40克，54％)。
步骤E：在顺式-3-叠氮基-4-氟哌啶-1-羧酸叔-丁酯(1.40克，5.73毫摩尔)与10％Pd/C(0.61克，0.57毫摩尔)在MeOH(20毫升)中的混合物内，装填1大气压H2，并在室温下搅拌1小时。通过过滤除去催化剂，且用甲醇洗涤。真空浓缩滤液。使所得的残留物溶于吡啶(10毫升)中，并添加氯甲酸苄酯(1.61毫升，11.46毫摩尔)。将反应在室温下搅拌2小时。在真空中除去吡啶，且使残留物溶于醋酸乙酯(30毫升)中，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空浓缩。使所得的残留物通过在硅胶上的快速色谱法纯化(己烷：醋酸乙酯3:1)，得到顺式-3-(苄氧羰基氨基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔-丁酯(0.44克，22％)，为固体。
步骤F：在室温下，将二氧六环中的4N HCl(3.29毫升，13.2毫摩尔)添加至顺式-3-(苄氧羰基氨基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔-丁酯(0.58克，1.65毫摩尔)在DCM(3毫升)中的溶液内。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在真空中除去溶剂。使所形成的固体溶于水(5毫升)中，并以醚(10毫升)萃取。以30％碳酸钾使所形成的水层碱化至pH值为约10，且以DCM(2X30毫升)萃取。使合并的有机层干燥(硫酸钠)，并真空浓缩，得到顺式-4-氟哌啶-3-基氨基甲酸苄酯(0.39克，94％)，为固体。
实施例H
反式-4-甲氧基哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯
步骤A：在0℃下，将3-氯过氧基苯甲酸(51.1克，228毫摩尔)分次添加至5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(33.0克，152毫摩尔)在DCM(200毫升)中的溶液内。在0℃下10分钟后，使反应温热至室温，并在室温下搅拌4小时。将反应混合物以醚(800毫升)稀释，以1N NaOH溶液(2X 200毫升)、饱和N2SO3溶液(2X 100毫升)、盐水(100毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空浓缩，得到7-氧-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-3-羧酸苄酯(35.0克，99％)，为油状物。
步骤B：将7-氧-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-3-羧酸苄酯(19.0克，81.5毫摩尔)、NaN3(10.6克，163毫摩尔)及NH4Cl(4.36克，81.5毫摩尔)在MeOH(200毫升)与水(40毫升)中的混合物于65℃(浴)下搅拌20小时。使反应混合物冷却至室温，并在真空中除去甲醇。将所形成的混合物以醚(2X 300毫升)萃取。将合并的醚层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空浓缩，得到反式-4-叠氮基-3-羟基哌啶-1-羧酸苄酯与反式-3-叠氮基-4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯的混合物(22.0克，98％)。
步骤C：在0℃下，将4-甲苯-1-磺酰氯(31.9克，167毫摩尔)逐滴添加至DCM(60毫升)中的反式-4-叠氮基-3-羟基哌啶-1-羧酸苄酯、反式-3-叠氮基-4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯(22.0克，79.6毫摩尔)与吡啶(17毫升)的混合物内。在0℃下5分钟后，使反应混合物温热至室温，并在室温下搅拌3天。在真空中除去溶剂，且使所得的残留物溶于醋酸乙酯(300毫升)中。将混合物用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空浓缩。使所得的残留物通过在硅胶上的快速色谱法纯化(己烷：醋酸乙酯3:1)，得到反式-4-叠氮基-3-(甲苯磺酰氧)哌啶-1-羧酸苄酯与反式-3-叠氮基-4-(甲苯磺酰氧)哌啶-1-羧酸苄酯的混合物(37克，100％)。
步骤D：在0℃下，将NaBH4(3.41克，90.3毫摩尔)分批添加至CuSO4-5H2O(10.73克，42.98毫摩尔)在甲醇(200毫升)中的溶液内。5分钟后，在0℃下添加反式-4-叠氮基-3-(甲苯磺酰氧)哌啶-1-羧酸苄酯与反式-3-叠氮基-4-(甲苯磺酰氧)哌啶-1-羧酸苄酯(37克，85.95毫摩尔；得自上一步骤的混合产物)在甲醇(100毫升)中的溶液。在添加后，分四批添加另外的NaBH4(10.2克，270.6毫摩尔)，历经1小时的时间。在0℃下一小时后，使反应混合物经过硅藻土垫过滤，并真空浓缩。使所得的残留物溶于DCM(800毫升)中，用水(200毫升)、饱和NH4Cl溶液(200毫升)、盐水(200毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空浓缩。使所得的残留物溶于DCM(200毫升)中，并在0℃下添加TEA(24.0毫升，171.9毫摩尔)与氯磷酸二乙酯(12.4毫升，85.95毫摩尔)。使反应混合物温热至室温，且在室温下搅拌30分钟。添加水(50毫升)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空浓缩。使所得的残留物通过在硅胶上的快速色谱法纯化(醋酸乙酯)，得到7-(二乙氧基磷酰基)-3,7-二氮杂二环[4.1.0]庚烷-3-羧酸苄酯(17.5克，55％)，为油状物。
步骤E：在0℃下，将BF3醚合物(1.35毫升，10.6毫摩尔)添加至7-(二乙氧基磷酰基)-3,7-二氮杂二环[4.1.0]庚烷-3-羧酸苄酯(1.96克，5.32毫摩尔)在甲醇(10毫升)中的溶液内，并在0℃下搅拌2小时。在真空中除去溶剂，添加醋酸乙酯(30毫升)与饱和碳酸氢钠(20毫升)。分离有机层，干燥(硫酸钠)，并真空浓缩，得到反式-3-(二乙氧基磷酰基氨基)-4-甲氧基哌啶-1-羧酸苄酯(2.00克，94％)，为油状物。
步骤F：在反式-3-(二乙氧基磷酰基氨基)-4-甲氧基哌啶-1-羧酸苄酯(2.00克，4.99毫摩尔)与10％Pd/C(0.27克，0.25毫摩尔)在甲醇(30毫升)中的混合物内，装填1大气压氢，并在室温下搅拌1小时。通过过滤除去催化剂，并用甲醇(20毫升)洗涤。使滤液真空浓缩，得到反式-4-甲氧基哌啶-3-基氨基磷酸二乙酯(1.30克，98％)，为油状物。
步骤G：将反式-4-甲氧基哌啶-3-基氨基磷酸二乙酯(1.30克，4.88毫摩尔)、苯甲醛(0.74毫升，7.32毫摩尔)及醋酸(0.56毫升，9.76毫摩尔)在甲醇(20毫升)中的混合物于0℃下搅拌30分钟。在0℃下添加NaCNBH3(0.46克，7.32毫摩尔)。使所形成的溶液温热至室温，并在室温下搅拌1小时。在真空中除去溶剂，且添加饱和碳酸氢钠(20毫升)与醋酸乙酯(30毫升)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空浓缩，得到反式-1-苄基-4-甲氧基哌啶-3-基氨基磷酸二乙酯(1.70克，98％)，将其直接用于下一步骤，无需纯化。
步骤H：在室温下，将6N HCl(5.56毫升，33.4毫摩尔)添加至反式-1-苄基-4-甲氧基哌啶-3-基氨基磷酸二乙酯(1.7克，4.77毫摩尔)在二氧六环(5毫升)中的溶液内，并在66℃(浴)下搅拌2小时。在真空中除去溶剂，且使所得的残留物溶于THF(5毫升)与6N NaOH溶液(7毫升)中。添加Boc2O(2.08克，9.54毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。添加醋酸乙酯(20毫升)，且分离有机层，干燥(硫酸钠)，并真空浓缩。使所得的残留物通过在硅胶上的快速色谱法纯化(己烷：醋酸乙酯3:1)，得到反式-1-苄基-4-甲氧基哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(1.37克，90％)，为油状物。
步骤I：在反式-1-苄基-4-甲氧基哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(1.37克，4.28毫摩尔)与10％Pd/C(0.46克，0.43毫摩尔)在MeOH(20毫升)中的混合物内，装填1大气压氢，并在室温下搅拌18小时。通过过滤除去催化剂，且用甲醇(20毫升)洗涤。使滤液真空浓缩，得到反式-4-甲氧基哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.99克，100％)，为固体。
实施例I
反式-4-甲基哌啶-3-基氨基甲酸苄酯
步骤A：向Cu(I)I(0.10克，0.54毫摩尔)在THF(20毫升)中的悬浮液内，在-30℃下，慢慢添加3:1甲苯：THF中的1.40M甲基溴化镁(15.5毫升，21.7毫摩尔)。在该温度下搅拌15分钟后，在-30℃下，添加7-(二乙氧基磷酰基)-3,7-二氮杂二环[4.1.0]庚烷-3-羧酸苄酯(2.00克，5.43毫摩尔，实施例H步骤D)在THF(10毫升)中的溶液。然后，使混合物在2小时内慢慢温热至0℃，并于0℃下搅拌2小时。添加水(20毫升)，且用醋酸乙酯(2X 30毫升)萃取，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空浓缩。使所得的残留物通过在硅胶上的快速色谱法纯化(醋酸乙酯)，得到反式-3-(二乙氧基磷酰基氨基)-4-甲基哌啶-1-羧酸苄酯(1.00克，48％)，为油状物。
步骤B：于反式-3-(二乙氧基磷酰基氨基)-4-甲基哌啶-1-羧酸苄酯(0.95克，2.5毫摩尔)与10％Pd/C(0.13克，0.12毫摩尔)在甲醇(30毫升)中的混合物内，装填1大气压氢，并在室温下搅拌1小时。通过过滤除去催化剂，且用甲醇(20毫升)洗涤。使滤液真空浓缩，得到反式-4-甲基哌啶-3-基氨基磷酸二乙酯(0.63克，100％)，为油状物。
步骤C：将反式-4-甲基哌啶-3-基氨基磷酸二乙酯(0.63克，2.52毫摩尔)、苯甲醛(0.38毫升，3.78毫摩尔)及醋酸(0.29毫升，5.03毫摩尔)在甲醇(20毫升)中的混合物于0℃下搅拌30分钟。在0℃下添加NaCNBH3(0.24克，3.78毫摩尔)。使所形成的溶液温热至室温，并在室温下搅拌1小时。在真空中除去溶剂，且添加饱和碳酸氢钠(20毫升)与醋酸乙酯(30毫升)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空浓缩，得到反式-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基氨基磷酸二乙酯(0.85克，99％)，将其直接用于下一步骤，无需纯化。
步骤D：在室温下，将6N HCl(4.1毫升，25毫摩尔)添加至反式-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基氨基磷酸二乙酯(0.85克，2.5毫摩尔)在二氧六环(5毫升)中的溶液内，并在66℃(浴)下搅拌2小时。在真空中除去溶剂，且使所得的残留物溶于THF(5毫升)与6N NaOH(7毫升)中。添加Boc2O(1.09克，5.0毫摩尔)，并在室温下搅拌1小时。添加醋酸乙酯(20毫升)，且分离有机层，干燥(硫酸钠)，并真空浓缩。使所得的残留物通过在硅胶上的快速色谱法纯化(己烷：醋酸乙酯4:1)，得到反式-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.64克，84％)，为固体。
步骤E：于反式-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.64克，2.1毫摩尔)与10％Pd/C(0.22克，0.21毫摩尔)在甲醇(10毫升)中的混合物内，装填1大气压氢，并在室温下搅拌18小时。通过过滤除去催化剂，且用甲醇(20毫升)洗涤。使滤液真空浓缩，得到反式-4-甲基哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.43克，95％)，为固体。
实施例J
反式-4-氟哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯
步骤A：在0℃下，将BF3醚合物(3.10毫升，24.4毫摩尔)添加至7-(二乙氧基磷酰基)-3,7-二氮杂二环[4.1.0]庚烷-3-羧酸苄酯(3.00克，8.14毫摩尔；实施例H步骤D)在DCM(10毫升)中的溶液内。使所形成的溶液温热至室温，并在室温下搅拌3天。在真空中除去溶剂，添加醋酸乙酯(30毫升)与饱和碳酸氢钠(20毫升)。分离有机层，干燥(硫酸钠)，并真空浓缩。使所得的残留物通过在硅胶上的快速色谱法纯化(醋酸乙酯)，得到反式-3-(二乙氧基磷酰基氨基)-4-氟哌啶-1-羧酸苄酯(0.53克，17％)，为油状物。
步骤B：于反式-3-(二乙氧基磷酰基氨基)-4-氟哌啶-1-羧酸苄酯(0.54克，1.4毫摩尔)与10％Pd/C(0.074克，0.070毫摩尔)在甲醇(30毫升)中的混合物内，装填1大气压氢，并在室温下搅拌6小时。通过过滤除去催化剂，且用甲醇(20毫升)洗涤。使滤液真空浓缩，得到反式-4-氟哌啶-3-基氨基磷酸二乙酯(0.35克，99％)，为油状物。
步骤C：将反式-4-氟哌啶-3-基氨基磷酸二乙酯(0.35克，1.38毫摩尔)、苯甲醛(0.21毫升，2.07毫摩尔)及醋酸(0.16毫升，2.75毫摩尔)在甲醇(20毫升)中的混合物于0℃下搅拌30分钟。在0℃下添加NaCNBH3(0.13克，2.07毫摩尔)。使所形成的溶液温热至室温，并在室温下搅拌1小时。在真空中除去溶剂，且添加饱和碳酸氢钠(20毫升)与醋酸乙酯(30毫升)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空浓缩，得到反式-1-苄基-4-氟哌啶-3-基氨基磷酸二乙酯(0.47克，99％)，将其直接用于下一步骤，无需纯化。
步骤D：将6N HCl(4.55毫升，27.30毫摩尔)添加至反式-1-苄基-4-氟哌啶-3-基氨基磷酸二乙酯(0.47克，1.37毫摩尔)在二氧六环(5毫升)中的溶液内，并于66℃(浴)下搅拌2小时。在真空中除去溶剂，且使所得的残留物溶于THF(5毫升)与6N NaOH(7毫升)中。添加Boc2O(0.60克，2.73毫摩尔)，并在室温下搅拌1小时。添加醋酸乙酯(20毫升)，且分离有机层，干燥(硫酸钠)，并真空浓缩。使所得的残留物通过在硅胶上的快速色谱法纯化(己烷：醋酸乙酯＝4:1)，得到反式-1-苄基-4-氟哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.28克，67％)，为固体。
步骤E：于反式-1-苄基-4-氟哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.28克，0.91毫摩尔)与10％Pd/C(0.097克，0.091毫摩尔)在MeOH(10毫升)中的混合物内，装填1大气压的氢，并在室温下搅拌4小时。通过过滤除去催化剂，且用甲醇(20毫升)洗涤。使滤液真空浓缩，得到反式-4-氟哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.19克，96％)，为油状物。
实施例K
反式-4-环丙基哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯
步骤A：向Cu(I)I(0.15克，0.77毫摩尔)在THF(20毫升)中的悬浮液内，在-30℃下，慢慢添加THF中的0.50M环丙基溴化镁(61.2毫升，30.6毫摩尔)。于该温度下搅拌15分钟后，在-30℃下，添加7-(二乙氧基磷酰基)-3,7-二氮杂二环[4.1.0]庚烷-3-羧酸苄酯(2.82克，7.66毫摩尔；实施例H步骤D)在THF(10毫升)中的溶液，然后，使混合物慢慢温热至室温，并在室温下搅拌2小时。添加水(50毫升)，且用醋酸乙酯(2X 40毫升)萃取，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空浓缩。使所得的残留物通过在硅胶上的快速色谱法纯化(醋酸乙酯)，得到反式-4-环丙基-3-(二乙氧基磷酰基氨基)哌啶-1-羧酸苄酯(1.84克，59％)。
步骤B：于反式-4-环丙基-3-(二乙氧基磷酰基氨基)哌啶-1-羧酸苄酯(1.84克，4.48毫摩尔)与10％Pd/C(0.48克，0.45毫摩尔)在甲醇(30毫升)中的混合物内，装填1大气压氢，并在室温下搅拌1小时。通过过滤除去催化剂，且用甲醇(20毫升)洗涤。使滤液真空浓缩，得到反式-4-环丙基哌啶-3-基氨基磷酸二乙酯(1.24克，100％)，为油状物。
步骤C：将反式-4-环丙基哌啶-3-基氨基磷酸二乙酯(1.24克，4.49毫摩尔)、苯甲醛(0.68毫升，6.73毫摩尔)及醋酸(0.51毫升，8.98毫摩尔)在甲醇(20毫升)中的混合物于0℃下搅拌30分钟。在0℃下添加NaCNBH3(0.42克，6.73毫摩尔)。使所形成的溶液温热至室温，并在室温下搅拌1小时。在真空中除去溶剂，且添加饱和碳酸氢钠(20毫升)与醋酸乙酯(30毫升)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空浓缩，得到反式-1-苄基-4-环丙基哌啶-3-基氨基磷酸二乙酯(1.64克，100％)，将其直接用于下一步骤，无需纯化。
步骤D：将6N HCl(7.46毫升，44.76毫摩尔)添加至反式-1-苄基-4-环丙基哌啶-3-基氨基磷酸二乙酯(1.64克，4.48毫摩尔)在二氧六环(5毫升)中的溶液内，并于66℃(浴)下搅拌2小时。在真空中除去溶剂，且使所得的残留物溶于THF(5毫升)与6N NaOH(7毫升)中。添加Boc2O(1.95克，8.95毫摩尔)，并在室温下搅拌1小时。添加醋酸乙酯(20毫升)，且分离有机层，干燥(硫酸钠)，并真空浓缩。使所得的残留物通过在硅胶上的快速色谱法纯化(己烷：醋酸乙酯＝3:1)，得到反式-1-苄基-4-环丙基哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(1.20克，81％)，为固体。
步骤E：在反式-1-苄基-4-环丙基哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(1.20克，3.63毫摩尔)与10％Pd/C(0.39克，0.36毫摩尔)在甲醇(20毫升)中的混合物内，装填1大气压氢，并在室温下搅拌18小时。通过过滤除去催化剂，且用甲醇(20毫升)洗涤。使滤液真空浓缩，得到反式-4-环丙基哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.87克，100％)，为固体。
实施例L
5-氯-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺
在-78℃下，将4-氟-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3.0克，10.258毫摩尔)置于THF(15毫升)中。然后逐滴添加s-BuLi(16.12毫升，22.57毫摩尔)，并搅拌30分钟。接着迅速添加THF(10毫升)中的六氯乙烷(6.07克，25.6毫摩尔)，并将反应再搅拌30分钟。以饱和NH4Cl水溶液使反应猝灭，且萃取至己烷中。使合并的有机部分干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，使其通过柱色谱法纯化(己烷)，得到5-氯-4-氟-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.1克，62％产率)。
在0℃下，将5-氯-4-氟-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3.0克，9.18毫摩尔)置于THF(15毫升)中。逐滴添加TBAF(10.094毫升，10.094毫摩尔)，并搅拌30分钟。然后，以饱和NaHCO3水溶液使反应猝灭，且萃取至DCM中。使合并的有机部分干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，使其通过柱色谱法纯化(500:6 DCM：MeOH)，得到5-氯-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.4克，89％产率)。
在0℃下，将5-氯-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.2克，7.0毫摩尔)慢慢添加至发烟硝酸(10毫升)中。在添加完成时，将反应搅拌10分钟，然后，以冰使反应猝灭。添加水，直到沉淀物形成为止，将其过滤，用水洗涤并干燥，得到产物5-氯-4-氟-3-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.3克，86％产率)。
将5-氯-4-氟-3-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.20克，5.57毫摩尔)置于6M HCl(30毫升)中。然后添加SnCl2(5.28克，27.8毫摩尔)，并将反应在室温下搅拌30分钟。接着，将反应倒入1M NaOH与冰的混合物中。然后，使所形成的悬浮液提升至pH值为8，接着以3:1DCM：i-PrOH萃取。使合并的有机部分干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其以10:1己烷：DCM弄碎，获得产物5-氯-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(0.8克，77％产率)。
实施例1
N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺
步骤A：将3-氯过氧基苯甲酸(121克，698毫摩尔)在醋酸乙酯("EtOAc"；500毫升)中的溶液，在0℃下，逐滴添加至EtOAc(1.5升)中的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(75.0克，635毫摩尔)内，历经1小时。将反应在室温下搅拌4小时。过滤所形成的悬浮液，并于高真空下干燥，得到1H-吡咯并[2,3-b]吡啶N-氧化物,3-氯苯甲酸盐(135克，73％产率)，为固体。使此物质溶于水(500毫升)中，并添加30％碳酸钾水溶液，以使pH来到约9至10。将反应搅拌1小时，然后，使其冷却至约0-5℃。过滤所形成的沉淀物，且用水洗涤，接着在高真空下干燥，得到1H-吡咯并[2,3-b]吡啶N-氧化物(42克，67％产率)，为固体。
步骤B：在0℃下，将溴化四甲基铵(72克，470毫摩尔)添加至DMF(500毫升)中的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶N-氧化物(42克，313毫摩尔)内，接着添加甲烷磺酸酐(109克，626毫摩尔)。使此悬浮液温热至室温，并在室温下搅拌18小时。添加水(200毫升)，且通过添加50％NaOH使溶液中和。然后，将所形成的溶液用水(500毫升)再稀释，及冷却至0℃。收集所形成的沉淀物，用水冲洗，并在CH2Cl2/MeOH(500毫升，3:1 v/v)中稀释。使此溶液干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，而产生4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(33克，53％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.05(br s,1H),8.10(d,1H),7.61(dd,1H),7.34(d,1H),6.43(dd,1H)；LCMS(APCI+)m/z 196.9,198.9(M+H)+,保留时间＝2.59分钟(方法1)。
步骤C：在0℃下，将氢化钠(8.37克，209毫摩尔；60％油分散液)慢慢添加至THF(500毫升)中的4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(33.0克，167毫摩尔)内。将反应搅拌15分钟。然后，一次性添加氯三异丙基硅烷(38.7克，201毫摩尔)。使此悬浮液温热至室温，并搅拌30分钟。接着，使悬浮液冷却至约0-5℃，且以饱和NH4Cl水溶液(约200毫升)使反应猝灭。以己烷(3X 300毫升)萃取水相，并使合并的有机相干燥(MgSO4)，并真空浓缩。将残留物通过在硅胶上的快速色谱法纯化，以己烷洗脱，而产生4-溴-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(50克，84％产率)，为油状物，其在静置时固化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,1H),7.34(d,1H),7.22(d,Hz,2H),6.59(d,1H),1.88-1.80(m,3H),1.11(d,18H)。
步骤D：将THF(2升)中的4-溴-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(50克，141.5毫摩尔)，在-78℃下，以叔丁基锂(166.5毫升，283.0毫摩尔，1.7M，在戊烷中)逐滴处理。然后，将反应搅拌15分钟。接着逐滴添加THF(200毫升)中的N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺(49.08克，155.6毫摩尔)，且将混合物在-78℃下搅拌。2小时后，在-78℃下，以饱和NH4Cl水溶液(200毫升)使反应猝灭。以己烷萃取水相。使合并的己烷相干燥(MgSO4)，并通过硅胶填充柱(plug)，以己烷洗脱。使合并的己烷部分真空浓缩，得到4-氟-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(36.1克，87％产率)，为油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(dd,1H),7.25(d,1H),6.76(dd,1H),1.86-1.81(m,3H),1.13(d,18H)。
步骤E：将THF(600毫升)中的4-氟-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(28.0克，95.7毫摩尔)，在-78℃下，以仲-丁基锂(150毫升，211毫摩尔；1.4M，在环己烷中)逐滴处理。将反应在-78℃下搅拌30分钟。然后逐滴添加THF(100毫升)中的全溴甲烷(79.4克，239毫摩尔)。将反应于-78℃下搅拌1小时，接着，以饱和NH4Cl水溶液使反应猝灭。以己烷萃取水相。使合并的有机相干燥(MgSO4)，并真空浓缩。使所获得的油通过在硅胶上的快速色谱法纯化，以己烷洗脱，得到5-溴-4-氟-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(30克，84％产率)，为油状物，其在静置时固化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,1H),7.26(s,1H),6.62(d,1H),1.86-1.78(m,3H),1.11(d,18H)。
步骤F：在室温下，将TBAF·3H2O(80.8毫升，80.8毫摩尔；在THF中的1.0M溶液)添加至THF(200毫升)中的5-溴-4-氟-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(30.0克，80.8毫摩尔)内。将反应搅拌20分钟，然后添加水(200毫升)与醚(500毫升)。用醚萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。使固体从EtOAc中结晶，得到5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(12.5克，72％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.06(br s,1H),8.39(d,1H),7.35(dd,1H),6.60(dd,1H)；LCMS(APCI+)m/z214.9,216.9(M+H)+,保留时间＝2.75分钟(方法1)。
步骤G：在0℃下，将5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(10克，47毫摩尔)添加至发烟硝酸(50毫升)中，并将反应在0℃下搅拌30分钟。添加冰(300毫升)，且使反应温热至室温。过滤所形成的悬浮液，并于高真空下干燥，得到5-溴-4-氟-3-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(9.2克，76％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ13.63(br s,1H),8.85(s,1H),8.56(d,1H)。
步骤H：在约0℃至约5℃的温度下，将氯化锡(II)(10克，54毫摩尔)慢慢添加至6NHCl(200毫升)中的5-溴-4-氟-3-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(9.0克，35毫摩尔)内，并将反应在室温下搅拌2小时。通过添加6N NaOH使反应pH提升至7。然后，以CHCl3/i-PrOH(3:1)萃取水层。使合并的有机相干燥(MgSO4)，并真空浓缩，而产生5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(5.1克，64％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.18(br s,1H),8.13(d,1H),6.66(d,1H),4.21(s,2H)；LCMS(APCI+)m/z 229.9,231.9(M+H)+,保留时间＝2.11分钟(方法1)。
步骤I：将5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(3.0克，13毫摩尔)在CH2Cl2(200毫升)中的溶液，用烟酸(3.2克，26毫摩尔)、双(2-氧代噁唑烷-3-基)次膦酰氯(6.6克，26毫摩尔)及三乙胺(6.6克，65毫摩尔)处理。将反应在室温下搅拌1小时，然后添加3M LiOH水溶液(4毫升)。将反应搅拌1小时，接着添加饱和Na2CO3水溶液(200毫升)。以CH2Cl2(1X200毫升)萃取水相，并过滤水相。使滤饼干燥，而产生N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺(3.5克，80％产率)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ9.09(d,1H),8.72(dd,1H),8.32(d.1H),8.26(d,1H),7.50(dd,1H)；LCMS(APCI+)m/z 336.9(M+H)+,保留时间＝2.19分钟(方法1)。
步骤J：将N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺(120毫克，0.358毫摩尔)在n-BuOH(5毫升)中的溶液，用哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(359毫克，1.79毫摩尔)处理，并于160℃下，在密封管中搅拌20小时。真空浓缩混合物，且使残留物通过C-18反相快速色谱法纯化(Biotage SP4单元，C-18 25M柱，20-80％CH3CN/水梯度；20CV)，得到1-(5-溴-3-(烟酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(60毫克，32％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.10(br s,1H),9.27(m,1H),9.19(d,1H),8.79(d,1H),8.33-8.29(m,2H),8.18(br s,1H),7.51-7.47(m,1H),4.54-4.78(m,1H),3.84-3.69(m,1H),3.64-3.41(m,3H),3.08-2.95(m,1H),2.09-1.96(m,1H),1.92-1.50(m,2H),1.42(s,9H)；LCMS(APCI+)m/z 515.1,517.1(M+H)+,保留时间＝2.83分钟(方法1)。
步骤K：将1-(5-溴-3-(烟酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(50毫克，0.097毫摩尔)在TFA(5毫升)中的溶液在室温下搅拌30分钟，并真空浓缩。使残留物溶于最少的甲醇中，且将溶液添加至2N HCl醚溶液中。过滤所形成的沉淀物，并在高真空下干燥，而产生N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺盐酸盐(22毫克，52％产率)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.06(s,1H),10.47(brs,1H),9.38(d,1H),8.96(dd,1H),8.75(d,1H),8.28(s,1H),8.24(br s,2H),7.92(dd,1H),7.61(s,1H),3.51-3.45(m,1H),3.38-3.26(m,1H),3.23-3.06(m,3H),1.94-1.84(m,1H),1.67-1.59(m,1H),1.48-1.24(m,2H)；LCMS(APCI+)m/z 415,417.0(M+H)+,保留时间＝1.78分钟(方法1)。
实施例1A
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺
步骤A：固体(R)-1-(5-溴-3-(烟酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(52毫克，34％产率)按实施例1步骤J中所述，使用N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺(100毫克，0.298毫摩尔，实施例1步骤I)，并以(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(179毫克，0.895毫摩尔)取代哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯而制成。
步骤B：固体(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺盐酸盐(12毫克，33％产率)按实施例1步骤K中所述，以(R)-1-(5-溴-3-(烟酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯取代1-(5-溴-3-(烟酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯而制成。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.06(d,1H),10.47(br s,1H),9.39(d,1H),8.96(dd,1H),8.79(d,1H),8.28(s,1H),8.24(br s,3H),7.92(dd,1H),7.61(d,1H),3.52-3.44(m,1H),3.37-3.28(m,1H),3.22-3.08(m,3H),1.95-1.85(m,1H),1.67-1.56(m,1H),1.50-1.27(m,2H)；LCMS(APCI+)m/z415,417.0(M+H)+,保留时间＝1.78分钟(方法1)。
实施例1B
(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺
步骤A：(S)-1-(5-溴-3-(烟酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(63毫克，41％)按实施例1步骤J中所述，使用N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺(100毫克，0.298毫摩尔，实施例1步骤I)，并以(S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(179毫克，0.895毫摩尔)取代哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯而制成。
步骤B：(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺盐酸盐(8毫克，20％产率)按实施例1步骤K中所述，以(S)-1-(5-溴-3-(烟酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯取代1-(5-溴-3-(烟酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯而制成。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.93(d,1H),10.14(br s,1H),9.21(d,1H),8.79(dd,1H),8.56-8.41(m,1H),8.22(s,1H),7.99(br s,1H),7.64(dd,1H),3.45-323(m,2H),3.18-2.98(m,4H),1.87-1.51(m,1H),1.48-1.13(m,2H)；LCMS(APCI+)m/z 415,417.0(M+H)+,保留时间＝1.78分钟(方法1)。
实施例2
N-(5-溴-4-(3-(二甲氨基)哌啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺
将N,N-二甲基哌啶-3-胺(115毫克，0.895毫摩尔)添加至n-BuOH中的N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺(100毫克，0.298毫摩尔)内。将反应于160℃下在密封管中搅拌20小时。浓缩后，使残留物通过C-18反相快速色谱法纯化(Biotage SP4单元，C-18 25M柱，0-60％CH3CN/水梯度；20CV)，而产生N-(5-溴-4-(3-(二甲氨基)哌啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺(60毫克，45.4％产率)，为固体。使固体溶于最少量的甲醇中，然后，将溶液添加至醚中的2N HCl内。过滤所形成的沉淀物，并在高真空下干燥，而产生N-(5-溴-4-(3-(二甲氨基)哌啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺盐酸盐，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ10.91(d,1H),10.63(br s,1H),9.47(d,1H),8.99(dd,1H),8.90(d,1H),8.30(s,1H),7.98(dd,1H),7.59(s,1H),3.67-3.59(m,1H),3.27-3.06(m,3H),2.76-2.67(m,1H),2.68(d,3H),2.65(d,3H),2.14-2.04(m,1H),1.74-1.66(m,1H),1.59-1.32(m,2H)；LCMS(APCI+)m/z 443,445(M+H)+,保留时间＝1.90分钟(方法1)。
实施例3
N-(4-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺
N-(4-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺盐酸盐(6毫克，83％产率)按实施例1步骤J与K中所述，使用N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺(20毫克，0.060毫摩尔；实施例1步骤I)，并以吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔-丁酯(60毫克，0.30毫摩尔)取代哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯而制成。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.91(d,1H),10.27(s,1H),9.18(d,1H),8.62(dd,1H),8.43(dt,1H),8.31(s,1H),7.98(br s,3H),7.76-7.72(m,2H),3.65-3.61(m,1H),3.54-3.44(m,2H),3.27-3.21(m,1H),2.86-2.76(m,1H),2.68-2.52(m,2H),2.12-2.01(m,1H),1.68-1.58(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 415,417(M+H)+,保留时间＝1.87分钟(方法1)。
实施例3A
(S)-N-(4-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺
固体(S)-N-(4-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺盐酸盐(160毫克，86％产率)按实施例1步骤J与K中所述，使用N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺(400毫克，1.19毫摩尔；实施例1步骤I)，并以(R)-吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔-丁酯(717毫克，3.58毫摩尔)取代哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯而制成。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.99(d,1H),10.42(s,1H),9.25(d,1H),8.94(dd,1H),8.61(dt,1H),8.31(d,1H),8.11(br s,3H),7.89(dd,1H),7.70(d,1H),3.65-3.62(m,1H),3.58-3.46(m,2H),3.20-3.26(m,1H),2.85-2.76(m,2H),2.63-2.53(m,1H),2.12-2.01(m,1H),1.69-1.60(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 415,417(M+H)+,保留时间＝1.87分钟(方法1)。
实施例3B
(R)-N-(4-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺
固体(R)-N-(4-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺盐酸盐(64毫克，13％产率)按实施例1步骤J与K中所述，使用N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺(400毫克，1.19毫摩尔)，并以(S)-吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔-丁酯(717毫克，3.58毫摩尔)取代哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯而制成。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.98(d,1H),10.41(s,1H),9.24(d,1H),8.93(dd,1H),8.59(dt,1H),8.31(s,1H),8.10(br s,1H),7.87(dd,1H),7.71(d,1H),3.68-3.64(m,1H),3.57-3.46(m,2H),3.30-3.26(m,1H),2.86-2.77(m,2H),2.63-2.55(m,1H),2.11-2.03(m,1H),1.69-1.60(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 415,417(M+H)+,保留时间＝1.94分钟(方法1)。
实施例4
N-(5-溴-4-(2,7-二氮杂螺环[4.4]壬-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺
N-(5-溴-4-(2,7-二氮杂螺环[4.4]壬-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺盐酸盐(8毫克，33％产率)按实施例1步骤J与K中所述，以2,7-二氮杂螺环[4.4]壬烷-2-羧酸叔-丁酯(135毫克，0.597毫摩尔)取代哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯而制成。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.03(d,1H),10.36(s,1H),9.58-9.39(m,2H),9.31(d,1H),8.91(dd,1H),8.63(dt,1H),8.31(s,1H),7.82(dd,1H),7.64(d,1H),3.59-3.52(m,2H),3.46(d,2H),3.25-3.20(m,2H),3.14-3.08(m,2H),1.95-1.85(m,2H),1.81-1.68(m,2H)；LCMS(APCI+)m/z 441,443(M+H)+,保留时间＝1.87分钟(方法1)。
实施例5
(R)-N-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺
步骤A：将(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔-丁酯(333毫克，1.79毫摩尔)添加至n-BuOH(3毫升)中的N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺(200毫克，0.597毫摩尔)内，并将反应于160℃下搅拌24小时。使反应浓缩至干，然后，使残留物通过色谱法纯化(SP4，C-18 25M+柱，10-90％CH3CN/水的梯度，30CV)，而产生(R)-1-(5-溴-3-(烟酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔-丁酯(105毫克，35.1％产率)，为固体。
步骤B：使(R)-1-(5-溴-3-(烟酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔-丁酯(90毫克，0.18毫摩尔)溶于TFA(5毫升)中，并在室温下搅拌30分钟。使反应浓缩至干，然后溶于最少量的甲醇中。将溶液逐滴添加至4N HCl在二氧六环中的经搅拌的溶液内。过滤所形成的固体，并在高真空下干燥，而产生(R)-N-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺盐酸盐(20毫克，28％产率)，为固体。1HNMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.01(d,1H),10.38(s,1H),9.29(d,1H),8.93(dd,1H),8.67(d,1H),8.38(br s,3H),8.30(s,1H),7.88(dd,1H),7.68(d,1H),3.83-3.78(m,1H),3.75-3.67(m,1H),3.65-3.59(m,1H),3.58-3.54(m,1H),3.49-3.42(m,1H),2.21-2.13(m,1H),1.95-1.86(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 401,403(M+H)+,保留时间＝1.94分钟(方法1)。
实施例6
(S)-N-(5-溴-4-(3-((异丙基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺
将DIEA(0.023毫升，0.133毫摩尔)添加至(S)-N-(4-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺盐酸盐(70毫克，0.13毫摩尔；实施例3A)与丙-2-酮(77.4毫克，1.33毫摩尔)在CH2Cl2：DMF(1:1，3毫升)中的溶液内，接着添加NaBH(OAc)3(57毫克，0.26毫摩尔)。将反应搅拌30分钟。然后，将反应混合物倒入Na2CO3溶液中，并于CH2Cl2中萃取。合并有机相，干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。使残留物通过反相HPLC纯化(Gilson***)。接着，使经分离的产物溶于最少的CH2Cl2(使用MeOH，以有助于溶解)中，并添加至醚中的1M HCl(10毫升)内。收集所形成的固体，得到(S)-N-(5-溴-4-(3-((异丙基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺盐酸盐(40毫克，53％产率)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.08(d,1H),10.58(s,1H),9.32(d,1H),8.98(dd,1H),8.76(dt,1H),8.32(s,1H),7.99(dd,1H),7.67(d,1H),3.77-3.73(m,1H),3.60-3.52(m,2H),3.39-3.34(m,1H),3.23-3.16(m,1H),2.91-2.85(m,2H),2.73-2.66(m,1H),2.14-2.07(m,1H),1.74-1.64(m,1H),1.22(d,6H)；LCMS(APCI+)m/z 459.1,460.1(M+H)+。
实施例7
(R)-N-(4-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
步骤A：N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(10毫克，7％产率)按实施例1步骤I中所述，使用5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(100毫克，0.435毫摩尔)，并以苯甲酸(112毫克，0.913毫摩尔)取代烟酸而制成。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.16(br s,1H),10.06(s,1H),8.38(d,1H),7.98(dd,1H),7.64-7.52(m,5H)；LCMS(APCI+)m/z 333.9(M+H)+,保留时间＝3.11分钟(方法2)。
步骤B：(R)-N-(4-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺盐酸盐(15毫克，37％产率)按实施例1步骤J与K中所述，以N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(75毫克，0.22毫摩尔)取代N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺，并以(S)-吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔-丁酯(130毫克，0.67毫摩尔)取代哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯而制成。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.85(s,1H),10.14(s,1H),8.31(s,1H),8.07(br s,3H),7.93(dd,2H),7.78(d,1H),7.64-7.61(m,3H),3.65-3.62(m,1H),3.55-3.47(m,2H),3.30-3.26(m,1H),2.88-2.82(m,2H),2.71-2.63(m,1H),2.18-2.10(m,1H),1.76-1.67(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 414.0(M+H)+,保留时间＝2.30分钟(方法2)。
实施例8
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺
步骤A：5-氯-4-氟-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.1克，62％产率)按实施例1步骤E中所述，使用4-氟-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3.0克，10.26毫摩尔)，并以六氯乙烷(6.07克，25.64毫摩尔)取代全溴甲烷而制成。
步骤B：将THF(15毫升)中的5-氯-4-氟-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3.0克，9.2毫摩尔)，在0℃下，用TBAF(10.1毫升，10.1毫摩尔)逐滴处理。30分钟后，以饱和NaHCO3水溶液使反应猝灭，并在CH2Cl2中萃取。使合并的有机部分干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。使粗制物通过在硅胶上的快速色谱法，使用1.2％MeOH：CH2Cl2纯化，得到5-氯-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.4克，89％产率)。
步骤C：5-氯-4-氟-3-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.3克，86％产率)按实施例1步骤G中所述，以5-氯-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.2克，7.0毫摩尔)取代5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶而制成。
步骤D：5-氯-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(0.8克，77％产率)按实施例1步骤H中所述，以5-氯-4-氟-3-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.20克，5.56毫摩尔)取代5-溴-4-氟-3-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶而制成。LCMS(APCI+)m/z 186.2(M+H)+。
步骤E：N-(5-氯-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺(0.42克，67％产率)按实施例1步骤I中所述，以5-氯-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(400毫克，2.155毫摩尔)取代5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺而制成。LCMS(APCI+)m/z 291.0(M+H)+,保留时间＝2.45分钟(方法2)。
步骤F：(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺盐酸盐(90毫克，74％产率)按实施例1步骤J与K中所述，以N-(5-氯-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺(200毫克，0.688毫摩尔)取代N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺，并以(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(276毫克，1.38毫摩尔)取代哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯而制成。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.01(d,1H),10.39(s,1H),9.35(s,1H),8.92(dd,1H),8.70(d,1H),8.21-8.17(m,4H),7.84(dd,1H),7.63(s,1H),3.54-3.47(m,1H),3.33-3.26(m,1H),3.16-3.09(m,3H),1.91-1.83(m,1H),1.65-1.56(m,1H),1.42-1.32(m,2H)；LCMS(APCI+)m/z 371(M+H)+,保留时间＝1.95分钟(方法2)。
实施例9
(R)-N-(5-氯-4-(3-(异丙基氨基)哌啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺
(R)-N-(5-氯-4-(3-(异丙基氨基)哌啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺盐酸盐(30毫克，64％产率)按实施例6中所述，使用丙-2-酮(104毫克，1.80毫摩尔)，并以(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺盐酸盐(43毫克，0.089毫摩尔)取代(S)-N-(4-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺盐酸盐而制成。1H NMR(400MHz,D2O)δ9.20-9.19(m,1H),8.88-8.83(m,2H),8.17(s,1H),8.05-7.80(m,1H),7.44-7.43(m,1H),3.86-3.73(m,1H),3.50-3.44(m,1H),3.41-3.31(m,2H),3.18-3.10(m,1H),3.06-2.98(m,1H),2.04-1.95(m,1H),1.69-1.61(m,1H),1.58-1.47(m,1H),1.35-1.25(m,1H),1.14(d,3H),1.10(d,3H)；LCMS(APCI+)m/z413.1(M+H)+,保留时间＝2.06分钟(方法2)。
实施例10
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-甲基烟酰胺
步骤A：N-(5-氯-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-甲基烟酰胺(250毫克，76％产率)按实施例1步骤I中所述，以5-氯-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，1.1毫摩尔)取代5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺，并以5-甲基烟酸(310毫克，2.26毫摩尔)取代烟酸而制成。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ8.94(d,1H),8.60(d,1H),8.29-8.23(m,1H),8.14(s,1H),7.65(s,1H),2.40(s,3H)；LCMS(APCI+)m/z 305(M+H)+,保留时间＝2.66分钟(方法2)。
步骤B：(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-甲基烟酰胺盐酸盐(70毫克，19％产率)按实施例1步骤J与K中所述，以N-(5-氯-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-甲基烟酰胺(230毫克，0.755毫摩尔)取代N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺，并以(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(378毫克，1.89毫摩尔)取代哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯而制成。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.94(d,1H),8.69(d,1H),8.66(d,1H),8.13(s,1H),7.43(s,1H),3.69-3.62(m,1H),3.37-3.27(m,2H),3.22-3.14(m,1H),3.09-3.01(m,1H),2.47(s,3H),1.92-1.83(m,1H),1.69-1.58(m,1H),1.49-1.31(m,2H)；LCMS(APCI+)m/z 385.1(M+H)+,保留时间＝2.09分钟(方法2)。
实施例11
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氯烟酰胺
步骤A：5-氯-N-(5-氯-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺(320毫克，91％产率)按实施例1步骤I中所述，以5-氯-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，1.1毫摩尔)取代5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺，并以5-氯烟酸(357毫克，2.26毫摩尔)取代烟酸而制成。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ9.08(s,1H),8.84(d,1H),8.42(s,1H),8.32(s,1H),8.30(s,1H)；LCMS(APCI+)m/z 326(M+H)+,保留时间＝2.94分钟(方法2)。
步骤B：(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氯烟酰胺盐酸盐(0.13克，85％产率)按实施例1步骤J与K中所述，以5-氯-N-(5-氯-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺(0.35克，1.1毫摩尔)取代N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺，并以(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.647克，3.23毫摩尔)取代哌啶-3-基氨基甲酸丁酯而制成。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.87(d,1H),8.68(d,1H),8.35-8.30(m,1H),8.15(s,1H),7.43(s,1H),3.81-3.74(m,1H),3.49-3.37(m,2H),3.20-3.13(m,1H),3.11-3.03(m,1H),1.97-1.88(m,1H),1.69-1.61(m,1H),1.53-1.44(m,1H),1.42-1.31(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 405,407(M+H)+,保留时间＝2.21分钟(方法2)。
实施例12
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺
步骤A：使THF(50毫升)中的4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5.0克，32.8毫摩尔)冷却至0℃，并添加NaH(1.64克，41.0毫摩尔，60％油分散液)。15分钟后，添加三异丙基氯硅烷("TIPS-Cl"；6.94毫升，32.8毫摩尔)，并将反应在室温下搅拌1小时。添加饱和氯化铵溶液(20毫升)，且将混合物用己烷(40毫升)萃取，用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。在除去溶剂后，使残留物通过色谱法纯化(己烷)，得到4-氯-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(10.0克，99％产率)，为油状物。
步骤B：在-78℃下，将s-BuLi(59.3毫升，71.2毫摩尔，1.4M，在环己烷中)添加至THF(100毫升)中的4-氯-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(10.0克，32.4毫摩尔)内，并将反应在-78℃下搅拌30分钟。添加THF(50毫升)中的I2(20.5克，80.9毫摩尔)，且将反应于-78℃下搅拌20分钟。添加饱和氯化铵溶液(50毫升)与饱和亚硫酸钠溶液(50毫升)，并将混合物用己烷(200毫升)萃取，用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。在除去溶剂后，使残留物溶于THF(50毫升)中，且添加TBAF(32.4毫升，32.4毫摩尔)。将反应在室温下搅拌10分钟，接着添加水(20毫升)与醋酸乙酯(100毫升)。分离有机层，用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。在除去溶剂后，使残留物悬浮于二氯甲烷("DCM"；20毫升)中，并搅拌10分钟。通过过滤收集所形成的固体，获得4-氯-5-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(6.6克，73％产率)，为固体。
步骤C：将NaH(0.960克，24.0毫摩尔，在矿物油中的60％分散液)于0℃下添加至二甲基甲酰胺("DMF"；40毫升)中的4-氯-5-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5.57克，20.0毫摩尔)内，并在0℃下搅拌20分钟。添加苯磺酰氯(2.82毫升，22.0毫摩尔)，且将反应在室温下搅拌2小时。添加水(200毫升)，并搅拌10分钟。通过过滤收集所形成的固体，用醚洗涤并干燥，得到4-氯-5-碘-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(8.20克，98％产率)。
步骤D：将4-氯-5-碘-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.0克，4.8毫摩尔)、Cu(I)I(0.910克，4.78毫摩尔)及2,2-二氟-2-(氟磺酰基)醋酸甲酯(2.1毫升，16.7毫摩尔)在DMF(10毫升)中的混合物于100℃下加热3小时。使反应冷却至室温，以EtOAc(30毫升)稀释，并经过硅藻土填充柱过滤。将滤液用水(15毫升)、盐水(15毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。使残留物通过在硅胶上的快速色谱法纯化，以1:1 CH2Cl2/己烷洗脱，得到4-氯-1-(苯磺酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.4克，81％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ8.80(s,1H),8.25(d,1H),8.16(d,2H),7.80-7.76(m,1H),7.69-7.65(m,2H),7.07(d,1H)；LCMS(APCI+)m/z 360.9,362.9(M+H)+。
步骤E：将2M LiOH溶液(19.1毫升，38.2毫摩尔)添加至4-氯-1-(苯磺酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(4.59克，12.7毫摩尔)在THF(20毫升)中的溶液内，并将反应在室温下搅拌20小时。用饱和硫酸氢钾将混合物中和至pH值为约8，并用醋酸乙酯(50毫升)萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩，得到4-氯-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.5克，91％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.54(brs,1H),8.59(s,1H),7.82(d,1H),6.71(d,1H)；LCMS(APCI+)m/z 220.9(M+H)+。
步骤F：在0℃下，将4-氯-5-(三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.18克，0.84毫摩尔)慢慢添加至发烟硝酸(1.68毫升，33.5毫摩尔)中，并搅拌10分钟。添加冰(20克)，接着为水(30毫升)。通过过滤收集所形成的固体，获得4-氯-3-硝基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.20克，90％产率)，为固体。
步骤G：将SnCl2二水合物(0.85克，3.77毫摩尔)在约0℃至约5℃的温度下添加至6M HCl(5毫升)中的4-氯-3-硝基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.20克，0.75毫摩尔)内。将混合物在室温下搅拌2小时，然后用6N NaOH溶液中和至pH值为约8。将混合物以CHCl3：IPA(3X 30毫升；3:1)萃取，并经硫酸钠干燥。在除去溶剂后，4-氯-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(0.16克，89％产率)被分离成固体。
步骤H：将三乙胺("TEA"；0.50毫升，3.61毫摩尔)添加至DCM(10毫升)中的4-氯-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(0.17克，0.72毫摩尔)、烟酸(0.18克，1.44毫摩尔)及BOP-Cl(0.37克，1.44毫摩尔)内。将混合物搅拌30分钟，并添加水(10毫升)。通过过滤收集所形成的固体，以DCM(10毫升)洗涤并干燥，得到N-(4-氯-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺(80毫克，0.2毫摩尔，32％产率)，为固体。
步骤I：将n-BuOH(3毫升)中的N-(4-氯-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺(80毫克，0.2毫摩尔)与(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.14克，0.70毫摩尔)于143℃(浴)下搅拌32小时。除去溶剂，并使残留物溶于醋酸乙酯(20毫升)中，用水(10毫升)、盐水(10毫升)洗涤，并经硫酸钠干燥。在除去溶剂后，使残留物通过C-18反相快速色谱法纯化(Biotage SP4单元，C-18 25M柱，10-80％CH3CN/水梯度；30CV)，得到固体。使此固体溶于DCM(3毫升)中，且添加TFA(0.5毫升)。将混合物在室温下搅拌30分钟。除去溶剂。使残留物溶于DCM(1毫升)中，并添加醚中的2N HCl(2毫升)。通过过滤收集所形成的固体，获得(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺盐酸盐(0.047克，39％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.43(d,1H),10.54(s,1H),9.42(d,1H),8.98(dd,1H),8.88(d,1H),8.53(s,1H),8.25(br s,3H),7.97(dd,1H),7.74(d,1H),3.36-3.29(m,1H),3.12-3.05(m,2H),3.04-2.95(m,2H),1.94-1.84(m,1H),1.67-1.57(m,1H),1.54-1.42(m,1H),1.33-1.19(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 405.1(M+H)+。
实施例13
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺
步骤A：将THF(20毫升)中的4-氟-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.00克，6.84毫摩尔)，在-78℃下，添加至s-BuLi(12.5毫升，15.0毫摩尔，1.4M，在环己烷中)中，历经30分钟。添加THF(15毫升)中的N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺(5.39克，17.1毫摩尔)，并将其在-78℃下搅拌20分钟。添加饱和氯化铵溶液(20毫升)，且以己烷(50毫升)萃取，用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。在除去溶剂后，使残留物溶于THF(10毫升)中，并添加THF(6.84毫升，6.84毫摩尔)中的TBAF(6.84毫升，6.84毫摩尔)。将反应在室温下搅拌10分钟，且添加水(20毫升)与醋酸乙酯(30毫升)。分离有机层，用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。在除去溶剂后，使残留物通过色谱法纯化(醋酸乙酯)，得到4,5-二氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.63克，60％产率)，为固体。LCMS(APCI+)m/z 155.1(M+H)+。
步骤B：将4,5-二氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.63克，4.09毫摩尔)于0℃下慢慢添加至发烟硝酸(8.18毫升，164毫摩尔)中，并慢慢搅拌5分钟。添加冰(20克)，接着为水(40毫升)。通过过滤收集所形成的固体，获得4,5-二氟-3-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.65克，80％产率)，为固体。
步骤C：将SnCl2二水合物(3.68克，16.3毫摩尔)在约0℃至约5℃的温度下添加至6M HCl(5毫升)中的4,5-二氟-3-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.65克，3.26毫摩尔)内。将混合物在室温下搅拌30分钟。用6N NaOH溶液将混合物中和至pH值为约8。将混合物以CHCl3：IPA(3X 30毫升；3:1)萃取，并经硫酸钠干燥。在除去溶剂后，4,5-二氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(0.45克，2.66毫摩尔，81％产率)被分离成固体。
步骤D：将烟酰氯盐酸盐(0.70克，3.90毫摩尔)添加至吡啶(5毫升)中的4,5-二氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(0.22克，1.30毫摩尔)内。将反应在室温下搅拌10分钟，然后除去吡啶。添加THF(5毫升)与2N LiOH(3毫升)，并将反应搅拌20分钟。除去THF，且添加水(20毫升)。通过过滤收集所形成的固体，并干燥，得到N-(4,5-二氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺(0.33克，92％产率)，为固体。
步骤E：将n-BuOH(3毫升)中的N-(4,5-二氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺(0.21克，0.77毫摩尔)、(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.31克，1.53毫摩尔)及DIEA(0.13毫升，0.77毫摩尔)于143℃(浴)下搅拌24小时。除去溶剂。使残留物溶于醋酸乙酯(20毫升)中，用水(10毫升)、盐水(10毫升)洗涤，并经硫酸钠干燥。在除去溶剂后，使残留物通过C-18反相快速色谱法纯化(Biotage SP4单元，C-18 25M柱，10-80％CH3CN/水梯度；30CV)，得到固体。使此固体溶于DCM(3毫升)中，且添加TFA(0.5毫升)。将混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂。使残留物溶于DCM(1毫升)中，并添加醚中的2N HCl(3毫升)。通过过滤收集所形成的固体，获得(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺盐酸盐(0.23克，66％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.89(d,1H),10.38(s,1H),9.33(d,1H),8.88(dd,1H),8.64(dt,1H),8.18(s,1H),8.17(br s,3H),7.76(dd,1H),7.60(d,1H),3.64-3.56(m,1H),3.25-3.17(m,2H),3.16-3.07(m,1H),3.04-2.95(m,1H),1.87-1.75(m,1H),1.62-1.52(m,1H),1.48-1.38(m,1H),1.35-1.22(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 355.1(M+H)+。
实施例14
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺
步骤A：将三乙胺(0.130毫升，0.931毫摩尔)、Boc2O(81毫克，0.373毫摩尔)及4-二甲胺基吡啶("DMAP"；19毫克，0.155毫摩尔)，在室温下，添加至(R)-1-(5-溴-3-(烟酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(160毫克，0.31毫摩尔，实施例1A)在CH2Cl2(5毫升)中的溶液内，并将反应搅拌30分钟。然后，将反应倒入水中，并以CH2Cl2萃取。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。使残留物通过在硅胶上的快速色谱法纯化，以1.6％CH3OH/CH2Cl2洗脱，得到(R)-5-溴-4-(3-(叔-丁氧羰基氨基)哌啶-1-基)-3-(烟酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔-丁酯(170毫克，89％产率)。LCMS(APCI+)m/z 615,617(M+H)+,保留时间＝4.08分钟(方法2)。
步骤B：使(R)-5-溴-4-(3-(叔-丁氧羰基氨基)哌啶-1-基)-3-(烟酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔-丁酯(170毫克，0.276毫摩尔)、环丙基硼酸(95毫克，1.10毫摩尔)、K3PO4(205毫克，0.967毫摩尔)、Pd(OAc)2(6.20毫克，0.0276毫摩尔)及三环己基膦(9.3毫克，0.033毫摩尔)在甲苯/水(10:1混合物，4.4毫升)中的混合物于氩气下脱气，并在80℃下加热15小时。然后，使反应混合物冷却至室温。将混合物倒入水中，并以CH2Cl2萃取。使有机相干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。使残留物通过C-18反相快速色谱法纯化(BiotageSP4单元，C-18 25M柱，5至95％CH3CN/水梯度；30CV)，得到(R)-4-(3-(叔-丁氧羰基氨基)哌啶-1-基)-5-环丙基-3-(烟酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔-丁酯(81毫克，51％产率)。LCMS(APCI+)m/z 577.2(M+H)+,保留时间＝4.01分钟(方法2)。
步骤C：按实施例1步骤K中所述，将(R)-4-(3-(叔-丁氧羰基氨基)哌啶-1-基)-5-环丙基-3-(烟酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔-丁酯(81毫克，0.14毫摩尔)以TFA，接着以醚中的2M HCl处理，得到(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺盐酸盐(33毫克，48％产率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ9.16(d,1H),8.82(dd,1H),8.72(dt,1H),7.95(s,1H),7.92(dd,1H),7.41(s,1H),3.98-3.93(m,1H),3.61-3.53(m,1H),3.32-3.25(m,2H),3.15-3.06(m,1H),1.96-1.85(m,2H),1.64-1.56(m,1H),1.52-1.41(m,1H),1.39-1.27(m,1H),0.98-0.92(m,2H),0.70-0.61(m,2H)；LCMS(APCI+)m/z 377.2(M+H)+,保留时间＝2.12分钟(方法2)。
实施例15
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)异丁酰胺
步骤A：将异丁酸(306毫克，3.48毫摩尔)、双(2-氧代噁唑烷-3-基)次膦酰氯(885毫克，3.48毫摩尔)及三乙胺(880毫克，8.69毫摩尔)添加至DCM(200毫升)中的5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(400毫克，1.74毫摩尔)内。将反应在室温下搅拌1小时，然后添加3M LiOH水溶液(4毫升)。将反应搅拌1小时，接着添加饱和Na2CO3水溶液(200毫升)。以DCM(200毫升)萃取3次水相。然后，将合并的有机相用MgSO4干燥，并浓缩至干。使残留物通过C-18反相快速色谱法纯化(Biotage SP4单元，C-18 25M柱，20-100％CH3CN/水梯度；20CV)，而产生N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)异丁酰胺(158毫克，30％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.03(br s,1H),9.40(s,1H),8.34(d,1H),7.56(d,1H),2.69-2.62(m,1H),1.12(d,6H)；LCMS(APCI+)m/z 299.9,301.9(M+H)+,保留时间＝3.02分钟(方法3)。
步骤B：将(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(327毫克，1.63毫摩尔)添加至n-BuOH(3毫升)中的N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)异丁酰胺(140毫克)内，并将反应于160℃下在密封管中搅拌24小时。使反应浓缩至干。然后，使残留物通过C-18反相快速色谱法纯化(Biotage SP4单元，C-18 25M柱，10-90％梯度CH3CN/水梯度；30CV)，而产生(R)-1-(5-溴-3-异丁酰氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(105毫克，47％产率)，为固体。
步骤C：使(R)-1-(5-溴-3-异丁酰氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(90毫克，0.19毫摩尔)溶于TFA(5毫升)中，并在室温下搅拌30分钟。使反应浓缩至干，且溶于最少量的甲醇中。将溶液逐滴添加至4N HCl在二氧六环中的经搅拌的溶液内。过滤所形成的固体，并在高真空下干燥，而产生(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)异丁酰胺盐酸盐(65毫克，91％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.78(d,1H),9.26(s,1H),8.26(br s,3H),8.24(s,1H),7.61(br s,1H),3.52-3.27(m,4H),3.12-3.05(m,1H),2.69-2.61(m,1H),2.17-2.10(m,1H),1.91-1.83(m,1H),1.74-1.62(m,1H),1.56-1.45(m,1H),1.16(d,6H).LCMS(ACPI+)m/z 380,382(M)+,保留时间＝1.84分钟(方法1)。
实施例16
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
步骤A：将(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(162毫克，0.81毫摩尔)添加至n-BuOH(3毫升)中的N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(90毫克，0.27毫摩尔，实施例7步骤A)内，并将反应于160℃下在密封管中搅拌24小时。使反应浓缩至干。然后，使残留物通过色谱法纯化(SP4，C-18 25M+柱，10-90％CH3CN/水梯度，30CV)，而产生(R)-1-(3-苯甲酰氨基-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(61毫克，44％产率)，为固体。
步骤B：使(R)-1-(3-苯甲酰氨基-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯溶于TFA(5毫升)中，并在室温下搅拌30分钟。使反应浓缩至干，然后溶于最少量的甲醇中。将溶液逐滴添加至2N HCl在醚中的经搅拌的溶液内。过滤所形成的固体，并在高真空下干燥，而产生(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺盐酸盐(26毫克，72％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.92(d,1H),9.92(s,1H),8.27(s,1H),8.12(br s,3H),8.03(d,2H),7.70(br s,1H),7.64-7.55(m,3H),3.50-3.40(m,2H),3.30-3.19(m,2H),3.13-3.03(m,1H),1.94-1.83(m,1H),1.70-1.61(m,1H),1.51-1.25(m,2H)；LCMS(APCI+)m/z 414,416(M+H)+,保留时间＝2.25分钟(方法1)。
实施例17
(R)-N-(5-溴-4-(3-(甲氨基)哌啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺
步骤A：将(R)-甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸叔-丁酯(384毫克，1.79毫摩尔)添加至n-BuOH(3毫升)中的N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺(200毫克，0.597毫摩尔，实施例1步骤I)内，并将反应于160℃下在密封管中搅拌24小时。使反应浓缩至干。然后，使残留物通过色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 25M+柱，10-90％CH3CN/水梯度，30CV)，而产生(R)-1-(5-溴-3-(烟酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔-丁酯，为固体。
步骤B：使(R)-1-(5-溴-3-(烟酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔-丁酯(51毫克，0.096毫摩尔)溶于TFA(5毫升)中，并在室温下搅拌30分钟。使反应浓缩至干，然后溶于最少量的甲醇中。将溶液逐滴添加至4N HCl在二氧六环中的经搅拌的溶液内。过滤所形成的固体，并在高真空下干燥，而产生(R)-N-(5-溴-4-(3-(甲氨基)哌啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺盐酸盐(33毫克，80％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.99(d,1H),9.30(d,1H),8.99-8.86(m,3H),8.58(d,1H),8.28(s,1H),7.76(dd,1H),7.63(br s,1H),3.59-3.49(m,1H),3.35-3.05(m,4H),2.49(s,3H),2.06-1.90(m,1H),1.71-1.62(m,1H),1.48-1.25(m,2H)；LCMS(APCI+)m/z 431.0(M+H)+,保留时间＝2.02分钟(方法1)。
实施例18
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲基苯甲酰胺
步骤A：将DCM(5毫升)中的5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(0.250克，1.09毫摩尔)、3-甲基苯甲酸(311毫克，2.28毫摩尔)、BOP-Cl(581毫克，2.28毫摩尔)及三乙胺(0.757毫升，5.43毫摩尔)在室温下搅拌30分钟。然后添加3M LiOH(3毫升)。将反应再搅拌10分钟，接着倒入水中。然后，过滤混合物，以DCM洗涤，以10:1 DCM：MeOH洗涤并干燥，得到N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲基苯甲酰胺(210毫克，55.5％产率)，为固体。
步骤B：将n-BuOH(3毫升)中的N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲基苯甲酰胺(210毫克，0.60毫摩尔)与(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(360毫克，1.8毫摩尔)，于155℃下，在密封管中搅拌。然后，使反应冷却至室温，并浓缩至干。使粗制残留物通过反相HPLC纯化，得到(R)-1-(5-溴-3-(3-甲基苯甲酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(150毫克，47％产率)。
步骤C：将DCM(3毫升)中的(R)-1-(5-溴-3-(3-甲基苯甲酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(123毫克，0.233毫摩尔)，在室温下，以TFA(1毫升)处理，并将反应搅拌1小时。然后，使反应混合物浓缩至干。使所形成的残留物溶于最少的DCM中，且添加至1M HCl在醚中的正在搅拌的溶液内。过滤所形成的固体，用醚洗涤并干燥，得到(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲基苯甲酰胺盐酸盐(0.102克，87.4％产率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.02(s,1H),7.64(s,1H),7.62-7.52(m,1H),7.42-7.38(m,3H),3.49-3.42(m,1H),3.27-3.18(m,2H),3.17-3.06(m,2H),2.29(s,3H),1.81-1.71(m,1H),1.68-1.57(m,1H),1.49-1.26(m,2H)；LCMS(APCI+)m/z428,430(M+H)+,保留时间＝2.68分钟(方法2)。
实施例19
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-甲基烟酰胺
步骤A：将5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(250毫克，1.09毫摩尔)、6-甲基烟酸(313毫克，2.28毫摩尔)、BOP-Cl(581毫克，2.28毫摩尔)及三乙胺(0.757毫升，5.43毫摩尔)在DCM(5毫升)中的混合物在室温下搅拌30分钟。然后添加3M LiOH(3毫升)。将反应再搅拌10分钟，接着倒入水中。然后，过滤混合物，以DCM洗涤，以10:1 DCM：MeOH洗涤并干燥，得到N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-甲基烟酰胺(260克，68.5％产率)，为固体。
步骤B：将n-BuOH(3毫升)中的N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-甲基烟酰胺(260毫克，0.745毫摩尔)与(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(447毫克，2.23毫摩尔)在密封管中加热至155℃。然后，使反应冷却至室温，并浓缩至干。使粗制残留物通过反相HPLC纯化，得到(R)-1-(5-溴-3-(6-甲基烟酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(12毫克，3％产率)。
步骤C：将DCM(3毫升)中的(R)-1-(5-溴-3-(6-甲基烟酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(12毫克，0.023毫摩尔)，在室温下，用TFA(1毫升)处理。将反应搅拌1小时，然后浓缩至干。使所形成的残留物溶于最少量的DCM中，接着添加至1M HCl在醚中的正在搅拌的溶液内。过滤所形成的固体，用醚洗涤并干燥，得到(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-甲基烟酰胺盐酸盐(0.004克，33％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,D2O)δ9.02-8.99(m,1H),8.65-8.61(m,1H),8.23(d,1H),7.80(d,1H),7.40(d,1H),3.52-3.46(m,1H),3.36-3.26(m,1H),3.25-3,17(m,1H),3.15-3.06(m,2H),2.67(s,3H),1.84-1.76(m,1H),1.71-1.61(m,1H),1.46-1.31(m,2H)；LCMS(APCI+)m/z 429,431(M+H)+,保留时间＝2.25分钟(方法2)。
实施例20
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-甲基烟酰胺
步骤A：将5-甲基烟酸(477毫克，3.48毫摩尔)、双(2-氧代噁唑烷-3-基)次膦酰氯(885毫克，3.48毫摩尔)及三乙胺(880毫克，8.69毫摩尔)，添加至DCM(200毫升)中的5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(400毫克，1.74毫摩尔)内。将反应在室温下搅拌1小时，然后添加3M LiOH水溶液(4毫升)。将反应搅拌1小时，接着添加饱和Na2CO3水溶液(200毫升)。以DCM(200毫升)萃取水相一次，然后过滤水相。使滤饼干燥，而产生N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-甲基烟酰胺(228毫克，37.6％产率)，为固体。
步骤B：将(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(172毫克，0.859毫摩尔)添加至n-BuOH(3毫升)中的N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-甲基烟酰胺(100毫克，0.286毫摩尔)内，并将反应于160℃下在密封管中搅拌24小时。使反应浓缩至干，然后，使残留物通过色谱法纯化(SP4，25M，水/ACN 90/10至10/90，30CV)，而产生(R)-1-(5-溴-3-(5-甲基烟酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(47毫克，31.0％产率)，为固体。
步骤C：使(R)-1-(5-溴-3-(5-甲基烟酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(40毫克，0.076毫摩尔)溶于TFA(5毫升)中，并在室温下搅拌30分钟。使反应浓缩至干，然后溶于最少量的甲醇中。将溶液逐滴添加至4N HCl在二氧六环中的经搅拌的溶液内。过滤所形成的固体，并在高真空下干燥，而产生(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-甲基烟酰胺盐酸盐(24毫克，74％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ10.29(br s,1H),9.16(s,1H),8.79(s,1H),8.52(s,1H),8.27(s,1H),8.15(br s,3H),7.63(s,1H),3.48-3.27(m,2H),3.26-3.02(m,3H),2.50(s,3H),1.96-1.84(m,1H),1.69-1.59(m,1H),1.51-1.28(m,2H)；LCMS(APCI+)m/z 429,431(M+H)+,保留时间＝1.90分钟(方法1)。
实施例21
N-(5-溴-4-(四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H,7H,7aH)-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺
步骤A：在室温下，将1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(2.50克，21.2毫摩尔)与三乙胺(3.24毫升，23.3毫摩尔)置于DCM(25毫升)中。然后添加二碳酸二-叔-丁酯(4.85克，22.2毫摩尔)，并将反应搅拌30分钟。接着，将反应倒入水中，且以DCM萃取。使有机部分干燥，过滤，并浓缩。使粗制物通过在硅胶上的柱色谱法纯化(500:3 DCM：MeOH)，得到1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔-丁酯(4.4克，95.3％产率)。
步骤B：将1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔-丁酯(1.0克，4.58毫摩尔)与PtO2(0.208克，0.916毫摩尔)置于1:1 EtOH：AcOH(10毫升)中，并在50PSI下，于H2下振荡8小时。然后浓缩反应。使粗制油溶于DCM中，倒入饱和Na2CO3中，并在DCM中萃取。使有机部分干燥，过滤，并浓缩，得到油状的产物，八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔-丁酯(0.99克，95.5％产率)。
步骤C：N-(5-溴-4-(四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H,7H,7aH)-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺(0.060克，79％产率)按实施例1步骤J与K中所述，使用N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺(0.250克，0.746毫摩尔)，并以八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔-丁酯(0.506克，2.24毫摩尔)取代哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯而制成。1H NMR(400MHz,D2O)δ9.14(d,1H),8.82(dd,1H),8.71(d,1H),8.28(s,1H),7.92(dd,1H),7.43(s,1H),3.68-3.63(m,1H),3.54-3.50(m,2H),3.42-3.33(m,2H),3.31-3.21(m,2H),3.09-3.01(m,1H),2.27-2.21(m,1H),1.95-1.85(m,1H),1.74-1.65(m,2H)；LCMS(APCI+)m/z 441,443(M+H)+,保留时间＝2.04分钟(方法2)。
实施例22
N-(5-溴-4-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺
将n-BuOH(3毫升)中的N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺(100毫克，0.30毫摩尔)、甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔-丁酯(240毫克，1.19毫摩尔)及DIEA(0.0520毫升，0.30毫摩尔)于143℃(浴)下搅拌24小时。除去溶剂。使残留物溶于醋酸乙酯(20毫升)中，用水(10毫升)、盐水(10毫升)洗涤，并经硫酸钠干燥。在除去溶剂后，使残留物通过色谱法纯化(醋酸乙酯：MeOH，10:1)，得到固体。使此固体溶于DCM(3毫升)中，且添加TFA(0.5毫升)。将混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂。使残留物溶于DCM(1毫升)中，并添加醚中的2N HCl(3毫升)。通过过滤收集所形成的固体，获得N-(5-溴-4-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺(93毫克，59％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,D2O)δ9.14(d,1H),8.83(dd,1H),8.71(dt,1H),8.23(s,1H),7.98(dd,1H),7.44(s,1H),4.02-3.96(m,1H),3.76-3.68(m,3H),3.65-3.59(m,1H),2.22-2.13(m,1H),1.93-1.84(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 415,417(M+H)+。
实施例23
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺
步骤A：将TEA(0.61毫升，4.35毫摩尔)添加至DCM(10毫升)中的5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(0.20克，0.87毫摩尔，实施例1步骤H)、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(0.17克，1.13毫摩尔)及BOP-Cl(0.33克，1.30毫摩尔)内。将反应在室温下搅拌1小时，然后添加LiOH溶液(3毫升，2N)。将混合物搅拌30分钟，并添加水(10毫升)。通过过滤收集所形成的固体，以DCM(10毫升)洗涤并干燥，得到N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(0.22克，69％产率)，为固体。
步骤B：将n-BuOH(2毫升)中的N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(0.22克，0.602毫摩尔)与(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.362克，1.81毫摩尔)于143℃(浴)下搅拌24小时。除去溶剂，并使残留物溶于醋酸乙酯(20毫升)中，用水(10毫升)、盐水(10毫升)洗涤，并经硫酸钠干燥。在除去溶剂后，使残留物通过C-18反相快速色谱法纯化(Biotage SP4单元，C-18 25M柱，10-80％CH3CN/水梯度；30CV)，得到固体。使此固体溶于DCM(3毫升)中，且添加TFA(0.5毫升)。将混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂。使残留物溶于DCM(1毫升)中，并添加醚中的2N HCl(3毫升)。通过过滤收集所形成的固体，获得(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺盐酸盐(0.113克，36％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.94(s,1H),9.74(s,1H),8.62(s,1H),8.25(s,1H),8.15(br s,3H),8.06(d,1H),7.51(s,1H),6.49(d,1H),3.44(m,1H),3.32(m,1H),3.20(m,2H),3.07(m,1H),1.93(m,1H),1.66(m,1H),1.49(m,1H),1.35(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 445(M+H)+。
实施例24
N-(5-溴-4-(3-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺
将n-BuOH(3毫升)中的N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺(100毫克，0.3毫摩尔，实施例1步骤I)与2-(吡咯烷-3-基)吡啶(133毫克，0.9毫摩尔)于密封管中加热至160℃48小时。在冷却下来后，使反应浓缩至干，并使残留物通过C-18反相快速色谱法纯化(Biotage SP4单元，C-18 25M柱，10-90％CH3CN/水梯度；30CV)，而产生N-(5-溴-4-(3-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺(29毫克)，为固体。使此固体溶于MeOH(1毫升)中，接着，将溶液逐滴添加至4N HCl在二氧六环中的溶液内。收集所形成的固体并干燥，而产生N-(5-溴-4-(3-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺盐酸盐(35毫克，25％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.07(d,1H),10.52(s,1H),9.30(d,1H),8.94-8.91(m,1H),8.72-8.66(m,2H),8.39-8.33(m,2H),7.92-7.76(m,3H),7.71(d,1H),7.20(br s,2H),4.06-3.95(m,2H),3.80-3.67(m,3H),2.48-2.40(m,1H),2.23-2.11(m,1H).LCMS(APCI+)m/z 463,465(M+H)+,保留时间＝2.78分钟(方法1)。
实施例25
N-(4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺
步骤A：将n-BuOH(3毫升)中的N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺(100毫克，0.3毫摩尔，实施例1步骤I)与氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔-丁酯(154毫克，0.9毫摩尔)于密封管中加热至110℃24小时。在冷却下来后，使反应浓缩至干，并使残留物通过C-18反相快速色谱法纯化(Biotage SP4单元，C-18 25M柱，10-90％CH3CN/水梯度；30CV)，而产生1-(5-溴-3-(烟酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔-丁酯(54毫克，37％产率)，为固体。
步骤B：将1-(5-溴-3-(烟酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔-丁酯(54毫克，0.11毫摩尔)在TFA(3毫升)中搅拌30分钟，然后，使反应浓缩至干。使残留物溶于最少量的甲醇中，接着，将其逐滴添加至4N HCl二氧六环溶液中。收集所形成的固体，并以DCM冲洗，并在高真空下干燥，而产生N-(4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺盐酸盐(41毫克，96％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.45(d,1H),10.70(s,1H),8.90(dd,1H),8.68-8.64(m,1H),8.57(brs,2H),8.26(s,1H),7.80(dd,1H),7.40(d,1H),5.76(br s,3H),4.85-4.75(m,2H),4.56-4.50(m,2H),4.00-3.90(m,1H).LCMS(APCI+)m/z 387,389(M+H)+,保留时间＝1.63分钟(方法1)。
实施例26
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-氟苯甲酰胺
步骤A：将4-氟苯甲酰氯(0.15毫升，1.30毫摩尔)添加至吡啶(5毫升)中的5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，0.87毫摩尔，实施例1步骤H)内。将反应在室温下搅拌10分钟，然后除去吡啶。添加THF(5毫升)与2N LiOH(3毫升)，并搅拌20分钟。除去THF，且添加水(20毫升)。通过过滤收集所形成的固体并干燥，得到N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-氟苯甲酰胺(0.24克，77％产率)，为固体。
步骤B：将n-BuOH(2毫升)中的N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-氟苯甲酰胺(0.24克，0.67毫摩尔)与(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.40克，2.01毫摩尔)于143℃(浴)下搅拌24小时。除去溶剂，并使残留物溶于醋酸乙酯(20毫升)中，用水(10毫升)、盐水(10毫升)洗涤，并经硫酸钠干燥。在除去溶剂后，使残留物通过C-18反相快速色谱法纯化(Biotage SP4单元，C-18 25M柱，20-80％CH3CN/水梯度；30CV)，得到固体。使固体溶于DCM(3毫升)中，且添加TFA(0.5毫升)。将混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂。使残留物溶于DCM(1毫升)中，并添加醚中的2N HCl(3毫升)。通过过滤收集所形成的固体，获得(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-氟苯甲酰胺盐酸盐(0.14克，41％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.94(s,1H),9.95(s,1H),8.26(s,1H),8.17-8.-9(m,6H),7.65(br s,1H),7.42(t,2H),3.43-3.35(m,2H),3.25-3.15(m,2H),3.10-3.04(m,1H),1.92-1.85(m,1H),1.66-1.59(m,1H),1.46-1.28(m,2H)；LCMS(APCI+)m/z 432(M+H)+。
实施例27
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)三甲基乙酰胺
步骤A：将三甲基乙酰氯(0.12毫升，0.98毫摩尔)添加至吡啶(5毫升)中的5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(0.15克，0.65毫摩尔)内。将反应在室温下搅拌10分钟，然后除去吡啶。添加THF(5毫升)与2N LiOH(3毫升)，并搅拌20分钟。于真空中除去THF，且将水(20毫升)添加至含水残留物中。通过过滤收集所形成的固体并干燥，得到N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)三甲基乙酰胺(0.128克，62％产率)，为固体。
步骤B：将n-BuOH(2毫升)中的N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)三甲基乙酰胺(0.128克，0.407毫摩尔)与(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.245克，1.22毫摩尔)于143℃(浴)下搅拌24小时。除去溶剂，并使残留物溶于醋酸乙酯(20毫升)中，用水(10毫升)、盐水(10毫升)洗涤，并经硫酸钠干燥。在除去溶剂后，使残留物通过C-18反相快速色谱法纯化(Biotage SP4单元，C-18 25M柱，30-80％CH3CN/水梯度；30CV)，得到固体。使固体溶于DCM(3毫升)中，且添加TFA(0.5毫升)。将混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂。使残留物溶于DCM(1毫升)中，并添加醚中的2N HCl(3毫升)。通过过滤收集所形成的固体，获得(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)三甲基乙酰胺盐酸盐(66毫克，32％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.78(s,1H),9.03(s,1H),8.25(s,1H),8.18-8.07(m,3H),3.49-3.31(4H),3.10-3.03(m,1H),2.17-2.07(m,1H),1.93-1.85(m,1H),1.77-1.65(m,1H),1.55-2.42(m,1H),1.28(s,9H)；LCMS(APCI+)m/z 394(M+H)+。
实施例28
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡嗪-2-羧酰胺
步骤A：将5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(0.200克，0.869毫摩尔，实施例1步骤H)、吡嗪-2-羧酸(0.227克，1.83毫摩尔)、BOP-Cl(0.465克，1.83毫摩尔)及三乙胺(0.606毫升，4.35毫摩尔)置于DCM(5毫升)中，并在室温下搅拌30分钟。然后添加3M LiOH(3毫升)，且将反应再搅拌10分钟，然后倒入水中。接着，过滤混合物，以DCM洗涤，然后以10:1DCM：MeOH洗涤并干燥，得到N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡嗪-2-羧酰胺(0.180克，61％产率)，为固体。
步骤B：将N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡嗪-2-羧酰胺(0.180克，0.536毫摩尔)与(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.322克，1.61毫摩尔)置于n-BuOH(2毫升)中，并在密封管中加热至155℃。然后，使反应冷却至室温，并浓缩至干。使所形成的残留物通过反相HPLC纯化(5至95％ACN在水中，Gilson***)，得到产物(R)-1-(5-溴-3-(吡嗪-2-羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.105克，38％产率)。
步骤C：在室温下，将(R)-1-(5-溴-3-(吡嗪-2-羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.060克，0.12毫摩尔)置于DCM(3毫升)中。然后添加TFA(1毫升)，并将反应在室温下搅拌1小时，接着浓缩至干。使所形成的残留物通过反相HPLC纯化(0至50％ACN在水中，Gilson***)。然后，使所形成的产物溶于最少的DCM(使用MeOH，以有助于溶解)中，并添加至1M HCl在醚中的正在搅拌的溶液内。过滤所形成的固体，用醚洗涤并干燥，得到(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐(0.019克，33％产率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.69(s,1H),8.57-8.56(m,1H),8.50(s,1H),8.04(s,1H),7.60(s,1H),3.70-3.62(m,1H),3.55-3.50(m,1H),3.42-3.39(m,1H),3.31-3.29(m,1H),2.83-2.80(m,1H),2.19-2.16(m,1H),1.92-1.89(m,1H),1.73-1.69(m,1H),1.49-1.47(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 416,418(M+H)+。
实施例29
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺
步骤A：将5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，0.869毫摩尔)在吡啶(5毫升)中的溶液，在0℃下，用环丙烷碳酰氯(118.3微升，1.304毫摩尔)逐滴处理。将混合物在0℃下搅拌60分钟，然后于真空中除去吡啶。使所得的残留物溶于THF(10毫升)中，并以在水(1毫升)中的氢氧化锂水合物(109.5毫克，2.61毫摩尔)处理。30分钟后，在减压下除去THF，且将水(5毫升)添加至残留物中。过滤所形成的固体，用另外的水洗涤并干燥，得到N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺(165毫克，64％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.03(br s,1H),9.76(s,1H),8.34(d,1H),7.59(s,1H),1.93-1.86(m,1H),0.783(d,4H)；LCMS(APCI+)m/z298,300(M+H)+,保留时间＝2.71分钟(方法2)。
步骤B：将N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷-羧酰胺(160毫克，0.537毫摩尔)与(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(537毫克，2.68毫摩尔)按实施例1步骤J中所述进行处理。使粗制物质通过C-18反相快速色谱法纯化(Biotage SP4单元，C-18 25M柱，5-80％CH3CN/水梯度；25CV)，得到(R)-1-(5-溴-3-(环丙烷-羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(120毫克，47％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.57(d,1H),9.61(s,1H),8.14(s,1H),7.52(br s,1H),6.85(br s,1H),3.61-3.48(m,1H),3.25-3.13(m,3H),3.09-3.01(m,1H),1.87-1.80(m,1H),1.77-1.65(m,3H),1.45-1.32(m,1H),1.29(s,9H),0.77(d,4H)；LCMS(APCI+)m/z 478,480(M+H)+,保留时间＝3.59分钟(方法2)。
步骤C：将TFA(5毫升)中的(R)-1-(5-溴-3-(环丙烷羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(110毫克，0.230毫摩尔)在室温下搅拌30分钟，并在真空中除去TFA。使所获得的油状残留物溶于CH2Cl2(1毫升)中，且添加Et2O中的2M HCl。将混合物在环境温度下搅拌30分钟。过滤所形成的固体，并以CH3CN弄碎，得到(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷-羧酰胺盐酸盐(70毫克，67％产率)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.82(s,1H),9.65(s,1H),8.26(br s,3H),8.22(s,1H),7.47(s,1H),3.46-3.40(m,3H),3.31-3.23(m,1H),3.12-3.06(m,1H),2.15-2.09(m,1H),1.87-1.80(m,2H),1.76-1.69(m,1H),1.53-1.43(m,1H),0.83-0.81(m,4H)；LCMS(APCI+)m/z 378.8,379.9(M+H)+,保留时间＝2.18分钟(方法2)。
实施例30
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环戊烷羧酰胺
步骤A：将5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，0.869毫摩尔，实施例1步骤H)与环戊烷碳酰氯(173毫克，1.30毫摩尔)按实施例29步骤A中所述进行处理，得到N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环戊烷羧酰胺(210毫克，74％产率)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.04(br s,1H),8.34(d,1H),7.56(s,1H),2.88-2.80(m,1H),1.89-1.81(m,2H),1.77-1.64(m,4H),1.57-1.53(m,2H)；LCMS(APCI+)m/z 326,327.9(M+H)+,保留时间＝3.18分钟(方法2)。
步骤B：将N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环戊烷羧酰胺(205毫克，0.629毫摩尔)在n-BuOH(5毫升)中的溶液，以(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(629毫克，3.14毫摩尔)处理，并于160℃下在密封管中搅拌18小时。在真空中除去溶剂，且使残留物溶于EtOAc(50毫升)中，并用水(2X 10毫升)洗涤。使有机层干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。将残留物通过C-18反相快速色谱法纯化(Biotage SP4单元，C-18 25M柱，5-80％CH3CN/水梯度；25CV)，而产生固体，使其从CH3CN中结晶，得到(R)-1-(5-溴-3-(环戊烷羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(70毫克，22％产率)，为固体。1HNMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.56(s,1H),9.36(s,1H),8.14(s,1H),7.64(br s,1H),6.90(brs,1H),3.56-3.47(m,1H),3.20-3.11(m,2H),3.04-2.97(m,1H),2.81-2.74(m,1H),1.91-1.80(m,4H),1.78-1.70(m,3H),1.67-1.59(m,3H),1.55-1.50(m,2H),1.42-1.34(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 407.9[(M-Boc)+H]+,保留时间＝4.03分钟(方法2)。
步骤C：将(R)-1-(5-溴-3-(环戊烷羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(65毫克，0.13毫摩尔)在纯TFA(5毫升)中的溶液在室温下搅拌20分钟。然后，在真空中除去TFA，并使残留物从CH2Cl2(10毫升)中蒸发。使所获得的油状残留物溶于CH2Cl2(0.5毫升)中，且以Et2O中的2M HCl处理。在室温下30分钟后，过滤所形成的固体，以另外的Et2O洗涤并干燥，得到(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环戊烷羧酰胺盐酸盐(38毫克，62％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.79(s,1H),9.31(s,1H),8.27(br s,1H),8.23(s,1H),7.59(br s,1H),3.46-3.41(m,2H),3.34-3.27(m,2H),3.11-3.04(m,1H),2.88-2.80(m,1H),2.17-2.11(m,1H),1.94-1.85(m,3H),1.79-1.74(m,2H),1.72-1.65(m,3H),1.60-1.55(m,2H),1.52-1.45(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 406.0,408.1(M+H)+,保留时间＝2.42分钟(方法2)。
实施例31
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基乙酰胺
步骤A：将2-甲氧基醋酸(313毫克，3.5毫摩尔)、双(2-氧代噁唑烷-3-基)次膦酰氯(885毫克，3.5毫摩尔)及三乙胺(880毫克，8.7毫摩尔)添加至DCM(50毫升)中的5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(400毫克，1.7毫摩尔，实施例1步骤H)内。将反应在室温下搅拌1小时，然后添加3M LiOH水溶液(4毫升)。将反应搅拌1小时，接着添加饱和Na2CO3水溶液(200毫升)。以DCM(200毫升)萃取水相3次，然后，将合并的有机相用MgSO4干燥，并浓缩至干。N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基乙酰胺(236毫克，45％产率)被分离成固体。
步骤B：将n-BuOH(4毫升)中的N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基乙酰胺(100毫克，0.3毫摩尔)与(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(199毫克，1.0毫摩尔)于密封管中加热至160℃18小时。在浓缩后，使残留物通过C-18反相快速色谱法纯化(Biotage SP4单元，C-18 25M柱，10-90％CH3CN/水梯度；30CV)，而产生(R)-1-(5-溴-3-(2-甲氧基乙酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(51毫克，32％产率)，为固体。
步骤C：将(R)-1-(5-溴-3-(2-甲氧基乙酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯在TFA(3毫升)中搅拌30分钟，然后，使反应浓缩至干。使残留物通过C-18反相快速色谱法纯化(Biotage SP4单元，C-1812M柱，0-50％CH3CN/水梯度；20CV)，而产生固体。使固体溶于最少量的甲醇中，并逐滴添加至4N HCl二氧六环溶液中。收集所形成的固体，以DCM冲洗，并在高真空下干燥，而产生(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基乙酰胺盐酸盐(22毫克，55％)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.78(d,1H),9.85(s,1H),8.32(br s,3H),8.27(s,1H),7.93(s,1H),4.09(q,2H),3.68-3.58(m,1H),3.53-3.38(m,3H),3.49(s,3H),3.32-3.26(m,1H),3.02-2.96(m,1H),2.24-2.18(m,1H),1.92-1.82(m,2H),1.56-1.46(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z365,382(M)+,保留时间＝1.89分钟(方法1)。
实施例32
(S)-N-(4-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基丙酰胺
步骤A：将(S)-2-甲氧基丙酸(181毫克，1.74毫摩尔)、双(2-氧代噁唑烷-3-基)次膦酰氯(443毫克，1.74毫摩尔)及三乙胺(440毫克，4.35毫摩尔)添加至DCM(50毫升)中的5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，0.87毫摩尔，实施例1步骤H)内。将反应在室温下搅拌1小时，然后添加3M LiOH水溶液(4毫升)。将反应搅拌1小时，接着添加饱和Na2CO3水溶液(200毫升)。以DCM(200毫升)萃取水相3次，然后，将合并的有机相用MgSO4干燥，并浓缩至干。使残留物通过C-18反相快速色谱法纯化(Biotage SP4单元，C-18 25M柱，20-100％CH3CN/水梯度；20CV)，而产生(S)-N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基丙酰胺(131毫克，48％产率)，为固体。
步骤B：将n-BuOH(4毫升)中的(S)-N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基-丙酰胺(120毫克，0.38毫摩尔)与(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(228毫克，1.14毫摩尔)于密封管中加热至160℃18小时。在浓缩后，使残留物通过C-18反相快速色谱法纯化(Biotage SP4单元，C-18 25M柱，10-90％CH3CN/水梯度；30CV)，而产生(R)-1-(5-溴-3-((S)-2-甲氧基丙酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(84毫克，45％产率)，为固体。
步骤C：将(R)-1-(5-溴-3-((S)-2-甲氧基丙酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(84毫克，0.17毫摩尔)在TFA(3毫升)中搅拌30分钟，然后，使反应浓缩至干。使残留物溶于最少量的甲醇中，接着，将其逐滴添加至4N HCl二氧六环溶液中。收集所形成的固体，并以DCM冲洗，并在高真空下干燥，而产生(S)-N-(4-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基-丙酰胺盐酸盐(51毫克，76％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.79(d,1H),9.89(s,1H),8.40(br s,3H),8.27(s,1H),7.96(d,1H),4.04(q,1H),3.61-3.50(m,2H),3.48-3.36(m,1H),3.46(s,3H),3.34-3.28(m,1H),3.02-2.96(m,1H),2.26-2.18(m,1H),1.92-1.82(m,2H),1.56-1.48(m,1H),1.41(d,3H)；LCMS(APCI+)m/z 379,396(M)+,保留时间＝1.95分钟(方法1)。
实施例33
N-(5-溴-4-(六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺
步骤A：将n-BuOH(4毫升)中的N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺(100毫克，0.3毫摩尔，实施例1步骤I)与六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-羧酸叔-丁酯(190毫克，0.9毫摩尔)于密封管中加热至160℃18小时。在浓缩后，使残留物通过C-18反相快速色谱法纯化(Biotage SP4单元，C-18 25M柱，10-90％CH3CN/水梯度；30CV)，而产生1-(5-溴-3-(烟酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-5(1H)-羧酸叔-丁酯，为固体。
步骤B：将1-(5-溴-3-(烟酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-5(1H)-羧酸叔-丁酯(84毫克，0.16毫摩尔)在TFA(3毫升)中搅拌30分钟，然后，使反应浓缩至干。使残留物溶于最少量的甲醇中，接着，将其逐滴添加至4N HCl二氧六环溶液中。收集所形成的固体，以DCM冲洗，并在高真空下干燥，而产生N-(5-溴-4-(六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺盐酸盐(28毫克，41％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.15(d,1H),10.69(s,1H),9.55(br s,1H),9.47(s,1H),9.39(br s,1H),9.00(d,1H),8.94(d,1H),8.31(s,1H),7.99(dd,1H),7.57(d,1H),4.92-4.86(m,1H),3.74-3.67(m,1H),3.27-3.19(m,2H),3.14-3.07(m,1H),2.97-2.82(m,3H),1.95-1.85(m,1H),1.69-1.60(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 427(M)+,保留时间＝1.99分钟(方法1)。
实施例34
N-(4-(3-氨基-3-甲基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基乙酰胺
步骤A：将氯甲酸苄酯(4.5毫升，31.7毫摩尔)于0℃下添加至1:1 THF：水(100毫升)中的哌啶-3-羧酸乙酯(5.0克，30.2毫摩尔)与K2CO3(4.2克，30.2毫摩尔)内。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后添加醚(50毫升)。分离有机层，用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。在除去溶剂后，使残留物通过在硅胶上的色谱法纯化(己烷：醋酸乙酯，5:1)，得到哌啶-1,3-二羧酸1-苄酯3-乙酯(7.60克86％产率)，为油状物。
步骤B：在-78℃下，将双(三甲基硅烷基)氨基锂(12.9毫升，12.9毫摩尔，在THF中的1M溶液)添加至THF(20毫升)中的哌啶-1,3-二羧酸1-苄酯3-乙酯(3.0克，10.3毫摩尔)内，并将反应在此温度下搅拌20分钟。添加MeI(0.867毫升，13.9毫摩尔)，且使反应温热至室温。在室温下2小时后，将混合物倾倒在饱和氯化铵(20毫升)上，并用醚萃取，用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。在除去溶剂后，使残留物通过在硅胶上的色谱法纯化(己烷：醋酸乙酯，5:1)，得到3-甲基哌啶-1,3-二羧酸1-苄酯3-乙酯(3.1克，98％产率)，为油状物。
步骤C：将LiOH(15.0毫升，30.1毫摩尔)添加至乙醇(15毫升)中的3-甲基哌啶-1,3-二羧酸1-苄酯3-乙酯(3.0克，10.0毫摩尔)内，并将反应混合物于86℃下搅拌1小时。除去乙醇，且添加醚(30毫升)。分离水层，并用饱和硫酸氢钾酸化至pH值为约3至约4，用醋酸乙酯(50毫升)萃取，用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。在除去溶剂后，1-(苄氧羰基)-3-甲基哌啶-3-羧酸(2.6克，92％产率)被分离成油状物。
步骤D：将叠氮化二苯基磷酰("DPPA"；2.4毫升，11.1毫摩尔)添加至t-BuOH(17.7毫升，184.6毫摩尔)中的1-(苄氧羰基)-3-甲基哌啶-3-羧酸(2.5克，9.2毫摩尔)与TEA(1.5毫升，11.1毫摩尔)内。将混合物在回流下加热6小时，然后转移至密封管，并在126℃下加热3天。除去溶剂，接着添加醚(50毫升)与饱和碳酸氢钠(30毫升)。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。在除去溶剂后，使残留物通过在硅胶上的色谱法纯化(己烷：醋酸乙酯，5:1)，得到3-(叔-丁氧羰基氨基)-3-甲基哌啶-1-羧酸苄酯(1.4克，43％产率)，为固体。
步骤E：将MeOH(20毫升)中的3-(叔-丁氧羰基氨基)-3-甲基哌啶-1-羧酸苄酯(1.4克，4.0毫摩尔)与10％Pd/C(0.21克，0.2毫摩尔)于H2气氛(1大气压)下搅拌1小时。通过过滤除去催化剂，并用甲醇洗涤。使滤液浓缩，得到3-甲基哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.62克，72％产率)，为固体。
步骤F：将n-BuOH(4毫升)中的N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基乙酰胺(100毫克，0.331毫摩尔，实施例31步骤A)与3-甲基哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(213毫克，0.993毫摩尔)，于密封管中加热至160℃48小时。在浓缩后，使残留物通过C-18反相快速色谱法纯化(Biotage SP4单元，C-18 25M柱，10-90％CH3CN/水梯度；30CV)，而产生N-(4-(3-氨基-3-甲基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基乙酰胺(65毫克，49％产率)，为固体，与1-(5-溴-3-(2-甲氧基乙酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(32毫克，19％产率)，为油状物。
步骤G：使N-(4-(3-氨基-3-甲基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基乙酰胺(65毫克，0.16毫摩尔)溶于最少量的甲醇中，然后添加至4N HCl在二氧六环中的经搅拌的溶液内。过滤所形成的固体，并在高真空下干燥，而产生N-(4-(3-氨基-3-甲基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基乙酰胺盐酸盐(36毫克，55％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.90(d,1H),9.38(s,1H),8.26(s,1H),8.24(br s,2H),6.30(br s,3H),4.11(q,2H),3.43(s,3H),3.30-3.21(m,1H),3.20-3.05(m,3H),2.00-1.90(m,1H),1.86-1.75(m,3H),1.46(s,3H)；LCMS(APCI+)m/z 379,396(M)+,保留时间＝1.90分钟(方法1)。
实施例35
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-甲氧基吡啶酰胺
步骤A：将5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，0.869毫摩尔，实施例1步骤H)在CH2Cl2(10毫升)中的溶液，以6-甲氧基吡啶羧酸(160毫克，1.04毫摩尔)、双(2-氧代噁唑烷-3-基)次膦酰氯(332毫克，1.30毫摩尔)及三乙胺(440毫克，4.35毫摩尔)处理。将反应在室温下搅拌1小时，然后添加2M LiOH水溶液(3毫升)。将反应搅拌1小时，接着添加水(10毫升)。过滤已分离的固体，并以CH2Cl2(10毫升)洗涤。使滤饼干燥，而产生N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-甲氧基吡啶酰胺(229毫克，72％产率)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.17(s,1H),12.25(s,1H),8.40(d,1H),796(dd,1H),7.92(dd.1H),7.74(dd.1H),7.11(dd,1H),4.05(s,3H)；LCMS(APCI+)m/z 365,366.9(M+H)+,保留时间＝3.75分钟(方法2)。
步骤B：将N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-甲氧基吡啶酰胺(228毫克，0.624毫摩尔)在n-BuOH(5毫升)中的溶液，以(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(375毫克，1.87毫摩尔)处理，并于160℃下，在密封管中搅拌48小时。真空浓缩混合物，且将残留物用水(25毫升)稀释，并用EtOAc(3X20毫升)萃取。将合并的有机萃取液用无水硫酸镁干燥，并过滤。使滤液真空浓缩，并通过C-18反相快速色谱法纯化(Biotage SP4单元，C-18 25M柱，5-85％CH3CN/水梯度；25CV)，得到(R)-1-(5-溴-3-(6-甲氧基吡啶酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(91.5毫克，27％产率)，为固体。LCMS(APCI+)m/z 445.1,447.1,454.1(M+H)+,保留时间＝4.03分钟(方法2)。
步骤C：将TFA(3毫升)中的(R)-1-(5-溴-3-(6-甲氧基吡啶酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(90毫克，0.17毫摩尔)在室温下搅拌45分钟，然后真空浓缩。使残留物溶于最少的甲醇中，且添加醚中的2N HCl。过滤所形成的沉淀物，并在高真空下干燥，而产生(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-甲氧基甲基吡啶酰胺盐酸盐(27毫克，29％产率)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.86(s,1H),10.84(br s,1H),8.34(br s,2H),8.29(s,1H),8.80(d,2H),7.81(d,1H),7.26(d,1H),4.04(s,3H),3.96-3.84(m,1H),3.74-3.64(m,1H),3.56-3.46(m,1H),3.40-3.24(m,1H),3.08-3.00(m,1H),2.28-2.12(m,2H),1.84-1.74(m,1H),1.56-1.44(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 428,445,447.0(M+H)+,保留时间＝2.61分钟(方法2)。
实施例36
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-羧酰胺
步骤A：将5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，0.869毫摩尔，实施例1步骤H)在CH2Cl2(10毫升)中的溶液以嘧啶-2-羧酸(129毫克，1.04毫摩尔)、双(2-氧代噁唑烷-3-基)次膦酰氯(332毫克，1.30毫摩尔)及三乙胺(440毫克，4.35毫摩尔)处理。将反应在室温下搅拌48小时，然后添加水(10毫升)。将反应搅拌1小时。过滤已分离的固体，并以CH2Cl2(10毫升)洗涤。使滤饼干燥，而产生N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-羧酰胺(110毫克，38％产率)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.21(br s,1H),10.47(s,1H),9.06(d,2H),8.40(d,1H),787(d,1H),7.77(t,1H)；LCMS(APCI+)m/z 335.9,337.9(M+H)+,保留时间＝2.70分钟(方法2)。
步骤B：将N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-羧酰胺(110毫克，0.328毫摩尔)在n-BuOH(5毫升)中的溶液，以(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(197毫克，0.982毫摩尔)处理，并于160℃下，在密封管中搅拌48小时。真空浓缩混合物，且将残留物用水(25毫升)稀释，并以EtOAc(3X 20毫升)萃取。将合并的有机萃取液用无水硫酸镁干燥并过滤。真空浓缩滤液，并使残留物通过C-18反相快速色谱法纯化(Biotage SP4单元，C-1825M柱，5-85％CH3CN/水梯度；25CV)，得到(R)-1-(5-溴-3-(嘧啶-2-羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(67.6毫克，40％产率)，为固体。LCMS(APCI+)m/z 416,418(M+H)+,保留时间＝3.40分钟(方法2)。
步骤C：将TFA(3毫升)中的(R)-1-(5-溴-3-(嘧啶-2-羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(67毫克，0.13毫摩尔)在室温下搅拌45分钟，并真空浓缩。使残留物溶于最少的甲醇中，且添加醚中的2N HCl。过滤所形成的沉淀物，并在高真空下干燥，而产生(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-羧酰胺盐酸盐(10毫克，16％产率)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.87(s,1H),11.38(br s,1H),9.14(d,2H),8.32(s,1H),8.23(s,3H),8.18-8.16(m,1H),7.87-7.81(m,1H),3.96-3.84(m,1H),3.74-3.64(m,1H),3.60-3.50(m,1H),3.40-3.32(m,1H),3.08-3.00(m,1H),2.42-2.32(m,1H),2.18-2.04(m,1H),1.62-1.48(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 399,416.0(M+H)+,保留时间＝2.25分钟(方法2)。
实施例37
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲基吡啶酰胺
步骤A：将5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，0.869毫摩尔，实施例1步骤H)在CH2Cl2(10毫升)中的溶液，以3-甲基皮考啉酸(143毫克，1.04毫摩尔)、双(2-氧代噁唑烷-3-基)次膦酰氯(332毫克，1.30毫摩尔)及三乙胺(440毫克，4.35毫摩尔)处理。将反应在室温下搅拌1小时。过滤混合物，以除去产物，并真空浓缩滤液。将残留物于无水THF(10毫升)中搅拌，以2M LiOH溶液(3毫升)处理，并在室温下搅拌1小时。于真空中除去有机溶剂，然后添加水(10毫升)。将反应搅拌1小时。过滤已分离的固体，并用水与CH2Cl2(10毫升)洗涤。使合并的滤饼干燥，而产生N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲基吡啶酰胺(197毫克，65％产率)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.13(br s,1H),10.42(s,1H),8.56(d,1H),8.39(d,1H),787(d,1H),784(d,1H),7.55(dd,1H),2.67(s,3H)；LCMS(APCI+)m/z 349.1,351(M+H)+,保留时间＝3.42分钟(方法3)。
步骤B：将N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲基吡啶酰胺(197毫克，0.566毫摩尔)在n-BuOH(5毫升)中的溶液，以(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(453毫克，2.263毫摩尔)处理，并于160℃下，在密封管中搅拌48小时。真空浓缩混合物，且将残留物用水(25毫升)稀释，并用EtOAc(3X20毫升)萃取。将合并的有机萃取液用无水硫酸镁干燥，并过滤。真空浓缩滤液，并使残留物通过C-18反相快速色谱法纯化(Biotage SP4单元，C-18 25M柱，5-85％CH3CN/水梯度；25CV)，得到(R)-1-(5-溴-3-(3-甲基吡啶酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(83.8毫克，28％产率)，为固体。LCMS(APCI+)m/z 429.1,431.1,531.1(M+H)+,保留时间＝4.32分钟(方法2)。
步骤C：将TFA(5毫升)中的(R)-1-(5-溴-3-(3-甲基吡啶酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(83毫克，0.16毫摩尔)在室温下搅拌1.5小时，并真空浓缩。使残留物通过C-18反相快速色谱法纯化(Biotage SP4单元，C-18 12M柱，3-65％CH3CN/水梯度；14CV)。使残留物溶于最少的甲醇中，且添加醚中的2N HCl。过滤所形成的沉淀物，并在高真空下干燥，而产生(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲基吡啶酰胺盐酸盐(65.9毫克，78％产率)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.85(s,1H),11.38(br s,1H),8.69(d,1H),8.38(br s,2H),8.30(s,1H),8.16(d,1H),7.89(d,1H),7.66-7.60(m,1H),3.98-3.84(m,1H),3.78-3.68(m,1H),3.60-3.48(m,1H),3.40-3.32(m,1H),3.08-2.80(m,1H),2.76(s,3H),2.42-2.32(m,1H),2.14-2.00(m,1H),1.90-1.78(m,1H),1.64-1.48(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 412,429(M+H)+,保留时间＝2.66分钟(方法2)。
实施例38
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-(三氟甲基)环丙烷羧酰胺
步骤A：将5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，0.869毫摩尔，实施例1步骤H)在CH2Cl2(10毫升)中的溶液，用1-(三氟甲基)环丙烷羧酸(161毫克，1.04毫摩尔)、双(2-氧代噁唑烷-3-基)次膦酰氯(332毫克，1.30毫摩尔)及三乙胺(440毫克，4.35毫摩尔)处理。将反应在室温下搅拌1小时。真空浓缩混合物。将残留物于无水THF(10毫升)中搅拌，以2M LiOH溶液(3毫升)处理，并在室温下搅拌1小时。于真空中除去有机溶剂，然后添加水(10毫升)。将反应搅拌1小时。过滤已分离的固体，并用水与CH2Cl2(10毫升)洗涤。使滤饼干燥，而产生N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-(三氟甲基)环丙烷羧酰胺(229.5毫克，72％产率)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.15(br s,1H),9.38(s,1H),8.36(d,1H),7.51(s,1H),1.49-1.43(m,2H),1.38-1.33(m,2H)；LCMS(APCI+)m/z 366,368(M+H)+,保留时间＝3.32分钟(方法3)。
步骤B：将N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-(三氟甲基)环丙烷羧酰胺(229毫克，0.627毫摩尔)在n-BuOH(5毫升)中的溶液，用(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(505毫克，2.507毫摩尔)处理，并于160℃下，在密封管中搅拌48小时。真空浓缩混合物，且将残留物用水(25毫升)稀释，并用EtOAc(3X 20毫升)萃取。将合并的有机萃取液用无水硫酸镁干燥，并过滤。真空浓缩滤液。使残留物通过C-18反相快速色谱法纯化(Biotage SP4单元，C-18 25M柱，5-85％CH3CN/水梯度；25CV)，得到(R)-1-(5-溴-3-(1-(三氟甲基)环丙烷羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(65毫克，19％产率)，为固体。LCMS(APCI+)m/z 429.1,446.1,492.1,548.1(M+H)+,保留时间＝3.79分钟(方法3)。
步骤C：将TFA(5毫升)中的(R)-1-(5-溴-3-(1-(三氟甲基)环丙烷羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(65毫克，0.12毫摩尔)在室温下搅拌1.5小时，并真空浓缩。使残留物通过C-18反相快速色谱法纯化(Biotage SP4单元，C-1812M柱，3-65％CH3CN/水梯度；14CV)。使所得的残留物溶于最少的甲醇中，且添加醚中的2NHCl。过滤所形成的沉淀物，并在高真空下干燥，而产生(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-(三氟甲基)环丙烷羧酰胺盐酸盐(58毫克，94％产率)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.97(br s,1H),9.32(s,1H),8.39(s,2H),8.27(s,1H),7.63(s,1H),3.50-3.22(m,4H),3.15-3.04(m,1H),2.20-2.10(m,1H),1.90-1.78(m,1H),1.76-1.46(m,4H),1.36-1.44(m,2H)；LCMS(APCI+)m/z 429.2,446.1,448.0(M+H)+,保留时间＝2.07分钟(方法3)。
实施例39
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺
步骤A：将5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(250毫克，1.09毫摩尔，实施例1步骤H)、3-甲氧基苯甲酰氯(389毫克，2.28毫摩尔)及三乙胺(757微升，5.43毫摩尔)置于DCM(5毫升)中，并在室温下搅拌30分钟。添加3M LiOH(3毫升)。将反应搅拌10分钟，然后倾倒在水上。接着过滤混合物，且用DCM与水洗涤，得到固体N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(219毫克，55％产率)。
步骤B：将N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(215毫克，0.590毫摩尔)与(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(414毫克，2.07毫摩尔)置于n-BuOH(5毫升)中，并加热至155℃72小时。然后，使反应冷却至室温，并浓缩至干。使粗制残留物通过C-18反相快速色谱法纯化(Biotage Horizon单元，C-18 25M柱，5-90％CH3CN/水梯度)，得到(R)-1-(5-溴-3-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(238毫克，74％产率)。
步骤C：将TFA(2毫升)中的(R)-1-(5-溴-3-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(238毫克，0.437毫摩尔)在室温下搅拌20分钟，然后浓缩。使残留物通过C-18反相快速色谱法纯化(Biotage Horizon单元，C-18 25M柱，0-50％CH3CN/水，含有0.1％TFA)，得到TFA盐，使其再溶于DCM中的10％MeOH(2毫升)内，并逐滴添加至2M HCl在醚中的经搅拌的溶液内。过滤所形成的沉淀物并干燥，得到(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐(96毫克，42％产率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.20(s,1H),7.41(d,2H),7.39(s,1H),7.34(s,1H),7.15(m,1H),3.75(s,3H),3.48(d,1H),3.30-3.05(m,4H),1.78(m,1H),1.62(m,1H),1.46-1.28(m,2H)；LCMS(APCI+)m/z 447.1(M+H)+,保留时间＝2.36分钟(方法2)。
实施例40
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基烟酰胺
步骤A：将5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，0.869毫摩尔，实施例1步骤H)、2-甲基烟酸(250毫克，1.83毫摩尔)、双(2-氧代噁唑烷-3-基)次膦酰氯(465毫克，1.83毫摩尔)及三乙胺(0.606毫升，4.35毫摩尔)置于DCM(5毫升)中，并在室温下搅拌90分钟。添加3M LiOH(5毫升)。将反应搅拌20分钟，然后倾倒于水上。接着过滤混合物，并用水与DCM洗涤。使已过滤的固体干燥，获得N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基烟酰胺(254毫克，84％产率)。
步骤B：(R)-1-(5-溴-3-(2-甲基烟酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(190毫克，49.3％产率)是根据实施例39步骤B，从N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基烟酰胺(254毫克，0.727毫摩尔)而制成。将反应加热48小时而不是72小时。
步骤C：将二氧六环中的4N HCl(3毫升)添加至DCM(3毫升)中的(R)-1-(5-溴-3-(2-甲基烟酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(190毫克，0.359毫摩尔)内，并将反应在室温下搅拌30分钟。在浓缩后，使残留物通过C-18反相快速色谱法纯化(Biotage Horizon单元，C-18 25M柱，5-90％CH3CN/水梯度)。使化合物通过C-18反相快速色谱法再一次纯化(Biotage Horizon单元，C-18 25M柱，5-80％CH3CN/水梯度)。然后，使化合物通过C-18反相快速色谱法再一次纯化(Biotage Horizon单元，C-18 25M柱，0-50％CH3CN/水，含有0.1％TFA)，得到TFA盐，使其再溶于DCM中的10％MeOH内，且逐滴添加至经搅拌的2N HCl在醚中的溶液内。过滤所形成的沉淀物并干燥，得到(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基-烟酰胺盐酸盐(52.1毫克，26％产率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.66(dd,1H),8.60(dd,1H),8.24(s,1H),7.86(m,1H),7.25(s,1H),3.59(d,1H),3.41(m,1H),3.30-3.15(m,3H),2.76(s,3H),1.92(m,1H),1.77(m,1H),1.47(m,2H)；LCMS(APCI+)m/z 431.1(M+H)+,保留时间＝2.18分钟(方法2)。
实施例41
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氟苯甲酰胺
步骤A：将5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，0.869毫摩尔，实施例1步骤H)、3-氟苯甲酸(256毫克，1.83毫摩尔)、双(2-氧代噁唑烷-3-基)次膦酰氯(465毫克，1.83毫摩尔)及三乙胺(0.606毫升，4.35毫摩尔)置于DCM(5毫升)中，并在室温下搅拌30分钟。然后添加3M LiOH(3毫升)。将反应搅拌10分钟，接着倒入水中。以DCM萃取水层数次，且使合并的有机相干燥，过滤，并浓缩，得到N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氟苯甲酰胺。
步骤B：将N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氟苯甲酰胺(306毫克，0.869毫摩尔)与(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(522毫克，2.61毫摩尔)置于n-BuOH(5毫升)中，并在密封管中加热至155℃42小时。使反应冷却至室温，并浓缩至干。使粗制残留物通过C-18反相快速色谱法纯化(Biotage Horizon单元，C-18 25M柱，5-80％CH3CN/水梯度)，得到(R)-1-(5-溴-3-(3-氟苯甲酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(125毫克，27％产率)。
步骤C：(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氟苯甲酰胺盐酸盐(41.2毫克，35％产率)是根据实施例39步骤C，从(R)-1-(5-溴-3-(3-氟苯甲酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(125毫克，0.235毫摩尔)而制成。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.27(s,1H),7.65(d,1H),7.56(d,1H),7.49(m,1H),7.39(s,1H),7.31(t,1H),3.70(d,1H),3.41(m,1H),3.32(d,1H),3.21-3.07(m,2H),1.86(m,1H),1.64(m,1H),1.51(m,1H),1.35(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 432.0(M+H)+,保留时间＝2.34分钟(方法2)。
实施例42
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氯吡啶酰胺
步骤A：将TEA(0.61毫升，4.35毫摩尔)添加至DCM(5毫升)中的5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，0.87毫摩尔，实施例1步骤H)、5-氯皮考啉酸(160毫克，1.04毫摩尔)及BOP-Cl(332毫克，1.30毫摩尔)内。将反应在室温下搅拌1小时，然后添加LiOH溶液(2N，3毫升)。将混合物搅拌30分钟，并添加水(10毫升)。通过过滤收集所形成的固体，以DCM(10毫升)洗涤并干燥，得到N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氯吡啶酰胺(240毫克，73％产率)，为固体。
步骤B：将n-BuOH(2毫升)中的N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氯吡啶酰胺(240毫克，0.64毫摩尔)、(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(380毫克，1.91毫摩尔)及DIEA(0.17毫升，0.95毫摩尔)于148℃(浴)下搅拌40小时。除去溶剂，并使残留物溶于醋酸乙酯(20毫升)中，用水(10毫升)、盐水(10毫升)洗涤，并经硫酸钠干燥。在除去溶剂后，使残留物通过C-18反相快速色谱法纯化(Biotage SP4单元，C-18 25M柱，30-75％CH3CN/水梯度；30CV)，得到固体。使此固体溶于DCM(3毫升)中，并添加TFA(0.5毫升)。将混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂。使残留物溶于DCM(1毫升)中，且添加醚中的2N HCl(3毫升)。通过过滤收集所形成的固体，获得(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氯吡啶酰胺盐酸盐(50毫克，14％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.24(s,1H),8.08(s,1H),7.63(m,1H),7.55-7.58(m,2H),3.59(m,1H),3.42(m,1H),3.35(m,1H),3.27(m,1H),2.77(m,1H),2.11(m,1H),1.87(m,1H),1.68(m,1H),1.40-1.48(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 451(M+H)+。
实施例43
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺
步骤A：将TEA(0.61毫升，4.35毫摩尔)添加至DCM(5毫升)中的5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，0.87毫摩尔，实施例1步骤H)、5-(三氟甲基)皮考啉酸(200毫克，1.04毫摩尔)及BOP-Cl(330毫克，1.30毫摩尔)内。将反应在室温下搅拌1小时，然后添加LiOH溶液(3毫升，2N)。将混合物搅拌30分钟，并添加水(10毫升)。通过过滤收集所形成的固体，以DCM(10毫升)洗涤并干燥，得到N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺(195毫克，55％产率)，为固体。
步骤B：将N-甲基吡咯烷酮("NMP"；2毫升)中的N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺(195毫克，0.48毫摩尔)、(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(290毫克，1.45毫摩尔)及DIEA(0.17毫升，0.97毫摩尔)于148℃(浴)下搅拌18小时，并在160℃下搅拌5小时。添加醋酸乙酯(20毫升)，且将混合物用水(10毫升)、盐水(10毫升)洗涤，并经硫酸钠干燥。在除去溶剂后，使残留物通过C-18反相快速色谱法纯化(Biotage SP4单元，C-18 25M柱，45-85％CH3CN/水梯度；30CV)，得到固体。使此固体溶于DCM(3毫升)中，并添加TFA(0.5毫升)。将混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂。使残留物溶于DCM(1毫升)中，且添加醚中的2N HCl(3毫升)。通过过滤收集所形成的固体，获得(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺(24毫克，8％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.77(s,1H),8.15(s,1H),8.11(d,1H),7.95(d,1H),7.82(s,1H),3.74(m,1H),3.59(m,1H),3.48(m,1H),3.32(m,1H),2.88(m,1H),2.22(m,1H),2.03(m,1H),1.79(m,1H),1.53(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 483(M+H)+。
实施例44
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶酰胺
步骤A：将吡啶甲酰氯盐酸盐(270毫克，1.53毫摩尔)添加至吡啶(5毫升)中的4-氯-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(240毫克，1.02毫摩尔，实施例11步骤G)内。将反应于0℃下搅拌10分钟，然后除去吡啶。添加THF(5毫升)与2N LiOH(3毫升)，并搅拌20分钟。除去THF，且添加水(20毫升)。通过过滤收集所形成的固体并干燥，得到N-(4-氯-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶酰胺(280毫克，79％产率)，为固体。
步骤B：将NMP(2毫升)中的N-(4-氯-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶酰胺(280毫克，0.81毫摩尔)、(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(490毫克，2.42毫摩尔)及DIEA(0.28毫升，1.61毫摩尔)于156℃(浴)下搅拌10小时。添加醋酸乙酯(20毫升)，将有机层用水(10毫升)、盐水(10毫升)洗涤，并经硫酸钠干燥。在除去溶剂后，使残留物通过C-18反相快速色谱法纯化(Biotage SP4单元，C-18 25M柱，40-80％CH3CN/水梯度；30CV)，得到固体。使此固体溶于DCM(3毫升)中，且添加TFA(0.5毫升)。将混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂。使残留物溶于DCM(1毫升)中，并添加醚中的2N HCl(3毫升)。通过过滤收集所形成的固体，获得(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶酰胺盐酸盐(195毫克，47％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.40(m,1H),8.37(s,1H),7.86(s,1H),7.81(m,2H),7.44(m,1H),3.68(m,1H),3.36(m,1H),2.99(m,1H),2.93(m,1H),2.53(m,1H),2.05(m,1H),1.87(m,1H),1.66(m,1H),1.42(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z405(M+H)+。
实施例45
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
步骤A：将TEA(1.21毫升，8.69毫摩尔)添加至DCM(5毫升)中的5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(400毫克，1.74毫摩尔，实施例1步骤H)、1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(260毫克，2.09毫摩尔)及BOP-Cl(60毫克，2.61毫摩尔)内。将反应在室温下搅拌1小时，然后添加LiOH溶液(3毫升，2N)。将混合物搅拌30分钟，并添加水(10毫升)。通过过滤收集所形成的固体，以DCM(5毫升)洗涤并干燥，得到N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺(30毫克，66％产率)，为固体。
步骤B：将NMP(2毫升)中的N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.190克，0.56毫摩尔)、(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.34克，1.69毫摩尔)及DIEA(0.2毫升，1.12毫摩尔)于156℃(浴)下搅拌24小时。除去溶剂，并使残留物溶于醋酸乙酯(20毫升)中，用水(10毫升)、盐水(10毫升)洗涤，并经硫酸钠干燥。在除去溶剂后，使残留物通过C-18反相快速色谱法纯化(Biotage SP4单元，C-18 25M柱，30-70％CH3CN/水梯度；30CV)，得到固体。使此固体溶于DCM(3毫升)中，且添加TFA(0.5毫升)。将混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂。使残留物溶于DCM(1毫升)中，并添加醚中的2N HCl(3毫升)。通过过滤收集所形成的固体，获得(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺盐酸盐(0.0096克，3％产率)，为固体。1HNMR(400MHz,D2O)δ8.22(s,1H),7.73(s,1H),7.60(d,1H),6.70(d,1H),3.86(s,3H),3.70(m,1H),3.52(m,1H),3.40(m,2H),2.98(m,1H),2.12(m,1H),1.94(m,1H),1.76(m,1H),1.48-1.54(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 418(M+H)+。
实施例46
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺
步骤A：将TEA(0.61毫升，4.35毫摩尔)添加至DCM(5毫升)中的5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(0.20克，0.87毫摩尔，实施例1步骤H)、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(0.16克，1.04毫摩尔)及BOP-Cl(0.29克，1.13毫摩尔)内。将反应在室温下搅拌1小时，然后添加LiOH溶液(3毫升，2N)。将混合物搅拌30分钟，并添加水(10毫升)。通过过滤收集所形成的固体，以DCM(5毫升)洗涤并干燥，得到N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(0.223克，70％产率)，为固体。
步骤B：将NMP(2毫升)中的N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(0.223克，0.61毫摩尔)、(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.366克，1.83毫摩尔)及DIEA(0.21毫升，1.22毫摩尔)于156℃(浴)下搅拌18小时。除去溶剂，并使残留物溶于醋酸乙酯(20毫升)中，用水(10毫升)、盐水(10毫升)洗涤，并经硫酸钠干燥。在除去溶剂后，使残留物通过C-18反相快速色谱法纯化(Biotage SP4单元，C-18 25M柱，30-70％CH3CN/水梯度；30CV)，得到固体。使此固体溶于DCM(3毫升)中，且添加TFA(0.5毫升)。将混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂。使残留物溶于DCM(1毫升)中，并添加醚中的2N HCl(3毫升)。通过过滤收集所形成的固体，获得(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺盐酸盐(0.022克，6％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.20(s,1H),7.87(d,1H),7.56(s,1H),7.01(d,1H),3.74(s,3H),3.54(m,1H),3.41(m,1H),3.36(m,2H),3.15(m,1H),2.01(m,1H),1.75(m,1H),1.67(m,1H),1.41-1.49(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 446(M+H)+。
实施例47
N-(4-(3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺
步骤A：将氯甲酸苄酯(3.57毫升，25.36毫摩尔)在0℃下添加至THF：水(100毫升，1:1)中的吡咯烷-3-羧酸甲酯盐酸盐(4.00克，24.15毫摩尔)与K2CO3(6.68克，48.3毫摩尔)内。将反应混合物在室温下搅拌2小时。添加醚(50毫升)。分离有机层，用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。在除去溶剂后，使残留物通过色谱法纯化(己烷：醋酸乙酯，3:1)，得到吡咯烷-1,3-二羧酸1-苄基3-甲酯(3.45克，54％产率)，为油状物。
步骤B：在-78℃下，将双(三甲基硅烷基)氨基锂(16.4毫升，16.4毫摩尔)添加至THF(20毫升)中的吡咯烷-1,3-二羧酸1-苄基3-甲酯(3.45克，13.1毫摩尔)内，并将反应在-78℃下搅拌20分钟。添加MeI(1.10毫升，17.7毫摩尔)，且使反应温热至室温。在室温下2小时后，将混合物倾倒在饱和氯化铵(20毫升)上，用醚萃取，用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。在除去溶剂后，使残留物通过色谱法纯化(己烷：醋酸乙酯，4:1)，获得3-甲基吡咯烷-1,3-二羧酸1-苄基3-甲酯(2.72克，75％产率)，为油状物。
步骤C：将乙醇(15毫升)中的3-甲基吡咯烷-1,3-二羧酸1-苄基3-甲酯(2.72克，9.81毫摩尔)添加至3M LiOH溶液(14.7毫升，29.4毫摩尔)中，并将反应混合物在78℃(浴)下搅拌1小时。除去乙醇，并添加醚(30毫升)。分离水层，并用饱和硫酸氢钾酸化至pH值为约3至约4，用醋酸乙酯(50毫升)萃取，用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。除去溶剂后，1-(苄氧羰基)-3-甲基吡咯烷-3-羧酸(2.56克，99％产率)被分离成油状物。
步骤D：将DPPA(2.52毫升，11.67毫摩尔)添加至t-BuOH(27.9毫升，291.7毫摩尔)中的1-(苄氧羰基)-3-甲基吡咯烷-3-羧酸(2.56克，9.72毫摩尔)与TEA(1.63毫升，11.7毫摩尔)内。将混合物在回流下加热1小时，然后转移至密封管，并在100℃(浴)下加热24小时。除去溶剂，且添加醚(50毫升)与饱和碳酸氢钠(30毫升)。分离有机层，用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。在除去溶剂后，使残留物通过色谱法纯化(己烷：醋酸乙酯，5:1)，得到3-(叔-丁氧羰基氨基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸苄酯(2.0克，61％产率)，为油状物。
步骤E：将3-(叔-丁氧羰基氨基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸苄酯(2.00克，5.98毫摩尔)与MeOH(20毫升)中的10％Pd/C(0.32克，0.30毫摩尔)，于1大气压的H2下搅拌1小时。通过过滤除去催化剂，并用甲醇洗涤。使滤液浓缩，得到3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔-丁酯(1.15克，96％)，为固体。
步骤F：将n-BuOH(2毫升)中的N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺(0.085克，0.254毫摩尔，实施例1步骤I)、3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.152克，0.76毫摩尔)及DIEA(0.08毫升，0.5毫摩尔)，在156℃(浴)下搅拌6小时。除去溶剂，并使残留物溶于醋酸乙酯(20毫升)中，用水(10毫升)、盐水(10毫升)洗涤，并经硫酸钠干燥。在除去溶剂后，使残留物通过C-18反相快速色谱法纯化(Biotage SP4单元，C-18 25M柱，10-80％CH3CN/水梯度；25CV)，获得固体。使此固体溶于DCM(3毫升)中，并添加TFA(0.5毫升)。将混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂。使残留物溶于DCM(1毫升)中，且添加醚中的2NHCl(3毫升)。通过过滤收集所形成的固体，得到N-(4-(3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺盐酸盐(0.072克，54％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,D2O)δ9.16(s,1H),8.84(d,1H),8.78(d,1H),8.22(s,1H),7.98(m,1H),7.40(s,1H),3.80-3.94(m,3H),3.62(m,1H),2.04(m,1H),1.85(m,1H),1.23(s,3H)；LCMS(APCI+)m/z 415(M+H)+。
实施例48
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)喹喔啉-2-羧酰胺
步骤A：在室温下，将4-氯-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(0.200克，0.849毫摩尔，实施例11步骤G)与吡嗪-2-羧酸(0.221克，1.78毫摩尔)置于DCM(5毫升)中。然后添加BOP-Cl(0.454克，1.78毫摩尔)，接着添加三乙胺(0.592毫升，4.24毫摩尔)。将反应搅拌1小时。然后添加3M LiOH水溶液(3毫升)，并将反应搅拌10分钟。接着添加水(10毫升)与DCM(10毫升)，并过滤反应。将所形成的固体以10:1 DCM：MeOH配成浆液，并过滤，得到固体N-(4-氯-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡嗪-2-羧酰胺(0.23克，79％产率)。
步骤B：将N-(4-氯-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡嗪-2-羧酰胺(0.230克，0.673毫摩尔)与(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.404克，2.02毫摩尔)置于n-BuOH(3毫升)中，并在密封管中加热至155℃18小时。然后，使反应冷却至室温，并浓缩至干。使所形成的残留物通过C-18反相快速色谱法纯化(Biotage SP4单元，C-18 25M柱，5-75％CH3CN/水梯度；25CV)，获得(R)-1-(3-(吡嗪-2-羧酰氨基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.120克，35％产率)。
步骤C：在室温下，将(R)-1-(3-(吡嗪-2-羧酰氨基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.120克，0.237毫摩尔)置于DCM(3毫升)中。然后添加TFA(1毫升)，并将反应在室温下搅拌1小时。接着，使反应浓缩至干，得到粗产物，使其通过C-18反相快速色谱法纯化(Biotage SP4单元，C-18 25M柱，0-50％CH3CN/水梯度；25CV)。然后，使经纯化的产物溶于DCM(使用最少的MeOH，以有助于溶解)中，且逐滴添加至1M HCl在醚中的正在搅拌的溶液内。过滤所形成的固体，干燥并收集，获得(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐(0.071克，62％产率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.84(s,1H),8.59-8.59(m,1H),8.52-8.52(m,1H),8.31(s,1H),7.79(s,1H),3.62-3.54(m,1H),3.37-3.33(m,1H),3.00-2.92(m,3H),2.04-2.01(m,1H),1.85-1.72(m,1H),1.71-1.66(m,1H),1.50-1.40(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 406(M+H)+。
实施例49
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)喹喔啉-2-羧酰胺
步骤A：在室温下，将5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(0.160克，0.696毫摩尔，实施例1步骤H)、喹喔啉-2-羧酸(0.254克，1.46毫摩尔)、BOP-Cl(0.372克，1.46毫摩尔)及三乙胺(0.352克，3.48毫摩尔)置于DCM(5毫升)中，并搅拌15小时。然后添加3M LiOH水溶液(3毫升)，且将反应搅拌10分钟。接着添加水(10毫升)与DCM(10毫升)，并过滤反应。将所形成的固体以10:1 DCM：MeOH配成浆液，并过滤，得到固体N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)喹喔啉-2-羧酰胺(0.240克，89％产率)。
步骤B：将N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)喹喔啉-2-羧酰胺(0.240克，0.621毫摩尔)与(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.373克，1.86毫摩尔)置于n-BuOH(3毫升)中，并在密封管中加热至155℃48小时。然后，使反应冷却至室温，并浓缩至干。使所形成的残留物通过反相HPLC纯化(5:75水：ACN梯度，Gilson***)，获得(R)-1-(5-溴-3-(喹喔啉-2-羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.040克，11％产率)。
步骤C：在室温下，将(R)-1-(5-溴-3-(喹喔啉-2-羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.040克，0.071毫摩尔)置于DCM(3毫升)中。然后添加TFA(1毫升)。将反应在室温下搅拌1小时，并浓缩至干，获得粗产物，使其通过反相HPLC纯化(0-50％ACN在水中，Gilson***)。接着，使经纯化的产物溶于DCM(使用最少的MeOH，以有助于溶解)中，且逐滴添加至1M HCl在醚中的正在搅拌的溶液内。过滤所形成的固体，干燥并收集，获得(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)喹喔啉-2-羧酰胺盐酸盐(0.007克，18％产率)。LCMS(APCI+)m/z 466,468(M)+(方法2)。
实施例50
(R)-N-(5-溴-4-(3-(异丁基氨基)哌啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺
在室温下，将(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺盐酸盐(0.075克，0.14毫摩尔，实施例1A)、DIEA(0.100毫升，0.57毫摩尔；d 0.742)及原甲酸三甲酯(0.32毫升，2.9毫摩尔)置于MeOH(3毫升)中。然后添加异丁醛(0.026毫升，0.29毫摩尔)，并将反应在室温下搅拌18小时。接着添加NaBH4(0.014克，0.36毫摩尔)，且将反应搅拌1小时。然后，将反应倒入水中，并以DCM萃取。使合并的有机部分干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，得到粗产物，使其通过反相HPLC纯化(0-50％乙腈("ACN")在水中，Gilson***)。接着，使经纯化的产物溶于DCM(使用最少的MeOH，以有助于溶解)中，且逐滴添加至1MHCl在醚中的正在搅拌的溶液内。过滤所形成的固体，干燥并收集，获得(R)-N-(5-溴-4-(3-(异丁基氨基)哌啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺盐酸盐(0.050克，60％产率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ9.16-9.16(m,1H),8.83-8.82(m,1H),8.77-8.75(m,1H),8.27(s,1H),7.96-7.93(m,1H),7.42(s,1H),3.78-3.75(m,1H),3.34-3.33(m,2H),3.22-3.17(m,1H),3.09-3.03(m,1H),2.77-2.67(m,2H),2.00-1.97(m,1H),1.81-1.75(m,1H),1.68-1.65(m,1H),1.52-1.49(m,1H),1.35-1.32(m,1H),0.80-0.78(m,6H)；LCMS(APCI+)m/z 471,473(M+H)+。
实施例51
(R)-N-(5-溴-4-(3-(环丙基甲氨基)哌啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺
将(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺盐酸盐(0.075克，0.14毫摩尔，实施例1A)、原甲酸三甲酯(0.32毫升，2.9毫摩尔)及DIEA(0.100毫升，0.57毫摩尔；d 0.742)置于MeOH(3毫升)中。然后添加环丙烷甲醛(0.022毫升，0.29毫摩尔)，并将反应在室温下搅拌18小时。接着添加NaBH4(0.014克，0.36毫摩尔)，且将反应搅拌1小时。然后，将反应倒入水中，并以DCM萃取。使合并的有机部分干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，得到粗产物，使其通过反相HPLC纯化(0-50％ACN在水中，Gilson***)。接着，使经纯化的产物溶于DCM(使用最少的MeOH，以有助于溶解)中，且逐滴添加至1M HCl在醚中的正在搅拌的溶液内。过滤所形成的固体，干燥并收集，获得(R)-N-(5-溴-4-(3-(环丙基甲氨基)哌啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺盐酸盐(0.050克，60％产率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.98-8.98(m,1H),8.65-8.64(m,1H),8.52-8.50(m,1H),8.12(s,1H),7.74-7.71(m,1H),7.27(s,1H),3.54-3.51(m,1H),3.18-3.04(m,3H),2.97-2.92(m,1H),2.69-2.55(m,2H),1.82-1.78(m,1H),1.55-1.52(m,1H),1.40-1.30(m,1H),1.21-1.17(m,1H),0.74-0.68(m,1H),0.36-0.32(m,2H),0.05-0.00(m,2H)；LCMS(APCI+)m/z 469,471(M+H)+。
实施例52
N-(4-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)四氢呋喃-3-羧酰胺
步骤A：在室温下，将5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，0.869毫摩尔，实施例1步骤H)、四氢呋喃-3-羧酸(202毫克，1.74毫摩尔)及三乙胺(606微升，4.35毫摩尔)在CH2Cl2(10毫升)中的混合物，用BOP-Cl(162毫克，1.74毫摩尔)处理。将混合物搅拌60分钟，并在真空中除去溶剂。使所形成的残留物溶于THF(10毫升)中，且用水(1毫升)中的氢氧化锂水合物(109毫克，2.61毫摩尔)处理。30分钟后，使混合物真空浓缩，并将水(5毫升)添加至残留物中。过滤所形成的固体，用另外的水洗涤并干燥，得到N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)四氢呋喃-3-羧酰胺(210毫克，74％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.07(br s,1H),9.65(s,1H),8.35(d,1H),7.59(s,1H),3.95(t,1H),3.81-3.68(m,3H),3.26-3.18(m,1H),2.11-2.05(m,2H)；LCMS(APCI+)m/z 327.9,329.9(M+H)+,保留时间＝2.44分钟(方法2)。
步骤B：将N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)四氢呋喃-3-羧酰胺(205毫克，0.625毫摩尔)在n-BuOH(5毫升)中的溶液，用(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(626毫克，3.12毫摩尔)处理，并在密封管中于160℃下搅拌18小时。然后，在真空中除去溶剂，且使残留物溶于EtOAc(50毫升)中，并用水(1X 10毫升)洗涤。使有机层干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。使残留物于Biotage SP4单元上通过C-18快速色谱法(25M+)纯化，以7-80％CH3CN/水的梯度(25CV)洗脱，得到(3R)-1-(5-溴-3-(四氢呋喃-3-羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(65毫克，20％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.65(s,1H),8.78(br s,1H),8.26(s,1H),8.02(s,1H),4.54-4.47(m,1H),4.05-3.98(m,2H),3.96-3.90(m,1H),3.83-3.72(m,1H),3.70-3.60(m,1H),3.47-3.39(m,2H),3.18-3.09(m,2H),3.07-3.00(m,1H),2.41-2.33(m,1H),2.28-2.16(m,1H),2.03-1.95(m,1H),1.85-1.74(m,2H),1.42(s,9H)；LCMS(APCI+)m/z 508.1,510(M+H)+,保留时间＝3.42分钟(方法2)。
步骤C：将(3R)-1-(5-溴-3-(四氢呋喃-3-羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(57毫克，0.11毫摩尔)在纯TFA(5毫升)中的溶液，在室温下搅拌30分钟，并真空浓缩。使油状残留物溶于数滴CH2Cl2中，且用Et2O中的2M HCl(3毫升)处理。过滤所形成的固体，以另外的Et2O洗涤，并于Biotage SP4单元上，通过C-18反相柱色谱法纯化(Biotage C-18，12M+)，以5％-60％CH3CN/水梯度洗脱。使经分离的产物溶于数滴10％MeOH/CH2Cl2中，且以Et2O中的2M HCl(4毫升)处理。过滤所形成的沉淀物，以另外的Et2O(2X 2毫升)，接着以CH3CN(1毫升)洗涤并干燥，得到N-(4-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)四氢呋喃-3-羧酰胺盐酸盐(20毫克，37％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.84(s,1H),9.49(s,1H),8.24(br s,4H),7.57(s,1H),3.84-3.71(m,4H),3.44-3.36(m,3H),3.28-3.21(m,2H),3.11-3.06(m,1H),2.17-2.08(m,3H),1.87-1.80(m,1H),1.76-1.65(m,1H),1.53-1.43(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 408,410(M+H)+,保留时间＝1.99分钟(方法2)。
实施例53
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-3-羧酰胺
步骤A：在室温下，将5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，0.869毫摩尔，实施例1步骤H)、5-甲基异噁唑-3-羧酸(221毫克，1.74毫摩尔)及三乙胺(606微升，4.35毫摩尔)在CH2Cl2(10毫升)中的混合物，用BOP-Cl(162毫克，1.74毫摩尔)处理。将混合物在室温下搅拌过夜，并添加另外的BOP-Cl(81毫克，0.87毫摩尔)与5-甲基异噁唑-3-羧酸(110毫克，0.87毫摩尔)。将混合物在室温下再搅拌48小时。接着，将2M LiOH(3毫升)添加至混合物中，且搅拌1小时。在真空中除去有机溶剂，并将水：CH2Cl2(11毫升；10:1)添加至含水残留物中。过滤所形成的固体，用另外的水洗涤并干燥，得到N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-3-羧酰胺(210毫克，71％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.12(s,1H),10.22(s,1H),8.33(d,1H),7.58(s,1H),2.45(s,3H)；LCMS(APCI+)m/z 338.9,340.9(M+H)+,保留时间＝3.16分钟(方法2)。
步骤B：将N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-3-羧酰胺(200毫克，0.590毫摩尔)与(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(591毫克，2.95毫摩尔)在n-BuOH(5毫升)中的混合物，于密封管中，在150℃下搅拌24小时。然后，使反应混合物真空浓缩，并使液体残留物于Biotage SP4单元上通过C-18反相快速色谱法纯化(Biotage C-18Flash 25M+)，以10-80％CH3CN/水梯度(24CV)洗脱。将分离的产物从MeOH/CH3CN中结晶，得到(R)-1-(5-溴-3-(5-甲基异噁唑-3-羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(40毫克，13％产率)，为固体。LCMS(APCI+)m/z 519,521(M+H)+,保留时间＝4.08分钟(方法2)。
步骤C：将(R)-1-(5-溴-3-(5-甲基异噁唑-3-羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(38毫克，0.073毫摩尔)在纯TFA(2毫升)中的溶液，在室温下搅拌30分钟，并真空浓缩。使残留物溶于数滴CH2Cl2中，并以Et2O中的2M HCl(2毫升)处理。分离的固体于SP4单元上通过C-18反相色谱法纯化(Biotage C-18，12M+)，以4-60％CH3CN/水的梯度(14CV)洗脱。使残留物溶于数滴CH2Cl2中，且添加Et2O中的2M HCl(2毫升)。过滤所形成的沉淀物，用另外的Et2O洗涤，并在高真空下干燥，得到(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-3-羧酰胺盐酸盐(11毫克，28％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.95(d,1H),10.45(s,1H),8.31(s,1H),8.25(br s,3H),7.97(s,1H),6.75(s,1H),3.68-3.58(m,2H),3.53-3.45(m,1H),3.36-3.30(m,1H),3.08-3.02(m,1H),2.53(s,3H),2.21-2.13(m,1H),2.07-1.96(m,1H),1.87-1.81(m,1H),1.55-1.44(m,1H)；LCMS 402(APCI+)m/z(M+H)+,保留时间＝2.49分钟(方法2)。
实施例54
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲氧基丙酰胺
步骤A：在室温下，将5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，0.869毫摩尔，实施例1步骤H)、3-甲氧基丙酸(204.2微升，2.174毫摩尔)及三乙胺(605.9微升，4.347毫摩尔)在CH2Cl2(10毫升)中的混合物，用BOP-Cl(202.7毫克，2.174毫摩尔)处理。将混合物在室温下搅拌24小时。然后添加水中的2M LiOH·H2O(3毫升)，并搅拌30分钟。过滤所形成的沉淀物，以CH2Cl2(3X 2毫升)洗涤并干燥，得到N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲氧基丙酰胺(115毫克，42％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.05(br s,1H),9.55(s,1H),8.34(d,1H),7.63(s,1H),3.63(t,2H),3.26(s,3H),2.58(t,2H)；LCMS(APCI+)m/z 317.9(M+H)+,保留时间＝2.57分钟(方法2)。
步骤B：将N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲氧基丙酰胺(110毫克，0.348毫摩尔)与(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(279毫克，1.39毫摩尔)在n-BuOH(5毫升)中的混合物，于160℃下搅拌24小时。以EtOAc(100毫升)稀释混合物，并以盐水(1X 20毫升)洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。使残留物于Biotage SP4单元上通过C-18反相色谱法纯化(Biotage 25M+柱)，以10-85％CH3CN梯度(25CV)洗脱，得到(R)-1-(5-溴-3-(3-甲氧基丙酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯，为固体。使此物质溶于TFA(3毫升)中，并在室温下搅拌20分钟。接着于真空中除去TFA，且使残留物溶于数滴甲醇中，并于Biotage SP4单元上通过C-18反相色谱法纯化(BiotageC-18，12M+柱)，以1-50％CH3CN/水梯度(14CV)洗脱。使经分离的产物溶于CH2Cl2(1毫升)中，且添加醚中的2M HCl(2毫升)。使固体溶于MeOH中，从CH2Cl2(3X 2毫升)蒸发，并在高真空下干燥，得到(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲氧基丙酰胺盐酸盐(28毫克，20％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.80(s,1H),9.34(s,1H),8.23(br s,4H),7.57(br s,1H),3.64(t,2H),3.55-3.49(m,2H),3.42-3.55(m,2H),3.27(s,3H),3.08-3.03(m,1H),2.62(t,2H),2.15-2.09(m,1H),1.88-1.81(m,1H),1.75-1.67(m,1H),1.53-1.45(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 396,398(M+H)+,保留时间＝2.09分钟(方法2)。
实施例55
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基噻唑-4-羧酰胺
步骤A：将5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，0.869毫摩尔，实施例1步骤H)、2-甲基噻唑-4-羧酸(311毫克，2.17毫摩尔)及三乙胺(606微升，4.35毫摩尔)在CH2Cl2(10毫升)中的混合物，在室温下，用BOP-Cl(203毫克，2.17毫摩尔)处理。1小时后，过滤所形成的固体，并用CH2Cl2(3X 4毫升)洗涤，得到N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基噻唑-4-羧酰胺(210毫克，68％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.14(s,1H),9.83(s,1H),8.38(d,1H),8.26(s,1H),7.74(d,1H),2.77(s,3H)；LCMS(APCI+)m/z 354.9,356.9(M+H)+,保留时间＝3.39分钟(方法2)。
步骤B：将N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基噻唑-4-羧酰胺(200毫克，0.563毫摩尔)与(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(338毫克，1.69毫摩尔)在n-BuOH中的混合物，于密封管中，在160℃下搅拌。18小时后，将另外的(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(113毫克，0.563毫摩尔)添加至混合物中，并于160℃下再持续加热18小时。使混合物真空浓缩，且于Biotage SP4单元上，通过C-18反相柱色谱法纯化(Biotage Flash 25M+柱)，以10-85％CH3CN/水的梯度(25CV)洗脱，得到(R)-1-(5-溴-3-(2-甲基噻唑-4-羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯。使此物质溶于纯TFA(3毫升)中，在室温下搅拌30分钟，并真空浓缩。使油状残留物溶于数滴甲醇中，并以醚中的2MHCl处理。使所形成的沉淀物在减压下浓缩，且使残留物溶于数滴甲醇中，并添加CH3CN。过滤所形成的沉淀物，并在高真空下干燥，得到(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基噻唑-4-羧酰胺盐酸盐(25毫克，10％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.87(s,1H),10.64(s,1H),8.34(br s,3H),8.31(s,1H),8.28(s,1H),8.09(d,1H),3.85-3.24(m,1H),3.70-3.57(m,2H),3.35-3.28(m,1H),3.09-3.02(m,1H),2.81(s,3H),2.36-2.27(m,2H),1.94-1.86(m,1H),1.63-1.51(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z435.0,437.0(M+H)+,保留时间＝2.54分钟(方法2)。
实施例56
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丁烷羧酰胺
步骤A：将5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，0.869毫摩尔，实施例1步骤H)、环丁烷羧酸(218毫克，2.17毫摩尔)及三乙胺(606微升，4.35毫摩尔)在CH2Cl2(10毫升)中的混合物，在室温下，用BOP-Cl(203毫克，2.17毫摩尔)处理。将反应在室温下搅拌42小时。然后，将反应混合物以2M LiOH·H2O(2毫升)处理，并在室温下搅拌18小时。将水(10毫升)添加至反应混合物中，且过滤所形成的固体，用另外的水洗涤并干燥，得到N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丁烷羧酰胺(193毫克，71％产率)，为固体。1HNMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.04(br s,1H),9.33(s,1H),8.33(d,1H),7.57(s,1H),3.29-3.24(m,1H),2.25-2.18(m,2H),2.15-2.08(m,2H),1.98-1.88(m,1H),1.86-1.78(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 311.9,314.0(M+H)+,保留时间＝2.96分钟(方法2)。
步骤B：将N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丁烷羧酰胺(188毫克，0.602毫摩尔)、(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(362毫克，1.81毫摩尔)及三乙胺(168微升，1.20毫摩尔)在n-BuOH(5毫升)中的混合物，于密封管中，在160℃下搅拌18小时。使混合物冷却至室温，然后以EtOAc(100毫升)稀释，并以盐水(2X 20毫升)洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。使液体残留物于Biotage SP4单元上通过C-18反相色谱法纯化(Biotage 25M+)，用12-85％CH3CN/水的梯度(25CV)洗脱，得到(R)-1-(5-溴-3-(环丁烷羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(90毫克，30％产率)，为固体。使此物质溶于纯TFA(3毫升)中，并在室温下搅拌30分钟。接着，使混合物真空浓缩，且使油状残留物溶于数滴CH2Cl2中，并以醚中的2M HCl处理。使所形成的固体从MeOH与CH3CN中结晶，得到(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丁烷羧酰胺盐酸盐(65毫克，79％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.81(s,1H),9.19(s,1H),8.29(br s,3H),8.23(s,1H),7.59(s,1H),3.46-3.37(m,2H),3.35-3.26(m,3H),3.08-3.03(m,1H),2.34-2.24(m,2H),2.18-2.11(m,3H),2.01-1.94(m,1H),1.86-1.80(m,2H),1.70-1.60(m,1H),1.50-1.44(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 392,394(M+H)+,保留时间＝2.28分钟(方法2)。
实施例57
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲基丁酰胺
步骤A：5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，0.869毫摩尔，实施例1步骤H)、3-甲基丁酸(异戊酸)(222毫克，2.17毫摩尔)及三乙胺(606微升，4.35毫摩尔)在CH2Cl2(10毫升)中的混合物按实施例56步骤A中所述进行处理，得到N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲基丁酰胺(182毫克，67％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.04(s,1H),9.46(s,1H),8.34(d,1H),7.56(s,1H),2.20(d,2H),2.11-2.05(m,1H),0.96(d,6H)；LCMS(APCI+)m/z 314,316(M+H)+,保留时间＝3.02分钟(方法2)。
步骤B：N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲基丁酰胺(177毫克，0.563毫摩尔)、(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(339毫克，1.69毫摩尔)及三乙胺(157微升，1.13毫摩尔)在n-BuOH(5毫升)中的混合物按实施例56步骤B进行处理，并使粗制物于Biotage SP4单元上通过C-18反相色谱法纯化(Biotage 25M+)，用15-85％CH3CN/水的梯度(25CV)洗脱，得到(R)-1-(5-溴-3-(3-甲基丁酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(109毫克，39％产率)，为固体。LCMS(APCI+)m/z 494,496(M+H)+,保留时间＝3.92分钟(方法2)。
步骤C：将(R)-1-(5-溴-3-(3-甲基丁酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(97毫克，0.20毫摩尔)在纯TFA(4毫升)中的溶液，在室温下搅拌30分钟。于真空中除去TFA，并使残留物溶于数滴甲醇中，且以醚中的2M HCl(2毫升)处理。使所形成的沉淀物真空浓缩，并使所获得的油状残留物从CH3CN(3X 5毫升)中蒸发。将所得的残留物以CH3CN弄碎。过滤所形成的固体，用另外的CH3CN洗涤，并在高真空下干燥，得到(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲基丁酰胺盐酸盐(89毫克，97％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.76(s,1H),9.24(s,1H),8.24(br s,3H),8.17(s,1H),7.50(s,1H),3.41-3.34(m,2H),3.29-3.20(m,2H),3.05-2.99(m,1H),2.21(d,2H),2.10-2.03(m,2H),1.82-1.76(m,1H),1.67-1.61(m,1H),1.48-1.39(m,1H),0.92(d,6H)；LCMS(APCI+)m/z394,396(M+H)+,保留时间＝2.26分钟(方法2)。
实施例58
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-环丙基乙酰胺
步骤A：将5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，0.869毫摩尔，实施例1步骤H)、2-环丙基醋酸(218毫克，2.17毫摩尔)、三乙胺(606微升，4.35毫摩尔)及BOP-Cl(203毫克，2.17毫摩尔)在CH2Cl2(10毫升)中的混合物，在室温下搅拌42小时。然后添加2MLiOH·H2O(3毫升)，并将混合物搅拌18小时。接着以CH2Cl2(50毫升)稀释混合物。分离液层，且使有机层干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，得到N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-环丙基乙酰胺(204毫克，75％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.04(s,1H),9.40(s,1H),8.34(d,1H),7.61(s,1H),2.24(d,2H),1.10-1.03(m,1H),0.52-0.47(m,2H),0.24-0.20(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z(M+H)+,保留时间＝2.92分钟(方法2)。
步骤B：N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-环丙基乙酰胺(204毫克，0.654毫摩尔)、(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(393毫克，1.96毫摩尔)及三乙胺(182微升，1.31毫摩尔)在n-BuOH(5毫升)中的混合物按实施例56进行处理。使粗制物于BiotageSP4单元上通过C-18反相色谱法纯化(Biotage 25M+)，用15-85％CH3CN/水的梯度(25CV)洗脱，得到(R)-1-(5-溴-3-(2-环丙基乙酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(85毫克，26％产率)，为固体。LCMS(APCI+)m/z 492,494(M+H)+,保留时间＝3.75分钟(方法2)。
步骤C：将(R)-1-(5-溴-3-(2-环丙基乙酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(80毫克，0.16毫摩尔)在纯TFA(3毫升)中的溶液，在室温下搅拌30分钟。然后于真空中除去TFA。使所获得的油状残留物溶于数滴CH2Cl2中，并用醚中的2MHCl(2毫升)处理。过滤所形成的固体，用另外的CH2Cl2(3X 3毫升)洗涤。使此物质溶于MeOH(0.5毫升)中，并添加CH3CN，直到混合物变成混浊为止。使混合物在室温下静置。过滤所形成的固体，用另外的CH3CN(2X 2毫升)洗涤，先在氮气流下并接着在高真空下干燥，得到(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-环丙基乙酰胺盐酸盐(32毫克，42％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.81(s,1H),9.25(s,1H),8.23(s,1H),8.22(br s,3H),7.54(s,1H),3.45-3.38(m,2H),3.36-3.26(m,2H),3.10-3.04(m,1H),2.31(d,2H),2.15-2.08(m,1H),1.86-1.79(m,1H),1.72-1.62(m,1H),1.53-1.45(m,1H),1.13-1.06(m,1H),0.54-0.51(m,2H),0.24-0.21(m,2H)；LCMS(APCI+)m/z 392.1,394(M+H)+,保留时间＝2.23分钟(方法2)。
实施例59
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-乙基丁酰胺
步骤A：将5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，0.869毫摩尔，实施例1步骤H)在吡啶中的溶液，在0℃下，用2-乙基丁酰氯(176毫克，1.30毫摩尔)逐滴处理。7小时后，将2M LiOH(5毫升)添加至混合物中，并在室温下持续搅拌30分钟。然后添加水(25毫升)，且过滤所形成的固体，用水(3X 5毫升)洗涤并干燥，得到N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-乙基丁酰胺(235毫克，82％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.06(s,1H),9.46(s,1H),8.34(d,1H),7.53(s,1H),2.30-2.24(m,1H),1.62-1.52(m,2H),1.47-1.41(m,2H),0.90(t,6H)；LCMS(APCI+)m/z 328,330(M+H)+,保留时间＝3.20分钟(方法2)。
步骤B：将N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-乙基丁酰胺(225毫克，0.686毫摩尔)、(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(412毫克，2.06毫摩尔)及N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(239微升，1.37毫摩尔)在n-BuOH(5毫升)中的混合物，于N2下清洗，并在密封管中于160℃下搅拌16小时。然后，在真空中除去溶剂，且使液体残留物于Biotage SP4单元上通过C-18反相柱色谱法纯化(Biotage Flash 25M+；C-18)，用15-90％CH3CN/水的梯度(25CV)洗脱，得到(R)-1-(5-溴-3-(2-乙基丁酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(201毫克，58％产率)，为固体。LCMS(APCI+)m/z 508,510(M+H)+,保留时间＝4.15分钟(方法2)。
步骤C：将(R)-1-(5-溴-3-(2-乙基丁酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(170毫克，0.334毫摩尔)在纯TFA(4毫升)中的溶液，在室温下搅拌30分钟。然后于真空中除去TFA，并使油状残留物溶于CH2Cl2中，且用Et2O中的2M HCl处理。使所形成的悬浮液真空浓缩，并从CH3CN(3X 5毫升)中蒸发。将所获得的固体残留物以CH3CN弄碎，过滤，以另外的CH3CN洗涤，并在高真空下干燥，得到(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-乙基丁酰胺盐酸盐(125毫克，78％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.79(s,1H),9.28(s,1H),8.35(br s,3H),8.25(s,1H),7.71(br s,1H),3.65-3.53(m,1H),3.45-3.37(m,2H),3.36-3.27(m,1H),3.13-3.05(m,1H),2.22-2.13(m,2H),1.97-1.86(m,1H),1.70-1.58(m,3H),1.56-1.47(m,3H),0.93-0.88(m,6H)；LCMS(APCI+)m/z 408,410(M+H)+,保留时间＝2.33分钟(方法2)。
实施例60
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基噁唑-4-羧酰胺
步骤A：将5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，0.869毫摩尔，实施例1步骤H)、2-甲基噁唑-4-羧酸(276毫克，2.17毫摩尔)、三乙胺(606微升，4.35毫摩尔)及BOP-Cl(203毫克，2.17毫摩尔)在CH2Cl2(10毫升)中的混合物，在室温下搅拌4小时。接着添加2M LiOH·H2O(3毫升)，且于30分钟后，添加水(10毫升)。过滤所形成的固体，用水(2X 5毫升)洗涤并干燥，得到N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基噁唑-4-羧酰胺(165毫克，56％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.15(s,1H),9.68(s,1H),8.63(s,1H),8.37(d,1H),7.67(s,1H),2.52(s,3H)；LCMS(APCI+)m/z 338.9,341.0(M+H)+,保留时间＝3.21分钟(方法2)。
步骤B：将N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基噁唑-4-羧酰胺(160毫克，0.472毫摩尔)与(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(378毫克，1.89毫摩尔)在n-BuOH(3毫升)中的混合物，于密封管中，在160℃下搅拌。使混合物冷却至室温，并真空浓缩。使残留物溶于MeOH(1毫升)中，并于SP4单元上通过C-18反相快速色谱法纯化(BiotageFlash 25M+)，用10-85％CH3CN/水梯度(25CV)洗脱，得到(R)-1-(5-溴-3-(2-甲基噁唑-4-羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯，为固体。将此物质用纯TFA(3毫升)处理，且于30分钟后，使混合物真空浓缩。使所得的残留物溶于数滴CH2Cl2中，并以醚中的2M HCl(3毫升)处理。过滤所形成的固体，以另外的Et2O洗涤，并在高真空下干燥，得到(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基噁唑-4-羧酰胺盐酸盐(23毫克，12％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.85(s,1H),10.41(s,1H),8.68(s,1H),8.30(s,1H),8.27(br s,3H),8.02(s,1H),4.01-3.99(m,1H),3.69-3.63(m,1H),3.60-3.52(m,1H),3.36-3.29(m,1H),3.06-2.99(m,1H),2.58(s,3H),2.34-2.25(m,2H),1.89-1.82(m,1H),1.59-1.51(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 419,421(M+H)+,保留时间＝2.44分钟(方法2)。
实施例61
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基乙酰胺
步骤A：在0℃下，将2-甲氧基乙酰氯(0.074毫升，0.76毫摩尔)添加至4-氯-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(120毫克，0.51毫摩尔，实施例12步骤A-G)在吡啶(5毫升)中的溶液内。将反应在0℃下搅拌10分钟，并于真空中除去吡啶。使所得的残留物溶于THF(5毫升)中，以2N LiOH(3毫升)处理，且搅拌20分钟。然后在减压下除去THF，并将所获得的含水浆液用水(20毫升)与醋酸乙酯(50毫升)萃取。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩，得到N-(4-氯-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基乙酰胺(154毫克，98％产率)，为固体。
步骤B：将N-(4-氯-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基乙酰胺(154毫克，0.501毫摩尔)、(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(301毫克，1.50毫摩尔)及DIEA(0.17毫升，1.00毫摩尔)在NMP(2毫升)中的混合物，于156℃下搅拌10小时。在真空中除去溶剂。使所得的残留物溶于醋酸乙酯(20毫升)中，用水(10毫升)，接着以盐水(10毫升)洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。使所得的残留物通过C-18反相快速色谱法纯化(Biotage SP4单元，C-18，25M+柱，30-70％CH3CN/水梯度；30CV)。使经分离的固体溶于DCM(3毫升)中，并添加TFA(0.5毫升)。将混合物在室温下搅拌1小时，且在真空中除去溶剂。使所形成的残留物溶于DCM(1毫升)中，并用醚中的2N HCl(3毫升)处理。通过过滤收集所形成的固体并干燥，获得(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基乙酰胺盐酸盐(61毫克，27％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.42(s,1H),7.52(s,1H),4.12(s,2H),3.40(s,3H),3.38(m,2H),2.96(m,3H),2.00(m,1H),1.73(m,1H),1.68(m,1H),1.54(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 372(M+H)+。
实施例62
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氯-4-氟苯甲酰胺
步骤A：将5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，0.869毫摩尔，实施例1步骤H)、3-氯-4-氟苯甲酸(319毫克，1.83毫摩尔)、BOP-Cl(465毫克，1.83毫摩尔)及三乙胺(0.606毫升，4.35毫摩尔)在DCM(5毫升)中的溶液，在室温下搅拌2小时。然后添加3MLiOH水溶液(3毫升)，并将混合物搅拌10分钟。接着添加水(10毫升)与DCM(10毫升)，且过滤所形成的沉淀物。将经分离的固体以10:1 CH2Cl2：MeOH弄碎，并过滤，得到N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氯-4-氟苯甲酰胺(240毫克，71％产率)，为固体。
步骤B：将N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氯-4-氟苯甲酰胺(240毫克，0.621毫摩尔)与(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(373毫克，1.86毫摩尔)在n-BuOH(3毫升)中的混合物，于密封管中，在155℃下搅拌16小时。然后，使反应冷却至室温，并真空浓缩。使所形成的残留物通过反相HPLC纯化(Gilson)，得到(R)-1-(5-溴-3-(3-氯-4-氟苯甲酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(110毫克，31％产率)。
步骤C：将(R)-1-(5-溴-3-(3-氯-4-氟苯甲酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(110毫克，0.194毫摩尔)在DCM(3毫升)中的溶液，在室温下，用TFA(1毫升)处理1小时。接着，使混合物真空浓缩。使所形成的残留物溶于最少量的DCM中，并添加至1M HCl在醚中的正在搅拌的溶液内。过滤所获得的固体，用醚洗涤并干燥，得到(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氯-4-氟苯甲酰胺盐酸盐(80毫克，76％产率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.22(s,1H),7.97-7.94(m,1H),7.80-7.77(m,1H),7.38(s,1H),7.32-7.28(m,1H),3.54-3.52(m,1H),3.32-3.30(m,1H),3.25-3.21(m,1H),3.18-3.10(m,2H),1.88-1.80(m,1H),1.68-1.63(m,1H),1.50-1.33(m,2H)；LCMS(APCI+)m/z 466,486(M+H)+。
实施例63
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺
步骤A：5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，0.87毫摩尔，实施例1步骤H)、3-氟-4-甲氧基苯甲酸(311毫克，1.83毫摩尔)、BOP-Cl(0.465克，1.83毫摩尔)及三乙胺(0.606毫升，4.35毫摩尔)在DCM(5毫升)中的混合物按实施例62步骤A中所述进行处理，得到N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺(300毫克，90％产率)，为固体。LCMS(APCI+)m/z 381.9,383.9(M+H)+,保留时间＝3.23分钟(方法2)。
步骤B：将N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺(300毫克，0.785毫摩尔)与(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(472毫克，2.36毫摩尔)在n-BuOH(3毫升)中的混合物，于密封管中，在155℃下搅拌16小时。然后，使反应冷却至室温，并真空浓缩。使所形成的残留物通过反相HPLC纯化(Gilson)，得到(R)-1-(5-溴-3-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(120毫克，27％产率)。
步骤C：根据实施例62步骤C中所述的程序，将DCM(3毫升)中的(R)-1-(5-溴-3-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(150毫克，0.27毫摩尔)，用TFA(1毫升)，接着用醚中的1M HCl处理，得到(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐(90毫克，63％产率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.20(s,1H),7.67-7.64(m,1H),7.62-7.59(m,1H),7.35(s,1H),7.18-7.14(m,1H),3.84(s,3H),3.46-3.40(m,1H),3.28-3.18(m,2H),3.12-3.09(m,2H),1.79-1.74(m,1H),1.68-1.61(m,1H),1.46-1.30(m,2H)；LCMS(APCI+)m/z 462,464(M+H)+。
实施例64
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-羧酰胺
步骤A：5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(300毫克，1.30毫摩尔，实施例1步骤H)、1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-羧酸(636毫克，2.74毫摩尔)、BOP-Cl(697毫克，2.74毫摩尔)及三乙胺(0.909毫升，6.52毫摩尔)在DCM(5毫升)中的混合物按实施例62步骤A中所述进行处理，得到N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-羧酰胺(230毫克，39％产率)。
步骤B：将N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-羧酰胺(230毫克，0.518毫摩尔)与(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(311毫克，1.55毫摩尔)在n-BuOH(2.5毫升)中的混合物，于密封管中加热至155℃48小时。然后，使反应混合物冷却至室温，并真空浓缩。使所形成的残留物通过反相HPLC纯化(Gilson)，得到(R)-1-(5-溴-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(60毫克，18％产率)。
步骤C：将(R)-1-(5-溴-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(120毫克，0.192毫摩尔)在DCM(3毫升)中的溶液，在室温下，用TFA(1毫升)处理30分钟。然后，使反应真空浓缩，并与甲苯共沸。使所形成的残留物溶于纯TFA(5毫升)中，且于65℃下搅拌1小时。接着，使反应混合物真空浓缩，并使所得的残留物通过反相HPLC纯化(Gilson)，得到(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-羧酰胺盐酸盐(50毫克，50％产率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.26(s,1H),8.12(s,2H),7.33(s,1H),3.67-3.63(m,1H),3.41-3.37(m,1H),3.30-3.27(m,1H),3.19-3.10(m,2H),1.90-1.83(m,1H),1.68-1.65(m,1H),1.55-1.51(m,1H),1.36-1.34(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z404,406(M+H)+。
实施例65
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
步骤A：5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，0.869毫摩尔，实施例1步骤H)、3-(三氟甲基)苯甲酸(347毫克，1.83毫摩尔)、BOP-Cl(465毫克，1.83毫摩尔)及三乙胺(0.606毫升，4.35毫摩尔)在DCM(5毫升)中的混合物按实施例62步骤A中所述进行处理，得到N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(250毫克，71％产率)，为固体。
步骤B：N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(250毫克，0.622毫摩尔)与(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(374毫克，1.87毫摩尔)在n-BuOH(3毫升)中的混合物按实施例62步骤B中所述进行处理，得到(R)-1-(5-溴-3-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(250毫克，69％产率)。
步骤C：按实施例62步骤C中所述，将(R)-1-(5-溴-3-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(150毫克，0.258毫摩尔)用TFA(1毫升)，接着用1M HCl处理，得到(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐(0.130克，91％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.24(s,1H),8.12(s,1H),8.05-8.04(d,1H),7.88-7.86(d,1H),7.66-7.62(m,1H),7.42(s,1H),3.63-3.60(m,1H),3.36-3.32(m,1H),3.22-3.17(m,2H),3.13-3.08(m,1H),1.84-1.81(m,1H),1.65-1.61(m,1H),1.45-1.42(m,1H),1.34-1.31(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 482,484(M+H)+。
实施例66
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-甲基吡嗪-2-羧酰胺
步骤A：5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(300毫克，1.30毫摩尔，实施例1步骤H)、5-甲基吡嗪-2-羧酸(378毫克，2.74毫摩尔)、BOP-Cl(697毫克，2.74毫摩尔)及三乙胺(0.909毫升，6.52毫摩尔)在DCM(5毫升)中的混合物按实施例62步骤A中所述进行处理，得到N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-甲基吡嗪-2-羧酰胺(280毫克，61％产率)。
步骤B：N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-甲基吡嗪-2-羧酰胺(280毫克，0.800毫摩尔)与(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(480毫克，2.40毫摩尔)在n-BuOH(3毫升)中的混合物按实施例62步骤B中所述进行处理，得到粗制(R)-1-(5-溴-3-(5-甲基吡嗪-2-羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯，未使用HPLC纯化。
步骤C：在室温下，将粗制(R)-1-(5-溴-3-(5-甲基吡嗪-2-羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(75毫克，0.14毫摩尔)在DCM(3毫升)中的溶液，以TFA(1毫升)处理。1小时后，使混合物真空浓缩。使所形成的残留物溶于最少量的DCM中，并添加至1M HCl在醚中的正在搅拌的溶液内。过滤所形成的固体，用醚洗涤并干燥，得到(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-甲基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐(40毫克，56％产率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.47(s,1H),8.30(s,1H),8.08(s,1H),7.56(s,1H),3.61-3.59(m,1H),3.51-3.46(m,1H),3.42-3.36(m,1H),3.31-3.30(m,1H),2.87-2.84(m,1H),2.40(s,3H),2.16-2.13(m,1H),1.90-1.87(m,1H),1.74-1.71(m,1H),1.49-1.46(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 430,432(M+H)+。
实施例67
(R)-N-(5-溴-4-(3-(2-羟乙基氨基)哌啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氯-4-氟苯甲酰胺
步骤A：将2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙醛(0.037毫升，0.19毫摩尔)添加至(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氯-4-氟苯甲酰胺(70毫克，0.13毫摩尔，实施例62)、DIEA(0.068毫升，0.39毫摩尔)及原甲酸三甲酯(280毫克，2.6毫摩尔)在MeOH(3毫升)中的混合物内，并将反应在室温下搅拌18小时。然后添加NaBH4(9.8毫克，0.26毫摩尔)，且将反应搅拌1小时。将混合物倒入饱和NaHCO3溶液中，并以CH2Cl2萃取。使合并的有机部分干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。使所得的残留物通过在硅胶上的柱色谱法纯化，用2％MeOH：CH2Cl2洗脱，得到(R)-N-(5-溴-4-(3-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙氨基)哌啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氯-4-氟苯甲酰胺(32毫克，39％产率)。
步骤B：将(R)-N-(5-溴-4-(3-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙氨基)哌啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氯-4-氟苯甲酰胺(30毫克，0.048毫摩尔)在THF(2毫升)中的溶液，在室温下用TBAF(0.048毫升，0.048毫摩尔)处理，并搅拌10分钟。接着，使混合物真空浓缩，且通过反相HPLC纯化(Gilson)。使所得的残留物溶于最少量的DCM中，并添加至1M HCl在醚中的正在搅拌的溶液内。过滤所形成的固体，用醚洗涤并干燥，得到(R)-N-(5-溴-4-(3-(2-羟乙基氨基)哌啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氯-4-氟苯甲酰胺盐酸盐(0.015克，54％产率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.19(s,1H),7.98-7.94(m,1H),7.82-7.76(m,1H),7.38(s,1H),7.34-7.29(m,1H),3.64-3.61(m,2H),3.42-2.94(m,7H),1.90-1.82(m,1H),1.70-1.62(m,1H),1.44-1.36(m,2H)；LCMS(APCI+)m/z 510,512(M+H)+。
实施例68
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氟-5-甲基苯甲酰胺
步骤A：5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，0.869毫摩尔，实施例1步骤H)、2-氟-5-甲基苯甲酸(281毫克，1.83毫摩尔)、BOP-Cl(465毫克，1.83毫摩尔)及三乙胺(0.606毫升，4.35毫摩尔)在DCM(5毫升)中的混合物按实施例62步骤A中所述进行处理，得到N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氟-5-甲基苯甲酰胺(200毫克，63％产率)。
步骤B：N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氟-5-甲基苯甲酰胺(208毫克，0.568毫摩尔)与(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(341毫克，1.70毫摩尔)在n-BuOH(2毫升)中的混合物按实施例62步骤B中所述进行处理，得到(R)-1-(5-溴-3-(2-氟-5-甲基苯甲酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(120毫克，39％产率)。
步骤C：按实施例62步骤C中所述，将(R)-1-(5-溴-3-(2-氟-5-甲基苯甲酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(120毫克，0.22毫摩尔)在DCM(3毫升)中的溶液，用TFA，接着用1M HCl处理，得到(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氟-5-甲基苯甲酰胺盐酸盐(0.070克，61％产率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.17(s,1H),7.50-7.48(m,1H),7.45(s,1H),7.33-7.30(m,1H),7.09-7.04(m,1H),3.50-3.48(m,1H),3.31-3.29(m,2H),3.18-3.13(m,1H),3.06-3.03(m,1H),1.86-1.82(m,1H),1.68-1.64(m,1H),1.43-1.41(m,2H)；LCMS(APCI+)m/z 446,448(M+H)+。
实施例69
N-(5-溴-4-(六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺
步骤A：将N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺(180毫克，0.537毫摩尔，实施例1步骤I)、六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔-丁酯盐酸盐(334毫克，1.34毫摩尔)及DIEA(0.234毫升，1.34毫摩尔)在n-BuOH(2毫升)中的混合物，于密封管中，在140℃下搅拌5小时。然后，使反应冷却至室温，并真空浓缩。使所得的残留物通过反相HPLC纯化(Gilson)，得到5-(5-溴-3-(烟酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔-丁酯(50毫克，18％产率)。
步骤B：按实施例62步骤C中所述，将5-(5-溴-3-(烟酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔-丁酯(0.070克，0.13毫摩尔)在DCM(3毫升)中的溶液，用TFA(1毫升)，接着用醚中的1M HCl处理，得到N-(5-溴-4-(六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺盐酸盐(20毫克，28％产率)。1HNMR(400MHz,D2O)δ9.15(s,1H),8.84-8.83(m,1H),8.78-8.75(m,1H),8.24(s,1H),8.00-7.96(m,1H),7.43(s,1H),4.15-4.11(m,1H),3.97-3.92(m,1H),3.73-3.69(m,1H),3.65-3.61(m,1H),3.54-3.50(m,1H),3.27-3.23(m,2H),2.91-2.87(m,1H),2.00-2.94(m,1H),1.88-1.86(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 427,429(M+H)+。
实施例70
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶酰胺
步骤A：将吡啶甲酰氯盐酸盐(501毫克，2.82毫摩尔)添加至5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(324毫克，1.41毫摩尔，实施例1步骤H)在吡啶(5毫升)中的溶液内。将反应在室温下搅拌10分钟，并于真空中除去吡啶。使所得的残留物溶于THF(5毫升)中，以2NLiOH(3毫升)处理，且搅拌20分钟。接着于真空中除去THF，并添加水(20毫升)。通过过滤收集所形成的固体并干燥，得到N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶酰胺(389毫克，82％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.17(br s,1H),10.39(s,1H),8.76(d,1H),8.40(d,1H),8.17-8.15(m,1H),8.09(dt,1H),7.87(d,1H),7.71-7.68(m,1H)。
步骤B：将n-BuOH(2毫升)中的N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶酰胺(194毫克，0.579毫摩尔)与(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.348克，1.74毫摩尔)，于密封管中，在149℃下搅拌24小时，并真空浓缩。使所得的残留物溶于醋酸乙酯(20毫升)中，并相继用水(10毫升)与盐水(10毫升)洗涤。使有机层干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。使所得的残留物于Biotage SP4单元上通过C-18反相柱色谱法纯化(Biotage Flash 25M+)，用10-90％CH3CN/水的梯度洗脱，得到(R)-1-(5-溴-3-(吡啶酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯。使此物质溶于DCM(3毫升)中，用TFA(0.5毫升)处理，并在室温下搅拌1小时。接着，使混合物真空浓缩。使所形成的残留物溶于DCM(1毫升)中，并用醚中的2N HCl(3毫升)处理。通过过滤收集所形成的固体并干燥，获得(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶酰胺盐酸盐(0.022克，0.0419毫摩尔，7％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.90(br s,1H),11.35(brs,1H),8.87(d,1H),8.36(br s,3H),8.31(s,1H),8.21-8.11(m,3H),7.74(t,1H),4.04-3.94(m,1H),3.76-3.67(m,1H),3.58-3.48(m,1H),3.43-3.34(m,1H),3.08-3.00(m,1H),2.44-2.37(m,1H),2.27-2.14(m,1H),1.90-1.81(m,1H),1.63-1.51(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 415.1,417(M+H)+。
实施例71A
(S)-N-(4-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)四氢呋喃-2-羧酰胺
步骤A：将5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，0.869毫摩尔)、(S)-四氢呋喃-2-羧酸(252毫克，2.17毫摩尔)、三乙胺(606微升，4.35毫摩尔)及BOP-Cl(203毫克，2.17毫摩尔)在CH2Cl2(10毫升)中的混合物，在室温下搅拌7小时。然后，将2M LiOH(5毫升)添加至混合物中，并在室温下搅拌30分钟。接着添加水(25毫升)，且再搅拌30分钟。过滤所形成的固体，用水(3X 5毫升)洗涤并干燥，得到(S)-N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)四氢呋喃-2-羧酰胺(202毫克，70.8％产率)，为固体。LCMS(APCI+)m/z 327.9,329.9(M+H)+；保留时间＝2.80分钟(方法2)。
步骤B：将(S)-N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)四氢呋喃-2-羧酰胺(195毫克，0.594毫摩尔)、(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(357毫克，1.78毫摩尔)及N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(207微升，1.19毫摩尔)在n-BuOH(5毫升)中的混合物，于N2下清洗，并在密封管中于160℃下搅拌16小时。然后，在真空中除去溶剂，且使所得的残留物于BiotageSP4单元上通过C-18反相柱色谱法纯化(Biotage Flash 25M+；C-18)，用15-90％CH3CN/水的梯度(25CV)洗脱，得到(R)-1-(5-溴-3-((S)-四氢呋喃-2-羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(150毫克，0.295毫摩尔，49.6％产率)，为固体。LCMS(APCI+)m/z 508.1,510.1(M+H)+；保留时间＝3.85分钟(方法2)。
步骤C：将(R)-1-(5-溴-3-((S)-四氢呋喃-2-羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(150毫克，0.295毫摩尔)在纯TFA(3毫升)中的溶液，在室温下搅拌30分钟，并真空浓缩。使所形成的残留物于Biotage SP4单元上通过C-18反相快速色谱法纯化(Biotage C-18，12M+)，以1-50％CH3CN/水梯度(14CV)洗脱。使所得的产物溶于最少的MeOH中，以CH2Cl2(1毫升)稀释，并用醚中的1M HCl(3毫升)处理。使所形成的悬浮液真空浓缩，并从CH2Cl2(3X 5毫升)中蒸发。使所获得的固体在高真空下干燥，得到(S)-N-(4-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)四-氢呋喃-2-羧酰胺盐酸盐(117毫克，0.243毫摩尔，82.4％产率)，为固体。NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.72(s,1H),9.82(s,1H),8.29(br s,3H),8.21(s,1H),7.89(s,1H),4.39(t,1H),4.02-3.97(m,1H),3.85-3.79(m,2H),3.63-3.55(m,1H),3.42-3.35(m,1H),3.33-3.21(m,2H),2.97-2.89(m,1H),2.27-2.19(m,1H),2.17-2.09(m,1H),1.97-1.92(m,1H),1.89-1.83(m,2H),1.79-1.73(m,1H),1.491.40(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 408,410.1(M+H)+；保留时间＝2.18分钟(方法2)。
实施例71B
(R)-N-(4-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)四氢呋喃-2-羧酰胺
步骤A：将5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，0.869毫摩尔)、四氢呋喃-2-羧酸(252毫克，2.17毫摩尔)、三乙胺(606微升，4.35毫摩尔)及BOP-Cl(203毫克，2.17毫摩尔)在CH2Cl2(10毫升)中的混合物，在室温下搅拌7小时。然后，将2M LiOH(5毫升)添加至混合物中，并在室温下搅拌30分钟。接着，将水(25毫升)添加至混合物中，且再搅拌30分钟。过滤所形成的固体，用水(3X 5毫升)洗涤并干燥，得到N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)四氢呋喃-2-羧酰胺(230毫克，80.6％产率)，为固体。
步骤B：将N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)四氢呋喃-2-羧酰胺(225毫克，0.686毫摩尔)、(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(412毫克，2.06毫摩尔)及N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(239微升，1.37毫摩尔)在n-BuOH(5毫升)中的混合物，于N2下清洗，并在密封管中于160℃下搅拌16小时。然后，在真空中除去溶剂，且使所得的残留物于Biotage SP4单元上通过C-18反相柱色谱法纯化(Biotage Flash 25M+；C-18)，用15-90％CH3CN/水的梯度(25CV)洗脱，得到(3R)-1-(5-溴-3-(四氢呋喃-2-羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(101毫克，0.199毫摩尔，29.0％产率)，为固体。
步骤C：将(3R)-1-(5-溴-3-(四氢呋喃-2-羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯在TFA中的溶液(3毫升)，在室温下搅拌30分钟，然后真空浓缩。使所得的残留物于Biotage SP4单元上通过C-18反相色谱法纯化(Biotage Flash 12M+，C-18)，用1-50％CH3CN/水的梯度(14CV)洗脱。汇集含有R-异构体的纯的部分(通过比较实施例71A的S-异构体的保留时间)，真空浓缩，并从CH3CN(3X 5毫升)中蒸发。使所获得的固体残留物溶于最少的甲醇中，以CH2Cl2(1毫升)稀释，并用醚中的2M HCl(3毫升)处理。使所形成的悬浮液真空浓缩，并从CH2Cl2(3X 5毫升)中蒸发，并在高真空下干燥24小时，得到(R)-N-(4-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)四氢呋喃-2-羧酰胺盐酸盐(16毫克，21％产率)，为固体。NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.72(s,1H),9.83(s,1H),8.21(s,1H),8.16(br s,3H),7.89(s,1H),4.37(t,1H),3.96-3.91(m,1H),3.85-3.79(m,1H),3.55-3.48(m,3H),3.26-3.20(m,1H),2.97-2.91(m,1H),2.28-2.20(m,1H),2.15-2.09(m,1H),1.94-1.81(m,5H),1.48-1.40(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 408.1,410.1(M+H)+,保留时间＝2.32分钟(方法2)。
实施例72
N-(4-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吗啉-2-羧酰胺
步骤A：将5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(350毫克，1.52毫摩尔)、4-(叔-丁氧羰基)吗啉-2-羧酸(739毫克，3.20毫摩尔)、BOP-Cl(813毫克，3.20毫摩尔)及三乙胺(1.06毫升，7.61毫摩尔)在DCM(5毫升)中的混合物，在室温下搅拌1小时。然后添加3MLiOH(3毫升)，并再搅拌10分钟。接着添加水(10毫升)与DCM(10毫升)，且过滤所形成的固体。将固体产物以DCM(10毫升)洗涤并干燥，得到2-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基胺甲酰基)吗啉-4-羧酸叔-丁酯(660毫克，97.9％产率)。
步骤B：将2-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基胺甲酰基)吗啉-4-羧酸叔-丁酯(660毫克，1.49毫摩尔)、(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(1.49克，7.44毫摩尔)及DIEA(1.30毫升，7.44毫摩尔)在n-BuOH(6毫升)中的混合物，于120℃下搅拌36小时。然后，使反应冷却至室温，并真空浓缩。使粗制残留物通过反相HPLC纯化(0-50％CH3CN/水)，以下列产率获得2-(5-溴-4-((R)-3-(叔-丁氧羰基氨基)哌啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基胺甲酰基)吗啉-4-羧酸叔-丁酯的已分离非对映体：非对映体#1(70毫克，7.5％)，非对映体#2(80毫克，8.6％)。
步骤C：将2-(5-溴-4-((R)-3-(叔-丁氧羰基氨基)哌啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基胺甲酰基)吗啉-4-羧酸叔-丁酯非对映体#1(70毫克，0.11毫摩尔)在DCM(3毫升)中的溶液，在室温下，用TFA(1毫升)处理，并将反应搅拌1小时。使混合物浓缩至干，且使所形成的残留物通过反相HPLC纯化(0-50％ACN在水中)。使经分离的产物溶于最少的DCM(使用MeOH，以有助于溶解)中，并添加至1M HCl在醚中的正在搅拌的溶液内。过滤所形成的固体，用醚洗涤并干燥，得到N-(4-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吗啉-2-羧酰胺盐酸盐非对映体#1(50毫克，84％产率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.18(s,1H),7.59(s,1H),4.54-4.48(m,1H),4.21-4.17(m,1H),3.98-3.91(m,1H),3.67-3.64(m,1H),3.47-3.31(m,5H),3.20-3.13(m,2H),3.09-2.98(m,1H),2.11-2.07(m,1H),1.80-1.76(m,2H),1.55-1.53(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 423,425(M+H)+。
步骤D：将2-(5-溴-4-((R)-3-(叔-丁氧羰基氨基)哌啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基胺甲酰基)吗啉-4-羧酸叔-丁酯非对映体#2(80毫克，0.13毫摩尔)在DCM(3毫升)中的溶液，在室温下用TFA(1毫升)处理。将混合物在室温下搅拌1小时，并浓缩至干。然后，使所形成的残留物通过反相HPLC纯化(0-50％ACN在水中)。分离的产物接着溶于最少的DCM(使用MeOH，以有助于溶解)中，并添加至1M HCl在醚中的正在搅拌的溶液内。过滤所形成的固体，用醚洗涤并干燥，得到N-(4-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吗啉-2-羧酰胺盐酸盐非对映体#2(44毫克，64％产率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.18(s,1H),7.57(s,1H),4.55-4.51(m,1H),4.20-4.16(m,1H),3.97-3.90(m,1H),3.67-3.64(m,1H),3.49-3.29(m,5H),3.20-3.08(m,2H),2.95-2.92(m,1H),2.09-2.06(m,1H),1.81-1.69(m,2H),1.53-1.49(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 423,425(M+H)+。
实施例73
(N-(4-(3-氨基-3-甲基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺
将n-BuOH(3毫升)中的N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺(100毫克，0.298毫摩尔)、3-甲基哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(192毫克，0.895毫摩尔)及DIEA(0.052毫升，0.298毫摩尔)，于143℃(浴)下搅拌24小时。除去溶剂，并使残留物溶于醋酸乙酯(20毫升)中，用水(10毫升)、盐水(10毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空浓缩。使所得的残留物通过C-18反相快速色谱法纯化(Biotage SP4单元，C-18 25M+柱，10-80％CH3CN/水梯度；30CV)。使经分离的产物溶于DCM(2毫升)中，并添加TFA(0.5毫升)。将混合物在室温下搅拌1小时。接着除去溶剂。使残留物溶于DCM(1毫升)中，且添加醚中的2N HCl(3毫升)。通过过滤收集所形成的固体，得到N-(4-(3-氨基-3-甲基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺盐酸盐(12.8毫克，7.96％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.09(s,1H),10.54(s,1H),9.37(s,1H),8.91(d,1H),8.70(m,1H),8.29(s,1H),8.05(s,3H),7.83(m,1H),7.54(s,1H),3.40(m,2H),3.27(m,1H),3.17(m,2H),1.65(m,2H),1.46(m,1H),2.00(s,3H)；LCMS(APCI+)m/z 429(M+H)+。
实施例74
N-(4-(3-氨基-3-甲基哌啶-1-基)-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺
将N-(4,5-二氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺(50毫克，0.18毫摩尔；实施例13步骤D)、3-甲基哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(78毫克，0.37毫摩尔，实施例C)及DIEA(0.032毫升，0.182毫摩尔)在n-BuOH(1毫升)中的混合物，于密封管中，在150℃(浴)下搅拌24小时。除去溶剂，并使所形成的残留物溶于醋酸乙酯(20毫升)中，用水(10毫升)、盐水(10毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空浓缩。使所得的残留物通过C-18反相快速色谱法纯化(Biotage SP4单元，C-18 25M柱，10-80％CH3CN/水梯度；30CV)。使经分离的产物溶于DCM(2毫升)中，且添加TFA(0.5毫升)。将混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂。使残留物溶于MeOH(1毫升)中，并添加醚中的2N HCl(3毫升)。通过过滤收集所形成的固体，得到N-(4-(3-氨基-3-甲基哌啶-1-基)-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺盐酸盐(0.050克，56％)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.04(s,1H),11.03(s,1H),9.49(s,1H),8.95(m,2H),8.27(s,2H),8.18(d,1H),7.93(m,1H),7.53(d,1H),3.43(m,1H),.3.36(m,2H),3.04(m,1H),1.71(m,1H),1.51(m,2H),1.31(m,1H),1.22(s,3H).LCMS(APCI+)m/z 369(M+H)+。
实施例75
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酰胺
步骤A：将5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(750毫克，3.26毫摩尔；实施例1步骤H)、TEA(1.4毫升，9.78毫摩尔)及Ac2O(0.7毫升，6.85毫摩尔)置于THF(15毫升)中，并搅拌30分钟。过滤反应混合物，且使固体干燥，得到N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酰胺(595毫克，67％产率)，其无需进一步纯化而使用。
步骤B：将N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酰胺(400毫克，1.47毫摩尔)与(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(1.0克，5.15毫摩尔)置于正-丁醇(4毫升)中，并在密封管中加热至155℃18小时。然后使反应冷却，并浓缩。使所形成的残留物通过C-18反相快速色谱法纯化(Biotage Horizon单元，C-18 25M柱，5-85％CH3CN/水)，获得(R)-1-(3-乙酰氨基-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(543毫克，77％产率)。
步骤C：将(R)-1-(3-乙酰氨基-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(70毫克，0.15毫摩尔)置于TFA(2毫升)中，并搅拌30分钟。然后浓缩反应物，并使残留物通过C-18反相快速色谱法纯化(Biotage Horizon单元，C-18 12M柱，0-45％CH3CN/水，含有0.1％TFA)。接着，使产物溶于DCM中的10％MeOH(2毫升)内，并逐滴添加至2MHCl在醚中的经搅拌的溶液内。过滤沉淀物并干燥，得到(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酰胺盐酸盐(15毫克，23％产率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.21(s,1H),7.26(s,1H),3.58(d,1H),3.49(s,1H),3.25-3.10(m,3H),2.11(s,3H),2.05(m,1H),1.80(m,1H),1.69-1.50(m,2H).LCMS(APCI+)m/z 351.9(M+H)+,保留时间＝1.87分钟(方法3)。
实施例76
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-甲氧基环丙烷羧酰胺
步骤A：将NaH(738毫克，18.44毫摩尔；于油中的60％分散液)添加至1-羟基环丙烷羧酸甲酯(1.83克，14.18毫摩尔)在无水THF(15毫升)中的已于冰浴上冷却的溶液内。将混合物搅拌15分钟，然后慢慢添加碘甲烷(3.22克，1.42毫升，22.69毫摩尔)，并将所形成的混合物于环境温度下搅拌18小时。用氯化铵使反应混合物猝灭，并用EtOAc(3X 20毫升)萃取。将合并的有机萃取液用水洗涤，用MgSO4干燥，并过滤。使滤液在减压下蒸发，得到1-甲氧基环丙烷羧酸甲酯。将6N NaOH水溶液(4毫升)添加至1-甲氧基环丙烷羧酸甲酯(1.08克，8.3毫摩尔)在无水THF(5毫升)中的溶液内。将混合物在室温下搅拌18小时，接着用6N HCl水溶液酸化，并用EtOAc(3X 15毫升)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到1-甲氧基环丙烷羧酸(892毫克，54％产率)，为油状物。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.40(brs,1H),3.30(s,3H),1.15-1.10(m,2H),1.08-1.04(m,2H)。
步骤B：将三乙胺(550毫克，0.757毫升，5.43毫摩尔)慢慢添加至5-溴-4-氟-1H-吲哚-3-胺(250毫克，1.087毫摩尔，实施例1步骤H)、1-甲基环丙烷羧酸(151毫克，1.30毫摩尔)及双(2-氧代噁唑烷-3-基)次膦酰氯(415毫克，1.63毫摩尔)在无水二氯甲烷(10毫升)中的混合物内。将所形成的溶液在室温下搅拌3小时。浓缩混合物，并使残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4C-18 25M柱，10-75％CH3CN/水，25CV)，获得N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-甲氧基环丙烷羧酰胺(216.5毫克，60％)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.04(br s,1H),9,57(s,1H),8.36(d,1H),7.54(d,1H),3.39(s,3H),1.16-1.11(m,4H).LCMS(APCI+)m/z 327.9(M+H)+,保留时间＝2.96分钟。
步骤C：将(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(366毫克，1.83毫摩尔)添加至N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-甲氧基环-丙烷羧酰胺(200毫克，0.61毫摩尔)在n-BuOH(3毫升)中的悬浮液内。将所形成的混合物在密封管中于160℃下加热24小时。用水(40毫升)稀释已冷却的混合物，并用EtOAc(3X 20毫升)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，并过滤，然后浓缩滤液。使残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 25M+，15-85％CH3CN/水，25CV)，获得(R)-1-(5-溴-3-(1-甲氧基环丙烷羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(103毫克，33％产率)，为固体。LCMS(APCI+)m/z510(M+2H)+,保留时间＝3.84分钟。
步骤D：将(R)-1-(5-溴-3-(1-甲氧基环丙烷羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(103毫克，0.203毫摩尔)，在三氟醋酸(3毫升)中，在室温下搅拌1.5小时。在真空中蒸发溶剂，并使残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-1812M+，1-50％CH3CN/水，16CV)。使经分离的产物吸收在最少体积的甲醇中，并添加至2NHCl-Et2O的经搅拌的溶液中。通过过滤收集所形成的盐，用乙腈洗涤，并在真空下干燥，得到(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-甲氧基环丙烷羧酰胺盐酸盐(28毫克，28％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.30(s,1H),7.36(s,1H),3.75-3.67(m,1H),3.60-3.49(m,1H),3.39-3.33(m,3H),3.30-3.13(m,3H),2.12-2.03(m,1H),1.85-1.76(m,1H),1.74-1.62(m,1H),1.60-1.49(m,1H),1.31-1.13(m,4H).LCMS(APCI+)m/z 408,410(M+H)+,保留时间＝2.14分钟。
实施例77
(R)-N-(5-溴-4-(3-(甲氨基)哌啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)异丁酰胺
步骤A：将三乙胺(0.757毫升，5.43毫摩尔)逐滴添加至5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(250毫克，1.087毫摩尔；实施例1步骤H)与异丁基氯(139毫克，0.137毫升，1.30毫摩尔)在干燥的二氯甲烷(10毫升)中的已于冰浴上冷却的混合物内，并将溶液在室温下搅拌3小时。使混合物浓缩。将残留物在THF(10毫升)中搅拌，用2N LiOH水溶液(3毫升)处理，并将所形成的混合物在室温下搅拌1小时。使有机溶剂在真空中蒸发，并将残留物在水(20毫升)中搅拌。通过过滤收集已分离的固体，用水与二氯甲烷(10毫升)洗涤，并干燥成N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)异丁酰胺(228.5毫克，70％产率)，为固体。1HNMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.04(br s,1H),9.41(s,1H),8.34(d,1H),7.56(s,1H),2.72-2.60(m,1H),1.11(d,6H).LCMS(APCI+)m/z 299.9(M+H)+,保留时间＝2.80分钟。
步骤B：将(R)-甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸叔-丁酯(471毫克，2.20毫摩尔；实施例E)添加至N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)异丁酰胺(220毫克，0.733毫摩尔)在n-BuOH(2.5毫升)中的悬浮液内。将所形成的混合物在密封管中于160℃下加热24小时。用水(40毫升)稀释已冷却的混合物，并用EtOAc(3X 20毫升)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。使残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 25M+，15-90％CH3CN/水，25CV)，获得(R)-1-(5-溴-3-异丁酰氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔-丁酯(48毫克，13％产率)，为固体。LCMS(APCI+)m/z 494.1,497.1(M+H)+,保留时间＝4.18分钟。
步骤C：将(R)-1-(5-溴-3-异丁酰氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔-丁酯(65毫克，0.12毫摩尔)，在三氟醋酸(3毫升)中，在室温下搅拌1.5小时。在真空中蒸发溶剂，并使残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 12M+，2-50％CH3CN/水，16CV)。使经分离的产物吸收在最少体积的甲醇中，且添加至2N HCl-Et2O的经搅拌的溶液中。通过过滤收集所形成的盐，用乙腈洗涤，并在真空下干燥，得到(R)-N-(5-溴-4-(3-(甲氨基)哌啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)异丁酰胺盐酸盐(29毫克，64％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.81(br s,1H),9.23(s,2H),8.25(s,1H),7.60(s,1H),3.60-3.45(m,2H),3.35-3.20(m,2H),3.15-3.05(m,1H),2.74-2.63(m,1H),2.57(t,3H),2.32-2.20(m,1H),1.95-1.84(m,1H),1.74-1.60(m,1H),1.58-1.43(m,1H),1.16(d,6H).LCMS(APCI+)m/z 396.1,397.1(M+2H)+,保留时间＝2.13分钟。
实施例78
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺
步骤A：将无水二氯甲烷(2毫升)中的1-氯-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基醋酸酯(215毫克，1.30毫摩尔)逐滴添加至5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(250毫克，1.087毫摩尔；实施例1步骤H)与三乙胺(550毫克，0.757毫升，5.43毫摩尔)在无水二氯甲烷(10毫升)中的已于冰浴上冷却的溶液内。将所形成的溶液在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂。然后，将残留物在THF(10毫升)中搅拌，用2N LiOH水溶液(3毫升)处理，并在室温下搅拌18小时。使混合物在减压下蒸发，且使残留物溶于EtOAc中，并用水(3X 20毫升)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(289毫克，84％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.03(br s,1H),9.27(s,1H),8.36(d,1H),7.69(d,1H),5.84(s,1H),1.37(s,6H)；LCMS(APCI+)m/z 317.9(M+H)+,保留时间＝2.51分钟。
步骤B：将(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(538毫克，2.69毫摩尔)与N,N-二异丙基乙胺(347毫克，0.468毫升，2.69毫摩尔)添加至N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(283毫克，0.895毫摩尔)在n-BuOH(3毫升)中的悬浮液内。将所形成的混合物在密封管中于150℃下加热24小时。用水稀释已冷却的混合物，并用EtOAc(3X 20毫升)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥并过滤，然后使滤液浓缩成油状物，并通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 25M+，15-75％CH3CN/水，25CV)，获得(R)-1-(5-溴-3-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(242毫克，55％产率)，为固体。LCMS(APCI+)m/z 496.2,498.2(M+H)+,保留时间＝3.53分钟。
步骤C：将(R)-1-(5-溴-3-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(242毫克，0.488毫摩尔)，在室温下，在三氟醋酸(3毫升)中搅拌1.5小时。于真空中蒸发TFA，并使残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 12M+，2-55％CH3CN/水，16CV)。使经分离的产物吸收在最少体积的甲醇中，且添加至2N HCl-Et2O的经搅拌的溶液中。通过过滤收集所形成的盐，用乙腈洗涤，并在真空下干燥，得到(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺盐酸盐(200毫克，87％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.71(br s,1H),10.23(s,1H),8.32(br s,2H),8.25(s,1H),7.96(d,1H),3.69-3.48(m,3H),3.34-3.23(m,1H),3.05-2.92(m,1H),2.14-2.05(m,2H),1.86-1.75(m,1H),1.55-1.43(m,1H),1.39(d,6H)；LCMS(APCI+)m/z 396,398(M+H)+,保留时间＝2.14分钟。
实施例79
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺
步骤A：将苯基二羟基硼烷(28.4毫克，0.233毫摩尔)、PS-钯四(88.2毫克，0.00970毫摩尔，0.10毫摩尔/1克)及2N碳酸钠(194微升，0.388毫摩尔)添加至经脱气的二氧六环(1毫升)中的(R)-1-(5-溴-3-(烟酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(100毫克，0.194毫摩尔；实施例1A步骤1)内。将反应于微波照射下加热至150℃1小时。添加苯基二羟基硼烷(28.4毫克，0.233毫摩尔)与2N碳酸钠(194微升，0.388毫摩尔)，并将反应于微波照射下加热至150℃，历经另外2小时，然后冷却下来，且过滤。将滤液以DCM稀释，以MgSO4干燥，过滤，并浓缩。使所形成的残留物通过反相色谱法纯化(BiotageHorizon，C-18 25M+，10-90％CH3CN/水)，而产生(R)-1-(3-(烟酰氨基)-5-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(60毫克，60％产率)，为固体。
步骤B：将TFA(2毫升)中的(R)-1-(3-(烟酰氨基)-5-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(60毫克，0.12毫摩尔)搅拌30分钟。使反应浓缩，并使残留物通过C-18反相快速色谱法纯化(Biotage Horizon单元，C-18 12S柱，0-45％CH3CN/水，含有0.1％TFA)。使所形成的固体溶于DCM中的10％MeOH(2毫升)内，且逐滴添加至2MHCl在醚中的正在搅拌的溶液内。浓缩产生(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺盐酸盐，为固体(24毫克，39％产率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ9.14(s,1H),8.81(s,1H),8.71(d,1H),7.91(m,2H),7.50-7.31(m,6H),3.56(m,1H),3.26(m,1H),2.89(m,1H),2.45(m,2H),1.69(m,1H),1.36(m,1H),1.25-1.00(m,2H).LCMS(APCI+)m/z 413.1(M+H)+,保留时间＝2.25分钟(方法3)。
实施例80
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲氧基丙酰胺
步骤A：将二碳酸二-叔-丁酯(422毫克，1.93毫摩尔)、三乙胺(674微升，4.83毫摩尔)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(98.4毫克，0.806毫摩尔)添加至(R)-1-(5-溴-3-(3-甲氧基丙酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(800毫克，1.61毫摩尔；实施例54步骤B)在CH2Cl2(15毫升)中的溶液内。然后，将混合物在室温下搅拌。18小时后，添加另外的二碳酸二-叔-丁酯(422毫克，1.93毫摩尔)与三乙胺(674微升，4.83毫摩尔)，并将混合物在室温下搅拌5小时。接着，将混合物倒入水中并分离液层。将水相以CH2Cl2(2X 30毫升)萃取，且使合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。使粗制物通过在硅胶上的快速色谱法纯化(Biotage Flash 40S+，40％EtOAc/己烷)，得到(R)-5-溴-4-(3-(叔-丁氧羰基氨基)哌啶-1-基)-3-(3-甲氧基丙酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔-丁酯(378毫克，39％产率)，为固体。LCMS(APCI+)m/z 596.2,598(M+H)+。
步骤B：将(R)-5-溴-4-(3-(叔-丁氧羰基氨基)哌啶-1-基)-3-(3-甲氧基丙酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔-丁酯(370毫克，0.620毫摩尔)、环丙基硼酸(213毫克，2.48毫摩尔)、三环己基膦(20.9毫克，0.0744毫摩尔)、K3PO4(461毫克，2.17毫摩尔)及二醋酸钯(13.9毫克，0.0620毫摩尔)在甲苯/水(10:1混合物，9毫升)中的混合物，于80℃下搅拌22小时。然后，以EtOAc(60毫升)稀释混合物，并添加水(10毫升)。分离液层，且用EtOAc(3X 20毫升)萃取水层。使合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。使油状残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 25M+，20％-90％CH3CN/水，24CV)，得到(R)-4-(3-(叔-丁氧羰基氨基)哌啶-1-基)-5-环丙基-3-(3-甲氧基丙酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔-丁酯(77毫克，22％产率)，为固体。LCMS(APCI+)m/z 558(M+H)+。
步骤C：将(R)-4-(3-(叔-丁氧羰基氨基)哌啶-1-基)-5-环丙基-3-(3-甲氧基丙酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔-丁酯(70毫克，0.13毫摩尔)在纯TFA中的溶液，在室温下搅拌50分钟，并真空浓缩。使残留物溶于MeOH：CH2Cl2的混合物(1:2，1毫升)中，并添加醚中的2M HCl。使所形成的悬浮液真空浓缩，并以CH2Cl2(2X 2毫升)冲洗，并以CH3CN(3毫升)弄碎。使所形成的固体在高真空下干燥，提供(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲氧基丙酰胺盐酸盐(15毫克，33％产率)，为固体。1HNMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.06(s,1H),9.56(s,1H),8.28(br s,3H),7.94(s,1H),7.41(d,1H),3.82-3.76(m,1H),3.59(t,2H),3.42-3.33(m,3H),3.30-3.27(m,1H),3.22(s,3H),2.60(t,2H),2.10-2.05(m,1H),2.01-1.97(m,1H),1.81-1.75(m,1H),1.70-1.62(m,1H),1.56-1.48(m,1H),1.01-0.95(m,2H),0.75-0.69(m,2H).LCMS(APCI+)m/z 358.1(M+H)+。
实施例81
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)异丁酰胺
步骤A：将(R)-1-(5-溴-3-异丁酰氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.300克，0.624毫摩尔；实施例15步骤B)置于DCM(8毫升)中。然后添加Boc2O(0.150克，0.687毫摩尔)与三乙胺(0.261毫升，1.87毫摩尔)，接着添加DMAP(0.0381克，0.312毫摩尔)。将反应再搅拌30分钟，然后倒入水中，并以DCM萃取。使合并的有机部分干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，得到粗产物，使其通过色谱法纯化(500:8 DCM：MeOH)，获得(R)-5-溴-4-(3-(叔-丁氧羰基氨基)哌啶-1-基)-3-异丁酰氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔-丁酯(0.33克，91％产率)。
步骤B：将(R)-5-溴-4-(3-(叔-丁氧羰基氨基)哌啶-1-基)-3-异丁酰氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔-丁酯(0.340克，0.586毫摩尔)、环丙基硼酸(0.201克，2.34毫摩尔)、K3PO4(0.435克，2.05毫摩尔)、Pd(OAc)2(0.0131克，0.0586毫摩尔)及P(Cy)3(0.0197克，0.0703毫摩尔)置于10:1甲苯：水(4.4毫升总体积)中，并于氩气下脱气，接着加热至80℃18小时。然后，使反应冷却至室温，倒入水中，且以DCM萃取。使有机部分干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，使其通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 25M+，5-95％CH3CN/H2O)，获得(R)-4-(3-(叔-丁氧羰基氨基)哌啶-1-基)-5-环丙基-3-异丁酰氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔-丁酯(0.15克，47％产率)与少量(R)-4-(3-(叔-丁氧羰基氨基)哌啶-1-基)-3-异丁酰氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔-丁酯(0.01克，3％产率)两者。
步骤C：将(R)-4-(3-(叔-丁氧羰基氨基)哌啶-1-基)-5-环丙基-3-异丁酰氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔-丁酯(0.150克，0.277毫摩尔)置于DCM(5毫升)中。然后添加TFA(1毫升)，并将反应在室温下搅拌1小时，且浓缩至干。使所形成的产物溶于最少的DCM(使用MeOH，以有助于溶解)中，并添加至1M HCl在醚中的经搅拌的溶液内。过滤所形成的固体，用醚洗涤并干燥，得到(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)异丁酰胺盐酸盐(0.085克，74％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.88(s,1H),7.25(s,1H),3.96-3.93(m,1H)3.53-3.49(m,1H)3.42-3.37(m,2H),3.32-3.27(m,1H),3.22-3.17(m,1H),2.70-3.63(m,1H),2.14-2.12(m,1H),1.89-1.86(m,1H),1.80-1.77(m,1H),1.69-1.66(m,1H),1.54-1.52(m,1H),1.12-1.09(m,6H),0.99-0.96(m,2H),0.66-0.62(m,2H)；LCMS(APCI+)m/z342(M+H)+。
实施例82
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)异丁酰胺
在室温下，将(R)-4-(3-(叔-丁氧羰基氨基)哌啶-1-基)-3-异丁酰氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔-丁酯(0.010克，0.020毫摩尔；实施例81步骤B)置于DCM(3毫升)中。然后添加TFA(1毫升)，并将反应在室温下搅拌1小时，且浓缩至干。然后，使所形成的残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 12M+，0-50％ACN在水中)。接着，使所形成的产物溶于最少的DCM(使用MeOH，以有助于溶解)中，并添加至1M HCl在醚中的经搅拌的溶液内。过滤所形成的固体，用醚洗涤并干燥，得到(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)异丁酰胺盐酸盐(0.002克，27％产率)。LCMS(APCI+)m/z 302(M+H)+。
实施例83
N-(4-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二氟环丙烷羧酰胺
步骤A：将5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，0.869毫摩尔；实施例1步骤H)、2,2-二氟环丙烷羧酸(212毫克，1.74毫摩尔)及三乙胺(606微升，4.35毫摩尔)在CH2Cl2(5毫升)中的混合物，在室温下，用BOP-Cl(162毫克，1.74毫摩尔)处理。将混合物在室温下搅拌18小时。然后，将2M LiOH·H2O(3毫升)添加至混合物中，并搅拌30分钟。添加水(10毫升)，且过滤所形成的固体，用另外的水(3X 5毫升)洗涤并干燥，得到N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二氟环-丙烷羧酰胺(158毫克，54％产率)，为固体。LCMS(APCI+)m/z 334,336(M+H)+。
步骤B：在密封管中，添加N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二氟环丙烷羧酰胺(150毫克，0.449毫摩尔)、(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(270毫克，1.35毫摩尔)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(235微升，1.35毫摩尔)及n-BuOH(3毫升)。然后，使N2鼓泡经过混合物，历经5分钟。将管密封于N2下，并于120℃下搅拌5小时，接着在130℃下搅拌48小时。真空浓缩混合物，且使残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 25M+，15-85％CH3CN/水，23CV)，而产生(3R)-1-(5-溴-3-(2,2-二氟环丙烷羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(81毫克，35％产率)，为固体。LCMS(APCI+)m/z514.1,516.1(M+H)+。
步骤C：将(3R)-1-(5-溴-3-(2,2-二氟环丙烷-羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(80毫克，0.16毫摩尔)在纯TFA(2毫升)中的溶液，在室温下搅拌30分钟，并真空浓缩。使残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 12M+，0-40％CH3CN/水，14CV)。使残留物溶于MeOH(1毫升)中，且逐滴添加至醚溶液中的2N HCl内。过滤所形成的固体并干燥，而产生N-(4-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二氟环丙烷羧酰胺盐酸盐(15毫克，20％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.91(d,1H),9.87(br s,1H),8.25(br s,3H),8.23(s,1H),7.52(s,1H),3.49-3.42(m,3H),3.21-3.15(m,1H),3.09-3.02(m,2H),2.12-2.09(m,1H),2.05-1.98(m,2H),1.83-1.75(m,2H),1.54-1.44(m,1H).LCMS(APCI+)m/z 414,416(M+H)+。
实施例84
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺
使(R)-1-(5-溴-3-(烟酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(125毫克，0.243毫摩尔；实施例1A步骤A)溶于二氧六环(20毫升)中，并冷却至-78℃。慢慢添加MeLi(455微升，0.728毫摩尔)，且将反应搅拌10分钟。慢慢添加正-丁基锂(146微升，0.364毫摩尔)，并将反应在-78℃下搅拌10分钟。然后添加饱和氯化铵，并将混合物用DCM萃取数次。分离液层，干燥，过滤，并浓缩。使残留物通过反相色谱法纯化(BiotageHorizon，C-18 25M+，0-80％CH3CN/水+10mM醋酸铵与1％IPA)。使产物溶于TFA(2毫升)中，搅拌30分钟，浓缩，并通过反相色谱法纯化(Biotage Horizon，C-18 12M+，0-30％CH3CN/水+0.1％TFA)。使产物再溶于DCM中的10％MeOH(2毫升)内，并逐滴添加至2M HCl在醚中的经搅拌的溶液内。使反应浓缩，得到(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺盐酸盐(18.5毫克，17％产率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ9.10(s,1H),8.78(d,1H),8.62(dt,1H),7.94(d,1H),7.85(dd,1H),7.39(s,1H),6.78(d,1H),3.89(d,1H),3.72(d,1H),3.33(m,1H),3.21-3.09(m,2H),1.93(m,1H),1.58(m,1H),1.47(m,1H),1.36(m,1H).LCMS(APCI+)m/z 337.1(M+H)+,保留时间＝0.43分钟(方法3)。
实施例85
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-(甲硫基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺
步骤A：使(R)-1-(5-溴-3-(烟酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(150毫克，0.291毫摩尔；实施例1A步骤A)溶于THF(20毫升)中，并冷却至-78℃。然后慢慢添加MeLi(546微升，0.873毫摩尔)，且将反应搅拌10分钟。接着添加正-丁基锂(128微升，0.320毫摩尔)，并将反应再搅拌10分钟，然后添加1,2-二甲基二硫(1,2-dimethyldisulfane)(31.5毫克，0.335毫摩尔)。将反应搅拌30分钟，接着，用水使反应猝灭。将反应用DCM萃取数次。使有机层干燥，过滤，并浓缩。使所形成的残留物通过反相色谱法纯化(Biotage Horizon，C-18 25M+，10-85％CH3CN/水)，得到50％纯(R)-1-(5-(甲硫基)-3-(烟酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯，无需进一步纯化而使用。
步骤B：将(R)-1-(5-(甲硫基)-3-(烟酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(80毫克，0.16毫摩尔)置于TFA(2毫升)中，并搅拌15分钟。然后，使反应浓缩，并溶于DCM中的10％MeOH内，接着以饱和碳酸氢钠洗涤。使有机层干燥，过滤，并浓缩。使残留物通过反相制备型LC纯化。然后，使产物溶于DCM中的10％MeOH内，并添加至2M HCl在醚中的经搅拌的溶液内。使反应混合物浓缩，得到(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-(甲硫基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺盐酸盐(18.7毫克，17％产率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ9.10(s,1H),8.78(d,1H),8.61(dt,1H),8.16(s,1H),7.84(dd,1H),7.42(s,1H),3.88(d,1H),3.56(m,1H),3.47(m,1H),3.14(m,1H),3.04(m,1H),2.36(s,3H),1.94(m,1H),1.67(m,1H),1.55(m,1H),1.37(m,1H).LCMS(APCI+)m/z 383.1(M+H)+,保留时间＝1.99分钟(方法3)。
实施例86
(R)-N-(5-溴-4-(3-(甲氨基)哌啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺
步骤A：将N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(0.26克，0.72毫摩尔；实施例23步骤A)、(R)-甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸叔-丁酯(0.46克，2.15毫摩尔)及DIEA(0.38毫升，2.15毫摩尔)在n-BuOH(2毫升)中的混合物，于143℃(浴)下搅拌24小时。除去溶剂，并使残留物溶于THF(2毫升)中。添加Boc2O(0.39克，1.79毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。添加醋酸乙酯(20毫升)，用水(10毫升)、盐水(10毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空浓缩。使残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 25M+，10-90％CH3CN/水，30CV)，获得(R)-5-溴-4-(3-(叔-丁氧羰基(甲基)氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔-丁酯(0.072克，15％)，为固体。LCMS(APCI+)m/z 659(M+H)+。
步骤B：将TFA(0.020毫升，0.26毫摩尔)添加至DCM(1毫升)中的(R)-5-溴-4-(3-(叔-丁氧羰基(甲基)氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔-丁酯(0.034克，0.052毫摩尔)内。将反应混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂。使残留物溶于DCM(1毫升)中，并添加醚中的2N HCl(3毫升)。收集所形成的固体，得到(R)-N-(5-溴-4-(3-(甲氨基)哌啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺盐酸盐(25毫克，91％)，为固体。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.34(s,1H),8.30(s,1H),7.97(dd,1H),7.35(s,1H),6.60(d,1H),3.88(m,1H),3.53(s,3H),3.39(m,2H),3.08(m,2H),2.55(s,3H),2.04(m,1H),1.68(m,1H),1.60(m,1H),1.35(m,1H).LCMS(APCI+)m/z 459(M+H)+。
实施例87
N-(4-(顺式-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)异丁酰胺
将N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)异丁酰胺(0.11克，0.37毫摩尔；实施例15步骤A)、顺式-4-氟哌啶-3-基氨基甲酸苄酯(0.19克，0.75毫摩尔；实施例F)及DIEA(0.26毫升，1.49毫摩尔)在n-BuOH(2毫升)中的混合物，于155℃(浴)下搅拌22小时。除去溶剂，并使残留物溶于醋酸乙酯(20毫升)中，用水(10毫升)、盐水(10毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空浓缩。使残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 25M+，10-80％CH3CN/水，30CV)。使经分离的产物溶于DCM(3毫升)中，并添加TMS-I(0.16毫升，1.12毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在真空中除去溶剂，添加水(10毫升)与醚(30毫升)。分离水层，用30％碳酸钾碱化至pH值为约9，并用DCM(2X 20毫升)萃取。使合并的有机层干燥(硫酸钠)，并真空浓缩。使残留物溶于DCM(3毫升)中，并添加醚中的2N HCl(2毫升)。收集所形成的固体，得到N-(4-(顺式-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)异丁酰胺盐酸盐(36毫克，21％)，为固体。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.25(s,1H),7.27(s,1H),3.86(m,1H),3.62(m,1H),3.41(m,2H),3.20(m,1H),2.64(m,1H),2.12(m,2H),1.96(m,1H),1.11(t,6H).LCMS(APCI+)m/z 398(M+H)+。
实施例88
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺
步骤A：将(R)-1-(5-溴-3-(烟酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(883毫克，1.71毫摩尔；实施例1A步骤A)置于DCM(8毫升)中。然后添加Boc2O(411毫克，1.88毫摩尔)与三乙胺(716微升，5.14毫摩尔)，接着添加DMAP(105毫克，0.857毫摩尔)。将反应在室温下搅拌1小时。然后，将反应倒入水中，并以DCM萃取。使合并的有机部分干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。使残留物通过硅胶色谱法纯化(0-3％MeOH在DCM中)，获得(R)-5-溴-4-(3-(叔-丁氧羰基氨基)哌啶-1-基)-3-(烟酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔-丁酯(903毫克，85％产率)。
步骤B：将(R)-5-溴-4-(3-(叔-丁氧羰基氨基)哌啶-1-基)-3-(烟酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔-丁酯(150毫克，0.244毫摩尔)、Zn(CN)2(19毫克，0.158毫摩尔)、Zn粉(4毫克，0.0585毫摩尔)、Pd2dba3(4.5毫克，0.00487毫摩尔)及dppf(5.4毫克，0.00975毫摩尔)置于DMA(5毫升)中，并在90℃下加热24小时。接着，将反应倾倒在水(20毫升)上，并用醚萃取。分离有机层，用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。在除去溶剂后，使残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 25M+，5-95％水：ACN)。使产物再溶于DCM中的10％MeOH内，并慢慢地添加至2M HCl在醚中的经搅拌的溶液(25毫升)内。使反应浓缩，得到(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺盐酸盐(24.8毫克，22％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,D2O)δ9.21(s,1H),8.89(m,2H),8.31(s,1H),8.08(m,1H),7.42(s,1H),3.99(d,1H),3.62(d,1H),3.38(m,1H),3.27(m,1H),3.08(m,1H),1.95(m,1H),1.62(m,1H),1.43(m,2H).LCMS(APCI+)m/z 362.1(M+H)+,保留时间＝1.78分钟(方法3)。
实施例89
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)异丁酰胺
步骤A：将(R)-1-(5-溴-3-异丁酰氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.300克，0.624毫摩尔；实施例15步骤B)置于THF(10毫升)中，并冷却至-78℃。然后添加MeLi(1.17毫升，1.87毫摩尔)，并将反应搅拌10分钟。添加过量THF(10毫升)，以有助于溶解。接着添加n-BuLi(0.525毫升，1.31毫摩尔)，并再搅拌10分钟，然后添加THF(3毫升)中的六氯乙烷(0.296克，1.25毫摩尔)溶液。接着，将反应于0℃下再搅拌10分钟，倒入水中，且于DCM中萃取。使有机部分干燥，过滤，并浓缩，得到粗制油，使其通过反相HPLC纯化(50-75％ACN在水中)，获得产物(R)-1-(5-氯-3-异丁酰氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.100克，36.7％产率)。
步骤B：在室温下，将(R)-1-(5-氯-3-异丁酰氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.100克，0.229毫摩尔)置于DCM(3毫升)中。然后添加TFA(1毫升)，并将反应在室温下搅拌1小时，且浓缩至干。接着，使所形成的残留物通过反相HPLC纯化(0-50％ACN在水中)。然后，使所形成的产物溶于最少的DCM(使用MeOH，以有助于溶解)中，并添加至1M HCl在醚中的正在搅拌的溶液内。过滤所形成的固体，用醚洗涤并干燥，得到(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)异丁酰胺盐酸盐(0.050克，53.3％产率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.11(s,1H),7.28(s,1H),3.81-3.78(m,1H),3.52-3.49(m,1H),3.40-3.36(m,1H),3.20-3.15(m,2H),2.66-2.63(m,1H),2.09-2.06(m,1H),1.78-1.77(m,1H),1.65-1.54(m,2H),1.12-0.18(m,6H).LCMS(APCI+)m/z 336(M+H)+。
实施例90
N-(4-(反式-3-氨基-4-甲氧基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)异丁酰胺
将N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)异丁酰胺(0.18克，0.58毫摩尔；实施例15步骤A)、反式-4-甲氧基哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.40克，1.75毫摩尔；实施例G)及DIEA(0.31毫升，1.75毫摩尔)在叔-戊醇(3毫升)中的混合物，于146℃(浴)下搅拌22小时。除去溶剂。使所形成的残留物溶于醋酸乙酯(20毫升)中，用水(10毫升)、盐水(10毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空浓缩。使残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 25M+，10-80％CH3CN/水，30CV)。使经分离的产物溶于DCM(2毫升)中，并添加TFA(0.5毫升)。将混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂。使残留物溶于MeOH(1毫升)中，且添加醚中的2N HCl(3毫升)。收集所形成的固体，得到N-(4-((反式-3-氨基-4-甲氧基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)异丁酰胺盐酸盐(0.065克，23％)，为固体。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.22(s,1H),7.29(s,1H),3.74(m,1H),3.39(m,3H),3.32(s,3H),3.25(m,2H),2.63(m,1H),2.25(m,1H),1.51(m,1H),1.11(t,6H).LCMS(APCI+)m/z 411(M+H)+。
实施例90A
N-(4-((3R,4R)-3-氨基-4-甲氧基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)异丁酰胺
实施例90的手性分离：手性OD-H(20毫米X 250毫米)；70％己烷，30％1:1乙醇：甲醇；流速15毫升/分钟。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.23(s,1H),7.29(s,1H),3.80(m,1H),3.41(m,3H),3.32(s,3H),3.23(m,2H),2.64(m,1H),2.25(m,1H),1.51(m,1H),1.11(t,6H).LCMS(APCI+)m/z 410(M+H)+。通过手性HPLC所测得的对映体过量(手性OD-H(4.6毫米X 250毫米)；70％己烷，30％1:1乙醇：甲醇；流速0.8毫升/分钟)，96.2％ee。
实施例90B
N-(4-((3S,4S)-3-氨基-4-甲氧基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)异丁酰胺
实施例90的手性分离：手性OD-H(20毫米X 250毫米)；70％己烷，30％1:1乙醇：甲醇；流速15毫升/分钟。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.22(s,1H),7.28(s,1H),3.74(m,1H),3.40(m,3H),3.32(s,3H),3.24(m,2H),2.63(m,1H),1.90(m,1H),1.50(m,1H),1.11(t,6H).LCMS(APCI+)m/z 410(M+H)+。通过手性HPLC所测得的对映体过量(手性OD-H(4.6毫米X 250毫米)；70％己烷，30％1:1乙醇：甲醇；流速0.8毫升/分钟)，100％ee。
实施例91
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲基丁酰胺
步骤A：在250毫升圆底烧瓶中，添加5-氯-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(1.6克，8.62毫摩尔；实施例8步骤D)、(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(5.18克，25.9毫摩尔)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(4.51毫升，25.9毫摩尔)及NMP(15.5毫升)。然后，使N2鼓泡经过混合物，历经5分钟，并于120℃及N2气氛下搅拌16小时，得到粗制(R)-1-(3-氨基-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯。LCMS(APCI+)m/z 366.1(M+H)+。
步骤B：于0℃及N2气氛下，将三乙胺(522微升，3.83毫摩尔)添加至NMP(3毫升)中的(R)-1-(3-氨基-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(200毫克，0.547毫摩尔)的等分试样内。然后，将混合物以3-甲基丁酰氯(231毫克，1.91毫摩尔)逐滴处理，并于0℃下搅拌。1小时后，将反应混合物以CH2Cl2(4毫升)稀释，且添加2M LiOH·H2O(3毫升)。将所形成的混合物在室温下搅拌18小时。接着，以另外的CH2Cl2(50毫升)稀释混合物，并用水(3X 10毫升)洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。使残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 40M+，15-85％CH3CN/水，40CV)，得到(R)-1-(5-氯-3-(3-甲基丁酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(130毫克，53％产率)，为固体。
步骤C：将(R)-1-(5-氯-3-(3-甲基丁酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(128毫克，0.284毫摩尔)在纯TFA(3毫升)中的溶液，在室温下搅拌30分钟，并真空浓缩。使油状残留物自CH3CN(4X 10毫升)蒸发，得到(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲基丁酰胺盐酸盐(95毫克，79％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.77(s,1H),9.26(s,1H),8.22(br s,3H),8.12(s,1H),7.58(br s,1H),3.47-3.31(m,3H),3.25-3.17(m,1H),3.13-3.08(m,1H),2.25(d,2H),2.14-2.09(m,2H),1.87-1.81(m,1H),1.74-1.63(m,1H),1.54-1.47(m,1H),0.98(dd,6H).LCMS(APCI+)m/z 350(M+H)+。
实施例92
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺
步骤A：于0℃及N2气氛下，将三乙胺(1018微升，7.462毫摩尔)添加至NMP(3毫升)中的(R)-1-(3-氨基-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(390毫克，1.066毫摩尔；实施例91步骤A)的等分试样内。将混合物以环丙烷碳酰氯(580.4微升，6.396毫摩尔)逐滴处理，并于0℃下搅拌1小时。接着以CH2Cl2(4毫升)稀释反应混合物。添加2M LiOH·H2O(9毫升)，且将混合物搅拌24小时。然后，以2％MeOH/EtOAc(100毫升)稀释混合物，并用水(4X 20毫升)洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。使所得的残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 40M+，15-85％CH3CN/水，38CV)，得到(R)-1-(5-氯-3-(环丙烷羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯，为固体。
步骤B：将(R)-1-(5-氯-3-(环丙烷羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(462毫克，1.06毫摩尔)在纯TFA(4毫升)中的溶液，在室温下搅拌30分钟，并真空浓缩。使所获得的油状残留物溶于CH2Cl2(1毫升)中，且以醚中的2M HCl(4毫升)处理。使所形成的沉淀物从CH3CN(4X 10毫升)中蒸发，得到(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺盐酸盐(271毫克，63％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.79(d,1H),9.65(s,1H),8.25(br s,3H),8.11(s,1H),7.48(d,1H),3.53-3.48(m,1H),3.44-3.31(m,2H),3.23-3.11(m,2H),2.13-2.08(m,1H),1.89-1.80(m,2H),1.75-1.70(m,1H),1.54-1.45(m,1H),0.82(d,4H).LCMS(APCI+)m/z 334(M+H)+。
实施例93
N-(4-(反式-3-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)异丁酰胺
将N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)异丁酰胺(0.20克，0.67毫摩尔；实施例15步骤A)、反式-4-甲基哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.43克，2.00毫摩尔；实施例I)及DIEA(0.35毫升，2.00毫摩尔)在n-BuOH(3毫升)中的混合物，于146℃(浴)下搅拌24小时。除去溶剂，并使残留物溶于醋酸乙酯(20毫升)中，用水(10毫升)、盐水(10毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空浓缩。使残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 25M+，10-80％CH3CN/水，30CV)。使经分离的产物溶于DCM(2毫升)中，且添加TFA(0.5毫升)。将混合物在室温下搅拌1小时。在真空中除去溶剂。使残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-1812M+，0-80％CH3CN/水梯度，20CV)。使经分离的产物溶于MeOH(1毫升)中，并添加醚中的2NHCl(3毫升)。收集所形成的固体，得到N-(4-(反式-3-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)异丁酰胺盐酸盐(0.011克，4％)，为固体。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.20(s,1H),7.27(s,1H),3.72(m,1H),3.26(m,1H),3.19(m,3H),2.63(m,1H),1.76(m,1H),1.68(m,1H),1.41(m,1H),1.10(t,6H),1.00(d,3H).LCMS(APCI+)m/z 394(M+H)+。
实施例94
N-(4-(反式-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)异丁酰胺
将N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)异丁酰胺(0.10克，0.33毫摩尔；实施例15步骤A)、反式-4-氟哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.22克，1.00毫摩尔，实施例J)及DIEA(0.17毫升，1.00毫摩尔)在n-BuOH(3毫升)中的混合物，于146℃(浴)下搅拌40小时。除去溶剂，并使残留物溶于醋酸乙酯(20毫升)中，用水(10毫升)、盐水(10毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空浓缩。使残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 25M+，10-80％CH3CN/水，20CV)。使经分离的产物溶于DCM(2毫升)中，且添加TFA(0.5毫升)。将混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂。使残留物溶于MeOH(1毫升)中，及添加醚中的2N HCl(3毫升)。收集所形成的固体，得到N-(4-(反式-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)异丁酰胺盐酸盐(0.017克，11％)，为固体。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.24(s,1H),7.27(s,1H),3.83(m,1H),3.70(m,1H),3.45(m,1H),3.25(m,2H),2.64(m,1H),2.21(m,2H),1.88(m,1H),1.10(m,6H).LCMS(APCI+)m/z 398(M+H)+。
实施例95
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-羟基乙酰胺
步骤A：将5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(0.600克，2.61毫摩尔；实施例1步骤H)、2-乙酰氧基醋酸(0.647克，5.48毫摩尔)、BOP-Cl(1.39克，5.48毫摩尔)及三乙胺(1.82毫升，13.0毫摩尔)置于DCM(10毫升)中，并在室温下搅拌1小时。然后添加3M LiOH水溶液(3毫升)。将反应搅拌2小时，倒入水中，且以DCM萃取。使合并的有机部分干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，得到粗产物，使其通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 25M+，5-95CH3CN/水)，获得N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-羟基乙酰胺(0.400克，53％产率)。
步骤B：将N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-羟基-乙酰胺(0.200克，0.694毫摩尔)、(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.417克，2.08毫摩尔)及DIEA(0.363毫升，2.08毫摩尔)置于n-BuOH(2毫升)中，并加热至140℃18小时。然后，使反应冷却至室温，并浓缩至干。使所形成的残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 25M+，5-75CH3CN/水)，获得(R)-1-(5-溴-3-(2-羟基乙酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.220克，68％产率)。
步骤C：在室温下，将(R)-1-(5-溴-3-(2-羟基乙酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.220克，0.470毫摩尔)置于DCM(3毫升)中。然后添加TFA(1毫升)。将反应在室温下搅拌1小时，并浓缩至干。使残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 25M+，5-50 CH3CN/水)。接着，使所形成的产物溶于最少的DCM(使用MeOH，以有助于溶解)中，并添加至1M HCl在醚中的经搅拌的溶液内。过滤所形成的固体，用醚洗涤并干燥，得到(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-羟基乙酰胺盐酸盐(0.045克，22％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.20(s,1H),7.46(s,1H),4.17(s,2H),3.60-3.51(m,2H),3.33-3.28(m,1H),3.22-3.13(m,2H),2.08-2.05(m,1H),1.76-1.72(m,2H),1.54-1.51(m,1H).LCMS(APCI+)m/z 368,370(M+H)+。
实施例96
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基乙酰胺
步骤A：将(R)-1-(3-氨基-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.200克，0.547毫摩尔；实施例91步骤A)、2-甲氧基乙酰氯(0.302毫升，3.28毫摩尔)及三乙胺(0.533毫升，3.83毫摩尔)的NMP(2毫升)溶液，在室温下搅拌1小时。然后添加3M LiOH水溶液(3毫升)。将反应搅拌10分钟，倒入水中，并以DCM萃取。使合并的有机部分干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，得到粗产物，使其通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-1825M+，5-95 CH3CN/水)，获得(R)-1-(5-氯-3-(2-甲氧基乙酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.185克，77％产率)。
步骤B：在室温下，将(R)-1-(5-氯-3-(2-甲氧基乙酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.185克，0.422毫摩尔)置于DCM(3毫升)中。然后添加TFA(1毫升)。将反应在室温下搅拌1小时，并浓缩至干。然后，使所形成的残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 25M+，5-50 CH3CN/水)。接着，使所形成的产物溶于最少的DCM(使用MeOH，以有助于溶解)中，并添加至1M HCl在醚中的经搅拌的溶液内。过滤所形成的固体，用醚洗涤并干燥，得到(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基乙酰胺盐酸盐(0.170克，98％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.10(s,1H),7.41(s,1H),4.09(s,2H),3.71-3.68(m,1H),3.49-3.46(m,1H),3.40(s,3H),3.27-3.13(m,3H),2.11-2.08(m,1H),1.78-1.75(m,1H),1.67-1.65(m,1H),1.54-1.50(m,1H).LCMS(APCI+)m/z 338(M+H)+。
实施例97
(S)-N-(4-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基丙酰胺
步骤A：将(R)-1-(3-氨基-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.200克，0.547毫摩尔；实施例91步骤A)、(S)-2-甲氧基丙酸(0.310毫升，3.28毫摩尔)、BOP-Cl(0.835克，3.28毫摩尔)及三乙胺(0.533毫升，3.83毫摩尔)的NMP溶液(2毫升)搅拌18小时。然后添加3M LiOH水溶液(3毫升)。将反应搅拌10分钟，倒入水中，并以DCM萃取。使合并的有机部分干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，得到粗产物，使其通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 25M+，5-95 CH3CN/水)，获得产物(R)-1-(5-氯-3-((S)-2-甲氧基丙酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.190克，77％产率)。
步骤B：在室温下，将(R)-1-(5-氯-3-((S)-2-甲氧基丙酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.190克，0.420毫摩尔)置于DCM(3毫升)中。然后添加TFA(1毫升)。将反应在室温下搅拌1小时，并浓缩至干。然后，使所形成的残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 25M+，5-95 CH3CN/水)。接着，使所形成的产物溶于最少的DCM(使用MeOH，以有助于溶解)中，并添加至1M HCl在醚中的经搅拌的溶液内。过滤所形成的固体，用醚洗涤并干燥，得到(S)-N-(4-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基丙酰胺盐酸盐(0.100克，56％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.09(s,1H),7.46(s,1H),4.05-3.99(q,1H),3.67-3.64(m,1H),3.51-3.49(m,1H),3.37(s,3H),3.26-3.21(m,3H),2.11-2.08(m,1H),1.81-1.77(m,1H),1.72-1.67(m,1H),1.53-1.50(m,1H)。LCMS(APCI+)m/z 352(M+H)+。
实施例98
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)丁酰胺
步骤A：将(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(7.84克，39.12毫摩尔)与N,N-二异丙基乙胺(5.06克，6.82毫升，39.12毫摩尔)添加至5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(3.00克，13.04毫摩尔；实施例1步骤H)在NMP(32毫升)中的溶液内。将所形成的混合物在120℃下，于油浴上，在氮气氛下加热18小时。将粗制反应混合物用于下一步骤。LCMS(APCI+)m/z 410(M+H)+,保留时间＝3.32分钟。
步骤B：将无水二氯甲烷(0.5毫升)中的丁酰氯(234毫克，2.19毫摩尔)逐滴添加至(R)-1-(3-氨基-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(150毫克，0.366毫摩尔)与三乙胺(259毫克，0.357毫升，2.56毫摩尔)在NMP(0.900毫升)中的已于冰浴上冷却的溶液内。将混合物于环境温度下搅拌1小时。以THF(10毫升)稀释混合物，用2NLiOH水溶液(3毫升)处理，并搅拌1小时。蒸发THF。将残留物与水(20毫升)一起搅拌，且以EtOAc(3X 20毫升)萃取。将合并的有机萃取液用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。使残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 25M+，15-80％CH3CN/水，25CV)，获得(R)-1-(5-溴-3-丁酰氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(176毫克，100％产率)，为固体。LCMS(APCI+)m/z 482.1,382,380(M+H)+,保留时间＝3.80分钟。
步骤C：将(R)-1-(5-溴-3-丁酰氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(176毫克，0.366毫摩尔)，在TFA(3毫升)中，在室温下搅拌1.5小时。在真空中蒸发溶剂，并使残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 12M+，2-50％CH3CN/水，16CV)。使经分离的产物吸收在最少体积的甲醇中，且添加至2N HCl-Et2O的经搅拌的溶液中。通过过滤收集所形成的盐，用乙腈洗涤，并在真空下干燥，得到(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)丁酰胺(110毫克，66％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.27(s,1H),7.54(s,1H),3.52-3.23(m,4H),3.15-3.05(m,1H),2.38(t,2H),2.19-2.10(m,1H),1.93-1.85(m,1H),1.78-1.60(m,3H),1.58-1.42(m,1H),0.97(t,3H).LCMS(APCI+)m/z 380,383.1(M+H)+,保留时间＝2.38分钟。
实施例99
(R)-1-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-乙脲
步骤A：将(R)-1-(3-氨基-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.150克，0.366毫摩尔；实施例98步骤A)置于1:1 NMP：吡啶(2毫升总体积)中。然后添加异氰酸乙酯(0.146毫升，1.83毫摩尔)，并将反应在室温下搅拌30分钟，接着浓缩。使残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 12M+，5:95 ACN在水中)，获得(R)-1-(5-溴-3-(3-乙基脲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.130克，74％产率)。
步骤B：在室温下，将(R)-1-(5-溴-3-(3-乙基脲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.130克，0.270毫摩尔)置于DCM(3毫升)中。然后添加TFA(1毫升)。将反应在室温下搅拌1小时，并浓缩至干。接着，使残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 12M+，0-50％ACN在水中)。然后，使所形成的产物溶于最少的DCM(使用MeOH，以有助于溶解)中，并添加至1M HCl在醚中的正在搅拌的溶液内。过滤所形成的固体，用醚洗涤并干燥，得到(R)-1-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-乙脲盐酸盐(0.100克，81.5％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.27(s,1H),7.27(s,1H),3.86-3.83(m,1H),3.56-3.54(m,1H),3.48-3.45(m,1H),3.26-3.21(m,2H),3.04-2.99(m,2H),2.09-2.06(m,1H),1.81-1.70(m,2H),1.57-1.55(m,1H),0.94-0.90(m,3H).LCMS(APCI+)m/z 381,383(M+H)+。
实施例100
(S)-N-(4-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-羟基丙酰胺
步骤A：将(R)-1-(3-氨基-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.200克，0.487毫摩尔；实施例98步骤A)、(S)-2-乙酰氧基丙酸(0.386克，2.92毫摩尔)、BOP-Cl(0.745克，2.92毫摩尔)及三乙胺(0.679毫升，4.87毫摩尔)置于DCM(6毫升)中，并在室温下搅拌18小时。然后添加3M LiOH水溶液(6毫升)。将反应搅拌10分钟，倒入水中，且以DCM萃取。使合并的有机部分干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，得到粗产物，使其通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 25M+，5-95 CH3CN/水)，获得(R)-1-(5-溴-3-((S)-2-羟基丙酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.120克，51％产率)。
步骤B：在室温下，将(R)-1-(5-溴-3-((S)-2-羟基丙酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.120克，0.249毫摩尔)置于DCM(3毫升)中。然后添加TFA(1毫升)。将反应在室温下搅拌1小时，并浓缩至干。接着，使所形成的残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-1825M+，5-50 CH3CN/水)。然后，使所形成的产物溶于最少的DCM(使用MeOH，以有助于溶解)中，并添加至1M HCl在醚中的经搅拌的溶液内。过滤所形成的固体，用醚洗涤并干燥，得到(S)-N-(4-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-羟基丙酰胺HCl(0.070克，62％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.20(s,1H),7.48(s,1H),4.37-4.32(q,1H),3.61-3.55(m,2H),3.31-3.24(m,2H),3.16-3.13(m,1H),2.09-2.05(m,1H),1.77-1.71(m,2H),1.54-1.51(m,1H),1.35-1.33(d,3H).LCMS(APCI+)m/z382,384(M+H)+。
实施例101
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)异丁酰胺
步骤A：将4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼戊环(174毫克，1.03毫摩尔)、PS-钯四(470毫克，0.0517毫摩尔，0.10毫摩尔克)及2N碳酸钠(775微升，1.55毫摩尔)添加至经脱气的二氧六环(1毫升)中的(R)-5-溴-4-(3-(叔-丁氧羰基氨基)哌啶-1-基)-3-异丁酰氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔-丁酯(300毫克，0.517毫摩尔；实施例81步骤A)内。将反应于微波照射下加热至120℃1小时。添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼戊环(174毫克，1.03毫摩尔)与2N碳酸钠(775微升，1.55毫摩尔)，并将反应加热至120℃，历经另外2小时。接着，使反应混合物冷却下来，并过滤。将滤液以DCM稀释，用水洗涤。分离液层。使有机相干燥(MgSO4)，及浓缩，并使所形成的残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 25M+，15-100％CH3CN/水)，而产生(R)-4-(3-(叔-丁氧羰基氨基)哌啶-1-基)-3-异丁酰氨基-5-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔-丁酯(141毫克，50％产率)，为固体。
步骤B：将(R)-4-(3-(叔-丁氧羰基氨基)哌啶-1-基)-3-异丁酰氨基-5-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔-丁酯(20毫克，0.0369毫摩尔)置于TFA(2毫升)中，并搅拌30分钟。使反应浓缩，且再溶于DCM中的10％MeOH内。将此溶液逐滴添加至2M HCl在醚中的经搅拌的溶液内。然后浓缩反应物并干燥，得到(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)异丁酰胺盐酸盐(13.8毫克，90％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.96(s,1H),9.36(s,1H),8.21(br s,2H),7.92(s,1H),7.51(s,1H),5.35(s,1H),4.94(s,1H),3.55(m,1H),3.38(m,2H),3.20-3.05(m,2H),2.72(m,1H),2.06(m,1H),1.83(m,1H),1.70(m,1H),1.50(m,1H),1.14(dd,6H).LCMS(APCI+)m/z342.1(M+H)+,保留时间＝2.13分钟(方法3)。
实施例102
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)异丁酰胺
将(R)-4-(3-(叔-丁氧羰基氨基)哌啶-1-基)-3-异丁酰氨基-5-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔-丁酯(125毫克，0.231毫摩尔；实施例101步骤A)、Pd/C(123毫克，0.115毫摩尔)及乙醇(5毫升)在约1至2大气压的氢压力(气囊)下放置24小时。然后添加额外0.5当量的Pd/C(61.5毫克，0.058毫摩尔)，并将反应再搅拌16小时。将反应混合物过滤并浓缩，并使所形成的残留物通过反相色谱法纯化(Gilson，C-18，0-95％CH3CN/水，含有0.1％TFA)。接着，使产物溶于DCM中的10％MeOH(2毫升)内，并逐滴添加至2M HCl在醚中的溶液内。浓缩反应物，获得(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)异丁酰胺盐酸盐(29.1毫克，30％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.07(s,1H),7.33(s,1H),3.52(m,1H),3.39(m,1H),3.21(m,2H),3.09(m,2H),2.66(m,1H),2.10(m,1H),1.79(m,1H),1.69(m,1H),1.51(m,1H),1.15(t,6H),1.11(dd,6H).LCMS(APCI+)m/z344.2(M+H)+,保留时间＝2.26分钟(方法3)。
实施例103
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺
步骤A：将醋酸1-氯-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基酯(540毫克，0.469毫升，3.28毫摩尔)在无水二氯甲烷(2毫升)中的溶液，逐滴添加至(R)-1-(3-氨基-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(200毫克，547毫摩尔；实施例91步骤A)与三乙胺(387毫克，0.533毫升，3.83毫摩尔)在NMP(15毫升)中的已于冰浴上冷却的溶液内。将混合物在环境温度下搅拌2小时。添加THF(10毫升)。将混合物以2N LiOH水溶液(10毫升)处理，并搅拌过夜。将混合物以水稀释，且以EtOAc(3X 30毫升)萃取。将合并的有机萃取液用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。使残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 25M+，20-75％CH3CN/水，25CV)，获得(R)-1-(5-氯-3-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(221毫克，89％产率)，为固体。LCMS(APCI+)m/z452,454(M+H)+,保留时间＝3.44分钟。
步骤B：将(R)-1-(5-氯-3-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(221毫克，0.489毫摩尔)，在三氟醋酸(3毫升)中，在室温下搅拌1.5小时。在真空中蒸发溶剂，并使残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-1825M+，2-55％CH3CN/水，25CV)。使经分离的产物吸收在最少体积的甲醇中，且添加至2NHCl-Et2O的经搅拌的溶液中。通过过滤收集所形成的盐，用乙腈洗涤，并在真空下干燥，获得(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺盐酸盐(103毫克，50％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.05(s,1H),7.53(s,1H),3.64-3.48(m,2H),3.53-3.22(m,1H),3.24-3.16(m,1H),3.12-3.04(m,1H),2.12-2.04(m,1H),1.80-1.66(m,2H),1.56-1.44(m,1H),1.38(s,3H),1.35(s,3H).LCMS(APCI+)m/z352.1,354.1(M+H)+,保留时间＝2.02分钟。
实施例104
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-(甲硫基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-环丙基乙酰胺
使(R)-1-(5-溴-3-(2-环丙基乙酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(225毫克，0.457毫摩尔；实施例58步骤B)溶于THF(25毫升)中，并冷却至-78℃。慢慢添加MeLi(1142微升，1.83毫摩尔)。将反应搅拌10分钟。慢慢添加正-丁基锂(366微升，0.914毫摩尔)。将反应搅拌10分钟，然后添加1,2-二甲基二硫(129毫克，1.37毫摩尔)。将反应搅拌30分钟，接着，用水使反应猝灭。以DCM萃取反应混合物数次。使有机层干燥，过滤，并浓缩。使残留物通过反相色谱法纯化(Gilson，C-18，0-95％CH3CN/水，含有0.1％TFA)。然后，使产物溶于DCM中的10％MeOH(2毫升)内，且逐滴添加至2M HCl在醚中的溶液内。浓缩反应物，获得(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-(甲硫基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-环丙基乙酰胺盐酸盐(45毫克，23％产率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.96(s,1H),7.14(s,1H),3.71(d,1H),3.50(m,1H),3.24(m,1H),3.08-2.96(m,2H),2.21(s,3H),2.16(d,2H),1.93(m,1H),1.68(m,1H),1.54-1.39(m,2H),0.83(m,1H),0.37(m,2H),0.01(m,2H).LCMS(APCI+)m/z 360.1(M+H)+,保留时间＝2.19分钟(方法3)。
实施例105
(R)-N-(5-溴-4-(3-(甲氨基)哌啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺
步骤A：在250毫升圆底烧瓶中，添加5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(1.00克，4.35毫摩尔；实施例1步骤H)、(R)-甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸叔-丁酯(1.86克，8.69毫摩尔)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(2.27毫升，13.0毫摩尔)及NMP(10.8毫升)。使氮鼓泡经过混合物，历经5分钟。将反应在125℃(油浴)下于正压氮气氛下搅拌20小时，得到粗制(R)-1-(3-氨基-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔-丁酯。
步骤B：使(R)-1-(3-氨基-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔-丁酯(305毫克，0.7188毫摩尔)在NMP(3毫升)中的溶液冷却至0℃，并添加吡啶(1.5毫升)。然后，将混合物以环丙烷碳酰氯(195.7微升，2.156毫摩尔)逐滴处理，且于0℃下搅拌30分钟。接着添加2M LiOH·H2O(4毫升)，并将混合物在室温下搅拌。48小时后，将混合物以EtOAc(100毫升)稀释，且用水(3X 20毫升)洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。使残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 40M+，15-85％CH3CN/水，35CV)，得到(R)-1-(5-溴-3-(环丙烷羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔-丁酯盐酸盐(127毫克，36％产率)，为固体。LCMS(APCI+)m/z 492(M+H)+。
步骤C：将(R)-1-(5-溴-3-(环丙烷羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔-丁酯(125毫克，0.254毫摩尔)在纯TFA(3毫升)中的溶液，在室温下搅拌30分钟，并真空浓缩。使油状残留物溶于CH2Cl2中，且从CH3CN(5毫升)中蒸发，获得(R)-N-(5-溴-4-(3-(甲氨基)哌啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺盐酸盐(90毫克，76％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.81(s,1H),9.62(s,1H),9.21-9.01(m,2H),8.23(s,1H),7.49(s,1H),3.58-3.51(m,1H),3.48-3.22(m,3H),3.10-3.05(m,1H),2.57(t,3H),2.27-2.21(m,1H),1.91-1.82(m,2H),1.78-1.65(m,1H),1.55-1.43(m,1H),0.83(d,4H).LCMS(APCI+)m/z 392.1,394.1(M+H)+。
实施例106
N-(4-(反式-3-氨基-4-环丙基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)异丁酰胺
将N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)异丁酰胺(0.20克，0.67毫摩尔；实施例15步骤A)、反式-4-环丙基哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.48克，2.00毫摩尔；实施例K)及DIEA(0.35毫升，2.00毫摩尔)在n-BuOH(2毫升)中的混合物，于146℃(浴)下搅拌20小时。除去溶剂。使残留物溶于醋酸乙酯(20毫升)中，用水(10毫升)、盐水(10毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空浓缩。使残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 25M+，20-80％CH3CN/水，25CV)。使经分离的产物溶于DCM(2毫升)中，并添加TFA(0.5毫升)。将混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂。使残留物溶于DCM(1毫升)中，且添加醚中的2N HCl(3毫升)。收集所形成的固体，获得N-(4-(反式-3-氨基-4-环丙基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)异丁酰胺盐酸盐(0.17克，52％)，为固体。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.21(s,1H),7.26(s,1H),3.81(m,1H),3.48(m,1H),3.38(m,1H),3.11(m,2H),2.60(m,1H),1.88(m,1H),1.82(m,1H),1.52(m,1H),1.16(m,1H),1.07(t,6H),0.77(m,1H),0.39(m,1H),0.14(m,1H),0.11(m,1H).LCMS(APCI+)m/z 420(M+H)+。
实施例107
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺
步骤A：将二碳酸二-叔-丁酯(150毫克，0.687毫摩尔)、DMAP(21毫克，0.172毫摩尔)及三乙胺(174毫克，0.239毫升，1.72毫摩尔)，添加至(R)-1-(5-溴-3-(环丙烷羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(274毫克，0.573毫摩尔；实施例29步骤B)在无水二氯甲烷(6毫升)中的溶液内。将所形成的混合物于室温及氮气氛下搅拌2小时。浓缩混合物。使残留物吸收在EtOAc中，用水(3X 10毫升)与盐水(3X 10毫升)洗涤，以MgSO4干燥，并过滤。在减压下浓缩滤液，并使残留物通过反相色谱法纯化(BiotageSP4，C-18 25M+，20-95％CH二碳酸二-叔-丁酯(150毫克，0.687毫摩尔)、DMAP(21毫克，0.172毫摩尔)及三乙胺(174毫克，0.239毫升，1.72毫摩尔)CN/水，25CV)，获得(R)-5-溴-4-(3-(叔-丁氧羰基氨基)哌啶-1-基)-3-(环丙烷羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔-丁酯(237毫克，71％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.03(br s,1H),8.48(s,1H),8.19(s,1H),3.93-3.73(m,1H),3.67-3.45(m,1H),3.41-3.30(m,1H),3.06-2.99(m,1H),2.27-2.17(m,1H),2.06-1.95(m,1H),1.90-1.77(m,1H),1.63(s,9H),1.60(s,1H),1,42(s,9H),1.22-1.05(m,2H),1.03-0.85(m,2H).LCMS(APCI+)m/z 580(M+2H)+,保留时间＝4.53分钟。
步骤B：将(R)-5-溴-4-(3-(叔-丁氧羰基-氨基)哌啶-1-基)-3-(环丙烷羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔-丁酯(200毫克，0.346毫摩尔)、三氟(乙烯基)硼酸钾(60毫克，0.449毫摩尔)、PdCl2(dppf)二氯甲烷加合物(31毫克，0.038毫摩尔)及三乙胺(39毫克，0.053毫升，0.38毫摩尔)在乙醇(6毫升)中的溶液，于100℃及氮气下加热18小时。使混合物冷却至室温，并在减压下蒸发。使残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-1825M+，20-80％CH3CN/水，25CV)，获得(R)-4-(3-(叔-丁氧羰基氨基)哌啶-1-基)-3-(环丙烷羧酰氨基)-5-乙烯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔-丁酯(64毫克，35％产率)，为固体。LCMS(APCI+)m/z 526(M+H)+,保留时间＝4.53分钟。
步骤C：将10％Pd/C(65毫克，0.061毫摩尔)添加至(R)-4-(3-(叔-丁氧羰基氨基)哌啶-1-基)-3-(环丙烷羧酰氨基)-5-乙烯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔-丁酯(64毫克，0.12毫摩尔)在乙醇(6毫升)中的溶液内。将混合物于氢气氛(气囊)下搅拌3.5小时。使混合物经过垫过滤，并用甲醇洗涤，且在真空中蒸发滤液。使残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 25M+，15-80％CH3CN/水，25CV)，获得(R)-4-(3-(叔-丁氧羰基氨基)哌啶-1-基)-3-(环丙烷-羧酰氨基)-5-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔-丁酯(29.4毫克，46％产率)，为固体。LCMS(APCI+)m/z 528(M+H)+,保留时间＝4.37分钟。
步骤D：将(R)-4-(3-(叔-丁氧羰基氨基)哌啶-1-基)-3-(环丙烷羧酰氨基)-5-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔-丁酯(29毫克，0.056毫摩尔)，在室温下，在三氟醋酸(1.5毫升)中搅拌1.5小时。该酸于真空中除去，并使残留物在Biotage SP4上通过C-18快速色谱法(12M+)纯化，以2-50％CH3CN/水的梯度(16CV)洗脱。使经分离的产物吸收在最少体积的甲醇中，且添加至2N HCl-Et2O的经搅拌的溶液中。通过过滤收集所形成的盐，用乙腈洗涤，并在真空下干燥，获得(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺盐酸盐(22毫克，98％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.27(br s,1H),9.93(s,1H),8.40(br s,1H),8.11(s,1H),7.47(d,1H),3.73-3.65(m,1H),3.48-3.35(m,1H),3.32-3.10(m,3H),2.78(q,2H),2.20-2.10(m,1H),1.99-1.89(m,1H),1.88-1.80(m,1H),1.78-1.64(m,1H),1.62-1.48(m,1H),1.22(t,3H),0.90-0.75(m,4H).LCMS(APCI+)m/z 328.1,329.1(M+H)+,保留时间＝2.28分钟。
实施例108
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氰基乙酰胺
步骤A：将2-氰醋酸(0.332克，3.90毫摩尔)、BOP-Cl(0.993克，3.90毫摩尔)及三乙胺(1.02毫升，7.31毫摩尔)，添加至(R)-1-(3-氨基-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.200克，0.487毫摩尔；实施例98步骤A)的NMP溶液(2毫升)中。然后，将反应搅拌18小时，接着倒入水中，并以DCM萃取。使合并的有机部分干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，获得粗产物，使其通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 25M+，5-95％CH3CN/水)，得到(R)-1-(5-溴-3-(2-氰基乙酰胺)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.06克，26％产率)。
步骤B：在室温下，将(R)-1-(5-溴-3-(2-氰基乙酰胺)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.050克，0.10毫摩尔)置于DCM(3毫升)中。然后添加TFA(1毫升)。将反应在室温下搅拌1小时，接着浓缩至干。然后，使所形成的残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 25M+，5-50％CH3CN/水)。接着，使所形成的产物溶于最少的DCM(使用MeOH，以有助于溶解)中，并添加至1M HCl在醚中的正在搅拌的溶液内。将所形成的固体过滤，用醚洗涤并干燥，获得(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氰基乙酰胺盐酸盐(0.035克，74％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.24(s,1H),7.32(s,1H),3.83(s,2H),3.73-3.70(m,1H),3.56-3.54(m,1H),3.32-3.29(m,1H),3.24-3.13(m,2H),2.10-2.07(m,1H),1.83-1.79(m,1H),1.67-1.55(m,2H).LCMS(APCI+)m/z 377,379(M+H)+。
实施例109
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)丁酰胺
步骤A：将无水二氯甲烷(0.5毫升)中的丁酰氯(350毫克，3.28毫摩尔)，逐滴添加至(R)-1-(3-氨基-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(200毫克，0.547毫摩尔；实施例91步骤A)与三乙胺(387毫克，0.533毫升，3.83毫摩尔)在NMP(1.0毫升)中的已于冰浴上冷却的溶液内。将所形成的混合物在环境温度下搅拌1小时。以THF(10毫升)稀释混合物，以2N LiOH水溶液(3毫升)处理，并搅拌1小时。蒸发THF，且将残留物与水(20毫升)一起搅拌，并以EtOAc(3X 20毫升)萃取。将合并的有机萃取液用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。使残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 25M+，15-80％CH3CN/水，25CV)，产生(R)-1-(3-丁酰氨基-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(221毫克，93％产率)，为固体。LCMS(APCI+)m/z 336.1,436.1(M+H)+,保留时间＝3.75分钟。
步骤B：将(R)-1-(3-丁酰氨基-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(221毫克，0.507毫摩尔)，在TFA(3毫升)中，在室温下搅拌1.5小时。于真空中蒸发溶剂，并使残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 12M+，2-50％CH3CN/水，16CV)。使经分离的产物吸收在最少体积的甲醇中，且添加至2N HCl-Et2O的经搅拌的溶液中。通过过滤收集所形成的盐，用乙腈洗涤，并在真空下干燥，获得(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)丁酰胺(153毫克，74％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.83(br s,1H),9.32(s,1H),8.35(br s,2H),8.13(s,1H),7.57(s,1H),3.54-3.46(m,1H),3.45-3.30(m,2H),3.27-3.04(m,2H),2.41-2.34(m,2H),2.18-2.09(m,1H),1.91-1.79(m,1H),1.72-1.59(m,3H),1.59-1.39(m,1H),0.96(t,3H).LCMS(APCI+)m/z 336.1,338.1(M+H)+,保留时间＝2.38分钟。
实施例110
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)丙酰胺
步骤A：将DCM(2毫升)、吡啶(0.5毫升)及丙酰氯(0.180克，1.95毫摩尔)添加至NMP(3毫升)中的(R)-1-(3-氨基-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.200克，0.487毫摩尔；实施例98步骤A)内。然后，将反应在室温下搅拌1小时。接着添加3M LiOH水溶液(3毫升)，并将反应搅拌10分钟。然后添加水(10毫升)与DCM(10毫升)，且使有机部分干燥，过滤，并浓缩，获得粗产物。通过反相HPLC纯化(5-95％ACN在水中)，得到产物(R)-1-(5-溴-3-丙酰氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.120克，52.8％产率)。
步骤B：在室温下，将(R)-1-(5-溴-3-丙酰氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.150克，0.322毫摩尔)置于DCM(3毫升)中。然后添加TFA(1毫升)。将反应在室温下搅拌1小时，并浓缩至干。接着，使所形成的残留物通过反相HPLC纯化(0-50％ACN在水中)。随后，使所形成的产物溶于最少的DCM(使用MeOH，以有助于溶解)中，且添加至1M HCl在醚中的正在搅拌的溶液内。过滤所形成的固体，用醚洗涤并干燥，获得(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)丙酰胺盐酸盐(0.110克，77.9％产率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.24(s,1H),7.27(s,1H),3.74-3.71(m,1H),3.56-3.52(m,1H),3.33-3.30(m,1H),3.20-3.15(m,2H),2.42-2.37(q,2H),2.08-2.06(m,1H),1.80-1.76(m,1H),1.67-1.54(m,2H),1.10-1.06(t,3H).LCMS(APCI+)m/z 366,368(M+H)+。
实施例111
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)丙酰胺
步骤A：将DCM(2毫升)与吡啶(1毫升)添加至NMP(2毫升)中的(R)-1-(3-氨基-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.3克，0.820毫摩尔；实施例91步骤A)内，然后添加丙酰氯(0.228克，2.46毫摩尔)。接着，将反应在室温下搅拌1小时，然后添加3M LiOH水溶液(3毫升)。将反应搅拌10分钟。接着添加水(10毫升)与DCM(10毫升)，并使有机部分干燥，过滤，并浓缩。粗产物通过反相HPLC的纯化(5-95％ACN在水中)，获得产物(R)-1-(5-氯-3-丙酰氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.220克，63.6％产率)。
步骤B：在室温下，将(R)-1-(5-氯-3-丙酰氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.22克，0.521毫摩尔)置于DCM(3毫升)中。然后添加TFA(1毫升)，并将反应在室温下搅拌1小时，且浓缩至干。接着，使所形成的残留物通过反相HPLC纯化(0-50％ACN在水中)。随后，使所形成的产物溶于最少的DCM(使用MeOH，以有助于溶解)中，并添加至1M HCl在醚中的正在搅拌的溶液内。将所形成的固体过滤，用醚洗涤并干燥，获得(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)丙酰胺盐酸盐(0.190克，92.3％产率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.14(s,1H),7.28(s,1H),3.88-3.84(m,1H),3.54-3.37(m,2H),3.19-3.13(m,2H),2.42-2.37(q,2H),2.11-2.08(m,1H),1.80-1.76(m,1H),1.66-1.54(m,2H),1.10-1.06(t,3H).LCMS(APCI+)m/z 322(M+H)+。
实施例112
(R)-N-(5-氯-4-(3-(甲氨基)哌啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺
步骤A：将5-氯-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(0.60克，3.2毫摩尔；实施例8步骤D)、(R)-甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸叔-丁酯(2.1克，9.7毫摩尔)及DIEA(1.7毫升，9.7毫摩尔，d 0.742)置于NMP(6毫升)中，且加热至120℃20小时。然后，使反应冷却至室温，并将(R)-1-(3-氨基-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔-丁酯的粗制NMP溶液用于下一步骤中，无需进一步纯化。
步骤B：将吡啶(1毫升)与环丙烷碳酰氯(0.413克，3.95毫摩尔)添加至NMP(2毫升)中的(R)-1-(3-氨基-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔-丁酯(0.300克，0.790毫摩尔)内，并将反应在室温下搅拌1小时。然后添加3M LiOH水溶液(3毫升)，且将反应搅拌10分钟。接着添加水(10毫升)与DCM(10毫升)，并分离有机部分，干燥，过滤，并浓缩。使粗制残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 25M+，5-95％CH3CN/水)，获得(R)-1-(5-氯-3-(环丙烷羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔-丁酯(0.170克，48％产率)。
步骤C：在室温下，将(R)-1-(5-氯-3-(环丙烷羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔-丁酯(0.150克，0.335毫摩尔)置于DCM(3毫升)中。然后添加TFA(1毫升)，并将反应在室温下搅拌1小时，且浓缩至干。接着，使所形成的残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 12M+，0-50％CH3CN/水)。随后，使所形成的产物溶于最少的DCM(使用MeOH，以有助于溶解)中，并添加至1M HCl在醚中的经搅拌的溶液内。将所形成的固体过滤，用醚洗涤并干燥，获得(R)-N-(5-氯-4-(3-(甲氨基)哌啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺盐酸盐(0.120克，85％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.12(s,1H),7.27(s,1H),3.87-3.84(m,1H),3.42-3.37(m,2H),3.22-3.17(m,2H),2.60(s,3H),2.18-2.15(m,1H),1.82-1.67(m,3H),1.56-1.53(m,1H),0.91-0.80(m,4H).LCMS(APCI+)m/z348(M+H)+。
实施例113
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-(甲硫基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺
使(R)-1-(5-溴-3-(环丙烷羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(820毫克，1.71毫摩尔；实施例15步骤B)溶于THF(35毫升)中，并冷却至-78℃。慢慢添加MeLi(4285微升，6.86毫摩尔)，且将反应搅拌10分钟。慢慢添加正-丁基锂(1714微升，4.29毫摩尔)，并将反应搅拌1分钟。然后添加1,2-二甲基二硫(646毫克，6.86毫摩尔)。将反应搅拌30分钟，接着，用水使反应猝灭。以DCM萃取水相数次。使合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。使残留物通过C-18反相快速色谱法纯化(Gilson制备型LC，以5-95梯度的水：ACN(含有0.1％TFA)洗脱，历经20分钟)。使所形成的固体溶于TFA(2毫升)中，且搅拌20分钟。然后，使反应混合物浓缩，并使残留物溶于DCM中的10％MeOH内，且添加至2MHCl在醚中的正在搅拌的溶液内。浓缩获得(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-(甲硫基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺盐酸盐(177毫克，24.7％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.10(s,1H),7.27(s,1H),3.84(m,1H),3.61(m,1H),3.39(m,1H),3.18(m,2H),2.34(s,3H),2.08(m,1H),1.86-1.53(m,4H),0.92-0.77(m,4H).LCMS(APCI+)m/z346.1(M+H)+,保留时间＝1.97分钟(方法3)。
实施例114
(R)-4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基氨基甲酸乙酯
步骤A：将(R)-1-(3-氨基-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.200克，0.487毫摩尔；实施例98步骤A)与三乙胺(0.204毫升，1.46毫摩尔)置于DCM(5毫升)中，接着添加二碳酸二乙酯(0.237克，1.46毫摩尔)。将反应在室温下搅拌1小时。然后，将反应倒入水中，并以EtOAc萃取。使合并的有机部分干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，获得粗产物，使其通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 25M+，5-95％CH3CN/水)，得到(R)-1-(5-溴-3-(乙氧羰基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.130克，55％产率)。
步骤B：在室温下，将(R)-1-(5-溴-3-(乙氧羰基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.120克，0.249毫摩尔)置于DCM(3毫升)中。然后添加TFA(1毫升)，并将反应在室温下搅拌1小时，且浓缩至干。接着，使所形成的残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 12M+，0-50％CH3CN/水)。随后，使所形成的产物溶于最少的DCM(使用MeOH，以有助于溶解)中，并添加至1M HCl在醚中的经搅拌的溶液内。将所形成的固体过滤，用醚洗涤并干燥，获得(R)-4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基氨基甲酸乙酯盐酸盐(0.090克，79％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.23(s,1H),7.28(s,1H),4.11-4.06(q,2H),3.78-3.75(m,1H),3.53-3.49(m,1H),3.40-3.43(m,1H),3.27-3.18(m,2H),2.09-2.06(m,1H),1.81-1.69(m,2H),1.60-1.54(m,1H),1.19-1.16(t,3H).LCMS(APCI+)m/z 382,384(M+H)+。
实施例115
(R)-N-(5-氯-4-(3-(甲氨基)哌啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)丙酰胺
步骤A：将NMP(2毫升)中的(R)-1-(3-氨基-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔-丁酯(0.300克，0.790毫摩尔；实施例112步骤A)、吡啶(1毫升)及丙酰氯(0.365克，3.95毫摩尔)，在室温下搅拌1小时。然后添加3M LiOH水溶液(3毫升)，并将反应搅拌10分钟。接着添加水(10毫升)与DCM(10毫升)，且分离有机部分，干燥，过滤，并浓缩。使粗制残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 25M+，0-95％CH3CN/水)，获得(R)-1-(5-氯-3-丙酰氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔-丁酯(0.160克，46％产率)。
步骤B：在室温下，将(R)-1-(5-氯-3-丙酰氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔-丁酯(0.180克，0.413毫摩尔)置于DCM(3毫升)中。然后添加TFA(1毫升)，并将反应在室温下搅拌1小时，且浓缩至干。接着，使所形成的残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 12M+，0-50％CH3CN/水)。使所形成的产物溶于最少的DCM(使用MeOH，以有助于溶解)中，并添加至1M HCl在醚中的经搅拌的溶液内。将所形成的固体过滤，用醚洗涤并干燥，获得(R)-N-(5-氯-4-(3-(甲氨基)哌啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)丙酰胺盐酸盐(0.150克，89％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.13(s,1H),7.28(s,1H),3.87-3.84(m,1H),3.42-3.37(m,2H),3.20-3.14(m,2H),2.59(s,3H),2.42-2.37(q,2H),1.15-2.13(m,1H),1.79-1.75(m,1H),1.65-1.52(m,2H),1.10-1.06(t,3H).LCMS(APCI+)m/z 336(M+H)+。
实施例116
(R)-N-(5-氯-4-(3-(甲氨基)哌啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)异丁酰胺
步骤A：将吡啶(1毫升)与异丁酰氯(0.421克，3.95毫摩尔)添加至NMP(2毫升)中的(R)-1-(3-氨基-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔-丁酯(0.300克，0.790毫摩尔；实施例112步骤A)内，并将反应在室温下搅拌1小时。然后添加3MLiOH水溶液(3毫升)，且将反应搅拌10分钟。接着添加水(10毫升)与DCM(10毫升)，并分离有机层，干燥，过滤，并浓缩。使粗制残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 12M+，5-95％CH3CN/水)，获得(R)-1-(5-氯-3-异丁酰氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔-丁酯(0.180克，51％产率)。
步骤B：在室温下，将(R)-1-(5-氯-3-异丁酰氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔-丁酯(0.180克，0.400毫摩尔)置于DCM(3毫升)中。然后添加TFA(1毫升)，并将反应在室温下搅拌1小时，且浓缩至干。接着，使所形成的残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 12M+，0-50％CH3CN/水)。随后，使所形成的产物溶于最少的DCM(使用MeOH，以有助于溶解)中，并添加至1M HCl在醚中的经搅拌的溶液内。将所形成的固体过滤，用醚洗涤并干燥，获得(R)-N-(5-氯-4-(3-(甲氨基)哌啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)异丁酰胺盐酸盐(0.150克，89％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.16(s,1H),7.28(s,1H),4.01-3.98(m,1H),3.49-3.37(m,2H),3.21-3.11(m,2H),2.69-2.65(m,1H),2.60(s,3H),2.19-2.16(m,1H),1.82-1.78(m,1H),1.64-1.51(m,2H),1.12-1.08(m,6H).LCMS(APCI+)m/z350(M+H)+。
实施例117
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-(异丙硫基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺
将(R)-1-(5-溴-3-(环丙烷羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(150毫克，0.314毫摩尔；实施例29步骤B)、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯膦)(18.1毫克，0.0314毫摩尔)、Pd2dba3(14.4毫克，0.0157毫摩尔)、丙烷-2-硫醇(71.6毫克，0.941毫摩尔)及N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(109微升，0.627毫摩尔)置于二氧六环(1毫升)中，并在微波照射下加热至150℃2小时。然后，将DCM与水添加至反应混合物中。分离液层，且将有机物质以1M NaOH洗涤。使有机层干燥，过滤，并浓缩。使残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 25M+，5-95％CH3CN/水)。接着，使产物溶于TFA(2毫升)中，并搅拌15分钟。浓缩反应物，且使所形成的残留物溶于DCM中的10％MeOH内，接着逐滴添加至2M HCl在醚中的经搅拌的溶液内。浓缩反应物，得到(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-(异丙硫基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺盐酸盐(72毫克，51％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.21(s,1H),7.27(s,1H),3.91(d,1H),3.65(m,1H),3.52(d,1H),3.27-3.09(m,3H),2.15(m,1H),1.81-1.70(m,3H),1.57(m,1H),1.08(dd,6H),0.94-0.80(m,4H).LCMS(APCI+)m/z 374.1(M+H)+,保留时间＝2.38分钟(方法3)。
实施例118
(R)-N-(4-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基丙酰胺
步骤A：在室温下，将TEA(0.82毫升，5.91毫摩尔)添加至4,5-二氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(0.20克，1.18毫摩尔；实施例13步骤C)、(R)-2-甲氧基丙酸(0.25克，2.37毫摩尔)及BOP-Cl(0.60克，2.37毫摩尔)在DCM(5毫升)中的混合物内。将反应在室温下搅拌1小时，然后添加2N LiOH溶液(3毫升)。将混合物在室温下搅拌30分钟，并添加水(10毫升)与醋酸乙酯(30毫升)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空浓缩。使所获得的残留物通过在硅胶上的色谱法纯化(己烷：醋酸乙酯1:2)，得到(R)-N-(4,5-二氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基丙酰胺(0.21克，70％)，为固体。
步骤B：将(R)-N-(4,5-二氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基丙酰胺(0.21克，0.82毫摩尔)、(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.33克，1.65毫摩尔)及DIEA(0.43毫升，2.47毫摩尔)在n-BuOH(2毫升)中的混合物，于140℃(浴)下搅拌12小时。除去溶剂，并使残留物溶于醋酸乙酯(20毫升)中，用水(10毫升)、盐水(10毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空浓缩。使所获得的残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 25M+，10-80％CH3CN/水梯度，25CV)。使经分离的产物溶于DCM(2毫升)中，并添加TFA(0.5毫升)。将混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂。使残留物溶于DCM(1毫升)中，且添加醚中的2N HCl(3毫升)。收集所形成的固体，获得(R)-N-(4-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基丙酰胺盐酸盐(0.31克，93％)，为固体。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.08(d,1H),7.38(s,1H),4.02(m,1H),3.80(m,1H),3.46(m,2H),3.37(s,3H),3.30(m,1H),3.20(m,1H),2.07(m,1H),1.76(m,1H),1.62(m,2H),1.33(d,3H).LCMS(APCI+)m/z 336(M+H)+。
实施例119
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-乙氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺
步骤A：在-78℃下，将仲-丁基锂(27毫升，38毫摩尔；1.4M，在环己烷中)逐滴添加至THF(200毫升)中的4-氟-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5.0克，17毫摩尔；实施例1步骤D)内，并将反应搅拌30分钟。迅速添加THF(40毫升)中的(1S)-(+)-10-樟脑磺哑嗪(9.4克，41毫摩尔)，且将反应在-78℃下搅拌30分钟。添加饱和氯化铵溶液(50毫升)，并使反应混合物达到室温。一小时后，以AcOEt萃取水相，以MgSO4干燥，并浓缩成固体，将其在醚中弄碎。滤出固体(大部分樟脑副产物)，并使滤液浓缩，及通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 40M+，水/ACN 40/60->0/100，12CV)，产生4-氟-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇(2.6克，49％产率)，为糊状物。
步骤B：将碳酸钾(3.49克，25.3毫摩尔)与溴乙烷(1.10克，10.1毫摩尔)添加至DMF(5毫升)中的4-氟-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇(2.6克，8.43毫摩尔)内。将反应于密封管中加热至60℃24小时，然后过滤。在浓缩后，使滤液通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 25M+，水/ACN，90/10->10/90，20CV)，产生5-乙氧基-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(360毫克，12％产率)，为固体。
步骤C：将冷(约0至约5℃)发烟硝酸(10毫升)添加至5-乙氧基-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(340毫克，0.944毫摩尔)中。将反应于0℃下搅拌15分钟，然后添加冰。将所形成的固体过滤并干燥，产生5-乙氧基-4-氟-3-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(165毫克，78％产率)，为固体。
步骤D：于约0至约5℃下，将氯化锡(674毫克，3.55毫摩尔)添加至6N HCl(5毫升)中的5-乙氧基-4-氟-3-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(160毫克，0.711毫摩尔)内，然后，将反应在0至约5℃下搅拌2小时。通过添加6N NaOH使溶液中和，接着以CHCl3/IPA(3:1)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，并浓缩，留下5-乙氧基-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(120毫克，86％产率)，为固体。
步骤E：在0℃下，将环丙烷碳酰氯(63.1微升，0.676毫摩尔)逐滴添加至吡啶(5毫升)中的5-乙氧基-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(120毫克，0.615毫摩尔)内。将反应在约0至约5℃下搅拌2小时，然后浓缩至干。添加水(10毫升)，并以CHCl3/IPA(3:1)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，及浓缩，产生N-(5-乙氧基-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺(90毫克，55％产率)，为固体。
步骤F：将(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(205毫克，1.0毫摩尔)添加至正-丁醇(2毫升)中的N-(5-乙氧基-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺(90毫克，0.34毫摩尔)内。将反应在密封管中于160℃下搅拌24小时。在冷却下来及浓缩后，使残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 25M+，水/ACN 90/10->10/90，30CV)，产生(R)-1-(3-(环丙烷羧酰氨基)-5-乙氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(39毫克)，为固体。
步骤G：将TFA(3毫升)添加至(R)-1-(3-(环丙烷羧酰氨基)-5-乙氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(39毫克，0.088毫摩尔)中，并将反应在室温下搅拌30分钟。在浓缩后，使残留物溶于MeOH(0.5毫升)中，且添加至HCl在醚中的2N溶液内。收集所形成的固体并干燥，产生(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-乙氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺盐酸盐(28毫克，93％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.80(s,1H),9.85(s,1H),8.43(s,1H),8.25(s,2H),8.00(s,1H),7.40(s,1H),4.05(q,2H),3.68-3.12(m,4H),2.06-1.45(m,5H),1.36(t,3H),1.02(t,1H),0.80-0.70(m,4H).LCMS(APCI+)m/z 344.1(M+H)+。
实施例120
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺
步骤A：将4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼戊环(436毫克，2.59毫摩尔)、PS-四(三苯膦)钯(786毫克，0.0864毫摩尔，0.10毫摩尔/1克)及2N碳酸钠(1296微升，2.59毫摩尔)添加至经脱气的二氧六环(1毫升)中的(R)-5-溴-4-(3-(叔-丁氧羰基氨基)哌啶-1-基)-3-(环丙烷羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔-丁酯(500毫克，0.864毫摩尔；实施例107步骤A)内。将反应于微波照射下加热至120℃一小时。然后，将反应加热至150℃30分钟。过滤反应物，并以DCM萃取。使有机层浓缩，且使所形成的残留物通过反相色谱法纯化(Gilson，C-18，5-95％CH3CN/水)，产生(R)-1-(3-(环丙烷羧酰氨基)-5-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(236毫克，62％产率)。
步骤B：将(R)-1-(3-(环丙烷羧酰氨基)-5-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(236毫克，0.53毫摩尔)、2,2,2-三氟醋酸盐(290毫克，0.524毫摩尔)及10％Pd/C(558毫克，0.524毫摩尔)置于乙醇(10毫升)中。然后，使反应物在约1至约2大气压(气囊)下，在室温下氢化18小时。使反应物经过硅藻土填充柱过滤，并浓缩。使残留物通过反相色谱法纯化(Gilson，C-18，5-95％CH3CN/水)。接着，使产物溶于TFA中，且搅拌15分钟。浓缩反应物，并使所形成的残留物溶于DCM中的10％MeOH内，且添加至2M HCl在醚中的经搅拌的溶液内。浓缩反应物，及使所形成的残留物通过反相色谱法纯化(Gilson，C-18，0-60％CH3CN/水)。然后，使产物溶于DCM中的10％MeOH内，且添加至2MHCl在醚中的经搅拌的溶液内。浓缩反应物，获得(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺盐酸盐(21毫克，10％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.07(s,1H),7.32(s,1H),3.57(d,1H),3.39(m,1H),3.30-3.05(m,4H),2.12(m,1H),1.77(m,3H),1.53(m,1H),1.16(d,6H),0.93-0.82(m,4H).LCMS(APCI+)m/z 342.1(M+H)+,保留时间＝2.37分钟(方法3)。
实施例121
(R)-N-(5-溴-4-(3-(2-甲氧基乙氨基)哌啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺
将(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺盐酸盐(0.100克，0.222毫摩尔；实施例29步骤C)、1-溴-2-甲氧基乙烷(0.0246毫升，0.266毫摩尔)及DIEA(0.154毫升，0.887毫摩尔，d 0.742)置于DMF(2毫升)中，并加热至80℃18小时。然后，将反应倒入水中，且以EtOAc萃取。使合并的有机部分干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，获得粗产物，使其通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 25M+，20-50％CH3CN/水)。接着，使产物溶于最少的DCM(使用MeOH，以有助于溶解)中，并添加至1M HCl在醚中的正在搅拌的溶液内。将所形成的固体过滤，用醚洗涤并干燥，得到(R)-N-(5-溴-4-(3-(2-甲氧基乙氨基)哌啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺(0.03克，30％)。1HNMR(400MHz,D2O)δ8.23(s,1H),7.26(s,1H),3.77-3.74(m,1H),3.54-3.50(m,3H),3.28-3.11(m,5H),3.18(s,3H),2.19-2.12(m,1H),1.82-1.61(m,4H),0.90-0.82(m,4H).LCMS(APCI+)m/z 436,438(M+H)+。
实施例122
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡咯烷-1-羧酰胺
步骤A：将(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(1619毫克，8.08毫摩尔)添加至5-氯-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(500毫克，2.69毫摩尔；实施例8步骤D)与N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1408微升，8.08毫摩尔)在NMP(6.75毫升)中的混合物内。使N2鼓泡经过混合物，历经5分钟，并将反应于120℃及N2下搅拌24小时。使混合物冷却，以20％EtOAc/Et2O(200毫升)稀释，且用水(5X 50毫升)洗涤。然后，将有机层用MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到粗制(R)-1-(3-氨基-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯。LCMS(APCI+)m/z 366(M+H)+。
步骤B：将二(1H-咪唑-1-基)甲酮(2185毫克，13.5毫摩尔)添加至粗制(R)-1-(3-氨基-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(986毫克，2.70毫摩尔)在THF(10毫升)中的正在搅拌的溶液内，并将混合物在室温下搅拌。18小时后，使反应混合物真空浓缩。使所获得的残留物溶于EtOAc(100毫升)中，并用水(4X 20毫升)与盐水(1X20毫升)洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。使所获得的残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 25M+，15-85％CH3CN/水)。将产物从水相中萃取至EtOAc(3X50毫升)中。将合并的有机层用水(2X 10毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，得到(R)-1-(5-氯-3-(吡咯烷-1-羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(920毫克，74％产率)，为固体。LCMS(APCI+)m/z 463.1(M+H)+。
步骤C：将(R)-1-(5-氯-3-(吡咯烷-1-羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(130毫克，0.281毫摩尔)在纯TFA(4毫升)中的溶液，在室温下搅拌10分钟，然后在真空中除去TFA。使所形成的油状残留物溶于CH3OH(5毫升)中，并从CH3CN(2X 5毫升)中蒸发，得到(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡咯烷-1-羧酰胺盐酸盐(112毫克，91％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ1.68(br s,1H),8.25(s,3H),8.10(s,1H),7.85(s,1H),7.42(d,1H),3.51-3.45(m,1H),3.44-3.36(m,4H),3.34-3.22(m,3H),3.16-3.07(m,1H),2.09-2.01(m,1H),1.90-1.87(m,4H),1.80-1.72(m,1H),1.67-1.41(m,2H).LCMS(APCI+)m/z363(M+H)+。
实施例123
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氟丙酰胺
步骤A：将(R)-1-(3-氨基-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.280克，0.682毫摩尔；实施例98步骤A)、3-氟丙酸(0.314克，3.41毫摩尔)、BOP-Cl(0.869克，3.41毫摩尔)及三乙胺(0.761毫升，5.46毫摩尔)置于DCM(5毫升)中，并搅拌1小时。然后添加3M LiOH水溶液(5毫升)。将反应搅拌1小时，倒入水中，且以DCM萃取。使合并的有机部分干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，获得粗产物，使其通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 25M+，5-95％CH3CN/水)，得到(R)-1-(5-溴-3-(3-氟丙酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.050克，15％产率)。
步骤B：在室温下，将(R)-1-(5-溴-3-(3-氟丙酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(50毫克，0.103毫摩尔)置于DCM(3毫升)中。然后添加TFA(1毫升)，并将反应在室温下搅拌1小时，且浓缩至干。接着，使残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 25M+，0-50％CH3CN/水)。随后，使所形成的产物溶于最少的DCM(使用MeOH，以有助于溶解)中，并添加至1M HCl在醚中的经搅拌的溶液内。将所形成的固体过滤，用醚洗涤并干燥，获得产物(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氟-丙酰胺盐酸盐(0.018克，38％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.24(s,1H),7.29(s,1H),4.77-4.73(m,1H),4.66-4.65(m,1H),3.73-3.70(m,1H),3.54-3.50(m,1H),3.32-3.29(m,1H),3.21-3.16(m,2H),2.85-2.84(m,1H),2.79-2.77(m,1H),2.04-2.02(m,1H),1.79-1.76(m,1H),1.67-1.65(m,1H),1.56-1.53(m,1H).LCMS(APCI+)m/z 384,386(M+H)+。
实施例124
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺
步骤A：在室温下，将三乙胺(551微升，3.96毫摩尔)添加至(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺盐酸盐(357毫克，0.791毫摩尔；实施例29步骤C)在CH2Cl2(15毫升)中的悬浮液内。将所形成的溶液以二碳酸二-叔-丁酯(363毫克，1.66毫摩尔)，接着以N,N-二甲基吡啶-4-胺(9.67毫克，0.0791毫摩尔)处理，并在室温下搅拌。18小时后，将混合物以CH2Cl2(100毫升)稀释，且用水(3X 20毫升)洗涤。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。使残留物通过硅胶色谱法纯化(Biotage，40S+，20％EtOAc/己烷)，得到(R)-5-溴-4-(3-(叔-丁氧羰基氨基)哌啶-1-基)-3-(环丙烷羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔-丁酯(173毫克，38％产率)，为固体。LCMS(APCI+)m/z 578.1,580.1(M+H)+。
步骤B：将(R)-5-溴-4-(3-(叔-丁氧羰基氨基)哌啶-1-基)-3-(环丙烷羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔-丁酯(175毫克，0.303毫摩尔)在二氧六环(5毫升)中的溶液，在室温下，用碳酸钾(107毫克，0.771毫摩尔)、Pd(PPh3)4(31.5毫克，0.0272毫摩尔)及2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧三硼六环(2,4,6-trimethyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane)(34.2毫克，0.272毫摩尔)处理。使N2鼓泡经过混合物，历经5分钟，并将混合物在回流下于N2气氛下加热24小时。然后，以EtOAc(20毫升)稀释混合物，且用水(1X5毫升)洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。使所获得的残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 25M+，40-95％CH3CN/水，24CV)，得到(R)-4-(3-(叔-丁氧羰基氨基)哌啶-1-基)-3-(环丙烷羧酰氨基)-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔-丁酯(86毫克，55％产率)，为固体。LCMS(APCI+)m/z 514.1(M+H)+。
步骤C：将TFA(3毫升)添加至固体(R)-4-(3-(叔-丁氧羰基氨基)哌啶-1-基)-3-(环丙烷羧酰氨基)-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔-丁酯(70毫克，0.14毫摩尔)中，并将混合物在室温下搅拌30分钟。然后在真空中除去TFA，且使所形成的油状残留物溶于MeOH(1滴)与CH2Cl2(2毫升)中。将此溶液以醚中的2M HCl(3毫升)处理。真空浓缩所形成的沉淀物，并使残留物从CH3CN(3X 5毫升)中蒸发，且于高真空下干燥24小时，得到(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺盐酸盐(48毫克，91％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.27(br s,1H),9.94(s,1H),8.38(brs,3H),8.09(s,1H),7.43(d,1H),3.78-3.71(m,1H),3.44-3.29(m,2H),3.26-3.16(m,2H),2.40(s,3H),2.18-2.09(m,1H),1.94-1.86(m,1H),1.85-1.79(m,1H),1.74-1.62(m,1H),1.59-1.49(m,1H),0.88-0.79(m,4H).LCMS(APCI+)m/z 314(M+H)+。
实施例125
(R)-N-(4-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基丙酰胺
步骤A：将三乙胺(430毫克，0.592毫升，4.25毫摩尔)慢慢添加至4-氯-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，0.849毫摩尔；实施例12步骤G)、(R)-2-甲氧基丙酸(106毫克，1.02毫摩尔)及双(2-氧代噁唑烷-3-基)次膦酰氯(238毫克，0.934毫摩尔)在无水二氯甲烷(10毫升)中的混合物内。将所形成的混合物在室温下搅拌16小时。使混合物浓缩，并将残留物在THF(5毫升)中搅拌，且用水(20毫升)处理。通过过滤收集已分离的固体，并用水洗涤，然后在真空下干燥，产生(R)-N-(4-氯-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基丙-酰胺(263毫克，96％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.49(br s,1H),9.48(s,1H),8.59(s,1H),7.89(d,1H),3.93(q,1H),3.41(s,3H),1.36(d,3H)。
步骤B：将(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(456毫克，2.28毫摩尔)与N,N-二异丙基乙胺(294毫克，0.396毫升，2.28毫摩尔)添加至(R)-N-(4-氯-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基丙酰胺(244毫克，0.759毫摩尔)在n-BuOH(3毫升)中的悬浮液内。将所形成的混合物在密封管中，于氮气氛及160℃下加热24小时。用水稀释已冷却的混合物，并以EtOAc(3X 20毫升)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，且过滤，并使滤液浓缩成油状物，使其通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 25M+，15-80％CH3CN/水，25CV)，获得(R)-1-(3-((R)-2-甲氧基丙酰氨基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(151毫克，41％)，为固体。LCMS(APCI+)m/z 386.1,486.1(M+H)+,保留时间＝3.85分钟。
步骤C：将氨基甲酸(R)-1-(3-((R)-2-甲氧基丙酰氨基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基酯(152毫克，0.292毫摩尔)，在三氟醋酸(3毫升)中，在室温下搅拌1.5小时。在真空中蒸发溶剂，并使残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 25M+，10-60％CH3CN/水，25CV)。使经分离的产物吸收在最少体积的甲醇中，且添加至2NHCl-Et2O的经搅拌的溶液中。通过过滤收集所形成的盐，用乙腈洗涤，并在真空下干燥，获得(R)-N-(4-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基丙酰胺盐酸盐(76毫克，53％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.54(s,1H),8.07(s,1H),4.03-4.0(m,1H),3.46(s,3H),3.43-3.33(m,2H),3.14-3.06(m,2H),3.05-2.96(m,1H),2.22-2.12(m,1H),1.90-1.82(m,1H),1.56-1.47(m,1H),1.42(d,3H).LCMS(APCI+)m/z386,387(M+H)+,保留时间＝2.30分钟。
实施例126
(R)-N-(5-溴-4-(3-(2-氟乙氨基)哌啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺
将(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺盐酸盐(0.112克，0.248毫摩尔；实施例29步骤C)、1-溴-2-氟乙烷(0.0222毫升，0.298毫摩尔)及DIEA(0.173毫升，0.993毫摩尔，d 0.742)置于DMF(2毫升)中，并加热至80℃36小时。然后，使反应冷却至室温，倒入水中，且以EtOAc萃取。使合并的有机部分干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，获得粗产物，使其通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 40M+，5-50％水：ACN)。接着，使产物溶于最少的DCM(使用MeOH，以有助于溶解)中，并添加至1M HCl在醚中的正在搅拌的溶液内。将所形成的固体过滤，用醚洗涤并干燥，得到(R)-N-(5-溴-4-(3-(2-氟乙氨基)哌啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺盐酸盐(0.018克，15％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.23(s,1H),7.26(s,1H),4.69-4.67(m,1H),4.56-4.55(m,1H),3.84-3.81(m,1H),3.57-3.54(m,1H),3.42-3.16(m,5H),2.22-2.19(m,1H),1.80-1.73(m,3H),1.57-1.55(m,1H),0.90-0.80(m,4H).LCMS(APCI+)m/z424,426(M+H)+。
实施例127
(R)-N-(4-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基丙酰胺
将NMP(4毫升)、DIEA(2.47克，19.1毫摩尔)、(R)-2-甲氧基丙酸(1.42克，13.7毫摩尔)及BOP-Cl(3.48克，13.7毫摩尔)，添加至粗制(R)-1-(3-氨基-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(1.00克，2.73毫摩尔；实施例91步骤A)在NMP(3.3毫升)中的溶液内。将反应搅拌30分钟。然后添加3M LiOH(25毫升)，并将反应在室温下搅拌18小时。将水与DCM添加至反应混合物中，且分离液层。使有机层干燥，过滤，并浓缩。使所形成的残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 40M+，5-95％水：ACN)，得到(R)-N-(4-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基丙酰胺盐酸盐(655毫克，56％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.03(s,1H),7.50(s,1H),3.99(q,1H),3.58(m,1H),3.46(m,1H),3.37(s,3H),3.29(m,1H),3.15(m,1H),3.00(m,1H),2.09(m,1H),1.80-1.60(m,2H),1.51(m,1H),1.34(d,3H).LCMS(APCI+)m/z 352.0(M+H)+,保留时间＝2.28分钟(方法3)。
实施例128
(S)-N-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酰胺
步骤A：在室温下，将5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(750毫克，3.26毫摩尔；实施例1步骤H)、TEA(1363微升，9.78毫摩尔)及Ac2O(646微升，6.85毫摩尔)置于THF(15毫升)中，并搅拌30分钟。然后，将反应过滤，且使固体产物干燥，得到N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酰胺(595毫克，2.19毫摩尔，67％产率)。
步骤B：将N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酰胺(0.190克，0.698毫摩尔)、DIEA(0.365毫升，2.10毫摩尔)及(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.390克，2.10毫摩尔)置于n-BuOH(2毫升)中，并加热至135℃8小时。然后，使反应冷却至室温，且浓缩至干。使残留物通过硅胶色谱法纯化(500:18 DCM：MeOH)，获得(S)-1-(3-乙酰氨基-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.240克，78％产率)。
步骤C：在室温下，将(S)-1-(3-乙酰氨基-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.250克，0.570毫摩尔)置于DCM(3毫升)中。然后添加TFA(1毫升)，并将反应在室温下搅拌1小时，且浓缩至干。接着，使所形成的残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 25M+，0-50％水：ACN)。随后，使所形成的产物溶于最少的DCM(使用MeOH，以有助于溶解)中，并添加至1M HCl在醚中的正在搅拌的溶液内。将所形成的固体过滤，用醚洗涤并干燥，获得(S)-N-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酰胺盐酸盐(0.21克，90％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.17(s,1H),7.24(s,1H),4.10-4.05(m,1H),3.95-3.84(m,2H),3.79-3.70(m,2H),2.37-2.32(m,1H),2.07(s,3H),2.02-1.96(m,2H).LCMS(APCI+)m/z 338,340(M+H)+。
实施例129
(R)-N-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-羟基乙酰胺
步骤A：将5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(0.600克，2.61毫摩尔；实施例1步骤H)、2-乙酰氧基醋酸(0.647克，5.48毫摩尔)、BOP-Cl(1.39克，5.48毫摩尔)及三乙胺(1.82毫升，13.0毫摩尔)置于DCM(10毫升)中，并在室温下搅拌1小时。然后添加3M LiOH水溶液(3毫升)。将反应搅拌2小时，倒入水中，且以DCM萃取。使合并的有机部分干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，获得粗产物，使其通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 25M+，5-95％CH3CN/水)，得到N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-羟基乙酰胺(0.400克，53％产率)。
步骤B：将N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-羟基乙酰胺(0.200克，0.694毫摩尔)、(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.388克，2.08毫摩尔)及DIEA(0.121毫升，0.694毫摩尔，d 0.742)置于n-BuOH中，并加热至135℃8小时。然后，使反应冷却至室温，并浓缩至干。使所形成的残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 25M+，5-75％CH3CN/水)，获得产物(R)-1-(5-溴-3-(2-羟基乙酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.150克，48％产率)。
步骤C：在室温下，将(R)-1-(5-溴-3-(2-羟基乙酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.150克，0.330毫摩尔)置于DCM(3毫升)中。然后添加TFA(1毫升)，并将反应在室温下搅拌1小时，且浓缩至干。接着，使所形成的残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 25M+，0-50％CH3CN/水)。随后，使所形成的产物溶于最少的DCM(使用MeOH，以有助于溶解)中，并添加至1M HCl在醚中的经搅拌的溶液内。将所形成的固体过滤，用醚洗涤并干燥，获得(R)-N-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-羟基乙酰胺盐酸盐(0.120克，85％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.17(s,1H),7.46(s,1H),4.13(s,2H),4.01-3.93(m,1H),3.91-3.88(m,1H),3.68-3.61(m,1H),3.60-3.53(m,2H),2.41-2.38(m,1H),2.05-2.02(m,1H).LCMS(APCI+)m/z 354,356(M+H)+。
实施例130
(S)-N-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-羟基丙酰胺
步骤A：将5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(0.350克，1.52毫摩尔；实施例1步骤H)、(S)-2-乙酰氧基丙酸(0.422克，3.20毫摩尔)、BOP-Cl(0.813克，3.20毫摩尔)及三乙胺(1.06毫升，7.61毫摩尔)置于DCM(5毫升)中，并搅拌1小时。然后添加3M LiOH水溶液(3毫升)，且将反应搅拌1小时，然后倒入水中，并以DCM萃取。使合并的有机部分干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，获得粗产物，使其通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 25M+，0-60％CH3CN/水)，得到(S)-N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-羟基丙酰胺(0.040克，9％产率)。
步骤B：将(S)-N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-羟基丙酰胺(0.040克，0.13毫摩尔)、(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.074克，0.40毫摩尔)及DIEA(0.069毫升，0.40毫摩尔，d 0.742)置于n-BuOH(1毫升)中，并加热至135℃8小时。然后，使反应冷却至室温，并浓缩至干。使所形成的残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-1825M+，0-60％CH3CN/水)，获得(R)-1-(5-溴-3-((S)-2-羟基丙酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.040克，65％产率)。
步骤C：在室温下，将(R)-1-(5-溴-3-((S)-2-羟基丙酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.040克，0.085毫摩尔)置于DCM(3毫升)中。然后添加TFA(1毫升)，并将反应在室温下搅拌1小时，且浓缩至干。接着，使所形成的产物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 25M+，0-50％CH3CN/水)。随后，使所形成的产物溶于最少的DCM(使用MeOH，以有助于溶解)中，并添加至1M HCl在醚中的正在搅拌的溶液内。将所形成的固体过滤，用醚洗涤并干燥，获得(S)-N-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-羟基丙酰胺盐酸盐(0.022克，58％产率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.16(s,1H),7.50(s,1H),4.32-4.30(q,1H),4.03-4.00(m,1H),3.89-3.84(m,1H),3.66-3.63(m,1H),3.59-3.55(m,1H),3.48-3.46(m,1H),2.42-2.39(m,1H),2.07-2.04(m,1H),1.34-1.32(d,3H)；LCMS(APCI+)m/z 368,370(M+H)+。
实施例131
(R)-N-(4-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)异丁酰胺
步骤A：将异丁基氯(500毫克，0.492毫升，4.695毫摩尔)在无水二氯甲烷(2毫升)中的溶液，逐滴添加至5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(900毫克，3.912毫摩尔；实施例1步骤H)与三乙胺(1.78克，2.73毫升，19.56毫摩尔)在无水二氯甲烷(30毫升)中的已于冰浴上冷却的溶液内。将混合物在环境温度下搅拌1.5小时。于减压下蒸发混合物。将残留物在THF(30毫升)中搅拌，以2N LiOH水溶液(8毫升)处理，并搅拌2小时。于真空中蒸发溶剂，并将残留物在水(30毫升)中搅拌。通过过滤收集已分离的固体，以水与二氯甲烷(10毫升)洗涤，并在真空下干燥，产生N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)异丁酰胺(778.5毫克，66％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.04(br s,1H),9.41(s,1H),8.34(d,1H),7.56(s,1H),2.72-2.60(m,1H),1.11(d,6H).LCMS(APCI+)m/z 299.9(M+)+,保留时间＝2.80分钟。
步骤B：将(S)-吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔-丁酯(505毫克，2.52毫摩尔)添加至N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)异丁酰胺(252毫克，0.84毫摩尔)与N,N-二异丙基乙胺(326毫克，0.439毫升，2.52毫摩尔)在n-BuOH(2.5毫升)中的悬浮液内。将所形成的混合物在密封管中，于氮气及160℃下加热18小时。用水稀释已冷却的混合物，并以EtOAc(3X 20毫升)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，并过滤，且使滤液浓缩成油状物，并通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 25M+，20-85％CH3CN/水，25CV)，获得(R)-(1-(5-溴-3-异丁酰氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸叔-丁酯(245毫克，61％产率)，为固体。LCMS(APCI+)m/z 480.1,482.1(M+H)+,保留时间＝3.66分钟。
步骤C：在室温下，将(R)-(1-(5-溴-3-异丁酰氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸叔-丁酯(245毫克，0.510毫摩尔)在TFA(3毫升)中搅拌1.5小时。在真空中蒸发溶剂，并使残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 25M+，2-55％CH3CN/水，25CV)。使经分离的产物吸收在最少体积的甲醇中，且添加至2N HCl-Et2O的经搅拌的溶液中。通过过滤收集所形成的盐，用乙腈洗涤，并在真空下干燥，获得(R)-N-(4-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)异丁酰胺盐酸盐(128毫克，55％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.74(br s,1H),9.32(s,1H),8.27(s,1H),8.15(br s,1H),7.63(d,1H),3.68-3.61(m,1H),3.57-3.43(m,2H),3.31-3.24(m,1H),3.03-2.92(m,2H),2.80-2.60(m,2H),2.30-2.20(m,1H),1.93-1.80(m,1H),1.16(d,6H).LCMS(APCI+)m/z 380,382.1(M+H)+,保留时间＝2.11分钟。
实施例132A
(S)-N-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基丙酰胺
步骤A：将5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(0.5克，2.17毫摩尔；实施例1步骤H)、(S)-2-甲氧基丙酰胺(0.471克，4.56毫摩尔)、BOP-Cl(1.16克，4.56毫摩尔)及三乙胺(1.51毫升，10.9毫摩尔)置于DCM(10毫升)中，且在室温下搅拌18小时，然后倒入水中，并以DCM萃取。使合并的有机部分干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，获得粗产物，使其通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 25M+，5-95％CH3CN/水)，得到(S)-N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基丙酰胺(0.6克，87％产率)。
步骤B：将(S)-N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基丙酰胺(0.6克，1.9毫摩尔)、(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔-丁酯(1.1克，5.7毫摩尔)及DIEA(0.99毫升，5.7毫摩尔)置于n-BuOH(4毫升)中，并在135℃下加热12小时。使反应冷却至室温，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(500:15 DCM：MeOH)，获得(R)-1-(5-溴-3-((S)-2-甲氧基丙酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.55克，60％产率)。
步骤C：在室温下，将(R)-1-(5-溴-3-((S)-2-甲氧基丙酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.41克，0.85毫摩尔)置于DCM(3毫升)中。然后添加TFA(1毫升)，并将反应在室温下搅拌1小时，且浓缩至干。接着，使所形成的残留物通过反相色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 25M+，0-50％CH3CN/水)。随后，使所形成的产物溶于最少的DCM(使用MeOH，以有助于溶解)中，并添加至1M HCl在醚中的正在搅拌的溶液内。将所形成的固体过滤，用醚洗涤并干燥，获得(S)-N-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基丙酰胺盐酸盐(0.35克，90％产率)，为固体。1HNMR(400MHz,D2O)δ8.17(s,1H),7.39(s,1H),4.03-3.96(m,3H),3.95-3.79(m,1H),3.73-3.69(m,1H),3.60-3.53(m,1H),3.36(s,3H),2.40-2.35(m,1H),2.07-2.02(m,1H),1.31-1.29(d,3H).LCMS(APCI+)m/z382,384(M+H)+。
实施例132B
(R)-N-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基丙酰胺
步骤A：将5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(0.5克，2.17毫摩尔；实施例1步骤H)、(R)-2-甲氧基丙酸(0.475克，4.56毫摩尔)、BOP-Cl(1.16克，4.56毫摩尔)及三乙胺(1.51毫升，10.9毫摩尔)置于DCM(5毫升)中，并在室温下搅拌1小时。然后添加3M LiOH水溶液(3毫升)。将反应搅拌10分钟，接着倒入水中，并以DCM萃取。使合并的有机部分干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，获得粗产物，使其通过硅胶色谱法纯化(500:15 DCM：MeOH)，得到(R)-N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基丙酰胺。
步骤B：将(R)-N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基丙酰胺(0.6克，1.9毫摩尔)、(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔-丁酯(1.1克，5.7毫摩尔)及DIEA(0.99毫升，5.7毫摩尔，d 0.742)置于n-BuOH(4毫升)中，并在135℃下加热12小时。使反应冷却至室温，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(500:15 DCM：MeOH)，获得(R)-1-(5-溴-3-((R)-2-甲氧基丙酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.56克，61％产率)。
步骤C：在室温下，将(R)-1-(5-溴-3-((R)-2-甲氧基丙酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.150克，0.311毫摩尔)置于DCM(3毫升)中。然后添加TFA(1毫升)，并将反应在室温下搅拌1小时，且浓缩至干。然后，使所形成的残留物通过反色谱法纯化(Biotage SP4，C-18 25M+，0-50％CH3CN/水)。随后，使所形成的产物溶于最少的DCM(使用MeOH，以有助于溶解)中，并添加至1M HCl在醚中的正在搅拌的溶液内。将所形成的固体过滤，用醚洗涤并干燥，获得(R)-N-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基丙酰胺盐酸盐(0.110克，78％产率)，为固体。1HNMR(400MHz,D2O)δ8.16(s,1H),7.44(s,1H),3.99-3.96(m,2H),3.91-3.87(m,1H),3.71-3.64(m,2H),3.57-3.53(m,1H),3.36(s,3H),2.44-2.39(m,1H),2.06-2.02(m,1H),1.31-1.29(d,3H).LCMS(APCI+)m/z382,384(M+H)+。
实施例133
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环戊烷羧酰胺
步骤A：使5-氯-4-氟-3-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.00克，4.6毫摩尔)与铂-0.5％Fe(0.452克，0.06毫摩尔)与IPA(6.2毫升)悬浮于THF(12.4毫升)中。使混合物在20psi下氢化20小时，然后通过过滤除去催化剂。使滤液浓缩至干，且5-氯-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(923毫克，107％产率)被分离成固体。
步骤B：在0℃下，将N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(279毫克，2.16毫摩尔)，然后是环戊烷碳酰氯(143毫克，1.08毫摩尔)逐滴添加至THF(10毫升)中的5-氯-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，1.08毫摩尔)内。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后浓缩至干。将残留物在水中弄碎，接着过滤。将固体以ACN洗涤，并在真空下干燥，得到N-(5-氯-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环戊烷羧酰胺(186毫克，61％产率)，为固体。
步骤C：将(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(192毫克，0.96毫摩尔)添加至s-BuOH(2毫升)中的N-(5-氯-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环戊烷羧酰胺(90毫克，0.32毫摩尔)内，并将反应混合物于密封管中加热至130℃30小时。在冷却下来后，使反应浓缩至干，溶于AcOEt(10毫升)中，且以10％柠檬酸水溶液与盐水洗涤。以己烷(10毫升)稀释水相，并通过短硅胶充填柱。将硅胶以AcOEt/己烷(1/1，100毫升)冲洗，且使合并的有机相真空浓缩。使所形成的固体从AcOEt中结晶，产生(R)-1-(5-氯-3-(环戊烷羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(85毫克，58％产率)，为固体。
步骤D：在约30-40℃下，将(R)-1-(5-氯-3-(环戊烷羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(80毫克，0.17毫摩尔)在IPA中的4N HCl(5毫升)内搅拌24小时。使反应浓缩至干，产生(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环戊烷羧酰胺盐酸盐(72毫克，115％产率)，为固体。
实施例134
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(甲磺酰基)乙酰胺
步骤A：将2-(甲磺酰基)醋酸(601毫克，4.35毫摩尔)、双(2-氧代噁唑烷-3-基)次膦酰氯(1107毫克，4.35毫摩尔)及三乙胺(1100毫克，10.9毫摩尔)，添加至DCM(100毫升)中的5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(500毫克，2.17毫摩尔)内。将反应在室温下搅拌1小时，然后添加2N Na2CO3水溶液(50毫升)。过滤所形成的悬浮液，并将固体用DCM与水冲洗。在干燥后，获得N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(甲磺酰基)乙酰胺(503毫克，66.1％产率)，固体。
步骤B：将s-BuOH(5毫升)中的N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(甲磺酰基)乙酰胺(300毫克，0.857毫摩尔)与(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(515毫克，2.57毫摩尔)于密封管中加热至135℃24小时。在冷却下来后，使残留物浓缩，并通过反相色谱法纯化(SP4，25M，水/ACN 80/20->0/100，30CV)，产生(R)-1-(5-溴-3-(2-(甲磺酰基)乙酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(306毫克，67.3％产率)，为固体。
步骤C：使(R)-1-(5-溴-3-(2-(甲磺酰基)乙酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(300毫克，0.566毫摩尔)溶于TFA(10毫升)中，并在室温下搅拌1小时。使反应浓缩至干，溶于MeOH(4毫升)中，然后添加至2N HCl在醚中的经搅拌的溶液内。将所形成的沉淀物过滤并干燥，产生(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(甲磺酰基)乙酰胺盐酸盐(98毫克，40.3％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.95(s,1H),9.87(s,1H),8.18-8.26(m,4H),7.50(s,1H),4.47(dd,2H),3.43-3.35(m,2H),3.23(m,1H),3.14(s,3H),3.02(m,2H),2.04(m,1H),1.72(m,2H),1.50(m,1H).LCMS(APCI+)m/z 432.3(M+2H)+。
实施例135
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-甲基环丙烷羧酰胺
步骤A：将1-甲基环丙烷羧酸(435毫克，4.35毫摩尔)、双(2-氧代噁唑烷-3-基)次膦酰氯(553毫克，2.17毫摩尔)及三乙胺(1100毫克，10.9毫摩尔)，添加至DCM(100毫升)中的5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(500毫克，2.17毫摩尔)内。将反应在室温下搅拌1小时，然后添加2N Na2CO3水溶液(50毫升)。过滤所形成的悬浮液，并将固体用DCM与水冲洗。在干燥后，获得N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-甲基环丙烷羧酰胺(464毫克，68.4％产率)，为固体。
步骤B：将s-BuOH(5毫升)中的N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-甲基环-丙烷羧酰胺(464毫克，1.49毫摩尔)与(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(298毫克，1.49毫摩尔)，在密封管中加热至135℃24小时。在冷却下来后，使残留物浓缩，并通过反相色谱法纯化(SP4，25M，水/ACN 80/20->0/100，30CV)，产生(R)-1-(5-溴-3-(1-甲基环丙烷羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(382毫克，52.2％产率)，为固体。
步骤C：使(R)-1-(5-溴-3-(1-甲基环丙烷羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(380毫克，0.772毫摩尔)溶于TFA(10毫升)中，并在室温下搅拌1小时。使反应浓缩至干，溶于MeOH(4毫升)中，然后添加至2N HCl在醚中的正在搅拌的溶液内。将所形成的沉淀物过滤并干燥，产生(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-甲基环丙烷羧酰胺盐酸盐(150毫克，49.5％产率)，为固体。1HNMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.78(s,1H),9.06(s,1H),8.27(br s,2H),8.19(s,1H),7.55(s,1H),3.40-3.26(m,4H),3.04(m,1H),2.08(m,1H),1.80-1.60(m,2H),1.46(m,1H),1.42(s,3H),1.06(m,2H),0.63(m,2H).LCMS(APCI+)m/z 392.3(M)。
实施例136
反式-N-(4-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-苯基环丙烷羧酰胺
步骤A：将反式-2-苯基环丙烷羧酸(705毫克，4.35毫摩尔)、双(2-氧代噁唑烷-3-基)次膦酰氯(1107毫克，4.35毫摩尔)及三乙胺(1100毫克，10.9毫摩尔)，添加至DCM(100毫升)中的5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(500毫克，2.17毫摩尔)内。将反应在室温下搅拌1小时，然后添加2N Na2CO3水溶液(50毫升)。过滤所形成的悬浮液，并将固体用DCM与水冲洗。在干燥后，获得反式-N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-苯基环丙烷羧酰胺(503毫克，61.8％产率)，为固体。
步骤B：将s-BuOH(5毫升)中的反式-N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-苯基-环丙烷羧酰胺(500毫克，1.34毫摩尔)与(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(1338毫克，6.68毫摩尔)，于密封管中加热至135℃24小时。在冷却下来后，使残留物浓缩，并通过反相色谱法纯化(SP4，25M，水/ACN 80/20->0/100，30CV)，产生(R)-1-(5-溴-3-(反式-2-苯基环丙烷羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(359毫克，48.5％产率)，为固体。
步骤C：使(R)-1-(5-溴-3-(反式-2-苯基环丙烷羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(350毫克，0.631毫摩尔)溶于TFA(10毫升)中，并在室温下搅拌1小时。使反应浓缩至干，溶于MeOH(4毫升)中，然后添加至2N HCl在醚中的正在搅拌的溶液内。将所形成的沉淀物过滤并干燥，产生反式-N-(4-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-苯基环丙烷羧酰胺盐酸盐(230毫克，80.2％产率)，为固体(非对映体的混合物)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.84(d,1H),9.71(d,1H),8.25(brs,3H),8.17(s,1H),7.28-7.22(m,2H),7.18-7.12(m,3H),3.50-3.30(m,4H),3.20-3.00(m,2H),2.35(m,0.5H),2.16(m,0.5H),2.0-1.85(m,1H),1.70-1.26(m,5H).LCMS(APCI+)m/z454.4(M)。
实施例137
N-(4-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-苯基丙酰胺
步骤A：将2-苯基丙酸(653毫克，4.35毫摩尔)、双(2-氧代噁唑烷-3-基)次膦酰氯(1107毫克，4.35毫摩尔)及三乙胺(1100毫克，10.9毫摩尔)，添加至DCM(100毫升)中的5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(500毫克，2.17毫摩尔)内。将反应在室温下搅拌1小时，然后添加2N Na2CO3水溶液(50毫升)。过滤所形成的悬浮液，并将固体用DCM与水冲洗。在干燥后，获得N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-苯基丙酰胺(384毫克，48.8％产率)，为固体。
步骤B：将s-BuOH(5毫升)中的N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-苯基-丙酰胺(170毫克，0.469毫摩尔)与(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(282毫克，1.41毫摩尔)，于密封管中加热至135℃24小时。在冷却下来后，使残留物浓缩，并通过反相色谱法纯化(SP4，25M，水/ACN 80/20->0/100，30CV)，产生(3R)-1-(5-溴-3-(2-苯基丙酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(142毫克，55.8％产率)，为固体。
步骤C：使(3R)-1-(5-溴-3-(2-苯基丙酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(140毫克，0.258毫摩尔)溶于TFA(10毫升)中，并在室温下搅拌1小时。使反应浓缩至干，溶于MeOH(4毫升)中，然后添加至2N HCl在醚中的正在搅拌的溶液内。将所形成的沉淀物过滤并干燥，产生N-(4-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-苯基丙酰胺盐酸盐(100毫克，87.6％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.82(d,1H),9.35(d,1H),8.30(br s,2H),8.22(d,1H),7.63(d,1H),7.44-7.25(m,5H),4.03-3.90(m,1H),3.45-2.75(m,6H),2.09-1.94(m,1H),1.70-1.35(m,3H),1.45(dd 3H).LCMS(APCI+)m/z 442.4(M)。
实施例138
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-苯基乙酰胺
步骤A：将2-苯基醋酸(592毫克，4.35毫摩尔)、双(2-氧代噁唑烷-3-基)次膦酰氯(1107毫克，4.35毫摩尔)及三乙胺(1100毫克，10.9毫摩尔)，添加至DCM(100毫升)中的5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(500毫克，2.17毫摩尔)内。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后添加2N Na2CO3水溶液(50毫升)。过滤所形成的悬浮液，并将固体用DCM与水冲洗。在干燥后，获得N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-苯基乙酰胺(606毫克，80.1％产率)，为固体。
步骤B：将s-BuOH(5毫升)中的N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-苯基乙酰胺(300毫克，0.86毫摩尔)与(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(518毫克，2.58毫摩尔)，于密封管中加热至135℃24小时。在冷却下来后，使残留物浓缩，并通过反相色谱法纯化(SP4，25M，水/ACN 80/20->0/100，30CV)，产生(R)-1-(5-溴-3-(2-苯基乙酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(320毫克，70％产率)，为固体。
步骤C：使(R)-1-(5-溴-3-(2-苯基乙酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(310毫克，0.587毫摩尔)溶于TFA(10毫升)中，并在室温下搅拌1小时。使反应浓缩至干，溶于MeOH(4毫升)中，然后添加至2N HCl在醚中的正在搅拌的溶液内。将所形成的沉淀物过滤并干燥，产生(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-苯基乙酰胺盐酸盐(280毫克，111％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.82(s,1H),9.47(s,1H),8.30-8.20(m,3H),7.58(s,1H),7.40-7.34(m,4H),7.30-7.25(m,1H),3.77(s,2H),3.46-3.18(m,4H),3.00(d,1H),2.05(d,1H),1.72(m,1H),1.58-1.38(m,2H).LCMS(APCI+)m/z 428.4(M)。
实施例139
(S)-N-(4-(3-氨基氮杂环庚-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺
步骤A：将(S)-氮杂环庚-3-基氨基甲酸叔-丁酯(431毫克，2.01毫摩尔；商业可得或Moon,Sung-Hwan等人"An Efficient Conversion of Chiral α-Amino Acids toEnantiomerically Pure 3-Amino Cyclic Amines(手性α-氨基酸向对映体纯的3-氨基环胺类的有效转化)".Synthetic Communications.第28卷,第21期(1998)：第3919-3926页)添加至n-BuOH(3毫升)中的N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺(200毫克，0.671毫摩尔)内，并将反应在密封管中加热至160℃18小时。浓缩后，使残留物通过色谱法纯化(SP4，25M，水/ACN 100/0->0/100，40CV)，产生(S)-1-(5-溴-3-(环丙烷羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氮杂环庚-3-基氨基甲酸叔-丁酯(30毫克，9％产率)，为固体。
步骤B：将(S)-1-(5-溴-3-(环丙烷羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氮杂环庚-3-基氨基甲酸叔-丁酯(30毫克，0.061毫摩尔)在TFA(5毫升)中搅拌1小时。浓缩后，使残留物溶于最少量的甲醇中，然后逐滴添加至醚中的2N HCl溶液。收集所形成的固体并干燥，产生(S)-N-(4-(3-氨基氮杂环庚-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺盐酸盐(16毫克，67％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.09(s,1H),10.12(s,1H),9.48(br s,2H),8.25(s,1H),7.32(d,1H),3.30-3.00(m,4H),2.09-1.55(m,8H),0.90-0.75(m,4H).LCMS(APCI+)m/z 392.0(M)。
实施例140
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
步骤A：将二(1H-咪唑-1-基)甲酮(3.2克，19毫摩尔)添加至THF(100毫升)中的(R)-1-(3-氨基-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(2.0克，4.9毫摩尔；实施例98步骤A)内，并将反应混合物在室温下搅拌18小时。反应溶液按原样使用。将氮杂环丁烷(113毫克，1.98毫摩尔)添加至THF(20毫升)中的(R)-1-(5-溴-3-(1H-咪唑-1-羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(200毫克，0.397毫摩尔)内，并将反应搅拌18小时。使反应浓缩至干，然后通过反相色谱法纯化(SP4，25M，水/ACN 90/10->0/100，30CV)，产生(R)-1-(3-(氮杂环丁烷-1-羧酰氨基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(90毫克，46.0％产率)，为固体。
步骤B：使(R)-1-(3-(氮杂环丁烷-1-羧酰氨基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(74毫克，0.15毫摩尔)溶于TFA(3毫升)中，并在室温下搅拌1小时。在浓缩后，使残留物溶于MeOH(1毫升)中，且逐滴添加至醚溶液中的2N HCl内。将所形成的固体过滤并干燥，产生(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺盐酸盐(43毫克，73％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.84(s,1H),8.30(s,2H),8.23(s,1H),7.74(s,1H),7.40(d,1H),3.66(dd,2H),3.54-3.42(m,2H),3.26-3.10(m,5H),2.10-2.04(m,1H),1.90-1.72(m,4H),1.52(br s,1H).LCMS(APCI+)m/z 394.4(M+H)。
实施例141
N-(4-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基环丙烷羧酰胺
步骤A：将2,2-二甲基环丙烷羧酸(0.992克，8.69毫摩尔)、双(2-氧代噁唑烷-3-基)次膦酰氯(2.21克，8.69毫摩尔)及三乙胺(2.20克，21.7毫摩尔)，添加至DCM(100毫升)中的5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(1克，4.35毫摩尔)内。将反应在室温下搅拌1小时，然后添加2N Na2CO3水溶液。过滤混合物，并将固体用水冲洗并干燥，产生N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基环丙烷羧酰胺(672毫克，47.4％产率)，为固体。
步骤B：将s-BuOH(10毫升)中的N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基环-丙烷羧酰胺(500毫克，1.53毫摩尔)与(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(921毫克，4.60毫摩尔)，于130℃下搅拌18小时。使反应浓缩，并通过反相色谱法纯化(SP4，25M，水/ACN 90/10->0/100，30CV)，产生(1R)-3-(5-溴-3-(2,2-二甲基环丙烷羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)环己基氨基甲酸叔-丁酯(360毫克，46.5％产率)，为固体。
步骤C：使(1R)-3-(5-溴-3-(2,2-二甲基环丙烷羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)环己基氨基甲酸叔-丁酯(341毫克，0.675毫摩尔)溶于TFA(5毫升)中，并在室温下搅拌1小时。在浓缩后，使残留物溶于MeOH(2毫升)中，且逐滴添加至醚溶液中的2N HCl内。将所形成的固体过滤并干燥，产生N-(4-((3R)-3-氨基环己基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基环丙烷羧酰胺盐酸盐(237毫克，86.7％产率)，为固体(混合物1/1非对映体)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.78(s,0.5H),11.73(s,0.5H),9.48(s,0.5H),9.41(s,0.5H),8.36-8.26(m,3H),8.18(s,0.5H),8.17(s,0.5H),7.48(s,0.5H),7.44(s,0.5H),3.55-3.0(m,6H),2.12-2.04(m,1H),1.84-1.40(m,4H),1.14-1.08(m,6H),0.96(m,1H),0.90(s,1H).LCMS(APCI+)m/z 406.4(M+H)。
实施例142
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺
步骤A：将1-溴-2-甲氧基乙烷(0.586克，4.21毫摩尔)与碳酸钾(1.16克，8.43毫摩尔)添加至DMF(13毫升)中的4-氟-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇(1.3克，4.21毫摩尔；实施例119步骤A)内。将反应于密封管中加热至65℃18小时，冷却下来，然后过滤。使滤液浓缩，并通过反色谱法纯化(SP4，25M，水/ACN 90/10->0/100，30CV)，产生4-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(440毫克，49.7％产率)，为油状物。
步骤B：在0-5℃下，将4-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(440毫克，2.09毫摩尔)添加至发烟HNO3(4毫升)中，并将反应搅拌15分钟。添加冰，且将所形成的固体过滤并干燥，产生4-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)-3-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(360毫克，67％产率)，为固体。
步骤C：在0-5℃下，将SnCl2(1337毫克，7.05毫摩尔)添加至6N HCl(10毫升)中的4-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)-3-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(360毫克，1.41毫摩尔)内，并将反应在0-5℃下搅拌1小时。通过添加6N NaOH使溶液中和，然后用CHCl3/IPA 3/1萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，并浓缩，留下4-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(300毫克，95％产率)，为油状物。
步骤D：将(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(307毫克，1.53毫摩尔)添加至s-BuOH(3毫升)中的N-(4-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺(150毫克，0.511毫摩尔)内，并将反应在密封管中于150℃下搅拌24小时。在冷却下来并浓缩后，使残留物通过反相色谱法纯化(SP4，25M，水/ACN 90/10->0/100，30CV)，产生(R)-1-(3-(环丙烷羧酰氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(113毫克，46.7％产率)，为固体。
步骤E：使(R)-1-(3-(环丙烷羧酰氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.110克，0.232毫摩尔)溶于IPA中的5N HCl(2.32毫升，11.6毫摩尔)内，并在室温下搅拌2小时。使反应浓缩至干，悬浮于乙腈(5毫升)中，并在室温下搅拌30分钟。将所形成的沉淀物过滤并干燥，产生(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺盐酸盐(0.094克，90.7％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.82(s,1H),7.21(s,1H),4.13(m,2H),3.75-3.81(m,3H),3.47(m,2H),3.30(s,3H),3.22(m,2H),2.07(m,1H),1.74(m,2H),1.57-1.65(m,2H),0.88(m,2H),0.93(m,2H).LCMS(APCI+)m/z 374.2(M+H)。
表1中所示的实施例143-184也可根据上述方法制成。
表1
虽然本发明已结合所列举的实施方案加以描述，但应明了的是，其并非意图将本发明限制于这些实施方案。相反，本发明意图涵盖所有替代方式、修正及等价物，它们可被包含在如通过权利要求所定义的本发明范围内。因此，前文描述被认为仅是本发明原理的说明。
词语“包含”(“comprise”)、“包含”(“comprising”)、“包括”(“include”)、“包括”(“including”)及“包括”(“includes”)，当于本说明书与下述权利要求中使用时，意图指定所陈述的特征、整体、成份或步骤的存在，但其并未排除一种或多种其它特征、整体、成份、步骤或其组的存在或加入。
本发明还涉及以下项：
1.选自式I的化合物及其立体异构体、互变异构体以及药学上可接受的盐：
其中：
A选自直连键或CRaRb；
R1选自氢、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烯基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、4至6元杂环、苯基及5或6元杂芳基，其中所述环烷基、杂环、苯基或杂芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：卤素、CN、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRcRd；
R2选自C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、饱和或部分不饱和C3-C6环烷基、苯基、饱和或部分不饱和4至6元杂环、5或6元杂芳基、8至10元二环芳基、8至10元二环杂环及8至10元二环杂芳基，其中所述烷基、环烷基、苯基、杂环、杂芳基及芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、氧代(除了不在苯基、芳基或杂芳基上)、CF3、环丙基、环丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基，其中所述苯基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRgRh；
R3与R4独立地选自氢或用OH、F、-O(C1-C3烷基)或C3-C6环烷基任选地取代的C1-C4烷基，或
R3与R4和它们所连接的原子一起形成5或6元环；
R5选自氢与CH3，或
A为CRaRb，Ra与Rb为氢，且R3与R5和它们所连接的原子一起形成5或6元环；
R6选自氢、F、OH、-OCH3、C1-C3烷基及环丙基，或
A为直连键，R6a为氢，且R3与R6和它们所连接的原子一起形成5或6元环；
R6a选自氢、F、OH及CH3；
R7为氢，或
A为CRaRb，且R3与R7和它们所连接的原子一起形成5或6元环；
Ra为氢，或
R4与Rb不存在，且R3与Ra和它们所连接的原子一起形成5或6元芳族环；
Rb为氢或不存在；
Rc与Rd独立地选自氢与C1-C3烷基，或
Rc与Rd和它们所连接的原子一起形成5或6元环；
Re与Rf独立地选自氢与C1-C3烷基；
Rg与Rh独立地选自氢与C1-C3烷基；
Ri为C1-C3烷基；且
p为0、1、2或3。
2.如项1所述的化合物，其中：
A选自直连键或CRaRb；
R1选自氢、卤素、C1-C6烷基、-S(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、5或6元杂环、苯基及5或6元杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环、苯基或杂芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：卤素、CN、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRcRd；
R2选自C1-C6烷基、饱和或部分不饱和C3-C6环烷基、苯基、饱和或部分不饱和5或6元杂环、5或6元杂芳基、8至10元二环芳基、8至10元二环杂环及8至10元二环杂芳基，其中所述烷基、环烷基、苯基、杂环、杂芳基及芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、氧代(除了不在苯基、芳基或杂芳基上)、CF3、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)及NReRf；
R3与R4独立地选自氢或用OH、F或C3-C6环烷基任选地取代的C1-C4烷基，或
R3与R4和它们所连接的原子一起形成5或6元环；
R5选自氢与CH3，或
A为CRaRb，Ra与Rb为氢，且R3与R5和它们所连接的原子一起形成5或6元环；
R6选自氢、F、OH、-OCH3及C1-C3烷基，或
A为直连键，R6a为氢，且R3与R6和它们所连接的原子一起形成5或6元环；
R6a选自氢、F、OH及CH3；
R7为氢，或
A为CRaRb，且R3与R7和它们所连接的原子一起形成5或6元环；
Ra为氢，或
R4与Rb不存在，且R3与Ra和它们所连接的原子一起形成5或6元芳族环；
Rb为氢或不存在；
Rc与Rd独立地选自氢与C1-C3烷基，或
Rc与Rd和它们所连接的原子一起形成5或6元环；
Re与Rf独立地选自氢与C1-C3烷基；且
p为0、1、2或3。
3.如项1或2所述的化合物，其中p为0。
4.如项1或2所述的化合物，其中p为1。
5.如项1或2所述的化合物，其中p为2。
6.如项1或2所述的化合物，其中p为3。
7.如项1至6中任一项所述的化合物，其中R1选自氢、卤素、C1-C6烷基、-S(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、5或6元杂环、苯基及5或6元杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：卤素、CN、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRcRd。
8.如项1至7中任一项所述的化合物，其中R1选自卤素、C3-C6环烷基及C1-C6烷基，其中所述烷基用一个或多个F基团任选地取代。
9.如项1至8中任一项所述的化合物，其中R1选自Br、Cl、F、环丙基及CF3。
10.如项1所述的化合物，其中R1选自氢、Br、Cl、F、CN、CF3、甲基、乙基、异丙基、丙-1-烯-2-基、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH(CH3)2、环丙基、苯基及6-甲基吡啶-3-基。
11.如项1至9中任一项所述的化合物，其中R2选自C1-C6烷基、饱和或部分不饱和C3-C6环烷基、苯基、饱和或部分不饱和5或6元杂环、5或6元杂芳基、8至10元二环芳基、8至10元二环杂环及8至10元二环杂芳基，其中所述烷基、环烷基、苯基、杂环、杂芳基及芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、氧代(除了不在苯基、芳基或杂芳基上)、CF3、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)及NReRf。
12.如项1至9中任一项所述的化合物，其中R2选自C1-C6烷基、饱和C3-C6环烷基、苯基、饱和或部分不饱和5或6元杂环、5或6元杂芳基及8至10元二环杂芳基，其中烷基、环烷基、苯基、杂环及杂芳基用卤素、氧代(除了不在苯基或杂芳基上)、CF3、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)或C3-C6环烷基任选地取代。
13.如项1至9中任一项所述的化合物，其中R2选自异丙基、叔丁基、异丁基、环丙基甲基、-CH(CH2CH3)2、-CH2OCH3、-CH(CH3)OCH3、-CH2CH2OCH3、-C(环丙基)CF3、环丙基、环丁基、环戊基、苯基、3-甲基苯基、4-氟苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、2-氟-5-甲基苯基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基、吗啉-2-基、吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、2-甲基噁唑-4-基、5-甲基异噁唑-3-基、2-甲基噻唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、3-甲基吡啶-2-基、5-氯-吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、2-甲基吡啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基、5-氯吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基、5-甲基吡嗪-2-基及喹喔啉-2-基。
14.如项1或10所述的化合物，其中R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、环丙基甲基、-CH2CF3、-CH(CH2CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH(CH3)-OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH(CH3)OH、-C(CH3)2OH、-CH2CN、-CH2CH2F、-C(CH3)2F、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH(CH3)OCH(CH3)2、-CH2SO2CH3、-CH(CH3)苯基、-CH2(苯基)、-OCH2CH3、-NH(CH2CH3)、环丙基、环丁基、环戊基、1-(三氟甲基)环丙基、1-(甲氧基)环丙基、2,2-二氟环丙基、1-甲基环丙基、2-苯基环丙基、2,2-二甲基环丙基、苯基、3-甲基苯基、4-氟苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、2-氟-5-甲基苯基、3-甲基氧杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-1-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基、1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基、1-(环丙基甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基、吗啉-2-基、吡咯烷-1-基、5-氧代吡咯烷-2-基、吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-甲基噁唑-4-基、5-甲基异噁唑-3-基、2-甲基噻唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、3-甲基吡啶-2-基、5-氯-吡啶-2-基、5-三氟甲基吡啶-2-基、2-甲基吡啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基、5-氯吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、嘧啶-2-基、5-乙基嘧啶-2-基、吡嗪-2-基、5-甲基吡嗪-2-基及喹喔啉-2-基。
15.如项1至14中任一项所述的化合物，其中A为直连键。
16.如项1至15中任一项所述的化合物，其中A为CRaRb。
17.如项1至16中任一项所述的化合物，其中R3选自氢或用OH、F或C3-C6环烷基任选地取代的C1-C4烷基。
18.如项1至17中任一项所述的化合物，其中R3选自氢、甲基、异丙基、异丁基、CH2CH2OH及环丙基甲基。
19.如项1、10或14中任一项所述的化合物，其中R3选自氢、甲基、乙基、异丙基、异丁基、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH2F及环丙基甲基。
20.如项1至19中任一项所述的化合物，其中R4选自氢或用OH、F或C3-C6环烷基任选地取代的C1-C4烷基。
21.如项1至20中任一项所述的化合物，其中R4选自氢与甲基。
22.如项1至16中任一项所述的化合物，其中R4与Rb不存在，且R3与Ra和它们所连接的原子一起形成5或6元芳族环。
23.如项1至16或22中任一项所述的化合物，其中R4与Rb不存在，且R3与Ra和它们所连接的原子一起形成6元芳族环。
24.如项1至23中任一项所述的化合物，其中R5选自氢与CH3。
25.如项1至16中任一项所述的化合物，其中A为CRaRb，Ra与Rb为氢，且R3与R5和它们所连接的原子一起形成5或6元环。
26.如项1至25中任一项所述的化合物，其中R6选自氢、F、OH、-OCH3及C1-C3烷基。
27.如项1至26中任一项所述的化合物，其中R6为氢。
28.如项1至16中任一项所述的化合物，其中A为直连键，R6a为氢，且R3与R6和它们所连接的原子一起形成5或6元环。
29.如项1、10、14或19中任一项所述的化合物，其中R6选自氢、F、-OCH3、甲基及环丙基。
30.如项1至29中任一项所述的化合物，其中R7为氢。
31.如项1至16中任一项所述的化合物，其中A为CRaRb，且R3与R7和它们所连接的原子一起形成5或6元环。
32.一种式I化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物如项1中所定义并如在本文实施例1至184中任一项所命名。
33.一种药物组合物，其包含如项1至32中任一项所述的化合物及药学上可接受的载体或赋形剂。
34.一种预防或治疗由CHK1所调节的疾病或病症的方法，其包括对需要此种治疗的哺乳动物给予有效量的项1至32中任一项所述的化合物。
35.如项34所述的方法，其中所述疾病为癌症。
36.如项34或35所述的方法，其中还给予DNA损伤剂。
37.如项36所述的方法，其中所述DNA损伤剂选自由下列组成的组：吉西他宾、伊立替康、替莫唑胺、卡培他滨、喜树碱、顺铂、ara-C及5-FU。
38.一种预防或治疗癌症的方法，其包括对需要此种治疗的哺乳动物单独地给予有效量的项1至32中任一项所述的化合物或给予有效量的项1至32中任一项所述的化合物以及组合有一种或多种具有抗癌性质的另外的化合物。
39.如项38所述的方法，其中所述另外的化合物为DNA损伤剂。
40.如项39所述的方法，其中所述DNA损伤剂选自由下列组成的组：吉西他宾、伊立替康、替莫唑胺、卡培他滨、喜树碱、顺铂、ara-C及5-FU。
41.一种在哺乳动物中治疗过度增生疾病的方法，其包括对所述哺乳动物给予治疗有效量的项1至32中任一项所述的化合物。
42.如项41所述的方法，其中所述过度增生疾病为癌症。
43.如项41与42所述的方法，其中还给予DNA损伤剂。
44.如项43所述的方法，其中所述DNA损伤剂选自由下列组成的组：吉西他宾、伊立替康、替莫唑胺、卡培他滨、喜树碱、顺铂、ara-C及5-FU。
45.如项1至32中任一项所述的化合物，其用于疗法。
46.如项45所述的化合物，其中所述疗法还包括给予DNA损伤剂。
47.如项46所述的化合物，其中所述DNA损伤剂选自由下列组成的组：吉西他宾、伊立替康、替莫唑胺、卡培他滨、喜树碱、顺铂、ara-C及5-FU。
48.如项1至32中任一项所述的化合物，其用于治疗过度增生疾病。
49.如项48所述的化合物，其中所述过度增生疾病为癌症。
50.如项48与49所述的化合物，其中所述治疗还包括给予DNA损伤剂。
51.如项50所述的化合物，其中所述DNA损伤剂选自由下列组成的组：吉西他宾、伊立替康、替莫唑胺、卡培他滨、喜树碱、顺铂、ara-C及5-FU。
52.项1至32中任一项所述的化合物在制备用于治疗过度增生疾病的药物中的用途。
53.如项52所述的用途，其中所述过度增生疾病为癌症。
54.如项52或53所述的用途，其中所述治疗还包括使用DNA损伤剂。
55.如项54所述的用途，其中所述DNA损伤剂选自由下列组成的组：吉西他宾、伊立替康、替莫唑胺、卡培他滨、喜树碱、顺铂、ara-C及5-FU。
56.项1至32中任一项所述的化合物在制备作为CHK1抑制剂用于治疗经受癌症疗法的患者的药物中的用途。
57.如项56所述的用途，其中所述治疗还包括使用DNA损伤剂。
58.如项57所述的用途，其中所述DNA损伤剂选自由下列组成的组：吉西他宾、伊立替康、替莫唑胺、卡培他滨、喜树碱、顺铂、ara-C及5-FU。
59.一种药物组合物，其包含项1至32中任一项所述的化合物，用于治疗过度增生疾病。
60.一种药物组合物，其包含项1至32中任一项所述的化合物，用于治疗癌症。
61.一种制备式I(或10、11、15或18)化合物的方法，所述方法包括：
(a)在标准SNAr反应条件下使式9化合物与经适当取代的胺反应，制备式10化合物，
式9化合物：
其中R1b为卤素、CF3及-O(C1-C6烷基)，其中所述烷基可用选自以下的一个或多个基团任选地取代：卤素、CN、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRcRd；R2选自C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、饱和或部分不饱和C3-C6环烷基、苯基、饱和或部分不饱和4至6元杂环、5或6元杂芳基、8至10元二环芳基、8至10元二环杂环及8至10元二环杂芳基，其中所述烷基、环烷基、苯基、杂环、杂芳基及芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、氧代(除了不在苯基、芳基或杂芳基上)、CF3、环丙基、环丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基，其中所述苯基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRgRh；Rc与Rd独立地选自氢与C1-C3烷基，或Rc与Rd和它们所连接的原子一起形成5或6元环；Re与Rf独立地选自氢与C1-C3烷基；Rg与Rh独立地选自氢与C1-C3烷基；且Ri为C1-C3烷基；
所述经适当取代的胺具有下式：
其中A选自直连键或CRaRb；R3选自氢或用OH、F、-O(C1-C3烷基)或C3-C6环烷基任选地取代的C1-C4烷基；R5选自氢与CH3，或A为CRaRb，Ra与Rb为氢，且R3与R5和它们所连接的原子一起形成5或6元环；R6选自氢、F、OH、-OCH3、C1-C3烷基及环丙基，或A为直连键，R6a为氢，且R3与R6和它们所连接的原子一起形成5或6元环；R6a选自氢、F、OH及CH3；R7为氢，或A为CRaRb，且R3与R7和它们所连接的原子一起形成5或6元环；Ra为氢，或R4与Rb不存在，且R3与Ra和它们所连接的原子一起形成5或6元芳族环；Rb为氢或不存在；p为0、1、2或3；且PG为保护基(例如Boc、CBz、苄基或R4，其中R4选自氢或用OH、F、-O(C1-C3烷基)或C3-C6环烷基任选地取代的C1-C4烷基，或R3与R4和它们所连接的原子一起形成5或6元环)；
式10化合物：
(b)对式10化合物进行烷基化，得到式11化合物，
式10化合物：
其中R1b为卤素、CF3、-O(C1-C6烷基)，其中所述烷基可用选自以下的一个或多个基团任选地取代：卤素、CN、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRcRd；R2选自C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、饱和或部分不饱和C3-C6环烷基、苯基、饱和或部分不饱和4至6元杂环、5或6元杂芳基、8至10元二环芳基、8至10元二环杂环及8至10元二环杂芳基，其中所述烷基、环烷基、苯基、杂环、杂芳基及芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、氧代(除了不在苯基、芳基或杂芳基上)、CF3、环丙基、环丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基，其中所述苯基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRgRh；Rc与Rd独立地选自氢与C1-C3烷基，或Rc与Rd和它们所连接的原子一起形成5或6元环；Re与Rf独立地选自氢与C1-C3烷基；Rg与Rh独立地选自氢与C1-C3烷基；Ri为C1-C3烷基；A选自直连键或CRaRb；R3选自氢或用OH、F、-O(C1-C3烷基)或C3-C6环烷基任选地取代的C1-C4烷基；R5选自氢与CH3，或A为CRaRb，Ra与Rb为氢，且R3与R5和它们所连接的原子一起形成5或6元环；R6选自氢、F、OH、-OCH3、C1-C3烷基及环丙基，或A为直连键，R6a为氢，且R3与R6和它们所连接的原子一起形成5或6元环；R6a选自氢、F、OH及CH3；R7为氢，或A为CRaRb，且R3与R7和它们所连接的原子一起形成5或6元环；Ra为氢，或R4与Rb不存在，且R3与Ra和它们所连接的原子一起形成5或6元芳族环；Rb为氢或不存在；且p为0、1、2或3；
式11化合物：
其中R4a为C1-C4烷基；
(c)保护式12化合物，
式12化合物：
其中R1a为卤素或OH；R2选自C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、饱和或部分不饱和C3-C6环烷基、苯基、饱和或部分不饱和4至6元杂环、5或6元杂芳基、8至10元二环芳基、8至10元二环杂环及8至10元二环杂芳基，其中所述烷基、环烷基、苯基、杂环、杂芳基及芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、氧代(除了不在苯基、芳基或杂芳基上)、CF3、环丙基、环丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基，其中所述苯基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRgRh；Re与Rf独立地选自氢与C1-C3烷基；Rg与Rh独立地选自氢与C1-C3烷基；Ri为C1-C3烷基；A选自直连键或CRaRb；R3选自氢或用OH、F、-O(C1-C3烷基)或C3-C6环烷基任选地取代的C1-C4烷基；R5选自氢与CH3，或A为CRaRb，Ra与Rb为氢，且R3与R5和它们所连接的原子一起形成5或6元环；R6选自氢、F、OH、-OCH3、C1-C3烷基及环丙基，或A为直连键，R6a为氢，且R3与R6和它们所连接的原子一起形成5元环；R6a选自氢、F、OH及CH3；R7为氢，或A为CRaRb，且R3与R7和它们所连接的原子一起形成5或6元环；Ra为氢，或R4与Rb不存在，且R3与Ra和它们所连接的原子一起形成5或6元芳族环；Rb为氢或不存在；p为0、1、2或3；且PG为保护基(例如叔-丁氧羰基或对-甲氧基苄基)；
进行偶联反应；且
对所述化合物进行脱保护，得到式15化合物，
式15化合物：
其中R1c为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或5或6元杂芳基，其中所述烷基、环烷基、苯基或杂芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：卤素、CN、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRcRd；且Rc与Rd独立地选自氢与C1-C3烷基，或Rc与Rd和它们所连接的原子一起形成5或6元环；及
(d)对式16化合物进行官能化，
式16化合物：
其中R2选自C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、饱和或部分不饱和C3-C6环烷基、苯基、饱和或部分不饱和4至6元杂环、5或6元杂芳基、8至10元二环芳基、8至10元二环杂环及8至10元二环杂芳基，其中所述烷基、环烷基、苯基、杂环、杂芳基及芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、氧代(除了不在苯基、芳基或杂芳基上)、CF3、环丙基、环丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基，其中所述苯基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRgRh；Re与Rf独立地选自氢与C1-C3烷基；Rg与Rh独立地选自氢与C1-C3烷基；Ri为C1-C3烷基；A选自直连键或CRaRb；R3选自氢或用OH、F、-O(C1-C3烷基)或C3-C6环烷基任选地取代的C1-C4烷基；R5选自氢与CH3，或A为CRaRb，Ra与Rb为氢，且R3与R5和它们所连接的原子一起形成5或6元环；R6选自氢、F、OH、-OCH3、C1-C3烷基及环丙基，或A为直连键，R6a为氢，且R3与R6和它们所连接的原子一起形成5元环；R6a选自氢、F、OH及CH3；R7为氢，或A为CRaRb，且R3与R7和它们所连接的原子一起形成5或6元环；Ra为氢，或R4与Rb不存在，且R3与Ra和它们所连接的原子一起形成5或6元芳族环；Rb为氢或不存在；p为0、1、2或3；PG为保护基，例如Boc、CBz、苄基或R4；且R4选自氢或用OH、F、-O(C1-C3烷基)或C3-C6环烷基任选地取代的C1-C4烷基，或R3与R4和它们所连接的原子一起形成5或6元环；
接着脱保护，得到式18化合物，
式18化合物：
其中R1d为氢或-S(C1-C6烷基)。

Claims (43)

1.选自下式的化合物或其立体异构体、互变异构体或其盐：
其中：
每个PG独立为选自叔-丁氧羰基(BOC)、9-芴甲氧羰基(Fmoc)和苄氧羰基(CBz)的保护基；
A选自直连键或CRaRb；
R1a各自独立为溴；
R1b各自独立为溴、CF3或-O(C1-C6烷基)，其中所述烷基可用选自以下的一个或多个基团任选地取代：卤素、CN、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRcRd；
R1c为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或5或6元杂芳基，其中所述烷基、环烷基、苯基或杂芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：卤素、CN、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRcRd；
R1d为氢或-S(C1-C6烷基)；
R2选自C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、饱和或部分不饱和C3-C6环烷基、苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、喹喔啉-2-基、呋喃基、吡咯烷基、嘧啶基、噻唑基、吗啉基和氮杂环丁烷基，其中所述烷基、环烷基、苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、喹喔啉-2-基、呋喃基、吡咯烷基、嘧啶基、噻唑基、吗啉基和氮杂环丁烷基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、不位于苯基、芳基或杂芳基上的氧代、CF3、环丙基、环丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基，其中所述苯基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRgRh；
R3选自氢或用OH、F、-O(C1-C3烷基)或C3-C6环烷基任选地取代的C1-C4烷基；
R5选自氢与CH3，或
A为CRaRb，Ra与Rb为氢，且R3与R5和它们所连接的原子一起形成吡咯烷环；
R6选自氢、F、OH、-OCH3、C1-C3烷基及环丙基，或
A为直连键，R6a为氢，且R3与R6和它们所连接的原子一起形吡咯烷环；
R6a选自氢、F、OH及CH3；
R7为氢，或
A为CRaRb，且R3与R7和它们所连接的原子一起形成吡咯烷环；
Ra为氢，或
Rb不存在，且R3与Ra和它们所连接的原子一起形成吡啶环；
Rb为氢或不存在；
Rc与Rd独立地选自氢与C1-C3烷基；
Re与Rf独立地选自氢与C1-C3烷基；
Rg与Rh独立地选自氢与C1-C3烷基；
Ri为C1-C3烷基；且
p为0、1、2或3。
2.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其盐，所述化合物为下式化合物：
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中p为0。
4.如权利要求1或2所述的化合物，其中p为1。
5.如权利要求1或2所述的化合物，其中p为2。
6.如权利要求1或2所述的化合物，其中p为3。
7.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2选自C1-C6烷基、饱和或部分不饱和C3-C6环烷基、苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、喹喔啉-2-基、呋喃基、吡咯烷基、嘧啶基、噻唑基、吗啉基和氮杂环丁烷基，其中所述烷基、环烷基、苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、喹喔啉-2-基、呋喃基、吡咯烷基、嘧啶基、噻唑基、吗啉基和氮杂环丁烷基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、不位于苯基、芳基或杂芳基上的氧代、CF3、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)及NReRf。
8.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2选自C1-C6烷基、饱和C3-C6环烷基、苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、喹喔啉-2-基、呋喃基、吡咯烷基、嘧啶基、噻唑基、吗啉基和氮杂环丁烷基，其中烷基、环烷基、苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、喹喔啉-2-基、呋喃基、吡咯烷基、嘧啶基、噻唑基、吗啉基和氮杂环丁烷基用卤素、不位于苯基、芳基或杂芳基上的氧代、CF3、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)或C3-C6环烷基任选地取代。
9.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2选自异丙基、叔丁基、异丁基、环丙基甲基、-CH(CH2CH3)2、-CH2OCH3、-CH(CH3)OCH3、-CH2CH2OCH3、环丙基、环丁基、环戊基、苯基、3-甲基苯基、4-氟苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、2-氟-5-甲基苯基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基、吗啉-2-基、吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、2-甲基噁唑-4-基、5-甲基异噁唑-3-基、2-甲基噻唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、3-甲基吡啶-2-基、5-氯-吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、2-甲基吡啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基、5-氯吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基、5-甲基吡嗪-2-基及喹喔啉-2-基。
10.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、环丙基甲基、-CH2CF3、-CH(CH2CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH(CH3)-OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH(CH3)OH、-C(CH3)2OH、-CH2CN、-CH2CH2F、-C(CH3)2F、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH(CH3)OCH(CH3)2、-CH2SO2CH3、-CH(CH3)苯基、-CH2(苯基)、-OCH2CH3、-NH(CH2CH3)、环丙基、环丁基、环戊基、1-(三氟甲基)环丙基、1-(甲氧基)环丙基、2,2-二氟环丙基、1-甲基环丙基、2-苯基环丙基、2,2-二甲基环丙基、苯基、3-甲基苯基、4-氟苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、2-氟-5-甲基苯基、3-甲基氧杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-1-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基、1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基、1-(环丙基甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基、吗啉-2-基、吡咯烷-1-基、5-氧代吡咯烷-2-基、吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-甲基噁唑-4-基、5-甲基异噁唑-3-基、2-甲基噻唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、3-甲基吡啶-2-基、5-氯-吡啶-2-基、5-三氟甲基吡啶-2-基、2-甲基吡啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基、5-氯吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、嘧啶-2-基、5-乙基嘧啶-2-基、吡嗪-2-基、5-甲基吡嗪-2-基及喹喔啉-2-基。
11.如权利要求1或2所述的化合物，其中A为直连键。
12.如权利要求1或2所述的化合物，其中A为CRaRb。
13.如权利要求1或2所述的化合物，其中R3选自氢或用OH、F或C3-C6环烷基任选地取代的C1-C4烷基。
14.如权利要求1或2所述的化合物，其中R3选自氢、甲基、异丙基、异丁基、CH2CH2OH及环丙基甲基。
15.如权利要求1或2所述的化合物，其中R3选自氢、甲基、乙基、异丙基、异丁基、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH2F及环丙基甲基。
16.如权利要求1或2所述的化合物，其中R5选自氢与CH3。
17.如权利要求1所述的化合物，其中A为CRaRb，Ra与Rb为氢，且R3与R5和它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
18.如权利要求1、2或17中任一项所述的化合物，其中R6选自氢、F、OH、-OCH3及C1-C3烷基。
19.如权利要求1、2或17中任一项所述的化合物，其中R6为氢。
20.如权利要求1所述的化合物，其中A为直连键，R6a为氢，且R3与R6和它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
21.如权利要求1、2或17中任一项所述的化合物，其中R6选自氢、F、-OCH3、甲基及环丙基。
22.如权利要求1、2、17或20中任一项所述的化合物，其中R7为氢。
23.如权利要求1所述的化合物，其中A为CRaRb，且R3与R7和它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
24.如权利要求1所述的下式化合物或其盐：
25.如权利要求1、2、17、20、23或24中任一项所述的化合物，其中R1a各自独立为溴。
26.如权利要求1、2、17、20、23或24中任一项所述的化合物，其中R1b各自独立为溴或CF3。
27.如权利要求1、2、17、20、23或24中任一项所述的化合物，其中R1b各自独立为-O(C1-C6烷基)，其中所述烷基可用选自以下的一个或多个基团任选地取代：卤素、CN、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRcRd。
28.如权利要求1、2、17、20或23中任一项所述的化合物，其中R1c选自C3-C6环烷基和C1-C6烷基，其中所述烷基任选被一个或多个F基团取代。
29.如权利要求1、2、17、20或23中任一项所述的化合物，其中R1c选自环丙基和CF3。
30.如权利要求1、2、17、20或23中任一项所述的化合物，其中R1b各自独立选自Br、Cl、F、CF3、OCH2CH3和-OCH2CH2OCH3；R1c选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、苯基及6-甲基吡啶-3-基；以及R1d选自-SCH3、-SCH2CH3、和-SCH(CH3)2。
31.如权利要求1所述的下式化合物或其盐：
32.如权利要求1所述的化合物或其盐，所述化合物为N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺。
33.如权利要求1所述的化合物或其盐，所述化合物为(R)-1-(5-溴-3-(环丙烷-羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯或其盐。
34.制备下式化合物或其盐的方法：
包括将(R)-1-(5-溴-3-(环丙烷-羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯或其盐转化为下式化合物或其盐：
35.权利要求34的方法，其中所述转化包括用TFA处理(R)-1-(5-溴-3-(环丙烷-羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯或其盐。
36.权利要求34的方法，还包括通过将N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺或其盐转化为(R)-1-(5-溴-3-(环丙烷-羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯或其盐来制备(R)-1-(5-溴-3-(环丙烷-羧酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯或其盐。
37.权利要求36的方法，还包括通过将5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺或其盐转化为N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺或其盐来制备N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺或其盐。
38.权利要求37的方法，还包括通过将5-溴-4-氟-3-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶或其盐转化为5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺或其盐来制备5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺或其盐。
39.权利要求38的方法，还包括通过将5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶或其盐转化为5-溴-4-氟-3-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶或其盐来制备5-溴-4-氟-3-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶或其盐。
40.制备下式化合物或其盐的方法：
包括将N-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺或其盐转化为下式化合物或其盐：
41.制备下式化合物或其盐的方法：
包括将5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺或其盐转化为下式化合物或其盐：
42.制备下式化合物或其盐的方法：
包括将5-溴-4-氟-3-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶或其盐转化为下式化合物或其盐：
43.制备下式化合物或其盐的方法：
包括将5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶或其盐转化为下式化合物或其盐：
CN201510289964.7A 2008-05-13 2009-05-13 作为激酶抑制剂的吡咯并吡啶 Active CN104926810B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5292608P 2008-05-13 2008-05-13
US61/052,926 2008-05-13
CN200980127299.4A CN102089307B (zh) 2008-05-13 2009-05-13 作为激酶抑制剂的吡咯并吡啶

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200980127299.4A Division CN102089307B (zh) 2008-05-13 2009-05-13 作为激酶抑制剂的吡咯并吡啶

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104926810A CN104926810A (zh) 2015-09-23
CN104926810B true CN104926810B (zh) 2019-02-19

Family

ID=40810786

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200980127299.4A Active CN102089307B (zh) 2008-05-13 2009-05-13 作为激酶抑制剂的吡咯并吡啶
CN201510289964.7A Active CN104926810B (zh) 2008-05-13 2009-05-13 作为激酶抑制剂的吡咯并吡啶
CN201910068067.1A Pending CN109942575A (zh) 2008-05-13 2009-05-13 作为激酶抑制剂的吡咯并吡啶

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200980127299.4A Active CN102089307B (zh) 2008-05-13 2009-05-13 作为激酶抑制剂的吡咯并吡啶

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910068067.1A Pending CN109942575A (zh) 2008-05-13 2009-05-13 作为激酶抑制剂的吡咯并吡啶

Country Status (30)

Country Link
US (6) US8178131B2 (zh)
EP (2) EP2307409B1 (zh)
JP (2) JP5703212B2 (zh)
KR (2) KR101657856B1 (zh)
CN (3) CN102089307B (zh)
AR (1) AR071717A1 (zh)
AU (1) AU2009246402B2 (zh)
BR (1) BRPI0913580B8 (zh)
CA (1) CA2724262C (zh)
CL (1) CL2009001152A1 (zh)
CO (1) CO6321244A2 (zh)
CR (1) CR11803A (zh)
CY (1) CY1116692T1 (zh)
DK (1) DK2307409T3 (zh)
ES (1) ES2552643T3 (zh)
HK (2) HK1152035A1 (zh)
HR (1) HRP20151018T1 (zh)
HU (1) HUE026160T2 (zh)
IL (1) IL209258A (zh)
MX (1) MX2010012449A (zh)
NZ (1) NZ589318A (zh)
PH (1) PH12013501779A1 (zh)
PL (1) PL2307409T3 (zh)
PT (1) PT2307409E (zh)
RS (1) RS54358B1 (zh)
RU (1) RU2517194C2 (zh)
SI (1) SI2307409T1 (zh)
TW (2) TWI554512B (zh)
UA (1) UA111933C2 (zh)
WO (1) WO2009140320A1 (zh)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2711614A1 (en) 2008-01-08 2009-07-16 Array Biopharma Inc. Pyrrolopyridines as kinase inhibitors
ES2392014T3 (es) 2008-01-09 2012-12-03 Array Biopharma, Inc. Pirazolopiridinas como inhibidores de la cinasa
JP2009256298A (ja) * 2008-03-26 2009-11-05 Sumitomo Chemical Co Ltd ピペリジン−３−イルカーバメート化合物の光学分割方法およびその中間体
CL2009001152A1 (es) 2008-05-13 2009-10-16 Array Biopharma Inc Compuestos derivados de n-(4-(cicloalquilo nitrogenado-1-il)-1h-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)amida, inhibidores de cinasa; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
US8481557B2 (en) 2009-04-11 2013-07-09 Array Biopharma Inc. Method of treatment using checkpoint kinase 1 inhibitors
CA2758300C (en) * 2009-04-11 2017-07-25 Array Biopharma Inc. Checkpoint kinase 1 inhibitors for potentiating dna damaging agents
TWI466885B (zh) 2009-07-31 2015-01-01 Japan Tobacco Inc 含氮螺環化合物及其醫藥用途
WO2011029043A1 (en) * 2009-09-04 2011-03-10 Biogen Idec Ma Inc. Heteroaryl btk inhibitors
CN103119045B (zh) 2010-08-20 2016-02-17 和记黄埔医药（上海）有限公司 吡咯并嘧啶化合物及其用途
BR112013011918A2 (pt) * 2010-11-16 2020-08-25 Array Biopharma, Inc inibidor de chk1, composição farmacêutica e kit compreendendo o referido inibidor
MX339899B (es) 2011-02-25 2016-06-16 Array Biopharma Inc Compuestos de triazolopiridina como inhibidores de pim cinasa.
MX2013012661A (es) 2011-04-29 2014-03-27 Amgen Inc Compuestos de piridazina biciclicos como inhibidores pim.
GB201201566D0 (en) * 2012-01-30 2012-03-14 Vernalis R&D Ltd New chemical compounds
BR112014026367A2 (pt) * 2012-04-23 2017-06-27 Genentech Inc 5-bromo-4-cloro-3-nitro-1h-pirrol[2,3-b]piridina e seu processo
KR20160104612A (ko) 2013-07-26 2016-09-05 업데이트 파마 인코포레이트 비산트렌의 치료 효과 개선용 조성물
KR102325163B1 (ko) * 2013-08-22 2021-11-11 제넨테크, 인크. 화합물의 제조 방법
WO2015027090A1 (en) * 2013-08-22 2015-02-26 Genentech, Inc. Intermediates and processes for preparing compounds
EP3412668B1 (en) 2013-09-25 2020-02-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated A selective inhibitor of phosphatidylinositol 3-kinase-gamma
WO2015154064A2 (en) 2014-04-04 2015-10-08 Del Mar Pharmaceuticals Use of dianhydrogalactitol and analogs or derivatives thereof to treat non-small-cell carcinoma of the lung and ovarian cancer
AR101106A1 (es) 2014-07-02 2016-11-23 Pharmacyclics Llc Inhibidores de tirosina quinasa de bruton
MA41599A (fr) * 2015-02-26 2018-01-02 Array Biopharma Inc Formes cristallines d'un composé pyrrolopyridine
CN107708414B (zh) 2015-06-30 2022-02-25 首尔伟傲世有限公司 适用紫外线发光二极管的捕虫器
US20170119766A1 (en) * 2015-11-04 2017-05-04 Merck Patent Gmbh Methods for Treating Cancer Using Pyrimidine and Pyridine Compounds with BTK Inhibitory Activity
JP2018538330A (ja) * 2015-12-22 2018-12-27 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ｍｅｎｉｎ−ＭＬＬ相互作用の阻害剤
KR20220123727A (ko) 2016-06-10 2022-09-08 비타이 파마슈티컬즈, 엘엘씨 메닌-mll 상호 작용의 억제제
EP3461480A1 (en) 2017-09-27 2019-04-03 Onxeo Combination of a dna damage response cell cycle checkpoint inhibitors and belinostat for treating cancer
TW202014408A (zh) 2018-07-03 2020-04-16 美商Ｉｆｍ Ｄｕｅ有限公司 用於治療與sting活性相關之病症的化合物及組合物
CN108912032A (zh) * 2018-08-13 2018-11-30 南通大学 一种（3s，4r）-4-甲基吡咯烷-3-基氨基甲醇叔丁酯盐酸盐的化学合成方法
CN109053526A (zh) * 2018-08-13 2018-12-21 南通大学 一种（3r，4s）-4-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐的化学合成方法
TW202043198A (zh) 2019-01-17 2020-12-01 美商Ｉｆｍ Ｄｕｅ有限公司 用於治療與sting活性相關之病況的化合物及組合物
EP4182310A1 (en) 2020-07-15 2023-05-24 IFM Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity
AR125866A1 (es) 2021-05-14 2023-08-23 Syndax Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la interacción de menina-mll

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1681818A (zh) * 2002-07-19 2005-10-12 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 氮杂吲哚激酶抑制剂

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU689809B2 (en) * 1993-10-14 1998-04-09 Abbott Laboratories Quinolizinone type compounds
US5543523A (en) 1994-11-15 1996-08-06 Regents Of The University Of Minnesota Method and intermediates for the synthesis of korupensamines
WO2001058869A2 (en) 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases
WO2001079198A1 (en) 2000-04-18 2001-10-25 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazoles for inhibiting protein kinase
US7115741B2 (en) 2001-09-06 2006-10-03 Levy Daniel E 4-thieno[2,3-D]pyrimidin-4-YL piperazine compounds
WO2003028724A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Chk1 kinase inhibitors
US6797825B2 (en) * 2001-12-13 2004-09-28 Abbott Laboratories Protein kinase inhibitors
WO2004014910A1 (en) 2002-08-07 2004-02-19 Mitsubishi Pharma Corporation Dihydropyrazolopyridine compounds
US20050256157A1 (en) * 2002-08-23 2005-11-17 Chiron Corporation Combination therapy with CHK1 inhibitors
US8580782B2 (en) 2002-09-04 2013-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
AR042667A1 (es) 2002-12-26 2005-06-29 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivados de pirrolopirimidina y pirrolopiridina sustituidos con un grupo amino ciclico
WO2004081008A1 (en) 2003-03-14 2004-09-23 Astrazeneca Ab Novel fused triazolones and the uses thereof
GB0308208D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0330042D0 (en) * 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions them
GB0330043D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
KR20070002081A (ko) * 2004-04-02 2007-01-04 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｒｏｃｋ 및 기타 단백질 키나아제의 억제제로서 유용한아자인돌
TWI380816B (zh) * 2004-04-13 2013-01-01 Synta Pharmaceuticals Corp 抑制介白素-１２（ｉｌ-１２）生成之二鹽抑制劑
GB0409080D0 (en) 2004-04-23 2004-05-26 Biofocus Discovery Ltd Compounds which interact with protein kinases
JP2007161585A (ja) 2004-06-25 2007-06-28 Taisho Pharmaceut Co Ltd 環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン及びピロロピリジン誘導体
UY29177A1 (es) 2004-10-25 2006-05-31 Astex Therapeutics Ltd Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos
GB0501999D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
EP1869052A1 (en) 2005-04-06 2007-12-26 AstraZeneca AB Substituted heterocycles and their use as chk1, pdk1 and pak inhibitors
MX2007014619A (es) * 2005-05-20 2009-02-13 Vertex Pharma Pirrolopiridinas de utilidad como inhibidores de proteina quinasa.
CN101253166B (zh) * 2005-08-30 2013-07-10 旭化成制药株式会社 磺酰胺化合物
US20070082900A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Schering Corporation Methods for inhibiting protein kinases
AR056206A1 (es) 2005-10-06 2007-09-26 Schering Corp Pirazolpirimidinas como inhibidores de protein quinasas
DK2348023T5 (da) 2005-12-13 2017-05-15 Incyte Holdings Corp Heteroaryl-substituerede pyrrolo[2,3-b]pyridiner og pyrrolo[2,3-b]pyrimidiner som Janus-kinase-inhibitorer
US20070208053A1 (en) 2006-01-19 2007-09-06 Arnold Lee D Fused heterobicyclic kinase inhibitors
DE102006005179A1 (de) 2006-02-06 2007-08-09 Merck Patent Gmbh Aminoindazolderivate
DE102006005180A1 (de) 2006-02-06 2007-08-09 Merck Patent Gmbh Indazol-heteroaryl-derivate
WO2007125310A2 (en) 2006-04-25 2007-11-08 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations of pk inhibitors and other active agents
JP2009536161A (ja) 2006-04-25 2009-10-08 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬化合物
EP2043655A2 (en) 2006-04-25 2009-04-08 Astex Therapeutics Limited Purine and deazapurine derivatives as pharmaceutical compounds
WO2008012635A2 (en) 2006-07-26 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Amine derivatives useful as anticancer agents
WO2008075007A1 (en) 2006-12-21 2008-06-26 Cancer Research Technology Limited Morpholino-substituted bicycloheteroaryl compounds and their use as anti cancer agents
JP5330274B2 (ja) 2007-03-01 2013-10-30 ノバルティス アーゲー Ｐｉｍキナーゼ阻害剤およびその使用方法
EP2170886A1 (en) * 2007-07-02 2010-04-07 Cancer Research Technology Limited 9h-pyrimido[4,5-b]indoles, 9h-pyrido[4',3':4,5]pyrrolo[2,3-d]pyridines, and 9h-1,3,6,9-tetraaza-fluorenes as chk1 kinase function inhibitors
JP2011503084A (ja) 2007-11-07 2011-01-27 シェーリング コーポレイション 新規の細胞周期チェックポイント調節剤およびこれらの調節剤とチェックポイント阻害剤との併用
CA2711614A1 (en) * 2008-01-08 2009-07-16 Array Biopharma Inc. Pyrrolopyridines as kinase inhibitors
ES2392014T3 (es) * 2008-01-09 2012-12-03 Array Biopharma, Inc. Pirazolopiridinas como inhibidores de la cinasa
CL2009001152A1 (es) 2008-05-13 2009-10-16 Array Biopharma Inc Compuestos derivados de n-(4-(cicloalquilo nitrogenado-1-il)-1h-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)amida, inhibidores de cinasa; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
US8481557B2 (en) * 2009-04-11 2013-07-09 Array Biopharma Inc. Method of treatment using checkpoint kinase 1 inhibitors
US20140221370A1 (en) 2010-07-09 2014-08-07 Array Biopharma Inc. Pyrrolopyridines as kinase inhibitors
BR112013011918A2 (pt) 2010-11-16 2020-08-25 Array Biopharma, Inc inibidor de chk1, composição farmacêutica e kit compreendendo o referido inibidor

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1681818A (zh) * 2002-07-19 2005-10-12 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 氮杂吲哚激酶抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
CA2724262A1 (en) 2009-11-19
US20130045286A1 (en) 2013-02-21
CY1116692T1 (el) 2017-03-15
HRP20151018T1 (hr) 2015-10-23
KR20110008102A (ko) 2011-01-25
US20140243520A1 (en) 2014-08-28
JP2015098482A (ja) 2015-05-28
KR20140093266A (ko) 2014-07-25
IL209258A0 (en) 2011-01-31
PH12013501779B1 (en) 2014-08-27
JP5703212B2 (ja) 2015-04-15
WO2009140320A1 (en) 2009-11-19
UA111933C2 (uk) 2016-07-11
DK2307409T3 (en) 2015-09-21
EP2307409A1 (en) 2011-04-13
BRPI0913580B1 (pt) 2020-03-10
IL209258A (en) 2017-01-31
HUE026160T2 (en) 2016-05-30
TW201529573A (zh) 2015-08-01
CN104926810A (zh) 2015-09-23
RU2010150786A (ru) 2012-06-20
CR11803A (es) 2011-02-11
SI2307409T1 (sl) 2015-11-30
US20140100369A1 (en) 2014-04-10
US8178131B2 (en) 2012-05-15
EP2990407A1 (en) 2016-03-02
US9365568B2 (en) 2016-06-14
AU2009246402A1 (en) 2009-11-19
BRPI0913580B8 (pt) 2021-05-25
EP2307409B1 (en) 2015-08-12
PH12013501779A1 (en) 2014-08-27
US8981085B2 (en) 2015-03-17
NZ589318A (en) 2011-06-30
CN102089307B (zh) 2015-07-01
US20160368916A1 (en) 2016-12-22
PT2307409E (pt) 2015-11-04
CL2009001152A1 (es) 2009-10-16
US8758830B2 (en) 2014-06-24
TWI458727B (zh) 2014-11-01
BRPI0913580A2 (pt) 2015-10-20
US8545897B2 (en) 2013-10-01
AR071717A1 (es) 2010-07-07
CO6321244A2 (es) 2011-09-20
ES2552643T3 (es) 2015-12-01
PL2307409T3 (pl) 2016-01-29
CN102089307A (zh) 2011-06-08
JP2011520896A (ja) 2011-07-21
TWI554512B (zh) 2016-10-21
US20110070317A1 (en) 2011-03-24
KR101643426B1 (ko) 2016-07-27
US9969727B2 (en) 2018-05-15
US20150322061A1 (en) 2015-11-12
HK1219950A1 (zh) 2017-04-21
AU2009246402B2 (en) 2013-05-23
KR101657856B1 (ko) 2016-09-19
EP2990407B1 (en) 2019-10-16
RU2517194C2 (ru) 2014-05-27
CN109942575A (zh) 2019-06-28
MX2010012449A (es) 2011-05-25
HK1152035A1 (zh) 2012-02-17
RS54358B1 (en) 2016-04-28
TW201002707A (en) 2010-01-16
CA2724262C (en) 2017-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104926810B (zh) 作为激酶抑制剂的吡咯并吡啶
CN107074812B (zh) 取代的嘧啶化合物
TWI762534B (zh) 作為ＰＩ３Ｋδ抑制劑的咪唑並[1,5-A]吡衍生物
CN112625036A (zh) 一类具有brd4抑制活性的化合物、其制备方法及用途
KR20160086930A (ko) 피롤로피롤론 유도체 및 bet 억제제로서의 그의 용도
AU2013218743B2 (en) Pyrrolopyridines as kinase inhibitors
CN116265452A (zh) 含氮杂环化合物、其制备方法及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant