ES2549397T3

ES2549397T3 - Compuestos farmacocinéticamente mejorados

Info

Publication number: ES2549397T3
Application number: ES06748799.1T
Authority: ES
Inventors: Stewart Campbell; Hope Foudoulakis; Brian Kirk; Siya Ram; Hemalatha Seshadri; Alessandra Bartolozzi; Paul Sweetnam
Original assignee: Surface Logix Inc
Current assignee: Surface Logix Inc
Priority date: 2005-03-25
Filing date: 2006-03-27
Publication date: 2015-10-27
Anticipated expiration: 2026-03-27
Also published as: US20190177311A1; CN101208094A; US9440961B2; NO20075145L; AU2006230159A1; BRPI0622285A2; EP1865958A4; ECSP077836A; EA200702048A1; CA2602254A1; JP5956661B2; US8916576B2; CA2602254C; US20150344464A1; EP1865958A2; US20100144707A1; US8357693B2; CR9465A; UA96126C2; GEP20105029B

Abstract

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula** o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste en -O-(CH2)y-CO2R12, -O-(CH2)y-C(>=O)NR13R14, -O-(CH2)yheteroarilo, -O-(CH2)y-cicloalquilo, -O-C(>=O)-(CH2)y-NR13R14, -O-(CH2)z-NR13R14, -NH-C(>=O)-(CH2)y- NR13R14, -NH-C(>=O)-X-R15, -NH-(CH2)y-NR13R14, y -NH-(CH2)-C(>=O)-NR13R14; R12 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)- NR16R17, -(alquil C1-C6)-C(>=O)NR16R17, -(alquil C1-C6)-O-(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3; R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR16R17, -(alquil C1-C6)-C(>=O)NR16R17, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3; o R13 y R14 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros, que tiene hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C7, oxo, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3; X se selecciona de un enlace covalente, O, NH, y alquilo C1-C6; R15 se selecciona del grupo que consiste en H, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3, o R15 se selecciona de -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR16R17, -CO2R18, -O-(CH2)x-CO2R18, y -C(>=O)NR16R17; R16 y R17 independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alquenilo C2- C8, alquinilo C2-C8, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3; o R16 y R17 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, oxo, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3; R18 se selecciona del grupo que consiste en H, arilo, aralquilo, heteroarilo, alquilo C1-C6, -(alquil C1-C6)- O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR16R17, -(alquil C1-C6)-O-(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3; x se selecciona de 0 a 6; y se selecciona de 0 a 6; z se selecciona de 2 a 6; cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6, CN, halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C6, amino, y perfluoroalquilo C1-C6; cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6, CN, halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C6, amino, y perfluoroalquilo C1-C6; R4 se selecciona de -(CH2)a-NR43R44, -Y-R42, -O-(CH2)a-CO2R42, -O-(CH2)a-C(>=O)NR43R44, -O-(CH2)aheteroarilo, -O-(CH2)a-cicloalquilo, -O-C(>=O)-(CH2)a-NR43R44, -O-(CH2)c-NR43R44, -NH-C(>=O)-(CH2)a-NR43R44, -NH-C(>=O)-Y-R45, -NH-C(>=O)- (CH2)a-NR43R44; R42 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)- NR46R47, -(alquil C1-C6)-C(>=O)NR46R47, -(alquil C1-C6)-O-(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1- C3; R43 y R44 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR46R47, -(alquil C1-C6)-C(>=O)NR46R47, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3; o R43 y R44 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, oxo, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3; Y se selecciona de un enlace covalente, O, NH, y alquilo C1-C6; R45 se selecciona del grupo que consiste en H, arilo, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)- NR46R47, -CO2R48, -O-(CH2)b-CO2R48, y -C(>=O)NR46R47.

Description

imagen1

DESCRIPCIÓN

Compuestos farmacocinéticamentemejorados

Antecedentes de la invención

El desarrollo de un nuevo agente requiere la optimización cuidadosa de las propiedades químicas y biológicas de un

5 compuesto candidato. Por ejemplo, un candidato a fármaco satisfactorio debe ser seguro y eficaz para su uso previsto. Además, el compuesto debe tener el perfil farmacocinético y farmacodinámico deseado. Este difícil proceso de desarrollo normalmente requiere una amplia experimentación. En muchos casos, el procedimiento para determinar el compuesto óptimo puede requerir a menudo la preparación de miles de compuestos estructuralmente similares.

10 Entre las propiedades que pueden limitar la utilidad de un potencial agente farmacéutico está el grado en que el compuesto forma complejo con proteínas in vivo. Si un porcentaje alto del compuesto presente in vivo se une de forma no específica, por ejemplo, con compuestos de la sangre y plasma sanguíneo, esto deja solo una cantidad muy pequeña del compuesto libre disponible para realizar su función terapéutica. Por lo tanto, la unión del compuesto a diferentes proteínas y otros componentes del plasma, puede requerir dosis del compuesto

15 inaceptablemente altas para lograr el efecto terapéutico deseado.

Los procedimientos tradicionales han buscado alterar las propiedades farmacocinéticas

La quinasa asociada a Rho es un regulador clave intracelular de la dinámica citoesquelética y movilidad celular. La Rho quinasa regula una serie de objetivos corriente abajo de RhoA mediante fosforilación, incluyendo, por ejemplo, la cadena ligera de la miosina, la subunidad de unión a la fosfatasa de la cadena ligera de miosina y LIM quinasa 2. 20 En las células musculares lisas, la Rho quinasa media la sensibilización al calcio y la contracción del músculo liso. La inhibición de la Rho quinasa bloquea la contracción muscular inducida por agonistas de 5-HT y fenilefrina. Cuando se introduce en las células musculares no lisas, la Rho quinasa induce la formación de fibras de estrés y es necesaria para la transformación celular mediada por RhoA. La Rho quinasa participa en una variedad de procesos celulares, incluyendo, pero no limitado a la activación del sistema de transporte de intercambio de Na/H, formación

25 de fibras de estrés, activación de aducina. La Rho quinasa está implicada en procesos fisiológicos tales como vasoconstricción, constricción del músculo liso bronquial, proliferación de células endoteliales y musculares lisas vasculares, agregación de plaquetas y otros.

La inhibición de la actividad de la Rho quinasa en modelos animales ha demostrado una serie de beneficios de los inhibidores dela Rho quinasa para el tratamiento de enfermedades humanas. Estos modelosincluyen enfermedades 30 cardiovasculares, tales como hipertensión, aterosclerosis, reestenosis, hipertrofia cardiaca, hipertensión ocular, isquemia cerebral, vasoespasmo cerebral, disfunción eréctil del pene, trastornos del sistema nervioso central tales como degeneración neuronal y lesión de la médula espinal, y en neoplasias donde la inhibición de la actividad de la Rho quinasa se ha mostrado que inhibe el crecimiento de células tumorales y la metástasis, angiogénesis, trastornos trombóticos arteriales tales como agregación de plaquetas y agregación de leucocitos, asma, regulación de la

35 presión intraocular y resorción ósea. La inhibición de la actividad de la Rho quinasa en pacientes tiene beneficios para controlar los vasoespasmos cerebrales y la isquemia después de hemorragia subaracnoide.

En mamíferos, la Rho quinasa consiste en dos isoformas, ROCK1 (ROCKβ; p160-ROCK) y ROCK2 (ROCKα). ROCK1 y ROCK2 son expresadas y reguladas en tejidos específicos de formas diferentes. Por ejemplo, ROCK1 se expresa ubicuamente en niveles relativamente altos, mientras que ROCK2 se expresa de forma preferente en tejidos

40 cardiacos y cerebrales y de una forma específica para el estado de desarrollo. ROCK1 es un sustrato para la escisión por la caspasa-3 durante la apoptosis, mientras que ROCK2 no lo es. La calponina básica específica del músculoliso es fosforilada solo por ROCK2.

Además, parece que las funciones fisiológicas de las proteínas son distintas. Por ejemplo, un estudio reciente que compara ratones con haploinsuficiencia para ROCK1/+ con crías de la misma camada sin manipulación genética,

45 indica que ROCK1 es crítica para el desarrollo de la fibrosis cardiaca, pero no para la hipertrofia, en respuesta a diferentes afecciones patológicas, y sugiere que las rutas de señalización que conducen a la respuesta hipertrófica y profibrótica del corazón son distintas, Sin embargo, la falta de inhibidores específicos para ROCK1 o ROCK2 ha impedido distinguir de otra forma sus respectivas funciones.

Por consiguiente, se necesitan inhibidores de quinasa específicos para ROCK, incluyendo inhibidores de quinasa

50 que inhiban específicamente ROCK1 o ROCK2. El documento WO 02/076976 A2 se refiere a inhibidores de Rho quinasa.

Resumen de lainvención

La presente invención se refiere a compuestos según lareivindicación 1 de las reivindicaciones adjuntas a la misma.

La presente invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención y un 55 vehículo y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

imagen2

La presente invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto sustancialmente puro de la invención, o una de sus sales, estereoisómeros o hidratos farmacéuticamente aceptables, y un excipiente y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

Descripción de los dibujos

5 La figura 1 muestra varios compuestos que representan realizaciones de la presente invención. La figura 2 muestra varios compuestos que representan realizaciones de la presente invención. La figura 3 muestra varios compuestos que representan realizaciones de la presente invención. La figura 4 muestra varios compuestos que representan realizaciones de la presente invención. La figura 5 muestra varios compuestos que representan realizaciones de la presente invención.

10 La figura 6 muestra varios compuestos que representan realizaciones de la presente invención. La figura 7 muestra varios compuestos que representan realizaciones de la presente invención. La figura 8 muestra varios compuestos que representan realizaciones de la presente invención. La figura 9 muestra varios compuestos que representan realizaciones de la presente invención. La figura 10 representa la inhibición específica de ROCK2 por el compuesto del ejemplo 82. La inhibición se

15 compara con Y27632, que inhibe tanto ROCK1 como ROCK2, así como PKC.

Descripción detallada

La presente invención se refiere a compuestos según lareivindicación 1 de las reivindicaciones adjuntas a la misma. En realizaciones preferidas de la invención, R1 se selecciona para ser -O-(CH2)y-C(=O)NR13R14 o -NH-C(=O)-(CH2)y-

NR13R14

.

20 En realizaciones preferidas de la invención, R4 y R5 se seleccionan independientemente de H y alquilo, y más preferiblemente de H. En una realización preferida de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula II o III:

imagen3

o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, en donde R1, R2, R3, n y m son como para el compuesto de 25 fórmula I.

En una realización preferida de lainvención, se proporciona un compuesto defórmula IV, o sus sales o hidratosfarmacéuticamente aceptables, en donde:

imagen4

imagen5

R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C1-C8, -(alquil C1-C6 )-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6 )-NR16R17, -(alquil C1-C6 )-C(=O)NR16R17, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta

5 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

o R13 y R14 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente

10 seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C7, oxo, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3; X se selecciona de un enlace covalente, O, NH, y alquilo C1-C6;

R16 y R17 independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales

15 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

o R16 y R17 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, oxo,

20 hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior, CN, halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, amino, y perfluoroalquilo inferior;

cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior, CN, halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, amino, y perfluoroalquilo inferior;

25 n se selecciona de 0 a 4; y

m se selecciona de 0 a 3.

En una realización preferida de lainvención, se proporciona un compuesto defórmula IVa:

imagen6

o sus sales o hidratosfarmacéuticamente aceptables, en donde:

30 R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR16R17, -(alquil C1-C6)-C(=O)NR16R17, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi

35 C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

o R13 y R14 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, oxo, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

40 R16 y R17 independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

imagen7

En una realización preferida de lainvención, se proporciona un compuesto defórmula V:

imagen8

o sus sales o hidratosfarmacéuticamente aceptables, en donde:

R12 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR16R17, -(alquil C1-C6)-C(=O)NR16R17, -(alquil C1-C6)-O-(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6 ), arilo, aralquilo,

10 heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior, CN, halógeno, hidroxi, alcoxi 15 inferior, amino, y perfluoroalquilo inferior;

n se selecciona de 0 a 4; y

m se selecciona de 0 a 3.

20 Enunarealizaciónpreferidadelainvención,seproporcionauncompuestodefórmulaVa:

imagen9

o sus sales o hidratosfarmacéuticamente aceptables, en donde:

R12 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR16R17, -(alquil C1-C6)-C(=O)NR16R17, -(alquil C1-C6)-O-(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

imagen10

En una realización preferida de lainvención, se proporciona un compuesto defórmula VI:

imagen11

o sus sales o hidratosfarmacéuticamente aceptables, en donde:

R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8,

5 alquinilo C2-C8, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR16R17, -(alquil C1-C6)-C(=O)NR16R17, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

10 o R13 y R14 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C7, oxo, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

R16 y R17 independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alquenilo C2

15 C8, alquinilo C2-C8, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

o R16 y R17 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que

20 tiene hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, oxo, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

25 cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior, CN, halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, amino, y perfluoroalquilo inferior;

n se selecciona de 0 a 4; y

m se selecciona de 0 a 3.

En una realización preferida de lainvención, se proporciona un compuesto defórmula VIa:

imagen12

30

o sus sales o hidratosfarmacéuticamente aceptables, en donde:

R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8-(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR16R17, -(alquil C1-C6)-C(=C)NR16R17, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 35 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes

imagen13

independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

5 seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C7, oxo, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

R16 y R17 independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar

10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halogenoalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

o R16 y R17 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, oxo, hidroxi, amino, ciano y

15 perfluoroalquilo C1-C3.

En una realización preferida de lainvención, se proporciona un compuesto defórmula VII:

imagen14

o sus sales o hidratosfarmacéuticamente aceptables, en donde:

20 alquinilo C2-C8, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR16R17, -(alquil C1-C6)-C(=O)NR16R17, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

25 o R13 y R14 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, oxo, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

30 C8, alquinilo C2-C8, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

35 tiene hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, oxo, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

40 cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior, CN, halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, amino, y perfluoroalquilo inferior;

n se selecciona de 0 a 4; y

m se selecciona de 0 a 3.

imagen15

En una realización preferida de lainvención, se proporciona un compuesto defórmula VIIa:

imagen16

o sus sales o hidratosfarmacéuticamente aceptables, en donde:

10 o R13 y R14 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, oxo, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

R16 y R17 independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8,

15 alquinilo C2-C8, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

o R16 y R17 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que tiene

20 hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, oxo, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3.

En una realización preferida de lainvención, se proporciona un compuesto defórmula VIII:

imagen17

25 osussalesohidratosfarmacéuticamenteaceptables,endonde:

X se selecciona de un enlace covalente, O, NH y alquilo C1-C6;

R15 se selecciona del grupo que consiste en H, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi,

30 amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3,

o R15 se selecciona de -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR16R17, -CO2R18, -O-(CH2)x-CO2R18 y -C(=O)NR16R17;

R16 y R17 independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo 35 heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo

imagen18

C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

5 perfluoroalquilo C1-C3;

R18 se selecciona del grupo que consiste en H, arilo, aralquilo, heteroarilo, alquilo C1-C6, -(alquil C1-C6)-O(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR16R17, -(alquil C1-C6)-O-(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

10 x se selecciona de 0 a 6,

15 n se selecciona de 0 a 4; y

m se selecciona de 0 a 3.

En una realización preferida de lainvención, se proporciona un compuesto defórmula VIIIa:

imagen19

o sus sales o hidratosfarmacéuticamente aceptables, en donde:

20 X se selecciona de un enlace covalente, O, NH y alquilo C1-C6;

R15 se selecciona del grupo que consiste en H, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3,

25 o R15 se selecciona de -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR16R17, -CO2R18, -O-(CH2)x-CO2R18, y -C(=O)NR16R17;

30 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

35 hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

R18 se selecciona del grupo que consiste en H, arilo, aralquilo, heteroarilo, alquilo C1-C6, -(alquil C1-C6)O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR16R17, -(alquil C1-C6)-O-(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3; y

40 x se selecciona de 0 a 6.

imagen20

En una realización preferida de lainvención, se proporciona un compuesto defórmula IX:

imagen21

o sus sales o hidratosfarmacéuticamente aceptables, en donde:

R1 se selecciona del grupo que consiste en -O-(CH2)y-CO2R12, -O-(CH2)y-C(=O)NR13R14, -O-(CH2)y-heteroarilo, -O5 (CH2)y-cicloalquilo, -O-C(=O)-(CH2)y-NR13R14, -O-(CH2)z-NR13R14, -NH-C(=O)-(CH2)y-NR13R14, -NH-C(=O)-X-R15, NH-(CH2)y-NR13R14;

R12 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR16R17, -(alquil C1-C6)-C(=O)NR16R17, -(alquil C1-C6)-O-(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3

10 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR16R17, -(alquil C1-C6)-C(=O)NR16R17, arilo,

15 aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6,, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

o R13 y R14 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que tiene

20 hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, oxo, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

X se selecciona de un enlace covalente, O, NH y alquilo C1-C6;

R15 se selecciona del grupo que consiste en H, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico

25 de3a12miembrosquecontienehasta3heteroátomos,cadaunodeloscualespuedeestaropcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3,

o R15 se selecciona de -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR16R17, -CO2R18, -O-(CH2)x-CO2R18, y -C(=O)NR16R17;

30 R16 y R17 independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), arilo, alquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

35 o R16 y R17 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, oxo, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

R18 se selecciona del grupo que consiste en H, arilo, aralquilo, heteroarilo, alquilo C1-C6, -(alquil C1-C6)

40 O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR16R17, -(alquil C1-C6)-O-(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

x se selecciona de 0 a 6;

y se selecciona de 0 a 6; z se selecciona de 2 a 6;

imagen22

cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior, CN, halógeno, hidroxi, alcoxi 5 inferior, amino, y perfluoroalquilo inferior;

R43 y R44 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR46R47, -(alquil C1-C6)-C(-O)NR46R47, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados

10 de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

o R43 y R44 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, oxo, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

15 R46 y R47 independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

20 o R46 y R47 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, oxo, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

c se selecciona de 2 a 6;

25 n se selecciona de 0 a 4; y

m se selecciona de 0 a 3.

En una realización preferida de lainvención, se proporciona un compuesto defórmula X:

imagen23

o sus sales o hidratosfarmacéuticamente aceptables, en donde:

30 R1 se selecciona del grupo que consiste en -O-(CH2)y-CO2R12, -O-(CH2)y-C(=O)NR13R14, -O-(CH2)y-heteroarilo, -O(CH2)y-cicloalquilo, -O-C(=O)-(CH2)yNR13R14, -O-(CH2)z-NR13R14, -NH-C(=O)-(CH2)y-NR13R14, -NH-C(=O)-X-R15, -NH(CH2)y-NR13R14;

R12 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR16R17, -(alquil C1-C6)-C(=O)NR16R17, -(alquil C1-C6)-O-(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), arilo, aralquilo,

35 heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

40 alquinilo C2-C8, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR16R17, -(alquil C1-C6)-C(=O)NR16R17, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6,, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

imagen24

o R13 y R14 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, oxo, hidroxi, amino, ciano y

5 perfluoroalquilo C1-C3;

X se selecciona de un enlace covalente, O, NH y alquilo C1-C6;

R15 se selecciona del grupo que consiste en H, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo

10 C2-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3,

R16 y R17 independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un

15 anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

o R16 y R17 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes

20 independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, oxo, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

R18 se selecciona del grupo que consiste en H, arilo, aralquilo, heteroarilo, alquilo C1-C6, -(alquil C1-C6)O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR16R17, -(alquil C1-C6)-O-(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente

25 seleccionados de halógeno, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

x se selecciona de 0 a 6;

y se selecciona de 0 a 6;

z se selecciona de 2 a 6;

cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior, CN, halógeno, hidroxi, alcoxi 30 inferior, amino, y perfluoroalquilo inferior;

R42 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR46R47, -(alquil C1-C6)-C(=O)NR46R47 -(alquil C1-C6)-O-(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), cada uno de los cuales puede estar

35 opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

R46 y R47 independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales

40 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

o R46 y R47 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, oxo,

45 hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

n se selecciona de 0 a 4; y

m se selecciona de 0 a 3.

imagen25

En una realización preferida de lainvención, se proporciona un compuesto defórmula XI:

imagen26

o sus sales o hidratosfarmacéuticamente aceptables, en donde:

R1 se selecciona del grupo que consiste en -O-(CH2)y-CO2R12, -O-(CH2)y-C(=O)NR13R14, -O-(CH2)y-heteroarilo, -O5 (CH2)y-cicloalquilo, -O-C(=O)-(CH2)y-NR13R14, -O-(CH2)z-NR13R14, -NH-C(=O)-(CH2)y-NR13R14, -NH-C(=O)-X-R15, -NH-(CH2)y-NR13R14;

15 aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

X se selecciona de un enlace covalente, O, NH y alquilo C1-C6;

30 R16 y R17 independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

R18 se selecciona del grupo que consiste en H, arilo, aralquilo, heteroarilo, alquilo C1-C6, -(alquil C1-C6)-O

40 (alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR16R17, -(alquil C1-C6)-O-(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

x se selecciona de 0 a 6;

y se selecciona de 0 a 6;

5

10

15

20

25

30

35

40

E06748799

06-10-2015

z se selecciona de 2 a 6;

R43 y R44 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR46R47, -(alquil C1-C6)-C(=O)NR46R47, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

R46 y R47 independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

o R46 y R47 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, oxo, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

n se selecciona de 0 a 4; y

m se selecciona de 0 a 3.

En una realización preferida de lainvención, se proporciona un compuesto defórmula XII:

imagen27

o sus sales o hidratosfarmacéuticamente aceptables, en donde:

R1 se selecciona del grupo que consiste en -O-(CH2)y-CO2R12, -O-(CH2)y-(C=O)NR13R14, -O-(CH2)y-heteroarilo, -O(CH2)y-cicloalquilo, -O-C(=O)-(CH2)y-NR13R14, -O-(CH2)z-NR13R14, -NH-C(=O)-(CH2)y-NR13R14, -NH-C(=O)-X-R15, -NH-(CH2)y-NR13R14;

R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR16R17, -(alquil C1-C6)-C(=O)NR16R17, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

imagen28

5 X se selecciona de un enlace covalente, O, NH y alquilo C1-C6;

10 o R15 se selecciona de -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR16R17, -CO2R18, -O-(CH2)x-CO2R18, y -C(=O)NR16R17;

20 hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

R18 se selecciona del grupo que consiste en H, arilo, aralquilo, heteroarilo, alquilo C1-C6, -(alquil C1-C6)O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR16R17, -(alquil C1-C6)-O-(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, C1-C6 alcoxi, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

25 x se selecciona de 0 a 6;

y se selecciona de 0 a 6;

z se selecciona de 2 a 6;

30 cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior, CN, halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, amino, y perfluoroalquilo inferior;

R4 se selecciona de -(CH2)a-NR43R44, -Y-R42, -O-(CH2)a-CO2R42, -O-(CH2)a-C(=O)NR43R44, -O-(CH2)a-heteroarilo, -O(CH2)a-cicloalquilo, -O-C(=O)-(CH2)a-NR43R44, -O-(CH2)c-NR43R44, NH-C(=O)-(CH2)a-NR43R44, -NH-C(=O)-Y-R45, -NHC(=O)-(CH2)a-NR43R44;

35 R42 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR46R47, -(alquil C1-C6)-C(=O)NR46R47, -(alquil C1-C6)-O-(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

40 R43 y R44 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR46R47, -(alquil C1-C6)-C(=O)NR46R47, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi

45 C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

50 Y se selecciona de un enlace covalente, O, NH, y C1-C6 alquilo;

R45 se selecciona del grupo que consiste en H, arilo, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-

NR46R47

, -CO2R48, -O-(CH2)b-CO2R48, y -C(=O)NR46R47,

imagen29

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

R48 se selecciona del grupo que consiste en H, arilo, aralquilo, heteroarilo, alquilo C1-C6, -(alquil C1-C6)-O(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR46R47, -(alquil C1-C6)-O-(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

a se selecciona de 0 a 6;

b se selecciona de 0 a 6;

c se selecciona de 2 a 6;

R5 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, -(CH2)d-C(=O)-NR53R54, -C(=O)-(CH2)d-NR53R54, -C(=O)-X-R55, y -C(=O)-(CH2)d-NR53R54;

R53 y R54 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR56R57, -(alquil C1-C6)-C(=O)NR56R57, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

o R53 y R54 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C7, oxo, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

R55 se selecciona del grupo que consiste en H, arilo, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-

NR56R57

, -CO2R58, -O-(CH2)e-CO2R58, y -C(=O)NR56R57,

R56 y R57 independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

o R56 y R57 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, oxo, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

R58 se selecciona del grupo que consiste en H, arilo, aralquilo, heteroarilo, alquilo C1-C6 -(alquil C1-C6)O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR56R57, -(alquil C1-C6)-O-(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

d se selecciona de 0 a 6;

e se selecciona de 0 a 6;

R6 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, -(CH2)r-C(=O)-NR63R64, -C(=O)-(CH2)r-NR63R64, C(=O)-X-R65, y -C(=O)-(CH2)r-NR63R64;

R63 y R64 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR66R67, -(alquil C1-C6)-C(=O)NR66R67, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

imagen30

5 R65 se selecciona del grupo que consiste en H, arilo, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-

NR66R67

, -CO2R68, -O-(CH2)s-CO2R68, y -C(=O)NR66R67,

R66 y R67 independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales

10 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

o R66 y R67 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, oxo,

15 hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

R68 se selecciona del grupo que consiste en H, arilo, aralquilo, heteroarilo, alquilo C1-C6, -(alquil C1-C6)O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR66R67, -(alquil C1-C6)-O-(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

20 r se selecciona de 0 a 6;

s se selecciona de 0 a 6;

n se selecciona de 0 a 4;

m se selecciona de 0 a 3; y

p se selecciona de 0 y 1.

25 Enunarealizaciónpreferidadelainvención,seproporcionauncompuestodefórmulaXIIa:

imagen31

o sus sales o hidratosfarmacéuticamente aceptables, en donde:

R1 se selecciona del grupo que consiste en -O-(CH2)y-CO2R12, -O-(CH2)y-C(=O)NR13R14, -O-(CH2)y-heteroarilo, -O(CH2)y-cicloalquilo, -O-C(=O)-(CH2)y-NR13R14, -O-(CH2)z-NR13R14, -NH-C(=O)-(CH2)y-NR13R14, -NH-C(=O)-X-R15,

30 -NH-(CH2)y-NR13R14;

R12 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR16R17, -(alquil C1-C6)-C(=O)NR16R17, -(alquil C1-C6)-O-(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido en uno o más átomos de

35 carbono con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR16R17, -(alquil C1-C6)-C(=O)NR16R17, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3

40 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

o R13 y R14 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C7, oxo, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

imagen32

X se selecciona de un enlace covalente, O, NH y alquilo C1-C6;

5 R15 se selecciona del grupo que consiste en H, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3,

o R15 se selecciona de -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR16R17, -CO2R18, -O-(CH2)x-CO2R18, 10 y -C(=O)NR16R17;

R16 y R17 independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de

15 halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

o R16 y R17 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, oxo, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

20 R18 se selecciona del grupo que consiste en H, arilo, aralquilo, heteroarilo, alquilo C1-C6, -(alquil C1-C6)O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR16R17, -(alquil C1-C6)-O-(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

x se selecciona de 0 a 6;

25 y se selecciona de 0 a 6;

z se selecciona de 2 a 6;

cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior, CN, halógeno, hidroxi, alcoxi 30 inferior, amino, y perfluoroalquilo inferior;

n se selecciona de 0 a 4; y

m se selecciona de 0 a 3.

En una realización adicional preferida de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula XIIa en donde R1 se selecciona de -NR13R14, -NH-R12, -NH-C(=O)-(CH2)y-NR13R14, -NH-C(=O)-X-R15, y -NH-(CH2)y-NR13R14.

35 Enunarealizaciónpreferidadelainvención,seproporcionauncompuestodefórmulaXIIb:

imagen33

o sus sales o hidratosfarmacéuticamente aceptables, en donde: R7 se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)y-NR13R14, y X-R15;

imagen34

5 o R13 y R14 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C7, oxo, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

X se selecciona de un enlace covalente, O, NH, y C1-C6 alquilo;

10 R15 se selecciona del grupo que consiste en H, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3,

o R15 se selecciona de -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR16R17 -CO2R18, -O-(CH2)x-CO2R18, 15 y -C(=O)NR16R17;

20 halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

25 R18 se selecciona del grupo que consiste en H, arilo, aralquilo, heteroarilo, alquilo C1-C6, -(alquil C1-C6)O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR16R17, -(alquil C1-C6)-O-(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3; x se selecciona de 0 a 6;

30 y se selecciona de 0 a 6; cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior, CN, halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, amino, y perfluoroalquilo inferior; cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior, CN, halógeno, hidroxi, alcoxi

inferior, amino, y perfluoroalquilo inferior;

35 n se selecciona de 0 a 4; y m se selecciona de 0 a 3. Los compuestos preferidos según la presente invenciónincluyen: 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-isopropilacetamida, 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-(2-metoxietil)acetamida,

40 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-(piridin-3-il)acetamida, 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-1-(4-metilpiperazin-1-il)etanona, 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-1-morfolinoetanona, 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-metilacetamida, 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-((R)-pirrolidin-3-il)acetamida,

45 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-((S)-pirrolidin-3-il)acetamida, 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-((R)-tetrahidrofuran-3-il)acetamida,

imagen35

2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-1-(piperidin-1-il)etanona, 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamno)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-terc-butilacetamida, 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-etilacetamida, 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-(cianometil)acetamida,

5 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-ciclobutilacetamida, 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-isobutilacetamida, 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida, 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-ciclohexilacetamida, 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-neopentilacetamida,

10 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-(prop-2-inil)acetamida, N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida, 3-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenil)-1,1-dimetilurea, N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenil)-2-metoxiacetamida, 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenilamino)-2-oxoacetato demetilo,

15 1-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenil)-3-(2-(dimetilamino)etil)urea, N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenil)-2-morfolinoacetamida, N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenil)-3-(4-isopropilpiperazin-1-il)propanamida, N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenil)piperidina-4-carboxamida, 2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)-N-(1H-indazol-5-il)-7-metoxi-6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)quinazolin-4-amina,

20 6-(2-(dimetilamino)etoxi)-2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)-N-(1H-indazol-5-il)-7-metoxiquinazolin-4-amina, 2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)-N-(1H-indazol-5-il)-7-metoxi-6-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)quinazolin-4-amina, 2-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-2-[(3-fenil)fenil)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)-1-(4-metilpiperazin-1-il)etanona, 2-[(3-(fenil)fenil)-N-(1H-indazol-5-il)-7-metoxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina, 6-(2-(dimetilamino)etoxi)-N-(1H-indazol-5-il)-7-metoxi-2-(3-(fenil)fenil)quinazolin-4-amina,

25 2-[(3-fenil)fenil)-N-(1H-indazol-5-il)-7-metoxi-6-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)quinazolin-4-amina, 2-((2-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-2-[(3-fenil)fenil)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)etil)(metil)amino)-N,N-dimetilacetamida, 2-[(3-fenil)fenil)-N-(1H-indazol-5-il)-7-metoxi-6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)quinazolin-4-amina, 2-[(3-fenil)fenil)-N-(1H-indazol-5-il)-7-metoxi-6-(2-morfolinoetoxi)quinazolin-4-amina, 2-[(3-fenil)fenil)-N-(1H-indazol-5-il)-7-metoxi-6-(2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)etoxi)quinazolin-4-amina,

30 N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-6-(2-(dimetilamino)etoxi)quinazolin-2-il)fenil)nicotinamida, N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-2-il)fenil)nicotinamida, N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-6-(2-(dimetilamino)etoxi)quinazolin-2-il)fenil)butiramida, N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-6-(3-(dimetilamino)propoxi)quinazolin-2-il)fenil)butiramida, N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-2-il)fenil)butiramida,

35 N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-2-il)fenil)isonicotinamida, N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-2-il)fenil)nicotinamida, N-(3-(4-(1H-Indazol-5-ilamino)-7-metoxi-6-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)quinazolin-2-il)fenil)-2-morfolinoacetamida,

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E06748799

06-10-2015

N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-6-(2-(dimetilamino)etoxi)-7-metoxiquinazolin-2-il)fenil)butiramida, N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-6-(2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi)-7-metoxiquinazolin-2-il)fenil)nicotinamida, N-(3-(4-(1H-Indazol-5-ilamino)-6-(2-(dimetilamino)etoxi)-7-metoxiquinazolin-2-il)fenil)nicotinamida, N-(3-(4-(1H-Indazol-5-ilamino)-7-metoxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-2-il)fenil)nicotinamida, N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-7-metoxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-2-il)fenil)-2-morfolinoacetamida, 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-7-metoxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-isopropilacetamida, N-(3-(4-(1H-Indazol-5-ilamino)-6-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)quinazolin-2-il)fenil)butiramida, N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-6-(2-(piperidin-1-il)etoxi)quinazolin-2-il)fenil)butiramida, N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-2-il)fenil)butiramida, N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-6-(2-((2-metoxietil)(metil)amino)etoxi)-quinazolin-2-il)fenil)butiramida, N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)quinazolin-2-il)fenil)butiramida, N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-6-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etoxi)quinazolin-2-il)fenil)butiramida, N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-6-(2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)etoxi)quinazolin-2-il)fenil)butiramida, N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-7-metoxi-6-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etoxi)quinazolin-2-il)fenil)butiramida, N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-7-metoxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-2-il)fenil)butiramida, N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-7-metoxi-6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)quinazolin-2-il)fenil)butiramida, y N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-6-(2-((S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)etoxi)-7-metoxiquinazolin-2-il)fenil)butiramida. Se cree que el grupo R1 y/o R4 modula el perfil farmacocinético y/o farmacodinámico del compuesto y puede dar

como resultado propiedades farmacocinéticas mejoradas comparado con el compuesto no modificado, es decir, el original. En algunas realizaciones, el agente activo tiene propiedades fisicoquímicas, farmacocinéticas, de metabolismo o perfil de toxicidad mejoradas. En una realización preferida, el agente activo tiene solubilidad superior, menor CI50 y/o sustancialmente menos unión a proteína in vivo, comparado con el compuesto que carece del resto

R1 .

Preferiblemente, los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a inhibidores y activadores de proteínas y enzimas. Específicamente, los compuestos de la presente invención pueden modular la función de Rho quinasa. Los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento del cáncer, degeneración neuronal (periférica o central), lesión de la médula espinal, disfunción eréctil, aterosclerosis, hipertensión, vasoespasmo cerebral, isquemia cerebral, reestenosis, asma, glaucoma, asma, osteoporosis, enfermedad fibrótica (hígado y riñón), diálisis renal (estabilidad epitelial), einflamación degeneración neuronal.

El término “heteroátomo” como se usa en la presente memoria, significa un átomo de cualquier elemento distinto de carbono o hidrógeno. Los heteroátomos preferidos son boro, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre y selenio. Son más preferidos el nitrógeno u oxígeno.

El término “alquilo” se refiere al radical de grupos alifáticos saturados, incluyendo grupos alquilo de cadena lineal, grupos alquilo de cadena ramificada, grupos cicloalquilo (alicíclicos), grupo cicloalquilo sustituidos con alquilo y grupos alquilo sustituidos con cicloalquilo. En realizaciones preferidas, un alquilo de cadena lineal o cadena ramificada tiene 30 o menos átomos de carbono en su cadena principal (p. ej., C1-C30 para a cadena lineal, C3-C30 para la cadena ramificada), y más preferiblemente 20 o menos. Igualmente, los cicloalquilos preferidos tienen 3-10 átomos de carbono en su estructura de anillo, y más preferiblemente tienen 5, 6 o 7 carbonos en la estructura del anillo.

Salvo que se especifique el número de carbonos de otra forma, “alquilo inferior” como se usa en la presente memoria significa un grupo alquilo, que tiene de 1 a 6 carbonos, y más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. Igualmente, “alquenilo inferior” y “alquinilo inferior” tienen longitudes de cadena similares. Los grupos alquilo preferidos son alquilos inferiores. En realizaciones preferidas, un sustituyente designado en la presente memoria como alquilo es un alquilo inferior.

El término “cicloalquilo” se refiere a grupos carbocíclicos saturados, que tienen de 3 a 7 carbonos en el anillo. Los grupos cicloalquilo preferidosincluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

El término “aralquilo”, como seusa en la presentememoria, se refierea un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo (p. ej., un grupo aromático o heteroaromático).

imagen36

Los términos “alquenilo” y “alquinilo” se refiere a grupos alifáticos insaturados análogos en longitud y posible sustitución a los alquilo descritos antes, pero que contienen al menos un doble o triple enlacerespectivamente.

El término “arilo, como se usa en la presente memoria, incluye grupos aromáticos de un solo anillo de 5 y 6

5 miembros. Los grupos arilo que tienen heteroátomos en la estructura de anillo se pueden denominar “heterociclos arílicos” o “heteroaromáticos” y pueden incluir de 0 a 4 heteroátomos, por ejemplo, benceno, pireno, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, triazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina y pirimidina, y similares. El anillo aromático del arilo o heterociclo arílico puede estar sustituido en una o más posiciones del anillo con sustituyentes tales como los descritos antes, por ejemplo, halógeno, azida, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,

10 hidroxilo, alcoxilo, amino, nitro, sulfidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, sulfonamido, cetona, aldehído, éster, heterociclilo, restos aromáticos o heteroaromáticos, -CF3, -CN, o similares. El término “arilo” también incluye sistemas de anillos policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos adyacentes (los anillos son “anillo condensados”) en donde al menos uno de los anillos es aromático, p. ej., los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos,

15 arilos y/o grupos heterocíclicos.

Los heterociclos pueden ser policiclos. Los grupos heterocíclicos incluyen, por ejemplo, tiofeno, tiantreno, furano, pirano, isobenzofurano, cromeno, xanteno, fenoxatiina, pirrol, imidazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, pirimidina, 20 fenantrolina, fenazina, fenarsazina, fenotiazina, furazan, fenoxazina, pirrolidina, oxolano, tiolano, oxazol, piperidina, piperazina, morfolina, lactonas, lactamas tales como azetidinonas y pirrolidinonas, sultamos, sultonas, y similares. El anillo heterocíclico puede estar sustituido en una o más posiciones con sustituyentes tales como los descritos antes, como por ejemplo, halógeno, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, amino, nitro, sulfidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, cetona, aldehído, éster, un

25 heterociclilo,unrestoaromáticooheteroaromático, -CF3,-CN,osimilares.

Los términos “policiclilo” o “grupo policíclico” se refiere a dos o más anillos (p. ej., cicloalquilos, cicloalquenilos, arilos y/o heterociclilos) en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos que se unen, p. ej., los anillos son “anillos condensados”. Los anillos que están unidos por átomos no adyacentes se denominan anillos “con puente”. Cada anillo del grupo policíclico puede estar sustituido con sustituyentes tales como los descritos antes, por ejemplo,

30 halógeno, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, amino, nitro, sulfidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, cetona, aldehído, éster, un heterociclilo, un resto aromático o heteroaromático, -CF3, -CN, o similares.

Como se usa en la presente memoria, el término "nitro" significa -NO2; el término "halógeno" o "halogeno-" indica -F, -Cl, -Br o -I; el término "sulfidrilo" significa -SH; el término "hidroxilo" significa -OH; y el término "sulfonilo" significa

35 -SO2-.
Los términos “amina” y “amino” están reconocidos en la técnica y se refieren ambos a aminas no sustituidas y sustituidas, p. ej., un resto que se puede representar por lafórmula general: imagen37
en donde R, R' y R" representa cada uno independientementeH, alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, y grupos 40 heterocíclicos.
Los términos "alcoxilo" o "alcoxi" como se usan en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido antes, que tiene un radical oxigeno unido al mismo. Los grupos alcoxilo representativos incluyen metoxi, etoxi, propiloxi, terc-butoxi y similares. El término alcoxi inferior se refiere a un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
45 El término “oxo”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un átomo de oxígeno que tiene un doble enlace con un carbono,
Las abreviaturas Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts, Ms representan metilo, etilo, fenilo, trifluorometanosulfonilo, nonafluorobutanosulfonilo, p-toluenosulfonilo ymetanosulfonilo, respectivamente. Apareceuna listamás completa de las abreviaturas usadas por los químicos orgánicos expertos en la técnica en la primera cuestión de cada volumen
50 de the Journal of Organic Chemistry; esta lista típicamente se presenta en una tabla titulada Lista de abreviaturas convencionales
Como se usa en la presente memoria, la definición de cada expresión, p. ej., alquilo, m, n, R, etc., cuando aparece más de una vez en una estructura, está previsto que sea independiente de su definición en otra parte en la misma estructura. imagen38
Se entenderá que “sustitución” o “sustituido con” incluye la condición implícita de que dicha sustitución es de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y del sustituyente, y que la sustitución da lugar a un compuesto estable, p. ej., que no sufre transformación espontánea tal como por transposición, ciclado, eliminación,
5 etc.
Como se usa en la presente memoria, está contemplado que el término “sustituido” incluya todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos. En un aspecto amplio, los sustituyentes permisibles incluyen sustituyentes cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos de compuestos orgánicos. Los sustituyentes ilustrativos incluyen, por ejemplo, los descritos en la presente memoria anteriormente,
10 Los sustituyentes permisibles pueden ser uno o más e iguales o diferentes para los compuestos orgánicos adecuados. Para los fines de esta invención, los heteroátomos tales como nitrógeno pueden tener sustituyentes hidrógeno y/o cualquier sustituyente permisible de compuestos orgánicos descritos en la presente memoria que cumplan las valencias de los heteroátomos. Esta invención no se pretende que esté limitada de ninguna manera por los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos.
15 La frase “grupo protector” como se usa en la presente memoria, significa sustituyentes temporales que protegen un grupo funcional potencialmente reactivo, de transformaciones químicas no deseadas. Los ejemplos de dichos grupos protectores incluyen ésteres de ácidos carboxílicos, éteres de sililo de alcoholes y acetales y cetales de aldehídos y cetonas, respectivamente. El campo de la química de los grupos protectores se ha revisado (Greene, T.W.; Wuts,
P.G.M. Protective Groups in Organic Syntheses, 2ª ed.; Wiley: New York, 1991).
20 Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en formas geométricas o estereoisómeras particulares. La presente invención contempla que todos dichos compuestos, incluyendo los isómeros cis y trans, enantiómeros R y S, diastereoisómeros, isómeros (D), isómeros (L), las mezclas racémicas de los mismos, y otras mezclas de los mismos, están dentro del alcance de la invención. Pueden estar presentes átomos de carbono asimétricos adicionales en un sustituyente, tal como un grupo alquilo. Todos dichos isómeros, así como mezclas de los mismos,
25 están incluidos en esta invención.
Además, si se desea, por ejemplo, un enantiómero particular de un compuesto de la presente invención, se puede preparar por síntesis asimétrica, o por derivación con un auxiliar quiral, donde la mezcla de diastereoisómeros resultante se separa, y se escinde el grupo auxiliar para proporcionar los enantiómeros puros deseados. Alternativamente, cuando la molécula contiene un grupo funcional básico, tal como amino, o un grupo funcional
30 ácido, tal como carboxilo, se forman sales diastereoisómeras con un ácido o base ópticamente activo adecuado, seguido de resolución de los diastereoisómeros así formados por cristalización fraccionada o medios cromatográficos bien conocidos en la técnica, y posterior recuperación de los enantiómeros puros.
Para los fines de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la tabla periódica de los elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry y Physics, 67ª Ed., 1986-87, interior de la cubierta.
35 Loscompuestosdelainvenciónsepuedenpreparardeacuerdoconlossiguientesesquemasdesíntesis: imagen39
Esquema A
El compuesto intermedio general de fórmula (VII) se puede preparar como se ilustra en el esquema A. Como se ilustra en el esquema A, la antralamida (2-aminobenzamida (I)) se acopla con un cloruro de ácido adecuadamente imagen40
sustituido de fórmula (II) en presencia de una base tal como piridina para dar la benzamida (III). La reacción se lleva a cabo en un disolvente aprótico tal como cloroformo (CHCl3) a una temperatura de -20 a 50ºC, preferiblemente a temperatura ambiente durante 1-24 horas, preferiblemente durante 6 horas. Alternativamente, la benzamida (III) se puede formar por tratamiento de la antralamida (2-aminobenzamida (I)) con ácido benzoico en presencia de un
5 agente de acoplamiento. Los agentes de acoplamiento adecuados incluyen N-ciclohexil-N'-(4-dietilaminociclohexil)carbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) y hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio (PyBroP®), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris-pirrolidino-fosfonio (PyBOP®) con aditivos adecuados si es necesario, que incluyen el 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) y 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3benzotriazina.
10 La ciclo-deshidratación del compuesto (III) se lleva a cabo en condiciones acuosas básicas de reflujo usando hidróxido sódico (NaOH) como base, aunque también se pueden usar otras bases tales como hidróxido potásico (KOH). La reacción del compuesto (III) se lleva a cabo a temperatura de reflujo de la mezcla durante aproximadamente 1-24 horas, preferiblemente aproximadamente 4 horas. Cuando X=OMe (compuesto VII) puede ser necesario cambiar grupos protectores de fenol. Esto se puede llevar a cabo por métodos conocidos por los
15 expertosenlatécnica.
El compuesto (IV) se hace aromático con la cloroquinazolina (V) por tratamiento con cloruro de tionilo (SOCl2) con dimetilformamida (DMF) catalítica. La mezcla de reacción se calienta a temperatura de reflujo durante 1-6 horas, preferiblemente4 horas. Alternativamente, sepuedeusar oxitricloruro defósforo (POCl3) o cloruro deoxalilo en lugar de SOCl2 para realizar la transformación.
20 La cloroquinazolina se hace reaccionar con un 5-amino-indazol adecuadamente protegido (VI) para dar la aminoquinazolina (VII). La reacción selleva a cabo en isopropanol a 95ºC, durante un tiempo de reacción de 30 min a 2 h. imagen41
Esquema B
El indazol protegido (VI) se puede preparar como se representa en el esquema B. El 5-nitroindazol se protege
25 adecuadamente mediante métodos conocidos para los expertos en la técnica, preferiblemente con un grupo tercbutoxicarbonilo. El grupo nitro después se reduce al grupo amino por hidrogenación usando un catalizador metálico tal como Pd/C en un disolvente inerte tal como metanol (MeOH), 1,2-dimetoxetano (DME), etanol (EtOH) o ácido acético (AcOH) o una combinación de disolventes, preferiblemente en una combinación de MeOH y DME. La reacción se puede llevar a cabo con una presión de balón o con una presión de 1,4-3,5 kg/cm2 (20-50 p.s.i.). imagen42
Esquema C
Los compuestos de fórmula (XII) se puede sintetizar como se representa en el esquema C. El compusto (VII) puede dar desprotección selectiva del grupo funcional protector de O para dar el compuesto (VII) donde X=OH. Esto se puede hacer por una variedad de métodos, que son bien conocidos por los expertos en la técnica. El fenol (VII) 35 después se alquila con un electrófilo de fórmula (X) en presencia de una base tal como carbonato potásico (K2CO3), terc-butóxido potásico (KOtBu), hidruro sódico (NaH), hexametilsilazida de sodio (NaHMDs) o hexametilsilazida de potasio (KHMDS), preferiblemente K2CO3, para dar el éter (XI). La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte tal como DMF a una temperatura de 20-100ºC, preferiblemente a 30-40ºC. El electrófilo (X) puede ser un cloruro (Y=Cl), bromuro, (Y=Br), yoduro (Y=I) u otro grupo lábil adecuado, aunque se prefiere usar un bromuro. Se pueden
40 añadiropcionalmenteaditivostalescomoyodurosódico(NaI)oyoduropotásico(KI)alareacción. imagen43
Esquema D
Los compuestos de fórmula (XVII) se pueden sintetizar como se representa en el esquema D. Un compuesto de fórmula (VII) donde X=NO2, se puede reducir al compuesto de anilinio (XIII) por hidrogenación catalítica en un 5 disolvente inerte o mezcla de disolventes tales como EtOH, MeOH, THF o DME preferiblemente una mezcla de MeOH y DME. La transformación se realiza usando un catalizador metálico tal como paladio sobre carbón (Pd/C). El compuesto de fórmula (XIII) se puede tratar, preferiblemente a temperatura ambiente, con un ácido carboxílico de fórmula (XIV) en presencia de un agente de acoplamiento (p. ej., PyBOP, PyBrOP, diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-(3'-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), o anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico (PPAA)) y una 10 base adecuada (p. ej., trietilamina, DMAP, o N-metilmorfolina (NMO)) en un disolvente tal como diclorometano, cloroformo o dimetilformamida. Opcionalmente, se pueden añadir a la reacción agentes tales como HOBt. Alternativamente, el compuesto de fórmula (XVI) se puede sintetizar por tratamiento con un cloruro de ácido de fórmula (XV) en presencia de una base amina terciaria tal como trietilamina o DMAP, para dar una amida de fórmula (XVI). Los cloruros de ácido de fórmula (XV) están disponibles en el comercio o se pueden preparar a partir de
15 ácidos carboxílicos por procedimientos conocidos para los expertos en la técnica. Si es necesario, se puede eliminar el grupo protector de indazol en este punto para dar los compuestos finales (XVII) por métodos conocidos por los expertos en latécnica. imagen44
Esquema E
20 Los compuestos de fórmula (XX) se pueden preparar haciendo reaccionar las aminas de fórmula (XIII) con un cloroformiato de fórmula (XVI) en presencia de una base tal como trietilamina, DMAP, NMO, o hidrogenocarbonato sódico, en un disolvente adecuado tal como diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano acuoso o anhidro, o dimetilformamida o en una combinación de dichos disolventes. La reacción se puede llevar a cabo de 0 a 60ºC, aunque se prefiere a temperatura ambiente. Se requiere que el grupo protector de indazol se pueda eliminar para
25 dar el compuesto de fórmula (XX) por métodos conocidos para los expertos en la técnica. imagen45
5
10
15
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25
30
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Esquema F
Las ureas de fórmula (XXV) se pueden sintetizar como se representa en el esquema F. El tratamiento de una anilina de fórmula (XIII) con un isocianato de fórmula (XXI) en un disolvente inerte tal como CH2Cl2 en presencia de una base amina tal como Et3N, DIEA o NMO da la urea de fórmula (XXIV) donde R8 es hidrógeno. Alternativamente, las anilinas de fórmula (XIII) se pueden tratar con carbonocloridato de 4-nitrofenilo seguido de adición secuencial de una amina de fórmula (XXII). La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte tal como THF, DMF o CH2Cl2 en presencia de una base amina tal como Et3N, DIEA o NMO. Otra opción de síntesis de las ureas de fórmula (XXIV) es tratar las anilinas de fórmula (XIII) con un cloruro de carbamoilo de fórmula (XXIII) en presencia de una base tal como Et3N, DIEA o NMO. Si es adecuado, los grupos protectores (p.ej., indazol) se pueden eliminar por métodos conocidos para los expertos en latécnica. imagen46
Esquema G
Los carbamatos de fórmula (XXVII) se pueden sintetizar como se representa en el esquema G. Tratamiento de un fenol de fórmula (VII) donde X=OH con un isocianato de fórmula (XXII) en un disolvente inerte tal como CH2Cl2 en presencia de una base amina tal como Et3N, DIEA o NMO. Alternativamente, los fenoles de fórmula (VII) donde X=OH) se pueden tratar con carbonocloridato de 4-nitrofenilo seguido de la adición secuencial de una amina de fórmula (XXII). La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte tal como THF, DMF o CH2Cl2 en presencia de una base amina tal como Et3N, DIEA o NMO. Otra opción de la síntesis de los carbamatos defórmula (XXVI) es tratar los fenoles de fórmula (VII) (donde X=OH) con un cloruro de carbamoilo de fórmula (XXIII) en presencia de una base tal como Et3N, DIEA o NMO. Si es adecuado, los grupos protectores (p.ej., indazol) se pueden eliminar por métodos conocidos para los expertos en latécnica para dar los compuestos finales (XXVII). imagen47
Esquema H
Los compuestos de fórmula general (XXXIII) se pueden sintetizar como se representa en el esquema H. El compuesto (VII) puede dar desprotección selectiva del grupo funcional protector de O (R1) para dar el compuesto (XXX). Esto se puede hacer por una variedad demétodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Después, el fenol (XXX) se alquila con un electrófilo de fórmula (XXIX) en presencia de una base tal como carbonato potásico (K2CO3), terc-butóxido potásico (KOtBu), hidruro sódico (NaH), hexametilsilazida sódica (NaHMDs) o hexametilsilazida potásico (KHMDS), preferiblemente K2CO3, para dar el éter (XXXI). La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte tal como DMF a una temperatura de 20-100ºC, preferiblemente a 85ºC. El electrófilo (XXIX) puede ser un cloruro (Y=Cl), bromuro, (Y=Br), yoduro (Y=I) u otro grupo lábil adecuado, aunque se prefiere usar un bromuro. Se pueden añadir opcionalmente aditivos tales como yoduro sódico (NaI) o yoduro potásico (KI) a la reacción. imagen48
La desprotección del grupo protector de indazol, que es bien conocida por los expertos en la técnica, da los compuestos deseados (XXXII).
Los expertos en la técnica reconocerán que la posterior modificación de R9 puede ser necesaria y se puede llevar a cabo como serepresenta en los esquemas I-J. imagen49
Esquema I
En el esquema I los compuestos de cloro de fórmula (XXXI) donde R9 es Z-Cl y Z es un conector adecuado, se calientan en presencia de una amina defórmula(XXXIII) en un disolventeadecuado tal como DMSO o DMF para dar 10 los compuestos que contienen amina (XXXIV). Se pueden añadir opcionalmente aditivos tales como NaI o KI. Si es adecuado, en este punto se pueden eliminar grupos protectores, por métodos bien conocidos en la técnica. imagen50
Esquema J
En el esquema J, los compuestos ácidos de fórmula (XXXI) donde R9 es Z-CO2H y Z es un conector adecuado, se
15 tratan con una amina de fórmula (XXXIII) preferiblemente a temperatura ambiente, en presencia de un agente de acoplamiento (p. ej., PyBOP, PyBrOP®, diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-(3'-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), o anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico (PPAA)) y una base adecuada (p. ej., trietilamina, DMAP, o N-metilmorfolina (NMO)) en un disolvente tal como diclorometano, cloroformo, o dimetilformamida para dar las amidas de fórmula (XXXVI). Opcionalmente, se pueden añadir a la reacción agentes tales como HOBt. Si es
20 adecuado, en este punto se pueden eliminar grupos protectores, por métodos bien conocidos en la técnica, para dar los compuestos defórmula (XXXVII).
Los expertos en la técnica reconocerán que se puede alterar el orden determinadas etapas en los esquemas anteriores (A-L). Además, algunas condiciones como el disolvente, temperatura, etc. se pueden ajustar, como reconocerán los expertos en la técnica.
25 Los grupos reactivos no implicados en las etapas de los procedimientos anteriores se pueden proteger con grupos protectores convencionales durante las reacciones y eliminar por procedimientos convencionales (T. W. Greene y P.
G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, Wiley-Interscience) conocidos para los expertos en la técnica. Los grupo protectores actualmente preferidos incluyen metilo, bencilo, acetato y tetrahidropiranilo para el resto hidroxilo, y BOC, CBz, trifluoroacetamida y bencilo para el resto amino, ésteres de metilo, etilo, terc-butilo y
30 bencilo para el resto ácido carboxílico. Los grupos protectores preferidos para el resto indazol son BOC, CBz, trifluoroacetamida y bencilo.
La modificación de la unión a proteínas se basa en tecnología de superficie, es decir, la preparación y selección de superficies por su capacidad para resistir la adsorción de proteínas de la solución. Dichas superficies que son resistentes a la adsorción de proteínas de la solución son conocidas para los expertos en la técnica como superficies 35 “resistentes a proteínas”. Se pueden seleccionar grupos funcionales para identificar el o los grupos presentes en las superficies resistentes a proteínas, como se describe, p. ej. en Chapman et al. “Surveying for Surfaces that Resist the Adsorption of Proteins”, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122:8303-8304; Ostuni et al. “A Survey of Structure-Property Relationships of Surfaces that Resist the Adsorption of Protein”, Langmuir 2001, 17:5605-5620; Holmlin, et al. “Zwitterionic SAMs that Resist Nonspecific Adsorption of Protein from Aqueous Buffer”, Langmuir 2001, 17:2841
40 2850; y Ostuni et al. “Self-Assembled Monolayers that Resist the Adsorption of Proteins and the Adhesion of Bacterial and Mammalian Cells”, Langmuir 2001, 17:6336-6343.
En general, la unión a proteínas se evalúa midiendo la capacidad de moléculas de la invención para unirse a uno o más componentes del suero humano o imitadores de los mismos. En una realización, los restos funcionales adecuados se pueden identificar seleccionando superficies que comprenden dichos restos por su capacidad de resistir la adsorción de los componentes del suero, incluyendo, pero no limitado a proteínas del suero, y preferiblemente proteínas del suero humano. Los restos candidatos se pueden seleccionar directamente uniéndolos a un soporte sólido y ensayandola resistencia alas proteínas del soporte. Alternativamente, los restos candidatos se incorporan en, o se unen a moléculas de interés farmacéutico. Dichos compuestos se pueden sintetizar sobre un imagen51
5 soporte sólido, o unir a un soporte sólido después de síntesis. En un ejemplo no limitante de un ensayo de unión directo, se ensaya la capacidad de los restos funcionales candidatos inmovilizados o moléculas que incorporan dichos restos, de unirse a componentes del suero. Los componentes del suero se pueden marcar con un resto de señalización para la detección, o se puede usar un reactivo secundario marcado que se une a dichos componentes del suero.
10 Las superficies que son resistentes a la adsorción de proteínas de la solución se conocen como superficies “resistentes a proteínas”. Los grupos funcionales se pueden seleccionar para identificar el o los grupos presentes en las superficies resistentes a proteínas, como se describe, p. ej. en Chapman et al. “Surveying for Surfaces that Resist the Adsorption of Proteins”, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122:8303-8304; Ostuni et al. “A Survey of Structure-Property Relationships of Surfaces that Resist the Adsorption of Protein”, Langmuir 2001, 17:5605-5620; Holmlin, et
15 al. “Zwitterionic SAMs that Resist Nonspecific Adsorption of Protein from Aqueous Buffer”, Langmuir 2001, 17:28412850; y Ostuni et al. “Self-Assembled Monolayers that Resist the Adsorption of Proteins and the Adhesion of Bacterial and Mammalian Cells”, Langmuir 2001, 17:6336-6343.
Después de identificar un resto funcional que proporciona dicha resistencia a proteínas, un experto en la técnica determinará fácilmente un esqueleto químico o cadena principal adecuada de un compuesto biológica o 20 químicamente activo conocido al que se le pueda unir el resto funcional por sustitución de grupo funcional del compuesto activo o por sustitución de un grupo funcional noesencial del compuesto activo. Por ejemplo, como se ha descrito antes, la presencia de un grupo piperazina en un compuesto indicará que dicho grupo se puede sustituir con un resto funcional. Un experto en la técnica, p. ej. en química médica, reconocerá otros grupos adecuados en compuestos activos conocidos que se pueden reemplazar o sustituir con al menos un resto funcional. Por 25 consiguiente, se puede generar una biblioteca combinatoria de compuestos como se describe más adelante, en donde los compuestos son compuestos modificados que comprenden un conjugado de un sitio activo del compuesto (una cadena principal esencial de un compuesto que tiene una actividad deseada particular), p. ej., el compuesto A y al menos un resto funcional unido al mismo, en donde cada conjugado tiene un resto funcional diferente unido al mismo, p. ej., restos quetienen la fórmula C, en dondecada grupo R seselecciona dediferentes grupos descritos en
30 la presente memoria. Por consiguiente, una biblioteca se puede usar para seleccionar una pluralidad de restos funcionales diferentes para mejorar las propiedades farmacocinéticas y/o farmacodinámicas, incluyendo la unión de proteínas no específica del compuestomodificado.
En realizaciones preferidas, el propio soporte sólido se elige o modifica para minimizar su interacción con los componentes del suero. Los ejemplos de dichos soportes y sistemas de ensayo se describen en las solicitudes
35 internacionales WO 02/48676, WO 03/12392, WO 03/18854, WO 03/54515. Alternativamente, las moléculas de la invención se pueden mezclar con uno o más componentes del suero en fase líquida, y determinar la cantidad de moléculas no unidas.
También se puede llevar a cabo un análisis de unión directa en la fase líquida. Por ejemplo, los compuestos de ensayo se pueden mezclar con uno o más componentes del suero en fase líquida, y determinar las moléculas no
40 unidas.
En un ejemplo de una realización preferida, las moléculas que tienen unión reducida a proteínas se identifican como sigue: se forma una monocapa autoensamblada de moléculas de tiol terminadas con grupos anhídrido en una superficie de oro. Después, un conjunto de moléculas pequeñas con grupos amina en un extremo y grupos que se diseñan para resistir la unión a albúmina, por ejemplo, en el otro extremo, se unen a la superficie por reacción entre 45 la amina y el anhídrido. El conjunto de moléculas se aplican en manchas puntuales sobre regiones espacialmente distintas sobre la superficie de oro para crear una matriz de moléculas que pueden resistir la unión de proteínas. Después, esta matriz se expone a una solución que contiene albúmina que se marca de forma fluorescente. Después de un periodo de incubación adecuado, la superficie de oro se lava y se hace un barrido con un escáner de fluorescencia. Los grupos químicos inmovilizados que se unen a la albúmina se identificarán por la presencia de una 50 señal fluorescente; los grupos que resistente la unión a la albúmina tendrán fluorescencia baja en esta parte de la matriz. Si una proteína fluorescente no está disponible, entonces se pueden usar anticuerpos contra la proteína de interés en combinación con anticuerpos secundarios fluorescentes para detectar la unión de proteínas a los grupos químicos. Si no hay disponible un anticuerpo, entonces se puede usar un método de detección sin marcaje, tal como la resonancia del plasmón de superficie (SPR) o espectrometría de masas MALDI, para identificar la presencia de la
55 proteína en elementos individuales de la matriz. La SPR también tiene la ventaja de proporcionar información cinética de la unión de la proteína a los grupos químicos.
El uso de este sistema no está limitado a la albúmina; se puede ensayar la potencial unión de cualquier proteína de interés farmacocinético. Por ejemplo, proteínas de la sangre que se unen a moléculas pequeñas, tales como la αglucoproteína ácida (AAG, AGP) y lipoproteínas, se podrían exponer a la matriz y detectar la unión de proteína.
60 En una realización de la invención, se pueden identificar grupos químicos que resisten la unión a P-glicoproteína (PGP) y por lo tanto tienen el potencial de reducir el eflujo, cuando se unen a una molécula terapéutica pequeña. Esto es particularmente importante para el desarrollo de fármacos anticancerosos que proporcionen tratamiento eficaz cuando se ha desarrollado multirresistencia a fármacos (MDR). imagen52
El método se podría usar también para identificar grupos químicos que resistan la unión a proteínas tales como la 5 trombina, anti-trombina y Factor Xa, y por lo tanto tienen el potencial de controlar la coagulación.
Este método también sería útil para identificar grupos que mejoren los tratamientos terapéuticos que se diseñan como terapias complementarias o de sustitución, donde la unión de proteínas y las propiedades PK son muy importantes, p. ej., hormonas y sus proteínas de unión, esteroides y sus proteínas de unión tales como la testosterona y globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG).
10 Acontinuaciónsedescribeunmétodobasadoensuperficieparaidentificargruposquepuedenmejorarlasolubilidad de moléculas pequeñas. Se forma una monocapa autoensamblada de moléculas de tiol terminadas con grupos maleimida en una superficie de oro. Después, un conjunto pequeño de moléculas con grupos tiol en un extremo y grupos que son hidrófilos en el otro extremo, se unen a la superficie por reacción entre el tiol y la maleimida. El conjunto de moléculas se aplican en manchas puntuales sobre regiones especialmente distintas sobre la superficie
15 de oro para crear una matriz de moléculas que pueden aumentar la solubilidad de una molécula pequeña. Después se ponen líquidos tanto polares (p. ej., agua) como hidrófobos (p. ej., octanol) sobre cada elemento de la matriz. Después se miden en cada elemento los ángulos de contacto de los dos líquidos sobre cada elemento, de la matriz usando un goniómetro. Alternativamente, la humectabilidad de un líquido particular en una superficie que presenta un grupo químico se puede determinar midiendo el área de la superficie cubierta por una gota cuando semira desde
20 arriba (el ángulo de contacto alto dará gotas con área pequeña; ángulos de contacto bajos cubren áreas mayores). El ángulo de contacto de un líquido sobre una superficie que presenta un grupo químico es inversamente proporcional a la miscibilidad de ese grupo químico con ese líquido (disolvente). Por ejemplo, un grupo químico para el que el agua tiene un ángulo de contacto alto cuando se presenta en la superficie, tal como metilo (CH3), tiene poca miscibilidad con el agua, es decir, tiende a reducir la solubilidad de una molécula pequeña. A la inversa, un
25 grupo químico para el que el agua tiene un ángulo de contacto bajo cuando se presenta en la superficie, tal como carboxilo (COOH), tiene miscibilidad alta con el agua, es decir, tendrá tendencia a aumentar la solubilidad de una molécula pequeña. Por lo tanto se pueden seleccionar grupos químicos rápidamente usando los ángulos de contacto en la superficie para identificar grupos que mejoran la solubilidad o reducen al hidrofilicidad. Este procedimiento se puede usar para evaluar el efecto en la solubilidad de grupos químicos usados de acuerdo conla invención.
30 Un parámetro común para la capacidad de una molécula pequeña para cruzar la membrana lipídica de una célula es el logP donde P es el coeficiente de partición del compuesto entre el octanol y el agua. Por lo tanto, el ángulo de contacto relativo de una superficie que presenta grupos químicos para el octanol y el agua ofrece un método empírico rápido para clasificar conjuntos grandes de grupos químicos según su potencial efecto en el logP de un compuesto.
35 La dependencia con el pH de la solubilidad de moléculas pequeñas se puede abordar en este método midiendo los ángulos de contacto de soluciones a diferentes pH. El parámetro equivalente al logP en este caso es el logD, donde D es el coeficiente de distribución, definido como la relación de la suma de las concentraciones de todas las especies del compuesto en octanol a la suma de las concentraciones de todas las especies del compuesto en agua a diferentes pH. Por lo tanto, los ángulos de contactomedidos a diferentes pH ofrecen la posibilidad de una medición
40 equivalente al logD.
Será útil seleccionar los compuestos candidatos según su capacidad para ser transportados activamente a través de las membranas celulares y células, o según su resistencia a dicho transporte. Por ejemplo, es bien conocido que las moléculas anticancerosas farmacéuticamente útiles pueden tener su eficacia limitada debido al transporte activo fuera de las células tumorales diana. Igualmente, se ha observado que las monocapas de células endoteliales
45 capilares del cerebro transportan de forma unidireccional la vincristina desde el lado basal al lado apical, previniendo eficazmente que el agente anticanceroso entre en el sistema nervioso central. En algunos casos, grupos químicos valiosos, además de reducir la unión a proteínas no específica, mejorarán la farmacocinética potenciando el transporte pasivo o activo hacia su sitio de acción, y/o inhibiendo el transporte desde el sitio de acción.
El cerebro es uno de los tejidos más difíciles para penetrar por las moléculas pequeñas. Las uniones
50 neurovasculares son estrechas y contienen muy pocos transportadores activos que son responsables mayoritariamente de la eliminación demoléculas pequeñas del cerebro. La ruta paracelular (entre uniones celulares) no está disponible para moléculas pequeñas, sino solo la ruta transcelular (a través de membranas celulares). Clásicamente, las moléculas dirigidas al cerebro, tales como las benzodiacepinas, son hidrófobas para permitir que penetren las membranas celulares. La presente invención es compatible con la búsqueda de grupos químicos que
55 confieran resistencia a proteínas y que alivien el problema común de la unión excesiva a proteínas asociada con moléculas tales como las benzodiacepinas; esto requiere una dosis alta para tener en cuenta el porcentaje de unión a las proteínas del suero. Los procedimientos descritos anteriormente para la identificación de compuestos que se unen a PGP, ayudarán a optimizar moléculas para un tiempo de permanencia mejorado en el cerebro.
Están disponibles varios sistemas de modelos, que usan monocapas de diferentes tipos de células, para evaluar el transporte activo de sustancias farmacéuticamente activas. Por ejemplo, se pueden usar monocapas de células epiteliales intestinales Caco-2 para evaluar el transporte activo de sustancias entre el intestino y el torrente sanguíneo. Cuando se ponen en una superficie que permite el flujo de material desde el lado apical al basolateral y viceversa, dichas células forman unamembrana biológica que sepuedeusar para estimular la absorción fisiológica y imagen53
5 biodisponibilidad. En otro ejemplo, se han establecido células endoteliales capilares de cerebro de ratón (MBEC) para evaluar el transporte activo hacia dentro y fuera del sistema nervioso central. Otro ejemplo de dichas células son las células de carcinoma de colon humano HT29. Además, se pueden establecer monocapas que expresan proteínas transportadoras particulares usando células transfectadas. Por ejemplo, Sasaki et al (2002) J. Biol. Chem. 8:6497, usaban una monocapa de células renales caninas Madir-Darby con transfección doble, para estudiar el transporte de aniones orgánicos.
Se pueden usar, por supuesto, alternativas a las monocapas de células para examinar la permeabilidad. Las alternativas típicamente comprenden una estructura biológica capaz de transporte activo e incluyen, pero no se limitan a órganos del tracto digestivo obtenidos de animales de laboratorio y órganos y membranas reconstituidos creados in vitro a partir de células sembradas en unamatrizartificial.
15 Enotroaspecto,lapresenteinvenciónproporcionauncompuestodefórmulageneralI,endondeelcompuestoesun inhibidor de Rho quinasa. La Rho quinasa (ROCK), una serina/treonina quinasa, sirve como una proteína diana para la proteína Rho de unión de GTP pequeña. Sirve como un mediador importante para numerosas funciones celulares, incluyendo adhesiones focales, motilidad, contracción de músculo liso y citocinesis. En el músculo liso, la ROCK tiene una función importante en la sensibilización del Ca2+ y el control del tono vascular. Modula el nivel de fosforilación de la cadena ligera de la miosina II, principalmente por la inhibición de lamiosina fosfatasa, y contribuye a la sensibilización de Ca2+ inducida por agonista en la contracción del músculo liso.
La Rho quinasa se encuentra en dos formas, ROCK1 (ROCKβ; p160-ROCK) y ROCK2 (ROCKα). Puesto que, por ejemplo, una ruta mediada por ROCK tiene una función importante en la contracción del músculo liso vascular, adhesión celular y movilidad celular, ha ganado importancia en la patogénesis de la aterosclerosis. Se ha mostrado
25 que los inhibidores de ROCK suprimen los espasmos arteriales coronarios. Se ha descrito que una inhibición a largo plazo de ROCK bloquea el desarrollo de lesiones ateroscleróticas coronarias.
Las rutas mediadas por ROCK median numerosas funcionales celulares diferentes y los inhibidores de ROCK pueden ser útiles en tratamientos depacientes quelos necesitan, quepadecen enfermedades cardiovasculares tales como hipertensión, aterosclerosis, reestenosis, hipertrofia cardiaca, hipertensión ocular, isquemia cerebral, vasoespasmo cerebral, disfunción eréctil del pene, trastornos del sistema nervioso central tales como degeneración neuronal y lesión de la médula espinal, y en neoplasias donde la inhibición de la actividad de la Rho quinasa se ha mostrado que inhibe el crecimiento de células tumorales y la metástasis, angiogénesis, trastornos trombóticos arteriales tales como agregación de plaquetas y agregación de leucocitos, asma, regulación de la presión intraocular y resorción ósea. Dicho tratamiento a menudo se basa en la administración de un agente terapéutico a un paciente,
35 en donde el agente terapéutico tiene una alta especificidad por una ruta o enzima particular que necesita ser regulada en el paciente por el agente terapéutico, tal como un inhibidor de enzima. En un aspecto de la presente invención se proporciona, un compuesto que es un inhibidor de una Rho quinasa (ROCK), preferiblemente el compuesto dela presente invención es un inhibidor de ROCK2.
Los métodos para determinar la inhibición de quinasa son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, la actividad de quinasa de una enzima y la capacidad inhibidora de un compuesto de ensayo se pueden determinar midiendo la fosforilación específica por la enzima de un sustrato. Se pueden usar ensayos y kits comerciales. Por ejemplo, la inhibición de quinasa se puede determinar usando un ensayo IMAP® (Molecular Devices). Este método de ensayo implica el uso de un sustrato peptídico marcado de forma fluorescente. La fosforilación del péptido marcado por una quinasa de interés promueve la unión del péptido a una nanopartícula basada en metal trivalente por la interacción
45 específica de alta afinidad entre el grupo fosfo y el metal trivalente. La proximidad a la nanopartícula produce un aumento de la polarización de fluorescencia. La inhibición de la quinasa por un inhibidor de quinasa previene la fosforilación del sustrato y así limitala unión del sustrato marcado por fluorescencia a la nanopartícula. Dicho ensayo puede ser compatible con un formato de ensayo de micropocillo, permitiendo la determinación simultánea de la CI50 demúltiples compuestos.
En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la presente invención, incluyendo, pero no limitado a los compuestos descritos antes y los mostrados en las figuras, formulados junto con uno o más vehículos (aditivos) y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Como se describe con detalle más adelante, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden formular específicamente para administrar en
55 forma sólida o líquida, incluyendo las adaptadas para lo siguiente: (1) administración oral, por ejemplo, pociones (soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas), comprimidos, p. ej., los dirigidos a la absorción bucal, sublingual y sistémica, bolos, polvos, gránulos, pastas para aplicar en la lengua; (2) administración parenteral, por ejemplo, por inyección subcutánea, intramuscular, intravenosa o epidural, como por ejemplo, una solución o suspensión estéril, o formulación de liberación sostenida; (3) aplicación tópica, por ejemplo, como una crema, pomada o parche de liberación controlada o pulverización aplicada sobre la piel; (4) intravaginal o intrarrectal, por ejemplo, como un pesario, crema o espuma; (5) sublingual; (6) ocular; (7) transdérmica; o (8) nasal.
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La frase “cantidad terapéuticamente eficaz” como se usa en la presente memoria significa la cantidad de un compuesto, material o composición que comprende un compuesto de la presente invención, que es eficaz para producir el efecto terapéutico deseado en al menos una subpoblación de células en un animal, con una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico, p. ej., efectos secundarios razonables aplicables a cualquier tratamiento médico.
La frase “farmacéuticamente aceptable” como se usa en la presente memoria, se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que, según el criterio médico razonable, son adecuados para el uso en contacto conlos tejidos deseres humanos y animales, con una toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otros problemas o complicaciones, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
La frase “vehículo farmacéuticamente aceptable” como se usa en la presente memoria, significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como una carga líquida o sólida, diluyente, excipiente, ayudante de fabricación (p. ej., lubricante, magnesio talco, estearato de calcio o cinc, o ácido esteárico) omaterial de encapsulación de disolvente, implicado en llevar o transportar el compuesto objeto de un órgano o parte del cuerpo a otro órgano o parte del cuerpo. Cada vehículo debe ser “aceptable” en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no se perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa;

(2): almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; (3) celulosa, y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorio; (9) aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite demaíz y aceite de soja; (10) glicoles, tales como propilenglicol; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol;

(12): ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes de tamponamiento, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua exenta de pirógenos; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) soluciones de pH tamponado; (21) poliésteres, policarbonatos y/o polianhídridos; y (22) otras sustancias compatibles no tóxicas usadas en formulaciones farmacéuticas.

Como se ha expuesto antes, algunas realizaciones de los presentes compuestos pueden contener un grupo funcional básico, tal como amino o alquilamino, y, por lo tanto, pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con ácidos farmacéuticamente aceptables, La frase “sales farmacéuticamente aceptables” en relación con esto, se refiere a sales de adición de ácido inorgánico y orgánico, relativamente no tóxico, de compuestos de la presente invención. Estas sales se pueden preparar in situ en el vehículo de administración o en el procedimiento de fabricación de la forma farmacéutica, o haciendo reaccionar por separado un compuesto de la invención purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico, y aislando la sal así formada durante la posterior purificación. Las sales representativas incluyen sales de hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, y laurilsulfonato y similares. (Véase, por ejemplo, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19).
Las sales farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos incluyen las sales no tóxicas convencionales
o sales de amonio cuaternario de los compuestos, p. ej., de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales no tóxicas convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico, y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, palmítico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isotiónico, y similares.
En otros casos, los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más grupos funcionales ácidos y, por lo tanto, son capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables con bases farmacéuticamente aceptables. La frase “sales farmacéuticamente aceptables” en estos casos se refiere a sales de adición de bases inorgánicas y orgánicas, relativamente no tóxicas, de compuestos de la presente invención. Estas sales se pueden preparar igualmente in situ en el vehículo de administración o el procedimiento de fabricación de la forma farmacéutica, o haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de ácido libre con una base adecuada, tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato o un catión metálico farmacéuticamente aceptable, con amoniaco, o con una amina primaria, secundaria o terciaria orgánica farmacéuticamente aceptable. Las sales alcalinas y alcalinotérreas representativas incluyen sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio, y similares. Las aminas orgánicas representativas útiles para la formación de las sales de adición de base incluyen etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina y similares. (véase, por ejemplo, Berge et al., véase antes).
También pueden estar presentes en la composición agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes, tales como laurilsulfato sódico y estearato magnésico, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, agentes de sabor y perfume, conservantes y antioxidantes.
Los ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) antioxidantes solubles en agua, tales como ácido ascórbico, hidrocloruro de cisteína, bisulfato sódico, metabisulfito sódico, sulfito sódico y similares; (2) antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol, y similares; y (3) agentes quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácido etilendiaminatetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico y similares. imagen54
5 Las formulaciones de la presente invención incluyen aquellas adecuadas para la administración oral, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), rectal, vaginal y/o parenteral. Las formulaciones se pueden presentar de forma conveniente en una forma farmacéutica unitaria y se pueden preparar por cualquier método conocido en la técnica de la farmacia. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con un material vehículo para producir una forma farmacéutica individual variará dependiendo del hospedante que se va a tratar, el modo particular de
10 administración. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con un material vehículo para producir una sola forma farmacéutica en general será la cantidad del compuesto que produce un efecto terapéutico. En general, de cada cien por cien, está cantidad variará en el intervalo de aproximadamente 0,1 por ciento a aproximadamente 99 por ciento de principio activo, preferiblemente de aproximadamente 5 por ciento a aproximadamente 70 por ciento, lomás preferiblemente de aproximadamente 10 por ciento a aproximadamente 30 por ciento.
15 Enalgunasrealizaciones,unaformulacióndelapresenteinvencióncomprendeunexcipienteseleccionadodelgrupo que consiste en ciclodextrinas, celulosas, liposomas, agentes formadores de micelas, p. ej., ácidos biliares, y vehículos polímeros, p. ej., poliésteres y polianhídridos; y un compuesto de la presente invención. En algunas realizaciones, una formulación mencionada antes hace a un compuesto de la presente invención biodisponible por vía oral.
20 Los métodos para preparar estas formulaciones o composiciones incluyen la etapa de asociar un compuesto de la presente invención con el vehículo, y opcionalmente, uno o más ingredientes auxiliares. En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e íntimamente un compuesto de la presente invención con vehículos líquidos, o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y después, si es necesario, conformando el producto.
Las formulaciones de la invención adecuadas para la administración oral, pueden estar en forma de cápsulas, sellos,
25 píldoras, comprimidos, pastillas (usando una base aromatizada, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto), polvos, gránulos, o como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión líquida deaceite en agua o deagua en aceite, o como un elixir o jarabe, o como pastillas (usando una base inerte, tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga) y/o como lavados bucales y similares, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invención como un principio activo. Un
30 compuestodelapresenteinvencióntambiénsepuedeadministrarcomounbolo,electuarioopasta.
En las formas farmacéuticas sólidas de la invención para la administración oral (cápsulas, comprimidos, píldoras, grageas, polvos, gránulos, pastillas para chupar y similares), el principio activo se mezcla con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como citrato sódico o fosfato de dicalcio, y/o cualquiera de los siguientes: (1) cargas o diluyentes, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2) aglutinantes, 35 como por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o goma arábiga; (3) humectantes, tales como glicerol; (4) agentes disgregantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, algunos silicatos, y carbonato sódico; (5) agentes retardantes de la solución, tales como parafina; (6) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario y tensioactivos, tales como poloxámero y laurilsulfato sódico; (7) agentes humectantes, tales como por ejemplo, alcohol cetílico, 40 monoestearato de glicerol y tensioactivos no iónicos; (8) absorbentes, tales como caolín y arcilla bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato sódico, estearato de cinc, estearato sódico, ácido esteárico, y mezclas de los mismos; (10) agentes colorantes; y
(11) agentes de liberación controlada tales como crospovidona o etilcelulosa. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las composiciones farmacéuticas pueden comprender también agentes de tamponamiento. Las
45 composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden usar como cargas en cápsulas de gelatina de cubierta blanda y dura, usando excipientes tales comolactosa o azúcares de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares.
Un comprimido se puede hacer por compresión o por moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Los comprimidos por compresión se pueden preparar usando aglutinante (por ejemplo, gelatina, o
50 hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, disgregantes (por ejemplo, glicolato sódico de almidón o carboximetilcelulosa sódica reticulada), agentes tensioactivos o dispersantes. Los comprimidos por moldeo se pueden hacer moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente inerte líquido.
Los comprimidos, y otras formas farmacéuticas sólidas de las composiciones farmacéuticas de la presente
55 invención, tales como grageas, cápsulas, píldoras y gránulos, opcionalmente se pueden ranurar o preparar con recubrimientos y lacas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. También se pueden formular para proporcionar liberación lenta o controlada del principio activo de los mismos usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en diferentes proporciones para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices de polímeros, liposomas y/o microesferas. Se pueden formular para
60 liberación rápida, p. ej., liofilización. Se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro retenedor de bacterias, o incorporando agentes de esterilización en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver en agua estéril, o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de usar. Estas composiciones también pueden contener opcionalmenteagentes opacificantes y pueden ser deuna composición queliberen el o los principios activos solo, o preferiblemente en determinadas porciones del tracto gastrointestinal, opcionalmente de imagen55
5 una forma retardada. Los ejemplos de composiciones de inserción que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. El principio activo también puede estar en forma microencapsulada, si es adecuado, con uno o más de los excipientes descritos antes.
Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral de la invención incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además del principio activo, las formas 10 farmacéuticas líquidas pueden contener diluyentes inertes usados habitualmente en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los
15 mismos,
Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, agentes de sabor, colorantes, perfumes y conservantes.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión tales como, por
20 ejemplo, alcoholes de isoestearilo etoxilados, ésteres de sorbitol y sorbitán polioxietilénicos, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, agar-agar y tragacanto ymezclas de los mismos.
Las formulaciones de composiciones farmacéuticas de la invención para la administración rectal y vaginal se pueden presentar como un supositorio, que se puede preparar mezclando uno o más compuestos de la invención con uno o más excipientes o vehículos no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao,
25 polietilenglicoles, una cera para supositorio o un salicilato, y que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a la temperatura corporal, y por lo tanto sefundirá en el recto o cavidad vaginal y liberará el compuesto activo.
Las formulaciones de la presente invención que son adecuadas para la administración vaginal también incluyen pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en pulverización, que contienen los vehículos que se sabe en la técnica que son adecuados.
30 Las formas farmacéuticas para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención, incluyen polvos, pulverizadores, pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones parches e inhaladores. El compuesto activo se puede mezclar en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y con cualesquiera conservantes, tampones o propulsores que puedan ser necesarios.
Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de esta invención,
35 excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de cinc, o mezclas de losmismos.
Los polvos y pulverizadores pueden contener, además de un compuesto de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estos sustratos. Los pulverizadores pueden contener además propulsores habituales, tales como clorofluorohidrocarbonos,
40 e hidrocarburos no sustituidos volátiles, tales como butano y propano.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja añadida de proporcionar el suministro controlado en el cuerpo de un compuesto de la presente invención. Dichas formas farmacéuticas se pueden hacer disolviendo o dispersando el compuesto en el medio adecuado. También se pueden usar potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad de dicho flujo se puede controlar proporcionando una membrana
45 controladoradelavelocidadodispersandoelcompuestoenunamatrizogeldepolímero.
También están contempladas formulaciones oftálmicas, pomadas oculares, polvos, soluciones y similares, que están dentro del alcance de esta invención.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención adecuadas para la administración parenteral comprenden uno o más compuestos de la invención en combinación con una o más soluciones, dispersiones, suspensiones o
50 emulsiones acuosas o no acuosas, estériles, farmacéuticamente aceptables, o polvos estériles que se pueden reconstituir en soluciones o dispersiones inyectables estériles antes de usar, que pueden contener azúcares, alcoholes, antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, solutos que hacer a la formulación isotónica con la sangre del receptor previsto, o agentes de suspensión o espesantes.
Los ejemplos de vehículos acuosos y no acuosos que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas de la
55 invención incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceites de oliva, y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, usando materiales de recubrimiento, tales como lecitina, manteniendo el tamaño de partículas requerido en el caso de dispersiones, y mediante el uso de tensioactivos. imagen56
Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes
5 emulsionantes y agentes de dispersión. La prevención de la acción de microorganismos en los compuestos objeto, se puede asegurar mediante la inclusión de diferentes agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenol-sórbico, y similares. También puede ser conveniente incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro sódico y similares en las composiciones. Además, la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede realizar por inclusión de agentes que retrasan la absorción tales como
10 monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto de un fármaco, es conveniente ralentizar la absorción del fármaco de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede llevar a cabo usando una suspensión líquida de material cristalino o amorfo que tenga poca solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco dependen entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y forma cristalina.
15 Alternativamente, la absorción retrasada de una forma farmacéutica administrada por vía parenteral se lleva a cabo disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo aceite.
Las formas de depósito inyectable se hacen formando matrices de microencapsulación de los compuestos objeto en polímeros biodegradables, tales como polilactida-poliglicólido. Dependiendo de la relación de fármaco a polímero, y de la naturaleza del polímero particular usado, la velocidad de liberación del fármaco se puede controlar. Los
20 ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poliortoésteres y polianhídridos. Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con el tejido corporal.
Cuando los compuestos de la presente invención se administran como productos farmacéuticos a seres humanos y animales, se pueden dar como tales o como una composición farmacéutica que contiene, por ejemplo, de 0,1 a 99%
25 (más preferiblemente, de 10 a 30%) de principio activo en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las preparaciones de la presente invención se pueden dar por vía oral, parenteral, tópica o rectal. Por supuesto, se dan en formas adecuadas para cada vía de administración. Por ejemplo, se administran en forma de comprimidos o cápsulas, por inyección, inhalación, loción ocular, pomada, supositorio, etc., administración por inyección, infusión o
30 inhalación; tópica mediante loción o pomada; y rectal mediante supositorios. Se prefieren las administraciones orales.
Las frases “administración parenteral” y “administrado por vía parenteral” como se usan en la presente memoria, significan modos de administración distintos de la administración enteral y tópica, normalmente por inyección, e incluye, sin limitación, la inyección intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital,
35 intracardiaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal e intraesternal, e infusión.
Las frases “administración sistémica” y “administrado por vía sistémica”, “administración periférica” y “administrado periféricamente” como se usa en la presente memoria, significan la administración de un compuesto, fármaco u otro material de otra forma distinta a la directa en el sistema nervioso central, de modo que entra en el sistema del
40 paciente y, por lo tanto, es sometido a metabolismo y otros procesos similares, por ejemplo, por administración subcutánea.
Estos compuestos se pueden administrar a seres humanos y otros animales para la terapia, por cualquier vía de administración adecuada, incluyendo la oral, nasal, tal como, por ejemplo, mediante un pulverizador, rectal, intravaginal, parenteral, intracisternal y tópica, tal como mediante polvos, pomadas o gotas, incluyendo vía bucal y
45 sublingual.
Independientemente de la vía de administración seleccionada, los compuestos de la presente invención, que se pueden usar en una forma hidratada adecuada, y/o las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se formulan en formas farmacéuticas farmacéuticamente aceptables por métodos convencionales conocidos para los expertos en latécnica.
50 Los niveles de dosificación reales de los principios activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden variar para así obtener una cantidad del principio activo que es eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composición ymodo de administración particulares, sin ser tóxicos para el paciente.
El nivel de dosis seleccionado dependerá de una variedad de factores, que incluyen la actividad del compuesto particular de la presente invención usado, o el éster, sal o amida del mismo, la vía de administración, el tiempo de 55 administración, la velocidad de excreción o metabolismo de compuesto particular que se esté usando, la velocidad y extensión de la absorción, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales usados en combinación con el compuesto particular usado, la edad, sexo, peso, afección, salud general e historia médica imagen57
previa del paciente que se está tratando, yfactores similares bien conocidos en la técnicamédica.
Un médico o veterinario experto en la técnica puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad eficaz de la composición farmacéutica requerida. Por ejemplo, el físico o veterinario podría empezar con dosis de los compuestos de la invención usados en la composición farmacéutica con niveles inferiores de lo necesario con el fin
5 delograrelefectoterapéuticodeseadoyaumentargradualmenteladosishastaqueselograelefectodeseado.
En general, una dosis diaria adecuada de un compuesto de la invención será la cantidad del compuesto que es la dosis eficaz más baja para producir un efecto terapéutico. Dicha dosis eficaz en general dependerá de los factores descritos antes. En general, las dosis oral, intravenosa, intracerebroventricular y subcutánea de los compuestos de la invención para un paciente, cuando se usan para los efectos analgésicos indicados, estará en el intervalo de
10 aproximadamente0,0001aaproximadamente100mgporkilogramodepesocorporalpordía.
Si se desea, la dosis diaria eficaz del compuesto activo se puede administrar como 2, 3, 4, 5, 6 o más subdosis administradas por separado a intervalos adecuados a lo largo del día, opcionalmente, en formas farmacéuticas unitarias. Una dosificación preferida es una administración al día.
Aunque un compuesto de la presente invención se puede administrar solo, se prefiere de administrar el compuesto 15 comounaformulaciónfarmacéutica(composición).
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden formular para administrar en cualquier forma conveniente para uso en medicina humana o veterinaria, de forma análoga a otrosmedicamentos.
En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos presentes, como se ha descrito antes, 20 formuladosjuntoconunoomásvehículos(aditivos)y/odiluyentesfarmacéuticamenteaceptables.Comosedescribe con detallemás adelante, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden formular en especial para la administración en forma sólida o líquida, incluyendo las adaptadas para lo siguiente: (1) administración oral, por ejemplo, pociones (soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas), comprimidos, bolos, polvos, gránulos, pastas para aplicar en la lengua; (2) administración parenteral, por ejemplo, por inyección subcutánea, intramuscular
25 o intravenosa, como por ejemplo, una solución o suspensión estéril; (3) aplicación tópica, por ejemplo, como una crema, pomada o pulverización aplicada sobre la piel, pulmones o membranas mucosas; (4) intravaginal o intrarrectal, por ejemplo, como un pesario, crema o espuma; (5) sublingual o bucal; (6) ocular; (7) transdérmica; o (8) nasal.
El término “tratamiento” está previsto que abarque tambiénla profilaxis, terapia y cura.
30 El paciente que recibe este tratamiento es cualquier animal que lo necesite, incluyendo primates, en particular seres humanos, y otrosmamíferos tales como equinos, ganado, cerdo y oveja; y aves ymascotas en general.
El compuesto de la invención se puede administrar como tal o mezclado con vehículos farmacéuticamente aceptables y también se puede administrar junto con agentes antimicrobianos tales como penicilinas, cefalosporinas, aminoglucósidos y glucopéptidos. Por lo tanto, la terapia conjunta incluye la administración secuencial, simultánea y
35 separada del compuesto activo en una forma en que los efectos terapéuticos del primero administrado no hayan desaparecido enteramente cuando se administra el siguiente.
La adición del compuesto activo de la invención a alimentos para animales se lleva a cabo preferiblemente preparando una premezcla de alimento adecuada que contiene el compuesto activo en una cantidad eficaz e incorporando la premezcla en laración completa.
40 Alternativamente, se puede mezclar en el alimento un concentrado intermedio o complemento alimenticio que contiene el ingrediente activo. La forma en que dichas premezclas de alimentos y raciones completas se pueden preparar y administrar, se describen en libros de referencia (tales como "Applied Animal Nutrition", W.H. Freedman y CO., San Francisco, U.S.A., 1969, o "Livestock Feeds y Feeding" O y B books, Corvallis, Ore., U.S.A., 1977).
Recientemente, la industria farmacéutica ha introducido la tecnología de la microemulsión para mejorar la
45 biodisponibilidad de algunos agentes farmacéuticos lipófilos (insolubles de agua). Los ejemplos incluyen trimetrina (Dordunoo, S. K., et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 17(12), 1685-1713, 1991) y REV 5901 (Sheen,
P. C., et al., J Pharm Sci 80(7), 712-714, 1991). Entre otras cosas, la microemulsión proporciona una biodisponibilidad potenciada dirigiendo con preferencia la absorción al sistema linfático en lugar de al sistema circulatorio, sobrepasando de esta forma el hígado, y evitando la destrucción de los compuestos en la circulación
50 hepatobiliar.
En un aspecto de la invención, las formulaciones contienen micelas formadas a partir de un compuesto de la presente invención y al menos un vehículo anfifílico, en las que las micelas tienen un diámetro medio menor de aproximadamente 100 nm. Realizaciones más preferidas proporcionan micelas que tienen un diámetro medio menor de aproximadamente 50 nm, y realizaciones incluso más preferidas proporcionan micelas que tienen un diámetro
55 mediomenordeaproximadamente30nm,oinclusomenordeaproximadamente20nm.
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Aunque están contemplados todos los vehículos anfifílicos adecuados, los vehículos actualmente preferidos son en general los que tienen el estado de generalmente reconocidos como seguros (GRAS), y que pueden tanto solubilizar el compuesto de la presente invención como microemulsionarlo en una etapa posterior cuando la solución se pone en contacto con una fase de agua compleja (como se encuentra en el tracto gastrointestinal humano). Normalmente, los ingredientes anfifílicos que cumplen estos requisitos tienen valores de HLB (equilibrio hidrófilo a lipófilo) de 2-20, y sus estructuras contienen radicales alifáticos de cadena lineal en el intervalo de C-6 a C-20. Son ejemplos glicéridos grasos polietileno-glicolizados y polietilenglicoles.
Los vehículos anfifílicos particularmente preferidos son glicéridos de ácidos grasos polietilen-glicolizados saturados y monoinsaturados, tales como los obtenidos de diferentes aceites vegetales total o parcialmente hidrogenados. Dichos aceites pueden consistir ventajosamente en tri, di y monoglicéridos de ácidos grasos y di y monoésteres de polietilenglicol de los correspondientes ácidos grasos, con una composición de ácidos grasos particularmente preferida que incluye ácido cáprico 4-10, ácido cáprico 3-9, ácido láurico 40-50, ácidomirístico 14-24, ácido palmítico 4-14 y ácido esteárico 5-15%. Otra clase útil de vehículos anfifílicos incluye sorbitán y/o sorbitol parcialmente esterificado, con ácidos grasos saturados o monoinsaturados (series SPAN) o los correspondientes análogos etoxilados (serie TWEEN).
Están particularmente contemplados los vehículos anfifílicos disponibles en el comercio, incluyendo Gelucire-series, Labrafilo, Labrasol, o Lauroglycol (todos fabricados y distribuidos por Gattefosse Corporation, Saint Priest, Francia), monooleato de PEG, dioleato de PEG, monolaurato y dilaurato de PEG, Lecititina, Polisorbato 80, etc. (producidos y distribuidos por una serie de empresas en EE.UU. y en todo el mundo).
Los polímeros hidrófilos adecuados para usar en la presente invención son los que son fácilmente solubles en agua, se pueden unir de forma covalente a un lípido que forma vesículas, y que son tolerados in vivo sin efectos tóxicos (es decir, son biocompatibles). Los polímeros adecuados incluyen polietilenglicol (PEG), poliláctico (denominado también polilactida), poli(ácido glicólico) (denominado también poliglicólido), un copolímero de poli(ácido láctico)poli(ácido glicólico), y poli(alcohol vinílico). Los polímeros preferidos son los que tienen un peso molecular de aproximadamente 100 o 120 daltons hasta aproximadamente 5.000 o 10.000 daltons, y más preferiblemente de aproximadamente 300 daltons a aproximadamente 5.000 daltons. En una realización particularmente preferida, el polímero es polietilenglicol que tiene un peso molecular de aproximadamente 100 a aproximadamente 5.000 daltons, y más preferiblemente que tiene un peso molecular de aproximadamente 300 a aproximadamente 5.000 daltons. En una realización particularmente preferida, el polímero es polietilenglicol de 750 daltons (PEG(750)). Los polímeros usados en la presente invención tienen un peso molecular significativamente menor, aproximadamente 100 daltons, comparado con el PM grande de 5000 daltons o mayor que se usa en técnicas de pegilación convencionales. Los polímeros también se pueden definir por el número de monómeros en los mismos; una realización preferida de la presente invención usa polímeros de al menos aproximadamente tres monómeros, tales como polímeros PEG que consisten en tres monómeros (aproximadamente 150 daltons).
Otros polímeros hidrófilos que pueden ser adecuados para usar en la presente invención incluyen polivinilpirrolidona, polimetoxazolina, polietiloxazolina, polihidroxipropilmetacrilamida, polimetacrilamida, polidimetilacrilamida, y celulosas derivatizadastales como hidroximetilcelulosa o hidroxietilcelulosa.
En algunas realizaciones, una formulación de la presente invención comprende un polímero biocompatible seleccionado del grupo que consiste en poliamidas, policarbonatos, polialquilenos, polímeros de ésteres acrílicos y metacrílicos, polímeros de polivinilo, poliglicólidos, polisiloxanos, poliuretanos y copolímeros de los mismos, celulosas, polipropileno, polietilenos, poliestireno, polímeros de ácido láctico y ácido glicólico, polianhídridos, poli(orto)ésteres, poli(ácido bútico), poli(ácido valérico), poli(lactida-co-caprolactona), polisacáridos, proteínas, poli(ácidos hialurónicos), policianoacrilatos, y mezclas o copolímeros de los mismos.
Las características de liberación de una formulación de la presente invención dependen del material de encapsulación, la concentración del fármaco encapsulado, y la presencia de modificadores de la liberación. Por ejemplo, la liberación se puede manipular para que dependa del pH, por ejemplo, usando un recubrimiento sensible al pH que libera solo a un pH bajo, como en el estómago, o un pH mayor, como en el intestino. Se puede usar un recubrimiento entérico para prevenir que se produzca la liberación hasta después de pasar por el estómago. Se pueden usar múltiples recubrimientos o mezclas de cianamida encapsulada en diferentes materiales, para obtener una liberación inicial en el estómago, seguido de la liberación más tarde en el intestino. La liberación también se puede manipular por inclusión de sales o agentes formadores de poros, que pueden aumentar la absorción de agua
o liberación del fármaco por difusión de la cápsula. También se pueden usar excipientes que modifican la solubilidad del fármaco, para controlar la velocidad de liberación. También se pueden incorporar agentes que potencian la degradación de la matriz o la liberación desde la matriz. Se pueden añadir al fármaco, añadir como una fase separada (es decir, como partículas), o se pueden codisolver en la fase de polímero dependiendo del compuesto. En todos los casos la cantidad debe estar entre 0,1 y 30 por ciento (p/p del polímero). Los tipos de potenciadores de la degradación incluyen sales inorgánicas tales como sulfato amónico y cloruro amónico, ácidos orgánicos tales como ácido cítrico, ácido benzoico y ácido ascórbico, bases inorgánicas tales como carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de calcio, carbonato de cinc e hidróxido de cinc, y bases orgánicas tales como sulfato de protamina, espermina, colina, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina, y tensioactivos tales como Tween.RTM y Pluronic.RTM. Los agentes formadores de poros que añaden microestructura a las matrices (es decir, compuestos solubles en agua tales como sales inorgánicas y azúcares) se añaden como partículas. El intervalo debe ser entre 1 y 30 por ciento (p/p de polímero). imagen58
La absorción también se puede manipular alterando el tiempo de permanencia de las partículas en el intestino. Esto se puede lograr, por ejemplo, recubriendo la partícula con, o seleccionando como material de encapsulación un
5 polímero adhesivo de mucosa. Los ejemplos incluyen la mayoría de los polímeros con grupos carboxilo libres, tales como chitosán, celulosas y en especial poliacrilatos (como se usa en la presente memoria, los poliacrilatos se refieren a polímeros que incluyen grupos acrilato y grupos acrilato modificados, tales como cianoacrilatos y metacrilatos).
Ejemplos
10 Habiéndose descrito ahora en general la invención, se entenderá mejor por referencia a los siguientes ejemplos, que están incluidos simplemente con fines de ilustración de determinados aspectos y realizaciones de la presente invención, y no se pretende que limiten la invención.
Las abreviaturas usadas en los siguientes ejemplos y preparaciones incluyen: Ac2O Anhídrido acético
15 AcOH Ácido acético Bn Bencilo Celite® Tierra de diatomeas 1,2-DCE1,2-Dicloroetano d Doblete
20 dd Doble doblete DIEA Di-isopropiletilamina DMAP 4-Dimetilaminopiridina DME 1,2-Dimetoxietano DMF Dimetilformamida
25 DMSO Dimetilsulfóxido EDC Hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida EtOAc Acetato de etilo EtOH Alcohol etílico o etanol Et2O Éter etílico
30 Et3N Trietilamina g gramos HOBt 1-Hidroxibenzotriazol HPLC Cromatografíalíquidadealtapresión h hora(s)
35 m Multiplete min Minutos MeOH Alcohol metílico o Metanol min Minuto(s) mmol milimoles
40 mmoles milimoles imagen59
MS Espectrometríademasas RMN Resonanciamagnéticanuclear o/n durante la noche iPrOH Isopropanol
5 PPAA Anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico PyBOP®Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio q cuartete
T.A.(ot.a.) temperaturaambiente(aproximadamente20-25°C) s Singlete
10 sat. Saturado t Triplete TBAF Fluoruro de tetrabutilamonio TFA Ácido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano
15 v/v volumen/volumen p/v peso/volumen La espectrometría de masas se llevó a cabo en: SynPep Co., 6905 Sierra Ct. Dublin, CA 94568, o se registró en un
LC-MS: Waters 2695 Separations Module con un detector de MS de cuadrupolo sencilloWaters ZQ 2000. Salvo que se indique otra cosa, todas las espectrometrías demasas serealizaron en modo ESI.
20 Los espectros de RMN 1H se registraron en una máquina Varian de 400 MHz usando el programa Mercury. La HPLC analítica se llevó a cabo en una máquina Agilent 1100 Series usando una columna YMC ProC18 (4,6x50 mm, tamaño de partículas 5 µm). Salvo que se indique otra cosa, el método usado era 5-95-10 que se refiere a un gradiente de 5% de tampón A aumentado a 95% a lo largo de 10 min con tampón B. El tampón A es TFA/H2O al 0,1% y el tampón B es TFA/MeCN al 0,0085%.
25 La HPLC preparativa se llevó a cabo en una máquina Waters Delta (600 y 515 Pumps) usando una columna YMC-Pack ProC18 (150 x 20 mm D.I.) usando una combinación de tampón A (TFA/H2O al 0,1%) y tampón B (TFA/MeCN al 0,0085%) como la fasemóvil.
En la medida en que la síntesis de los siguientes ejemplos de los compuestos de la presente invención no se describe explícitamente en dicho ejemplo, la síntesis es como se describe en la presente memoria en términos
30 generales y se pueden seleccionar los materiales de partida adecuados para sintetizar el compuesto del ejemplo. (Los ejemplos 1-12, 52, 57, 90, 93-99, 105-110, 127-133, 143-155, 179-186, 191, 192 y 201 son ejemplos de referencia que no forman parte de la presente invención)
Ejemplo 1 imagen60
35 A una solución de antranilamida (7,0 g, 51,41 mmol) en CHCl3 (260 ml) se añadió piridina (8,13 g, 102,8 mmol, 8,28 ml) seguido de la adición lenta de cloruro de m-anisoilo (9,20 g, 53,94 mmol, 7,35 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h y después se concentró a vacío y posteriormente se secó con alto vacío durante 4 h para dar el producto. (13,89 g, mmol, 100%)
Ejemplo 2 2-(3-Metoxifenil)quinazolin-4(3H)-ona imagen61 imagen62
Se añadió una solución de NaOH 2 N (250 ml) a la amida del ejemplo 1 (13,89 g, 51,41 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se ajustó a pH = 7
5 con HCl 1 N. El sólido resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se filtró. El sólido filtrado se lavó con agua, éter y se secó con alto vacío durante la noche. El producto bruto también se destiló azeotrópicamente con MeOH (1X) y tolueno (2 X) y se secó con alto vacío durante varias horas para dar la2-(3-metoxifenil)quinazolin4(3H)-ona. (15,5 g, mmol,%)
Ejemplo 3
10 2-(3-Hidroxifenil)quinazolin-4(3H)-ona imagen63
A la 2-(3-metoxifenil)quinazolin-4(3H)-ona (11,6 g, 45,98 mmol) se añadió CH2Cl2 (120 ml) y la mezcla se enfrió a -78°C. Después se añadió gota a gota una solución de BBr3 1 M en CH2Cl2 (60 ml, 60,0 mmol) y la reacción se agitó a -78ºC durante 1 h y después a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se volvió a enfriar a -78ºC y se
15 inactivóconcuidadoconMeOH(20ml). Seretiróelbañodehieloyelsistemasedejóagitaratemperaturaambiente durante 0,5 h. El pH se ajustó a 7 con solución de NaHCO3 al 10% en p/p. El sólido se filtró, se lavó con éter, se secó y después se destiló azeotrópicamente con tolueno (3 X) y se secó con alto vacío durante la noche para dar 2(3-hidroxifenil)quinazolin-4(3H)-ona. (11,0 g, mmol, 100%).
Ejemplo 4
20 Acetato de 3-(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)fenilo imagen64
A la 2-(3-hidroxifenil)quinazolin-4(3H)-ona (11,0g, 45,98 mmol) se añadió piridina (16,06 ml, 15,71 g, 0,199 mmol) seguido dela adición deanhídrido acético (145ml) y lamezcla dereacción secalentó a 105ºC y se agitó durante3,5
h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se vertió en hielo-agua (800 ml) y se agitó
25 durante 2 h. Después el sólido se filtró y se lavó con agua, etanol, éter y finalmente hexano y se secó durante varias horas con alto vacío para dar el acetato de 3-(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)fenilo. (8,4 g, mmol, 65%).
Ejemplo 5
Acetato de 3-(4-cloroquinazolin-2-il)fenilo imagen65
30 Alacetatode3-(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)feniloseañadióclorurodetionilo(100ml)yDMF(2ml)ylareacción se calentó a reflujo durante 4 h. El matraz se dejó enfriar a t.a. y después se concentró a vacío. El producto bruto se destiló azeotrópicamente con tolueno (2 X 50 ml), se recogió en CH2Cl2 (300 ml) y se lavó con solución saturada de NaHCO3 (3 X 50 ml), agua (1 X 50 ml) y salmuera (1 X 50 ml), se secó con MgSO4 y se concentró a vacío para dar el acetato de 3-(4-cloroquinazolin-2-il)fenilo. (9,77 g, mmol, 100%).
35 Ejemplo 6 imagen66
5-(2-(3-Acetoxifenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo imagen67
El acetato de 3-(4-cloroquinazolin-2-il)fenilo (9,77 g, 29,97 mmol) se disolvió en isopropanol (290 ml) y se añadió 5amino-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (6,99 g, 29,97 mmol). La solución se calentó a 95ºC y se agitó durante
5 0,25 h. Se desarrolló una formación gelatinosa que se rompió manualmente y se produjo la disolución gradual seguido de formación de un precipitado amarillo. La reacción se agitó durante 0,25 h adicionales, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El sólido filtrado se lavó con éter y después se secó con alto vacío durante la noche para dar el 5-(2-(3-acetoxifenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo. (14,58 g, mmol, 98%)
Ejemplo 7
10 5-(2-(3-Hidroxifenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo imagen68
A una solución de 5-(2-(3-acetoxifenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (5,85 g, 11,8 mmol) en MeOH anhidro (400 ml) se añadió solución de NH4OH al 28% (p/v) (6,50 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambientedurante48 h. El producto brutosefiltró y selavó con éter seguido dehexano y se secó
15 con alto vacío durante la noche para dar el 5-(2-(3-hidroxifenil)-quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo. (4,85 g, mmol, 91%).
Ejemplo 8 imagen69
A una suspensión de antranilamida (24,0 g, 176,28 mmol) y cloruro de 3-nitrobenzoilo (34,5 g, 186,3 mmol) y CHCl3 20 (700 ml) se añadió gota a gota piridina (30 ml) a t.a. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. El disolvente se separó a vacío y el residuo se secó conalto vacío para dar el producto. (73 g, mmol, %)
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06-10-2015
Ejemplo 9 2-(3-Nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona imagen70
Una suspensión de la amida del ejemplo 8 (calculado 176,3 mmol) se recogió en NaOH 2 N (800 ml) y se calentó a reflujo durante 7 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después el pH se ajustó a 7 con HCl 3
N. La suspensión se agitó a t.a. durante 2 h, se filtró, y el sólido filtrado se lavó con agua y se secó con alto vacío para dar la 2-(3-nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona. (45 g, mmol, 96% a partir de la antranilamida).
Ejemplo 10
4-Cloro-2-(3-nitrofenil)quinazolina imagen71
A una suspensión de 2-(3-nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona (5,7 g, 21,32 mmol) en cloruro de tionilo (70 ml) se añadió DMF (2 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4,5 h. La reacción después se concentró a vacío y el residuo se suspendió en una mezcla de CH2Cl2 (400 ml) y CHCl3 (500 ml). La capa orgánica se lavó con agua, solución saturada de NaHCO3, agua, salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró a vacío. El residuo se secó con
15 alto vacío para dar la 4-cloro-2-(3-nitrofenil)quinazolina en forma de un sólido blanquecino. (6,0 g, mmol, 97%).
Ejemplo 11
5-(2-(3-Nitrofenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo imagen72
Una suspensión de 4-cloro-2-(3-nitrofenil)quinazolina (6,3 g, 21,9 mmol), 5-amino-1H-indazol-1-carboxilato de terc
20 butilo (5,10 g, 21,9 mmol) en isopropanol (300 ml) se calentó a 95ºC durante 1,5 h. La suspensión se filtró y el sólido filtrado se lavó con isopropanol. El producto se secó con alto vacío durante varias horas para dar el producto deseado 5-(2-(3-nitrofenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo. (8,3 g, mmol, 79%).
Ejemplo 12 imagen73
25 Una suspensión del producto 5-(2-(3-nitrofenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (9,0 g, 18,65 mmol) en una mezcla de DME / MeOH (300 ml / 100 ml) se hidrogenó en presencia de Pd/C al 10% (1,25 g) a
t.a. usando un balón lleno de hidrógeno gaseoso. La reacción se agitó durante 16 h y la mezcla de reacción se filtró a través de Celite™. La almohadilla de Celite™ se lavó con una mezcla 1:1 de MeOH / CH2Cl2 (200 ml). El filtrado después se concentró a vacío y se secó con alto vacío durante la noche para dar el 5-(2-(3-aminofenil)quinazolin-4
30 ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo. (8,8 g, mmol, %). imagen74 imagen75
Una suspensión de ácido 2-(terc-butoxicarbonil)acético (21 mg, 0,11 mmol), PyBOP® (57 mg, 0,11 mmol), DIEA (38
5 µl, 0,22 mmol) en CH2Cl2 anhidro (0,5 ml) se agitó a t.a. durante 10 minutos. Esta solución de ácido activado se añadió a una suspensión de 5-(2-(3-aminofenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,22 mmol) y CH2Cl2 anhidro (1 ml). Lamezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1 h. Se activó y se añadieron otros 0,5 equivalentes del ácido como se ha descrito antes y se agitó durante 1 h. Se activó y se añadieron otros 0,3 equivalentes del ácido como se ha descrito antes. Se agitó durante una hora adicional y se diluyó con CH2Cl2. Se
10 extrajo con H2O (3x) y la capa orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en sílice (EtOAc:Hexanos 1:1) para dar el producto deseado 5-(2-(3-(2-(tercbutoxicarbonil)acetamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo. (123 mg, 0,20 mmol, 90%).
Ejemplo 14
15 N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenil)-2-(metilamino)acetamida imagen76
Al 5-(2-(3-(2-(terc-butoxicarbonil)acetamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (123 mg, 0,20 mmol) se añadió una solución de TFA:CH2Cl2 1:1 (4 ml) y se agitó a t.a. durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se trituró con éter etílico para dar el cloruro de 2-metoxiacetilo N-(3-(4-(1H-indazol
20 5-ilamino)quinazolin-2-il)fenil)-2-(dimetilamino)acetamida. (95mg,0,22mmol,100%)
Ejemplo 15
5-(2-(3-(3-(2-(dimetilamino)etil)ureido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo imagen77
A una solución de 5-(2-(3-aminofenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,22
25 mmol) en CH2Cl2 anhidro (2 ml) se añadió Et3N (45 mg, 0,44 mmol) y carbonocloridato de 4-nitrofenilo (47 mg 0,23 mmol). La solución se agitó a t.a. durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadió N,N-dimetiletano-1,2-diamina (36 µl, 0,33 mmol) y se agitó durante 16 h. Se concentró a vacío para dar el 5-(2-(3-(3-(2(dimetilamino)etil)ureido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo bruto. imagen78 imagen79
Se añadió al 5-(2-(3-(2-metoxiacetamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo una
5 solución de TFA:CH2Cl2 1:1 (2 ml) y se agitó a t.a. durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se trituró con éter etílico para dar un sólido amarillo. El producto se purificó usando HPLC preparativa (método 15-50_90 min) para dar la 1-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenil)-3-(2-(dimetilamino)etil)urea. (20 mg, 0,042mmol)
Ejemplo 17
10 5-(2-(3-(2-(Dimetilamino)acetamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilatodeterc-butilo imagen80
Una suspensión de ácido 2-(dimetilamino)acético (57 mg, 0,55 mmol), PyBOP® (286 mg, 0,55 mmol), DIEA (240 µl, 1,38 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se agitó a t.a. durante 10-15 minutos. Esta solución de ácido activado se añadió a una suspensión de 5-(2-(3-aminofenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 1,10 mmol) y
15 CH2Cl2 (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1,5 h. Se activaron otros 1,5 equivalentes del ácido como se ha descrito antes y se agitó durante 16 h. Se diluyó con más CH2Cl2 y se extrajo con H2O (3x). La capa orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en sílice (CH2Cl2:MeOH 9:1) para dar el producto deseado 5-(2-(3-(2-(dimetilamino)acetamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1Hindazol-1-carboxilato de terc-butilo. (570mg, 1,06 mmol, 96%).
20 Ejemplo 18
N-(3-(4-(1H-Indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenil)-2-(dimetilamino)acetamida imagen81
Al 5-(2-(3-(2-(dimetilamino)acetamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (560 mg, 1,04 mmol) se añadió una solución de TFA:CH2Cl2 1:1 (6 ml) y se agitó a t.a. durante 2 h. La mezcla de reacción se 25 concentró a vacío y el residuo se trituró con éter etílico y gotas de CH2Cl2 para dar la N-(3-(4-(1H-indazol-5ilamino)quinazolin-2-il)fenil)-2-(dimetilamino)acetamida del cloruro de 2-metoxiacetilo. (325 mg, 0,74 mmol, 71%) imagen82 imagen83
Una suspensión de 5-(2-(3-aminofenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 22,0
5 mmol),clorurode4-metoxiacetilo(40µl,0,44mmol),Et3N(61µl,0,44mmol),enCH2Cl2(1ml)seagitóat.a.durante 30 minutos. La reacción después se concentró a vacío y el residuo se trituró con MeOH y gotas de CH2Cl2. El sólido se filtró con alto vacío para dar el 5-(2-(3-(2-metoxiacetamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo. (98mg, 85%)
Ejemplo 20
10 N-(3-(4-(1H-Indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenil)-2-metoxiacetamida imagen84
Al 5-(2-(3-(2-metoxiacetamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (95 mg, 0,18 mmol) se añadió una solución de TFA:CH2Cl2 1:1 (2 ml) y se agitó a t.a. durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se trituró con éter etílico para dar un sólido amarillo. El producto se purificó usando HPLC
15 preparativa (método 25-50_70 min) para dar la N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenil)-2-metoxiacetamida del cloruro de 2-metoxiacetilo. (45mg, 59%)
Ejemplo 21
5-(2-(3-((R)-1-(2,2,2-Trifluoroacetil)pirrolidina-2-carboxamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo imagen85
20
A una suspensión de 5-(2-(3-aminofenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (20 mg, 0,044 mmol) y cloruro de 1-(2,2,2-trifluoroacetil)pirrolidina-2-carbonilo (880 µl, 0,088 mmol, solución 0,1 M en CH2Cl2) se añadió Et3N (12 µl, 0,088 mmol), cantidad catalítica de DMAP, y CH2Cl2 (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 2 h después de lo cual se añadieron 2 equivalentes de cada uno del cloruro de 1-(2,2,2
25 trifluoroacetil)pirrolidina-2-carbonilo y Et3N. Se continuó agitando a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en sílice (CH2Cl2:MeOH 10:1). Se aisló el producto 5-(2-(3-((R)-1-(2,2,2-trifluoroacetil)pirrolidina-2-carboxamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1Hindazol-1-carboxilato de terc-butilo. (130mg, 46%) imagen86 imagen87
A una suspensión de 5-(2-(3-((R)-1-(2,2,2-trifluoroacetil)-pirrolidina-2-carboxamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H
5 indazol-1-carboxilatodeterc-butilo(100mg,0,15mmol)enMeOH(5,7ml)yH2O(345ml)seañadióK2CO3(108mg, 0,78 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. Se enfrió at.a. y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y se extrajo con H2O (3x). La capa orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró a vacío. La capa acuosa se hizo básica con NaOH 1 N, se extrajo con CHCl3 (3x), se secó con Na2SO4 y se concentró a vacío. Las dos capas orgánicas secombinaron para dar el 5-(2-(3-((R)-pirrolidina-2-carboxamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)
10 1H-indazol-1-carboxilatodeterc-butilo. (65mg,79%).
Ejemplo 23
(2R)-N-(3-(4-(1H-Indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)-fenil)pirrolidina-2-carboxamida imagen88
Al 5-(2-(3-((R)-pirrolidina-2-carboxamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (65 mg,
15 0,12 mmol) se añadió una solución de TFA:CH2Cl2 1:1 (2 ml) y se agitó a t.a. durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se trituró con éter etílico para dar un sólido amarillo. El producto se purificó usando HPLC preparativa (método 25-50_70 min) para dar la (2R)-N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2il)fenil)pirrolidina-2-carboxamida. (64 mg, 100%).
Ejemplo 24
20 5-(2-(3-(2-Metoxi-2-oxoacetamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo imagen89
A una suspensión de 5-(2-(3-aminofenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (85 mg, 0,19 mmol) y 2-cloro-2-oxoacetato demetilo (35 µl, 0,38 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) se añadió Et3N (53 ul, 0,38 mmol), y una cantidad catalítica de DMAP La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 3 h. La reacción se concentró a vacío y el
25 residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en sílice (CH2Cl2:MeOH 10:1). Se aisló el producto 5-(2-(3-(2metoxi-2-oxoacetamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo. (18 mg, 18%)
E06748799
06-10-2015
Ejemplo 25 2-(3-(4-(1H-Indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenilamino)-2-oxoacetato demetilo imagen90
Al 5-(2-(3-(2-metoxi-2-oxoacetamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (18 mg, 0,033 mmol) se añadió una solución de TFA:CH2Cl2 1:1 (2 ml) y se agitó a t.a. durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se trituró con éter etílico para dar un sólido amarillo para dar 2-(3-(4-(1H-indazol-5ilamino)quinazolin-2-il)fenilamino)-2-oxoacetato demetilo. (15 mg, 100%).
Ejemplo 26
5-(2-(3-((S)-2-(terc-Butoxicarbonil)propanamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo imagen91
Una suspensión de ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonil)propanoico (21 mg, 0,11 mmol), PyBOP® (57 mg, 0,11 mmol), DIEA (49 µl, 0,28 mmol) en CH2Cl2 (0,5 ml) se agitó a t.a. durante 10-15 minutos. Esta solución de ácido activado se añadió a una suspensión de 5-(2-(3-aminofenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,22 mmol) y CH2Cl2 (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1,5 h. Se activaron otros 0,5 equivalentes
15 del ácido como se ha descrito antes y se añadió una vez más a la mezcla de reacción. Se agitó durante 16 h, se diluyó con más CH2Cl2 y se extrajo con H2O (3x). La capa orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró a vacío para dar el producto deseado 5-(2-(3-((S)-2-(terc-butoxicarbonil)propanamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1carboxilato de terc-butilo.( 95mg, 69%).
Ejemplo 27
20 (2S)-N-(3-(4-(1H-Indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenil)-2-aminopropanamida imagen92
Al 5-(2-(3-((S)-2-(terc-butoxicarbonil)propanamido)fenil)-quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (95 mg, 0,15 mmol) se añadió una solución de TFA:CH2Cl2 1:1 (2 ml) y se agitó a t.a. durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el producto bruto se purificó por HPLC preparativa (método 10-35_90 min) para dar
25 la (2S)-N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenil)-2-aminopropanamida. (29 mg, 43%) imagen93 imagen94
Una suspensión de ácido (S)-1-metilpirrolidina-2-carboxílico monohidrato (14 mg, 0,11 mmol), PyBOP® (57 mg, 0,11
5 mmol), DIEA (49 µl, 0,28 mmol) en CH2Cl2 (0,5 ml) se agitó a t.a. durante 10-15 minutos. Esta solución de ácido activado se añadió a una suspensión de 5-(2-(3-aminofenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de tercbutilo (100 mg, 0,22 mmol) y CH2Cl2 (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1,5 h. Se activaron otros 0,5 equivalentes del ácido como se ha descrito antes y se añadió una vez más a la mezcla de reacción. Se agitó durante 16 h, se diluyó con más CH2Cl2 y se extrajo con H2O (3x). La capa orgánica se secó con Na2SO4 y se
10 concentró a vacío para dar el producto deseado como aceite, el 5-(2-(3-((S)-1-metilpirrolidina-2-carboxamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo.
Ejemplo29
(2S)-N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenil)-1-metilpirrolidina-2-carboxamida imagen95
15 Al 5-(2-(3-((S)-1-metilpirrolidina-2-carboxamido)fenil)-quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (22 mmol) se añadió una solución de TFA:CH2Cl2 1:1 (2 ml) y se agitó a t.a. durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el producto bruto se purificó por HPLC preparativa (método 10-35_90 min) para dar la (2S)-N-(3(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenil)-1-metilpirrolidina-2-carboxamida. (25 mg, 25%)
Ejemplo 30
20 5-(2-(3-((R)-2-(terc-Butoxicarbonil)propanamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo imagen96
Una suspensión de ácido (R)-2-(terc-butoxicarbonil)propanoico (21 mg, 0,11 mmol), PyBOP® (57 mg, 0,11 mmol), DIEA (49 µl, 0,28 mmol) en CH2Cl2 (0,5 ml) se agitó a t.a. durante 10-15 minutos. Esta solución de ácido activado se añadió a una suspensión de 5-(2-(3-aminofenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg,
25 0,22 mmol) y CH2Cl2 (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1,5 h. Se activaron otros 0,5 equivalentes del ácido como se ha descrito antes y se añadió una vez más a la mezcla de reacción. Se agitó durante 16 h, se diluyó con más CH2Cl2 y se extrajo con H2O (3x). La capa orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró a vacío para dar el producto deseado 5-(2-(3-((R)-2-(terc-butoxicarbonil)propanamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1carboxilato de terc-butilo.( 95mg, 69%).
30 Al 5-(2-(3-((R)-2-(terc-butoxicarbonil)propanamido)fenil)-quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,16 mmol) se añadió una solución de TFA:CH2Cl2 1:1 (2 ml) y se agitó a t.a. durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el producto bruto se purificó por HPLC preparativa (método 10-35_90 min) para dar la (2R)-N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenil)-2-aminopropanamida. (24 mg, 38%) imagen97 imagen98
Ejemplo 32
5-(2-(3-(2-Morfolinoacetamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo imagen99
Una suspensión de ácido 2-morfolinoacético (16 mg, 0,11 mmol), PyBOP® (57 mg, 0,11 mmol), DIEA (96 µl, 0,55 mmol) en CH2Cl2 (0,5 ml) se agitó a t.a. durante 10-15 minutos. Esta solución de ácido activado se añadió a una suspensión de 5-(2-(3-aminofenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo () (100 mg, 0,22 mmol) y CH2Cl2 (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1,5 h. Se activaron otros 0,5 equivalentes del ácido
15 como se ha descrito antes y se añadió una vez más a la mezcla de reacción y se agitó durante 1,5 h. Se añadieron dos veces más 0,5 equivalentes de ácido activado mientras se agitaba 1,5 h entre cada adición. Se diluyó con más CH2Cl2 y se extrajo con H2O (3x). La capa orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró a vacío para dar el producto deseado como aceite, el 5-(2-(3-(2-morfolinoacetamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de tercbutilo.
20 Ejemplo 33
N-(3-(4-(1H-Indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenil)-2-morfolinoacetamida imagen100
Al 5-(2-(3-((R)-2-(terc-butoxicarbonil)propanamido)fenil)-quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,16 mmol) se añadió una solución de TFA:CH2Cl2 1:1 (2 ml) y se agitó a t.a. durante 2 h. La mezcla de 25 reacción se concentró a vacío y el producto bruto se purificó por HPLC preparativa (método 10-35_90 min) para dar la N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenil)-2-morfolinoacetamida. (24mg, 38%) imagen101 imagen102
A una suspensión de 5-(2-(3-aminofenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (1,0 g, 2,21
5 mmol) en EtOAc:THF:sol. sat. de NaHCO3 (110 ml: 30 ml: 50 ml) se añadió cloruro de 2-cloroacetilo (1 ml, 12,6 mmol) y se agitó a t.a. durante 2,5 h. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1,5 h. Se añadió otra adición de cloruro de 2-cloroacetilo (0,5 ml) y se continuó agitando durante 2 h. Se concentró a vacío para eliminar los productos volátiles y el residuo se lavó con ácido cítrico al 5% (2 x 50 ml), agua (2 x 100 ml), y solución saturada de NaCl (1 x 50 ml). La capa orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró a vacío para dar el producto deseado 5-(2
10 (3-(2-cloroacetamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo. (1,02 g, 87%)
Ejemplo 35
5-(2-(3-(3-(4-Isopropilpiperazin-1-il)propanamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo imagen103
Una suspensión de 5-(2-(3-(2-cloroacetamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (112
15 mg, 0,223 mmol), 1-isopropilpiperazina (52 mg, 0,406 mmol), DIEA (51 mg, 0,402 mmol) en DMF (2 ml) se agitó a 75ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.a. y el residuo se vertió en hielo-agua. El sólido blanco resultante se filtró y se secó durante varias horas con alto vacío. El producto bruto se purificó por TLC preparativa usando CH2Cl2:MeOH, (9:1) como fase móvil para dar el 5-(2-(3-(3-(4-isopropilpiperazin-1il)propanamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo. (60mg, 0,094mmol, 42%)
20 Ejemplo 36
N-(3-(4-(1H-Indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenil)-3--(4-isopropilpiperazin-1-il)propanamida imagen104
Al 5-(2-(3-(3-(4-isopropilpiperazin-1-il)propanamido)fenil)-quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (60 mg, 0,094 mmol) se añadió una solución de TFA:CH2Cl2 1:1 (4 ml) y se agitó a t.a. durante 2 h. La mezcla de
25 reacción se concentró a vacío y el producto bruto se purificó por HPLC preparativa (método 10-35_90 min) para dar la N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenil)-3-(4-isopropilpiperazin-1-il)propanamida. (61 mg, 0,11 mmol, 100%). imagen105 imagen106
A una suspensión de 5-(2-(3-(2-cloroacetamido)fenil)-quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo
5 (1,0 g, 1,89 mmol) en DMF:THF (3 ml:4 ml) se añadió morfolina (1,8 ml, 20,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 2,5 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío para separar los productos volátiles. El residuo se vertió en hielo-agua y el sólido blanco resultante se filtró y se secó durante varias horas con alto vacío. El producto bruto se recristalizó usando EtOH absoluto para dar el 5-(2-(3-(2-morfolinoacetamido)-fenil)quinazolin-4-ilamino)-1Hindazol-1-carboxilato de terc-butilo. (830mg, 75%)
10 Ejemplo 38
N-(3-(4-(1H-Indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenil)-2-morfolinoacetamida imagen107
Al 5-(2-(3-((R)-2-(terc-butoxicarbonil)propanamido)fenil)-quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (805 mg, 1,39 mmol) se añadió una solución de TFA:CH2Cl2 1:1 (10 ml) y se agitó a t.a. durante 3 h. Se añadió una
15 porción adicional de TFA (1,5 ml) y se agitó durante otras 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con éter etílico (200 ml) y el sólido se filtró y se secó durante varias horas con alto vacío para dar la N-(3-(4-(1H-indazol-5ilamino)quinazolin-2-il)fenil)-2-morfolinoacetamida. (917 mg, 100%)
Ejemplo 39
5-(2-(3-(2-(4-Metilpiperazin-1-il)acetamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo imagen108
20
Una suspensión de ácido 2-(4-metilpiperazin-1-il)acético (34 mg, 0,22 mmol), PyBOP® (11 mg, 0,22 mmol), DIEA (300 µl, 1,72 mmol) en CH2Cl2 (0,5 ml) se agitó a t.a. durante 10-15 minutos. Esta solución de ácido activado se añadió a una suspensión de 5-(2-(3-aminofenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,22 mmol) y CH2Cl2 (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1,5 h. Se activó otro 1 equivalente del
25 ácido como se ha descrito antes y se añadió una vez más a la mezcla de reacción. Se agitó durante 16 h, se diluyó con más CH2Cl2 y se extrajo con H2O (3x). La capa orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró a vacío para dar el producto deseado 5-(2-(3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo.
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Ejemplo 40 N-(3-(4-(1H-Indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenil)-2--(4-metilpiperazin-1-il)acetamida imagen109
Al 5-(2-(3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamido)fenil)-quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (22 mmol) se añadió una solución de TFA:CH2Cl2 1:1 (2 ml) y se agitó a t.a. durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el producto bruto se purificó por HPLC preparativa (método 10-35_90 min) para dar la N-(3-(4(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamida. (33mg, 33%)
Ejemplo 41
5-(2-(3-(Morfolina-4-carboxamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo imagen110
A una suspensión de 5-(2-(3-aminofenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,22 mmol) y cloruro de morfolina-4-carbonilo (51 µl, 0,44 mmol,) en CH2Cl2 (2 ml) se añadió Et3N (61 µl, 0,44 mmol) y una cantidad catalítica de DMAP. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 2 h después de lo cual se añadieron 2 equivalentes de cada uno de cloruro de morfolina-4-carbonil y Et3N. Después de 2 h de agitación se añadieron
15 otros 2 equivalentes tanto del cloruro como de la Et3N y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en sílice (CH2Cl2:MeOH 12:1). Se aisló el producto 5-(2-(3-(morfolina-4-carboxamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo. (80mg, 65%)
Ejemplo 42
20 N-(3-(4-(1H-Indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenil)morfolina-4-carboxamida imagen111
Al 5-(2-(3-(morfolina-4-carboxamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (25 mg, 0,044 mmol) se añadió una solución de TFA:CH2Cl2 1:1 (2 ml) y se agitó a t.a. durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el producto se trituró con éter etílico para dar la N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2
25 il)fenil)morfolina-4-carboxamida. (24 mg, 100%) A una suspensión de 5-(2-(3-aminofenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,22 imagen112 imagen113
5 mmol) e hidrocloruro del cloruro de 4-metilpiperazina-1-carbonilo (88 mg, 0,44 mmol,) en CH2Cl2 (2 ml) se añadió Et3N (92 µl, 0,66 mmol) y una cantidad catalítica de DMAP. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 2 h después de lo cual se añadieron 2 equivalentes de cada uno del hidrocloruro del cloruro de 4-metilpiperazina-1carbonilo y 3 equivalentes de Et3N. Se continuó agitando a temperatura ambiente durante 16 hours. La reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en sílice (CH2Cl2:MeOH 8:1). Se aisló el
10 producto 5-(2-(3-(1-metilpiperazina-4-carboxamido)fenil)-quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo. (160mg, 100%)
Ejemplo 44
N-(3-(4-(1H-Indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenil)--4-metilpiperazina-1-carboxamida imagen114
15 Al 5-(2-(3-(1-metilpiperazina-4-carboxamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (165 mg, 0,22 mmol) se añadió una solución de TFA:CH2Cl2 1:1 (6 ml) y se agitó a t.a. durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró con vacío y se dejó con alto vacío durante varias horas. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (método 25-50_70 min) para dar la N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenil)-4-metilpiperazina1-carboxamida. (88mg, 69%)
20 Ejemplo 45
5-(2-(3-(3,3-Dimetilureido)fenil)quinazolin-4-ilamino)--1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo imagen115
A una suspensión de 5-(2-(3-aminofenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (75 mg, 0,17 mmol) y cloruro del ácido dimetilcarbámico (30 µl, 0,33 mmol,) en CH2Cl2 (2 ml) se añadió Et3N (46 µl, 0,33 mmol) y 25 una cantidad catalítica de DMAP. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 2 h después de lo cual se añadieron 2 equivalentes de cada uno del cloruro del ácido dimetilcarbámico y Et3N. Después de 2 h de agitación, se añadieron otros 2 equivalentes tanto del cloruro como de la y Et3N. Tras la adición de la tercera adición del cloruro y la Et3N la temperatura se elevó a 45ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 48 h. Se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en sílice (CH2Cl2:MeOH 10:1). Se aisló el producto 5-(2-(3-(3,3
30 dimetilureido)fenil)-quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo. (62mg, 70%) Al 5-(2-(3-(3,3-dimetilureido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (50 mg, 0,10 mmol) se imagen116 imagen117
5 añadió una solución de TFA:CH2Cl2 1:1 (3 ml) y se agitó a t.a. durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se dejó con alto vacío durante varias horas. El producto bruto se trituró con éter etílico y el sólido amarillo se purificó por HPLC preparativa (método 25-50_70 min) para dar la 3-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenil)1,1-dimetilurea. (36mg, 86%)
Ejemplo 47
10 5-(2-(3-(3-Bencilureido)fenil)quinazolin-4-ilamino)--1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo imagen118
A una suspensión de 5-(2-(3-aminofenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (150 mg, 0,33 mmol) y 1-(isocianatometil)benceno (162 µl, 1,32 mmol,) en CH2Cl2 (2 ml) se añadió Et3N (1,38 ml, 9,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 4 h y se concentró a vacío. El residuo se trituró usando MeOH y unas
15 gotas de CH2Cl2 para dar el 5-(2-(3-(3-bencilureido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo. (100mg, 52%)
Ejemplo 48
1-(3-(4-(1H-Indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenil)-3-bencilurea imagen119
20 Al 5-(2-(3-(3-bencilureido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (30 mg, 0,051 mmol) se añadió una solución de TFA:CH2Cl2 1:1 (2 ml) y se agitó a t.a. durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se dejó con alto vacío durante varias horas. El producto bruto se trituró con éter etílico para dar la 1-(3-(4(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenil)-3-bencilurea. (25mg, 100%) imagen120 imagen121
Una suspensión de 5-(2-(3-aminofenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (126 mg, 0,278
5 mmol), ácido 1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-4-carboxílico (79 mg, 0,347 mmol), PyBOP® (212 mg, 0,455 mmol) y DIEA (250 µl, 1,43 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se agitó a t.a. durante 72 h. La mezcla de reacción se diluyó con más CH2Cl2 (50 ml) y se extrajo con H2O (3x). La capa orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por TLC preparativa para dar el producto deseado 5-(2-(3-(piperidina-4carboxamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo.
10 Ejemplo 50
N-(3-(4-(1H-Indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenil)piperidina-4-carboxamida imagen122
Al 5-(2-(3-(piperidina-4-carboxamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (mg, mmol) se añadió una solución de TFA:CH2Cl2 1:1 (4 ml) y se agitó a t.a. durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a 15 vacío y se dejó con alto vacío durante varias horas. El producto bruto se trituró con éter etílico para dar la N-(3-(4(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenil)piperidina-4-carboxamida. (97 mg, 0,21 mmol, 75% en dos etapas)
Ejemplo 51
5-(2-(3-(2-terc-Butoxi-2-oxoetoxi)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo imagen123
20 Una mezcla de 5-(2-(3-hidroxifenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,800 g, 1,76 mmol), 2-bromoacetato de terc-butilo (130 µL, 0,88 mmol) y K2CO3 (0,972 g, 7,04 mmol) en DMF (35 ml) se calentó a 80ºC durante 2 h. Después de lo cual se añadió 2-bromoacetato de terc-butilo adicional (130 µl, 0,88 mmol), se continuó calentando a 80°C durante 1,5 hmás. Lamezcla se dejó enfriar a t.a. y se concentró a vacío. Se diluyó con CH2Cl2 y se extrajo con agua (3x). Se secó con Na2SO4 y se concentró a vacío para dar el 5-(2-(3-(2-terc-butoxi-2
25 oxoetoxi)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo. (0,950g, 1,68mmol, 95%). imagen124 imagen125
Una solución de 5-(2-(3-(2-terc-butoxi-2-oxoetoxi)fenil)-quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo se agitó en CH2Cl2 (2ml) y TFA (2 ml) durante 1h. Los productos volátiles se separaron a vacío y el residuo se trituró con éter etílico. El producto bruto se purificó usando HPLC preparativa (método 10-35_90 min) para dar para dar el ácido 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)acético. (0,43 mg, 0,10mmol)
Ejemplo 53
2-(3-(4-(1H-Indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)--N-isopropil-N-metilacetamida imagen126
Una suspensión de ácido 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)acético (120 mg, 0,29 mmol), PyBOP® (150 mg, 0,29 mmol), DIEA (152 µl, 0,87 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se agitó a t.a. durante 10-15 minutos. A esta solución de ácido activado se añadió N-metilpropan-2-amina (30 µl, 0,29 mmol). La mezcla de reacción se agitó a
t.a. durante 3 h y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó usando HPLC preparativa (método 5-25-50_80
15 min) y se lavó más con éter etílico y unas gotas de CH2Cl2 para dar la 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2il)fenoxi)-N-isopropil-N-metilacetamida. (12mg, 0,025mmol, 9%)
Ejemplo 54
2-(3-(4-(1H-Indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-(2-metoxietil)acetamida imagen127
20 Una suspensión de ácido 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)acético (100 mg, 0,24 mmol), PyBOP® (125 mg, 0,24 mmol), DIEA (125 µl, 0,72 mmol) en CH2Cl2:DMF (4 ml : 0,5 ml) se agitó a t.a. durante 10-15 minutos. A esta solución de ácido activado se añadió 2-metoxietanamina (21 µl, 0,24mmol) yla mezcla de reacción se agitó a
t.a. durante 3 h. Se concentró a vacío y el producto bruto se purificó usando HPLC preparativa (método 10-35_90
min) y se lavó más con éter etílico y unas gotas de CH2Cl2 para dar la 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-225 il)fenoxi)-N-(2-metoxietil)acetamida. (25mg,0,053mmol,22%)
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Ejemplo 55 2-(3-(4-(1H-Indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-(piridin-3-il)acetamida imagen128
Una suspensión de ácido 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)acético (100 mg, 0,24 mmol), PyBOP®
5 (125 mg, 0,24 mmol), DIEA (250 µl, 0,44 mmol) en CH2Cl2 :DMF (4 ml:1 ml) se agitó a t.a. durante 10-15 minutos. A esta solución de ácido activado se añadió 3-amino piridina (23 mg, 0,24 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante1,5 h. Seconcentró a vacío y el producto brutosepurificó usando HPLC preparativa (método 10-35_90 min) para dar 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-(piridin-3-il)acetamida. (11mg, 0,023 mmol, 9%)
Ejemplo 56
10 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-1--(4-metilpiperazin-1-il)etanona imagen129
Una suspensión de ácido 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)acético (100 mg, 0,24 mmol), PyBOP® (125 mg, 0,24 mmol), DIEA (125 µl, 0,24 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se agitó a t.a. durante 10-15 minutos. A esta solución de ácido activado se añadió 1-metilpiperazina (27 µl, 0,24 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a t.a.
15 durante 1,5 h. Se concentró a vacío y el producto bruto se purificó usando HPLC preparativa (método 10-35_90 min) para dar la 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-1-(4-metilpiperazin-1-il)etanona. (32 mg, 0,065 mmol, 27%)
Ejemplo 57
2-Cloro-N-(2-(dimetilamino)etil)acetamida
20 imagen130
Una suspensión de ácido 2-cloroacético (214 mg, 2,27 mmol), PyBOP® (1,18, 2,27 mmol), DIEA (1,18 ml, 6,81 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) se agitó a t.a. durante 10-15 minutos. Esta solución de ácido activado se añadió a una suspensión deN1,N1-dimetiletano-1,2-diamina (249 µl, 2,27mmol) y CH2Cl2 (4ml). Lamezcla dereacción seagitó a
t.a. durante 1,5 h. Se diluyó con más CH2Cl2 y se extrajo con H2O (3x). La capa orgánica se secó con Na2SO4 y se 25 concentró a vacío para dar el producto deseado 2-cloro-N-(2-(dimetilamino)etil)acetamida. imagen131 imagen132
Una suspensión de 5-(2-(3-hidroxifenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (80 mg, 0,18
5 mmol), 2-cloro-N-(2-(dimetilamino)-etil)acetamida (40 mg, 0,25 mmol), K2CO3 (162 mg, 1,17 mmol), en DMF (5 ml), se agitó a t.a. durante 4 h tras lo cual se añadieron 2 equivalentes de cada uno de 2-cloro-N-(2-(dimetilamino)etil)acetamida y K2CO3. Se continuó agitando durante 16 h. Se concentró a vacío para dar el 5-(2-(3-(2-(2(dimetilamino)-etilamino)-2-oxoetoxi)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo bruto. (0,18 mmol).
10 Ejemplo 59
2-(3-(4-(1H-Indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-(2-(dimetilamino)etil)acetamida imagen133
Al 5-(2-(3-(2-(2-(dimetilamino)etilamino)-2-oxoetoxi)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,18 mmol) se añadió una solución de TFA:CH2Cl2 1:1 (2 ml) y se agitó a t.a. durante 2 h. La mezcla de reacción se 15 concentró a vacío y el producto bruto se purificó por HPLC preparativa (método 10-35_90 min) para dar la 2-(3-(4(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-(2-(dimetilamino)etil)acetamida. (19mg, 0,039mmol, 22%).
Ejemplo 60
5-(2-(3-(2-Isopropoxi-2-oxoetoxi)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo imagen134
20 Una suspensión de 5-(2-(3-hidroxifenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (120 mg, 0,26 mmol), 2-cloroacetato de isopropilo (45 ml, 0,36 mmol), K2CO3 (125 µl, 0,24 mmol), en DMF (5 ml) se agitó a t.a. durante 2 h. Se concentró a vacío para dar el 5-(2-(3-(2-isopropoxi-2-oxoetoxi)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol1-carboxilato de terc-butilo bruto (). (0,26 mmol) imagen135 imagen136
A una suspensión de 5-(2-(3-(2-isopropoxi-2-oxoetoxi)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc
5 butilo (0,26 mmol) en 1,4-dioxano (0,5 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 M en 1,4-dioxano (3 ml) y se agitó a t.a. durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío, el residuo se purificó usando HPLC preparativa (método 10-35_90 min) para dar el 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)acetato de isopropilo. (28mg, 0,062mmol, 24%)
Ejemplo 62
10 5-(2-(3-(Oxazol-2-ilmetoxi)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo imagen137
Una suspensión de 5-(2-(3-hidroxifenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,22 mmol), 2-(clorometil)oxazol (31 mg, 0,26 mmol), KI (44 mg, 0,27 mmol), y K2CO3 (122 mg, 0,88 mmol) en DMF seca (1,5 ml) se agitó a 70°C durante 1 h. La mezcla se vertió en agua, se filtró, se secó con alto vacío durante varias
15 horas para dar el 5-(2-(3-(oxazol-2-ilmetoxi)fenil)-quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo.
Ejemplo 63
N-(1H-Indazol-5-il)-2-(3-(oxazol-2-ilmetoxi)fenil)quinazolin-4-amina imagen138
Al 5-(2-(3-(2-(2-(dimetilamino)etilamino)-2-oxoetoxi)-fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo
20 se añadió una solución de TFA:CH2Cl2 1:1 (3 ml) y se agitó a t.a. durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el producto bruto se purificó por HPLC preparativa (método 20-45_90 min) para dar la N-(1H-indazol-5-il)-2(3-(oxazol-2-ilmetoxi)fenil)quinazolin-4-amina. (12 mg, 0,028 mmol). imagen139 imagen140
Una suspensión de ácido 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)acético (80 mg, 0,16 mmol), PyBOP®
5 (46 mg, 0,088 mmol), DIEA (28 µl, 0,16 mmol) en CH2Cl2 : DMF seco (2:0,1 ml) se agitó a t.a. durante 15 minutos. A esta solución de ácido activado se añadió morfolina (8,7 mg, 0,10 mmol). Después de 30 minutos, se añadieron 1,0 equivalente de DIEA y 0,55 equivalentes de PyBOP®. Después de agitar la solución durante 15 minutos, se añadieron 0,65 equivalentes de morfolina y la mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales. El disolvente se separó a vacío y el producto bruto se purificó usando HPLC preparativa (20-45_90 min) para dar 2-(3-(4-(1H-indazol
10 5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-1-morfolinoetanona. (13mg,0,027mmol,17%)
Ejemplo 65
2-(3-(4-(1H-Indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-metilacetamida imagen141
A una solución de ácido 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)acético (80 mg, 0,16 mmol) en CH2Cl2:
15 DMF seco (2,0:0,1 ml), se añadió DIEA (29 µl, 0,16 mmol) y PyBOP® (46 mg, 0,088 mmol). Después de agitar la mezcla a t.a. durante 15 minutos, se burbujeó metanamina a través de la la solución durante 15 minutos. Se añadieron otros 1,0 equivalente de DIEA y 0,55 equivalentes de PyBOP® después de agitar la solución durante 15 minutos, seguido de burbujeo de metanamina durante 15 minutos adicionales. El disolvente se separó con vacío y el material bruto se purificó por HPLC preparativa (método 20-45_90 min) para dar la 2-(3-(4-(1H-indazol-5
20 ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-metilacetamida. (46mg,0,11mmol,68%).
Ejemplo 66
2-(3-(4-(1H-Indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N,N,-dimetilacetamida imagen142
A una solución de ácido 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)acético (80 mg, 0,16 mmol) en CH2Cl2:
25 DMF seco (2,0:0,1 ml), se añadieron DIEA (29 µl, 0,16 mmol) y PyBOP® (46 mg, 0,088 mmol). Después de agitar la mezcla a t.a. durante 15 minutos, se burbujeó dimetilamina a través de la la solución durante 15 minutos. Se añadieron otros 1,0 equivalente de DIEA y 0,55 equivalentes de PyBOP® después de agitar la solución durante 15 minutos, seguido de burbujeo de dimetilamina durante 15 minutos adicionales. El disolvente se separó con vacío y el material bruto se purificó por HPLC preparativa (método 20-45_90 min) para dar la 2-(3-(4-(1H-indazol-5
30 ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N,N-dimetilacetamida(26mg,0,059mmol,37%). imagen143 imagen144
Una solución de 5-(2-(3-hidroxifenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (50 mg, 0,11 mmol),
5 2-(clorometil)-1-metil-1H-imidazol (22 mg, 0,13 mmol), KI (22 mg, 0,13 mmol), K2CO3 (76 mg, 0,55 mmol) en DMF anhidra (1,2 ml) se calentó a 50°C durante 100 minutos. Se añadieron 1,2 equivalentes de cada uno de 2(clorometil)-1-metil-1H-imidazol y KI y se calentaron otros 35 minutos. Se añadieron 2,4 equivalentes de cada uno de 2-(clorometil)-1-metil-1H-imidazol y KI junto con 2,0 equivalentes de K2CO3 y se calentaron durante 1 h. La solución se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con solución acuosa saturada de NaCl (2x). La fase orgánica se secó con Na2SO4 y
10 se concentró a vacío para dar el 5-(2-(3-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metoxi)-fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1carboxilato de terc-butilo.
Ejemplo 68
N-(1H-Indazol-5-il)-2-(3-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metoxi)fenil)--quinazolin-4-amina imagen145
15 Al 5-(2-(3-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metoxi)fenil)-quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo se añadió una solución de TFA:CH2Cl2 1:1 (2 ml) y se agitó a t.a. durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el producto bruto se purificó por HPLC preparativa (método 10-35_90 min) para dar la N-(1H-indazol-5-il)-2(3-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metoxi)fenil)-quinazolin-4-amina. (5,4mg, 0,012mmol).
Ejemplo 69
20 2-(3-(4-(1H-Indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-(ciclopropilmetil)acetamida imagen146
Una suspensión de ácido 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)acético (80 mg, 0,16 mmol), PyBOP® (46 mg, 0,088 mmol), DIEA (28 µl, 0,16 mmol) en CH2Cl2:DMF seco (2:0,1 ml) se agitó a t.a. durante 15 minutos. A esta solución de ácido activado se añadió ciclopropilmetanamina (7,1 mg, 0,10 mmol). Después de 30 minutos, se
25 añadieron 1,0 equivalente de DIEA y 0,55 equivalentes de PyBOP®. Después de agitar la solución durante 15 minutos, se añadieron 0,65 equivalentes de ciclopropilmetanamina y la mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales. El disolvente se separó a vacío y el producto bruto se purificó usando HPLC preparativa (20-45_90 min) para dar la 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-(ciclopropilmetil)acetamida. (60 mg, 0,13 mmol, 81%)
30
E06748799
06-10-2015
Ejemplo 70 (3R)-3-(2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)acetamido)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo imagen147
Una suspensión de ácido 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)acético (67 mg, 0,13 mmol), PyBOP®
5 (37 mg, 0,072 mmol), DIEA (23 µl, 0,13 mmol) en CH2Cl2: DMF seco (2:0,1 ml) se agitó a t.a. durante 15 minutos. A esta solución de ácido activado se añadió (R)-3-aminopirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (16 mg, 0,084 mmol). Después de 30 minutos, seañadieron 1,0 equivalentedeDIEA y 0,55 equivalentes dePyBOP®. Después deagitar la solución durante 15 minutos, se añadieron 0,65 equivalentes de (R)-3-aminopirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo y la mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales. El disolvente se separó a vacío para dar el (3R)-3-(2-(3-(4-(1H
10 indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)acetamido)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo bruto.
Ejemplo 71
2-(3-(4-(1H-Indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-((R)-pirrolidin-3-il)acetamida imagen148
Al (3R)-3-(2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)acetamido)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo se
15 añadió una solución de TFA:CH2Cl2 1:1 (3 ml) y se agitó a t.a. durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el producto bruto se purificó por HPLC preparativa (método 10-35_90 min) para dar la 2-(3-(4-(1H-indazol-5ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-((R)-pirrolidin-3-il)acetamida. (45mg, 0,094mmol)
Ejemplo 72
(3S)-3-(2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)acetamido)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo imagen149
20
Una suspensión de ácido 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)acético (50 mg, 0,098 mmol), PyBOP® (28 mg, 0,054 mmol), DIEA (17 µl, 0,098 mmol) en CH2Cl2:DMF seco (2:0,1 ml) se agitó a t.a. durante 15 minutos. A esta solución de ácido activado se añadió (S)-3-aminopirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (16 mg, 0,084 mmol). Después de 30 minutos, seañadieron 1,0 equivalentedeDIEA y 0,55 equivalentes dePyBOP®. Después deagitar la
25 solución durante 15 minutos, se añadieron 0,65 equivalentes de (S)-3-aminopirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo y la mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales. El disolvente se separó a vacío para dar el (3S)-3-(2-(3-(4-(1Hindazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)acetamido)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo bruto. imagen150 imagen151
Al (3S)-3-(2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)acetamido)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo se añadió una solución de TFA:CH2Cl2 1:1 (3 ml) y se agitó a t.a. durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el producto bruto se purificó por HPLC preparativa (método 10-35_90 min) para dar la 2-(3-(4-(1H-indazol-5ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-((S)-pirrolidin-3-il)acetamida. (33mg, 0,069mmol)
Ejemplo 74
2-(3-(4-(1H-Indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida imagen152
Una suspensión de ácido 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)acético (70 mg, 0,14 mmol), PyBOP® (40 mg, 0,077 mmol), DIEA (24 µl, 0,14 mmol) en CH2Cl2 : DMF seco (2:0,1 ml) se agitó a t.a. durante 15 minutos. A esta solución de ácido activado se añadió 1-metilpiperidin-4-amina (10 mg, 0,091 mmol). Después de 30 minutos, se añadieron 1,0 equivalente de DIEA y 0,55 equivalentes de PyBOP®. Después de agitar la solución durante 15
15 minutos, se añadieron 0,65 equivalentes de 1-metilpiperidin-4-amina y la mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales. El disolvente se separó a vacío y el producto bruto se purificó usando HPLC preparativa (10-35_90 min) para dar 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida. (49 mg, 0,097 mmol, 69%)
Ejemplo 75
20 2-(3-(4-(1H-Indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)acetamida imagen153
Una suspensión de ácido 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)acético (70 mg, 0,14 mmol), PyBOP® (40 mg, 0,077 mmol), DIEA (24 µl, 0,14 mmol) en CH2Cl2: DMF seco (2:0,1 ml) se agitó a t.a. durante 15 minutos. A esta solución de ácido activado se añadió hidrocloruro de tetrahidro-2H-pirano-4-amina (13 mg, 0,091 mmol).
25 Despuésde30minutos,seañadieron1,0equivalentedeDIEAy0,55equivalentesdePyBOP®.Despuésdeagitarla solución durante 15 minutos, se añadieron 0,65 equivalentes de hidrocloruro de tetrahidro-2H-pirano-4-amina y la mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales. El disolvente se separó a vacío y el producto bruto se purificó usando HPLC preparativa (15-40_90 min) para dar la 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N(tetrahidro-2H-pirano-4-il)acetamida. (32mg, 0,065 mmol, 46%)
30 imagen154 imagen155
Una suspensión de ácido 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)acético (70 mg, 0,14 mmol), PyBOP®
5 (40 mg, 0,077 mmol), DIEA (24 µl, 0,14 mmol) en CH2Cl2: DMF seco (2:0,1 ml) se agitó a t.a. durante 15 minutos. A esta solución de ácido activado se añadió 4-metilbencenosulfonato de (R)-tetrahidrofuran-3-aminio (24 mg, 0,091 mmol). Después de 30 minutos, se añadieron 1,0 equivalente de DIEA y 0,55 equivalentes de PyBOP®. Después de agitar la solución durante 15 minutos, se añadieron 0,65 equivalentes de 4-metilbencenosulfonato de (R)tetrahidrofuran-3-aminio y la mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales. El disolvente se separó a vacío y el
10 producto bruto se purificó usando HPLC preparativa (15-40_90 min) para dar la 2-(3-(4-(1H-indazol-5ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-((R)-tetrahidrofuran-3-il)acetamida. (41 mg, 0,085 mmol, 61%).
Ejemplo 77
2-(3-(4-(1H-Indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-1-(piperidin-1-il)etanona imagen156
15 Una suspensión de ácido 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)acético (70 mg, 0,14 mmol), PyBOP® (40 mg, 0,077 mmol), DIEA (24 µl, 0,14 mmol) en CH2Cl2: DMF seco (2:0,1 ml) se agitó a t.a. durante 15 minutos. A esta solución deácido activado seañadió piperidina (7,7mg, 0,091mmol). Después de30 minutos, seañadieron 1,0 equivalente de DIEA y 0,55 equivalentes de PyBOP®. Después de agitar la solución durante 15 minutos, se añadieron 0,65 equivalentes de piperidina y la mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales. El disolvente se
20 separó a vacío y el producto bruto se purificó usando HPLC preparativa (25-55_90 min) para dar la 2-(3-(4-(1Hindazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-1-(piperidin-1-il)etanona. (29mg, 0,061mmol, 43%).
Ejemplo 78
2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-terc-butilacetamida imagen157
25 Una suspensión de 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)acético ácido (70 mg, 0,14 mmol), PyBOP® (40 mg, 0,077 mmol), DIEA (24 µL, 0,14 mmol) en CH2Cl2: DMF seco (2:0,1 ml) se agitó a t.a. durante 15 minutos. A esta solución de ácido activado se añadió 2-metilpropan-2-amina (6,7 mg, 0,091 mmol). Después de 30 minutos, se añadieron 1,0 equivalente de DIEA y 0,55 equivalentes de PyBOP®. Después de agitar la solución durante 15 minutos, se añadieron 0,65 equivalentes de 2-metilpropan-2-amina y la mezcla se agitó durante 30 minutos
30 adicionales. El disolvente se separó a vacío y el producto bruto se purificó usando HPLC preparativa (25-55_90 min) para dar la 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-terc-butilacetamida. (36mg, 0,061mmol, 55%). imagen158 imagen159
Una suspensión de ácido 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)acético (70 mg, 0,14 mmol), PyBOP®
5 (40 mg, 0,077 mmol), DIEA (24 µl, 0,14 mmol) en CH2Cl2: DMF seco (2:0,1 ml) se agitó a t.a. durante 15 minutos. A esta solución de ácido activado se añadió hidrocloruro de etanamina (7,4 mg, 0,091 mmol). Después de 30 minutos, se añadieron 1,0 equivalente de DIEA y 0,55 equivalentes de PyBOP®. Después de agitar la solución durante 15 minutos, se añadieron 0,65 equivalentes de hidrocloruro de etanamina y la mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales. El disolvente se separó a vacío y el producto bruto se purificó usando HPLC preparativa (15-40_90 min)
10 paradarla2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-etilacetamida. (19mg,0,043mmol,31%)
Ejemplo 80
2-(3-(4-(1H-Indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-ciclobutilacetamida imagen160
Una suspensión de ácido 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)acético (70 mg, 0,14 mmol), PyBOP®
15 (40 mg, 0,077 mmol), DIEA (24 µl, 0,14 mmol) en CH2Cl2: DMF seco (2:0,1 ml) se agitó a t.a. durante 15 minutos. A esta solución de ácido activado se añadió ciclobutanamina (6,5 mg, 0,091 mmol). Después de 30 minutos, se añadieron 1,0 equivalente de DIEA y 0,55 equivalentes de PyBOP®. Después de agitar la solución durante 15 minutos, se añadieron 0,65 equivalentes de ciclobutanamina y la mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales. El disolvente se separó a vacío y el producto bruto se purificó usando HPLC preparativa (25-50_90 min) para dar la 2
20 (3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-ciclobutilacetamida. (36mg,0,077mmol,55%).
Ejemplo 81
2-(3-(4-(1H-Indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-(cianometil)acetamida imagen161
Una suspensión de ácido 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)acético (70 mg, 0,14 mmol), PyBOP®
25 (40 mg, 0,077 mmol), DIEA (24 µl, 0,14 mmol) en CH2Cl2: DMF seco (2:0,1 ml) se agitó a t.a. durante 15 minutos. A esta solución de ácido activado se añadió monosulfato de aminoacetonitrilo (14 mg, 0,091 mmol). Después de 30 minutos, se añadieron 1,0 equivalente de DIEA y 0,55 equivalentes de PyBOP®. Después de agitar la solución durante 15 minutos, se añadieron 0,65 equivalentes de monosulfato de aminoacetonitrilo y la mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales. El disolvente se separó a vacío y el producto bruto se purificó usando HPLC
30 preparativa (15-40_90 min) para dar la 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-(cianometil)acetamida. (12 mg, 0,027 mmol, 19%).
Ejemplo 82 imagen162
2-(3-(4-(1H-Indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-isopropilacetamida imagen163
Una suspensión de ácido 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)acético (70 mg, 0,14 mmol), PyBOP® (40 mg, 0,077 mmol), DIEA (24 µl, 0,14 mmol) en CH2Cl2: DMF seco (2:0,1 ml) se agitó a t.a. durante 15 minutos. A
5 esta solución de ácido activado se añadió propan-2-amina (5,4 mg, 0,091 mmol). Después de 30 minutos, se añadieron 1,0 equivalente de DIEA y 0,55 equivalentes de PyBOP®. Después de agitar la solución durante 15 minutos, se añadieron 0,65 equivalentes de propan-2-amina y la mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales. El disolvente se separó a vacío y el producto bruto se purificó usando HPLC preparativa (25-50_90 min) para dar la 2(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-isopropilacetamida. (40mg, 0,086 mmol, 61%).
10 Ejemplo 83
2-(3-(4-(1H-Indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-(R)-sec-butilacetamida imagen164
Una suspensión de ácido 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)acético (70 mg, 0,14 mmol), PyBOP® (40 mg, 0,077 mmol), DIEA (24 µl, 0,14 mmol) en CH2Cl2: DMF seco (2:0,1 ml) se agitó a t.a. durante 15 minutos. A
15 esta solución de ácido activado se añadió (R)-butan-2-amina (6,6 mg, 0,091 mmol). Después de 30 minutos, se añadieron 1,0 equivalente de DIEA y 0,55 equivalentes de PyBOP®. Después de agitar la solución durante 15 minutos, se añadieron 0,65 equivalentes de (R)-butan-2-amina y la mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales. El disolvente se separó a vacío y el producto bruto se purificó usando HPLC preparativa (15-40_90 min) para dar la 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-(R)-sec-butilacetamida. (34mg, 0,073 mmol), 52%).
20 Ejemplo 84
2-(3-(4-(1H-Indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)acetamida imagen165
A una solución de ácido 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)acético (70 mg, 0,14 mmol) en CH2Cl2: DMF seco (2,0:0,1 ml), se añadieron DIEA (24 µl, 0,14 mmol) y PyBOP® (40 mg, 0,077 mmol). Después de agitar la
25 mezcla a t.a. durante 15 minutos, se burbujeó amoniaco a través de la solución durante 15 minutos. Se añadieron otros 1,0 equivalente de DIEA y 0,55 equivalentes de PyBOP® después de agitar la solución durante 15 minutos, seguido de burbujeo de amoniaco durante 15 minutos adicionales. El disolvente se separó con vacío y el material bruto sepurificó por HPLC preparativa (método 10-35_90 min) para dar la 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2il)fenoxi)acetamida. (27mg, 0,066mol, 47%).
30 imagen166 imagen167
Una suspensión de ácido 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)acético (70 mg, 0,14 mmol), PyBOP®
5 (40 mg, 0,077 mmol), DIEA (24 µl, 0,14 mmol) en CH2Cl2: DMF seco (2:0,1 ml) se agitó a t.a. durante 15 minutos. A esta solución de ácido activado se añadió 2,2,2-trifluoroetanamina (9,0 mg, 0,091 mmol). Después de 30 minutos, se añadieron 1,0 equivalente de DIEA y 0,55 equivalentes de PyBOP®. Después de agitar la solución durante 15 minutos, se añadieron 0,65 equivalentes de 2,2,2-trifluoroetanamina y la mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales. El disolvente se separó a vacío y el producto bruto se purificó usando HPLC preparativa (25-50_90 min)
10 para dar la 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida. (16 mg, 0,032 mmol, 23%).
Ejemplo 86
2-(3-(4-(1H-Indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-ciclohexilacetamida imagen168
15 Una suspensión de ácido 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)acético () (70 mg, 0,14 mmol), PyBOP® (40 mg, 0,077 mmol), DIEA (24 µl, 0,14 mmol) en CH2Cl2: DMF seco (2:0,1 ml) se agitó a t.a. durante 15 minutos. A esta solución de ácido activado se añadió ciclohexanamina (9,0 mg, 0,091 mmol). Después de 30 minutos, se añadieron 1,0 equivalente de DIEA y 0,55 equivalentes de PyBOP®. Después de agitar la solución durante 15 minutos, se añadieron 0,65 equivalentes de ciclohexanamina y la mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales. El
20 disolvente se separó a vacío y el producto bruto se purificó usando HPLC preparativa (20-50_90 min) para dar la 2(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-ciclohexilacetamida. (27mg, 0,055 mmol, 39%).
Ejemplo 87
2-(3-(4-(1H-Indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)acetamida imagen169
25 Una suspensión de ácido 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)acético (70 mg, 0,14 mmol), PyBOP® (40 mg, 0,077 mmol), DIEA (24 µl, 0,14 mmol) en CH2Cl2: DMF seco (2:0,1 ml) se agitó a t.a. durante 15 minutos. A esta solución de ácido activado se añadió 2-metilbut-3-in-2-amina (7,6 mg, 0,091 mmol). Después de 30 minutos, se añadieron 1,0 equivalente de DIEA y 0,55 equivalentes de PyBOP®. Después de agitar la solución durante 15 minutos, se añadieron 0,65 equivalentes de 2-metilbut-3-in-2-amina y la mezcla se agitó durante 30 minutos
30 adicionales. El disolvente se separó a vacío y el producto bruto se purificó usando HPLC preparativa (20-45_90 min) para dar la 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)acetamida. (22 mg, 0,046 mmol, 33%). imagen170 imagen171
Una suspensión de ácido 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)acético (70 mg, 0,14 mmol), PyBOP®
5 (40 mg, 0,077 mmol), DIEA (24 µl, 0,14 mmol) en CH2Cl2: DMF seco (2:0,1 ml) se agitó a t.a. durante 15 minutos. A esta solución de ácido activado se añadió 2,2-dimetilpropan-1-amina (7,9 mg, 0,091 mmol). Después de 30 minutos, se añadieron 1,0 equivalente de DIEA y 0,55 equivalentes de PyBOP®. Después de agitar la solución durante 15 minutos, se añadieron 0,65 equivalentes de 2,2-dimetilpropan-1-amina y la mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales. El disolvente se separó a vacío y el producto bruto se purificó usando HPLC preparativa (25-50_90 min)
10 paradarla2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-neopentilacetamida. (40mg,0,083mmol,59%).
Ejemplo 89
2-(3-(4-(1H-Indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-(prop-2-inil)acetamida imagen172
Una suspensión de ácido 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)acético (70 mg, 0,14 mmol), PyBOP®
15 (40 mg, 0,077 mmol), DIEA (24 µl, 0,14 mmol) en CH2Cl2: DMF seco (2:0,1 ml) se agitó a t.a. durante 15 minutos. A esta solución de ácido activado se añadió prop-2-in-1-amina (5,0 mg, 0,091 mmol). Después de 30 minutos, se añadieron 1,0 equivalente de DIEA y 0,55 equivalentes de PyBOP®. Después de agitar la solución durante 15 minutos, se añadieron 0,65 equivalentes de prop-2-in-1-amina y la mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales. El disolvente se separó a vacío y el producto bruto se purificó usando HPLC preparativa (15-28_90 min y 0-15_90
20 min) para dar la 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-(prop-2-inil)acetamida. (14 mg, 0,031 mmol, 22%).
Ejemplo 90
2-Bromo-N-isopropilacetamida imagen173
25 Una solución de isopropilamina (5,0 g, 7,20 ml, 84,6 mmol) en 63 ml de dicloruro de etileno se enfrió a -10ºC. A esta se añadió una solución de bromuro de α-bromoacetilo (8,53 g, 3,68 ml, 42,3mmol) en 10,5 ml of dicloruro de etileno. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min. El hidrobromuro de isopropilamonio se filtró de la mezcla y el filtrado después se concentró a vacío para dar la 2-bromo-N-isopropilacetamida en forma de un sólido blanco. (5,30 g, 29,4 mmol 70%).
30 imagen174
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo 91 5-(2-(3-(2-(Isopropilamino)-2-oxoetoxi)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo imagen175
Una solución de 5-(2-(3-hidroxifenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,3 g, 0,66 mmol), N-isopropilbromoacetamida (0,132 g, 0,726 mmol), y K2CO3 (0,183 g, 1,32 mmol) en DMF (3,6 ml) se calentó durantela nochea 30ºC. El producto bruto severtió en hielo-agua (aproximadamente50ml) y la suspensión seagitó durante aproximadamente 0,5 h, se filtró y se secó (Na2SO4). El producto bruto se recristalizó en EtOH absoluto (10 ml) para dar el 5-(2-(3-(2-(isopropilamino)-2-oxoetoxi)-fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de tercbutilo (0,160 g, mmol, 45%).
Ejemplo 92
2-(3-(4-(1H-Indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-isopropilacetamida imagen176
Una solución de 5-(2-(3-(2-(isopropilamino)-2-oxoetoxi)fenil)-quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de tercbutilo (4,30 g, 7,79 mmol) en TFA (20 ml) y CH2Cl2 (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío, y al residuo bruto se añadieron aproximadamente 50 ml de Et2O. La suspensión amarillo brillante resultante se agitó durante 15 minutos y se filtró y se secó dando la sal de trifluoroacetato de la 2(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-isopropilacetamida. (4,1 g, mmol, %).
Ejemplo 93
4,5-Dimetoxi-2-nitrobenzamida imagen177
A una suspensión de ácido 4,5-dimetoxi-2-nitrobenzoico (4,95 g, 21,8 mmol) en benceno anhidro (30 ml) se añadió SOCl2 (1,75ml). La mezcla resultante se calentó a 75ºC durante 3,5 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se secó con alto vacío. El residuo se disolvió en THF anhidro (30 ml) y se enfrió a 0°C. A la solución enfriada se añadió una solución saturada de amoniaco en THF (aproximadamente 50 ml). Empezó a formarse un precipitado y se continuó agitando durante 12 h a t.a. El disolvente se separó a presión reducida y el residuo se secó con alto vacío para dar la 4,5-dimetoxi-2-nitrobenzamida que se usó sin purificación adicional (6,0 g). Tiempo de retención por HPLC 4,438min.
Ejemplo 94
2-Amino-4,5-dimetoxibenzamida imagen178
Una suspensión de 4,5-dimetoxi-2-nitrobenzamida (5,8g, 25,6 mmol) en una mezcla de DME/MeOH 1:1 (volumen total 200 ml) y Pd / C al 10% (0,7 g) se hidrogenó a t.a. usando un balón cargado con hidrógeno gaseoso. La reacción se agitó durante 16 h yla mezcla de reacción sefiltró a través de Celite®. La almohadilla de Celite® se lavó con una mezcla de MeOH/CH2Cl2 1:1 (200 ml). El filtrado después se concentró a vacío y se secó con alto vacío durante la noche para dar la 2-amino-4,5-dimetoxibenzamida. (5,0 g, 25,5 mmol, 99%). Tiempo de retención por HPLC 2,303 min. imagen179 imagen180
A una solución de 2-amino-4,5-dimetoxibenzamida (3,1 g, 15,8 mmol) en CHCl3 (100 ml) se añadió cloruro de ácido
5 (3,41 g, 15,8 mmol) como una solución en CHCl3 (40 ml) y piridina (12 ml). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 16 h. La mezcla después se calentó a 55ºC durante 2 h. Los productos volátiles se separaron a vacío y el residuo se trituró con agua/HCl 1 N produciendo un sólido que se lavó con HCl 1 N y agua. El sólido se secó con vacío y se lavó con CH2Cl2 y se secó con vacío para dar el producto deseado que se usó directamente en la siguiente etapa (3,0 g). Tiempo de retención por HPLC 8,33 min.
10 Ejemplo 96
2-(3-Fluoro-4-(fenil)fenil)-6,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona imagen181
Una suspensión de 4,5-dimetoxi-2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)-benzamida (4,25 g) en NaOH 2 N (120 ml) se calentó a 105ºC durante 5 h. La mezcla se dejó enfriar a t.a. La mezcla se neutralizó con HCl 6 N con enfriamiento. Se separó
15 un sólido que se recogió por filtración y se lavó con Et2O y hexano para dar el producto deseado 2-(3-fluoro-4(fenil)fenil)-6,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (4,00 g, 10,6 mmol, 67% en dos etapas). Tiempo de retención por HPLC 7,9min.
Ejemplo 97
2-(3-Fluoro-4-(fenil)fenil)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4(3H)-ona imagen182
Una mezcla de 2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)-6,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (3,83 g, 10,2 mmol) y metionina (2,1 g, 14,1 mmol) en ácido metanosulfónico se calentó a 110ºC durante 4 h. Se añadió metionina adicional (0,75 g) y se continuó calentando durante 1,5 h más. La mezcla se dejó enfriar a t.a. y se vertió en hielo-agua (300 ml). Se separó un sólido, que se recogió por filtración. El sólido se suspendió en solución saturada de NaHCO3 y después de cesar

25 la efervescencia, el sólido se recogió de nuevo por filtración. El sólido se lavó con agua y EtOH para dar el producto deseado 2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4(3H)-ona (3,2 g, 8,83 mmol, 87%). Tiempo de retención por HPLC 7,06min. imagen183 imagen184
Una mezcla de 2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4(3H)-ona (3,2g, 8,83 mmol), Ac2O (40 ml) y
5 piridina (5 ml) se calentó a 105ºC durante 4 h. La mezcla se vertió en hielo-agua (300 ml). La mezcla se agitó durante 1 h, tras lo cual el sólido que se formó se recogió por filtración. El sólido se lavó con agua y EtOH y se secó con vacío para dar el producto deseado acetato de 2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)-7-metoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6ilo. MS 405,2 (M+1) Tiempo de retención por HPLC 8,23min.
Ejemplo 99
10 Acetato de 4-cloro-2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)-7-metoxiquinazolin-6-ilo imagen185
Una suspensión de acetato de 2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)-7-metoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-ilo (3,0 g, 7,42 mmol) en SOCl2 (60 ml) con DMF (1,4 ml) se calentó a reflujo durante 5 h. La mezcla se dejó enfriar a t.a. y los productos volátiles se separaron a vacío. El residuo se recogió en CHCl3 (300 ml) y se lavó con agua (100 ml), solución sat. de
15 NaHCO3 (100 ml), agua (100 ml) y salmuera (100 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío para dar el producto deseado acetato de 4-cloro-2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)-7-metoxiquinazolin-6-ilo (3,14 g, 7,42 mmol, 100%). Tiempo de retención por HPLC 11,30minutos (método 5-95-13).
Ejemplo 100
5-(6-Acetoxi-2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo imagen186
Una mezcla de acetato de 4-cloro-2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)-7-metoxiquinazolin-6-ilo (3,14 g, 7,42 mmol) y 5-amino1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (1,85 g, 7,93 mmol) en IPA (180 ml) se calentó a 95ºC durante 5 h. La mezcla se dejó enfriar a t.a. y el sólido se recogió por filtración. El sólido se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO2, CH2Cl2/MeOH) para dar el compuesto deseado 5-(6-acetoxi-2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)
25 1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (2,70g, 4,36 mmol, 59%). MS 620,4 (M+1). Tiempo de retención por HPLC 8,10min (método 5-95-13). imagen187 imagen188
Una mezcla de 5-(6-acetoxi-2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc
5 butilo (2,6 g) y NH4OH al 28% (2,8 ml) en MeOH (160 ml) se agitó a t.a. durante 24 h. Se separó un sólido que se recogió por filtración. El sólido se trituró con hexano y se secó con vacío para dar el compuesto deseado 5-(2-(3fluoro-4-(fenil)fenil)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,6 g). MS 578,4 (M+1). Tiempo de retención por HPLC 7,66min.
Ejemplo 102
10 5-(6-(2-Cloroetoxi)-2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo imagen189
Una mezcla de 5-(2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de tercbutilo (0,61 g, 1,06mmol), 1-bromo-2-cloroetano (0,475g, 3,31 mmol) y K2CO3 (0,533g, 3,86 mmol) en DMF (5ml) se calentó a 85ºC durante 2,5 h. La mezcla se dejó enfriar a t.a. tras lo cual se vertió en agua. Se separó un sólido que
15 se recogió por filtración y se secó con vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (SiO2, CH2Cl2:MeOH 9:1) para dar el compuesto deseado 5-(6-(2-cloroetoxi)-2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol1-carboxilato de terc-butilo (0,37g, 0,578 mmol, 55%). MS 640,3 (M+1 patrón de isótopo de Cl).
Ejemplo 103
2-(3-Fluoro-4-(fenil)fenil)-N-(1H-indazol-5-il)-7-metoxi-6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)quinazolin-4-amina imagen190
20
Una mezcla de 5-(6-(2-cloroetoxi)-2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato (0,35 g, 0,55 mmol) y 4-metilpiperazina en DMSO (1,5 ml) se calentó a 85ºC durante 3 h. La mezcla se dejó enfriar a t.a., tras lo cual se vertió en agua (100 ml). El sólido que se formó se recogió por filtración y se purificó por TLC preparativa (SiO2, CH2Cl2:MeOH 9:1) para dar el compuesto deseado. La mancha que corría más abajo se aisló y 25 después se recogió en CH2Cl2 (6 ml) y TFA (5 ml). La mezcla se agitó durante 2,5 h a t.a. Los productos volátiles se separaron a vacío para dar un sólido que se trituró con Et2O, se filtró y se secó con vacío para dar el producto deseado 2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)-N-(1H-indazol-5-il)-7-metoxi-6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)quinazolin-4-amina imagen191
(0,111 g, 0,184 mmol, 33%). MS 604,5 (M+1). Tiempo de retención por HPLC 5,10min. Ejemplo 104 6-(2-(Dimetilamino)etoxi)-2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)-N-(1H-indazol-5-il)-7-metoxiquinazolin-4-amina imagen192
5 En una solución helada de 5-(6-(2-cloroetoxi)-2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1carboxilato (0,26 g, 0,55 mmol) en DMSO (3 ml) se burbujeó dimetilamina durante 3-4 minutos. La mezcla se calentó a 85ºC durante 2 h. La mezcla se dejó enfriar a t.a., tras lo cual se vertió en agua (100 ml). El sólido que se formó se recogió por filtración y se purificó por TLC preparativa (SiO2, CH2Cl2:MeOH 9:1) para dar el compuesto deseado.
El compuesto purificado se recogió en CH2Cl2 (5 ml) y TFA (5 ml). La mezcla se agitó durante 3 h a t.a. Los
10 productos volátiles se separaron a vacío para dar un sólido que se secó con vacío para dar el producto deseado 6(2-(dimetilamino)etoxi)-2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)-N-(1H-indazol-5-il)-7-metoxiquinazolin-4-amina (0,173 g, 0,315 mmol, 57%). MS 548,5 (M+). Tiempo de retención por HPLC 5,38 min.
Ejemplo 105
2-(3-Fluoro-4-(fenil)fenil)-N-(1H-indazol-5-il)-7-metoxi-6-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)quinazolin-4-amina imagen193
15
Una mezcla de 5-(6-(2-cloroetoxi)-2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato (0,200 g, 0,31mmol) y pirrolidina (0,385 g, 5,41 mmol) en DMSO (1,5ml) se calentó a 75ºC durante 1,5 h. Lamezcla se dejó enfriar a t.a., tras lo cual se vertió en agua (100 ml). El sólido que se formó se recogió por filtración y se purificó por TLC preparativa (SiO2, CH2Cl2:MeOH 9:1) para dar el compuesto deseado 2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)-N
20 (1H-indazol-5-il)-7-metoxi-6-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)quinazolin-4-amina (0,15 g, 0,261 mmol, 84%). MS 575,4 (M+1) Tiempo de retención por HPLC 5,40 min.
Ejemplo 106
4,5-Dimetoxi-2-((3-fenil)fenil)benzamida imagen194
25 A una mezcla de 2-amino-4,5-dimetoxibenzamida (8,42 g, 38,86 mmol) y piridina (11,64 g, 147,4 mmol) en CHCl3 (180 ml) se añadió cloruro de 3-fenilbenzoilo (7,23 g, 36,86 mmol) y la reacción se agitó a t.a. durante 5 h. Los productos volátiles se separaron a vacío y el producto 2-(benzoilamino)-4,5-dimetoxibenzamida se usó inmediatamente sin más purificación. Tiempo deretención por HPLC 7,92 min. imagen195 imagen196
Una mezcla de NaOH 2 N (185 ml, 370 mmol) y 4,5-di-metoxi-2-((3-fenil)fenil)benzamida (38,9 mmol) se agitó a
5 temperatura de reflujo durante 16 h. La mezcla se enfrió y después el pH se ajustó a 7 con HCl 1 N. El producto bruto se filtró de la solución, y la torta de filtración se lavó con éter, hexano y se secó con vacío para dar la 2-[(3fenil)fenil]-6,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (9,97 g, 27,82 mmol, 76% en dos etapas). Tiempo de retención por HPLC 7,23 min.
Ejemplo 108
10 2-[(3-Fenil)fenil]-6-hidroxi-7-metoxiquiazolin-4(3H)-ona imagen197
A una solución de 2-[(3-fenil)fenil]-6,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (9,97g, 27,8 mmol) en ácido metanosulfónico (100 ml) se añadió L-metionina (5,00g, 33,49 mmol) y la reacción se agitó a 100ºC durante 24 h. La solución se enfrió a t.a. y se vertió en hielo-agua (800 ml) y el precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. Al producto
15 bruto se añadió etanol (400 ml) y la suspensión se agitó a 60ºC durante 1 h. El producto después se filtró y la torta de filtración se lavó con éter, hexano y se secó con vacío para dar la 2-[(3-fenil)fenil]-6-hidroxi-7-metoxiquiazolin4(3H)-ona (3,84g, 11,15 mmol, 40%). Tiempo deretención por HPLC 6,37 min.
Ejemplo 109
Acetato de 2-[(3-fenil)fenil]-7-metoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-ilo imagen198
20
A una mezcla de 2-[(3-fenil)fenil]-6-hidroxi-7-metoxiquiazolin-4(3H)-ona (3,40 g, 9,87 mmol) en anhídrido acético (40 ml, 43,2 g, 423,16 mmol) se añadió piridina (4 ml, 3,91 g, 49,46 mmol) y la reacción se agitó a 105ºC durante 3 h. La suspensión se enfrió a t.a. y se vertió en hielo-agua (800 ml) y se agitó durante 20 min. El producto bruto se filtró, se lavó con agua y se secó con vacío para dar el acetato de 2-[(3-fenil)fenil]-7-metoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-ilo
25 (186-036,3,6g,9,32mmol,94%).TiempoderetenciónporHPLC7,81min.
Ejemplo 110
Acetato de 4-cloro-2-[(3-fenil)fenil]-7-metoxiquinazolin-6-ilo imagen199
A una mezcla de acetato de 2-[(3-fenil)fenil]-7-metoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-ilo (3,6 g, 9,32 mmol) en SOCl2
30 (40 ml) se añadió DMF (1 ml) y la reacción se agitó a reflujo durante 16 h. La mezcla se enfrió a t.a. y después los productos volátiles se separaron a vacío. El producto bruto se disolvió en CHCl3 (300 ml) y se lavó con solución saturada de NaHCO3 (3x150 ml), agua (2x150 ml) y salmuera (1 x150 ml) y se secó con Na2SO4. La solución se concentró a vacío para dar el acetato de 4-cloro-2-[(3-fenil)fenil]-7-metoxiquinazolin-6-ilo (4,0 g, 9,88 mmol). Tiempo imagen200
de retención por HPLC 11,12min. (método 5-95-13). Ejemplo 111 5-(6-Acetoxi-2-[(3-fenil)fenil)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo imagen201
5 Una mezcla de acetato de 4-cloro-2-[(3-fenil)fenil]-7-metoxiquinazolin-6-ilo (4,00g, 9,88 mmol), 5-amino-1H-indazol1-carboxilato de terc-butilo (2,42 g, 10,37 mmol) en isopropanol (130 ml) se agitó a 95ºC durante 2 h. La reacción se enfrió a t.a. y el producto bruto se filtró y después se lavó con éter, isopropanol, y hexano y se secó con vacío para dar el 5-(6-acetoxi-2-[(3-fenil)fenil)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (4,33 g, 7,20 mmol, 77% en dos etapas). MS 602 (M+1). Tiempo deretención por HPLC 6,47 min.
10 Ejemplo 112
5-(2-[(3-Fenil)fenil]-6-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato imagen202
A una mezcla de 5-(6-acetoxi-2-[(3-fenil)fenil)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (4,30 g, 7,15 mmol) en CH3OH (300 ml) se añadió NH4OH al 28%, y la reacción se agitó a t.a. durante 16 h. La
15 solución se concentró a vacío y el sólido resultante se trituró con tolueno y después hexano, seguido de filtración para dar el 5-(2-[(3-fenil)fenil]-6-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (4,40 g, 7,87mmol). MS 560(M+1). Tiempo de retención por HPLC 7,62 min.
Ejemplo 113
5-[6-(2-terc-Butoxi-2-oxoetoxi)-2-(3-fenil)fenil]-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo imagen203
20
Una mezcla de 5-(2-[(3-fenil)fenil]-6-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (1,0 g, 1,79 mmol), bromoacetato de terc-butilo (0,174 g, 0,132 ml, 0,895 mmol), carbonato potásico (0,99 g, 7,16 mmol) en DMF (20 ml) se agitó a 80ºC durante 2 h. Después, se añadió una segunda porción de bromoacetato de tercbutilo (0,174 g, 0,132 ml, 0,895 mmol) y la reacción se agitó durante 2 h adicionales a 80ºC. La mezcla se enfrió a
25 t.a. y los productos volátiles se separaron a vacío. El producto bruto se repartió entre diclorometano y agua y la capa orgánica se secó con sulfato sódico y se concentró a vacío. El producto bruto 5-[6-(2-terc-butoxi-2-oxoetoxi)-2-(3fenil)fenil]-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo se usó inmediatamente sin más purificación. MS 618 (M-tBu+1). Tiempo de retención por HPLC 8,48 min. imagen204 imagen205
Al 5-[6-(2-terc-butoxi-2-oxoetoxi)-2-(3-fenil)fenil]-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo
5 (1,79 mmol) se añadió TFA (15 ml) a t.a., y la solución se agitó durante 2 h. Los productos volátiles se separaron a vacío y el producto bruto después se trituró con éter, se filtró y se secó con vacío para dar el ácido 2-(4-(1H-indazol5-ilamino)-2-[(3-fenil)fenil)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)acético (0,775g, 1,50 mmol, 84% en 2 etapas). MS 518 (M+1). Tiempo de retención por HPLC 5,95 min.
Ejemplo 115
10 2-(4-(1H-Indazol-5-ilamino)-2-[(3-fenil)fenil)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)-1-(4-metilpiperazin-1-il)etanona imagen206
A una mezcla de ácido 2-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-2-[(3-fenil)fenil)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)acético (0,25 g, 0,48 mmol) en DMF (1 ml) / CH2Cl2 (7 ml) se añadió PyBOP® (0,25g, 0,48 mmol), y DIEA (0,186 g, 0,251 ml, 1,44 mmol). La mezcla después se agitó durante 15 minutos y se añadió 1-metilpiperazina (0,048 g, 0,053 ml, 0,48 mmol) y la
15 reacción se agitó a t.a. durante 3 h. Los productos volátiles después se separaron a vacío. Después de añadir CH2Cl2, el producto bruto precipitó y posteriormente se filtró. La torta de filtración se lavó con éter, hexano, CH3OH, CH2Cl2 y finalmente hexano. El producto bruto se purificó por HPLC de fase inversa (CH3CN / H2O de 25 a 55%, tiempo de ejecución 90minutos) para dar la 2-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-2-[(3-fenil)fenil)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)-1(4-metilpiperazin-1-il)etanona (0,015 g, 5%). MS 600 (M+1). Tiempo de retención por HPLC 5,22 min.
20 Ejemplo 116
5-(2-[(3-(Fenil)fenil)-7-metoxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo imagen207
Una mezcla de 5-(2-[(3-fenil)fenil]-6-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,055 g, 0,098 mmol), éter de metilo y 2-bromoetilo (0,031 g, 0,021 ml, 0,226 mmol), K2CO3 (0,036 g, 0,26 mmol), y
25 DMF (2,5 ml) se agitó a 85ºC durante 3,5 h. La mezcla se vertió en hielo-agua (200 ml) y el producto bruto se filtró. El producto después se disolvió en éter y se lavó con agua y la capa orgánica se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por TLC preparativa (SiO2, 7:2,6:0,4 (CH2Cl2:EtOAc:CH3OH) para dar el 5-(2-[(3-(fenil)fenil)-7metoxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,110 g). Tiempo de retención por HPLC 7,89min.
30 Se añadió TFA (4 ml) al 5-(2-[(3-(fenil)fenil)-7-metoxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato imagen208 imagen209
5 de terc-butilo (0,110 g, mmol) y la reacción se agitó a t.a. durante 2 h. La solución se concentró a vacío y después se destiló azeotrópicamente con hexano (1X). El producto bruto se trituró con éter y se filtró, se secó a vacío para dar la 2-[(3-(fenil)fenil)-N-(1H-indazol-5-il)-7-metoxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (0,024 g, 0,046 mmol, 47% en 2 etapas). MS 518,4 (M+1). Tiempo de retención por HPLC 6,47 min.
Ejemplo 118
10 5-(6-(2-Cloroetoxi)-2-[(3-fenil)fenil)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo imagen210
Una mezcla de 5-(2-[(3-fenil)fenil]-6-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (1,5 g, 2,68 mmol), 1-bromo-2-cloroetano (1,32 g, 0,76 ml, 9,17 mmol), K2CO3 (1,55 g, 11,21 mmol), y DMF (15 ml) se agitó a 85ºC durante 2,5 h. La mezcla se vertió en hielo-agua y el producto bruto se filtró. El producto después se
15 disolvió en una mezcla de CH2Cl2 y CH3OH y la solución se concentró a vacío para dar el 5-(6-(2-cloroetoxi)-2-[(3fenil)fenil)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (1,55 g, 2,49 mmol, 93%). Tiempo de retención por HPLC 8,22min.
Ejemplo 119
6-(2-(Dimetilamino)etoxi)-N-(1H-indazol-5-il)-7-metoxi-2-(3-(fenil)fenil)quinazolin-4-amina imagen211
20
Una solución de 5-(6-(2-cloroetoxi)-2-[(3-fenil)fenil)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de tercbutilo (0,25 g, 0,40mmol) en DMSO (3 ml) seenfrió a 0ºC. A esta seañadió dimetilamina gaseosa (seburbujeó en la solución durante 15 minutos) y la reacción se calentó lentamente a 85ºC y se agitó durante 2 h. La mezcla se vertió en hielo-agua y el producto bruto se filtró. El producto después se disolvió en una mezcla de CH2Cl2 y CH3OH y la
25 soluciónseconcentróavacío. ElresiduosepurificóporTLCpreparativa(SiO2,CH2Cl2/CH3OHal10%).Alproducto bruto se añadió TFA (5 ml) y la reacción se agitó a t.a. durante 1 h. La solución se concentró a vacío y el residuo se trituró con éter, se filtró y se secó con vacío para dar la 6-(2-(dimetilamino)etoxi)-N-(1H-indazol-5-il)-7-metoxi-2-(3(fenil) fenil)quinazolin-4-amina (0,096 g, 0,18 mmol, 45% en 2 etapas). MS 531 (M+1). Tiempo de retención por HPLC 5,18 min.
30 A una mezcla de 5-(6-(2-cloroetoxi)-2-[(3-fenil)fenil)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de tercimagen212 imagen213
5 butilo (0,25 g, 0,040 mmol) en DMSO (2 ml) se añadió pirrolidina (0,143 g, 0,16 ml, 2,00 mmol) y la reacción se agitó a 85ºC durante4 h. Lamezcla severtió en hielo-agua y el producto bruto sefiltró. El producto después sedisolvió en una mezcla de CH2Cl2 y CH3OH y la solución se concentró a vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (SiO2, CH2Cl2 / CH3OH al 10%) para dar la 2-[(3-fenil)fenil)-N-(1H-indazol-5-il)-7-metoxi-6-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)quinazolin4-amina (0,042 g, 0,075 mmol, 19%). MS 557 (M+1). Tiempo de retención por HPLC 5,34 min.
10 Ejemplo 121
2-((2-(4-(1H-Indazol-5-ilamino)-2-[(3-fenil)fenil)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)etil)(metil)amino)-N,N-dimetilacetamida imagen214
S una mezcla de 5-(6-(2-cloroetoxi)-2-[(3-fenil)fenil)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de tercbutilo (0,25 g, 0,40 mmol) en DMSO (2 ml) se añadió N,N-dimetil-2-(metilamino)acetamida (0,232 g, 2,00 mmol) y la
15 reacción se agitó a 85ºC durante 4 h. La mezcla se vertió en hielo-agua y el producto bruto se filtró. El producto después se disolvió en una mezcla de CH2Cl2 y CH3OH y la solución se concentró a vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (SiO2, CH2Cl2 / CH3OH al 10%). Al producto se añadió TFA (4 ml) y la reacción se agitó a t.a. durante 2 h. La solución se concentró a vacío y el residuo se trituró con éter, se filtró y se secó con vacío para dar la 2-((2-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-2-[(3-fenil)fenil)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)etil)(metil)amino)-N,N-dimetilacetamida
20 (0,178g,0,30mmol,74%).MS602,6(M+1).TiempoderetenciónporHPLC5,24min.
Ejemplo 122
5-(2-[(3-Fenil)fenil)-7-metoxi-6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de tercbutilo imagen215
25 A una mezcla de 5-(6-(2-cloroetoxi)-2-[(3-fenil)fenil)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de tercbutilo (0,30 g, 0,44 mmol) en DMSO (2ml) se añadió 1-metilpiperazina (0,903 g, 1,00 ml, 9,02 mmol) y la reacción se agitó a 85ºC durante 3 h. La mezcla se vertió en hielo-agua (100 ml) y el producto bruto se filtró. El producto después se disolvió en una mezcla de CH2Cl2 y CH3OH y la solución se concentró a vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (SiO2, CH2Cl2 / CH3OH-con NH4OH al 0,1%, al 10%) para dar el 5-(2-[(3-fenil)fenil)-7-metoxi-6-(2-(4
30 metilpiperazin-1-il)etoxi)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo que se llevó a la siguiente etapa. Tiempo de retención por HPLC 6,00 min. imagen216 imagen217
Se añadió TFA (4 ml) a 5-(2-[(3-fenil)fenil)-7-metoxi-6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol
5 1-carboxilato y la reacción se agitó a t.a. durante 1,5 h. La solución se concentró a vacío y el producto bruto se trituró con éter y se filtró, se secó a vacío para dar la 2-[(3-fenil)fenil)-N-(1H-indazol-5-il)-7-metoxi-6-(2-(4-metilpiperazin-1il)etoxi)quinazolin-4-amina (0,166 g, 0,283 mmol, 64% en dos etapas). MS 586,4 (M+1). Tiempo de retención por HPLC 5,06 min.
Ejemplo 124
10 2-[(3-Fenil)fenil)-N-(1H-indazol-5-il)-7-metoxi-6-(2-morfolinoetoxi)quinazolin-4-amina imagen218
A una mezcla de 5-(6-(2-cloroetoxi)-2-[(3-fenil)fenil)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de tercbutilo (0,25 g, 0,40 mmol) en DMSO (2 ml) se añadió morfolina (1,32 g, 1,33 ml, 15,2 mmol) y la reacción se agitó a 85ºC durante 48 h. La mezcla se vertió en hielo-agua y el producto bruto se filtró. El producto después se disolvió en
15 una mezcla de CH2Cl2 y CH3OH y la solución se concentró a vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (SiO2, CH2Cl2 / CH3OH al 10%) para dar la 2-[(3-fenil)fenil]-N-(1H-indazol-5-il)-7-metoxi-6-(2-morfolinoetoxi)quinazolin-4amina (0,131g, 0,20mmol, 50%). MS 572,2 (M+). Tiempo deretención por HPLC 5,27min.
Ejemplo 125
5-(2-[(3-Fenil)fenil)-7-metoxi-6-(2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)etoxi)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de 20 terc-butilo imagen219
Una mezcla de 5-(6-(2-cloroetoxi)-2-[(3-fenil)fenil)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de tercbutilo (0,25 g, 0,402 mmol), 1-metil-1,4-diazepano (0,23 g, 0,25 ml, 2,00 mmol) en DMSO se agitó a 85ºC durante 2,5 h. La suspensión se vertió en hielo-agua, se filtró y se volvió a disolver en una mezcla de CH2Cl2 y CH3OH y la
25 solución se concentró a vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (SiO2, CH2Cl2 / CH3OH-con NH4OH al 0,1%, al 10%) para dar el 5-(2-[(3-fenil)fenil)-7-metoxi-6-(2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)etoxi)quinazolin-4-ilamino)-1Hindazol-1-carboxilato de terc-butilo que se llevó directamente a la siguiente etapa. Tiempo de retención por HPLC 5,96min. imagen220 imagen221
A una solución de 5-(2-[(3-fenil)fenil)-7-metoxi-6-(2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)etoxi)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol1-carboxilato en CH2Cl2 (2 ml) se añadió HCl como una solución 4,0 M en 1,4 dioxano (8 ml) y la reacción se agitó a
t.a. durante 5 h. Los productos volátiles se separaron a vacío y el producto bruto se lavó con hexano y se secó con vacío para dar la 2-[(3-fenil)fenil)-N-(1H-indazol-5-il)-7-metoxi-6-(2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)etoxi)quinazolin-4-amina (0,063 g, 0,105 mmol, 26% en 2 etapas). MS 600,4 (M+1). Tiempo de retención por HPLC 5,01min.
Ejemplo 127
5-Metoxi-2-nitrobenzamida imagen222
A una suspensión de ácido 5-metoxi-2-nitrobenzoico (7,5 g, 38,0 mmol) en benceno anhidro (50 ml), se añadió cloruro de tionilo (3,8 ml, 52,05 mmol) seguido de la adición de DMF anhidra (0,4 ml). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 5 h, tras lo cual los productos volátiles se separaron a vacío. El residuo se disolvió en THF anhidro (60 ml) y se añadió a una solución saturada de amoniaco en THF (60 ml) helada. La mezcla de reacción heterogénea resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se continuó agitando a t.a. durante 48
h. Los productos volátiles se separaron a vacío y el residuo se usó sin más purificación para la siguiente etapa. Tiempo de retención por HPLC 3,29 min.
Ejemplo 128
5-Metoxi-2-aminobenzamida imagen223
A una suspensión de 5-metoxi-2-nitrobenzamida (38,0 mmol) en metanol (150 ml), se añadió Pd-C al 10% (1,2 g) en una atmósfera de argón seguido de la adición de formiato amónico (18,0 g, 285,4 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 2,5 h, tras lo cual, la mezcla se dejó enfriar a t.a. y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se lavó con agua para dar un sólido (4,74 g). El filtrado, se extrajo con acetato de etilo (2x300 ml), se secó (Na2SO4), se filtró, se concentró a vacío y se combinó con el sólido previo. El sólido resultante se secó con vacío para dar la 5-metoxi-2-aminobenzamida (4,74 g, 35,7mmol, 94%). Tiempo deretención por HPLC 3,16 min.
Ejemplo 129
5-Metoxi-2-(3-nitrofenil)aminobenzamida imagen224
A una suspensión de 2-amino-5-metoxibenzamida (2,42g, 14,6 mmol) y piridina (6 ml) en CHCl3 (120 ml) se añadió cloruro de 3-nitrobenzoilo (3,0 g, 16,1 mmol). Lamezcla resultante se agitó a t.a. durante 6 h. Los productos volátiles imagen225
se separaron a vacío y el sólido resultante se lavó con Et2O para dar la 5-metoxi-2-(3-nitrobenzoil)aminobenzamida (6,15 g) que se llevó directamente a la siguiente etapa. Tiempo de retención por HPLC 6,58min. Ejemplo 130 6-Metoxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona imagen226
5
Una suspensión de la amida de la etapa previa (6,0 g) en NaOH 3 N (160 ml) se calentó a 100°C durante 9 h. La mezcla sedejó enfriar a t.a. y secontinuó agitando durantela nochea t.a. Lamezcla seneutralizó con HCl 6 N hasta pH 7. Precipitó un sólido y se recogió por filtración y se secó con vacío para dar el producto deseado 6-metoxi-2-(3nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona (4,0 g, 13,5 mmol, 95%). Tiempo de retención por HPLC 6,721min.
10 Ejemplo 131
6-Hidroxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona imagen227
A una suspensión de 6-metoxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona (3,90g, 13,1 mmol), en CH2Cl2 (30 ml) se enfrió a -78ºC en atmósfera de N2 se añadió BBr3 como una solución 1,0 M en CH2Cl2 (20 ml, 20,0 mmol). La mezcla 15 resultante se agitó a -78ºC durante 1 h, después se dejó calentar a t.a. tras lo cual se agitó durante 3 h adicionales. La mezcla se volvió a enfriar a -78ºC y se agitó durante la noche. La reacción se inactivó por adición de EtOH (60 ml) y se dejó calentar a t.a. Se continuó agitando durante 1 h a t.a., tras lo cual se formó un precipitado. Se añadió solución sat. de NaHCO3 y el sólido amarillo se recogió por filtración y se lavó con Et2O y EtOH y se secó con vacío para dar 6-hidroxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona (2,96 g, 10,5 mmol, 80%). Tiempo de retención por HPLC
20 5,588min.
Ejemplo 132
Acetato de 2-(3-nitrofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-ilo imagen228
Una mezcla de 6-hidroxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona (2,92g, 10,3 mmol), Ac2O (30 ml) y piridina (4 ml) se
25 calentó a 105ºC durante 4h. La mezcla se dejó enfriar a t.a. y se vertió en hielo-agua (300 ml). La suspensión resultante se agitó durante 2-3 h a t.a., después el sólido se recogió por filtración, se lavó con agua, EtOH y Et2O y se secó con vacío para dar el producto 2 acetato de -(3-nitrofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-ilo (3,35 g, 10,3 mmol, 100%). Tiempo de retención por HPLC 6,559min.
Ejemplo 133
30 Acetato de 4-cloro-2-(3-nitrofenil)quinazolin-6-ilo imagen229
Una suspensión de acetato de 2-(3-nitrofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-ilo (3,30 g, 10,1 mmol) en SOCl2 (65 ml) imagen230
se añadió DMF (2 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 2,5 h, tras lo cual los productos volátiles se separaron a vacío. El residuo se recogió en CHCl3 (450 ml) y se lavó con solución saturada de NaHCO3 (200 ml) y agua (200 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío para dar el producto acetato de 4-cloro-2-(3nitrofenil)quinazolin-6-ilo (3,53 g, 10,3 mmol). Tiempo de retención por HPLC 9,748min.
Ejemplo 134
5-(6-Acetoxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo imagen231
Una mezcla de acetato de 4-cloro-2-(3-nitrofenil)quinazolin-6-ilo (1,63 g, 4,74 mmol) y 5-amino-1H-indazol-1carboxilato de terc-butilo (1,16 g, 4,28mmol) en IPA (80ml) se calentó a 95ºC durante 5 h. La mezcla se dejó enfriar
10 a t.a., el sólido amarillo se recogió por filtración y se lavó con Et2O para dar el producto 5-(6-acetoxi-2-(3nitrofenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (2,14g, 3,96 mmol, 84%). Tiempo de retención por HPLC 9,649min.
Ejemplo 135
5-(6-Acetoxi-2-(3-aminofenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo imagen232
A una mezcla de 5-(6-acetoxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,84 g, 1,55 mmol) en MeOH (200 ml) se añadió Pd/C al 10% en atmósfera de N2. La mezcla se agitó en atmósfera de H2 (presión con balón) durante 48 h a t.a. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite® lavando con MeOH. Los productos volátiles se separaron a vacío para dar el 5-(6-acetoxi-2-(3-aminofenil)quinazolin-4-ilamino)-1H
20 indazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,811g, 1,59mmol). Tiempo de retención por HPLC 5,51min.
Ejemplo 136
5-(6-Acetoxi-2-(3-(nicotinamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo imagen233
Una suspensión de 5-(6-acetoxi-2-(3-aminofenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,50 g,
25 0,98mmol),hidroclorurodeclorurodenicotinoilo(0,224g,1,26mmol)yDIEA(0,45g,3,48mmol)enCH2Cl2(15ml) se agitó a t.a. durante 7 h. Los productos volátiles se separaron a vacío y el residuo se purificó por TLC preparativa (SiO2, CH2Cl2:MeOH 9:1) para dar el producto 5-(6-acetoxi-2-(3-(nicotinamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol1-carboxilato de terc-butilo (0,374 g, 0,608 mmol, 62%). imagen234 imagen235
Una mezcla de 5-(6-acetoxi-2-(3-(nicotinamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato (0,374 g, 0,607 mmol) y NH4OH al 28% (0,45 ml) en MeOH (50 ml) se agitó a t.a. durante 24 h. Los productos volátiles se separaron a vacío y el residuo se lavó con Et2O para dar el producto 5-(6-hidroxi-2-(3-(nicotinamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo(0,318 g, 0,554 mmol, 91%).
Ejemplo 138
N-(3-(4-(1H-Indazol-5-ilamino)-6-(2-(dimetilamino)etoxi)quinazolin-2-il)fenil)nicotinamida imagen236
10
Una mezcla de 5-(6-hidroxi-2-(3-(nicotinamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato (0,127 g, 0,221 mmol), 2-cloro-N,N-dimetiletanamina (0,065 g, 0,45 mmol) y K2CO3 (0,131 g, 0,948 mmol) en DMF (2 ml) se calentó a 70°C durante 2 h. La mezcla se diluyó con CH2Cl2 (75 ml), se lavó con agua (10 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío.
15 El material se recogió en CH2Cl2 (2 ml) y se añadió TFA (3 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 3 h. Los productos volátiles se separaron a vacío y el residuo se trituró con Et2O y se secó con vacío para dar el producto deseado N(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-6-(2-(dimetilamino)etoxi)quinazolin-2-il)fenil)nicotinamida (0,077 g, 0,141 mmol, 64%). MS 545,3 (M+1). Tiempo de retención por HPLC 3,67min.
Ejemplo 139
20 N-(3-(4-(1H-Indazol-5-ilamino)-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-2-il)fenil)nicotinamida imagen237
Una mezcla de 5-(6-hidroxi-2-(3-(nicotinamido)-fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,107 g, 0,186 mmol), 1-bromo-2-metoxietano (0,056 g, 0,403 mmol) y K2CO3 (0,068 g, 0,492 mmol) en DMF (1 ml) se calentó a 70ºC durante 2,5 h. la mezcla se dejó enfriar a t.a. tras lo cual, la mezcla se diluyó con CH2Cl2 (75 ml),
25 se lavó con agua (10 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío.
El material se recogió en CH2Cl2 (2 ml) y se añadió TFA (3 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 3 h. Los productos volátiles se separaron a vacío y el residuo se trituró con Et2O y se secó con vacío para dar el producto deseado N(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-2-il)fenil)nicotinamida (0,078 g, 0,147 mmol, 79%). MS 532,4 (M+1). Tiempo de retención por HPLC 4,5 min. imagen238
Ejemplo 140
5-(2-(3-Butiramidofenil)-6-hidroxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo imagen239
Una mezcla de 5-(6-acetoxi-2-(3-aminofenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,570 g, 1,12 mmol), cloruro de butirilo (0,18 g, 1,69 mmol), y DIEA (0,65 g, 5,03 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) se agitó a t.a. durante 7 h. Los productos volátiles se separaron a vacío y el residuo se trituró con agua. El sólido resultante se
10 recogió por filtración, se lavó con agua y se secó con vacío.
El residuo se recogió en MeOH (50 ml) y se añadió NH4OH al 28% (0,9 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 24 h. Los productos volátiles se separaron a vacío y el residuo se trituró con MeOH/Et2O para dar el producto 5-(2-(3butiramidofenil)-6-hidroxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,354 g, 0,657 mmol, 59%). Tiempo de retención por HPLC 6,342 min.
15 Ejemplo 141
N-(3-(4-(1H-Indazol-5-ilamino)-6-(2-(dimetilamino)etoxi)quinazolin-2-il)fenil)butiramida imagen240
A una mezcla de 5-(2-(3-butiramidofenil)-6-hidroxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,107 g, 0,199 mmol), hidrocloruro de 2-cloro-N,N-dimetiletanamina (0,065 g, 0,451 mmol), K2CO3 (0,065 g, 0,451 mmol)
20 enDMF(1,2ml)secalentóa70ºCdurante2,5h.Lamezclasedejóenfriarat.a.traslocual,lamezclasediluyócon CH2Cl2 (75ml), se lavó con agua (10 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío.
El material se recogió en CH2Cl2 (2 ml) y se añadió TFA (3 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 3 h. Los productos volátiles se separaron a vacío y el residuo se trituró con Et2O y se secó con vacío para dar el producto deseado N(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-6-(2-(dimetilamino)etoxi)quinazolin-2-il)fenil)butiramida (0,037 g, 72,6 µmol, 36%). MS
25 510,4 (M+1). Tiempo de retención por HPLC 5,16 min.
Ejemplo 142
N-(3-(4-(1H-Indazol-5-ilamino)-6-(3-(dimetilamino)propoxi)quinazolin-2-il)fenil)butiramida imagen241
A una mezcla de 5-(2-(3-butiramidofenil)-6-hidroxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,106
30 g, 0,197 mmol), 3-cloro-N,N-dimetilpropan-1-amina (0,081g, 0,451 mmol), K2CO3 (0,065 g, 0,512 mmol) en DMF (1,2 ml) se calentó a 70ºC durante 2,5 h. La mezcla se dejó enfriar a t.a. tras lo cual, la mezcla se diluyó con CH2Cl2 (75 ml), se lavó con agua (10 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío. El material se purificó por TLC imagen242
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preparativa(SiO2, CH2Cl2:MeOH 9:1).
El material purificado se recogió en CH2Cl2 (2 ml) y se añadió TFA (3 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 3 h. Los productos volátiles se separaron a vacío y el residuo se trituró con Et2O y se secó con vacío para dar el producto deseado N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-6-(3-(dimetilamino)propoxi)quinazolin-2-il)fenil)butiramida (0,057 g, 0,109 mmol, 55%). MS 524,6 (M+1). Tiempo de retención por HPLC.
Ejemplo 143
4,5-Dimetoxi-2-(3-nitrofenil)aminobenzamida imagen243
A una suspensión de 2-amino-4,5-dimetoxibenzamida (5,05 g, 25,7 mmol) y cloruro de 3-nitrobenzoilo (5,2 g, 28,0 mmol), CHCl3 (120 ml), se añadió gota a gota piridina (50 ml) a t.a. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 24
h. El disolvente se separó a vacío y el residuo se trituró con Et2O, se filtró y se secó con alto vacío para dar la 4,5dimetoxi-2-(3-nitrofenil)aminobenzamida, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Ejemplo 144
6,7-Dimetoxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona imagen244
Una suspensión de 4,5-dimetoxi-2-(3-nitrofenil)aminobenzamida (9,5 g) se recogió en NaOH 2 N (200 ml) y se calentó a reflujo durante 8 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.a. y se dejó reposar durante la noche. El pH se ajustó a 7 con HCl 3 N y la mezcla se filtró. El sólido filtrado se lavó con agua y se secó con alto vacío para dar la 6,7-dimetoxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona. (6,2 g, 18,9 mmol, 74% en dos etapas). Tiempo de retención por HPLC 6,15 min.
Ejemplo 145
6-Hidroxi-7-metoxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona imagen245
Una mezcla de 6,7-dimetoxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona (5,72 g, 17,5 mmol) y L-metionina (3,1 g, 20,7mmol) en ácido metanosulfónico (40 ml) se calentó a 100ºC durante 4,5 h. Se añadieron una parte alícuota adicional de Lmetionina (0,45 g, 1,36 mmol) y de ácido metanosulfónico (10 ml) y la mezcla se calentó durante 2 h adicionales. La mezcla se dejó enfriar a t.a., se vertió en agua helada (aproximadamente 500 ml) y se neutralizó con solución saturada de NaHCO3. Se separó un sólido que se recogió por filtración y se secó con vacío para dar la 6-hidroxi-7-metoxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona deseada. (7,3 g). Tiempo de retención por HPLC 5,486 min.
Ejemplo 146
3-(Benciloxi)-4-metoxibenzoato de bencilo imagen246
A una mezcla helada de ácido isovaníllico 1 (4,3 g, 25,5 mmol) y K2CO3 (10,5 g, 0,152 mol) en DMF anhidra (40 ml) se añadió bromuro de bencilo (8,7 g, 6,05 ml, 51,1 mmol). Lamezcla resultante de reacción se agitó a t.a. durante la noche. Se añadió una parte alícuota de bromuro de bencilo (1,0 ml) y se continuó agitando durante 1,5 h. La mezcla imagen247
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de reacción se vertió en salmuera (100 ml) y el sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó con alto vacío para dar el 3-(benciloxi)-4-metoxibenzoato de bencilo en forma de un sólido blanco (7,99 g, 23,0mmol, 90%). Ejemplo 147 5-(Benciloxi)-4-metoxi-2-nitrobenzoato de bencilo imagen248
A una solución de 3-(benciloxi)-4-metoxibenzoato de bencilo (6,32 g, 18,1 mmol) en Ac2O (62 ml) enfriada a -10ºC en atmósfera de N2 se añadió HNO3 fumante (1,5 ml, 37,1 mmol) en una porción. Se continuó agitando a -10ºC durante 10 minutos, después a t.a. durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió con cuidado de hielo-agua y el pH se ajustó a aproximadamente pH=5 con NaOH 5 N, solución sat. de NaHCO3 y NaOH 0,5. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (3x200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se destiló azeotrópicamente con heptano para dar el 5-(benciloxi)-4-metoxi-2-nitrobenzoato de bencilo en forma de un aceite de color rojo (6,55 g, 16,7mmol, 93%).
Ejemplo 148
Ácido 5-(benciloxi)-4-metoxi-2-nitrobenzoico imagen249
A una solución de 5-(benciloxi)-4-metoxi-2-nitrobenzoato de bencilo (1,4 g, 3,56 mmol) en EtOH (10 ml) se añadió NaOH 1 N (4,27 ml, 4,27 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 1 h, tras lo cual se añadió una parte alícuota adicional de NaOH (4,27 ml, 4,27mmol). Se continuó agitando a t.a. durante la noche. La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se lavó con CH2Cl2 (2x25 ml). La capa acuosa se acidificó a pH=2 con HCl 0,5 N y se extrajo con EtOAc (3 x50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío para dar el ácido 5-(benciloxi)-4-metoxi-2-nitrobenzoico (1,02g, 3,37mmol, 94%).
Ejemplo 149
4-Metoxi-5-benciloxi-2-nitrobenzamida imagen250
A una suspensión de ácido 4-metoxi-5-benciloxi-2-nitrobenzoico (10,0 g, 33,3 mmol) en THF anhidro (100 ml) se añadió cloruro de oxalilo (4,90 ml, 56,2 mmol) seguido de una gota de DMF anhidra. La mezcla se agitó a t.a. durante 16 h, tras lo cual la mezcla se vertió en agua (300 ml) e hidróxido amónico (50 ml). Se separó un sólido que se recogió por filtración y se secó a vacío. El sólido se recogió en metanol a temperatura de reflujo (500 ml) y el sólido insoluble se recogió por filtración y se secó con vacío para dar la 4-metoxi-5-benciloxi-2-nitrobenzamida (6,50 g, 21,5mmol, 65%). Tiempo de retención por HPLC 6,154min.
Ejemplo 150
4-Metoxi-5-benciloxi-2-aminobenzamida imagen251
Una mezcla de 4-metoxi-5-benciloxi-2-nitrobenzamida (6,60 g, 21,9 mmol) y hierro en polvo (8,14 g, 0,146 mol) en ácido acético/metanol (80 ml/80ml) secalentó a 85± 5°C durante1,5 h. Lamezcla dereacción sedejó enfriar a t.a. y el hierro se separó por filtración, ylos productos volátiles se separaron a vacío. El residuo se recogió en solución sat. de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (600 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1x150 ml), salmuera (1x150 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío para imagen252
dar la 4-metoxi-5-benciloxi-2-aminobenzamida (5,2 g, 19,1 mmol, 87%). MS 273,2. (M+). Tiempo de retención por HPLC 4,585 min. Ejemplo 151 4-Metoxi-5-benciloxi-2-(3-nitrobenzoilamino)benzamida imagen253
5
A una suspensión de 6-metoxi-7-benciloxi-2-aminobenzamida (4,86 g, 17,9 mmol) y piridina (10 ml) en cloroformo (600 ml), se añadió cloruro de 3-nitrobenzoilo (3,60 g, 19,4 mmol) lentamente. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, tras lo cual los productos volátiles se separaron a presión reducida, y el residuo resultante se secó con vacío. El residuo después de trituración con Et2O dio un sólido de color amarillo
10 pálidoconrendimientocuantitativo(Nota:tienealgodepiridina. HCl).TiempoderetenciónporHPLC8,384min.
Ejemplo 152
6-(Benciloxi)-7-metoxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona imagen254
Una suspensión de 4-metoxi-5-benciloxi-2-(3-nitrobenzoilamino)benzamida (8,00 g, tiene algo de piridina.HCl) en
15 NaOH 4 N (200 ml) se calentó a 100±5°C durante 10 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el pH se ajustó a 7 -7,5 con HCl 6 N. Se separó un sólido que se recogió por filtración, se lavó con agua (100 ml) y se secó con vacío para dar la 6-(benciloxi)-7-metoxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona (3,22 g, 7,99 mmol, 47% en dos etapas). MS 404 (M+1) Tiempo de retención por HPLC 8,026min.
Ejemplo 153
20 6-Hidroxi-7-metoxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona imagen255
A una suspensión de 6-(benciloxi)-7-metoxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona (3,21 g, 7,95 mmol) en ácido trifluoroacético (45 ml) se calentó a 75±5ºC durante 2,5 h. Los productos volátiles se separaron a vacío y el residuo se recogió con solución sat. de NaHCO3. Se separó un sólido amarillo claro que se recogió por filtración. El sólido se
25 lavó con agua y se secó con vacío para dar la 6-hidroxi-7-metoxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona (2,38 g, 7,60 mmol, 96%). Tiempo de retención por HPLC 5,486min.
Ejemplo 154
Acetato de 7-metoxi-2-(3-nitrofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-ilo imagen256
30 Una mezcla de 6-hidroxi-7-metoxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona (2,3 g, 7,34 mmol), Ac2O (40 ml) y piridina (4 ml) se calentó a 105ºC durante 3,5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se vertió en hielo-agua (aproximadamente 300 ml) y la suspensión resultante se agitó durante 2 h. El sólido se recogió por filtración y se lavó con agua, EtOH y Et2O y se secó con alto vacío para dar el acetato de 7-metoxi-2-(3-nitrofenil)-4-oxo-3,4imagen257
dihidroquinazolin-6-ilo. (2,6g, 7,31mmol, 99%). Tiempo de retención por HPLC 6,24 min. Ejemplo 155 Acetato de 4-cloro-7-metoxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-6-ilo imagen258
5 Una mezcla del acetato de 7-metoxi-2-(3-nitrofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-ilo (1,70 g, 4,79 mmol), cloruro de tionilo (30 ml) y DMF anhidra (0,6 ml) se calentó a reflujo durante 2,5 h. Los productos volátiles se separaron a vacío y el residuo se disolvió en CH2Cl2 (500 ml) y se lavó con agua, solución sat. de NaHCO3, agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío hasta el acetato de 4-cloro-7-metoxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-6-ilo. (1,6 g, 4,23mmol, 88%). Tiempo deretención por HPLC 9,75 min.
10 Ejemplo 156
5-(6-Acetoxi-7-metoxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo imagen259
Una mezcla de acetato de 4-cloro-7-metoxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-6-ilo (1,60g, 4,23 mmol) y 5-amino-1H-indazol1-carboxilato de terc-butilo (1,0 g, 4,28 mmol) se calentó a reflujo en isopropanol anhidro (60 ml) durante 5 h. La
15 mezcla se dejó enfriar a t.a., tras lo cual el sólido se recogió por filtración y se lavó con Et2O para dar el 5-(6-acetoxi7-metoxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo. (2,2 g, 4,23 mmol, 100%). Tiempo de retención por HPLC = 7,75min.
Ejemplo 157
5-(6-Hidroxi-7-metoxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo imagen260
A una suspensión de 5-(6-acetoxi-7-metoxi-2-(3-nitrofenil)-quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de tercbutilo (1,150 g, 2,0mmol) en MeOH (100 ml) se añadió solución acuosa de NH4OH al 28% (0,7 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 20 h. El sólido se recogió por filtración y se secó con vacío para dar el 5-(6-hidroxi-7-metoxi-2-(3nitrofenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo. (0,800 g, 1,51 mmol, 75%). Tiempo de
25 retenciónporHPLC6,57min. imagen261 imagen262
Una mezcla de 5-(6-hidroxi-7-metoxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,70
5 g,1,32mmol),4-(3-cloropropil)morfolina(0,32g,1,96mmol)yK2CO3(1,33g,9,62mmol)enDMF(10ml)secalentó a 80°C durante 2,5 h. La mezcla se dejó enfriar a t.a. y los productos volátiles se separaron a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2, CH2Cl2 de 97:3 a 94:6 a 90:10) para dar el compuesto deseado 5-(7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de tercbutilo. Tiempo de retención por HPLC (5,76 min).
10 Ejemplo 159
5-(2-(3-Aminofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo imagen263
A una mezcla de 5-(7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato
(0,215 g) en MeOH (60 ml) se añadió Pd/C (0,21 g) y NH4CO2 (0,21 g). La mezcla se calentó a 60ºC durante 40 min, 15 tras lo cual se añadió una porción adicional de NH4CO2 (0,095 g), se continuó calentando durante 20 minutos
adicionales. La mezcla se filtró para separar el Pd/C y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se
recogió en CH2Cl2 (300 ml) y se lavó con agua y salmuera. La mezcla se secó (Na2SO4) y los productos volátiles se
separaron a vacío. El material se combinó con un experimento idéntico usando 0,2 g y el residuo se sometió a TLC
preparativa (SiO2, CH2Cl2: MeOH 9:1) para dar el producto deseado 5-(2-(3-aminofenil)-7-metoxi-6-(320 morfolinopropoxi)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo. Tiempo de retención por HPLC 4,67
min.
Ejemplo 160
N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-2-il)fenil)butiramida imagen264
25 A una solución de 5-(2-(3-aminofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,076 g, 0,121 mmol) en CH2Cl2 (4 ml), se añadieron DIEA (0,040 g, 0,30 mmol) y cloruro de butirilo (0,026 g). Lamezcla resultanteseagitó a t.a. durante2,5 h. Los productos volátiles sesepararon a vacío y el residuo se recogió en CH2Cl2 (15ml), selavó con solución de NaHCO3, agua y salmuera, se secó (Na2SO4) y sefiltró.
El residuo se recogió en CH2Cl2 (3 ml) y se añadió TFA (3ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 2,5 h. Los productos
30 volátiles se separaron a vacío y el residuo se lavó con Et2O y hexano. El sólido se secó con vacío para dar el producto deseado N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-2-il)fenil)butiramida imagen265
(0,066 g, 0,110 mmol, 91%). MS 596,3 (M+1). Tiempo de retención por HPLC 4,60min. Ejemplo 161 N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-2-il)fenil)isonicotinamida imagen266
5 A una solución de 5-(2-(3-aminofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,064 g, 0,102 mmol) en CH2Cl2 (4 ml), se añadieron DIEA (0,041 g, 0,32 mmol) y cloruro de isonicotinoilo (0,022g, 0,123 mmol). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 2,5 h. Los productos volátiles se separaron a vacío y el residuo se recogió en CH2Cl2 (15 ml), se lavó con solución de NaHCO3, agua y salmuera, se secó (Na2SO4) y se filtró.
10 ElresiduoserecogióenCH2Cl2(3ml)yseañadióTFA(3ml). Lamezclaseagitóat.a.durante2,5h.Losproductos volátiles se separaron a vacío y el residuo se lavó con Et2O y hexano. El sólido se secó con vacío para dar el producto deseado N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin -2-il)fenil)isonicotinamida (0,073 g, 0,098 mmol, 96%). MS 631,3 (M+1). Tiempo de retención por HPLC 3,94min.
Ejemplo 162
15 N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-2-il)fenil)nicotinamida imagen267
A una solución de 5-(2-(3-aminofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,035 g, 0,056 mmol) en CH2Cl2 (4 ml), se añadieron DIEA (0,036 g, 0,28 mmol) e hidrocloruro del cloruro de isonicotinoilo (0,013 g, 0,073 mmol). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 2,5 h. Los productos
20 volátiles se separaron a vacío y el residuo se purificó por TLC preparativa (SiO2 CHCl3:MeOH 9:1).
El material bruto se recogió en CH2Cl2 (2 ml) y se añadió TFA (2,5 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 2,5 h. Los productos volátiles se separaron a vacío y el residuo se lavó con Et2O y se secó con vacío para dar el producto deseado N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-2-il)fenil)nicotinamida. MS 631,7 (M+1). Tiempo de retención por HPLC 3,779min.
25 Ejemplo 163
5-(6-Acetoxi-2-(3-aminofenil)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo imagen268
A una mezcla de 5-(6-acetoxi-7-metoxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,40 g, 0,70 mmol) en MeOH (100 ml) se añadió Pd/C (0,15 g) en atmósfera de N2. La mezcla después se agitó en 30 atmósfera de H2 (presión con balón) durante 48 h at t.a. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite® lavando con MeOH. El filtrado se concentró a vacío para dar el producto deseado 5-(6-acetoxi-2-(3-aminofenil)-7metoxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo. (0,23 g, 0,43 mmol, 61%). Tiempo de retención imagen269
por HPLC 5,748min. Ejemplo 164 5-(6-Hidroxi-7-metoxi-2-(3-(2-morfolinoacetamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo imagen270
5 A una solución de 5-(6-acetoxi-2-(3-aminofenil)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,538 g, 0,995 mmol) en EtOAc:THF (80ml:20ml) seañadió solución sat. deNaHCO3 (30ml) seguido decloruro de 2-cloroacetilo (0,5 ml). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 3 h, tras lo cual se añadió una parte alícuota adicional de cloruro de 2-cloroacetilo (0,5 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 2 h adicionales. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con ácido cítrico al 50% (2x50 ml), agua (2x100 ml) y salmuera (1x50 ml), se
10 secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío.
La mezcla bruta se disolvió en DMF/THF (10 ml 1:1 v/v) y se añadió morfolina (1,5 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 4 h, tras lo cual se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (2x300 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1x100 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío.
El residuo se recogió en MeOH (50 ml) y se añadió NH4OH al 28% (0,8 ml). La mezcla posterior se agitó a t.a.
15 durante 24 h, tras lo cual los productos volátiles se separaron a vacío para dar el 5-(6-hidroxi-7-metoxi-2-(3-(2morfolinoacetamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,330 g, 0,527 mmol, 53% en tres etapas). Tiempo de retención por HPLC 5,181min.
Ejemplo 165
5-(6-(2-Cloroetoxi)-7-metoxi-2-(3-(2-morfolinoacetamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc20 butilo imagen271
Una mezcla de 5-(6-hidroxi-7-metoxi-2-(3-(2-morfolinoacetamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,330 g, 0,527 mmol), 1-bromo-2-cloroetano (0,287 g, 2,00 mmol) y K2CO3 (0,330 g, 2,39 mmol) en DMF (3 ml) se calentó a 85ºC durante 3 h. La mezcla se dejó enfriar a t.a., tras lo cual se diluyó con agua (200 ml) y
25 el precipitado resultante se recogió por filtración. El sólido se recogió en EtOAc (250 ml) y se lavó con agua (1x100 ml) y salmuera (1x100 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío para dar el 5-(6-(2-cloroetoxi)-7-metoxi2-(3-(2-morfolinoacetamido)-fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo que se usó sin más purificación (0,300 g, 0,436 mmol, 83%). Tiempo de retención por HPLC 5,842 min. imagen272
Ejemplo 166
5-(7-Metoxi-2-(3-(2-morfolinoacetamido)fenil)-6-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo imagen273
5 A una mezcla de 5-(6-(2-cloroetoxi)-7-metoxi-2-(3-(2-morfolinoacetamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1carboxilato de terc-butilo (0,280 g, 0,407 mmol) en DMF (2 ml) y THF (3 ml) se añadió pirrolidina (0,8 ml). La mezcla resultante se calentó a 85ºC durante 2 h, tras lo cual se dejó enfriar a t.a., los productos volátiles se separaron a vacío y el residuo se recogió en hielo-agua (200 ml). El precipitado resultante se recogió por filtración y se sometió a TLC preparativa (SiO2, CH2Cl2:MeOH 83:17) para dar el 5-(7-metoxi-2-(3-(2-morfolinoacetamido)-fenil)-6-(2
10 (pirrolidin-1-il)etoxi)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,085 g, 0,118 mmol, 29%). Tiempo de retención por HPLC 3,81minutos.
Ejemplo 167
N-(3-(4-(1H-Indazol-5-ilamino)-7-metoxi-6-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)quinazolin-2-il)fenil)-2-morfolinoacetamida imagen274
15 A una mezcla de 5-(7-metoxi-2-(3-(2-morfolinoacetamido)-fenil)-6-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)quinazolin-4-ilamino)-1Hindazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,085 g, 0,118 mmol) en CH2Cl2 (4 ml) se añadió TFA (6 ml). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 1,25 h, tras lo cual los productos volátiles se separaron a vacío y el residuo se trituró con Et2O para dar la N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-7-metoxi-6-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)quinazolin-2-il)fenil)-2morfolinoacetamida (0,090 g, 0,112mmol, 95%). MS 623,2 (M+1). Tiempo deretención por HPLC 3,806 min.
20 Ejemplo 168
5-(6-Acetoxi-2-(3-butiramidofenil)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo imagen275
A una solución de 5-(6-acetoxi-2-(3-anlinofenil)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (2,51 g, 4,65 mmol) y DIEA (3,08 ml, 17,7 mmol) en diclorometano (60 ml) se añadió cloruro de butirilo (0,72 g, 6,76
25 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 84 h tras lo cual se separó un sólido. El sólido se recogió por filtración y se secó con vacío (1,32 g). El filtrado se concentró a vacío y después de trituración con agua dio un producto adicional (1,0 g). La combinación de los dos sólidos dio el 5-(6-acetoxi-2-(3butiramidofenil)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (2,32 g, 3,80 mmol, 82%). Tiempo de retención por HPLC 7,079 min.
30 A una mezcla de 5-(6-acetoxi-2-(3-aminofenil)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo imagen276 imagen277
5 (0,205g,0,38mmol)enCH2Cl2(10ml)seañadióDIEA(0,180g,1,4mmol)yclorurodebutirilo(0,055g,0,52mmol) respectivamente. La mezcla se agitó a t.a. durante 2 h. La mezcla se concentró a vacío y se recogió en CH2Cl2 (60 ml), la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío.
El residuo se recogió en MeOH (40ml) y se añadió NH4OH al 28% (0,25 ml) a la mezcla. La mezcla se agitó a t.a. durante 24 h. Los productos volátiles se separaron a vacío y el residuo se trituró con Et2O para dar el 5-(2-(3
10 butiramidofenil)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,130 g, 0,24 mmol, 63%). Tiempo deretención por HPLC 6,49min.
Ejemplo 170
N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-6-(2-(dimetilamino)etoxi)-7-metoxiquinazolin-2-il)fenil)butiramida imagen278
15 A una mezcla de 5-(2-(3-butiramidofenil)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de tercbutilo (0,102 g, 0,168 mmol), hidrocloruro de 2-cloro-N,N-dimetiletanamina (0,053 g, 0,37 mmol) y K2CO3 (0,090 g, 0,65mmol) en DMF (2,5ml) secalentó a 85ºC durante3 h. La mezcla sedejó enfriar a t.a. y seconcentró a vacío. El residuo se sometió a TLC preparativa (SiO2, CH2Cl2 9:1).
Después de aislarlo, el producto se recogió inmediatamente en CH2Cl2 (1 ml) y se añadió TFA (2 ml). La mezcla se
20 agitó a t.a. durante 3,5 h, los productos volátiles se separaron a vacío y el residuo se trituró con Et2O y se secó con vacío para dar el producto deseado N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-6-(2-(dimetilamino)etoxi)-7-metoxiquinazolin-2il)fenil)butiramida. MS 540,5 (M+1). (Tiempo de retención por HPLC 4,55min.
Ejemplo 171
N-(3-(4-(1H-Indazol-5-ilamino)-6-(2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi)-7-metoxiquinazolin-2-il)fenil)nicotinamida imagen279
25
Una mezcla de 5-(6-hidroxi-7-metoxi-2-(3-(nicotinamido)-fenil)quinazolin-4.-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de tercbutilo (0,106 g, 0,175 mmol), 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (0,051 g, 0,418 mmol) y K2CO3 (0,053 g, 0,383 mmol) en DMF (2 ml) se calentó a 85ºC durante 3 h. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se sometió a TLC preparativa (SiO2 CH2Cl2: MeOH 9:1).
30 El producto anterior se recogió en CH2Cl2 (3 ml) y se añadió TFA (2,5 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 3 h. Los productos volátiles se separaron a vacío y el residuo se trituró con Et2O y se secó a vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa (método 10-35-95) para dar el producto deseado N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-6-(2imagen280
(dimetilamino)-2-oxoetoxi)-7-metoxiquinazolin-2-il)fenil)nicotinamida (0,021 g, 35,7 µmol, 20%). MS 589,3 (M+1). Tiempo de retención por HPLC 4,31 min. Ejemplo 172 5-(6-(2-(Dimetilamino)etoxi)-7-metoxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo imagen281
5
Una mezcla de 5-(6-hidroxi-7-metoxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,475 g, 0,898mmol), 2-cloro-N,N-dimetiletanamina (0,28 g, 1,94mmol) y K2CO3 (1,18 g, 2,54 mmol) en DMF (8 ml) se calentó a 85°C durante 3 h. Los productos volátiles se separaron a vacío y el residuo se recogió en CHCl3/MeOH. El sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
10 columna (SiO2, CHCl3/MeOH 93:7 y después 90:10) para dar el 5-(6-(2-(dimetilamino)etoxi)-7-metoxi-2-(3nitrofenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo. (0,087g, 0,145mmol, 16%). MS 600,4 (M+1).
Ejemplo 173
5-(2-(3-Aminofenil)-6-(2-(dimetilamino)etoxi)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo imagen282
15 Una mezcla de 5-(6-(2-(dimetilamino)etoxi)-7-metoxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,085 g, 0,142 mmol) y Pd/C al 10% (0,100 g) en MeOH (20 ml) se hidrogenó a t.a. usando un balón cargado con hidrógeno gaseoso. La reacción se calentó a 55ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® lavando con MeOH. El filtrado se concentró a vacío para dar el 5-(2-(3-aminofenil)-6-(2(dimetilamino)etoxi)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo. (0,065 g, 0,128 mmol,
20 90%).TiempoderetenciónporHPLC3,42min.
Ejemplo 174
N-(3-(4-(1H-Indazol-5-ilamino)-6-(2-(dimetilamino)etoxi)-7-metoxiquinazolin-2-il)fenil)nicotinamida imagen283
A una mezcla de 5-(2-(3-aminofenil)-6-(2-(dimetilamino)-etoxi)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1
25 carboxilato de terc-butilo (0,067 g, 0,142 mmol) y di-isopropiletilamina (0,075 g, 0,58 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) se añadió cloruro de nicotinoilo (0,032 g, 0,18 mmol). La reacción se agitó a t.a. durante 8 h, tras lo cual los productos volátiles se separaron a vacío. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (1 ml) y se trató con TFA (2,5 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 2 h, los productos volátiles se separaron a vacío y el residuo se lavó con Et2O y CH2Cl2. La purificación se llevó a cabo usando HPLC preparativa (método 10-35-90) para dar la N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-6-(2
30 (dimetilamino)etoxi)-7-metoxiquinazolin-2-il)fenil)nicotinamida. (0,017g, 29,6 µmol, 21%). MS 575,3 (M+1). Tiempo de retención por HPLC 3,81min. imagen284 imagen285
A una mezcla de 5-(6-acetoxi-2-(3-aminofenil)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo
5 (0,230 g, 0,43 mmol) y di-isopropiletilamina (0,180 g, 0,14 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) se añadió cloruro de nicotinoilo (0,097 g, 0,54 mmol). La reacción se agitó a t.a. durante 6 h, tras lo cual los productos volátiles se separaron a vacío y el residuo se purificó por TLC preparativa (SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1) para dar el 5-(6-acetoxi-7-metoxi-2-(3(nicotinamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo. (0,168 g, 0,26 mmol, 60%). Tiempo de retención por HPLC 5,924min.
10 Ejemplo 176
5-(6-Hidroxi-7-metoxi-2-(3-(nicotinamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo imagen286
A una suspensión de 5-(6-acetoxi-7-metoxi-2-(3-(nicotinamido)-fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,163 g, 0,299 mmol) en MeOH (15 ml) se añadió solución acuosa de NH4OH (0,12 ml). La mezcla se
15 agitó a t.a. durante 24 h. Los productos volátiles se separaron a vacío y el residuo se trituró con Et2O y se secó con vacío para dar el 5-(6-hidroxi-7-metoxi-2-(3-(nicotinamido)fenil)-quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo. (0,102 g, 0,188mmol, 63%). Tiempo de retenciónpor HPLC 5,04min.
Ejemplo 177
5-(7-Metoxi-6-(2-metoxietoxi)-2-(3-(nicotinamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo imagen287
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Una solución de 5-(6-hidroxi-7-metoxi-2-(3-(nicotinamido)-fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de tercbutilo (0,108 g, 0,179 mmol), 1-bromo-2-metoxietano (0,054 g, 0,389 mmol) y K2CO3 (0,052 g, 0,449 mmol) en DMF (2 ml) se calentó a 85ºC durante 3 h. La mezcla se dejó enfriar a t.a. y los productos volátiles se separaron a vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1) para dar el 5-(7-metoxi-6-(2-metoxietoxi)-2-(3
25 (nicotinamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo. El material se llevó directamente a la siguiente etapa. Tiempo de retención por HPLC 5,802 min. imagen288
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Ejemplo 178 N-(3-(4-(1H-Indazol-5-ilamino)-7-metoxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-2-il)fenil)nicotinamida imagen289
Una solución de 5-(7-metoxi-6-(2-metoxietoxi)-2-(3-(nicotinamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo en CH2Cl2 (15 ml) y TFA (2,2 ml) se agitó a t.a. durante 1 h. Los productos volátiles se separaron a vacío y el residuo se lavó con Et2O para dar la sal de trifluoroacetato de la N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-7-metoxi-6(2-metoxietoxi)quinazolin-2-il)fenil)nicotinamida (0,086 g, 0,127 mmol, 71% en dos etapas). MS 562,4 (M+1). Tiempo de retención por HPLC 4,92min.
Ejemplo 179
4-Metoxi-3-(2-metoxietoxi)benzoato de 2-metoxietilo imagen290
A una mezcla de ácido 3-hidroxi-4-metoxi-benzoico (9,6g, 57,1 mmol) en DMF (110 ml) enfriada a 0°C en atmósfera de N2 se añadió lentamente K2CO3. La mezcla se agitó durante 30 minutos tras lo cual se añadió lentamente éter de 2-bromoetilo y metilo (10,7 ml, 114,2 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 1 h y después a 80ºC durante 12 horas, tras lo cual se añadió otra porción de éter de 2-bromoetilo y metilo (8,0 ml, 85,7 mmol). Se continuó calentando durante 2 h., tras lo cual la TLC indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y se vertió en hielo-agua. La mezcla se extrajo con EtOAc:hexano (4:1 v/v, 3x300 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (1x 300 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío para dar el 4-metoxi-3-(2-metoxietoxi)benzoato de 2-metoxietilo como un aceite de color oscuro. (15,05 g, 52,9 mmol, 93%). MS 307,3 (M+Na). Tiempo de retención por HPLC 5,80 min.
Ejemplo 180
4-Metoxi-5-(2-metoxietoxi)-2-nitrobenzoato de 2-metoxietilo imagen291
A una solución de 4-metoxi-3-(2-metoxietoxi)benzoato de 2-metoxietilo (15,05 g, 52,9 mmol) en AcOH (54 ml) en atmósfera de N2 se añadió HNO3conc. (13,5 ml) en una porción. La reacción se agitó a t.a. durante 72 h. La mezcla se vertió en hielo-agua (aproximadamente 800 ml) y se extrajo con EtOAc (2x400 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2x 200 ml) y salmuera (1x 200 ml), se secaron (Na2SO4) y concentraron a vacío. El residuo se destiló azeotrópicamente con heptano (2x300 ml) para separar el AcOH residual dando el 4-metoxi-5(2-metoxietoxi)-2-nitrobenzoato de 2-metoxietilo en forma de un aceite de color oscuro. (15,5 g, 47,1 mmol, 89%). Tiempo de retención por HPLC 6,24 min.
Ejemplo 181
Ácido 4-metoxi-5-(2-metoxietoxi)-2-nitrobenzoico imagen292
A una solución de 4-metoxi-5-(2-metoxietoxi)-2-nitrobenzoato de 2-metoxietilo (5,0 g, 15,2 mmol) en EtOH (40 ml) se añadió NaOH 2 N (40 ml, 76,0 mmol, 5 eq.). La mezcla se agitó a t.a. durante 12 h. La mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se lavó con CH2Cl2 (1x100 ml). La capa acuosa se acidificó a pH=1 usando HCl 1 N (empezó a precipitar imagen293
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un sólido y este se disolvió por adición de EtOAc). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (2x200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1x100 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío para dar el ácido 4-metoxi-5-(2-metoxietoxi)-2-nitrobenzoico en forma de un sólido blanquecino (3,55 g, 12,4 mmol, 86%). Tiempo de retención por HPLC 4,94min.
Ejemplo 182
4-Metoxi-5-(2-metoxietoxi)-2-nitrobenzamida imagen294
A una solución de ácido 4-metoxi-5-(2-metoxietoxi)-2-nitrobenzoic (3,35 g, 12,4 mmol) en atmósfera de N2 en THF anhidro (50 ml) se añadió cloruro de oxalilo (2,25 ml, 1,7 eq. 25,5 mmol) y dos gotas de DMF. La mezcla se agitó a
t.a. durante 30 minutos, tras lo cual se añadieron dos gotas más de DMF y se continuó agitando a t.a. durante 1 h. Los análisis por Tlc y HPLC indicaron la formación completa del cloruro de ácido intermedio yla mezcla se concentró a vacío para dar el cloruro de ácido intermedio en forma de un sólido amarillo. El sólido se disolvió en THF anhidro (50 ml) y a esta solución se añadió una solución saturada de NH3 en THF (15 ml) mediante una cánula. Empezó a formarse un precipitado y se continuó agitando a t.a. durante 12 h. La mezcla se concentró a vacío para dar la 4metoxi-5-(2-metoxietoxi)-2-nitrobenzamida en forma de un sólido blanquecino. (4,5 g, contiene algo de NH4Cl, la mezcla se llevó directamente ala siguiente etapa). Tiempo de retención por HPLC 8,55min.
Ejemplo 183
2-Amino-4-metoxi-5-(2-metoxietoxi)benzamida imagen295
Una mezcla de 4-metoxi-5-(2-metoxietoxi)-2-nitrobenzamida (4,5 g, contiene algo de NH4Cl) y Pd/C al 10% (aproximadamente 0,5g) en DME (200 ml) y MeOH (200 ml) se hidrogenó con un balón de H2 a t.a. durante 12 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite® y se concentró a vacío para dar la 2-amino-4-metoxi-5-(2metoxietoxi)benzamida en forma de un sólido blanquecino (2,8 g, 11,6 mmol). Tiempo de retención por HPLC 2,80 min.
Ejemplo 184
4-Metoxi-5-(2-metoxietoxi)-(3-nitrofenil)aminobenzamida imagen296
A una mezcla de 2-amino-4-metoxi-5-(2-metoxietoxi)benzamida (1,78 g, 7,40 mmol) y piridina (2,40 ml, 29,6 mmol) en CHCl3 (40 ml) se añadió cloruro de 3-nitrobenzoilo (1,44 g, 7,8 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 2,5 h tras lo cual la mezcla se concentró a vacío para dar el producto deseado, que se usó directamente en la siguiente etapa sinmás purificación.
Ejemplo 185
7-Metoxi-6-(2-metoxietoxi)-2-(3-nitrofenil)quinazolin4(3H)-ona El producto bruto de la etapa previa (7,4 mmol teóricamente) se recogió en NaOH 2 N (40 ml) y se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla se dejó enfriar a t.a. y se neutralizó hasta pH=7 con HCl 6 y 1 N. Después de neutralizar apareció un precipitado que se recogió por filtración y se lavó con Et2O. El sólido se destiló azeotrópicamente con tolueno (2x50 ml) para separar cualquier agua residual y se secó con alto vacío para dar la 7-metoxi-6-(2metoxietoxi)-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona en forma de un sólido blanquecino (2,60 g, 7,00 mmol, 95% en dos etapas). Tiempo de retención por HPLC 6,2 min. imagen297 imagen298
Ejemplo 186
4-Cloro-7-metoxi-6-(2-metoxietoxi)-2-(3-nitrofenil)quinazolina imagen299
10 A una suspensión de 7-metoxi-6-(2-metoxietoxi)-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona (1,65 g, 4,46 mmol) en THF anhidro (30 ml) se añadió cloruro de oxalilo (1,3 ml, 14,7 mmol) y 2 gotas de DMF. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h, tras lo cual la mezcla se concentró a vacío, se recogió en CHCl3 (100 ml) y se lavó con solución sat. de NaHCO3 (3x 50 ml), agua (2x50 ml) y salmuera (1x50 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío para dar la 4-cloro-7-metoxi-6-(2-metoxietoxi)-2-(3-nitrofenil)quinazolina (1,18 g, 3,03 mmol, 68%).
15 Tiempo de retención por HPLC 9,55 min.
Ejemplo 187
5-(7-Metoxi-6-(2-metoxietoxi)-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo imagen300
Una mezcla de 4-cloro-7-metoxi-6-(2-metoxietoxi)-2-(3-nitrofenil)quinazolina (0,500 g, 1,28 mmol) y 5-amino-1H
20 indazol-1-carboxilato (0,314 g, 1,34 mmol) en isopropanol (30 ml) se calentó a 95°C durante 30 minutos y a 95ºC durante 8 h. La mezcla se dejó enfriar a t.a. y el sólido se recogió por filtración. La torta de filtración se lavó con isopropanol y Et2O, se trituró con CH2Cl2 y EtOAc y se secó a vacío para dar el 5-(7-metoxi-6-(2-metoxietoxi)-2-(3nitrofenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,560 g, 0,955 mmol, 71%). MS 587 (M+1). Tiempo de retención por HPLC 7,21 min.
25 Ejemplo 188
5-(2-(3-Aminofenil)-7-metoxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo imagen301
Una mezcla de 5-(7-metoxi-6-(2-metoxietoxi)-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de tercbutilo (0,560 g, 0,95 mmol) y Pd/C al 10% (aproximadamente 0,1 g) en DME (100 ml) y MeOH (100 ml) se hidrogenó imagen302
con un balón de H2 a t.a. durante 12 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite® y se concentró a vacío para dar 5-(2-(3-aminofenil)-7-metoxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de tercbutilo en forma de un sólido blanquecino (0,510 g, 0,92 mmol, 97%). Tiempo de retención por HPLC 5,62 min.
Ejemplo 189
5-(7-Metoxi-6-(2-metoxietoxi)-2-(3-(2-morfolinoacetamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de tercbutilo imagen303
Una mezcla de ácido 2-morfolinoacético (0,034g, 0,24 mmol), DIEA (0,165 ml, 0,94 mmol) y PyBOP® (0,125 g, 0,24 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) se agitó a t.a. durante 10 minutos, tras lo cual se añadió a una solución de 5-(2-(3
10 aminofenil)-7-metoxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,260 g, 0,47 mmol) en CH2Cl2 (10 ml). Posteriormente se agitó a t.a. durante 1 h, tras lo cual se añadieron partes alícuotas adicionales de ácido 2-morfolinoacético (0,034 g, 0,24 mmol) y PyBOP® (0,125 g, 0,24 mmol). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante la noche, tras lo cual la mezcla se concentró a vacío y se llevó directamente a la siguiente etapa. Tiempo de retención por HPLC 5,35min.
15 Ejemplo 190
N-(3-(4-(1H-Indazol-5-ilamino)-7-metoxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-2-il)fenil)-2-morfolinoacetamida imagen304
A una suspensión de 5-(7-metoxi-6-(2-metoxietoxi)-2-(3-(2-morfolinoacetamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1Hindazol-1-carboxilato de terc-butilo. (0,321 g, 0,47 mmol) en CH2Cl2 (3 ml) se añadió TFA (3 ml). La mezcla
20 resultante se agitó a t.a. durante 1,5 h, tras lo cual se concentró a vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa (método 10-35-90) para dar la sal de trifluoroacetato de la N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-7-metoxi-6-(2metoxietoxi)quinazolin-2-il)fenil)-2-morfolinoacetamida (0,141g, 0,202 mmol, 43% en dos etapas). MS 584 (M+1). Tiempo de retención por HPLC 4,40 min.
Ejemplo 191
25 2-(3-(benciloxi)fenil)-7-metoxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4(3H)-ona imagen305
A una mezcla de 2-amino-4-metoxi-5-(2-metoxietoxi)benzamida (2,20 g, 9,16 mmol) y cloruro de 3(benciloxi)benzoilo (2,50 g, 10,1 mmol) en CHCl3 (50 ml) se añadió piridina 2,9 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 3 h, tras lo cual los productos volátiles se separaron a vacío.
30 El residuo se recogió en NaOH 2 N (60 ml) y se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se dejó enfriar a t.a., tras lo cual se neutralizó con HCl 1 N hasta pH=7. La mezcla se dejó reposar durante 2 h tras lo cual el precipitado se recogió por filtración. El sólido se secó con alto vacío para dar la 2-(3-(benciloxi)-fenil)-7-metoxi-6-(2imagen306
metoxietoxi)quinazolin-4(3H)-ona (3,28 g, 7,58 mmol, 83%). MS 433 (M+1). Tiempo deretención por HPLC 7,41min. Ejemplo 192 2-(3-(Benciloxi)fenil)-4-cloro-7-metoxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolina imagen307
5 A una suspensión de 2-(3-(benciloxi)fenil)-7-metoxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4(3H)-ona (3,28g, 7,58 mmol) en CH2Cl2 (100ml) se añadió cloruro de oxalilo (2,20 ml, 24,8 mmol) y 2 gotas de DMF. La mezcla se agitó a t.a. durante 6 h. Se añadió una parte alícuota adicional de cloruro de oxalilo (1,20 ml, 13,5 mmol). Se continuó agitando a t.a. durante la noche, tras lo cual la mezcla se concentró a vacío, se recogió en CHCl3 (100 ml) y se lavó con solución sat. de NaHCO3 (3x 50 ml), agua (2x50 ml) y salmuera (1x50 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se
10 concentró a vacío para dar la 2-(3-(benciloxi)fenil)-4-cloro-7-metoxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolina (1,52 g, 3,37 mmol), 45%). MS 451(M+1 patrón de isótopo de Cl). Tiempo de retención por HPLC 10,84min. (método 10-95-13).
Ejemplo 193
5-(2-(3-(Benciloxi)fenil)-7-metoxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo imagen308
15 Una mezcla de 2-(3-(benciloxi)fenil)-4-cloro-7-metoxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolina (1,55 g, 3,44 mmol) y 5-amino-1Hindazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,842 g, 3,61 mmol) en isopropanol (100 ml) se calentó a 95ºC durante 2 h, tras lo cual se añadió una parte alícuota adicional de 5-amino-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,100 g, 0,43 mmol). Se continuó agitando a 95ºC durante 3 h adicionales, tras lo cual se añadió una tercera parte alícuota de 5amino-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,050 g, 0,22 mmol). Se continuó agitando a 95ºC durante 1 h
20 adicional tras lo cual la mezcla se dejó enfriar a t.a. y el precipitado se recogió por filtración. El sólido se lavó con isopropanol y se secó con vacío para dar el 5-(2-(3-(benciloxi)fenil)-7-metoxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-ilamino)1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (2,35 g, 3,44 mmol, 100%). MS 648 (M+1). Tiempo de retención por HPLC 7,79min.
Ejemplo 194
25 5-(2-(3-Hidroxifenil)-7-metoxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo imagen309
Una suspensión de 5-(2-(3-(benciloxi)fenil)-7-metoxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (2,70 g, 4,17 mmol) en MeOH (400 ml) y DME (200 ml) se añadió Pd/C (10%, húmedo, 0,500 g) en atmósfera de N2. El N2 se intercambió por H2 y la mezcla se agitó en atmósfera de H2 (presión con balón) durante la noche. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite® y el filtrado se concentró a vacío para dar el 5-(2(3-hidroxifenil)-7-metoxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (2,25 g, 4,04 mmol, 97%). MS 558 (M+1). Tiempo deretención por HPLC 6,44min. imagen310
Ejemplo 195
5-(2-(3-(2-(Isopropilamino)-2-oxoetoxi)fenil)-7-metoxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo imagen311
A una solución de 5-(2-(3-hidroxifenil)-7-metoxi-6-(2-metoxietoxi) quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,400 g, 0,72 mmol) y 2-cloro-N-isopropilacetamida (0,107g, 0,79 mmol) en DMF (16 ml) se añadió 10 K2CO3 (0,297g, 1,44 mmol). La mezcla se calentó a 80ºC durante 72 h. La mezcla se concentró a vacío y se llevó directamente a la siguiente etapa. Tiempo de retención por HPLC 6,76 min.
Ejemplo 196
2-(3-(4-(1H-Indazol-5-ilamino)-7-metoxi-6-(2-metoxiethoay)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-isopropilacetamida imagen312
15 El 5-(2-(3-(2-(isopropilamino)-2-oxoetoxi)fenil)-7-metoxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1carboxilato de terc-butilo bruto de la etapa anterior se recogió en CH2Cl2 (2 ml) y TFA (5 ml). La mezcla se agitó a
t.a. durante 2 h. La mezcla se concentró a vacío y una parte del residuo se purificó por HPLC preparativa (métodos 10-35-90, 10-30-90, 0-15-90, 5-20-90 y 20-40-90) para dar la 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-7-metoxi-6-(2metoxietoxi)-quinazolin-2-il)fenoxi)-N-isopropilacetamida (0,039 g, 68,4 µmol). MS 557 (M+1). Tiempo de retención
20 porHPLC5,48min.
Ejemplo 197
5-(2-(3-Butiramidofenil)-6-hidroxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo imagen313
A una solución de 5-(6-acetoxi-2-(3-aminofenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,57 g,
25 1,12 mmol) y DIEA (0,65 g, 5,03 mmol) en diclorometano (20 ml) se añadió cloruro de butirilo (0,180 g, 1,69 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Los productos volátiles se separaron a presión reducida y el residuo se trituró con agua produciendo la formación de un precipitado. El sólido se recogió por filtración y se secó con vacío. El sólido se suspendió en metanol anhidro (50 ml) y se añadió hidróxido amónico al 28% (0,9 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Los productos
30 volátiles se separaron a presión reducida y el residuo después de triturar con éter dio el 5-(2-(3-butiramidofenil)-6hidroxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,354 g, 0,66 mmol, 59% en dos etapas). Tiempo imagen314
de retención por HPLC 6,342min. Ejemplo 198 5-(2-(3-Butiramidofenil)-6-(2-cloroetoxi)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo imagen315
5 A una mezcla de 5-(2-(3-butiramidofenil)-6-hidroxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato (1,50 g, 2,79 mmol) y carbonato potásico (1,64 g, 11,8 mmol) en DMF anhidra (5 ml) se añadió 1-bromo-2-cloroetano (1,6 g, 11,2 mmol) Posteriormente la mezcla se calentó a 85°C durante 4 h, tras lo cual se dejó enfriar a t.a. y se vertió en hielo-agua. Precipitó un sólido que se recogió por filtración y se secó con vacío. El sólido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el 5-(2-(3-butiramidofenil)-6-(2-cloroetoxi)-quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1
10 carboxilato de terc-butilo (0,94 g, 1,56 mmol, 60%). Tiempo de retención por HPLC 7,479.
Ejemplo 199
N-(3-(4-(1H-Indazol-5-ilamino)-6-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)-quinazolin-2-il)fenil)butiramida imagen316
A una solución de 5-(2-(3-butiramidofenil)-6-(2-cloroetoxi)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo
15 (0,170 g, 0,282 mmol) en DMSO (2 ml) se añadió pirrolidina (0,5 ml). Posteriormente la mezcla se calentó a 80ºC durante 1,5 h tras lo cual se dejó enfriar a t.a. y se vertió en hielo-agua (100 ml). Se formó un precipitado que se recogió por filtración y se secó con vacío. El precipitado se purificó por TLC preparativa (SiO2, CH2Cl2:MeOH 8:1).
El sólido purificado se recogió en HCl (4 M en 1,4 dioxano, 2ml) y se agitó a t.a. durante 2 h. Los productos volátiles se separaron a vacío para dar la sal de dihidrocloruro de la N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-6-(2-(pirrolidin-1
20 il)etoxi)quinazolin-2-il)fenil)butiramida (0,120 g, 0,198 mmol, 70% en dos etapas). MS 536 (M+1). Tiempo de retención por HPLC 4,61min.
Ejemplo 200
N-(3-(4-(1H-Indazol-5-ilamino)-6-(2-(piperidin-1-il)etoxi)-quinazolin-2-il)fenil)butiramida imagen317
25 A una solución de 5-(2-(3-butiramidofenil)-6-(2-cloroetoxi)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,174 g, 0,290 mmol) en DMSO (1,5 ml) se añadió piperidina (0,5 ml). Posteriormente la mezcla se calentó a 80ºC durante 1,5 h tras lo cual se dejó enfriar a t.a. y se vertió en hielo-agua (100 ml). Se formó un precipitado que se recogió por filtración y se secó con vacío. El precipitado se purificó por TLC preparativa (SiO2, CH2Cl2:MeOH 8:1). imagen318
El sólido purificado se recogió en HCl (4 M en 1,4 dioxano, 2ml) y se agitó a t.a. durante 2 h. Los productos volátiles se separaron a vacío para dar la sal de dihidrocloruro de N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-6-(2-(piperidin-1il)etoxi)quinazolin-2-il)fenil)butiramida (0,085 g, 0,137 mmol, 47% en dos etapas). MS 550 (M+1). Tiempo de retención por HPLC 4,67min.
Ejemplo 201
N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-2-il)fenil)butiramida imagen319
Una mezcla de 5-(2-(3-butiramidofenil)-6-hidroxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,167 g,
10 0,31 mmol), 1-bromo-2-metoxietano (0,118 g, 0,85 mmol) y K2CO3 (0,172 g, 1,25 mmol) en DMF (2 ml) se calentó a 80ºC durante 2,5 h. La mezcla se dejó enfriar a t.a., tras lo cual se vertió en agua. Se formó un precipitado que se recogió por filtración, se secó con vacío y se purificó por TLC preparativa (SiO2, CH2Cl2:MeOH 95:5).
El sólido purificado se recogió en HCl (4 M en 1,4 dioxano, 30 ml) y se agitó a t.a. durante 4,5 h. Los productos volátiles se separaron a vacío y el residuo se trituró con Et2O para dar el hidrocloruro de la N-(3-(4-(1H-indazol-5
15 ilamino)-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-2-il)fenil)butiramida (0,091 g, 0,171 mmol, 55% en dos etapas). MS 497 (M+1). Tiempo de retención por HPLC 5,547 min.
Ejemplo 202
N-(3-(4-(1H-Indazol-5-ilamino)-6-(2-((2-metoxietil)(metil)amino)etoxi)quinazolin-2-il)fenil)butiramida imagen320
20 A una solución de 5-(2-(3-butiramidofenil)-6-(2-cloroetoxi)-quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de tercbutilo (0,150 g, 0,250 mmol) en DMSO (2 ml) se añadió 2-metoxi-N-metiletanamina (0,5 ml). La mezcla posteriormente se calentó a 75ºC durante 1,5 h tras lo cual se dejó enfriar a t.a. y se vertió en hielo-agua (100 ml). Se formó un precipitado que se recogió por filtración y se secó con vacío. El precipitado se purificó por TLC preparativa(SiO2, CH2Cl2:MeOH 8:1). Se aislaron y combinaron dos compuestos.
25 Los compuestos combinados se recogieron en CH2Cl2 (2 ml) y HCl (4 M en 1,4 dioxano, 25 ml) y se agitó a t.a. durante 7 h. Los productos volátiles se separaron a vacío y el residuo se lavó con CH2Cl2 y Et2O. El sólido se secó con vacío para dar la sal de dihidrocloruro de la N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-6-(2-((2-metoxietil)(metil)amino)etoxi)quinazolin-2-il)fenil)butiramida (0,100 g, 0,160 mmol, 64% en dos etapas). MS 554 (M+1). Tiempo de retención por HPLC 4,52 min.
30 A una solución de 5-(2-(3-butiramidofenil)-6-(2-cloroetoxi)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo imagen321 imagen322
5 (0,150 g, 0,250 mmol) en DMSO (2 ml) se añadió 1-metilpiperazina (0,5 ml). La mezcla posteriormente se calentó a 85ºC durante 2 h tras lo cual se añadió una parte alícuota adicional de 1-metilpiperazina (0,2 ml). Se continuó calentando a 85ºC durante 1,5 h adicionales, tras lo cual la mezcla se dejó enfriar a t.a. y se vertió en hielo-agua (100 ml). Se formó un precipitado que se recogió por filtración y se secó con vacío. El precipitado se purificó por TLC preparativa(SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH4OH 9:1:0,1) para dar dos compuestos.
10 Los compuestos combinados se recogieron en CH2Cl2 (2 ml), se añadió TFA (4 ml). La mezcla resultante se agitó a
t.a. durante 4 h, tras lo cual los productos volátiles se separaron a vacío. El residuo se neutralizó con solución sat. de NaHCO3 y se extrajo con THF (3x25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1x20 ml), se secaron (Na2SO4) y se purificaron por TLC preparativa (SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH4OH 9:1:0,1). El compuesto purificado se recogió en CH2Cl2 (2 ml) y HCl (4 M en 1,4 dioxano, 10 ml) y se agitó a t.a. durante 4 h. Los productos
15 volátiles se separaron a vacío y el residuo se trituró con Et2O, se filtró y se secó con vacío para dar la sal de dihidrocloruro de N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)quinazolin-2-il)fenil)butiramida (0,067 g, 0,105mmol, 42% en dos etapas). MS 565 (M+1). Tiempo de retención por HPLC 4,30min.
Ejemplo 204
N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-6-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etoxi)-quinazolin-2-il)fenil)butiramida imagen323
20
Una mezcla de 5-(2-(3-butiramidofenil)-6-hidroxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,120 g, 0,186 mmol), 1-(2-bromoetil)pirrolidin-2-ona (0,25 g, 1,31 mmol) y K2CO3 (0,415 g, 3,0 mmol) en DMF (1,5 ml) se calentó a 75ºC durante 5 h. La mezcla se dejó enfriar a t.a., tras lo cual se vertió en agua. Se formó un precipitado que se recogió por filtración, se secó con vacío y se purificó por TLC preparativa(SiO2, CH2Cl2:MeOH 95:5).
25 El sólido purificado se recogió en HCl (4 M en 1,4 dioxano, 30 ml) y se agitó a t.a. durante 4 h. Los productos volátiles se separaron a vacío y el residuo se lavó con CH2Cl2 para dar el hidrocloruro de N-(3-(4-(1H-indazol-5ilamino)-6-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etoxi)quinazolin-2-il)fenil)butiramida (0,025 g, 0,043 mmol, 23% en dos etapas). MS 550 (M+1). Tiempo de retención por HPLC 5,30min. imagen324 imagen325
A una solución de 5-(2-(3-butiramidofenil)-6-(2-cloroetoxi)-quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc
5 butilo (0,143 g, 0,240 mmol) en DMSO (1,5 ml) se añadió pirrolidin-3-ol (0,5 ml). La mezcla posteriormente se calentó a 75ºC durante 1,5 h tras lo cual se dejó enfriar a t.a. y se vertió en hielo-agua (100 ml). Se formó un precipitado que se recogió por filtración y se secó con vacío. El precipitado se purificó por TLC preparativa (SiO2, CH2Cl2:MeOH NH4OH 9:1:0,1).
El sólido purificado se recogió en MeOH/CH2Cl2 (3 ml 1:1) y se añadió HCl (4 M en 1,4 dioxano, 2 ml). La mezcla se
10 agitó a t.a. durante 4 h. Los productos volátiles se separaron a vacío y el residuo se lavó con CH2Cl2 para dar la sal de dihidrocloruro de N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-6-(2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)etoxi)quinazolin-2-il)fenil)butiramida (0,095 g, 0,153 mmol, 64% en dos etapas). MS 552 (M+1). Tiempo de retención por HPLC 4,389min.
Ejemplo 206
N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-7-metoxi-6-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etoxi)quinazolin-2-il)fenil)butiramida imagen326
15
Una mezcla de 5-(2-(3-butiramidofenil)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,200 g, 0,35 mmol), metanosulfonato de 2-(2-oxopirrolidin-1-il)etilo (0,300 g, 1,48 mmol) y K2CO3 (0,410 g, 2,97 mmol) en DMF (3 ml) se calentó a 75ºC durante 5 h. La mezcla se dejó enfriar a t.a., tras lo cual se vertió en agua 50-80 ml). Se formó un precipitado que se recogió por filtración, se secó con vacío y se purificó por TLC preparativa
20 (SiO2, CH2Cl2:MeOH 95:5).
El sólido purificado se recogió en CH2Cl2/MeOH (3 ml 1:1) y se añadió HCl (4 M en 1,4 dioxano, 30 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 5 h. Los productos volátiles se separaron a vacío para dar el hidrocloruro de N-(3-(4-(1Hindazol-5-ilamino)-7-metoxi-6-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etoxi)quinazolin-2-il)fenil)butiramida (0,108, 0,176 mmol, 50% en dos etapas). MS 580 (M+1). Tiempo de retención por HPLC5,523min.
25 Una mezcla de 5-(2-(3-butiramidofenil)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo imagen327 imagen328
5 (0,176 g, 0,31 mmol), 1-bromo-2-metoxietano (0,120 g, 0,86 mmol) y K2CO3 (0,120 g, 2,8 mmol) en DMSO (1,5 ml) se calentó a 75ºC durante 1,5 h. La mezcla se dejó enfriar a t.a., tras lo cual se vertió en agua. Se formó un precipitado que serecogió por filtración y se secó con vacío.
El sólido se recogió en CH2Cl2 (8 ml) y se añadió HCl (4 M en 1,4 dioxano, 18ml). La mezcla posteriormente se agitó a t.a. durante 4 h. Los productos volátiles se separaron a vacío y el residuo se trituró con Et2O para dar el
10 hidrocloruro de N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-7-metoxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-2-il)fenil)butiramida (0,09 g, 0,160mmol, 52% en dos etapas). MS 527 (M+1). Tiempo deretención por HPLC 5,71min.
Ejemplo 208
5-(2-(3-Butiramidofenil)-6-(2-cloroetoxi)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo imagen329
15 A una mezcla de 5-(2-(3-butiramidofenil)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de tercbutilo (0,855 g, 1,50 mmol) y carbonato potásico (0,950 g, 6,87 mmol) en DMF anhidra (8 ml) se añadió 1-bromo-2cloroetano (0,89 g, 6,20 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a 85°C durante 3,5 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente tras lo cual, se vertió en hielo-agua. Precipitó un sólido que se recogió por filtración y se secó con vacío para dar el 5-(2-(3-butiramidofenil)-6-(2-cloroetoxi)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1
20 carboxilato de terc-butilo (0,864 g, 1,37 mmol, 91%). Tiempode retención por HPLC 7,694min.
Ejemplo 209
N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-7-metoxi-6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)quinazolin-2-il)fenil)butiramida imagen330
A una solución de 5-(2-(3-butiramidofenil)-6-(2-cloroetoxi)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de
25 terc-butilo (0,170 g, 0,299 mmol) en DMSO (2 ml) se añadió 1-metilpiperazina (0,5 ml). La mezcla posteriormente se calentó a 85ºC durante 2,5 h tras lo cual se dejó enfriar a t.a. y se vertió en hielo-agua (100 ml). Se formó un precipitado que se recogió por filtración y se secó con vacío. El precipitado se purificó por TLC preparativa (SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH4OH 9:1:0,1). El compuesto purificado se recogió en CH2Cl2 (2 ml) y HCl (4 M en 1,4 dioxano, 10 ml) y se agitó a t.a. durante 4 h. Los productos volátiles se separaron a vacío y el residuo se trituró con Et2O, se filtró y se secó con vacío para dar la sal de dihidrocloruro de N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-7-metoxi-6-(2-(4metilpiperazin-1-il)etoxi)-quinazolin-2-il)fenil)butiramida (0,085 g, 0,128 mmol, 43% en dos etapas). MS 595 (M+1). Tiempo de retención por HPLC 4,337 min. imagen331
Ejemplo 210
N-(3-(4-(1H-Indazol-5-ilamino)-6-(2-((S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)etoxi)-7-metoxiquinazolin-2-il)fenil)butiramida imagen332
A una solución de 5-(2-(3-butiramidofenil)-6-(2-cloroetoxi)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de
10 terc-butilo (0,180 g, 0,300 mmol) en DMSO (2 ml) se añadió (S)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina (0,5 ml). La mezcla posteriormente se calentó a 80ºC durante 1,5 h tras lo cual se dejó enfriar a t.a. y se vertió en hielo-agua (100 ml). Se formó un precipitado que se recogió por filtración y se secó con vacío. El precipitado se purificó por TLC preparativa(SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH4OH 9:1:0,1).
El sólido purificado se recogió en HCl (4 M en 1,4 dioxano, 2ml) y se agitó a t.a. durante 2 h. Los productos volátiles
15 se separaron a vacío para dar la sal de dihidrocloruro de N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-6-(2-((S)-3(dimetilamino)pirrolidin-1-il)etoxi)-7-metoxiquinazolin-2-il) fenil)butiramida (0,090 g, 0,132 mmol, 44% en dos etapas). MS 609 (M+1). Tiempo deretención por HPLC 4,30min.
Ejemplo 211
20 Ejemplo 212 Ejemplo 213 imagen333 imagen334
Ejemplo 214
Ejemplo 215
Ejemplo 216
Ejemplo 217 imagen335 imagen336
Ejemplo 218
Ejemplo 219
Ejemplo 220
Ejemplo 221
Ejemplo 222 imagen337 imagen338
Ejemplo 223
Ejemplo 224
Ejemplo 225
Ejemplo 226
Ejemplo 227 imagen339 imagen340
Ejemplo 228
Ejemplo 229
Ejemplo 230
Ejemplo 231
Ejemplo 232 imagen341 imagen342
Ejemplo 233
Ejemplo 234
Ejemplo 235
Ejemplo 236
Ejemplo 237 imagen343 imagen344
Ejemplo 238
Ejemplo 239
Ejemplo 240
Ejemplo 241
Ejemplo 242 imagen345 imagen346
Ejemplo 243
Ejemplo 244
Ejemplo 245
Ejemplo 246
Ejemplo 247 imagen347 imagen348
Ejemplo 248
Ejemplo 249
Ejemplo 250
Ejemplo 251
Ejemplo 252 imagen349 imagen350
Ejemplo 253
Ejemplo 254
Ejemplo 255
Ejemplo 256
Ejemplo 257 imagen351 imagen352
Ejemplo 258
Ejemplo 259
Ejemplo 260
Ejemplo 261
Ejemplo 262 imagen353 imagen354 imagen355
Ejemplo 263
Ejemplo 264
Ejemplo 265
Ejemplo 266
Ejemplo 267 imagen356 imagen357
Ejemplo 268
Ejemplo 269
Ejemplo 270
Ejemplo 271
Ejemplo 272 imagen358
Ejemplo 273
1. Ensayo de unión de ROCK
La actividad inhibidora de ROCK-II se puede medir usando el kit de ensayo de ROCK-II (Molecular Devices, inc.; Sunnyvale, CA). imagen359
5
10
15
20
25
30
35
40
45
2. Una medición funcional dela actividad de ROCK en células
Fosforilación de MLC
La fosforilación de la cadena ligera reguladora de miosina se puede medir en la células musculares lisas vasculares (VSM). Se aíslan células VSM de la arteria pulmonar de terneros recién nacido y se usan en el 2ª al 4ª pase. Las células se mantienen con DME con bajo contenido de glucosa (JRH Biosciences) complementado con glutamina 2 mM, penicilina 100 U/ ml, estreptomicina 100 U/ml, Hepes 10 mM (Life Technologies), y suero bovino fetal al 10% (Hyclone) en 10% de CO2. Monocapas confluentes se dejan sin suero durante 72 horas en DME que contiene suero bovino fetal al 0,4% antes de los experimentos. Las monocapas de células quiescentes se disocian en células individuales y se cultivan en baja concentración. Para la manipulación experimental, las células se cultivan en DME que contienen albúmina de suero bovino al 1%, transferrina (5 µg/ml; Collaborative Research), lipoproteína de alta densidad humana (10 µg/ml; Intracel), Hepes 20 mM, piruvato sódico (110 mg/l), penicilina G (100 unidades/ml), estreptomicina (100 µg/ml) y L-glutamina (0,292 mg/ml). Las células se recogen en ácido tricloroacético al 10% complementado con ditiotreitol 10 mM (Sigma) y se centrifugan a 13.000 rpm durante 15 minutos a 4°C. Los sedimentos selavan una vez con agua destilada helada, y una vez con acetona fría. Después lasmuestras seponen en tampón de muestra (urea 10 M [nº 161-0730, Bio-Rad], 1X Tris-glicina tampón de ejecución, ditiotreitol 150 mM, azul de bromofenol al 0,01), se tratan con ultrasonidos, y se cargan y ejecutan en geles electroforéticos a 6 mA. Las proteínas se transfieren a nitrocelulosa en 1X tampón de Tris/glicina con metanol al 20%, se bloquean en albúmina de suero bovino al 3% en solución salina tamponada con Tris, y se hibridan con anticuerpos para detectar las isoformas fosforiladas de la cadena ligera reguladora de miosina (Cell Signaling Technologies) durante 2 h a temperatura ambiente. Las señales se detectan usando anticuerpo secundario conjugado con peroxidasa de rábano picante(NA-131, Amersham; 1:4000) y reactivo RenaissanceEnhanced Luminol (NEN LifeSciences Products) como sustrato quimioluminiscente. La intensidad delas señales senormaliza y analiza usando NIH Image.
Motilidad
La motilidad celular se evaluó usando un ensayo de migración. Células de fibrosarcoma humano HT1080 marcadas de forma fluorescente se siembran en una placa de 96 pocillos de poros de 8 µM Fluoroblok Transwell (Becton Dickenson) con una densidad de 40.000 células por pocillo en MEM exento de suero, exento de fenol. Los compuestos se añaden a las células en los insertos Transwell con una concentración final de dimetilsulfóxido de 0,5%. Los compuestos se añaden también al fondo de los pocillos en MEM exento de fenol que contiene suero bovino fetal al 10% como el agente quimioatractor. Las células se incuban a 37ºC durante 4 h, y la fluorescencia se mide desde el fondo de la placa en unlector de placas de fluorescencia (Analyst, LJL Biosystems).
3. Estudios de xenoinjerto
Procedimientos:
 Preparar ratones nu/nu HRLN hembra confragmentos detumor de 1mm3 vía sc en el costado
 Hacer parejas cuando los tumores alcanzan untamaño medio de 80 -120mg, y empezar el tratamiento
 Preparar las soluciones de administración:

∘: Controles positivos (dependientes de la línea celular) -diariamente, almacenar a temperatura ambiente

∘: QO1 -diario

 Peso corporal: una vez al día x5 después 2x/semana hasta el final
 Medición con calibre: 2x/semana hasta el final
 Punto final: TGD. Los animales deben vigilarse individualmente. El punto final del experimento es un volumen tumoral de 1000 mm3 o 60 días, lo que llegue primero; los que responden se pueden seguir durantemás tiempo. Cuando sellega al punto final, los animales deben sacrificarse
 Comunicar cualesquiera reacciones adversas omuerte a TL, PM, RD o CEO inmediatamente
 Devolver el compuesto que quede y la solución de administración al cliente
 Hacer la necropsia de un animal/grupo en el punto final paraexaminar la toxicidad o metástasis aparente.
 El informeconsiste solo en datos, estadísticas, gráficos. imagen360
Instrucciones de administración:
 Volumen de administración = 10 ml/kg (0,2 ml/20 g de ratón). Ajustar el volumen de acuerdo con el peso corporal.
 Detener la administración y vigilar los animales si la pérdida de peso media del grupo es >20% o >1 animal 5 muere.
Ejemplo 274
Se determinó la inhibición de ROCK2 por diferentes compuestos. Los valores de CI50 se dan en la tabla 1. También se ha observado la inhibición diferencial de ROCK1 y ROCK2 para varios de los compuestos mostrados en la tabla
2.
10 Tabla 1 -Inhibición de ROCK2 Se determinó la actividad inhibidora para la Rho quinasa para ejemplos de compuestos de la presente invención. La inhibición dela Rho quinasa sepuede ensayar como sedescribe. Para cada uno de estos compuestos, sedeterminó su actividad inhibidora tanto para ROCK 1 como para ROCK 2. Las siguientes tablas 2.1, 2.2, 2.3, y 2.4 muestran la inhibición de la Rho quinasa, ROCK 1 y ROCK 2, por compuestos de la invención que se basan en el ejemplo 82 y compuestos que están modificados en la posición 6, posición 7, o tanto en la posición 6 como en la 7 de compuestos basados en el ejemplo 82. Los valores de CI50 (en µM) para cada uno de estos compuestos muestran una selectividad para la inhibición de ROCK2.

Compuesto (Ejemplo nº): Peso molecular CI50 (µM) (ROCK2) Compuesto (Ejemplo nº) Peso molecular CI50 (µM) (ROCK2)

230: 451,523 >3,00E-06 200 549,666 1,40E-08

211: 423,467 1,29E-07 200 3,20E-08

231: 479,533 >3,00E-06 200 1,70E-08

212: 422,482 >1,00E-04 200 1,20E-08

212: >1,00E-05 201 496,560 3,50E-08

213: 481,549 >1,00E-04 201 6,80E-08

213: >1,00E-05 201 3,20E-08

232: 452,508 >1,00E-04 201 1,10E-08

232: >3,00E-06 201 9,50E-08

233: 353,377 2,00E-06 201 1,20E-07

233: 2,50E-06 201 5,10E-08

214: 436,508 >1,00E-04 201 6,40E-08

214: >1,00E-05 258 492,572 2,55E-07

215: 423,470 1,70E-05 258 1,82E-07

215: >1,00E-05 203 564,680 1,20E-08

234: 468,507 >1,00E-04 203 1,20E-08

234: >3,00E-06 203 1,20E-08

235: 575,660 >1,00E-04 203 9,50E-09

216: 446,460 >1,00E-04 204 549,623 1,51E-07

236: 647,724 >1,00E-04 204 1,06E-07

217: 463,534 3,60E-05 204 6,70E-08

237: 500,551 >1,00E-04 205 551,639 1,10E-08

237: >1,00E-04 205 1,20E-08

238: 583,638 >1,00E-04 205 8,00E-09

238: >1,00E-04 205 1,30E-08

imagen361

218: 463,534 >1,00E-04 206 579,649 4,80E-08

218: >1,00E-04 206 6,40E-08

219: 410,428 2,90E-06 207 526,586 6,10E-08

220: 465,507 >1,00E-04 207 4,40E-08

221: 423,470 4,90E-05 207 2,90E-08

239: 367,403 >1,00E-04 209 594,707 1,60E-08

222: 457,486 >1,00E-04 209 1,40E-08

222: >1,00E-04 210 608,733 1,80E-08

223: 457,487 >1,00E-04 210 1,00E-08

223: 8,30E-06 259 436,508 2,90E-08

224: 451,523 5,30E-06 261 625,717 >3,00E-07

225: 424,455 1,70E-06 243 523,629 >3,00E-07

240: 395,413 2,30E-05 243 4,00E-06

199: 535,639 9,60E-09 262 526,586 2,40E-08

199: 2,60E-08 265 466,534 6,50E-06

199: 1,20E-08 265 7,30E-06

199: 1,00E-08 267 353,377 3,90E-06

Tabla 2.1: Inhibición de ROCK 1 y ROCK 2 con compuestos de la invención basados en el ejemplo 82.

Ejemplo: CI50 para ROCK 1 (µM) CI50 para ROCK 2 (µM)

272: >10 0,57

54: >10 0,15

55: >10 0,09

84: 2,6 0,52

Tabla 2.2: Inhibición de ROCK 1 y ROCK 2 con compuestos de la invención basados en el ejemplo 82, con modificaciones en las posición 6,7.

Ejemplo: CI50 para ROCK 1 (µM) CI50 para ROCK 2 (µM)

167: >3 0,06

160: >3 0,05

imagen362

Ejemplo: CI50 para ROCK 1 (µM) CI50 para ROCK 2 (µM)

141: >1 0,04

Tabla 2.4: Inhibición de ROCK 1 y ROCK 2 con compuestos de la invención basados en el ejemplo 82, con modificaciones en las posición 7.

Ejemplo: IC50 for ROCK 1 (µM) IC50 for ROCK 2 (µM)

263: > 3 0,09

Claims

imagen1

REIVINDICAClONES

1. Un compuesto defórmula I:

imagen2

o sus sales o hidratosfarmacéuticamente aceptables, en donde:

5 R1 se selecciona del grupo que consiste en -O-(CH2)y-CO2R12, -O-(CH2)y-C(=O)NR13R14, -O-(CH2)yheteroarilo, -O-(CH2)y-cicloalquilo, -O-C(=O)-(CH2)y-NR13R14, -O-(CH2)z-NR13R14, -NH-C(=O)-(CH2)y-

NR13R14

, -NH-C(=O)-X-R15, -NH-(CH2)y-NR13R14, y -NH-(CH2)-C(=O)-NR13R14;

R12 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR16R17, -(alquil C1-C6)-C(=O)NR16R17, -(alquil C1-C6)-O-(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), arilo, aralquilo,

10 heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8,

15 alquinilo C2-C8, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR16R17, -(alquil C1-C6)-C(=O)NR16R17, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

20 o R13 y R14 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros, que tiene hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C7, oxo, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

X se selecciona de un enlace covalente, O, NH, y alquilo C1-C6;

25 R15 se selecciona del grupo que consiste en H, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3,

o R15 se selecciona de -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR16R17, -CO2R18, -O-(CH2)x-CO2R18, 30 y -C(=O)NR16R17;

R16 y R17 independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de

35 halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

o R16 y R17 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, oxo, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

40 R18 se selecciona del grupo que consiste en H, arilo, aralquilo, heteroarilo, alquilo C1-C6, -(alquil C1-C6)O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR16R17, -(alquil C1-C6)-O-(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

x se selecciona de 0 a 6; y se selecciona de 0 a 6;

imagen3

z se selecciona de 2 a 6;

cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6, CN, halógeno, hidroxi,

alcoxi C1-C6, amino, y perfluoroalquilo C1-C6;

cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6, CN, halógeno, hidroxi,

alcoxi C1-C6, amino, y perfluoroalquilo C1-C6;

R4 se selecciona de -(CH2)a-NR43R44, -Y-R42, -O-(CH2)a-CO2R42, -O-(CH2)a-C(=O)NR43R44, -O-(CH2)a heteroarilo, -O-(CH2)a-cicloalquilo,

-O-C(=O)-(CH2)a-NR43R44, -O-(CH2)c-NR43R44, -NH-C(=O)-(CH2)a-NR43R44, -NH-C(=O)-Y-R45, -NH-C(=O)(CH2)a-NR43R44;

R42 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR46R47, -(alquil C1-C6)-C(=O)NR46R47, -(alquil C1-C6)-O-(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

R43 y R44 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR46R47, -(alquil C1-C6)-C(=O)NR46R47, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

o R43 y R44 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, oxo, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

Y se selecciona de un enlace covalente, O, NH, y alquilo C1-C6;

R45 se selecciona del grupo que consiste en H, arilo, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-

NR46R47

, -CO2R48, -O-(CH2)b-CO2R48, y -C(=O)NR46R47,

R46 y R47 independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

o R46 y R47 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, oxo, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

R48 se selecciona del grupo que consiste en H, arilo, aralquilo, heteroarilo, alquilo C1-C6, -(alquil C1-C6)O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR46R47, -(alquil C1-C6)-O-(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

a se selecciona de 0 a 6;

b se selecciona de 0 a 6;

c se selecciona de 2 a 6;

R5 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, -(CH2)d-C(=O)-NR53R54, -C(=O)-(CH2)d-

NR53R54

, -C(=O)-X-R55, y -C(=O)-(CH2)d-NR53R54;

R53 y R54 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR56R57, -(alquil C1-C6)-C(=O)NR56R57, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

imagen4

o R53 y R54 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C7, oxo, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

R55 se selecciona del grupo que consiste en H, arilo, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-

NR56R57

, -CO2R58, -O-(CH2)e-CO2R58, y -C(=O)NR56R57,

R56 y R57 independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

o R56 y R57 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, oxo, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

R58 se selecciona del grupo que consiste en H, arilo, aralquilo, heteroarilo, alquilo C1-C6, -(alquil C1-C6)O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR56R57, -(alquil C1-C6)-O-(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

d se selecciona de 0 a 6;

e se selecciona de 0 a 6;

R6 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, -(CH2)r-C(=O)-NR63R64, -C(=O)-(CH2)r-

NR63R64

, -C(=O)-X-R65, y -C(=O)-(CH2)r-NR63R64;

R63 y R64 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H,, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR66R67, -(alquil C1-C6)-C(=O)NR66R67, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

o R63 y R64 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C7, oxo, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

R65 se selecciona del grupo que consiste en H, arilo, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-

NR66R67

, -CO2R68, -O-(CH2)s-CO2R68, y -C(=O)NR66R67,

R66 y R67 independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

o R66 y R67 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, oxo, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

R68 se selecciona del grupo que consiste en H, arilo, aralquilo, heteroarilo, alquilo C1-C6, -(alquil C1-C6)O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR66R67, -(alquil C1-C6)-O-(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

r se selecciona de 0 a 6;

s se selecciona de 0 a 6;

imagen5

n se selecciona de 0 a 4; m se selecciona de 0 a 3; y p se selecciona de 0 y 1,

los grupos alquenilo y alquinilo son grupos alifáticos insaturados que contienen al menos un doble o triple enlace,

5 respectivamente, los grupos amino incluyen aminas tanto sustituidas como no sustituidas representadas por la fórmula general -NRR' o -N+RR'R", con R, R' y R" representando cada uno independientemente H, grupos alquilo, alquenilo, aralquilo, arilo

o heterocíclico,

alquilo se refiere al radical de grupos alifáticos saturados seleccionados de grupos alquilo de cadena lineal, grupos 10 alquilo de cadena ramificada, grupos cicloalquilo, grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo, y grupos alquilo sustituidos con cicloalquilo, y

cuando R1 es -NH-(CH2)-C(=O)-NR13R14, el compuesto tiene la fórmula VI:

imagen6

o sus sales o hidratosfarmacéuticamente aceptables.

15 2.Elcompuestodelareivindicación1,endondeR4yR5seseleccionanindependientementedeHyalquiloC1-C6.
3.

El compuesto de lareivindicación 1, en donde R4 y R5 son H.
4.

El compuesto de lareivindicación 1, que tiene la fórmulaII:

o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, en donde R1, R2, R3, n y m son como para el compuesto de la 20 reivindicación 1.

imagen7
5. El compuesto de lareivindicación 1, que tiene la fórmulaIII:

imagen8

imagen9

o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, en donde R1, R2, R3, n y m son como para el compuesto de fórmula I.
6. El compuesto de lareivindicación 1, que tiene la fórmulaIV,

imagen10

o sus sales o hidratosfarmacéuticamente aceptables.
7. El compuesto de lareivindicación 1, que tiene la fórmulaIVa:

imagen11

o sus sales o hidratosfarmacéuticamente aceptables, en donde:

R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8,

10 alquinilo C2-C8, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR16R17, -(alquil C1-C6)-C(=O)NR16R17, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

15 o R13 y R14 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, oxo, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3.
8. El compuesto de lareivindicación 1, que tiene la fórmula V:

imagen12

o sus sales o hidratosfarmacéuticamente aceptables.
9. El compuesto de lareivindicación 1, que tiene la fórmula Va:

o sus sales o hidratosfarmacéuticamente aceptables.

imagen13

imagen14
10. El compuesto de la reivindicación 1, quetiene la fórmula VI:

imagen15

o sus sales o hidratosfarmacéuticamente aceptables.
11. El compuesto de la reivindicación 1, quetiene la fórmula VIa:

imagen16

o sus sales o hidratosfarmacéuticamente aceptables. 10 12.Elcompuestodelareivindicación1,quetienelafórmulaVII:

imagen17

o sus sales o hidratosfarmacéuticamente aceptables, en donde:

R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR16R17, -(alquil C1-C6)-C(=O)NR16R17, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y C1-C3 perfluoroalquilo;

imagen18

o R13 y R14 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, oxo, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3.
13. El compuesto de la reivindicación 1, quetiene la fórmula VIIa:

imagen19

o sus sales o hidratosfarmacéuticamente aceptables, en donde:

10 R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR16R17, -(alquil C1-C6)-C(=O)NR16R17, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi

15 C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

o R13 y R14 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, oxo, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3.

20 14.Elcompuestodelareivindicación1,quetienelafórmulaVIII:

imagen20

o sus sales o hidratosfarmacéuticamente aceptables.
15. El compuesto de la reivindicación 1, quetiene la fórmula VIIIa:

imagen21

25 osussalesohidratosfarmacéuticamenteaceptables. 16. El compuesto de la reivindicación 1, quetiene la fórmula IX:

imagen22

imagen23

o sus sales o hidratosfarmacéuticamente aceptables, en donde:

R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8,

5 alquinilo C2-C8, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR16R17, -(alquil C1-C6)-C(=O)NR16R17, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

10 o R13 y R14 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, oxo, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3.
17. El compuesto de la reivindicación 1, quetiene la fórmula X:

imagen24

o sus sales o hidratosfarmacéuticamente aceptables, en donde:

R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR16R17, -(alquil C1-C6)-C(=O)NR16R17, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3

20 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

o R13 y R14 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente

25 seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, oxo, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3 .

imagen25
18. El compuesto de la reivindicación 1, quetiene la fórmula XI:

imagen26

o sus sales o hidratosfarmacéuticamente aceptables, en donde:

R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8,

5 alquinilo C2-C8, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR16R17, -(alquil C1-C6)-C(=O)NR16R17, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

10 o R13 y R14 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, oxo, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3 .
19. El compuesto de la reivindicación 1, quetiene la fórmula XII:

imagen27

o sus sales o hidratosfarmacéuticamente aceptables.
20. El compuesto de la reivindicación 1, quetiene la fórmula XIIa:

imagen28

o sus sales o hidratosfarmacéuticamente aceptables. 20 21. El compuesto de la reivindicación 20 en donde R1 se selecciona de -NH-C(=O)-(CH2)y-NR13R14, -NH-C(=O)-X-

R15

, -NH-(CH2)y-NR13R14 y -NH-(CH2)-C(=O)-NR13R14.

imagen29
22. El compuesto de la reivindicación 1, quetiene la fórmula XIIb:

imagen30

o sus sales o hidratosfarmacéuticamente aceptables.
23. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-isopropilacetamida, 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-(2-metoxietil)acetamida, 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-(piridin-3-il)acetamida, 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-1-(4-metilpiperazin-1-il)etanona, 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-1-morfolinoetanona, 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-metilacetamida, 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-((R)-pirrolidin-3-il)acetamida, 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-((S)-pirrolidin-3-il)acetamida, 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-((R)-tetrahidrofuran-3-il)acetamida, 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-1-(piperidin-1-il)etanona, 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-terc-butilacetamida, 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-etilacetamida, 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-(cianometil)acetamida, 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-ciclobutilacetamida, 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-isobutilacetamida, 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida, 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-ciclohexilacetamida, 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-neopentilacetamida, 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-N-(prop-2-inil)acetamida, N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida, 3-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenil)-1,1-dimetilurea, N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenil)-2-metoxiacetamida, 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenilamino)-2-oxoacetato demetilo, 1-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenil)-3-(2-(dimetilamino)etil)urea, N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenil)-2-morfolinoacetamida, N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenil)-3-(4-isopropilpiperazin-1-il)propanamida, y N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenil)piperidina-4-carboxamida.

imagen31
24. El compuesto de la reivindicación 1, quetiene la fórmula:

o

5o

imagen32

o

imagen33
25. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según las reivindicaciones 1 a 24, junto con un 10 vehículofarmacéuticamenteaceptable.
26. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 24, en la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer, degeneración neuronal (periférica o central), lesión de la médula espinal, disfunción eréctil, aterosclerosis, hipertensión, vasoespasmo cerebral, isquemia cerebral, reestenosis, asma, glaucoma, osteoporosis, enfermedad fibrótica (hígado y riñón), diálisis renal (estabilidad epitelial) e inflamación.

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