KR20230043910A - 벨루모수딜 및 벨루모수딜 염의 고체 상태 형태 - Google Patents
벨루모수딜 및 벨루모수딜 염의 고체 상태 형태 Download PDFInfo
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Abstract
본 개시는 벨루모수딜의 고체 상태 형태, 구현예에서 벨루모수딜 또는 이의 염의 결정질 다형체, 이의 제조 공정, 및 이의 약학적 조성물을 포함한다.
Description
본 개시는 벨루모수딜(Belumosudil)의 고체 상태 형태, 구현예에서 벨루모수딜 또는 이의 염의 결정질 다형체, 이의 제조 공정, 및 이의 약학적 조성물을 포함한다.
벨루모수딜, 2-(3-(4-((1H-인다졸-5-일)아미노)퀴나졸린-2-일)페녹시)-N-이소프로필아세트아미드는 하기 화학 구조를 갖는다:
벨루모수딜은 ROCK2 억제제이며, 이는 만성 이식편-대-숙주 질환을 포함하는 이식편-대-숙주 질환, 미만성 피부 전신 경화증을 포함하는 전신 경화증, 특발성 폐 섬유증을 포함하는 섬유증, 판상 건선, 및 전신성 공피증의 치료를 위해 개발되었다.
화합물은 국제 공개 WO 2006/105081호에 기술되어 있다. 벨루모수딜의 결정질 형태는 국제 공개 WO 2021/129589호에 개시되어 있다.
상이한 결정질 형태의 발생인 다형성은 일부 분자 및 분자 복합체의 특성이다. 단일 분자는 융점, 열 거동(예를 들어, 열중량 분석("TGA"), 또는 시차 주사 열량측정("DSC")에 의해 측정됨), X-선 회절(XRD) 패턴, 적외선 흡수 핑거프린트, 및 고체 상태(13C) NMR 스펙트럼과 같은 특유의 결정 구조 및 물리적 특성을 갖는 다양한 다형체로 생성할 수 있다. 이러한 기술들 중 하나 이상은 화합물의 상이한 다형체 형태들을 구별하는 데 사용될 수 있다.
활성 약학적 성분의 상이한 염 및 고체 상태 형태(용매화된 형태 포함)는 상이한 특성을 가질 수 있다. 상이한 염 및 고체 상태 형태 및 용매화물의 특성에서의 이러한 변화는, 예를 들어, 더 나은 가공 또는 취급 특징을 용이하게 하거나, 용해 프로파일을 유리한 방향으로 변화시키거나, 안정성(다형체뿐만 아니라 화학적 안정성) 및 저장 수명을 개선시킴으로써 제형을 개선시키기 위한 기준을 제공할 수 있다. 상이한 염 및 고체 상태 형태의 특성에서의 이러한 변화는 또한, 예를 들어, 이러한 것이 생체이용률을 개선시키는 역할을 하는 경우, 최종 투여 형태에 개선을 제공할 수 있다. 활성 약학적 성분의 상이한 염 및 고체 상태 형태 및 용매화물은 또한 다양한 다형체 또는 결정질 형태로 생성할 수 있으며, 이는 또한 고체 활성 약학적 성분의 특성 및 특징의 변동을 평가할 추가 기회를 제공할 수 있다.
약학적 제품의 새로운 고체 상태 형태 및 용매화물을 발견함으로써, 취급 용이성, 가공 용이성, 저장 안정성, 및 정제 용이성과 같은, 요망되는 가공 특성을 갖는 물질을 또는 다른 다형체 형태로의 전환을 용이하게 하는 요망되는 중간 결정 형태로서 수득할 수 있다. 약학적으로 유용한 화합물의 새로운 고체 상태 형태는 또한 약학적 제품의 성능 특징을 개선할 기회를 제공할 수 있다. 이는, 예를 들어, 상이한 결정 습성, 더 높은 결정도, 또는 다형 안정성을 포함하는 상이한 특성을 갖는 생성물을 제공함으로써 제형 과학자가 제형 최적화에 이용할 수 있는 물질의 레퍼토리를 확대하며, 이는 더 나은 가공 또는 취급 특징, 개선된 용해 프로파일, 또는 개선된 저장 수명(화학적/물리적 안정성)을 제공할 수 있다. 적어도 이러한 이유 때문에, 벨루모수딜의 추가적인 고체 상태 형태(용매화된 형태 포함), 및 벨루모수딜 염이 필요하다.
본 개시는 벨루모수딜 및 벨루모수딜 메실레이트, 벨루모수딜 토실레이트 및/또는 벨루모수딜 베실레이트를 포함하는 이의 염의 결정질 다형체, 이의 제조 공정, 및 이의 약학적 조성물을 제공한다. 이러한 결정질 다형체는 벨루모수딜, 벨루모수딜 염 및 이들의 고체 상태 형태의 다른 고체 상태 형태를 제조하는 데 사용될 수 있다.
본 개시는 또한 벨루모수딜 또는 이의 염의 다른 고체 상태 형태의 제조에서, 벨루모수딜 메실레이트, 벨루모수딜 토실레이트 및/또는 벨루모수딜 베실레이트를 포함하는 상기 고체 상태 형태의 API 또는 이의 염의 용도를 제공한다.
본 개시는 만성 이식편-대-숙주 질환을 포함하는 이식편-대-숙주 질환, 미만성 피부 전신 경화증을 포함하는 전신 경화증, 특발성 폐 섬유증을 포함하는 섬유증, 판상 건선, 전신성 공피증의 치료를 위한 것을 포함하는, 의약에서 사용하기 위한, 벨루모수딜 또는 벨루모수딜 메실레이트, 벨루모수딜 토실레이트 및 벨루모수딜 베실레이트를 포함하는 이의 염의 결정질 다형체를 제공한다. 특히, 본 개시는 만성 이식편-대-숙주 질환 및/또는 전신 경화증의 치료를 위한 것을 포함하는, 의약에서 사용하기 위한, 벨루모수딜 또는 벨루모수딜 메실레이트, 벨루모수딜 토실레이트 및 벨루모수딜 베실레이트를 포함하는 이의 염의 결정질 다형체를 제공한다.
본 개시는 또한 약학적 조성물 및/또는 제형의 제조를 위한, 본 개시의 벨루모수딜 또는 벨루모수딜 메실레이트, 벨루모수딜 토실레이트 및 벨루모수딜 베실레이트를 포함하는 이의 염의 결정질 다형체의 용도를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 본 개시에 따른 벨루모수딜 또는 벨루모수딜 메실레이트, 벨루모수딜 토실레이트 및 벨루모수딜 베실레이트를 포함하는 이의 염의 결정질 다형체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 개시는 상기 언급된 약학적 조성물을 제조하기 위한 공정을 포함한다. 공정은 벨루모수딜 또는 벨루모수딜 메실레이트, 벨루모수딜 토실레이트 및 벨루모수딜 베실레이트를 포함하는 이의 염의 임의의 하나의 결정질 다형체 또는 결정질 다형체들의 조합을 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합하는 단계를 포함한다.
본원에 정의된 바와 같은 또는 벨루모수딜 메실레이트, 벨루모수딜 토실레이트 및 벨루모수딜 베실레이트를 포함하는 이의 염의 결정질 다형체, 및 벨루모수딜 또는 벨루모수딜 메실레이트, 벨루모수딜 토실레이트 및 벨루모수딜 베실레이트를 포함하는 이의 염의 결정질 다형체의 약학적 조성물 또는 제형은 의약, 예컨대 만성 이식편-대-숙주 질환을 포함하는 이식편-대-숙주 질환, 미만성 피부 전신 경화증을 포함하는 전신 경화증, 특발성 폐 섬유증을 포함하는 섬유증, 판상 건선, 전신성 공피증의 치료를 위한 의약으로서 사용될 수 있다. 특히, 본원에 정의된 바와 같은 벨루모수딜 또는 벨루모수딜 메실레이트, 벨루모수딜 토실레이트 및 벨루모수딜 베실레이트를 포함하는 이의 염의 결정질 다형체 및 벨루모수딜 메실레이트, 벨루모수딜 토실레이트 및/또는 벨루모수딜 베실레이트를 포함하는 벨루모수딜 또는 이의 염의 결정질 다형체의 약학적 조성물 또는 제형은 만성 이식편-대-숙주 질환 및/또는 전신 경화증의 치료를 위한 의약으로서 사용될 수 있다.
본 개시는 또한 만성 이식편-대-숙주 질환을 포함하는 이식편-대-숙주 질환, 미만성 피부 전신 경화증을 포함하는 전신 경화증, 특발성 폐 섬유증을 포함하는 섬유증, 판상 건선, 전신성 공피증을 앓고 있거나 달리 치료를 필요하는 대상체에게, 치료적 유효량의 벨루모수딜 또는 벨루모수딜 메실레이트, 벨루모수딜 토실레이트 및 벨루모수딜 베실레이트를 포함하는 이의 염의 임의의 하나의 결정질 다형체 또는 이의 결정질 다형체들의 조합, 또는 상기 약학적 조성물들 중 적어도 하나를 투여함으로써, 만성 이식편-대-숙주 질환을 포함하는 이식편-대-숙주 질환, 미만성 피부 전신 경화증을 포함하는 전신 경화증, 특발성 폐 섬유증을 포함하는 섬유증, 판상 건선, 전신성 공피증을 치료하는 방법을 제공한다. 특히, 본 개시는 만성 이식편-대-숙주 질환 및/또는 전신 경화증을 앓고 있거나 달리 치료를 필요로 하는 대상체에게, 치료적 유효량의 벨루모수딜 또는 벨루모수딜 메실레이트, 벨루모수딜 토실레이트 및 벨루모수딜 베실레이트를 포함하는 이의 염의 임의의 하나의 결정질 다형체 또는 이의 결정질 다형체들의 조합, 또는 상기 약학적 조성물들 중 적어도 하나를 투여함으로써, 만성 이식편-대-숙주 질환 및/또는 전신 경화증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 개시는 또한, 예를 들어, 만성 이식편-대-숙주 질환을 포함하는 이식편-대-숙주 질환, 미만성 피부 전신 경화증을 포함하는 전신 경화증, 특발성 폐 섬유증을 포함하는 섬유증, 판상 건선, 전신성 공피증을 치료하기 위한 및 특히 만성 이식편-대-숙주 질환 및/또는 전신 경화증을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한, 본 개시의 벨루모수딜 또는 벨루모수딜 메실레이트, 벨루모수딜 토실레이트 및 벨루모수딜 베실레이트를 포함하는 이의 염의 결정질 다형체, 또는 상기 약학적 조성물들 중 적어도 하나의 용도를 제공한다.
도 1은 비정질 벨루모수딜의 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 도시한다.
도 2는 벨루모수딜 형태 B1의 특징적인 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 도시한다.
도 3은 벨루모수딜 형태 B2의 특징적인 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 도시한다.
도 4는 벨루모수딜 형태 B3의 특징적인 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 도시한다.
도 5는 벨루모수딜 메실레이트 형태 M1의 특징적인 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 도시한다.
도 6은 벨루모수딜 형태 B4의 특징적인 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 도시한다.
도 7은 벨루모수딜 메실레이트 형태 M2의 특징적인 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 도시한다.
도 8은 벨루모수딜 메실레이트 형태 M3의 특징적인 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 도시한다.
도 9는 벨루모수딜 형태 B5의 특징적인 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 도시한다.
도 10은 비정질 벨루모수딜 메실레이트의 특징적인 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 도시한다.
도 11은 벨루모수딜 메실레이트 형태 M4의 특징적인 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 도시한다.
도 12는 벨루모수딜 메실레이트 형태 M5의 특징적인 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 도시한다.
도 13은 벨루모수딜 베실레이트 형태 BS1의 특징적인 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 도시한다.
도 14는 벨루모수딜 토실레이트 형태 T1의 특징적인 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 도시한다.
도 15는 벨루모수딜 토실레이트 형태 T2의 특징적인 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 도시한다.
도 16은 벨루모수딜 메실레이트의 형태 M1의 특징적인 고체 상태 13C NMR 스펙트럼(전체 범위 200 내지 0 ppm)을 도시한다.
도 17은 벨루모수딜 메실레이트의 형태 M1의 특징적인 고체 상태 13C NMR 스펙트럼(200 내지 100 ppm)을 도시한다.
도 18은 벨루모수딜 메실레이트의 형태 M1의 특징적인 고체 상태 13C NMR 스펙트럼(100 내지 0 ppm)을 도시한다.
도 19는 벨루모수딜 메실레이트의 형태 M2의 특징적인 고체 상태 13C NMR 스펙트럼(전체 범위 200 내지 0 ppm)을 도시한다.
도 20은 벨루모수딜 메실레이트의 형태 M2의 특징적인 고체 상태 13C NMR 스펙트럼(200 내지 100 ppm)을 도시한다.
도 21은 벨루모수딜 메실레이트의 형태 M2의 특징적인 고체 상태 13C NMR 스펙트럼(100 내지 0 ppm)을 도시한다.
도 22는 벨루모수딜 베실레이트의 형태 BS1의 특징적인 고체 상태 13C NMR 스펙트럼(전체 범위 200 내지 0 ppm)을 도시한다.
도 23은 벨루모수딜 베실레이트의 형태 BS1의 특징적인 고체 상태 13C NMR 스펙트럼(200 내지 100 ppm)을 도시한다.
도 24는 벨루모수딜 베실레이트의 형태 BS1의 특징적인 고체 상태 13C NMR 스펙트럼(100 내지 0 ppm)을 도시한다.
도 25는 벨루모수딜 베실레이트의 형태 BS1의 입자의 주사 전자 현미경(SEM) 이미지를 도시한다.
도 26은 벨루모수딜 토실레이트의 형태 T1의 특징적인 고체 상태 13C NMR 스펙트럼(전체 범위 200 내지 0 ppm)을 도시한다.
도 27은 벨루모수딜 토실레이트의 형태 T1의 특징적인 고체 상태 13C NMR 스펙트럼(200 내지 100 ppm)을 도시한다.
도 28은 벨루모수딜 토실레이트의 형태 T1의 특징적인 고체 상태 13C NMR 스펙트럼(100 내지 0 ppm)을 도시한다.
도 29는 벨루모수딜 토실레이트의 형태 T1의 입자의 주사 전자 현미경(SEM) 이미지를 도시한다.
도 30은 벨루모수딜 토실레이트의 형태 T2의 특징적인 고체 상태 13C NMR 스펙트럼(전체 범위 200 내지 0 ppm)을 도시한다.
도 31은 벨루모수딜 토실레이트의 형태 T2의 특징적인 고체 상태 13C NMR 스펙트럼(200 내지 100 ppm)을 도시한다.
도 32는 벨루모수딜 토실레이트의 형태 T2의 특징적인 고체 상태 13C NMR 스펙트럼(100 내지 0 ppm)을 도시한다.
도 33은 벨루모수딜 토실레이트의 형태 T2의 입자의 주사 전자 현미경(SEM) 이미지를 도시한다.
도 2는 벨루모수딜 형태 B1의 특징적인 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 도시한다.
도 3은 벨루모수딜 형태 B2의 특징적인 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 도시한다.
도 4는 벨루모수딜 형태 B3의 특징적인 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 도시한다.
도 5는 벨루모수딜 메실레이트 형태 M1의 특징적인 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 도시한다.
도 6은 벨루모수딜 형태 B4의 특징적인 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 도시한다.
도 7은 벨루모수딜 메실레이트 형태 M2의 특징적인 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 도시한다.
도 8은 벨루모수딜 메실레이트 형태 M3의 특징적인 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 도시한다.
도 9는 벨루모수딜 형태 B5의 특징적인 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 도시한다.
도 10은 비정질 벨루모수딜 메실레이트의 특징적인 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 도시한다.
도 11은 벨루모수딜 메실레이트 형태 M4의 특징적인 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 도시한다.
도 12는 벨루모수딜 메실레이트 형태 M5의 특징적인 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 도시한다.
도 13은 벨루모수딜 베실레이트 형태 BS1의 특징적인 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 도시한다.
도 14는 벨루모수딜 토실레이트 형태 T1의 특징적인 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 도시한다.
도 15는 벨루모수딜 토실레이트 형태 T2의 특징적인 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 도시한다.
도 16은 벨루모수딜 메실레이트의 형태 M1의 특징적인 고체 상태 13C NMR 스펙트럼(전체 범위 200 내지 0 ppm)을 도시한다.
도 17은 벨루모수딜 메실레이트의 형태 M1의 특징적인 고체 상태 13C NMR 스펙트럼(200 내지 100 ppm)을 도시한다.
도 18은 벨루모수딜 메실레이트의 형태 M1의 특징적인 고체 상태 13C NMR 스펙트럼(100 내지 0 ppm)을 도시한다.
도 19는 벨루모수딜 메실레이트의 형태 M2의 특징적인 고체 상태 13C NMR 스펙트럼(전체 범위 200 내지 0 ppm)을 도시한다.
도 20은 벨루모수딜 메실레이트의 형태 M2의 특징적인 고체 상태 13C NMR 스펙트럼(200 내지 100 ppm)을 도시한다.
도 21은 벨루모수딜 메실레이트의 형태 M2의 특징적인 고체 상태 13C NMR 스펙트럼(100 내지 0 ppm)을 도시한다.
도 22는 벨루모수딜 베실레이트의 형태 BS1의 특징적인 고체 상태 13C NMR 스펙트럼(전체 범위 200 내지 0 ppm)을 도시한다.
도 23은 벨루모수딜 베실레이트의 형태 BS1의 특징적인 고체 상태 13C NMR 스펙트럼(200 내지 100 ppm)을 도시한다.
도 24는 벨루모수딜 베실레이트의 형태 BS1의 특징적인 고체 상태 13C NMR 스펙트럼(100 내지 0 ppm)을 도시한다.
도 25는 벨루모수딜 베실레이트의 형태 BS1의 입자의 주사 전자 현미경(SEM) 이미지를 도시한다.
도 26은 벨루모수딜 토실레이트의 형태 T1의 특징적인 고체 상태 13C NMR 스펙트럼(전체 범위 200 내지 0 ppm)을 도시한다.
도 27은 벨루모수딜 토실레이트의 형태 T1의 특징적인 고체 상태 13C NMR 스펙트럼(200 내지 100 ppm)을 도시한다.
도 28은 벨루모수딜 토실레이트의 형태 T1의 특징적인 고체 상태 13C NMR 스펙트럼(100 내지 0 ppm)을 도시한다.
도 29는 벨루모수딜 토실레이트의 형태 T1의 입자의 주사 전자 현미경(SEM) 이미지를 도시한다.
도 30은 벨루모수딜 토실레이트의 형태 T2의 특징적인 고체 상태 13C NMR 스펙트럼(전체 범위 200 내지 0 ppm)을 도시한다.
도 31은 벨루모수딜 토실레이트의 형태 T2의 특징적인 고체 상태 13C NMR 스펙트럼(200 내지 100 ppm)을 도시한다.
도 32는 벨루모수딜 토실레이트의 형태 T2의 특징적인 고체 상태 13C NMR 스펙트럼(100 내지 0 ppm)을 도시한다.
도 33은 벨루모수딜 토실레이트의 형태 T2의 입자의 주사 전자 현미경(SEM) 이미지를 도시한다.
본 개시는 벨루모수딜 및 벨루모수딜 메실레이트, 벨루모수딜 토실레이트 및/또는 벨루모수딜 베실레이트를 포함하는 이의 염을 포함하는, 벨루모수딜 및 이의 염의 고체 상태 형태, 이의 제조 공정, 및 이의 약학적 조성물을 포함한다.
벨루모수딜, 벨루모수딜 염, 및 이의 결정질 다형체의 고체 상태 특성은 벨루모수딜 및 벨루모수딜 염, 및 이의 결정질 다형체가 고체 형태로 수득되는 조건을 제어함으로써 영향을 받을 수 있다.
고체 상태 형태(또는 다형체)는 본원에서 임의의 다른 고체 상태(또는 다형체) 형태가 실질적으로 없는 또는 다형적으로 순수한 것으로서 지칭될 수 있다. 이러한 맥락에서 본원에서 사용되는, "임의의 다른 형태가 실질적으로 없는"이라는 표현은 고체 상태 형태가 예를 들어, XRPD에 의해 측정한 경우, 약 20%(w/w) 이하, 약 10%(w/w) 이하, 약 5% (w/w) 이하, 약 2% (w/w) 이하, 약 1% (w/w) 이하, 또는 약 0%의 임의의 다른 형태의 대상 화합물을 함유함을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 따라서, 임의의 다른 고체 상태 형태가 실질적으로 없는 것으로 본원에 기술된 벨루모수딜 또는 벨루모수딜 염의 결정질 다형체는 약 80%(w/w) 초과, 약 90%(w/w) 초과, 약 95%(w/w) 초과, 약 98%(w/w) 초과, 약 99%(w/w) 초과, 또는 약 100%의 벨루모수딜 또는 벨루모수딜 염의 대상 결정질 다형체를 함유하는 것으로 이해될 것이다. 본 개시의 일부 구현예에서, 벨루모수딜 또는 벨루모수딜 염의 기술된 결정질 다형체는 약 1% 내지 약 20%(w/w), 약 5% 내지 약 20%(w/w), 또는 약 5% 내지 약 10%(w/w)의 동일한 벨루모수딜 또는 벨루모수딜 염의 하나 이상의 다른 결정질 다형체를 함유할 수 있다. 유사하게, 임의의 다른 고체 상태 형태가 실질적으로 없는 것으로 본원에 기술된 벨루모수딜 염(예를 들어, 벨루모수딜 메실레이트, 벨루모수딜 토실레이트 또는 벨루모수딜 베실레이트)의 결정질 다형체는 약 80%(w/w) 초과, 약 90% 초과, 약 95%(w/w) 초과, 약 98%(w/w) 초과, 약 99%(w/w) 초과, 또는 약 100%의 벨루모수딜 염(예를 들어, 벨루모수딜 메실레이트, 벨루모수딜 토실레이트 또는 벨루모수딜 베실레이트)의 대상 결정질 다형체를 함유하는 것으로 이해될 것이다. 본 개시의 일부 구현예에서, 벨루모수딜 염(예를 들어, 벨루모수딜 메실레이트, 벨루모수딜 토실레이트 또는 벨루모수딜 베실레이트)의 기술된 결정질 다형체는 약 1% 내지 약 20%(w/w), 약 5% 내지 약 20%(w/w), 또는 약 5% 내지 약 10%(w/w)의 동일한 벨루모수딜 염(예를 들어, 벨루모수딜 메실레이트, 벨루모수딜 토실레이트 또는 벨루모수딜 베실레이트)의 하나 이상의 다른 결정질 다형체를 함유할 수 있다.
비교되는 다른 결정질 다형체에 따라, 본 개시의 벨루모수딜 및 벨루모수딜 염(예를 들어, 벨루모수딜 메실레이트, 벨루모수딜 토실레이트 또는 벨루모수딜 베실레이트)의 결정질 다형체는 하기 중 적어도 하나로부터 선택된 유리한 특성을 가질 수 있다: 화학적 순도, 유동성, 용해도, 용해 속도, 모폴로지 또는 결정 습성, 안정성, 예컨대, 화학적 안정성뿐만 아니라 다형성 전환에 대한 열적 및 기계적 안정성, 탈수에 대한 안정성 및/또는 저장 안정성, 낮은 함량의 잔류 용매, 더 낮은 정도의 흡습성, 유동성, 및 압축성 및 벌크 밀도와 같은 유리한 가공 및 취급 특징.
결정 형태 또는 비정질 형태와 같은 고체 상태 형태는 본원에서 도면 "에 도시된" 또는 "실질적으로 도시된" 그래픽 데이터를 특징으로 하는 것으로 지칭될 수 있다. 이러한 데이터는, 예를 들어, 분말 X-선 회절도 및 고체 상태 NMR 스펙트럼을 포함한다. 당 분야에 널리 알려진 바와 같이, 그래픽 데이터는 수치 값 또는 피크 위치만을 참조하여 반드시 설명될 수 없는 각각의 고체 상태 형태(소위 "핑거프린트")를 추가로 정의하기 위한 추가적인 기술 정보를 잠재적으로 제공한다. 임의의 경우에, 당업자는 데이터의 이러한 그래픽 표현이, 예를 들어, 당업자에게 잘 알려진, 기기 반응의 변동 및 샘플 농도 및 순도의 변동과 같은(그러나, 이로 제한되지 않음) 특정 인자로 인한 피크 상대 강도 및 피크 위치의 작은 변동으로 수행될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 그럼에도 불구하고, 당업자는 본원의 도면의 그래픽 데이터를 미지의 결정 형태에 대해 생성된 그래픽 데이터와 쉽게 비교할 수 있고, 두 세트의 그래픽 데이터가 동일한 결정 형태 또는 2개의 상이한 결정 형태를 특징화하는 지의 여부를 확인할 수 있을 것이다. 따라서, 도면 "에 도시된" 또는 "실질적으로 도시된" 그래픽 데이터를 특징으로 하는 것으로 본원에서 지칭되는 벨루모수딜 또는 벨루모수딜 염의 결정 형태는 도면과 비교하여, 당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 이러한 작은 변동을 갖는 그래픽 데이터로 특징화된, 벨루모수딜 또는 벨루모수딜 염의 임의의 결정 형태를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 그리고 달리 언급되지 않는 한, 벨루모수딜, 벨루모수딜 메실레이트, 벨루모수딜 토실레이트 및/또는 벨루모수딜 베실레이트의 결정질 형태와 관련하여 용어 "무수"는 결정 내에 정의된, 화학양론적 양의 임의의 결정질 물(또는 다른 용매)을 포함하지 않는 벨루모수딜 또는 벨루모수딜 염의 결정질 형태에 관한 것이다. 또한, "무수" 형태는 일반적으로, 예를 들어, TGA에 의해 측정하는 경우 1%(w/w) 초과의 물 또는 유기 용매를 함유하지 않을 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 그리고 달리 언급되지 않는 한, 용어 "용매화물"은 결정 구조에 용매를 혼입시키는 결정 형태를 지칭한다. 용매가 물일 때, 용매화물은 종종 "수화물"로 지칭된다. 용매화물에서 용매는 화학량론적 또는 비-화학량론적 양으로 존재할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 본 개시의 벨루모수딜 또는 벨루모수딜 염(예를 들어, 벨루모수딜 메실레이트, 벨루모수딜 토실레이트 및/또는 벨루모수딜 베실레이트)의 결정질 다형체와 관련하여 용어 "단리된"은 벨루모수딜 또는 벨루모수딜 염의 결정질 다형체이 형성되는 반응 혼합물로부터 물리적으로 분리되는 벨루모수딜 또는 벨루모수딜 염의 결정질 다형체에 상응한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, XRPD 측정은 구리 Kα 방사선 파장 1.5418 Å를 사용하여 수행된다. 본원에 보고된 XRPD 피크는 통상적으로 25 ± 3℃의 온도에서 CuKα 방사선, λ = 1.5418 Å를 사용하여 측정된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 13C NMR 스펙트럼은 바람직하게는 매직 앵글 스피닝(magic angle spinning; MAS) 주파수 ωr/2π = 11 kHz에서 125 MHz로 측정된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, TGA 분석은 바람직하게는 10℃/분의 가열 속도로 250℃까지, 바람직하게는 40 ml/분의 질소 흐름으로 수행된다.
사물(thing), 예를 들어, 반응 혼합물은 본원에서 종종 "RT"로 약칭되는 "실온" 또는 "주위 온도"에 있거나 이에 도달할 수 있는 것으로서 특징될 수 있다. 이는 사물의 온도가 사물이 위치하는 공간, 예를 들어, 방 또는 흄 후드(fume hood)의 온도에 가깝거나 이와 동일하다는 것을 의미한다. 통상적으로, 실온은 약 20℃ 내지 약 30℃, 또는 약 22℃ 내지 약 27℃, 또는 약 25℃이다.
화학 공정, 예를 들어, 반응 또는 결정화에 사용되는 용매의 양은 본원에서 "부피" 또는 "vol" 또는 "V"의 수로 지칭될 수 있다. 예를 들어, 물질은 10 부피(또는 10 vol 또는 10 V)의 용매에 현탁되는 것으로 지칭될 수 있다. 이러한 맥락에서, 이러한 표현은 현탁되는 물질의 그램 당 용매의 밀리리터를 의미하는 것으로 이해될 것이며, 따라서 5 그램의 물질을 10 부피의 용매에 현탁시키는 것은 현탁되는 물질의 그램 당 10 밀리리터의 용매, 또는 이러한 예에서, 50 mL의 용매의 양으로 사용됨을 의미한다. 또 다른 맥락에서, 용어 "v/v"는 그러한 혼합물의 부피를 기준으로 액체 혼합물에 첨가되는 용매의 부피의 수를 나타내기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 100 ml의 반응 혼합물에 용매 X(1.5 v/v)를 첨가하는 것은 150 mL의 용매 X가 첨가되었음을 나타낼 것이다.
공정 또는 단계는 본원에서 "밤새" 수행되는 것으로 지칭될 수 있다. 이는, 예를 들어, 공정 또는 단계가 능동적으로 관찰되지 않을 수 있는 밤 동안의 시간에 걸쳐 있는, 공정 또는 단계에 대한 시간 간격을 지칭한다. 이러한 시간 간격은 약 8 내지 약 20시간, 또는 약 10 내지 18시간, 일부 경우에 약 16시간이다.
본원에서 사용되는 용어 "감압"은 대기압 미만의 압력을 지칭한다. 예를 들어, 감압은 약 10 mbar 내지 약 50 mbar이다.
본원에서 사용되는 바와 같이 그리고 달리 지시되지 않는 한, 용어 "주위 조건"은 대기압 및 22 내지 24℃의 온도를 지칭한다.
본 개시는 형태 B1로 지정된, 벨루모수딜의 결정질 다형체를 포함한다. 벨루모수딜의 결정질 형태 B1은 하기 중 하나 이상으로부터 선택된 데이터에 의해 특징될 수 있다: 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴; 3.5, 6.9, 10.5, 24.9 및 25.7도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴; 및 이러한 데이터의 조합.
벨루모수딜의 결정질 형태 B1은 3.5, 6.9, 10.5, 24.9 및 25.7도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖고, 또한 9.4, 12.5, 15.7, 18.9 및 19.7도 2-세타 ± 0.2도 2-세타로부터 선택된 임의의 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 추가로 특징될 수 있다.
벨루모수딜의 결정질 형태 B1은 대안적으로 3.5, 6.9, 9.4, 10.5, 12.5, 15.7, 18.9, 19.7, 24.9, 및 25.7도 2-세타 ± 0.2도에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 추가로 특징될 수 있다.
본 개시의 일 구현예에서, 벨루모수딜의 결정질 형태 B1이 단리된다.
벨루모수딜의 결정질 형태 B1은 상기 특징들 각각 단독에 의해/또는 모든 가능한 조합에 의해, 예를 들어, 3.5, 6.9, 10.5, 24.9 및 25.7도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 2에 도시된 XRPD 패턴, 및 이들의 조합에 의해 특징될 수 있다.
본 개시는 형태 B2로 지정된, 벨루모수딜의 결정질 다형체를 포함한다. 벨루모수딜의 결정질 형태 B2는 하기 중 하나 이상으로부터 선택된 데이터에 의해 특징될 수 있다: 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴; 3.8, 5.7, 7.6, 9.6 및 25.9도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴; 및 이러한 데이터의 조합.
벨루모수딜의 결정질 형태 B2는 3.8, 5.7, 7.6, 9.6 및 25.9도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖고, 또한 10.7, 15.4, 16.6, 17.8 및 19.3도 2-세타 ± 0.2도 2-세타로부터 선택된 임의의 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 추가로 특징될 수 있다.
벨루모수딜의 결정질 형태 B2는 대안적으로 3.8, 5.7, 7.6, 9.6, 10.7, 15.4, 16.6, 17.8, 19.3 및 25.9도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징될 수 있다.
본 개시의 일 구현예에서, 벨루모수딜의 결정질 형태 B2가 단리된다.
벨루모수딜의 결정질 형태 B2는 상기 특징들 각각 단독에 의해/또는 모든 가능한 조합에 의해, 예를 들어, 3.8, 5.7, 7.6, 9.6 및 25.9도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 3에 도시된 XRPD 패턴, 및 이들의 조합에 의해 특징될 수 있다.
본 개시는 형태 B3으로 지정된, 벨루모수딜의 결정질 다형체를 포함한다. 벨루모수딜의 결정질 형태 B3은 하기 중 하나 이상으로부터 선택된 데이터에 의해 특징될 수 있다: 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴; 6.5, 8.4, 12.2, 19.6 및 26.3도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴; 및 이러한 데이터의 조합.
벨루모수딜의 결정질 형태 B3은 6.5, 8.4, 12.2, 19.6 및 26.3도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖고, 또한 14.7, 15.4, 16.4, 18.8 및 22.5도 2-세타 ± 0.2도 2-세타로부터 선택된 임의의 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 추가로 특징될 수 있다.
벨루모수딜의 결정질 형태 B3은 대안적으로 6.5, 8.4, 12.2, 14.7, 15.4, 16.4, 18.8, 19.6, 22.5, 및 26.3도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징될 수 있다.
본 개시의 일 구현예에서, 벨루모수딜의 결정질 형태 B3이 단리된다.
벨루모수딜의 결정질 형태 B3은 상기 특징들 각각 단독에 의해/또는 모든 가능한 조합에 의해, 예를 들어, 6.5, 8.4, 12.2, 19.6 및 26.3도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 4에 도시된 XRPD 패턴, 및 이들의 조합에 의해 특징될 수 있다.
본 개시는 형태 B4로 지정된, 벨루모수딜의 결정질 다형체를 포함한다. 벨루모수딜의 결정질 형태 B4는 하기 중 하나 이상으로부터 선택된 데이터에 의해 특징될 수 있다: 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴; 8.3, 9.3, 11.9, 16.7 및 17.2도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴; 및 이러한 데이터의 조합.
벨루모수딜의 결정질 형태 B4는 8.3, 9.3, 11.9, 16.7 및 17.2도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖고, 또한 15.2, 18.7, 24.1, 25.6 및 26.2도 2-세타 ± 0.2도 2-세타로부터 선택된 임의의 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 추가로 특징될 수 있다.
벨루모수딜의 결정질 형태 B4는 8.3, 9.3, 11.9, 16.7 및 17.2도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖고, 또한 15.2, 18.7, 24.1, 25.6 및 26.2도 2-세타 ± 0.2도 2-세타로부터 선택된 임의의 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 추가로 특징될 수 있다.
벨루모수딜의 결정질 형태 B4는 대안적으로 8.3, 9.3, 11.9, 15.2, 16.7, 17.2, 18.7, 24.1, 25.6, 및 26.2도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징될 수 있다.
본 개시의 일 구현예에서, 벨루모수딜의 결정질 형태 B4가 단리된다.
벨루모수딜의 결정질 형태 B4는 상기 특징들 각각 단독에 의해/또는 모든 가능한 조합에 의해, 예를 들어, 8.3, 9.3, 11.9, 16.7 및 17.2도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 6에 도시된 XRPD 패턴, 및 이들의 조합에 의해 특징될 수 있다.
본 개시는 형태 B5로 지정된, 벨루모수딜의 결정질 다형체를 포함한다. 벨루모수딜의 결정질 형태 B5는 하기 중 하나 이상으로부터 선택된 데이터에 의해 특징될 수 있다: 실질적으로 도 9에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴; 6.1, 12.9, 16.2, 16.8 및 19.2도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴; 및 이러한 데이터의 조합.
벨루모수딜의 결정질 형태 B5는 6.1, 12.9, 16.2, 16.8 및 19.2도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖고, 또한 3.7, 9.4, 9.8, 12.4 및 18.4도 2-세타 ± 0.2도 2-세타로부터 선택된 임의의 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 추가로 특징될 수 있다.
벨루모수딜의 결정질 형태 B5는 대안적으로 3.7, 6.1, 9.4, 9.8, 12.4, 12.9, 16.2, 16.8, 18.4, 및 19.2도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징될 수 있다.
본 개시의 일 구현예에서, 벨루모수딜의 결정질 형태 B5가 단리된다.
벨루모수딜의 결정질 형태 B5는 상기 특징들 각각 단독에 의해/또는 모든 가능한 조합에 의해, 예를 들어, 6.1, 12.9, 16.2, 16.8 및 19.2도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 9에 도시된 XRPD 패턴, 및 이들의 조합에 의해 특징될 수 있다.
본 개시는 형태 M1로 지정된, 벨루모수딜 메실레이트의 결정질 다형체를 포함한다. 벨루모수딜 메실레이트의 결정질 형태 M1은 하기 중 하나 이상으로부터 선택된 데이터에 의해 특징될 수 있다: 실질적으로 도 5에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴; 7.1, 17.2, 20.3, 21.5 및 25.5도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴; 137.8, 133.8, 122.5, 118.3 및 111.6 ppm ± 0.2 ppm에서 특징적인 피크를 갖는 고체 상태 13C NMR 스펙트럼; 167.2 ppm ± 1 ppm에서의 기준 피크와 하기 화학적 이동 절대 차이를 갖는 고체 상태 13C NMR 스펙트럼: 29.4, 33.4, 44.7, 48.9 및 55.6 ppm ± 0.1 ppm; 도 16, 17 및 18 중 어느 하나에 실질적으로 도시된 바와 같은 고체 상태 13C NMR 스펙트럼; 및 이러한 데이터의 조합.
벨루모수딜 메실레이트의 결정질 형태 M1은 7.1, 17.2, 20.3, 21.5 및 25.5도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖고, 또한 8.4, 15.5, 16.8, 19.5 및 22.1도 2-세타 ± 0.2도 2-세타로부터 선택된 임의의 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 추가로 특징될 수 있다.
벨루모수딜 메실레이트의 결정질 형태 M1은 대안적으로 7.1, 8.4, 15.5, 16.8, 17.2, 19.5, 20.3, 21.5, 22.1 및 25.5도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징될 수 있다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에 따르면, 벨루모수딜 메실레이트의 결정질 형태 M1은 TGA에 의해 결정될 수 있는 바와 같이 무수 형태일 수 있다. 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에 따르면, 벨루모수딜 메실레이트의 결정질 형태 M1은 0.5% w/w 이하, 또는 0.2% w/w 이하, 또는 0.1 중량% 이하의 총 잔류 용매를 함유할 수 있다. 잔류 용매는 하나 이상의 극성 용매, 바람직하게는 물, 알코올(특히 C1-4 알코올, 특히 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 1-프로판올, 또는 n-부탄올) 또는 할로겐화 용매(특히 2,2,2-트리플루오로에탄올 또는 디클로로메탄), 또는 DMSO, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 특히, 본 개시의 임의의 양태 또는 구현예에 따른 벨루모수딜 메실레이트의 결정질 형태 M1은 0.5% w/w 이하, 또는 0.2% w/w 이하, 또는 0.1 중량% 이하의 총 잔류 용매를 함유할 수 있으며, 여기서 잔류 용매는 에탄올, 물, 또는 DMSO, 또는 에탄올, 물 및 DMSO 및 물의 조합, 또는 에탄올과 DMSO의 조합을 함유할 수 있다. 대안적으로, 본 개시의 임의의 양태 또는 구현예에 따른 벨루모수딜 메실레이트의 결정질 형태 M1은 0.5% w/w 이하, 또는 0.2% w/w 이하, 또는 0.1 중량% 이하의 에탄올, 또는 0.5% w/w 이하, 또는 0.2 w/w 이하, 또는 0.1 중량% 이하의 에탄올과 DMSO의 혼합물을 함유할 수 있다.
본 개시의 일 구현예에서, 벨루모수딜 메실레이트의 결정질 형태 M1은 단리된다. 특히, 본 개시의 임의의 양태 또는 구현예에 따른 벨루모수딜 메실레이트의 결정질 형태 M1은 단리될 수 있다.
본 개시의 임의의 양태 또는 구현예에 따르면, 벨루모수딜 메실레이트의 결정질 형태 M1은 비-흡습성이다. 특히, 임의의 양태 또는 구현예에 따른 벨루모수딜 메실레이트의 형태 M1은 실온에서 적어도 7일 동안 최대 100% 상대 습도에서 다형적으로 안정하다.
벨루모수딜 메실레이트의 결정질 형태 M1은 상기 특징들 각각 단독에 의해/또는 모든 가능한 조합에 의해, 예를 들어, 7.1, 17.2, 20.3, 21.5 및 25.5도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 5에 도시된 XRPD 패턴, 및 이들의 조합에 의해 특징될 수 있다.
벨루모수딜 메실레이트의 결정질 형태 M1은 벨루모수딜 메실레이트와 하나 이상의 극성 용매, 바람직하게는 극성 유기 용매를 포함하는 혼합물로부터 결정화에 의해 제조될 수 있으며, 특히 여기서 극성 용매는 알코올 또는 할로겐화 용매, 또는 이들의 혼합물이다. 적합한 용매의 예는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 1-프로판올, n-부탄올, 디클로로메탄, 및 이들의 조합; 및 바람직하게는 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 1-프로판올을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 형태 M1을 제조하기 위한 본 개시의 임의의 양태 또는 구현예에서, 공정은
(a) 선택적으로 가열하면서, 적어도 하나의 극성 용매 중 벨루모수딜 메실레이트의 혼합물을 제공하는 단계;
(b) 선택적으로, 혼합물을 선택적으로 승온에서 교반하는 단계;
(c) 선택적으로 혼합물을 바람직하게는 실온까지 냉각시키는 단계;
(d) 선택적으로 냉각된 혼합물을 교반하는 단계; 및
(e) 선택적으로 혼합물로부터 벨루모수딜 메실레이트의 결정질 형태 M1을 단리하는 단계를 포함할 수 있다.
단계 (a)의 혼합물은
(i) 극성 용매 중 벨루모수딜 유리 염기의 혼합물을 제공하는 단계;
(ii) 혼합물을 메탄설폰산과 조합하는 단계;
(iii) 선택적으로 혼합물을 가열하는 단계; 및
(iv) 선택적으로 추가의 극성 용매를 첨가하는 단계에 의해 제조될 수 있다.
바람직하게는, 본원에 기술된 임의의 구현예에 따른 벨루모수딜 메실레이트의 형태 M1을 제조하기 위한 공정은 물의 부재 하에 또는 실질적으로 물의 부재 하에, 특히 2 중량% 이하, 1 중량% 이하, 0.5 중량% 또는 0.2 중량% 이하, 또는 0.1 중량% 이하의 물의 존재 하에서 수행된다.
형태 M1을 제조하기 위한 공정의 임의의 구현예에 따르면, 단계 (i)에서 용매는 바람직하게는 특히 알코올, 할로겐화 용매, 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 유기 용매이다. 바람직하게는, 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 1-프로판올, n-부탄올, 및 디클로로메탄 또는 이들의 혼합물, 및 특히, 에탄올, 이소프로판올, 1-프로판올, n-부탄올로 구성된 군으로부터 선택된다.
단계 (i)에서, 벨루모수딜에 대한 용매의 비는 벨루모수딜 그램 당 약 10 내지 약 40 ml, 벨루모수딜 그램 당 약 14 내지 약 35 ml 또는 벨루모수딜 그램 당 약 16 내지 약 20 내지 약 32 ml 또는 벨루모수딜 그램 당 약 18 내지 약 24 ml, 및 선택적으로 벨루모수딜 그램 당 약 20 ml일 수 있다. 단계 (i)의 혼합물은 용액 또는 슬러리일 수 있다.
형태 M1을 제조하기 위한 공정의 단계 (ii)에서, 벨루모수딜에 메탄설폰산을 조합하는 것은 임의의 순서로 이루어질 수 있다. 바람직하게는, 메탄설폰산은 용매 중 벨루모수딜의 혼합물에 첨가될 수 있다. 첨가는 부분적으로 또는 적가로 수행될 수 있다. 메탄설폰산은 벨루모수딜에 대해 약 0.7 내지 약 1.5 몰 당량, 약 0.9 내지 약 1.3 몰 당량, 약 1.0 내지 약 1.2 몰 당량, 또는 약 1.1 몰 당량의 양으로 선택적으로 첨가된다. 바람직하게는, 단계 (ii)는 메탄설폰산을 벨루모수딜과 용매의 혼합물에 첨가하는 것을 포함한다.
형태 M1을 제조하기 위한 공정의 단계 (iii)에서, 혼합물은 선택적으로 가열될 수 있다. 가열은 약 30℃ 내지 약 70℃, 약 40℃ 내지 약 60℃, 약 45℃ 내지 약 55℃, 또는 약 50℃의 온도로 수행될 수 있다.
단계 (iv)에서, 추가의 극성 용매가 반응 혼합물에 첨가될 수 있다. 추가 용매는 벨루모수딜 메실레이트에 대한 불량한 용매, 즉, 벨루모수딜 메실레이트가 낮은 용해도를 갖는 용매인 임의의 용매일 수 있다. 추가의 극성 용매는 단계 (i)에서 사용된 것과 동일한 용매일 수 있거나 상이할 수 있다. 추가 용매는 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 1-프로판올, n-부탄올, 및 디클로로메탄 또는 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 단계 (iv)에서 추가의 극성 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 1-프로판올, 및 n-부탄올로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 단계 (iv)에서 추가의 극성 용매는 에탄올이다. 단계 (iv)에서 추가의 극성 용매는 임의의 적합한 양으로 첨가될 수 있다. 바람직하게는, 단계 (i)에서 추가의 극성 용매 대 용매의 v/v 비는 약 5:1 내지 약 1:5, 또는 약 2:1 내지 약 1:2, 또는 약 1.5:1 내지 약 1:1.5, 또는 약 1.3:1 내지 약 1:1.3, 및 바람직하게는 약 1:1.3일 수 있다.
대안적으로, 형태 M1의 제조 공정의 임의의 구현예에 따르면, 단계 (a)의 혼합물은
(i-a) 선택적으로 가열하면서, 벨루모수딜 메실레이트를 극성 용매와 조합하여 용액을 형성시키는 단계; 및 선택적으로
(ii-a) 유기 역용매를 첨가하는 단계에 의해 제조될 수 있다.
단계 (i-a)에서 극성 용매는 바람직하게는 유기 용매, 보다 바람직하게는 2,2,2-트리플루오로에탄올(TFE), 및 DMSO 또는 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 특히, 용매는 TFE 및 DMSO로 구성된 군으로부터 선택된다. 단계 (i-a)에서, 벨루모수딜 메실레이트에 대한 용매의 비율은 벨루모수딜 메실레이트 그램 당 약 5 내지 약 50 ml, 약 7 내지 약 40 ml, 약 9 내지 약 35 ml, 또는 약 10 V 내지 약 30 ml일 수 있다.
단계 (ii-a)에서 유기 역용매는 벨루모수딜 메실레이트가 난용성인 임의의 유기 용매일 수 있다. 바람직하게는 단계 (ii-a)에서 유기 역용매는 아세토니트릴, 디옥산, 메틸 에틸 케톤, 메틸 t-부틸 케톤, 에탄올, 이소프로판올, 1-프로판올, n-부탄올, 및 보다 특히 에탄올로 구성된 군으로부터 선택된다.
형태 M1을 제조하기 위한 공정의 임의의 구현예에서, 단계 (a)의 혼합물은 용액 또는 슬러리일 수 있다. 단계 (a)의 혼합물은 바람직하게는 슬러리의 형태이다. 단계 (a)의 혼합물은 실온에 있을 수 있거나, 가열될 수 있다. 가열은 약 30℃ 내지 약 70℃, 약 40℃ 내지 약 60℃, 약 45℃ 내지 약 55℃, 또는 약 50℃의 온도로 수행될 수 있다. 대안적으로, 혼합물은 실온에 있을 수 있다.
형태 M1을 제조하기 위한 공정의 임의의 구현예에서, 단계 (b)는 바람직하게는 약 30℃ 내지 약 70℃, 약 40℃ 내지 약 60℃, 약 45℃ 내지 약 55℃, 또는 약 50℃의 온도에서 교반함으로써 수행된다. 대안적으로, 단계 (b)는 실온에서 수행될 수 있다. 교반은 임의의 적합한 시간 동안 수행될 수 있다. 통상적으로, 교반은 약 10분 내지 약 2시간, 약 20분 내지 약 1시간, 또는 약 45분의 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.
형태 M1을 제조하기 위한 공정의 임의의 구현예에서, 단계 (c)가 수행된다. 바람직하게는, 냉각은 실온까지 수행된다. 냉각 후, 바람직하게는 냉각된 혼합물을 적합한 시간 동안 교반하여 벨루모수딜 메실레이트 형태 M1을 제조함으로써 단계 (d)가 수행될 수 있다. 교반은 임의의 적합한 시간 동안, 바람직하게는 약 6 내지 약 96시간, 약 20 내지 약 80시간, 약 30 내지 약 50시간, 또는 약 40시간 동안 수행될 수 있다.
공정의 임의의 구현예에서, 단계 (e)는 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 여과, 경사분리(decantation) 또는 원심분리에 의해 수행될 수 있다. 바람직하게는 고체의 단리는 여과 또는 원심분리에 의해, 및 더욱 바람직하게는 원심분리에 의해 수행된다.
임의의 구현예에서, 공정은 세척 및/또는 건조 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 개시는 형태 M2로 지정된, 벨루모수딜 메실레이트의 결정질 다형체를 포함한다. 벨루모수딜 메실레이트의 결정질 형태 M2는 하기 중 하나 이상으로부터 선택된 데이터에 의해 특징될 수 있다: 실질적으로 도 7에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴; 6.3, 12.8, 15.8, 19.3 및 26.5도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴; 156.1, 132.7, 135.5, 119.8 및 110.9 ppm ± 0.2 ppm에서 특징적인 피크를 갖는 고체 상태 13C NMR 스펙트럼; 166.9 ppm ± 1 ppm에서의 기준 피크와 하기 화학적 이동 절대 차이를 갖는 고체 상태 13C NMR 스펙트럼: 10.8, 34.2, 36.4, 47.1 및 56.0 ppm ± 0.1 ppm; 도 19, 20 및 21 중 어느 하나에 실질적으로 도시된 바와 같은 고체 상태 13C NMR 스펙트럼; 및 이러한 데이터의 조합.
벨루모수딜 메실레이트의 결정질 형태 M2는 6.3, 12.8, 15.8, 19.3 및 26.5도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖고, 또한 7.8, 20.4, 23.7, 25.1 및 27.4 도 2-세타 ± 0.2도 2-세타로부터 선택된 임의의 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 추가로 특징될 수 있다.
벨루모수딜 메실레이트의 결정질 형태 M2는 대안적으로 6.3, 7.8, 12.8, 15.8, 19.3, 20.4, 23.7, 25.1, 26.5 및 27.4도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징될 수 있다.
본 개시의 임의의 양태 또는 구현예에 따르면, 벨루모수딜 메실레이트의 결정질 형태 M2는 수화물, 바람직하게는 이수화물일 수 있다. 대안적으로, 본 개시의 임의의 양태 또는 구현예에 따르면, 벨루모수딜 메실레이트의 결정질 형태 M2는 약 1 중량% 내지 약 7 중량%의 물, 바람직하게는 약 1.5 중량% 내지 약 6.1 중량%의 물을 함유할 수 있다.
본 개시의 일 구현예에서, 벨루모수딜 메실레이트의 결정질 형태 M2가 단리된다. 특히, 본 개시의 임의의 양태 또는 구현예에 따른 벨루모수딜 메실레이트의 결정질 형태 M2가 단리될 수 있다.
본 개시의 임의의 양태 또는 구현예에 따르면, 벨루모수딜 메실레이트의 결정질 형태 M2는 비-흡습성이다. 특히, 임의의 양태 또는 구현예에 따른 벨루모수딜 메실레이트의 형태 M2는 실온에서 적어도 7일 동안 최대 100% 상대 습도에서 다형적으로 안정하다.
벨루모수딜 메실레이트의 결정질 형태 M2는 상기 특징들 각각 단독에 의해/또는 모든 가능한 조합에 의해, 예를 들어, 6.3, 12.8, 15.8, 19.3 및 26.5도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 7에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴, 및 이들의 조합에 의해 특징될 수 있다.
벨루모수딜 메실레이트의 결정질 형태 M2는 벨루모수딜 메실레이트 및 물, 및 선택적으로 하나 이상의 극성 유기 용매, 바람직하게는 알코올 또는 이들의 혼합물을 포함하는 혼합물로부터 결정화에 의해 제조될 수 있다. 적합한 용매의 예는 메탄올, 이소프로판올, 1-프로판올, n-부탄올을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 물은 벨루모수딜의 mmol 당 약 1 내지 약 60 ml의 양으로 존재할 수 있다. 임의의 구현예에서, 공정은
(a) 선택적으로 가열하면서, 물 및 선택적으로 하나 이상의 극성 유기 용매 중 벨루모수딜 메실레이트의 혼합물을 제공하는 단계,
(b) 선택적으로, 혼합물을 선택적으로 승온에서 교반하는 단계;
(c) 선택적으로 혼합물을 냉각시키는 단계;
(d) 선택적으로 냉각된 혼합물을 교반하는 단계; 및
(e) 선택적으로 혼합물로부터 벨루모수딜 메실레이트의 결정질 형태 M2를 단리하는 단계를 포함한다.
공정의 구현예들 중 임의의 구현예에서, 단계 (a)의 혼합물은
(i) 물 또는 물과 적어도 하나의 극성 유기 용매의 혼합물 중 벨루모수딜 유리 염기의 혼합물을 제공하는 단계;
(ii) 혼합물을 메탄설폰산과 조합하는 단계; 및
(iii) 선택적으로 혼합물을 가열하는 단계에 의해 제조될 수 있다.
벨루모수딜 메실레이트의 형태 M2를 제조하기 위한 공정의 임의의 구현예에 따르면, 단계 (i)에서 극성 유기 용매는 바람직하게는 알코올 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 단계 (i)에서 극성 유기 용매는 메탄올, 이소프로판올, 1-프로판올 및 n-부탄올, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되며; 보다 바람직하게는 단계 (i)에서 극성 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 1-프로판올, 또는 n-부탄올, 및 가장 바람직하게는 에탄올이다.
벨루모수딜 메실레이트의 형태 M2를 제조하기 위한 공정의 임의의 구현예에 따르면, 단계 (i)에서 벨루모수딜에 대한 용매의 비율은 벨루모수딜 그램 당 약 10 내지 약 40 ml, 벨루모수딜 그램 당 약 14 내지 약 35 ml 또는 벨루모수딜 그램 당 약 16 내지 약 28 ml, 또는 벨루모수딜 그램 당 약 18 내지 약 24 ml, 및 선택적으로 벨루모수딜 그램 당 약 20 ml일 수 있다. 단계 (i)에서 혼합물은 용액 또는 슬러리일 수 있다.
벨루모수딜 메실레이트의 형태 M2를 제조하기 위한 공정의 임의의 구현예에 따르면, 단계 (ii)에서, 메탄설폰산을 벨루모수딜에 조합하는 것은 임의의 순서일 수 있다. 바람직하게는, 메탄설폰산은 용매 중 벨루모수딜의 혼합물에 첨가될 수 있다. 첨가는 부분적으로 또는 적가로 수행될 수 있다. 메탄설폰산은 벨루모수딜에 대해 약 0.7 내지 약 1.5 몰 당량, 약 0.9 내지 약 1.3 몰 당량, 약 1.0 내지 약 1.2 몰 당량, 또는 약 1.1 몰 당량의 양으로 선택적으로 첨가된다. 바람직하게는, 단계 (ii)는 메탄설폰산을 벨루모수딜과 용매의 혼합물에 첨가하는 것을 포함한다.
벨루모수딜 형태 M2를 제조하기 위한 공정의 단계 (iii)에서, 혼합물은 선택적으로 가열될 수 있다. 가열은 약 30℃ 내지 약 70℃, 약 40℃ 내지 약 60℃, 약 45℃ 내지 약 55℃, 또는 약 50℃의 온도로 수행될 수 있다. 가열은 벨루모수딜 메실레이트의 용액을 형성하기 위해 임의의 적합한 기간에 걸쳐 일어날 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 임의의 양태 또는 구현예에 따른 벨루모수딜 형태 M2의 제조 공정에서, 단계 (a)의 혼합물은
(i-b) 선택적으로 가열하면서, 벨루모수딜 메실레이트를 극성 유기 용매와 조합하여 용액을 생성시키는 단계; 및
(ii-b) 역용매로서 물을 첨가하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다.
벨루모수딜 메실레이트의 형태 M2를 제조하기 위한 공정의 임의의 구현예에 따르면, 단계 (i-b)에서 극성 유기 용매는 바람직하게는 TFE, DMSO 및/또는 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 특히, 용매는 TFE 및 DMSO로 구성된 군으로부터 선택된다. 단계 (i-b)에서 극성 유기 용매의 비율은 바람직하게는 벨루모수딜 메실레이트의 그램 당 약 5 ml 내지 60 ml, 약 7 ml 내지 약 50 ml, 약 10 ml 내지 약 45 ml, 또는 약 10 ml 내지 약 40 ml이다.
대안적으로, 본 발명의 임의의 양태 또는 구현예에 따른 벨루모수딜 형태 M2의 제조 공정에서, 단계 (a)의 혼합물은 (i-c) 벨루모수딜 메실레이트를 물과 조합하여 슬러리를 생산하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게는, 벨루모수딜 메실레이트는 본원의 임의의 양태 또는 구현예에 따라 기술된 바와 같은 형태 M1이다. 바람직하게는, 단계 (i-c)에서 물의 비율은 바람직하게는 벨루모수딜 메실레이트의 그램 당 약 10 ml 내지 60 ml, 약 20 ml 내지 약 50 ml, 약 30 ml 내지 약 45 ml, 또는 약 40 ml이다.
공정의 임의의 구현예에서, 단계 (b)가 수행된다. 단계 (b)는 가열 하에서, 바람직하게는 약 30℃ 내지 약 80℃, 약 40℃ 내지 약 75℃, 약 45℃ 내지 약 70℃, 약 45℃ 내지 약 65℃, 약 45℃ 내지 약 65℃, 약 48℃ 내지 약 62℃, 또는 약 50℃ 내지 약 60℃의 온도에서 수행된다. 교반은 임의의 적합한 시간 기간 동안 수행될 수 있다.
형태 M2를 제조하기 위한 공정의 임의의 구현예에서, 단계 (c)가 수행된다. 단계 (c)는 바람직하게는 혼합물을 실온으로 냉각시키는 것을 포함한다.
형태 M2를 제조하기 위한 공정의 임의의 구현예에서, 단계 (d)가 수행될 수 있다. 교반은 형태 M2를 제조하기 위해 임의의 적합한 시간 동안 수행될 수 있다.
결정질 벨루모수딜 메실레이트 형태 M2를 제조하기 위한 공정의 임의의 구현예에서, 단계 (e)는 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 여과, 경사분리 또는 원심분리에 의해 수행될 수 있다. 바람직하게는 고체의 단리는 여과 또는 원심분리에 의해, 더욱 바람직하게는 원심분리에 의해 수행된다.
임의의 구현예에서, 공정은 세척 및/또는 건조 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 개시는 형태 M3으로 지정된, 벨루모수딜 메실레이트의 결정질 다형체를 포함한다. 벨루모수딜 메실레이트의 결정질 형태 M3은 하기 중 하나 이상으로부터 선택된 데이터에 의해 특징될 수 있다: 실질적으로 도 8에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴; 7.3, 14.6, 16.6, 17.5 및 19.6도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴; 및 이러한 데이터의 조합.
벨루모수딜 메실레이트의 결정질 형태 M3은 7.3, 14.6, 16.6, 17.5 및 19.6도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖고 또한 12.9, 13.7, 19.0, 20.6 및 26.0도 2-세타 ± 0.2도 2-세타로부터 선택된 임의의 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 추가로 특징될 수 있다.
벨루모수딜 메실레이트의 결정질 형태 M3은 대안적으로 7.3, 12.9, 13.7, 14.6, 16.6, 17.5, 19.0, 19.6, 20.6 및 26.0도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징될 수 있다.
본 개시의 일 구현예에서, 벨루모수딜 메실레이트의 결정질 형태 M3이 단리된다.
벨루모수딜 메실레이트의 결정질 형태 M3은 상기 특성들 단독/또는 모든 가능한 조합 각각, 예를 들어, 7.3, 14.6, 16.6, 17.5 및 19.6도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 8에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴, 및 이들의 조합에 의해 특징될 수 있다.
본 개시는 형태 M4로 지정된, 벨루모수딜 메실레이트의 결정질 다형체를 포함한다. 벨루모수딜 메실레이트의 결정질 형태 M4는 하기 중 하나 이상으로부터 선택된 데이터에 의해 특징될 수 있다: 실질적으로 도 11에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴; 7.5, 15.0, 17.9, 21.8 및 22.6도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴; 및 이러한 데이터의 조합.
벨루모수딜 메실레이트의 결정질 형태 M4는 7.5, 15.0, 17.9, 21.8 및 22.6도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖고 또한 11.3, 17.4, 20.9, 24.2 및 29.2도 2-세타 ± 0.2도 2-세타로부터 선택된 임의의 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 추가로 특징될 수 있다.
벨루모수딜 메실레이트의 결정질 형태 M4는 대안적으로 7.5, 11.3, 15.0, 17.4, 17.9, 20.9, 21.8, 22.6, 24.2 및 29.2도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징될 수 있다.
본 개시의 일 구현예에서, 벨루모수딜 메실레이트의 결정질 형태 M4가 단리된다.
벨루모수딜 메실레이트의 결정질 형태 M4는 상기 특징들 각각 단독에 의해/또는 모든 가능한 조합에 의해, 예를 들어, 7.5, 15.0, 17.9, 21.8 및 22.6도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 11에 도시된 XRPD 패턴, 및 이들의 조합에 의해 특징될 수 있다.
본 개시는 형태 M5로 지정된, 벨루모수딜 메실레이트의 결정질 다형체를 포함한다. 벨루모수딜 메실레이트의 결정질 형태 M5는 하기 중 하나 이상으로부터 선택된 데이터에 의해 특징될 수 있다: 실질적으로 도 12에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴; 6.2, 15.7, 18.4, 19.2 및 25.1도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴; 및 이러한 데이터의 조합.
벨루모수딜 메실레이트의 결정질 형태 M5는 6.2, 15.7, 18.4, 19.2 및 25.1도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖고 또한 17.8, 21.6, 21.9, 24.7, 25.9도 2-세타 ± 0.2도 2-세타로부터 선택된 임의의 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 추가로 특징될 수 있다.
벨루모수딜 메실레이트의 결정질 형태 M5는 대안적으로 6.2, 15.7, 17.8, 18.4, 19.2, 21.6, 21.9, 24.7, 25.1 및 25.9도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징될 수 있다.
본 개시의 일 구현예에서, 벨루모수딜 메실레이트의 결정질 형태 M5가 단리된다.
벨루모수딜 메실레이트의 결정질 형태 M5는 상기 특징들 각각 단독에 의해/또는 모든 가능한 조합에 의해, 예를 들어, 6.2, 15.7, 18.4, 19.2 및 25.1도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 12에 도시된 XRPD 패턴, 및 이들의 조합에 의해 특징될 수 있다.
본 개시는 형태 BS1로 지정된, 벨루모수딜 베실레이트의 결정질 다형체를 포함한다. 벨루모수딜 베실레이트의 결정질 형태 BS1은 하기 중 하나 이상으로부터 선택된 데이터에 의해 특징될 수 있다: 실질적으로 도 13에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴; 6.6, 12.5, 14.9, 17.0 및 20.1도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴; 158.9, 146.8, 134.3, 121.3 및 117.6 ppm ± 0.2 ppm에서 특징적인 피크를 갖는 고체 상태 13C NMR 스펙트럼; 169.6 ppm ± 1 ppm에서의 기준 피크와 하기 화학적 이동 절대 차이를 갖는 고체 상태 13C NMR 스펙트럼: 10.7, 22.8, 35.3, 48.3 및 52.0 ppm ± 0.1 ppm; 도 22, 23 및 24 중 어느 하나에 실질적으로 도시된 바와 같은 고체 상태 13C NMR 스펙트럼 및 이들 데이터의 조합.
벨루모수딜 베실레이트의 결정질 형태 BS1은 6.6, 12.5, 14.9, 17.0 및 20.1도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖고 또한 11.6, 17.6, 18.2, 21.7 및 25.1 도 2-세타 ± 0.2도 2-세타로부터 선택된 임의의 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 추가로 특징될 수 있다.
벨루모수딜 베실레이트의 결정질 형태 BS1은 대안적으로 6.6, 11.6, 12.5, 14.9, 17.0, 17.6, 18.2, 20.1, 21.7 및 25.1도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징될 수 있다.
벨루모수딜 베실레이트의 결정질 형태 BS1은 TGA에 의해 결정될 수 있는 바와 같이, 무수 형태일 수 있다. 특정 구현예에서, 본 개시는 0.5% w/w 이하, 또는 0.2% w/w 이하, 또는 0.1 중량% 이하의 총 잔류 용매를 갖는 벨루모수딜 베실레이트의 결정질 형태 BS1을 포함한다. 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에 따르면, 벨루모수딜 베실레이트의 결정질 형태 BS1은 0.5% w/w 이하, 또는 0.2% w/w 이하, 또는 0.1 중량% 이하의 총 잔류 용매를 함유할 수 있다. 잔류 유기 용매는 하나 이상의 극성 용매, 바람직하게는 물, 알코올(특히 C1-4 알코올, 특히 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 1-프로판올, 또는 n-부탄올)일 수 있으며, 가장 바람직하게는 잔류 유기 용매는 에탄올일 수 있다. 특히, 본 개시의 임의의 양태 또는 구현예에 따른 벨루모수딜 베실레이트의 결정질 형태 BS1은 0.5% w/w 이하, 또는 0.2 w/w 이하, 또는 0.1 중량% 이하의 에탄올을 함유할 수 있다.
본 개시의 일 구현예에서, 벨루모수딜 베실레이트의 결정질 형태 BS1은 단리된다. 특히, 본 개시의 임의의 양태 또는 구현예에 따른 벨루모수딜 베실레이트의 결정질 형태 BS1은 단리될 수 있다.
본 개시의 임의의 양태 또는 구현예에서, 벨루모수딜 메실레이트의 결정질 형태 BS1은 비-흡습성이다. 특히, 임의의 양태 또는 구현예에 따른 벨루모수딜 메실레이트의 형태 BS1은 실온에서 적어도 7일 동안 최대 100% 상대 습도에서 다형적으로 안정하다.
벨루모수딜 베실레이트의 결정질 형태 BS1은 상기 특징들 각각 단독에 의해/또는 모든 가능한 조합에 의해, 예를 들어, 6.6, 12.5, 14.9, 17.0 및 20.1도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 13에 도시된 XRPD 패턴, 및 이들의 조합에 의해 특징될 수 있다.
벨루모수딜 베실레이트의 결정질 형태 BS1은 벨루모수딜 베실레이트와 극성 용매, 예컨대, 에탄올을 포함하는 혼합물로부터 결정화에 의해 제조될 수 있다. 임의의 양태 또는 구현예에서, 공정은
(a) 하나 이상의 극성 용매 중 벨루모수딜 베실레이트의 혼합물을 제공하는 단계;
(b) 선택적으로, 혼합물을 선택적으로 승온에서 교반하는 단계;
(c) 선택적으로 혼합물을 냉각시키는 단계; 및
(d) 선택적으로 혼합물로부터 벨루모수딜 베실레이트의 결정질 형태 BS1을 단리하는 단계를 포함한다.
형태 BS1을 제조하기 위한 공정의 구현예들 중 임의의 구현예에서, 단계 (a)의 혼합물은
(i) 극성 용매 중 벨루모수딜 유리 염기(바람직하게는 본원에 기술된 바와 같은 형태 B1)의 혼합물을 제공하는 단계; 및
(ii) 혼합물을 벤젠설폰산과 조합하는 단계에 의해 제조될 수 있다.
형태 BS1을 제조하기 위한 공정의 구현예들 중 임의의 구현예에서, 단계 (i)에서 극성 용매는 바람직하게는 알코올(특히 C1-4 알코올, 특히 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 1-프로판올, 또는 n-부탄올)이다. 바람직하게는 극성 용매는 에탄올 또는 이소프로판올을 포함하며, 더욱 바람직하게는 극성 용매는 에탄올이다. 단계 (i)에서, 벨루모수딜에 대한 용매의 비율은 벨루모수딜 그램 당 약 10 내지 약 40 ml, 벨루모수딜 그램 당 약 14 내지 약 35 ml 또는 벨루모수딜 그램 당 약 16 내지 약 28 ml, 또는 벨루모수딜 그램 당 약 18 내지 약 24 ml, 및 선택적으로 벨루모수딜 그램 당 약 20 ml일 수 있다. 혼합물은 용액 또는 슬러리일 수 있다.
형태 BS1을 제조하기 위한 공정의 임의의 양태 또는 구현예에서, 단계 (ii)는 벤젠설폰산을 벨루모수딜에 조합하는 것을 포함한다. 조합은 임의의 순서일 수 있다. 바람직하게는, 벤젠설폰산은 용매 중 벨루모수딜의 혼합물에 첨가될 수 있다. 첨가는 부분적으로 또는 적가로 수행될 수 있다. 벤젠설폰산은 벨루모수딜에 대해 약 0.7 내지 약 1.5 몰 당량, 약 0.9 내지 약 1.3 몰 당량, 약 1.0 내지 약 1.2 몰 당량, 또는 약 1.1 몰 당량의 양으로 선택적으로 첨가된다. 바람직하게는, 단계 (ii)는 벤젠설폰산을 벨루모수딜과 극성 용매의 혼합물에 첨가하는 것을 포함한다.
대안적으로, 형태 BS1을 제조하기 위한 공정의 구현예들 중 임의의 구현예에서, 단계 (a)의 혼합물은 벨루모수딜 베실레이트를 극성 용매와 조합함으로써 제조될 수 있다. 바람직하게는, 극성 용매는 알코올(특히 C1-4 알코올, 특히 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 1-프로판올, 또는 n-부탄올)이며, 가장 바람직하게는 극성 용매는 에탄올이다.
형태 BS1을 제조하기 위한 공정의 임의의 구현예에서, 단계 (b)는 바람직하게는 실온에서, 더욱 바람직하게는 약 30℃ 내지 약 70℃, 약 40℃ 내지 약 60℃, 약 45℃ 내지 약 55℃ 또는 약 50℃의 온도에서 교반함으로써 수행된다. 바람직하게는, 교반은 소정 온도에서 수행된다. 교반은 임의의 적합한 시간 동안 수행되어 벨루모수딜 베실레이트 형태 BS1을 형성할 수 있다. 통상적으로, 교반은 약 10분 내지 약 2시간, 약 20분 내지 약 1시간, 또는 약 45분의 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.
형태 BS1을 제조하기 위한 공정의 임의의 구현예에서, 단계 (c)가 수행되며, 여기서, 바람직하게는 냉각은 실온까지 수행된다.
형태 BS1을 제조하기 위한 공정의 임의의 구현예에서, 단계 (d)는 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 여과, 경사분리 또는 원심분리에 의해 수행될 수 있다. 바람직하게는, 고체의 단리는 여과 또는 원심분리에 의해, 및 더욱 바람직하게는 원심분리에 의해 수행된다.
임의의 구현예에서, BS1로부터 제조하기 위한 공정은 세척 및/또는 건조 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 개시는 형태 T1로 지정된, 벨루모수딜 토실레이트의 결정질 다형체를 포함한다. 벨루모수딜 토실레이트의 결정질 형태 T1은 하기 중 하나 이상으로부터 선택된 데이터에 의해 특징될 수 있다: 실질적으로 도 14에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴; 6.2, 12.3, 14.1, 17.7 및 18.4도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴; 152.6, 143.4, 132.3, 125.3 및 119.8 ppm ± 0.2 ppm에서 특징적인 피크를 갖는 고체 상태 13C NMR 스펙트럼; 168.6 ppm ± 1 ppm에서의 기준 피크와 하기 화학적 이동 절대 차이를 갖는 고체 상태 13C NMR 스펙트럼: 16.0, 25.2, 36.3, 43.3 및 48.8 ppm ± 0.1 ppm; 실질적으로 도 26, 27 및 28 중 어느 하나에 도시된 바와 같은 고체 상태 13C NMR 스펙트럼; 및 이러한 데이터의 조합.
벨루모수딜 토실레이트의 결정질 형태 T1은 6.2, 12.3, 14.1, 17.7 및 18.4도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖고 또한 9.9, 14.5, 16.7, 21.5 및 24.6도 2-세타 ± 0.2도 2-세타로부터 선택된 임의의 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 추가로 특징될 수 있다.
벨루모수딜 토실레이트의 결정질 형태 T1은 대안적으로 6.2, 9.9, 12.3, 14.1, 14.5, 16.7, 17.7, 18.4, 21.5 및 24.6도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징될 수 있다.
벨루모수딜 토실레이트의 결정질 형태 T1은 TGA에 의해 결정될 수 있는 바와 같이, 무수 형태일 수 있다. 특정 구현예에서, 본 개시는 0.5% w/w 이하, 또는 0.2% w/w 이하, 또는 0.1 중량% 이하의 총 잔류 용매를 갖는 벨루모수딜 토실레이트의 결정질 형태 T1을 포함한다. 잔류 용매는 하나 이상의 극성 용매, 바람직하게는 물 및/또는 알코올(특히 C1-4 알코올, 특히 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 1-프로판올, 또는 n-부탄올)일 수 있으며, 가장 바람직하게는 잔류 유기 용매는 메탄올일 수 있다. 특히, 본 개시의 임의의 양태 또는 구현예에 따른 벨루모수딜 토실레이트의 결정질 형태 T1은 0.5% w/w 이하, 또는 0.2% w/w 이하, 또는 0.1 중량% 이하의 메탄올을 함유할 수 있다.
본 개시의 일 구현예에서, 벨루모수딜 토실레이트의 결정질 형태 T1은 단리된다. 특히, 본 개시의 임의의 양태 또는 구현예에 따른 벨루모수딜 토실레이트의 결정질 형태 T1은 단리될 수 있다.
본 개시의 임의의 양태 또는 구현예에서, 벨루모수딜 메실레이트의 결정질 형태 T1은 비-흡습성이다. 특히, 임의의 양태 또는 구현예에 따른 벨루모수딜 메실레이트의 형태 T1은 실온에서 적어도 7일 동안 최대 100% 상대 습도에서 다형적으로 안정하다.
벨루모수딜 토실레이트의 결정질 형태 T1은 상기 특징들 각각 단독에 의해/또는 모든 가능한 조합에 의해, 예를 들어, 6.2, 12.3, 14.1, 17.7 및 18.4도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 14에 도시된 XRPD 패턴, 및 이들의 조합에 의해 특징될 수 있다.
벨루모수딜 토실레이트의 결정질 형태 T1은 벨루모수딜 토실레이트와 하나 이상의 극성 용매, 예컨대, 알코올을 포함하는 혼합물로부터 결정화에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게는, 용매는 메탄올이다. 임의의 구현예에서, 공정은
(a) 바람직하게는 메탄올을 포함하는 하나 이상의 극성 용매 중 벨루모수딜 토실레이트의 혼합물을 제공하는 단계;
(b) 선택적으로, 혼합물을 선택적으로 승온에서 교반하는 단계;
(c) 선택적으로 혼합물을 냉각시키는 단계; 및
(d) 선택적으로 혼합물로부터 벨루모수딜 토실레이트의 결정질 형태 T1을 단리하는 단계를 포함한다.
공정의 구현예들 중 임의의 구현예에서, 단계 (a)의 혼합물은
(i) 극성 용매 중 벨루모수딜 유리 염기의 혼합물을 제공하는 단계; 및
(ii) 혼합물을 톨루엔설폰산과 조합하는 단계에 의해 제조될 수 있다.
바람직하게는, 본원에 기술된 임의의 구현예에 따른 벨루모수딜 토실레이트의 형태 T1을 제조하기 위한 공정은 물의 부재 하에 또는 실질적으로 물의 부재 하에, 특히 2 중량% 이하, 1 중량% 이하, 0.5 중량% 이하, 0.2 중량% 이하, 또는 0.1 중량% 이하의 물의 존재 하에서 수행된다.
형태 T1을 제조하기 위한 공정의 임의의 양태 또는 구현예에서, 극성 용매는 바람직하게는 알코올(특히 C1-4 알코올, 특히 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 1-프로판올, 또는 n-부탄올)이며, 가장 바람직하게는 극성 용매는 메탄올이다. 단계 (i)에서, 벨루모수딜에 대한 용매의 비율은 벨루모수딜 그램 당 약 10 내지 약 40 ml, 벨루모수딜 그램 당 약 14 내지 약 35 ml 또는 벨루모수딜 그램 당 약 16 내지 약 28 ml, 또는 벨루모수딜 그램 당 약 18 내지 약 24 ml, 및 선택적으로 벨루모수딜 그램 당 약 20 ml일 수 있다. 혼합물은 용액 또는 슬러리일 수 있다
단계 (ii)에서, 톨루엔설폰산과 벨루모수딜의 조합은 임의의 순서로 이루어질 수 있다. 바람직하게는, 톨루엔설폰산은 용매 중 벨루모수딜의 혼합물에 첨가될 수 있다. 첨가는 부분적으로 또는 적가로 수행될 수 있다. 톨루엔설폰산은 벨루모수딜에 대해 약 0.7 내지 약 1.5 몰 당량, 약 0.9 내지 약 1.3 몰 당량, 약 1.0 내지 약 1.2 몰 당량, 또는 약 1.1 몰 당량의 양으로 선택적으로 첨가된다. 바람직하게는, 단계 (ii)는 톨루엔설폰산을 벨루모수딜과 용매의 혼합물에 첨가하는 것을 포함한다.
대안적으로, 형태 T1을 제조하기 위한 공정의 구현예들 중 임의의 구현예에서, 단계 (a)의 혼합물은 벨루모수딜 토실레이트를 극성 용매와 조합함으로써 제조될 수 있다. 바람직하게는 극성 용매는 알코올(특히 C1-4 알코올, 특히 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 1-프로판올, 또는 n-부탄올)이며, 가장 바람직하게는 극성 용매는 메탄올이다.
형태 T1을 제조하기 위한 공정의 임의의 구현예에서, 단계 (b)는 바람직하게는 약 30℃ 내지 약 70℃, 약 40℃ 내지 약 60℃, 약 45℃ 내지 약 55℃, 또는 약 50℃의 온도에서 교반함으로써 수행된다. 교반은 임의의 적합한 시간 동안 수행될 수 있다.
형태 T1을 제조하기 위한 공정의 임의의 구현예에서, 단계 (c)가 수행되며, 바람직하게는, 여기서, 실온으로 냉각이 수행된다.
형태 T1을 제조하기 위한 공정의 임의의 구현예에서, 단계 (d)는 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 여과, 경사분리 또는 원심분리에 의해 수행될 수 있다. 바람직하게는 고체의 단리는 여과 또는 원심분리에 의해, 더욱 바람직하게는 원심분리에 의해 수행된다.
형태 T1을 제조하기 위한 공정의 임의의 구현예에서, 공정은 세척 및/또는 건조 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 개시는 형태 T2로 지정된, 벨루모수딜 토실레이트의 결정질 다형체를 포함한다. 벨루모수딜 토실레이트의 결정질 형태 T2는 하기 중 하나 이상으로부터 선택된 데이터에 의해 특징될 수 있다: 실질적으로 도 15에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴; 5.1, 15.7, 16.4, 19.7 및 23.7도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴; 141.7, 140.2, 131.1, 125.9 및 124.2 ppm ± 0.2 ppm에서 특징적인 피크를 갖는 고체 상태 13C NMR 스펙트럼; 166.3 ppm ± 1 ppm에서의 기준 피크와 하기 화학적 이동 절대 차이를 갖는 고체 상태 13C NMR 스펙트럼: 24.6, 26.1, 35.2, 40.4 및 42.1 ppm ± 0.1 ppm; 실질적으로 도 30, 31 및 32 중 어느 하나에 도시된 바와 같은 고체 상태 13C NMR 스펙트럼; 및 이러한 데이터의 조합.
벨루모수딜 토실레이트의 결정질 형태 T2는 5.1, 15.7, 16.4, 19.7 및 23.7도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖고 또한 13.7, 14.2, 14.6, 19.1 및 23.0도 2-세타 ± 0.2도 2-세타로부터 선택된 임의의 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 추가로 특징될 수 있다.
벨루모수딜 토실레이트의 결정질 형태 T2는 대안적으로 5.1, 13.7, 14.2, 14.6, 15.7, 16.4, 19.1, 19.7, 23.0 및 23.7도 0.2-세타 ± 0.2도 0.2-세타에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징될 수 있다.
벨루모수딜 토실레이트의 결정질 형태 T2는 TGA에 의해 결정될 수 있는 바와 같이 무수 형태일 수 있다. 특정 구현예에서, 본 개시는 1% w/w 이하, 또는 0.5% w/w 이하 또는 0.2% w/w 이하, 또는 0.1 중량% 이하의 총 잔류 용매를 갖는 벨루모수딜 토실레이트의 결정질 형태 T2를 포함한다. 잔류 용매는 하나 이상의 극성 용매, 바람직하게는 물 또는 알코올(특히 C1-4 알코올, 특히 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 1-프로판올, 또는 n-부탄올)일 수 있으며, 가장 바람직하게는 잔류 유기 용매는 물 및/또는 에탄올일 수 있다. 특히, 본 개시의 임의의 양태 또는 구현예에 따른 벨루모수딜 토실레이트의 결정질 형태 T2는 0.5% w/w 이하, 또는 0.2% w/w 이하, 또는 0.1 중량% 이하의 에탄올을 함유할 수 있다. 본 개시의 일 구현예에서, 벨루모수딜 토실레이트의 결정질 형태 T2는 단리된다. 특히, 본 개시의 임의의 양태 또는 구현예에 따른 벨루모수딜 토실레이트의 결정질 형태 T2는 단리될 수 있다.
본 개시의 임의의 양태 또는 구현예에서, 벨루모수딜 메실레이트의 결정질 형태 T2는 비-흡습성이다. 특히, 임의의 양태 또는 구현예에 따른 벨루모수딜 메실레이트의 형태 T2는 실온에서 적어도 7일 동안 최대 100% 상대 습도에서 다형적으로 안정하다.
벨루모수딜 토실레이트의 결정질 형태 T2는 상기 특징들 각각 단독에 의해/또는 모든 가능한 조합에 의해, 예를 들어, 5.1, 15.7, 16.4, 19.7 및 23.7도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 15에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴, 및 이들의 조합에 의해 특징될 수 있다.
벨루모수딜 토실레이트의 결정질 형태 T2는 벨루모수딜 토실레이트와 하나 이상의 극성 용매, 예컨대, 물을 포함하는 혼합물로부터 결정화에 의해 제조될 수 있다. 임의의 구현예에서, 공정은
(a) 하나 이상의 극성 용매 중 벨루모수딜 토실레이트의 혼합물을 제공하는 단계;
(b) 선택적으로, 혼합물을 선택적으로 승온에서 교반하는 단계;
(c) 선택적으로 실온으로 냉각시키는 단계; 및
(d) 선택적으로 혼합물로부터 벨루모수딜 메실레이트의 결정질 형태 T2를 단리하는 단계를 포함한다.
형태 T2를 제조하기 위한 공정의 임의의 구현예에서, 단계 (a)의 혼합물은
(i) 바람직하게는 물 및/또는 에탄올을 포함하는 극성 용매에서 벨루모수딜 유리 염기(바람직하게는 본원에 기술된 바와 같은 형태 B1)의 혼합물을 제공하는 단계; 및
(ii) 선택적으로 승온에서 혼합물을 톨루엔설폰산과 조합하는 단계; 및
(iii) 선택적으로 극성 용매를 첨가하는 단계에 의해 제조될 수 있다.
형태 T2를 제조하기 위한 공정의 임의의 양태 또는 구현예에서, 단계 (i)에서 극성 용매는 바람직하게는 물을 포함하며, 보다 바람직하게는 단계 (i)에서 극성 용매는 물이다. 단계 (i)에서, 벨루모수딜에 대한 용매의 비율은 벨루모수딜 그램 당 약 10 내지 약 40 ml, 벨루모수딜 그램 당 약 14 내지 약 35 ml 또는 벨루모수딜 그램 당 약 16 내지 약 28 ml, 또는 벨루모수딜 그램 당 약 18 내지 약 24 ml, 벨루모수딜 그램 당 약 20 내지 약 30 ml, 및 선택적으로 약 20 ml일 수 있다. 혼합물은 용액 또는 슬러리일 수 있다.
형태 T2를 제조하기 위한 공정의 임의의 양태 또는 구현예에서, 단계 (ii)는 임의의 순서로 톨루엔설폰산을 벨루모수딜에 조합하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 톨루엔설폰산은 용매 중 벨루모수딜의 혼합물에 첨가될 수 있다. 첨가는 부분적으로 또는 적가로 수행될 수 있다. 톨루엔설폰산은 벨루모수딜에 대해 약 0.7 내지 약 1.5 몰 당량, 약 0.9 내지 약 1.3 몰 당량, 약 1.0 내지 약 1.2 몰 당량, 또는 약 1.1 몰 당량의 양으로 선택적으로 첨가된다. 바람직하게는, 단계 (ii)는 톨루엔설폰산을 벨루모수딜과 용매의 혼합물에 첨가하는 것을 포함한다.
형태 T2를 제조하기 위한 공정의 임의의 양태 또는 구현예에서, 단계 (iii)에서, 극성 용매는 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 1-프로판올, 및 n-부탄올로 구성된 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 단계 (iii)에서 극성 용매는 에탄올이다. 단계 (iii)에서, 벨루모수딜에 대한 총 용매의 비율은 벨루모수딜 그램 당 약 20 내지 약 50 ml, 약 20 내지 약 40 ml, 약 22 내지 약 35 ml, 또는 약 25 ml일 수 있다.
대안적으로, 형태 T2를 제조하기 위한 공정의 구현예들 중 임의의 구현예에서, 단계 (a)의 혼합물은 벨루모수딜 토실레이트를 하나 이상의 극성 용매와 조합함으로써 제조될 수 있다. 바람직하게는 극성 용매는 물 및/또는 알코올(특히 C1-4 알코올, 특히 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 1-프로판올, 또는 n-부탄올)이다. 바람직하게는, 극성 용매는 물 및 에탄올이다.
형태 T2를 제조하기 위한 공정의 임의의 구현예에서, 단계 (b)는 바람직하게는 약 30℃ 내지 약 70℃, 약 40℃ 내지 약 60℃, 약 45℃ 내지 약 55℃, 또는 약 50℃의 온도에서 교반함으로써 수행된다. 교반은 임의의 적합한 시간 동안 수행될 수 있다. 통상적으로, 교반은 약 10분 내지 약 2시간, 약 20분 내지 약 1시간, 또는 약 50분의 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.
형태 T2를 제조하기 위한 공정의 임의의 구현예에서, 혼합물은 바람직하게는 실온으로 냉각될 수 있으며, 단계 (d)는 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 여과, 경사분리 또는 원심분리에 의해 수행될 수 있다. 바람직하게는 고체의 단리는 여과 또는 원심분리에 의해, 더욱 바람직하게는 원심분리에 의해 수행된다.
임의의 구현예에서, 공정은 세척 및/또는 건조 단계를 추가로 포함할 수 있다.
벨루모수딜 메실레이트, 벨루모수딜 토실레이트 및/또는 벨루모수딜 베실레이트를 포함하는, 벨루모수딜 또는 이의 염의 상기 결정질 다형체는 벨루모수딜, 벨루모수딜 염 및 이들의 고체 상태 형태의 다른 결정질 다형체를 제조하는 데 사용될 수 있다.
본 개시는 벨루모수딜, 벨루모수딜 염 및 이들의 고체 상태 형태의 다른 고체 상태 형태를 제조하기 위한 공정을 포함한다. 공정은 본 개시의 공정에 의해 벨루모수딜 또는 이의 염의 고체 상태 형태 중 어느 하나를 제조하는 단계, 및 그러한 염을 상기 다른 벨루모수딜 염으로 전환시키는 단계를 포함한다. 전환은, 예를 들어, 벨루모수딜 메실레이트, 벨루모수딜 토실레이트 및/또는 벨루모수딜 베실레이트와 같은 상기 기술된 염 및/또는 이의 고체 상태 형태 중 임의의 하나 또는 이들의 조합을 염기성화시키는 단계, 및 수득된 벨루모수딜 염기를 적절한 산과 반응시켜 상응하는 염을 수득하는 단계를 포함하는 공정에 의해 수행될 수 있다. 대안적으로, 전환은 염 스위칭(salt switching), 즉, 벨루모수딜 산부가염을 제1 벨루모수딜 산부가염의 산의 pKa보다 낮은 pKa를 갖는 산과 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
본 개시는 벨루모수딜, 이의 염 및/또는 이의 결정질 다형체를 포함하는 약학적 조성물의 제조에 사용하기 위한 벨루모수딜 메실레이트, 벨루모수딜 토실레이트 및/또는 벨루모수딜 베실레이트를 포함하는, 벨루모수딜 또는 이의 염의 상기 기술된 결정질 다형체를 제공한다.
본 개시는 또한 벨루모수딜 메실레이트, 벨루모수딜 토실레이트 및/또는 벨루모수딜 베실레이트 및/또는 이의 결정질 다형체와 같은, 결정질 다형체 벨루모수딜 또는 이의 염의 약학적 조성물의 제조를 위한, 본 개시의 벨루모수딜 메실레이트, 벨루모수딜 토실레이트 및/또는 벨루모수딜 베실레이트의 결정질 형태와 같은, 벨루모수딜 또는 이의 염의 결정질 다형체의 용도를 포함한다.
본 개시의 임의의 양태 또는 구현예에서, 본원에 기술된 벨루모수딜, 벨루모수딜 메실레이트, 벨루모수딜 토실레이트 및/또는 벨루모수딜 베실레이트의 고체 상태 형태들 중 임의의 고체 상태 형태는 다형적으로 순수할 수 있거나 대상 화합물의 임의의 다른 고체 상태 형태(즉, 각각 벨루모수딜, 벨루모수딜 메실레이트, 벨루모수딜 토실레이트 및/또는 벨루모수딜 베실레이트)가 실질적으로 없을 수 있다. 본 개시의 임의의 양태 또는 구현예에서, 벨루모수딜, 벨루모수딜 메실레이트, 벨루모수딜 토실레이트 및/또는 벨루모수딜 베실레이트의 고체 상태 형태들 중 임의의 고체 상태 형태는 바람직하게는 XRPD에 의해 측정하는 경우, 약 20% (w/w) 이하, 약 10% (w/w) 이하, 약 5% (w/w) 이하, 약 2% (w/w) 이하, 약 1% (w/w) 이하, 약 0.5% (w/w) 이하, 약 0.2 %(w/w) 이하, 약 0.1%(w/w) 이하, 또는 약 0%의 대상 발명의 화합물의 임의의 다른 고체 상태 형태를 함유할 수 있다. 따라서, 본원에 기술된 벨루모수딜, 벨루모수딜 메실레이트, 벨루모수딜 토실레이트 및/또는 벨루모수딜 베실레이트의 임의의 개시된 결정질 형태는 대상 화합물의 임의의 다른 고체 상태 형태가 실질적으로 없을 수 있고, 약 80% 초과(w/w) 초과, 약 90% (w/w) 초과, 약 95% (w/w) 초과, 약 98% (w/w) 초과, 약 99% (w/w) 초과, 또는 약 100%의 벨루모수딜, 벨루모수딜 메실레이트, 벨루모수딜 토실레이트 및/또는 벨루모수딜 베실레이트의 고체 상태 형태를 함유할 수 있다.
본 개시는 상기 언급된 약학적 조성물을 제조하기 위한 공정을 포함한다. 공정은 본 개시의 벨루모수딜 또는 이의 염의 결정질 다형체 중 임의의 하나 또는 이들의 조합을 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합하는 단계를 포함한다.
본 개시의 약학적 조합물 또는 제형은 본 개시의 벨루모수딜 또는 이의 염의 고체 상태 형태 중 임의의 하나 또는 이들의 조합을 함유한다. 활성 성분에 추가하여, 본 개시의 약학적 제형은 하나 이상의 부형제를 함유할 수 있다. 부형제는 다양한 목적을 위해 제형에 첨가된다. 바람직하게는, 본 개시의 임의의 양태 또는 구현예에 따른 약학적 조성물 또는 제형은 정제 또는 캡슐, 더욱 바람직하게는 정제의 형태이다.
희석제는 고체 약학적 조성물의 벌크를 증가시키고, 조성물을 함유하는 약학적 투여 형태를 환자 및 간병인이 다루기 쉽게 만들 수 있다. 고체 조성물을 위한 희석제는, 예를 들어, 미정질 셀룰로스(예를 들어, Avicel®), 초미립 셀룰로스, 락토스, 전분, 예비겔화된 전분, 칼슘 카보네이트, 칼슘 설페이트, 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물, 3염기성 칼슘 포스페이트, 카올린, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 옥사이드, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트(예를 들어, Eudragit®), 칼륨 클로라이드, 분말화된 셀룰로스, 소듐 클로라이드, 소르비톨, 및 탈크를 포함한다.
정제와 같은 투여 형태로 압축되는 고체 약학적 조성물은 압축 후 활성 성분 및 다른 부형제를 함께 결합시키는 것을 돕는 것을 포함하는 기능을 갖는 부형제를 포함할 수 있다. 고체 약학적 조성물을 위한 결합제는 아카시아, 알긴산, 카보머(예를 들어, 카보폴), 카복시메틸셀룰로스 소듐, 덱스트린, 에틸 셀룰로스, 젤라틴, 구아 검, 수소화된 식물성 오일, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스(예를 들어, Klucel®), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(예를 들어, Methocel®), 액체 글루코스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 메틸셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 포비돈(예를 들어, Kollidon®, Plasdone®), 예비겔화된 전분, 소듐 알기네이트, 및 전분을 포함한다.
환자의 위에서 압축된 고체 약학적 조성물의 용해 속도는 붕해제를 조성물에 첨가함으로써 증가될 수 있다. 붕해제는 알긴산, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 카복시메틸셀룰로스 소듐(예를 들어, Ac-Di-Sol®, Primellose®), 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 크로스카멜로스 소듐, 크로스포비돈(예를 들어, Kollidon®, Polyplasdone®), 구아 검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 분말화된 셀룰로스, 예비겔화된 전분, 소듐 알기네이트, 소듐 전분 글리콜레이트(예를 들어, Explotab®), 및 전분을 포함한다.
비-압축된 고체 조성물의 유동성을 개선하고 투여의 정확성을 개선시키기 위해 활택제가 첨가될 수 있다. 활택제로서 기능할 수 있는 부형제는 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 마그네슘 트리실리케이트, 분말화된 셀룰로스, 전분, 탈크, 및 3염기성 칼슘 포스페이트를 포함한다.
정제와 같은 투여 형태가 분말화된 조성물의 압축에 의해 제조될 때, 조성물은 펀치(punch) 및 염료로부터 압력을 받게 된다. 일부 부형제 및 활성 성분은 펀치 및 염료의 표면에 접착되는 경향이 있어, 생성물이 함몰(pitting) 및 다른 표면 불규칙성을 가질 수 있게 한다. 윤활제는 접착성을 감소시키고 염료로부터 생성물의 방출을 용이하게 하기 위해 조성물에 첨가될 수 있다. 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화된 피마자유, 수소화된 식물성 오일, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 벤조에이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 탈크, 및 아연 스테아레이트를 포함한다.
향미제 및 향미 증강제는 투여 형태를 환자에게 보다 맛나게 만든다. 본 개시의 조성물에 포함될 수 있는 약학적 제품에 대한 통상적인 향미제 및 향미 증강제는 말톨, 바닐린, 에틸 바닐린, 멘톨, 시트르산, 푸마르산, 에틸 말톨, 및 타르타르산을 포함한다.
고체 및 액체 조성물은 또한 이들의 외관을 개선하고/하거나 생성물 및 단위 투여량 수준의 환자 식별을 용이하게 하기 위해 임의의 약학적으로 허용되는 착색제를 사용하여 염색될 수 있다.
본 발명의 액체 약학적 조성물에서, 벨루모수딜 및 임의의 다른 고체 부형제는 물, 식물성 오일, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 또는 글리세린과 같은 액체 담체에 용해되거나 현탁될 수 있다.
액체 약학적 조성물은 조성물 전체에 걸쳐, 액체 담체에 용해되지 않는 활성 성분 또는 다른 부형제를 균일하게 분산시키기 위해 유화제를 함유할 수 있다. 본 발명의 액체 조성물에 유용할 수 있는 유화제는, 예를 들어, 젤라틴, 난황, 카제인, 콜레스테롤, 아카시아, 트래거캔스, 콘드루스, 펙틴, 메틸 셀룰로스, 카보머, 세토스테아릴 알코올, 및 세틸 알코올을 포함한다.
본 발명의 액체 약학적 조성물은 또한 제품의 식감을 개선하고/하거나 위장관의 내층을 코팅하기 위해 점도 향상제를 함유할 수 있다. 이러한 제제는 아카시아, 알긴산 벤토나이트, 카보머, 카복시메틸셀룰로스 칼슘 또는 소듐, 세토스테아릴 알코올, 메틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 젤라틴 구아 검, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 말토덱스트린, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 프로필렌 카보네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 소듐 알기네이트, 소듐 전분 글리콜레이트, 전분 트래거캔스, 크산탄 검 및 이들의 조합을 포함한다.
소르비톨, 사카린, 소듐 사카린, 수크로스, 아스파르탐, 프룩토스, 만니톨, 및 전화당(invert sugar)과 같은 감미제가 맛을 개선시키기 위해 첨가될 수 있다.
보존제 및 킬레이트제, 예컨대, 알코올, 소듐 벤조에이트, 부틸화된 하이드록실 톨루엔, 부틸화된 하이드록시아니솔, 및 에틸렌디아민 테트라아세트산은 저장 안정성을 개선시키기 위해 섭취에 안전한 수준으로 첨가될 수 있다.
본 개시에 따르면, 액체 조성물은 또한 완충제, 예컨대, 글루콘산, 락트산, 시트르산, 또는 아세트산, 소듐 글루코네이트, 소듐 락테이트, 소듐 시트레이트, 또는 소듐 아세테이트를 함유할 수 있다. 부형제의 선택 및 사용된 양은 해당 분야의 표준 절차 및 참조 작업의 경험 및 고려에 기초하여 제형 과학자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 개시의 고체 조성물은 분말, 과립, 응집체, 및 압축된 조성물을 포함한다. 투여량은 경구, 협측, 직장, 비경구(피하, 근육내, 및 정맥내 포함), 흡입제, 및 안과 투여에 적합한 투여량을 포함한다. 임의의 주어진 경우에 가장 적합한 투여는 치료되는 병태의 성질 및 중증도에 의존할 것이지만, 구현예에서 투여 경로는 경구이다. 투여량은 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있고, 약학 분야에 널리 공지된 방법들 중 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
투여 형태는 정제, 분말, 캡슐, 좌제, 사쉐, 트로키, 및 로젠지와 같은 고체 투여 형태뿐만 아니라 액체 시럽, 현탁액, 및 엘릭시르를 포함한다.
본 개시의 투여 형태는 경질 또는 연질 쉘 내에, 본 개시의 분말화된 또는 과립화된 고체 조성물과 같은 조성물을 함유하는 캡슐일 수 있다. 쉘은 젤라틴으로부터 제조될 수 있고, 선택적으로 가소제, 예컨대, 글리세린 및/또는 소르비톨, 불투명화제 및/또는 착색제를 함유할 수 있다.
활성 성분 및 부형제는 당 분야에 공지된 방법에 따라 조성물 및 투여 형태로 제형화될 수 있다.
타정 또는 캡슐 충전용 조성물은 습식 과립화에 의해 제조될 수 있다. 습식 과립화에서, 분말 형태의 활성 성분 및 부형제의 일부 또는 전부는 블렌딩된 다음, 분말을 과립으로 클럼핑하게 하는 액체, 통상적으로 물의 존재 하에 추가로 혼합된다. 과립은 스크리닝되고/되거나 밀링되고, 건조된 다음, 원하는 입자 크기로 스크리닝되고/되거나 밀링된다. 이후 과립은 타정될 수 있거나, 타정 전에 활택제 및/또는 윤활제와 같은 다른 부형제가 첨가될 수 있다.
타정 조성물은 통상적으로 건조 블렌딩에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 활성제 및 부형제의 블렌딩된 조성물은 슬러그 또는 시트로 압축된 다음 압축된 과립으로 분쇄될 수 있다. 압축된 과립은 후속하여 정제로 압축될 수 있다.
건식 과립화의 대안으로서, 블렌딩된 조성물은 직접 압축 기술을 사용하여 압축된 투여 형태로 직접 압축될 수 있다. 직접 압축은 과립이 없는 보다 균일한 정제를 생성한다. 직접 압축 타정에 특히 매우 적합한 부형제는 미정질 셀룰로스, 분무 건조된 락토스, 디칼슘 포스페이트 이수화물, 및 콜로이드 실리카를 포함한다. 직접 압축 타정에서 이들 및 다른 부형제의 적절한 사용은 직접 압축 타정의 특정 제형 문제에 대한 경험 및 기술을 가진 당업자에게 공지되어 있다.
본 개시의 캡슐 충전물은 타정과 관련하여 기술된 상기 언급된 블렌드 및 과립들 중 임의의 블렌드 및 과립을 포함할 수 있지만, 이들은 최종 타정 단계를 거치지 않는다.
벨루모수딜의 약학적 제형이 투여될 수 있다. 벨루모수딜은 주사에 의해, 포유동물에게, 구현예에서, 인간에게 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 벨루모수딜은, 예를 들어, 주사를 위한 점성 액체 용액 또는 현탁액, 예컨대, 투명한 용액으로서 제형화될 수 있다. 제형은 하나 이상의 용매를 함유할 수 있다. 적합한 용매는 다양한 pH 수준에서 용매의 물리적 및 화학적 안정성, 점도(주사 가능성을 가능하게 함), 유동성, 비등점, 혼화성, 및 순도를 고려함으로써 선택될 수 있다. 적합한 용매는 알코올 USP, 벤질 알코올 NF, 벤질 벤조에이트 USP, 및 피마자유 USP를 포함한다. 특히, 완충제, 가용화제, 및 산화방지제와 같은 추가 물질이 제형에 첨가될 수 있다[Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th ed.].
본 개시의 벨루모수딜의 결정질 다형체 및 벨루모수딜의 약학적 조성물 및/또는 제형은 구현예에서 만성 이식편-대-숙주 질환을 포함하는 이식편-대-숙주 질환, 미만성 피부 전신 경화증을 포함하는 전신 경화증, 특발성 폐 섬유증을 포함하는 섬유증, 판상 건선, 전신성 공피증, 및 특히 만성 이식편-대-숙주 질환 및/또는 전신 경화증의 치료에서 의약으로서 사용될 수 있다.
본 개시는 또한 치료적 유효량의 본 개시의 벨루모수딜의 결정질 다형체 중 어느 하나 또는 이들의 조합, 또는 상기 약학적 조성물 및/또는 제형 중 적어도 하나를, 치료를 필요로 하는 대상체에 투여함으로써, 만성 이식편-대-숙주 질환을 포함하는 이식편-대-숙주 질환, 미만성 피부 전신 경화증을 포함하는 전신 경화증, 특발성 폐 섬유증을 포함하는 섬유증, 판상 건선, 전신성 공피증, 및 특히 만성 이식편-대-숙주 질환 및/또는 전신 경화증을 치료하는 방법을 제공한다.
이에 따라 특정 바람직한 구현예 및 예시적인 실시예를 참조하여 본 개시를 기술하였지만, 당업자는 명세서에 개시된 바와 같은 본 개시의 사상 및 범위를 벗어나지 않는 기술되고 예시된 바와 같은 본 개시에 대한 변형을 이해할 수 있다. 실시예는 본 개시의 이해를 돕기 위해 제시되지만, 어떤 방식으로든 이의 범위를 제한하려는 의도가 아니며, 그러한 것으로 해석되어서도 안 된다.
분말 X-선 회절("XRPD") 방법
실시예 1 내지 9 및 12 내지 15의 경우: XRPD 분석을 고체 상태 검출기가 장착된 ARL(SCINTAG) 분말 X-선 회절계 모델 X'TRA에서 수행하였다. 1.5418 Å의 구리 방사선을 사용하였다. 스캐닝 파라미터: 범위: 2 내지 40도 2-세타; 스캔 모드: 연속 스캔; 단계 크기: 0.05°, 및 3도/분의 속도.
실시예 10 및 11의 경우: XRPD 분석을 고체 상태 검출기가 장착된 Bruker 분말 X-선 회절계 모델 D8 ADVANCE에서 수행하였다. 1.54060 Å의 구리 방사선을 사용하였다. 스캐닝 파라미터: 범위: 2 내지 40도 2-세타; 스캔 모드; 단계 크기: 0.05°.
피크의 위치를 28.45도 2-세타에서의 실리콘 이론 피크에 대해 각각 보정하였다.
고체 상태
13
C-NMR 방법
고체-상태 13C NMR 스펙트럼을 125 MHz에서 작동하고 온도를 0℃로 제어하는 BRUKER Avance II+ 분광기를 사용하여 가변 진폭 교차 분극, 매직 앵글 스피닝 및 고전력 양성자 디커플링으로 기록하였다. 4 mm o.d. 지르코니아 로터를 사용한 프로브를 사용하였다. 작동 조건은 다음과 같다: 접촉 시간: 2 ms; 재순환 지연: 5초; 1024 스캔 및 11 kHz의 스핀 속도. 화학적 이동을 글리신의 대체 샘플을 통해 참조하였다(테트라메틸실란의 신호에 대해 176.03 ppm으로 지정된 카복실 탄소 화학적 이동).
TGA 방법
열중량 분석을 하기 스캐닝 파라미터와 함께 Mettler Toledo TGA/DSC로 수행하였다:
25 내지 250℃에서 가열
가열 속도: 10℃/분
40 ml/분 N2 유량으로 퍼징
샘플 중량: 7 내지 15 mg.
도가니: 표준 알루미늄 뚜껑을 갖는 150 ㎕ 알루미나 도가니.
SEM 방법
SEM 현미경 사진을 10 kV, 저전류에서 주사 현미경, Phenom Pro로 촬영하였다. 샘플을 Denton Desk V 스퍼터 코팅기에 의해 금으로 스퍼터링하였다.
실시예
출발 물질의 제조
벨루모수딜은 문헌에 공지된 방법에 따라, 예를 들어, 국제 공개 WO 2006/105081호에 따라 제조될 수 있다.
실시예 1: 비정질 벨루모수딜의 제조
절차 A
메탄올(90 ml, 90 V)을 벨루모수딜(1 그램, 2.21 mmol)에 첨가하여 슬러리를 제공하였다. 슬러리를 62℃에서 15분 동안 자기적으로 교반하여 투명한 용액을 수득한 후 기계적으로 여과하였다. 용액을 실온으로 냉각시고, 이후 Tin = 140℃(Tout = 78℃)에서 분무 건조기에서 건조시켰다. 수득된 고형물을 X-선 분말 회절에 의해 분석하고, XRPD 패턴을 도 1에 제시하였다.
절차 B
메탄올(3.5 ml, 70 V)을 벨루모수딜(50 mg, 0.11 mmol)에 첨가하여 슬러리를 제공하였다. 슬러리를 60℃에서 15분 동안 자기적으로 교반하여 투명한 용액을 수득한 후 기계적으로 여과하였다. 수득된 투명한 모액을 50℃/300 내지 35 mbar에서 증발시켜 고형물을 제공하였다. 수득된 고형물을 X-선 분말 회절에 의해 비정질 벨루모수딜로서 특성규명하였다.
실시예 2: 벨루모수딜의 결정질 형태 B1의 제조
절차 A
아세톤(7.5 ml, 250 V)을 벨루모수딜(30 mg, 0.066 mmol)에 첨가하여 투명한 용액을 수득하였다. 이후, 용액을 실온에서 기계적으로 여과하고, 이러한 온도에서 6일의 기간에 걸쳐 서서히 증발시켰다. 수득된 고형물을 X-선 분말 회절에 의해 분석하고, 벨루모수딜 결정질 형태 B1을 수득하였다. XRPD 패턴을 도 2에 제시하였다.
절차 B
에탄올(0.6 ml, 20 V)을 비정질 벨루모수딜(30 mg, 0.066 mmol)에 첨가하여 슬러리를 제공하였다. 슬러리를 50℃에서 5시간의 기간에 걸쳐 자기적으로 교반하였다. 고형물을 원심분리기에 의해 분리하고, 진공 오븐에서 45℃에서 20 시간의 기간에 걸쳐 건조시켜 회백색 고형물을 제공하였으며, 이는 벨루모수딜 결정질 형태 B1로 확인되었다.
실시예 3: 벨루모수딜의 결정질 형태 B2의 제조
절차 A
아세토니트릴(12 ml, 400 V)을 80℃에서 비정질 벨루모수딜(30 mg, 0.066 mmol)에 첨가하여 투명한 용액을 수득하였다. 이후, 용액을 실온에서 기계적으로 여과하고, 이러한 온도에서 5일의 기간에 걸쳐 서서히 증발시켰다. 수득된 고형물을 XRPD에 의해 분석하고, 벨루모수딜 결정질 형태 B2로서 특성규명하였다. XRPD 패턴을 도 3에 제시하였다.
절차 B
비정질 벨루모수딜(30 mg, 0.066 mmol)을 TGA에 의해 0.5시간의 기간에 걸쳐 160℃까지 가열하였다. 수득된 고형물을 X-선 분말 회절에 의해 분석하고, 벨루모수딜 결정질 형태 B2로서 확인하였다.
절차 C
메탄올(12 ml, 400 V)을 비정질 벨루모수딜(30 mg, 0.066 mmol)에 첨가하여 실온에서 슬러리를 제공하였다. 슬러리를 50℃에서 5시간에 걸쳐 자기적으로 교반하였다. 고형물을 원심분리기에 의해 분리하고, 진공 오븐에서 45℃에서 20시간의 기간에 걸쳐 건조시켰다. 수득된 회백색 고형물을 X-선 분말 회절에 의해 분석하고, X-선 분말 회절을 벨루모수딜 결정질 형태 B2로서 특성규명하였다.
실시예 4: 벨루모수딜의 결정질 형태 B3의 제조
테트라하이드로푸란(5 ml, 50 V)을 40℃에서 벨루모수딜(100 mg, 0.22 mmol)에 첨가하고, 10분 동안 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 이후, 용액을 기계적으로 여과하고, 실온으로 냉각시키고, 14시간의 기간에 걸쳐 교반하여 습윤 고형물을 제공하였다. 고형물을 원심분리기에 의해 분리하였다. 수득된 습윤 고형물을 XRPD에 의해 분석하고, 벨루모수딜 결정질 형태 B3으로서 특성규명하였다. XRPD 패턴을 도 4에 제시하였다.
실시예 5: 벨루모수딜 메실레이트의 결정질 형태 M1의 제조
절차 A
에탄올(4 ml, 20 V)을 실온에서 벨루모수딜(200 mg, 0.44 mmol)에 첨가하여 슬러리를 수득하였다. 다음으로, 메탄설폰산(31 ㎕, 1.1 eq)을 적가하여 투명한 용액을 제공하였다. 용액을 50℃로 가열하고, 침전을 관찰하였다. 에탄올(3 ml, 15 V)을 수득된 다량의 침전물에 첨가한 다음, 50℃에서 30분의 기간에 걸쳐 자기적으로 교반하였다. 다음으로, 침전물을 실온으로 자발적으로 냉각시켰다. 고형물을 원심분리기에 의해 분리하였다. 수득된 고형물을 에탄올(400 ㎕, 2 V)로 2회 세척하고, 진공 오븐에서 45℃에서 16시간의 기간에 걸쳐 건조시켜 황색 고형물을 제공하였다. 수득된 고형물을 X-선 분말 회절에 의해 분석하고, 벨루모수딜 메실레이트 결정질 형태 M1로서 특성규명하였다. XRPD 패턴을 도 5에 제시하였다.
절차 B
DMSO(0.9 ml, 30 V)를 벨루모수딜 메실레이트 염(30 mg, 0.06 mmol)에 첨가하여 슬러리를 제공하였다. 슬러리를 10분 동안 50℃로 가열하여 완전한 용해를 얻은 다음, 고온 기계적 여과를 수행하였다. 다음으로, 역-용매로서 에탄올(2.7 ml, 100 V)을 적가하여 고체 침전물을 수득하였다. 다음으로, 슬러리를 실온에서 40시간 동안 자기적으로 교반하였다. 이후, 고형물을 원심분리기에 의해 단리하였다. 수득된 습윤 고형물을 X-선 분말 회절에 의해 분석하고, 벨루모수딜 메실레이트 결정질 형태 M1로서 확인하였다.
절차 C
이소프로필 알코올(2 ml, 20 V)을 실온에서 벨루모수딜(100 mg, 0.2 mmol)에 첨가하여 슬러리를 수득하였다. 다음으로, 메탄설폰산(161 ㎕, 1.1 eq)을 적가하여 투명한 용액을 제공하였다. 용액을 50℃로 가열하고, 침전을 관찰하고, 50℃에서 30분의 기간에 걸쳐 자기적으로 교반하였다. 다음으로, 침전물을 실온으로 자발적으로 냉각시켰다. 고형물을 원심분리기에 의해 분리하였다. 수득된 고형물을 IPA(200 ㎕, 2 V)로 2회 세척하여 황색 고형물을 제공하였다. 수득된 고형물을 X-선 분말 회절에 의해 분석하고, 벨루모수딜 메실레이트 결정질 형태 M1로서 확인하였다.
절차 D
N-부탄올(2 ml, 20 V)을 실온에서 벨루모수딜(100 mg, 0.2 mmol)에 첨가하여 슬러리를 수득하였다. 다음으로, 메탄설폰산(161 ㎕, 1.1 eq)을 적가하여 투명한 용액을 제공하였다. 용액을 50℃로 가열하고, 침전을 관찰하고, 50℃에서 30분의 기간에 걸쳐 자기적으로 교반하였다. 다음으로, 침전물을 실온으로 자발적으로 냉각시켰다. 고형물을 원심분리기에 의해 분리하였다. 수득된 고형물을 N-부탄올(200 ㎕, 2 V)로 2회 세척하여 황색 고형물을 제공하였다. 수득된 고형물을 X-선 분말 회절에 의해 분석하고, 벨루모수딜 메실레이트 결정질 형태 M1로서 확인하였다.
절차 E
1-프로판올(2 ml, 20 V)을 실온에서 벨루모수딜(100 mg, 0.2 mmol)에 첨가하여 슬러리를 수득하였다. 다음으로, 메탄설폰산(161 ㎕, 1.1 eq)을 적가하여 투명한 용액을 제공하였다. 용액을 50℃로 가열하고, 침전을 관찰하고, 50℃에서 30분의 기간에 걸쳐 자기적으로 교반하였다. 다음으로, 침전물을 실온으로 자발적으로 냉각시켰다. 고형물을 원심분리기에 의해 분리하였다. 수득된 고형물을 1-프로판올(200 ㎕, 2 V)로 2회 세척하여 황색 고형물을 제공하였다. 수득된 고형물을 X-선 분말 회절에 의해 분석하고, 벨루모수딜 메실레이트 결정질 형태 M1로서 확인하였다.
절차 F
2,2,2-트리플루오로에탄올(0.3 ml, 10 V)을 벨루모수딜 메실레이트 염(30 mg, 0.06 mmol)에 첨가하여 슬러리를 제공하였다. 슬러리를 10분 동안 60℃로 가열하여 완전한 용해를 얻은 다음, 고온 기계적 여과를 수행하였다. 다음으로, 역-용매로서 에탄올(1.2 ml, 40 V)을 적가하여 고체 침전물을 수득하였다. 다음으로, 슬러리를 실온에서 17시간 동안 자기적으로 교반하였다. 이후, 고형물을 원심분리기에 의해 단리하였다. 수득된 습윤 고형물을 X-선 분말 회절에 의해 분석하고, 벨루모수딜 메실레이트 결정질 형태 M1로서 확인하였다.
실시예 6: 벨루모수딜의 결정질 형태 B4의 제조
절차 A
메탄올(0.6 ml, 20 V)을 벨루모수딜 형태 B1(30 mg, 0.066 mmol)에 첨가하여 슬러리를 수득하였다. 이후, 슬러리를 50℃에서 5시간 동안 자기적으로 교반하였다. 이후, 슬러리를 실온으로 냉각시키고, 16시간 동안 자기적으로 교반하였다. 이후, 고형물을 원심분리기에 의해 실온에서 단리하였다. 수득된 습윤 고형물을 진공 오븐에서 45℃에서 18시간의 기간에 걸쳐 건조시켜 X-선 분말 회절을 특성규명되는 회백색 고형물을 수득하였으며, XRPD 패턴을 도 6에 제시하였다.
절차 B
아세토니트릴:MeOH(0.75 ml, 25 V, 1:1 eq)를 B1(50 mg, 0.11 mmol)에 첨가하여 슬러리를 제공하였다. 슬러리를 실온에서 1주의 기간 동안 자기적으로 교반하였다. 이후, 고형물을 원심분리기에 의해 실온에서 단리하였다. 수득된 습윤 고형물을 X-선 분말 회절에 의해 벨루모수딜 결정질 형태 B4로서 특성규명하였다.
실시예 7: 벨루모수딜 메실레이트의 결정질 형태 M2의 제조
절차 A
물(2 ml, 20 V)을 실온에서 형태 B1(100 mg, 0. 22 mmol)에 첨가하여 슬러리를 수득하였다. 다음으로, 메탄설폰산(16 ㎕, 1.1 eq)을 적가하여 슬러리를 제공하였다. 슬러리를 45분의 기간에 걸쳐 50℃로 가열하여 투명한 용액을 수득하였다. 다음으로, 용액을 실온으로 자발적으로 냉각시키고, 침전물을 관찰하였다. 수득된 고형물을 원심분리기를 사용하여 단리하였다. 단리된 고형물을 물(0.2 ml, 2 V)로 2회 세척하고, 진공 오븐에서 45℃에서 18시간의 기간에 걸쳐 건조시켜 황색 고형물을 제공하였다. 수득된 고형물을 X-선 분말 회절에 의해 분석하고, XRPD 패턴을 도 7에 제시하였다.
절차 B
물:에탄올(2 ml, 20 V, 1:3) 혼합물을 실온에서 형태 B1(100 mg, 0.22 mmol)에 첨가하여 슬러리를 수득하였다. 다음으로, 메탄설폰산(16 ㎕, 1.1 eq)을 적가하여 슬러리를 제공하였다. 슬러리를 45분의 기간에 걸쳐 50℃로 가열하여 투명한 용액을 수득하였다. 다음으로, 용액을 실온으로 자발적으로 냉각시키고, 침전물을 관찰하였다. 수득된 고형물을 원심분리기를 사용하여 단리하였다. 단리된 고형물을 물:에탄올(2.2 ml, 22 V, 1:3)로 2회 세척하고, 진공 오븐에서 45℃에서 18시간의 기간에 걸쳐 건조시켜 황색 고형물을 제공하였다. 수득된 고형물을 X-선 분말 회절에 의해 분석하고, 벨루모수딜 메실레이트 결정질 형태 M2로서 확인하였다.
절차 C
물(2 ml, 40 V)을 벨루모수딜 메실레이트 염 형태 M1(50 mg, 0.11 mmol)에 첨가하여 슬러리를 제공하였다. 슬러리를 60℃에서 1주의 기간에 걸쳐 자기적으로 교반하였다. 이후, 고형물을 원심분리기에 의해 실온에서 단리하였다. 수득된 습윤 고형물을 X-선 분말 회절에 의해 분석하고, 벨루모수딜 메실레이트 결정질 형태 M2로서 확인하였다.
절차 D
DMSO(2 ml, 40 V)를 벨루모수딜 메실레이트 염 형태 M1(50 mg, 0.11 mmol)에 첨가하여 슬러리를 제공하였다. 슬러리를 10분 동안 50℃로 가열하여 완전한 용해를 얻은 다음, 고온 기계적 여과를 수행하였다. 용액을 실온으로 자발적으로 냉각시키고, 5일 동안 자기적으로 교반하였다. 다음으로, 역-용매로서 냉수(5 ml, 100 V, 4℃)를 적가하여 고체 침전물을 수득하였다. 다음으로, 슬러리를 실온에서 18시간 동안 자기적으로 교반하였다. 이후, 고형물을 원심분리기에 의해 단리하였다. 수득된 습윤 고형물을 X-선 분말 회절에 의해 분석하고, 벨루모수딜 메실레이트 결정질 형태 M2로서 확인하였다.
절차 E
2,2,2-트리플루오로에탄올(0.3 ml, 10 V)을 벨루모수딜 메실레이트 염(30 mg, 0.06 mmol)에 첨가하여 슬러리를 제공하였다. 슬러리를 10분 동안 60℃로 가열하여 완전한 용해를 얻은 다음, 고온 기계적 여과를 수행하였다. 다음으로, 역-용매로서 물(1.2 ml, 40 V)을 적가하여 고체 침전물을 수득하였다. 다음으로, 슬러리를 실온에서 17시간 동안 자기적으로 교반하였다. 이후, 고형물을 원심분리기에 의해 단리하였다. 수득된 습윤 고형물을 X-선 분말 회절에 의해 분석하고, 벨루모수딜 메실레이트 결정질 형태 M2로서 확인하였다.
실시예 8: 벨루모수딜 메실레이트의 결정질 형태 M3의 제조
절차 A
벨루모수딜 메실레이트 염 형태 M2(실시예 7의 절차 C에 따라 제조됨)를 진공 오븐에서 200℃에서 4시간의 기간에 걸쳐 건조시켜 황색 고형물을 제공하였다. 수득된 고형물을 X-선 분말 회절에 의해 벨루모수딜 메실레이트 결정질 형태 M3으로서 특성규명하였다.
실시예 9: 벨루모수딜의 결정질 형태 B5의 제조
절차 A
2,2,2-트리플루오로에탄올(TFE)(0.6 ml, 50 V)을 벨루모수딜(12.5 mg, 0.03 mmol)에 첨가하여 투명한 용액을 수득하였다. 이후, 용액을 70℃에서 1시간 동안 자기적으로 교반하였다. 이후, 용액을 10분마다 20℃의 속도로 4℃로 냉각시키고, 다량의 침전물을 관찰하였다. 추가의 TFE(0.1 ml, 10 V)를 첨가하여 슬러리를 제공하였다. 다음으로, 고형물을 원심분리기를 사용하여 단리하였다. 다음으로, 모액을 4℃에서 20일 동안 서서히 결정화하였다. 수득된 습윤 고형물을 Buchner에 의해 여과하고, 고형물을 X-선 분말 회절에 의해 벨루모수딜 결정질 형태 B5로서 특성규명하였으며, XRPD 패턴을 도 9에 제시하였다.
실시예 10: 비정질 벨루모수딜 메실레이트의 제조
절차 A
메탄올(286 ml, 220 V)을 벨루모수딜 메실레이트 형태 M1(1.3 그램, 2.4 mmol)에 첨가하여 슬러리를 제공하였다. 슬러리를 62℃에서 45분 동안 자기적으로 교반하여 투명한 용액을 수득한 후, 기계적으로 여과하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 이후 분무 건조기에서 Tin = 140℃(Tout = 63℃)에서 건조시켰다. 수득된 고형물을 X-선 분말 회절에 의해 분석하고, 비정질 벨루모수딜 메실레이트로서 확인하였고, XRPD 패턴을 도 10에 제시하였다.
실시예 11: 벨루모수딜 메실레이트의 형태 M4의 제조
절차 A
2,2,2-트리플루오로에탄올(TFE)(0.7 ml, 7 V)을 벨루모수딜 메실레이트 형태 M1(100 mg, 0.2 mmol)에 첨가하여 투명한 용액을 수득하였다. 투명한 용액을 기계적으로 여과하고, 4℃로 미리 냉각시킨 헵탄(0.8 ml, 8 V)에 첨가하여 2개의 상을 수득하였다. 용액을 4℃에서 4일 동안 교반하였다. 이후, 혼합물에 벨루모수딜 메실레이트 M3(약 1 중량%)을 시딩하고, 1일 동안 교반한 후 고체 침전물을 수득하였다. 다음으로, 침전물을 원심분리기에 의해 단리하고, 진공 오븐에서 45℃에서 18시간의 기간 동안 건조시켜 황색 고형물을 제공하였다. 수득된 고형물을 X-선 분말 회절에 의해 분석하였고, XRPD 패턴을 도 11에 제시하였다.
절차 B
TFE(0.7 ml, 7 V)를 벨루모수딜 메실레이트 형태 M1(100 mg, 0.2 mmol)에 첨가하여 투명한 용액을 수득하였다. 투명한 용액을 기계적으로 여과하고, 4℃로 미리 냉각시킨 헵탄(0.8 ml, 8 V)에 첨가하여 2개의 상을 수득하였다. 이후, 혼합물에 벨루모수딜 메실레이트 형태 M4(약 1 중량%)를 시딩하고, 1일 동안 교반한 후 고체 침전물을 수득하였다. 다음으로, 침전물을 원심분리기에 의해 단리하고, 진공 오븐에서 45℃에서 18시간의 기간 동안 건조시켜 황색 고형물을 제공하였다. 수득된 고형물을 X-선 분말 회절에 의해 분석하고, 벨루모수딜 메실레이트 결정질 형태 M4로서 확인하였다.
절차 C
TFE(0.7 ml, 7 V)를 벨루모수딜 메실레이트 형태 M1(100 mg, 0.2 mmol)에 첨가하여 투명한 용액을 수득하였다. 투명한 용액을 기계적으로 여과하고, 4℃로 미리 냉각시킨 사이클로펜틸메틸 에테르(0.8 ml, 8 V)에 첨가하였다. 이후, 혼합물에 벨루모수딜 메실레이트 형태 M4(약 1 중량%)를 시딩하고, 18 시간 동안 교반한 후 고체 침전물을 수득하였다. 다음으로, 침전물을 원심분리기에 의해 단리하고, 진공 오븐에서 45℃에서 18시간 동안 건조시켜 황색 고형물을 제공하였다. 수득된 고형물을 X-선 분말 회절에 의해 분석하고, 벨루모수딜 메실레이트 결정질 형태 M4로서 확인하였다.
절차 D
TFE(0.7 ml, 7 V)를 벨루모수딜 메실레이트 형태 M1(100 mg, 0.2 mmol)에 첨가하여 투명한 용액을 수득하였다. 투명한 용액을 4℃로 미리 냉각시킨 사이클로펜틸메틸 에테르(0.8 ml, 8 V)에 첨가하고, 다량의 슬러리를 수득하였다. 다음으로, 사이클로펜틸메틸 에테르(0.4 ml, 4 V)를 첨가하여 슬러리를 수득하였다. 이후, 혼합물에 NaCl(약 1 중량%)을 시딩하고, 1시간 동안 교반한 후 침전물을 수득하였다. 다음으로, 침전물을 원심분리기에 의해 단리하고, 진공 오븐에서 45℃에서 18시간 동안 건조시켜 황색 고형물을 제공하였다. 수득된 고형물을 X-선 분말 회절에 의해 분석하고, 벨루모수딜 메실레이트 결정질 형태 M4로서 확인하였다.
실시예 12: 벨루모수딜 메실레이트의 형태 M5의 제조
절차 A
DMSO(9 ml, 30 V)를 벨루모수딜 메실레이트 형태 M1(300 mg, 0.6 mmol)에 첨가하여 투명한 용액을 수득하였다. 다음으로, 투명한 용액을 약 4℃로 미리 냉각시킨 벨루모수딜 메실레이트 형태 M4(약 1 중량%)의 시드를 함유하는 사이클로펜틸메틸 에테르(9 ml, 30 V)에 첨가한 다음, 추가의 사이클로펜틸메틸 에테르(18 ml, 60 V) 및 벨루모수딜 메실레이트 형태 M4(약 1 중량%)의 시드를 첨가하고, 10분 후에 약간의 침전물을 관찰하였다. 혼합물을 약 4℃에서 18시간의 기간 동안 교반하고, 다량의 침전물을 수득하였다. 다음으로, 침전물을 원심분리기에 의해 단리하고, 진공 오븐에서 45℃에서 18시간의 기간 동안 건조시켜 황색 고형물을 제공하였다. 수득된 고형물을 X-선 분말 회절에 의해 분석하였고, XRPD 패턴을 도 12에 제시하였다.
실시예 13: 벨루모수딜 베실레이트의 형태 BS1의 제조
절차 A
에탄올(10 ml, 20 V)을 실온에서 벨루모수딜 형태 B1(500 mg, 1.1 mmol)에 첨가하여 슬러리를 수득하였다. 다음으로, 벤젠설폰산(192.3 mg, 1.1 eq)을 첨가하고, 슬러리를 교반하면서 45분의 기간에 걸쳐 50℃로 가열하였다. 다음으로, 슬러리를 실온으로 자발적으로 냉각시키고, 수득된 고형물을 원심분리기를 사용하여 단리하였다. 단리된 고형물을 진공 오븐에서 45℃에서 18시간의 기간에 걸쳐 건조시켜 황색 고형물을 제공하였다. 수득된 고형물을 X-선 분말 회절에 의해 분석하였고, XRPD 패턴을 도 13에 제시하였다.
실시예 14: 벨루모수딜 토실레이트의 형태 T1의 제조
절차 A
메탄올(2 ml, 20 V)을 벨루모수딜 형태 B1(100 mg, 0.22 mmol)에 첨가하고, 50℃로 가열하여 슬러리를 수득하였다. 다음으로, p-톨루엔설폰산(46.2 mg, 1.1 eq)을 첨가하고, 투명한 용액을 수득하였다. 50℃에서 10분 동안 교반한 후, 침전을 관찰하였다. 용액을 50℃에서 45분의 기간에 걸쳐 교반하였다. 다음으로, 용액을 실온으로 자발적으로 냉각시키고, 다량의 침전을 관찰하였다. 수득된 고형물을 원심분리기를 사용하여 단리하고, 메탄올(200 ㎕, 2 V)로 1회 세척하였다. 고형물을 진공 오븐에서 45℃에서 18시간의 기간에 걸쳐 건조시켜 황색 고형물을 제공하였다. 수득된 고형물을 X-선 분말 회절에 의해 분석하였고, XRPD 패턴을 도 14에 제시하였다.
실시예 15: 벨루모수딜 토실레이트의 형태 T2의 제조
절차 A
물(1 ml, 20 V)을 벨루모수딜 형태 B1(50 mg, 0.11 mmol)에 첨가하고, 50℃로 가열하여 슬러리를 수득하였다. 다음으로, p-톨루엔설폰산(23.1 mg, 1.1 eq)을 첨가하고, 점착성 슬러리를 50℃에서 20분의 기간에 걸쳐 교반하였다. 이후, 에탄올(250 ㎕, 5V)을 첨가하여 슬러리를 수득하였다. 슬러리를 50℃에서 50분의 기간에 걸쳐 교반하였다. 다음으로, 슬러리를 실온으로 자발적으로 냉각시키고, 수득된 고형물을 원심분리기를 사용하여 단리하였다. 단리된 고형물을 물:에탄올(1 ml, 2 V, 4:1)로 1회 세척하고, 진공 오븐에서 45℃에서 18시간의 기간에 걸쳐 건조시켜 황색 고형물을 제공하였다. 수득된 고형물을 X-선 분말 회절에 의해 분석하고, XRPD 패턴을 도 15에 제시하였다.
Claims (30)
- (a) 7.1, 17.2, 20.3, 21.5 및 25.5도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴;
(b) 실질적으로 도 5에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴;
(c) 7.1, 17.2, 20.3, 21.5 및 25.5도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖고, 또한 8.4, 15.5, 16.8, 19.5 및 22.1도 2-세타 ± 0.2도 2-세타로부터 선택된 임의의 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가 피크를 갖는 XRPD 패턴;
(d) 7.1, 8.4, 15.5, 16.8, 17.2, 19.5, 20.3, 21.5, 22.1 및 25.5도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴;
(e) 137.8, 133.8, 122.5, 118.3 및 111.6 ppm ± 0.2 ppm에서 특징적인 피크를 갖는 고체 상태 13C NMR 스펙트럼;
(f) 167.2 ppm ± 1 ppm에서의 기준 피크와 하기 화학적 이동 절대 차이(chemical shift absolute difference)를 갖는 고체 상태 13C NMR 스펙트럼: 29.4, 33.4, 44.7, 48.9 및 55.6 ppm ± 0.1 ppm;
(g) 실질적으로 도 16, 17 또는 18에 도시된 바와 같은 고체 상태 13C NMR 스펙트럼; 및
(h) 이러한 데이터의 조합
중 하나 이상으로부터 선택된 데이터를 특징으로 하는, 형태 M1로 지정된 벨루모수딜 메실레이트(Belumosudil Mesylate)의 결정질 형태. - 제1항에 있어서, 결정질 형태가 무수 형태인, 결정질 생성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 약 20% 이하, 약 10% 이하, 약 5% 이하, 약 2% 이하, 약 1% 이하, 또는 약 0%의 벨루모수딜 메실레이트의 임의의 다른 결정질 형태를 함유하는, 결정질 생성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 약 20% 이하, 약 10% 이하, 약 5% 이하, 약 2% 이하, 약 1% 이하 또는 약 0%의 비정질 벨루모수딜 메실레이트를 함유하는, 결정질 생성물.
- (a) 6.3, 12.8, 15.8, 19.3 및 26.5도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴;
(b) 실질적으로 도 7에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴;
(c) 6.3, 12.8, 15.8, 19.3 및 26.5도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖고, 또한 7.8, 20.4, 23.7, 25.1 및 27.4도 2-세타 ± 0.2도 2-세타로부터 선택된 임의의 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가 피크를 갖는 XRPD 패턴;
(d) 6.3, 7.8, 12.8, 15.8, 19.3, 20.4, 23.7, 25.1, 26.5 및 27.4도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴;
(e) 156.1, 132.7, 135.5, 119.8 및 110.9 ppm ± 0.2 ppm에서 특징적인 피크를 갖는 고체 상태 13C NMR 스펙트럼;
(f) 166.9 ppm ± 1 ppm에서의 기준 피크와 하기 화학적 이동 절대 차이를 갖는 고체 상태 13C NMR 스펙트럼: 10.8, 34.2, 36.4, 47.1 및 56.0 ppm ± 0.1 ppm;
(g) 실질적으로 도 19, 20 또는 21에 도시된 바와 같은 고체 상태 13C NMR 스펙트럼; 및
(h) 이러한 데이터의 조합
중 하나 이상으로부터 선택된 데이터를 특징으로 하는, 형태 M2로 지정된 벨루모수딜 메실레이트의 결정질 형태. - 제5항에 있어서, 결정질 형태가 수화물인, 결정질 생성물.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, 형태가 약 1 중량% 내지 약 7 중량%의 물, 바람직하게는 약 1.5 중량% 내지 약 6.1 중량%의 물을 함유하는, 결정질 형태.
- 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 약 20% 이하, 약 10% 이하, 약 5% 이하, 약 2% 이하, 약 1% 이하 또는 약 0%의 벨루모수딜 메실레이트의 임의의 다른 결정질 형태를 함유하는, 결정질 생성물.
- 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 약 20% 이하, 약 10% 이하, 약 5% 이하, 약 2% 이하, 약 1% 이하 또는 약 0%의 비정질 벨루모수딜 메실레이트를 함유하는, 결정질 생성물.
- (a) 6.6, 12.5, 14.9, 17.0 및 20.1도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴;
(b) 실질적으로 도 13에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴;
(c) 6.6, 12.5, 14.9, 17.0 및 20.1도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖고, 또한 11.6, 17.6, 18.2, 21.7 및 25.1도 2-세타 ± 0.2도 2-세타로부터 선택된 임의의 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가 피크를 갖는 XRPD 패턴;
(d) 11.6, 12.5, 14.9, 17.0, 17.6, 18.2, 20.1, 21.7 및 25.1도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴;
(e) 158.9, 146.8, 134.3, 121.3 및 117.6 ppm ± 0.2 ppm에서 특징적인 피크를 갖는 고체 상태 13C NMR 스펙트럼;
(f) 169.6 ppm ± 1 ppm에서의 기준 피크와 하기 화학적 이동 절대 차이를 갖는 고체 상태 13C NMR 스펙트럼: 10.7, 22.8, 35.3, 48.3 및 52.0 ppm ± 0.1 ppm;
(g) 실질적으로 도 22, 23 또는 24에 도시된 바와 같은 고체 상태 13C NMR 스펙트럼; 및
(h) 이러한 데이터의 조합
중 하나 이상으로부터 선택된 데이터를 특징으로 하는, 형태 BS1로 지정된 벨루모수딜 베실레이트의 결정질 형태. - 제10항에 있어서, 결정질 형태가 무수 형태인, 결정질 생성물.
- 제10항 또는 제11항에 있어서, 약 20% 이하, 약 10% 이하, 약 5% 이하, 약 2% 이하, 약 1% 이하 또는 약 0%의 벨루모수딜 베실레이트의 임의의 다른 결정질 형태를 함유하는, 결정질 생성물.
- 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 약 20% 이하, 약 10% 이하, 약 5% 이하, 약 2% 이하, 약 1% 이하 또는 약 0%의 비정질 벨루모수딜 베실레이트를 함유하는, 결정질 생성물.
- (a) 6.2, 12.3, 14.1, 17.7 및 18.4도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴;
(b) 실질적으로 도 14에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴;
(c) 6.2, 12.3, 14.1, 17.7 및 18.4도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖고, 또한 9.9, 14.5, 16.7, 21.5 및 24.6도 2-세타 ± 0.2도 2-세타로부터 선택된 임의의 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가 피크를 갖는 XRPD 패턴;
(d) 6.2, 9.9, 12.3, 14.1, 14.5, 16.7, 17.7, 18.4, 21.5 및 24.6도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴;
(e) 152.6, 143.4, 132.3, 125.3 및 119.8 ppm ± 0.2 ppm에서 특징적인 피크를 갖는 고체 상태 13C NMR 스펙트럼;
(f) 168.6 ppm ± 1 ppm에서의 기준 피크와 하기 화학적 이동 절대 차이를 갖는 고체 상태 13C NMR 스펙트럼: 16.0, 25.2, 36.3, 43.3 및 48.8 ppm ± 0.1 ppm;
(g) 실질적으로 도 26, 27 또는 28에 도시된 바와 같은 고체 상태 13C NMR 스펙트럼; 및
(h) 이러한 데이터의 조합
중 하나 이상으로부터 선택된 데이터를 특징으로 하는, 형태 T1로 지정된 벨루모수딜 토실레이트의 결정질 형태. - 제14항에 있어서, 결정질 형태가 무수 형태인, 결정질 생성물.
- 제14항 또는 제15항에 있어서, 약 20% 이하, 약 10% 이하, 약 5% 이하, 약 2% 이하, 약 1% 이하 또는 약 0%의 벨루모수딜 토실레이트의 임의의 다른 결정질 형태를 함유하는, 결정질 생성물.
- 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 약 20% 이하, 약 10% 이하, 약 5% 이하, 약 2% 이하, 약 1% 이하 또는 약 0%의 비정질 벨루모수딜 토실레이트를 함유하는, 결정질 생성물.
- (a) 5.1, 15.7, 16.4, 19.7 및 23.7도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴;
(b) 실질적으로 도 15에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴;
(c) 5.1, 15.7, 16.4, 19.7 및 23.7도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖고, 또한 13.7, 14.2, 14.6, 19.1 및 23.0도 2-세타 ± 0.2도 2-세타로부터 선택된 임의의 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가 피크를 갖는 XRPD 패턴;
(d) 5.1, 13.7, 14.2, 14.6, 15.7, 16.4, 19.1, 19.7, 23.0 및 23.7도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴;
(e) 141.7, 140.2, 131.1, 125.9 및 124.2 ppm ± 0.2 ppm에서 특징적인 피크를 갖는 고체 상태 13C NMR 스펙트럼;
(f) 166.3 ppm ± 1 ppm에서의 기준 피크와 하기 화학적 이동 절대 차이를 갖는 고체 상태 13C NMR 스펙트럼: 24.6, 26.1, 35.2, 40.4 및 42.1 ppm ± 0.1 ppm;
(g) 실질적으로 도 30, 31 또는 32에 도시된 바와 같은 고체 상태 13C NMR 스펙트럼; 및
(h) 이러한 데이터의 조합
중 하나 이상으로부터 선택된 데이터를 특징으로 하는, 형태 T2로 지정된 벨루모수딜 토실레이트의 결정질 형태. - 제18항에 있어서, 결정질 형태가 무수 형태인, 결정질 생성물.
- 제18항 또는 제19항에 있어서, 약 20% 이하, 약 10% 이하, 약 5% 이하, 약 2% 이하, 약 1% 이하 또는 약 0%의 벨루모수딜 토실레이트의 임의의 다른 결정질 형태를 함유하는, 결정질 생성물.
- 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 약 20% 이하, 약 10% 이하, 약 5% 이하, 약 2% 이하, 약 1% 이하 또는 약 0%의 비정질 벨루모수딜 토실레이트를 함유하는, 결정질 생성물.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 비-흡습성이며, 바람직하게는 결정질 생성물이 실온에서 적어도 7일 동안 최대 100% 상대 습도에서 다형적으로 안정한, 결정질 생성물.
- 약학적 조성물의 제조를 위한, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 결정질 생성물의 용도.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 결정질 생성물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태를 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합하는 단계를 포함하는, 제24항에 따른 약학적 조성물을 제조하는 방법.
- 의약으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 결정질 생성물 또는 제24항에 따른 약학적 조성물.
- 만성 이식편-대-숙주 질환을 포함하는 이식편-대-숙주 질환, 미만성 피부 전신 경화증을 포함하는 전신 경화증, 특발성 폐 섬유증을 포함하는 섬유증, 판상 건선, 전신성 공피증, 및 특히 만성 이식편-대-숙주 질환 및 전신 경화증의 치료에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 결정질 생성물 또는 제24항에 따른 약학적 조성물.
- 만성 이식편-대-숙주 질환을 포함하는 이식편-대-숙주 질환, 미만성 피부 전신 경화증을 포함하는 전신 경화증, 특발성 폐 섬유증을 포함하는 섬유증, 판상 건선, 전신성 공피증, 및 특히 만성 이식편-대-숙주 질환 및 전신 경화증을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 결정질 생성물 또는 제24항에 따른 약학적 조성물을, 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 벨루모수딜, 또는 벨루모수딜의 또 다른 염 또는 이의 고체 상태 형태의 또 다른 고체 상태 형태의 제조에서의, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 결정질 생성물의 용도.
- 벨루모수딜 염 또는 이의 고체 상태 형태를 제조하는 방법으로서, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 결정질 생성물을 제조하는 단계, 및 이를 벨루모수딜 또는 이의 또 다른 염 또는 고체 상태 형태의 또 다른 고체 상태 형태로 전환시키는 단계를 포함하는, 방법.
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