ES2875737T3

ES2875737T3 - Derivados de 2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridina útiles como inhibidores de la actividad tirosina quinasa de ROR1 de mamíferos

Info

Publication number: ES2875737T3
Application number: ES16702147T
Authority: ES
Inventors: Håkan Mellstedt; Styrbjörn Byström; Jan Vågberg; Elisabeth Olsson
Original assignee: Kancera AB
Current assignee: Kancera AB
Priority date: 2015-02-02
Filing date: 2016-02-01
Publication date: 2021-11-11
Anticipated expiration: 2036-02-01
Also published as: IL253380A0; WO2016124553A1; BR112017016428B1; CN107567445B; AU2016214492B2; KR102493943B1; AU2016214492A1; US10550113B2; EP3253754A1; ZA201705933B; EP3253754B1; BR112017016428A2; KR20170113629A; IL253380B; US20180002329A1; CN107567445A; JP6629884B2; MX2017009600A; CA2973773A1; CA2973773C

Abstract

Un compuesto de fórmula (I') o (I'') **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: m es 1 o 2; n es 2 o 3; p es 0 o 1; R1 es, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6-Q-(CH2)x o R1a-X-; Q es O o S; x es un número entero de 1 a 3; X es un enlace directo o (CH2)s-Y-(CH2)t; Y es un enlace directo, O o S; s es 1 o 2; t es 0 o 1; R1a es un resto cíclico seleccionado de carbociclilo de 3 a 6 miembros y heterociclilo de 5 a 6 miembros, estando dicho resto cíclico sustituido opcionalmente con uno o más R1b; cada R1b se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-C6, R1cO-, R1dC(O)N(R1e)-, ciano, R1fR1gN-, R1hS(O)2-, R1iS-, carbociclilo C3-C6 y heterociclilo de 5 a 6 miembros; y dos R1b unidos a átomos adyacentes del resto cíclico pueden formar, junto con los átomos a los cuales están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros; cada R1c, R1d, R1e, R1f, R1g, R1h y R1i se selecciona independientemente de H y alquilo C1-C6; R2 es H o alquilo C1-C6; R3 es halógeno; j es un número entero de 0 a 4; R4 es alquilo C1-C3; W es un enlace directo, O, S, CRw1Rw2 o NRw3; Rw1 y Rw2 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C3; Rw3 es H o alquilo C1-C3; v es 1 o 2; cada R5 y R6 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-C3; k es un número entero de 0 a 2; cada R7 se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-C3 y R7aO; cada R7a es independientemente de alquilo C1-C3; Z-R8 es C(O)NR8R9 o NR10C(O)R8; R8 se selecciona de R8a(CR8bR8c)q-, R8dO- y alquilo C1-C6, estando dicho alquilo sustituido opcionalmente con un resto seleccionado de R8eR8fN- y R8gO-; q es un número entero de 0 a 2; R8a es un resto cíclico seleccionado de carbociclilo C3-C7 y heterociclilo de 5 a 7 miembros, estando dicho resto cíclico sustituido opcionalmente con uno o más restos seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C5 y R8hO; R8b y R8c se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C3; o R8d es H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6; R8e y R8f se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C6; o R8e y R8f, junto con el átomo de nitrógeno al cual ambos están unidos, forman un heterociclilo de 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional en el anillo; R8g es H o alquilo C1-C6; R8h es H o alquilo C1-C6; R9 es H o alquilo C1-C6; o R10 es H o alquilo C1-C3; y cualquier alquilo está saturado o insaturado y está sustituido opcionalmente con uno o más F.

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados de 2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridina útiles como inhibidores de la actividad tirosina quinasa de ROR1 de mamíferos

Campo de la invención

La presente invención se refiere a determinados derivados de 2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridina que son útiles como inhibidores de la actividad de enzimas quinasas de mamíferos, incluyendo la actividad tirosina quinasa de ROR1. La invención se refiere además a determinados derivados de 2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridina para su uso en terapia, p. ej., para el tratamiento de afecciones médicas en las que es beneficiosa la modulación de la actividad de enzimas quinasas humanas. Los ejemplos de dichas afecciones incluyen diversas enfermedades hiperproliferativas, p. ej., tumores hematológicos tales como leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfoblástica aguda (ALL) o linfoma de células del manto, y también tumores sólidos tales como tumores de pulmón, ovario, mama o pancreáticos. Otros ejemplos de dicha afección incluyen complicaciones metabólicas asociadas a la obesidad, enfermedades autoinmunes y afecciones inflamatorias.

Antecedentes de la invención

La leucemia linfocítica crónica (CLL) se origina de linfocitos B los cuales difieren en la etapa de activación y maduración y se derivan de células B que han experimentado contacto con antígenos, con diferentes mutaciones en el gen para la parte variable de la cadena pesada de inmunoglobulina (IgVH) (Chiorazzi N et al., N. Engl. J. Med., 2005, 352, 814-15). Los pacientes con genes IgVH mutados tienen un mejor pronóstico en comparación con pacientes con genes no mutados (Damle RN et al., Blood 1999, 94, 1840-7; Hamblin TJ et al., Blood, 1999, 94, 1848-54). Los estudios de perfilado de la expresión génica global han revelado perfiles de expresión parcialmente distintos, pero en general superpuestos en células B leucémicas mutados y no mutados, lo que sugiere un fenotipo común (Klein U et al., J. Exp. Med., 2001, 194, 1625-38; Rosenwald A et al., J. Exp. Med., 2001, 194, 1639-47). Los estudios de perfilado de la expresión génica mostraron un incremento de 43,8 veces de la actividad tirosina quinasa del receptor huérfano (RTK) ROR1 en las células de CLL (Klein U et al., J. Exp. Med., 2001, 194, 1625-38). ROR1 es un miembro de la familia RTK de receptores huérfanos relacionados con quinasa específica de músculo (MUSK) y los receptores de neurotrofina Trk (Glass DJ, et al., Cell, 1996, 85, 513-23; Masiakowski P et al., J. Biol. Chem., 1992, 267, 26181-90; Valenzuela DM et al., Neuron, 1995, 15, 573-84). Los receptores ROR son receptores de la superficie celular que participan en la transducción de señales, interacción célula-célula, regulación de la proliferación celular, diferenciación, metabolismo y supervivencia celular (Masiakowski P et al., Biol. Chem., 1992, 267, 26181-90; Yoda A et al., J. Recept. Signal Transduct. Res., 2003, 23, 1-15). Están altamente conservados evolutivamente entre diferentes especies, p. ej., ser humano, ratón, Drosophila y C. elegans, lo que sugiere funciones biológicas importantes.

El gen de ROR1 humano tiene una región codificante de 2.814 pb con una secuencia predicha de 937 aminoácidos y un tamaño de proteína de 105 kDa que incluye un dominio similar a Ig, un dominio rico en cisteína, un dominio kringle, un dominio tirosina quinasa y un dominio rico en prolina (Yoda A et al., J. Receptor. Signal Transduct. Res., 2003, 23, 1-15). ROR1 se localiza en la región cromosómica (1 p31.3 (http://www.ensembl.org), una región en donde las aberraciones cromosómicas no se observan con frecuencia en malignidades hematológicas. El ROR1 humano se expresa a nivel de gen en el corazón, pulmón y riñón, pero menos en placenta, páncreas y músculos esqueléticos (Reddy UR et al., Oncogene, 1996, 13, 1555-9). Es importante que existe una ausencia casi completa de expresión de la proteína ROR1 en tejidos y órganos adultos humanos normales. ROR1 se clonó originalmente a partir de una línea de células de neuroblastoma (Masiakowski P et al., J. Biol. Chem , 1992, 267, 26181-90) y subsecuentemente se aisló una forma más corta que carece del dominio extracelular completo pero que contiene el dominio transmembranal de una biblioteca de cerebro fetal. El gen de ROR1 truncado (t-Ror1) ha sido reportado en el sistema nervioso central humano fetal y adulto, en leucemias humanas, líneas de células de linfoma y en una variedad de cánceres humanos derivados del neuroectodermo (Reddy UR et al., Oncogene, 1996, 13, 1555-9). También se ha descrito un transcrito más corto de los exones 1-7, incluyendo una parte corta del intrón 7 con una longitud predicha de 393 aminoácidos y un peso molecular de 44 kDa (Ensembl ID; ENSG00000185483).

Los estudios de perfilado génico y de expresión de proteínas de pacientes con leucemia linfocítica crónica (CLL) han revelado una expresión incrementada de ROR1, mientras que los leucocitos maduros de donadores sanos no expresan esta proteína (DaneshManesh, A H et al., Int. J. Cancer, 2008, 123, 1190-5). El silenciamiento de ROR1 con ARNsi en células de CLL ha resultado en la apoptosis, mientras que el tratamiento con ARNsi de células B de donantes normales no (Choudhury, A et al., Brit. J. Haematol, 2010, 151,327-35).

Las células madre (CD34+) leucémicos mieloides agudos (AML) pueden explicar potencialmente la resistencia para muchos fármacos citotóxicos. En un ensayo in vitro, un anticuerpo quimérico contra ROR1 (UC99961) inhibió, de una manera dependiente de la dosis, la formación de colonias de células madre de AML ROR1+, pero no de células de AML ROR- ni de células madre CD34+ normales. Los resultados sugieren que el direccionamiento hacia ROR puede representar un componente importante para erradicar las células madre malignas en AML y potencialmente también otras malignidades activados por células madre cancerosas refractarias (Balaian L et al., Blood, ASH Annual Meeting) 2012, Abstract 2560). En la leucemia linfoblástica aguda (ALL), ROR1 está regulado al alza, modulado por contrabalanceo con las vías de señalización de pre-BCR dando lugar a la activación de AKT, ERK y MEK. La transfección con ARNsi indujo el crecimiento deteriorado de las células de ALL y apoptosis (Bicocca V et al., Cáncer Cell, 22, 656-667, 2012).

Las células de cáncer de mama humano, pero no las células epiteliales de mama normales, también expresan ROR1. La intensidad de la expresión de ROR1 fue mayor en pacientes con tumores negativos para receptores hormonales, así como en aquellos con un bajo grado de diferenciación celular, es decir, en pacientes con un mal pronóstico. El silenciamiento de ROR1 deterioró el crecimiento in vitro de células de cáncer de mama humano y en ratones inmunodeficientes. Los resultados fundamentan el concepto de que ROR1 tiene una significancia biológica y clínica en el cáncer de mama y puede ser una diana potencial para la terapia (Zang S et al. PLoS One, 7(3):e31127, 2012).

En las células de adenocarcinoma de pulmón humano, ROR1 está sobreexpresado. La actividad quinasa de ROR1 sostuvo un equilibrio de prosupervivencia favorable entre la señalización proliferativa PI3K/AKT y p38 apoptótica, parcialmente a través de la activación de src dependiente de la quinasa ROR1 así como el sostenimiento, independiente de quinasa, de la fosforilación de EGFR/ERBB3 y la activación de PI3K. La inactivación de ROR1 inhibió de manera efectiva el crecimiento de células de cáncer de pulmón in vivo e in vitro, sin importar el estado de EGFR que incluye aquellas células resistentes al inhibidor de la tirosina quinasa de EGFR, gefitinib. Estos datos también indican un importante papel biológico de ROR1 en el cáncer de pulmón y una estructura para la terapia dirigida (Yamaguchi et al, Cáncer Cell, 21, 348-361, 2012). De manera inesperada, las células de CLL mostraron una sobreexpresión de ERBB2 y la fosforilación de src/PI3K, AKT/mTOR/CREB. Los inhibidores de la tirosina quinasa de ROR1 descritos en esta investigación (véase más adelante) desfosforilaron ROR1/src/PI3K/AKT/mTOR/CREB, lo cual precede a la apoptosis de células de CLL (observaciones propias no publicadas).

En otro estudio, diversos tejidos de tumores sólidos (pulmón, ovario, páncreas) expresaron ROR1, pero no su contraparte de células normales. La expresión de ROR1 estaba asociada con una histología de alto grado y activación de AKT y CREB. El silenciamiento de ROR1 utilizando ARNsh indujo la apoptosis de líneas de células de cáncer pancreático y de ovario y la regulación a la baja de la proteína ROR1, así como de AKT y CREB activados (Zhan S et al, American Journal of Pathology, 181:1903-1910, 2012).

Se ha mostrado que las células de melanoma expresan ROR1. El ARNsi para ROR1 indujo la regulación a la baja de ROR1 tanto a nivel de ARNm como a nivel de proteína, lo cual precede la apoptosis. La toma como diana de ROR1 de las células de melanoma por anticuerpos monoclonales dirigidos contra ROR1 indujo una apoptosis significativa que no requirió células inmunes o complemento. El grado de apoptosis inducido por los anticuerpos varió entre las líneas de células (Hodjat-Farsangi M et al, PLoS One, 8, e61167, 2013).

Además, recientemente se ha mostrado que ROR1 juega un papel importante en la adipogénesis y la homeostasis de la glucosa en células 3T3-L1 (Sanchez-Solana, B, Laborda, J y Baladron, V, Molecular Endocrinology 26: 110-127, 2012). De esta manera, la manipulación de la vía WNT, p. ej., por la modulación de ROR1, para alterar la constitución celular adiposa, puede constituir una diana atractiva para el desarrollo de fármacos para combatir las complicaciones metabólicas asociadas con la obesidad (Christodoulides, C. Lagathu, C, Sethi, J K y Vidal-Puig, A, Trends Endocrinol, Metab., 2009 ene; 20(1 ):16-24).

Los datos descritos anteriormente sirven para ilustrar la validez de la modulación de la actividad de ROR1 para el tratamiento de trastornos y enfermedades que incluyen no solo la leucemia linfocítica crónica (CLL), sino también otras malignidades hematológicas, así como tumores sólidos y complicaciones metabólicas asociadas con la obesidad. Los anticuerpos inhibidores de ROR1 se han descrito en la bibliografía; véase, p. ej., la Solic. Int. PCT WO2011079902. No obstante, no existen inhibidores que sean moléculas pequeñas de ROR1 conocidos en la técnica.

Los compuestos de imidazo[4,5-b]piridina sustituidos son bien conocidos en la técnica, véanse, p. ej., las Solic. Int. PCT WO2003045929, WO2004016270, WO2004016611, WO2006066913, WO2006066914, WO2006080821, WO2006125958, WO2007028135, WO2007072017, WO2007083978, WO2008121063, WO2008121064, WO2009001021, WO2009111277, WO2011066211, WO2013116291 y Wang, T. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 22(5), 2063-2069, 2012. No obstante, previamente no se ha mostrado que dichos compuestos sean capaces de modular la actividad de ROR1.

Resumen de la invención

Un primer aspecto es un compuesto de la fórmula (I') o (I")

m es 1 o 2;

n es 2 o 3;

p es 0 o 1;

R1 es alquilo C1-C6, alquilo C1 -C6-Q-(CH2)x o R1a-X-;

Q es O o S;

x es un número entero de 1 a 3;

X es un enlace directo o (CH2)s-Y-(CH2)t;

Y es un enlace directo, O o S;

s es 1 o 2;

t es 0 o 1;

R1a es un resto cíclico seleccionado de carbociclilo de 3 a 6 miembros y heterociclilo de 5 a 6 miembros, estando sustituido opcionalmente el resto cíclico con uno o más de R1b;

cada R1b se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-C6, R1cO-, R1dC(O)N(R1e)-, ciano, R1fR1gN-, R1hS(O)2-, R1iS-, carbociclilo C3-C6 y heterociclilo de 5 a 6 miembros; y dos R1b unidos a átomos adyacentes del resto cíclico pueden formar, junto con los átomos a los cuales están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros;

cada R1c, R1d, R1e, Rf R1g, R1h y R1 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-C6;

R2 es H o alquilo C1-C6;

R3 es halógeno;

j es un número entero de 0 a 4;

R4 es alquilo C1-C3;

W es un enlace directo, O, S, CRw1Rw2 o NRw3;

Rw1 y Rw2 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C3;

Rw3 es H o alquilo C1-C3;

v es 1 o 2;

cada R5 y R6 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-C3;

k es un número entero de 0 a 2;

cada R7 se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-C3 y RzaO;

cada R7a es independientemente de alquilo C1-C3;

Z-R8 es C(O)NR8R9 o NR10C(O)R8;

R8 se selecciona de R8a(CR8bR8c)q-, R8dO- y alquilo C1-C6, estando dicho alquilo sustituido opcionalmente con un resto seleccionado de R8eR8fN- y R8gO-;

q es un número entero de 0 a 2;

R8a es un resto cíclico seleccionado de carbociclilo C3-C7 y heterociclilo de 5 a 7 miembros, estando dicho resto cíclico sustituido opcionalmente con uno o más restos seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C5 y R8hO; R8b y R8c se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C3; o

R8d es H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6;

R8e y Reí se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-C6; o

R8e y Reí, junto con el átomo de nitrógeno al cual ambos están unidos, forman un heterociclilo de 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional en el anillo;

R8g es H o alquilo C1-C6;

R8h es H o alquilo C1-C6;

R9 es H o alquilo C1-C6;

R10 es H o alquilo C1-C3;

y cualquier alquilo está saturado o insaturado y está sustituido opcionalmente con uno o más de F.

Un aspecto adicional es un compuesto de la fórmula (I') o (I") para su uso en terapia.

Un aspecto adicional más es un compuesto de la fórmula (I') o (I'') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como un inhibidor de la actividad tirosina quinasa de ROR1 en un mamífero; preferiblemente un ser humano.

Un aspecto adicional más es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I') o (I''), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable. Un aspecto adicional más es un compuesto de la fórmula (I') o (I'') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una afección o trastorno en el cual es beneficiosa la modulación de la actividad de la tirosina quinasa de ROR1 de mamífero, p. ej., un ser humano, p. ej., un trastorno hiperproliferativo maligno, una complicación metabólica asociada con la obesidad, una enfermedad autoinmune o una afección inflamatoria.

Un aspecto es un compuesto de la fórmula (I') o (I'') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo maligno, una complicación metabólica asociada con la obesidad, una enfermedad autoinmune o una afección inflamatoria.

En la presente memoria también se describe el uso de un compuesto de la fórmula (I') o (I'') en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de una afección o trastorno en el cual es beneficiosa la modulación de la actividad tirosina quinasa de ROR1 en un mamífero, p. ej., un ser humano, p. ej., un trastorno hiperproliferativo maligno, una complicación metabólica asociada con la obesidad, una enfermedad autoinmune o una afección inflamatoria. Los ejemplos de trastornos hiperproliferativos malignos incluyen, pero no se limitan a, tumores hematológicos tales como leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfoblástica aguda (ALL) o linfoma de células del manto, y también tumores sólidos tales como tumores de pulmón, ovario, mama o de páncreas.

En la presente memoria también se describe un método de tratamiento de una afección o trastorno en el cual es beneficiosa la modulación de la actividad tirosina quinasa de ROR1 en un mamífero, p. ej., un ser humano, p. ej., un trastorno hiperproliferativo maligno, una complicación metabólica asociada con la obesidad, una enfermedad autoinmune o una afección inflamatoria, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I') o (I'') a un mamífero, preferiblemente un ser humano, que necesita dicho tratamiento.

Descripción detallada de la invención

A menos que se especifique en otro sentido, a cualquier término utilizado en la presente memoria se le proporciona su significado convencional. Por ejemplo, el término alquilo, solo o como parte de un radical, incluye alquilo de cadena lineal o ramificada de la fórmula general CnH2n+1.

El término "alquilo C1-C6" se refiere a un resto alquilo que tiene 1,2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono.

Dicho alquilo puede estar saturado o, cuando tiene por lo menos dos átomos de carbono, insaturado (es decir, alquenilo o alquinilo).

El término "carbociclilo" se refiere a un resto cíclico que contiene únicamente átomos de carbono en el anillo. El carbociclilo puede estar saturado, tal como ciclohexilo, insaturado o ser no aromático, tal como ciclohexenilo, o ser aromático, tal como fenilo.

El término "cicloalquilo C3-C6" se refiere a un resto cicloalquilo que tiene 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono en el anillo, es decir, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

El término "heterociclilo" se refiere a un resto cíclico que contiene átomos de carbono y por lo menos un heteroátomo en el anillo. El heterociclilo puede estar saturado, o insaturado y ser no aromático o aromático. Cuando es aromático, el heterociclilo se denomina como un "heteroarilo".

El término "heteroátomo" preferiblemente se refiere a N, O o S.

El término "heteroarilo de 5 o 6 miembros" se refiere a un heteroarilo que contiene ya sea 5 o 6 átomos en el anillo. El término "fenilo" se refiere a un resto de la fórmula

El término "bencilo" se refiere a un resto de la fórmula

El término "halógeno" se refiere a F, Cl, Br o I, en particular a F, Cl o Br.

El término "hidroxi" se refiere a un radical de la fórmula -OH.

El término "ciano" se refiere a un radical de la fórmula -C ° N, es decir, CN.

Un resto del tipo RO es un resto de la fórmula

Un resto del tipo RS es un resto de la fórmula

Un resto del tipo C(O)NRR' es un resto de la fórmula

Un resto del tipo NRC(O)R' es un resto de la fórmula

Un resto del tipo RS(O)2 es un resto de la fórmula

Un resto del tipo N(R)(R') (la cual también se puede escribir como RR'N o NRR') es un resto de la fórmula

"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrito subsecuentemente puede o no suceder y que la descripción incluye instancias en donde el evento o circunstancia se produce e instancias en las cuales no. "Farmacéuticamente aceptable" significa lo que es útil para preparar una composición farmacéutica que generalmente es inocua, no tóxica y que no es ni biológica ni de otra forma indeseable e incluye aquellas lo que es aceptable para uso veterinario, así como farmacéutico humano.

El término "excipiente" se refiere a sustancias químicas farmacéuticamente aceptables, tales como las conocidas por los expertos en la técnica de la farmacia para ayudar en la administración del agente medicinal. Es un compuesto que es útil para preparar una composición farmacéutica, generalmente inocua, no tóxica y que no es ni biológica ni de otra manera indeseable e incluye excipientes que son aceptables para uso veterinario, así como para uso farmacéutico humano. Los excipientes ejemplares incluyen aglutinantes, tensioactivos, diluyentes, disgregantes, antiadherentes y lubricantes.

Una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar un estado de enfermedad, es suficiente para llevar a cabo dicho tratamiento para el estado de enfermedad. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, el estado de enfermedad que esté siendo tratado, la gravedad de la enfermedad tratada, la edad y salud relativa del sujeto, la vía y forma de administración, el criterio del médico que atiende o del practicante de veterinaria, etc.

Tal y como se usa en la presente memoria, los términos "tratamiento" o "tratar" es un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados que incluyen resultados clínicos. Los resultados clínicos beneficiosos o deseados pueden incluir, pero no se limitan a, alivio o mejora de uno o más síntomas o afecciones, disminución de la extensión de la enfermedad, estado estabilizado (es decir, que no empeore) de la enfermedad, prevención de la diseminación de la enfermedad, retraso o ralentización del progreso de la enfermedad, mejora o paliación del estado de enfermedad y remisión (ya sea parcial o total), ya sea detectable o indetectable. El término también puede significar la prolongación de la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada sin el tratamiento. El término "mamífero" se refiere a un ser humano o cualquier animal mamífero, p. ej., un primate, un animal de granja, una mascota o un animal de laboratorio. Los ejemplos de dichos animales son monos, vacas, ovejas, caballos, cerdos, perros, gatos, conejos, ratones, ratas, etc. Preferiblemente, el mamífero es un ser humano.

El término "trastorno hiperproliferativo maligno" se refiere a cualquier crecimiento o tumor maligno causado por la división celular anormal y sin control; puede diseminarse a otras partes del cuerpo a través del sistema linfático o la corriente sanguínea e incluye tanto tumores sólidos como tumores transportados por la sangre. Los cánceres ejemplares incluyen carcinoma adrenocortical, cánceres relacionados con SIDA, linfoma relacionado con SIDA, cáncer anal, cáncer anorrectal, cáncer del apéndice; astrocitoma cerebelar de la infancia, astrocitoma cerebral de la infancia, carcinoma células basales, cáncer biliar, cáncer del conducto biliar extrahepático, cáncer del conducto biliar intrahepático, cáncer de vejiga urinaria, cáncer de hueso y articulaciones, osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno; tumor cerebral, glioma del tronco cerebral, astrocitoma cerebelar, astrocitoma cerebelar/glioma maligno, ependimoma, meduloblastoma, glioma de las vías visuales e hipotalámicas, cáncer de mama, adenomas/carcinoides bronquiales, cáncer del sistema nervioso, linfoma del sistema nervioso, cáncer del sistema nervioso central, linfoma del sistema nervioso central, cáncer de cuello uterino, cánceres de la infancia; leucemia linfocítica crónica; leucemia mielógena crónica; trastornos mieloproliferativos crónicos; cáncer de colon; cáncer colorrectal, linfoma de células T cutáneas, neoplasma linfoide, micosis fungoide, síndrome de Sezary, cáncer del endometrio, cáncer esofágico, tumor de células germinales extracraneales, tumor de células germinales extragonadales, cáncer del ojo, retinoblastoma; cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico (estomago), tumor carcinoide gastrointestinal, tumor estromal gastrointestinal (GIST), tumor de células germinales, tumor de células germinales del ovario, glioma de tumor trofoblástico gestacional, cáncer de cabeza y cuello, cáncer hepatocelular (del hígado), linfoma de Hodgkin, cáncer hipofaríngeo, cáncer ocular, sarcoma de Kaposi, cáncer renal, cáncer laríngeo, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia de células pilosas, cáncer de los labios y la cavidad bucal, cáncer pulmonar, cáncer pulmonar amicrocítico, cáncer pulmonar microcítico, linfoma no de Hodgkin, linfoma del sistema nervioso central primario, macroglobulinemia de Waldenstrom, melanoma intraocular (ojo), carcinoma de células de Merkel, mesotelioma maligno, cáncer de cuello escamoso metastásico, cáncer de la lengua, síndrome de neoplasia endocrina múltiple, síndromes mielodisplásicos, enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas, cáncer nasofaríngeo, neuroblastoma, cáncer oral, cáncer de la cavidad bucal, cáncer orofaríngeo, cáncer de ovario, cáncer epitelial ovárico, tumor potencial maligno inferior ovárico; cáncer pancreático, cáncer pancreático de células de los islotes, cáncer del seno paranasal y la cavidad nasal, cáncer paratiroideo, cáncer del pene, feocromocitoma; pineoblastoma, y tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales; tumor de la hipófisis, neoplasma de células plasmáticas/mieloma múltiple, blastoma pleuropulmonar, cáncer de próstata, rabdomiosarcoma, cáncer de glándulas salivales, familia de tumores del sarcoma de Ewing, sarcoma de tejido blando, cáncer uterino, sarcoma uterino, cáncer de la piel (no melanoma), cáncer de la piel (melanoma), cáncer de intestino delgado, carcinoma de células escamosas, cáncer testicular, cáncer de garganta, timoma y carcinoma tímico, cáncer de tiroides, cáncer de células de transición de la pelvis renal y uréter u otros órganos urinarios, tumor trofoblástico gestacional, cáncer de la uretra, cáncer vaginal, cáncer vulvar y tumor de Wilm.

El término "trastorno autoinmune" se refiere a cualquier trastorno que surja de una respuesta inmune inapropiada del cuerpo contra sustancias y tejidos normalmente presentes en el cuerpo (autoinmunidad). Dicha respuesta se puede limitar a ciertos órganos o involucrar un tejido particular en diferentes lugares. Los trastornos autoinmunes ejemplares son encefalomielitis diseminada aguda (ADEM), enfermedad de Addison, agammaglobulinemia, alopecia areata, esclerosis lateral amiotrófica, espondilitis anquilosante, síndrome antifosfolipídico, síndrome antisintetasa, alergia atópica, dermatitis atópica, anemia aplásica autoinmune, cardiomiopatía autoinmune, enteropatía autoinmune, anemia hemolítica autoinmune, hepatitis autoinmune, enfermedad autoinmune del oído interno, síndrome linfoproliferativo autoinmune, neuropatía periférica autoinmune, pancreatitis autoinmune, síndrome poliendocrino autoinmune, dermatitis autoinmune de progesterona, púrpura trombocitopénica autoinmune, urticaria autoinmune, uveítis autoinmune, enfermedad de Balo/esclerosis concéntrica de Balo, enfermedad de Behget, enfermedad de Berger, encefalitis de Bickerstaff, síndrome de Blau, penfigoide ampolloso, enfermedad de Castleman, enfermedad celíaca, enfermedad de Chagas, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, osteomielitis multifocal recurrente crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de Churg-Strauss, penfigoide cicatricial, síndrome de Cogan, enfermedad de aglutininas frías, deficiencia del componente 2 del complemento, dermatitis de contacto, arteritis craneal, síndrome de CREST, enfermedad de Crohn (uno de los dos tipos de enfermedad de intestino inflamatorio idiopático "IBD"), síndrome de Cushing, angiitis leucocitoclástica cutánea, enfermedad de Dego, enfermedad de Dercum, dermatitis herpetiforme, dermatomiositis, diabetes mellitus tipo 1, esclerosis sistémica cutánea difusa, síndrome de Dressler, lupus inducido por fármacos, lupus eritematoso discoide, eczema, endometriosis, artritis relacionada con entesitis, fasciitis eosinofílica, gastroenteritis eosinofílica, epidermólisis ampollosa acquisita, eritema nodoso, eritroblastosis fetal, crioglibulinemia mixta esencial, síndrome de Evan, fibrodisplasia osificante progresiva, alveolitis fibrosante (o fibrosis pulmonar idiopática), gastritis, penfigoide gastrointestinal, glomerulonefritis, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barré (GBS), encefalopatía de Hashimoto, tiroiditis de Hashimoto, púrpura de Henoch-Schonlein, herpes gestacional (conocida también como penfigoide gestacional), hidradenitis supurativa, síndrome de Hughes-Stovin, hipogammaglobulinemia, enfermedades desmielinizantes inflamatorias idiopáticas, fibrosis pulmonar idiopática, púrpura trombocitopénica idiopática, nefropatía de IgA, miositis con cuerpos de inclusión, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, cistitis intersticial, artritis idiopática juvenil (también conocida como artritis reumatoide juvenil), enfermedad de Kawasaki, síndrome miasténico de Lambert-Eaton, vasculitis leucocitoclástica, liquen plano, liquen escleroso, enfermedad de IgA lineal (LAD), hepatitis lupoide (conocida también como hepatitis autoinmune), lupus eritematoso, síndrome de Majeed, enfermedad de Méniere, poliangiitis microscópica, enfermedad de tejido conectivo mixto, morfea, enfermedad de Mucha-Haberman (conocida también como pitiriasis liquenoide y varioliformis aguda), esclerosis múltiple, miastenia grave, miositis, narcolepsia, neuromielitis óptica (también enfermedad de Devic), neuromiotonía, penfigoide cicatricial ocular, síndrome de mioclono opsoclono, tiroiditis de Ord, reumatismo palindrómico, PANDAS (trastornos neuropsiquiátricos autoinmunes pediátricos asociados con Streptococcus), degeneración cerebelar paraneoplásica, hemoglobinuria nocturna paroxísmica (PNH), síndrome de Parry Romberg, síndrome de Parsonnage-Turner, Pars plano, pénfigo vulgar, anemia perniciosa, encefalomielitis perivenosa, síndrome de POEMS, poliarteritis nodosa, polimialgia reumática, polimiositis, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, neuropatía inflamatoria progresiva, psoriasis, artritis psoriásica, pioderma gangrenoso, aplasia de eritrocitos pura, encefalitis de Rasmussen, fenómeno de Raynaud, policondritis recidivante, síndrome de Reiter, síndrome de pierna inquieta, fibrosis retroperitoneal, artritis reumatoide, fiebre reumática, sarcoidosis, esquizofrenia, síndrome de Schmidt, otra forma de APS, síndrome de Schnitzler, escleritis, escleroderma, enfermedad del suero, síndrome de Sjogren, espondiloartropatía, síndrome de persona rígida, endocarditis bacteriana subaguda (SBE), síndrome de Susac, síndrome de Sweet, oftalmia simpática, lupus eritematoso sistémico, arteritis de Takayasu, arteritis temporal (conocida también como ''arteritis de células gigantes"), trombocitopenia, síndrome de Tolosa-Hunt, mielitis transversa, colitis ulcerativa (uno de los dos tipos de enfermedad de intestino inflamatorio idiopático "IBD"), enfermedad de tejido conectivo no diferenciado, diferente de la enfermedad de tejido conectivo mixto, espondiloartropatía no diferenciada, vasculitis urticaria, vasculitis, vitíligo, granulomatosis de Wegener.

El término "trastorno inflamatorio" se refiere a un estado patológico asociado con inflamación típicamente causado por infiltración de leucocitos. El trastorno inflamatorio puede ser agudo o crónico. Los trastornos inflamatorios ejemplares incluyen enfermedades cutáneas inflamatorias que incluyen, sin limitación, psoriasis y dermatitis atópica, escleroderma sistémico y esclerosis, respuestas asociadas con enfermedad de intestino inflamatorio (IBD) (tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa), trastornos de reperfusión isquémica que incluyen daño por reperfusión de tejido quirúrgico, afecciones isquémicas del miocardio tales como infarto de miocardio, parada cardiaca, reperfusión después de cirugía cardiaca y constricción después de angioplastia coronaria transluminal percutánea, apoplejía o aneurismas aórticos abdominales, edema cerebral secundario a apoplejía, traumatismo craneal, choque hipovolémico, asfixia, síndrome de malestar respiratorio adulto, daño de pulmón agudo, enfermedad de Behcet, dermatomiositis, polimiositis, esclerosis múltiple (MS), dermatitis, meningitis, encefalitis, uveítis, osteoartritis, nefritis por lupus, enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide (RA), síndrome de Sjogren, vasculitis, enfermedades que involucran diapédesis leucocítica, trastorno inflamatorio del sistema nervioso central (SNC), síndrome multiorgánico secundario a septicemia o traumatismo, hepatitis alcohólica, neumonía bacteriana, enfermedades mediadas por complejo de antígeno-anticuerpo que incluyen glomerulonefritis, septicemia, sarcoidosis, respuestas inmunopatológicas a trasplantes de tejido o de órganos, inflamaciones de los pulmones que incluyen pleuresía, alveolitis, vasculitis, neumonía, bronquitis crónica, bronquiectasia, panbronquiolitis difusa, neumonitis por hipersensibilidad, fibrosis pulmonar idiopática (IPF) y fibrosis quística, etc.

El término "complicación metabólica asociada con la obesidad" se refiere en general a las complicaciones metabólicas debidas a la obesidad, con frecuencia denominadas como el síndrome metabólico, síndrome que está caracterizado por trastornos de lípidos en plasma (dislipidemia aterogénica), presión sanguínea aumentada, glucosa plasmática elevada y estado protrombótico. Las consecuencias clínicas del síndrome metabólico son, p. ej., enfermedad cardiaca coronaria y apoplejía, diabetes tipo 2 y sus complicaciones, hígado graso y piedras biliares de colesterol.

Los compuestos de fórmula (I') y (I") son isómeros de posición (regioisómeros), que se representarán más adelante en la presente memoria por una fórmula común (I)

en donde el resto -W -(CR5R6)v-Z-Rs está ya sea en posición para (fórmula (I')) o en posición meta (fórmula (I'')). En consecuencia, a menos que se especifique en otro sentido o sea evidente a partir del contexto, se debe considerar que cualquier referencia a un compuesto de la fórmula (I) se refiere por igual a ambos regioisómeros (I') y (I''). No obstante, en algunas realizaciones, el compuesto es como se representa por la fórmula (I'). En algunas otras realizaciones, el compuesto es como se representa por la fórmula (I'').

Deberá considerarse que existen tres tautómeros del compuesto de la fórmula (I). Se debe considerar que el compuesto de la fórmula (I) abarca no solo la forma 3H-imidazo[4,5-b]piridina, sino también la forma tautomérica 1H-imidazo[4,5-b]piridina

y la forma tautomerica 4H-imidazo[4,5-b]piridina

Por lo tanto, cualquier referencia explícita a 3H-imidazo[4,5-b]piridina también abarca los tautómeros correspondientes 1 H-imidazo[4,5-b]piridina y 4H-imidazo[4,5-b]piridina.

Además, se debe considerar que cualquier referencia a un compuesto de la fórmula (I) se refiere por igual a cualesquiera de las siguientes realizaciones descritas en lo siguiente de la misma, a menos que se especifique en otro sentido o que sea evidente a partir del contexto.

En un compuesto de la fórmula (I), como se define en la presente memoria, m es un número entero seleccionado de 1 y 2, y n es un número entero seleccionado de 2 y 3. En algunas realizaciones, m es 1 y n es 2 y 3, o m es 2 y n es 2. En algunas realizaciones, m es 2 y n es 2, o m es 1 y n es 3. En algunas realizaciones, m es 1. En algunas realizaciones, m es 1 y n es 2. En algunas otras realizaciones, m es 1 y n es 3. En algunas realizaciones, m es 2. En algunas realizaciones, m es 2 y n es 2. En algunas otras realizaciones, m es 2 y n es 3. En algunas realizaciones, n es 3. En algunas otras realizaciones, n es 2. En aquellas realizaciones en donde n es 2, el compuesto se puede representar por la fórmula (Ia)

en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, W, Z, j, k, m, p y v son como se definen en la presente memoria.

En un compuesto de la fórmula (I), p. ej., de fórmula (Ia), m es 1 o 2. En algunas realizaciones particulares de un compuesto de la fórmula (Ia), m es 2. En dichas realizaciones, el compuesto se puede representar por la fórmula (Ia1)

en donde Ri , R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs, W, Z, j, k, m, p y v son como se definen en la presente memoria.

En algunas otras realizaciones particulares de un compuesto de la fórmula (Ia), m es 1. En dichas realizaciones, el compuesto se puede representar por la fórmula (Ia2)

En un compuesto de la fórmula (I), p es 0 o 1. En algunas realizaciones p es 1. En algunas otras realizaciones p es 0. Cuando p es 0, el compuesto se puede representar por la fórmula (Ib1)

Cuando p es 1, el compuesto se puede representar por la fórmula (Ib2)

En un compuesto de la fórmula (I), R1 es alquilo C1-C6, alquilo C1-C6-Q-(CH2)x, o R1a-X-. En algunas realizaciones, R1 alquilo C1-C6 o R1a-X-. En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6, alquilo C1-C6-Q-(CH2)x o R1a-X-. En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6 o R1a-X-. En algunas realizaciones, R1 es R1a-X-. En algunas otras realizaciones, R1 es alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6-Q-(CH2)x. En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6-Q-(CH2)x.

Cuando R1 es alquilo C1-C6, puede ser, p. ej., alquilo C1-C5, alquilo C1-C4, o alquilo C1-C3, tal como metilo o etilo, en particular metilo. En algunas realizaciones, cuando R1 es alquilo C1-C6, dicho alquilo se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, tercbutilo, neopentilo y n-hexilo; p. ej., de metilo, etilo, isopropilo y tercbutilo.

En el resto alquilo C1-C6-Q-(CH2)x, x es un número entero de 1 a 3 y Q es O o S. En algunas realizaciones, x es 1 o 2. En algunas otras realizaciones, x es 2 o 3. En algunas realizaciones, x es 2. En algunas realizaciones Q es O. En algunas realizaciones, el resto alquilo C1-C6-Q-(CH2)x más particularmente es alquilo C1-C3-Q-(CH2)x o alquilo C1-C2-Q-(CH2)x, p. ej., CH3-Q-(CH2)x. En algunas realizaciones particulares, el resto alquilo C1-C6-Q-(CH2)x es alquilo C1 -C3-O-(CH2)x, p. ej., alquilo C1 -C3-O-(CH2)2 o CH3O(CH2)x, tal como CH3O(CH2)2.

En el resto R1a-X-, X es un enlace directo o (CH2)s-Y-(CH2)t. En algunas realizaciones, X es un enlace directo. En algunas otras realizaciones, X es (CH2)s-Y-(CH2)t.

En algunas realizaciones, X es un enlace directo únicamente cuando R1a es un resto cíclico opcionalmente sustituido seleccionado de carbociclilo de 3 a 6 miembros, p. ej., X es un enlace directo únicamente cuando R1a es un resto cíclico opcionalmente sustituido seleccionado de un carbociclilo de 3 a 6 miembros no aromático saturado o insaturado. En algunas realizaciones particulares, X es un enlace directo únicamente cuando R1a es cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido.

En el resto (CH2)s-Y-(CH2)t, s es 1 o 2; t es 0 o 1; e Y es un enlace directo, O o S. En algunas realizaciones, s es 1 y t es 0 o 1. En algunas realizaciones, s es 2 y t es 0 o 1. En algunas realizaciones, s es 1 o 2 y t es 0. En algunas realizaciones, s es 1 o 2 y t es 1. En algunas realizaciones, s es 1 y t es 1 o s es 2 y t es 0. En algunas realizaciones, s es 1 y t es 1. En algunas realizaciones, s es 2 y t es 0.

El resto Y es O, S o un enlace directo. En algunas realizaciones Y es O o S, p. ej., Y es O. En algunas realizaciones, cuando Y es O o S, p. ej., Y es O, s es 2. En algunas realizaciones, cuando Y es O o S, p. ej., Y es O, s es 2 y t es 0. En algunas realizaciones, Y es un enlace directo, es decir, el resto X es (CH2)s-(CH2)t o X es (CH2K en donde u es la suma de s y t, es decir, u es 1, 2 o 3. En algunas realizaciones, cuando Y es un enlace directo, u es 1 o 2. En algunas realizaciones, cuando Y es un enlace directo, u es 1. En algunas realizaciones, cuando Y es un enlace directo, u es 2.

En algunas realizaciones, cuando R1 es R1a-X-, el compuesto de la fórmula (I) se puede representar por la fórmula (Ic)

en donde Ría, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs, W, X, Z, j, k, m, n, p y v son como se definen en la presente memoria. En algunas realizaciones, cuando X es (CH2)s-Y-(CH2)t, un compuesto de la fórmula (Ic) se puede representar por la fórmula (Id)

en donde R1a, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, W, Y, Z, j, k, m, n, p y v son como se definen en la presente memoria. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (Id), t es 0 y el compuesto se puede representar entonces por la fórmula (Id1)

en donde R1a, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, W, Y, Z, j, k, m, n, p y v son como se definen en la presente memoria. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (Id), Y es un enlace directo y el compuesto se puede representar entonces por la fórmula (Id2)

en donde Ría, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs, W, Z, j, k, m, n, p y v son como se definen en la presente memoria y u= s t, es decir, u es 1,2 o 3.

En aquellas realizaciones de un compuesto de la fórmula (Id2), en donde u es 1, el compuesto se puede representar por la fórmula (Id3)

en donde R1a, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, W, Z, j, k, m, n, p y v son como se definen en la presente memoria.

En otras realizaciones particulares de un compuesto de la fórmula (Id2), u es 2 y el compuesto se puede representar entonces por la fórmula (Id4)

En un compuesto de una cualquiera de las fórmulas (Ic), (Id), (Id1), (Id2), (Id3) y (Id4), R1a es un resto cíclico seleccionado de carbociclilo de 3 a 6 miembros o heterociclilo de 5 o 6 miembros, estando dicho resto cíclico sustituido opcionalmente con uno o más restos R1b, p. ej., 0, 1,2 o 3 R1b.

En algunas realizaciones, el resto cíclico de Ría es carbociclilo de 3 a 6 miembros.

Cuando el resto cíclico de Ría es carbociclilo de 3 a 6 miembros, dicho carbociclilo puede estar saturado o insaturado o ser no aromático o aromático (cuando tiene 6 miembros). En algunas realizaciones, cuando el resto cíclico es carbociclilo de 3 a 6 miembros, de manera más específica es carbociclilo de 4 a 6 miembros o carbociclilo de 5 o 6 miembros, tal como carbociclilo de 6 miembros, p. ej., hexilo o fenilo, en particular fenilo.

En algunas realizaciones, el resto cíclico de Ría es heterociclilo de 5 o 6 miembros.

Cuando el resto cíclico de Ría es heterociclilo de 5 o 6 miembros, dicho heterociclilo puede estar saturado o insaturado y ser no aromático o aromático y tener uno o más heteroátomos en el anillo, que se seleccionan independientemente de N, O y S. En algunas realizaciones, el heterociclilo tiene 5 miembros. En algunas realizaciones, el heterociclilo tiene 6 miembros.

En algunas realizaciones, el heterociclilo contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos, que se seleccionan independientemente de N, O y S; o 1,2 o 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S; o 1 o 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S; o 1 heteroátomo que se selecciona de N, O y S.

En algunas realizaciones, cuando el resto cíclico de R1a es heterociclilo, más particularmente es heteroarilo.

En algunas realizaciones, el resto cíclico de R1a se selecciona de cicloalquilo C3-C6, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros. En algunas realizaciones, el resto cíclico se selecciona de cicloalquilo C5-C6, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros. En algunas realizaciones, el resto cíclico se selecciona de hexilo, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros. En algunas realizaciones, el resto cíclico se selecciona de fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros. En algunas realizaciones, el resto cíclico es fenilo. En algunas otras realizaciones, el resto cíclico es heteroarilo de 5 o 6 miembros. En algunas otras realizaciones, el resto cíclico es cicloalquilo C3-C6, p. ej., cicloalquilo C4-C6 o cicloalquilo C5-C6, especialmente hexilo.

En algunas realizaciones, cuando el resto cíclico de R1a es heteroarilo de 5 o 6 miembros, más particularmente es heteroarilo de 5 miembros, p. ej., heteroarilo de 5 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S.

En algunas otras realizaciones, cuando el resto cíclico de R1a es heteroarilo de 5 o 6 miembros, más particularmente es heteroarilo de 6 miembros, p. ej., piridilo.

El resto cíclico de R1a está opcionalmente sustituido con uno o más de R1b. En algunas realizaciones, el resto cíclico está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 de R1b, p. ej., 1 o 2 de R1b, o 1 resto R1b. En algunas realizaciones, el resto cíclico no está sustituido.

En algunas realizaciones, el compuesto de la fórmula (Ic) se puede representar por la fórmula (le)

en donde R1b, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs, W, X, Z, j, k, m, n, p y v son como se definen en la presente memoria, el anillo A representa el resto cíclico de R1a como se ha definido anteriormente en la presente memoria y r es un número entero de 0 a 3.

En la fórmula (le), r representa el número de sustituyentes R1b en el anillo A y r es 0, 1, 2 o 3. En algunas realizaciones, r es un número entero de 1 a 3. En algunas otras realizaciones, r es 1 o 2. En algunas realizaciones, r es 2. En algunas realizaciones, r es 3. En algunas realizaciones, r es un número entero de 0 a 2. En algunas realizaciones, r es 0 o 1. En algunas realizaciones, r es 1. En algunas realizaciones, r es 0.

En algunas realizaciones, el anillo A es un resto cíclico seleccionado de cicloalquilo C 3-C 6, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros. En algunas realizaciones, dicho heteroarilo se selecciona de tienilo, furanilo, 1 H-pirrolilo, tiazolilo y piperidilo.

En algunas de estas realizaciones, cuando el anillo A es heteroarilo de 5 o 6 miembros, r es 0 o 1, p. ej., r es 0. En algunas realizaciones, cuando el anillo A es heteroarilo de 5 o 6 miembros, r es 1.

En algunas realizaciones, cuando el anillo A es heteroarilo de 5 miembros, R1a se puede representar por la fórmula (IIa) o (IIb)

en donde cada R1b es como se define en la presente memoria; A1 es CH o N; A2 es O, S, NH o NR1b; r' es r cuando A2 es O, S o NH, y r' es r-1 cuando A2 es NR1b.

En algunas realizaciones, cuando R1a es un resto de fórmula (IIa) o (IIb), A1 es N. En algunas realizaciones, A1 es N y A2 es O o S, p. ej., S. En algunas otras realizaciones, cuando R1a es un resto de fórmula (IIa) o (IIb), A1 es N y A2 es NR1b.

En algunas otras realizaciones, cuando R1a es un resto de fórmula (IIa) o (IIb) A1 es CH. En algunas realizaciones, cuando A1 es CH, A2 es O, S o NR1b, p. ej., A1a es O o S.

En algunas realizaciones particulares, cuando A1 es CH, A2 es O. En algunas otras realizaciones particulares, cuando A1 es CH, A2 es S.

En algunas realizaciones, cuando R1a es un resto de fórmula (IIa) o (IIb), A1 es CH o N y A2 es O, S o NR1b.

En algunas realizaciones, cuando R1a es un resto de fórmula (IIa) o (IIb), r' es 0, 1 o 2, en particular, r' es 0 o 1. En algunas realizaciones, r' es 0. En algunas otras realizaciones, r' es 1.

En algunas realizaciones, cuando R1a es un resto de fórmula (IIa) o (IIb), R1b es alquilo C 1-C 6, p. ej., alquilo C 1-C 3, en particular CH3.

En algunas realizaciones, cuando R1a es un resto de fórmula (IIa) o (IIb), más particularmente es un resto de fórmula (IIa). En algunas otras realizaciones, cuando R1a es un resto de fórmula (IIa) o (IIb), más particularmente es un resto de fórmula (IIb).

En algunas realizaciones particulares de un compuesto de la fórmula (Ie), el anillo A es fenilo, es decir, el compuesto se puede representar por la fórmula (If)

en donde cada uno de R1b, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, W, X, Z, j, k, m, n, p y v son como se definen en la presente memoria.

En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (If), r es 0, 1 o 2 o r es 0 o 1, o r es 0. En algunas otras realizaciones, r es 1,2 o 3, p. ej., r es 1 o 2 o r es 1.

En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (If), un Rib está unido en posición para, es decir, el compuesto se puede representar por la fórmula (Ig)

en donde R1b, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, W, X, Z, j, k, m, n, p y v son como se definen en la presente memoria y r es 1,2 o 3, p. ej., r es 1 o 2 o r es 1.

En algunas realizaciones particulares de un compuesto de la fórmula (Ig), r es 1, es decir, el compuesto se puede representar por la fórmula (Ih)

en donde R1b, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, W, X, Z, j, k, m, n, p y v son como se definen en la presente memoria.

En algunas realizaciones adicionales de un compuesto de la fórmula (If), cuando r es 1,2 o 3, p. ej., r es 1 o 2, por lo menos un resto R1b está unida en posición meta en el anillo fenilo. En algunas realizaciones, r es 1 y R1b está unido en la posición meta en el anillo fenilo. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (If), r es 2 o 3 y por lo menos un R1b está unido en posición meta. Por ejemplo, en algunas realizaciones del compuesto de la fórmula (Ig), r es 2 y un R1b está unido en posición meta en el anillo fenilo, es decir, el compuesto se puede representar por la fórmula (Ii)

en donde cada uno de Rib, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs, W, X, Z, j, k, m, n, p y v son como se definen en la presente memoria.

En algunas realizaciones adicionales de un compuesto de la fórmula (If), un R1b está unido en posición orto, es decir, el compuesto se puede representar por la fórmula (Ij)

en donde cada uno de R1b, R2, R3, R8, R9, R5, R6, cada uno de R7, X, W, k, m, n y p son como se definen en la presente memoria, y r es 1,2 o 3; p. ej., r es 1 o 2; o r es 1.

En un compuesto de la fórmula (I), p. ej., de fórmula (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii) o (Ij), cada R1b se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-C6, R1cO, R1dC(O)N(R1c), ciano, R1fR1gN, R1hS(O)2, R1iS, carbociclilo de 3 a 6 miembros y heterociclilo de 5 o 6 miembros; o dos R1b están unidos a átomos adyacentes del resto cíclico y forman, junto con los átomos a los cuales están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros.

En algunas realizaciones, cada R1b se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-C6, R1cO, R1dC(O)N(R1e), ciano, R1fR1gN, R1hS(O)2, R1 iS, y heterociclilo de 5 o 6 miembros; o dos R1b están unidos a átomos adyacentes del resto cíclico y forman, junto con los átomos a los cuales están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros. En algunas realizaciones, cada R1b se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-C6, R1cO, R1dC(O)N(R1e), ciano, R1fR1gN, R1hS(O)2, R1iS, carbociclilo de 3 a 6 miembros y heterociclilo de 5 o 6 miembros. En algunas realizaciones, cada R1b se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-C6, R1cO, R1dC(O)N(R1e), ciano, R1fR1gN, R1hS(O)2, R1iS, y heterociclilo de 5 o 6 miembros.

En algunas realizaciones, cada R1b se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-C6, R1cO y heterociclilo de 5 o 6 miembros.

En algunas realizaciones, cada R1b se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-C6 y R1cO; p. ej., cada R1b se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 y R1cO o cada R1b es R1cO.

En algunas realizaciones, cada R1b se selecciona independientemente de halógeno y alquilo C1-C6, p. ej., cada R1b es alquilo C1-C6.

Por ejemplo, en algunas realizaciones, cuando el resto cíclico, al cual está unido cada Rib es heterociclilo, p. ej., heteroarilo de 5 o 6 miembros, cada R1b se selecciona de alquilo C1-C6.

En algunas realizaciones, cada R1b se selecciona independientemente de halógeno y R1cO, p. ej., cada R1b es halógeno.

En algunas realizaciones, cada R1b se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-C6 y R1cO o dos R1b están unidos a átomos adyacentes del resto cíclico y forman, junto con los átomos a los cuales están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros.

En algunas realizaciones, cada R1b se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 y R1cO, o dos R1b están unidos a átomos adyacentes del resto cíclico y forman, junto con los átomos a los cuales están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros.

En algunas realizaciones, cada R1b se selecciona independientemente de halógeno y R1cO, o dos R1b están unidos a átomos adyacentes del resto cíclico y forman, junto con los átomos a los cuales están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros.

En algunas realizaciones, cada R1b se selecciona independientemente de R1cO, o dos R1b están unidos a átomos adyacentes del resto cíclico y forman, junto con los átomos a los cuales están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros. En algunas realizaciones, dos R1b están unidos a átomos adyacentes del resto cíclico y forman, junto con los átomos a los cuales están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros.

En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (Ie), p. ej., en algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (If) o de fórmula (Ig), r es 2 o 3, en particular 2 y dos R1b están unidos a átomos adyacentes del anillo A y forman, junto con los átomos a los cuales están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros. En algunas de estas realizaciones, el compuesto es un compuesto de la fórmula (Ii).

Como se indica anteriormente en la presente memoria, cualquier resto alquilo en un compuesto de la fórmula (I) puede estar sustituido opcionalmente con uno o más F. De esta manera, cuando cualquier R1b es o contiene un resto alquilo, dicho resto alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más F.

Cuando R1b es halógeno, el halógeno se puede seleccionar, p. ej., de F y Cl.

Cuando R1b es alquilo C1-C6, dicho alquilo C1-C6 se puede seleccionar p. ej., de alquilo C1-C4 o de alquilo C1-C3, p. ej., CH3. En algunas realizaciones, cuando R1b es alquilo C1-C6, dicho alquilo es CH3 o CF3.

En un resto R1cO, R1c se selecciona de H y alquilo C1-C6, p. ej., de H y alquilo C1-C4 o de H y alquilo C1-C3. En algunas realizaciones R1c se selecciona de H, CH3, CF2H, CH3CH2 y (CH3)2CH2. En algunas realizaciones, R1c se selecciona de alquilo C1-C6, p. ej., de alquilo C1-C4, p. ej., de alquilo C1-C3, p. ej., de CH3, CF2H, CH3CH2 y (CH3)2CH2. En algunas realizaciones, R1c es CH3, opcionalmente sustituido con uno o más F.

En un resto R1dC(O)N(R1e), R1d y R1e se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C6. En algunas realizaciones R1d y R1e se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C4, p. ej., de H y alquilo C1-C3, o de H y CH3. En algunas realizaciones, R1d es alquilo C1-C6 o alquilo C1-C4 o alquilo C1-C3, p. ej., CH3, y R1e es como se define en la presente memoria. En algunas realizaciones, R1d es alquilo C1-C6 o alquilo C1-C4, o alquilo C1-C3, p. ej., CH3 y R1e es H.

En un resto R1fR1gN, R1f y R1g se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R1f y R1g se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C4, p. ej., de H y alquilo C1-C3 o de H y CH3. En algunas realizaciones, R1f y R1g son ambos alquilo C1-C6 o ambos son alquilo C1-C4, o ambos son alquilo C1-C3, p. ej., ambos son CH3.

En un resto R1hS(O)2, R1h se selecciona de H y alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R1h se selecciona de H y alquilo C1-C4, p. ej., de H y alquilo C1-C3 o de H y CH3. En algunas realizaciones, R1h es alquilo C1-C6 o alquilo C1-C4 o alquilo C1-C3, p. ej., CH3.

En un resto R1 iS, R1 i se selecciona de H y alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R1 i se selecciona de H y alquilo C1-C4, p. ej., de H y alquilo C1-C3 o de H y CH3. En algunas realizaciones, R1 i es alquilo C1-C6 o alquilo C1-C4 o alquilo C1-C3, p. ej., CH3.

Cuando R1b es carbociclilo de 3 a 6 miembros o heterociclilo de 5 o 6 miembros, R1b de manera más particular es heteroarilo de 5 o 6 miembros, o heteroarilo de 5 miembros, conteniendo dicho heterociclilo 1 o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, p. ej., 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S. Por ejemplo, cuando R1b es heteroarilo de 5 miembros, dicho heteroarilo puede ser un heteroarilo que contiene nitrógeno, tal como triazolilo, p. ej., 1H-1,2,4-triazol-1 -ilo. En algunas realizaciones, cuando R1b es carbociclilo de 3 a 6 miembros o heterociclilo de 5 o 6 miembros, el compuesto es como se representa por la fórmula (Ih).

Cuando dos R1b están unidos a átomos adyacentes del resto cíclico y forman, junto con los átomos a los cuales están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros, dicho anillo puede estar saturado o insaturado y ser aromático o no aromático y opcionalmente puede contener uno o más heteroátomos. En algunas realizaciones, dicho anillo contiene 1 o 2 heteroátomos, p. ej., 1 o 2 O. En algunas realizaciones, dicho anillo no es aromático, p. ej., saturado o monosaturado, p. ej., que comparte un enlace doble con el ciclo al cual está fusionado, y opcionalmente contiene 1 o 2 heteroátomos, p. ej., 1 o 2 O. En algunas realizaciones, dicho anillo tiene 5 miembros. En algunas otras realizaciones, dicho anillo tiene 6 miembros. En algunas realizaciones, dicho anillo se selecciona de:

en donde un enlace representado por "---------" puede ser un enlace doble o sencillo (con la condición de que la valencia del átomo se respete). En algunas realizaciones, de un compuesto de la fórmula (If), p. ej., en algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (Ig), R1a es un resto de fórmula (IIc)

en donde R1b es como se define en la presente memoria, G es O o CH2, g es 1 o 2 y r'' es 0 o 1, p. ej., r'' es 0. En algunas realizaciones, cuando R1a es un resto de fórmula (IIc), G es O. En algunas otras realizaciones, cuando R1a es un resto de fórmula (IIc), G es CH2.

En algunas realizaciones, cuando R1a es un resto de fórmula (IIc), g es 1. En algunas otras realizaciones, cuando R1a es un resto de fórmula (IIc), g es 2.

En un compuesto de la fórmula (I), el resto R2 es H o alquilo C 1-C 6, p. ej., H o alquilo C 1-C 4, o H o alquilo C 1-C 3, en particular H o CH3. En algunas realizaciones, R2 es alquilo C 1-C 6 o alquilo C 1-C 4, o alquilo C 1-C 3, en particular CH3. En algunas realizaciones, R2 es H.

En un compuesto de la fórmula (I), el resto R3 es halógeno. En algunas realizaciones, R3 es Cl o Br. En algunas realizaciones, R3 es Cl. En algunas otras realizaciones, R3 es Br.

En un compuesto de la fórmula (I), j es un número entero de 0 a 4, p. ej., H de 0 a 3 o de 0 a 2. En algunas realizaciones, j es 0 o 1. En otras realizaciones adicionales, j es 0.

El resto R4 es alquilo C 1-C 3, p. ej., H alquilo C 1-C 2, tal como CH3.

En un compuesto de la fórmula (I), el resto W es un enlace directo, O, S, CRw1Rw2 o NRw3. En algunas realizaciones W es O, S, CRw1Rw2 o NRw3. En algunas realizaciones, W es O, S o CRw1Rw2. En algunas realizaciones, W es O o CRw1Rw2. En algunas realizaciones, W es O. En algunas otras realizaciones, W es CRw1Rw2. En otras realizaciones adicionales, W es O o S. En algunas realizaciones W es O, S o NRw3 p. ej., W es O o NRw3. En otras realizaciones adicionales W es O, CRw1Rw2 o NRw3.

En algunas realizaciones, W es un enlace directo, O, CRw1Rw2 o NRw3, p. ej., W es un enlace directo, O o CRw1Rw2; o W es un enlace directo o CRw1Rw2, p. ej., W es un enlace directo. En otras realizaciones adicionales, W es un enlace directo, O o NRw3, p. ej., W es un enlace directo o NRw3, o W es NRw3.

En el resto CRw1Rw2, Rw1 y Rw2 se seleccionan independientemente de H y alquilo C 1-C 3. En algunas realizaciones, Rw1 y Rw2 se seleccionan independientemente de H y CH3. En algunas realizaciones, tanto Rw1 como Rw2 son H. En algunas realizaciones, por lo menos uno de Rw1 y Rw2 es H, p. ej., Rw2 es H y Rw1 es como se ha definido anteriormente en la presente memoria.

En el resto NRw3, Rw3 es H o alquilo C 1-C 3, p. ej., Rw3 es H o CH3. En algunas realizaciones, Rw3 es alquilo C 1-C 3, p. ej., Rw3 es CH3. En algunas otras realizaciones, Rw3 es H.

En algunas realizaciones, W es un enlace directo, O, S, CH2, CH(CH3), C(CH3)2, NH o N(CH3); o W es un enlace directo, O, CH2, CH(CH3), C(CH3)2, NH o N(CH3); o W es un enlace directo, O, CH2 o NH; o W es un enlace directo, O o NH; o W es un enlace directo u O; en particular, W es O.

En algunas realizaciones W es un O, S, CH2, CH(CH3), C(CH3)2, NH o N(CH3); o W es O, CH2, CH(CH3), C(CH3)2, NH o N(CH3); o W es O, CH2 o NH; o W es O o NH.

En algunas realizaciones, W es un enlace directo, O, S, CH2, CH(CH3) O C(CH3)2, o W es un enlace directo, O, CH2, CH(CH3), o C(CH3)2; o W es un enlace directo, O o CH2; o W es un enlace directo o CH2.

En algunas realizaciones, W es O, S, CH2, CH(CH3) o C(CH3)2; o W es O, CH2, CH2(CH3) o C(CH3)2; o W es O o CH2; o W es CH2.

En algunas realizaciones, W es un enlace directo, O, S, NH o N(CH3); o W es un enlace directo, O, NH o N(CH3); o W es un enlace directo, NH o N(CH3); o W es un enlace directo o NH; o W es NH.

En algunas realizaciones, W es O, S, NH o N(CH3); o W es O, NH o N(CH3); o W es NH o N(CH3).

En algunas realizaciones, W es un enlace directo, O o S, o W es O o S.

En realizaciones cuando W es O, el compuesto se puede representar por la fórmula (Ik)

en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, j, k, m, n, p y v son como se definen en la presente memoria.

En un compuesto de la fórmula (I); v es 1 o 2. En algunas realizaciones, v es 1. En algunas otras realizaciones, v es 2. Los restos R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H y alquilo C1-C3. En algunas realizaciones, cada R5 y cada R6 se seleccionan independientemente de H y CH3. En algunas realizaciones, cada R5 se selecciona de H y alquilo C1-C3, p. ej., de H y CH3, y cada R6 es H. En algunas realizaciones, cada R5 y R6 es H. Por ejemplo, en algunas realizaciones particulares, v es 1 y R5 y R6 se seleccionan independientemente de H y CH3, en particular ambos son H. En algunas otras realizaciones particulares v es 2 y cada R5, así como cada R6 se seleccionan independientemente de H y CH3, en particular todos son H.

En algunas realizaciones particulares, el resto W-(CR5R6)v es CH2, CH2CH2, OCH2, OC(CH3)2, OCH2CH2, NHCH2, N(CH3)CH2 o NHCH2CH2.

En un compuesto de la fórmula (I), k es un número entero de 0 a 2. En algunas realizaciones, k es 0 o 1, p. ej., k es 0. En algunas otras realizaciones k es 1 o 2, p. ej., k es 1. En algunas realizaciones, k es 2.

Cuando k es 1 o 2, cada resto R7 se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-C3 y R7aO. En algunas realizaciones, cada R7 se selecciona independientemente de halógeno y alquilo C1-C3. En algunas otras realizaciones, cada R7 se selecciona independientemente de halógeno y R7aO. En algunas otras realizaciones, cada R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-C3 y R7aO. En algunas otras realizaciones, cada R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-C3. En otras realizaciones adicionales, cada R7 se selecciona independientemente de halógeno.

Cuando cualquier R7 es alquilo C1-C3, dicho alquilo de manera más particular puede ser CH3. Cuando cualquier R7 es halógeno, dicho halógeno más particularmente puede ser F o Cl, p. ej., F. En R7aO, el resto R7a se selecciona de alquilo C1-C3. En algunas realizaciones, cualquier R7a es CH3. En algunas realizaciones, R7 se selecciona de F, CH3 y CH3O. En un compuesto de la fórmula (I), como se define en la presente memoria, R8 se selecciona de R8a(CR8bR8c)q, R8dO y alquilo C1-C6, estando dicho alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con un resto seleccionado de NR8eR8f y OR8g. En algunas realizaciones, R8 se selecciona de R8a(CR8bR8c)q, y alquilo C1-C6, estando dicho alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con un resto seleccionado de NR8eR8f y OR8g.

En algunas realizaciones, R8 es R8a(CR8bR8c)q. En dichas realizaciones, el compuesto se puede representar por la fórmula (Im)

en donde Ri , R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rsa, Rsb, Rsc, W, Y, Z, j, k, m, n, p y v son como se definen en la presente memoria.

En algunas otras realizaciones, Rs se selecciona de RsdO y alquilo C1-C6, estando dicho alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con un resto seleccionado de NRseRsf y ORsg.

En algunas otras realizaciones, Rs es alquilo C1-C6, estando dicho alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con un resto seleccionado de NRseRsf y ORsg.

En algunas realizaciones, Rs es alquilo C1-C6.

En un resto RsdO, Rsd es alquilo C1-C6, p. ej., Rsd es alquilo C1-C4 o Rsd es alquilo C1-C3, en particular, Rsd es CH3. Cuando Rs es alquilo C1-C6, dicho alquilo, p. ej., es alquilo C1-C4 o alquilo C1-C3, en particular CH3.

Cuando Rs es alquilo C1-C6 sustituido con un resto seleccionado de NRseRsf y ORsg, dicho alquilo es, p. ej., alquilo C1-C4 o alquilo C2-C4, en particular alquilo C2-C3.

En algunas realizaciones, Rs es alquilo C1-C6 sustituido con NRseRsf o Rs es alquilo C1-C4 sustituido con NRseRsf o Rs es alquilo C2-C4 sustituido con NRseRsf o Rs es alquilo C2-C3 sustituido con NRseRsf.

En algunas otras realizaciones, Rs es alquilo C1-C6 sustituido con ORsg o Rs es alquilo C1-C4 sustituido con ORsg, o Rs es alquilo C2-C4 sustituido con ORsg, o Rs es alquilo C2-C3 sustituido con ORsg.

En algunas realizaciones, cuando Rs es alquilo C1-C6 sustituido con un resto NRseRsf u ORsg, dicho alquilo de manera más particular es alquilo C2-C6 constituido por una cadena de alquileno normal C1-C3, p. ej., una cadena de alquileno normal C2-C3, o una cadena alquileno de C2, cadena que está opcionalmente sustituida con uno o más grupos alquilo C1-C3, p. ej., uno o más grupos metilo y/o etilo, o uno o más grupos metilo.

En algunas realizaciones, cuando Rs es alquilo C1-C6 sustituido con un resto NRseRsf u ORsg, Rs se puede representar por la fórmula (III)

en donde cada uno de Ra, Rb, Rc y Rd se selecciona de H y CH3, y R11 es NRseRsf u ORsg.

En algunas realizaciones, cuando Rs es un resto de fórmula (III), por lo menos dos de Ra, Rb, Rc y Rd son H. En algunas realizaciones, cuando Rs es un resto de fórmula (III), por lo menos tres de Ra, Rb, Rc y Rd son H. En algunas realizaciones, cuando Rs es un resto de fórmula (III), Ra, Rb, Rc y Rd son todos H, es decir, Rs es un resto de la fórmula (IIIa)

en donde R11 es como se define en la presente memoria.

En algunas otras realizaciones, cuando Rs es un resto de la fórmula (III), dos de Ra, Rb, Rc y Rd son CH3, y los otros

dos son H. En algunas otras realizaciones, cuando Rs es un resto de la fórmula (III), Ra y Rb son ambos CH3, y Rc y

Rd son ambos H, es decir, Rs es un resto de la fórmula (IIIb)

en donde R11 es como se define en la presente memoria.

En otras realizaciones adicionales, cuando Rs es un resto de la fórmula (III), Ra y Rb son ambos H, y Rc y Rd son

ambos CH3, es decir, Rs es un resto de la fórmula (IIIc)

en donde R11 es como se define en la presente memoria.

En algunas otras realizaciones, cuando Rs es un resto de la fórmula (III), uno cualquiera de Ra, Rb, Rc y Rd es CH3, y

los otros tres son H. Por ejemplo, en algunas realizaciones, Rs es un resto de la fórmula (II Id)

en donde R11 es como se define en la presente memoria.

En algunas realizaciones, R11 es NRseRsf. En algunas otras realizaciones, R11 es ORsg. En algunas realizaciones,

cuando R11 es ORsg, Rs es un resto de la fórmula (II Ie)

en donde Rsg es como se define en la presente memoria.

En algunas otras realizaciones, cuando Rs es alquilo C1-C6 sustituido con un resto R11, como se define en la

presente memoria, Rs más particularmente es

En algunas de estas realizaciones, R11 es NRseRsf. En algunas otras de estas realizaciones, R11 es RsgO.

En algunas otras realizaciones, cuando Rs es alquilo C1-C6 sustituido con un resto R11, resto que se selecciona de

NRseRsf o RsgO, más particularmente es

En el resto NRseRsf, Rse y Rsf se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C6, p. ej., de H y alquilo C1-C4 o

de H y alquilo C1-C3, o de H y alquilo C1-C2, o de H y CH3; o Rse y Rsf, junto con el átomo de nitrógeno al cual están

ambos unidos, forman un heterociclilo de 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional en

el anillo.

En algunas realizaciones, Rse y Rst se seleccionan ambos independientemente de H y alquilo C1-C6, p. ej., de H y alquilo C1-C4 o de H y alquilo C1-C3 o de H y alquilo C1-C2 o de H y CH3. En algunas realizaciones, Rse y Rst se seleccionan ambos independientemente de alquilo C1-C6 o de alquilo C1-C4, o de alquilo C1-C3 o de alquilo C1-C2, ambos son CH3.

En algunas realizaciones, Rse y Rst, junto con el átomo de nitrógeno al cual están ambos unidos, forman un heterociclilo de 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional en el anillo. En algunas realizaciones, el heterociclilo tiene 5 miembros. En algunas otras realizaciones, el heterociclilo tiene 6 miembros. Cuando el heterociclilo contiene un heteroátomo adicional, dicho heteroátomo se puede seleccionar, p. ej., de N, O y S. Si el heterociclilo contiene un átomo de nitrógeno adicional en el anillo, dicho átomo de nitrógeno puede estar sustituido con alquilo C1-C3, p. ej., CH3 o puede estar no sustituido (es decir, -NH- o -N=). En algunas realizaciones, cuando Rse y Rst, junto con el átomo de nitrógeno al cual están ambos unidos forman un heterociclilo de 5 o 6 miembros, el heterociclilo es morfolino.

El resto Rsg es H o alquilo C1-C6, o H o alquilo C1-C4, o H o alquilo C1-C3, p. ej., Rsg se selecciona de H, CH3 y (CH3)2CH o de H y (CH3)2CH. En algunas realizaciones, Rsg es H. En algunas otras realizaciones, Rsg es alquilo C1-C6 o alquilo C1-C4, p. ej., alquilo C1-C3, p. ej., Rsg se selecciona de CH3 y (CH3)2CH o Rsg es (CH3)2CH.

En algunas realizaciones, cuando Rs es alquilo C1-C6 sustituido con un resto seleccionado de RseRsfN y RsgO, Rs se selecciona de:

En algunas realizaciones, Rs se selecciona de alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4 o alquilo C1-C3, p. ej., metilo o isopropilo; RsdO, p. ej., metoxi; y alquilo C1-C6 sustituido con NRseRst u ORsg, tal como un resto de la fórmula (III), p. ej., un resto de la fórmula (IIla), (IlIb), (IlIc), (IIId) o (IlIe), en particular un resto seleccionado de

en donde Rse, Rsf y Rsg son como se definen en la presente memoria.

En algunas realizaciones, cuando Rs es un resto de la fórmula (III), dicho resto se selecciona de:

En el resto Rsa(CRsbRsc)q, q es un número entero de 0 a 2, y Rsa es un resto cíclico seleccionado de carbociclilo C3-C7 y heterociclilo de 5 a 7 miembros, estando dicho resto cíclico sustituido opcionalmente con uno o más restos seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C5 y RshO. En algunas realizaciones, el resto cíclico tiene 5 o 6 miembros.

En algunas realizaciones, el resto cíclico de Rsa es carbociclilo C3-C7.

Cuando el resto cíclico de Rsa es carbociclilo C3-C7, dicho carbociclilo puede ser, p. ej., carbociclilo C3-C6 o carbociclilo C5-C6, o carbociclilo de C6. En algunas realizaciones dicho carbociclilo es carbociclilo C4-C7 , p. ej., carbociclilo C5-C7.

En algunas realizaciones dicho carbociclilo es cicloalquilo C3-C7 o fenilo, tal como cicloalquilo C3-C6 o fenilo, en particular cicloalquilo C5-C6 o fenilo. En algunas realizaciones dicho carbociclilo es cicloalquilo C4-C7 o fenilo, tal como cicloalquilo C5-C7 o fenilo, en particular ciclohexilo o fenilo. En algunas otras realizaciones dicho carbociclilo es cicloalquilo C3-C7, en particular cicloalquilo C3-C6, tal como cicloalquilo C5-C6. En otras realizaciones adicionales, el carbociclilo es fenilo.

En algunas realizaciones, el resto cíclico de Rsa es heterociclilo de 5 a 7 miembros, en particular heterociclilo de 5 o 6 miembros. Dicho heterociclilo puede ser no aromático y saturado o insaturado, p. ej., saturado; o aromático, es decir, un heteroarilo. En algunas realizaciones el heterociclilo es no aromático, p. ej., saturado. En algunas otras realizaciones, el heterociclilo es aromático, es decir, heteroarilo. Dicho heterociclilo contiene uno o más heteroátomos, p. ej., 1, 2, 3 o 4 heteroátomos, o 1,2 o 3 heteroátomos, o 1 o 2 heteroátomos, p. ej., 1 heteroátomo, seleccionado de N, O y S. Cuando el resto cíclico contiene un átomo de nitrógeno, dicho nitrógeno puede estar sustituido, p. ej., con alquilo C 1-C 3, p. ej., CH3, o puede estar no sustituido (es decir, -NH o -N=).

En algunas realizaciones particulares, dicho heterociclilo tiene 5 miembros. En algunas otras realizaciones particulares, dicho heterociclilo tiene 6 miembros. En algunas realizaciones, el heterociclilo es heterociclilo saturado de 5 o 6 miembros. En algunas otras realizaciones, el heterociclilo es heteroarilo de 5 o 6 miembros.

En algunas realizaciones, cuando dicho heterociclilo es heterociclilo saturado, contiene un heteroátomo en el anillo, heteroátomo que se selecciona de N, O y S, en particular de N y O.

En algunas realizaciones, cuando dicho heterociclilo es heteroarilo de 5 o 6 miembros, dicho heteroarilo contiene un N en el anillo y opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados de N, O y S, o de N y O. En algunas realizaciones, cuando dicho heterociclilo es heteroarilo de 5 o 6 miembros, dicho heteroarilo de manera más particular tiene 6 miembros, p. ej., heteroarilo de 6 miembros que contiene uno o dos de N en el anillo.

En algunas realizaciones, dicho heterociclilo se selecciona de:

p. ej., de

En la fórmula R8a(CR8bR8c)q, q es un número entero de 0 a 2. En algunas realizaciones, q es 0 o 1, p. ej., q es 0. En algunas realizaciones, q es 1 o 2, p. ej., q es 1. En otras realizaciones adicionales, q es 2. Los restos R8b y R8c se seleccionan cada uno independientemente de H y alquilo C 1-C 3, p. ej., de H y alquilo C 1-C 2 o de H y CH3. En algunas realizaciones, cada R8b y cada R8c es H. En algunas realizaciones, cada R8b es H y cada R8c es como se define anteriormente en la presente memoria, p. ej., R8c es H o CH3. En algunas realizaciones particulares, q es 0 o 1 y cuando q es 1, R8b y R8c son ambos H. En algunas otras realizaciones particulares, q es 1 o 2 y cada R8b y R8c es H. En otras realizaciones adicionales particulares, q es 1 y R8b y R8c son ambos H.

En algunas realizaciones, R8a(CR8bR8c)q es un resto de la fórmula

El resto cíclico de R8a está sustituido opcionalmente con uno o más restos seleccionados de halógeno, alquilo C 1-C 6, cicloalquilo C 3-C 5 y R8hO, p. ej., uno o más restos seleccionados de halógeno, alquilo C 1-C 6 y R8hO, uno o más, p. ej., 1-3 restos seleccionados de alquilo C 1-C 6, o de alquilo C 1-C 4, o alquilo C 1-C 3, p. ej., uno o más CH3. En algunas otras realizaciones, el resto cíclico de R8a está sustituido opcionalmente con uno o más restos seleccionados de R8hO. En algunas otras realizaciones, el resto cíclico de R8a está sustituido opcionalmente con uno o más restos seleccionados de halógeno, alquilo C 1-C 6 y cicloalquilo C 3-C 5 o de halógeno y alquilo C 1-C 6.

En un resto R8aO, R8h es H o alquilo C 1-C 6, p. ej., alquilo C 1-C 3 tal como CH3. Cuando el resto cíclico de R8a está sustituido con un halógeno, dicho halógeno puede ser, p. ej., F o Cl, p. ej., Cl. Cuando el resto cíclico está sustituido con alquilo C 1-C 6, dicho alquilo puede ser, p. ej., alquilo C 1-C 5 o alquilo C 1-C 4 o alquilo C 1-C 3 tal como CH3.

En algunas realizaciones, el resto cíclico de R8a está opcionalmente sustituido con uno o más, p. ej., 1 o 2 restos como se menciona anteriormente en la presente memoria, p. ej., seleccionados de CH3, CH3O y Cl. En algunas realizaciones, el resto cíclico de R8a no está sustituido o está sustituido con un resto, p. ej., un resto seleccionado de

CH3, (CH3)3CH, CH3O y Cl. En algunas realizaciones, el resto cíclico de R8a no está sustituido.

El resto R9 es H o alquilo C 1-C 6, o H o alquilo C 1-C 4 ; p. ej., H o alquilo C 1-C 3, tal como H o CH3. En algunas realizaciones, R9 es H o alquilo C 1-C 6, o H o alquilo C 1-C 4 ; p. ej., H o alquilo C 1-C 3, en particular H o CH3. En algunas realizaciones, R9 es H. En algunas otras realizaciones, R9 es alquilo C 1-C 6, o alquilo C 1-C 4, p. ej., alquilo

C 1-C 3 tal como CH3.

En algunas realizaciones, R8 y R9 se seleccionan ambos de H y alquilo C 1-C 6. En algunas realizaciones, R8 y R9 se seleccionan ambos de H y alquilo C 1-C 4, p. ej., ambos se seleccionan de H y alquilo C 1-C 3 ; o de H y CH3. En algunas realizaciones, R9 se selecciona de H y alquilo C 1-C 6 o H y alquilo C 1-C 4, o H y alquilo C 1-C 3, o H y CH3, p.

ej., R9 es H; y R8 es alquilo C 1-C 6, o alquilo C 1-C 4, o alquilo C 1-C 3, p. ej., R8 es CH3. En algunas realizaciones particulares, R8 es CH3 y R9 es H.

El resto R10 es H o alquilo C 1-C 6, o H o alquilo C 1-C 4 ; p. ej., H o alquilo C 1-C 3 tal como H o CH3. En algunas realizaciones, R10 es H.

En un compuesto de la fórmula (I), Z es C(O)NR9 o NR10C(O). Cuando Z es C(O)NR9, R8 se une al nitrógeno amida, es decir, Z -R 8 es C(O)NR8R9. Cuando Z es NR10C(O), R8 se une al carbono carbonilo, esdecir, Z -R 8 es NR10C(O)R8.

En algunas realizaciones, Z es C(O)NR9. En estas realizaciones, el compuesto se puede representar por la fórmula (In)

en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, W, j, k, m, p y v son como se definen en la presente memoria.

En algunas otras realizaciones, Z es NR10C(O). En esas realizaciones, el compuesto se puede representar por la fórmula (Io)

en donde

R10, W, j, k, m, p y v son como se definen en la Se deberá considerar que a menos que sean mutuamente excluyentes o incompatibles, los diversos rasgos de las realizaciones se pueden combinar libremente para dar lugar a realizaciones adicionales dentro del alcance de la fórmula (I). Por ejemplo, en algunas realizaciones, un compuesto de la fórmula (Ia1) también es un compuesto de la fórmula (Ib1), que se puede representar por la fórmula (Ip)

en donde Ri , R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs, W, Z, j, k y v son como se definen en la presente memoria.

De igual manera, en algunas realizaciones, un compuesto de la fórmula (Ip) también es un compuesto de la fórmula (Id2). En algunas de estas realizaciones, el compuesto también es un compuesto de la fórmula (le) y se puede representar por la fórmula (Iq)

en donde cada uno de Rib, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs, el anillo A, W, Z, j, k, r, u y v son como se definen en la presente memoria.

Además, en algunas realizaciones, un compuesto de la fórmula (Iq) también es un compuesto de la fórmula (If) y se puede representar por la fórmula (Ir)

en donde cada uno de Rib, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs, W, Z, j, k, r, u y v son como se definen en la presente memoria. En algunas otras realizaciones, un compuesto de la fórmula (Ia2) también es un compuesto de la fórmula (Ib i), que se puede representar por la fórmula (Is)

Un compuesto de la fórmula (Ia2), p. ej., de la fórmula (Is), también puede ser un compuesto de la fórmula (Id2), que se puede representar por la fórmula (It)

en donde cada uno de R1a, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, W, Z, j, k, u y v son como se definen en la presente memoria. Además, en algunas realizaciones, un compuesto de la fórmula (It) también es un compuesto de la fórmula (Ie) y se puede representar por la fórmula (Iu)

en donde cada uno de R1b, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, anillo A, W, Z, j, k, r, u y v son como se definen en la presente memoria.

En algunas realizaciones, un compuesto de la fórmula (Iu) también es un compuesto de la fórmula (If), que se puede representar por la fórmula (Iv).

en donde cada uno de R1b, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, W, Z, j, k, r, u y v son como se definen en la presente memoria.

En algunas realizaciones, un compuesto de la fórmula (Ia2) o (Is), o (It) o (lu) o (Iv) también es un compuesto de la fórmula (Io). Por ejemplo, en algunas realizaciones, el compuesto es uno como se representa por la fórmula (Iw)

en donde cada uno de R1b, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, W, j, k, r, u y v son como se definen en la presente memoria.

En algunas realizaciones, un compuesto de la fórmula (Iw) también es un compuesto de la fórmula (Id3), que se puede representar por la fórmula (Ix)

en donde cada uno de R1b, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, W, j, k, r y v son como se definen en la presente memoria. En algunas realizaciones adicionales de un compuesto de la fórmula (I), p. ej., en un compuesto de cualquiera de las fórmulas anteriores (Ia) a (Ix), j es 0, es decir, el compuesto es como se representa por la fórmula (Iy)

Cualquier otra combinación de los rasgos dentro del alcance de la fórmula (I) se contempla de acuerdo con la presente invención. Por ejemplo, en algunas realizaciones, un compuesto de la fórmula (Iv) o de la fórmula (Iw) o de la fórmula (Ix) también es un compuesto de la fórmula (Ij). En algunas otras realizaciones, un compuesto de la fórmula (Ir) también es un compuesto de la fórmula (Ig), o de la fórmula (Ih) o de la fórmula (Ii) o de la fórmula (Ij). En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (I), p. ej., en algunas realizaciones de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las fórmulas anteriores (Ia) a (Iy), R2 es H y R3 es Cl o Br, en particular, Cl. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (I), p. ej., en algunas realizaciones de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las fórmulas anteriores (Ia) a (Iy), R2 es H, R3 es Cl o Br. En algunas de estas realizaciones, Rs es alquilo C 1-C 6 y Rg o R10 es H o alquilo C 1-C 3, en particular H.

Son concebibles muchas otras combinaciones de los rasgos descritos anteriormente de un compuesto dentro del alcance de la fórmula (I), rasgos que pueden o no haber sido ilustrados de manera específica en cualquiera de las fórmulas anteriores (la) a (ly); la totalidad de estas posibles combinaciones se considera que se encuentran dentro del ámbito de la invención.

Por ejemplo, en algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (I), p. ej., en algunas realizaciones de un compuesto de una cualquiera de las fórmulas (Ic), (Id), (Id1), (Id2), (Id3) o (Id4), R1a es un resto cíclico que se selecciona de carbociclilo de 5 o 6 miembros y heterociclilo de 5 o 6 miembros, en particular un resto cíclico (hetero)aromático, estando dicho resto cíclico sustituido opcionalmente con uno o más R1b, p. ej., 0, 1, 2 o 3 R1b. En algunas de estas realizaciones, cada R1b se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C 1-C 6, R1cO, R1dC(O)N(R1e), ciano, R1fR1gN, R1hS(O)2, R1iS, carbociclilo de 5 o 6 miembros y heterociclilo de 5 o 6 miembros; o dos R1b están unidos a átomos adyacentes del resto cíclico y forman, junto con los átomos a los cuales están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros.

En algunas realizaciones, cuando R1 es R1a-X-, opcionalmente sustituido con uno o más R1b, es decir, el compuesto es de la fórmula (Ic), p. ej., un compuesto de la fórmula (Id), (Id1), (Id2), (Id3), (Id4), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Iq), (Ir), (It), (Iu), (Iv) o (Ix), R1b se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C 1-C 3, R1cO-, R1dC(O)N(R1e), ciano, R1fR1gN, R1hS(O)2, R1iS-, carbociclilo C 3-C 6 y heterociclilo de 5 a 6 miembros; y cuando por lo menos dos R1b están presentes, dos R1b se pueden unir a átomos adyacentes del resto cíclico y formar, junto con los átomos a los cuales están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos en el anillo, p. ej., uno o más átomos de oxígeno; y cada uno de R1c, R1d, R1e, R1f, R1g, R1h y R1i se selecciona independientemente de H y alquilo C 1-C 3.

En algunas realizaciones, cuando R1 es R1a-X-, opcionalmente sustituido con uno o más R1b, es decir, el compuesto es de la fórmula (Ic), p. ej., de fórmula la (Id), (Id1), (Id2), (Id3), (Id4), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Iq), (It), (Iu), (Iv) o (Ix), cada R1b se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C 1-C 3, R1cO-, R1dC(O)N(R1e)-, ciano, R1fR1gN-, R1hS(O)2-, RIjS-, cicloalquilo C 3-C 6 y heteroarilo de 5 a 6 miembros; y, cuando por lo menos dos R1b están presentes, dos R1b se pueden unir a átomos adyacentes del resto cíclico y formar, junto con los átomos a los cuales están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos átomos de oxígeno en el anillo; y cada uno de R1c, R1d, R1e, R1f, R1g, R1h y R1 i se selecciona independientemente de H y alquilo C 1-C 3.

En algunas realizaciones, cuando R1 es R1a-X-, opcionalmente sustituido con uno o más R1b, es decir, R1 es un co (Iq)

CH

y, cuando por lo menos dos R1b están presentes, dos R1b se pueden unir a átomos adyacentes del resto cíclico y formar, junto con los átomos a los cuales están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros seleccionado de:

en donde un enlace representado por "____ " puede ser un enlace doble o sencillo (con la condición de que se respete la valencia atómica).

En algunas realizaciones adicionales de un compuesto de la fórmula (I), p. ej., en algunas realizaciones de un compuesto de una cualquiera de las fórmulas (Ic); (Id), (Id1), (Id2), (Id3) o (Id4), R1a es un resto cíclico seleccionado de cicloalquilo C 3-C 6, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros, estando dicho resto cíclico sustituido opcionalmente con uno o más R1b, p. ej., 0, 1, 2 o 3 R1b. En algunas de estas realizaciones, cada R1b se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C 1-C 6, R1cO, R1dC(O)N(R1e), ciano, R1fR1gN, R1hS(O)2, R1iS y heteroarilo de 5 miembros; o dos R1b se unen a átomos adyacentes del resto cíclico y forman, junto con los átomos a los cuales están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros.

En algunas realizaciones adicionales de un compuesto de la fórmula (I), p. ej., en algunas realizaciones de un compuesto de una cualquiera de las fórmulas (Ia) a (Iy), R2 es H o CH3, en particular H; R3 es Cl o Br, en particular Cl; y Rg es H o CH3, en particular H, o R10 es H o CH3, en particular, H. En algunas de estas realizaciones, Rs es alquilo C 1-C 6, en particular CH3. En algunas otras de estas realizaciones, Rs es alquilo C 1-C 6 sustituido con un resto seleccionado de RseRsfN- y RsgO- en particular RseRsgN-. En algunas de estas realizaciones, Rs es un resto de la fórmula (III).

Además, en algunas realizaciones, cada R5 y R6 es H, y R7 está ausente (es decir, k es 0). Por ejemplo, en algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (I), p. ej., en algunas realizaciones de un compuesto de una cualquiera de las fórmulas (Ia) a (Iy), R2 es H o CH3, en particular H; R3 es Cl o Br, en particular Cl; cada R5 y R6 es H, R7 está ausente; R8 es alquilo C1-C6, en particular CH3; Z es C(O)NR9 y R9 es H o CH3, en particular H; o Z es N(R10)C(O) y R10 es H o CH3, en particular H.

Además, en algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (I), p. ej., en algunas realizaciones de un compuesto de una cualquiera de las fórmulas (Ia); (Ia1), (Ia2), (Ib1), (Ib2), (Ik), (Io) o (Is), R1 es H, alquilo C1-C6 o R1a-X-, en donde X es un enlace directo y R1a es cicloalquilo C3-C6. En algunas de estas realizaciones, R2 es H o CH3, en particular H; R3 es Cl o Br, en particular Cl; y R9 es H o CH3, en particular H. Además, en algunas de estas realizaciones, R8 es alquilo C1-C6, en particular CH3.

En algunas realizaciones adicionales de un compuesto de la fórmula (I), p. ej., en algunas realizaciones de un compuesto de una cualquiera de las fórmulas (Ia), (Ia), (Ia1), (Ia2), (Ib1), (Ib2), (Ik), (Io) o (Is), alquilo C1-C6, en particular alquilo C1-C6. En algunas de estas realizaciones, Z es C(O)NR9 y R9 es H o CH3, en particular, H. Además, en algunas de estas realizaciones, R8 es alquilo C1-C6, en particular CH3. En algunas de estas realizaciones, R2 es H o CH3, en particular, H; R3 es Cl o Br, en particular Cl.

En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (I), m es 1 o 2; n es 2 o 3, en particular 2; p es 0 o 1; R1 es alquilo C1-C6 o R1a-X-, en particular alquilo C1-C6 o R1a-X-; X es un enlace directo o (CH2)s-Y-(CH2)t; Y es un enlace directo u O; s es 1 o 2; t es 0; R1a es un resto cíclico seleccionado de carbociclilo de 3 a 6 miembros y heterociclilo de 5 o 6 miembros, estando dicho resto cíclico sustituido opcionalmente con uno o más R1b; cada R1b se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-C6, R1cO-, R1dC(O)N(R1e)-, ciano, R1fR1gN-, R1hS(O)2-, R1 iS-, carbociclilo de 3 a 6 miembros y heterociclilo de 5 o 6 miembros; o dos R1b están unidos a átomos adyacentes del resto cíclico y forman, junto con los átomos a los cuales están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros; cada R1c, R1d, R1e, R1f, R1g, R1 h y R1 i se selecciona independientemente de H y alquilo C1-C6; R2 es H o alquilo C1-C6; W es O o CH2; R8 se selecciona de R8dO- y alquilo C1-C6, estando dicho alquilo sustituido opcionalmente con un resto seleccionado de R8eR8fN- y R8gO-; R8d es H o alquilo C1-C6; R8e y R8f se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C6; R8g es H o alquilo C1-C6; R9 es H o alquilo C1-C6; cada R5 y cada R6 es H; R7 está ausente y cualquier alquilo está saturado y está sustituido opcionalmente con uno o más F.

En algunas realizaciones, el compuesto de la fórmula (I) más particularmente es un compuesto de la fórmula (In), en donde:

m es 1 o 2; n es 2 o 3; p es 0 o 1;

R1 es alquilo C1-C6 o R1a-X-;

X es un enlace directo o (CH2)s-Y-(CH2)t;

Y es un enlace directo, O o S;

s es 1 o 2; t es 0 o 1;

R1a es un resto cíclico seleccionado de carbociclilo de 3 a 6 miembros y heterociclilo de 5 o 6 miembros, estando dicho resto cíclico sustituido opcionalmente con uno o más R1b;

cada R1b se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-C6, R1cO-, R1dC(O)N(R1e)-, ciano, R1fR1gN-, R1hS(O)2-, R1 iS- y carbociclilo C3-C6 o heterociclilo de 5 o 6 miembros; o dos R1b se unen a átomos adyacentes del resto cíclico y forman, junto con los átomos a los cuales están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros;

cada R1c, R1d, R1e, R1f, R1g, R1h y R1 i se selecciona independientemente de H y alquilo C1-C6;

R2 es H o alquilo C1-C6;

R3 es halógeno;

j es 0;

W es O, S, CRw1 Rw2 o NRw3;

Rw1 y Rw2 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C3;

Rw3 es H o alquilo C1-C3;

v es 1;

R5 y R6 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C3;

k es un número entero de 0 a 2;

cada R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-C3;

R8 se selecciona de R8a(CR8bR8c)q-, RsdO- y alquilo C1-C6, estando dicho alquilo sustituido opcionalmente con un resto seleccionado de R8eR8fN- y R8gO-;

q es 1 o 2;

R8a es un resto cíclico seleccionado de cicloalquilo C3-C6 y heterociclilo saturado de 5 o 6 miembros, estando dicho resto cíclico sustituido opcionalmente con alquilo C1-C3;

R8b y R8c son H;

R8d es H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6;

R8e y Reí se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C6; o

R8e y R8f, junto con el átomo de nitrógeno al cual ambos están unidos, forman un heterociclilo de 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional en el anillo;

R8g es H o alquilo C1-C6;

R8h es H o alquilo C1-C6;

Rg es H o alquilo C1-C6;

y cualquier alquilo está saturado o insaturado y está sustituido opcionalmente con uno o más F.

En algunas otras realizaciones, el compuesto de la fórmula (I) más particularmente es un compuesto de la fórmula (la), p. ej., de la fórmula (Ia1) o de la fórmula (Ia2), en donde

p es 0 o 1;

R1 es alquilo C1-C6, alquilo C1-C6-Q-(CH2)x o R1a-X-;

Q es O;

x es 2 ;

X es un enlace directo o (CH2)s-Y-(CH2)t;

Y es un enlace directo u O;

s es 1 o 2; t es 0;

cada R1b se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-C6, R1cO-, R1dC(O)N(R1e)-, ciano, RnR1gN-, R1hS(O)2-, R1 iS-, carbociclilo C3-C6 y heterociclilo de 5 o 6 miembros; y dos R1b están unidos a átomos adyacentes del resto cíclico y forman, junto con los átomos a los cuales están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros;

cada R1c, R1d, R1e, Rf R1g, R1h y R1 i se selecciona independientemente de H y alquilo C1-C6; p. ej., de H y alquilo C1-C3; o de H y CH3;

R2 es H o alquilo C1-C6;

R3 es halógeno;

j es un número entero de 0 a 4;

R4 es alquilo C1-C3;

W es un enlace directo, O, CRw1Rw2 o NRw3;

Rw1, Rw2 y Rw3 se seleccionan independientemente de H y CH3; p. ej., Rw1 y R^w2 son H y Rw3 es H o CH3RW3; o Rw1, Rw2 o Rw3 son H;

v es 1 o 2;

cada R5 y R6 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-C3;

k es un número entero de 0 a 2;

cada R⁷se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C 1 -C 3 y R7aO;

cada R⁷a es independientemente de alquilo C 1-C 3 ;

Z-R8 es C(O)NR8R9 o NR ¹⁰C(O)R⁸;

R8 se selecciona de R8a(CR8bR8c)q-, R8dO- y alquilo C 1-C 6 , estando dicho alquilo sustituido opcionalmente con un resto que se selecciona de R8eR8fN- y R8gO-;

q es un número entero de 0 a 2;

R8a es un resto cíclico seleccionado de carbociclilo C 3-C 7 y heterociclilo de 5 a 7 miembros, estando dicho resto cíclico sustituido opcionalmente con uno o más restos seleccionados de halógeno, alquilo C 1 -C 3 y R8hO;

R8b y R8c se seleccionan independientemente de H y alquilo C 1-C 3 , p. ej., de H y CH ³;

R8d es alquilo C 1-C 6 ; p. ej., alquilo C 1-C 3 ;

R8e y Reí se seleccionan independientemente de alquilo C 1-C 6 ; p. ej., de alquilo C 1-C 3 ; o

R8g es H o alquilo C 1-C 6 ; p. ej., H o alquilo C 1-C 3 ;

R8h es H o alquilo C 1-C 6 ; p. ej., H o alquilo C 1-C 3 ;

R⁹es H o alquilo C 1-C 6 ; p. ej., H o alquilo C 1-C 3 ;

R¹⁰es H o alquilo C 1-C 3 ; p. ej., H o CH ³;

y cualquier alquilo está saturado y está sustituido opcionalmente con uno o más F.

En algunas otras realizaciones, el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la fórmula (la) o de la fórmula (Ia1), en particular de la fórmula (Ip), en donde:

R¹es alquilo C 1-C 6 , R ¹a-CH²-, o R ¹a-CH²CH ²-; p. ej., alquilo C 1-C 6 o R ¹a-CH²-;

R ¹a es un resto cíclico seleccionado de fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros, estando dicho resto cíclico sustituido opcionalmente con uno o más R¹b, p. ej., sustituido opcionalmente con 1 a 3 R ¹b;

cada R¹b se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C 1-C 6 , R ¹cO- y heterociclilo de 5 o 6 miembros; o dos R ¹b están unidos a átomos adyacentes del resto cíclico y forman, junto con los átomos a los cuales están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros;

cada R ¹c se selecciona independientemente de H y alquilo C 1-C 6 ;

R²es H;

R³es Cl o Br;

j es 0;

W es un enlace directo, O, CH ², NH o N(CH3);

v es 1 o 2;

cada R⁵y R6 se selecciona independientemente de H y alquilo C 1-C 3 ;

k es un número entero de 0 a 2;

cada R7a es independientemente de alquilo C 1-C 3 ;

Z-Re es C(O)NReR9 o NR^C(O)Re;

R8 se selecciona de R8a(CR8bR8c)q-, R8dO- y alquilo C 1-C 6 , p. ej., R8a(CR8bR8c)q- y alquilo C 1-C 6 , estando dicho alquilo sustituido opcionalmente con un resto que se selecciona de R8eR8fN- y R8gO-;

q es un número entero de 0 a 2;

R8a es un resto cíclico seleccionado de carbociclilo C 3-C 7 y heterociclilo de 5 o 6 miembros, estando dicho resto cíclico sustituido opcionalmente con uno o más restos seleccionados de halógeno, alquilo C 1 -C 3 y R8hO;

R8d es alquilo C 1-C 6 , p. ej., alquilo C 1-C 3 ;

R8g es H o alquilo C 1-C 6 , p. ej., H o alquilo C 1-C 3 ;

R8h es H o alquilo C 1-C 6 , p. ej., H o alquilo C 1-C 3 ;

R⁹es H o alquilo C 1-C 6 , p. ej., H es alquilo C 1-C 3 ;

R ¹⁰es H o alquilo C 1-C 3 , p. ej., H o CH ³;

En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (la) o de la fórmula (Ia1), en particular de la fórmula (Ip), R¹es alquilo C 1-C 6 o R ¹a-CH²-,

R ¹a es un resto cíclico seleccionado de fenilo y arilo de 5 o 6 miembros, estando dicho resto cíclico sustituido opcionalmente con uno o más R ¹b, p. ej., 1-3 R ¹b, o 1-2 R ¹b, cada R ¹b se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C 1-C 6 , R ¹cO- y heterociclilo de 5 o 6 miembros; o dos R ¹b están unidos a átomos adyacentes del resto cíclico y forman, junto con los átomos a los cuales están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros;

cada R ¹c se selecciona independientemente de H y alquilo C 1-C 6 ;

R²es H;

R³es Cl o Br;

j es 0;

W es un enlace directo, O, CH ²o NH;

v es 1 o 2;

cada R⁵y R6 se selecciona independientemente de H y alquilo C 1-C 3 ;

k es un número entero de 0 a 2;

cada R7a es independientemente alquilo C 1-C 3 ;

Z-R8 es C(O)NR8R9 o NR ¹⁰C(O)R⁸;

R8 se selecciona de R8a(CR8bR8c)q-, R8dO- y alquilo C 1-C 6 , estando dicho alquilo sustituido opcionalmente con un resto seleccionado de R8eR8fN- y R8gO-;

q es un número entero de 0 a 2;

R8d es alquilo C 1-C 6 , p. ej., alquilo C 1-C 3 ;

R8e y R8f se seleccionan independientemente de alquilo C 1-C 6 ; p. ej., de alquilo C 1-C 3 ; o

R8g es H o alquilo C 1-C 6 , p. ej., H o alquilo C 1-C 3 ;

R8h es H o alquilo C1-C6, p. ej., H o alquilo C1-C3;

Rg es H o alquilo C1-C6, p. ej., H o alquilo C1-C3;

R¹⁰es H o alquilo C1-C3, p. ej., H o CH³;

En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (la) o de la fórmula (Ia1), en particular de la fórmula (Ip), R¹es alquilo C1-C6 o R¹a-CH²-,

R¹a es un resto cíclico seleccionado de fenilo y arilo de 5 o 6 miembros, estando dicho resto cíclico sustituido opcionalmente con uno o más R¹b, p. ej., 1-3 R¹b;

cada R¹b se selecciona independientemente halógeno, alquilo C1-C6, R¹cO- y heteroarilo de 5 o 6 miembros, o dos R¹b están unidos a átomos adyacentes del resto cíclico y forman, junto con los átomos a los cuales están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros;

cada R¹c se selecciona independientemente de H y alquilo C1-C6;

R²es H;

R³es Cl o Br;

j es 0;

W es un enlace directo, O, CH², NH o N(CH³);

v es 1 o 2;

cada R⁵y R6 se selecciona independientemente de H y CH³;

k es un número entero de 0 a 2;

cada R⁷se selecciona independientemente de F, CH³y CH³O;

Z-R8 es C(O)NR8Rg o NR¹⁰C(O)R⁸;

R8 se selecciona de R8a(CR8bR8c)q- y alquilo C1-C6, estando dicho alquilo sustituido opcionalmente con un resto seleccionado de R8eR8fN- y R8gO-;

q es un número entero de 0 a 2;

R8a es un resto cíclico seleccionado de carbociclilo C3-C7 y heterociclilo de 5 a 7 miembros, estando dicho resto cíclico sustituido opcionalmente con uno o más restos seleccionados de halógeno, alquilo C1-C3 y R8hO;

R8b y R8c se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C3, p. ej., de H y CH³;

R8d es alquilo C1-C6, p. ej., alquilo C1-C3;

R8e y R8f se seleccionan independientemente de alquilo C1-C6; p. ej., de alquilo C1-C3; o

R8g es H o alquilo C1-C6, p. ej., H o alquilo C1-C3;

R8h es H o alquilo C1-C6, p. ej., H o alquilo C1-C3;

Rg es H o alquilo C1-C6, p. ej., H o alquilo C1-C3;

R¹⁰es H o alquilo C1-C3, p. ej., H o CH³;

En algunas de las realizaciones anteriores, Z-R8 es C(O)NR8Rg, es decir, el compuesto es como se representa por la fórmula (In). En algunas de las realizaciones anteriores, Z-R8 es NR1^ü(C)R8, es decir, el compuesto es como se representa por la fórmula (Io)

En a lg u n a s d e la s re a liz a c io n e s a n te r io re s R 8 e s R 8a(C R 8bR 8c)q-, e s d e c ir , e l c o m p u e s to e s c o m o s e re p re s e n ta p o r la fó rm u la ( Im ). En a lg u n a s d e e s ta s re a liz a c io n e s , e l re s to c íc l ic o d e R 8a e s fe n ilo o h e te ro a r ilo d e 5 o 6 m ie m b ro s , e n particular heteroarilo de 5 o 6 miembros.

Por ejemplo, en algunas realizaciones, el compuesto es como se representa por la fórmula (Im), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

m es 1 o 2;

n es 2 o 3;

p es 0 o 1;

R¹es alquilo C1-C6 o R¹a-X-; en particular alquilo C1-C6 o R¹a-X-;

X es un enlace directo o CH²o (CH²)²; en particular, CH²;

R¹a es un resto cíclico seleccionado de fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros, estando dicho resto cíclico sustituido opcionalmente con uno o más R¹b;

cada R¹b se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-C6, R¹cO-, R¹dC(O)N(R¹e)-, ciano, R¹fR¹gN-, R¹hS(O)²-, R¹iS-, carbociclilo C3-C6 y heterociclilo de 5 o 6 miembros; y dos R¹b unidos a átomos adyacentes del resto cíclico pueden formar, junto con los átomos a los cuales están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros;

cada R¹c, R¹d, R¹f, R¹g, R¹h y R¹i se selecciona independientemente de H y alquilo C1-C6;

R²es H o alquilo C1-C6; en particular, R²es H;

R³es halógeno; p. ej., R³es Cl o Br;

W es un enlace directo, O, S, CRw¹Rw²o NRw3; en particular, W es un enlace directo, O, Rw¹Rw²o NRw3;

Rw¹y Rw²se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C3;

Rw3 es H o alquilo C1-C3;

v es 1 o 2; en particular v es 1;

cada R⁵y R6 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-C3;

k es un número entero de 0 a 2; en particular k es 0;

cada R⁷se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-C3 y R7aO;

cada R7a es independientemente de alquilo C1-C3;

Z-R8 es C(O)NR8R9 o NR1^üC(O)R8;

q es un número entero de 0 a 2; en particular q es 0 o 1;

R8a es un resto cíclico seleccionado de fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros, estando dicho resto cíclico sustituido opcionalmente con uno o más restos seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C5 y R8hO; p. ej., de halógeno y alquilo C1-C6;

R8b y R8c se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C3;

R8h es H o alquilo C1-C6;

R⁹es H o alquilo C1-C6; o

R¹⁰es H o alquilo C1-C3;

y cualquier alquilo está saturado o insaturado, en particular saturado y está sustituido opcionalmente con uno o más F. En algunas realizaciones, el compuesto es como se representa por la fórmula (Im) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde

m es 1 o 2;

n es 2 o 3;

p es 0 o 1;

R¹es alquilo C1-C6 o R¹a-CH²-;

Ría es un resto cíclico seleccionado de fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros, estando dicho resto cíclico sustituido opcionalmente con uno o más R¹b;

cada R ¹b se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-C6, R¹cO-; y dos R¹b unidos a átomos adyacentes del resto cíclico pueden formar, junto con los átomos a los cuales están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros;

cada R¹c se selecciona independientemente de H y alquilo C 1-C 6 ;

R²es H;

R³es Cl o Br;

W es un enlace directo, O, Rw¹Rw²o NRw3; en particular, W es O o NRw3;

Rw¹y Rw²se seleccionan independientemente de H y alquilo C 1-C 3 ;

Rw3 es H o alquilo C 1-C 3 ;

v es 1;

R⁵y R6 se seleccionan independientemente de H y alquilo C 1-C 3 ; en particular, R⁵y R6 se seleccionan independientemente de H y CH³; o ambos son H;

k es 0;

Z-R8 es C(O)NR8R9 o NR ¹⁰C(O)R⁸;

q es 0 o 1;

R8a es un resto cíclico seleccionado de fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros, en particular heteroarilo de 5 o 6 miembros, estando dicho resto cíclico sustituido opcionalmente con uno o más restos seleccionados de halógeno y alquilo C 1-C 6 ;

R8b y R8c se seleccionan independientemente de H y alquilo C 1-C 3 ;

R⁹es H o alquilo C 1-C 6 ; o

R¹⁰es H o alquilo C 1-C 3 ;

En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (Im), n es 2, es decir el compuesto también es un compuesto de la fórmula (Ia). En algunas realizaciones, un compuesto de la fórmula (Im) también es un compuesto de la fórmula (Ia1). En algunas realizaciones, un compuesto de la fórmula (Im) también es un compuesto de la fórmula (Ib1), p. ej., de la fórmula (Ip).

En algunas realizaciones, un compuesto de la fórmula (Im) también es un compuesto de la fórmula (Ie). En algunas realizaciones el compuesto de la fórmula (Im) también es un compuesto de la fórmula (In).

Por ejemplo, en algunas realizaciones particulares de un compuesto de la fórmula (Im)

m es 2;

n es 2;

p es 0;

R¹es alquilo C 1-C 6 o R ¹a-CH²-;

R ¹a es un resto cíclico seleccionado de fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros, estando dicho resto cíclico sustituido opcionalmente con uno o más R ¹b;

cada R¹c se selecciona independientemente de H y alquilo C 1-C 6 ;

R²es H;

R³es Cl o Br;

W es un enlace directo, O, RwiRw²o NRw3; en particular, W es O o NRw3;

Rwi y Rw²se seleccionan independientemente de H y alquilo C 1-C 3 ; p. ej., de H y CH ³;

Rw3 es H o alquilo C 1-C 3 ; p. ej., H y CH ³;

v es 1;

k es 0;

Z-R8 es C(O)NR8R9;

q es 0 o 1;

R8b y R8c se seleccionan independientemente de H y alquilo C 1-C 3 ;

R⁹es H o alquilo C 1-C 6 ; o

En algunas de las realizaciones anteriores, el compuesto es un compuesto de la fórmula (If), p. ej., de la fórmula (Ig), p. ej., de la fórmula (Ih) o (Ii). En algunas otras de las realizaciones anteriores de un compuesto de la fórmula (Im), R¹es alquilo C 1-C 6 o alquilo C 1-C 4 , o alquilo C 1 -C 3 o CH ³.

En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (I),

cada R8b se selecciona independientemente de H y CH3;

cada R8c se selecciona independientemente de H y CH3;

R8d es alquilo C 1-C 3 ;

R8e y Reí se seleccionan independientemente de alquilo C 1-C 3 ; o R8e y Ra junto con el átomo de nitrógeno al cual están ambos unidos, forman un heterociclilo de 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional en el anillo;

R8g es H o alquilo C 1-C 6 ;

R8h es alquilo C 1-C 3 ;

R⁹es H o CH ³; o R¹⁰es H o CH ³.

En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (I),

cada R8b es H;

cada R8c es H;

R8d es alquilo C 1-C 3 ;

R8e y Ref se seleccionan independientemente de alquilo C 1-C 3 ; o R8e y R8f, junto con el átomo de nitrógeno al cual están ambos unidos, forman un heterociclilo de 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional en el anillo;

R8g es H o alquilo C 1-C 3 ;

R8h es CH ³; y

R⁹es H o CH ³; o R¹⁰es H o CH ³.

Algunos compuestos de la fórmula (I) pueden existir como diferentes isómeros ópticos. En algunas realizaciones, cuando el compuesto de la fórmula (I) existe como un isómero R y uno S, el compuesto se proporciona como un isómero R. En algunas otras realizaciones, cuando el compuesto de la fórmula (I) existe como un isómero R y uno S, el compuesto se proporciona como un isómero S.

Como se indica en la presente memoria, en cualquier realización, cualquier alquilo está saturado o insaturado, a menos que se especifique en otro sentido o sea evidente a partir del contexto. No obstante, de manera preferible, cualquier alquilo es alquilo saturado y en algunas realizaciones, cada alquilo está saturado a menos que se indique específicamente en otro sentido.

Como ya se ha resaltado anteriormente en la presente memoria, y a menos que lo contrario sea evidente a partir del contexto o se especifique, cualquier referencia en la presente memoria a un compuesto de la fórmula (I) también debe considerarse como una referencia a un compuesto de cualquiera de las realizaciones del mismo, p. ej., las realizaciones ilustradas en cualquiera de las fórmulas (Ia) a (Iy). Además, el compuesto de una cualquiera de las fórmulas (Ia), (Ia1), (Ia2), etc. puede existir ya sea como un regioisómero para o como un regioisómero meta de acuerdo con las fórmulas (I’) y (I”).

Por lo tanto, en algunas realizaciones, un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las fórmulas anteriores (Ia) a (Iy) es un regioisómero para de acuerdo con la fórmula (I’). En algunas otras realizaciones, dicho compuesto es un regioisómero meta de acuerdo con la fórmula (I”).

Un experto en la técnica puede preparar los compuestos de la fórmula (I) utilizando métodos convencionales de síntesis química. La preparación de los intermedios y compuestos de acuerdo con la presente invención se puede ilustrar en particular por los siguientes Esquemas 1 -5.

Esquema 1

Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con la ruta que se muestra en el Esquema 1. La condensación de 2,3-diaminopiridina 101 con un aldehido 102 en presencia de un oxidante tal como nitrobenceno a 150 a 160 °C da lugar a la formación de imidazopiridina de fórmula (I) (Yadagiri, B y Lown, W J, Synth. Communications, 1990, 20(7), 955-963).

De manera alternativa, 101 y 102 se pueden transformar en el compuesto de la fórmula (I) en presencia de aire y ácido p-toluenosulfónico en D^mF a 80 °C (Xiangming, H, et al., ARKIVO C, 2007, xiii, 150-154).

Esquema 2

La síntesis de un compuesto de la fórmula (I) se puede conseguir alternativamente por la secuencia que se muestra en el Esquema 2. El tratamiento de la 2,3-diaminopiridina 101 con un ácido carboxílico apropiado 103 en presencia de un agente de acoplamiento adecuado, tal como anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico o TBTU, proporciona la amida intermedia 104 que se calienta entonces en ácido acético entre 140 y 160 °C para rendir el compuesto de la fórmula (I).

Esquema 3

Las 2,3-diaminopiridinas 101 requeridas se pueden preparar por la secuencia indicada en el Esquema 3. El tratamiento de 4-cloro-3-nitro-2-aminopiridina 105 con una amina 106 apropiada en /'so-propanol a temperatura elevada genera el intermedio 107 por medio de una sustitución nucleófila aromática. El intermedio 107 se reduce entonces fácilmente a la 2,3-diaminopiridina 101 deseada por un agente reductor adecuado, tal como hierro metálico, zinc metálico o SnCl²bajo condiciones ácidas.

Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar alternativamente en una etapa empezando a partir del intermedio 107, realizando las etapas de reducción y ciclización en una reacción en un recipiente, como se muestra en el Esquema 4. La formación de los compuestos de la fórmula (I) a partir de 107 y el aldehido 102 se consigue entonces con ditionito de sodio en etanol y agua a 60-70 °C . (Yang D, et al., Synthesis, 2005, 47-56).

Esquema 4

Un método alternativo para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) se muestra en el Esquema 5. Este método involucra la introducción de la amina 106 en la última etapa por medio de sustitución nucleófila aromática de cloruro en el intermedio imidazo[4,5-¿>]piridina 108 a 120-160 °C en n-BuOH (Wang T, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 2063-2069).

El intermedio 108 se puede preparar por el método que se muestra en el Esquema 1.

Esquema 5

Los materiales de partida necesarios para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) están disponibles comercialmente o se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica.

Las reacciones descritas más adelante en la sección experimental se pueden llevar a cabo para proporcionar un compuesto de la invención en la forma de una base libre o como una sal de adición de ácido. El término sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto se refiere a una sal que es farmacéuticamente aceptable, como se define en la presente memoria, y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto parental. Una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable se puede obtener disolviendo la base libre en un disolvente orgánico adecuado y tratando la disolución con un ácido, de acuerdo con procedimientos convencionales para la preparación de las sales de adición de ácido a partir de bases libres.

Los ejemplos de sales de adición incluyen sales formadas con ácidos inorgánicos, p. ej., ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; o formadas con ácido orgánicos, p. ej., ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido canforsulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido mucónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido propiónico, ácido salicilico, ácido succinico, ácido tartárico, ácido ptoluenosulfónico o ácido trimetilacético.

Los compuestos de la fórmula (I) pueden poseer uno o más átomos de carbono quirales y por lo tanto se pueden obtener en la forma de isómeros ópticos, p. ej., como un enantiómero puro, o como una mezcla de enantiómeros (racemato) o como una mezcla de diastereómeros. La separación de las mezclas de isómeros ópticos para obtener enantiómeros puros es bien conocida en la técnica y se puede llevar a cabo, por ejemplo, por cristalización fraccionada de sales con ácidos ópticamente activos (quirales) o por separación cromatográfica en columnas quirales.

Las sustancias químicas utilizadas en las rutas sintéticas descritas en la presente memoria pueden incluir, por ejemplo, disolventes, reactivos, catalizadores y reactivos de grupos protectores y de grupos de desprotectores. Los ejemplos de grupos protectores son t-butoxicarbonilo (Boc), bencilo, tritilo (trifenilmetilo) y trimetilsililo. Los métodos descritos anteriormente también pueden incluir adicionalmente etapas, ya sea antes o después de las etapas descritas de manera específica en la presente memoria, para añadir o eliminar grupos protectores adecuados con el fin de permitir finalmente la síntesis de los compuestos. Además, se pueden llevar a cabo diversas etapas sintéticas en una secuencia u orden alternativo para proporcionar los compuestos deseados. Las transformaciones químicas sintéticas y las metodologías de grupos protectores se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, las que se describen en R. C. Larock, Comprehensiva Organic Transformations, VCH Publishers (1989); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Fieagents for Organic Synthesis, John Wiley y Sons (1994); L. A. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995); T. H. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., John Wiley and Sons (1999); y P. J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, (2000) y ediciones subsecuentes de las mismas.

La presente invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o un isómero individual, mezcla racémica o no racémica de isómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, p. ej., un vehículo y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos.

Una composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede ser para administración tópica (local) o sistémica, p. ej., para administración enteral, tal como administración rectal u oral, o para administración parenteral a un mamífero (especialmente un ser humano) y comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo, en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable, p. ej., un vehículo farmacéuticamente aceptable. La cantidad terapéuticamente eficaz del ingrediente activo es como se ha definido anteriormente en la presente memoria y depende, p. ej., de la especie de mamífero, del peso corporal, de la edad, de la condición individual, de los datos farmacocinéticos individuales, de la enfermedad que va a ser tratada y del modo de administración. Para la administración enteral, p. ej., oral, los compuestos de la invención se pueden formular en una amplia variedad de formas de dosificación. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación pueden comprender un compuesto o compuestos de la presente invención o una o varias sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como el componente activo. Los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, comprimidos para chupar, cápsulas, saquitos, supositorios y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes que mejoren la suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes disgregantes de comprimidos o como un material encapsulante. En los polvos, el vehículo generalmente es un sólido finamente dividido que es una mezcla con el componente activo finamente divido. En los comprimidos, el componente activo generalmente se mezcla con el vehículo que tenga la capacidad de unión necesaria en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados. Los vehículos adecuados incluyen, pero no se limitan a carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera con un punto de fusión bajo, manteca de cacao y similares. La formulación del compuesto activo puede comprender un material encapsulante como vehículo, que proporcione una cápsula en la cual el componente activo, con o sin los vehículos, está rodeada por un vehículo, con el cual está asociado.

Otras formas adecuadas para la administración oral incluyen preparaciones en forma líquida que incluyen emulsiones, jarabes, elixires, disoluciones acuosas, suspensiones acuosas o preparaciones en forma sólida las cuales están destinadas a ser convertidas poco después de su uso en preparaciones en forma líquida. Las emulsiones se pueden preparar en disoluciones, por ejemplo, en disoluciones de propilenglicol acuosas o pueden contener agentes emulsificantes, por ejemplo, tales como lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga. Las disoluciones acuosas se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, sabores, estabilizantes y agentes espesantes, adecuados. Las suspensiones acuosas se pueden preparar dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y otros agentes de suspensión bien conocidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones y pueden contener, además del componente activo, colorantes, sabores, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.

Las composiciones ejemplares para la administración rectal incluyen supositorios que pueden contener, por ejemplo, un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao, ésteres de glicéridos sintéticos o polietilenglicoles, que son sólidos a temperaturas comunes, pero que se licuan y/o se disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco.

Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía parenteral, p. ej., mediante inhalación, inyección o infusión, p. ej., por vía intravenosa, intraarterial, intraósea, intramuscular, intracerebral, intracerebro ventricular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional, intracraneal, intratumoral, intracutánea y subcutánea, en forma de inyección o infusión.

De esta manera, para la administración parenteral, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar en la forma de una preparación estéril susceptible de inyección o infusión, por ejemplo, como una suspensión acuosa u oleaginosa estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica utilizando agentes adecuados de dispersión o humectación (p. ej., Tween 80) y agentes de suspensión. La preparación estéril inyectable o susceptible de infusión también puede ser una disolución estéril inyectable o susceptible de infusión o una suspensión en un diluyente o disolvente no tóxico y parenteralmente aceptable. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede estar en una disolución en 1,3-butanodiol. Otros ejemplos de vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear en las composiciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, manitol, agua, disolución de Ringer y disolución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como un disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo blando, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados de glicérido son útiles en la preparación de inyectables, ya que son aceites farmacéuticamente aceptables naturales, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas disoluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga. Las disoluciones para uso parenteral también pueden contener agentes estabilizantes adecuados y, si es necesario, sustancias tamponadoras. Los agentes estabilizantes adecuados incluyen agentes antioxidantes, tales como bisulfato de sodio, sulfito de sodio o ácido ascórbico, ya sea solos o combinados, ácido cítrico y sus sales y EDTA sódico. Las disoluciones parenterales también pueden contener conservantes, tales como cloruro de benzalconio, metil o propil-parabenos y clorobutanol.

Para la inhalación o la administración nasal, las formulaciones farmacéuticas adecuadas son como partículas, aerosoles, polvos, nebulizados o gotitas, p. ej., con un tamaño promedio de aproximadamente 10 pm de diámetro o menor. Por ejemplo, las composiciones para inhalación se pueden preparar como disoluciones en disolución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para aumentar la biodisponibilidad, fluorocarburos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la técnica.

Las composiciones farmacéuticas de la invención también se pueden administrar tópicamente, en la piel o en la membrana mucosa. Para la aplicación tópica, la composición farmacéutica puede ser, p. ej., una loción, un gel, una pasta, una tintura, un parche transdérmico, un gel para administración transmucosal.

La composición se puede formular con una pomada adecuada que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en un vehículo. Los vehículos para la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, petróleo líquido, petróleo blanco, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsificante y agua. De manera alternativa, la composición farmacéutica se puede formular como una loción o crema adecuada que contenga el compuesto activo suspendido o disuelto en vehículo. Los vehículos adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, ceras de ésteres de cetilo, alcohol cetarílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también se pueden aplicar tópicamente en el tracto intestinal inferior por formulación de supositorio rectal o en una formulación de enema adecuada. Los excipientes farmacéuticos adecuados, p. ej., vehículos y métodos para preparar formas de dosificación farmacéuticas se describen en Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, un texto de referencia estándar en la técnica de la formulación de fármacos.

Las composiciones farmacéuticas pueden comprender desde aproximadamente un 1 % hasta aproximadamente un 95 % , de manera preferible desde aproximadamente un 20 % hasta aproximadamente un 90 % de un compuesto de la fórmula (I), junto con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En general, los compuestos de la invención se administrarán en una cantidad terapéuticamente eficaz por cualquiera de los modos de administración aceptados para agentes que tiene utilidades similares. Las dosificaciones diarias adecuadas típicamente varían de 1 a 1.000 mg, p. ej., 1 -500 mg diariamente o 1 -50 mg diariamente, dependiendo de numerosos factores tales como la gravedad de la enfermedad que va a ser tratada, la edad y salud relativa del paciente, la potencia del compuesto utilizado, la vía y forma de administración y la indicación hacia la cual se dirige la administración, etc. Un experto en la técnica del tratamiento de dichas enfermedades será capaz, sin experimentación indebida y basándose en el conocimiento personal y en la descripción de esta solicitud, determinar la cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención para una enfermedad dada. Los compuestos de la invención se pueden administrar como formulaciones farmacéuticas que incluyen aquellas adecuadas para administración enteral o parenteral. La manera de administración preferida generalmente es oral utilizando un régimen de dosificación diario conveniente que se puede ajustar de acuerdo con el grado de la enfermedad.

El compuesto de la fórmula (I), como se define en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede utilizar en el tratamiento de una afección o trastorno en el cual es beneficiosa la modulación de la actividad de la tirosina quinasa ROR1 de mamífero, p. ej., humana, p. ej., un trastorno hiperproliferativo maligno, una complicación metabólica asociada con la obesidad, un trastorno autoinmune o una afección inflamatoria, así como en un método para fabricar un medicamento en el tratamiento de dicho trastorno o afección.

En algunas realizaciones, el compuesto de la fórmula (I), o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede utilizar en el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo maligno.

En algunas realizaciones, el compuesto de la fórmula (I), como se define en la presente memoria, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede utilizar en el tratamiento de una complicación metabólica asociada con la obesidad.

En algunas realizaciones, el compuesto de la fórmula (I), como se define en la presente memoria, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede utilizar en el tratamiento de un trastorno autoinmune.

En algunas realizaciones, el compuesto de la fórmula (I), como se define en la presente memoria, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede utilizar en el tratamiento de un trastorno inflamatorio.

La invención se ilustrará ahora de manera adicional por medio de los siguientes ejemplos no limitantes. Los ejemplos específicos a continuación deben considerarse como únicamente ilustrativos y no limitantes del resto de la descripción de ninguna manera. Sin elaboración adicional, se considera que un experto en la técnica sobre la base de la descripción en la presente memoria, puede utilizar la presente invención en su extensión más completa. Todas las referencias mencionadas en la presente memoria, ya sea en medios impresos, electrónicos, de almacenamiento legibles en ordenador o de alguna otra forma, se incorporan de manera expresa por referencia en su totalidad e incluyen, pero no se limitan a, resúmenes, artículos, revistas, publicaciones, textos, tratados, hojas de datos técnicos, sitios de la red de internet, bases de datos, patentes, solicitudes de patentes y publicaciones de patentes.

En la presente memoria se utilizan las siguientes abreviaturas:

n-BuOH n-Butanol

DCE 1,2-Dicloroetano

DCM Diclorometano

DIPEA W,W-diisopropiletilamina

DMF W,W-dimetilformamida

DMSO Sulfóxido de dimetilo

ESI Ionización por electropulverización

EtOAc Acetato de etilo

EtOH Etanol

HPLC Cromatografía líquida de alta resolución

IPA Isopropanol

MeOH Metanol

MS Espectrometría de masas

NBS N-bromosuccinimida

NCS N-clorosuccinimida

RMN Resonancia magnética nuclear

T3P Anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico

TFA Ácido trifluoroacético

Ejemplos y compuestos intermedios

Métodos experimentales

Los espectros RMN 1H y RMN 13C se registraron en un Varian Inova 600 equipado con una sonda fría de resonancia triple. Todos los espectros se registraron utilizando la resonancia de protón de disolvente residual o tetrametilsilano (TMS) como estándar interno. Se llevó a cabo la HPLC analítica en un sistema Agilent Serie 1100 utilizando ya sea una columna A CE C8 (3 pm, 3,0 x 50 mm) con TFA al 0,1 % en H²O MilliQ/CH3CN como fase móvil (sistema ácido) o una columna XTerra (3,5 pm 3,0 x 50 mm) con NH⁴HCO ³10 mM, pH ^{1 0}/C H ³CN como fase móvil (sistema básico). La espectrometría de masa por electropulverización (ES-MS) se realizó utilizando un Cromatógrafo líquido/Detector selectivo de masa (MSD) Agilent 1100 Series para obtener el ion [M+H]+ pseudo molecular de las moléculas diana. La HPLC preparativa se realizó en un sistema de HPLC Gilson 306 utilizando ya sea una columna A CE C8 (5 pm, 21 x 50 mm) con TFA al 0,1 % en H²O MilliQ/CHaCN como fase móvil (sistema ácido) o una columna XTerra Prep MS C 18 (5 pm, 19 x 50 mm) con NH⁴HCO ³50 mM, pH ^{1 0}/CH ³CN como fase móvil (sistema básico). Las fracciones se recogieron en base en la señal UV a 254 nm. La cromatografía flash preparativa se realizó en gel de sílice Merck 60 (malla 230-400) o gel YMC 120Á S -150 pm. Las reacciones de microondas se realizaron en un instrumento Biotage Initiator utilizando 0,5-2 ml o 2-5 ml de viales Biotage Process acoplados con tapones de aluminio y septos. Los compuestos se denominaron utilizando el software ACD Labs 10.0.

In te rm e d io 1

4.5- Dicloropiridin-2-amina

A una disolución de 4-cloropiridin-2-amina (50,00 g, 0,389 moles) en EtOAc (400 mL) se añadió N-clorosuccinimida (53,50 g, 0,401 moles) en una porción. La mezcla se agitó durante la noche (28 h) a temperatura ambiente y después se filtró para eliminar la succinimida precipitada. El filtrado se lavó con NaOH 0,5 M acuoso (8 x 50 ml), agua (2 x 50 ml) y salmuera (2 x 50 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para proporcionar 59,4 g de un polvo marrón claro crudo después de secado al vacío. El material crudo aislado seco (con una pureza de aproximadamente el 75 % del compuesto el título) se suspendió en hexano (800 mL) y se agitó a temperatura de reflujo durante 15 min. Se dejó que la mezcla se enfriara hasta 35 °C y después se filtró utilizando un filtro de vidrio sinterizado G3. La torta del filtro se lavó con hexano (aproximadamente 200 mL) y se secó sobre el filtro para proporcionar 42,1 g (66 % ) de un sólido marrón. El producto era lo suficientemente puro (96 % ) como para llevarse a la siguiente etapa. RMN 1H (600 MHz, DMSO-afe) 8 ppm 8,02 (s, 1 H) 6,65 (s, 1 H) 6,42 (s, 2 H). MS (ESI+) m/z 163, 165, 167 [M+H]+, patrón isotópico di-cloro.

Intermedio 2

4,5-Dicloro-W-nitropiridin-2-amina

Se añadió 4,5-dicloropiridin-2-amina (intermedio 1,45 ,2 g, 283,0 mmoles) a 270 mL de H²SO ⁴concentrado enfriado con hielo en porciones pequeñas durante aproximadamente 20 min. Cuando se disolvió, se añadió a gotas HNO³concentrado (22 g) y la mezcla se agitó a aproximadamente 5 °C durante 3,5 h. La LCMS indicó la conversión total al producto esperado. La mezcla fría se vertió sobre una mezcla de hielo triturado/agua (3 L), se agitó durante aproximadamente 5 min y después se filtró. El sólido se recogió y se suspendió en agua enfriada con hielo (500 mL) y se filtró. El procedimiento se repitió hasta pH neutro. Cuando estaba semi seco en el filtro, el sólido se disolvió en EtOAc (aproximadamente 3 L), se lavó con salmuera (aproximadamente 100 mL) y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para proporcionar 46,2 g (78 % ) del producto del título un 97 % puro, como un sólido beige-naranja. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 8,47 (s, 1 H) 8,08 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 208, 210, 212 [M+H]+, patrón isotópico di-cloro.

Intermedio 3

4.5- Dicloro-3-nitropiridin-2-amina

Se añadió 4,5-dicloro-W-nitropiridin-2-amina (intermedio 2, 20,0 g, 96,2 mmoles) a 200 mL de H²SO ⁴concentrado a temperatura ambiente. Después de agitar a 40 °C durante 2,5 h, la mezcla se enfrió hasta una temperatura por debajo de la temperatura ambiente y se vertió en hielo triturado (2 L), mientras se agitaba. Después de que el hielo se fundió, el volumen se ajustó a aproximadamente 2 L con agua enfriada con hielo y el precipitado amarillo se recogió por filtración y se lavó con agua enfriada con hielo hasta pH neutro (3 x 250 mL). Se dejó que el sólido se semi secara sobre el filtro y después se disolvió en EtOAc (aproximadamente 800 ml). La fase orgánica se lavó con NaOH 0,25 M (3 x 30 mL), agua (3 x 15 mL) y salmuera (15 mL), se secó con Na2SO4, se filtró y el disolvente se evaporó para proporcionar 11,7 g (59 % ) del producto del título un 99 % puro como sólido amarillo. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 8,26 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 208, 210, 212 [M+H]+, patrón isotópico de cloro.

Intermedio 4

4.5- Dicloropiridin-2,3-diamina

A una mezcla de 4,5-dicloro-3-nitropiridin-2-amina (intermedio 3, 1,00 g, 4,81 mmoles) en EtOH (15 mL), agua (1 mL) y MeOH (2 mL), se añadió Fe(s) (1,47 g, 26,3 mmoles, 5,46 equivalentes) y HCl concentrado (3 gotas). La mezcla se agitó a 80 °C . La LCMS indicó la conversión total al producto del título después de 90 min. Se dejó que la mezcla se enfriara hasta la temperatura ambiente y se añadió NaOH acuoso al 15 % (6 gotas) y la mezcla se agitó durante 15 minutos y después se centrifugó dando lugar a una disolución transparente. El sobrenadante se recogió y el sólido centrifugado se lavó con MeOH (10 mL) y se centrifugó. Los sobrenadantes combinados se filtraron a través de un filtro de 0,45 m y el filtrado se evaporó para proporcionar 790 mg (92 % ) del producto del título como un sólido beige. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 7,40 (s, 11 H). MS (ESI+) m/z 178, 180 [M+H]+, patrón isotópico de cloro. Intermedio 5

5-Bromo-4-cloropiridin-2-amina

El producto del título se preparó por el mismo procedimiento que el utilizado para 4,5-dicloropiridin-2-amina (intermedio 1) con la excepción de que el NCS se intercambió por NBS. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 8,03 (s, 1 H) 6,73 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 207, 209, 211 [M+H]+, patrón isotópico de bromo-cloro.

In te rm e d io 6

5 -B ro m o -4 -c lo ro -A /-n itro p ir id in -2 -a m in a

El producto del título se preparó por el mismo procedimiento que el utilizado para 4,5-dicloro-N-nitropiridin-2-amina (intermedio 2). RMN 1H (600 MHz, CDCla) 8 ppm 8,49 (s, 1 H) 8,06 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 252, 254, 256 [M+H]+, patrón isotópico de bromo-cloro.

Intermedio 7

5-Bromo-4-cloro-3-nitropiridin-2-amina

El producto del título se preparó por el mismo procedimiento que el utilizado para 4,5-dicloro-3-nitropiridin-2-amina (intermedio 3). RMN 1H (600 MHz, CDCla) 8 ppm 8,36 (s, 1 H) 5,82 (s ancho, 2 H). MS (ESI+) m/z 252, 254, 256 [M+H]+, patrón isotópico de bromo-cloro.

Intermedio 8

N-[2-(Dimetilamino)etil]-2-(4-formilfenoxi)acetamida

A un matraz de fondo redondo de 100 mL con SOCl3 (3,08 g, 25,9 mmoles) y DCM (50 mL) se añadió ácido 4-formilfenoxiacético (3,11 g, 17,3 mmoles) lentamente, como un polvo a temperatura ambiente seguido por una cantidad catalítica de DMF (200 mL). La mezcla heterogénea se calentó a reflujo. La mezcla se volvió homogénea después de 3 h y se dejó que se enfriara hasta la temperatura ambiente. La mezcla se enfrió entonces en un baño con hielo y se añadieron a gotas, a 0-5 °C , 2-dimetilaminoetilamina (1,98 g, 22,4 mmoles) y DIPEA (2,9 g, 22,4 mmoles) en DCM (20 mL). Se dejó la reacción con agitación durante dos días. La fase orgánica se lavó con NaHCO3 saturado (3 x 10 mL), agua (10 mL) y salmuera (10 mL). Las fases de lavado acuoso combinadas se trataron con Na²CO ³saturado (20 mL) y se volvieron a extraer con DCM (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron para proporcionar 3,11 g (72 % ) de un aceite marrón. El producto crudo se purificó adicionalmente por cromatografía flash (sílice, MeOH al 8 % en CHCl3 que contenía NH3 acuoso al 0,5%). Las fracciones puras se combinaron proporcionando 2,5 g (58 % ) del producto del título puro como un aceite ámbar. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 9,87 (s, 1H) 7,90 (d, J = 8,85 Hz, 2 H) 7 ,17 (d, J = 8,85 Hz, 2 H) 4,64 (s, 2 H) 3,43 (t, J = 6,71 Hz, 2 H) 2,50 (t, J = 6,56 Hz, 2 H) 2,28 (s, 6 H). MS (ESI+) m/z 251 [M+H]+.

Intermedio 9

2-[4-(6,7-Dicloro-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il)fenoxi]-N-[2-(dimetilamino)-etil]acetamida

Se disolvieron 4,5-dicloropiridin-2,3-diamina (intermedio 4, 170 mg, 0,96 mmoles), ácido p-toluenosulfónico (18 mg, 0,10 mmoles) y N-[2-(dimetilamino)etil]-2-(4-formilfenoxi)acetamida (intermedio 8, 234 mg, 0,96 mmoles) en DMF (4 mL) y la mezcla marrón claro se agitó vigorosamente en un tubo de ensayo grande sin tapa, a 80 °C durante cinco días. Se añadió más ácido toluenosulfónico (18 mg, 0,10 mmoles) después de tres y cuatro días, respectivamente. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió agua (6 mL), seguido por NaHCO3 saturado (2 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 mL) y salmuera 3 mL). El disolvente se evaporó para proporcionar 263 mg del producto crudo. El material crudo se trituró con porciones pequeñas de EtOAc dos veces. Después de cada trituración, la muestra se centrifugó y el sobrenadante se desechó. Finalmente, el material se secó en un desecador al vacío para proporcionar 198 mg (51 % ) del producto del título como un sólido canela claro. RMN 1H (600 MHz, DMSO-afe) 8 ppm 8,42 (s, 1 H) 8,21 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 8,05 (t, J = 5,3 Hz, 1 H) 7 ,15 (d, J = 8,9 Hz, 2 H) 4,59 (s, 2 H) 3,24 (c, J = 6,4 Hz, 2 H) 2,34 (t, J = 6,7 Hz, 2 H) 2,16 (s, 6 H). MS (ESI+) m/z 408 [M+H]+.

La HPLC-M S y RMN 1H revelaron que el producto estaba contaminado con aproximadamente un 10 % del isómero des-cloro, 2-[4-(6-cloro-3H-imidazo[4,5-fo]piridin-2-il)fenoxi]-N-[2-(dimetilamino)etil]acetamida. No obstante, el material se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Intermedio 10

N,N-2-T rimetil-2-nitropropanamina

A una disolución agitada, enfriada con hielo de 2-nitropropano (10,0 g, 112 mmoles) y dimetilamina acuosa al 40 % (12,6 mL, 1 equivalente, 112 mmoles) se añadió a gotas una disolución al 37 % de formaldehído (24,3 mL, 1 equivalente, 112 mmoles) durante 20 minutos. Se continuó la agitación durante una hora completa. El matraz se retiró del baño de hielo y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se calentó entonces a 50 °C durante 1 h. La mezcla de reacción enfriada se extrajo con dietiléter (3 x 100 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 100 mL) y salmuera (100 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo vacío a 20 °C para proporcionar 14.1 g de un aceite amarillo claro. El material crudo se destiló en un aparato kugelrohr a una temperatura de manto de 85-90 °C y 1 mm de Hg, lo que proporcionó 14,1 g (86 % ) del producto del título. El material se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa. RMN 1H (600 MHz, CDCI³) 8 ppm 2,83 (s, 2H) 2,25 (s, 6H) 1,55 (s, 6 H). MS (ESI+) m/z 147 [M+H]+.

Intermedio 11

N1,N1,2-Trimetilpropan-1,2-diamina

A HCl concentrado enfriado con hielo (30 mL, 360 mmoles) se añadió N,N,2-trimetil-2-nitropropan-1-amina (intermedio 10, 4,0 g, 27,6 mmoles). La mezcla se agitó durante 2 min y después se añadió Zn (10 g, 152 mmoles) en porciones pequeñas durante 45 minutos. Inicialmente, la mezcla se volvió blanca-turbia. Cuando se añadió aproximadamente el 60 % del Zn, la mezcla permaneció en un color gris metálico. Después de añadir todo el Zn, la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió con un baño con hielo y se añadieron gránulos de NaOH sólido en porciones pequeñas hasta que se obtuvo un pH > 12. Se añadió agua (10-20 mL) a la mezcla viscosa que después se extrajo con dietiléter (4 x 40 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, y la fase orgánica se añadió por medio de un embudo de separación a un aparato de destilación Claisen. El éter se eliminó a una temperatura de baño de aproximadamente 55-60 °C . Cuando la totalidad del disolvente se eliminó, la temperatura del baño se incrementó hasta 135-140 °C y después de un avance corto, se recogieron 2,4 g (76 % ) del producto del título puro a 117 -122 °C . RMN 1H (600 MHz, CDCh) 8 ppm 2,33 (s, 6 H), 2,18 (s, 2 H), 1,91 (s ancho, 2 H) 1,07 (s, 6 H). MS (ESI+) m/z 117 [M+H]+.

Intermedio 12

N-[2-(Dimetilamino)-1,1-dimetiletil]-2-(4-formilfenoxi)acetamida

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 8, utilizando N \N \2 -trimetilpropano-1,2-diamina (intermedio 11) y ácido 4-formilfenoxiacético. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 9,87 (s, 1 H) 7,90 (d, J = 8,9 Hz, 2 H) 7 ,15 (d, J = 8,9 Hz, 2 H) 4,58 (s, 2 H) 2,58 (s, 2 H) 2,31 (s, 6 H) 1,36 (s, 6 H). MS (ESI+) m/z 279 [M+H]+.

Intermedio 13

2-[4-(6,7-Dicloro-3fe/-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il)fenoxi]-N-[2-(dimetilamino)-1,1-dimetiletil]acetamida

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 9, utilizando N-[2-(dimetilamino)-1,1-dimetiletil]-2-(4-formilfenoxi)acetamida (intermedio 12), 4,5-dicloropiridin-2,3-diamina (intermedio 4) y ácido p-toluenosulfónico (1 eq.). RMN 1H (600 MHz, DMSO-afe) 8 ppm 8,36 (s, 1 H) 8,20 (d J = 8,9 Hz, 2 H) 7,46 (s, 1 H) 7,11 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 4,53 (s, 2 H) 2,44 (s, 2 H) 2,22 (s, 6 H) 1,27 (s, 6 H). MS (ESI+) m/z 436 [M+H]+. Intermedio 14

2-(4-Formilfenoxi)-N-metilacetamida

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 8, utilizando MeNH²(2M en THF) y ácido 4-formilfenoxiacético. RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 9,88 (s, 1 H) 8,11 (s ancho, 1 H) 7,88 (d, J = 8,55 Hz, 2 H) 7,14 (d, J = 8,54 Hz, 2 H) 4,60 (s, 2 H) 2,66 (d, J = 4,88 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 194 [M+H]+.

Intermedio 15

2-[4-(6,7-Dicloro-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 9, utilizando 2-(4-formilfenoxi)-N-metilacetamida (intermedio 14, 267 mg, 1,5 mmoles), 4,5-dicloropiridin-2,3-diamina (intermedio 14, 267 mg, 1,5 mmoles)), 4,5-dicloropiridin-2,3-diamina (intermedio 4, 290 mg, 1,5 mmoles)) y ácido p-toluenosulfónico (285 mg, 1,5 mmoles) en DMF (5 mL). Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el producto precipitado en el disolvente DMF se aisló por centrifugación. El sobrenadante se retiró y el sólido remanente se lavó con EtOAc (2 x 1 mL) y se centrifugó nuevamente después de cada ciclo. El sólido se secó al vacío para proporcionar 223 mg (42 % ) del producto del título un 94 % puro como un sólido beige claro. El material se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 13,91 (s ancho, 1 H) 8,43 (s, 1 H) 8,20 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,10 (d, J = 4,3 Hz, 1 H) 7,16 (d, J = 8,9 Hz, 2 H) 4,59 (s, 2 H) 2,67 (d, J = 4,6 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 351 [M+H]+.

Intermedio 16

2-Dimetilamino-2-metil-propionitrilo

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en J. W. Stanley, J. G. Beasey e I. W. Mathison, J. Org. Chem., 37 (23), 3746-3748, 1972. Se añadió lentamente cianohidrina de acetona (8,51 g, 100 mmoles) a una disolución agitada, enfriada con hielo de Me²NH (4,51, 100 mmoles) en acetona (20 mL). Después de 2 h, la acetona se evaporó (19-20 °C de temperatura del baño) y el residuo se extrajo con Et²O (2 x 85 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (7 mL) y se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se eliminó por destilación a presión atmosférica para proporcionar 11,387 g del producto del título como un líquido incoloro. RMN 1H (600 MHz, CDCto) 8 ppm 2,37 (s 6 H) 1,51 (s, 6 H).

El espectro de RMN mostró que una cantidad pequeña de acetona estaba presente en el producto. No obstante, el material se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Intermedio 17

Dihidrocloruro de N2,W2,2-trimetilpropan-1,2-diamina

A una suspensión enfriada con hielo y agitada de LiAlH4 (2,28 g, 60 mmoles) en Et²Ü seco (50 mL) se añadió a gotas 2-dimetil-amino-2-metil-propionitrilo (intermedio 16, 3,37 g, 30 mmoles) en Et²Ü seco (40 mL). Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente después de 3,5 h y después de 4 h se añadió Et²Ü (50 mL) seguido de la adición a gotas de Na2CÜ3 saturado hasta que no se observó burbujeo. La mezcla se agitó durante la noche para proporcionar un precipitado blanco fino en la fase etérea. Se añadió Na2SÜ4 anhidro sólido y la mezcla se agitó durante 30 min y después se filtró a través de una almohadilla de Celite, la cual se lavó con Et²O. Al filtrado transparente e incoloro se añadió HCl 1 M en Et²Ü (65 mL). Se produjo la precipitación de un sólido blanco. Los sólidos de flujo libre y Et²Ü se transfirieron a tubos Falcon de 50 mL que se centrifugaron. El sobrenadante se eliminó con una pipeta y el residuo se secó al vacío para proporcionar 2,43 g del producto del título como un sólido blanco.

Hubo un residuo oleoso marronáceo en el fondo del matraz que se trató con Et²Ü y se sonicó para producir otros 1,82 g de un material sólido blanquecino. La RMN 1H mostró únicamente el producto deseado con una excelente pureza para ambos lotes. Rendimiento total: 4,25 g (75 % ) . RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 3,42 (s, 2 H) 2,90 (s, 6 H) 1,53 (s, 6 H).

Intermedio 18

N-[2-(Dimetilamino)-2-metilpropil]-2-(4-formilfenoxi)acetamida

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 8 utilizando dihidrocloruro de N2,W2,2-trimetilpropan-1,2-diamina (intermedio 17), DIPEA (2,6 equivalentes) y ácido 4-formilfenoxiacético. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 9,87 (s, 1 H) 8,54 (s, 1 H) 7,90 (d, 2 H) 7 ,17 (d, 2 H) 4,71 (s, 2 H) 3,37 (s, 2 H) 2,37 (s, 6 H) 1,09 (s, 6 H). MS (ESI+) m/z 279 [M+H]+.

Intermedio 19

2-[4-(6,7-Dicloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-[2-(dimetilamino)-2-metilpropil]acetamida

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 9 utilizando N-[2-(dimetilamino)-2-metilpropil]-2-(4-formilfenoxi)acetamida (intermedio 18), 4,5-dicloropiridin-2,3-diamina (intermedio 4) y ácido p-toluenosulfónico (1 eq.). RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 8,36 (s, 1 H) 8,19 (d, J = 9,16 Hz, 2 H) 7,19 (d, J = 8,85 Hz, 2 H) 4,69 (s, 2 H) 3,35 (s, 2 H) 2,31 (s, 6 H) 1,06 (s, 6 H). MS (ESI+) m/z 436 [M+H]+.

Intermedio 20

2-(4-Formilfenoxi)-N,N-dimetilacetamida

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 8 utilizando dimetilamina (al 40 % en agua) y ácido 4-formilfenoxiacético. RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,35 (d, J = 8,85 Hz, 2 H) 6,96 (d, J = 8,85 Hz, 2 H) 4,80 (s, 2 H) 3,10 (s, 3 H) 2,98 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 208 [M+H]+.

Intermedio 21

2-[4-(6,7-Dicloro-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il)fenoxi]-N,N-dimetilacetamida

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 9 utilizando 2-(4-formilfenoxi)-N,N-dimetilacetamida (intermedio 20), 4,5-dicloropiridin-2,3-diamina (intermedio 4) y ácido ptoluenosulfónico (1 eq.). RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 13,81 - 13,97 (m, 1 H) 8,42 (s, 1 H) 8,17 (d, J = 8,54 Hz, 2 H), 7,11 (d, J = 8,55 Hz, 2 H) 4,95 (s, 2 H) 3,02 (s, 3 H) 2,86 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 365 [M+H]+.

Intermedio 22

N4-(1-Bencilpiperidin-4-il)-5-cloro-N4-metil-3-nitropiridin-2,4-diamina

A una suspensión de sólidos de 4,5-dicloro-3-nitropiridin-2-amina (intermedio 3, 300 mg, 1,44 mmoles) en IPA (6 mL), se añadió 1-bencil-N-metilpiperidin-4-amina (309 mg, 1,51 mmoles) y DIPEA (280 mg, 2,16 mmol, 380 pL). La mezcla se agitó a 80 °C durante 20 h. Después de enfriar, el disolvente se evaporó y el residuo crudo se disolvió en EtOAc (40 mL). Se añadieron agua (2 mL) y K²CO ³(aproximadamente 200 mg) y la mezcla se agitó durante 10 min, formando capas transparentes. La fase acuosa se separó y la capa orgánica se lavó con agua (5 x 2 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se evaporó para proporcionar 531 mg (98 % ) de un sólido marrón-amarillo. La trituración con dietiléter (aproximadamente 4 mL) proporcionó 451 mg (83 % ) de un polvo amarillo. Una segunda cosecha del material triturado proporcionó 23 mg del sólido marrón un 95 % puro. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm

7,97 (s, 1 H) 7,32 (d, J = 4,58 Hz, 4 H) 7,22 - 7,29 (m, 1 H) 3,52 (s, 2 H)3,47 - 3,55 (m, 1 H) 2,90 - 3,00 (m, 2 H) 2,71

(s, 3 H) 2,03 - 2 ,12 (m, 2 H) 1,83 - 1,91 (m, 4 ^h), MS (ESI+) m/z 376, 378 [^m+H]+, patrón isotópico de cloro.

Intermedio 23

(4-{7-[(1-Bencilpiperidin-4-il)(metil)amino]-6-cloro-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il}fenoxi)acetato de metilo

Una mezcla de WL (1-bencilpiperidin-4-il)-5-cloro-WL metil-3-nitropiridin-2,4-diamina (intermedio 22, 376 mg, 1,0 mmol) y ácido 4-formilfenoxicético (180 mg, 1,0 mmol) en EtOH (7 mL) se trató con una disolución acuosa recién preparada de Na2S2O4 1,0 M (3 mL, 3,0 mmoles). La mezcla se calentó a 70 °C durante 40 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se observó precipitación. Se añadió agua (12 mL) lo que causó más precipitación. El precipitado amarillo claro se aisló por centrifugación. El sobrenadante se retiró y el sólido restante se lavó con varias porciones de agua y se centrifugó nuevamente después de cada ciclo. El sólido húmedo se secó al vacío para proporcionar 420 mg (83 % ) del ácido (4-{7-[(1-bencilpiperidin-4-il)(metil)amino]-6-cloro-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il}fenoxi)acético esencialmente puro como un sólido amarillo claro. RMN 1H (600 MHz, DMSO-afe) 8 ppm 13,34 (s ancho, 1 H) 8,09 (d, J = 8,9 Hz, 2 H) 8,08 (s, 1 H) 7,30 - 7,48 (m, 5 H) 7,09 (d, J = 8,9 Hz, 2 H) 4,78 (s, 2 H) 4,00 (s ancho, 1 H) 3,12 (s, 2 H) 1,86 - 2,07 (m, 6 H). MS (ESI+) m/z 506 [M+H]+.

El producto de la etapa previa se disolvió en MeOH. Se añadieron algunas gotas de H2SO4 concentrado y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. El disolvente se evaporó y el residuo se recogió en DCM (75 mL). La fase orgánica se lavó con NaHCO³saturado (5 mL) y salmuera (5 mL), se secó sobre MgSO⁴, y se concentró al vacío para proporcionar 406 mg del producto crudo como un aceite marrón. El material se trituró con Et²O para producir 362 mg

(84 % ) del producto del título un 90 % puro como un sólido gris claro fino. Este material se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (600 MHz, DMSO-afe) 8 ppm 8,10 (d, J = 8,9 Hz, 2 H) 8,04 (s, 1 H) 7,29 -7,36 (m, 4 H) 7,22 - 7,26 (m, 1 H) 7,10 (d, J = 8,9 Hz, 2 H) 4,90 (s, 2 H) 3,88 (s ancho, 1 H) 3,72 (s, 3 H) 3,47 (s, 2 H)

3,14 (s, 3 H) 2,90 (d, J = 11,6 Hz, 2 H) 2,02 (t, J = 11,6 Hz, 2 H) 1,91 (qd, J = 11,4 , 2,6 Hz, 2 H) 1,82 (d, J = 10,7 Hz,

2 H). MS (ESI+) m/z 520 [M+H]+.

Intermedio 24

1 -(3-Metilbencil)piperidin-4-amina

A una mezcla agitada de 4-Boc-aminopiperidina (1.001 mg, 5,0 mmoles) y m-tolualdehído (601 mg, 5,0 mmoles) en

DCE (30 mL) se añadió NaBH(OAc)3 (1.696 mg, 8,0 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante

22 h. Se añadió NaHCO³saturado (7 mL) y la mezcla se agitó durante 10 min. La mezcla se diluyó con DCM (40 mL) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con NaHCO³saturado (7 mL) y salmuera (7 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para proporcionar 1,414 g (93 % ) de [1-(3-metil-bencil)piperidin-4-il]carbamato de ferc-butilo como un sólido blanquecino. La HPLC indicó una pureza del 98 % . RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm

7.19 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,14 (s, 1 H) 7,09 (t, J = 7,8 Hz, 2 H) 3,47 (s, 2 H) 3,32 - 3,36 (m, 1 H) 2,84 (d, J = 11,3 H) 2,33 (s, 3 H) 2,09 (t, J = 11,3 Hz, 2 H) 1,82 (d, J = 11,9 Hz, 2 H) 1,47 (dc, J = 11,9, 2,8 Hz, 2 H) 1,43 (s, 9 H). MS

(ESI+) m/z 305 [M+H]+.

El producto de la etapa previa se disolvió en dioxano (15 mL). Se añadió HCl concentrado (2 mL, 25 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a RT durante 2 h. La mezcla se evaporó hasta un volumen pequeño y se añadió agua (8 mL). La fase acuosa resultante se lavó con EtOAc (15 mL). El pH de la fase acuosa se ajustó con NaOH 8 M a aproximadamente pH 12 y después se extrajo con EtOAc (3 x 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 mL), se secaron sobre Na2SO4 y finalmente se evaporaron para proporcionar 940 mg (92 % , en dos etapas) del producto del título puro como un aceite incoloro casi transparente. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm

7.19 (t, J = 7,6 Hz, 1 H) 7,14 (s, 1 H) 7,09 (t, J = 8,2 Hz, 2 H) 3,46 (s, 2 H) 2,85 (d, J = 12,2 Hz, 2 H) 2,56 - 2,65 H) 2,33 (s, 3 H) 2,05 (td, J = 11,9, 2,1 Hz, 2 H) 1,79 (d, J = 13,4 Hz, 2 H) 1,40 (qd, J = 12,0, 3,8 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 205 [M+H]+.

Intermedio 25

1-(4-Fluorobencil)piperidin-4-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 24 utilizando 4-fluorobenzaldehído en vez de m-tolualdehído. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 7,31 - 7,36 (m, 2 H) 7,01 - 7,07 (m,

2 H) 3,49 (s, 2 H) 2,82 - 2,88 (m, 2 H) 2,63 (tt, J = 10,80, 4,30 Hz, 1 H) 2,06 (td, J = 11,90, 2,45 Hz, 2 H) 1,78 - 1,83

(m, 2 H) 1,37 - 1,45 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z 209 [M+H]+.

In te rm e d io 26

1 -[(3 -M e t i l-2 - t ie n il)m e t i l ]p ip e r id in -4 -a m in a

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 24 utilizando 3-metiltiofen-2-aldehído en vez de m-tolualdehído. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 7,20 (d, J = 4,9 Hz, 1 H) 6,80 (d, J = 5,2 Hz, 1 H) 3,63 (s, 2 H) 2,91 (d, J = 12,2 Hz, 2 H) 2,60 (tt, J = 10,8, 4,2 Hz, 1 H) 2,19 (s, 3 H) 2,10 (td, J = 11,7 , 2,4 Hz, 2 H) 1,80 (d, J = 13,1 Hz, 2 H) 1,41 (qd, J = 11,9, 4,0 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 211 [M+H]+.

Intermedio 27

1-(4-Metilbencil)piperidin-4-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 24, utilizando ptolualdehído en vez de m-tolualdehído. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 7,17 - 7,21 (m, 2 H) 7,11 - 7 ,15 (m, 2 H) 3,46 (s, 2 H) 2,82 - 2,89 (m, 2 H) 2,61 (tt, J = 10,78, 4,23 Hz, 1 H) 2,31 (s, 3 H) 2,04 (td, J = 11,98, 2,47 Hz, 2 H) 1,76 - 1,83 (m, 2 H) 1,36 - 1,45 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z 205 [M+H]+.

Intermedio 28

1 -( 1,3-Benzodioxol-5-ilmetil)piperidin-4-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 24, utilizando piperonal en vez de m-tolualdehído. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 6,83 - 685 (m, 1 H) 6,74 - 6,77 (m, 2 H) 5,92 (s, 2 H) 3,42 (s, 2 H) 2,81 - 2,88 (m, 2 H) 2,61 (tt, J = 10,83, 4,10 Hz, 1 H) 2,03 (td, J = 11,98, 2,29 Hz, 2 H) 1,77 - 1,83 (m, 2 H) 1,36 - 1,45 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z 235 [M+H]+.

Intermedio 29

1 -( 1,3-Tiazol-2-ilmetil)piperidin-4-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 24, utilizando 2-tiazolcarboxaldehído en vez de m-tolualdehído. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 7,70 (d, J = 3,4 Hz, 1 H) 7,54 (d, J = 3,4 Hz, 1 H) 3,86 (s, 2 H) 2,93 (d, J = 12,2 Hz, 2 H) 2,65 (tt, J = 10,8, 4,3 Hz, 1 H) 2,22 (td, J = 11,9, 2,4 Hz, 2 H) 1.83 (d, J = 13,1 Hz, 2 H) 1,46 (qd, J = 11,9, 4,0 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 198 [M+H]+.

Intermedio 30

1-(Tiofen-3-ilmetil)piperidin-4-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 24, utilizando 3-tiofencarboaldehído en vez de m-tolualdehído. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 7,36 (dd, J = 4,93, 2,93 Hz, 1 H) 7,24 (ddt, J = 2,93, 1,28, 0,74 Hz, 1 H) 7,09 (dd, J = 4,93, 1,28 Hz, 1 H) 3,56 (s, 2 H) 2,85 - 2,92 (m, 2 H) 2,65 (tt, J = 10,83, 4,30 Hz, 1 H) 2,07 (td, J = 11,98, 2,14 Hz, 2 H) 1,79 - 1,86 (m, 2 H) 1,39 - 1,48 (m, 2 H). MS (ES+) m/z 197 [^m+H]+. Intermedio 31

1-(4-Clorobencil)piperidin-4-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 24, utilizando 4-clorobenzaldehído en vez de m-tolualdehído. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 7,28 - 7,34 (m, 4 H) 3,49 (s, 2 H) 2.84 (d, J = 12,2 Hz, 2 H) 2,61 (tt, J = 10,7, 4,3 Hz, 1 H) 2,06 (td, J = 11,9, 2,1 Hz, 2 H) 1,80 (d, J = 13,1 Hz, 2 H) 1,40 (qd, J = 11,9, 4,0 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 225 [M+H]+.

Intermedio 32

1-[(5-Metilfuran-2-il)metil]piperidin-4-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 24, utilizando 5-metil furfural en vez de m-tolualdehído. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 6,13 (dq, J = 3,06, 0,46 Hz, 1 H) 5,93 (dq, J = 3,06, 1,07 Hz, 1 H) 3,48 (s, 2 H) 2,85 - 2,91 (m, 2 H) 2,60 (tt, J = 10,85, 4,25 Hz, 1 H) 2,25 (dd, J = 1,07, 0,46 Hz, 3 H) 2,10 (td, J = 11,95, 2,37 Hz, 2 H) 1,78 - 1,85 (m, 2 H) 1,42 (dddd, J = 13,17 , 11,95, 10,85, 3,90 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 195 [M+H]+.

Intermedio 33

(3S)-1-(3,4-Difluorobencil)pirrolidin-3-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 24, utilizando (S)-3-(Boc-amino)pirrolidina en vez de 4-Boc-aminopiperidina y 3,4-difluorobenzaldehído en vez de m-tolualdehído. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 7,27 (ddd, J = 11,60, 7,86, 2,06 Hz, 1 H) 7,20 (dt, J = 10,57, 8,30 Hz, 1 H) 7,11 - 7,15 (m, 1 H) 3,61 (d, J = 12,97 Hz, 1 H) 3,58 (d, J = 12,97 Hz, 1 H) 3,45 (dddd, J = 8,50, 6,73, 4,88, 4,68 Hz, 1 H) 2,76 (dd, J = 9,70, 6,73 Hz, 1 H) 2,70 (ddd, J = 9,37, 8,34, 5,89 Hz, 1 H) 2,52 (ddd, J = 9,37, 8 ,21,6 ,12 Hz, 1 H) 2,31 (dd, J = 9,70, 4,88 Hz, 1 H) 2,19 (dddd, J = 13,20, 8,50, 8,21, 5,89 Hz, 1 H) 1,53 (dddd, J = 13,20, 8,34, 6,12, 4,68 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 213 [M+H]+.

Intermedio 34

(3S)-1-(4-fluorobencil)pirrolidin-3-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 24, utilizando (S)-3-(Boc-amino)pirrolidina en vez de 4-Boc-aminopiperidina y 4-fluorobenzaldehído en vez de m-tolualdehído. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 7,32 - 7,37 (m, 2 H) 7,02 - 7,07 (m, 2 H) 3,61 (d, J = 12,66 Hz, 1 H) 3,58 (d, J = 12,66 Hz, 1 H) 3,44 (dddd, J = 8,54, 6,75, 5,15, 4,77 Hz, 1 H) 2,78 (dd, J = 9,77, 6,75 Hz, 1 H) 2,69 (ddd, J = 9,34, 8,51, 6,00 Hz, 1 H) 2,53 (ddd, J = 9,34, 8,24, 6,05 Hz, 1 H) 2,30 (dd, J = 9,77, 5,15 Hz, 1 H) 2,19 (dddd, J = 13,29, 8,54, 8,24, 6,05 Hz, 1 H) 1,52 (dddd, J = 13,29, 8,24, 6,00, 4,77 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 195 [M+H]+.

Intermedio 35

(3S)-1-(4-Metoxibencil)pirrolidin-3-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 24, utilizando (S)-3-(boc-amino)pirrolidina en vez de 4-Boc-aminopiperidina y 4-metoxi-benzaldehído en vez de m-tolualdehído. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 7,24 (d, J = 8,9 Hz, 2 H) 6,87 (d, J = 8,9 Hz, 2 H) 3,78 (s, 3 H) 3,55 (s, 2 H) 3,40 - 3,45 (m, 1 H) 2,80 (dd, J = 9,9, 6,9 Hz, 1 H) 2,67 (td, J = 8,9, 6,3 Hz, 1 H) 2,54 (ddd, J = 9,5, 8,2, 6,1 Hz, 1 H) 2,27 (dd, J = 9,8, 5,2 Hz, 1 H) 2,15 - 2,22 (m, 1 H) 1,47 - 1,54 (m, 1 H). MS (ESI+) m/z 207 [M+H]+.

Intermedio 36

1-(4-Metoxibencil)piperidin-4-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 24, utilizando 4-metoxibenzaldehído en vez de m-tolualdehído. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 7,22 (d, J = 8,9 Hz, 2 H) 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 3,78 (s, 3 H) 3,44 (s, 2 H) 2,85 (d, J = 12,2 Hz, 2 H) 2,60 (tt, J = 10,7, 4,3 Hz, 1 H) 2,04 (td, J = 11,9, 2,1 Hz, 2 H) 1,79 (d, J = 13,1 Hz, 2 H) 1,39 (dc, J = 12 ,1,4 ,0 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 221 [M+H]+.

Intermedio 37

(3S)-1-(Tiofen-3-ilmetil)pirrolidin-3-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 24, utilizando (S)-3-(Boc-amino)pirrolidina en vez de 4-Boc-aminopiperidina y 3-tiofeno-carboxaldehído en vez de m-tolualdehído. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 7,36 (dd, 1 H) 7,25 - 7,27 (ddt, J = 2,93, 1,25, 0,77 Hz, 1 H) 7,10 (dd, J = 4,92, 1,25 Hz, 1 H) 3,67 (d, J = 12,97 Hz, 1 H) 3,64 (d, J = 12,97 Hz, 1 H) 3,42 - 3,48 (ddt, J = 8,70, 6,85, 4,98 Hz, 1 H) 2,82 (dd, J = 9,92, 6,85 Hz, 1 H) 2,71 (ddd, J = 9,57, 8,47, 6,07 Hz, 1 H) 2,57 (ddd, J = 9,57, 8,15, 6,07 Hz, 1 H) 2,32 (dd, J = 9,92, 5,21 Hz, 1 H) 2,20 (dddd, J = 13,24, 8,70, 8,15, 6,07 Hz, 1 H) 1,53 (dddd, J = 13,24, 8,48, 6,07, 4,76 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 183 [M+H]+.

Intermedio 38

1-(Furan-3-ilmetil)piperidin-4-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 24, utilizando 3-furaldehído en vez de m-tolualdehído. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 7,45 (t, J = 1,68 Hz, 1 H) 7,43 (dc, J = 1,68, 0,80 Hz, 1 H) 6,45 (dd, J = 1,68, 0,80 Hz, 1 H) 3,40 (s, 2 H) 2,85 - 2,93 (m, 2 H) 2,61 (tt, J = 10,84, 4,20 Hz, 1 H) 2,06 (td, J = 11,88, 2,14 Hz, 2 H) 1,79 - 1,86 (m, 2 H) 1,41 (dddd, J = 13,20, 11,88, 11,06, 3,84 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 181 [M+H]+.

Intermedio 39

(3S)-1 -( 1,3-Benzodioxol-5-ilmetil)pirrolidin-3-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 24, utilizando (S)-3-(Boc-amino)pirrolidina en vez de 4-Boc-aminopiperidina y piperonal en vez m-tolualdehído. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 6,85 (dd, J = 1,65, 0,40 Hz, 1 H) 6,77 - 6,79 (m, J = 7,91, 1,65, 0,46, 0,46 Hz, 1 H) 6,75 (dd, J = 7,91, 0,40 Hz, 1 H) 5,92 (s, 2 H) 3,54 (d, J = 12,55 Hz, 1 H) 3,51 (d, J = 12,55 Hz, 1 H) 3,44 (dddd, J = 8,73, 6,83, 5,18, 4,70 Hz, 1 H) 2,78 (dd, J = 9,84, 6,83 Hz, 1 H) 2,68 (ddd, J = 9,52, 8,39, 6,05 Hz, 1 H) 2,53 (ddd, J = 9,52, 8,39, 6,05 Hz, 1 H) 2,29 (dd, J = 9,84, 51,8 Hz, 1 H) 2,19 (dddd, J = 13,25, 8,73, 8,39, 6,05 Hz, 1 H) 1,52 (dddd, J = 13,25, 8,39, 6,05, 4,70 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 221 [M+H]+.

In te rm e d io 40

(3 S )-1 -( 1 ,3 -T ia z o l-2 - ilm e t i l)p ir ro l id in -3 -a m in a

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 24, utilizando (S)-3-(Boc-amino)pirrolidina en vez de 4-Boc-aminopiperidina y 2-tiazol-carboxaldehído en vez de m-tolualdehído. RMN 1H (600 MHz, CDaOD) 8 ppm 7.71 (d, J = 3,1 Hz, 1 H) 7,55 (d, J = 3,4 Hz, 1 H) 4,00 (s, J = 14,6 Hz, 1 H) 3,99 (s, J = 14,6 Hz, 1 H) 3,43 - 3,49 (m, 1 H) 2,82 - 2,89 (m, 2 H) 2,63 (dt, J = 8,8, 6,3 Hz, 1 H) 2,47 (dd, J = 9,5, 4,9 Hz, 1 H) 2,16 - 2,25 (m, 1 H) 1,53 - 1,60 (m, 1 H). MS (ESI+) m/z 184 [M+H]+.

Intermedio 41

(3S)-1-(3-Metilbencil)pirrolidin-3-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 24, utilizando (S)-3-(Bocamino)pirrolidina en vez de 4-Boc-aminopiperidina y m-tolualdehído. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 7,20 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,16 (s, 1 H) 7,11 (d, J = 7,3 Hz, 1 H) 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) 3,58 (d, J = 12,5 Hz, 1 H) 3,58 (d, J = 12,5 Hz, 1 H) 3,43 - 3,48 (m, 1 H) 2,79 (dd, J = 9,8, 6,7 Hz, 1 H) 2,70 (td, J = 9,0, 6,1 Hz, 1 H) 2,54 (td, J = 8,9, 6,1 Hz, 1 H) 2,33 (s, 3 H) 2,32 (dd, J = 9,8, 5,2 Hz, 1 H) 2,16 - 2,24 (m, 1 H) 1,49 - 1,57 (m, 1 H). MS (ESI+) m/z 191 [M+H]+.

Intermedio 42

(3S)-1-[(3-Metiltiofen-2-il)metil]pirrolidin-3-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 24, utilizando (S)-3-(Bocamino)pirrolidina en vez de 4-Boc-aminopiperidina y 3-metil-2-tiofencarboxaldehído en vez de m-tolualdehído. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 7,19 (d, J = 5,2 Hz, 1 H) 6,80 (d, J = 4,9 Hz, 1 H) 3,76 (d, J = 14,0 Hz, 1 H) 3,76 (d, J = 13,7 Hz, 1 H) 3,41 - 3,47 (m, 1 H) 2,84 (dd, J = 9,8, 6,7 Hz, 1 H) 2,76 (td, J =8,9, 5,8 Hz, 1 H) 2,59 (td, J = 8,8, 6,3 Hz, 1 H) 2,37 (dd, J = 9,8, 4,9 Hz, 1 H) 2,21 (s, 3 H) 2,16 - 2,21 (m, 1 H) 1,49 1,56 (m, 1 H). MS (ESI+) m/z 197 [M+H]+.

Intermedio 43

(3S)-1-[4-(Trifluorometil)bencil]pirrolidin-3-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 24, utilizando (S)-3-(Boc-amino)pirrolidina en vez de 4-Boc-aminopiperidina y 4-trifluorometil-benzaldehído en vez de m-tolualdehído. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 2 H) 7,54 (d, J = 7,9 Hz, 2 H) 3,72 (d, J = 13,1 Hz, 1 H) 3,68 (d, J = 12,8 Hz, 1 H) 3,43 - 3,48 (m, 1 H) 2,78 (dd, J = 9,5, 6,7 Hz, 1 H) 2,73 (td, J = 8,9, 5,8 Hz, 1 H) 2,55 (td, J = 8,9, 6,1 Hz, 1 H) 2,33 (dd, J = 9,5, 4,9 Hz, 1 H) 2,16 - 2,24 (m, 1 H) 1,50 - 1,59 (m, 1 H). MS (ESI+) m/z 245 [M+H]+. INTERMEDIO 44

(3S)-1-(4-Metilbencil)pirrolidin-3-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 24, utilizando (S)-3-(Boc-amino)pirrolidina en vez de 4-Boc-aminopiperidina y p-tolualdehído en vez de m-tolualdehído. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 7,19 - 7,22 (m, 2 H), 7,11 - 7,15(m, 2 H) 3,58 (d, J = 12,53 Hz, 1H) 3,56 (d, J = 12,53 Hz, 1 H) 3,43 (dddd, J = 8,75, 6,85, 5,18, 4,72 Hz, 1 H) 2,79 (dd, J = 9,87, 6,85 Hz, 1 H) 2,68 (ddd, J = 9,56, 8,38, 6,11 Hz, 1 H) 2,54 (ddd, J = 9,56, 8,14, 6,06 Hz, 1 H) 2,31 (s, 3 H) 2,29 (dd, J = 9,87, 5,18 Hz, 1 H) 2,19 (dddd, J = 13,30, 8,75, 8,14, 6,11 Hz, 1 H) 1,51 (dddd, J = 13,30, 8,38, 6,06, 4,72 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 191 [M+H]+.

Intermedio 45

(3S)-1-(Tiofen-2-ilmetil)pirrolidin-3-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 24, utilizando (S)-3-(Boc-amino)pirrolidina en vez de 4-Boc-aminopiperidina y tiofeno-2-carboxaldehído en vez de m-tolualdehído. RMN 1H (600 MHz, C D ³OD) 8 ppm 7,31 (dd, J = 4,9, 1,2 Hz, 1 H) 6,97 - 6,99 (m, 1 H) 6,95 (dd, J = 5,0, 3,5 Hz, 1 H) 3,84 (d, J = 13,7 Hz, 1 H) 3,83 (d, J = 13,7 Hz, 1 H) 3,41 - 3,47 (m, 1 H) 2,84 (dd, J = 9,8, 6,7 Hz, 1 H) 2,74 (td, J = 8,9, 6,1 Hz, 1 H) 2,59 (td, J = 8,8, 6,3 Hz, 1 H) 2,35 (dd, J = 9,8, 5,2 Hz, 1 H) 2,15 - 2,24 (m, 1 H) 1,49 - 1,57 (m, 1 H). MS (ESI+) m/z 183 [M+H]+.

Intermedio 46

1 -Ciclohexilpiperidin-4-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 24, utilizando ciclohexanona en vez de m-tolualdehído. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 2,90 (d, J = 12,2 Hz, 2 H) 2,55 - 2,61 (m, 1 H) 2,25 - 2,34 (m, 3 H) 1,91 (d, J = 10,4 Hz, 2 H) 1,79 - 1,86 (m, 4 H) 1,65 (d, J = 13,1 Hz, 1 H) 1,38 (qd, J = 11.9 , 4,0 Hz, 2 H) 1,19 - 1,33 (m, 4 H) 1,09 - 1,18 (m, 1 H). MS (ESI+) m/z 183 [M+H]+.

Intermedio 47

(3K)-1-(3-Metoxibencil)pirrolidin-3-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 24, utilizando (S)-3-(Boc-amino)pirrolidina en vez de 4-Boc-aminopiperidina y 3-metoxibenzaldehído en vez de m-tolualdehído. RMN 1H (600 MHz, CDaOD) 8 ppm 7.22 (dd, J = 8,20, 7,43 Hz, 1 H) 6,92 (dd, J = 2,61, 1,52 Hz, 1 H) 6,90 (ddd, J = 7,43, 1,52, 0,90 Hz, 1 H) 6,82 (ddd, J = 8,20, 2,61, 0,90 Hz, 1 H) 3,79, (s, 3 H) 3,61 (d, J = 12,60 Hz, 1 H) 3,58 (d, J = 12,60 Hz, 1 H) 3,45 (ddd J = 8,75, 6,84, 5,14, 4,63 Hz, 1 H) 2,80 (dd, J = 9,87, 6,84 Hz, 1 H) 2,70 (ddd, J = 9,52, 8,44, 5,98 Hz, 1 H) 2,55 (ddd, J = 9,52, 8,14, 6,08 Hz, 1 I) 2,32 (dd, J = 9,87, 5,14 Hz, 1 H) 2,20 (dddd, J = 13,28, 8,75, 8,14, 5,98 Hz, 1 H) 1,53 (dddd, J = 13,28, 8,44, 6,08, 4,63 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 207 [M+H]+.

Intermedio 48

(3S)-1-(2-Metoxibencil)pirrolidin-3-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 24, utilizando (S)-3-(Boc-amino)pirrolidina en vez de 4-Boc-aminopiperidina y 2-metoxibenzaldehído en vez de m-tolualdehído. RMN 1H (600 MHz, CDaOD) 8 ppm 7,27 (dd, J = 7,43, 1,75 Hz, 1 H) 7,26 (td, J = 8,15, 7,43, 1,75 Hz, 1 H) 6,96 (dd, J = 8,15, 1,07 Hz, 1 H) 6,91 (td, J = 7,43, 1,07 Hz, 1 H) 3,83 (s, 3 H) 3,69 (d, J = 12,77 Hz, 1 H) 3,66 (d, J = 12,77 Hz, 1 H) 3,44 (dddd, J = 8,84, 6,88, 5,08, 4,69 Hz, 1 H) 2,83 (dd, J = 9,96, 6,88 Hz, 1 H) 2,75 (ddd, J = 9,63, 8,35, 5,95 Hz, 1 H) 2,58 (ddd, J = 9,63, 8,16, 6,20 Hz, 1 H) 2,37 (dd, J = 9,96, 5,08 Hz, 1 H) 2,19 (dddd, J = 13,30, 8,84, 8,16, 5,95 Hz, 1 H) 1,51 (dddd, J = 13,30, 8,35, 6,20, 4,69 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 207 [M+H]+.

Intermedio 49

(3S)-1-(2-Metilbencil)pirrolidin-3-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 24, utilizando (S)-3-(Boc-amino)pirrolidina en vez de 4-Boc-aminopiperidina y 2-metilbenzaldehído en vez de m-tolualdehído. RMN 1H (600 MHz, CDaOD) 8 ppm 7,23 - 7,29 (m, 1 H) 7,09 - 7,18 (m, 3 H ) 3,63 (d, J = 13,1 Hz, 1 H) 3,60 (d, J = 13,1 Hz, 1 H) 3,43 (dddd, J = 8,8, 6,6, 4,7, 4,6 Hz, 1 H) 2,77 (dd, J = 9,5, 6,7 Hz, 1 H) 2,73 (td, J = 8,9, 5,8 Hz, 1 H) 2,53 (td, J = 8.9, 6,1 Hz, 1 H) 2,37 (s, 3 H) 2,36 (dd, J = 10,1, 5,2 Hz, 1 H) 2,19 (dddd, J = 13,5, 8,4, 8,2, 5,6 Hz, 1 H) 1,48 - 1,56 (m, 1 H). MS (ESI+) m/z 191 [M+H]+.

Intermedio 50

1-(2,4-Dimetoxibencil)piperidin-4-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 24, utilizando 2,4-dimetoxibenzaldehído en vez de m-tolualdehído. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1 H) 6,52 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) 6,48 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1 H) 3,80 (s, 3 H) 3,79 (s, 3 H) 3,50 (s, 2 H) 2,89 (d, J = 12,2 Hz, 2 H) 2,55 - 2,64 (m, 1 H) 2,10 (td, J = 12 ,1, 2,1 Hz, 2 H) 1,79 (d, J = 13,1 Hz, 2 H) 1,41 (qd, J = 12,2, 3,2 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 251 [M+H]+.

Intermedio 51

1-(2-Metoxibencil)piperidin-4-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 24, utilizando 2-metoxibenzaldehído en vez de m-tolualdehído. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 7,27 (dd, J = 7,44, 1,76 Hz, 1 H) 7,26 (ddd, J = 8,15, 7,44, 1,76 Hz 1 H) 6,96 (dd, J = 8,15, 0,95 Hz, 1 H) 6,91 (td, J = 7,44, 1,02 Hz, 1 H) 3,82 (s, 3 H) 3,57 (s, 2 H) 2,87 - 2,94 (m, 2 H) 2,61 (tt, J = 10,85, 4,23 Hz, 1 H) 2 ,12 (td, J = 12,05, 2,44 Hz, 2 H) 1,76 - 1,83 (m, 2 H) 1,43 (dddd, J = 13,16, 12,05, 10,85, 3,93 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 221 [M+H]+.

Intermedio 52

1-(3-Metoxibencil)piperidin-4-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 24, utilizando 3-metoxibenzaldehído en vez de m-tolualdehído. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 7,22 (dd, J = 8,24, 7,48 Hz, 1 H) 6,91 (dd, J = 2,61, 1,61 Hz, 1 H) 6,86 - 6,90 (dddt, J = 7,49, 1,61, 0,96, 0,47 Hz, 1 H) 6,82 (ddd, J = 8,24, 2,61, 0,96 Hz, 1 H,) 3,79 (s, 3 H) 3,48 (s, 2 H) 2,82 - 2,90 (m, 2 H) 2,62 (tt, J = 10,89, 4,23 Hz, 1 H) 2,06 (td, J = 11,94, 2,46 Hz, 2 H) 1,77 - 1,84 (m, 2 H), 1,42 (dddd, J = 13 ,12 , 11,94, 10,89, 3,91 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 221 [M+H]+.

In te rm e d io 53

1 -(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)piperidin-4-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 24, utilizando 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-carbaldehído en vez de m-tolualdehído. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 6,81 (dd, J = 1,7, 0,6 Hz, 2 H) 6,76 (dd, J = 8,2, 0,6 Hz, 1 H) 6,74 (dd, J = 82, 1,7 Hz, 1 H) 4,20 - 4,23 (m, 4 H) 3,39 (s, 2 H) 2,82 -2,87 (m, 2 H) 2,62 (tt, J = 10,8, 4,2, 4,1 Hz, 1 H) 2,03 (td, J = l1,9, 2,5 Hz, 2 H) 1,77 - 1,83 (m, 2 H), 1,41 (dddd, J = 13 ,1, 11,9, 10,9, 3,9 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 249 [M+h ]+.

Intermedio 54

1-(2,2-Dimetilpropil)piperidin-4-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 24, utilizando pivalaldehído en vez de m-tolualdehído. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 2,79 (d, J = 12,2 Hz, 2 H) 2,56 -2,60 (m, 1 H) 2,24 (td, J = 11,9, 2,4 Hz, 2 H) 2,06 (s, 2 H) 1,68 - 1,76 (m, 2 H) 1,41 (qd, J = 11,7 , 3,7 Hz, 2 H) 0,87 (s, 9 H). MS (ESI+) m/z 171 [M+H]+.

Intermedio 55

3-[(4-Aminopiperidin-1-il)metil]fenol

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 24, utilizando 3-hidroxibenzaldehído en vez de m-tolualdehído. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 7,13 (t, J = 8,1 Hz, 1 H) 6,76 -6,80 (m, 2 H) 6,70 (dd, J = 6,9, 1,4 Hz, 1 H) 3,47 (s, 2 H) 3,01 (tt, J = 11,4 , 4,3 Hz, 1 H) 2,95 (d, J = 12,5 Hz, 2 H) 2,10 (td, J = 12 ,1,2 ,1 Hz, 2 H) 1,91 - 1,97 (m, 2 H) 1,62 (qd, J = 12 ,1,4 ,0 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 207 [M+H]+.

Intermedio 56

1-[4-(Difluorometoxi)bencil]piperidin-4-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 24, utilizando 4-(difluorometoxi)benzaldehído en vez de m-tolualdehído. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 7,35 (d, J = 8,9 Hz, 2 H) 7,09 (d, J = 8,9 Hz, 2 H) 6,79 (t, J = 74,5 Hz, 1 H) 3,50 (s, 2 H) 2,85 (d, J = 12,2 Hz, 2 H) 2,61 (tt, J = 10,7, 4,3 Hz, 1 H) 2,06 (td, J = 11,9, 2,1 Hz, 2 H) 1,77 - 1,84 (m, 2 H) 1,40 (qd, J = 11,9, 3,7 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 257 [M+H]+. Intermedio 57

1-(4-Metoxi-3-metilbencil)piperidin-4-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 24, utilizando 4-metoxi-3-metilbenzaldehído en vez de m-tolualdehído. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 7,08 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) 7,07 (s, 1 H) 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) 3,81 (s, 1 H) 3,41 (s, 2 H) 2,85 (d, J = 12,2 Hz, 2 H) 2,58 -2,67 (m, 1 H) 2 ,17 (s, 3 H) 2,03 (td, J = 12,0, 2,0 Hz, 2 H) 1,77 - 1,83 (m, 2 H) 1,40 (qd, J = 11,8, 3,9 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 235 [M+H]+.

Intermedio 58

1-(Piridin-4-ilmetil)piperidin-4-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 24, utilizando piridin-4-carbaldehído en vez de m-tolualdehído. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 8,44 - 8,49 (m, 2 H) 7,41 - 7,44 (m, 2 H) 3,56 (s, 2 H) 2,80 - 2,87 (m, 2 H) 2,63 (tt, J = 10,81,4,20 Hz, 1 H) 2 ,11 (td, J = 11,83, 2,44 Hz, 2 H) 1,78 - 1,85 (m, 2 H) 1,44 (dddd, J = 13,03, 11,83, 10,81,3,88 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 192 [M+H]+.

Intermedio 59

1-(Piridin-3-ilmetil)piperidin-4-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 24, utilizando piridin-3-carbaldehído en vez de m-tolualdehído. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 8,49 (dd, J = 2,22, 0,70 Hz, 1 H) 8,44 (dd, J = 4,90, 1,65 Hz, 1 H) 7,83 (ddd, J = 7,83, 2,22, 1,65 Hz, 1 H) 7,41 (ddd, J = 7,83, 4,90, 0,70 Hz, 1 H) 3,56 (s, 2 H) 2,81 - 2,89 (m, 2 H) 2,63 (tt J = 10,84, 4,20 Hz, 1 H) 2,10 (td, J = 11,83, 2,48 Hz, 2 H) 1,77 - 1,85 (m, 2 H) 1,41 (dddd, J = 13,02, 11,83, 10,84, 3,88 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 192 [M+H]+.

Intermedio 60

1 -[(1 -Metil-1 H-pirrol-2-il)metil]piperidin-4-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 24, utilizando 1-metil-1H pirrol-2-carbaldehído en vez de m-tolualdehído. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 6,59 (t, J = 2,29 Hz, 1 H) 5,93 (d, J = 2,29 Hz, 2 H) 3,62 (s, 3 H) 3,42 (s, 2 H) 2,85- 2,93 (m, 2H) 2,61 (tt, J = 10,86, 4,20 Hz, 1 H) 2,01 (td, J = 11,91, 2,25 Hz, 2 H) 1,76 - 1,83 (m, 2 H) 1,37 (dddd, J = 13,00, 11,91, 10,94, 3,86 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 194 [M+H]+.

Intermedio 61

1-[(6-Metilpiridin-2-il)metil]piperidin-4-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 24, utilizando (6-metilpiridin-2-carbaldehído en vez de m-tolualdehído. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 7,68 (t, J = 7,71 Hz, 1 H) 7,32 (d, J = 7,71 Hz, 1 H) 7 ,17 (d, J = 7,71 Hz, 1 H) 3,60,(s, 2 H) 2,84 - 2,90 (m, 2 H) 2,64 (tt, J = 10,80, 4,23 Hz, 1 H) 2,51 (s, 3 H) 2,14 (td, J = 11,89, 2,44 Hz, 2 H) 1,77 - 1,84 (m, 2 H) 1,44 (dddd, J = 13,04, 11,89, 11 ,01,3 ,94 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 206 [M+H]+.

Intermedio 62

N-{4-[(4-Aminopiperidin-1-il)metil]fenil}acetamida

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 24, utilizando N-(4-formilfenil)acetamida en vez de m-tolualdehído. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 3,47 (s, 2 H) 2,85 (d, J = 12,2 Hz, 2 H) 2,57 - 2,65 (m, 1 H) 2 ,11 (s, 3 H) 2,05 (td, J = 11,7 , 1,8 Hz, 2 H) 1,77 - 1,83 (m, 2 H) 1,40 (qd, J = 11,9, 3,7 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 248 [M+H]+.

Intermedio 63

1-(4-Etoxibencil)piperidin-4-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 24, utilizando 4-etoxibenzaldehído en vez de m-tolualdehído. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 7,21, (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 6,85 (d, J = 8,9 Hz, 2 H) 4,02 (q, J = 7,0 Hz, 2 H) 3,44 (s, 2 H) 2,85 (d, J = 12,2 Hz, 2 H) 2,55 - 2,65 (m, 1 H) 2,04 (td, J = 11,8, 1,7 Hz, 2 H) 1,74 - 1,85 (m, 2 H) 1,39 (qd, J = 11,9, 3,7 Hz, 2 H) 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 235 [M+H]+. Intermedio 64

1 -[4-(1 -Metiletoxi)bencil]piperidin-4-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 24, utilizando 4-(1-metiletoxi)benzaldehído en vez de m-tolualdehído. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 4,57 (spt, J = 6,1, 6,0 Hz, 1 H) 3,44 (s, 2 H) 2,86 J = 12,2 Hz, 2 H) 2,56 - 2,64 (m, 1 H) 2,04 (td, J = 11,9, 1,8 Hz, 2 H) 1,76 - 1,83 (m, 2 H) 1,40 (qd, J = 11,9, 3,7 Hz, 2 H) 1,29 (d, J = 5,8 Hz, 6 H). MS (ESI+) m/z 249 [M+H]+.

Intermedio 65

1-(4-Metoxi-3,5-dimetilbencil)piperidin-4-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 24, utilizando 4-metoxi-3,5-dimetilbenzaldehído en vez de m-tolualdehído. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 6,96 (s, 2 H), 3,70 (s, 3 H) 3,39 (s, 2 H) 2,85 (d, J = 12,2 Hz, 2 H) 2,56 - 2,66 (m, 1 H) 2,25 (s, 6 H) 2,03(td, J = 11,8, 2,0 Hz, 2 H) 1,76 - 1,83 (m, 2 H) 1,40 (qd, J = 11,8, 3,9 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 249 [M+H]+.

Intermedio 66

4-[(4-Aminopiperidin-1-il)metil]benzonitrilo

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 24, utilizando 4-formilbenzonitrilo en vez de m-tolualdehído. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 7,66 -7,70 (m, 2 H) 7,51 - 7,54 (m, 2 H) 3,58 (s, 2 H) 2,79 - 2,86 (m, 2 H) 2,63 (tt, J = 10,83, 4,22 Hz, 1 H) 2,09 (td, J = 11,86, 2,50 Hz, 2 H) 1,77 - 1,83 (m, 2 H) 1,42 (dddd, J = 13,10, 11,86, 10,83, 3,95 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 216 [M+H]+.

Intermedio 67

3-[(4-Aminopiperidin-1-il)metil]benzonitrilo

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 24, utilizando 3-formilbenzonitrilo en vez de m-tolualdehído. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 7,70 - 7,72 (m, 1 H) 7,64 - 7,66 (m, 1 H) 7,63 (ddd, J = 7,73, 1,63, 1,22 Hz, 1 H) 7,51 (td, J = 7,73, 0,56 Hz, 1 H) 3,56 (s, 2 H) 2,80 - 2,86 (m, 2 H) 2,63 (tt, J = 10,80, 4,22 Hz, 1 H) 2,09 (td, J = 11,86, 2,50 Hz, 2 H) 1,78 - 1,84 (m, 2 H) 1,42 (dddd, J = 13,00, 11,86, 10,80, 3,88 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 216 [M+H]+.

In te rm e d io 68

4 -[(4 -A m in o p ip e r id in -1 - i l)m e t i l ] fe n o l

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 24, utilizando 4-hidroxibenzaldehído en vez de m-tolualdehído. Debido a la alta solubilidad en agua del producto del título, la fase acuosa en la etapa de desprotección se evaporó a sequedad y el producto se aisló por lixiviado con MeOH. Este procedimiento dio como resultado un 84 % de producto puro el cual se utilizó en etapas posteriores sin purificación adicional. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 7,13 - 7 ,17 (m, 2H), 6,73 - 6,77 (m, 2 H) 3,52 (s, 2 H) 3,09 (tt, J = 11,50, 4,20 Hz, 1 H) 2,98 - 3,05 (m, 2 H) 2,14 - 2,22 (m, 2 H) 1,95 - 2,02 (m, 2 H) 1,60 - 1,70 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z 207 [M+H]+.

Intermedio 69

1-(3,4-Difluorobencil)piperidin-4-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 24, utilizando 3,4-difluorobenzaldehído en vez de m-tolualdehído. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 7,26 (ddd,: J = 11,60, 7,86, 2,06 Hz, 1 H) 7,19 (dt, J = 10,61, 8,28 Hz, 1 H) 7,09 - 7 ,13 (m, 1 H) 3,48 (s, 2 H) 2,80 - 2,86 (m, 2 H) 2,63 (tt, J = 10,83, 4,21 Hz, 1 H) 2,06 (td, J = 11,89, 2,45 Hz, 2 H) 1,78 - 1,84 (m, 2 H) 1,42 (dddd, J = 13,09, 11,89, 10,83, 3,93 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 227 [M+H]+.

Intermedio 70

1-[4-(Dimetilamino)bencil]piperidin-4-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 24, utilizando 4-(dimetilamino)benzaldehído en vez de m-tolualdehído. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 6,74 (d, J = 8,9 Hz, 2 H) 3,41 (s, 2 H) 2,91 (s, 6 H) 2,86 (d, J = 12,2 Hz, 2 H) 2,57 - 2,65 (m, 1 H) 2,03 (td, J = 11,8, 1,7 Hz, 2 H) 1,77 - 1,83 (m, 2 H) 1,40 (qd, J = 12,0, 3,7 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 234 [M+H]+.

Intermedio 71

1-[4-(Metilsulfonil)bencil]piperidin-4-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 24, utilizando 4-(metilsulfonil)benzaldehído en vez de m-tolualdehído. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 3,61 (s, 2 H) 3,11 (s, 3 H) 2,84 (d, J = 12,2 Hz, 2 H) 2,63 (tt, J = 10,8, 4,3 Hz, 1 H) 2,10 (td, J = 11,9, 2,4 Hz, 2 H) 1,76 - 1,87 (m, 2 H) 1,43 (qd, J = 11,9, 3,5 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 269 [M+H]+.

Intermedio 72

1 -(2,3-Dihidro-1 -benzofuran-5-ilmetil)piperidin-4-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 24, utilizando 2,3-dihidro-1-benzofuran-5-carbaldehído en vez de m-tolualdehído. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 7,16 (s, 1 H) 7,01 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1 H) 6,66 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) 4,52 (t, J = 8,7 Hz, 2 H) 3,42 (s, 2 H) 3,18 (t, J = 8,7 Hz, 2 H) 2,85 (d, J = 12,2 Hz, 2 H) 2,55 - 2,66 (m, 1 H) 2,03 (t, J = 11,9 Hz, 2 H) 1,75 - 1,83 (m, 2 H) 1,39 (qd, J = 12,0, 3,8 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 233 [M+H]+.

Intermedio 73

1-(Tiofen-2-ilmetil)piperidin-4-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 24, utilizando tiofen-2-carbaldehído en vez de m-tolualdehído. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 7,31 (dd, J = 4,4, 2,0 Hz, 1 H) 6,92 - 6,98 (m, 2 H) 3,73 (s, 2 H) 2,90 (d, J = 12,2 Hz, 2 H) 2,59 (tt, J = 10,7, 4,3 Hz 1 H) 2,09 (td, J = 11,9, 2,1 Hz, 2 H) 1,77 -1,85 (m, 2 H) 1,41 (qd, J = 12,0, 3,8 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 197 [M+H]+.

Intermedio 74

1-(3,4-Dimetoxibencil)piperidin-4-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 24, utilizando 3,4-dimetoxibenzaldehído en vez de m-tolualdehído. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 6,97 (d, J = 1,94 Hz, 1 H) 6,89 (d, J = 8,13 Hz, 1 H) 6,84 (dd, J = 8,13, 1,94 Hz, 1 H) 3,83 (s, 3 H) 3,82 (s, 3 H) 3,45 (s, 2 H) 2,83 - 2,90 (m, 2 H) 2,63 (tt, J = 10,89, 4,20 Hz, 1 H) 2,05 (td, J = 11,95, 2,26 Hz, 2 H) 1,78 - 1,84 (m, 2 H) 1,42 (dddd, J = 13 ,11, 11,95, 10,89, 3,84 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 251 [M+H]+.

In te rm e d io 75

4 -[(4 -A m in o p ip e r id in -1 - i l)m e t i l ] -2 -m e to x ife n o l

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 24, utilizando 4-hidroxi-3-metoxibenzaldehído en vez de m-tolualdehído. RMN 1H (600 MHz, CD³OD) 8 ppm 6,936,95 (m, 1 H) 6,74 - 6,76 (m, 2 H) 3,85 (s, 3 H) 3,53 (s, 2 H) 3,10 (tt, J = 11,52, 4,27 Hz, 1 H) 2,98 - 3,05 (m, 2 H) 2,19 (td, J = 12,24, 2,36 Hz, 2 H) 1,96 - 2,02 (m, 2 H) 1,62 - 1,71 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z 237 [M+H]+.

Intermedio 76

1 -[4-(1 H -1 ,2,4-T riazol-1 -il)bencil]piperidin-4-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 24, utilizando 4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzaldehído en vez de m-tolualdehído. RMN 1H (600 MHz, CD³OD) 8 ppm 9,07 (s, 1 H) 8,16 (s, 1 H) 7,78 (d, J = 8,9 Hz, 2 H) 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 3,58 (s, 2 H) 2,89 (d, J = 12,2, Hz, 2 H) 2,60 - 2,68 (m, 1 H) 2,10 (td, J = 11,9, 2,1 Hz, 2 H) 1,79 - 1,86 (m, 2 H) 1,43 (qd, J = 11,9, 3,7 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 258 [M+H]+.

Intermedio 77

1-[4-Metilsulfanil)bencil]piperidin-4-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 24, utilizando 4-(metilsulfanil)benzaldehído en vez de m-tolualdehído. RMN 1H (600 MHz, CD³OD) 8 ppm 7,20 - 7,29 (m, 4 H) 3,48 (s, 2 H) 2,88 (d, J = 12,2 Hz, 2 H) 2,75 (tt, J = 11,0, 4,1 Hz, 1 H) 2,46 (s, 3 H) 2,07 (td, J = 12,0, 2,3 Hz,2 H) 1,82 -1,88 (m, 2 H) 1,47 (qd, J = 12,1,3,5 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 237 [M+H]+.

Intermedio 78

[(3S)-1-(2-Feniletil)pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo

Se suspendió (S)-(-)-3-(Boc-amino)pirrolidina (931 mg, 5 mmoles) y Cs2CO3 (2,44 g, 7,5 mmoles) en CH³CN (15 mL). La mezcla se calentó a reflujo y se añadió lentamente (2-bromoetil)benceno (1-018 mg, 5,5 mmoles) disuelto en CH³CN (5 mL) y la mezcla se agitó a reflujo durante 3 h. Se Dejó que la mezcla se enfriara hasta la temperatura ambiente y se diluyo con agua (8 mL) y las fases se separaron. La fase orgánica se diluyó EtOAc (30 mL) y se lavó con agua (2 x 5 mL) y salmuera (5 mL), se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a sequedad para proporcionar 1,432 g del material crudo. La purificación por cromatografía flash (MeOH al 5 % en DCM) proporcionó 1,158 g (80 %) del producto del título puro como un sólido blanco. RMN 1H (600 MHz, CD³OD) 8 ppm 7,27 (t, J = 7,6 Hz, 2 H) 7,21 (d, J = 7,3 Hz, 2 H) 7,17 (t, J = 7,3 Hz, 1 H) 4,09 (s ancho, 1 H) 2,91 (dd, J = 9,9, 7,2 Hz, 1 H) 2,80 (t, J = 8,1 Hz, 2 H) 2,65 - 2,76 (m, 3 H) 2,62 (dt, J = 8,5, 7,6 Hz, 1 H) 2,46 (dd, J = 9,5, 5,2 Hz, 1 H) 2,22 (dddd, J = 13,8, 8,3, 7,9, 6,3 Hz, 1 H) 1,64 (td, J = 13,5, 6,0 Hz, 1 H) 1,44 (s, 9 H). MS (ESI+) m/z 291 [M+H]+.

Intermedio 79

(3S)-1-(2-Feniletil)pirrolidin-3-amina

El producto de la etapa previa (intermedio 78) se disolvió en dioxano (15 mL) y se añadió HCl concentrado (2 mL, 25 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se evaporó hasta un volumen pequeño y se añadió agua (10 mL) y la fase acuosa resultante se lavó con EtOAc (15 mL). El pH de la fase acuosa se ajustó con NaOH 8 M a aproximadamente pH 12 y después se extrajo con DCM (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 mL) y se secaron sobre Na2SO4 y finalmente se evaporaron para proporcionar 698 mg (92 %) del producto del título puro como un líquido transparente casi incoloro. RMN 1H (600 MHz, CD³OD) 8 ppm 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 2 H) 7,20 - 7,24 (m, J = 7,0 Hz, 2 H) 7,18 (t, J = 7,3 Hz, 1 H) 3,43 - 3,49 (m, 1 H) 2,91 (dd, J = 9,9, 6,9 Hz, 1 H) 2,79 - 2,83 (m, 2 H) 2,62 - 2,77 (m, 4 H) 2,34 (dd, J = 9,8, 5,5 Hz, 1 H) 2,16 - 2,23 (m, 1 H) 1,50 -1,59 H). MS (ESI+) m/z 191 [M+H]+.

Intermedio 80

1-(Ciclohexilmetil)piperidin-4-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 79, utilizando 4-Bocaminopiperidina en vez de (S)-3-(boc-amino)pirrolidina y (bromometil)-ciclohexano en vez de (2-bromoetil)benceno). RMN 1H (600 MHz, CD³OD) 8 ppm 2,85 (d, J = 12,2 Hz, 2 H) 2,53, 2,65 (m, 1 H) 2,13 (d, J = 6,7 Hz, 2 H) 1,95 (td, J = 11,9, 2,1 Hz, 2 H) 1,75 - 1,84,(m, 4 H) 1,72 (ddd, J = 12,9, 3,3, 3,1 Hz, 2 H) 1,65 - 1,70 (m, 1 H) 1,47 - 1,56 (m, 1 H) 1,41 (qd, J = 11,9, 4,0 Hz, 12 H) 1,14 - 1,32 (m, 3 H) 0,90 (qd, J = 12,1,3,1 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 197 [M+H]+.

In te rm e d io 81

1 -(2 -F e n ile t i l) p ip e r id in -4 -a m in a

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 79, utilizando 4-bocaminopiperidina en vez de (S)-(-)-3-(boc-amino)pirrolidina. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 7,26 (t, J = 7,5 Hz, 2 H) 7,20 (d, J = 7, 0 Hz, 2 H) 7 ,17 (t, J = 7,3 Hz, 1 H) 3,00 (d, J = 12,2 Hz, 2 H) 2,78 - 2,83 (m, 2 H) 2,64 (tt, J = 10,7, 4,3 Hz, 1 H) 2,56 - 2,60 (m, 2 H) 2 ,13 (td, J = 12 ,0 ,2 ,0 Hz, 2 H) 1,83 - 1,89 (m, 2 H) 1,44 (qd, 12,0, 3,8 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 205 [M+H]+.

Intermedio 82

1-[2-(4-Metoxifenil)etil]piperidin-4-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 79, utilizando 4-bocaminopiperidina en vez de (S)-(-)-3-(boc-amino)pirrolidina y 1-(2-bromoetil)-4-metoxibenceno en vez de (2-bromoetil)benceno. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 3,75 (s, 3 H) 2,99 (d, J = 12,2 Hz, 2 H) 2 ,71- 2,78 (m, 2 H) 2,60 - 2,68 (m, 1 H) 2,52 - 2,58 (m, 2 H) 2 ,12 (td, J = 11,9, 1,5 Hz, 2H) 1,81 - 189 (m, 2 H) 1,44 (qd, J = 12,0, 2,6 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 235 [M+H]+.

Intermedio 83

1-(2-Fenoxietil)piperidin-4-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 79, utilizando 4-bocaminopiperidina en vez de (S)-(-)-3-(boc-amino)pirrolidina y (2-bromoetoxi)benceno en vez de (2-bromoetil)benceno. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 7,23 - 7,29 (m, 2 H) 6,89 - 6,95 (m, 3 H) 4,12 (t, J = 5,6 Hz, 2 H) 3,01 (d, J = 12,5 Hz, 2 H) 2,80 (t, J = 5,5 Hz, 2 H) 2,64 (tt, J = 10,8, 4,3 Hz, 1 H) 2,21 (td, J = 12,0, 2,3 Hz, 2 H) 1,80 - 1,88 (m, 2 H) 1,45 (qd, J = 12 ,1,4 ,0 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 221 [M+H]+.

Intermedio 84

1 -Etilpiperidin-4-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 79, utilizando 4-bocaminopiperidina en vez de (S)-(-)-3-(boc-amino)pirrolidina y yoduro de etilo en vez de (2-bromoetil)benceno. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 2,95 - 3,02 (m, 2 H) 2,79 (tt, J = 11,00, 3,80 Hz, 1 H) 2,46 (q, J = 7,25 Hz, 2 H) 2,07 (td, J = 11,99, 1,86 Hz, 2 H) 1,86 - 1,93 (m, 2 H) 1,49 (qd, J = 11,99, 3,72 Hz, 2 H) 1,11 (t, J = 7,25 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 129 [M+H]+.

Intermedio 85

1 -(1 -Metiletil)piperidin-4-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 79, utilizando 4-Bocaminopiperidina en vez de (S)-(-)-3-(boc-amino)pirrolidina y 2-bromopropano en vez de (2-bromoetil)benceno. El producto se aisló como la sal dihidrocloruro. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 3,56 - 3,61 (m, 2 H) 3,56 (spt, J = 6,71 Hz, 1 H) 3,49 (tt, J = 12,10, 4,31 Hz, 1 H) 3,19 (td, J = 13,08, 2,20 Hz, 2 H) 2,27 - 2,34 (m, 2 H), 2,07 (dddd, J = 14,08, 13,08, 12,10, 4,20 Hz, 2 H) 1,39 (d, J = 6,71 Hz, 6 H). MS (ESI+) m/z 143 [M+H]+.

Intermedio 86

1 -Hexilpiperidin-4-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 79, utilizando 4-Bocaminopiperidina en vez de (S)-(-)-3-(boc-amino)pirrolidina y 1-bromohexano en vez de (2-bromoetil)benceno. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 2,89 - 2,97 (m, 2H) 2,67 (tt, J = 10,93, 4,15 Hz, 1 H) 2,31 - 2,37 (m, 2 H) 2,00 - 2,09 (m, 2 H) 1,81 - 1,88 (m, 2 H) 1,47 - 1,55 (m, 2 H) 1,39 - 1,48 (m, 2 H) 1,26 - 1,38 (m, 6 H) 0,91 (t, J = 7,02 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 185 [M+H]+.

Intermedio 87

1-(2-Metilpropil)piperidin-4-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 79, utilizando 4-Bocaminopiperidina en vez de (S)-(-)-3-(boc-amino)pirrolidina y 1-yodo-2-metilpropano en vez de (2-bromoetil)benceno. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 2,89 - 2,95 (m, 2 H) 2,85 (tt, J = 11,27, 4,25 Hz, 1 H) 2 ,13 (d, J = 7,32 Hz, 2 H) 2,02 (td, J = 12,05, 1,83 Hz, 2 H) 1,86 - 1,91 (m, 2 H) 1,76 - 1,85 (m, 1 H) 1,55 (qd, J = 12,00, 3,66 Hz, 2 H) 0,91 (d, J = 6,56 Hz, 6 H). MS (ESI+) m/z 157 [M+H]+.

Intermedio 88

1 -Propilpiperidin-4-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 79, utilizando 4-Bocaminopiperidina en vez de (S)-(-)-3-(boc-amino)pirrolidina y 1-yodopropano en vez de (2-bromoetil)benceno. El producto se aisló como la sal dihidrocloruro. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 3,67 - 3,73 (m, 2 H) 3,49 (tt, J = 12,00, 3,90 Hz, 1 H) 3,12 (td, J = 13,20, 2,50 Hz, 2 H) 3,06 - 3 ,11 (m, 2 H) 2,25 - 2,31 (m, 2 H) 2,03 (dddd, J = 13,70, 13,20, 12,00, 4,20 Hz, 2 H) 1,77 - 1,85 (m, 2 H) 1,02 (t, J = 7,40 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 143 [M+H]+.

Intermedio 89

(3S)-1 -Metilpirrolidin-3-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 79, utilizando yodometano en vez de (2-bromoetil)benceno. El producto se aisló como la sal dihidrocloruro. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm (dos confórmeros) 4,17 - 4,29 (m, 1 H) 4,05 - 4,18 (m, 2H) 3,85 - 3,95 (m, 1 H) 3,74 - 3,86 (m, 2 H) 3,53 - 3,63 (m, 1 H) 3,40 - 3,51 (m, 1 H) 3,18- 3,30 (m, 2 H) 3,06 (s ancho, 3 H) 3,00 (s ancho, 3 H) 2,65 - 2,78 (m, 1 H) 2,48 - 2,62 (m, 1 H) 2,25 -2,37 (m, 1 H) 2,16 - 2,28 (m, 1 H). MS (ESI+) m/z 101 [M+H]+.

Intermedio 90

(3S)-1 -Etilpirrolidin-3-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 79, utilizando yodoetano en vez de (2-bromoetil)benceno. El producto se aisló como la sal dihidrocloruro. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm (dos confórmeros) 4,16 - 4,25 (m, 1 H) 4,05 - 4,16 (m, 2 H) 3,86 - 3,96 (m, 1 H) 3,75 - 3,85 (m, 2 H) 3,58 (dd, J = 13,05, 8,77 Hz, 1 H) 3,29 - 3,49 (m, 5 H) 3,17 - 3,28 (m, 2 H) 2,65 - 2,75 (m, 1 H) 2,48 - 2,60 (m, 1 H) 2,25 - 2,34 (m, 1 H) 2,16 - 2,26 (m, 1 H) 1,40 (t, J = 7,32 Hz, 6 H). MS (ESI+) m/z 115 [M+H]+.

Intermedio 91

(3S)-1 -Propilpirrolidin-3-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 79, utilizando yodopropano en vez de (2-bromoetil)benceno. El producto se aisló como la sal dihidrocloruro. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 3,39 - 4,32 (m, 4 H) 3,16 - 3,31 (m, 3 H), 2,45 - 2,79 (m, 1 H) 2,15 - 2,35 (m, 1 H) 1,76 - 1,85 (m, 2 H) 1,05 (t, J = 7,40 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 129 [M+H]+.

Intermedio 92

(3S)-1 -(1 -Metiletil)pirrolidin-3-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 79, utilizando 2-yodopropano en vez de (2-bromoetil)benceno. El producto se aisló como la sal dihidrocloruro. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm (dos confórmeros) 4,13 - 4,22 (m, 1 H) 4,00 - 4 ,13 (m, 2 H) 3,87 (t, J = 9,46 Hz, 1 H) 3,69 - 3,81 (m, 2,H) 3,58 - 3,67 (m, 2 H) 3,43 - 3,57 (m, 2 H) 3,22 - 3,31 (m, 2 H) 2,64 - 2,73 (m, 1 H) 2,48 - 2,59 (m, 1 H) 2,16 - 2,31 (m , 2 H) 1,44 (d, J = 6,26 Hz, 6 H) 1,43 (d, J = 6,56 Hz, 6 H). MS (ESI+) m/z 129 [M+H]+.

Intermedio 93

1-(2-Metoxietil)piperidin-4-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 79, utilizando 4-Bocaminopiperidina en vez de (S)-(-)-3-(boc-amino)pirrolidina y bromoetil metil éter en vez de (2-bromoetil)benceno. El producto se aisló como la sal dihidrocloruro. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 3,74 - 3,78 (m, 2 H) 3,72 - 3,77 (m, 2 H) 3,46 - 3,53, (m, 1 H) 3,41 (s, 3 H) 3,35 - 3,38 (m, 2 H) 3,20 (td, J = 13,20, 2,29 Hz, 2 H) 2,25 - 2,31 (m, 2 H), 2,01 -2,10 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z 159 [M+H]+.

Intermedio 94

5-Cloro-^4-[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]-3-nitropiridin-2,4-diamina

A una suspensión de sólidos de 4,5-dicloro-3-nitropiridin-2-amina (intermedio 3, 3,71 g, 17,8 mmoles) en /-PrOH (50 mL) se añadió 1-(4-metoxibencil)piperidin-4-amina (intermedio 36, 4,00 g, 18.17 mmoles) y DIPEA (5,7 mL). La mezcla se agitó a 50 °C durante la noche. El monitoreo por LCMS indicó la conversión completa al producto del título. Se dejó que la reacción se enfriara hasta temperatura ambiente y se centrifugó. El sobrenadante se separó y el sólido amarillo se lavó secuencialmente con EtOAc (1 x 25 mL), MeOH (2 x 25 mL), EtOAc (30 mL) y después se secó al vacío para proporcionar 6,70 g (85 % ) del producto del título un 99 % puro como un polvo amarillo. RMN 1H (600 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 7,87 (s, 1 H) 7,76 (d, J = 6,41 Hz, 1 H) 7,57 (s ancho, 2 H) 7,19 (d, J = 8,55 Hz, 2 H) 6.87 (d, J = 8,85 Hz, 2 H) 3,83 (s ancho, 1 H) 3,73 (s, 3 H) 3,38 (s, 2 H) 2,67 (d, J = 9,46 Hz, 2 H) 2,03 (t, J = 10,38 Hz, 2 H) 1,87 (dd, J = 13,12 , 3,36 Hz, 2 H) 1,49 - 1,57 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z 392 [M+H]+.

Intermedio 95

5-Cloro-3-n¡tro-W4-p¡per¡d¡n-4-¡l-p¡r¡d¡n-2,4-d¡am¡na

El producto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento ut¡l¡zado para el ¡ntermed¡o 94, ut¡l¡zando 1-boc-4-am¡nop¡per¡d¡na en vez de 1-(4-metox¡benc¡l)p¡per¡d¡n-4-am¡na, segu¡do por desprotecc¡ón de N-boc ut¡l¡zando HCl concentrado en d¡oxano a temperatura amb¡ente. RMN 1H (600 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 7,88 (s, 1 H) 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 7,59 (s, 2 H) 3,86 - 3,95 (m, 1 H) 2,89 (dt, J = 12,7, 3,7 Hz 2 H) 2,47 (ddd, J = 12,7, 10,6, 2,5 Hz, 2 H) 1,81 -1.87 (m, 2 H) 1,35 (dddd, J = 12,4, 10,6, 3,7 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 272 [M+H]+.

Intermed¡o 96

5-bromo-W4-[1-(4-metox¡benc¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l]-3-n¡trop¡r¡d¡n-2,4-d¡am¡na

El producto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento ut¡l¡zado para el ¡ntermed¡o 94, ut¡l¡zando 5-bromo-4- cloro-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-am¡na (¡ntermed¡o 7) en vez de 4,5-d¡cloro-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-am¡na. RMN 1H (600 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 7,97 (s, 1 H) 7,42 (s, 2 H) 7,18 (d, J = 8,55 Hz, 2 H) 7,09 (d, 1 H) 6,86 (d, 2 H) 3,73 (s, 3 H) 3,67 (s ancho, 1 H) 3,37 (s, 2 H) 2,57 - 2,74 (m, 2 H) 1,95 - 2,08 (m, 2 H) 1,77 - 1,91 (m, 2 H) 1,36 - 1,59 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z 436 [M+H]+.

Intermed¡o 97

5- bromo-W4-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3-n¡trop¡r¡d¡n-2,4-d¡am¡na

El producto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento ut¡l¡zado para el ¡ntermed¡o 94, ut¡l¡zando 5-bromo-4- cloro-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-am¡na (¡ntermed¡o 7) en vez de 4,5-d¡cloro-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-am¡na e h¡drocloruro de 1-met¡lp¡per¡d¡n-4-am¡na en vez de 1-(4-metox¡benc¡l)p¡per¡d¡n-4-am¡na. RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,02 (s, 1 H) 7,45 (s ancho, 2 H) 6,93 - 7,14 (m, 1 H) 3,68 - 3,93 (m, 1 H) 3,33 - 3,46 (m, 2 H) 2,88 - 3,11 (m, 2 H) 2,70 (s ancho, 3 H) 2,06 (d, J = 13,73 Hz, 2 H) 1,70 - 1,93 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z 330 [M+H]+.

Intermed¡o 98

5 - bromo-W4-[1-(2,3-d¡h¡dro-1-benzofuran-5-¡lmet¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l]-3-n¡trop¡r¡d¡n-2,4-d¡am¡na

El producto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento ut¡l¡zado para el ¡ntermed¡o 94, ut¡l¡zando 5-bromo-4- cloro-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-am¡na (¡ntermed¡o 7) en vez de 4,5-d¡cloro-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-am¡na y 1-(2,3-d¡h¡dro-1-benzofuran-5-¡lmet¡l)p¡per¡d¡n-4-am¡na (¡ntermed¡o 72) en vez de 1-(4-metox¡benc¡l)p¡per¡d¡n-4-am¡na. RMN 1H (600 MHz, DMSO-da) 8 ppm 7,97 (s, 1 H) 7,42 (s, 2 H) 7 ,12 (s, 1 H) 7,06 - 7,11 (m, 1 H) 6,96 (d, J = 8,24 Hz, 1 H) 6,67 (d, J = 8,24 Hz, 1 H) 4,49 (t, J = 8,70 Hz, 2 H) 3,58 - 3,76 (m, 1 H) 3,35 (s, 2 H) 3,14 (t, J = 8,70 Hz, 2 H) 2,60 - 2,73 (m, 2 H) 1,95 - 2,08 (m, 2 H) 1,84 (d, J = 10,07 Hz, 2 H) 1,44 - 1,58 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z 448 [M+H]+.

Intermed¡o 99

5- bromo-3-n¡tro-WL[1-(t¡ofen-2-¡lmet¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l]p¡r¡d¡n-2,4-d¡am¡na

El producto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento ut¡l¡zado para el ¡ntermed¡o 94, ut¡l¡zando 5-bromo-4-cloro-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-am¡na (¡ntermed¡o 7) en vez de 4,5-d¡cloro-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-am¡na y 1-(t¡ofen-2-¡lmet¡l)p¡per¡d¡n-4-am¡na (¡ntermed¡o 73) en vez de 1-(4-metox¡benc¡l)p¡per¡d¡n-4-am¡na. RMN 1H (600 MHz, DMSO-afe) 8 ppm 7,97 (s, 1 H) 7,42 (s ancho, 2 H) 7,41 (dd, 1 H) 7,11 (d, J = 8,39 Hz, 1 H) 6,95 (dd, 1 H) 6,93 - 6,95 (m, 1 H) 3,66 (s ancho, 3 H) 2,68 -2,77 (m, 2 H) 2,08 (t, J = 10,38 Hz, 2 H) 1,82 - 1,88 (m, 1 H) 1,49 - 1,58 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z 412 [M+H]+.

Intermed¡o 100

5-bromo-WL[(3S)-1-(2-metox¡benc¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l]-3-n¡trop¡r¡d¡n-2,4-d¡am¡na

El producto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento ut¡l¡zado para el ¡ntermed¡o 94, ut¡l¡zando 5-bromo-4-cloro-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-am¡na (¡ntermed¡o 7) en vez de 4,5-d¡cloro-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-am¡na y (3S)-1-(2-metox¡benc¡l)p¡rrol¡d¡n-3-am¡na (¡ntermed¡o 48) en vez de 1-(4-metox¡benc¡l)p¡per¡d¡n-4-am¡na. RMN 1H (600 MHz, DMSO-da) 8 ppm 7,96 (s, 1 H) 7,47 (d, 1 H) 7,42 (s ancho, 2 H) 7,32 (dd, J = 7,48, 1,68 Hz, 1 H) 7,21 (dd, J = 15,56, 1,83 Hz, 1 H) 6,96 (d, J = 8,24 Hz, 1 H) 6,90 (t, J = 6,87 Hz, 1 H) 4,19 - 4,34 (m, 1 H) 3,76 (s, 3 H) 3,60 (d, J = 3,05 Hz, 2 H) 2,81 (td, J = 8,70, 4,88 Hz, 1 H) 2,63 (dd, J = 9,92, 2,59 Hz 1 H) 2,54 (dd, J = 9,77, 5,80 Hz, 1 H) 2,31 (td, J = 8,85, 6,71 Hz, 1 H) 2,19 (dddd, J = 12,97, 8,55, 4,43, 4,27 Hz, 1 H) 1,63 - 1,78 (m, 1 H). MS (ESI+) m/z 422 [M+h ]+.

In te rm e d io 101

Ácido 3-[4-(6-cloro-7-{[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il)fenil]propanoico

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la primera parte del intermedio 23, utilizando 5-cloro-^4-[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]-3-nitropiridin-2,4-diamina (intermedio 94) y ácido 3-(4-formilfenil)propiónico. RMN 1H (600 MHz, DMSO-afe) 8 ppm 13,19 (s ancho, 1 H) 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 2 H) 7,93 (s, 1 H) 7,40 (d, J = 8,2 Hz, 2 H) 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 2 H) 6,90 (d, J = 8,2 Hz, 2 H) 5,83 (d, J = 9,2 Hz, 1 H) 4,91 - 5,02 (m, 1 H), 3,74 (s, 3 H) 3,47 (s ancho, 2 H) 2,89 (t, J = 7,6 Hz, 2 H) 2,86 (s ancho, 2 H) 2,60 (t, J = 7,6 Hz, 2 H) 2,14,(s ancho, 2 H) 1,99 (d, J = 11,0 Hz, 2 H) 1,67 (q, J = 11,3 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 520 [M+H]+.

Intermedio 102

2-(3-Formilfenoxi)-W-metilacetamida

Se añadió a gotas bromoacetato de metilo (4,21 g, 38,5 mmoles) en CH ³CN (15 mL) a temperatura ambiente a una suspensión de sólidos que consistía en 3-hidroxibenzaldehído (3,05 g, 35 mmoles) y carbonato de potasio en polvo (5,18 g, 52,5 mmoles) en CH ³CN (60 mL). Después de completar la adición, la mezcla se calentó hasta 80 °C durante 1 h. Los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se diluyó con EtOAc (125 mL). La fase orgánica resultante se lavó con agua (15 mL) y salmuera (2 x 15 mL), se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para proporcionar 6,796 g (99,6 % ) de (3-formilfenoxi)acetato de metilo esencialmente puro como un aceite ligeramente amarillo. RMN 1H (600 MHz, CDCh) 8 ppm 9,98 (s, 1 H) 7,53 (dt, J = 7,6, 1,2 Hz, 1 H) 7,49 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,37 (dd, J = 2,7, 1,2 Hz, 1 H) 7,24 (ddd, J = 8,2, 2,7, 1,1 Hz, 1 H) 4,72 (s, 2 H) 3,83 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 195 [M+H]+. El (3-formilfenoxi)acetato de metilo crudo se disolvió en MeOH (5 mL) y se añadió MeNH²en MeOH (aproximadamente 9,8 moles/L, 10,7 mL, 105 mmoles). La mezcla se calentó después de la adición de MeNH². La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y el disolvente se evaporó para proporcionar el intermedio A/-metil-2-{3-[(metilimino)metil]fenoxi}acetamida como un aceite ámbar. El aceite se disolvió en DCM (20 mL) y se añadió HCl 2 M (35 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió DCM (100 mL) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con HCl 2 M (15 mL) y las fases acuosas combinadas se extrajeron con DCM (2 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (15 mL) y salmuera (15 mL), se secaron sobre MgSO4 y el disolvente se evaporó para proporcionar 6,116 g (90 % ) del producto del título un 97 % puro como un sólido blanquecino. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 9,96 (s, 1 H) 7,57 (dt, J = 7,3, 1,3 Hz, 1 H) 7,53 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,49 (dd, J = 2,6, 1,4 Hz, 1 H) 7,33 (ddd, J = 8,0, 2,7, 1,2 Hz, 1 H) 4,59 (s, 2 H) 2,82 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 194 [M+H]+.

Intermedio 103

2-[3-(6,7-Dicloro-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il(fenoxi]-W-metilacetamida

Se disolvieron 4,5-dicloropiridin-2,3-diamina (intermedio 4, 445 mg, 2,5 mmoles), 2-(3-formilfenoxi)-W-metilacetamida (intermedio 102, 483 mg, 2,5 mmoles) y ácido p-toluenosulfónico (476 mg, 2,5 mmoles) en DMF (8 mL). La mezcla se agitó vigorosamente en un tubo Pyrex sin tapa, a 80 °C . Se dejó que la mezcla se enfriara hasta la temperatura ambiente después de 5 h 45 min. Se produjo precipitación con el enfriamiento. El precipitado se aisló por centrifugación. El sobrenadante se retiró y el sólido remanente se lavó con EtOAc (3 x 2 mL) y se centrifugó después de cada ciclo. El sólido se secó al vacío para proporcionar 294 mg, (33 % ) del producto del título un 97 % puro como un sólido beige. RMN 1H (600 MHz, DMSO-afe) 8 ppm 14,08 (s ancho, 1 H) 8,49 (s, 1 H) 8,10 - 8,17 (m, 1 H) 7,87 (s ancho, 1 H) 7,89 (s ancho, 1 H) 7,52 (t, J = 8,1 Hz 1 H) 7,18 (ddd, J = 8,3, 2,5, 0,8 Hz, 1 H) 4,59 (s, 2 H) 2,68 (d, J = 4,6 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 351 [M+H]+. El material se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.

Intermedio 104

5-Cloro-W4-[1-(2-metilpropil)piperidin-4-il]-3-nitropiridin-2,4-diamina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 9, utilizando 1-(2-metilpropil)piperidin-4-amina (intermedio 87) en vez de 1-(4-metoxibencil)piperidin-4-amina. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 7,89 (s, 1 H) 4,29 - 4,41 (m, 1 H) 3,55 - 3,72 (m, 2 H) 3,02 - 3,17 (m, 2 H) 2,97 (s ancho, 2 H) 2,28 -2,41 (m, 2 H) 2,09 - 2,20, (m, 1 H) 1,80 - 1,96 (m, 2 H) 1,06 (d, J = 6,71 Hz, 6 H). MS (ESI+) m/z 328 [M+H]+.

INTERMEDIO 105

5-Cloro-^4-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]-3-nitropiridin-2,4-diamina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 94, utilizando (3S)-1-metilpirrolidin-3-amina (intermedio 89) en vez de 1-(4-metoxibencil)piperidin-4-amina. MS (ESI+) m/z 272 [M+H]+.

In te rm e d io 106

5-Cloro-W4-[(3S)-1-etilpirrolidin-3-il]-3-nitropiridin-2,4-diamina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 94, utilizando (3S)-1-etilpirrolidin-3-amina (intermedio 90) en vez de 1-(4-metoxibencil)piperidin-4-amina. MS (ESI+) m/z 286 [M+H]+.

Intermedio 107

5-Cloro-3-nitro-W4-[(3S)-1-propilpirrolidin-3-il]piridin-2,4-diamina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 94, utilizando (3S)-1-propilpirrolidin-3-amina (intermedio 91) en vez de 1-(4-metoxibencil)piperidin-4-amina. MS (ESI+) m/z 300 [M+H]+. Intermedio 108

5-Cloro-W4-[(3S)-1-(1-metiletil)pirrolidin-3-il]-3-nitropiridin-2,4-diamina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 94, utilizando (3S)-1-(1-metiletil)pirrolidin-3-amina (intermedio 92) en vez de 1-(4-metoxibencil)piperidin-4-amina. MS (ESI+) m/z 300 [M+H]+. Intermedio 109

5-Cloro-W4-(1-metilpiperidin-4-il)-3-nitropiridin-2,4-diamina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 94, utilizando 1-metilpiperidin-4-amina en vez de 1-(4-metoxibencil)piperidin-4-amina. RMN 1H (600 MHz, DMSO-afe) 8 ppm 7,88 (s, 1 H) 7,75 (d, J = 7,32 Hz, 1 H) 7,57 (s, 2 H) 3,72 - 3,85 (m, 1 H) 2,56 - 2,67 (m, 2 H) 2,14 (s, 3 H) 1,99 (t, J = 10,22 Hz, 2 H) 1,86(dd, J = 12,82, 3,66 Hz, 2 H) 1,54 (dq, 2 H). MS (ESI+) m/z 286 [M+H]+.

Intermedio 110

(4-{6-Cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il}fenoxi)acetato de metilo

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 23, utilizando 5-cloro-W4-(1-metilpiperidin-4-il)-3-nitropiridin-2,4-diamina (intermedio 109) y ácido 4-formilfenoxiacético. RMN 1H (600 MHz, DMSO-afe) 8 ppm 13,18 (s, 1 H) 8,11 (d, J = 8,8 Hz 2 H) 7,93 (s, 1 H) 7,10 (d, J = 8,9 Hz, 2 H) 5,97 (s ancho, 1 H) 5,01 (s ancho, 1 H) 4,90 (s, 2 H) 3,72 (s, 3 H) 3,19 (s ancho, 2 H) 2,55 (s ancho, 2 H) 2 ,11 (d, J = 11,0 Hz, 2 H) 1,76 1,90 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z 430 [M+H]+.

Intermedio 111

5-Bromo-^4-(1-etilpiperidin-4-il)-3-nitropiridin-2,4-diamina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 94, utilizando 5-bromo-4- cloro-3-nitropiridin-2-amina (intermedio 7) en vez de 4,5-dicloro-3-nitropiridin-2-amina y 1 -etilpiperidin-4-amina (intermedio 84) en vez de 1-(4-metoxibencil)piperidin-4-amina. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm (dos confórmeros) 8,04 (s, 2 H) 4,11 - 4,23 (m, 1 H) 3,64 - 3,72 (m, 2 H) 3,58 - 3,66 (m, 2 H) 3,38 - 3,52 (m, 1 H) 3,13 - 3,26 (m, 4 H) 2,98 - 3,15 (m, 4 H) 2,29 - 2,40 (m, 2 H) 2,23 - 2,32 (m, 2 H) 1,91 - 2,04 (m, 2 H) 1,77 - 1,91 (m, 2 H) 1,37 (t, J = 7,32 Hz, 3 H) 1,36 (t, J = 7,32 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 346 [M+H]+.

Intermedio 112

5 - bromo-3-nitro-W4-(1-propilpiperidin-4-il)piridin-2,4-diamina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 94, utilizando 5-bromo-4- cloro-3-nitropiridin-2-amina (intermedio 7) en vez de 4,5-dicloro-3-nitropiridin-2-amina y 1-propilpiperidin-4-amina (intermedio 88) en vez de 1-(4-metoxibencil)piperidin-4-amina. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm (dos confórmeros) 8,00 (s, 2 H) 4,10 - 4,29 (m, 2 H) 3,49 - 3,73 (m, 4 H) 2,85 - 3,24 (m, 8 H) 2,26 - 2,40 (m, 2 H) 2,21 - 2,28 (m, 2 H) 1,92 - 2,03 (m, 2 H) 1,77 - 1,94 (m, 2 H) 1,73 - 1,81 (m, 4 H) 1,03 (t, J = 7,40 Hz, 3 H) 1,02 (t, J = 7,40 Hz, 3 H), MS (ESI+) m/z 358 [M+H]+.

INTERMEDIO 113

5 - bromo-3-nitro-W4-(1-propilpiperidin-4-il)piridin-2,4-diamina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 94, utilizando 5-bromo-4-cloro-3-nitropiridin-2-amina (intermedio 7) en vez de 4,5-dicloro-3-nitropiridin-2-amina y 1-(1-metiletil)piperidin-4-amina (intermedio 85) en vez de 1-(4-metoxibencil)piperidin-4-amina. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm (confórmero principal) 8,01 (s, 1 H) 4,14 - 4,27 (m, 1 H) 3,45 - 3,60 (m, 3 H) 3,08 - 3,21 (m, 2 H) 2,32 - 2,43 (m, 2 H) 1.76 - 1,90 (m, 2 H) 1,37 (d, J = 6,71 Hz, 6 H). MS (ESI+) m/z 358 [M+H]+.

Intermedio 114

5-bromo-W4-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]-3-nitropiridin-2,4-diamina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 94, utilizando 5-bromo-4-cloro-3-nitropiridin-2-amina (intermedio 7) en vez de 4,5-dicloro-3-nitropiridin-2-amina y (3S)-1 -metilpirrolidin-3-amina (intermedio 89) en vez de 1-(4-metoxibencil)piperidin-4-amina. MS (ESI+) m/z 316 [M+H]+.

Intermedio 115

(4-Formil-3-metilfenoxi)acetato de metilo

Una mezcla de 4-hidroxi-2-metilbenzaldehído (280 mg, 2,1 mmoles), bromoacetato de metilo (349 mg, 2,3 mmoles, 1,1 equivalentes) y carbonato de potasio (430 mg, 3,1 mmoles, 1,5 equivalentes) en CH ³CN (10 mL) se calentó a 80 °C durante 5 h. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara hasta la temperatura ambiente y se añadió EtOAc (50 mL) y la fase orgánica resultante se lavó con agua (3 x 10 mL) y salmuera (19 mL). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar 424 mg (97 % ) del producto del título como un sólido amarillo. RMN 1H (600 MHz, CDCla) 8 ppm 10 ,13 (s, 1 H) 7,76 (d, J = 8,60 Hz, 1 H) 6,83 (dd, J = 8,60, 2,50 Hz, 1 H) 6,77 (d, J = 2,50 Hz, 1 H) 4,70 (s, 2 H) 3,82 (s, 3 H) 2,65 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 209 [M+H]+.

Intermedio 116

2-(4-Formil-3-metilfenoxi)-W-metilacetamida

Se disolvió (4-formil-3-metilfenoxi)acetato de metilo (intermedio 115 , 833 mg, 4,0 mmoles) en MeOH (15 mL) y se añadió metilamina 9,8 M en MeOH (2,0 ml, 19,6 mmoles). La mezcla se agitó a 60 °C durante 1,5 h. El disolvente y el exceso de metilamina se evaporaron para proporcionar un aceite marrón claro. El material crudo se disolvió en DCM (20 mL) y se añadió HCl 2 M (20 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 23 h. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 1 M (2 x 15 mL), agua (2 x 15 mL) y salmuera (15 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 674 mg (81 % ) del producto del título como un sólido beige. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) 8 ppm 10,15 (s, 1 H) 7,79 (d, J = 8,54 Hz, 1 H) 6,87, (dd, J = 8,54, 2,59 Hz, 1 H) 6,78 (d, J = 2,59 Hz, 1 H) 6,52 (s ancho, 1 H) 4,56 (s, 2 H) 2,93 (d, J = 5,04 Hz, 3 H) 2,66 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 208 [M+H]+.

Intermedio 117

2-(4-Formil-2-metilfenoxi)-W-metilacetamida

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 116, empezando a partir de (4-formil-2-metilfenoxi)acetato de metilo, que se preparó de acuerdo con el procedimiento para el intermedio 115 a partir de 4-hidroxi-3-metilbenzaldehído. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) 8 ppm 9,89 (s, 1 H) 7,74 - 7,75 (m, 1 H) 7,71 - 7,74 (ddc, J = 8,32, 2,14, 0,54 Hz, 1 H) 6,90 (d, J = 8,32 Hz, 1 H) 6,46 (s ancho, 1 H) 4,60 (s, 2 H) 2,95 (d, J = 5,04 Hz, 3 H) 2,35 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 208 [M+H]+.

Intermedio 118

2-(4-Formil-2-metoxifenoxi)-W-metilacetamida

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 116, empezando a partir de (4-formil-2-metoxifenoxi)acetato de metilo, que se preparó de acuerdo con el procedimiento para el intermedio 115 a partir de vanillina. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) 8 ppm 9,88 (s, 1 H) 7,46 (d, J = 1,5 Hz, 1 H) 7,43 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1 H) 6,89 (d, J = 8,2 Hz, 1 H) 4,81 (s, 2 H) 3,97 (s, 3 H) 3,82 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 225 [M+H]+. Intermedio 119

2-[4-(6.7-Dicloro-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il)-3-metilfenoxi]-W-metilacetamida

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 9, utilizando 2-(4-formil-3-metilfenoxi)-N-metilacetamida (intermedio 116) en vez de W-[2-(dimetilamino)etil]-2-(4-formilfenoxi)acetamida. RMN 1H (600 MHz, DMSO-afe) 8 ppm 13,66 (s, 1 H) 8,46 (s, 1 H) 8,08 (q, J = 4,70 Hz, 1 H) 7.77 (d, J = 854 Hz, 1 H) 7,02 (d, J = 2,44 Hz, 1 H) 6,97 (dd, J = 8,54, 2,44 Hz, 1 H) 4,56 (s, 2 H) 2,67 (d, J = 4,70 Hz, 3 H) 2,63 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 365 [M+H]+.

In te rm e d io 120

2 -(4 -F o rm ilfe n o x i) -W ,2 -d im e t ilp ro p a n a m id a

Se añadió éster metílico del ácido 2-bromo-2-metil-propiónico (2,15 g, 11 mmoles) en CH ³CN (5 ml) a una suspensión de sólidos de 4-hidroxibenzaldehído (1,22 g, 10 mmoles) y carbonato de potasio en polvo (2,073 g, 15 mmoles) en CH ³CN (25 mL). La mezcla se calentó a 80 °C. Se añadió más éster metílico del ácido 2-bromo-2-metil-propiónico (1,07 g, 5,5 mmoles) después de tres días y después de cuatro días y después de cinco días. La reacción se procesó después de seis días. aunque no se había completado (aproximadamente un 92 % de conversión). El material sólido se retiró por filtración y el disolvente remanente se evaporó. El residuo se disolvió en EtOAc (60 mL) y la fase orgánica resultante se lavó con NaOH 1 M (2 x 5 mL), agua (2 x 5 mL) y salmuera (5 mL). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y el disolvente se evaporó para proporcionar 2,38 g del éster metílico del ácido 2-(4-formil-fenoxi)-2-metilpropiónico un 94 % puro como un aceite incoloro. RMN 1H (600 MHz, CDCh) 8 ppm 9,89 (s, 1 H) 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 6,91 (d, J = 8,9 Hz, 2 H) 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2 H) 1,68 (s, 6 H) 1,22 (t, J = 7,0 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 237 [M+H]+. El producto crudo se disolvió en MeOH (50 mL) y se añadió NaOH 2 M (8 ml) y la mezcla se agitó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se evaporó hasta un volumen pequeño y se añadió agua (8 mL). Se ajustó el pH a débilmente ácido con ácido ortofosfórico concentrado y la fase acuosa resultante se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 5 mL) y salmuera (5 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron para proporcionar 1,952 g (94 % ) de ácido 2-(4-formilfenoxi)-2-metilpropanoico como un aceite gomoso amarillo claro. RMN 1H (600 MHz, C D ³OD) 8 ppm 9,84 (s, 1 H) 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 2 H) 6,88 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 1,57 (s, 6 H). MS (ESI+) m/z 209 [M+H]+.

El material crudo de la etapa previa se disolvió en DCM (40 mL). Se añadió DMF (30 pL) seguido por la adición a gotas de SO Cl²(2,788 g, 23,44 mmoles, 2,5 equivalentes) disuelto en DCM (10 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se calentó a reflujo durante 1 h. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara hasta temperatura ambiente y después se enfrió en un baño con hielo. Se añadió lentamente MeNH²(9,8 M en MeOH, 6 ml, 58,8 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se trató con HCl 2 M (20 mL) y el sistema bifásico resultante se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 16 h. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 30 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (8 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron para proporcionar 1,642 g (79 % ) del producto del título un 94 % puro como un sólido beige. RMN 1H (600 MHz, CDCla) 8 ppm 9,89 (s, 1 H) 7,79 (d, J = 8,9 Hz, 2 H) 6,97 (d J = 8,5 Hz, 2 H) 6,51 (s ancho, 1 H) 2,83 (d, J = 4,9 Hz, 3 H) 1,58 (s, 6 H). MS (ESI+) m/z 222 [M+H]+.

Intermedio 121

2 - (2-Fluoro-4-formilfenoxi)-W-metilacetamida

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 116, empezando a partir de (2-fluoro-4-formilfenoxi)acetato de metilo, que se preparó de acuerdo con el procedimiento para el intermedio 115 a partir de 3-fluoro-4-hidroxibenzaldehído. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) 8 ppm 9,79 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) 7,54 - 7,60 (m, 2 H) 7,01 (t, J = 8,2 Hz, 1 H) 6,83 (s ancho, 1 H) 4,53 (s, 2 H) 2,82 (d, J = 4,9 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 212 [M+H]+.

Intermedio 122

3 - (4-Formilfenil)-W-metilpropanamida

A una solución de SO Cl²(1,782 g, 15 mmoles) y DMF (77 pl, 1 mmol) en DCM (30 mL) se añadió ácido 3-(4-formilfenil)propanoico (1,782 g, 10 mmoles) como un polvo seco. La disolución heterogénea que se forma se calentó a reflujo. Después de 15 min, la mezcla de reacción se volvió homogénea. El matraz de reacción se puso en un baño con hielo y se añadió lentamente a la mezcla de reacción MeNH²(9,8 M en MeOH, 3,1 mL, 30 mmoles). Después de agitar durante 0,5 h a 0 °C , se añadió HCl 2 M (20 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 2 M (10 mL) y salmuera (10 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron para proporcionar 1,466 g (77 % ) del producto del título como un sólido blanco. RMN 1H (600 MHz, CDCla) 8 ppm 9,98 (s, 1 H) 7,81 (d, J = 8,2 Hz, 2 H) 7,38 (d, J = 7,9 Hz, 2 H) 5,40 (s ancho, 1 H) 3,07 (t, J = 7,6 Hz, 2 H) 2,79 (d, J = 4,6 Hz, 3 H) 2,50 (t, J = 7,6 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 192 [M+H]+.

Intermedio 123

2-(4-Formil-2,6-dimetilfenoxi)-W-metilacetamida

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 116, empezando a partir de (4-formil-2,6-dimetilfenoxi)acetato de metilo, que se preparó de acuerdo con el procedimiento para el intermedio 115 a partir de 4-hidroxi-3,5-dimetilbenzaldehído. RMN 1H (600 MHz, CDCh) 8 ppm 9,90 (s, 1 H) 7,57 -7,59 (m, 2 H) 6,84 (s ancho, 1 H) 4,32 (s, 2 H) 2,99 (d, J = 4,88 Hz, 3 H) 2,33 (s, 6 H). MS (ESI+) m/z 222 [M+H]+.

In te rm e d io 124

2 -(4 -F o rm il-2 ,5 -d im e t i l fe n o x i) -A /-m e t i la c e ta m id a

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 116 empezando a partir de (4-formil-2,5-dimetilfenoxi)acetato de metilo, que se preparó de acuerdo con el procedimiento para el intermedio 115 a partir de 4-hidroxi-2,5-dimetilbenzaldehído. RMN 1H (600 MHz, CDCh) 8 ppm 10,16 (s, 1 H) 7,64 (s, 1 H) 6,61 (s, H) 6,46 (a amplio, 1 H) 4,57 (s, 2 H) 2,95 (d, J = 4,88 Hz, 3 H) 2,64 (s, 3 H) 2,30 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 222 [M+h ]+. Intermedio 125

Ácido (4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il}fenoxi)acético

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 23, utilizando 5-cloro-W4-(1-metilpiperidin-4-il)-3-nitropiridin-2,4-diamina (intermedio 109) y ácido 4-formilfenoxiacético. RMN 1H (600 MHz, DMSO-da) 8 ppm 13 ,13 (s ancho, 1 H) 8,04 - 8,09 (m, 2 H) 7,91 (s, 1 H) 7,02 - 7,06 (m, 2 H) 5,83 (d, J = 8,70 Hz, 1 H) 4,91 - 5,00 (m, 1H) 4,64 (s, 2 H) 2,92 - 3,03 (m, 2 H) 2,36,(s, 3 H) 2,28 - 2,42 (m, 2 H) 1,98 - 2,07 (m, 2 H) 1,68 -1,79 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 416 [M+H]+.

Intermedio 126

2-(2-Fluoro-4-formilfenoxi)-W-(1-metiletil)acetamida

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 116 empezando a partir de (2-fluoro-4-formilfenoxi)acetato de metilo, que se preparó de acuerdo con el procedimiento para el intermedio 115 a partir de 3-fluoro-4-hidroxibenzaldehído e /'so-propilamina. RMN 1H (600 MHz, CDCh) 8 ppm 9,90 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) 7,65 - 7,71 (m, 2 H) 7,08 (t, J = 8,1 Hz, 1 H)6,40 (s ancho, 1 H) 4,58 (s, 2 H) 4,15 - 4,25 (m, 1 H) 1,23 (d, J = 6,4 Hz, 6 H). MS (ESI+) m/z 240 [M+H]+.

Intermedio 127

2-(4-Formilfenil)-W-metilacetamida

A una disolución de ácido 4-(hidroximetil)fenilacético en MeOH (75 mL) se añadió H²SO ⁴concentrado (aproximadamente

10 gotas). La mezcla se agitó a 55 °C durante 1 h y después se dejó que se enfriara hasta temperatura ambiente y se añadió NaHCO3 sólido hasta pH neutro. La mezcla se filtró y el disolvente se evaporó para proporcionar 6,2 g del material crudo. El secado adicional al vacío proporcionó 5,32 g (98 % ) de [4-(hidroximetil)fenil]acetato de metilo puro. MS (ESI+) m/z 1841 [M+H]+.

Se disolvió [4-(hidroximetil)fenil]acetato de metilo (537 mg, 2,98 mmoles) en MeOH (10 mL). Se añadió MeNH²(1 mL, al 10 % en MeOH, aproximadamente 9 M, 9 mmoles) y la mezcla se agitó a 27 °C durante la noche. Se añadió MeNH²adicional (1 mL) y se continuó agitando durante otras 10 h. El disolvente y el exceso de CH ³NH²se retiraron al vacío para proporcionar 520 mg (97 % ) de 2-[4-(hidroximetil)fenil]-W-metilacetamida como un sólido blanco. RMN 1H (600 MHz, DMSO-da) 8 ppm 7,90 (s ancho, 1 H) 7,22 (d, J = 8,24 Hz, 2 H) 7,19 (d, J = 8,24 Hz, 2 H) 5,11 (s ancho, 1 H) 4,45 (s, 2 H) 3,35 (s, 2 H) 2,56 (d, J = 4,58 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 180 [M+H]+.

A una suspensión de sólidos de 2-[4-(hidroximetil)fenil]-W-metilacetamida (312 mg, 1,73 mmoles) en CHCl3 (15 mL) se añadió MnO²activado (1,66 g, 19,1 mmoles). La mezcla se agitó a 35 °C durante 5 h. Se añadió MnO²adicional (150 mg, 1,72 mmoles) y se continuó agitando durante el fin de semana. La mezcla se centrifugó y el sobrenadante se recogió. El sólido se lavó con CHCl3 (10 mL), se centrifugó y los sobrenadantes se combinaron y el disolvente se evaporó para proporcionar 255 mg (83 % ) del producto del título como un sólido blanco. RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 9,97 (s, 1 H) 8,04 (s ancho, 1 H) 7,84 (d, J = 8,24 Hz, 2 H) 7,47 (d, J = 8,24 Hz, 2 H) 3,51 (s, 2 H) 2,58 (d, J = 4,58 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 178 [M+H]+.

Intermedio 128

Ácido [4-(6-cloro-7-{[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il)fenoxi]acético

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 23, utilizando 5-cloro-W4-[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]-3-nitropiridin-2,4-diamina (intermedio 94) y ácido 4-formilfenoxiacético. RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 13 ,12 (s, 1 H) 805 - 8,09 (m, 3 H) 7,91 (s, 1 H) 7,22 - 7,26 (m, 2 H) 7,10 - 7,14 (m, 2 H) 6,88 -6,91 (m, 2 H) 5,77 (d, J = 9,00 Hz, 1 H) 4,91 - 4,99 (m, 1 H) 4,56 (s, 2 H) 3,74 (s, 3 H) 3,45 (s, 2 H) 2,82 - 2,88 (m, 2 H) 2,68 (d, J = 4,58 Hz, 3 H) 2,08 - 2 ,15 (m, 2 H) 1,94 - 2,01 (m, 2 H) 1,66 (qd, J = 11,55, 3,36 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 522 [M+H]+.

In te rm e d io 129

5-Cloro-3-nitro-WL[1-(tiofen-2-ilmetil)piperidin-4-il]piridin-2,4-diamina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 94, utilizando 1 -(tiofen-2-ilmetil)piperidin-4-amina (intermedio 73) y 4,5-dicloro-3-nitropiridin-2-amina (intermedio 3). RMN 1H (600 MHz, DMSO-afe) 8 ppm 7,87 (s, 1 H) 7,73 (d, J = 7,32 Hz, 1 H) 7,56 (s, 2 H) 7,41 (dd, J = 4,88, 1,37 Hz, 1 H) 6,93 - 6,97 (m, 2 H) 3,76 - 3,86 (m, 1 H) 3,67 (s, 2 H) 2,68 - 2,79 (m, 2 H) 2,10 (t, J = 10,68 Hz, 2 H) 1,84 - 1,91 (m, 2 H) 1,50 - 1,60 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z 368 [M+H]+.

Intermedio 130

Ácido [4-(6-cloro-7-{[1-(tiofen-2-ilmetil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il)fenoxi]acético

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 23, utilizando 5-cloro-3-nitro-W4-[1-(tiofen-2-ilmetil)piperidin-4-il]piridin-2,4-diamina (intermedio 129) y ácido 4-formilfenoxiacético. RMN 1H (600 MHz, DMSO-ofe) 8 ppm 13 ,12 (s ancho, 1 H) 12,87 (s ancho, 1 H) 8,03 - 8,08 (m, 2 H) 7,91 (s, 1 H) 7,45 (dd, J = 4,96, 1,30 Hz, 1 H) 7,05 - 7,09 (m, 2 H) 6,99 - 7,01 (m, 1 H) 6,98 (dd, J = 4,96, 3,41 Hz, 1 H) 5,83 (d, J = 9,00 Hz, 1 H) 4,93- 5,02 (m, 1 H) 4,77 (s, 2 H) 3,77 (s, 2 H) 2,90 - 2,99 (m, 2 H) 2,22 (t, J = 11 ,14 Hz, 2 H) 1,95 - 2,04 (m, 2 H) 1,65 - 1,75 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z 498 [M+H]+.

Intermedio 131

Ácido (4-{6-bromo-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)acético

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 23, utilizando 5-bromo-W4-(1-metilpiperidin-4-il)-3-nitropiridin-2,4-diamina (intermedio 97) y ácido 4-formilfenoxiacético. RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 13,16 (s ancho, 1 H) 8,04 - 8,10 (m, 2 H) 8,01 (s, 1 H) 7,99 - 7,99 (m, 1 H) 7,01 - 7,07 (m, 2 H) 5,54 (d, J = 8,55 Hz, 1 H) 4,91 - 5,02 (m, 1 H) 4,63 (s, 2 H) 2,92 - 3,03 (m, 2 H) 2,37 (s, 3 H) 2,34 - 2,46 (m, 2 H) 2,01 -2,10(m, 2 H) 1,66- 1,79 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z 460 [M+H]+.

Intermedio 132

[2-(4-Formilfenoxi)etil]carbamato de ferc-butilo

Se mezclaron 4-hidroxibenzaldehído (1,22 g, 10 mmoles), bromuro de 2-(boc-amino)etilo (2,24 g, 10 mmoles) y K²CO ³

(2,07 g, 15 mmoles) en CH ³CN (100 mL). La reacción se agitó a 80 °C . Se añadió después de 24 h más bromuro de 2-(boc-amino)etilo (1,24 g, 5,5 mmoles) y la reacción se agitó a 60 °C durante otras 24 h. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara hasta la temperatura ambiente y el disolvente se evaporó. Se añadieron EtOAc (100 mL) y agua (50 mL). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con 50 ml de Na2CO3 1 M (50 mL), agua (2 x 50 mL) y salmuera (50 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron para proporcionar 2,56 g (96 % ) del producto del título como un aceite amarillo que cristalizó en reposo. RMN 1H (600 MHz, CDCh) 8 ppm 9,89 (s, 1 H) 7,82 - 7,85 (m, 2 H) 6,98 - 7,01 (m, 2 H) 4,98 (s ancho, 1 H,) 4,11 (t, J = 5,19 Hz, 2 H) 3,53 - 3,60 (m, 2 H) 1,45 (s, 9 H). MS (ESI+) m/z 210 [M+H]+.

Intermedio 133

W-[2-(4-formilfenoxi)etil]acetamida

El producto de la etapa previa, [2-(4-formilfenoxi)etil]carbamato de ferc-butilo (intermedio 132, 265 mg, 1,0 mmol) se disolvió en CH ³CN (10 mL) y se añadieron MeOH (81 pL, 2,0 mmoles) y NaI (300 mg, 2,0 mmoles) seguido por la adición a gotas de cloruro de acetilo (314 mg, 285 pL, 1,16 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reacción se enfrió en un baño con hielo y se añadió a gotas, a 0 °C , DIPEA (520 mg, 701 pL,

4,0 mmoles). Se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta la temperatura ambiente y después se agitó durante

1,5 h. Se añadieron más cloruro de acetilo (143 pL) y DIPEA (351 pL) y la reacción se agitó durante 1 h, después de lo cual se añadieron más cloruro de acetilo (71 pL) y DIPEA (351 pL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió HCl 1 M (16 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (100 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 1 M (3 x 20 mL) y salmuera (20 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron para proporcionar 154 mg de un material crudo un 80 % puro. La purificación por cromatografía flash (sílice, MeOH al 3 % en DCM) proporcionó 90 mg (43 % ) del producto del título puro como un aceite marrón claro. RMN 1H (600 MHz, CDCla) 8 ppm 9,89 (s, 1 H) 7,82 - 7,87 (m, 2 H) 6,98 - 7,02 (m, 2 H) 5,92 (s ancho, 1 H) 4,13 (t, J = 5,11 Hz, 2 H) 3,70 (dt, J = 5,80, 5,11 Hz, 2 H) 2,03 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 208 [M+H]+.

In te rm e d io 134

2-[4-(2-Aminoetoxi)fenil]-6-cloro-W-(1-metilpiperidin-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-7-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 23, utilizando 5-cloro-W4-(1-metilpiperidin-4-il)-3-nitropiridin-2,4-diamina (intermedio 109) y [2-(4-formilfenoxi)etil]carbamato de ferc-butilo (intermedio 132). El producto protegido con boc aislado se desprotegió con HCl concentrado en dioxano a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se evaporó y se secó al vacío para proporcionar el producto del título como la sal hidrocloruro, sólido blanco. RMN 1H (600 MHz, CD³OD) 8 ppm 8,23 (s, 1 H) 8,19 -8,24 (m,, 2 H) 7,22 - 7,26 (m, 2 H) 5,49 (s ancho, 1 H) 4,34 - 4,38 (m, 2 H) 3,66 - 3,71 (m, 2 H) 3,41 - 3,46 (m, 2 H) 3,39 (s ancho, 2 H) 2,98 (s, 3 H) 2,44 - 2,51 (m, 2 H) 2,12 - 2,21 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z 401 [M+^h]+.

Intermedio 135

5-Cloro-W4-[1-(1-metiletil)piperidin-4-il]-3-nitropiridin-2,4-diamina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 94, utilizando 1-(1-metiletil)piperidin-4-amina (intermedio 85) y 4,5-dicloro-3-nitropiridin-2-amina (intermedio 3). RMN 1H (600 MHz, DMSO-afe) 8 ppm 7,83 (s amplio 1 H), 3,51 - 4,01 (m amplio, 1H) 2,61 - 2,71 (m, 3 H) 2,16 (t, J = 10,30 Hz,2 H) 1,70 -1,94 (m amplio, 2 H) 1,34 - 1,53 (m amplio, 2 H) 0,93 (d, J = 6,56 Hz, 6 H). MS (ESI+) m/z 314 [M+H]+.

Intermedio 136

Ácido [4-(6-cloro-7-{[1-(1-metiletil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il)fenoxi]acético

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 23, utilizando 5-cloro-W4-[1-(1-metiletil)piperidin-4-il]-3-nitropiridin-2,4-diamina (intermedio 135) y ácido 4-formilfenoxiacético. RMN 1H (600 MHz, DMSO-da) 8 ppm 13,14 (s ancho, 1 H) 8,04 - 8,09 (m, 2,H) 7,92 (s, 1 H) 7,02 - 7,07 (m, 2 H) 5,83 (d, J = 8,24 Hz, 1 H) 4,91 - 5,00 (m, 1 H) 4,66 (s, 2 H) 2,96 - 3,15 (m, 3 H) 2,55 - 2,70 (m, 2 H) 2,07 - 2,16 (m, 2 H) 1,69 - 1,82 (m, 2 H) 1,13 (d, J = 6,56 Hz, 6 H). MS (ESI+) m/z 444 [M+H]+.

Intermedio 137

2-[4-(2-Aminoetoxi)fenil]-6-cloro-W-[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-7-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 23, utilizando 5-cloro-W4-[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]-3-nitropiridin-2,4-diamina (intermedio 94) y [2-(4-formilfenoxi)etil]carbamato de ferc-butilo (intermedio 132). El producto protegido con boc aislado se desprotegió con HCl concentrado en dioxano a temperatura ambiente durante 3,5 h. La mezcla de reacción se evaporó y se secó al vacío para proporcionar el producto del título como la sal hidrocloruro, sólido beige. RMN 1H (600 MHz, DMSO-da) 8 ppm (base libre) 8,08 -8,13 (m, 2 H) 7,56 (s, 1 H) 7,20 - 7,25 (m, 2 H) 6,85 - 6,93 (m, 4 H) 5,02 - 5,11 (m, 1 H) 3,94 (t, J = 5,80 Hz, 2 H) 3,73 (s, 3 H) 3,42 (s, 2 H) 2,86 (t, J = 5,80 Hz, 2 H) 2,74 - 2,82 (m, 2 H) 2,06 - 2,16 (m, 2 H) 1,92 - 2,02 (m, 2 H) 1,42 -1,52 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z 507 [M+H]+.

Intermedio 138

5-Bromo-3-nitro-W4-{1-[4-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)bencil]piperidin-4-il}piridin-2,4-diamina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 94, utilizando 5-bromo-4- cloro-3-nitropiridin-2-amina (intermedio 7) y 1-[4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)bencil]piperidin-4-amina (intermedio 76). RMN 1H (600 MHz, DMSO-da) 8 ppm 9,26 (s, 1 H) 8,22 (s, 1 H) 7,97 (s, 1 H) 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,43 (s, 2 H) 7,14 (d J = 8,9 Hz, 1 H) 3,70 (s ancho, 1 H) 3,52 (s, 2 H) 2,71 (s ancho, 2 H) 2,09 (t, J = 10,5 Hz 2 H) 1,87 (d, J = 13,7 Hz, 2 H) 1,56 (q, J = 9,8 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 473 [M+H]+.

Intermedio 139

5- Cloro-3-nitro-W4-{1-[4-(1 H -1 ,2,4-triazol-1 -il)bencil]piperidin-4-il}piridin-2,4-diamina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 94, utilizando 4,5-dicloro-3-nitropiridin-2-amina (intermedio 3) y 1-[4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)bencil]piperidin-4-amina (intermedio 76). RMN 1H (600 MHz, DMSO-da) 8 ppm 926 (s, 1 H) 8,22 (s, 1 H) 7,88 (s, 1 H) 7,81 (d, J = 8,2 Hz, 2 H) 7,77 (d, J = 5,8 Hz, 1 H) 7,57 (s, 2 H), 7,47 (d, J = 8,5 Hz 2 H) 3,85 (s ancho, 1 H) 3,54 (s ancho, 2 H) 2,72 (s ancho, 2 H) 2,13 (s ancho, 2 H) 1,90 (d, J = 10,1 Hz, 2 H) 1,58 (q, J = 10,4 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 429 [M+H]+.

Intermedio 140

1-[(1,3,5-T rimetil-1 H-pirazol-4-il)metil]piperidin-4-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 24, utilizando 4-boc aminopiperidina y 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-carbaldehído. RMN 1H (600 MHz, DMSO-afe) 8 ppm 3,59 (s, 3 H) 3,12 (s, 2 H) 2,65 (d, J = 11,6 Hz, 2 H) 2,43 - 2,49 (m, 1 H) 2 ,12 (s, 3 H) 2,02 (s, 3 H) 1,83 (t, J = 10,7 Hz, 2 H) 1,61 (d, J = 12,2 Hz, 2 H) 1,14 (qd, J = 11,6, 2,6 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 223 [M+H]+.

Intermedio 141

5-Bromo-3-nitro-W4-{1-[(1,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-il)metil]piperidin-4-il}piridin-2,4-diamina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 94, utilizando 5-bromo-4- cloro-3-nitropiridin-2-amina (intermedio 7) y 1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)metil]piperidin-4-amina (intermedio 140). RMN 1H (600 MHz, DMSO-dfe) 8 ppm 7,97 (s, 1 H) 7,41 (s ancho, 2 H) 7,09 (d, J = 7,3 Hz, 1 H) 3,65 (s ancho, 1 H) 3,60 (s, H) 3,15 (s ancho, 2 H) 2,64 (s ancho, 2 H) 2 ,12 (s, 3 H) 2,03 (s, 3 H) 1,95 (s ancho, 2 H) 1,82 (d, J = 11,3 Hz, 2 H) 1,47 (q, J = 10,4 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 438 [M+H]+.

Intermedio 142

5- Cloro-3-nitro-W4-{1-[(1,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-il)metil]piperidin-4-il}piridin-2,4-diamina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 94, utilizando 4,5-dicloro-3-nitropiridin-2-amina (intermedio 3) y 1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)metil]piperidin-4-amina (intermedio 140). RMN 1H (600 MHz, DMSO-da) 8 ppm 7,87 (s, 1 H) 7,72 (s ancho, 1 H) 7,55 (s ancho, 2 H) 3,79 (s ancho, 1 H) 3,60 (s, 3 H) 3,16 (s ancho, 2 H) 2,65 (s ancho, 2 H) 2 ,13 (s, 3 H) 2,04 (s, 3 H) 1,97 (s ancho, 2 H) 1,85 (d, J = 9,5 Hz, 2 H) 1,48 (q, J = 10,1 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 394 [M+H]+.

Intermedio 143

W2-(4-Formilfenil)-W-metilglicinamida

A una mezcla agitada de fluorobenzaldehído (1,24 g, 10 mmoles) y glicina (1,13 g, 15 mmoles) se añadió carbonato de potasio (3,46 g, 25 mmoles) disuelto en agua (10 mL) y la mezcla se agitó a 100 °C . Después de 1 h, se añadieron a la mezcla de reacción más glicina (375 mg, 5 mmoles) y carbonato de potasio (691 mg, 5 mmoles). Después de 18 h, se añadieron a la mezcla de reacción más glicina (375 mg, 5 mmoles) y carbonato de potasio (691 mg, 5 mmoles). Después de agitar durante dos días a 100 °C, se dejó que la mezcla de reacción se enfriara hasta la temperatura ambiente. El precipitado sólido se recogió por filtración y se secó bajo vacío para proporcionar 499 mg de un sólido marrón. La HPLC reveló que todavía había producto en el filtrado. El filtrado se extrajo con DCM (3 x 25 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron para proporcionar 112 mg de un sólido marrón. Los sólidos se combinaron para proporcionar 611 mg (34 % ) de W-(4-formilfenil)glicina cruda que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI+) m/z 180 [M+H]+.

La W-(4-formilfenil)glicina cruda se disolvió en MeOH (25 mL) y se añadió una cantidad catalítica de H²SO ⁴concentrado. La mezcla se agitó a reflujo durante 18 h. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre DCM (35 mL) y NaHCO³saturado (5 mL). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera (5 mL), se secó sobre Na2SO4 y se evaporó para proporcionar 353 mg de un semi-sólido marrón oscuro. La purificación por cromatografía flash (sílice, EtOAc al 30-40 % en n-hexano) proporcionó 158 mg (8 % en dos etapas) de N-(4-formilfenil)glicinato de metilo puro, como un sólido amarillo claro. RMN 1H (600 MHz, DMSO-afe) 8 ppm 9,63 (s, 1 H) 7,62 (d, J = 8,9 Hz, 2 H) 7,14 (t, J = 6,4 Hz, 1 H) 6,67 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 4,06 (d, J = 6,4 Hz, 2 H) 3,66 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 194 [M+H]+.

Se disolvió /V-(4-formilfenil)glicinato de metilo (155 mg, 0,80 mmoles) en MeOH (10 mL) y se añadió lentamente MeNH²(aproximadamente 9,8 M en MeOH, 0,50 mL, 4,8 mmoles) mientras se agitaba la disolución a temperatura ambiente. Después de 18 h, el disolvente se evaporó para proporcionar el intermedio N-metil-W®-{4-[(metilimino)metil]fenil}glicinamida como un sólido ámbar. El sólido se disolvió en HCl 1 M (10 mL) y la disolución resultante se agitó a 60 °C durante 15 h. El pH de la mezcla de reacción se ajustó con NaOH 2 M a ácido débil y después se añadió NaHCO ³saturado hasta que el pH fue aproximadamente 8. La fase acuosa resultante se extrajo con DCM (3 x 15 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO ⁴, se filtraron y se evaporaron para proporcionar 121 mg (78 % ) del producto del título un 94 % puro como un sólido amarillo claro. RMN 1H (600 MHz, DMSO-da) 8 ppm 9,62 (s, 1 H) 7,89 - 7,94 (m, 1 H) 7,62 (d, J = 8,9 Hz, 2 H) 7,07 (t, J = 6,0 Hz, 1 H) 6,63 (d, J = 8,9 Hz, 2 H) 3,75 (d, J = 6,1 Hz, 2 H) 2,61 (d, J = 4,9 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 193 [M+H]+.

Intermedio 144

W®-(4-Formilfenil)-W-metil-p-alaninamida

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 143, utilizando fluorobenzaldehído y p-alanina. RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 9,60 (s, 1 H) 7,81 - 7,87 (m, 1 H) 7,60 (d, J = 8,9 Hz, 2 H) 6,86 (t, J = 5,6 Hz, 1 H) 6,66 (d, J = 8,9 Hz, 2 H) 3,35 (q, J = 7,0 Hz, 2 H) 2,57 (d, J = 4,9 Hz, 3 H) 2,35 (t, J = 7,0 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 207 [M+H]+.

In te rm e d io 145

[4-(6-Cloro-7-{[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il)fenoxi]acetato de metilo

El ácido [4-(6-cloro-7-{[1 -(4-metoxibencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]acético (intermedio 128, 313 mg, 0,60 mmoles) se suspendió en MeOH (20 mL) y se añadió una cantidad catalítica de H²SO ⁴. La mezcla se agitó a reflujo durante 6 h. El disolvente se evaporó y el residuo se recogió en DCM (50 mL) y la fase orgánica se lavó con NaHCO3 saturado (5 mL) y salmuera (5 mL), se secó sobre Na2SO4. El disolvente se evaporó para proporcionar el producto del título un 95 % puro. RMN 1H (600 MHz, DMSO-afe) 8 ppm 13,14 (s ancho, 1 H) 8,06 (d, J = 8,9 Hz, 2 H) 7,91 (s, 1 H) 7,26 (s ancho, 2 H) 7,11 (d, J = 9,2 HZ, 2 H) 6,91 (d, J = 7,3 Hz, 2 H) 5,80 (s ancho, 1 H) 4,97 (s ancho, 1 H) 4,90 (s, 2 H) 3,75 (s, 3 H) 3,73 (s, 3 H) 3,46 (s ancho, 2 H) 2,88 (s ancho, 2 H) 2,14 (s ancho, 2 H) 1,99 (s ancho, 2 ^h) 1,68 (s ancho, 2 H). ^mS (E^sI+) m/z 536 [M+H]+.

Intermedio 146

2-(4-Formilfenoxi)-N-pirimidin-2-ilacetamida

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 8, utilizando ácido 4-formilfenoxiacético y 2-aminopirimidina. RMN 1H (600 MHz, CDCh) 8 ppm 9,93 (s, 1 H) 8,87 (s ancho, 1 H) 8,68 (d, J = 4,88 Hz, 2 H) 7,89 - 7,92 (m, 2 H) 7,11 - 7 ,15 (m, 2 H) 7,11 (t, J = 4,88 Hz, 1 H) 4,90 (s ancho, 2 H). MS (ESI+) m/z 258 [M+H]+.

Intermedio 147

2-(4-Formilfenoxi)-N-pirazin-2-ilacetamida

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 8, utilizando ácido 4-formilfenoxiacético y 2-aminopirazina. RMN 1H (600 MHz, CDCh) 8 ppm 9,95 (s, 1 H) 9,62 (s, 1 H) 8,80 (s ancho, 1 H) 8,43 (d, J = 2,54 Hz, 1 H) 8,31 (dd, J = 2,54, 1,58 Hz, 1 H) 7,90 - 7,95 (m, 2 H) 7 ,12 - 7,16 (m, 2 H) 4,77 (s, 2 H). MS (ESI+) m/z 258 [M+H]+.

Intermedio 148

2-(4-Formilfenoxi)-N-(5-metilisoxazol-3-il)acetamida

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 8, utilizando ácido 4-formilfenoxiacético y 5-metilisoxazol-3-amina. RMN 1H (600 MHz, CD ³OD) 8 ppm 9,87 (s, 1 H) 7,91 (d, 2 H) 7,19 (d, J = 8,85 Hz, 2 H) 6,62 (s, 1 H) 4,84 (s, 2 H) 2,40 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 261 [M+H]+.

Intermedio 149

2-(4-Formilfenoxi)-N-isoxazol-3-ilacetamida

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 8, utilizando ácido 4-formilfenoxiacético y 3-aminoisoxazol. RMN 1H (600 MHz, CDCh) 8 ppm 9,94 (s, 1 H) 8,99 (s ancho, 1 H) 8,35 (dd, J = 1,75, 0,61 Hz, 1 H) 7,90 - 7,94 (m, 2 H) 7,13 (d, J = 1,75 Hz, 1 H) 7,09 - 7 ,13 (m, 2 H) 4,74 (s, 2 H). MS (ESI+) m/z 247 [M+H]+.

Intermedio 150

N-(4-Formilfenil)-N-metilglicina

El producto del título se preparó de acuerdo con la primera etapa del procedimiento utilizado para el intermedio 143, utilizando 4-fluorobenzaldehído y N-metilglicina. RMN 1H (600 MHz, DMSO-afe) 8 ppm 12,77 (s ancho, 1 H) 9,69 (s, 1 H) 7,69 (d, J = 8,85 Hz, 2 H) 6,78 (d, J = 8,85 Hz, 2 H) 4,24 (s, 2 H) 3,07 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 194 [M+H]+.

Intermedio 151

W2-(4-Formilfenil)-W2-metil-W-piridin-3-ilglicinamida

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 8, utilizando N-(4-formilfenil)-N-metilglicina (intermedio 150) y 3-aminopiridina. MS (ESI+) m/z 270 [M+H]+.

Intermedio 152

N-(5-Cloropiridin-3-il)-2-(4-formilfenoxi)acetamida

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 8, utilizando ácido 4-formilfenoxiacético y 5-cloropiridin-3-amina. MS (ESI+) m/z 291 [M+H]+.

In te rm e d io 153

2 -(4 -F o rm ilfe n o x i) -W -(3 -m e ti l is o x a z o l-5 - i l) a c e ta m id a

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 8, utilizando ácido 4-formilfenoxiacético y 5-amino-3-metilisoxazol. RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 9,87 (s, 1 H) 7,91 (d, J = 8,9 Hz, 2 H) 7,19 (d, J = 8,9 Hz, 2 H) 6,28 (s, 1 H) 4,87 (s, 2 H) 2,25 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 261 [M+H]+.

Intermedio 154

2-(4-Formilfenoxi)-W-1,3-tiazol-2-ilacetamida

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 8, utilizando ácido 4-formilfenoxiacético y 2-aminotiazol. RMN 1H (600 MHz, DMSO-afe) 8 ppm 12,43 (s ancho, 1 H) 9,88 (s, 1 H) 7,88 (d, J = 8,9 Hz, 2 H) 7,51 (d, J = 3,7 Hz, 1 H) 7,26 (d, J = 3,7 Hz, 1 H) 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 5,01 (s, 2 H). MS (ESI+) m/z 263 [M+H]+.

Intermedio 155

A/-(5-ferc-Butilisoxazol-3-il)-2-(4-formilfenoxi)acetamida

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 8, utilizando ácido 4-formilfenoxiacético y 3-amino-5-ferc-butilisoxazol. RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 9,87 (s, 1 H) 7,91 (d, J = 8,9 Hz, 2 H) 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 6,60 (s, 1 H) 4,85 (s, 2 H) 1,35 (s, 9 H). MS (ESI) m/z 303 [M+H]+.

Intermedio 156

2-(4-Formilfenoxi)-W-1,3,4-tiadiazol-2-ilacetamida

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 8, utilizando ácido 4-formilfenoxiacético y 1,3,4-tiadiazol-2-amina. RMN 1H (600 MHz, DMSO-afe) 8 ppm 12,89 (s ancho, 1 H) 9,88 (s, 1 H) 9,21 (s, 1 H) 7,86 - 7,91 (m, 2 H) 7,16 - 7,20 (m, 2 H) 5,07 (s, 2 H). MS (ESI+) m/z 264 [M+H]+.

Intermedio 157

2-(4-Formilfenoxi)-W-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)acetamida

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 8, utilizando ácido 4-formilfenoxiacético y 1-metil-1H-pirazol-5-ilamina. RMN 1H (600 MHz, CDCh) 8 ppm 9,95 (s, 1 H) 8,24 (s ancho, 1 H) 7,91 - 7,95 (m, 2 H) 7,50 (d, J = 1,98 Hz, 1 H) 7,10 - 7,14 (m, 2 H) 6,36 (d, J = 1,98 Hz, 1 H) 4,79 (s, 2 H) 3,81 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 260 [M+H]+.

Intermedio 158

2-(4-Formilfenoxi)-W-1 H -1 ,2,4-triazol-3-ilacetamida

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 8, utilizando ácido 4-formilfenoxiacético y 3-amino-1,2,4-triazol. RMN H (600 MHz, DMSO-afe) 8 ppm 13,49 (s ancho, 1 H) 11,75 (s ancho, 1 H) 9,88 (s, 1 H) 9,14 (s, 1 H) 7,85 - 7,91 (m, 2 H) 7,14 - 7,19 (m, 2 H) 4,95 (s, 2 H). MS (ESI+) m/z 247 [M+H]+.

Intermedio 159

2-(4-Formilfenoxi)-W-pirimidin-5-ilacetamida

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el intermedio 8, utilizando ácido 4-formilfenoxiacético y 5-aminopirimidina. MS (ESI+) m/z 258 [M+H]+.

Procedimiento general A

Ejemplo 5

2-(4-{7-[(1-Bencilpiperidin-4-il)amino]-6-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il|fenoxi)-W-[2-(dimetilamino)-1,1-dimetiletil]acetamida

Se mezclaron 2-[4-(6,7-dicloro-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il)fenoxi]-W-[2-(dimetilamino)-1,1-dimetiletil]acetamida (intermedio 13, 22 mg, 0,05 mmoles) y 1-bencilpiperidin-4-amina (190 mg, 1,0 mmol, 20 equivalentes) en n-BuOH (0,7 mL) en un vial de microondas. que se tapó y se calentó a 160 °C durante 9 h. La mezcla de reacción cruda se purificó por RP-HPLC preparativa (método básico). Las fracciones puras se combinaron y evaporaron para proporcionar 12,6 mg (43 %) del producto del título puro como un sólido blanquecino. RMN 1H (600 MHz, DMSO-afe) 8 ppm 8,07 (d, J = 8,9 Hz, 2 H) 7,90 (s, 1 H) 7,46 (s, 1 H) 7,31 - 7,37 (m, 4 H) 7,23 - 7,29 (m, 1 H) 7,09 (d, J = 8,9 Hz, 2 H) 5,75 (s ancho, 1 H) 4,90 - 5,03 (m, 1 H) 4,52 (s, 2 H) 3,52 (s, 2 H) 2,87 (d, J = 11,6 Hz, 2 H) 2,45 (s, 2 H) 2,24 (s, 6 H) 2,14 (t, J = 11,1 Hz, 2 H) 1,98 (d, J = 9,5 Hz, 2 H) 1,63 - 1,73 (m, J = 11,7 , 11,6, 11,6, 3,7 Hz, 2 H) 1,27 (s, 6 H). MS (ESI+) m/z 590 [M+H]+.

Procedimiento general B

Ejemplo 17

2 - (4-{7-[(1-Benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no]-6-cloro-3H-¡m¡dazo[4,5-¿>]p¡rid¡n-2-¡l}fenox¡)-W-[2-(dietilamino)etil]acetamida

Un matraz de fondo redondo de 2 mL se cargó con (4-{7-[(1-benc¡lp¡perid¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no]-6-cloro-3H-¡m¡dazo[4,5-¿>]p¡rid¡n-2-¡l}fenox¡)acetato de metilo (intermedio 23, 26 mg, 0,05 mmoles) y W,W-dietiletano-1,2-d¡am¡na (29 mg, 0,25 mmoles, 5 equivalentes). Se añadió metanol (0,75 mL) y el vial se tapó y la suspensión resultante se calentó a 60 °C durante 28 h. La mezcla de reacción se purificó por RP-HPLC preparativa (método básico). Las fracciones puras se combinaron y evaporaron para proporcionar 15,4 mg (51 % ) del producto del título puro como un sólido blanquecino. RMN 1H (600 MHz, DMSO-afe) 8 ppm 13,29 (s ancho, 1 H) 8,10 (d, J = 8,9 Hz, 2 H) 8,05 (s, 1 H) 7,96 (t, J = 5,6 Hz, 1 H) 7,30 - 7,35 (m, 4 H) 7,22 - 7,27 (m, 1 H) 7 ,12 (d, J = 8,9 Hz, 2 H) 4,57 (s, 2 H) 3,89 (t, J = 11,3 Hz, 1 H) 3,47 (s, 2 H) 3,17 -3,22 (m, 2 H) 3,15 (s, 3 H) 2,91 (d, J = 11,6 Hz, 2 H) 2,46 (t, J = 6,9 Hz, 2 H) 2,46 (q, J = 7,0 Hz, 4 H) 2,02 (t, J = 11,3 Hz, 2 H) 1,92 (q, J = 11,5 Hz, 2 H) 1,83 (d, J = 10,7 Hz, 2 H) 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 6 H). MS (ESI+) m/z 604 [M+H]+.

Procedimiento general C

Ejemplo 111

-[4-(6-Bromo-7-{[1-(4-metox¡benc¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l]am¡no}-3H-¡m¡dazo[4,5-¿>]p¡rid¡n-2-¡l)fenox¡]-N-met¡lacetam¡da Se suspendieron 5-cloro-W4-[1-(4-metox¡benc¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l]-3-n¡trop¡rid¡na-2,4-d¡am¡na (intermedio 94, 26 mg, 60 mmoles) y 2-(4-formilfenoxi)-W-met¡lacetam¡da (intermedio 14, 12 mg, 60 mmoles) en EtOH (0,5 mL) y se añadió Na2S2O4 (31 mg, 18 mmoles, 3 equivalentes) en agua (0,2 mL). La mezcla se calentó a 70 °C durante tres días. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DMSO hasta aproximadamente 1,5 ml, se filtró y purificó por RP-HPLC preparativa (método básico). Las fracciones puras se combinaron y evaporaron para proporcionar 9,8 mg (26 % ) del producto del título puro como un sólido blanquecino. RMN 1H (600 MHz, DMSO-afe) 8 ppm 13,14 (s ancho, 1 H) 8,04 - 8,10 (m, 3 H) 8,00 (s, 1 H) 7,22 - 7,26 (m, 2 H) 7,10 - 7,14 (m, 2 H) 6,87 - 6,91 (m, 2 H) 5,48 (d, J = 8,85 Hz, 1 H) 4,92 - 5,00 (m, 1 H) 4,56 (s, 2 H) 3,74 (s, 3 H) 3,45 (s, 2 H) 2,80 - 2,87 (m, 2 H) 2,68 (d, J = 4,73 Hz, 3 H) 2, 1 0 - 2,18 (m, 2 H) 1,96 - 2,03 (m, 2 H) 1,60 - 1,69 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z 579 [M+H]+.

Procedimiento general D

Ejemplo 107

3- [4-(6-Cloro-7-{[1-(4-metox¡benc¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l]am¡no}-3H-¡m¡dazo[4,5-¿>]p¡rid¡n-2-¡l)fen¡l]-W-[2-(dimetilam¡no)et¡l]propanam¡da

Un tubo de reacción de 16 mm se cargó con ácido 3-[4-(6-cloro-7-{[1-(4-metox¡benc¡l)p¡perid¡n-4-¡l]am¡no}-3H-¡m¡dazo[4,5-¿>]p¡rid¡n-2-¡l)fen¡l]propano¡co (intermedio 93, 26 mg, 0,05 mmoles) y DIPEA (13 mg, 0,1 mmoles, 17 mL) en piridina (100 mL) y se añadió W,W-dimetiletano-1,2-d¡am¡na (18 mg, 0,20 mmoles) en piridina (100 mL) a la mezcla, seguido por T3P (al 50 % en EtOAc, 60 mL, 0,1 mmoles) en piridina (750 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 24 h. La mezcla de reacción cruda se concentró al vacío y se disolvió en DMSO (aproximadamente 0,8 mL) y se purificó por HPLC preparativa en fase inversa (método básico). Las fracciones puras se combinaron y concentraron a sequedad para proporcionar 21,8 mg (74 % ) del compuesto del título puro como un sólido blanco. RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 13,16 (s ancho, 1 H) 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,92 (s, 1 H) 7,75 (t, J = 5,5 Hz, 1 H) 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2 H) 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 5,79 (d, J = 8,9 Hz, 1 H) 4,90 - 5,01 (m, 1 H) 3,74 (s, 3 H) 3,44 (s, 2 H) 3 ,12 (q, J = 6,4 Hz, 2 H) 2,88 (t, J = 7,5 Hz, 2 H) 2,85 (d, J = 11,3 H) 2,42 (t, J = 7,6 Hz, 2 H) 2,22 (t, J = 6,7 Hz, 2 H) 2 ,11 (s, 6 H) 2,10 (t, J = 10,8 Hz, 2 H) 1,98 (d, J = 11,6 Hz, 2 H) 1,66 (qd, J = 11,7 , 3,7 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 590 [M+H]+.

Procedimiento general E

Ejemplo 107

W-{2-[4-(6-Cloro-7-{[1-(4-metox¡benc¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l]am¡no}-3H-¡m¡dazo[4,5-¿>]p¡rid¡n-2-¡l)fenox¡]et¡l}-2-metilpropanamida

El tri-hidrocloruro de 2-[4-(2-aminoetoxi)fen¡l]-6-cloro-W-[1 -(4-metox¡benc¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-¿>]p¡rid¡n-7-amina (intermedio 282, 31 mg, 0,050 mmoles) se suspendió en CH ³CN (0,5 mL) y se añadió DIPEA (33 mg, 0,25 mmoles, 44 pL) seguido por cloruro de 2-metilpropanoílo (11 mg, 0,10 mmoles) disuelto en CH ³CN (0,2 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con DMSO hasta aproximadamente 1,5 ml, se filtró y se purificó por RP-HPLC preparativa (método básico). Las fracciones puras se combinaron y evaporaron para proporcionar 18,9 mg (65 % ) del producto del título puro. RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 5 ppm 13,10 (s ancho, 1 H) 8,04 - 8,08 (m, 2 H) 8,00 (t, J = 5,5 7 Hz, 1 H) 7,90 (s, 1 H) 7,21 - 7,25 (m, 2 H) 7,09 -7 ,13 (m, 2 H) 6,88 - 6,91 (m, 2 H) 5,75 (d, J = 8,85 Hz, 1 H) 4,91 - 5,00 (m, 1 H) 4,07 (t, J = 5,80 Hz, 2 H) 3,74 (s, 3 H) 3,44 (s, 2 H) 3,44 (td, J = 5,80, 5,57 Hz, 2 H) 2,82 - 2,89 (m, 2 H) 2,40 (spt, J = 6,84 Hz, 1 H) 2,07 - 2 ,15 (m, 2 H) 1,93 - 2,01 (m, 2 H) 1,61 - 1,71 (m, 2 H) 1,01 (d, J = 6,84 Hz, 6 H). MS (ESI+) m/z 577 [M+H]+.

Las fórmulas estructurales y los nombres químicos de algunos compuestos de la invención se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1

idini]-N-

idini]-N-

lid¡n-¡]-W-

idini]-N-

idin-

H-H-

Los compuestos ejemplificados en la Tabla 1 han sido preparados por los Procedimientos Generales A a D (GP A a D) indicados anteriormente en la presente memoria. En la Tabla 2, se muestran los datos analíticos para los compuestos ejemplificados junto con los métodos de preparación.

Tabla 2

Ejemplos biológicos

Método para la medición de la toxicidad celular

El ensayo de viabilidad celular CellTiter-BlueMR proporciona un método fluorométrico homogéneo para estimar el número de células viables presentes en placas con múltiples pocillos. El ensayo utiliza el indicador colorante resazurina para medir la capacidad metabólica de las células. Las células viables retienen la capacidad de reducir resazurina a resorufina, la cual es altamente fluorescente. Las células no viables pierden rápidamente su capacidad metabólica y no reducen el colorante indicador y por lo tanto no generan una señal fluorescente.

Las soluciones madre (10 o 100 mM en DMSO) de los compuestos se diluyeron de manera seriada 1:2 en 11 concentraciones y se dispensaron acústicamente 25 nL/pocillos (concentrado madre, 100 mM) de 50 nL/pocillo (concentrado madre, 10 mM) en placas de ensayo con un dispensador acústico EDC. La concentración de partida final en el ensayo fue 20 mM (DMSO al 0,2 % ) o 100 mM (DMSO al 0,1 % ) para los compuestos de ensayo.

Se sembraron células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de pacientes con CLL o voluntarios sanos en placas de ensayo (de 384 pocillos, negras/transparentes, Greiner #781091) en las que se habían dispensado previamente los compuestos, 25 mL/pocillo y se cultivaron durante 24, 48 y 72 h. La concentración de las células fue de 50.000 células/pocillo para PBMC de pacientes con CLL o voluntarios sanos. Después de un cultivo de 24, 48 y 72 h, se añadió el reactivo Celltiter Blue (5 mL/pocillo) y las placas se incubaron durante 2 h. Las placas se leyeron en un lector de fluorescencia Envision (PerkinElmer) con Ex544 nm/Em590 nm. Los resultados se calcularon como % de citotoxicidad en comparación con el fondo (células tratadas con DMSO al 0,2 % ).

L o s e je m p lo s q u e d e m u e s tra n e fe c to s s o b re la to x ic id a d c e lu la r e n P B M C d e p a c ie n te s c o n C L L y v o lu n ta r io s s a n o s s e ilu s tra n e n la T a b la 3. D e e s ta m a n e ra , lo s v a lo re s d e C I50 p a ra la to x ic id a d c e lu la r e n P B M C d e p a c ie n te s c o n C L L , a s í c o m o v o lu n ta r io s s a n o s p a ra a lg u n o s c o m p u e s to s d e la in v e n c ió n s e m u e s tra n e n la T a b la 3.

Tabla 3

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (!') o (I")

en donde:

m es 1 o 2;

n es 2 o 3;

p es 0 o 1;

R¹es, alquilo C 1-C 6 , alquilo C1 -C ⁶-Q-(CH ²)x o R ¹a-X-;

Q es O o S;

x es un número entero de 1 a 3;

X es un enlace directo o (CH²)s-Y-(CH²)t;

Y es un enlace directo, O o S;

s es 1 o 2;

t es 0 o 1;

R ¹a es un resto cíclico seleccionado de carbociclilo de 3 a 6 miembros y heterociclilo de 5 a 6 miembros, estando dicho resto cíclico sustituido opcionalmente con uno o más R¹b;

cada R ¹b se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C 1-C 6 , R ¹cO-, R ¹dC(O)N(R¹e)-, ciano, R ¹fR¹gN-, R ¹hS(O)²-, R ¹iS-, carbociclilo C3-C6 y heterociclilo de 5 a 6 miembros; y dos R ¹b unidos a átomos adyacentes del resto cíclico pueden formar, junto con los átomos a los cuales están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros;

cada R ¹c, R ¹d, R ¹e, R ¹f, R ¹g, R ¹h y R ¹i se selecciona independientemente de H y alquilo C 1-C 6 ;

R²es H o alquilo C 1-C 6 ;

R³es halógeno;

j es un número entero de 0 a 4;

R⁴es alquilo C 1-C 3 ;

W es un enlace directo, O, S, CRw¹Rw²o NRw3;

Rw¹y Rw²se seleccionan independientemente de H y alquilo C 1-C 3 ;

Rw3 es H o alquilo C 1-C 3 ;

v es 1 o 2;

cada R⁵y R6 se selecciona independientemente de H y alquilo C 1-C 3 ;

k es un número entero de 0 a 2;

cada R⁷se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C 1 -C 3 y RzaO;

cada R7a es independientemente de alquilo C 1-C 3 ;

Z-R8 es C(O)NR8R9 o NR ¹⁰C(O)R⁸;

q es un número entero de 0 a 2;

R8a es un resto cíclico seleccionado de carbociclilo C 3-C 7 y heterociclilo de 5 a 7 miembros, estando dicho resto cíclico sustituido opcionalmente con uno o más restos seleccionados de halógeno, alquilo C 1-C 6 , cicloalquilo C 3-C 5 y R8hO;

R8b y R8c se seleccionan independientemente de H y alquilo C 1-C 3 ; o

R8d es H, alquilo C 1-C 6 o cicloalquilo C3-C6;

R8e y Reí se seleccionan independientemente de H y alquilo C 1-C 6 ; o

R8e y Reí, junto con el átomo de nitrógeno al cual ambos están unidos, forman un heterociclilo de 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional en el anillo;

R8g es H o alquilo C 1-C 6 ;

R8h es H o alquilo C 1-C 6 ;

R⁹es H o alquilo C 1-C 6 ; o

R¹⁰es H o alquilo C 1-C 3 ;

2. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en donde n es 2.

3. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde p es 0.

4. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R ¹es R ¹a-X-.

5. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde

X es (CH²)s-Y-(CH²)t.

6. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde

R ¹a es un resto cíclico seleccionado de cicloalquilo C3-C6, fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros, estando dicho resto cíclico sustituido opcionalmente con uno o más R ¹b.

7. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde

R ¹a es un resto cíclico seleccionado de fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros, estando dicho resto cíclico sustituido opcionalmente con uno o más R¹b.

8. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde

R ¹a es fenilo, sustituido opcionalmente con uno o más R ¹b.

9. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde

W es O.

10. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R8 es alquilo C 1-C 6 , estando dicho alquilo sustituido opcionalmente con un resto seleccionado de NR8eR8f y OR8g.

11. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R8 es R8a(CR8bR8c)q.

12. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , en donde

Z-R8 es C(O)NR8R9.

13. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , en donde

Z-R8 es NR ¹üC(O)R⁸.

14. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que es un compuesto de la fórmula (I').

15. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de

2-(4-{7-[(1-bencilpiperidin-4-il)amino]-6-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-[2-(dimetilamino)etil]acetamida, 2-[4-(7-{[(3S)-1-bencilpirrolidin-3-il]amino}-6-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-[2-(dimetilamino)etil]acetamida,

2-[4-(6-cloro-7-{[1-(2-feniletil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-[2-(dimetilamino)etil]acetamida,

2-[4-(7-{[(3S)-1-bencilpirrolidin-3-il]amino}-6-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-[2-(dimetilamino)-1,1-dimetiletil]acetamida,

2-(4-{7-[(1-bencilpiperidin-4-il)amino]-6-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-[2-(dimetilamino)-1,1-dimetiletil]acetamida,

2-[4-(6-cloro-7-{[1-(4-fluorobencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-[2-(dimetilamino)-1,1-dimetiletil]acetamida,

2-(4-{7-[(1-bencilpiperidin-3-il)amino]-6-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-[2-(dimetilamino)-1,1-dimetiletil]acetamida,

2-{4-[6-cloro-7-({1-[(3-metil-2-tienil)metil]piperidin-4-il}amino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]fenoxi}-N-[2-(dimetilamino)-1,1-dimetiletil]acetamida,

2-[4-(6-cloro-7-{[1-(3-metilbencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-[2-(dimetilamino)etil]acetamida,

2-[4-(6-cloro-7-{[1-(4-metilbencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-[2-(dimetilamino)etil]acetamida,

2-(4-{7-[(1-bencilpiperidin-4-il)amino]-6-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-metilacetamida,

2-[4-(7-{[(3S)-1-bencilpirrolidin-3-il]amino}-6-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida,

2-[4-(7-{[1 -( 1,3-benzodioxol-5-ilmetil)piperidin-4-il]amino}-6-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-[2-(dimetilamino)etil]acetamida,

2-[4-(6-cloro-7-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)piperidin-4-il}amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-[2-(dimetilamino)etil]acetamida,

2-[4-(6-cloro-7-{[1-(tiofen-3-ilmetil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-[2-(dimetilamino)etil]acetamida,

2-[4-(7-{[(1-bencilpiperidin-4-il)metil]amino}-6-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-[2-(dimetilamino)etil]acetamida,

2-(4-{7-[(1-bencilpiperidin-4-il)(metil)amino]-6-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-[2-(dietilamino)etil]acetamida,

2-(4-{7-[(1-bencilpiperidin-4-il)(metil)amino]-6-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-[2-(dimetilamino)-2-metilpropil]acetamida,

2-(4-{7-[(1-bencilpiperidin-4-il)(metil)amino]-6-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-metilacetamida,

2-(4-{7-[(1-bencilpiperidin-4-il)(metil)amino]-6-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-[2-(dimetilamino)etil]acetamida,

2-(4-{7-[(1-bencilpiperidin-4-il)(metil)amino]-6-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-[2-(dimetilamino)-1-metiletil]acetamida,

2-[4-(6-cloro-7-{[1-(4-clorobencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-[2-(dimetilamino)etil]acetamida,

2-(4-{7-[(1-bencilpiperidin-4-il)amino]-6-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-[2-(dimetilamino)-2-metilpropil]acetamida,

2 -[4 -(7 - { [ (3 R ) -1 -b e n c ilp ir ro l id in -3 - i l ]a m in o } -6 -c lo ro -3 H - im id a z o [4 ,5 -b ]p ir id in -2 - i l) fe n o x i] -N -[2 -(d im e t i la m in o ) -2 metilpropil]acetamida,

2 -[4 -(7 - { [ (3 S ) -1 -b e n c ilp ir ro lid in -3 - i l ]a m in o } -6 -c lo ro -3 H - im id a z o [4 ,5 -b ]p ir id in -2 - i l) fe n o x i] -N -[2 -(d im e t i la m in o ) -2 -m e t ilp ro p il]a c e ta m id a ,

2-[4-(6-cloro-7-{[1-(4-fluorobencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-[2-(dimetilamino)-2-metilpropil]acetamida,

2-[4-(6-cloro-7-{[1-(4-metilbencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-[2-(dimetilamino)-2-metilpropil]acetamida,

2-[4-(6-cloro-7-{[1-(3-metilbencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-[2-(dimetilamino)-2-metilpropil]acetamida,

2-{4-[6-cloro-7-({1-[(5-metilfuran-2-il)metil]piperidin-4-il}amino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]fenoxi}-N-[2-(dimetilamino)etil]acetamida,

2-[4-(7-{[(3R)-1-bencilpirrolidin-3-il]amino}-6-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-[2-(dimetilamino)etil]acetamida,

2-[4-(7-{[(1-bencilpiperidin-4-il)metil]amino}-6-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-[2-(dimetilamino)-2-metilpropil]acetamida,

2-[4-(6-cloro-7-{[(3S)-1-(3,4-difluorobencil)pirrolidin-3-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-{2-(dimetilamino)etil]acetamida,

2-[4-(6-cloro-7-{[(3S)-1-(4-fluorobencil)pirrolidin-3-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-[2-(dimetilamino)etil]acetamida,

2-[4-(6-cloro-7-{[(3S)-1-(3,4-difluorobencil)pirrolidin-3-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida, 2-[4-(6-cloro-7-{[(3S)-1-(4-fluorobencil)pirrolidin-3-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida, 2-[4-(6-cloro-7-{[(3R)-1-(4-fluorobencil)pirrolidin-3-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-[2-(dimetilamino)etil]acetamida,

2-[4-(6-cloro-7-{[(3R)-1-(4-fluorobencil)pirrolidin-3-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida, 2-[4-(7-{[(3R)-1-bencilpirrolidin-3-il]amino}-6-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida,

2-[4-(6-cloro-7-{[1-(tiofen-3-ilmetil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida, 2-[4-(6-cloro-7-{[1-(3-metilbencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida, 2-[4-(6-cloro-7-{[(3S)-1-(2-feniletil)pirrolidin-3-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida, 2-{4-[6-cloro-7-({1-[(3-metil-2-tienil)metil]piperidin-4-il}amino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]fenoxi}-N-metilacetamida, 2-[4-(6-cloro-7-{[(3S)-1-(4-metoxibencil)pirrolidin-3-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida, 2-[4-(6-cloro-7-{[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida, 2-[4-(7-{[1-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)piperidin-4-il]amino}-6-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida,

2-{4-[6-cloro-7-({1-[(5-metilfuran-2-il)metil]piperidin-4-il}amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]fenoxi}-N-metilacetamida, 2-[4-(6-cloro-7-{[(3S)-1-(tiofen-3-ilmetil)pirrolidin-3-ilamino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida, 2-[4-(6-cloro-7-{[1-(furan-3-ilmetil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida, 2-[4-(7-{[(3S)-1-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)pirrolidin-3-il]amino}-6-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida,

2-[4-(6-cloro-7-{[(3S)-1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)pirrolidin-3-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida, 2-{4-[6-cloro-7-({(3S)-1-[(3-metil-2-tienil)metil]pirrolidin-3-il}amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]fenoxi}-N-metilacetamida,

2 - {4 -[6 -c lo ro -7 -( { (3 S ) -1 -[4 -( t r i f lu o ro m e t i l)b e n c il ]p ir ro l id in -3 - il}a m in o ) -3 H - im id a z o [4 ,5 -b ]p ir id in -2 - i l ] fe n o x i} -N -m e tila c e ta m id a ,

2 -[4 -(6 -c lo ro -7 - { [ (3 S ) -1 -(3 -m e t i lb e n c il)p ir ro l id in -3 - i l ]a m in o } -3 H - im id a z o [4 ,5 -b ]p ir id in -2 - i l) fe n o x i] -N -m e t i la c e ta m id a , 2-[4-(6-cloro-7-{[(3S)-1-(4-metilbencil)pirrolidin-3-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida, 2-[4-(6-cloro-7-{[(3S)-1-(2-tienilmetil)pirrolidin-3-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]N-metilacetamida, 2-(4-{6-cloro-7-[(1-ciclohexilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-metilacetamida,

2-[4-(6-cloro-7-{[(3S)-1-(3-metoxibencil)pirrolidin-3-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida, 2-[4-(6-cloro-7-{[(3S)-1-(2-metoxibencil)pirrolidin-3-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida, 2-[4-(6-cloro-7-{[(3S)-1-(2-metilbencil)pirrolidin-3-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida, 2-[4-(6-cloro-7-{[1-(2,4-dimetoxibencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida, 2-[4-(6-cloro-7-{[1-(2-metoxibencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi}-N-metilacetamida, 2-[4-(6-cloro-7-{[1-(3-metoxibencil)piperidin-4-il]mino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida, 2-(4-{7-[(1-bencilpiperidin-4-il)amino]-6-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N,N-dimetilacetamida,

2-[4-(7-{[(3S)-1-bencilpirrolidin-3-il]amino}-6-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N,N-dimetilacetamida, 2-[4-(6-cloro-7-{[1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida,

2-[4-(6-cloro-7-{[1-(ciclohexilmetil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida, 2-[4-(6-cloro-7-{[1-(2,2-dimetilpropil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida, 2-[4-(6-cloro-7-{[1-(3-hidroxibencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida, 2-{4-[6-cloro-7-({1-[4-(difluorometoxi)bencil]piperidin-4-il}amino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]fenoxi}-N-metilacetamida,

2-[4-(6-cloro-7-{[1-(4-metoxi-3-metilbencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida, 2-[4-(6-cloro-7-{[1-(piridin-4-ilmetil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida, 2-[4-(6-cloro-7-{[1-(piridin-3-ilmetil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida, 2-{4-[6-cloro-7-({1-[(1-metil-1 H-pirrol-2-il)metil]piperidin-4-il}amino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]fenoxi}-N-metilacetamida,

2-{4-[6-cloro-7-({1-[(6-metilpiridin-2-il)metil]piperidin-4-il}amino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]fenoxi}-N-metilacetamida, 2-[4-(7-{[1-(4-acetamidobencil)piperidin-4-il]amino}-6-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida, 2-[4-(6-cloro-7-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida, 2-[4-(6-cloro-7-{[1-(4-etoxibencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida, 2-[4-(6-cloro-7-{[1-(4-isopropoxibencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida, 2-[4-(7-{[(1-bencilpiperidin-4-il)metil]amino}-6-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida,

2-[4-(6-cloro-7-{[1-(4-metoxi-3,5-dimetilbencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida,

2-[4-(6-cloro-7-{[1-(4-clorobencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida, 2-[4-(6-cloro-7-{[1-(4-metilbencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida, 2-[4-(6-cloro-7-{[1-(4-cianobencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida, 2-[4-(6-cloro-7-{[1-(3-cianobencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida, 2-[4-(6-cloro-7-{[1-(4-hidroxibencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida,

2 -[4 -(6 -c lo ro -7 - { [1 -(4 - f lu o ro b e n c il)p ip e r id in -4 - i l ]a m in o } -3 H - im id a z o [4 ,5 -b ]p ir id in -2 - i l) fe n o x i] -N -m e t i la c e ta m id a , 2 -[4 -(6 -c lo ro -7 - { [1 -(3 ,4 -d if lu o ro b e n c il)p ip e r id in -4 - i l ]a m in o } -3 H - im id a z o [4 ,5 -b ]p ir id in -2 - i l) fe n o x i] -N -m e t i la c e ta m id a , 2-{4-[6-cloro-7-({1-[4-(dimetilamino)bencil]piperidin-4-il}amino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]fenoxi}-N-metilacetamida, 2-{4-[6-cloro-7-({1-[4-(metilsulfonil)bencil]piperidin-4-il}amino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]fenoxi}-N-metilacetamida, 2-[4-(6-cloro-7-{[1-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilmetil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida,

2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-metilacetamida,

2-[4-(6-cloro-7-{[1-(2-tienilmetil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida,

2-[4-(6-cloro-7-{[1-(2-feniletil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida,

2-{4-[6-cloro-7-({1-[2-(4-metoxifenil)etil]piperidin-4-il}amino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]fenoxi}-N-metilacetamida, 2-[4-(6-cloro-7-{[1-(2-fenoxietil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida,

2-[4-(6-cloro-7-{[1-(3,4-dimetoxibencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida, 2-[4-(6-cloro-7-{[1-(4-hidroxi-3-metoxibencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida,

2-{4-[6-cloro-7-({1-[4-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)bencil]piperidin-4-il}amino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]fenoxi}-N-metilacetamida,

2-{4-[6-cloro-7-({1-[4-(metiltio)bencil]piperidin-4-il}amino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]fenoxi}-N-metilacetamida, 2-[4-(6-cloro-7-{[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-(2-hidroxietil)acetamida, 2-[4-(6-cloro-7-{[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-[2-(dimetilamino)etil]acetamida,

2-[4-(6-cloro-7-{[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-[2-(dimetilamino)-2-metilpropil]acetamida,

2-[4-(6-cloro-7-{[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-isopropilacetamida, 2 - [4-(6-cloro-7-{[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-(2-isopropoxietil)acetamida,

3 - [4-(6-cloro-7-{[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilpropanamida, 3-[4-(6-cloro-7-{[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il}amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]propanamida,

3-[4-(6-cloro-7-{[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-metoxipropanamida, 2-(4-{6-cloro-7-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-metilacetamida,

2-[4-(6-cloro-7-{[1-(1-metiletil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida,

2-[4-(6-bromo-7-{[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida, 2-[4-(6-bromo-7-{[1-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilmetil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida,

2-[4-(6-bromo-7-{[1-(tiofen-2-ilmetil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida, 2-(4-{6-bromo-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-metilacetamida,

2-[4-(6-bromo-7-{[(3S)-1-(2-metoxibencil)pirrolidin-3-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida, 2-[3-(6-cloro-7-{[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida, 2-(3-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-metilacetamida,

2-[3-(6-cloro-7-{[1-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilmetil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida,

2-[3-(6-cloro-7-{[1-(tiofen-2-ilmetil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida, 2 -[3 -(7 - { [1 -(1 ,3 -b e n z o d io x o l-5 - i lm e t i l) p ip e r id in -4 - i l ]a m in o } -6 -c lo ro -3 H - im id a z o [4 ,5 -b ]p ir id in -2 - i l) fe n o x i] -N -m e tila c e ta m id a ,

2-[3-(6-cloro-7-{[1-(2-fenoxietil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida, 2-[3-(6-cloro-7-{[(3S)-1-(2-metoxibencil)pirrolidin-3-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida, 2-[3-(7-{[(3S)-1-bencilpirrolidin-3-il]amino}-6-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida, 2-(4-{6-cloro-7-[(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-metilacetamida, 2-{3-[6-cloro-7-({1-[4-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)bencil]piperidin-4-il}amino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]fenoxi}-N-metilacetamida,

2-[4-(6-cloro-7-{[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida,

2-[3-(6-cloro-7-{[1-(3-tienilmetil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida, 2-[3-(6-cloro-7-{[1-(3-hidroxibencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida, 2-[4-(6-cloro-7-{[(3S)-1-etilpirrolidin-3-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida,

2-[4-(6-cloro-7-{[(3S)-1-propilpirrolidin-3-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida, 2-[4-(6-cloro-7-{[(3S)-1-(1-metiletil)pirrolidin-3-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida, 2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-etilacetamida,

2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-isopropilacetamida,

2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-ciclopentilacetamida,

2-(4-{6-bromo-7-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-metilacetamida,

2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il}fenoxi)-W-metoxiacetamida,

2-(4-{6-bromo-7-[(1-propilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-metilacetamida,

2-[4-(6-bromo-7-{[1-(1-metiletil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida, 2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il}fenoxi)-W-(2-isopropoxietil)acetamida, 2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il}fenoxi)-W-[2-(dimetilamino)etil]acetamida, 2-[4-(6-bromo-7-{[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida, 2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-(2-ciclohexiletil)acetamida, 2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-(ciclohexilmetil)acetamida, 2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]acetamida,

2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)acetamida,

2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-[2-(1-metilpiperidin-4-il)etil]acetamida,

2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il}fenoxi)-W-[(1-metilpiperidin-4-il)metil]acetamida,

2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il}fenoxi)-W-(piperidin-4-ilmetil)acetamida, 2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-(2-morfolin-4-iletil)acetamida, 2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-(3-morfolin-4-ilpropil)acetamida, 2-[4-(6-cloro-7-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-metilacetamida,

2 -(4 - {6 -c lo ro -7 -[ (1 -m e t i lp ip e r id in -4 - i l) a m in o ]-3 H - im id a z o [4 ,5 -b ]p ir id in -2 - i l} fe n o x i) -N -(2 -p ip e r id in -4 - i le t i l) a c e ta m id a , 2 -(4 - {6 -c lo ro -7 -[ (1 -m e t i lp ip e r id in -4 - i l) a m in o ]-3 H - im id a z o [4 ,5 -b ]p ir id in -2 - i l} -3 -m e t i l fe n o x i) -N -m e t i la c e ta m id a ,

2-[4-(6-cloro-7-{[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-3-metilfenoxi]-N-metilacetamida, 2-(4-{6-bromo-7-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-3-metilfenoxi)-N-metilacetamida,

2-(4-{6-bromo-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-3-metilfenoxi)-N-metilacetamida, 2-[4-(6-bromo-7-{[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-3-metilfenoxi]-N-metilacetamida,

2-[4-(6-cloro-7-{[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-2-metilfenoxi]-N-metilacetamida, 2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-2-metilfenoxi)-N-metilacetamida,

2-(4-{6-bromo-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-2-metilfenoxi)-N-metilacetamida, 2-(4-{6-bromo-7-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-2-metilfenoxi)-N-metilacetamida,

2-(4-{6-bromo-7-[(1-propilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-2-metilfenoxi)-N-metilacetamida, 2-[4-(6-cloro-7-{[(3S)-1-(1-metiletil)pirrolidin-3-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-2-metilfenoxi]-N-metilacetamida, 2-(4-{6-bromo-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-2-metoxifenoxi)-N-metilacetamida, 2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-2-metoxifenoxi)-N-metilacetamida, 2-[4-(6-cloro-7-{[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-2-metoxifenoxi]-N-metilacetamida,

2-(4-{6-bromo-7-[(1-propilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-2-metoxifenoxi)-N-metilacetamida, 2-[4-(6-cloro-7-{[(3S)-1-(1-metiletil)pirrolidin-3-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-2-metoxifenoxi]-N-metilacetamida,

2-[4-(6-cloro-7-{[1-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilmetil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-3-metilfenoxi]-N-metilacetamida,

2-(4-{6-cloro-7-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-3-metilfenoxi)-N-metilacetamida,

2-[4-(6-cloro-7-{[1-(tiofen-3-ilmetil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-3-metilfenoxi]-N-metilacetamida, 2-[4-(6-cloro-7-{[(3S)-1-(2-metoxibencil)pirrolidin-3-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-2-metilfenoxi]-N-metilacetamida,

2-[4-(6-cloro-7-{[1-(tiofen-3-ilmetil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-2-metilfenoxi]-N-metilacetamida, 2-(4-{6-cloro-7-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-2-metilfenoxi)]-N-metilacetamida,

2-[4-(6-cloro-7-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-2-metilfenoxi]-N-metilacetamida, 2-(4-{6-bromo-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N,2-dimetilpropanamida,

2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N,2-dimetilpropanamida,

2-[4-(6-cloro-7-{[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N,2-dimetilpropanamida, 2-(4-{6-bromo-7-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N,2-dimetilpropanamida,

2-[4-(6-cloro-7-{[(3S)-1-(1-metiletil)pirrolidin-3-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N,2-dimetilpropanamida, 2-(4-{6-bromo-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-2-fluorofenoxi)-N-metilacetamida, 2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-2-fluorofenoxi)-N-metilacetamida, 2-[4-(6-cloro-7-{[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-2-fluorofenoxi]-N-metilacetamida,

2-(4-{6-bromo-7-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-2-fluorofenoxi)-N-metilacetamida,

2 -[4 -(6 -c lo ro -7 - { [ (3 S ) -1 -e t i lp ir ro l id in -3 - i l ]a m in o } -3 H - im id a z o [4 ,5 -b ]p ir id in -2 - il) -2 - f lu o ro fe n o x i] -N -m e t i la c e ta m id a , 3 -(4 - {6 -b ro m o -7 -[ (1 -m e t i lp ip e r id in -4 - i l)a m in o ]-3 H - im id a z o [4 ,5 -b ]p ir id in -2 - il} fe n il) -N -m e t i lp ro p a n a m id a , 3-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)-N-metilpropanamida,

3-[4-(6-bromo-7-{[1-(1-metiletil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-metilpropanamida, 3-(4-{6-bromo-7-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)-N-metilpropanamida,

3-[4-(6-cloro-7-{[(3S)-1-etilpirrolidin-3-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-metilpropanamida,

2-[4-(6-cloro-7-{[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi]-N-metilacetamida,

2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-2,6-dimetilfenoxi)-N-metilacetamida, 2-(4-{6-bromo-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il}-2,6-dimetilfenoxi)-N-metilacetamida, 2-[4-(6-bromo-7-{[1-(1-metiletil)piperidin-4-il}amino}-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi]-W-metilacetamida, 2-[4-(6-cloro-7-{[(3S)-1-(1-metiletil)pirrolidin-3-il]amino}-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi]-N-metilacetamida,

2-[4-(6-bromo-7-{[1-(tiofen-2-ilmetil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi]-W-metilacetamida,

2-[4-(6-cloro-7-{[(3S)-1-etilpirrolidin-3-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi]-W-metilacetamida, 2-[4-(6-cloro-7-{[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-2,5-dimetilfenoxi]-W-metilacetamida,

2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-ilamino]-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il}-2,5-dimetilfenoxi)-W-metilacetamida, 2-(4-{6-bromo-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il}-2,5-dimetilfenoxi]-W-metilacetamida, 2-(4-{6-cloro-7-[(1-propilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il}-2,5-dimetilfenoxi)-A/-metilacetamida, 2-(4-{6-cloro-7-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il}-2,5-dimetilfenoxi)-W-metilacetamida, 2-(4-{6-cloro-7-[(1-propilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-2-metilfenoxi)-N-metilacetamida, 2-(4-{6-cloro-7-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-2,6-dimetilfenoxi)-N-metilacetamida, 2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-(4-metilciclohexil)acetamida, N-tec-butil-2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)acetamida,

2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-(1,1-dimetilpropil)acetamida, 2 - (4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-ciclohexilacetamida,

3 - (4-{6-cloro-7-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)-N-metilpropanamida,

3-[4-(6-cloro-7-{[1-(1-metiletil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-metilpropanamida,

2-(4-{6-cloro-7-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-2-fluorofenoxi)-N-metilacetamida,

2-[4-(6-cloro-7-{[1-(1-metiletil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-2-fluorofenoxi]-N-metilacetamida, 2-(4-{6-cloro-7-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi]-N,2-dimetilpropanamida,

2-[4-(6-cloro-7-{[1-(1-metiletil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N,2-dimetilpropanamida, 2-(4-{6-cloro-7-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-2-metoxifenoxi]-N-metilacetamida,

2-[4-(6-cloro-7-{[1-(1-metiletil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il)-2-metoxifenoxi]-W-metilacetamida, 2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi]-N-propilacetamida,

2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi]-N-(2-metilpropil)acetamida,

2 -(4 - {6 -c lo ro -7 -[ (1 -m e t i lp ip e r id in -4 - i l) a m in o ]-3 H - im id a z o [4 ,5 -b ]p ir id in -2 - i l} fe n o x i) -N -( te t ra h id ro fu ra n -2 -ilm e t il)a c e ta m id a ,

2 -(4 - {6 -c lo ro -7 -[ (1 -m e t i lp ip e r id in -4 - i l) a m in o ]-3 H - im id a z o [4 ,5 -b ]p ir id in -2 - i l} fe n o x i) -N -[1 -(m e to x im e t i l)p ro p il ]a c e ta m id a , 2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-(2-metoxi-1-metiletil)acetamida, W-bencil-2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il}fenoxi)acetamida,

2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il}fenoxi)-W-(1-feniletil)acetamida,

2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il}fenoxi)-W-cicloheptilacetamida,

2-(4-{6-bromo-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-2-fluorofenoxi)-N-(1-metiletil)acetamida, 2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-2-fluorofenoxi)-N-(1-metiletil)acetamida, 2-(4-{6-cloro-7-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-2-fluorofenoxi)-N-(1-metiletil)acetamida, 2-[4-(6-cloro-7-{[1-(1-metiletil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-2-fluorofenoxi]-N-(1-metiletil)acetamida,

2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)-N-metilacetamida,

2-[4-(6-cloro-7-{[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-metilacetamida, 2-[4-(6-cloro-7-{[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-ciclopentilacetamida, 2-[4-(6-cloro-7-{[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-(ciclohexilmetil)acetamida,

2-[4-(6-cloro-7-{[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-cicloheptilacetamida, 2-[4-(6-cloro-7-{[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-(2-ciclohexiletil)acetamida,

2-[4-(6-cloro-7-{[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]acetamida,

2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-(4-metoxibencil)acetamida, 2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-(furan-2-ilmetil)acetamida, 2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-(tiofen-2-ilmetil)acetamida, 2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-(2-metoxietil)acetamida, 2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-piridin-4-ilacetamida,

2-(4-{6-cloro-7-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)-N-metilacetamida,

2-[4-(6-cloro-7-{[1-(1-metiletil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-metilacetamida,

2-(4-{6-cloro-7-[(1-propilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)-N-metilacetamida,

2-(4-{6-bromo-7-[(1-propilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)-N-metilacetamida,

2-[4-(6-bromo-7-{[1-(1-metiletil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-metilacetamida,

2-(4-{6-bromo-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)-N-metilacetamida,

2-[4-(6-cloro-7-{[1-(tiofen-2-ilmetil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-ciclopentilacetamida, 2-[4-(6-cloro-7-{[1-(tiofen-2-ilmetil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-ciclohexilacetamida, 2-(4-{6-bromo-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-(1-metiletil)acetamida, 2-(4-{6-bromo-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-propilacetamida,

2-(4-{6-bromo-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-[1-(metoximetil)propil]acetamida, 2-(4-{6-bromo-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi]-N-(2-metilpropil)acetamida,

2 -(4 - {6 -b ro m o -7 -[ (1 -m e t i lp ip e r id in -4 - i l)a m in o ]-3 H - im id a z o [4 ,5 -b ]p ir id in -2 - il} fe n o x i) -N - te rc -b u t i la c e ta m id a ,

2 -(4 - {6 -b ro m o -7 -[ (1 -m e t ilp ip e r id in -4 - il)a m in o ]-3 H - im id a z o [4 ,5 -¿ > ]p ir id in -2 - il} fe n o x i) -W -(1 ,1 -d im e t ilp ro p il)a c e ta m id a , 2-(4-{6-bromo-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il}fenoxi)-W-ciclohexilacetamida,

2-(4-{6-bromo-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il}fenoxi)-W-ciclopentilacetamida,

2-(4-{6-bromo-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il}fenoxi)-W-etilacetamida,

(2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)acetamida,

2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-ilamino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida, 2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida, N-{2-[4-(6-cloro-7-{[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]etil}acetamida, N-[2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)etil]acetamida,

N-[2-(4-{6-bromo-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)etil]acetamida,

N-{2-[4-(6-cloro-7-{[1-(1-metiletil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]etil}acetamida,

N-[2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)etil]ciclohexanocarboxamida, N-[2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)etil]-2,2-dimetilpropanamida, 2-(4-{6-bromo-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-piridin-4-ilacetamida,

2-[4-(6-cloro-7-{[1-(1-metiletil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-ciclohexilacetamida, N-[2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)etil]piridin-4-carboxamida, N-[2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)etil]piridin-3-carboxamida, N-[2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)etil]-2-metoxiacetamida, N-[2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)etil]ciclopentanocarboxamida, N-[2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)etil]-2-metilpropanamida, N-[2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)etil]ciclopropanocarboxamida, N-[2-(4-{6-cloro-7-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)etil]acetamida,

N-{2-[4-(6-cloro-7-{[1-(tiofen-2-ilmetil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]etil}acetamida, N-{2-[4-(6-cloro-7-{[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]etil}propanamida, N-{2-[4-(6-cloro-7-{[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]etil}ciclopentanocarboxamida,

N-[2-[4-(6-cloro-7-{[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]etil}-2-metilpropanamida,

N-{2-[4-(6-cloro-7-{[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]etil}piridin-4-carboxamida,

2-{4-[6-bromo-7-({1-[4-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)bencil]piperidin-4-il}amino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]fenoxi}-N-metilacetamida,

N-(2-{4-[6-cloro-7-({1-[4-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)bencil]piperidin-4-il}amino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]fenoxi}etil)acetamida,

N-(2-{4-[6-bromo-7-({1-[4-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)bencil]piperidin-4-il}amino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]fenoxi}etil)acetamida,

2-{4-[6-cloro-7-({1-[(1,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-il)metil]piperidin-4-il}amino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]fenoxi}-N-metilacetamida,

2 -{4 -[6 -b ro m o -7 -( {1 -[(1 ,3 ,5 - tr im e t i l-1 H -p ira z o l-4 - il)m e t i l ]p ip e r id in -4 - i l}a m in o ) -3 H - im id a z o [4 ,5 -b ]p ir id in -2 - i l ] fe n o x i} -N -m e tila c e ta m id a ,

2 -[4 -(6 -c lo ro -7 - { [1 -(4 -m e to x ib e n c il)p ip e r id in -4 - i l]a m in o } -3 H - im id a z o [4 ,5 -b ]p ir id in -2 - i l) fe n o x i] -N -p ir id in -3 -a c e ta m id a , 2-[4-(6-cloro-7-{[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)acetamida,

2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-piridin-3-ilacetamida,

2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-pirazin-2-ilacetamida,

N2-(4-{6-bromo-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)-N-metilglicinamida,

N2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)-N-metilglicinamida,

N2-[4-(6-cloro-7-{[1-(1 -metiletil)piperidin-4-il)amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-metilglicinamida,

N2-[4-(6-cloro-7-{[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-metilglicinamida, N2-(4-{6-cloro-7-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil]-N-metilglicinamida,

2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-piridin-2-ilacetamida,

2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-isoxazol-3-ilacetamida,

2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-(piridin-4-ilmetil)acetamida, N3-(4-{6-bromo-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)-N-metil-b-alaninamida,

N3-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)-N-metil-b-alaninamida,

N3-[4-(6-cloro-7-{[1-(1-metiletil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-metil-b-alaninamida, N3-[4-(6-cloro-7-{[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-metil-b-alaninamida, N3-(4-{6-cloro-7-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)-N-metil-b-alaninamida,

2-[4-(6-cloro-7-{[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-(piridin-4-ilmetil)acetamida,

2-[4-(6-cloro-7-{[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-pirimidin-2-ilacetamida, 2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-pirimidin-2-ilacetamida,

2-[4-(6-cloro-7-{[1-(tiofen-2-ilmetil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-pirimidin-2-ilacetamida, 2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-pirazin-2-ilacetamida,

2-(4-{6-bromo-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-pirazin-2-ilacetamida,

2-[4-(6-cloro-7-{[1-(1-metiletil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-pirazin-2-ilacetamida, 2-[4-(6-cloro-7-{[1-(tiofen-3-ilmetil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-pirazin-2-ilacetamida, 2-[4-(6-cloro-7-{[1-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilmetil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-pirazin-2-ilacetamida,

2-(4-{5-cloro-4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-(5-metilisoxazol-3-il)acetamida, N2-(4-{6-cloro-7-[(1 -metilpiperidin-1 -il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)-N2-metil-N-piridin-3-ilglicinamida, 2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-(5-cloropiridin-3-il)acetamida, 2-[4-(6-cloro-7-{[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-isoxazol-3-ilacetamida, 2-(4-{6-bromo-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi]-N-isoxazol-3-ilacetamida, 2-[4-(6-cloro-7-{[1-(1-metiletil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-isoxazol-3-ilacetamida, 2-[4-(6-cloro-7-{[1-(tiofen-3-ilmetil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-isoxazol-3-ilacetamida, 2-(4-{6-cloro-7-[(1-propilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-isoxazol-3-ilacetamida,

2 -[4 -(6 -c lo ro -7 - { [1 -(4 -m e to x ib e n c il)p ip e r id in -4 - i l]a m in o } -3 H - im id a z o [4 ,5 -b ]p ir id in -2 - i l) fe n o x i] -N -p ira z in -2 - i la c e ta m id a , 2 -( 4 - {6 -c lo ro -7 -[ (1 -m e t i lp ip e r id in -4 - i l) a m in o ]-3 H - im id a z o [4 ,5 -b ]p ir id in -2 - i l} fe n o x i) -N -(1 -m e ti l-1 H -p ira z o l-5 - il)a c e ta m id a , 2-[4-(6-cloro-7-{[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-N-1 H-1,2,4-triazol-3-ilacetamida,

2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-1 H-1,2,4-triazol-3-ilacetamida, -(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-1,3,4-tiadiazol-2-ilacetamida, 2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-(3-metilisoxazol-5-il)acetamida, 2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-1,3-tiazol-2-ilacetamida,

N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)acetamida, y 2-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-N-pirimidin-5-ilacetamida, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para su uso en terapia.

17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y opcionalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable.

18. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para su uso en el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo maligno, una complicación metabólica asociada con la obesidad, un trastorno autoinmune o un trastorno inflamatorio.