ES2536191T3 - Derivados de sulfonamida - Google Patents

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ES2536191T3
ES2536191T3 ES10702740.1T ES10702740T ES2536191T3 ES 2536191 T3 ES2536191 T3 ES 2536191T3 ES 10702740 T ES10702740 T ES 10702740T ES 2536191 T3 ES2536191 T3 ES 2536191T3
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amino
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Serge Beaudoin
Michael Christopher Laufersweiler
Christopher John Markworth
Brian Edward Marron
David Simon Millan
David James Rawson
Steven Michael Reister
Kosuke Sasaki
Robert Ian Storer
Paul Anthony Stupple
Nigel Alan Swain
Christopher William West
Shulan Zhou
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Icagen Inc
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Pfizer Ltd
Icagen Inc
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en la que Z es Het2, opcionalmente sustituido en un átomo de carbono de anillo con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo-alcoxi (C1-C4), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-S-, amino, alquilamino (C1-C4), di-alquilamino (C1-C4), amino-alquilo (C1-C4), alquilamino (C1-C4)-alquilo (C1-C4) y di[alquil (C1-C4)]amino-alquilo (C1-C4); y/o Het2 está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno del anillo con alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C8); con la condición de que Z no sea tetrazolilo; Y1, Y2, Y3 e Y4 son cada uno independientemente CH, CR1 o N, con la condición de que no más de dos de Y1, Y2, Y3 e Y4 sean N; cada R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, ciano, amino, hidroxi, alquilo (C1- C4), halo-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo-alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), - C(O)H, -C(O)-alquilo (C1-C4) y -C(O)N(R2)2; cada R2 es independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6); o, cuando un nitrógeno está sustituido con dos grupos R2, cada uno independientemente seleccionado entre alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4) o hidroxi-alquilo (C1-C4), pueden tomarse junto con el átomo de N al que están unidos para formar un anillo de 4 a 6 miembros que, cuando se forma de esta manera, puede por lo tanto sustituirse opcionalmente con hidrógeno, alquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo o haloalquilo; B es fenilo o Het2, en el que, cuando B es Het2 está unido al engarce oxi en un átomo de carbono del anillo y donde B además está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo-alcoxi (C1-C4), ciano-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), di-alquilamino (C1-C4), amino-alquilo (C1-C4), alquilamino (C1-C4)-alquilo (C1-C4), di[alquil (C1-C4)]amino-alquilo (C1-C4), trifluorometiltio, hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2- OC(O)R2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2, S(O)2N(R2)2, cicloalquilo (C3-C8) y cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4); y/o Het2 está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno del anillo con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), amino-alquilo (C1-C4), alquilamino (C1-C4)-alquilo (C1-C4), di[alquil (C1-C4)]amino-alquilo (C1-C4), -CH2-C(O)R2, -CH2- C(O)OR2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2 y S(O)2N(R2)2; X está ausente, -O-, metileno, etileno, metileno-O- u -O-metileno; C es cicloalquilo (C3-C8), Het1, fenilo o Het2, cada uno opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C4), halo alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo-alcoxi (C1-C4), N(R2)2, (R2)2N-alquilo (C1-C4), trifluorometiltio, hidroxi-alquilo (C1- C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2- OC(O)R2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2, S(O)2N(R2)2, cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4), cicloalcoxi (C3-C8), cicloalquilamino (C3-C8), cicloalquilamino (C3-C8)-alquilo (C1-C4), cicloalquil (C3-C8)-alquilamino (C1-C4), cicloalquil (C3-C8)-alquilamino (C1-C4)-alquilo (C1-C4), cicloalquil (C3-C8)-alcoxi (C1-C4) y D; y/o Het2 está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno del anillo con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), amino-alquilo (C1-C4), alquilamino (C1-C4)-alquilo (C1-C4), di[alquil (C1-C4)]amino-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -C(O)R2, - C(O)OR2, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2 y S(O)2N(R2)2 y D; D es fenilo, bencilo, cicloalquilo (C3-C8) o Het1, cada uno opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo-alcoxi (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), di-alquilamino (C1-C4), amino-alquilo (C1-C4), alquilamino (C1-C4)-alquilo (C1-C4), di[alquil (C1-C4)]amino-alquilo (C1-C4), trifluorometiltio, hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)R2, - CH2-C(O)OR2, -CH2-OC(O)R2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2 y S(O)2N(R2)2.

Description


5
10
15
20
25
30
35
40
45
E10702740
04-05-2015
DESCRIPCIÓN
Derivados de sulfonamida
La presente invención se refiere a derivados de sulfonamida. Más particularmente, la presente invención se refiere a derivados de sulfonamida sustituidos con heteroarilo y a procedimientos para la preparación de intermedios usados en la preparación de, composiciones que contienen, y usos de, tales derivados.
Los derivados de sulfonamida de la presente invención son moduladores del canal de sodio y tienen varias aplicaciones terapéuticas, particularmente en el tratamiento del dolor.
Los canales de sodio regulados por voltaje se encuentran en todas las células excitables incluyendo los miocitos del músculo y las neuronas del sistema nervioso central y periférico. En las células neuronales, los canales de sodio son los principales responsables para generar la despolarización rápida del potencial de acción. De esta manera los canales de sodio son esenciales para la iniciación y la propagación de las señales eléctricas en el sistema nervioso. La función adecuada y apropiada de los canales de sodio es por lo tanto necesaria para el funcionamiento normal de la neurona. Por consiguiente, se piensa que el funcionamiento anormal del canal de sodio es la base de una diversidad de trastornos médicos (véase Hubner CA, Jentsch TJ, Hum. Mol. Genet., 11(20): 2435-45 (2002) para una revisión general de trastornos hereditarios de canales iónicos) incluyendo epilepsia (Yogeeswari et al., Curr. Drug Targets, 5(7): 589-602 (2004)), arritmia (Noble D., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU., 99(9): 5755-6 (2002)) miotonía (Cannon, SC, Kidney Int. 57(3): 772-9 (2000)) y dolor (Wood, JN et al., J. Neurobiol., 61(1): 55-71 (2004)). Véase la Tabla A, a continuación.
Tabla A
Tipo
Símbolo del Gen TejidoPrimario TTX CI-50 nM Asociación con enfermedad Indicaciones
Nav1.1 Nav1.2
SCN1A SCN2A CNS/PNS CNS 10 10 Epilepsia Epilepsia Dolor, convulsiones, neurodegeneraciónEpilepsia, neurodegeneración
Nav1.3
SCN3A CNS 15 --- Dolor
Nav1.4
SCN4A Músculo esq. 25 Miotonía Miotonía
Nav1.5
SCN5A Corazón 2000 Arritmia Arritmia
Nav1.6
SCN8A CNS/PNS 6 --- Dolor, trastornos del movimiento
Nav1.7
SCN9A PNS 25 Eritermalgia Dolor
Nav1.8
SCN10A PNS 50000 --- Dolor
Nav1.9
SCN11A PNS 1000 --- Dolor

Actualmente existen al menos nueve miembros conocidos de la familia de subunidades alfa del canal de sodio regulado por voltaje (VGSC). Los nombres de esta familia incluyen SCNx, SCNAx y Navx.x. La familia del VGSC se ha dividido filogenéticamente en dos subfamilias Nav1.x (todas menos SCN6A) y Nav2.x (SCN6A). La subfamilia Nav1.x puede subdividirse funcionalmente en dos grupos, los que son sensibles al bloqueo por tetrodotoxina (TTXsensibles o TTX-s) y los que son resistentes al bloqueo por tetrodotoxina (TTX-resistentes o TTX-r).
Existen tres miembros del subgrupo de canales de sodio resistentes a TTX. El producto génico SCN5A (Nav1.5, H1)se expresa casi exclusivamente en el tejido cardiaco, se piensa que desempleña un papel fundamental en la generación del potencial de acción cardiaco y en la propagación de impulsos eléctricos en el corazón y también se ha demostrado que es la base de una diversidad de arritmias cardiacas y trastornos en la conducción (Liu H, et al., Am. J. Pharmacogenomics, 3(3): 173-9 (2003)). Por consiguiente, los bloqueadores de Nav1.5 han encontrado utilidad clínica en el tratamiento de dichos trastornos (Srivatsa U, et al., Curr. Cardiol. Rep., 4(5): 401-10 (2002)), pero la unión de fármacos a Nav1.5 puede producir también ritmos cardiacos anómalos. El resto de los canales de sodio resistentes a TTX, Nav1.8 (SCN10A, PN3, SNS) y Nav1.9 (SCN11A, NaN, SNS2) se expresan en el sistema nervioso periférico y presentan expresión preferencial en las neuronas nociceptivas primarias. Las variantes genéticas humanas de estos canales no se han asociado a ningún trastorno clínico hereditario. Sin embargo, se ha encontrado expresión anormal de Nav1.8 en el SNC de pacientes humanos con esclerosis múltiple (EM) y también en un modelo de roedor de EM (Black, JA, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU., 97(21): 11598-602 (2000)). La prueba de la implicación en la nocicepción es tanto asociativa (expresión preferencial en neuronas nociceptivas) como directa (desactivación genética). Los ratones con Nav1.8 anulado manifestaban un comportamientonociceptivo típico en respuesta al estimulo nocivo agudo pero tenían deficiencias significativas con respecto al dolor reflejo e hiperalgesia (Laird JM, et al., J. Neurosci., 22(19): 8352-6 (2002)).
El subconjunto de canales de sodio regulados por voltaje sensibles a TTX se expresa en una mayor variedad de tejidos que los canales resistentes a TTX y se ha asociado con una diversidad de trastornos en seres humanos. El canal Nav1.1 es un buen ejemplo de este modelo general, ya que se expresa tanto en el sistema nervioso central como en el periférico y se ha relacionado con varios trastornos convulsivos incluyendo Epilepsia Generalizada con Convulsiones Febriles Plus, tipos 1 y 2 (GEFS+1, GEFS+2), Epilepsia Mioclónica Grave Infantil (SMEI) y otros (Claes, L, et al., Am. J. Hum. Genet., 68: 1327-1332 (2001); Escayg, A., Am. J. Hum. Genet., 68: 866-873 (2001);
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Lossin, C, Neuron, 34: 877-884 (2002)). El canal Nav1.2 se expresa principalmente, si no exclusivamente, en el sistema nervioso central y estudios cuantitativos indican que es el VGSC más abundante del SNC. Las mutaciones de Nav1.2 también se asocian con trastornos convulsivos (Berkovic, S. F., et al., Ann. Neurol., 55: 550-557 (2004)) y ratones "Knockout" con Nav1.2 anulado presentan letalidad perinatal (Planells-Cases R et al., Biophys. J., 78(6):2878-91 (2000)). La expresión del gen de Nav1.4 se limita en gran medida en el músculo esquelético y por consiguiente, las mutaciones de este gen están asociadas con una diversidad de discinesias (movimientos anormales) (Ptacek, L. J., Am. J. Hum. Genet., 49: 851-854 (1991); Hudson AJ, Brain, 118(2): 547-63 (1995)). La mayoría de estos trastornos se asocian con hiperactividad o "ganancia de función" y se ha observado que respondenal tratamiento con bloqueadores del canal de sodio (Desaphy JF, et al., J. Physiol., 554(2): 321-34 (2004)).
Ninguno de los genes del VGSC ni SCN3A ni SCN8A se ha relacionado de manera concluyente con trastornos hereditarios en seres humanos. En ratones se conocen mutaciones con pérdida de función del gen SCN8A y producen fenotipos cada vez más enfermizos, que dependen de la funcionalidad de los productos génicos que quedan (Meisler MH, Genetica, 122(1): 37-45 (2004)). Las mutaciones nulas homocigóticas producen fallos neuronales motores progresivos que conducen a la parálisis y muerte, mientras que los animales nulos heterocigóticos son asintomáticos. Los ratones medJ homocigóticos tienen aproximadamente un 90% de disminución en la corriente de Nav1.6 funcional y presentan distonía y debilidad muscular no obstante aún son viables. La prueba de que Nav1.6 es importante en la nocicepción es principalmente asociativa ya que Nav1.6 se expresa a niveles elevados en los ganglios de la raíz posterior y puede encontrarse en las vías medulares sensoriales (Tzoumaka E, J. Neurosci. Res., 60(1): 37-44 (2000)). Sin embargo debe observarse que la expresión de Nav1.6 no se limita a las neuronas sensoriales de la periferia. Como en el canal Nav1.6, la expresión del VGSC Nav1.3 puede detectarse también tanto en el sistema nervioso central como en el periférico, aunque los niveles en el SNC en adultos son generalmente mucho más elevados que en el SNP. Durante el desarrollo y al comienzo del periodo postnatal, Nav1.3 se expresa en neuronas periféricas pero esta expresión disminuye a medida que madura el animal (Shah BS, J. Physiol., 534(3): 763-76 (2001); Schaller KL, Cerebellum, 2(1): 2-9 (2003)). Después de una lesión neuronal, la expresión de Nav1.3 se regula en aumento, imitando más estrechamente los modelos de expresión durante el desarrollo (Hains BC, J. Neurosci., 23(26): 8881-92 (2003)). Coincidente con la reaparición de la expresión de Nav1.3 es la aparición de una corriente de sodio que re-estimula rápidamente los axones lesionados con un perfil biofísico similar a Nav1.3 (Leffler A, et al., J. Neurophysiol., 88(2): 650-8 (2002)). Se ha demostrado que eltratamiento de los axones lesionados con altos niveles de GDNF disminuye la corriente de sodio rápidamente reestimulada y los comportamientos térmicos y mecánicos inversos asociados al dolor en un modelo de rata de lesión nerviosa, presumiblemente regulando por disminución la expresión de Nav1.3 (Boucher TJ, Curr. Opin. Pharmacol.,1(1): 66-72 (2001)). También se ha demostrado la regulación en disminución especifica de Nav1.3 mediante tratamiento con oligonucleótidos antisentido para comportamientos asociados al dolor inversos tras lesión en la médula espinal (Hains BC, J. Neurosci., 23(26): 8881-92 (2003)).
El VGSC Nav1.7 (PN1. SCN9A) es sensible al bloqueo por tetrodotoxina y se expresa preferencialmente en neuronas simpáticas periféricas y sensoriales. Se ha clonado el gen SCN9A de diversas especies, incluyendo el ser humano, rata y conejo y presenta una identidad de aminoácidos  del 90% entre los genes de seres humanos y los de ratas (Toledo-Aral et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU., 94(4): 1527–1532 (1997)).
Un creciente conjunto de pruebas sugiere que Nav1.7 puede desempeñar un papel clave en diversos estados de dolor, que incluye dolor agudo, inflamatorio y/o neuropático. La deleción del gen SCNVA en neuronas nociceptivas de ratones conduce a una reducción de los umbrales del dolor mecánico y térmico y a la reducción o anulación de respuestas al dolor inflamatorio (Nassar et al., Proc Natl Acad Sci EE.UU., 101(34): 12706-11 (2004)). Se hademostrado que en seres humanos, la proteína Nav1.7 se acumula en neuromas, particularmente en neuromas dolorosos (Kretschmer et al., Acta. Neurochir. (Wien), 144(8): 803-10 (2002)). Las mutaciones con ganancia de función de Nav1.7, tanto familiares como esporádicas, se han asociado con la eritermalgia primaria, una enfermedad caracterizada por ardor e inflamación de las extremidades (Yang et al., J. Med. Genet., 41(3): 171-4 (2004) y con el trastorno del dolor extremo paroxístico (Waxman, SG Neurology. 7; 69(6): 505-7 (2007)). Coherente con esta observación se encuentra la descripción de que la lidocaína y la mexiletina bloqueadores no selectivos del canal desodio pueden proporcionar alivio sintomático en casos de eritermalgia familiar (Legroux-Crepel et al., Ann. Dermatol Venereol., 130: 429–433) y la carbamazepina es eficaz reduciendo la cantidad y la gravedad de ataques en PEPD (Fertleman et al, Neuron.; 52(5): 767-74 (2006). En el fenotipo de mutaciones con pérdida de función del gen SCN9A se encuentra evidencia adicional de la función de Nav1.7 asociada al dolor. Cox y colegas (Nature, 444 (7121): 8948 (2006)) fueron los primeros en describir una asociación entre las mutaciones con pérdida de función del SNC9A y la indiferencia al dolor congénita (CIP), un trastorno recesivo autosómico poco frecuente caracterizado por indiferencia o insensibilidad al estimulo del dolor. Estudios posteriores revelaron una cantidad de mutaciones diferentes que dan lugar a una pérdida de función del gen SCN9A y al fenotipo CIP (Goldberg et al, Clin Genet.; 71(4): 311-9 (2007), Ahmad et al, Hum Mol Genet. 1; 16(17): 2114-21 (2007)).
Se ha descrito que los agentes bloqueadores del canal del sodio son eficaces en el tratamiento de diversas patologías y han encontrado un uso particular como anestésicos locales y en el tratamiento de arritmias cardiacas. También se ha descrito que los agentes bloqueadores del canal del sodio pueden ser útiles en el tratamiento del dolor, incluyendo dolor agudo, crónico, inflamatorio y/o neuropático, véase, por ejemplo, Wood, JN et al., J. Neurobiol., 61(1): 55-71 (2004). Pruebas preclínicas demuestran que los agentes bloqueadores del canal de sodio pueden suprimir la excitación neuronal en neuronas sensoriales periféricas y centrales y esto se produce mediante este mecanismo, que puede ser útil para aliviar el dolor. En algunos casos, la excitación anómala o ectópica puedeproducirse a partir de neuronas lesionadas o sensibilizadas de otro modo. Por ejemplo, se ha demostrado que los canales del sodio pueden acumularse en los nervios periféricos en sitios de lesión axonal y pueden funcionar como generadores de excitación ectópica (Devor et al. J. Neurosci., 132: 1976 (1993)). Se han observado también cambios en la expresión y excitabilidad del canal del sodio en modelos animales de dolor inflamatorio donde el tratamiento con materiales proinflamatorios (CFA, Carragenina) estimulan comportamientos asociados al dolor y correlacionados con la expresión aumentada de subunidades de canales de sodio (Gould et al., Brain Res., 824(2): 296-9 (1999); Black et al., Pain, 108(3): 237-47 (2004)). Por lo tanto, las alteraciones tanto a nivel de expresión como de distribución de los canales de sodio pueden tener una influencia principal sobre la excitabilidad neuronal y
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comportamientos relacionados con el dolor. Existe un deseo como tal de buscar nuevos moduladores del canal de sodio.
El documento WO-A-2005/054176 analiza moduladores de receptores activados por proliferadores de peroxisomas.
El documento EP-A-1088819 analiza derivados 6-azauracilo, definidos como ligandos de receptores tiroideos.
La solicitud de patente internacional WO-A-2005/013914 (fecha de publicación 17 de febrero de 2005) divulga compuestos, en particular derivados del sulfonilfenil heteroarilamino, que son útiles como inhibidores de canales de sodio regulados por voltaje con una serie de usos terapéuticos, que incluyen el tratamiento de dolor.
La solicitud de patente internacional WO-A-2008/118758 (fecha de publicación 2 de octubre de 2008) divulga compuestos, en particular arilsulfonamidas, que son moduladores del canal de sodio con una serie de usos terapéuticos, particularmente para el tratamiento de dolor.
La solicitud de patente internacional WO-A-2009/012242 (fecha de publicación 22 de enero de 2009) divulgacompuestos, en particular N-tiazolil benceno sulfonamidas, que son moduladores del canal de sodio con una serie de usos terapéuticos, particularmente para el tratamiento del dolor.
Sin embargo, continúa existiendo una necesidad de nuevos moduladores del canal de sodio adicionales, que incluyen moduladores que son potencialmente capaces de bloquear la actividad en un determinado canal de sodio. Los compuestos de la presente invención descritos en este documento son moduladores del canal Nav1.7 selectivos. En particular, presentan una afinidad por el canal Nav1.7 que es superior a su afinidad por los canales Nav1.5. Los compuestos preferidos de la invención presentan selectividad por el canal Nav1.7 en comparación con el Nav1.5. Ventajosamente, los compuestos de la invención presentan escasa o ninguna afinidad por el canal Nav1.5.
Por lo tanto, los compuestos de la presente invención, que son moduladores de Nav1.7, son potencialmente útiles en el tratamiento de un amplio intervalo de trastornos, particularmente del dolor. El tratamiento del dolor es un uso preferido. Todas las formas de dolor son potencialmente tratables con los compuestos de la presente invención incluyendo dolor agudo; dolor crónico; dolor neuropático; dolor inflamatorio, dolor visceral; dolor nociceptivo incluyendo dolor post-quirúrgico y tipos de dolor mixtos que implican las vísceras, tracto gastrointestinal, estructuras craneales, sistema musculoesquelético, columna vertebral, sistema urogenital, sistema cardiovascular y SNC, incluyendo dolor canceroso, dorsalgia y dolor orofacial.
Con los compuestos de la presente invención pueden tratarse otras afecciones que incluyen fisura anal, lesión neuronal, lesión de la médula espinal y epilepsia.
Un objetivo de la invención es proporcionar nuevos moduladores del canal Nav1.7 y que, preferiblemente, tales nuevos moduladores sean adecuados para el desarrollo adicional como candidatos de fármacos. Los compuestos preferidos deben unirse potencialmente al canal Nav1.7, presentar actividad funcional como moduladores del canal Nav1.7 y preferiblemente presentar escasa afinidad por otros canales de sodio, particularmente Nav1.5. Además, loscompuestos preferidos deben tener una o más de las siguientes propiedades mejoradas: absorberse bien desde eltracto gastrointestinal; ser metabólicamente estables, tener un perfil metabólico mejorado, en particular con respecto a la toxicidad o alergenicidad de cualquiera de los metabolitos formados; o poseer propiedades farmacocinéticas favorables manteniendo al mismo tiempo su perfil de actividad como moduladores del canal Nav1.7. Adicionalmente se prefiere que no sean tóxicos y que presenten escasos efectos secundarios. Además, dichos candidatos de fármacos preferidos deben existir preferiblemente en una forma física que sea estable, no higroscópica y deben formularse fácilmente. Los compuestos preferidos de la presente invención son selectivos para el canal Nav1.7 además de para Nav1.5, lo que potencialmente puede llevar a una o más mejoras en el perfil de efectos secundarios. Sin desear ligarse a una teoría, se piensa que dicha selectividad, reduce ventajosamente cualesquiera efectos secundarios cardiovasculares que pueden asociarse con la afinidad para el canal Nav1.5. Preferiblemente los compuestos de la presente invención demuestran una selectividad de 10 veces, más preferiblemente 30 veces, aún más preferiblemente 100 veces, para el canal Nav1.7 cuando se compara con su selectividad para el canal Nav1.5 manteniendo al mismo tiempo buena potencia para el canal Nav1.7. Además, los compuestos más preferidos de la presente invención también pueden presentar opcionalmente buena selectividad para el canal Nav1.7 además de para Nav1.3, manteniendo al mismo tiempo buena potencia para el canal Nav1.7.
Sumario de la invención
Por lo tanto, la invención proporciona de acuerdo con la Realización 1 un compuesto de fórmula (I):
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en la que
Z es Het2, opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo-alcoxi (C1-C4),cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-S-, amino, alquilamino (C1-C4), di-alquilamino (C1-C4), aminoalquilo (C1-C4), alquilamino (C1-C4)-alquilo (C1-C4) y di[alquil (C1-C4)]aminoalquilo (C1-C4); y/o Het2 está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno del anillo con alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C8); con la condición de que Z no sea tetrazolilo;
Y1, Y2, Y3 e Y4 son cada uno independientemente CH, CR1 o N, con la condición de que no más de dos de Y1, Y2, Y3 e Y4 sean N;
cada R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, ciano, amino, hidroxi, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), hidroxialquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -C(O)H, -C(O)-alquilo (C1-C4) y -C(O)N(R2)2;
cada R2 es independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6); o, cuando un nitrógeno está sustituido con dos grupos R2, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4) o hidroxi-alquilo (C1-C4), pueden tomarse junto con el átomo N al que están unidos para formar un anillo de 4 a 6 miembros que, cuando se forma de esta manera, puede estar por lo tanto opcionalmente sustituido con hidrógeno, alquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo o haloalquilo;
B es fenilo o Het2, en la que, cuando B es Het2 está unido al enlazador oxi en un átomo de carbono del anillo y en la que B además está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4),halo-alcoxi (C1-C4), ciano-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), di-alquilamino (C1-C4), amino-alquilo (C1-C4),alquilamino (C1-C4)-alquilo (C1-C4), di[alquil (C1-C4)]aminoalquilo (C1-C4), trifluorometiltio, hidroxi-alquilo (C1-C4),alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-OC(O)R2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2, S(O)2N(R2)2, cicloalquilo (C3-C8) y cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4); y/o
Het2 está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno del anillo con un sustituyente seleccionado entre elgrupo que consiste en alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4),amino-alquilo (C1-C4), alquilamino (C1-C4)-alquilo (C1-C4), di[alquil (C1-C4)]aminoalquilo (C1-C4), -CH2-C(O)R2, -CH2C(O)OR2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2 y S(O)2N(R2)2;
X está ausente o es -O-, metileno, etileno, metileno-O-o -O-metileno;
C es cicloalquilo (C3-C8), Het1, fenilo o Het2, cada uno opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo-alcoxi (C1-C4), N(R2)2, (R2)2N-alquilo (C1-C4), trifluorometiltio, hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-OC(O)R2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2, S(O)2N(R2)2, cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4), cicloalcoxi (C3-C8),cicloalquilamino (C3-C8), cicloalquilamino (C3-C8)-alquilo (C1-C4), cicloalquil (C3-C8)-alquilamino (C1-C4), cicloalquil (C3-C8)-alquilamino (C1-C4)-alquilo (C1-C4), cicloalquil (C3-C8)-alcoxi (C1-C4) y D; y/o
Het2 está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno del anillo con un sustituyente seleccionado entre elgrupo que consiste en hidroxi, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), amino-alquilo (C1-C4), alquilamino (C1-C4)-alquilo (C1-C4), di[alquil (C1-C4)]aminoalquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -C(O)R2, C(O)OR2, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2 y S(O)2N(R2)2 y D;
D es fenilo, bencilo, cicloalquilo (C3-C8) o Het1, cada uno opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con uno
o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo-alcoxi (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), di-alquilamino (C1-C4),amino-alquilo (C1-C4), alquilamino (C1-C4)-alquilo (C1-C4), di[alquil (C1-C4)]aminoalquilo (C1-C4), trifluorometiltio, hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-OC(O)R2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2 y S(O)2N(R2)2;
Het1 es un grupo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros que comprende uno, dos o tres miembros del anillo seleccionados entre -NR3-, -O-, -C(O)-y -S(O)p-;
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R3 es el punto de unión a X o C para dar imagen2
o R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -C(O)-alquilo (C1-C4), -C(O)O-alquilo (C1-C4), -CH2-C(O)O-alquilo (C1-C4), -CH2C(O)-N(alquilo (C1-C4))2, S(O)2R2, S(O)2N(R2)2 y cicloalquilo (C3-C8);
p es 0, 1 o2; y
Het2 es un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que comprende (a) de 1 a 4 átomos de nitrógeno, (b) un átomo de oxígeno o un átomo de azufre o (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre y 1 o 2 átomos de nitrógeno;
o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del compuesto de fórmula (I) o su tautómero;
con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no sea el siguiente compuesto específico: imagen3
Como se usa en este documento el término alquilo se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado, alicíclico de fórmula CnH2n+1 que contiene el número necesario de átomos de carbono, que puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo,isoamilo y hexilo. A menos que se indique otra cosa el grupo alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono.
Como se usa en este documento el término alquileno se refiere a un grupo hidrocarburo acíclico bivalente, saturado de fórmula CnH2n que contiene el número necesario de átomos de carbono y que puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos de alquileno incluyen metileno, 1,1-etileno, 1,2-etileno, 1,1-propileno, 1,2-propileno, 1,3-propileno y 2,2propileno. A menos que se indique otra cosa el grupo alquileno contiene de 1 a 6 átomos de carbono.
Como se usa en este documento el término arilo se refiere a un anillo fenilo o a un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros, pudiendo estar los dos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, CN, halo-alquilo (C1-C4), halo-alcoxi (C1-C4) y NO2.
Como se usa en este documento el término halo significa fluoro, cloro, bromo o yodo.
Como se usa en este documento el término alcoxi se refiere a una cadena de hidrocarburo alicíclica saturada de fórmula OCnH2n+1 que contiene el número necesario de átomos de carbono, que puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, sec-butoxi y t-butoxi.
Haloalquilo y haloalcoxi se refieren a un grupo alquilo o alcoxi, que contiene el número necesario de átomos de carbono, sustituido con uno o más átomos de halo como se ha definido anteriormente.
El término "hidroxi" como se usa en este documento se refiere a un grupo OH.
Los ejemplos específicos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido como se especifica.
Los ejemplos específicos de Het1 incluyen oxiranilo, aziridinilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranoílo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepinilo, oxapinilo, oxazepinilo y diazepinilo (cada uno opcionalmente sustituido como se especificó anteriormente).
Los ejemplos específicos de Het2 incluyen pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, triazolilo oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo (opcionalmente sustituidos como se ha especificado anteriormente). Las estructuras de estos grupos se representan a continuación:
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pirrol furano tiofeno pirazol imidazol (pirrolilo) (furanilo) (tiofenilo) (pirazolilo) (imidazolilo) imagen5
isoxazol oxazol isotiazol tiazolilo 1,2,3-triazol (isoxazolilo) (oxazolilo) (isotiazolilo) (tiazolilo) (1,2,3-triazolilo) imagen6
1,3,4-triazol 1-oxa-2,3-diazol 1-oxa-2,4-diazol 1-oxa-2,5-diazol (1,3,4-triazolilo) (1-oxa-2,3-diazolilo) (1-oxa-2,4-diazolilo) (1-oxa-2,5-diazolilo) imagen7 imagen8 imagen9 imagen10
1-oxa-3,4-diazol 1-tia-2,3-diazol 1-tia-2,4-diazol 1-tia-2,5-diazol (1-oxa-3,4-diazolilo) (1-tia-2,3-diazolilo) (1-tia-2,4-diazolilo) (1-tia-2,5-diazolilo) imagen11
1-tia-3,4-diazol tetrazol piridina piridazina pirimidina (1-tia-3,4-diazolilo) (tetrazolilo) (piridinilo) (piridazinilo) (pirimidinilo) imagen12
pirazina
(pirazinilo)
En las siguientes realizaciones de la invención, cualquier grupo no definido específicamente tiene el mismo significado que el dado para la fórmula (I) anterior. En cada caso, cuando una realización incluye un compuesto donde:
•
Z es tetrazolilo;
•
C es 3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-ilo; o
•
un compuesto de fórmula
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se excluyen tales compuestos.
En la Realización (2), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la Realización 1, en la que Z es Het2, opcionalmente sustituido como se ha definido en la Realización 1, con la condición de que Z no sea tetrazolilo.
En la Realización (2a), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la Realización 1, en la que Z es Het2, opcionalmente sustituido como se ha definido en la Realización 1, con la condición de que Z no sea tetrazolilo o isoxazoílo.
En la Realización (2.1), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la Realización 1, en la que Z es un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros que comprende tiofenilo, o que comprende (a) de 1 a 3 átomos de nitrógeno o (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre y 1 o 2 átomos de nitrógeno y Z está opcionalmente sustituido como se ha definido en la Realización 1.
En la Realización (2.2), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la Realización 1, en la que Z es tiofenilo, imidazolilo, isotiazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 1-tia-3,4-diazolilo, 1-tia-2,5-diazolilo, 1-tia-2,4-diazolilo, 1-tia-2,3-diazolilo, 1,3,4-triazolilo, oxazolilo, pirazolilo, 1-oxa-2, 5-diazolilo o isoxazolilo y Z está opcionalmente sustituido como se ha definido en la Realización 1.
En la Realización (2.2a), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la Realización 1, en la que Z es imidazolilo, isotiazolilo, 2tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 1-tia-3,4-diazolilo, 1-tia-2,5-diazolilo, 1-tia-2,4-diazolilo, 1-tia-2,3-diazolilo, 1,3,4triazolilo, oxazolilo y Z está opcionalmente sustituido como se ha definido en la Realización 1.
En la Realización (2.2b), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la Realización 1, en la que Z es 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 1-tia3,4-diazolilo o 1-tia-2,4-diazolilo y Z está opcionalmente sustituido como se ha definido en la Realización 1.
En la Realización (2.2c), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la Realización 1, en la que Z es tiofenilo, imidazolilo, isotiazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 1-tia-3,4-diazolilo, 1-tia-2,5-diazolilo, 1-tia-2,4-diazolilo, 1-tia-2,3-diazolilo, 1,3,4-triazolilo, oxazolilo, pirazolilo, 1-oxa-2,5-diazolilo o isoxazolilo y Z está bien sin sustituir o bien sustituido opcionalmente en un átomo de carbono de anillo con halo, por ejemplo bromo, cloro, fluoro o yodo; alquilo (C1-C4),por ejemplo metilo, etilo o isopropilo; alcoxi (C1-C4), por ejemplo metoxi o etoxi; alquilo (C1-C4)-S-, por ejemplo CH3S; o ciano; u opcionalmente sustituido en un átomo de átomo de nitrógeno del anillo con alquilo (C1-C4), por ejemplo metilo.
En la Realización (2.3), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la Realización 1, en la que Z es 2-tiazolilo o 4-tiazolilo cada uno de los cuales está sin sustituir o monosustituido en un átomo de carbono del anillo con halo, por ejemplo cloro; oZ es 1-tia-3,4-diazolilo que está sin sustituir; o Z es 1-tia-2,4-diazolilo que está sin sustituir.
En una Realización alternativa (2.4), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la Realización 1, en la que Z es un grupo heterocíclico aromático de 6 miembros que comprende de 1 a 4 átomos de nitrógeno y Z está opcionalmente sustituido como se ha definido en la Realización 1.
En la Realización (2.5), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la Realización 1, en la que Z es piridinilo, pirazinilo, piridazinilo o pirimidinilo, más preferiblemente piridinilo, piridazinilo o pirimidinilo y Z está opcionalmente sustituido como se ha definido en la Realización 1.
En la Realización (2.5a), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la Realización 1, en la que Z es piridinilo, pirazinilo, piridazinilo o pirimidinilo y Z está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con halo, por ejemplo cloro, o fluoro; alquilo (C1-C4), por ejemplo metilo; halo-alquilo (C1-C4), por ejemplo trifluorometilo; alcoxi (C1-C4), porejemplo metoxi; o ciano.
En la Realización (2.6) la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la Realización 1, en la que Z es pirimidinilo, que esta sin sustituir; o Z es piridinilo que está sin sustituir en un carbono de anillo con halo, por ejemplo fluoro; o Z es piridazinilo, que está sin sustituir.
En otra Realización (2.7), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la Realización 1, en la que Z es Het2 sustituido en un nitrógeno del anillo como se ha definido en la Realización 1. Preferiblemente, Z es imidazolilo sustituido en un nitrógeno del anillo, más preferiblemente sustituido en un nitrógeno del anillo con alquilo (C1-C4), por ejemplo metilo.
En la Realización (3), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que ninguno de Y2 e Y3 pueden ser N; más preferiblemente, no más de uno de Y1, Y2, Y3 e Y4 es N.
En la Realización (3.1), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que
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Y1 es N, Y2 es CR1y cada uno de Y3e Y4 es CH; o
Y1 es N, Y4 es CR1y cada uno de Y2e Y3 es CH; o
cada uno de Y1, Y2, Y3 e Y4 es independientemente CH o CR1, donde preferiblemente no más de dos de Y1, Y2, Y3 e Y4 son CR1.
En la Realización (3.2), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que
cada uno de Y1, Y2, Y3 e Y4es CH; o
Y1 es CR1 y cada de una Y2, Y3 e Y4es CH; o
Y2 es CR1 y cada uno de Y1, Y3e Y4 es CH; o
Y1 e Y4 son CR1 e Y2 e Y3son CH; o
Y1 e Y3 son CR1 e Y2 e Y4son CH; o
Y1 e Y2 son CR1 e Y3 e Y4son CH.
En la Realización (3.3), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que
Y1 es CR1 y cada uno de Y2, Y3 e Y4es CH; o
Y1 e Y3 son CR1 e Y2 e Y4son CH.
En la Realización (4), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que cada R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, ciano, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4),alcoxi (C1-C4), -C(O)H, NH2 y -C(O)NH2; más preferiblemente, cada R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, -C(O)H, NH2 y -C(O)NH2.
En la Realización (4.1), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que Y1 es N, Y4 es CR1 y cada uno de Y2 e Y3 es CH y R1 se selecciona independientemente entre halo, por ejemplo cloro; o ciano.
En la Realización (4.2), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que uno de Y1, Y2, Y3
o Y4 es CR1 y cada uno de los otros es CH y R1 se selecciona independientemente entre halo, por ejemplo fluoro, cloro o yodo; ciano; alquilo (C1-C4), por ejemplo metilo o etilo; halo-alquilo (C1-C4), por ejemplo trifluorometilo; alcoxi (C1-C4), por ejemplo metoxi; y -C(O)NH2.
En aún otra realización preferida alternativa (4.3), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que Y1 es CR1 y cada uno de Y2, Y3 e Y4es CH y R1 es ciano.
En aún otra realización preferida alternativa (4.4), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que dos de Y1 Y2, Y3 e Y4 son CR1 y los otros dos son CH y cada R1 se selecciona independientemente entre halo,por ejemplo fluoro, cloro o bromo; ciano; y alquilo (C1-C4), por ejemplo metilo.
En la Realización (4.5), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que Y1 e Y3 son CR1 e Y2 e Y4 son CH y cada R1 se selecciona independientemente entre halo, por ejemplo fluoro o cloro; o alquilo (C1-C4),por ejemplo metilo. Por ejemplo, los dos grupos R1 son fluoro. Como alternativa, uno es fluoro y el otro cloro. Otra alternativa más es aquella en la que un grupo R1 es fluoro y el otro grupo R1 es metilo.
En la Realización (5), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que B se seleccionaentre el grupo que consiste en:
(i)
fenilo;
(ii)
un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros que comprende (a) de 1 a 3 átomos de nitrógeno o (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre y 1 o 2 átomos de nitrógeno;

(iii) un grupo heterocíclico aromático de 6 miembros que comprende 1 o 2 átomos de nitrógeno;
y en la que B está opcionalmente sustituido como se ha definido en la Realización 1.
En la Realización (5a), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que B es fenilo opcionalmente sustituido como se ha definido en la Realización 1.
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En la Realización (5b), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que B es un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros que comprende bien (a) de 1 a 3 átomos de nitrógeno o bien (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre y 1 o 2 átomos de nitrógeno, más preferiblemente donde B es un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros que comprende bien (a) 1 a 3 átomos de nitrógeno o bien (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre y 1 o 2 átomos de nitrógeno pero no es pirazolilo, opcionalmente sustituido como se ha definido en la Realización 1.
En la Realización (5c), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que B es un grupo heterocíclico aromático de 6 miembros que comprende 1 o 2 átomos de nitrógeno opcionalmente sustituido como se ha definido en la Realización 1.
En la Realización (5.1), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que B es fenilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo o pirazinilo y en la que B está opcionalmente sustituido como se ha definido en la Realización 1.
En la Realización (5.1a), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que B es fenilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo o pirazinilo y en la que B está opcionalmente sustituido como se ha definido en la Realización 1.
En una Realización (5.2) más preferida, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que B es fenilo, opcionalmente sustituido como se ha definido en la Realización 1.
En la Realización (5.3), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que B está sin sustituir; o está sin sustituir en un átomo de carbono del anillo con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, ciano, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4),halo-alcoxi (C1-C4), ciano-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), di-alquilamino (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4),alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -C(O)OR2, -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)-N(R2)2 y cicloalquilo (C3-C8); y/o
está sustituido en un átomo de nitrógeno del anillo con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), CH2-C(O)R2 o CH2C(O)OR2.
En la Realización (5.4), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que B está sin sustituir; o está sustituido en un átomo de carbono del anillo con uno o dos sustituyentes seleccionados entre ciano, metilo, etilo, i-propilo, i-butilo, t-butilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, C(CH3)2CN, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, metoximetilo, bromo, cloro, fluoro, yodo, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH2-C(O)-NH2, -C(O)-N(CH3)2, -C(O)OCH3 y ciclopropilo; y/o
está sustituido en un átomo de nitrógeno del anillo con uno o dos sustituyentes seleccionados entre metilo, t-butilo, hidroxietilo, -CH2C(O)H, -CH2-C(O)O-CH2CH3 o 2,2,2-trifluoroetilo.
En la Realización (5.5), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que B es fenilo, que está sin sustituir; o
está sustituido en un carbono del anillo con un sustituyente seleccionado entre halo, por ejemplo fluoro, cloro, bromo, o yodo; ciano; alquilo (C1-C4), por ejemplo metilo, etilo, i-propilo, o i-butilo; halo-alquilo (C1-C4), por ejemplo trifluorometilo; alcoxi (C1-C4), por ejemplo metoxi; ciano-alquilo (C1-C4), por ejemplo C(CH3)2CN; halo-alcoxi (C1-C4), por ejemplo difluorometoxi o trifluorometoxi; hidroxi-alquilo (C1-C4), por ejemplo hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo o hidroxibutilo; alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), por ejemplo metoximetilo; -C(O)OR2, por ejemplo cuando R2 es alquilo (C1-C4), por ejemplo metilo, para formar -C(O)OCH3; -C(O)-N(R2)2, por ejemplo cuando R2 es alquilo (C1-C4), por ejemplo metilo, para formar -C(O)-N(CH3)2; y cicloalquilo (C3-C8), por ejemplo ciclopropilo; o
está sustituido en un carbono de anillo con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, por ejemplo fluoro, cloro o bromo; y alquilo (C1-C4), por ejemplo metilo, para formar, por ejemplo, difluoro; dicloro; dibromo; fluoro, cloro; o cloro, metilo.
En la Realización (5.6) la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que B es fenilo, que está sustituido en un carbono del anillo con un sustituyente seleccionado entre halo, por ejemplo fluoro, o cloro; haloalquilo (C1-C4), por ejemplo trifluorometilo; o haloalcoxi (C1-C4), trifluorometoxi; o
está sustituido en un carbono del anillo con dos sustituyentes, seleccionados entre halo, por ejemplo fluoro o cloro; halo-alquilo (C1-C4), por ejemplo trifluorometilo; o halo-alcoxi (C1-C4) y trifluorometoxi. Por ejemplo un sustituyente es fluoro y el otro cloro. Como alternativa un sustituyente es fluoro y el otro es trifluorometilo.
En una Realización (6) preferida, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que C es cicloalquilo (C3-C8), por ejemplo ciclopropilo o ciclohexilo, opcionalmente sustituido como se ha definido en la Realización 1.
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En la Realización (6a), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que el anillo C, en el átomo en el que se une a X, o directamente al anillo B si X está ausente, no está sustituido adicionalmente con la excepción de que un átomo de este tipo puede ser sustituido con hidrógeno si es químicamente posible.
En la Realización (6b), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que C es fenilo, opcionalmente sustituido como se ha definido en la Realización 1.
En la Realización (6c), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que C es Het1,opcionalmente sustituido como se ha definido en la Realización 1.
En la Realización (6d), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que C es Het2, opcionalmente sustituido como se ha definido en la Realización 1.
En la Realización (6.1), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que C es Het2, unido aX o directamente al anillo B si X está ausente, en un átomo de carbono y opcionalmente sustituido como se ha definido en la Realización 1.
En la Realización (6.1a), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que C es Het1, unido aX o directamente al anillo B si X está ausente, en un átomo de carbono y opcionalmente sustituido como se ha definido en la Realización 1.
En Realización (6.2), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que C es un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros que comprende (a) de 1 a 4 átomos de nitrógeno, (b) un átomo de oxígeno o un átomo de azufre o (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre y 1 o 2 átomos de nitrógeno, por ejemplo furanilo, pirazolilo; imidazolilo; 1,2,3-triazolilo; 1,3,4-triazolilo; tetrazolilo; tiazolilo; isotiazolilo; oxazolilo; isoxazolilo; o 1-oxa-2, 4-diazolilo, cada uno opcionalmente sustituido como se ha definido en la Realización 1.
En otra Realización (6.2a) incluso más preferida, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que C es un grupo heterocíclico aromático de 6 miembros que comprende bien (a) de 1 a 4 átomos de nitrógeno, (b) un átomo de oxígeno o un átomo de azufre o (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre y 1 o 2 átomos de nitrógeno, por ejemplo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo o pirimidinilo, cada uno opcionalmente sustituido como se ha definido en la Realización 1.
En aún otra Realización (6.2b) incluso más preferida, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que C es un grupo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros que comprende uno o dos miembros de anillo seleccionados entre -NR3-, -O-, -C(O)-, por ejemplo azetidinilo; pirrolidinilo; piperidinilo; oxetanilo; tetrahidropiranilo; pirrolidonilo; imidazolidonilo; o morfolinilo, cada uno opcionalmentesustituido como se ha definido en la Realización 1.
En Realización (6.3) preferida aún adicional, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato
o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que C es fenilo; ciclopropilo; ciclohexilo; pirazolilo; furanilo, imidazolilo; 1,2,3-triazolilo; 1,2,4-triazolilo; 1,3,4-triazolilo; tetrazolilo; tiazolilo; isotiazolilo; oxazolilo; isoxazolilo; 1-oxa-2,4-diazolilo; piridinilo; pirazinilo; piridazinilo; pirimidinilo; azetidinilo; pirrolidinilo; piperidinilo; oxetanilo; tetrahidropiranilo; pirrolidonilo; imidazolidonilo; o morfolinilo, cada uno opcionalmente sustituido como se ha definido en la Realización 1.
En la Realización (6.3a), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que C es pirazolilo; piridinilo; piridazinilo; pirimidinilo; azetidinilo; piperidinilo; o tetrahidropiranilo; cada uno opcionalmente sustituido como se ha definido en la Realización 1.
En la Realización (6.4) la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que C está sin sustituir; o C está sustituido en un átomo de carbono del anillo con uno o dos sustituyentes seleccionados entre elgrupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo-alcoxi (C1-C4),(R2)2amino, (R2)2aminoalquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -C(O)R2, -CH2-O-C(O)R2, -C(O)-NH2, -C(O)-N(R2)2, cicloalcoxi (C3-C8) y D; y/o cuando C es Het2 está sustituido en un átomo de nitrógeno de anillo con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), di[alquil (C1-C4)]aminoalquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -C(O)R2, -CH2-C(O)O-R2, -CH2C(O)-NR2; y D; y/o cuando C es Het1, R3 está opcionalmente seleccionado entre el grupo de sustituyentes que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4) o -C(O)-alquilo (C1-C4).
En la Realización (6.5) la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que C está sin sustituir; o
C está sustituido en un átomo de carbono del anillo con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en cloro, fluoro, ciano, hidroxi, metilo, etilo, i-propilo, t-butilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, i
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propoxi, trifluorometoxi, NH2, -N(CH3)2, -CH2NH2, -NH(ciclobutilo), -CH2N-azetidinilo, -CH2N-3,3-difluoroazetidinilo, CH2N-3,3-dihidroximetilazetidinilo, -CH2N-3-hidroxipirrolidinil hidroximetilo, hidroxietilo, metoximetilo, -metoxietilo, C(O)CH3, -C(O)OH, -CH2C(O)OCH3, -CH2OC(O)CF3, -C(O)-NH2, -C(O)-N(CH3)2, -C(O)-NH(t-butilo), C(O)NH(ciclopropilo), -C(O)N-azetidinilo, -C(O)N-3-metilazetidinil ciclobutiloxi y D, en la que D es ciclopropilo, ciclohexilo, azetidinilo, morfolinilo y piperazinilo; y/o
cuando C es Het2, está sustituido en un átomo de nitrógeno del anillo con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, metilo, etilo, t-butilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3-fluoropropilo, (CH2)2N(CH3)2, hidroxietilo, metoxietilo, -C(O)CH3, -CH2-C(O)O-CH2CH3, -CH2-C(O)OH, -CH2-C(O)-N(CH3)2 y D, en el que D es fenilo, bencilo, ciclopropilo, ciclobutilo, dioxidotetrahidro-3-tienilo, azetidinilo, N-metilazetidinilo, Netilazetidinilo, N-isopropilazetidinilo, tetrahidrafuranilo, piperidinilo, N-metilpiperidinilo; y/o
cuando C es Het1, R3 es el punto de unión a X; hidrógeno, metilo o C(O)CH3, C(O)OCH3, C(O)OC(CH3)3.
En una Realización (6.6) más preferida, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que C es pirazolilo, que está unido preferiblemente a X o directamente al anillo B si X está ausente, a través de un átomo de carbono, más preferiblemente a través el carbono de la posición 3 o el carbono de la posición 4 y más preferiblemente a través del carbono de la posición 3.
En la Realización (6.6a), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que C es pirazolilo, que está sin sustituir, o que está sustituido en un átomo de carbono de anillo con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, por ejemplo fluoro, cloro; ciano; hidroxi; alquilo (C1-C4), por ejemplo metilo; halo-alquilo (C1-C4), por ejemplo difluorometilo o trifluorometilo; alcoxi (C1-C4), por ejemplo metoxi, etoxi, ipropoxi, metoximetilo o metoxietilo; amino; di-alquilamino (C1-C4), por ejemplo N(CH3)2; hidroxi-alquilo (C1-C4), por ejemplo hidroximetilo; -C(O)OR2, en la que R2 es alquilo (C1-C4), por ejemplo etilo; -CH2-O-C(O)R2 en el que R2 se selecciona independientemente entre halo-alquilo (C1-C4), por ejemplo trifluorometilo; -C(O)-N(R2)2 en el que R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, o alquilo (C1-C4), por ejemplo metilo o t-butilo; y D, en la que D es cicloalquilo (C3-C8), por ejemplo ciclopropilo, que esta sin sustituir; y/o
que está sustituido en un átomo de nitrógeno de anillo con un sustituyente seleccionado entre alquilo (C1-C4), por ejemplo metilo, etilo o t-butilo; halo-alquilo (C1-C4), por ejemplo difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, o 3,3,3-trifluoropropilo; alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), por ejemplo metoxietilo; di[alquil (C1-C4)]aminoalquilo (C1-C4), porejemplo (CH2)2N(CH3)2; -C(O)R2, en la que R2 es alquilo (C1-C4), por ejemplo t-butilo; -CH2-C(O)OR2 en el que R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, o alquilo (C1-C4), por ejemplo etilo; -CH2-C(O)-N(R2)2, en la que los dos R2 se seleccionan entre hidrógeno o alquilo (C1-C4), por ejemplo metilo; y D, por ejemplo fenilo, que está sin sustituir; bencilo, que está sin sustituir; cicloalquilo (C3-C8), por ejemplo ciclopropilo o ciclobutilo; Het1, por ejemplo azetidinilo que está unido al anillo C mediante un átomo de carbono, más preferiblemente mediante un átomo de carbono en la posición 3 y en el que el azetidinilo está sin sustituir, o que está sustituido en el átomo de N con alquilo (C1-C4), por ejemplo metilo, etilo o isopropilo o C(O)-alquilo (C1-C4), por ejemplo C(O)CH3; o piperidinilo que está sinsustituir, o que está sustituido en el átomo de N con alquilo (C1-C4), por ejemplo metilo; o dioxidotetrahidro-3-tienilo que está sin sustituir; o tetrahidrofuranoílo, que está sin sustituir.
En la Realización (6.7), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que C es pirazolilo, que está sin sustituir, o que está sustituido en un átomo de carbono del anillo con un sustituyente seleccionado entrealquilo (C1-C4), por ejemplo metilo; o amino; o que está sustituido en un átomo de nitrógeno del anillo con un sustituyente seleccionado entre alquilo (C1-C4), por ejemplo metilo; o D, por ejemplo azetidinilo en la que R3 es hidrógeno o alquilo (C1-C4), por ejemplo metilo o etilo. Preferiblemente, el pirazolilo está unido a X, o directamente al anillo B si X está ausente, a través de un átomo de carbono, más preferiblemente a través de un átomo de carbono en la posición 3.
En la Realización (6.8), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que C es piridinilo, que está sin sustituir, o que está sustituido en un átomo de carbono de anillo con un sustituyente seleccionado entre hidroxi; halo, por ejemplo fluoro o cloro; ciano; alquilo (C1-C4), por ejemplo metilo; halo-alquilo (C1-C4), por ejemplo trifluorometilo; alcoxi (C1-C4), por ejemplo metoxi; N(R2)2, en la que R2 se selecciona entre hidrógeno, o alquilo (C1-C4), por ejemplo metilo, o cicloalquilo (C3-C6), por ejemplo ciclobutilo, dando por ejemplo amino, N(CH3)2, NH(ciclobutilo); N(R2)2-alquilo (C1-C4), por ejemplo N-azetidinilmetilo, 3,3-difluoro-N-azetidinilmetilo; hidroxi-alquilo (C1-C4), por ejemplo hidroximetilo; C(O)N(R2)2, por ejemplo C(O)N-azetidinilo; cicloalcoxi (C3-C8), por ejemplo ciclobutoxi; y D, en la que D es Het1, por ejemplo azetidinilo, morfolinilo o piperazinilo, que están sin sustituir; o D espiridinilo que está sustituido en un nitrógeno de anillo con hidroxi. En la Realización (6.9), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que C es piridinilo, que está sustituido en un átomo de carbono del anillo con un sustituyente seleccionado entre N(R2)2, en el que R2 se selecciona entre hidrógeno o alquilo (C1-C4), por ejemplo metilo para dar, por ejemplo amino o N(CH3)2; N(R2)2-alquilo (C1-C4), en la que R2 se selecciona entre hidrógeno, dando, por ejemplo aminometilo, o ambos grupos R2 se escogen entre alquilo (C1-C4) y se toman junto con el N al que están unidos para formar un anillo de 4 miembros, dando, por ejemplo, N-azetidinilmetilo; cicloalcoxi (C3-C8), por ejemplo ciclobutoxi; o D donde D es Het1, por ejemplo piperazinilo.
En la Realización (6.10), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que C es piridazinilo, que está sin sustituir; o sustituido en un carbono del anillo con halo, por ejemplo cloro.
En la Realización (6.11), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero
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farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que C es azetidinilo, que está unido preferiblemente a X mediante un átomo de carbono, más preferiblemente el carbono de la posición 3 y R3 se selecciona entre H o C(O)-alquilo (C1-C4), por ejemplo -C(O)-CH3, C(O)O-alquilo (C1-C4), por ejemplo C(O)O-CH3.
En la Realización (6.12), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que C es azetidinilo que está unido a X, o directamente al anillo B si X está ausente, a través de un átomo de carbono, más preferiblemente el carbono de la posición 3 y donde R3 se selecciona entre H.
En la Realización (6.13), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que C es piperidinilo, que está unido preferiblemente a X, o directamente al anillo B si X está ausente, a través de un átomo de carbono, más preferiblemente el carbono de la posición 4 y donde el piperidinilo está sin sustituir, o que está sustituido en un carbono del anillo con dos sustituyentes seleccionados entre halo, por ejemplo fluoro; o donde R3 se selecciona entre H, alquilo (C1-C4), por ejemplo metilo, o C(O)O-alquilo (C1-C4), por ejemplo -C(O)O-C(CH3)2.
En la Realización (6.14), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que C es piperidinilo, que está unido a X, o directamente al anillo B si X está ausente, a través de un átomo de carbono en la posición 4 yque está sin sustituir.
En la Realización (6.15), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que C es tetrahidropiranilo, que está unido preferiblemente a X, o directamente al anillo B si X está ausente, a través de un átomo de carbono, lo más preferiblemente el carbono de la posición 4 y cuando el tetrahidropiranilo está sin sustituir.
En la Realización (6.16), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que C es pirimidinilo, que está sustituido en un átomo de carbono del anillo con un sustituyente seleccionado entre N(R2)2, por ejemplo amino; o D donde D es Het1, por ejemplo N-azetidinilo, N-morfolinilo o N-piperazinilo, lo más preferiblemente piperazinilo cuando R3 es hidrógeno.
En la Realización (7) la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que X está ausente o es -O-, metileno u -O-metileno.
En la Realización (7.1), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que X está ausente.
En la Realización (7.2), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que cuando B es fenilo, X está ausente y C es fenilo; cicloalquilo (C3-C8), por ejemplo ciclopropilo; Het1, por ejemplo, azetidinilo, piperidinilo, oxetanilo, tetrahidropiranilo, pirrolidonilo, imidazolidonilo; fenilo; o Het2, por ejemplo furanilo, pirazolilo, imidazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1-oxa2,4-diazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo o pirimidinilo.
En la Realización (7.3), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que cuando B es fenilo, X está ausente y C es azetidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, pirazolilo, piridinilo, piridazinilo o pirimidinilo.
En la Realización (7.4), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que cuando B es fenilo, X es O y C es fenilo; o Het2, por ejemplo, piridinilo.
En la Realización (7.5), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que cuando B es fenilo, X es CH2 y C es cicloalquilo (C3-C8), por ejemplo ciclopropilo; Het1, por ejemplo, azetidinilo, morfolinilo, pirrolidonilo, piperidinilo; o Het2, por ejemplo, pirazolilo, 1,3,4-triazolilo, imidazolilo, isoxazolilo o piridinilo.
En la Realización (7.6), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que cuando B es fenilo, X es OCH2 y C es fenilo.
En la Realización (7.7), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que cuando B es pirazolilo, X está ausente y C es fenilo; cicloalquilo (C3-C8), por ejemplo ciclohexilo; o Het2, por ejemplo, piridinilo.
En Realización (7.8), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que cuando B es pirazolilo, X es CH2 y C es fenilo.
En la Realización (7.9), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que cuando B es tiazolilo, X es CH2 y C es fenilo.
En la Realización (7.10), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero
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farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que cuando B es piridinilo, X está ausente y C es fenilo o Het2, por ejemplo, pirazolilo.
En la Realización (7.11), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que cuando B es piridinilo, X es O y C es fenilo.
En la Realización (7.12), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que cuando B es pirimidinilo, X está ausente y C es fenilo.
En la Realización (7.13), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que cuando B es piridazinilo, X está ausente y C es fenilo.
En la Realización (7.14), la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier Realización anterior, en la que cuando B es pirazinilo, X está ausente y C es fenilo.
En la Realización (8), la invención proporciona un compuesto de fórmula (Ia) imagen14
o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que Z, Y1, Y2, Y3, Y4, X y C son como se ha definido en cualquiera de las Realizaciones anteriores;
cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo-alcoxi (C1-C4), ciano-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), di-alquilamino (C1-C4), amino-alquilo (C1-C4), alquilamino (C1-C4)-alquilo (C1-C4), di[alquil (C1-C4)]aminoalquilo (C1-C4),trifluorometiltio, hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -C(O)-N(R2)2, CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-OC(O)R2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2, S(O)2N(R2)2, cicloalquilo (C3-C8) ycicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4);
y
n es 0, 1 o2.
Se apreciará que los compuestos de fórmula (Ia) también se incluyen por la fórmula (I) y que la fórmula (Ia) es un subgrupo preferido de la fórmula (I).
En la Realización (8.1), la invención proporciona un compuesto de fórmula (Ia) de acuerdo con la Realización 8 y C es un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros que comprende (a) de 1 a 4 átomos de nitrógeno, (b) un átomo de oxígeno o un átomo de azufre o (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre y 1 o 2 átomos de nitrógeno; opcionalmente sustituido como se ha definido en la Realización 1.
En la Realización (8.2), la invención prevé un compuesto de fórmula (Ia) de acuerdo con la Realización 8 y cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, ciano, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4),alcoxi (C1-C4), halo-alcoxi (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), di-alquilamino (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -C(O)OR2, -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)-N(R2)2 y cicloalquilo (C3-C8).
En la Realización (9), la invención proporciona un compuesto de fórmula (Ib)
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o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Z, Y1, Y2, Y3, Y4, X y C son comose han definido en cualquiera de las Realizaciones anteriores;
cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo-alcoxi (C1-C4), ciano-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), di-alquilamino (C1-C4), amino-alquilo (C1-C4), alquilamino (C1-C4)-alquilo (C1-C4), di[alquil (C1-C4)]aminoalquilo (C1-C4),trifluorometiltio, hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -C(O)-N(R2)2, CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-OC(O)R2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2, S(O)2N(R2)2, cicloalquilo (C3-C8) ycicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4);
y
n es 0, 1 o2,
Se apreciará que también se incluyen compuestos de fórmula (Ib) por la fórmula (I) y que la fórmula (Ib) es un subgrupo preferido de la fórmula (I).
En la Realización (9.1), la invención proporciona un compuesto de fórmula (Ib) de acuerdo con la Realización 9 y C es un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros que comprende (a) de 1 a 4 átomos de nitrógeno, (b) un átomo de oxígeno o un átomo de azufre o (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre y 1 o 2 átomos de nitrógeno; opcionalmente sustituido como se ha definido en la Realización 1.
En la Realización (9.2), la invención proporciona un compuesto de fórmula (Ib) de acuerdo con la Realización 9 ycada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, ciano, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo-alcoxi (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), di-alquilamino (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4),alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -C(O)OR2, -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)-N(R2)2 y cicloalquilo (C3-C8).
Los compuestos específicos preferidos de acuerdo con la invención son los indicados en la sección de Ejemplos a continuación y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Descripción detallada
Como se usa en este documento la expresión compuestos de la invención se refiere, a menos que se indique otra cosa, a compuestos de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib) y compuestos de la Realización 1, Realización 2, Realización 2a, Realización 2.1, Realización 2.2, Realización 2.2a, Realización 2.2b, Realización 2.2c, Realización 2.3, Realización 2.4, Realización 2.5, Realización 2.5a, Realización 2.6, Realización 2.7, Realización 3, Realización 3.1, Realización 3.2, Realización 3.3, Realización 4, Realización 4.1, Realización 4.2, Realización 4.3, Realización 4.4, Realización 4.5, Realización 5, Realización 5a, Realización 5b, Realización 5c, Realización 5.1, Realización 5.1a, Realización 5.2, Realización 5.3, Realización 5.4, Realización 5.5, Realización 5.6, Realización 6, Realización 6a, Realización 6b, Realización 6c, Realización 6d, Realización 6.1, Realización 6.1a, Realización 6.2, Realización 6.2a, Realización 6.2b, Realización 6.3, Realización 6.3a, Realización 6.4, Realización 6.5, Realización 6.6, Realización 6.6a, Realización 6.7, Realización 6.8, Realización 6.9, Realización 6.10, Realización 6.11, Realización 6.12, Realización 6.13, Realización 6.14, Realización 6.15, Realización 6.16, Realización 7, Realización 7.1, Realización 7.2, Realización 7.3, Realización 7.4, Realización 7.5, Realización 7.6, Realización 7.7, Realización 7.8, Realización 7.9, Realización 7.10, Realización 7.11, Realización 7.12, Realización 7.13, Realización 7.14,Realización 8, Realización 8.1, Realización 8.2, Realización 9, Realización 9.1 y Realización 9.2. En cada caso, cuando la realización incluye el compuesto de acuerdo con la fórmula que se muestra a continuación: imagen16
se excluye.
Algunos compuestos de fórmula (I), (Ia) o (Ib), de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones anteriores, puede existir en varias formas tautoméricas diferentes. La tautomería o isomería tautomérica se produce cuando los isómeros estructurales son interconvertibles mediante una barrera de baja energía. Puede tomar la forma de
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tautomería de transferencia de protones, también llamada tautomería de valencia en los compuestos que contienen un resto aromático. En algunos compuestos pueden existir isómeros tautoméricos diferentes con respecto a la posición de ciertos grupos o restos de profármacos. A continuación se proporcionan ejemplos ilustrativos de dichas formas tautoméricas pero un especialista en la técnica entenderá que pueden ser posibles muchas formas 5 tautoméricas diferentes de dichos compuestos y que los ejemplos que se proporcionan a continuación no son exhaustivos. Por lo tanto, todas las referencias al compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib), de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones anteriores deberán incluir tautómeros del mismo, se ilustren o no. Además, los ejemplos ilustrativos que se proporcionan a continuación indican situaciones en las que ciertos átomos se sustituyen con hidrógeno. Sin embargo, un especialista en la técnica también entenderá que tales formas tautoméricas pueden
10 existir cuando tales átomos están sustituidos con ciertos grupos protectores o con sustituyentes de profármacos. Como tal la divulgación de este documento se desea para describir también dichas formas tautoméricas alternativas. Además, un especialista en la técnica entenderá que ciertos intermedios usados en la preparación de compuestos que pueden experimentar tautomerización pueden existir por sí mismos en diferentes formas tautoméricas.
Un ejemplo de este tipo es cuando el compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib), de acuerdo con una cualquiera de las 15 Realizaciones anteriores, es un compuesto de fórmula (Ic): imagen17
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
Y1, Y2, Y3, Y4, B, X y C son como se han definido en una cualquiera de las Realizaciones anteriores;
Y5 es NR4, un átomo de oxígeno o azufre;
20 cada uno de Y6 e Y7 se selecciona independientemente entre CR4 o átomos de nitrógeno; con la condición de que Y5, Y6 e Y7 no puedan ser todos nitrógeno; y cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, ciano, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo-alcoxi (C1-C4), cicloalquilo (C3-C8),amino, alquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4); puede darse tautomería para proporcionar por ejemplo, un compuesto de fórmula (Id).
25 De forma ilustrativa, cuando los compuestos de fórmula (Ic) comprenden un átomo de nitrógeno en Y6, también puede existir un tercer tautómero que se representa más adelante por la siguiente fórmula (Ie): imagen18
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Además, cuando el compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib) de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones anteriores, es un compuesto de fórmula (If), como se muestra a continuación, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
Y1, Y2, Y3, Y4, B, X y C son como se han definido en una cualquiera de las Realizaciones anteriores;
5 Y8, Y9, Y10 e Y11 se seleccionan entre CR4, o un átomo de nitrógeno de acuerdo con la definición de Z en la Realización 1 anterior; y cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, ciano, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo-alcoxi (C1-C4), cicloalquilo (C3-C8), amino, alquilamino(C1-C4) y di-alquilamino (C1-C4); puede darse tautomería para proporcionar, por ejemplo, un compuesto de fórmula (Ig). Adicionalmente, se representan otros dos tautómeros posibles por las fórmulas (Ih) y (Ii). Si Y10 es un átomo de
10 nitrógeno entonces es posible un compuesto de fórmula (Ih) y si Y8 es un átomo de nitrógeno entonces es posible uncompuesto de fórmula (Ii). imagen19
Por lo tanto, todas las referencias a compuestos de la invención, o a compuestos de las fórmulas (I), (Ia) e (Ib), deberán tomarse de forma que incluyan, cuando sea apropiado, los isómeros tautoméricos de los compuestos, como
15 se ilustra por las fórmulas (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) y (li) anteriores.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácidos yde bases de los mismos.
Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato,
20 citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isotionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato,metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato,fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.
Las sales de bases adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las
25 sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc.
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Para una revisión de sales de adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) puede prepararse fácilmente mezclando conjuntamente soluciones del compuesto de fórmula (I) y el ácido o base deseada, según sea apropiado. La sal puede precipitar de la solución y recogerse por filtración o puede recuperarse por la evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal puede variar de completamente ionizada A casi no ionizada.
Los compuestos de la invención pueden existir tanto en formas sin solvatar como solvatadas. El término "solvato" se usa en este documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de disolventes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es agua.
Dentro del alcance de la invención están complejos tales como clatratos, complejos de inclusión fármaco-huésped en los que, en contraste con los solvatos mencionados anteriormente, el fármaco y el huésped están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. También se incluyen complejos del fármaco que contienen dos
o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados o no ionizados. Para un análisis de dichos complejos, véase J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 de Haleblian (agosto de 1975).
En lo sucesivo, todas las referencias a compuestos de fórmula (I) incluyen referencias a sales, solvatos y complejos de los mismos y a solvatos y complejos de sales de los mismos.
Los compuestos de la invención incluyen compuestos de fórmula (I), como se han definido anteriormente, polimorfos, profármacos (incluyendo formas tautoméricas de dichos profármacos) e isómeros de los mismos (incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos) según se define en lo sucesivo y compuestos marcados con isótopos de fórmula (I).
Como se ha indicado, la invención incluye todos los polimorfos de los compuestos de fórmula (I) según se definenanteriormente.
También están dentro del alcance de la invención los llamados "profármacos" de los compuestos de fórmula (I). Por lo tanto ciertos derivados de compuestos de fórmula (I) que pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica por sí mismos, cuando se administran en o sobre el cuerpo, pueden convertirse en compuestos de fórmula (I) que tienen la actividad deseada, por ejemplo, por escisión hidrolítica. Dichos derivados se denominan "profármacos". Puede encontrarse más información sobre el uso de profármacos en "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella) y "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association).
Los profármacos de acuerdo con la invención pueden producirse, por ejemplo, reemplazando funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de fórmula (I) con ciertos restos conocidos por los especialistas en la técnica como "pro-restos" como se describe, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" de H Bundgaard (Elsevier, 1985).
Un especialista en la técnica reconocerá que son posibles muchas formas de profármacos diferentes de compuestosde la presente invención. Sin embargo, algunos ejemplos ilustrativos de profármacos de acuerdo con la invención incluyen:
(i)
cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad ácido carboxílico (-COOH), un éster del mismo, por ejemplo, el reemplazo del hidrógeno con alquilo (C1-C8);
(ii)
cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad alcohol (-OH), un éter del mismo, por ejemplo, el reemplazo del hidrógeno con alcanoiloximetilo (C1-C6); y

(iii) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad amino primaria o secundaria (-NH2 o -NHR cuando R  H), una amida del mismo, por ejemplo, el reemplazo de uno o ambos hidrógenos con alcanoílo (C1-C10).
Un profármaco particularmente útil de los compuestos de fórmula (I) que tienen una fórmula general (Ic), se forma por el reemplazo del hidrógeno del grupo -NH-del resto sulfonamida o el hidrógeno del grupo -NH-del anillo de 1,3tiazolilo de dichos compuestos se reemplaza por un resto de profármaco (Profármaco) que es -CH2OP(=O)(OR')2 o CH2OC(=O)R' en la que R' se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno o alquilo (C1-C6), por ejemplo C(CH3)3. Tales compuestos se preparan por reacción del grupo -NH-del resto de sulfonamida o el grupo -NH-del anillo de 1,3-tiazolilo de los compuestos de fórmula (Ic) bien con un fosfato unido a alquilo, tal como un ácido fosfórico unido a alquilo o un éster fosfonato unido a alquilo, o bien con un grupo ácido carboxílico unido a alquilo, tal como un ácido carboxílico unido a alquilo o un éster carboxílico unido a alquilo. En general, dichos compuestos profármacos pueden representarse esquemáticamente como se muestra a continuación por la fórmula (Ic') o su forma tautomérica (Id'):
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en las que C, X, B, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7 son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (Ic) y el Profármaco es un resto de profármaco como se ha definido anteriormente. Los profármacos de fosfato se han descrito generalmente, por ejemplo, en Rautio, J.; Kumpulainen, H.; Heimbach, T.; Oliyai, R.; Oh, D.; Järvinen, T.; Savolainen, J. Nat. Rev. Drug Discovery 2008, 7, 255. El ácido carboxílico y los profármacos de éster relacionados se han descrito generalmente en Calheiros, T.; Iley, J.; Lopes, F.; Moreira, R. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995, 5, 937 y en Lopes, F.; Moreira, R.; Iley, J. Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 707.
Cuando se forman dichos profármacos, se prefiere que el hidrógeno del grupo -NH-del resto de sulfonamida o el hidrógeno del grupo -NH-del anillo de 1,3-tiazolilo de dichos compuestos se reemplace por -CH2OP(=O)(OR')2, en particular en la que R' es hidrógeno para dar -CH2OP(=O)(OH)2, o donde R' es -C(CH3)3 para dar -CH2OP(=O)(OC(CH3)3)2.
Como tal, en otra realización más, la Realización 10, la invención prevé un profármaco de compuestos de fórmula (Ic') en la que el hidrógeno del grupo -NH-del resto de sulfonamida o el hidrógeno del grupo -NH-del anillo de 1,3tiazolilo de dichos compuestos se reemplace por -CH2OP(=O)(OR')2 o -CH2OC(=O)R' en los que R' se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno o alquilo (C1-C6), por ejemplo -C(CH3)3 o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Pueden encontrarse más ejemplos de grupos de reemplazo de acuerdo con los ejemplos anteriores y ejemplos de otros tipos de profármacos en las referencias mencionadas anteriormente.
Como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, las referencias a la fórmula (I) también incluyen referencias a profármacos y sales, solvatos o tautómeros de los mismos, tales como los de la Realización (10).
Finalmente, ciertos compuestos de fórmula (I) pueden actuar por sí mismos como profármacos de otros compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir en forma dedos o más estereoisómeros. Cuando un compuesto de fórmula (I) contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles isómeros geométricos cis/trans (o Z/E). Cuando el compuesto contiene, por ejemplo, un grupo ceto u oxima
o un resto aromático, puede producirse isomería tautomérica ("tautomería"). Se deduce que un solo compuesto puede mostrar más de un tipo de isomería.
Dentro del alcance de la presente invención se incluyen todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (I), incluyendo compuestos que muestran más de un tipo de isomería y mezclas de uno o más de los mismos. También se incluyen sales de adición de ácidos o bases en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, D-lactato o L-lisina, o racémico, por ejemplo, DL-tartrato o DL-arginina.
Los isómeros cis/trans pueden separarse por técnicas convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada.
Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral de un precursor adecuado ópticamente puro o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía quiral líquida a alta presión (HPLC).
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Como alternativa, el racemato (o un precursor racémico) puede hacerse reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso de que el compuesto de fórmula (I) contenga un resto ácido
o básico, un ácido o base tal como ácido tartárico o 1-feniletilamina. La mezcla diastereomérica resultante puede separarse por cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o los dos diaestereoisómeros pueden convertirse enel enantiómero o enantiómeros puros correspondientes por medios bien conocidos por un especialista.
Los compuestos quirales de la invención (y los precursores quirales de los mismos) pueden obtenerse de forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, típicamente HPLC, en una resina asimétrica con una fase móvil que consta de un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene isopropanol del 0 al 50%, típicamente del 2 al 20% y del 0 al 5% de una alquilamina, típicamente dietilamina al 0,1%. La concentración del eluato produce la mezcla enriquecida.
Los conglomerados estereoisoméricos pueden separarse por técnicas convencionales conocidas por los especialistas en la técnica -véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" de E L Eliel (Wiley, NuevaYork, 1994).
La presente invención incluye todos los compuestos marcados con isótopos farmacéuticamente aceptables de fórmula (I) en la que uno o más átomos se reemplazan por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza.
Los ejemplos de isótopos adecuados para inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tales como 11C, 13C y 14C, cloro, tal como 36Cl, flúor, tal como 18F, yodo, tales como 123I y 125I, nitrógeno, tales como 13N y 15N, oxígeno, tales como 15O, 17O y 18O, fósforo, tal como 32P y azufre, tal como 35S.
Ciertos compuestos marcados con isótopos de fórmula (I), por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir, 3H y carbono-14, es decir 14C y 125I son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporacióny simples medios de detección.
La sustitución con isótopos más pesados tal como deuterio, es decir, 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas que se producen como resultado de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semivida in vivo o necesidades de dosificación reducidas y por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias.
La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en estudios de Topografía por Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor en el sustrato.
Los compuestos marcados con isótopos de fórmula (I) pueden prepararse generalmente por técnicas convencionales conocidas por los especialistas en la técnica o por procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones adjuntas usando reactivos marcados con isótopos apropiados en lugar del reactivo no marcado empleado anteriormente.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede estar sustituido con isótopos, por ejemplo, D2O, d6-acetona y d6-DMSO.
Los compuestos de fórmula (I), que son moduladores del canal de Nav1.7, son potencialmente útiles en el tratamiento de una diversidad de trastornos. El tratamiento del dolor, particularmente dolor neuropático, nociceptivo e inflamatorio, es un uso preferido.
El dolor fisiológico es un importante mecanismo de protección diseñado para advertir del peligro de estímulos potencialmente dañinos del medio externo. El sistema funciona a través de un conjunto especifico de neuronas sensoriales primarias y se activa por estímulos nocivos mediante mecanismos de transducción periféricos (para unarevisión véase Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164). Estas fibras sensoriales se conocen como nociceptores y son axones característicamente de pequeño diámetro con lentas velocidades de conducción. Los nociceptores codifican la intensidad, duración y calidad de los estímulos nocivos y en virtud de su proyección topográficamente organizada en la médula espinal, la localización del estimulo. Los nociceptores se encuentran en fibras nerviosas nociceptivas de las que existen dos tipos principales, fibras A delta (mielinizadas) y fibras C (no mielinizadas). La actividad generada por el estímulo nociceptor se transfiere, después de un procesamiento complejo en el asta posterior de la medula espinal, bien directamente, o bien a través de los núcleos de transmisión del tronco cerebral, hacia el tálamo ventrobasal y después hacia el córtex, donde se genera la sensación de dolor.
Generalmente el dolor puede clasificarse como agudo o crónico. El dolor agudo comienza repentinamente y esefímero (habitualmente doce semanas o menos). Habitualmente está asociado a una causa específica tal como una lesión especifica y con frecuencia es agudo y grave. Es el tipo de dolor que puede producirse después de lesiones específicas producidas por cirugía, intervenciones odontológicas, un esguince o una torcedura. Generalmente el dolor agudo no proviene de ninguna respuesta psicológica persistente. En contraste, el dolor crónico es un dolor a largo plazo, típicamente persistente durante más de tres meses y conduce a problemas psicológicos y emocionales significativos. Son ejemplos comunes de dolor crónico el dolor neuropático (por ejemplo neuropatía diabética con dolor, neuralgia post-herpética), síndrome del túnel carpiano, dorsalgia, cefalea, dolor canceroso, dolor artrítico y dolor crónico post-quirúrgico.
Cuando se produce una lesión importante en el tejido corporal, por enfermedad o trauma, las características de la activación nociceptora se alteran y existe sensibilización en la periferia, localmente en torno a la lesión y centralmente en las terminaciones nociceptoras. Estos efectos conducen a una sensación de dolor intensificada. En el dolor agudo estos mecanismos pueden ser útiles, estimulando comportamientos protectores que pueden facilitar que los procedimientos de reparación se realicen mejor. La expectativa normal sería que la sensibilidad volviese a la
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normalidad una vez curada la lesión. Sin embargo, en muchos estados de dolor crónico, la hipersensibilidad dura mucho más tiempo que el procedimiento de curación y a menudo se debe a una lesión del sistema nervioso. A menudo esta lesión conduce a anomalías en las fibras nerviosas sensoriales relacionadas con inadaptación y actividad anómala (Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768).
El dolor clínico se presenta cuando entre los síntomas del paciente se manifiesta la molestia y la característica de sensibilidad anormal. Los pacientes tienden a ser muy heterogéneos y pueden presentar diversos síntomas de dolor.Dichos síntomas incluyen: 1) dolor espontáneo que puede ser sordo, ardiente o punzante; 2) respuestas exageradasal dolor frente a estímulos nocivos (hiperalgesia); y 3) dolor producido por estímulos normalmente inocuos (alodinia-Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). Aunque los pacientes que sufren diversas formas de dolor agudo o crónico pueden tener síntomas similares, los mecanismos subyacentes pueden ser diferentes y pueden necesitar, por lo tanto, diferentes estrategias de tratamiento. El dolor por lo tanto también puede dividirse en una cantidad de subtipos diferentes de acuerdo con una patofisiología diferente, que incluye dolor nociceptivo, inflamatorio y neuropático.
El dolor nociceptivo se induce por lesión tisular o por estimulo intenso con el potencial para causar lesión. Los aferentes del dolor se activan por transducción de estímulos por nociceptores en el sitio de la lesión y activan las neuronas en la medula espinal al nivel de su terminación. Esto se transmite después de las vías medulares al cerebro donde se percibe el dolor (Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). La activación de los nociceptores activa dos tipos de fibras nerviosas aferentes. Las fibras A delta mielinizadas transmiten rápidamente y son responsables de las sensaciones del dolor agudo y punzante, mientras que las fibras C desmielinizadas transmiten amenor velocidad y conducen un dolor sordo o constante. El dolor nociceptivo agudo de moderado a intenso es una característica prominente de dolor de un traumatismo del sistema nervioso central, esguinces/torceduras, quemaduras, infarto de miocardio y pancreatitis aguda, dolor postoperatorio (dolor tras cualquier tipo de procedimiento quirúrgico), dolor postraumático, cólico renal, dolor canceroso y dorsalgia. El dolor canceroso puede ser dolor crónico tal como dolor relacionado con tumor (por ejemplo dolor óseo, cefalea, dolor facial o dolor visceral)
o dolor asociado con terapia de cáncer (por ejemplo síndrome post-quimioterapia, síndrome del dolor crónico post quirúrgico o síndrome post-radiación). El dolor canceroso también puede producirse como respuesta a la quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal o radioterapia. La dorsalgia puede deberse a discos intervertebrales herniados o fracturados o a anomalías en las articulaciones de la superficie lumbar, articulaciones sacroilíacas, músculos paraespinales o en el ligamento longitudinal posterior. La dorsalgia puede resolverse de manera natural pero en algunos pacientes, cuando dura más de doce semanas, se convierte en un estado crónico que puede ser particularmente debilitante.
El dolor neuropático se define actualmente como un dolor iniciado o producido por una lesión o disfunción primaria en el sistema nervioso. La lesión nerviosa puede producirse por enfermedad y traumatismo y por tanto la expresión “dolor neuropático” incluye muchos trastornos con diversas etiologías. Esto incluye, pero sin limitación, neuropatía periférica, neuropatía diabética, neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal, dorsalgia, neuropatía cancerosa, neuropatía por VIH, dolor del miembro fantasma, síndrome del túnel carpiano, dolor central post-traumático y dolor asociado con alcoholismo crónico, hipotiroidismo, uremia, esclerosis múltiple, lesión de la medula espinal,enfermedad de Parkinson, epilepsia e hipovitaminosis. El dolor neuropático es patológico ya que no tiene una función protectora. A menudo está presente después de que la causa original haya desaparecido, normalmente durante años, disminuyendo de manera significativa la calidad de vida del paciente (Woolf and Mannion, 1999 Lancet, 353, 1959-1964). Los síntomas del dolor neuropático son difíciles de tratar, ya que a menudo son heterogéneos incluso entre pacientes con la misma enfermedad (Woolf & Decosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147; Woolf and Mannion, 1999 Lancet, 353, 1959-1964). Incluyen dolor espontáneo, que puede ser continuo ydolor provocado paroxístico o anormal, tal como hiperalgesia aumentada (sensibilidad aumentada a un estimulo nocivo) y alodinia (sensibilidad a un estimulo normalmente inocuo).
El procedimiento inflamatorio es una serie compleja de sucesos bioquímicos y celulares complejos, activado en respuesta a la lesión tisular o a la presencia de sustancias extrañas, lo que resulta en inflamación y dolor (Levine yTaiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56). El dolor artrítico es el dolor inflamatorio más común. La enfermedad reumatoide es una de las enfermedades inflamatorias crónicas más frecuente en los países desarrollados y la artritis reumatoide es una causa común de discapacidad. La etiología exacta de la artritis reumatoide se desconoce, pero las hipótesis actuales sugieren que tanto factores genéticos como microbiológicos pueden ser importantes. (Grennan & Jayson, 1994, Textbook of Pain, 397-407). Se ha calculado que aproximadamente 16 millones de americanos padecen osteoartritis sintomática (OA) o enfermedad articular degenerativa, la mayoría de ellos tienen más de 60 años y se espera que aumente hasta 40 millones a medida que aumenta la edad de la población, ocasionando un problema de salud público de enorme magnitud (Houge & Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother., 36, 679-686; McCarthy et al., 1994, Textbook of Pain, 387-395). La mayoría de los pacientes con osteoartritis solicitan atención médica debido al dolor asociado. La artritis tiene un impacto significativo sobre la función psicosocial y física y se sabe que es la causa principal que conduce a la incapacidad en la tercera edad. La espondilitis anquilosante también es una enfermedad reumática que produce artritis en las articulaciones de la columna vertebral y sacroilíacas. Varía desde episodios intermitentes de dorsalgia que se producen a lo largo de la vida a enfermedad crónica grave que afecta a la columna vertebral, articulaciones periféricas y otros órganos de cuerpo.
Otro tipo de dolor inflamatorio es el dolor visceral que incluye dolor asociado con la enfermedad intestinal inflamatoria (IBD). El dolor visceral es un dolor asociado con las vísceras, que incluye los órganos de la cavidad abdominal. Estos órganos incluyen los órganos sexuales, el bazo y parte del aparato digestivo. El dolor asociado conlas vísceras puede dividirse en dolor visceral digestivo y dolor visceral no digestivo. Los trastornos gastrointestinales (GI) normalmente encontrados que producen dolor incluyen trastorno intestinal funcional (FBD) y enfermedad intestinal inflamatoria (IBD). Estos trastornos GI incluyen una amplia variedad de patologías actualmente solo controladas de manera moderada, que incluyen, con respecto al FBD, reflujo gastroesofágico, dispepsia, síndromedel intestino irritable (IBS) y síndrome del dolor abdominal funcional (FAPS) y con respecto a IBD, enfermedad de Crohn, ileítis y colitis ulcerosa, produciendo todas regularmente dolor visceral. Otros tipos de dolor visceral incluyen el dolor asociado con la dismenorrea, cistitis y pancreatitis y dolor pélvico.
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Debe observarse que algunos tipos de dolor tienen múltiples etiologías y por tanto pueden clasificarse en más de un área, por ejemplo, la dorsalgia y el dolor canceroso tienen componentes tanto nociceptivos como neuropáticos.
Otros tipos de dolor incluyen:
 dolor producido por trastornos reumáticos, que incluyen mialgia, fibromialgia, espondilitis, artropatías sero-negativas (no reumatoides), reumatismo no-articular, distrofinopatía, glucogenolisis, polimiositis y piomiositis;
 dolor cardiaco y vascular, que incluye dolor producido por angina de pecho, infarto de miocardio, estenosis mitral, pericarditis, fenómeno de Raynaud, escleredema e isquemia del músculo esquelético;
 cefalea, tal como migraña (que incluye migraña con aura y migraña sin aura), cefalea en racimo, cefalea de tipo tensional, cefalea mixta y cefalea asociada con trastornos vasculares;
 eritermalgia; y
 dolor orofacial, que incluye dolor dental, otitis, síndrome de la boca ardiente y dolor miofascial temporomandibular.
Los compuestos de la invención destinados para uso farmacéutico pueden administrarse como productos cristalinos
o amorfos. Pueden obtenerse, por ejemplo, como cargas sólidas, polvos o películas por procedimientos tales como precipitación, cristalización, liofilización, pulverización o secado por evaporación. Con este fin puede usarse el secado por microondas o por radiofrecuencia.
Pueden administrarse en solitario o en combinación con uno o más de los otros compuestos de la invención o en combinación con uno o más de otros fármacos (o como cualquier combinación de los mismos). Generalmente, se administrarán como una formulación en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término “excipiente” se usa en este documento para describir cualquier ingrediente distinto del compuesto (o compuestos) de la invención. La elección del excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo de administración particular, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y estabilidad y la naturaleza de la forma de dosificación.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para el suministro de los compuestos de la presente invención y procedimientos para su preparación serán fácilmente evidentes para los especialistas en la técnica. Dichas composiciones y procedimientos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en “Remington’sPharmaceutical Sciences”, 19ª edición (Mack Publishing Company, 1995).
Administración oral
Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral. La administración oral puede implicar la deglución, de manera que el compuesto entra en el tracto gastrointestinal, o puede emplearse la administración bucal o sublingual en la que el compuesto entra en la corriente sanguínea directamente desde la boca.
Las formulaciones adecuadas para la administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas que contienen partículas, líquidos o polvos, pastillas (incluyendo carga líquida), chicles, multi ynanopartículas, geles, solución sólida, liposomas, películas (que incluyen muco-adhesivos), óvulos, pulverizadores y formulaciones líquidas.
Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Dichas formulaciones pueden emplearse como cargas en cápsulas blandas o duras y típicamente comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también pueden prepararse reconstituyendo un sólido, por ejemplo, a partir de una bolsita.
Los compuestos de la invención también usarse en formas de dosificación de disolución rápida, disgregación rápidatales como las descritas en Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 por Liang y Chen (2001).
Para las formas de dosificación en comprimido, dependiendo de la dosis, el fármaco puede preparase del 1% en peso al 80% en peso de la forma de dosificación, más típicamente del 5% en peso al 60% en peso de la forma de dosificación. Además del fármaco, los comprimidos generalmente contienen un disgregante. Ejemplos de disgregantes incluyen glucolato sódico de almidón, carboximetil celulosa de sodio, carboximetil celulosa de calcio, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polivinilpirrolidona, metil celulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropil celulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato sódico. Generalmente, el disgregante comprenderá del 1% en peso al 25% en peso, preferiblemente del 5% en peso al 20% en peso de la forma de dosificación.
Los aglutinantes se usan generalmente para impartir cualidades cohesivas a la formulación del comprimido. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropil celulosa e hidroxipropil metilcelulosa. Los comprimidos también pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato pulverizado, anhidros y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato cálcico dibásico dihidrato.
Los comprimidos también pueden comprender opcionalmente agentes tensioactivos, tales como lauril sulfato sódicoy polisorbato 80 y emolientes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden comprender del 0,2% en peso al 5% en peso del comprimido y los emolientes pueden
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comprender del 0,2% en peso al 1% en peso del comprimido.
Los comprimidos también pueden contener generalmente lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, estearil fumarato sódico y mezclas de estearato de magnesio con lauril sulfato sódico. Los lubricantes generalmente comprenden del 0,25% en peso al 10% en peso, preferiblemente del 0,5% en peso al 3% en peso del comprimido.
Otros ingredientes posibles incluyen antioxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes enmascaradores del sabor.
Los comprimidos ejemplares contienen de hasta aproximadamente el 80% del fármaco, de aproximadamente el 10% en peso a aproximadamente el 90% en peso de aglutinante, de aproximadamente el 0% en peso a aproximadamente el 85% en peso de diluyente, de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 10% enpeso de disgregante y de aproximadamente el 0,25% en peso a aproximadamente el 10% en peso de lubricante.
Las mezclas de los comprimidos pueden comprimirse directamente o mediante un rodillo para formar comprimidos. Como alternativa, las mezclas o partes de las mezclas de los comprimidos pueden granularse por vía húmeda, seca
o por fusión, coagularse por fusión o extrudirse antes de realizar la compresión del comprimido. La formulación final puede comprender una o más capas y puede revestirse o no revestirse, incluso puede encapsularse.
La formulación de los comprimidos se describe en “Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1”, por H. Lieberman y L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X).
Las formulaciones sólidas para la administración pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen la liberación retardada, prolongada, por pulsos, controlada, dirigida y programada.
Las formulaciones de liberación modificada adecuadas para los fines de la invención se describen en la patente de Estados Unidos N.º: 6.406.864. En el documento Verma et al., Pharmaceutical Technology On-Line 25(2), 1-14 (2001) se encuentran detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y revestidas. En el documento WO 00/35298 se describe el uso de chicles para obtener la liberación controlada.
Administración parenteral
Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente en la corriente sanguínea, en elmúsculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para la administración parenteral incluyen intravenoso, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular ysubcutáneo. Los dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen inyectores con aguja (incluyendo microagujas), inyectores sin aguja y técnicas de infusión.
Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes tamponantes (preferiblemente con pH de 3 a 9), pero, para algunas aplicaciones, pueden formularse más adecuadamente como una solución estéril no acuosa o como una forma seca para usarse junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril, sin pirógeno.
La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, puede realizarse fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica.
La solubilidad de los compuestos de fórmula (I) usados en la preparación de soluciones parenterales puede aumentarse usando técnicas de formulación apropiadas, tales como la incorporación de agentes potenciadores de solubilidad.
Las formulaciones para la administración parenteral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, prolongada, por impulsos, controlada, dirigida y programada. Por lo tanto los compuestos de la invención pueden formularse como un sólido, semisólido o líquido tixotrópico para administración como un depósito implantado que proporciona la liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de dichas formulaciones incluyen endoprótesis vasculares revestidas con fármaco y microesferas de PGLA.
Administración tópica
Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía tópica en la piel o mucosas, es decir, por víadérmica o transdérmica. Las formulaciones típicas para este fin incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos de uso externo, apósitos, espumas, películas, parches dérmicos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. También pueden usarse liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Pueden incorporarse potenciadores de penetración – véase, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 por Finnin y Morgan (Octubre 1999).
Otros medios de administración tópica incluyen la liberación por electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección con microaguja o sin aguja (por ejemplo, Powderject, Bioject, etc.).
Las formulaciones para la administración tópica pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, prolongada, por impulsos, controlada, dirigida y programada.
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Administración inhalada/intranasal
Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía intranasal o por inhalación, típicamente en forma de un polvo seco (bien en solitario, como una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa o bien como una partícula de componente mezclada, por ejemplo, mezclada con fosfolípidos, tal como fosfatidilcolina) a partir de un inhalador de polvo seco o como un pulverizador de aerosol de un envase presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que usa la electrohidrodinámica para producir una vaporización fina), o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosano o ciclodextrina.
El envase presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador contiene una solución o suspensión del compuesto (o de los compuestos) de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para liberación dispersante, solubilizante o prolongada del compuesto activo, un propulsor (o propulsores) como disolvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitán, ácido oleico o un ácido oligoláctico.
Antes de usar la formulación en un polvo seco o en suspensión, el producto farmacológico se microniza hasta un tamaño adecuado para el suministro por inhalación (típicamente menor de 5 micrómetros). Esto puede conseguirse por cualquier procedimiento de trituración apropiado, tal como molienda de chorro en espiral, molienda de chorro de lecho fluido, procesamiento de fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización a presión elevada o secado por pulverización.
Las cápsulas (preparadas, por ejemplo, de gelatina o HPMC), envases tipo blíster y cartuchos para su uso en un inhalador o insuflador pueden formularse para contener una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base de polvo adecuado tal como lactosa o almidón y un modificador del rendimiento tal como l-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o en forma de monohidrato, preferiblemente la última. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.
Una formulación de solución adecuada para su uso en un atomizador usando electrohidrodinámica para producir una neblina fina puede contener de 1 g a 20 mg del compuesto de la invención por accionamiento y el volumen deaccionamiento puede variar de 1 l a 100 l. Una formulación típica puede comprender un compuesto de fórmula (I),propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro de sodio. Los disolventes alternativos que pueden usarse en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.
A las formulaciones de la invención destinadas para la administración inhalada/intranasal pueden añadirse aromas adecuados, tales como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina sódica.
Las formulaciones para la administración inhalada/intranasal pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, poli(DL-ácido láctico-glucólico) (PGLA). Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, prolongada, por pulsos, controlada, dirigida y programada.
En el caso de inhaladores y aerosoles en polvo seco, la unidad de dosificación se determina por medio de una válvula que suministra una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con la invención se preparan típicamente para administrar una dosis o “ráfaga” medida que contiene el compuesto de fórmula (I). La dosis diaria total puede administrarse en una dosis única o, más habitualmente, en dosis divididas a lo largo del día.
Administración rectal/intravaginal
Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de supositorio, pesario o enema. La manteca de cacao es una base para supositorio tradicional, pero pueden usarse diversas alternativas como apropiadas.
Las formulaciones para la administración rectal/vaginal pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, prolongada, por pulsos, controlada, dirigida y programada.
Administración ocular/ótica
Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente en el ojo o en el oído, típicamente en forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina estéril isotópica, con pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para la administración ocular y ótica incluyen pomadas, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de gel absorbibles, colágeno) y no-biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas, lentes y sistemas de partículas o vesiculares, tales como niosomas o liposomas. Puede incorporarse un polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, alcohol polivinílico, ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo,hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa o metil celulosa o un polímero heteropolisacárido, por ejemplo, goma de gelano, junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Dichas formulaciones también pueden suministrarse por iontoforesis.
Las formulaciones para administración ocular/ótica pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, prolongada, por pulsos, controlada, dirigida y programada.
Otras tecnologías
Los compuestos de la invención pueden combinarse con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y sus derivados adecuados o polímeros que contienen polietilenglicol, para mejorar su solubilidad,
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velocidad de disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para usar en cualquiera de losmodos de administración mencionados anteriormente.
Los complejos fármaco/ciclodextrina, por ejemplo, se encuentra que son generalmente útiles en la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Pueden usarse tanto complejos de inclusión como de no inclusión. Como alternativa para dirigir la formación del complejo con el fármaco, puede usarse la ciclodextrina como un aditivo auxiliar, es decir como un vehículo, diluyente o solubilizante. Las ciclodextrinas más comúnmente usadas para estosfines son las alfa, beta y gamma, ejemplos de las cuales pueden encontrarse en las Solicitudes de Patente Internacionales N.ºs: WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.
Kits de componentes
Considerando que puede ser conveniente administrar una combinación de los compuestos activos, por ejemplo, con el propósito de tratar una enfermedad o afección particular, está dentro del alcance de la presente invención que dos
o más composiciones farmacéuticas, al menos una que contiene un compuesto de acuerdo con la invención, pueda combinarse de manera conveniente en forma de un kit adecuado para la co-administración de las composiciones.
Por tanto el kit de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas distintas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención y medios para conservar por separado dichas composiciones, tal como un recipiente, frasco dividido o envase laminado dividido. Un ejemplo de un kit deeste tipo es el envase tipo blíster conocido usado para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares.
El kit de la invención es particularmente adecuado para administrar formas de dosificación diferentes, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar composiciones distintas a intervalos de dosificación diferentes o para ajustar entre sí la dosis de composiciones distintas. Para ayudar al cumplimiento, el kit típicamente comprende instrucciones parala administración y puede proporcionarse con un así llamado recordatorio.
Dosificación
Para la administración a pacientes humanos, la dosis diaria total de los compuestos de la invención depende, por supuesto, del modo de administración. Por ejemplo, la administración oral puede necesitar una dosis diaria total máselevada, que una dosis intravenosa. La dosis diaria total puede administrarse en dosis únicas o divididas.
Para evitar dudas, en este documento las referencias al “tratamiento” incluyen referencias al tratamiento curativo, paliativo y profiláctico.
Combinaciones
El modulador del canal Nav.17 puede combinarse de manera provechosa con otro compuesto farmacológicamente activo o con uno o más de otros compuestos farmacológicamente activos, particularmente en el tratamiento del dolor. Por ejemplo, un modulador del canal Nav.17, particularmente un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, según se define anteriormente puede administrarse simultáneamente, secuencialmente o por separado en combinación con uno o más agentes seleccionados de:
 un modulador del canal Nav.17 alternativo, por ejemplo uno o más compuestos alternativos de la presente invención o como alternativa los compuestos descritos en el documento WO 2009/012242;
 un modulador del canal de sodio alternativo, tal como un modulador de Nav1.3, por ejemplo, los descritos en el documento WO 200/118758, o un modulador de Nav1.8, por ejemplo los descritos en el documento WO 2008/135826, más particularmente N-[6-amino-5-(2-cloro-5-metoxifenil)piridin-2-il]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida;
 un compuesto que aumenta los niveles de endocanabinoides tales como compuestos con actividad inhibidora amido hidrolasa de ácidos grasos (FAAH), en particular los descritos en el documento WO 2008/047229, más particularmente N-piridazin-3-il-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benzilideno]piperidin-1-carboxamida;
 un compuesto que es un inhibidor de mPGEs-1;
 un analgésico opioide, por ejemplo, morfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, levalorfán, metadona, meperidina, fentanilo, cocaína, codeína, dihidrocodeína, oxicodona hidrocodona, propoxifeno, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina o pentazocina;
 un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE), por ejemplo, aspirina, diclofenaco, diflusinal, etodolac, fenbufen, fenoprofen, flufenisal, fulbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolac, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, nitroflurbiprofeno, olsalazina, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindac, tolmetin o zomepirac;
 un sedante barbitúrico, por ejemplo amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metarbital, metohexital, pentobarbital, fenobartital, secobarbital, talbutal, teamilal o tiopental;
 una benzodiazepina con acción sedante, por ejemplo clordiazepoxida, clorazepato, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam o triazolam;
 un antagonista de H1 con acción sedante, por ejemplo difenhidramina, pirilamina, prometacina, clorfeniramina o clorciclizina;
 un sedante tal como glutetimida, meprobamato, metaqualona o dicloralfenazona;
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 un relajante del músculo esquelético, por ejemplo, baclofen, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, metocarbamol u orfrenadina;
 un antagonista del receptor NMDA, por ejemplo, dextrometorfano ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinán) o su metabolito dextrorfán ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinan), ketamina, memantina, pirroloquinolina quinina, ácido cis-4(fosfonometil)-2-piperidincarboxílico, budipina, EN-3231 (MorphiDex, una formulación de combinación de morfina y dextrometorfano), topiramato, neramexano o perzinfotel incluyendo un antagonista de NR2B, por ejemplo ifenprodil, traxoprodil o (–)-(R)-6-{2-[4-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1-piperidinil]-1-hidroxietil-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona;
 un alfa-adrenérgico, por ejemplo doxazosin, tamsulosin, clonidina, guanfacina, dexmetatomidina, modafinil o 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metano-sulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina;
 un antidepresivo tricíclico, por ejemplo desipramina, imipramina, amitriptilina o nortriptilina;
 un anticonvulsivo por ejemplo carbamazepina, lamotrigina, topiratmato o valproato;
 un antagonista de taquiquinina (NK), particularmente un antagonista de NK-3, NK-2 o NK-1, por ejemplo (R,9R)-7-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-8,9,10,11-tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]naftiridin-6-13-diona (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]metil]-1,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (MK-869), aprepitant, lanepitant, dapitant o 3-[[2-metoxi-5(trifluorometoxi)fenil]-metilamino]-2-fenilpiperidina (2S,3S);
 un antagonista muscarínico, por ejemplo oxibutinina, tolterodina, propiverina, cloruro de tropsio, darifenacin, solifenacin, temiverina e ipratropio;
 un inhibidor selectivo de COX-2, por ejemplo celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, deracoxib, etoricoxib o lumiracoxib;
 un analgésico de alquitrán de hulla en particular paracetamol;
 un neuroléptico tal como droperidol, clorpromazina, haloperidol, perfenazina, tioridazina, mesoridazina, trifluoperazina, flufenazina, clozapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona, quetiapina, sertindol, aripiprazol, sonepiprazol, blonanserina, iloperidona, perospirona, racloprida, zotepina, bifeprunox, asenapina, lurasidona, amisulprida, balaperidona, palindora, eplivanserin, osanetant, rimonabant, meclinertant, Miraxion o sarizotan;
 un agonista (por ejemplo resinferatoxin) o antagonista (por ejemplo, capsazepina) del receptor vaniloide;
 un beta-adrenérgico tal como propranolol;
 un anestésico local tal como mexiletina;
 un corticosteroide tal como dexametasona;
 un agonista o antagonista del receptor 5-HT, particularmente, un agonista de 5-HT1B/1D tal como eletriptán, sumatriptán, naratriptán, zolmitriptán o rizatriptán;
 un antagonista del receptor 5-HT2A tal como R(+)-alfa-(2,3-dimetoxi-fenil)-1-[2-(4-fluorofeniletil)]-4piperidinometanol (MDL-100907);
 un analgésico colinérgico (nicotínico), tal como isproniclina (TC-1734), (E)-N-metil-4-(3-piridinil)-3-buten-1amina (RJR-2403), (R)-5-(2-azetidinilmetoxi)-2-cloropiridina (ABT-594) o nicotina;
 Tramadol;
 un inhibidor de PDEV, tal como 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafil), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilenodioxifenil)pirazino[2’,1’:6,1]-pirido[3,4-b]indol-1,4-diona (IC-351 o tadalafil), 2-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-il-1-sulfonil)-fenil]-5metil-7-propil-3H-imidazol[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona (vardenafil), 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridil)-3-etil-2-(1-etil-3azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-(5-acetil-2-propoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-isopropil-3azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 4-[(3-cloro-4-metoxibencil)amino]-2-[(2S)-2(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-N-(pirimidin-2-ilmetil)pirimidin-5-carboxamida, 3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-dihidro-1Hpirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]-4-propoxibencenosulfonamida;
 un ligando alfa-2-delta tal como gabapentina, pregabalina, 3-metilgabapentina, ácido (1, 3, 5)(3-aminometil-biciclo[3.2.0]hep-3-il)-acético, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-heptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilheptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanoico, ácido (2S,4S)-4-(3-clorofenoxi)prolina, (2S,4S)-4-(3fluorobenzil)-prolina, ácido [(1R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hep-6-il]acético, 3-(1-aminometil-ciclohexilmetil)4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-cicloheptil]-metilamina, ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4dimetil-ciclopentilo)-acético, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-octanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-nonanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanoico, ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetil-heptanoico y ácido (3R,4R,5R)-3amino-4,5-dimetil-octanoico;
 un cannabinoide;
 un antagonista del receptor metabotrópico del glutamato subtipo 1 (mGluR1);
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 un inhibidor de captación de serotonina tal como sertralina, demetilsertralina metabolito de sertralina, fluoxetina, norfluoxetina (metabolito de desmetil fluoxetina), fluvoxamina, paroxetina, citalopram, desmetilcitalopram metabolito de citalopram, escitalopram, d,l-fenfluramina, femoxetina, ifoxetina, cianodotiepina, litoxetina, dapoxetina, nefazodona, cericlamina y trazodona;
 un inhibidor de captación de noradrenalina (norepinefrina), tal como maprotilina, lofepramina, mirtazepina, oxaprotilina, fezolamina, tomoxetina, mianserina, bupropión, hidroxibuproprión metabolito de bupropión, nomifensina y viloxazina (Vivalan), especialmente un inhibidor de recaptación selectiva de noradrenalina tal como reboxetina, en particular (S,S)-reboxetina;
 un inhibidor dual de recaptación de serotonina-noradrenalina, tal como venlafaxina, O-desmetilvenlafaxina metabolito de venlafaxina, clomipramina, desmetilclomipramina metabolito de clomipramina, duloxetina, milnaciprán e imipramina;
 un inhibidor de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) tal como S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-Lhomocisteína, S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-4,4-dioxo-L-cisteína, S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2–metil-L-cisteína, ácido (2S,5Z)-2-amino-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptanoico, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)-butil]tio]-5cloro-3-piridincarbonitrilo; 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-4-clorobenzonitrilo, (2S,4R)-2-amino-4[[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]tio]-5-tiazolebutanol, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-6(trifluorometil)-3 piridincarbonitrilo, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-5-clorobenzonitrilo, N-[4-[2-(3clorobencilamino)etil]fenil]tiofeno-2-carboxamidina o guanidinoetildisulfuro;
 un inhibidor de acetilcolinesterasa tal como donepezilo;
 un antagonista de la prostaglandina E2 del subtipo 4 (EP4) tal como N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1Himidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)-carbonil]-4-metilbencenosulfonamida o ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3fluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzoico;
 un antagonista del leucotrieno B4; tal como ácido 1-(3-bifenil-4-ilmetil-4-hidroxi-croman-7-il)ciclopentanocarboxilico (CP-105696), ácido 5-[2-(2-carboxietil)-3-[6-(4-metoxifenil)-5E-hexenil]oxifenoxi]-valérico (ONO-4057) o DPC-11870;
 un inhibidor de 5-lipoxigenasa, tal como zileutón, 6-[(3-fluoro-5-[4-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4il])fenoxi-metil]-1-metil-2-quinolona (ZD-2138), o 2,3,5-trimetil-6-(3-piridilmetil),1,4-benzoquinona (CV-6504);
 un bloqueador del canal de sodio, tal como lidocaína;
 un antagonista de 5-HT3, tal como ondansetrón;
y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Dichas combinaciones ofrecen ventajas significativas, que incluyen actividad sinérgica, en terapia.
Considerando que puede ser conveniente administrar una combinación de los compuestos activos, por ejemplo, conel fin de tratar una enfermedad o afección particular, está dentro del alcance de la presente invención que dos o más composiciones farmacéuticas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de acuerdo con la invención, pueda combinarse de manera convenientemente en la forma de un kit adecuado para la co-administración de las composiciones.
Por tanto el kit de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas distintas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención y medios para conservar por separado dichas composiciones, tales como un recipiente, frasco dividido o envase laminar dividido. Un ejemplo de kit de este tipo es el envase tipo blíster conocido usado para envasar comprimidos, cápsulas o similares.
El kit de la invención es particularmente adecuado para administrar formas de dosificación diferentes, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar composiciones distintas a intervalos de dosificación diferentes o para ajustar entresí la dosis de composiciones distintas. Para ayudar al cumplimiento, el kit típicamente comprende instrucciones para la administración y puede proporcionarse con un supuesto recordatorio.
Se apreciará que varias de las diferentes realizaciones incluyen la invención que incluyen:
(i)
un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos;
(ii)
un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos;

(iii) una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable;
(iv)
una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable, parasu uso en el tratamiento de una enfermedad o afección para la que se indica un modulador del canal Nav1.7, particularmente para el tratamiento del dolor;
(v)
un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o composición del mismo, para su uso como un medicamento;

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(vi) el uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal, solvato o composición del mismo, para la elaboración de un medicamento para tratar una enfermedad o afección para la que está indicado un modulador del canal Nav1.7, particularmente para el tratamiento del dolor;
(vii) un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección para la que se indica un modulador del canal Nav1.7, particularmente para su uso en el tratamiento del dolor;
Todos los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante los procedimientos descritos en los procedimientos generales presentados anteriormente o mediante los procedimientos específicos descritos en el apartado Ejemplos y en el apartado Preparaciones o mediante modificaciones rutinarias de los mismos que pueden preparase empleando el conocimiento general común de un especialista en la técnica (véase, por ejemplo, Comprehensive Organic Chemistry, Ed Barton y Ollis, Elsevier; Comprehensive Organic Transformations: A guide to Functional Group preparations Larock, John Wiley & Sons). La presente invención también incluye uno cualquiera o más de estos procedimientos para preparar los compuestos de fórmula (I), además de cualquier intermedio nuevo usado en este documento.
En los siguientes procedimientos generales, Z, Y1, Y2, Y3, Y4, B, X, C y D son como se han definido anteriormente para un compuesto de fórmula (I) a menos que se indique otra cosa.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse usando materiales de partida fácilmente disponibles o intermedios conocidos. Los esquemas sintéticos que se exponen a continuación proporcionan rutas sintéticas ejemplares para la preparación de compuestos de la invención.
Cuando se preparan derivados de fórmula (I) de acuerdo con la invención, depende de una persona especialista en la técnica seleccionar rutinariamente el mejor orden de las etapas con las que se van a sintetizar los intermedios y elegir la forma de los compuestos intermedios que proporcione la mejor combinación de características para este fin.Tales características incluyen el punto de fusión, solubilidad, procesabilidad y rendimiento de la forma intermedia y la facilidad resultante con la que el producto pueda purificarse en aislamiento.
El especialista puede emprender las etapas sintéticas que se describen a continuación en cualquier orden adecuadopara conseguir los compuestos de fórmula (I).
De acuerdo con un primer procedimiento, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (VI) por los procedimientos que se ilustran en el Esquema 1. imagen21
Esquema 1
En el que
Ra es un grupo protector adecuado, preferiblemente dimetoxibencilo, terc-butiloxicarbonilo, terc-butilo, metoximetilo o
etoxietilo.
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Los compuestos de fórmula (VI) están disponibles en el mercado o pueden prepararse de acuerdo con el Esquema
8.
Los compuestos de fórmula (III) están disponibles en el mercado o pueden prepararse de acuerdo con el Esquema
11.
Los compuestos de fórmula (VIII) y (IX) están disponibles en el mercado.
Los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (VI) y (VII) de acuerdo con la etapa de reacción (iii) por el desplazamiento de un cloruro de sulfonilo con HNRaZ en condiciones de reacción básicas. Las condiciones típicas comprenden hexametildisilazano de litio en THF desde -78ºC a temperatura ambiente. Como alternativa, los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula
(V) de acuerdo con la etapa de reacción (ii) por introducción de un grupo protector adecuado tal como terc-butilo o metoximetilo o etoxietil dimetoxibencilo en condiciones de reacción básicas o en condiciones de Mitsunobu. Las condiciones típicas comprenden dicarbonato de di-terc-butilo y trietilamina en THF o éter clorometil-metílico y diisopropiletilamina en cloruro de metileno o éter clorometil-metílico y diisopropiletilamina en cloruro de metileno o dimetoxibencilalcohol, azodicarboxilato de diisopropilo y trifenilfosfina en THF.
Los compuestos de fórmula (V) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (VI) de acuerdo con la etapa de reacción (i) por desplazamiento de un cloruro de sulfonilo en condiciones de reacción básicas, por ejemplo hexametildisilazano de litio, diazabiciclo(2.2.2)octano, trietilamina, NaOH o piridina. Las condiciones preferidas comprenden NaOH en 1,4-dioxano o piridina en diclorometano a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (IV) de acuerdo con la etapa de reacción (iv) por reacción de sustitución aromática nucleófila con un fenol (III) en condiciones de reacción básicas, por ejemplo carbonato potásico en DMF o DMSO, hidruro sódico en NMP o DMF, hidróxido sódico o hidróxido potásico en 1,4-dioxano y agua o DMSO o terc-butóxido potásico en THF de temperatura ambiente a 150ºC. Las condiciones preferidas comprenden 2 equivalentes de carbonato potásico en DMF a 90ºC. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (II) de acuerdo con la etapa dereacción (v) mediante la desprotección adecuada en condiciones ácidas por ejemplo HCl, ácido fórmico o ácido trifluoroacético. Los procedimientos preferidos comprenden ácido trifluoroacético en diclorometano o ácido trifluoroacético puro a una temperatura de temperatura ambiente a 55ºC. Como alternativa, si el grupo protector es dimetoxibencilo, pueden prepararse compuestos de fórmula (I) a partir de compuestos de fórmula (II) en condiciones básicas tales como bicarbonato sódico en etanol/agua a 80ºC o por calentamiento en un disolvente apropiado tal como etanol o tolueno a temperaturas que exceden de 70ºC.
Los compuestos de fórmula (VII) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (VIII) de acuerdo con la etapa de reacción (vi) por transposición de Curtius a través de la generación de acil azida usando azida de difenilfosforilo. Las condiciones preferidas comprenden difenilfosforil azida y trietilamina con terc-butanol en tolueno a 90ºC.
Como alternativa los compuestos de fórmula (VII) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (IX) de acuerdo con la etapa de reacción (vii) a través de los procedimientos que se describen para la etapa de reacción (ii)
o por aminación reductora con un aldehído. Las condiciones típicas de reacción comprenden dimetoxibenzaldehído en tolueno a 110ºC seguido de reducción con borohidruro sódico.
De acuerdo con un segundo procedimiento, los compuestos de fórmula (I) también pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (V) mediante los procedimientos que se ilustran en el Esquema 2. imagen22
Esquema 2
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (V) mediante la reacción de sustitución aromática nucleófila de acuerdo con la etapa de procedimiento (iv) como se ha descrito anteriormente para el Esquema 1.
De acuerdo con un tercer procedimiento, los compuestos de fórmula (I) también pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XIII) por el procedimiento que se ilustra en el Esquema 3.
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Esquema 3
Los compuestos de fórmula (XIII) están disponibles en el mercado.
Los compuestos de fórmula (XII) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XIII) mediante la reacción de 5 sustitución nucleófila aromática de acuerdo con la etapa de procedimiento (iv) como se ha descrito anteriormente para el Esquema 1. Las condiciones preferidas comprenden NaH en NMP a 0ºC.
Los compuestos de fórmula (XI) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XII) mediante una reacción de reducción de acuerdo con la etapa de procedimiento (vii), por ejemplo hidrogenación, una reducción metálica adecuada o el uso de ditionita sódica. Las condiciones preferidas comprenden cloruro de calcio o cloruro de amonio
10 en presencia de hierro en etanol/agua.
Los compuestos de fórmula (X) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XI) de acuerdo con la etapa de procedimiento (viii) mediante una reacción de Sandmeyer. Las condiciones típicas comprenden nitrito sódico en HCl, ácido acético y agua, seguido de dióxido de azufre en ácido acético con cloruro de cobre a 0ºC.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (X) mediante la reacción de
15 acuerdo con la etapa de procedimiento (i) mediante el desplazamiento de un cloruro de sulfonilo en condiciones de reacción básicas con compuestos de fórmula (IX) como se ha descrito anteriormente para el Esquema 1.
Como alternativa los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (X) por reacción de acuerdo con las etapas de procedimiento (iii) y (v) mediante el desplazamiento de un cloruro de sulfonilo en condiciones de reacción básicas con compuestos de fórmula (VII) seguido de una etapa de desprotección
20 adecuada como se ha descrito anteriormente para el Esquema 1.
De acuerdo con un cuarto procedimiento, los compuestos de fórmula (I) también pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (X) mediante el procedimiento que se ilustra en el Esquema 4.
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Esquema 4
En el que LG es un grupo saliente adecuado tal como Cl, Br, I, F.
Los compuestos de fórmula (XV) están disponibles en el mercado.
5 Los compuestos de fórmula (XIV) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (X) de acuerdo con la etapa de procedimiento (ix) mediante el desplazamiento de un cloruro de sulfonilo con amoniaco o una especie de amonio protegido tal como dimetoxibencilamina (que puede desprotegerse en una etapa posterior en condiciones adecuadas para los especialistas en la técnica). Las condiciones típicas comprenden NH3 7 N en metanol y THF a temperatura ambiente.
10 Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XIV) de acuerdo con la etapa de reacción (x) mediante el desplazamiento de un grupo saliente adecuado en un heterociclo como se describe por Z en condiciones de reacción básicas. Las condiciones típicas comprenden carbonato potásico en DMF.
De acuerdo con un quinto procedimiento, los compuestos de fórmula (I) también pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (X) por el procedimiento que se ilustra en el Esquema 5. imagen25
Esquema 5
Los compuestos de fórmula (XVI) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (X) de acuerdo con la etapa de procedimiento (xi) por el desplazamiento de un cloruro de sulfonilo con pentafluorofenol. Las condiciones típicas comprenden pentafluorofenol, u opcionalmente un intermedio de triclorofenol y trietilamina en diclorometano a
20 temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XVI) por reacción de acuerdocon la etapa de procedimiento (i) por desplazamiento de un éster pentafluorofenílico en condiciones de reacción
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básicas con compuestos de fórmula (IX) como se ha descrito anteriormente para el Esquema 1.
Como alternativa el compuesto de fórmula (I) puede prepararse a partir de compuestos de fórmula (XVI) por reacción de acuerdo con las etapas de procedimiento (iii) y (v) por desplazamiento de un éster pentafluorofenílico en condiciones de reacción básicas con compuestos de fórmula (VII) seguido de una etapa de desprotección adecuadacomo se ha descrito anteriormente para el Esquema 1.
De acuerdo con un sexto procedimiento, los compuestos de fórmula (I) también pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (IV) por los procedimientos que se ilustran en el Esquema 6. imagen26
Esquema 6
En el que
LG es un grupo saliente adecuado como se ha descrito en el Esquema 4.
W puede ser un metal o un grupo boro opcionalmente sustituido/ligado adecuado para las reacciones de acoplamiento cruzado tales como un trialquilestannano, dihidroxiborano, dialcoxiborano o halocinc o un grupo adecuado para reacciones de acoplamiento cruzado, típicamente Br o I.
Los compuestos de fórmula (XVIII), (XXI) y (XX) están disponibles en el mercado o pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 11.
Los compuestos de fórmula (XVII) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (IV) de acuerdo con la etapa de procedimiento (iv) por reacción de sustitución aromática nucleófila con compuestos de fórmula (XVIII) como se describe en el Esquema 1. Como alternativa los compuestos de fórmula (XVII) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (IV) de acuerdo con las etapas de procedimiento (xiii) y (iv) por sustitución aromática nucleófila con TMS-etanol, las condiciones típicas comprenden hidruro sódico en DMF a 0ºC seguido de la reacción de sustitución aromática nucleófila con compuestos de fórmula (XX) como se ha descrito en el Esquema 1.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XVII) de acuerdo con lasetapas de procedimiento (xii) y (v) mediante una reacción de acoplamiento cruzado, con compuestos de fórmula (XXI), en presencia de un sistema de catalizador adecuado, (por ejemplo, paladio o níquel) y base. Típicamente se usan las condiciones “de Suzuki", que comprenden 1,2-3 equivalentes de ácido borónico, base y 0,01-0,25 equivalentes de un catalizador de paladio con ligandos basados en fosfina en un disolvente orgánico a una temperatura de entre 50ºC a 100ºC. Las condiciones preferidas comprenden ácido borónico, Na2CO3 y Pd(PPh3)4 en DMF/agua o DME/agua a 80ºC seguido de una etapa de desprotección adecuada como se ha descrito en elEsquema 1.
De acuerdo con un séptimo procedimiento, los compuestos de fórmula (I) también pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (V) mediante el procedimiento ilustrado en el Esquema 7. imagen27
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En el que
W puede ser un metal o un grupo boro opcionalmente sustituido/ligado o un grupo adecuado para reacciones de acoplamiento cruzado, típicamente Br o I como se describe para el Esquema 6.
Los compuestos de fórmula (XXII) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (V) de acuerdo con la etapa de procedimiento (iv) por reacción de desplazamiento aromático nucleófilo como se describe en el Esquema 1.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (XXII) de acuerdo con la etapa de procedimiento (xii) por una reacción de acoplamiento cruzado, con compuestos de fórmula (XXI), en presencia de un sistema de catalizador adecuado como se describe en el Esquema 6.
De acuerdo con un octavo procedimiento, los compuestos de fórmula (VI) también pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (XXIII) mediante el procedimiento que se ilustra en el Esquema 8. imagen28
Esquema 8
Los compuestos de fórmula (XXIII) están disponibles en el mercado.
Los compuestos de fórmula (XXIV) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XXIII) de acuerdo con la etapa de procedimiento (xiv) mediante reacción de sustitución nucleófila aromática con bencilmercaptano. Las condiciones típicas comprenden bencilmercaptano y carbonato de cesio en DMSO a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (VI) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XXIV) de acuerdo con la etapa de reacción (xv), un procedimiento de oxidación en presencia de lejía. Las condiciones preferidas comprendenlejía y HCl (acuoso) 4 M en diclorometano a 0ºC.
De acuerdo con un noveno procedimiento, los compuestos de fórmula (X) también pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XXVII) mediante el procedimiento que se ilustra en el Esquema 9. imagen29
Esquema 9
En el que
W puede ser un metal o un grupo boro opcionalmente sustituido/ligado o un grupo adecuado para reacciones de acoplamiento cruzado, típicamente Br o yodo como se ha descrito para el Esquema 6.
Los compuestos de fórmula (XXVII) están disponibles en el mercado.
Los compuestos de fórmula (XXVI) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (XXVII) mediante la reacción de sustitución nucleófila aromática de acuerdo con la etapa de procedimiento (iv) como se ha descrito anteriormente para el Esquema 1.
Los compuestos de fórmula (XXV) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (XXVI) mediante una reacción de acoplamiento cruzado de paladio catalizado con bencilmercaptano de acuerdo con la etapa de procedimiento (xvi). Las condiciones típicas comprenden bencilmercaptano, dibencilidenoacetona paladio y xantphos en 1,4-dioxano y éter diisopropílico a reflujo.
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Los compuestos de fórmula (X) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (XXV) mediante una reacción de oxidación de acuerdo con la etapa de procedimiento (xv) como se ha descrito para el Esquema 8.
De acuerdo con un décimo procedimiento, los compuestos de fórmula (I) también pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (X) mediante el procedimiento que se ilustra en el Esquema 10. imagen30
Esquema 10
En el que
U y V son cualesquiera precursores de anillo apropiados adecuado tales como N, NH, S, O etc. Los compuestos de fórmula (XXIX) están disponibles en el mercado.
Los compuestos de fórmula (XXVIII) pueden prepararse de acuerdo con la etapa de reacción (i) por desplazamiento de un cloruro de sulfonilo con compuestos de fórmula (XXIX) en condiciones de reacción básicas como se describenen el Esquema 1. Las condiciones típicas comprenden hidróxido sódico en acetona y agua a temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (XXVIII), una reacción de ciclación de acuerdo con la etapa de procedimiento (xvii). Las condiciones típicas comprenden calentamiento a 120ºC en presencia de un electrófilo adecuado tal como DMFDMA, trimetilortoformiato o glucoaldehído. De acuerdo con un undécimo procedimiento, los compuestos de fórmula (III) también pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (XXX) mediante el procedimiento ilustrado en el Esquema 11. imagen31
Esquema 11
Los compuestos de fórmula (XXX) están disponibles en el mercado o pueden sintetizarse a partir de procedimientosconocidos por un especialista en la técnica.
Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XXX) mediante el procedimiento ilustrado en el Esquema 11. Cuando C es un grupo heterocíclico aromático, los compuestos de fórmula (III) pueden formarse a partir de compuestos de fórmula (XXX) con R1 siendo un grupo tal como un ácido carboxílico, éster, aldehído, carboxamida primaria, amina, hidrazina, oxima, nitrilo, hidroxilamina, acetilo, furano, dialquilaminoprop-2-eno-1-ona, semicarbazona, diimina, alquino o cloruro ácido usando los procedimientos que se describen en la bibliografía. Dicha bibliografía se describe y se cita en libros de texto tales como: Heterociclic Chemistry, J.A. Joule y K. Mills (Blackwell Science); Handbook of Heterociclic Chemistry, A.R. Katritzky y A.F. Pozharskii (Pergamon); The Chemistry of Heterocicles: Structure, Reactions, Syntheses and Applications, T. Eicher y
S. Hauptmann (Wiley-VCH); Heterociclic Chemistry, T.L. Gilchrist (Addison Wesley Longman).
Como alternativa R1 puede ser un grupo metálico opcionalmente sustituido o un grupo de boro opcionalmente sustituido adecuado para reacciones de acoplamiento cruzado tales como un trialquilestannano, dihidroxiborano, dialcoxiborano o halocinc o un grupo adecuado para reacciones de acoplamiento cruzado, típicamente Br, I o Cl. Lascondiciones “de Suzuki" típicas comprenden de 1,2-3 equivalentes de ácido borónico, base y 0,01-0,25 equivalentes de un catalizador de paladio con ligandos basados en fosfina en un disolvente orgánico a una temperatura desde 50ºC a 100ºC. Las condiciones “de Stille" típicas son 1-1,5 equiv. de estaño, 2-3 equiv. de fluoruro de cesio, 0,010,25 equiv. de un catalizador de paladio y 0,1-0,25 equiv. de yoduro de cobre (I).
Esquema 12
De acuerdo con un duodécimo procedimiento, los compuestos de fórmula (II) también pueden prepararse a partir delos compuestos de fórmula (IV) mediante el procedimiento que se ilustra en el Esquema 12.
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Esquema 12
En el que
LG es un grupo saliente adecuado como se ha descrito en el Esquema 4.
R1 se ha descrito en el Esquema 11
Los compuestos de fórmula (XXXI) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (IV) de acuerdo con la etapa de procedimiento (iv) mediante reacción de sustitución nucleófila aromática con compuestos de fórmula (XXX) como se ha descrito en el Esquema 1. Como alternativa los compuestos de fórmula (XXXI) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (IV) de acuerdo con las etapas de procedimiento (xiii) y (iv) por sustitución aromática nucleófila con TMS-etanol, las condiciones típicas comprenden hidruro sódico en DMF a 0ºC, seguido de reacción de sustitución nucleófila aromática con compuestos de fórmula (XXXII) como se describe en el Esquema 1.Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (XXXI) de acuerdo con losprocedimientos convencionales descritos en el Esquema 11.
De acuerdo con un decimotercer procedimiento, los compuestos de fórmula (I) también pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (V) mediante el procedimiento ilustrado en el Esquema 13. imagen33
Esquema 13
Los compuestos de fórmula (XXXI) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (V) de acuerdo con la etapa de procedimiento (iv) mediante reacción de desplazamiento nucleofílico aromático como se ha descrito en elEsquema 1.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (XXXI) de acuerdo con los procedimientos que se han descrito en el Esquema 11.
Los procedimientos que se han descrito en los Esquemas 12 y 13 usando R1-X-B-OH en una reacción de sustitución nucleófila aromática también pueden usarse en lugar de C-X-B-OH para sintetizar (I) mediante los procedimientos que se han descrito en los Esquemas 3, 4 y 5.
De acuerdo con un decimocuarto procedimiento los compuestos de fórmula (I) y (II) pueden modificarse a través la reacción adicional de C para cambiar la sustitución en C cuando C es Het1, Het2 o Ar. Como un ejemplo, cuando C contiene funcionalidad amino primaria o secundaria, la sustitución adicional puede hacerse a través de un procedimiento de alquilación simple o reductora. Las condiciones preferidas para la alquilación reductora incluyen un alquilaldehído, triacetoxiborohidruro sódico y ácido acético en tetrahidrofurano a temperatura ambiente. En un ejemplo más, cuando C es cloropiridilo, la sustitución adicional es posible a través de desplazamiento nucleofílico por una funcionalidad amino o alcoxi.
De acuerdo con un decimoquinto procedimiento los compuestos de fórmula (III) en la que C es Het2 pueden modificarse adicionalmente para convertir C en un Het2 diferente. Como un ejemplo cuando C es furano, una reacción de Diels Alder con un éster de azadicarboxilato en presencia de un catalizador de ácidos de Lewis tal como triflato de cinc produce un aducto bicíclico. La hidrólisis del éster por ejemplo con un ácido (tal como ácido acético) o una base (tal como hidróxido sódico) da como resultado la descarboxilación y deshidratación para proporcionar una piridazina.
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De acuerdo con un decimosexto procedimiento: imagen34
Esquema 16
los compuestos de fórmula (XXXll), que están disponibles en el mercado o se conocen en la bibliografía, se tratan típicamente con ácido clorosulfónico en cloroformo a 0ºC con calentamiento a temperatura ambiente para proporcionar compuestos de fórmula (Vl).
Haciendo referencia a los procedimientos generales anteriores, se entenderá fácilmente por un especialista en la técnica que cuando están presentes grupos protectores, estos serán intercambiables generalmente por otros grupos protectores de una naturaleza similar, por ejemplo cuando se describe una sulfonamida como protegida con un grupo terc-butilo o dimetoxibencilo, este puede ser fácilmente intercambiable con cualquier grupo protector de sulfonamida adecuado. Se describen grupos protectores adecuados en "Protective Groups in Organic Synthesis" por
T. Greene y P. Wuts (3ª edición, 1999, John Wiley and Sons).
La presente invención también se refiere a nuevos compuestos intermedios según se definen anteriormente, a todas las sales, solvatos y complejos de los mismos y a todos los solvatos y complejos de las sales de los mismos según se definen anteriormente para los compuestos de fórmula (I). La invención incluye todos los polimorfos de las especies mencionadas anteriormente y todas las formas cristalinas de las mismas.
Ejemplos y preparaciones
Los siguientes detalles experimentales ilustran específicamente cómo pueden prepararse ciertos compuestos de fórmula (I). Todos los ejemplos, a menos que se indiquen como un ejemplo de referencia, son compuestos de fórmula (I). Las preparaciones son intermedios útiles en la síntesis de compuestos de fórmula (I).
Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de 1H fueron en todos los casos coherentes con las estructuras propuestas. Los desplazamientos químicos característicos () se dan en partes por millón campo abajo de trimetilsilano usando las abreviaturas convencionales para la designación de picos principales: por ejemplo, s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuadruplete; m, multiplete; a, ancho.
Los espectros de masas (m/z) se registraron usando ionización por electronebulización (IEN) o ionización química a presión atmosférica (IQPA). Cuando es relevante y a menos que se indique otra cosa, los datos de m/z proporcionados son para los isótopos 19F, 35Cl y 79Br.
Las siguientes abreviaturas se han usado para disolventes comunes: CDCl3, deuterocloroformo; d6-DMSO, deuterodimetilsulfóxido; CD3OD, deuterometanol; THF, tetrahidrofurano. "Amoniaco" se refiere a una solución concentrada de amoniaco en agua que posee una gravedad específica de 0,88.
Cuando se ha usado cromatografía de capa fina (TLC) se refiere a TLC sobre gel de sílice usando placas de gel de sílice 60 F254, Fr es la distancia recorrida por un compuesto dividida por la distancia recorrida por el disolvente en unaplaca de TLC.
Cuando los compuestos se purifican por HPLC, se usan los siguientes procedimientos:
Procedimientos de HPLC preparativa de fase inversa:
a) Columna C18 Phenomenex de 250 x 30 mm y 15 micrómetros. 40 ml/minuto. Gradiente de 85% de A a 100% de B durante 25 minutos. Disolvente A: 7800 agua/200 acetonitrilo/8 ácido trifluoroacético. Disolvente B: 7200 acetonitrilo/800 agua/8 ácido trifluoroacético, detección UV a 254 nm.
b) Columna C18 Phenomenex de 100 x 21,2 mm y 10 micrómetros. 20 ml/minuto. Gradiente de 85% de A a 100% deB durante 25 minutos. Disolvente A: 7800 agua/200 acetonitrilo/8 ácido trifluoroacético. Disolvente B: 7200 acetonitrilo/800 agua/8 ácido trifluoroacético, detección UV a 254 nm.
Ciertos compuestos de los Ejemplos y Preparaciones se purificaron usando Cromatografía Líquida de Alta Resolución Preparativa Automatizada (HPLC). Las condiciones de HPLC de fase inversa fueron en sistemas FractionLynx. Las muestras se sometieron a disolución en 1 ml de DMSO. Dependiendo de la naturaleza de los compuestos y de los resultados de un preanálisis, la purificación se realizó en condiciones ácidas o en condiciones básicas a temperatura ambiente. Las realizaciones ácidas se realizaron en una columna Sunfire Prep C18 OBD (19 x 50 mm, 5 m), las realizaciones básicas se realizaron en una columna Xterra Prep MS C18 (19 x 50 mm, 5 m),ambas de Waters. Se usó un caudal de 18 ml/minuto con fase móvil A: agua + modificador al 0,1% (v/v) y B: acetonitrilo + modificador al 0,1% (v/v). Para las realizaciones ácidas, el modificador fue ácido fórmico, para la realización básica el modificador fue dietilamina. Una bomba Waters 2525 binary LC suministró una fase móvil con una composición de 5% de B durante 1 minuto y después funcionó del 5% al 98% de B durante 6 minutos seguido de un mantenimiento de 2 minutos al 98% de B.
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La detección se consiguió usando un grupo detector de absorbancia de longitud de onda dual Waters 2487 a 225 nmseguido en serie por un detector Polymer Labs PL-ELS 2100 y un espectrómetro de masas Waters ZQ 2000 4 way MUX en paralelo. El PL 2100 ELSD se ajustó a 30ºC con 1,6 l/minuto de suministro de nitrógeno. La EM Waters ZQ
se calibró con los siguientes parámetros:
Voltaje de cono de ES+: 30 v
Capilaridad: 3,20 kv
Voltaje de cono de ES-: -30 v
Capilaridad :-3,00 kv
Gas de desolvación: 600 l/hora
Temp. de fuente: 120ºC.

Intervalo de exploración 150-900 Da
La recolección de fracciones se disparó tanto por EM como por ELSD.
Se realizó análisis de control de calidad usando un procedimiento de CLEM ortogonal con respecto al procedimientopreparativo. Las realizaciones ácidas se realizaron en una Sunfire C18 (4,6 x 50 mm, 5 µm), las realizaciones básicas se realizaron en una Xterra C18 (4,6 x 50 mm, 5 µm), ambas de Waters. Se usó un caudal de 1,5 ml/minuto como fase móvil A: agua + modificador al 0,1% (v/v) y B: acetonitrilo + modificador al 0,1% (v/v). Para las realizaciones ácidas el modificador fue ácido fórmico, para la realización básica el modificador fue dietilamina. Una bomba Waters 1525 binary LC realizó una elución de gradiente del 5% al 95% de B durante 3 minutos seguido de un mantenimiento de 1 minuto a 95% de B. La detección se consiguió usando un detector Waters MUX UV 2488 ajustado a 225 nm seguido en serie por un detector Polymer Labs PL-ELS 2100 y un espectrómetro de masas Waters ZQ 2000 4 way MUX en paralelo. El PL 2100 ELSD se ajustó a 30ºC con 1,6 l/minuto de suministro de nitrógeno. La EM Waters ZQ se calibró con los siguientes parámetros:
Voltaje de cono de ES+: 25 v Capilaridad: 3,30 kv
Voltaje de cono de ES-: -30 v Capilaridad:-2,50 kv
Gas de desolvación: 800 l/hora
Temp. de fuente: 150ºC.
Intervalo de exploración 160-900 Da
A menos que se indique otra cosa, las condiciones de CLEM se realizaron de acuerdo con una de las condiciones que se dan a continuación:
Gradiente de CL-EM de 6 minutos y condiciones de los instrumentos
Realización ácida:
A: ácido fórmico al 0,1% en agua
B: ácido fórmico al 0,1% en acetonitrilo Columna: Phenomenex Gemini 50 x 4,6 mm de fase C18 con tamaño de partículas de 5 micrómetros Gradiente: 95-5% de A durante 3 min, mantenimiento de 1 minuto, 1 ml/minuto UV: 210 nm -450 nm DAD Temperatura: 50ºC
Gradiente de CL-EM de 2 minutos y condiciones de los instrumentos
Realización ácida:
A: ácido fórmico al 0,1% en agua
B: ácido fórmico al 0,1% en acetonitrilo Columna: Fortis Pace 20 x 2,1 mm de fase C18 con tamaño de partículas de 3 micrómetros Gradiente: 70-2% de A durante 1,8 min, mantenimiento de 0,2 minutos, 1,8 ml/minuto UV: 210 nm -450 nm DAD Temperatura: 75C
Gradiente de CL-EM de procedimiento de 30 minutos de C18 y condiciones de los instrumentos
A: ácido fórmico al 0,1% en H2O
B: ácido fórmico al 0,1% en MeCN
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Columna: Phenomenex Gemini 50 x 4,6 mm de fase C18 con tamaño de partícula de 5 micrómetros Gradiente: A al 98-2% durante 18 min, mantenimiento de 2 minutos, 1 ml/minuto UV: 210 nm-450 nm DAD Temperatura: 50ºC
Gradiente de CL-EM de procedimiento de 30 minutos de fenil hexilo CL-EM y condiciones de los instrumentos
A: acetato amónico 10 mM en H2O
B: acetato amónico 10 mM en metanol Columna: Phenomenex Fenil Hexil de 150 x 4,6 mm con tamaño de partícula de 5 micrómetros Gradiente: A al 98-2% durante 18 min, mantenimiento de 2 minutos, 1 ml/minuto UV: 210 nm-450 nm DAD Temperatura: 50ºC A menos que se aporte otra cosa en el presente documento: AcOH significa ácido acético, Boc significa terc-butoxicarbonilo; (terc-butiloxicarbonil) WSCDI significa clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3
etilcarbodiimida; CBz significa benciloxicarbonilo; CDI significa N,N'-carbonildiimidazol; DABCO significa 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano; DCC significa N,N'-diciclohexilcarbodiimida; DCM significa diclorometano; cloruro de metileno; DMAP significa 4-dimetilaminopiridina; DMB significa dimetoxibencilo; DME significa dimetoxiletano; DMF significa N,N-dimetilformamida; DMFDMA significa N,N-dimetilformamida dimetilacetal DMSO significa dimetilsulfóxido; Et3N significa trietilamina; EtOH significa etanol; HBTU significa hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio; HCl significa ácido clorhídrico; HOAT significa 1-hidroxi-7-azabenzotriazol; HOBT significa hidrato de 1-hidroxibenzotriazol; base de Hünig significa N-etildiisopropilamina; K2CO3 significa carbonato potásico; KOH significa hidróxido potásico; LiHMDS significa bis(trimetilsilil)amida de litio; Me significa metilo; NaH significa hidruro sódico; Na2CO3 significa carbonato sódico;
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NaOH significa hidróxido sódico; NH3 significa amoniaco; NMP significa N-metilpirrolidinona; Pd(PPh3)4 significa tetraquis paladio; Pd2(dba)3 significa tris(dibencilidenoacetona)dipaladio; TBTU significa tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio; TFA significa ácido trifluoroacético; THF significa tetrahidrofurano; y TMS significa trimetilsililo.
Ejemplo 1 3-ciano-4-(4-fluoro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida imagen35
Procedimiento A

A una suspensión de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite, 0,062 g) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se añadió 4-fluoro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenol (Preparación 88A, 0,072 g, 0,00037 mol). Esto se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A esta mezcla se añadió 3-ciano-4-fluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida (Preparación 65, 0,103 g, 0,000362 mol) y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas. La reacción se inactivó con HCl 1 N (ac.) y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfatosódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando un gradiente de metanol al 0-10% en CH2Cl2, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. Tr de CLEM = 1,50 minutos. EM m/z 457,0 [MH]+.
Ejemplo 2
2-fluoro-4-(2-(2-metiltiazol-4-il)fenoxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida) imagen36
Procedimiento B
A una suspensión de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite, 0,0260 g) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se añadió 2-(2-metiltiazol-4-il)fenol (0,0830 g, 0,000434 mol). Esto se agitó a 20ºC durante 10 minutos y después se enfrió a 5ºC en un baño de agua helada. A esta mezcla se añadió N-terc-butil-2,4-difluoro-N-(tiazol-2il)bencenosulfonamida (Preparación 62, 0,151 g, 0,000454 mol) y la reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. Después de agitar durante 16 horas, la reacción se interrumpió con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida. El producto purificado se disolvió en cloruro de metileno (15 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (5 ml, 0,06 mol). Después deagitar durante 30 minutos, la reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando un gradiente de metanol al 0-5% en CH2Cl2, proporcionando el compuesto del título en forma deun sólido blanco. Tr de CLEM = 1,54 minutos. EM m/z 447,8 [MH]+.
Ejemplo 3
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3-fluoro-4-(2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida imagen37
Procedimiento C
A una suspensión de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite, 52 mg, 0,0013 mol) en DMF (1 ml) se añadió 2-(1
5 metil-1H-pirazol-5-il)fenol (Preparación 92A, 176 mg, 0,00101 mol) en forma de una solución en DMF (1 ml) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. A esto se añadió N-terc-butil-3,4-difluoro-N-tiazol-2-il-bencenosulfonamida (Preparación 60, 350 mg, 0,00105 mol) en forma de una solución en DMF (1 ml). La solución naranja resultante se calentó a 80ºC durante 3 días. Después de enfriar la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El
10 producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando un gradiente de acetato de etilo al 0100% en hexanos dando un aceite transparente. Esto se disolvió en ácido trifluoroacético (3 ml, 0,04 mol) y se calentó a 50ºC durante 24 h. Después de enfriar, la reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando un gradiente de metanol al 0-10% en CH2Cl2 dando el compuesto del título en forma deun sólido blanco. Tr de CLEM = 1,49 minutos. EM m/z 430,9 [MH]+.
15 Ejemplo 4
3-ciano-4-[(4'-isopropoxi-2'-metilbifenil-2-il)oxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida imagen38
Procedimiento D
A una solución de 4'-isopropoxi-2'-metil-bifenil-2-ol (Preparación 37, 51 mg, 0,212 mmol) y KOH (17,8 mg, 0,318
20 mmol) en DMSO (1 ml) se le añadió 3-ciano-4-fluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida (Preparación 65, 30 mg, 0,11 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche seguido de agitación a 60ºC durante 24 h. A la mezcla de reacción se añadió HCl (ac.) 2 N (5 ml) seguido de la extracción en éter metil terc-butílico (10 ml). La fase orgánica se recogió, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío, produciendo el compuesto en bruto que se purificó usando cromatografía en columna de gel de sílice (95:5 de diclorometano:metanol), formando el
25 compuesto del título. Tr de CLEM = 3,38 minutos. EM m/z 507 [MH]+.
Ejemplo 5
3-ciano-4-[(5-fluoro-3'-isopropoxibifenil-2-il)oxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida imagen39
Procedimiento E
30 A una solución de 4-(2-bromo-4-fluoro-fenoxi)-3-ciano-N-[1,2,4]tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida (Preparación 44,
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72,6 mg, 0,15 mmol) en DMF (0,8 ml) se añadieron ácido 3-isopropoxifenilborónico (40 mg, 0,225 mmol), tetraquistrifenilfosfina paladio (8,10 mg, 0,007 mmol) y una solución acuosa 2 M de carbonato sódico (0,225 ml, 0,45 mmol). La reacción se calentó a 100ºC durante una noche. Después de un periodo de refrigeración a temperatura ambiente,se añadieron cloruro de amonio acuoso saturado (3 ml) y diclorometano (3 ml) y el producto orgánico se extrajo en diclorometano (3 x 3 ml). La fase orgánica se concentró al vacío y el compuesto del título se purificó por HPLC preparativa. Tr de CLEM = 2,46 minutos. EM m/z 511 [MH]+.
Ejemplo 6
3-ciano-4-(2-ciclopropil-4-fluorofenoxi)-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida imagen40
Procedimiento F
A una solución de 2-ciclopropil-4-fluorofenol (documento US2005245519, 60 mg, 0,4 mmol) y carbonato potásico (82,9 mg, 0,6 mmol) en DMF (1 ml) se añadió 3-ciano-4-fluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida (Preparación 65, 57 mg, 0,2 mmol). La reacción se calentó a 80-100ºC durante una noche. A la reacción enfriada con hielo se añadieron cloruro de amonio acuoso saturado y diclorometano y los productos orgánicos se extrajeron en diclorometano (3 x 3 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4) y se concentró al vacío, formando el residuo en brutoque se purificó usando HPLC preparativa. Tr de CLEM = 2,29 minutos. EM m/z 417 [MH]+.
Ejemplo 95
4-(bifenil-2-iloxi)-3-ciano-N-1,3-oxazol-2-ilbencenosulfonamida imagen41
Procedimiento G
Se añadió trietilamina (38 ul, 0,27 mmol) a oxazol-2-ilamina (14 mg, 0,169 mmol) en THF (0,5 ml) y se agitó durante 5 minutos. Después se añadió lentamente cloruro de 4-(bifenil-2-iloxi)-3-ciano-bencenosulfonilo (Preparación 55, 50 mg, 0,14 mmol) en THF (0,5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió HCl acuoso 2 N y la reacción se extrajo en acetato de etilo tres veces, la fase orgánica se recogió, se secó (MgSO4) y seconcentró al vacío, formando un residuo en bruto que se purificó usando HPLC preparativa. Tr de CLEM = 3,17minutos. EM m/z 418 [MH]+.
Ejemplo 96
4-(bifenil-2-iloxi)-3-ciano-N-(3-metoxi-1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida imagen42
Procedimiento H
Se añadió NaOH (8 mg, 0,203 mmol) en agua (0,25 ml) a 3-metoxi-[1,2,4]-tiadiazol-5-ilamina (27 mg, 0,203 mmol) en 1,4-dioxano (1,0 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió lentamente cloruro de 4(bifenil-2-iloxi)-3-ciano-bencenosulfonilo (Preparación 55, 50 mg, 0,14 mmol) en 1,4-dioxano (0,5 ml) y la agitación continuó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió una solución acuosa de HCl (2 M, 0,2 ml), después
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salmuera saturada (2 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 2 ml). Las fases orgánicas combinadas se recogieron, se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío formando un residuo en bruto que se purificó usando HPLC preparativa.
Tr de CLEM = 2,49 min. EM m/z 464,9 [MH]+. imagen43
Procedimiento I
Se añadió gota a gota cloruro de 4-(bifenil-2-iloxi)-3-ciano-bencenosulfonilo (Preparación 55, 50 mg, 0,14 mmol) en
10 MeCN (0,5 ml) a tiazol-4-ilamina (20 mg, 0,15 mmol) y DABCO (34 mg, 0,297 mmol) en MeCN (0,5 ml) y la mezcla heterogénea se agitó a 70ºC durante 24 h. La reacción se concentró al vacío y el residuo se recogió en metanol (5 ml), se hizo pasar a través de lecho corto de carbón activo y Celite™ y se lavó con metanol. El filtrado se concentró al vacío, produciendo un residuo en bruto que se purificó usando HPLC preparativa. Tr de CLEM = 3,72 min. EM m/z 433,9 [MH]+.
15 Ejemplo 98
4-(bifenil-2-iloxi)-3-ciano-N-(3-isopropil-1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida imagen44
Procedimiento J
Se añadió LiHMDS (solución 1 M en THF, 194 ul, 0,194 mmol) a una solución en agitación de 3-isopropil
20 [1,2,4]tiadiazol-5-ilamina (28 mg, 0,194 mmol) en THF (0,5 ml). Se añadió éster pentafluorofenílico del ácido 4(bifenil-2-iloxi)-3-ciano-bencenosulfónico (Preparación 58, 50 mg, 0,097 mmol) y la reacción se calentó a 50ºC durante una noche. La reacción se enfrió y se concentró al vacío antes de purificarse usando HPLC preparativa.
Tr de CLEM = 3,88 min. EM m/z 477 [MH]+. imagen45
Procedimiento K
A una solución de isotiazol-4-ilamina (40 mg, 0,293 mmol) en piridina (0,5 ml) y diclorometano (0,5 ml) se le añadió cloruro de 4-(bifenil-2-iloxi)-3-ciano-bencenosulfonilo (Preparación 55, 60 mg, 0,16 mmol) y la reacción se agitó a 30 temperatura ambiente durante una noche. Se añadió HCl 2 N y la reacción se extrajo en diclorometano. La fase orgánica se recogió, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío, formando un residuo en bruto que se purificó usando
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HPLC preparativa. Tr de CLEM = 3,75 minutos. EM m/z 434 [MH]+.
Ejemplo 134 N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3-ciano-4-(2-fenoxifenoxi)bencenosulfonamida imagen46
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Procedimiento L
A una solución de N-(5-cloro-tiazol-2-il)-3-ciano-4-fluorobencenosulfonamida (Preparación 52, 0,2 mmol, 63,5 mg) y 2-fenoxifenol (74 mg, 0,4 mmol) en THF (1 ml) se añadió t-BuOK en THF (1 M, 0,6 ml). La reacción se calentó a 50ºC durante una noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en NH4Cl acuoso saturado. La
10 mezcla se extrajo tres veces con CH2Cl2 y la fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4 seguido por la evaporación al vacío para obtener el residuo en bruto que se purificó usando HPLC preparativa, produciendo el compuesto del título.
Tr de CLEM = 3,66 minutos. EM m/z 484 [M35ClH]+, 486 [M37ClH]+.
Ejemplo 170
15 4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,3-tiazol-2-ilbencenosulfonamida imagen47
Se agitaron 3-ciano-4-fluoro-N-1,3-tiazol-2-ilbencenosulfonamida (Preparación 46, 500 mg, 0,00176 mol), 4-cloro-2(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenol, (Preparación 89, 370 mg, 0,00177 mol) y carbonato potásico (700 mg, 0,00287 mol) en dimetilformamida (5 ml) a 80ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre acetato de etilo
20 (150 ml) y ácido clorhídrico acuoso (80 ml de 2 molar), la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y los disolventes se retiraron al vacío, dando un sólido naranja. El sólido se trituró con éter dietílico (20 ml), dando el compuesto del título en forma de un polvo naranja, (680 mg).
CLEM = 1,40 minutos, EM m/z = 472 [M35ClH]+.
RMN de 1H (d6-DMSO):  3,73 (s, 3H), 6,20 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,49 (d, 25 1H), 7,66-7,71 (m, 2H), 7,87-7,91 (m, 1H), 8,10 (d, 1H).
Ejemplo 279
4-[4-(2-terc-butil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-fenoxi]-3-ciano-N-tiazol-2-il-bencenosulfonamida imagen48
Procedimiento M
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Se añadió 3-ciano-4-fluoro-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida (Preparación 46, 89 mg, 0,31 mmol) a una mezcla de 4-(2-terc-butil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-fenol (Preparación 190, 89 mg, 0,31 mmol) y carbonato potásico (130 mg, 0,94 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml, 30 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 150ºC en elmicroondas durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se
5 secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró, dando el producto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida automatizada (gel de sílice, acetato de etilo del 0% al 80% en hexanos). Se obtuvieron 114 mg (al 66%) del producto en forma de un sólido blanco. Tr de CLEM = 1,80 minutos; EM m/z 548 [MH]+. RMN de 1H (300 MHz, d6-DMSO):  1,46 (s, 9H), 6,73 (s, 1H), 6,92 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J =4,6 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 8,10 (dd, J = 8,9 y 2,2 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 12,95 (s, a, 1H).
10 Protocolo de biblioteca 1 imagen49
A una solución del fenol (100 mol) en dimetilsulfóxido (1 ml) se le añadió NaH (dispersión al 60% en aceite, 8 mg,200 mol) y la reacción se agitó a 30ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a 5ºC y se añadió una solución de N-terc-butil-3,4-difluoro-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida (Preparación 60, 100 mol) en dimetilsulfóxido15 (100 l) seguido de agitación continua a 70ºC durante 16 horas. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa, produciendo el intermedio puro. Se añadió 1 ml de una solución de ácido trifluoroacético/diclorometano
(1:7) al intermedio y la reacción se agitó a 30ºC durante 1 hora. La reacción se concentró al vacío produciendo el producto deseado.
Los siguientes ejemplos adicionales pueden prepararse análogamente a los Procedimientos Generales (como se
20 describen anteriormente) y a los Procedimientos A-M, como se describen para los Ejemplos 1-6, 95-99, 134 y 279 y el Protocolo de Biblioteca 1, sustituyendo los materiales de partida apropiados cuando sea necesario y haciendo los cambios apropiados a las condiciones experimentales expuestas por el conocimiento general común. La purificación se realizó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, trituración o HPLC preparativa.
Ej.N.º:
Nombre EM m/z (a menos que se indique otra cosa)
7
3-ciano-4-{[2-(4-etilfenil)piridin-3-il]oxi}-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 464 [MH]+
8
3-ciano-4-{[2-(dimetilamino)-4-(4-fluorofenil)pirimidin-5il]oxi}-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 498 [MH]+
9
3-ciano-4-{[2-(dimetilamino)-4-(4-metilfenil)pirimidin-5il]oxi}-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 494 [MH]+
10
3-ciano-4-[(4'-metoxi-2'-metilbifenil-2-il)oxi]-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 479 [MH]+
11
3-ciano-4-[(4'-cianobifenil-2-il)oxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 460 [MH]+
12
3-ciano-4-[(6-metil-2-fenilpiridin-3-il)oxi]-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 450 [MH]+
13
3-ciano-4-[(4'-ciano-3'-metoxibifenil-2-il)oxi]-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 490 [MH]+
14
3-ciano-4-{[2-(dimetilamino)-4-(2-fluorofenil)pirimidin-5il]oxi}-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 498 [MH]+
15
3-ciano-4-[(4'-isopropoxi-3-metilbifenil-2-il)oxi]-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 505 [MH]
16
3-ciano-4-{[4-(4-fluorofenil)-2-(metilamino)pirimidin-5il]oxi}-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 482 [MH]

E10702740
04-05-2015
(continuación)
Ej.N.º:
Nombre EM m/z (a menos que se indique otra cosa)
17
3-ciano-4-{[2-(4-metilfenil)piridin-3-il]oxi}-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 450 [MH]+
18
4-{[2-amino-4-(4-clorofenil)pirimidin-5-il]oxi}-3-ciano-N1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 484 [MH]
19
3-ciano-4-[(6-etil-2-fenilpiridin-3-il)oxi]-N-1,2,4-tiadiazol5-ilbencenosulfonamida 464 [MH]+
20
3-ciano-4-[(3-fenilpirazin-2-il)oxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 437 [MH]+
21
3-ciano-4-[(4-fenilpiridazin-3-il)oxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 437 [MH]+
22
3-ciano-4-[(2-fenilpiridin-3-il)oxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 436 [MH]+
23
4-[(2-amino-4-fenilpirimidin-5-il)oxi]-3-ciano-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 452 [MH]+
24
4-(bifenil-2-iloxi)-3-ciano-N-(1,2,4-tiadiazol-5il)bencenosulfonamida 435 [MH]+
25
4-(4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi)-3-ciano-N(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida 473 [M35ClH]+
26
3-ciano-4-(4-fluoro-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol5-il)fenoxi)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida 525 [MH]+
27
3-ciano-4-(2-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-4-metilfenoxi)N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida 467 [MH]+
28
3-ciano-4-(2-(1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)-4-metilfenoxi)N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida 467 [MH]+
29
2-(5-(2-(4-(N-1,2,4-tiadiazol-5-ilsulfamoil)-2cianofenoxi)-5-clorofenil)-1H-pirazol-1-il)acetato de etilo 545 [M35ClH]+
30
4-(4-(N-1,2,4-tiadiazol-5-ilsulfamoil)-2-cianofenoxi)-3(1-metil-1H-pirazol-5-il)benzoato de metilo 497,2 [MH]+
31
3-ciano-4-[(2',5'-difluoro-3-metilbifenil-2-il)oxi]-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 485 [MH]+
32
3-ciano-4-[(3'-isopropoxi-3-metilbifenil-2-il)oxi]-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 507 [MH]+
33
3-ciano-N-1,2,4-tiadiazol-5-il-4-[(2',5,5'-trifluorobifenil-2il)oxi]bencenosulfonamida 489 [MH]+
34
3-ciano-4-[(3'-isopropoxibifenil-2-il)oxi]-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 493 [MH]+
35
3-ciano-4-[(2',4'-difluoro-3-metilbifenil-2-il)oxi]-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 485 [MH]+
36
3-ciano-4-[(2',5'-difluorobifenil-2-il)oxi]-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 471 [MH]+
37
3-ciano-4-{[3-metil-3'-(trifluorometoxi)bifenil-2-il]oxi}-N1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 533 [MH]+
38
3-ciano-4-[(3'-fluoro-3-metilbifenil-2-il)oxi]-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 467 [MH]+
39
3-ciano-4-[(4'-fluoro-3-metilbifenil-2-il)oxi]-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 467 [MH]+

E10702740
04-05-2015
(continuación)
Ej.N.º:
Nombre EM m/z (a menos que se indique otra cosa)
40
3-ciano-4-{[3-metil-4'-(trifluorometoxi)bifenil-2-il]oxi}-N1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 533 [MH]+
41
3-ciano-4-[(3'-fluoro-4'-metoxi-3-metilbifenil-2-il)oxi]-N1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 497 [MH]+
42
3-ciano-4-[(4'-metoxi-3-metilbifenil-2-il)oxi]-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 479 [MH]+
43
3-ciano-4-[(2'-fluoro-3-metilbifenil-2-il)oxi]-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 467 [MH]+
44
3-ciano-4-[(3',4'-difluoro-3-metilbifenil-2-il)oxi]-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 485 [MH]+
45
3-ciano-4-[(3',5'-difluoro-3-metilbifenil-2-il)oxi]-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 485 [MH]+
46
3-ciano-N-1,2,4-tiadiazol-5-il-4-[(2',4',5-trifluorobifenil-2il)oxi]bencenosulfonamida 489 [MH]+
47
3-ciano-4-[(3'-fluorobifenil-2-il)oxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 451 [MH]
48
3-ciano-4-[(3'-fluoro-4'-metoxibifenil-2-il)oxi]-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 483 [MH]+
49
3-ciano-4-[(4'-fluorobifenil-2-il)oxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 453 [MH]+
50
3-ciano-4-[(2'-fluorobifenil-2-il)oxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 453 [MH]+
51
3-ciano-4-[(4'-metoxibifenil-2-il)oxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 465 [MH]+
52
3-ciano-4-[(3',4'-difluorobifenil-2-il)oxi]-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 471 [MH]+
53
3-ciano-4-[(3',5'-difluorobifenil-2-il)oxi]-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 471 [MH]+
54
3-ciano-4-[(4'-isopropoxibifenil-2-il)oxi]-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 493 [MH]+
55
3-ciano-N-1,2,4-tiadiazol-5-il-4-{[3'(trifluorometoxi)bifenil-2-il]oxi}bencenosulfonamida 519 [MH]+
56
3-ciano-4-[(2',4'-difluorobifenil-2-il)oxi]-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 471 [MH]+
57
3-ciano-N-1,2,4-tiadiazol-5-il-4-{[4'(trifluorometoxi)bifenil-2-il]oxi}bencenosulfonamida 519 [MH]+
58
3-ciano-4-{[1-(2,4-difluorofenil)-3-(trifluorometil)-1Hpirazol-5-il]oxi}-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 529 [MH]+
59
3-ciano-4-{[1-(3,4-difluorofenil)-3-(trifluorometil)-1Hpirazol-5-il]oxi}-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 529 [MH]+
60
3-ciano-4-[4-(ciclopropilmetil)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol5-ilbencenosulfonamida 413 [MH]+
61
4-[4-(azetidin-1-ilmetil)-2-fluorofenoxi]-3-ciano-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 446 [MH]+

E10702740
04-05-2015
(continuación)
Ej.N.º:
Nombre EM m/z (a menos que se indique otra cosa)
62
3-ciano-4-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenoxi]-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida Datos de RMN eran: RMN de 1H (d6-DMSO):  2,05 (s, 6H), 6,59 (d, 1H), 7,33-7,55 (m, 4H), 7,84-7,94 (m, 1H), 8,06-8,15 (m, 1H), 8,47 (s, 1H).
63
3-ciano-4-[2-(piridin-4-iloxi)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 452 [MH]+
64
4-{[4-(4-clorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il]oxi}-3-cianoN-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 473 [M35ClH]+ 475 [M37ClH]+
65
3-ciano-4-{[3-isopropil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-4il]oxi}-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 497 [MH]+
66
4-[(1-bencil-4-metil-1H-pirazol-3-il)oxi]-3-ciano-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 453 [MH]+
67
4-{[1-(2-clorofenil)-3-isopropil-1H-pirazol-4-il]oxi}-3ciano-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 501 [M35ClH]+ 503 [M37ClH]+
68
3-ciano-4-(2-fenoxifenoxi)-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 451 [MH]+
69
3-ciano-4-[2-(1-metil-5-oxopirrolidin-2-il)fenoxi]-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 456 [MH]+
70
3-ciano-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 439 [MH]+
71
3-ciano-4-[2,4-dicloro-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 507 [M35ClH]+
72
3-ciano-4-[2-(1-etil-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenoxi]-N1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 481 [MH]+
73
3-ciano-4-[2,4-difluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 475 [MH]+
74
3-ciano-4-(5-fluoro-2-fenoxifenoxi)-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 469 [MH]+
75
3-ciano-4-[2-fluoro-6-(2-metoxi-4-metilfenoxi)fenoxi]-N1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 513 [MH]+
76
2-(2-{2-ciano-4-[(1,2,4-tiadiazol-5ilamino)sulfonil]fenoxi}fenoxi)benzamida 494 [MH]+
77
3-ciano-4-[2-(4-fluorofenoxi)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 469 [MH]+
78
3-ciano-4-[2-(4-cianofenoxi)-5-metilfenoxi]-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 490 [MH]+
79
4-(4-cloro-2-fenoxifenoxi)-3-ciano-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 485 [M35ClH]+ 487 [M37ClH]+
80
4-{[1-bencil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]oxi}-3ciano-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 507 [MH]+
81
3-ciano-4-{[1-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]oxi}N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 493 [MH]+
82
3-ciano-4-[(1-metil-3-fenil-1H-pirazol-5-il)oxi]-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 439 [MH]+
83
4-[2-(1-terc-butil-1H-pirazol-5-il)-3-fluorofenoxi]-3ciano-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 499 [MH]+

E10702740
04-05-2015
(continuación)
Ej.N.º:
Nombre EM m/z (a menos que se indique otra cosa)
84
4-[2-(1-terc-Butil-1H-pirazol-3-il)-3-fluoro-fenoxi]-3ciano-N-[1,2,4]tiadiazol-5-il-benceno-sulfonamida 499 [MH]+
85
3-ciano-4-[3-fluoro-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-fenoxi]-N[1,2,4]tiadiazol-5-il-benceno-sulfonamida 457 [MH]+
86
3-ciano-4-[3-fluoro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 457 [MH]+
87
3-ciano-4-{[3-ciclopropil-1-(2,5-difluorofenil)-1H-pirazol5-il]oxi}-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 501 [MH]+
88
3-ciano-4-{[1-(2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol5-il]oxi}-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 511 [MH]+
89
3-ciano-4-[3-fluoro-2-(2H-pirazol-3-il)-fenoxi]-N[1,2,4]tiadiazol-5-il-bencenosulfonamida 443 [MH]+
90
4-(4-cloro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-5-il)fenoxi)-3ciano-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida 503 [M35ClH]+
91
3-ciano-4-(4-(hidroximetil)-2-(1-metil-1H-pirazol-5il)fenoxi)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida 469 [MH]+
92
3-(4-cloro-bencil)-5-{2-ciano-4-(1,2,4-tiadiazol-5ilsulfamoil)-fenoxi}-pirazol-1-il-acético éster etílico del ácido 559 [M35ClH]+
93
2-[3-(4-clorobencil)-5-{2-ciano-4-[(1,2,4-tiadiazol-5ilamino)sulfonil]fenoxi}-1H-pirazol-1-il]acetamida 530 [M35ClH]+
94
4-{[3-(4-clorobencil)-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-5-il]oxi}3-ciano-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 517 [M35ClH]+
100
4-(bifenil-2-iloxi)-3-ciano-N-(5-metil-1,3-tiazol-2il)bencenosulfonamida 448 [MH]+
101
4-(bifenil-2-iloxi)-3-ciano-N-(4-metil-1,3-tiazol-2il)bencenosulfonamida 448 [MH]+
102
4-(bifenil-2-iloxi)-3-ciano-N-(3-etil-1,2,4-tiadiazol-5il)bencenosulfonamida 463 [MH]+
103
4-(bifenil-2-iloxi)-3-ciano-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5il)bencenosulfonamida 449 [MH]+
104
4-(bifenil-2-iloxi)-3-ciano-N-1,3,4-tiadiazol-2ilbencenosulfonamida 435 [MH]+
105
4-(bifenil-2-iloxi)-3-ciano-N-1,3-tiazol-5ilbencenosulfonamida 434 [MH]+
106
4-(bifenil-2-iloxi)-3-ciano-N-pirimidin-4ilbencenosulfonamida 429 [MH]+
107
4-(bifenil-2-iloxi)-3-ciano-N-(5-ciano-1,3-tiazol-2il)bencenosulfonamida 457 [MH]
108
4-(bifenil-2-iloxi)-3-ciano-N-isoxazol-4ilbencenosulfonamida 435 [MNH4]+
109
4-(bifenil-2-iloxi)-3-ciano-N-1,2,5-tiadiazol-3ilbencenosulfonamida 433 [MH]
110
4-(bifenil-2-iloxi)-3-ciano-N-isoxazol-3ilbencenosulfonamida 418 [MH]+

E10702740
04-05-2015
(continuación)
Ej.N.º:
Nombre EM m/z (a menos que se indique otra cosa)
111
EJEMPLO DE REFERENCIA 4-(bifenil-2-iloxi)-3-cianoN-[2-(trifluorometil)fenil]bencenosulfonamida 512 [MNH4]+
112
4-(bifenil-2-iloxi)-3-ciano-N-(5-metil-1,2,3-tiadiazol-4il)bencenosulfonamida 449 [MH]+
113
4-(bifenil-2-iloxi)-3-ciano-N-(1-metil-1H-imidazol-2il)bencenosulfonamida 431 [MH]+
114
EJEMPLO DE REFERENCIA 4-(bifenil-2-iloxi)-3-cianoN-fenilbencenosulfonamida 444 [MNH4]+
115
4-(bifenil-2-iloxi)-3-ciano-N-[6-(trifluorometil)pirimidin-4il]bencenosulfonamida 497 [MH]+
116
4-(bifenil-2-iloxi)-3-ciano-N-[2-(trifluorometil)pirimidin-4il]bencenosulfonamida 497 [MH]+
117
4-(bifenil-2-iloxi)-3-ciano-N-1H-imidazol-2ilbencenosulfonamida 417 [MH]+
118
3-fluoro-N-1,3-tiazol-2-il-4-{4-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol4-il)metil]fenoxi}bencenosulfonamida 473 [MH]+
119
4-[3-(benciloxi)fenoxi]-3-fluoro-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 457 [MH]+
120
4-[4-(benciloxi)-3-fluorofenoxi]-3-fluoro-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 475 [MH]+
121
3-fluoro-4-[4-(1,3-oxazol-4-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 418 [MH]+
122
4-{4-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil]fenoxi}-3-fluoro-N1,3-tiazol-2-ilbencenosulfonamida 460 [MH]+
123
4-[2,6-dimetil-4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenoxi]-3-fluoro-N1,3-tiazol-2-ilbencenosulfonamida 462 [MH]+
124
3-fluoro-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenoxi]-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 461 [MH]+
125
4-[4-(azetidin-1-ilmetil)-3-fluorofenoxi]-3-fluoro-N-1,3tiazol-2-ilbencenosulfonamida 438 [MH]+
126
3-fluoro-4-(3-fenoxifenoxi)-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 443 [MH]+
127
3-fluoro-4-(4-fenoxifenoxi)-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 443 [MH]+
128
3-fluoro-4-[2-(3-metilisotiazol-5-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 448 [MH]+
129
3-fluoro-4-[2-(4-metilisotiazol-5-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 448 [MH]+
130
3-fluoro-4-[2-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol2-ilbencenosulfonamida 448 [MH]+
131
3-fluoro-4-(2-piridin-2-ilfenoxi)-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 428 [MH]+
132
4-[4-(3-etil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)fenoxi]-3-fluoroN-1,3-tiazol-2-ilbencenosulfonamida 460 [MH]+
133
3-fluoro-4-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)fenoxi]-N-1,3tiazol-2-ilbencenosulfonamida 435 [MH]+

E10702740
04-05-2015
(continuación)
Ej.N.º:
Nombre EM m/z (a menos que se indique otra cosa)
135
N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3-ciano-4-[2-(piridin-4iloxi)fenoxi]bencenosulfonamida 485 [M35ClH]+ 487 [M37C)H]+
136
4-[2-(benciloxi)fenoxi]-N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3cianobencenosulfonamida 498 [M35ClH]+ 500 [M37ClH]+
137
4-{[4-(4-clorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il]oxi}-N-(5cloro-1,3-tiazol-2-il)-3-cianobencenosulfonamida 506 [M35ClH]+ 508 [M37ClH]+
138
N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3-ciano-4-[(1-metil-4-fenil-1Hpirazol-5-il)oxi]bencenosulfonamida 472 [M35ClH]+ 474 [M37ClH]+
139
4-[(1-bencil-4-metil-1H-pirazol-3-il)oxi]-N-(5-cloro-1,3tiazol-2-il)-3-cianobencenosulfonamida 486 [M35ClH]+ 488 [M37ClH]+
140
4-{[1-(2-clorofenil)-3-isopropil-1H-pirazol-4-il]oxi}-N-(5cloro-1,3-tiazol-2-il)-3-cianobencenosulfonamida Datos de RMN eran: RMN de 1H (d6-DMSO):  1,20(d, 6H), 2,83-2,96 (m, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,47-7,56 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,64-7,71 (m, 2H), 8,09 (dd, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,39 (s, 1H).
141
N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3-ciano-4-{[1-fenil-3(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]oxi}bencenosulfonamida 526 [M35ClH]+ 528 [M37ClH]+
142
4-{[1-bencil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]oxi}-N-(5cloro-1,3-tiazol-2-il)-3-cianobencenosulfonamida 540 [M35ClH]+ 542 [M37ClH]+
143
N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3-ciano-4-[(1-ciclohexil-3metil-1H-pirazol-5-il)oxi]bencenosulfonamida 478 [M35ClH]+ 480 [M37ClH]+
144
N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3-ciano-4-(2ciclopropilfenoxi)bencenosulfonamida 432 [M35ClH]+ 434 [M37ClH]+
145
N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3-ciano-4-{[3-isopropil-1-(4metoxifenil)-1H-pirazol-4-il]oxi}bencenosulfonamida Datos de RMN eran: RMN de 1H (d6-DMSO):  1,2 (d, 6H), 2,85 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 7,0 (m, 2H), 7,25(m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,6 (s, 1H).
146
4-(bifenil-2-iloxi)-N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3cianobencenosulfonamida 468 [MH]+
147
4-(bifenil-2-iloxi)-N-(5-cloro-tiazol-2-il)-3-fluorobencenosulfonamida 461 [M35ClH]+
148
3-cloro-4-[4-(ciclopropilmetil)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 422 [M35ClH]+
149
4-(bifenil-4-iloxi)-3-cloro-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 444 [M35ClH]+ 446 [M37ClH]+
150
4-(bifenil-2-iloxi)-3-cloro-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 444 [M35ClH]+ 446 [M37ClH]+
151
3-ciano-4-[4-fluoro-2-(6-metoxipiridin-3-il)fenoxi]-N-1,3tiazol-2-ilbencenosulfonamida 483 [MH]+
152
3-ciano-4-[(4',5-difluorobifenil-2-il)oxi]-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 470 [MH]+
153
3-ciano-4-{[5-fluoro-3'-(2-hidroxietil)bifenil-2-il]oxi}-N1,3-tiazol-2-ilbencenosulfonamida 496 [MH]+

E10702740
04-05-2015
(continuación)
Ej.N.º:
Nombre EM m/z (a menos que se indique otra cosa)
154
3-ciano-4-[(5-fluoro-3'-metoxibifenil-2-il)oxi]-N-1,3tiazol-2-ilbencenosulfonamida 482 [MH]+
155
4-[(5-cloro-4'-isopropoxibifenil-2-il)oxi]-3-ciano-N-1,3tiazol-2-ilbencenosulfonamida 526 [M35ClH]+
156
4-[(5-clorobifenil-2-il)oxi]-3-ciano-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 468 [M35ClH]+
157
3-ciano-4-[(5-fluoro-4'-isopropoxibifenil-2-il)oxi]-N-1,3tiazol-2-ilbencenosulfonamida 510 [MH]+
158
3-ciano-N-1,3-tiazol-2-il-4-[(3',4',5-trifluorobifenil-2il)oxi]bencenosulfonamida 488 [MH]+
159
4-[4-cloro-2-(2-metil-1H-imidazol-1-il)fenoxi]-3-ciano-N1,3-tiazol-2-ilbencenosulfonamida 472 [M35ClH]+ 474 [M37ClH]+
160
3-ciano-4-{[5-fluoro-3'-(metoximetil)bifenil-2-il]oxi}-N1,3-tiazol-2-ilbencenosulfonamida 496 [MH]+
161
3-ciano-4-{[5-fluoro-3'-(hidroximetil)bifenil-2-il]oxi}-N1,3-tiazol-2-ilbencenosulfonamida 482 [MH]+
162
3-ciano-4-{[5-fluoro-4'-(hidroximetil)bifenil-2-il]oxi}-N1,3-tiazol-2-ilbencenosulfonamida 482 [MH]+
163
3-ciano-4-{[5-fluoro-4'-(metoximetil)bifenil-2-il]oxi}-N1,3-tiazol-2-ilbencenosulfonamida 496 [MH]+
164
4-(4-cloro-2-piridin-2-ilfenoxi)-3-ciano-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 470 [M35ClH]+
165
4-(bifenil-2-iloxi)-3-ciano-N-(tiazol-2il)bencenosulfonamida 434 [MH]+
166
3-ciano-4-(2-(2-metiltiazol-4-il)fenoxi)-N-(tiazol-2il)bencenosulfonamida 455 [MH]+
167
4-(1-(4-clorobencil)-1H-pirazol-4-iloxi)-3-ciano-N(tiazol-2-il)bencenosulfonamida 472 [M35ClH]+
168
3-ciano-4-(1-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-iloxi)-N(tiazol-2-il)bencenosulfonamida 492 [MH]+
169
3-ciano-4-(4-fluoro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi)-N(tiazol-2-il)bencenosulfonamida 456 [MH]+
170
4-(4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi)-3-ciano-N(tiazol-2-il)bencenosulfonamida 472 [M35ClH]+
171
4-(4-cloro-2-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)fenoxi)-3-ciano-N(tiazol-2-il)bencenosulfonamida 534 [M35ClH]+
172
3-ciano-4-(2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi)-N-(tiazol-2il)bencenosulfonamida 438 [MH]+
173
4-(2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenoxi)-3-ciano-N-(tiazol-2il)bencenosulfonamida 426 [MH]+
174
3-ciano-4-(2-(isoxazol-5-il)fenoxi)-N-(tiazol-2il)bencenosulfonamida 425 [MH]+
175
3-ciano-4-(4-fluoro-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol5-il)fenoxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida 524 [MH]+
176
3-ciano-4-(4-fluoro-2-(5-metil-1H-pirazol-1-il)fenoxi)-N(tiazol-2-il)bencenosulfonamida 456 [MH]+

E10702740
04-05-2015
(continuación)
Ej.N.º:
Nombre EM m/z (a menos que se indique otra cosa)
177
4-(4-cloro-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5il)fenoxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida 540 [M35ClH]+
178
4-(2-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenoxi)-3-ciano-N(tiazol-2-il)bencenosulfonamida 472 [M35ClH]+
179
4-(2-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi)-3-ciano-N(tiazol-2-il)bencenosulfonamida 472 [M35ClH]+
180
3-ciano-4-(2-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-4-fluorofenoxi)-N(tiazol-2-il)bencenosulfonamida 471 [MH]+
181
3-ciano-4-(2-(4-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenoxi)-N(tiazol-2-il)bencenosulfonamida 501 [MH]+
182
4-(4-cloro-2-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenoxi)-3ciano-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida 473 [M35ClH]+
183
3-ciano-N-tiazol-2-il-4-[4-(3-trifluorometil-pirazol-1-il)fenoxi]-bencenosulfonamida 492 [MH]+
184
4-[4-(1-terc-butil-1H-pirazol-3-il)-2-fluoro-fenoxi]-3ciano-N-tiazol-2-il-bencenosulfonamida 498 [MH]+
185
3-ciano-4-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-3-il)-fenoxi]-N-tiazol-2il-bencenosulfonamida 442 [MH]+
186
3-ciano-4-[4-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-fenoxi]-N-tiazol-2il-bencenosulfonamida 452 [MH]+
187
4-(bifenil-4-iloxi)-3-ciano-N-tiazol-2-ilbencenosulfonamida 434 [MH]+
188
3-ciano-4-[5-(2-fluoro-fenil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2Hpirazol-3-iloxi]-N-tiazol-2-il-bencenosulfonamida 524 [MH]+
189
4-[5-(4-cloro-fenil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-pirazol-3iloxi]-3-ciano-N-tiazol-2-il-bencenosulfonamida 540 [M35ClH]+
190
3-ciano-4-[5-fenil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-pirazol-3iloxi]-N-tiazol-2-il-bencenosulfonamida 506 [MH]+
191
3-ciano-4-(5-ciclopropil-2-piridin-2-il-2H-pirazol-3-iloxi)N-tiazol-2-il-bencenosulfonamida 465 [MH]+
192
3-ciano-4-(2-ciclohexil-5-ciclopropil-2H-pirazol-3-iloxi)N-tiazol-2-il-bencenosulfonamida 470 [MH]+
193
3-ciano-4-[5-ciclopropil-2-(2-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3iloxi]-N-tiazol-2-il-bencenosulfonamida 482 [MH]+
194
3-Ciano-4-[5-ciclopropil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2Hpirazol-3-iloxi]-N-tiazol-2-il-bencenosulfonamida 470 [MH]+
195
3-Ciano-4-[5-ciclopropil-2-(2,5-difluoro-fenil)-2Hpirazol-3-iloxi]-N-tiazol-2-il-bencenosulfonamida 500 [MH]+
196
4-[4-Cloro-2-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoxi]-3ciano-N-tiazol-2-il-bencenosulfonamida 490 [M35ClH]+
197
4-(4-cloro-3-metil-2-[1,3,4]oxadiazol-2-il-fenoxi)-3ciano-N-tiazol-2-il-bencenosulfonamida 474 [M35ClH]+
198
4-[2-(2-terc-butil-2H-pirazol-3-il)-3-cloro-fenoxi]-3ciano-N-tiazol-2-il-bencenosulfonamida 514 [M35ClH]+
199
4-[3-cloro-2-(2H-pirazol-3-il)-fenoxi]-3-ciano-N-tiazol-2il-bencenosulfonamida 458 [M35ClH]+

E10702740
04-05-2015
(continuación)
Ej.N.º:
Nombre EM m/z (a menos que se indique otra cosa)
200
3-ciano-4-(2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)fenoxi)-N-(tiazol-2il)bencenosulfonamida 438 [MH]+
201
3-ciano-4-{[5-fluoro-4'-(2-hidroxietil)bifenil-2-il]oxi}-N1,3-tiazol-2-ilbencenosulfonamida 496 [MH]+
202
3-ciano-N-tiazol-2-il-4-[4-(5-trifluorometil-2H-pirazol-3il)-fenoxi]-bencenosulfonamida 492 [MH]+
203
5-(N-tiazol-2-ilsulfamoil)-2-(4-(3-(trifluorometil)-1Hpirazol-5-il)fenoxi)benzamida 510 [MH]+
204
4-{[1-(4-clorobencil)-1H-pirazol-3-il]oxi}-N-1,2,4tiadiazol-5-il-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida Datos de RMN eran: RMN de 1H (d6-DMSO):  5,2(s, 2H), 6,1 (m, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,4 (m, 2H), 7,9 (m, 1H), 8,0 (m, 2H), 8,45 (s, 1H).
205
4-(bifenil-2-iloxi)-N-1,2,4-tiadiazol-5-il-3(trifluorometil)bencenosulfonamida Datos de RMN eran: RMN de 1H (d6-DMSO):  6,86 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,23-7,49 (m, 8H), 7,58 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,89-7,92 (m, 2H), 8,39 (s, 1H).
206
4-(1-(4-clorobencil)-1H-pirazol-4-iloxi)-2-fluoro-N(tiazol-2-il)bencenosulfonamida 465 [M35ClH]+
207
2-fluoro-4-(2'-metoxibifenil-2-iloxi)-N-(tiazol-2il)bencenosulfonamida 457 [MH]+
208
2-fluoro-4-(2'-metoxibifenil-2-iloxi)-N-(tiazol-2il)bencenosulfonamida 427 [MH]+
209
4-(bifenil-4-iloxi)-2-fluoro-N-(tiazol-2il)bencenosulfonamida 427 [MH]+
210
4-(bifenil-3-iloxi)-2-fluoro-N-(tiazol-2il)bencenosulfonamida 427 [MH]+
211
4-(4-cloro-2-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)fenoxi)-2-fluoro-N(tiazol-2-il)bencenosulfonamida 527 [M35ClH]+
212
4-(2-(1-terc-butil-1H-pirazol-3-il)-4-fluorofenoxi)-2fluoro-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida 491 [MH]+
213
2-fluoro-4-(4-fluoro-2-(1H-pirazol-5-il)fenoxi)-N-(tiazol2-il)bencenosulfonamida 435 [MH]+
214
4-[4-(4-cloro-bencil)-tiazol-2-iloxi]-2-fluoro-N-tiazol-2-ilbencenosulfonamida 482 [M35ClH]+
215
3-fluoro-4-(4-metil-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenoxi)-N(tiazol-2-il)bencenosulfonamida 431 [MH]+
216
4-(4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenoxi)-3-fluoro-N(tiazol-2-il)bencenosulfonamida 465 [M35ClH]+
217
4-(2-(1-terc-butil-1H-pirazol-5-il)-4-fluorofenoxi)-3fluoro-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida 491 [MH]+
218
3-fluoro-4-(4-fluoro-2-(1H-pirazol-5-il)fenoxi)-N-(tiazol2-il)bencenosulfonamida 435 [MH]+
219
4-(4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi)-3-fluoro-N(tiazol-2-il)bencenosulfonamida 465 [M35ClH]+
220
4-(2-(1-bencil-1H-pirazol-5-il)-4-clorofenoxi)-3-fluoro-N(tiazol-2-il)bencenosulfonamida 541 [M35ClH]+
221
2-(5-(5-fluoro-2-(2-fluoro-4-(N-tiazol-2ilsulfamoil)fenoxi)fenil)-1H-pirazol-1-il)acetato de etilo 521 [MH]+

E10702740
04-05-2015
(continuación)
Ej.N.º:
Nombre EM m/z (a menos que se indique otra cosa)
222
3-fluoro-4-(4-metil-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi)-N(tiazol-2-il)bencenosulfonamida 445 [MH]+
223
4-(2-(1-terc-butil-4-metil-1H-pirazol-5-il)-4-metilfenoxi)3-fluoro-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida 501 [MH]+
224
3-fluoro-4-(4-metil-2-(4-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi)-N(tiazol-2-il)bencenosulfonamida 445 [MH]+
225
3-fluoro-4-(4-fluoro-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol5-il)fenoxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida 517 [MH]+
226
4-(4-bromo-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi)-3-fluoro-N(tiazol-2-il)bencenosulfonamida 511 [M81BrH]+
227
4-(4-cloro-2-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)fenoxi)-3-fluoro-N(tiazol-2-il)bencenosulfonamida 527 [M35ClH]+
228
4-[2-(2,5-difluoro-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3iloxi]-3-fluoro-N-tiazol-2-il-bencenosulfonamida 521 [MH]+
229
3-fluoro-4-(2-fenil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-iloxi)-Ntiazol-2-il-bencenosulfonamida 485 [MH]+
230
3-fluoro-4-[2-(2-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol3-iloxi]-N-tiazol-2-il-bencenosulfonamida 503 [MH]+
231
3-fluoro-4-(5-metil-2-fenil-2H-pirazol-3-iloxi)-N-tiazol-2il-bencenosulfonamida 431 [MH]+
232
4-[1-(4-cloro-bencil)-1H-pirazol-3-iloxi]-3-fluoro-Ntiazol-2-il-bencenosulfonamida 465 [M35ClH]+
233
3-fluoro-4-(1-metil-4-fenil-1H-pirazol-3-iloxi)-N-(tiazol-2il)bencenosulfonamida 431 [MH]+
234
3-fluoro-4-(4-(metoximetil)-2-(1-metil-1H-pirazol-5il)fenoxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida 475 [MH]+
235
4-(1-(4-clorobencil)-1H-pirazol-4-iloxi)-3-fluoro-N(tiazol-2-il)bencenosulfonamida 465 [M35ClH]+
236
3-fluoro-4-(5-fenilpirimidin-4-iloxi)-N-(tiazol-2il)bencenosulfonamida 429 [MH]+
237
3-fluoro-4-{4-fluoro-2-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-5il]fenoxi}-N-1,3-tiazol-2-ilbencenosulfonamida 479 [MH]+
238
ácido 2-(5-(5-fluoro-2-(2-fluoro-4-(N-tiazol-2ilsulfamoil)fenoxi)fenil)-1H-pirazol-1-il)acético 493 [MH]+
239
2-(5-(5-fluoro-2-(2-fluoro-4-(N-tiazol-2ilsulfamoil)fenoxi)fenil)-1H-pirazol-1-il)-N,Ndimetilacetamida 520 [MH]+
240
4-[2-terc-butil-5-(4-cloro-bencil)-2H-pirazol-3-iloxi]-3fluoro-N-tiazol-2-il-bencenosulfonamida 521 [M35ClH]+
241
4-[5-(4-cloro-bencil)-2-metil-2H-pirazol-3-iloxi]-3-fluoroN-tiazol-2-il-bencenosulfonamida 479 [M35ClH]+
242
4-(bifenil-2-iloxi)-3-fluoro-N-tiazol-2-ilbencenosulfonamida 427 [MH]+
243
4-(3-(4-clorobencil)-1H-pirazol-5-iloxi)-3-fluoro-N(tiazol-2-il)bencenosulfonamida 465 [MH]+
244
4-(4-cloro-3-metil-2-[1,3,4]oxadiazol-2-il-fenoxi)-3fluoro-N-tiazol-2-il-bencenosulfonamida 467 [M35ClH]+

E10702740
04-05-2015
(continuación)
Ej.N.º:
Nombre EM m/z (a menos que se indique otra cosa)
245
4-[4-(2-terc-butil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-fenoxi]3-fluoro-N-tiazol-2-il-bencenosulfonamida 541 [MH]+
246
3-fluoro-N-(tiazol-2-il)-4-(4-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol5-il)fenoxi)bencenosulfonamida 485 [MH]+
247
4-(bifenil-4-iloxi)-3-fluoro-N-tiazol-2-ilbencenosulfonamida 427 [MH]+
248
4-[4-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-fenoxi]-3-fluoro-N-tiazol-2il-bencenosulfonamida 445 [MH]+
249
2-(1-(4-clorobencil)-1H-pirazol-4-iloxi)-5-(N-tiazol-2ilsulfamoil)benzamida 490 [M35ClH]+
250
2-(bifenil-2-iloxi)-5-(N-tiazol-2-ilsulfamoil)benzamida 452 [MH]+
251
4-(bifenil-2-iloxi)-3-fluoro-N-(1,3,4-tiadiazol-2il)bencenosulfonamida 428 [MH]+
252
4-(2-(1-bencil-3-metil-1H-pirazol-4-il)fenoxi)-3-fluoro-N(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida 522 [MH]+
253
4-[2-(2,5-difluoro-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3iloxi]-3-fluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5-il-bencenosulfonamida 522 [MH]+
254
3-fluoro-4-(2-fenil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-iloxi)-N1,2,4-tiadiazol-5-il-bencenosulfonamida 486 [MH]+
255
3-fluoro-4-[2-(2-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol3-iloxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5-il-bencenosulfonamida 504 [MH]+
256
4-(bifenil-2-iloxi)-3-metil-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida Datos de RMN eran: RMN de 1H (d6-DMSO):  2,24(s, 3H), 6,65 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,25-7,53 (m, 9H), 7,62 (m, 1H), 8,44 (s, 1H).
257
4-{[1-(4-clorobencil)-1H-pirazol-3-il]oxi}-3-metil-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida Datos de RMN eran: RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO):  2,3 (s, 3H), 5,22 (s, 2H), 5,9 (m, 1H), 7,0(m, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,6 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,45 (s, 1H).
258
4-(bifenil-2-iloxi)-3-metil-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 423 [MH]+
259
4-{[1-(4-clorobencil)-1H-pirazol-3-il]oxi}-3-metoxi-N1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida Datos de RMN eran: RMN de 1H (d6-DMSO):  3,8 (s, 3H), 5,2 (s, 2H), 5,9 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,4 (m, 3H), 7,8 (m, 1H), 8,45 (s, 1H)
260
4-(bifenil-2-iloxi)-N-1,2,4-tiadiazol-5-il-2(trifluorometil)bencenosulfonamida Datos de RMN eran: RMN de 1H (d6-DMSO):  7,15 (m, 1H), 7,25-7,36 (m, 5H), 7,42-7,44 (m, 3H), 7,49 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,46 (s, 1H).
261
4-(bifenil-2-iloxi)-2-metil-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida Datos de RMN eran: RMN de 1H (d6-DMSO):  2,4(s, 3H), 6,7 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,27,5 (m, 8H), 7,8 (m, 1H), 8,4 (s, 1H).
262
4-(bifenil-2-iloxi)-3-metoxi-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida Datos de RMN eran: RMN de 1H (d6-DMSO):  3,8(s, 3H), 6,9 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,45-7,5 (m, 3H), 8,44 (s, 1H)
263
4-(bifenil-2-iloxi)-2-cloro-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida Datos de RMN eran: RMN de 1H (d6-DMSO):  6,89 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,8 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,24-7,50 (m, 8H), 7,55 (dd, 1H, J = 2,0 y 7,6 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,48 (s, 1H).
264
4-(bifenil-2-iloxi)-3,5-difluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida Datos de RMN eran: RMN de 1H (d6-DMSO):  6,90 (m, 1H), 7,16-7,70 (m, 10H), 8,48 (s, 1H).

E10702740
04-05-2015
(continuación)
Ej.N.º:
Nombre EM m/z (a menos que se indique otra cosa)
265
4-{[1-(4-clorobencil)-1H-pirazol-3-il]oxi}-3,5-difluoro-N1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida Datos de RMN eran: RMN de 1H (d6-DMSO):  5,15 (s, 2H), 5,97 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,39 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,46 (s, 1H).
266
4-(bifenil-2-iloxi)-2,5-difluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida Datos de RMN eran: RMN de 1H (d6-DMSO):  6,89-6,90 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,29-7,53 (m, 8H), 7,68-7,70 (m, 1H), 8,47 (s, 1H).
267
4-(bifenil-2-iloxi)-2-cloro-5-fluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida Datos de RMN eran: RMN de 1H (d6-DMSO):  7,01 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,28-7,48 (m, 7H), 7,53 (m, 1H), 7,88 (d, 1H) 8,49 (s, 1H).
268
4-(bifenil-2-iloxi)-2-ciano-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 435 [MH]+
269
4-(bifenil-2-iloxi)-2,3-difluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida Datos de RMN eran: RMN de 1H (d6-DMSO):  6,70-6,74 (m, 1H), 7,26-7,55 (m, 10H), 8,43 (s, 1H).
270
4-(bifenil-2-iloxi)-5-cloro-2-fluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida Datos de RMN eran: RMN de 1H (d6-DMSO):  6,72 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,39-7,48 (m, 4H), 7,54 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 8,41 (s, 1H).
271
4-(bifenil-2-iloxi)-3-fluoro-N-tiazol-4-ilbencenosulfonamida 427 [MH]+
272
4-[4-cloro-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoxi]-3-fluoro-Ntiazol-4-il-bencenosulfonamida 465 [M35ClH]+
273
4-(bifenil-4-iloxi)-3-fluoro-N-tiazol-4-ilbencenosulfonamida 427 [MH]+
274
3-fluoro-4-(2-fenil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-iloxi)-Ntiazol-4-il-bencenosulfonamida 485 [MH]+
275
4-[4-cloro-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoxi]-3-fluoro-N(5-fluoro-tiazol-2-il)-bencenosulfonamida 483 [M35ClH]+
276
4-(bifenil-2-iloxi)-N-tiazol-2-il-bencenosulfonamida 409 [MH]+
277
4-(5-metil-2-fenil-2H-pirazol-3-iloxi)-N-tiazol-2-ilbencenosulfonamida 413 [MH]+
278
tiazol-2-ilamida del ácido 6-(bifenil-2-iloxi)-piridina-3sulfónico 410 [MH]+
280
3-ciano-4-[4-(2-etil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)fenoxi]-N-tiazol-2-il-bencenosulfonamida 520 [MH]+
281
4-(4-(1-terc-butil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5il)fenoxi)-3-ciano-N-(5-fluorotiazol-2il)bencenosulfonamida 566 [MH]+
282
3-ciano-4-[4-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)fenoxi]-N-tiazol-2-il-bencenosulfonamida 506 [MH]+

Los siguientes ejemplos adicionales pueden prepararse análogamente a los Esquemas Generales que se han descrito anteriormente, los Protocolos de Biblioteca 1 y 2 (como se ha descrito anteriormente y a continuación) y los Procedimientos A-M como se ha descrito para los Ejemplos 1-6, 95-99, 134, 170 y 279 anteriores, o cualquiera de las otras condiciones experimentales reportadas completamente proporcionadas, sustituyendo los materiales de
5 partida apropiados cuando sea necesario y haciendo los cambios apropiados a las condiciones experimentales expuestas por los esquemas y a las condiciones proporcionadas y al conocimiento general común. La purificación se realizó bien por cromatografía en columna sobre gel de sílice, bien por trituración o bien por HPLC preparativa.
Protocolo de biblioteca 2
Al fenol (60 mol) se añadieron 600 l de una solución preparada de dimetilsulfóxido de 3-ciano-4-fluoro-N-(5
10 fluoropiridin-2-il)bencenosulfonamida (Preparación 301, 40 mol por 600 l). Se añadió carbonato potásico (16,6 mg,120 mol) y la mezcla se agitó a 90ºC durante 60 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se purificó por HPLC preparativa, produciendo el compuesto del título.
E10702740
04-05-2015
Ej.N.º:
Nombre EM m/z (a menos que se indique otra cosa)
283
4-[4-cloro-2-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 501 [M35ClH]+
284
3-ciano-4-[2-(5-cianopiridin-3-il)-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 529 [MH]+
285
4-[2-(1-terc-butil-1H-pirazol-5-il)-4-fluorofenoxi]-3-ciano-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 499 [MH]+
286
4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 473 [M35ClH]+
287
trifluoroacetato de [1-(4-{2-ciano-4-[(1,2,4-tiadiazol-5ilamino)sulfonil]fenoxi}fenil)-1H-pirazol-4-il]metilo 551 [MH]+
288
3-ciano-4-{4-[4-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il]fenoxi}-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 455 [MH]+
289
3-ciano-4-[4-yodo-2-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 551 [MH]+
290
3-ciano-4-{3-[1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-N-(3-metil-1,2,4tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida 535 [MH]+
291
3-ciano-4-{4-[1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-N-(3-metil-1,2,4tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida 535 [MH]+
292
3-ciano-4-{2-ciano-4-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-N-1,3tiazol-2-ilbencenosulfonamida 531 [MH]+
293
3-ciano-4-{2-ciano-4-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 532 [MH]+
294
5-cloro-4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-2-fluoro-N-(3-metil-1,2,4tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida 514 [M35ClH]+ 516 [M37ClH]+
295
5-cloro-2-fluoro-4-[4-fluoro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N-pirimidin-4ilbencenosulfonamida 478 [M35ClH]+ 480 [M37ClH]+
296
5-cloro-4-{2-ciano-4-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-2-fluoroN-1,3-tiazol-2-ilbencenosulfonamida 558 [M35ClH]+ 560 [M37ClH]+
297
5-cloro-4-{2-ciano-4-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-2-fluoroN-1,3,4-tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida 559 [M35ClH]+
298
5-cloro-2-fluoro-4-[4-fluoro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N-1,3,4-tiadiazol2-ilbencenosulfonamida 484 [M35ClH]+
299
5-cloro-4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-2-fluoro-N-1,3,4-tiadiazol2-ilbencenosulfonamida 500 [M35ClH]+
300
5-cloro-4-[4-cloro-2-(1H-pirazol-5-il)fenoxi]-2-fluoro-N-1,3,4-tiadiazol-2ilbencenosulfonamida 486 [M35ClH]+
301
4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-2,5-difluoro-N-1,3,4-tiadiazol-2ilbencenosulfonamida 484 [M35ClH]+
302
4-[4-cloro-2-(1H-pirazol-5-il)fenoxi]-2,5-difluoro-N-1,3,4-tiadiazol-2ilbencenosulfonamida 470 [M35ClH]+
303
4-{4-[1-terc-butil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-2-fluoro-N-1,3-tiazol2-ilbencenosulfonamida 541 [MH]+
304
5-cloro-4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-2-fluoro-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 499 [M35ClH]+
305
5-cloro-4-{4-[1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-2-fluoro-N-1,3tiazol-2-ilbencenosulfonamida 547 [M35ClH]+

E10702740
04-05-2015
(continuación)
Ej.N.º:
Nombre EM m/z (a menos que se indique otra cosa)
306
4-[4-cloro-2-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenoxi]-3-fluoro-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 466 [M35ClH]+
307
4-[4-cloro-2-(4-fluoro-1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-fluoro-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 483 [M35ClH]+
308
4-[4-cloro-2-(1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-fluoro-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 451 [M35ClH]+
309
4-[4-ciclopropil-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-fluoro-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 471 [MH]+
310
3-ciano-4-[4-fluoro-2-(3-isopropoxi-1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol2-ilbencenosulfonamida 514 [MH]+
311
3-ciano-N-(3,5-difluoropiridin-2-il)-4-{4-[1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5il]fenoxi}bencenosulfonamida 550 [MH]+
312
3-ciano-4-[4-yodo-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 564 [MH]+
313
4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,3-tiazol-4ilbencenosulfonamida 472 [M35ClH]+
314
4-[4-cloro-2-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]-3-ciano-N-(5-fluoropiridin-2il)bencenosulfonamida 470 [M35ClH]+
315
3-ciano-N-(5-fluoropiridin-2-il)-4-[2-(1H-pirazol-4-il)-4(trifluorometil)fenoxi]bencenosulfonamida 504 [MH]+
316
3-ciano-4-{4-[1-etil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]fenoxi}-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 520 [MH]+
317
3-ciano-4-[4-(4-metil-1,3-oxazol-2-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 439 [MH]+
318
4-[4-cloro-2-(4-metil-1,3-oxazol-2-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 473 [M35ClH]+
319
3-ciano-4-[3-(1H-pirazol-1-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol-2-ilbencenosulfonamida 424 [MH]+
320
3-ciano-4-{4-[1-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]fenoxi}-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 506 [MH]+
321
4-[4-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 459 [M35ClH]+
322
4-[4-cloro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 459 [M35ClH]+
323
4-{4-cloro-2-[1-(etoximetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il]fenoxi}-3-ciano-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 515 [M35ClH]
324
3-ciano-4-{4-[1-etil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]-2-fluorofenoxi}-N-1,3tiazol-2-ilbencenosulfonamida 538 [MH]+
325
4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 473 [M35ClH]+
326
4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 473 [M35ClH]+
327
3-ciano-4-{4-[1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-3-fluorofenoxi}-N-1,3tiazol-2-ilbencenosulfonamida 538 [MH]+
328
3-ciano-4-{4-[1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-2-fluorofenoxi}-N-1,3tiazol-2-ilbencenosulfonamida 538 [MH]+
329
3-ciano-4-{3-fluoro-4-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-N-1,3tiazol-2-ilbencenosulfonamida 524 [MH]+

E10702740
04-05-2015
(continuación)
Ej.N.º:
Nombre EM m/z (a menos que se indique otra cosa)
330
3-ciano-4-{2-fluoro-4-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-N-1,3tiazol-2-ilbencenosulfonamida 524 [MH]+
331
4-{[1-(4-clorobencil)-1H-pirazol-4-il]oxi}-3-ciano-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 472 [M35ClH]+
332
4-{[1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-4-il]oxi}-3-ciano-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 458 [M35ClH]+
333
3-ciano-4-{[1-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-4-il]oxi}-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 492 [M35ClH]+
334
3-ciano-N-1,3-tiazol-2-il-4-({1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-4il}oxi)bencenosulfonamida 492 [MH]+
335
4-{2-cloro-4-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-3-ciano-N-1,3tiazol-2-ilbencenosulfonamida 540 [M35ClH]+
336
4-[4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)fenoxi]-3-ciano-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 473 [M35ClH]+
337
3-ciano-4-{4-[1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-N-isoxazol-3ilbencenosulfonamida 504 [MH]+
338
3-ciano-4-{4-[1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-N-(5fluoropirimidin-2-il)bencenosulfonamida 533 [MH]+
339
N-(3-cloropiridin-2-il)-3-ciano-4-{4-[1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5il]fenoxi}bencenosulfonamida 548 [M35ClH]+
340
3-ciano-4-{4-[1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-N-[5(trifluorometil)piridin-2-il]bencenosulfonamida 582 [MH]+
341
3-ciano-4-{4-[1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-N-1,2,5-tiadiazol-3ilbencenosulfonamida 521 [MH]+
342
3-ciano-N-(4-cianopiridin-2-il)-4-{4-[1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5il]fenoxi}bencenosulfonamida 539 [MH]+
343
3-ciano-N-(5-cianopiridin-2-il)-4-{4-[1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5il]fenoxi}bencenosulfonamida 539 [MH]+
344
3-ciano-4-{4-[1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-N-pirimidin-2ilbencenosulfonamida 513 [MH]
345
3-ciano-4-{4-[1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-N-(3-fluoropiridin-2il)bencenosulfonamida 530 [MH]
346
3-ciano-4-{4-[1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-N-1,3,4-tiadiazol-2ilbencenosulfonamida 519 [MH]
347
3-fluoro-4-[4-fluoro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N-(5-fluoro-1,3-tiazol-2il)bencenosulfonamida 467 [MH]+
348
4-{4-[1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-3-fluoro-N-(5-fluoro-1,3tiazol-2-il)bencenosulfonamida 529 [MH]
349
4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenoxi]-3-fluoro-N-(5-fluoro-1,3-tiazol2-il)bencenosulfonamida 484 [M35ClH]+
350
3-ciano-4-[4-etil-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 466 [MH]+
351
3-ciano-4-[4-isopropil-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 480 [MH]+
352
3-ciano-4-{2-isopropil-4-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenoxi}-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 534 [MH]+

E10702740
04-05-2015
(continuación)
Ej.N.º:
Nombre EM m/z (a menos que se indique otra cosa)
353
4-[4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-2-isopropilfenoxi]-3-ciano-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 500 [M35ClH]+
354
3-ciano-4-{2-isopropil-4-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-N-1,3tiazol-2-ilbencenosulfonamida 548 [MH]+
355
4-[4-bromo-2-(pirrolidin-1-ilmetil)fenoxi]-3-ciano-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 519 [M79BrH]+
356
3-ciano-4-{2-isopropil-4-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenoxi}-N-1,3tiazol-2-ilbencenosulfonamida 548 [MH]+
357
4-{4-cloro-2-[(3-hidroxipirrolidin-1-il)metil]fenoxi}-3-ciano-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 491 [M35ClH]+
358
4-{4-cloro-2-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenoxi}-3-ciano-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 525 [M35ClH]+
359
3-ciano-4-[5-yodo-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 564 [MH]+
360
4-{4-cloro-2-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil]fenoxi}-3-ciano-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 511 [M35ClH]+
361
4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-ciano-N-pirimidin-4ilbencenosulfonamida 467 [M35ClH]+
362
4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-ciano-N-isoxazol-3ilbencenosulfonamida 454 [M35ClH]
363
4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,3,4-tiadiazol-2ilbencenosulfonamida 473 [M35ClH]+
364
5-cloro-2-fluoro-4-(4-fluoro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi)-N-(1,2,3-tiadiazol4-il)bencenosulfonamida 484 [M35ClH]+
365
3-fluoro-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 515 [MH]+
366
4-(bifenil-2-iloxi)-3-ciano-N-(5-fluoropiridin-2-il)bencenosulfonamida 446 [MH]+
367
3-ciano-4-{4-[1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-N-(5-fluoropiridin-2il)bencenosulfonamida 532 [MH]+
368
3-ciano-4-{3-[1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-N-(5-fluoropiridin-2il)bencenosulfonamida 532 [MH]+
369
3-ciano-4-[4-(3-ciclopropil-1-etil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 492 [MH]+
370
3-ciano-4-[4-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 464 [MH]+
371
3-ciano-4-{4-[1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]fenoxi}-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 506 [MH]+
372
3-ciano-4-[4-(5-ciclopropil-1-etil-1H-pirazol-3-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 492 [MH]+
373
4-[3-cloro-4-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 498 [M35ClH]+
374
3-ciano-4-{4-[1-(2-hidroxietil)-3-metil-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 482 [MH]+
375
1-(4-{2-ciano-4-[(1,3-tiazol-2-ilamino)sulfonil]fenoxi}fenil)-N,N-dimetil-1Hpirazol-4-carboxamida 495 [MH]+
376
3-ciano-4-{4-[4-(metoximetil)-1H-pirazol-1-il]fenoxi}-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 468 [MH]+

E10702740
04-05-2015
(continuación)
Ej.N.º:
Nombre EM m/z (a menos que se indique otra cosa)
377
3-ciano-4-(4-{4-[(dimetilamino)metil]-1H-pirazol-1-il}fenoxi)-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 481 [MH]+
378
N-terc-butil-1-(4-{2-ciano-4-[(1,3-tiazol-2-ilamino)sulfonil]fenoxi}fenil)-1Hpirazol-4-carboxamida 523 [MH]+
379
1-(4-{2-ciano-4-[(1,3-tiazol-2-ilamino)sulfonil]fenoxi}fenil)-1H-pirazol-4carboxamida 467 [MH]+
380
4-{3-cloro-4-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenoxi}-3-ciano-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 526 [M35ClH]+
381
3-ciano-4-{3-fluoro-4-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenoxi}-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 510 [MH]+
382
3-ciano-4-{4-[1-(2-hidroxietil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-N-1,3tiazol-2-ilbencenosulfonamida 536 [MH]+
383
3-ciano-4-{4-[3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 488 [MH]+
384
4-[3-cloro-4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 492 [M35ClH]+
385
4-(2-(1H-pirazol-4-il)fenoxi)-3-ciano-N-(1,2,4-tiadiazol-5il)bencenosulfonamida 425 [MH]+
386
3-ciano-4-[4-fluoro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N-(5-fluoro-1,3-tiazol-2il)bencenosulfonamida 474 [MH]+
387
3-ciano-N-(5-fluoro-1,3-tiazol-2-il)-4-{4-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5il]fenoxi}bencenosulfonamida 524 [MH]+
388
3-ciano-4-[4-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 466 [MH]+
389
3-ciano-4-[4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 452 [MH]+
390
3-ciano-4-{3-[3-(difluorometil)-5-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il]fenoxi}-N-1,3tiazol-2-ilbencenosulfonamida 504 [MH]+
391
3-ciano-4-[4-yodo-2-(1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 550 [MH]+
392
4-[2-(2-aminopiridin-4-il)-4-clorofenoxi]-3-ciano-N-1,3-tiazol-4ilbencenosulfonamida 484 [M35ClH]+
393
4-[2-(5-amino-1H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-3-ciano-N-1,3-tiazol-4ilbencenosulfonamida 473 [M35ClH]+
394
4-{4-cloro-2-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]fenoxi}-3-ciano-N-1,3-tiazol-4ilbencenosulfonamida 508 [M35ClH]+
395
4-{4-cloro-2-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-3-ciano-N-1,3tiazol-4-ilbencenosulfonamida 540 [M35ClH]+
396
3-ciano-4-[4-fluoro-2-(3-isopropoxi-1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol4-ilbencenosulfonamida 514 [MH]+
397
4-{4-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenoxi}-3-ciano-N-1,3-tiazol-4ilbencenosulfonamida 526 [M35ClH]+
398
4-{4-cloro-2-[1-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]fenoxi}-3-ciano-N-1,3-tiazol-4ilbencenosulfonamida 526 [M35ClH]+
399
4-{4-cloro-2-[1-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-3-ciano-N-1,3-tiazol-4ilbencenosulfonamida 526 [M35ClH]+

(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
Ej.N.º:
Nombre EM m/z (a menos que se indique otra cosa)
400
3-ciano-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol-4ilbencenosulfonamida 438 [MH]+
401
3-ciano-4-{4-[1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-N-1,3-tiazol-4ilbencenosulfonamida 520 [MH]+
402
4-{4-cloro-2-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-3-ciano-N-1,3-tiazol-4ilbencenosulfonamida 508 [M35ClH]+
403
4-[2-(6-aminopiridin-2-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 512 [M35ClH]+
404
5-cloro-4-{4-[1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-2-fluoro-N-(5fluoropiridin-2-il)bencenosulfonamida 559 [M35ClH]+
405
4-[2-(2-aminopiridin-4-il)-4-fluorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 496 [M35ClH]+
406
4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenoxi]-3-fluoro-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 466 [M35ClH]+
407
4-[2-(6-aminopiridin-2-il)-4-fluorofenoxi]-2,5-difluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 480 [MH]+
408
4-{4-[1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-3-fluoro-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 513 [MH]+
409
4-[2-(6-aminopiridin-2-il)-4-clorofenoxi]-2,5-difluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 496 [M35ClH]+
410
4-[2-(6-aminopiridin-3-il)-4-clorofenoxi]-2,5-difluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 496 [M35ClH]+
411
4-[2-(5-aminopiridin-2-il)-4-clorofenoxi]-2,5-difluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 496 [M35ClH]+
412
5-cloro-4-[4-(difluorometoxi)-2-piperidin-4-ilfenoxi]-2-fluoro-N-1,2,4-tiadiazol5-ilbencenosulfonamida 535,0 [M35ClH]+
413
4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N-(5-cloro-1,3-tiazol-4-il)-3cianobencenosulfonamida 506 [M35ClH]+
414
4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,3-tiazol-4ilbencenosulfonamida 472 [M35ClH]+
415
4-{4-fluoro-2-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il]fenoxi}-3-ciano-N-1,3-tiazol4-ilbencenosulfonamida 524 [MH]+
416
4-(4-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenoxi)-3-ciano-N-(tiazol-2il)bencenosulfonamida 460 [M35ClH]+
417
4-[2-(2-aminopiridin-4-il)-4-clorofenoxi]-3-ciano-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 485 [M35ClH]+ 487 [M37ClH]+
418
4-[4-cloro-3-(1H-imidazol-1-ilmetil)fenoxi]-3-ciano-N-1,3-tiazol-4ilbencenosulfonamida 472 [M35ClH]+
419
4-{3-[(1-terc-butil-1H-pirazol-4-il)metil]fenoxi}-3-ciano-N-1,3-tiazol-4ilbencenosulfonamida 494 [MH]+
420
4-(bifenil-2-iloxi)-3-ciano-N-(3-fluoropiridin-2-il)bencenosulfonamida 446 [MH]+
421
4-(bifenil-2-iloxi)-3-ciano-N-(6-cianopiridin-2-il)bencenosulfonamida 453 [MH]+
422
4-(bifenil-2-iloxi)-3-ciano-N-(4-cianopiridin-2-il)bencenosulfonamida 453 [MH]+
423
4-(bifenil-2-iloxi)-3-ciano-N-(5-cianopiridin-2-il)bencenosulfonamida 451 [MH]
424
4-(bifenil-2-iloxi)-3-ciano-N-(5-metilpiridin-2-il)bencenosulfonamida 442 [MH]+
Ej.N.º:
Nombre EM m/z (a menos que se indique otra cosa)
425
4-(bifenil-2-iloxi)-3-ciano-N-(4-metilpirimidin-2-il)bencenosulfonamida 443 [MH]+
426
4-(bifenil-2-iloxi)-N-(2-cloropirimidin-5-il)-3-cianobencenosulfonamida 463 [M35ClH]+
427
4-(bifenil-2-iloxi)-3-ciano-N-(5-fluoropirimidin-2-il)bencenosulfonamida 447 [MH]+
428
4-(bifenil-2-iloxi)-3-ciano-N-(5-metilpirimidin-4-il)bencenosulfonamida 443 [MH]+
429
4-(bifenil-2-iloxi)-3-ciano-N-(5-metilpirimidin-2-il)bencenosulfonamida 443 [MH]+
430
4-(bifenil-2-iloxi)-N-(5-cloropirimidin-2-il)-3-cianobencenosulfonamida 463 [M35ClH]+
431
4-(bifenil-2-iloxi)-3-ciano-N-1H-1,2,4-triazol-5-ilbencenosulfonamida 418 [MH]+
432
4-(bifenil-2-iloxi)-3-ciano-N-(5-cianopirimidin-2-il)bencenosulfonamida 452 [MH]
433
4-(bifenil-2-iloxi)-3-ciano-N-(4-cianopirimidin-2-il)bencenosulfonamida 454 [MH]+
434
4-(bifenil-2-iloxi)-3-ciano-N-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]bencenosulfonamida 497 [MH]+
435
4-[2-fluoro-4-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 486 [MH]+
436
3-ciano-4-[4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 438 [MH]+
437
3-ciano-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol5-ilbencenosulfonamida 507 [MH]+
438
3-ciano-4-[2-(1H-pirazol-4-il)-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 493 [MH]+
439
4-[4-cloro-2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 502 [M35ClH]+
440
3-ciano-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 506 [MH]+
441
N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-4-[4-ciano-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-2,5difluorobencenosulfonamida 508 [M35ClH]+
442
4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-ciano-N-piridin-2ilbencenosulfonamida 466 [M35ClH]+
443
4-[3-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 472 [M35ClH]+
444
3-ciano-4-[3-(1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol-2-ilbencenosulfonamida 424 [MH]+
445
3-ciano-4-[3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 438 [MH]+
446
4-[4-cloro-3-(1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 458 [M35ClH]+
447
3-ciano-N-1,3-tiazol-2-il-4-{3-[4-(trifluorometil)piridin-2il]fenoxi}bencenosulfonamida 503 [MH]+
448
3-ciano-N-1,3-tiazol-2-il-4-{3-[6-(trifluorometil)piridin-2il]fenoxi}bencenosulfonamida 503 [MH]+
449
3-ciano-4-(3-piridin-2-ilfenoxi)-N-1,3-tiazol-2-ilbencenosulfonamida 435 [MH]+
450
3-ciano-4-[4-(4-metilpiridin-2-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol-2-ilbencenosulfonamida 449 [MH]+
451
3-ciano-4-[4-(6-metoxipiridin-2-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol-2-ilbencenosulfonamida 465 [MH]+
452
3-ciano-N-1,3-tiazol-2-il-4-{4-[5-(trifluorometil)piridin-2il]fenoxi}bencenosulfonamida 501 [MH]
Ej.N.º:
Nombre EM m/z (a menos que se indique otra cosa)
453
3-ciano-N-1,3-tiazol-2-il-4-{4-[6-(trifluorometil)piridin-2il]fenoxi}bencenosulfonamida 503 [MH]+
454
3-ciano-N-1,3-tiazol-2-il-4-{4-[4-(trifluorometil)pirimidin-2il]fenoxi}bencenosulfonamida 504 [MH]+
455
3-ciano-4-[4-(3-metilpiridin-2-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol-2-ilbencenosulfonamida 449 [MH]+
456
4-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,3-tiazol-2-ilbencenosulfonamida 469 [M35ClH]+
457
3-ciano-N-1,3-tiazol-2-il-4-{4-[3-(trifluorometil)piridin-2il]fenoxi}bencenosulfonamida 503 [MH]+
458
3-ciano-5-fluoro-4-[4-fluoro-2-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 459 [MH]
459
3-ciano-5-fluoro-4-[4-fluoro-2-(1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 461 [MH]+
460
4-(2-(1H-pirazol-4-il)-4-(trifluorometil)fenoxi)-3-ciano-N-(tiazol-2il)bencenosulfonamida 492 [MH]+
461
4-[4-bromo-2-(1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 502 [M79BrH]+
462
4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-ciano-A/-[5(trifluorometil)pirimidin-2-il]bencenosulfonamida 535 [M35ClH]+
463
4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-ciano-N-(5-cianopirimidin-2il)bencenosulfonamida 492 [M35ClH]+
464
4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N-(5-cloropirimidin-2-il)-3cianobencenosulfonamida 503 [M35ClH]+
465
4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-ciano-N-(5-fluoropirimidin-2il)bencenosulfonamida 485 [M35ClH]+
466
4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-ciano-N-(5-cianopiridin-2il)bencenosulfonamida 491 [M35ClH]+
467
4-[2-(5-amino-1H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-2,5difluorobencenosulfonamida 518 [M35ClH]+
468
2,5-difluoro-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 518 [MH]+
469
3-ciano-4-[4-(1H-pirazol-1-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol-2-ilbencenosulfonamida 424 [MH]+
470
3-ciano-4-[4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 452 [MH]+
471
3-ciano-4-{4-[1-(difluorometil)-4-metil-1H-pirazol-3-il]fenoxi}-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 488 [MH]+
472
3-ciano-4-{2,3-difluoro-5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-N1,3-tiazol-2-ilbencenosulfonamida 542 [MH]+
473
3-cloro-4-{4-[1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 530 [M35ClH]+
474
4-[2-(1-terc-butil-1H-pirazol-5-il)-4-clorofenoxi]-3-cloro-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 524 [M35ClH]+
475
3-cloro-4-[4-cloro-2-(1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 468 [M35ClH]+
476
4-[2-(1-terc-butil-1H-pirazol-5-il)-4-fluorofenoxi]-3-cloro-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 508 [M35ClH]+
Ej.N.º:
Nombre EM m/z (a menos que se indique otra cosa)
477
3-cloro-4-(4-cloro-2-piperidin-4-ilfenoxi)-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 485 [M35ClH]+
478
3-cloro-4-[4-fluoro-2-(1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 452 [M35ClH]+
479
3-ciano-4-{3-[1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-N-(5-fluoro-1,3tiazol-2-il)bencenosulfonamida 538 [MH]+
480
3-ciano-4-{2-fluoro-4-[1-(3-fluoropropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3il]fenoxi}-N-1,3-tiazol-2-ilbencenosulfonamida 570 [MH]+
481
3-ciano-4-(3-{1-[2-(dimetilamino)etil]-3-metil-1H-pirazol-5-il}fenoxi)-N-1,3tiazol-2-ilbencenosulfonamida 509 [MH]+
482
4-{4-[3-amino-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il]fenoxi}-3-ciano-N-1,3-tiazol2-ilbencenosulfonamida 521 [MH]+
483
4-[4-(3-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 453 [MH]+
484
3-ciano-4-[4-(4-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 456 [MH]+
485
3-ciano-4-[4-(4-isopropil-2-oxoimidazolidin-1-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 484 [MH]+
486
3-ciano-4-[4-(2-oxoimidazolidin-1-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 442 [MH]+
487
3-ciano-4-[4-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 456 [MH]+
488
3-ciano-4-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol-2-ilbencenosulfonamida 441 [MH]+
489
3-ciano-4-[2-etil-4-(1H-pirazol-1-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol-2-ilbencenosulfonamida 452 [MH]+
490
3-ciano-4-{2-etil-4-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenoxi}-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 520 [MH]+
491
3-ciano-4-[4-(1H-pirazol-1-il)-2-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 492 [MH]+
492
3-ciano-N-1,3-tiazol-2-il-4-{2-(trifluorometil)-4-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1il]fenoxi}bencenosulfonamida 560 [MH]+
493
4-[4-cloro-2-(morfolin-4-ilmetil)fenoxi]-3-ciano-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 491 [M35ClH]+
494
3-ciano-4-[5-fluoro-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 456 [MH]+
495
2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-{2-ciano-4-[(1,3-tiazol-2ilamino)sulfonil]fenoxi}benzoato de metilo 516 [M35ClH]+
496
4-[4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-3-(metoximetil)fenoxi]-3-ciano-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 502 [M35ClH]+
497
Ácido 2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-{2-ciano-4-[(1,3-tiazol-2ilamino)sulfonil]fenoxi}benzoico 502 [M35ClH]+
498
4-[4-cloro-2-(1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 459 [M35ClH]+
499
3-ciano-4-[4-fluoro-2-(1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 443 [MH]+
500
3-ciano-4-{4-[1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 521 [MH]+
Ej.N.º:
Nombre EM m/z (a menos que se indique otra cosa)
501
4-[4-bromo-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 517 [M79BrH]+
502
3-ciano-4-[2-(1H-pirazol-4-il)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 509 [MH]+
503
4-[Bromo-2-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 503 [M79BrH]+ 505 [M81BrH]+
504
4-[(3'-acetil-5-clorobifenil-2-il)oxi]-3-ciano-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 511 [M35ClH]+
505
4-(4-cloro-2-piperidin-4-ilfenoxi)-3-ciano-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 476 [M35ClH]+
506
3-ciano-4-[4-yodo-2-(1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 551 [MH]+
507
3-ciano-4-[5-yodo-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 565 [MH]+
508
3-ciano-4-[2-(2-metilpiridin-4-il)-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 518 [MH]+
509
3-ciano-4-{[3'-ciano-5-(trifluorometil)bifenil-2-il]oxi}-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 528 [MH]+
510
4-{4-cloro-2-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-3-ciano-N-1,2,4-tiadiazol5-ilbencenosulfonamida 509 [M35ClH]+
511
4-{[3'-(aminometil)-5-clorobifenil-2-il]oxi}-3-ciano-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 498 [M35ClH]+
512
N-(5-Bromo-1,3-tiazol-2-il)-3-ciano-4-[(3,5-dibromobifenil-2il)oxi]bencenosulfonamida 668 [M79BrH]+
513
4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-fluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 466 [M35ClH]+
514
4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-fluoro-N-(5-fluoropiridin-2il)bencenosulfonamida 477 [M35ClH]+
515
4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-fluoro-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol5-il)bencenosulfonamida 480 [M35ClH]+
516
[(5-cloro-2,4-difluorofenil)sulfonil](5-ciano-1,3-tiazol-4-il)carbamato de tercbutilo 508 [M35ClH]+
517
5-cloro-2-fluoro-4-{4-fluoro-2-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-N-1,3tiazol-4-ilbencenosulfonamida 513[M35ClH]+
518
5-cloro-2-fluoro-4-[2-pirimidin-5-il-5-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,3-tiazol-4ilbencenosulfonamida 531 [M35ClH]+
519
4-[2-(1-terc-butil-1H-pirazol-5-il)-4-fluorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-1,3-tiazol-4ilbencenosulfonamida 525 [M35ClH]+
520
4-[2-(1-terc-butil-1H-pirazol-3-il)-4-fluorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-1,3-tiazol-4ilbencenosulfonamida 525 [M35ClH]+
521
5-cloro-2-fluoro-4-[4-fluoro-2-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol-4ilbencenosulfonamida 470 [M35ClH]+
522
5-cloro-2-fluoro-4-[4-fluoro-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol-4ilbencenosulfonamida 483 [M35ClH]+
523
5-cloro-2-fluoro-4-[4-fluoro-2-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol4-ilbencenosulfonamida 484 [M35ClH]+
Ej.N.º:
Nombre EM m/z (a menos que se indique otra cosa)
524
5-cloro-4-{2-ciano-4-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-2-fluoroN-1,3-tiazol-4-ilbencenosulfonamida 558 [M35ClH]+
525
3-ciano-N-1,3-tiazol-2-il-4-{4-[4-(trifluorometil)piridin-2il]fenoxi}bencenosulfonamida 501 [MH]
526
3-ciano-4-[4,5-difluoro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 474 [MH]+
527
3-ciano-4-{2-fluoro-3-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-N-1,3tiazol-2-ilbencenosulfonamida 524 [MH]+
528
3-fluoro-4-[4-fluoro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N-pirimidin-4ilbencenosulfonamida 444 [MH]+
529
4-(Bifenil-2-iloxi)-3-ciano-N-(5-fluoro-1,3-tiazol-2-il)bencenosulfonamida 450 [MH]
530
4-[4-cloro-3-(1H-imidazol-1-ilmetil)fenoxi]-3-ciano-N-(5-fluoro-1,3-tiazol-2il)bencenosulfonamida 490 [M35ClH]+
531
4-[(6-cloro-3'-metoxibifenil-3-il)oxi]-3-ciano-N-(5-fluoro-1,3-tiazol-2il)bencenosulfonamida 516 [M35ClH]+
532
4-{[6-cloro-3'-(metoximetil)bifenil-3-il]oxi}-3-ciano-N-(5-fluoro-1,3-tiazol-2il)bencenosulfonamida 530 [M35ClH]+
533
4-[4-cloro-3-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)fenoxi]-3-ciano-N-(5-fluoro-1,3-tiazol-2il)bencenosulfonamida 491 [M35ClH]+
534
4-[4-cloro-3-(1H-pirazol-1-ilmetil)fenoxi]-3-ciano-N-(5-fluoro-1,3-tiazol-2il)bencenosulfonamida 490 [M35ClH]+
535
3-ciano-4-{2-fluoro-4-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-N-(5fluoro-1,3-tiazol-2-il)bencenosulfonamida 542 [MH]+
536
3-ciano-4-{4-[1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-3-fluorofenoxi}-N-(5fluoro-1,3-tiazol-2-il)bencenosulfonamida 556 [MH]+
537
3-ciano-4-{4-[1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-2-fluorofenoxi}-N-(5fluoro-1,3-tiazol-2-il)bencenosulfonamida 556 [MH]+
538
3-ciano-4-[2-ciano-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N-(5-fluoro-1,3-tiazol-2il)bencenosulfonamida 481 [MH]+
539
3-ciano-N-(5-fluoro-1,3-tiazol-2-il)-4-[2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5il)fenoxi]bencenosulfonamida 468 [MH]
540
3-ciano-4-{4-[1-etil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]-2-fluorofenoxi}-N-(5fluoro-1,3-tiazol-2-il)bencenosulfonamida 556 [MH]+
541
3-ciano-4-[5-metoxi-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 468 [MH]+
542
3-ciano-4-[5-fluoro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 456 [MH]+
543
3-ciano-4-[5-metil-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 452 [MH]+
544
4-[5-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 472[M35ClH]+
545
3-ciano-4-[4-ciclopropil-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 478 [MH]+
546
4-[4-cloro-2-(5-metil-1H-pirazol-4-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 472 [M35ClH]+
547
3-ciano-4-{3-[1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 520 [MH]+
Ej.N.º:
Nombre EM m/z (a menos que se indique otra cosa)
548
3-ciano-4-{4-[3-(1-ciano-1-metiletil)-1-etil-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 519 [MH]+
549
3-ciano-4-{3-[1-(2-hidroxietil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-N-1,3tiazol-2-ilbencenosulfonamida 536 [MH]+
550
3-ciano-4-(3-{1-[2-(dimetilamino)etil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il}fenoxi)N-1,3-tiazol-2-ilbencenosulfonamida 563 [MH]+
551
3-ciano-4-{2-fluoro-4-[1-(3-fluoropropil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5il]fenoxi}-N-1,3-tiazol-2-ilbencenosulfonamida 570 [MH]+
552
4-[2-(2-aminopiridin-4-il)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2,5-difluoro-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 547 [MH]+
553
4-[2-(2-aminopiridin-4-il)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 562 [M35ClH]+
554
4-[2-(4-aminopiridin-2-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 512 [M35ClH]+
555
4-[2-(6-aminopiridin-2-il)-4-(trifluorometil)fenoxi]-2,5-difluoro-N-1,2,4-tiadiazol5-ilbencenosulfonamida 530 [MH]+
556
4-[2-(2-aminopiridin-4-il)-4-(trifluorometil)fenoxi]-2,5-difluoro-N-1,2,4-tiadiazol5-ilbencenosulfonamida 530 [MH]+
557
4-[2-(2-aminopiridin-4-il)-4-(trifluorometil)fenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 546 [M35ClH]+
558
4-{4-[1-azetidin-3-il-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-3-ciano-N-1,3tiazol-2-ilbencenosulfonamida 547 [MH]+
559
4-[2-(1-azetidin-3-il-1H-pirazol-5-il)-4-clorofenoxi]-N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3cianobencenosulfonamida 547 [M35ClH]+
560
5-cloro-4-(4-cloro-2-piperidin-4-ilfenoxi)-2-fluoro-N-pirimidin-4ilbencenosulfonamida 497 [M35ClH]+
561
4-(4-cloro-2-piperidin-4-ilfenoxi)-2,5-difluoro-N-(5-fluoropiridin-2il)bencenosulfonamida 498 [M35ClH]+
562
4-{4-cloro-2-[1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-3-ciano-N-1,2,4-tiadiazol5-ilbencenosulfonamida 517 [M35ClH]+ 519 [M37ClH]+
563
5-cloro-4-{4-cloro-2-[1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-2-fluoro-N-1,3,4tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida 544 [M35ClH]+ 546 [M37ClH]+
564
5-cloro-4-[4-cloro-2-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]-2-fluoro-N-1,3,4-tiadiazol-2ilbencenosulfonamida 486 [M35ClH]+ 488 [M37ClH]+
565
3-ciano-N-(5-fluoropiridin-2-il)-4-{4-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)metil]fenoxi}bencenosulfonamida 492 [MH]+
566
4-[4-(azetidin-1-ilmetil)-3-fluorofenoxi]-3-ciano-N-(5-fluoropiridin-2il)bencenosulfonamida 457 [MH]+
567
3-ciano-N-(5-fluoropiridin-2-il)-4-[4-(piridin-3-ilmetil)fenoxi]bencenosulfonamida 461 [MH]+
568
3-ciano-4-[4-(3-etil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)fenoxi]-N-(5-fluoropiridin-2il)bencenosulfonamida 479 [MH]+
569
3-ciano-N-(5-fluoropiridin-2-il)-4-[4-(1H-imidazol-1il)fenoxi]bencenosulfonamida 436 [MH]+
Ej.N.º:
Nombre EM m/z (a menos que se indique otra cosa)
570
3'-(2-ciano-4-{[(5-fluoropiridin-2-il)amino]sulfonil}fenoxi)-N-etilbifenil-4carboxamida 517 [MH]+
571
3-ciano-N-(5-fluoropiridin-2-il)-4-[2-(3-metilisotiazol-5il)fenoxi]bencenosulfonamida 467 [MH]+
572
3-ciano-N-(5-fluoropiridin-2-il)-4-[2-(2-metil-1,3-tiazol-4il)fenoxi]bencenosulfonamida 467 [MH]+
573
3-ciano-N-(5-fluoropiridin-2-il)-4-[3-(1-metilpiperidin-4il)fenoxi]bencenosulfonamida 467 [MH]+
574
3-ciano-N-(5-fluoropiridin-2-il)-4-[3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3il)fenoxi]bencenosulfonamida 452 [MH]+
575
3-ciano-N-(5-fluoropiridin-2-il)-4-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1il)fenoxi]bencenosulfonamida 480 [MH]+
576
3-ciano-N-(5-fluoropiridin-2-il)-4-[4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2il)fenoxi]bencenosulfonamida 452 [MH]+
577
3-ciano-N-(5-fluoropiridin-2-il)-4-[2-(4-metilisotiazol-5il)fenoxi]bencenosulfonamida 467 [MH]+
578
3-ciano-N-(5-fluoropiridin-2-il)-4-[3-metoxi-4-(2-metil-1H-imidazol-1il)fenoxi]bencenosulfonamida 480 [MH]+
579
3-ciano-N-(5-fluoropiridin-2-il)-4-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-1il)fenoxi]bencenosulfonamida 466 [MH]+
580
3-ciano-N-(5-fluoropiridin-2-il)-4-[2-(1,3,4-oxadiazol-2il)fenoxi]bencenosulfonamida 438 [MH]+
581
3-ciano-N-(5-fluoropiridin-2-il)-4-[4-(1,3-oxazol-4il)fenoxi]bencenosulfonamida 437 [MH]+
582
4-[4-cloro-2-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]-3-ciano-N-(5-yodo-1,3-tiazol-2il)bencenosulfonamida 584 [M35ClH]+
583
4-[2-(5-amino-1H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3cianobencenosulfonamida 507 [M35ClH]+
584
4-[2-(2-aminopiridin-4-il)-4-fluorofenoxi]-N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3cianobencenosulfonamida 502 [M35ClH]+
585
4-[2-(2-aminopiridin-4-il)-4-clorofenoxi]-N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3cianobencenosulfonamida 516[M35ClH]
586
4-{4-cloro-2-[2-(hidroximetil)piridin-4-il]fenoxi}-N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3cianobencenosulfonamida 533,0 [M35ClH]+
587
4-[2-(6-aminopiridin-3-il)-4-fluorofenoxi]-N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3cianobencenosulfonamida 502 [M35ClH]+
588
4-(4-cloro-2-oxetan-3-ilfenoxi)-N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3cianobencenosulfonamida 482 [M35ClH]+
589
N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3-ciano-4-[4-fluoro-2-(1H-pirazol-5il)fenoxi]bencenosulfonamida 476 [M35ClH]+
590
N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3-ciano-4-[2-(1H-pirazol-4-il)-4(trifluorometil)fenoxi]bencenosulfonamida 526 [M35ClH]+
591
N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3-ciano-4-[2-(1H-pirazol-4-il)-4(trifluorometoxi)fenoxi]bencenosulfonamida 542 [M35ClH]+
592
N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3-ciano-4-{[4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-6(trifluorometil)piridin-3-il]oxi}bencenosulfonamida 540 [M35ClH]+
Ej.N.º:
Nombre EM m/z (a menos que se indique otra cosa)
593
4-(4-cloro-2-piperidin-4-ilfenoxi)-N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3cianobencenosulfonamida 509 [M35ClH]+
594
4-(2-azetidin-3-il-4-clorofenoxi)-N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3cianobencenosulfonamida 481 [M35ClH]+
595
4-{4-cloro-2-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)3-cianobencenosulfonamida 542,0 [M35ClH]+
596
N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3-ciano-4-[4-fluoro-2-(1-metil-1H-pirazol-5il)fenoxi]bencenosulfonamida 490 [M35ClH]+
597
4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3cianobencenosulfonamida 506 [M35ClH]+
598
3-ciano-4-[2-(1H-pirazol-4-il)-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,3-tiazol-4ilbencenosulfonamida 492 [MH]+
599
3-ciano-4-[2-(1H-pirazol-4-il)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-N-1,3-tiazol-4ilbencenosulfonamida 508 [MH]+
600
4-(bifenil-2-iloxi)-3-ciano-N-(5-metil-1,3-tiazol-4-il)bencenosulfonamida 448 [MH]+
601
3-ciano-4-{[4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-il]oxi}-N-1,3tiazol-4-ilbencenosulfonamida 507,0 [MH]+
602
4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-ciano-N-(5-fluoro-1,3-tiazol-4il)bencenosulfonamida 490 [M35ClH]+
603
4-(bifenil-2-iloxi)-3-ciano-N-1,2,4-tiadiazol-3-ilbencenosulfonamida 433 [MH]
604
4-(2-azetidin-3-il-4-clorofenoxi)-2,5-difluoro-N-1,3-tiazol-4ilbencenosulfonamida 458 [M35ClH]+
605
4-[4-cloro-2-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]-2,5-difluoro-N-1,3-tiazol-4ilbencenosulfonamida 469 [M35ClH]+
606
4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-2,5-difluoro-N-1,3-tiazol-4ilbencenosulfonamida 483 [M35ClH]+
607
2,5-difluoro-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-N-1,3tiazol-4-ilbencenosulfonamida 533 [MH]+
608
4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-ciano-N-(5-fluoropiridin-2il)bencenosulfonamida 484 [M35ClH]+
609
3-fluoro-N-(5-fluoro-1,3-tiazol-2-il)-4-{4-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5il]fenoxi}bencenosulfonamida 517 [MH]+
610
4-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)fenoxi]-2-fluoro-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 445 [MH]+
611
4-[4-cloro-2-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]-3-fluoro-N-1,3-tiazol-4ilbencenosulfonamida 451 [M35ClH]+
612
3-fluoro-4-[2-(1H-pirazol-4-il)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-N-1,3-tiazol-4ilbencenosulfonamida 501 [MH]+
613
N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-2,5-difluoro-4-[4-fluoro-2-(1-metil-1H-pirazol-5il)fenoxi]bencenosulfonamida 501 [M35ClH]+
614
N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-2,5-difluoro-4-[4-fluoro-2-(1H-pirazol-4il)fenoxi]bencenosulfonamida 487 [M35ClH]+
615
N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-4-[5-ciano-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-2,5difluorobencenosulfonamida 508 [M35ClH]+
616
5-cloro-4-[2-(5-cianopiridin-3-il)-4-(trifluorometil)fenoxi]-2-fluoro-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 556 [M35ClH]+
Ej.N.º:
Nombre EM m/z (a menos que se indique otra cosa)
617
4-[2-(6-aminopiridin-2-il)-4-fluorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 496 [M35ClH]+
618
4-[2-(2-aminopiridin-3-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 512 [M35ClH]+
619
4-(2-azetidin-3-il-4-clorofenoxi)-5-cloro-2-fluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 475 [M35ClH]+
620
5-cloro-2-fluoro-4-[4-fluoro-2-(1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 470 [M35ClH]+
621
5-cloro-2-fluoro-4-(4-fluoro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi)-N-(1,2,4-tiadiazol5-il)bencenosulfonamida 484 [M35ClH]+
622
4-[2-(2-aminopirimidin-4-il)-4-fluorofenoxi]-N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-2,5difluorobencenosulfonamida 514 [M35ClH]+
623
5-cloro-4-(4-cloro-2-piperidin-4-ilfenoxi)-2-fluoro-N-(5-fluoropiridin-2il)bencenosulfonamida 514 [M35ClH]+
624
5-cloro-4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-2-fluoro-N-(5-fluoropiridin2-il)bencenosulfonamida 509 [M35ClH]
625
5-bromo-2-fluoro-4-[4-fluoro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol-4ilbencenosulfonamida 527 [M79BrH]+
626
2-fluoro-4-[4-fluoro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-5-metil-N-1,3-tiazol-4ilbencenosulfonamida 463 [MH]+
627
5-etil-2-fluoro-4-[4-fluoro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol-4ilbencenosulfonamida 477 [MH]+
628
3-metil-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol-4ilbencenosulfonamida 427 [MH]+
629
3-yodo-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol-4ilbencenosulfonamida 539 [MH]+
630
5-cloro-2-fluoro-4-(4-fluoro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi)-N-(5-metiltiazol-4il)bencenosulfonamida 497 [M35ClH]+
631
5-cloro-6-(4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi)-N-(tiazol-4-il)piridina-3sulfonamida 482 [M35ClH]+
632
2,5-difluoro-4-[2-pirazin-2-il-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 516 [MH]+
633
2,5-difluoro-4-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 522 [MH]+
634
4-[2-(2-aminopiridin-4-il)-4-fluorofenoxi]-2,5-difluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 480 [MH]+
635
4-[4-cloro-2-(5-metil-1H-pirazol-4-il)fenoxi]-2,5-difluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 484 [M35ClH]+
636
4-(4-cloro-2-piperidin-4-ilfenoxi)-2,5-difluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 470 [M35ClH]+
637
4-[4-cloro-2-(1H-pirazol-5-il)fenoxi]-2,5-difluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 470 [MH]+
638
4-(4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi)-2,5-difluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5il)bencenosulfonamida 484,0 [M35ClH]+
639
4-[3-(6-aminopiridin-2-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,3-tiazol-2-ilbencenosulfonamida 450 [MH]+
640
4-[2-(1-acetilazetidin-3-il)-4-clorofenoxi]-3-ciano-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 489 [M35ClH]+
Ej.N.º:
Nombre EM m/z (a menos que se indique otra cosa)
641
3-ciano-4-{4-fluoro-2-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il]fenoxi}-N-1,3-tiazol2-ilbencenosulfonamida 524 [MH]+
642
3-ciano-4-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-ilmetil)fenoxi]-N-1,3-azol-2ilbencenosulfonamida 456 [MH]+
643
3-ciano-N-1,3-tiazol-2-il-4-({6-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3il}oxi)bencenosulfonamida 493 [MH]+
644
3-ciano-4-[(6-fenoxipiridin-3-il)oxi]-N-1,3-tiazol-2-ilbencenosulfonamida 451 [MH]+
645
3-ciano-4-{[6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il]oxi}-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 439 [MH]+
646
3-ciano-4-[(6-fenilpiridin-3-il)oxi]-N-1,3-tiazol-2-ilbencenosulfonamida 435 [MH]+
647
3-ciano-4-({6-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]piridin-3-il}oxi)-N-1,3tiazol-2-ilbencenosulfonamida 507 [MH]+
648
4-[4-cloro-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 472 [M35ClH]+
649
3-ciano-N-1,3-tiazol-2-il-4-{3-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1il]fenoxi}bencenosulfonamida 490 [MH]
650
3-ciano-4-{3-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenoxi}-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 506 [MH]+
651
4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 472 [M35ClH]+
652
4-(4-cloro-2-pirazin-2-ilfenoxi)-3-ciano-N-1,3-tiazol-2-ilbencenosulfonamida 470 [M35ClH]+
653
3-ciano-4-{3-fluoro-5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-N-1,3tiazol-2-ilbencenosulfonamida 524 [MH]+
654
3-ciano-4-{3-[3-(difluorometil)-5-(metoximetil)-1H-pirazol-1-il]fenoxi}-N-1,3tiazol-2-ilbencenosulfonamida 518 [MH]+
655
5-cloro-4-(4-cloro-2-piperidin-4-ilfenoxi)-2-fluoro-N-1,3-tiazol-4ilbencenosulfonamida 502 [M35ClH]+
656
5-cloro-2-fluoro-4-{[2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-il]oxi}N-1,3-tiazol-4-ilbencenosulfonamida 534 [M35ClH]+
657
5-cloro-2-fluoro-4-[4-fluoro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol-4ilbencenosulfonamida 483 [M35ClH]+
658
5-cloro-2-fluoro-4-[4-fluoro-2-(1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol-4ilbencenosulfonamida 469 [M35ClH]+
659
5-cloro-2-fluoro-4-[2-(1H-pirazol-4-il)-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,3-tiazol-4ilbencenosulfonamida 519 [M35ClH]+
660
5-cloro-4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-2-fluoro-N-1,3-tiazol-4ilbencenosulfonamida 499 [M35ClH]+
661
5-cloro-4-[4-cloro-2-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]-2-fluoro-N-1,3-tiazol-4ilbencenosulfonamida 485 [M35ClH]+
662
5-cloro-4-[4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)fenoxi]-2-fluoro-N-1,3-tiazol-4ilbencenosulfonamida 499 [M35ClH]+
663
5-cloro-2-fluoro-4-{[3'-(hidroximetil)-4-(trifluorometil)bifenil-2-il]oxi}-N-1,3tiazol-4-ilbencenosulfonamida 559 [[M35ClH]+
664
5-cloro-2-fluoro-4-[2-(1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,3-tiazol-4ilbencenosulfonamida 518 [M35ClH]+ 520 [M37ClH]+
Ej.N.º:
Nombre EM m/z (a menos que se indique otra cosa)
665
3-ciano-4-{4-[4-(hidroximetil)-1,3-oxazol-2-il]fenoxi}-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 456 [MH]+
666
2,5-difluoro-N-(5-fluoropiridin-2-il)-4-[2-piperidin-4-il-4(trifluorometil)fenoxi]bencenosulfonamida 532 [MH]+
667
4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N-(3,5-difluoropiridin-2-il)-3fluorobencenosulfonamida 495 [M35ClH]+
668
3-cloro-4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N-pirimidin-4ilbencenosulfonamida 476 [M35ClH]+
669
3-cloro-4-[4-fluoro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N-pirimidin-4ilbencenosulfonamida 460 [M35ClH]+
670
4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-fluoro-N-pirimidin-4ilbencenosulfonamida 460 [M35ClH]+
671
3-ciano-4-[2-pirazin-2-il-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 505 [MH]+
672
4-[4-cloro-2-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol-4-ilbencenosulfonamida 433 [M35ClH]+
673
3-cloro-4-[4-cloro-2-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol-4ilbencenosulfonamida 467 [M35ClH]+
674
4-[4-cloro-2-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]-3-fluoro-N-(5-fluoro-1,3-tiazol-2il)bencenosulfonamida 469 [M35ClH]+
675
3-ciano-5-fluoro-4-[4-fluoro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol5-ilbencenosulfonamida 475 [MH]+
676
4-[4-cloro-2-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]-3-ciano-5-fluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 477 [M35ClH]+
677
2,5-difluoro-4-[2-(1H-pirazol-4-il)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 519 [MH]+
678
2,5-difluoro-4-{4-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-N-1,3-tiazol2-ilbencenosulfonamida 517 [MH]+
679
4-[4-cloro-2-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]-2,5-difluoro-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 469 [M35ClH]+
680
4-[4-cloro-2-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]-2-fluoro-N-1,3-tiazol-4ilbencenosulfonamida 451 [M35ClH]+
681
4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-2-fluoro-N-1,3-tiazol-4ilbencenosulfonamida 465 [M35ClH]+
682
2,5-difluoro-N-(5-fluoro-1,3-tiazol-2-il)-4-{4-[1-metil-3-(trifluorometil)-1Hpirazol-5-il]fenoxi}bencenosulfonamida 535 [MH]+
683
4-[4-cloro-2-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]-2,5-difluoro-N-(5-fluoro-1,3-tiazol-2il)bencenosulfonamida 487 [M35ClH]+
684
3-fluoro-4-{4-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 499 [MH]+
685
4-[4-cloro-2-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]-3-fluoro-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 451 [M35ClH]+
686
3-fluoro-4-[4-fluoro-2-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 435 [MH]+
687
3-fluoro-4-[2-(1H-pirazol-4-il)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 501 [MH]+
688
5-cloro-2-fluoro-4-[4-fluoro-2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-5-il)-fenoxi]-N-1,3tiazol-4-il-bencenosulfonamida 513 [M35ClH]+
Ej.N.º:
Nombre EM m/z (a menos que se indique otra cosa)
689
5-cloro-2-fluoro-4-{2-[5-(hidroximetil)piridin-3-il]-4-(trifluorometil)fenoxi}-N-1,3tiazol-4-ilbencenosulfonamida 560 [M35ClH]+
690
4-(2-azetidin-3-il-4-clorofenoxi)-3-ciano-N-1,3-tiazol-2-ilbencenosulfonamida 447 [M35ClH]+
691
4-{4-cloro-2-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]fenoxi}-3-ciano-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 524 [M35ClH]
692
4-[(5-cloro-2'-metilbifenil-2-il)oxi]-3-ciano-N-1,3-tiazol-2-ilbencenosulfonamida 482 [M35ClH]+
693
4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 472 [M35ClH]+
694
4-[4-cloro-2-(1H-1,2,3-triazol-5-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 459 [M35ClH]+
695
4-{4-[4-cloro-1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-3-ciano-N-1,3tiazol-2-ilbencenosulfonamida 554 [M35ClH]+
696
3-ciano-4-[4-yodo-2-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 550 [MH]+
697
4-[4-Bromo-2-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 502 [M79BrH]+
698
4-[4-cloro-2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 489 [M35ClH]+
699
3-ciano-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 506 [MH]+
700
4-(4-cloro-2-piridin-3-ilfenoxi)-3-ciano-N-1,3-tiazol-2-ilbencenosulfonamida 469 [M35ClH]+
701
4-(4-cloro-2-pirimidin-5-ilfenoxi)-3-ciano-N-1,3-tiazol-2-ilbencenosulfonamida 470 [M35ClH]+
702
3-ciano-4-[4-fluoro-2-(6-fluoropiridin-3-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 469 [MH]
703
3-ciano-4-[(4'-ciano-3'-metoxibifenil-2-il)oxi]-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 489 [MH]+
704
3-ciano-4-[2-(1H-pirazol-4-il)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 508 [MH]+
705
4-[4-bromo-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 516 [M79BrH]+
706
4-[2-(3-amino-1H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-3-ciano-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 473 [M35ClH]+
707
4-[2-(5-amino-1H-pirazol-4-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 439 [MH]+
708
3-ciano-4-{4-[3-(difluorometil)-5-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il]fenoxi}-N-1,3tiazol-2-ilbencenosulfonamida 504 [MH]+
709
4-[4-cloro-2-(1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 458 [M35ClH]+
710
4-[4-cloro-2-(4-fluoro-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 476 [M35ClH]+
711
4-[5-cloro-2-(1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 458 [M35ClH]+
712
4-(bifenil-2-iloxi)-3-ciano-N-(5-fluoro-4-metil-1,3-tiazol-2il)bencenosulfonamida 466 [MH]+
713
3-Ciano-N-(5-fluoro-1,3-tiazol-2-il)-4-[4-yodo-2-(1H-pirazol-5il)fenoxi]bencenosulfonamida 568 [MH]+
Ej.N.º:
Nombre EM m/z (a menos que se indique otra cosa)
714
3-ciano-N-(5-fluoro-1,3-tiazol-2-il)-4-[4-(3-hidroxipropil)-2-(1H-pirazol-4il)fenoxi]bencenosulfonamida 500 [MH]+
715
3-ciano-N-(5-fluoro-1,3-tiazol-2-il)-4-[4-(3-hidroxipropil)-2-(1-metil-1H-pirazol5-il)fenoxi]bencenosulfonamida 514 [MH]+
716
3-ciano-N-(5-fluoro-1,3-tiazol-2-il)-4-[4-(2-hidroxietil)-2-(1-metil-1H-pirazol-5il)fenoxi]bencenosulfonamida 500 [MH]+
717
4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenoxi]-3-ciano-N-(5-fluoro-1,3-tiazol2-il)bencenosulfonamida 491 [M35ClH]+
718
3-ciano-N-(5-fluoro-1,3-tiazol-2-il)-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4(trifluorometil)fenoxi]bencenosulfonamida 524 [MH]+
719
3-ciano-4-{3-fluoro-4-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-N-(5fluoro-1,3-tiazol-2-il)bencenosulfonamida 542 [MH]+
720
4-{2-cloro-4-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-3-ciano-N-(5fluoro-1,3-tiazol-2-il)bencenosulfonamida 558 [M35ClH]+
721
4-[4-ciano-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-fluoro-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 456 [MH]+
722
4-[5-cloro-2-(1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-fluoro-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 451 [M35ClH]+
723
3-fluoro-4-[4-isobutil-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 487 [MH]+
724
3-cloro-4-[4-cloro-2-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 468 [M35ClH]+ 470 [M37ClH]+
725
4-{4-cloro-2-[1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-3-ciano-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 556 [M35ClH]+
726
4-[2-(1-azetidin-3-il-1H-pirazol-5-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-1,3tiazol-4-ilbencenosulfonamida 540 [M35ClH]+
727
4-[2-(1-azetidin-3-il-1H-pirazol-4-il)-4-(trifluorometil)fenoxi]-3-ciano-N-1,3tiazol-4-ilbencenosulfonamida 547 [MH]+
728
4-[2-(1-azetidin-3-il-1H-pirazol-5-il)-4-clorofenoxi]-3-ciano-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 514 [M35ClH]+ 516 [M37ClH]+
729
4-{4-cloro-2-[1-(1-metilazetidin-3-il)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-3-ciano-N-1,3tiazol-4-ilbencenosulfonamida 527 [M35ClH]+
730
5-cloro-4-{4-cloro-2-[1-(1-metilazetidin-3-il)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-2-fluoro-N1,3-tiazol-4-ilbencenosulfonamida 554 [M35ClH]+ 556 [M37ClH]+
731
4-{4-cloro-2-[1-(1-metilazetidin-3-il)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-2,5-difluoro-N-1,3tiazol-4-ilbencenosulfonamida 538 [M35ClH]+
732
4-[2-(2-aminopiridin-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 512 [M35CllH]+
733
2,5-difluoro-4-[2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 519 [MH]+
734
4-[4-cloro-2-(1-metilpiperidin-4-il)fenoxi]-2,5-difluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 501 [M35ClH]+
735
2-[4-bromo-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-5-[(1,2,4-tiadiazol-5ilamino)sulfonil]benzamida 535 [M79BrH]+ 537 [M81BrH]+
Ej.N.º:
Nombre EM m/z (a menos que se indique otra cosa)
736
4-[4-cloro-2-(2-piperazin-1-ilpiridin-4-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 554 [MH]+
737
4-[4-cloro-2-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]-3-fluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 452 [M35ClH]+ 454 [M37ClH]+ 450 [M35ClH]452 [M37ClH]
738
4-[4-cloro-2-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]-2,5-difluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 470 [M35ClH]+ 472 [M37ClH]+ 468 [M35ClH]470 [M37ClH]
739
6-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-5-ciano-N-1,3-azol-2-ilpiridina-3sulfonamida 473 [MH]+ 471 [MH]
740
5-ciano-6-{4-[1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-N-1,3-tiazol-2ilpiridina-3-sulfonamida 521 [MH]+ 519 [MH]
741
3-ciano-4-[2-(1H-pirazol-5-il)-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 493 [MH]+ 491 [MH]
742
4-[2-(3-amino-1H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-2,5-difluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 485 [M35ClH]+ 487 [M37ClH]+
743
4-[4-cloro-2-(2-cloropiridin-4-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 504 [M35ClH]+
744
3-cloro-4-(4-cloro-2-piperidin-4-ilfenoxi)-N-pirimidin-4-ilbencenosulfonamida 479 [M35ClH]+
745
3-cloro-4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N-(5-fluoropiridin-2il)bencenosulfonamida 493 [M35ClH]+
746
3-cloro-4-[4-cloro-2-(1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N-pirimidin-4ilbencenosulfonamida 462 [M35ClH]+
747
3-cloro-4-[4-cloro-2-(1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N-1,3,4-adiazol-2ilbencenosulfonamida 468 [M35ClH]+
748
5-cloro-4-{4-cloro-2-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-2-fluoro-N-1,3,4tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida 530 [M35ClH]+
749
4-[4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)fenoxi]-3-fluoro-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 465 [M35ClH]+
750
2,5-difluoro-4-[2-(1H-pirazol-4-il)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-N-1,3-tiazol-4ilbencenosulfonamida 519 [M35ClH]+
751
4-[5-cloro-4-fluoro-2-(1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 477 [M35ClH]+
752
4-[5-cloro-4-fluoro-2-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]-2,5-difluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 488 [M35ClH]+
753
4-[5-cloro-4-fluoro-2-(1H-pirazol-5-il)fenoxi]-2,5-difluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 488 [M35ClH]+
754
4-[5-cloro-4-fluoro-2-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 477 [M35ClH]+
Ej.N.º:
Nombre EM m/z (a menos que se indique otra cosa)
755
5-cloro-2-fluoro-4-[4-fluoro-2-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 470 [M35ClH]+
756
2,5-difluoro-4-[4-fluoro-2-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 454 [MH]+
757
4-[4-cloro-5-fluoro-2-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]-2,5-difluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 488 [M35ClH]+
758
5-cloro-6-{4-[1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-N-1,3-tiazol-2ilpiridina-3-sulfonamida 530 [M35ClH]+
759
5-cloro-6-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol-2-ilpiridina-3sulfonamida 482 [M35ClH]+
760
4-[4-cloro-2-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,3-tiazol-4ilbencenosulfonamida 541 [M35ClH]+
761
4-[4-cloro-2-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,3-tiazol-4ilbencenosulfonamida 541 [M35ClH]+
762
4-[4-cloro-5-fluoro-2-(1H-pirazol-5-il)fenoxi]-2,5-difluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 488 [M35ClH]+
763
4-[4-cloro-5-fluoro-2-(1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 477 [M35ClH]+
764
5-cloro-2-fluoro-4-[2-(1H-pirazol-4-il)-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,3,4-tiadiazol2-ilbencenosulfonamida 520 [M35ClH]+
765
5-cloro-4-(4-cloro-2-piperidin-4-ilfenoxi)-2-fluoro-N-1,3,4-tiadiazol-2ilbencenosulfonamida 503 [M35ClH]+
766
4-[2-(6-aminopiridin-2-il)-4-clorofenoxi]-3-ciano-N-1,3-tiazol-4ilbencenosulfonamida 484 [M35ClH]+
767
4-[4-cloro-2-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,3-tiazol-4ilbencenosulfonamida 458 [M35ClH]+
768
3-ciano-4-[3-(1H-pirazol-3-ilmetil)fenoxi]-N-1,3-tiazol-4-ilbencenosulfonamida 438 [MH]+
769
4-{3-[(1-terc-butil-1H-pirazol-3-il)metil]fenoxi}-3-ciano-N-1,3-tiazol-4ilbencenosulfonamida 494 [MH]+
770
4-(bifenil-2-iloxi)-3-ciano-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]bencenosulfonamida 496 [MH]+
771
N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-4-[4-ciano-2-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]-2,5difluorobencenosulfonamida 494 [M35ClH]+
772
4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-ciano-A/-[5-(trifluorometil)piridin2-il]bencenosulfonamida 534 [M35ClH]+
773
5-cloro-2-fluoro-4-[5-fluoro-2-(1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 470 [M35ClH]+
774
3-ciano-4-[4-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 442 [MH]+
775
4-[2-(1-terc-butil-1H-pirazol-5-il)-4-clorofenoxi]-3-ciano-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 515 [M35ClH]+
776
4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-fluoro-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol2-il)bencenosulfonamida 480 [M35ClH]+
777
5-cloro-4-[4-cloro-2-(1H-1,2,3-triazol-5-il)fenoxi]-2-fluoro-N-tiazol-4ilbencenosulfonamida 486 [M35ClH]+
778
4-(bifenil-3-iloxi)-3-ciano-N-1,3-tiazol-2-ilbencenosulfonamida 434 [MH]+
Ej.N.º:
Nombre EM m/z (a menos que se indique otra cosa)
779
3-ciano-4-{2-fluoro-5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-N-1,3tiazol-2-ilbencenosulfonamida 524 [MH]+
780
3-ciano-N-(5-fluoro-1,3-tiazol-2-il)-4-[5-yodo-2-(1-metil-1H-pirazol-5il)fenoxi]bencenosulfonamida 582 [MH]+
781
2,5-difluoro-4-[4-fluoro-2-(1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 454 [MH]+

Ejemplo 587 4-[2-(6-aminopiridin-3-il)-4-fluorofenoxi]-N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3-cianobencenosulfonamida imagen50
El Ejemplo 587 anterior puede prepararse como sigue. Se cargaron N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3-ciano-N-(2,4
5 dimetoxibencil)-4-(4-fluoro-2-yodofenoxi)bencenosulfonamida (Preparación 217, 100 mg, 0,146 mmol), éster pinacólico del ácido 2-aminopiridina-5-borónico (35,4 mg, 0,161 mmol), tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) (17,3 mg, 0,015 mmol) y carbonato de cesio (143 mg, 0,438 mmol) en un matraz de fondo redondo de 25 ml y se purgaron connitrógeno (x 3). A esto se añadieron 1,4-dioxano recién desgasificado (4 ml) y agua recién desgasificada (1 ml) y el recipiente se calentó a 60ºC y se agitó durante 16 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en
10 metanol (2 ml) antes de cargarse en un cartucho ISOLUTE™ SCX-2 (2 g). El cartucho se lavó con metanol (50 ml) seguido de amoniaco (2 M en metanol, 50 ml). Los lavados básicos se concentraron al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (10 ml). A esta solución se le añadió ácido trifluoroacético (1 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes de la concentración al vacío. El residuo se disolvió en metanol (2 ml) yse cargó en un cartucho ISOLUTE™ PE-AX (5 g). El cartucho se lavó con metanol (3 volúmenes de columna)
15 seguido de ácido fórmico (solución al 2% en metanol, 3 volúmenes de columna). Los lavados ácidos se concentraron al vacío proporcionando un sólido amarillo pegajoso que se trituró en diclorometano proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. Rendimiento de 28 mg, al 38%.
Tr de CLEM = 2,04 minutos. EM m/z 502 [M35ClH]+.
RMN de 1H (d6-DMSO):  6,35 (s a, 2H), 6,45 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,55 (m, 1H), 7,9 (m,20 1H), 8,0 (m, 1H), 8,1 (m, 1H).
Ejemplo 655
5-cloro-4-(4-cloro-2-piperidin-4-ilfenoxi)-2-fluoro-N-1,3-tiazol-4-ilbencenosulfonamida imagen51
El Ejemplo 655 anterior puede prepararse como sigue. A una solución de 4-(5-cloro-2-hidroxifenil)piperidina-1
carboxilato de terc-butilo (Preparación 231, 38 mg, 0,122 mmol) y carbonato potásico (50,6 mg, 0,366 mmol) en
dimetilsulfóxido (1 ml) se le añadió [(5-cloro-2,4-difluorofenil)sulfonil]1,3-tiazol-4-ilcarbamato de terc-butilo
(Preparación 453, 50 mg, 0,122 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas antes de
5 diluirse con acetato de etilo (10 ml) y agua (10 ml). La fase acuosa se acidificó a pH 4 con solución de ácido cítrico
saturada (acuosa) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una
solución acuosa saturada de cloruro sódico (30 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al
vacío, produciendo 4-[2-(4-{[(terc-butoxicarbonil)(1,3-tiazol-4-il)amino]sulfonil}-2-cloro-5-fluorofenoxi)-5
clorofenil]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo en forma de una espuma blanca. Èsta se disolvió en diclorometano 10 (1 ml), se añadió ácido trifluoroacético (200 l) y la reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente antes
de concentrar al vacío. La purificación por HPLC preparativa produjo el compuesto del título.
Tr de CLEM = 1,05 minutos. EM m/z 502 [M35ClH]+.
Ejemplo 782
4-[4-cloro-2-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,3-tiazol-2-ilbencenosulfonamida imagen52
15
Se agitaron 4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (Preparación 205, 624 mg, 2,12 mmol), 3ciano-4-fluoro-N-1,3-tiazol-2-ilbencenosulfonamida (Preparación 46, 500 mg, 1,76 mmol) y carbonato potásico (732 mg, 5,30 mmol) en dimetilsulfóxido (10 ml) a 50ºC durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla se vertió gota a gota en ácido clorhídrico (acuoso 2 M, 100 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente 20 durante 18 horas. El precipitado se filtró y se suspendió en metanol (10 ml). La mezcla se trató con cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano, 2 ml). Después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas. La mezcla se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en metanol (5 ml). La solución negra se pasó a través de un cartucho ISOLUTE™ SCX. El cartucho se eluyó con metanol (100 ml) seguido de amoniaco (2 M en metanol). La solución oscura de amoniaco se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano/metanol (95/5, 5 ml) y se hizo
25 pasar a través de una capa de sílice. La solución se evaporó al vacío. El residuo se purificó usando una cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:acetato de etilo (gradiente de 1:0 a 1:9, en volumen). La concentración al vacío produjo el compuesto del título en forma de un sólido blanco. Rendimiento de 427 mg, al 53%.
Tr de CLEM = 2,26 minutos, EM m/z 458 [M35ClH]+.
30 RMN de 1H (d6-DMSO):  6,87 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,32-7,41 (m, 3H), 7,87 (m, 3H), 8,12 (s a, 1H), 8,23 (d, 1H), 12,83 (s a, 1H), 13,08 (s a, 1H).
Ejemplo 783
3-ciano-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-N-1,3-tiazol-2-ilbencenosulfonamida imagen53
35 Se usaron 2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(trifluorometoxi)fenol (Preparación 533, 50,0 mg, 0,20 mmol) y 3-ciano-4fluoro-N-(1,3-tiazol-2-il)bencenosulfonamida (Preparación 46, 57 mg, 0,20 mmol) para preparar el compuesto del título usando el Procedimiento F anterior. El producto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2)eluyendo con diclorometano:acetato de etilo (gradiente de 8:2 a 2:8, en volumen), produciendo el compuesto del título, 98 mg, rendimiento del 97%.
Tr de CLEM = 1,47 minutos. EM m/z 522 [MH]+.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3):  3,86 (s, 3H), 6,21 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,33(d, 1H), 7,36-7,42 (m, 2H), 7,91 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 11,64 (s a, 1H) ppm. RMN de 19F (376 MHz, CDCl3):  -58,52 (s) ppm.
Ejemplo 784 4-(2-azetidin-3-il-4-clorofenoxi)-5-cloro-N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-2-fluorobencenosulfonamida imagen54
Se agitaron 5-cloro-N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)-2,4-difluorobencenosulfonamida (Preparación655) y 3-(5-cloro-2-hidroxifenil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (Preparación 237) en diclorometano (2 ml) y
10 ácido trifluoroacético (1 ml) para preparar el compuesto del título usando el Procedimiento F anterior pero donde la N,N-dimetilformamida se reemplazó con dimetilsulfóxido. El producto en bruto se concentró al vacío y se purificó por HPLC preparativa, produciendo el compuesto del título.
Tr de CLEM = 2,47 minutos. EM m/z 509 [M35ClH]+.
Ejemplo 785
15 N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3-ciano-4-[4-fluoro-2-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]bencenosulfonamida imagen55
Se disolvieron N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3-ciano-4-(4-fluoro-2-yodofenoxi)bencenosulfonamida (Preparación 240, 50 mg, 0,09 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (27 mg, 0,14 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (10 mg, 0,009 mmol) y carbonato sódico (30 mg, 0,28 mmol) en dimetilformamida:agua (2:1, 1,5 ml) y se
20 calentaron a 90ºC durante 18 horas. La reacción se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó al vacío, produciendo un aceite pardo. La purificación por HPLC preparativa produjo el compuesto del título. Rendimiento de 12,5 mg al 30%.
Tr de CLEM = 2,50 minutos. EM m/z 476 [M35ClH]+.
Ejemplo 786
25 N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3-ciano-4-[4-cloro-2-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]bencenosulfonamida imagen56
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el mismo procedimiento que se usó para el Ejemplo 785 anterior usando 4-(4-cloro-2-yodofenoxi)-N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3-cianobencenosulfonamida (Preparación 219) y 4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol como materiales de partida. La purificación por HPLC
5 preparativa proporcionó el compuesto del título. Rendimiento de 7,8 mg al 17%.
CLEM Tr = 2,45 minutos. EM m/z 492 [M35ClH]+.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3):  6,63 (d, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,80 (m, 3H), 8,15(s, 1H).
Ejemplo 787 10 4-[2-(2-aminopiridin-4-il)-4-clorofenoxi]-2,5-difluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida imagen57
Una suspensión de N-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida (Preparación 647, 10 g, 22,45 mmol), 2-(2-aminopiridin-4-il)-4-clorofenol (Preparación 258, 5 g, 22,67 mmol) y carbonato potásico (3,72 g, 26,94 mmol) en dimetilsulfóxido (150 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se repartió15 entre acetato de etilo (150 ml) y una solución de cloruro sódico acuosa saturada (150 ml). La fase orgánica se recogió y se concentró al vacío, produciendo un residuo naranja. Este se disolvió en diclorometano (145 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (8,48 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas antes de concentrar al vacío proporcionando un residuo rosa. Este se recogió en acetato de etilo (200 ml), formando una suspensión blanca que se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico (200 ml). La filtración produjo un 20 sólido blanco que se secó al vacío, se suspendió en agua y ácido clorhídrico (solución acuosa 1 N, 1,05 equiv.) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se recogió y se concentró al vacío, produciendo el compuesto del título.
Tr de CLEM = 1,92 minutos. EM m/z 496 [M35ClH]+.
RMN de 1H (d6-DMSO):  6,95 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,958,05 (m, 3H), 8,40 (s, 1H).
25 Ejemplo 788
4-[2-(5-amino-1H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-1,3-tiazol-4-ilbencenosulfonamida imagen58
A una suspensión de hidruro sódico (29 mg, 1,2 mmol) en dimetilformamida (1 ml) se le añadió N-(1-terc-butil-4-(5cloro-2-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (Preparación 209, 239 mg, 0,661 mmol) y se agitódurante 30 minutos. A esto se añadió 5-cloro-2,4-difluorofenilsulfonil(tiazol-4-il)carbamato de terc-butilo (Preparación453, 206 mg, 0,501 mmol) y se agitó durante 24 horas. Después de este tiempo solo se observó una pequeña 5 cantidad de producto, por lo que se añadió carbonato potásico (40 mg, 0,3 mmol) y la reacción se calentó a 55ºC durante 3 días. La reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo y el extracto orgánico se lavó con agua y una solución de cloruro sódico acuosa saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna automatizada eluyendo con acetato de etilo:hexanos (gradiente de 0:1 a 1:0, por volumen) produjo un producto totalmente protegido. Este residuo se disolvió en metanol10 (1 ml) y se añadieron una solución de carbonato sódico (acuosa 2 M, 0,08 ml, 0,2 mmol) y agua (0,2 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y después se calentó a 55ºC durante 16 horas antes de la concentración al vacío y el paso a través de una columna corta de gel de sílice eluyendo con metanol:diclorometano (gradiente de 0:1 a 1:9, en volumen). Todas las fracciones de producto relacionadas se combinaron, se concentraronal vacío y se disolvieron en metanol (saturado en cloruro de hidrógeno gaseoso) y se calentaron a 50ºC durante 16
15 horas. La purificación por HPLC preparativa produjo el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 31 mg, rendimiento del 12%.
Tr de CLEM = 1,72 minutos. EM m/z 500 [M35ClH]+.
RMN de 1H (300 MHz, d6-DMSO):  6,85 (d, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,93 (d, 1H), 8,93 (m, 1H), 11,45 (s a, 1H).
20 Ejemplo 789
2,5-difluoro-4-[2-(1H-pirazol-5-il)-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida imagen59
Una suspensión de N-(2,4-dimetoxibencil)-2,5-difluoro-4-[2-yodo-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida (Preparación 363, 100 mg, 0,14 mmol), carbonato potásico (48 mg, 1,12 mmol) y 125 (etoximetil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (Preparación 337, 70 mg, 0,28 mmol) en 1,4dioxano (5 ml) y agua (2 ml) se desgasificó y se añadió tetraquis paladio (16 mg, 0,014 mmol) antes delcalentamiento a 80ºC durante 16 horas. Se añadieron diclorometano (20 ml) y agua (10 ml) y los extractos orgánicos se separaron y se evaporaron al vacío, produciendo el producto en bruto. Se añadieron diclorometano (10 ml) y ácido trifluoroacético (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas antes de la
30 concentración al vacío. Se añadió ácido clorhídrico (4 M en 1,4-dioxano, 10 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas antes de la concentración al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa, produciendo el producto deseado, 6 mg, rendimiento del 9%.
Tr de CLEM = 4,23 minutos. EM m/z 504 [MH]+.
RMN de 1H (CD3OD):  8,05 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,70 (m, 1H), 8,95-9,10 (m, 3H), 9,70 (m, 2H).
35 Ejemplo 790
2,5-difluoro-4-[2-(1H-pirazol-4-il)-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida imagen60
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el mismo procedimiento que se usó para el Ejemplo 789 anterior usando N-(2,4-dimetoxibencil)-2,5-difluoro-4-[2-yodo-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-540 ilbencenosulfonamida (Preparación 363) y el éster borónico de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H
pirazol-1-carboxilato de terc-butilo. La purificación usando cromatografía de fase inversa produjo el compuesto del título. Tr de CLEM = 3,98 minutos. EM m/z 504 [MH]+. RMN de 1H (CD3OD):  8,30 (m, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,85 (m, 1H), 9,05 (m, 1H), 9,35-9,45 (m, 3H), 10,65 (s, 1H).
Ejemplo 791 4-(4-cloro-2-(1H-pirazol-4-il)fenoxi)-3-ciano-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida imagen61
El compuesto del título se preparó a partir de 4-(4-cloro-2-yodofenoxi)-3-ciano-N-(1,2,4-tiadiazol-5il)bencenosulfonamida (Preparación 355) y (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol usando el
10 Procedimiento E anterior con irradiación de microondas durante 1 hora a 85ºC.
Tr de CLEM = 3,24 minutos. EM m/z 457 [M35ClH]-.
RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO):  6,85 (d, 1H), 7,30-7,40 (m, 2H), 7,95 (m, 2H), 8,00 (s, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,45 (s, 1H).
Ejemplo 792 15 4-[2-(5-amino-1H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-3-ciano-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida imagen62
A una solución de la N-{1-terc-butil-4-[5-cloro-2-(2-ciano-4-{[(2,4-dimetoxibencil)(1,2,4-tiadiazol-5il)amino]sulfonil}fenoxi)fenil]-1H-pirazol-5-il}-2,2,2-trifluoroacetamida (Preparación 419, 157 mg, 0,20 mmol) en metanol (15 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno (4 M en 1,4-dioxano, 3 ml). La solución amarilla resultante se agitó
20 y se calentó a 60ºC durante 48 horas. El disolvente se retiró al vacío proporcionando un residuo amarillo pálido. El material se purificó por cromatografía en columna (columna de gel de sílice de 80 g) eluyendo con metanol:diclorometano (5:95, en volumen), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido oleoso amarillo, 56 mg, rendimiento del 59%.
Tr de CLEM = 3,09 minutos. EM m/z 474 [M35ClH]+.
25 RMN de 1H (CD3OD):  6,64-6,70 (m, 1H), 7,19-7,22 (m, 1H), 7,31-7,38 (m, 1H), 7,50 (s a, 1H), 7,64 (s a, 1H), 7,867,90 (m, 2H), 8,10 (s, 1H).
Ejemplo 793
3-ciano-4-[2-(1H-pirazol-5-il)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida imagen63
30 Se disolvieron 3-ciano-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)-4-[2-yodo-4-(trifluorometoxi)fenoxi]bencenosulfonamida (Preparación 760, 500 mg, 0,88 mmol), 1-(etoximetil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (Preparación 337,
600 mg, 1,4 mmol), tetraquis trifenilfosfina paladio (0) (78 mg, 0,067 mmol) y carbonato sódico (420 mg, 3,963 mmol) en una mezcla de agua (4 ml) y 1,4-dioxano (12 ml) y se calentó a 85ºC en atmósfera de N2 durante 7 horas. Se añadió 1-(etoximetil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol adicional (100 mg 0,23 mmol) y tetraquistrifenilfosfina paladio (0) (10 mg, 0,008 mmol) y la reacción se agitó a 85ºC en atmósfera de N2 durante 18 horas. La 5 reacción se interrumpió por la adición de acetato de etilo (20 ml) y una solución acuosa saturada de salmuera (20 ml). La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío antes de la purificación usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (100:0:0 a 95:5:0,5 v/v/v de diclorometano:metanol:ácido acético) produciendo un sólido blanco. Este se disolvió en HCl 4 M en 1,4-dioxano (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas antes de la concentración al vacío y la purificación usando cromatografía en columna
10 sobre gel de sílice (100:0:0 a 90:10:1 v/v/v de diclorometano:metanol:ácido acético), produciendo un residuo que se trituró en diclorometano (5 ml), produciendo 210 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco en forma de la sal HCl.
Tr de CLEM = 1,56 minutos. EM m/z 509 [MH]+.
RMN de 1H (d6-DMSO):  6,55 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,45-7,50 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,90-8,00 (m, 2H), 8,25 (s, 1H), 15 8,45 (s, 1H).
Ejemplo 794
4-[2-(5-amino-1H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida imagen64
Se añadió dimetilsulfóxido (5,0 ml) a un matraz que contenía N-[1-terc-butil-4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]
20 2,2,2-trifluoroacetamida (Preparación 209, 0,100 g, 0,000276 mol), 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-2,4-difluoro-N1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida (Preparación 333, 0,116 g, 0,000251 mol) y carbonato potásico (0,104 g, 0,000753 mol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 16 horas.La mezcla de reacción se vertió en agua (50,0 ml) y el producto acuoso se extrajo con acetato de etilo (4 x 30,0 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución de cloruro sódico acuosa saturada (30 ml), se
25 secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en metanol (5,0 ml) y ácido clorhídrico (4 M en 1,4-dioxano, 5,0 ml, 0,020 mol) y se agitó a 100ºC en atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía de fase inversa eluyendo con agua:acetonitrilo:ácido trifluoroacético (gradiente de 95:5:0,1 a 30:70:0,1, en volumen), proporcionando una goma incolora. Esta se trituró con heptano proporcionando el compuesto del título en forma de un polvo blanco, 0,030 g,
30 rendimiento del 22%.
Tr de CLEM = 3,40 minutos. EM m/z 501 [M35Cl35ClH]+.
RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO):  6,75 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,85 (m, 1H),8,4 (s, 1H).
Ejemplo 795
35 3-ciano-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida imagen65
El compuesto del título se preparó a partir de 3-ciano-N-(2,4-dimetoxibencil)-4-[2-yodo-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-N1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida (Preparación 497) y éster pinacólico del ácido 1-metil-1H-pirazol-5-borónico usando el Procedimiento E anterior. La purificación produjo el compuesto del título.
40 Tr de CLEM = 3,96 minutos. EM m/z 523 [MH]+.
RMN de 1H (CDCl3):  3,9 (s, 3H), 6,25 (m, 1H), 6,7 (m, 1H), 7,3-7,45 (m, 3H), 7,9 (m, 1H), 8,05 (m, 3H).
Ejemplo 796
5-cloro-4-(4-cloro-2-piperidin-4-ilfenoxi)-2-fluoro-A/-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida imagen66
A una solución de 4-(5-cloro-2-hidroxifenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (Preparación 231, 0,500 g, 0,0014 mol) y carbonato potásico (0,579 g, 0,00419 mol) en dimetilsulfóxido (5,0 ml) se le añadió 5-cloro-N-(2,45 dimetoxibencil)-2,4-difluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida (Preparación 333, 0,644 g, 0,0014 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 1,5 horas antes de la dilución con acetato de etilo (10,0 ml) y agua (10,0 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10,0 ml). Los extractosorgánicos combinados se lavaron con una solución de cloruro sódico acuosa saturada (30 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (columna 10 de gel de sílice de 40 g) eluyendo con acetato de etilo:heptano (gradiente de 0:1 a 35:65, en volumen),proporcionando 1,03 g de 4-[5-cloro-2-(2-cloro-4-{[(2,4-dimetoxibencil)(1,2,4-tiadiazol-5-il)amino]sulfonil}-5fluorofenoxi)fenil]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido blanco. Este material se disolvió en diclorometano (5,0 ml), se añadió ácido trifluoroacético (1,0 ml) y la reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Se añadió metanol (5,0 ml), produciendo un precipitado blanco. Esta mezcla de
15 suspensión se filtró a través de un lecho corto de Celite™ y se lavó con metanol. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se diluyó con metanol (2,0 ml), diclorometano (2,0 ml) y bicarbonato sódico acuoso saturado (4,0 ml) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, produciendo un sólido blanco. La suspensión se filtró y el sólido se lavó con agua y éter dietílico. El sólido recogido se recristalizó en acetonitrilo caliente y etanol (1:1 v/v), produciendoel compuesto del título en forma de un sólido blanco, 0,1929 mg, rendimiento del 27%.
20 RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO):  1,83 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 3,02 (m, 3H), 3,33 (d, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,29 (s a, 2H).
Anál. calc. para C19H17Cl2FN4O3S2.0.12C4H10: C, 45,41; H, 3,51; N, 11,01. Encontrado: C, 45,19; H, 3,49; N, 11,02.
Ejemplo 797
3-ciano-4-[2-(5-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida imagen67
25 Se disolvió 3-ciano-4-[2-(5-metil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida (Preparación 428, 345 mg, 0,46 mmol) en HCl 4 N en 1,4-dioxano (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas antes de la concentración al vacío. El residuo obtenido se purificó usando un ISCO™ (12 g de SiO2) eluyendo con metanol:diclorometano (gradiente de 0:1 a 1:9, en volumen). El compuesto
30 purificado se trituró con diclorometano (10 ml), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (148 mg, al 34% -aislado en forma de la sal clorhidrato).
Tr de CLEM = 1,84 minutos. EM m/z 507 [MH]+.
RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO):  2,25 (s, 3H), 6,85 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,80 (s, 2H), 7,90 (d, 1H),8,20 (s, 1H), 8,45 (s, 1H).
35 Ejemplo 798
4-{2-[2-(aminometil)piridin-4-il]-4-clorofenoxi}-5-cloro-2-fluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida imagen68
Se disolvió parcialmente 5-cloro-4-[4-cloro-2-(2-cianopiridin-4-il)fenoxi]-N-(2,4-dimetoxibencil)-2-fluoro-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida (Preparación 340, 0,04 g, 0,00006 mol) en metanol (5,0 ml) y 1,4-dioxano (5,0 ml). La solución se pasó 3 veces a través de un H-Cube™ a 70ºC con catalizador de níquel de Raney (cartucho de 30
5 mm) eluyendo con metanol, consiguiendo la conversión completa. La concentración al vacío produjo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro, 0,004 g, rendimiento del 10%.
Tr de CLEM = 1,13 minutos. EM m/z 527,0 [M35ClH]+.
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD):  4,11 (s, 2H), 6,52 (m 1H), 6,97 (m 1H), 7,24 (m, 1H), 7,55 (m, 4H), 7,85 (s 1H), 8,59 (m, 1H).
10 Ejemplo 799
3-ciano-4-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida imagen69
A una suspensión de polvo de cinc (458 mg, 7,00 mmol) y cloruro de litio (212 mg, 5,00 mmol) en tetrahidrofurano se le añadió dibromoetano (0,043 ml, 0,50 mmol) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 70ºC durante 10 15 minutos antes del enfriamiento y la adición de clorotrimetilsilano (0,013 ml, 0,10 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, después se añadió 4-yodotetrahidro-2H-pirano (1060 mg, 5,00 mmol) y la agitación continuó durante 18 horas. Esta mezcla se añadió a una suspensión pre-agitada (10 minutos) de 3-ciano-N-(2,4dimetoxibencil)-4-[2-yodo-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida (Preparación 429, 11 mg, 0,3 mmol), acetato de paladio (II) (6,7 mg, 0,03 mmol) y diciclohexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (24,6 mg, 0,06 20 mmol) en tetrahidrofurano (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de verterla en una solución de cloruro de amonio acuosa saturada (10 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío obteniendo un residuo que se purificó usando un sistema ISCO™ eluyendo con heptano:acetato de etilo (de 1:0 a 4:6, en volumen). El residuo se disolvió en diclorometano (3 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (3 ml). Después de
25 agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se añadió metanol (20 ml) y el precipitado resultante se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La materia prima se purificó usando HPLC preparativa proporcionando el compuesto del título.
Tr de CLEM = 2,51 minutos. EM m/z 509 [MH]-.
Ejemplo 800
30 5-cloro-2-fluoro-N-(5-fluoropiridin-2-il)-4-[2-piperidin-4-il-4-(trifluorometil)fenoxi]bencenosulfonamida imagen70
Una mezcla de 4-[2-hidroxi-5-(trifluorometil)fenil]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (Preparación 317, 51 mg, 0,15
mmol), 5-cloro-2,4-difluoro-N-(5-fluoropiridin-2-il)-N-(metoximetil)bencenosulfonamida (Preparación 349, 50 mg, 0,1 mmol) y carbonato potásico (28 mg, 0,20 mmol) en dimetilsulfóxido anhidro (2 ml) se calentó a 50ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con solución de 5 cloruro sódico acuosa saturada, agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite espeso amarillo claro, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. El residuo se diluyó con diclorometano (2 ml), se añadió ácido trifluoroacético (210 ul, 2,7 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución de reacción se concentró al vacíoy se purificó por HPLC preparativa, produciendo el compuesto del título en forma de un polvo blanco, 55,3 mg (en
10 forma de la sal del ácido trifluoroacético).
Tr de CLEM = 1,54 minutos. EM m/z 548 [M35ClH]+.
RMN de 1H (CD3OD):  1,94-2,32 (m, 5H), 3,09-3,28 (m, 2H), 3,47-3,63 (m, 2H), 6,97-7,31 (m, 3H), 7,72-7,55 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,21 (m, 1H)
Ejemplo 801
15 4-[2-(1-azetidin-3-il-1H-pirazol-5-il)-4-clorofenoxi]-2,5-difluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida imagen71
Se disolvió 4-(4-cloro-2-{1-[1-(difenilmetil)azetidin-3-il]-1H-pirazol-5-il}fenoxi)-N-(2,4-dimetoxibencil)-2,5-difluoro-N1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida (Preparación 688, 270 mg, 0,321 mmol) en diclorometano (15 ml) y N,N,N',N'tetrametilnaftaleno-1,8-diamina (85 mg, 0,40 mmol) seguido de cloroformiato de 1-cloroetilo (0,07 ml, 0,65 mmol) y la 20 solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (40 ml) y una solución de ácido cítrico acuosa 1 M (20 ml), el acetato de etilo se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se evaporó y los disolventes se retiraron al vacío dando un aceite. El aceite se disolvió en metanol (15 ml) y se calentó a reflujo durante 5 horas. Un poco del metanol se retiró al vacío dejando aproximadamente 5 ml, el sólido precipitado se retiró por filtración y el filtrado se absorbió sobre gel de sílice (5 g) y
25 se secó antes de la purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando metanol al 10-25% v/v (que contenía amoniaco acuoso 0,880 al 10% v/v) en diclorometano. Esto proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido rosáceo, 80 mg.
Tr de CLEM = 1,10 minutos, m/z = 525 [M35ClH]+; 527 [M37ClH]+.
RMN de 1H (d6-DMSO):  3,20 (s a, 3H), 4,22-4,28 (m, 4H), 5,14-5,21 (m, 1H), 6,45 (d, 1H), 7,03-7,09 (m, 1H), 7,23 30 (d, 1H), 7,52-7,61 (m, 3H), 7,72 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,75 (s a, 1H).
Análisis CHN. Requerido para el monohidrato: C 44,24, H 3,16, N 15,48. Encontrado: C 44,33/44,19, H 3,22/3,22, N15,66/15,68.
Sal del ácido trifluoroacético del Ejemplo 801
4-[2-(1-azetidin-3-il-1H-pirazol-5-il)-4-clorofenoxi]-2,5-difluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida imagen72
A continuación se proporciona un procedimiento alternativo a la sal del ácido trifluoroacético del Ejemplo 801:
Se disolvió 3-{5-[5-cloro-2-(4-{[(2,4-dimetoxibencil)(1,2,4-tiadiazol-5-il)amino]sulfonil}-2,5-difluorofenoxi)fenil]-1Hpirazol-1-il}azetidina-1-carboxilato de tert-butilo (Preparación 850, 145,47 g, 0,1455 mol) en diclorometano (1450 ml) y después se añadió lentamente ácido trifluoroacético (354,7 ml, 4,69 mol) durante 30 minutos. La mezcla rosa se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se añadió metanol (1450 ml) dando un precipitado blanco. El sólido se retiró por filtración y el filtrado se concentró al vacío dando un aceite. El aceite se disolvió en un pequeño volumen de metanol y se añadió muy lentamente éter metil terc-butílico con agitación dando una dispersión oleosa
5 que no cristalizará. Los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se disolvió en metanol y se evaporó, esto se repitió dos veces más, dando una espuma. La espuma se trituró con éter metil terc-butílico, se retiró por filtración y se secó dando el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato que era un polvo amarillo pálido, (120 g).
Tr de HPLC = 2,22 minutos.
RMN de 1H (CD3OD)  4,50-4,55 (m, 4H), 5,19-5,28 (m, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,76-6,82 (m, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,54 (d, 10 1H), 7,60-7,64 (m, 1H), 7,68-7,74 (m, 2H), 8,24 (s, 1H).
Ejemplo 802
3-ciano-4-[2-piridazin-4-il-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida imagen73
A una solución de 3-ciano-N-(2,4-dimetoxibencil)-4-[2-piridazin-4-il-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5
15 ilbencenosulfonamida (Preparación 711, 59,7 mg, 0,091 mmol) en diclorometano (3 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (0,33 ml) La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo púrpura se repartió entre diclorometano (10 ml) y agua (10ml). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución de cloruro sódico acuosa saturada (10 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y el
20 disolvente se retiró al vacío, proporcionando un sólido pardo (30,7 mg, al 67%).
Tr de CLEM = 3,81 minutos, EM m/z 505 [MH]+.
RMN de 1H (d6-DMSO):  7,28 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,27 (m,1H), 8,44 (s, 1H), 9,31 (m, 1H), 9,45 (m, 1H).
Procedimiento 2
25 La sal sódica del Ejemplo 802 puede también prepararse como se indica a continuación.
A una solución de 3-ciano-N-(2,4-dimetoxibencil)-4-[2-piridazin-4-il-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida (Preparación 711, 18,2 g, 0,028 mol) en diclorometano (182 ml) se le añadió gota a gota ácido trifluoroacético (91 ml) durante 3 minutos. La mezcla se agitó durante 45 minutos antes de la adición de agua (200 ml) y metanol (200 ml). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes de la 30 filtración a través de una capa corta de sílice (9 cm de diámetro x 2 cm de profundidad). El filtrado se concentró al vacío retirando los extractos orgánicos antes de la adición de una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (91 ml) y diclorometano (150 ml) con agitación vigorosa durante 30 minutos. La fase acuosa se extrajo con metil etil cetona (3 x 100 ml) y se añadió bicarbonato sódico sólido (20 g) para mejorar la separación de las fases acuosas/orgánicas. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (150 ml) y se secaron sobre
35 sulfato sódico antes de la adición de tolueno (180 ml) y la concentración/secado al vacío a 50ºC. El sólido naranja pálido resultante (14,7 g) se suspendió en agua (120 ml) a temperatura ambiente durante 100 minutos antes de la filtración y el secado al vacío, proporcionando la sal sódica del compuesto del título en forma de un sólido de colorcrema (9,6 g).
RMN de 19F (d6-DMSO):  -60,5 ppm (s).
40 RMN de 1H (d6-DMSO):  7,22 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,80-8,00 (m, 4H), 8,04 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 9,45 (s, 1H).
Ejemplo 803
4-[2-(5-amino-1H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-1,3,4-tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida imagen74
El compuesto del título se preparó a partir de N-[1-terc-butil-4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-1H-pirazol-3-il]-2,2,2trifluoroacetamida (Preparación 209) y 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-2,4-difluoro-N-1,3,4-tiadiazol-2ilbencenosulfonamida (Preparación 247) usando el Procedimiento B anterior con la excepción de que el
5 calentamiento a 55ºC en metanol saturado con HCl (gas) durante 16 horas se usó para retirar los grupos protectores. La purificación por HPLC preparativa produjo el compuesto del título.
Tr de CLEM = 1,61 minutos.
EM m/z 503 [M37ClH]+, 501 [M35ClH]+. RMN de 1H (d6-DMSO):  4,50 (s a, 2H), 6,89 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 8,81 (d, 1H).
10 Ejemplo 804
4-[4-cloro-5-fluoro-2-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida imagen75
A una solución de 4-[5-cloro-2-(2-ciano-4-{[(2,4-dimetoxibencil)(1,2,4-tiadiazol-5-il)amino]sulfonil}fenoxi)-4fluorofenil]-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (Preparación 728, 190 mg, 0,26 mmol) en diclorometano (5 ml) se 15 le añadió ácido trifluoroacético (0,3 ml, 3,65 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se inactivó mediante la adición de agua (10 ml) y la mezcla resultante se dejó en agitación durante 20 minutos. Después, las fases se separaron, la fase orgánica se lavó con una solución de cloruro sódico acuosa saturada (5 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El aceite en bruto se purificó usando ISCO™ (cartucho de 5 g) con un gradiente de metanol al 1-20% v/v en
20 diclorometano como eluyente. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (61 mg, al 50%).
Tr de CLEM = 4,51 minutos, EM m/z 477 [M35ClH]+.
RMN de 1H (d6-DMSO): δ 6,95 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,80-8,01 (m, 2H), 8,10 (m, 2H), 13,0 (s a, 1H).
Ejemplo 805
2,5-difluoro-4-[2-piridazin-4-il-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida imagen76
La mezcla de N-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida (Preparación 647, 44 mg, 0,10 mmol), 2-piridazin-4-il-4-(trifluorometil)fenol (Preparación 712, 34 mg, 0,10 mmol) y carbonato potásico (55 mg, 0,40 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución de ácido clorhídrico acuosa 2 M (5,0 ml) y se filtró dando un sólido. El sólido se disolvió en diclorometano (1,0 ml) y a la solución se le añadió ácido trifluoroacético (1,0 ml). La solución resultante seagitó durante 16 horas. A la mezcla de reacción se le añadió metanol (5,0 ml) y se retiró por filtración un sólido polimérico. El filtrado se concentró al vacío dando un residuo. El residuo se pasó a través de una columna SCX™ de
5 5 g con una solución de diclorometano:metanol 1:1 y después con de diclorometano:metanol:solución 7 N de amoniaco en metanol 1:0,75:0,25 . El filtrado se concentró al vacío y se purificó por HPLC. Rendimiento de 7,3 mg, al 14%.
Tr de CLEM = 2,44 minutos. EM m/z 516 [MH]+.
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD):  7,25 (m, 1H), 7,30 (d-d, 1H), 7,80-7,85 (m, 2H), 8,00 (d, 1H), 8,05 (d-d, 1H), 8,25 10 (s, 1H), 9,30 (d, 1H), 9,50 (s, 1H).
Ejemplo 806
5-cloro-2-fluoro-4-{4-fluoro-2-[1-(1-metilazetidin-3-il)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-N-1,2,4-tiadiazol-5
ilbencenosulfonamida imagen77
15 El compuesto del título se preparó de forma análoga al Ejemplo 807 a continuación usando 4-[2-(1-azetidin-3-il-1Hpirazol-5-il)-4-fluorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida (Ejemplo 810, 45 mg, 0,08mmol). Rendimiento de 14,5 mg al 34%.
Tr de CLEM = 2,49 minutos, m/z 539 [M35ClH]+.
Fr de TLC = 0,5 (2:1:1 de metil isobutil cetona:ácido acético:agua).
20 RMN de 1H (d6-DMSO):  2,94 (s, 3H), 4,13-4,58 (m, 4H), 5,20 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,26-7,34 (m, 1H), 7,39-7,48 (m, 2H), 7,67-7,74 (m, 2H), 7,91 (s, 1H).
Ejemplo 807
5-cloro-2-fluoro-4-{4-fluoro-2-[1-(1-metilazetidin-3-il)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-N-1,3-tiazol-4
ilbencenosulfonamida imagen78
25 Se agitó 4-[2-(1-azetidin-3-il-1H-pirazol-5-il)-4-fluorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-1,3-tiazol-4-ilbencenosulfonamida (Ejemplo 808, 29 mg, 0,052 mmol) en diclorometano (2 ml), se añadieron metanol (0,2 ml), formaldehído acuoso (0,015 ml de 37% p/vol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos más. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (37 mg, 0,172 mmol) y la solución se agitó durante 3 horas. Los disolventes se retiraron
30 al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se extrajo con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (2 x 10 ml) y salmuera (2 x 10 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó dando un sólido. El compuesto se purificó usando HPLC preparativa produciendo el compuesto del título. Rendimiento de 15,9 mg al 57%.
Tr de CLEM = 2,38 minutos, m/z 538 [M35ClH]+.
35 RMN de 1H (CD3OD):  4,25 (m, 4H), 5,25 (m, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,66 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,92 (s, 1H), 9,17 (s a, 1H), 11,32 (s a, 1H).
Ejemplo 808 4-[2-(1-azetidin-3-il-1H-pirazol-5-il)-4-fluorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-1,3-tiazol-4-ilbencenosulfonamida imagen79
El compuesto del título se preparó de forma análoga al Ejemplo 809, a continuación, a partir de {[5-cloro-4-(2-{1-[15 (difenilmetil)azetidin-3-il]-1H-pirazol-5-il}-4-fluorofenoxi)-2-fluorofenil]sulfonil}1,3-tiazol-4-ilcarbamato de terc-butilo (Preparación 683, 140 mg, 0,177 mmol). Rendimiento de 42 mg al 42%.
Tr de CLEM = 1,04 minutos, m/z 524 [M35ClH]+. RMN de 1H (CD3OD):  4,25 (m, 4H), 5,25 (m, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,92 (d, 1H) 7,08 (s, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,66 (s, 1H),7,79 (d, 1H), 8,92 (s, 1H), 9,17 (s a, 1H), 11,32 (s a, 1H).
10 Ejemplo 809 4-[2-(1-azetidin-3-il-1H-pirazol-5-il)-4-clorofenoxi]-3-ciano-N-1,3-tiazol-4-ilbencenosulfonamida imagen80
Se agitó ({4-[2-(1-azetidin-3-il-1H-pirazol-5-il)-4-clorofenoxi]-3-cianofenil}sulfonil)1,3-tiazol-4-ilcarbamato de terc-butilo (Preparación 679, 200 mg, 0,326 mmol) en una solución de cloruro de hidrógeno 4 M en 1,4-dioxano (10 ml) a
15 temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió entre éter metil t-butílico (80 ml) y agua (40 ml). La fase acuosa se neutralizó a pH = 7 añadiendo hidrogenocarbonato sódico y después se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel desílice usando diclorometano:metanol:amoniaco acuoso 0,880, de 90:10:1 a 70:30:3. Esto dio un polvo caoba (65 mg) que se trituró con éter metil terc-butílico, dando el compuesto del título en forma de un polvo caoba, 55 mg.
20 Tr de CLEM = 1,26 minutos, m/z 513 [M35ClH]+; 515 [M37ClH]+.
RMN (d6-DMSO)  3,31 (s a, 2H), 4,04-4,14 (m, 4H), 5,05-5,14 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,38 (s a, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,67 (s, 1H).
Ejemplo 810
4-[2-(1-azetidin-3-il-1H-pirazol-5-il)-4-fluorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida imagen81
El compuesto del título se preparó de forma análoga al Ejemplo 809, anterior, a partir de 5-cloro-N-(2,4dimetoxibencil)-4-(2-{1-[1-(difenilmetil)azetidin-3-il]-1H-pirazol-5-il}-4-fluorofenoxi)-2-fluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida (Preparación 681, 500 mg, 0,594 mmol). La purificación final se consiguió suspendiendo el sólido en metanol y la mezcla se filtró a través de Celite™ (se descartó el sólido púrpura insoluble). El filtrado
5 incoloro se evaporó y el residuo se trituró con éter dietílico y el sólido blanquecino se retiró por filtración y se secó a60ºC al vacío, dando el compuesto del título. Rendimiento de 113 mg al 34%.
Tr de CLEM = 1,10 minutos, m/z 525 [M35ClH]+.
RMN de 1H (d6-DMSO):  4,27 (m, 4H), 5,23 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,69 (s,1H), 7,79 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,72 (s a, 1H), 9,10 (s a, 1H).
10 RMN de 19 (d6-DMSO):  74,39 (s, 3F) 106,9 (s, 1F) 116,7 (s, 1F).
Fr de TLC = 0,5 (metil isobutil cetona:ácido acético:agua 2:1:1).
Ejemplo 811
4-{4-cloro-2-[1-(1-metilazetidin-3-il)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-2,5-difluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5
ilbencenosulfonamida imagen82
15
Se agitó 4-[2-(1-azetidin-3-il-1H-pirazol-5-il)-4-clorofenoxi]-2,5-difluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida (Ejemplo 801, 54 mg, 0,1 mmol) con diclorometano (2 ml), metanol (0,2 ml) y una solución de formaldehído acuosa al 37% p/v (0,025 ml, 0,34 mmol) a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (68 mg, 0,32 mmol) a la reacción agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió una solución de 20 formaldehido acuosa al 37% p/vol (0,025 ml, 0,34 mmol), la reacción se agitó durante 15 minutos, después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (68 mg, 0,32 mmol) a la reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo (20 ml) y se lavó con una solución de bicarbonato sódico acuosa saturada (2 x 10 ml) y una solución de cloruro sódico acuosa saturada (2 x 10 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó dando un sólido. El sólido se suspendió
25 en metil isobutil cetona:ácido acético:agua 2:1:1 y se eluyó a través de una columna de sílice (5 g) con metil isobutil cetona:ácido acético:agua 2:1:1. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron al vacío dando una película. Esta se raspó con acetato de etilo después con éter dietílico y se secó al vacío dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. Rendimiento de 30 mg al 54%.
Tr de CLEM = 1,11 minutos, m/z 539 [M35ClH]+.
30 RMN de 1H (d6-DMSO):  2,80 (s, 3H), 4,10 (m 2H), 4,24 (m 2H), 5,05 (m 1H), 6,43 (d 1H), 7,07 (m 1H), 7,22 (d 1H), 7,57 (m, 3H), 7,69 (s, 1H), 7,89 (s, 1H),
Fr de TLC = 0,5 (metil isobutil cetona:ácido acético:agua 2:1:1).
Sal sódica del Ejemplo 811
Sal sódica de 4-{4-cloro-2-[1-(1-metilazetidin-3-il)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-2,5-difluoro-N-1,2,4-tiadiazol-535 ilbencenosulfonamida
La sal sódica del Ejemplo 811 se preparó como se indica a continuación: se suspendió 4-{4-cloro-2-[1-(1metilazetidin-3-il)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-2,5-difluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida (Ejemplo 811, 35,0 g, 0,06494 mol) en agua (210 ml) y se añadió gota a gota una solución de hidróxido sódico (2,47 g, 0,06169 mol) en agua (210 ml) durante 10 minutos. La solución turbia resultante se filtró y el agua se retiró al vacío dando una
40 espuma blanca. La espuma se trituró con éter metil terc-butílico y el sólido blanco se retiró por filtración y se secó, dando el compuesto del título en forma de un polvo blanco, (28,85 g).
RMN de 1H (d6-DMSO):  2,27 (s, 3H), 3,29-3,35 (m, 2H), 3,54-3,59 (m, 2H), 4,70-4,79 (m, 1H), 6,34 (d, 1H), 7,047,10 (m, 1H), 7,18-7,21 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,53-7,60 (m, 3H), 7,90 (s, 1H).
Ejemplo 811
45 4-{4-cloro-2-[1-(1-metilazetidin-3-il)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-2,5-difluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida imagen83
Un procedimiento alternativo para preparar el Ejemplo 811 es como sigue: se disolvió sal trifluoroacetato de 4-[2-(1azetidin-3-il-1H-pirazol-5-il)-4-clorofenoxi]-2,5-difluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida (Ejemplo 801, 110,45 g, 0,1558 mol) en diclorometano (1050 ml) y metanol (110,45 ml). Se añadió ácido acético (17,86 ml, 2,73 mol) 5 seguido de una solución acuosa de formaldehído (58,54 ml del 37% en peso en agua, 0,779 mol), se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución se enfrió después en un baño de hielo y se añadió triacetoxiborohidruro sódico (82,56 g, 0,3895 mol), se agitó mientras se calentaba a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió solución de formaldehído acuosa (29,27 ml del 37% en peso en agua, 0,3895 mol), se agitó durante 30 minutos después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (82,56 g, 0,3895 mol) y se agitó a temperatura 10 ambiente durante 1,5 horas. La reacción se inactivó por la adición de agua (552,25 ml) y se agitó durante 30 minutos después se añadió en dos porciones iguales solución de amonio acuoso 0,880 (100 ml) y se agitó durante 30 minutos más. El sólido resultante se retiró por filtración y se secó dando el compuesto del título en bruto en forma deun sólido blanco, (135 g). El producto en bruto se suspendió en etanol (405 ml) y se calentó a reflujo durante 1 hora después se añadió agua (405 ml) y la suspensión resultante se agitó a 90ºC durante 30 minutos antes de dejarse 15 enfriar a 35ºC. El sólido se retiró por filtración y se secó dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco,
(67,5 g).
HPLC Tr = 2,43 minutos.
Tr de CLEM = 2,11 minutos, m/z = 539 [M35ClH]+.
RMN de 1H (d6-DMSO):  2,96 (s, 3H), 4,28-4,35 (m, 2H), 4,42-4,51 (m, 2H), 5,11-5,21 (m, 1H), 6,47 (d, 1H), 7,0420 7,10 (m, 1H), 7,24-7,26 (m, 1H), 7,55-7,62 (m, 3H), 7,73 (d, 1H), 7,92 (s, 1H).
Ejemplo 812
4-[2-(2-aminopiridin-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-pirimidin-4-ilbencenosulfonamida imagen84
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento usado para el Ejemplo 813 a continuación
25 usando 5-cloro-N-(etoximetil)-2,4-difluoro-N-pirimidin-4-ilbencenosulfonamida, 5-cloro-N-[(4E)-1-(etoximetil)pirimidin4(1H)-ilideno]-2,4-difluorobencenosulfonamida y 5-cloro-N-[(4E)-1-(etoximetil)pirimidin-4(1H)-ilideno]-2,4difluorobencenosulfonamida (Preparación 719) usado como una mezcla de tres regioisómeros y 2-(2-aminopiridin-4il)-4-clorofenol (Preparación 721). Tr de CLEM = 1,39 minutos, EM m/z 506 [MH]+.
RMN de 1H (d6-DMSO):  6,90-7,02 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,21-7,29 (m, 2H), 7,66 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,90-8,30 30 (m, 4H), 8,62 (s, 1H).
Ejemplo 813
5-cloro-4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-2-fluoro-N-pirimidin-4-ilbencenosulfonamida imagen85
Una suspensión de 5-cloro-N-(etoximetil)-2,4-difluoro-N-pirimidin-4-ilbencenosulfonamida y 5-cloro-N-[(4E)-1(etoximetil)pirimidin-4(1H)-ilideno]-2,4-difluorobencenosulfonamida y 5-cloro-N-[(4E)-1-(etoximetil)pirimidin-4(1H)ilideno]-2,4-difluorobencenosulfonamida (Preparación 719) usada como una mezcla de tres regioisómeros (64 mg, 5 0,18 mmol), 4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenol (Preparación 89) (37 mg, 0,18 mmol) y carbonato potásico (37 mg, 0,26 mmol) en dimetilsulfóxido (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas después se diluyó con acetato de etilo (30 ml), se lavó con hidróxido sódico acuoso 1 M, agua, solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El residuo se recogió en ácido trifluoroacético (1 ml), se agitó durante 3 horas y después se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa, dando 29
10 mg (27%) del producto deseado en forma de un sólido blanco.
Tr de CLEM = 1,67 minutos. EM m/z 494 [MH]+. RMN de 1H (d6-DMSO):  3,77 (s, 3H), 6,33 (d, 1H), 6,96-7,02 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,55-7,65 (m, 2H), 7,96 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,60 (s, 1H).
Ejemplo 814
4-[2-(2-aminopiridin-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-1,3,4-tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida imagen86
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(2-aminopiridin-4-il)-4-clorofenol (Preparación 721) y 5-cloro-N-(2,4dimetoxibencil)-2,4-difluoro-N-1,3,4-tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida (Preparación 247) usando un procedimientoanálogo al que se ha usado en la Preparación 669. La purificación por HPLC semi-preparativa usando MeOH al 15-100%/H2O produjo el compuesto del título.
20 Tr de CLEM = 1,47 minutos, EM m/z 512 [MH]+.
RMN de 1H (d6-DMSO):  6,96 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,91 (m, 2H), 8,83 (m,1H).
Ejemplos aún adicionales de la presente invención se prepararon, de nuevo usando procedimientos análogos a los Esquemas Generales que se han descrito anteriormente, Protocolos de Biblioteca 1 y 2 que se han descrito 25 anteriormente y los Procedimientos A-M como se ha descrito para los Ejemplos 1-6, 95-99, 134, 170 y 279 anteriores, o cualquiera de las otras condiciones experimentales descritas completamente que se han proporcionado, sustituyendo los materiales de partida apropiados cuando sea necesario y haciendo los cambios apropiados a las condiciones experimentales que se indican por los esquemas y condiciones y conocimientos generales comunes. La purificación se realizó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, trituración o HPLC
30 preparativa.
Ej.N.º:
Nombre EM m/z A menos que se indique otra cosa
815
4-{[3'-(azetidin-1-ilmetil)-5-yodobifenil-2-il]oxi}-3-ciano-N1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 630 [MH]+
816
5-cloro-4-[4-cloro-2-(5-metil-1H-pirazol-4-il)fenoxi]-2-fluoro-N1,3,4-tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida 500 [M35ClH]+
817
5-cloro-4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-2-fluoro-N(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)bencenosulfonamida 514 [M35ClH]+
818
4-[2-(2-aminopiridin-4-il)-4-clorofenoxi]-3-ciano-N-1,3,4tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida 485 [MH]+

(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
Ej.N.º:
Nombre EM m/z A menos que se indique otra cosa
819
5-cloro-4-{4-cloro-2-[1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-3-il]fenoxi}-2fluoro-N-1,3,4-tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida 544 [M35ClH]+
820
4-[2-(2-aminopiridin-4-il)-4-clorofenoxi]-2,5-difluoro-N-1,3,4tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida 496 [MH]+
821
4-[4-cloro-2-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]-2,5-difluoro-N-1,3,4tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida 470 [M35ClH]+
822
4-{[3'-(azetidin-1-ilmetil)-5-clorobifenil-2-il]oxi}-5-cloro-2fluoro-N-1,3,4-tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida 565 [M35ClH]+
823
4-{[3'-(azetidin-1-ilcarbonil)-5-clorobifenil-2-il]oxi}-5-cloro-2fluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 579 [M35ClH]+
824
5-cloro-4-({5-cloro-3'-[(3-hidroxiazetidin-1-il)carbonil]bifenil-2il}oxi)-2-fluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 595 [M35ClH]+
825
4-[4-cloro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]-3-fluoro-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 470 [M35ClH]+
826
4-[2-(3-amino-1H-pirazol-5-il)-4-fluorofenoxi]-3-ciano-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 458 [MH]+
827
4-[4-cloro-2-(1-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-ciano-N1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 498 [MH]
828
4-[4-cloro-2-(1-ciclobutil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-ciano-N1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 512 [MH]
829
3-fluoro-4-[2-(1H-pirazol-5-il)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-N1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 502 [MH]+
830
4-[2-(6-aminopiridin-2-il)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2,5difluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 546 [MH]+
831
4-{2-[6-(azetidin-1-ilmetil)piridin-2-il]-4-clorofenoxi}-5-cloro-2fluoro-N-1,3,4-tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida 566 [MH]+
832
4-(4-cloro-2-piridazin-4-ilfenoxi)-3-ciano-N-1,3,4-tiadiazol-2ilbencenosulfonamida 471 [MH]+
833
4-[4-cloro-2-(2-piperazin-1-ilpiridin-4-il)fenoxi]-2,5-difluoro-N1,3,4-tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida 565 [M35ClH]+
834
4-[4-cloro-2-(2-piperazin-1-ilpiridin-4-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,3tiazol-4-ilbencenosulfonamida 553 [M35ClH]+
835
4-[4-cloro-2-(2-piperazin-1-ilpiridin-4-il)fenoxi]-3-ciano-N1,3,4-tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida 554 [M35ClH]+
836
4-[4-cloro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 477 [M35ClH]+
837
4-[4-(difluorometoxi)-2-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]-2,5-difluoro-N1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 502 [MH]+
838
4-{2-[2-(azetidin-1-ilmetil)piridin-4-il]-4-clorofenoxi}-2,5difluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 550 [M35ClH]+
839
4-[4-cloro-2-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,3,4-tiadiazol2-ilbencenosulfonamida 459 [M35ClH]+
840
4-[2-(3-amino-1H-pirazol-5-il)-4-fluorofenoxi]-5-cloro-2-fluoroN-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 485 [M35ClH]+
841
4-[2-(1-azetidin-3-il-1H-pirazol-5-il)-4-(trifluorometil)fenoxi]2,5-difluoro-N-1,3-tiazol-4-ilbencenosulfonamida 558 [MH]+
Ej.N.º:
Nombre EM m/z A menos que se indique otra cosa
842
3-ciano-4-[4-fluoro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 461 [MH]+
843
5-cloro-4-(4-cloro-2-piridazin-4-ilfenoxi)-2-fluoro-N-1,3,4tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida 498 [MH]+ .
844
4-{4-cloro-2-[1-(1-metilazetidin-3-il)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}2,5-difluoro-N-1,3-tiazol-4-ilbencenosulfonamida 539 [MH]+
845
5-cloro-4-(4-cloro-2-piridazin-4-ilfenoxi)-2-fluoro-N-1,3-tiazol4-ilbencenosulfonamida 497 [MH]+
846
4-(4-cloro-2-piridazin-4-ilfenoxi)-2,5-difluoro-N-(5fluoropiridin-2-il)bencenosulfonamida 493 [M35ClH]+
847
3-cloro-4-(4-cloro-2-piridazin-4-ilfenoxi)-N-pirimidin-4ilbencenosulfonamida 474 [M35ClH]+
848
5-cloro-4-{2-[1-(1-etilazetidin-3-il)-1H-pirazol-5-il]-4fluorofenoxi}-2-fluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 553 [M35ClH]+
849
4-[2-(2-aminopirimidin-4-il)-4-clorofenoxi]-2,5-difluoro-N1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 497 [M35ClH]+
850
5-cloro-4-[4-ciano-2-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]-2-fluoro-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 477 [M35ClH]+
851
4-{4-cloro-2-[1-(1-etilazetidin-3-il)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-2,5difluoro-N-1,3-tiazol-4-ilbencenosulfonamida 552 [MH]+
852
4-{[3'-(azetidin-1-ilmetil)-5-clorobifenil-2-il]oxi}-3-ciano-N1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 538 [MH]+
853
4-[4-cloro-2-(5-cianopiridin-2-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 495 [M35ClH]+
854
4-{[3'-(azetidin-1-ilcarbonil)-5-clorobifenil-2-il]oxi}-3-ciano-N1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 552 [M35ClH]+
855
4-{[3'-(azetidin-1-ilcarbonil)-5-clorobifenil-2-il]oxi}-2,5-difluoroN-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 563 [M35ClH]+
856
4-{[3'-(azetidin-1-ilcarbonil)-5-clorobifenil-2-il]oxi}-5-cloro-2fluoro-N-1,3-tiazol-4-ilbencenosulfonamida 578 [M35ClH]+
857
4-{[3'-(azetidin-1-ilcarbonil)-5-clorobifenil-2-il]oxi}-5-cloro-2fluoro-N-1,3,4-tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida 579 [M35ClH]+
858
4-{[3'-(azetidin-1-ilcarbonil)-5-clorobifenil-2-il]oxi}-3-cloro-Npirimidin-4-ilbencenosulfonamida 555 [M35ClH]+
859
4-{2-[6-(azetidin-1-ilcarbonil)piridin-2-il]-4-clorofenoxi}-5cloro-2-fluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 580 [M35ClH]+
860
5-cloro-4-{4-cloro-2-[3-(dimetilamino)-1H-pirazol-4-il]fenoxi}2-fluoro-N-1,3-tiazol-4-ilbencenosulfonamida 528 [M35ClH]+
861
4-{4-cloro-2-[1-(1-isopropilazetidin-3-il)-1H-pirazol-5il]fenoxi}-3-ciano-N-1,3-tiazol-4-ilbencenosulfonamida 555 [MH]+
862
3-cloro-4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-Npiridazin-3-ilbencenosulfonamida 476 [M35ClH]+
863
4-[4-cloro-5-fluoro-2-(5-metil-1H-pirazol-4-il)fenoxi]-3-cianoN-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 491 [M35ClH]+
864
5'-cloro-2'-{2-ciano-4-[(1,2,4-tiadiazol-5ilamino)sulfonil]fenoxi}-N-ciclopropilbifenil-3-carboxamida 552 [MH]+
Ej.N.º:
Nombre EM m/z A menos que se indique otra cosa
865
4-[4-cloro-2-(5-metil-1H-pirazol-4-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 473 [M35ClH]+
866
4-{4-cloro-2-[1-(1,1-dioxidotetrahidro-3-tienil)-1H-pirazol-5il]fenoxi}-2,5-difluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 588 [M35ClH]+
867
4-[(3'-{[3,3-bis(hidroximetil)azetidin-1-il]metil}-5-clorobifenil-2il)oxi]-3-ciano-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 598 [MH]+
868
4-(4-cloro-2-piridazin-4-ilfenoxi)-3-ciano-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 471 [M35ClH]+
869
3-cloro-4-(4-cloro-2-piridazin-4-ilfenoxi)-N-piridazin-3ilbencenosulfonamida 474 [M35ClH]+
870
5-cloro-4-{4-cloro-2-[3-(dimetilamino)-1H-pirazol-4-il]fenoxi}2-fluoro-N-1,3,4-tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida 529 [M35ClH]+
871
5-cloro-2-fluoro-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-4-[2-piridazin4-il-4-(trifluorometil)fenoxi]bencenosulfonamida 546 [M35ClH]+
872
4-[2-(3-amino-1H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoroN-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida 515 [M35ClH]+
873
4-[4-cloro-2-(6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)fenoxi]-2,5-difluoroN-1,3,4-tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida 567 [M35ClH]+
874
4-(4-cloro-2-{6-[(3,3-difluoroazetidin-1-il)metil]piridin-2il}fenoxi)-3-ciano-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 575 [MH]+
875
4-[4-cloro-2-(6-piperazin-1-ilpirimidin-4-il)fenoxi]-3-ciano-N1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 555 [M35ClH]+
876
4-[4-cloro-2-(6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)fenoxi]-3-ciano-N1,3,4-tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida 556 [M35ClH]+
877
4-[2-(6-azetidin-1-ilpirimidin-4-il)-4-clorofenoxi]-3-ciano-N1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 526 [M35ClH]+
878
3-ciano-4-[2-piridazin-4-il-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 521 [MH]+
879
4-(4-cloro-2-piridazin-4-ilfenoxi)-2,5-difluoro-N-1,2,4-tiadiazol5-ilbencenosulfonamida 482 [M35ClH]+
880
4-(4-cloro-2-isoxazol-3-ilfenoxi)-3-ciano-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 460 [M35ClH]+
881
4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-ciano-Npirimidin-2-ilbencenosulfonamida 467 [M35ClH]+
882
4-{4-cloro-2-[1-(tetrahidrofurano-3-il)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-3ciano-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 529 [M35ClH]+
883
4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-ciano-N-(5metilisoxazol-3-il)bencenosulfonamida 470 [M35ClH]+
884
5-cloro-4-{4-cloro-2-[1-(1-metilazetidin-3-il)-1H-pirazol-5il]fenoxi}-2-fluoro-N-1,3,4-tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida 555 [M35ClH]+
885
4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-ciano-N-pirazin2-ilbencenosulfonamida 467 [M35ClH]+
886
4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-ciano-N-(5etoxi-1,3,4-tiadiazol-2-il)bencenosulfonamida 517 [M35ClH]+
887
4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-ciano-N-(1metil-1H-pirazol-3-il)bencenosulfonamida 469 [M35ClH]+
Ej.N.º:
Nombre EM m/z A menos que se indique otra cosa
888
4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-ciano-N-(5metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)bencenosulfonamida 487 [M35ClH]+
889
3-ciano-4-[4-fluoro-2-(1,3-oxazol-4-il)fenoxi]-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 444 [MH]+
890
5-cloro-4-[4-ciano-2-(1H-pirazol-5-il)fenoxi]-2-fluoro-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 475 [M35ClH]
891
4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-ciano-N-[5(metiltio)-1,3,4-tiadiazol-2-il]bencenosulfonamida 519 [M35ClH]+
892
4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-ciano-N-(5metilpirazin-2-il)bencenosulfonamida 481 [M35ClH]+
893
4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-ciano-N-[5(metiltio)-1,2,4-tiadiazol-3-il]bencenosulfonamida 519 [M35ClH]+
894
4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-ciano-N-(1metil-1H-pirazol-5-il)bencenosulfonamida 469 [M35ClH]+
895
4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-ciano-Npirimidin-5-ilbencenosulfonamida 467 [M35ClH]+
896
4-[4-cloro-2-(6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)fenoxi]-3-ciano-N1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 556 [M35ClH]+
897
2,5-difluoro-4-[2-piridazin-4-il-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-N1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 532 [MH]+
898
3-cloro-4-(4-cloro-2-piridazin-4-ilfenoxi)-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 480 [M35ClH]+
899
4-[4-cloro-2-(2-morfolin-4-ilpiridin-4-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,3,4tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida 555 [M35ClH]+
900
3-cloro-4-[2-piridazin-4-il-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 530 [M35ClH]+
901
3-ciano-4-[2-piridazin-3-il-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 505 [MH]+
902
4-{4-cloro-2-[2-(ciclobutilamino)piridin-4-il]fenoxi}-3-ciano-N1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 539,541[MH]+
903
3-ciano-4-[2-pirimidin-4-il-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 505 [MH]+ .
904
4-[2-(6-cloropiridazin-3-il)-4-(trifluorometil)fenoxi]-2,5-difluoroN-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 550 [M35ClH]+
905
4-(4-cloro-2-isotiazol-3-ilfenoxi)-3-ciano-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 476 [M35ClH]+
906
4-(2-azetidin-3-il-4-clorofenoxi)-3-ciano-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 448 [M35ClH]+
907
4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-ciano-N-(4metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)bencenosulfonamida 471 [M35ClH]+
908
4-[4-cloro-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenoxi]-3ciano-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 500 [MH]+
909
5-cloro-2-fluoro-4-[2-piridazin-4-il-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-N1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 548 [M35ClH]+
910
5-cloro-4-(4-cloro-2-piridazin-4-ilfenoxi)-2-fluoro-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 498 [M35ClH]+
Ej.N.º:
Nombre EM m/z A menos que se indique otra cosa
911
3-cloro-4-[4-cloro-2-(1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol-4ilbencenosulfonamida 467 [M35ClH]+
912
4-[2-(5-amino-1H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-3-cloro-N-1,3tiazol-4-ilbencenosulfonamida 482 [M35ClH]+
913
4-[2-(5-amino-1H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-3-cloro-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 483 [M35ClH]+ .
914
4-[4-cloro-2-(5-metilpiridazin-4-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 485 [M35ClH]+
915
4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-ciano-Npiridazin-3-ilbencenosulfonamida 467 [M35ClH]+
916
4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-ciano-N-(3metoxipirazin-2-il)bencenosulfonamida 497 [M35ClH]+
917
2,5-difluoro-4-[2-piridazin-4-il-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,3,4tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida 516 [MH]+
918
4-[2-(2-aminopiridin-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-Npirazin-2-ilbencenosulfonamida 506 [M35ClH]+
919
4-[2-(2-azetidin-1-ilpiridin-4-il)-4-clorofenoxi]-3-ciano-N-1,3,4tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida 525 [M35ClH]+ .
920
2,5-difluoro-4-[2-piridazin-3-il-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 516 [MH]+
921
4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,2,5tiadiazol-3-ilbencenosulfonamida 473 [M35ClH]+
922
4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-ciano-N-1Hpirazol-3-ilbencenosulfonamida 455 [M35ClH]+
923
4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-ciano-N-piridin3-ilbencenosulfonamida 466 [M35ClH]+
924
4-(4-cloro-5-fluoro-2-piridazin-4-ilfenoxi)-3-ciano-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 489 [M35ClH]+
925
5-cloro-4-(4-ciano-2-piridazin-4-ilfenoxi)-2-fluoro-N-1,3,4tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida 489 [M35ClH]+
926
4-[2-(2-aminopiridin-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-Npirimidin-2-ilbencenosulfonamida 506 [M35ClH]+
927
5-cloro-6-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N-1,2,4tiadiazol-5-ilpiridina-3-sulfonamida 483 [M35ClH]+
928
3-cloro-4-[2-piridazin-4-il-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 514 [MH]+
929
3-fluoro-4-[2-piridazin-4-il-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 498 [MH]+
930
4-(4-cloro-5-fluoro-2-piridazin-4-ilfenoxi)-3-fluoro-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida Los datos de RMN eran: RMN de 1H (CD3OD):  6,95 (1H, m), 7,25 (1H, m), 7,73 (2H, m), 7,85 (1H, m), 7,96 (2H, m), 9,20 (1H, m), 9,42 (1H, m).
931
2,5-difluoro-4-(4-fluoro-2-piridazin-4-ilfenoxi)-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 466 [MH]+
932
5-cloro-2-fluoro-4-[2-piridazin-4-il-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-N1,3,4-tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida 548 [M35ClH]+
Ej.N.º:
Nombre EM m/z A menos que se indique otra cosa
933
3-ciano-4-[2-piridazin-4-il-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-N-1,3,4tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida 521 [MH]+
934
4-(5-cloro-4-fluoro-2-piridazin-4-ilfenoxi)-3-fluoro-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 482 [M35ClH]+
935
4-[2-(1-azetidin-3-il-1H-pirazol-5-il)-4-(trifluorometil)fenoxi]-3ciano-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 548 [MH]+
936
4-(4-cloro-5-fluoro-2-piridazin-4-ilfenoxi)-2,5-difluoro-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 500 [M35ClH]+
937
4-(5-cloro-4-fluoro-2-piridazin-4-ilfenoxi)-2,5-difluoro-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 500 [M35ClH]+
938
4-(5-cloro-4-fluoro-2-piridazin-4-ilfenoxi)-3-ciano-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 489 [M35ClH]+
939
5-cloro-2-fluoro-4-[2-piridazin-4-il-5-(trifluorometil)fenoxi]-N1,3,4-tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida 532 [M35ClH]+
940
3-ciano-4-[2-piridazin-4-il-5-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 505 [MH]+
941
5-cloro-4-(4-cloro-2-piridazin-4-ilfenoxi)-2-fluoro-N-pirimidin2-ilbencenosulfonamida 492 [M35ClH]+
942
3-cloro-4-[2-piridazin-4-il-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-N-1,3,4tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida 530 [M35ClH]+
943
4-(4-cloro-2-piridazin-4-ilfenoxi)-2-fluoro-5-metil-N-1,3,4tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida 478 [M35ClH]+
944
4-[2-(2-aminopiridin-4-il)-4-clorofenoxi]-3-cloro-N-pirimidin-4ilbencenosulfonamida 488 [M35ClH]+
945
5-cloro-2-fluoro-4-[2-piridazin-4-il-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-Npirimidin-2-ilbencenosulfonamida 542 [M35ClH]+
946
3-ciano-4-[2-piridazin-4-il-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,3,4tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida 505 [MH]+
947
5-cloro-2-fluoro-4-[4-fluoro-2-piridazin-4-il-5(trifluorometil)fenoxi]-N-1,3,4-tiadiazol-2ilbencenosulfonamida 550 [M35ClH]+
948
3-ciano-4-[4-fluoro-2-piridazin-4-il-5-(trifluorometil)fenoxi]-N1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 523 [MH]+
949
4-[2-(2-aminopiridin-4-il)-4-fluorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-Npirimidin-2-ilbencenosulfonamida 490 [M35ClH]+
950
6-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol5-ilpiridina-3-sulfonamida 449 [M35ClH]+
951
5-cloro-4-(5-ciano-2-piridazin-4-ilfenoxi)-2-fluoro-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 489 [M35ClH]+
952
5-cloro-2-fluoro-4-[2-piridazin-4-il-4-(trifluorometil)fenoxi]-N1,3-tiazol-4-ilbencenosulfonamida 531 [MH]+
953
3-ciano-4-[2-piridazin-4-il-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,3-tiazol4-ilbencenosulfonamida 504 [MH]+
954
2,5-difluoro-4-[2-piridazin-4-il-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,3tiazol-4-ilbencenosulfonamida 515 [MH]+
955
3-cloro-4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-Npirimidin-2-ilbencenosulfonamida 476 [M35ClH]+
Ej.N.º:
Nombre EM m/z A menos que se indique otra cosa
956
5-cloro-4-(4-cloro-3-fluoro-2-piridazin-4-ilfenoxi)-2-fluoro-N1,3,4-tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida 516 [MH]+
957
3-ciano-4-[2-piridazin-4-il-5-(trifluorometoxi)fenoxi]-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 521 [MH]+
958
3-ciano-4-[5-fluoro-2-piridazin-4-il-4-(trifluorometoxi)fenoxi]N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 539 [MH]+
959
3-ciano-4-{2-[1-(1-etilazetidin-3-il)-1H-pirazol-5-il]-4(trifluorometil)fenoxi}-N-1,3-tiazol-4-ilbencenosulfonamida 573 [MH]
960
3-ciano-4-[2-piridin-4-il-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 504 [MH]+
961
4-[4-cloro-2-(3-metilisoxazol-4-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 474 [M35ClH]+
962
4-[2-(1-azetidin-3-il-1H-pirazol-5-il)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]3-ciano-N-1,3-tiazol-4-ilbencenosulfonamida 563 [MH]+
963
5-cloro-2-fluoro-4-[5-fluoro-2-piridazin-4-il-4(trifluorometoxi)fenoxi]-N-1,3,4-tiadiazol-2ilbencenosulfonamida 566 [M35ClH]+
964
3-ciano-4-[4-fluoro-2-piridazin-4-il-5-(trifluorometoxi)fenoxi]N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 539 [MH]+
965
5-cloro-2-fluoro-4-[4-fluoro-2-piridazin-4-il-5(trifluorometoxi)fenoxi]-N-1,3,4-tiadiazol-2ilbencenosulfonamida 566 [M35ClH]+
966
5-cloro-2-fluoro-4-[2-piridazin-4-il-5-(trifluorometoxi)fenoxi]-N1,3,4-tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida 548 [M35ClH]+
967
4-[4-cloro-2-(1,3-oxazol-5-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,2,4-tiadiazol5-ilbencenosulfonamida 460 [M35ClH]+
968
5-cloro-6-{4-cloro-2-[1-(1-metilazetidin-3-il)-1H-pirazol-5il]fenoxi}-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilpiridina-3-sulfonamida 538 [M35ClH]+
969
4-[2-(1-azetidin-3-il-1H-pirazol-5-il)-4-(trifluorometil)fenoxi]-3ciano-N-1,3-tiazol-4-ilbencenosulfonamida 547 [MH]+
970
4-[4-cloro-2-(1,3-oxazol-5-il)fenoxi]-2,5-difluoro-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 471 [M35ClH]+
971
3-ciano-4-(4,5-dicloro-2-piridazin-4-ilfenoxi)-N-1,2,4-tiadiazol5-ilbencenosulfonamida 505 [M35ClH]+
972
4-[2-(2-aminopiridin-4-il)-4-fluorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-Npirimidin-4-ilbencenosulfonamida 490 [M35ClH]+
973
4-[2-(3-amino-1H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-3-cloro-Npirimidin-4-ilbencenosulfonamida 477 [M35ClH]+
974
5-cloro-6-[2-piridazin-4-il-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,2,4tiadiazol-5-ilpiridina-3-sulfonamida 515 [M35ClH]+
975
4-{4-cloro-2-[1-(1-etilazetidin-3-il)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-2,5difluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 553 [MH]+
976
4-[2-piridazin-4-il-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5il-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida 548 [MH]+
977
3-ciano-4-[2-piridin-3-il-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 502 [MH]
Ej.N.º:
Nombre EM m/z A menos que se indique otra cosa
978
2-fluoro-5-metil-4-[2-piridazin-4-il-4-(trifluorometil)fenoxi]-N1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 512 [MH]+
979
3-ciano-4-[2-(1-oxidopiridin-3-il)-4-(trifluorometil)fenoxi]-N1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 520 [MH]+
980
4-[2-(1-azetidin-3-il-1H-pirazol-5-il)-4-clorofenoxi]-2,5difluoro-N-1,3-tiazol-4-ilbencenosulfonamida 524,526 [MH]+
981
3-ciano-4-[2-(3-furil)-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol5-ilbencenosulfonamida 493 [MH]+
982
4-[2-(1-terc-butil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5cloro-2-fluoro-N-1,3,4-tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida 556 [MCl35H]+
983
2-[2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)fenoxi]-5-[(1,3-tiazol-2ilamino)sulfonil]benzamida 456 [MH]+
984
4-[4-cloro-2-(3-etoxi-1H-pirazol-4-il)fenoxi]-2,5-difluoro-N-1,3tiazol-4-ilbencenosulfonamida 513 [M35ClH]+
985
3-ciano-4-(2-pirimidin-5-ilfenoxi)-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 436 [MH]+
986
4-{4-[5-amino-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il]fenoxi}-3ciano-N-1,3-tiazol-2-ilbencenosulfonamida 521 [MH]+
987
3-ciano-4-{[3'-{[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]metil}-5(trifluorometil)bifenil-2-il]oxi}-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida 602 [MH]+ .
988
4-{[3'-(azetidin-1-ilmetil)-5-(trifluorometil)bifenil-2-il]oxi}-3ciano-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 572 [MH]+
989
4-{2-[1-(1-acetilazetidin-3-il)-1H-pirazol-5-il]-4-fluorofenoxi}-5cloro-2-fluoro-N-1,3-tiazol-4-ilbencenosulfonamida 566 [M35ClH]+
990
4-(4-cloro-2-isoxazol-3-ilfenoxi)-N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3cianobencenosulfonamida 493 [M35ClH]+
991
4-[2-(6-aminopiridin-2-il)-4-fluorofenoxi]-N-(5-cloro-1,3-tiazol2-il)-3-cianobencenosulfonamida 502 [M35ClH]+
992
N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3-ciano-4-[5-fluoro-2-(1 H-pirazol-5il)fenoxi]bencenosulfonamida 476 [M35ClH]+
993
4-(5-cloro-2-{2-ciano-4-[(1,2,4-tiadiazol-5ilamino)sulfonil]fenoxi}fenil)piperidina-1-carboxilato de tercbutilo 476 [M-Boc+H]+, 574 [MH]
994
3-ciano-4-[4-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)fenoxi]-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 449 [MH]+
995
3-(5-cloro-2-{2-ciano-4-[(1,3-tiazol-2ilamino)sulfonil]fenoxi}fenil)azetidina-1-carboxilato de metilo 505 [M35ClH]+
996
1-(4-{2-ciano-4-[(1,3-tiazol-2-ilamino)sulfonil]fenoxi}fenil)-1Hpirazol-4-carboxilato de etilo 496 [MH]+
997
4-[5-cloro-2-(2,5-difluoro-4-{[(5-fluoro-1,3-tiazol-2il)amino]sulfonil}fenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxilato de tercbutilo 487 [M-Boc35ClH]+
998
4-(5-cloro-2-{2,5-difluoro-4-[(1,3-tiazol-2ilamino)sulfonil]fenoxi}fenil)-1H-pirazol-1-carboxilato de tercbutilo 469 [M-Boc35ClH]+
999
Ácido 5'-cloro-2'-{2-ciano-4-[(1,2,4-tiadiazol-5ilamino)sulfonil]fenoxi}bifenil-4-carboxílico 513 [M35ClH]+
Ej.N.º:
Nombre EM m/z A menos que se indique otra cosa
1000
Ácido (5'-cloro-2'-{2-ciano-4-[(1,2,4-tiadiazol-5ilamino)sulfonil]fenoxi}bifenil-3-il)acético 527 [M35ClH]+
1001
Ácido (5'-cloro-2'-{2-ciano-4-[(1,2,4-tiadiazol-5ilamino)sulfonil]fenoxi}bifenil-4-il)acético 527 [M35ClH]+
1002
Ácido 5'-cloro-2'-{2-ciano-4-[(1,2,4-tiadiazol-5ilamino)sulfonil]fenoxi}bifenil-3-carboxílico 513 [M35ClH]+
1003
5'-cloro-2'-{2-ciano-4-[(1,2,4-tiadiazol-5ilamino)sulfonil]fenoxi}bifenil-3-carboxilato de metilo 527 [M35ClH]+
1004
3-ciano-4-(2-ciclopropil-4-fluorofenoxi)-N-(5-fluoropiridin-2il)bencenosulfonamida 428 [MH]+
1005
3-ciano-N-(5-fluoropiridin-2-il)-4-[2-(tetrahidro-2H-piran-2il)fenoxi]bencenosulfonamida 454 [MH]+
1006
3-ciano-4-{[6-(3-metoxifenil)piridin-3-il]oxi}-N-1,3-tiazol-2ilbencenosulfonamida 465 [MH]+
1007
4-(bifenil-2-iloxi)-3-ciano-N-2-tienilbencenosulfonamida 433 [MH]
1008
2-{2-ciano-4-[(1,2,4-tiadiazol-5-ilamino)sulfonil]fenoxi}-N,Ndimetilbifenil-3-carboxamida 506 [MH]+
1009
4-[4-cloro-2-(2-metilpiridin-3-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 484 [M35ClH]+
1010
4-[4-cloro-2-(3-metilpirazin-2-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 485 [M35ClH]+
1011
4-[4-cloro-2-(3-metilpiridin-4-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida 484 [M35ClH]+
1012
5-cloro-4-{4-cloro-2-[1-(1-metilazetidin-3-il)-1H-pirazol-5il]fenoxi}-2-fluoro-N-pirimidin-2-ilbencenosulfonamida 549 [M35ClH]+
1013
4-[2-(2-aminopiridin-4-il)-4-(trifluorometil)fenoxi]-3-cloro-Npirimidin-4-ilbencenosulfonamida 522 [M35ClH]+
1014
4-[2-(2-aminopiridin-4-il)-4-clorofenoxi]-3-cloro-N-piridazin-3ilbencenosulfonamida 488 [M35ClH]+
1015
{5-[2-{2-ciano-4-[(1,2,4-tiadiazol-5-ilamino)sulfonil]fenoxi}-5(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-1-il}acetato de etilo 579 [MH]+
1016
ácido {5-[2-{2-ciano-4-[(1,2,4-tiadiazol-5ilamino)sulfonil]fenoxi}-5-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-1il}acético 551 [MH]+
1017
5-cloro-2-fluoro-4-{2-[1-(1-metilazetidin-3-il)-1H-pirazol-5-il]4-(trifluorometoxi)fenoxi}-N-1,3,4-tiadiazol-2ilbencenosulfonamida 605 [M35ClH]+
1018
4-(4-cloro-2-piridazin-4-ilfenoxi)-N-1,3,4-tiadiazol-2-il-3(trifluorometil)bencenosulfonamida 514 [M35ClH]+
1019
4-[2-(3-amino-1H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoroN-pirimidin-2-ilbencenosulfonamida 495 [MH]+
1020
4-[2-(2-aminopiridin-4-il)-4-clorofenoxi]-2,5-difluoro-N-1,3tiazol-4-ilbencenosulfonamida 495 [M35ClH]+
1021
5-cloro-4-[4-(1-ciano-1-metiletil)-2-piridazin-4-ilfenoxi]-2fluoro-N-1,3,4-tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida 531 [M35ClH]+

Ejemplo 878 3-ciano-4-[2-piridazin-4-il-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida
103 imagen87
El Ejemplo 878 anterior puede prepararse como se indica a continuación. Se recogió 2-piridazin-4-il-4(trifluorometoxi)fenol (Preparación 888, 1,03 g, 4,02 mmol) en dimetilsulfóxido (50 ml, 600 mmol) y se añadió carbonato potásico (1,03 g, 7,45 mmol) seguido de 3-ciano-N-(2,4-dimetoxibencil)-4-fluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-55 il)bencenosulfonamida (Preparación 68, 1,74 g, 4,00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 23ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo dos veces con éter etílico. La fase orgánica combinadase lavó sucesivamente con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, después se trató sobre carbono activado y se filtró a través de un lecho corto de tierra de diatomeas. El disolvente se retiró al vacío. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (100 ml, 2000 mmol) y se añadió ácido trifluoroacético (2,0 ml, 26 mmol).
10 La solución se agitó durante 2 horas y después se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (columna de gel de sílice de 40 g, elución de gradiente de metanol del 0 al 10% en diclorometano). Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron al vacío, dando un residuo. El residuo se trituró con éter etílico y el sólido se recogió por filtración. El secado al vacío dio 1,35 g de producto en forma de un sólido blanco.
Tr de CLEM = 1,67 min, EM m/z 521 [MH]+.
15 RMN de 1H (300 MHz, d6-DMSO):  7,14 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 9,29 (dd, 1H), 9,40 (dd, 1H).
Ejemplo 1022
4-{4-cloro-2-[2-(dimetilamino)piridin-4-il]fenoxi}-3-ciano-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida imagen88
20 Se añadió una solución de hexametildisilazida de litio (1,0 M en tetrahidrofurano, 272 ul, 0,272 mmol) a una solución de 4-(4-(5-cloro-2-hidroxifenil)piridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (Preparación 853, 100,0 mg, 0,2180 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml, 40 mmol). Después de agitar 5 minutos, se añadió [(2,4,5trifluorofenil)sulfonil]1,3-tiazol-4-ilcarbamato de terc-butilo (Preparación 854, 72 mg, 0,18 mmol) en forma de un sólido. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se diluyó
25 con agua, se neutralizó con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron en tierra de diatomeas. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida automatizada (24 g de SiO2, hexanos a acetato de etilo), produciendo el intermedio.
Tr de CL/EM = 1,96 minutos, EM m/z 764 [M35ClH]+.
30 RMN de 1H (d6-DMSO):  9,11 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,93 (s a, 1H), 6,76 (m, 1H), 3,48 (m, 4H), 3,40 (m, 4H), 1,41 (s, 9H), 1,22 (s, 9H).
Se añadió ácido trifluoroacético (500 l, 7 mmol) a una solución de 4-{4-[2-(4-{[(terc-butoxicarbonil)(1,3-tiazol-4il)amino]sulfonil}-2,5-difluorofenoxi)-5-clorofenil]piridin-2-il}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en 5 ml de cloruro de metileno. Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al
35 vacío. El residuo se recogió en 2 ml de dimetilsulfóxido, se filtró a través de un lecho de algodón y se purificó por HPLC de fase inversa. Las fracciones que contenían producto se concentraron al vacío y la solución residual se diluyó con agua y se liofilizó, produciendo un polvo blanquecino (85,0 mg, al 83%).
Tr de CL/EM = 1,43 minutos, EM m/z 564 [M35ClH]+.
RMN de 1H (d6-DMSO):  11,42 (s, 1H), 8,91 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,01 (s a, 1H), 6,82 (m, 1H), 3,72 (m, 4H), 3,18 (m, 4H).
Ejemplo 1023
2,5-difluoro-4-{2-[1-(1-metilazetidin-3-il)-1H-pirazol-5-il]-4-(trifluorometil)fenoxi}-N-1,3-tiazol-4ilbencenosulfonamida imagen89
Se disolvió 2-[1-(1-metilazetidin-3-il)-1H-pirazol-5-il]-4-(trifluorometil)fenol (Preparación 855, 137 mg, 0,00046 mol) en acetonitrilo (10 ml), se trató con terc-butóxido potásico (57 mg, 0,0005 mol) y se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. Se añadió 1,3-tiazol-4-il[(2,4,5-trifluorofenil)sulfonil]carbamato de terc-butilo (Preparación 297, 182 mg, 0,00046 mol) y la solución se agitó durante 2 horas. Se añadió agua (0,2 ml) y la solución se evaporó. El 10 residuo se suspendió en agua y se extrajo con acetato de etilo (1 x 20 ml). La fase orgánica se separó y se lavó consalmuera (2 x 20 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó, dando una espuma. La espuma se purificó usando un ISCO™ Companion (4 g de gel de sílice, eluyendo con diclorometano:ácido acético 99,5:0,5 a de diclorometano:metanol:ácido acético 95:5:0,5). Las fracciones apropiadas se evaporaron dando una película. La película se trituró con éter dietílico, dando el compuesto del título en forma de
15 un sólido blanco (11 mg).
Tr de CLEM = 1,19 minutos, EM m/z = 572 [MH]+.
TLC: de diclorometano:metanol:ácido acético 95:5:0,5, Fr = 0,5.
RMN de 1H (CDCl3):  3,15 (s, 3H) 4,24-4,34 (m, 2H) 4,83-4,87 (m, 2H) 5,41-5,49 (m, 1H) 6,42 (s, 1H) 6,47 (s, 1H) 6,82 (d, 1H) 7,27 (s, 1H) 7,61 (d, 1H) 7,67 (s, 1H) 7,77 (s, 1H) 7,91-7,95 (m, 1H) 8,21 (s, 1H).
20 Ejemplo 1024
4-{4-cloro-2-[1-(1-etilazetidin-3-il)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-3-ciano-N-1,3-tiazol-4-ilbencenosulfonamida imagen90
A una suspensión de 4-[2-(1-azetidin-3-il-1H-pirazol-5-il)-4-clorofenoxi]-3-ciano-N-1,3-tiazol-4-ilbencenosulfonamida, Ejemplo 809 (500 mg, 0,000797 mol) en metanol (4 ml) y diclorometano (4 ml) se le añadió trietilamina (161 mg, 25 0,00159 mol) y la reacción se enfrió a 0ºC en un baño de hielo/agua. A la suspensión se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (422 mg, 0,00199 mol) y después la reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos. Se añadió gota a gota acetaldehído (105 mg, 0,00239 mol) y la reacción se agitó después a 0ºC durante 1,5 horas. El disolvente se retiró al vacío, dando un aceite naranja que se repartió entre diclorometano (25 ml) y agua (25 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas
30 se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (20 ml) y se filtraron a través de un separador de fases. El disolvente se retiró al vacío dando un sólido rosa que se trituró en acetato de etilo caliente (10,0 ml), se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se filtró, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, (431 mg).
Tr de CLEM = 1,95 minutos, EM m/z = 541 [MH]+.
35 RMN de 1H (d6-DMSO):  1,11 (t, 3H), 3,26 (c, 2H), 4,16 (s a, 2H), 4,42 (s a, 2H), 5,14 (s a., 1H), 6,30 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,72-7,77 (m, 2H), 7,89 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,92 (d, 1H).
Ejemplo 1025
4-{4-cloro-2-[2-(ciclobutiloxi)piridin-4-il]fenoxi}-3-ciano-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida imagen91
Se disolvió 4-{4-cloro-2-[2-(ciclobutiloxi)piridin-4-il]fenoxi}-3-ciano-N-(2,4-dimetoxibencil)-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida (Preparación 861, 40 mg, 0,000058 mol) en diclorometano (1 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió
5 ácido trifluoroacético (0,2 ml, 0,00261 mol) y la reacción se agitó durante 1 hora calentando lentamente a temperatura ambiente. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió de nuevo en diclorometano (1 ml). Una vez más, el disolvente se retiró al vacío, dando un residuo púrpura (154 mg). El material se suspendió en metanol (3 ml) y se filtró a través de Celite™. El disolvente se retiró al vacío obteniendo el compuesto del título en forma de unsólido blanquecino (15,5 mg).
10 Tr de CLEM = 1,83 minutos, EM m/z = 540 [M35ClH]+.
RMN de 1H (CD3OD):  1,62-1,74 (m, 1H), 1,79-1,88 (m, 1H), 2,04-2,14 (m, 2H), 2,38-2,45 (m, 2H), 5,03-5,11 (m, 1H), 6,87-6,90 (m, 2H), 7,08-7,09 (m, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,57-7,60 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,07-8,09 (m, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,20 (s, 1H).
Ejemplo 1026
15 4-{4-cloro-2-[2-(dimetilamino)piridin-4-il]fenoxi}-3-ciano-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida imagen92
Se agitaron 3-ciano-4-fluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida (Preparación 65, 40 mg, 0,14 mmol), 4-cloro2-[2-(dimetilamino)piridin-4-il]fenol (Preparación 865, 35,0 mg, 0,141 mmol) y carbonato potásico (58 mg, 0,42 mmol) en dimetilsulfóxido (1 ml, 20 mmol) a 150ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura 20 ambiente y se vertió en cloruro de amonio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraronal vacío. El residuo se recogió en cloruro de metileno, se concentró en tierra de diatomeas y se purificó por cromatografía ultrarrápida automatizada (12 g de SiO2, hexanos en metanol al 20% en acetato de etilo). Las fracciones que contenían producto se concentraron al vacío, después se liofilizaron en agua y una mínima cantidad
25 de acetonitrilo proporcionando el producto en forma de un polvo amarillo claro (40 mg, al 60%).
Tr de CL/EM = 1,40 minutos, EM m/z 513 [M35ClH]+.
RMN de 1H (d6-DMSO):  8,03 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,60 (m, 2H), 2,95 (s, 6H).
Ejemplo 1027
30 5-cloro-2-fluoro-4-[2-piridazin-4-il-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,3,4-tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida imagen93
A una solución agitada de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-2-fluoro-4-[2-piridazin-4-il-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,3,4tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida (Preparación 900, 30,3 g, 44,4 mmol) en 1,4-dioxano (250 ml) a temperatura ambiente se le añadió gota a gota una solución 4 M de HCl en 1,4-dioxano (300 ml) durante 30 minutos. La 5 suspensión resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 3 horas antes de la concentración al vacío. El residuo se azeotropó con éter dietílico (3 x 300 ml) seguido de una trituración de éter dietílico (200 ml) proporcionando la materia prima en forma de un sólido color pardo claro. Este material se suspendió en metanol (200 ml) y se filtró a través de Celite, se lavó con metanol (400 ml) y el filtrado resultante se concentró al vacío dando un sólido color arena. Este material se suspendió en agua (100 ml) y se trató en porciones con amoniaco 880 (60 ml) 10 hasta que se alcanzó un pH 9-10. La solución resultante se lavó con éter dietílico (3 x 75 ml) y la capa acuosa se acidificó a pH = 5 con ácido cítrico. Después la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml) y se añadió salmuera (100 ml) para facilitar la separación. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (200 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío hasta alcanzar un volumen de aproximadamente 100 ml por lo que se observó un precipitado. Esta mezcla se dejó enfriar durante 18 horas y el sólido resultante se filtró, se lavó con
15 acetato de etilo frío (10 ml) y se secó al vacío a 60ºC proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido cristalino color arena (17,5 g) que contenía solvato de acetato de etilo al 8,2% en peso.
Tr de CLEM = 1,58 minutos. EM m/z 532 [M35ClH]+.
RMN de 1H (d6-DMSO):  7,30 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,83-7,85 (m, 1H), 7,92-7,98 (m, 2H), 8,08-8,13 (m, 1H), 8,81 (s, 1H), 9,32 (d, 1H), 9,51 (s, 1H).
20 Microanálisis: C19H10ClF4N5O3S2.0,55 EtOAc requerido C, 43,91, H, 2,48, N, 12,08, Cl, al 6,13%; Encontrado C, 43,90, H, 2,42, N, 12,04, Cl, al 6,14%.
Ejemplo 1028
4-[2-(3-amino-1H-pirazol-4-il)-4-(trifluorometil)fenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-1,3,4-tiadiazol-2ilbencenosulfonamida imagen94
25
A una solución de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-2-fluoro-4-{2-[3-nitro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il]-4(trifluorometil)fenoxi}-N-1,3,4-tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida (Preparación 867, 3,20 g, 4,00 mmol) en etanol (200 ml) se le añadieron una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml) y hierro (5,66 g, 101 mmol). La solución de reacción se calentó a 80ºC durante 15 minutos. La solución se enfrió, se filtró y se ajustó a pH = 9 con 30 una solución de bicarbonato sódico acuosa saturada. La mezcla se filtró y después se concentró para retirar la mayor parte del etanol. La suspensión resultante se extrajo con diclorometano (3 x). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron. Esto proporcionó el aminopirazol en forma de una espuma amarilla. A esta se le añadió una solución de metanol saturada con HCl (g) (200 ml) y la mezcla se calentó a 60ºC durante dos horas. La solución de reacción se enfrió, se concentró y se
35 purificó por cromatografía en columna ultrarrápida automatizada usando un gradiente de metanol al 010%/diclorometano. La purificación adicional por HPLC prep. proporcionó la sal TFA. El sólido blanco resultante se disolvió de nuevo en una solución saturada de metanol con HCl(g) y se concentró (3 x) para aislar la sal HCl del compuesto del título (1,20 g, al 53%) en forma de un sólido blanco.
Tr de CL/EM = 1,67 minutos.
40 EM m/z 535 [M35ClH]+.
RMN de 1H (d6-DMSO):  7,25 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,99 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,86 (s, 1H).
Ejemplo 1029 4-[2-(3-amino-1H-pirazol-4-il)-4-(trifluorometil)fenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-1,3-tiazol-4-ilbencenosulfonamida imagen95
A una solución de [(5-cloro-2-fluoro-4-{2-[3-nitro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il]-4
5 (trifluorometil)fenoxi}fenil)sulfonil]1,3-tiazol-4-ilcarbamato de terc-butilo (Preparación 872, 55 g, 74 mmol) en etanol (800 ml) se le añadieron una solución de cloruro de amonio acuosa saturada (200 ml, 3000 mmol) y hierro (65 g, 1200 mmol). La solución de reacción se calentó a 80ºC durante dos horas momento en el que se añadió hierro (10 g,185 mmol) y la mezcla se calentó durante una hora más. La solución se enfrió, se filtró y se ajustó a pH = 9 con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La mezcla se filtró y después se concentró para retirar la mayor
10 parte del etanol. La suspensión resultante se extrajo con diclorometano (4 X). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron proporcionando la amina libre en forma de un aceite naranja. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida manual usando acetato de etilo al 40% y después al 75%/hexanos y una columna de 5 x 31 cm proporcionó una mezcla de sulfonamida protegida por Boc y una amina libre de sulfonamida no protegida por Boc en forma de un aceite naranja.
15 A esta mezcla se añadió una solución de metanol saturada con HCl(g) (400 ml) y la mezcla se calentó a 60ºC durante 7 horas. La solución de reacción se enfrió y se concentró dando un sólido blanco. El sólido se disolvió de nuevo en metanol, se calentó a reflujo y se añadió acetato de etilo hasta justo antes de que se formara un precipitado. Después se enfrió, se lavó con acetato de etilo y diclorometano proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. Esto se repitió hasta que no se obtuvo más producto puro. El filtrado impuro se purificó
20 por HPLC prep., las fracciones de producto se concentraron y la sal TFA se cambió por una sal de HCl. Todo el producto se combinó, se disolvió en metanol, se filtró, se concentró y se aisló en forma de un sólido blanco con la presencia de 1,5 equiv. de HCl (30,3 g, al 70%) mediante la trituración con diclorometano.
Tr de CL/EM = 1,73 minutos. EM m/z 534 [M35ClH]+.
RMN de 1H (d6-DMSO):  7,00 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,97 (s,25 1H), 8,91 (d, 1H).
Ejemplo 1030
4-[4-cloro-2-(2-piperazin-1-ilpirimidin-4-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida imagen96
Se agitaron 3-ciano-4-fluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida (Preparación 65, 43,6 mg, 0,154 mmol), 4-[4
30 (5-cloro-2-hidroxifenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (Preparación 873, 50,0 mg, 0,128 mmol) y carbonato potásico (53 mg, 0,38 mmol) en dimetilsulfóxido (1 ml, 10 mmol) a 100ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en cloruro de amonio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío proporcionando el intermedio en bruto, 4-[4-(5-cloro-2-{2-ciano
35 4-[(1,2,4-tiadiazol-5-ilamino)sulfonil]fenoxi}fenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo, en forma de un sólido amarillo. Se añadió ácido trifluoroacético (300 ul, 4 mmol) a una solución de 4-[4-(5-cloro-2-{2-ciano-4-[(1,2,4tiadiazol-5-ilamino)sulfonil]fenoxi}fenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (83 mg, 0,154 mmol) en cloruro de metileno (2,9 ml, 46 mmol). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo sepurificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el producto en forma de un sólido blanco (sal del ácido
40 trifluoroacético, 36 mg, al 51%).
Tr de CL/EM = 1,52 minutos, EM m/z 555 [M35ClH]+.
RMN de 1H (d6-DMSO):  8,49 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 3,73 (m, 4H), 3,08 (m, 4H).
Ejemplo 1031
4-[2-(2-aminopiridin-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-piridazin-3-ilbencenosulfonamida imagen97
Se agitaron 4-[2-(2-aminopiridin-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(metoximetil)-N-piridazin-3ilbencenosulfonamida y 4-[2-(2-aminopiridin-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-[(3E)-2-(metoximetil)piridazin
5 3(2H)-ilideno]bencenosulfonamida (Preparación 875, 93 mg, 0,17 mmol) en ácido trifluoroacético (1 ml, 10 mmol) durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se recogió en metanol (1 ml, 20 mmol) y 2 M decloruro de hidrógeno en agua (1 ml, 2 mmol). Después de agitar durante dos días, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se liofilizó en acetonitrilo-agua, dando 76 mg de producto en forma de una sal clorhidrato.
Tr de CLEM = 1,36 min. EM m/z 506 [MH]+.
10 RMN de 1H (300 MHz, d6-DMSO):  6,99 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H),7,78 (dd, 1H), 7,96-8,02 (m, 3H), 8,17 (s a, 2H), 8,40 (dd, 1H), 13,8 (s a, 1H).
Ejemplo 1032
4-{2-[2-(azetidin-1-ilmetil)piridin-4-il]-4-clorofenoxi}-2,5-difluoro-N-1,3-tiazol-4-ilbencenosulfonamida imagen98
15 Se disolvió [(4-{2-[2-(azetidin-1-ilmetil)piridin-4-il]-4-clorofenoxi}-2,5-difluorofenil)sulfonil]1,3-tiazol-4-ilcarbamato de terc-butilo (Preparación 878, 0,325 g, 0,0005 mol) en diclorometano (3 ml) después se añadió cloruro de hidrogeno 4 molar en 1,4-dioxano (3 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se concentró al vacío y el producto en bruto se purificó por HPLC preparativa, dando el compuesto del título.
Tr de CLEM = 1,07 minutos, EM m/z = 549 [M35ClH]+.
20 Ejemplo 1033
3-ciano-4-{2-[1-(1-etilazetidin-3-il)-1H-pirazol-5-il]-4-(trifluorometil)fenoxi}-N-1,2,4-tiadiazol-5
ilbencenosulfonamida imagen99
Se disolvió 4-[2-(1-azetidin-3-il-1H-pirazol-5-il)-4-(trifluorometil)fenoxi]-3-ciano-N-1,2,4-tiadiazol-5
25 ilbencenosulfonamida (Preparación 881, 2,90 g, 0,00529 mol) en ácido acético (6 ml) con calentamiento y después se añadió diclorometano (50 ml). La solución se agitó en atmósfera de nitrógeno y se enfrió en un baño de hielo/acetona. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (5,0 g, 0,0236 mol), se agitó con refrigeración durante 15 minutos y después se añadió gota a gota una solución de acetaldehído (1,2 ml, 0,021 mol) en diclorometano (10 ml) durante 45 minutos. La mezcla de reacción se agitó con refrigeración durante 1 hora y después se dejó calentar a
30 temperatura ambiente y se agitó durante 45 minutos más. La CLEM indicó que quedó una pequeña cantidad de material de partida por lo que la mezcla se enfrió de nuevo en hielo y se añadió una porción más de
triacetoxiborohidruro sódico (0,50 g, 0,00236 mol), seguido de acetaldehído (0,10 ml, 0,00178 mol). La mezcla de reacción se agitó mientras se calentaba a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua (5,0 ml) para inactivar la reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y después los disolventes se retiraron al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo (150 ml) y se añadió agua (50 ml) con amoniaco 5 acuoso 0,880 (20 ml). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró ylos disolventes se retiraron al vacío dando el producto en bruto en forma de una espuma amarilla pálida (2,30 g). Se obtuvo una extracción más extrayendo de nuevo las fases combinadas acuosas con acetato de etilo (80 ml), dandouna espuma amarilla (700 mg). Los dos extractos se combinaron y se recristalizaron en acetato de etilo (25 ml), dando el compuesto del título en forma de un polvo blanco (1,84 g). Se recristalizaron 300 mg de este material en
10 agua/etanol dando el compuesto del título puro (215 mg).
Tr de CLEM = 11,40 minutos, EM m/z = 576 [MH]+.
RMN de 1H (d6-DMSO):  1,09 (t, 3H), 3,32 (m a, 2H), 4,23-4,49 (m a, 4H), 5,13 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,88-8,00 (m, 4H), 8,04 (d, 1H).
El material que queda (1,53 g, 0,00266 mol) se añadió a una solución de hidróxido sódico (97 mg, 0,00243 mol) en
15 agua (15 ml) y se calentó dando una solución ligeramente turbia que se filtró mientras todavía estaba caliente y después el agua se retiró al vacío dando una goma. La goma se trató con éter metil terc-butílico (50 ml) durante 3 días y después el disolvente se retiró al vacío dando la sal sódica del compuesto del título en forma de una espuma(1,20 g).
Tr de CLEM = 1,28 minutos, EM m/z = 576 [MH]+.
20 RMN de 1H (d6-DMSO):  0,85 (t, 3H), 2,41 (c, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 4,74 (m, 1H), 6,33 (s, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,48-7,56 (m, 2H), 7,81-8,03 (m, 5H).
Ejemplo 1034
5-cloro-2-fluoro-4-[5-fluoro-2-piridazin-4-il-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,3,4-tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida imagen100
25 Se añadió 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-2,4-difluoro-N-1,3,4-tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida (Preparación 247, 63 mg, 0,14 mmol) a una mezcla de 5-fluoro-2-piridazin-4-il-4-(trifluorometil)fenol (Preparación 884, 35 mg, 0,14 mmol) y carbonato potásico (22 mg, 0,16 mmol) en dimetilsulfóxido (2 ml, 30 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 horas la mezcla de reacción se diluyó con agua y cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua después con
30 salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se recogió en cloruro demetileno, se concentró en tierra de diatomeas y se purificó por cromatografía ultrarrápida automatizada (12 g de SiO2, de hexanos a acetato de etilo), produciendo el intermedio de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-2-fluoro-4-[5-fluoro2-piridazin-4-il-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,3,4-tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida en forma de un vidrio (22 mg, al 23%).
35 Tr de CL/EM = 1,88 minutos, EM m/z 700 [M35ClH]+.
Se añadió ácido trifluoroacético (500 ul, 6 mmol) a una solución de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-2-fluoro-4-[5-fluoro2-piridazin-4-il-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,3,4-tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida (22 mg) en cloruro de metileno (5 ml, 70 mmol). Después de agitar durante 20 min, la mezcla de reacción se concentró en tierra de diatomeas y se purificópor cromatografía ultrarrápida automatizada (4 g de SiO2, cloruro de metileno en 9:1 de cloruro de metileno
40 metanol), produciendo el producto en forma de un sólido canela (6 mg, al 9%).
Tr de CL/EM = 1,72 minutos, EM m/z 550 [M35ClH]+.
RMN de 1H (d6-DMSO):  9,50 (m, 1H), 9,33 (m, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,52 (d,1H).
Ejemplo 1035
45 3-ciano-4-[5-fluoro-2-piridazin-4-il-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,2,4-tiodiazol-5-ilbencenosulfonamida imagen101
Se añadió 3-ciano-N-(2,4-dimetoxibencil)-4-fluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida (Preparación 68, 59 mg, 0,14 mmol) a una mezcla de 5-fluoro-2-piridazin-4-il-4-(trifluorometil)fenol (Preparación 884, 35 mg, 0,14 mmol) y carbonato potásico (22 mg, 0,16 mmol) en dimetilsulfóxido (2 ml, 30 mmol). La mezcla de reacción se agitó a
5 temperatura ambiente. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua y cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua después con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se recogió en cloruro de metileno, se concentró en tierra de diatomeas y se purificó por cromatografía ultrarrápida automatizada (12 g de SiO2, hexanos en acetato de etilo), produciendo el intermedio en forma de un vidrio (63 mg, al 69%).
10 Tr de CL/EM = 1,88 minutos, EM m/z 673 [MH]+.
Se añadió ácido trifluoroacético (500 ul, 6 mmol) a una solución de 3-ciano-N-(2,4-dimetoxibencil)-4-[5-fluoro-2piridazin-4-il-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida (63 mg) en cloruro de metileno (5 ml, 70 mmol). Después de agitar durante 20 minutos, la mezcla de reacción se concentró en tierra de diatomeas y se purificó por cromatografía ultrarrápida automatizada (12 g de SiO2, de cloruro de metileno a cloruro de metileno
15 metanol 9:1) produciendo el producto en forma de un sólido amarillo claro (38 mg, al 54%).
Tr de CL/EM = 1,66 minutos, EM m/z 523 [MH]+.
RMN de 1H (d6-DMSO):  9,45 (m, 1H), 9,31 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,90 (m,1H), 7,75 (d, 1H), 7,44 (d, 1H).
Ejemplo 1036
20 4-[2-(3-amino-1H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-pirimidin-4-ilbencenosulfonamida imagen102
Se calentaron 4-{2-[3-amino-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il]-4-clorofenoxi}-5-cloro-2-fluoro-N(metoximetil)-N-pirimidin-4-ilbencenosulfonamida (Preparación 887, 58 mg, 0,093 mmol) en metanol (1 ml, 20 mmol) y 2 M de cloruro de hidrógeno en agua (1 ml, 2 mmol) a 60ºC durante 2 horas y después se concentraron. El residuo
25 se liofilizó en acetonitrilo-agua, dando 50 mg de un sólido blanco.
Tr de CLEM = 1,64 min, EM m/z 495 [MH]+.
RMN de 1H (d6-DMSO):  6,93 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,97 (m, 2H), 8,21 (d, 1H), 8,58 (s,1H).
Ejemplo 1037 30 2-fluoro-5-metil-4-[2-piridazin-4-il-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-N-1,3,4-tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida imagen103
Se recogió 2-piridazin-4-il-4-(trifluorometoxi)fenol (Preparación 888, 30 mg, 0,12 mmol) en dimetilsulfóxido (1 ml, 20
mmol) y se añadió carbonato potásico (30 mg, 0,22 mmol) seguido de N-(2,4-dimetoxibencil)-2,4-difluoro-5-metil-N1,3,4-tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida (Preparación 889, 51,7 mg, 0,117 mmol). La reacción se calentó a 60ºC durante 72 horas. La reacción se enfrió y se diluyó con HCl 1 N. El precipitado resultante se recogió por filtración. Elsólido se disolvió en cloruro de metileno (1,0 ml, 16 mmol) y se secó sobre sulfato de magnesio. Después la solución
5 se trató con ácido trifluoroacético (45 ul, 0,58 mmol) y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa. Las fracciones de producto se combinaron y el disolvente se retiró al vacío dando un residuo. El producto se purificó una segunda vez por cromatografía en columna (columnade gel de sílice de 4 g, elución de gradiente de metanol del 0 al 10% en cloruro de metileno). Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron al vacío, dando 11,2 mg de un vidrio incoloro.
10 Tr de CLEM = 1,67 min, EM m/z 528 [MH]+.
RMN de 1H (300 MHz, d6-DMSO):  2,20 (s, 3H), 6,94 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 8,78 (s, 1H), 9,29 (dd, 1H), 9,45 (dd, 1H).
Ejemplo 1038
4-[2-(3-amino-1H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-piridazin-3-ilbencenosulfonamida imagen104
15
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 1036 usando 4-{2-[3-amino-1(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il]-4-clorofenoxi}-5-cloro-2-fluoro-N-(metoximetil)-N-piridazin-3ilbencenosulfonamida y 4-{2-[3-amino-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il]-4-clorofenoxi}-5-cloro-2-fluoro-N[(3E)-2-(metoximetil)piridazin-3(2H)-ilideno]bencenosulfonamida (Preparación 891).
20 Tr de CLEM = 1,62 min, EM m/z 495 [MH]+.
RMN de 1H (d6-DMSO):  6,94 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,97 (m, 3H), 8,38 (dd, 1H).
Ejemplo 1039
Dihidrógeno fosfato de [(2Z)-2-[({4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-cianofenil}sulfonil)imino]-1,325 tiazol-3(2H)-il]metilo imagen105
Se disolvió [(2Z)-2-[({4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-cianofenil}sulfonil)imino]-1,3-tiazol-3(2H)-il]metil fosfato de di-terc-butilo (Ejemplo 1040, 250 mg, 0,00036 mol) en acetato de etilo (10 ml) y después se añadió ácido trifluoroacético (1 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, después se añadió una porción 30 más de ácido trifluoroacético (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Los disolventes se retiraronal vacío y el residuo se repartió entre éter metil terc-butílico (30 ml) y agua (40 ml) y unas gotas de una solución acuosa de hidróxido sódico (2 molar). Después la fase acuosa se acidificó a pH 1-2 con ácido clorhídrico acuoso (2 molar) dando un precipitado crema pegajoso que se disolvió en una mezcla de diclorometano, etanol y metanol. Esta fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y los disolventes se retiraron al vacío, dando el producto
35 en bruto que se trituró con acetato de etilo dando el compuesto del título en forma de un polvo caoba, (85 mg).
EM m/z = 582 [M35ClH]+.
RMN de 1H (d6-DMSO):  3,73 (s, 3H), 5,60 (d, 2H), 6,22 (d, 1H), 6,90-6,96 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,477,51 (m, 1H), 7,66-7,71 (m, 2H), 7,92-7,97 (m, 1H), 8,18 (d, 1H).
Ejemplo 1040
40 [(2Z)-2-[({4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-cianofenil}sulfonil)imino]-1,3-tiazol-3(2H)-il]metil fosfato de di-terc-butilo imagen106
Se agitaron 4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,3-tiazol-2-ilbencenosulfonamida (Ejemplo 170, 200 mg, 0,000424 mol), clorometil fosfato de di-terc-butilo (J. Med. Chem. 51 (2008) págs. 1111-1114, datos complementarios) (160 mg, 0,000619 mol) y carbonato de cesio (420 mg, 0,00129 mol) en dimetilformamida (2 ml) a
5 60ºC durante 18 horas. La mezcla se enfrió y después se repartió entre éter metil terc-butílico (80 ml) y agua (40 ml), la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se retiró al vacío, dando el compuesto del título en forma de una goma amarilla pálida, (250 mg).
CLEM = 1,63 minutos, EM m/z = 694 [M35ClH]+.
RMN de 1H (CDCl3):  1,42 (s, 9H), 1,51 (s, 9H), 3,87 (s, 3H), 5,68 (d, 2H), 6,21 (s, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 10 7,13 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,48-7,53 (m, 1H), 7,94-7,99 (m, 1H), 8,15 (s, 1H).
Preparaciones
Las siguientes Preparaciones ilustran la preparación de ciertos intermedios usados para preparar los Ejemplos anteriores.
Preparación 14
15 (2,4-dimetoxi-bencil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il-amina/N-(2,4-dimetoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-amina imagen107
Una mezcla de 5-amino-1,2,4-tiadiazol (1 g; 9,89 mmol) y 2,4-dimetoxibenzaldehído (1,81 g; 10,9 mmol) en tolueno (30 ml) se calentó a reflujo en condiciones de Dean y Stark durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó, el residuo se recogió en metanol (25 ml), se añadió cuidadosamente en pequeñas porciones (efervescencia vigorosa 20 después de cada adición) NaBH4 (600 mg; 15,9 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió HCl acuoso (2 M, 1 ml) seguido de NaOH acuoso (2 M, 10 ml). La carga del metanol se evaporó, se añadió agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). El producto orgánico combinado se lavó con salmuera (20 ml), se secó y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columnasobre gel de sílice (columna ISCO™ de 120 g; acetato de etilo:heptano 25:75 a 60:40) formando un residuo semi
25 sólido que se evaporó de nuevo en heptano. Se añadieron 2-3 ml de tBuOMe, después 2-3 ml de heptano, el sólido se retiró por filtración, se lavó con heptano y se secó, produciendo 1,22 g del compuesto del título.
RMN de 1H (d6-DMSO):  3,73 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,36 (d, J = 5,46 Hz, 2H), 6,47 (dd, J = 8,58, 2,34 Hz, 1H), 6,56(d, J = 2,34 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,19 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,65 (s a, 1H)
Preparación 37
30 4'-isopropoxi-2'-metilbifenil-2-ol imagen108
Se combinó 2-yodofenol (1,54 g, 7,00 mmol) con 2-(4-isopropoxi-2-metil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (Preparación 38, 2,00 g, 7,24 mmol), carbonato de cesio (4,56 g, 13,99 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0,24g, 0,21 mmol) en 1,2-dimetoxietano (40 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla 35 de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se acidificó con una solución acuosa de HCl 1 N. Los extractos orgánicos se extrajeron 3 veces con éter dietílico. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con
salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografíaen columna usando como eluyente una mezcla de heptano/acetato de etilo proporcionando 543 mg (rendimiento del 31%) de 4'-isopropoxi-2'-metilbifenil-2-ol en forma de un aceite amarillo pálido. EM m/z 243 [MH]+.
RMN de 1H (CDCl3):  1,37 (d, 6H), 2,12 (s, 3H), 4,56-4,62 (m, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,93-7,01 (m, 2H), 7,10-7,14 (m, 2H), 7,23-7,28 (m, 1H). imagen109
En un matraz secado a la llama en atmósfera de nitrógeno, se disolvió 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2
10 dioxaborolan-2-il)fenol (véase el documento WO2007092751A, 2,30 g, 9,82 mmol) en dimetilformamida (40 ml). A la mezcla se añadió la dispersión de hidruro sódico al 60% en aceite mineral (0,48 g, 12 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. Se añadió 2-yodopropano (2,55 g, 15,00 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua.Los extractos orgánicos se extrajeron 3 veces con éter dietílico. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron
15 sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna, usando como eluyente una mezcla de heptano/acetato de etilo, proporcionando 2,02 g (rendimiento del 73%) de 2-(4isopropoxi-2-metil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano en forma de un aceite amarillo. EM m/z 277 [MH]+.
RMN de 1H (CDCl3): 1-1,32 (m, 18H), 2,50 (s, 3H), 4,50-4,60 (m, 1H), 6,67-6,69 (m, 2H), 7,69 (d, 1H).
Preparación 42
20 4-(4-fluorofenil)-2-(metilamino)pirimidin-5-ol imagen110
Se combinaron (2-amino-1,3-oxazol-5-il)(4-fluorofenil)metanona (documento US2005032859, 1 g, 4,85 mmol) y metil amina al 40% en exceso de agua (50 ml) en terc-butanol (50 ml). La mezcla se agitó a 50ºC en atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se filtró a través de un lecho de gel de sílice
25 usando acetato de etilo puro como eluyente. La solución se concentró al vacío proporcionando 0,73 g (66%) de 4-(4fluorofenil)-2-(metilamino)pirimidin-5-ol en forma de un sólido cristalino pardo. EM m/z 220 [M]+. RMN de 1H CDCl3/CD3OD:  2,94 (s, 3H), 6,90-7,20 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,00-8,30 (m, 2H).
Preparación 44
4-(2-bromo-4-fluoro-fenoxi)-3-ciano-N-[1,2,4]tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida imagen111
Se preparó de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 51, usando 2-bromo-4-fluorofenol y 3-ciano-4-fluoroN-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida (Preparación 65). Tr de CLEM = 3,01 min. EM m/z 284 [MH]+. RMN de 1H (d6-DMSO):  6,8 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,3 (m, 1H), 8,5 (s, 1H).
Preparación 46 3-ciano-4-fluoro-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida imagen112
A 2-aminotiazol (12,55 g, 125,3 mmol) se le añadieron piridina (46 ml) y diclorometano (75 ml) y la mezcla se agitó, dando una solución. Se añadió una solución de cloruro de 3-ciano-4-fluorobencenosulfonilo (25 g, 114 mmol) en
5 diclorometano (50 ml) durante aprox. 20 minutos a temperatura ambiente. La reacción se agitó a esta temperatura durante 2 días antes de la decantación del sobrenadante y la concentración al vacío, formando un aceite oscuro. Se añadió HCl 2 M (200 ml) y la mezcla se trituró hasta que se dio la solidificación. Un sólido rojo ladrillo se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó, formando 21,5 g del producto del título. RMN de 1H (d6-DMSO):  6,9 (d, 1H),7,3 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,3 (d, 1H), 12,9 (s a, 1H). Tr de CLEM = 2,34 min EM m/z 284 [MH]+.
10 Preparación 50
3-ciano-4-(2-yodo-fenoxi)-N-[1,2,4]tiadiazol-5-il-bencenosulfonamida imagen113
A una solución de 2-yodofenol (6,0 mmol, 1320 mg) y K2CO3 (10,5 mmol, 1450 mg) en DMF (15,0 ml) se le añadió 3ciano-4-fluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida (Preparación 65, 4,5 mmol, 1280 mg). La mezcla de
15 reacción se calentó a 80ºC durante 24 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla se vertió en HCl acuoso 1 N (100 ml) obteniendo un sólido blanco. El sólido producido se lavó con heptano y el sólido se secó al vacío formando 1,932 g del compuesto del título. Tr de CLEM = 1,67 minutos EM m/z 485 [MH]+.
RMN de 1H (d6-DMSO):  6,78 (d, 1H), 7,14-7,22 (m, 1H), 7,39-7,44 (m, 1H), 7,52-7,58 (m, 1H), 7,99-8,05 (m, 2H), 8,33 (d, 1H), 8,52 (s, 1H).
20 Preparación 51
3-ciano-4-(2-bromo-6-metil-fenoxi)-N-[1,2,4]tiadiazol-5-il-bencenosulfonamida imagen114
A una solución de 2-bromo-6-metilfenol (6,0 mmol, 1120 mg) y K2CO3 (10,5 mmol, 1450 mg) en DMF (15,0 ml) se leañadió 3-ciano-4-fluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida (Preparación 65, 4,5 mmol, 1280 mg). La mezcla
25 de reacción se calentó a 80ºC. Después de agitar durante una noche a 80ºC, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en HCl acuoso 1 N (100 ml) en el precipitado que se filtró obteniendo el sólido. El sólido se lavó con agua (100 ml) y heptano (100 ml) y el sólido se secó al vacío formando el compuesto del título. Tr de CLEM = 3,05 minutos EM m/z 451 [M(79Br)H]+, 453 [M(81Br)H]+. RMN de 1H (d6-DMSO):  2,17 (s, 3H), 6,70 (d, 1H), 7,257,31 (m, 1H), 7,44-7,48 (m, 1H), 7,64-7,69 (m, 1H), 8,01 (dd, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,52 (s, 1H).
30 Preparación 52
N-(5-cloro-tiazol-2-il)-3-ciano-4-fluorobencenosulfonamida imagen115
A una mezcla agitada de clorhidrato de 2-amino-5-clorotiazol (3,76 g, 22,0 mmol) en diclorometano (20 ml) se le añadió piridina (8,09 ml, 100 mmol). Se disolvió cloruro de 3-ciano-4-fluorobencenosulfonilo (4,39 g, 20 mmol) en diclorometano (5 ml) y se añadió gota a gota a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Después de agitar
5 durante 48 horas a temperatura ambiente, se vertió HCl 1 N (100 ml) en la reacción y la mezcla se extrajo tres veces con diclorometano/metanol (v/v = 95/5, 100 ml). La fase orgánica recogida se evaporó al vacío y se secó sobre MgSO4, obteniendo el residuo en bruto. El residuo en bruto se lavó con diclorometano (10 ml) y se filtró, produciendoun sólido amarillo pálido en forma del compuesto del título. Tr de CLEM = 1,39 minutos EM m/z 318 [M35ClH]+, 320 [M37ClH]+ RMN de 1H (d6-DMSO):  7,59 (s, 1H), 7,66-7,73 (m, 1H), 8,15-8,21 (m, 1H), 8,33-8,37 (m, 1H).
10 Preparación 55
Cloruro de 4-(bifenil-2-iloxi)-3-cianobencenosulfonilo imagen116
Una mezcla de 5-bencilsulfamil-2-(bifenil-2-iloxi)-benzonitrilo (Preparación 56, 6,06 g, 15,4 mmol), diclorometano y HCl ac. se agitó vigorosamente con refrigeración (baño de hielo). Se añadió gota a gota hipoclorito sódico durante
15 30 minutos y la agitación continuó con refrigeración durante 1 hora. Las fases se separaron, el producto acuoso se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml) y el producto orgánico se recogió, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío.El residuo se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (de 10/90 a 20/80 de acetato de etilo:heptano), formando 4,58 g del compuesto del título. RMN de 1H (CDCl3):  6,7 (m, 1H), 7,2-7,6 (m, 9H), 7,85 (m, 1H), 8,15 (m, 1H).
20 Preparación 56
5-bencilsulfamil-2-(bifenil-2-iloxi)-benzonitrilo imagen117
A una mezcla agitada de 2-(bifenil-2-iloxi)-5-bromo-benzonitrilo (Preparación 57, 10,1 g, 28 8 mmol), Pd2dba3 (1,32g, 1,44 mmol) y xantphos (1,67 g, 2,88 mmol) en éter diisopropílico (10 ml) y 1,4-dioxano (100 ml) se le añadió bencil 25 mercaptano (3,58 g, 28 8 mmol) y la reacción se calentó a reflujo ligeramente de 4 a 5 horas después se agitó a temperatura ambiente durante 30 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano/heptano (30/70, después 50/50 y después 60/40), formando 6,08 g de un sólido amarillo pálido en forma del compuesto del título. Tr de CLEM = 1,88 minutos EM m/z 394 [MH]+ RMN de 1H (CDCl3):  3,93 (s, 2H) 6,46 (d, J = 8,58 Hz, 1H) 7,06-7,18 (m, 4H) 7,21-7,30
30 (m, 4H) 7,31-7,43 (m, 5H) 7,45-7,55 (m, 3H).
Preparación 57
2-(bifenil-2-iloxi)-5-bromo-benzonitrilo imagen118
5
10
15
20
25
30
35
Una suspensión de 5-bromo-2-fluorobenzonitrilo (6,48 g, 32,4 mmol), 2-fenilfenol (5,79 g, 34 mmol) y carbonato potásico (4,92 g, 35,6 mmol) en DMF (50 ml) se calentó a 70ºC durante 3 horas. La reacción se enfrió y se interrumpió mediante la adición de agua (200 ml) seguida de la extracción con tBuOMe. La fase orgánica se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (de 5:95 a 15:85 de acetato de etilo:heptano), formando 10,1 g del compuesto deseado. Tr de CLEM = 1,78 min EM m/z 349 [M]+ RMN de 1H (d6-DMSO):  6,6 (m, 1H), 7,2-7,6 (m, 9H), 7,65 (m, 1H), 8,0 (m, 1H).
Preparación 58
Éster pentafluorofenílico del ácido 4-(bifenil-2-iloxi)-3-ciano-bencenosulfónico imagen119
Una solución de cloruro de 4-(bifenil-2-iloxi)-3-ciano-bencenosulfonilo (Preparación 55, 500 mg, 1,35 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadió lentamente a pentafluorofenol (249 mg, 1,35 mmol) y Et3N (137 mg, 1,35 mmol) en diclorometano (5 ml) y la agitación continuó durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se concentró alvacío y se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano/heptano 40/60, después 60/40, después 80/20 y después diclorometano), formando el compuesto del título. Tr de CLEM = 1,92 minutos RMN de 1H (400 MHz; CDCl3):  (ppm): 6,69 (d, J = 8,98 Hz, 1H), 7,21-7,30 (m, 2H), 7,31-7,38 (m, 2H), 7,43-7,53 (m, 4H), 7,53-7,58 (m, 1H), 7,79 (dd, J = 8,98, 2,34 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,34 Hz, 1H). RMN de 19F (376 MHz, CDCl3):  (ppm): 160,82 (t, J = 19,50 Hz), -154,87 (t, J = 21,80 Hz), -151,09 (d, J = 17,21 Hz).
Preparación 60
N-terc-butil-3,4-difluoro-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida y N-[3-terc-butil-3H-tiazol-(2Z)-ilideno]-3,4difluorobencenosulfonamida o (Z)-N-(3-terc-butiltiazol-2(3H)-ilideno)-3,4-difluorobencenosulfonamida. imagen120
A una solución de 3,4-difluoro-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida (Preparación 61, 50 g, 0,2 mol) en tetrahidrofurano (500 ml) se añadieron 4-dimetilaminopiridina (22 g, 0,18 mol) y di-terc-butildicarbonato (200 g, 0,9 mol) y la mezcla se calentó a 50ºC durante 4 días. El dicarbonato de di-terc-butilo se añadió en partes cada pocas horas, normalmente junto con un precipitado que formaría y después volvería a la solución después de la adición. Después de un periodo de refrigeración a temperatura ambiente, la reacción se concentró, se absorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo:hexanos, acetato de etilo al 0-100%). Esto proporcionó los dos productos en una proporción 4:1 de A:B.
A = N-terc-butil-3,4-difluoro-N-tiadiazol-2-il-bencenosulfonamida:
Tr de CLEM = 1,66 minutos EM m/z 333 [MH]+ RMN de 1H (CDCl3):  8,02 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,45(d, 1H), 7,33 (m, 1H), 1,43 (s, 9H).
B = N-[3-terc-butil-3H-tiazol-(2Z)-ilideno]-3,4-difluorobencenosulfonamida: Tr de CLEM = 1,51 minutos EM m/z 333 [MH]+ RMN de 1H (CDCl3):  7,69 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 1,57 (s, 9H).
Preparación 61
3,4-difluoro-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida imagen121
A una suspensión de 2-aminotiazol (23,88 g, 0,2384 mol) en cloruro de metileno (150 ml) y piridina (38,0 ml, 0,470 mol) se añadió gota a gota una solución de cloruro de 3,4-difluorobencenosulfonilo (25,0 g, 0,118 mol) en 10 ml de cloruro de metileno. Después de agitar durante 48 horas la reacción se diluyó con más diclorometano y se extrajo
5 con HCl 1 N. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida, dando 3,4-difluoro-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida en forma de un sólido blanco. Tr de CLEM = 1,24 minutos EM m/z 277 [MH]+.
Preparación 62
N-terc-butil-2,4-difluoro-(N-tiazol-2-il)bencenosulfonamida y N-[3-terc-butil-3H-tiazol-(2Z)-ilideno]-2,410 difluorobencenosulfonamida. imagen122
A una solución de 2,4-difluoro-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida (Preparación 63, 11,3 g, 0,0409 mol) en tetrahidrofurano (200 ml) se le añadieron 4-dimetilaminopiridina (5,0 g, 0,041 mol) y dicarbonato de di-terc-butilo (26,8 g, 0,123 mol) y se calentó a 40ºC durante 3 días. El dicarbonato de di-terc-butilo se añadió en porciones cada
15 pocas horas, normalmente junto con un precipitado que se formará y después volverá a la solución después de la adición. Después de un periodo de refrigeración a temperatura ambiente, la reacción se concentró, se absorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida. Esto proporcionó los dos productos en una proporción 5,5:1 de A:B.
A = N-terc-butil-2,4-difluoro-N-tiadiazol-2-il-bencenosulfonamida: Tr de CLEM = 1,92 minutos EM m/z 333 [MH]+ 20 RMN de 1H (CDCl3):  8,03 (m, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 6,96 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).
B = N-[3-terc-butil-3H-tiazol-(2Z)-ilideno]-2,4-difluorobencenosulfonamida: Tr de CLEM = 1,54 minutos EM m/z 333 [MH]+ RMN de 1H (CDCl3):  8,07 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,47 (d, 1H), 1,70 (s, 9H).
Preparación 63
2,4-difluoro-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida imagen123
A una suspensión de 2-aminotiazol (15,08 g, 0,1506 mol) en cloruro de metileno (100 ml) y piridina (24 ml, 0,30 mol) se le añadió gota a gota durante 20 minutos una solución de cloruro de 2,4-difluorobencenosulfonilo (10 ml, 0,07 mol) en 10 ml de cloruro de metileno. Después de agitar a temperatura ambiente durante 48 horas, la reacción se concentró y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con hexano/acetato de etilo. Tr de CLEM
30 = 1,21 minutos EM m/z 277 [MH]+.
Preparación 65
3-ciano-4-fluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida imagen124
Se disolvió hidróxido sódico (5,08 g, 0,127 mol) en agua (60 ml) y 1,4-dioxano (300 ml). Se añadió 1,2,4-tiadiazol-5amina (10 g, 0,1 mol) y la reacción se agitó durante 5 minutos. Se añadió cloruro de 3-ciano-4-fluorobenceno-1sulfonilo (8,25 g, 0,0376 mol) y la reacción se dejó en agitación durante 3 horas a 20ºC. Después de este tiempo, la reacción se vertió en 150 ml de HCl 1 N. Esta solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron dando el compuesto del títuloen forma de un sólido pardo. Tr de CLEM = 1,22 minutos EM m/z 283 [MH]+ RMN de 1H (d6-DMSO):  8,54 (s, 1H),8,39 (dd, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,71 (m, 1H).
Preparación 68
3-ciano-N-(2,4-dimetoxibencil)-4-fluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida imagen125
10
Se disolvió (2,4-dimetoxi-bencil)-(1,2,4)tiadiazol-5-il-amina (Preparación 14, 8,010 g, 0,03200 mol) en tetrahidrofurano (100 ml, 1,3 mol) y se enfrió a -78ºC. A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota 1,0 M de hexametildisilazida de litio en tetrahidrofurano (35,2 ml). El baño de refrigeración se retiró y la reacción se dejó en agitación durante 30 minutos. La reacción se enfrió de nuevo a -78ºC y a la reacción se le añadió gota a gota una 15 solución de cloruro de 3-ciano-4-fluorobencenosulfonilo (7,028 g, 0,03200 mol) en tetrahidrofurano (80 ml, 0,99 mol). La reacción se dejó en agitación durante 30 minutos a -78ºC. La reacción se vertió en cloruro de amonio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (tres veces). La fase orgánica combinada se lavó dos vecescon solución de ácido cítrico al 10%, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó hasta un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (120 g de columna sobre gel de sílice,
20 elución de gradiente de Hexanos en acetato de etilo). Las fracciones de producto se combinaron y se evaporaron hasta un residuo. El residuo se trituró con éter metil terc-butílico al 10% en hexanos y el sólido blanquecino resultante se recogió por filtración y se aclaró con hexanos. El secado al vacío dio 3,58 g del compuesto del título. Tr de CLEM = 1,66 minutos EM m/z 457 [M Na]+. EM m/z 151 [MH]+ 2,4-dimetoxibencilo RMN de 1H (d6-DMSO):  8,44 (s, 1H) 8,33 (dd, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,43 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,64 (s, 3H).
25 Preparación 72
Éster terc-butílico del ácido tiazol-4-il-carbámico imagen126
Se suspendió ácido tiazol-4-carboxílico (6,46 g, 50,0 mmol) en alcohol terc-butílico (280 ml, 2900 mmol). Se
añadieron trietilamina (7,68 ml, 55,1 mmol) y azida difenilfosfónica (11,9 ml, 55,1 mmol) y la reacción se calentó a 30 reflujo durante 18 horas. La reacción se evaporó hasta un residuo. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó
con agua, ácido cítrico (acuoso) al 5%, agua, bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se
secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó hasta un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de
sílice (80 g de columna ISCO™, elución de gradiente de hexanos a acetato de etilo). Las fracciones de producto se
combinaron y se evaporaron hasta un residuo. El residuo se trituró con éter metil terc-butílico al 20% en hexanos. El 35 sólido se recogió por filtración. El secado al vacío dio 6,48 g de producto en forma de un sólido blanco. Tr de CLEM
= 1,46 minutos EM m/z 201 [MH]+.
Preparación 88
4-fluoro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenol y 4-fluoro-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenol imagen127
40 A una suspensión de 6-fluorocromo (2,01 g, 0,0122 mol) en etanol (40 ml) se le añadieron sulfato de metilhidrazina (1,91 g, 0,0132 mol) y trietilamina (2,2 ml, 0,016 mol). La reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. Después de refrigerar, la reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con hexano/acetato de etilo. Se obtuvieron dos productos regioisómeros en una proporción 1:2 de A:B siendo el principal el menos polar y el secundario el más polar.
A = 4-fluoro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenol. Tr de CLEM = 1,28 minutos EM m/z 193 [MH]+.
5 RMN de 1H (CDCl3) δ 7,54 (d, 1H), 7,07-6,91 (m, 4H), 6,33 (d, 1H), 3,78 (s, 3H). B = 4-fluoro-2-(1-metil-1H-pirazol-3il)fenol. Tr de CLEM = 1,43 minutos EM m/z 193 [MH]+. RMN de 1H (CDCl3):  10,64 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,27 (dd, 1H), 6,97 (m, 2H), 6,59 (d, 1H), 3,99 (s, 3H).
Preparación 89 10 4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenol y 4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenol imagen128
A una suspensión de 6-clorocromo (2,00 g, 0,0111 mol) en etanol (35 ml) se le añadieron sulfato de metilhidrazina (1,85 g, 0,0128 mol) y trietilamina (2,0 ml, 0,014 mol). La reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. Después de refrigerar, la reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida
15 eluyendo con un gradiente de hexano al 0-100%/acetato de etilo. Se obtuvieron dos productos regioisómeros en una proporción 1:4 de A:B siendo el principal el menos polar y siendo el secundario el más polar. A = 4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenol. Tr de CLEM = 1,43 minutos EM m/z 209 [MH]+ RMN de 1H (CDCl3):  7,65 (d, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 5,52 (m, 1H), 2,96 (s, 3H). B = 4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenol. 20 Tr de CLEM = 1,58 minutos EM m/z 209 [MH]+. RMN de 1H (CDCl3):  10,85 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 3,98 (s, 3H). imagen129
25 Se prepararon por los procedimientos que se describen en J. Catalan et al. en JACS, 1992, 114, 5039. Se obtuvieron dos productos regioisómeros en una proporción 1:1 de A:B.
A = 2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenol. Tr de CLEM = 1,31 minutos EM m/z 175 [MH]+. RMN de 1H (CDCl3):  7,62 (d, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,39 (d, 1H), 6,34 (m, 1H), 3,83 (s, 3H).
30 B = 2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenol. Tr de CLEM = 1,45 minutos EM m/z 175 [MH]+. RMN de 1H (CDCl3):  10,94 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,08 (dd, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,64 (d,1H), 3,98 (s, 3H).
Preparación 190 4-(2-terc-butil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-fenol imagen130
Una mezcla de 4,4,4-trifluoro-1-(4-hidroxifenil)butano-1,3-diona (500 mg, 0,002 mol) y clorhidrato de tercbutilhidrazina (270 mg, 0,0022 mol) en etanol (12 ml, 0,21 mol) se calentó a 150ºC en un microondas durante 1 h. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida automatizada (gel de sílice, acetato de etilodel 0% al 30% en hexanos), dando el producto en forma de un sólido blanquecino (0,36 g, al 60%). Tr de CLEM = 1,75 minutos EM m/z 285 [MH]+.
Preparación 205
4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo imagen131
10 Una suspensión de 4-cloro-2-yodofenol (200 mg, 0,78 mmol) y carbonato potásico (434 mg, 3,14 mmol) en 1,4dioxano (3 ml) y agua (1 ml) se desgasificó y se calentó durante 1 hora a 50ºC. Se añadieron 4-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (347 mg, 1,18 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina) paladio
(0) (91 mg, 0,08 mmol) y la mezcla se calentó a 50ºC durante 5 horas. Se añadieron diclorometano (20 ml) y agua (10 ml) y los productos orgánicos se separaron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
15 columna (gel de sílice) eluyendo con acetato de etilo:heptano (de 2:8 a 1:0, en volumen), proporcionando el producto del título en forma de un sólido blanco, 155 mg, rendimiento del 66%.
Tr de CLEM = 3,03 minutos. EM m/z 195 [M35Cl(-BOC)H]+.
RMN de 1H (d6-DMSO):  1,60 (s, 9H), 6,90 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,40 (m, 1H), 8,65 (m, 1H), 10,40 (s, 1H).
20 Preparación 207
N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3-ciano-N-(2,4-dimetoxibencil)-4-fluorobencenosulfonamida imagen132
En una atmósfera de nitrógeno, se disolvió 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-1,3-tiazol-2-amina (Preparación 208, 3,0 g 10,5 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) y se enfrió a -70ºC. Se añadió gota a gota hexametildisilazano de litio (1 M en 25 tetrahidrofurano, 12,6 ml, 12,6 mmol), manteniendo la temperatura por debajo de -60ºC. Después de 5 minutos, el baño de refrigeración se retiró y la reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 5 minutos más y después se enfrió de nuevo a -70ºC. Se añadió gota a gota cloruro de 3-ciano-4-fluorobencenosulfonilo (2,54 g, 11,6 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) manteniendo la temperatura por debajo de -60ºC y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Se añadió una solución de cloruro de amonio acuosa (50 ml) seguida de agua para 30 disolver el sólido que se había retirado por precipitación. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml) y los
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extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio y carbón activo decolorante, se filtraron a través de Celite™ y el filtrado se evaporó al vacío. La goma resultante se purificó usando una columna corta (gel de sílice, 150g) eluyendo con acetato de etilo:heptano (1:1, en volumen), proporcionando una goma que se trituró con éter tercbutílico, se filtró, se lavó con heptano y se secó al vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido caoba, 2,84 g, rendimiento del 57%.
Tr de CLEM = 4,65 minutos. EM m/z 468.
RMN de 1H (CDCl3):  3,68 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,99 (s, 2H), 6,34 (d, 1H), 6,39 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,05 (m, 1H). RMN de 19F (CDCl3):  -98,51 (m, 1F).
Preparación 208
5-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-1,3-tiazol-2-amina imagen133
Se hizo burbujear nitrógeno a través de una suspensión de clorhidrato de 2-amino-5-clorotiazol (25,0 g, 146 mmol) en diclorometano (1000 ml) durante 10 minutos antes de la adición de piperidina (13,0 g, 15,0 ml, 150 mmol) mediante una jeringa. Se añadió 2,4-dimetoxibenzaldehído (22,1 g, 133 mmol) seguido de tamices moleculares de 3 Å recién secados (aprox. 40 g). La mezcla se agitó a 45ºC en atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. Después de la refrigeración a temperatura ambiente la mezcla se filtró a través de una capa de Celite™, lavando con diclorometano (2000 ml) antes de la concentración al vacío dando un sólido amarillo, 58,2 g. Este residuo se disolvió en metanol (1250 ml) y se añadió en porciones borohidruro sódico (13,0 g, 340 mmol). Tras la adición completa, la mezcla se calentó a 50ºC durante 30 minutos antes de enfriar a temperatura ambiente y agitar en atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. El disolvente se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (300 ml) y agua (500 ml). Las fases se separaron y el producto acuoso se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (300 ml), solución de cloruro sódico acuosa saturada (300 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío, dando un sólido rojo-pardo, 41,6 g. Este residuo se disolvió en acetato de etilo y se hizo pasar a través de un lecho de sílice. La concentración al vacíoprodujo un sólido rojo-pardo, 39,3 g, que se trituró posteriormente con éter dietílico (aprox. 500 ml) y se agitó durante 60 horas. El sólido se filtró y se secó al aire dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 12,1 g, rendimiento del 32%. Las aguas madres se concentraron al vacío, dando un sólido pardo, 25 g, que se agitó en éter dietílico:heptano (2:3, 500 ml). El material sólido se filtró y se secó al aire, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino, 13,2 g, rendimiento del 35%.
RMN de 1H (d6-DMSO):  3,65 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,2 (m, 2H), 6,4 (m, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,9(m, 1H).
Preparación 209
N-[1-terc-butil-4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-2,2,2-trifluoroacetamida imagen134
A una solución de (5-cloro-2-metoxi-fenil)acetonitrilo (Preparación 210, 2,154 g, 11,86 mmol) en formiato de etilo (20 ml) se le añadió sodio (605 mg, 26,3 mmol). La reacción se calentó a reflujo moderado durante 16 horas. Después de refrigerar a temperatura ambiente, se añadieron agua y diclorometano y la solución se ajustó a pH 3 con ácido clorhídrico (solución acuosa 6 M). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de cloruro sódico acuosa saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron al vacío. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápidaeluyendo con acetato de etilo:hexanos (gradiente de 0:1 a 1:1, en volumen) dio un sólido blanco que se disolvió en
etanol (50 ml), se añadió clorhidrato de terc-butilhidrazina (1,77 g, 14,2 mmol) y una solución se calentó a reflujo durante 24 horas. La reacción se enfrió y se evaporó al vacío dando un aceite pardo. Este aceite se disolvió en diclorometano (50 ml) y se añadieron trietilamina (4,2 ml, 30 mmol) y anhídrido trifluoroacético (4,2 ml, 30 mmol). Después de agitar durante 16 horas, la reacción se lavó con hidrógeno sulfato potásico (solución acuosa 1 N), 5 bicarbonato sódico (solución acuosa 1 N) y una solución de cloruro sódico acuosa saturada. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío dando un aceite pardo. Este aceite se disolvió en diclorometano (20 ml) y se enfrió en un baño de agua helada antes de la adición de tribromuro de boro (1 M en diclorometano, 22 ml, 22 mmol). Después de agitar durante 45 minutos se añadió la reacción a agua helada. Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con diclorometano (2 x 20 ml). Los productos orgánicos combinados
10 se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío dando un aceite pardo. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo:hexano (gradiente de 0:1 a 1:0, en volumen)proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite pardo que solidificó en un sólido canela tras reposo, 2,82 g, rendimiento del 66%. Tr de CLEM 1,61 minutos. EM m/z 362 [MH]+
RMN de 1H (CDCl3):  1,69 (s, 9H), 6,87 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 8,74 (s, 1H).
15 Preparación 210
(5-cloro-2-metoxi-fenil)acetonitrilo imagen135
A una solución de 5-cloro-2-metoxibenzoato de metilo (25,4 g, 127 mmol) en éter (200 ml), enfriada en un baño de agua helada, se le añadió gota a gota tetrahidroaluminato de litio (1 M en éter dietílico, 110 ml, 110 mmol). Después 20 de 2 horas la reacción se interrumpió con agua y después se acidificó a pH 3 con ácido clorhídrico (solución acuosa 6 M). Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío, dando un sólido blanco. El sólido se disolvió diclorometano (200 ml) y se trató con cloruro de tionilo (25 ml, 340 mmol). Después de calentar a reflujo durante 2 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos
25 combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío dando un sólido naranja. Este sólido se disolvió dimetilsulfóxido (175 ml), se añadió cianuro de sodio (12,75 g, 260,2 mmol) y la solución se calentó a 80ºC durante 3 horas. Después de refrigerar a temperatura ambiente, se añadió agua y se formó un sólido que se filtró y se lavó con agua proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino, 20,8 g, rendimiento del 91%.
30 Tr de CLEM 1,55 minutos.
RMN de 1H (CDCl3):  3,70 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 6,84 (d, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,39 (m, 1H).
Preparación 211
[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)piridin-2-il]carbamato de terc-butilo imagen136
35 Se suspendieron 4-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparación 212, 0,082 g, 0,000386 mol), (4-cloropiridin-2-il)carbamato de terc-butilo (0,0588 g, 0,000257 mol), carbonato sódico anhidro (0,070 g, 0,000660 mol) y tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) (0,029 mg, 0,000025 mol) en 1,4-dioxano (3,0 ml) y agua (1,0 ml). La suspensión se agitó a 85ºC durante 16 horas antes de enfriar a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x
40 10,0 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por ISCO™ (12 g de SiO2)eluyendo con acetato de etilo:heptano (gradiente de 0:1 a 3:7, en volumen) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido, 41 mg, al 54%.
Tr de CLEM = 1,40 minutos EM m/z 303 [MH]+.
RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO):  1,45 (s, 9H), 6,95 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 45 8,25 (d, 1H), 9,65 (s, 1H), 9,75 (s, 1H). imagen137
A una suspensión de ácido (5-fluoro-2-hidroxifenil)borónico (1,000 g, 0,00641 mol) en tolueno (3,0 ml) se añadió
5 pinacol (0,875 g, 0,007404 mol). Esto se calentó a reflujo usando un aparato Dean-Stark durante 24 horas antes de la concentración al vacío. El residuo se suspendió en éter metil terc-butílico (10,0 ml) y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (2 x 10,0 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró alvacío proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite translúcido, 1,4 g, rendimiento del 92%.
RMN de 1H (CDCl3):  1,35 (s, 12H), 6,80 (dd, 1H), 7,05 (dt, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,60 (s, 1H).
10 Preparación 217
N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3-ciano-N-(2,4-dimetoxibencil)-4-(4-fluoro-2-yodofenoxi)bencenosulfonamida imagen138
Se agitaron N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3-ciano-N-(2,4-dimetoxibencil)-4-fluorobencenosulfonamida (Preparación 207, 410 mg, 0,876 mmol), 2-yodo-4-fluorofenol (Preparación 218, 229 mg, 0,964 mmol) y carbonato potásico (363 mg,
15 2,63 mmol) en dimetilsulfóxido (20 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los productos orgánicos combinados se lavaron con solución de cloruro sódico acuosa saturada (30 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino, 670 mg, rendimiento cuantitativo.
20 Tr de CLEM 3,50 minutos.
RMN de 1H (d6-DMSO):  3,6 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 4,9 (s, 2H), 6,4 (m, 2H), 6,8 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), -7,4 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,35 (m, 1H).
Preparación 218
4-fluoro-2-yodofenol imagen139
25 Se suspendieron N-yodosuccinimida (10 g, 45,0 mmol) y 4-fluoro-fenol (5,00 g, 40,0 mmol) en ácido acético (39 ml, 649,0 mmol) y se agitaron durante 5 minutos antes de la adición de ácido sulfúrico concentrado (0,79 ml, 13,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente antes de diluir con agua (100 ml).La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
30 solución de tiosulfato sódico (acuosa al 20%, p:v), agua, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) eluyendo con tolueno proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino, 4,5 g, rendimiento del 40%.
Tr de CLEM = 1,33 minutos. EM m/z 237 [MH]-.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) : 5,22 (s, 1H), 6,99 (m, 2H), 7,42 (dd, 1H) ppm.
Preparación 219 4-(4-cloro-2-yodofenoxi)-N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3-cianobencenosulfonamida imagen140
5 A una suspensión agitada de 4-cloro-2-yodofenol (305 mg, 1,20 mmol) y carbonato potásico (207 mg, 1,5 mmol) en dimetilsulfóxido (5,0 ml) se añadió N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3-ciano-N-(2,4-dimetoxibencil)-4fluorobencenosulfonamida (Preparación 207, 468 mg, 1,00 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo (20 ml) y solución de cloruro de amonio acuosa saturada (20 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se
10 secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se disolvió en diclorometano (5 ml), se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se concentró al vacío y se purificó por el sistema preparativo ISCO™ eluyendo con diclorometano:acetato de etilo (gradiente de 1:0 a 6:4, en volumen), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido, 396 mg, rendimiento del 72%.
15 Tr de CLEM 3,43 minutos. EM m/z 552 [M35ClH]+.
RMN de 1H (d6-DMSO):  6,86 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,99 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,29 (d, 1H).
Preparación 221
(2E)-3-(dimetilamino)-1-(5-fluoro-2-hidroxifenil)prop-2-en-1-ona imagen141
A una solución de 4-fluoro-2-hidroxiacetofenona (13,0 g, 84,4 mmol) en isopropanol (150 ml) se le añadió dimetilformamida dimetilacetal (20,1 g, 169 mmol). La solución amarilla resultante se calentó a 45ºC sin agitación durante 18 horas antes de enfriar a temperatura ambiente. La solución cristalina amarilla resultante se aisló por filtración y se lavó con una cantidad mínima de isopropanol frío. El filtrado se concentró al vacío hasta 30 ml y la
25 solución amarilla resultante se enfrió a 5ºC, dando como resultado la precipitación de un lote más de sólido amarillo. El sólido se aisló por filtración, lavando con una cantidad mínima de isopropanol frío y se combinó con el extracto original proporcionando el compuesto del título, 17,0 g, rendimiento del 96%.
Tr de CLEM 2,02 minutos.
RMN de 1H (CDCl3):  2,97 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 5,64 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,91 (m, 1H).
30 Preparación 224
2-yodo-4-(trifluorometil)fenol imagen142
A una suspensión de N-yodosuccinimida (11,10 g, 49,5 mmol) en ácido acético glacial (40 ml) se añadió 4trifluorometil fenol (8,02 g, 49,5 mmol) y después de 5 minutos, ácido sulfúrico concentrado (0,87 ml, 14,8 mmol). La suspensión parda pálida/roja se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 48 horas antes de 5 la dilución con agua y la extracción con diclorometano. El extracto orgánico se lavó con agua, solución de tiosulfato sódico acuosa saturada, agua, se secó sobre sulfato de magnesio antes de añadir carbón activo decolorante. La suspensión se dejó reposar durante 10 minutos antes de filtrar a través de un lecho corto de gel de sílice eluyendo con diclorometano. El disolvente se evaporó al vacío dando un aceite que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice eluyendo con diclorometano dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo
10 pálido, 9,017 g, rendimiento del 63%.
Tr de CLEM = 1,53 minutos. EM m/z 287 [MH]-.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3):  5,79 (s a, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,93 (d, 1H) ppm.
Procedimiento 2
La Preparación 224 también puede prepararse como se indica a continuación.
15 Se suspendió N-yodosuccinimida (69,5 g, 0,309 moles) en ácido acético (257 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota 4-trifluorometilfenol (50,0 g, 0,310 moles) seguido de ácido sulfúrico (5,44 ml) durante 5 minutos. La suspensión naranja-parda se agitó calentándose mientras lentamente a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió una porción más de N-yodosuccinimida (2,5 g, 0,011 moles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se interrumpió añadiendo agua (150 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). Los
20 extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada acuosa de metabisulfito sódico (2 x 50 ml) y después con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y los disolventes se retiraron al vacío, dando el producto del título en bruto en forma de un aceite amarillo claro. Este extracto se combinó con los productos de dos reacciones idénticas adicionales y se purificó por destilación al vacío. El producto se recogió hirviendo a aproximadamente 45ºC a 2
25 mBar, dando el compuesto del título en forma de un semi-sólido rosa-naranja (216 g).
Tr de CLEM = 2,89 minutos. EM m/z = 287 [M-H]-.
RMN de 1H (CDCl3):  5,62 (s a, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,92 (s, 1H).
Preparación 226
2-yodo-4-(trifluorometoxi)fenol imagen143
30 A una suspensión de N-yodosuccinimida (6,95 g, 31 mmol) en ácido acético glacial (2 ml) se le añadió 4trifluorometoxi fenol (4,0 ml, 31 mmol) y después de 5 minutos, ácido sulfúrico concentrado (0,5 ml, 9 mmol). La suspensión parda pálida se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 48 horas antes de la dilución con agua y la extracción con diclorometano. El extracto orgánico se lavó con agua, solución de tiosulfato
35 sódico acuosa saturada, agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se añadió carbón activo decolorante. La suspensión resultante se dejó en reposo durante 30 minutos antes de la filtración a través de un lecho corto de gel de sílice eluyendo con diclorometano. El disolvente se evaporó al vacío dando el compuesto del título en forma de un aceite, 8,78 g, rendimiento del 94%.
Tr de CLEM = 1,51 minutos. EM m/z 303 [MH]-.
40 RMN de 1H (400 MHz, CDCl3):  5,49 (s a, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H) ppm.
Preparación 231
4-(5-cloro-2-hidroxifenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo imagen144
A una suspensión de bromhidrato de 4-cloro-2-piperidin-4-ilfenol (Preparación 232, 100 mg, 0,342 mmol) y N-etil-Nisopropilpropan-2-amina (65,5 l, 0,376 mmol) en diclorometano (5 ml) a 0ºC se añadió gota a gota una solución de
5 dicarbonato de di-terc-butilo (82,9 mg, 0,376 mmol) en diclorometano (1 ml). La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se añadió agua (1 ml) y se agitó durante 5 minutos antes de filtrar a través de un cartucho separador de fase. Los extractos orgánicos se evaporaron al vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido crema pálido, 110 mg, rendimiento del 100%.
Tr de CLEM 1,64 minutos. EM m/z 310 [MH]-.
10 RMN de 1H (CDCl3):  1,51 (m, 9H), 1,61 (m, 2H), 1,82 (d, 2H), 2,83 (t, 2H), 3,0 (m, 1H), 4,25 (d, 2H), 6,69 (d, 1H),7,04 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H).
Preparación 232
Bromhidrato de 4-cloro-2-piperidin-4-ilfenol imagen145
15 A 4-(5-cloro-2-metoxifenil)piperidina (Preparación 233, 40 g, 0,177 mol) se añadió bromuro de hidrógeno (al 48% en agua, 100 ml) y se calentó a reflujo durante 24 horas antes de la concentración al vacío. Se añadió 1,4-dioxano y la solución se concentró al vacío. Los cristales resultantes se lavaron con éter dietílico y se secaron al vacío dando el compuesto del título en forma de cristales blancos, 53 g, rendimiento del 97%.
CLEM (realización ácida de 7,5 minutos) IEN m/z 212 [M35ClH]+ Tr = 2,25 minutos.

20 RMN de 1H (d6-DMSO):  1,80 (m, 4H), 3,10 (m, 3H), 3,35 (m, 2H), 6,84 (d, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 8,30 (s a, 1H), 8,62 (s a, 1H), 9,80 (s, 1H).
Preparación 233
4-(5-cloro-2-metoxifenil)piperidina imagen146
Una solución de 4-(5-cloro-2-metoxifenil)piperidina-1-carboxilato de bencilo (Preparación 234, 73 g, 0,2 mol) en ácido clorhídrico concentrado (200 ml) se calentó a reflujo con agitación durante 2 horas antes de la concentración al vacío. Se añadieron agua (100 ml), hidróxido sódico (solución acuosa 10 M, 20 ml) y cloroformo (200 ml) al residuo.La fase acuosa se extrajo con cloroformo (2 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (200 ml), solución de cloruro sódico acuosa saturada (200 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron a través de gel de sílice (100 g, 40/63 m) y se evaporaron al vacío proporcionando el compuesto del título en forma de cristales blancos, 40 g, rendimiento del 89%.
Preparación 234
4-(5-cloro-2-metoxifenil)piperidina-1-carboxilato de bencilo imagen147
10
A una solución de 4-(5-cloro-2-metoxifenil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (Preparación 235, 90 g, 0,263 mol) en 1,4-dioxano (200 ml) se añadió cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano, 150 ml, 0,6 mol) en atmósfera de argón. La mezcla se agitó durante 24 horas y se evaporó al vacío. Se añadió éter dietílico antes de la concentración al vacío. Se añadieron agua (300 ml) y éter dietílico (500 ml) a este residuo antes de la adición de 15 carbonato sódico (32 g, 0,3 mol) en agitación vigorosa. La mezcla se enfrió en un baño de hielo antes de la adicióngota a gota de clorocarbonato de bencilo (43 ml, 0,3 mol). El baño se retiró y la mezcla se agitó durante 1 hora. La fase acuosa se extrajo con éter (2 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (200 ml), solución de cloruro sódico acuosa saturada (200 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron a través de gel de sílice (100 g, 40/63 m) y se evaporaron al vacío. Se añadió 1,4-dioxano y se concentró al vacío antes de la dilución 20 con diclorometano (300 ml). Se añadieron trietilsilano (132 ml, 0,828 mol) y ácido trifluoroacético (96 ml, 1,24 mol) en atmósfera de argón y la mezcla se agitó durante 20 horas antes de la concentración al vacío. A este residuo se le añadió solución de carbonato potásico acuosa saturada para basificar la solución a pH 10. Se añadió agua (200 ml) y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 200 ml),una solución acuosa saturada de cloruro sódico (200 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron a través de gel 25 de sílice (100 g, 40/63 m) y se evaporaron al vacío. Se añadió 1,4-dioxano a este residuo antes de la concentración al vacío. A una solución de este residuo en tetrahidrofurano (300 ml), enfriado en un baño de hielo en una atmósferade argón, se añadió borano (1 M en tetrahidrofurano, 260 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de enfriar en un baño de hielo en argón y añadir ácido acético (260 ml). La mezcla se agitó durante 24 horas antes de la evaporación al vacío. A este residuo se añadió solución de carbonato potásico acuosa saturada
30 para basificar la solución a pH 10. Se añadió agua (200 ml) y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico. Las fracciones orgánicas se lavaron con agua (2 x 200 ml), solución acuosa saturada de cloruro sódico (200 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice (500 g, 60/100 m)eluyendo sobre tetracloruro de carbono:acetato de etilo (gradiente de 1:0 a 10:1, en volumen), dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo, 73 g, rendimiento del 77%.
35 Preparación 235
4-(5-cloro-2-metoxifenil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo imagen148
A una solución agitada de 2-bromo-4-cloroanisol (164 g, 0,74 mol) en tetrahidrofurano (1 l), enfriada a -70ºC y en una atmósfera de argón, se añadió butil-litio (2,7 M en heptano, 280 ml) durante un periodo de 1 hora. La mezcla se 40 agitó durante 30 minutos, manteniendo la temperatura a -70ºC antes de la adición de N-boc-4-piperidona (145 g, 0,73 mol) en tetrahidrofurano (250 ml) durante un periodo de 1 hora. La temperatura de reacción se calentó a -40ºC
5
10
15
20
25
30
durante 2 horas antes de la adición de hidrógeno sulfato sódico (acuoso 5 M, 160 ml), sulfato sódico (300 g) y hexano (500 ml). La mezcla se agitó durante 10 horas. La fase orgánica se decantó, se filtró a través de gel de sílice (300 g, 63/100 m) lavando con acetato de etilo:hexano (4:6, en volumen, 2 x 400 ml). El filtrado se evaporó al vacíoy el residuo recristalizó en acetato de etilo:hexano proporcionando el compuesto del título en forma de cristales blancos, 100 g, rendimiento del 39%.
Preparación 237
3-(5-cloro-2-hidroxifenil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo imagen149
A una solución de 3-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-5-clorofenil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (Preparación 238, 3,1 g, 7,79 mmol) en tetrahidrofurano (80 ml) se añadió fluoruro de tetrametilamonio (1,0 g, 10,74 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes de la concentración al vacío. El residuo se repartió entre éter metil terc-butílico (100 ml) y una solución acuosa de hidróxido sódico. Los productos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron al vacío, dando un aceite pardo rojizo, 2,33 g. Este se purificó por cromatografía en columna (100 g de sílice) eluyendo con heptano:acetato de etilo (6:4, en volumen), produciendo elcompuesto del título en forma de una goma parda rojiza, 850 mg, rendimiento del 38%.
Tr de CLEM 1,52 minutos. EM m/z 282 [M35ClH]+.
RMN de 1H (CDCl3):  1,44 (s, 9H), 3,93 (m, 1H), 4,04 (m, 2H), 4,28 (m, 2H), 6,72 (d, 1H), 7,05 (m, 2H).
Preparación 238
3-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-5-clorofenil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo imagen150
Se suspendió polvo de cinc (700 mg, 10,7 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió 1,2-dibromoetano (120 ul) y la suspensión se calentó a 60ºC durante 10 minutos antes de enfriar a temperatura ambiente. Se añadió clorotrimetilsilano (180 ul), la mezcla se calentó a 60ºC durante 10 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió 3-yodoazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (3,0 g, 10,6 mmol)con una exotermia ligera observada. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de la adición de terc-butil(4-cloro-2-yodofenoxi)dimetilsilano (Preparación 239, 2,2 g, 5,97 mmol) seguido inmediatamente de tri-2furilfosfina (250 mg, 1,08 mmol) y (1E,4E)-1,5-difenilpenta-1,4-dien-3-ona-paladio (2:1) (300 mg, 0,52 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos después se calentó a 70ºC durante 5 horas antes de la concentración al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y una solución acuosa de carbonato sódico (50 ml). El extracto orgánico se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó al vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite pardo, 3,2 g.
Tr de CLEM 1,68 minutos. EM m/z 795 [M35ClH]+.
Preparación 239
terc-Butil(4-cloro-2-yodofenoxi)dimetilsilano imagen151
A una solución de 4-cloro-2-yodofenol (1,587 g, 6,238 mmol) en diclorometano (10 ml) se le añadió gota a gota 1Himidazol (1,01 g, 14,3 mmol) seguido de una solución de terc-butil(cloro)dimetilsilano (2,63 ml, 13,7 mmol) en diclorometano (10 ml). La suspensión blanca resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente antes de 5 la concentración al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml). La fase acuosa se acidificócon ácido clorhídrico (solución acuosa 2 M) y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico (solución acuosa 2 M), solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (40 g de columna de gel de sílice) eluyendo con acetato de etilo:heptano (gradiente de 0:1 a 3:7, en volumen), produciendo el
10 compuesto del título en forma de aceite amarillo pálido, 2,2 g, rendimiento del 95%.
RMN de 1H (CDCl3):  0,28 (s, 6H), 1,07 (s, 9H), 6,74 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,74 (dd).
Preparación 240
N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3-ciano-4-(4-fluoro-2-iodofenoxi)bencenosulfonamida imagen152
15 A una solución de N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3-ciano-4-fluorobencenosulfonamida (Preparación 52, 100 mg, 0,32mmol) y carbonato potásico (109 mg, 0,8 mmol) en dimetilformamida (3 ml) se le añadió 4-fluoro-2-yodofenol (Preparación 218, 0,32 mmol) y la reacción se calentó a 80ºC durante 24 horas. La solución se añadió gota a gota en ácido clorhídrico agitado rápidamente (solución acuosa 2 M). El precipitado oscuro fino se filtró y se secó al vacío para proporcionar el producto del título en forma de un sólido pardo, 100 mg, rendimiento del 59%.
20 Tr de CLEM 1,59 minutos. (IEN) m/z 536 [M35ClH]+.
RMN de 1H (d6-DMSO):  6,81 (d, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,92 (m, H), 8,00 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 13,03 (s a,1H).
Preparación 247
5-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-2,4-difluoro-N-1,3,4-tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida imagen153
25
A una solución de N-(2,4-dimetoxibencil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Preparación 248, 899 mg, 3,58 mmol) en tetrahidrofurano (6,0 ml), enfriada a -78ºC, se le añadió gota a gota hexametildisilazida de litio (1,0 M en tetrahidrofurano, 4,3 ml). La reacción se agitó durante 35 minutos a temperatura ambiente y se enfrió a -78ºC antes de la adición gota a gota de cloruro de 5-cloro-2,4-difluorobencenosulfonilo (850 mg, 0,0034 mol). La mezcla de 30 reacción se agitó a -78ºC durante 1 hora después a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en solución de cloruro de amonio acuosa saturada y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución de cloruro sódico acuosa saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida automatizada eluyendo con acetato de etilo:hexanos (gradiente de 0:1 a 1:0, en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma
35 de un sólido blanco, 1,16 g, rendimiento del 73%.
Tr de CLEM = 1,76 minutos. EM m/z 484 [M35ClNa]+.
RMN de 1H (CDCl3):  3,71 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 5,35 (m, 2H), 6,26 (m, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 7,27 (m, 1H),
7,83 (m, 1H), 8,87 (m, 1H).
Procedimiento 2
La Preparación 247 también puede prepararse como sigue.
Se disolvió N-(2,4-dimetoxibencil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Preparación 248, 203,4 g, 0,809 moles) en 2
5 metiltetrahidrofurano (1,63 l) y la suspensión amarilla se enfrió de -38ºC a -45ºC. Se añadió lentamente bis(trimetilsilil)amida de litio (890 ml de solución 1 molar en tetrahidrofurano, 0,890 moles) durante 15 minutos manteniendo la temperatura entre -38ºC y -45ºC dando una suspensión naranja. Esta suspensión naranja se agitó de -38ºC a -45ºC durante 45 minutos y después se añadió lentamente una solución de cloruro de 5-cloro-2,4difluorobencenosulfonilo (200 g, 0,809 moles) en 2-metiltetrahidrofurano (407 ml) durante 20 minutos manteniendo la temperatura entre -38ºC y -45ºC, dando una suspensión naranja. La mezcla se agitó calentándose mientras a 15ºC durante 1 hora. La reacción se inactivó añadiendo una solución de cloruro de amonio (203,4 g, 3,80 moles) en agua (1,02 l) y se agitó vigorosamente durante 5 minutos. La agitación se paró y las fases se dejaron separar. La fase inferior se retiró y la fase orgánica se lavó con agua (813,6 ml). La fase orgánica se concentró al vacío dando un sólido naranja que se trituró con acetato de isopropilo (1,22 l) dando el compuesto del título en forma de un sólido
15 amarillo-naranja (218,6 g).
LC Tr = 1,76 minutos. EM m/z 484 [M35ClNa]+.
RMN de 1H (CDCl3):  3,71 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 5,35 (m, 2H), 6,26 (m, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 7,27 (m, 1H),7,83 (m, 1H), 8,87 (m, 1H).
Preparación 248
N-(2,4-dimetoxibencil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina imagen154
A una solución de 2-amino-1,3,4-tiadiazol (3,05 g, 0,0302 mol) y 2,4-dimetoxi-benzaldehído (4,55 g, 0,0274 mol) en diclorometano (125 ml) se añadió en porciones clorotriisopropoxititanio (16 ml, 0,067 mol) durante 5 minutos. Después de agitar durante 1 hora, se añadió en porciones triacetoxiborohidruro sódico (11,72 g, 0,05530 mol) y se
25 agitó durante 24 horas. La reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se ajustó a pH 9 con hidróxido sódico (solución acuosa 6 N) y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con metanol:diclorometano (gradiente de 0:1 a 1:9, en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 590 mg, rendimiento del 45%.
Tr de CLEM = 1,36 minutos. EM m/z 252 [MNa]+.
RMN de 1H (CDCl3):  3,86 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,49 (m, 2H), 6,08 (s a, 1H), 6,47 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 8,39 (s, 1H).
Procedimiento 2
La Preparación 248 también puede prepararse como se indica a continuación.
35 Se añadió 2,4-dimetoxibenzaldehído (771,37 g, 4,64 moles) a una suspensión de 2-amino-1,3,4-tiadiazol (391,2 g, 3,87 moles) en xileno (5,87 l) y se calentó a reflujo. Se usó el aparato Dean-Stark para retirar el agua y la reacción se agitó durante una noche. Después de un periodo de refrigeración a temperatura ambiente, la reacción se enfrió adicionalmente a 5ºC y se diluyó con 2-metiltetrahidrofurano (2,93 l). Se añadió tetrahidroborato sódico (73,17 g, 1,93 moles) en forma de una sola porción. Después se añadió lentamente metanol (782,8 ml) durante 30 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 15ºC. Después de 30 minutos más se añadió agua (1 l) seguida de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (1 l) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla bifásica se diluyó con 2-metiltetrahidrofurano y se calentó a 43ºC para facilitar la disolución. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (3 l) antes de la concentración al vacío. El sólido resultante se suspendió en heptanos (2,5 l), se homogeneizó, se filtró, se lavó con éter metil terc-butílico y se secó,
45 produciendo 715 g del compuesto del título.
Tr de CL = 1,36 minutos. EM m/z 252 [MNa]+.
RMN de 1H (d6-DMSO):  3,75 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,37 (d, 2H), 6,49 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,59 (s, 1H).
Preparación 250
[(3-ciano-4-fluorofenil)sulfonil]1,3-tiazol-4-ilcarbamato de terc-butilo imagen155
A una solución agitada de 1,3-tiazol-4-ilcarbamato de terc-butilo (Preparación 72, 0,500 g, 0,002497 mol) en tetrahidrofurano (10,0 ml) se añadió 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazan-2-ida de litio (solución 1,0 M en tetrahidrofurano, 2,50 ml, 0,0025 mol) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 1 hora a 0ºC, la mezcla de 5 reacción se enfrió a -78ºC y se añadió cloruro de 3-ciano-4-fluorobencenosulfonilo (0,453 g, 0,002063 mol) en tetrahidrofurano (5,0 ml). La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió una solución de cloruro de amonio acuosa saturada (20,0 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20,0 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. Este residuo en bruto se purificó usando ISCO™ (12 g de SiO2) eluyendo con acetato de etilo:diclorometano (gradiente de 0:1 a 3:7, en volumen),
10 proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 426 mg, rendimiento del 54%.
Tr de CLEM = 1,53 minutos EM m/z 284 [MH(-Boc)]+.
RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO):  1,25 (s, 9H), 7,90 (t, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,40 (m, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,15 (s, 1H).
Preparación 255
{[4-(4-cloro-2-yodofenoxi)-3-cianofenil]sulfonil}1,3-tiazol-4-ilcarbamato de terc-butilo imagen156
A una suspensión de carbonato potásico (0,0549 g, 0,000397 mol) en N,N-dimetilformamida (3,0 ml) se añadió [(3ciano-4-fluorofenil)sulfonil]1,3-tiazol-4-ilcarbamato de terc-butilo (Preparación 250, 0,1004 g, 0,000167 mol) y se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió 4-cloro-2-yodofenol (0,067 g, 0,000263 mol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo
20 (10,0 ml). La fase orgánica se lavó solución acuosa saturada de cloruro sódico (2 x 10,0 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo, 162 mg, rendimiento del 100%.
Tr de CLEM = 1,78 minutos EM m/z 618 [M35ClH]+.
RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO):  1,25 (s, 9H), 7,00 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,10 (s, 1H),25 8,20 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,15 (s, 1H).
Preparación 258
2-(2-aminopiridin-4-il)-4-clorofenol imagen157
Una suspensión de 2-amino-4-cloropiridina (13 g, 101,12 mmol), ácido (5-cloro-2-hidroxi)bencenoborónico (20,9 g,
30 121 mmol), tetraquis trifenilfosfina paladio (11,7 g, 10,1 mmol) y carbonato sódico (42,9 g, 404 mmol) en agua (120 ml) y 1,4-dioxano (360 ml) se calentó a 90ºC en atmósfera de nitrógeno durante 24 horas. La reacción se enfrió, se concentró al vacío y el residuo se extrajo en acetato de etilo (500 ml) antes de la filtración. El filtrado se lavó con HCl
5
10
15
20
25
30
35
2 N (acuoso, 500 ml) y agua (700 ml). La fase acuosa combinada se basificó con una solución de bicarbonato sódicoacuosa saturada (1500 ml) antes de la extracción dos veces en acetato de etilo (2 x 800 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó usando cromatografía en columna de gel de sílice (metanol al 2-12% en diclorometano) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo, 11,13 g, al 50%.
Tr de CLEM = 1,58 minutos. EM m/z 221 [M35ClH]+
RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO):  5,80 (s a, 2H), 6,60 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 9,95 (m, 1H).
Preparación 297
1,3-tiazol-4-il[(2,4,5-trifluorofenil)sulfonil]carbamato de terc-butilo imagen158
A una solución de 1,3-tiazol-4-ilcarbamato de terc-butilo (Preparación 72, 28,94 g, 144,55 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (600 ml), enfriada a -70ºC, en atmósfera de nitrógeno se añadió gota a gota 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazan-2ida de litio (1 M in tetrahidrofurano, 144,55 ml, 144,55 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora antes de enfriar a -70ºC. Se añadió gota a gota cloruro de 2,4,5trifluorobencenosulfonilo (40 g, 173,46 mmol) en tetrahidrofurano (80 ml) y después la mezcla de reacción se calentólentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y una solución de cloruro sódico acuosa saturada antes de la concentración al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo:hexano (gradiente de 1:19 a 3:17, en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 37 g, rendimiento del 64%.
Tr de CLEM = 3,46 minutos EM m/z 395 [MH]+.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3):  1,35 (s, 9H), 7,07-7,13 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,00-8,06 (m, 1H), 8,78 (s, 1H).
Preparación 301
3-ciano-4-fluoro-N-(5-fluoropiridin-2-il)bencenosulfonamida imagen159
Se agitaron cloruro de 3-ciano-4-fluorobencenosulfonilo (5 g, 20 mmol), 5-fluoropiridin-2-amina (3,37 g, 30 mmol) y piridina (4,87 ml, 60 mmol) en diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas antes de la concentración al vacío. El residuo se trituró en ácido clorhídrico (solución acuosa 2 N, 100 ml) durante 16 horas. El precipitado se filtró, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido rosa pálido, 6,1 g.
Tr de CLEM = 2,61 minutos, EM m/z 296 [MH]+.
RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO):  ppm 7,12 (dd, 1H), 7,62-7,79 (m, 2H), 8,19 (d, 1H), 8,24-8,32 (m, 1H), 8,45 (dd, 1H), 11,42 (s a, 1H).
Preparación 317 4-[2-hidroxi-5-(trifluorometil)fenil]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo imagen160
Se añadió tribromuro de boro (1 M en diclorometano, 2,8 ml) a una solución de 4-[2-metoxi-5(trifluorometil)fenil]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (Preparación 318, 503 mg, 1,40 mmol) en diclorometano (2 ml) a 0ºC y se agitó durante 1 hora a 0ºC y después a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción
5 se inactivó con agua fría y se basificó a pH 9 con solución de bicarbonato sódico acuosa saturada. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío proporcionando el intermedio en forma de un sólido amarillo claro.
Tr de CLEM = 1,23 minutos EM m/z 246 [MH]+.
Al intermedio en bruto anterior (270 mg, 1,1 mmol) en acetonitrilo (2,8 ml) se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo
10 (240 mg, 1,1 mmol) y se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente antes de la concentración al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida automatizada eluyendo con acetato de etilo:hexanos (gradiente de
2:8 a 1:0, en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 127 mg.
Tr de CLEM = 1,90 minutos EM m/z 246 [MH]+.
Preparación 318
15 4-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo imagen161
Se hidrogenó 4-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (Preparación 319, 512 mg, 1,43 mmol) durante 16 horas sobre paladio (al 10% en peso sobre carbono activado, 10 mg, 0,009 mmol) a una presión de 275,79 kPa (40 psi). La mezcla de reacción se filtró a través de Celite™ y se concentró al vacío,
20 produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 503 mg.
Tr de CLEM = 2,03 minutos EM m/z 260 [MH]+.
Preparación 319 4-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo imagen162
25 Una suspensión de 2-bromo-1-metoxi-4-(trifluorometil)benceno (825 mg, 3,23 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (1,00 g, 3,23 mmol), carbonato potásico (1,34 g, 9,697 mmol) y complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paladio (II) con diclorometano (1:1) (158 mg, 0,193 mmol) en N,N-dimetilformamida (19 ml) se purgó con argón. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se calentó a 90ºC y se agitó durante 22 horas antes del enfriamiento a temperatura ambiente y la filtración a través de Celite™, lavando con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío a ~la cuarta parte y se repartió entre agua
5 (100 ml) y acetato de etilo (75 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, solución acuosa de cloruro de litio, solución de cloruro sódico acuosa saturada, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida automatizada (24 g de gel de sílice) eluyendo con hexanos:acetato de etilo (gradiente de 1:0 a 3:1, en volumen), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite transparente, 1,1 g.
10 Tr de CLEM = 1,71 minutos EM m/z 258 [MH]+.
Preparación 322
N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-4-(4-ciano-2-yodofenoxi)-2,5-difluorobencenosulfonamida imagen163
A una suspensión de carbonato potásico (0,068 g, 0,000492 mol) y N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)
15 2,4,5-trifluorobencenosulfonamida (Preparación 334, 0,200 g, 0,000418 mol) en dimetilsulfóxido (3,0 ml) se le añadió 4-hidroxi-3-yodobenzonitrilo (Preparación 342, 0,108 g, 0,000441 mol) y se agitó a 65ºC en atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo (10,0 ml). La fase orgánica se lavó con solución de cloruro sódico acuosa saturada (2 x 10,0 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se disolvió en diclorometano (1,5 ml), se trató con ácido trifluoroacético (1,5 ml) y se agitó a
20 temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo (10,0 ml). El extracto orgánico se lavó con solución de bicarbonato sódico acuosa saturada (2 x 10,0 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificóusando ISCO™ (12 g de SiO2) eluyendo con metanol:diclorometano (gradiente de 0:1 a 1:39, en volumen) para proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido naranja, 165 mg, rendimiento del 35%.
25 Tr de CLEM = 1,60 minutos. EM m/z 552 [M35ClH]+.
Preparación 333
5-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-2,4-difluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida imagen164
A una solución de (N-(2,4-dimetoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-amina (Preparación 14, 40,6 g, 0,1619 mol) en
30 tetrahidrofurano anhidro (600, ml), enfriada a -70ºC, en atmósfera de nitrógeno se añadió gota a gota 1,1,1,3,3,3hexametildisilazan-2-ida de litio (1 M en tetrahidrofurano, 161,9 ml, 0,1619 mol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora antes de la refrigeración a -70ºC. Se añadió gota a gota una solución de cloruro de 5-cloro-2,4-difluorobencenosulfonilo (40 g, 0,1619 mol) en tetrahidrofurano (200,0 ml). Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y
35 se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo:hexano (gradiente de
1:19 a 3:17, en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 46 g.
Tr de CLEM = 3,88 minutos. EM m/z 462 [M35ClH]+.
40 RMN de 1H (400 MHz, CDCl3):  3,66 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 6,14-6,15 (m, 2H), 6,34 (dd, 1H), 6,86 (t, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 8,21 (s, 1H).
Preparación 334
N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluorobencenosulfonamida imagen165
Se preparó de acuerdo con la Preparación 333 usando 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-1,3-tiazol-2-amina (Preparación 208) y cloruro de 2,4,5-trifluorobencenosulfonilo. La purificación usando ISCO™ (12 g de SiO2)eluyendo con acetato de etilo:heptano (gradiente de 0:1 a 3:7, en volumen) produjo el compuesto del título en forma
5 de un sólido naranja.
Tr de CLEM = 1,80 minutos. EM m/z 479 [M35ClH]+.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3):  3,70 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 6,18 (d, 1H), 6,35 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,77 (m, 1H), 8,22 (s, 1H).
Preparación 337 10 1-(etoximetil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol imagen166
Se añadió lentamente butil litio (2,5 M en hexanos, 32,4 ml, 0,0811 mol) mediante una jeringa a una solución de 1(etoximetil)-1H-pirazol (Preparación 338, 9,3 g, 0,074 mol) en tetrahidrofurano anhidro (100,0 ml) a 0ºC y se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 15 minutos y después a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se 15 enfrió a -78ºC y se añadió 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (16,5 ml, 0,0811 mol) mediante una jeringa. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 60 horas. Se añadió solución de cloruro de amonio acuosa saturada (50,0 ml) seguida por agua (150,0 ml). La mezcla se vertió en éter metil terc-butílico (200,0 ml) y la mezcla bifásica se agitó vigorosamente durante 30 minutos. La fase acuosa se acidificó a pH 6 con ácido clorhídrico (solución acuosa 6,0 M) y se extrajo con éter metil terc-butílico (3 x 200,0 ml).
20 Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de cloruro sódico acuosa saturada (100,0 ml) y después se agitaron con carbón activado (1 g) durante 30 minutos. Se añadió sulfato de magnesio y la mezcla se filtró a través de una capa de Celite™, lavando con éter metil terc-butílico (1 l). La concentración al vacío produjo el compuesto del título en forma de un aceite pardo, 14,5 g, rendimiento del 78%.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3):  1,14 (t, 3H) 1,34 (s, 12H) 3,52 (c, 2H) 5,71 (s, 2H) 6,78 (d, 1H) 7,58 (d, 1H).
25 Preparación 338
1-(etoximetil)-1H-pirazol imagen167
A una mezcla de pirazol (10 g, 0,150 mol) y carbonato potásico (22,3 g, 0,162 mol) en acetona (200,0 ml), enfriada a 0ºC en atmósfera de nitrógeno, se añadió éter clorometil etílico (15,0 ml, 0,162 mol) mediante jeringa durante un
30 periodo de 20 minutos. La reacción se agitó durante 30 minutos a 0ºC y después durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró, lavando el sólido con acetona (200,0 ml). El filtrado se concentró cuidadosamente al vacío (a 400 mbar). La materia prima se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con pentano:éter dietílico (1:1, en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 9,3 g, rendimiento del 50%.
35 RMN de 1H (400 MHz, CDCl3):  1,18 (t, 3H) 3,54 (c, 2H) 5,47 (s, 2H) 6,35 (t, 1H) 7,57 (d, 1H) 7,59 (d, 1H).
Preparación 339 4-(5-cloro-2-hidroxifenil)piridina-2-carbonitrilo imagen168
Se desgasificaron ácido (5-cloro-2-hidroxifenil)borónico (2,0 g, 0,012 mol), 4-cloropiridina-2-carbonitrilo (1,61 g, 0,012 mol), (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio (II) (0,424 g, 0,00058 mol) y carbonato sódico (3,7 g, 0,035 mol) 5 en 1,4-dioxano (20,0 ml) y agua desionizada (1,0 ml) con nitrógeno (x 3) antes del calentamiento a 100ºC durante 18 horas en atmósfera de nitrógeno. La reacción se enfrió y se añadió ácido clorhídrico (solución acuosa 2,0 M, 30,0 ml). La reacción se filtró, lavando con acetato de etilo (50,0 ml). La fase orgánica se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida en el ISCO™ (40 g de SiO2) eluyendo con acetato de etilo:heptano (gradiente de 0:1 a 7:3, en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo, 0,23 g,
10 rendimiento del 8,6%.
Tr de CLEM = 1,42 minutos. EM m/z 231,0 [M35ClH]+.
RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO):  7,01 (d, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,74 (m, 1H).
Preparación 340
15 5-cloro-4-[4-cloro-2-(2-cianopiridin-4-il)fenoxi]-N-(2,4-dimetoxibencil)-2-fluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida imagen169
Se preparó de acuerdo con la Preparación 255 usando 4-(5-cloro-2-hidroxifenil)piridina-2-carbonitrilo (Preparación 339, 0,23 g, 0,001 mol) y 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-2,4-difluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida
20 (Preparación 333, 461 mg, 0,998 mmol). A la reacción se añadió solución de cloruro sódico acuosa saturada (20,0 ml) dando como resultado la formación de un precipitado blanco. Este se filtró y se lavó con agua (20,0 ml) y heptano (20,0 ml) antes de secarse al vacío durante 2 horas proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 0,67 g, rendimiento del 100%.
Tr de CLEM = 3,87 minutos. EM m/z 694,0 [M35ClH]+.
25 RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO):  3,58 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 6,20 (m, 1H), 6,40 (m, 1H), 7,05 (m, 2H),7,22 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,77 (dd, 1H).
Preparación 341
4-(difluorometoxi)-2-yodofenol imagen170
30 A una suspensión de N-yodosuccinimida (1,12 g, 0,005 mol) en ácido acético (15,0 ml) se añadió 4(difluorometoxi)fenol (0,8 g, 0,005 mol) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió ácido sulfúrico (0,147 g, 0,0015 mol) y la suspensión pardo oscuro resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas antes de la adición de Nyodosuccinimida (0,6 g, 0,0025 mol). La mezcla se agitó durante 16 horas antes de la dilución con ácido cítrico (solución acuosa 1,0 M, 20,0 ml) y agua (20,0 ml). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 30,0 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío proporcionando un aceite púrpura oscuro. Este se concentró al vacío a partir de tolueno (3 x 20,0 ml) proporcionando un aceite pardo. La fase acuosa se concentró al vacío. Tanto los residuos en bruto orgánicos como los acuosos se purificaron
5 por cromatografía en columna ultrarrápida en el ISCO™ (40 g de SiO2) eluyendo con acetato de etilo:heptano (gradiente de 0:1 a 1:1, en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo, 0,604 g, rendimiento del 42%.
Tr de CLEM = 1,44 minutos. EM m/z 285,0 [MH]-.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3):  6,40 (t, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H).
10 Preparación 342
4-hidroxi-3-yodobenzonitrilo imagen171
Se preparó 4-hidroxi-3-yodobenzonitrilo mediante el procedimiento análogo a la Preparación 341 anterior usando Nyodosuccinimida, ácido acético, ácido sulfúrico y 4-hidroxibenzonitrilo. Se purificó por ISCO™ (80 g de SiO2)15 eluyendo con acetato de etilo:heptano (gradiente de 0:1 a 3:7, en volumen) produciendo el compuesto del título.
Tr de CLEM = 1,28 minutos EM m/z 244 [MH]-.
RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO):  6,95 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 11,50 (s, 1H).
Preparación 349 5-cloro-2,4-difluoro-N-(5-fluoropiridin-2-il)-N-(metoximetil)bencenosulfonamida imagen172
20
Se añadió en porciones cloruro de 5-cloro-2,4-difluorobencenosulfonilo (1 g, 4 mmol) en diclorometano (7,6 ml) a una solución de 2-amino-5-fluoropiridina (498 mg, 4,44 mmol) en piridina (7,6 ml, 94 mmol) enfriada a 0ºC. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y ácido clorhídrico (solución acuosa 1 N). La fase acuosa se extrajo 25 con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se diluyeron con acetato de etilo, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (8,0 ml) y se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,776 ml, 4,45 mmol). La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota éter clorometil metílico (0,338 ml, 4,45 mmol) mediante jeringa. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y después de agitar durante 6 horas, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución
30 acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío en Celite™. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida automatizada (24 g de columna sobre gel de sílice) eluyendo con acetato de etilo:hexanos (gradiente de 0:1 a 1:0, en volumen), produciendo el compuesto del título, 363 mg.
Tr de CLEM = 1,78 minutos. EM m/z 367 [MH]+.
35 Preparación 355
4-(4-cloro-2-yodofenoxi)-3-ciano-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida imagen173
Se preparó de acuerdo con la Preparación 50 usando 4-cloro-2-yodofenol.
RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO)  6,86 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,99 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,48 (s, 1H) ppm.
Preparación 363
N-(2,4-dimetoxibencil)-2,5-difluoro-4-[2-yodo-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida imagen174
Se preparó de acuerdo con la Preparación 255 usando N-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida (Preparación 647, 1000 mg, 2,26 mmol) y 2-yodo-4-(trifluorometil)fenol (Preparación 224, 975 mg, 3,38 mmol) proporcionando el compuesto del título, 1080 mg, rendimiento del 67%.
10 Tr de CLEM = 4,14 minutos.
RMN de 1H (d6-DMSO):  3,60 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 6,40 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,80 (m,2H), 8,30 (s, 1H), 8,45 (s, 1H). imagen175
Se suspendieron 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (7,4 g, 0,0356 mol), 1,1',1''(clorometanotriil)tribenceno (9,9 g, 0,0356 mol) y trietilamina (7,2 g, 0,0712 mol) en N,N-dimetilformamida (70,0 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (30,0 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30,0 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con
20 solución de cloruro sódico acuosa saturada (40,0 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. Este residuo en bruto se purificó inicialmente por cromatografía en columna eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo (10:1, en volumen) y después se purificó por HPLC preparativa produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3):  1,25 (s, 12H), 2,32 (s, 3H), 7,06 (m, 6H), 7,20 (m, 9H), 7,52 (s,1H).
25 Preparación 403
Ácido (1-metil-1H-pirazol-5-il)borónico imagen176
A una solución agitada de 1-metil-1H-pirazol (2,49 ml, 30 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se le añadió gota a gota butil litio (2,5 M en hexano, 15,6 ml, 39 mmol) a -78ºC. Después de agitar durante 1 hora, se añadió borato de 30 triisopropilo (27,6 ml, 120 mmol) y la mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente durante
16 horas. A la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico (solución acuosa 1 N) hasta que se consiguió pH 7.La mezcla se extrajo con diclorometano:metanol (9:1, 5 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio sulfato y se concentraron al vacío, obteniendo el residuo en bruto. La purificación se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida (ISCO™) eluyendo con diclorometano:metanol (7:3, en volumen), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 1258 mg, rendimiento del 33%.
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD):  3,99 (s, 3H), 6,66 (d, 1H), 7,42-7,51 (m, 1H) ppm.
Preparación 408
3-ciano-4-[2-yodo-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida imagen177
10 A una suspensión de carbonato potásico (0,850 g, 0,006150 mol) y 3-ciano-4-fluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida (Preparación 65, 0,500 g, 0,001759 mol) en dimetilsulfóxido (5,0 ml) se le añadió 2-yodo-4(trifluorometil)fenol (Preparación 224, 0,595 g, 0,002066 mol) y se agitó a 80ºC en atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (10,0 ml) y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (2 x 10,0 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El
15 residuo se trituró en acetato de etilo (5,0 ml), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 560 mg, rendimiento del 58%.
Tr de CLEM = 1,75 minutos EM m/z 553 [MH]+.
RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO):  6,90 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,30 (s, 1H).
Preparación 419
20 N-{1-terc-butil-4-[5-cloro-2-(2-ciano-4-{[(2,4-dimetoxibencil)(1,2,4-tiadiazol-5-il)amino]sulfonil}fenoxi)fenil]-1Hpirazol-5-il}-2,2,2-trifluoroacetamida imagen178
A una solución de 3-ciano-N-(2,4-dimetoxibencil)-4-fluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida (Preparación 68, 150 mg, 0,35 mmol) en dimetilsulfóxido (10 ml) se añadieron N-[1-terc-butil-4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]25 2,2,2-trifluoroacetamida (Preparación 209, 131 mg, 0,36 mmol) y carbonato potásico (135 mg, 0,86 mmol) y el matraz se purgó con nitrógeno (x 3). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes del vertido en hidróxido sódico (solución acuosa 1 M) y la extracción con diclorometano. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío proporcionando un aceite amarillo pálido. Este se purificó por cromatografía en columna (80 g de columna de gel de sílice) eluyendo con acetato de
30 etilo:heptano (1:1, en volumen), formando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido, 157 mg, rendimiento del 59%.
Tr de CLEM = 4,88 minutos.
RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz):  1,63 (s, 9H), 3,52 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,26 (s, 2H), 6,12 (s, 1H), 6,33-6,38 (m, 1H), 6,54-6,59 (m, 1H), 7,04-7,10 (m, 2H), 7,37-7,42 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,66-7,72 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 35 8,30 (s, 1H).
Preparación 424
3-ciano-N-(2,4-dimetoxibencil)-4-{2-[1-(etoximetil)-1H-pirazol-5-il]-4-(trifluorometoxi)fenoxi}-N-1,2,4-tiadiazol5-ilbencenosulfonamida imagen179
Se preparó de acuerdo con el Procedimiento U (a continuación) usando 1-(etoximetil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (Preparación 337, 197 mg, 0,714 mmol) y 3-ciano-N-(2,4-dimetoxibencil)-4-[2-yodo-4(trifluorometoxi)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida (Preparación 497, 210 mg, 0,42 mmol). El material
5 se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo:heptano (1:1, en volumen), formando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 70 mg, rendimiento del 29%.
Tr de CLEM = 3,71 minutos.
RMN de 1H (d6-DMSO):  1,00 (m, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,80 (m, 6H), 5,05 (s, 2H), 5,40 (s, 2H), 6,40 (m, 2H), 6,50 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 8,35 (m, 1H).
10 Procedimiento U
El Ejemplo 771 se preparó usando el Procedimiento U a continuación.
A una solución de N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-4-(4-ciano-2-yodofenoxi)-2,5-difluorobencenosulfonamida (Preparación 322, 0,160 g, 0,000200 mol) en 1,4 dioxano (3,0 ml) y agua (1,0 ml) se añadieron carbonato de cesio (0,165 g, 0,000506 mol), tetraquis trifenilfosfina paladio (0,0023 g, 0,000020 mol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2
15 il)-1H-pirazol (0,0784 g, 0,000404 mol) y se agitó a 85ºC en atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo (10,0 ml) y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (2 x 10,0 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por HPLC preparativa produjo el compuesto del título.
Tr de CLEM = 3,18 minutos EM m/z 494 [M35ClH]+.
20 Preparación 426
3-cloro-4-fluoro-N-pirimidin-4-ilbencenosulfonamida imagen180
Se añadieron al mismo tiempo 4-aminopirimidina (1,0 g, 10,5 mmol) y DABCO™ (1,18 g, 10,5 mmol) a una solución de cloruro de 3-cloro-4-fluorobencenosulfonilo (1,25 ml, 10,0 mmol) en acetonitrilo anhidro (49 ml). La mezcla de
25 reacción se volvió inmediatamente amarilla y se formó un precipitado. Después de agitar durante 16 horas, la mezcla se concentró al vacío. La materia prima se suspendió en acetato de etilo (75 ml) y agua (75 ml) y se agitó durante 15 minutos. El sólido resultante se filtró y se secó al vacío, produciendo el compuesto del título, 0,83 g, rendimiento del27%.
Tr de CLEM = 1,31 minutos EM m/z 288 [MH]+.
30 RMN de 1H (300 MHz, d6-DMSO):  6,90-7,00 (1H, m), 7,63 (1H, t), 7,91-7,96 (1H m), 8,28 (1H, s), 8,07-88,10 (1H, m), 8,64 (1H, s), 13,05 (1H, s a).
Preparación 428
3-ciano-4-[2-(5-metil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida imagen181
Se preparó de acuerdo con la Preparación 211 usando 3-ciano-4-[2-yodo-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida (Preparación 408) y 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tritil-1H-pirazol (Preparación 369). Se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (ISCO™ de 12 g de SiO2) eluyendo con
5 diclorometano:(metanol:ácido acético 10:1, en volumen) (gradiente de 1:0 a 95:5, en volumen), produciendo el compuesto del título.
Tr de CLEM = 4,91 minutos.
RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO):  2,20 (s, 3H), 6,75 (d, 1H), 6,90 (m, 6H), 7,20 (d, 1H), 7,25-7,30 (m, 9H), 7,55 (d, 1H), 7,80-7,90 (m, 3H), 8,20 (d, 1H), 8,45 (s, 1H).
10 Preparación 429
3-ciano-N-(2,4-dimetoxibencil)-4-[2-yodo-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida imagen182
Se preparó de acuerdo con el Procedimiento O (a continuación) a temperatura ambiente usando 3-ciano-N-(2,4dimetoxibencil)-4-fluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida (Preparación 68) y 2-yodo-4-(trifluorometil)fenol
15 (Preparación 224). El compuesto del título se aisló en forma de un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO):  3,60 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 6,45 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,05 (d, 1H),7,55 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,40 (s, 1H).
Procedimiento O
El Ejemplo 765 se preparó como se indica a continuación.
20 A una solución de 4-(5-cloro-2-hidroxifenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (Preparación 231, 37,1 mg, 0,119 mmol) en dimetilsulfóxido (2 ml) se añadieron carbonato potásico (22,4 mg, 0,162 mmol) y 5-cloro-N-(2,4dimetoxibencil)-2,4-difluoro-N-(1,3,4-tiadiazol-2-il)bencenosulfonamida (Preparación 247, 50,0 mg, 0,108 mmol). La mezcla resultante se calentó a 50ºC durante 30 minutos. Después de refrigerar, la reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos
25 combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida automatizada usando un ISCO™ (columna de 12 g) eluyendo con acetato de etilo:hexanos (gradiente de 0:1 a 1:1, en volumen). Elintermedio completamente protegido se recogió en diclorometano (2 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (83,4 ul, 1,08 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la reacción se concentró
30 al vacío y se purificó por HPLC preparativa eluyendo con acetonitrilo:agua (gradiente de 15:85 a 1:0, en volumen), produciendo la sal del ácido trifluoroacético del compuesto del título en forma de un sólido blanco, 26 mg, rendimiento del 39%.
Tr de CLEM =1,47 minutos. EM m/z 503 [M35ClH]+.
RMN de 1H (d6-DMSO):  1,80 (m, 4H), 2,94 (m, 3H), 3,31 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,96 (d, 1H), 8,83 (s,35 1H).
Procedimiento 2
La Preparación 429 también puede prepararse como se indica a continuación.
A una solución de 3-ciano-N-(2,4-dimetoxibencil)-4-fluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida (Preparación 68, 25 g, 57,5 mmol) en DMSO (125 ml) se añadió carbonato potásico (20,4 g, 148 mmol) seguido de la adición gota agota del 2-yodo-4-(trifluorometil)fenol (Preparación 224, 17,4 g, 60,6 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se vertió en agua (1 l) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml). Las fases
5 orgánicas se combinaron y se lavaron con agua (2 x 250 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El residuo se suspendió en metanol (150 ml) durante 1 hora antes de la filtración y el secado al vacío, proporcionando 33,92 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco (al 83%).
RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO):  3,60 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 6,45 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,40 (s, 1H).
10 Preparación 453
[(5-cloro-2,4-difluorofenil)sulfonil]1,3-tiazol-4-ilcarbamato de terc-butilo imagen183
A una solución de éster terc-butílico del ácido tiazol-4-il-carbámico (Preparación 72, 503 mg, 0,00251 mol) en tetrahidrofurano (5,0 ml) enfriado a -78ºC se le añadió hexametildisilazida de litio (1,0 M en tetrahidrofurano, 2,76 ml, 15 0,00276 mol). La reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y después se enfrió a -78ºC. Se añadió lentamente una solución de cloruro de 5-cloro-2,4-difluorobencenosulfonilo (620,5 mg, 0,002512 mol) en tetrahidrofurano (5,0 ml) mediante jeringa. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción que queda se sumergió en el baño de enfriamiento; no se mantuvo la temperatura del baño de hielo seco, permitiendo ala mezcla de reacción calentarse lentamente hasta la temperatura ambiente. Después de 24 horas, la mezcla de
20 reacción se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío en Celite™. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida automatizada (40 g de SiO2) eluyendo con acetato de etilo:diclorometano (gradiente de 0:1 a 5:95, en volumen) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 733 mg, rendimiento del 71%.
25 Tr de CLEM = 1,70 minutos. EM m/z 311 [M35Cl(-Boc)H]+.
RMN de 1H (300 MHz, d6-DMSO):  1,40 (s, 9H), 7,10 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 8,25 (t, 1H), 8,80 (m, 1H) ppm.
Preparación 497
3-ciano-N-(2,4-dimetoxibencil)-4-[2-yodo-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida imagen184
30 El compuesto del título se preparó de acuerdo con la Preparación 255 usando 2-yodo-4-(trifluorometoxi)fenol (Preparación 226) y 3-ciano-N-(2,4-dimetoxibencil)-4-fluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbenceno sulfonamida (Preparación 68).
RMN de 1H (CDCl3):  3,65 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 5,38 (s, 2H), 6,25 (m, 1H), 6,37 (m, 1H), 6,50 (m, 1H), 7,10 (m, 2H),7,35 (m, 1H), 7,8 (m, 3H), 8,2 (s, 1H).
35 Preparación 533
2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(trifluorometoxi)fenol imagen185
Una solución de 5-[2-(benciloxi)-5-(trifluorometoxi)fenil]-1-metil-1H-pirazol (Preparación 534, 2,3 g, 6,6 mmol) en metanol (25 ml) se desgasificó con argón antes de la adición de paladio sobre carbono (al 10%, 230 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno (usando un globo) durante 16 horas.
5 Después de la filtración a través de Celite™, el filtrado se concentró al vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 1,6 g, rendimiento del 94%.
RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO):  3,68 (s, 3H), 6,28 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,28-7,30 (m, 1H), 7,44 (d, 1H), 10,36 (s a, 1H) ppm.
Preparación 534
10 5-[2-(benciloxi)-5-(trifluorometoxi)fenil]-1-metil-1H-pirazol imagen186
Una solución de 1-(benciloxi)-2-bromo-4-(trifluorometoxi)benceno (Preparación 535, 3,3 g, 9,5 mmol) y ácido (1
metil-1H-pirazol-5-il)borónico (Preparación 403, 1,2 g, 9,5 mmol) en 1,4-dioxano (25 ml) se desgasificó en atmósfera
de argón durante 30 minutos. En atmósfera de argón, se añadieron (1E,4E)-1,5-difenilpenta-1,4-dien-3-ona-paladio 15 (3:2) (348 mg, 0,38 mmol) y triciclohexilfosfina (213 mg, 0,76 mmol) seguido de la adición gota a gota de una
solución desgasificada de fosfato tripotásico (4 g, 19 mmol) en agua (12,6 ml). La mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante 16 horas antes del enfriamiento a temperatura ambiente y la filtración a través de Celite™. El filtrado
se concentró al vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo (100 ml). El extracto orgánico se lavó con agua,
solución de cloruro sódico acuosa saturada, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. La purificación por 20 cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano (1:9, en volumen) proporcionó el
compuesto del título, 2,3 g, rendimiento del 70%.
RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO):  3,64 (s, 3H), 5,18 (s, 2H), 6,33 (s, 1H), 7,32-7,51 (m, 9H) ppm.
Preparación 535
1-(benciloxi)-2-bromo-4-(trifluorometoxi)benceno imagen187
25 A una suspensión de 2-bromo-4-(trifluorometoxi)fenol (3 g, 11,7 mmol) y carbonato potásico (3,23 g, 23,4 mmol) en N,N-dimetilformamida (35 ml) se le añadió gota a gota bromuro de bencilo (2,1 ml, 17,5 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, solución de cloruro sódico acuosa saturada, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. La
30 purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano (2:98, en volumen) proporcionó el compuesto del título, 3,3 g, rendimiento del 81%.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3):  5,14 (s, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,31-7,46 (m, 6H) ppm.
Preparación 647 N-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida imagen188
5 A una solución de (N-(2,4-dimetoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-amina (Preparación 14, 13 g, 51,73 mmol) en tetrahidrofurano seco (150 ml) a -70ºC en atmósfera de argón se añadió gota a gota 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazan2-ida de litio 1 M en tetrahidrofurano (56,9 ml, 56,9 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Se enfrió de nuevo a -70ºC y se añadió gota a gota una solución en tetrahidrofurano (50 ml) de cloruro de 2,4,5-trifluorobencenosulfonilo (11,9 g, 51,73 mmol) a ello a esta temperatura.
10 Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar gradualmente hasta la temperaturaambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice 100-200 usando acetato de etilo al 5-15% v/v en hexano, dando 17 g (75%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
15 Tr de CLEM = 3,85 minutos EM m/z 446 [MH]+.
RMN de 1H (CDCl3):  3,68 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 6,20 (m, 1H), 6,34 (m 1H), 6,90 (m, 1H), 7,17 (d, 1H),7,56-7,62 (m, 1H), 8,19 (s, 1H).
Preparación 653
3-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-4-fluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida imagen189
Se preparó de acuerdo con la Preparación 207 usando (2,4-dimetoxibencil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il-amina (Preparación
14) y cloruro de 3-cloro-4-fluorobencenosulfonilo. RMN de 1H (d6-DMSO):  3,63 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 6,38-6,44 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 7,61 (m, 1H) 7,857,93 (m, 2H), 8,41 (s, 1H).
25 Preparación 655 5-cloro-N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)-2,4-difluorobencenosulfonamida imagen190
Se preparó de acuerdo con la Preparación 207 usando 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-1,3-tiazol-2-amina (Preparación 208) y cloruro de 5-cloro-2,4-difluorobencenosulfonilo.
Tr de CLEM = 1,84 minutos EM m/z 495 [M35ClH]+.
Preparación 669
4-[5-cloro-2-(2-cloro-4-{[(2,4-dimetoxibencil)(1,2,4-tiadiazol-5-il)amino]sulfonil}fenoxi)fenil]-1H-pirazol-1carboxilato de terc-butilo imagen191
Se agitaron 4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (Preparación 205, 99,6 mg, 0,338 mmol), 3-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-4-fluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida (Preparación 653, 153 mg, 0,345 mmol) y carbonato potásico (59,8 mg, 0,433 mmol) en dimetilsulfóxido (5 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (40 ml) y se extrajo con acetato de
10 etilo (3 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y losdisolventes se retiraron al vacío dando el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna usando el ISCO® (usando un gradiente de acetato de etilo al 0-40% v/v en heptano, 12 g de SiO2), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (121 mg).
Tr de CLEM = 1,94 minutos, EM m/z 616 [35ClM-BocH]-y 618 [37ClMH-Boc]-. RMN de 1H (CDCl3):  1,65 (s, 9H), 3,67
15 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 5,27 (s, 2H), 6,28 (s, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,44 (s, 1H).
Preparación 679
({4-[2-(1-azetidin-3-il-1H-pirazol-5-il)-4-clorofenoxi]-3-cianofenil}sulfonil)1,3-tiazol-4-ilcarbamato de terc-butilo imagen192
20 Se disolvió {[4-(4-cloro-2-{1-[1-(difenilmetil)azetidin-3-il]-1H-pirazol-5-il}fenoxi)-3-cianofenil]sulfonil}1,3-tiazol-4ilcarbamato de terc-butilo, (Preparación 680, 224 mg, 0,287 mmol) en diclorometano (10 ml) y se añadió N,N,N',N'tetrametilnaftaleno-1,8-diamina (150 mg, 0,70 mmol) seguida de cloroformiato de 1-cloroetilo (0,07 ml, 0,65 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Se concentró al vacío y el residuo se disolvió en metanol (10 ml) y se calentó a reflujo durante 4 horas. Se concentró al vacío, dando el compuesto del título en bruto
25 en forma de una goma parda, 200 mg. Este material se usó sin purificación en el Ejemplo 815.
Preparación 680
{[4-(4-cloro-2-{1-[1-(difenilmetil)azetidin-3-il]-1H-pirazol-5-il}fenoxi)-3-cianofenil]sulfonil}1,3-tiazol-4
ilcarbamato de terc-butilo imagen193
Se combinaron 4-cloro-2-{1-[1-(difenilmetil)azetidin-3-il]-1H-pirazol-5-il}fenol, (Preparación 689, 75 mg, 0,18 mmol), [(3-ciano-4-fluorofenil)sulfonil]1,3-tiazol-4-ilcarbamato de terc-butilo (Preparación 250, 69 mg, 0,18 mmol), carbonato potásico (62 mg, 0,45 mmol) y dimetilsulfóxido (4 ml) y se agitaron a temperatura ambiente en atmósfera de 5 nitrógeno durante 4 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (1 x 20 ml). La fase orgánica se separó y se lavó de nuevo con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (2 x 20 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó, dando un aceite. El aceite se purificó usando un ISCO® Companion (4 g de gel de sílice, gradiente de diclorometano a 98:2 de diclorometano:metanol). Las fracciones apropiadas se combinaron y los disolventes se
10 retiraron al vacío, dando el compuesto del título en forma de un vidrio. Rendimiento de 33 mg al 24%.
Tr de CLEM = 1,48 minutos, m/z 779 [M35ClH]+.
RMN de 1H (CDCl3):  1,32 (s, 9H), 3,59 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 4,57 (s, 1H) 4,90 (m, 1H), 6,21 (s, 1H) 6,87 (d, 1H) 7,35 (m, 15H), 8,10 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,59 (s, 1H).
Fr de TLC = 0,5 (98:2 de diclorometano:metanol).
15 Preparación 681
5-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-4-(2-{1-[1-(difenilmetil)azetidin-3-il]-1H-pirazol-5-il}-4-fluorofenoxi)-2-fluoro-N
1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida imagen194
Se preparó de forma análoga a la Preparación 680 a partir de 2-{1-[1-(difenilmetil)azetidin-3-il]-1H-pirazol-5-il}-4
20 fluorofenol (Preparación 682, 249 mg, 0,623 mmol) y 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-2,4-difluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida (Preparación 333, 288 mg, 0,623 mmol) y se usó sin purificación adicional. Rendimiento de 500 mg al 95%. Tr de CLEM = 1,58 minutos, m/z 841 [M35ClH]+. Fr de TLC = 0,6 (1:1 de acetato de etilo:heptano)
25 Preparación 682 2-{1-[1-(difenilmetil)azetidin-3-il]-1H-pirazol-5-il}-4-fluorofenol imagen195
Se agitó clorhidrato de 1-(difenilmetil)-3-hidrazinoazetidina (Preparación 690, 1,25 g, 4,30 mmol) en etanol (20 ml) y ácido acético (8 ml) durante 30 minutos con enfriamiento de hielo dando una suspensión. A esta suspensión fría se añadió (2E)-3-(dimetilamino)-1-(5-fluoro-2-hidroxifenil)prop-2-en-1-ona (Preparación 221, 900 mg, 4,3 mmol), se agitó a 0ºC durante 1 hora y después se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de
5 reacción se evaporó y después se repartió entre acetato de etilo (100 ml), agua (50 ml) y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (30 ml). La fase orgánica se separó y se lavó de nuevo con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (2 x 20 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó. El sólido se triturócon éter dietílico y el sólido blanquecino se filtró. El sólido se cristalizó en acetato de etilo:hexano (1:4) dando el compuesto del título en forma de cristales incoloros. Rendimiento de 490 mg al 29%.
10 Tr de CLEM = 1,36 minutos m/z 400 [MH]+.
RMN de 1H (CDCl3):  3,61 (m, 4H), 4,60 (s, 1H), 4,88 (m, 1H), 5,2 (s a, 1H), 6,80 (m, 1H) 6,89 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,26 (m, 4H), 7,42 (m, 4H), 7,71 (s, 1H).
Fr de TLC = 0,6 (1:1 de acetato de etilo:heptano)
Preparación 683
15 {[5-cloro-4-(2-{1-[1-(difenilmetil)azetidin-3-il]-1H-pirazol-5-il}-4-fluorofenoxi)-2-fluorofenil]sulfonil}1,3-tiazol-4ilcarbamato de terc-butilo imagen196
Se preparó de forma análoga a la Preparación 680 a partir de 2-{1-[1-(difenilmetil)azetidin-3-il]-1H-pirazol-5-il}-4fluorofenol (Preparación 682, 97,1 mg, 0,243 mmol) y [(5-cloro-2,4-difluorofenil)sulfonil]1,3-tiazol-4-ilcarbamato de 20 terc-butilo (Preparación 453, 100 mg, 0,243 mmol). Rendimiento de 145 mg al 76%.
Tr de CLEM = 1,58 minutos, m/z 790 [M35ClH]+. RMN de 1H (CD3OD):  1,31 (s, 9H), 3,55 (m, 4H), 4,60 (s, 1H), 4,97 (m, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,17 (m, 2H),7,26 (m, 5H), 7,39 (m, 6H), 7,51 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,87 (d, 1H).
Fr de TLC = 0,7 (1:1 de acetato de etilo:heptano). 25 Preparación 688 4-(4-cloro-2-{1-[1-(difenilmetil)azetidin-3-il]-1H-pirazol-5-il}fenoxi)-N-(2,4-dimetoxibencil)-2,5-difluoro-N-1,2,4tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida imagen197
Se agitaron N-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida (Preparación 647, 157
30 mg, 0,353 mmol), 4-cloro-2-{1-[1-(difenilmetil)azetidin-3-il]-1H-pirazol-5-il}fenol (Preparación 689, 147 mg, 0,353 mmol) y carbonato potásico (147 mg, 1,06 mmol) en dimetilsulfóxido (1,0 ml) durante 18 horas. La mezcla se repartióentre éter metil-t-butílico (40 ml) y agua (20 ml), la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó, dando el compuesto del título en forma de un vidrio, 270 mg.
Tr de CLEM = 1,60 minutos, m/z = 841 [M35ClH]+.
35 RMN de 1H (CDCl3):  3,56-3,66 (m, 7H), 3,70 (s, 3H), 4,61 (s, 1H), 4,79-4,88 (m 1H), 5,27 (s, 2H), 6,14-6,19 (m, 1H), 6,25-6,35 (m, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,13-7,21 (m, 3H), 7,24-7,35 (m, 6H), 7,40-7,50 (m, 6H), 7,54 (s, 1H), 8,18 (s, 1H). imagen198
5 Se añadió diclorhidrato de 1-(difenilmetil)-3-hidrazinoazetidina (Preparación 690, 1,00 g, 3,06 mmol) a una suspensión agitada, enfriada con hielo de (2E)-1-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona (Preparación 759, 700 mg, 3,1 mmol) en etanol (5 ml) y ácido acético (5 ml), se agitó a 0ºC durante 2 horas despuésse dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 2 horas. Los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se
10 repartió entre acetato de etilo (80 ml) y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (50 ml). La fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato sódico, se filtró y los disolventes se retiraron al vacío dando una goma amarilla. Esta se disolvió en éter metil-t-butílico caliente (20 ml) y se dejó cristalizar dando el compuesto del título en forma de un polvo amarillo pálido, 541 mg, rendimiento del 42%.
Tr de CLEM =1,30 minutos, m/z 416 [M35ClH]+.
15 RMN de 1H (CDCl3):  3,59-3,67 (m, 4H), 4,61 (s, 1H), 4,81-4,91 (m, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,90 (d, 1H) 7,08 (d, 1H), 7,16-7,22 (m, 2H), 7,23-7,31 (m, 5H), 7,40-7,45 (m, 4H), 7,70 (m, 1H).
El compuesto del título también puede prepararse usando el siguiente procedimiento:
Se suspendió metanosulfonato de 1-(difenilmetil)azetidin-3-ilo (0,1 g, 0,000315 mol) en hidrato de hidrazina (0,61 ml, 0,0126 mol) y la reacción se calentó a 70ºC durante 6 horas en atmósfera de nitrógeno. La reacción se enfrió, el
20 disolvente se retiró al vacío después se dejó al vacío a secar durante 18 horas. El sólido resultante se suspendió en etanol (10 ml) y ácido acético (3 ml), se añadió (2E)-1-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona (Preparación 759, 0,09 g, 0,0004 mol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró al vacío y el producto en bruto se purificó por ISCO® (usando acetato de etilo al 0-30% en heptano, 12 g de SiO2) para recuperar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido, 43 mg, rendimiento = 33%.
25 Tr de CLEM = 1,29 minutos, EM m/z 416 [M35ClH]+. RMN de 1H (CDCl3):  3,64 (m, 4H), 4,66 (s, 1H), 4,89 (m, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,90 (d, 1H) 7,08 (d, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,28 (m, 5H), 7,42 (m, 4H), 7,70 (m, 1H).
Preparación 690
Diclorhidrato de 1-(difenilmetil)-3-hidrazinoazetidina imagen199
30 A una suspensión agitada de 2-[1-(difenilmetil)azetidin-3-il]hidrazinacarboxilato de terc-butilo (Preparación 691, 19,3 g, 54,6 mmol) en 1,4-dioxano (64 ml) se añadió cloruro de hidrógeno 4 M en 1,4-dioxano (290 ml) a 0ºC y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se trituró con éter dietílico dando 15 g (al 85%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Fr de TLC = 0,2 (diclorometano:metanol, 95:5).
35 RMN de 1H (d6-DMSO):  3,90-4,20 (m, 5H), 5,90-6,06 (m, 1H), 7,36-7,45 (m 6H), 7,60-7,76 (m 4H), 9,55 (a, 3H), 12,70 (a, 1H).
Preparación 691
2-[1-(difenilmetil)azetidin-3-il]hidrazinacarboxilato de terc-butilo imagen200
A una solución agitada de 2-[1-(difenilmetil)azetidin-3-ilideno]hidrazinacarboxilato de terc-butilo (Preparación 692, 15,8 g, 45 mmol) en ácido acético (126 ml) se le añadió en porciones cianoborohidruro sódico (2,82 g, 45 mmol) a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después la mezcla de reacción se
5 concentró al vacío. El pH se ajustó a 8-10 con una solución de hidróxido sódico acuosa 1 M y se extrajo con diclorometano (3 x 200 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (3 x 150 ml), solución de cloruro sódico acuosa saturada (150 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto se trituró con éter dietílico obteniendo 15 g (al 94%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Fr de TLC = 0,3 (acetato de etilo:hexano, 1:1)
10 RMN de 1H (CDCl3):  1,43 (s, 9H), 3,27 (s a, 2H), 3,68 (s a, 2H), 3,90 (s a, 1H), 4,67 (s a, 1H), 6,21 (s a, 1H), 7,217,25 (m, 2H), 7,28-7,32 (m, 4H), 7,43-745 (m, 4H).
Preparación 692
2-[1-(difenilmetil)azetidin-3-ilideno]hidrazinacarboxilato de terc-butilo imagen201
15 A una solución agitada de 1-(difenilmetil)azetidin-3-ona (Preparación 693, 11,4 g, 48 mmol) e hidrazinacarboxilato de terc-butilo (6,3 g, 48 mmol) en metanol (110 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota ácido acético (5,56 ml, 96 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (500 ml). La fase orgánica se lavó con solución de hidróxido sódico acuosa 1 M (2 x 150 ml), agua (3 x 150 ml), solución acuosa saturada de cloruro sódico (150 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y
20 se concentró al vacío. El producto en bruto se trituró con éter dietílico, obteniendo 15,8 g (al 94%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Fr de TLC = 0,25 (acetato de etilo:hexano, 1:4).
RMN de 1H (CDCl3):  1,45 (s, 9H), 3,85 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 4,51 (s, 1H), 7,12-7,21 (m, 2H), 7,25-7,29 (m, 4H), 7,40-7,42 (m, 4H).
25 Preparación 693
1-(difenilmetil)azetidin-3-ona imagen202
A una solución agitada de la sal clorhidrato de 1-(difenilmetil)azetidin-3-ol (20 g, 72,5 mmol) en tetrahidrofurano (69 ml) y DMSO (173 ml) se le añadió trietilamina (50,5 ml, 362,6 mmol) a 0ºC. Después a la mezcla de reacción se 30 añadió en porciones complejo de trióxido de azufre:piridina (69 g, 433 mmol) durante 10 minutos. La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después la mezcla de reacción se vertió en
agua fría (173 ml) y se extrajo con acetato de etilo:hexano (1:1) (5 x 200 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (200 ml), una solución acuosa saturada de cloruro sódico (200 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice 100-200 usando acetato de etilo al 5% v/v en hexano obteniendo 11,4 g (al 67%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Fr de TLC = 0,8 (acetato de etilo:hexano, 3:7).
RMN de 1H (CDCl3):  3,99 (s, 4H), 4,58 (s, 1H), 7,19-7,22 (m, 2H), 7,27-7,31 (m, 4H), 7,46-7,48 (m, 4H). imagen203
10 Se combinaron 3-yodoazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (2 g, 0,007 mol) e hidrato de hidrazina (3,44 ml, 0,07 mol) y la reacción se calentó a 80ºC durante 18 horas en atmósfera de nitrógeno. La reacción se enfrió y la reacción se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y agua (30 ml). La fase acuosa se extrajo 3 veces más con diclorometano (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y el disolvente se retiró al vacío dando un aceite transparente (0,87 g) que era una mezcla 2:1 del producto del título en 3,3'-hidrazina-1,2-diildiazetidina-1-carboxilato de di-terc-butilo.
15 Tr de CLEM = 0,28 minutos, no se detectó masa iónica por EM m/z.
RMN de 1H (CDCl3):  1,42 (s, 9H), 2,36 (m, 3H), 4,01 (m, 2H).
Preparación 711
3-ciano-N-(2,4-dimetoxibencil)-4-[2-piridazin-4-il-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5
ilbencenosulfonamida imagen204
A una solución de 2-piridazin-4-il-4-(trifluorometil)fenol (Preparación 712, 60,6 mg, 0,25 mmol) en dimetilsulfóxido (2,5 ml) se le añadió 3-ciano-N-(2,4-dimetoxibencil)-4-fluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida (Preparación 68, 109,2 mg, 0,25 mmol) seguido de carbonato potásico (101,7 mg, 0,74 mmol). La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se vertió en agua
25 (125 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). El extracto orgánico combinado se lavó sucesivamente con una solución acuosa de hidróxido sódico (1 M, 15 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (4 x 25 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se retiró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna usando un gradiente de acetato de etilo al 25-40% v/v en heptano dando el compuesto del título en forma de una espuma blanca (59,7 mg, al 36%).
30 Tr de CLEM = 3,47 minutos, EM m/z 655 [MH]+.
RMN de 1H (CDCl3):  3,56 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 6,17 (m, 1H), 6,34-6,37 (m, 1H), 6,73-6,76 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,81-7,86 (m, 3H), 8,22 (s, 1H), 9,34 (m, 1H), 9,38 (m, 1H).
Procedimiento 2
Un procedimiento alternativo para preparar la Preparación 711 es como sigue.
35 Una mezcla de 3-ciano-N-(2,4-dimetoxibencil)-4-[2-yodo-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida (Preparación 429, 33,07 g, 47,08 mmol) en dimetilformamida (140 ml) se trató con yoduro de cobre (I) (1830 mg, 9,60 mmol) y fluoruro de cesio (14,4 g, 94,2 mmol). La mezcla se roció con nitrógeno durante 15minutos. Después se añadió 4-(tributilestannil)piridazina (19,1 g, 51,8 mmol) disuelta en dimetilformamida (10 ml) y la reacción se calentó a 30ºC. La reacción se enfrió, se vertió en agua (1 l) y se extrajo con éter dietílico (4 x 450 ml).
40 Los extractos combinados se lavaron con agua (6 x 500 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron formando una espuma naranja. Este residuo se purificó usando cromatografía en columna (usando un gradiente de heptano al 100% con trietilamina al 2% a acetato de etilo:heptano 40:60 con trietilamina al 2%), formando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino.
Preparación 712 2-piridazin-4-il-4-(trifluorometil)fenol imagen205
Procedimiento 1
A una solución de 2-yodo-4-trifluorometilfenol (360, mg, 1,25 mmol), 4-(tributilestannil)piridazina (485,2 mg, 1,31 mmol) y fluoruro de cesio (376,5 mg, 2,47 mmol) en N,N-dimetilformamida (2,90 ml) se añadieron el 10 tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (70,9 mg, 0,061 mmol) y yoduro de cobre (I) (25,2 mg, 0,13 mmol). La mezcla resultante se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno cinco veces y se agitó a 45ºC durante 21 horas en atmósfera de nitrógeno. La reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 20 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (20 ml). Los extractos orgánicos se
15 secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna usando un gradiente de acetato de etilo al 25-60% v/v en diclorometano dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo-naranja (150,3 mg, al 50%).
Tr de CLEM = 2,42 minutos, EM m/z 241 [MH]+.
RMN de 1H (CDCl3):  7,33 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 9,31 (m, 1H), 9,74 (m, 1H).
20 Procedimiento 2
A continuación se indica un procedimiento alternativo para preparar la Preparación 712.
A una suspensión de 4-(5-trifluoro-2-metoxifenil)piridazina (Preparación 896, 0,045 g, 0,00177 mol) en diclorometano (5,0 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno se le añadió tribromoborano en diclorometano (solución 1,0 M, 0,53 ml, 0,00053 mol). Esta se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. La reacción se 25 diluyó en agua (10,0 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos antes añadir una solución de cloruro de amonio saturada acuosa (10,0 ml) y una solución de HCl (ac.) 2 M (10,0 ml). Se añadió diclorometano (10,0 ml) y la fase orgánica se descartó. La fase acuosa se llevó a pH neutro añadiendo una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico seguido de la extracción con diclorometano (15 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se trituró en diclorometano (5,0 ml) y el compuesto del
30 título se aisló en forma de un sólido amarillo pálido.
Tr de CLEM = 1,44 minutos EM m/z 241 [MH]+.
RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO):  7,20 (d, 1H), 7,65 (d-d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,90 (m, 1H), 9,25 (d, 1H), 9,50 (s, 1H), 11,10 (s, 1H).
Procedimiento 3
35 Un procedimiento alternativo más para preparar la Preparación 712 es como sigue.
A un recipiente encamisado de 5 l se añadió acetonitrilo (9 l) y el disolvente se roció con nitrógeno durante 2 horas. Al disolvente se le añadieron fluoruro de cesio (335,8 g, 2,21 moles), 4-(tributilestannil)piridazina (408 g, 1,11 moles), 4-trifluorometil-6-yodofenol (318,33 g, 1,11 moles), tetraquis trifenilfosfina paladio (61,31 g, 53,05 mmol) y yoduro decobre (I) (40 g, 210 mmol) a 20ºC. La suspensión naranja resultante se calentó a 45-50ºC durante 2 horas. La
40 reacción se enfrió y se repartió entre éter metil terc-butílico (2 x 5 l) y HCl (ac.) 2 N (2 x 5 l). La solución bifásica resultante se filtró y las fases se separaron. Las fases acuosas se combinaron y se basificaron con una solución de hidróxido sódico 4 M (ac.) (6 l), obteniendo un pH = 4-5. La suspensión resultante se extrajo en acetato de etilo (10 l) y la fase orgánica se concentró a sequedad para proporcionar un sólido naranja como el compuesto del título (al 60%).
45 Procedimiento 4
Otro procedimiento alternativo aún para la preparación de la Preparación 712 es como sigue.
Se disolvió acetato de 2-(3-furil)-4-(trifluorometil)fenilo (Preparación 899, 0,44 g, 0,0018 mol) en diclorometano (10 ml) después se añadió triflato de cinc (0,03 g, 0,00008 mol). La reacción se calentó a 40 grados Celsius y se añadió en porciones azodicarboxilato de di-terc-butilo (0,45 g, 0,002 mol) durante 2 horas. Después, la reacción se agitó a 45 grados Celsius durante 72 horas. Después se añadió ácido acético (0,5 ml) y la reacción se agitó a 45 grados 5 Celsius durante 48 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió hidróxido sódico acuoso 2 M (30ml). La solución resultante se agitó vigorosamente durante 30 minutos. Después la fase acuosa se separó, se acidificó a pH = 1 con cloruro de hidrógeno acuoso concentrado y se lavó con diclorometano (10 ml). La reacción se llevó a pH = 6 con bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se concentraron al vacío dando el compuesto del título en forma de un sólido pardo (0,29 g,
10 rendimiento del 64%). Tr de CLEM = 1,46 min; EM m/z 241 [MH]+.
RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO):  7,17 (d 1H) 7,66 (dd 1H) 7,81 (d 1H), 7,92 (dd 1H), 9,25 (dd, 1H), 9,49 (m 1H), 11,09 (s 1H).
Preparación 716
3-cloro-4-fluoro-N-(metoximetil)-N-pirimidin-4-ilbencenosulfonamida y 3-cloro-4-fluoro-N-[(4E)-315 (metoximetil)pirimidin-4(3H)-ilideno]bencenosulfonamida y 3-cloro-4-fluoro-N-[(4E)-1-(metoximetil)pirimidin4(1H)-ilideno]bencenosulfonamida imagen206
A 3-cloro-4-fluoro-N-pirimidin-4-ilbencenosulfonamida (Preparación 426, 73 mg, 0,25 mmol) en cloruro de metileno (2 ml) enfriado a 0ºC se le añadieron N,N-diisopropiletilamina (0,066 ml, 0,38 mmol) y éter clorometil metílico (0,025 ml,
20 0,28 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con hidróxido sódico acuoso 1 N, agua, solución acuosa saturada de clorurosódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró dando 76 mg (al 90%) del compuesto del título en forma de un aceite naranja y una mezcla de tres regioisómeros que no se separaron.
Tr de CLEM = 1,64 (principal), 1,33 y 1,46 minutos, EM m/z 332 [MH]+.
25 Preparación 719
5-cloro-N-(etoximetil)-2,4-difluoro-N-pirimidin-4-ilbencenosulfonamida y 5-cloro-N-[(4E)-1(etoximetil)pirimidin-4(1H)-ilideno]-2,4-difluorobencenosulfonamida y 5-cloro-N-[(4E)-1-(etoximetil)pirimidin4(1H)-ilideno]-2,4-difluorobencenosulfonamida imagen207
Se preparó de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 716 usando 5-cloro-2,4-difluoro-N-pirimidin-4ilbencenosulfonamida, Preparación 723 y éter clorometil etílico. El producto era una mezcla de tres regioisómeros que no se separaron y se usaron en reacciones posteriores en forma de una mezcla.
Tr de CLEM = 1,71 minutos (principal), 1,41 y 1,55 minutos (secundarios), EM m/z 364 [MH]+.
Preparación 721 2-(2-aminopiridin-4-il)-4-clorofenol imagen208
Se colocaron ácido 5-cloro-2-hidroxifenilborónico (200 mg, 1 mmol), 2-amino-4-bromopiridina (220 mg, 1,3 mmol),
10 carbonato sódico (490 mg, 4,6 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (130 mg, 0,12 mmol) en un matraz de fondo redondo y se añadieron 1,4-dioxano (3 ml) y agua (1 ml). La mezcla se calentó a 85ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (12 g de columna de gel de
15 sílice, elución de gradiente de acetato de etilo al 0-100% v/v/hexanos) proporcionando el compuesto del título (242 mg).
Tr de CLEM = 1,05 minutos, EM m/z 221 [MH]+.
RMN de 1H (d6-DMSO):  5,87 (m, 2H), 6,63 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,90 (d, 1H), 9,98 (s a, 1H).
Preparación 723
20 5-cloro-2,4-difluoro-N-pirimidin-4-ilbencenosulfonamida imagen209
Se añadieron al mismo tiempo una mezcla de 4-aminopirimidina (1,30 g, 13,7 mmol) y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (1,54 g, 13,7 mmol) a una solución de cloruro de 5-cloro-2,4-difluorobencenosulfonilo (3,4 g, 14 mmol) en acetonitrilo anhidro (63 ml). La mezcla de reacción se volvió inmediatamente amarilla y se formó un precipitado. La mezcla de 25 reacción se agitó en atmósfera de argón. Después de 72 horas, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío dando un residuo. El residuo se repartió entre ácido clorhídrico 1 M y acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó parcialmente por cromatografía en columna ultrarrápida automatizada usando una columna de 80 g de gel de sílice
ISCO™ usando hexanos a una elución de gradiente de ácido acético al 1% v/v en acetato de etilo. El producto se purificó una segunda vez por HPLC de fase inversa dando el compuesto del título (193 mg, al 5%) en forma de un sólido blanco.
Tr de CLEM = 1,22 minutos, EM m/z 307 [M37ClH]+, 305 [M35ClH]+. RMN de 1H (d6-DMSO):  6,93 (m, 1H), 7,72 (m,1H), 8,04 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,56 (s, 1H), 13,53 (s a, 1H).
Preparación 728
4-[5-cloro-2-(2-ciano-4-{[(2,4-dimetoxibencil)(1,2,4-tiadiazol-5-il)amino]sulfonil}fenoxi)-4-fluorofenil]-1Hpirazol-1-carboxilato de terc-butilo imagen210
10 El compuesto del título se preparó usando un procedimiento análogo al de la Preparación 733 a continuación, usando 3-ciano-N-(2,4-dimetoxibencil)-4-fluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida (Preparación 68) y 4-(5cloro-4-fluoro-2-hidroxifenil)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (Preparación 743). La purificación era porcromatografía en columna (sílice, heptano-acetato de etilo al 10-60% v/v).
Tr de CLEM = 4,39 minutos EM m/z = 728 [M35ClH]+.
15 RMN de 1H (d6-DMSO):  1,55 (s, 9H), 3,6 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 6,4 (m, 2H), 6,95-7,10 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,95 (m, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,40 (m, 1H), 8,55 (s, 1H).
Preparación 733
4-(5-cloro-4-fluoro-2-yodofenoxi)-3-ciano-N-(2,4-dimetoxibencil)-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida imagen211
20 A una solución de 3-ciano-N-(2,4-dimetoxibencil)-4-fluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida (Preparación 68, 335 mg, 0,77 mmol) en dimetilsulfóxido (10 ml) se le añadieron 5-cloro-4-fluoro-2-yodofenol (Preparación 734, 200 mg, 0,73 mmol) y carbonato potásico (229 mg, 1,47 mmol). El matraz se purgó con nitrógeno (3 x). La suspensión resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se vertió en una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico y se extrajo con diclorometano (3 x). Después la fase orgánica combinada se secó
25 sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el disolvente se retiró al vacío para dejar el producto deseado en forma de un sólido blanquecino (504 mg, al 100%).
Tr de CLEM = 4,70 minutos, no se observó masa iónica.
RMN de 1H (CDCl3):  3,62 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 6,26 (s, 1H), 6,34-6,38 (m, 1H), 6,49-6,55 (m, 1H), 7,04-7,09 (m, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,67-7,71 (m, 1H), 7,77-7,83 (m, 2H), 8,22 (s, 1H).
30 Preparación 734
5-cloro-4-fluoro-2-yodofenol imagen212
Se suspendió N-yodosuccinimida (4,61 g, 20,5 mmol) en ácido acético glacial (20 ml). A esta suspensión se le añadió 3-cloro-4-fluorofenol (3,0 g, 20,0 mmol) y después se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (0,36 ml, 6,14 mmol) durante 5 minutos. La suspensión parda/naranja resultante se agitó a temperatura ambiente durante
5 18 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió entre agua y diclorometano, el diclorometano se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío dando un aceite naranja/rojo. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo:heptano 1:1 dando el compuesto del título en forma de un sólido naranja pálido/pardo (3,50 g, rendimiento del 60%).
Tr de CLEM = 2,83 minutos, m/z = 271 [M35ClH]-; 273 [M37ClH]-.
10 RMN de 1H (CDCl3):  5,33 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,43 (d, 1H).
Preparación 743
4-(5-cloro-4-fluoro-2-hidroxifenil)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo imagen213
Se preparó usando el procedimiento del Ejemplo 587 usando 4-cloro-5-fluoro-2-yodofenol (Preparación 744, 386 mg, 15 1,42 mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 1,70 mmol) dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (200 mg, al 38%).
Tr de CLEM = 3,43 minutos, EM m/z 312 [M35ClH]+.
RMN de 1H (d6-DMSO):  1,60 (s, 9H), 6,90 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,60 (s, 1H).
Preparación 744 20 4-cloro-5-fluoro-2-yodofenol imagen214
A una suspensión de N-yodosuccinamida (6,1 g, 27,3 mmol) en ácido acético glacial (23 ml) se le añadió 4-cloro-3fluorofenol (4,0 g, 27,3 mmol) y después de 5 minutos se añadió ácido sulfúrico (0,5 ml, 8,2 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se interrumpió mediante la 25 adición de agua (30 ml) y el compuesto se extrajo en diclorometano (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas selavaron con solución acuosa de metabisulfito sódico al 10% (2 x 20 ml), después con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron al vacío. La materia
prima se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, tolueno) proporcionando el producto deseado en forma de un aceite (4,0 g, al 54%). CLEM = 3,10 minutos, EM m/z = 270 [M35ClH]-. RMN de 1H (d6-DMSO):  6,80 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 11,1 (s, 1H). imagen215
A una solución de 1-(5-cloro-2-hidroxifenil)etanona (17,2 g, 100,8 mmol) en propan-2-ol (100 ml) se añadió gota a gota 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (27 ml, 200 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 45ºC y se agitó
10 durante 24 horas. La suspensión resultante se enfrió en hielo, se filtró y se lavó con propan-2-ol y después con éter metil terc-butílico. El sólido se secó al vacío dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro, 16,39 g, rendimiento del 72%.
Tr de CLEM = 1,48 minutos, EM m/z 226 [M35ClH]+; 228 [M37ClH]+.
RMN de 1H (d6-DMSO):  3,00 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 6,00 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,00 (s, 15 1H).
Preparación 760
3-ciano-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)-4-[2-yodo-4-(trifluorometoxi)fenoxi]bencenosulfonamida imagen216
A una suspensión de 2-yodo-4-(trifluorometoxi)fenol (Preparación 226, 600 mg, 1,97 mmol) y carbonato potásico
20 (1125 mg, 8,14 mmol) en dimetilsulfóxido (10 ml) se añadió 3-ciano-4-fluoro-N-[1,2,4]tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida (Preparación 65). La reacción se calentó a 80ºC en atmósfera de N2 durante 7 horas antes de la adición de acetato de etilo (20 ml) y solución de HCl acuosa 3 M (30 ml). La fase orgánica se recogió, se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se trituró en diclorometano y se filtró proporcionando 965 mg del compuesto del título.
25 Tr de CLEM = 1,90 minutos. EM m/z 569 [MH]+.
RMN de 1H (d6-DMSO):  6,90 (d, 1H), 7,55-7,760 (m, 2H), 8,00 (m, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,45 (s, 1H).
Preparación 850
3-{5-[5-cloro-2-(4-{[(2,4-dimetoxibencil)(1,2,4-tiadiazol-5-il)amino]sulfonil}-2,5-difluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol
1-il}azetidina-1-carboxilato de terc-butilo imagen217
Se combinaron 3-[5-(5-cloro-2-hidroxifenil)-1H-pirazol-1-il]azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (Preparación 851, 80,0 g, 0,2287 mol) y carbonato potásico (94,82 g, 0,686 mol) en dimetilsulfóxido (600 ml). A esta suspensión se añadió N-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida (Preparación 647, 101,87 g, 5 0,2287 mol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas. Se añadieron acetato de etilo (1600 ml) y agua (1000 ml) y las fases se separaron. El acetato de etilo se lavó con agua (2 x 800 ml), después con solución acuosa saturada de cloruro sódico (200 ml) y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. A esta suspensión, se añadió éter metil terc-butílico (250 ml) y la mezcla se lavó con una solución de cloruro sódico acuosa diluida (1000 ml), los productos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y los disolventes se retiraron al vacío,
10 dando un sólido amarillo pálido. Este sólido se disolvió en diclorometano (500 ml) y se añadió gradualmente éter metil terc-butílico evaporando mientras el diclorometano al vacío dando un precipitado blanco que se retiró por filtración y se lavó con un poco de éter metil terc-butílico dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, (145,47 g).
HPLC Tr = 4,04 minutos.
15 RMN de 1H (CDCl3):  1,47 (s, 9H), 3,65 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,30 (m, 2H), 4,42 (m, 2H), 4,84-4,91 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 6,17 (d, 1H), 6,22 (d, 1H), 6,26-6,31 (m, 1H), 6,35-6,37 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,457,50 (m, 1H), 7,51-7,53 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,21 (s, 1H).
Preparación 851
3-[5-(5-cloro-2-hidroxifenil)-1H-pirazol-1-il]azetidina-1-carboxilato de terc-butilo imagen218
Se disolvió 3-hidrazinoazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (Preparación 696, 88,37 g, 0,4247 mol) en etanol (883,7 ml) y la solución se enfrió a 0ºC en un baño de hielo. Se añadió ácido acético (97,36 ml, 1,70 mol) seguido de (2E)1-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona (Preparación 852, 95,86 g, 0,4247 mol) y la suspensión resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y después se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La
25 suspensión resultante se enfrió a 0ºC y el sólido se retiró por filtración, se lavó con etanol frío (2 x 40 ml) y se secó dando el compuesto del título en forma de un sólido granular blanco, (83,23 g).
HPLC Tr = 3,12 minutos.
RMN de 1H (d6-DMSO):  1,39 (s, 9H), 4,10-4,24 (m, 4H), 4,80-4,89 (m, 1H), 6,29 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,63 (s, 1H).
30 Preparación 852
(2E)-1-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona imagen219
Se suspendió 1-(5-cloro-2-hidroxifenil)etanona, (165 g, 0,967 mol) en 2-propanol (1000 ml) después se añadió 1,1dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (258,28 ml, 1,93 mol) y la solución amarilla resultante se agitó a 45ºC durante 18 horas. La suspensión resultante se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 48 horas más. El sólido se
5 retiró por filtración, se lavó con 2-propanol (2 x 200 ml) y después éter metil terc-butílico (200 ml) después se secó, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro, (204,59 g).
HPLC Tr = 5,25 minutos.
RMN de 1H (CDCl3):  2,99 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 5,67 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,89 (d, 1H),13,97 (s, 1H).
10 Preparación 853
4-(4-(5-cloro-2-hidroxifenil)piridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo imagen220
Una mezcla de 4-cloro-2-yodofenol (367 mg, 1,44 mmol), 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (707,5 mg, 1,817 mmol) y carbonato sódico (615,0 mg, 5,802 mmol) en 1,415 dioxano (6,0 ml, 77 mmol) y agua (2,0 ml, 110 mmol) se roció durante 5 minutos con argón. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (100,0 mg, 0,08654 mmol), el vial se tapó y la mezcla de reacción se calentó a 90ºC. Después de 4 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua. Se añadió cloruro de amonio acuoso saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x). Las fases orgánicas combinadasse lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron sobre tierra de diatomeas.
20 El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida automatizada (24 g de SiO2, hexanos a acetato de etilo), proporcionando el producto en forma de un aceite ámbar que solidificó en reposo (491 mg, al 74%).
Tr de CL/EM = 1,66 minutos, EM m/z 390 [M35ClH]+.
RMN de 1H (d6-DMSO):  10,01 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,94 (m, 2H), 6,88 (m, 1H), 3,51 (m,4H), 3,43 (m, 4H), 1,42 (s, 9H).
25 Preparación 854
[(2,4,5-trifluorofenil)sulfonil]1,3-tiazol-4-ilcarbamato de terc-butilo imagen221
El compuesto del título anterior se preparó a partir de cloruro de 2,4,5-trifluorobencenosulfonilo (5,0 g, 0,022 mol) y éster terc-butílico del ácido tiazol-4-il-carbámico (Preparación 72, 4,3 g, 0,022 mol) usando el procedimiento de la 30 Preparación 453 para proporcionar el producto en forma de un sólido blanco (6,84 g, al 80%).
Tr de CL/EM = 1,65 minutos, EM m/z 395 [MH]+. RMN de 1H (d6-DMSO):  9,14 (d, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,03 (m, 2H), 1,28 (s, 9H). imagen222
5 Se agitó 2-(1-azetidin-3-il-1H-pirazol-5-il)-4-(trifluorometil)fenol (Preparación 856, 190 mg, 0,00067 mol) en diclorometano (5 ml), metanol (0,5 ml) y ácido acético (0,1 ml). Se añadió formaldehído acuoso (0,25 ml de 37% p/vol, 0,00336 mol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (711 mg, 0,00336 mol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas.
10 Los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se disolvió en agua. Se añadió hidróxido de amonio acuoso (7,5 molar) a pH 10 dando un precipitado blanco. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (1 x 20 ml). La fase orgánicase separó y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (2 x 10 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y los disolventes se retiraron al vacío dando el compuesto del título en forma deuna espuma. (140 mg).
15 Tr de CLEM = 0,97 minutos, EM m/z = 298 [MH]+.
TLC: 95:5:0,5 de diclorometano:metanol:ácido acético. Fr = 0,4
RMN de 1H (CDCl3):  2,64 (s, 3H) 3,92-4,04 (m, 4H) 5,05-5,12 (m, 1H) 6,28 (s, 1H) 6,76 (d, 1H) 7,49-7,52 (m, 2H) 7,68 (s, 1H).
Preparación 856
20 2-(1-azetidin-3-il-1H-pirazol-5-il)-4-(trifluorometil)fenol imagen223
Se añadió ácido trifluoroacético (4 ml) a una solución agitada de 3-{5-[2-hidroxi-5-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-1
il}azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (Preparación 857, 375 mg, 0,001 mol) en diclorometano (10 ml) en atmósfera
de nitrógeno y la solución se agitó durante 3 horas. La solución rosa se evaporó y el residuo se disolvió en metanol y 25 después los disolventes se retiraron al vacío. Esto se repitió dos veces más. Después el residuo se suspendió en
éter dietílico y los disolventes se retiraron al vacío dando una espuma blanquecina. La espuma se disolvió en agua y
se trató con solución acuosa de amoniaco (7,5 molar) hasta pH 10 dando un precipitado blanco. La mezcla se
extrajo con acetato de etilo (6 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución de cloruro sódico
acuosa saturada (2 x 20 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y los disolventes se retiraron al 30 vacío dando un sólido. El sólido se trituró con éter dietílico dando el compuesto del título en forma de un sólido
blanco (200 mg).
Tr de CLEM = 0,97 minutos, EM m/z = 284 [MH]+.
TLC diclorometano:metanol:ácido fórmico 100:10:0,1. Fr = 0,3.
RMN de 1H (d6-DMSO):  3,62-3,66 (m, 2H) 4,01-4,05 (m, 2H) 4,87-4,94 (m, 1H) 6,29 (s, 1H) 7,05 (d, 1H) 7,40 (s, 35 1H) 7,57-7,60 (m, 2H).
Preparación 857
3-{5-[2-hidroxi-5-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-1-il}azetidina-1-carboxilato de terc-butilo imagen224
A una solución agitada de 3-hidrazinoazetidina-1-carboxilato de terc-butilo en bruto (Preparación 858, 5,7 g, 0,030 mol) en etanol (66 ml) a 0ºC se añadió gota a gota ácido acético (6,6 ml). Después se añadió en porciones (2E)-35 (dimetilamino)-1-[2-hidroxi-5-(trifluorometil)fenil]prop-2-en-1-ona (Preparación 859, 6,4 g, 24,68 m mol) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se neutralizó con solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (150 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (100 ml), solución de cloruro sódico acuosa saturada (50 ml) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de la concentración de la fase orgánica al vacío, el producto en bruto se lavó con acetato
10 de etilo al 20% v/v en hexano obteniendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (7,4 g).
Tr de CLEM = 3,52 minutos, EM m/z = 384 [MH]+.
RMN de 1H (CDCl3):  1,45 (s, 9H), 4,27-4,37 (m, 3H), 4,70 (s a, 1H), 4,79-4,83 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 9,64 (s, 1H).
Pureza de HPLC: al 99,84%.
15 Preparación 858
3-hidrazinoazetidina-1-carboxilato de terc-butilo imagen225
Se mezclaron 3-yodoazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (142 g, 0,5016 mol) e hidrato de hidrazina (245,21 ml, 5,02 mol) en etanol (284 ml) y la reacción se calentó a 85ºC durante 48 horas en atmósfera de nitrógeno. La reacción se
20 enfrió y el etanol se retiró al vacío. El residuo se repartió entre agua (200 ml) y diclorometano (300 ml), la fase de agua se extrajo de nuevo con diclorometano (2 x 200 ml), los productos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, (88,37 g). Este compuesto se usó inmediatamente en la siguiente etapa.
RMN de 1H (CDCl3):  1,44 (s, 9H), 3,05 (s a, 3H) 3,65-3,76 (m, 3H), 4,00-4,07 (m, 2H).
25 Preparación 859
(2E)-3-(dimetilamino)-1-[2-hidroxi-5-(trifluorometil)fenil]prop-2-en-1-ona imagen226
Se recogió 1-[2-hidroxi-5-(trifluorometil)fenil]etanona (Preparación 860, 7,0 g, 0,0343 mol) en dimetilformamida dimetilacetal (18,2 ml, 0,137 mol) a temperatura ambiente y después se calentó a 110ºC durante 30 min. La mezcla 30 de reacción se concentró al vacío y el producto en bruto se cristalizó en 2-propanol dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo brillante (6,4 g).
Tr de CLEM = 1,61 minutos, EM m/z = 260 [MH]+.
RMN de 1H (CDCl3):  3,02 (s, 3H) 3,22 (s, 3H), 5,72 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,55 (d 1H), 7,89-7,94 (m, 2H), 14,45 (s, 1H). imagen227
A una solución en agitación de 1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]etanona (35 g, 0,160 mol) en diclorometano seco (400 ml) a 0ºC se añadió gota a gota yoduro de tetrabutilamonio sólido (2,96 g, 0,008 mol) seguido de tribromuro deboro (33,96 ml, 0,353 mol). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
10 90 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se inactivó con hielo. La mezcla se extrajo con éter dietílico (1000 ml). La fase orgánica se lavó con agua (2000 ml) y después con cloruro sódico acuoso saturado (1000 ml). Después de la concentración de la fase orgánica a temperatura ambiente al vacío, el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 100-200, éter dietílico al 2% v/v en hexano), dando 11,5 g (al 35%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
15 GCMS Tr = 5,59 minutos, EM m/z = 204 [MH]+.
RMN de 1H (CDCl3):  2,68 (s, 3H) 7,07 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 12,53 (s, 1H).
Preparación 861
4-{4-cloro-2-[2-(ciclobutiloxi)piridin-4-il]fenoxi}-3-ciano-N-(2,4-dimetoxibencil)-N-1,2,4-tiadiazol-5
ilbencenosulfonamida imagen228
20
Se disolvió 4-cloro-2-[2-(ciclobutiloxi)piridin-4-il]fenol (Preparación 862, 20,5 mg, 0,000074 mol) en dimetilsulfóxido (1 ml). Se añadió carbonato potásico (24,6 mg, 0,00018 mol) y la reacción se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se añadió 3-ciano-N-(2,4-dimetoxibencil)-4-fluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida (Preparación 68, 32,2 mg, 0,000074 mol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas en atmósfera de 25 nitrógeno. La reacción se repartió entre una solución de cloruro sódico acuosa saturada (10 ml) y acetato de etilo (10 ml), la fase orgánica se lavó con agua (30 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró al vacío dando una espuma incolora (56 mg). El material se purificó usando un ISCO™ companion (4 g de columna, eluyendo con heptano al 100% a heptano/acetato de etilo 7:3). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron al vacío obteniendo el compuesto del título en
30 forma de un aceite incoloro (45 mg).
Tr de CLEM = 1,98 minutos EM m/z = 690 [M35ClH]+.
RMN de 1H (CDCl3):  1,61-1,73 (m, 1H), 1,79-1,88 (m, 1H), 2,06-2,18 (m, 2H), 2,40-2,49 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 5,14-5,21 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,11 (d, 1H), 6,35 (dd, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,73 (m, 1H), 7,00-7,02 (m, 1H), 7,07-7,10 (m, 2H), 7,47 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,20 (s, 1H).
35 Preparación 862
4-cloro-2-[2-(ciclobutiloxi)piridin-4-il]fenol imagen229
Se disolvió 4-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-(ciclobutiloxi)piridina (Preparación 863, 88 mg, 0,00030 mol) en diclorometano anhidro (1 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió tribromuro de boro (152 mg, 0,00061 mol) y la solución se agitó durante 90 minutos, calentando lentamente a temperatura ambiente. La reacción se enfrió a 0ºC y se añadió agua (2 ml). La
5 reacción se repartió entre acetato de etilo (300 ml) y agua (50 ml). Los productos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y los disolventes se retiraron al vacío dando un residuo blanquecino (54 mg). El material se purificó usando un ISCO™ companion (4 g de columna, eluyendo con diclorometano al 100% a diclorometano/metanol/solución de amoniaco acuosa 0,880 95:5:0,5). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron al vacío, obteniendo el compuesto del título en forma de un residuo amarillo (20 mg).
10 Tr de CLEM = 1,72 minutos, EM m/z = 276 [M35ClH]+.
RMN de 1H (CDCl3):  1,64-1,76 (m, 1H), 1,82-1,91 (m, 1H), 2,13-2,23 (m, 2H), 2,45-2,54 (m, 2H), 5,18-5,25 (m, 1H), 5,64 (s, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,90-6,94 (m, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,23-7,26 (m, 2H), 8,22 (dd, 1H).
Preparación 863
4-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-(ciclobutiloxi)piridina imagen230
Se disolvieron 2-cloro-4-(5-cloro-2-metoxifenil)piridina (Preparación 864, 150 mg, 0,00059 mol) y ciclobutanol (76,6 mg, 0,00106 mol) en 1,4-dioxano (2 ml). Se añadió terc-butóxido potásico (132 mg, 0,00118 mol) y la solución se agitó a 101ºC durante 15 horas. La reacción se repartió entre acetato de etilo (15 ml) y una solución acuosa al 10%de ácido cítrico (10 ml). La fase orgánica se lavó con agua (10 ml) seguida de una solución de cloruro sódico acuosa
20 saturada (10 ml). Los productos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y los disolventes se retiraron al vacío dando un aceite amarillo (195 mg). El material se purificó usando un ISCO™ companion (12 g de columna, eluyendo con heptano al 100% a heptano/acetato de etilo 7:3). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron al vacío obteniendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (84 mg).
25 Tr de CLEM = 1,92 minutos, EM m/z = 290 [M35ClH]+.
RMN de 1H (CDCl3):  1,64-1,76 (m, 1H), 1,81-1,90 (m, 1H), 2,12-2,23 (m, 2H), 2,45-2,53 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 5,195,26 (m, 1H), 6,84-6,85 (m, 1H), 6,90-6,94 (m, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,30-7,33 (m, 2H), 8,15 (dd, 1H).
Preparación 864
2-cloro-4-(5-cloro-2-metoxifenil)piridina imagen231
30
A una solución acuosa purgada con nitrógeno de carbonato sódico (2 M, 14 ml) y éter dimetílico de etilenglicol (25 ml) se añadieron 4-cloro-2-yodoanisol (2,50 g, 0,00931 mol), ácido 2-cloropiridina-4-borónico (1,61 g, 0,0102 mol) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (327 mg, 0,00047 mol). La mezcla de reacción se calentó a 50ºC y se agitódurante 5 horas. Después del análisis por CLEM la reacción se calentó a 75ºC y se agitó durante 5 horas antes del35 enfriamiento a temperatura ambiente. La reacción se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y una solución acuosa al
10% p/v de ácido cítrico (50 ml). La fase orgánica se lavó con agua (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y los disolventes se retiraron al vacío dando el producto en bruto en forma de un aceite naranja (2,95 g). El material se purificó usando un ISCO™ companion (120 g de columna, eluyendo con heptano al 100% aheptano/acetato de etilo 7:3). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron al vacío obteniendo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (1,1 0 g).
Tr de CLEM = 1,74 minutos, EM m/z = 254 [M35ClH]+.
RMN de 1H (CDCl3):  3,84 (s, 3H), 6,95 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,35-7,38 (m, 2H), 7,49-7,50 (m, 1H), 8,41 (d, 1H).
Preparación 865 4-cloro-2-[2-(dimetilamino)piridin-4-il]fenol imagen232
10
Una mezcla de 2-cloro-4-(5-cloro-2-metoxifenil)piridina (Preparación 866, 157 mg, 0,618 mmol), clorhidrato de azetidina (120 mg, 1,2 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (220 ul, 1,2 mmol) en N,N-dimetilacetamida (4,1 ml, 44 mmol) se calentó durante 20 minutos a 170ºC en irradiación de microondas. La mezcla de reacción se vertió en aguay cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 x). Las fases orgánicas combinadas se 15 lavaron con agua después con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se recogió en cloruro de metileno, se concentró en tierra de diatomeas y se purificó por cromatografía ultrarrápida automatizada (12 g de SiO2, hexanos a acetato de etilo-metanol 9:1). Un pico individual que contenía los productos principales se eluyó de la columna. Las fracciones apropiadas se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en 1 ml de dimetilsulfóxido, se filtró a través de un lecho de algodón y se purificó por HPLC de fase inversa 20 proporcionando 4-cloro-2-[2-(dimetilamino)piridin-4-il]fenol en forma de un sólido canela (50 mg, al 33%) seguido de 4-cloro-2-(2-cloropiridin-4-il)fenol en forma de un sólido rosa claro (24 mg, al 16%). Inesperadamente se aisló 4cloro-2-[2-(dimetilamino)piridin-4-il]fenol en forma del producto principal y ninguno de los productos indicados se aisló. Esto ocurrió presumiblemente debido a la descomposición de la dimetilacetamida para proporcionar dimetilamina que se hizo reaccionar preferentemente para dar 4-cloro-2-[2-(dimetilamino)piridin-4-il]fenol. 4-cloro-2
25 [2-(dimetilamino)piridin-4-il]fenol:
Tr de CL/EM = 1,16 minutos, EM m/z 249 [M35ClH]+.
RMN de 1H (d6-DMSO):  10,49 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,26 (s a, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 3,23 (s, 6H).
4-cloro-2-(2-cloropiridin-4-il)fenol:
30 Tr de CL/EM = 1,46 minutos, EM m/z 240 [M35ClH]+.
RMN de 1H (d6-DMSO):  10,36 (s, 1H), 8,43 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,01 (d, 1H).
Preparación 866
2-cloro-4-(5-cloro-2-metoxifenil)piridina imagen233
35 Una mezcla de 4-cloro-2-yodo-1-metoxibenceno (542 mg, 2,02 mmol), ácido (2-cloropiridin-4-il)borónico (400 mg, 2 mmol) y carbonato sódico (860,2 mg, 8,116 mmol) en 1,4-dioxano (8,4 ml, 110 mmol) y agua (2,8 ml, 160 mmol) se roció 5 minutos con argón. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (139,9 mg, 0,1210 mmol) y el vial de reacción se tapó. La mezcla de reacción se calentó a 90ºC. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se enfrió a
40 temperatura ambiente y se vertió en agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se recogió en cloruro de metileno, se concentró en tierra de diatomeas y se purificó por cromatografía ultrarrápida automatizada (24 g de SiO2, hexanos a 3:1 de hexanos-acetato de etilo) proporcionando el producto en forma de un polvo amarillo claro.
Tr de CL/EM = 1,78 minutos, EM m/z 254 [M35ClH]+.
Preparación 867
5-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-2-fluoro-4-{2-[3-nitro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il]-4(trifluorometil)fenoxi}-N-1,3,4-tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida imagen234
5 A una solución de 2-[3-nitro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il]-4-(trifluorometil)fenol (Preparación 868, 2,069 g, 5,791 mmol) en dimetilsulfóxido (34 ml) se añadió carbonato potásico (1,66 g, 12,0 mmol). Después de agitar durante 10 minutos, se añadió 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-2,4-difluoro-N-1,3,4-tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida (Preparación 247, 2,67 g, 5,78 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la solución de
10 reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida automatizada usando un gradiente de acetato de etilo al 0-100%/hexanos y una columna de 40 g dio el compuesto del título (3,20 g, al 69%) en forma de un aceite transparente.
Tr de CL/EM = 1,98 minutos EM m/z 647 [M35Cl-DMB]-.
15 Preparación 868
2-[3-nitro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il]-4-(trifluorometil)fenol imagen235
A una solución de 4-bromo-3-nitro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol (Preparación 869, 18,95 g, 0,06864 mol) en 1,2-dimetoxietano (175 ml) se añadieron carbonato potásico acuoso (2 M en agua, 68,0 ml, 0,123 mol) y 20 tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (6,34 g, 0,00549 mol). La reacción se roció 3 veces con argón y se calentó a 75ºC. A esto, se añadió en cuatro porciones ácido [2-hidroxi-5-(trifluorometil)fenil]borónico (Preparación 871, 21,22 g, 0,103 mol) durante seis horas. La solución de reacción se calentó durante 12 horas más y después se dejó enfriar. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida automatizada usando un gradiente
25 de acetato de etilo al 0-50%/hexanos y una columna de 80 g dio el compuesto del título (13,2 g, al 54%) en forma de un aceite amarillo.
Tr de CL/EM = 1,71 minutos EM m/z 356 [M]-.
RMN de 1H (CDCl3):  1,70 (m, 3H), 2,03 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 5,44 (m, 1H), 6,80 (s a, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,79 (s, 1H).
30 Preparación 869
4-bromo-3-nitro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol o 4-bromo-5-nitro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol imagen236
Un matraz de 3 bocas de 5 l cargado con 4-bromo-3-nitro-1H-pirazol (Preparación 870, 136 g, 708 mmol), tolueno (1100 ml) y ácido trifluoroacético (2,63 ml, 34,1 mmol) se equipó con un agitador mecánico, una sonda de temperatura y un embudo de adición. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC. Se añadió dihidropirano (71,4 ml, 5 783 mmol) durante 30 minutos mediante un embudo de adición. La mezcla de reacción se volvió más homogénea durante el curso de la adición de dihidropirano. 30 minutos después de que la adición se completara, la mezcla de reacción era homogénea. El embudo de adición se reemplazó con un condensador y la temperatura se aumentó a 110ºC. Después de 21 horas, la mezcla de reacción se enfrió y se concentró al vacío hasta un sólido pardo. El residuo se recogió en 1,5 l de acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua (200 ml), bicarbonato sódico 10 acuoso saturado (200 ml) y salmuera (2 x 200 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío hasta la mitad del volumen inicial. La solución se trató con carbón activado, se filtró a través de tierra de diatomeas y se concentró al vacío a aproximadamente la mitad del volumen con la temperatura de baño ajustada a aproximadamente 40ºC. La solución se transfirió a un matraz Erlenmeyer de 1 l, se sembró con cristales de un baño anterior y se enfrió en el congelador. Después de 45 horas, los cristales se recogieron por filtración, se 15 lavaron en pequeñas cantidades con acetato de etilo frío y se secaron al vacío proporcionando un polvo canela claro (73,03 g, al 37%). El filtrado se concentró a ~100 ml, se transfirió a un matraz Erlenmeyer de 500 ml, se sembró concristales de un baño anterior y se enfrió en el congelador. Después de 3 días, los cristales se recogieron por filtración, se lavaron en pequeñas cantidades con acetato de etilo después con hexanos y se secaron al vacío, produciendo una segunda extracción de producto en forma de un polvo canela claro (67,41 g, al 35%). Solo se
20 obtuvo un producto regioisómero como indicó el análisis por 1H RMN, pero el regioisómero no se determinó. Tr de CL/EM = 1,51 minutos No se observó ningún ion molecular por EM m/z. RMN de 1H (d6-DMSO):  8,55 (s, 1H), 5,56(m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 1,99 (m, 3H), 1,68 (m, 1H), 1,56 (m, 2H).
Preparación 870
4-bromo-3-nitro-1H-pirazol imagen237
Un matraz de 3 bocas de 1 l equipado con una barra de agitación se cargó con 3-nitro-1H-pirazol (41,3 g, 365 mmol), acetato sódico (36,0 g, 438 mmol) y ácido acético (260 ml). El matraz se equipó con un tapón de goma, un embudo de adición y una sonda de temperatura. Se añadió bromo (23 ml, 450 mmol) durante 30 minutos mediante un embudo de adición a la mezcla de reacción; la temperatura aumentó a 40ºC durante el curso de la adición de
30 bromo. La mezcla de reacción heterogénea se llegó a ser homogénea según la reacción progresó, con la excepción de unos pocos trozos de sólido. Según la temperatura de la mezcla de reacción disminuyó, se formó un precipitado. La mezcla de reacción se vertió en 1,2 l de hielo y agua y se agitó vigorosamente. Después de 15 minutos, los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con varias porciones de agua (500 ml en total). Los sólidos se secaron al vacío proporcionando el producto en forma de un polvo canela (49,67 g, al 71%).
35 Tr de CL/EM = 1,10 minutos EM m/z 190 [M-H]-.
RMN de 1H (d6-DMSO):  8,35 (s, 1H).
Referencia para la síntesis de 3-nitro-1H-pirazol: Klebe, K.J.; Habraken, C.L. Synthesis, 1973, 294.
Preparación 871
Ácido [2-hidroxi-5-(trifluorometil)fenil]borónico imagen238
40
A una suspensión de ácido 2-metoxi-5-(trifluorometil)fenilborónico (24,93 g, 0,1133 mol) en diclorometano (150 ml) enfriado a 0ºC se añadió gota a gota tribromuro de boro (11,0 ml, 0,116 mol) durante 30 minutos. Después de agitardurante 5 horas, se añadió más tribromuro de boro (2,0 ml, 0,021 mol). Después de agitar durante 2 horas más, la mezcla de reacción se añadió a agua helada y se agitó durante 20 minutos. El precipitado blanco resultante se filtró 45 y se lavó con agua dando un sólido blanco que contenía producto. Las fases del filtrado se separaron y se extrajeron
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con diclorometano (2 x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron, dando un sólido blanco que también contenía producto. Se determinó por RMN que había algo de éter metílico que queda, por lo que todo el material recuperado se suspendió en diclorometano (100 ml) y se enfrió a 0ºC. A esto se añadió gota a gota tribromuro de boro (7,0 ml, 0,074 mol) durante 10 minutos y después se añadió gota a gota tribromuro de boro (1 M en diclorometano, 11,0 ml, 0,0110 mol) durante 10 minutos. Después de agitar durante 5 horas, la reacción se completó como se indicó por TLC. La mezcla de reacción se añadió a agua helada, se filtró y se lavó con agua proporcionando producto (15,24 g, al 65%) en forma de un sólido blanco. Las fases del filtrado se separaron y se extrajeron con diclorometano (2 x) y diclorometano:alcohol isopropílico 4:1. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron dando cantidad de producto adicional (5,7 g, al 24%) en forma de un sólido blanco.
Tr de CLEM = 1,55 minutos, EM m/z 205 [M]-.
RMN de 1H (d6-DMSO):  6,61 (d, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,72 (m, 1H).
Preparación 872
[(5-cloro-2-fluoro-4-{2-[3-nitro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il]-4(trifluorometil)fenoxi}fenil)sulfonil]1,3-tiazol-4-ilcarbamato de terc-butilo imagen239
A una solución de 2-[3-nitro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il]-4-(trifluorometil)fenol (Preparación 868, 28,73 g, 80,41 mmol) en dimetilsulfóxido (175 ml) se le añadió carbonato potásico (22,3 g, 161 mmol). Después de agitar durante 10 minutos, se añadió [(5-cloro-2,4-difluorofenil)sulfonil]1,3-tiazol-4-ilcarbamato de terc-butilo (Preparación 453, 33,02 g, 80,37 mmol). Después de agitar durante 14 horas a temperatura ambiente, se añadieron carbonato potásico (4,7 g, 34 mmol) y [(5-cloro-2,4-difluorofenil)sulfonil]1,3-tiazol-4-ilcarbamato de terc-butilo (1,25 g, 3,0 mmol) adicionales y la mezcla de reacción se calentó a 45ºC durante 7 horas. La mezcla se dejó enfriar, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida manual usando acetato de etilo al 25%/hexanos y una columna de 8 x 46 cm proporcionó el producto en forma de un aceite amarillo (40 g, al 70%).
Tr de CL/EM = 1,90 minutos EM m/z 770 [M35Cl+Na]+.
Preparación 873
4-[4-(5-cloro-2-hidroxifenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo imagen240
Se añadió piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (24,0 mg, 0,125 mmol) a una mezcla de 4-cloro-2-(2-cloropirimidin4-il)fenol (Preparación 874, 30,1 mg, 0,125 mmol) y trietilamina (61,2 ul, 0,437 mmol) en alcohol isopropílico (0,2 ml, 3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 18 horas, el análisis por CL/EM indicóque la reacción no estaba completa. La mezcla de reacción se calentó 30 minutos a 70ºC después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua después con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró dando el producto en forma de una pasta parda clara (50 mg, al 100%). Tr de CL/EM = 2,02 minutos, EM m/z 391 [M35ClH]+.
RMN de 1H (d6-DMSO):  8,52 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,40 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 3,73 (m, 4H), 3,47 (m,4H), 1,43 (s, 9H).
Preparación 874 4-cloro-2-(2-cloropirimidin-4-il)fenol imagen241
Una mezcla de 2,4-dicloropirimidina (0,765 g, 5,03 mmol), ácido (5-cloro-2-hidroxifenil)borónico (0,568 g, 3,30 mmol), carbonato sódico acuoso 2 M (2,82 ml, 5,64 mmol) y 1,2-dimetoxietano (8 ml, 80 mmol) se roció durante 10 minutos 5 con argón. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,217 g, 0,188 mmol) y la mezcla resultante se calentó durante 4 horas a 85ºC. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC, se inactivó con una solución de cloruro de amonio acuosa saturada y se extrajo con cloruro de metileno (3 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida automatizada (12 g de gel de sílice, hexanos a acetato de etilo) proporcionando el
10 producto en forma de un sólido amarillo (61,5 mg, al 7%). Se aisló 4-cloro-2-(2-cloropirimidin-4-il)fenol adicional en forma de una mezcla del producto deseado y de 2,4-dicloropirimidina sin reaccionar (62 mg, pureza del 50% por CL/EM).
Tr de CL/EM = 1,74 minutos, EM m/z 241 [M35ClH]+.
RMN de 1H (d6-DMSO):  11,21 (s, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,06 (d, 1H).
15 Preparación 875
4-[2-(2-aminopiridin-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(metoximetil)-N-piridazin-3-ilbencenosulfonamida y 4-[2-(2-aminopiridin-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-[(3E)-2-(metoximetil)piridazin-3(2H)ilideno]bencenosulfonamida imagen242
20 El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento usado para el Ejemplo 815 usando 5-cloro2,4-difluoro-N-(metoximetil)-N-piridazin-3-ilbencenosulfonamida y 5-cloro-2,4-difluoro-N-[(3E)-2(metoximetil)piridazin-3(2H)-ilideno]bencenosulfonamida (Preparación 876) usado como una mezcla de dos regioisómeros y 2-(2-aminopiridin-4-il)-4-clorofenol (Preparación 721). El producto se purificó sobre gel de sílice (cloroformo al 100% de metanol al 10% en cloroformo) dando el producto deseado en forma de una mezcla de
25 isómeros inseparables (proporción 3:1).
Producto de Tr de CLEM = 1,39 (principal) y 1,43 min EM m/z 550 [MH]+.
Preparación 876
5-cloro-2,4-difluoro-N-(metoximetil)-N-piridazin-3-ilbencenosulfonamida y 5-cloro-2,4-difluoro-N-[(3E)-2(metoximetil)piridazin-3(2H)-ilideno]bencenosulfonamida imagen243
30
Se preparó de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 716 usando 5-cloro-2,4-difluoro-N-piridazin-3ilbencenosulfonamida (Preparación 877). La reacción se purificó sobre gel de sílice (hexano a hexano al 50%acetato de etilo) dando el producto deseado en forma de una mezcla de isómeros (proporción 3:2) que se usaron en forma de una mezcla en reacciones posteriores.
35 Tr de CLEM = 1,49 y 1,55 min EM m/z 350 [MH]+.
Preparación 877
5-cloro-2,4-difluoro-N-piridazin-3-ilbencenosulfonamida imagen244
Se añadieron al mismo tiempo piridazin-3-amina (1,00 g, 10,5 mmol) y trietilendiamina (1,18 g, 10,5 mmol) a una solución de cloruro de 5-cloro-2,4-difluorobencenosulfonilo (2,60 g, 10,5 mmol) en acetonitrilo (50 ml, 1000 mmol). La
5 mezcla de reacción se agitó durante 18 h y después se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo (30 ml), se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía engel de sílice automatizada (cloroformo al 50% de metanol al 10% en cloroformo), dando 800 mg del producto deseado en forma de un sólido amarillo.
Tr de CLEM = 1,46 min, EM m/z 306 [MH]+.
10 Preparación 878
[(4-{2-[2-(azetidin-1-ilmetil)piridin-4-il]-4-clorofenoxi}-2,5-difluorofenil)sulfonil]1,3-tiazol-4-ilcarbamato de tercbutilo imagen245
Se disolvió ({4-[4-cloro-2-(2-formilpiridin-4-il)fenoxi]-2,5-difluorofenil}sulfonil)1,3-tiazol-4-ilcarbamato de terc-butilo
15 (Preparación 879, 0,36 g, 0,00059 mol) en diclorometano (3 ml) después se añadió clorhidrato de azetidina (0,083 g, 0,00089 mol) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,144 g, 0,00068 mol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (5 ml) y la reacción se agitó durante 30 minutos. Después, la reacción se hizo pasar a través de un cartucho de separación de fases y la fase de diclorometano
20 aislado se concentró al vacío, dando el producto deseado en forma de una espuma naranja (0,325 g).
Tr de CLEM = 1,16 minutos, EM m/z = 649 [M35ClH]+.
RMN de 1H (CDCl3):  1,32 (s, 9H), 2,12 (m, 2H), 3,30 (m, 4H), 3,75 (s, 2H), 6,51 (m, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H),7,46 (m, 3H), 7,53 (d, 1H), 7,88 (m, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,76 (d, 1H).
Preparación 879
25 ({4-[4-cloro-2-(2-formilpiridin-4-il)fenoxi]-2,5-difluorofenil}sulfonil)1,3-tiazol-4-ilcarbamato de terc-butilo imagen246
Se disolvieron 4-(5-cloro-2-hidroxifenil)piridina-2-carbaldehído, (Preparación 880, 0,3 g, 0,0013 mol) y 1,3-tiazol-4il[(2,4,5-trifluorofenil)sulfonil]carbamato de terc-butilo (Preparación 297, 0,456 g, 0,0012 mol) en dimetilsulfóxido (5 ml) y se añadió carbonato potásico (0,355 g, 0,0026 mol) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente
30 durante 2 horas. Se añadió agua (10 ml) a la reacción, el precipitado blanco resultante se retiró por filtración y se secó al vacío dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,658 g).
Tr de CLEM = 1,73 minutos, EM m/z = 608 [M35ClH]+.
RMN de 1H (CD3OD):  1,30 (s, 9H), 6,70 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,89 (d, 1H), 10,02 (s, 1H). imagen247
Se combinó ácido (5-cloro-2-hidroxifenil)borónico (1,58 g, 0,00914 mol) con 4-bromopiridina-2-carbaldehído (1,70 g, 0,0091 mol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,321 g, 0,00046 mol) y carbonato potásico (3,16 g, 0,0228 mol)en un vial para microondas de 5 ml. Se añadieron 1,4-dioxano (3 ml) y agua (0,2 ml) y se calentaron a 100ºC durante
10 50 minutos en el microondas. La reacción se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y agua (20 ml), se filtró, la fase orgánica se separó después se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida, ISCO™ (columna de 80 g, eluyendo con heptano al 100% a acetato de etilo al 50% v/v en heptano), dando el compuesto del título en forma de un sólido beige (0,47 g).
Tr de CLEM = 1,39 minutos, EM m/z = 234 [M35ClH]+.
15 RMN de 1H (CD3OD):  6,92 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 10,05 (s 1H).
Preparación 881
4-[2-(1-azetidin-3-il-1H-pirazol-5-il)-4-(trifluorometil)fenoxi]-3-ciano-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida imagen248
20 Se disolvió 3-{5-[2-(2-ciano-4-{[(2,4-dimetoxibencil)(1,2,4-tiadiazol-5-il)amino]sulfonil}fenoxi)-5-(trifluorometil)fenil]-1Hpirazol-1-il}azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (Preparación 882, 4,76 g, 0,00597 mol) en diclorometano (80 ml) y se enfrió en hielo. Se añadió ácido trifluoroacético (10 ml) y la solución se agitó mientras se calentaba a temperatura ambiente durante 18 horas. Los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se suspendió en metanol (80 ml) y después el metanol se retiró al vacío. Esto se repitió dos veces más. Finalmente, el residuo se suspendió de nuevo
25 en metanol (80 ml) y el sólido se retiró por filtración. El filtrado se evaporó al vacío dando una espuma amarillenta. Se añadió agua (50 ml), después amoniaco acuoso 0,880 (5 ml) dando un sólido blanco que se retiró por filtración, se lavó con un poco de éter metil terc-butílico y se secó al vacío dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (3,02 g).
Tr de CLEM = 1,28 minutos, EM m/z = 548 [MH]+.
30 RMN de 1H (d6-DMSO):  4,17-4,31 (m, 4H), 5,13 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,868,05 (m, 5H).
Preparación 882
3-{5-[2-(2-ciano-4-{[(2,4-dimetoxibencil)(1,2,4-tiadiazol-5-il)amino]sulfonil}fenoxi)-5-(trifluorometil)fenil]-1H
pirazol-1-il}azetidina-1-carboxilato de terc-butilo imagen249
Se combinaron 3-{5-[2-hidroxi-5-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-1-il}azetidina-1-carboxilato (Preparación 883, 2,20 g, 0,00574 mol), carbonato potásico (1,60 g, 0,0116 mol) y 3-ciano-N-(2,4-dimetoxibencil)-4-fluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5ilbencenosulfonamida (Preparación 68, 2,50 g, 0,00575 mol) en un matraz de fondo redondo de 50 ml y el matraz se
5 enfrió en hielo. Se añadió dimetilsulfóxido (15 ml) y después de unos pocos minutos se retiró el baño de hielo y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas en atmósfera de nitrógeno. La reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con éter metil terc-butílico (100 ml) y la fase orgánica se lavó con agua (30 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró al vacío dando el compuesto del título en forma de una espuma blanca (4,76 g).
10 Tr de CLEM = 1,90 minutos, EM m/z = 698 [M-BocH]+.
RMN de 1H (CDCl3):  1,45 (s, 9H), 3,52 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,28-4,48 (m, 4H), 4,92 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 6,13 (m, 1H), 6,27 (m, 1H), 6,35 (m, 1H), 6,52 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,69 (m, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,83 (m, 1H), 8,21 (s, 1H).
Preparación 883
15 3-{5-[2-hidroxi-5-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-1-il}azetidina-1-carboxilato de terc-butilo imagen250
A una solución en agitación de 3-hidrazinoazetidina-1-carboxilato de terc-butilo en bruto (Preparación 696, 5,7 g, 0,030 mol) en etanol (66 ml) a 0ºC se añadió gota a gota ácido acético (6,6 ml). Después se añadió en porciones (2E)-3-(dimetilamino)-1-[2-hidroxi-5-(trifluorometil)fenil]prop-2-en-1-ona (Preparación 859, 6,4 g, 24,68 m mol) y se
20 dejó agitar a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se neutralizó con una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (150 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (100 ml), solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml) y se secó sobresulfato sódico anhidro. Después de la concentración de la fase orgánica al vacío, el producto en bruto se lavó con acetato de etilo al 20% v/v en hexano obteniendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (7,4 g).
25 Tr de CLEM = 3,52 minutos, EM m/z = 384 [MH]+. RMN de 1H (CDCl3):  1,45 (s, 9H), 4,27-4,37 (m, 3H), 4,70 (s a, 1H), 4,79-4,83 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 9,64 (s, 1H).
Pureza por HPLC: 99,84%.
Preparación 884
5-fluoro-2-piridazin-4-il-4-(trifluorometil)fenol imagen251
Se añadieron fluoruro de cesio (570 mg, 3,8 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (220 mg, 0,19 mmol) y
yoduro de cobre (I) (72 mg, 0,38 mmol) a una solución de 5-fluoro-2-yodo-4-(trifluorometil)fenol (Preparación 885, 579 mg, 1,89 mmol) y 4-(tributilestannil)piridazina (770 mg, 2,1 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 ml, 50 mmol). Los lados del matraz se lavaron con N,N-dimetilformamida (3 ml, 40 mmol). El matraz se tapó con un tapón de goma después se evacuó y se cargó de nuevo con argón (5 ciclos). La mezcla de reacción se calentó a 45ºC. Después de5 90 min, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y agua y se filtró a través de tierra de diatomeas. Los sólidos se lavaron con más cantidad de acetato de etilo. Las fases se separaron yla fase orgánica se lavó sucesivamente con agua, cloruro de litio acuoso y salmuera. Después la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se recogió en cloruro de metileno, se concentróen tierra de diatomeas y se purificó por cromatografía ultrarrápida automatizada (24 g de SiO2, cloruro de metileno a
10 cloruro de metileno-metanol 9:1) proporcionando el producto en forma de un sólido canela (305 mg, al 62%).
Tr de CL/EM = 1,57 minutos, EM m/z 259 [MH]+.
RMN de 1H (d6-DMSO):  11,74 (s, 1H), 9,49 (m, 1H), 9,26 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,87 (d, 1H), 6,99 (d, 1H).
Preparación 885
5-fluoro-2-yodo-4-(trifluorometil)fenol imagen252
15
Se añadió una solución de yodo (0,874 g, 3,44 mmol) en cloroformo (17,1 ml, 214 mmol) durante un periodo de 1,5
horas gota a gota mediante un embudo de adición a una mezcla de 3-fluoro-4-(trifluorometil)fenol (Preparación 886,
620 mg, 3,4 mmol) y trifluoroacetato de plata (0,760 g, 3,44 mmol) en cloroformo (3,4 ml, 43 mmol). Después de que
se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó 1 hora adicional. La mezcla de reacción se filtró a través de 20 tierra de diatomeas y el filtrado se lavó sucesivamente con tiosulfato sódico acuoso al 10% (p/v), bicarbonato sódico
acuoso medio saturado, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró en
tierra de diatomeas. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida automatizada (24 g de SiO2, hexanos a una
elución de gradiente de cloruro de metileno-hexanos 1:1). La fracción que contenía el producto inicial contenía en su
mayor parte material diyodado (en masa) con un poco de material monoyodado. Las fracciones que quedan se 25 concentraron al vacío proporcionando el producto en forma de un aceite amarillo claro (579 mg, al 54%). El producto
no se secó al vacío debido a la volatilidad.
Tr de CL/EM = 1,79 minutos, EM m/z 305 [MH]-.
RMN de 1H (d6-DMSO):  11,81 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 6,85 (d, 1H).
Preparación 886
30 3-fluoro-4-(trifluorometil)fenol imagen253
Se añadió gota a gota durante aproximadamente 4 minutos una solución de OXONE® (1,50 g, 2,45 mmol) en agua (7,8 ml, 430 mmol) a una solución de 2-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (710 mg, 2,4 mmol) en acetona (7,8 ml, 110 mmol). Se formó un precipitado durante la adición del OXONE®. La mezcla de
35 reacción se agitó vigorosamente durante 15 minutos después de que se completara la reacción después se inactivócon 20 ml de una solución acuosa al 10% de metabisulfito sódico (p/v). La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3 x), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío hasta un aceite amarillo claro. El producto se adelantó a la reacción de yodación sin purificación; se adoptó una conversión del 100% en el fenol.
Tr de CL/EM = 1,65 minutos, EM m/z 179 [MH]-.
40 Preparación 887
4-{2-[3-amino-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il]-4-clorofenoxi}-5-cloro-2-fluoro-N-(metoximetil)-N
pirimidin-4-ilbencenosulfonamida imagen254
A una solución de 5-cloro-4-(4-cloro-2-(3-nitro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenoxi)-2-fluoro-N(metoximetil)-N-(pirimidin-4-il)bencenosulfonamida (80 mg, 0,1 mmol) en etanol (4 ml, 70 mmol) se añadió una solución de cloruro de amonio acuosa saturada (0,4 ml, 6 mmol) y hierro (328 mg, 5,87 mmol). La solución de
5 reacción se calentó a 80ºC durante 20 minutos después se filtró. Se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado hasta que el pH fue 9. La mezcla se concentró al vacío retirando el etanol. Se añadió agua y la mezcla se extrajo tres veces con diclorometano. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice (hexano a un gradiente de acetato de etilo al 100%), dando 61 mg de un aceite incoloro.
10 Tr de CLEM = 1,97 min EM m/z 623 [MH]+.
Preparación 888
2-piridazin-4-il-4-(trifluorometoxi)fenol imagen255
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 712 usando 2-yodo-415 (trifluorometoxi)fenol (Preparación 226).
Tr de CLEM = 1,62 minutos, EM m/z 257 [MH]+.
RMN de 1H (300 MHz, d6-DMSO):  7,09 (d, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 9,26 (dd, 1H), 9,49 (dd, 1H), 10,64 (s, 1H).
Preparación 889 20 N-(2,4-dimetoxibencil)-2,4-difluoro-5-metil-N-1,3,4-tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida imagen256
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 247 usando cloruro de 2,4difluoro-5-metilbencenosulfonilo (Preparación 890).
Tr de CLEM = 1,76 min, EM m/z 464 [MNa]+.
25 RMN de 1H (300 MHz, CDCl3):  2,23 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 6,28 (d, 1H), 6,35 (dd, 1H), 6,83 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 8,80 (s, 1H).
Preparación 890 Cloruro de 2,4-difluoro-5-metilbencenosulfonilo imagen257
Se añadió gota a gota ácido clorosulfónico (5,2 ml, 0,078 mol) a una solución de 2,4-difluorotolueno (4,00 g, 0,0312 mol) en cloroformo (75 ml, 0,94 mol). La reacción se agitó durante 2 horas. Se añadió ácido clorosulfónico adicional (3,1 ml, 0,047 mol) y la agitación se continuó durante 18 horas. La reacción se evaporó hasta un aceite y se vertió en
5 hielo. La mezcla se extrajo dos veces con éter etílico. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se trató sobre carbono activado. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas y el filtrado se evaporó, dando 5,31 g de aceite pardo.
Tr de CLEM = 1,67 minutos, no se observó con EM m/z.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3):  2,34 (s, 3H), 7,02 (t, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,84 (t, 1H).
10 Preparación 891
4-{2-[3-amino-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il]-4-clorofenoxi}-5-cloro-2-fluoro-N-(metoximetil)-Npiridazin-3-ilbencenosulfonamida y 4-{2-[3-amino-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il]-4-clorofenoxi}-5cloro-2-fluoro-N-[(3E)-2-(metoximetil)piridazin-3(2H)-ilideno]bencenosulfonamida imagen258
15 El compuesto del título se preparó usando el procedimiento descrito en la Preparación 887 usando 5-cloro-4-{4cloro-2-[3-nitro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il]fenoxi}-2-fluoro-N-(metoximetil)-N-piridazin-3ilbencenosulfonamida y 5-cloro-4-{4-cloro-2-[3-nitro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il]fenoxi}-2-fluoro-N[(3E)-2-(metoximetil)piridazin-3(2H)-ilideno]bencenosulfonamida (Preparación 892). El producto era una mezcla de isómeros.
20 Tr de CLEM = 1,84 min EM m/z 623 [MH]+.
Preparación 892
5-cloro-4-{4-cloro-2-[3-nitro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il]fenoxi}-2-fluoro-N-(metoximetil)-Npiridazin-3-ilbencenosulfonamida y 5-cloro-4-{4-cloro-2-[3-nitro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4il]fenoxi}-2-fluoro-N-[(3E)-2-(metoximetil)piridazin-3(2H)-ilideno]bencenosulfonamida imagen259
El compuesto del título se preparó usando el procedimiento descrito en la Preparación 893 usando 5-cloro-2,4difluoro-N-(metoximetil)-N-piridazin-3-ilbencenosulfonamida y 5-cloro-2,4-difluoro-N-[(3E)-2-(metoximetil)piridazin3(2H)-ilideno]bencenosulfonamida (Preparación 876) y 4-cloro-2-[3-nitro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4il]fenol (Preparación 894). Estaba presente una mezcla de isómeros.
30 Tr de CLEM = 1,85 min EM m/z 653 [MH]+.
Preparación 893
5-cloro-4-{4-cloro-2-[3-nitro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il]fenoxi}-2-fluoro-N-(metoximetil)-Npirimidin-4-ilbencenosulfonamida imagen260
5 El compuesto del título se preparó usando el procedimiento descrito en la Preparación 872 usando 5-cloro-2,4difluoro-N-(metoximetil)-N-pirimidin-4-ilbencenosulfonamida (Preparación 895) y 4-cloro-2-[3-nitro-1-(tetrahidro-2Hpiran-2-il)-1H-pirazol-4-il]fenol (Preparación 894). El producto se purificó sobre gel de sílice (hexano al 50% de gradiente de acetato de etilo al 60%), proporcionando 82 mg de un aceite incoloro.
Tr de CLEM = 1,92 min EM m/z 653 [MH]+.
10 RMN de 1H (d6-DMSO):  1,45-1,73 (m, 3H), 1,76-2,06 (m, 3H), 3,35 (3H, s), 3,63 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 5,42 (s, 2H), 5,52 (dd, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,59 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,80 (s, 1H).
Preparación 894
4-cloro-2-[3-nitro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il]fenol imagen261
15
Se añadieron ácido (5-cloro-2-hidroxifenil)borónico (16,10 g, 93,38 mmol) y 4-bromo-3-nitro-1-(tetrahidro-2H-piran-2il)-1H-pirazol o 4-bromo-5-nitro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol (Preparación 869, 22,95 g, 83,12 mmol) en 1,2dimetoxietano (300 ml, 3000 mmol) y se añadió 2 M de carbonato potásico en agua (116 ml, 2,10E2 mmol) tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (5,0 g, 4,3 mmol). La solución se roció 3 veces con Ar y se calentó a 80ºC durante 20 4 horas. A la reacción se le añadió ácido (5-cloro-2-hidroxifenil)borónico (2,866 g, 16,62 mmol) adicional. La reacción se calentó a 80ºC durante 18 horas más. La reacción enfriada se vertió en un embudo de decantación y las fases se separaron. La fase acuosa se lavó dos veces con diclorometano (250 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se trató sobre carbono activado. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas y el filtrado se evaporó hasta un residuo. El producto en bruto se separó en dos
25 porciones y cada una se purificó por cromatografía en columna (80 g de columna sobre gel de sílice, hexanos a una elución de gradiente de acetato de etilo al 20%). Las fracciones de producto se combinaron y se evaporaron dando un aceite pegajoso que formó un sólido ceroso en reposo. El sólido se trituró con hexanos y se filtró dando 17,71 g de polvo canela después del secado al vacío.
Tr de CLEM = 1,46 min EM m/z 322 [MH]-.
30 RMN de 1H (d6-DMSO):  1,58-1,75 (m, 3H), 1,91-2,16 (m, 3H), 3,69 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 5,55 (dd, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,34 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 10,06 (s, 1H).
Preparación 895
5-cloro-2,4-difluoro-N-(metoximetil)-N-pirimidin-4-ilbencenosulfonamida y 5-cloro-2,4-difluoro-N-[(4E)-3(metoximetil)pirimidin-4(3H)-ilideno]bencenosulfonamida y 5-cloro-2,4-difluoro-N-[(4E)-135 (metoximetil)pirimidin-4(1H)-ilideno]bencenosulfonamida imagen262
A 5-cloro-2,4-difluoro-N-pirimidin-4-ilbencenosulfonamida (Preparación 723, 0,80 g, 2,6 mmol) y N,Ndiisopropiletilamina (0,68 ml, 3,9 mmol) en cloruro de metileno (20 ml, 300 mmol) a -78ºC se añadió éter clorometil metílico (0,26 ml, 2,9 mmol). Después de agitar de -78ºC a temperatura ambiente durante 20 horas, la mezcla de
5 reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaOH 1 N, agua, salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice (hexano a acetato de etilo al 100%) dando tres isómeros.
Isómero A: 467 mg. Tr de CLEM = 1,66 min EM m/z 350 [MH]+.
10 RMN de 1H (d6-DMSO):  3,38 (s, 3H), 5,47 (s, 2H), 7,41 (dd, 1H), 7,88 (t, 1H), 8,27 (t, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,81 (s, 1H). Isómero B: 187 mg. Tr de CLEM = 1,50 min EM m/z 350 [MH]+. RMN de 1H (d6-DMSO):  3,33 (s, 3H), 5,43 (s, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,79 (t, 1H), 8,09 (t, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,89 (s, 1H).
15 Isómero C: 132 mg. Tr de CLEM = 1,12 min EM m/z 350 [MH]+. RMN de 1H (d6-DMSO):  3,28 (s, 3H), 5,26 (s, 2H), 6,77 (d, 1H), 7,69 (t, 1H), 8,01 (t, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,69 (d,
1H).
Preparación 896 20 4-(5-trifluoro-2-metoxifenil)piridazina imagen263
Procedimiento 1
Se preparó 4-(5-trifluoro-2-metoxifenil)piridazina usando un procedimiento análogo al que se indica a continuación para la Preparación 897 usando bromhidrato de 4-bromopiridazina (Preparación 898) y el ácido borónico apropiado,
25 es decir ácido (5-trifluoro-2-metoxifenil)borónico. La purificación usando ISCO™ (usando un gradiente de acetato de etilo al 0-80% en heptano, 12 g de SiO2) proporcionó el compuesto del título.
Tr de CLEM = 1,46 min EM m/z 255 [MH]+.
RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO):  3,90 (s, 3H), 7,70 (m, 1H), 7,85 (m, 3H), 9,30 (m, 1H), 9,45 (s, 1H).
Procedimiento 2
30 También puede prepararse 4-(5-trifluoro-2-metoxifenil)piridazina de acuerdo con el siguiente procedimiento:
A una solución de anhídrido acético (1 ml) y ácido acético (2 ml) se le añadió acetato potásico (517 mg, 5,28 mmol) yla mezcla se agitó hasta la disolución. Después la solución se enfrió a 0ºC usando un baño de hielo y se añadió bromo (68 l, 1,32 mmol) seguido del bromofurano (194 mg, 1,32 mmol). La reacción se volvió amarilla pálida y se dejó agitar a 0ºC durante 30 minutos antes del calentamiento a temperatura ambiente. La reacción se concentró al
35 vacío y se azeotropó con tolueno (2 x 5 ml). El sólido resultante se suspendió en 1,4-dioxano (5 ml) y se añadió hidrato de hidrazina (320 l, 6,60 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de la adición de carbonato de cesio (860 mg, 2,64 mmol), ácido (5-trifluoro-2-metoxifenil)borónico (290 mg, 1,32 mmol) y tetraquistrifenilfosfina de paladio (152 mg, 0,132 mmol). La reacción se calentó a 70ºC en atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La reacción se enfrió y se concentró al vacío, produciendo el compuesto del título en bruto.
Tr de CLEM = 1,46 min EM m/z 255 [MH]+. imagen264
5 Se suspendieron ácido ([2-(benciloxi)-5-(trifluorometil)fenil]borónico (3,72 g, 0,0126 mol) y carbonato de cesio (8,9 g, 0,0273 mol) en 1,4-dioxano (40,0 ml) y agua (20,0 ml). La reacción se desgasificó dos veces antes de llevarse a 80ºC en atmósfera de nitrógeno. Después a la reacción se añadieron bromhidrato de 4-bromopiridazina (véase la Preparación anterior, 2,52 g, 0,0105 mol) y tetraquistrifenilfosfina de paladio (0,62 g, 0,000537 mol) y se agitó durante tres horas. La reacción se concentró al vacío hasta 20,0 ml y se repartió entre acetato de etilo (70,0 ml) y
10 salmuera acuosa saturada (50,0 ml). Las dos fases se filtraron sobre Arbocel™ retirando un sólido fino negro. Después la fase orgánica se lavó con más salmuera acuosa saturada (2 x 50,0 ml) y se secó sobre sulfato sódico. Los disolventes se concentraron al vacío y el producto en bruto se purificó usando ISCO™ (usando un gradiente de acetato de etilo al 0-50% en heptano, 80 g de SiO2) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido naranja claro.
15 Tr de CLEM = 1,67 minutos.
EM m/z 331 [MH]+.
RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO):  5,25 (s, 2H), 7,35-7,45 (m, 5H), 7,50 (d, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,90 (t, 1H), 9,25 (d, 1H), 9,45 (s, 1H).
Preparación 898
20 Bromhidrato de 4-bromopiridazina imagen265
Se suspendieron 3-bromofurano (5,0 g, 0,034 mol) y acetato potásico (9,2 g, 0,0937 mol) en ácido acético (30,0 ml). Después se añadió gota a gota bromo (1,75 ml, 0,0342 mol) en ácido acético (10,0 ml) y la reacción se agitó duranteuna hora. La reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en etanol (50,0 ml) y a la 25 solución se le añadió gota a gota hidrato de hidrazina (5,0 ml, 0,103 mol), que se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La reacción se diluyó en acetato de etilo (100,0 ml) y se lavó con una solución de salmuera acuosa saturada (100,0 ml). La fase orgánica se recogió y se lavó una vez más con una solución de salmuera acuosa saturada (100,0 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50,0 ml) y las fases orgánicas se combinaron, después se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante
30 se disolvió en 1,4-dioxano (25 ml) y se añadió gota a gota ácido bromhídrico en ácido acético (5 ml). El sólido pardo resultante se filtró, después se suspendió en acetona (25 ml), se sometió a un baño de sonicación y finalmente se filtró de nuevo. El compuesto del título se aisló en forma de un sólido pardo (5,95 g, rendimiento del 73%).
Tr de CLEM = 0,75 minutos EM m/z 159 [M79BrH]+.
RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO):  8,10 (m, 1H), 7,80-8,80 (s a, 1H), 9,10 (d, 1H), 9,45 (s, 1H).
35 Preparación 899
Acetato de 2-(3-furil)-4-(trifluorometil)fenilo imagen266
Se disolvió 2-yodo-4-(trifluorometil)fenol (9,9 g, 0,0344 mol) en 2-metil tetrahidrofurano (100 ml), después se añadieron acetato potásico (11,8 g, 0,12 mol) y ácido 3-furilborónico (5,0 g, 0,0447 mol) y la reacción se desgasificó 3 veces antes de que se añadiera bis(tri-terc-butilfosfina) paladio (0) (1,0 g, 0,00196 mol) y la reacción desgasificó 3 5 veces más. Después la reacción se agitó a 90ºC en atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. Después la reacción se enfrió y se repartió entre EtOAc (50 ml) y agua (50 ml), la fase orgánica se separó y se secó al vacío dando un aceite pardo. Este se disolvió en éter metil terc-butílico (50 ml), se añadió trietilamina (7,2 ml, 0,051 mol), después anhídrido acético (4,7 ml, 0,051 mol) y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después la reacción se repartió entre EtOAc (30 ml) y agua (30 ml) y después la fase orgánica se secó al vacío, dando un aceite pardo que
10 cristalizó tras reposo. Este se trituró con heptano dando el producto del título en forma de un sólido pardo pálido (8,04 g, al 86,6%). Tr de CLEM = 1,70 min. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3):  2,34 (s, 3H), 6,67 (s, 1H) 7,26 (m, 1H)7,51 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,76 (m 2H).
Preparación 900
5-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-2-fluoro-4-[2-piridazin-4-il-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,3,4-tiadiazol-215 ilbencenosulfonamida imagen267
Se disolvió 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-2,4-difluoro-N-1,3,4-tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida (Preparación 247, 378,0 g, 0,761 moles) en dimetilsulfóxido (1,9 l). Se añadió carbonato potásico (117,8 g, 0,8524 moles) y se agitó dando una suspensión a la que se le añadió en una porción 2-piridazin-4-il-4-(trifluorometil)fenol (Preparación 712, 20 182,8 g, 0,761 moles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (2,7 l) y una solución de hidróxido sódico acuosa (2,5 l de 1 molar). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 2 l) y después con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (250 ml). La solución se concentró al vacío dando el producto del título en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (2 kg) eluyendo con acetato de etilo/heptano (3:1). Las fracciones más
25 puras se combinaron y los disolventes se retiraron al vacío dando el compuesto del título en forma de una espuma roja oscura, (440 g). Este material se secó al vacío a 45ºC durante 48 horas dando el compuesto del título en forma de un sólido rojo (400 g).
Tr de CLEM = 1,81 minutos. EM m/z 682 [MH]+ y 704 [M+Na]+.
RMN de 1H (d6-DMSO):  3,65 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 5,14 (s, 2H), 6,41-6,45 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,54 30 (d, 1H), 7,88-7,99 (m, 3H), 8,17 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 9,86 (d, 1H), 9,51 (m, 1H).
La capacidad de los compuestos de formula (I) para bloquear el canal Nav1.7 (o SCN9A) se midió usando el ensayodescrito a continuación.
Construcción y mantenimiento de la línea celular
Se transfectaron células renales embrionarias humanas (HEK) con una construcción hSCN9A usando reactivo
35 lipofectamina (Invitrogen), usando técnicas convencionales. Las células que expresaban de manera estable la construcción hSCN9A se identificaron por su resistencia a G-418 (400 g/ml). Los clones se exploraron para la expresión usando la técnica de pinzamiento de voltaje en la célula entera.
Cultivo celular
Las células HEK transfectadas de manera estable con hSCN9A se mantuvieron en medio DMEM complementado 40 con suero bovino fetal inactivado con calor al 10% y 400 g/ml de G-418 en una incubadora a 37ºC con una atmósfera humidificada de CO2 al 10%. Para HTS, las células se recuperaron de los matraces por tripsinización y sere-sembraron en placa en una placa multipocillo apropiada (típicamente placas de 96 o 384 pocillos) de manera que la confluencia se conseguiría dentro de las 24 horas del sembrado en placa. Para los estudios electrofisiológicos, las células se eliminaron del matraz de cultivo mediante una breve tripsinización y se re-sembraron a baja densidad en cubreobjetos de vidrio. Las células se usaron típicamente para experimentos electrofisiológicos dentro de las 24 a 72horas después del sembrado en placa.
Registro electrofisiológico
Los cubreobjetos que contenían las células HEK que expresaban hSCN9A se dispusieron en un baño sobre la pletina de un microscopio invertido y se perfundieron (aproximadamente 1 ml/minutos) con solución extracelular de la siguiente composición: NaCl 138 mM, CaCl2 2 mM, KCl 5,4 mM, MgCl2 1 mM, glucosa 10 mM y HEPES 10 mM, pH 7,4, con NaOH. Las pipetas se cargaron con una solución intracelular de la siguiente composición: CsF 135 mM,CsCl 5 mM, MgCl2 2 mM, EGTA 10 mM, HEPES 10 mM, pH 7,3 con NaOH y tenían una resistencia de 1 a 2 megaohms. La osmolaridad de las soluciones extracelular e intracelular era de 300 mOsm/kg y 295 mOsm/kg respectivamente. Todos los registros se realizaron a temperatura ambiente (22-24ºC) usando amplificadores AXOPATCH 200B y software PCLAMP (Axon Instruments, Burlingame, CA).
Las corrientes de hSCN9A en las células HEK se midieron usando la configuración de célula entera de la técnica depinzamiento zonal (Hamill et al., 1981). La resistencia en serie no compensada era típicamente de 2 a 5 megaohms y de manera rutinaria se alcanzó >85% de compensación de la resistencia en serie. Como resultado, los errores de voltaje fueron insignificantes y no se aplicó corrección. Se obtuvieron registros de corriente de 20 a 50 KHz y se filtraron de 5 a 10 KHz.
Las células HEK transfectadas de manera estable con hSCN9A se visualizaron con microscopía de contraste Hoffman y se colocaron delante de una matriz de tubos de flujo que emitían bien las soluciones de control o bien las soluciones extracelulares que contenían el compuesto. Todos los compuestos se disolvieron en dimetil sulfóxido para preparar soluciones de reserva 10 mM, que después se diluyeron en la solución extracelular para obtener las concentraciones finales deseadas. Se observó que la concentración final de dimetil sulfóxido (dimetil sulfóxido <0,3%) no tenía efecto significativo en las corrientes de sodio de hSCN9A.
La voltaje-dependencia de inactivación se determinó aplicando una serie de preimpulsos de despolarización (de 8 segundos de duración en incrementos de 10 mV) a partir de un potencial de retención negativo. El voltaje después se ajustó inmediatamente a 0 mV para evaluar la magnitud de la corriente de sodio. Las corrientes producidas a 0 mV se representaron como una función del potencial de preimpulso para permitir el cálculo del voltaje al cual el 50% de los canales se inactivaban (punto medio de inactivación o V1/2). Los compuestos se ensayaron para determinar su capacidad para inhibir los canales de sodio de hSCN9A activando el canal con una etapa de voltaje de 20 mseg a 0 mV seguido de un preimpulso acondicionante de 8 segundos para el V1/2 determinado empíricamente. El efecto del compuesto (% inhibición) se determinó por la diferencia en la amplitud de corriente antes y después de la aplicación de los compuestos del ensayo. Para facilitar la comparación, “los valores CI-50 estimados” se calcularon a partir de datos electrofisiológicos de un solo punto mediante la siguiente ecuación, (concentración ensayada, μM) X (100-% de inhibición/% inhibición). Los valores de inhibición <20% y >80% se excluyeron del cálculo.
En algunos casos los ensayos electrofisiológicos se realizaron con el soporte y programa informático asociado PatchXpress 7000 (Molecular Devices Corp). Todos los tampones y soluciones del ensayo fueron idénticos a los usados en los experimentos de pinzamiento de voltaje de célula entera descritos anteriormente. Las células hSCN9Ase cultivaron como se ha indicado anteriormente al 50%-80% de confluencia y se recuperaron por tripsinización. Las células tripsinizadas se lavaron y se resuspendieron en tampón extracelular a una concentración de 1x106 células/ml. El equipo de manipulación de líquidos incorporado en el PachXpress se usó para dispensar las células y aplicar los compuestos del ensayo. La determinación del punto medio de inactivación por voltaje era como se ha descrito para registros de células completas. Las células después se pinzaron por voltaje para el V1/2 determinado empíricamente y se activó la corriente por una etapa de voltaje de 20 mseg a 0 mV.
Los ensayos electrofisiológicos también se realizaron usando la plataforma electrofisiológica automatizada Quattro de lonworks (Molecular Devices Corp). Las soluciones intracelulares y extracelulares eran como se ha descrito anteriormente con los siguientes cambios, se añadieron 100 g/ml de anfotericina a la solución intracelular para perforar la membrana y permitir el acceso eléctrico a las células. Las células hSCN9A se cultivaron y se recuperaron por PatchXpress y se resuspendieron las células en solución extracelular a una concentración de 3-4x106 células/ml.El equipo de manipulación de líquidos incorporado en el lonwoks Quattro se usó para dispensar células y para la aplicación de los compuestos del ensayo. Después se aplicó un protocolo de voltaje que constaba de una etapa de voltaje para inactivar completamente los canales de sodio, seguida por un breve período de recuperación hiperpolarizado para permitir la recuperación parcial de la inactivación para los canales de sodio no bloqueados,seguido por una etapa de voltaje despolarizada de ensayo para evaluar la magnitud de inhibición por el compuesto de ensayo. El efecto del compuesto se determinó basándose en la diferencia de amplitud de corriente entre la exploración de la adición del precompuesto y la adición del postcompuesto.
La capacidad de los compuestos de formula (I) para bloquear el canal Nav1.5 (o SCN5A) también puede medirse usando un ensayo análogo al descrito anteriormente pero sustituyendo el gen SCN9A por el gen SCN5A. El resto de las condiciones permanecen iguales incluyendo la misma línea celular y condiciones para el crecimiento celular. LosCI50 calculados se determinan para la inactivación media de Nav1.5. Estos resultados pueden compararse con el valor ECI50 en el canal Nav1.7 para determinar la selectividad de un compuesto determinado para Nav1.7 frente a Nav1.5.
Los compuestos de los Ejemplos se ensayaron en el ensayo descrito anteriormente usando la plataforma PatchXpress y se descubrió que tienen los valores de ECI50 especificados en la tabla a continuación.
Ej. N.º:
SCN9A ECI50 (M) Ej. N.º: SCN9A ECI50 (M) Ej. N.º: SCN9A ECI50 (M) Ej. N.º: SCN9A ECI50 (M)
0,09
76 >10 151 0,05 226 0,03
0,81
77 0,36 152 0,08 227 0,03
0,10
78 0,60 153 0,06 228 0,57
1,71
79 0,45 154 0,13 229 0,12
0,07
80 >0,3 155 0,85 230 0,71
>1
81 0,51 156 0,03 231 0,47
35,92
82 37,19 157 0,45 232 1,87
0,45
83 2,45 158 0,31 233 3,49
3,50
84 >10 159 0,08 234 0,09
0,63
85 1,43 160 0,06 235 0,76
0,43
86 1,88 161 0,07 236 13,93
0,72
87 1,60 162 0,42 237 0,21
0,17
88 0,27 163 0,41 238 2,21
4,30
89 0,68 164 0,58 239 1,90
0,84
90 0,10 165 0,05 240 1,98
12,51
91 1,12 166 1,81 241 1,47
25,49
92 1,81 167 0,75 242 0,12
>10
93 1,57 168 0,07 243 3,86
0,72
94 2,18 169 0,05 244 1,79
>10
95 >10 170 0,01 245 1,04
>10
96 12,54 171 0,11 246 3,76
3,14
97 2,32 172 0,07 247 2,95
2,03
99 >10 173 2,09 248 2,78
0,11
99 24,94 174 >10 249 2,40
0,02
100 3,17 175 0,54 250 1,85
0,45
101 1,58 176 8,87 251 2,54
0,78
102 >10 177 0,10 252 24,47
2,98
103 1,30 178 3,08 253 0,63
0,23
104 2,25 179 2,19 254 0,34
0,30
105 2,67 180 0,09 255 0,49
16,21
106 4,16 181 >10 256 0,22
3,38
107 12,21 182 0,93 257 2,20
0,38
108 >10 183 0,99 258 1,02
0,09
109 5,68 184 9,17 259 16,53
12,71
110 4,27 185 32,99 260 15,88
1,29
111 >3 186 1,05 261 0,47

(continuación) (continuación)
Ej. N.º:
SCN9A ECI50 (M) Ej. N.º: SCN9A ECI50 (M) Ej. N.º: SCN9A ECI50 (M) Ej. N.º: SCN9A ECI50 (M)
37
30,90 112 33,74 187 1,67 262 1,32
38
15,53 113 12,86 188 9,42 263 1,44
39
2,03 114 >10 189 2,80 264 2,38
40
5,74 115 >10 190 7,71 265 38,90
41
10,87 116 3,11 191 >10 266 0,10
42
1,73 117 19,23 192 2,05 267 0,19
43
21,70 118 18,45 193 1,23 268 3,06
44
5,93 119 17,67 194 36,85 269 0,48
45
30,44 120 37,35 195 1,08 270 0,03
46
0,21 121 32,32 196 0,03 271 1,15
47
0,67 122 4,54 197 1,13 272 0,81
48
0,90 123 9,20 198 2,47 273 2,17
49
0,16 124 15,06 199 0,11 274 >10
50
0,84 125 22,96 200 0,10 275 0,07
51
0,33 126 11,49 201 0,42 276 0,55
52
0,36 127 >10 202 0,60 277 1,11
53
3,54 128 3,11 203 7,48 278 2,66
54
0,26 129 0,70 204 3,14 279 0,07
55
0,92 130 9,19 205 0,33 280 0,09
56
0,38 131 12,12 206 1,19 281 0,12
57
0,66 132 17,28 207 1,03 282 0,18
58
0,34 133 11,59 208 0,13 - -
59
2,28 134 3,77 209 0,59 - -
60
2,79 135 0,73 210 1,37 - -
61
25,70 136 2,70 211 0,11 - -
62
3,98 137 2,59 212 15,41 - -
63
2,35 138 38,71 213 1,60 - -
64
0,78 139 5,00 214 2,41 - -
65
12,21 140 3,41 215 6,44 - -
66
2,66 141 1,23 216 0,91 - -
67
4,22 142 2,62 217 0,51 - -
68
0,77 143 >10 218 0,23 - -
69
36,08 144 1,39 219 0,02 - -
70
0,11 145 2,00 220 0,15 - -
71
12,46 146 0,89 221 0,45 - -
Ej. N.º:
SCN9A ECI50 (M) Ej. N.º: SCN9A ECI50 (M) Ej. N.º: SCN9A ECI50 (M) Ej. N.º: SCN9A ECI50 (M)
72
>0,3 147 1,51 222 0,06 - -
73
23,43 148 2,53 223 1,51 - -
74
1,11 149 0,92 224 0,77 - -
75
3,34 150 0,19 225 0,43 - -

También se ensayaron aún más compuestos de los Ejemplos como se ha descrito anteriormente y se descubrió que tienen los valores de ECI50 especificados en la tabla a continuación.
Ej. N.º:
SCN9A ECI50 (M) Ej. N.º: SCN9A ECI50 (M) Ej. N.º: SCN9A ECI50 (M) Ej. N.º: SCN9A ECI50 (M)
283
0,58 421 12 559 0,0007 697 0,0014
284
1,6 422 >1 560 0,078 698 0,096
285
0,62 423 25 561 0,38 699 0,14
286
0,53 424 >3 562 0,017 700 0,057
287
>1 425 11 563 0,13 701 0,30
288
>1 426 36 564 0,0092 702 0,23
289
0,39 427 4,3 565 54 703 0,19
290
2,0 428 >10 566 >30 704 0,011
291
2,5 429 >10 567 Sin datos 705 0,015
292
0,044 430 12 568 >3 706 0,026
293
0,093 431 11 569 >3 707 0,12
294
0,034 432 >10 570 8,6 708 0,40
295
0,13 433 15 571 10 709 0,014
296
0,025 434 18 572 >30 710 0,088
297
1,0 435 2,7 573 7,3 711 0,040
298
0,14 436 1,3 574 >3 712 1,2
299
0,020 437 0,056 575 >30 713 0,0024
300
0,039 438 0,017 576 >3 714 0,19
301
0,28 439 0,49 577 11 715 0,21
302
0,16 440 0,017 578 5,5 716 0,43
303
0,43 441 0,96 579 >3 717 >0,30
304
0,025 442 1,3 580 6,9 718 0,033
305
0,097 443 1,8 581 >3 719 0,16
306
>1 444 9,9 582 0,034 720 0,056
307
0,81 445 >1 583 0,013 721 0,16
308
0,98 446 2,3 584 0,097 722 0,14
309
0,025 447 1,8 585 0,097 723 0,064

(continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
Ej. N.º:
SCN9A ECI50 (M) Ej. N.º: SCN9A ECI50 (M) Ej. N.º: SCN9A ECI50 (M) Ej. N.º: SCN9A ECI50 (M)
310
>1 448 2,0 586 0,14 724 0,0017
311
4,9 449 3,1 587 0,20 725 0,020
312
0,017 450 3,4 588 0,12 726 0,0058
313
0,47 451 >1 589 0,51 727 1,9
314
0,73 452 3,3 590 0,053 728 0,0048
315
1,2 453 1,7 591 0,073 729 0,022
316
0,74 454 >1 592 0,22 730 0,0099
317
2,2 455 2,3 593 0,035 731 0,0073
318
1,3 456 1,9 594 0,16 732 0,0035
319
2,5 457 2,0 595 0,080 733 0,010
320
3,3 458 0,74 596 0,079 734 0,053
321
0,77 459 0,84 597 0,020 735 1,00
322
0,55 460 0,015 598 0,23 736 0,0027
323
>0,30 461 0,020 599 0,30 737 0,017
324
>1 462 51 600 15 738 0,0014
325
>0,30 463 22 601 0,94 739 0,15
326
2,1 464 6,0 602 1,5 740 0,40
327
0,37 465 1,0 603 4,6 741 0,0078
328
0,081 466 36 604 0,82 742 0,0036
329
0,34 467 0,0096 605 0,10 743 0,012
330
0,25 468 0,029 606 0,13 744 0,17
331
2,0 469 3,3 607 2,8 745 0,12
332
>1 470 3,4 608 0,40 746 0,095
333
>1 471 2,7 609 1,7 747 0,050
334
3,4 472 0,97 610 >1 748 0,17
335
0,032 473 0,072 611 0,52 749 0,045
336
2,2 474 0,044 612 0,54 750 0,21
337
2,5 475 0,0075 613 0,11 751 0,013
338
1,8 476 0,17 614 0,18 752 0,0021
339
15 477 0,016 615 2,0 753 0,0052
340
34 478 0,044 616 0,28 754 0,0053
341
3,6 479 0,23 617 0,030 755 0,0024
342
18 480 >1 618 0,011 756 0,011
343
>10 481 1,7 619 0,045 757 0,0009
344
1,0 482 >1 620 0,0048 758 0,21
Ej. N.º:
SCN9A ECI50 (M) Ej. N.º: SCN9A ECI50 (M) Ej. N.º: SCN9A ECI50 (M) Ej. N.º: SCN9A ECI50 (M)
345
14 483 >1 621 0,075 759 0,25
346
0,77 484 >1 622 >1 760 0,088
347
0,30 485 >1 623 0,046 761 5,4
348
0,82 486 >1 624 0,057 762 0,0042
349
>1 487 >1 625 0,018 763 0,034
350
0,015 488 >1 626 0,12 764 0,030
351
0,018 489 1,2 627 0,16 765 0,11
352
0,19 490 0,66 628 1,0 766 0,50
353
0,22 491 >1 629 0,24 767 0,24
354
0,18 492 1,5 630 >1 768 11
355
0,40 493 0,58 631 3,3 769 8,7
356
0,12 494 2,5 632 0,10 770 24
357
0,39 495 >1 633 0,027 771 0,24
358
0,36 496 3,8 634 0,011 772 31
359
0,011 497 >1 635 0,0063 773 0,0069
360
0,33 498 0,030 636 0,0084 774 >1
361
0,48 499 0,19 637 0,016 775 0,088
362
1,5 500 0,088 638 0,0048 776 2,5
363
0,24 501 0,040 639 6,9 777 1,3
364
0,48 502 0,022 640 1,00 778 0,47
365
0,069 503 0,007 641 1,3 779 0,21
366
4,8 504 0,0049 642 2,6 780 0,032
367
2,4 505 0,050 643 2,1 781 0,022
368
>1 506 0,011 644 2,6 782 0,009
369
0,49 507 0,011 645 >1 783 0,0078
370
1,6 508 0,020 646 2,8 784 0,010
371
1,8 509 0,031 647 2,9 785 0,040
372
2,6 510 0,077 648 1,6 786 0,0076
373
>1 511 0,0084 649 0,93 787 0,0072
374
1,9 512 3,4 650 1,6 788 0,0086
375
>1 513 0,036 651 1 789 0,0021
376
>1 514 1,1 652 0,90 790 0,0012
377
>1 515 1,9 653 1,1 791 0,0037
378
>1 516 10 654 1,1 792 0,011
379
>1 517 2,2 655 0,049 793 0,0031
Ej. N.º:
SCN9A ECI50 (M) Ej. N.º: SCN9A ECI50 (M) Ej. N.º: SCN9A ECI50 (M) Ej. N.º: SCN9A ECI50 (M)
380
0,20 518 >1 656 0,27 794 0,0048
381
0,47 519 1,2 657 0,083 795 0,0046
382
0,050 520 >1 658 0,25 796 0,0021
383
0,31 521 2,9 659 0,091 797 0,0024
384
0,35 522 7,3 660 0,034 798 0,0049
385
0,067 523 2,6 661 0,077 799 0,0088
386
0,091 524 0,58 662 0,033 800 0,052
387
0,14 525 0,37 663 0,13 801 0,0013
388
0,74 526 0,16 664 0,26 802 0,0098
389
1,1 527 0,14 665 >1 803 0,0048
390
0,30 528 0,74 666 0,27 804 0,0012
391
0,0025 529 0,53 667 3,1 805 0,0062
392
0,14 530 0,23 668 0,053 806 0,0054
393
0,99 531 1,1 669 0,20 807 0,015
394
2,9 532 2,9 670 0,35 808 0,007
395
1,8 533 0,78 671 0,26 809 0,038
396
>3 534 0,50 672 2,5 810 0,0038
397
>1 535 0,17 673 0,69 811 0,0026
398
>1 536 0,22 674 0,088 812 0,0051
399
1,2 537 0,025 675 0,37 813 0,030
400
1,2 538 3,4 676 0,19 814 0,0062
401
2,7 539 1,1 677 0,012 - -
402
0,25 540 4,0 678 0,26 - -
403
0,0045 541 0,14 679 0,031 - -
404
1,2 542 0,066 680 1,0 - -
405
0,0027 543 0,066 681 1,2 - -
406
3,0 544 0,022 682 0,71 - -
407
0,19 545 0,023 683 0,022 - -
408
0,30 546 0,020 684 1,0 - -
409
0,019 547 0,12 685 0,13 - -
410
0,029 548 0,41 686 0,33 - -
411
0,54 549 0,16 687 0,080 - -
412
0,0025 550 0,20 688 5,1 - -
413
12 551 0,071 689 >0,30 - -
414
1,0 552 0,0024 690 0,11 - -
Ej. N.º:
SCN9A ECI50 (M) Ej. N.º: SCN9A ECI50 (M) Ej. N.º: SCN9A ECI50 (M) Ej. N.º: SCN9A ECI50 (M)
415
>1 553 0,0017 691 0,43 - -
416
1,6 554 0,12 692 0,11 - -
417
0,0085 555 0,014 693 0,081 - -
418
2,3 556 0,0023 694 0,48 - -
419
2,1 557 0,0008 695 0,34 - -
420
24 558 0,039 696 0,078 - -

También se ensayaron incluso más compuestos de los Ejemplos como se ha descrito anteriormente y se descubrió que tenían los valores de ECI50 especificados en la tabla a continuación.
Ej. N.º:
SCN9A ECI50 (M) Ej. N.º: SCN9A ECI50 (M) Ej. N.º: SCN9A ECI50 (M) Ej. N.º: SCN9A ECI50 (M)
815
0,0006 876 >1 937 0,019 998 0,056
816
0,011 877 0,47 938 0,025 999 3,3
817
0,3 878 0,0058 939 0,048 1000 0,13
818
0,32 879 0,007 940 0,031 1001 0,82
819
2,4 880 0,11 941 0,072 1002 0,14
820
0,23 881 0,26 942 0,035 1003 0,02
821
0,1 882 0,04 943 0,077 1004 7,1
822
0,0078 883 14 944 0,031 1005 >3
823
0,0074 884 0,036 945 0,099 1006 Sin datos
824
0,0047 885 6,3 946 0,23 1007 3,3
825
0,19 886 6,2 947 0,023 1008 0,74
826
0,3 887 9 948 0,011 1009 0,021
827
0,017 888 0,92 949 0,087 1010 0,82
828
0,012 889 0,67 950 2,7 1011 0,028
829
0,034 890 0,0094 951 0,04 1012 0,27
830
0,023 891 0,78 952 0,032 1013 0,0048
831
0,063 892 >10 953 0,11 1014 0,01
832
0,42 893 3,8 954 0,24 1015 Sin datos
833
0,0059 894 >10 955 0,076 1016 Sin datos
834
0,0039 895 >30 956 0,13 1017 0,0021
835
0,0021 896 0,34 957 0,022 1018 0,23

(continuación) (continuación)
Ej. N.º:
SCN9A ECI50 (M) Ej. N.º: SCN9A ECI50 (M) Ej. N.º: SCN9A ECI50 (M) Ej. N.º: SCN9A ECI50 (M)
836
0,04 897 0,0058 958 0,0059 1019 0,022
837
0,0058 898 0,0051 959 0,022 1020 0,019
838
0,0018 899 0,018 960 0,004 1021 1,3
839
0,13 900 0,0028 961 0,0079 1022 0,0037
840
0,052 901 0,32 962 0,0099 1023 0,004
841
0,011 902 0,0023 963 0,015 1024 0,019
842
0,096 903 0,32 964 0,021 1025 0,0041
843
0,034 904 0,39 965 0,025 1026 0,0016
844
0,0073 905 0,19 966 0,04 1027 0,013
845
0,041 906 0,057 967 0,027 1028 0,0031
846
0,23 907 >10 968 2 1029 0,005
847
0,13 908 0,78 969 0,0041 1030 0,0007
848
0,0051 909 0,0021 970 0,017 1031 0,029
849
0,12 910 0,012 971 0,0085 1032 0,013
850
0,0032 911 0,17 972 0,025 1033 0,0035
851
0,0097 912 0,014 973 0,025 1034 0,011
852
0,0016 913 0,0009 974 0,074 1035 0,0038
853
0,74 914 0,18 975 0,0015 1036 0,021
854
0,0064 915 1,6 976 0,0025 1037 0,012
855
0,0042 916 >10 977 0,012 1038 0,034
856
0,022 917 0,24 978 0,0046 1039 0,31
857
0,014 918 0,14 979 0,11 1040 Sin datos
858
0,017 919 0,024 980 Sin datos - -
859
0,0044 920 0,31 981 Sin datos - -
860
0,17 921 3,9 982 >0,3 - -
861
0,014 922 >10 983 2,7 - -
862
0,24 923 >10 984 0,56 - -
863
0,0031 924 0,019 985 2,3 - -
864
0,0044 925 0,66 986 >10 - -
Ej. N.º:
SCN9A ECI50 (M) Ej. N.º: SCN9A ECI50 (M) Ej. N.º: SCN9A ECI50 (M) Ej. N.º: SCN9A ECI50 (M)
865
0,0044 926 0,067 987 0,0011 - -
866
0,014 927 0,12 988 0,0007 - -
867
0,0014 928 0,0036 989 0,95 - -
868
0,015 929 0,1 990 0,31 - -
869
0,54 930 0,23 991 >0,01 - -
870
0,14 931 0,14 992 0,54 - -
871
0,025 932 0,075 993 0,35 - -
872
0,012 933 >0,1 994 9,5 - -
873
3,9 934 0,053 995 1,3 - -
874
0,35 935 0,0038 996 0,76 - -
875
0,05 936 0,008 997 0,025 - -

Claims (21)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I):
    imagen1
    en la que
    Z es Het2, opcionalmente sustituido en un átomo de carbono de anillo con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo-alcoxi (C1-C4),cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-S-, amino, alquilamino (C1-C4), di-alquilamino (C1-C4), amino-alquilo (C1-C4), alquilamino (C1-C4)-alquilo (C1-C4) y di[alquil (C1-C4)]amino-alquilo (C1-C4); y/o Het2 está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno del anillo con alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C8); con la condición de que Z no sea tetrazolilo;
    Y1, Y2, Y3 e Y4 son cada uno independientemente CH, CR1 o N, con la condición de que no más de dos de Y1, Y2, Y3 e Y4 sean N;
    cada R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, ciano, amino, hidroxi, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo-alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -C(O)H, -C(O)-alquilo (C1-C4) y -C(O)N(R2)2;
    cada R2 es independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6); o, cuando un nitrógeno está sustituido con dos grupos R2, cada uno independientemente seleccionado entrealquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4) o hidroxi-alquilo (C1-C4), pueden tomarse junto con el átomo de N al que están unidos para formar un anillo de 4 a 6 miembros que, cuando se forma de esta manera, puede por lo tanto sustituirse opcionalmente con hidrógeno, alquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo o haloalquilo;
    B es fenilo o Het2, en el que, cuando B es Het2 está unido al engarce oxi en un átomo de carbono del anillo y donde B además está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4),halo-alcoxi (C1-C4), ciano-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), di-alquilamino (C1-C4), amino-alquilo (C1-C4),alquilamino (C1-C4)-alquilo (C1-C4), di[alquil (C1-C4)]amino-alquilo (C1-C4), trifluorometiltio, hidroxi-alquilo (C1-C4),alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-OC(O)R2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2, S(O)2N(R2)2, cicloalquilo (C3-C8) y cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4); y/o
    Het2 está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno del anillo con un sustituyente seleccionado entre elgrupo que consiste en alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4),amino-alquilo (C1-C4), alquilamino (C1-C4)-alquilo (C1-C4), di[alquil (C1-C4)]amino-alquilo (C1-C4), -CH2-C(O)R2, -CH2C(O)OR2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2 y S(O)2N(R2)2;
    X está ausente, -O-, metileno, etileno, metileno-O-u -O-metileno;
    C es cicloalquilo (C3-C8), Het1, fenilo o Het2, cada uno opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo-alcoxi (C1-C4), N(R2)2, (R2)2N-alquilo (C1-C4), trifluorometiltio, hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-OC(O)R2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2, S(O)2N(R2)2, cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4), cicloalcoxi (C3-C8),cicloalquilamino (C3-C8), cicloalquilamino (C3-C8)-alquilo (C1-C4), cicloalquil (C3-C8)-alquilamino (C1-C4), cicloalquil (C3-C8)-alquilamino (C1-C4)-alquilo (C1-C4), cicloalquil (C3-C8)-alcoxi (C1-C4) y D; y/o
    Het2 está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno del anillo con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), amino-alquilo (C1-C4), alquilamino (C1-C4)-alquilo (C1-C4), di[alquil (C1-C4)]amino-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -C(O)R2, C(O)OR2, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2 y S(O)2N(R2)2 y D;
    D es fenilo, bencilo, cicloalquilo (C3-C8) o Het1, cada uno opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con uno
    o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo-alcoxi (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), di-alquilamino (C1-C4),amino-alquilo (C1-C4), alquilamino (C1-C4)-alquilo (C1-C4), di[alquil (C1-C4)]amino-alquilo (C1-C4), trifluorometiltio, hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-OC(O)R2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2 y S(O)2N(R2)2;
    Het1 es un grupo monocíclico heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros que comprende uno, dos o tres miembros del anillo seleccionados entre -NR3-, -O-, -C(O)-y -S(O)p-;
    R3 es o bien el punto de unión a X o bien C para dar
    imagen2
    5 o R3 es seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -C(O)-alquilo (C1-C4), -C(O)O-alquilo (C1-C4), -CH2-C(O)O-alquilo (C1-C4), CH2-C(O)-N(alquilo (C1-C4))2, S(O)2R2, S(O)2N(R2)2 y cicloalquilo (C3-C8);
    p es 0, 1 o2; y
    Het2 es un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que comprende o bien (a) de 1 a 4 átomos de nitrógeno,
    10 (b) un átomo de oxígeno o un átomo de azufre o bien (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre y 1 o 2 átomos de nitrógeno;
    o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del compuesto de fórmula (I) o su tautómero;
    con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no sea el siguiente compuesto específico:
    imagen3
    15
  2. 2.
    Un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, en el que Z no es isoxazolilo.
  3. 3.
    Un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, según
    la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que Z es seleccionado entre el grupo que consiste en 2-tiazolilo, 420 tiazolilo, 1-tia-3,4-diazolilo o 1-tia-2,4-diazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo o pirimidinilo.
  4. 4.
    Un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, segúncualquier reivindicación anterior, en el que Y1 es CR1 y cada uno de Y2, Y3 e Y4 es CH; o Y1 e Y3 son CR1 e Y2 e Y4 son CH.
  5. 5.
    Un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, según
    25 cualquier reivindicación anterior, en el que cada R1 es seleccionado independientemente entre halo; ciano; alquilo (C1-C4); halo-alquilo (C1-C4); alcoxi (C1-C4); y -C(O)NH2.
  6. 6.
    Un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, según cualquier reivindicación anterior, en el que B es fenilo.
  7. 7.
    Un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, según
    30 cualquier reivindicación anterior, en el que B está sin sustituir o está sustituido en un carbono del anillo con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo; halo-alquilo (C1-C4); o halo-alcoxi (C1-C4).
  8. 8. Un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, según cualquier reivindicación anterior, en el que el anillo C, en el átomo donde se une a X, o directamente al anillo B si X
    35 está ausente, no está sustituido adicionalmente salvo que un átomo de este tipo pueda ser sustituido con hidrógeno si es químicamente posible.
  9. 9. Un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, según cualquier reivindicación anterior, en el que C se selecciona entre el grupo que consiste en pirazolilo; piridinilo; piridazinilo; pirimidinilo; azetidinilo; piperidinilo; o tetrahidropiranilo.
    40 10. Un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, según cualquier reivindicación anterior, en el que X está ausente.
  10. 11. Un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, según cualquier reivindicación anterior, seleccionado entre el grupo que consiste en:
    4-[2-(6-aminopiridin-3-il)-4-fluorofenoxi]-N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3-cianobencenosulfonamida; 5-cloro-4-(4-cloro-2-piperidin-4-ilfenoxi)-2-fluoro-N-1,3-tiazol-4-ilbencenosulfonamida; 4-[4-cloro-2-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,3-tiazol-2-ilbencenosulfonamida; 3-ciano-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-N-1,3-tiazol-2-ilbencenosulfonamida; 4-(2-azetidin-3-il-4-clorofenoxi)-5-cloro-N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-2-fluorobencenosulfonamida; N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3-ciano-4-[4-fluoro-2-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]bencenosulfonamida; N-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3-ciano-4-[4-cloro-2-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]bencenosulfonamida; 4-[2-(2-aminopiridin-4-il)-4-clorofenoxi]-2,5-difluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida; 2,5-difluoro-4-[2-(1H-pirazol-5-il)-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida; 2,5-difluoro-4-[2-(1H-pirazol-4-il)-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida; 4-(4-cloro-2-(1H-pirazol-4-il)fenoxi)-3-ciano-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-[2-(5-amino-1H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-3-ciano-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida; 3-ciano-4-[2-(1H-pirazol-5-il)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida; 4-[2-(5-amino-1H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida; 3-ciano-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida; 5-cloro-4-(4-cloro-2-piperidin-4-ilfenoxi)-2-fluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida; 3-ciano-4-[2-(5-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida; 4-{2-[2-(aminometil)piridin-4-il]-4-clorofenoxi}-5-cloro-2-fluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida; 3-ciano-4-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida; 5-cloro-2-fluoro-N-(5-fluoropiridin-2-il)-4-[2-piperidin-4-il-4-(trifluorometil)fenoxi]bencenosulfonamida; 4-[2-(1-azetidin-3-il-1H-pirazol-5-il)-4-clorofenoxi]-2,5-difluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida; 3-ciano-4-[2-piridazin-4-il-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida; 4-[2-(5-amino-1H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-1,3,4-tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida; 4-[4-cloro-5-fluoro-2-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida; 2,5-difluoro-4-[2-piridazin-4-il-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida; 5-cloro-2-fluoro-4-{4-fluoro-2-[1-(1-metilazetidin-3-il)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida; 5-cloro-2-fluoro-4-{4-fluoro-2-[1-(1-metilazetidin-3-il)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-N-1,3-tiazol-4-ilbencenosulfonamida; 4-[2-(1-azetidin-3-il-1H-pirazol-5-il)-4-fluorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-1,3-tiazol-4-ilbencenosulfonamida; 4-[2-(1-azetidin-3-il-1H-pirazol-5-il)-4-clorofenoxi]-3-ciano-N-1,3-tiazol-4-ilbencenosulfonamida; 4-[2-(1-azetidin-3-il-1H-pirazol-5-il)-4-fluorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida; 4-{4-cloro-2-[1-(1-metilazetidin-3-il)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-2,5-difluoro-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida; 4-[2-(2-aminopiridin-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-pirimidin-4-ilbencenosulfonamida; 5-cloro-4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-2-fluoro-N-pirimidin-4-ilbencenosulfonamida; 4-[2-(2-aminopiridin-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-1,3,4-tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida; 3-ciano-4-[2-piridazin-4-il-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida; 4-{4-cloro-2-[2-(dimetilamino)piridin-4-il]fenoxi}-3-ciano-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida; 2,5-difluoro-4-{2-[1-(1-metilazetidin-3-il)-1H-pirazol-5-il]-4-(trifluorometil)fenoxi}-N-1,3-tiazol-4-ilbencenosulfonamida; 4-{4-cloro-2-[1-(1-etilazetidin-3-il)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-3-ciano-N-1,3-tiazol-4-ilbencenosulfonamida; 4-{4-cloro-2-[2-(ciclobutiloxi)piridin-4-il]fenoxi}-3-ciano-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida; 4-{4-cloro-2-[2-(dimetilamino)piridin-4-il]fenoxi}-3-ciano-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    5-cloro-2-fluoro-4-[2-piridazin-4-il-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,3,4-tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida; 4-[2-(3-amino-1H-pirazol-4-il)-4-(trifluorometil)fenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-1,3,4-tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida; 4-[2-(3-amino-1H-pirazol-4-il)-4-(trifluorometil)fenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-1,3-tiazol-4-ilbencenosulfonamida; 4-[4-cloro-2-(2-piperazin-1-ilpirimidin-4-il)fenoxi]-3-ciano-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida; 4-[2-(2-aminopiridin-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-piridazin-3-ilbencenosulfonamida; 4-{2-[2-(azetidin-1-ilmetil)piridin-4-il]-4-clorofenoxi}-2,5-difluoro-N-1,3-tiazol-4-ilbencenosulfonamida; 3-ciano-4-{2-[1-(1-etilazetidin-3-il)-1H-pirazol-5-il]-4-(trifluorometil)fenoxi}-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida; 5-cloro-2-fluoro-4-[5-fluoro-2-piridazin-4-il-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,3,4-tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida; 3-ciano-4-[5-fluoro-2-piridazin-4-il-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,2,4-tiodiazol-5-ilbencenosulfonamida; 4-[2-(3-amino-1H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-pirimidin-4-ilbencenosulfonamida; 2-fluoro-5-metil-4-[2-piridazin-4-il-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-N-1,3,4-tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida; y 4-[2-(3-amino-1H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-piridazin-3-ilbencenosulfonamida.
  11. 12.
    Un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, según cualquira de las reivindicacionbes 1 a 10, que es 4-[2-5-amino-1H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-1,3tiazol-4-ilbencenosulfonamida.
  12. 13.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
  13. 14.
    Una composición farmacéutica según la reivindicación 13 que comprende uno o más agentes terapéuticos adicionales.
  14. 15.
    Un compuesto de fórmula (I):
    imagen4
    en la que
    Z es Het2, opcionalmente sustituido en un átomo de carbono de anillo con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo-alcoxi (C1-C4),cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-S-, amino, alquilamino (C1-C4), di-alquilamino (C1-C4), amino-alquilo (C1-C4), alquilamino (C1-C4)-alquilo (C1-C4) y di[alquil (C1-C4)]amino-alquilo (C1-C4); y/o Het2 está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno del anillo con alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C8); con la condición de que Z no sea tetrazolilo;
    Y1, Y2, Y3 e Y4 son cada uno independientemente CH, CR1 o N, con la condición de que no más de dos de Y1, Y2, Y3 e Y4 sean N;
    cada R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, ciano, amino, hidroxi, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo-alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -C(O)H, -C(O)-alquilo (C1-C4) y -C(O)N(R2)2;
    cada R2 es independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6); o, cuando un nitrógeno está sustituido con dos grupos R2, cada uno independientemente seleccionado entrealquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4) o hidroxi-alquilo (C1-C4), pueden tomarse junto con el átomo de N al que están unidos para formar un anillo de 4 a 6 miembros que, cuando se forma de esta manera, puede por lo tanto sustituirse opcionalmente con hidrógeno, alquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo o haloalquilo;
    B es fenilo o Het2, en el que, cuando B es Het2 está unido al engarce oxi en un átomo de carbono del anillo y en el que B además está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con uno o más sustituyentes
    10
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    20
    25
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    40
    seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4),halo-alcoxi (C1-C4), ciano-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), di-alquilamino (C1-C4), amino-alquilo (C1-C4),alquilamino (C1-C4)-alquilo (C1-C4), di[alquil (C1-C4)]amino-alquilo (C1-C4), trifluorometiltio, hidroxi-alquilo (C1-C4),alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-OC(O)R2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2, S(O)2N(R2)2, cicloalquilo (C3-C8) y cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4); y/o
    Het2 está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno del anillo con un sustituyente seleccionado entre elgrupo que consiste en alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4),amino-alquilo (C1-C4), alquilamino (C1-C4)-alquilo (C1-C4), di[alquil (C1-C4)]amino-alquilo (C1-C4), -CH2-C(O)R2, -CH2C(O)OR2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2 y S(O)2N(R2)2;
    X está ausente, -O-, metileno, etileno, metileno-O-, u -O-metileno;
    C es cicloalquilo (C3-C8), Het1, fenilo o Het2, cada uno opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo-alcoxi (C1-C4), N(R2)2, (R2)2N-alquilo (C1-C4), trifluorometiltio, hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-OC(O)R2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2, S(O)2N(R2)2, cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4), cicloalcoxi (C3-C8),cicloalquilamino (C3-C8), cicloalquilamino (C3-C8)-alquilo (C1-C4), cicloalquil (C3-C8)-alquilamino (C1-C4), cicloalquil (C3-C8)-alquilamino (C1-C4)-alquilo (C1-C4), cicloalquil (C3-C8)-alcoxi (C1-C4) y D; y/o
    Het2 está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno del anillo con un sustituyente seleccionado entre elgrupo que consiste en hidroxi, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), amino-alquilo (C1-C4), alquilamino (C1-C4)-alquilo (C1-C4), di[alquil (C1-C4)]amino-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -C(O)R2, C(O)OR2, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2 y S(O)2N(R2)2 y D;
    D es fenilo, bencilo, cicloalquilo (C3-C8) o Het1, cada uno opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con uno
    o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo-alcoxi (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), di-alquilamino (C1-C4),amino-alquilo (C1-C4), alquilamino (C1-C4)-alquilo (C1-C4), di[alquil (C1-C4)]amino-alquilo (C1-C4), trifluorometiltio, hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-OC(O)R2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2 y S(O)2N(R2)2;
    Het1 es un grupo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros que comprende uno, dos o tres miembros de anillo seleccionados entre -NR3-, -O-, -C(O)-y -S(O)p-;
    R3 es o bien el punto de unión a X o bien C para dar
    imagen5
    p es 0, 1 o2; y
    Het2 es un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que comprende o bien (a) 1 a 4 átomos de nitrógeno,
    (b)
    un átomo de oxígeno o un átomo de azufre o bien (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre y 1 o 2 átomos de nitrógeno;
    o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del compuesto de fórmula (I) o su tautómero;
    o un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo;
    para su uso como un medicamento.
  15. 16. Un compuesto de fórmula (I): en la que
    imagen6
    Z es Het2, opcionalmente sustituido en un átomo de carbono de anillo con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo-alcoxi (C1-C4),cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-S-, amino, alquilamino (C1-C4), di-alquilamino (C1-C4), amino-alquilo (C1-C4), alquilamino (C1-C4)-alquilo (C1-C4) y di[alquil (C1-C4)]amino-alquilo (C1-C4); y/o Het2 está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno del anillo con alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C8); con la condición de que Z no sea tetrazolilo;
    Y1, Y2, Y3 e Y4 son cada uno independientemente CH, CR1 o N, con la condición de que no más de dos de Y1, Y2, Y3 e Y4 sean N;
    cada R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, ciano, amino, hidroxi, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo-alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -C(O)H, -C(O)-alquilo (C1-C4) y -C(O)N(R2)2;
    cada R2 es independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6); o, donde un nitrógeno está sustituido con dos grupos R2, cada uno independientemente seleccionado entrealquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4) o hidroxi-alquilo (C1-C4), pueden tomarse junto con el átomo de N al que están unidos para formar un anillo de 4 a 6 miembros que, cuando se forma de esta manera, puede por lo tanto sustituirse opcionalmente con hidrógeno, alquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo o haloalquilo;
    B es fenilo o Het2, en el que, cuando B es Het2, está unido al engarce oxi en un átomo de carbono del anillo y donde B además está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4),halo-alcoxi (C1-C4), ciano-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), di-alquilamino (C1-C4), amino-alquilo (C1-C4),alquilamino (C1-C4)-alquilo (C1-C4), di[alquil (C1-C4)]amino-alquilo (C1-C4), trifluorometiltio, hidroxi-alquilo (C1-C4),alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-OC(O)R2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2, S(O)2N(R2)2, cicloalquilo (C3-C8) y cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4); y/o
    Het2 está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno del anillo con un sustituyente seleccionado entre elgrupo que consiste en alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4),amino-alquilo (C1-C4), alquilamino (C1-C4)-alquilo (C1-C4), di[alquil (C1-C4)]amino-alquilo (C1-C4), -CH2-C(O)R2, -CH2C(O)OR2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2 y S(O)2N(R2)2;
    X está ausente, es -O-, metileno, etileno, metileno-O-o -O-metileno;
    C es cicloalquilo (C3-C8), Het1, fenilo o Het2, cada uno opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo-alcoxi (C1-C4), N(R2)2, (R2)2N-alquilo (C1-C4), trifluorometiltio, hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-OC(O)R2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2, S(O)2N(R2)2, cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4), cicloalcoxi (C3-C8),cicloalquilamino (C3-C8), cicloalquilamino (C3-C8)-alquilo (C1-C4), cicloalquil (C3-C8)-alquilamino (C1-C4), cicloalquil (C3-C8)-alquilamino (C1-C4)-alquilo (C1-C4), cicloalquil (C3-C8)-alcoxi (C1-C4) y D; y/o
    Het2 está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno del anillo con un sustituyente seleccionado entre elgrupo que consiste en hidroxi, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), amino-alquilo (C1-C4), alquilamino (C1-C4)-alquilo (C1-C4), di[alquil (C1-C4)]amino-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -C(O)R2, C(O)OR2, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2 y S(O)2N(R2)2 y D;
    D es fenilo, bencilo, cicloalquilo (C3-C8) o Het1, cada uno opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con uno
    o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo-alcoxi (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), di-alquilamino (C1-C4),amino-alquilo (C1-C4), alquilamino (C1-C4)-alquilo (C1-C4), di[alquil (C1-C4)]amino-alquilo (C1-C4), trifluorometiltio, hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-OC(O)R2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2 y S(O)2N(R2)2;
    Het1 es un grupo monocíclico heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros que comprende uno, dos o tres miembros del anillo seleccionados entre -NR3-, -O-, -C(O)-y -S(O)p-;
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    R3 es o bien el punto de unión a X o bien C para dar
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    p es 0, 1 o2; y
    Het2 es un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que comprende o bien (a) 1 a 4 átomos de nitrógeno,
    (b)
    un átomo de oxígeno o un átomo de azufre o bien (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre y 1 o 2 átomos de nitrógeno;
    o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del compuesto de fórmula (I) o su tautómero;
    o un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo;
    para su uso en el tratamiento del dolor.
  16. 17.
    Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o 16, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor.
  17. 18.
    Un compuesto de fórmula
    imagen8
    o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
    Z es Het2, opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo-alcoxi (C1-C4),cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4) y di-alquilamino (C1-C4); y/o Het2 está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno del anillo con alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C8); con la condición de que Z no sea tetrazolilo;
    cada uno de Y1, Y2, Y3 e Y4 son independientemente CH, CR1 o N, con la condición de que no más de dos de Y1, Y2, Y3 e Y4 sean N y no más de dos de Y1, Y2, Y3 e Y4sean CR1;
    cada R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, ciano, amino, hidroxi, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo-alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4) y C(O)N(R2)2;
    cada R2 es independientemente hidrógeno o alquilo (C1-C4); o dos grupos R2 pueden tomarse junto con el átomo deN al que están unidos para formar un anillo de 4 a 6 miembros;
    B es fenilo o Het2 y B está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4),halo-alcoxi (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), di-alquilamino (C1-C4), trifluorometiltio, hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -C(O)OR2, -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)-N(R2)2, cicloalquilo (C3-C8) y cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4); y/o Het2 está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno del anillo con un sustituyente seleccionadoentre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), amino-alquilo (C1-C4), alquilamino (C1-C4)-alquilo (C1-C4) y di[alquil (C1-C4)]amino-alquilo (C1-C4);
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    X está ausente, -O-, metileno, etileno, metileno-O-u -O-metileno;
    C es cicloalquilo (C3-C8), Het1, fenilo o Het2, cada uno opcionalmente sustituido en un átomo de carbono de anillo con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C4),halo-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo-alcoxi (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), di-alquilamino (C1-C4),trifluorometiltio, hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)-N(R2)2, cicloalquilo (C3-C8) y cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4); y/o Het2 está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno de anillocon un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -CH2-C(O)OR2, -CH2-C(O)-N(R2)2 y D;
    D es fenilo o bencilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo-alcoxi (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), di-alquilamino (C1-C4), trifluorometiltio, hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi-alquilo (C1-C4) y -CH2-C(O)N(R2)2;
    Het1 es un grupo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado, de 3 a 8 miembros que comprende uno, dos o tres miembros de anillo seleccionados entre -NR3-, -O-, -C(O)-y -S(O)p-;
    R3 es hidrógeno, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -CH2C(O)OR2, -CH2-C(O)-H(R2)2 o D;
    p es 0, 1 o2; y
    Het2 es un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que comprende o bien (a) 1 a 4 átomos de nitrógeno,
    (b) un átomo de oxígeno o un átomo de azufre o bien (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre y 1 o 2 átomos de nitrógeno;
    con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no sea el siguiente compuesto específico:
    imagen9
  18. 19. Un compuesto de fórmula
    imagen10
    o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
    Z es Het2, opcionalmente sustituido en un átomo de carbono de anillo con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo-alcoxi (C1-C4),cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4) y di-alquilamino (C1-C4); y/o Het2 está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno de anillo con alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C8); con la condición de que Z no sea tetrazolilo;
    cada uno de Y1, Y2, Y3 e Y4 son independientemente CH, CR1 o N, con la condición de que no más de dos de Y1, Y2,Y3 e Y4 sean N y no más de dos de Y1, Y2, Y3 e Y4sean CR1;
    cada R1 es seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en halo, ciano, amino, hidroxi, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo-alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4) y C(O)N(R2)2;
    cada R2 es independientemente hidrógeno o alquilo (C1-C4); o dos grupos R2 pueden tomarse junto con el átomo deN al que están unidos para formar un anillo de 4 a 6 miembros;
    B es fenilo o Het2 y B está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4),halo-alcoxi (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), di-alquilamino (C1-C4), trifluorometiltio, hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi
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    (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -C(O)OR2, -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)-N(R2)2, cicloalquilo (C3-C8) y cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4); y/o Het2 está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno de anillo con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), amino-alquilo (C1-C4), alquilamino (C1-C4)-alquilo (C1-C4) y di[alquil (C1-C4)]amino-alquilo (C1-C4);
    X está ausente, -O-, metileno, etileno, metileno-O-o -O-metileno;
    C es cicloalquilo (C3-C8), Het1, fenilo o Het2, cada uno opcionalmente sustituido en un átomo de carbono de anillo con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C4),halo-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo-alcoxi (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), di-alquilamino (C1-C4),trifluorometiltio, hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)-N(R2)2, cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4) y D; y/o Het2 está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno del anillo con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), hidroxialquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -CH2-C(O)OR2, -CH2-C(O)-N(R2)2 y D;
    D es fenilo o bencilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo-alcoxi (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), di-alquilamino (C1-C4), trifluorometiltio, hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi-alquilo (C1-C4) y -CH2-C(O)N(R2)2;
    Het1 es un grupo monocíclico heterocíclico saturado o parcialmente insaturado, de 3 a 8 miembros que comprendeuno o dos miembros del anillo seleccionados entre -NR3-, -O-, -C(O)-y -S(O)p-;
    R3 es hidrógeno, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -CH2C(O)OR2, -CH2-C(O)-N(R2)2 o D;
    p es 0, 1 o2; y
    Het2 es un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que comprende o bien (a) de 1 a 4 átomos de nitrógeno, bien (b) un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, o bien (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre y 1 o 2 átomos de nitrógeno;
    o un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
    para su uso como un medicamento.
  19. 20. Un compuesto de fórmula
    imagen11
    o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
    Z es Het2, opcionalmente sustituido en un átomo de carbono de anillo con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo-alcoxi (C1-C4),cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4) y di-alquilamino (C1-C4); y/o Het2 está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno del anillo con alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C8); con la condición de que Z no sea tetrazolilo;
    cada uno de Y1, Y2, Y3 e Y4 son independientemente CH, CR1 o N, con la condición de que no más de dos de Y1, Y2,Y3 e Y4 sean N y no más de dos de Y1, Y2, Y3 e Y4sean CR1;
    cada R1 es seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en halo, ciano, amino, hidroxi, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo-alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4) y C(O)N(R2)2;
    cada R2 es independientemente hidrógeno o alquilo (C1-C4); o dos grupos R2 pueden tomarse junto con el átomo deN al que están unidos para formar un anillo de 4 a 6 miembros;
    B es fenilo o Het2 y B está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono de anillo con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4),halo-alcoxi (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), di-alquilamino (C1-C4), trifluorometiltio, hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi
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    (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)-N(R2)2, cicloalquilo (C3-C8) y cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4); y/o Het2 está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno de anillo con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4),amino-alquilo (C1-C4), alquilamino (C1-C4)-alquilo (C1-C4) y di[alquil (C1-C4)]amino-alquilo (C1-C4);
    X está ausente, -O-, metileno, etileno, metileno-O-o -O-metileno;
    C es cicloalquilo (C3-C8), Het1, fenilo o Het2, cada uno opcionalmente sustituido en un átomo de carbono de anillo con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C4),halo-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo-alcoxi (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), di-alquilamino (C1-C4),trifluorometiltio, hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)-N(R2)2, cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4) y D; y/o Het2 está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -CH2-C(O)OR2, -CH2-C(O)-N(R2)2 y D;
    D es fenilo o bencilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo-alcoxi (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), di-alquilamino (C1-C4), trifluorometiltio, hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi-alquilo (C1-C4) y -CH2-C(O)N(R2)2;
    Het1 es un grupo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado, de 3 a 8 miembros que comprende uno o dos miembros de anillo seleccionados entre -NR3-, -O-, -C(O)-y -S(O)p-;
    R3 es hidrógeno, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -CH2C(O)OR2, -CH2-C(O)-N(R2)2 o D;
    p es 0, 1 o2; y
    Het2 es un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que comprende o bien (a) 1 a 4 átomos de nitrógeno,
    (b)
    un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, o bien (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre y 1 o 2 átomos de nitrógeno;
    o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
    para su uso en el tratamiento de dolor.
  20. 21. Un compuesto de fórmula (I):
    imagen12
    en la que
    Z es Het2, opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo-alcoxi (C1-C4),cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-S-, amino, alquilamino (C1-C4), di-alquilamino (C1-C4), amino-alquilo (C1-C4), alquilamino (C1-C4)-alquilo (C1-C4) y di[alquil (C1-C4)]amino-alquilo (C1-C4); y/o Het2 está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno del anillo con alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C8); con la condición de que Z no sea tetrazolilo;
    cada uno de Y1, Y2, Y3 e Y4 son independientemente CH, CR1 o N, con la condición de que no más de dos de Y1, Y2,Y3 e Y4 sean N;
    cada R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, ciano, amino, hidroxi, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo-alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4) y C(O)N(R2)2;
    cada R2 es independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6); o, cuando un nitrógeno está sustituido con dos grupos R2, independientemente seleccionados entre alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4) o hidroxi-alquilo (C1-C4), que pueden tomarse junto con el átomo de N al que están unidos para formar un anillo de 4 a 6 miembros;
    B es fenilo o Het2, en el que, cuando B es Het2 está unido al engarce alcoxi en un átomo de carbono y cuando B
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    además está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con uno o más sustituyentes seleccionadosentre el grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo-alcoxi (C1-C4), ciano-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), di-alquilamino (C1-C4), amino-alquilo (C1-C4), alquilamino (C1-C4)-alquilo (C1-C4), di[alquil (C1-C4)]amino-alquilo (C1-C4), trifluorometiltio, hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)alquilo (C1-C4), -C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-OC(O)R2, -CH2C(O)-N(R2)2, S(O)2R2, S(O)2N(R2)2, cicloalquilo (C3-C8) y cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4); y/o
    Het2 está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno del anillo con un sustituyente seleccionado entre elgrupo que consiste en alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4),amino-alquilo (C1-C4), alquilamino (C1-C4)-alquilo (C1-C4), di[alquil (C1-C4)]amino-alquilo (C1-C4), -CH2-C(O)R2, -CH2C(O)OR2, S(O)2R2 y S(O)2N(R2)2;
    X está ausente, -O-, metileno, etileno, metileno-O-u -O-metileno;
    C es cicloalquilo (C3-C8), Het1, fenilo o Het2, cada uno opcionalmente sustituido en un átomo de carbono de anillo con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo-alcoxi (C1-C4), (R2)2amino, (R2)2amino-alquilo (C1-C4), trifluorometiltio, hidroxialquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)R2, -CH2C(O)OR2, -CH2-OC(O)R2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2, S(O)2N(R2)2, cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4), cicloalcoxi (C3-C8), cicloalquilamino (C3-C8), cicloalquilamino (C3-C8)-alquilo (C1-C4), cicloalquil (C3-C8)-alquilamino (C1-C4),cicloalquil (C3-C8)-alquilamino (C1-C4)-alquilo (C1-C4), cicloalquil (C3-C8)-alcoxi (C1-C4) y D; y/o
    Het2 está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno de anillo con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), amino-alquilo (C1-C4), alquilamino (C1-C4)-alquilo (C1-C4), di[alquil (C1-C4)]amino-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -C(O)R2, C(O)OR2, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2 y S(O)2N(R2)2 y D;
    D es fenilo, bencilo, cicloalquilo (C3-C8) o Het1, cada uno opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con uno
    o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo-alcoxi (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), di-alquilamino (C1-C4),amino-alquilo (C1-C4), alquilamino (C1-C4)-alquilo (C1-C4), di[alquil (C1-C4)]amino-alquilo (C1-C4), trifluorometiltio, hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-OC(O)R2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2 y S(O)2N(R2)2;
    Het1 es un grupo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado, de 3 a 8 miembros que comprende uno, dos o tres miembros del anillo seleccionados entre -NR3-, -O-, -C(O)-y -S(O)p-;
    R3 bien es el punto de unión a X o C; o bien es seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -C(O)-alquilo (C1-C4), -C(O)O-alquilo (C1-C4), -CH2-C(O)O-alquilo (C1-C4), -CH2-C(O)-N(alquilo (C1-C4))2, S(O)2R2, S(O)2N(R2)2 y cicloalquilo (C3-C8);
    p es 0, 1 o2; y
    Het2 es un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que comprende o bien (a) de 1 a 4 átomos de nitrógeno,
    (b)
    un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, o bien (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre y 1 o 2 átomos de nitrógeno;
    o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del compuesto de fórmula (I) o su tautómero;
    con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no sea el siguiente compuesto específico:
    imagen13
  21. 22. Un compuesto de fórmula (I):
    imagen14
    en la que
    Z es Het2, opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo-alcoxi (C1-C4),cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-S-, amino, alquilamino (C1-C4), di-alquilamino (C1-C4), amino-alquilo (C1-C4), alquilamino (C1-C4)-alquilo (C1-C4) y di[alquil (C1-C4)]amino-alquilo (C1-C4); y/o Het2 está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno del anillo con alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C8); con la condición de que Z no sea tetrazolilo;
    cada uno de Y1, Y2, Y3 e Y4 son independientemente CH, CR1 o N, con la condición de que no más de dos de Y1, Y2, Y3 e Y4 sean N;
    cada R1 es seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en halo, ciano, amino, hidroxi, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo-alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4) y C(O)N(R2)2;
    cada R2 es independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6); o, cuando un nitrógeno está sustituido con dos grupos R2, independientemente seleccionados entre alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4) o hidroxi-alquilo (C1-C4) pueden tomarse junto con el átomo de N al que están unidos para formar un anillo de 4 a 6 miembros;
    B es fenilo o Het2, en el que, cuando B es Het2 está unido al engarce alcoxi en un átomo de carbono y B además está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono de anillo con uno o más sustituyentes seleccionados entre elgrupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo-alcoxi (C1-C4),ciano-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), di-alquilamino (C1-C4), amino-alquilo (C1-C4), alquilamino (C1-C4)alquilo (C1-C4), di[alquil (C1-C4)]amino-alquilo (C1-C4), trifluorometiltio, hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-OC(O)R2, -CH2-C(O)N(R2)2, S(O)2R2, S(O)2N(R2)2, cicloalquilo (C3-C8) y cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4); y/o
    Het2 está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno de anillo con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4),amino-alquilo (C1-C4), alquilamino (C1-C4)-alquilo (C1-C4), di[alquil (C1-C4)]amino-alquilo (C1-C4), -CH2-C(O)R2, -CH2C(O)OR2, S(O)2R2 y S(O)2N(R2)2;
    X está ausente, -O-, metileno, etileno, metileno-O-u -O-metileno;
    C es cicloalquilo (C3-C8), Het1, fenilo o Het2, cada uno opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo-alcoxi (C1-C4), (R2)2amino, (R2)2amino-alquilo (C1-C4), trifluorometiltio, hidroxialquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)R2, -CH2C(O)OR2, -CH2-OC(O)R2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2, S(O)2N(R2)2, cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4), cicloalcoxi (C3-C8), cicloalquilamino (C3-C8), cicloalquilamino (C3-C8)-alquilo (C1-C4), cicloalquil (C3-C8)-alquilamino (C1-C4),cicloalquil (C3-C8)-alquilamino (C1-C4)-alquilo (C1-C4), cicloalquil (C3-C8)-alcoxi (C1-C4) y D; y/o
    Het2 está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno del anillo con un sustituyente seleccionado entre elgrupo que consiste en hidroxi, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), amino-alquilo (C1-C4), alquilamino (C1-C4)-alquilo (C1-C4), di[alquil (C1-C4)]amino-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -C(O)R2, C(O)OR2, CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2 y S(O)2N(R2)2 y D;
    D es fenilo, bencilo, cicloalquilo (C3-C8) o Het1, cada uno opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con uno
    o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo-alcoxi (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), di-alquilamino (C1-C4),amino-alquilo (C1-C4), alquilamino (C1-C4)-alquilo (C1-C4), di[alquil (C1-C4)]amino-alquilo (C1-C4), trifluorometiltio, hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-OC(O)R2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2 y S(O)2N(R2)2;
    Het1 es un grupo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado, de 3 a 8 miembros que comprende uno, dos o tres miembros de anillo seleccionados entre -NR3-, -O-, -C(O)-y -S(O)p-;
    R3 es o bien el punto de unión a X o C; o bien es seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1C4), halo-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -C(O)-alquilo (C1-C4), -C(O)O-alquilo (C1-C4), -CH2-C(O)O-alquilo (C1-C4), -CH2-C(O)-N(alquilo (C1-C4))2, S(O)2R2, S(O)2N(R2)2 y cicloalquilo (C3-C8);
    p es 0, 1 o2; y
    Het2 es un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que comprende o bien (a) 1 a 4 átomos de nitrógeno, 5 (b) un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, o bien (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre y 1 o 2 átomos de nitrógeno;
    o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del compuesto de fórmula (I) o su tautómero;
    para su uso como un medicamento. 10 23. Un compuesto de fórmula (I):
    imagen15
    en la que
    Z es Het2, opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo-alcoxi (C1-C4),
    15 cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-S-, amino, alquilamino (C1-C4), di-alquilamino (C1-C4), amino-alquilo (C1-C4), alquilamino (C1-C4)-alquilo (C1-C4) y di[alquil (C1-C4)]amino-alquilo (C1-C4); y/o Het2 está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno del anillo con alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C8); con la condición de que Z no sea tetrazolilo;
    cada uno de Y1, Y2, Y3 e Y4 son independientemente CH, CR1 o N, con la condición de que no más de dos de Y1, Y2, 20 Y3e Y4sean N;
    cada R1 es seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en halo, ciano, amino, hidroxi, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo-alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4) y C(O)N(R2)2;
    cada R2 es independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4) o cicloalquilo
    25 (C3-C6); o, cuando un nitrógeno está sustituido con dos grupos R2, independientemente seleccionados entre alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4) o hidroxi-alquilo (C1-C4) que pueden tomarse junto con el átomo de N al que están unidos para formar un anillo de 4 a 6 miembros;
    B es fenilo o Het2, en el que, cuando B es Het2 está unido al engarce alcoxi en un átomo de carbono y B además está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con uno o más sustituyentes seleccionados entre el
    30 grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo-alcoxi (C1-C4),ciano-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), di-alquilamino (C1-C4), amino-alquilo (C1-C4), alquilamino (C1-C4)alquilo (C1-C4), di[alquil (C1-C4)]amino-alquilo (C1-C4), trifluorometiltio, hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-OC(O)R2, -CH2-C(O)N(R2)2, S(O)2R2, S(O)2N(R2)2, cicloalquilo (C3-C8) y cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4); y/o
    35 Het2 está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno del anillo con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4),amino-alquilo (C1-C4), alquilamino (C1-C4)-alquilo (C1-C4), di[alquil (C1-C4)]amino-alquilo (C1-C4), CH2-C(O)R2, -CH2C(O)OR2, S(O)2R2 y S(O)2N(R2)2;
    X está ausente, -O-, metileno, etileno, metileno-O-, u -O-metileno;
    40 C es cicloalquilo (C3-C8), Het1, fenilo o Het2, cada uno opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo-alcoxi (C1-C4), (R2)2amino, (R2)2amino-alquilo (C1-C4), trifluorometiltio, hidroxialquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)R2, -CH2C(O)OR2, -CH2-OC(O)R2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2, S(O)2N(R2)2, cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4), cicloalcoxi (C3
    45 C8), cicloalquilamino (C3-C8), cicloalquilamino (C3-C8)-alquilo (C1-C4), cicloalquil (C3-C8)-alquilamino (C1-C4),cicloalquil (C3-C8)-alquilamino (C1-C4)-alquilo (C1-C4), cicloalquil (C3-C8)-alcoxi (C1-C4) y D; y/o
    Het2 está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno del anillo con un sustituyente seleccionado entre elgrupo que consiste en hidroxi, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), amino-alquilo (C1-C4), alquilamino (C1-C4)-alquilo (C1-C4), di[alquil (C1-C4)]amino-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -C(O)R2, C(O)OR2, CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2 y S(O)2N(R2)2 y D;
    5 D es fenilo, bencilo, cicloalquilo (C3-C8) o Het1, cada uno opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con uno
    o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo-alcoxi (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), di-alquilamino (C1-C4),amino-alquilo (C1-C4), alquilamino (C1-C4)-alquilo (C1-C4), di[alquil (C1-C4)]amino-alquilo (C1-C4), trifluorometiltio, hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)R2,
    10 CH2-C(O)OR2, -CH2-OC(O)R2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2 y S(O)2N(R2)2;
    Het1 es un grupo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado, de 3 a 8 miembros que comprende uno o dos o tres miembros del anillo seleccionados entre -NR3-, -O-, -C(O)-y -S(O)p-;
    R3 es o bien el punto de unión a X o C; o bien es seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), -C(O)-alquilo (C1-C4), -C(O)O-alquilo 15 (C1-C4), -CH2-C(O)O-alquilo (C1-C4), -CH2-C(O)-N(alquilo (C1-C4))2, S(O)2R2, S(O)2N(R2)2 y cicloalquilo (C3-C8);
    p es 0, 1 o2; y
    Het2 es un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que comprende o bien (a) de 1 a 4 átomos de nitrógeno,
    (b) un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, o bien (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre y 1 o 2 átomos de nitrógeno;
    20 o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del compuesto de fórmula (I) o su tautómero;
    para su uso en el tratamiento de dolor.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2009235634B8 (en) * 2008-04-08 2013-05-23 Grunenthal Gmbh Substituted sulfonamide derivatives
KR101345497B1 (ko) * 2009-01-12 2013-12-31 이카겐, 인코포레이티드 설폰아미드 유도체
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CA2789606A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Pfizer Limited Peptide analogues as opioid receptor agonists
JP5860045B2 (ja) 2010-07-09 2016-02-16 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ 化合物
EP2590951B1 (en) 2010-07-09 2015-01-07 Pfizer Limited Benzenesulfonamides useful as sodium channel inhibitors
EP2590972B1 (en) 2010-07-09 2015-01-21 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamides as inhibitors of voltage-gated sodium channels
EP2593432B1 (en) 2010-07-12 2014-10-22 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamide derivatives useful as voltage gated sodium channel inhibitors
EP2593427B1 (en) 2010-07-12 2014-12-24 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives as nav1.7 inhibitors for the treatment of pain
CA2800971A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Chemical compounds
US9096500B2 (en) 2010-07-12 2015-08-04 Pfizer Limited Acyl sulfonamide compounds
CA2804351A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Chemical compounds
EP3590925B1 (en) * 2010-09-17 2022-03-30 Purdue Pharma L.P. Pyridine compounds and the uses thereof
CN103492575A (zh) 2011-01-18 2014-01-01 安姆根有限公司 NaV1.7敲除小鼠及其用途
WO2012120398A1 (en) 2011-03-04 2012-09-13 Pfizer Limited Aryl substituted carboxamide derivatives as trpm8 modulators
BR112013025792A2 (pt) 2011-04-05 2018-04-24 Pfizer Ltd Inibidores de quinase relacionada à pirrolo[2,3-d] pirimidina tropomisina
UY34171A (es) * 2011-07-01 2013-01-31 Gilead Sciences Inc Compuestos heterocíclicos fusionados como moduladores del canal iónico
ES2564366T3 (es) 2011-07-13 2016-03-22 Pfizer Limited Análogos de encefalina
US9981918B2 (en) 2011-08-30 2018-05-29 Chdi Foundation, Inc. Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
JP5363636B2 (ja) * 2011-10-21 2013-12-11 ファイザー・リミテッド 新規な塩および医学的使用
CA2852796A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzoxazolinone compounds with selective activity in voltage-gated sodium channels
BR112014010368A2 (pt) * 2011-10-31 2017-04-25 Xenon Pharmaceuticals Inc biaril éter sulfonamidas e seu uso como agentes terapêuticos
KR20140091022A (ko) * 2011-10-31 2014-07-18 제논 파마슈티칼스 인크. 벤젠술폰아미드 화합물 및 치료제로서의 그의 용도
WO2013086229A1 (en) 2011-12-07 2013-06-13 Amgen Inc. Bicyclic aryl and heteroaryl sodium channel inhibitors
WO2013093688A1 (en) 2011-12-19 2013-06-27 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives and use thereof as vgsc inhibitors
US20150291514A1 (en) * 2012-01-04 2015-10-15 Pfizer Limted N-Aminosulfonyl Benzamides
US8889741B2 (en) * 2012-02-09 2014-11-18 Daiichi Sankyo Company, Limited Cycloalkane derivatives
WO2013161929A1 (ja) * 2012-04-26 2013-10-31 塩野義製薬株式会社 ピリジニルモルホリノン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
WO2013161928A1 (ja) * 2012-04-26 2013-10-31 塩野義製薬株式会社 オキサゾロトリアゾール誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
AU2013266398A1 (en) 2012-05-22 2015-01-22 Genentech, Inc. N-substituted benzamides and their use in the treatment of pain
AU2012382373A1 (en) 2012-06-12 2014-12-11 Abbvie Inc. Pyridinone and pyridazinone derivatives
CN104797555B (zh) 2012-07-06 2017-12-22 基因泰克公司 N‑取代的苯甲酰胺及其使用方法
EP2912036A1 (en) 2012-10-04 2015-09-02 Pfizer Limited Pyrrolo[3,2-c]pyridine tropomyosin-related kinase inhibitors
JP2015531393A (ja) 2012-10-04 2015-11-02 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ トロポミオシン関連キナーゼ阻害剤
WO2014053967A1 (en) 2012-10-04 2014-04-10 Pfizer Limited Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine tropomyosin-related kinase inhibitors
KR102038607B1 (ko) 2012-10-15 2019-10-30 주식회사 대웅제약 소디움 채널 차단제, 이의 제조방법 및 이의 용도
CN104869992A (zh) 2012-10-26 2015-08-26 默沙东公司 具有电压门控性钠通道选择性活性的n-取代的吲唑磺酰胺化合物
JO3225B1 (ar) * 2012-11-27 2018-03-08 Lilly Co Eli 6-((s)-1-{1-[5-(2-هيدروكسي-إيثوكسي)-بيريدين-2-يل]-1h-بيرازول-3-يل}إيثيل)-3h-1 ، 3-بنزو ثيازول-2- أون باعتباره مضاد مستقبل ampa يعتمد على tarp- جاما 8
UA112028C2 (uk) 2012-12-14 2016-07-11 Пфайзер Лімітед Похідні імідазопіридазину як модулятори гамка-рецептора
CN105263490B (zh) 2013-03-14 2018-05-22 基因泰克公司 取代的***并吡啶及其使用方法
WO2014142221A1 (ja) 2013-03-14 2014-09-18 第一三共株式会社 呼吸器疾患用薬
JP6227112B2 (ja) 2013-03-15 2017-11-08 ジェネンテック， インコーポレイテッド 置換ベンゾオキサゾールとその使用方法
US20160083343A1 (en) 2013-03-15 2016-03-24 Global Blood Therapeutics, Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
JP6449845B2 (ja) 2013-03-15 2019-01-09 クロモセル コーポレイション 疼痛の処置のためのナトリウムチャネルモジュレーター
EP2792360A1 (en) 2013-04-18 2014-10-22 IP Gesellschaft für Management mbH (1aR,12bS)-8-cyclohexyl-11-fluoro-N-((1-methylcyclopropyl)sulfonyl)-1a-((3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)carbonyl)-1,1a,2,2b-tetrahydrocyclopropa[d]indolo[2,1-a][2]benzazepine-5-carboxamide for use in treating HCV
TW201443025A (zh) 2013-04-19 2014-11-16 Pfizer Ltd 化學化合物
TW201512171A (zh) 2013-04-19 2015-04-01 Pfizer Ltd 化學化合物
PL3421462T3 (pl) 2013-06-27 2023-09-11 Pfizer Inc. Związki heteroaromatyczne i ich zastosowanie jako ligandów dopaminy d1
ES2784454T3 (es) 2013-09-09 2020-09-25 Peloton Therapeutics Inc Aril éteres y usos de los mismos
SG10201805552PA (en) * 2013-09-10 2018-08-30 Chromocell Corp Sodium channel modulators for the treatment of pain and diabetes
EA202092627A1 (ru) 2013-11-18 2021-09-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
CR20160296A (es) 2013-11-27 2016-09-20 Genentech Inc Benzamidas sustituidas y métodos para usarlas
CA2934010A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Pfizer Limited N-acylpiperidine ether tropomyosin-related kinase inhibitors
US20170197939A1 (en) 2014-04-15 2017-07-13 Pfizer Inc. Tropomyosin-Related Kinase Inhibitors Containing Both A 1H-Pyrazole And A Pyrimidine Moiety
WO2015170218A1 (en) 2014-05-07 2015-11-12 Pfizer Inc. Tropomyosin-related kinase inhibitors
WO2015181797A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Pfizer Inc. Benzenesulfonamides useful as sodium channel inhibitors
EP3154979B1 (en) 2014-06-12 2018-03-07 Pfizer Limited Imidazopyridazine derivatives as modulators of the gabaa receptor activity.
WO2016007534A1 (en) 2014-07-07 2016-01-14 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
WO2016009296A1 (en) 2014-07-16 2016-01-21 Pfizer Inc. N-acylpiperidine ether tropomyosin-related kinase inhibitors
WO2016009303A1 (en) 2014-07-17 2016-01-21 Pfizer Inc. Pharmaceutical combinations comprising gabapentin or pregabalin with nav1.7 inhibitors
CR20170061A (es) 2014-07-17 2017-07-17 Chdi Foundation Inc Métodos y composiciones para el tratamiento de trastornos relacionados con vih
WO2016020784A1 (en) 2014-08-05 2016-02-11 Pfizer Inc. N-acylpyrrolidine ether tropomyosin-related kinase inhibitors
WO2016034971A1 (en) 2014-09-04 2016-03-10 Pfizer Limited Sulfonamides derivatives as urat1 inhibitors
WO2016040315A1 (en) * 2014-09-09 2016-03-17 Chromocell Corporation Selective nav1.7 inhibitors for the treatment of diabetes
WO2016067143A1 (en) 2014-10-28 2016-05-06 Pfizer Inc. N-(2-alkyleneimino-3-phenylpropyl)acetamide compounds and their use against pain and pruritus via inhibition of trpa1 channels
KR102412146B1 (ko) 2015-02-11 2022-06-22 주식회사 아이엔테라퓨틱스 소디움 채널 차단제
WO2016145045A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions for use in treating glioblastoma
US10155726B2 (en) 2015-03-11 2018-12-18 Peloton Therapeutics, Inc. Substituted pyridines and uses thereof
EP3267792A4 (en) 2015-03-11 2018-09-26 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions for use in treating pulmonary arterial hypertension
WO2016144825A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Peloton Therapeutics, Inc. Aromatic compounds and uses thereof
US10335388B2 (en) 2015-04-17 2019-07-02 Peloton Therapeutics, Inc. Combination therapy of a HIF-2-alpha inhibitor and an immunotherapeutic agent and uses thereof
KR20180008761A (ko) 2015-05-22 2018-01-24 제넨테크, 인크. 치환된 벤즈아미드 및 이의 이용 방법
US9932304B2 (en) * 2015-06-16 2018-04-03 University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin Thromboxane receptor antagonists
CN108137477A (zh) 2015-08-27 2018-06-08 基因泰克公司 治疗化合物及其使用方法
WO2017058821A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
JPWO2017078123A1 (ja) * 2015-11-06 2018-09-13 第一三共株式会社 ジメトキシベンジル基の脱離方法
CN108349963B (zh) * 2015-11-13 2021-03-30 株式会社大熊制药 钠通道阻断剂
EP3380466A1 (en) 2015-11-25 2018-10-03 Genentech, Inc. Substituted benzamides useful as sodium channel blockers
EP3386591B1 (en) 2015-12-09 2020-06-24 Cadent Therapeutics, Inc. Heteroaromatic nmda receptor modulators and uses thereof
EP4006038A1 (en) 2015-12-09 2022-06-01 Cadent Therapeutics, Inc. Thienopyrimidinone nmda receptor modulators and uses thereof
US10538523B2 (en) 2015-12-10 2020-01-21 Pfizer Limited 4-(biphen-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridazine derivatives of formula (I) as GABA receptor modulators for use in the treatment of epilepsy and pain
US10519147B2 (en) 2015-12-18 2019-12-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Diamino-alkylamino-linked arylsulfonamide compounds with selective activity in voltage-gated sodium channels
CN108699015A (zh) 2015-12-18 2018-10-23 默沙东公司 对电压门控性钠通道具有选择性活性的羟基烷基胺-和羟基环烷基胺-取代的二胺-芳基磺胺化合物
WO2017153952A1 (en) * 2016-03-10 2017-09-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 5-sulfamoyl-2-hydroxybenzamide derivatives
US10442778B2 (en) 2016-03-22 2019-10-15 Merck Sharp & Dohme Corp. N1-phenylpropane-1,2-diamine compounds with selective activity in voltage-gated sodium channels
CN106397426A (zh) * 2016-03-29 2017-02-15 广东环境保护工程职业学院 一种1，3，4-噻二唑类化合物及其制备方法
CN106397425A (zh) * 2016-03-29 2017-02-15 广东环境保护工程职业学院 一种1,3,4-噻二唑类化合物及其制备方法
EP3854782A1 (en) 2016-03-30 2021-07-28 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
TN2018000385A1 (en) 2016-05-20 2020-06-15 Xenon Pharmaceuticals Inc Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
WO2017202376A1 (zh) * 2016-05-26 2017-11-30 南京明德新药研发股份有限公司 磺酰胺衍生物
MA46546A (fr) * 2016-10-17 2021-05-05 Genentech Inc Composés thérapeutiques et leurs procédés d'utilisation
TN2019000175A1 (en) * 2016-12-09 2020-10-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
US11274107B2 (en) 2016-12-22 2022-03-15 Cadent Therapeutics, Inc. NMDA receptor modulators and uses thereof
EP3601262B1 (en) * 2017-03-23 2022-11-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Process for the preparation of a sulfonamide structured kinase inhibitor
CN110546148A (zh) 2017-03-24 2019-12-06 基因泰克公司 作为钠通道抑制剂的4-哌啶-n-(嘧啶-4-基)色满-7-磺酰胺衍生物
TW201920107A (zh) * 2017-08-31 2019-06-01 日商拉夸里亞創藥股份有限公司 作為ttx-s阻斷劑之雙芳氧基衍生物
EP3759098A1 (en) * 2018-02-26 2021-01-06 Genentech, Inc. Pyridine-sulfonamide compounds and their use against pain and related conditions
US10947251B2 (en) 2018-03-30 2021-03-16 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
WO2019200369A1 (en) * 2018-04-13 2019-10-17 Chromocell Corporation Compounds and methods of using compounds for the prevention or treatment of peripheral nerve damage
TW202003490A (zh) * 2018-05-22 2020-01-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 治療性化合物及其使用方法
MX2020013317A (es) 2018-06-13 2021-04-13 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos de bencenosulfonamida y su uso como agentes terapeuticos.
GB201810092D0 (en) * 2018-06-20 2018-08-08 Ctxt Pty Ltd Compounds
DK3830092T3 (en) 2018-08-03 2023-08-07 Novartis Ag Heteroaromatic nmda receptor modulators and uses thereof
US10981905B2 (en) 2018-08-31 2021-04-20 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl-substituted sulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
WO2020047312A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl-substituted sulfonamide compounds and their use as sodium channel inhibitors
WO2020117626A1 (en) 2018-12-05 2020-06-11 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-amino or 4-alkoxy-substituted aryl sulfonamide compounds with selective activity in voltage-gated sodium channels
CN111285825B (zh) * 2018-12-10 2023-02-17 中国科学院上海药物研究所 一类苯磺酰胺取代的衍生物，其制法及其用途
CN112759559B (zh) * 2019-11-06 2022-08-12 成都康弘药业集团股份有限公司 作为钠通道阻滞剂的磺酰胺类化合物及其用途
US20240124406A1 (en) * 2020-06-03 2024-04-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of transcriptional enhanced associate domain (tead) and uses thereof
CN114073698B (zh) * 2020-08-20 2023-03-31 山西泰睿鑫科技有限公司 一种止痛止痒药物组合物及其应用方法
CN112625030A (zh) * 2020-12-25 2021-04-09 杭州澳赛诺生物科技有限公司 一种一锅法合成n-保护3-溴代吡唑的合成方法
WO2023147480A1 (en) * 2022-01-28 2023-08-03 Rebel Medicine Inc Pharmaceutical compositions for treating pain

Family Cites Families (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3905971A (en) 1971-03-29 1975-09-16 Pfizer 2-Phenyl-as-triazine-3,5(2H,4H)diones
DE3531919A1 (de) 1985-09-07 1987-03-19 Hoechst Ag Substituierte 2-phenyl-hexahydro-1,2,4-triazin-3,5-dione, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3540654A1 (de) * 1985-11-13 1987-05-14 Schering Ag Phenoxy-substituierte ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US5591761A (en) 1993-05-20 1997-01-07 Texas Biotechnology Corporation Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
JPH0264538A (ja) 1988-08-31 1990-03-05 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
EP0532239B1 (en) 1991-09-10 1995-12-13 Zeneca Limited Benzenesulphonamide derivatives as 5-lipoxygenase inhibitors
GB2263635A (en) 1992-01-28 1993-08-04 Merck & Co Inc Substitiuted triazoles as neurotensin antagonists
US5219856A (en) * 1992-04-06 1993-06-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin-II receptor blocking, heterocycle substituted imidazoles
NZ247440A (en) 1992-05-06 1995-04-27 Squibb & Sons Inc Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
JP2000511903A (ja) 1996-06-07 2000-09-12 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 糖尿病および肥満の治療のための選択性β▲下３▼作動薬としてのオキサジアゾール・ベンゼンスルホンアミド
US6548524B2 (en) 1996-10-16 2003-04-15 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
WO2000035298A1 (en) 1996-11-27 2000-06-22 Wm. Wrigley Jr. Company Chewing gum containing medicament active agents
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
EP0937723A1 (de) 1998-02-18 1999-08-25 Roche Diagnostics GmbH Neue Sulfonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
PA8469401A1 (es) * 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
PA8469501A1 (es) * 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
ATE245152T1 (de) * 1999-03-31 2003-08-15 Pfizer Prod Inc Dioxocyclopentylhydroxamsäure
PT1181286E (pt) * 1999-05-28 2004-02-27 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas de acido 3-(arilsulfonilamino)-tetrahidropirano-3-carboxilico
HN2000000052A (es) * 1999-05-28 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Hidroxiamidas de acidos 3- (arilsulfonilamino)- tetrahidrofuran-3-carboxilicos.
WO2001008674A1 (fr) 1999-07-29 2001-02-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de sulfonamide et remedes pour l'allodynie
PT1088819E (pt) 1999-09-30 2005-09-30 Pfizer Prod Inc Derivados de 6-azauracilo como lignados de receptores da tiroide
US20020065303A1 (en) 2000-02-01 2002-05-30 Bing-Yan Zhu Bivalent phenylene inhibitors of factor Xa
AU2001258771A1 (en) 2000-05-19 2001-11-26 Takeda Chemical Industries Ltd. -secretase inhibitors
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
JP2003081937A (ja) * 2001-09-07 2003-03-19 Bayer Ag ベンゼンスルホンアミド誘導体
AU2002347336A1 (en) 2001-12-05 2003-06-17 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives
WO2003059265A2 (en) 2001-12-21 2003-07-24 Cytokinetics, Inc. Compositions and methods for treating heart failure
MXPA05000130A (es) 2002-06-27 2005-02-17 Novo Nordisk As Derivados de aril-carbonilo como agentes terapeuticos.
JP2006506340A (ja) 2002-08-09 2006-02-23 アストラゼネカ アクチボラグ 代謝調節型グルタミン酸受容体５のモジュレーターとしてのオキサジアゾール
US7169797B2 (en) 2003-02-14 2007-01-30 Abbott Laboratories Protein-tyrosine phosphatase inhibitors and uses thereof
CA2520225C (en) 2003-03-24 2014-08-12 Bayer Healthcare Ag Benzenesulfonamide derivatives
EP1631558A1 (en) 2003-05-21 2006-03-08 Biovitrum Ab Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type i
EP1651595A2 (en) 2003-05-30 2006-05-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors
WO2005000309A2 (en) 2003-06-27 2005-01-06 Ionix Pharmaceuticals Limited Chemical compounds
BRPI0413349A (pt) 2003-08-06 2006-10-10 Pfizer Prod Inc compostos de oxazol para o tratamento de doenças neurodegenerativas
PE20050358A1 (es) 2003-08-08 2005-05-16 Vertex Pharma Composiciones referidas a inhibidores de canales ionicos regulados por voltaje
US7378414B2 (en) 2003-08-25 2008-05-27 Abbott Laboratories Anti-infective agents
DE602004011985T2 (de) 2003-11-25 2009-03-05 Eli Lilly And Co., Indianapolis Modulatoren des peroxisomproliferatoraktivierten rezeptors
KR20060109937A (ko) * 2003-12-15 2006-10-23 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 Ｎ-치환-ｎ-술포닐아미노시클로프로판 화합물 및 그의약제학적 용도
WO2005105763A1 (en) 2004-04-30 2005-11-10 Warner-Lambert Company Llc Substituted morpholine compounds for the treatment of central nervous system disorders
EA011279B1 (ru) 2004-05-24 2009-02-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг (4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-амид 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты
US20050282818A1 (en) 2004-06-22 2005-12-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors
MX2007001215A (es) 2004-08-06 2007-04-17 Otsuka Pharma Co Ltd Compuestos aromaticos.
AU2005283326B2 (en) 2004-09-13 2011-07-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenous heterocyclic derivative and medicine containing the same as an active ingredient
SE0402735D0 (sv) 2004-11-09 2004-11-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2006060762A2 (en) 2004-12-03 2006-06-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
EP2354126B1 (en) 2005-01-14 2013-09-25 ChemoCentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2
WO2006089311A1 (en) 2005-02-15 2006-08-24 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US7700620B2 (en) 2005-06-27 2010-04-20 Bristol-Myers Squibb Company C-linked cyclic antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
EP1896417B1 (en) 2005-06-27 2011-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Linear urea mimics antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
ES2340200T3 (es) 2005-09-23 2010-05-31 Pfizer Products Inc. Benzamidas sustituidas con piridinaminosulfonil como inhibidores de citromo p450 3a4 (cyp3a4).
JP2009510144A (ja) * 2005-10-06 2009-03-12 サノフィ−アベンティス ４−オキシ−ｎ−［１，３，４］−チアジアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド類、それらの製造方法及びそれらの医薬品としての使用
US7842819B2 (en) * 2005-10-21 2010-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Derivatives for modulation of ion channels
AR058296A1 (es) 2005-12-09 2008-01-30 Kalypsys Inc Inhibidores de histona desacetilasa y composicion farmaceutica
US7910595B2 (en) 2005-12-21 2011-03-22 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
JP5089185B2 (ja) 2006-02-02 2012-12-05 大塚製薬株式会社 コラーゲン産生抑制剤。
US7863302B2 (en) 2006-02-03 2011-01-04 Eli Lilly And Company Compounds and methods for modulating FX-receptors
MX2008013114A (es) 2006-04-14 2008-10-21 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de ariloxietilamina apropiados para tratar trastornos que responden a la modulacion del receptor de dopamina d3.
GB0608386D0 (en) 2006-04-27 2006-06-07 Senexis Ltd Compounds
EP2037905B1 (en) 2006-06-23 2013-05-01 Radius Health, Inc. Treatment of vasomotor symptoms with selective estrogen receptor modulators
WO2008045668A1 (en) 2006-10-05 2008-04-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic derived metalloprotease inhibitors
US20080255155A1 (en) 2006-10-18 2008-10-16 Stephane Raeppel Kinase inhibitors and uses thereof
PL2076508T3 (pl) 2006-10-18 2011-05-31 Pfizer Prod Inc Związki biaryloeteru mocznika
WO2008050200A1 (en) 2006-10-24 2008-05-02 Pfizer Products Inc. Oxadiazole compounds as calcium channel antagonists
US8236823B2 (en) 2006-10-27 2012-08-07 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and methods of use
US9422235B2 (en) * 2006-12-19 2016-08-23 Pharmos Corporation Sulfonamide derivatives with therapeutic indications
CA2672438A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
JP2008214222A (ja) 2007-03-01 2008-09-18 Tokyo Medical & Dental Univ フェノール誘導体及びその医薬用途
JP5361857B2 (ja) 2007-03-23 2013-12-04 ファイザー・リミテッド イオンチャネルの阻害剤
ES2323927B1 (es) 2007-03-30 2010-05-14 Laboratorios Salvat, S.A. Metodo in vitro no invasivo para detectar carcinoma transicional de vejiga.
US7960567B2 (en) 2007-05-02 2011-06-14 Amgen Inc. Compounds and methods useful for treating asthma and allergic inflammation
CN101675040A (zh) 2007-05-03 2010-03-17 辉瑞有限公司 作为钠通道调节剂的2-吡啶甲酰胺衍生物
US20100234386A1 (en) * 2007-05-10 2010-09-16 Chaudhari Amita Quinoxaline derivatives as pi3 kinase inhibitors
US8124610B2 (en) 2007-07-13 2012-02-28 Icagen Inc. Sodium channel inhibitors
US20090069288A1 (en) 2007-07-16 2009-03-12 Breinlinger Eric C Novel therapeutic compounds
KR20100033418A (ko) 2007-07-30 2010-03-29 엔싸이시브 파마슈티칼즈 인코퍼레이티드 Ｃｃｒ9 수용체의 조절제 및 그의 사용 방법
BRPI0820171B8 (pt) 2007-11-16 2021-05-25 Rigel Pharmaceuticals Inc compostos de carboxamida, sulfonamida e amina para distúrbios metabólicos, composição farmacêutica, e, uso dos mesmos
AU2009236256B9 (en) 2008-04-14 2015-09-24 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Small molecule inhibitors of the pleckstrin homology domain and methods for using same
EP2274280A2 (en) 2008-04-16 2011-01-19 Biolipox AB Bis-aryl compounds for use as medicaments
KR101345497B1 (ko) * 2009-01-12 2013-12-31 이카겐, 인코포레이티드 설폰아미드 유도체

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