KR102038607B1 - 소디움 채널 차단제, 이의 제조방법 및 이의 용도 - Google Patents

소디움 채널 차단제, 이의 제조방법 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 소디움 이온 채널, 특히 Nav1.7에 대한 차단 효능을 가지는 화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체는 통증, 예컨대 급성 통증, 만성 통증, 신경병적 통증, 수술후 통증, 편두통, 관절통, 신경병증, 신경손상, 당뇨병성 신경병, 신경병성 질환, 간질, 부정맥, 근긴장증, 운동 실조증, 다발성 경화증, 과민성 대장증후군, 요실금, 내장통, 우울증, erythermelalgia, paroxysmal extreme pain disorder(PEPD)의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

소디움 채널 차단제, 이의 제조방법 및 이의 용도{Sodium Channel Blockers, Preparation Thereof and Use Thereof}
본 발명은 소디움 이온 채널, 특히 Nav1.7에 대한 차단 효능을 가지는 화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도에 관한 것이다.
통각신경의 말단엔 일종의 분자센서인 여러 채널이 존재하지만 nerve trunk에는 활동전압을 발생시키는 여러 가지 voltage-gated Na+ 채널(Nav채널)과 K+채널(Kav채널)이 존재한다. 이러한 채널은 신경말단에서 여러 채널에 의해 막전압(즉, Generator potential이라 함)이 존재한다. 이 Nav채널은 신경말단에서 generation potential에 의해 탈분극이 되면 활동전압을 발생시키는데 중요한 역할을 한다. 이처럼 Nav 채널은 간질(문헌[Yogeeswari et al., Curr.DrugTargets,5(7):589-602(2004)]참조), 부정맥(문헌[Noble D., Proc.Nail.Acad.Sci.USA,99(9):5755-6(2002)]참조), 근긴장증(문헌[Cannon, S. C. et al., KidneyInt.,57(3):772-9(2000)]참조), 운동 실조증(문헌[Meisler, M. H. et al., NovartisFoundSymp.,241:72-81(2002)]참조), 다발성 경화증(문헌[Black, J. A. et al., Proc.Nail.Acad.Sci.USA,97(21):11598-11602(2000) 및 Renganathan, M. M. et al., BrainRes.,959(2):235-242(2003)]참조), 과민성 대장증후군(문헌[Laird, J. M. et al., J.Neurosci.,22(19):8352-3856(2002)]참조), 요실금과 내장통(문헌[Yoshimura, N. S., et al., J.Neurosci.,21(21):8690-8696(2001)]참조), 우울증(문헌[Hurley, S. C. et al., Ann,Pharmacother,36(5):860-873(2002)]참조), 통증(문헌[Wood, J. N. et al., J.Neurobiol.,61(1):55-71(2004)]참조)과 같은 각종 질환에서 중요한 역할을 한다. 현재 Human에서 10종의 Nav 채널이 보고되어 있는데(Nav1.1~1.9, Nax), 이들 중 Nav1.3, Nav1.7, Nav1.8, Nav1.9 의 4종의 채널은 통증신호의 전달과 밀접한 관련성이 있다고 알려져 있어 중요한 진통제 타겟으로 인식하고 있다.
지금까지 발견된 Nav 채널은, 하기 표 1에서 정리되어 있는 바와 같이 총 10가지가 있다. 10가지 중 채널을 형성하는 것은 Nav1.1~NaV1.9으로 9가지가 있다(문헌 [Goldin, A. L. et al., Annu.Rev.Physiol.,63:871-894(2001)]참조). 이 중 DRG에서 발현되는 것은 Nav1.3, Nav1.6, Nav1.7, Nav1.8, 및 Nav1.9이 있다.
종류 유전자 분포조직 TTX IC-50 nM 징후
Nav1.1 SCN1A CNS / PNS 10 통증, 간질, 신경퇴행
Nav1.2 SCN2A CNS 10 신경퇴행, 간질
Nav1.3 SCN3A CNS 15 통증, 간질
Nav1.4 SCN4A Sk. muscle 25 근긴장증
Nav1.5 SCN5A Heart 2000 부정맥
Nav1.6 SCN6A CNS / PNS 6 통증, 운동장애
Nav1.7 SCN7A PNS 25 통증, 신경내분비 장애
Nav1.8 SCN8A PNS 50000 통증
Nav1.9 SCN9A PNS 1000 통증
특히, Nav1.7은 주로 DRG와 sympathetic ganglia에 많이 발현되는 것으로 알려져 있다(문헌[Toledo-Aral, J. J. et al., Proc.Natl.Acad.Sci.USA.,94:1527-1532(1997)및 Rush, A. M. et al. Proc.Natl.Acad.Sci.USA.,103:8245-8250(2006)]참조). Sensory ganglia인 DRG 에서 Nav1.7 채널은 A 또는 C-fiber neuron에서 발현되지만 특히 통증과 관련이 깊은 작은 신경세포에 많이 분포한다. 특히, 85%가 통증세포(Nociceptor)라고 정의된 세포에 존재한다(문헌[Djouhri, L. et al., J. Physiol., 546: 565-576(2003)] 참조). 이러한 사실은 Nav1.7이 통증과 밀접한 관련이 있음을 알려준다.
Nav1.7 채널이 통증과 관련이 깊다는 것은 동물 실험뿐만 아니라 사람의 질병연구 결과에서도 잘 나타난다. 동물 실험에서 염증을 일으키면 Nav1.7의 유전자 transcript가 현저히 증가하고 단백질의 발현도 증가한다. 이러한 transcript의 증가는 NGF의 증가에 기인하는 것으로 추측된다. 이렇게 증가된 Nav1.7의 발현이 감각세포의 흥분성을 증가시키는 직접적 원인으로 추측된다. 특히, Nav1.7채널의 유전자를 없애거나 줄이면 염증성 통증을 크게 줄인다. 그러나, 동물실험에서 neuropathic pain을 줄이는 것으로는 나타나지 않고 있다. 그러나, 사람에게서는 신경병성통증에 Nav1.7이 관여한다는 증거가 많이 있다.
전적으로 통증을 많이 느끼거나 전혀 느끼지 못하는 가계의 조사결과가 통증연구에 많은 답을 주고 있다. 특히, Nav1.7이 얼마나 통증을 일으키는데 중요한가를 단적으로 표현하고 있다. 유전적으로 통증을 심하게 느끼는 두 종류의 질병이 있는데 그 중 하나인 erythermelalgia(또는 erythermalgia)는 약간 따뜻하거나 운동을 할 때 화끈거리는 심한 통증을 수시간 동안 받는 경우가 있다. 이때 피부가 붉게 되며 손, 발 혹은 얼굴 등이 붓는 경우가 있다. 유전자 조사에 의하면 질병과 관련이 있는 염색체부위에 바로 SCN9A(Nav1.7의 인간 유전자명)가 존재한다. 지금까지 9개의 Nav1.7의 변이가 발견되었다. 이들 변이체들은 activation threshold를 낮게 하거나 채널이 닫히는 것(deactivation)이 늦어진다. 따라서, 약간의 신경세포의 탈분극에도 쉽게 활동전압을 발생시킬 수가 있는 것이다(문헌[Dib-Hajj, SD. et al., TrendsinNeurosci.,30,555-563:(2007)]참조).
또 하나의 유전병인 paroxysmal extreme pain disorder(PEPD)은 평생 통증을 느끼는 것으로, 대변을 보거나 항문부위를 자극하면 일어난다. 통증과 함께 다리가 붉게 된다. 지금까지 밝혀진 것으로 PEPD는 Nav1.7에 8개의 변이가 일어난다. 이 변이체는 주로 inactivation을 일으키는 부위에 많이 일어난다. Nav채널은 Domain III와 IV사이 linker부분에 inactivation ball이 있고 domain III과 IV의 S5와 S6의 linker 사이에 이 peptide의 수용부위가 있다. 재미있게도 PEPD를 일으키는 변이체는 모두 이 두 부분에서 일어난다. 이는 바로 Nav1.7의 inactivation에 문제가 생기는 것으로 나타난다. 예상대로 이 변이들은 inactivation에 문제가 생겨 채널이 좀 천천히 닫히도록 한다(문헌[Fertleman, C. R. et al., Neuron,52,767-774:(2006)]참조). 따라서 이 채널을 통해 들어오는 전류의 양이 그만큼 더 많아지게 한다.
또 다른 유전병으로 Congenital indifference to pain(CIP)가 있다. 이 질병은 Nav1.7채널이 변이된 것으로 파키스탄과 중국의 가계에 있다. 이 질병을 앓게 되면 전혀 통증을 느끼지 못한다(문헌[Cox, J. J. et al., Nature,444,894-898.(2006)]참조). 특히 화상에 의한 통증이나 기계통증 등 거의 모든 통증을 느끼지 못한다(문헌[Cox, J. J. et al., Nature,444,894-898.(2006)]참조). CIP는 Nav1.7채널의 loss of function을 일으킨다. 이 채널의 변이는 특히 이 채널의 발현을 저해한다. 따라서 이 채널이 발현되질 않는다(문헌[Cox, J. J. et al., Nature,444,894-898.(2006)]참조). 흥미롭게도 Nav1.7의 Knock-out은 다른 감각엔 영향을 미치지 않는다(문헌[Dib-Hajj, SD. et al., TrendsinNeurosci.,30,555-563:(2007)]참조). 단, 후각에 영향을 미친다. 이러한 사실은 바로 Nav1.7이 통증전달에 있어서 서로 다른 채널과 중복되지 않고 그 기능이 다른 Nav 채널에 의해 보상되지 않음을 뜻한다.
상기 질병에서 보듯이 Nav1.7 채널의 변이가 gain of funciton을 일으키게 되면 통증을 크게 느끼게 되며 loss of function을 일으키면 진통을 하게 된다. 이는 바로 Nav1.7 채널이 통증을 일으키는 주된 인자임을 단적으로 보여주는 좋은 임상적 예이다. 따라서, 이 채널을 억제하는 길항제가 강력한 진통효과를 가져올 것은 당연하다고 여겨진다.
그러나, Nav1.7 채널 길항제가 Nav1.7 채널을 포함한 다수의 Nav채널을 억제할 경우 시력 불선명, 현기증, 구토 및 진정 작용과 같은 각종 CNS 교란의 부작용을 나타낼 수 있고, 특히 Nav1.5채널을 억제할 경우 생명을 위협하는 심부정맥 및 심부전증이 발생할 수 있기 때문에 Nav1.7 채널의 선택적 억제가 매우 중요하다.
통증은 크게 급성, 염증성 및 신경병증성의 세 가지 형태로 나뉠 수 있다. 급성 통증은 조직 손상을 일으킬 수 있는 자극으로부터 유기체의 안전을 유지하는 중요한 보호적 기능을 수행한다. 그래서 일반적으로 일시적이며 격렬하다. 반면, 염증성 통증은 더욱 오래 지속될 수 있고 그 세기는 급이 더욱 높아진다. 염증성 통증은 섭스탄스 P, 히스타민, 산, 프로스타글란딘, 브라디키닌, CGRP, 시토킨, ATP 및 기타의 물질을 포함한 염증 도중 방출되는 각종 물질에 의해 매개된다(문헌[Julius, D. et al., Nature,413(6852):203-210(2001)]참조). 세 번째의 통증은 신경병증성으로, 신경 손상 또는 바이러스 감염으로 인한 신경 손상을 포함하며 뉴런 단백질과 회로의 재구성을 일으켜 병리학적 "감작화" 상태를 야기하는데 이는 수년간 지속하는 만성 통증을 유발할 수 있다. 이 형태의 통증은 적응성의 이점을 제공하지 않으며 현재의 요법으로는 치료가 특히 어렵다.
특히 신경병증성 통증 및 난치통은 해결되지 않은 커다란 의학적 난국이다. 수백만 명의 환자가 현재의 치료법으로는 잘 억제되지 않는 심한 통증을 앓고 있다. 현재 통증 치료에 사용되는 약물로는 NSAIDS, COX-2 억제제, 오피오이드, 트리사이클릭 항우울증제 및 항경련제가 포함된다. 신경변증성 통증은 높은 투여량에 도달될 때까지는 오피오이드에 잘 반응하지 않기 때문에 특히 어렵다. 가바펜틴은 현재 신경병증성 통증의 치료제로서 가장 널리 사용되고 있으나 단 60%의 환자에서 듣고 효능이 큰지 않다. 이 약물은 일반적으로 안전하지만 높은 투여량에서는 진정 작용이 문제가 된다.
이에 따라, 새로운 Nav1.7채널의 조절인자를 찾아서 급성(문헌[Wiffen, P. S. et al., CochraneDatabaseSyst.Rev3.,(2000)]참조), 만성(문헌[Guay, D. R., Pharmacotherapy,21(9):1070-1081(2001)]참조), 염증성(문헌[Gold, M. S., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 96(14): 7645-7649(1999)] 참조) 통증과 신경변증성 통증(문헌[Sandner-Kiesling, A. G. et al., Acta.AnaesthesiolScand.,46(10):1261-1264(2002)]참조) 치료에 이용하려는 연구가 Merck, AstraZeneca 등의 글로벌제약사를 비롯하여 많은 제약기업들에 의해 활발히 진행 중에 있다(문헌[WO-A-2005/013914; WO-A-2005/054176; WO-A-2008/118758; EP-A-1088819; WO-A-2009/012242; US2010/0197655 A1; US7858786 B2; US7989481 B2] 참조).
이에 본 발명자는, 신규 화합물을 연구한 결과, 현재까지 보고된 소디움 채널 차단제와는 상이한 화학구조를 가진 화합물이 우수한 소디움 채널 차단 효과를 가짐을 확인하여 본 발명을 완성하였다. 본 발명에 속하는 화합물들은 주로 그 자체로는 소디움 채널 저해 활성을 가지나, 체내에 흡수된 후 특수한 체내 환경에 의해 혹은 대사과정의 산물 등이 효능제로서 약리작용을 나타낼 가능성도 배제하지는 않는다.
본 발명은 소디움 이온 채널, 특히 Nav1.7에 대한 차단 효능을 가지는 화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도를 제공하기 위한 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112013093076216-pat00001
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 또는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 퓨라닐, 이소옥사졸릴, 피라졸릴 및 티에닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 아릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 C1 -4 알킬, C1-4 할로알킬 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 각각 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되고,
R2는 퓨라닐, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 페닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 티아졸릴 및 티에닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 아릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 C1 -4 알킬, C3-6 사이클로알킬, 할로겐, 몰폴리노, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리디닐 및 피롤리디닐로 구성되는 군으로부터 각각 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되고,
R3는 티아졸릴 또는 티아디아졸릴이고,
X1은 CH 또는 N이고, X2는 CH 또는 N이고, 단 X1 및 X2 중 적어도 하나는 CH이고,
Y는 O 또는 CH(OH)이고,
Z는 CR4이고,
R4는 H, 할로겐 또는 CN이고,
R5는 H 또는 할로겐이고,
단, R2가 C1 -4 알킬로 치환된 피라졸릴인 경우 X1 및 X2 중 하나는 N이고,
R1이 수소 또는 할로겐인 경우, Y는 CH(OH)이다.
바람직하게는, R1은 수소; 클로로; 비치환되거나 또는 C1 -4 할로알킬 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 각각 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐; 비치환되거나 또는 1개 또는 2개의 할로겐으로 치환된 피리디닐; 비치환된 피리미디닐; 비치환된 퓨라닐; 비치환된 이소옥사졸릴; 비치환되거나 또는 C1 -4 알킬로 치환된 피라졸릴; 또는 비치환된 티에닐이다.
바람직하게는, R1은 수소; 클로로; 비치환되거나 또는 CF3, F 및 Cl로 구성되는 군으로부터 각각 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐; 비치환되거나 또는 1개 또는 2개의 F로 치환된 피리디닐; 비치환된 피리미디닐; 비치환된 퓨라닐; 비치환된 이소옥사졸릴; 비치환되거나 또는 메틸로 치환된 피라졸릴; 또는 비치환된 티에닐이다.
바람직하게는, R2는 비치환된 퓨라닐; 피리디닐로 치환된 이미다졸릴; 2개의 C1-4 알킬로 치환된 이소옥사졸릴; 비치환된 페닐; 비치환되거나 또는 C1 -4 알킬 또는 C3 -6 사이클로알킬로 치환된 피라졸릴; 비치환되거나 또는 C1 -4 알킬, 할로겐, 몰폴리노, 피페리디닐 및 피롤리디닐로 구성되는 군으로부터 각각 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 피리디닐; 비치환되거나 또는 피페라지닐로 치환된 피리미디닐; C3 -6 사이클로알킬로 치환된 티아졸릴; 또는 1개 또는 2개의 C1 -4 알킬로 치환된 티에닐이다.
바람직하게는, R2는 비치환된 퓨라닐; 피리디닐로 치환된 이미다졸릴; 2개의 메틸로 치환된 이소옥사졸릴; 비치환된 페닐; 비치환되거나 또는 메틸 또는 사이클로프로필로 치환된 피라졸릴; 비치환되거나 또는 메틸, F, Cl, 몰폴리노, 피페리디닐 및 피롤리디닐로 구성되는 군으로부터 각각 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 피리디닐; 비치환되거나 또는 피페라지닐로 치환된 피리미디닐; 사이클로프로필로 치환된 티아졸릴; 또는 1개 또는 2개의 메틸로 치환된 티에닐이다.
바람직하게는, R4는 H, 플루오로, 클로로 또는 CN이다.
바람직하게는, R5는 H 또는 플루오로이다.
바람직하게는,
R1은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 퓨라닐, 이소옥사졸릴, 피라졸릴 및 티에닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 아릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 C1 -4 알킬, C1-4 할로알킬 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 각각 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되고,
R2는 퓨라닐, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 티아졸릴 및 티에닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 아릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 C1 -4 알킬, C3-6 사이클로알킬, 할로겐, 몰폴리노, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리디닐 및 피롤리디닐로 구성되는 군으로부터 각각 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되고,
R3는 티아졸릴 또는 티아디아졸릴이고,
X1은 CH 또는 N이고, X2는 CH 또는 N이고, 단 X1 및 X2 중 적어도 하나는 CH이고,
Y는 O이고,
Z는 CR4이고,
R4는 H, 할로겐 또는 CN이고,
R5는 H 또는 할로겐이다.
바람직하게는,
R1은 수소, 할로겐, 또는 페닐, 피리디닐 및 퓨라닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 아릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로겐으로 치환되고,
R2는 퓨라닐, 페닐, 피라졸릴 및 피리디닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 아릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 C1 -4 알킬로 치환되고,
R3는 티아졸릴이고,
X1은 CH 또는 N이고, X2는 CH 또는 N이고, 단 X1 및 X2 중 적어도 하나는 CH이고,
Y는 CH(OH)이고,
Z는 CR4이고,
R4는 H 또는 할로겐이고,
R5는 H이다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 대표적인 예는 다음과 같다:
1) 3-시아노-4-((4-퓨란-3-일)-6-페닐피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
2) 3-시아노-4-((4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-페닐피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
3) 3-시아노-4-((4-(퓨란-3-일)-6-페닐피리딘-3-일)옥시)-N-(1,2,4-티아졸-5-일)벤젠술폰아마이드,
4) 3-시아노-4-((4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-페닐피리딘-3-일)옥시)-N-(1,2,4-티아졸-5-일)벤젠술폰아마이드,
5) 3-시아노-4-(6-(3-플루오로페닐)-4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
6) 3-시아노-4-(6-(2-플루오로페닐)-4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
7) 3-시아노-4-(6-(4-플루오로페닐)-4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
8) 3-시아노-4-(4-(퓨란-3-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
9) 3-시아노-4-(2'-플루오로-4-(퓨란-3-일)-2,4'-비피리딘-5-일옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
10) 3-시아노-4-(2'-플루오로-4-(퓨란-3-일)-2,3'-비피리딘-5-일옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
11) 3-시아노-4-(6'-플루오로-4-(퓨란-3-일)-2,3'-비피리딘-5-일옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
12) 3-시아노-4-(2',6'-디플루오로-4-(퓨란-3-일)-2,3'-비피리딘-5-일옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
13) 3-시아노-4-(4-(퓨란-3-일)-2,3'-비피리딘-5-일옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
14) 3-시아노-4-(4-(퓨란-3-일)-2,4'-비피리딘-5-일옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
15) 3-시아노-4-(4-(퓨란-3-일)-6-(피리미딘-5-일)피리딘-3-일옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
16) 3-시아노-4-((4,6-디(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
17) 4-((4,6-디(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-3-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
18) 3-시아노-4-((2'-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-[2,3'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
19) 3-시아노-4-((6'-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-[2,3'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
20) 3-시아노-4-((4-(퓨란-3-일)-6-(티오펜-3-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
21) 3-플루오로-4-((4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-[2,3'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
22) 3-플루오로-4-((4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-(티오펜-3-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
23) 3-시아노-4-((6-(4-플루오로페닐)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
24) 3-시아노-4-((6-(2-플루오로페닐)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
25) 3-시아노-4-((6-(퓨란-3-일)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
26) 3-시아노-4-((6-(3-플루오로페닐)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
27) 3-시아노-4-((2'-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
28) 4-((4,6-디(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
29) 3-시아노-4-((2-플루오로-6'-페닐-[3,4'-비피리딘]-3'-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
30) 3-시아노-4-((6-플루오로-6'-페닐-[3,4'-비피리딘]-3'-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
31) 3-시아노-4-((2'-플루오로-6-페닐-[4,4'-비피리딘]-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
32) 3-시아노-4-((6-플루오로-5-메틸-6'-페닐-[3,4'-비피리딘]-3'-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
33) 3-시아노-4-((6'-페닐-[3,4'-비피리딘]-3'-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
34) 3-시아노-4-((6-페닐-4-(피리미딘-5-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
35) 4-((3'-클로로-6-페닐-[4,4'-비피리딘]-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
36) 3-시아노-4-((2',3'-디클로로-6-페닐-[4,4'-비피리딘]-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
37) 3-시아노-4-((4-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-6-페닐피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
38) 3-시아노-4-((4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-페닐피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
39) 3-시아노-4-((6-페닐-4-(1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
40) 3-시아노-4-((6-페닐-[4,4'-비피리딘]-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
41) 3-시아노-4-((4-(2,5-디메틸티오펜-3-일)-6-페닐피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
42) 3-시아노-4-((4-(5-메틸티오펜-2-일)-6-페닐피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
43) 3-시아노-4-((4-(2-사이클로프로필티아졸-4-일)-6-페닐피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
44) 3-시아노-4-((4-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-6-페닐피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
45) 3-시아노-4-((4-(퓨란-3-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
46) 3-시아노-4-((4-(퓨란-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
47) 3-플루오로-4-((2'-플루오로-4-(퓨란-3-일)-[2,3'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
48) 3-플루오로-4-((6'-플루오로-4-(퓨란-3-일)-[2,3'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
49) 3-시아노-4-((6-플루오로-[3,2':4',3''-터피리딘]-5'-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
50) 3-시아노-4-((6'-(3-플루오로페닐)-[3,4'-비피리딘]-3'-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
51) 3-시아노-4-((2-플루오로-[3,2':4',3''-터피리딘]-5'-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
52) 3-시아노-4-((6'-(2-플루오로페닐)-[3,4'-비피리딘]-3'-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
53) 3-시아노-4-((2,6-디플루오로-[3,2':4',4''-터피리딘]-5'-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
54) 4-((4,6-비스(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
55) 4-((4,6-비스(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(1,2,4-티아디아조l-5-일)벤젠술폰아마이드,
56) 5-클로로-2-플루오로-4-((2'-플루오로-4-(퓨란-3-일)-[2,3'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
57) 5-클로로-2-플루오로-4-((6'-플루오로-4-(퓨란-3-일)-[2,3'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
58) 5-클로로-4-((2',6'-디플루오로-4-(퓨란-3-일)-[2,3'-비피리딘]-5-일)옥시)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
59) 5-클로로-2-플루오로-4-((6-(3-플루오로페닐)-4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
60) 5-클로로-2-플루오로-4-((6-(2-플루오로페닐)-4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
61) 5-클로로-2-플루오로-4-((6-(4-플루오로페닐)-4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
62) 5-클로로-2-플루오로-4-((2'-플루오로-4-(퓨란-3-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
63) 5-클로로-2-플루오로-4-((6-(2-플루오로페닐)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드 2,2,2-트리플루오로아세테이트,
64) 5-클로로-2-플루오로-4-((6-(3-플루오로페닐)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
65) 5-클로로-2-플루오로-4-((6-(4-플루오로페닐)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드 2,2,2-트리플루오로아세테이트,
66) 5-클로로-4-((6-(2,4-디플루오로페닐)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드 2,2,2-트리플루오로아세테이트,
67) 5-클로로-4-((6-(3,4-디플루오로페닐)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드 2,2,2-트리플루오로아세테이트,
68) 5-클로로-2-플루오로-4-((2'-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드 2,2,2-트리플루오로아세테이트,
69) 5-클로로-2-플루오로-4-((2'-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[2,3'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드 2,2,2-트리플루오로아세테이트,
70) 5-클로로-2-플루오로-4-((6'-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[2,3'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드 2,2,2-트리플루오로아세테이트,
71) 5-클로로-2-플루오로-4-((6-(3-플루오로페닐)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
72) 5-클로로-2-플루오로-4-((6-(3-플루오로페닐)-4-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
73) 5-클로로-2-플루오로-4-((6'-(3-플루오로페닐)-[3,4'-비피리딘]-3'-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
74) 5-클로로-2-플루오로-4-((6'-(3-플루오로페닐)-[3,4'-비피리딘]-3'-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
75) 5-클로로-2-플루오로-4-((2''-플루오로-[3,4':2',4''-터피리딘]-5'-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
76) 5-클로로-2-플루오로-4-((6-(3-플루오로페닐)-4-(피리미딘-5-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
77) 5-클로로-2-플루오로-4-((2'-플루오로-4-(피리미딘-5-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
78) 5-클로로-2-플루오로-4-((6-(3-플루오로페닐)-4-(1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
79) 5-클로로-2-플루오로-4-((2'-플루오로-6-(3-플루오로페닐)-[4,4'-비피리딘]-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
80) 5-클로로-4-((6-(3,4-디플루오로페닐)-2'-플루오로-[4,4'-비피리딘]-3-일)옥시)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
81) 5-클로로-4-((6'-(5-클로로-2-플루오로페닐)-[3,4'-비피리딘]-3'-일)옥시)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
82) 5-클로로-4-((6'-(3,4-디플루오로페닐)-[3,4'-비피리딘]-3'-일)옥시)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
83) 3-시아노-4-((6-(3-플루오로페닐)-4-(1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
84) 3-시아노-4-((6'-(3-플루오로페닐)-[3,4'-비피리딘]-3'-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
85) 3-시아노-4-((6'-(3,4-디플루오로페닐)-[3,4'-비피리딘]-3'-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
86) 3-시아노-4-((6'-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-[3,4'-비피리딘]-3'-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
87) 2,5-디플루오로-4-((6'-(3-플루오로페닐)-[3,4'-비피리딘]-3'-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
88) 4-((6'-(3,4-디플루오로페닐)-[3,4'-비피리딘]-3'-일)옥시)-2,5-디플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
89) 2,5-디플루오로-4-((6'-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-[3,4'-비피리딘]-3'-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
90) 3-시아노-4-((6-(4-플루오로페닐)-4-(1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
91) 3-시아노-4-((6-(3,4-디플루오로페닐)-4-(1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
92) 3-시아노-4-((6-(3-플루오로페닐)-4-(피리미딘-5-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
93) 3-시아노-4-((6-(3,4-디플루오로페닐)-4-(피리미딘-5-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
94) 3-시아노-4-((6-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리미딘-5-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
95) 2,5-디플루오로-4-((6-(3-플루오로페닐)-4-(피리미딘-5-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
96) 4-((6-(3,4-디플루오로페닐)-4-(피리미딘-5-일)피리딘-3-일)옥시)-2,5-디플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
97) 2,5-디플루오로-4-((6-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리미딘-5-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
98) 5-클로로-4-((6-(3,4-디플루오로페닐)-4-(1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
99) 5-클로로-2-플루오로-4-((6'-(3-플루오로페닐)-5-(피롤리딘-1-일)-[3,4'-비피리딘]-3'-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
100) 5-클로로-2-플루오로-4-((6-(3-플루오로페닐)-4-(1-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
101) 5-클로로-2-플루오로-4-((6-(3-플루오로페닐)-2'-몰포리노-[4,4'-비피리딘]-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
102) 5-클로로-2-플루오로-4-((6-(3-플루오로페닐)-2'-(피페리딘-1-일)-[4,4'-비피리딘]-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
103) 3-시아노-4-((2'-플루오로-6-(퓨란-3-일)-[2,3-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
104) 3-시아노-4-((6'-플루오로-6-(퓨란-3-일)-[2,3'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
105) 3-시아노-4-((6-(퓨란-3-일)-[2,3'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
106) 3-시아노-4-((2-(퓨란-3-일)-6-(피리미딘-5-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
107) 3-시아노-4-((2'-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
108) 3-시아노-4-((6-(2-플루오로페닐)-2-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
109) 3-시아노-4-((6-(4-플루오로페닐)-2-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
110) 3-시아노-4-((6-(3-플루오로페닐)-2-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
111) 3-시아노-4-((6-(퓨란-3-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
112) 3-시아노-4-((2'-플루오로-6-(퓨란-3-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
113) 3-시아노-4-((2-(퓨란-3-일)-6-(티오펜-3-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
114) 3-시아노-4-((2,6-디(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
115) 3-시아노-4-((6'-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-[2,3'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
116) 3-시아노-4-((2'-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-[2,3'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드,
117) 3-시아노-4-((6-(3-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드,
118) 3-시아노-4-((6-(2-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드,
119) 3-시아노-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-(티오펜-3-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드,
120) 3-시아노-4-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
121) 3-시아노-4-((6-(이소옥사졸-4-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
122) 3-시아노-4-((6-(3-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
123) 3-시아노-4-((2'-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[2,3'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
124) 3-시아노-4-((6'-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[2,3'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
125) 3-시아노-4-((2'-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드,
126) 3-시아노-4-((2',6'-디플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[2,3'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드,
127) 3-시아노-4-((2',6'-디플루오로-6-(퓨란-3-일)-[2,3'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
128) 3-시아노-4-((2',6'-디플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-[2,3'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
129) 5-클로로-4-((2',6'-플루오로-6-(퓨란-3-일)-[2,3'-비피리딘]-5-일)옥시)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
130) 5-클로로-2-플루오로-4-((6'-플루오로-6-(퓨란-3-일)-[2,3'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
131) 5-클로로-2-플루오로-4-((6-(4-플루오로페닐)-2-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
132) 5-클로로-2-플루오로-4-((2'-플루오로-6-(퓨란-3-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
133) 5-클로로-2-플루오로-4-((6-(2-플루오로페닐)-2-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
134) 5-클로로-4-((2',6'-디플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-[2,3'-비피리딘]-5-일)옥시)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
135) 5-클로로-2-플루오로-4-((6-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
136) 5-클로로-2-플루오로-4-((6-(2-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
137) 5-클로로-2-플루오로-4-((6'-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-[2,3'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
138) 4-((4-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)(하이드록시)메틸)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
139) 4-((4-클로로-2-(1H-피라졸-4-일)페닐)(하이드록시)메틸)-3-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
140) 4-((4-클로로-2-(퓨란-3-일)페닐)(하이드록시)메틸)-3-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술론아마이드,
141) 4-((2,4-디(퓨란-3-일)페닐)(하이드록시)메틸)-3-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
142) 3-플루오로-4-(하이드록시(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)메틸)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
143) 4-((4-클로로-2-(퓨란-3-일)페닐)(하이드록시)메틸)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
144) 4-((4-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)(하이드록시)메틸)-3-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
145) 4-((4-클로로-2-(피리딘-3-일)페닐)(하이드록시)메틸)-3-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
146) 4-((4-클로로-2-(피리딘-4-일)페닐)(하이드록시)메틸)-3-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
147) 4-((4-클로로-2-(피리딘-4-일)페닐)(하이드록시)메틸)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
148) 4-((4-클로로-2-(피리딘-3-일)페닐)(하이드록시)메틸)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
149) 4-((2,4-디(퓨란-3-일)페닐)(하이드록시)메틸)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
150) 4-((4-(2-플루오로피리딘-3-일)-2-(퓨란-3-일)페닐)(하이드록시)메틸)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
151) 4-((4-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-(퓨란-3-일)페닐)(하이드록시)메틸)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
152) 4-((2'-플루오로-3-(퓨란-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)(하이드록시)메틸)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
153) 4-((3'-플루오로-3-(퓨란-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)(하이드록시)메틸)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
154) 4-((4'-플루오로-3-(퓨란-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)(하이드록시)메틸)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
155) 3-플루오로-4-((2-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)(하이드록시)메틸)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
156) 4-((2-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)(하이드록시)메틸)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드, 및
157) 3-플루오로-4-(하이드록시(2-페닐피리딘-3-일)메틸)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드
으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
일례로, 상기 화학식 1에서 Y가 O인 경우, 하기 반응식 1로 표시되는 바와 같은 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112013093076216-pat00002
(상기 반응식 1에서, R1, R2, R3, R5, X1, X2, Z의 정의는 앞서 정의된 바와 같으며, X는 할로겐이다. 바람직하게는, X는 플루오로이다.)
상기 반응은 화학식 2-1로 표시되는 화합물과 화학식 2-2로 표시되는 화합물을 반응시키는 반응이다. Cs2CO3 존재하에 반응시키는 것이 바람직하며, 용매는 DMF가 바람직하다.
또한 일례로, 상기 화학식 1에서 Y가 CH(OH)인 경우, 하기 반응식 2로 표시되는 바와 같은 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 2]
Figure 112013093076216-pat00003
(상기 반응식 2에서, R1, R2, R3, R5, X1, X2, Z의 정의는 앞서 정의된 바와 같으며, X는 할로겐이다. 바람직하게는, X는 클로로이다.)
상기 반응은 화학식 2-3으로 표시되는 화합물과 화학식 2-4로 표시되는 화합물을 반응시키는 반응이다. n-BuLi 존재하에 반응시키는 것이 바람직하며, 용매는 THF가 바람직하다.
또한 일례로, 상기 화학식 1에서 R1이 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 퓨라닐, 이소옥사졸릴, 피라졸릴 및 티에닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 아릴 또는 헤테로아릴인 경우(여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 각각 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된다), 하기 반응식 3으로 표시되는 바와 같은 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 3]
Figure 112013093076216-pat00004
(상기 반응식 3에서, R2, R3, R5, X1, X2, Y, Z의 정의는 앞서 정의된 바와 같으며, X는 할로겐이다. 바람직하게는, X는 클로로이다.)
상기 반응은 화학식 2-5로 표시되는 화합물과 화학식 2-6로 표시되는 화합물을 반응시키는 반응이다. Pd(PPh3)4 및 Na2CO3 존재하에 반응시키는 것이 바람직하며, 용매는 DMF가 바람직하다.
또한, 염기를 사용하여 통상적인 방법으로 약학적으로 허용가능한 금속염을 얻을 수 있다. 예를 들어 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 약학적으로 허용가능한 금속염을 얻을 수 있다. 이때 금속염으로서, 특히 나트륨염, 칼륨염 또는 칼슘염을 제조하는 것이 바람직하며, 이들 금속염을 적당한 염(예를 들어, 질산염)과 반응시킬 수 있다.
약학적으로 허용가능하지 않은 화학식 1로 표시되는 화합물의 염 또는 용매화물은 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물 제조에서 중간체로 이용할 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물 및 수화물을 모두 포함하고, 가능한 모든 입체이성체도 포함한다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물, 수화물 및 입체이성체는 통상적인 방법들을 사용하여 화학식 1로 표시되는 화합물로부터 제조하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 결정 형태 또는 비결정 형태로 제조될 수 있으며, 화학식 1로 표시되는 화합물이 결정 형태로 제조될 경우, 임의로 수화되거나 용매화될 수 있다. 본 발명에서는 화학식 1로 표시되는 화합물의 화학양론적 수화물뿐만 아니라 다양한 양의 물을 함유하는 화합물이 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물은 화학양론적 용매화물 및 비화학양론적 용매화물 모두를 포함한다.
본 발명에서는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체를 유효성분으로 하는 소디움 채널 블록커 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명에서는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체를 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 소디움 채널 블록커 관련 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 상기 소디움 채널 블록커 관련 질환은, 급성 통증, 만성 통증, 신경병적 통증, 수술후 통증, 편두통, 관절통, 신경병증, 신경손상, 당뇨병성 신경병, 신경병성 질환, 간질, 부정맥, 근긴장증, 운동 실조증, 다발성 경화증, 과민성 대장증후군, 요실금, 내장통, 우울증, erythermelalgia, paroxysmal extreme pain disorder(PEPD) 등을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 표준 약학적 실시에 따라 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 이들 제형은 유효성분 이외에 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 희석액 등의 첨가물을 함유할 수 있다. 적당한 담체로는 예를 들어, 생리식염수, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올, 식물성 오일 및 아이소프로필미리스테이트 등이 있고, 희석액으로는 예를 들어 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 화합물들은 주사 용액의 제조에 통상적으로 사용되는 오일, 프로필렌글리콜 또는 다른 용매에 용해시킬 수 있다. 또한, 국소 작용을 위해 본 발명의 화합물을 연고나 크림으로 제형화할 수 있다.
이하, 제형 방법 및 부형제를 설명하지만, 이들 예로만 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물들의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물들과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 일반적인 식염수, 5% 덱스트로스와 같은 수용성 용매 또는 합성 지방산 글리세라이드, 고급 지방산 에스테르 또는 프로필렌글리콜과 같은 비수용성 용매에 화합물을 용해시키거나, 현탁시키거나 또는 유화시켜 주사제로 제형화 될 수 있다. 본 발명의 제형은 용해제, 등장화제(isotonic agents), 현탁화제, 유화제, 안정화제 및 방부제와 같은 통상의 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물의 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 화합물을 1일 0.0001 내지 100 mg/kg(체중), 바람직하게는 0.001 내지 100 mg/kg(체중)으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다.
투여 방법에 따라, 조성물은 본 발명의 화합물을 0.001 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 60 중량% 함유할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 쥐, 생쥐, 가축 및 인간 등을 비롯한 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관(intracerbroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체는 통증, 예컨대 급성 통증, 만성 통증, 신경병적 통증, 수술후 통증, 편두통, 관절통, 신경병증, 신경손상, 당뇨병성 신경병, 신경병성 질환, 간질, 부정맥, 근긴장증, 운동 실조증, 다발성 경화증, 과민성 대장증후군, 요실금, 내장통, 우울증, erythermelalgia, paroxysmal extreme pain disorder(PEPD)의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 하기 제조예 및 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 3- 시아노 -4-((4- 퓨란 -3-일)-6- 페닐피리딘 -3-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00005
4-(퓨란-3-일)-6-페닐피리딘-3-올 10 mg(0.04 mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드 1.5 mL에 녹인 후 Cs2CO3 27 mg(0.08 mmol)을 넣어주고 상온에서 10분 동안 교반하였다. 다음으로, 3-시아노-4-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드 15 mg(0.04 mmol)를 넣어주고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 종료는 TLC로 확인하고 반응이 종료되면 용매를 제거하고 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨으로 씻어내었다. 유기층을 모아 수분을 황산마그네슘으로 제거하고 감압 농축하여 잔사물을 컬럼 크로마토그래피(전개용매, 에틸아세테이트 = 100%)로 분리하여 표제 화합물 16.0 mg(수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.48 (1H), 7.98 (3H), 7.93 (1H), 7.91 (1H), 7.51 (3H), 7.46 (1H), 7.13 (1H), 6.82 (2H), 6.59 (1H)
실시예 2: 3- 시아노 -4-((4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-6- 페닐피리딘 -3-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00006
4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-페닐피리딘-3-올 10 mg(0.04 mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드 1.5 mL에 녹인 후 Cs2CO3 26 mg(0.08 mmol)을 넣어주고 상온에서 10분 동안 교반하였다. 다음으로, 3-시아노-4-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드 15 mg(0.04 mmol)를 넣어주고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 종료는 TLC로 확인하고 반응이 종료되면 용매를 제거하고 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨으로 씻어내었다. 유기층을 모아 수분을 황산마그네슘으로 제거하고 감압 농축하여 잔사물을 컬럼 크로마토그래피(전개용매: 에틸아세테이트 = 100%)로 분리하여 표제 화합물 17.1 mg(수율 83%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.61 (1H), 8.13 (1H), 8.01 (2H), 7.92 (1H), 7.81 (1H), 7.66 (1H), 7.48 (3H), 7.12 (1H), 6.73 (1H), 6.59 (1H), 6.35 (1H), 3.93 (3H)
실시예 3: 3- 시아노 -4-((4-( 퓨란 -3-일)-6- 페닐피리딘 -3-일) 옥시 )-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00007
상기 실시예 1에서 3-시아노-4-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드 대신 3-시아노-4-플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아마이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 17.6 mg(수율 88%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.49 (1H), 8.23 (1H), 8.16 (1H), 8.11 (1H), 8.07 (2H), 7.99 (2H), 7.60 (1H), 7.51 (2H), 7.46 (1H), 7.01 (1H), 6.92 (1H)
실시예 4: 3- 시아노 -4-((4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-6- 페닐피리딘 -3-일) 옥시 )-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00008
상기 실시예 2에서 3-시아노-4-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드 대신 3-시아노-4-플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아마이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 16.7 mg(수율 81%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.71 (1H), 8.10 (3H), 8.08 (1H), 7.97 (1H), 7.94 (1H), 7.51 (2H), 7.48 (1H), 7.38 (1H), 6.93 (1H), 6.37 (1H), 3.89 (3H)
실시예 5: 3- 시아노 -4-(6-(3- 플루오로페닐 )-4-( 퓨란 -3-일)피리딘-3- 일옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00009
4-((6-클로로-4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드 100 mg(0.22 mmol)를 1,4-디옥산 2.4 mL에 녹인 후 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 33.6 mg(0.24 mmol)를 넣어 주고 Pd(PPh3)4 8.3 mg(3 mol%), Na2CO3 76.2 mg(0.72 mmol)를 넣고 H2O 2.4 mL를 넣었다. Microwave 반응기로 120℃에서 5분간 반응시켰다. 반응이 종료되면 용매를 제거하고 에틸아세테이트로 희석하여 유기층을 분리하여 포화 염화나트륨으로 씻어내었다. 유기층을 모아 수분을 황산마그네슘로 제거하고 감압 농축하여 잔사물을 컬럼 크로마토그래피(전개용매, 헥산:에틸아세테이트 = 1:1)로 분리하여 표제 화합물 80 mg(수율 70%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.51 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (d 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.58 (s, 1H)
실시예 6: 3- 시아노 -4-(6-(2- 플루오로페닐 )-4-( 퓨란 -3-일)피리딘-3- 일옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00010
상기 실시예 5에서 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 (2-플루오로페닐)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 68 mg(수율 60%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500MHz) δ 8.22 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.98 (t, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.34 (d, 1H)
실시예 7: 3- 시아노 -4-(6-(4- 플루오로페닐 )-4-( 퓨란 -3-일)피리딘-3- 일옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00011
상기 실시예 5에서 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 (4-플루오로페닐)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 74 mg(수율 65%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500MHz) δ 8.19 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.68 (m, 2H), 6.98 (t, 1H), 6.73 (m, 3H), 6.35 (d, 1H)
실시예 8: 3- 시아노 -4-(4-( 퓨란 -3-일)-6-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )피리딘-3-일 옥 시)-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00012
상기 실시예 5에서 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 (3-(트리플루오로메틸)페닐)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 63 mg(수율 50%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.49 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.22 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.53 (d, 1H)
실시예 9: 3- 시아노 -4-(2'- 플루오로 -4-( 퓨란 -3-일)-2,4'- 비피리딘 -5- 일옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00013
상기 실시예 5에서 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 (2-플루오로피리딘-4-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 74 mg(수율 65%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500MHz) δ 8.19 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.33 (d, 1H)
실시예 10: 3- 시아노 -4-(2'- 플루오로 -4-( 퓨란 -3-일)-2,3'- 비피리딘 -5- 일옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00014
상기 실시예 5에서 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 (2-플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 63 mg(수율 55%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.59 (t, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.99 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.59 (d, 1H)
실시예 11: 3- 시아노 -4-(6'- 플루오로 -4-( 퓨란 -3-일)-2,3'- 비피리딘 -5- 일옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00015
상기 실시예 5에서 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 (6-플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 69 mg(수율 60%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.84 (s, 1H), 8.51 (t, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.87 (m, 2H), 6.59 (d, 1H)
실시예 12: 3- 시아노 -4-(2',6'- 디플루오로 -4-( 퓨란 -3-일)-2,3'- 비피리딘 -5-일옥시)-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00016
상기 실시예 5에서 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 (2,6-디플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 59 mg(수율 50%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.73 (q, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.60 (d, 1H)
실시예 13: 3- 시아노 -4-(4-( 퓨란 -3-일)-2,3'- 비피리딘 -5- 일옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00017
상기 실시예 5에서 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 (피리딘-3-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 66 mg(수율 60%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500MHz) δ 9.67 (s, 1H), 9.20 (d, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.48 (d, 1H)
실시예 14: 3- 시아노 -4-(4-( 퓨란 -3-일)-2,4'- 비피리딘 -5- 일옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00018
상기 실시예 5에서 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 (피리딘-4-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 61 mg(수율 55%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500MHz) δ 8.76 (d, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.37 (d, 2H), 8.29 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.73 (d, 1H)
실시예 15: 3- 시아노 -4-(4-( 퓨란 -3-일)-6-(피리미딘-5-일)피리딘-3- 일옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00019
상기 실시예 5에서 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 (피리미딘-5-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 66 mg(수율 60%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500MHz) δ 9.38 (s, 2H), 9.22 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.92 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.48 (s, 1H)
실시예 16: 3- 시아노 -4-((4,6- 디(퓨란-3-일)피리딘 -3-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00020
4,6-디(퓨란-3-일)피리딘-3-올 20.0 mg, 3-시아노-4-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드 24.9 mg를 DMF에 녹인 후, Cs2CO3(86.0mg, 3.0eq)를 넣었다. 상온에서 2시간 동안 반응시킨 후, 60℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 이를 감압 농축하여 용매를 제거하였다. EA/H2O로 work-up하여 에틸아세테이트층을 황산마그네슘으로 처리하여 감압 농축하였다. 잔사물을 PLC(전개용매, EA:n-Hex = 1:4)로 분리하여 표제화합물 10.1 mg(수율 24%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500MHz) δ 8.39 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.71 (s, 1H)
실시예 17: 4-((4,6- 디(퓨란-3-일)피리딘 -3-일) 옥시 )-3- 플루오로 -N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00021
상기 실시예 16에서 3-시아노-4-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드 대신 N-(터트-부틸)-3,4-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 16과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 7.8 mg(수율 18%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.41 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.58 (d, 1H)
실시예 18: 3- 시아노 -4-((2'- 플루오로 -4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-[2,3'- 비피리딘 ]-5-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00022
4-((6-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드 10.0 mg를 DMF/H2O=1:1(0.46 mL)로 녹인 후, (2-플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드 3.2 mg, Pd(PPh3)4 0.8 mg, Na2CO3 7.4 mg를 첨가하였다. Microwave(120℃, 5분)로 반응시킨 후, 이를 감압 농축하여 DMF를 제거하였다. EA로 추출하여 MgSO4로 처리하여 감압 농축하였다. 잔사물을 PLC로 분리하여(전개용매: EA) 표제화합물 3.2 mg(수율 28%)를 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 8.79 (s, 1H), 8.63 (t, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 3.89 (s, 3H)
실시예 19: 3- 시아노 -4-((6'- 플루오로 -4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-[2,3'- 비피리딘 ]-5-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00023
상기 실시예 18에서 (2-플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드 대신 (6-플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 18과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.2 mg(수율 37%)를 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 8.95 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.67 (t, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 3.88 (s, 3H)
실시예 20: 3- 시아노 -4-((4-( 퓨란 -3-일)-6-(티오펜-3-일)피리딘-3-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00024
상기 실시예 5에서 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 (티오펜-3-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 34 mg(수율 31%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 8.43 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.75 (d, 1H)
실시예 21: 3- 플루오로 -4-((4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-[2,3'- 비피리딘 ]-5-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00025
4-((6-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)-3-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드 10 mg(0.02 mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드 3 mL에 녹인 후 (피리딘-3-일)보로닉 애시드 3.9 mg(0.03 mmol)를 넣어 주고 Pd(PPh3)4 2.4 mg(10 mol%), Na2CO3 6.8 mg(0.64 mmol)를 넣고 H2O 1 mL를 넣었다. Microwave 반응기로 120℃에서 10분간 반응시켰다. 반응이 종료되면 용매를 제거하고 에틸아세테이트로 희석하여 유기층을 분리하여 포화 염화나트륨으로 씻어내었다. 유기층을 모아 수분을 황산마그네슘로 제거하고 감압 농축하여 잔사물을 컬럼 크로마토그래피(전개용매, 헥산:에틸아세테이트 = 3:1)로 분리하여 표제 화합물 5 mg(수율 45%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 9.23 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.53 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.67(m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.76 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.87 (s, 3H)
실시예 22: 3- 플루오로 -4-((4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-6-(티오펜-3-일)피리딘-3-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00026
상기 실시예 21에서 (피리딘-3-일)보로닉 애시드 대신 (티오펜-3-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 21과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 5 mg(수율 45%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500MHz) δ 8.45 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.59(m, 4H), 7.40 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.85 (s, 3H)
실시예 23: 3- 시아노 -4-((6-(4- 플루오로페닐 )-4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)피리딘-3-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00027
4-((6-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드 10 mg(0.02 mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드 3 mL에 녹인 후 (4-플루오로페닐)보로닉 애시드 4.4 mg(0.03 mmol)를 넣어 주고 Pd(PPh3)4 2.4 mg(10 mol%), Na2CO3 6.7 mg(0.6 mmol)를 넣고 H2O 1 mL를 넣었다. Microwave 반응기로 120℃에서 10분간 반응시켰다. 반응이 종료되면 용매를 제거하고 에틸아세테이트로 희석하여 유기층을 분리하여 포화 염화나트륨으로 씻어내었다. 유기층을 모아 수분을 황산마그네슘로 제거하고 감압 농축하여 잔사물을 컬럼 크로마토그래피(전개용매, 헥산:에틸아세테이트 = 3:1)로 분리하여 표제 화합물 5 mg(수율 45%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 8.72 (s, 1H), 8.14 (m, 3H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.74 (d, 1H), 3.87 (s, 3H)
실시예 24: 3- 시아노 -4-((6-(2- 플루오로페닐 )-4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)피리딘-3-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00028
상기 실시예 23에서 (4-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 (피리딘-2-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 23와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 5 mg(수율 45%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500MHz) δ 8.79 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.98 (m, 3H), 7.52 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.88 (s, 3H)
실시예 25: 3- 시아노 -4-((6-( 퓨란 -3-일)-4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)피리딘-3-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00029
상기 실시예 23에서 (4-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 (퓨란-3-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 23와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 5 mg(수율 47%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500MHz) δ 8.61 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.36(d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 3.86 (s, 3H)
실시예 26: 3- 시아노 -4-((6-(3- 플루오로페닐 )-4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)피리딘-3-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00030
상기 실시예 23에서 (4-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 (피리딘-3-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 23와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 5 mg(수율 45%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500MHz) δ 8.72 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.93 (m, 3H), 7.50 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.88 (s, 3H)
실시예 27: 3- 시아노 -4-((2'- 플루오로 -4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-[2,4'- 비피리딘 ]-5-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00031
상기 실시예 23에서 (4-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 (2-플루오로피리딘-4-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 23와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 5 mg(수율 44%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500MHz) δ 8.78 (s, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.41 (d, 1H), 3.88 (s, 3H)
실시예 28: 4-((4,6- 디(퓨란-3-일)피리딘 -3-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00032
상기 실시예 16에서 3-시아노-4-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드 대신 N-(터트-부틸)-4-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 16과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 2.8 mg(수율 7%)를 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 8.22 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.05 (m, 3H), 7.00 (dd, 2H), 6.66 (d, 1H)
실시예 29: 3- 시아노 -4-((2- 플루오로 -6'- 페닐 -[3,4'- 비피리딘 ]-3'-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00033
3-시아노-4-((4-아이오도-6-페닐피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드 10 mg(0.02 mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드 3 mL에 녹인 후 (2-플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드 3.7 mg(0.03 mmol)를 넣어 주고 Pd(PPh3)4 2.0 mg(10 mol%), Na2CO3 5.6 mg(0.6 mmol)를 넣고 H2O 1 mL를 넣었다. Microwave 반응기로 120℃에서 10분간 반응시켰다. 반응이 종료되면 용매를 제거하고 에틸아세테이트로 희석하여 유기층을 분리하여 포화 염화나트륨으로 씻어내었다. 유기층을 모아 수분을 황산마그네슘로 제거하고 감압 농축하여 잔사물을 컬럼 크로마토그래피(전개용매, 헥산:에틸아세테이트 = 3:1)로 분리하여 표제 화합물 3 mg(수율 30%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 8.61 (s, 1H), 8.08 (m, 3H), 8.04 (m, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.52 (m, 4H), 7.15 (m, 1H), 6.77 (m, 2H), 6.64 (m, 1H)
실시예 30: 3- 시아노 -4-((6- 플루오로 -6'- 페닐 -[3,4'- 비피리딘 ]-3'-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00034
상기 실시예 29에서 (2-플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드 대신 (2-플루오로피리딘-5-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 29와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3 mg(수율 30%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500MHz) δ 8.52 (s, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.99 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.64 (m, 1H)
실시예 31: 3- 시아노 -4-((2'- 플루오로 -6- 페닐 -[4,4'- 비피리딘 ]-3-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00035
상기 실시예 29에서 (2-플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드 대신 (2-플루오로피리딘-4-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 29와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3 mg(수율 30%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500MHz) δ 8.63 (s, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.08 (m, 2H), 8.02 (m, 2H), 7.93 (m, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.12 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.71 (m, 3H)
실시예 32: 3- 시아노 -4-((6- 플루오로 -5- 메틸 -6'- 페닐 -[3,4'- 비피리딘 ]-3'-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00036
상기 실시예 29에서 (2-플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드 대신 (6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 29와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3 mg(수율 30%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500MHz) δ 8.57 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.07 (m, 2H), 8.05 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.11 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 2.29 (s, 3H)
실시예 33: 3- 시아노 -4-((6'- 페닐 -[3,4'- 비피리딘 ]-3'-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00037
상기 실시예 29에서 (2-플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드 대신 (피리딘-3-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 29와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3 mg(수율 30%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500MHz) δ 8.05 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.12 (m, 5H), 7.92 (m, 1H), 7.48 (m, 4H), 7.12 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.74 (d, 1H)
실시예 34: 3- 시아노 -4-((6- 페닐 -4-(피리미딘-5-일)피리딘-3-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00038
상기 실시예 29에서 (2-플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드 대신 (피리미딘-5-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 29와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3 mg(수율 30%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500MHz) δ 9.13 (m, 3H), 8.65 (s, 1H), 8.19 (m, 2H), 8.12 (m, 2H), 7.99 (m, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.10 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.72 (m, 1H)
실시예 35: 4-((3'- 클로로 -6- 페닐 -[4,4'- 비피리딘 ]-3-일) 옥시 )-3- 시아노 -N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00039
상기 실시예 29에서 (2-플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드 대신 (3-클로로피리딘-4-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 29와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3 mg(수율 30%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500MHz) δ 8.55 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.99 (m, 3H), 7.72 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.75 (m, 1H)
실시예 36: 3- 시아노 -4-((2',3'- 디클로로 -6- 페닐 -[4,4'- 비피리딘 ]-3-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00040
상기 실시예 29에서 (2-플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드 대신 (2,3-디클로로피리딘-4-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 29와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3 mg(수율 30%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500MHz) δ 8.54 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.99 (m, 3H), 7.72 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.73 (m, 1H)
실시예 37: 3- 시아노 -4-((4-(3,5- 디메틸이소옥사졸 -4-일)-6- 페닐피리딘 -3-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00041
상기 실시예 29에서 (2-플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드 대신 (3,5-디메틸아이소옥사졸-4-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 29와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3 mg(수율 30%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500MHz) δ 8.66 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.99 (m, 2H), 7.49 (m, 4H), 7.10 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)
실시예 38: 3- 시아노 -4-((4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-6- 페닐피리딘 -3-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00042
상기 실시예 29에서 (2-플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드 대신 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피라졸을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 29와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3 mg(수율 30%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500MHz) δ 8.45 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.20 (m, 2H), 8.05 (m, 3H), 7.98 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 3.89 (s, 2H)
실시예 39: 3- 시아노 -4-((6- 페닐 -4-(1H- 피라졸 -4-일)피리딘-3-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00043
상기 실시예 29에서 (2-플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드 대신 터트-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피라졸-1-카복시레이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 29와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3 mg(수율 30%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500MHz) δ 8.47 (s, 1H), 8.24 (m, 4H), 8.05 (m, 2H), 7.97 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.71 (m, 1H)
실시예 40: 3- 시아노 -4-((6- 페닐 -[4,4'- 비피리딘 ]-3-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00044
상기 실시예 29에서 (2-플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드 대신 (피리딘-4-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 29와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3 mg(수율 30%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500MHz) δ 8.67 (s, 1H), 8.59 (m, 2H), 8.14 (m, 1H), 8.09 (m, 3H), 7.94 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.76 (m, 1H)
실시예 41: 3- 시아노 -4-((4-(2,5-디메틸티오펜-3-일)-6- 페닐피리딘 -3-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00045
상기 실시예 29에서 (2-플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드 대신 (2,5-디메톡시티오펜-3-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 29와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3 mg(수율 30%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500MHz) δ 8.64 (s, 1H), 8.06 (m, 3H), 7.89 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.81 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 2.27 (s, 6H)
실시예 42: 3- 시아노 -4-((4-(5- 메틸티오펜 -2-일)-6- 페닐피리딘 -3-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00046
상기 실시예 29에서 (2-플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드 대신 (5-메틸티오펜-2-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 29와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3 mg(수율 30%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500MHz) δ 8.54 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.07 (m, 3H), 7.74 (m, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 2.13 (s, 3H)
실시예 43: 3- 시아노 -4-((4-(2- 사이클로프로필티아졸 -4-일)-6- 페닐피리딘 -3-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00047
상기 실시예 29에서 (2-플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드 대신 2-사이클로프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)티아졸을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 29와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3 mg(수율 30%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500MHz) δ 8.54 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.74 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.61 (m, 4H)
실시예 44: 3- 시아노 -4-((4-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-6- 페닐피리딘 -3-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00048
상기 실시예 29에서 (2-플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드 대신 1-사이클로프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피라졸을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 29와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3 mg(수율 30%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500MHz) δ 8.56 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.61 (m, 4H)
실시예 45: 3- 시아노 -4-((4-( 퓨란 -3-일)-6-(1H- 피라졸 -4-일)피리딘-3-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00049
상기 실시예 5에서 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 (1H-피라졸-4-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 32 mg(수율 30%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.53 (t, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.09 (d, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.56 (d, 1H)
실시예 46: 3- 시아노 -4-((4-( 퓨란 -3-일)-6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)피리딘-3-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00050
상기 실시예 5에서 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보론란-2-일)-1H-피라졸을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 29 mg(수율 26%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 8.89 (s, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.13 (m, 3H), 6.75 (d, 1H)
실시예 47: 3- 플루오로 -4-((2'- 플루오로 -4-( 퓨란 -3-일)-[2,3'- 비피리딘 ]-5-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00051
4-((6-클로로-4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-3-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드 10.0 mg를 1,4-디옥산/H2O=1:1(0.48 mL)로 녹인 후, (2-플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드 3.2 mg, Pd(PPh3)4 0.84 mg, Na2CO3 7.7 mg를 첨가하였다. Microwave(120℃, 5분)로 반응시킨 후, 이를 감압 농축하여 1,4-디옥산을 제거하였다. 에틸아세테이트로 추출하여 MgSO4로 처리하여 감압 농축하였다. 잔사물을 PLC로 분리하여(전개용매, EA:n-Hex = 2:1) 표제화합물 3.9 mg(34 %)를 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 8.39 (s, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.73 (d, 1H)
실시예 48: 3- 플루오로 -4-((6'- 플루오로 -4-( 퓨란 -3-일)-[2,3'- 비피리딘 ]-5-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00052
상기 실시예 47에서 (2-플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드 대신 (6-플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 47과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.9 mg(수율 34%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.29 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.98 (s, 3H)
실시예 49: 3- 시아노 -4-((6- 플루오로 -[3,2':4',3''- 터피리딘 ]-5'-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00053
4-((6'-클로로-[3,4'-비피리딘]-3'-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드 10 mg(0.02 mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드 3 mL에 녹인 후 (6-플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드 4.5 mg(0.03 mmol)를 넣어 주고 Pd(PPh3)4 2.4 mg(10 mol%), Na2CO3 6.7 mg(0.6 mmol)를 넣고 H2O 1 mL를 넣었다. Microwave 반응기로 120℃에서 10분간 반응시켰다. 반응이 종료되면 용매를 제거하고 에틸아세테이트로 희석하여 유기층을 분리하여 포화 염화나트륨으로 씻어내었다. 유기층을 모아 수분을 황산마그네슘로 제거하고 감압 농축하여 잔사물을 컬럼 크로마토그래피(전개용매, 헥산:에틸아세테이트 = 3:1)로 분리하여 표제 화합물 3 mg(수율 27%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 8.97 (d, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.70 (m, 2H), 8.52 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.13 (m, 2H), 7.79 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.75 (d, 1H)
실시예 50: 3- 시아노 -4-((6'-(3- 플루오로페닐 )-[3,4'- 비피리딘 ]-3'-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00054
상기 실시예 49에서 (6-플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드 대신 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 49와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3 mg(수율 30%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500MHz) δ 8.80 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.15 (m, 3H), 7.94 (m, 3H), 7.52 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.75 (d, 1H)
실시예 51: 3- 시아노 -4-((2- 플루오로 -[3,2':4',3''- 터피리딘 ]-5'-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00055
상기 실시예 49에서 (6-플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드 대신 (2-플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 49와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3 mg(수율 30%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500MHz) δ 8.79 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.14 (m, 3H), 7.96 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.74 (d, 1H)
실시예 52: 3- 시아노 -4-((6'-(2- 플루오로페닐 )-[3,4'- 비피리딘 ]-3'-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00056
상기 실시예 49에서 (6-플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드 대신 (2-플루오로페닐)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 49와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3 mg(수율 30%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500MHz) δ 8.78 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.96 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.71 (m, 1H)
실시예 53: 3- 시아노 -4-((2,6- 디플루오로 -[3,2':4',4''- 터피리딘 ]-5'-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00057
4-((6-클로로-[4,4'-비피리딘]-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드 10 mg(0.02 mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드 3 mL에 녹인 후 (2,6-디플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드 5 mg(0.03 mmol)를 넣어 주고 Pd(PPh3)4 2.4 mg(10 mol%), Na2CO3 6.7 mg(0.6 mmol)를 넣고 H2O 1 mL를 넣었다. Microwave 반응기로 120℃에서 10분간 반응시켰다. 반응이 종료되면 용매를 제거하고 에틸아세테이트로 희석하여 유기층을 분리하여 포화 염화나트륨으로 씻어내었다. 유기층을 모아 수분을 황산마그네슘로 제거하고 감압 농축하여 잔사물을 컬럼 크로마토그래피(전개용매, 헥산:에틸아세테이트 = 3:1)로 분리하여 표제 화합물 2 mg(수율 19%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 8.76 (m, 2H), 8.59 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.74 (m, 1H)
실시예 54: 4-((4,6- 비스(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘 -3-일) 옥시 )-3- 시아노 -N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00058
4,6-비스(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-올 10 mg(0.04 mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드 3 mL에 녹인 후 Cs2CO3 32 mg(0.1 mmol)을 넣어주고 상온에서 10분 동안 교반하였다. 다음으로, 3-시아노-4-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드 11 mg(0.04 mmol)를 넣어주고 상온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응의 종료는 TLC로 확인하고 반응이 종료되면 용매를 제거하고 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨으로 씻어내었다. 유기층을 모아 수분을 황산마그네슘으로 제거하고 감압 농축하여 잔사물을 컬럼 크로마토그래피(전개용매, 헥산:에틸아세테이트 = 3:1)로 분리하여 표제 화합물 16.0 mg(수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.34 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.98 (m, 3H), 7.10 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.88 (s, 3H)
실시예 55: 4-((4,6- 비스(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘 -3-일) 옥시 )-3- 시아노 -N-(1,2,4- 티아디아조 l-5-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00059
상기 실시예 54에서 3-시아노-4-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드 대신 3-시아노-4-플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아마이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 54와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 16 mg(수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500MHz) δ 8.31 (s, 1H), 8.22 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.96 (m, 3H), 7.92 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.87 (s, 3H)
실시예 56: 5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((2'- 플루오로 -4-( 퓨란 -3-일)-[2,3'- 비피리딘 ]-5-일) 옥시 )-N-(티아졸-4-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00060
터트-부틸 ((5-클로로-4-((6-클로로-4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카바메이트 10.0 mg을 1,4-디옥산/H2O=1:1(0.38 mL)에 녹인 후, (2-플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드 3.5 mg, Pd(PPh3)4(0.65 mg, 3 mol%), Na2CO3 5.96 mg를 첨가하였다. Microwave(120℃, 5분)로 반응시킨 후, 이를 감압 농축하여 1,4-디옥산을 제거하였다. 에틸아세테이트로 추출하여 MgSO4로 처리하여 감압 농축하였다. 잔사물을 PLC로 분리하여(전개용매, EA:n-Hex = 1:1) 표제화합물 6.7 mg(수율 72%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 9.49 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.58 (t, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.50 (d, 1H)
실시예 57: 5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((6'- 플루오로 -4-( 퓨란 -3-일)-[2,3'- 비피리딘 ]-5-일) 옥시 )-N-(티아졸-4-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00061
상기 실시예 56에서 (2-플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드 대신 (6-플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 56과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 9.1 mg(수율 97%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 10.3 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.47 (d, 1H)
실시예 58: 5- 클로로 -4-((2',6'- 디플루오로 -4-( 퓨란 -3-일)-[2,3'- 비피리딘 ]-5-일) 옥시 )-2- 플루오로 -N-(티아졸-4-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00062
상기 실시예 56에서 (2-플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드 대신 (2,6-디플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 56과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 8.6 mg(수율 89%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 10.1 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.48 (d, 1H)
실시예 59: 5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((6-(3- 플루오로페닐 )-4-( 퓨란 -3-일)피리딘-3-일) 옥시 )-N-(티아졸-4-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00063
상기 실시예 56에서 (2-플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드 대신 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 56과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 8.7 mg(수율 93%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 9.75 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.46 (dd, 1H)
실시예 60: 5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((6-(2- 플루오로페닐 )-4-( 퓨란 -3-일)피리딘-3-일) 옥시 )-N-(티아졸-4-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00064
상기 실시예 56에서 (2-플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드 대신 (2-플루오로페닐)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 56과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 9.0 mg(수율 97%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 9.98 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.99 (m, 3H), 7.96 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.48 (d, 1H)
실시예 61: 5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((6-(4- 플루오로페닐 )-4-( 퓨란 -3-일)피리딘-3-일) 옥시 )-N-(티아졸-4-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00065
상기 실시예 56에서 (2-플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드 대신 (4-플루오로페닐)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 56과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 8.2 mg(수율 88%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 10.2 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.97 (m, 4H), 7.82 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.17 (t, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.44 (d, 1H)
실시예 62: 5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((2'- 플루오로 -4-( 퓨란 -3-일)-[2,4'- 비피리딘 ]-5-일) 옥시 )-N-(티아졸-4-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00066
상기 실시예 56에서 (2-플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드 대신 (2-플루오로피리딘-4-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 56과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 8.3 mg(수율 89%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 9.57 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.51 (d, 1H)
실시예 63: 5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((6-(2- 플루오로페닐 )-4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)피리딘-3-일) 옥시 )-N-(티아졸-4-일) 벤젠술폰아마이드 2,2,2- 트리플루오로아세테이트
Figure 112013093076216-pat00067
터트-부틸 ((5-클로로-2-플루오로-4-((6-(2-플루오로페닐)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)술폰일)(티아졸-4-일)카바메이트 20 mg(0.03 mmol)을 디클로로메탄 3 mL에 녹인 후 트리플루오로 아세틱엑시드 30 uL을 넣어주고 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응의 종료는 TLC로 확인하고 반응이 종료되면 용매를 제거하고 표제 화합물 7 mg(수율 35%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.75 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 3.93 (s, 3H)
실시예 64: 5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((6-(3- 플루오로페닐 )-4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)피리딘-3-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00068
5-클로로-4-((6-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드 10 mg(0.02 mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드 3 mL에 녹인 후 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 4.2 mg(0.03 mmol)를 넣어 주고 Pd(PPh3)4 2.3 mg(10 mol%), Na2CO3 6.3 mg(0.6 mmol)를 넣고 H2O 1 mL를 넣었다. Microwave 반응기로 120℃에서 10분간 반응시켰다. 반응이 종료되면 용매를 제거하고 에틸아세테이트로 희석하여 유기층을 분리하여 포화 염화나트륨으로 씻어내었다. 유기층을 모아 수분을 황산마그네슘로 제거하고 감압 농축하여 잔사물을 컬럼 크로마토그래피(전개용매, 헥산:에틸아세테이트 = 3:1)로 분리하여 표제 화합물 4 mg(수율 36%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 8.51 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.98 (m, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.49 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.92 (s, 3H)
실시예 65: 5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((6-(4- 플루오로페닐 )-4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)피리딘-3-일) 옥시 )-N-(티아졸-4-일) 벤젠술폰아마이드 2,2,2- 트리플루오로아세테이트
Figure 112013093076216-pat00069
상기 실시예 63에서 터트-부틸 ((5-클로로-2-플루오로-4-((6-(2-플루오로페닐)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)술폰일)(티아졸-4-일)카바메이트 대신 터트-부틸 ((5-클로로-2-플루오로-4-((6-(4-플루오로페닐)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)술폰일)(티아졸-4-일)카바메이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 63과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 16 mg(수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 8.73 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.36 (s, 2H), 8.17 (m, 1H), 8.05 (m, 3H), 7.34 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 3.93 (s, 3H)
실시예 66: 5- 클로로 -4-((6-(2,4- 디플루오로페닐 )-4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)피리딘-3-일) 옥시 )-2- 플루오로 -N-(티아졸-4-일) 벤젠술폰아마이드 2,2,2- 트리플루오로아세테이트
Figure 112013093076216-pat00070
상기 실시예 63에서 터트-부틸 ((5-클로로-2-플루오로-4-((6-(2-플루오로페닐)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)술폰일)(티아졸-4-일)카바메이트 대신 터트-부틸 ((5-클로로-4-((6-(2,4-디플루오로페닐)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로페닐)술폰일)(티아졸-4-일)카바메이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 63과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 16 mg(수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 8.73 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.92 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.99 (m, 1H)
실시예 67: 5- 클로로 -4-((6-(3,4- 디플루오로페닐 )-4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)피리딘-3-일) 옥시 )-2- 플루오로 -N-(티아졸-4-일) 벤젠술폰아마이드 2,2,2- 트리플루오로아세테이트
Figure 112013093076216-pat00071
상기 실시예 63에서 터트-부틸 ((5-클로로-2-플루오로-4-((6-(2-플루오로페닐)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)술폰일)(티아졸-4-일)카바메이트 대신 터트-부틸 ((5-클로로-4-((6-(3,4-디플루오로페닐)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로페닐)술폰일)(티아졸-4-일)카바메이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 63과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 16 mg(수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 8.73 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.29 (m, 2H), 8.10 (m, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.89 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 3.91 (s, 3H)
실시예 68: 5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((2'- 플루오로 -4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-[2,4'- 비피리딘 ]-5-일) 옥시 )-N-(티아졸-4-일) 벤젠술폰아마이드 2,2,2- 트리플루오로아세테이트
Figure 112013093076216-pat00072
상기 실시예 63에서 터트-부틸 ((5-클로로-2-플루오로-4-((6-(2-플루오로페닐)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)술폰일)(티아졸-4-일)카바메이트 대신 터트-부틸 ((5-클로로-2-플루오로-4-((2'-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)페닐)술폰일)(티아졸-4-일)카바메이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 63과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 16 mg(수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 8.73 (s, 1H), 8.40 (s, 2H), 8.32 (m, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 3.92 (s, 3H)
실시예 69: 5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((2'- 플루오로 -4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-[2,3'- 비피리딘 ]-5-일) 옥시 )-N-(티아졸-4-일) 벤젠술폰아마이드 2,2,2- 트리플루오로아세테이트
Figure 112013093076216-pat00073
상기 실시예 63에서 터트-부틸 ((5-클로로-2-플루오로-4-((6-(2-플루오로페닐)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)술폰일)(티아졸-4-일)카바메이트 대신 터트-부틸 ((5-클로로-2-플루오로-4-((2'-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[2,3'-비피리딘]-5-일)옥시)페닐)술폰일)(티아졸-4-일)카바메이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 63과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 16 mg(수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 8.73 (s, 1H), 8.46 (m, 2H), 8.30 (m, 1H), 8.25 (m, 2H), 8.03 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 3.91 (s, 3H)
실시예 70: 5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((6'- 플루오로 -4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-[2,3'- 비피리딘 ]-5-일) 옥시 )-N-(티아졸-4-일) 벤젠술폰아마이드 2,2,2- 트리플루오로아세테이트
Figure 112013093076216-pat00074
상기 실시예 63에서 터트-부틸 ((5-클로로-2-플루오로-4-((6-(2-플루오로페닐)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)술폰일)(티아졸-4-일)카바메이트 대신 터트-부틸 ((5-클로로-2-플루오로-4-((6'-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[2,3'-비피리딘]-5-일)옥시)페닐)술폰일)(티아졸-4-일)카바메이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 63과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 16 mg(수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 8.91 (m, 1H), 8.72 (m, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 3.90 (s, 3H)
실시예 71: 5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((6-(3- 플루오로페닐 )-4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)피리딘-3-일) 옥시 )-N-(티아졸-4-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00075
터트-부틸 ((5-클로로-4-((6-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카바메이트 20 mg(0.03 mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드 3 mL에 녹인 후 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 6.9 mg(0.05 mmol)를 넣어 주고 Pd(PPh3)4 3.8 mg(10 mol%), Na2CO3 10.5 mg(0.1 mmol)를 넣고 H2O 1 mL를 넣었다. Microwave 반응기로 120℃에서 10분간 반응시켰다. 반응이 종료되면 용매를 제거하고 에틸아세테이트로 희석하여 유기층을 분리하여 포화 염화나트륨으로 씻어내었다. 유기층을 모아 수분을 황산마그네슘로 제거하고 감압 농축하여 잔사물을 컬럼 크로마토그래피(전개용매, 헥산:에틸아세테이트 = 3:1)로 분리하여 표제 화합물 5 mg(수율 27%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 8.72 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.89 (m, 3H), 7.52 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.87 (s, 3H)
실시예 72: 5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((6-(3- 플루오로페닐 )-4-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-4-일)피리딘-3-일) 옥시 )-N-(티아졸-4-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00076
6-클로로피리딘-3-올(1000 mg, 1 eq)을 N,N-디메틸포름아마이드(50mL)에 녹인 후 소듐하이드라이드(370 mg, 1.2 eq)을 넣어주고, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후 클로로(메톡시)메탄(688 uL, 1.1 eq)를 천천히 넣어주고, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 감압 농축하여 N,N-디메틸포름아마이드를 제거하였다. 에틸아세테이트로 추출하여 무수 황산마그네슘으로 처리하여 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피(전개용매, 헥산:에틸아세테이트 = 9:1)로 분리하여 2-클로로-5-(메톡시메톡시)피리딘(1200 mg)을 얻었다.
위에서 얻어진 2-클로로-5-(메톡시메톡시)피리딘(200 mg, 1.0 eq)을 N,N-디메틸포름아마이드/H2O = 5:1(16 mL)에 녹인 후, (3-플루오로페닐)보로닉 애시드(193 mg, 1.2 eq), Pd(PPh3)4(48 mg, 3 mol%), Na2CO3(586 mg, 4.0 eq)를 가하였다. Microwave(120℃, 30분)로 반응시킨 후, 이를 감압 농축하여 N,N-디메틸포름아마이드를 제거하였다. 에틸아세테이트로 추출하여 무수 황산마그네슘으로 처리하여 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마트그래피(전개용매, 헥산:에틸아세테이트 = 9:1)로 분리하여 2-(3-플루오로페닐)-5-(메톡시메톡시)피리딘(220 mg)을 얻었다.
위에서 얻어진 2-(3-플루오로페닐)-5-(메톡시메톡시)피리딘(100 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드라퓨란 용액 4.3 mL에 녹였다. 그 후 온도를 -78℃로 낮춘 후, 터트-부틸리튬 1.7 M 용액(0.5 mL, 2.0 eq)을 천천히 넣었다. 같은 온도로 30분 동안 교반하였다. -78℃에서 B(O-iPr)3(121 mg, 1.5 eq)를 테트라하이드라퓨란 용액 2.1 mL에 녹여 천천히 넣었다. 같은 온도에서 1시간 동안 교반하고, 상온으로 천천히 올려 3시간 동안 교반하였다. 증류수를 넣어 반응을 종결한 후, 테트라하이드라퓨란 용액을 추가하여 브라인으로 씻어내었다. 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거하고, 감압 농축하여 디메틸클로라이드로 결정화하여 고체를 여과하여 흰색 고체 화합물 (2-(3-플루오로페닐)-5-하이드록시피리딘-4-일)보로닉 애시드(50 mg)를 얻었다.
위에서 얻어진 터트-부틸 4-(4-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-카복시레이트(15.0 mg, 1.0 eq)을 1,4-디옥산/H2O=1:1(1.0 mL) 에 녹인 후, (2-(3-플루오로페닐)-5-하이드록시피리딘-4-일)보로닉 애시드(11.7 mg, 1.0 eq), Pd(PPh3)4(1.74 mg, 3 mol%), Na2CO3(16.0 mg, 3.0eq)를 가하였다. Microwave(120℃, 5분)로 반응시킨 후, 이를 감압 농축하여 1,4-디옥산을 제거하였다. 에틸아세테이트로 추출하여 무수 황산마그네슘으로 처리하여 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피(전개용매, 헥산:에틸아세테이트 = 4:1)로 분리하여 터트-부틸 4-(4-(2-(3-플루오로페닐)-5-하이드록시피리딘-4-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복시레이트(10.0 mg)을 얻었다.
위에서 얻어진 터트-부틸 4-(4-(2-(3-플루오로페닐)-5-하이드록시피리딘-4-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복시레이트(10.0 mg, 1.0 eq), 터트-부틸 ((5-클로로-2,4-디플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카바메이트(9.1 mg, 1.0 eq)를 N,N-디메틸포름아마이드 0.2 mL에 녹인 후, Cs2CO3(21.6 mg, 3.0 eq)를 넣었다. 상온에서 16시간 동안 반응시켰다. 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사물을 PLC(전개용매, 헥산:에틸아세테이트 = 2:1)로 분리하여 터트-부틸 4-(4-(5-(4-(N-(터트-부톡시카보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-2-클로로-5-플루오로페녹시)-2-(3-플루오로페닐)피리딘-4-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복시레이트(10.0 mg)을 얻었다.
위에서 얻어진 터트-부틸 4-(4-(5-(4-(N-(터트-부톡시카보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-2-클로로-5-플루오로페녹시)-2-(3-플루오로페닐)피리딘-4-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복시레이트(10.0 mg, 1.0 eq)를 디메틸클로라이드 0.2 mL에 녹인 후, 트리플루오로아세틱 애시드 0.2 mL를 넣었다. 상온에서 2시간 교반하여 반응시켰다. 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사물을 PLC(전개용매, 디메틸클로라이드:메탄올 = 15:1)로 분리하여 5-클로로-2-플루오로-4-((6-(3-플루오로페닐)-4-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드(2.0 mg)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.70 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.53 (q, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.62 (br, 1H), 3.80 (br, 4H), 3.07 (t, 4H)
실시예 73: 5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((6'-(3- 플루오로페닐 )-[3,4'- 비피리딘 ]-3'-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00077
터트-부틸 ((5-클로로-4-((6'-클로로-[3,4'-비피리딘]-3'-일)옥시)-2-플루오로페닐)술폰일)(티아졸-2-일)카바메이트 20 mg(0.03 mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드 3 mL에 녹인 후 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 7 mg(0.05 mmol)를 넣어 주고 Pd(PPh3)4 3.8 mg(10 mol%), Na2CO3 10.6 mg(0.10 mmol)를 넣고 H2O 1 mL를 넣었다. Microwave 반응기로 120℃에서 10분간 반응시켰다. 반응이 종료되면 용매를 제거하고 에틸아세테이트로 희석하여 유기층을 분리하여 포화 염화나트륨으로 씻어내었다. 유기층을 모아 수분을 황산마그네슘로 제거하고 감압 농축하여 잔사물을 컬럼 크로마토그래피(전개용매, 헥산:에틸아세테이트 = 3:1)로 분리하여 표제 화합물 5 mg(수율 27%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 8.88 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.21 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.71 (s, 1H)
실시예 74: 5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((6'-(3- 플루오로페닐 )-[3,4'- 비피리딘 ]-3'-일) 옥시 )-N-(티아졸-4-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00078
터트-부틸 ((5-클로로-4-((6'-클로로-[3,4'-비피리딘]-3'-일)옥시)-2-플루오로페닐)설포닐)(티아졸-4-일)카바메이트 20 mg(0.03 mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드 3 mL에 녹인 후 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 7 mg(0.05 mmol)를 넣어 주고 Pd(PPh3)4 3.8 mg(10 mol%), Na2CO3 10.6 mg(0.10 mmol)를 넣고 H2O 1 mL를 넣었다. Microwave 반응기로 120℃에서 10분간 반응시켰다. 반응이 종료되면 용매를 제거하고 에틸아세테이트로 희석하여 유기층을 분리하여 포화 염화나트륨으로 씻어내었다. 유기층을 모아 수분을 황산마그네슘로 제거하고 감압 농축하여 잔사물을 컬럼 크로마토그래피(전개용매, 헥산:에틸아세테이트 = 3:1)로 분리하여 표제 화합물 5 mg(수율 27%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 8.82 (m, 1H), 8.72 (m, 1H), 8.54 (m, 2H), 8.13 (m, 2H), 7.92 (m, 3H), 7.62 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.82 (d, 1H)
실시예 75: 5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((2''- 플루오로 -[3,4':2',4''- 터피리딘 ]-5'-일) 옥시 )-N-(티아졸-4-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00079
상기 실시예 74에서 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 (2-플루오로피리딘-4-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 74와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 16 mg(수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500MHz) δ 8.82 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.32 (m, 2H), 8.15 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.89 (d, 1H)
실시예 76: 5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((6-(3- 플루오로페닐 )-4-(피리미딘-5-일)피리딘-3-일) 옥시 )-N-(티아졸-4-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00080
터트-부틸 ((5-클로로-4-((6-클로로-4-(피리미딘-5-일)피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카바메이트 20 mg(0.03 mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드 3 mL에 녹인 후 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 7 mg(0.05 mmol)를 넣어 주고 Pd(PPh3)4 3.8 mg(10 mol%), Na2CO3 10.6 mg(0.10 mmol)를 넣고 H2O 1 mL를 넣었다. Microwave 반응기로 120℃에서 10분간 반응시켰다. 반응이 종료되면 용매를 제거하고 에틸아세테이트로 희석하여 유기층을 분리하여 포화 염화나트륨으로 씻어내었다. 유기층을 모아 수분을 황산마그네슘로 제거하고 감압 농축하여 잔사물을 컬럼 크로마토그래피(전개용매, 헥산:에틸아세테이트 = 3:1)로 분리하여 표제 화합물 5 mg(수율 27%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 9.17 (s, 1H), 9.11 (m, 2H), 8.74 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.93 (m, 3H), 7.52 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.95 (d, 1H)
실시예 77: 5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((2'- 플루오로 -4-(피리미딘-5-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일) 옥시 )-N-(티아졸-4-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00081
상기 실시예 76에서 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 (2-플루오로피리딘-4-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 76과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 16 mg(수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500MHz) δ 9.19 (s, 1H), 9.14 (s, 2H, 8.74 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.05 (m, 2H)
실시예 78: 5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((6-(3- 플루오로페닐 )-4-(1H- 피라졸 -4-일)피리딘-3-일) 옥시 )-N-(티아졸-4-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00082
5-클로로-4-((6-클로로-4-(1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드 13.9 mg(0.03 mmol)을 1,4-디옥산 1 mL에 녹인 후 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 6.3 mg(0.05 mmol)를 넣어 주고 Pd(PPh3)4 3.5 mg(10 mol%), K2CO3 12.4 mg(0.09 mmol)를 넣고 H2O 0.2 mL를 넣었다. Microwave 반응기로 150℃에서 20분간 반응시켰다. 반응이 종료되면 용매를 제거하고 에틸아세테이트로 희석하여 유기층을 분리하여 포화 염화나트륨으로 씻어내었다. 유기층을 모아 수분을 황산마그네슘로 제거하고 감압 농축하여 잔사물을 컬럼 크로마토그래피(전개용매, 디메틸클로라이드:메탄올 = 15:1)로 분리하여 표제 화합물 3.2 mg(수율 19.7%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 6.73 (1H), 7.05 (1H), 7.19 (1H), 7.51 (1H), 7.85 (1H), 7.91 (1H), 8.00 (1H), 8.23 (3H), 8.39 (1H), 7.81 (1H)
실시예 79: 5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((2'- 플루오로 -6-(3- 플루오로페닐 )-[4,4'-비피리딘]-3-일) 옥시 )-N-(티아졸-4-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00083
터트-부틸 ((5-클로로-4-((6-클로로-2'-플루오로-[4,4'-비피리딘]-3-일)옥시)-2-플루오로페닐)술폰일)(티아졸-4-일)카바메이트 20 mg(0.03 mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드 3 mL에 녹인 후 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 6.8 mg(0.05 mmol)를 넣어 주고 Pd(PPh3)4 3.7 mg(10 mol%), Na2CO3 10 mg(0.10 mmol)를 넣고 H2O 1 mL를 넣었다. Microwave 반응기로 120℃에서 10분간 반응시켰다. 반응이 종료되면 용매를 제거하고 에틸아세테이트로 희석하여 유기층을 분리하여 포화 염화나트륨으로 씻어내었다. 유기층을 모아 수분을 황산마그네슘로 제거하고 감압 농축하여 잔사물을 컬럼 크로마토그래피(전개용매, 헥산:에틸아세테이트 = 3:1)로 분리하여 표제 화합물 5 mg(수율 27%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 8.72 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.87 (m, 3H), 7.57 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.87 (d, 1H)
실시예 80: 5- 클로로 -4-((6-(3,4- 디플루오로페닐 )-2'- 플루오로 -[4,4'- 비피리딘 ]-3-일) 옥시 )-2- 플루오로 -N-(티아졸-4-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00084
상기 실시예 79에서 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 (3,4-플루오로페닐)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 79와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 16 mg(수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500MHz) δ 8.72 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.11 (m, 2H), 7.91 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.88 (d, 1H)
실시예 81: 5- 클로로 -4-((6'-(5- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-[3,4'- 비피리딘 ]-3'-일) 옥시 )-2- 플루오로 -N-(티아졸-4-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00085
상기 실시예 74에서 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 (5-클로로-2-플루오로페닐)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 74와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 16 mg(수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500MHz) δ 8.96 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.12 (m, 4H), 7.70 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 6.98 (d, 1H)
실시예 82: 5- 클로로 -4-((6'-(3,4- 디플루오로페닐 )-[3,4'- 비피리딘 ]-3'-일)옥시)-2- 플루오로 -N-(티아졸-4-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00086
상기 실시예 74에서 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 (3,4-플루오로페닐)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 74와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 16 mg(수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500MHz) δ 8.82 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.11 (m, 3H), 7.94 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.80 (d, 1H)
실시예 83: 3- 시아노 -4-((6-(3- 플루오로페닐 )-4-(1H- 피라졸 -4-일)피리딘-3-일) 옥시 )-N-(티아졸-4-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00087
4-((6-클로로-4-(1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드 25.0 mg(0.05 mmol)을 1,4-디옥산 1.5 mL에 녹인 후 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 10.5 mg(0.08 mmol)를 넣어 주고 Pd(PPh3)4 5.8 mg(10 mol%), K2CO3 20.7 mg(0.15 mmol)를 넣고 H2O 0.3 mL를 넣었다. Microwave 반응기로 150℃에서 20분간 반응시켰다. 반응이 종료되면 용매를 제거하고 에틸아세테이트로 희석하여 유기층을 분리하여 포화 염화나트륨으로 씻어내었다. 유기층을 모아 수분을 황산마그네슘로 제거하고 감압 농축하여 잔사물을 컬럼 크로마토그래피(전개용매, 헥산:에틸아세테이트 = 1:1)로 분리하여 표제 화합물 9.0 mg(수율 31.9%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 6.92 (1H), 7.07 (1H), 7.19 (1H), 7.53 (1H), 7.86 (1H), 7.92 (2H), 8.26 (4H), 8.49 (1H), 8.71 (1H)
실시예 84: 3- 시아노 -4-((6'-(3- 플루오로페닐 )-[3,4'- 비피리딘 ]-3'-일) 옥시 )-N-(티아졸-4-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00088
터트-부틸 ((4-((6'-클로로-[3,4'-비피리딘]-3'-일)옥시)-3-시아노페닐)술폰일)(티아졸-4-일)카바메이트 10 mg(0.03 mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드 3 mL에 녹인 후 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 3.7 mg(0.03 mmol)를 넣어 주고 Pd(PPh3)4 2 mg(10 mol%), Na2CO3 5.6 mg(0.05 mmol)를 넣고 H2O 1 mL를 넣었다. Microwave 반응기로 120℃에서 10분간 반응시켰다. 반응이 종료되면 용매를 제거하고 에틸아세테이트로 희석하여 유기층을 분리하여 포화 염화나트륨으로 씻어내었다. 유기층을 모아 수분을 황산마그네슘로 제거하고 감압 농축하여 잔사물을 컬럼 크로마토그래피(전개용매, 헥산:에틸아세테이트 = 3:1)로 분리하여 표제 화합물 5 mg(수율 27%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 8.79 (s, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.13 (m, 3H), 7.91 (m, 3H), 7.51 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.95 (d, 1H)
실시예 85: 3- 시아노 -4-((6'-(3,4- 디플루오로페닐 )-[3,4'- 비피리딘 ]-3'-일)옥시)-N-(티아졸-4-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00089
상기 실시예 84에서 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 (3,4-플루오로페닐)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 84와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 16 mg(수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500MHz) δ 8.78 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.12 (m, 4H), 7.99 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.93 (d, 1H)
실시예 86: 3- 시아노 -4-((6'-(3- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-[3,4'-비피리딘]-3'-일) 옥시 )-N-(티아졸-4-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00090
상기 실시예 84에서 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 (3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 84와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 16 mg(수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500MHz) δ 8.81 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 8.53 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.12 (m, 4H), 7.88 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.01 (m, 2H)
실시예 87: 2,5- 디플루오로 -4-((6'-(3- 플루오로페닐 )-[3,4'- 비피리딘 ]-3'-일) 옥시 )-N-(티아졸-4-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00091
터트-부틸 ((4-((6'-클로로-[3,4'-비피리딘]-3'-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)술폰일)(티아졸-4-일)카바메이트 10 mg(0.03 mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드 3 mL에 녹인 후 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 3.7 mg(0.03 mmol)를 넣어 주고 Pd(PPh3)4 2 mg(10 mol%), Na2CO3 5.5 mg(0.05 mmol)를 넣고 H2O 1 mL를 넣었다. Microwave 반응기로 120℃에서 10분간 반응시켰다. 반응이 종료되면 용매를 제거하고 에틸아세테이트로 희석하여 유기층을 분리하여 포화 염화나트륨으로 씻어내었다. 유기층을 모아 수분을 황산마그네슘로 제거하고 감압 농축하여 잔사물을 컬럼 크로마토그래피(전개용매, 헥산:에틸아세테이트 = 3:1)로 분리하여 표제 화합물 5 mg(수율 27%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 8.81 (m, 1H), 8.73 (m, 1H), 8.54 (m, 2H), 8.12 (m, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.94 (m, 1H)
실시예 88: 4-((6'-(3,4- 디플루오로페닐 )-[3,4'- 비피리딘 ]-3'-일) 옥시 )-2,5-디플루오로-N-(티아졸-4-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00092
상기 실시예 87에서 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 (3,4-플루오로페닐)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 87과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 16 mg(수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500MHz) δ 8.81 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.54 (m, 2H), 8.12 (m, 3H), 7.93 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.91 (m, 1H)
실시예 89: 2,5- 디플루오로 -4-((6'-(3- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-[3,4'-비피리딘]-3'-일) 옥시 )-N-(티아졸-4-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00093
상기 실시예 87에서 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 (3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 87과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 16 mg(수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500MHz) δ 8.83 (m, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.56 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.12 (m, 3H), 7.81 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 6.96 (m, 2H)
실시예 90: 3- 시아노 -4-((6-(4- 플루오로페닐 )-4-(1H- 피라졸 -4-일)피리딘-3-일) 옥시 )-N-(티아졸-4-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00094
상기 실시예 83에서 4-((6-클로로-4-(1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드와 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 4-((6-클로로-4-(1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드와 (4-플루오로페닐)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 83과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 5.5 mg(수율 29.5%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 6.91 (1H), 7.05 (1H), 7.24 (2H), 7.92 (1H), 8.12 (3H), 8.24 (3H), 8.47 (1H), 8.70 (1H)
실시예 91: 3- 시아노 -4-((6-(3,4- 디플루오로페닐 )-4-(1H- 피라졸 -4-일)피리딘-3-일) 옥시 )-N-(티아졸-4-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00095
상기 실시예 83에서 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 (3,4-디플루오로페닐)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 83과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 5.7 mg(수율 29.5%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 6.91 (1H), 7.06 (1H), 7.40 (1H), 7.94 (2H), 8.07 (1H), 8.23 (4H), 8.49 (1H), 8.71 (1H)
실시예 92: 3- 시아노 -4-((6-(3- 플루오로페닐 )-4-(피리미딘-5-일)피리딘-3-일) 옥시 )-N-(티아졸-4-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00096
터트-부틸 ((4-((6-클로로-4-(피리미딘-5-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노페닐)술폰일)(티아졸-4-일)카바메이트 10 mg(0.02 mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드 3 mL에 녹인 후 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 3.7 mg(0.03 mmol)를 넣어 주고 Pd(PPh3)4 2 mg(10 mol%), Na2CO3 5.5 mg(0.05 mmol)를 넣고 H2O 1 mL를 넣었다. Microwave 반응기로 120℃에서 10분간 반응시켰다. 반응이 종료되면 용매를 제거하고 에틸아세테이트로 희석하여 유기층을 분리하여 포화 염화나트륨으로 씻어내었다. 유기층을 모아 수분을 황산마그네슘로 제거하고 감압 농축하여 잔사물을 컬럼 크로마토그래피(전개용매, 헥산:에틸아세테이트 = 3:1)로 분리하여 표제 화합물 5 mg(수율 27%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 9.15 (s, 1H), 9.08 (s, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.05 (m, 2H)
실시예 93: 3- 시아노 -4-((6-(3,4- 디플루오로페닐 )-4-(피리미딘-5-일)피리딘-3-일) 옥시 )-N-(티아졸-4-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00097
상기 실시예 92에서 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 (3,4-플루오로페닐)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 92와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 16 mg(수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500MHz) δ 9.16 (s, 1H), 9.08 (s, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.05 (m, 2H)
실시예 94: 3- 시아노 -4-((6-(3- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-4-(피리미딘-5-일)피리딘-3-일) 옥시 )-N-(티아졸-4-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00098
상기 실시예 92에서 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 (3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 92와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 16 mg(수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500MHz) δ 9.17 (s, 1H), 9.10 (s, 2H), 8.73 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.19 (m, 3H), 7.94 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.09 (m, 2H)
실시예 95: 2,5-디플루오로-4-((6-(3-플루오로페닐)-4-(피리미딘-5-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00099
터트-부틸 ((4-((6-클로로-4-(피리미딘-5-일)피리딘-3-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)술폰일)(티아졸-4-일)카바메이트 10 mg(0.02 mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드 3 mL에 녹인 후 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 3.6 mg(0.03 mmol)를 넣어 주고 Pd(PPh3)4 2 mg(10 mol%), Na2CO3 5.4 mg(0.05 mmol)를 넣고 H2O 1 mL를 넣었다. Microwave 반응기로 120℃에서 10분간 반응시켰다. 반응이 종료되면 용매를 제거하고 에틸아세테이트로 희석하여 유기층을 분리하여 포화 염화나트륨으로 씻어내었다. 유기층을 모아 수분을 황산마그네슘로 제거하고 감압 농축하여 잔사물을 컬럼 크로마토그래피(전개용매, 헥산:에틸아세테이트 = 3:1)로 분리하여 표제 화합물 5 mg(수율 27%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 9.18 (s, 1H), 9.10 (s, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.01 (s, 1H)
실시예 96: 4-((6-(3,4- 디플루오로페닐 )-4-(피리미딘-5-일)피리딘-3-일) 옥시 )-2,5- 디플루오로 -N-(티아졸-4-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00100
상기 실시예 95에서 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 (3,4-디플루오로페닐)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 95과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 16 mg(수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500MHz) δ 9.18 (s, 1H), 9.10 (s, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.01 (s, 1H)
실시예 97: 2,5- 디플루오로 -4-((6-(3- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-4-(피리미딘-5-일)피리딘-3-일) 옥시 )-N-(티아졸-4-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00101
상기 실시예 95에서 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 (3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 95와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 16 mg(수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500MHz) δ 9.19 (s, 1H), 9.12 (s, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.14 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.02 (s, 1H)
실시예 98: 5- 클로로 -4-((6-(3,4- 디플루오로페닐 )-4-(1H- 피라졸 -4-일)피리딘-3-일) 옥시 )-2- 플루오로 -N-(티아졸-4-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00102
5-클로로-4-((6-클로로-4-(1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드 15.0 mg(0.03 mmol)을 1,4-디옥산 1.5 mL에 녹인 후 (3,4-디플루오로페닐)보로닉 애시드 7.1 mg(0.05 mmol)를 넣어 주고 Pd(PPh3)4 3.5 mg(10 mol%), K2CO3 12.4 mg(0.09 mmol)를 넣고 H2O 0.3 mL를 넣었다. Microwave 반응기로 150℃에서 30분간 반응시켰다. 반응이 종료되면 용매를 제거하고 에틸아세테이트로 희석하여 유기층을 분리하여 포화 염화나트륨으로 씻어내었다. 유기층을 모아 수분을 황산마그네슘로 제거하고 감압 농축하여 잔사물을 컬럼 크로마토그래피(전개용매, 디메틸클로라이드:메탄올 = 20:1)로 분리하여 표제 화합물 9.0 mg(수율 31.9%)을 얻었다
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz) δ 8.86 (1H), 8.59 (1H), 8.35 (1H), 8.04 (2H), 7.88 (3H), 7.37 (1H), 7.17 (1H), 6.31 (1H)
실시예 99: 5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((6'-(3- 플루오로페닐 )-5-( 피롤리딘 -1-일)-[3,4'- 비피리딘 ]-3'-일) 옥시 )-N-(티아졸-4-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00103
5-클로로-2-플루오로-4-((6-(3-플루오로페닐)-4-아이오도피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드 30 mg(0.05 mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드 0.9 mL에 녹인 후 (5-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)보로닉 애시드 13.2 mg(0.05 mmol)를 넣어 주고 Pd(PPh3)4 5.3 mg(10 mol%), Na2CO3 14.5 mg(0.15 mmol)를 넣고 H2O 0.1 mL를 넣었다. Microwave 반응기로 120℃에서 10분간 반응시켰다. 반응이 종료되면 용매를 제거하고 에틸아세테이트로 희석하여 유기층을 분리하여 포화 염화나트륨으로 씻어내었다. 유기층을 모아 수분을 황산마그네슘로 제거하고 감압 농축하여 잔사물을 컬럼 크로마토그래피(전개용매, 헥산:에틸아세테이트 = 1:2)로 분리하여 표제 화합물 5.0 mg(수율 17.5%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 8.71 (1H), 8.70 (1H), 8.56 (1H), 8.08 (1H), 7.87 (4H), 7.51 (1H), 7.19 (1H), 7.12 (1H), 6.97 (1H), 6.73 (1H), 2.00 (4H)
실시예 100: 5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((6-(3- 플루오로페닐 )-4-(1-(피리딘-3-일)-1H- 이미다졸 -4-일)피리딘-3-일) 옥시 )-N-(티아졸-4-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00104
상기 실시예 99에서 (5-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)보로닉 애시드 대신 3-(4-(4,4,5,5,-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리딘을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 99와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.0 mg(수율 10.5%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 8.30 (1H), 8.11 (1H), 7.78 (3H), 7.67 (3H), 7.56 (3H), 7.45 (1H), 7.11 (1H)
실시예 101: 5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((6-(3- 플루오로페닐 )-2'- 몰포리노 -[4,4'-비피리딘]-3-일) 옥시 )-N-(티아졸-4-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00105
상기 실시예 99에서 (5-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)보로닉 애시드 대신 (2-몰폴리노피리딘-4-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 99와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.5 mg(수율 15.4%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 8.71 (1H), 8.56 (1H), 8.11 (1H), 8.06 (1H), 7.92 (1H), 7.87 (2H), 7.53 (1H), 7.20 (1H), 6.94 (2H), 6.86 (1H), 6.72 (1H), 3.75 (4H), 3.46 (4H)
실시예 102: 5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((6-(3- 플루오로페닐 )-2'-(피페리딘-1-일)-[4,4'- 비피리딘 ]-3-일) 옥시 )-N-(티아졸-4-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00106
상기 실시예 99에서 (5-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)보로닉 애시드 대신 (2-(피페리딘-1-일)피리딘-4-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 99와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.8 mg(수율 16.4%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 8.71 (1H), 8.55 (1H), 8.05 (2H), 7.91 (1H), 7.87 (2H), 7.52 (1H), 7.20 (1H), 6.94 (1H), 6.87 (1H), 6.77 (1H), 6.72 (1H), 3.49 (4H), 1.65 (2H), 1.56 (4H)
실시예 103: 3- 시아노 -4-((2'- 플루오로 -6-( 퓨란 -3-일)-[2,3- 비피리딘 ]-5-일)옥시)-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00107
상기 실시예 5에서 4-((6-클로로-4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드와 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 4-((6-클로로-2-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드와 (2-플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 2.5 mg(수율 22.1%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz) δ 6.87 (1H), 7.18 (2H), 7.28 (1H), 7.56 (1H), 7.89 (2H), 7.99 (1H), 7.28 (2H), 8.34 (1H), 8.70 (1H)
실시예 104: 3- 시아노 -4-((6'- 플루오로 -6-( 퓨란 -3-일)-[2,3'- 비피리딘 ]-5-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00108
상기 실시예 5에서 4-((6-클로로-4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드와 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 4-((6-클로로-2-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드와 (6-플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 2.5 mg(수율 11.0%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 6.86 (1H), 7.10 (1H), 7.20 (1H), 7.28 (1H), 7.34 (1H), 7.81 (1H), 7.92 (1H), 7.96 (1H), 8.08 (1H), 8.28 (2H), 8.77 (1H), 9.10 (1H)
실시예 105: 3- 시아노 -4-((6-( 퓨란 -3-일)-[2,3'- 비피리딘 ]-5-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00109
상기 실시예 5에서 4-((6-클로로-4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드와 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 4-((6-클로로-2-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드와 (피리딘-3-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 2.5 mg(수율 11.5%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 6.73 (1H), 7.04 (1H), 7.11 (1H), 7.21 (1H), 7.59 (2H), 7.71 (1H), 7.95 (1H), 8.05 (1H), 8.19 (1H), 8.30 (1H), 8.61 (2H), 9.31 (1H)
실시예 106: 3- 시아노 -4-((2-( 퓨란 -3-일)-6-(피리미딘-5-일)피리딘-3-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00110
상기 실시예 5에서 4-((6-클로로-4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드와 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 4-((6-클로로-2-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드와 (피리미딘-5-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 2.4 mg(수율 11.0%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz) δ 6.74 (1H), 7.08 (1H), 7.12 (1H), 7.22 (1H), 7.60 (1H), 7.73 (1H), 8.00 (1H), 8.06 (1H), 8.22 (1H), 8.31 (1H), 9.22 (1H), 9.52 (2H)
실시예 107: 3- 시아노 -4-((2'- 플루오로 -6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-[2,4'- 비피리딘 ]-5-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00111
상기 실시예 5에서 4-((6-클로로-4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드와 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 4-((6-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드와 (2-플루오로피리딘-4-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 2.0 mg(수율 15.2%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz) δ 4.10 (3H), 6.61 (1H), 6.88 (1H), 7.15 (1H), 7.29 (1H), 7.47 (1H), 7.92 (2H), 8.12 (2H), 8.23 (1H), 8.39 (2H), 12.88 (1H)
실시예 108: 3- 시아노 -4-((6-(2- 플루오로페닐 )-2-( 퓨란 -3-일)피리딘-3-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00112
상기 실시예 5에서 4-((6-클로로-4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드와 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 4-((6-클로로-2-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드와 (2-플루오로페닐)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.0 mg(수율 13.2%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz) δ 6.86 (1H), 7.14 (2H), 7.28 (1H), 7.37 (2H), 7.52 (1H), 7.79 (2H), 7.86 (1H), 7.98 (1H), 8.10 (1H), 8.30 (2H)
실시예 109: 3- 시아노 -4-((6-(4- 플루오로페닐 )-2-( 퓨란 -3-일)피리딘-3-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00113
상기 실시예 5에서 4-((6-클로로-4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드와 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 4-((6-클로로-2-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드와 (4-플루오로페닐)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.5 mg(수율 19.7%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz) δ 6.86 (1H), 7.08 (1H), 7.16 (1H), 7.27 (1H), 7.34 (2H), 7.80 (1H), 7.86 (1H), 7.97 (2H), 8.25 (4H)
실시예 110: 3- 시아노 -4-((6-(3- 플루오로페닐 )-2-( 퓨란 -3-일)피리딘-3-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00114
상기 실시예 5에서 4-((6-클로로-4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드와 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 4-((6-클로로-2-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드와 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.3 mg(수율 18.9%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz) δ 6.86 (1H), 7.10 (1H), 7.19 (1H), 7.28 (2H), 7.56 (1H), 7.80 (1H), 7.87 (1H), 7.96 (1H), 8.04 (3H), 8.27 (2H)
실시예 111: 3- 시아노 -4-((6-( 퓨란 -3-일)-[2,4'- 비피리딘 ] -5-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00115
상기 실시예 5에서 4-((6-클로로-4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드와 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 4-((6-클로로-2-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드와 (피리딘-4-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 2.5 mg(수율 11.3%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 6.76 (1H), 7.08 (1H), 7.13 (1H), 7.24 (1H), 7.61 (1H), 7.73 (1H), 8.05 (2H), 8.21 (3H), 8.32 (1H), 8.68 (2H)
실시예 112: 3- 시아노 -4-((2'- 플루오로 -6-( 퓨란 -3-일)-[2,4'- 비피리딘 ]-5-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00116
상기 실시예 5에서 4-((6-클로로-4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드와 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 4-((6-클로로-2-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드와 (2-플루오로피리딘-4-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 2.5 mg(수율 11.0%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 6.75 (1H), 7.09 (1H), 7.13 (1H), 7.24 (1H), 7.61 (1H), 7.72 (1H), 7.85 (1H), 7.94 (3H), 8.23 (1H), 8.33 (1H)
실시예 113: 3- 시아노 -4-((2-( 퓨란 -3-일)-6-(티오펜-3-일)피리딘-3-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00117
상기 실시예 5에서 4-((6-클로로-4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드와 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 4-((6-클로로-2-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드와 (티오펜-3-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.0 mg(수율 13.4%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 6.75 (1H), 6.95 (1H), 7.14 (1H), 7.52 (1H), 7.56 (1H) 7.61 (1H), 7.76 (1H), 7.80 (1H), 8.01 (1H), 8.11 (2H), 8.30 (1H)
실시예 114: 3- 시아노 -4-((2,6- 디(퓨란-3-일)피리딘 -3-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00118
상기 실시예 5에서 4-((6-클로로-4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드와 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 4-((6-클로로-2-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드와 (퓨란-3-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.2 mg(수율 14.8%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 6.71 (1H), 6.92 (1H), 7.05 (1H), 7.09 (1H), 7.12 (1H), 7.58 (4H), 8.01 (1H), 8.09 (1H), 8.20 (1H), 8.27 (1H)
실시예 115: 3- 시아노 -4-((6'- 플루오로 -6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-[2,3'- 비피리딘 ]-5-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00119
상기 실시예 5에서 4-((6-클로로-4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드와 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 4-((6-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드와 (6-플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 2.4 mg(수율 18.2%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 4.11 (3H), 6.69 (1H), 6.76 (1H), 7.02 (1H), 7.13 (1H), 7.23 (1H), 7.44 (1H), 7.89 (1H), 8.00 (1H), 8.11 (1H), 8.20 (1H), 8.68 (1H), 8.98 (1H)
실시예 116: 3- 시아노 -4-((2'- 플루오로 -6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-[2,3'- 비피리딘 ]-5-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112013093076216-pat00120
상기 실시예 5에서 4-((6-클로로-4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드와 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 4-((6-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드와 (2-플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 1.9 mg(수율 13.7%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 4.10 (3H), 6.71 (1H), 6.76 (1H), 7.05 (1H), 7.13 (1H), 7.45 (1H), 7.51 (1H), 7.90 (1H), 8.02 (1H), 8.08 (1H), 8.22 (1H), 8.32 (1H), 8.65 (1H),
실시예 117: 3- 시아노 -4-((6-(3- 플루오로페닐 )-2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)피리딘-3-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112013093076216-pat00121
상기 실시예 5에서 4-((6-클로로-4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드와 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 4-((6-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드와 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 1.5 mg(수율 17.6%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 4.12 (3H), 6.68 (1H), 6.76 (1H), 6.99 (1H), 7.13 (1H), 7.20 (1H), 7.44 (1H), 7.53 (1H), 7.89 (2H), 7.96 (1H), 7.99 (1H), 8.08 (1H), 8.20 (1H)
실시예 118: 3- 시아노 -4-((6-(2- 플루오로페닐 )-2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)피리딘-3-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112013093076216-pat00122
상기 실시예 5에서 4-((6-클로로-4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드와 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 4-((6-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드와 (2-플루오로페닐)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 1.3 mg(수율 15.3%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 4.09 (3H), 6.68 (1H), 6.75 (1H), 7.01 (1H), 7.13 (1H), 7.28 (1H), 7.35 (1H), 7.43 (1H), 7.85 (1H), 8.00 (3H), 8.20 (1H)
실시예 119: 3- 시아노 -4-((2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-6-(티오펜-3-일)피리딘-3-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112013093076216-pat00123
상기 실시예 5에서 4-((6-클로로-4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드와 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 4-((6-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드와 (티오펜-3-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.5 mg(수율 20.4%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz) δ 4.09 (3H), 6.53 (1H), 6.80 (1H), 7.02 (1H), 7.22 (1H), 7.43 (1H), 7.70 (1H), 7.82 (1H), 7.89 (1H), 7.97 (1H), 8.05 (1H), 8.18 (1H), 8.31 (1H)
실시예 120: 3- 시아노 -4-((6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)피리딘-3-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00124
상기 실시예 5에서 4-((6-클로로-4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드와 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 4-((6-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드와 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 2.5 mg(수율 11.4%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 3.97 (3H), 4.09 (3H), 6.61 (1H), 6.73 (1H), 6.92 (1H), 7.12 (1H), 7.76 (1H), 7.97 (1H), 8.07 (1H), 8.17 (1H), 8.25 (1H)
실시예 121: 3- 시아노 -4-((6-( 이소옥사졸 -4-일)-2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)피리딘-3-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00125
상기 실시예 5에서 4-((6-클로로-4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드와 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 4-((6-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드와 (이소옥사졸-4-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.0 mg(수율 14.0%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 3.90 (3H), 6.48 (1H), 6.75 (1H), 6.89 (1H), 7.12 (1H), 7.40 (1H), 7.64 (1H), 7.79 (1H), 7.96 (1H), 8.13 (1H), 8.84 (1H), 9.08 (1H)
실시예 122: 3- 시아노 -4-((6-(3- 플루오로페닐 )-2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)피리딘-3-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00126
4-((6-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드 10 mg(0.02 mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드 3 mL에 녹인 후 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 4.4 mg(0.03 mmol)를 넣어 주고 Pd(PPh3)4 2.4 mg(10 mol%), Na2CO3 6.7 mg(0.63 mmol)를 넣고 H2O 1 mL를 넣었다. Microwave 반응기로 120℃에서 10분간 반응시켰다. 반응이 종료되면 용매를 제거하고 에틸아세테이트로 희석하여 유기층을 분리하여 포화 염화나트륨으로 씻어내었다. 유기층을 모아 수분을 황산마그네슘로 제거하고 감압 농축하여 잔사물을 컬럼 크로마토그래피(전개용매, 헥산:에틸아세테이트 = 3:1)로 분리하여 표제 화합물 5 mg(수율 45%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 8.30 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 3.92 (s, 3H)
실시예 123: 3- 시아노 -4-((2'- 플루오로 -6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-[2,3'- 비피리딘 ]-5-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00127
상기 실시예 122에서 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 (2-플루오로페닐-4-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 122와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 5 mg(수율 45%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500MHz) δ 8.79 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.30 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.92 (s, 3H)
실시예 124: 3- 시아노 -4-((6'- 플루오로 -6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-[2,3'- 비피리딘 ]-5-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00128
상기 실시예 122에서 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 (6-플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 122와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 5 mg(수율 45%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500MHz) δ 8.99 (s, 1H), 8.76 (m, 1H), 8.30 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.68 (m, 5H), 7.59 (m, 3H), 7.25 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 3.94 (s, 3H)
실시예 125: 3- 시아노 -4-((2'- 플루오로 -6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-[2,4'- 비피리딘 ]-5-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아미드
Figure 112013093076216-pat00129
상기 실시예 122에서 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 (2-플루오로피리딘-4-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 122와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 5 mg(수율 45%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500MHz) δ 8.36 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 3.96 (s, 3H)
실시예 126: 3- 시아노 -4-((2',6'- 디플루오로 -6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-[2,3'-비피리딘]-5-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아미드
Figure 112013093076216-pat00130
상기 실시예 122에서 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 (2,6-디플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 122와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 5 mg(수율 45%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500MHz) δ 8.86 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 3.92 (s, 3H)
실시예 127: 3- 시아노 -4-((2',6'- 디플루오로 -6-( 퓨란 -3-일)-[2,3'- 비피리딘 ]-5-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00131
상기 실시예 5에서 4-((6-클로로-4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드와 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 4-((6-클로로-2-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드와 (2,6-디플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 17.4 mg(수율 29.7%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 6.75 (1H), 6.76 (1H), 7.13 (1H), 7.18 (2H), 7.58 (1H), 7.71 (1H), 7.86 (1H), 7.05 (1H), 8.18 (1H), 8.30 (1H), 8.87 (1H)
실시예 128: 3- 시아노 -4-((2',6'- 디플루오로 -6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-[2,3'-비피리딘]-5-일) 옥시 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00132
상기 실시예 5에서 4-((6-클로로-4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드와 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 4-((6-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드와 (2,6-디플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 12.0 mg(수율 34.3%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 4.09 (3H), 6.70 (1H), 6.76 (1H), 7.04 (1H), 7.13 (1H), 7.18 (1H), 7.44 (1H), 7.89 (1H), 8.01 (2H), 8.21 (1H), 8.75 (1H)
실시예 129: 5- 클로로 -4-((2',6'- 플루오로 -6-( 퓨란 -3-일)-[2,3'- 비피리딘 ]-5-일) 옥시 )-2- 플루오로 -N-(티아졸-4-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00133
상기 실시예 5에서 4-((6-클로로-4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드와 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 터트-부틸 ((5-클로로-4-((6-클로로-2-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카바메이트와 (2,6-디플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.4 mg(수율 22.8%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 6.92 (1H), 7.08 (1H), 7.17 (2H), 7.57 (2H), 7.82 (1H), 8.05 (1H), 8.18 (1H), 8.74 (1H), 8.86 (1H)
실시예 130: 5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((6'- 플루오로 -6-( 퓨란 -3-일)-[2,3'- 비피리딘 ]-5-일) 옥시 )-N-(티아졸-4-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00134
상기 실시예 5에서 4-((6-클로로-4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드와 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 터트-부틸 ((5-클로로-4-((6-클로로-2-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카바메이트와 (6-플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.5 mg(수율 24.2%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 6.88 (1H), 7.78 (1H), 7.21 (2H), 7.58 (2H), 7.86 (1H), 7.05 (1H), 8.17 (1H), 8.71 (2H), 8.94 (1H)
실시예 131: 5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((6-(4- 플루오로페닐 )-2-( 퓨란 -3-일)피리딘-3-일) 옥시 )-N-(티아졸-4-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00135
상기 실시예 5에서 4-((6-클로로-4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드와 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 터트-부틸 ((5-클로로-4-((6-클로로-2-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카바메이트와 (4-플루오로페닐)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 5.7 mg(수율 30.6%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 6.79 (1H), 7.06 (1H), 7.21 (3H), 7.55 (2H), 7.80 (1H), 8.03 (1H), 8.14 (3H), 8.75 (1H)
실시예 132: 5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((2'- 플루오로 -6-( 퓨란 -3-일)-[2,4'- 비피리딘 ]-5-일) 옥시 )-N-(티아졸-4-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00136
상기 실시예 5에서 4-((6-클로로-4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드와 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 터트-부틸 ((5-클로로-4-((6-클로로-2-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카바메이트와 (2-플루오로피리딘-4-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.1 mg(수율 22.0%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 6.99 (1H), 7.09 (1H), 7.25 (1H), 7.55 (1H), 7.61 (1H), 7.83 (1H), 7.98 (1H), 8.07 (2H), 8.23 (1H), 8.32 (1H), 8.74 (1H)
실시예 133: 5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((6-(2- 플루오로페닐 )-2-( 퓨란 -3-일)피리딘-3-일) 옥시 )-N-(티아졸-4-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00137
상기 실시예 5에서 4-((6-클로로-4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드와 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 터트-부틸 ((5-클로로-4-((6-클로로-2-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카바메이트와 (2-플루오로페닐)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.0 mg(수율 21.5%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 6.86 (1H), 7.06 (1H), 7.16 (1H), 7.24 (1H), 7.34 (1H), 7.46 (1H), 7.55 (2H), 7.79 (1H), 8.04 (1H), 8.12 (2H), 8.74 (1H)
실시예 134: 5- 클로로 -4-((2',6'- 디플루오로 -6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-[2,3'-비피리딘]-5-일) 옥시 )-2- 플루오로 -N-(티아졸-4-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00138
상기 실시예 5에서 4-((6-클로로-4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드와 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 터트-부틸 ((5-클로로-4-((6-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카바메이트와 (2,6-디플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 6.0 mg(수율 41.4%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 4.11 (3H), 6.72 (1H), 6.94 (1H), 7.05 (1H), 7.17 (1H), 7.45 (1H), 7.74 (1H), 7.98 (2H), 8.74 (2H)
실시예 135: 5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((6-(4- 플루오로페닐 )-2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)피리딘-3-일) 옥시 )-N-(티아졸-4-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00139
상기 실시예 5에서 4-((6-클로로-4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드와 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 터트-부틸 ((5-클로로-4-((6-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카바메이트와 (4-플루오로페닐)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 6.0 mg(수율 42.8%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 4.14 (3H), 6.78 (1H), 6.82 (1H), 7.03 (1H), 7.23 (2H), 7.43 (1H), 7.69 (1H), 7.96 (2H), 8.14 (2H), 8.73 (1H)
실시예 136: 5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((6-(2- 플루오로페닐 )-2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)피리딘-3-일) 옥시 )-N-(티아졸-4-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00140
상기 실시예 5에서 4-((6-클로로-4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드와 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 터트-부틸 ((5-클로로-4-((6-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카바메이트와 (2-플루오로페닐)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 6.0 mg(수율 42.8%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 4.16 (3H), 6.77 (1H), 6.95 (1H), 7.28 (1H), 7.35 (1H), 7.48 (2H), 7.72 (1H), 7.84 (1H), 8.03 (2H), 8.19 (1H), 8.96 (1H)
실시예 137: 5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((6'- 플루오로 -6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-[2,3'- 비피리딘 ]-5-일) 옥시 )-N-(티아졸-4-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00141
상기 실시예 5에서 4-((6-클로로-4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드와 (3-플루오로페닐)보로닉 애시드 대신 터트-부틸 ((5-클로로-4-((6-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카바메이트와 (6-플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 6.0 mg(수율 42.8%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 4.14 (3H), 6.72 (1H), 6.90 (1H), 7.03 (1H), 7.22 (1H), 7.45 (1H), 7.96 (1H), 8.06 (1H), 8.66 (1H), 8.73 (1H), 8.95 (1H)
실시예 138: 4-((4- 클로로 -2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일) 페닐 )( 하이드록시 ) 메틸 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00142
터트-부틸 (4-브로모페닐)술포닐(티아졸-2-일)카바메이트 192 mg(0.46 mmol)을 질소 가스 하에서 테트라하이드로퓨란 1.5 mL에 용해 후 -78℃까지 냉각시켰다. n-부틸리튬(1.6M in 테트라하이드로퓨란) 0.4 mL(0.64 mmol)을 천천히 적가한 후 -78℃를 유지하면서 30분 동안 교반하였다. 4-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈알데하이드 50.0 mg(0.23 mmol)을 테트라하이드로퓨란 0.5 mL에 용해 후, 위의 반응액에 천천히 적가하였다. -78℃에서 실온으로 서서히 온도 올리면서 24시간 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트와 물/1N-염산을 넣어 교반, 층분리 후 유기층만 모아 감압 농축하였다. 얻은 잔사물을 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 1:2) 분리하여 표제 화합물 10.0 mg(수율 9.6%)를 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 7.80 (1H), 7.73 (2H), 7.55 (1H), 7.50 (1H), 7.23 (1H), 7.07 (3H), 6.70 (1H), 6.26 (1H), 5.72 (1H)
실시예 139: 4-((4- 클로로 -2-(1H- 피라졸 -4-일) 페닐 )( 하이드록시 ) 메틸 )-3- 플루오로 -N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00143
상기 실시예 138에서 터트-부틸 (4-브로모페닐)술포닐(티아졸-2-일)카바메이트와 4-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈알데하이드 대신, 터트-부틸 (4-브로모-3-플루오로페닐)술포닐(티아졸-2-일)카바메이트와 터트-부틸-4-(5-클로로-2-포밀페닐)-1H-피라졸-1-카복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 138과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 5.77 mg(수율 5.4%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 7.67 (1H), 7.53 (3H), 7.34 (3H), 7.25 (1H), 7.02 (1H), 6.95 (1H), 6.60 (1H)
실시예 140: 4-((4- 클로로 -2-( 퓨란 -3-일) 페닐 )( 하이드록시 ) 메틸 )-3- 플루오로 -N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00144
상기 실시예 139에서 터트-부틸-4-(5-클로로-2-포밀페닐)-1H-피라졸-1-카복실레이트 대신 4-클로로-2-(퓨란-3-일)벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 139와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 5.45 mg(수율 5.1%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 7.70 (1H), 7.61 (2H), 7.53 (1H), 7.45 (1H), 7.31 (1H), 7.26 (2H), 7.07 (1H), 6.67 (1H), 6.52 (1H), 6.15 (1H)
실시예 141: 4-((2,4- 디(퓨란-3-일)페닐 )( 하이드록시 ) 메틸 )-3- 플루오로 -N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00145
상기 실시예 139에서 터트-부틸-4-(5-클로로-2-포밀페닐)-1H-피라졸-1-카복실레이트 대신 2,4-디(퓨란-3-일)벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 139와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 5.46 mg(수율 5.0%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 7.90 (1H), 7.45 (9H), 7.28 (1H), 7.07 (1H), 6.79 (1H), 6.66 (1H), 6.55 (1H), 6.19 (1H)
실시예 142: 3- 플루오로 -4-(하이드록시(2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일) 페닐 )메틸)-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00146
상기 실시예 139에서 터트-부틸-4-(5-클로로-2-포밀페닐)-1H-피라졸-1-카복실레이트 대신 2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 139와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.40 mg(수율 4.3%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 7.58 (1H), 7.48 (1H), 7.42 (6H), 7.21 (1H), 7.06 (1H), 6.67 (1H), 6.18 (1H), 5.97 (1H), 3.34 (3H)
실시예 143: 4-((4- 클로로 -2-( 퓨란 -3-일) 페닐 )( 하이드록시 ) 메틸 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00147
터트-부틸 (4-브로모페닐)술포닐(티아졸-2-일)카바메이트 192 mg(0.46 mmol)을 질소 가스 하에서 테트라하이드로퓨란 2 mL에 용해 후 -78℃까지 냉각시켰다. n-부틸리튬(1.6M in 테트라하이드로퓨란) 0.4 mL(0.64 mmol)을 천천히 적가한 후 -78℃를 유지하면서 30분간 교반하였다. 4-클로로-2-(퓨란-3-일)벤즈알데하이드 47.5 mg(0.23 mmol)을 테트라하이드로퓨란 0.5 mL에 용해 후, 위의 반응액에 천천히 적가하였다. -78℃에서 실온으로 서서히 온도 올리면서 24시간 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트와 물/1N-염산을 넣어 교반, 층분리 후 유기층만 모아 감압농축하였다. 얻은 잔사물을 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 1:1) 분리하여 표제 화합물 9.9 mg(수율 9.6%)를 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 7.78 (m, 2H), 7.56 (s, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.31 (m, 4H), 7.06 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.00 (s, 1H)
실시예 144: 4-((4- 클로로 -2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일) 페닐 )( 하이드록시 ) 메틸 )-3- 플루오로 -N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00148
상기 실시예 139에서 터트-부틸-4-(5-클로로-2-포밀페닐)-1H-피라졸-1-카복실레이트 대신 4-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 139와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 10.0 mg(수율 9.6%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 7.58 (1H), 7.48 (1H), 7.42 (5H), 7.21 (1H), 7.06 (1H), 6.67 (1H), 6.18 (1H), 5.97 (1H), 3.34 (3H)
실시예 145: 4-((4- 클로로 -2-(피리딘-3-일) 페닐 )( 하이드록시 ) 메틸 )-3- 플루오로 -N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00149
상기 실시예 139에서 터트-부틸-4-(5-클로로-2-포밀페닐)-1H-피라졸-1-카복실레이트 대신 4-클로로-2-(피리딘-3-일)벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 139와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 10.0 mg(수율 9.6%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.73 (1H), 8.26 (1H), 7.87 (1H), 7.66 (4H), 7.43 (2H), 7.10 (3H), 6.88 (1H), 6.55 (1H)
실시예 146: 4-((4- 클로로 -2-(피리딘-4-일) 페닐 )( 하이드록시 ) 메틸 )-3- 플루오로 -N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00150
상기 실시예 139에서 터트-부틸-4-(5-클로로-2-포밀페닐)-1H-피라졸-1-카복실레이트 대신 4-클로로-2-(피리딘-2-일)벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 139와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 10.0 mg(수율 9.6%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.42 (1H), 7.88 (1H), 7.84 (1H), 7.34 (4H), 7.16 (1H), 6.95 (1H), 6.85 (1H), 6.52 (1H)
실시예 147: 4-((4- 클로로 -2-(피리딘-4-일) 페닐 )( 하이드록시 ) 메틸 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00151
상기 실시예 138에서 4-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈알데하이드 대신 4-클로로-2-(피리딘-2-일)벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 138과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 10.0 mg(수율 9.6%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.50 (1H), 7.72 (2H), 7.54 (1H), 7.47 (1H), 7.31 (2H), 7.24 (1H), 7.18 (2H), 7.09 (1H), 6.71 (1H)
실시예 148: 4-((4- 클로로 -2-(피리딘-3-일) 페닐 )( 하이드록시 ) 메틸 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00152
상기 실시예 138에서 4-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈알데하이드 대신 4-클로로-2-(피리딘-3-일)벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 138과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 8.6 mg(수율 4.1%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 8.52 (dd, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.76 (s, 1H)
실시예 149: 4-((2,4- 디(퓨란-3-일)페닐 )( 하이드록시 ) 메틸 )-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00153
상기 실시예 138에서 4-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈알데하이드 대신 2,4-디(퓨란-3-일)벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 138과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 5.2 mg(수율 2.4%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.59-7.50 (m, 5H), 7.36 (d, 3H), 7.08 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.05 (s, 1H)
실시예 150: 4-((4-(2- 플루오로피리딘 -3-일)-2-( 퓨란 -3-일) 페닐 )( 하이드록시 ) 메틸 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00154
상기 실시예 138에서 4-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈알데하이드 대신 4-(2-플루오로피리딘-3-일)-2-(퓨란-3-일)벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 138과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 6.9 mg(수율 2.9%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 8.18 (d, 1H), 8.08 (t, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.60-7.51 (m, 5H), 7.42-7.37 (m, 3H), 7.08 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.11 (s, 1H)
실시예 151: 4-((4-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-2-( 퓨란 -3-일) 페닐 )( 하이드록시 ) 메틸 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00155
상기 실시예 138에서 4-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈알데하이드 대신 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-(퓨란-3-일)벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 138과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 5.8 mg(수율 2.5%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 8.61 (d, 1H), 8.08 (t, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.60-7.51 (m, 5H), 7.42-7.37 (m, 3H), 7.08 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.11 (s, 1H)
실시예 152: 4-((2'- 플루오로 -3-( 퓨란 -3-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)( 하이드록시 ) 메틸 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00156
상기 실시예 138에서 4-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈알데하이드 대신 2'-플루오로-3-(퓨란-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-카바알데하이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 138과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 5.2 mg(수율 2.2%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 7.81 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.47-7.44 (m, 4H), 7.39-7.34 (m, 3H), 7.24-7.14 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.10 (s, 1H)
실시예 153: 4-((3'- 플루오로 -3-( 퓨란 -3-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)( 하이드록시 ) 메틸 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00157
상기 실시예 138에서 4-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈알데하이드 대신 3'-플루오로-3-(퓨란-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-카바알데하이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 138과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.0 mg(수율 1.7%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 7.81 (d, 2H), 7.61-7.55 (m, 4H), 7.48-7.43 (m, 3H), 7.37 (d, 3H), 7.08 (d, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.10 (s, 1H)
실시예 154: 4-((4'- 플루오로 -3-( 퓨란 -3-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)( 하이드록시 ) 메틸 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00158
상기 실시예 138에서 4-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈알데하이드 대신 4'-플루오로-3-(퓨란-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-카바알데하이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 138과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.6 mg(수율 2.0%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 7.81 (d, 2H), 7.58-7.53 (m, 6H), 7.45 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.16 (t, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.09 (s, 1H)
실시예 155: 3- 플루오로 -4-((2-( 퓨란 -3-일)피리딘-3-일)( 하이드록시 ) 메틸 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00159
터트-부틸 ((3,4-다이플루오로페닐)술폰일)(티아졸-2-일)카바메이트 100 mg(0.26 mmol)을 질소 가스 하에서 테트라하이드로퓨란 5 mL에 용해 후 -78℃까지 냉각시켰다. n-부틸리튬(1.6M in 테트라하이드로퓨란) 0.25 mL(0.39 mmol)을 천천히 적가한 후 -78℃를 유지하면서 30분 동안 교반하였다. 2-(퓨란-3-일)니코틴알데하이드 23 mg(0.13 mmol)을 테트라하이드로퓨란 0.5 mL에 용해 후, 위의 반응액에 천천히 적가하였다. -78℃에서 실온으로 서서히 온도 올리면서 24시간 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트와 물/1N-염산을 넣어 교반, 층분리 후 유기층만 모아 감압 농축하였다. 얻은 잔사물을 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 1:1) 분리하여 표제 화합물 7 mg(수율 6.1%)를 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 8.48 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.59 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 6.73 (m, 2H), 6.24 (s, 1H)
실시예 156: 4-((2-( 퓨란 -3-일)피리딘-3-일)( 하이드록시 ) 메틸 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드의 제조
Figure 112013093076216-pat00160
터트-부틸 ((4-플루오로페닐)술폰일)(티아졸-2-일)카바메이트 100 mg(0.28 mmol)을 질소 가스 하에서 테트라하이드로퓨란 5 mL에 용해 후 -78℃까지 냉각시켰다. n-부틸리튬(1.6M in 테트라하이드로퓨란) 0.26 mL(0.42 mmol)을 천천히 적가한 후 -78℃를 유지하면서 30분 동안 교반하였다. 2-(퓨란-3-일)니코틴알데하이드 23 mg(0.13 mmol)을 테트라하이드로퓨란 0.5 mL에 용해 후, 위의 반응액에 천천히 적가하였다. -78℃에서 실온으로 서서히 온도 올리면서 24시간 동안 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트와 물/1N-염산을 넣어 교반, 층분리 후 유기층만 모아 감압 농축하였다. 얻은 잔사물을 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 1:1) 분리하여 표제 화합물 6 mg(수율 5.2%)를 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 8.48 (m, 1H), 7.81 (m, 4H), 7.59 (m, 1H), 7.36 (m, 3H), 7.09 (m, 1H), 6.73 (m, 2H), 6.09 (s, 1H)
실시예 157: 3- 플루오로 -4-( 하이드록시(2-페닐피리딘-3-일)메틸 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아마이드
Figure 112013093076216-pat00161
터트-부틸 ((3,4-다이플루오로페닐)술폰일)(티아졸-2-일)카바메이트 100 mg(0.26 mmol)을 질소 가스 하에서 테트라하이드로퓨란 5 mL에 용해 후 -78℃까지 냉각시켰다. n-부틸리튬(1.6M in 테트라하이드로퓨란) 0.25 mL(0.39 mmol)을 천천히 적가한 후 -78℃를 유지하면서 30분 동안 교반하였다. 2-페닐니코틴알데하이드 24.3 mg(0.13 mmol)을 테트라하이드로퓨란 0.5 mL에 용해 후, 위의 반응액에 천천히 적가하였다. -78℃에서 실온으로 서서히 온도 올리면서 24시간 동안 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트와 물/1N-염산을 넣어 교반, 층분리 후 유기층만 모아 감압농축하였다. 얻은 잔사물을 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 1:1) 분리하여 표제 화합물 9 mg(수율 7.6%)를 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 8.49 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.37 (m, 6H), 7.12 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.09 (s, 1H)
실험예 : 소디움이온채널 ( Nav1 .7) 차단효과 실험
길항제로서의 활성을 측정하기 위해 소디움이온채널1.7 차단효과 실험을 하기와 같이 수행하였다.
1) 세포배양
hNav1.7 HEK293 세포주는 인간 배아 신장(human embryonic kidney;HEK) 293 세포에 인간 소디움이온채널1.7 유전자(type IX voltage-gated sodium channel alpha subunit)가 안정적으로 발현되어 있는 세포주이며 Millipore에서 구매하여 사용하였다. 배양 배지는 DMEM F-12에 100X NEAA를 1% 비율이 되도록 하고, heat inactivated FBS는 10%가 되도록 섞은 후, 항생제로서 P/S를 1% 비율이 되도록 제조하였다. 계대배양 시 제한효소로서 G-418을 첨가하였으며, T75플라스크에 약 80% 정도의 밀도가 되도록 37℃, 5% CO2 incubator에서 2일 또는 3일간 배양한 hNav1.7 HEK293 세포를 0.25% 트립신 용액으로 처리하여 플라스크에서 떨어뜨린 후, 원심 분리하여 세포들을 수집하고 실험에 사용하였다.
2) 화합물 샘플 제조
본 발명의 실시예에서 제조한 화합물들은 DMSO(dimethyl sulfoxide)에 용해시켜 실험에 사용하였다. 각 화합물은 90 mM 및 10 mM의 DMSO stock solution으로 제조하여 세포 외부용액(4 mM KCl, 138 mM NaCl, 1 mM MgCl2, 1.8 mM CaCl2, 5.6 mM Glucose, 10 mM HEPES, pH 7.45)에 각 농도별로 희석하여 최종 DMSO의 농도는 0.3% 이하가 되도록 하였다.
3) 소디움이온채널 차단효과 측정
소디움 이온채널의 억제효과를 측정하기 위하여 Fluxion사의 IonFlux16 Auto patch clamp 기계와 전용 플레이트를 사용하였다. 세포를 세포 외부용액(4 mM KCl, 138 mM NaCl, 1 mM MgCl2, 1.8 mM CaCl2, 5.6 mM Glucose, 10 mM HEPES, pH 7.45)에 분포시킨 뒤 플레이트의 지정된 영역에 분주하고, 제조한 화합물 샘플을 각각의 농도로 희석한 뒤 플레이트의 지정된 영역에 분주하였다. 플레이트에 세포와 화합물 샘플, 그리고 세포 내부용액(100 mM CsF, 45 mM CsCl, 5 mM NaCl, 5 mM EGTA, 10 mM HEPES, pH 7.2)의 분주를 완료하여 기기에 장착하고 설정된 프로그램 및 pulse 프로토콜에 따라 약물의 이온채널에 대한 억제여부를 측정하였다.
구체적으로, 화합물 당 8개의 농도를 설정하였고, 화합물을 처리하기 전 발생한 피크 전류에 대한 각 농도의 화합물을 50초 동안 세포에 처리한 후 발생한 피크 전류의 억제 정도를 백분율로 계산하여 억제 백분율을 구하였으며, 시그마 플롯 프로그램을 사용하여 IC50 값을 산출하였다. 그 결과는 하기 표 2 내지 4에 나타내었다. 하기 표 2 내지 4에서, Nav1.7 저해능(%)는 하기를 의미한다.
Nav1.7 IC50 : + (>100 nM), ++ (51~100 nM), +++ (<50 nM)
실시예 Nav1.7 IC50 실시예 Nav1.7 IC50 실시예 Nav1.7 IC50
1 +++ 21 + 41 +
2 + 22 ++ 42 +
3 +++ 23 + 43 +
4 ++ 24 + 44 +
5 +++ 25 + 45 +
6 + 26 ++ 46 +
7 ++ 27 + 47 +
8 + 28 + 48 +
9 ++ 29 + 49 +
10 ++ 30 + 50 +++
11 ++ 31 ++ 51 +
12 +++ 32 + 52 +
13 + 33 + 53 +
14 + 34 + 54 +
15 + 35 + 55 +
16 +++ 36 + 56 +
17 + 37 + 57 +
18 + 38 + 58 +
19 + 39 ++ 59 +
20 + 40 + 60 +
실시예 Nav1.7 IC50 실시예 Nav1.7 IC50 실시예 Nav1.7 IC50
61 + 81 + 101 ++
62 + 82 + 102 +
63 + 83 + 103 +
64 + 84 + 104 ++
65 + 85 + 105 +
66 + 86 + 106 +
67 + 87 + 107 +
68 + 88 + 108 ++
69 + 89 + 109 +++
70 + 90 + 110 +++
71 + 91 + 111 +
72 + 92 + 112 ++
73 + 93 + 113 +
74 + 94 + 114 +
75 + 95 + 115 +
76 + 96 + 116 +
77 + 97 + 117 ++
78 + 98 + 118 +
79 + 99 + 119 ++
80 + 100 + 120 +
실시예 Nav1.7 IC50 실시예 Nav1.7 IC50 실시예 Nav1.7 IC50
121 + 134 + 147 +
122 ++ 135 + 148 +
123 + 136 + 149 +
124 + 137 + 150 +
125 + 138 + 151 +
126 + 139 + 152 +
127 ++ 140 + 153 ++
128 + 141 + 154 +
129 + 142 + 155 +
130 + 143 +++ 156 +
131 ++ 144 + 157 +
132 + 145 +
133 + 146 +

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112019059993278-pat00162

    상기 식에서,
    R1은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 퓨라닐, 이소옥사졸릴, 피라졸릴 및 티에닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 각각 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되고,
    R2는 퓨라닐, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 페닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 티아졸릴 및 티에닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, 할로겐, 몰폴리노, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리디닐 및 피롤리디닐로 구성되는 군으로부터 각각 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되고,
    R3는 티아졸릴 또는 티아디아졸릴이고,
    X1은 N이고, X2는 CH이거나; X1은 CH이고, X2는 N이고,
    Y는 O이고,
    Z는 CR4이고,
    R4는 H, 할로겐 또는 CN이고,
    R5는 H 또는 할로겐이다.
  2. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112019059993278-pat00163

    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐, 또는 페닐, 피리디닐 및 퓨라닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로겐으로 치환되고,
    R2는 퓨라닐, 페닐, 피라졸릴 및 피리디닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬로 치환되고,
    R3는 티아졸릴이고,
    X1은 CH 또는 N이고, X2는 CH 또는 N이고, 단 X1 및 X2 중 적어도 하나는 CH이고,
    Y는 CH(OH)이고,
    Z는 CR4이고,
    R4는 H 또는 할로겐이고,
    R5는 H이다.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 비치환되거나 또는 C1-4 할로알킬 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 각각 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐; 비치환되거나 또는 1개 또는 2개의 할로겐으로 치환된 피리디닐; 비치환된 피리미디닐; 비치환된 퓨라닐; 비치환된 이소옥사졸릴; 비치환되거나 또는 C1-4 알킬로 치환된 피라졸릴; 또는 비치환된 티에닐인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제3항에 있어서,
    R1은 비치환되거나 또는 CF3, F 및 Cl로 구성되는 군으로부터 각각 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐; 비치환되거나 또는 1개 또는 2개의 F로 치환된 피리디닐; 비치환된 피리미디닐; 비치환된 퓨라닐; 비치환된 이소옥사졸릴; 비치환되거나 또는 메틸로 치환된 피라졸릴; 또는 비치환된 티에닐인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R2는 비치환된 퓨라닐; 피리디닐로 치환된 이미다졸릴; 2개의 C1-4 알킬로 치환된 이소옥사졸릴; 비치환된 페닐; 비치환되거나 또는 C1-4 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬로 치환된 피라졸릴; 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, 할로겐, 몰폴리노, 피페리디닐 및 피롤리디닐로 구성되는 군으로부터 각각 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 피리디닐; 비치환되거나 또는 피페라지닐로 치환된 피리미디닐; C3-6 사이클로알킬로 치환된 티아졸릴; 또는 1개 또는 2개의 C1-4 알킬로 치환된 티에닐인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제5항에 있어서,
    R2는 비치환된 퓨라닐; 피리디닐로 치환된 이미다졸릴; 2개의 메틸로 치환된 이소옥사졸릴; 비치환된 페닐; 비치환되거나 또는 메틸 또는 사이클로프로필로 치환된 피라졸릴; 비치환되거나 또는 메틸, F, Cl, 몰폴리노, 피페리디닐 및 피롤리디닐로 구성되는 군으로부터 각각 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 피리디닐; 비치환되거나 또는 피페라지닐로 치환된 피리미디닐; 사이클로프로필로 치환된 티아졸릴; 또는 1개 또는 2개의 메틸로 치환된 티에닐인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    R4는 H, 플루오로, 클로로 또는 CN인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서,
    R5는 H 또는 플루오로인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 삭제
  10. 1) 3-시아노-4-((4-퓨란-3-일)-6-페닐피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    2) 3-시아노-4-((4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-페닐피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    3) 3-시아노-4-((4-(퓨란-3-일)-6-페닐피리딘-3-일)옥시)-N-(1,2,4-티아졸-5-일)벤젠술폰아마이드,
    4) 3-시아노-4-((4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-페닐피리딘-3-일)옥시)-N-(1,2,4-티아졸-5-일)벤젠술폰아마이드,
    5) 3-시아노-4-(6-(3-플루오로페닐)-4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    6) 3-시아노-4-(6-(2-플루오로페닐)-4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    7) 3-시아노-4-(6-(4-플루오로페닐)-4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    8) 3-시아노-4-(4-(퓨란-3-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    9) 3-시아노-4-(2'-플루오로-4-(퓨란-3-일)-2,4'-비피리딘-5-일옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    10) 3-시아노-4-(2'-플루오로-4-(퓨란-3-일)-2,3'-비피리딘-5-일옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    11) 3-시아노-4-(6'-플루오로-4-(퓨란-3-일)-2,3'-비피리딘-5-일옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    12) 3-시아노-4-(2',6'-디플루오로-4-(퓨란-3-일)-2,3'-비피리딘-5-일옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    13) 3-시아노-4-(4-(퓨란-3-일)-2,3'-비피리딘-5-일옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    14) 3-시아노-4-(4-(퓨란-3-일)-2,4'-비피리딘-5-일옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    15) 3-시아노-4-(4-(퓨란-3-일)-6-(피리미딘-5-일)피리딘-3-일옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    16) 3-시아노-4-((4,6-디(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    17) 4-((4,6-디(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-3-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    18) 3-시아노-4-((2'-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-[2,3'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    19) 3-시아노-4-((6'-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-[2,3'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    20) 3-시아노-4-((4-(퓨란-3-일)-6-(티오펜-3-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    21) 3-플루오로-4-((4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-[2,3'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    22) 3-플루오로-4-((4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-(티오펜-3-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    23) 3-시아노-4-((6-(4-플루오로페닐)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    24) 3-시아노-4-((6-(2-플루오로페닐)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    25) 3-시아노-4-((6-(퓨란-3-일)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    26) 3-시아노-4-((6-(3-플루오로페닐)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    27) 3-시아노-4-((2'-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    28) 4-((4,6-디(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    29) 3-시아노-4-((2-플루오로-6'-페닐-[3,4'-비피리딘]-3'-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    30) 3-시아노-4-((6-플루오로-6'-페닐-[3,4'-비피리딘]-3'-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    31) 3-시아노-4-((2'-플루오로-6-페닐-[4,4'-비피리딘]-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    32) 3-시아노-4-((6-플루오로-5-메틸-6'-페닐-[3,4'-비피리딘]-3'-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    33) 3-시아노-4-((6'-페닐-[3,4'-비피리딘]-3'-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    34) 3-시아노-4-((6-페닐-4-(피리미딘-5-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    35) 4-((3'-클로로-6-페닐-[4,4'-비피리딘]-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    36) 3-시아노-4-((2',3'-디클로로-6-페닐-[4,4'-비피리딘]-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    37) 3-시아노-4-((4-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-6-페닐피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    38) 3-시아노-4-((4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-페닐피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    39) 3-시아노-4-((6-페닐-4-(1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    40) 3-시아노-4-((6-페닐-[4,4'-비피리딘]-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    41) 3-시아노-4-((4-(2,5-디메틸티오펜-3-일)-6-페닐피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    42) 3-시아노-4-((4-(5-메틸티오펜-2-일)-6-페닐피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    43) 3-시아노-4-((4-(2-사이클로프로필티아졸-4-일)-6-페닐피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    44) 3-시아노-4-((4-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-6-페닐피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    45) 3-시아노-4-((4-(퓨란-3-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    46) 3-시아노-4-((4-(퓨란-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    47) 3-플루오로-4-((2'-플루오로-4-(퓨란-3-일)-[2,3'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    48) 3-플루오로-4-((6'-플루오로-4-(퓨란-3-일)-[2,3'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    49) 3-시아노-4-((6-플루오로-[3,2':4',3''-터피리딘]-5'-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    50) 3-시아노-4-((6'-(3-플루오로페닐)-[3,4'-비피리딘]-3'-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    51) 3-시아노-4-((2-플루오로-[3,2':4',3''-터피리딘]-5'-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    52) 3-시아노-4-((6'-(2-플루오로페닐)-[3,4'-비피리딘]-3'-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    53) 3-시아노-4-((2,6-디플루오로-[3,2':4',4''-터피리딘]-5'-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    54) 4-((4,6-비스(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    55) 4-((4,6-비스(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)-3-시아노-N-(1,2,4-티아디아조l-5-일)벤젠술폰아마이드,
    56) 5-클로로-2-플루오로-4-((2'-플루오로-4-(퓨란-3-일)-[2,3'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
    57) 5-클로로-2-플루오로-4-((6'-플루오로-4-(퓨란-3-일)-[2,3'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
    58) 5-클로로-4-((2',6'-디플루오로-4-(퓨란-3-일)-[2,3'-비피리딘]-5-일)옥시)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
    59) 5-클로로-2-플루오로-4-((6-(3-플루오로페닐)-4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
    60) 5-클로로-2-플루오로-4-((6-(2-플루오로페닐)-4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
    61) 5-클로로-2-플루오로-4-((6-(4-플루오로페닐)-4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
    62) 5-클로로-2-플루오로-4-((2'-플루오로-4-(퓨란-3-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
    63) 5-클로로-2-플루오로-4-((6-(2-플루오로페닐)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드 2,2,2-트리플루오로아세테이트,
    64) 5-클로로-2-플루오로-4-((6-(3-플루오로페닐)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    65) 5-클로로-2-플루오로-4-((6-(4-플루오로페닐)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드 2,2,2-트리플루오로아세테이트,
    66) 5-클로로-4-((6-(2,4-디플루오로페닐)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드 2,2,2-트리플루오로아세테이트,
    67) 5-클로로-4-((6-(3,4-디플루오로페닐)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드 2,2,2-트리플루오로아세테이트,
    68) 5-클로로-2-플루오로-4-((2'-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드 2,2,2-트리플루오로아세테이트,
    69) 5-클로로-2-플루오로-4-((2'-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[2,3'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드 2,2,2-트리플루오로아세테이트,
    70) 5-클로로-2-플루오로-4-((6'-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[2,3'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드 2,2,2-트리플루오로아세테이트,
    71) 5-클로로-2-플루오로-4-((6-(3-플루오로페닐)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
    72) 5-클로로-2-플루오로-4-((6-(3-플루오로페닐)-4-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
    73) 5-클로로-2-플루오로-4-((6'-(3-플루오로페닐)-[3,4'-비피리딘]-3'-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    74) 5-클로로-2-플루오로-4-((6'-(3-플루오로페닐)-[3,4'-비피리딘]-3'-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
    75) 5-클로로-2-플루오로-4-((2''-플루오로-[3,4':2',4''-터피리딘]-5'-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
    76) 5-클로로-2-플루오로-4-((6-(3-플루오로페닐)-4-(피리미딘-5-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
    77) 5-클로로-2-플루오로-4-((2'-플루오로-4-(피리미딘-5-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
    78) 5-클로로-2-플루오로-4-((6-(3-플루오로페닐)-4-(1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
    79) 5-클로로-2-플루오로-4-((2'-플루오로-6-(3-플루오로페닐)-[4,4'-비피리딘]-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
    80) 5-클로로-4-((6-(3,4-디플루오로페닐)-2'-플루오로-[4,4'-비피리딘]-3-일)옥시)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
    81) 5-클로로-4-((6'-(5-클로로-2-플루오로페닐)-[3,4'-비피리딘]-3'-일)옥시)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
    82) 5-클로로-4-((6'-(3,4-디플루오로페닐)-[3,4'-비피리딘]-3'-일)옥시)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
    83) 3-시아노-4-((6-(3-플루오로페닐)-4-(1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
    84) 3-시아노-4-((6'-(3-플루오로페닐)-[3,4'-비피리딘]-3'-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
    85) 3-시아노-4-((6'-(3,4-디플루오로페닐)-[3,4'-비피리딘]-3'-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
    86) 3-시아노-4-((6'-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-[3,4'-비피리딘]-3'-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
    87) 2,5-디플루오로-4-((6'-(3-플루오로페닐)-[3,4'-비피리딘]-3'-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
    88) 4-((6'-(3,4-디플루오로페닐)-[3,4'-비피리딘]-3'-일)옥시)-2,5-디플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
    89) 2,5-디플루오로-4-((6'-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-[3,4'-비피리딘]-3'-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
    90) 3-시아노-4-((6-(4-플루오로페닐)-4-(1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
    91) 3-시아노-4-((6-(3,4-디플루오로페닐)-4-(1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
    92) 3-시아노-4-((6-(3-플루오로페닐)-4-(피리미딘-5-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
    93) 3-시아노-4-((6-(3,4-디플루오로페닐)-4-(피리미딘-5-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
    94) 3-시아노-4-((6-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리미딘-5-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
    95) 2,5-디플루오로-4-((6-(3-플루오로페닐)-4-(피리미딘-5-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
    96) 4-((6-(3,4-디플루오로페닐)-4-(피리미딘-5-일)피리딘-3-일)옥시)-2,5-디플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
    97) 2,5-디플루오로-4-((6-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리미딘-5-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
    98) 5-클로로-4-((6-(3,4-디플루오로페닐)-4-(1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
    99) 5-클로로-2-플루오로-4-((6'-(3-플루오로페닐)-5-(피롤리딘-1-일)-[3,4'-비피리딘]-3'-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
    100) 5-클로로-2-플루오로-4-((6-(3-플루오로페닐)-4-(1-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
    101) 5-클로로-2-플루오로-4-((6-(3-플루오로페닐)-2'-몰포리노-[4,4'-비피리딘]-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
    102) 5-클로로-2-플루오로-4-((6-(3-플루오로페닐)-2'-(피페리딘-1-일)-[4,4'-비피리딘]-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
    103) 3-시아노-4-((2'-플루오로-6-(퓨란-3-일)-[2,3-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    104) 3-시아노-4-((6'-플루오로-6-(퓨란-3-일)-[2,3'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    105) 3-시아노-4-((6-(퓨란-3-일)-[2,3'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    106) 3-시아노-4-((2-(퓨란-3-일)-6-(피리미딘-5-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    107) 3-시아노-4-((2'-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    108) 3-시아노-4-((6-(2-플루오로페닐)-2-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    109) 3-시아노-4-((6-(4-플루오로페닐)-2-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    110) 3-시아노-4-((6-(3-플루오로페닐)-2-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    111) 3-시아노-4-((6-(퓨란-3-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    112) 3-시아노-4-((2'-플루오로-6-(퓨란-3-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    113) 3-시아노-4-((2-(퓨란-3-일)-6-(티오펜-3-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    114) 3-시아노-4-((2,6-디(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    115) 3-시아노-4-((6'-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-[2,3'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    116) 3-시아노-4-((2'-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-[2,3'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드,
    117) 3-시아노-4-((6-(3-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드,
    118) 3-시아노-4-((6-(2-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드,
    119) 3-시아노-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-(티오펜-3-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드,
    120) 3-시아노-4-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    121) 3-시아노-4-((6-(이소옥사졸-4-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    122) 3-시아노-4-((6-(3-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    123) 3-시아노-4-((2'-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[2,3'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    124) 3-시아노-4-((6'-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[2,3'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    125) 3-시아노-4-((2'-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드,
    126) 3-시아노-4-((2',6'-디플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[2,3'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드,
    127) 3-시아노-4-((2',6'-디플루오로-6-(퓨란-3-일)-[2,3'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    128) 3-시아노-4-((2',6'-디플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-[2,3'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    129) 5-클로로-4-((2',6'-플루오로-6-(퓨란-3-일)-[2,3'-비피리딘]-5-일)옥시)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
    130) 5-클로로-2-플루오로-4-((6'-플루오로-6-(퓨란-3-일)-[2,3'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
    131) 5-클로로-2-플루오로-4-((6-(4-플루오로페닐)-2-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
    132) 5-클로로-2-플루오로-4-((2'-플루오로-6-(퓨란-3-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
    133) 5-클로로-2-플루오로-4-((6-(2-플루오로페닐)-2-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
    134) 5-클로로-4-((2',6'-디플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-[2,3'-비피리딘]-5-일)옥시)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
    135) 5-클로로-2-플루오로-4-((6-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
    136) 5-클로로-2-플루오로-4-((6-(2-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
    137) 5-클로로-2-플루오로-4-((6'-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-[2,3'-비피리딘]-5-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아마이드,
    138) 4-((4-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)(하이드록시)메틸)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    139) 4-((4-클로로-2-(1H-피라졸-4-일)페닐)(하이드록시)메틸)-3-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    140) 4-((4-클로로-2-(퓨란-3-일)페닐)(하이드록시)메틸)-3-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술론아마이드,
    141) 4-((2,4-디(퓨란-3-일)페닐)(하이드록시)메틸)-3-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    142) 3-플루오로-4-(하이드록시(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)메틸)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    143) 4-((4-클로로-2-(퓨란-3-일)페닐)(하이드록시)메틸)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    144) 4-((4-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)(하이드록시)메틸)-3-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    145) 4-((4-클로로-2-(피리딘-3-일)페닐)(하이드록시)메틸)-3-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    146) 4-((4-클로로-2-(피리딘-4-일)페닐)(하이드록시)메틸)-3-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    147) 4-((4-클로로-2-(피리딘-4-일)페닐)(하이드록시)메틸)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    148) 4-((4-클로로-2-(피리딘-3-일)페닐)(하이드록시)메틸)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    149) 4-((2,4-디(퓨란-3-일)페닐)(하이드록시)메틸)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    150) 4-((4-(2-플루오로피리딘-3-일)-2-(퓨란-3-일)페닐)(하이드록시)메틸)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    151) 4-((4-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-(퓨란-3-일)페닐)(하이드록시)메틸)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    152) 4-((2'-플루오로-3-(퓨란-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)(하이드록시)메틸)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    153) 4-((3'-플루오로-3-(퓨란-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)(하이드록시)메틸)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    154) 4-((4'-플루오로-3-(퓨란-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)(하이드록시)메틸)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    155) 3-플루오로-4-((2-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)(하이드록시)메틸)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드,
    156) 4-((2-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)(하이드록시)메틸)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드, 및
    157) 3-플루오로-4-(하이드록시(2-페닐피리딘-3-일)메틸)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아마이드
    으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항 내지 제8항 및 제10항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 급성 통증, 만성 통증, 신경병적 통증, 수술후 통증, 편두통, 관절통, 신경병증, 신경손상, 당뇨병성 신경병, 간질, 부정맥, 근긴장증, 운동 실조증, 다발성 경화증, 과민성 대장증후군, 요실금, 내장통, 우울증, 피부홍통증 또는 PEPD(paroxysmal extreme pain disorder)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  12. 삭제
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