EA011279B1 - (4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-амид 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты - Google Patents

(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-амид 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты Download PDF

Info

Publication number
EA011279B1
EA011279B1 EA200602048A EA200602048A EA011279B1 EA 011279 B1 EA011279 B1 EA 011279B1 EA 200602048 A EA200602048 A EA 200602048A EA 200602048 A EA200602048 A EA 200602048A EA 011279 B1 EA011279 B1 EA 011279B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
treatment
disease
formula
adenosine
Prior art date
Application number
EA200602048A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200602048A1 (ru
Inventor
Александер Флор
Жан-Люк Моро
Сония-Мария Поли
Клаус Ример
Лусинда Стьюард
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34967309&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA011279(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of EA200602048A1 publication Critical patent/EA200602048A1/ru
Publication of EA011279B1 publication Critical patent/EA011279B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

В патенте описано соединение формулыкоторое представляет собой 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты (4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид, и его фармацевтически приемлемые молекулярные соли с кислотами. Обнаружено, что это соединение применимо для лечения или предупреждения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, обеспечения нейрозащиты, шизофрении, тревоги, боли, нарушений дыхания, депрессии, СДВГ (синдром дефицита внимания с гиперактивностью), злоупотребления наркотиками: амфетаминами, кокаином, опиоидами, этанолом, никотином, каннабиоидами, или для лечения астмы, аллергических реакций, гипоксии, ишемии, припадка, токсикомании, или для применимения в качестве мышечных релаксантов, нейролептических, противоэпилептических, противосудорожных и кардиозащитных средств.

Description

Настоящее изобретение относится к (4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амиду 4гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты, который является соединением формулы он
Ме
О’ и к его фармацевтически приемлемым молекулярным солям с кислотами.
Согласно изобретению неожиданно было установлено, что соединение формулы I является высокоаффинным, высокоселективным антагонистом аденозинового рецептора А2А, который при пероральном введении ίη νίνο обладает активным и длительным антагонизмом к проявлению, вызванному агонистом аденозинового рецептора А2А.
Это соединение в общем виде входит в объем \УО 01/097786.
Аденозин модулирует самые различные физиологические функции путем взаимодействия со специфическими рецепторами поверхности клетки. Обзор возможностей аденозиновых рецепторов, как мишеней для лекарственных препаратов, впервые были выполнен в 1982 г. Аденозин и структурно, и метаболически связан с биологически активными нуклеотидами аденозинтрифосфатом (АТФ), аденозиндифосфатом (АДФ), аденозинмонофосфатом (АМФ) и циклическим аденозинмонофосфатом (цАМФ); с биохимическим метилирующим агентом 8-аденозил-Ь-метионином (8АМ); и структурно - с коферментами НАД (никотинамидадениндинуклеотид), ФАД (флавинадениндинуклеотид) и коферментом А; и с РНК. Совместно аденозин и эти родственные соединения важны для регуляции многих аспектов клеточного метаболизма и модуляции различных типов активности центральной нервной системы.
Рецепторы аденозина разделены на классы рецепторов А1, А2А, А2В и А3, относящихся к группе рецепторов, связывающих О-белок. Активация аденозиновых рецепторов аденозином инициирует механизмы трансдукции сигнала. Эти механизмы зависят от рецептора, связывающего О-белок. Каждый из подтипов аденозиновых рецепторов классически характеризовали с помощью аденозинциклазной эффекторной системы, в которой в качестве второго мессенджера используется цАМФ. Рецепторы А1 и А3, связанные с белками С1, ингибируют аденилатциклазу, что приводит к снижению концентраций цАМФ в клетках, тогда как рецепторы А2А и А2В связываются с белками С, и активируют аденилатциклазу, что приводит к повышению концентраций цАМФ в клетках. Известно, что рецепторная система А1 включает активацию фосфолипазы С и модуляцию и калиевых, и кальциевых ионных каналов. Подтип А3 в дополнение к его ассоциации с аденилатциклазой также стимулирует фосфолипазу С и тем самым активирует кальциевые ионные каналы.
Рецептор А1 (326-328 аминокислот) клонировали из различных видов (псовые, человек, крысы, собаки, куры, бычьи, морские свинки) и для видов млекопитающих идентифицировано 90-95% последовательности. Рецептор А2А (409-412 аминокислот) клонировали из псовых, крыс, человека, морских свинок и мышей. Рецептор А2В (332 аминокислот) клонировали из человека и мышей и он обнаруживает составляющую 45% гомологию с рецепторами человека А! и А2А. Рецептор А3 (317-320 аминокислот) клонировали из человека, крыс, собак, кроликов и овец.
Предполагается, что подтипы рецепторов А1 и А2А играют комплементарную роль в регуляции энергоснабжения аденозином. Аденозин, который является продуктом метаболизма АТФ, диффундирует из клетки и оказывает локальное воздействие по активации аденозиновых рецепторов с целью снижения потребности в кислороде (А1) или увеличения подачи кислорода (А2А) и тем самым восстанавливает баланс (поступление энергии):(потребность в энергии) в ткани. Воздействие обоих подтипов заключается в увеличении количества доступного для ткани кислорода и в защите клеток от повреждения, вызванного кратковременным нарушением баланса кислорода. Одной из важных функций эндогенного аденозина является предотвращение поражения при повреждениях, таких как гипоксия, ишемия, гипотензия и припадок.
Кроме того, известно, что связывание агониста аденозинового рецептора с мастоцитами, экспрессирующими рецептор крыс А3, приводит к повышению концентрации инозиттрифосфата и внутриклеточной концентрации кальция, что активирует вызванную антигеном секрецию медиаторов воспаления. Поэтому рецептор А3 играет роль в опосредовании приступов астмы и других аллергических реакций.
Аденозин является нейротрансмиттером, способным модулировать многие аспекты физиологической функции мозга. Содержание эндогенного аденозина, обеспечивающего основную взаимосвязь между метаболизмом энергии и неврональной активностью, меняется в соответствии с характером поведения и (пато)физиологическими условиями. При условиях повышенной потребности в энергии и уменьшении ее доступности (как при гипоксии, гипогликемии и/или чрезмерной неврональной активности) аденозин обеспечивает мощный защитный механизм обратной связи. Взаимодействие с аденозиновыми рецепторами является перспективной возможностью терапевтического воздействия при целом ряде неврологических и психических заболеваний, таких как эпилепсия, нарушения сна, нарушение движений (болезнь
- 1 011279
Паркинсона или Гентингтона), болезнь Альцгеймера, депрессия, шизофрения или наркомания. Усиление выработки нейротрансмиттера происходит после травм, таких как гипоксия, ишемия и припадки. Эти нейротрансмиттеры в конечном счете ответственны за дегенерацию нервной системы и гибель нервов, что вызывает поражение головного мозга или смерть индивидуума. Агонисты аденозинового рецептора А1 имитируют эффекты ингибирования центральной нервной системы аденозином и поэтому могут применяться в качестве нейрозащитных средств. Аденозин был предложен в качестве эндогенного противосудорожного средства, ингибирующего выделение глутамата из возбужденных нейронов и ингибирующего импульсы нейронов. Поэтому агонисты аденозина можно применять в качестве противоэпилептических средств. Кроме того, показано, что антагонисты аденозина эффективны в качестве средств, усиливающих познавательную способность. Селективные антагонисты А2а обладают перспективой терапевтического применения при лечении различных форм слабоумия, например при болезни Альцгеймера, и нейродегенеративных нарушений, например удара. Антагонисты аденозинового рецептора А2а модулируют активность стриарных ГАМКэргических нейронов (ГАМК - гамма-аминомасляная кислота) и регулируют плавные и хорошо скоординированные движения и поэтому обладают перспективой терапевтического применения при лечении симптомов паркинсонизма. Аденозин также вовлечен в целый ряд физиологических процессов, участвующих в успокоении, гипнозе, шизофрении, тревоге, боли, дыхании, депрессии и наркотической зависимости (прием амфетамина, кокаина, опиоидов, этанола, никотина, каннабиноидов). Поэтому лекарственные средства, воздействующие на аденозиновые рецепторы, обладают перспективой применения в качестве успокоительных средств, мышечных релаксантов, нейролептических, анксиолитических, анальгетических средств, стимуляторов дыхания, антидепрессантов, и для лечения наркомании. Их также можно использовать при лечении СДВГ (синдром дефицита внимания с гиперактивностью).
Важной ролью аденозина в сердечно-сосудистой системе является его кардиозащитное воздействие. Концентрации эндогенного аденозина увеличиваются в ответ на ишемию и гипоксию и он защищает сердечную ткань во время и после повреждения (предварительная адаптация). Путем воздействия на рецептор А1 агонисты аденозина А1 могут защищать от поражения, вызванного ишемией миокарда и реперфузией. Модулирующее воздействия рецепторов на адренергическую функцию может влиять на различные нарушения, такие как заболевание коронарной артерии и сердечная недостаточность. Антагонисты А2А могут быть полезны для лечения в случаях, когда желательна усиленная антиадренергическая реакция, например, при острой ишемии миокарда. Селективные антагонисты рецепторов А2а также могут повышать эффективность аденозина при подавлении наджелудочковой аритмии.
Аденозин модулирует многие характеристики функции почек, включая выделение ренина, скорость клубочковой фильтрации и почечный кровоток. Соединения, которые оказывают антагонистическое влияние на воздействие аденозина, являются перспективными в качестве защищающих почки средств. Кроме того, антагонисты аденозиновых рецепторов А3 и/или А2В могут оказаться применимыми для лечения астмы и других аллергических реакций и/или для лечения сахарного диабета и ожирения.
Имеющаяся в настоящее время информация об аденозиновых рецепторах представлена в многочисленных документах, например, в следующих публикациях: Вюогдаше & Меб1еша1 Сйеш181гу, 6, (1998), 619-641, Вюогдаше & Меб1сша1 СйетЩгу, 6, (1998), 707-719, 1. Меб. Сйет., (1998), 41, 2835-2845, 1. Меб. Сйет., (1998), 41, 3186-3201, 1. Меб. Сйет., (1998), 41, 2126-2133, 1. Меб. Сйет., (1999), 42, 706721, 1. Меб. Сйет., (1996), 39, 1164-1171, Агей. Рйагт. Меб. Сйет., 332, 39-41, (1999), Ат. 1. РЬузю1, 276, Н1113-1116, (1999) и ИаШуи 8ейт1еб, Агей. Рйагтаео1. 362, 375-381, (2000).
Объектами настоящего изобретения являются соединение формулы I само по себе, применение этого соединения и его фармацевтически приемлемых солей для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения заболеваний, связанных с аденозиновым рецептором А2, их получение, лекарственные средства, основанные на соединении, предлагаемом в настоящем изобретении, и их приготовление, а также применение соединения формулы I при лечении или предупреждении заболеваний, обусловленных модуляцией аденозиновой системы, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, для нейрозащитного воздействия, шизофрения, тревога, боль, нарушения дыхания, депрессия, злоупотребление наркотиками, такими как амфетамин, кокаин, опиоиды, этанол, никотин, каннабиоиды, или астма, аллергические реакции, гипоксия, ишемия, припадки и токсикомания. Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут быть применимы в качестве успокоительных средств, мышечных релаксантов, нейролептических, противоэпилептических, противосудорожных и кардиозащитных средств при таких нарушениях, как заболевание коронарной артерии и сердечная недостаточность. В контексте настоящего изобретения наиболее предпочтительными показаниями являются такие, которые основаны на антагонистической активности по отношению к рецептору А2А и которые включают заболевания центральной нервной системы, например, лечение или предупреждение болезни Альцгеймера, депрессивных нарушений, злоупотребления наркотиками, обеспечение нейрозащитного воздействия и лечение болезни Паркинсона, а также СДВГ.
При использовании в настоящем изобретении термин низш. алкил обозначает насыщенную алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, например метильную, этильную, пропильную, изопропильную, н-бутильную, изобутильную, 2-бутильную, трет
- 2 011279 бутильную и т.п. Предпочтительными низш. алкильными группами являются группы, содержащие 1-4 атома углерода.
Термин галоген обозначает хлор, йод, фтор и бром.
Термин фармацевтически приемлемые молекулярные соли с кислотами включает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, виннокаменная кислота, метансульфоновая кислота, птолуолсульфоновая кислота и т. п.
Предлагаемое в настоящем изобретении соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли можно получить по методикам, известным в данной области техники, например, способами, описанными ниже, и эти способы включают а) введение в реакцию соединения формулы с соединением формулы
с образованием соединения формулы
с образованием соединения формулы
где Ь обозначает отщепляющуюся группу, такую как галоген, -О-фенил, -О-нитрофенил или -Онизш. алкил, и при необходимости превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые молекулярные соли с кислотами.
Соединения формулы I можно получить по вариантам а) и Ь) способа.
Кроме того, в примерах 1-7 и на приведенных ниже схемах 1, 2 и 3 получение соединения формулы I описано более подробно.
Исходные вещества являются известными соединениями или их можно получить по методикам, известным в данной области техники.
Получение соединений формулы I
Одним способом получения соединения формулы (I) в соответствии с приведенной ниже схемой 1 является следующий: к раствору промежуточного 7-(морфолин-4-ил)-4-метоксибензотиазол-2-иламина (II), который можно получить по схеме 3, в дихлорметане последовательно прибавляют основание, например пиридин или диизопропилэтиламин, и соединение формулы (III) и полученный раствор переме- 3 011279 шивают в течение примерно 45 мин при температуре окружающей среды. Прибавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, органическую фазу отделяют и сушат.
Схема 1
Другим способом получения соединения формулы (I) является следующий: к раствору соединения формулы (IV), которое можно получить по методикам, известным в данной области техники, и которые описаны в νθ 01/97786, в инертном растворителе, например дихлорметане, последовательно прибавляют основание, например пиридин или диизопропилэтиламин и соединение формулы (V), и полученный раствор перемешивают в течение примерно 45 мин при 45°С. После охлаждения до температуры окружающей среды прибавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, органическую фазу отделяют и сушат.
группу, такую где Ь обозначает отщепляющуюся как галоген, -О-фенил, -О-нитрофенил или Онизш. алкил.
Схема 3
а обозначает морфолин, Рй(Ас)2, 2-бифенилдициклогексилфосфин, К3РО4, диметиловый эфир;
Ь обозначает Н2, Рй на угле, метанол;
с обозначает бензоилизотиоцианат, ацетон;
й обозначает метанольный раствор метанолята натрия;
е обозначает бром в трихлорметане.
Выделение и очистка соединений
Выделение и очистку соединений и промежуточных продуктов, описанных в настоящем изобретении, при желании можно выполнить по любой методике выделения или очистки, такой как, например, фильтрование, экстракция, кристаллизация, хроматография на колонке, тонкослойная хроматография, толстослойная хроматография, препаративная жидкостная хроматография при низком или высоком давлении или с помощью комбинации этих методик. Конкретные иллюстрации подходящих методик выделения и очистки приведены в представленных ниже описаниях синтезов и примерах. Однако разумеется, можно использовать и другие эквивалентные методики разделения или выделения.
Соли соединений формулы I
Превращение в соответствующую молекулярную соль с кислотой осуществляется путем обработки, по меньшей мере, стехиометрическим количеством подходящей кислоты, такой как хлористоводородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п. или органической кислоты, такой как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, виннокаменная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, птолуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п. Обычно свободное основание растворяют в инертном органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир, этилацетат, хлороформ, этанол или
- 4 011279 метанол и т.п., и прибавляют кислоту в аналогичном растворителе. Температуру поддерживают равной от 0 до 50°С. Полученная соль осаждается самопроизвольно или ее можно выделить из раствора с помощью менее полярного растворителя.
Молекулярные соли с кислотами основных соединений формулы I можно превратить в соответствующие свободные основания путем обработки, по меньшей мере, стехиометрическим количеством подходящего основания, такого как гидроксид натрия или калия, карбонат калия, бикарбонат натрия, аммония и т. п.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые молекулярные соли с кислотами обладают ценными фармакологическими характеристиками. Точнее, обнаружено, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются лигандами аденозинового рецептора и обладают высоким сродством по отношению к аденозиновому рецептору А2а.
Эти соединения исследованы в соответствии с представленными ниже методиками.
Описание исследования
Сродство (4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амида 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1карбоновой кислоты к рецептору А2а исследовали с помощью рецептора А2А человека, рекомбинантно экспрессированного в клетки яичника китайского хомячка (ЯКХ) с использованием системы экспрессии вируса лихорадки леса Семлики. Клетки собирали, дважды промывали с помощью центрифугирования, гомогенизировали и повторно промывали с помощью центрифугирования. Конечную промытую таблетку мембран суспендировали в буфере Тп5 (50 мМ), содержащем 120 мМ ЫаС1, 5 мМ КС1, 2 мМ СаС12 и 10 мМ МдС12 (рН 7,4) (буфер А). Анализ связывания 3Н 8СН-58261 (Όίοηίδοίίί с1 а1., 1997, Вг 1 Рйагшасо1 121, 353; 1 нМ) проводили в 96-луночных планшетах в присутствии 2,5 мкг мембранного белка, 0,5 мг гранул У81-поли-1-лизин ПАН (полиакрилонитрилат натрия) и 0,1 ЕД аденозиндезаминазы при конечном объеме буфера, равном 200 мкл. Неспецифическое связывание определяли с использованием соединения группы ксантинамина (СГК; 2 мкМ). Соединения исследовали при 10 концентрациях в диапазоне 10 мкМ - 0,3 нМ. Все исследования проводили дважды и повторяли не менее двух раз. Перед центрифугированием планшеты для анализа инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре и затем количество связанного лиганда определяли с помощью сцинтилляционного счетчика Раскагб ТорсоиШ. Значения 1С50 рассчитывали с помощью программы нелинейной аппроксимации кривой и значения К1 рассчитывали с помощью уравнения Ченга-Пруссова.
Результаты исследований
Обнаружено, что (4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты является высокоаффинным, активным и селективным антагонистом рекомбинантных аденозиновых рецепторов А2А человека. Он обладает сродством (рК1) к рецептору А2А человека, равным 8,3, и селективностью по отношению к рецептору А2А, которая на 2 порядка больше селективности по отношению к рецепторам А1, А2В и А3. В других исследованиях оценена селективность 4-(4метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-амида гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты по отношению к различным переносчикам нейтрорансмиттеров, ионным каналам и мишеням ферментов. (4-Метокси-7 -морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-амид 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты обладает по отношению к рецептору А2А селективностью, которая более чем в 1000 раз превышает селективность по отношению к выбранным мишеням.
Активность ίη νίίτο определяли путем изучения способности соединения оказывать антагонистическое воздействие на стимулированный посредством ΝΕΤΑ (неспецифический агонист аденозинового рецептора) поток Са2+ в клетках ЯКХ, экспрессирующих рецепторы А2А человека, связанные с О-белком 0(/.16. (4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-амидом 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты ингибирует опосредуемые А2А реакции при значении р1С50, равном 8,83 (наклон Хилла равен 0,6). (4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты оказывает антагонистическое воздействие на стимулированный посредством NΕСΑ поток Са2+ в клетках ЯКХ, экспрессирующих рецепторы А, человека, связанные с О-белком Оа 16 при значении р1С50, равном 5,22 (наклон Хилла равен 0,7). Таким образом, при этом функциональном исследовании (4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты обнаруживает по отношению к рецептору А2А человека селективность, которая >4000 превышает селективность по отношению к рецептору А1 человека.
Обнаружено, что ίη νίνο (4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты является активным, длительно действующим, активным при пероральном введении антагонистом. Он оказывает антагонистическое воздействие на гиполокомоцию, вызванную у крыс с помощью подкожных инъекций 0,01 мг/кг АРЕС, агониста аденозинового рецептора А2А. Рассчитанная доза этого соединения, приводящая после перорального введения к ингибированию на 50% вызванной АРЕС гиполокомоции, равна 0,5 мг/кг. Для обеспечения полного антагонистического воздействия на эту вызванную АРЕС гиполокомоцию необходима концентрация в плазме, равная 290 нг/мл. Это антагонистическое воздействие продолжается в течение нескольких часов и в этой модели характеризуется функциональным временем уменьшения вдвое, равным примерно 8 ч.
- 5 011279
Фармакокинетические параметры определены для крыс и собак. Для крыс после внутривенного введения период полувыведения соединения равнялся 4 ч, клиренс равнялся 11 мл/мин/кг, объем распределения составлял 1,4 л/кг; пероральная биологическая доступность после введения крысам 5 мг/кг составляла 77 %. Для собак после внутривенного введения период полувыведения соединения равнялся 2,2 ч, клиренс равнялся 8 мл/мин/кг, объем распределения составлял 1,2 л/кг; пероральная биологическая доступность после введения 5 мг/кг составляла 88%.
В заключение можно отметить, что установлено, что (4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2ил)амид 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты является высокоаффинным, высокоселективным антагонистом аденозинового рецептора А2А, который при пероральном приеме ίη νίνο обладает активным и длительным антагонизмом к проявлению, вызванному агонистом аденозинового рецептора А2А.
Соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I, можно применять в качестве лекарственных средств, например, в виде фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты можно вводить перорально, например, в виде таблеток, таблеток с покрытием, драже, капсул из твердого и мягкого желатина, растворов, эмульсий или суспензий. Однако введение можно выполнять ректально, например, в виде суппозиториев, парентерально, например, в виде растворов для инъекций.
Соединения формулы I можно обработать с помощью фармацевтически инертных неорганических или органических носителей, предназначенных для изготовления фармацевтических препаратов. Лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновые кислоты или их соли и т.п. Можно использовать, например, в качестве таких носителей для таблеток, таблеток с покрытием, драже и капсул из твердого желатина. Для капсул из мягкого желатина подходящими носителями являются, например, растительные масла, воска, жиры, полужидкие и жидкие полиолы и т. п. Однако в зависимости от природы активного вещества в случае капсул из мягкого желатина носитель обычно не требуется. Носителями, подходящими для приготовления растворов и сиропов, являются, например, вода, полиолы, глицерин, растительное масло и т. п. Носителями, подходящими для суппозиториев, являются, например, натуральные или отвержденные масла, воска, жиры, полужидкие и жидкие полиолы и т. п.
Фармацевтические препараты также могут дополнительно содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для регулирования осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать и другие терапевтически полезные вещества.
Лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и терапевтически инертный носитель, также являются объектом настоящего изобретения, как и способ их получения, который включает внесение одного или большего количества соединений формулы I и/или фармацевтически приемлемых молекулярных солей с кислотами и, при необходимости, одного или большего количества других терапевтически полезных веществ, в галенову лекарственную форму совместно с одним или большим количеством инертных носителей.
В контексте настоящего изобретения соединение формулы I, а также его фармацевтически приемлемые соли применимы для лечения или предупреждения заболеваний, связанных с антагонистической активностью аденозинового рецептора А2а, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, для обеспечения нейрозащитного воздействия, шизофрении, тревоги, боли, нарушений дыхания, депрессии, СДВГ (синдром дефицита внимания с гиперактивностью), злоупотребления наркотиками, такими как амфетамины, кокаин, опиоиды, этанол, никотин, каннабиоиды, или для лечения астмы, аллергических реакций, гипоксии, ишемии, припадка, токсикомании или применимы в качестве мышечных релаксантов, нейролептических, противоэпилептических, противосудорожных и кардиозащитных средств.
Наиболее предпочтительными показаниями в контексте настоящего изобретения являются такие, которые включают нарушения центральной нервной системы, например лечение или предупреждение болезни Паркинсона, СДВГ, депрессивных нарушений и наркомании.
Дозировка может меняться в широких пределах и, разумеется, в каждом конкретном случае будет меняться в соответствии с индивидуальными потребностями. В случае перорального введения доза для взрослых может меняться от примерно 0,01 до примерно 1000 мг в сутки соединения общей формулы I или соответствующего количества его фармацевтически приемлемой соли. Суточная доза может вводиться в виде разовой дозы или разделенных доз и, кроме того, при наличии показания верхнее предельное значение может быть превышено.
Приведенные ниже методики синтеза и примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но не налагают ограничения на его объем.
Пример 1. (4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1карбоновой кислоты (I).
К раствору фенилового эфира (4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)карбаминовой кислоты (3,2 г, 8,3 ммоль) и №этилдиизопропиламина (4,4 мл, 25 ммоль) в трихлорметане (50 мл) прибавляли раствор 4-гидрокси-4-метилпиперидина в трихлорметане (3 мл) и тетрагидрофуране (3 мл) и полученную
- 6 011279 смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и экстрагировали насыщенным водным раствором карбоната натрия (15 мл) и водой (2x5 мл). Заключительная сушка над сульфатом магния и выпаривание растворителя и перекристаллизация из этанола давали искомое соединение в виде белых кристаллов (выход 78%), т. пл. (температура плавления) 236°С. МС (масс-спектроскопия): т/е= 407(М+Н+).
Пример 2. Фениловый эфир (4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-карбаминовой кислоты (IV).
К суспензии 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина (26,5 г, 100 ммоль) в дихлорметане (56 мл) и пиридине (56 мл, 700 ммоль) при 0-5°С прибавляли фенилхлорформиат (15,7 мл, 125 ммоль) и реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды. Через 1 ч прибавляли воду (7,2 мл, 400 ммоль) и реакционную смесь нагревали в течение 1 ч при 45°С. Затем прибавляли этилацетат (250 мл) и 2 М НСЬ (125 мл) и органическую фазу отделяли. После удаления растворителя и перекристаллизации из трет-бутилметилового эфира и в заключение из этанола искомое соединение получали в виде белого твердого вещества (выход 80 %), т. пл. 166-168°С. МС: т/е= 386(М+Н+).
Пример 3. 4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламин (II).
(2-Метокси-5-морфолин-4-илфенил)тиомочевину (5,0 г, 19 ммоль) в хлороформе (130 мл) обрабатывали бромом (960 мкл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. После удаления летучих компонентов в вакууме продукт перекристаллизовывали из тетрагидрофурана (2,8 г, 57 %). МС: т/е= 266 (М+).
Пример 4. (2-Метокси-5-морфолин-4-илфенил)тиомочевина.
1-Безоил-3-(2-метокси-5-морфолин-4-илфенил)тиомочевину (8,0 г, 21 ммоль), суспендированную в метаноле (260 мл), обрабатывали с помощью 6 мл метанолята натрия (5,4 М в метаноле) и смесь перемешивали до образования белого осадка. Смесь концентрировали в вакууме, кристаллы отделяли фильтрованием и промывали метанолом и гексаном (5,0 г, 86 %). МС: т/е= 268 (М+).
Пример 5. 1-Бензоил-3-(2-метокси-5-морфолин-4-илфенил)тиомочевина.
К раствору 2-метокси-5-морфолин-4-илфениламина (4,6 г, 22 ммоль) в ацетоне (140 мл) прибавляли раствор бензоилизотиоцианата (3,4 мл, 25 ммоль) в ацетоне (80 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 30 мин при при температуре окружающей среды. После удаления летучих компонентов в вакууме продукт выделяли с помощью флэш-хроматографии (диоксид кремния, элюент - смесь этилацетат/н-гексан 1:4, затем 1:2) в виде желтого твердого вещества (8,0 г, 97 %). МС: т/е= 272 (М+).
Пример 6. 2-Метокси-5-морфолин-4-илфениламин.
4-(4-Метокси-3-нитрофенил)-морфолин (6 г) гидрировали в дихлорметане (100 мл) и метаноле (600 мл) в течение 12 ч с использованием палладия на угле (10 %, 600 мг). Катализатор удаляли фильтрованием и раствор выпаривали в вакууме. Очистка с помощью флэш-хроматографии (диоксид кремния, элюент - смесь этилацетат/н-гексан 1:1) давала продукт в виде почти белого твердого вещества (4,6 г, 88 %). МС: т/е= 209 (М+Н+).
Пример 7. 4-(4-Метокси-3-нитрофенил)морфолин.
4-Бром-2-нитроанизол (8,5 г, 36 ммоль), морфолин (3,8 мл, 44 ммоль), фосфат калия (11 г, 51 ммоль), 2-бифенилдициклогексилфосфин (960 мг, 2,7 ммоль) и ацетат палладия(П) (411 мг, 1,8 ммоль) растворяли в диметоксиэтане (80 мл) и перемешивали при 80°С в течение 96 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (50 мл) и фильтровали через дикалит. Флэшхроматография на диоксиде кремния (элюент - смесь дихлорметан/метанол 99:1) давала продукт в виде красного твердого вещества (6,0 г, 69 %). МС: т/е= 238 (М+).
Композиция для таблетки (мокрое гранулирование) мг/таблетка
Компонент
5 мг 25 мг 100 мг 500 мг
1. Соединение формулы I 5 25 100 500
2. Безводная лактоза ОТО 125 105 30 150
3. 81а-К.х 1500 6 6 6 30
4. Микрокристаллическая целлюлоза 30 30 30 150
5. Стеарат магния 1 1 1 1
Всего 167 167 167 831
Методика изготовления
1. Перемешать компоненты 1, 2, 3 и 4 и гранулировать с использованием очищенной воды.
2. Высушить гранулы при 50°С.
3. Обработать гранулы на подходящем размалывающем оборудовании.
4. Прибавить компонент 5 и перемешивать в течение 3 мин; спрессовать с помощью подходящего пресса.
- 7 011279
Композиция для капсулы
Компонент Ингредиенты мг/капсула
5 мг 25 мг 100 мг 500 мг
Соединение формулы I 5 25 100 500
Водная лактоза 159 123 148 —
Кукурузный крахмал 25 35 40 70
Тальк 10 15 10 25
Стеарат магния 1 2 2 5
Всего 200 200 300 600
Методика изготовления
1. Перемешивать компоненты 1, 2 и 3 в подходящем смесителе в течение 30 мин.
2. Прибавить компоненты 4 и 5 и перемешивать в течение 3 мин.
3. Поместить в подходящую капсулу.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы которое представляет собой (4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 4-гидрокси-4метилпиперидин-1-карбоновой кислоты, и его фармацевтически приемлемые соли с кислотами.
  2. 2. Лекарственное средство, предназначенное для лечения или предупреждения заболеваний, связанных с аденозиновыми рецепторами, содержащее соединение по п.1 и фармацевтически приемлемые инертные наполнители.
  3. 3. Лекарственное средство по п.2, предназначенное для лечения или предупреждения заболеваний, связанных с аденозиновым рецептором А2А.
  4. 4. Лекарственное средство по п.3, предназначенное для лечения или предупреждения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, обеспечения нейрозащиты, шизофрении, тревоги, боли, нарушений дыхания, депрессии, СДВГ (синдром дефицита внимания с гиперактивностью), злоупотребления наркотиками: амфетаминами, кокаином, опиоидами, этанолом, никотином, каннабиоидами, или для лечения астмы, аллергических реакций, гипоксии, ишемии, припадка, токсикомании, или для применимения в качестве мышечных релаксантов, нейролептических, противоэпилептических, противосудорожных и кардиозащитных средств.
  5. 5. Лекарственное средство по п.4, предназначенное для лечения или предупреждения болезни Паркинсона, СДВГ (синдром дефицита внимания с гиперактивностью), депрессивных нарушений и нарко мании.
  6. 6. Способ получения соединения формулы I по п.1, который включает а) введение в реакцию соединения формулы с соединением формулы нА0
    О \—/ Ме Щ с образованием соединения формулы или
    Ь) введение в реакцию соединения формулы
    - 8 011279 с соединением формулы с образованием соединения формулы где Ь обозначает отщепляющуюся группу, такую как галоген, -О-фенил, -О-нитрофенил или -Онизш. алкил, и при необходимости превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые молекулярные соли с кислотами.
  7. 7. Соединение по п.1, полученное способом по п.6.
  8. 8. Применение соединения по п.1 для лечения или предупреждения заболеваний, связанных с аденозиновым рецептором А2А.
  9. 9. Применение соединения по п.1 для приготовления соответствующих лекарственных средств, предназначенных для лечения или предупреждения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, обеспечения нейрозащиты, шизофрении, тревоги, боли, нарушений дыхания, депрессии, СДВГ (синдром дефицита внимания с гиперактивностью), злоупотребления наркотиками: амфетаминами, кокаином, опиоидами, этанолом, никотином, каннабиоидами, или для лечения астмы, аллергических реакций, гипоксии, ишемии, припадка, токсикомании, или для применимения в качестве мышечных релаксантов, нейролептических, противоэпилептических, противосудорожных и кардиозащитных средств.
  10. 10. Применение соединения по п.1 для приготовления соответствующих лекарственных средств, предназначенных для лечения болезни Паркинсона.
  11. 11. Применение соединения по п.1 для приготовления соответствующих лекарственных средств, предназначенных для лечения СДВГ (синдром дефицита внимания с гиперактивностью).
  12. 12. Применение соединения по п.1 для приготовления соответствующих лекарственных средств, предназначенных для лечения депрессии.
  13. 13. Применение соединения по п.1 для приготовления соответствующих лекарственных средств, предназначенных для лечения привыкания к наркотикам: амфетаминам, кокаину, опиоидам, этанолу, никотину и каннабиноидам.
EA200602048A 2004-05-24 2005-05-17 (4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-амид 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты EA011279B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04102262 2004-05-24
PCT/EP2005/005329 WO2005116026A1 (en) 2004-05-24 2005-05-17 4-hydroxy-4-methyl-piperidine-1-carboxylic acid (4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-amide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200602048A1 EA200602048A1 (ru) 2007-06-29
EA011279B1 true EA011279B1 (ru) 2009-02-27

Family

ID=34967309

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200602048A EA011279B1 (ru) 2004-05-24 2005-05-17 (4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-амид 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты

Country Status (39)

Country Link
US (1) US7368446B2 (ru)
EP (1) EP1753760B1 (ru)
JP (1) JP4668265B2 (ru)
CN (1) CN1956983B (ru)
AR (1) AR048973A1 (ru)
AT (1) ATE382619T1 (ru)
AU (1) AU2005247567B2 (ru)
BR (1) BRPI0511543B1 (ru)
CA (1) CA2567703C (ru)
CR (1) CR8703A (ru)
CY (1) CY1108104T1 (ru)
DE (1) DE602005004142T2 (ru)
DK (1) DK1753760T3 (ru)
DO (1) DOP2005000091A (ru)
EA (1) EA011279B1 (ru)
EC (1) ECSP067018A (ru)
ES (1) ES2297710T3 (ru)
GT (1) GT200500124A (ru)
HK (1) HK1105199A1 (ru)
HN (1) HN2005000238A (ru)
HR (1) HRP20080027T3 (ru)
IL (1) IL179364A (ru)
MA (1) MA28601B1 (ru)
MX (1) MXPA06013417A (ru)
MY (1) MY140011A (ru)
NO (1) NO336939B1 (ru)
NZ (1) NZ550763A (ru)
PA (1) PA8633901A1 (ru)
PE (1) PE20060274A1 (ru)
PL (1) PL1753760T3 (ru)
PT (1) PT1753760E (ru)
RS (1) RS50574B (ru)
SI (1) SI1753760T1 (ru)
SV (1) SV2006002125A (ru)
TN (1) TNSN06371A1 (ru)
TW (1) TWI358297B (ru)
UA (1) UA87142C2 (ru)
WO (1) WO2005116026A1 (ru)
ZA (1) ZA200609136B (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE521512C2 (sv) * 2001-06-25 2003-11-11 Niconovum Ab Anordning för administrering av en substans till främre delen av en individs munhåla
ATE359075T1 (de) 2002-12-20 2007-05-15 Niconovum Ab Chemisch und physikalisch stabiles teilchenförmiges material enthaltend nikotin und microcrystalline cellulose
WO2007104573A2 (en) 2006-03-16 2007-09-20 Niconovum Ab Improved snuff composition
RU2500401C2 (ru) * 2007-07-23 2013-12-10 Байотай Терапис, Инк. (4-метокси-7-морфолин-4-ил-бензотиазол-2-ил)амид 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты для лечения посттравматического стрессового расстройства
PT2385938E (pt) 2009-01-12 2015-06-02 Pfizer Ltd Derivados de sulfonamida
US8168785B2 (en) 2009-06-17 2012-05-01 Biotie Therapies, Inc. Benzothiazole derivatives
WO2011101861A1 (en) 2010-01-29 2011-08-25 Msn Laboratories Limited Process for preparation of dpp-iv inhibitors
CA2804173C (en) 2010-07-09 2015-01-13 Pfizer Limited Sulfonamide nav1.7 inhibitors
WO2012060844A1 (en) * 2010-11-05 2012-05-10 Biotie Therapies, Inc A2a antagonists as cognition and motor function enhancers
JP6042968B2 (ja) * 2012-04-20 2016-12-14 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム パーキンソン病の処置方法
AU2016278846B2 (en) * 2015-06-19 2021-08-05 Biotie Therapies, Inc. Controlled-release tozadenant formulations
WO2018059531A1 (zh) * 2016-09-30 2018-04-05 苏州晶云药物科技有限公司 一种腺苷a2a受体拮抗剂药物的晶型及其制备方法和用途
BR112020003594A2 (pt) * 2017-08-21 2020-09-01 Merck Patent Gmbh derivados de benzimidazol como antagonistas de receptor de adenosina
TW201920123A (zh) 2017-08-21 2019-06-01 德商馬克專利公司 作為腺苷受體拮抗劑之喹㗁啉衍生物
WO2019141096A1 (zh) * 2018-01-19 2019-07-25 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 取代脲类化合物及其制备方法和用途
WO2020132325A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Kostrub Cory Methods for treating cancer using tozadenant
DE102019110904B4 (de) 2019-04-26 2022-01-20 Helmholtz-Zentrum Dresden - Rossendorf E. V. N-(4-methoxy-7-morpholinobenzo[d]thiazol-2-yl)-acetamid-Derivate und deren Verwendung

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001097786A2 (en) * 2000-06-21 2001-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzothiazole derivatives
WO2003049741A1 (en) * 2001-12-10 2003-06-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Ureas of 2-aminobenzothiazoles as adenosine modulators
WO2003053946A1 (en) * 2001-12-12 2003-07-03 F. Hoffmann-La Roche Ag 7-amino-benzothiazole derivatives as adenosine receptor ligands

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH505543A (de) 1968-11-01 1971-04-15 Ciba Geigy Ag Schädlingsbekämpfungsmittel
NL7109150A (ru) 1970-07-06 1972-01-10
US4028374A (en) 1975-11-03 1977-06-07 Morton-Norwich Products, Inc. Antibacterial thiocyanatobenzothiazoles
DE2656468A1 (de) 1976-12-14 1978-06-15 Boehringer Mannheim Gmbh N-(benzthiazol-2-yl)-oxamidsaeure- derivate und verfahren zu ihrer herstellung
KR930005004B1 (ko) 1985-04-15 1993-06-11 쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이. 치환된 n-[(4-피페리디닐)알킬]이환 축합 옥사졸아민 및 티아졸아민의 제조방법
FI91859C (fi) 1987-06-17 1994-08-25 Eisai Co Ltd Analogiamenetelmä antiallergisena aineena aktiivisen bentsotiatsolijohdannaisen valmistamiseksi
IL90337A0 (en) 1988-05-24 1989-12-15 Pfizer Aromatic and heterocyclic carboxamide derivatives as antineoplastic agents
WO1990015801A1 (en) 1989-06-22 1990-12-27 Pfizer Inc. Substituted sulfonamides and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
DE59005183D1 (de) 1989-11-10 1994-05-05 Agrolinz Agrarchemikalien Verfahren zur Herstellung reiner, unsymmetrisch disubstituierter Harnstoffe.
AU653681B2 (en) 1992-05-21 1994-10-06 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Phosphonic diester derivative
FR2753970B1 (fr) 1996-10-01 1998-10-30 Synthelabo Derives de n-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH11130761A (ja) 1997-10-24 1999-05-18 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ベンゾチアゾール誘導体
DE69833224T2 (de) 1997-11-10 2006-09-28 Bristol-Myers Squibb Co. Benzothiazole als protein tyrosin-kinase inhibitoren
AU764184B2 (en) 1998-01-23 2003-08-14 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
WO2000018767A2 (en) 1998-09-30 2000-04-06 Neurogen Corporation 2-piperazino alkylamino benzoazole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
UA71587C2 (ru) 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Translated By PlajАМИДЫ АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕЧЕБНЫХ СРЕДСТВ
IL133680A0 (en) 1999-09-10 2001-04-30 Can Fite Technologies Ltd Pharmaceutical compositions comprising an adenosine receptor agonist or antagonist
DE60023949T2 (de) 2000-05-12 2006-08-10 Corning Inc. Verfahren zum herstellen einer vorform mit schutzumhüllung für optische fasern

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001097786A2 (en) * 2000-06-21 2001-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzothiazole derivatives
WO2003049741A1 (en) * 2001-12-10 2003-06-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Ureas of 2-aminobenzothiazoles as adenosine modulators
WO2003053946A1 (en) * 2001-12-12 2003-07-03 F. Hoffmann-La Roche Ag 7-amino-benzothiazole derivatives as adenosine receptor ligands

Also Published As

Publication number Publication date
TNSN06371A1 (fr) 2008-02-22
EA200602048A1 (ru) 2007-06-29
BRPI0511543A (pt) 2008-01-02
PT1753760E (pt) 2008-02-12
US20050261289A1 (en) 2005-11-24
ZA200609136B (en) 2008-07-30
CA2567703A1 (en) 2005-12-08
ATE382619T1 (de) 2008-01-15
MA28601B1 (fr) 2007-05-02
DE602005004142D1 (de) 2008-02-14
MXPA06013417A (es) 2007-01-23
WO2005116026A1 (en) 2005-12-08
SI1753760T1 (sl) 2008-04-30
HRP20080027T3 (en) 2008-05-31
AU2005247567A1 (en) 2005-12-08
CR8703A (es) 2007-10-04
DE602005004142T2 (de) 2009-01-02
EP1753760B1 (en) 2008-01-02
PE20060274A1 (es) 2006-04-14
PA8633901A1 (es) 2006-05-16
BRPI0511543B1 (pt) 2022-05-10
DK1753760T3 (da) 2008-04-14
EP1753760A1 (en) 2007-02-21
JP4668265B2 (ja) 2011-04-13
RS50574B (sr) 2010-05-07
HK1105199A1 (en) 2008-02-06
CY1108104T1 (el) 2014-02-12
DOP2005000091A (es) 2005-06-29
CN1956983A (zh) 2007-05-02
ECSP067018A (es) 2006-12-29
PL1753760T3 (pl) 2008-06-30
SV2006002125A (es) 2006-02-15
US7368446B2 (en) 2008-05-06
MY140011A (en) 2009-11-30
JP2008500295A (ja) 2008-01-10
CN1956983B (zh) 2010-05-26
NO20065732L (no) 2006-12-22
UA87142C2 (en) 2009-06-25
HN2005000238A (es) 2008-07-14
AU2005247567B2 (en) 2010-09-02
NO336939B1 (no) 2015-11-30
NZ550763A (en) 2010-07-30
TWI358297B (en) 2012-02-21
CA2567703C (en) 2013-03-05
IL179364A (en) 2013-01-31
TW200612937A (en) 2006-05-01
GT200500124A (es) 2005-12-26
AR048973A1 (es) 2006-06-14
ES2297710T3 (es) 2008-05-01
IL179364A0 (en) 2007-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA011279B1 (ru) (4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-амид 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты
JP4216193B2 (ja) ベンゾチアゾール誘導体
RU2299203C2 (ru) 7-аминобензотиазольные производные в качестве лигандов аденозинового рецептора
RU2382782C2 (ru) Производные бензотиазола
US6599901B1 (en) Pyridone substituted benzothiazole derivatives
KR100818028B1 (ko) 치환된 벤조티아졸
JP4146799B2 (ja) ベンゾチアゾール誘導体
RU2348629C2 (ru) Производные бензотиазола и их применение при лечении заболеваний, связанных с аденозиновыми a2a-рецепторами
EP1628662B1 (en) Benzothiazole derivatives and use thereof in the treatment of diseases related to the adenosine a2a receptor
RU2299882C2 (ru) Бензотиофены в качестве модуляторов аденозинового рецептора
KR100834179B1 (ko) 4-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-카복실산(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아마이드

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM